[Title will be auto-generated] by Asociación Latinoamericana de Tórax ALAT

Manualde Me d i c i n a Re s p i r a t o r i a ___________________ Soci edadEs pañol adeNeumol ogí a yCi r ugí aTor áci ca

2ªEdi ci ón

PedroMartínEscribano GuillermoRamosSeisdedos JoaquínSanchisAldás

Prólogo de los editores

Tras la buena acogida de la obra Manual de Neumología y Cirugía Torácica, y pasados unos pocos años, la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica decidió emprender su segunda edición. El encargo de la Junta de la Sociedad recibido por los abajo firmantes fue pues el de coordinar el nuevo Manual. Con admirable generosidad, la Junta pasó dicho encargo a los nuevos coordinadores sin ningún condicionante. De esta forma, el resultado responde a la interpretación de los coordinadores, y cualquier crítica sobre el resultado debe dirigirse a nosotros en exclusiva. El equipo coordinador entendió que la primera edición de la obra se había producido en una época en la que, pasados los años de consolidación de la especialidad y de la propia Sociedad, la Neumología y la Cirugía Torácica españolas habían entrado en una fase de crecimiento y expansión. En concordancia, interpretó que la idea de los coordinadores de la primera edición pudo ser la de hacer participar el mayor número posible de grupos neumológicos existentes. Se favorecía así, por un lado, el mutuo conocimiento de la actividad de los diferentes grupos, y por el otro, con la autoría múltiple de los capítulos, se facilitaba la experiencia a los elementos más jóvenes, haciéndolos participar tutelados por los más experimentados del mismo grupo. Esta de-

cisión determinó decididamente el estilo de la primera edición. En opinión de los coordinadores de la segunda edición, la Sociedad ha proseguido su maduración de una forma notable y rápida, por lo que en la actualidad cuenta ya con una importante masa crítica de miembros con un nivel profesional apreciable; un capital de conocimiento y experiencia que debe cultivarse y aprovecharse al máximo. En consecuencia, los nuevos editores decidieron que el libro tratara de reflejar el estado de cosas, es decir, las posibilidades de dicho potencial humano. Para ello, prefijaron dos rasgos nuevos: el primero fue que los capítulos tendrían un autor único. Con esta decisión se pretendía concreción en el tratamiento del tema encomendado y se estimulaba la entrada de opinión personal, con responsabilidad directa en la valoración de la información aportada. El segundo fue la restricción de la extensión y la mayor selección de la bibliografía, con limitación del número de citas de cada capítulo. Estos cambios trataban de conseguir que la obra reflejara lo más fielmente posible el nivel de calidad alcanzado por nuestra Neumología y la Cirugía Torácica, al tiempo que darle al libro una orientación práctica, próxima a la realidad del quehacer clínico. La restricción de la extensión tenía por objeto mantener la obra manejable y adecuada al

Prólogo de los editores

aprendizaje del profesional que se inicia, a la vez que útil para la consulta rápida del ya iniciado. Debía tratarse, pues, de un auténtico manual más que de un libro de consulta detallada o de revisión enciclopédica. Parece conveniente mencionar aquí que, quizás por una explicación insuficiente, las limitaciones impuestas a los autores no siempre fueron entendidas por todos los invitados a participar y, en algún caso, tuvieron el efecto negativo de privar a los lectores de aportaciones valiosas, pues no todos los posibles autores disponían del tiempo que exige la participación directa. Puede decirse, parodiando la conocida expresión, que «no están todos los que son, pero de seguro sí son todos los que están». También cabe destacar ahora la magnífica aceptación y respuesta de los autores, sin excepción, a las sugerencias y cambios indicados por los editores. El carácter de la obra imponía un considerable número de autores, más de 70, lo que representaba un gran riesgo para su unidad y una notable exigencia en las tareas editoriales. Las importantes diferencias de los mencionados puntos de

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partida respecto de la primera edición hacían aconsejable su reflejo incluso en el título general de la obra, que pasó a ser Medicina Respiratoria, en el entendido de tomar el término Medicina en su sentido más amplio, pues el contenido incluye tanto aspectos médicos como estrictamente quirúrgicos, desarrollados, en cada caso, por el especialista, médico o cirujano, considerado más adecuado. Los coordinadores desean manifestar su agradecimiento a la Junta de la Sociedad y a su presidente, el Dr. José Luis Álvarez-Sala. Su ilimitada confianza ha permitido una total libertad de acción en la edición. Queda, por último, desear que el libro sea un fiel reflejo de la excelente Neumología y Cirugía Torácicas hoy practicadas, y que la acogida de los lectores sea tan entusiasta como la decisión de la Junta y tan sincera como la entrega de los editores. Pedro Martín Escribano Guillermo Ramos Seisdedos Joaquín Sanchis Aldás

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Introducción a la medicina respiratoria Pedro Martín Escribano

El eje de nuestro trabajo como neumólogos o cirujanos torácicos es indudablemente la mejor asistencia a los pacientes que presentan problemas respiratorios; es nuestra primordial responsabilidad frente a la sociedad y ante nosotros mismos, y esta responsabilidad se asume con normas éticas y morales idóneas y con la gestión más eficiente de los recursos disponibles para este fin. Junto a este fundamental nivel, asistencial, no son menos importantes otros, como la formación continuada de uno mismo y docencia a los demás, y la investigación. Si la asistencia exige el mejor uso de lo que sabemos, y de lo que incorporamos en el aprendizaje diario, la investigación nos dará las claves del avance en lo que aún desconocemos. Asistencia entre incertidumbres

El ejercicio de la medicina es un ejercicio continuo de elección entre diversas opciones, sobre la valoración de probabilidades frecuentemente poco o nada conocidas; el manejo de esta incertidumbre es posible gracias al conocimiento acumulado durante siglos, y a las normas de su uso implícitas y explícitas. En las últimas décadas los recursos técnicos, diagnósticos y terapéuticos, han experimentado un impensable desarrollo, y al clásico paradigma

clínico se han añadido aspectos nuevos: desde herramientas como guías, pautas de práctica clínica, epidemiología clínica, estadística, análisis de toma de decisiones, a actitudes como la lectura crítica que se expresa en la corriente de Medicina Basada en la Evidencia. Aprendizaje y docencia como proceso

Cualquier médico aprende de lo que hace, si tiene un mínimo cuidado en la observación de los resultados de su trabajo. También en este sentido la concepción clásica de la experiencia, que muchas veces estaba más basada en intuiciones que en hechos comprobados y que podía llegar al extremo de considerar como supremo valor el llamado «ojo clínico», está cambiando de la mano del concepto de una formación continuada, programada, repetida, con resultados evaluados, y que conlleva una acreditación objetiva de méritos. Por otra parte, cualquier médico puede ser docente con sus compañeros, si tiene un mínimo interés en compartir su manera de trabajar o sus conocimientos; muchos médicos tienen, además, funciones docentes específicas, en formación de especialistas, en participación en programas de formación, o en los periodos de pre y postgrado, en futura integración en el Espacio Europeo de Enseñanza Superior. 1

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Investigación y sus perspectivas

Igual que en los campos anteriores, los cambios en la investigación han sido transcendentales, a pesar de que la limitación de recursos es aún mayor en este campo que en los otros. Nuevos progresos en la investigación están dando lugar a la progresiva sustitución del citado paradigma clínico-morfológico por el genético-molecular, y este nuevo enfoque permitirá aclarar muchos aspectos clínicos mejorando la asistencia a nuestros pacientes. Se han abierto líneas de investigación inéditas, aplicables en diagnóstico como genómica, proteómica, o en tratamiento como la medicina regenerativa. Además de hacerlo en el fondo, se han cambiado las formas de modo que de una investigación muy individual, de personas o de grupos, se ha pasado a un trabajo en redes de grupos o de centros, y adicionalmente, con un objetivo translacional, de cooperación entre grupos básicos y clínicos. ESTADO DE SALUD EN EL MUNDO

En el informe del Estado de la Salud en el Mundo de la Organización Mundial de la Salud1, y para el 2002 se menciona que un número relativamente pequeño de riesgos da lugar a una proporción muy grande de la carga total de morbilidad mundial. En los países desarrollados al menos un tercio de la carga total de las enfermedades está producida por tabaquismo, alcoholismo, hipercolesterolemia, hipertensión y obesidad. Se calcula que el número de muertes prematuras al año es de 4 millones por hipercolesterolemia, 5 millones por tabaquismo, y 7 millones por hipertensión; con medios eficaces y no especialmente costosos se podrían reducir en pocos años estos riesgos, y esta reducción facilitaría el aumento de la esperanza de vida en diez años a los países pobres y al menos cinco en los desarrollados. La desigualdad existente entre los diferentes países, en relación con la carga de enfermedad, se puede constatar con múltiples ejemplos: en los países pobres hay 170 millones de niños con peso insuficiente, muriendo por ello 3 millones cada año, mientras que hay en todo 2

el mundo 1.000 millones de adultos con peso excesivo, y, entre Europa y América del Norte, medio millón de ellos muere por esa causa cada año. Igualmente, en el informe de la OMS para 2003, se muestra que, si bien la esperanza de vida a nivel mundial ha aumentado considerablemente (de 46,5 años en la década de los cincuenta a 65,2 en el momento actual) las diferencias regionales son enormes: en 2002 se cifraba en 78 años para la mujer de un país desarrollado, mientras que se mantenía en 46 años para el hombre en el África subsahariana, siendo en este área el mayor reto para la infancia sobrevivir hasta los 5 años. Las previsiones de la tasa de muertes por enfermedades respiratorias para 2020, en relación con 1990, se mantienen en su totalidad, disminuyen las producidas por neumonía o tuberculosis, y aumentan las debidas a enfermedad pulmonar obstructiva crónica o carcinoma broncogénico. El hábito de fumar es un riesgo bien conocido, pero difícilmente controlable; ha disminuido en hombres pero ha aumentado en mujeres; se ha demostrado que el tabaquismo pasivo es una causa de carcinoma broncogénico, y de patología respiratoria de diverso tipo en el niño. La mortalidad atribuida al tabaquismo para el año 2000 es de 4,9 millones, superando en un millón a la estimada en 1990, y tendiendo a 10 millones en 2025-2030, siendo la principal causa evitable de enfermedad respiratoria y de muerte. La mayor parte de estas muertes está en el mundo occidental desarrollado, pero la tendencia es a incrementar también la tasa en países pobres. En el informe de 2003 se hace referencia especialmente a la erradicación de una epidemia clásica como la poliomielitis, al control de una nueva como es el síndrome respiratorio agudo severo, y sobre todo al control del SIDA; además abordan la salud de la mujer y del niño, las enfermedades cardiovasculares, los traumatismos y la lucha antitabáquica. En 2003 la Asamblea Mundial de la Salud adoptó por Consenso el Convenio Marco de la OMS para el control del tabaco, pretendiendo que sea un modelo para que los estados miembros normalicen y legalicen su lucha contra el hábito, incluyendo su integración en los correspondientes sistemas públicos de salud. Éstos, a su vez, pueden ser potenciados con la información

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procedente de organismos como el recientemente creado Observatorio Europeo sobre los Sistemas de Atención Sanitaria. El informe de 2004 tiene como único objetivo la epidemia de SIDA y está muy dirigido a los países más afectados de centroáfrica. ESTADO DE LA SALUD EN EUROPA

El estado de salud en Europa muestra niveles mucho mejores que los valores medios del resto del mundo, aunque también en Europa se muestran importantes diferencias regionales, especialmente en zonas del este y oeste europeos. Expresando en el parámetro de años de vida ajustados por la enfermedad, la carga se reparte irregularmente entre todos los campos de la patología. La respiratoria se refiere como el 4,2%, al que hay que añadir el 2,5% de infecciones respiratorias, el componente de neoplasias malignas, y otras enfermedades no encuadradas en los grupos anteriores. Es pues uno de los 5 ó 6 campos de mayor repercusión en la salud de la población. El impacto económico de estas enfermedades tiene varios componentes: derivados del absentismo laboral, o del tratamiento ambulatorio, o del hospitalario, y de la medicación. En el informe Lung Health in Europe2 se consideran especialmente dos riesgos, el hábito de fumar y el entorno ambiental, y ocho tipos de enfermedades: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, carcinoma broncogénico, neumonía, tuberculosis, fibrosis quística, síndrome de apneas del sueño y enfermedad intersticial difusa. En todo el mundo las diferencias regionales en la prevalencia de asma son muy importantes, y además hay acuerdo generalizado de su gradual aumento. Los valores comparables referidos a Inglaterra y Austria son de 10% y 42,2%, mientras que los más bajos se encuentran en los países del este europeo. Es muy interesante la información encontrada en las dos Alemanias: en la del oeste, económicamente más desarrollada, la prevalencia era del 5,9%, mientras que en la del este era de 3,9%; después de la reunificación, últimamente, estas diferencias están amortiguándose.

En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, tanto la prevalencia como la mortalidad son muy diversas; para la prevalencia hay un factor de variabilidad añadido en el hecho de la diversidad de los estándares diagnósticos; se estima entre 4% a 10% de la población adulta. La mortalidad media estimada en Europa es de 50 por 100.000 habitantes en hombres y de 20 en mujeres, tendiendo a aumentar en las mujeres por encima de los 55 años y en los hombres por encima de los 75. La carga asistencial que esta enfermedad supone está agravada por el hecho de presentar múltiples agudizaciones con absentismo laboral y hospitalizaciones frecuentes. El 54% de las muertes por neoplasia maligna se debe a cinco tumores, pulmón, colonrecto, mama, estómago y próstata; de todos ellos el carcinoma broncogénico es el más frecuente, 20% de todas las muertes por neoplasia maligna. Su incidencia ha ido aumentando paulatinamente hasta la década de 1980, pero desde 1985 está descendiendo; no obstante, sigue aumentando en el grupo de varones de más de 65 años y en mujeres. En Europa la tasa de mortalidad tumoral por carcinoma broncogénico es la más alta en el varón, y en el Reino Unido, es ya la más alta en la mujer. En relación con la tuberculosis la situación está empeorando en tres aspectos: a) aumento de la incidencia, el número de casos nuevos en el año 1991 fue de 230.000 y en el 2000 de 370.000; b) aumento de los casos con multirresistencias, sobre todo en los países del este europeo, y c) aumento de la comorbilidad con la infección HIV. Los datos sobre la incidencia de neumonías muestran valores de 10,8 por 1.000 adultos por año en Finlandia, 4,7 en el Reino Unido y 1,6 a 2,6 en España. Gracias al mejor control de la enfermedad, los pacientes con fibrosis quística han pasado a la asistencia neumológica de adultos; constituyen una importante causa de hospitalizaciones no programadas, y sus tratamientos, incluyendo el trasplante de pulmón, tienen un alto coste. El síndrome de apneas del sueño es un problema que está teniendo una creciente repercusión en la salud y en la economía de los países europeos; la prevalencia estimada en la población adulta masculina es del 5% en el Reino Unido, 3,4% en 3

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España, y 1,3% en Suecia. Esta prevalencia es creciente, y si bien los costes de diagnóstico y tratamiento son modestos, las consecuencias colaterales en comorbilidad y muertes son importantes; por otra parte, en diversos países la infraestructura es insuficiente, y se han generado importantes listas de espera para el diagnóstico. Bajo el epígrafe de enfermedad intersticial difusa se agrupa una amplia serie de enfermedades relacionadas: algunas tienen una etiología conocida, mientras que en otras ocasiones son criptogenéticas, y de difícil manejo. ESTADO DE SALUD EN ESPAÑA

La expectativa de vida actual en España es de 75 años en los hombres y 82 en las mujeres, estimándose que en los próximos 25 años la población mayor de 60 años aumentará un 50%, mientras que la menor de 20 años disminuirá un 11%; teniendo esto en cuenta y que la población mayor de 65 años genera un gasto asistencial cuatro veces superior al del resto de la población, es previsible un importante incremento del gasto sanitario. Esta evolución estará contrapesada, al menos en parte, por los avances científicos que nos permitirán dominar patologías como el cáncer, tanto desde el punto de vista preventivo como curativo, o mejorar estilos de vida peligrosos como tabaquismo, alcoholismo o drogadicción. En la Encuesta Nacional de Salud3 de 2003 se muestra que el 71,3% de la población valora su estado de salud como bueno o muy bueno, 31% son fumadores actuales, diarios u ocasionales, 17,3% ex fumadores y 51,7% no fumadores; todos estos porcentajes son levemente mejores que en la encuesta de 2001. El 6% de la población declara en 2003 que padece asma, bronquitis o enfisema, y el 10% que sufre alergias, mientras que en 2001 estas tasas eran de 4,8% y 8%. Los datos del Instituto Nacional de Estadística muestran que en 1999, más del 10% de todas las altas hospitalarias lo fueron por tener enfermedades del aparato respiratorio, ya que en ese tipo de clasificación no se incluyen infecciones bacterianas, por virus o parásitos, ni las neoplasias. Igualmente, y con las mismas limitaciones de clasificación, el 12,2% de las 4

defunciones lo fueron por enfermedades respiratorias. Medicina respiratoria como nuestro ámbito

La neumología y la cirugía torácica están participando muy activamente en todos los cambios referidos, afianzándose como especialidades que tratan, entre otras, enfermedades de alta incidencia y prevalencia, de importante complejidad diagnóstica, con negativo impacto en la salud general de la población, introduciendo nuevos métodos de diagnóstico y tratamiento, y progresando en una investigación cada vez más sistematizada, cooperativa, translacional, y por tanto más útil a nuestros pacientes. Los neumólogos y cirujanos torácicos actuamos en un muy amplio campo, sujeto a diferencias considerables dependientes sobre todo de la disponibilidad de medios, y de las condiciones sociales y ambientales. Contamos con la inestimable colaboración de enfermería, generalmente especializada en estos campos. Bajo una Ley General de Sanidad, gestionada por un Ministerio de Sanidad y Consumo, hay departamentos de Sanidad en todas las Comunidades Autónomas que organizan, financian y controlan la sanidad pública; otras organizaciones como los colegios o los sindicatos médicos modulan el ejercicio profesional. La Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) y las diversas sociedades regionales, atienden a las actividades, fundamentalmente académicas, de sus socios, tratando de facilitar, promover, financiar la cooperación y el intercambio científico. La investigación en procesos respiratorios ha incorporado ahora una excelente estructura integradora, constituida por RedRespira, que desde su origen en SEPAR, ha adquirido y ha afirmado su personalidad a lo largo de sus tres años de existencia, desarrollando múltiples aspectos dentro de un amplio programa básico cuyo título es «Bases moleculares y fisiológicas de las enfermedades respiratorias. Implicaciones diagnósticas y terapéuticas». En el momento actual y dentro de nuestras especialidades, creemos que las enfermedades que por su complejidad y por su incidencia y

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prevalencia tienen un especial interés son las siguientes: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma bronquial, infecciones incluyendo tuberculosis, carcinoma broncogénico, y síndrome de apneas del sueño; la prevención tiene en nuestro campo un objetivo fundamental en el control del tabaquismo; especial interés tienen también nuevas modalidades terapéuticas como la ventilación mecánica o el trasplante de pulmón. ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA4,5

El estudio IBERPOC ha demostrado los siguientes datos para nuestro país: en la población de 40 a 60 años la prevalencia de bronquitis crónica fue del 4,8%, y la de enfermedad pulmonar obstructiva crónica 9,1%, siendo mayor en varones (15,8%) que en mujeres (5,5%). Entre las localidades en las que se hizo el estudio los porcentajes más altos se encontraron en Manlleu, Barcelona, en Burgos, y en Madrid, mientras que los más bajos se registraron en Cáceres o Mairena, Sevilla. Esta enfermedad origina el 10% de todas las estancias hospitalarias, y ocasiona una tasa de mortalidad de 9,6 por 100.000 habitantes, en paulatino aumento. El conocimiento de esta enfermedad está aumentando considerablemente, su interpretación patogénica varía hacia una consideración multifactorial y multisistémica, y como consecuencia su valoración pronóstica se plantea con más datos que los puramente funcionales pulmonares, e igualmente se mejora su aproximación terapéutica. ASMA BRONQUIAL6-8

Estudios recientes en nuestro país muestran datos de alta prevalencia, aunque hay bastantes diferencias regionales: en Madrid se encontró en el 3% de los sujetos de 2 a 44 años; en Albacete y Galdácano era del 5%, en Barcelona del 6% y en Huelva del 14%. La incidencia de episodios de asma es muy variable, relacionada con las diferentes exposiciones ambientales. La morbilidad es igualmente muy variable, desde leves síntomas

ocasionales a mantenimiento estable durante largos periodos de tiempo, con desfavorable repercusión en las actividades escolares, laborales o sociales, y en la necesidad de atención sanitaria, extra o intrahospitalaria. La mortalidad por asma es una de las más bajas de Europa, pero persiste a pesar de que hay abundantes medios terapéuticos para su control. Hay opinión generalizada de que la prevalencia de asma aumenta en los países de nuestro entorno; la mejor información de los pacientes y familiares sobre esta enfermedad podrá mejorar la cumplimentación del tratamiento y la utilización de los recursos asistenciales. CARCINOMA BRONCOGÉNICO9-10

Las diferencias observadas en su incidencia en nuestro país son importantes: la ajustada por la población mundial y por 100.000 habitantes varía desde 66,8 en el hombre y 4,2 en la mujer, en Menorca, a valores respectivos de 34,1 y de 3,1 en Albacete; la media de todo el país es de 51,6 y 3,4. La incorporación masiva al hábito de fumar de la población de nuestro país es algo más tardía que la americana, y dado el margen temporal entre ese inicio del hábito y la aparición del tumor que puede ser estimado en 20 ó 30 años, es de temer un aumento de la incidencia observada hasta este momento; se estima que este aumento alcanzará su máximo entre los años 2015 y 2020 y será especialmente más intenso en las mujeres. La supervivencia es baja, sólo del 12% a los 5 años en España, siendo más alta en otros países europeos. Un próximo futuro con datos procedentes de genómica y proteómica nos proporcionarán los marcadores ideales para diagnosticar, estadificar y, consecuentemente, tratar más eficazmente a estos pacientes. INFECCIONES11,12

Junto a las clásicas y muy frecuentes infecciones del tracto respiratorio superior, a las neumonías y a la tuberculosis, tienen especial relieve las infecciones respiratorias en pacientes inmunodeprimidos, y la amenaza de epi5

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demias inéditas como la del síndrome respiratorio agudo severo. Las neumonías adquiridas en la comunidad tienen ahora el reto fundamental de la evolución de las resistencias bacterianas, mientras que en las nosocomiales, de peor pronóstico, sigue siendo primordial el manejo de una clara y precisa estrategia de diagnóstico y tratamiento. El número de pacientes en inmunodepresión espontánea o yatrogénica es creciente por infecciones como el SIDA, o por tratamientos como el trasplante de precursores hematopoyéticos o de órgano sólido; aquí, además de las complejas pautas de tratamiento, tiene especial relieve la adecuada profilaxis antibiótica. La aparición del síndrome respiratorio agudo severo ha mostrado dos aspectos muy interesantes: el primero es el reto que supuso la transmisión de esa epidemia en un mundo con la máxima posibilidad de movilidad geográfica de las personas; el segundo aspecto es el éxito de su control gracias a la colaboración de múltiples y diversas organizaciones a nivel mundial. TUBERCULOSIS13,14

En nuestro país los indicadores de infección y enfermedad evolucionan favorablemente, pero aún se mantiene un control muy inferior al conseguido en países de nuestro entorno. Hay una tasa de infección del 20% al 25%, 14.000 casos nuevos al año, dando una proporción de 35/100.000 habitantes, y 1,5 a 3 muertes por 100.000 habitantes. Dos hechos han incidido en la lentificación del descenso de incidencia en nuestro país, y en su presentación clínica: la asociación al SIDA y la llegada de emigrantes; se utilizan prácticamente los mismos medicamentos y similares pautas, pero extremando los controles de cumplimiento y resultados. SÍNDROME DE APNEAS DEL SUEÑO15,16

En un estudio español el síndrome, con somnolencia diurna, se demostraba, para edades entre 30 y 70 años, en el 3,4% de los hombres y en el 3% de las mujeres, y para edades supe6

riores en el 20% de los hombres. Ha sido especialmente importante la aportación española al análisis de la importancia del síndrome en los accidentes de circulación. Posiblemente el dispositivo asistencial para cubrir las necesidades de atención de esta patología y con esta prevalencia es insuficiente, y en algunas zonas está muy por debajo del mínimo deseable; este retraso en el diagnóstico en algunas zonas supone un grave problema de salud pública. TABAQUISMO17,18

El papel del tabaco en la producción de enfermedades respiratorias y cardiovasculares, fundamentalmente, es bien conocido; actualmente se le considera cada vez más como un agente lesivo sistémico, y por otra parte, el tabaquismo se ha declarado como una de las enfermedades por adicción. Su fuerte implantación social hace muy difícil la supresión de un hábito tan perjudicial, y en su consecución están decididamente implicadas instancias administrativas, sociales y profesionales. La creación de unidades especiales de deshabituación y los nuevos tratamientos farmacológicos producirán un descenso paulatino del hábito; lamentablemente durante muchos años aún seguiremos observando sus efectos en nuestra población. VENTILACIÓN MECÁNICA19,20

Hay evidencia creciente de la eficacia de la ventilación mecánica no invasiva, precisándose progresivamente sus principales indicaciones: enfermedades neuromusculares, trastornos de la caja torácica, síndromes de hipoventilación, agudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La disponibilidad de equipos cada vez más eficaces y de más sencillo uso ha extendido este tipo de ventilación a los domicilios de los pacientes, por otra parte ha permitido salir de la UCI a muchos pacientes, y finalmente puede solucionar con éxito muchos casos de insuficiencia respiratoria en agudizaciones. Esta potente herramienta terapéutica necesita de un soporte instrumental y personal importante, haciendo patente la ne-

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cesidad de instaurar Unidades de Cuidados Intermedios Respiratorios. TRASPLANTE DE PULMÓN21,22

Agotadas las indicaciones quirúrgicas tradicionales, las exéresis por cáncer de pulmón y los traumatismos han constituido el núcleo de trabajo de nuestros cirujanos torácicos, hasta el desarrollo y consolidación de la cirugía de trasplante de pulmón. La cirugía de reducción de volumen sigue buscando su papel definitivo en el tratamiento de pacientes con EPOC. Conclusión

La realidad de la patología respiratoria es compleja, como se puede ver en los trabajos que componen esta obra, pero las perspectivas de mejora y desarrollo son amplias, los medios personales disponibles son excelentes, de forma que una adecuada organización administrativa y unos rápidos avances en la investigación, podrán, sin duda, aportar mejoras sustanciales en la salud de nuestros pacientes y de la población en general. BIBLIOGRAFÍA 1. Organización Mundial de la Salud. Informes sobre la salud en el mundo, 2002, 2003, 2004. http://www.who.int/whr. 2. European Respiratory Society, European Lung Foundation. European Lung White Book. 2003. ERSJ. Lausanne. 3. Encuesta Nacional de Salud. http://www.msc.es 4. Sobradillo V, Miratvilles M, Jiménez CA, et al. Estudio IBERPOC en España. Prevalencia de síntomas respiratorios habituales y de limitación crónica al flujo aéreo. Arch Bronconeumol 1999; 35:159-166. 5. Celli BR, Cote C, Marin JM, et al. The Body Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea, Exercise Performance (BODE) Index in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2004; 350:1005-1012. 6. Martínez Moratalla J, Almar E, Sunyer J y el Grupo Español del Estudio Europeo del Asma. Identificación y tratamiento de individuos con criterios epidemiológicos de asma en adultos jóvenes de cinco áreas españolas. Arch Bronconeumol 1999; 35: 223-228.

7. Pearce N, Sunyer J, Cheng S, et al. Comparison af asthma prevalence in the ISAAC and the ECRHS. Eur Respir J 2000; 16:420-426. 8. von Mutius E, Martinez FD, Fritzsch C, et al. Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:358-364. 9. López Encuentra A, Llobregat Poyán N. Cáncer de pulmón. Monografías NeumoMadrid. Doyma. Barcelona. 2002. 10. Sociedad Castellano-Leonesa de Patología Respiratoria (SOCALPAR). El carcinoma broncopulmonar en la Comunidad de Castilla y León. Año 1997. Faes. Bilbao. 2000. 11. Menéndez R, Perpiñá M, Torres A. Evaluation of nonresolving and progressive pneumonia. Semin Respir Infect 2003; 18:103-111. 12. Aspa J, Rajas O, Rodríguez de Castro F, et al. Drug-resistant pneumococcal pneumonia: clinical relevance and related factors. Clin Infect Dis 2004; 38(6):787-798. Epub 2004 Mar 1. 13. Task Force of ERS, WHO, and the Europe Region of IUATLD. Tuberculosis management in Europe. Eur Respir J 1999; 14:978-992. 14. Caminero JA, Cayla JA, Lara N, et al. Evaluation of tuberculosis trends in Spain. 19911999. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7:236242. 15. Terán-Santos J, Jiménez-Gómez A, CorderoGuevara J. The association between sleep apnea and the risk of traffic accidents. N Eng J Med 1999; 340: 847-851. 16. Masa JF, Montserrat JM, Duran J y el Spanish Group of Breathing Sleep Disorders. Diagnostic access for sleep apnea in Spain. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:195. 17. Sánchez Agudo L. Tabaquismo en la infancia. Arch Bronconeumol 2004; 40:1-4. 18. Sánchez Agudo L, Carreras J, Quesada L. Tabaquismo. En: Rodés J, Carné X, Trilla A. Editores. Manual de Terapéutica Médica. Pág 231. Ed Masson. Barcelona 2002. 19. Ferrer M, Esquinas A, Arancibia F, et al. Noninvasive ventilation during persistent weaning failure: randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:70-76. 20. Ferrer M, Esquinas A, Leon M, et al. Noninvasive ventilation in severe hypoxemic respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1438-1444. 21. Núñez JR, Varela A, del Río F, et al. Bipulmonary transplants with lungs obtained from two non-heart beating donors who died out of hospital. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 1:297299. 22. Padilla AM, Padilla JD. Estado actual de la preservación pulmonar. Arch Bronconeumol 2004; 40:86-93.

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Sección I 1

Desarrollo y anatomía Francisco Javier Ortega Morales

1. DESARROLLO DEL SISTEMA RESPIRATORIO 1.1. Introducción

El objetivo último de la respiración es el intercambio gaseoso. Para conseguir este fin, es preciso que el aire sea conducido desde el exterior –a través de la boca, fosas nasales, faringe, laringe, tráquea y bronquios– hasta los alveolos pulmonares, y el dióxido de carbono sea eliminado a continuación por las mismas vías. Ahora bien, aparte de esas estructuras de paso que constituyen la vía aérea y del propio pulmón, en cuyo seno se efectúa la hematosis, se precisan otras estructuras determinantes de la inhalación y la exhalación. De ahí que formen parte asimismo del sistema respiratorio la caja torácica con su musculatura, las pleuras y el diafragma. Aunque todas las estructuras mencionadas integran el sistema respiratorio, el estudio detallado de boca, nariz, faringe y laringe, pertenece al ámbito específico de otras especialidades y escapa a la finalidad de esta obra. 1.2. Embriología

Hacia la cuarta semana del desarrollo embrionario aparece el primer esbozo del aparato

respiratorio, en forma de evaginación de la pared ventral del intestino anterior (Fig. 1)1. Como el tubo digestivo del que deriva, el aparato respiratorio tiene un doble origen. El epitelio de la laringe, la tráquea, los bronquios y los alveolos pulmonares tienen origen endodérmico; mientras que las estructuras cartilaginosas y musculares y el sistema vascular son de origen mesodérmico, procediendo de los arcos branquiales cuarto y sexto2. Es conocido que durante la fase inicial, el divertículo respiratorio está en amplia comunicación con el intestino anterior. Paulatinamente ambos se van separando. De la porción dorsal derivará el esófago y la ventral dará lugar a la tráquea y los esbozos broncopulmonares. El tabique traqueoesofágico hace que el tubo digestivo y el aparato respiratorio queden comunicados sólo por el orificio de entrada a la laringe. El primordio respiratorio crece caudalmente formando en principio la tráquea. De ella surgen dos evaginaciones laterales. La derecha se divide ulteriormente en tres ramas y la izquierda en dos, que dan lugar a los bronquios lobares respectivos. Sucesivas ramificaciones bronquiales prosiguen hasta el sexto mes del desarrollo embrionario (Fig. 1). La arborización determinada y el mesénquima que la rodea constituyen el esbozo pulmonar; el cual 11

Estructura y función del sistema respiratorio

Esófago Bolsas faringeas

Divertículo respiratorio

Esbozos pulmonares

ARCOS AÓRTICOS III IV VI

III Tronco aórtico

Tronco arterioso

Divertículo respiratorio

IV VI

Tronco pulmonar

Figura 1. Embriología: Aparición del divertículo respiratorio y los esbozos broncopulmonares. División bronquial. Arcos aórticos y desarrollo de los grandes vasos.

ocupa la parte superior de la cavidad celómica, futura cavidad pleural. Más tarde las cavidades pleural y peritoneal se separarán por el crecimiento de los pliegues pleuroperitoneales. Los pulmones se cubren de pleura visceral, derivada de la hoja esplácnica del mesodermo, y la cara interna de la cavidad torácica que se va configurando es tapizada por la pleural parietal, que deriva de la hoja somática mesodérmica. Las membranas pleuroperitoneales, junto con el septum transversum, el mesenterio esofágico y ciertos componentes musculares de la pared del cuerpo, conforman el diafragma. En el séptimo mes de vida intrauterina aparecen los alveolos, que completarán su desarrollo después del nacimiento. Las células epiteliales alveolares tipo I, adelgazándose, se adaptan para el intercambio gaseoso. Junto a esas células tipo I, se desarrollan otras células epiteliales alveolares tipo II, encargadas de la 12

producción del surfactante, sustancia de gran importancia en la fisiología del alveolo respiratorio. Su insuficiencia causa el síndrome de distrés respiratorio del recién nacido o enfermedad de la membrana hialina2. Otra perspectiva: desde el final de la quinta semana embrionaria hasta el final de la décimosexta, el epitelio cuboide bronquial presenta un aspecto histológico que recuerda al de una glándula exocrina. Esta fase del desarrollo recibe el nombre de período pseudoglandular. En las semanas 16.ª y 17.ª se inicia el período canalicular. En este estadio se forma la «unidad respiratoria» o «acino». Los componentes de dicha unidad son: un bronquiolo terminal con 2 a 4 formaciones tubulares y un conjunto de 6 a 7 sáculos3. Los acinos se ven invadidos progresivamente por capilares, al tiempo que las células epiteliales que recubren las vías aéreas distales se van dife-

Desarrollo y anatomía

renciando en los ya mencionados neumocitos tipos I y II. La formación del alveolo, mejor llamado «saco terminal», se extiende desde la 26.ª semana de gestación hasta el nacimiento. En este período los bronquiolos respiratorios son tapizados, por un lado, por epitelio capilarizado y, por otro, por epitelio cuboide ciliado. La transición del pulmón de un tejido inicialmente secretor a un órgano respiratorio, capaz de efectuar el intercambio gaseoso entre el aire ambiente y la sangre circulante, es uno de los fenómenos más sobresalientes y «maravillosos» de los organismos vivos. En el período perinatal se producen los siguientes cambios: 1) movimientos respiratorios, probablemente por efectos hormonales o mediadores químicos, que influyen sobre quimiorreceptores cerebrales o pulmonares; 2) reabsorción del líquido pulmonar por la conjunción de varios factores: a) alta concentración proteica, que crea una presión osmótica transepitelial a favor del intersticio y el lecho vascular; b) cese de la bomba de sodio epitelial que transporta sodio a la luz pulmonar; c) insuflación del pulmón; d) reabsorción a través de los linfáticos pulmonares; e) reducción de la presión intratorácica. Todos estos factores conjuntamente favorecen la reabsorción del líquido fetal. Entre la sexta y la octava semanas del período postnatal, tiene lugar un rápido desarrollo de los alveolos: 1) se produce una elongación de los bronquiolos respiratorios; 2) los sáculos y los conductos transicionales se transforman en conductos alveolares mediante un aumento de su longitud; 3) durante los años siguientes al nacimiento se van produciendo cambios pulmonares hasta aproximadamente los 7 años3. Por su parte, los vasos pulmonares surgen en la quinta semana de gestación. Las arterias y las venas se desarrollan conjuntamente. Antes del nacimiento su desarrollo está estrechamente relacionado con el crecimiento bronquial. Los primeros vasos importantes en la etapa embrionaria son las aortas dorsales. Su porción craneal, arqueada, está incluida en el primer arco branquial. En el embrión de 4 semanas, el llamado saco aórtico se aloja por delante de

la 3.ª y 4.ª bolsas faríngeas. De los 6 pares de arcos aórticos primitivos que surgen, algunos de ellos (1.º, 2.º y 5.º) desaparecen. El 3.º da lugar al sistema carotídeo. El 4.º persiste a la izquierda como cayado aórtico, y a la derecha como parte proximal de la subclavia. El 6.º arco aórtico izquierdo está destinado a formar la arteria pulmonar, mientras el 6.º arco derecho adelgaza y desaparece (Fig. 1). Cuando la vascularización pulmonar es establecida tras el nacimiento, el conducto arterioso (comunicación con la aorta dorsal primitiva correspondiente) regresa. Las arterias bronquiales comienzan a apreciarse en embriones de 8-12 semanas, surgiendo de la aorta dorsal superior. Las venas pulmonares se forman a partir de una colección de angioblastos y canales vasculares situados en torno a los esbozos pulmonares, y de una pequeña evaginación endotelial que crece hacia el pulmón procedente de la aurícula izquierda. En el embrión de 3032 días, las venas pulmonares comunes drenan el plexo pulmonar en la aurícula izquierda. La inervación del pulmón, simpática y parasimpática, se establece durante la sexta semana de gestación. La inervación simpática procede de la cresta neural, a cada lado del tubo neural primitivo. La inervación parasimpática procede de los neuroblastos cerebrales que emigran periféricamente, desde una gran distancia, para alcanzar el esbozo pulmonar en desarrollo. 2. ANATOMÍA DEL SISTEMA RESPIRATORIO

La pared torácica, el diafragma, la vía aérea, los pulmones y la pleura, deberán ser objeto de estudio. Todas estas estructuras contribuyen al fin primordial de la respiración, cual es el intercambio gaseoso entre la sangre y el exterior. El tórax normal no tiene una forma única típica. Lo que le caracteriza es su simetría. Así, está constituido por la conjunción de dos hemitórax, derecho e izquierdo, simétricos y con unos diámetros anteroposterior y transversal menores que el vertical. La caja torácica, con su elasticidad, permite los movimientos 13

Estructura y función del sistema respiratorio

respiratorios; al tiempo que, con su estabilidad, protege los órganos contenidos en ella. Los movimientos del tórax son el resultado de «fenómenos» activos y pasivos. Durante la inspiración, el tórax se ensancha por la contracción de una serie de músculos que determina el aumento de sus diámetros y, por tanto, de sus dimensiones. Esto tiene como consecuencia la disminución de las presiones intratorácicas, intrapleural e intrapulmonar, lo que facilita la entrada del aire a los pulmones. La espiración, por el contrario, es un fenómeno pasivo. Disminuyen los diámetros del tórax, aumentando las presiones citadas, lo cual facilita la expulsión del aire, cargado de dióxido de carbono, al exterior. Para cumplir esta función, la pared torácica está dotada de una serie de músculos inspiratorios debidamente dispuestos. Su contracción sería inútil si la caja torácica fuera rígida. Para darle movilidad, las costillas se articulan con las apófisis transversas de las vértebras torácicas, por un lado, y con el esternón, por otro. Durante la inspiración se ensancha el tórax en todas sus dimensiones. El aumento del diámetro anteroposterior se produce por el movimiento hacia arriba y hacia delante de la parte inferior del esternón. El diámetro transversal aumenta por el desplazamiento hacia arriba y afuera de las costillas, apreciándose sobremanera a nivel de la línea axilar media. El diámetro que más aumenta es el vertical, debido a la contracción del músculo diafragma, capaz de movilizar dos tercios del volumen corriente. Cuando la presión intrapulmonar excede a la atmosférica se produce la espiración. En este momento la resistencia elástica de los pulmones es suficiente para, en su retracción, expulsar el aire al exterior. La espiración cesa cuando la presión intrapulmonar se iguala a la atmosférica.

músculos auxiliares de la respiración; 2) intrínsecos o músculos respiratorios propiamente dichos. Los músculos responsables de la inspiración son aquellos cuya contracción determina que las costillas roten hacia arriba y hacia atrás, elevando sus extremos anteriores. Estos músculos son los siguientes: diafragma, intercostales externos y medios, supracostales, escalenos y serrato dorsal craneal4. En la inspiración forzada intervienen algunos músculos auxiliares: esternocleidomastoideo, pectorales mayor y menor, dorsal ancho y serrato mayor. Por su parte, también trapecio, romboides y angular del omóplato pueden, en determinadas condiciones, ser considerados inspiratorios auxiliares4. La espiración per se no precisa de contracción muscular. La espiración forzada, en cambio, exige la contracción de los músculos de la pared abdominal e incluso de otros. Todos ellos deprimen los extremos anteriores de las costillas. Son los músculos llamados espiratorios: intercostales internos, subcostales, serrato dorsal caudal, triangular del esternón, tracto lateral del erector del tronco, y músculos parietales del abdomen4. 2.1.2. Esqueleto y partes blandas inherentes

Además de por la porción torácica o dorsal del raquis, el armazón óseo está constituido por el esternón y los arcos costales. El tórax comunica con el cuello a través del estrecho superior, cuyos límites son el manubrio esternal, la primera costilla a cada lado, y la primera vértebra torácica. El límite inferior del tórax está determinado por el apéndice xifoides, los cartílagos costales VIII a X fusionados, las costillas XI y XII, y el cuerpo de la duodécima vértebra torácica. 2.1.2.1. Esternón (sternum). Hueso plano, alar-

2.1. Pared torácica 2.1.1. Partes blandas superficiales

La pared del tórax está cubierta por la piel y la fascia superficial. Contiene las glándulas mamarias en la mujer y las mamilas en el hombre. Los músculos llamados respiratorios se agrupan básicamente en: 1) extrínsecos o 14

gado, de unos 15 a 20 cm de longitud, situado en la línea media anterior. En él se distinguen el manubrio, el cuerpo y el apéndice xifoides. Junto con los cartílagos adyacentes, constituye la pared anterior del tórax. El manubrio, cuyo borde superior es cóncavo (horquilla supraesternal) se articula con las dos clavículas y con el cartílago de la 1.ª costilla a cada lado. Su articulación con el cuerpo del esternón es angu-

Desarrollo y anatomía

lada, prominente (ángulo de Louis), situada a la altura de la 4.ª ó 5.ª vértebra dorsal. El cuerpo del esternón presenta unos bordes escotados, para articularse con los cartílagos costales 2.º a 7.º. En su extremo distal se articula con la apófisis xifoides, unión que se encuentra a nivel de la 10.ª-11.ª vértebras torácicas. La naturaleza de ese apéndice es cartilaginosa, osificándose en la edad adulta. 2.1.2.2. Costillas (costae). Existen doce costi-

llas a cada lado. Las siete superiores se articulan directamente con el esternón por medio de los cartílagos costales. Los cartílagos de las costillas VIII a X se fusionan entre sí antes de articularse con el esternón, formando la arcada costal. Las costillas XI y XII son flotantes, terminando libremente en las partes blandas de la pared del tronco4. La forma de las costillas varía según los diferentes niveles. Las más típicas son de la 3.ª a la 9.ª. Su longitud aumenta de la 1.ª a la 7.ª para disminuir posteriormente hasta la 12.ª. En cada una se pueden distinguir extremo posterior, cuerpo y extremo anterior. En el extremo posterior han de considerarse cabeza, cuello y tuberosidad costal. La cabeza de cada costilla (salvo las dos últimas) se articula con dos cuerpos vertebrales contiguos y el disco intervertebral correspondiente. El cuerpo es en conjunto curvo, cóncavo hacia dentro, pudiendo apreciar en el mismo un arco anterior, otro medio y otro más posterior. El borde superior es romo, mientras que el inferior es agudo, con un surco en su cara interna para los vasos y el nervio intercostales. Su extremo anterior es irregular, para unirse con el cartílago costal correspondiente. Existen diferencias entre las costillas. La primera es la más corta y ancha. La cara superior presenta un relieve (tubérculo de Lisfranc) para la inserción del escaleno anterior. Detrás del tubérculo existe un surco por donde pasa la arteria subclavia. En esta primera costilla se insertan de atrás adelante los músculos escaleno medio, escaleno anterior y la primera digitación del serrato anterior. En la segunda costilla se insertan los músculos escaleno posterior y digitaciones del serrato anterior5.

de vista quirúrgico, al constituir la vía de acceso más frecuente en la cirugía intratorácica. Cada espacio intercostal presenta tres planos musculares. Las fibras del intercostal externo son oblicuas hacia abajo y hacia delante (Fig. 2). En su porción anterior, hasta alcanzar el esternón, las fibras musculares son sustituidas por una fascia. Las fibras musculares del intercostal interno llevan una oblicuidad opuesta y su porción posterior está sustituida igualmente por una fascia. Entre ambos músculos se encuentra el intercostal medio6. El paquete neurovascular discurre por dentro del plano muscular, en relación con el borde inferior de cada costilla, disponiéndose de arriba abajo la vena, la arteria y el nervio (Fig. 2). Durante el abordaje quirúrgico, toracocentesis, etc., debe accederse sobre el borde superior de la costilla, a fin de evitar la lesión de esas estructuras neurovasculares. Por dentro del intercostal interno, en la pared anterior del tórax, se encuentra el músculo triangular del esternón (transversus thoracis). Se trata de un músculo sumamente fino. Su aponeurosis se extiende diagonalmente hacia arriba, desde el cuerpo del esternón y la apófisis xifoides a los cartílagos costales tercero a sexto. Sus fibras inferiores se continúan con el transverso de la pared abdominal. 2.1.2.4. Fascia

endotorácica. Por dentro del plano muscular se encuentra la fascia endotorácica, quirúrgicamente importante por constituir «un plano de clivaje» con la pleura parietal subyacente.

2.1.2.5. Vasos intercostales. Las dos primeras

arterias proceden de la arteria subclavia, mientras que las siguientes proceden directamente de la aorta torácica. Las venas intercostales drenan los espacios hacia la ácigos y hemiácigos. El drenaje linfático de la pared torácica se dirige a los ganglios dispuestos siguiendo las arterias intercostales. La linfa procedente de los ganglios intercostales altos drena en el conducto torácico, mientras que la de los espacios inferiores lo hace en la cisterna de Pecquet. 2.1.2.6. Nervios

2.1.2.3. Espacios intercostales. De gran impor-

tancia en la fisiología del tórax y desde el punto

intercostales. La inervación de la pared torácica se realiza por los nervios intercostales, 12 pares de nervios espinales. 15

Estructura y función del sistema respiratorio

Vena

Arteria Músculos intercostales

Nervio Pleura parietal

ESPACIO INTERCOSTAL

Figura 2. Anatomía del espacio intercostal.

Los superiores alcanzan la axila y la extremidad superior. Los inferiores aportan inervación a la pared abdominal. 2.2. Diafragma 2.2.1. Músculo diafragma

Separa las cavidades torácica y abdominal. Embriológicamente se origina en la 3.ª semana de gestación a partir, fundamentalmente, de una formación anterior (el septum transversum) y dos formaciones laterales (los tabiques pleuroperitoneales) procedentes de las paredes laterales del cuerpo. Finaliza hacia la 8.ª semana. Las fibras musculares proceden de los miotomos cervicales 3.º, 4.º y 5.º. Distintas alteraciones en el desarrollo del diafragma ocasionan la aparición de hernias congénitas, con o sin saco herniario: hernias de Bochdaleck, hernias de Morgagni, eventraciones diafragmáticas, etc.7. Sus fibras musculares son radiales, y desde su inserción en una porción tendinosa central (centrum tendineum) se dirigen hacia fuera para insertarse en las seis últimas costillas de cada lado. Es el músculo más importante de la respiración. Por delante se inserta en la apófisis xifoides y el esternón; por detrás en los cuerpos vertebrales de la 1.ª y 2.ª vértebras lumbares, por medio de los llamados pilares del dia16

fragma, derecho e izquierdo. Estos pilares adquieren gran importancia quirúrgica en relación con la patología de las hernias hiatales. El resto del músculo se inserta en la cara interna de las seis últimas costillas. El músculo diafragma es atravesado en su porción tendinosa por la vena cava inferior. La aorta pasa por detrás y a la izquierda del esófago. Otros hiatos normales en el diafragma son el paraesternal o retroesternal de Morgagni y el posterior de Bochdaleck. El diafragma está cubierto en su cara superior por la pleura y en su cara inferior por el peritoneo. 2.2.2. Irrigación arterial

Procede de ramas de la aorta por medio de las arterias diafragmáticas derecha e izquierda. A éstas acompañan las venas homónimas que drenan en la cava inferior. 2.2.3. Nervios frénicos

Los nervios frénicos derecho e izquierdo son los responsables de la inervación y condicionan las incisiones quirúrgicas del diafragma. El nervio frénico derecho alcanza el diafragma lateralmente a la vena cava inferior, mientras el izquierdo lo hace lateralmente al borde izquierdo del corazón. El nervio se divide en varias ramas, generalmente cuatro; son ramas musculares y alguna otra que se distribuye por la pleura y el peritoneo.

Desarrollo y anatomía

Desde el punto de vista quirúrgico debe tenerse en cuenta la disposición anatómica de los nervios frénicos para evitar su lesión y la parálisis diafragmática subsiguiente. Como norma general, la mejor forma de frenotomía es la sección arqueada en la periferia del diafragma7. 2.3. Pulmones

Los pulmones son considerados normalmente como órganos rellenos de aire. Están divididos esquemáticamente en dos partes: a) una central, el hilio, donde confluyen el bronquio principal, la arteria pulmonar correspondiente y las venas pulmonares; b) otra periférica, donde se encuentran los alveolos con su red de vasos capilares y se realiza la hematosis8. El desarrollo de la cirugía pulmonar moderna, así como de los medios diagnósticos, endoscópicos y de imagen, resaltan la verdadera importancia de la anatomía pulmonar. El pulmón derecho es más grande que el izquierdo. Presenta tres lóbulos (superior, medio e inferior) separados por dos hendiduras o cisuras (cisura mayor y menor). El pulmón izquierdo tiene dos lóbulos (superior e inferior) separados por la gran cisura. Son frecuentes las variaciones anatómicas de estas cisuras, en cuanto que pueden estar más o menos desarrolladas y aun existir cisuras adicionales o accesorias. La más característica de éstas es la cisura de la vena ácigos en el lado derecho (que da lugar al llamado lóbulo accesorio de la vena ácigos), visible en forma de «coma» invertida en la radiografía de tórax, extendida desde el hilio derecho hacia el vértice torácico. Cada lóbulo pulmonar se subdivide en varias unidades anatómicas o segmentos pulmonares, 10 en el pulmón derecho y 8 en el izquierdo, provistos de bronquio, arteria y vena (Fig. 3). El epitelio de los bronquios, al igual que el de la tráquea, contiene células cilíndricas estratificadas ciliadas, células basales y células caliciformes. Las glándulas bronquiales de la submucosa segregan moco en mayor proporción que las células caliciformes. El árbol bronquial de ambos pulmones surge por la división de la tráquea, a nivel de la 7.ª vértebra torácica, en dos grandes bronquios

principales. El derecho más vertical y corto, de 1,2 cm de longitud, y el izquierdo, más angulado, con una longitud de 4 a 6 cm (Fig. 4). El bronquio principal derecho da origen al bronquio del lóbulo superior derecho, del que salen tres bronquios segmentarios (apical, anterior y posterior). Distalmente se continúa con el llamado bronquio intermediario, de unos 2 cm de longitud. De la cara anterior de éste surge el bronquio del lóbulo medio, del que salen los bronquios segmentarios superior (segmento 4) e inferior (segmento 5). Aquel es un bronquio largo y de pequeño calibre, rodeado de ganglios linfáticos que le hacen muy susceptible a la compresión y la atelectasia lobar correspondiente (síndrome del lóbulo medio). Ligeramente distal a la salida del bronquio del lóbulo medio y en su cara posterior surge el bronquio del segmento apical del lóbulo inferior derecho o segmento 6 (segmento de Dévé, Nelson y Fowler), ocasionalmente individualizado por una cisura supernumeraria. Más distalmente aparecen los bronquios para el resto de segmentos del lóbulo inferior. El segmento 7, interno, también llamado paracardiaco; el 8, anterolateral; el 9, posterior, y el 10, posterointerno. En el lado izquierdo, del bronquio principal emerge el del lóbulo superior izquierdo. De aproximadamente 1 a 1,5 cm, se divide en un bronquio superior que da lugar al apicalposterior (correspondiente al segmento 1+2) y otro que da lugar al del segmento 3 o anterior. La rama inferior del bronquio del lóbulo superior izquierdo o bronquio de la língula (equivalente al lóbulo medio derecho) se divide a su vez en un bronquio superior (para el segmento 4) y otro inferior (para el segmento 5)9. A medio centímetro de la salida del bronquio del lóbulo superior izquierdo emerge el bronquio para el lóbulo inferior izquierdo. El primero que surge de su pared posterior es el bronquio para el 6.º segmento o apical inferior. Descendiendo 1 a 1,5 cm, el bronquio del lóbulo inferior izquierdo se bifurca para dar lugar a los bronquios basal anteromedial (correspondiente al segmento 7+8) y los de los segmentos 9 o lateral basal y 10 o posterobasal. Resulta de interés conocer algunos aspectos topográficos de las relaciones entre continente y contenido del tórax (Fig. 5). 17

Estructura y función del sistema respiratorio

SEGMENTOS PULMONARES DERECHO

2 3

6 5 4

8 9

IZQUIERDO

1+2 1+2 3 3

6 4 4

5 10

7+8

Figura 3. Segmentación pulmonar derecha e izquierda.

2.4. Pleura

Se trata de una membrana que tapiza la superficie interna de la pared torácica, la cara superior del diafragma y los pulmones (pleuras parietal y visceral). Como ya hemos comentado, deriva del mesodermo que origina dos cavidades pleurales primitivas, las cuales, por partición, dan lugar posteriormente a tres cavidades diferenciadas: pleural, pericárdica y peritoneal. His18

tológicamente, la pleura tiene una capa de células superficiales de tipo mesotelial y una membrana basal. La pleura visceral cubre la superficie pulmonar, sin plano de separación con la misma, y se continúa con la pleura parietal. Ésta cubre la pared torácica, el mediastino y el diafragma. Se adhiere íntimamente al pericardio y al diafragma sin permitir su separación. La adherencia al resto de la pared y al mediastino permite, en cambio, un plano de disec-

Desarrollo y anatomía

TRÁQUEA Y BRONQUIOS

BLSD BLSI

BLMD BLII BLID

Figura 4. Anatomía de la tráquea y los bronquios. BLSD, bronquio lobar superior derecho; BLMD, bronquio lobar medio; BLID, bronquio lodar inferior derecho; BLSI, bronquio lobar superior izquierdo; BLII, bronquio lobar inferior izquiero.

ción muy utilizado en las operaciones intratorácicas. La irrigación arterial de la pleura visceral es aportada por las arterias pulmonares; el drenaje se efectúa a través de las venas homónimas. La irrigación arterial de la pleura parietal depende de las arterias de la pared torácica, el diafragma y el mediastino. Existen las correspondientes venas de drenaje.

El drenaje linfático de la pleura visceral se efectúa hacia los plexos linfáticos peribronquiales. La parte anterior de la pleura parietal drena hacia la cadena mamaria y la parte posterior hacia la cadena intercostal posterior. La inervación de la pleura parietal depende de los nervios intercostales, mientras que la de la pleura diafragmática depende de los nervios frénicos10. 19

Estructura y función del sistema respiratorio

RELACIONES DE LA SUPERFICIE PULMONAR CÚPULAS

Cisura menor

Cisura mayor

Figura 5. Topografía pulmonar.

2.5. Vasos pulmonares 2.5.1. Sistema arterial pulmonar

La arteria pulmonar surge, por medio de un tronco del ventrículo derecho, dividiéndose en dos ramas (derecha e izquierda) por delante del bronquio principal izquierdo. La rama derecha es más larga que la izquierda. Las ramas arteriales intrapulmonares tienden a dividirse y alargarse, siguiendo los diferentes bronquios segmentarios. Son frecuentes las variaciones anatómicas del árbol arterial pulmonar. 2.5.2. Sistema venoso pulmonar

Con variaciones anatómicas más frecuentes que el sistema arterial, el drenaje venoso de ambos pulmones generalmente se hace por medio de dos troncos a cada lado, las venas pulmonares superior e inferior. 20

En el lado derecho, la vena pulmonar superior discurre anterior y ligeramente inferior a la arteria pulmonar. Esta vena superior drena los lóbulos superior y medio derecho. La vena pulmonar inferior discurre por debajo y/o posterior a la vena pulmonar superior y drena la sangre del lóbulo inferior derecho. En el lado izquierdo, la vena pulmonar superior discurre pegada a la pared anteroinferior de la arteria pulmonar izquierda. Drena la sangre del lóbulo superior izquierdo. La vena pulmonar inferior se sitúa por debajo y detrás de la vena pulmonar superior y drena la sangre del lóbulo inferior izquierdo11. 2.5.3. Sistema linfático

Gracias a los trabajos de Rouvière y Riquet conocemos el sistema linfático de pulmones y mediastino con gran precisión11.

Desarrollo y anatomía

El pulmón tiene una extensa red de vasos linfáticos subyacente a la pleura visceral, en los septos interlobares y en el tejido celular peribronquial. Estos vasos linfáticos confluyen proximalmente hacia el hilio pulmonar. Provistos de válvulas dirigen la linfa en dirección centrípeta. Cuando existe edema pulmonar, estos linfáticos pueden advertirse en la radiografía de tórax (líneas B de Kerley). Los vasos linfáticos de los septos lobares tienen múltiples conexiones con los vasos de los plexos broncovasculares. Cuando estas conexiones están distendidas, en la radiografía de tórax se reconocen como líneas A de Kerley. Los ganglios linfáticos intrapulmonares se encuentran asociados a los bronquios y vasos adyacentes. Agrupados en diferentes niveles, las clasificaciones más utilizadas son las del American Joint Committee y Naruke (Fig. 6) y de la American Thoracic Society (Fig. 7). El drenaje linfático de cada pulmón, después de converger en el hilio pulmonar, continúa su progresión ascendente hacia las cadenas linfáticas mediastínicas subcarinal y paratraqueales. Existen conexiones entre ambos lados. 2.6. Tráquea

La tráquea es una estructura tubular, músculo-cartilaginosa, que se extiende en la línea media desde el cartílago cricoides hasta su bifurcación a nivel de la 4.ª-5.ª vértebras torácicas. Tiene una longitud de entre 10 y 13 cm, conteniendo entre 18 y 22 anillos cartilaginosos. Cada centímetro, pues, contiene aproximadamente dos anillos. Los cartílagos, en forma de C, suponen dos tercios de la circunferencia traqueal. La pared posterior es membranosa. El diámetro interno de la tráquea mide alrededor de 2,3 cm lateralmente y 1,8 cm en sentido anteroposterior. Estas medidas varían con la edad, el sexo y la raza. El diámetro de la tráquea aumenta gradualmente con el crecimiento. La fórmula [(edad en años + 16 ) / 4] puede usarse cuando hay que decidir el tamaño del tubo endotraqueal a aplicar en un paciente pediátrico12. La irrigación de la tráquea es segmentaria, según los estudios de Grillo y Pearson12, procedente de ramas de la arteria tiroidea inferior en su parte proximal, y de las arterias bron-

quiales en su porción inferior. Otras ramas de las arterias innominada, subclavia, intercostales, mamaria interna, contribuyen a la irrigación –más variable– de la tráquea torácica12. Todas alcanzan la tráquea lateralmente. La tráquea tiene movimiento ascendentedescendente, siguiendo los movimientos del cuello, y puede hacerse totalmente intratorácica en caso de flexión cervical. La pared posterior de la tráquea está en contacto con el esófago, separada de él por un fino tejido celular laxo. Su cara anterior se relaciona en su parte superior con el istmo del tiroides y lateralmente con sus lóbulos. Lateralmente se relaciona con los nervios recurrentes. Más abajo, la cara anterior se relaciona con la vena innominada y el tronco arterial braquiocefálico. A nivel de su división lo hace con el cayado aórtico a la izquierda y la vena ácigos a la derecha. La arteria pulmonar discurre justamente por delante de la carina de división traqueal13. Histológicamente, la tráquea está tapizada por epitelio columnar pseudoestratificado ciliado, que se sitúa sobre una membrana basal. Existen varios tipos de células: ciliadas (30%), células caliciformes (28%) y células basales (29%). Existen otras células cuya función es discutida, como las de Kulchitzsky. Por debajo de la membrana basal, la lámina propia contiene fibras elásticas. La submucosa contiene tejido conectivo, grasa y glándulas mixtas. La pars membranosa es fibroelástica y contiene fibras musculares dispuestas de forma transversal, longitudinal y oblicua. 2.7. Mediastino

Región anatómica situada en el centro del tórax, proporciona alojamiento a órganos importantes como el corazón, y sirve de paso a estructuras como esófago, tráquea, grandes vasos, etc. Sus límites anatómicos son: por abajo el diafragma, por delante el esternón, por detrás la columna vertebral, y lateralmente las pleuras mediastínicas. Por arriba se continúa con el cuello a través del estrecho superior del tórax, lo cual permite que ciertos procesos patológicos cervicales puedan difundir al mediastino, y viceversa. Un estudio más pormenorizado de este espacio y su contenido se ofrece en otro capítulo. 21

Estructura y función del sistema respiratorio

2 3 6

13 10

7 10

14 11 11

8 12

13 13 14 14 9

Figura 6. Mapa ganglionar de Naruke. 22

Desarrollo y anatomía

10R 10L 7 11R

11L

12, 13, 14L 12, 13, 14R

5 VC

Ao AP

Figura 7. Grupos ganglionares según la American Thoracic Society. 23

Estructura y función del sistema respiratorio

BIBLIOGRAFÍA 1. Wolfe WG, Lilly RE. Enfermedades de pulmones, pleura y pared torácica. I. Anatomía. En: Sabiston DC Jr. (Editor). Tratado de Patología Quirúrgica. XV edición. Tomo II, Capítulo 51. Mc Graw-Hill Interamericana. México 1999. págs. 1892-1904. 2. Langman J. Tubo digestivo y sus derivados. En: Langman J. Embriología Médica. Tercera edición. Capítulo 13. Interamericana. Madrid 1978. págs. 235-275. 3. Blevins ChE. Anatomy of the thorax. En: Shields TW (Editor). General Thoracic Surgery. Fourth edition. Volume 1, Chapter 1. Williams & Wilkins. Baltimore 1994. págs. 13-30. 4. Pérez Casas A, Bengoechea ME. Esqueleto del tórax (skeleton thoracis). En: Pérez Casas A, Bengoechea ME. Anatomía funcional del aparato locomotor. Capítulo 22. Editorial Paz Montalvo S.A. Madrid 1978. págs. 266-290. 5. Netter FH. Anatomía y embriología. En: Colección Ciba de Ilustraciones Médicas. Tomo VII. Sistema Respiratorio. Sección I. Salvat Editores S.A. Barcelona 1984. págs. 1-43. 6. Blevins ChE. Embriology of the lungs. En: Shields TW (Editor). General Thoracic Surgery. Fourth edition. Volume 1, Chapter 4. Williams & Wilkins. Baltimore 1994. págs. 41-56. 7. Shields TW. Embriology and anatomy of the diaphragm. En: Shields TW (Editor). General

Thoracic Surgery. Fourth edition. Volume 1, Chapter 3. Williams & Wilkins. Baltimore 1994. págs. 36-40. 8. Le Brigand H. Les servitudes physiologiques de la chirurgie thoraco-pulmonaire. En: Patel J y Leger L. Nouveau Traité de Technique Chirurgicale. Tome III, Chapitre premier. Masson et Cie. Paris 1973. págs. 7-25. 9. Torres Cansino M, Ginel Cañamaque A, Cubiles Ramiro MA, et al. En: Caminero Luna JA, Fernández Fau L (Editores). Manual de Neumología y Cirugía Torácica. Volumen I, Capítulo 2. Editores Médicos S.A. Madrid 1998. págs. 15-24. 10. Shields TW. Anatomy of the pleura. En: Shields TW (Editor). General Thoracic Surgery. Fourth edition. Volume 1, Chapter 2. Williams & Wilkins. Baltimore 1994. págs. 31-35. 11. Shields TW. Surgical anatomy of the lungs. En: Shields TW (Editor). General Thoracic Surgery. Fourth edition. Volume 1, Chapter 6. Williams & Wilkins. Baltimore 1994. págs. 80-103. 12. Allen MS. Surgical anatomy of the trachea. En: Mathisen DJ (Editor). The trachea. Chest Surg Clin North Am. Volume 6. WB Saunders Company. Philadelphia 1996. págs. 627-637. 13. Grillo HC. Surgical anatomy of the trachea and techniques of resection. En: Shields TW (Editor). General Thoracic Surgery. Fourth edition. Volume 1, Chapter 34. Williams & Wilkins. Baltimore 1994. págs. 481-492.

Sección I 2.1

Fisiología respiratoria Aspectos biomecánicos del pulmón y de la vía aérea Pablo Vicente Romero Colomer

1. INTRODUCCIÓN

El pulmón es un órgano sometido a deformaciones finitas, lo cual explica la relevancia de sus propiedades biomecánicas intrínsecas en el normal funcionamiento del órgano. Las propiedades biomecánicas del pulmón explican la economía energética de la ventilación y la elevada homogeneidad de la distribución ventilatoria, a pesar de la aparente complejidad anatómica y estructural del órgano. De hecho, la sistematización fractal del pulmón es muy elevada y frecuentemente se utiliza este órgano como ejemplo de aplicación de modelos fractales al desarrollo ontogénico1. La biomecánica pulmonar se basa principalmente en el análisis de las relaciones entre la presión, el volumen y el flujo en condiciones diversas de deformación. Dado que el comportamiento pulmonar es no lineal y estocástico en relación con fenómenos de orden estructural, el comportamiento biomecánico debe referirse a las peculiaridades concretas del tipo de deformación impuesto. Así, consideramos principalmente dos condiciones de deformación que son la ventilación tranquila (o a volumen corriente) y la ventilación máxima forza-

da (máxima amplitud y máximo esfuerzo inspiratorio y espiratorio); aunque también se consideran eventualmente deformaciones específicas tales como la interrupción del flujo aéreo (apnea) a un volumen dado o la oscilación sinusoidal forzada, frecuentemente aplicadas a la exploración biomecánica del órgano. 2. PROPIEDADES ESTÁTICAS DEL PULMÓN

Se consideran propiedades biomecánicas estáticas del pulmón a aquellas en cuya definición el tiempo no es un parámetro significativo, aunque no necesariamente se determinen en ausencia estricta de movimiento (por ejemplo, la determinación de la capacidad pulmonar total o el volumen residual requieren maniobras dinámicas, pero el tiempo no es variable relevante, mientras que la determinación de la presión estática a un volumen dado se define en ausencia de movimiento –apnea–, pero, debido a la relajación de estrés, el tiempo es un parámetro a considerar en su determinación). Las propiedades biomecánicas estáticas del pulmón están relacionadas con su distensibili25

Estructura y función del sistema respiratorio

dad, concepto que cabe no confundir con el de elasticidad. Así, mientras que la distensibilidad se refiere a la propiedad de los cuerpos capaces de modificar sus dimensiones físicas bajo la acción de una fuerza suficiente para vencer las resistencias elásticas en contra de tal deformación, la elasticidad es la propiedad física de aquellos materiales que, deformados bajo la aplicación de un estrés de deformación, recuperan sus dimensiones y forma originales cuando el estrés de deformación es retirado. La distensibilidad se refiere a la cualidad del material, en tanto que la elasticidad es una magnitud física. 3. CAPACIDAD FUNCIONAL PULMONAR Y EQUILIBRIO MECÁNICO

Tanto el tórax como el pulmón son estructuras distensibles, que generan una fuerza de retracción (o expansión) elástica cuando se hallan estirados (o comprimidos) más allá de su configuración de reposo. Una de las primeras observaciones relevantes para la biomecánica del sistema respiratorio fue la observación de que, cuando se abre el tórax el pulmón se retrae y el tórax se expande, lo cual indica dos cosas: primero, que el tórax y el pulmón no se hallan anatómicamente acoplados; y segundo, que el punto de reposo mecánico de los mismos se halla a un nivel de volumen diferente del nivel operacional del sistema. De tal modo que el punto de reposo elástico de la caja torácica se halla a un volumen superior y el punto de reposo elástico del pulmón se halla a un volumen inferior del mismo. El acoplamiento del tórax y del pulmón es biomecánico y se establece a nivel del espacio pleural, un espacio virtual formado por dos superficies en aposición, que permite el deslizamiento de la una sobre la otra. En equilibrio mecánico, la resultante de las fuerzas torácicas de expansión elástica es igual y de sentido opuesto a la resultante de las fuerzas pulmonares de retracción elástica, de tal modo que cualquier desviación de este volumen genera fuerzas elásticas contrarias que tienden a recuperar el nivel de reposo. 26

Este volumen de reposo del sistema se conoce como capacidad funcional pulmonar (CRF) y se define como el volumen de gas contenido en el pulmón al final de la espiración tranquila. La importancia funcional de la CRF trasciende de hecho el ámbito meramente biomecánico, ya que la eficacia del sistema está optimizada para este nivel de volumen. En primer lugar, y desde una perspectiva meramente biomecánica, la CRF representa un punto de reposo, para cuyo mantenimiento no se requiere dispendio energético alguno. Por otro lado, permite que la ventilación sea un proceso que requiere dispendio energético únicamente en la fase inspiratoria, ya que la espiración viene facilitada por el propio retorno elástico del sistema (al inicio de la espiración hay una contracción post-inspiratoria de los músculos inspiratorios cuya función es impedir la descompresión explosiva del sistema, pero su costo es escaso). El funcionamiento de la bomba muscular torácica (especialmente del diafragma) se halla optimizado para una mejor economía energética y rendimiento de la contracción muscular al nivel de elongación fibrilar correspondiente a la configuración espacial al nivel de la CRF, lo cual hace que toda la bioenergética del sistema se halle optimizada para esta configuración2. La CRF corresponde también al volumen alveolar en el cual se establece el recambio gaseoso, el cual es renovado mediante la inyección de aproximadamente un 15% de aire fresco procedente de la atmósfera con cada ciclo respiratorio (la CRF normal es de aproximadamente unos 2,5 l, el volumen corriente normal es de 0,5 l, al cual hay que sustraer 0,15 l de espacio muerto anatómico. Ello hace que el volumen de renovación alveolar sea de unos 0,35 l para la renovación de aproximadamente 2,5 l de CRF). El recambio gaseoso está así amortiguado para que los contenidos sanguíneos de gases respiratorios sufran una oscilación mínima, al tiempo que permite una renovación suficiente para mantener los niveles medios adecuados al metabolismo3. Las propiedades biomecánicas (y composición) del surfactante humano, que recubre la superficie alveolar, también se hallan optimi-

Fisiología respiratoria

zadas a la CRF para que el trabajo de expansión de la superficie alveolar sea el menor posible, al mismo tiempo que se evita el colapso alveolar. 3.1. Presión pleural y presión de retracción elástica: Gradiente de presión

En condiciones de apnea, al nivel de la CRF existe en el espacio pleural una presión subatmosférica de aproximadamente –5 hPa (1 hPa 5 1 cmH2O) correspondiente a la presión de retracción transpulmonar (Ptp: diferencia entre la presión pleural, Ppl, y la presión alveolar, Palv, que en apnea es igual a la presión atmosférica) y a la presión de expansión transtorácica (Pcw, diferencia entre la presión atmosférica, Patm, y la presión pleural). Por esta razón, la comunicación del espacio pleural con el exterior origina la entrada de aire a aquel y la producción de neumotórax. La presión pleural, sin embargo, no es constante a lo ancho de toda la superficie pleural. Existe un gradiente hidrostático, generado principalmente por el peso del pulmón que, actuando como una columna de agua, genera un gradiente vertical de presión positiva que va desde cero a nivel del ápex, hasta alcanzar un máximo al nivel de la base del pulmón a razón de 0,31 hPa por cm lineal de altura, aumentando desde el ápex hasta la base. Ello significa que la presión pleural varía desde un valor de unos –8 hPa a nivel del ápex a –3 hPa en las bases pulmonares. La presión de retracción elástica del pulmón in situ, de –5 hPa, es una presión promedio. También contribuyen al gradiente gravitacional el peso de las vísceras abdominales y el acoplamiento anatómico entre el espacio torácico y el pulmón4. El gradiente gravitacional de la CRF tiene consecuencias biomecánicas, anatómicas y para la distribución del aire inspirado. El estrés mecánico a que está sometido el parénquima pulmonar será inferior en la base que en el ápex. El diámetro alveolar será mayor en el ápex al estar el parénquima pulmonar sometido a una mayor presión negativa. Finalmente, la distribución del aire inspirado se verá afectada por la diferente biomecánica regional entre el ápex pulmonar y la base, como se verá más adelante.

3.2. Volúmenes pulmonares «estáticos»: factores limitantes

La CRF es el volumen de reposo elástico del sistema respiratorio. A este nivel el pulmón posee una presión de retracción, lo cual indica que su nivel de reposo es muy inferior. Por otro lado, el pulmón es un órgano distensible, cuyo volumen es capaz de incrementarse si se aplica una presión de inflación. Además, el pulmón se halla indisolublemente ligado, in situ, a la caja torácica que, a su vez impone determinadas limitaciones. Nos podemos preguntar, tal como hicieron los fisiólogos de mediados del siglo XIX, cuáles son los límites de la inflación y deflación del sistema respiratorio y de qué dependen. La inflación del sistema respiratorio, mediante la contracción de los músculos inspiratorios, llega hasta un punto máximo de volumen o capacidad pulmonar total (CPT), a cuyo nivel la presión necesaria para distender el sistema está en equilibrio con la presión máxima que los músculos inspiratorios son capaces de desarrollar (teniendo en cuenta que, a medida que el volumen pulmonar aumenta y las fibras musculares se acortan, la fuerza muscular es cada vez menor). Así pues, la CPT se encuentra en el punto de equilibrio entre la presión de retracción elástica del sistema respiratorio y la presión pleural máxima desarrollada por los músculos inspiratorios a ese volumen. La presión necesaria para incrementar el volumen pulmonar a niveles próximos a la CPT aumenta exponencialmente, por lo que variaciones grandes de presión originan modificaciones muy pequeñas de la CPT. Ello hace que a menudo se considere la CPT como un volumen de referencia para maniobras máximas5. El sistema respiratorio puede ser desinflado hasta alcanzar un valor mínimo, inferior a la CRF, llamado volumen residual (VR), que suele contener aproximadamente algo más de un tercio de la CRF. Los factores limitantes del VR son menos claros que en el caso de la CPT, ya que juegan aquí varios factores. Por un lado, la compresibilidad de la caja torácica que limita la excursión espiratoria. Por otro lado, la actuación del surfactante alveolar que impide el vaciamiento de los alveolos. 27

Estructura y función del sistema respiratorio

Volumen

CPT

CRF

Ptp,st (hPa) Figura 1. Curva de presión transpulmonar estática - volumen pulmonar normal. Se aprecia la linealidad de los puntos en el entorno de la CRF. La línea continua se ha ajustado «de visu» a los puntos experimentales. CPT, capacidad pulmonar total; CRF, capacidad residual funcional; VR, volumen residual.

Finalmente, aunque no en condiciones estrictamente normales, el atrapamiento aéreo espiratorio por el cierre de la vía aérea. Al contrario que en el caso de la CPT, variaciones muy pequeñas de la presión de compresión del sistema permiten variaciones relativamente grandes del VR. O, dicho de otra forma, si las condiciones limitantes de la deflación pulmonar varían, ello se refleja inmediatamente sobre el VR. Por ello el VR no es un buen volumen de referencia, aunque tiene un valor diagnóstico de la modificación de los factores limitantes de la deflación pulmonar6. 3.3. Relación Ptp,st/Vol: compliancia estática

La elasticidad pulmonar no es lineal, como puede observarse en la Figura 1. Ello quiere decir que no existe una proporcionalidad directa entre el volumen pulmonar y la presión transpulmonar estática del pulmón (Ptp,st). En 28

el segmento entre la CRF y la CPT (o capacidad inspiratoria) la Ptp,st se incrementa exponencialmente y de forma asintótica a un volumen ligeramente superior a la CPT (Vmáx)7. En el segmento entre la CRF y el VR (volumen de reserva espiratorio) la curva describe una disminución de la Ptp,st casi lineal con el volumen pulmonar hasta VR. En la práctica podemos considerar lineal el segmento de la curva Ptp,st/V comprendido entre la CRF y el fin de la inspiración (que corresponde al volumen corriente, VT) o, de una forma más general, entre CRF y CRF + 0,5 l. De esta manera podemos definir un parámetro lineal que define la propiedad elástica del pulmón, al menos en el rango operativo de la curva. La elastancia pulmonar es la variación de la presión de retracción elástica obtenida con una variación unitaria del volumen pulmonar: Est,L = 6Ptp,st 6V

[1]

Fisiología respiratoria

o su inversa la compliancia pulmonar [2] Cst,L = 6V 6Ptp,st También podemos utilizar el modelo exponencial de Salazar y Knowles para obtener un parámetro de elasticidad pulmonar (k) que tiene en cuenta la no linealidad de la curva Pst/V en este segmento7: V = Vmax – Ae–kPtp,st

[3]

De donde puede obtenerse un parámetro de distensibilidad pulmonar no lineal8, independiente del volumen o Dsp= ln2/k. 3.4. Concepto de interdependencia

La presión pleural es transmitida a la totalidad de las estructuras intrapulmonares mediante la compleja red de fibras que componen la matriz conectiva del parénquima pulmonar. Puesto que todas las estructuras del pulmón son elásticas y deformables, la interacción mecánica entre ellas tiende a oponerse a modificaciones de forma y dimensión. Esta interacción mecánica genera un fenómeno conocido como interdependencia9. La interdependencia sugiere que la variación en la forma o en la cualidad del movimiento de una estructura interfiere con las estructuras vecinas, generando una fuerza que se opone a la anormalidad de la deformación anisométrica. A nivel alveolar existe interdependencia entre alveolos vecinos debido a las fuerzas elásticas del tejido pulmonar radiales (inserciones de los alveolos vecinos) y tangenciales (matriz conectiva del espacio intersticial). La atelectasia o la deformación no isotrópica del alveolo o acino genera fuerzas de restauración por la tensión excesiva de las estructuras vecinas que se oponen y actúan sobre las zonas de deformación asimétrica. Este fenómeno parece ser importante en el mantenimiento de la ventilación colateral en zonas periféricas parcial o heterogéneamente obstruidas10. La interdependencia entre el tejido pulmonar y la vía aérea permite el mantenimiento de la luz bronquial en la vía aérea más periférica, carente de soporte estructural suficiente en su pared. La tensión se transmite desde las inserciones al-

veolares a la estructura fibrilar del peribronquio. En condiciones de apnea la vía aérea está sometida a una presión de dilatación igual a la presión de retracción elástica del pulmón (Ptp,st). La interdependencia entre el tejido pulmonar y la vía aérea se opone al colapso de la misma y a la broncoconstricción. 3.5. Distribución del aire inhalado y volumen de cierre

Las características elásticas del pulmón son esencialmente constantes entre las diferentes regiones pulmonares, aunque se puedan hallar variaciones dependiendo de la composición relativa del pulmón en una región determinada. Como hemos visto, no sucede lo mismo con la presión pleural, la cual posee un gradiente vertical o gravitacional. Ello significa que, a un volumen pulmonar dado, la presión de retracción elástica transpulmonar (Ptp,st) varía entre las diferentes regiones pulmonares desde el ápex a la base del pulmón, y consecuentemente varía el volumen relativo de los alveolos, como ya se ha visto. Por consiguiente, cada región pulmonar se halla trabajando en un nivel operacional diferente de la curva. Al nivel de la CRF la diferente presión transpulmonar a que están sometidos los alveolos del ápex respecto de la base, los sitúa en zonas diferentes de la curva Ptp,st/Volumen, expresando este último como fracción de la CPT regional. La mayor compliancia de la región correspondiente a los alveolos de las regiones basales y medias del pulmón respecto de los alveolos del ápex (Fig. 2) hace que la ventilación de los mismos sea más elevada (mayor volumen para la misma variación de presión estática) que los alveolos del ápex pulmonar. La relación entre la ventilación de las zonas apicales respecto de las zonas basales es de 0,6-0,7 para un flujo inspiratorio de 0,5 l · s–1 o inferior11. La Figura 3 muestra cómo el gradiente gravitacional influye en la distribución del aire inspirado desde VR hasta CPT. Al nivel de VR los alveolos de la base trabajan en una zona «plana» de la curva, ya que estos alveolos han alcanzado su volumen mínimo y se hallan comprimidos, por lo que inicialmente el aire se dirige hacia los alveolos de las regiones medias y 29

Volumen alveolar % máximo

Estructura y función del sistema respiratorio

CPT

6Vbase > 6Vmedio > 6Vapex

6Vapex

6Vmedio 6Vbase

VR G

Ptp,el

Figura 2. Curva de presión transpulmonar elástica inspiratoria y espiratoria. Obsérvese la histéresis cuasiestática. G: gradiente gravitacional de presión entre el ápex y la base del pulmón. El volumen pulmonar está representado en relacion con la capacidad pulmonar total (CPT). Los bucles de volumen corriente para los alveolos de cada una de las regiones pulmonares representan la variación de volumen para una variación fija de la presión elástica, y su amplitud depende del segmento de la curva P/V sobre el que se hallan en virtud de G. VR, volumen residual.

superiores del pulmón, bien ventilados. A medida que nos aproximamos al nivel de la CPT, los alveolos del ápex se hallan en una zona desfavorable de la curva y la ventilación se dirige preferentemente a las zonas basales y medias del pulmón. Al espirar desde CPT sucede el fenómeno inverso, las regiones que vacían primero son las basales y medias, favorecidas por su posición medial en la curva Ptp,st/V. Al alcanzar volúmenes próximos al volumen residual, el carácter sigmoideo de la curva hace que la compliancia de las regiones basales disminuya y las regiones apicales se vean favorecidas en su vaciado. Ello constituye un principio fisiológico del llenado y vaciado del pulmón en maniobras máximas (no forzadas) que se ha llamado en la literatura anglosajona first-in, last-out expresando que las regiones que se llenan primero se vacían las últimas. Este fenómeno se acentúa particularmente en presencia de enfermedad de la pequeña vía aérea y permite su diagnóstico mediante la medición del volumen de cierre, como se detalla a continuación. En presencia de enfermedad inflamatoria de la pequeña vía aérea (SAD) se aprecia una convexidad en la curva Pel/V (Fig. 3, línea de puntos), secundaria al cierre de la vía aérea y atrapamiento aéreo distal, con valores de presión transpul30

monar elástica que llegan a ser positivos a volúmenes próximos al VR y la curva en su totalidad posee una apariencia sigmoidea, con una pendiente máxima a valores próximos a la CRF. Si un paciente con enfermedad de pequeña vía aérea realiza una inspiración desde VR hasta CPT en posición erecta, la distribución del aire inhalado en los diferentes territorios alveolares se hallará influenciada por el gradiente de presión pleural. Así, a nivel del VR los alveolos de las bases pulmonares se hallan trabajando en un segmento desfavorable de la curva Ptp,st/V ya que, dada la convexidad de la misma a bajo volumen pulmonar, la compliancia de estas regiones es muy baja y, al contrario, en las regiones superiores del pulmón la compliancia es favorable y, por tanto el aire inhalado, procedente del espacio muerto, se dirigirá preferentemente a las mismas. A medida que progresa la inspiración se hallarán favorecidas las regiones medias y por último las regiones inferiores del pulmón. A estas últimas se les llama regiones dependientes, precisamente porque su llenado depende del gradiente gravitacional y de la posición (en posición decúbito las regiones dependientes son las posteriores por la misma causa). Considerando la explicación anterior, supongamos que, al final de una espiración máxima

Fisiología respiratoria

FRC

CPT

Zonas apicales Zonas mediales Zonas basales Nor SAD

Figura 3. Desplazamiento de la expansión alveolar sobre la curva PV desde volumen residual hasta capacidad pulmonar total o viceversa. Obsérvese la secuencia de llenado «first-in last-out» descrita en el texto. Se esquematiza el comportamiento de un pulmón normal (línea continua) y un pulmón con patología de vías aéreas periféricas (línea de puntos). Nor, normal; SAD, enfermedad de vías periféricas. Resto como en la figura 1.

(al nivel del volumen residual) iniciamos la inspiración de una mezcla libre de nitrógeno hasta alcanzar CPT (Fig. 4). El gas contenido en el espacio muerto, que contiene nitrógeno, será dirigido a las regiones apicales, mientras que se producirá una reducción de la concentración de nitrógeno en las regiones de la base del pulmón. Si, entonces, obtenemos un registro de la concentración espiratoria de nitrógeno durante una exhalación lenta a flujo aproximadamente cons-

III

Concentración de N2

Capacidad vital

Figura 4. Nitrogenograma espiratorio tras una inhalación lenta de 100% de O2 desde volumen residual. El inicio de la fase IV indica el inicio del volumen de cierre (flecha).

tante, observaremos que tras la eliminación del gas contenido en el espacio muerto (que no contiene N2, fase I), la concentración de nitrógeno aumenta (fase II) hasta alcanzar una meseta, reflejo de la exhalación de gas alveolar (fase III). En un momento determinado de la exhalación, próximo al VR, el N2 aumenta progresivamente, reflejando la exhalación de gas contenido en las regiones apicales, rico en N2 (fase IV). Este punto corresponde a la inflexión de la curva Ptp,st/V por el cierre de la pequeña vía aérea y se ha llamado, por tanto, volumen de cierre (VC). En el sujeto normal joven el volumen de cierre es imperceptible ya que coincide con el VR. En el curso de la vida adulta, y especialmente con el envejecimiento del pulmón, el VC se hace manifiesto a valores entre FEC y VR, mientras que en presencia de enfermedad de pequeñas vías aéreas el VC aumenta incluso por encima de la FRC12. 4. DINÁMICA DEL FLUJO AÉREO EN EL ÁRBOL TRAQUEOBRONQUIAL

La renovación del gas alveolar implica el ingreso de aire fresco procedente de la atmósfera 31

Estructura y función del sistema respiratorio

y la expulsión de gas procedente de los alveolos. El gas debe pasar a lo largo de la vía aérea, un sistema de tubos ramificado, que ofrece una resistencia friccional al paso del aire. En el interior de la vía aérea el flujo puede ser laminar, es decir disponerse en capas de velocidad concéntrica con una velocidad máxima en el eje longitudinal del tubo y mínima en las proximidades de la pared del mismo. También puede ser turbulento, especialmente en la proximidad de las bifurcaciones, en la vía aérea central debido a la mayor velocidad del mismo, así como en las vías aéreas superiores debido a la morfología irregular de las paredes de conducción. 4.1. Modelo monoalveolar: Ecuación de movimiento del pulmón

La fuerza motriz que impulsa el gas a lo largo de la vía aérea es la diferencia de presión entre el alveolo y la atmósfera. Durante la inspiración, la presión alveolar es subatmosférica y el aire es impelido hacia el interior. Durante la espiración la presión alveolar es supraatmosférica y el gas alveolar es expelido al exterior. Un modelo simple monoalveolar permite definir el concepto de resistencia de la vía aérea: el pulmón es considerado un alveolo único, unido al exterior por un tubo, el conjunto se halla en el interior de una caja cuya presión puede ser modificada (Fig. 5), el tubo es un elemento rígido mientras que el alveolo es un elemento elástico13. La resistencia del tubo o vía aérea (R) se define como la pre-

sión motriz necesaria para producir una variación de flujo unidad. La presión motriz necesaria para vencer la resistencia de la vía aérea es: Pres = Palv – Pao. Donde Pao es la presión a la salida de la vía (atmósfera u otra): R = Pres [4] · V Los diferentes tramos de la vía aérea (vía periférica, vías medias o vías centrales) contribuyen aditivamente a la resistencia total en función de la caída de presión en el tramo considerado, ya que el flujo es el mismo en todos los tramos. Considerando un flujo estrictamente laminar y en un tubo recto (sin ramificaciones) la resistencia está directamente relacionada con las dimensiones geométricas del tubo, según la ecuación de Poiseuille: R = 8 uL u4µ [5] / ur donde L es la longitud del tramo, µ es la viscosidad del fluido y r es el radio de sección del tubo. En condiciones normales, la práctica totalidad de la Raw es originada por la fricción al nivel de las vías aéreas centrales, cuyo radio de sección es muy inferior al de la sección total de los tramos medio y periférico. La ecuación de Poiseuille explica que pequeñas reducciones del calibre traqueo-bronquial en vías centrales induzca importantes aumentos de la Raw, mientras que las vías periféricas requieren una amputación considerable para

Compliancia

Ppl Palv

Raw

Ppl

Figura 5. Modelo de pulmón monoalveolar. Palv, presión alveolar; Ppl, presión pleural; Raw, resistencia de la vía aérea. 32

Fisiología respiratoria

manifestarse como un incremento de la resistencia total de la vía aérea14. La elasticidad del sistema viene representada en el pulmón monoalveolar por un elemento elástico y caracterizada por la elastancia del mismo: E=

Pel V

[6]

donde Pel es la presión necesaria para vencer la resistencia de las estructuras elásticas y conseguir una variación unitaria de volumen. La dinámica ventilatoria es caracterizada en el modelo como una combinación de los componentes descritos. Si partimos de fin de espiración, la presión intratorácica en este punto es la presión elástica al nivel de la CRF que notaremos Ppl,CRF, ya que al no haber flujo aéreo, no hay presión resistiva (nótese que hablamos de presión elástica y no de presión estática para distinguir el componente elástico en condiciones dinámicas del medido en condiciones estáticas [apnea]). La presión elástica será la generada por variaciones de volumen por encima de la CRF y por tanto por encima de Ppl,CRF. Durante el ciclo respiratorio espontáneo, la presión intratorácica o pleural, que es la presión motriz del pulmón, estará así compuesta por los siguientes componentes: Ppl = Pel + Pres + Ppl. CRF

[7]

es decir, un componente de presión elástico que depende del volumen, un componente de presión resistivo que depende del flujo y un componente básico que corresponde al punto de partida . de la presión en el punto en que 6V = 6V = 0. La ecuación anterior puede expresarse sustituyendo Pel y Pres por sus valores en función de la elastancia y resistencia: · Ppl = E uV + R uV + Ppl,CRF

[8]

o bien, de forma más general: · 6Ppl = Ppl – Ppl,CRF = E uV + R uV

[9]

lo que se conoce como ecuación de movimiento del sistema respiratorio para deformaciones fisiológicas a nivel de volumen corriente13.

4.2. Resistencias laminares y turbulentas

El flujo en la vía aérea no es siempre laminar, ya que en determinadas condiciones el flujo se hace turbulento. Como regla general para conocer los factores que intervienen en la determinación de la calidad del flujo, se puede observar el cálculo del número de Reynolds: R=

v uD ub µ

[10]

donde v es la velocidad lineal del gas, D el diámetro del tubo, b y µ la densidad y viscosidad del fluido respectivamente. Cuando R es superior a 1.000 el flujo se hace turbulento. La elevada velocidad y el gran diámetro de la tráquea hacen que con cierta frecuencia el flujo sea turbulento a este nivel, mientras que en vías aéreas pequeñas, el pequeño diámetro y la baja velocidad del flujo hacen que éste sea generalmente laminar. Las obstrucciones y bifurcaciones generan turbulencias por un efecto vórtex o chorro, que genera vibraciones fácilmente audibles. En un flujo turbulento la resistencia no es proporcional al flujo sino a la magnitud cuadrática del flujo y a la densidad del gas15. En un régimen de flujo mixto en el que coexiste flujo laminar y turbulento, la relación entre la presión motriz y el flujo no es lineal, sino que la presión aumenta con un factor cuadrático del flujo, demostrando así la existencia de turbulencias. Aplicando a la vía aérea una conocida ley de aerodinámica, la siguiente ecuación define la relación entre la presión y el flujo aéreo en presencia de turbulencias: · · Pr,aw = Rvis · V + H · Rtur · V 2

[11]

donde Rvis son las resistencias de carácter viscoso, Rtur las generadas por el flujo turbulento y H una función escalón cuyo valor es +1 ó –1 según la dirección del flujo. Podemos incluir los componentes viscosos y turbulentos en la ecuación de movimiento del pulmón: · · 6Ppl = E uV + Rvis · V + H · Rtur · V 2

[12] 33

Estructura y función del sistema respiratorio

teniendo en cuenta la ausencia de linealidad de la relación presión-flujo de la vía aérea. 4.3. Resistor de Starling: punto de igual presión y flujos máximos espiratorios

La pared de la vía aérea no es rígida, posee una elasticidad propia y una resistencia a la compresión (o distensión) que viene determinada por aspectos estructurales intrínsecos (armazón cartilaginoso, estructura conectiva de soporte) y extrínsecos (interdependencia). Si en el modelo monoalveolar de la Figura 5 sustituimos el tubo rígido que representa la vía aérea por un tubo elástico, obtenemos un sistema en el cual la resistencia del tubo depende de la presión transparietal (diferencia entre la presión en el interior y el exterior del tubo) y las propiedades elásticas de la pared del tubo. En el modelo monoalveolar así modificado (Fig. 6), se aprecia que todas las estructuras intratorácicas están sometidas a la misma presión, la presión intratorácica o presión pleural (Ppl). En apnea la presión intratorácica es la presión estática de retorno elástico del pulmón. Durante la respiración tranquila, en el sujeto normal, la presión pleural es siempre subatmosférica. En condiciones de espiración forzada (p. ej., durante la maniobra de espirometría forzada) el equilibrio de presiones es diferente. Cuando, tras una inspiración máxi-

ma, el paciente hace una apnea al nivel de CPT, la presión intratorácica es muy negativa, correspondiendo a la presión de retorno elástico máximo del pulmón (unos –45 hPa). Todas las estructuras intratorácicas se hallan sometidas a un esfuerzo de dilatación y la presión transmural es uniforme en toda la vía aérea intratorácica (en apnea sostenida la presión dentro de la vía aérea es igual a la atmosférica). Al iniciarse la espiración forzada la presión se hace muy positiva, con la finalidad de expulsar explosivamente el contenido alveolar: a la presión pleural generada por los músculos espiratorios se le suma la presión de retracción elástica del parénquima, ya que ambas fuerzas actúan en el mismo sentido, con lo que, durante la expulsión forzada del gas alveolar, la presión alveolar es: Palv = Ppl + Pel

La presión endobronquial varía entre el valor de presión alveolar y el valor de presión atmosférica (que al ser tomado como referencia se considera cero). La pared externa de los bronquios está sometida a la presión intratorácica o presión pleural. Puesto que la presión pleural es inferior a la presión alveolar, deberá haber un punto en la vía aérea en el que se cumpla que la presión endobronquial es igual a la presión pleural y por tanto la presión transmural bronquial es de cero. A este punto se le conoce como punto de igual presión (EPP).

Ppl

Pel

EPP

Palv = Ppl + Pel

SLF

Ppl

Figura 6. Dinámica de la espiración forzada en un modelo de pulmón monoalveolar modificado para indicar que la vía aérea posee propiedades elásticas. EPP, punto de igual presión; Pel, presión de retracción elástica; SLF, segmento limitante del flujo. 34

[13]

Fisiología respiratoria

La vía aérea en la distancia comprendida entre el acino y el EPP se halla sometida a presiones transmurales de distensión (presión endobronquial > presión pleural), mientras que la vía aérea en la distancia comprendida entre el EPP y la boca se halla sometida a presiones transmurales de compresión (presión endobronquial < presión pleural)16. La diferencia de presión entre el alveolo y el EPP es igual a la presión de retracción elástica del pulmón, como se deduce fácilmente de la ecuación anterior. Puesto que Pel no es una magnitud constante, sino que depende del volumen pulmonar, la localización del EPP en la vía aérea será cambiante con este último. A niveles muy altos de volumen, próximos a la CPT, el EPP se hallará muy alejado del alveolo y próximo a la salida de la vía aérea al exterior, a medida que el volumen pulmonar disminuya, la disminución consiguiente de la Pel hará que el EPP se acerque progresivamente a vías más periféricas17. Puesto que la pared de la vía aérea central al EPP está sometida a presiones transmurales de compresión, la ubicación del EPP puede ser determinante en los fenómenos de limitación del flujo espiratorio máximo, ya que la pared de las vías aéreas centrales es más resistente que las vías periféricas a la deformación, gracias a su estructura de sostén. La ubicación del EPP durante la espiración forzada no depende únicamente de Pel, sino también de la resistencia de las vías aéreas periféricas (Rper), las cuales determinan la rapidez de disminución de la presión endobronquial. Si la Rper aumenta, la presión alveolar cae muy rápidamente y el EPP se ubica más próximo al alveolo y en vías aéreas susceptibles de sufrir compresión mecánica. En el sujeto normal la Rper se mantiene dentro de valores que permiten que el EPP se mantenga relativamente alejado de la vía periférica. La ubicación del EPP en vías aéreas centrales permite que se alcancen grandes flujos durante la espiración, en la zona de la curva volumen/flujo que conocemos como «esfuerzo dependiente» desde el inicio de la espiración forzada hasta sobrepasar el punto del flujo espiratorio máximo. A partir de este punto y hasta el final de la espiración el flujo espiratorio máximo se halla limitado en la franja que se conoce como «esfuerzo independien-

te», la cual se extiende desde aproximadamente el 80% de la capacidad vital hasta el volumen residual. El flujo máximo espiratorio decrece de forma casi aproximadamente lineal desde el flujo máximo hasta VR. Aunque la teoría del EPP es una aproximación interesante a la limitación del flujo espiratorio máximo en patología de la vía aérea, la limitación espiratoria del flujo máximo no se debe a la mera compresión física y colapso de la vía en el segmento central al EPP, sino a un fenómeno físico conocido como limitación a la velocidad de propagación de onda18. Según este principio el flujo en un tubo no rígido tiene un valor máximo cuando la velocidad lineal del gas iguala la velocidad de propagación de onda del tubo (Vws). Esta última depende del área de sección del tubo, de la densidad del gas y de la compliancia de la pared del tubo según la siguiente relación: · Vws = A

A l· Caw

[14]

donde A es la sección transversal del tubo, lla densidad del gas y Caw la compliancia de la pared bronquial. Normalmente la ecuación anterior requiere una presión transmural de compresión, por lo que la limitación al flujo se establece en algún punto proximal al EPP, en el segmento traqueo-bronquial conocido como segmento limitante del flujo (SLF) (Fig. 6). La rápida reducción de la presión elástica con la disminución del volumen hace que el SLF se desplace hacia la periferia del pulmón donde el diámetro de la vía aérea es menor, al mismo tiempo que la compliancia de la pared bronquial aumenta. Como vemos en la ecuación anterior el flujo máximo determinado por la limitación de velocidad de onda está directamente relacionado con la sección del tubo e inversamente con la distensibilidad de la pared, lo que explica la progresiva reducción del flujo espiratorio máximo a medida que disminuye el volumen pulmonar. 4.4. Limitación al flujo en la obstrucción de la vía aérea

Aunque el modelo monoalveolar utilizado para explicar la biomecánica del pulmón y la vía aérea no es adecuado para la explicación de 35

Estructura y función del sistema respiratorio

la fisiopatología de la enfermedad obstructiva, muchas de las conclusiones derivadas del modelo son directamente aplicables, si se toman las precauciones necesarias, para evitar una simplificación excesiva. La enfermedad obstructiva crónica de la vía aérea conlleva alteraciones estructurales severas y, sobre todo heterogéneas, que afectan de forma irreversible las propiedades biomecánicas de los bronquios y del parénquima que les rodea, de forma variable. Teniendo en cuenta la heterogeneidad de la afectación, las principales consecuencias estructurales de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) son: alteraciones degenerativas de la pared, reducción de la luz bronquial, distorsión de la geometría espacial del árbol traqueobronquial, y pérdida del sostén elástico del parénquima, todas ellas asociadas en grado variable. La consecuencia biomecánica de las alteraciones estructurales de la vía aérea es la limitación al flujo aéreo espiratorio originado por la reducción del diámetro de la vía aérea como consecuencia de la inflamación de la mucosa y submucosa, y la pérdida de distensibilidad de la pared bronquial en el SLF, consecuencia del proceso de remodelación de la pared bronquial que conlleva la pérdida de elementos de sostén y la discontinuidad de la red conectiva19. A ello contribuye el desplazamiento del EPP hacia la periferia del pulmón, donde el calibre bronquial es menor y la colapsabilidad de la pared es más elevada, por dos mecanismos independientes, aunque no excluyentes: – El incremento de la resistencia periférica de la vía aérea se produce por la obstrucción de la vía aérea periférica, sea por la inflamación de la pared, por la acumulación de secreciones en la luz o por la presencia excesiva de turbulencias debidas a estenosis o alteraciones de los ángulos y bifurcación. El incremento de la Rper hace que la caída de la presión endobronquial sea muy rápida con relación a la distancia desde el alveolo, lo que hace que el SLF se traslade a la periferia del pulmón. – La pérdida de presión elástica por destrucción de los tabiques alveolares en el enfisema es una causa importante del desplazamiento del EPP hacia la periferia del pulmón, aún sin afectación de la vía aérea. 36

4.5. Resistencia de las vías aéreas periféricas

Las alteraciones obstructivas de la vía aérea periférica constituyen un elemento fundamental en las alteraciones biomecánicas ligadas al desarrollo de la EPOC. Así, se conocen tres mecanismos fundamentales en la etiopatogenia de dichas alteraciones biomecánicas: la afectación primaria de la vía periférica en el tabaquismo crónico, la bronquiolitis (entidad poco conocida y mal definida), y la pérdida del sostén elástico de la vía aérea periférica (que depende altamente del mismo por carecer de elementos intrínsecos de sostén en la pared). En los dos primeros casos las alteraciones de vías periféricas son intrínsecas y dependen de la inflamación de la pared u otros factores que reducen la luz bronquial. En el tercer caso, la vía aérea es intrínsecamente normal y únicamente el parénquima sería responsable del trastorno obstructivo (enfisema). La resistencia de vías aéreas periféricas se define sobre la base de la teoría del punto de igual presión como la diferencia de presión entre el alveolo (Palv) y el punto de igual presión (Peep) con relación al flujo espiratorio máximo. Puesto que la diferencia entre Palv y Peep es la presión elástica del parénquima, tenemos: [15] Rper = ·Pel Vmax En la enfermedad obstructiva de vías periféricas. y en la bronquiolitis la pendiente entre Pel y Vmax es más elevada de lo normal, mientras que es normal en el enfisema. 5. PROPIEDADES BIOMECÁNICAS DEL TEJIDO PULMONAR

A pesar de la complejidad de la estructura pulmonar, experimentos relativamente sencillos han demostrado que la elasticidad pulmonar depende del comportamiento biomecánico de componentes específicos en la interfase alveolar (el surfactante) y el intersticio (la matriz conectiva), y que determinados elementos contráctiles tienen capacidad para modular el comportamiento elástico pulmonar mediante su acción directa sobre la matriz

Fisiología respiratoria

conectiva e indirecta sobre la interrelación mecánica entre el tejido pulmonar-surfactante. Sin duda alguna, la energética de la distensibilidad pulmonar está relacionada con las interacciones (modificaciones de los enlaces débiles estructurales) en el interior de moléculas específicamente diseñadas para esta función, tales como la elastina, la colágena o los fosfolípidos del surfactante, o entre moléculas adyacentes que interaccionan en el medio (proteoglicanos, atracciones intermoleculares). El comportamiento de algunos elementos es clave para entender la biomecánica del parénquima pulmonar: el surfactante alveolar, el comportamiento de la matriz conectiva y la regulación ejercida por elementos contráctiles en el seno del parénquima. Por otro lado, el tejido pulmonar no tiene un comportamiento estrictamente elástico, sino que presenta propiedades viscosas (es decir, de disipación energética ligada al movimiento) y plásticas (disipación energética ligada a un umbral de deformación) que están indisolublemente ligadas a la elasticidad pulmonar en lo que se ha dado en llamar «elasticidad imperfecta del tejido pulmonar»20. Puesto que las deformaciones plásticas son de escasa relevancia en el pulmón normal, en el presente capítulo nos referiremos siempre a las propiedades viscoelásticas del tejido. 5.1. Límites anatomo-mecánicos del parénquima pulmonar

El reto de distinguir la frontera anatomomecánica del parénquima con respecto de la vía aérea es difícil de abordar. Por un lado porque la estructura arquitectónica del acino es una prolongación de la vía aérea periférica. Por otro lado porque existen importantes fenómenos de interdependencia entre ambas. La mayor parte de los datos de biomecánica tisular provienen de estudios realizados in vitro sobre fragmentos de tejido de la periferia del pulmón, en los que la interrupción de la continuidad anatómica y estructural de la vía aérea de conducción disminuye su participación en el comportamiento biomecánico del conjunto21. Otros estudios se han realizado mediante cápsulas alveolares que permiten medir direc-

tamente e in vivo la presión alveolar22. Estudios realizados de forma menos invasiva, como oscilaciones forzadas, son más especulativos, aunque su concordancia en algunos aspectos esenciales con los resultados de los anteriores han permitido desarrollar los modelos básicos de comportamiento biomecánico del parénquima pulmonar. Éste se define biomecánicamente por sus propiedades viscoelásticas, mientras que se considera a la vía aérea de conducción como un elemento puramente resistivo casi newtoniano23, al menos en el rango fisiológico de frecuencias (0,5 a 2 Hz). 5.2. Viscoelasticidad

En un fluido o sólido viscoso en movimiento se desarrollan fuerzas de cizallamiento que se oponen al deslizamiento de las capas de fluido contiguas. El comportamiento viscoso se refiere a la disipación de energía en el seno del fluido o sólido viscoso en movimiento. Para definir la viscosidad hemos de imaginar la existencia de planos en el elemento viscoso separados por una distancia infinitesimal (Fig. 7). El flujo viscoso se representa como el deslizamiento horizontal y paralelo de las capas del fluido. Una capa dada en movimiento ejerce una fuerza tangencial de magnitud F sobre la capa adyacente que tiende a acelerarla. Al mismo tiempo, esta capa de fluido ejerce una fuerza de frenado de la misma magnitud. La fuerza de cizallamiento es proporcional al área de contacto entre las capas (A) y, por tanto, la relación F/A es el estrés de cizallamiento. El estrés de cizallamiento está en función de la velocidad de deslizamiento de las capas del fluido (en fluidos puramente viscosos) mediante una constante de proporcionalidad que se denomina coeficiente de viscosidad del fluido. F = µ u d\ [16] dt A donde dq /dt es la velocidad de deslizamiento relativo de las capas, y µ el coeficiente viscoso. Los fluidos que obedecen esta ley de proporcionalidad se denominan fluidos newtonianos. El comportamiento viscoso se suele representar por un elemento resistivo puro dashpot. En los fluidos o sólidos viscosos no newtonianos, ta37

Estructura y función del sistema respiratorio

d\/dt

miento se mantiene constante la energía del elemento elástico se transmite al elemento viscoso, cuyo desplazamiento hace que la tensión del conjunto disminuya de forma exponencial, con una constante de tiempo igual a la relación del coeficiente viscoso al elástico (Fig. 8B): o= µ ¡

F d\ =µu A dt

Figura 7. Esquema explicativo del concepto de viscosidad. A, superficie de contacto; dq , desplazamiento relativo entre capas; dq /dt, velocidad del desplazamiento relativo; ds, distancia molecular entre capas (representa también la interacción electromagnética); F, fuerza motriz; µ, viscosidad.

Este fenómeno se conoce como «adaptación de estrés». En términos de mecánica pulmonar la adaptación de estrés corresponde a las variaciones transitorias de presión que se observan cuando el pulmón es inflado y mantenido en apnea, o tras deflación y apnea. Tras inflación la presión disminuye (relajación de estrés) y tras deflación tiende a aumentar (recuperación

les como los fluidos biológicos, tejidos orgánicos, geles, etc., la relación entre el estrés de cizallamiento y la velocidad de deformación es más compleja24. 5.3. Comportamiento viscoelástico del tejido pulmonar A

Algunos materiales con comportamiento viscoso exhiben una actividad elástica cuando se ejerce una fuerza de deformación sobre ellos, especialmente si esta fuerza es lo suficientemente rápida. Si se mantiene entonces el estrés (fuerza de deformación relativa a la superficie de aplicación de la misma), se aprecia un lento y progresivo incremento de la deformación con el tiempo, el cual no es debido a la aplicación de una fuerza externa añadida, sino a fuerzas internas relacionadas con un comportamiento peculiar de los materiales llamados viscoelásticos. Una aproximación al comportamiento viscoelástico del tejido pulmonar se consigue considerando la combinación de un elemento elástico puro (un muelle perfecto) y un elemento resistivo (viscoso) puro, como en la Figura 8A, colocados en serie (elemento de Maxwell). Si se aplica una fuerza de deformación (estiramiento) repentina a un elemento de Maxwell, se observa un incremento de la longitud debido esencialmente al estiramiento del elemento elástico, el cual almacena la energía. Si la longitud de estira38

6V B

Rtis Rtis = R0 t -1 C t

Figura 8. Comportamiento viscoelástico de un elemento de Maxwell (A) tras una deformación instantánea mantenida durante un tiempo t (B). Relación entre la resistencia y la frecuencia cuando se fuerza la oscilación sinusoidal del tejido pulmonar a diferentes frecuencias (C). Rtis, resistencia del tejido pulmonar; R0, resistencia a frecuencia angular de 1 rad·s-1; t , frecuencia angular.

Fisiología respiratoria

5.4. Histéresis pulmonar

El comportamiento viscoelástico del parénquima pulmonar explica que la curva presión/volumen dinámica del parénquima pulmonar en inflación no sea igual a la curva en deflación. Para cada volumen pulmonar la presión inspiratoria es superior a la espiratoria y el área encerrada en la curva se denomina histéresis pulmonar. La histéresis pulmonar refleja la disipación energética del elemento viscoso y varía con la frecuencia respiratoria. En su mayor parte, in vivo, la histéresis pulmonar depende de la actuación de las fuerzas de superficie al nivel alveolar. El comportamiento biomecánico del surfactante es altamente histerético, como se demuestra en el experimento clásico de von Neergard25, en el que se obtienen las curvas presión estática-volumen del pulmón durante la insuflación con aire y con solución salina, la cual elimina la contribución de las fuerzas de superficie al eliminar la interfase. Este experimento permitió apreciar la considerable reducción de la histéresis, pero también de la retracción elástica en los pulmones insuflados con solución

salina isotónica. El propio tejido pulmonar presenta una histéresis apreciable, como puede ponerse de manifiesto mediante la deformación sinusoidal a amplitud progresiva de fragmentos de tejido pulmonar en deformación uniaxial (Fig. 9). 5.5. Elasticidad imperfecta del parénquima pulmonar: histeresividad

En los tejidos orgánicos en deformación permanente, entre ellos el tejido pulmonar, el comportamiento elástico no es hookiano, y no puede ser disociado de la disipación energética que se produce por efecto de la fricción interna de las estructuras, y de las interacciones electromagnéticas débiles, ligadas a la deformación de la estructura espacial de las proteínas y otras estructuras de la matriz conectiva. La energía elástica almacenada durante la deformación (energía potencial, U), no es devuelta en su totalidad, ya que una parte de la misma es disipada en forma de calor (energía disipada, D). Consecuentemente, la variación de presión (o estrés) aplicado al pulmón para originar su movimiento, puede dividirse habitualmente en dos componentes: un compo-

Stress (hPa)

de estrés). La mayor parte de los cambios en la presión de adaptación de estrés suceden en los primeros segundos tras la apnea. Las propiedades viscoelásticas introducen un elemento fundamental en el comportamiento biomecánico del pulmón: la frecuencia. En la Figura 8C se observa el comportamiento de la resistencia del tejido pulmonar en función de la frecuencia de oscilación. Si la frecuencia de oscilación del pulmón es tan elevada como para que el elemento viscoso no tenga tiempo de expresarse (frecuencia infinita), las variaciones de tensión (presión) observadas corresponderán al elemento elástico y la resistencia tisular tenderá a cero. Si la frecuencia de oscilación del pulmón es muy baja (condiciones cuasi-estáticas) la deformación almacenada en el elemento elástico será muy pequeña, con lo que el movimiento del elemento viscoelástico corresponderá a la disipación del elemento viscoso y la resistencia observada tendrá un valor muy alto. Así pues, el comportamiento viscoelástico implica una dependencia inversa de la resistencia con la frecuencia24.

0,5

1,5

Strain (L/L0)

Figura 9. Oscilación del tejido pulmonar en deformación uniaxial a frecuencia constante y amplitud creciente. Muestra: tira subpleural de pulmón de rata oscilada a frecuencia de 1 Hz. 39

Estructura y función del sistema respiratorio

nente elástico (6Pel) y un componente disipativo o viscoso (6Pvis): 6PL = 6Pel + 6Pvis

[17]

Donde PL corresponde a la diferencia entre la presión alveolar PA y la pleural Ppl. El comportamiento viscoso es caracterizado por la razón de proporcionalidad entre la presión y la velocidad interna de la deformación del tejido o resistencia viscosa del tejido (Rtis). Puesto que la deformación del pulmón es expresada como cambio de volumen pulmonar, la disipación tisular se expresará como: [18] 6Pvis = Rtis · dV dt expresaremos la ecuación [17] en la forma siguiente: [19] PL = Edyn · V + Rtis · dV dt muy similar a la ecuación [9], y también conocida como ecuación de movimiento del tejido pulmonar (el indicador de variación 6 se omite para simplificar la expresión algebraica). La elastancia del pulmón es aquí representada como elastancia dinámica, ya que es medida en condiciones de movimiento y se refiere a la fracción elástica de la fuerza motriz del pulmón durante el mismo. Si consideramos el tejido pulmonar como una estructura compleja sometida a una deformación periódica de frecuencia angular t , la ecuación anterior puede ser re-expresada en términos de un componente de presión en fase con el cambio de volumen (componente elástico o magnitud real), y un componente con un desplazamiento de fase de 90º respecto del volumen (componente imaginario o disipativo) y considerando que dV/dt = jt V: PL = (Edyn + j · t · Rtis) · V

[20]

donde j es la unidad imaginaria e indica el desplazamiento de fase y t es la velocidad angular (2 · /· f ). De donde se obtiene el módulo elástico complejo de Young: s = PL = Edyn + j · t · Rtis V 40

[21]

J.J. Fredberg20 definió una magnitud adimensional, llamada histeresividad (d), característica del tejido e invariante con la frecuencia de oscilación, tal que: d = t u Rtis = D [22] Edyn U o relación de la energía disipada a la energía almacenada. Podemos sustituir t · Rtis en la expresión del módulo complejo de Young, el cual queda: s = Edyn · (1+ jd)

[23]

lo cual representa una extraordinaria simplificación del comportamiento biomecánico de un sistema tan complejo. La modelización del comportamiento viscoelástico del tejido pulmonar basada en la «elasticidad imperfecta» del parénquima es una vía importante para el conocimiento de las relaciones estructurafunción en modelos experimentales de enfermedad del parénquima pulmonar y su remodelación. 6. DISTRIBUCIÓN DE LA VENTILACIÓN

La consideración de la biomecánica pulmonar en función de parámetros únicos (resistencia, elastancia dinámica o estática, histeresividad, etc.), especialmente en presencia de alteraciones patológicas, disimula el hecho de que, en realidad, todas estas propiedades no son sino una media más o menos ponderada de la distribución de las mismas en un sistema heterogéneo. En general utilizamos por conveniencia el modelo monoalveolar y únicamente nos referimos a la heterogeneidad del pulmón cuando nos hallamos en los límites de aplicación del propio modelo, sea en situaciones fisiológicas como especialmente en fisiopatología. De hecho, considerando su complejidad, la distribución de la ventilación en el pulmón normal es considerablemente homogénea26. Las propiedades biomecánicas del pulmón difieren poco de unas regiones a otras y los poderosos mecanismos de interdependencia (conectividad, ventilación colateral) previenen diferencias sustanciales de la

Fisiología respiratoria

distribución ventilatoria. La asunción de linealidad es, generalmente, necesaria y a menudo suficiente. No obstante, la principal causa de heterogeneidad de la distribución ventilatoria en el pulmón normal deriva de la combinación del gradiente gravitacional y la curvilinealidad de la relación presión-volumen pulmonar, como ya se ha visto (Fig. 2). La principal razón que impulsa a abandonar el modelo monoalveolar del pulmón es de orden realista: nada hay más lejos de la realidad pulmonar que el modelo monoalveolar. La ventilación alveolar está claramente distribuida, y no seríamos capaces de entender los mecanismos de renovación del gas alveolar y del recambio gaseoso sin asumir la distribución regional de la ventilación, de la perfusión y de las relaciones ventilación/perfusión, las cuales exceden los límites del presente capítulo. 6.1. Concepto de compartimiento biomecánico

Podemos representar el pulmón desde una perspectiva multialveolar, como compuesto por numerosísimos compartimientos alveolares dispuestos en paralelo, y unidos a un colector común. De acuerdo con el modelo monoalveolar lineal, cada compartimiento se caracteriza por tener una resistencia y una compliancia, las cuales determinan la capacidad de expansión del mismo. A igualdad de compliancia, un compartimiento con mayor resistencia se llena más lentamente que uno con una resistencia menor, mientras que a igualdad de resistencia un compartimiento con una compliancia baja (mayor retorno elástico a un volumen dado) dispone de mayor presión para un vaciado rápido. El producto de la resistencia y la compliancia determinan la constante de tiempo del compartimiento (o ): o i = RiCi de esta manera el análisis de la distribución ventilatoria se puede resumir en el análisis de la distribución ponderada de las constantes de tiempo. Distinguimos así compartimientos rápidos y lentos según osea muy superior o muy inferior a la media.

6.2. Heterogeneidad de la distribución ventilatoria: curva de lavado espiratorio

La constante de tiempo de un compartimiento alveolar determina fundamentalmente el tiempo de renovación o «lavado» del mismo. Un compartimiento lento, cuya osea muy alta, tardará mucho tiempo en ser renovado, mientras que uno rápido, cuya oes muy baja, se renovará muy rápidamente. Las curvas de lavado alveolar de gases indicadores (gases inertes, nitrógeno, etc.), permiten analizar la distribución de las constantes de tiempo y la homogeneidad ventilatoria (Fig. 10). Estos métodos analizan el tiempo de homogeneización de un gas inerte introducido en el pulmón o lavado desde el pulmón mediante la ventilación tranquila. El logaritmo de la concentración del gas indicador se expresa en función del tiempo o del volumen exhalado. Sabiendo que el lavado de un compartimiento homogéneo origina un decrecimiento potencial de la concentración del indicador, la existencia de un comportamiento inhomogéneo se manifiesta como la aparición de una fractura en el decrecimiento lineal del logaritmo de concentración en función del tiempo o el volumen exhalado27. Un comportamiento homogéneo desde el punto de vista del lavado alveolar no significa que las constantes de tiempo no se hallen distribuidas, sino que la distribución es unimodal y la dispersión de oes suficientemente pequeña para no constituir uno o varios compartimientos identificables. La oidentificada mediante el lavado alveolar es el valor promedio de una distribución log-normal. Cuando aparecen comportamientos anormales, identificables como una pérdida de la linealidad del decrecimiento de la concentración del indicador con el tiempo o el volumen exhalado, en general expresan distribuciones de obi-modales o multi-modales o distribuciones log-normales unimodales muy sesgadas28. 6.3. Exhalación secuencial: curva de concentración espiratoria

La exhalación del contenido alveolar en una espiración única también refleja la inhomoge41

Estructura y función del sistema respiratorio

Concentración fraccional

VolA 5 3 · VolB 0,1

A 0

Volumen exhalado (l)

Figura 10. Lavado de nitrógeno en un pulmón con un comportamiento bicompartimental (línea continua). Descomposición en compartimientos: A, compartimiento rápido; B, compartimiento lento.

neidad ventilatoria, aunque no permite una identificación tan precisa del comportamiento regional. Durante la espiración, el contenido alveolar es expelido de tal forma que los compartimientos más rápidos se expresan con anterioridad a los compartimientos más lentos. Ello se conoce como el principio de exhalación secuencial29. Según este principio los alveolos se expresan al nivel de la boca en el orden secuencial que marca su constante de tiempo. Si utilizamos un gas indicador, como el N2 o el CO2, observamos que tras la exhalación del espacio muerto de la vía aérea, la concentración aumenta hasta alcanzar una meseta alveolar conocida como «fase III o alveolar» (Fig. 4). La pendiente de la fase III se ha visto como una expresión de la homogeneidad alveolar. Un pulmón altamente homogéneo posee una pendiente alveolar prácticamente nula, mientras que, por efecto de la eliminación secuencial del gas alveolar, en presencia de heterogeneidad ventilatoria la pendiente de la fase III aumenta. BIBLIOGRAFÍA 1. Canals M, Olivares R, Labra F, et al. Ontogenetic changes in the fractal geometry of the bronchial tree in Rattus norvegicus. Biol Res 2000; 33:31-35. 2. Palecek F. Hyperinflation: control of functional residual lung capacity. Physiol Res 2001; 50: 221-230. 42

3. Villars PS, Kanusky JT, Levitzky MG. Functional residual capacity: the human windbag. AANA J 2002;70:399-407. 4. Agostoni E. Mechanics of the pleural space Physiol Rev 1972; 52:57-128. 5. Gibson GJ, Pride NB. Lung distensibility. The static pressure-volume curve of the lungs and its use in clinical assessment. Br J Dis Chest 1976; 70:143-184. 6. Bancalari E, Clausen J. Pathophysiology of changes in absolute lung volumes. Eur Respir J 1998; 12:248-158. 7. Salazar G, Knowles JH. An analysis of pressurevolume characteristics of the lungs. J Appl Physiol 1964; 9:837-842. 8. Romero Colomer P, Manresa Presas M, Llopis Llombart R, et al. Application du modèle exponentiel á l’étude des courbes pression-volume en pathologie respiratoire. Bull Europ Physiopath Resp 1980; 16:443-458. 9. Menkes H, Lindsay D, Wood L, et al. Interdependence of lung units in intact dog lungs. J Appl Physiol 1972; 32:681-686. 10. Menkes H, Traystman R, Terry P. Collateral ventilation. Fed Proc 1979; 38:22-26. 11. Bake B, Wood L, Murphy B, et al. Effect of inspiratory flow rate on regional distribution of inspired gas. J Appl Physiol 1972; 43:583-595. 12. Collins JV. Closing volume, a test of small airway function? Br J Dis Chest 1973; 67:1-18. 13. Zin WA, Gomes RFM. Mechanical models of the respiratory system: linear models. En: J. Milic-Emili, U. Lucangelo, A. Pesenti, WA Zin eds. Basics of respiratory Mechanics and artificial Ventilation. Springer-Verlag Italia, Milano 1999. págs. 87-107. 14. Macklem PT, Thurlbeck WM, Fraser RG. Chronic obstructive disease of small airways. Ann Intern Med 1971; 74:167-177. 15. Drazen JM, Loring SH, Ingram RH Jr. Distribution of pulmonary resistance: effects of gas density, viscosity, and flow rate. J Appl Physiol 1976; 41:388-395. 16. Fry DL, Hyatt RE. Pulmonary mechanics. A unified analysis of the relationship between pressure, volume and gasflow in the lungs of normal and diseased human subjects. Am J Med 1960; 29:672-689. 17. Mead J, Turner JM, Macklem PT, et al. Significance of the relationship between lung recoil and maximum expiratory flow. J Appl Physiol 1697; 22:95-108. 18. Dawson SV, Elliott EA. Wave-speed limitation on expiratory flow: a unifying concept. J Appl Physiol 1977; 49:498-515. 19. Lambert RK. Bronchial mechanical properties and maximal expiratory flows. J Appl Physiol 1987; 62:2426-2435.

Fisiología respiratoria

20. Fredberg JJ, Stamenovic D. On the imperfect elasticity of lung tissue. J Appl Physiol 1989; 67:2408-2419. 21. Leite-Junior JH, Rocco PR, Faffe DS, et al. On the preparation of lung strip for tissue mechanics measurement. Respir Physiol Neurobiol 2003; 134:255-262. 22. Bates JH, Abe T, Romero PV, et al. Measurement of alveolar pressure in closed-chest dogs during flow interruption. J Appl Physiol 1989; 67:488-492. 23. Petak F, Babik B, Asztalos T, et al. Airway and tissue mechanics in anesthetized paralyzed children. Pediatr Pulmonol 2003; 35:169-176. 24. Romero PV, Cañete C, López Aguilar J, et al. Elasticity, Viscosity and Plasticity in Lung Parenchyma. En: J Milic-Emili, A. Gullo eds. Applied Physiology in Respiratory mechanics. Springer Verlag, Milano, 1998. págs. 57-72. 25. von Neergard K. NeueAuffassungen über einen Grundbegriff der Atemmechanik: Die Retrak-

tioskraft der Lunge, Ahbangivonder Obërflachensprannung in den Alveolen. Z Gesamte Exp Med 1929; 66:373-394. 26. Romero PV, Rodríguez B, López-Aguilar J, et al. Parallel airways inhomogeneity and lung tissue mechanics in transition to constricted state in rabbits. J Appl Physiol 1998; 84:10401047. 27. Dahlqvist M, Alexandersson R, Nielsen J, et al. Single and multiple breath nitrogen washout:closing volume and volume of trapped gas for detection of early airway obstruction. Clin Physiol 1989; 9:389-398. 28. Lewis SM, Evans JW, Jalowayski AA. Continuous distribution of specific ventilation recovered from inert gas washout. J Appl Physiol 1978; 44:416-423. 29. Engel LA, Paiva M. Analyses of the sequential filling and emptying of the lung. Resp Physiol 1981; 45:309-321.

Sección I 2.2

Fisiología respiratoria Intercambio gaseoso Robert Rodríguez Roisin

1. INTRODUCCIÓN

Existen diversos determinantes, intra- y extrapulmonares, que gobiernan las presiones parciales (P) de oxígeno (O2) y anhídrido carbónico (CO2), los dos gases fisiológicos por excelencia del intercambio gaseoso (IG) pulmonar. Los más destacados son los primeros, entre los que se incluyen el desequilibrio . . de las relaciones ventilación-perfusión (VA/Q) y el aumento del cortocircuito (shunt) intrapulmonar y, también, la limitación de la difusión de oxígeno, con un papel algo más secundario. Entre los extrapulmonares sobresalen la PO2 inspirada, la ventilación total, el gasto cardiaco y el consumo de oxígeno. A destacar que ninguno de los factores intrapulmonares, ni tampoco el consumo de oxígeno, pueden ser modificados directamente por la labor médica, mientras que los otros tres sí lo son, de ahí que se los haya calificado de extrapulmonares. El clínico puede controlar la PO2 inspirada con la oxigenoterapia, la cuantía y modalidad del patrón ventilatorio mediante la ventilación mecánica y, en cierta medida, el gasto cardiaco con medidas farmacológicas (p. ej., vasodilatadores, reducción del aporte de líquidos) u otras opciones complementarias (p. ej., la ventilación mecánica reduce el retorno ve-

noso, que, a su vez, disminuye el gasto cardiaco). La PO2 arterial se reduce si la PO2 inspirada, la ventilación total o el gasto cardiaco disminuyen, o si el consumo de oxígeno aumenta, aislada o combinadamente, incluso en el supuesto de que los factores intrapulmonares del IG no varíen; por el contrario, si la PO2 inspirada, la ventilación o el débito cardiaco aumentan, o el consumo del oxígeno se reduce, la PaO2 se eleva, varíen o no los determinantes intrapulmonares. Nótese que los tres factores intrapulmonares, el desequilibrio de . . las relaciones VA/Q, el aumento del cortocircuito intrapulmonar y la limitación de la difusión del oxígeno, junto con la hipoventilación alveolar, representan los cuatro mecanismos clásicos de hipoxemia e hipercapnia arteriales tradicionalmente enseñados en las Facultades de Medicina. Por último, destacar que los cambios en los factores que regulan la curva de disociación de la oxihemoglobina (temperatura, PCO2, pH) pueden también modular la PO2 arterial, aunque de forma más discreta, al igual que los del equilibrio ácido-base, la producción de anhídrido carbónico o la ventilación total pueden influir sobre la PCO2 arterial. De ahí, que la PO2 y PCO2 en sangre arterial se conviertan en las variables últimas de la interacción entre los determinantes intra- y 45

Estructura y función del sistema respiratorio

extrapulmonares reguladores del IG pulmonar de los gases fisiológicos. Se trata, en suma, de un planteamiento algo novedoso a la interpretación clínica tradicional de las anomalías gasométricas habitualmente realizada a la cabecera del paciente. Este capítulo aborda, pues, los aspectos esenciales del IG pulmonar, al tiempo que destaca este distinto enfoque fisiopatológico. El intercambio de gases pulmonar se erige como la función clave del pulmón, tanto en condiciones fisiológicas como patológicas1, que comporta una ventilación alveolar y una perfusión pulmonar proporcionadas para garantizar . una buena captación de oxígeno (O2) (VO2) y una correcta . eliminación de anhídrido carbónico (CO2) (VCO2), ambas acomodadas a las necesidades metabólicas de consumo y producción respectivos de estos dos gases fisiológicos o respiratorios, cualesquiera que sean sus niveles en sangre arterial2. Cuando el pulmón fracasa como intercambiador de gases se desarrolla hipoxemia arterial, con o sin hipercapnia, que en los casos más graves puede terminar en insuficiencia respiratoria. Para que el IG fisiológico se realice adecuadamente el pulmón debe integrar los procesos de ventilación pulmonar, difusión alveolo-capilar .de . oxígeno, relación ventilación-perfusión (VA/Q ) y, por último, transporte sistémico a los tejidos, considerándose . . que la heterogeneidad de las relaciones VA/Q es el determinante principal de la hipoxemia arterial3, aunque también puede influir en la aparición de hipercapnia, por lo que contribuye con la hipoventilación alveolar a esta última, cuando menos en las enfermedades crónicas obstructivas de las vías aéreas, particularmente durante sus agudizaciones4-6. Hoy en día, es bien sabido que la medición de las presiones parciales (P) de los dos gases respiratorios principales, a saber el oxígeno y el anhídrido carbónico, en sangre arterial (a) y venosa mezclada (v–), o el cálculo de parámetros tradicionales, como son el gradiente o diferencia alveolo-arterial de PO2, el cociente de mezcla de sangre venosa (shunt o cortocircuito) y el espacio muerto fisiológico, pueden estar condicionados por . el. desequilibrio subyacente de las relaciones VA/Q . De igual forma, se ha sabido que los cambios operados en índices funcionales globales del pulmón, como la ventilación46

. . . minuto (VE), el gasto cardiaco (Q T), el VO2 o la fracción inspirada de oxígeno (FIO2), modulan la PaO23,7-9. La clasificación clínica de la insuficiencia respiratoria basada en el predominio de hipoxemia o hipercapnia arteriales representa posiblemente la aproximación más práctica a la fisiopatología real del IG pulmonar anormal10,11 (Fig. 1). En este sentido, la insuficiencia respiratoria hipercápnica puede presentarse en el contexto de un «pulmón sano», en el que el mecanismo fundamental es la hipoventilación alveolar, o en el de un pulmón anatomopatológicamente anómalo, desestructurado, en el que .el protagonista principal es el . desequilibrio VA/Q . A su vez, la insuficiencia respiratoria hipoxémica puede darse en condiciones respiratorias agudas, en las que el aumento del cortocircuito intrapulmonar se erige en uno de los determinantes principales, o en un contexto crónico . el que las . en anomalías de las relaciones VA/Q son el problema predominante complementado, en ocasiones, con un trastorno de la difusión de oxígeno, como sucede en los procesos intersticiales difusos pulmonares. Dependiendo de las características clínicas, estos cuatro mecanismos fisiopatológicos pueden presentarse individual o combinadamente, sobre todo en las condiciones más críticamente agudas. 2. COMPOSICIÓN DE GASES

El aire atmosférico está compuesto por una mezcla de oxígeno, nitrógeno, argón y cantidades marginales de otros gases, como es el anhídrido carbónico (Tabla I), en el que la suma total de las concentraciones o fracciones de cada gas (FG) no humidificado (en seco) debe corresponder a la unidad (100%). Dicha composición se expresa en términos de su FG o P, en milímetros de mercurio (mmHg), unidades torr o kilopascales (kPa) (1 torr = 1 mmHg = 0,133 kPa; 1 kPa = 7,5006 mmHg). La P de un gas en seco equivale por tanto al producto de su FG, que para el oxígeno es 0,2093 (21%), por la presión barométrica o atmosférica total (Patm), (PG = FG u Patm),

Fisiología respiratoria

INSUFICIENCIA RESPIRATORIA

CON HIPERCAPNIA

En pulmón normal

SIN HIPERCAPNIA

Enfermedades respiratorias crónicas

En pulmón patológico

Enfermedades respiratorias agudas

Localizadas • Sedantes • Enfermedades neuromusculares • Obstrucción vía aérea superior

• EPOC • Asma aguda

• EPOC • Asma aguda • Enfermedades pulmonares intersticiales difusas

• Neumonía • Tromboembolismo pulmonar

Difusas • SDRA • Edema cardiogénico

Figura 1. Clasificación clínico-funcional de la insuficiencia respiratoria. Nótese que la tercera fila agrupa cuatro categorías o subgrupos de situaciones que se corresponden perfectamente con las cuatro posibles alteraciones fisiopatológicas principales del intercambio gaseoso pulmonar. La insuficiencia respiratoria hipercápnica se subdivide en la agrupada bajo el término «pulmón normal», ligada a la hipoventilación alveolar, y en el de «pulmón anormal» causada fundamentalmente por desequilibrios en las relaciones ventilación-perfusión. La insuficiencia respiratoria hipoxémica incluye, por su lado, los procesos respiratorios crónicos, que reflejan el predominio del desequilibrio ventilación-perfusión, y las enfermedades agudas condicionadas por el aumento del cortocircuito intrapulmonar. En los procesos intersticiales difusos pulmonares coexiste limitación de la difusión alveolocapilar del oxígeno (para mayor explicación, véase el texto) (tomada de10). EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; SDRA, síndrome del distrés respiratorio agudo.

la cual oscila a nivel del mar alrededor de 760 mmHg. De este modo, la presión parcial de oxígeno (PO2) ambiental resulta del producto 0,2093 u 760 mmHg, igual a 159 mmHg. Dado que la PG de cada uno de los gases contribuye parcialmente a la Patm total, ésta debe sumar necesariamente todas las PG individuales. A 8.000 m de altura, por ejemplo, las FG individuales son iguales a las del nivel del mar, si bien sus PG respectivas son sensiblemente inferiores, debido a que la Patm total está reducida, aproximadamente a un tercio de la del nivel de mar. A medida que el aire ambiental, seco, penetra en el organismo durante la inspiración se va humidificando con el vapor de agua (H2O) de la superficie de las vías aéreas y tam-

bién se va calentando, dado que la temperatura corporal es más elevada que la ambiental externa, lo que se expresa como condiciones de BTPS (Body Temperature and Pressure Saturated). El gas inspirado tiene, por tanto, una P saturada, dependiente de la temperatura corporal (37 ºC) e independiente de la Patm total, o PH2O, equivalente a 47 mmHg, la cual hace variar las PG de los demás gases al aumentar o disminuir el resto de la Patm total disponible del organismo. En estas condiciones, la Patm total humidificada del organismo se sitúa en 713 mmHg (760-47), por lo que el proceso de saturación del aire ambiental seco por parte del organismo siempre conlleva una reducción media de la PO2 de unos 10 mmHg, lo que equivale para el aire inspirado a 149 mmHg 47

Estructura y función del sistema respiratorio

TABLA I Presiones parciales y fracciones respectivas (entre paréntesis) de los principales gases respiratorios a diferentes niveles

Aire ambiente seco

Aire traqueal inspirado*

Gas alveolar

159,1 0,23 0 600,7 760

149,2 0,21 47 563,6 760

105 40 47 572,9 760

Gas (Fracción) Oxígeno (0,2093) Anhídrido carbónico (0,0003) Vapor de agua (0) Nitrógeno (0,7904) Total (1,00)

* Temperatura corporal = 37 oC. Presión atmosférica = 760 mmHg (todas las presiones expresadas en mmHg).

(0,2093 × 713 mmHg). Aunque el aire atmosférico siempre contiene algo de humedad, ésta es despreciable (17,5 mmHg, a 20 ºC, con una humedad relativa ambiental inferior al 100%). La PaO2 se reduce modestamente con la edad, unos 6 mmHg entre 20 y 70 años de edad, y también lo hace la PaCO2, aproximadamente 4 mmHg, lo que comporta que el gradiente alveolo-arterial de PO2 (A-aPO2) se mantenga entre 4 y 8 mmHg12. 3. CASCADA DE OXÍGENO

La PO2 a nivel alveolar (A) se reduce unos 50 mmHg en relación a la PO2 ambiental o inspirada (I) ya saturada (desde 149 mmHg, en la vía aérea superior, hasta aproximadamente 100 mmHg), debido primordialmente al proceso de ventilación alveolar, que comporta un equilibrio permanente entre el aporte de oxígeno y la eliminación de anhídrido carbónico de la sangre capilar pulmonar (a efectos prácticos, la PO2 alveolar y la PO2 arterial son iguales). Para cuando las moléculas de oxígeno alcanzan los tejidos periféricos a nivel mitocondrial hay una reducción todavía más acentuada de la PO2 debido a la difusión pasiva. A medida que las moléculas de oxígeno son consumidas, la actividad metabólica celular genera gran cantidad de energía gracias sobre todo al adenosin-trifosfato (ATP). En reposo, las células consumen aproximadamente unos 250 ml/min de oxígeno (VO2). A nivel ce48

lular, la concentración de oxígeno es usualmente superior a la requerida para su transporte, por lo que la PO2 mitocondrial es considerablemente inferior a la arterial y venosa mezclada, con valores que varían según cada tejido. Para el anhídrido carbónico, en cambio, el proceso es inverso, dada su ausencia práctica en el aire ambiente, si bien la PCO2 también varía en cada tejido en función de cada metabolismo. En reposo, las células producen de forma continua . unos 200 ml/min de anhídrido carbónico (VCO2) que se eliminan continuamente para evitar toda acumulación nociva. Ya que la PCO2 celular es superior a la capilar de los tejidos, el anhídrido carbónico se difunde desde la mitocondria hacia este último en donde aumenta progresivamente, para luego ser transportado por la sangre venosa periférica hacia la arterial pulmonar (45-47 mmHg), en donde es eliminado por difusión pasiva hacia los alveolos. En condiciones de reposo, la PCO2 alveolar es prácticamente idéntica a la PCO2 arterial (38-40 mmHg), aunque es algo inferior a la de la sangre venosa mezclada. 4. VENTILACIÓN ALVEOLAR

Dado que el objetivo funcional prioritario del sistema respiratorio es el IG, el pulmón debe facilitar, por un lado, la incorporación del oxígeno desde el exterior hacia el capilar pulmonar y, por otro, la eliminación del anhídri-

Fisiología respiratoria

do carbónico de la sangre venosa hacia el exterior. El desplazamiento de un gas a lo largo del árbol bronquial y, en última instancia, a través de la zona de interfase alveolo-capilar se desarrolla por difusión pasiva desde una zona de presión parcial superior a otra inferior. En este sentido, tanto el grosor como la anchura de la interfase satisfacen plenamente los requerimientos del IG pulmonar. El principio de difusión de Fick establece que la cantidad transferida de gas en un tejido es directamente proporcional al área e inversamente a su grosor. La ventilación alveolar no es continua debido a la intermitencia de los movimientos respiratorios y tampoco lo es la perfusión capilar pulmonar, que depende de las variaciones de la sístole y la diástole. Sin embargo, tanto la ventilación alveolar como la perfusión pulmonar pueden contemplarse como procesos continuos, puesto que la capacidad residual funcional, volumen pulmonar básico de la ventilación corriente, es lo suficientemente grande para amortiguar estas oscilaciones. A capacidad residual funcional, aproximadamente 3 l, la gran parte del volumen gaseoso se sitúa en los alveolos mientras que tan sólo una pequeña porción, unos 150 ml, lo hace en el interior del árbol bronquial. Durante la inspiración, el volumen de gas alveolar aumenta gracias al volumen circulante (VT) (unos 500 ml), mientras que el volumen de las vías aéreas no varía. Sin embargo, la cantidad de gas fresco, nuevo, que penetra en los alveolos representa tan sólo unos dos tercios del mismo (350 ml ó 12% del volumen alveolar total), debido a que el primer volumen que penetra en los alveolos es precisamente el situado en el árbol bronquial, no renovado. El producto de VT por la frecuencia respiratoria (f), usualmente 15 inspiraciones o.espiraciones por minuto, es conocido como VE o ventilación-total (unos 7.500 . ml/min), en la que la ventilación alveolar (VA) representa únicamente el componente alveolar que sí participa en el IG pulmonar propiamente dicho (unos 5.250 ml/min). La . ventilación del espacio muerto anatómico (VD.) representa, por tanto, la parte restante de la VE (unos 2.250 ml/min), que no interviene en el IG. Como ya se ha comentado, la PAO2 viene determinada por un equilibrio entre el aporte

continuo de oxígeno, procedente de la ventilación alveolar, y su remoción por la perfusión pulmonar, si bien tan sólo una pequeña cantidad va a la circulación sanguínea, ya que el componente principal, alveolar, se elimina al aire exterior. Por el contrario, la mayoría de moléculas de anhídrido carbónico permanece en la sangre y se desplaza por los capilares. De ahí que, en condiciones de estado estable, definidas por la estabilidad ventilatoria, hemodinámica y del. oxígeno y anhídrido carbónico espirados, la VCO2 equivalga precisamente a la producida a nivel celular. . La relación entre PACO2 y VA viene regulada por la ecuación ideal del gas alveolar para el anhídrido carbónico: en la que K es una constante y la PACO2 es equivalente a la PaCO2. . VA =

. VCO2 PACO2

[1]

La importancia de esta ecuación se pone . de CO con la V CO2 manifiesto al relacionar la P A 2 . y la VA, de forma que para una determinada producción metabólica de anhídrido carbóni. co los cambios de VA son recíprocos con los de la PACO2. No obstante, esta correlación es válida tan sólo cuando las condiciones de estado . estable están presentes y la VCO2 no cambia13,14. La PO2 y PCO2 alveolares y, de ahí la PO2 y PCO2 arteriales, en un pulmón idealmente perfecto y homogéneo, están relacionadas a su vez por la ecuación ideal del gas alveolar para el oxígeno: en la que R corresponde . . al cociente de intercambio respiratorio (VCO2/VO2), cuyo valor aproximado es 0,8, y equivalente al cociente respiratorio metabólico (RQ) en condiciones de estado estable, o cantidad de anhídrido carbónico consumida por el metabolismo intermediario: PACO2 PaO2 = PIO2 – –––––– + R 1–R ) + (PACO2 u FIO2 u ______ R [2] 49

Estructura y función del sistema respiratorio

Esta ecuación puede expresarse también de forma más simple del siguiente modo: PACO2 PAO2 = PIO2 – –––––– R

[3]

en el que el término entre corchetes de la Fórmula 2, un factor de corrección para los volúmenes inspirado y espirado de 1-3 mmHg, es ignorado a efectos prácticos. La PAO2 calculada de este modo corresponde, por tanto, a su valor estimado cuando el pulmón es idealmente perfecto y permite cuantificar, en consecuencia, el gradiente o diferencia alveolo-arterial de PO2 como: PACO2 A-aPO2 = PIO2 – –––––– – PaCO2 R [4] ecuación en la que la PIO2, respirando en reposo, aire ambiente y a nivel del mar, oscila entre 148 y 150 mmHg. En estas condiciones, esta ecuación es muy útil para descartar la hipoventilación alveolar como causa de hipoxemia e hipercapnia arteriales. A destacar que, incluso en condiciones fisiológicas, siempre existe . un. A-aPO2 discreto debido a las diferencias VA/Q topográficas gravitacionales y, también, al pequeño aporte de sangre venosa al compartimiento arterial. De ahí, también, que todo A-aPO2 superior a este valor fisiológico (cifrado en 4-8 mmHg12), en el contexto de una hipoxemia arterial, con o sin hipercapnia asociada, se erija en un índice . . aproximado, reflejo de un desequilibrio VA/Q, un aumento del cortocircuito intrapulmonar o una limitación de la difusión. Y, recíprocamente, todo A-aPO2 situado dentro de los límites de normalidad, en presencia de hipoxemia e hipercapnia arteriales, indicará esencialmente hipoventilación alveolar (Tabla II). No debe olvidarse, sin embargo, que el A-aPO2 puede modificarse sensiblemente en los supuestos de que no se den las condiciones de estado estable, si la FIO2 está aumentada, o si hay cambios en la sangre venosa mezclada o en la curva de disociación de oxihemoglobina15. Las condiciones de hipoventilación alveolar . se presentan cuando la VA está reducida des50

. proporcionadamente en relación con la VCO2. En la práctica, los niveles de hipoxemia arterial suelen ser más discretos que los de hipercapnia, de forma que para cualquier aumento de PACO2 existe siempre una caída proporcional de PAO2 que se refleja en un descenso correspondiente de la PaO2, junto a un A-aPO2 conservado. Los .centros del control respirato. rio regulan la VE de acuerdo con la VCO2. Todo aumento de PaCO2 comporta una disminución del pH o acidosis respiratoria, mientras que toda reducción, un aumento del pH o alcalosis respiratoria (Tabla III), cambios que el organismo controla con la regulación de la PACO2, indispensables para contrarrestar las alteraciones enzimáticas y celulares derivadas del desequilibrio ácido-base. Las situaciones clínicas más frecuentemente relacionadas con la hipoxemia e hipercapnia arteriales secundarias a hipoventilación alveolar son: la depresión espontánea, o por fármacos o drogas, de los centros respiratorios, los trastornos neuromedulares, la fatiga o debilidad musculares, las deformaciones de la caja torácica, el síndrome de apneas obstructivas del sueño (SAOS), las obstrucciones de la vía aérea superior y la alcalosis metabólica. En la práctica, este mecanismo de IG pulmonar anómalo resulta . . ser menos relevante que el desequilibrio VA/Q o el aumento del cortocircuito intrapulmonar11. En efecto, la fatiga o debilidad muscular respiratoria suele presentarse en el contexto de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), en particular durante sus agudizaciones, entidad en la que. predominan . las anomalías de las relaciones VA/Q . Asimismo, varios procesos neuromusculares crónicos y el SAOS, incluida la obesidad mórbida, pueden comportar la coexistencia de desequili. . brios VA/Q , con o sin cortocircuito intrapulmonar, dependiendo de cada condición clínica específica. Tan sólo existe una situación en la que la hipoventilación alveolar no se acompaña de hipercapnia arterial, denominada hipopnea, detectada durante la hemodiálisis y .debida esencialmente a una reducción de la VCO2 secundaria a una pérdida continuada de anhídrido carbónico a través de la membrana del 11 dializador . Fórmula 1) . . Resulta obvio (véase que la VCO2 puede reducir la VA sin variar la PaCO2 (o PACO2).

Fisiología respiratoria

5. DIFUSIÓN

La difusión pulmonar representa el mecanismo principal del transporte de oxígeno y de otros gases desde las vías aéreas más periféricas hacia la interfase alveolo-capilar, zona que separa el compartimiento alveolar del vascular pulmonar. Este proceso también se encarga del tráfico de todos estos gases desde el capilar sanguíneo hacia el interior de las células, al tiempo que el anhídrido carbónico producido a nivel celular es transportado hacia los capilares. El oxígeno y el anhídrido carbónico se difunden de forma pasiva desde un área de presión parcial más elevada hacia otra más reducida sin que se produzca gasto energético, siguiendo los principios de la ley de difusión de Fick. Ésta establece que el grado de difusión (o transferencia) de un gas (en ml/min) a través de una barrera líquida (como es la interfase alveolo-capilar) es directamente proporcional al área útil para la difusión (A, en cm2), al coeficiente de difusión (D, en cm2/mmHg/min), y a la diferencia de presiones parciales a cada lado de la interfase (P1 – P2, en mmHg), e inversamente a su espesor (T): A VG = __ uD u(P1 – P2) T

[5]

El área útil para el IG pulmonar a nivel de la interfase alveolo-capilar está idealmente diseñada para este proceso de difusión, ya que es extensa, promedia unos 50-100 m2, contiene unos 300 millones de unidades alveolares y tiene un grosor pequeño (0,3 µ). La difusión es también proporcional al coeficiente de difusión (D), dependiendo de las propiedades físico-químicas de los tejidos y gases. A su vez, D es directamente proporcional a la solubilidad del gas correspondiente (Sol) a nivel de la interfase e inversamente a la raíz cuadrada de su peso molecular (MW): Sol D | ______ 3MW

[6]

La Sol queda definida por el volumen de gas disuelto en 100 ml de interfase para que

su presión parcial interior aumente 1 mmHg. Cuando la Sol de un gas en un tejido es elevada, llamado soluble, se difunde más rápidamente que uno que no lo es, o insoluble. La dependencia de la difusión con el MW está en función de la velocidad del movimiento molecular del gas, de manera que cuanto más pesado sea éste más lento será su D. Dado que el anhídrido carbónico tiene una Sol superior (24 a 1) al oxígeno, pero un MW muy próximo, se difunde 20 veces más rápidamente14. El oxígeno, el anhídrido carbónico y el monóxido de carbono (CO) son transportados en la sangre de dos formas: en combinación química con la hemoglobina (Hb) y en solución simple, disuelta, en el plasma. La primera muestra una relación curvilínea, sinusoidal, entre las P y contenidos, en ml de gas disuelto por dl de líquido15 de cada gas; la segunda, de tipo lineal, rectilínea (véase el apartado «Transporte sanguíneo de gases respiratorios»). La pendiente de esta relación equivale a la Sol efectiva, de modo que la del oxígeno en sangre es pequeña a presiones parciales elevadas (por encima de 100 mmHg) al tiempo que aplanada, aumentando a presiones parciales bajas (inferiores a 60 mmHg) debido a la forma más rectilínea y reducida de la curva de disociación de la oxihemoglobina. Por el contrario, la pendiente del anhídrido carbónico es mucho más pronunciada, ya que su Sol es muy superior, si bien su relación es más lineal debido a que la Sol varía menos. El tiempo de tránsito de la sangre por el capilar pulmonar, en condiciones normales y en reposo, es de unos 0,75 s16, de forma que la PaO2 y PaCO2 en el capilar pulmonar casi se aproximan a las del gas alveolar cuando se ha recorrido aproximadamente el tercio inicial16. Tanto el oxígeno como el anhídrido carbónico se equilibran por igual debido a que la mayor D de este último es contrarrestada por una Sol menor. Por ello se considera que hay tiempo más que suficiente para que las presiones capilares de los gases respiratorios se equilibren perfectamente con el gas alveolar17. En suma, el pulmón normal dispone de grandes reservas de difusión para el oxígeno y el anhídrido carbónico16,17. En condiciones normales, la transferencia pulmonar de estos dos gases está limitada por la perfusión y tan sólo en situaciones 51

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muy especiales o anómalas, la transferencia del oxígeno queda limitada por la difusión18. Durante el ejercicio, el tiempo de paso por el capilar pulmonar se reduce notablemente, aproximadamente a menos de 0,25 s, por lo que la sangre deja el lecho capilar mucho antes de que el equilibrio con el gas alveolar se haya completado. Si ello sucede, el IG queda limitado por la difusión y da pie a una PaO2 inferior y a una PaCO2 algo superior a las del gas alveolar, lo que se observa en condiciones de esfuerzo extremo16. Algo parecido sucede en las grandes alturas, por ejemplo en el M Everest, en donde la PO2 inspirada y la PO2 alveolar se reducen tanto en reposo como al esfuerzo, debido al descenso marcado de la Patm total. En estos casos, la Sol del oxígeno está aumentada mientras que la de la interfase sangre-gas no varía. De ahí que el grado de equilibrio del oxígeno a través del capilar pulmonar disminuya y que la transferencia de este gas quede limitada, por tanto, por la propia difusión. En los procesos intersticiales difusos del pulmón, las anomalías anatomopatológicas a nivel alveolo-intersticial provocan una limitación de la difusión de los gases respiratorios, tanto en reposo como al esfuerzo (Tabla II). Sin embargo, ello contribuye sólo en parte al grado de hipoxemia arterial subyacente, puesto que el determinante principal de las anomalías del IG pulmonar es esencialmente . . el desequilibrio de las relaciones VA/Q 19. Por el contrario, en pacientes con EPOC, con predominio del componente enfisematoso y gran reducción del área de difusión, el oxígeno y el anhídrido carbónico son limitados fundamentalmente por la perfusión5. Sin embargo, la medición convencional de la capacidad de difusión para el monóxido de carbono está característicamente reducida en ambas condiciones clínicas. En pacientes con hipoxemia arterial secundaria a síndrome hepato-pulmonar avanzado puede coexistir un defecto de difusiónperfusión que empeora, aún más si cabe, el ni20 vel subyacente de desoxigenación arterial . . secundario a un desequilibrio moderado VA/Q asociado a un aumento variable del cortocircuito intrapulmonar. Plausiblemente, la gran distancia entre el alveolo y el capilar, por la dilatación acentuada de los vasos pulmonares, dificulta el adecuado equilibrio del oxígeno con la hemoglobina, lo que se agrava con la 52

circulación hipercinética que tiende a acortar el tiempo de tránsito de los glóbulos rojos20. En todas estas condiciones clínicas, en las que el mecanismo predominante de hipoxemia arterial es siempre . . la coexistencia de un desequilibrio VA/Q de leve-mediana intensidad, suele haber hipocapnia por hiperventilación alveolar (Tabla II) y con un A-aPO2 siempre elevado. La hipoxemia arterial responde fácilmente a la oxigenoterapia. La capacidad de difusión del pulmón o DL se calcula a partir de la ley de difusión de Fick (véase Fórmula 5), aprovechando las ventajas del CO, que es 300 veces más afín para la hemoglobina que el oxígeno, de forma que: . VCO _____ DLCO = PACO

[7]

en la que PACO es la presión parcial alveolar de CO. 6. RELACIONES VENTILACIÓN-PERFUSIÓN

. . El cociente VA/Q alveolar viene definido por la relación ventilación-perfusión pulmonar que, como ya se ha indicado, es el determinante fundamental . 2 alveolares. El . . de la PO2 y PCO /Q global refleja la V cociente V A A total dividida . por el Q T, relación que, desgraciadamente, aporta poca información sobre el conjunto del IG del pulmón. El cálculo de la PO2 y PCO2 alveolares, para un pulmón homogéneo, idealmente perfecto, puede realizarse a partir del reajuste de las ecuaciones ideales respectivas de gas alveolar para el oxígeno (véase Fórmula 2) y anhídrido carbónico (véase Fórmula 1): . . [CV– CO2 – Cc’CO2] uK VA/Q = ___________________ PACO2

[8]

cuya relativa simplicidad esconde la paradoja de una .PAO. 2 que aumenta a medida que el cociente VA/Q también lo hace y que la relación entre P y contenido de CO2 no es lineal2. De ahí, que la única vía para resolver, en parte, estas dificultades fuera el empleo del diagrama

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TABLA II Comportamientos de las presiones parciales de oxígeno y anhídrido carbónico y del gradiente (o diferencia) alveolo-arterial de la presión parcial de oxígeno, de acuerdo con los principales mecanismos fisiopatológicos reguladores del intercambio gaseoso pulmonar

Hipoventilación alveolar

Difusión anómala

Cortocircuito Desequilibrio intrapulmonar ventilación-perfusión

PO2 arterial

PCO2 arterial

?- B

Diferencia alveoloarterial PO2

–

(?) Reducción; (B ) aumento; (–) sin cambios.

del oxígeno-anhídrido carbónico de la década de 195021,22 (Figs. 2 y 3). Sin embargo, el cálculo preciso de .las .cantidades (o distribuciones) de cocientes VA/Q no fue posible hasta que se desarrolló el análisis numérico por computación en la década siguiente16. 7. CORTOCIRCUITO (SHUNT) INTRAPULMONAR

Este concepto hace referencia. a .una condición singular de desequilibrio VA/Q en la que hay flujo sanguíneo continuo en un área pulmonar cuya ventilación está totalmente abolida. Debe recordarse que, incluso en condiciones fisiológicas habituales, siempre existe un pequeño cortocircuito, llamado fisiológico. o post-pulmonar, que representa un 1% del Q T8, compuesto por una modesta cantidad de sangre venosa bronquial, que drena en la sangre arterial de las venas pulmonares, y de otra venosa coronaria (de Tebesio), que aboca directamente a la luz del ventrículo izquierdo. Se calcula con el cociente . . de mezcla de sangre venosa mezclada (Q S/Q T): Qs Cc,O2 – CaO2 ____ = ___________ Cc,O2 – CV–O2 QT

[9]

en el que el Cc’O2 (contenido capilar de oxígeno) se obtiene a partir de la ecuación de gas alveolar y la curva de disociación del oxígeno. En estas condiciones, no suele haber retención de anhídrido carbónico porque los centros respiratorios son capaces de eliminar cualquier acumulación que pueda darse en los alveolos no ventilados, mientras que el A-aPO2 siempre está elevado (Tabla II). Cabe destacar que la respiración con oxígeno al 100% tiene muy poco efecto sobre la PaO2 reducida basal, ya que la sangre venosa mezclada de las áreas no ventiladas no puede ponerse en contacto con el oxígeno inspirado enriquecido, aunque sí puede haber un pequeño aumento gracias exclusivamente al componente de oxígeno disuelto en plasma. El aumento del cortocircuito intrapulmonar es frecuente en la insuficiencia respiratoria aguda grave, catastrófica, en la que los alveolos se rellenan de agua (edema), sangre o secreciones purulentas (síndrome del distrés respiratorio agudo [SDRA]23, lesión pulmonar aguda23, edema cardiogénico, neumonía grave24). También se observa cuando la ventilación está abolida en un área pulmonar determinada, por oclusión bronquial (atelectasia) o colapso pulmonar (neumotórax masivo o derrame pleural). Las anomalías congénitas o adquiridas, cardiacas o vasculares (fístulas arterio-venosas, síndrome hepato-pulmonar), pueden ser también 53

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–v •

•

PcO2 mmHg

VA/Q

•

VA/Q

Reducido

Normal

•

VA/Q Aumentado 0

100

150

PO2 mmHg Figura 2. Representación esquemática del modelo tricompartimental de pulmón. El diagrama de oxígenoanhídrido carbónico está constituido por la línea de las relaciones ventilación-perfusión, por cuyo trayecto se sitúan los diversos valores de presiones parciales de oxígeno y anhídrido carbónico. Dichos desplazamientos pueden ir desde el punto de sangre venosa mezclada (v–) hasta el de la presión inspirada (I), pasando por el del gas alveolar (A), para un pulmón cuyo cociente ventilación-perfusión es normal (para mayor explicación, véase el texto) (tomada de16).

fuente importante de este trastorno funcional. Se ha demostrado que el cortocircuito aumenta hasta un 25%, en el SRDA o en la lesión pulmonar aguda, cuando se respira oxígeno al 100%, al desarrollarse atelectasias de reabsorción, por desnitrogenación alveolar, sin que haya inhibición de la vasoconstricción hipóxica pulmonar 23,25. Por el contrario, en pacientes con neumonía grave, con valores similares de cortocircuito aumentado, sí hay inhibición de la vasoconstricción pulmonar sin que varíe aquel durante la respiración hiperóxica, diferencias explicables por el sustrato anatomopatológico de cada entidad 24. Como consecuencia, la hipoxemia arterial del paciente con SRDA se mantiene casi inalterable al respirar oxígeno al 100%, mientras que aumenta algo más en la neumonía grave. 8. DESEQUILIBRIO DE LAS RELACIONES VENTILACIÓN-PERFUSIÓN

La forma. tradicional de cuantificar el des. equilibrio VA/Q ha sido a través del modelo 54

tricompartimental pulmonar derivado del diagrama de oxígeno-anhídrido carbónico 21,22, constituido esencialmente por tres patrones de . desequilibrio VA/Q (Fig. 2). El primero corresponde a aquella condición . . en la que sólo hay perfusión (cociente VA/Q =0) y que equivale por tanto al concepto de cortocircuito, . . cuantificable con la ecuación Q S/Q T (véase Fórmula 9). El segundo corresponde al pulmón ideal, en el que la proporción de ventilación y perfusión son perfectas, homogéneamente proporcionadas, y en el que todas las posibles combinaciones de oxígeno y anhídrido carbónico en gas alveolar y sangre arterial son compatibles con las diversas necesidades . . metabólicas. En estos casos, el cociente VA/Q se sitúa entre valores de 0,3 y 10, al tiempo que la PAO2 ideal se cuantifica con la ecuación ideal del gas alveolar del oxígeno (véase Fórmula 2). El tercer patrón incluye ventilación sin perfusión, .por lo que su relación es infinita (cociente VA/Q = ' ), modelo compatible con el concepto clásico de espacio muerto fisiológico que incluye tanto el espacio anatómico alveolar como el constituido por aquellos alveolos con ventilación aumentada, y que nor-

Fisiología respiratoria

100

Venosa PO2 = 40 Sat = 75

Saturación de hemoglobina (%)

Arterial PO2 = 100 Sat = 97

0 0

100

PO2 (mmHg) Figura 3. Curva de disociación de la oxihemoglobina y su interacción con varios determinantes extrapulmonares del intercambio gaseoso (para mayor explicación, véase el texto) (tomada de16). Sat, saturación en %; PO2, en mmHg.

malmente corresponde a un 20-25% de la VE. Este espacio muerto (VDphys) se mide con la ecuación del espacio muerto de Bohr: VDphys PaCO2 – PECO2 ________ = _____________ PaCO2 VT [10] en la que la PECO2 equivale a la PCO2 espirada, asumiendo que la PACO2 y la PaCO2 son idénticas. Este modelo tricompartimental se ha demostrado sumamente útil para interpretar . diversos desarreglos de las relaciones . los VA/Q en la práctica clínica. Una aproximación más reciente y completa ha venido dada por el empleo de la técnica de eliminación de gases inertes múltiples (TEGIM), que ha representado un cambio con-

ceptual fisiopatológico muy importante en el área del IG pulmonar26. La TEGIM aporta tres grandes novedades sobre las variables y medidas tradicionales del IG pulmonar. Primero, estima los patrones de ventilación alveolar y perfusión pulmonar, cuantificando con precisión el desequilibrio de las relacio. . nes VA/Q ; segundo, descifra el A-aPO2 en sus distintos componentes (aumento del. cortocir. cuito intrapulmonar, desequilibrio VA/Q propiamente y limitación de la difusión del oxígeno); por último, da información sobre los determinantes intra- y extrapulmonares de los valores de PO2 y PCO2 arteriales8.9 (Tabla III). Además, las mediciones se pueden efectuar con cualquier fracción inspirada de oxígeno, por lo que el tono vascular pulmonar o bronquial no sufre cambios,. lo .que no repercute sobre el desequilibrio VA/Q subsiguien55

Estructura y función del sistema respiratorio

te. Los gases inertes son unos gases que se caracterizan por no combinarse químicamente con la sangre, por lo que su concentración sanguínea es directamente proporcional a su presión parcial, obedeciendo la ley de Henry’s de solubilidades. Como ya se. ha . indicado repetidamente, el desequilibrio VA/Q es el determinante fundamental de las alteraciones gasométricas arteriales más frecuentes en neumología, ya sea de forma aislada o en combinación con el aumento del cortocircuito intrapulmonar. En general, la mayoría de las enfermedades respiratorias crónicas, como la EPOC4,5, el asma bronquial6 y los procesos pulmonares intersticiales difusos19 muestran desequilibrios más . .o menos pronunciados de las relaciones VA/Q , tanto en fase aguda como crónica. En todos estos casos, la hipoxemia arterial, con o sin hipercapnia acompañante, y el aumento del A-aPO2 reflejan los rasgos característicos de un IG pulmonar anómalo (Tabla II). La respiración con oxígeno al 100% se asocia con un aumento considerable de la PaO2 basal, asociado en muchas ocasiones a una pequeña elevación de la PaCO223. 9. TRANSPORTE SANGUÍNEO DE GASES RESPIRATORIOS 9.1. Oxígeno

Las moléculas de oxígeno son transportadas por el torrente circulatorio de dos formas14. La fundamental corresponde a la combinada con la Hb en el interior del hematíe; la secundaria, a la pequeña cantidad disuelta en plasma, proporcional a la PO2 y calculada mediante el producto de la PO2 por su solubilidad en plasma, cuyo valor es muy reducido (0,003 ml/dl.mmHg). Para una PaO2 normal (100 mmHg), el componente disuelto contiene tan sólo 0,3 ml/dl, que sólo es relevante cuando se respira oxígeno al 100% que facilita, en condiciones normales, un aumento de la PO2 alveolar del orden de 600 mmHg con una cantidad de oxígeno disuelto de 2 ml/dl. La sangre transporta el oxígeno gracias a su combinación con la Hb para constituir la oxihemoglobina (O2Hb), unión muy reversible. La Hb 56

tiene un peso molecular aproximado de 65.000 daltones y cada una de sus moléculas puede unirse potencialmente a cuatro átomos de oxígeno. Cuando la saturación de Hb es completa, cada gramo puede transportar hasta un total de 1,39 ml de oxígeno equivalentes a su capacidad de unión teórica (en la práctica, se utiliza 1,34 ml/g Hb). Dado que la sangre normal contiene 15 g Hb/dl, la capacidad completa de unión del oxígeno con la Hb se aproxima a los 20,8 ml/dl de sangre. El contenido (C) total o concentración de oxígeno en sangre refleja, por tanto, el volumen de oxígeno contenido por unidad de volumen de sangre, que incluye tanto el componente combinado como disuelto, y se expresa así: Contenido = (1,34 ml/g u14 g/dl u u[saturación%/100]) + + (0,003 ml/dl.mmHg u uPO2 [mmHg]) [11] El número de moléculas de oxígeno que se une con la Hb está en función de la PO2 sanguínea y se conoce como curva de disociación del oxígeno o de O2Hb. La Figura 3 dibuja las relaciones entre PO2 sanguínea (abscisas) y la saturación de Hb (ordenadas), cuya forma sigmoidea característica ofrece dos grandes ventajas fisiológicas. La parte superior, aplanada, permite «proteger» al organismo de cualquier desaturación de oxígeno que pueda producirse por reducción de la PO2, mientras que la inferior, muy pendiente, permite una desaturación eficaz y un aporte rápido de oxígeno a los tejidos, en la medida en que la PO2 en plasma esté reducida. La afinidad de la curva de O2Hb es expresada como PO2 al 50% de la saturación del oxígeno o P50, cuyo valor normal es 27 mmHg. Unas cifras elevadas de P50 denotan una afinidad reducida, ya que se requiere más cantidad de PO2 para alcanzar una saturación determinada de oxígeno. La curva de disociación de la O2Hb se desplaza hacia la derecha cuando aumenta la temperatura, la PCO2 o la concentración de hidrogeniones (pH reducido), o se reduce el 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), lo que disminuye la afinidad del oxígeno para la Hb y facilita, por tanto, un

Fisiología respiratoria

mayor aporte de oxígeno a los tejidos cualquiera que sea el valor de la PO2; y, viceversa, una desviación de la curva hacia la izquierda comportará, por tanto, una mayor afinidad del oxígeno para la Hb. El efecto Bohr corresponde al del anhídrido carbónico sobre la afinidad del oxígeno y Hb inducido por la reducción del pH por aumento de la PCO2 y, también, por los efectos del anhídrido carbónico sobre la Hb (Tabla III). El aporte sistémico de oxígeno (O2D), o volumen total de oxígeno transportado a los tejidos del organismo por unidad de tiempo, se . cuantifica mediante el producto del Q T por el contenido arterial de oxígeno (CaO2), ecuación que también puede formularse para calcular el volumen de oxígeno que retorna al pulmón empleando el contenido de oxígeno en sangre venosa mezclada en lugar de la arterial. De este . de oxígeno . modo, el consumo o captación (VO2) equivale al producto del Q T por la diferencia de contenidos en sangre arterial y venosa mezclada (CaO2 – Cv– O2): . . VO2 = Q T u (CaO2 – C–v O2) [12] también conocido como principio de Fick. 9.2. Anhídrido carbónico

Éste es transportado en la sangre de tres formas14. La disuelta, en forma de bicarbonato, que es el componente principal, y la combinada con proteínas en forma de carbamino, poco abundante. Los iones de bicarbonato se forman directamente a partir de la hidroxilación del anhídrido carbónico con agua en el interior del hematíe gracias a la anhidrasa carbónica, enzima intraeritrocitaria, mediante la siguiente ecuación: H + OH– + CO2 C

HCO3– + H+ [13]

Una parte de los hidrogeniones del interior del hematíe, formados por bicarbonato y carbamino, son tamponados por la Hb desoxigenada. Dado que la producción de Hb reducida

está aumentada, el oxígeno queda liberado y facilita que el anhídrido carbónico pueda ser captado por la sangre cualquiera que sea el valor de PCO2. Las consecuencias de los cambios operados en la saturación de la OHb sobre las relaciones del contenido de anhídrido carbónico y la PCO2 se conocen como efecto Haldane. La tercera modalidad de transporte del anhídrido carbónico es el combinado químicamente con la Hb. 10. DETERMINANTES EXTRAPULMONARES DE OXIGENACIÓN ARTERIAL 10.1. PO2 inspirada

El efecto del oxígeno inspirado sobre la PaO2, uno de los determinantes principales . . de la PAO2, depende del desequilibrio VA/Q subyacente. En el contexto de un desequilibrio . . VA/Q de moderada-mediana intensidad el contenido capilar (arterial) de oxígeno aumenta proporcionalmente a medida que lo hace el oxígeno inspirado. . . Si, por el contrario, el desequilibrio VA/Q es grave, el aumento es mucho más pausado y tan sólo alcanza los valores observados en las condiciones de desequilibrio . . VA/Q moderado si la PO2 inspirada es muy elevada. En los casos de aumento del cortocircuito intrapulmonar, el incremento de la PaO2 es prácticamente nulo con la oxigenoterapia. La vasoconstricción hipóxica pulmonar representa uno de los ajustes fisiopatológicos . . más precisos de las relaciones VA/Q para reducir la perfusión de la circulación pulmonar cuando los valores de PAO2 descienden, minimizando de este modo el desequilibrio sub. . siguiente de las relaciones VA/Q y, por consiguiente la reducción de la PaO2 27. Este fenómeno se da en la gran mayoría de enfermedades respiratorias crónicas y, también, en condiciones agudas graves (p. ej., neumonía), aunque su mecanismo íntimo no ha sido todavía plenamente esclarecido24. 10.2. Consumo de oxígeno

En el modelo experimental de aumento del cortocircuito intrapulmonar, la PaO2 puede ser 57

Estructura y función del sistema respiratorio

TABLA III Determinantes intrapulmonares y extrapulmonares de las presiones parciales de oxígeno y anhídrido carbónico

FACTORES DETERMINANTES DE HIPOXEMIA Intrapulmonares Extrapulmonares

Desequilibrios VA/Q Cortocircuito intrapulmonar Difusión limitada

Hipoventilación Gasto cardiaco reducido PO2 inspirada reducida Consumo de O2 aumentado P50 reducida Hemoglobina disminuida Aumento del pH

FACTORES DETERMINANTES DE HIPERCAPNIA Intrapulmonares Extrapulmonares

Desequilibrios VA/Q

. relativamente sensible a los cambios del VO2, de forma que una elevación de 300 a 600 ml/min puede reducir la PaO2 en unos 10 mmHg11. Por . el. contrario, en el modelo de desequilibrio V A/Q , cambios discretos (del 10%) . del VO2 pueden aumentar o reducir la PaO2 en unos 10 mmHg. Ello es debido a que cuando la PaO2 se sitúa en la parte inferior, más pendiente, de la curva de disociación de O2Hb, como sucede en el modelo de aumento del . cortocircuito, las grandes variaciones del VO2 sólo inducen cambios discretos de la PaO2. 10.3. Gasto cardiaco

Éste puede modular el IG de tres maneras distintas8,9,25. La más influyente es a través de su efecto sobre el contenido de oxígeno en sangre venosa mezclada debido a su interdependencia en el principio de Fick: . VO2 – ____ CV O2 = CaO2 – · QT [14] y por la que toda hipoxemia venosa mezclada (CV–O2) puede comportar un descenso subsi58

Hipoventilación Producción de CO2 aumentada Alcalosis metabólica

. guiente del Ca.O2, por aumento del VO2 o por descenso del Q T. Una segunda opción es modulando el tiempo de tránsito del hematíe en . el capilar pulmonar, de forma que si el Q T aumenta el tiempo de paso se reduce y el IG se deteriora por difusión incompleta del oxígeno, como ocurre en los procesos intersticiales difusos pulmonares, tanto en reposo como durante el esfuerzo20. Una tercera modalidad, frecuente en pacientes críticos, se da cuando el . Q T condiciona el IG mediante redistribución vascular pulmonar, a través de la íntima relación cortocircuito-gasto cardiaco, ambos parámetros aumentan o disminuyen de forma paralela9,28, o por cambios en el tono vascular pulmonar, que es el determinante principal de la resistencia vascular pulmonar, o, finalmente, por aumento o reducción de las presiones pulmonares e intracardiacas y redistribución subsiguiente del flujo sanguíneo pulmonar.

BIBLIOGRAFÍA 1. West JB. Ventilation-perfusion inequality and overall gas exchange in computer models of the lung. Respir Physiol 1969; 7:88-110. 2. West JB. Ventilation-perfusion relationships. Am Rev Respir Dis 1977; 116:919-943.

Fisiología respiratoria

3. Roca J, Rodríguez-Roisin R, Wagner PD. Pulmonary and peripheral gas exchange and their interactions. En: Roca J, Rodríguez-Roisin R, Wagner PD, Editores. Marcel Dekker, Inc. New York. 2000. págs. 127. 4. Barberà JA. Chronic obstructive pulmonary disease. En: Roca J, Rodríguez-Roisin R, Wagner PD. Editores. Marcel Dekker, Inc. New York. 2000. págs. 229-262. 5. Rodríguez-Roisin R, Barberà JA, Roca J. Pulmonary gas exchange. En: Calverley PMA, MacNee W, Pride NB, Rennard SI, Editores. Chronic obstructive pulmonary disease (2.ª edición). Arnold. London. 2003. págs. 175-193. 6. Young IH, Crawford ABH. Asthma. En: Roca J, Rodríguez-Roisin R, Wagner PD, Editores. Marcel Dekker, Inc. New York. 2000. págs. 199-228. 7. West JB, Wagner PD. Pulmonary gas exchange. En: West JB, Editor. Bioengineering aspects of the lung (1.ª edición). Marcel Dekker, Inc. New York. 1977. págs. 361-457. 8. Rodríguez-Roisin R, Wagner PD. Clinical relevance of ventilation-perfusion inequality determined by inert gas elimination. Eur Respir J 1990; 3:469-482. 9. Wagner PD, Rodríguez-Roisin R. Clinical advances in pulmonary gas exchange. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 883-888. 10. Rodríguez-Roisin R. Insuficiencia respiratoria. En: Farreras P, Rozman C, Editores. Medicina Interna, 14.ª edición. Ediciones Harcourt SA. Madrid. 2000. págs. 827-840. 11. Rodríguez-Roisin R. Pulmonary gas exchange. En: Gibson GJ, Geddes DM, Costabel U, et al, Editores. Respiratory Medicine Volumen 1 (3.ª edición). Elsevier Science Ltd, Saunders. China. 2003. págs 130-146. 12. Cardús J, Burgos F, Díaz O, et al. Increase in pulmonary ventilation-perfusion inequality with age in healthy individuals. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 648-653. 13. Fahri LE, Rahn H. Gas stores of the body and the unsteady state. J Appl Physiol 1955; 7:472-484. 14. West JB, Wagner PD. Ventilation, blood flow, and gas exchange. En: Murray JF, Nadel JA, Mason RJ, Boushey HA, Editores. Textbook of respiratory medicine. Volumen 1 (3.ª edición). WB Saunders Co. Philadelphia. 2000. págs. 5589.

15. Roughton FJ. Average time spent by blood in human lung capillary and its relation to the rates of CO uptake and elimination in man. Am J Physiol 1945; 143:621-633. 16. West JB, Editor. Pulmonary pathophysiology – The essentials (5ª edición). Williams & Wilkins. Baltimore. 1998. 17. Roughton FJ. Average time spent by blood in human lung capillary and its relation to the rates of CO uptake and elimination in man. Am J Physiol 1945; 143:621-633. 18. Scheid P, Piiper J. Diffusion. En: Crystal RG, West JB, Barnes PJ, Weibel E, Editores. The lung: Scientific foundations (2.ª edición). Raven Press. New York 1997. págs 1681-1691. 19. Agustí AGN. Interstitial lung diseases. En: Roca J, Rodríguez-Roisin R, Wagner PD, Editores. Marcel Dekker, Inc. New York. 2000. págs 263-284. 20. Rodríguez-Roisin R, Krowka MJ, Hervé Ph, Fallon MB. Pulmonary-hepatic vascular disorders (PHD). Eur Respir J 2004; 24:861-880. 21. Riley RL, Cournand A. «Ideal» alveolar air and the analysis of ventilation-perfusion relationships in the lungs. J Appl Physiol 1949; 1:825-847. 22. Fenn WO, Rahn H, Otis AB. A theoretical study of the composition of alveolar air at altitude. J Appl Physiol 1946; 146:637-653. 23. Santos C, Ferrer M, Roca J, et al. Pulmonary gas exchange response to oxygen breathing in acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 26-31. 24. Gea J, Roca J, Torres A, et al. Mechanisms of abnormal gas exchange in patients with pneumonia. Anesthesiology 1991; 75:782-789. 25. Dantzker DR, Wagner PD, West JB. Instability . of lung units with low VA/Q ratios during O2 breathing. J Appl Physiol 1975; 38:886-895. 26. Wagner PD, Saltzman HA, West JB. Measurements of continuous distributions of ventilation-perfusion ratios: theory. J Appl Physiol 1974; 36: 588-599. 27. Barer GR, Howard P, Shaw JW. Stimulus-response curves for the pulmonary vascular bed to hypoxia and hypercapnia. J Physiol (London) 1970; 211:139-155. 28. Rodríguez Roisin R. Effect of mechanical ventilation on gas exchange. En: Tobin MJ, Editor. Principles and practice of mechanical ventilation. McGrawHill. New York. 1994. págs. 673-693.

Sección I 2.3

Fisiología respiratoria Respuesta al ejercicio Francisco Ortega Ruiz

1. FUNCIÓN MITOCONDRIAL

El desarrollo de ejercicio físico implica un aumento de la demanda celular de oxígeno, que determina una rápida respuesta fisiológica de todas las funciones implicadas en el transporte de oxígeno desde la atmósfera a la mitocondria con el objetivo de aumentar el aporte de oxígeno. La energía necesaria para el desarrollo de actividad física sostenible durante un cierto período de tiempo se obtiene a través de la respiración mitocondrial. Durante la misma, mediante un metabolismo esencialmente aeróbico, el consumo de oxígeno necesario para la oxidación de diferentes sustratos metabólicos (ciclo de Krebs) da lugar a la síntesis de moléculas con alto contenido energético que se utilizan para el desarrollo de fuerza mecánica (contracción muscular). Durante el ejercicio intenso el organismo puede producir energía, de forma transitoria y menos eficiente, a través de la vía glucolítica, que constituye la fuente más importante de producción de ácido láctico. La función más importante de las mitocondrias es, pues, obtener y conservar, bajo la forma de adenosín-trifosfato (ATP), la energía liberada por la oxidación enzimática de distintas moléculas nutritivas: glucosa, amino-

ácidos y ácidos grasos. Estas reacciones enzimáticas son secuenciales y se desarrollan en la membrana interna y matriz mitocondrial. El proceso en su conjunto recibe el nombre de fosforilación oxidativa y es altamente eficaz, ya que consigue 36 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa metabolizada1. Los hidratos de carbono representan la forma de obtener energía más inmediata para la célula. Antes de ser utilizados por las mitocondrias, son previamente convertidos en ácido pirúvico mediante el proceso denominado glucolisis, que tiene lugar en el citoplasma celular, de forma anaerobia. Los lípidos son, en primer lugar, metabolizados por el hígado y otros tejidos formando ácidos grasos mientras que las proteínas son hidrolizadas a aminoácidos. Piruvato, ácidos grasos y aminoácidos son entonces transportados activamente al interior de las mitocondrias por medio de enzimas translocasas. Los aminoácidos se convierten en piruvato o directamente en intermediarios del ciclo de ácido cítrico. El piruvato será transformado por la enzima piruvato deshidrogenasa (PDH) en acetil coenzima-A (acetil-CoA), mientras que los ácidos grasos de cadena larga, unidos a la carnitina, penetran en la matriz mitocondrial para ser degradados a través de la `-oxi61

Estructura y función del sistema respiratorio

Membrana mitocondrial externa

Carbohidratos Á cidos grasos CoA

Piruvato

Aminoácidos

Carnitina

CPT I CPT II

Acil-CoA

Acetil-CoA

`-oxidación

Ciclo de Krebs FADH2

NADH + H+ Membrana mitocondrial interna

NADH + H+

CADENA RESPIRATORIA

ATP

Figura 1. Esquema global de las reacciones mitocondriales que dan lugar a la formación de ATP a través de la fosforilación oxidativa.

dación, obteniéndose igualmente como producto final el acetil-CoA. El acetil-CoA se metaboliza en el ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs, donde es oxidado, originando una serie de equivalentes reducidos (Fig. 1)2. Los equivalentes reducidos NADH (nicotinamida adenina dinucleótido) y FADH2 (flavina adenina dinucleótido) actúan como dadores de protones al pasar a la cadena respiratoria mitocondrial (localizada en la membrana interna mitocondrial), en la que una serie de reacciones de óxido-reducción convierten el oxígeno molecular (aceptor de protones) en CO2 y agua, liberando energía. Además del NADH y la FADH2, hay otros dos tipos de grupos transportadores de electrones que intervienen en la cadena respiratoria: la ubiquinona (coenzima Q) y los citocromos (a, b y c), que se agrupan en cinco complejos multienzimáticos localizados en la membrana interna mitocondrial (Tabla I). Finalmente, la energía liberada es utilizada para fosforilar el ADP y convertirlo en ATP, 62

que ocurre en tres momentos del paso por la cadena respiratoria, en los llamados puntos de acoplamiento oxidación-fosforilación (Fig. 2). La síntesis del ATP representa la culminación del metabolismo productor de energía en los organismos aeróbicos. El ATP obtenido es trasladado al citoplasma celular donde será utilizado como fuente energética fundamental, degradándose a ADP y fósforo inorgánico (Pi). La tasa respiratoria (consumo de O2) y por tanto la síntesis de ATP está ajustada a las necesidades de la célula y a las condiciones fisiológicas. Existen dos puntos primordiales en todo el proceso de la fosforilación oxidativa: el transporte de sustratos y las reacciones de la cadena respiratoria mitocondrial3. 1.1. Transporte de sustratos

El trasiego metabólico fuera y dentro de la mitocondria es regulado por sistemas específi-

Fisiología respiratoria

TABLA I Complejos de la cadena respiratoria mitocondrial, con referencia a los que son codificados por el mtADN

Polipéptidos Número

Enzima

N.º total

mtADN

I II III IV V

NADH CoQ reductasa Succino-CoQ reductasa CoQ-citocromo c reductasa Citocromo c oxidasa, COX ATP sintetasa

25 4-5 11 13 12

7 0 1 3 2

cos de transporte denominados translocasas o carriers. Las sustancias transportadas son moléculas energéticas, coenzimas, cofactores y nucleótidos. Los ácidos grasos de cadena larga utilizan el denominado ciclo de las carnitinas para, en forma de acil-CoA, atravesar las membranas mitocondriales hasta la matriz. Aproximadamente el 90% de la carnitina existente en el organismo se almacena en el músculo esquelético, donde alcanza una concentración 60 veces superior a la del plasma. 1.2. Cadena respiratoria mitocondrial

Como ya se ha mencionado, la cadena respiratoria está compuesta por cinco complejos enzimáticos incluidos en la membrana interna

NADH

COMPLEJO I

FADH

COMPLEJO II

mitocondrial. Los 13 polipéptidos codificados por el mtADN forman parte de estos complejos. El resto de subunidades son sintetizadas en el citoplasma, a partir del ADN nuclear, para posteriormente atravesar las membranas mitocondriales y ser ensambladas en la matriz hasta formar los complejos definitivos: I-V. 2. ENERGÉTICA MUSCULAR

Los músculos esqueléticos son músculos estriados cuya estructura básica está compuesta por miofilamentos de dos proteínas distintas: actina y miosina. Los filamentos se organizan y agrupan siguiendo una estructuración determinada formando unidades funcionales llama-

CoA

COMPLEJO III

COMPLEJO V

Cit-c

ADP + Pi

ATP COMPLEJO IV

CO2 + H2O

Figura 2. Esquema de las reacciones que ocurren en la cadena respiratoria mitocondrial. 63

Estructura y función del sistema respiratorio

das sarcómeras. La contracción muscular se produce por la interacción de las proteínas actina y miosina, de modo que los filamentos delgados se deslizan entre los gruesos y el sarcómero se acorta longitudinalmente. La energía necesaria para la contracción se obtiene de la hidrólisis del ATP hacia ADP. El depósito de ATP disponible en la fibra muscular (4 mM) es suficiente para mantener la contracción total durante sólo 1 ó 2 segundos. Pero una vez que el ATP se desdobla a ADP, éste puede ser fosforilado para formar de nuevo ATP. Hay varias fuentes de energía para esta refosforilación: 1) las reacciones de la creatinquinasa, que hidroliza la fosfocreatina, 2) la glucolisis, y 3) la fosforilación oxidativa. Durante la actividad muscular, parece haber una producción y utilización ordenada de ATP (Fig. 3). Como ya se ha señalado, una cierta cantidad del ATP almacenado se encuentra disponible para iniciar la contracción muscular. Entre los 3 a 30 segundos, la fosfocreatina constituye la siguiente fuente energética. A partir de este momento, el músculo requiere generar ATP a partir de los sustratos energéticos de los que dispone. En primer lugar, el consumo de la glucosa y del glucógeno por vía glucolítica, que tiene su pico máximo de producción alre-

Producción relativa de ATP

100%

dedor de los 40-50 segundos, aunque no se agotará hasta alrededor de una hora de actividad continuada al 70% del esfuerzo máximo. Cualquier actividad que persista más allá de un minuto requiere la contribución del metabolismo aeróbico para la producción de energía y va aumentando gradualmente entre el primer y segundo minuto, hasta llegar a ser la mayor fuente de ATP. Después de tres horas de actividad muscular las grasas proveen el 70% de la energía, a través del metabolismo aeróbico4. La fosforilación oxidativa es pues la mayor fuente cuantitativa de energía para la nueva síntesis de ATP, mientras que la glucolisis anaerobia y la creatinquinasa desempeñan unos papeles cuantitativamente más limitados5. La ventaja de la fosforilación sobre el metabolismo anaerobio es su alta producción de ATP por mol de sustrato y el hecho de que los productos finales, agua y dióxido de carbono (CO2) son eliminados enseguida de los músculos en ejercicio, y de esta manera no promueven la fatiga muscular. Las desventajas del metabolismo anaerobio consisten en su rápida depleción y en la acumulación de productos finales del metabolismo (protones y fosfato inorgánico) asociados con el desarrollo de fatiga muscular6. Si existe un bloqueo en el sistema de

ATP almacenado Fosfocreatina

75%

50%

Glucolisis Oxidación

25%

0% 0

Tiempo (segundos)

Figura 3. Fuentes de energía en relación con la duración de la contracción. 64

120

Fisiología respiratoria

transporte de electrones, es decir, ausencia de disponibilidad del O2 para servir como el oxidante terminal o deficiencia en una o más de las enzimas del transporte de electrones o si los transportadores de la membrana mitocondrial no pueden seguir el ritmo de la carga de hidrógeno, el NADH2 debe ser reoxidado a NAD a través del mecanismo piruvato a lactato7. El subsiguiente metabolismo del lactato tiene como consecuencia la hidrólisis de ATP y la producción de dos iones hidrógeno. Estos iones son la causa de la acidosis metabólica que se da cuando los niveles de ácido láctico están elevados. El proceso glucolítico produce un ATP por molécula de lactato generada a partir de glucosa. Así en las miopatías mitocondriales la existencia de un defecto en alguna enzima de la cadena mitocondrial teóricamente conllevará una limitación metabólica para la realización de ejercicio, lo cual podría explicar la intolerancia al ejercicio de estos pacientes, con aparición de fatiga precoz. 3. CONTRACCIÓN MUSCULAR

El ejercicio físico requiere la interacción de mecanismos fisiológicos que capacitan a los sistemas cardiovascular y respiratorio para soportar el incremento de la tasa metabólica y el intercambio gaseoso de los músculos que se están contrayendo. Desde el punto de vista anatomofuncional, la unidad motora es la base de la actividad motora esquelética y está compuesta por la motoneurona del asta anterior, su axón periférico y ramas terminales axonales, las uniones neuromusculares y, finalmente, la fibra muscular a la que inervan. Una única unidad motora inervará a un único tipo de fibra muscular. El músculo está compuesto por distintos tipos de fibras musculares cuya clasificación se identifica con las características histoquímicas y fisiológicas de dichas fibras, y se basa en su identificación por sus reacciones de tinción frente a enzimas oxidativas, glucolíticas y por la actividad de la enzima miosina adenosín-trifosfatasa (ATPasa). Las fibras que manifiestan tinciones positivas para enzimas oxidativas, reflejan un metabolismo predominantemente aeróbico, y las glucolíticas, un metabolismo anaeróbico. La

actividad de la enzima miosín ATP-asa refleja la velocidad de contracción y así, altos niveles de actividad de dicha enzima se hallan en las fibras de contracción rápida, y bajos niveles en las fibras de contracción lenta8. 3.1. Tipos de fibras musculares

Las fibras musculares se clasifican en diferentes tipos basándose en estos parámetros: – Fibras tipo I: con alta actividad de enzimas oxidativas y baja actividad de la miosínATPasa (tinción oscura), indicando que son fibras de contracción lenta y resistente a la fatiga. De alto contenido en mioglobina, son llamadas, por ello, fibras rojas. Son fibras reclutadas para esfuerzos no excesivos y mantenidos en el tiempo (caminar, correr largas distancias, nadar, bailar, etc.). – Fibras tipo II B: tienen una alta actividad de enzimas glicolíticas y de actividad ATPasa, lo cual indica un metabolismo predominantemente anaeróbico, de contracción rápida y fácilmente fatigables. Son adecuadas para actividades que requieren fuerza, velocidad, potencia y de duración corta (saltar, levantar pesos, correr velocidad, etc.). – Fibras tipo II A: se trata de un grupo de fibras de tipo intermedio, con altos niveles de actividad de enzimas glicolíticas, oxidativas y de ATPasa, con una velocidad de contracción rápida y relativamente resistentes a la fatiga. La Tabla II recoge una descripción comparativa y esquemática de los distintos tipos de fibras musculares. La distribución de los tipos de fibras musculares varía mucho entre los distintos músculos y entre los individuos, esto último determinado fundamentalmente por la herencia genética. Aunque ningún músculo está compuesto por un único tipo de fibra, algunos músculos tienen altas concentraciones de un tipo sobre otro, dependiendo de la función de dicho músculo. Por ejemplo, los músculos posturales (aquellos que se activan para mantener una postura erecta) han de poseer cualidades de resistencia a la fatiga o endurance. El músculo sóleo, que está activo en postura erecta, posee un porcentaje despropor65

Estructura y función del sistema respiratorio

TABLA II Comparación de los tipos de fibras musculares

Velocidad contracción Actividad ATPasa Metabolismo Fatigabilidad Número de mitocondrias Contenido mioglobina Capilaridad Tamaño fibra Contenido glucógeno Tamaño unidad motora

Tipo I (roja)

Tipo II A (intermedia)

Tipo II B (blanca)

Lenta Baja Oxidativo Lenta Numerosas Alto Alta Pequeña Bajo Pequeño

Rápida Alta Oxidativo/glicolítico Intermedia Numerosas Alto Alta Intermedia Intermedio Intermedio

Rápida Alta Glicolítico Rápida Escasas Bajo Baja Grande Alto Grande

cionadamente alto de fibras de contracción lenta. La proporción en los tipos de fibras musculares es igual entre hombres y mujeres y no cambia a lo largo de la vida, pero variaciones individuales son posibles y han sido estudiadas en atletas de élite. Así, los corredores de larga distancia y los nadadores tienen un alto porcentaje de fibras de contracción lenta en los músculos activados en sus actividades deportivas. Por el contrario, los sprinters y levantadores de peso cuyos deportes requieren esfuerzos explosivos rápidos, tienen un predominio de fibras de contracción rápida9. Se han realizado múltiples estudios para determinar si un entrenamiento específico permite la interconversión de un tipo de fibra a otro, pero hasta ahora esto no se ha podido demostrar. Es posible, sin embargo, que durante el crecimiento y el desarrollo del individuo, el entrenamiento puede influir significativamente en el pool de unidades motoras de un adulto. Únicamente es posible alterar las propiedades bioquímicas y fisiológicas de las fibras musculares, como sabemos determinadas por el tipo de inervación que reciben, al provocar cambios en dicha inervación, como en situaciones de denervación-reinervación o en la inervación cruzada. En cambio las características metabólicas de las fibras musculares son más fácilmente modificables, como ha sido evidenciado por numerosos estudios que han mostrado 66

que la capacidad oxidativa de las fibras, sobre todo las de tipo I, aumenta con el entrenamiento aeróbico10. 4. TIPOS DE CONTRACCIONES

La contracción muscular se describe de diferentes maneras, según el movimiento implicado: 4.1. Estática o isométrica

La contracción estática o isométrica (misma medida) es la contracción del músculo que no cambia la longitud del mismo y, por tanto, no ocasiona ningún movimiento visible en torno al eje de la articulación. El ejercicio isométrico es el esfuerzo físico que se realiza contra un objeto inmóvil o bien al mantener un objeto en una posición estática. Un ejemplo típico es el ejercicio que se realiza con la pierna en completa extensión, contrayendo al máximo el músculo cuádriceps contra la superficie que está debajo, manteniéndolo durante 5 a 10 segundos para luego cesar. La ventaja es que no necesita equipamiento y es, por tanto, muy barato. Puede aumentar la fuerza muscular de forma significativa sin movilizar la articulación, siendo de utilidad tras cirugía articular o en caso de necesidad de limitar o proteger el movimiento articular.

Fisiología respiratoria

4.2. Dinámica

Es la contracción muscular que produce un movimiento en el eje articular, y que a su vez adopta diversas formas: 4.2.1. Isotónica

Con este tipo de contracción isotónica (mismo tono) hay movimiento de un peso determinado, constante, a lo largo del arco articular, mientras el músculo modifica su longitud. Si al contraerse el músculo se acorta, se trata de una contracción concéntrica y si se alarga, sería una contracción excéntrica11. Como ilustración, en un típico ejercicio de bíceps (biceps curl): el peso se levanta desde la posición de extensión del codo hasta la flexión, gracias a la contracción concéntrica y al consecuente acortamiento del músculo bíceps. En la fase de caída del peso hasta la posición inicial, el codo se extiende a la vez que soporta el peso y el músculo bíceps se alarga. Ésta es una contracción excéntrica. Durante una contracción excéntrica se reclutan más unidades motoras, y por eso se puede bajar más peso del que se levanta12. El término isotónico surgiere de manera incorrecta que el músculo ejerce una tensión constante en todo el movimiento. Debido a la mecánica de cada articulación, la fuerza desarrollada en los distintos ángulos es variable con este tipo de ejercicio muscular, siendo máxima sólo en el punto más débil del arco13. 4.2.2. Isocinética

En la forma isocinética (misma velocidad) la contracción o ejercicio muscular tiene una velocidad angular constante (controlada por dispositivos electromecánicos), de modo que si se realiza de forma correcta, el individuo puede aplicar la fuerza máxima a lo largo de todo el arco de movimiento. Por este motivo, la tensión sobre el músculo es constante, no como ocurre en el ejercicio dinámico isotónico. El ejercicio isocinético consigue mayores ganancias de fuerza en entrenamientos realizados a velocidades angulares altas. El problema suele ser que los equipamientos necesarios son mucho más caros. En general, el ejercicio dinámico es superior al isométrico porque produce un incre-

mento de fuerza más uniforme a lo largo de todo el rango de movimiento y además puede mejorar la endurance muscular mediante programas de bajas cargas y muchas repeticiones14. Sin embargo, el ejercicio dinámico puede estar contraindicado si la movilidad articular está limitada o si se ha de proteger. Durante la mayoría de las actividades de la vida diaria se producen todos los tipos de contracciones descritas, combinadas de diferentes maneras. 5. RESPUESTA FISIOLÓGICA AL EJERCICIO

Durante el ejercicio, los músculos esqueléticos son capaces de convertir la energía almacenada en trabajo. La viabilidad de todo el sistema requiere una interacción especializada entre los pulmones, corazón, vasos sanguíneos y los componentes de la musculatura periférica, incluidas las mitocondrias. El fallo en alguno de estos componentes afectaría a la utilización del oxígeno para la respiración celular15. 5.1. Umbral anaerobio

El concepto de umbral anaerobio (AT) fue introducido por vez primera por Wasserman y Mcllroy16 y representa el momento en el cual el metabolismo anaeróbico suplementa la energía generada por el metabolismo aeróbico durante el ejercicio, existiendo además un aumento significativo en la producción de ácido láctico. El uso del aumento del ácido láctico como marcador del AT sigue siendo uno de los aspectos más controvertidos del metabolismo del ejercicio. Sin embargo, tiene una amplia e importante aplicación clínica como herramienta diagnóstica y como indicador del nivel de ejercicio que puede ser tolerado durante el ejercicio prolongado, y también como referencia del nivel de ejercicio que debe usarse en la rehabilitación y en los programas de condicionamiento17. La detección del umbral anaerobio puede realizarse por métodos invasivos (muestreo sanguíneo) o no invasivos (umbral del equivalente respiratorio, método de la V-slope). 67

Estructura y función del sistema respiratorio

Las causas potenciales del umbral láctico pueden ser: 5.1.1. Limitación de la disponibilidad de oxígeno

Si el oxígeno no es usado como oxidante terminal en la cadena de transporte de electrones se produce lactato para mantener la producción de ATP. Sin embargo, no es lógico suponer que el aumento del lactato se debe simplemente a la ausencia de disponibilidad del oxígeno. Es más correcto suponer que el aumento del lactato se debe a que la tasa de producción corporal excede la tasa de utilización del mismo. El argumento de que la limitación de oxígeno es responsable del comienzo de la acidosis láctica durante el ejercicio progresivo es apoyado por la evidencia de que si se añade oxígeno en la inspiración de sujetos que están en ejercicio se retrasa el comienzo de la acidosis láctica. Por otro lado, la concentración de lactato en una tasa alta de trabajo está reducida cuando los sujetos hacen ejercicio en situación de hiperoxia. Al contrario, la reducción aguda de la PaO2 inspirada reduce el umbral láctico, y la concentración de láctico sanguíneo es más alta a una determinada cantidad de trabajo por encima del umbral. El hecho de que cualquier medio de inducción de hipoxia tisular (hipóxico, anémico, inactividad o histotóxico) produce este efecto parece proporcionar una evidencia incontrovertible de que el umbral láctico es un mecanismo oxígeno-dependiente18. 5.1.2. Limitación de la tasa enzimática

El entrenamiento de resistencia aumenta numerosos factores implicados en la transferencia de energía oxidativa, por ejemplo, el número de mitocondrias, algunas enzimas del ciclo de Krebs (como la succinato dehidrogenasa), las enzimas de la cadena respiratoria mitocondrial (como la citocromo oxidasa) y la mioglobina (la cual facilita la difusión del oxígeno). Aunque el aumento en la capacidad oxidativa del músculo de los sujetos entrenados es sugestivo de un papel en la anaerobiosis de la capacidad enzimática oxidativa, no ha sido demostrado que las enzimas mitocondriales por ellas mismas se hagan limitadoras de la tasa en el umbral láctico en el sujeto sano. La demostración de que el aumento de la PaO2 inspirada aumenta el umbral láctico parece in68

validar la hipótesis de que las limitaciones de la actividad enzimática oxidativa en presencia de PO2 local adecuada sea responsable del aumento de lactato. 5.1.3. Tipos de fibras

El número de mitocondrias y el potencial oxidativo de las fibras tipo I tiende a ser significativamente mayor que los de las fibras tipo II. En consecuencia, la producción de lactato es más probable si el aumento de la potencia es producido por fibras de tipo II que por el uso de fibras de tipo I6,19. 5.2. Respuesta cardiovascular al ejercicio

· El símbolo VO2 indica la captación de oxígeno por el pulmón, y equivale al consumo de oxígeno por las células en la situación de estado-estable. Por tanto, constituye un parámetro obtenido durante la prueba de esfuerzo, que nos informa del metabolismo oxidativo · celular. El VO2 depende tanto del grado de desaturación de la hemoglobina· (CvO2) como del flujo de sangre pulmonar· (Q , equivalente · al gasto cardiaco), es decir: VO2= Q (CaO2 – CvO2), donde CaO2 es la concentración arterial de oxígeno, y CaO2 – CvO2 es la diferencia arteriovenosa· (dif. A-V) de oxígeno20. El gasto cardiaco (Q ) aumenta en relación lineal con el · VO2 a lo largo del ejercicio (con una relación 5:1), independientemente de la edad, peso, nivel de entrenamiento o· masa muscular en ejercicio. El aumento del Q es resultado tanto del aumento de la frecuencia cardiaca (FC) como del volumen sistólico (VS) en la posición incorporada, no así en supino. La diferencia A-V aumenta hasta un 15% durante el ejercicio. A partir de modificaciones ·de la ecuación anterior podemos inferir que · VO2/FC= VS (CaO2 – CvO2). La variante VO2/FC se conoce como pulso de oxígeno y aumenta progresivamente a lo largo del esfuerzo, siendo mayor en el ejercicio máximo en sujetos sanos, debido tanto a un mayor VS como a una mayor diferencia A-V de oxígeno21. Si asumimos que el VS aumenta rápidamente en el esfuerzo progresivo, alcanzando pronto su valor máximo, el pulso de oxígeno reflejará los cambios en la diferencia A-V de oxígeno. El aumento en la FC

Fisiología respiratoria

durante el ejercicio es el resultado del descenso en el tono vagal y del aumento de la estimulación simpática: el primero predomina en un rango de trabajo más bajo y el segundo se hace progresivamente más importante con el aumento de la cantidad de trabajo. Este aumento en el gasto cardiaco es dirigido a las unidades musculares que se están contrayendo, gracias a la vasodilatación local existente en las mismas22. Esta vasodilatación parece favorecida por el aumento local de K+, H+, osmolaridad, temperatura, catecolaminas y por el descenso local de la PO2. 5.3. Respuesta ventilatoria al ejercicio

· El aumento del Q a lo largo del esfuerzo provoca un aumento del retorno venoso secundario a la compresión venosa de los músculos en contracción, un aumento en la presión del ventrículo derecho, en la presión arterial pulmonar y una dilatación del lecho vascular pulmonar. Esta dilatación da lugar a la perfusión de unidades pulmonares previamente no perfundidas y aumenta la perfusión en las restantes. El CO2 liberado a la sangre por los tejidos llega al pulmón en forma de un aumento en el flujo pulmonar y en el contenido de CO2 y debe ser eliminado por el pulmón para alcanzar la homeostasis · gaseosa sanguínea. La ventilación minuto (VE) generalmente aumenta al nivel requerido para eliminar el CO2 en exceso23. El aumento de la ventilación es debido fundamentalmente a un aumento del volumen circulante (VT) a intensidades bajas y moderadas de trabajo, y a un aumento de la frecuencia respiratoria (FR) a una mayor in· tensidad del mismo. El incremento de la VE es tan preciso que la presión arterial de CO2 (PaCO2) se mantiene cercana a los niveles basales, cuando el ejercicio se realiza por debajo del umbral láctico. Aunque algunos investigadores describen pequeños incrementos o descensos en la PaCO2 durante el ejercicio moderado, otros encuentran que la PaCO2 no cambia de forma apreciable. Cuando la tasa de trabajo es aumentada de forma rápida, sin embargo, se demuestra un pequeño pero significativo aumento en la PaCO2. A cargas de trabajo por encima del umbral láctico existe generalmente una hipocapnia arterial, resultado de la acidemia metabólica compensada24.

5.4. Factores limitantes del ejercicio

Para cualquier individuo, las necesidades metabólicas específicas para un ejercicio determinado dependen de un gran número de variables. Una de ellas es el modo de contracción, es decir, si el ejercicio es dinámico o estático. Una consideración importante en el ejercicio estático es el grado de isquemia que pueda provocar al músculo. El aumento excesivo de la presión intramuscular durante el ejercicio estático de alta intensidad disminuye la presión de perfusión efectiva, limita el flujo de sangre al músculo y el suministro de O2, aumentando de esta manera la dependencia del metabolismo anaerobio. Durante las contracciones isométricas en condiciones de isquemia total, la producción de lactato es responsable del 60% de la producción de ATP. Sin embargo, en el ejercicio dinámico a · un 70% del VO2max la producción de lactato es responsable de un 2% de la resíntesis total de ATP25. La masa muscular activa también es importante, encontrándose en relación con una mayor respuesta cardiovascular, pulmonar y neuroendocrina para aumentar las demandas del metabolismo oxidativo. Existen amplias evidencias de que el gasto cardiaco es un factor limitante, sobre todo en los ejercicios en que intervienen grandes masas musculares durante 3 a 10 minutos. Se ha calculado que, según un modelo multifactorial derivado de la ecuación de la conductancia de O2, el papel relativo del transporte de O2 en la circulación como factor limitante es de 0,5, mientras que el papel de la ventilación, la transferencia de O2 desde los capilares a la mitocondria y el consumo por esta última como factores limitantes son insignificantes26. Otras variables importantes son la intensidad y la duración del ejercicio, que influirán en la activación de los diferentes sistemas metabólicos musculares. En ejercicios de inten· sidad inferior al 50% del VO2max los sustratos oxidativos utilizados son los ácidos grasos plasmáticos (FFA) y la glucosa sanguínea, utilizándose el sistema aerobio. La fracción de FFA que interviene en este tipo de ejercicio aumenta con la duración del mismo, de manera que los sujetos normales pueden realizar 69

Estructura y función del sistema respiratorio

potencialmente ejercicio de intensidad ligera a moderada durante muchas horas27. A medida que aumenta la intensidad del ejercicio existe un aumento progresivo en la oxidación de los carbohidratos respecto de los FFA, siendo el glucógeno el combustible dominante en · trabajos por encima del 50% del VO2max. La duración del ejercicio a· intensidades por encima del 70-80% del VO2max está relacionada directamente con el contenido inicial de glucógeno muscular. El punto de fatiga se corresponde con la depleción total de glucógeno. La intensidad del ejercicio se expresa normalmente en términos absolutos, es decir, en términos de potencia desarrollada (vatios de trabajo externo conseguido o litros de oxígeno consumidos). Por supuesto, el grado de entrenamiento será otro factor limitante y los sujetos entrena· dos alcanzan picos mayores de VO2max que los sedentarios7, debido fundamentalmente a un aumento del gasto cardiaco y de la diferencia A-V de oxígeno. BIBLIOGRAFÍA 1. De Robertis EDP, De Robertis EMF. Mitocondrias y fosforilación oxidativa. En: Biología celular y molecular. 11ed. Buenos Aires: El Ateneo, 1990. págs. 236-265. 2. Lehninger AL. Fosforilización oxidativa, estructura mitocondrial y compartimentación del metabolismo respiratorio. En: Lehninger AL, ed. Bioquímica. Barcelona: Ediciones Omega, 1982. págs. 519-553. 3. Servidei S. Mitochondrial encephalomyopathies: gene mutation. Neuromusc Disord 2002; 12: 101-110. 4. Lewis SF, Haller JE, Sue DY, et al. Skeletal muscle disorders and associated factors that limit exercise performance. En: Pandolf KB (ed): Exercise and Sports Sciences Reviews. Baltimore: Williams & Wilkins; 1989. págs. 67-113. 5. Whipp BJ. The bioenergetic and gas exchange basis of exercise testing. Clin Chest Med 1994; 15:173-192. 6. Henriksson J. Effect of training on the metabolism of skeletal muscle. Diabetes Care 1992; 15: 1701-1711. 7. Casaburi R. Physiologic responses to training. Clin Chest Med 1994; 15:215-227. 8. Saltin B, Gollnick PD. Skeletal muscle adaptability: significance for metabolism and perfor70

mance. En: Peachey LD, Adrian RH, Geiger SR, eds. Handbook of physiology, sec. 10: Skeletal muscle. Bethesda, MD, American Physiology Society; 1983. págs. 555-631. 9. Clay AS, Behnia M, Brown KK. Mitochondrial Disease: A Pulmonary and Critical-Care Medicine Perspective. Chest 2001; 120:634-648. 10. Taivassalo T, Reddy H, Matthews PM. Muscle responses to exercise in health and disease. Neurologic Clinics 2000; 18:15-34. 11. Taivassalo T, Dimauro S, Boriack R, et al. Exercise training therapy in adult CPT2 deficiency: physiological and biochemical adaptations. Neurology 2003; 60 (Suppl 1): A332. 12. Wasserman K, Hansen JE, Sue DY, et al. Principles of Exercise Testing and Interpretation. Philadelphia, Lea and Febiger, 1987. 13. Siciliano G, Manca ML, Renna M, et al. Effects of aerobic training on lactate and catecholaminergic exercise responses in mitochondrial myopathies. Neuromusc Disord 2000; 10:40-45. 14. Taivassalo T, Shoubridge EA, Chen J, et al. Aerobic conditioning in patients with mitochondrial myopathies: physiological, biochemical and genetic effects. Ann Neurol 2001; 50: 133-141. 15. Joint RL, Findley TW, Boda W, et al. Therapeutic Exercise. En: DeLisa JA, ed. Rehabilitation Medicine. Principles and Practice. 2nd Ed. Philadelphia: JB Lippincott Co., 1993. págs. 526-554. 16. Wasserman K, Mcllroy MB. Detecting the threshold of anaerobic metabolism. Am J Cardiol 1964; 14:844-852. 17. Wasserman K, Beaver WL, Whipp BJ. Gas exchange theory and the lactic acidosis (anaerobic) threshold. Circulation 1990; 81: II 14-30. 18. Yoshida T, Chida M, Ichioka M, et al. Efecct of hypoxia on lactate variables during exercise. J Human Ergol (Tokyo) 1987; 16:157161. 19. Brooks GA. Lactate production under fully aerobic conditions: The lactate shuttle during rest and exercise. Fed Proc 1986; 45:2924. 20. Gorman MW, Sparks HV. The unanswered question. News Physiol Sci 1991; 6:191-196. 21. Zeballos RJ, Weisman IM. Behind the scenes of cardiopulmonary exercise testing. Clin Chest Med 1994; 15:193-213. 22. Barstow TJ. Characterization of VO2 kinetics during heavy exercise. Med Sci Sports Exerc 1994; 26:1327-1334. 23. Stringer W, Casabury R, Wasserman K. Acidbase regulation during exercise and recovery in humans. J Appl Physiol 1992; 72:954-961. 24. Lucía A. La ventilación pulmonar durante el ejercicio. En: Chicharro JL, Fernández A. Fisiología del ejercicio. Madrid: Editorial Médica Panamericana, 1995. págs. 167-178.

Fisiología respiratoria

25. Prampero PE. An analysis of the factors limiting maximal oxygen consumption in healthy subjects. Chest 1992; 101:188s-191s. 26. O’Neill AV, Johson DC. Transition from exercise to rest. Ventilatory and arterial blood gas responses. Chest 1991; 99:1145-1150.

27. O’Kroy J, Loy R, Coast JR. Pulmonary function changes following exercise. Med Sci Sports Exerc 1992; 24:1359-1364.

Sección I 3

Mecanismos de defensa ante agresiones aerógenas José Luis Izquierdo Alonso

1. INTRODUCCIÓN

A capacidad pulmonar total, el volumen pulmonar está compuesto en un 80% de aire, un 10% de sangre y sólo un 10% de tejido. Esta pequeña proporción de tejido pulmonar es sumamente frágil, por lo que requiere una estructura que asegure no sólo su estabilidad mecánica, sino también su integridad frente a las agresiones del exterior. Las vías aéreas conectan las unidades respiratorias terminales con el mundo exterior. Para que el aire inspirado se distribuya de forma homogénea en los alveolos, el sistema de conducción debe generar la mínima resistencia posible al flujo aéreo. Por este motivo, el árbol traqueobronquial se caracteriza por presentar un sistema de ramificación extremadamente complejo, que se extiende desde la tráquea hasta los bronquios membranosos. Desde el punto de vista mecánico, el área total a cualquier nivel de las pequeñas vías aéreas va a ser mayor que el área total a nivel de las grandes vías aéreas, lo cual condiciona importantes cambios en la velocidad del gas y, por tanto, en el depósito de partículas que lleguen desde el exterior. Histológicamente el sistema respiratorio está recubierto de un epitelio superficial cuyas

características varían según nos encontremos en los bronquios más proximales, en los bronquiolos o en la región alveolar Los bronquiolos más pequeños están cubiertos por un epitelio simple; a medida que pasamos a vías aéreas más proximales el epitelio se hace más prominente, con la presencia de células basales adoptando un aspecto pseudo-estratificado. A partir del bronquiolo terminal, el árbol respiratorio ya no sólo participa en la conducción del aire, sino que también interviene en el intercambio gaseoso. A este nivel, el epitelio se hace extremadamente fino. La capa epitelial juega un papel extremadamente importante en el sistema defensivo de la vía aérea y lo hace de diversas formas. Por un lado, las células epiteliales segregan sustancias acuosas y moco que constituyen la primera barrera defensiva de la vía aérea. Si un agente externo llega a actuar sobre el epitelio, éste es capaz de autorrepararse. Para que funcione adecuadamente el epitelio necesita estar íntegro. Si las células epiteliales se pierden o se dañan, las terminaciones nerviosas aferentes y los receptores irritantes, que normalmente están protegidos, se vuelven susceptibles a las sustancias del exterior, provocando broncoconstricción e inflamación1. 73

Estructura y función del sistema respiratorio

2. SISTEMA MUCOCILIAR

El moco constituye una de las barreras defensivas más importantes del sistema respiratorio para defenderse de las agresiones del exterior. La principal misión del moco es la de crear un filtro en la interfase célula-aire, dando lugar a una barrera que protege a las células epiteliales de la invasión o daño que pueden originar microorganismos o tóxicos presentes en el ambiente. Además, el moco produce una delgada capa acuosa en la superficie de la vía aérea, lo cual es crucial para su normal funcionamiento, ya que permite el movimiento de los cilios y atrapa y absorbe material inhalado. Aunque la función más conocida del moco respiratorio es el aclaramiento mucociliar, existen otras funciones como la hidratación de la vía aérea, la regulación del agua periciliar, la adhesión y aclaramiento bacteriano, la barrera de difusión y la protección de las células epiteliales2. El moco respiratorio está formado por dos componentes: la fase sol se produce localmente y está formada por líquido periciliar de 1-10 micras de grosor. La fase gel, que es la responsable de la viscosidad y de las propiedades reológicas, se localiza en la superficie de los cilios. El grosor de esta fase es sumamente variable, pudiendo oscilar entre 2 y 20 micras. La composición de la fase sol no se ha determinado con precisión pero se ha descrito que tiene una concentración mucho mayor de potasio y un pH menor que el líquido intersticial. Las características de la fase gel están mejor definidas. Constan de un 95% de agua, un 1-3% de proteínas y mucoglicoproteínas y un 1-3% de proteinoglicanos y lípidos. Las propiedades físicas del moco se deben principalmente a las mucinas, que son mucoglicoproteínas de elevado peso molecular. Respecto al suero, el moco suele tener una mayor concentración de cloro, IgA, IgG, transferrina, alfa-1 antitripsina y ceruroplasmina. Estas características bioquímicas confieren al tapiz mucoso un papel defensivo contra las infecciones que se extiende hasta los bronquiolos, que tienen un diámetro entre 0,5 y 0,8 mm. A partir de este lugar los bronquiolos terminales, los conductos y los sacos alveolares están recubiertos de surfactante pulmonar, producido por los cuerpos lamelares 74

de los neumocitos. El surfactante además de su papel en la estabilización de los alveolos, por su composición (alfa-1-antitripsina, lisozima bactericida, interferón, lactoferrina, indicios de C3, C4 y C6 del sistema complemento, fibronectina e inmunoglobulina A) tiene un papel muy relevante como sistema defensivo a nivel local. La secreción de moco está determinada por un mecanismo reflejo, de manera que variaciones en la actividad vagal modifican su secreción. La estimulación beta y alfadrenérgica también provocan la producción de moco, mientras que los beta-bloqueantes la disminuyen. Diversos neurotransmisores como las taquicininas y el péptido vasoactivo intestinal (PVI) también tienen una acción reguladora sobre la producción de moco3. 2.1. Propiedades reológicas del moco

El moco se comporta como un compuesto viscoelástico. Durante un período de estrés (batido ciliar o tos) el moco se deforma y se relaja cuando desaparecen estos factores. Sobre esta base se han desarrollado múltiples tests (dinámicos y no dinámicos) para medir las características viscoelásticas del moco. Adicionalmente, el moco presenta una propiedad (capacidad para formar filamentos) que se caracteriza porque puede ser estirado en largas fibras por efecto de la tracción. Esta característica depende en gran medida del grado de purulencia del moco, de manera que esputos purulentos tienen reducida esta característica en relación con muestras mucoides. 2.2. Propiedades físicas del moco

Adhesividad. Es un fenómeno que se caracteriza por la presencia de fuerzas de tracción entre una superficie adherente y un sistema adhesivo. En modelos experimentales se ha demostrado que para cualquier grado de viscosidad y elasticidad, cuando un modelo traqueal se recubre con un agente tensioactivo se reduce la adhesividad de la fase gel del moco y se favorece su aclaramiento con la tos. Por este motivo, las propiedades adhesivas de la fase sol son determinantes para la eficacia de la expectoración durante la tos.

2.2.1.

Mecanismos de defensa ante agresiones aerógenas

Otra característica importante es su capacidad de extenderse cuando se deposita en una superficie plana. Junto con la adhesividad contribuye a las propiedades de la interfase entre la superficie del epitelio respiratorio y el moco. Por este motivo interviene en el aclaramiento ciliar y en el aclaramiento inducido por la tos.

2.2.2.

2.3. Funciones del moco 2.3.1. Función de barrera. Por su configura-

ción, el árbol traqueobronquial debe protegerse de contaminantes aéreos y de microorganismos del exterior. El moco, por sus características físicas y funcionales, es un elemento decisivo en esta función. Estudios experimentales han demostrado que en un moco con baja viscosidad se produce una rápida progresión y multiplicación de las bacterias, mientras que elevados coeficientes de viscosidad generan un eficiente sistema de barrera. Por este motivo, una excesiva fluidificación del moco no sólo va a interferir con el transporte mucociliar, sino que también puede favorecer la difusión de bacterias y la colonización del sistema traqueobronquial. Aclaramiento de partículas. Una de las principales funciones del sistema mucociliar

2.3.2.

es el aclaramiento de elementos extraños y microorganismos del epitelio respiratorio. En condiciones normales, el moco está compuesto por una mezcla de glucoproteínas, proteinoglicanos y lípidos. Durante la infección se produce una reducción de la concentración de agua y un aumento en la secreción de macromoléculas, lo cual genera un aumento en la viscosidad, en la adhesividad y en su capacidad de extenderse. Estos cambios van a producir un efecto negativo, ya que se desequilibra la concentración óptima que facilita un adecuado transporte mucociliar. De hecho, un moco excesivamente acuoso o excesivamente espeso disminuye la eficiencia del transporte mucociliar. La concentración de proteínas y glucoproteínas no es el único factor que determina las propiedades físicas y reológicas del esputo, ya que también puede afectarse por el contenido de agua, el pH, la concentración de iones, o por la presencia de ciertos elementos como el ADN. La presencia de lípidos, que es posible observar en vías aéreas patológicas, podría actuar como lubricante del moco, favoreciendo el transporte mucociliar y su expulsión con la tos. Las vías de conducción están recubiertas por una capa formada por el epitelio respiratorio con una superficie ciliada (Fig. 1). En las

Figura 1. Superficie del epitelio bronquial tapizada de cilios y gotas de moco (cortesía del Dr. Emilio Álvarez). 75

Estructura y función del sistema respiratorio

vías aéreas normales, cualquier elemento extraño queda atrapado por la fase gel y es transportado por el batido ciliar hacia el exterior. La eficiencia de este transporte mucociliar depende de varios factores, como el número de cilios y su actividad, el grosor de la capa gel del moco y las propiedades reológicas del mismo4,5. Humidificación de la vía aérea. Como cualquier gel, el moco respiratorio contiene un alto porcentaje de agua, que es capaz de aportar una mayor humedad relativa al aire inspirado. Para recuperar esta pérdida de agua, el epitelio superficial de la vía aérea la segrega de forma constante. Parte de este agua se reabsorbe y el resto se transporta hacia fuera, regulando la profundidad de la capa mucosa. La reabsorción del agua permite equilibrar el exceso de secreciones que pueden originarse en los bronquiolos distales. Por este motivo, la regulación de la hidratación del moco es necesaria, no sólo para humedecer el gas inhalado, sino también para optimizar la eficiencia del transporte mucociliar.

2.3.3.

Protección antibacteriana. Diversos componentes del moco pueden tener actividad bacteriostática o bactericida. En este sentido, tenemos la inmunoglobulina A, la lactoferrina y la lisozima. Por otro lado, las mucinas bronquiales, sintetizadas por las células secretoras de la superficie del epitelio y por las glándulas submucosas, son glucoproteínas de elevado peso molecular, compuestas por una cadena polipeptídica y cientos de cadenas de glúcidos. En conjunto, estas cadenas generan un mosaico de receptores que permiten el atrapamiento de contaminantes y bacterias, que son transportadas a la faringe por el transporte mucociliar. El atrapamiento de estos elementos por el moco respiratorio y su eliminación por el batido ciliar constituye el primer estadio en la defensa del epitelio respiratorio humano6. La mayor parte de las bacterias se unen mucho más al moco que al epitelio, especialmente si éste está sano. De hecho, la mayor parte de los patógenos respiratorios no se adhieren al epitelio hasta que éste ha sido dañado por toxinas o proteasas. 2.3.4.

B Figura 2. Sección transversal de un cilio bronquial mostrando una estructura característica con dos túbulos centrales y nueve parejas periféricas unidas por puentes de dineína (A). Los cilios se encuentran unidos a la célula epitelial mediante un cuerpo basal (B). Su latido transporta el moco y partículas inhaladas hacia el exterior a una frecuencia de 20 Hz (cortesía del Dr. Emilio Álvarez).

Actividad ciliar. En la mayor parte de los mamíferos, las células ciliadas predominan en el epitelio traqueobronquial y hay un menor número a nivel bronquiolar. Los cilios tienen una longitud de 4-6 micras y aproximadamente 0,1-0,2 micras de diámetro. Habitualmente existen 200 cilios por célula. Las puntas de los cilios terminan en pequeños ganchos que se adhieren al gel mucoso que lo recubre, permitiendo su transporte. En un corte transversal cada cilio contiene un par de microtúbulos centrales y 9 pares de microtúbulos periféricos formados fundamentalmente por una proteína denominada tubulina (Fig. 2A, 2B). La flexión de los cilios depende del deslizamiento activo de los microtúbulos periféricos entre sí a partir de los puentes de dineína.

2.3.5.

Mecanismos de defensa ante agresiones aerógenas

En la mayor parte de los mamíferos, el movimiento ciliar tiene una frecuencia relativamente baja en pequeñas vías aéreas (6 Hz) comparada con la de los bronquios principales (19 Hz). Sin embargo, en el hombre no se ha observado esta diferencia y la frecuencia del movimiento es uniforme en un rango de 1520 Hz. El ciclo del movimiento ciliar tiene dos componentes: un movimiento hacia la laringe, que es el movimiento efectivo con los cilios rectos y adheridos al moco, seguido de un movimiento de recuperación en dirección opuesta, cuando los cilios se sueltan del moco y se flexionan mientras viajan en retroceso. La acción de los cilios tanto de una sola célula como entre células adyacentes, es coordinada y forma parte de una onda metacrónica que mueve los cilios adyacentes en sucesión. La actividad ciliar basal no parece estar bajo control nervioso, pero la acetilcolina y los agonistas de los beta-2 adrenorreceptores aumentan la frecuencia del movimiento ciliar. Por tanto, existe potencialmente un control nervioso del movimiento ciliar. De los otros neurotransmisores, el VIP estimula el movimiento ciliar y puede coactuar con la acetilcolina, ya que ambos son liberados en nervios parasimpáticos. Los neuropéptidos sensoriales y la sustancia P estimulan la actividad ciliar, por lo que esta acción puede ser un componente de la inflamación neurogénica cuando los nervios sensoriales están excitados. Se ha demostrado que la mayoría de los mediadores inflamatorios afectan a la actividad ciliar; aumenta con las prostaglandinas E1 y E2 y por los leucotrienos C4 y D4. Se cree que el PAAF inhibe el movimiento ciliar, posible-

mente por liberación de la proteína básica mayor que causa inhibición ciliar. La bradicinina también estimula los cilios, posiblemente actuando sobre los nervios sensoriales con liberación de taquicininas. Algunas de las proteasas activas en las enfermedades de las vías respiratorias inhiben la actividad ciliar. Esto es cierto para la elastasa de los neutrófilos humanos y para las elastasas de la pseudomona aeruginosa. Otros productos bacterianos y los radicales libres de oxígeno también inhiben la acción de los cilios. 3. DEPÓSITO DE PARTÍCULAS

El sistema respiratorio está constituido por un sistema de conducción que transporta el aire hasta los alveolos. Este sistema de conducción puede dividirse en vías aéreas superiores que se extienden desde los orificios nasales hasta la laringe, y vías aéreas inferiores que van desde la laringe hasta los bronquiolos. Estas vías aéreas inferiores tienen un patrón de ramificación que favorece la eficiencia del sistema respiratorio para transportar el aire a todas las partes del pulmón y proporcionar el máximo área de intercambio gaseoso (Fig. 3). 3.1. Vía aérea superior

La función de la nariz, además de ser el órgano del olfato, es calentar, humedecer y filtrar el aire. Esta parte del sistema respiratorio es responsable del 50% de la resistencia total al flujo aéreo. A este nivel, el flujo se hace turbulento, favoreciendo la retención de las par-

B A

Figura 3. Transporte de partículas en la vía aérea. A, inercial; B, difusional; C, gravitacional. 77

Estructura y función del sistema respiratorio

tículas inhaladas más grandes. Cuando la mucosa se inflama o se irrita (resfriado, rinitis alérgica, etc.), la cavidad nasal puede bloquearse, dificultando el paso de partículas inhaladas cuando el paciente respira por la nariz6. La presencia de moco y el recubrimiento por un epitelio escamoso pseudoestratificado, proporciona una protección adicional mecánica e inmunológica. Una vez superadas las fosas nasales, el principal lugar de impacto de las partículas inhaladas es la faringe, especialmente para partículas de gran tamaño y cuando el flujo es turbulento. Finalmente, la laringe, además de su papel como barrera mecánica, va a intervenir de forma decisiva en modular el patrón ventilatorio, que por sí mismo puede modificar el depósito de partículas en el pulmón. 3.2. Vía aérea inferior

La tráquea está recubierta de un epitelio ciliado cuyo fin es filtrar y calentar el aire inspirado. La mucosa, especialmente a nivel de la carina principal, es extremadamente sensible. Por este motivo, cualquier depósito de partículas inhaladas extrañas a este nivel va a inducir tos, favoreciendo su eliminación. Para que el aire alcance la superficie alveolar, debe pasar por toda una serie de ramificaciones que reducen progresivamente su diámetro interno. Este patrón de división es sumamente variable y posiblemente tenga un cierto componente genético. El número de ramificaciones entre el hilio y la periferia varía entre 8 en algunos segmentos del lóbulo superior derecho hasta 24 en las porciones más distales de los lóbulos inferiores. Todo este sistema de ramificación desde la tráquea hasta los alveolos tendrá una influencia muy marcada a la hora de modificar la resistencia al paso del aire, la ventilación local de cada zona del pulmón, la velocidad y distribución del flujo aéreo y la distribución y depósito de las partículas inhaladas. Para que cualquier partícula extraña inhalada alcance la porción distal de pulmón ha de superar múltiples barreras a lo largo de este sistema de conducción. La efectividad de estas barreras dependerá de cuatro elementos básicos: 1. Las propiedades físico-químicas de las 78

partículas inhaladas. 2. El patrón ventilatorio y la morfología de las vías aéreas del sujeto que inspira las partículas. 3. El tipo de respiración, oral o nasal. 4. La distribución de las partículas en el aire inspirado. 3.3. Transporte de partículas en la vía aérea

Como consecuencia de las fuerzas eléctricas y mecánicas que actúan sobre las partículas inspiradas en su trayectoria hacia el alveolo, estas partículas van a seguir diferentes trayectorias. Transporte difusional de partículas. Cuando las partículas son de tamaño muy pequeño, en el rango de un aerosol reconocen las moléculas gaseosas que existen a su alrededor y colisionan con ellas, dando lugar a un movimiento de partículas de forma irregular. Este tipo de movimiento disminuye a medida que aumenta el tamaño de la partícula y es independiente de la densidad de la misma. En el tracto respiratorio, sólo las partículas extremadamente finas (partículas menores de 0,1 micras de diámetro) se depositan exclusivamente debido a la difusión. Dada la dependencia que este transporte tiene del tiempo, el depósito de las partículas ultrafinas por este mecanismo suele ocurrir en las zonas del pulmón donde permanece más tiempo el volumen inspirado, es decir, a nivel de las pequeñas vías aéreas, en la porción más distal de pulmón.

3.3.1.

Transporte gravitacional de partículas. Las partículas mayores de 0,1 micras se transportan en menor medida por difusión y más por acción de la gravedad. Este desplazamiento de las partículas de tipo gravitacional aumenta con el tiempo, con el diámetro de la partícula y con su densidad. Por este motivo el transporte gravitacional de partículas suele ocurrir, como el caso anterior, a nivel de pequeñas vías aéreas.

3.3.2.

Transporte de partículas por inercia. En la vía aérea, el aire inspirado cambia progresivamente de velocidad y la dirección del movimiento favorece la penetración del aire

3.3.3.

Mecanismos de defensa ante agresiones aerógenas

en los pulmones. Las partículas que acompañan al aire, por tanto, están expuestas a unas fuerzas de inercia durante todo este tiempo. Para aquellas partículas con suficiente masa, esta fuerza da lugar a un desplazamiento inercial que aumenta a medida que aumenta la velocidad, el diámetro y la densidad de la partícula. En el tracto respiratorio, el transporte inercial suele ocurrir con partículas mayores de una micra. Dada la dependencia de este transporte de la velocidad, suele ocurrir en las regiones donde la velocidad del flujo aéreo es máximo, es decir en las vías aéreas más proximales7. Por tanto, el transporte de partículas en las vías aéreas depende de cuatro parámetros: diámetro de la partícula, densidad de la partícula, velocidad de ésta y tiempo disponible para el transporte (Tabla I). 3.4. Depósito de partículas en sujetos sanos

El depósito de cualquier partícula inhalada varía de forma considerable entre sujetos sanos. Esta gran variabilidad está determinada por las diferencias intersujeto que existen en la vía aérea y en el espacio aéreo. De hecho, el tracto respiratorio de sujetos con grandes vías aéreas colecta partículas de forma menos eficiente que el de los individuos con vías aéreas más estrechas. Esta enorme variabilidad en el depósito de partículas tie-

ne importantes consecuencias, no sólo en el aspecto defensivo, sino también desde el punto de vista terapéutico a la hora de administrar aerosoles. La filtración nasal reduce el depósito pulmonar de cualquier partícula inhalada en más de un 50% respecto a lo que se observaría respirando por la boca. Esto refleja el problema que existe cuando cualquier niño o adulto respira fundamentalmente por la boca. Durante la infancia, el depósito nasal aumenta con la edad. La progresiva ramificación de los bronquios hace que, aunque individualmente su diámetro sea progresivamente menor, el área total aumente haciendo que la resistencia a dicho nivel sea menor. Por este motivo, a nivel distal el aire se mueve de forma más lenta, haciéndose progresivamente laminar. Por el contrario, las vías aéreas centrales son mayores unitariamente pero su área total es menor, de manera que la velocidad es mucho mayor a este nivel, lo cual da lugar a la formación de turbulencia. En la tráquea el flujo es parcialmente turbulento durante una respiración tranquila, pero se hace progresivamente más turbulento a medida que aumenta el volumen minuto. Por el contrario, en los bronquios, el gas se hace turbulento sólo a flujos de aproximadamente 5 litros/minuto. En los bronquiolos permanece casi siempre laminar a cualquier nivel de ventilación, exceptuando las bifurcaciones.

TABLA I Tipo de desplazamiento de partículas en la vía aérea en función de sus características físicas

Tamaño de la partícula

Densidad de la partícula

Patrón ventilatorio

Flujo

Difusional

Disminuye con el tamaño

Independiente de la densidad

Aumenta con el tiempo

Independiente del flujo

Gravitacional

Aumenta con el tamaño

Aumenta con la densidad

Aumenta con el tiempo

Independiente del flujo

Inercial

Aumenta con el tamaño

Aumenta con la densidad

Independiente del tiempo

Aumenta con el flujo

Estructura y función del sistema respiratorio

La cantidad de gas inhalado y, por tanto, de partículas, depende también del ciclo respiratorio, es decir de la relación tiempo inspiratorio/tiempo total del ciclo respiratorio. Dado que la inhalación de partículas se produce exclusivamente durante la inspiración, cualquier reducción de este ciclo respiratorio, como puede ocurrir en pacientes con patología obstructiva de la vía aérea, puede afectar al depósito de partículas en la vía aérea. Durante la inspiración las moléculas viajan juntas, principalmente por convección, hasta los ductos alveolares. A partir de este momento, el movimiento del gas ocurre por difusión. El patrón ventilatorio va a ser decisivo a la hora de modificar estas características. De hecho, una respiración superficial y rápida hace que una mayor proporción del volumen corriente se pierda en el espacio muerto. Este espacio muerto aumenta con la edad y la superficie corporal. La existencia de frecuencias respiratorias rápidas, por encima de 20 por minuto y bajos volúmenes tidales, 7 ml/kg, se traduce en una menor penetración de las partículas en la porción distal del pulmón dando lugar a un mayor depósito en las vías aéreas proximales8. 3.5. Depósito de partículas en sujetos con patología de la vía aérea

Cualquier cambio en el calibre en la vía aérea altera el patrón y velocidad del gas a lo largo de las vías aéreas y, por tanto, influye en la distribución y depósito de partículas inhaladas. Dado que la resistencia de la vía aérea es inversamente relacional a la cuarta potencia del radio, cualquier estrechamiento debido a broncoespasmo, inflamación, secreciones, o simplemente por tener un menor tamaño corporal, da lugar a un considerable aumento de la resistencia, lo cual favorece el depósito de cualquier partícula inhalada a nivel de la vía aérea central. Por este motivo, se ha sugerido que el depósito distal de partículas en niños puede ser menor que en adultos y de forma especial si existe alguno de los procesos patológicos comentados anteriormente. Las características del depósito de cualquier partícula inhalada dependen, no sólo 80

de elementos de conducción sino también de la distribución y depósito a lo largo del sistema respiratorio. Utilizando gases inertes marcados, se ha demostrado que durante una inspiración lenta, la primera parte del gas va a partes altas del pulmón, mientras que en la porción media de la inspiración, el aire se distribuye por todas las regiones. En su mayoría, la parte final de la inspiración va hacia las regiones inferiores. En presencia de desigualdades regionales de la ventilación, la distribución de cualquier partícula inhalada depende de numerosos factores, incluyendo el patrón ventilatorio, el volumen pulmonar al cual se realiza la inspiración, y el grado de desigualdades. En la patología obstructiva, la diferente constante tiempo de las distintas unidades bronquiales hace que el desplazamiento del aire y, por tanto de las partículas, se haga de forma no homogénea. Las unidades pulmonares con menor constante tiempo tienden a rellenarse más rápidamente de aire en detrimento de otras zonas del pulmón. De este modo, la presencia de trastornos de la ventilación y la distribución del gas inspirado puede constituir un factor importante a la hora de condicionar el depósito de partículas en diferentes zonas del pulmón. De hecho, en sujetos con broncoconstricción, el depósito de partículas será mayor a nivel de la vía aérea central.

BIBLIOGRAFÍA 1. Karlsson JA, SantAmbrogio G, Widdicombe JG. Afferent neural patways in cough and reflex bronchoconstriction. J AppI Physiol 1988; 65: 1007-1023. 2. Richardson PS, Somerville M, Sheehan JK. Airway mucus: What is it and how does it alter in disease? Eur Resp Rev 1992; 2:263-266. 3. López Vidriero MT. Biochemical basis of physical properties of respiratory tract secretions. Eur J Respir Dis 1987; 71 (suppl. 153):130-135. 4. Sleigh MA, Blake JR, Liron N. The propulsion of mucus by cilia. Am Rev Respir Dis 1988; 137:726-741. 5. Puchelle E, Zahm JM, Girard F. Mucociliary transport in vivo and in vitro. Relations to properties in chronic bronchitis. Eur J Respir Dis 1980; 61:254-264. 6. Liote H, Zahm JM, Pierrot D, et al. Role of mucus and cilia in nasal mucociliary clearance in

Mecanismos de defensa ante agresiones aerógenas

healthy subjects. Am Rev Respir Dis 1989: 140:132-136. 7. Cotes JE. Lung function assessment and application in medicine. Oxford, England. Blackwell Scientific Publications, 1979.

8. Stahlofen W, Scheuch O, Bailey MR. Investigation of retention of inhaled particles in the human bronchial tree. Radiat Prot Dosim 1995; 60:311-319.

Sección II

Procedimientos y terapéuticas 4. Valoración clínica 5. Técnicas de imagen 6. Exploración funcional 7. Valoración de incapacidad o invalidez 8. Análisis del esputo 9. Técnicas de biología molecular 10. Genética en las enfermedades respiratorias 11. Antibióticos 12. Broncodilatadores 13. Antiinflamatorios 14. Cumplimiento terapéutico 15. Rehabilitación respiratoria 16. Oxigenoterapia aguda y crónica 17. Ventilación mecánica no invasiva 18. Ventilación mecánica invasiva 19. Reanimación cardiopulmonar 20. Drenaje y biopsia pleurales 21. Broncoscopia 22. Biopsia pulmonar transparietal 23. Cuerpos extraños traqueobronquiales 24. Toracoscopia. Mediastinoscopia. Mediastinotomía 25. Técnicas en cirugía torácica 26. Valoración preoperatoria 27. Cuidados postoperatorios generales 28. Trasplante pulmonar

Sección II 4.1

Valoración clínica Anamnesis y examen físico Julio Ancochea Bermúdez

El presente capítulo pretende ser una guía práctica para la evaluación de los síntomas y signos relacionados con las enfermedades respiratorias, pues conocer y saber valorar correctamente estos datos es fundamental en el manejo clínico del paciente neumológico. Generalmente, cuando un paciente es remitido al neumólogo es porque presenta síntomas respiratorios y/o una radiografía de tórax patológica1. Ante esta situación, la realización de una meticulosa y detallada anamnesis (síntomas subjetivos) y de una correcta exploración física (signos objetivos) son las claves para iniciar un plan de actuación que conduzca al diagnóstico específico con un uso racional de las distintas pruebas complementarias disponibles. 1. ANAMNESIS EN LAS ENFERMEDADES RESPIRATORIAS

En la historia clínica es preciso recoger información general sobre los antecedentes personales del paciente2 (Tabla I) y realizar una anamnesis detallada de cada uno de los síntomas por los que consulta. Estos síntomas respiratorios no suelen presentarse de forma aislada sino asociados entre ellos, en

combinación con síntomas generales (fiebre, astenia, anorexia, pérdida de peso, etc.) o asociados a otros no propiamente respiratorios (disfonía, hinchazón de tobillos, somnolencia, ronquido) de especial interés en ciertos procesos neumológicos2. Los síntomas por los que con más frecuencia consultan los pacientes con enfermedades respiratorias son: disnea, tos con o sin expectoración, hemoptisis y dolor torácico1,2. 1.1. Disnea 1.1.1. Características clínicas de la disnea

La disnea puede definirse como «dificultad para respirar», «sensación subjetiva de falta de aire» o «percepción desagradable de la respiración»2-4. La disnea es un síntoma frecuente en la práctica médica y constituye un problema clínico de difícil evaluación debido a su carácter subjetivo, a los numerosos procesos que la desencadenan y a la frecuente falta de correlación entre la intensidad de percepción del síntoma y la gravedad del proceso que la desencadena1,5. En la Tabla II se enumeran una serie de aspectos que son fundamentales en la anamnesis del paciente con disnea y que serán de gran ayuda para su diagnóstico etiológico. 85

Procedimientos y terapéuticas

TABLA I

TABLA II

Anamnesis en las enfermedades respiratorias

Evaluación del paciente con disnea

Familiares: Hereditarias (déficit de alfa-1-antitripsina, fibrosis quística, déficit de inmunoglobulinas...) Enfermedades infecciosas Asma Otras Personales: Generales Hábitos tóxicos: Tabaco: paquetes/año Alcohol Otras drogas Historia laboral Características de la vivienda y lugar de trabajo Contacto con animales Viajes recientes Fármacos Vacunación BCG Alergias a medicamentos (AAS, AINE, etc.) Sensibilidad conocida a alergenos Contactos recientes de interés epidemiológico Relacionados con la enfermedad Síntomas guía y síntomas asociados Situación funcional y clínica de la enfermedad Ingresos previos Medicación que precisa

1.1.2. Disnea aguda y crónica

La disnea puede aparecer de forma aguda, subaguda o crónica. La evaluación y el manejo de la disnea aguda o subaguda suponen una urgencia médica frecuente que a menudo requiere hospitalización6. En este contexto, deben tenerse en cuenta una serie de cuestiones que ayudan al clínico a definir la gravedad del cuadro, a identificar una relación causal, al menos desde un punto de vista sindrómico, a decidir sobre las pruebas complementarias 86

Presentación de la disnea: Aguda Subaguda Crónica Forma de instauración: Progresiva Brusca Situación que la desencadena: Nocturna (asma, insuficiencia cardiaca, reflujo gastroesofágico) Estacional (asma estacional) Relación con actividad profesional o lúdica (asma ocupacional, alveolitis alérgica extrínseca) Ejercicio Posición corporal: Trepopnea (al adoptar una determinada posición lateral) Ortopnea (disnea en decúbito supino con alivio al incorporarse) Platipnea (disnea en posición vertical con alivio al tumbarse) Síntomas asociados Valoración de la gravedad de la disnea (escalas)

que debe solicitar y a instaurar precozmente las oportunas medidas terapéuticas7: a) ¿Tiene usted dificultad para respirar en reposo? b) ¿Presenta dolor torácico? c) ¿Qué estaba haciendo antes de comenzar la disnea? d) ¿Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar o cardiaca? e) ¿Tiene antecedentes de inmovilización, fracturas o cirugía reciente? f) ¿Puede detallarme los síntomas acompañantes? Las causas más frecuentes de disnea aguda se enumeran en la Tabla III.

Valoración clínica

TABLA III Causas de disnea aguda y crónica

Causas de disnea aguda

Causas de disnea crónica

Pulmonares: Asma Atelectasia Edema no cardiogénico Embolismo pulmonar Neumonía Aspiración de cuerpo extraño Neumotórax espontáneo Hemorragia pulmonar Traumatismo torácico Neumotórax Fractura costal Contusión pulmonar Hemorragia aguda

Pulmonares: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Enfermedad tromboembólica venosa Hipertensión pulmonar primaria Enfermedad intersticial pulmonar Fibrosis o derrame pleural Bronquiectasias Neoplasias Procesos restrictivos

No pulmonares: Ansiedad/hiperventilación Edema agudo de pulmón Acidosis metabólica Hemorragia aguda extrapulmonar

Se define como disnea crónica la que presenta más de tres meses de evolución. Si bien son muchas las causas que pueden producir disnea crónica (Tabla III), una anamnesis detallada que recoja datos sobre la forma de inicio, las situaciones que la desencadenan, la posición corporal en la que aparece, los síntomas que la acompañan y la intensidad de la misma, será esencial para clarificar su origen en la evaluación inicial2.

No pulmonares: Insuficiencia cardíaca Obesidad Deformidades de la caja torácica Hipertiroidismo e hipotiroidismo Anemia Neuropatías Patología psíquica

ta dirigida o un autocuestionario con una escala de 5 puntos: grado 0 (ausencia de disnea), grado 1 (disnea al correr en llano o subir andando una cuesta ligera), grado 2 (tiene que andar por llano más despacio que las personas de su edad o tiene que parar para respirar al caminar en llano a su paso), grado 3 (tiene que parar tras caminar unos 100 m o tras andar pocos minutos en llano) y grado 4 (no puede salir de casa o presenta disnea al lavarse o vestirse).

1.1.3. Cuantificación de la disnea

Cuantificar la disnea es fundamental en la valoración de los enfermos respiratorios, no sólo como aproximación a la gravedad del proceso, sino también porque puede ayudar a evaluar la eficacia del tratamiento. Existen diferentes tipos de escalas o índices para cuantificar la disnea. De todas ellas, la escala de disnea modificada de la British Medical Research Council (MRC) es la que presenta una mayor fiabilidad y validación cuando se utiliza con fines clínicos4. La cuantificación de la disnea según el MRC se basa en una entrevis-

1.2. Tos y expectoración

La tos se describe como la expulsión rápida y brusca del aire durante la espiración que se acompaña de un sonido característico. La tos forma parte de un complejo mecanismo de defensa cuya finalidad es proteger al pulmón de sustancias irritantes y partículas extrañas inhaladas y aclarar las vías aéreas de las secreciones retenidas en caso de alteraciones en la función mucociliar o excesiva producción de moco8. Para que la tos sea efectiva requiere una glotis 87

Procedimientos y terapéuticas

funcionante, una inspiración y espiración normales y una correcta permeabilidad de las vías respiratorias9. Se considera que la tos es patológica si es excesiva, inapropiada o se acompaña de esputo1 y, en estos casos, es reflejo de enfermedad respiratoria o irritación de las vías aéreas. La alteración en su mecanismo de producción (tos ineficaz) puede ser, en sí misma, causa de enfermedad, al ser imposible cumplir su función defensiva en el aparato respiratorio9. Nunca debe infravalorarse la tos como síntoma único o acompañante. Otros factores que determinan la relevancia de su correcta valoración son que la tos constituye un vehículo importante en la difusión de enfermedades a través de la vía aérea y, que por sí misma puede llegar a ocasionar daños estructurales o funcionales en el sujeto que la padece10. 1.2.1. Características clínicas de la tos

En la anamnesis del paciente con tos han de considerarse una serie de factores que pueden ser de gran ayuda en el enfoque diagnóstico inicial (Tabla IV).

TABLA IV Anamnesis del paciente con tos

Duración Tos crónica Tos reciente (infecciones, cuerpo extraño, neoplasias, etc.) Tos recurrente Horario Matutina (bronquiectasias, bronquitis crónica, etc.) Nocturna (asma, fallo ventricular izquierdo, goteo postnasal, aspiración nocturna, etc.) Cambios en las características habituales Factores desencadenantes Deglución Alergenos Factores ambientales Esfuerzo Posición corporal Síntomas acompañantes

1.2.2. Tos aguda o crónica

Desde un punto de vista clínico es útil clasificar la tos en aguda o crónica, entendiendo por tos crónica la que se mantiene por un tiempo superior a tres semanas, no está ligada a un proceso agudo y es, hasta el momento de la evaluación, de etiología desconocida. La causa más frecuente de tos aguda son las infecciones del tracto respiratorio (generalmente de etiología vírica) en todos los grupos de edades y particularmente en los meses de invierno10. La tos crónica, por el contrario, puede deberse a múltiples y variadas causas. Entre las etiologías de la tos crónica, las más frecuentes son: la rinorrea posterior o goteo postnasal crónico, el asma y la hiperreactividad bronquial, la bronquitis crónica del fumador, el reflujo gastroesofágico superior (incluyendo el reflujo silente), los fármacos como los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), las enfermedades pleuropulmonares, los cuerpos extraños ubicados a cualquier nivel del sistema respiratorio y la tos psicógena (diagnóstico de exclusión)1,11,12. 88

1.2.3. Tos con o sin expectoración

La tos puede presentarse de forma aislada o acompañada de expectoración. La presencia o ausencia de expectoración constituye una de las características de la tos que más nos puede ayudar en una primera aproximación etiológica. La expectoración es el material expulsado al exterior por la boca procedente del tracto respiratorio inferior. Este producto, contenido en las vías respiratorias subglóticas, es sinónimo de esputo, y debe diferenciarse de la saliva y del contenido gástrico2. Respecto a la cantidad de esputo emitida con la tos, salvo en algunos procesos como las bronquiectasias, el absceso de pulmón o la fibrosis quística, no es frecuente que el volumen diario de expectoración sea mayor de 50 ml1. En ocasiones, es preciso tener en cuenta la falta de reconocimiento por parte del paciente de la producción de esputo, dado que es incapaz de expulsarlo y lo deglute.

Valoración clínica

TABLA V Evaluación del esputo

Momento de inicio y duración Aspecto macroscópico y consistencia Mucoso: incoloro o blanco, gelatinoso (estímulos irritativos, bronquitis crónica hipersecretora, goteo postnasal, inflamación viriásica, carcinoma broncoalveolar, etc.) Purulento: amarillo o verde, a veces marronáceo. Indica proceso inflamatorio: 1. Infección, bronquitis purulenta, neumonía, absceso pulmonar, bronquiectasias, tuberculosis, fibrosis quística 2. Inflamación: asma por exceso de eosinófilos 3. Bronquitis por inhalación de sustancias químicas, inhalación de tabaco o polvos irritantes Forma de tapones o moldes (asma y aspergilosis broncopulmonar alérgica) Acuoso: edema de pulmón (rosado) Hemoptoica: sangrado en la vía aérea por diferentes causas Herrumbroso: sangre modificada: neumonía neumocócica, edema pulmonar Esputo con contenido sólido: material tumoral, o calcificado (adenopatías calcificadas que erosionan la pared bronquial y vuelcan su contenido a la luz) Esputo negro: indica la presencia de carbón. También se puede producir esputo gris en fumadores Olor Un olor especialmente fuerte y desagradable (fétido) debe hacer sospechar la presencia de anaerobios y por tanto de absceso pulmonar y también de bronquiectasias Cantidad Distribución horaria Síntomas acompañantes

Evaluar las características del esputo ayuda a filiar la enfermedad (Tabla V). 1.2.4. Efectos secundarios de la tos

Entre los efectos secundarios de la tos destaca el síncope tusígeno, que se produce por disminución de la perfusión cerebral por bajo gasto cardiaco secundario a la disminución del retorno venoso al corazón derecho que ocasiona el incremento de presión intratorácico-abdominal que produce la tos2. 1.3. Hemoptisis

La hemoptisis se define como la presencia de sangre en el esputo. Por tanto, debe ser sangre procedente de la vía aérea subglótica o del parénquima pulmonar, independientemente del volumen. El término hemoptisis

abarca desde la emisión de estrías de sangre hasta la expectoración de sangre franca. Su importancia clínica radica no sólo en que puede presentarse en enfermedades graves, sino también en que, en sí misma, puede poner en riesgo la vida del paciente13-15. 1.3.1. Confirmación de la hemoptisis

El primer paso para la evaluación del paciente con hemoptisis es confirmar que la sangre procede de las vías respiratorias subglóticas y no de las vías aéreas superiores (faringe, laringe, cavidad oral) o del tracto digestivo. En general, los datos clínicos son suficientes para distinguir el origen del sangrado, aunque en ocasiones puede ser preciso un examen otorrinolaringológico13,14. Son datos que diferencian hemoptisis de hematemesis 89

Procedimientos y terapéuticas

la emisión de sangre con esputo espumoso, de color rojo brillante y pH alcalino, la presencia de macrófagos alveolares cargados de hemosiderina, la ausencia de náuseas y vómitos y el antecedente de enfermedad pulmonar previa. 1.3.2. Gravedad de la hemoptisis

La hemoptisis se califica de masiva cuando el volumen de sangre expulsado es mayor de 600 ml en 24-48 horas o cuando la velocidad del sangrado es superior a los 150-200 ml por hora2. Actualmente, el término «masiva» tiende a sustituirse por «amenazante», entendiendo como tal la hemoptisis que pone en riesgo la vida del enfermo independientemente del volumen de sangrado, es decir, que también se tiene en cuenta la repercusión respiratoria y hemodinámica, el grado de anemización y la situación respiratoria previa del paciente14,15. La hemoptisis masiva (menos del 5% de los casos) constituye una urgencia neumológica, de curso impredecible y con tendencia a la recurrencia, con una mortalidad asociada cercana al 10%14. El objetivo prioritario en su manejo debe ser terapéutico y de localización del sangrado para facilitar las maniobras de control, por lo que en la mayoría de los casos debe realizarse precozmente una broncoscopia diagnóstico-terapéutica15. Cuando la hemoptisis no es masiva, salvo que la causa del sangrado sea evidente, debe iniciarse un estudio sistemático protocolizado que permita establecerla. La urgencia con la que se realice este estudio y su carácter ambulatorio u hospitalario van a depender de la cuantía de la hemoptisis y de la situación clínica del paciente14,16. 1.3.3. Causas de la hemoptisis

Numerosas enfermedades pueden cursar con hemoptisis. Las causas más comunes en nuestro medio son: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), carcinoma broncogénico, bronquiectasias, tuberculosis, bronquitis aguda y neumonías. Hasta en un 5-15% de los casos es imposible determinar la causa (hemoptisis criptogenética)16. En la evaluación de la hemoptisis es importante conocer el patrón de aparición. Así, 90

por ejemplo, la hemoptisis de escasa cuantía pero repetida puede sugerir carcinoma broncogénico, bronquiectasias o embolismo pulmonar, mientras que si es recurrente y de mayor cuantía orienta hacia bronquiectasias u otros procesos crónicos. La expectoración hemoptoica esporádica puede aparecer en la agudización de la EPOC, en bronquitis agudas y en el contexto clínico de una neumonía. En sujetos fumadores siempre hay que valorar la posibilidad de carcinoma broncogénico16. 1.4. Dolor torácico

El dolor torácico es uno de los síntomas que con mayor frecuencia provoca demanda de atención médica urgente y uno de los principales motivos, junto a la disnea y la tos, por los que un paciente acude a la consulta del neumólogo1. 1.4.1. Características clínicas del dolor torácico

En la evaluación de un paciente con dolor torácico es clave la integración de los diferentes datos recogidos en una historia clínica meticulosa que detalle las características del dolor. Es preciso, no obstante, hacer una serie de consideraciones17-19: a) se trata de un síntoma subjetivo y, por tanto, difícil de valorar en calidad e intensidad; b) muchas estructuras torácicas generan dolor en la misma localización y no siempre hay una buena correlación entre el origen del dolor y la localización del mismo; c) no siempre existe relación entre la intensidad del dolor y la gravedad de la patología causante y puede ser expresión de un problema banal o de una enfermedad grave de mortalidad elevada, lo que implica que el dolor torácico debe ser siempre estudiado por leve que sea; d) en algunos casos pueden coexistir en el mismo enfermo varias causas productoras de dolor torácico; e) la forma de presentación de un mismo proceso puede ser muy variable; f) en pacientes con la función pulmonar comprometida, el dolor torácico en sí puede llegar a desencadenar insuficiencia respiratoria, y g) la valoración inicial del paciente con dolor torácico de instauración aguda suele hacerse en el servicio de urgencias y tendrá como principal objetivo evaluar la estabilidad

Valoración clínica

hemodinámica y el despistaje precoz de los procesos de riesgo vital. 1.4.2. Clasificación clínica del dolor torácico

Independientemente del tiempo de evolución, cuando el paciente se encuentra en situación estable se debe iniciar una detallada anamnesis y exploración física, que recojan las características del dolor: gravedad e intensidad, duración, recurrencia, síntomas acompañantes y situaciones que lo desencadenan o alivian17,18. La integración de estos datos puede ayudar a clasificar el dolor en algún tipo de patrón característico. 1.4.3. Dolor torácico de origen pleuropulmonar

El pulmón en sí mismo no produce dolor, por lo que las enfermedades del pulmón cursarán con dolor sólo cuando se afecten directa o indirectamente las estructuras adyacentes provistas de receptores. En la Tabla VI se describen los patrones típicos de dolor torácico de causa pleuropulmonar. El dolor traqueal y/o bronquial aparece en el curso de traqueítis y/o bronquitis agudas de cualquier causa. El patrón de dolor pleurítico se describe en pleuritis, neumotórax, tumores pleurales o procesos mediastínicos y pulmonares que afectan a la pleura (neumonía, TEP, neoplasias broncopulmonares). El dolor de origen vascular puede ser debido a TEP, con o sin infarto, o hipertensión pulmonar grave. 1.4.4. Dolor torácico de origen no pleuropulmonar

Son muchos los procesos que pueden incluirse en este apartado. En la Tabla VII se describen los patrones de dolor torácico más frecuentes de causa no pleuropulmonar20. El dolor mecánico o músculo-esquelético tiene su origen en procesos traumáticos, inflamatorios, degenerativos, infecciosos o neoplásicos que afectan a las estructuras osteoarticulares y/o músculos del cuello, hombros, columna y pared torácica. El dolor isquémico o anginoso es el que se presenta en la cardiopatía isquémica. Debe distinguirse el dolor anginoso del que se presenta en la necrosis miocárdica (infarto agudo de miocardio), en el que la intensidad y duración son mayores y no suele haber relación clara con el

esfuerzo, ni ceder con los nitritos y el reposo. El dolor esofágico es el dolor torácico de causa extracardiaca que con más frecuencia se presta a confusión con el dolor isquémico. El más característico es el desencadenado por el espasmo esofágico. Otras causas frecuentes son la esofagitis por reflujo y el desgarro de la mucosa esofágica o síndrome de Mallory-Weiss. El dolor psicógeno suele presentarse en pacientes neuróticos, hipocondríacos o simuladores. Para calificar un dolor torácico de psicógeno deben descartarse previamente las posibles causas orgánicas. 2. EXAMEN FÍSICO EN LAS ENFERMEDADES RESPIRATORIAS

La exploración del paciente con enfermedades respiratorias debe ser general, no limitada al tórax, ya que el enfermo constituye un todo y debe ser valorado en su conjunto2. Si bien por una cuestión de orden práctico, en este capítulo se describirá sólo el examen físico del tórax, deben investigarse sistemáticamente determinados signos extratorácicos frecuentes en las enfermedades neumológicas (cianosis, ingurgitación yugular, adenopatías, edemas, varices, hepatomegalia, acropaquias, asterixis, miosis, ptosis palpebral, etc.). 2.1. Inspección torácica

La inspección del tórax permite obtener datos muy valiosos. Con el tórax y cuello bien expuestos durante la respiración espontánea se deben observar2, 21: 2.1.1. Aspectos más generales

Inicialmente debe valorarse el estado general del paciente: actitud, nutrición, nivel de conciencia, postura, tolerancia al decúbito, alteraciones en la fonación, cianosis central o periférica, y hacer constar si el paciente está recibiendo oxigenoterapia o ventilación asistida en el momento de la exploración21, o si se perciben sibilancias audibles o ruidos de retención de secreciones. 2.1.2. Anatomía de la caja torácica

Las alteraciones más significativas son las deformidades de la columna vertebral (cifosis 91

Procedimientos y terapéuticas

TABLA VI Patrones de dolor torácico de causa pleuropulmonar

Tráqueo-bronquial

Pleurítico

Vascular

Localización e irradiación

Retroesternal irradiado a ambos lados del esternón

Costado homolateral. Irradiado a cuello, hombros y brazos si se afecta la pleura mediastínica y a cuello y hombro homolateral y región abdominal, cuando se afecta la pleura diafragmática

Retroesternal o tipo pleurítico, en raras ocasiones se irradia a espalda

Intensidad

No intenso

Muy intenso, sobre todo cuando se trata de un neumotórax, y disminuye cuando aparece derrame pleural

Variable

Carácter del dolor

Urente, quemazón o escozor

Agudo, tipo punzante

Opresivo

Generalmente agudo

Inicio súbito. Evoluciona de forma estable en horas a días. Disminuye de forma progresiva

Forma de inicio, duración, recurrencia y evolución Factores que lo desencadenan, lo intensifican o alivian

Aumenta con la tos, inhalación de aire frío o inspiración profunda

Lo desencadena e intensifican los movimientos respiratorios, la respiración profunda, la tos, los estornudos y cambios posturales. Lo alivia el reposo y la inmovilización y el decúbito sobre el hemitórax afecto

Dependen del tipo de dolor

Síntomas acompañantes

Tos poco productiva, malestar general y fiebre

Tos, disnea y fiebre

Disnea, taquipnea, febrícula, hipotensión, expectoración hemoptoica, ansiedad, shock y muerte súbita

o escoliosis), las del esternón (pectus excavatum o carinatum), las de las costillas (aumento o disminución de los espacios intercostales) y las de la piel (circulación colateral, edema o cicatrices, dilataciones o arañas vasculares, de bultos o tumoraciones21,22). También debe exami92

narse la expansión de la caja torácica durante la respiración espontánea y profunda, en lo que respecta a su amplitud y posibles asimetrías, coordinación entre los movimientos del tórax y los del abdomen, retracción supraclavicular, intercostal o subcostal durante la ins-

Valoración clínica

TABLA VII Patrones de dolor torácico de causa no pleuropulmonar

Psicógeno

Retroesternal. Irradiación a espalda, brazos, antebrazos y abdomen

Dependerá de Localización variable. Puede la zona afecta irradiarse a región intercostal en profundidad

Localización imprecisa: precordial, intercostal, mamaria. Irradiación caprichosa

Opresivo o urente

Carácter sordo, o como pinchazos

Quemante con hormigueo o parecido a descargas eléctricas

Duración variable

Variable, dependiendo de la causa

Forma de inicio aguda e imprecisa, duración variable

Puede desencadenarse tras la ingesta de bebidas frías, alimentos o estrés. Suele desaparecer con nitritos y antiácidos.

Aumenta con la respiración, flexión del tórax, cambios posturales, y presión sobre la zona afecta. No dificulta la respiración normal y no suele ser tan intenso como el pleurítico

Puede desencadenarse con roces mínimos. Refractario al tratamiento analgésico estándar

Variable

Disfagia, odinofagia y clínica de reflujo gastroesofágico

Variables dependiendo de la causa del dolor

Déficit sensitivo, o área hiperestésica en la zona afecta

Síntomas de hiperventilación a veces

Esofágico

Localización e irradiación

Retroesternal o precordial irradiado a cuello, hombros, mandíbula, epigastrio, región interescapular

Carácter del dolor

Opresivo, transfixiante o urente

Forma de inicio, duración, recurrencia y evolución

Generalmente Es de corta agudo duración (1-10 minutos)

Factores que lo desencadenan, lo intensifican o alivian

Puede aparecer en reposo o con el esfuerzo, ingesta, frío o estrés. No se modifica con la respiración

Sensación Síntomas acompañantes de angustia o cortejo vegetativo

Músculoesquelético

Neuropático

Isquémico

piración o signos de obstrucción al flujo inspiratorio. 2.1.3. Patrón respiratorio

Es preciso observar la frecuencia respiratoria (existe taquipnea cuando la frecuencia respira-

toria es superior a 20 respiraciones por minuto y bradipnea cuando la frecuencia es inferior a 12 respiraciones por minuto), y el tipo de respiración o forma de respirar (utilización de músculos accesorios, aleteo nasal inspiratorio y labios fruncidos durante la espiración). 93

Procedimientos y terapéuticas

2.2. Palpación

La palpación confirma algunos hallazgos de la inspección y aporta información adicional sobre la existencia de edema o enfisema subcutáneo y la expansión de la caja torácica. Permite detectar nódulos o adenopatías axilares, supraclaviculares y cervicales, y puede orientar sobre la causa de dolor torácico si éste se reproduce cuando se palpa la zona afecta2,22. 2.3. Percusión

Cuando se percute con destreza el tórax se pueden identificar diferentes tipos de sonidos dependiendo de las estructuras situadas hasta 5-7 cm del punto de percusión. La resonancia que se produce al percutir el pulmón es de tonalidad baja, asemeja al sonido de un tambor (sonido claro pulmonar). Cuando existe un aumento de densidad acústica (líquido pleural, neumonía, atelectasia, fibrosis extensa, edema o en condiciones normales en las áreas hepática o cardiaca) la resonancia disminuye y el sonido se hace más suave, agudo y breve (sonido mate). Por el contrario, en presencia de enfisema, neumotórax y si hay bullas y cavidades grandes, la resonancia aumenta y el sonido es más fuerte, grave y largo, al presentar el tórax una proporción excesiva de aire (sonido timpánico)23. 2.4. Auscultación

La auscultación pulmonar es una parte esencial de la exploración física. Por ventura, en la actualidad, el fonendoscopio sigue siendo el instrumento de diagnóstico más utilizado por los médicos21. Además, en las dos últimas décadas, se han introducido estetoscopios electrónicos que reproducen y analizan la señal emitida por los sonidos respiratorios, y aunque su uso no está extendido, su disponibilidad ha permitido mejorar nuestros conocimientos sobre el significado de los ruidos respiratorios y sus mecanismos de producción24,25. 2.4.1. Ruidos respiratorios

Los ruidos respiratorios se generan por el flujo turbulento de aire a través del árbol respiratorio. Para interpretarlos, es preciso conocer su tono, intensidad, características (aspere94

za y fuerza) y duración (de las fases inspiratoria y espiratoria). Los ruidos respiratorios deben ser auscultados con la membrana del fonendoscopio24. Típicamente, dependen del área del tórax que se ausculte. El sonido normal que se ausculta en el tórax se denomina murmullo vesicular y se produce durante la inspiración en las vías lobares y segmentarias y durante la espiración en las vías de mayor tamaño; presenta un pico de potencia entre los 40 y 100 Hz y disminuye exponencialmente del orden de 300 dB hasta los 300 Hz. En la tráquea, la intensidad del sonido es relativamente constante y su rango de frecuencias varía entre 100 y 900 Hz. Los ruidos pulmonares varían también entre las personas, dependiendo de su edad, tamaño, etc., pero fundamentalmente dependen del flujo aéreo que se genere, ya que los ruidos son flujodependientes26,27. La nomenclatura de los sonidos pulmonares ha sido imprecisa desde los tiempos de Laennec hasta que, hace unos 20 años, un grupo de expertos estableció por consenso la nomenclatura actual, en la que se clasifican los sonidos según sus características acústicas, más que por su mecanismo o lugar de producción26. 2.4.1.1. Ruidos

respiratorios normales. Los ruidos respiratorios normales se pueden clasificar como traqueal, bronquial, broncovesicular o vesicular (Tabla VIII). Se considerará patológico el ruido respiratorio que se oye en una zona que no le corresponde2,21, así como la presencia de un murmullo vesicular disminuido o ausente2,26,27. 2.4.1.2. Ruidos respiratorios adventicios. Los

ruidos respiratorios adventicios se superponen a los ruidos normales y se clasifican en continuos y discontinuos. Los continuos son ruidos musicales de duración variable (entre 250 ms y varios segundos), entre los que se incluyen los roncus, las sibilancias, el ronquido y el estridor. A diferencia de los anteriores, los ruidos respiratorios discontinuos son agudos y de corta duración (menos de 250 ms). Los crepitantes son ruidos discontínuos y, según sus características temporales y secuenciales, pueden clasificarse en finos y gruesos21,26,27.

Valoración clínica

TABLA VIII Características de los ruidos respiratorios normales

Traqueal

Bronquial

Broncovesicular

Vesicular

Localización

Tráquea

Manubrio esternal

Bronquio principal

Periferia pulmonar

Cualidad

Alto, áspero, profundo

Alto, menos áspero, profundo

Suave

Muy suave

Tono

++ Alto

+ Alto

Alto

Bajo

Duración

Inspiración Espiración

Inspiración Menos en espiración

a) Ruidos respiratorios adventicios continuos: Las sibilancias son ruidos adventicios continuos de carácter musical. Se trata de un sonido agudo, de tono más o menos definido compuesto por una o más ondas continuas de frecuencia entre 100 y 2.000 Hz (predominantemente alrededor de 400 Hz). La duración debe ser lo bastante larga (menos 250 ms) para dotarles de un tono audible parecido al musical21. Se producen por el paso de aire a través de un bronquio estrechado. Las paredes del bronquio oscilan entre la posición cerrada y escasamente abierta, y estas oscilaciones generan un sonido de alta frecuencia que después se transmite a la periferia2,21,28. Las sibilancias se describen según su momento de aparición en el ciclo respiratorio: pueden auscultarse durante la inspiración, la espiración o durante todo el ciclo28. Los roncus son también ruidos adventicios musicales continuos, pero de más baja frecuencia que las sibilancias, predominantemente de 200 Hz o menos21. El estridor es un ruido respiratorio adventicio continuo, generalmente aplicado a un sonido inspiratorio, que se recoge con más intensidad en la región traqueal. Es común en los niños e indica una obstrucción en la vía aérea superior extratorácica (tráquea o laringe)29. b) Ruidos respiratorios adventicios discontinuos: Los crepitantes se identifican mediante ventanas temporales de corta duración

(menos de 20 ms), por lo que no tienen carácter musical21, 30. Se generan cuando las pequeñas vías aéreas, que están previamente cerradas, se abren y producen un fenómeno explosivo debido al elevado gradiente de presión generado. Los crepitantes también pueden generarse en la vía aérea por el burbujeo del aire al pasar a través de secreciones. Suelen auscultarse en la inspiración, pero también pueden oírse en el resto del ciclo respiratorio. Por lo general, los crepitantes se producen en gran número y en sucesión rápida creando la sensación de una cascada producida por ruidos breves sobrepuestos30. Cuando la misma secuencia de crepitantes identificada se repite en una serie de ciclos respiratorios parece existir un daño estructural causante de los crepitantes más que secreciones en los bronquios. Pueden diferenciarse de los crepitantes teleinspiratorios que aparecen en pacientes con enfermedad pulmonar intersticial y en pacientes con EPOC21, en base a que en estos últimos no mantienen el mismo patrón en cada ciclo respiratorio, se aclaran y modifican con la tos y se oyen al abrir la boca. Los crepitantes también se pueden clasificar en finos y gruesos: los estertores gruesos son sonoros y de baja tonalidad y los finos presentan un tono alto. También pueden describirse en función de la duración del ruido durante la inspiración y la espiración21. 95

Procedimientos y terapéuticas

BIBLIOGRAFÍA 1. Díaz de Atauri MJ. Semiología clínica. En: Villasante C. Editor. Enfermedades Respiratorias. Aula Médica, S.L. Madrid 2002. págs. 57-65. 2. Suárez Pinilla FJ, Conget López F, Orcastegui Candial JL, et al. Semiología Clínica. En: Caminero Luna JA, Fernández Fau L. Editores. Manual de Neumología y Cirugía Torácica. Editores Médicos, S.A. Madrid 1998. págs. 141-158. 3. Fishman AP. Editor. Manual de enfermedades pulmonares (3ª ed). McGraw-Hill Interamericana. México. 2003. 4. De Atauri MJ, Martín Escribano P. Disnea. En: Martín Escribano P, López Encuentra A. Editores. Pautas de práctica clínica en Neumología (Algoritmos clínicos y procedimientos). Idepsa, Madrid 1996. págs. 8-15. 5. Cherniack NS, Altose MD. Mechanisms of dyspnea. Clin Chest Med 1987; 8:207-214. 6. Mahler DA. Dyspnea: diagnosis and management. Clin Chest Med 1987; 8:215-230. 7. De Ramón Casado A, Perpiñá Ferri A, Puente Maestú L Disnea. En: De Lucas Ramos P, Jiménez Ruiz CA, Pérez Rodríguez E. Editores. Manual de Neumología Clínica. Laboratorios ASTRA, Madrid 1999. págs. 31-44. 8. Piirila P, Sovijarvi AR. Objective assessment of cough. Eur Respir J 1995; 8:1949-1956. 9. McCool FD, Leith DE. Pathophysiology of cough. Clin Chest Med 1987; 8:189-195. 10. Braman SS, Corrao WM. Cough: differential diagnosis and treatment. Clin Chest Med 1987; 8:177-188. 11. Martínez Cruz R, De Pablo Gafas A, Gutiérrez Jiménez T. La tos. En: De Lucas Ramos P, Jiménez Ruiz CA, Pérez Rodríguez E. Editores. Manual de Neumología Clínica. Laboratorios ASTRA, Madrid 1999. págs. 21-30. 12. Yubero Salgado L, Cabanillas Martín JJ. Tos crónica. En: Martín Escribano P, López Encuentra A. Editores. Pautas de práctica clínica en Neumología (Algoritmos clínicos y procedimientos). Idepsa, Madrid 1996. págs. 16-22. 13. De Miguel Poch E, García Satué JL, Canseco González F. Hemoptisis. En: De Lucas Ramos P, Jiménez Ruiz CA, Pérez Rodríguez E. Editores. Manual de Neumología Clínica. ASTRA, Madrid 1999. págs. 45-58. 14. Israel RH, Poe RH. Hemoptysis. Clin Chest Med 1987; 8:197-205. 15. De Miguel Poch E, Alfaro Abreu J. Hemoptisis. En: Martín Escribano P, López Encuentra A.

Editores. Pautas de práctica clínica en Neumología (Algoritmos clínicos y procedimientos). Idepsa, Madrid 1996. págs. 23-34. 16. Navarro Orbrer I, Crescencio Pérez V, Muñoz Esteban C, et al. Hemoptisis. En: Caminero Luna JA, Fernández Fau L. Editores. Manual de Neumología y Cirugía Torácica. Editores Médicos, S.A. Madrid 1998. págs. 485-504. 17. Fernández-Bujarrabal J, Navío Matín P, Rodríguez Bolado Paz. El Dolor Torácico. En: De Lucas Ramos P, Jiménez Ruiz CA, Pérez Rodríguez E. Editores. Manual de Neumología Clínica. Laboratorios ASTRA, Madrid 1999. págs. 59-70. 18. Casas Maldonado F, Gallardo Medina M, Conde Valero A, et al. Dolor torácico. En: Caminero Luna JA, Fernández Fau L. Editores. Manual de Neumología y Cirugía Torácica. Editores Médicos, S.A. Madrid 1998. págs. 485-504. 19. Salama Benodiel R, Donado Uña JR. Dolor torácico. En: Martín Escribano P, López Encuentra A. Editores. Pautas de práctica clínica en Neumología (Algoritmos clínicos y procedimientos). Idepsa, Madrid 1996. págs. 35-42. 20. Donat WE. Chest pain: cardiac and noncardiac causes. Clin Chest Med 1987; 8:241-252. 21. Loudon RG. The lung exam. Clin Chest Med 1987; 8:265-272. 22. Maitre B, Similowski T, Derenne JP. Physical examination of the adult patient with respiratory diseases: inspection and palpation. Eur Respir J 1995; 8:1584-1593. 23. Yernault JC, Bohadana AB. Chest percussion. Eur Respir J 1995; 8:1756-1760. 24. Advances beyond the stethoscope. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:974-87. On of sensors. Chest 1993; 104:1518-1525. 25. Kompis M, Pasterkamp H, Wodicka GR. Acoustic imaging of the human chest. Chest 2001; 120:1309-1321. 26. Dalmay F, Antonini MT, Marquet P, et al. Acoustic properties of the normal chest. Eur Respir J 1995; 8:1761-1769. 27. Gavriely N, Nissan M, Rubin AHE, et al. Spectral characteristics of chest wall breath sounds in normal subjects. Thorax 1995; 50:1292-1300. 28. Meslier N, Charbonneau G, Racineux JL.Wheezes. Eur Respir J 1995; 8:1942-1948. 29. Hollingsworth HM. Wheezing and stridor. Clin Chest Med 1987; 8:231-240. 30. Piirila P, Sovijarvi AR. Crackles: recording, analysis and clinical significance. Eur Respir J 1995; 8:2139-2148.

Sección II 4.2

Valoración clínica Valoración clínica y de calidad de vida por cuestionarios Carles Sanjuás Benito

1. CUESTIONARIOS. CARACTERÍSTICAS GENERALES

2. CUESTIONARIOS DE SÍNTOMAS RESPIRATORIOS

La evaluación mediante cuestionarios estandarizados en las enfermedades respiratorias crónicas es parte fundamental de los estudios epidemiológicos y también es importante en la valoración clínica y del impacto sobre el estado de salud que producen estas enfermedades en los pacientes. Los cuestionarios son un tipo de medida que se caracteriza por tener una favorable relación coste/efectividad y una buena aceptación por parte de los pacientes, ya que tratan aspectos que les son muy relevantes. En la clínica, de manera informal, se recoge mucha información relevante sobre la sintomatología y el estado de salud del paciente. El cuestionario es un instrumento fundamental para la formalización y estandarización de esa medida, de manera que pueda ser comunicada y usada en la toma de decisiones. La administración sistematizada, la brevedad y la fácil comprensión de las preguntas previenen los sesgos en los resultados obtenidos con estos instrumentos.

Los cuestionarios de síntomas fueron introducidos en la clínica y la investigación como instrumentos válidos para el diagnóstico de las enfermedades respiratorias crónicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma, aunque con el tiempo se han usado casi exclusivamente en los estudios epidemiológicos del asma en la población general. Por su propio diseño, no permiten valorar adecuadamente la intensidad, frecuencia y duración de los síntomas, por lo que son poco útiles para el seguimiento de los pacientes en la práctica clínica y en los ensayos clínicos, situaciones en que se prefiere otro tipo de instrumentos, como los diarios de síntomas. La validez de los cuestionarios de síntomas se evalúa mediante la determinación de su sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de asma, realizado con criterios independientes. La sensibilidad corresponde a la proporción de pacientes identificados como asmáticos mediante el cuestionario, del total de pacientes 97

Procedimientos y terapéuticas

que verdaderamente tienen asma y la especificidad es la proporción de pacientes que el cuestionario clasifica como no asmáticos, del total de los que no tienen asma. El índice de Youden (sensibilidad + especificidad – 1) constituye una medida útil que resume la validez de un cuestionario. El problema que se presenta con la validación de los cuestionarios de síntomas es que, si bien la enfermedad asmática es bien conocida en cuanto a sus síntomas y alteraciones funcionales, no existe una definición operativa de asma y, por tanto, un «patrón-oro» con el que comparar los resultados obtenidos. Se ha utilizado como criterio diagnóstico objetivo la hiperreactividad bronquial inespecífica o bien el diagnóstico de asma por criterios clínicos o haber sido diagnosticado previamente de asma por un médico. Sin embargo, la hiperreactividad bronquial, aunque se asocia al asma, no es sinónimo de asma y es frecuente que personas con resultado positivo en una prueba de hiperreactividad bronquial no tengan síntomas. Por ello, los cuestionarios de síntomas son sólo moderadamente sensibles, aunque muy específicos, si el criterio diagnóstico es la hiperreactividad bronquial, mientras que la sensibilidad aumenta manteniendo una elevada especificidad si la validación se hace respecto al diagnóstico clínico de asma1,2. La clasificación de un paciente como asmático en un estudio epidemiológico puede hacerse en función de las respuestas a determinados ítems de los cuestionarios de síntomas, como haber tenido sibilantes o haber sido diagnosticado de asma, la presencia de hiperreactividad bronquial inespecífica o una combinación de ambas pruebas. La hiperreactividad bronquial inespecífica, por su parte, ha mostrado una baja sensibilidad, menor que la de los cuestionarios de síntomas, y una especificidad similar o sólo algo superior a la de éstos, para detectar asma en la población general1. Por ello, si el objetivo del estudio es determinar la prevalencia de asma, los cuestionarios de síntomas son más válidos (índice de Youden más alto) que la hiperreactividad bronquial. Sin embargo, en otro tipo de estudios, como los etiológicos, puede ser preferible aumentar la especificidad (con la intención de evitar falsos positivos) mediante la combinación de síntomas e hiperreactividad bronquial1. 98

A continuación se describen algunas características de los cuestionarios de síntomas respiratorios que han tenido mayor difusión (Tabla I). Todos ellos han demostrado que son fiables y se relacionan significativamente con el diagnóstico de asma y la hiperreactividad bronquial inespecífica. 2.1. Cuestionario del Medical Research Council (MRC)

Diseñado en 1960 con el objetivo de contribuir al estudio epidemiológico de la bronquitis crónica y otras enfermedades respiratorias, en su versión inicial contenía pocos ítems característicos de asma, limitados prácticamente a los sibilantes3. La última versión, de 1986, incluye preguntas sobre ataques de falta de respiración con sibilantes en los últimos 12 meses, despertarse de noche por ataques de falta de respiración en los últimos 12 meses y haber tenido o haber sido diagnosticado de asma bronquial. En diferentes estudios se ha comprobado la validez de estos ítems de asma con relación a la hiperreactividad bronquial inespecífica como criterio de referencia (sensibilidad 16-50% y especificidad 71-96%, para la pregunta sobre sibilantes)2. 2.2. Cuestionario de la European Community for Coal and Steel (ECSC)

Aparecido en 1962 como una adaptación del cuestionario MRC, contenía nuevas preguntas relacionadas con el asma y antecedentes laborales. Las últimas versiones incluyen una variedad de síntomas de asma, sin referencia temporal, como los sibilantes, opresión torácica como primer síntoma de la mañana, ataques de falta de respiración después del ejercicio o de noche y también el diagnóstico previo de asma por un médico4. 2.3. Cuestionario de la American Thoracic Society-Division of Lung Disease (ATS-DLD-78)

Derivado también del cuestionario MRC y publicado en 19785, contiene preguntas sobre haber tenido asma o síntomas de asma, habitualmente o en alguna ocasión, así como ante-

Valoración clínica

TABLA I Cuestionarios de síntomas respiratorios

Características

Cuestionario

Año

Contenido

Medical Research Council (MRC)

1960

Síntomas de bronquitis crónica Escala de disnea

La versión de 1986 incluye síntomas de asma en el último año y diagnóstico de asma Entrevista o autoadministrado

European Community for Coal and Steel (ECSC)

1962

Síntomas de asma Diagnóstico previo de asma Historia laboral

Adaptación del MRC con preguntas dirigidas al asma Autoadministrado

American Thoracic Society-Division of Lung Disease (ATSDLD-78)

1978

Síntomas de asma Antecedentes de tabaquismo y laborales

Derivado del MRC Autoadministrado

International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD)

1984

Síntomas de asma en el último año Haber tenido asma Medicación para el asma Tabaquismo

Muy reproducible y válido Discrimina entre EPOC y asma Autoadministrado

European Community Respiratory Health Study (ECRHS)

1994

Síntomas de asma en el último año Diagnóstico previo de asma Medicación para el asma

Derivado del IUATLD Breve Autoadministrado

International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)

1994

Síntomas de asma y alergias en el último año Haber tenido asma

Niños y adolescentes Entrevista a los padres (niños) o autoadministrado Versión audiovisual

cedentes de tabaquismo y laborales. Se ha observado que las respuestas al cuestionario se relacionan con el consumo de tabaco y las alteraciones de la función pulmonar, como criterios de validez, y también que los ítems de asma se asocian a la hiperreactividad bronquial inespecífica. En la identificación de los pacientes con hiperreactividad bronquial, la pregunta sobre sibilantes de este cuestionario ha mostrado en diferentes estudios una sensibilidad moderada-baja (26-55%) y una especificidad más alta (66-85%) y el ítem «asma

diagnosticada por un médico» una sensibilidad menor (10-38%) pero elevada especificidad (99%)2. 2.4. Cuestionario de síntomas bronquiales de la International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD)

Fue desarrollado en 1984 con la finalidad de obtener una combinación de síntomas válida para identificar a los pacientes con asma y 99

Procedimientos y terapéuticas

poder establecer la prevalencia de esta enfermedad en los estudios epidemiológicos6, y está disponible en una versión más reducida desde 1986. Incluye preguntas sobre síntomas de asma en los últimos 12 meses, haber tenido asma en alguna ocasión, ataques de asma en los últimos 12 meses, estar tomando medicación para el asma y también sobre el tabaquismo. En un estudio de validación realizado en cuatro países europeos, el cuestionario de la IUATLD mostró una buena repetibilidad, especialmente las preguntas sobre asma previa y sibilantes (índice kappa para la pregunta de sibilantes en los últimos 12 meses: 0,73-0,95)6. En este mismo estudio se evaluó la validez de los ítems del cuestionario respecto a la hiperreactividad bronquial a la histamina y al diagnóstico clínico de asma. Con relación a la hiperreactividad bronquial, el síntoma más sensible fue la pregunta sobre sibilantes (sensibilidad del 5995%) y las preguntas más específicas la de despertarse por la noche con falta de respiración y la opresión torácica por la mañana. En comparación con el diagnóstico clínico de asma, la sensibilidad de «haber tenido asma en alguna ocasión» fue del 62% y la especificidad del 91%6. En un estudio español, el cuestionario IUATLD mostró una buena capacidad para discriminar entre asma bronquial y bronquitis crónica, al ser capaz de clasificar correctamente al 91% de los pacientes7. 2.5. Cuestionario del European Community Respiratory Health Study (ECRHS)

El Estudio Europeo del Asma evaluó, en su primera fase, la prevalencia de síntomas relacionados con el asma en adultos entre 20 y 44 años, en 48 áreas de 22 países, mediante un cuestionario breve que es un resumen del cuestionario de síntomas bronquiales de la IUATLD. Consta de 10 preguntas, 5 de ellas sobre síntomas y ataques de asma en los últimos 12 meses y una sobre toma de medicación para el asma (Tabla II)8. En una segunda fase, en que se estudiaron los factores de riesgo, se administró un cuestionario más amplio, también obtenido a partir del cuestionario de la IUATLD, con preguntas sobre síntomas respiratorios, asma y enfermedades alérgicas, tabaquismo, exposición ambien100

TABLA II Cuestionario breve del Estudio Europeo del Asma

1. ¿Ha tenido silbidos o pitos en el pecho alguna vez en los últimos 12 meses? Si «No» pasar a la pregunta 2. Si «Sí»: 1.1. ¿Ha tenido falta de aire cuando estaban presentes los silbidos o pitos? 1.2. ¿Ha tenido estos silbidos o pitos cuando no estaba resfriado? 2. ¿Se ha despertado por la noche con una sensación de opresión o tirantez en el pecho alguna vez en los últimos 12 meses? 3. ¿Se ha despertado por la noche a causa de un ataque de falta de aire alguna vez en los últimos 12 meses? 4. ¿Se ha despertado por la noche por un ataque de tos alguna vez en los últimos 12 meses? 5. ¿Ha tenido algún ataque de asma en los últimos 12 meses? 6. ¿Toma actualmente alguna medicina (incluyendo inhaladores, aerosoles o pastillas) para el asma? 7. ¿Tiene alguna alergia nasal incluyendo rinitis? 8. ¿Cuál es su fecha de nacimiento? 9. ¿Qué día es hoy? 10. ¿Es usted hombre o mujer?

tal y en el domicilio y tratamiento antiasmático. Este cuestionario mostró una elevada consistencia interna en cada uno de los diferentes países participantes, no afectada por diferencias culturales o idiomáticas en la expresión de los síntomas, cualidad necesaria para poder realizar comparaciones entre los resultados obtenidos en los diferentes centros.

Valoración clínica

2.6. Cuestionario del International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)

El cuestionario ISAAC fue diseñado con el objetivo de evaluar y comparar la prevalencia de asma y enfermedades alérgicas en niños de 6-7 años y adolescentes de 13-14 años, en un estudio que contó con la participación de numerosos centros de 40 países. Además de un cuestionario impreso, para ser contestado por los padres en el caso de los niños de 6-7 años y autoadministrado en los mayores, se administró un cuestionario audiovisual, con la representación de los síntomas, a los niños de 1314 años. El cuestionario impreso mostró una sensibilidad del 0,85 y una especificidad del 0,81 respecto al diagnóstico clínico de asma. Por otra parte, se ha observado una menor prevalencia de los sibilantes con el cuestionario audiovisual respecto al impreso, lo que sugiere una mejor interpretación de los síntomas con el formato audiovisual9. 3. CUESTIONARIOS QUE EVALÚAN LA GRAVEDAD Y/O EL GRADO DE CONTROL EN LAS ENFERMEDADES RESPIRATORIAS

Disponemos de pocos cuestionarios válidos y fiables que permitan valorar adecuadamente la gravedad, el impacto sobre el estado funcional o el grado de control de la enfermedad en los pacientes respiratorios crónicos, ya sea en la evaluación inicial o en las visitas de seguimiento. Los cuestionarios de síntomas anteriormente descritos no han sido diseñados con estos objetivos, aunque pueden tener alguna utilidad en este sentido. Por ejemplo, se considera que la escala de disnea del cuestionario MRC es un buen indicador del impacto de la EPOC sobre el estado de salud. La guía GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report, 2001) propone, para las visitas de seguimiento de los pacientes con EPOC, una serie de preguntas, de validez no demostrada, con la finalidad de detectar cambios relevantes en los síntomas y en el estado de salud general. Por lo que respecta al asma, existen varios cuestio-

narios que valoran diferentes aspectos relacionados con el control de la enfermedad, como la percepción de los síntomas durante los ataques de asma10 o las actitudes y capacidad de control de la enfermedad por el paciente11. Dos cuestionarios, uno para la EPOC12 y otro para el asma13, han sido diseñados y validados específicamente con el objetivo de medir el grado de control en estas enfermedades, con aplicación a la práctica y a los ensayos clínicos. Se incluye también en este apartado un cuestionario muy utilizado en la práctica clínica para la valoración de la gravedad de la somnolencia en los pacientes con apneas obstructivas del sueño, la escala de Epworth14. 3.1. Clinical COPD Questionnaire (CCQ)

Cuestionario autoadministrado, breve, constituido por 10 ítems referidos a los síntomas, el impacto emocional y la limitación en las actividades habituales durante la última semana, con una escala de respuestas de 7 puntos para cada uno de ellos y una puntuación total que es la media del conjunto de los ítems12. Un estudio realizado en pacientes con EPOC establecida y en riesgo para EPOC (grupo 0 de la guía GOLD), evidenció que este cuestionario es fiable, capaz de discriminar entre los diferentes niveles de gravedad de la enfermedad, se correlaciona con la calidad de vida y el FEV1 y responde significativamente a la mejoría en el curso de la enfermedad12. 3.2. Asthma Control Questionnaire (ACQ)

El cuestionario ACQ fue diseñado con el objetivo de medir el grado de control del asma en los estudios que valoran el resultado de las intervenciones y en la práctica clínica13. Se compone de 7 ítems; 5 de ellos se refieren a frecuencia e intensidad de los síntomas y limitación en las actividades en la última semana, otro a la utilización de ` 2-agonistas de corta duración y el séptimo lo constituye una medida funcional, el FEV1. Con esta combinación de síntomas, necesidad de broncodilatador y FEV1 se define lo que las guías de tratamiento del asma consideran un buen control: síntomas mínimos, función pulmonar óptima y 101

Procedimientos y terapéuticas

mínima necesidad de broncodilatador de rescate. Cada ítem puntúa entre 0 y 6 y la puntuación del cuestionario es la media de los ítems. Los autores han probado que este instrumento es fiable, se correlaciona bien con los síntomas y la calidad de vida y es muy sensible al cambio en el control de la enfermedad13. 3.3. Escala de somnolencia de Epworth

Se trata de un cuestionario breve, autoadministrado, diseñado para medir la somnolencia diurna o el grado de propensión al sueño, que ha demostrado ser capaz de discriminar entre grupos de individuos con o sin trastornos del sueño14. El paciente puntúa el grado de somnolencia en 8 situaciones diferentes de la vida cotidiana, y del conjunto se obtiene una puntuación total. Existe una versión española que ha demostrado fiabilidad y validez similares al cuestionario original. 4. LA MEDICIÓN DE LA CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD EN LAS ENFERMEDADES RESPIRATORIAS

En los últimos años, el concepto global de estado de salud entendido en la forma que es percibido por el paciente y la manera como se ve alterado por los síntomas, las limitaciones físicas y en el rol social y los trastornos emocionales que acompañan a las enfermedades crónicas, ha adquirido una importancia creciente como una medida del resultado de las intervenciones médicas. La medición del estado de salud o calidad de vida relacionada con la salud se ha definido como la cuantificación, de una forma estandarizada y objetiva, del impacto de la enfermedad en la vida diaria, la salud y el bienestar de los pacientes15. Conviene subrayar que, en general, la calidad de vida relacionada con la salud se relaciona sólo débil o moderadamente con los parámetros con que se evalúan habitualmente a los pacientes en la práctica clínica, lo que viene a indicar que el estado de salud no puede deducirse a partir de las medidas clínicas o fisiológicas usuales, sino que precisa ser medido direc102

tamente en el paciente mediante instrumentos apropiados. Esta situación es consecuencia de la variedad de factores que determinan el estado de salud. Por ejemplo, la gravedad de la EPOC se valora en función del FEV1, que es además un buen indicador pronóstico. No obstante, está bien demostrado que la calidad de vida relacionada con la salud en los pacientes con EPOC se relaciona débilmente con el FEV1 y mejor con la capacidad de ejercicio, la disnea y la frecuencia de las exacerbaciones15. También se ha observado que la rehabilitación respiratoria mejora el estado de salud y la capacidad de ejercicio de los pacientes con EPOC en ausencia de cambios en las pruebas de función pulmonar. Trastornos de orden psicológico, frecuentes en pacientes con EPOC, especialmente ansiedad, depresión y sensación de falta de control sobre la enfermedad, se asocian a peor estado de salud15. En el caso del asma, la situación es en buena medida similar. Se recomienda que la valoración de la gravedad y el grado de control y, por tanto, la decisión terapéutica, se basen en la frecuencia de los síntomas y en la alteración de la función pulmonar. Pero es bien conocido que el asma bronquial, especialmente en los casos más graves, tiene un impacto en la vida emocional considerable, conlleva limitaciones en la actividad física y en las relaciones sociales, y estas alteraciones del estado de salud, que se relacionan sólo moderadamente con los síntomas y los parámetros funcionales (FEV1 o FEM), pueden medirse directamente con cuestionarios especialmente diseñados para ello. 4.1. Cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud

Los instrumentos de medida de la calidad de vida relacionada con la salud son cuestionarios bien estructurados y sistematizados, formados por una serie de preguntas o ítems a las que el paciente responde escogiendo una entre varias opciones de respuesta posibles. Las preguntas de los cuestionarios suelen agruparse, a su vez, en varias dimensiones o dominios de la salud que corresponden a síntomas importantes, impacto de la enfermedad en la función física, emocional y social y otros, según el instrumento de que se trate. En función de las

Valoración clínica

respuestas, se calcula una puntuación numérica, por dimensiones y en ocasiones también una puntuación total del cuestionario, que permite cuantificar la calidad de vida y analizar estadísticamente los resultados. Los cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud se clasifican en genéricos, que son aquellos que pueden ser aplicados al estudio de pacientes con todo tipo de enfermedades o a la evaluación de la salud en la población general, y específicos, los que han sido elaborados para valorar el estado de salud de los pacientes afectados por una enfermedad concreta, como la EPOC o el asma. La elección entre uno y otro tipo depende del objetivo y circunstancias del estudio. Si lo que se pretende es evaluar la respuesta a una intervención, es preferible utilizar un instrumento específico, puesto que los cuestionarios específicos son más sensibles que los genéricos a los cambios evolutivos a lo largo del tiempo, al contener ítems especialmente dirigidos a aquella enfermedad concreta. 4.2. Propiedades de los cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud

Son tres las propiedades fundamentales que definen la idoneidad de los cuestionarios como instrumentos de medida de la calidad de vida: fiabilidad, validez y sensibilidad al cambio. El conocimiento de estas propiedades, frecuentemente denominadas psicométricas, determina el grado de confianza para interpretar los resultados obtenidos con un cuestionario en una determinada investigación. Se considera que un cuestionario tiene capacidad discriminativa si es capaz de diferenciar entre pacientes con diferentes niveles de afectación del estado de salud, y evaluativa si capta adecuadamente las diferencias en el curso evolutivo de los pacientes. 4.2.1. Fiabilidad

La fiabilidad de los cuestionarios se refiere a su precisión como instrumentos de medida, es decir a la variabilidad de los resultados si se repite la medición, en ausencia de cambios en el estado de los pacientes. Se distinguen dos tipos: la fiabilidad test-retest o reproducibili-

dad, y la consistencia interna. La reproducibilidad consiste en la obtención de resultados similares en administraciones repetidas del cuestionario en pacientes que se mantienen estables y se evalúa mediante el coeficiente de correlación intraclase (CCI). La consistencia interna valora la ausencia de variabilidad entre los ítems, es decir, la homogeneidad del cuestionario, y se evalúa generalmente mediante el coeficiente alfa de Cronbach16. Se considera deseable un coeficiente alfa de Cronbach superior a 0,7 en los estudios de grupos de pacientes, mientras que en la aplicación al paciente individual, en el que la fiabilidad ha de ser mayor, debe ser superior a 0,917. 4.2.2. Validez

Al no existir un «patrón de oro» de medida de la salud, la exactitud con la que un cuestionario mide la calidad de vida relacionada con la salud debe evaluarse de forma indirecta, mediante la comparación con otras variables con las que se espera que tenga correlación (validez de criterio, denominada también validez concurrente en el caso de que las correlaciones sean simultáneas en el tiempo)16. En el caso de las enfermedades crónicas de las vías aéreas, la validez concurrente de los cuestionarios de calidad de vida se valora generalmente mediante el análisis de la correlación entre los resultados obtenidos y aquellas variables clínicas que indican gravedad como son los síntomas, la función pulmonar, la medicación necesaria para controlar la enfermedad o el uso de servicios sanitarios, en el supuesto de que cuanto mayor sea la gravedad, peor será la calidad de vida. Otra forma de evaluar la validez consiste en analizar si las correlaciones observadas entre las puntuaciones de las diferentes dimensiones del cuestionario y las de otros cuestionarios de calidad de vida se corresponden con las predecibles, según valoren aspectos de la salud más o menos análogos (validez convergentediscriminante)16. El uso individual de los cuestionarios de calidad de vida en la práctica clínica requiere, como sucede con la fiabilidad, una validez mayor que la que se necesita para el análisis de grupos de pacientes17. 4.2.3. Sensibilidad al cambio

Los cuestionarios con finalidad evaluativa han de ser capaces de captar, longitudinal103

Procedimientos y terapéuticas

mente en el tiempo, diferencias significativas en el estado de salud de los pacientes. Esta propiedad es fundamental en la evaluación del resultado de las intervenciones, como los ensayos clínicos. 4.2.4. Mínima diferencia importante

Con frecuencia los pacientes experimentan cambios temporales en su estado de salud, ya sea de forma espontánea o como respuesta a los tratamientos, y estos cambios se reflejan en las puntuaciones de los cuestionarios. La dificultad para interpretar en la práctica la relevancia de estos cambios en las medidas de la calidad de vida ha llevado al desarrollo del concepto de «mínima diferencia importante», entendida como la diferencia más pequeña en puntuación del cuestionario que es percibida por los pacientes como un cambio clínicamente significativo en su estado de salud18 y que es independiente de la significación estadística. Se han descrito varios métodos para el cálculo de la mínima diferencia importante. Uno de los más utilizados consiste en asignar este valor al cambio de los pacientes que responden «un poco mejor» o «un poco peor» en una pregunta global de cambio en su estado de salud. Otro enfoque se basa en comparar las puntuaciones de calidad de vida con un criterio objetivo de cambio en el estado de salud, como puede ser la necesidad de hospitalización o de cambios en el tratamiento o un cambio evidente en el estado clínico del paciente18. Ambos métodos han proporcionado resultados consistentes para algunos cuestionarios, como el St George's Respiratory Questionnaire18. 4.3. Adaptación transcultural de cuestionarios

Los cuestionarios diseñados en otra lengua, frecuentemente en inglés, necesitan ser traducidos y adaptados de manera que se asegure la equivalencia de los ítems. El método generalmente utilizado es el de traducción seguida de traducción inversa o retrotraducción, que permite identificar, mediante la comparación entre la retrotraducción y la versión inicial, aquellos ítems en que se plantean dudas de equivalencia o problemas de comprensión. Los 104

ítems definitivos se deciden con la participación de un panel de pacientes19. El proceso finalizará con la validación de la nueva versión y la comprobación de que se mantienen las propiedades métricas del instrumento original. 4.4. Cuestionarios genéricos

Varios cuestionarios genéricos, de los que se dispone de una versión española adaptada y validada, han sido aplicados en numerosos estudios de la calidad de vida de pacientes con EPOC20 y con asma21,22. 4.4.1. Sickness Impact Profile (SIP)

Es un cuestionario largo, formado por 136 ítems que constituyen siete dimensiones de la salud: física, psicosocial, sueño y descanso, comer, entretenimientos, trabajo y tareas domésticas. Puede ser administrado por un entrevistador o autoadministrado. El paciente señala únicamente aquellos ítems que describen su estado de salud actual. Cada uno de los ítems está ponderado en la puntuación total, que oscila entre 0-100; la puntuación más alta indica peor estado de salud. La versión española del SIP ha demostrado su validez y fiabilidad16. 4.4.2. Nottingham Health Profile (NHP)

Cuestionario autoadministrado, compuesto por un total de 38 preguntas, que corresponden a las dimensiones de energía, dolor, movilidad física, reacciones emocionales, sueño, aislamiento social y siete preguntas adicionales sobre limitaciones en actividades de la vida diaria. Las respuestas son dicotómicas (Sí/No). Para cada una de las dimensiones se establece, mediante ponderación de las preguntas, una puntuación entre 0 y 100 (100 indica la máxima alteración). Existe una versión española de este cuestionario válida, fiable y sensible al cambio en el estado de salud16, que ha demostrado ser adecuada para el estudio de los pacientes con EPOC. 4.4.3. Cuestionario de salud SF-36

El SF-36, de aparición más reciente que los anteriores, es un cuestionario autoadministrado muy utilizado en estudios del estado de salud de la población general y en pacientes con

Valoración clínica

diferentes enfermedades, entre ellas la EPOC20 y el asma21. Está constituido por 36 ítems, que se agrupan en ocho dimensiones: función física, función social, limitaciones del rol por problemas físicos, limitaciones del rol por problemas emocionales, salud mental, vitalidad, dolor y salud en general. La puntuación para cada dimensión se encuentra entre 0 y 100; puntuaciones más bajas indican peor estado de salud. El período recordatorio al que se refieren los ítems es de cuatro semanas. La fiabilidad, validez y sensibilidad al cambio de la versión española del SF-36 están bien probadas16. 4.4.4. Otros cuestionarios genéricos

Aunque menos utilizados que los anteriores en las enfermedades respiratorias, otros instrumentos, como el Quality of Well-Being Index, las láminas COOP-WONCA y el cuestionario EuroQol han evidenciado buenas propiedades métricas como cuestionarios genéricos del estado de salud16. 4.5. Cuestionarios específicos para las enfermedades respiratorias

Los cuestionarios específicos de calidad de vida relacionada con la salud son instrumentos de medida muy sensibles a la mejoría del estado de salud a consecuencia de las intervenciones terapéuticas. Por ello, en los últimos años se han incorporado de forma habitual a los ensayos clínicos como una variable más del resultado. Como se muestra en la Tabla III, se han desarrollado numerosos cuestionarios de calidad de vida específicos para enfermedades respiratorias en la última década. Sin embargo, sólo unos pocos que tienen bien demostradas sus propiedades métricas han sido ampliamente utilizados: el SGRQ, el CRQ, el AQLQ-Marks y el AQLQ-Juniper. Disponemos de versión española validada de todos estos cuestionarios, que comentamos brevemente a continuación. 4.5.1. St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)

Tiene la particularidad de ser un cuestionario de calidad de vida adecuado tanto para la EPOC como para el asma bronquial23. Está

formado por 50 ítems que se distribuyen en tres dimensiones: síntomas (8 ítems), actividad (16 ítems) e impactos (26 ítems), esta última (impactos) referida a trastornos emocionales y función social. Las opciones de respuesta son dicotómicas (sí/no) para algunos ítems y varían entre 3 y 5 como máximo para otros. Cada uno de los ítems tiene establecida una ponderación para el cálculo de la puntuación de las dimensiones y total del cuestionario, que oscila entre 0 (ausencia de alteración) y 100 (máxima alteración). La mínima diferencia importante es de 4 puntos. Es un cuestionario autoadministrado aunque puede ser administrado por un entrevistador. El período recordatorio para las preguntas de síntomas es de un año, por lo que debería modificarse si el objetivo es medir cambios en los síntomas respiratorios a más corto plazo. El SGRQ ha demostrado ser reproducible en pacientes estables, capaz de discriminar entre pacientes con diferente gravedad en los síntomas, correlacionarse de forma significativa con las variables clínicas23, y ser un predictor independiente de la mortalidad total y respiratoria en pacientes con EPOC24. Además, ha mostrado su utilidad en estudios descriptivos y en la evaluación de intervenciones terapéuticas tan diversas como los broncodilatadores inhalados, o la rehabilitación. La versión española del SGRQ25 ha sido validada en estudios de pacientes con EPOC y con asma. En pacientes con EPOC, la versión española del SGRQ evidenció una elevada fiabilidad (coeficiente alfa de Cronbach de 0,94 para la puntuación total), y se correlacionó significativamente con la disnea y el FEV125. En otro estudio, en pacientes asmáticos, la versión española del SGRQ mostró igualmente una elevada fiabilidad y validez transversal, y también sensibilidad al cambio en los pacientes que mejoraron significativamente del asma26. 4.5.2. Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ)

Cuestionario específico para pacientes con EPOC27. Contiene 20 ítems que se distribuyen en cuatro dimensiones de la salud: disnea (5 ítems), fatiga (4 ítems), función emocional (7 ítems) y control de la enfermedad (4 ítems). Las preguntas de la dimensión de disnea son 105

Procedimientos y terapéuticas

TABLA III Cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud específicos para enfermedades respiratorias

Cuestionario

Autor

Enfermedad

N.º N.º dimenítems siones

Tiempo de administración (minutos)

Tipo de administración

CRQ

Guyatt et al.

EPOC

15-25

Entrevista

SGRQ

Jones et al.

EPOC/asma

10-15

Autoadministrado

QOL-RIQ

Maille et al.

EPOC/asma (leve/moderada)

—

Autoadministrado

AQ20

Barley et al.

EPOC/asma

Autoadministrado

RQLQ

Stavem et al.

EPOC

—

Autoadministrado

LWAQ

Hyland et al.

Asma

15-20

Entrevista/ Autoadministrado

AQLQ-Marks

Marks et al.

Asma

Autoadministrado

AQLQ-Juniper

Juniper et al.

Asma

10-15

Entrevista/ Autoadministrado

(1ª administración) 5 (Sucesivas)

PAQLQ

Juniper et al.

Asma infantil

Entrevista/ Autoadministrado

ITG-ASF

Bayliss et al.

Asma

—

Autoadministrado

FOSQ

Weaver et al.

Trastornos del sueño

Autoadministrado

SAQLI

Flemons et al.

Apneas del sueño

—

Entrevista

EORTC

Cáncer de pulmón

<10

Autoadministrado

QLQ-LC13

Quality of Life Study Group

FACT-L

Cella et al.

Cáncer de pulmón

Autoadministrado

AQ20: Airways Questionnaire 20; AQLQ-Juniper: Asthma Quality of Life Questionnaire de Juniper; AQLQ-Marks: Asthma Quality of Life Questionnaire de Marks; CRQ: Chronic Respiratory Questionnaire; EORTC QLQ-LC13: European Organization for the Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire and Lung Cancer Module; FACT-L: Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung; FOSQ: Functional Outcomes Sleep Questionnaire; ITG-ASF: Integrated Therapeutics Group-Asthma Short Form; LWAQ: Living with Asthma Questionnaire; PAQLQ: Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire; QOL-RIQ: Quality of Life for Respiratory Illness Questionnaire; RQLQ: Respiratory Quality of Life Questionnaire; SAQLI: Calgary Sleep Apnea Quality of Life Index; SGRQ: St George’s Respiratory Questionnaire.

individualizadas, lo que significa que el paciente indica en la visita inicial aquellas actividades más importantes de su vida diaria que se han visto limitadas por la disnea y estas actividades se mantienen a lo largo del estudio. El período recordatorio para todas las pregun106

tas es de dos semanas. Para cada pregunta, el paciente escoge una respuesta de una escala tipo Likert de siete respuestas equidistantes que representan todo el espectro de situaciones posibles. Cada pregunta puntúa entre 1 y 7, según la respuesta, y la puntuación de

Valoración clínica

cada dimensión es la media de las puntuaciones de las preguntas correspondientes, mientras que la puntuación total es la media de todas las preguntas del cuestionario; 1 representa la mayor afectación de la calidad de vida y 7 la ausencia de afectación. La mínima diferencia importante es de 0,5 puntos. El cuestionario fue diseñado inicialmente para ser administrado por un entrevistador aunque existe también en versión autoadministrada. El CRQ ha evidenciado buenas características de medida, especialmente en la sensibilidad al cambio27 y ha sido utilizado en la evaluación de intervenciones terapéuticas, como la rehabilitación. Un estudio de validación en pacientes con EPOC grave ha mostrado que la versión española del CRQ es fiable, con índice alfa de Cronbach de 0,92 para la puntuación global del cuestionario, y válida, al evidenciar correlaciones significativas, aunque débiles, con los parámetros funcionales28. En otro estudio de los mismos autores, las puntuaciones de la versión española del CRQ mejoraron de forma significativa en pacientes con EPOC en un programa de rehabilitación, mientras que permanecieron estables en los pacientes que recibieron tratamiento estándar29. 4.5.3. Asthma Quality of Life Questionnaire de Marks (AQLQ-Marks)

Es un instrumento de medida de la calidad de vida específico para pacientes adultos con asma bronquial. Contiene 20 ítems, en 4 dimensiones: disnea (5 ítems), estado de ánimo (5 ítems), restricción social (7 ítems) y preocupación por el estado de salud (7 ítems). Es un cuestionario autoadministrado, en el que las preguntas se refieren a las cuatro semanas precedentes. Las opciones de respuesta a cada pregunta están constituidas por una escala ordinal tipo Likert de 5 puntos. Las puntuaciones de las dimensiones y la puntuación total oscilan entre 0 y 10 (puntuaciones más bajas indican mejor estado de salud)16. Los autores demostraron que el cuestionario es reproducible en pacientes estables y tiene una elevada consistencia interna (alfa de Cronbach 0,92 para la puntuación total de la escala), al tiempo que se correlaciona moderadamente con el tratamiento farmacológico de los pacientes y

débil y no significativamente con el FEV130. En otro estudio, el cuestionario AQLQ-Marks fue capaz de diferenciar entre pacientes estables y mejorados y se observó que los cambios de puntuación del cuestionario se correlacionaban moderadamente con los cambios en síntomas y en la hiperreactividad bronquial31. La versión española del AQLQ-Marks ha evidenciado similares propiedades métricas que el instrumento original. El cuestionario fue capaz de discriminar adecuadamente entre grupos de pacientes en función de la gravedad del asma, las puntuaciones obtenidas se correlacionaron fuertemente con la disnea y los cambios de puntuación de la escala se asociaron significativamente con la mejoría o empeoramiento clínico, como indicadores de validez y sensibilidad al cambio, respectivamente32. 4.5.4. Asthma Quality of Life Questionnaire de Juniper (AQLQ-Juniper)

Cuestionario específico para pacientes adultos con asma, constituido por 32 ítems que se agrupan en cuatro dimensiones: limitación de las actividades habituales (11 ítems), síntomas (12 ítems), función emocional (5 ítems) y estímulos ambientales (4 ítems). Disponible en formato autoadministrado y también para ser administrado por un entrevistador. El período recordatorio al que se refieren las preguntas es de 2 semanas. Cinco de las preguntas de limitación de las actividades son individualizadas, escogidas por el paciente como sus actividades habituales más importantes que se encuentran limitadas por la enfermedad. La respuesta a cada uno de los ítems se escoge en una escala tipo Likert de 7 opciones ordinales. La puntuación para cada dimensión y total del cuestionario es la media de los ítems correspondientes y oscila entre 1 y 7; 1 representa el máximo empeoramiento de la calidad de vida y 7 la ausencia de alteración16. La mínima diferencia importante para este cuestionario es de 0,5 puntos. El estudio de validación del AQLQ-Juniper mostró que es un cuestionario reproducible (CCI de 0,92 para la puntuación total) en los pacientes estables, válido y muy sensible al cambio, capaz de discriminar entre los pacientes estables y los que mejoran o empeoran33. La elevada sensibilidad al cambio del 107

Procedimientos y terapéuticas

AQLQ-Juniper es la base de su utilización en numerosos ensayos clínicos en pacientes con asma. En un estudio con pacientes asmáticos, la versión española del AQLQ-Juniper mostró una elevada consistencia interna (coeficiente alfa de Cronbach 0,96 para la puntuación total) y una buena reproducibilidad en pacientes estables. Además, el cuestionario demostró capacidad para discriminar entre los pacientes según criterios clínicos de gravedad del asma y se correlacionó moderadamente con la disnea y débilmente con el FEV1. En lo que respecta a sensibilidad al cambio y validez longitudinal, los cambios en puntuación del cuestionario fueron significativamente diferentes en los pacientes que mejoraron o empeoraron del asma respecto a los que permanecieron estables y se correlacionaron significativamente con los cambios en disnea y en el FEV134. 4.6. Comparación entre cuestionarios específicos de calidad de vida relacionada con la salud en la EPOC y el asma

Existen pocos estudios que hayan evaluado de forma comparativa las características de los diferentes instrumentos específicos de medida de la calidad de vida relacionada con la salud. Varios estudios que han comparado los cuestionarios SGRQ y CRQ en pacientes con EPOC han evidenciado que ambos presentan características métricas parecidas, con una discreta superioridad del SGRQ en cuanto a propiedades discriminativas transversales en uno de los estudios20. En el caso del asma, el AQLQ-Juniper ha mostrado mayor validez y sensibilidad al cambio que el Living With Asthma Questionnaire (LWAQ)22, mientras que en otro estudio en que se compararon las versiones españolas del AQLQ-Juniper y el SGRQ no se constató una clara superioridad de uno sobre el otro en sus propiedades métricas26. AGRADECIMIENTOS

A los Dres. Jordi Alonso y Montse Ferrer por sus valiosos comentarios y sugerencias a una primera versión del manuscrito. 108

BIBLIOGRAFÍA 1. Pekkanen J, Pearce N. Defining asthma in epidemiological studies. Eur Respir J 1999; 14: 951-957. 2. Torén K, Brisman J, Järvholm B. Asthma and asthma-like symptoms in adults assessed by questionnaires. A literature review. Chest 1993; 104:600-608. 3. Medical Research Council. Committee on the aetiology of chronic bronchitis. standardized questionnaire on respiratory symptoms. Br Med J 1960; 2:1665. 4. Minette A. Questionnaire of the European Community for Coal and Steel (ECSC) on respiratory symptoms: 1987-updating of the 1962 and 1967 questionnaires for studying chronic bronchitis and emphysema. Eur Respir J 1989; 2: 165-177. 5. Ferris BG. Epidemiology standardization project. II. Recommended respiratory disease questionnaires for use with adults and children in epidemiological research. Am Rev Respir Dis 1978; 118(Suppl):7-53. 6. Burney PGJ, Laitinen LA, Perdrizet S, et al. Validity and repeatibility of the IUATLD (1984) bronchial symptoms questionnaire: an international comparison. Eur Respir J 1989; 2:940945. 7. Perpiñá M, León M, De Diego A. Utilidad del cuestionario de síntomas respiratorios IUATLD para el diagnóstico diferencial del asma bronquial y la bronquitis crónica. Arch Bronconeumol 2000; 36:441-449. 8. Grupo Español del Estudio Europeo del Asma. Estudio Europeo del Asma. Prevalencia de síntomas relacionados con el asma en cinco áreas españolas. Med Clin (Barc) 1995; 104:487492. 9. Crane J, Mallol J, Beasley R, et al. Agreement between written and video questions for comparing asthma symptoms in ISAAC. Eur Respir J 2003; 21:455-461. 10. Belloch A, Perpiñá MJ, Pascual LM, et al. Subjective symptomatology of asthma: validation of the asthma symptom checklist in an outpatient Spanish population. J Asthma 1997; 34:509-519. 11. Wigal JK, Stout C, Brandon M, et al. The knowledge, attitude and self-efficacy asthma questionnaire. Chest 1993; 104:1144-1148. 12. Van der Molen T, Willemse BWM, Schokker S, et al. Development, validity and responsiveness of the Clinical COPD Questionnaire. Health Qual Life Outcomes 2003; 1:13. 13. Juniper EF, O’Byrne PM, Guyatt GH, et al. Development and validation of a questionnaire to measure asthma control. Eur Respir J 1999; 14:902-907.

Valoración clínica

14. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep 1991; 14:540-545. 15. Jones PW. Health status measurement in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2001; 56:880-887. 16. Badia X, Salamero M, Alonso J, Editores. La medida de la salud. Guía de escalas de medición en español. Edimac. Barcelona. 2002. 17. McHorney CA, Tarlov AR. Individual-patient monitoring in clinical practice: are available health status surveys adequate? Qual Life Res 1995; 4:293-307. 18. Jones PW. Interpreting thresholds for a clinically significant change in helath status in asthma and COPD. Eur Respir J 2002; 19:398-404. 19. Guillemin F, Bombardier C, Beaton D. Cross-cultural adaptation of health-related quality of life measures: literature review and proposed guidelines. J Clin Epidemiol 1993; 46:1417-1432. 20. Ferrer M, Alonso J. Medición de la calidad de vida en los pacientes con EPOC. Arch Bronconeumol 2001; 37(Suppl 2):20-26. 21. Bousquet J, Knani J, Dhivert H, et al. Quality of life in asthma. I. Internal consistency and validity of the SF-36 questionnaire. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:371-375. 22. Rutten-van Mölken MPMH, Custers F, Van Doorslaer EKA, et al. Comparison of performance of four instruments in evaluating the effects of salmeterol on asthma quality of life. Eur Respir J 1995; 8:888-898. 23. Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM, et al. A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St. George’s Respiratory Questionnaire. Am Rev Respir Dis 1992; 145:1321-1327. 24. Domingo-Salvany A, Lamarca R, Ferrer M, et al. Health-related quality of life and mortality in male patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:680-685.

25. Ferrer M, Alonso J, Prieto L, et al. Validity and reliability of the St George’s Respiratory Questionnaire after adaptation to a different language and culture: the Spanish example. Eur Respir J 1996; 9:1160-1166. 26. Sanjuás C, Alonso J, Prieto L, et al. Health related quality of life in asthma: a comparison between the St. George’s Respiratory Questionnaire and the Asthma Quality of Life Questionnaire. Qual Life Res 2002; 11:729-738. 27. Guyatt GH, Berman LB, Townsend M, et al. A measure of quality of life for clinical trials in chronic lung disease. Thorax 1987; 42:773-778. 28. Güell R, Casan P, Sangenís M, et al. Traducción española y validación de un cuestionario de calidad de vida en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeumol 1995; 31:202-210. 29. Güell R, Casan P, Sangenís M, et al. Quality of life in patients with chronic respiratory disease: the Spanish version of the Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ). Eur Respir J 1998; 11:55-60. 30. Marks GB, Dunn SM, Woolcock AJ. A scale for the measurement of quality of life in adults with asthma. J Clin Epidemiol 1992; 45:461-472. 31. Marks GB, Dunn SM, Woolcock AJ. An evaluation of an asthma quality of life questionnaire as a measure of change in adults with asthma. J Clin Epidemiol 1993; 46:1103-1111. 32. Perpiñá M, Belloch A, Marks GB, et al. Assessment of the reliability, validity and responsiveness of a Spanish Asthma Quality of Life Questionnaire. J Asthma 1998; 35:513-521. 33. Juniper EF, Guyatt GH, Ferrie PJ, et al. Measuring quality of life in asthma. Am Rev Respir Dis 1993; 147:832-838. 34. Sanjuás C, Alonso J, Ferrer M, et al. Adaptation of the Asthma Quality of Life Questionnaire to a second language preserves its critical properties: the Spanish version. J Clin Epidemiol 2001; 54:182-189.

109

Sección II 5.1

Técnicas de imagen Radiología y resonancia magnética Tomás Franquet Casas

El estudio radiológico del tórax es imprescindible en los pacientes con conocimiento o sospecha de enfermedades respiratorias1-7. La radiología simple y la tomografía computarizada (TC) son las técnicas de imagen que con mayor frecuencia se utilizan en el estudio de las enfermedades respiratorias. Los nuevos equipos de TC con multidetectores han mejorado significativamente las posibilidades diagnósticas en la patología torácica. Sin embargo, a pesar de las importantes innovaciones tecnológicas, la radiografía simple sigue siendo el estudio de elección que nos permite una aproximación diagnóstica inicial en la mayoría de las enfermedades respiratorias. Un gran número de enfermedades respiratorias pueden valorarse mediante estudios radiológicos simples y TC. Los estudios simples, ya sean evolutivos (seguimiento) o retrospectivos (comparativos), son muy útiles para determinar el significado y la etiología de la lesión. Un factor importante en el diagnóstico de cualquier proceso torácico es determinar su cronicidad. La comparación de los estudios actuales con estudios anteriores es el único método que permite establecer la cronicidad de la lesión. Por otro lado, la rapidez con la que las lesiones pulmonares evolucionan en el tiempo es un dato de gran ayuda (p. ej., el edema pulmonar

puede desaparecer en horas, mientras que una neumonía lo hará en días). El papel diagnóstico de otras técnicas de imagen (resonancia magnética, estudios isotópicos, tomografía por emisión de positrones y ultrasonografía) se limitará a resolver problemas diagnósticos puntuales y en muchos casos se utilizan como técnicas complementarias. 1. TÉCNICAS DE IMAGEN 1.1. Radiografía simple de tórax

Los principios básicos de la radiografía convencional son muy simples; el paciente se coloca siempre entre una fuente emisora de radiación X y un detector. La fuente de radiación emite fotones hacia el paciente con la amplitud de onda de los rayos X. Estos fotones penetran en el paciente y son atenuados por los diferentes tejidos atravesados; finalmente la radiación remanente es capturada por el detector obteniéndose una imagen. El detector más simple es el formado por un chasis de plástico que contiene en su interior una película fotográfica recubierta por una emulsión de plata muy sensible a la luz. Varios factores, entre los que se incluyen el kilovoltaje, las diversas 111

Procedimientos y terapéuticas

combinaciones entre película radiográfica y chasis (cassette), y las técnicas de reducción de radiación dispersa, contribuyen en la calidad final del estudio radiológico. Actualmente, los estudios simples de tórax se realizan con técnicas de alto kilovoltaje (120-140 kVp). Las razones para el uso de técnicas de alto kilovoltaje se basan en lograr una reducción del contraste óseo y en una mejor penetración del mediastino; la mayor penetración mediastínica nos permitirá una mejor visualización de la tráquea, estructuras broncovasculares, líneas de reflexión pleural y de las zonas pulmonares de localización retrocardiaca. Por el contrario, esta técnica dificulta la detección de calcio en nódulos pulmonares o placas pleurales. Actualmente, los estudios radiológicos simples del tórax pueden realizarse mediante tecnología digital. La radiología digital tiene diversas ventajas sobre la radiología analógica o convencional. La ventaja más importante radica en la amplia latitud de exposición (10100 veces mayor que el margen dinámico más amplio de los sistemas convencionales que utilizan película fotográfica). De los diversos métodos existentes para obtener estudios digitales, el más utilizado emplea un equipo de radiología convencional y chasis fotoestimulables y reutilizables que incorporan placas de selenio o fósforo en vez de las películas radiológicas convencionales. Una vez estimuladas por la radiación emitida, parte de la energía queda acumulada en la base de fósforo o selenio como una imagen latente. La energía acumulada, tras ser barrida con rayos láser, emitirá cierta cantidad de luz que será detectada mediante un foto-multiplicador y convertida en señal digital. La calidad de las imágenes obtenidas es óptima, sobre todo en aquellas exploraciones en las que habitualmente existen problemas técnicos inherentes al uso de aparatos portátiles. Las imágenes digitales podrán imprimirse mediante una impresora láser en soporte fotográfico, mostrarse en un monitor o almacenarse en discos ópticos o cintas magnéticas para su posterior visualización. Utilizando una red interconectada con diferentes monitores (PACS, picture archive and communication system), todas las imágenes, tanto las actuales como las archivadas, podrán ser 112

visualizadas en diferentes lugares (área de urgencias, plantas de hospitalización, etc.). 1.1.1. Proyecciones radiológicas básicas

En los pacientes sintomáticos el estudio radiológico básico del tórax debe incluir siempre que sea posible las proyecciones posteroanterior (PA) y lateral (L). La proyección lateral proporciona información de algunas zonas anatómicas no claramente visibles en la proyección PA, como son los espacios retrotraqueal y retroesternal, zona retrocardiaca y paravertebral, y las porciones posterobasales de los pulmones. En ocasiones, un mínimo derrame pleural que oblitere los senos costofrénicos, sólo podrá identificarse en esta proyección. Las proyecciones oblicuas son útiles para demostrar placas pleurales y otras patologías a nivel pleural y de la pared torácica. La proyección anteroposterior (AP), en decúbito supino, se realiza en pacientes que no pueden mantenerse en ortostatismo (p. ej., encamados, pacientes en los servicios de urgencias y en las unidades de cuidados intensivos, UCI). La calidad radiográfica de estos estudios es menor debido a diferentes factores: a) menor distancia entre el foco emisor de la radiación y la película radiográfica, b) fenómeno de magnificación, y c) peor colaboración del paciente en mantener la apnea requerida para la obtención de la imagen. En la UCI, los estudios en decúbito supino se realizan de modo rutinario con equipo portátil para monitorizar los diferentes tubos y catéteres que portan los pacientes. 1.1.2. Proyecciones complementarias

Se indican con fines diagnósticos concretos o para complementar estudios previos. Las proyecciones complementarias más utilizadas son: a) Decúbito lateral. Se usa para confirmar la presencia de líquido pleural libre y para demostrar la existencia de neumotórax en pacientes encamados. También es útil para diferenciar un derrame subpulmonar de una elevación diafragmática. b) Proyección lordótica. Útil para demostrar patología localizada en los vértices pulmonares y en el lóbulo medio, pues las clavículas quedan proyectadas por encima de los vértices pulmonares y permiten una mejor visualización de las zonas apicales pulmonares. c) Espiración. Los estu-

Técnicas de imagen

dios espiratorios sirven para valorar atrapamiento aéreo, particularmente en niños tras la aspiración de cuerpos extraños, y para poner de manifiesto pequeños neumotórax no visibles en el estudio convencional. d) La fluoroscopia directa permite ver en tiempo real las estructuras torácicas. Se utiliza para valorar la movilidad diafragmática, confirmar opacidades pulmonares y como guía de procedimientos intervencionistas. 1.2. Tomografía computarizada

Inventada por Hounsfield en 1972, la tomografía computarizada (TC) es, después de la placa simple, el estudio de elección para estudiar la patología torácica. La tomografía computarizada es una técnica sensible, con una excelente resolución espacial, y que aporta un detalle anatómico en muchos casos superponible a la valoración patológica. La imagen obtenida por TC es una representación bidimensional de una sección axial tridimensional. Las imágenes se obtienen mediante un tubo emisor de rayos que gira de modo circular sobre el paciente, produciendo haces de radiación en diferentes ángulos sobre un mismo plano de corte. La radiación emitida, una vez ha atravesado las estructuras a estudiar, y dependiendo de la composición de las mismas (hueso, aire, partes blandas, etc.), se recoge por un grupo de detectores situados en el punto opuesto al foco emisor. Los diferentes valores de absorción recibidos por los detectores se transformarán a través de una computadora en diferentes tonalidades (escala de grises), configurando la imagen de un corte anatómico axial. La TC añade una nueva dimensión al estudio de las enfermedades torácicas. No solamente permite valorar las lesiones en profundidad sino que además facilita una mayor gama de densidades para diferenciar las estructuras anatómicas obtenidas en cada corte axial. Los procesos pleurales y parenquimatosos difíciles de valorar mediante radiología convencional se estudian fácilmente con TC. Los valores densitométricos de cada estructura se determinan en unidades Hounsfield (UH), nombre utilizado en honor del inventor de la tomografía computarizada. Dichas unidades oscilan entre los valores negativos representa-

dos por el aire (-1.000 UH) y los valores positivos representados por el hueso (+ 1.000 UH). Entre estos dos extremos se sitúan los valores densitométricos correspondientes a las diferentes estructuras del organismo (p. ej., la grasa tiene un valor de atenuación negativo situado entre -10 y -40 UH). Cuando los cortes se realizan tras la administración de contraste yodado intravenoso, podrán estudiarse con precisión las estructuras vasculares intratorácicas. Además, la administración rápida de contraste endovenoso permite valorar el comportamiento densitométrico de las diferentes estructuras dependiendo de su vascularización. Las estructuras o lesiones muy vascularizadas aumentarán significativamente su densidad y consiguientemente sus valores densitométricos. Este comportamiento nos permitirá diferenciar entre lesiones muy vascularizadas (hiperdensas) y lesiones hipovascularizadas (hipodensas). La TC es de gran utilidad para la valoración de las enfermedades pulmonares y mediastínicas (Tabla I). La tecnología de la TC se ha desarrollado rápidamente a través de varias generaciones de equipos capaces de realizar las exploraciones con un menor grosor de corte y un tiempo de adquisición de las imágenes mucho más rápido. Existen diversas modalidades de TC según el grosor de corte y el tipo de adquisición de las imágenes: a) TC convencional, b) TC de alta resolución (TCAR), c) TC helicoidal (TCH) y TC helicoidal con multidetectores (TCMD). La utilidad de cada una de ellas dependerá del tipo de lesión a estudiar. La diferencia entre un estudio TC convencional y un estudio de alta resolución radica en el grosor de corte y en el algoritmo de reconstrucción de las imágenes. En los estudios convencionales se utiliza un grosor de corte de 8-10 mm, mientras que en los estudios de alta resolución el grosor de corte es de 1-2 mm. La TC de alta resolución es la técnica de elección para el estudio de las enfermedades parenquimatosas difusas (intersticiales, alveolares y de la pequeña vía aérea). A diferencia de la radiología simple de tórax, la TC ofrece imágenes axiales, facilitando la valoración del patrón de distribución de los procesos pulmonares. La introducción de la tomografía computerizada de alta resolución ha supuesto la visualización de estructuras a nivel del lóbulo 113

Procedimientos y terapéuticas

TABLA I Indicaciones de la tomografía computarizada

Paciente sintomático con estudio radiológico simple normal Hemoptisis Enfermedades difusas e intersticiales Valoración de imágenes radiológicas complejas Infección pulmonar en paciente inmunodeprimido Patología mediastínica Estadificación del carcinoma pulmonar y linfomas Detección de metástasis pulmonares Realización de biopsias dirigidas y procedimientos intervencionistas (drenaje de colección pleural o mediastínica) Tromboembolismo pulmonar

pulmonar secundario, obteniéndose, pues, una sensibilidad aún mayor a la aportada por la TC convencional. La TCAR permite la valoración de signos radiológicos precisos tanto de enfermedad del espacio aéreo (alveolar) (nódulos acinares, opacidades en vidrio deslustrado, consolidación, broncograma aéreo, y distribución centrilobular y perilobular) como de la enfermedad intersticial (engrosamientos septales, engrosamientos de pared bronquial, perfusión en mosaico, engrosamiento de manguitos peribroncovasculares, nódulos intersticiales y panalización). Un complemento del estudio de alta resolución son los cortes obtenidos en espiración (dinámicos) y utilizados para demostrar posibles cambios en la atenuación pulmonar que sugieran la existencia de atrapamiento aéreo. Las enfermedades de la vía aérea pequeña deberán estudiarse con TCAR y cortes complementarios espiratorios. La TC helicoidal permite realizar estudios continuos, sin intervalos de corte, y en la misma fase de apnea. Mediante esta técnica, y basándonos en los datos obtenidos, se pueden realizar reconstrucciones tridimensionales (3D), volumétricas axiales y estudios de endoscopia virtual. El avance técnico más importante en el momento actual es la TC helicoidal dotada con 114

múltiples coronas de detectores (TCMD). Esta técnica facilita la adquisición de hasta 40 imágenes por segundo, lo que mejora de un modo muy significativo la calidad de la reconstrucción espacial de las mismas. Una vez obtenidos los datos y mediante la aplicación de programas de post-proceso, podemos realizar reconstrucciones coronales y sagitales del tórax y estudios de broncoscopia virtual. La utilización de contraste endovenoso permite estudiar con precisión las estructuras vasculares mediante estudios de TC angio. 1.3. Resonancia magnética

La aplicación de la resonancia magnética (RM) a nivel torácico se ha centrado fundamentalmente en el estudio de la patología cardiovascular, mediastino, pared torácica y diafragma. Su aplicación en la patología pulmonar es todavía limitada. Sus grandes ventajas son: a) capacidad de reconstrucción multiplanar, b) visualización de estructuras vasculares sin necesidad de inyectar contraste intravenoso, y c) gran capacidad de resolución en el estudio de las partes blandas. En los pacientes alérgicos al yodo, la RM es la exploración indicada para el estudio del mediastino. 1.3.1. Angio-resonancia pulmonar

La inyección intravenosa de contrastes paramagnéticos como el gadolinio, permite realizar estudios vasculares (angio-RM) con una gran capacidad de resolución. Su indicación fundamental es el estudio de la patología aórtica, tromboembolismo pulmonar, obstrucciones vasculares venosas (síndrome de vena cava superior) y malformaciones congénitas pulmonares con compromiso de circulación sistémica (secuestro pulmonar). 1.3.2. Resonancia magnética funcional del pulmón. Ventilación pulmonar utilizando He-3

Las imágenes de RM del parénquima pulmonar son de mala calidad y no tienen actualmente ninguna aplicación clínica. Sin embargo, se está estudiando la utilidad de la RM a nivel pulmonar tras la inhalación de diferentes gases como el He-3 y Xenón-129. El He-3 es un gas noble que puede polarizarse mediante

Técnicas de imagen

una fuente láser de alta intensidad. Tras este proceso se obtiene un gas hiperpolarizado con una intensidad de señal varias veces mayor que la producida por el hidrógeno. Cuando un sistema convencional de RM se sintoniza con la frecuencia de señal característica del gas hiperpolarizado, en este caso He-3, la inhalación de dicho gas originará una imagen RM de alta intensidad localizada en el interior de las zonas ventiladas traqueobronquiales y pulmonares. El He-3 no difunde hacia las zonas del parénquima pulmonar que no se encuentran ventiladas adecuadamente. Mediante estos estudios se pueden identificar morfológicamente las áreas pulmonares no ventiladas. Existen, no obstante, algunos problemas inherentes al He-3 que condicionan su uso. En primer lugar los equipos de RM deberían estar dotados de un sistema de radiofrecuencia más amplia y con una bobina sintonizada con las frecuencias apropiadas para obtener imágenes. La mayoría de los equipos preparados para estudios de espectroscopia podrán utilizarse para estudios con gases como hidrógeno-1, He-3 y xenón-129. En segundo lugar, el helio es un gas caro y su preparación (hiperpolarización) no está todavía comercialmente disponible. Además de los estudios convencionales con TC de alta resolución, la RM con He-3 es un método diagnóstico útil para demostrar el grado de afectación pulmonar por enfisema. La demostración del grado de enfisema y su distribución es muy importante en aquellos pacientes que son candidatos a cirugía reductora de volumen pulmonar. 1.4. Angiografía pulmonar

La administración endovenosa de contraste yodado no-iónico permite una visualización directa y en tiempo real de las arterias pulmonares principales, así como de sus ramas segmentarias y subsegmentarias. Hasta hace poco tiempo la arteriografía pulmonar era el estudio de referencia para la valoración del tromboembolismo pulmonar. Sin embargo, actualmente el estudio de referencia del tromboembolismo pulmonar es la angio-TC realizada mediante técnica helicoidal y multidetectores. Debido a los cambios tecnológicos comentados, las principales indicaciones de los estudios angiográficos pulmonares suelen ser al mismo tiempo

diagnósticos y terapéuticos. Las indicaciones más frecuentes de angiografía pulmonar son: a) estudio y tratamiento de la hemoptisis, y b) estudio y tratamiento (embolización) de las malformaciones arteriovenosas. Una de las causas de hemoptisis es el desarrollo de una hipervascularización parenquimatosa inducida por diversos procesos, entre los que se incluyen fibrosis quística, tuberculosis, bronquiectasias y carcinoma pulmonar. La arteriografía pulmonar es útil para demostrar la presencia de arterias bronquiales e intercostales dilatadas y tortuosas. También puede identificarse circulación colateral a partir de las arterias mamarias internas y diafragmáticas. En estos casos, la embolización puede realizarse mediante partículas reabsorbibles (Gelfoam) o mediante el uso de materiales permanentes no reabsorbibles (Ivalon). Otra indicación de la embolización arterial son las fístulas arteriovenosas pulmonares. La embolización y oclusión del vaso arterial eferente se puede realizar mediante pequeños balones desechables de silicona o a través de pequeños «coils» metálicos. 1.5. Ultrasonografía

Su utilidad es muy limitada en el estudio de la patología torácica debido a la imposibilidad de propagación de las ondas de ultrasonidos a través del aire y hueso. Sin embargo, la ultrasonografía es muy útil para valorar y localizar colecciones líquidas pleurales y para llevar a cabo el drenaje de las mismas. El derrame pleural libre se identifica ecográficamente como una zona anecoica (sin ecos en su interior) en la porción posterior del tórax y situada por encima del diafragma. Las colecciones líquidas complicadas (empiema) aparecen como colecciones loculadas con muchos ecos en su interior y la presencia de estructuras ecogénicas de tipo lineal que corresponden a septos. La ultrasonografía también es útil para distinguir entre enfermedad pleural y parenquimatosa. 1.6. Estudios isotópicos

Los más frecuentemente utilizados en patología torácica son los de ventilación/perfusión con galio-67 y, recientemente, la tomografía por emisión de positrones. 115

Procedimientos y terapéuticas 1.6.1. Estudios de ventilación/perfusión (V/Q)

. . Los estudios de V/Q. han demostrado ser útiles en la valoración de los pacientes con sospecha clínica de tromboembolismo pulmonar a través de la valoración comparativa de los defectos de ventilación y perfusión. La ausencia de defectos de perfusión excluye esencialmente la presencia de tromboembolismo pulmonar. 1.6.2. Estudios mediante citrato de Ga-67

Los estudios mediante la administración intravenosa de citrato de Ga-67 pueden utilizarse para determinar actividad pulmonar en enfermedades como la fibrosis pulmonar idiopática y la sarcoidosis. Sin embargo, el acúmulo de Ga-67 a nivel pulmonar es inespecífico y puede observarse tanto en enfermedades neoplásicas como inflamatorias.

1.7. Estudios combinados de tomografía computarizada y tomografía de emisión de positrones

La tomografía de emisión de positrones no tiene la capacidad de resolución espacial de la TC. Sin embargo, dada su sensibilidad en detectar alteraciones en el metabolismo de la glucosa, es capaz de discriminar lesiones según sus diferencias metabólicas. La combinación de ambos estudios proporciona detalles anatómicos y metabólicos de gran precisión. A nivel torácico la PET permite distinguir entre tumores malignos y benignos y entre cambios postoperatorios y recurrencia tumoral. Las imágenes anatómicas de la TC se fusionan con las de la actividad metabólica obtenidas mediante la PET dando lugar a una imagen combinada de gran utilidad diagnóstica.

1.6.3. Tomografía por emisión de positrones

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de imagen funcional basada en demostrar la captación por parte de células metabólicamente activas de un componente glucosado 18FDG (fluorodeoxiglucosa)-6-fosfato (fluorodeoxiglucosa) ligado a un trazador radiactivo que podrá ser cuantificado mediante el sistema PET. El 18FDG-6-fosfato, administrado de modo intravenoso se distribuye por el organismo, localizándose en los diferentes órganos que presentan un elevado metabolismo de glucosa como el corazón y el cerebro. La PET es útil en el estudio de los nódulos pulmonares de características indeterminadas que presentan un elevado metabolismo de glucosa. Una limitación importante de la PET es la incapacidad para valorar, de modo eficaz, lesiones pulmonares menores de 2 cm. Por otro lado, la captación aumentada del radiofármaco por parte de una lesión, aunque característica, no es patognomónica de malignidad. Se han descrito falsos positivos en lesiones inflamatorias benignas de tipo granulomatoso y falsos negativos en algunas formas de carcinoma bronquiolo-alveolar con un bajo metabolismo de glucosa. La PET es de gran utilidad en la estadificación ganglionar y en la detección de metástasis a distancia. 116

2. TÉCNICAS INTERVENCIONISTAS EN PATOLOGÍA TORÁCICA

Los procedimientos intervencionistas que con mayor frecuencia se realizan a nivel torácico son la punción percutánea de lesiones pulmonares y mediastínicas y el drenaje de colecciones pleurales. Las punciones percutáneas se realizan para el diagnóstico de las lesiones pulmonares periféricas, no accesibles a otras técnicas diagnósticas como la broncoscopia. Su indicación es diagnóstica y se realiza sobre: a) nódulo pulmonar indeterminado, b) masa mediastínica, c) masa hiliar con broncoscopia negativa, d) nódulos pulmonares múltiples sospechosos de metástasis, y e) infecciones pulmonares que pueden presentarse como nódulos y/o masas. Esta técnica está contraindicada en pacientes que presentan: a) riesgo de sangrado (es imprescindible que las pruebas de coagulación sean normales), b) hipertensión pulmonar, c) EPOC grave (FEV1 igual o inferior a 1 l), d) bullas, y e) tos persistente e intratable. Las complicaciones más frecuentes postpunción son el neumotórax y la hemoptisis. Ambas complicaciones no son por lo general graves y su incidencia es respectivamente del 20-30% y 1-10%. El neumotórax postpun-

Técnicas de imagen

ción se trata de modo conservador y suele resolverse espontáneamente. Sin embargo, en un 10-15% de los casos es necesaria la colocación de un tubo de drenaje torácico. La rentabilidad diagnóstica de la punción transtorácica es alta y superior al 90% en la mayoría de las series; su negatividad no debe considerarse diagnóstica. 3. ANATOMÍA RADIOLÓGICA BÁSICA 3.1. Tráquea

La tráquea es una estructura aérea central que mide entre 6-9 cm de longitud. La pared traqueal derecha se identifica en el estudio convencional como una estructura lineal de un grosor de 2-3 mm. La tráquea se divide en los dos bronquios principales a nivel de la carina. La presencia de aire en el interior de la tráquea y bronquios principales nos permitirá medir el ángulo carinal que se sitúa alrededor de 60 grados. 3.2. Hilios pulmonares

Los hilios pulmonares están constituidos básicamente por los bronquios principales y los vasos hiliares. Los ganglios linfáticos, nervios y tejido conectivo no forman parte de la imagen radiológica normal de los hilios pulmonares. El bronquio principal derecho tiene una orientación anatómica más vertical que el bronquio principal izquierdo y nace más próximo a la carina que el bronquio izquierdo. Las partes posteriores de los bronquios del lóbulo superior derecho e intermediario tienen un contacto directo con el pulmón, hecho que permite su identificación en la proyección lateral del tórax. La arteria pulmonar derecha pasa por delante del bronquio principal derecho y se sitúa lateralmente a los bronquios intermediario e inferior. En la proyección PA, el hilio izquierdo siempre se situará en una posición más elevada que el derecho. La arteria pulmonar izquierda se sitúa por encima de los bronquios principal y superior izquierdos y desciende en situación posterolateral al bronquio del lóbulo inferior. Las venas pulmonares son similares en ambos pul-

mones, situándose las superiores en la parte anterior y media de ambos hilios pulmonares y las inferiores por detrás de las arterias correspondientes a los lóbulos inferiores hasta alcanzar la aurícula izquierda. En la proyección lateral del tórax la columna aérea de la tráquea se identifica con claridad, configurando en su porción posterosuperior un espacio aéreo denominado «triángulo de Raider». La tráquea acaba en una opacidad aérea redondeada que corresponde a la porción más distal del bronquio principal izquierdo vista «de frente». Por delante de este bronquio se observa una opacidad redondeada que corresponde a la arteria pulmonar derecha. La arteria principal izquierda se ve de forma tubular y se sitúa por detrás y por encima del bronquio principal izquierdo. El bronquio del lóbulo superior derecho aparece como una imagen aérea redondeada situada por encima del bronquio principal izquierdo. Entre ambos bronquios vistos de frente aparece una estructura linear que corresponde a la pared posterior del bronquio intermediario. Entre la arteria pulmonar izquierda y la aorta torácica se identifica una zona radiolucente que se corresponde con la ventana aortopulmonar. La porción central del tórax la ocupa el corazón. En la proyección lateral existen dos grandes espacios aéreos situados a nivel retroesternal y retrocardiaco. La ocupación de estos dos espacios por densidades diferentes a la del aire es siempre patológica. 3.3. Pleura y cisuras

En condiciones normales la pleura no se ve en los estudios radiológicos simples. Únicamente la podremos ver cuando la pleura visceral se invagina sobre el tejido pulmonar para formar las cisuras o cuando los pulmones contactan entre sí originando las líneas de reflexión pleural anterior y posterior. Las cisuras interlobares separan los diferentes lóbulos pulmonares y se forman por la invaginación de dos hojas de pleura visceral sobre el pulmón. Existen dos tipos de cisuras, las cisuras habituales y las cisuras accesorias. Las cisuras habituales (mayores u oblicuas y menor u horizontal) únicamente se ven radiológicamente cuando el haz de rayos incide sobre ellas de 117

Procedimientos y terapéuticas

modo tangencial. En esta situación veremos sobre los campos pulmonares una imagen linear muy fina. La cisura mayor izquierda separa el lóbulo superior izquierdo del lóbulo inferior. La cisura mayor derecha separa los lóbulos superior y medio del lóbulo inferior. La cisura menor separa el lóbulo superior derecho del lóbulo medio. En condiciones normales las cisuras mayores se ven con mayor facilidad en las proyecciones laterales, mientras que la cisura menor puede verse tanto en la proyección PA como lateral. Las cisuras suelen ser incompletas y permitir la comunicación entre diferentes lóbulos pulmonares. La presencia de cisuras accesorias es un hecho relativamente frecuente (22%), siendo la cisura de la ácigos, la accesoria inferior, la accesoria superior y la cisura menor izquierda las cisuras accesorias más frecuentes. La cisura ácigos se forma por la invaginación de las hojas pleurales tanto parietal como visceral que produce la vena ácigos sobre la porción apical del lóbulo superior derecho. Esta cisura puede verse en el 4% de individuos normales y contiene cuatro hojas pleurales. La cisura accesoria inferior separa el segmento basal medial del resto de segmentos del lóbulo inferior. La cisura accesoria superior separa los segmentos apicales de los lóbulos inferiores de los lóbulos de la pirámide basal. La cisura menor izquierda sería la equivalente a la cisura menor derecha, y separa la língula del resto del lóbulo superior izquierdo. La posición y el grosor de las cisuras son hallazgos que nos indicarán la presencia de patología a nivel pulmonar o pleural.

3.5. Diafragma

El diafragma es una estructura muscular con un grosor de 2-4 mm, que separa la cavidad torácica de la cavidad abdominal. La superficie superior del diafragma se encuentra recubierta por la pleura parietal y la superficie inferior por el peritoneo parietal. La porción central del diafragma se denomina tendón central y no contiene tejido muscular. La morfología del diafragma es arqueada y su superficie es nítida. En ocasiones su superficie puede ser polilobulada. A pesar de ser una estructura única, su valoración, desde el punto de vista radiológico, se refiere a dos hemidiafragmas. La posición del diafragma dependerá del hábito corporal y de la situación respiratoria del paciente. El hemidiafragma derecho se encuentra más elevado que el izquierdo debido a la presencia del hígado. En la proyección lateral de tórax, el hemidiafragma derecho puede verse en toda su extensión, desde la porción anterior hasta la más posterior. Sin embargo, del hemidiafragma izquierdo únicamente se ve su porción más posterior debido a que el corazón, situado sobre su porción anterior, impide ver su contorno (signo de la silueta). Existen en el diafragma múltiples orificios naturales por donde pasan estructuras digestivas y vasculares entre tórax y abdomen. En los estudios radiológicos convencionales únicamente podemos ver su superficie superior limitada por la interfase que se produce con el aire intrapulmonar. Cuando existe un neumoperitoneo podremos ver el diafragma en su totalidad debido a la presencia de aire por ambos lados.

3.4. Ligamento pulmonar

El ligamento pulmonar está formado por una doble hoja de pleura parietal que envuelve ambos hilios pulmonares y a partir de la porción inferior de los mismos se dirige caudalmente hasta alcanzar la superficie diafragmática. El ligamento pulmonar conecta la superficie mediastínica de los lóbulos inferiores con el mediastino. El ligamento pulmonar no se ve en los estudios convencionales y solamente se aprecia en el 50-75% de los estudios de la TC. En la TC el ligamento pulmonar derecho suele identificarse adyacente al esófago y por detrás de la vena cava inferior. 118

4. INTERPRETACIÓN DEL ESTUDIO SIMPLE DE TÓRAX

La radiografía simple de tórax no debe servir únicamente para demostrar o descartar patología exclusivamente pulmonar. La valoración del mediastino, de la silueta cardiopulmonar y de las estructuras extrapulmonares (pared torácica, abdomen superior, partes blandas, etc.) puede ser de gran ayuda diagnóstica. Antes de empezar a valorar un estudio radiológico es importante conocer algunas de sus características técnicas. En primer lugar

Técnicas de imagen

debemos saber si se trata de un estudio realizado en ortostatismo, es decir, posteroanterior (PA) o en decúbito supino, anteroposterior (AP). Si la condición del paciente lo permite, siempre es preferible realizar un estudio PA. En los estudios PA la radiación incide posteriormente sobre el paciente, y el chasis conteniendo la película radiográfica se sitúa delante del paciente. En la proyección PA se evita la magnificación del corazón por situarse éste cerca de la película. Todo examen radiológico debe estar bien centrado para evitar interpretaciones erróneas inducidas por la rotación y la superposición de estructuras. El conocimiento y aplicación de los signos radiológicos básicos en la lectura de los estudios torácicos es muy importante en el proceso diagnóstico. A continuación describimos algunos de ellos.

roanterior de un estudio radiológico simple, cuando una lesión es claramente visible por encima de las clavículas, es intratorácica y posterior.

4.1. Signo de la silueta

4.4. Signo de la cisura abombada

Es de gran utilidad para localizar anatómicamente las lesiones en el estudio radiológico convencional. El signo de la silueta representa la pérdida de visualización de cualquier contorno anatómico intratorácico (cardiaco, mediastínico o diafragmático) producido por el contacto de cualquier lesión de la misma densidad radiológica adyacente a la estructura que ha perdido su contorno. Del mismo modo, una lesión intratorácica no borrará el contorno anatómico de las estructuras mencionadas si no se encuentra adyacente a las mismas. El borramiento de los bordes es independiente del tamaño de la opacidad. En el caso de una pérdida parcial o total del contorno cardiaco, la patología se sitúa en el lóbulo medio o língula, en el segmento anterior de los lóbulos superiores, en el mediastino anterior o en la porción anterior de la cavidad pleural.

Clásicamente, este signo radiológico se asociaba con la neumonía por Klebsiella pneumoniae cuando afectaba al lóbulo superior derecho (neumonía pesada). Actualmente, dado el amplio uso de los antibióticos, es raro identificar este signo radiológico asociado a la neumonía por Klebsiella.

4.2. Signo cérvico-torácico

Es muy útil para localizar anatómicamente las lesiones del mediastino posterior a nivel de la porción superior del tórax. El borde superior del mediastino anterior finaliza anatómicamente a nivel de las clavículas, mientras que el mediastino posterior se extiende hasta un nivel mucho más alto. En la proyección poste-

4.3. Signo de la S de Golden

Cuando un lóbulo pulmonar se colapsa alrededor de una masa central de gran tamaño, la parte periférica del pulmón se colapsa sin dificultad, mientras que la porción central del pulmón no puede colapsarse por la presencia de la masa. En esta situación, la cisura adopta una forma cóncava en su porción periférica y convexa en la central, adoptando una morfología de S. Este signo es de gran utilidad en el diagnóstico de una obstrucción bronquial central generalmente asociada a la existencia de un carcinoma broncogénico.

4.5. Signo del dedo de guante

Los bronquios rellenos y dilatados por secreciones acumuladas en su interior aparecen radiográficamente como opacidades tubulares con forma de Y, V o V invertida. A esta manifestación radiológica se le denomina signo del «dedo de guante». Este signo es característico de la aspergilosis broncopulmonar alérgica. 4.6. Signo del seno profundo

Este signo es muy útil para el diagnóstico de neumotórax en los estudios realizados en decúbito supino. En esta posición, las colecciones aéreas intrapleurales se localizan a nivel basal y anteromedial. En esta localización anatómica, el aire intrapleural produce una visualización muy nítida del contorno cardiaco y del diafragma, y una ocupación «profunda» del seno costofrénico. 119

Procedimientos y terapéuticas

4.7. Signo del diafragma continuo

La presencia de aire en el mediastino puede crear una colección aérea extrapleural continua entre el borde cardiaco inferior y el diafragma. 5. ESTUDIO RADIOLÓGICO EN ENFERMEDADES RESPIRATORIAS 5.1. Enfermedades pulmonares parenquimatosas

Desde un punto de vista radiológico, las enfermedades pulmonares se han dividido clásicamente en enfermedades alveolares o del espacio aéreo y enfermedades intersticiales. Hay que tener en cuenta, sin embargo, que en la mayoría de las ocasiones las enfermedades pulmonares son mixtas. 5.1.1. Enfermedad alveolar

El término enfermedad alveolar, localizada o difusa, refleja el relleno de los espacios alveolares por un contenido líquido (agua, sangre) o por otro tipo de material (pus, células, proteínas). El relleno del espacio alveolar puede ser parcial, quedando algunos espacios aéreos preservados, o completo, resultando una consolidación pulmonar densa y homogénea. Radiológicamente, las enfermedades alveolares que se acompañan de una consolidación densa y homogénea (p. ej., neumonía lobar o segmentaria) son más fáciles de ver que las enfermedades alveolares que se manifiestan con un relleno parcial de los espacios aéreos. Las proyecciones PA y L deberán realizarse siempre que se sospeche patología pulmonar. La proyección lateral es muy útil para localizar anatómicamente la lesión y en ocasiones para distinguirla de falsos aumentos de densidad pulmonar ocasionados por las partes blandas (mamas, musculatura pectoral) o condicionados por una deficiente técnica radiológica. Radiológicamente es imposible diferenciar la naturaleza del contenido intralveolar; sólo cuando dicho contenido sea radiopaco (p. ej., aspiración de contraste baritado) podrá identificarse su naturaleza en los estudios radiológicos convencionales. La TC podrá identificar, 120

debido a la capacidad de la técnica de demostrar diferentes valores densitométricos, sustancias intralveolares con contenido graso (p. ej., neumonía lipoidea). Las características radiológicas que definen a una enfermedad alveolar son: a) condensación homogénea, b) márgenes mal definidos, c) tendencia a la coalescencia, y d) presencia de broncograma aéreo. Anatómicamente, una lesión alveolar focal afecta a un lóbulo o segmento y no se acompaña de pérdida de volumen. La condensación que afecta a la totalidad de un lóbulo o segmento pulmonar sin acompañarse de pérdida de volumen es generalmente de causa infecciosa. Las estructuras aéreas de morfología tubular visibles en el interior de una zona de consolidación se denominan «broncograma aéreo». Este signo radiológico generalmente se asocia a enfermedad alveolar y es mucho más fácil de ver en TC. Por otro lado, su presencia nos permite asegurar que la lesión es intrapulmonar. La TC torácica, a pesar de no ser el estudio inicial en los pacientes con infección pulmonar, tiene un gran valor complementario en los estudios radiográficos no diagnósticos. El carcinoma bronquiolo-alveolar y el linfoma pulmonar pueden manifestarse como lesiones alveolares focales de etiología no infecciosa. Cuando las lesiones alveolares son múltiples, su localización anatómica es de gran ayuda diagnóstica. Cuando la localización es perihiliar y bilateral, es muy sugestiva de un edema pulmonar (patrón en «alas de mariposa»). Sin embargo, los mismos hallazgos radiológicos, en un individuo asintomático y sin historia de enfermedad cardiaca, pueden deberse a una proteinosis alveolar. Por otro lado, cuando las opacidades pulmonares son periféricas y afectan de modo parcheado a las bases pulmonares, sugieren una neumonía organizada. Aunque en algunas circunstancias los hallazgos radiológicos son característicos de una determinada entidad, la mayoría de los procesos alveolares no pueden diferenciarse entre sí en base a los hallazgos radiológicos. El contexto clínico y la evolución temporal de los hallazgos radiológicos es un dato clave para reducir el diagnóstico diferencial. Las lesiones alveolares más frecuentes que se manifiestan de forma aguda son el edema pulmonar y la hemorragia.

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A pesar de que la insuficiencia cardiaca izquierda, en general, es la causa más frecuente de edema pulmonar, en los hospitales terciarios, la sobrecarga de líquidos es la causa más frecuente de edema pulmonar en los pacientes hospitalizados. Las manifestaciones radiológicas del edema pulmonar son muy variadas. En condiciones normales, y con el paciente en ortostatismo, el calibre de los vasos pulmonares de los lóbulos inferiores es siempre mayor que el de los lóbulos superiores. Sin embargo, esta valoración no debe realizarse nunca en los estudios radiológicos realizados con el paciente en supino. El aumento del calibre de los vasos de los lóbulos superiores es un signo de hipertensión venosa pulmonar asociada a un fallo ventricular izquierdo. Esta situación es frecuente en los pacientes con valvulopatía mitral y puede ser un signo precursor de edema pulmonar. El aumento del calibre de los vasos de los lóbulos superiores puede identificarse en otras situaciones clínicas como la bronquitis crónica, tromboembolismo pulmonar y shunts izquierda-derecha. La identificación de líneas septales prominentes (líneas A y B de Kerley) en el estudio simple de tórax refleja la presencia de un exceso de líquido en el espacio intersticial (Fig. 1). Las líneas de Kerley tipo B son líneas finas de 1-2 mm de grosor y 30-60 mm de longitud, se disponen perpendicularmente a la superficie pleural y se identifican fácilmente en las bases pulmonares. Las líneas A de Kerley tienen una mayor longitud (80-100 mm), se localizan en las porciones centrales de los pulmones y se dirigen hacia los hilios. En la proyección frontal del estudio simple de tórax, los bronquios segmentarios pueden verse «de frente»; típicamente las paredes bronquiales se ven como líneas finas rodeando a una zonas radiolucentes (luz bronquial). En los pacientes con edema pulmonar existe un engrosamiento aparente de las paredes bronquiales debido al acúmulo de líquido en el intersticio axial (peribronco-vascular). Este acúmulo de líquido se acompaña de una mala visualización de los contornos bronco-vasculares. Estos hallazgos se ven fácilmente a nivel perihiliar originando una mala definición de los contornos de las estructuras bronco-vasculares de mayor calibre. Los mismos hallazgos

radiológicos, aunque en contextos clínicos diferentes, pueden observarse en pacientes con infección pulmonar por Pneumocystis carinii o virus, enfermedades intersticiales crónicas y linfangitis carcinomatosa. El borramiento de los contornos broncovasculares y la presencia de líneas septales son hallazgos radiológicos asociados a la fase intersticial del edema pulmonar. A medida que el edema pulmonar progresa, los espacios alveolares se irán rellenado progresivamente de líquido. El edema intralveolar origina opacidades alveolares en el estudio simple de tórax. Aunque el edema pulmonar puede manifestarse radiológicamente con una morfología típica en «alas de mariposa», dicha presentación no es la más habitual. La distribución anatómica del edema pulmonar es variable y dependerá de la integridad del parénquima pulmonar subyacente. En los pacientes con enfermedad pulmonar crónica, la disposición del edema pulmonar es aleatoria. El reconocimiento radiológico del edema pulmonar no suele ser problemático en aquellos pacientes en los que se presenta con los hallazgos característicos. En los pacientes sin enfermedad pulmonar asociada, la distribución es homogénea y de predominio basal. Sin embargo, cuando existe enfermedad pulmonar crónica subyacente, su distribución es heterogénea y puede confundirse con procesos infecciosos o incluso con áreas de fibrosis (seudopanalización). El síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), se caracteriza por una insuficiencia respiratoria aguda grave en la que en muchas ocasiones los síntomas anteceden a las manifestaciones radiológicas. A pesar de que existen múltiples causas desencadenantes, las más frecuentes son los procesos infecciosos. Las manifestaciones radiológicas consisten en el desarrollo progresivo de un edema pulmonar distribuido de forma parcheada que se va haciendo progresivamente más confluente. Existen procesos que pueden presentarse con un patrón radiológico semejante al del edema pulmonar. Entre estos procesos se encuentra la infección pulmonar por Pneumocystis carinii o virus (citomegalovirus, varicela y adenovirus), proteinosis alveolar y reacciones de hipersensibilidad secundarias tanto a antígenos inhalados como a la administración de fármacos. 121

Procedimientos y terapéuticas

Figura 1. Múltiples líneas septales de tipo A y B de Kerley en un paciente con insuficiencia cardiaca y edema intersticial. Las líneas de Kerley se ven tanto en la proyección posteroanterior (izquierda) como en la lateral (derecha). En la proyección lateral las líneas se ven mejor a nivel retrosternal.

El sangrado intralveolar es una manifestación frecuente de diversas enfermedades pulmonares. La existencia de sangrado intralveolar localizado puede asociarse al carcinoma pulmonar, bronquiectasias y neumonía. Sin embargo, el sangrado intralveolar masivo se asocia con frecuencia a valvulopatías, alteraciones de la coagulación, enfermedades del tejido conectivo y vasculitis sistémicas. La hemorragia pulmonar difusa (HPD) es también un componente dominante en un grupo de enfermedades infrecuentes caracterizadas por la presencia de episodios agudos, y a menudo recurrentes, de sangrado pulmonar. En los pacientes inmunocompetentes, la HPD puede estar mediada inmunológicamente (p. ej., síndrome de Goodpasture o enfermedad anti-membrana basal glomerular y pulmonar), tener presumiblemente una base inmunológica (p. ej., lupus eritematoso sistémico y granulomatosis de Wegener) o producirse por mecanismos no inmunológicos (p. ej., hemosiderosis pulmonar idiopática, reacción a fármacos). La hemorragia pulmo122

nar puede presentarse radiológicamente de modo similar al edema pulmonar. Dependiendo de la extensión y cantidad de sangrado los hallazgos radiológicos abarcarán desde la presencia de un aumento homogéneo o parcheado de la densidad pulmonar («vidrio deslustrado») hasta verdaderas áreas de consolidación. Los cambios radiológicos se localizan preferentemente a nivel perihiliar y en las partes medias e inferiores de los pulmones. La proteinosis alveolar es una enfermedad rara caracterizada por el acúmulo intralveolar de un material lipoproteináceo PAS positivo. Sus manifestaciones radiológicas son inespecíficas. La afectación pulmonar suele ser bilateral y se caracteriza por la presencia de lesiones alveolares localizadas preferentemente a nivel perihiliar. La apariencia radiológica y la distribución anatómica de la proteinosis alveolar puede confundirse fácilmente con un edema pulmonar. Los hallazgos en la tomografía computarizada de alta resolución consisten en un «patrón en empedrado» que se origina por la superposición de un patrón en «vidrio des-

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lustrado» y un «patrón reticular». Este patrón aunque muy sugestivo, tampoco es completamente patognomónico ya que se ha descrito asociado al carcinoma bronquiolo-alveolar y a la neumonía lipoidea exógena (Fig. 2). El patrón alveolar también puede asociarse a enfermedades malignas como el carcinoma bronquiolo-alveolar, la enfermedad de Hodgkin y el linfoma pulmonar primario, un linfoma B de bajo grado, originado en el tejido linfoide asociado a la mucosa bronquial. 5.1.2. Enfermedad intersticial

Las enfermedades pulmonares infiltrativas difusas, tanto agudas como crónicas, forman un grupo heterogéneo de procesos caracterizados en su mayoría por la aparición de una reacción inflamatoria a nivel de la pared alveolar, desencadenada por diferentes antígenos que alcanzan el epitelio alveolar tras su inhalación o a través de la circulación sanguínea. A pesar de que los agentes etiológicos pueden ser muy variados, y en ocasiones desconocidos, la respuesta pulmonar ante la agresión suele ser estereotipada. A partir de la reacción inflamatoria inicial en la pared alveolar, el proceso se extenderá hacia el interior de los alveolos e

intersticio. Desde un punto de vista conceptual, el término enfermedad pulmonar infiltrativa difusa, por ser menos restrictivo, se ajusta mejor a la realidad histopatológica que el término enfermedad pulmonar intersticial difusa. Aunque las lesiones se localicen preferentemente a nivel intersticial, la mayoría de las enfermedades pulmonares infiltrativas difusas son mixtas y se acompañan de un componente inflamatorio tanto a nivel alveolar como intersticial y en ocasiones incluso bronquiolar. El estudio radiológico de las enfermedades infiltrativas difusas/intersticiales debe realizarse mediante TCAR. Morfológicamente, existen cinco patrones radiológicos básicos en TCAR: 1) patrón linear, 2) patrón reticular, 3) patrón nodular, 4) patrón en «vidrio deslustrado», y 5) patrón quístico. Anatómicamente, las lesiones son puras y se localizan en uno de los tres compartimientos intersticiales (central, periférico o alveolar) o son mixtas afectando a más de un compartimiento. No es habitual que las enfermedades intersticiales se presenten con un patrón único. Normalmente los patrones son mixtos y uno de ellos puede ser el patrón predominante. El tipo de patrón

Figura 2. Patrón en «empedrado» en un paciente con rinitis crónica y neumonía lipoidea exógena secundaria a la aspiración de material oleoso utilizado como descongestionante nasal. En un corte aumentado de la base pulmonar derecha, la TCAR muestra un patrón en «empedrado» caracterizado por la presencia de múltiples áreas de «vidrio deslustrado» sobre las que se superpone un patrón reticular. 123

Procedimientos y terapéuticas

radiológico y su distribución anatómica son hallazgos determinantes en el diagnóstico definitivo de las diferentes enfermedades intersticiales. Mientras el patrón linear se corresponde anatomopatológicamente con un engrosamiento de los septos interlobulares, el patrón reticular refleja la existencia de un engrosamiento de los septos a nivel intralobulares. El engrosamiento de los septos interlobulillares periféricos y perpendiculares a la superficie pleural, dan origen a las denominadas líneas B de Kerley. Por el contrario, en la porción central del pulmón, y debido a una menor organización anatómica de los lobulillos pulmonares secundarios, el engrosamiento de los septos interlobulares da lugar a líneas septales de mayor longitud, denominadas líneas A de Kerley (Fig. 3). Cuando existe fibrosis, la TCAR demuestra la presencia de distorsión parenquimatosa y la aparición de quistes subcentimétricos de diversos tamaños que dan origen a una imagen descrita como «panalización» (Fig. 4). La fibrosis pulmonar irreversible se acompaña de un estiramiento y dilatación de los bronquios y bronquiolos distales, en forma de «sacacor-

chos», que da lugar a una morfología característica en la TCAR denominada «bronquiectasias de tracción». Los nódulos de pequeño tamaño (mayores de 2 mm) o miliares (1-2 mm) se identifican sin excesiva dificultad en la TCAR. El patrón micronodulillar es un hallazgo radiológico frecuente en los pacientes con enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis (Fig. 5), tuberculosis (Fig. 6), silicosis e histiocitosis de células de Langerhans; este patrón también puede verse en pacientes con metástasis. La combinación de un patrón linear y nodulillar sin distorsión del parénquima pulmonar adyacente es un hallazgo altamente sugestivo, en un contexto clínico apropiado, de linfangitis carcinomatosa. El patrón en «vidrio deslustrado» se define como un aumento tenue de la densidad pulmonar que no borra los márgenes de las estructuras vasculares que contiene. En la mayoría de los casos, el patrón en «vidrio deslustrado» indica una patología parenquimatosa potencialmente tratable. La neumonía intersticial no específica, presenta un patrón parcheado bilateral, en «vidrio deslustrado» (Fig. 7). En los pacientes inmunodeprimidos, el patrón en «vidrio deslus-

Figura 3. Patrón «linear» en un paciente con linfangitis carcinomatosa secundaria a una neoplasia gástrica. En un corte a nivel de las bases pulmonares, la TCAR muestra un patrón «lineal» caracterizado por la presencia de múltiples septos interlobulares engrosados de un modo uniforme y sin desestructuración parenquimatosa acompañante. En el contexto de un paciente con una neoplasia de mama, estómago o páncreas, los hallazgos de la TCAR son muy sugestivos de linfangitis carcinomatosa. 124

Técnicas de imagen

Figura 4. En un corte a nivel de las bases pulmonares, la TCAR muestra un patrón típico de neumonía intersticial usual (fibrosis pulmonar idiopática) caracterizado por la presencia de un patrón reticular distribuido de forma parcheada y con una localización subpleural. La presencia de zonas de panalización (flecha) es un hallazgo TCAR característico.

trado» es muy sugestivo de infección oportunista; en los enfermos de SIDA, es característico de infección por Pneumocystis carinii. El patrón quístico se caracteriza por la presencia de lesiones de paredes finas (menores de

3 mm), generalmente redondeadas, que contienen aire en su interior. Una amplia variedad de enfermedades pulmonares difusas presentan un patrón radiológico de tipo quístico, entre las que se incluyen: enfisema centraci-

Figura 5. Patrón micronodulillar en un paciente con sarcoidosis. En un corte aumentado a nivel de la vena pulmonar inferior derecha, la TCAR muestra un patrón con una distribución típicamente perilinfática y subpleural. Nótese la presencia de múltiples micronódulos a nivel subpleural (flechas). 125

Procedimientos y terapéuticas

Figura 6. Patrón «miliar» en un paciente con tuberculosis pulmonar. En un corte a nivel del bronquio intermediario, la TCAR muestra un patrón «miliar« típico caracterizado por múltiples imágenes micronodulillares con tamaños entre 1 y 2 mm de diámetro y adoptando una distribución aleatoria.

nar, bronquiectasias, histiocitosis de células de Langerhans y linfangioleiomiomatosis. 5.1.3. Enfermedad de la pequeña vía aérea

Las enfermedades de la pequeña vía aérea o enfermedades bronquiolares, afectan a los bronquiolos terminales y respiratorios. Existen dife-

rentes clasificaciones de estas enfermedades basadas en criterios histológicos, clínicos e incluso radiológicos. El término genérico de «enfermedad de la pequeña vía aérea» puede utilizarse para describir los diferentes procesos inflamatorios que afectan principalmente a los bronquiolos y que, a pesar de ser diferentes,

Figura 7. La TCAR, en un corte a nivel de las bases pulmonares, muestra un patrón bilateral en «vidrio deslustrado» que afecta de modo geográfico a ambos pulmones. Aunque dichos hallazgos son inespecíficos, en un paciente con una conectivopatía conocida, la neumonía intersticial no específica deberá ser el diagnóstico TC de elección. 126

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desde un punto de vista clínico-patológico, presentan manifestaciones radiológicas similares. En algunas enfermedades en que se afectan estructuras bronquiales de mayor tamaño, como son el asma, la bronquitis crónica y las bronquiectasias, no es infrecuente la afectación asociada de la pequeña vía aérea. Según los hallazgos de la TCAR, las enfermedades de la pequeña vía aérea se dividen en dos grandes grupos: a) las que presentan signos morfológicos directos de afectación bronquiolar, y b) las que presentan hallazgos indirectos de afectación bronquiolar (atrapamiento aéreo/patrón en mosaico). La infección es la causa más frecuente de bronquiolitis aguda, sobre todo en la población infantil. Diversos agentes infecciosos pueden producir bronquiolitis, siendo los más habituales los virus, bacterias, micobacterias y hongos. En la TCAR, los signos directos e indicativos de patología bronquiolar son: a) engrosamiento de la pared bronquiolar, b) dilatación de la luz bronquiolar, y c) relleno e impactación de la luz bronquiolar por moco o material infectado. En la TCAR, la bronquiolitis de etiología viral puede presentar diferentes patrones radiológicos: a) hiperinsuflación y atrapamiento aéreo, b) afectación intersticial con engrosamiento a nivel peribroncovascular, c) patrón nodulillar difuso, y d) patrón alveolar o en «vidrio deslustrado». En algunos casos podrán identificarse radiológicamente pequeñas atelectasias subsegmentarias secundarias a obstrucciones bronquiolares. En relación con la epidemia del SIDA ha aumentado la incidencia de tuberculosis (TB), sobre todo en los pacientes más inmunodeprimidos. La afectación de la vía aérea ocurre en el 10%-20% de los casos y la diseminación endobronquial es la forma más característica de la TB post-primaria. Los hallazgos radiológicos característicos consisten en la visualización de nódulos con márgenes mal definidos (nódulos acinonodosos), cuyo tamaño se sitúa entre 5 y 8 mm. Mediante la TCAR, los hallazgos más precoces consisten en nódulos centrolobulillares de 2-4 mm o pequeñas lesiones tubulares con morfología arborescente («árbol en gemación»). Anatomopatológicamente, las lesiones de morfología arborescente

corresponden a bronquiolos rellenos de material caseoso. Debido a la naturaleza compacta del contenido, los márgenes bronquiolares son nítidos. Las lesiones bronquiolares con morfología de «árbol en gemación» (Fig. 8) se acompañan habitualmente de nódulos acinares de mayor tamaño y contornos mal definidos. A medida que las lesiones van creciendo, su coalescencia originará condensaciones parenquimatosas. A nivel del parénquima pulmonar, la alternancia de áreas con diferentes valores de atenuación (áreas negras y blancas) produce visualmente un patrón radiológico descrito como «patrón de perfusión en mosaico». Este patrón es inespecífico y puede verse tanto en las enfermedades infiltrativas difusas como en las enfermedades de la pequeña vía aérea o en enfermedades pulmonares de causa vascular. En los individuos normales, cuando se realizan cortes espiratorios, la densidad del parénquima pulmonar aumenta de modo uniforme debido a la disminución fisiológica del aire intrapulmonar. El aumento uniforme de la densidad pulmonar no existe en las enfermedades pulmonares en las que existe atrapamiento aéreo. En la TCAR dinámica, los cambios tanto de la densidad pulmonar como del área seccional durante las fases inspiratoria y espiratoria, se utilizan como índices de la ventilación pulmonar. La presencia de atrapamiento aéreo es un hallazgo radiológico indirecto de enfermedad pulmonar obstructiva y se asocia frecuentemente a las enfermedades de la pequeña vía aérea (bronquiolitis). Los pacientes con sospecha clínica de enfermedad de la pequeña vía aérea en los que el estudio TC inspiratorio sea normal, deben estudiarse siempre con cortes TC complementarios en espiración para descartar definitivamente la existencia de atrapamiento aéreo. En las áreas de atrapamiento aéreo (zonas hiperlucentes/negras en la TC), los vasos pulmonares son de menor calibre que en las zonas normalmente ventiladas. Este hallazgo se debe al desarrollo de una vasoconstricción secundaria a la hipoxia existente en las áreas de atrapamiento (Fig. 9). En los pacientes con patología bronquiolar crónica irreversible, la disminución del calibre de los vasos se debe a cambios estructurales en la pared de los mismos (hipertrofia). 127

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Figura 8. En un corte aumentado de TCAR se demuestran múltiples impactaciones bronquiolares localizadas a nivel centrolobulillar con una morfología característica de «árbol en gemación». Este patrón es característico de una bronquiolitis de tipo celular generalmente de etiología infecciosa.

Aunque se ha demostrado enfermedad bronquiolar y atrapamiento aéreo acompañante en algunas enfermedades infiltrativas difusas como la alveolitis alérgica extrínseca, sarcoidosis y enfermedades del tejido conectivo, la mayoría de las enfermedades infiltrativas difusas no se acompañan de atrapamiento aéreo. Por este motivo, en las enfermedades infiltrativas difusas, los vasos pulmonares tienen el mismo calibre tanto en las áreas patológicas que se presentan con una mayor atenuación («vidrio deslustrado») como en las zonas de parénquima pulmonar normal (hiperlucentes). En los cortes espiratorios, las zonas hiperlucentes aumentarán su densidad, descartándose la presencia de atrapamiento aéreo. Finalmente, el patrón de «perfusión en mosaico» asociado a enfermedad vascular pulmonar primaria (enfermedad tromboembólica y/o hipertensión pulmonar arterial) se origina por la alternancia de áreas parenquimatosas hiperperfundidas (mayor densidad radiológica/blanca) con áreas hipoperfundidas (menor 128

densidad radiológica/negra). En este grupo de enfermedades, el calibre de los vasos pulmonares es mayor en las zonas hiperperfundidas (blancas). Sin embargo, en los cortes espiratorios, no existe atrapamiento aéreo en las zonas hipoperfundidas (negras). Ante un patrón de «perfusión en mosaico» debe hacerse un estudio dinámico con cortes espiratorios complementarios para demostrar o excluir atrapamiento aéreo. La bronquiolitis asociada al consumo de tabaco se presenta en la TCAR con múltiples nódulos centracinares mal definidos sin atrapamiento aéreo asociado (Fig. 10). 5.2. Enfermedades vasculares pulmonares. Embolismo pulmonar

El flujo sanguíneo pulmonar no es uniforme en el individuo sano en ortostatismo. Además el flujo sanguíneo varía en relación con las diferentes posturas, durante el ejercicio y en diversas enfermedades cardiopulmonares. En un indivi-

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Figura 9. Bronquiolitis obliterante en un paciente con disnea de medianos esfuerzos tras la inhalación de humo tóxico tras un incendio. La TCAR en inspiración demuestra un patrón de «perfusión en mosaico» donde alternan áreas parenquimatosas blancas y negras. Nótese el menor grosor del calibre de los vasos en las zonas «negras». En los cortes espiratorios, las zonas «negras» no modifican su densidad, observándose sin embargo un aumento de la densidad pulmonar en las zonas «blancas». La persistencia de disminución de la densidad radiológica («negra»), visible tanto en los cortes inspiratorios como espiratorios representa atrapamiento aéreo. La disminución del calibre de los vasos en el interior de las áreas de atrapamiento se debe a un mecanismo reflejo de vasoconstricción por hipoxia.

duo en ortostatismo, el flujo sanguíneo es mínimo en los vértices pulmonares y máximo en las bases. La existencia de enfermedad pulmonar subyacente también modifica la distribución del flujo sanguíneo pulmonar. En los estudios radiológicos convencionales la vascularización pulmonar siempre es mayor en las bases. En la estenosis mitral existe una cefalización del flujo pulmonar desde las bases hacia los vértices pulmonares, mientras que en la hipertensión primaria pulmonar se aprecia un aumento considerable del tronco principal de la arteria pulmonar y de sus ramas principales y una disminución muy significativa de la vascularización pulmonar periférica. Sin embargo, es difícil radiológicamente estudiar la patología vascular pulmonar sin utilizar contraste. La arteriografía pulmonar ha sido hasta ahora el estudio radiológico de elección para estudiar la patología vascular del tórax. La cateterización de la arteria pulmonar y la inyección de cantidades importantes de contraste intravenoso, hacían de la arteriografía pulmonar un procedimiento diag-

nóstico no exento de riesgos. En la actualidad tanto la TC como la RM han sustituido a la arteriografía pulmonar en el diagnóstico de la patología vascular del tórax. El tromboembolismo pulmonar (TEP) es una complicación de la trombosis venosa profunda, generalmente localizada en las extremidades inferiores. Ante una sospecha clínica de TEP, la placa simple de tórax es inespecífica e insensible para su diagnóstico. Incluso en pacientes con un TEP masivo y en una situación clínica extrema, el estudio radiológico convencional puede ser normal. El único papel importante de la radiología simple de tórax en los pacientes con sospecha clínica de TEP es poder descartar otras situaciones patológicas que pueden simular un cuadro de TEP (neumotórax o aneurisma disecante de aorta). Hasta principios de la década de 1990, los estudios diagnósticos básicos para estudiar el TEP eran la gammagrafía de ventilación-perfusión y la arteriografía pulmonar, esta última realizada como prueba diagnóstica definitiva. 129

Procedimientos y terapéuticas

Figura 10. Bronquiolitis respiratoria en un paciente fumador. En un corte aumentado de TCAR se demuestran múltiples opacidades centrolobulillares mal definidas de morfología redondeada (flechas). Estas opacidades representan acúmulos intraalveolares e intrabronquiolares de macrófagos cargados de un pigmento «marronáceo» asociado al consumo de tabaco.

En los últimos años, la arteriografía pulmonar ha ido sustituyéndose paulatinamente por la TC angio (TCA) obtenida mediante tecnología helicoidal. A pesar de diversas recomendaciones y diferentes protocolos en el estudio del TEP, no existe un acuerdo general en ninguno de ellos. Sin embargo, desde la incorporación de los estudios con TC helicoidal y más recientemente con la utilización de multidetectores, la TCA combinada con la TC de extremidades inferiores en una única exploración constituyen una aproximación diagnóstica excelente en el diagnóstico del TEP agudo. Actualmente la RM angiografía es capaz de producir imágenes diagnósticas de TEP, sin embargo la mayor rapidez y la mayor disposición de la TC hace que esta última sea la técnica de elección en el estudio del TEP (Fig. 11). El diagnóstico y manejo del paciente con sospecha de TEP es complejo. El algoritmo 130

(Fig. 12) esquematiza el procedimiento diagnóstico a seguir ante una sospecha de TEP. 5.3. Patología pulmonar en los enfermos de UCI

La atelectasia, neumonía, aspiraciones y embolismo pulmonar son procesos pulmonares frecuentes en las unidades de cuidados intensivos. Los estudios radiológicos del tórax tienen un papel relevante en el manejo de estos pacientes; dado que la mayoría de ellos se realizan con equipos portátiles, su calidad no suele ser óptima; sin embargo, la tecnología digital aplicada a los equipos portátiles ha mejorado significativamente la calidad de las exploraciones radiológicas en la UCI. Los estudios portátiles se hacen diariamente de modo rutinario o de forma urgente o inmediata cuando

Técnicas de imagen

Figura 11. Paciente que acude a urgencias con dolor torácico y disnea. En un corte de TC helicoidal tras la administración de contraste endovenoso se observa claramente un defecto de repleción (flecha) en el interior de la rama descendente de la arteria pulmonar izquierda.

existe un cambio brusco en la situación clínica del paciente o para comprobar la situación correcta de tubos o catéteres. Hasta un 40% de los estudios portátiles realizados en la UCI de forma rutinaria muestran hallazgos imprevistos que modifican la actitud diagnóstica y terapéutica. Los elementos más importantes en la radiología torácica en la UCI no son la inmediatez de la práctica de los estudios radiológicos sino la comunicación de los hallazgos radiológicos al médico que ha solicitado el estudio. La reunión periódica entre los radiólogos y los médicos de la UCI sirve para lograr una mejor calidad asistencial. Actualmente cada vez son más las exploraciones mediante otras técnicas de imagen que se llevan a cabo sobre pacientes de UCI. El traslado a los servicios de radiología de los enfermos de la UCI solamente se realiza en aquellas situaciones imprescindibles. La TC es de gran ayuda en el estudio radiológico de los pacientes de la UCI; no sólo nos permite distinguir entre condensaciones parenquimatosas y derrames pleurales, sino que puede demostrar la existencia de aspiraciones, abscesos pulmonares, neumotórax y colecciones pleurales que habían pasado inadvertidas en los estudios portátiles. En la actualidad existen equipos portátiles de TC que permiten una valoración básica del

mediastino, parénquima pulmonar y pleura. La TC portátil no permite la práctica de exploraciones más complejas para descartar TEP o para el estudio de cualquier otro tipo de urgencias vasculares. 5.4. Nódulo pulmonar solitario

La definición de nódulo y masa pulmonar es arbitraria. Tradicionalmente se ha establecido que un nódulo pulmonar es aquella opacidad redondeada u oval, de contornos lisos o espiculados, cuyo tamaño es inferior a 3 cm. Las lesiones mayores de 3 cm se consideran masas. Tanto los nódulos cómo las masas pulmonares pueden ser solitarios o múltiples. La causa más frecuente de nódulos pulmonares múltiples son las metástasis. Cualquier tumor puede metastatizar al pulmón y como norma general las metástasis son multifocales. Sin embargo, cuando la metástasis es única puede simular una tumoración pulmonar primaria. Las metástasis pulmonares de los sarcomas de partes blandas, carcinoma renal y de colon se manifiestan con nódulos múltiples de diferentes tamaños descritos como «en suelta de globos». La afectación pulmonar del linfoma y las leucemias pueden ser multifocales y simular tanto metástasis como procesos infecciosos. 131

Procedimientos y terapéuticas

Síntomas de tromboembolismo pulmonar ± Síntomas de trombosis venosa profunda Ultrasonidos en miembros inferiores

(–) Angio TC (+) Tratamiento

(+) Tratamiento

(–)

Estudio angio TC de mala calidad

Estudio angio TC de buena calidad

Repetir el estudio Angio TC

STOP

Figura 12. Algoritmo diagnóstico en la sospecha de tromboembolismo pulmonar (no válido para pacientes con dímero D negativo). Si el estudio ultrasónico de miembros inferiores demuestra trombosis, se inicia el tratamiento sin otros estudios adicionales para ver la circulación pulmonar. Si la angio TC es diagnóstica de embolismo, se instaura el tratamiento adecuado, y si es negativa puede excluirse razonablemente la existencia de embolismo (la tomografía computarizada con multidetectores, TCMD, tiene un gran valor predictivo negativo para el diagnóstico de embolismo pulmonar). Tomado de 8.

El primer paso en la valoración radiológica de una imagen nodular es la confirmación de si realmente es intrapulmonar. Los pezones y algunas lesiones dérmicas o subcutáneas pueden simular radiológicamente nódulos pulmonares. La inspección física del paciente, la práctica de proyecciones complementarias y la localización de los pezones con marcadores metálicos ayudan a confirmar el origen extrapulmonar del nódulo. En los casos en los que el nódulo sea visible únicamente en una proyección y no pueda confirmarse su origen extrapulmonar, la TC es la técnica recomendada para confirmar su existencia y localización. Existen diversas estructuras que pueden confundirse con nódulos pulmonares en los estudios radiológicos convencionales. Una de ellas es la calcificación exuberante de los cartílagos costales de la unión costocondral de las primeras costillas. Otras seudolesiones nodulares pueden originarse en la presencia de islotes óseos a nivel costal, osteofitos y estructuras vasculares vistas «de frente». La detección de un nódulo pulmonar solitario (NPS) plantea un problema diagnóstico 132

importante y su manejo dependerá de la combinación de diversos factores clínico-radiológicos (Fig. 13). Radiológicamente, los nódulos de contornos bien definidos son más fácilmente visibles que los nódulos con márgenes imprecisos. Los nódulos menores de 8-10 mm no suelen identificarse en los estudios radiológicos convencionales. Aunque las causas de NPS son muy amplias, en la práctica diaria el diagnóstico diferencial de un NPS debe plantearse fundamentalmente entre: a) neoplasia primaria o metastásica, b) granuloma y c) hamartoma. Causas «infrecuentes» de lesiones nodulares incluirían: amiloidoma, malformaciones arteriovenosas y nódulos reumatoides. La morfología de los nódulos pulmonares sirve en ocasiones para diferenciar lesiones malignas de lesiones benignas. Como regla general, la mayoría de los nódulos de contornos nítidos y morfología redondeada son benignos, mientras que los nódulos con contornos polilobulados o espiculados suelen ser de naturaleza maligna.

Técnicas de imagen

Nódulo pulmonar solitario en tomografía computarizada Calcificación benigna o estabilidad del tamaño (> 2 años)

SÍ

Diferentes pruebas diagnósticas dependiendo del tamaño (diámetro)

Lesión benigna

Inferior a 5 mm

5 a 10 mm

Superior a 10 mm

Control anual

Control con TCAR a 3, 6, 12 y 24 meses

Si aumenta de tamaño

Tomografía de emisión de positrones Angio TC Punción aspiración Broncoscopia Videotoracoscopia

Biopsia/resección

Considerar biopsia/resección

Figura 13. Algoritmo diagnóstico ante la sospecha de nódulo pulmonar solitario en tomografía computarizada. Tomado de 9.

Los nódulos pulmonares calcificados corresponden a granulomas postinfecciosos (tuberculosis) o hamartomas. Sin embargo, las metástasis de osteosarcoma y condrosarcoma pueden también manifestarse como nódulos pulmonares calcificados. El broncograma aéreo en el interior de un nódulo pulmonar es más frecuente en lesiones malignas (carcinoma bronquioloalveolar y linfoma) (Fig. 14). La TC es más sensible que los estudios radiológicos convencionales tanto para demostrar la presencia de calcificación en el interior del nódulo como para confirmar que el nódulo es realmente solitario. La velocidad de crecimiento (tiempo) es un factor muy importante en la valoración del NPS y se utiliza de modo efectivo para distinguir entre lesiones benignas o malignas. Si demostramos comparando con estudios radiológicos previos, que una imagen nodular actual no se veía en estudios anteriores (días/semanas), podemos asegurar que la lesión no es

maligna y su etiología es inflamatoria. Las lesiones malignas no se hacen visibles radiológicamente de novo en periodos cortos de tiempo. Si una lesión nodular permanece estable por un periodo de tiempo superior a 2 años, se considera benigna y no requiere controles radiológicos posteriores. Cuando se identifica un NPS en un paciente con una neoplasia conocida, es lógico pensar que se trate de una metástasis. Sin embargo, en los pacientes con neoplasias de cabeza-cuello, especialmente si la estirpe histológica es un carcinoma escamoso, la existencia de un NPS debe sugerir un segundo primario. La utilización de la tomografía por emisión de positrones mediante la inyección de 18FDG (fluorodeoxiglucosa)-6-fosfato es una técnica de gran utilidad en el estudio del NPS. A pesar de que se han descrito falsos positivos y falsos negativos asociados a diferentes patologías torácicas, los resultados negativos deberán valorarse como de baja probabilidad diagnóstica de ma133

Procedimientos y terapéuticas

Figura 14. Carcinoma bronquiolo-alveolar en una mujer asintomática. La TCAR muestra una imagen nodular de contornos irregulares que presenta en su interior una clara imagen de broncograma (flecha). Nótese que la lesión retrae discretamente la cisura mayor derecha.

lignidad mientras que la positividad del estudio deberá considerarse altamente sospechosa de malignidad. Si un nódulo pulmonar se considera indeterminado, a pesar de todas las consideraciones clínico-radiológicas descritas anteriormente, el diagnóstico definitivo deberá realizarse a través de procedimientos invasivos (punción percutánea) o quirúrgicos. 5.5. Enfermedad pleural

El estudio radiológico convencional nos permite estudiar algunas de las manifestaciones más frecuentes de las enfermedades pleurales. Actualmente existen otros métodos diagnósticos mucho más eficaces para estudiar la patología pleural. Sin embargo, el estudio radiológico simple sigue siendo útil para demostrar: a) derrame pleural, b) engrosamiento pleural, c) masas pleurales y extrapleurales, d) neumotórax y fístulas broncopleurales, y e) calcificaciones 5.5.1. Derrame pleural

El derrame es la patología pleural más frecuente. El estudio radiológico convencional no permite diferenciar la composición de los dife134

rentes tipos de derrame pleural. Sin embargo, mediante la TC, es posible diferenciar entre un exudado y un trasudado. En los exudados, tras la administración de contraste yodado intravenoso, la pleura parietal capta contraste; dicha captación está condicionada por la presencia de inflamación pleural. Por el contrario, en los trasudados, al no haber inflamación pleural no se demuestra captación de contraste ni engrosamiento de la pleura parietal. El derrame se localiza en las porciones más declives de la cavidad pleural y dependiendo de su cantidad, obliterará los senos costofrénicos posteriores y/o laterales. El líquido pleural libre se moviliza con los diferentes decúbitos de ahí que las proyecciones en decúbito lateral con rayo horizontal sean de gran utilidad para demostrar la presencia de líquido libre intrapleural. Los signos radiológicos clásicos de derrame pleural consisten en una sombra homogénea que muestra una interfase curva y nítida con el aire pulmonar (línea de Damoisseau). La existencia de derrame pleural libre también puede demostrarse mediante otros métodos de imagen como la ultrasonografía y la TC. Entre las causas más frecuentes de derrame pleural se encuentran: a) fallo cardiaco, b) infección pulmonar, c) infarto pulmonar, y d) tumores pri-

Técnicas de imagen

marios o metastásicos. El derrame pleural asociado a neumonía suele ser de escasa cantidad. Semejantes hallazgos radiológicos aparecen en el infarto pulmonar. En las infecciones pulmonares, cuando el derrame pleural es de gran cantidad, suele corresponder a un empiema. El derrame pleural asociado a neoplasias es hemorrágico (hemotórax) y puede acompañarse de hallazgos radiológicos sugestivos de malignidad. En el fallo cardiaco izquierdo existe líquido cisural y pequeños derrames bilaterales que obliteran los senos costofrénicos. En los traumatismos torácicos, la TC es útil para demostrar la presencia de hemotórax; en los cortes sin contraste puede identificarse un material hiperdenso en el espacio pleural que corresponde a sangre fresca. En ocasiones el líquido pleural adopta una localización subpulmonar, entre la base pulmonar y el diafragma, mostrando una morfología en su porción superior semejante al diafragma. En estas situaciones, la distancia existente entre la cámara aérea gástrica y la interfase creada entre el aire pulmonar y el «diafragma» está aumentada. La realización de una placa en decúbito lateral izquierdo sirve para confirmar la presencia de líquido pleural libre. El derrame encapsulado surge de la falta de movilidad del líquido pleural debido a la presencia de adherencias pleurales, en muchos casos originadas por la naturaleza del propio líquido. A pesar de que cualquier tipo de derrame puede encapsularse, la loculación es más frecuente en los derrames de tipo exudativo y en el empiema. En la proyección PA de los estudios radiológicos simples, el líquido encapsulado en el interior de las cisuras da lugar a imágenes redondeadas de características pseudotumorales denominadas «tumores fantasmas o evanescentes». En estos casos, y ante la sospecha de colecciones líquidas intracisurales, debe realizarse siempre una proyección lateral. En la proyección lateral las imágenes pseudotumorales adoptan una morfología fusiforme de contornos nítidos sobre la zona anatómica de las cisuras. En ocasiones, las colecciones loculadas son difíciles de distinguir de engrosamientos pleurales localizados. Los derrames pleurales masivos se manifiestan radiológicamente como un hemitórax opaco. Sin embargo, no todos los hemitórax

opacos se deben a derrames pleurales masivos. Otras causas de hemitórax opaco unilateral incluyen el colapso pulmonar completo y el colapso pulmonar con derrame pleural acompañante. Las manifestaciones radiológicas son diferentes y nos permiten diferenciar entre sí las diferentes causas de hemitórax opaco. El derrame pleural masivo se acompaña de un desplazamiento contralateral del mediastino, fácilmente identificable por el desplazamiento de la tráquea. En los casos de colapso pulmonar completo, el desplazamiento del mediastino es ipsilateral. Sin embargo, cuando coexisten un derrame pleural masivo y un colapso pulmonar completo, no existe desplazamiento mediastínico. Esta última situación suele ser una forma habitual de presentación del carcinoma pulmonar. Otras causas frecuentes de derrame pleural son la tuberculosis, infecciones, infarto pulmonar, tumores pleurales primarios o metastásicos, linfoma, enfermedades del colágeno y procesos intraabdominales como la pancreatitis aguda y el absceso subfrénico. 5.5.2. Engrosamiento pleural (paquipleuritis)

La resolución de cualquier enfermedad pleural inflamatoria puede evolucionar hacia la curación total o hacia el desarrollo de un engrosamiento pleural crónico (paquipleuritis). La ocupación («pinzamiento») de los senos costofrénicos tanto laterales cómo posteriores es un hallazgo radiológico frecuente. Sin una proyección en decúbito lateral del lado problema o sin estudios comparativos previos, es imposible distinguir entre un pequeño derrame pleural y un engrosamiento pleural residual a una infección, traumatismo o cirugía previa. El engrosamiento pleural residual es frecuente, no sólo en las bases sino también en los vértices pulmonares. La paquipleuritis muy evolucionada de etiología tuberculosa o hemorrágica suele calcificarse (paquipleuritis cálcica). Sin embargo, en algunas infecciones pulmonares como la aspergilosis, puede haber un engrosamiento pleural adyacente a la zona de infección parenquimatosa que desaparece cuando la infección se resuelve. El mesotelioma pleural es un tumor raro, generalmente relacionado con la exposición al asbesto. Las manifestaciones radiológicas del 135

Procedimientos y terapéuticas

mesotelioma maligno incluyen: a) derrame pleural hemorrágico, b) engrosamiento pleural concéntrico de características irregulares (nodulares) (Fig. 15), c) extensión tumoral hacia las cisuras, y d) invasión de estructuras vecinas como el diafragma, pericardio y pared torácica. Los hallazgos radiológicos en ocasiones son difíciles de diferenciar de la enfermedad pleural maligna de origen metastático e incluso de la paquipleuritis crónica. El tumor de Pancoast puede inducir a errores diagnósticos debido a su localización periférica en los vértices pulmonares. La presencia de un engrosamiento pleural adyacente a la lesión tumoral puede simular una lesión tuberculosa residual. La presencia de sintomatología clínica y la valoración comparativa con estudios radiológicos previos son datos esenciales para establecer un diagnóstico de sospecha. La presencia de destrucción ósea adyacente es un hallazgo generalmente asociado con patología maligna; algunas infecciones de evolución tórpida y localización periférica, como la actinomicosis y la blastomicosis, pueden producir lesiones destructivas similares a las ocasionadas por tumores malignos. La RM es útil como técnica complementaria a la TC en el estudio de los carcinomas pulmonares localizados en los vértices (Fig. 16). La

capacidad de la RM de obtener imágenes multiplanares facilita el estudio de zonas anatómicas difíciles de estudiar como el surco superior o la ventana aorto-pulmonar. La RM también es de gran utilidad para descartar invasión en aquellos tumores que presentan una amplia base de contacto a nivel mediastínico, pleural y/o de pared torácica. 5.5.3. Neumotórax

El aire puede entrar en la cavidad pleural desde fuera del tórax (traumatismo penetrante) o a partir de roturas pulmonares. La rotura de pequeñas bullas subpleurales es la causa más frecuente de neumotórax espontáneo en individuos sanos. En los pacientes con enfermedades pulmonares obstructivas agudas o crónicas, la obstrucción al flujo aéreo pulmonar puede inducir a pequeñas rupturas alveolares que facilitan la salida de aire hacia el espacio peribroncovascular dando lugar a un enfisema intersticial. El aire localizado en el interior del intersticio axial puede romper la pleura visceral y producir un neumotórax o alcanzar el mediastino y dar lugar a un neumomediastino. Otra causa frecuente de neumotórax (barotrauma) es la utilización de ventilación mecánica, sobre todo en los pacientes con distrés respiratorio. Existen causas raras de neumotórax, entre las que se incluyen las metástasis subpleu-

Figura 15. Mesotelioma en un paciente con antecedentes de exposición al asbesto. En un corte a nivel de la carina, la TC muestra una afectación difusa de tipo nodular (flechas) que afecta a la pleura derecha. 136

Técnicas de imagen

Figura 16. Carcinoma broncogénico con invasión del vértice del hemitórax derecho (tumor de Pancoast) en un paciente con dolor referido a extremidad superior derecha. La imagen coronal de RM potenciada en T1 muestra una masa pulmonar mal delimitada que se extiende cranealmente hacia la base del cuello, con compromiso de las estructuras de esta área, entre ellas el plexo braquial. La masa contacta medialmente con los cuerpos vertebrales de D1 y D2, no pudiéndose descartar invasión de los mismos.

rales del sarcoma osteogénico (Fig. 17), la linfangioleiomiomatosis y el neumotórax recurrente asociado con el periodo menstrual (neumotórax catamenial). En la gran mayoría de los casos, la radiología convencional nos permite demostrar la presencia de neumotórax y descartar signos de tensión. Sin embargo, en los casos en que existe sospecha clínica y el neumotórax es pequeño, la realización de una radiografía en espiración es útil para solucionar todas las dudas. El signo radiológico característico de neumotórax es la visualización de una fina línea que corresponde a la pleura visceral, en la periferia de las zonas apical y subapical del pulmón. La línea pleural se ve con nitidez dado que está delimitada por el aire pulmonar y el propio neumotórax. No deben verse estructuras vasculares más allá de la línea pleural. Este hallazgo radiológico es definitivo y evita errores diagnósticos al valorar como línea pleural a otras sombras lineales producidas por pliegues cutáneos, ropa o márgenes

costales. La presencia de grandes cantidades de aire en el espacio pleural condiciona la existencia de un neumotórax a tensión. Las causas más frecuentes de neumotórax son: a) rotura de pequeñas bullas subpleurales, b) traumatismo, c) metástasis, d) fibrosis pulmonar, y e) origen idiopático. La coexistencia de neumotórax y cualquier tipo de líquido en la cavidad pleural se denomina hidroneumotórax. Únicamente en los estudios radiológicos realizados en ortostatismo, identificaremos un nivel hidroaéreo en el espacio pleural. Si conocemos la composición del líquido pleural podremos hablar de hidroneumotórax (trasudado + neumotórax), pioneumotórax (exudado + neumotórax), hemoneumotórax (sangre + neumotórax) o quiloneumotórax (quilo + neumotórax). 5.6. Mediastino

El mediastino es un espacio anatómico continuo situado en la porción media del tórax entre 137

Procedimientos y terapéuticas

Figura 17. Neumotórax en un paciente joven con un osteosarcoma en el extremo distal del fémur derecho. El estudio simple de tórax (superior) muestra un neumotórax derecho limitado por una fina línea pleural (flechas blancas) y múltiples nódulos pulmonares (flecha negra). La TC (inferior) muestra claramente el neumotórax y un nódulo metastásico de contornos nítidos.

ambas pleuras, el esternón por delante y la columna vertebral por detrás. La base del mediastino está formada por el diafragma. El ensanchamiento mediastínico es un hallazgo radiológico frecuente y sus causas son muy variadas. Según criterios descriptivos y diagnósticos y no crite138

rios anatómicos, el mediastino se ha dividido radiológicamente en varios compartimientos. Las divisiones radiológicas del mediastino se aprecian fácilmente en la proyección lateral del tórax. El mediastino anterior se sitúa entre el esternón y una línea imaginaria que descendería

Técnicas de imagen

por delante de la columna aérea de la tráquea y se continuaría por detrás del contorno cardiaco; en este espacio se encuentran el timo, las arterias y venas correspondientes a la cadena mamaria interna, los ganglios linfáticos y la grasa. El mediastino posterior incluiría las estructuras situadas entre una línea imaginaria trazada 1 cm por detrás del margen anterior de los cuerpos vertebrales del raquis dorsal. En el mediastino posterior se localizarían la aorta descendente, el sistema ácigos-hemiácigos, los nervios autónomos y la grasa. El mediastino medio se situaría entre el mediastino anterior y posterior. El mediastino medio o «espacio vascular» contiene la mayor parte de estructuras cardiovasculares del tórax, entre las que se incluyen el corazón y pericardio, la porción ascendente y el cayado de la aorta, la vena cava superior e inferior, las arterias y venas braquiocefálicas y las arterias y venas pulmonares. Además el mediastino medio contiene la tráquea y los bronquios principales, el esófago, los ganglios linfáticos y los nervios vago y frénico. Uno de los principales indicadores de patología a nivel mediastínico es su ensanchamiento y la irregularidad de sus contornos. Un ensanchamiento mediastínico puede estar condicionado por la técnica radiológica empleada y la proyección utilizada. El mediastino se ensancha normalmente en los estudios anteroposteriores y en los realizados con una distancia foco-placa corta; también en los pacientes que no han inspirado correctamente o se encuentran mal posicionados (rotados) en el momento del estudio y en los pacientes de edad avanzada con aterosclerosis y elongación de los vasos intratorácicos. En la proyección PA de tórax se observan diversas líneas y recesos originados por el contacto entre el aire pulmonar y diferentes estructuras anatómicas del mediastino. El conocimiento de estas líneas y recesos es muy útil para sospechar la presencia de patología mediastínica. Las líneas que con una mayor frecuencia se identifican radiológicamente son las siguientes: 5.6.1. Línea de reflexión pleural anterior

La línea de reflexión pleural anterior representa la aposición anterior de las hojas pleurales parietal y visceral de los lóbulos superiores. Se extiende caudalmente desde la

unión entre el manubrio y cuerpo esternal hasta unos centímetros más abajo. En los estudios simples de tórax aparece como una imagen lineal proyectada sobre la columna aérea de la tráquea. 5.6.2. Línea de reflexión pleural posterior

La línea de reflexión pleural posterior representa la aposición posterior de las hojas pleurales correspondientes a los lóbulos superiores por detrás de la tráquea y del esófago. Es más gruesa que la línea de reflexión anterior y se dirige, desde una posición más elevada que la línea anterior, caudalmente y de forma oblicua hacia la izquierda. 5.6.3. Receso pleuro-ácigo-esofágico

El receso pleuro-ácigo-esofágico es un receso anatómico de forma cóncava que se dirige caudalmente y de forma oblicua hacia la izquierda a partir de la porción inferior del cayado de la vena ácigos. Su margen interno está delimitado por la pared lateral del esófago. La tráquea es otro de los indicadores muy útiles en el estudio del mediastino. En la proyección PA, la tráquea aparece como una columna aérea mínimamente desviada hacia la derecha por el cayado aórtico. 5.6.4. Línea paratraqueal

La línea paratraqueal derecha consiste en la interfase producida por la pared traqueal derecha y las hojas pleurales del lóbulo superior derecho, situadas entre la columna aérea de la tráquea y el aire intrapulmonar. Su grosor es de 2-4 mm. En la proyección lateral, se muestra como una estructura radiolucente que se introduce en el tórax con una mínima angulación posterior. La pared traqueal posterior se distingue con claridad debido a que queda delimitada por el aire intratraqueal y la presencia de pulmón en su parte posterior. 5.6.5. Línea paraespinal

La línea paraespinal se debe a la adherencia de la pleura parietal a los cuerpos vertebrales del raquis dorsal. Esta situación crea una interfase lineal entre el aire pulmonar y las estructuras óseas descritas. En la proyección lateral de tórax se identifican diversas áreas radiolucentes localizadas a 139

Procedimientos y terapéuticas

nivel retroesternal, retrotraqueal, retrocardiaco y en la ventana aortopulmonar. El aumento de la densidad en cualquiera de estas zonas debe ser considerado anormal. El espacio retroesternal se localiza entre la tabla posterior del esternón y las estructuras vasculares del mediastino anterior (arteria pulmonar y aorta ascendente). Las causas más frecuentes de ocupación del espacio retroesternal son las adenopatías y las tumoraciones del mediastino anterior. Por detrás de la tráquea existe un espacio aéreo de forma triangular (espacio retrotraqueal) limitado en su base por el cayado aórtico y posteriormente por la columna dorsal. Cualquier opacidad visible en el espacio retrotraqueal debe ser considerada patológica. Los anillos vasculares congénitos (arteria subclavia aberrante) y el carcinoma esofágico pueden manifestarse radiológicamente ocupando el espacio retrotraqueal. La causa más frecuente de ensanchamiento mediastínico anterior, sobre todo en la población de edad avanzada, es la elongación y dilatación de las estructuras vasculares en los pacientes con ateromatosis. La patología tumoral más frecuente en el mediastino anterior son los tumores derivados del timo (timoma) y del tiroides (bocio endotorácico), tumoraciones de origen embrionario (teratomas) y linfomas. La diferenciación entre ellos puede establecerse en base a su localización anatómica y su morfología. El bocio endotorácico suele situarse en la porción más alta del mediastino y desplaza la tráquea o el esófago. La TC es útil para demostrar el origen tiroideo de la masa. Las adenopatías afectan difusamente al mediastino y producen unos contornos mediastínicos polilobulados. Las adenopatías son frecuentes en el linfoma, sarcoidosis, tuberculosis y metástasis. En algunos casos, los tumores malignos de origen embrionario y los timomas invasivos pueden presentarse como masas mediastínicas difusas siendo, en estos casos, difíciles de distinguir de adenopatías. No todo ensanchamiento del mediastino se debe a la presencia de tumoraciones o adenopatías. El aumento de la grasa mediastínica (lipomatosis) y la elongación de los vasos supraaórticos producen un ensanchamiento mediastínico que no se acompaña de 140

desplazamiento traqueal ni contornos polilobulados. La TC es la técnica ideal para el estudio de la patología mediastínica, siendo muy útil para localizar anatómicamente la lesión, valorar su composición y estudiar su extensión. Además, sirve para demostrar hallazgos no visibles en los estudios radiológicos simples tales como la presencia de calcificaciones y grasa. La RM es una prueba complementaria a la TC en el estudio de las masas mediastínicas. Su utilidad diagnóstica es superior a la TC en la valoración de los tumores neurogénicos de localización paravertebral; en estos casos es posible demostrar su localización intrarraquídea. Las masas del mediastino medio se originan a partir de las estructuras posteriores del corazón, esófago, árbol tráqueo-bronquial y ganglios linfáticos regionales. Los quistes broncogénicos localizados a nivel subcarinal presentan unos hallazgos en la TC y RM característicos (Fig. 18). 5.7. Diafragma

El diafragma es una estructura músculoaponeurótica difícil de estudiar radiológicamente debido a su fino grosor (entre 2 y 4 mm), su forma curvilínea y su continuidad con las partes blandas abdominales. Su función es doble, participar activamente en la fase inspiratoria de la respiración, y separar la cavidad torácica de la cavidad abdominal. Sin embargo, existe comunicación entre ambas cavidades a través de los forámenes aórtico, esofágico y de la vena cava inferior. El foramen aórtico, situado a nivel de la vértebra D12 y por detrás del ligamento arcuato izquierdo está atravesado por la aorta, conducto torácico, vasos linfáticos y las venas ácigos y hemiácigos. El foramen esofágico, localizado a nivel de la vértebra D10, y formado por las fibras más mediales de la crura derecha, está atravesado por el esófago, los nervios vagos anteriores y posteriores, las ramas esofágicas de la arteria y vena gástrica izquierda y algunos linfáticos. Finalmente, la vena cava inferior accede a la cavidad torácica a través de un foramen situado a nivel de las vértebras D8 y D9.

Técnicas de imagen

Figura 18. Quiste broncogénico localizado en mediastino medio. Superior) La imagen axial de RM potenciada en T1 a nivel de la arteria pulmonar izquierda demuestra una masa isointensa con la musculatura de la pared torácica y de contornos bien delimitados. Inferior) En la imagen RM potenciada en T2 a la misma altura que en A se confirma la naturaleza quística de la lesión que muestra una marcada hiperintensidad con respecto al resto de los tejidos.

La valoración radiológica del diafragma mediante estudios convencionales es muy difícil. En la mayoría de los casos debemos utilizar métodos diagnósticos complementarios como fluoroscopia directa, ultrasonografía, estudios baritados, TC y RM. Los hallazgos radiológicos anómalos más frecuentes del diafragma son la alteración de su posición y los cambios de su forma. Ambos hemidiafragmas tienen forma de «semiluna» situándose el derecho 3 cm más elevado que el

izquierdo. El aplanamiento diafragmático indica hiperinsuflación pulmonar y se asocia con la presencia de enfisema. La muscularización incompleta del diafragma (eventración) es frecuente y se caracteriza por la existencia de una fina hoja membranosa que sustituye a la parte que debería ser muscular. Generalmente las eventraciones son parciales y afectan a la mitad o a un tercio de un hemidiafragma. El déficit muscular se acompaña de la elevación de la porción del diafragma afectado. Las eventraciones 141

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congénitas suelen ser totales y afectan preferentemente al lado izquierdo. Radiológicamente es imposible distinguir entre una parálisis diafragmática y una eventración total. La existencia de defectos diafragmáticos, ya sean congénitos o adquiridos, permite el paso de contenido intraabdominal hacia el tórax. La herniación del contenido abdominal se produce a través de los forámenes posterolaterales de Bochdalek (canales pleuroperitoneales) o a través de los forámenes paraesternales anteriores de Morgagni. Cuando el defecto diafragmático es pequeño, las hernias congénitas pueden pasar clínicamente desapercibidas y aparecer de forma casual en estudios radiológicos posteriores. Sin embargo, cuando el defecto diafragmático es de gran tamaño y existe gran contenido intratorácico, requiere una actuación quirúrgica urgente. Al inicio de la gestación, la existencia de una hernia de Bochdalek puede ser causa de una hipoplasia pulmonar ipsilateral debida a la compresión crónica del contenido herniado sobre el parénquima pulmonar. Sin embargo, no existe hipoplasia pulmonar acompañante cuando la hernia se desarrolla al final del embarazo. Posteriormente a la neumatización del tracto gastrointestinal, la hernia diafragmática congénita se manifiesta radiológicamente con la presencia de un hemitórax izquierdo lleno de burbujas aéreas (asas intestinales intratorácicas) y un desplazamiento mediastínico hacia el lado contralateral. El diagnóstico radiológico diferencial debe plantearse fundamentalmente con la malformación adenomatoidea quística y la neumonía estafilocócica con neumatoceles (hay que tener en cuenta, no obstante, que ambas entidades tienen una aparición más tardía). Las hernias a través del foramen de Morgagni suelen contener grasa del epiplón, aunque en algunos casos pueden incluir colon, estómago e intestino delgado. En los adultos, suele asociarse a obesidad y a cualquier situación que se acompañe de un aumento significativo de la presión intraabdominal. Radiológicamente aparecen como una masa de forma redondeada que ocupa el ángulo cardiofrénico derecho y que en la proyección lateral de tórax adopta una situación anterior; en los casos en los que existe herniación de asas intestinales, podrán identificarse imágenes aéreas. 142

Los defectos diafragmáticos adquiridos suelen ser secundarios a traumatismos penetrantes o traumatismos abdominales secundarios a accidentes de tráfico. El contenido intraabdominal puede herniarse hacia la cavidad torácica en una fase aguda (precoz) o de manera retardada. En un significativo número de casos, la rotura diafragmática puede pasar inadvertida en el momento del traumatismo y descubrirse varios años después. El diagnóstico de rotura diafragmática es difícil cuando no hay herniación de estructuras intraabdominales o síntomas clínicos asociados. La parálisis frénica y los neumatoceles postraumáticos pueden simular una hernia diafragmática. La patología tumoral del diafragma es rara. El tumor benigno más frecuente es el lipoma y los tumores primarios malignos son todos de estirpe sarcomatosa, siendo el fibrosarcoma el tumor más frecuente. Las metástasis diafragmáticas no son raras y la mayoría de ellas se deben a la extensión directa de tumores de localización próxima como estómago, colon, riñón y glándulas suprarrenales. El diafragma puede también afectarse directamente en los casos de mesotelioma. Las tumoraciones diafragmáticas presentan hallazgos radiológicos inespecíficos. El papel de la RM en el estudio de la patología diafragmática es limitado, reservándose para aquellos pacientes en los que los hallazgos por TC son equívocos. Se ha demostrado la eficacia de la RM en el estudio de la movilidad diafragmática, en las hernias de Morgagni, rotura diafragmática y en colecciones líquidas peridiafragmáticas. La RM permite una visualización directa de la totalidad del diafragma tanto en planos coronales como sagitales; mediante la sincronización cardiaca y respiratoria podremos obtener imágenes diafragmáticas de gran calidad. La utilización de secuencias rápidas de gradiente de eco y también el uso de dispositivos de monitorización y de soporte cardiorrespiratorio adecuados, permiten su uso en pacientes traumáticos y hemodinámicamente inestables. El diafragma normal aparece como una banda hipointensa debido a su naturaleza músculo-tendinosa. Los signos de rotura incluyen la interrupción abrupta del contorno del diafragma y la herniación hacia cavidad torácica de la grasa abdominal y de las vísceras.

Técnicas de imagen

BIBLIOGRAFÍA 1. McLoud TC. Thoracic Radiology. The requisites. St. Louis, MO: Mosby, 1998 2. Slone RM, Gutierrez FR, Fisher AJ. Thoracic Imaging. A practical approach. New York NY: McGraw-Hill, 1999. 3. Müller NL, Fraser RS, Colman NC, et al. Radiologic diagnosis of diseases of the chest. Philadelphia PA: Saunders, 2001. 4. Hansell DM, Armstrong P, McAdams HP, et al. Imaging of diseases of the chest. 5th edition. Philadelphia, PA: Elservier Mosby, 2005. 5. Collins J, Stern EJ. Chest Radiology. The essentials. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins, 1999.

6. Kazerooni EA, Gross BH. Cardiopulmonary imaging. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins, 2004. 7. Miller SW. Cardiac Imaging. The requisites. 2nd edition. St. Louis, MO: Mosby, 1998. 8. Schoepf VJ, Costello P. CT, angiography for diagnosis of pulmonary embolism: State of the art. Radiology 2004; 230:329-337. 9. Ellis SM, Husband JE, Armstromg P, et al. Computed tomography screening for lung cancer: back to basics. Clin Radiol 2001; 56:691699.

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Sección II 5.2

Técnicas de imagen Ecografía Juan Jiménez Gutiérrez

1. CONCEPTO

El diagnóstico ecográfico en el tórax es casi siempre complementario de los hallazgos obtenidos previamente en radiografías simples o en otros medios de diagnóstico por imagen: tomografía computarizada (TC), resonancia nuclear magnética (RM), medicina nuclear, etc. En algunas ocasiones, durante la realización de una ecografía abdominal por cualquier motivo, no relacionado con patología respiratoria, es el ecografista el primero en descubrir, por ejemplo, un derrame pleural no sospechado. La ecografía tiene diversas aplicaciones en patología respiratoria, como en el diagnóstico de la trombosis venosa periférica, que nos ayuda al del embolismo pulmonar, o en la valoración de la hipertensión arterial pulmonar, o de una posible insuficiencia ventricular izquierda; este capítulo se centra en el análisis de la ecografía torácica respiratoria, pulmonar y pleural, parietal, mediastínica y endoscópica. Como es conocido, debido a la diferencia de impedancia acústica entre el aire, el hueso y el resto de los tejidos corporales, existe una reflexión casi completa del ultrasonido en el tórax normal, lo que dificulta mucho la ecografía en esta región1. Sin embargo, el líquido tiene una

impedancia baja y se diferencia con gran exactitud del resto de los tejidos sólidos corporales, lo que supone una gran ventaja de la ecografía para detectarlo1. Esto es especialmente útil en el tórax, cuando, por ejemplo, en la radiografía simple aparece un hemitórax completamente opacificado2 (Fig. 1). También son conocidas las ventajas generales de la ecografía, que facilita el estudio de pacientes con mal estado general, incluso en la propia cama, de forma rápida, económica e inocua, lo que permite controles frecuentes, especialmente en niños para evitar la radiación. Asimismo, es un método ideal para localizar el punto adecuado para la toracocentesis o guiar drenajes o biopsias, de cualquier patología visible ecográficamente2. 2. TÉCNICA3

Cuando se explora por patología superficial, se deben emplear transductores lineales de alta frecuencia (7-10 MHz) y por tanto de gran resolución. El estudio se realiza en la pared torácica por vía intercostal. Con esas altas frecuencias, el ultrasonido se atenúa mucho y sólo penetra 4-5 cm. 145

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Figura 1. Radiografía simple (izquierda) de un varón de 35 años, diagnosticado de carcinoma broncogénico, con aumento de la disnea: hemitórax izquierdo opaco con desviación mediastínica contralateral. Se decide realizar ecografía (arriba): Imagen sagital con transductor abdominal de 3 MHz, a través del bazo (b). Se observa abundante derrame pleural izquierdo, con inversión del hemidiafragma y múltiples nódulos sólidos pleurales (p). Se confirma mediante biopsia, implantes pleurales metastásicos y derrame pleural a tensión, también metastásico, de su carcinoma pulmonar conocido.

Sin embargo, cuando se sospecha por la radiología o la clínica, patología más profunda, se explora con el transductor general del abdomen (3-4 MHz), que permite visualizar hasta 20 cm (Fig. 2). 146

Cuando se utilice la ecografía para determinar el punto de toracocentesis, se deberá explorar al paciente sentado o en la misma posición en la que se vaya a realizar el procedimiento; también se deberá anotar la determinación eco-

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Figura 2. Ecografías de un varón de 46 años con etilismo crónico, tos y fiebre, en el que la radiografía simple mostraba opacidad derecha extensa, indeterminada. En la ecografía con transductor abdominal, realizada a través del hígado, se observa en corte longitudinal (arriba) y transversal (abajo) una colección suprafrénica, preferentemente líquida, pero con tabiques y abundante contenido ecogénico: se comprobó empiema pleural secundario a neumonía abscesificada (nótese en los calibres de medida, la gran extensión del campo de visión ecográfica con el transductor abdominal).

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gráfica de la profundidad a la que se encuentre el líquido o la patología sobre la que se quiere intervenir con guía ecográfica. En los demás casos, se suele explorar al paciente en decúbito supino o en el decúbito la-

teral contrario al hemitórax que se está valorando (Fig. 3). Evidentemente, en la exploración ecográfica del tórax, se deberá intentar evitar el paso del haz ultrasónico por el aire pulmonar y el

Figura 3. Mujer de 57 años, en el octavo día del postoperatorio de apendicectomía complicada, con fiebre y dolor en costado izquierdo. La ecografía abdominal (superior) en sección ecográfica sagital del hipocondrio izquierdo, en decúbito lateral derecho, muestra ecogenidad suprafrénica izquierda, que se parece a la del hígado, pero con algunos puntos hiperecogénicos, rodeada de mínimo derrame pleural. Se realiza a continuación radiología simple de tórax (inferiores) que demuestran una opacidad mal definida en base pulmonar izquierda. Se confirmó neumonía en pirámide basal izquierda («hepatización» pulmonar ecográfica). 148

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hueso del esqueleto torácico y se utilizará, cuando sea posible, la «ventana acústica» del hígado o el bazo (Figs. 1 y 2).

de su motilidad (movimiento anormal, paradójico, paresia o parálisis frénica) o la relación de su movilidad con el volumen inspiratorio5.

3. INDICACIONES4

La ecografía se podrá emplear en medicina respiratoria, en cualquier lesión ocupante de espacio, que no esté oculta por el aire y/o el hueso, incluyendo cualquier área torácica, preferentemente en patología superficial. Así, puede ser útil en: sospecha de alteraciones del diafragma, patología pleural, lesión palpable en pared torácica, opacidad pulmonar superficial o basal, ensanchamiento mediastínico (especialmente en niños), como guía de cualquier procedimiento intervencionista sobre patología visible ecográficamente y, en el futuro, ecografía endoscópica por vía esofágica o bronquial, en el estadiaje de neoplasias torácicas (Tabla I). 3.1. Ecografía en patología diafragmática

Una de las indicaciones frecuentes de la ecografía en el tórax, es la determinación de la elevación de algún hemidiafragma en la radiografía simple (Fig. 4). Esta técnica ayuda a descartar patología en el propio diafragma o adyacente a él, en los espacios supra o subfrénicos (Figs. 5 y 6). También se debe utilizar ecografía (con estudio dinámico en tiempo real, durante la inspiración y espiración) cuando se sospeche patología

TABLA I Indicaciones de la ecografía torácica

Sospecha de alteraciones del diafragma Posible patología pleural Lesión palpable en pared torácica Opacidad pulmonar superficial o basal Ensanchamiento mediastínico (más en niños) Guía de procedimientos intervencionistas sobre patología visible ecográficamente Ecografía endoscópica en el estadiaje de neoplasias torácicas (en el futuro)

Figura 4. Radiografías posteroanterior (arriba) y lateral izquierda (centro) de tórax de un paciente de 60 años, fumador, con tos crónica. Se demuestra una elevación parcial del hemidiafragma derecho, en localización anteromedial. La ecografía (abajo) demuestra una simple lobulación frénica, con movilidad normal en el estudio dinámico en «tiempo real» y sin patología adyacente supra, ni infradiafragmática. 149

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Figura 5. Mujer de 58 años, que desde hace un mes tiene tos, expectoración y fiebre, con empeoramiento progresivo. Las radiografías de tórax, posteroanterior (arriba izquierda) y lateral izquierda (arriba derecha), muestran patología compleja en base pulmonar derecha. La ecografía (abajo) solicitada para valorar afectación pleuro-pulmonar y posible afectación subfrénica muestra en sección sagital ecográfica del hipocondrio derecho, signos sugestivos de hidatidosis hepática (flechas pequeñas), con interrupción del diafragma y posible migración transfrénica (flecha grande). En cirugía se confirmó quiste hidatídico hepático, con comunicación frénica con otro quiste en lóbulo pulmonar inferior. H, lóbulo derecho del hígado; d, diafragma derecho interrumpido (flecha grande); flechas pequeñas, lesión focal hepática mixta, que se corresponde con el quiste hidatídico encontrado en la cirugía.

Asimismo se visualiza con facilidad ecográficamente la inversión diafragmática, frecuente en los derrames pleurales abundantes (Fig. 1, derecha). Figura 6. Síndrome febril en una mujer de 38 años, que en el postoperatorio de una colecistectomía tiene dolor en el costado derecho. En la sección sagital ecográfica del hipocondrio derecho se observa, encima del diafragma (D) un derrame pleural, preferentemente anecoico, con pequeñas partículas ecogénicas en suspensión («líquido ecogénico»). Se visualiza también un triángulo hiperecogénico (A), que corresponde a atelectasia parcial del lóbulo inferior derecho (LID) pulmonar. Existe asimismo una colección subfrénica derecha con múltiples finos tabiques que demostró ser en cirugía un absceso subfrénico con tabiques de fibrina y con exudado inflamatorio pleural derecho «de vecindad». A, atelectasia parcial del LID rodeada de derrame pleural con «líquido ecogénico»; H, lóbulo derecho del hígado; D, hemidiafragma derecho. 150

La ecografía también puede ayudar a valorar posible ruptura o perforación por trauma o proceso inflamatorio agresivo, especialmente parasitario (p. ej., hidatidosis o amebiasis) (Fig. 5).

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3.2. Ecografía en patología pleural6

Como es bien sabido, la ecografía es un método ideal para ver colecciones líquidas, por lo que es especialmente útil en el diagnóstico y localización de posible derrame pleural de cualquier naturaleza. También permite su cuantificación, con cálculos volumétricos aproximados y observar su evolución con ecografías seriadas. Además, el aspecto y la semiología ecográfica pueden ayudar a investigar el tipo de derrame pleural7 (Tabla II). 3.2.1. Signos ecográficos sugestivos de benignidad

El trasudado pleural suele ser completamente anecoico, aunque también existen casos de exudado que tienen el mismo aspecto ecográfico. Por ello, este signo es inespecífico y habrá que valorar los datos clínicos, y en su caso la analítica, de dicho derrame anecoico. La mayoría de los exudados tienen pequeñas partículas ecogénicas en suspensión, flotantes y móviles (Fig. 6); es lo que se denomina en semiología ecográfica «líquido ecogénico»1. También es frecuente en los derrames inflamatorios benignos la presencia de tabiques de fibrina, que a veces son numerosos y gruesos, especialmente en empiema o tuberculosis pleural (Fig. 7). El empiema pleural organizado, puede tener un aspecto francamente ecogénico, que se puede confundir con procesos sólidos (Fig. 2)7.

implantes metastásicos (Fig. 1). En estos casos, el derrame pleural actúa como «ventana acústica», para visualizar con facilidad los nódulos murales8. La ecografía puede ser también muy útil para realizar punción guiada de dichos implantes, lo que permitirá su confirmación citológica. A veces se aprecia ecográficamente un marcado engrosamiento pleural que puede ser focal, en forma de placas, o con más frecuencia difuso. Cuando el grosor pleural, medido ecográficamente, es mayor de 10 mm, es un signo muy sugestivo de malignidad6. Puede verse tanto en metástasis como en tumor primario maligno (p. ej., mesotelioma). 3.3. Ecografía en lesiones de la pared torácica

Cualquier lesión palpable o signo radiológico que haga sospechar patología en la pared del tórax es especialmente subsidiario de estudio ecográfico, debido a su situación superficial9. Ello permitirá valorar el posible engrosamiento del tejido celular subcutáneo, debido a cualquier causa: contusión o hemorragia traumática, edema o absceso por celulitis, tumoración de partes blandas (p. ej., lipoma) o incluso patología del cartílago o del periostio costal10. Esto puede ser útil en los procesos inflamatorios o traumáticos que afectan a la porción car-

3.2.2. Signos ecográficos sugestivos de malignidad

La presencia de nódulos sólidos fijos en el espacio pleural es un dato muy a favor de TABLA II Ecografía en derrame pleural

Signos sugestivos de benignidad Líquido completamente anecoico Detritus o pequeñas partículas flotantes móviles («líquido ecogénico») Tabiques finos y/o grosor pleural menor de 4 mm Signos sugestivos de malignidad Nódulos sólidos en la pared pleural Engrosamiento pleural mayor de 10 mm

Figura 7. Varón de 45 años con disnea notable, que en una radiografía simple de tórax muestra una opacificación inespecífica del hemitórax izquierdo. En la ecografía de la base pulmonar izquierda se demuestra abundante derrame pleural, con una compleja red de septaciones, tabicando el espacio pleural. Se confirmó bacteriológicamente tuberculosis pleural. 151

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tilaginosa de las costillas, que como es sabido, son radiotransparentes y no se pueden valorar radiológicamente10. También se ha postulado la ecografía como método alternativo en el diagnóstico de las fracturas de las costillas11 y del esternón12. En nuestra experiencia la ecografía es claramente inferior a la radiología en estas indicaciones. 3.4. Ecografía en patología parenquimatosa pulmonar

Cualquier patología pulmonar, vista radiológicamente, que sustituya el aire bronquioalveolar por tejido sólido o líquido y que esté en contacto con la superficie torácica, es subsidiaria de estudio ecográfico13. Esta situación se puede dar en consolidaciones neumónicas

Figura 8. Varón de 16 años, con leves molestias en el costado derecho. En las radiografías simples (arriba), se descubre una gran opacidad en base pulmonar derecha de características indeterminadas. Se realiza a continuación una ecografía (abajo derecha) para evitar la radiación, demostrándose en la sección sagital una gran masa quística unilocular torácica, que desplaza e invierte el hemidiafragma. En la cirugía se confirmó un quiste hidatídico pulmonar. H, lóbulo derecho hepático; Q, quiste; R, riñón derecho; flechas, hemidiafragma derecho invertido. 152

(Fig. 3) o en cualquier masa pulmonar periférica (Fig. 8). También se puede visualizar la atelectasia pulmonar, cuando se acompaña de derrame pleural (Fig. 6). La ecografía es útil para guiar punciones de lesiones pulmonares periféricas14, especialmente en niños, para evitar el riesgo de la radiación ionizante15. 3.5. Ecografía en patología mediastínica

Aunque en su mayor parte el mediastino está rodeado por aire o hueso y por tanto oculto al ultrasonido, existen algunas zonas accesibles al estudio ecográfico. Esto es especialmente posible por la vía supraesternal o paraesternal16.

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Con los ecógrafos modernos, que incorporan Doppler color para la valoración del flujo vascular, se distinguen con facilidad las masas mediastínicas y/o adenomegalias, de las lesiones vasculares16. La utilidad máxima de la ecografía en el mediastino es en la edad pediátrica, para evitar la radiación15. Además en el niño se plantea, a veces, el diagnóstico diferencial entre timo normal y masa mediastínica de otra naturaleza, y la ecografía puede resolver esa duda de forma rápida e inocua17. En el adulto también se puede recurrir a la ecografía para el estudio de posible bocio con componente intratorácico, explorando por vía supraesternal. El demostrar ecográficamente que la masa en estudio no depende del tiroides, permitirá intentar el diagnóstico diferencial con otras masas del mediastino anterior (timoma, teratoma, adenomegalias, etc.)16. Asimismo, la vía paraesternal puede ser útil para valorar ecográficamente la ocupación del seno cardiofrénico, descubierta en radiología simple de tórax (Fig. 9).

4. PRESENTE Y FUTURO DE LA ECOGRAFÍA ENDOSCÓPICA EN PATOLOGÍA PULMONAR Y MEDIASTÍNICA

El desarrollo reciente de transductores ecográficos en miniatura, con muy altas frecuencias (15-30 MHz), conectados a endoscopios, ha permitido introducir la ecoendoscopia como técnica auxiliar del diagnóstico y la guía de biopsias, especialmente en los servicios de medicina digestiva, con alta tecnología, en la última década18. En el caso del tórax, se han realizado trabajos de investigación clínica de ecoendoscopia transesofágica, principalmente para localizar adenopatías mediastínicas, en pacientes con neoplasia pulmonar probada, en un intento de estadiaje preoperatorio19. Esta técnica permite la biopsia guiada por ecografía de las adenopatías sospechosas, vistas a través del esófago. También se está comenzando a realizar la ecoendoscopia a través del broncofibroscopio, lo que asimismo permite la biopsia transbron-

Figura 9. En la radiografía posteroanterior de tórax (izquierda), realizada a una mujer de 50 años, por un preoperatorio ginecológico, se descubre una dudosa masa en el ángulo cardiofrénico derecho. En la ecografía en sección axial, se demuestra una seudomasa a dicho nivel (m), sólida, relativamente homogénea, bien marginada, sugestiva de benignidad, a la derecha (d) del corazón (c). En la tomografía computarizada se comprobó como paquete graso pericárdico, a dicho nivel, sin significación clínica. 153

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quial, guiada por ecografía, de pequeños ganglios, principalmente para la estadificación del carcinoma broncogénico20. El mismo grupo de investigadores postula, en un reciente estudio, la posible utilidad de la ecografía endobronquial para diferenciar la infiltración tumoral de la pared de la vía aérea, respecto de la simple compresión extrínseca21. En nuestro hospital no tenemos experiencia propia con estos procedimientos ecográficos endoscópicos, pero estamos seguros de que se abrirán paso en un futuro cercano. Esto podrá evitar mediastinoscopias y/o biopsias transbronquiales «a ciegas», especialmente en la región subcarinal, que pueden ser falsamente negativas, por no contar con imagen ecográfica para guiar la biopsia de la lesión sospechosa20,21. 5. CONCLUSIONES

La ecografía permite, por sus ventajas (inocuidad, bajo coste comparativo y flexibilidad, incluso en la propia cama del paciente), completar los hallazgos de la radiología torácica simple, en numerosas situaciones prácticas; así, es especialmente útil en: sospecha de patología del diafragma, pleura, pared torácica o bases pulmonares; también se puede utilizar en patología mediastínica, sobre todo en niños, para evitar radiación; la ecografía es asimismo muy valiosa en la localización y guía de los procedimientos intervencionistas diagnósticos y terapéuticos en medicina respiratoria. En un futuro cercano, la ecografía conectada al fibroscopio por vía esofágica y/o bronquial, podrá ampliar el campo de esta técnica en el tórax. BIBLIOGRAFÍA 1. Jiménez Gutiérrez J. Artefactos en Ecografía Clínica en escala de grises: ¿fuentes de error o signos de utilidad en el Diagnóstico por imagen? Tesis Doctoral. U. Complutense de Madrid. 1996. págs. 3-10. 2. Brant WE. Chest. En: MacGahan JP, Golberg BB, Editores. Diagnostic Ultrasound a logical approach. Editorial Lippincott-Raven. Philadelphia-New York 1998. págs. 1063-1086. 154

3. Brant WE. The Thorax. En: Rumack CM, Wilson SR, Charbonea JW, Editores. Diagnostic Ultrasound. Second edition. Editorial Mosby. St. Louis 1998. págs. 575-598. 4. De Gregorio MA, D’Agostino H. La ultrasonografía en neumología: situación actual. Arch Bornconeumol 2003; 39;535-536. 5. Houston JG, Augus RM, Cowan MD, et al. Ultrasound assesment of normal hemidiaphragmatic movement: retation to inspiratory volume. Thorax 1994; 49:500. 6. Wernecke K. Ultrasound study of the pleura. Eur Radiol 2000; 10:1515-1523. 7. Yang PC, Luth KT, Chang DB, et al. Value of sonography in determining the nature of pleural effusion: analysis of 320 cases. AJR 1992; 159: 29-33. 8. Goerg C, Schowerk WB, Goerg K, et al. Pleural effusion: an «acustic window» for sonography of pleural metastasis. J Clin Ultrasound 1991; 19: 93-97. 9. Mathis G. Thorax sonography. Par I Chestwall and pleura. Ultrasound Med Biol 1997; 23: 1131-1139. 10. Van Holsbeeck MT, Introcaso JH. Sonography of the Dermis, Hypodermis, Periosteum, and Bone. En: Musculoskeletal Ultrasound, second edition. Editorial Mosby. St. Louis 2001. págs. 325-355. 11. Griffith J, Rainer T, Ching A, et al. Sonography compared with radiography in revelling acute rib fracture. AJR 1999; 173:1603-1609. 12. Euguin G, Yekeler E, Guloglu R, et al. Us versus conventional radiography in the diagnosis of sternal fractures. Acta Radiol 2000; 41:296-299. 13. Ferrari FS, Cozza S, Guazzi G, et al. Ultrasound evaluation of chest opacities. Ultrasound Int. 1995; 1:68-74. 14. Young P. Ultrasound guided transthoracic biopsy of the Chest. Radiol Clin North Am 2000; 38: 23-43. 15. Seibert JJ, Glasier CM, Leithiser RE. The Pediatric Chest. En: Rumack CM, Wilson SR, Charboneau JW, Editores. Diagnostic Ultrasound. Second edition. Editorial Mosby. St. Louis 1998. págs. 1617-1643. 16. Werneckek, Diederich S. Sonographic features of mediastinal tumors. AJR 1994; 163:13571364. 17. Adams EJ, Ignotus PL. Sonography of the thymus in healthy children: frecuency AJR 1993; 161:153. 18. Zerbey AL, Lee MJ, Brugge WR, et al. Endoscopic sonography of the upper gastrointestinal trac and pancreas. AJR 1996; 166:45-50. 19. Parelli F, Erikson RA, Prasad VM. Evaluation of mediastinal masses by endoscopic ultrasound and endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration. Am J Gastroenterol 2001; 96:401-408.

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20. Herth FJ, Becker HD, Ernst A. Ultrasound Guided Transbronchial needle aspiration: an experience in 242 patiens. Chest 2003; 123: 604-607.

21. Herth FJ, Ernst A, Schulz M, et al. Endobronchial Ultrasound reliably differentiates between airway infiltration and compression by tumor Chest 2003; 123:458-462.

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Sección II 5.3

Técnicas de imagen Gammagrafía Ignasi Carrió Gasset

La gammagrafía pulmonar de perfusión y ventilación es un procedimiento diagnóstico que proporciona información sobre la distribución relativa de la perfusión y de la ventilación de los pulmones mediante la detección y registro de la distribución pulmonar de radiofármacos administrados al paciente. 1. GAMMAGRAFÍA DE PERFUSIÓN

El radiofármaco básico para el estudio de perfusión pulmonar es 99mTc en partículas formadas por la agregación de albúminas humanas (macroagregados de albúmina marcados) y comúnmente designados como MAA-99mTc. Estas partículas poseen tamaños que oscilan entre 10 y 100 micras, midiendo en su mayoría alrededor de 50 micras de diámetro. Estas dimensiones corresponden aproximadamente al diámetro de las arteriolas pulmonares más finas y son mayores que el diámetro de los capilares venosos post-alveolares. Cuando los MAA son inyectados por vía venosa, pasan por el ventrículo derecho y la vena pulmonar y llegan a la red arterial pulmonar, donde se distribuyen por el árbol vascular siguiendo el flujo sanguíneo, como minúsculos émbolos distribuidos por las arteriolas y capilares. La obten-

ción de imágenes gammagráficas se inicia inmediatamente después de la administración del trazador. Las regiones hipoperfundidas, ya sea por tromboembolismo o por procesos parenquimatosos, se observan como áreas fotopénicas o de reducción regional de concentración radiactiva1. La circulación pulmonar adulta normal comprende un promedio de 300 millones de unidades arteriolares y 280 billones de unidades capilares. El número de partículas contenidas en una dosis de MAA varía entre 600.000 y 1.200.000. Por tanto, durante la realización de una gammagrafía pulmonar de perfusión, menos del 1% de los pequeños segmentos vasculares permanece temporalmente obstruido, sin ninguna consecuencia para la perfusión pulmonar. Posteriormente, las partículas de MAA se fragmentan espontáneamente y son fagocitadas, desapareciendo de los pulmones con un tiempo medio de 4 a 8 horas. 2. GAMMAGRAFÍA DE VENTILACIÓN

Para los estudios de ventilación pulmonar se han propuesto varios radiofármacos. Los indicadores en estado gaseoso se consideraron en primer lugar, particularmente el 133Xe, 127Xe y 157

Procedimientos y terapéuticas

el 85Kr. Por dificultades logísticas se sustituyeron por aerosoles de ácido dietilentriaminopentaacético o DTPA- 99mTc o por Pseudogas99m Tc. Estos trazadores están formados por micropartículas de un tamaño promedio de 2 micras, que tras ser inhaladas por el paciente se impactan en los bronquiolos terminales. La gammagrafía de ventilación suministra información sobre el grado de distribución relativa del aire en los pulmones, y evidencia los sectores que están hipoventilados o no ventilados. En un pulmón previamente sano que presente un tromboembolismo, la gammagrafía de ventilación será normal (en ausencia de infarto pulmonar), pues a corto plazo la isquemia no interfiere con la llegada de aire a los alveolos. Así pues, una gammagrafía de perfusión que evidencie uno o más defectos segmentarios en presencia de gammagrafía de ventilación normal constituye un patrón altamente específico de tromboembolismo pulmonar. 3. ASPECTOS TÉCNICOS DE LA GAMMAGRAFÍA DE PERFUSIÓN

No se requiere preparación especial ni suspensión de ninguna medicación previa. Las únicas contraindicaciones son el embarazo y los casos de grandes comunicaciones arterioveno-

sas, generalmente en presencia de malformaciones congénitas, más frecuentes en niños. En el caso de comunicaciones arteriovenosas de pequeño débito se debe reducir el número de partículas a inyectar. La dosis de MAA marcados con 99mTc es habitualmente de 1,8 a 3 MBq/kg (50 a 80 uCi/kg) en aproximadamente 1 a 3 ml. La dosis administrada contiene entre 600.000 y 1.200.000 partículas para un paciente adulto. En presencia de comunicación arteriovenosa o de hipertensión pulmonar el número de partículas inyectadas no debe exceder de 600.000. En el momento de la inyección, el paciente debe estar en decúbito dorsal con el tórax en posición horizontal, para reducir al máximo el gradiente de flujo sanguíneo que aumenta desde los ápices a las bases y que produciría una acumulación preferente de las partículas en las bases pulmonares. El flujo se debe distribuir homogéneamente en todos los niveles de los pulmones. La gammagrafía se inicia inmediatamente después de la administración de la dosis de MAA. Para una correcta visualización de todas las regiones pulmonares, se obtienen imágenes gammagráficas en proyección anterior, posterior, oblicuas posteriores (generalmente entre 45 y 55 grados) y laterales (Fig. 1). Las proyecciones oblicuas anteriores no favorecen la buena visualización de ambos pulmones por la interposición cardiaca y habitualmente no se

Figura 1. Gammagrafía de ventilación/perfusión normal. Distribución fisiológica homogénea de Pseudogas-99mTc (ventilación: visión anterior, oblicua posterior derecha y oblicua posterior izquierda) y de MAA99m Tc (perfusión: visión anterior, oblicua posterior derecha, oblicua posterior izquierda, posterior, perfil derecho y perfil izquierdo) en ambos pulmones. 158

Técnicas de imagen

utilizan. Para obtener una buena calidad de imagen, la duración de la obtención las imágenes es habitualmente de 60 a 100 s, utilizando una gammacámara convencional. 4. ASPECTOS TÉCNICOS DE LA GAMMAGRAFÍA DE VENTILACIÓN

El procedimiento de inhalación lógicamente requiere la colaboración del paciente. Las contraindicaciones son las mismas que para la gammagrafía de perfusión. Las comunicaciones arteriovenosas y la hipertensión pulmonar no representan restricciones. Los radiofármacos más habituales en la actualidad son los aerosoles de DTPA-99mTc o el Pseudogas-99mTc. La dosis efectivamente depositada en el árbol bronquial oscila entre 10 y 18,5 MBq (300 a 500 uCi). En el caso de utilizar un nebulizador, conviene recordar que gran parte del aerosol se pierde en los conductos y permanece en el líquido, por lo que la actividad se debe ajustar debidamente. Existen varios tipos comerciales de nebulizadores específicos para producir aerosoles radiactivos, que cuentan con un recipiente que contiene el líquido debidamente blindado y con tubos desechables. En el caso de utilizar Pseudogas existen circuitos cerrados comerciales que permiten una preparación y dispensación eficaces del radiofármaco. El paciente inhala durante 3 a 5 min, realizando inspiraciones tan profundas como sea posible. Como la gravedad no tiene tanta acción sobre la ventilación como sobre la perfusión, el paciente puede inhalar en posición de sedestación. Es recomendable que la inhalación sea realizada en ambientes con extracción forzada. La obtención de las imágenes gammagráficas puede iniciarse inmediatamente. De la misma forma que en la gammagrafía de perfusión se prefieren las imágenes planares en decúbito dorsal, y se obtienen las mismas proyecciones pulmonares para facilitar la comparación directa de las imágenes de ventilación con las de perfusión. En la mayor parte de situaciones clínicas, es conveniente que la gammagrafía de perfusión y la de ventilación se realicen simultáneamen-

te en la misma sesión exploratoria. Un procedimiento habitual consiste en realizar primero la gammagrafía de ventilación utilizando una dosis pequeña de 99mTC, seguida de la gammagrafía de perfusión utilizando una dosis 10 veces mayor, lo que permite la interpretación de las imágenes de perfusión sin interferencia de las imágenes de ventilación. Con las dosis habitualmente utilizadas, los pulmones de un adulto absorben 2,6 mGy/37 MBq (260 mrad/mCi). La dosis absorbida en cuerpo entero es de 0,6 mGy (60 mrad). Es decir, que estas exploraciones no producen una dosis de irradiación significativa y pueden repetirse siempre que estén correctamente indicadas. 5. INTERPRETACIÓN 5.1. Tromboembolismo pulmonar

Por los mecanismos fisiopatológicos que caracterizan el tromboembolismo pulmonar (TEP), la presencia de defecto de perfusión en uno o más segmentos pulmonares en la gammagrafía de perfusión, en concomitancia con una gammagrafía de ventilación normal, es un hallazgo altamente específico de TEP (Fig. 2). Una radiografía de tórax reciente normal o la observación en el ecocardiograma de un aumento de dimensiones del ventrículo derecho y signos de hipertensión pulmonar, apoyan el diagnóstico. De la misma manera, una gammagrafía de perfusión normal acompañada de un estudio de ventilación normal, prácticamente permite descartar el diagnóstico de TEP. Por otra parte, la observación de defectos nítidos de perfusión y ventilación concordantes excluyen una embolia reciente e indican proceso parenquimatoso, que en presencia de historia clínica que sugiera embolia previa pueden corresponder a un infarto pulmonar (Fig. 3). No obstante, un gran número de pacientes de edad avanzada, con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardiaca o con valvulopatías presentan a menudo alteraciones de ventilación y, secundariamente, de perfusión importantes. En estos casos, las gammagrafías son heterogéneas, con defectos de difícil interpretación que pueden enmascarar un tromboembolismo. 159

Procedimientos y terapéuticas

Figura 2. Múltiples defectos de perfusión en ambos pulmones de morfología segmentaria con ventilación normal. Patrón gammagráfico característico de TEP.

Exceptuando los casos de gammagrafía de perfusión y ventilación enteramente normales y los casos con perfusión típicamente alterada con ventilación normal, la interpretación de la gammagrafía de perfusión/ventilación no es simple en la práctica, especialmente en presencia de alteraciones pulmonares previas. La evaluación de los defectos debe excluir artefactos, malformaciones, o visceromegalias, por lo que es importante interpretar las imágenes gammagráficas conjuntamente con una radiografía de torax reciente (24 horas) o la tomografía axial computarizada (TAC) si está disponible.

Es importante verificar si el defecto puede ser identificado en por lo menos dos segmentos pulmonares y si están presentes en al menos dos proyecciones diferentes. Al examinar defectos subsegmentarios es importante observar cuidadosamente las proyecciones correspondientes de ventilación: si hubiera defectos o disminución focal concordante se considera improbable la presencia de embolismo. Si hubiera un defecto subsegmentario único evidente asociado a la ausencia de alteración de ventilación, el diagnóstico de embolismo se puede considerar altamente probable (Fig. 4).

Figura 3. Defecto de perfusión y de ventilación concordantes, en visión anterior y posterior, sugiriendo lesión parenquimatosa. 160

Técnicas de imagen

Figura 4. Defecto de perfusión segmentario único con ventilación normal en un paciente con TEP, en visiones posterior y oblicua posterior derecha.

Por el contrario, la observación de numerosas irregularidades difusas de predominio apical, concordantes o no con el estudio de ventilación, hacen improbable el diagnóstico de tromboembolismo (Fig. 5). El tamaño de un defecto se define como pequeño si es menor de un segmento anatómico, como moderado si está entre el 25 y el 75%, y grande si supera el 75%. La observación de imágenes de perfusión acentuadamente heterogéneas, con múltiples focos en cuña, principalmente periféricos, e imágenes de ventilación normales o apenas discretamente heterogéneas sugiere la posibi-

lidad de microembolismos. Se ha señalado que la historia clínica y el estudio de perfusión pueden a menudo ser suficientes para el diagnóstico no invasivo de la embolia pulmonar, con una sensibilidad del 92% y especificidad del 87%2. No obstante, la gammagrafía de ventilación es importante en los casos de perfusión heterogénea con múltiples alteraciones. En la actualidad la interpretación de la gammagrafía de perfusión/ventilación debe hacerse en el contexto del uso creciente de la TAC helicoidal3,4 y de las determinaciones de Dímero D5,6. Los pacientes con TEP tienen con-

Figura 5. Perfusión y ventilación heterogéneas y marcadamente disminuidas en las regiones apicales. Patrón altamente sugestivo de enfermedad obstructiva crónica. 161

Procedimientos y terapéuticas

centraciones significativamente más altas que los que no padecen TEP. Sin embargo, un valor normal no se asocia siempre a gammagrafía de ventilación/perfusión de baja probabilidad. Por todas estas dificultades se ha propuesto interpretar la gammagrafía de perfusión/ventilación según niveles de probabilidad de demostrar efectivamente un tromboembolismo. La clasificación más conocida es la proporcionada por el estudio multicéntrico PIOPED, que contiene el mayor banco de datos de gammagrafía pulmonar y que ha sido revisado en publicaciones posteriores7-11. Los criterios conocidos como criterios PIOPED modificados son los que se enumeran a continuación. 5.1.1. Alta probabilidad de embolismo pulmonar

Dos o más defectos grandes de perfusión segmentarios con ventilación conservada y radiografía normal o el equivalente aritmético en defectos moderados o grandes y moderados. (Dos defectos grandes de perfusión con ventilación y radiografía normales son límites para «alta probabilidad». En particular, un observador puede clasificar correctamente como «alta probabilidad» un determinado estudio con este patrón de alteración. En general, para la categoría de «alta probabilidad» se recomienda que estén presentes más alteraciones de perfusión con ventilación y radiografía normales). Un defecto grande segmentario de perfusión y 2 o más defectos segmentarios moderados, con ventilación y radiografía normal. Cuatro o más defectos segmentarios de perfusión con ventilación y radiografía normales. 5.1.2. Probabilidad intermedia de embolismo pulmonar

Un defecto moderado a 2 defectos grandes segmentarios en perfusión con ventilación conservada y radiografía normal o el equivalente aritmético en defectos moderados o grandes más moderados. Defectos concordantes de V/Q con opacidad radiológica en el tercio inferior pulmonar. Defectos concordantes V/Q y derrame pleural pequeño. Un defecto único moderado concordante de ventilación perfusión con radiografía de tórax transparente. (Defectos V/Q únicos concordantes 162

son límites para «baja probabilidad» y, por tanto, debieran ser clasificados de «probabilidad intermedia» en la mayoría de los casos por la mayoría de los observadores, aunque un observador particular puede correctamente interpretar un estudio determinado con el patrón de «baja probabilidad»). Dificultad en clasificar como baja o alta o no descrito en baja o alta probabilidad. 5.1.3. Baja probabilidad de embolismo pulmonar

Defectos de perfusión no segmentarios (p. ej., cardiomegalia, aorta agrandada, hilios agrandados, diafragma elevado). Cualquier defecto de perfusión con anormalidad en radiografía de tórax significativamente más grande. Cualquier número de defectos segmentarios pequeños de perfusión, con una radiografía de tórax normal. Defectos rodeados por pulmón normalmente perfundido (signo de la banda activa). Defectos concordantes V/Q y derrame pleural grande. Defectos concordantes V/Q con opacidad radiológica en 2/3 superiores del pulmón. Defectos de perfusión múltiples con alteración concordante de ventilación, sin importar su tamaño, con radiografía de tórax normal. 5.1.4. Normal

Ausencia de defectos de perfusión o contornos de perfusión con forma exacta a la de la radiografía de tórax. Nótese que la impresión aórtica o hiliar pueden ser vistas en la radiografía de tórax y/o el estudio de ventilación puede ser anormal. Los estudios de perfusión y de ventilación pueden utilizarse para documentar el efecto de los tratamientos trombolíticos. No obstante, las alteraciones de la perfusión secundarias al TEP pueden persistir por largo tiempo y observarse en la gammagrafía de perfusión, incluso después de suspendido el tratamiento de heparinización y desaparecidos los síntomas12. 5.2. Patología pulmonar inflamatoria e infiltrativa

El radiofármaco más comúnmente utilizado para la evaluación de procesos inflamatorios pulmonares es el citrato de galio-67. En una

Técnicas de imagen

Figura 6. Captación patológica de galio-67 en el tórax de un paciente según el patrón característico de sarcoidosis.

importante proporción de las enfermedades pulmonares difusas, el daño está asociado a infiltración inflamatoria de los espacios alveolares e intersticiales. En el espacio vascular, el galio se une a la transferrina. La inflamación, el aumento de la permeabilidad capilar y la presencia de células que tienen afinidad por el complejo galio-transferrina pueden explicar la captación del galio en los procesos inflamatorios pulmonares. Asimismo, los receptores de transferrina en la superficie celular parecen desempeñar un papel importante en la localización de galio en algunas enfermedades pulmonares difusas13. En la mayoría de las enfermedades pulmonares difusas, la gammagrafía con galio-67 refleja el grado de actividad inflamatoria pulmonar. El estudio puede también identificar enfermedad subclínica y así ser utilizado para la evaluación de respuesta al tratamiento7-9. La concentración de galio en los pulmones normales 48 horas después de la administración de la dosis es muy baja, lo que implica que cualquier captación anormal resulta de fácil detección. Existe captación fisiológica normal de galio en otras áreas del tórax tales como el esqueleto, con observación eventual de captación ligera en la parrilla costal, columna vertebral y escápula. La captación en el esternón muchas veces es bastante prominente. El timo es frecuentemente observado en niños. En mujeres puede darse captación normal en las mamas, aumentadas durante la gravidez y menstruación, así como después del parto.

La gammagrafía con galio-67 es un indicador muy sensible de la presencia de enfermedad activa. Aunque las características de las imágenes en general no permitan diferenciar las innumerables patologías que presentan captación anormal de galio en los pulmones, el método es muy sensible y específico para detectar o excluir la presencia de enfermedad inflamatoria activa, siendo superior a los métodos radiológicos, por lo que hace tanto a la detección precoz del proceso inflamatorio como a su desaparición. Diversas enfermedades, reacciones a drogas y exposición ambiental pueden presentar captación anormal de galio-67 en los pulmones14-16. 5.2.1. Infecciosas

Tuberculosis, blastomicosis, filariosis, aspergilosis, por Pneumocystis carinii, por citomegalovirus. 5.2.2. Reacciones a drogas

Amiodarona, bleomicina, busulfán, ciclofosfamida, metotrexate. 5.2.3. Enfermedades provocadas por compuestos orgánicos e inorgánicos

Carbón, silicosis, asbestosis, beriliosis. 5.2.4. Enfermedades de causa desconocida

Sarcoidosis (Fig. 6), fibrosis pulmonar idiopática, histiocitosis X, esclerosis sistémica progresiva, polimiositis, dermatopolimiotesis, 163

Procedimientos y terapéuticas

lupus, artritis reumatoide, pneumonitis intersticial linfocítica. 5.2.5. Misceláneas: síndrome del distrés respiratorio del adulto, irradiación

En combinación con el lavado broncoalveolar o la biopsia, la gammagrafía con galio es una herramienta útil para el evaluación inicial de la alveolitis en muchas de las enfermedades pulmonares inflamatorias difusas17-19. Durante el curso del tratamiento, el galio-67 puede determinar la efectividad del tratamiento en la reducción de la inflamación alveolar.

BIBLIOGRAFÍA 1. Carrió I, González P eds. Medicina Nuclear, Aplicaciones Clínicas. Masson, Barcelona 2003. 2. Miniati M, Pistolesi M, Marini C, et al. Value of perfusion lung scan in the diagnosis of pulmonary embolism: Results of the Prospective Investigative Study of Acute Pulmonary Embolism Diagnosis (PISA-PED). Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1387-1393. 3. Paul JF, Fiessinger JN, Hernigou A, et al. Pulmonary embolism: is scintigraphy useful after initial angio-CT? J Radiol 2000; 81:882-884. 4. Burkill GJ, Bell JR, Padley SP. Survey on the use of pulmonary scintigraphy, spiral CT and conventional pulmonary angiography for suspected pulmonary embolism in the British Isles. Clin Radiol 1999; 54:807-810. 5. Bounameaux H, Cirafici P, De Moerloose P, et al. Measurement of D-dimer in plasma as diagnostic aid in suspected pulmonary embolism. Lancet 1991; 337:196-200. 6. Eitha T, Speiser W, Dudczak R. Pulmonary embolism. Efficacy of D-dimer and thrombin-antithrombin III complex determinations as screening tests before lung scanning. Chest 1991; 100:1536-1541. 7. PIOPED Investigators. Value of the ventilationperfusion scan in acute pulmonary embolism: results of the Prospective Investigation of Pul-

164

monary Embolism Diagnosis (PIOPED). JAMA 1990; 236:2753-2759. 8. Gottschalk A, Sostman HD, Coleman RE, et al. Ventilation-perfusion scintigraphy in the PIOPED Study. Part II. Evaluation of the scintigraphic criteria and interpretations. J Nucl Med 1993; 34:1119-1126. 9. Freitas FE, Sarosi MG, Nagle CC, et al. Modified PIOPED criteria used in clinical practice. J Nucl Med 1995; 36:1573-1578. 10. Worsley DF, Alavi A. Comprehensive Analysis of the results of the PIOPED study. J Nucl Med 1995; 36:2380-2387. 11. Bernard EJ, Nour R, Butler SP, et al. Incidence of pulmonary embolism in single segmental mismatch on lung scanning. J Nucl Med 1994; 35:1928-1931. 12. Wartski M, Collington MA. Incomplete recovery of lung perfusion after 3 months in patients with acute pulmonary embolism treated with antithrombic agents. J Nucl Med 2000; 41: 1043-1048. 13. Tsan MF. Mechanism of gallium-67 accumulation in inflammatory lesions. J Nucl Med 1985; 26:88-92. 14. Walsh TJ, Bekerman C, Chansow A, et al. The value of gallium-67 scanning in pulmonary tuberculosis. Am Resp Dis 1985; 132:746. 15. Firat Dayanikli B, Weissman AF, Wahl RL. Successful gallium-67 imaging of North American pulmonary blastomycosis. J Nucl Med 1993; 34:958. 16. Levenson SM, Warren RD, Richman SD, et al. Abnormal pulmonary gallium accumulation in P. carinii pneumonia. Radiology 1976; 119: 395-398. 17. Ganz WI, Serafini AM. The diagnostic role of nuclear medicine in the acquired immunodeficiency syndrome. J Nucl Med 1989; 30:19351945. 18. Heshiki A, Schatz SL, Mckusick KA, et al. Gallium-67 citrate scanning in patients with pulmonary sarcoidosis. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1974; 122:744-749. 19. Crystal RG, Bitterman PB, Rennard SI, et al. Intersticial lung diseases of unknown cause. Disorders characterized by chronic inflammation of the lower respiratory tract. N Engl J Med 1984; 310:235-244.

Sección II 5.4

Técnicas de imagen Tomografía por emisión de positrones Antonio Maldonado Suárez

1. CONCEPTO

La tomografía por emisión de positrones (PET) es una técnica de medicina nuclear (MN) que permite obtener imágenes de la distribución de moléculas administradas al paciente1. Es la imagen molecular, complemento de la información anatómica que proporcionan la tomografía axial computarizada (TAC) o la resonancia magnética (RM). Es una técnica de imagen que surge en la década de 1970 en Estados Unidos2, implantándose en la práctica clínica diaria durante la década de 1990. Fue introducida en nuestro país en 1995. 2. BASES Y FUNDAMENTOS

La PET, a diferencia de otras técnicas de MN, utiliza isótopos de vida media corta o muy corta que van unidos a las moléculas que se quieren visualizar. Esta unión (isótopo-molécula) es lo que llamamos radiofármaco. Los isótopos PET son 11carbono, 15oxígeno, 13nitrógeno y 18flúor, que son producidos en un ciclotrón. Los tres primeros tienen una vida media (duración) muy corta, inferior a los 20 minutos. El último, el 18F, posee una vida media de

110 minutos, lo que permite su uso en centros que no posean ciclotrón. El isótopo es introducido en una molécula en un laboratorio de radiofarmacia3. El radiofármaco obtenido es posteriormente inyectado al paciente, produciéndose imágenes de su distribución en una Cámara PET (Fig. 1) El radiofármaco más utilizado en la clínica diaria es un análogo de la glucosa, la 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG); este radiofármaco ha permitido la introducción de la técnica PET a nivel hospitalario, a pesar de que existen en la actualidad cerca de 3.000 radiofármacos sintetizados4. La 18F-FDG se introduce en el interior de la célula al igual que la glucosa pero, a diferencia de ésta, no continúa el ciclo bioquímico de la misma sino que queda atrapada en el interior celular5. En el caso de las células cancerígenas (y algunos tejidos sanos como el cerebro, el miocardio o en menor medida el hígado) (Fig. 2), existe un incremento en el paso de la glucosa al interior celular en comparación con las células sanas. Esto conlleva un aumento del atrapamiento de la FDG y por tanto una mayor visualización de este tipo de células en la imagen PET, que podríamos denominar como PET-FDG. Esta propiedad fisiopatológica es el motivo de que la Oncología sea la 165

Procedimientos y terapéuticas

Figura 1. Cámara PET.

principal aplicación clínica de la PET-FDG (más del 80% del total de estudios). En el momento actual, el Ministerio de Sanidad y Consumo tiene bajo uso tutelado 10 indicaciones PET (Tabla I).

Cerebro

Mucosas Músculo

Miocardio

Riñones Colon

Vejiga

Figura 2. Imagen PET-FDG normal. 166

3. INDICACIONES CLÍNICAS GENERALES 3.1. Oncología

La oncología es la principal indicación clínica de la PET-FDG6. Debido a su capacidad de visualizar lesiones malignas de moderado-alto grado al poder obtener imágenes del metabolismo celular, la PET-FDG es de gran utilidad en las neoplasias de mayor incidencia en la población española. Tumores tales como los de pulmón, mama, colon, linfomas, cabeza-cuello o melanoma son susceptibles de ser analizados mediante PETFDG. Dado que estamos analizando el metabolismo de las células cancerígenas, su detección será más precoz que las alteraciones morfológicas, parámetro utilizado por la TAC o la RM. Además se podrán detectar también de forma más precoz los efectos de los tratamientos tanto quimio como radioterápicos en comparación con esas técnicas convencionales. Por el contrario, la falta de definición anatómica de la PET-FDG conlleva el que imágenes híbridas PET-TAC o PET-RM proporcionen al especialista una visión completa de la enfermedad, fundamental especialmente cuando se prevean procedimientos quirúrgi-

Técnicas de imagen

TABLA I Indicaciones PET-FDG actuales bajo uso tutelado por parte del Ministerio de Sanidad y Consumo

Situación clínica

Indicación

Melanoma maligno recurrente susceptible de cirugía radical

Re-estadificación

Carcinoma colorrectal recurrente potencialmente operable

Re-estadificación

Nódulo pulmonar solitario radiológicamente indeterminado

Diagnóstico benignidad/ malignidad

Carcinoma de pulmón no microcítico

Estadificación preterapéutica

Tumores cerebrales ya tratados

Diagnóstico diferencial recidiva/radionecrosis

Linfomas Hodgkin y No-Hodgkin

Estadificación, re-estadificación y valoración de masa residual

Tumores malignos de cabeza y cuello recidivantes susceptibles de cirugía radical

Re-estadificación

Cáncer de tiroides recurrente

Re-estadificación

Tumor de origen desconocido

Localización del foco tumoral primario

Epilepsia fármaco-resistente

Localización del foco epileptógeno

cos. La imagen PET-FDG posee, al igual que el resto de técnicas de imagen, limitaciones tanto desde el punto de vista de la información fisiopatológica que proporciona como por aspectos intrínsecos a la propia técnica. 3.1.1. Falsos negativos

Las posibilidades de falsos negativos serán secundarias a: – Detección de enfermedad microscópica: el límite de resolución de las cámaras PET es de 4-5 mm. – Tumores de muy bajo grado de malignidad (y por tanto de bajo consumo de glucosa). – Existencia de lesiones malignas en órganos con captación normal de FDG: miocardio, sistema excretor, cerebro.

3.1.2. Falsos positivos

Las posibilidades de falsos positivos serán debidas principalmente a la existencia de procesos inflamatorios-infecciosos. Más infrecuente es la posibilidad de errores diagnósticos por confusión con estructuras normales. La aparición de la imagen PET-TAC o PET-RM hace que dicha posibilidad, junto a la experiencia del médico nuclear, sea cada vez menos común. 3.1.3. Indicaciones

Las situaciones clínicas más frecuentes por las que acuden los pacientes oncológicos son: – Estadificación y re-estadificación tumorales. – Diagnóstico diferencial de benignidad o malignidad de una lesión. 167

Procedimientos y terapéuticas

– Detección de recurrencia en base a elevación de marcadores séricos, siendo el resto de pruebas de imagen negativas o no concluyentes. – Valoración de la eficacia de los tratamientos. – Diagnóstico diferencial recurrencia/restos tumorales vs cambios postratamiento. 3.2. Neurología

Las aplicaciones clínicas de la PET-FDG en neurología se centran en situaciones concretas7: – Estudio preoperatorio de la epilepsia temporal farmacorresistente. – Detección precoz de la demencia tipo Alzheimer y diagnóstico diferencial entre demencias. – Diagnóstico diferencial recidiva/resto tumoral vs encefalopatía postratamiento en tumores cerebrales ya tratados. – El resto de indicaciones entran dentro del campo de la investigación y en ellas se utilizan preferentemente otros radiofármacos distintos de la FDG (DOPA, metionina, timidina, etc.). 3.3. Otras indicaciones

En el campo de la cardiología se utiliza preferentemente en la valoración de la viabilidad miocárdica. En traumatología o reumatología es válida la FDG para la detección de patología inflamatorio-infecciosa (prótesis, espondilodiscitis, etc.).

TAC

4. APLICACIONES EN NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DE TÓRAX 4.1. Nódulo pulmonar solitario

El nódulo pulmonar solitario (NPS) se define como una lesión intrapulmonar, redonda u oval, no aguda (más de 15 días), bien definida, de menos de 40 mm de diámetro y de naturaleza indeterminada en una placa de tórax o en una TAC8. Sería un nódulo no calcificado o con calcificaciones consideradas inequívocamente benignas, sin signos fuertemente sugerentes de malignidad tales como metástasis a distancia o signos inequívocos de infiltración o invasión local. A estos efectos también debe concurrir que no existan neoplasias sincrónicas ni se hayan diagnosticado en los 5 años previos. En 1 de cada 500 placas de tórax se detectan NPS. La distribución de las lesiones benignas sería: 80% granulomas infecciosos, 10% hamartomas y 10% granulomas no infecciosos y otros tumores benignos. La prevalencia de malignidad varía del 10% al 68% según la literatura que se consulte9. Es un problema frecuente en la práctica diaria el poder realizar el diagnóstico de benignidad o malignidad de una lesión pulmonar identificada mediante métodos convencionales no invasivos. La realización de pruebas invasivas (biopsia) puede conllevar riesgos para el paciente, no asegurando con frecuencia si la lesión es maligna o no y siendo el siguiente paso en muchas ocasiones un procedimiento quirúrgico. La PET-FDG es una herramienta diagnóstica útil como método para determinar la maligni-

PET-FDG

Figura 3. Nódulo pulmonar derecho maligno. TAC no concluyente. Confirmación histopatológica del hallazgo metabólico. 168

Técnicas de imagen

dad o no de un NPS, evitando la realización de biopsias10 (Fig. 3). Fue la primera indicación aprobada por MEDICARE (1998) al cumplir los criterios de la medicina basada en la evidencia. En el algoritmo diagnóstico del Sistema Público Americano, la primera prueba a realizar ante un NPS no definido por TAC es la PET, no costeando la realización de punciones u otros métodos invasivos. En España, está incluida como indicación bajo uso tutelado por el Ministerio de Sanidad desde junio de 200211. Sin embargo, en la práctica clínica diaria en nuestro país, los médicos solicitan la PET la mayoría de las veces cuando existe una imposibilidad técnica o clínica de realizar la punción, siendo poco frecuente que la soliciten como primera prueba antes de plantearse un procedimiento invasivo. La PET-FDG presenta una elevada sensibilidad (>95%) en la detección de lesiones malignas12. La patología inflamatoria puede producir falsos positivos13, lo que hace disminuir la especificidad entre el 70-80%. En caso de PET positiva es mandatario confirmar el hallazgo, mientras que si la PET es negativa se debe tener una actitud expectante, no siendo necesarios otros procedimientos. La posibilidad de obtener datos semicuantitativos de la captación de FDG mediante el llamado índice de captación standard (SUV) es una de las opciones a considerar dentro del proceso diagnóstico del NPS por parte de la imagen metabólica14. Sin embargo, es necesaria una metodología muy precisa, debiéndose considerar en su obtención diversos parámetros del paciente. No existe un cut-off para la población española para el diagnóstico diferencial entre benigno y maligno, debiéndose considerar la patología benigna existente en diversas regiones como un factor que puede alterar el valor que tomemos como rango de normalidad. Debemos considerar la patología inflamatoria-infecciosa como una fuente de falsos positivos15, mientras que tanto el tamaño como el grado de diferenciación histológica pueden producir falsos negativos en la imagen PET16. Dado que la imagen PET es siempre de cuerpo entero, aunque el motivo principal de realización de la prueba sea caracterizar un NPS, existe una posibilidad no desdeñable de detectar segundos primarios, llegando a ser casi del 3% según algunos autores17.

4.2. Cáncer de pulmón

No es necesario abundar en el papel que el cáncer de pulmón desempeña en la incidencia de cánceres en la población adulta. Pero sí es preciso reiterar la fundamental importancia de la terapéutica quirúrgica como posibilidad de obtener las mayores tasas de supervivencia para estos pacientes. Si hablamos del carcinoma no microcítico de pulmón (carcinoma epidermoide, adenocarcinoma y carcinoma de células grandes), sabemos que la invasión metastásica ganglionar del mediastino es un factor limitante de la cirugía. Por ello, es de importancia fundamental precisar con la mayor fiabilidad posible el estado de los ganglios linfáticos del mediastino previos a la indicación de un tratamiento con intencionalidad radical. Aquellos pacientes con metástasis en ganglios linfáticos mediastínicos contralaterales (N3), o estadios N2 avanzados (ganglios homolaterales voluminosos técnicamente irresecables), no podrían beneficiarse de un tratamiento quirúrgico radical. A través de la TAC, podemos obtener evidencias presuntivas de la presencia de enfermedad metastásica en el mediastino. Evidencias que no son suficientes en el momento de tomar la decisión terapéutica. Muchos pacientes son infra o sobre-estadiados cuando la estadificación se realiza solamente mediante la TAC. Si tenemos en cuenta que aproximadamente el 26% de los pacientes tendrán invasión de los ganglios del mediastino en el momento de su diagnóstico, justifica que sean sometidos a mediastinoscopia de estadificación previa a la toma de la decisión terapéutica. Las publicaciones sobre la utilización de PET con FDG en la estadificación del cáncer de pulmón se hacen cada vez más frecuentes18. Esto se debe al demostrado valor del método para diagnosticar con fidelidad la extensión de la enfermedad dentro y fuera del tórax, permitiendo de este modo implementar el tratamiento adecuado en cada situación clínica (Fig. 4). No debemos olvidar que con la PETFDG podemos, en un solo estudio, ver la extensión de la enfermedad fuera del tórax. Esto permite excluir de la cirugía a los pacientes portadores de enfermedad metastásica a distancia oculta. Si bien es cierto que la captación de FDG en la lesión primaria del carcinoma 169

Procedimientos y terapéuticas

Figura 4. Estadificación del cáncer de pulmón. Diseminación tumoral maligna de elevado grado en cavidad torácica. Metástasis ganglionares, óseas, hepáticas y en partes blandas. Lesión neoplásica en región prostática.

no microcítico no predice el pronóstico, la estadificación mediante PET, en estos pacientes estratifica la supervivencia libre de enfermedad con mayor seguridad que la TAC19. En un estudio publicado por Pieterman et al.20, los resultados de la PET en la evaluación del estado de los ganglios del mediastino en los carcinomas no microcítico, otorgan a la PET una sensibilidad del 91% y una especificidad del 86%. En este mismo estudio, los autores encuentran que los resultados de la TAC fueron del 0,75 de sensibilidad y 0,66 de especificidad (Fig. 5). En un trabajo anterior, también de un meta-análisis sobre 514 pacientes estudiados con PET y 2.226 estudiados con TAC21 los autores encuentran que la sensibilidad en la detección de metástasis mediastínicas en pacientes diagnosticados de carcinoma de pulmón no microcítico, fue del 0,79 y la especificidad del 0,91. Sin embargo, los valores hallados para la TAC no superaron el 0,77 en especificidad y 0,60 en cuanto a la sensibilidad. No es inusual encontrar captación de FDG significativa en ganglios mediastínicos y no corresponder a lesión metastásica. Sin embargo, en el mediasti170

no, el valor predictivo positivo de la PET es del 70%. Mejora las tasas de detección de metástasis locales y a distancia en los pacientes portadores de carcinoma de pulmón no microcítico22. Es un elemento diagnóstico no invasivo de gran poder, capaz de detectar alteraciones metabólicas celulares. Ofrece mayor confianza, en la estadificación del cáncer de pulmón no microcítico, que los otros métodos. Su valor económico es compensado al evitar procedimientos quirúrgicos innecesarios en pacientes con compromiso neoplásico mediastínico o diseminación sistémica metastásica en una probada relación costo eficiente23. Prueba de ello es su inclusión como indicación bajo uso tutelado por parte del Ministerio de Sanidad y Consumo. 5. NUEVOS DESARROLLOS. EQUIPOS PET-TAC

Desde su introducción en la práctica clínica diaria en 1998 (Universidad de Zurich), los nuevos equipos híbridos PET-TAC han supuesto una auténtica revolución en el mundo

Técnicas de imagen

BIBLIOGRAFÍA

Figura 5. Masa tumoral maligna en pulmón derecho con extensión a pared. Adenopatías metastásicas subcarinal y paratraqueal.

de la oncología24. Permiten, en una sola imagen adquirida en escasos minutos, obtener una información anátomo-metabólica de la enfermedad tumoral. Las grandes ventajas de esta nueva tecnología radican, fundamentalmente, en la posibilidad de mejorar la localización anatómica de las lesiones detectadas mediante PET, con el consiguiente cambio en la estrategia terapéutica a seguir. Recientes publicaciones describen la superioridad de la imagen PET-TAC tanto sobre la PET como sobre la TAC en la estadificación y re-estadificación del cáncer de pulmón, siendo importante el porcentaje de pacientes a los cuales se les cambia el protocolo terapéutico25-27.

1. Martí JM. PET. En: Richter JA, Marti JM, Editores. Tomografía molecular. Fundamentos y aplicaciones. Editorial Eseuve. Madrid 1993. págs. 15-38. 2. Jones T. En: Valk P, Bailey DL, Townsend DW, et al. Editores. Positron Emission Tomography. Basic science and clinical practice. Springer-Verlag. London. 2003. págs. 3-41. 3. Fowler JS, Ding YS. En: Wahl RL, Buchanan JW, Editores. Principles and practice of Positron Emission Tomography. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia. 2002. págs 16-48. 4. Abrunhosa AJ, Brady F, Luthra SK, et al. En: Carson RE, Daube-Witherspoon ME, Herscovitch P, Editores. Quantitative functional brain imaging with PET. Academic Press Limited. San Diego. 1998. págs. 267-273. 5. Hawkens W, Rosch F. En: Wieler HJ, Coleman RE, Editores. PET in clinical oncology. Steinkopff Verlag. Darmstadt 2000. págs. 55-62. 6. Richter JA, Maldonado A, Rubio L. En: Richter JA, Marti JM, Editores. Tomografía molecular. Fundamentos y aplicaciones. Editorial Eseuve. Madrid 1993. págs. 119-137. 7. Weiller C. En: Bares R, Lucignani G, Editores. Clinical PET. Kluwer Academia publishers. Dordrecht. 1996. págs. 87-93. 8. Laurent F, Remy J. Management strategy of pulmonary nodules. J Radiol 2002; 83:1815-1821. 9. Decamp MM. The solitary pulmonary nodule: aggressive excisional strategy. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2002; 14:292-296. 10. Fletcher JW. PET scanning and the solitary pulmonary nodule. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2002; 14:268-274. 11. Protocolo de Uso Tutelado para la recogida de información sobre la utilización de la FDG-PET. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Marzo 2002. 12. Gould MK, Maclean CC, Kuschner WG, et al. Accuracy of PET for diagnosis of pulmonary nodules and mass lesions. A metaanalysis. JAMA 2001; 285:914-924. 13. Yang SN, Liang JA, Lin FJ, et al. Differentiating benign and malignant pulmonary lesions with FDG-PET. Anticancer Res 2001; 1:41534157. 14. Hickeson M, Yun M, Matthies A, et al. 47 Use of a corrected SUV based on the lesion size on CT permits accurate characterization of lung nodules on FDG-PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002; 29:1639-1647. 15. Croft DR, Trapp J, Kernstine K, et al. FDGPET imaging and the diagnosis of NSCLC in a region of high histoplasmosis prevalence. Lung cancer 2002; 36:297-301. 171

Procedimientos y terapéuticas

16. Keith CJ, Miles KA, Griffiths MR, Wong D, Pitman G, Hicks RJ. Solitary pulmonary nodules: accuracy and cost-effectiveness of sodium iodide FDG-PET using Australia data. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002; 29:1016-23. 17. Zhuang H, Hickeson M, Chacko TK, et al. Incidental detection of colon cancer by FDG-PET in patients examined for pulmonary nodules. Clin Nucl Med 2002; 27:628-632. 18. Fritscher-Ravens A, Bohuslavizki KH, Brandt L, et al. Mediastinal lymph node involvement in potentially resectable luna cancer. Comparison of CT, PET and endocopic ultrasonography with and without FNA. Chest 2003; 123:442-451. 19. Vansteenkiste JF. Imaging in lung cancer: PET scan. Eur Respir J 2002; 35:49s-60s. 20. Pieterman RM, Van Putten JW, Meuzelaar JJ, et al. Preoperative staging of non small-cell lung cancer with positron emission tomography. N Engl J Med 2000; 343:254-261. 21. Dwamena BA, Sonnad SS, Angobaldo JO, et al. Metastases from Non-Small Cell Lung Cancer: Mediastinal Staging in the 1990s-meta-analytic comparison of PET and CT. Radiology 1999; 213:530-536.

172

22. Beadsmoore CJ, Screaton NJ. Classification, staging and prognosis of luna cancer. Eur J Radiol 2003; 45: 8-17. 23. Weng E, Tran L, Rege S, et al. Accuracy and clinical impact of mediastinal lymph node staging with FDG-PET imaging in potentially respectable lung cancer. Am J Clin Oncol 2000; 23:4752. 24. Townsend DW, Beyer T, Blodgett TM. PET/CT scanners: a hardware approach to imagen fusion. Seminars in Nuclear Medicine 2003; 33:193204. 25. Bar-Shalom R, Yefremov N, Guralnik L, et al. Clinical performance of PET/CT in evaluation of cancer: additional value for diagnostic imaging and patient management. J Nucl Med 2003; 44:1200-1209. 26. Schoder H, Erdi YE, Larson SM, et al. PET/CT; a new imaging technology in nuclear medicine. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30:14191437. 27. Lardinois D, Weder W, Hany TF, et al. Staging of non-small-cell lung cancer with integrated positron-emission tomography and computed tomography. N Engl J Med 2003; 348:2500-2507.

Sección II 6.1

Exploración funcional Valoración clínica de la regulación respiratoria Germán Peces-Barba Romero

Los músculos respiratorios que mueven la caja torácica para el funcionamiento del ciclo respiratorio están controlados por un centro respiratorio que sigue un complejo mecanismo de activación con sistema de retroalimentación de señales que provienen de diferentes partes del organismo. Es un sistema dinámico y adaptable a las diversas circunstancias que suceden en situaciones fisiológicas como la respiración en reposo, durante el ejercicio, el sueño, o las diferentes situaciones fisiopatológicas que se producen durante la insuficiencia respiratoria. El conocimiento de estos mecanismos procede principalmente de la experimentación con animales anestesiados o descerebrados. La ausencia de información directa procedente de la fisiología humana es comprensible por la dificultad de su abordaje directo, de ahí que los datos disponibles se deducen en su mayoría de mediciones indirectas, como la respuesta de los músculos respiratorios, valoradas en términos de ventilación o de presión. 1. VALORACIÓN DE LA RESPUESTA

El estado de activación de los centros respiratorios se determina mediante una serie de pruebas de laboratorio encaminadas a valorar

el perfil del patrón ventilatorio y su respuesta a variaciones en los niveles de oxígeno o de carbónico en la sangre. El electromiograma (EMG) diafragmático puede usarse para valorar el estado de los músculos y siempre que existan alteraciones de la mecánica respiratoria que puedan limitar la respuesta ventilatoria, aunque el método más útil en estos casos de limitación mecánica es el de la medición de la presión de oclusión en la boca o P . La figura 1 muestra el esquema de montaje para la realización de estas pruebas y la Tabla I refleja los métodos habituales más utilizados en clínica para la valoración de los centros respiratorios. 0,1

1.1. Patrón ventilatorio

Existe una variabilidad sustancial entre los patrones respiratorios preferidos por los sujetos sanos en reposo. Unos prefieren respirar de manera más rápida y superficial y otros, en cambio, lo hacen de manera más lenta y profunda, con una dispersión de volúmenes corrientes que puede oscilar entre 250 y 1.300 ml en reposo1. La edad, la talla y el peso pueden explicar sólo el 30% de esta variabilidad, por lo que existe un gran componente de subjetividad en la elección particular del patrón ventilatorio de 173

Procedimientos y terapéuticas

Salida a espirómetro Bolsa de reinhalación

Sistema para la absorción de CO2

Válvulas unidireccionales

Balón de oclusión

Resistencia mecánica

Figura 1. Esquema general del montaje de realización de las pruebas de valoración de los centros respiratorios. Desde una bolsa de reinhalación encerrada en una caja con salida a un espirómetro, el sujeto reinhala la mezcla hipercápnica o hipóxica. Según la prueba que se realice, en la vía inspiratoria pueden añadirse sistemas de sobrecargas mecánicas o el balón de oclusión para la P0,1 y en la espiratoria puede añadirse un sistema para la absorción de CO2.

cada individuo. El mismo estudio mostraba la existencia de un rango de frecuencias respiratorias que oscilaba desde 8 hasta 25 respiraciones por minuto, con una media de 15 por minuto, también en sujetos normales y en reposo. Mediciones del volumen corriente (VT), frecuencia respiratoria (f ) y flujos inspiratorios son habituales en la valoración de los centros respiratorios y su respuesta por los músculos. Su recogida requiere la colocación de dispositivos en la boca, nariz o caja torácica. Pero las boquillas y mascarillas provocan por sí mismas

un cambio en el volumen corriente y la ventilación2 que deben tenerse en cuenta. La pletismografía de inductancia proporciona mediciones de los desplazamientos de las áreas torácica y abdominal, puede calibrarse con precisión y ofrece un resultado más exacto del patrón ventilatorio, sin interferencia de los dispositivos orales3. La calibración del pletismógrafo de inductancia se hace en dos fases, una primera isovolumétrica donde el sujeto realiza movimientos tóraco-abdominales con la glotis cerrada, alternando expansiones de la caja torácica y del

TABLA I Métodos habituales más utilizados en clínica para la valoración de los centros respiratorios

Prueba

Variables

Patrón ventilatorio en reposo Reinhalación hiperóxica de CO2

VT, TI, TTOT Pendiente ventilación/CO2 espirado

Reinhalación hipóxica-isocápnica

Pendiente O2 espirado/ventilación o SaO2/ventilación

Presión de oclusión (P0.1)

Presión, tiempos

174

Exploración funcional

abdomen, sin desplazamiento neto de volumen. La relación de las dos señales, torácica y abdominal, permite calibrar el cambio relativo de volumen de los dos compartimientos. La calibración absoluta se consigue después, comparando la suma de las dos señales con la del volumen inspirado o espirado recogido mediante un espirómetro. Los coeficientes de calibración son sensibles a los cambios posturales. Con cualquiera de los métodos mencionados pueden determinarse los volúmenes y los tiempos que componen el ciclo respiratorio. Esto es el patrón ventilatorio y viene determinado por el volumen corriente (VT) y la frecuencia respiratoria por minuto (f ) (Fig. 2). El tiempo total de cada ciclo respiratorio (TTOT) se subdivide en los tiempos inspiratorio (TI) y espiratorio (TE). De estas variables iniciales pueden derivarse el cociente VT/TI que refleja el flujo inspiratorio medio y el cociente TI/TTOT que refleja la proporción del ciclo respiratorio que se consume en la inspiración. La relación VT/TI es una medida directa del impulso respiratorio. La ventilación por minuto (VE) se obtiene mediante el producto de VT por f: VE = VT · f De igual manera, puede expresarse como: VE = VT/TI · TI/TTOT Al iniciarse la inspiración, la activación neuronal es independiente de la mecánica respiratoria y el arranque del flujo inspiratorio

refleja por tanto el estado del impulso inspiratorio. El flujo medio inspiratorio (VT/TI) también se denomina «impulso respiratorio» porque está directamente relacionado con el nivel de estimulación química4. Según esto, el volumen corriente (VT) estaría determinado por dos factores: impulso respiratorio y tiempo inspiratorio. La fase espiratoria es, en condiciones normales, más larga que lo que cabría esperar por una simple deflacción pasiva de los pulmones, como por ejemplo, la que sucedería en un sujeto intubado y paralizado. El retardo se justifica por la existencia de una resistencia de la vía aérea superior y por la persistencia de un cierto grado de contracción de los músculos inspiratorios después de iniciada la fase espiratoria5. El impulso respiratorio contribuye a determinar tanto la duración de la fase inspiratoria como el flujo existente durante la misma. Cuando el impulso aumenta, se acorta el TI y se incrementa el VT, y a la inversa. Por el contrario, la duración de la espiración depende de la acumulación de múltiples informaciones neuronales que proceden de la retroalimentación mecánica de la caja torácica y de los niveles de activaciones laríngea y diafragmática6. El control respiratorio que marca el patrón ventilatorio para mantener la homeostasis cambia en respuesta a variaciones de la tasa metabólica, estímulos químicos, temperatura, carga mecánica, sueño u otros estímulos generales del comportamiento (Fig. 2). Estas situaciones se acompañan del correspondiente incremento de activación de los centros respiratorios y del nivel de ventilación. La respuesta se aprecia más

VT TI

TE Sueño

Hipercapnia

Hipoxia

TTOT

Figura 2. Patrones ventilatorios normales y adaptados El patrón ventilatorio comprende el volumen inspirado o volumen corriente (VT) y los tiempos inspiratorio, espiratorio y total, TI, TE y TTOT respectivamente. Durante el sueño se alargan los tiempos inspiratorios y espiratorios, se enlentece la frecuencia respiratoria pero la relación VT/TI se mantiene. Los sujetos normales con hipercapnia inducida responden incrementando el volumen y los flujos inspiratorios y espiratorios, con un acortamiento del tiempo espiratorio que hace que el ciclo se acorte. En situación de hipoxia, se acorta además el tiempo inspiratorio. 175

Procedimientos y terapéuticas

intensamente en el nivel de ventilación que en el de volumen corriente y más tardíamente y en menor intensidad en la frecuencia respiratoria. Un incremento, por ejemplo, de 5 veces el nivel de ventilación, puede acompañarse de un aumento de tres veces el del volumen corriente y de sólo una elevación del 50% en la frecuencia respiratoria7. 1.2. Respuesta mecánica 1.2.1. Presión de oclusión (P0,1)

La determinación de los parámetros del patrón ventilatorio puede verse alterada si hay algún nivel de sobrecarga mecánica a la respiración, por incrementos de las resistencias de las vías aéreas o de las resistencias elásticas pulmonares. En estos casos, la limitación mecánica del sistema provoca que la respuesta que debiera existir ante la activación de los centros respiratorios se vea disminuida. Puede existir demanda de ventilación activada desde los centros, pero la respuesta queda limitada y el nivel de ventilación no incrementa adecuadamente porque la sobrecarga mecánica lo impide. Para evitar estas interferencias se introdujo la prueba de la presión de oclusión en la boca en los primeros 100 milisegundos (P0,1) que depende directamente de la activación neuronal y está mínimamente alterada por la sobrecarga mecánica del sistema. Sin embargo, también en estos casos el valor de la prueba puede verse influenciado por el retardo de transmisión de la presión pleural a la boca, la presencia de distorsión de la caja torácica o la activación previa de los músculos abdominales en la espiración8. La prueba se realiza generalmente ocluyendo mediante un balón la vía inspiratoria mientras el sujeto está en la fase espiratoria. El balón se desinfla pasados 150 ms de iniciada la inspiración, ya recogidos los valores de presión a los 100 ms y antes de que la oclusión apenas pueda llegar a ser perceptible por el sujeto. La determinación de la P0,1 puede hacerse por separado o en combinación con la administración de cargas mecánicas inspiratorias o espiratorias o variaciones de la pCO2 que pueden simular alguno de los aspectos presentes en las enfermedades respiratorias9. 176

1.2.2. Presiones transpulmonares y EMG diafragmático

La determinación directa de la activación de los músculos respiratorios mediante la recogida de presiones pleurales o transdiafragmáticas también puede utilizarse para valorar la activación de los centros respiratorios, pero la condición de prueba invasiva por la necesidad de introducir un balón esofágico y/o gástrico, hacen que la medición de estas presiones apenas se realice en la práctica clínica. La realización del EMG diafragmático tiene también importantes dificultades técnicas, por lo que es escasamente utilizado en la valoración del estado de activación de los centros respiratorios. 1.3. Respuesta a la hipoxia

La medición de la sensibilidad a la hipoxia tiene el inconveniente de que se ha de someter al paciente a reducciones de la PO2. Existen tres técnicas que pueden usarse en la práctica: 1.3.1. Método del estado estable

Permite la elaboración de varias curvas de respuesta PCO2/ventilación a diferentes niveles de PO2. Se requiere un mínimo de 5 minutos para alcanzar un nivel estable de PCO2 para trazar cada uno de los puntos de la curva de respuesta, aunque también es posible acelerar el proceso variando la PO2 mientras se mantiene estable la PCO2. Se trata de una prueba muy laboriosa e incómoda para los sujetos, principalmente cuando tienen que alcanzar niveles altos de PCO2 o bajos de PO2. 1.3.2. Método de reinhalación (hipóxica-isocápnica)

Mediante este método el sujeto consigue alcanzar la hipoxia al consumir el oxígeno de la bolsa que reinhala, pero debe cuidarse de mantener un nivel estable de PCO2, hecho que se consigue mediante la colocación de un absorbente de CO2 en el sistema. Este método se puede simplificar ofreciendo el resultado mediante la relación entre la saturación de oxígeno y la ventilación. Esta relación es lineal y su inclinación depende de la sensibilidad de los quimiorreceptores (Fig. 3). La dificultad

Exploración funcional

V (l/min)

0 30 60 90 120

60 70 80 90 100

PO2 (mmHg)

SaO2 (%)

PCO2 (%)

Figura 3. Respuesta de la ventilación a variaciones de los niveles de oxígeno o de CO2. Relación existente entre el nivel de ventilación y el de PO2, SaO2, o PCO2.

de esta técnica radica en mantener estables los niveles de PCO2. 1.3.3. Método de hiperoxia intermitente

Este método tiene la ventaja de evitar la exposición de los sujetos a la hipoxia. Mediante la inhalación de oxígeno se mide la reducción que se va generando en el impulso ventilatorio, indicativo de la existencia de actividad de los cuerpos carotídeos. Este método es mucho menos sensible que el de estado estable. 1.4. Respuesta a la hipercapnia

y es el utilizado habitualmente en la clínica. El paciente reinhala el contenido de una bolsa con 7% de CO2, 50-90% de O2 y el resto de N2. A medida que progresa la reinhalación, incrementa el nivel de PCO2, pero la concentración de oxígeno se mantiene elevada, para que el resultado no se interfiera por una posible hipoxemia asociada. Se registra la concentración de CO2 en la bolsa y el nivel de ventilación alcanzado, construyendo una curva X-Y de respuesta. Las pendientes obtenidas mediante los dos métodos, el de estado estable y el de reinhalación, son superponibles, aunque con este último la curva se desplaza levemente a la derecha10.

1.4.1. Método de estado estable

Tras elevar el valor de la PCO2 incrementando su concentración en el gas inspirado, se mide el volumen minuto y la PCO2 alcanzados. Se necesitan unos 5 minutos de inhalación de la mezcla de gases para considerar que se ha alcanzado el estado estable para realizar la medición. Deben realizarse varias determinaciones a diferentes niveles de PCO2 para conseguir la curva de respuesta PCO2/ventilación, por lo que es una prueba prolongada e incómoda para los pacientes. 1.4.2. Método de reinhalación (hipercápnica-hiperóxica)

Al igual que en el análisis de la respuesta a la hipoxia, este método simplifica la medición

1.4.3. Relación PCO2/P0,1

Cambios en el valor de la PCO2 producen una alteración en el valor de P0,1 alcanzado. Se ha sugerido que este cambio es el mejor indicador del estado de activación de los centros respiratorios8. 1.5. Apnea voluntaria

Cuando se realiza una apnea voluntaria tras una inhalación de aire, la PCO2 alveolar o arterial suele mantenerse constante al alcanzar el punto de ruptura, en un valor próximo a 50 mmHg, pero suele ser la hipoxia el factor desencadenante de esta ruptura. Si la apnea se precede de una inspiración de oxígeno, la apnea se prolonga y 177

Procedimientos y terapéuticas

entonces los valores de CO2 llegan a ser mayores. Puede deducirse que los individuos con una baja respuesta al O2 o al CO2 tendrán una apnea más prolongada. Los buceadores de elite tienen una baja respuesta a la hipercapnia pero no a la hipoxia11. El tiempo de apnea alcanzado aumenta con el volumen inspirado previo, en parte debido al depósito de oxígeno, en parte a aferentes mecánicos de la caja torácica y el diafragma12. La prueba se realiza tras una maniobra de capacidad vital y se recogen el tiempo de apnea y los valores de O2 y CO2 espirados. La prueba se repite hasta que se alcanza la reproductibilidad o se llega a la fatiga del sujeto. En sujetos jóvenes y sanos es superior a 1 min, pero es una prueba difícil de interpretar en presencia de enfermedad, donde suele ser inferior a 20 segundos si existe disnea8. 2. REGULACIÓN RESPIRATORIA EN SITUACIONES ESPECIALES 2.1. Fisiológicas 2.1.1. Ejercicio

Durante el ejercicio, el nivel de ventilación va incrementando para mantener estable el valor de PCO2. Por ello, el transporte de este gas se considera como una medida del esfuerzo físico y el nivel de ventilación alcanzado como una medición indirecta de la actividad de los centros respiratorios. Al comienzo de un ejercicio, ya se detecta un incremento del nivel de ventilación sin que todavía se hayan iniciado los cambios en el intercambio de gases. A esta primera activación se la conoce como respuesta neurogénica ventilatoria, aunque su mecanismo realmente se desconozca. Posteriormente, ya durante el ejercicio, los centros respiratorios regulan el nivel de ventilación a través de las aferencias que proceden de los quimiorreceptores, que responden al incremento de los niveles de CO2 y de H+ o a los descensos de O2 en la sangre que pueden producirse durante el esfuerzo. En situaciones en las que se realiza un ejercicio de intensidad leve o moderada o permaneciendo en un estado de ejercicio estable mantenido, el nivel de ventilación y el de consumo de oxígeno se mantienen paralelos. Finalmente, si la demanda aumenta, se 178

produce el punto de ruptura anaeróbico, que coincide con la producción metabólica de ácido láctico. Si la demanda de ventilación aumenta, los músculos respiratorios pueden llegar a utilizar hasta el 15% del total del consumo de oxígeno. 2.1.2. Sueño

El sueño induce unos claros cambios en el patrón ventilatorio. Durante el sueño profundo, aumenta el volumen corriente y se alargan los tiempos inspiratorios y espiratorios, se enlentece la frecuencia respiratoria pero la relación VT/TI se mantiene como en vigilia (Fig. 2)13, en cambio el sueño REM produce marcadas irregularidades del patrón ventilatorio, sin un patrón definido, pero con un resultado neto de hiperventilación más que de hipoventilación. Las fases de sueño I y II pueden acompañarse también de irregularidades del patrón ventilatorio, que se estabiliza cuando se alcanzan las fases de sueño profundo. Comparando con el estado de vigilia, durante el sueño existe una disminución de las respuestas a la hipoxia, la hipercapnia y la sobrecarga mecánica. Además, se incrementa la resistencia de la vía aérea superior incluso en sujetos normales. Del grado de aumento de esta resistencia dependerá la aparición del ronquido o de la apnea. El sistema respiratorio responde a este incremento de resistencias incrementando la activación de los músculos inspiratorios y, posiblemente, de los dilatadores de la vía aérea superior. Si aparecen apneas o hipopneas se producirá hipoxemia e hipercapnia y se añadirá la activación procedente de los quimiorreceptores periféricos hasta que se genere el despertar (arousal) que sea capaz de vencer la resistencia y restablezca el paso del aire. 2.2. Patológicas 2.2.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

La sobrecarga mecánica existente en las vías aéreas en la EPOC ha supuesto un inconveniente a la hora de separar las alteraciones en la regulación de la respiración de las propias alteraciones mecánicas de esta enfermedad. El simple incremento de la resistencia de la vía aérea produce por sí mismo una reducción de

Exploración funcional

la respuesta al CO214. Si se mide la pendiente de respuesta de ventilación frente al nivel de CO2 durante la reinhalación, la activación en términos absolutos será menor en sujetos normocápnicos con EPOC, pero si el nivel de ventilación alcanzado durante la prueba se normaliza como porcentaje de la máxima capacidad ventilatoria, o en términos de trabajo respiratorio generado, se observa que la pendiente es similar o incluso mayor en los pacientes con EPOC que en los sujetos normales sometidos a inhalación de CO2 o a sobrecarga mecánica15,16. Cuando la EPOC es más grave y se presenta con hipercapnia crónica, la respuesta es menor14,17. Es conocido que en presencia de hipercapnia crónica, la resistencia de la vía aérea suele ser mayor, por lo que esta respuesta no puede ser atribuida sólo a una disminución de la activación de los centros respiratorios y debe también tenerse en cuenta este incremento de sobrecarga mecánica. En un intento de separar la influencia de estos dos componentes, se introdujo la técnica del electromiograma diafragmático en estos estudios de regulación de la respiración. De esta manera, se observó que los pacientes con EPOC e hipercapnia crónica tenían una actividad electromiográfica reducida, comparada con la de sujetos normales o en pacientes con EPOC y normocapnia18. Pero la dificultad de realización técnica de esta prueba ha llevado a la utilización de la determinación de la presión de oclusión (P0,1). Esta prueba confirmó que la activación es mayor en pacientes normocápnicos con EPOC que en sujetos normales16, pero que disminuía claramente en presencia de hipercapnia crónica8. El aumento de sobrecarga mecánica que se asocia a los casos de hipercapnia crónica estable no se acompaña, sin embargo, de fatiga de los músculos respiratorios. Ello se ha atribuido al patrón conformista de ventilación adoptado, con una respiración rápida y superficial mantenida por estos pacientes19 y que favorece la hipercapnia por el incremento de la relación espacio muerto/volumen corriente. En cambio, la hipercapnia inducida en sujetos normales tiene una respuesta claramente diferente, el estímulo respiratorio hace que se incremente el volumen corriente y descienda el

tiempo espiratorio. El tiempo inspiratorio no aumenta, pero sube la rampa (flujo) para incrementar el volumen inspirado. El descenso del tiempo espiratorio hace que el ciclo respiratorio se acorte5. La hipoxia inducida en sujetos normales provoca unos cambios similares a los de la hipercapnia, excepto en que con la hipoxia también se acorta el tiempo inspiratorio y el ciclo respiratorio es aun más rápido13,20 (Fig. 3). 2.2.2. Hipoventilación alveolar primaria

La hipoventilación alveolar primaria o síndrome de Ondina se debe a la ausencia de respuesta de los quimiorreceptores a cambios en la PCO2 o la PO2. Es una enfermedad rara que se presenta principalmente en niños, aunque puede asociarse a neoplasias o enfermedades vasculares cerebrales. Fue descrito por primera vez en 196221, con la presentación de tres pacientes sometidos a una intervención neuroquirúrgica en la región medular alta, que presentaban períodos prolongados de apnea por alteración del control automático de la respiración, pero manteniendo intacto el control voluntario. Mientras dormían, los tres pacientes precisaron de ventilación artificial. Desde entonces se han publicado 103 casos de síndrome de Ondina, un 19% de ellos desarrollado durante la edad adulta22. 2.2.3. Respiración periódica

Existen dos tipos de respiración periódica, la de Cheyne-Stokes y la del síndrome de apnea del sueño. La respiración de Cheyne-Stokes puede ocurrir de manera espontánea en pacientes de varias patologías neurológicas, metabólicas y cardiacas, pero se hace más patente durante el sueño. Supone una oscilación en el ritmo de ventilación, con fases de hiperpnea y fases de hipopnea o de apneas, intercaladas con períodos de respiración normal. Las apneas son generalmente centrales, pero también pueden ser obstructivas, siendo frecuente que aparezcan en el mismo sujeto secuencialmente períodos de ambos tipos de apneas23. Esta secuencia de patrones repetitivos de alteraciones del ritmo ventilatorio se debe a un anormal control de la ventilación. La fase de hiperpnea aparece cuando los quimiorre179

Procedimientos y terapéuticas

ceptores periféricos detectan la elevación de la PCO2 y el descenso de la PO2 procedentes de la fase de apnea, el aumento de ventilación de aquélla hace que se inviertan los valores y descienda la PCO2 a la vez que aumenta la PO2, lo que hace que vuelva a empezar el ciclo con una nueva apnea para compensar el exceso de ventilación precedente. ¿Quién empieza este ciclo y por qué se prolonga? Se sabe que esta respiración periódica aparece también en sujetos normales en la transición desde la vigilia al sueño. El cambio de patrón ventilatorio asociado al sueño (Fig. 2) es más propio de las fases de sueño profundo, pero en la transición desde la vigilia al sueño (fases I y II del sueño no REM) existen irregularidades del patrón ventilatorio, con bostezos, toses o cortos períodos de asfixia que pueden conducir a la respiración cíclica durante los primeros minutos del sueño (Bulow, 1963), con posible aparición de microdespertares o arousals durante las fases hiperpneicas de este período. En situaciones de insuficiencia cardiaca existe un enlentecimiento del tiempo circulatorio con retardos en los tiempos de transferencia de la información química procedente de los quimiorreceptores que puede originar la respiración cíclica de Cheyne-Stokes24. En casos de enfermedad neurológica o metabólica, también asociados a esta respiración cíclica, la causa podría ser un retardo en la respuesta de los centros respiratorios al estímulo procedente de los quimiorreceptores. En el caso del síndrome de apnea del sueño, la respiración periódica induce la obstrucción total o parcial de la vía aérea superior que llega a presentarse durante las fases de apnea o de hipopnea. Cuando la apnea o la hipopnea se prolongan, provocan un descenso de la pO2 y un aumento de la PCO2. Entonces, el estímulo quimiorreceptor, junto con el estímulo propioceptivo local procedente de la presión subatmosférica intrafaríngea, provocan una activación de los centros respiratorios25,26, pero el flujo no se restablece hasta que esta activación es lo suficientemente intensa como para estimular sincrónicamente y de manera suficiente a los músculos dilatadores faríngeos y a los músculos respiratorios. En este momento, generalmente asociado a 180

un microdespertares o arousal, se abre la vía aérea colapsada y se reanuda la respiración cerrando el ciclo que se había iniciado con la apnea o la hipopnea. 3. INDICACIONES DE REALIZACIÓN DE LAS PRUEBAS DE VALORACIÓN DE LOS CENTROS RESPIRATORIOS

En general, las pruebas de valoración de los centros respiratorios tienen escasa aplicación en la clínica (Tabla II). La principal indicación de estas pruebas se hace ante la sospecha de un síndrome de hipoventilación alveolar primario, tras confirmar la ausencia de anomalías funcionales mecánicas respiratorias, del intercambio de gases y de enfermedades neuromusculares. Existirá una alteración de los gases arteriales como consecuencia de la hipoventilación debida a la reducción del impulso respiratorio, con descensos de las respuestas a la hipoxia y a la hipercapnia.

TABLA II Principales indicaciones de realización de las pruebas de valoración de los centros respiratorios

Enfermedad

Indicación

Síndrome de hipoventilación alveolar

Cuando las pruebas de mecánica y de intercambio de gases son normales

Enfermedades neuromusculares

Cuando existe hipercapnia con escasa afectación mecánica

Síndrome de hipoventilaciónobesidad

Cuando existe escasa afectación mecánica

Insuficiencia respiratoria Para valorar el éxito en ventilación de la extubación mecánica

Exploración funcional

Cuando existe una enfermedad neuromuscular, la aparición de una elevación de la PCO2 arterial puede ser debida a la propia debilidad muscular que no es capaz de mantener una ventilación adecuada, o a una alteración asociada del control ventilatorio que puede provocar la hipercapnia, a pesar de conservar una adecuada capacidad ventilatoria27. De todas formas, la interpretación de las pruebas en presencia de neuromiopatía debe considerarse siempre con cautela. Un valor reducido de P0,1 no implica necesariamente alteración del impulso ventilatorio. Una curva plana de respuesta al CO2 puede ser atribuida a alteración de la respuesta a nivel de quimiorreceptor o a nivel central, pero respuestas disminuidas, no completamente planas son más difíciles de interpretar. La obesidad puede presentarse con hipoventilación alveolar, consecuencia generalmente de la sobrecarga mecánica asociada, pero también tiene asociada la presencia de unas respuestas reducidas a la hipoxemia y a la hipercapnia, aunque esta reducción puede ser secundaria a la hipoventilación en sí, más que ser una situación iniciada por la propia obesidad28. En algunos casos de pacientes con insuficiencia respiratoria sometidos a ventilación mecánica y con dificultad para la extubación, estas pruebas pueden valorar el impulso ventilatorio y predecir el éxito de la desconexión del ventilador.

BIBLIOGRAFÍA 1. Jammes Y, Fornaris M, Guillot C, et al. Pattern of the ventilatory response to transient hypoxia in man: differences from transient hypercapnic test. Arch Int Physiol Biochim 1979; 87:229-243. 2. Pérez W, Tobin MJ. Separation of factors responsible for change in breathing pattern induced by instrumentation. J Appl Physiol 1985; 59: 15151520. 3. Whyte KF, Gugger M, Gould GA, et al. Accuracy of respiratory inductive plethysmograph in measuring tidal volume during sleep. J Appl Physiol 1991; 71:1866-1871. 4. Gardner WN. Proceedings: analysis or breathing patterns in man. Bull Physiopathol Respir 1975; 11:78P-80P. 5. Gautier H, Remmers JE, Bartlett D Jr. Control of the duration of expiration. Respir Physiol 1973; 18:205-221.

6. Knox CK. Characteristics of inflation and deflation reflexes during expiration of the cat. J Neurophysiol 1973; 36:284-295. 7. Hey EN, Lloyd BB, Cunningham DJ, et al. Effects of various respiratory stimuli on the depth and frequency of breathing in man. Respir Physiol 1966; 1:193-205. 8. Calverley PMA. Control of breathing. En Hughes JMB, Pride NB. Lung Functions Tests. WB Saunders. London 1999. págs. 107-120. 9. Whitelaw WA, Derenne JP, Milic-Emili J. Occlusion pressure as a measure of respiratory center output in conscious man. Respir Physiol 1975; 23:181-199. 10. Milledge JS, Minty KB, Duncalf D. On-line assessment of ventilatory response to carbon dioxide. J Appl Physiol 1974; 37:596-599. 11. Grassi B, Ferretti G, Costa M, et al. Ventilatory responses to hypercapnia and hypoxia in elite breath-hold divers. Respir Physiol 1994; 97: 323-332. 12. Lumb AB. Control of breathing. En Nunn FJ Ed. Applied Respiratory Physiology. ButterworthHeinemann. Oxford 2000. págs. 82-112. 13. Remmers JE. Analysis of ventilatory response. Chest. 1976; 70(Suppl):134-137. 14. Cherniack RM, Snidal DP. The effect of obstruction to breathing on the ventilatory response to CO2. J Clin Invest 1956; 35:1286-1290. 15. Brodovsky D, McDonell JA, Cherniack RM. The respiratory response to carbon dioxide in health and in emphysema. J Clin Invest 1960; 39:724-729. 16. Calverley PMA. Ventilatory control and dysnea. En: Calverley PMA, Pride NB. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Chapman-Hall. London 1995. págs. 205-242. 17. Park SS. Factors responsible for carbon dioxide retention in chronic obstructive lung disease. Am Rev Respir Dis 1965; 92:245-254. 18. Lourenco RV, Miranda JM. Drive and performance of the ventilatory apparatus in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med 1968; 279:53-59. 19. Gorini M, Spinelli A, Ginanni R, et al. Neural respiratory drive and neuromuscular coupling in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Chest 1990; 98:1179-1186. 20. Cherniack NS, Dempsey J, Fencl V, et al. Methods of measurement of ventilatory responses to hypoxia and hypercapnia. Am Rev Respir Dis 1977; 115:177-181. 21. Severinghaus JW, Mittchell RA. Ondine’s cursefailure of respiratory center automaticity while awake. Clin Res 1962; 10:122. 22. Debra E, Weese-Mayer MD, Chair, et al. Idiopathic Congenital Central Hipoventilation Síndrome. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 368373. 181

Procedimientos y terapéuticas

23. Cherniak NS, Lomgobardo G. Periodic breathing during sleep. En: Sleep and Breathing (2nd ed). Saunders NA y Sullivan CE Eds. Marcel Dekker, New York 1994: 157-190. 24. Cherniack NS, Longobardo GS. Cheyne-Stokes breathing. An instability in physiologic control. N Engl J Med 1973; 288:952-957. 25. Gothe B, Altose MD, Goldman MD, et al. Effect of quiet sleep on resting and CO2-stimulated breathing in humans. J Appl Physiol 1982; 50:724-730.

182

26. Gleeson K, Zwillich CW, White DP. The influence of increasing ventilatory effort on arousal from sleep. Am Rev Respir Dis 1990; 142:295-300. 27. ATS/ERS stament on respiratory muscle testing. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:518-624. 28. Bates DV. Altered physiologic states and associated syndromes. En: Respiratory Function in disease (3rd ed). Bates DV ed. Saunders, Phyladelphia 1989:81-105.

Sección II 6.2

Exploración funcional Valoración clínica de la mecánica respiratoria Nicolás González Mangado

1. ESPIROMETRÍA 1.1. Historia y concepto

Lavoisier fue el primero que en el siglo XVIII acuñó el término de espirometría, que etimológicamente significa «medida del aliento o de la respiración». Posteriormente, en 1846 Jonh Hutchinson1 diseñó el primer espirómetro de agua muy similar a los que hemos estado usando hasta hace pocos años, también describió la técnica de la capacidad vital, efectuando mediciones en más de 2.000 sujetos, relacionó sus valores con la altura y observó su impacto en las enfermedades, demostrando que podía detectar alteraciones secundarias a la tuberculosis antes de ser detectada clínicamente. En 1933 Hermannsen introdujo lo que hoy conocemos como máxima ventilación voluntaria. En 1947 Tiffeneau y Pinelli describieron en París el volumen espiratorio en el primer segundo y su relación con la capacidad vital, dos parámetros que observaron deteriorados en los procesos obstructivos. Finalmente, Hyatt y cols. en 1958 describieron las curvas flujovolumen. También por esa fecha la Brithish Thoracic Society introdujo la terminología anglosajona que hoy utilizamos.

La espirometría consiste en el análisis, bajo circunstancias controladas, de la magnitud absoluta de los volúmenes pulmonares y la rapidez con que éstos pueden ser movilizados (flujos aéreos). La espirometría es, junto a la gasometría arterial, un pilar básico para la exploración de la función pulmonar y debería aplicarse tanto en la consulta especializada como en atención primaria. Entender sus principios, limitaciones e indicaciones y ser capaz de interpretar sus resultados correctamente es imprescindible para evaluar el grado y tipo de disfunción del aparato respiratorio de los enfermos. 1.2. Equipos

El espirómetro es un instrumento diseñado para medir volúmenes. Hay dos grandes clases de espirómetros: los húmedos, que consisten en una campana sellada en su parte inferior por agua y que actualmente están en desuso por lo abultado y engorroso del sistema, y los secos, que constan de un sistema de recogida de aire que puede ser de pistón (caja que contiene en su interior un émbolo móvil) o de fuelle (más manejable) y de un sistema de inscripción montado sobre un soporte que se desplaza a la velocidad deseada. La adición de un 183

Procedimientos y terapéuticas

potenciómetro permite transformar la señal mecánica en eléctrica y registrarla en papel. Actualmente, con el uso de los procesadores, esta señal debidamente ampliada puede ser procesada por un ordenador. Además, la mayoría de los espirómetros modernos también son capaces de derivar el valor del flujo a partir del volumen medido. Otra clase de espirómetros son los denominados sistemas abiertos, por carecer de campana o recipiente similar para recoger el aire. Estos equipos se basan en otro principio, la medición directa del flujo aéreo. Existen distintos sistemas, pero los más conocidos son los que se basan en la medición de la diferencia de presión a través de una resistencia, es el llamado sistema neumotacográfico. Uno de los neumotacógrafos más populares es el que fue diseñado por Fleisch, en el cual se hace pasar el aire por un dispositivo lleno de pequeños tubos adosados en paralelo, cuyo fin es no sólo originar una resistencia, sino laminarizar el flujo. En la actualidad la mayoría de los equipos usan una resistencia de tamiz, ya sea metálica y calentada para evitar la condensación o de tejidos sintéticos con distinta densidad de tejido. Puesto que el cabezal transforma el flujo turbulento que pasa a su través en laminar, la diferencia de presión existente entre los extremos del neumotacógrafo es directamente proporcional al flujo. Un transductor de presión (inicialmente se usaban mecánicos pero ahora se usan piezoeléctricos) transforma la señal de presión diferencial en señal eléctrica, que luego es ampliada y procesada. La integración electrónica del valor del flujo proporciona el del volumen movilizado. Además de estos equipos clásicos, existen otros sistemas abiertos, que utilizan otros principios. El más usado actualmente es el medidor de turbina, que se basa en el giro de unas aletas o turbina al paso del aire, cuyo giro se mide actualmente, no mecánicamente sino por medidores ópticos que cuentan cada giro, dando un equipo muy ligero de rápida respuesta y bastante preciso. Se usan tanto en módulos de función pulmonar habituales (espirometría, difusión pulmonar, etc.) como en equipos para pruebas de esfuerzo respiratorio. 184

El desarrollo de los componentes electrónicos ha originado que la mayoría de los equipos actuales estén basados en sistemas neumotacográficos para los equipos de laboratorios y de turbina con lector óptico para los equipos portátiles de consulta. 1.3. Ventajas e inconvenientes de los distintos equipos

En general, los sistemas cerrados pueden considerarse los más fiables ya que son precisos y exactos en toda la gama de volúmenes. Además son estables, es decir no se desajustan o descalibran fácilmente. Por estas características hasta hace unos años se les consideraba los equipos ideales para ambulatorios, que normalmente no cuentan con personal muy preparado en técnicas de función. Tienen el inconveniente de ser más voluminosos, tener mas inercia y paradójicamente ser actualmente más caros. En este momento, estos equipos de buena calidad han pasado a ser equipos de referencia para laboratorios de alto nivel, ya que son los instrumentos idóneos para controlar otros equipos y su estabilidad los hace únicos para trabajos de investigación que necesitan un buen control del volumen de referencia (p. ej., de la capacidad funcional del sujeto) puesto que no derivan. También son fundamentales para el uso de técnicas con gases de distinta densidad. Uno de sus mayores problemas son las dificultades de limpieza y esterilización. Los sistemas abiertos, sin embargo, son de fácil limpieza y tienen muy bajo riesgo de contaminación. Los equipos neumotacográficos actuales utilizan sensores de muy bajo precio y dado el desarrollo de los ordenadores personales, efectúan la integración por software. Son precisos y exactos, una vez efectuados los ajustes necesarios, pero necesitan una continua comprobación de la adecuada calibración y de las condiciones de la medición. En general se les puede considerar inestables y es muy difícil garantizar la estabilidad de un volumen de referencia en una prueba de larga duración. Otro asunto a tener en cuenta es la diferente calidad de los sensores de presión. Existen equipos baratos que utilizan transductores de presión piezoeléctricos de bajo

Exploración funcional

precio, con altos rangos de presión (±10-30 cm. H2O). Esto puede afectar no sólo a la estabilidad del equipo en pruebas de varios minutos, sino al umbral de detección de bajos flujos, fundamental para la correcta detección de patrones obstructivos. En cuanto al otro gran grupo, los equipos de turbina, tenemos actualmente equipos diversos, unos de muy alta fiabilidad que se utilizan para grandes equipos hospitalarios, y otros sencillos y ligeros, que se usan para espirómetros portátiles o de consulta. En este momento son, posiblemente, los instrumentos de elección para estas tareas, ya que unen estas características con su estabilidad, poca o nula necesidad de calibración, fácil limpieza y bajo precio. 1.4. Cálculos y parámetros

Hasta hace pocos años los parámetros eran derivados del trazado del volumen y del volumen tiempo, intentando derivar valores de flujo de este trazado. Clásicamente se han considerado dos tipos de parámetros: estáticos y dinámicos. Los parámetros estáticos más habituales están reproducidos en la Figura 1, en la que están representadas la capacidad vital (VC) tanto espiratoria (EVC) como inspiratoria (IVC). En sujetos normales los valores de-

Volumen: % de la CV

100

ben ser idénticos, pero en sujetos con obstrucción muy severa pueden existir importantes diferencias en el caso de que la IVC se haga después de una lenta espiración desde volumen corriente, lo que permite un mejor vaciado que desde TLC. La Figura 2 representa una maniobra forzada y el gráfico corresponde a un trazado volumen tiempo. En esta prueba se pide al sujeto que después de llenar al máximo sus pulmones, expulse el aire tan rápido y completo como pueda. En este trazado se mide el volumen de aire expulsado durante la maniobra de espiración forzada (FVC) y el volumen de aire que se expulsa durante el primer segundo de la maniobra (FEV1). Este último depende de la edad y talla del individuo y es normalmente > 80% de la FVC. Otro parámetro que se mide es el flujo medio, medido a la mitad de la capacidad vital forzada, es la relación entre el volumen expulsado entre el 25% y el 75% de la FVC y el tiempo que se ha tardado en expulsarlo. También se llama flujo medio mesoespiratorio, tiene gran variabilidad entre sujetos y se considera normal un valor de volumen > 65% de la FVC. Otro análisis de la curva espiratoria/tiempo es la curva de flujo-volumen. Esta técnica es de aplicación reciente en el uso clínico de rutina. Los espirómetros de agua no permi-

TLC IC

75 (1)

(2)

(3)

FRC 25 0

ERV RV

Figura 1. Volúmenes espirométricos estáticos. El trazado del volumen (1) es la capacidad vital (VC) y corresponde a la cantidad de aire expulsada desde la máxima capacidad pulmonar (TLC) hasta el punto donde ya no es posible expulsar más aire, siendo el aire que queda en los pulmones el volumen residual (RV). Si volvemos a coger aire hasta TLC tendremos de nuevo una capacidad vital (2) pero en este caso inspiratoria (IVC). El volumen espirado desde el punto espiratorio final del volumen que manejamos durante la respiración corriente (FRC), (3) hasta el punto de volumen residual es la capacidad de reserva espiratoria (3) y desde el mismo punto espiratorio hasta el punto máximo de TLC es la capacidad inspiratoria, la suma de ambos parámetros nos da también la VC. 185

Volumen: % de la CV

Procedimientos y terapéuticas

100

TLC

75 FVC

FEV1

50 FRC

FIV1

25 tm 0

RV 0

Tiempo en segundos

Figura 2. Maniobra espirométrica forzada. FVC: Volumen de aire expulsado durante la maniobra de espiración forzada (capacidad vital forzada). FEV1: Corresponde a la porción de la FVC que se expulsa durante el primer segundo de la maniobra. Depende de la edad y talla del individuo y suele ser normal en adulto un valor > 80%. Flujos espiratorio máximo entre el 25-75% de la FVC (velocidad media de flujo): es la relación entre el volumen expulsado entre el 25 y el 75% de la FVC (Vm) y el tiempo que se ha tardado en expulsarlo (tm). FIV1: Corresponde a la porción de la FVC que se inspira durante el primer segundo de la maniobra partiendo de RV.

tían este análisis, y antes de la introducción de los ordenadores personales, sólo los espirómetros secos muy costosos podían permitirse este análisis, obteniendo la derivada electrónicamente y efectuando el trazado en un registrador XY. Actualmente, con el desarrollo tecnológico, estas curvas se obtienen directamente de los equipos neumotacográficos y es el volumen el que se integra por software. En este tipo de análisis se efectúa un trazado en un eje XY del flujo instantáneo en relación con el volumen pulmonar, normalmente como porcentaje de la VC exhalada o bien como el porcentaje de la VC restante. En estas curvas se observa inicialmente un flujo máximo o pico. Este flujo máximo se denomina flujo pico espiratorio o peek expiratory flow (PEF) que corresponde al flujo máximo conseguido durante la maniobra de espiración forzada. Se genera antes de haber expulsado el 15% de la FVC y debe mantenerse al menos 10 mseg. Además, después de este pico se observa un trazado de los flujos que disminuye al disminuir el volumen pulmonar. Se acepta que cuanto más disminuye este volumen mas influye la periferia pulmonar en estos flujos, de tal modo que en sujetos normales la zona después del 80% es generada en flujo laminar y limitada en gran parte por los bronquiolos terminales. Sin entrar en las propiedades me186

cánicas del pulmón tratadas en otro capítulo, hay que resaltar la propiedad de limitación al flujo espiratorio que hace que a partir de un nivel de presión intrapleural, los flujos para un volumen pulmonar concreto sean poco o no dependientes del esfuerzo (Fig. 3). Las pruebas espiratorias forzadas reflejan las propiedades mecánicas del pulmón. La curva de flujo espiratorio máximo (Fig. 4) tiene una breve fase que depende del esfuerzo que incluye el PEF, y una fase independiente del esfuerzo determinada por la compresión dinámica de la vía aérea que actúa como limitador del flujo. En esta parte del trazado se puede analizar cualquier punto, pero en la práctica clínica se usan los flujos al 75% (V75), al 50% (V50) y al 25% (V25) de la capacidad vital. Se admite que el V25 es expresión de la obstrucción de la vía aérea periférica. Otra parte de la curva que puede ser analizada es el lazo inspiratorio, en este caso no existe la misma propiedad limitante del flujo que durante la espiración y así el flujo inspiratorio máximo es dependiente del esfuerzo cuando se mide a través de la boca. 1.5. Artefactos y errores

Una adecuada utilización de la prueba requiere tener en cuenta tres puntos: a) realiza-

Exploración funcional Curvas presión - flujo 25% CV

50% CV

75% CV 9

Flujo (l/s)

7 5

6 5

–60

–40

–20

0 0

3 –5

2 1

–10

0 100%

Presión (cmH2O)

75%

50%

25%

Porcentaje de CV

Figura 3. Curvas de presión flujos. En el gráfico de la izquierda se representa la relación entre la presión pleural y el flujo generado a un determinado volumen pulmonar. Se alcanza una meseta en el flujo espiratorio porque, para un volumen pulmonar dado por encima de un nivel crítico, el incremento de la presión alveolar debido al incremento de la presión pleural se contrabalancea por la compresión de la vía aérea intratorácica, que actúa como limitador de flujo. Esta meseta hace que el flujo sea relativamente independiente del esfuerzo, excepto el pico de flujo. En el gráfico de la derecha se representan las diferentes curvas superpuestas, siendo las líneas verticales los volúmenes representados en el esquema de la izquierda. Mientras al 25% de la CV no existen cambios en los flujos al aumentar la presión, al 75% existe un moderado incremento del flujo al aumentar esta presión pleural.

ción correcta, lo que exige un personal entrenado, que dé las explicaciones oportunas al paciente, supervise la prueba y se encargue del mantenimiento y calibrado del aparato; b) selección del aparato adecuado, y c) correcta in-

terpretación de los resultados por el médico que hace la valoración. El procedimiento para realizar la espirometría y la normativa SEPAR están publicadas y disponibles en la página web de nuestra socieResultados de la espirometría

Flujo PEF

Flujo (1/s)

· V75

· V50

10 8 6 4 2 0 2 4 6 8 10

F/V es

D Volumen (1) 1

F/V in

Curva flujo-volumen

· V25 Volumen FVC

Figura 4. Curvas de flujo volumen. Abajo, trazado espiratorio de una curva flujo-volumen donde se representan el pico de flujo máximo (PEF) y los flujos al 75%, 50% y 25% de la capacidad vital. Arriba a la derecha el lazo flujo-volumen completo inspiratorio y espiratorio de un sujeto normal. 187

Procedimientos y terapéuticas

dad, por lo que invito al lector a consultarla. Los errores más frecuentes en nuestra experiencia son: – Mal comienzo de la espiración con un incremento lento del flujo (afecta sobre todo al PEF). – Tos en el primer segundo de la maniobra. – Finalización brusca de la FVC. Este problema puede deberse a insuficiente tiempo espiratorio cuando existe una obstrucción importante o a un equipo con un umbral de detección del flujo alto. Es una de las causas más frecuentes de falsas restricciones (Fig. 5). – Cierre de glotis que produce un cese en el flujo. – Obstrucción en la boquilla. En los equipos neumotacográficos es muy importante con-

Flujo (l/s)

F/Ves

8 6 4 2

Volumen (l)

0 1

2 4 6 8

F/Vin

Vol% VCmax 0 0 Volumen (l) 20 40 1 60 80 100

VCmax 3

trolar continuamente el estado de la membrana, para asegurarse de que no hay depósitos de saliva o secreciones, que suelen originar un aumento de la resistencia y flujos falsamente altos. Lo más adecuado para evitar este problema es colocar previamente un filtro bacteriano para atrapar estas partículas. 1.6. Indicaciones

En general, esta prueba debería realizarse en todo paciente con síntomas respiratorios. Nos sirve para determinar la naturaleza de su problema, su severidad y la respuesta a la terapia. Las indicaciones de la prueba son: – Ayuda para establecer el diagnóstico de la enfermedad. – Evaluación del pronóstico o de la evaluación de la enfermedad. – Monitorización del tratamiento, por ejemplo en el asma o en las neumopatías intersticiales. – Evaluación preoperatoria en pacientes que van a ser sometidos a cirugía de alto riesgo de tórax o abdominal alta. – Establecer la incapacidad laboral: FEV1 < 40%, FVC < 50%, o FEV1/FVC < 40% se considera una disfunción grave, determinando la existencia de incapacidad laboral. – Identificación del riesgo laboral o de hábitos tóxicos. Entraría dentro del uso de la espirometría como herramienta para valorar el estado de salud de la población general. Entre ellos la detección de los fumadores susceptibles (sujetos con una disminución del FEV1 de 45-50 ml/año). 1.7. Interpretación

Tiempo (s)

6 0

Figura 5. Trazado de un sujeto con marcada obstrucción al flujo aéreo (enfisema). Puede observarse la severa disminución de los flujos, principalmente a partir de la mitad de la FVC. En estos sujetos es fácil obtener falsas restricciones, por tiempo insuficiente para ejecutar la maniobra espiratoria o porque el equipo tenga un umbral alto de detección de flujo y no detecte flujos muy bajos. Algunos equipos dan por finalizada indebidamente la maniobra cuando el flujo baja momentáneamente por debajo de un umbral. 188

El análisis de la curva flujo-volumen nos permite distinguir dos grandes patrones: el patrón obstructivo y el restrictivo. Dentro del primero podríamos diferenciar la alteración predominante de la vía aérea periférica y la obstrucción de la vía aérea superior. Las alteraciones más comúnmente asociadas a patrón obstructivo (Fig. 5) son: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfisema y fibrosis quística. Las patologías restrictivas pueden a su vez dividirse en intra-

Exploración funcional

Flujo (l/s)

F/V es

8 6 4 2

Volumen (l) 0 1

2 4 6 8 10

F/V in

Figura 6. Trazado típico de una fibrosis pulmonar. Existe una marcada disminución de la capacidad vital (20%) pero el índice de Tiffeneau es alto (117%) y la morfología es normal, incluso algo convexa, con flujos relativamente altos para el volumen efectuado.

parenquimatosas, como son las enfermedades pulmonares intersticiales difusas, la fibrosis pulmonar idiopática, la insuficiencia cardiaca congestiva, las lesiones residuales tuberculosas, etc. y como extraparenquimatosas las alteraciones de la caja torácica, las pleuropatías, etc. El trazado típico de las patologías intersticiales es el de una curva pequeña con morfología normal pero con tendencia a una forma convexa (Fig. 6). La evaluación de la vía aérea periférica suele ser más compleja, normalmente se detecta en las curvas una primera parte aceptablemente conservada pero una disminución significativa de los flujos espiratorios a bajo volumen pulmonar, a partir del 50%. Un vez establecida la sospecha suelen ser necesarias pruebas complementarias para apoyar este diagnóstico. La obstrucción de la vía aérea superior fue analizada por Miller y Hyatt2 , pero su utilidad clínica actual es limitada ya que sólo detecta claramente algún tipo de obstrucción3,4, en general bastante evolucionada (Fig. 7), y las técnicas de imagen son claramente superiores.

1.8. Normativas y valores de referencia

Se han publicado numerosas normativas, pero las más utilizadas son la normativa americana de la American Thoracic Society (ATS)5 y la europea de la European Respiratory Society (ERS)6. Existe cierta polémica acerca de la necesidad de incluir la capacidad vital lenta como técnica de rutina. A lo largo de los últimos 30 años, se han publicado numerosos valores de referencia, incluso en España. Pero sobre este tema deseo hacer algunas consideraciones. Los valores varían bastante de un autor a otro, por lo que es imprescindible efectuar espirometrías en un pequeño grupo de sujetos normales con distintas edades y de diferente sexo y comparar nuestras mediciones con las tablas que vayamos a usar, para asegurarnos de que son las que mejor se ajustan a nuestra población. Si efectuamos estudios en sujetos de otra raza, hay que usar las tablas publicadas para esa población, ya que en algunos casos existen diferencias importantes. Otro aspecto a tener en cuenta es que la mayoría de los estudios se hacen en rangos de 189

Procedimientos y terapéuticas

Flujo (l/s)

Vol % VCmax

F/V es 0

Volumen (l)

20 40 5

60 80

Volumen (l) 0

VCmax

100 3

6 4

5 5

Tiempo (s)

F/V in

6 0

Figura 7. Trazado típico de una grave obstrucción traqueal fija. Puede observarse la marcada limitación al flujo aéreo, tanto inspiratoria como espiratoria, en la curva de flujo-volumen, con formación de una evidente meseta. En el gráfico de la derecha, que corresponde al volumen-tiempo, también puede observarse en lugar de un trazado exponencial, un trazado compuesto de dos rectas con distinta inclinación; la primera, con una pendiente muy homogénea, corresponde a la limitación al flujo aéreo.

edad y altura limitados. Esto puede dar errores por extrapolación inadecuada en la población anciana. Es típico el ejemplo de una mujer sin patología respiratoria, de 80 años y 148 cm, en la que nos podemos encontrar valores espirométricos que superan el 130% del valor de referencia. En tanto no se publiquen valores de referencia con rangos de edad más altos, algunos neumólogos prefieren no extrapolar la edad para disminuir el error, usando la edad límite del estudio de referencia. Por ejemplo, en este caso usando 65 años en lugar de 80, si éste fuese el valor alto del intervalo de la muestra de población usada para hallar los valores normales. 1.9. La espirometría en las guías clínicas

La espirometría está en las clínicas más importantes para el manejo de los pacientes respiratorios tanto para la evaluación de su severidad como para su seguimiento, Así, figura en la guía internacional para el manejo de la EPOC (GOLD) y la correspondiente al manejo del asma (GINA). Ambas son accesibles vía Internet (http://www.separ.es; http://www.gold. com; http://www.gina.com). 190

1.10. Test de broncodilatación

Una de las más importantes utilidades de la espirometría es evaluar el grado de broncodilatación. Normalmente se utilizan beta-2 adrenérgicos, pero algunos autores han usado también parasimpaticolíticos. Nosotros preferimos usar los dos tipos de medicamentos en sujetos con EPOC para evaluar mejor la posible respuesta y realizar la espirometría con cámara de inhalación para facilitar la colaboración y el depósito bronquial del fármaco. Existen muchas maneras de evaluar la respuesta, pero se considera como significativa un incremento superior al 12% sobre el basal, que represente al menos 200 ml. Hay que evaluar tanto el FEV1 como la FVC. La principal controversia se basa en la asunción de que la EPOC es una enfermedad irreversible, lo que no es cierto. En esta entidad se suele observar muy frecuentemente un ligero, pero significativo, grado de broncodilatación. Mientras que esta discusión puede ser supérflua para el tratamiento de los pacientes, ya que lo que importa es el grado de respuesta en un paciente concreto, sí es relevante para efectuar el diagnóstico diferencial de esta entidad con el asma y para separar grupos de cara a estudios.

Exploración funcional

En este caso algunos autores prefieren usar un incremento porcentual sobre el teórico en lugar de sobre el medido. Esto «penaliza» a todo sujeto que presenta gran obstrucción y pueden verse sujetos asmáticos que no cumplen este criterio, posiblemente por el componente de inflamación y edema. Por ello, antes de considerar a un sujeto como irreversible es necesario efectuar una evaluación tras un tratamiento intensivo de 12-15 días incluyendo un ciclo de corticoesteroides orales. Tampoco es raro encontrar una falta de respuesta en un sujeto en un momento determinado, pero en otra revisión dar respuesta significativa. Nuestra experiencia en este sentido es que la mejor discriminación entre las patologías mencionadas se obtiene usando el incremento porcentual sobre el teórico; asimismo, encontramos que casi la mitad de nuestros sujetos con EPOC incrementan en un 12% sobre el valor basal y 200 ml, al menos en uno de los dos parámetros evaluados, lo que creemos tiene relevancia clínica. 2. EVALUACIÓN DE LA HIPERREACTIVIDAD BRONQUIAL

En el caso de sujetos con sospecha de asma pero con espirometría normal y test de broncodilatación negativo, este test nos permite evaluar si el sistema bronquial del sujeto responde de manera inapropiada a diferentes estímulos. La hiperreactividad bronquial (HRB) es el incremento anormal de la limitación al flujo aéreo tras la exposición a un estímulo no alérgico. Es un hallazgo característico en el asma y la EPOC, así que es útil para caracterizar sujetos con enfermedad de la vía aérea. Aunque no es específico del asma, prácticamente todos los asmáticos tienen hiperreactividad bronquial en el momento sintomático, que aumenta durante los episodios de exacerbación de los síntomas, aunque hay que hacer notar que no todos los sujetos con HRB tienen asma. Los estímulos que causan la broncoconstricción los podemos dividir en directos e indirectos7-8. Los directos actúan sobre las células que producen la limitación al flujo aéreo, que son las células musculares lisas de la vía aérea, las

células del endotelio vascular bronquial y las células productoras de moco. Los estímulos indirectos producen la obstrucción bronquial actuando sobre células inflamatorias y nerviosas que liberan mediadores o citoquinas que causan una broncoconstricción actuando posteriormente sobre las células efectoras. Dentro de los estímulos directos tenemos acetilcolina, metacolina, histamina, carbacol, prostaglandina D2, y leucotrienos C4, D4 y E4. Los estímulos indirectos son físicos (ejercicio, aerosoles no isotónicos, ventilación isocápnica con aire seco), farmacológicos (adenosina, taquibradicininas, propanolol) y otros como algunas endotoxinas (LPS), el factor activador de plaquetas, el ozono o agentes selectivos (aspirina, antiinflamatorios no esteroideos). Hay distintas pruebas estandarizadas que a través de estos estímulos intentan demostrar la existencia de HRB. Hay mala correlación entre estímulos directos e indirectos y la respuesta a estímulos indirectos se asocia a procesos inflamatorios, ya que la respuesta se modifica o se inhibe completamente con los esteroides inhalados. Las pruebas de broncoprovocación inespecífica más utilizadas en la clínica son: la provocación bronquial con metacolina o histamina y la prueba de esfuerzo. La histamina y la metacolina producen broncoconstricción con concentraciones equivalentes. Se usa menos la histamina, ya que tiene más efectos secundarios sistémicos (dolor de cabeza, enrojecimiento, ronquera) y además las medidas de HRB son menos reproducibles. 2.1. Provocación bronquial con metacolina

El test de provocación bronquial con metacolina está ampliamente difundido y se realiza con varios métodos7: 2.1.1. Respiración continua a volumen corrien-

te durante 2 minutos nebulizando metacolina inicialmente muy diluida (0,0625 mg/ml) y realizando una espirometría para evaluar la broncoconstricción. Se repite la nebulización duplicando la concentración hasta 16 mg/ml o hasta que el FEV1 caiga más del 20% sobre su valor basal. 191

Procedimientos y terapéuticas 2.1.2. Técnica de cinco respiraciones a capaci-

dad vital utilizando un dosímetro. Se nebuliza la metacolina también a dosis progresivamente mayores, realizando las espirometrías para evaluar la respuesta. El dosímetro es un sistema de válvulas eléctricas que permite administrar aerosol con dosis controlada, normalmente en 0,1-0,6 s durante cada inhalación del nebulizador. Es un método más preciso y reproducible pero también más caro. La respuesta de la vía aérea se expresa como la concentración o la dosis de metacolina que provoca una caída del 20% del FEV1 (PC20 o PD20) (Fig. 8). Uno de los puntos más conflictivos de la prueba es su correcta interpretación. Al menos hay que tener en cuenta tres factores: que esté correctamente realizada, que se hayan suprimido los factores que alteren la respuesta bronquial (fármacos, comidas, etc.) y conocer la probabilidad clínica que estimamos antes de realizar la prueba de que el sujeto que la realiza padezca asma bronquial. Se utiliza el gráfico de la Figura 9, que estima la posibilidad de padecer asma una vez realizado el test de metacolina en función de la PC20. Si la prueba se la realiza un sujeto

sano asintomático y fuera positiva con una PC20 < 1 mg/ml, la probabilidad de padecer asma es aproximadamente del 45%. Con síntomas sugestivos de asma (sibilancias, disnea o tos producida por la exposición al aire frío, después del ejercicio, durante las infecciones respiratorias, exposición a alergenos o laboral) la probabilidad antes de realizar la provocación es difícil de precisar pero oscila entre 30-70%; aquí el grado de respuesta ayuda a aumentar o disminuir la probabilidad de padecer asma. Así, con PC20 > 16 mg/ml el paciente no padece asma bronquial. Si ese mismo paciente tiene PC20 < 1 mg/ml se confirma de manera contundente el diagnóstico de asma. Entre 1 y 16 mg/ml el valor predictivo del test es pobre. Se calcula que el 30% de los pacientes sin asma pero con rinitis alérgica tienen un test de metacolina en este rango. La respuesta se puede evaluar también con la medida de la resistencia total en la vía aérea (Raw) y la conductancia específica (sGaw) por pletismografía. La respuesta se considera positiva con una caída del 45% en estos parámetros. En nuestra experiencia son medidas con mayor variabilidad y hay falsos positivos, por

100

40 FEV 1 %Ref. 20

0 0,02 0,06 Referencia

0,3 Acumulado: Meta. (mg)

Terb. + br. ipr.

Figura 8. Gráfico de medida de la hiperreactividad bronquial. Este gráfico representa la respuesta a la metacolina inhalada, medida con el FEV1. Esta respuesta puede expresarse bien con la concentración necesaria para provocar una caída del 20% en el FEV1 (PC20) o bien con la dosis necesaria para conseguir esta caída (PD20). 192

Exploración funcional

Probabilidad post-test

0,9 0,8

1 mg/ml

0,7

4 mg/ml

0,6 0,5 8 mg/ml

0,4 0,3 0,2

16 mg/ml

0,1 0 0

0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

Probabilidad pre-test

Figura 9. Diagrama de posibilidades de tener asma. En este diagrama se representa la probabilidad de tener asma bronquial (post-test) en función de la probabilidad pre-test, que depende de la historia y exploración clínica del paciente y del grado de respuesta a la metacolina inhalada. Se representan las curvas correspondientes a un PC20 de 16, 8, 4 y 1 mg/ml. Puede observarse que la mayoría de los sujetos con PC20 de 1 mg/ml, tendrán una alta probabilidad de tener asma, aunque sus síntomas sean escasos (probabilidad pretest). Del mismo modo, sujetos con baja probabilidad pre-test y respuesta igual o superior a 16 mg/ml, tendrán muy pocas probabilidades de tenerlo (adaptado de7).

lo que se reservan para pacientes que no colaboren con la espirometría. Antes de descartar el asma ante un test negativo, hay que considerar si el paciente está en tratamiento intenso con corticoides, aunque si el paciente tiene síntomas esto no es relevante o si se ha pasado la estación del año de exposición al antígeno. También hay que considerar que en algunos casos de asma ocupacional (antígeno único, sensibilización química) sólo reaccionan con provocación específica, así como los falsos negativos que esta prueba tiene para el diagnóstico de asma inducida por el esfuerzo. 2.2. Provocación bronquial con el test de esfuerzo

La prueba de esfuerzo se utiliza también para desencadenar la broncoconstricción en pacientes con asma. Se realiza con cinta continua o bicicleta ergométrica, manteniendo 4-6 min de ejercicio sostenido que produzca una ventilación o una frecuencia cardiaca deseadas (8090% de su frecuencia cardiaca máxima o el 80% de la máxima ventilación voluntaria que se calcula como 35 uFEV1).

Se evalúa la respuesta realizando espirometrías a los 5, 10, 15, 20 y 30 minutos de finalizar el esfuerzo (Fig. 10). La respuesta es positiva si cae el FEV1 por debajo del 10% del basal. Es una prueba menos sensible, pero más específica que la metacolina para distinguir sujetos asmáticos de individuos sanos. Más específica porque identifica pacientes con alteraciones inflamatorias en la vía aérea, pero menos sensible porque quizá en el asma leve el estímulo sea insuficiente. Tiene baja sensibilidad para el diagnóstico en el laboratorio de asma inducida por el esfuerzo en atletas de élite. En estos pacientes hay otras pruebas con estímulos indirectos con mejores resultados, como la hiperventilación isocápnica voluntaria o la provocación con manitol. 3. CURVAS FLUJO-VOLUMEN CON MEZCLA DE GASES DE DISTINTA DENSIDAD

Esta interesante técnica espirométrica se basa en que el helio es menos denso que el aire y una mezcla de este gas con un 20% de oxígeno dis193

Procedimientos y terapéuticas

Evaluación de la respuesta tras el ejercicio 3 FEV1

2 1 ejercicio

Tiempo (min)

Figura 10. Respuesta en el asma de esfuerzo. Gráfico que representa la respuesta del FEV1 durante y después de finalizado el ejercicio en un sujeto con asma de esfuerzo. Puede observarse que la caída se produce unos minutos después de finalizado el mismo.

minuirá las turbulencias e incrementará de manera marcada los flujos en las zonas donde predominan estas turbulencias, es decir en las vías aéreas grandes. A medida que se vacía el pulmón el aporte a las resistencias de estas vías grandes es más pequeño, disminuye este efecto hasta un punto en el cual el flujo esté principalmente limitado por las vías aéreas periféricas, con flujo laminar. En estas condiciones de flujo laminar el helio no aporta ventajas y los flujos se igualan. Este punto se conoce como punto y volumen de isoflujo y se acepta que el incremento de este volumen indica patología de las pequeñas vías aéreas (Fig. 11). Es una técnica que se usa en pocos laboratorios y sólo en casos muy puntuales. No se puede hacer directamente con un neumotacógrafo, ya que la distinta densidad del gas afecta también a su respuesta. Se puede solucionar este problema bien usando un sistema cerrado clásico, o bien usando un neumotacógrafo pero con el sistema bag-in-box, que consiste en colocar una bolsa con la mezcla de gas dentro de una caja rígida con un orificio donde se coloca el neumotacógrafo. El sujeto respira la mezcla y desplaza el aire de la caja, que es registrado con el sistema neumotacográfico sin problemas9-13. 4. VOLÚMENES PULMONARES

Aunque la espirometría es la prueba para evaluar la mecánica de mayor utilidad, en caso de sujetos con restricción nos puede quedar la duda 194

de si ésta es auténtica o es por atrapamiento aéreo. Para aclarar este punto necesitamos medir el volumen residual (RV), que es el gas que queda en los pulmones después de una espiración completa. Este volumen más el correspondiente a la capacidad vital, nos da la capacidad pulmonar total (TLC). El volumen que queda después de una espiración a volumen corriente es la capacidad funcional residual (FRC). En sujetos jóvenes y sanos, el volumen residual depende del balance entre los músculos espiratorios, principalmente abdominales, y las fuerzas elásticas del sistema respiratorio (pulmón y caja torácica) que se oponen a este movimiento14. En ancianos y en sujetos con patología periférica el cierre dinámico de las vías aéreas puede ser el factor limitante. Por otro lado, pacientes con afectación de los músculos espiratorios pueden tener un gran aumento de este volumen. La FRC en sujetos sanos en situación basal representa el punto de equilibrio entre el componente elástico del pulmón, que tiende a colapsarse, y el de la caja torácica, que tiende a expandirse y suele estar aproximadamente al 50% de la TLC. Durante el ejercicio sin embargo la FRC disminuye. En las patologías que producen alteración de la vía aérea periférica, como sucede en el enfisema, en el asma y en la bronquiolitis, este volumen puede incrementar marcadamente, pudiéndose producir el fenómeno de la hiperinflación dinámica.

Exploración funcional

Flujo (l/s)

F/V es

Punto de isoflujo Volumen de isoflujo

Volumen (l)

0 1

F/V in

1 2

Figura 11. Curvas de flujo-volumen con helio-oxígeno. En este gráfico están representadas dos curvas, la de flujos más bajos es la basal, la otra es la realizada con helio y oxígeno. Pueden observarse las marcadas diferencias en ambos flujos a grandes volúmenes y cómo se igualan según se acercan al volumen residual. El punto donde ambos flujos son iguales es el punto de isoflujo, y el volumen de la capacidad vital al cual se produce es el volumen de isoflujo.

La TLC es determinada por una parte por la integridad del componente muscular inspiratorio y por otro lado por las fuerzas elásticas que tienden a disminuir el volumen pulmonar hacia la posición de equilibrio. Por ello, tanto las patologías que aumenten la elasticidad como las que produzcan una disminución de la fuerza muscular pueden disminuir este volumen. Por el contrario, el aumento de la distensibilidad del enfisema ocasiona un aumento de la TLC. Existen diferentes métodos para medir estos volúmenes ocultos para la espirometría convencional, pero en función de las propiedades físicas en las que se basan podemos dividirlos en aquellas técnicas que se fundamentan en la dilución de un gas marcador y las que se basan en las propiedades mecánicas de los gases sometidos a compresión (pletismografía). 4.1. Métodos de dilución

Los métodos de dilución han sido los más populares15, porque han sido más fáciles de usar y más baratos, existiendo muchas técni-

cas. La mayoría usan un sistema cerrado, llamado así porque el sujeto respira en un sistema sin comunicación con el aire ambiente (estado estable, reinhalación) pero también existen técnicas abiertas donde el sujeto respira una mezcla, pero elimina la espiración al exterior (multibreath-washout). Se utilizan gases insolubles e inertes, de modo que podamos considerar que sólo se altera su concentración por dilución con otros gases. El gas que se suele usar con más frecuencia es el helio por las facilidades de análisis15, pero no es el único. Con equipos de espectrometría puede usarse el argón, que tiene la ventaja de tener un peso molecular y por tanto un coeficiente de difusión más apropiado, al estar en el rango de los gases respiratorios. En algunos equipos recientes de difusión se utiliza el metano y en circuitos abiertos se suele medir el nitrógeno. En los sistemas cerrados, el sujeto se conecta a un circuito cerrado que tiene una mezcla de gas con un volumen total y un porcentaje del gas marcador conocidos. El sujeto respira para equilibrar el gas de sus pulmones con esta mezcla. El principio físico en el que se 195

Procedimientos y terapéuticas

basa es que la cantidad de gas inicial será igual a la final, ya que el gas no se transfiere ni destruye: Volumen inicial uconcentración inicial = = Volumen final uconcentración final Hay que hacer la observación de que el volumen final es igual al volumen inicial más el volumen desconocido pulmonar al conectarse al sistema. Existen diferentes medios para homogeneizar el gas, en el más habitual de uso clínico, el sujeto respira en un circuito que contiene helio al 8-10%, absorbiendo el CO2 y suministrando el oxígeno que sea necesario para mantener su concentración estable (técnica de estado estable). Se les mantiene hasta que la señal de helio oscila muy poco (Fig. 12). En sujetos con mal mezclado de gases la prueba puede durar más de 15 min. Un método más rápido en sujetos normales o en sujetos que no tengan alteraciones pulmonares importantes es el de reinhalación, utilizando un alto volumen corriente. En este caso se pueden obtener los valores en sólo 1 minuto

Cinicial

(Fig. 13). Además en esta técnica se pueden usar gases con distintas propiedades, como el monóxido de carbono para determinar la difusión pulmonar y el acetileno para poder medir el gasto cardiaco (más correctamente el flujo pulmonar). También una manera práctica de obtener una aproximación en este tipo de sujetos es utilizar el volumen de dilución (volumen alveolar) de la prueba del test de difusión por respiración única o single-breath (SB) que es, hoy en día, el de uso más común. En sujetos que no tengan una alteración relevante del mezclado de gases en la periferia, este valor está bastante cerca de la medición estándar. Por último, en los sistemas abiertos el sujeto no respira en un sistema cerrado sino que normalmente está conectado por una válvula de dos pasos a una mezcla de gases que tras respirarla es expulsada al exterior. A su vez se pueden distinguir dos tipos de análisis, los que utilizan el aclaramiento de un gas al exterior (washout) y el que utiliza la reposición del gas pulmonar por una mezcla dada (washin). Salvo en investigación, la más conocida es la técnica de aclaración de nitró-

Cfinal

FRC

Vinicial Vfinal

Figura 12. Esquema del método de dilución por estado estable. En el gráfico de la izquierda está representado esquemáticamente el sistema antes de comenzar la prueba. El recipiente contiene un volumen conocido (Vinicial) de una mezcla de gas con una concentración conocida (Cinicial) del gas marcador (insoluble e inerte). El sujeto, a un volumen pulmonar de referencia (usualmente FRC), se conecta al sistema y respira el tiempo suficiente para que la mezcla se estabilice, obteniendo una concentración final (Cfinal). La ecuación es: (Vinicial) u(Cinicial) = (Vfinal) u(Cfinal) , siendo Vfinal = Vinicial + FRC 196

Exploración funcional

Volumen

Argón

Acetileno

Monóxido de carbono 1

Tiempo (s)

Figura 13. Test de reinhalación. En este trazado se puede apreciar la técnica de reinhalación. El sujeto inhala un volumen conocido del 60 al 70% de la capacidad vital y procura efectuar la reinhalación a un volumen alto, similar al inspirado y a una frecuencia de 20-30 respiraciones por minuto. De este modo se consigue un mezclado rápido y se obvian los problemas del consumo de oxígeno y de producción de CO2, durante la prueba. Puede observarse que, en este caso, a la quinta respiración ya se ha homogeneizado el gas marcador insoluble e inerte (argón). Así mismo, se aprecian las caídas de los otros dos gases que sirven para calcular la difusión pulmonar (monóxido de carbono) y el flujo pulmonar (acetileno).

geno. En la misma el sujeto respira oxígeno al 100% y se mide durante un largo tiempo el volumen de gas espirado y la concentración de nitrógeno, de tal modo que en cada respiración podemos medir el volumen de nitrógeno espirado. Acumulamos este valor hasta que el nitrógeno sea prácticamente cero. Sabemos que el volumen de nitrógeno inicial tiene que ser igual al volumen total de nitrógeno espirado. Nitrógeno inicial: FRC uconcentración inicial (en este caso es la del aire ambiente, 0,78). Como hemos medido el nitrógeno total que es igual al inicial: FRC =

nitrógeno total espirado (volumen) 0,78

Esta técnica es de utilidad en pacientes que no puedan efectuar las maniobras en circuito cerrado, por ejemplo en sujetos en unidades de vigilancia intensiva (UVI) con ventilación mecánica invasiva o durante la anestesia.

4.2. Método pletismográfico

El método pletismográfico descrito inicialmente por Dubois en 195616 es más complejo, exige equipos sofisticados y costosos y sólo recientemente con la mejoría tecnológica y el abaratamiento de los equipos está teniendo amplia difusión. Este método tiene principalmente dos técnicas, las de volumen constante, que son las que solemos usar, y las de presión constante o por desplazamiento de volumen descrita por Mead17. Para efectuar la medición por la técnica de volumen constante, se utiliza una cabina herméticamente cerrada. El sujeto respira a través de un sistema que incluye un neumotacógrafo y una válvula de oclusión. Al cerrar la vía aérea se produce un cambio de presión alveolar, que se mide en la boca y también se produce un cambio de volumen en la cámara pletismográfica, que se expresa como un cambio de presión. El principio físico en que se basa es la ley de Boyle, que afirma que en un gas sometido a cambios de presión el volumen 197

Procedimientos y terapéuticas

inicial por su presión es igual al volumen final por su presión final. Se conoce previamente el volumen de la cabina y se miden los cambios de presión en la misma y en la boca a flujo cero. Mide todo el gas corporal, principalmente intratorácico, incluyendo bullas y neumotórax, pero también puede medir gas abdominal. Es una técnica muy delicada, que exige buenos técnicos y calibraciones y controles diarios. Es un sistema muy sensible a errores. Además se basa en la asunción de que los cambios de presión en la boca reflejan los cambios en la presión alveolar en el momento de la oclusión y flujo cero. Esto, que es así en sujetos normales, puede no suceder en sujetos con obstrucción severa periférica que dificulta la correcta transmisión de la presión. En estos casos se sobrestima el volumen. Una utilidad adicional de esta técnica es la medición de las resistencias pulmonares. Mide principalmente la resistencia de las vías aéreas centrales. Se usa para confirmación del diagnóstico de la EPOC y evaluación de pacientes con obstrucción localizada en una zona de la vía aérea superior. Además la morfología del lazo puede ser de bastante ayuda (Fig. 14). Aunque también se ha usado para evaluar la respuesta broncoconstrictora en las pruebas de provocación, en nuestra experiencia con el test de metacolina, guarda una mala correlación con la caída del FEV1 y más que una respuesta más precoz, parece expresar la respuesta de la vía aérea superior, posiblemente la glotis, a este estímulo.

Flujo (l/s)

4.3. Ventajas y diferencias entre ambos métodos

Es importante conocer las bases de cada técnica y sus limitaciones, para no cometer errores de interpretación. En sujetos normales y en sujetos restrictivos con poca afectación de las vías aéreas los dos métodos dan valores similares, pero hay que tener en cuenta que el método de dilución mide el volumen de gas accesible al exterior y el pletismográfico todo el gas, esté o no en contacto con el exterior. Esto da lugar a que en sujetos enfisematosos los valores sean más altos por esta técnica. De esta diferencia metodológica puede sacarse utilidad práctica. En sujetos con grandes bullas podemos estimar su volumen por la diferencia en la TLC medida por ambos métodos. Las preferencias por uno u otro método en la práctica habitual dependen del número de exploraciones, del nivel del laboratorio y de la experiencia. En un laboratorio de nivel medio, un solo equipo puede efectuar espirometrías, test de difusión y volúmenes por dilución a un coste aceptable. Si el laboratorio es de nivel alto y tiene una demanda alta, es recomendable disponer de ambos métodos. Se han utilizado también medidas radiográficas para estimar el volumen pulmonar. Aunque cuando se publicaron tenían un interés fisiológico y potencialmente práctico ante las limitaciones técnicas de la época, en este momento no tienen ninguna utilidad práctica.

Presión en boca (kPa)

2 6

1,5

Flujo (l/s)

Presión en boca (kPa)

1,5 4

2,5

1,5

1 0,5

0,5

-0,5

–2

–1

–4

–1,5

0,5 0 –0,5

-0,5

–1 –1

–1,5 –2

–1,5 –6

–2

–2,5

–2

Volumen desplazado (ml)

Figura 14. Pletismografía de tórax.Trazado del lazo pletismográfico en dos sujetos. El de la izquierda corresponde a un sujeto normal, donde puede observarse cómo el lazo está muy cerrado. El de la derecha es de un paciente con enfisema. Tenía un aumento de las resistencias pulmonares (280%) de la TLC (125%) y del RV (170%). Destaca la morfología del lazo en «maza». 198

Exploración funcional

% de la TLC teórica

100

Adulto normal

Anciano normal

Volumen residual (RV)

Fibrosis pulmonar

Alteración muscular

Obesidad extrema

Espond. anquilopoyética

Volumen de reserva espiratoria (ERV)

Enfisema leve

Enfisema avanzado

Afectación pleural

Capacidad inspiratoria (IC)

Figura 15. Volúmenes pulmonares. Patrones de los volúmenes pulmonares en sujetos normales y en pacientes con distintas patologías.

4.4. Indicaciones e interpretación

La medición de los volúmenes pulmonares está indicada en todos los sujetos que tengan una disminución de la capacidad vital y en todos los sujetos en los que se sospeche una enfermedad con cambios en el volumen residual. También puede ser útil para evaluar la evolución de pacientes con EPOC, fibrosis pulmonar o para monitorizar la respuesta al tratamiento. Del mismo modo que sucede en la espirometría, los valores de referencia cambian mucho entre autores, hasta más de 1 l para la FRC de un varón adulto de 175 cm y 75 kg. Aquí es aún si cabe más necesario, el comparar nuestros sujetos normales con los valores de referencia que pensemos tomar. Sería mas apropiado usar desviaciones para el 95% de intervalo de confianza, pero normalmente preferimos usar porcentajes. En este caso hay que ser prudentes en interpretar los valores, mientras que en la TLC se suele aceptar 80-120% como el intervalo de normalidad, en el RV los valores estarían entre el 60 y el 160%. El RV es uno de los parámetros más precozmente incrementado en sujetos con enfisema.

La TLC suele disminuir en enfermedades con llenado alveolar, neumopatías intersticiales, alteraciones neuromusculares con afectación de la musculatura inspiratoria y alteraciones de la caja torácica (cifoescoliosis) así como en alteraciones pleurales (derrame, paquipleuritis). También se puede encontrar disminuida en casos de obesidad mórbida. El volumen residual puede aumentar, aparte de en el enfisema ya descrito, en casos de afectación de la vía aérea periférica, incluyendo neumonitis con bronquiolitis, en afectaciones neuromusculares y en casos de congestión pulmonar (p. ej., estenosis mitral con fallo izquierdo). Por otro lado, algunos autores creen que la medición del RV podría ser de gran utilidad en la valoración de la respuesta broncodilatadora, especialmente en los sujetos con EPOC, pudiendo expresar mejor la mejora clínica que la simple espirometría. El uso conjunto de estos volúmenes junto con los valores espirométricos nos puede orientar hacia el patrón de alteración. En la Figura 15 están esquematizados estos patrones. 199

Procedimientos y terapéuticas

5. ELASTICIDAD PULMONAR

La medición de la elasticidad pulmonar o su inverso, la distensibilidad, exige la colocación de un balón esofágico para estimar la presión pleural18. Es una técnica engorrosa, molesta para el paciente y es difícil obtener trazados reproducibles en todos los sujetos (Fig. 16). Se pueden analizar diferentes parámetros incluyendo la curvilinealidad del trazado expresado por el factor exponencial «k», pero lo más fácil de obtener y más reproducible es la distensibilidad entre el volumen correspondiente a la FRC y el de la FRC+ 0,5 l, o bien el valor de la máxima pendiente del trazado. La elasticidad está aumentada en las patologías intersticiales difusas, típicamente en la fibrosis pulmonar, y está disminuida en el enfisema panacinar. En el enfisema centroacinar, tanto experimental como humano, los resultados son más dispares. También se ha observado incremento transitorio de la distensibilidad en el asma con obstrucción severa, aunque algunos autores piensan que esto puede ser un artefacto de la medición. Actualmente sus indicaciones son muy limitadas. Sólo es recomendable para algunos trabajos de investigación clínica y en casos muy seleccionados en los que el resto de las pruebas no son concluyentes. Aunque resulte chocante,

nosotros hemos tenido algún caso en que las pruebas usuales funcionales (espirometría, volúmenes y test de difusión) junto a la TACAR no han sido suficientes para asegurar el diagnóstico. Esto ocurre sobre todo cuando hay coincidencia de dos patologías: EPOC y neumopatía intersticial (p. ej., histiocitosis X). 6. OTRAS TÉCNICAS PARA MEDIR LAS RESISTENCIAS

Aunque hoy en día la mayoría de los laboratorios utilizan la pletismografía para determinar las resistencias pulmonares, existen otras técnicas. Una de ellas es la de oclusión, que se realiza con equipos sencillos espirométricos, a los cuales se les acopla un medidor de presión. Durante una respiración se mide el flujo justo en el momento antes de la oclusión y se mide la presión en la boca justo tras la misma, aceptando que ésta es la expresión de la presión alveolar, transmitida al haber flujo cero. Mide las resistencias totales y está sujeta a errores, pero es un método sencillo para evaluar por ejemplo la resistencia de una obstrucción de vía aérea superior, a la vez que se registra la morfología de la curva flujo-volumen. Otra técnica que puede ser útil en sujetos poco colaboradores, especialmente en niños, es

Volumen (litros) 5

Neumotacógrafo

Manómetro 2

0 –10

–20

Presión transpulmonar cmH2O

Figura 16. Técnica para medir la elasticidad pulmonar. Al sujeto se le coloca una sonda esofágica, para medir la presión transpulmonar, mientras se mide el volumen pulmonar con un neumotacógrafo o similar. Se construye un gráfico (a la derecha) presión-volumen. 200

Exploración funcional

140 Enfisema 120 Asma en crisis Normal

% TLC teórica

100

Valvulopatía mitral

Fibrosis pulmonar idiopática

60 40 20 0 0

Pst (l)

cmH2O

Figura 17. Curvas de presión-volumen. Trazados esquemáticos de la curva de elasticidad pulmonar en un sujeto normal y en cuatro diferentes patologías, dos obstructivas (enfisema y asma) y dos restrictivas (fibrosis pulmonar y valvulopatía mitral).

la de oscilación forzada, aunque la información que tenemos sobre la misma es aún insuficiente. Esta técnica nos permitiría evaluar principalmente el componente de resistencia periférico. AGRADECIMIENTOS

El autor quiere agradecer a la Dra. M. J. Rodríguez Nieto del Laboratorio de Neumología de la Fundación Jiménez Díaz su ayuda en la elaboración de este capítulo. BIBLIOGRAFÍA 1. Hutchinson J. On the capacity of the lungs, and on the respiratory functions, with a view of establishing a precise and easy method of detecting disease by the spirometer. Medico-Chirurgical Transactions (London) 1846; 29:137-161. 2. Miller RD, Hyatt RE. Obstructing lesions of the larynx and trachea: clinical and physiological characteristics. Mayo Clin Proc 1969; 44:145-161. 3. González Mangado N, Lahoz F. Estenosis experimentales de vía aérea superior: factores que determinan la caída de presión. Influencia de la morfología. Teoría. Rev Clin Esp 1981; 161: 243-246.

4. González Mangado N, Lahoz F. Estenosis experimentales de vía aérea superior. Influencia de la morfología. Estudio experimental. Arch Bronconeumol 1983; 9:109-112. 5. American Thoracic Society. Standardization of spirometry. 1994 update. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:1107-1136. 6. European Respiratory Society. Standardized lung function testing. Lung volumes and forced ventilatory flows. 1993 update. Eur Respir J 1993; 6(suppl 16): 5-40. 7. ATS. Guidelines for methacoline and exercise challenge testing, 1999. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:309-329. 8. Indirect airway challenges. European Respiratory Journal 2003; 21:1050-1068. 9. Dean RB, Visscher MB. Kinetics of lung ventilation; evaluation of viscous and elastic resistance to lung ventilation with particular reference to effects of turbulence and therapeutic use of helium. Am J Physiol 1941; 134:450-468. 10. Grape B, Channin E, Tyier JM. The effect of helium and oxygen mixtures on pulmonary resistance in emphysema. Am Rev Respir Dis 1960; 81:823-829. 11. Schilder DP, Roberts A, Fry DL. Effect of gas density and viscosity on the maximal expiratory flow volume relationships. J Clin Invest 1963; 42:1705-1713. 12. Lam S, Abboud RT, Chan-Yeung M, et al. Use of maximal expiratory flow-volume curves with air and helium-oxygen in the detection of venti201

Procedimientos y terapéuticas

latory abnormalities in population surveys. Am Rev Respir Dis 1981; 123:234-237. 13. Berend N, Nelson NA, Rutland H, et al. The maximum expiratory flow-volume curve with air and a low-density gas. Chest 1981; 80:23-30. 14. Leith DE, Mead J. Mechanism determining residual volume of the lungs in normal subjects. J Appl Physiol 1967; 23:221-227. 15. Meneely GR, Kaltreider NL. The volume of lung determined by helium dilution. J Clin Invest 1949; 28:129-139.

202

16. DuBois AB, Botelho SY, Comroe JH. A new method for measuring airway resistance in man using a body plethysmograph. J Clin Invest 1956; 35:327-332. 17. Mead J. Volume displacement body plethysmograph for respiratory measurements in human subjects Appl Physiol 1960; 15:736-740. 18. Gibson GJ. Special article: Lung volumes and elasticity. En: Chupp GL. Pulmonary Function Testing. Clinical in Chest Medicine 2001, 22: 623-636.

Sección II 6.3

Exploración funcional Valoración clínica del intercambio gaseoso Francisco García Río

Para que se produzca el intercambio gaseoso es necesaria la concurrencia de varios factores esenciales. Debe existir una adecuada ventilación para garantizar que el oxígeno alcance los alveolos y el anhídrido carbónico salga. Ambos gases se intercambian (equilibrio ventilación-perfusión), difundiendo a través de la pared alveolar. Cada uno de estos mecanismos puede, independientemente o en combinación con los otros, alterar el proceso del intercambio gaseoso, siendo el resultado final un trastorno de los gases en sangre arterial o del equilibrio ácido-base. Este resultado determina la eficacia del proceso siguiente de transporte hacia o desde la periferia de los gases y del metabolismo celular1-3. El análisis de la eficiencia del sistema de intercambio gaseoso puede ayudar al clínico en el diagnóstico diferencial de enfermedades respiratorias y proporcionar información útil acerca de la gravedad y progresión de las mismas. Además, algunos índices de intercambio gaseoso pueden ser útiles para monitorizar la oxigenoterapia u otras alternativas terapéuticas.

1. TRANSFERENCIA GASEOSA ALVEOLO-CAPILAR 1.1. Medida

La medida de la transferencia de gases a través de la membrana alveolo-capilar puede hacerse con diferentes gases, aunque la forma más estandarizada es su medida con monóxido de carbono, en la maniobra más habitual de respiración única3-7. El resultado se expresa como «capacidad de difusión alveolo-capilar para el monóxido de carbono (DLCO)», o «factor de transferencia pulmonar para monóxido de carbono (TLCO)». El método de respiración única, single-breath, requiere unas maniobras respiratorias sencillas (Fig. 1). Cuando el paciente ha realizado varias respiraciones a volumen corriente, se le solicita que efectúe una espiración hasta volumen residual, seguida por una inspiración rápida y profunda de una mezcla de gas que contiene aproximadamente 0,3% de CO y 10% de helio, diluido en nitrógeno o en oxígeno. El paciente mantendrá una apnea en ca203

Procedimientos y terapéuticas

Tiempo de apnea

V. desechado 1/2 1/2

V. de muestra

1/3

Figura 1. Determinación del factor de transferencia de CO (TLCO) por el método de single breath.

pacidad pulmonar total durante 10 segundos y, después, realizará una espiración forzada. Se desecha la porción inicial del volumen espiratorio (750-1.000 ml), puesto que corresponde al espacio muerto. El restante volumen espiratorio se recoge y se analizan sus concentraciones de CO y helio8. El factor de transferencia pulmonar de CO se calcula de acuerdo con la siguiente ecuación: VA . 60 FACO inicial TLCO = ————— · tiempo apnea · ln —–––––—— (Patm - 47) FACO final

Donde VA es el volumen alveolar y FACO es la fracción alveolar de CO. La FACO inicial se obtiene a partir de la concentración de CO inspirada (FICO) y de las concentraciones inspirada y espirada de helio (FIHe y FEHe, respectivamente), mediante la ecuación: FEHe FACO inical = ——–– · FICO FIHe

La FACO final es igual a la concentración de CO en el gas espirado. El volumen alveolar es calculado por el método dilucional de respiración única, durante la determinación del 204

TLCO. Por último, el tiempo de apnea se mide desde el registro espirométrico de la maniobra y se considera que abarca desde el primer tercio del tiempo inspiratorio hasta la mitad del tiempo espiratorio de recogida de muestra9. Aunque el método de respiración única es sencillo y no resulta cruento, presenta algunos problemas en relación con el mantenimiento de la apnea, que resulta complicado en pacientes muy disneicos. Además, en enfermos con un volumen espiratorio muy reducido puede resultar imposible recoger la muestra alveolar del volumen espiratorio. Cuando los factores técnicos son bien controlados, la variabilidad intraindividual media puede ser menor de un 5%, aunque en casos individuales se han descrito variaciones de 1-10,5%10. Diversas causas fisiológicas contribuyen a la variabilidad del factor de transferencia de CO. Las más importantes son la concentración de hemoglobina y la carboxihemoglobina8. Se han propuesto diversas ecuaciones para corregir el factor de transferencia de CO en función de la concentración de hemoglobina, aunque probablemente las más usadas son las siguientes, descritas por Cotes9.

Exploración funcional

Para hombres de más de 15 años: 10,22 + [Hb] DLCO ajustada = DLCO observada u —–––––––— 1,7 [Hb]

Para mujeres y niños de menos de 15 años: 9,38 + [Hb] DLCO ajustada = DLCO observada u —–––––––— 1,7 [Hb]

En cualquier caso, se debe tener cierta precaución con las cifras de TLCO corregida, puesto que la fiabilidad de las ecuaciones disminuye a medida que aumenta el factor de corrección, como sucede en pacientes con policitemia o anemia graves. Un incremento en la concentración de carboxihemoglobina (COHb) disminuye el factor de transferencia de CO, ya que incrementa la presión parcial de CO en los capilares pulmonares. El ritmo circadiano, ciclo menstrual, embarazo, género, raza o etnia, volumen alveolar, ejercicio, posición corporal, y tratamiento con broncodilatadores también pueden inducir modificaciones sobre el TLCO6,8. 1.2. Semiología

Una alteración del factor de transferencia de CO puede ser debida a un trastorno en uno de sus dos componentes: el factor de membrana (Dm) o el volumen capilar (Qc). Sin embargo, y desde un punto de vista clínico, con la técnica de la respiración única se valora sobre todo la extensión de la superficie de intercambio gaseoso, más que el grosor de la membrana alveolo-capilar. Ante una reducción del TLCO, es necesario considerar otros parámetros. El cociente TLCO/volumen alveolar (VA), o KCO, es un buen indicador de la funcionalidad del pulmón bien ventilado. Un KCO 85% debe considerarse normal e indica ausencia de una alteración estructural en el parénquima funcionante8. El índice de distribución alveolar, VA/TLC, suele estar reducido en aquellas entidades que originan trastornos de la distribución de la ventilación. 1.3. Indicaciones

La cuantificación de la extensión de la membrana alveolo-capilar permite valorar el

grado de destrucción alveolar en enfisema, enfermedades intersticiales o en otros trastornos. En las enfermedades obstructivas, la determinación del TLCO es útil para el diagnóstico y valoración del enfisema, puesto que mantiene una buena relación con su gravedad. También está indicada su determinación en todos los casos de restricción parenquimatosa, por su valor pronóstico, aunque no permite discriminar entre enfermedades. En las enfermedades vasculares está indicada en la determinación del grado de disfunción en la hipertensión pulmonar, tanto primaria como secundaria a enfermedad tromboembólica venosa, así como en la estenosis mitral. Otro tipo de indicación lo constituyen las hemorragias alveolares, en su fase más precoz. Por último, también se utiliza en la valoración preoperatoria de pacientes que van a ser sometidos a resección pulmonar por carcinoma broncogénico. Este parámetro también es un buen marcador evolutivo en varias enfermedades y en sujetos tratados con quimioterapia, especialmente con bleomicina. 2. RELACIÓN VENTILACIÓN-PERFUSIÓN 2.1. Eliminación de gases inertes múltiples

La medida de la relación ventilación-perfusión más exacta, y más compleja, es la técnica de eliminación de gases inertes múltiples. Se basa en el análisis de la eliminación de seis gases de diferentes solubilidades (SF6, enfluorano, halotano, ciclopropano, éter y acetona), que se administran por vía intravenosa. Una vez que se ha alcanzado una situación estable, se mide por cromatografía su concentración en aire espirado, sangre arterial y sangre venosa mixta. A partir de estos datos, se obtiene una distribución de cocientes V’/Q’ basada en un modelo matemático de 50 unidades alveolares11. Sin embargo, éste no es un procedimiento clínico rutinario por su carácter cruento y su considerable complejidad técnica. Por tanto, su aplicación queda prácticamente restringida al campo de la investigación, habiendo aclarado muchos aspectos fisiopatológicos. 205

Procedimientos y terapéuticas

2.2. Gasometría arterial 2.2.1. Medida

La gasometría arterial constituye la técnica básica para estudiar el intercambio gaseoso y el equilibrio ácido-base. En la muestra de sangre arterial se determinan la PaO2, la PaCO2 y el pH, mientras que los restantes parámetros se derivan de los anteriores12-14. En la recomendación SEPAR sobre gasometría arterial, además de los aspectos técnicos relativos a la punción y procesamiento de la muestra, se incluye una descripción de las características de los electrodos de pH, CO2 y oxígeno, los límites de normalidad para los tres parámetros, y una propuesta de niveles de gravedad en la hipoxemia15 (Fig. 2). Se considera que un sujeto se encuentra en situación de normoxemia cuando su PaO2 está comprendida entre 80 y 100 mmHg. Valores superiores a 100 mmHg corresponden a hiperoxemia e inferiores a 80 mmHg a hipoxemia. La SEPAR clasifica a la hipoxemia como ligera (PaO2 71-80 mmHg), moderada (61-70 mmHg), grave (45-60 mmHg) y muy grave (PaO2 < 45 mmHg)15. La gasometría arterial también permite detectar hipercapnia (PaCO2 > 45 mmHg) o hipocapnia (PaCO2 < 35 mmHg), así como acidosis (pH < 7,35) o alcalosis (pH > 7,45)15.

La definición convencional de insuficiencia respiratoria se refiere a la situación en la que la PaO2 es inferior a 60 mmHg, respirando en reposo aire ambiente, a nivel del mar y en ausencia de alcalosis metabólica. Esta definición se limita, pues, a hipoxemia grave o muy grave, quedando una zona sin definición que corresponde a hipoxemias leves o moderadas. 2.2.2. Semiología

Una simple gasometría arterial proporciona información muy importante, permitiendo tomar decisiones que muy frecuentemente resultan de naturaleza vital. Aunque sea una información sintética, que expresa el resultado de varias funciones en serie, ayuda al diagnóstico diferencial y evalúa la gravedad del proceso. A los datos medidos se añaden habitualmente otros derivados de ellos: gradiente alveoloarterial de oxígeno (A-aPO2), saturación arterial de oxígeno (SaO2) y una serie de bicarbonatos. La lectura de todos estos datos debe tener una secuencia preestablecida a gusto de cada clínico. Una de las posibles puede ser la siguiente: 1. PaCO2. Muestra el nivel de ventilación alveolar. 2. PaO2. Indica el grado de oxigenación arterial y, en las situaciones de hipoxemia gra-

Hiperoxemia 100 Normoxemia 80

Leve Moderada

60 Hipoxemia 40

Grave Muy grave

Insuficiencia respiratoria

20 0

Figura 2. Límites de la normalidad de la PaO2, y niveles de gravedad de la hipoxemia. Modificado de Recomendaciones SEPAR15. 206

Exploración funcional

ve, permite establecer la indicación terapéutica de oxigenoterapia. 3. A-aPO2. Este parámetro se nos ofrece calculado teniendo en cuenta la presión barométrica y el nivel de ventilación, denotando exclusivamente un componente mínimo, despreciable, de difusión alveolo-capilar, y otro componente, el fundamental, que es el resultado de la relación ventilación-perfusión16-18. Si se asume que la tasa de intercambio respiratorio (cociente entre la producción de CO2 y el consumo de oxígeno) es 0,8, su cálculo podría simplificarse mediante la siguiente ecuación: PaCO2 A-aPO2 = (PB – 47 ) · FIO2 – ——— – PaO2 0,8

Donde PB es la presión atmosférica y FIO2 la fracción inspirada de oxígeno. El A-aPO2 aumenta con la edad, por lo que su límite superior de la normalidad pasa de 20 mmHg en adultos a 35 mmHg en mayores de 60 años. Corregidos estos aspectos, su elevación expresa únicamente lo que está sucediendo a nivel de la membrana alveolo-capilar. Se encontrará elevado en cualquier enfermedad intrapulmonar que modifique el intercambio gaseoso, mientras que en la insuficiencia respiratoria extrapulmonar (enfermedad de la caja torácica, enfermedad neuromuscular, intoxicación por hipnóticos, hipoventilación primaria, etc.) debe resultar normal12. Además, resulta imprescindible para valorar la evolución clínica de la insuficiencia respiratoria12. 4. pH. Informa de la situación del equilibrio acidobásico, y también puede exigir su corrección inmediata. 5. Bicarbonatos. Todos los parámetros ofrecidos por el analizador aportan la misma información, que permite hacer un diagnóstico de acidosis o alcalosis, ya sean respiratoria o metabólica, y de sus posibles combinaciones. Los dos parámetros más usados son el bicarbonato actual o real y el exceso de base, teniendo éste la ventaja de tener su normalidad en 0. 6. SaO2. La medida de la saturación tiene, en esta lectura de la gasometría, menor im-

portancia, ya que la información está expresada en los parámetros anteriores. La SaO2, o porcentaje de hemoglobina que está transportando oxígeno en la sangre arterial, puede ser determinada por diversos procedimientos. La mayoría de los gasómetros proporcionan valores de SaO2 calculados a partir de la PaO2 y del pH mediante normogramas. Esta forma de estimación de la SaO2 no considera otros factores diferentes al pH que puedan modificar la afinidad por la hemoglobina y asume que no existen formas anormales de la misma, como la carboxihemoglobina (COHb) o la metahemoglobina (MetHb)14. 7. Algunos analizadores de gases en sangre (cooxímetros) aportan el dato de la carboxihemoglobina y miden todas las formas de hemoglobinas, incluyéndolas en el cálculo de la concentración total. En este caso, la SaO2 es el porcentaje de oxihemoglobina en relación con todas las formas de Hb, incluyendo la COHb y la MetHb. A la SaO2 medida por esta vía se le denomina SaO2 fraccional14. 2.2.3. Indicaciones

La indicación fundamental de la gasometría arterial es el diagnóstico y la evaluación de la insuficiencia respiratoria, o de alteraciones menores que aún no alcanzan su nivel de gravedad. Teniendo en cuenta que la insuficiencia respiratoria se desarrolla en la fase final de muchas enfermedades respiratorias crónicas, las indicaciones de la gasometría arterial son muy frecuentes. Una vez confirmada su existencia, el valor de la gasometría en el control evolutivo de la insuficiencia respiratoria y en la valoración de la respuesta al tratamiento es muy importante, resultando a menudo vital. 2.3. Oximetría y pulsioximetría 2.3.1. Oximetría

La oximetría utiliza la técnica de espectrofotometría con dos longitudes de onda diferentes. Requiere muestras de sangre arterial y no permite detectar formas anormales de Hb, como la COHb o la MetHb. Por tanto, la SaO2 proporcionada por este método representa el 207

Procedimientos y terapéuticas

porcentaje de la oxihemoglobina en relación con la hemoglobina saturada y desaturada. Dado que esta medida no incluye a las formas anómalas de hemoglobina, se le denomina SaO2 funcional, puesto que representa a la hemoglobina que transporta oxígeno en relación con la cantidad total de hemoglobina con capacidad de transporte14. 2.3.2. Pulsioximetría

Sin lugar a dudas, la innovación más importante realizada en el análisis no invasivo de la oxigenación arterial es la pulsioximetría. Este procedimiento combina tres tecnologías: la pletismografía fotoeléctrica (que permite determinar el pulso arterial del paciente), la espectrofotometría (para determinar la relación de hemoglobina oxigenada y reducida) y pequeños diodos emisores. Estos diodos emiten dos tipos de luz: luz roja con una longitud de onda de 660 nm (que es absorbida fundamentalmente por la hemoglobina desoxigenada) y luz infrarroja con una longitud de onda de 940 nm (absorbida principalmente por la hemoglobina oxigenada). Un microprocesador analiza los cambios que ocurren en cada sístole en la absorción de luz (roja/infrarroja) recogidos por un fotodetector colocado frente a los diodos emisores3,14. La saturación medida por pulsioximetría (SpO2) corresponde a la SaO2 funcional, puesto que no discrimina oxihemoglobina de COHb. Diversos factores pueden afectar a la lectura de los pulsioxímetros, tales como hipotermia, vasoconstricción, ictericia, grosor excesivo de la piel o pigmentación cutánea. Además, la SpO2 puede resultar relativamente insensible a cambios en la PaO2 en la porción plana de la curva de disociación de la hemoglobina. Su exactitud disminuye cuando la SpO2 se reduce, lo que puede llevar a la sobreestimación de la saturación real en situaciones de hipoxemia grave. A pesar de estas limitaciones, la SpO2 es útil como medida de desaturación. Es decir, cuando se produce una caída en la saturación de oxígeno desde niveles previos, la SpO2 la detectará. Por esta razón, constituye un método excelente para monitorizar de forma no cruenta y continua el estado de oxigenación en tiempo real, especialmente en registros durante el sueño. 208

2.4. Capnografía

Los capnógrafos analizan la concentración de CO2 en el gas exhalado y permiten su representación gráfica a lo largo del ciclo respiratorio (capnograma). Existen dos tipos de capnógrafos. Los espectrómetros de masas son muy precisos, pero su elevado coste limita su uso. Los más empleados son los capnógrafos por absorción de infrarrojos, que utilizan el principio de la espectrofotometría. El registro del capnograma se caracteriza por un incremento progresivo de la concentración de CO2 durante la espiración, hasta alcanzar un valor de meseta al final de la misma, que se denomina end-tidal. En sujetos sanos, la PetCO2 corresponde prácticamente con la PaCO2. En este sentido tiene su valor en el control de procedimientos anestésicos. 2.5. Valoración del cortocircuito 2.5.1. Medida 2.5.1.1. La forma más exacta de medir el cortocircuito necesita la obtención de una muestra de sangre venosa mixta, mediante la implantación de un catéter de Swan-Ganz, y la aplicación de la siguiente ecuación: Qsp [Cc’O2 – CaO2] –––– = –––––––––––– Qt [Cc’O2 – CvO2]

donde Qsp/Qt es el cortocircuito o shunt fisiológico, Cc’O2 el contenido de oxígeno en sangre capilar ideal, CaO2 el contenido de oxígeno en sangre arterial y CvO2 el contenido de oxígeno en sangre venosa mixta. En sujetos sanos, el shunt fisiológico supone en torno a un 3% del gasto cardiaco. Pero no se le concede gran relevancia a valores de hasta un 15%14. 2.5.1.2. Ante la dificultad de la determinación

de este parámetro, se han desarrollado otros índices que pueden ser utilizados en la clínica para estimar la contribución del shunt a las alteraciones del intercambio gaseoso13. Para ello, es necesario aplicar la ecuación del gas alveolar de Bohr. De todos ellos, el mejor método es el cálculo del A-aPO2, puesto que es el parámetro probablemente más utilizado para valorar la

Exploración funcional

eficiencia del intercambio de oxígeno. Si la sangre y el gas alveolar estuvieran perfectamente acoplados, la diferencia debería ser mínima o inexistente16,18. Pese a su indiscutible utilidad clínica, el gradiente alveolo-arterial de oxígeno tiene algunas limitaciones. No es útil para monitorizar la evolución de una disfunción pulmonar a diferentes FIO2 y no permite determinar directamente la FIO2 más apropiada para administrarle al paciente. Las limitaciones del A-aPO2 han llevado a introducir otros índices para valorar el intercambio gaseoso. 2.5.1.3. Una forma alternativa para evaluar la eficiencia de la oxigenación pulmonar es determinar qué proporción de la PAO2 alcanza la sangre arterial. El índice P(a/A)O2 evalúa el oxígeno útil. A diferencia del A-aPO2, resulta relativamente estable a todos los niveles de oxígeno inspirado, desde una FIO2 de 0,3 hasta 119. Su límite inferior de la normalidad es 0,75. Es decir, al menos un 75% de la presión parcial de oxígeno que llega al alveolo alcanza la sangre periférica. Obviamente, cuanto más reducido se encuentre, peor es el intercambio gaseoso.

El cociente PaO2/FIO2, denominado tasa de oxigenación, es una versión simplificada del anterior. En adultos, su valor normal oscila entre 400-500 mmHg. Un valor inferior a 200 indica la existencia de un shunt de hasta un 20%19. Además, un cociente PaO2/FIO2 reducido, obtenido con una FIO2 relativamente alta, manifiesta una pobre respuesta a la oxigenoterapia. Su principal limitación es que no considera a la PaCO2, lo que no permite excluir la existencia de valores reducidos por hipoventilación, sin alteraciones del intercambio gaseoso14,19. 2.5.1.4.

el manejo de pacientes en unidades de cuidados intensivos, sobre todo en casos de distrés respiratorio, es necesaria la determinación del cociente PaO2/FIO2, que define daño pulmonar ante valores inferiores a 300 y distrés por debajo de 20011,12. 3. EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE

El rango fisiológico de pH compatible con la vida oscila de 6,8 a 7,8, con un valor normal de 7,35 a 7,45. La acidemia se caracteriza por un pH menor de 7,35 y se clasifica como leve (pH 7,30-7,34), moderada (7,20-7,29) y grave (pH < 7,20). La alcalemia (pH > 7,45) también se clasifica en leve (7,46-7,50), moderada (7,51-7,55) y grave (pH > 7,55)14. Para la correcta evaluación y diagnóstico del estado ácido-base se necesitan más pruebas complementarias clínicas o de laboratorio (electrolitos, glucemia, urea nitrogenada, creatinina, entre otras). La valoración conjunta de la PaCO2 con el pH permite clasificar como respiratoria a una acidosis (PaCO2 > 45 mmHg) o a una alcalosis (PaCO2 < 35 mmHg). Por el contrario, un bicarbonato en plasma menor de 22 mEq/l o un exceso de bases menor de –2 mEq/l caracterizan a una acidosis como metabólica. Por el contrario, aquellas alcalosis que cursen con un bicarbonato en plasma mayor de 26 mEq/l o un exceso de bases mayor de +2 mEq/l, se considerarían metabólicas14. Cuando un trastorno ácido-base se cronifica se desarrollan una serie de adaptaciones que tienden a compensarlo. Si estos mecanismos logran mantener el pH entre 7,35 y 7,45, se considera que la compensación ha sido completa. Mientras que si el pH es menor de 7,35 o mayor de 7,45, se acepta que se ha producido una compensación incompleta.

2.5.2. Semiología

Todas las medidas expuestas valoran la presencia y gravedad de algún trastorno en el intercambio alveolo-capilar del oxígeno. Las más complejas pueden ser precisas en la detección de un shunt real en comunicaciones arteriovenosas, presentes en patología pulmonar o hepática (síndrome hepatopulmonar). La expresión más simple e immediata es el A-aPO2, que resulta muy útil en la clínica habitual. En

BIBLIOGRAFÍA 1. Jones NL. Gases en sangre. Fisiología del equilibrio ácido-base. Panamericana. Buenos Aires. 1984. 2. Gibson GJ. Clinical tests of respiratory function. Chapman & Hall Medical. Londres. 1996. 3. Levitzky MG. Pulmonary physiology. 4ª Edición. McGraw Hill. Nueva York. 1995. 209

Procedimientos y terapéuticas

4. Rodríguez Nieto MJ, Encabo Montiño A, PecesBarba Romero G, et al. Ventilación e intercambio de gases. En: Caminero Luna JA, Fernández Fau L, Editores. Manual de Neumología y Cirugía Torácica. Editores Médicos SA. Madrid. 1998. págs. 73-90. 5. García Río F, Alonso Fernández A. Fisiología de la respiración. En: Villasante C, Editor. Enfermedades respiratorias. Grupo Aula Médica SL. Madrid. 2002. págs. 3-18. 6. Ayers LN. Carbon monoxide diffusing capacity. En: Wilson AF, Editor. Pulmonary function testing. Indications and interpretations. Grune & Stratton. Orlando. 1985. págs. 137-151. 7. Cotes JE. Lung function. Assessment and applications in medicine. 5.ª edición. Blackwell Scientific Publications. Oxford. 1993. 8. Crapo RO, Lensen RL, Wanger JS. Single-breath carbon monoxide diffusing capacity. Clin Chest Med 2001; 22:637-649. 9. American Thoracic Society. Single-breath carbon monoxide diffusing capacity (Transfer factor). Recommendations for a standard technique, 1995 update. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:2185-2198. 10. Hathaway EH, Tashkin DP, Simmons MS. Intraindividual variability in serial measurements of DLCO and alveolar volume over one year in eight healthy subjects using three independent measuring systems. Am Rev Respir Dis 1989; 140:1818-1922.

210

11. Agustí AGN. Función pulmonar aplicada. Doyma. Barcelona. 1995. 12. Shapiro BA, Peruzzi WT, Templin R. Clinical application of blood gases. 5.ª edición. Mosby. St Louis. 1994. 13. Moler JG. The basic for clinical blood gas evaluation. En: Wilson AF, Editor. Pulmonary function testing. Indications and interpretations. Grune & Stratton. Orlando. 1985. págs. 153-173. 14. Malley WJ. Clinical blood gases. Application and noninvasive alternatives. W.B. Saunders Company. Filadelfia. 1990. 15. Rodríguez-Roisín R, Agustí AGN, Burgos Rincón F, et al. Gasometría arterial. En: Caminero Luna JA, Fernández Fau L, Editores. Doyma. Barcelona. 1998. págs. 55-77. 16. Miller WF, Scacci R, Gast LR. Laboratory evaluation of pulmonary function. JB Lippincott Company. Filadelfia. 1987. 17. Martin L. Abbreviating the alveolar gas equation. An argument for simplicity. Respir Care 1985; 30:964-968. 18. Bates DV, Maclem PT, Christie RV. Respiratory function in disease. 2ª edición. WB Saunders. Filadelfia. 1971. 19. Gross R, Israel RH. A graphic approach for prediction of arterial oxygen tension at different concentrations of inspired oxygen. Chest 1981; 79:311-315.

Sección II 6.4

Exploración funcional Valoración clínica de la respuesta al ejercicio Luis Puente Maestu

1. INTRODUCCIÓN

La fatiga y la disnea de esfuerzo son síntomas muy frecuentes cuya presencia es percibida por muchos sujetos como una merma significativa de su calidad de vida. En la práctica clínica es frecuente que lleven a investigaciones exhaustivas sin conclusiones definitivas. Las pruebas de esfuerzo clínicas al hacer posible la reproducción de dichos síntomas en el laboratorio mientras se mide la respuesta fisiológica, permiten objetivar y cuantificar la intolerancia al ejercicio y detectar o descartar anomalías en los sistemas implicados. El principal interés clínico, y en ocasiones médico-legal de las pruebas de ejercicio cardiopulmonar es que su uso apropiado simplificaría en la mayoría de las ocasiones el diagnóstico y evaluación de la intolerancia al esfuerzo. Otro aspecto interesante de las pruebas de esfuerzo es que determinadas variables se relacionan con el riesgo quirúrgico en la cirugía con resección pulmonar y la mortalidad tanto por cualquier causa como específicamente en enfermedades respiratorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la hipertensión pulmonar primaria y la fibrosis quística. Las pruebas de esfuerzo son también la mejor forma para evaluar la seguridad y de prescribir

correctamente el ejercicio en programas de entrenamiento en sujetos mayores de 45 años y en pacientes en programas de rehabilitación. En fin, las pruebas de esfuerzo permiten el seguimiento de intervenciones o la progresión de enfermedades. Este capítulo pretende describir los aspectos metodológicos para su ejecución y las bases para su interpretación y aplicabilidad clínica. Los principios fisiopatológicos se discuten en otro capítulo. 2. TIPOS DE PRUEBAS HABITUALES EN LA CLÍNICA 2.1. Pruebas de campo 2.1.1. Prueba de marcha de seis minutos (PM6)1

Las pruebas de marcha iniciaron su andadura como carrera de 12 minutos, posteriormente pasaron a ser de marcha forzada y, tras comparar 12 minutos con 6 y 2 minutos, finalmente se llegó a la conclusión de que una duración de 6 minutos era el mejor compromiso entre fiabilidad y factibilidad. La PM6 consiste en medir la máxima distancia que el sujeto es capaz de recorrer en 6 minutos, midiendo también la disnea, frecuencia cardiaca y saturación arterial 211

Procedimientos y terapéuticas

de oxígeno. Esta prueba se ha vuelto muy popular en la evaluación clínica de pacientes con enfermedades respiratorias crónicas por su bajo costo y aparente sencillez, aunque esta apreciación es engañosa ya que sin la adecuada estandarización es una prueba poco válida y poco reproducible (p. ej., su resultado varía con el número y tipo de vueltas, la repetición y el ánimo que se le dé al sujeto). Para su correcta realización se requiere un espacio libre de interrupciones de unos 30 m, señales (conos) para que el sujeto dé la vuelta sin parar y reiniciar la marcha, unas instrucciones estandarizadas para el sujeto al igual que un guión estructurado de frases de ánimo y 1 ó 2 repeticiones de prueba al menos la primera vez1. Una variante de la PM6 se utiliza para titular oxígeno a pacientes a los que se les prescriba oxígeno con dispositivos portátiles. En este caso el paciente debe andar portando el sistema de suministro de oxígeno y un pulsioxímetro (si es pesado debe transportarlo el técnico que realice la prueba). La titulación de oxígeno se realiza, o bien interrumpiendo la marcha cada vez que la saturación baje de 89% y, una vez recuperado el paciente, reiniciándola con flujos de oxígeno crecientes hasta 6 l · min–1, o bien subiendo el flujo en cuanto se detecta la desaturación sin interrumpir la marcha. Esta segunda opción es más corta, pero en general se suele titular en exceso el oxígeno1.

rizadas y medidas de la saturación arterial y frecuencia cardiaca en la mayoría de las circunstancias clínicas. 2.2. Pruebas de laboratorio 2.2.1. Pruebas progresivas máximas3–6

Pueden realizarse tanto en una bicicleta ergométrica (Fig. 1) como en un tapiz rodante y se consideran las pruebas estándar para el análisis de la respuesta al ejercicio. Normalmente tras realizar mediciones en reposo durante aproximadamente 3 minutos, viene una fase de calentamiento que consiste en pedalear sin carga o andar a baja velocidad (1 ó 2 km · h–1) y 0% de pendiente para permitir al sujeto acomodarse al equipo. En el caso del cicloergómetro, al paciente se le debe instar a mantener una frecuencia de pedaleo constante entre 50 y 70 revoluciones · min–1. Inmediatamente después comienza la fase de ejercicio, en la que la carga se aumenta de 10-30 W o la pendiente un 2-3% a 3-5 km · h–1 cada minuto (o si el sistema lo permite de forma continua) hasta que el paciente pare por síntomas, no pueda mantener la marcha o un pedaleo superior a 40 r · min–1 o hasta que aparezcan algunas de las circunstancias enumeradas en la Tabla I. Finalmente hay una fase de recuperación de un mínimo de 3 minutos de duración en la que se debe seguir registrando datos, especialmente la monitorización cardiaca y la tensión arterial.

2.1.2. Shuttle* walk test (SWT)2

Consiste en caminar entre dos marcas separadas por 10 metros a una velocidad que viene marcada por una señal sonora, que al principio es 30 m · min–1 y se aumenta 10 m · min–1 cada minuto. La prueba finaliza por síntomas o por no haber completado el recorrido en el tiempo fijado (quedarse más de 0,5 m atrás). El parámetro de medida es el número de trayectos que realiza el sujeto hasta finalizar la prueba. A diferencia de la PM6, es una prueba progresiva máxima. Se requieren, como con la PM6, unas instrucciones estanda-

* Suttle significa hacer trayectos de recorrido fijo, repetitivamente. Comúnmente se traduce por lanzadera.

212

2.2.2. Pruebas de potencia constante3–6

El sujeto realiza el esfuerzo a una potencia constante durante un período determinado de tiempo. La potencia puede ser inferior al umbral láctico (intensidad ligera o moderada), o estar por encima del mismo (intensidad elevada). Las aplicaciones fundamentales de estos protocolos son la valoración de la tolerancia del sujeto al esfuerzo submáximo o para inducir broncoespasmo. Otros usos son las mediciones de la cinética de la respuesta al ejercicio, el gasto cardiaco, la respuesta de los senos carotídeos al oxígeno, la titulación de oxígeno u otras medidas que requieran una situación fisiológica estable por un cierto tiempo.

Exploración funcional

Intensidad de trabajo (watios)

220 200 180 160 140

20 w umin-1

120 100 80 60 10 w umin-1

40 20 0 –3 –2 –1

Recuperación

Tiempo (min)

Figura 1. Pruebas progresivas.

2.3. Otros aspectos de las pruebas de esfuerzo 2.3.1. Calibración4,6,7

Los equipos deben ser calibrados diariamente y antes de cada prueba. Si los analizadores son suficientemente lineares basta con una calibración en dos puntos: aire (O2 20,93% y CO2 0,04%) y un gas con 15-16% de O2 y 5% de CO2. Para la calibración del medidor de flujo se usan jeringas de 3 ó 4 litros calibradas, que previamente habremos validado. Es importante disponer de un libro de registro de las calibraciones (disponen de él la mayoría de los softwares) así como registrar las incidencias del equipo de medición. 2.3.2. Muestras arteriales3-6

En las pruebas para la evaluación de la disnea es muchas veces necesario tomar muestras de sangre arterial para gasometría, para ello o bien colocamos un catéter intrarterial o bien realizamos dos punciones, una basal (con la mascarilla o pieza bucal puestas) y otra unos segundos antes del máximo. 2.3.3. Personal3-6

En la mayoría de las circunstancias las pruebas pueden ser realizadas por un técnico

con la presencia del médico. Ambos deben estar familiarizados con la fisiología del ejercicio y conocer las respuestas normales y anormales. 2.3.4. Seguridad3-6

Las pruebas de esfuerzo son bastante seguras. El análisis de la información publicada permite concluir que el riesgo es de 1-2 muertes por 100.000 pruebas6 en pacientes con enfermedades crónicas. Este riesgo puede elevarse a 2 cada 10.000 pruebas en sujetos a los que se les ha indicado pruebas de estrés coronario8. Por ello para reducir el riesgo se debe conocer si hay antecedentes de enfermedad coronaria o valvular cardiaca y no hacer pruebas en pacientes que se quejen de dolor torácico con el esfuerzo sin que se haya descartado enfermedad coronaria; además, todos deben tener un ECG de 12 derivaciones en reposo. No se deben hacer pruebas contraindicadas (Tabla II). En sujetos con riesgo cardiovascular alto (prácticamente todos los pacientes mayores de 45 años) es recomendable la presencia del médico, el entrenamiento del técnico y del médico en reanimación cardiopulmonar básica y la disponibilidad de medios para la reanimación avanzada o de un procedimiento definido de acceso rápido a la misma9. Estas medidas también son deseables para la PM6 para evaluar la tolerancia al ejercicio9. 213

Procedimientos y terapéuticas

TABLA I

TABLA II

Circunstancias en las que se debe detener una prueba de esfuerzo

Contraindicaciones de las pruebas de esfuerzo

Síntomas y signos generales Dolor torácico sugestivo de angina Disnea severa Vértigo Confusión mental o falta de coordinación Aparición brusca de: Palidez extrema Sudoración fría Cianosis Signos electrocardiográficos Extrasistolia ventricular (más de 6 en 1 minuto o racha de 3) Fibrilación auricular que no existía en reposo Bloqueo arterio-venoso de 2.º o 3.er grado Cambios sugestivos de isquemia miocárdica Aparición de bloqueo de rama interventricular Alteraciones de la presión arterial Toda disminución del valor basal de la presión arterial Disminución superior a 20 mmHg en la presión arterial sistólica tras el aumento esperado con el ejercicio Presión arterial: sistólica superior a 250 mmHg, o diastólica superior a 120 mmHg

Absolutas Infarto agudo de miocardio reciente (3-5 días) Angina inestable Arritmias no controladas que produzcan compromiso hemodinámico Endocarditis activa Miocarditis o pericarditis aguda Estenosis aórtica severa sintomática Fallo cardiaco incontrolado Tromboembolismo pulmonar agudo Enfermedad febril aguda Trombosis de extremidades inferiores Relativas Estenosis valvular cardiaca moderada Alteraciones electrolíticas Hipertensión arterial no tratada (presión sistólica superior a 200 mmHg, o diastólica superior a 120 mmHg) Hipertensión arterial pulmonar Taquiarritmias o bradiarritmias Cardiopatía hipertrófica Falta de cooperación Bloqueo aurículo-ventricular grave

3. VARIABLES DE RESPUESTA3-6

Con intención más didáctica que fisiológica, se relacionan las variables en dos grupos: 3.1. Generales 3.1.1. Puntuación de síntomas

2.3.5. Información10

El paciente debe ser informado, de forma clara, sobre las características de la prueba, los beneficios y riesgos, las alternativas, sus responsabilidades, sobre la confidencialidad de los resultados y quién va a tener acceso en el momento de hacerlas o en el futuro o si a los datos se les va a dar usos distintos a los clínicos y sobre la libertad de preguntar o de negarse sin que se deriven perjuicios. Además, le comunicaremos los síntomas que debe transmitirnos para interrumpir la prueba. Es necesario un consentimiento por escrito. 214

Aunque la escala de Borg se diseñó para medir la intensidad de esfuerzo percibido y no para medir la disnea, se ha usado con este propósito. También se usan escalas visuales analógicas (VAS). Con la escala de Borg la disnea suele llegar a 6-8 (50-90 mm en la VAS) en el esfuerzo máximo, valores de 9-10 son raros y sugieren una percepción exagerada de los síntomas. La fatiga de piernas se mide igual. Aunque el enfermo indique que es la causa limitante del esfuerzo, suele puntuarla con valores algo más bajos (4-7) en la escala de Borg.

Exploración funcional 3.1.2. Presión arterial sistémica

Se mide manualmente o con un esfingomanómetro automático. Lo normal es una subida de la presión sistólica máxima entre 50 y 70 mmHg y una ligera bajada de la presión diastólica (si el ejercicio es de piernas). La respuesta hipertensiva (presión sistólica superior a 200 mmHg) es un factor de riesgo de desarrollo de hipertensión arterial. Una presión arterial superior a 240/115 mmHg se considera indicación para parar. Finalmente, una caída de presión sistólica superior a 20 mmHg durante la prueba indica disfunción cardiaca. 3.1.3. Volumen corriente (VT)

Es el volumen de una sola respiración. En las pruebas de esfuerzo se mide como volumen espirado y es ligeramente superior al volumen inspirado. Se mide en litros o mililitros. Es preciso hacer notar que el VT se ve afectado por el espacio muerto del aparato. En las pruebas máximas suele aumentar hasta un valor igual al 50-60% de la CV. Aunque en reposo, sobre todo al principio, pueda fluctuar, en ejercicio tiende a ser más regular. Un patrón errático persistente suele ser manifestación de ansiedad y con frecuencia se asocia a hiperventilación. En pacientes con enfermedades respiratorias el VT suele estar disminuido. 3.1.4. Frecuencia respiratoria (FR)

Es el número de respiraciones por minuto. Normalmente sube a 30-40 r · min–1 y raramente excede las 50 r · min–1 en personas sin enfermedad. Frecuencias respiratorias mayores sólo se observan en las enfermedades restrictivas o en la ansiedad. 3.1.5. Relación entre tiempo inspiratorio y tiempo espiratorio (TI/TE)

Normalmente es superior a 0,8 tanto en reposo como en ejercicio. En sujetos con obstrucción es menor. . 3.1.6. Ventilación máxima (VEmax)

Es el mayor valor de ventilación que puede medirse en una prueba máxima. Se debe utilizar la. misma técnica de promediado que con el VO2max. Se mide en l · min–1. Se suele comparar con la ventilación voluntaria máxima (MVV) en

12-15 s, o estimada del FEV1, habitualmente multiplicándolo por 35 ó 40, aunque la estimación [20 · FEV1+20 l · min–1] tiene mayor precisión. Rara vez un individuo normal supera el 85% de su MVV o para con una reserva de ventilación inferior a 11 l · min–1. 3.1.7. Tensiones de gases arteriales (PaO2 y PaCO2)

La PaO2 tiende a mantenerse constante o a aumentar durante el ejercicio por el aumento de la presión alveolar de O2, al aumentar R, o por hiperventilación. La PaCO2 medida con una extracción arterial estándar es similar a la basal mientras no se produzca acidemia láctica, que suele compensarse con hiperventilación. La elevación de la PaCO2 (o la ausencia de hiperventilación cuando hay acidemia láctica) pueden verse en pacientes con EPOC moderada severa y alguna vez en los trastornos de la respuesta de los centros respiratorios. También puede ocurrir cuando se parte de una hiperventilación basal por ansiedad o dolor. 3.1.8. Diferencia alveolo-arterial de oxígeno (A-aPO2)

Es un índice de la eficiencia del intercambio de oxígeno. Su valor en reposo varía con la edad [A-aPO2=(0,33 · años de edad) – 2 ± 5]11 y aumenta aproximadamente un 20% en el ejercicio máximo. No suele pasar en ejercicio de 30 mmHg salvo en atletas. Su aumento es característico de cardiopatías con shunt derecho-izquierdo o enfermedades pulmonares. Suelen verse aumentos llamativos de gradiente alveolo-arterial en ejercicio en procesos con marcada afectación vascular pulmonar (procesos que afectan al intersticio o propiamente vascualres) o shunt. En algunos sujetos se produce una disminución con el ejercicio de la A-aPO2; esto se suele observar en obesos, EPOC leve o pacientes con afectación de la pequeña vía aérea. 3.1.9. Relación espacio muerto-volumen corriente (VD / VT)

Aunque algunos sistemas lo estiman, el valor estimado tiene poca utilidad. La única manera de medirlo correctamente es con gasometría arterial simultánea. El límite superior del 215

Procedimientos y terapéuticas

rango de referencia es 0,45 en reposo, 0,33 en el umbral de ácido láctico (e L) y 0,3 en ejercicio máximo. Hay un valor de referencia para ejercicio máximo [0,4 · años de edad ± 0,07]. Es un parámetro sensible pero inespecífico que se afecta en muchos procesos y con la taquipnea excesiva (superior a 50 respiraciones/min–1). 3.1.10. Lactato (La) y Amonio (NH3)12

El lactato en reposo está entre 0,5 y 2,2 mmol · l-1 y aumenta con el ejercicio hasta 4,5-10 mmol · l-1. El momento de la extracción debe estandarizarse porque la concentración sigue elevándose durante los 2 minutos siguientes a finalizar el ejercicio. Si no aumenta con el ejercicio es indicativo de poco esfuerzo o enfermedad de McArdle. Su aumento excesivo superior a 7 mmol · l-1 asociado a . VO2max bajo sugiere enfermedad cardiovascular. Su monitorización seriada permite detectar el e L en casos en que sea necesario y no se pueda hacer indirectamente. El amonio en ejercicio superior a 200 mg · dl-1 (120 mmol · l-1), particularmente a potencias bajas, es sugestivo de miopatías metabólicas. 3.1.11. Electrocardiograma (ECG)

La monitorización del ECG de tres derivaciones es necesaria. Es recomendable el registro de 12 derivaciones en sujetos de riesgo cardiovascular elevado. 3.2. Específicas . . 3.2.1. Equivalentes ventilatorios (VE/VO2 . . y VE/VCO2)

En ausencia de hiper o hipoventilación, son una medida indirecta de la eficiencia ventilatoria (relación ventilación del espacio muerto respecto a ventilación total, VD/VT). En condiciones normales los mínimos deben ser inferiores a 30 y 33, respectivamente, y su aumento se produce en los problemas cardiacos o respiratorios. . . 3.2.2. Pendiente de la gráfica VE/VCO2

Esta variable depende también tanto del espacio muerto como de la presión arterial de anhídrido carbónico y tiene un significado similar al valor mínimo del equivalente de CO2. Se ha demostrado que valores superiores a 35 indican 216

mal pronóstico en la insuficiencia cardiaca crónica y en la hipertensión pulmonar primaria. 3.2.3. Cociente de intercambio respiratorio

. . Es la relación entre la VCO2 y la VO2. En reposo suele estar entre 0,75 y 0,95. En ejercicio poco o moderadamente intenso, tras un período en el que se acumula CO2 en los depósitos del organismo se aproxima a 1, para superar 1 cuando se alcanza y rebasa el e L. Valores sostenidos menores de 0,7 o mayores de 1 en reposo indican mal funcionamiento del sistema de medición. . 3.2.4. Captación máxima de oxígeno (VO2max)

También se define como máxima capacidad aeróbica. En el contexto clínico es el mayor valor . de VO2 que se alcanza en una prueba progresiva limitada por síntomas. En sistemas con cámara de mezcla es el valor máximo recogido en los últimos 30 segundos. Cuando la medición se hace respiración a respiración es recomendable utilizar un método de promediado, bien por tiempo, o por (3-5) respiraciones; el segundo es conceptualmente más idóneo. Aunque la unidad internacional son los mmol · s–1, se mide habitualmente en l · min–1 (aproximadamente 2,68 mol · s–1). En ocasiones se expresa por kg de peso o referido a un valor arbitrario llamado MET (1 MET = 3,5 ml · kg–1 · min–1), pero estas formas son difíciles de interpretar en sujetos obesos, por . lo que la mejor manera de valorar la VO2max es compararla con los valores de referencia, cuya variabilidad es del 10%. Por tanto se considera que . el VO2max está significativamente disminuido por debajo de 80% del valor teórico, y disminuciones por debajo de 71% se consideran leves y por debajo de 50% importantes. . 3.2.5. Relación VO2max/potencia

Es una relación notablemente constante. Su valor oscila ente 8 y 12 ml · min–1 · W–1. Aunque tiene algún valor en la interpretación, su principal utilidad es detectar errores técnicos. . . 3.2.6. VO2 en el umbral de ácido láctico (VO2e L)

Corresponde al nivel de esfuerzo por encima del cual se produce un incremento sostenido en la concentración de ácido láctico en sangre arterial. El e L marca dos situaciones bien diferentes de ejercicio, por debajo se puede tolerar durante períodos prolongados, por enci-

Exploración funcional

ma, en más o menos tiempo, inexorablemente, aparece fatiga muscular. También sirve como referencia del nivel de ejercicio que debe prescribirse en programas de entrenamiento para obtener efectos fisiológicos. Hay varios métodos para determinar el umbral láctico: a) Métodos invasores, mediante la medición directa de lactato o el bicarbonato en sangre arterial o venosa arterializada. b) Método de la «V-Slope». Tras aproximadamente 2 min de ejercicio, en los que se acumula CO2 en el organismo, en sujetos que no . estén. en ayuno prolongado, la relación VCO2/VO2 se acerca de forma bastante consistente a una pendiente de 1 (S1) en sujetos que no estén en ayuno prolongado. Cuando se comienza a acumular el ácido láctico la pendiente se hace más acusada (S2) debido al CO2 añadido al tamponarse el ácido láctico por bicarbonato. En una prueba en la que la potencia aumente de forma apropiada para el sujeto suele ser fácil identificar el punto ajustando dos líneas rectas (Fig. 2). c) Método de los equivalentes ventilatorios. Coincidiendo con el aumento de la tasa de tamponamiento de ácido láctico se produce una hiperpnea secundaria al exceso de CO2 producido que podemos . la . . identificar porque VE se despega de la VO2 pero no de la VCO2. Esto determina el aumento del equivalente ventilatorio de O2 mientras que el de CO2 sigue bajando o permanece estable.

. Si el VO2e L es inferior al 40% suele deberse a una enfermedad significativa, valores entre el 40% y 50% pueden observarse con problemas cardiacos o musculares incipientes o por desentrenamiento. 3.2.7. Tiempo de respuesta medio de la captación de oxigeno (MRT)

. Al iniciar un ejercicio constante, la VO2 aumenta con un patrón monoexponencial según el cual en 1 MRT se alcanza el 63% de la respuesta y en 4 MRT el 98%. Para poder medir el MRT se realiza una prueba constante de baja intensidad de 6-10 minutos de duración y se necesita un software de ajuste exponencial como el que presentan algunos sistemas o exportar el archivo a un programa de gráficos. Un adulto joven tiene un MRT entre 30 y 40 s, sujetos mayores y pacientes pueden tener valores de 50 s o superiores. Cambios de más de 10 s son significativos. 3.2.8. Frecuencia cardiaca máxima (FCmax)

Es el mayor número de latidos por minuto que se llega a alcanzar en una prueba progresiva limitada por síntomas. Se puede obtener del monitor ECG o por métodos telemétricos. Se evalúa comparándola con los valores teóricos. (220 – años de edad ± 10 l · m–1). Cuando la limitación al ejercicio no sea de origen cardiovascular la FCmax estará a más de 15 pulsaciones por minuto del valor teórico.

· VCO2

LT 1

0 0

· VO2

Figura 2. Método de la «V-Slope» para calcular el umbral láctico. 217

Procedimientos y terapéuticas . 3.2.9. Pendiente FC/VO2

Sigue una relación lineal que puede definirse según la siguiente fórmula: . . (FCmax – FCreposo)/(VO2max–VO2reposo) Sus valores son 42-43 l–1 en varones y. 6371 l–1 en mujeres. Un gráfico de la FC y VO2, particularmente si tiene dibujadas las líneas de los máximos de ambos, da una excelente idea visual si la FC aumenta o no con normali. dad con respecto a la que debiera tender VO2, ya que normalmente se dirige al vértice de ambas líneas. . 3.2.10. Pulso de oxígeno (VO2/FC) y volumen sistólico

Es una medida de la eficiencia cardiovascu. lar. A diferencia de la pendiente FC/VO2 es un valor instantáneo. El valor de referencia . se obtiene de los máximos predichos de VO2 y FC con un límite inferior del intervalo de confianza de 4 ml por pulsación. Se observan valores bajos en pacientes con problemas cardiacos o en la anemia, carboxihemoglobinema o hipoxemia. En raras ocasiones se debe a problemas de extracción periférica (miopatías). El pulso de oxígeno está elevado en sujetos entrenados y con los betabloqueantes. Del pulso de oxígeno máximo se puede estimar el volumen sistólico máximo con determinadas asunciones (el contenido arterial de oxígeno permanece constante y en ejercicio máximo se alcanza la máxima extracción de oxígeno). . En personas sedentarias corresponde a 8,3 uVO2/F11. El volumen sistólico basal suele estar en 70-90 ml y subir a 100-120 ml con ejercicio. 4. INTERPRETACIÓN DE UNA PRUEBA DE ESFUERZO

se requiera una cierta experiencia, lo que hasta la fecha limita su popularidad. Para el análisis de la prueba es conveniente disponer de información diversa, de la que parte no se recoge en la prueba misma, por lo que es conveniente seguir un método. Nosotros recomendamos los siguientes pasos: 4.1.1. Razón de la prueba

Quien interprete la prueba debería saber los motivos para hacerla y disponer de una pequeña historia de sus síntomas, de datos de función respiratoria y de un ECG. Si se hubiesen hecho ciertos parámetros sanguíneos (p. ej., gasometría basal, hemoglobina y carboxihemoglobina), o cardiacos, también debieran considerarse. 4.1.2. Calidad técnica

Se debe comprobar en cada prueba que la calibración y las variables antropométricas son correctas y que no hay variables con valores extraños o imposibles, también si hay irregularidades en la respiración o frecuencia cardiaca que hayan influido en que los valores máximos que proporciona el informe del sistema sean artefactos. 4.1.3. Percepción de síntomas

Permite identificar la causa de finalización y si los síntomas son apropiados. 4.1.4. Respuesta ventilatoria

Se debe identificar si hubo evidencia de limitación ventilatoria y si hubo trastornos del patrón ventilatorio. 4.1.5. Respuesta cardiovascular

Debe establecerse si hubo evidencia de limitación cardiovascular o si hay alteraciones del patrón de respuesta cardiovascular. La limitación cardiovascular sin alteración de la capacidad aeróbica puede ser normal.

4.1. Metodología3-6 4.1.6. Parámetros de capacidad aeróbica

La interpretación de la prueba de esfuerzo, a diferencia de otras pruebas de laboratorio donde normalmente decidimos con un único índice y su intervalo de confianza como criterio, requiere el análisis simultáneo de varios índices y patrones gráficos. Se parece más a la interpretación de una radiografía y esto hace que 218

. . Unos VO2max y VO2e L por encima del límite inferior del rango indican una capacidad aeróbica normal.

4.1.7. Intercambio de gases

Cuando se considera apropiado hacer gasometría de esfuerzo, las anomalías de A-aPO2

Exploración funcional

indican problemas parenquimatosos o vasculares pulmonares y la VD/VT permite discernir entre procesos que afectan a los pulmones o el corazón de otros procesos. 4.1.8. Metabolismo muscular

En casos en que se sospechen alteraciones musculares puede tener sentido medir la CPK basal y el La y amonio en ejercicio. 4.1.9. Análisis de los gráficos

Tanto la agrupación de 9 como de 8 gráficos son útiles para detectar errores, hacerse idea de los patrones de cambio. y de. los niveles . alcanzados de las variables (VE, VO2, VCO2, R, FC, VT, PETO2. y PTCO 2, equivalentes, . pulso de oxígeno y VE/VCO2). 4.1.10. Conclusiones tratando de responder a la cuestión que motivó la prueba

4.2. Patrones3-6 4.2.1. Limitación cardiocirculatoria

Como en la mayoría de los sujetos, el volumen sistólico aumenta discretamente, y al principio del ejercicio el aumento de gasto cardiaco necesario para satisfacer el incremento de las demandas metabólicas se consigue fundamentalmente incrementado la FC. Por eso la FC es un índice aceptable de la respuesta cardiaca. Se considera que hay limitación cardiocirculatoria cuando el sujeto se aproxima a su límite fisiológico de frecuencia cardiaca, definido como el hecho de alcanzar un valor de frecuencia cardiaca que supera el límite inferior del intervalo de confianza de la frecuencia esperada, es decir llega a menos de 15 latidos · min–1 por debajo del valor predicho. Es la causa fisiológica de limitación en sujetos sanos, por lo que agotar la reserva de frecuencia . cardiaca es una respuesta normal cuando la VO2max alcanzada es normal . o alta. Sin embargo, si se acompaña de una VO2max baja indica que el ejercicio está limitado por causas cardiocirculatorias. El conocimiento de si el paciente tiene anemia o trastornos cualitativos de la hemoglobina ayudará a definir mejor si el origen está en un volumen sistólico bajo o en una capacidad de transporte de oxígeno de la sangre disminuida.

4.2.2. Patrón de respuesta cardiovascular anormal

Aunque por los patrones de respuesta de las variables medidas rutinariamente en las pruebas de esfuerzo es difícil distinguir los trastornos musculares o de la hemoglobina de los cardiovasculares, los primeros son muy poco frecuentes y los trastornos de la hemoglobina son fácilmente detectables con un análisis de sangre, por lo que los parones que mencionamos a continuación generalmente indican disfunción cardiovascular. El pulso de oxígeno bajo en ejercicios que generen acidosis láctica significativa sugieren un volumen sistólico bajo (aunque también puede estar bajo si hay desaturación importante de la sangre arterial y en las miopatías en las que la extracción de oxígeno está disminuida, pero éstas son poco frecuentes, particularmente en adultos). Algunos patrones de evolución del pulso de oxígeno, como el que se alcanza en una meseta o que disminuya tras aumentar, son indicativos de disfunción sistólica. Lo mismo indica el descenso confirmado de la tensión arterial tras una elevación inicial. . La relación FC/VO2 elevada tiene el mismo significado que el pulso de oxígeno máximo, aunque a diferencia de éste, cuando está disminuida permite identificar las formas de limitación circulatoria con FC baja por betabloqueantes, enfermedad del seno o . en trasplantados de corazón. VO2max/potencia baja revela que una porción sustancial de la energía se está obteniendo por medios anaerobios, lo que indica insuficiente transporte de . . oxígeno. El VO2e L bajo (inferior a 40% del VO2 máximo teórico) es excepcional incluso en personas sedentarias y también indica disfunción del sistema de transporte. de oxígeno o muscular; por . el contrario el VO2e L superior a 50% del VO2 máximo teórico indica un transporte de oxígeno adecuado. 4.2.3. Limitación ventilatoria

Se considera que ocurre cuando el sujeto llega a más del 85% o a menos de 11 respiraciones · min–1 de su MVV. Este patrón suele verse en enfermedades respiratorias, particularmente en las enfermedades obstructivas, 219

Procedimientos y terapéuticas

debido por un lado a que la demanda ventilatoria para la misma carga metabólica aumenta por el mayor espacio muerto y además la MVV esta disminuida por la enfermedad. La obtención de curvas flujo volumen durante el ejercicio permite una medición más precisa de la limitación ventilatoria, pero obliga a realizar maniobras inspiratorias máximas para ubicar el bucle de flujos respiratorios a volumen corriente en ejercicio dentro del contorno de la curva flujo volumen máxima. Las maniobras de capacidad inspiratoria distorsionan las mediciones de intercambio de gases produciendo artefactos . que pueden impedir la detección de la V . O2e L y en menor medida causar errores de la VO2max. 4.2.4. Patrones de respuesta ventilatoria anormal

Con independencia de lo próximo que el sujeto esté de su límite de ventilación, la eficiencia y el patrón ventilatorio aportan información relevantes. Las variables directa o indirectamente relacionadas con la. relación VD/VT (equivalente de . CO2, relación VE/VCO2 espacio muerto) se ven elevadas tanto en enfermedades cardiacas como respiratorias, pero no se observan en sujetos normales o en pacientes en baja forma física. El patrón ventilatorio (VT, FR y TI/TE) también puede ser informativo. Si el esfuerzo no es subóptimo, un VT inferior al 50% de la VC teórica es anormal, pero no discrimina entre restricción y obstrucción. Aparentemente un VT superior al 70% de la IC o una FR superior a 50 respiraciones · min–1 diferencia los pacientes restrictivos de los obstructivos3, aunque las pruebas funcionales en reposo son mejores para distinguir entre ambos tipos de procesos. 4.2.5. Anomalías del control respiratorio

La hiperventilación idiopática presenta dos formas clínicas. Los hiperventiladores crónicos, con alcalosis respiratoria compensada, y los hiperventiladores agudos, con una respuesta hiperventilatoria al ejercicio. Los pacientes con hiperventilación crónica suelen tener una taquipnea basal importante (más de 30 respiraciones por minuto) y una PaCO2 inferior a 30 mmHg. Muchos de ellos tienen una respues220

ta ventilatoria exagerada que limita el ejercicio, sin que se observen alteraciones funcionales ni del intercambio de gases13. En otros pacientes en los que la hiperventilación es más lábil se observan irregularidades del patrón ventilatorio y la taquipnea desaparece o se mitiga cuando el ejercicio se hace moderado14. Los pacientes con hiperventilación aguda suelen empezar el ejercicio con taquipnea habitualmente por encima de 20 respiraciones por minuto y durante los primeros minutos de ejercicio R sube por encima de 1 y la PET CO2 baja, a cargas moderadas o intensas la hiperventilación se hace menos acusada o desaparece. En ambos casos también suele encontrarse una percepción exagerada de la disnea (superior a 8 en la escala de Borg)13. La hipoventilación se observa en trastornos importantes de la mecánica pulmonar o anomalías del control de la respiración. Además de la elevación de la PaCO2 >50 mmHg la hipoventilación central con el ejercicio suele presentar . .unos equivalentes respiratorios muy bajos (VE/VCO2 inferior a 25). En pacientes con insuficiencia cardiaca moderada o severa se pueden ver oscilaciones relativamente regulares de la ventilación (respiración de Cheynes-Stokes), particularmente en reposo y pedaleo descargado que desaparece con el ejercicio15. 4.2.6. Alteraciones del intercambio de gases

Aunque las causas del aumento de A-aPO2 en ejercicio son variadas, el aumento patológico de la A-aPO2 indica enfermedad pulmonar en sujetos sin cardiopatías congénitas con shunt derecho-izquierdo. Los deterioros acusados sugieren afectación de la vascularización pulmonar, como ocurre en enfermedades vasculares pulmonares o aquellas que afectan de forma importante al intersticio pulmonar y por ende a los capilares pulmonares como el enfisema o las enfermedades inflamatorias intersticiales. El aumento marcado del espacio muerto a pesar de aumentar el VT es frecuente en la afectación vascular pulmonar. 4.2.7. Esfuerzo subóptimo

Es razonable pensar que el paciente no ha llegado a sus límites fisiológicos cuando la capacidad aeróbica máxima medida es baja, no se han alcanzado los límites ventilatorios o

Exploración funcional

circulatorios y no son evidentes otras anomalías, particularmente si se acompaña de un . VO2e L superior al 50%. La impresión de colaboración del sujeto y la disnea y cansancio de piernas alcanzados también pueden ayudar a distinguir la falta de colaboración. 5. APLICACIÓN CLÍNICA DE LAS PRUEBAS DE ESFUERZO

Como hemos mencionado al inicio del capítulo, las aplicaciones de las pruebas de ejercicio cardiopulmonar en neumología son múltiples (Tabla III). 5.1. Evaluación de síntomas desproporcionados3-6

En algunos casos es necesario objetivar y analizar las causas de la intolerancia al ejercicio, particularmente cuando los pacientes tienen unos síntomas desproporcionados a las pruebas en reposo; se piensa en un origen multifactorial (p. ej., un 20% de los pacientes con sarcoidosis y disnea tienen limitación circulatoria) y es importante clínicamente identificar la contribución de cada sistema, o cuando se esperaba una mejoría de la disnea con el tratamiento que no se ha producido (p. ej., de los síntomas con ejercicio en asmáticos). 5.2. Valoración del deterioro en las enfermedades pulmonares crónicas

TABLA III Indicaciones de la prueba de esfuerzo en neumología

Valoración de la tolerancia al ejercicio y de los factores limitantes del mismo Objetivación de la limitación de la capacidad de esfuerzo Análisis de los factores limitantes de la capacidad de esfuerzo Distinción entre disnea de origen respiratorio o cardiaco Estudio de la disnea no explicable por las pruebas en reposo Valoración funcional y pronóstica y detección de alteraciones que se producen o empeoran acusadamente con el ejercicio en enfermedades pulmonares crónicas EPOC Enfermedades intersticiales Fibrosis quística Hipertensión pulmonar primaria Valoración de la discapacidad en enfermedades respiratorias Prescripción de ejercicio en rehabilitación Diagnóstico de broncoespasmo inducido por esfuerzo Valoración pre- y postoperatoria en el trasplante pulmonar Valoración preoperatoria en la cirugía resectiva pulmonar Valoración de los efectos de intervenciones terapéuticas

5.2.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica16

Las principales características de la respuesta al ejercicio en la EPOC se describen en la Tabla IV. En estos pacientes las pruebas de esfuerzo permiten medir objetivamente la tolerancia al esfuerzo y detectar otras patologías como la asociación de problemas cardiacos y la percepción exagerada de los síntomas o de trastornos fisiológicos no detectables en reposo, como la desaturación durante el ejercicio, lo que puede ser útil si el paciente presenta una intolerancia al ejercicio no jus-

tificada por las pruebas de función en reposo. La PM6 es imprescindible para la titulación del oxígeno cuando se prescribe oxigenoterapia durante el ejercicio. Las pruebas máximas son indispensables para prescribir el nivel de ejercicio en programas de entrenamiento muscular intenso y casi todas las pruebas permiten la evaluación de terapias destinadas a aumentar la tolerancia al ejercicio (como la rehabilitación pulmonar); seleccionaremos la más adecuada dependiendo de los objetivos del programa y los medios 221

Procedimientos y terapéuticas

TABLA IV

TABLA V

Respuesta típica al ejercicio máximo en pacientes con EPOC

Respuesta típica al ejercicio máximo en pacientes con enfermedades intersticiales

. V. O2máximo y potencia máxima bajas. VO2e L superior al 40% . Ventilación. minuto máxima (Vemáx) baja. Relación VEmax/MVV elevada y baja reserva ventilatoria VT máximo disminuido Frecuencia cardiaca máxima baja Pulso de oxígeno máximo normal (si alcanzan acidosis metabólica) La A-aPO2 puede aumentar, disminuir o permanecer igual Desaturación por aumento de A-aPO2 o por hipoventilación Espacio muerto aumentado que baja ligeramente en ejercicio Posible elevación de la PaCO2

de los que . dispongamos. Tanto la PM6 como la VO2max tienen un valor pronóstico de mortalidad independiente de las variables de función pulmonar, pero su papel en la clínica está por definir. 5.2.2. Enfermedades intersticiales17

En la Tabla V se describen las características de la respuesta al ejercicio en las enfermedades intersticiales. En estos pacientes las pruebas de esfuerzo permiten: 1) Medir objetivamente la tolerancia al esfuerzo y detectar la asociación de problemas cardiacos, la percepción exagerada de los síntomas o la aparición de trastornos fisiológicos que se presentan sólo con el ejercicio, como la desaturación. Identificar estos trastornos puede ser útil si el paciente presenta una intolerancia al ejercicio no justificada por las pruebas de función en reposo. En pacientes con fibrosis pulmonar evolucionada es frecuente detectar hipoxemias significativas y potencialmente peligrosas para el paciente que en casos seleccionados es aceptable tratarla de forma paliativa con oxígeno ambulatorio. 2) El deterioro del intercambio de gases durante el ejercicio puede ser la única alteración en fases precoces de estas enfermedades. 3) La información disponible no 222

. VO2máximo y potencia máxima . bajas Ventilación .minuto máxima (Vemáx) baja Relación Vemáx/MVV elevada y baja reserva ventilatoria, pero generalmente no tan baja cono en la EPOC VT máximo disminuido Frecuencia respiratoria máxima alta Frecuencia cardiaca máxima baja Pulso de oxígeno normal (si alcanzan acidosis metabólica) La A-aPO2 aumenta. Desaturación por aumento de A-aPO2 Espacio muerto aumentado La PaCO2 no suele aumentar

sugiere que sea clínicamente útil en el seguimiento de estos pacientes. 5.2.3. Enfermedades pulmonares vasculares18

La respuesta al ejercicio en las enfermedades vasculares pulmonares se describe en la Tabla VI. En estos pacientes las pruebas de esfuerzo son útiles para: 1) Medir objetivamente la tolerancia al esfuerzo y detectar la desaturación durante el ejercicio, lo que puede ser útil si el paciente presenta una intolerancia al ejercicio no justificada por las pruebas de función en reposo. En pacientes con afectación vascular avanzada es frecuente detectar hipoxemias significativas y potencialmente peligrosas para el paciente que en casos seleccionados es aceptable tratarla de forma paliativa con oxígeno ambulatorio. 2) El deterioro del intercambio de gases durante el ejercicio puede ser la única alteración en fases precoces de estas enfermedades. 3) Son útiles para establecer el pronóstico (clase funcional) y evaluar la respuesta al tratamiento. La realización de una prueba de esfuerzo en estos pacientes tiene mayor riesgo y no debe hacerse cuando exista historia de arritmias, síncope o datos clínicos de insuficiencia cardiaca derecha.

Exploración funcional

TABLA VI Respuesta típica al ejercicio máximo en pacientes con enfermedades vasculares pulmonares

. V. O2máximo y potencia máxima bajas VO2e L inferior a 40% (en casos leves puede estar entre 40 y 50%) Frecuencia respiratoria alta Frecuencia cardiaca alta Pulso de oxígeno bajo* La A-aPO2 aumenta. Desaturación por aumento de A-aPO2 Espacio muerto aumentado La PaCO2 no suele aumentar * Si hay desaturación importante el pulso de oxígeno no es representativo del volumen sistólico.

5.2.4. Fibrosis quística

Existen estudios que demuestran que la prueba de esfuerzo puede ser útil para la valoración del pronóstico de estos pacientes19. 5.3. Valoración de discapacidad20,21

En la legislación de la mayoría de los países que reconocen y subsidian la invalidez, el componente fundamental para su evaluación es la pérdida funcional o discapacidad. En las enfermedades crónicas del aparato respiratorio la disfunción que más invalidez produce es la intolerancia al ejercicio, particularmente al que implica grandes grupos musculares como andar. A pesar de que las pruebas de función basal guardan una correlación sólo discreta con la tolerancia al ejercicio, la legislación vigente (RD 1971/1999), siguiendo criterios de simplicidad y disponibilidad, permite definir la discapacidad laboral por criterios funcionales en reposo, . aunque también reconoce a la VO2max y la desaturación en el ejercicio como criterios de discapacidad (Tabla VII).

así el objetivo óptimo debe ser un porcentaje relativamente. alto de la capacidad aeróbica (* 60% del VO2max). Si el objetivo de nuestro programa es ejercicio intenso, es necesaria una prueba progresiva máxima previa. Aunque la mayoría de los pacientes con intolerancia al ejercicio se benefician de la rehabilita-

TABLA VII Criterios para la asignación del porcentaje de discapacidad en enfermedades respiratorias crónicas

Clase 1 (0%) FVC * 65%, y FEV1 * y FEV1/FVC * 63%, y TLCO * 65%, y . VO2max * 23 ml · min–1 · kg–1 Clase 2 (1-24%)* FVC * 60% )64%, o FEV1 * 60% )64%, o FEV1/FVC * 60% )62%, o TL . CO * 60% )64%, o VO2max * 21 )23 ml · min–1 · kg–1 Clase 3 (25-49%)* FVC * 51% )59%, o FEV1 * 41% )59%, o FEV1/FVC * 41% )59%, o TL . CO * 41% )59%, o VO2max * 15% )20 ml · min-1· kg-1 Clase 4 (50-70%)* FVC )50%, o FEV1 )40%, o FEV1/FVC * 40%, o TL . CO * 40%, o VO2max )15 ml · min–1 · kg–1, o PO2 basal < 60 mmHg en presencia de hipertensión pulmonar, cor pulmonale, empeoramiento de la hipoxemia con ejercicio, o poliglobulia PO2 basal < 50 mmHg

5.4. Programas de rehabilitación22,23

Clase 5 (> 75%)*

Tomando como base la información disponible, el efecto fisiológico que produce el entrenamiento físico depende de la intensidad,

* Criterios adicionales específicos para varias enfermedades respiratorias21. Al menos dos de los criterios y manifestaciones clínicas compatibles.

223

Procedimientos y terapéuticas

ción, determinadas variables de la prueba máxima permiten distinguir aquellos pacientes que se beneficiarán más de la rehabilitación. Así, los pacientes limitados por la ventilación (es decir, . una reserva ventilatoria o una relación VE/MVV alta) o que paran antes de generar acidosis láctica tienen un potencial menor de mejora. Por otro lado, la evaluación de resultados es un componente muy importante de la rehabilitación pulmonar para determinar tanto la respuesta de cada paciente al tratamiento como la efectividad global del programa. Finalmente, las pruebas de esfuerzo máximas están recomendadas como medida de seguridad

si se van a entrenar pacientes con riesgo coronario elevado para el ejercicio intenso (la mayoría de los pacientes con más de 45 años). 5.5. Broncoconstricción inducida por el ejercicio24

Aparece hasta en un 80% de los pacientes diagnosticados de asma bronquial, sin embargo, su indicación se restringe a niños, a sujetos que sólo presenten síntomas con el ejercicio, particularmente si persisten tras un tratamiento adecuado de su asma, o a personas asmáticas cuyos trabajos exijan una gran demanda física, como militares, bomberos, etc.

Estudio cardiológico Anamnesis, Electrocardiograma

Estudio de función respiratoria FEV1, TLCO

)80%

>80%

Ergometría

<10 ml ·kg–1 ·min–1 ó 40%

>20 ml ·kg–1 ·min–1 ó 75%

Estimación PPO de FEV1, TLCO

<40 %

* 40 % . Estimación PPO de VO2

<10 ml · kg –1 ·min–1

INOPERABLE

>10 ml ·kg–1 ·min–1

OPERABLE

Figura 3. Valoración preoperatoria secuencial en la cirugía de resección pulmonar. PPO, valor postoperatorio predicho. 224

Exploración funcional

5.6. Valoración preoperatoria en la cirugía de resección pulmonar25

En candidatos a resección pulmonar con mayor riesgo previsible en función de los resultados de la espirometría y prueba de difusión de CO . (es decir, con FEV1 o TLCO < 80%) la VO2max > 15ml · min-1 · kg-1 identifican pacientes con un riesgo aceptable de complicaciones cardiorrespiratorias. Hay experiencia limitada que sugiere que pacientes de alto riesgo por criterios funcionales (es decir, FEV1 postoperatorio estimado .o TLCO-postoperatoria esti-1 mada < 40%) . con VO2max > 15 ml · min · -1 kg o una VO2max estimada postoperatoria > 10 ml · min-1 · kg–1 sobrevivirán a la cirugía en caso de que ésta sea lobectomía o resecciones atípicas. En un estudio se ha evaluado prospectivamente un algoritmo similar al de la Figura 3. La mortalidad fue del 1,5%26. Será difícil determinar, si como propone este algoritmo, desde el punto de vista de la valoración del riesgo operatorio inmediato la realización de la prueba de esfuerzo en el segundo escalón de evaluación, es decir antes de realizar gammagrafías cuantitativas para estimar la función postoperatoria, es mejor o peor estrategia que al contrario. Por tanto, su empleo dependerá del costoeficiencia y de las disponibilidades de cada centro. 5.7. Valoración pre- y postoperatoria en el trasplante cardiopulmonar y cirugía de reducción de volumen27

Las pruebas de esfuerzo ayudan a decidir la indicación para realizar el trasplante y la cirugía de reducción de volumen y son útiles para indicar y seguir la rehabilitación previa. En el postoperatorio, son útiles para seguir los resultados. 5.8. Valoración de intervenciones terapéuticas3-6

Sobre la disnea28, la hipertensión pulmonar29,30, o la hiperinsuflación dinámica en el ejercicio31.

BIBLIOGRAFÍA 1. ATS: statement: guidelines for the Six-Minute Walk Test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166;11-117. 2. Singh SJ, Morgan MD, Scott S, et al. Development of a shuttle walking test of disability in patients with chronic airways obstruction Thorax 1992; 47:1019-1024. 3. Wasserman K, Hansen JE, Sue DY, et al. Principles of exercise testing and interpretation. 2nd edition. Lea & Febiger, Philadelphia. 1994. 4. Grupo de trabajo SEPAR. Normativa SEPAR sobre pruebas de ejercicio cardiopulmonar. Arch Bronconeumol 2001; 37:247-268. 5. Folgering H, Palange P, Anderson S. Clinical exercise testing with reference to lung diseases: indications and protocols. Eur Respir Mon 1997; 6:51-71. 6. ATS/ACCP statement on cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:211-277. 7. Casaburi R, Prefaut C, Cotes JE. Equipment, measurements and quality control in clinical exercise testing. Eur Respir Mon 1997; 6:7287. 8. Stuart RJ Jr, Ellestad MH. National survey of exercise stress testing facilities. Chest 1980; 77:94-97. 9. ACSM’s guidelines for exercise testing and prescription. 6th edition. Frankling BA, Whaley MH and Howley ET eds. Lippincott Williams & Wilkins. Philladelpia. 2000. 10. Ley 41/2002. BOE 274 de 15/11/2002 Sec 1 págs. 40126-40132. 11. Exercise testing and interpretation. Cooper CB y Storer TW. Cambridge University Press. Cambridge. 2001. 12. Spiro SG, Juniper E, Bowman P, et al. An increasing work rate test for assessing the physiological strain of submáximal exercise. Clin Sci Mol Med 1974; 46:191-206. 13. Jack S, Rossiter HB, Warburton CJ, et al. Behavioral influences and physiological indices of ventilatory control in subjects with idiopathic hyperventilation. Behav Modif 2003; 27:637-652. 14. Hormbrey J, Jacobi MS, Patil CP, et al. CO2 response and pattern of breathing in patients with symptomatic hyperventilation, compared to asthmatic and normal subjects. Eur Respir J 1988; 1:846-851. 15. Kremser CB, O'Toole MF, Leff AR. Oscillatory hyperventilation in severe congestive heart failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy or to ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 1987; 59:900-905. 16. Gallagher CG. Exercise Limitation and clinical exercise testing in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med 1994; 15:305-326. 225

Procedimientos y terapéuticas

17. Marciniuk DD, Gallagher CG. Clinical exercise testing in intersticial disease. Clin Chest Med 1994; 15:287-304. 18. Tjahja IE, Reddy HK, Janicki JS, et al. Evolving role of cardiopulmonary exercise testing in cardiovascular disease. Clin Chest Med 1994; 15:271-286. 19. Nixon PA, Orenstein DM, Kelsey SF, et al. The prognostic value of exercise testing in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1992; 327: 1785-1788. 20. Ortega F, Montemayor T, Sánchez A, et al. Role of cardiopulmonary exercise testing and the criteria used to determine disability in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 747-751. 21. Real Drecreto 1971/1999.http://www.juridicas.com/ base_datos/Admin/rd1971-1999.html# anexo1c4. 22. ACCP/AACVPR. Pulmonary Rehabilitation Guidelines Panel Chest 1997; 112: 96. Evidence based guidelines. Still a nice piece of work. Available in the internet. http://www.chestjournal.org/cgi/reprint/112/5/1363.pdf. 23. BTS statement on pulmonary rehabilitation. Thorax 2001; 56:827-834. http://thorax.bmjjournals.com/cgi/content/full/56/11/827. Evidence based guidelines of the British Thoracic society. Available in the internet. 24. Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, et al. Guidelines for methacholine and exercise challenge

226

testing-1999. This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July 1999. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:309-329. 25. Puente Maestu L, Ruiz Martín JJ. La prueba de esfuerzo en la cirugía de resección pulmonar. Arch Bronconeumol 2003; 39:126-132. 26. Wyser C, Stulz P, Soler M, et al. Prospective evaluation of an algorithm for the functional assessment of lung resection candidates. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1450-1456. 27. Howard DK, Lademarco EJ, Trulock EP. The role of cardiopulmonary exercise testing in lung and heartlung transplantation. Clin Chest Med 1994; 15:405-420. 28. Adams L, Guz A. Dyspnea on exertion. En Exercise: Pulmonary physiology and Phatophysiology. Whip BJ y Wasserman K (eds.). Ed MarcelDekker, New York 1991. págs. 449-494. 29. Michelakis ED, Tymchak W, Noga M, et al. Longterm treatment with oral sildenafil is safe and improves functional capacity and hemodynamics in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation 2003; 108:2066-2069. 30. Hoeper MM, Taha N, Bekjarova A, et al. Bosentan treatment in patients with primary pulmonary hypertension receiving nonparenteral prostanoids. Eur Respir J 2003; 22:330-334. 31. Di Marco F, Milic-Emili J, Boveri B, et al. Effect of inhaled bronchodilators on inspiratory capacity and dyspnoea at restin COPD. Eur Respir J 2003; 21:86-94.

Sección II 7

Valoración de incapacidad o invalidez María José Ferreiro Álvarez

1. INTRODUCCIÓN

Hay diversos tipos de incapacidad, no sólo laboral, sino personal, relacionadas en general pero no exclusivamente con la tolerancia al esfuerzo. Puede haber incapacidad para ir en avión, para superar una infección, o para ser intervenido quirúrgicamente, o como consecuencia de un traumatismo, o temor a agudizaciones; en general se corresponde con una estimación de la calidad de vida. Esta incapacidad se debe a situaciones o enfermedades concretas, pero no es igual la incapacidad de jugar al fútbol de un niño con asma, que la previsible de un sujeto con carcinoma broncogénico que va a ser sometido a resección quirúrgica, o que la de un neumoconiótico que busca una compensación económica. La valoración de incapacidad debida a enfermedades respiratorias le compete al neumólogo, tanto su diagnóstico como el grado de incapacidad. La clasificación de la situación funcional debe hacerse con pruebas objetivas, espirometría y gasometría, con el paciente estable y el tratamiento correcto, suelen ser suficientes, pero en ocasiones puede ser necesario medir volúmenes pulmonares, la difusión, e incluso test de esfuerzo1. Lo determinante para que exista una incapacidad es la limitación para realizar ejercicio

y en concreto el necesario para llevar a cabo las actividades cotidianas o laborales. La declaración de incapacidad es una decisión administrativa en la que intervienen múltiples variables que el médico ha de examinar para emitir un informe. 2. HISTORIA CLÍNICA. EXPLORACIÓN FÍSICA

La historia laboral debe ser exhaustiva con las distintas ocupaciones que haya tenido el paciente y las sustancias a las que haya estado expuesto junto con las condiciones y las medidas preventivas existentes, preguntando acerca de síntomas similares en compañeros de trabajo, posibles exposiciones del entorno, como vivir en la proximidad de determinadas industrias, hobbies, o la presencia de animales, pájaros y antígenos orgánicos2,3. Es necesaria una historia detallada del consumo de tabaco. Los síntomas deben ser valorados en su frecuencia, intensidad, desencadenantes y respuesta al tratamiento, así como los ingresos por causas respiratorias. Deben recogerse enfermedades asociadas que puedan contribuir a la incapacidad, como problemas cardiológicos, hipertensión arterial, deformidades de caja torácica y enfermedades neurológicas. Debe 227

Procedimientos y terapéuticas

realizarse una exploración física completa con talla, peso, signos vitales y patrón respiratorio. 3. EXPLORACIÓN FUNCIONAL PULMONAR

Son imprescindibles, y generalmente suficientes, una espirometría, complementada con un test de broncodilatación o de hiperreactividad bronquial, y una gasometría arterial. La capacidad de difusión es necesaria en la evaluación de los defectos ventilatorios restrictivos y sería conveniente su realización en la valoración de la incapacidad en pacientes con enfisema pulmonar. Algunos grupos requieren una valoración más exhaustiva con un test de esfuerzo. El más utilizado es el test de los 6 minutos4,5, muy sencillo aunque tiene el inconveniente de su gran variabilidad, que puede minimizarse con protocolos reglados y la realización de al menos tres pruebas. El shuttle walking test o test de la lanzadera6,7 es sencillo, reproducible y parecido a una prueba de esfuerzo clásica8. Las pruebas de esfuerzo máximo realizadas con tapiz rodante o bicicleta ergométrica miden el máximo esfuerzo posible y permiten calcular parámetros metabólicos, cardiovasculares y respiratorios, medidas de disnea y fatiga de extremidades. Estas pruebas no son necesarias de forma rutinaria en la valoración de incapacidad por enfermedades respiratorias, excepto en pacientes que requieran grandes esfuerzos en su trabajo habitual o cuando la disnea no se explica con los hallazgos objetivos. En ocasiones se precisan para diferenciar limitaciones causadas por otras enfermedades distintas de las respiratorias. Un electrocardiograma ayuda en la valoración de la disnea de origen cardiológico y también en el diagnóstico de hipertensión pulmonar secundaria cuando el paciente tiene insuficiencia respiratoria o desaturación al esfuerzo. 4. TÉCNICAS DE IMAGEN 4.1. Radiografía simple de tórax

Es obligada en la valoración de cualquier enfermedad respiratoria aunque no existe buena correlación con la limitación funcional. La radio228

grafía de tórax es la técnica de elección en el diagnóstico de neumoconiosis y diferencia entre simple y complicada9. En las enfermedades obstructivas tiene una mala correlación con el grado de deterioro funcional, aunque cuando en la radiografía de tórax existen signos de hiperinsuflación, aplanamiento de diafragmas o aumento del calibre de las arterias pulmonares es muy posible que existan importantes trastornos ventilatorios. 4.2. Tomografía computarizada de tórax (TAC)

No ha sido bien establecido su papel en la incapacidad, aunque aporta gran información sobre los cambios anatómicos que acompañan las distintas enfermedades respiratorias, en especial en las enfermedades intersticiales, en el enfisema y en las neumoconiosis10,11. 4.3. Ecocardiograma

Debe hacerse siempre que haya sospecha de hipertensión pulmonar, disnea de origen cardiológico o cuando exista enfermedad cardiaca asociada. 5. ENFERMEDADES QUE PUEDEN CURSAR CON INCAPACIDAD 5.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Es la enfermedad respiratoria de mayor prevalencia y de mayor coste económico y social en España. La EPOC y la incapacidad física que provoca se tratan en otro capítulo de la obra. 5.2. Asma

En general el asma no es causa de incapacidad puesto que es una enfermedad reversible. La excepción es el asma profesional o los pacientes asmáticos con obstrucción al flujo aéreo grave e irreversible. La American Thoracic Society (ATS) ha elaborado una guía específica para la valoración de incapacidad en el asma12. El momento para realizar la valoración es con el paciente estable y el tratamiento correcto. Debe

Valoración de incapacidad o invalidez

tenerse en cuenta no sólo la obstrucción al flujo aéreo sino también el grado de hiperreactividad bronquial y la cantidad de medicación que el paciente requiere habitualmente para el control de sus síntomas, así como la gravedad del asma. El asma ocupacional es una enfermedad profesional caracterizada por limitación variable al flujo con hiperrespuesta a agentes del entorno laboral y puede ser motivo de incapacidad para ese trabajo y otros con exposiciones similares. Conviene distinguir entre el asma ocupacional propiamente dicha y la preexistente que se agrava por la exposición laboral. Es la enfermedad respiratoria de causa profesional más frecuente en los países industrializados. Alrededor de un 15% de pacientes con asma tienen un origen laboral13,14. En ocasiones, medidas preventivas de carácter general o medidas preventivas concretas sobre las condiciones del entorno laboral o cambios en la ubicación del trabajador pueden evitar que el enfermo tenga que dejar su actividad laboral. Para establecer el diagnóstico es imprescindible demostrar la relación entre los síntomas y el entorno laboral15. Una historia clínica centrada en las fechas de incorporación al trabajo, ocupaciones anteriores, fecha de comienzo de síntomas, horario, relación con fines de semana y vacaciones son importantes. Existen cuestionarios específicos dirigidos al diagnóstico de asma profesional y éstos se usan sobre todo cuando se quiere investigar un número grande de trabajadores. La medición de la obstrucción al flujo aéreo y su relación con la exposición midiendo el flujo espiratorio máximo a lo largo de la jornada laboral y los fines de semana confirma la relación entre el asma y la exposición laboral. Su mayor inconveniente es la necesidad de colaboración por parte del trabajador. Es posible usar aparatos con mecanismos computarizados que guardan la información de todas las medidas hechas con horario y fechas. El diagnóstico de confirmación se hará por test de provocación específica, que no es imprescindible para la determinación de la incapacidad. 5.3. Enfermedades pulmonares intersticiales

Son menos habituales que las enfermedades que cursan con obstrucción al flujo aéreo. Las

más frecuentes como causa de incapacidad son la fibrosis intersticial difusa, las alveolitis alérgicas extrínsecas y algunas neumoconiosis. 5.3.1. Silicosis

Es una enfermedad causada por inhalación y depósito de sílice, y se caracteriza por la presencia de fibrosis con colágeno en el tejido pulmonar, lo cual depende de la dosis, del tamaño de la partícula, del tiempo de exposición y de las características del receptor16. Para su diagnóstico es suficiente la historia laboral de exposición y la presencia de las alteraciones radiológicas típicas, conforme a las normas de la Organización Internacional del Trabajo9, con exclusión de otras enfermedades que puedan cursar con patrón radiológico similar. No se requiere la demostración de la lesión histológica. La utilidad de la TAC en la valoración de incapacidad no se ha establecido17,18. Existen dos formas clínicas diferenciadas, la neumoconiosis simple, que se caracteriza por la presencia de patrón nodular en la radiografía de tórax, y la complicada cuando existen masas de fibrosis masiva progresiva. Las formas simples cursan con mínimas alteraciones funcionales, mientras que las complicadas tienen disminuidos los flujos, los volúmenes pulmonares y la capacidad de difusión además de insuficiencia respiratoria en los casos graves. Desde el punto de vista legal existen intercurrencias que afectan a la valoración como la tuberculosis residual, la existencia de cardiopatía y las alteraciones funcionales19. Por este motivo es necesario realizar espirometría, gasometría, difusión y ECG a estos pacientes. La valoración de la incapacidad se determina por grados: – Primer grado cuando existe patrón nodular (profusión 1/1 o superior). No supone incapacidad aunque conlleva el cambiar al trabajador a un puesto sin exposición. – Primer grado con enfermedad intercurrente cuando además de patrón radiológico se asocia limitación crónica al flujo aéreo, cardiopatía o tuberculosis residual. Corresponde a una incapacidad permanente total. – Segundo grado cuando el patrón nodular se asocia a disminución de la capacidad vital en 229

Procedimientos y terapéuticas

la espirometría o a la existencia de masas de fibrosis masiva progresiva de categoría A. Corresponde a una incapacidad permanente total. – Tercer grado cuando existen masas de fibrosis masiva progresiva de categoría A asociadas a cardiopatía o alteración funcional y cuando las masas son de categoría B y C. Corresponde a una incapacidad absoluta. Cuando se asocia patrón nodular con tuberculosis pulmonar activa se valora como una incapacidad absoluta mientras se mantenga la actividad tuberculosa. 5.3.2. Asbestosis

Es la fibrosis pulmonar difusa producida por la inhalación de fibras de asbesto20. Existe riesgo de exposición en múltiples ocupaciones e incluso para la población general por la contaminación del agua y del aire3. Funcionalmente cursa con restricción, pérdida de la compliancia pulmonar y disminución de la difusión pulmonar y en ocasiones obstrucción al flujo aéreo. El diagnóstico exige una historia clínica de exposición con crepitantes a la auscultación, radiografía de tórax compatible y defecto ventilatorio restrictivo con disminución de la difusión. La confirmación histológica consiste en la presencia de fibrosis con fibras de asbesto en el parénquima pulmonar aunque no es necesaria para la concesión de la incapacidad. 5.3.3. Otras neumoconiosis profesionales

Talco: las características de la enfermedad dependen del talco inhalado y de su asociación a cuarzo y asbesto. Cemento: causa enfermedad, sobre todo cuando tiene en su composición niveles altos de cuarzo. Mica: produce una silicosis típica. Berilio: es una neumonitis química, sobre todo la forma aguda. La forma crónica es una neumonía intersticial granulomatosa similar a la sarcoidosis. 6. ASPECTOS LEGALES DE LA INCAPACIDAD

Los precedentes históricos arrancan del Retiro Obrero, en el que el aseguramiento era voluntario. El seguro de vejez e invalidez se 230

estableció en 1947 y la protección de la incapacidad temporal y la maternidad se encomendó hasta 1966 a un seguro autónomo gestionado por el Instituto Nacional de Previsión con la única aportación mutualista de la larga enfermedad. La Ley de Seguridad Social de 196621 reguló tres posibilidades de invalidez común: la ya desaparecida provisional, la permanente aparentemente irreversible (absoluta y gran invalidez), y la permanente parcial y total para la profesión habitual. En el año 1982 se reguló el procedimiento actualmente en vigor22 y la Ley de Integración Social de los Minusválidos23 modificó el concepto de gran invalidez. En 1990 la Ley de 20 de diciembre implantó la modalidad no contributiva de incapacidad permanente cuya gestión es competencia de las Comunidades Autónomas. La Ley de 15 de julio de 1997 prevé un nuevo procedimiento del que se está a la espera y mientras tanto sigue en vigor la actual Ley General de la Seguridad Social. 6.1. Concepto de incapacidad permanente

La vigente Ley de la Seguridad Social la define como la situación del trabajador que después de haber estado sometido al tratamiento prescrito y haber sido dado de alta médica, presenta reducciones anatómicas o funcionales graves, susceptibles de determinación objetiva y previsiblemente definitivas, que disminuyen o anulan su capacidad laboral. La Ley usa indistintamente el término de incapacidad y el de invalidez. En el artículo 135 recoge los distintos grados, la incapacidad parcial y total para la profesión habitual, la absoluta para cualquier trabajo y la gran invalidez. La clasificación de los grados de incapacidad permanente es, hasta el momento, un sistema de determinación de la contingencia a partir de un nivel mínimo de la reducción de la capacidad para el trabajo, distinguiéndose una serie de grados progresivos en función de la importancia de la limitación, con su máxima expresión en la pérdida de autonomía con la gran invalidez. Las clasificaciones se basan en la combinación entre la merma que tiene

Valoración de incapacidad o invalidez

el trabajador y el tipo de actividad laboral que ejerce. Los grados de incapacidad son los siguientes: – Incapacidad permanente parcial es la que ocasiona una reducción no inferior al 33% en su rendimiento normal para dicha profesión. – Incapacidad permanente total es la que inhabilita por completo al trabajador para su tarea, aunque puede desarrollar otras distintas. – Incapacidad permanente absoluta es la que inhabilita al trabajador para cualquier profesión u oficio. – Gran invalidez añade a la repercusión laboral un efecto extra-laboral como la pérdida de la autonomía vital que precise la asistencia de otra persona para realizar los actos esenciales de la vida.

6.2. Concepto de enfermedad profesional

La misma norma establece el concepto de enfermedad profesional como la contraída con ocasión del trabajo realizado por cuenta ajena en las actividades establecidas en el cuadro de desarrollo reglamentario siempre que aquella derive de la acción de sustancias o elementos que en el citado cuadro se indique para cada enfermedad profesional. El cuadro se estructura en diferentes grupos de enfermedades con las actividades y trabajos para que se considere como profesional. El listado se recoge en el anexo 9951 y en su apartado C (Tabla I) recoge las enfermedades provocadas por la inhalación de sustancias y agentes no comprendidos en otros apartados, que coincide con las enfermedades respiratorias. Existe una lista europea de en-

TABLA I Enfermedades profesionales provocadas por la inhalación de sustancias y agentes no comprendidos en otros apartados

1. Neumoconiosis a) Silicosis, asociada o no a tuberculosis pulmonar Trabajos expuestos a la inhalación de polvo de sílice libre y especialmente: Trabajos en minas, túneles, canteras, galerías. Tallado y pulido de rocas silíceas, trabajos de canterías. Trabajos en seco de trituración, tamizado y manipulación de minerales o rocas. Fabricación de carborundo, vidrio, porcelana, loza y otros productos cerámicos; fabricación y conservación de los ladrillos refractarios a base de sílice. Fabricación y manutención de abrasivos de polvos detergentes. Trabajos con muelas (pulido, afinado) que contengan sílice libre. Trabajos en chorro de arena y esmeril. b) Asbestosis asociada o no a la tuberculosis pulmonar o al cáncer de pulmón Trabajos expuestos a la inhalación de polvos de amianto (asbesto) y especialmente: Trabajos de extracción, manipulación y tratamiento de minerales o rocas amiantíferas. Fabricación de tejidos, cartones y papeles de amianto. Tratamiento preparatorio de fibras de amianto (cardado, hilado, tramado, etc.). Aplicación de amianto a pistola (chimeneas, fondos de automóviles, vagones) Trabajos de aislamiento térmico en construcción naval y de edificios y de su destrucción. Fabricación de guarniciones para frenos y embragues, de productos de fibrocemento, de equipos contra incendios, de filtros y cartón de amianto, de juntas de amianto y caucho. Desmontaje y demolición de instalaciones que contengan amianto. (Continúa)

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Procedimientos y terapéuticas

TABLA I Enfermedades profesionales provocadas por la inhalación de sustancias y agentes no comprendidos en otros apartados (Continuación)

c) Neumoconiosis debida a polvo de silicatos Trabajos expuestos a la inhalación de polvo de silicato y especialmente: Trabajos de extracción, manipulación y tratamiento de minerales que liberen polvo de silicatos. Industrias de caucho, papel, linóleo, cartón y de ciertas clases de fibrocemento. Industrias de pieles. Industrias de porcelana y cerámica (caolín). Industrias de perfumes y productos de belleza, fábricas de jabones y joyería. Industria química y farmacéutica (utilización de la permutita y bentonita). Industria metalúrgica (utilización de la bentonita, polvos de olivino y de circonio), para el moldeado y limpieza de fundiciones. d) Cannabosis y bagazosis Trabajos en los que se manipula el cáñamo y el bagazo de la caña de azúcar. 2. Afecciones broncopulmonares debidas a los polvos o humos de aluminio o de sus compuestos Extracción de aluminio a partir de sus minerales y en particular: Separación por fusión electrolítica del óxido de aluminio de la bauxita (fabricación de corindón artificial). Preparación de polvos de aluminio, especialmente el polvo fino (operaciones de molido, cribado y mezclas). Preparación de aleaciones de aluminio. Preparación de tintas de imprimir a partir del pigmento extraído de los residuos de los baños de fusión de la bauxita. Fabricación y manipulación de abrasivos de aluminio. Fabricación de artefactos pirotécnicos con granos de aluminio. Utilización del hidrato de aluminio en la industria papelera (preparación del sulfato de aluminio), en el tratamiento de agua, en la industria textil (capa impermeabilizante), en las refinerías de petróleo (preparación y utilización de ciertos catalizadores) y en numerosas industrias donde el aluminio y sus compuestos entran en la composición de numerosas aleaciones. 3. Afecciones broncopulmonares debidas a los polvos de los metales duros y talco Trabajos de mezclado, amizado, moldeado y rectificado de carburos de tungsteno, titanio, ántalo, vanadio y molibdeno aglutinados con cobalto, hierro y níquel. Soldadura al arco eléctrico en espacios confinados. Pulidores de metales que utilizan óxido de hierro. Trabajos de explotación de minas de hierro cuyo contenido en sílice sea prácticamente nulo. Trabajos expuestos a la inhalación de talco cuando está combinado con tremolita, serpentina o antofilita. Operaciones de molido y ensacado de la barita. 4. Afecciones broncopulmonares causadas por los polvos de escoria Thomas Obtención y empleo de escorias Thomas y especialmente: Molido, triturado, ensacado, transporte, almacenado y mezcla con otros abonos y el esparcimiento de estos abonos.

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Valoración de incapacidad o invalidez

TABLA I Enfermedades profesionales provocadas por la inhalación de sustancias y agentes no comprendidos en otros apartados (Continuación)

5. Asma provocada en el medio profesional por sustancias no incluidas en otros apartados Exposición a productos de origen vegetal o animal y a ciertas sustancias químicas en diversas actividades y especialmente: Fabricación de fieltros. Manipulación de harina. Manipulación de algodón, lino y cáñamo. Manipulación de maderas exóticas. Actividades agrícolas (plumas, pelos, polvo de cereales). Actividades en la industria farmacéutica, droguería, perfumería e instituciones de belleza Médicos y veterinarios, así como el personal paramédico, biólogos y personal de laboratorio. Industrias de metales y de máquinas-herramientas. Trabajos domésticos. Inhalación repetida de ciertos agentes químicos como: acroleína, isocianatos, formol, parafenifindina, anhídrido ftálico, vanadio, sales de platino, oxicloruro de fósforo y ciertos productos orgánicos complejos como ricino, goma arábica, ipecacuana, etc. Fabricación y empleo de antibióticos. Fabricación y empleo de materias plásticas. Fabricación y empleo de aminas aromáticas y alifálicas. Fabricación y empleo de enzimas proteolíticas. 6. Enfermedades causadas por irritación de las vías aéreas superiores por la inhalación o ingestión de polvos, líquidos, gases o vapores Trabajos en los que exista exposición a polvos, líquidos, gases o vapores irritantes de las vías aéreas superiores.

fermedades profesionales24 y la Unión Europea recomienda a los Estados miembros introducir en sus disposiciones legales la lista europea de enfermedades profesionales completando su lista propia. BIBLIOGRAFÍA 1. Evaluation of impairment/disability secondary to respiratory disease. A statement of the American Thoracic Society. Am Rev Respir Dis 1986; 133:1205-1209. 2. Malo JL, Gezzo H, L·Archeveque, JW, et al. The clinical history, a satisfactory means of diagnosing occupational asthma. Am Rev Respir Dis 1991; 143:528-532. 3. Hansen J, De Klerk NH, Musk AW, et al. Environmental exposure to crocidolite and mesothelioma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:69-75.

4. Butland RJA, Pens J, Gross ER, et al. Two, six, and 12-minute walking test in respiratory disease. BMJ 1982; 284:1607-1608. 5. Knoss AJ, Morrison JFJ, Muers MF. Reproductibility of walking test results in chronic obstructive airways disease.Thorax 1979; 34:254-258. 6. Elías MT, Fernández J, Toral J, et al. Reproducibilidad de un test de paseo de carga progresiva (shuttle walking test) en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeumol 1997; 33:64-68. 7. Singh SJ, Morgan M, Scott S, et al. Development of a shuttle walking test of disability in patients with chronic airways obstruction. Thorax 1992; 47:1019-1024. 8. Elías MT, Ortega F, Fernández J, et al. Comparación de un test de paseo de carga progresiva (shuttle walking test) con una prueba de esfuerzo en cicloergómetro en pacientes con EPOC. Arch Bronconeumol 1997; 33:498-502. 9. International Labour Organization: Guidelines for the Use of ILO International Classification of 233

Procedimientos y terapéuticas

Radiographs of Pneumoconiosis. Geneve. International Labour Office, 1980. 10. Gould GA, MacNee W, Mclean PA, et al. CT measurements of lung density in life can quantitate distal airspace enlargement an essential defining feature of human emphysema. Am Rev Respir Dis 1998; 137:380-392. 11. Begin G, Ostiguy G, Fillion R, et al. Computed tomography scan in the early detection of silicosis. Am Rev Respir Dis 1991; 144:697-705. 12. American Thoracic Society. Medical Section of the American Lung Association. Guidelines for the evaluation of impairment/disability in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1993; 147:1056-1061. 13. Chan-Yeung M. State of the art-occupational asthma. Chest 1990; 85:148S-1461S. 14. Kogevinas M, Antó JM, Sunyer J, et al. Occupational asthma in Europe and other industrialised areas: a population-based study. Lancet 1999; 353:1750-1754. 15. Report of the working Groups. Workshop on environmental and occupational asthma. Chest 1990; 98:240 S-250 S. 16. Fraser RG, Paré JAP, et al. Pleuropulmonary disease caused by inhalation of inorganic dust

234

(pneumoconiosis). Diagnosis of Diseases of the Chest. Philadelphia: W.B. Saunders; 1990; 3:2276-2381. 17. Remy-Jardin M, Degreef JM, Beuscart R, et al. Coal workers pneumoconiosis: CT assessment in exposed workers and correlation with radiographic findings. Radiology 1990; 177: 363371. 18. Martínez González C. Tomografía Computada de alta resolución en mineros del carbón. Tesis Doctoral. Universidad de Oviedo, 1995. 19. Respiratory function test in pneumoconiosis. Geneve. International Labour Organization. Occupational Safety and health Series No. 6. 1996. 20. Becklake MR, Case BW. Fiber burden and asbestos-related lung disease; determinants of dose-response relationships. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:1488-1492. 21. Ley 1966, de 21 de abril, General de la Seguridad Social. 22. Real Decreto 2609/1982, de 24 de septiembre. 23. Ley 13/1982, de 7 de abril, de integración social de los minusválidos. 24. Lista Europea de Enfermedades Profesionales. Recomendación 3/326/CEE, de 25-5-1990, DOCE 160, 26-6-91.

Sección II 8

Análisis del esputo José Belda Ramírez

La utilización de muestras de esputo para el estudio de la patología respiratoria fue iniciada por Hipócrates en el siglo I a.C. y todavía hoy sigue siendo útil en un importante número de aplicaciones. En este capítulo se repasarán las diferentes utilidades de las muestras de esputo en patología respiratoria y se destacará la importancia de la recogida adecuada de la muestra según la aplicación a la que vaya destinada. 1. DEFINICIÓN, COMPOSICIÓN Y FISIOLOGÍA DEL ESPUTO

Según el diccionario, «esputo» es el material expulsado por la tos, procedente de los pulmones y expectorado a través de la boca. Hay que distinguirlo del «expectorado», que es el material expulsado con la expectoración que incluye, además del esputo, secreciones nasales y orofaríngeas, principalmente saliva. Las secreciones que son producidas en el pulmón no son expectoradas al exterior sino deglutidas, en el sujeto sano; pero algunas enfermedades alteran la producción y eliminación del moco bronquial, sobre todo en las fases de agudización, y entonces el paciente presenta tos productiva. El esputo obtenido sin más

ayuda que la propia tos se denomina «esputo espontáneo». Mientras que el «esputo inducido» es una muestra de secreción de origen bronquial obtenida de pacientes que no expectoran espontáneamente, y a los que, por tanto, se les induce a producirlo, habitualmente mediante la inhalación de alguna sustancia. El esputo está compuesto básicamente de agua (95%) y células inmersas en una trama de glicoproteínas (mucinas) y muchas sustancias, incluyendo productos celulares y extracelulares. Todo ello forma un microambiente muy particular que, se supone, refleja lo que sucede a nivel bronquial. Las células caliciformes producen un tipo de esputo espeso, rico en mucina, el cual queda diluido por una mezcla más serosa de glicoproteínas, sialoproteínas y sulfoproteínas secretadas por las glándulas submucosas. Con el adecuado estímulo inmunológico o inflamatorio, los mastocitos, eosinófilos y células plasmáticas pueden modular las secreciones. Un volumen indeterminado del esputo se origina en forma de trasudado a partir del suero en los capilares de la mucosa respiratoria, y en condiciones normales parece ser bastante escaso. Sin embargo, en casos de inflamación grave, el líquido de la tráquea puede estar constituido virtualmente en su totalidad por trasudado del suero. 235

Procedimientos y terapéuticas

Las propiedades físicas del esputo revelan que las secreciones son viscosas y elásticas, es decir, que poseen parte de las propiedades de los líquidos y de los sólidos. Su consistencia depende principalmente de la estructura molecular de las glicoproteínas (mucinas) y del grado de hidratación. En las vías respiratorias normales existe una doble capa mucosa (sol y gel) con un espesor bastante constante de 7 µm. La capa sol, interna, de 5 µm está situada debajo de un gel de 2 µm de mayor viscoelasticidad y resistencia al desgarramiento. Esta capa de gel es impermeable al agua y contiene inmunoglobulinas que protegen los cilios y el epitelio de lesiones tóxicas. A pesar de que se inhalan elevadas cantidades de microorganismos viables, las vías respiratorias bajas se mantienen virtualmente estériles, gracias a dos mecanismos: el mucociliar y el macrófago alveolar. El esputo presenta además una actividad antimicrobiana por acción del pH, las lisozimas y las inmunoglobulinas secretoras. Los anticuerpos específicos de las vías respiratorias son predominantemente dímeros de la IgA, pequeñas cantidades de IgG y casi indetectable la IgM. Finalmente, los antibióticos administrados por vía sistémica se difunden en las secreciones traqueobronquiales de una forma bastante eficaz, y son importantes al interpretar los resultados de un cultivo de esputo. 2. MÉTODO DE RECOGIDA DE LAS MUESTRAS

El principal problema de los análisis realizados en el esputo es que las muestras designadas como «esputo» en realidad son «expectorados» y pocas veces contienen sólo las secreciones de las vías respiratorias bajas. Una solución sencilla consiste en el enjuague de la boca antes de la recogida de la muestra que eliminará la mayoría de estos contaminantes sin afectar al resultado del examen. Para la mayoría de los exámenes, las muestras de primeras horas de la mañana son las mejores, puesto que pueden representar las secreciones pulmonares acumuladas durante la noche. En otras ocasiones, sin embargo, no son recomendables (inflamación de la nasofaringe 236

o en la hernia de hiato). Para obtener una muestra adecuada, es importante la supervisión por personal profesional familiarizado con los métodos, que se encargará de conseguir la cooperación y comprensión del paciente, tan fundamental en ancianos y niños. Para los pacientes no cooperadores o incapaces de producir esputo espontáneamente, debe realizarse la inducción de esputo como medio de obtener muestras. La inducción promueve un aumento en el flujo de secreción bronquial y estimula la tos. Inicialmente y durante muchos años, cada grupo describía su propio método nebulizando soluciones de cloruro sódico al 10%, manitol o agua destilada (adicionadas o no con propilenglicol al 10%). En la actualidad hay dos métodos, más o menos generalizados, para inducir el esputo con un aerosol de solución salina hipertónica, y se están haciendo esfuerzos hacia la estandarización de la técnica1, al menos, para estudios cuantitativos. Aunque aún no se ha llegado a un método único, parece que hay consenso, al menos, en algunos pasos. En ambos métodos, el sujeto es pretratado con 200 mcg de salbutamol inhalado para prevenir la broncoconstricción y, después se inhala la solución salina desde un nebulizador ultrasónico. La concentración de solución salina y la duración de la inhalación son variables; unos usan el 3% o 4,5%, durante 12 o 20 minutos2; otros el 3% seguida del 4%, seguida del 5% durante 7 minutos cada una3. La diferencia esencial reside en la parte del esputo que va a ser procesada: en un método se procesa todo el expectorado2, y en el otro se seleccionan los tapones de moco3. Aunque en el recuento celular las diferencias entre ambos métodos son mínimas4, éstas pueden ser clínicamente relevantes5. De mayor importancia son las diferencias en el líquido sobrenadante por el efecto de dilución de la saliva. La muestra debe recogerse en un recipiente impermeable, esterilizado, desechable y con tapón de rosca bien ajustado. Debe remitirse inmediatamente al laboratorio, ya que no es aconsejable guardarla porque el tiempo altera la carga bacteriana y la viabilidad celular, sobre todo de los linfocitos. El almacenamiento a 4 ºC durante toda la noche no afecta la obtención de Mycobacterium tuberculosis, pero no se recomienda ni es adecuado el cultivo de organismos bacte-

Análisis del esputo

rianos a partir de las 24 horas de la recogida, ni de muestras recogidas durante 24 horas. 3. EXAMEN DEL ESPUTO

La muestra de esputo debe transferirse a una placa de Petri esterilizada colocada contra un fondo oscuro o sobre un negatoscopio. Después de extenderla, debe examinarse cuidadosamente a simple vista o con una lupa para asegurarse de que contiene tapones de moco bronquial. Si se sospecha M. tuberculosis, la muestra debe examinarse bajo una campana de bioseguridad de clase II. El examen del esputo comprende dos fases: macroscópica y microscópica. 3.1. Examen macroscópico 3.1.1. Aspecto y consistencia

El esputo puede describirse como líquido (seroso), mucoide, purulento, sanguinolento o como cualquier combinación de dichas posibilidades. En la mayoría de las muestras de esputo de personas sanas, el aspecto es claro y acuoso, y cualquier opacidad procede del material celular en suspensión. La mayoría de las partículas opacas son masas de pus y de epitelio. También pueden encontrarse: masas caseosas (fragmentos de tejido pulmonar necrótico observables en la tuberculosis o abscesos pulmonares), moldes bronquiales (compuestos de fibrina, de color blanco o gris, observables en neumonías, asma), bronquiolitos (cálculos de pulmón visibles en histoplasmosis, tuberculosis, carcinoma papilar, sarcoidosis y microlitiasis idiopática), tapones de Dittrich (cuerpos amarillentos o caseosos de color gris compuestos de restos celulares, cristales de ácido graso, glóbulos de grasa y bacterias, visibles en bronquitis pútrida y en bronquiectasias), restos de alimentos, cuerpos extraños y parásitos (extremadamente raros en nuestra área). 3.1.2. Color

El color del esputo está determinado por las sustancias que contiene pero constituye un indicador poco fiable de la composición celular. Un color amarillo indica que contiene pus y células epiteliales, y con frecuencia se observa en procesos neumónicos, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Cuan-

do, además, tiene un tinte verde intenso puede hallarse Pseudomonas. El aspecto herrumbroso se debe a la hemoglobina descompuesta y se observa en la neumonía neumocócica o la gangrena pulmonar, mientras que el rojo brillante se detecta en hemorragia reciente. Generalmente, en el esputo no se detecta ningún olor, pero si existe descomposición bacteriana pueden presentarse diversos olores. 3.2. Examen microscópico

Una vez realizado el examen macroscópico, todos los tapones bronquiales deben ser utilizados para el examen y separados del expectorado. Después, se prepara el frotis dejando secar al aire el portaobjetos (en microbiología se aconseja pasarlo por una llama para matar todos los organismos infecciosos). Entonces, se preparan tinciones especializadas para organismos (Gram o Ziehl-Nielsen) o células específicas (Wright, Giemsa o Papanicolau). Antes de proceder a la técnica de cultivo o tinción necesaria debe analizarse la calidad de la muestra obtenida. La presencia de macrófagos alveolares proporciona la seguridad de que el material que se está examinando procede de las vías respiratorias bajas, ya que no se han descrito macrófagos en las secreciones respiratorias altas. La importancia de esta comprobación ha sido destacada en los estudios microbiológicos y analizada en numerosas publicaciones que han demostrado que aproximadamente el 50% de las muestras remitidas al laboratorio están contaminadas o son secreciones orofaríngeas6. Dado que con frecuencia se observan en la orofaringe microorganismos potencialmente patógenos (S. pneumoniae S. aureus, H. influenzae, Pseudomonas y Enterobacteriaceae), la obtención de un patógeno en una muestra contaminada con saliva no puede interpretarse de forma fiable. Barlett, en 19747 popularizó una técnica de selección para la valoración de las muestras de esputo consideradas aptas para cultivo. Se examinaron tinciones de Gram y se asignó a la presencia de neutrófilos un valor positivo y a la presencia de células epiteliales escamosas un valor negativo. Las muestras con calidad (puntuaciones de 1 o más) se cultivaron, y las muestras con puntuaciones de 0 o negativas se rechazaron, consiguiendo así mejorar la rentabilidad 237

Procedimientos y terapéuticas

de los cultivos. Otros investigadores han modificado posteriormente esta técnica, con el acuerdo general de que la ausencia de células epiteliales escamosas indica que la muestra no está contaminada y puede cultivarse, y la presencia de macrófagos alveolares o neutrófilos indica la procedencia de las vías aéreas bajas. En nuestro laboratorio dedicado al estudio de la inflamación rechazamos las muestras con un porcentaje de células epiteliales escamosas mayor de 10% o una viabilidad inferior al 40%. 4. APLICACIONES DEL ANÁLISIS DEL ESPUTO 4.1. Marcadores de la inflamación

Hasta hace poco, el único método para investigar la inflamación de las vías aéreas era la fibrobroncoscopia con sus distintas técnicas. Actualmente, el esputo procesado de forma adecuada puede dar resultados cuantitativos válidos y con sensibilidad para detectar cambios en un número cada vez mayor de marcadores. El marcador de inflamación más utilizado y sencillo es el recuento celular simple, del que se disponen los valores de referencia en sujetos sanos8. 4.1.1. Asma

Los clásicos cristales de Charcot-Leyden (cristales hexagonales puntiagudos de tonalidad azul, de 20 a 30 µm), las células del epitelio bronquial (habitualmente aisladas pero, a veces, agrupadas en grandes racimos, los cuerpos de Creola) y las espirales de Curschmann (filamentos ondulantes, blanco-amarillentos) han demostrado poca utilidad clínica. El marcador más utilizado y contrastado es el recuento diferencial de eosinófilos. El asma se asocia con eosinofilia en alrededor del 80% de los pacientes no tratados con esteroides y hasta en el 50% de los tratados que tienen síntomas. Por tanto, la eosinofilia en el esputo podría estar indicada en el diagnóstico del asma, donde parece ser superior a la determinación de la variabilidad del flujo expiratorio máximo o de la respuesta broncodilatadora9. Sin embargo, su utilidad más clara es la evaluación de la respuesta al tratamiento esteroideo, la demostración de que un paciente determinado precisa tratamien238

to esteroideo para controlar la enfermedad o la prueba de que no toma la medicación. Igualmente, la ausencia de eosinofilia sugeriría que no precisa dicho tratamiento10 y, si el paciente está clínicamente estable y tratado, podría ayudar a decidir la retirada o reducción del tratamiento corticoideo11. Actualmente, se ha comprobado que el manejo de los pacientes con asma guiado por el porcentaje de eosinófilos en el esputo parece ofrecer mejores resultados que el recomendado en las guías habituales12. Además del estudio citológico, en el sobrenadante se pueden determinar muchos marcadores de la inflamación, aunque su utilidad no ha sido suficientemente contrastada. Finalmente, el recuento de eosinófilos aplicado al asma ocupacional aporta objetividad al diagnóstico de dicha patología analizándose un esputo durante la exposición y otro tras un período prudencial libre de exposición13. 4.1.2. Tos crónica

La tos crónica suele asociarse con neutrofilia, pero hasta un 40% de los pacientes con tos crónica presentan eosinofilia en el esputo. La mayoría son asmáticos cuyo único síntoma es la tos, pero en otros casos tienen una bronquitis eosinofílica idiopática que únicamente podemos diagnosticar con el examen celular. Los pacientes con tos eosinofílica se beneficiarían del tratamiento corticoideo, que no parece útil en los casos de tos crónica sin eosinofilia. El estudio de las inclusiones lipídicas en los macrófagos es una prueba sencilla que sugiere microaspiraciones de contenido gástrico, e indirectamente indicaría reflujo gastroesofágico. La presencia de abundantes monocitos (más del 10% del total de macrófagos) es impropia de las vías respiratorias bajas y sugiere un origen nasal de la secreción y, por tanto, la presencia del drenaje postnasal, si se obtuvo correctamente el esputo. 4.1.3. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

En esta enfermedad, el recuento de neutrófilos está habitualmente aumentado y parece relacionarse con un peor curso de la enfermedad (descenso del FEV1). Adicionalmente, hasta un 40% de pacientes con EPOC pueden tener eosinofilia en el esputo en algún momento de la evolución de su enfermedad (particularmente

Análisis del esputo

agudizaciones)14. Esto podría ayudar a indicar el tratamiento corticoideo en la EPOC15. El esputo de estos pacientes suele ser espeso, blanco y de aspecto mucoide, pero aumenta de volumen y se vuelve purulento (amarillo-verdoso) en las infecciones intercurrentes, así como en las agudizaciones no infecciosas. El examen de la tinción de Gram y el cultivo suelen revelar múltiples microorganismos sin que predomine ninguno patógeno y con escasas diferencias entre la fase de remisión y la exacerbación16. Esto ha motivado que actualmente se prefiera utilizar la cuantificación de la carga bacteriana que parece relacionarse mejor con la evolución de la enfermedad que el aislamiento simple de gérmenes17. El análisis del sobrenadante carece todavía de aplicación clínica. Así, los niveles de IgA e IgG son bajos y no se detecta IgM, pero se desconocen sus implicaciones. La mieloperoxidasa y la IL-8 parecen relacionarse con la intensidad del proceso mejor que el recuento simple de neutrófilos, pero otros estudios destacan el papel de los marcadores del remodelado (metaloproteasas o elastasas). 4.1.4. Enfermedad pulmonar infiltrativa difusa

Aunque hay pocos estudios con el esputo inducido en las enfermedades intersticiales, al menos en teoría, podría ser de alguna utilidad en enfermedades como la alveolitis alérgica extrínseca, la sarcoidosis y las enfermedades no granulomatosas en las que se afecte claramente la vía aérea18,19. 4.2. Estudio microbiológico

La hipótesis subyacente al aislamiento de un germen en el cultivo de esputo se basa en que el microorganismo patógeno se encontrará en cifras más elevadas que cualquier otro microorganismo contaminante superficial. La tradicional tinción de Gram y el cultivo de esputo están indicados en la mayoría de estudios de infección respiratoria donde se sospeche una causa bacteriana. Algunas técnicas modernas como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para virus podrían tener aplicación en el esputo inducido. Sin embargo, este esputo no es una muestra aceptable para cultivo si se sospechan anaerobios.

Una alternativa al análisis convencional de gran importancia actual en patología respiratoria es el análisis cuantitativo de los microorganismos presentes. Esta técnica permite calcular la carga bacteriana (es decir, la concentración de gérmenes por gramo de esputo procesado), e igualmente implica que los microorganismos causantes se hallarán presentes en mayor número. Esta técnica tiene escasa aceptación entre los microbiólogos porque el esputo es homogeneizado y se hacen varias diluciones de la muestra, lo que incrementa la duración del procesado y el número de placas de agar necesarias. 4.2.1. Infección por bacterias 4.2.1.1. Neumonía. La tinción de Gram del es-

puto es el análisis básico que adecuadamente interpretado conduce a una terapéutica apropiada en menos de 24 horas, aún antes de disponer del resultado del cultivo. En general, la aglutinación con látex, la coaglutinación y la contrainmunoelectroforesis no ofrecen ventajas significativas respecto a la tinción de Gram en la evaluación de una neumonía. No obstante, las sondas de ADN y los anticuerpos monoclonales ofrecen importantes avances en la identificación de los agentes causales de la neumonía, por su mayor rapidez y especificidad. Entre los cocos grampositivos, el patógeno principal de la neumonía es el Streptococcus pneumoniae. Los estafilococos y los otros estreptococos raramente se hallan implicados. El diagnóstico de infección neumocócica se basa en la presencia de diplococos grampositivos en la extensión, el cultivo del esputo o en ambos. Algunos estudios clásicos, Thorsteinsson (1975) y Geckler (1985), avalan la utilidad del esputo en el diagnóstico y manejo clínico de la neumonía neumocócica, y comprueban que el aspirado transtraqueal o broncoaspirado no son superiores. Por desgracia, el resultado del cultivo de esputo solamente permite la presunción en el diagnóstico de la enfermedad clínica, ya que el neumococo a menudo es transportado en la nasofaringe y contamina el cultivo. Incluso con estas limitaciones, la tinción de Gram y el cultivo se utilizan ampliamente para el diagnóstico. En la neumonía por gérmenes gramnegativos hay que considerar la casi constante coloniza239

Procedimientos y terapéuticas

ción de la orofaringe. Aproximadamente un 2% de las personas normales presentan microorganismos gramnegativos en la garganta de forma transitoria, y aún peor, una enfermedad grave y el tratamiento antimicrobiano facilitan la colonización de la orofaringe. La aspiración del contenido de ésta durante el sueño introduce los gérmenes en las vías respiratorias bajas y permite que los microorganismos desarrollen su capacidad patógena. Por tanto, la neumonía por gramnegativos es difícil de diagnosticar por el examen del esputo, ya que la tinción de Gram puede dar resultados confusos al encontrarse con frecuencia los organismos potencialmente patógenos como Klebsiella, Haemophilus, Branhamella, Enterobacter, Pseudomonas y Escherichia coli. Además, y con excepción del esputo verde y fétido de la infección por Pseudomonas, en estos esputos no existen hallazgos macroscópicos «clásicos». Por tanto, un cultivo o una tinción de Gram con bacilos gramnegativos requiere una sospecha clínica asociada para su uso. La enfermedad del legionario producida por Legionella pneumophila, bacilo gramnegativo que tiñe mal con esta tinción y tiene unas necesidades de crecimiento peculiares, precisa de tinciones especiales para detectarlo. Los anticuerpos fluorescentes directos logran detectarlo en menos de 1 hora con una elevada especificidad, aunque la sensibilidad es aproximadamente del 25 al 50%. También se utilizan técnicas de hibridación con sondas ADN. 4.2.1.2. Abceso pulmonar. Por desgracia, no hay

signos patognomónicos del abceso pulmonar en el esputo y, a menos que el absceso se desgarre en un bronquio, se produce poco esputo o ninguno. Cuando se presenta el desgarro, se produce una súbita y violenta expectoración (vómica) de gran cantidad de pus maloliente, cremoso y sanguinolento. Su examen detallado revela fibras elásticas, restos celulares y leucocitos, y la tinción de Gram pondrá de manifiesto más de un microorganismo con presencia tanto de bacterias aerobias como anaerobias. 4.2.2. Infección por micobacterias.

Los pacientes con tuberculosis pulmonar extensa presentan elevadas cantidades de esputo 240

mucopurulento, así como una evidencia de hemorragia pulmonar y partículas de material caseoso y necrótico. En el material caseoso se encuentran, en general, gran cantidad de bacilos que deben teñirse para su valoración. El problema que se plantea a los laboratorios se centra en el reconocimiento de la enfermedad en sus primeras etapas. En los últimos años se ha difundido el empleo de la primera muestra de la mañana y del esputo inducido, pues proporcionan resultados positivos más precoces y se hallan menos contaminados. El clásico trabajo de Bates indicó que la inducción de esputo mediante un nebulizador produce resultados positivos hasta en el 57% de pacientes poco cooperadores, eliminando la necesidad de otras técnicas. La aspiración transtraqueal y los lavados bronquiales deben reservarse para situaciones especiales. 4.2.3. Infección por hongos

La presencia de hongos en el esputo tiene gran valor en el diagnóstico de lesiones pulmonares. Sin embargo, su hallazgo puede ser una simple contaminación del esputo. Por tanto, es necesaria la correlación clínico-radiológica con el esputo para considerar un posible organismo patógeno como causante de la patología. Algunos hongos relevantes en patología respiratoria y detectables en el examen de esputo son: Actinomyces israelii (no es un verdadero hongo sino un organismo grampositivo que tiende a crecer lentamente), Nocardia asteroides, Cryptococcus neoformas, Histoplasma capsulatum (difícil de observar, ya que aparece como pequeñas inclusiones citoplasmáticas en los macrófagos), Candida albicans y Aspergillus fumigatus (puede considerarse patógeno si aparece repetidas veces en esputo). 4.2.4. Infección por Pneumocystis carinii

Al comienzo de la epidemia de sida, el rendimiento diagnóstico del esputo para Pneumocystis carinii era de aproximadamente el 6%, mientras que la literatura médica actual indica una tasa de detección superior al 55%. Blumenfeld20 recomendó la tinción específica de quistes junto con la tinción de Giemsa, aunque actualmente se prefiere el análisis por inmunofluorescencia indirecta en el esputo propuesto por Kovacs.

Análisis del esputo 4.2.5. Infección por virus

La preparación de las muestras para examen del virus es parecida a la de la citología del esputo para células malignas. Pero en lugar de examinar los cambios neoplásicos de las células, se busca la presencia de cuerpos de inclusión. De todas formas, la sensibilidad de estos hallazgos es baja y se requieren cultivos o técnicas de PCR para la detección fiable de la mayoría de los virus. El herpes simple es el más fácil de identificar, y las alteraciones observadas afectan solamente a las células exfoliadas escamosas o columnares jóvenes. Estas células mononucleares, junto con las gigantes, desarrollan cuerpos de inclusión intranucleares eosinofílicos rodeados por un halo. También resulta evidente en estas células la disminución de la basofilia nuclear, con excepción de las áreas en donde la cromatina se ha adherido a la superficie interna de la membrana nuclear. En las infecciones provocadas por parainfluenza y el virus del sarampión se observan inclusiones eosinofílicas intracitoplásmicas, mientras que en las infecciones víricas citomegálicas y sincitiales respiratorias se ven inclusiones basofílicas intracitoplásmicas. 4.3. Estudio citológico de malignidad

El examen citológico del esputo constituye el método más fiable para el diagnóstico del carcinoma pulmonar en fase precoz21,22, y presenta un rendimiento del 50% en comparación con el 25% obtenido al realizar una broncoscopia y biopsia bronquial. En combinación con la broncoscopia y la radiografía, el número de casos detectados precozmente ha aumentado de manera significativa, a pesar de que la proporción de supervivencia no ha mejorado. Puesto que los métodos de toma y preparación de muestras varían considerablemente, es aconsejable consultar al patólogo antes de recoger la muestra y seguir sus instrucciones. A pesar de que el esputo inducido proporciona un número más elevado de muestras adecuadas, la muestra más frecuente sigue siendo el esputo espontáneo, que debe recogerse en un mínimo de tres a cinco mañanas consecutivas, y deben enviarse al laboratorio frescas y sin fijación previa. Se examina la mezcla fresca y se seleccionan áreas sanguinolentas con partículas de tejido para estudiarlas.

4.4. Otras aplicaciones 4.4.1. Broncoaspiración

No existe un método reconocido para diagnosticar la broncoaspiración, aunque se acepta que la presencia de material «extraño» en la vía aérea equivale a broncoaspiración. El método de laboratorio más frecuente para detectar dicha situación, cuando el material extraño no es macroscópicamente visible, es la presencia de inclusiones lipídicas en los macrófagos alveolares (tinción del aceite O rojo). Este hallazgo, prácticamente ausente en sujetos sanos, se ha relacionado clásicamente con la neumonía lipoidea y la linfangitis carcinomatosa, y recientemente se ha sugerido su asociación con reflujo gastroesofágico23. 4.4.2. Insuficiencia cardiaca

En la insuficiencia cardiaca congestiva, el esputo es espumoso y de color de óxido. El examen microscópico revela eritrocitos y «células de insuficiencia cardiaca» o hemosiderófagos. El porcentaje de hemosiderófagos se relaciona con el grado de insuficiencia cardiaca reflejado en la fracción de eyección24 o en el péptido natriurético (Bayes A et al., comunicación personal. 4.4.3. Neumoconiosis

Se trata de otro de los usos clásicos de estudio del esputo. Por lo general, se pueden encontrar las partículas inhaladas causantes de la enfermedad que deben tener un diámetro menor de 5 µm para poder alcanzar los alveolos, donde la reacción frente a la partícula de polvo dependerá de su composición. Macroscópicamente, el esputo es pegajoso y puede, a veces, presentar el color del polvo inhalado. Microscópicamente, diversas características diagnósticas pueden diferenciar la neumoconiosis, aunque no siempre resultan obvias. En la antracosilicosis se presentan gránulos negros angulares intra y extracelulares. Por desgracia, la presencia de estas células no es patognomónica, ya que células similares con partículas de carbón más pequeñas son abundantes en los grandes fumadores y en las personas que habitan en zonas muy contaminadas. La presencia de agujas de asbesto en forma de pesa, en agrupaciones, es diagnóstica de la asbestosis 241

Procedimientos y terapéuticas

junto a numerosos macrófagos y células gigantes multinucleadas. En la silicosis, las partículas se detectan con luz polarizada con la que los cristales tienen un aspecto afilado, alargado y fragmentario. También se encuentran numerosos neutrófilos, macrófagos y células gigantes multinucleadas. En la bisinosis, la luz polarizada demuestra los cristales que tienen un aspecto rectangular, en forma de prisma y brillantes. 4.4.4. Proteinosis alveolar

Se caracteriza por el depósito de material eosinofílico positivo al ácido peryódico-Schiff (PAS) en el interior de los alveolos y en los macrófagos sin alteración de la estructura pulmonar. Su diagnóstico se confirma por biopsia de pulmón, pero también puede realizarse en el esputo o la broncoscopia. BIBLIOGRAFÍA 1. Djukanovic R, Sterk PJ, Fahy JV, et al. Standardised methodology of sputum induction and processing. Eur Respir J Suppl 2002; 37:1s-2s. 2. Fahy JV, Wong H, Liu J, et al. Comparison of samples colected by sputum induction and bronchoscopy from asthmatic and healthy subjects. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:53-58. 3. Pizzichini E, Pizzichini MM, Efthimiadis A, et al. Indices of airway inflammation in induced sputum: reproducibility and validity of cell and fluid-phase measurements. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:308-317. 4. Spanevello A, Beghe B, Bianchi A, et al. Comparison of two methods of processing induced sputum: selected versus entire sputum. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:665-668. 5. Belda J, Parameswaran K, Hargreave FE. Comparison of two methods of processing induced sputum: selected versus entire sputum. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:680-682. 6. Geckler RW, Gremillion DH, McAllister CK, et al. Microscopic and bacteriological comparison of paired sputa and transtracheal aspirates. J Clin Microbiol 1977; 6:396-399. 7. Bartlett RC. A plea for clinical relevance in medical microbiology. Am J Clin Pathol 1974; 61:867-872. 8. Belda J, Leigh R, Parameswaran K, et al. Induced sputum cell counts in healthy adults. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:475-478. 9. Hunter CJ, Brightling CE, Woltmanw G, et al. A comparison of the validity of different diag-

242

nostic tests in adults with asthma. Chest 2002; 121:1051-1057. 10. Pavord ID, Brightling CE, Woltmann G, et al. Non-eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma. Lancet 1999; 353:2213-2214. 11. Jatakanon A, Lim S, Barnes PJ. Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma control. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:64-72. 12. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360:1715-1721. 13. Malo JL. The case for confirming occupational asthma: why, how much, how far? (revisited). Eur Respìr J 1999; 13:477-478. 14. Saetta M. Airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:S17-S20. 15. Pizzichini E, Pizzichini MM, Gibson P, et al. Sputum eosinophilia predicts benefit from prednisone in smokers with chronic obstructive bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1511-1517. 16. Monso E, Ruiz J, Rosell A, et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:1316-1320. 17. Pye A, Stockley RA, Hill SL. Simple method for quantifying viable bacterial numbers in sputum. J Clin Pathol 1995; 48:719-724. 18. Fireman E, Shahar I, Shoval S, et al. Morphological and biochemical properties of alveolar fibroblasts in interstitial lung diseases. Lung 2001; 179:105-117. 19. Olivieri D, D’Ippolito R, Chetta A. Induced sputum: diagnostic value in interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med 2000; 6:411-414. 20. Blumenfeld W, Kovacs JA. Use of a monoclonal antibody to detect Pneumocystis carinii in induced sputum and bronchoalveolar Lavage fluid by immunoperoxidase staining. Arch Pathol Lab Med 1988; 112:1233-1236. 21. Petty TL. Sputum cytology for the detection of early lung cancer. Curr Opin Pulm Med 2003; 9:309-312. 22. Thunnissen FB. Sputum examination for early detection of lung cancer. J Clin Pathol 2003; 56:805-810. 23. Parameswaran K, Allen CJ, Kamada D, et al. Sputum cell counts and exhaled nitric oxide in patients with gastroesophageal reflux, and cough or asthma. Can Respir J 2001; 8:239-244. 24. Leigh R, Sharon RF, Efthimiadis A, et al. Diagnosis of left-ventricular dysfunction from induced sputum examination. Lancet 1999; 354: 833-834.

Sección II 9

Técnicas de biología molecular Xavier Busquets Xaubet

1. INTRODUCCIÓN

El descubrimiento de la estructura del ADN por James Watson y Francis Crick es uno de los más importantes del siglo XX. Este descubrimiento ha aportado las bases moleculares de la genética así como las bases biológicas de la diversidad y la evolución de las especies. Una definición académica de la biología molecular es la parte de la biología que estudia los seres vivos y los fenómenos vitales según su estructura molecular. La biología molecular tiene otras acepciones según la disciplina científica que la considere. Así, para un clínico la biología molecular podría entenderse como el conjunto de conceptos y técnicas biológicas aplicados al descubrimiento de las causas (moleculares) de las enfermedades y en el desarrollo de métodos para la detección y diagnóstico precoz, así como en el desarrollo de nuevas terapias (terapia génica). Las técnicas de biología molecular (denominadas también de ADN recombinante) están disponibles de manera estándar para cualquier laboratorio de investigación o rutina desde hace más de 25 años. Sin embargo, la naturaleza teórica y práctica de estas técnicas, en muchos casos, son aun un misterio para la clase médica. Las razones de ello son complejas.

En parte es debido a la tecnificación de la medicina y de la propia biología. La aparición de sistemas de kits y de análisis robotizados permite obtener fácilmente un dato en forma numérica (expresión de un oncogén, polimorfismo genético, mutación, etc.) que permitirá evaluar una condición patológica. El problema está en que la «ciencia» subyacente que ha obtenido este dato (biología molecular) es desconocida para el clínico (usuario). La biología molecular no se debe comprender como una disciplina meramente biológica, sino como una parte integral de una nueva manera de entender la medicina: la medicina molecular. Es una medicina basada en la evidencia científica y en la comprensión de la maquinaria básica que dirige a los seres vivos: la expresión genética y su regulación. La biología molecular ha contribuido a crear bases diagnósticas mecanicistas (objetivas), a la identificación rápida de agentes patógenos, al desarrollo de la farmacogenética, la identificación de nuevas dianas farmacológicas, nuevas metodologías para la medicina, a la expresión recombinante de nuevas proteínas terapéuticas y a la terapia genética. Este capítulo revisa los conceptos esenciales de esta maquinaria básica y su aplicación al estudio y tratamiento de algunas enferme243

Procedimientos y terapéuticas

dades respiratorias. Se ha dividido el capítulo en cuatro apartados. El primero repasa la terminología y describe brevemente los conceptos fundamentales en biología molecular. El segundo describe las técnicas de laboratorio más frecuentemente utilizadas en el estudio de la estructura del genoma. Seguidamente se repasan las técnicas fundamentales para el estudio de la expresión del genoma (ARNm y proteínas). Para finalizar, se comentan brevemente algunas aplicaciones prácticas de todos estos conceptos. 2. CONCEPTOS FUNDAMENTALES 2.1. Estructura del ADN

El ácido desoxirribonucleico (ADN) está constituido por una larga secuencia de cuatro deoxirribonucleótidos distintos: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). Los nucleótidos se unen entre sí mediante enlaces fosfato entre el carbono 5’ de la desoxirribosa con el carbono 3’ de la siguiente. La secuencia de nucleótidos de una cadena determina la de la otra, ya que cada nucleótido se une de forma específica con otro nucleótido (pares de bases). Así, las adeninas de una cadena se unen (mediante enlaces puentes de hidrógeno) sólo con las timinas de la otra cadena (y las guaninas de una cadena sólo con las citosinas de la otra). Este apareamiento específico de los nucleótidos se denomina complementariedad de las bases, y forma una doble cadena (doble hélice). El ADN se encuentra en el núcleo celular extremadamente empaquetado en forma de cromosomas. Cada cromosoma es una molécula de ADN lineal enrollada junto a una serie de proteínas denominadas histonas. En las mitocondrias existe otro tipo de molécula de ADN (ADNmit). Es una molécula de forma circular, mucho más pequeña que la existente en el núcleo. En general, si no se menciona lo contrario, al hablar del ADN (genoma) a lo largo del texto, se está haciendo referencia al ADN nuclear1,2. 2.2. Concepto de gen

Un gen es una secuencia (fragmento) de ADN que codifica (contiene la información 244

necesaria para producir) una proteína determinada. Todas nuestras células somáticas poseen los mismos cromosomas y, por tanto, los mismos genes. Sin embargo, no todos los genes están activados (expresados) simultáneamente en todas las células. La expresión de diferentes genes en diferentes células, e incluso en la misma célula y a lo largo del tiempo, concede a nuestro organismo una plasticidad extraordinaria y una gran capacidad de adaptación. Sin embargo, esta extraordinaria complejidad genética nos hace muy vulnerables al error. De hecho, se producen errores constantemente pero, gracias a un complejo sistema de reparación genética, generalmente estos errores no tienen mayores consecuencias, exceptuando los casos en que el número de errores es muy elevado o los sistemas de reparación fallan. En este caso se produce la enfermedad (p. ej., cáncer). La secuenciación preliminar del genoma humano ha demostrado que el número de genes en humanos es sorprendentemente pequeño (30.000-38.000) comparado con otras especies teóricamente más simples como Drosophila melanogaster (mosca del vinagre) (13.600 genes) o Caenoarbitis elegans (gusano microscópico) (19.800). Lo importante para la complejidad de un organismo no es el número de genes, sino la expresión de estos genes. El tamaño de los genes (longitud de la secuencia de nucleótidos) es muy variable. Puede oscilar desde algunos cientos de nucleótidos a varios miles, dependiendo del tamaño de la proteína que codifique y de las secuencias reguladoras de la expresión contenidas en su interior. Un gen contiene dos tipos de áreas o bloques de información diferentes: los exones, cuya secuencia de nucleótidos codifica la secuencia de aminoácidos de la proteína final, y los intrones, que son secuencias de nucleótidos intercaladas entre los exones y no codifican proteínas. En promedio, un gen humano posee 4 exones, aunque algunos genes, como en el caso del gen de la distrofina (79 exones), pueden tener decenas. La densidad de genes por cromosoma es muy variable, va desde 23 genes/millón de nucleótidos en el cromosoma 19 a tan sólo 5 genes por millón de nucleótidos en el cromosoma 131,2.

Técnicas de biología molecular

2.3. Transcripción y traducción

El llamado «dogma central en biología» establece que el flujo de información para la síntesis de proteínas es unidireccional y va del ADN al ácido ribonucleico mensajero (ARNm) y de éste a las proteínas. Este flujo de información se basa en los mecanismos celulares de transcripción y traducción. La transcripción es el proceso de síntesis del ARNm tomando como modelo el ADN. Supone la transferencia de la información genética del ADN al ARNm (Fig. 1) y se realiza mediante la acción de la ARN polimerasa II en el núcleo celular. La ARN polimerasa II sintetiza una cadena de ARN complementario del ADN (ARN primario), en la que las timinas (T) se sustituyen por uracilos (U). Este proceso finaliza cuando la ARN polimerasa se encuentra con una secuencia de nucleótidos

denominada secuencia de terminación (ATT, ACT o ATC). Poco antes de las secuencias de terminación, el ADN contiene una larga repetición de timinas (hasta centenares de ellas). Esta secuencia de timinas se transcribirá en el ARN primario en forma de una larga cola de adeninas («poly (A)»). La función de la zona «poly (A)» es estabilizar el ARN primario. Por otra parte, la cadena de ARN primario sufrirá un proceso denominado capping, que consiste en incorporar en su extremo 5’ una molécula de 7-metil-guanosina. El proceso de «capping» es esencial para la síntesis de proteínas (traducción). El inicio de la transcripción requiere que unas proteínas denominadas factores de transcripción, se unan al ADN en las denominadas secuencias promotoras, concretamente en unos elementos reguladores denominados bloque TATA y bloque CAAT. Ambos bloques (TATA

INTRONES 3’

ZONA PROMOTORA

EXONES 3’

ARN Polimerasa

5’

GEN (ADN)

ZONA UNIÓ N POLY (A) 5’ 3

Transcripción

DIRECCIÓ N DE TRANSCRIPCIÓ N (5’-3’) 5’

3’

5’

ARN PRIMARIO

3’ AAAAAAAA

CAPPING POLY (A)

CAP

NÚ CLEO

CITOPLASMA

5’ 1

3’ AAAAAAAA

ARN MENSAJERO Traducción PROTEÍNAS

Figura 1. Transcripción y traducción. Un gen (ADN) está compuesto por intrones (secuencias que codifican para aminoácidos) y exones (secuencias que no codifican). Estas secuencias están flanqueadas por zonas promotoras y reguladoras de la transcripción, y por secuencias de unión de poly (A) y de terminación de la transcripción. La transcripción (síntesis de ARN) tiene lugar en el núcleo y se inicia con la unión de la ARN polimerasa a la zona promotora, produciéndose un ARN primario. La unión de un residuo de 7-metil-guanosina en su extremo 5’ (capping) y de la cola de adeninas (poly A), junto al reordenamiento de los exones y pérdida de los intrones genera el ARN mensajero (ARNm). El ARNm se une en el citoplasma a los ribosomas, sintetizando las proteínas. 245

Procedimientos y terapéuticas

y CAAT) están situados a decenas de nucleótidos de distancia de la zona de inicio de la transcripción. Mucho más alejados (a centenares o miles de nucleótidos) se encuentran otros elementos reguladores denominados aumentadores (enhancers). Estos elementos aumentadores pueden modular la transcripción positiva o negativamente (Fig. 1). La función principal del ARN es servir de modelo para al síntesis de proteínas en los ribosomas citoplasmáticos (traducción). Sin embargo, antes de que el ARN primario pueda pasar a ser traducido, debe sufrir una serie de modificaciones que lo transformarán en la molécula final de ARNm. Estas modificaciones (que aún tienen lugar en el núcleo) consisten en la pérdida de los intrones y la reunión de los exones (splicing). Una vez en su forma final, la molécula de ARNm migra desde el núcleo hasta el citoplasma celular, y se inicia el proceso de traducción y síntesis proteica. Este proceso tiene lugar en los ribosomas del citoplasma donde la secuencia de bases de la molécula de ARNm se utiliza para generar una secuencia lineal y específica de aminoácidos (proteína). Los ribosomas generalmente se encuentran unidos (polirribosomas) y asociados al retículo endoplasmático, formando el retículo endoplasmático rugoso. En el ribosoma, la secuencia de nucleótidos del ARNm es «leída» por una molécula especial de ARN denominada ARN de transferencia (ARNt). El ARNt reconoce al ARNm en conjuntos de tres bases (nucleótidos) denominados tripletes o codones. Cada codón codifica (contiene información para la síntesis de) un aminoácido de la proteína. Este código (triplete = aminoácido) se denomina código genético. Hay 64 posibles combinaciones de A, G, C, U y, por tanto, 64 posibles tripletes. Sin embargo, sólo existen 20 aminoácidos, por lo que distintos tripletes deben codificar para un mismo aminoácido. Existen además tres tripletes que no codifican para ninguno (UAA, UAG y UGA): su función es detener el proceso de traducción. El triplete AUG que codifica el aminoácido metionina es a su vez la señal de inicio para la síntesis de proteínas por el ribosoma. Por ello, al triplete AUG también se le denomina como la zona de unión del ribosoma al ARNm. 246

Recientemente se ha comprobado que ciertas zonas no codificantes del ARNm denominadas IRES (internal ribosomal entry sites) son lugares alternativos de unión del ribosoma (y por tanto de inicio de la traducción). El conocimiento de estos IRES ha determinado que mutaciones en estas zonas no codificantes para proteínas pueden activar o desactivar estas uniones del ribosoma al ARNm y alterar la síntesis de proteínas. El papel de las mutaciones en los IRES en las bases de diversas patologías es hoy en día objeto de estudio1,2. 3. TÉCNICAS DE BIOLOGÍA MOLECULAR

Esta sección se divide en dos partes. En la primera se describen las técnicas fundamentales para el estudio de la estructura del genoma (análisis de restricción, Southern blot, determinación de polimorfismos y PCR [reacción en cadena de la polimerasa]). En la segunda se describen las técnicas más comunes para el estudio de la expresión del genoma (Northern blot, Western blot, hibridación «in situ», RT-PCR y chip genético o «ADN array»)3-9. 3.1. Estudio de la estructura del genoma 3.1.1. Análisis de restricción

Las enzimas de restricción (endonucleasas) son enzimas de origen bacteriano que permiten cortar cualquier doble hélice de ADN extraída de una célula en lugares predeterminados, generando una serie de fragmentos de ADN (conocidos como fragmentos de restricción). Cada enzima reconoce una secuencia específica del ADN de entre cuatro y ocho nucleótidos. Se han purificado muchas enzimas de restricción de diferentes bacterias y actualmente existen más de 100 de estas enzimas comercializadas. Una vez cortados, los fragmentos de ADN pueden separarse por tamaño mediante electroforesis en un gel de agarosa (desplazamiento producido por un campo eléctrico) utilizando como patrón un marcador de peso molecular (moléculas de ADN de tamaño conocido). Usando distintas enzimas de restricción, es

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posible construir un mapa de restricción en el que se localizan las posiciones de corte para cada una de las enzimas. El análisis permite localizar un gen de interés en el ADN y facilitar así su aislamiento. El análisis de restricción se utiliza para multitud de aplicaciones, entre ellas, la detección de polimorfismos, la fragmentación del ADN para el Southern blot, el clonaje del ADN, etc.

mara digital sensible a quimioluminiscencia. El ADN (o ARNm) detectado por la sonda aparecerá como una banda. La intensidad de la banda será proporcional a su concentración inicial, y su posición en la membrana tendrá relación con su peso molecular (cuanto más pequeño sea éste, mayor será el espacio recorrido en el gel). 3.1.3. Polimorfismos

3.1.2. Southern blot

La complementariedad de bases de ácidos nucleicos bicatenarios a partir de dos monocatenarios se denomina hibridación. Una de las aplicaciones más conocidas de la hibridación es la técnica de Southern basada en la capacidad de un fragmento de ADN (sonda) para «buscar», «encontrar» y «fijarse» (hibridar) en un fragmento complementario de ADN. En esta técnica, las moléculas de ADN de doble cadena se digieren con enzimas de restricción y se someten a electroforesis en un gel de agarosa para separar los distintos fragmentos en función de su tamaño. Después, se somete el gel a condiciones alcalinas (solución rica en NaOH) con objeto de separar las dos hebras de ADN. Una vez separadas las moléculas, se transfieren a una membrana de nylon o de nitrocelulosa (filtro), por capilaridad (haciendo pasar agua a través del gel, para que el agua arrastre las moléculas de ADN del gel y las adhiera al filtro). A continuación se baña la membrana en una solución de hibridación que contiene la sonda de interés. Esta sonda está marcada con nucleótidos modificados (biotina, fluoresceína, digoxigenina, etc.) que producirán quimioluminiscencia. La especificidad de la unión se puede modular alterando la estictez o ajuste de la hibridación. Para ello, se modifica principalmente la concentración salina de la solución de hibridación y/o la temperatura a la que ésta se realiza. Condiciones de hibridación de gran estictez pueden identificar secuencias que sólo se diferencien en un nucleótido, mientras que condiciones de baja estringencia permiten identificar nuevas secuencias de ADN (genes) parecidos («emparentados») con la sonda empleada. Al finalizar la hibridación, la membrana se expone a una película radiográfica o a una cá-

Se denomina polimorfismo a la existencia simultánea en una población de genomas con distintos alelos para un locus determinado. El ADN genómico nuclear es extremadamente variable incluso entre individuos de la misma especie. Esta diversidad en el genoma es sinónimo de polimorfismo. Los polimorfismos afectan a regiones codificantes del genoma (polimorfismo génico) y a regiones no codificantes (polimorfismo genético en general). Pueden consistir desde la variación de un par de bases, hasta millones de pares de bases. El primero se conoce como polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). Si el polimorfismo se produce en células germinales, se transmite hereditariamente, si es en células somáticas, puede no tener efecto u originar enfermedades como el cáncer. Los polimorfismos se pueden categorizar de distintas maneras, como por ejemplo según sus implicaciones en la salud. Los polimorfismos fisiológicos, o normales, no implican enfermedades (variaciones normales entre razas y estirpes, con un valor en estudios poblacionales y evolutivos). Los polimorfismos patológicos están asociados a diversas enfermedades y condiciones como Alzheimer, diabetes, reacciones a fármacos. etc. Los polimorfismos también se pueden categorizar según el lugar que ocupan: polimorfismos en regiones génicas codificantes (grupo sanguíneo ABO, galactosemia, alfa-1-antitripsina), en regiones génicas no codificantes (regiones reguladoras, afectando a la expresión genética), en regiones no génicas (asociación con enfermedades e identificación genética de individuos; ADN-mini y microsatélites) y en el genoma mitocondrial (espermatozoides con movilidad reducida). Los polimorfismos pueden ser analizados mediante digestión con endonucleasas (restriction fragment length polymorphism, RFLP). Los 247

Procedimientos y terapéuticas

RFLP son útiles para realizar mapas genéticos gracias a que las diferencias de tamaño de fragmentos que un individuo hereda se detectan con gran facilidad mediante transferencia Southern utilizando una sonda de ADN complementaria a dicha región. Este tipo de técnicas se utiliza actualmente para la realización de estudios de asociación genética entre diversos polimorfismos (tanto de zonas promotoras como de zonas codificantes). La técnica de PCR también se utiliza para detectar regiones polimórficas, ya que permite la amplificación específica mediante cebadores de las regiones polimórficas. En el ADN se encuentran repeticiones genómicas de ADNmini y microsatélites en tandem en muchos loci del genoma que también son considerados polimórficos (VNTR, variable number of tandem repeats). Estas regiones polimórficas se pueden determinar mediante endonucleasas y Southern, también denominado en este caso prueba de la huella dactilar, al producirse un patrón de bandas único para cada individuo o mediante PCR con el mismo tipo de resultados. 3.1.4. ADN polimerasas y PCR

Las polimerasas son enzimas que dirigen la replicación (duplicación) de una molécula de ADN. Existen tres tipos fundamentales de polimerasas: ADN polimerasas, ARN polimerasas y transcriptasa inversa. La ADN polimerasa II replica una molécula de ADN a partir de otra molécula de ADN. La ARN polimerasa replica una molécula de ARN a partir de otra de ADN. La transcriptasa inversa (obtenida a partir de retrovirus) permite obtener una copia de ADN (ADNc) a partir de una molécula de ARNm. El empleo de ADN polimerasas resistentes a la temperatura constituye la base de la conocida reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Para amplificar el ADN, la técnica PCR hizo uso, en un principio, de la ADN polimerasa de la bacteria Escherichia coli. Pero esta enzima resulta desactivada debido a la alta temperatura requerida para desnaturalizar la doble cadena del ADN, por lo cual debía agregarse enzima fresca al comenzar el tercer paso de cada ciclo. Este inconveniente fue solucionado de manera ingeniosa cuando se la reemplazó por su equivalente de la bacteria «termófila» Thermus 248

aquaticus. En efecto, la ADN polimerasa de este microrganismo, denominada Taq polimerasa, actúa eficientemente entre los 75 °C y los 80 °C y resiste más de dos horas a 93 °C. De esta manera es posible mezclar todos los componentes de la PCR al comenzar el primer ciclo y la reacción en cadena puede llevarse a cabo mediante equipos automatizados que realizarán los ciclos térmicos programados. La técnica de la PCR también permite cuantificar ARNm si previamente se emplea transcriptasa inversa para generar ADNc a partir de ARNm (RT-PCR) (su aplicabilidad se discutirá posteriormente). Esta técnica permite multiplicar, «amplificar», pequeñas cantidades de ADN entre cientos de miles y millones de veces. El tramo destinado a reproducirse puede tener desde cincuenta hasta más de dos mil nucleótidos de longitud. El segmento de ADN que sirve de molde no requiere estar necesariamente en estado puro, sino que puede ser parte de mezclas complejas. Puede ser, por ejemplo, ADN nuclear total. El método se basa, en su forma más simple, en la realización de tres reacciones sucesivas llevadas a cabo a distintas temperaturas. Estas reacciones se repiten cíclicamente entre veinte y cuarenta veces. La muestra se calienta, en el primer paso, hasta lograr la separación de las dos cadenas que constituyen el ADN, hecho que se conoce como «desnaturalización». En el segundo paso, la temperatura se reduce para permitir el «apareamiento» (hibridación) de cada una de dos cadenas cortas de nucleótidos (oligonucleótidos) con cada una de las hebras separadas del ADN molde. Se trata de segmentos de ADN de cadena simple, sintetizados en el laboratorio y diseñados de manera tal que permiten definir los límites del tramo de ADN que se desea replicar. Obviamente, para que se pueda producir el apareamiento, cada uno de estos oligonucleótidos, a los que se denomina iniciadores, cebadores o primers, debe ser complementario del tramo al que tienen que unirse en las cadenas separadas del ADN molde. En tercer lugar, una enzima ADN polimerasa extiende los iniciadores, en el espacio comprendido entre ambos, sintetizando las secuencias complementarias de las hebras del ADN molde. Para ello, la ADN polimerasa usa desoxidonucleósidos trifosfato

Técnicas de biología molecular

(dNTP) agregados a la mezcla de reacción. La temperatura a la que se realiza el tercer paso está condicionada por aquella a la cual «trabaja» la enzima ADN polimerasa. Al cabo del primer ciclo de tres reacciones (desnaturalización, apareamiento, extensión) el tramo de ADN elegido se ha duplicado y el doble de su cantidad original se encuentra disponible para ser nuevamente replicado en un segundo ciclo. El resultado de la aplicación de numerosos ciclos «en cadena» da lugar a la amplificación geométrica del segmento de ADN delimitado por los iniciadores. La técnica general de PCR puede tener diversas variaciones. Las más comunes son las denominada PCR larga (LPCR) utilizada para amplificar regiones genómicas entre 5-40 kb, y la PCR anidada, en la que se aumenta la especificidad añadiendo dos cebadores nuevos dentro del fragmento diana, con lo que se obtienen fragmentos más cortos pero más específicos. 3.2. Estudio de la expresión genética

Las técnicas que se describen a continuación evalúan la expresión «funcional» del genoma. 3.2.1. Northern blot

Esta técnica, como el Southern blot, se basa en el principio de hibridación, pero en este caso el ácido nucleico utilizado es el ARN total o ARNm previamente aislado en lugar del ADN. Para ello, se separan en bandas (de distinto tamaño) las diferentes moléculas de ARN mediante electroforesis en gel de agarosa. A continuación, se transfieren las moléculas de ARN del gel a una membrana de nitrocelulosa o de nylon (soporte) y se incuba la membrana con una solución que contenga la sonda de ADN (específica para cada ARNm) marcada (hibridación). Finalmente, se detecta la sonda hibridada por autorradiografía o mediante una cámara digital sensible a la quimioluminiscencia. El Northern blot mide la expresión del genoma, es decir, la cantidad de un determinado ARNm. La posición de la banda indica el tamaño de la especie de ARNm que se ha detectado, y la intensidad de la banda la concentración de este ARNm (expresión). La

intensidad de las bandas se evalúa mediante análisis informáticos de densitometría. 3.2.2. Western blot

La técnica del Western blot permite evaluar la cantidad existente de una proteína concreta en una muestra determinada. Consiste en realizar un extracto de todas las proteínas del tejido o cultivo celular objeto de estudio y separarlas por su peso molecular mediante electroforesis en gel de acrilamida y dodecil sulfato sódico (SDS-PAGE). Las proteínas se transferirán posteriormente a una membrana de nitrocelulosa. La proteína cuya expresión se quiere determinar se detecta mediante un anticuerpo específico (anticuerpo primario). Este anticuerpo primario será reconocido a su vez mediante otro anticuerpo (anticuerpo secundario) marcado (quimioluminiscencia). Al igual que se ha descrito anteriormente para el Southern o Northern blot, las membranas se expondrán a una película de autorradiografía o a una cámara digital sensible a la quimioluminiscencia. La proteína se detecta en forma de banda, cuya intensidad es proporcional a su cantidad en el tejido. 3.2.3. Hibridación in situ

Las secuencias de ADN (o ARNm) también pueden localizarse directamente en muestras de tejido mediante hibridación in situ. En este caso, el tejido objeto de estudio se fija y baña en una solución de hibridación semejante a la descrita anteriormente. La ventaja que ofrece esta técnica es que permite la localización precisa en el tejido de una secuencia determinada de ADN (o ARNm) y, por tanto, la identificación del tipo celular que expresa esa secuencia. 3.2.4. RT-PCR

Es una técnica que permite de una manera cuantitativa (incluso a tiempo real) examinar la expresión de un ARNm determinado sin necesidad de transferencias o sondas marcadas. Permite cuantificar ARNm que se encuentren a muy baja concentración. Para ello, el ARNm a cuantificar se copia en ADN (ADNc) mediante la acción de una enzima de origen viral denominada transcriptasa reversa (RT). Posteriormente este ADNc se amplifica mediante una PCR convencional. El fragmento amplifi249

Procedimientos y terapéuticas

cado se separa en un gel de agarosa y el ADNc amplificado se cuantifica mediante fluorescencia una vez teñido con agentes fluorescentes bajo estimulación con radiación ultravioleta (bromuro de etidio, SYBR green). La fluorescencia se detecta y cuantifica mediante una cámara digital sensible a la fluorescencia. También, si no se posee esta tecnología, el producto amplificado se puede transferir a una membrana de nylon-nitrocelulosa y ser procesado al igual que un Southern blot. Muchos laboratorios han adquirido la nueva técnica de RT-PCR a tiempo real y cuantitativa. Mediante una nueva generación de termocicladores se puede medir directamente (y cuantificar) mediante diversos protocolos (fluorescencia del ADN amplificado mediante SYBR green I; hibridación de los amplímeros al ADN [molecular beacons]) la cantidad de ADN amplificado. 3.2.5. Chip genético (ADN array)

Un ADN conjunto (también denominado ADN microconjunto, ADN chip, oligonucleotide array o gene chip) consiste en múltiples fragmentos de ADNc u oligómeros (cada uno de los cuales representa un gen diferente) adheridos a un soporte físico concreto (vidrio, plástico, silicona, etc.) (Fig. 2). Los ADN arrays hoy en uso incluyen entre 9.000 y 40.000 fragmentos de ADNc (genes) por cm2. Por tanto, disponen virtualmente de la expresión de todo el genoma humano. Un ADN array sirve para determinar la expresión genética completa de un tejido en un momento determinado con la obtención de un perfil genético que nos permita identificar las enfermedades a las que estamos predispuestos (tumor maligno, patología cardiovascular, hepatitis, enfermedad neurodegenerativa, etc.). Esta «foto genética transversal» de un tejido concreto se denomina transcriptoma. El transcriptoma, al contrario que el genoma (conjunto de todos los genes existentes en una célula), cambia continuamente en respuesta a cambios en las condiciones microambientales celulares o tisulares (temperatura, pH, PO2, citocinas, hormonas, etc.). Por tanto, la interpretación del transcriptoma objeto de estudio requiere necesariamente de su comparación con el de un tejido «control». El ADN conjunto permite esta comparación. 250

Dos tipos de biochips: con oligonucleótidos (p. ej., secuencias correspondientes a los distintos alelos de un sitio polimórfico), sirve para el estudio de polimorfismos, mutaciones y diagnóstico de enfermedades; con moléculas de cADN (p. ej., preparadas a partir de todos los mARN de un tipo celular o tejido), sirve para el estudio de la expresión genética. Se marca el ADN o el ARN de la muestra que hibrida al chip. Existen varios procedimientos para comparar el transcriptoma del tejido objeto de estudio con el transcriptoma del tejido control. A continuación se describen los dos métodos más comunes. En el primero de ellos, se debe aislar el ARNm de ambos tejidos y, a partir de cada uno de ellos, obtener sus correspondientes ADNc. Estas moléculas de ADNc son convertidas en ARNc (transcripción in vitro) y se marcan con biotina. A continuación, ambos ARNc marcados se incuban en diferentes conjuntos de idéntica composición. El otro método consiste en marcar directamente los ADNc de ambos tejidos con dos compuestos fluorescentes a diferentes longitudes de onda (Cy3: Cy5), para que cada especie de ARNc hibride (se una) específicamente a su ADNc u oligómero complementario inmovilizado en el mismo. Cuanto mayor sea la hibridación de una especie determinada de ARNc marcado con el ADNc u oligómero del conjunto, mayor será la expresión tisular original del ARNm correspondiente (expresoma) (Fig. 2). La diferencia de expresión entre las dos muestras (patológica y control) se evalúa en cada uno de los pocillos en forma de diferencia de emisión. De esta manera se compara la expresión de todos los genes representados en el ADN conjunto (hasta 40.000) en el tejido estudio frente al tejido control (differential display). El ADN conjunto proporciona información sobre los genes que han variado su expresión (sobreexpresión o represión) en respuesta a unas condiciones experimentales o fisiopatológicas determinadas. Esta es una tecnología tan reciente que todavía se encuentra circunscrita al ámbito de la investigación. Sus aplicaciones clínicas están en fase de desarrollo. Sin embargo, cabe especular con algunas posibles aplicaciones futuras. Por ejemplo, esta tecnología puede cambiar

Técnicas de biología molecular

Figura 2. Método básico de la técnica de ADN array. Se obtiene el ADNc del ARNm aislado de los tejidos en los que se quiere comparar su expresión genética. Seguidamente se convierte el ADNc en ARNc y se marca con biotina. Finalmente, ambos ARNc se incuban en arrays idénticos. El expresoma o «differential display» se obtiene informáticamente a través de un análisis comparado de las señales de hibridación. Véase el texto para más explicaciones.

los parámetros pronósticos de muchas enfermedades (p. ej. el cáncer) al estudiar el transcriptoma completo de un tejido (tumor) determinado. Por otra parte, este tipo de técnica puede influir de manera muy notable en el tratamiento de los pacientes del futuro, pasando de una medicina terapéutica a una profiláctica que permita identificar al paciente susceptible de desarrollar una enfermedad antes de que lo haga. Finalmente, el ADN array es una herramienta ideal para el desarrollo de nuevos fármacos y, sobre todo, la adaptación de estos fármacos a condiciones patológicas individuales (farmacogenética). De hecho, esta técnica ha creado una nueva rama de la biología o medicina: la «genómica funcional». Esta rama estudia la función de los genes en su conjunto (no uno aislado). Estudia por tanto la regulación coordinada de la expresión genética. De esta disciplina nace un nuevo concepto: el «regulón». Un regulón es un conjunto de genes regulados de forma coordinada. El estudio concreto de los genes que componen el regulón puede contribuir a determinar las causas moleculares de

una enfermedad o dianas moleculares potenciales de un fármaco8,9. 4. TRANSFERENCIA GENÉTICA Y TERAPIA GÉNICA

Se calcula que existen aproximadamente 5.000 enfermedades cuyas causas son mutaciones. Estas enfermedades se denominan genéticas o hereditarias. Por otra parte, otras enfermedades (p. ej., diabetes, enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], etc.) tienen a su vez un componente genético que determina la susceptibilidad a padecerlas. Durante los últimos 20 años se han localizado, aislado y secuenciado prácticamente todos los genes responsables de las enfermedades genéticas más comunes, como son la fibrosis quística, distrofia muscular de Duchenne, hemofilia, neurofibromatosis, enfermedad de Huntington, etc. Por ello, por primera vez se puede plantear una nueva estrategia terapéutica para estas enfermedades, basada 251

Procedimientos y terapéuticas

TABLA I Características generales de los vectores más utilizados en terapia genética

Tipo de vector No viral

Viral

Vector

Características

Liposomas Pistolas de genes complejos proteína-ADN ADN desnudo

Baja eficiencia de transferencia Baja respuesta inmunitaria Fácil producción

Adenovirus

Infecta células en mitosis y postmitóticas Baja citotoxicidad Genera alta respuesta inmunitaria

Retrovirus

Baja toxicidad y respuesta inmunitaria Infecta sólo células en mitosis Baja capacidad de inserción

Adeno-virus asociados

Baja toxicidad y respuesta inmunitaria Alta persistencia del gen transferido Baja capacidad de inserción

Herpes simplex

Infecta células en mitosis y postmitóticas Gran capacidad de inserción Genera respuesta inmunitaria

en la corrección del gen mutado (terapia genética). Se entiende por terapia génica la introducción de material genético dentro de las células y/o tejidos para propósitos terapéuticos. Los conocimientos recientes en el campo de la genómica y el conocimiento del papel que juegan los genes en el desarrollo de las enfermedades hacen que la terapia genética sea una de las disciplinas que está avanzando más dentro del campo de la biotecnología11. La introducción de genes en el interior de las células no es fácil. Durante la última década se ha realizado un esfuerzo importante para desarrollar distintos sistemas de empaquetar, introducir y expresar genes en células y tejidos. Estos sistemas de transporte y expresión se denominan vectores. Existen dos tipos de vectores, los virales y los no virales. Aunque la transfección de genes al pulmón tanto con vectores virales como no virales es funcional y con resultados prometedores (estudios en fase I y II), el éxito de estas intervenciones queda comprometido por la respuesta 252

inmunitaria del paciente, tanto la innata como la adquirida (Tabla I). 4.1. Transferencia y terapia por vectores virales

Este método posee una serie de ventajas e inconvenientes. Las ventajas se pueden resumir en que protegen bien el gen terapéutico a introducir y muestran cierta especificidad para el tejido diana. Los inconvenientes radican en que puede existir un cierto riesgo de infección y desencadenar respuesta inmunitaria debido a la memoria de infecciones previas. Entre los vectores virales más comunes destacan los lentivirus, virus herpes simplex, adenovirus, virus adenoasociados y retrovirus. Estos dos últimos son los más utilizados. 4.1.1. Adenovirus (adenoviridae)

Constituye una familia de virus icosaédricos (sin envoltura) y de genoma compuesto de ADN de doble cadena que infectan mamíferos y aves. Infectan células (que no se estén divi-

Técnicas de biología molecular

diendo) mediante su interacción con receptores o mediante procesos de endocitosis. La expresión genética producida por estos virus es temporal (el genoma viral no se puede integrar con el celular). Por ello, cualquier terapia basada en este vector, como es el caso del tratamiento de la fibrosis quística, requiere la introducción repetida del virus. En los últimos años se han realizado algunas decenas de estudios clínicos con adenovirus demostrando cierta eficacia tan sólo en algunos casos. 4.1.2. Retrovirus (retroviridae)

Estos virus tienen envoltura y contienen un genoma de ARN de cadena sencilla. Infectan a multitud de especies de vertebrados y son los causantes de enfermedades como neumonías, leucemias y SIDA. Los retrovirus son los vectores más utilizados en la terapia génica, concretamente el virus Moloney de la leucemia murina. El genoma de los retrovirus se integra en el genoma celular, por lo que su expresión genética es permanente. Sin embargo, los retrovirus sólo infectan células en división, por lo que no han desplazado a los adenovirus como vectores. Se han utilizado con relativo éxito en el tratamiento de enfermedades pulmonares como la fibrosis quística. Estos vectores no sólo empaquetan y transfieren el gen de interés, sino que también tienen la capacidad de silenciar un gen cuya expresión está causando una patología. Para ello, se empaqueta en el retrovirus un pequeño ARN denominado siARNi (ARN interferente) de una veintena de nucleótidos complementario a una parte del ARNm que codificaría para el gen defectuoso. La hibridación del ARNi con el ARNm, impediría su traducción en el ribosoma12-14. 4.2. Transferencia y terapia por vectores no virales

La ventaja de este tipo de vectores radica en que no existe peligro de infección ni efectos secundarios por los genes nativos del vector. Sin embargo, poseen el inconveniente de ser menos eficientes en la transferencia del gen terapéutico y son poco específicos para el tejido diana. Entre estos vectores podemos destacar, como el más simple, el propio ADN terapéutico (plásmido) desnudo, que puede ser transferi-

do al tejido mediante pistola a presión o a células mediante electroporación, microinyección y complejos catiónicos de plásmidos y liposomas. La electroporación consiste en introducir un plásmido que contenga el gen terapéutico (ADN desnudo) en un cultivo celular del paciente mediante una descarga eléctrica. A este proceso se le denomina transfección. Las células transfectadas pueden después reimplantarse en el paciente. En la microinyección, el plásmido es directamente inyectado en el núcleo celular. Sin embargo, los vectores más utilizados en la terapia génica son los complejos catiónicos de plásmidos y liposomas. Estos complejos (estructura lipídica que contiene un plásmido con el gen terapéutico) son precisamente los más utilizados para transferir genes a los pulmones. No presentan problemas inmunológicos y pueden acarrear fragmentos largos de ADN. La cabeza cargada positivamente del lípido fija el ADN, mientras que la cola hidrófoba del lípido se une a la membrana celular y permite al complejo atravesar la membrana. Una pequeña parte de este ADN será transportado al núcleo y se expresará. Esta técnica requiere una concentración superior de ADN (100-1.000 veces) que la necesaria para transfección mediante vectores virales. Pese a ello, debido a su facilidad y bajo coste, se ha utilizado en una variedad de ensayos clínicos que incluyen el tratamiento de la fibrosis quística. En esta patología los liposomas son de un interés particular, ya que pueden ser directamente aplicados al tejido pulmonar mediante aerosoles. En este contexto se han realizado estudios con resultados prometedores, ya que los defectos en niveles de sodio y cloro se corrigieron durante días. Sin embargo, la concentración de liposomas necesaria para una transferencia eficiente es tóxica para el tejido, ya que activa los procesos inflamatorios mediados por citocinas proinflamatorias (interleucina-6 y TNF-_ ). Actualmente la investigación en este campo se está dirigiendo al desarrollo de lípidos con baja toxicidad inflamatoria. 5. APLICACIONES PRÁCTICAS

La biología molecular es muy útil en el ámbito de diversas enfermedades respiratorias15,16. 253

Procedimientos y terapéuticas

Por ejemplo, en la patología infecciosa permite: 1) identificar las bacterias o virus causantes de una infección pulmonar; 2) acelerar el proceso del diagnóstico al identificar de una manera más rápida y fiable el agente causante de la infección, y 3) identificar las fuentes de infección donde se alojan los distintos organismos patógenos. Estas aplicaciones se realizan fundamentalmente mediante la técnica de PCR o de Southern blot. De esta manera se pueden identificar secuencias de ADN características de virus o de bacterias con cantidades de tejido pulmonar (biopsias) de tan sólo miligramos. Mediante estas técnicas se puede identificar de manera rutinaria bajísimas concentraciones de bacterias como Legionella pneumophila (p. ej., en agua de bebida, o en conductos de aire acondicionado), bacilo de Koch, hongos como Pneumocystis carinii o Mycoplasma pneumoniae y diversos virus respiratorios que incluyen adenovirus, virus del herpes simple y citomegalovirus. La combinación de análisis de restricción del ADN, Southern blot y PCR se aplican con éxito en estudios epidemiológicos para identificar y aislar fuentes de infección intrahospitalaria. Estas técnicas no sólo tienen una aplicación práctica y directa en la identificación de los agentes patógenos en las infecciones pulmonares (y como consecuencia una aplicación más rápida de la terapia eficaz) sino que, además, permiten determinar la expresión de los genes importantes en la patogénesis de la enfermedad como los genes que codifican para toxinas o identificar secuencias de plásmidos bacterianos que confieren resistencia a antibióticos. La biología molecular y el estudio del cáncer son dos disciplinas íntimamente ligadas que se potencian mutuamente. Por una parte la biología molecular amplía los conocimientos de los mecanismos celulares que concurren en la transformación de una célula maligna, y por otra parte, el estudio del cáncer impulsa el desarrollo de nuevas aplicaciones de las técnicas de biología molecular. Los genes responsables del cáncer de pulmón (y otros) se pueden agrupar en tres grandes grupos. Oncogenes dominantes (su sobreexpresión produce la transformación maligna), oncogenes recesivos o genes supresores de tumores (su inactivación produce la transforma254

ción maligna) y genes que codifican para factores de crecimiento o sus receptores. Una de las familias de oncogenes que más relación tiene con el cáncer de pulmón, es la familia denominada ras (p21). En condiciones normales, esta familia de genes (N-ras, Ha-ras y Ki-ras) regula parte de los mecanismos de control de la división celular (aunque la naturaleza exacta de su función es desconocida). Sus mutaciones (p. ej., a causa del humo del tabaco, asbestos, hidrocarburos aromáticos, etc.) producen proteínas defectuosas que permiten la proliferación celular desordenada. La detección anormal de niveles de p21 en suero es un método potencial de diagnóstico temprano de cáncer de pulmón. En cuanto a la acción de oncogenes supresivos en la patogenia del cáncer de pulmón, investigaciones recientes apuntan a que la inactivación de dos de ellos (el gen del retinoblastoma [Rb] y p53) está asociada a la mayoría (90%) de los tumores de pulmón. Actualmente se están realizando estudios preclínicos de sobreexpresión de p53 funcional (no mutado) mediante adenovirus (véase terapia genética) con relativo éxito en cáncer de pulmón y de esófago. La función exacta de estos genes todavía es desconocida. Estudios recientes con la técnica del ADN array, han identificado genes que están activados por la acción de p53, como son algunos relacionados con el control de la división celular (p21), factores de crecimiento (TGF-beta) y con el control de la apoptosis o muerte celular programada (Fas, Bak, IAP). Los genes que codifican para factores de crecimiento (IGF-1) o sus receptores, están asociados a multitud de procesos cancerosos como cáncer de mama, colon, próstata y pulmón. La acción del IGF-1 se relaciona tanto con la inducción de la proliferación celular como con la inhibición de los procesos apoptóticos protectores, lo que resulta en la activación de la división clonal de una célula transformada. El conocimiento generado con esta técnica de biología molecular sobre estos mecanismos básicos puede redundar en un diagnóstico más temprano, en la aplicación específica de mejores agentes quimioterapéuticos y en el desarrollo potencial de terapia génica. Otra de las patologías pulmonares que más se han beneficiado de los avances de la biología molecular ha sido el asma. El estudio de

Técnicas de biología molecular

los mecanismos celulares y moleculares que intervienen en la inflamación bronquial en el asma es de gran relevancia para la mejor comprensión de la enfermedad y para el desarrollo de alternativas terapéuticas más eficaces. El estudio de la expresión de diversas citocinas (como TNF-_ e IL-1) y factores de transcripción nuclear (NF-kB, AP-1) ha sido fundamental en la comprensión de la acción molecular de los corticoides. Se sabe así que los corticoides deben sus efectos antiinflamatorios a su acción sobre NF-kB y otros factores de transcripción como AP-1. Los corticoides se unen a su receptor específico (localizado en el citoplasma celular) y lo activan. El receptor activado se une al complejo NF-kB o AP-1 e inhibe su translocación al núcleo celular (donde realiza su acción de activar la expresión de genes pro-inflamatorios). Por otra parte, los corticoides incrementan la transcripción de IkB, proteína que impide la translocación de NF-kB al núcleo. Todo ello tiene como consecuencia la disminución de la expresión de ge-

nes implicados en la respuesta inflamatoria (Fig. 3). Actualmente, NF-kB es un objetivo potencial para el desarrollo de nuevos agentes antiinflamatorios que intenten obviar los efectos secundarios indeseables asociados al tratamiento crónico con corticoides. Mucha de esta información puede ser también de utilidad para otras enfermedades pulmonares de naturaleza inflamatoria, como la EPOC. Finalmente, hay que mencionar que las técnicas de terapia génica, tal como ya se ha indicado, son sin duda la base de la medicina del futuro, ya que presentan un gran potencial para la corrección de muchas enfermedades. El progreso de este tipo de estrategia terapéutica depende actualmente de la solución de los problemas de seguridad que comporta y de la mejora de la especificidad de la inserción del material genético tan sólo en las células afectadas. Como ya se ha indicado en este capítulo, hoy en día existen importantes avances en el tratamiento de la fibrosis quística y cáncer de pulmón mediante este tipo de terapias.

Figura 3. Ejemplo de la acción del factor de transcripción NFkB y su relación con la acción de los corticoides en el asma. Diversas citocinas activan la expresión de genes inflamatorios a través de NFkB (panel A). Los glucocorticoides inhiben la activación de genes inflamatorios bloqueando la acción de NFkB (panel B) Modificada de15. 255

Procedimientos y terapéuticas

BIBLIOGRAFÍA 1. Alberts B, Bray D, Lewis J, et al. Molecular biology of the cell. Tercera edición. Editorial Garland. Nueva York. 1994. 2. Watson JD, Hopkins NH, Roberts JW, et al. Molecular biology of the gene. California: The Benjamin/Cummings Publishing. Menlo Park, 1987. 3. Brown TA. Molecular biology LabFax. Oxford: Bios Scientific Publishers, Academic Press, 1991. 4. Micklos DA, Freyer GA. DNA science. A first course in recombinant DNA technology. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York, 1990. 5. Watson JD, Tooze J, Kurtz DT. Recombinant DNA. A short course. Nueva York, Scientific American Books, 1983. 6. Sambrook J, Fritsch EF. Maniatis T. Molecular cloning. A laboratory manual. Cold Spring Harbor Laboratory Press. Nueva York, 1989. 7. Davis LG, Dibner MD, Battey JF. Basic methods in molecular biology. Amsterdam, Elsevier, 1986. 8. Farrell RE. Jr. RNA methodologies. San Diego, Ed. Academic Press, 1998.

256

9. Busquets X, Agustí AGN. Chip genético (ADN array): el futuro ya está aquí. Arch Bronconeumol 2001; 37: 394-396. 10. Shena M. DNA Microarrays. A practical approach. London, Oxford University Press, 1999. 11. Crystal RG. Transfer of genes to humans: early lessons and obstacles to success. Science 1995; 270:404-410. 12. Knowles MR, Hohneker K, Zhou Z, et al. A controlled study of adenoviral-vector-mediated gene transfer in the nasal epithelium of patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1995; 333: 823-831. 13. Shen C, Buck AK, Liu X, et al. Gene silencing by adenovirus-delivered siRNA. FEBS Lett 2003; 539:111-114. 14. Gautam A, Waldrep JC, Densmore CL. Aerosol gene therapy. Mol Biotechnol 2003; 23:51-60. 15. Barnes PJ, Stockley RA. Molecular biology of lung disease. Oxford. Blackwell Scientific Publications. 1994. 16. Busquets X, Agustí AGN. La biología molecular en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades respiratorias. Arch Bronconeumol 1998; 34: 256-265.

Sección II 10

Genética en las enfermedades respiratorias Emilia Barreiro Miranda

1. INTRODUCCIÓN

La genética humana se ocupa preferentemente de las malformaciones congénitas que, por definición, son todas las variaciones de la normalidad que están presentes en el recién nacido, si bien la clínica puede aparecer más tardíamente, días, meses e incluso años después (enfermedades metabólicas, corea de Huntington, enfermedad de Steinert, etc.). La importancia de las malformaciones congénitas deriva de su frecuencia (4-6% de los recién nacidos) y de ello se deduce la importancia de su prevención con el conocimiento exacto de su etiología, modo de transmitirse y recurrencia entendida como probabilidad de un segundo caso en la misma familia. De modo general, las malformaciones congénitas pueden ser esporádicas y por tanto con un riesgo de recurrencia bajo, pero siempre más alto que el de la población general, o hereditarias y por tanto heredables con un riesgo teórico de recurrencia que viene dado por el modelo de herencia que sigue la malformación.

2. TIPOS DE HERENCIA 2.1. Monogénica

El responsable es un único gen, situado en un lugar o «locus» de un determinado cromosoma: en su brazo largo (q) o corto (p). Este tipo de herencia sigue las leyes de Mendel y según dónde esté localizado el gen puede ser: 2.1.1. Autosómica

El locus está situado en cualquiera de los veintidós pares de autosomas. Será dominante si sólo es necesario un gen situado en un único cromosoma del par. El afecto es un individuo heterocigótico para ese gen, y lo transmite al 50% teórico de sus hijos, independientemente del sexo. Será recesivo si el gen tiene que estar en el mismo locus del par de cromosomas para hacer su efecto. El paciente es homocigótico para ese gen, mientras que los portadores sanos son heterocigóticos. El riesgo teórico de recurrencia para una pareja de portadores (he257

Procedimientos y terapéuticas

terocigóticos) es de 25% de hijos afectos, 50% de hijos portadores sanos y 25% de hijos sanos sin riesgo para la generación filial. El riesgo teórico de recurrencia de dos homocigóticos es para el 100% de sus hijos, que baja al 75% si la pareja está constituida por un homocigótico y un heterocigótico para el mismo gen. La consanguinidad aumenta el riesgo de ser heterocigótico. 2.1.2. Ligada al sexo

Preferentemente el gen se localiza en el cromosoma X y suele seguir los patrones de herencia recesiva y, por tanto, las mujeres (XX) serán siempre portadoras sanas y los varones (XY), al estar en hemicigotia, serán afectos. Las mujeres portadoras transmiten la enfermedad al 50% de sus hijos varones y el 50% de sus hijas serán sanas pero portadoras. El varón afecto tiene todos sus hijos varones sanos, mientras que todas sus hijas serán sanas pero portadoras, y, por tanto, con un riesgo para el 50% de sus hijos varones.

4. FACTORES QUE MODIFICAN EL RIESGO DE RECURRENCIA

Para valorar el riesgo de recurrencia (consejo genético) hay que hacer un estudio familiar mediante la realización del árbol genealógico lo más exacto y amplio posible, y tener en cuenta una serie de conceptos que pueden modificar el riesgo teórico. 4.1. Penetrancia

Es el porcentaje de individuos que teniendo el gen manifiestan enfermedad. Si suponemos una penetrancia del 70% habrá 70 individuos que serán clínicamente afectos y 30 que serán sanos pero portadores del gen y en riesgo de transmitirlo a su descendencia. Este concepto mejora el pronóstico de los afectos, ya que su riesgo teórico para su generación filial del 50% baja al 35%, pero empeora el pronóstico de los sanos, que pueden ser portadores y por tanto, su pronóstico para su generación filial del 0% sube a un 7,5%.

2.2. Poligénica y multifactorial

Varios genes situados en diferentes locus de un mismo cromosoma o de diferentes cromosomas son los responsables de la enfermedad con un efecto de sumación. Estos genes pueden tener diferentes mecanismos (genes inductores, moderadores o supresores), lo que justifica la variabilidad clínica de este tipo de herencia. Además, hay factores extragenéticos, ambientales, extrínsecos que favorecen la aparición de la enfermedad. El riesgo de recurrencia varía de una familia a otra, y la consanguinidad, como en la herencia autosómica recesiva, aumenta el riesgo. 3. HERENCIA MITOCONDRIAL

No sigue patrones mendelianos y el ADN implicado es extranuclear. Está localizado en la mitocondria, material que es aportado únicamente por la madre. El riesgo de recurrencia es para los hijos, independientemente del sexo, de una mujer afecta, mientras que los varones afectos no lo transmiten a su generación filial. 258

4.2. Polimorfismo

Un mismo gen situado en un mismo locus puede dar manifestaciones clínicas de diferente grado o localizadas en diferentes órganos, lo que dificulta el análisis del árbol genealógico. 4.3. Heterogeneidad

Distintos genes situados en distintos locus pueden producir el mismo cuadro clínico. 4.4. Anticipación

El cuadro clínico puede aparecer con formas más graves y con presentaciones más precoces en generaciones sucesivas. 5. FIBROSIS QUÍSTICA 5.1. Epidemiología

Es una enfermedad grave que sigue los patrones de herencia autosómica recesiva. Los afectos son homocigóticos y los portadores sa-

Genética en las enfermedades respiratorias

nos son heterocigóticos pero con riesgo para su descendencia. Es una enfermedad multisistémica, siendo una de las más comunes de efecto letal. Sus síntomas aparecen en la infancia, pero gracias a la eficacia de los tratamientos se consiguen supervivencias medias de 29 años. La prevalencia varía según el origen étnico de los grupos estudiados. En Estados Unidos1 en la raza blanca, la prevalencia es de 1/2.500 con un riesgo de portadores heterocigóticos 1/25. Entre los hispanos la prevalencia es de 1/9.600 con un riesgo de portadores 1/40. En los afroamericanos la prevalencia es de 1/17.000 con un riesgo 1/65 de portadores heterocigóticos, y en la raza asiática la prevalencia es 1/90.000 con un riesgo 1/150 de portadores. En España la prevalencia se sitúa entre 1/5.000-1/6.000. El gen productor está situado en el brazo largo del cromosoma 7 (q 3 1) y cubre una región de 250 kilobases organizada en 27 exones2. Es un gen polimorfo; se han descrito más de mil mutaciones diferentes que se denominan atendiendo al cambio molecular del ADN de la mutación. Este polimorfismo explica la gran variabilidad clínica de la enfermedad. La mutación más frecuente es la F508, que representa el 7080% de la población afecta del norte de Europa y el 30-60% de los afectos en la región medite-

rránea. Además de la F508 hay otras cuatro mutaciones con frecuencias entre el 1-3% y que aparecen en todas las poblaciones estudiadas: G542X, G551D, N1303K y W1282X. Las restantes mutaciones son más infrecuentes y suelen presentarse en núcleos regionales y familiares3. En España se han descrito más de cien mutaciones, pero se supone que un 25% de los pacientes no presenta ninguna de las mutaciones conocidas4. En el Hospital Universitario 12 de Octubre se estudian 45 mutaciones. Las frecuencias están recogidas en la Tabla I. 5.2. Mecanismo de producción

a) Ausencia o disminución de la proteína producida por la mutación. Es el mecanismo del 50% de las mutaciones conocidas. b) La proteína mutada no madura normalmente y no puede llegar a la membrana celular, por lo que se almacena en el retículo endoplásmico y se degrada. Es el mecanismo de la F508. c) La proteína llega a la membrana celular pero lo que está alterado es el transporte del ión Cl. Las mutaciones incluidas en los grupos a) y b) son las más graves porque dan lugar a

TABLA I Resultados de las mutaciones en pacientes con fibrosis quística

Mutación 6F508 G542X R334W N1303K G85E 712-1 G > T 6I507 1609 del CA R1162X 1811 + 1,6 Kb A > G 711 + 1 G > T 2789 + 5 G > A T5INTRÓN8 1949 del 84

% 56,13 5,00 3,18 1,82 1,82 1,59 1,36 1,36 0,91 0,91 0,91 0,91 0,91 0,98

Mutación

2869 ins G R1066C 621 + 1 G > T G551D Y913C R347P R553X 3849 + 10 Kb C > T 2184 del A W1282X R117WH 2183 AA > G OTRAS

0,45 0,45 0,45 0,45 0,45 0,45 0,45 0,22 0,22 0,22 0,22 0,22

Servicio de Inmunología. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.

259

Procedimientos y terapéuticas

formas clínicas completas con alteración pulmonar, pancreática, elevación de electrolitos, etc. Las mutaciones del grupo c) están asociadas a una gran variabilidad clínica que, a veces, se limita sólo a azoospermia en varones normales que proceden de la consulta de esterilidad. Dentro de las variaciones en la estructura bioquímica del mismo gen, hay una variante 5T en el intrón 8 que en homocigosis es de buen pronóstico, ya que proporciona un 90% de proteína no funcionante; es la forma que suelen presentar los varones sanos azoospérmicos (Tabla II). La forma 5T en el intrón 8 también se ha encontrado en pacientes con bronquiectasias de origen desconocido5. 5.3. Pronóstico

Teniendo en cuenta la gravedad del cuadro clínico se comprende la importancia del conocimiento de la mutación para el clínico, ya que de ello va a depender el diagnóstico cierto de una enfermedad sospechada por la clínica y el pronóstico dependiendo del tipo de mutación. Se pueden detectar portadores sanos entre los miembros de la familia de un afecto y, además, se puede hacer diagnóstico prenatal utilizando muestras fetales: vellosidad corial a la décima semana de gestación o amniocitos de líquido amniótico a la decimotercera semana de gestación, pudiéndose extraer ADN con el que determinar si se trata de un feto sano, afecto o portador.

TABLA II Estudio molecular de fibrosis quística en varones azoospérmicos

Negativo para 45 mutaciones

44,0%

Positivo para 45 mutaciones Heterocigótico 6F508 6F508 / Polimorfismo intrón 8 Heterocigótico para polimorfismo intrón 8

56,0% 33,0% 11,5% 11,5%

Servicio de Inmunología. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.

260

El pronóstico varía según el tipo de mutación, que desde un punto de vista clínico se dividen en las que producen insuficiencia pancreática (PI) y las que no la producen (PS). Las formas clínicas con PS son leves, mientras que las PI son graves. Cuando coexisten en el mismo paciente PS-PI como la PS es dominante el fenotipo del paciente será PS y por tanto leve. 5.4. Cribaje neonatal

El estudio de la enfermedad en recién nacidos es una herramienta que proporciona datos sobre la prevalencia de la enfermedad en ese grupo de estudio, además de detectar portadores sanos y hacer un diagnóstico precoz de enfermos que se van a beneficiar con un tratamiento eficaz instaurado precozmente. Se han hecho estudios con protocolos muy semejantes en Reino Unido, Estados Unidos y Francia, pero en ningún país se ha impuesto como técnica obligatoria o muy recomendable, por la relación costo/beneficio. En España, Tellería6 recoge 36.036 muestras de recién nacidos de Castilla-León y encuentra una prevalencia 1/4.510 con un 3,9% de portadores heterocigóticos. 5.5. Tratamiento génico

El conocimiento de los genes implicados permite, al menos en teoría, sustituir el gen mutado por el normal, que se puede incorporar usando métodos físicos (electroporación o microinyección), químicos (fosfato cálcico, liposomas) o biológicos (retrovirus, adenovirus y adeno associated virus)7,8. Un método inocuo y fácil es la incorporación a liposomas que favorece la entrada de ADN unas cien veces9. Los biológicos más utilizados son los adenovirus y los adeno associated virus, que son inocuos a largo plazo y además, tienen la utilidad de usar como diana, las células epiteliales pulmonares. Tienen la limitación de que no se replican y, por tanto, su acción beneficiosa queda circunscrita solamente a las células infectadas. En Estados Unidos, Reino Unido y Francia se está experimentando hace años en terapia génica, pero los resultados no parecen responder, de momento, a las expectativas. Sin embargo, el camino está abierto y parece el indicado.

Genética en las enfermedades respiratorias

6. DÉFICIT DE ALFA-1ANTITRIPSINA

6.3. Variaciones alélicas

6.1. Epidemiología

Es la mutación más frecuente (90-95% de las mutaciones) y está constituida por cuatro variantes:

La alfa-1-antitripsina (AAT) es una proteína de fase aguda que se sintetiza preferentemente en el hígado pero también en los macrófagos alveolares. Su acción es inhibir la actividad de ciertas enzimas proteolíticas y su diana principal es la elastasa leucocitaria, que juega un papel importante en el desarrollo de enfisema por alteración del tejido conectivo pulmonar. El gen de la AAT se denomina PI (inhibidor de proteasas); se extiende a lo largo de 10,2 kilobases y consta de cuatro intrones y cinco exones que no todos son codificantes. Está situado en el brazo largo del cromosoma 14 (q31.1) muy cerca del gen de la quimotripsina. Es un gen muy polimorfo y se han descrito más de 75 mutaciones, algunas muy frecuentes (70-75% de las poblaciones estudiadas) y otras muy raras. La prevalencia se estima en 1/2.0001/8.000 en la raza blanca, siendo muy rara en las razas negra y asiática. 6.2. Mecanismo de producción

Las alteraciones del gen se producen por mutaciones puntuales que cambian el sentido normal de un codón por una señal de stop, por inserciones o deleciones que modifican la lectura o por una mutación que afecta a la inactivación del ARN. Desde un punto de vista de la acción se describen cuatro tipos de mutación: – Las que condicionan una disminución de la actividad enzimática (mutaciones M y Z). Pueden cursar con alteración hepática y/o enfisema. – Las que cursan con niveles indetectables de proteína en suero (mutaciones Null). Pueden cursar con enfisema. – Las que producen degradación citoplásmica de la enzima antes de ser secretada (mutación S). Se suelen asociar a enfisema. – Las que cursan con alteración del producto (proteína). De este grupo es el gen Pittsbuourgh, que provoca clínica hemorrágica.

6.3.1. PIM

– PIMA es la más antigua y constituye el 23% del grupo. – PIM1V constituye el 44-49% de las mutaciones de este grupo. – PIM2 es el 10-11% de la mutación M. – PIM3 es el 14-19% del grupo. Estas mutaciones no suelen acompañarse de patología clínica en homocigosis. 6.3.2. PIZ

Es el 1-2% de las mutaciones en la raza blanca. Es más frecuente entre la población escandinava (5%) y es más rara entre los habitantes del sur de Europa (1-2%). Es la más grave de las mutaciones con riesgo de alteración hepática y pulmonar entre los homocigóticos, si bien los heterocigóticos también están en riesgo en condiciones extrínsecas desfavorables (infecciones, tabaco, humo, tóxicos aéreos, etc.). Según Klasen10 los pacientes homocigóticos (Z,Z) tienen 12,5 veces más riesgo de padecer alteraciones pulmonares que los homocigóticos (M,M) y los heterocigóticos (Z,?) 1.8 veces más riesgo que los (M,M). 6.3.3. PIS

Es la mutación más frecuente en el sur de Europa (20-25% de los pacientes) y constituye el 2-3% de las mutaciones del gen. Los pacientes homocigóticos (S,S) no suelen presentar alteraciones clínicas y sólo raramente enfisema, pero los heterocigóticos (S,Z), que es una mutación relativamente frecuente, sí que tienen riesgo moderado de padecer enfisema. 6.3.4. PINull

Este grupo es muy raro. Los homocigóticos (Null,Null) pueden tener enfisema pero nunca cirrosis ni cáncer de hígado al no tener proteína anómala que se acumule en la célula hepática. La experiencia en el Hospital Universitario Doce de Octubre (Servicio de Inmunología y Genética molecular) se recoge en la Tabla III. 261

Procedimientos y terapéuticas

7. SÍNDROME DEL CILIO INMÓVIL (SCI)

TABLA III Estudio de frecuencias fenotípicas y genotípicas en pacientes con déficit de _ 1-antitripsina

Fenotipo MM MS MZ SS SZ ZZ MF

Genotipo 40% 26% 22% 4% 5% 1% 1%

M S Z F

64,73% 19,71% 15,15% 0,41%

Servicio de Inmunología. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.

7.1. Epidemiología

Es una enfermedad reciente, se describió en 1976, con un cuadro clínico complejo caracterizado por tos crónica, con expectoración mucopurulenta, rinitis crónica, pólipos nasales, sinusitis maxilar recurrente, a veces, agenesia del seno frontal, atelectasias, bronquiectasias y otitis. En los varones también se acompaña de inmovilidad de los espermios. En el 50% de los pacientes se asocia a situs inversus, se considera un subgrupo del cilio inmóvil y se denomina síndrome de Kartagener. La prevalencia del SCI es de 1/30.000 y la del síndrome de Kartagener 1/60.00012.

6.4. Consejo genético

Es una enfermedad que sigue los patrones de herencia autosómica recesiva codominante con riesgo para los homocigóticos, que son el 25% de los hijos de una pareja heterocigótica, que por otra parte también pueden tener sintomatología pulmonar en condiciones ambientales desfavorables; se ha comprobado que la heterocigosidad confiere una mayor predisposición a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La mayoría de los pacientes con defecto enzimático no suelen presentar clínica en la infancia, a veces puede existir historia de ictericia neonatal prolongada. En la adolescencia tampoco suele aparecer sintomatología. Wiebeck11 publica un estudio de homocigóticos (Z,Z) con edades entre 7 y 18 años y sólo encuentra un paciente de 18 años con síntomas respiratorios y niveles enzimáticos hepáticos alterados. La alteración hepática suele aparecer en la edad adulta y antes que la pulmonar. La información genética con el resultado del estudio de las mutaciones nos permite dar un riesgo más o menos grave en relación con la mutación y va a señalar entre los parientes de un enfermo, quiénes están en riesgo y quiénes no. Una vez diagnosticada la enfermedad y conocido el pronóstico según la mutación, las normas higiénicas a seguir (evitar infecciones, humos tóxicos y tabaco) tanto en homocigóticos como en heterocigóticos retrasarán el inicio de la enfermedad, mejorando las condiciones de vida. 262

7.2. Estructura del cilio normal

Consta de dos tubos centrales rodeados por nueve pares de tubos de los que salen brazos externos e internos de dineína que son los encargados del movimiento. Los tubos externos están unidos por puentes de nexina que mantienen la estructura del cilio durante el movimiento. Por último, están los radios que van de los tubos externos a los centrales y que participan en la transformación del deslizamiento en ondulación. 7.3. Mecanismo de producción del cilio inmóvil

– Ausencia de dineína de los brazos externos y/o internos. – Brazos externos e internos reducidos en número. – Brazos externos cortos e internos desaparecidos. – Desaparición de brazos internos y/o externos. – Desaparición de los radios. – Desaparición de los puentes de nexina, radios y brazos internos. – Desaparición de los tubos centrales. – El cilio tiene estructura normal pero falla la movilidad. Se considera un subgrupo y se denomina disquinesia ciliar primaria. – Ausencia de cilios. Se considera un subgrupo y se denomina aplasia ciliar.

Genética en las enfermedades respiratorias

7.4. Herencia

El estudio de poblaciones con SCI y síndrome de Kartagener muestra una mayor incidencia entre los parientes de primer grado de un enfermo que en la población general. Se suponía una herencia autosómica recesiva, pero la diversidad clínica apoya más la heterogeneidad genética como herencia poligénica. Se han descrito unos diez genes que codifican las cadenas pesadas de la dineína, así como genes que codifican la proteína de los radios. Sin embargo, por el momento, los estudios genéticos parecen propios y diferentes en cada familia estudiada. En un estudio de 70 pacientes y sus familias13 no hay datos claros de ninguna región cromosómica implicada aunque sí sugerencias de mayor frecuencia de ciertos genes. 7.5. Diagnóstico

Hay diferentes test como el aclaramiento mucociliar nasal con test de sacarina, que no se puede realizar en niños. La biopsia del epitelio nasal con cultivo es otra técnica que proporciona algunos datos. Y por último, el estudio a nivel de óxido nítrico en aire nasal y exhalado es un test inocuo y eficaz en cualquier edad, y que permite diferenciar estos enfermos de otros con clínica parecida, ya que en estos pacientes apenas hay oxido nítrico que, sin embargo, está alto en fibrosis quística, asma y otras enfermedades pulmonares14. 7.6. Consejo genético

Por tratarse de una enfermedad heterogénea el riesgo de recurrencia varía de una familia a otra. A la hora de valorar el árbol genealógico, hay que tener en cuenta la gran diversidad clínica: distrés respiratorio en el recién nacido, historias de otitis de repetición, expectoración mucopurulenta o simplemente esterilidad en un varón adulto sano. El diagnóstico de este tipo de esterilidad es muy importante, ya que en estos varones no se puede hacer una fertilización in vitro (FIV) sino una inyección intracitoplasmática del espermatozoo (ICSI). En la mujer también puede producirse esterilidad por alteración de la movilidad de los

cilios del oviducto y en este caso sí que está indicada la fertilización in vitro como tratamiento de la esterilidad. 8. ASMA 8.1. Epidemiología

Es una enfermedad inflamatoria crónica resultante de una respuesta inmunológica adversa que puede ser alérgica o atópica y que incluye a la IgE. Es una enfermedad que clínicamente supone patrones de herencia multifactorial, comprobándose mayor riesgo de recurrencia entre los parientes de primer grado de un enfermo (30-70%) y una mayor concordancia entre gemelos monocigóticos (19%) que entre los dicigóticos (4,8%)15. En los últimos años se han publicado numerosos trabajos de estudios genéticos en pacientes con asma y sus familiares, señalando genes presuntamente implicados situados en diferentes cromosomas con resultados no concordantes entre los distintos grupos de trabajo. Es claro que estos estudios cuentan con la dificultad de la gran variabilidad clínica de la enfermedad (respiratoria, cutánea, etc.) y con el hecho de que la penetrancia es baja, lo que hace que al elegir controles sanos, se puedan incluir pacientes con formas subclínicas o aclínicas pero que, sin embargo, portan los mismos genes que los pacientes estudiados como tales y sus familiares. De las series publicadas se deduce que hay genes que son comunes en los distintos grupos de estudio: – Cromosoma 5 (q 31) donde están los genes que codifican la síntesis de la IgE y de la IgG4 de las células B, los genes de las interleucinas 4(IL-4) y 9(IL-9) y los receptores ` 2 adrenérgicos que están relacionados con el asma nocturna, la hiperreactividad bronquial y el asma habitual15. – Cromosoma 11 (q 3) donde está situado el gen FeRI relacionado con el asma en la población blanca de África del sur16. En un estudio colaborativo realizado en Estados Unidos17 en el año 2001 se observó que 263

Procedimientos y terapéuticas

en los pacientes de raza blanca hay preferencia para los genes situados en el cromosoma 6 q, en los pacientes negros es habitual encontrar genes situados en el cromosoma 11 q y los hispanos en el cromosoma 1 q. El grupo alemán18 encuentra aumento significativo para los genes situados en los cromosomas 2 p ter, 6 p, 9 q y 12 q. En el Reino Unido19 encuentran aumento significativo para los genes situados en los cromosomas 11 y 16 y el grupo francés20 evidencia alelos situados en los cromosomas 17 (q 12.21), 3 q, 7 q, 8 q y 12 q. 8.2. Consejo genético

De los resultados clínicos y de laboratorio se deduce que el asma es una enfermedad poligénica y multifactorial con una base genética que está localizada en diferentes cromosomas según los grupos étnicos, y que estos genes intervienen no sólo en la iniciación, sino también en el curso y la forma clínica más o menos grave. Por ello, a la hora de predecir el riesgo de un individuo pariente de un enfermo asmático, hay que tener en cuenta la gran expresividad clínica y la baja penetrancia, que mejora el pronóstico a los hijos y hermanos de un paciente, pero que aumenta el riesgo de recurrencia de los individuos de esa misma familia aparentemente sanos pero con un porcentaje de probabilidades de ser portador sano por el hecho de ser pariente de un paciente. En las familias de asmáticos, como ocurre en la herencia monogénica recesiva, están contraindicados los matrimonios consanguíneos, que aumentan el riesgo de recurrencia. Además hay que recomendar ciertas normas higiénicas que contribuyan a que el cuadro clínico aparezca con formas menos graves y más tardíamente. 9. HIPERTENSIÓN PRIMARIA PULMONAR FAMILIAR

El estudio de casos familiares ha demostrado un patrón de herencia autosómica dominante, con baja penetrancia (10-20%) y anticipación genética (casos más graves y presentaciones más precoces en generaciones sucesivas). La etiología no es aún segura pero se sabe que el gen BMPR2 situado en el cromosoma 2 q 33 aparece en el 50% de los casos de hipertensión pulmonar familiar y sólo en el 26% de los esporádicos22. En ese locus se han descrito mutaciones distintas que también influyen en la presentación de la enfermedad. Existen, además, genes moduladores y factores extrínsecos (drogas supresoras del apetito, aceite de colza, estrógenos, infecciones por VIH, cirrosis portal y vasculitis) que favorecen la presentación de la clínica. Los estrógenos serán los causantes de ese predominio de mujeres afectas, si bien no hay evidencia de mayor riesgo de hipertensión pulmonar primaria en mujeres con tratamiento de anticonceptivos orales23. El pronóstico es grave, sin tratamiento por fallo del corazón derecho y fenómenos tromboembólicos que llevan a la muerte. Con los nuevos tratamientos se ha conseguido que la evolución sea más lenta, aunque el pronóstico sigue siendo grave. 9.2. Consejo genético

El riesgo de recurrencia para los hijos de un enfermo con hipertensión pulmonar primaria familiar es de 10-15%, que se puede confirmar si el paciente es portador del gen BMPR2 y el hijo también lo es. En los pacientes portadores de la mutación se indicará evitar los factores extrínsecos que favorecen su aparición: drogas supresoras del apetito, terapia estrogénica, aceite de colza, infecciones por VIH, etc. 10. CÁNCER DE PULMÓN 10.1. Epidemiología

9.1. Epidemiología

Es una enfermedad rara que cursa con aumento de la tensión arterial pulmonar sin causa conocida. Su prevalencia es 1-2/1.000.000 con preferencia de presentación en mujeres (proporción 2/1) no existiendo predisposición étnica21. 264

Cuando la mutación ocurre en las células somáticas, los cambios quedan circunscritos al tejido afectado. Se sabe que las mutaciones ocurren normalmente en una proporción muy baja (10-5-10-7 por gen y generación) y la mayoría de estas mutaciones no tienen ventajas reproducti-

Genética en las enfermedades respiratorias

TABLA IV Genes que intervienen en el cáncer de pulmón

Cromosoma

Nombre del gen

Frecuencia

Función

Cr 3(p14.2, p21, p25)

FHIT

SCLC 100% Adenocarcinoma 60% Células escamosas 100%

Supresor

Cr. 8

MYC

SCLC 30-40%

Oncogén

Cr. 9(p21)

p16

SCLC 80% NSCLC 50%

Supresor

Cr. 10(q23)

PTen

SCLC 17% NSCLC 12%

Supresor

Cr. 12p

K Ras

Adenocarcinoma 30-40%

Oncogén

Cr. 13q

Retinoblastoma

SCLC 90% NSCLC infrecuente

Supresor

T 14/18

Bcl-2

SCLC 25% Adenocarcinoma 10%

Oncogén

Cr. 17(p13)

P53

SCLC 75-100% CEA células escamosas 75% Adenocarcinoma 50% Adenocarcinoma broncoalveolar < 20%

Supresor

Cr. 17p

LKB I/STK II

Adenocarcinoma

Supresor

Cr. 17q

c-erb.2/neu

NSCLC 30-40%

Oncogén

vas y por tanto, no tienen consecuencias patológicas. Cuando la mutación produce proliferación celular existen mecanismos genéticos controladores que mantienen el número de células constante, como por ejemplo la apoptosis, pero si esos mecanismos fallan se necesitan 6-7 mutaciones sucesivas para que una célula normal se convierta en patológica. La citogenética y la genética molecular proporcionan al clínico datos que le ayudan en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de los procesos tumorales. Se han descrito aberraciones de número y forma en el cariotipo de las células tumorales, así como determinadas mutaciones de genes que son capaces de anunciar el riesgo de padecer la enfermedad tumoral, de predecir una recaída, de modificar el pro-

nóstico, y por tanto, indicar un tratamiento más o menos agresivo (Tabla IV). Se describen tres grupos de genes que participan en la oncogénesis24: – Protooncogenes: genes normales que al mutar, dan lugar a oncogenes, que al ser activados estimulan la división descontrolada. Los oncogenes funcionan como dominantes. – Genes supresores: inhiben la división celular como respuesta al daño del ADN, dejando tiempo para que el daño se repare. Actúan de modo recesivo, necesitando que ambos alelos muten para que el cambio celular se produzca. – Genes mutadores: actúan en el proceso de reparación del ADN y también funcionan como recesivos. 265

Procedimientos y terapéuticas

Además del factor genético existe un factor extrínseco (agentes químicos, ambientales, radiaciones, infecciones por virus, etc.) que acelera las mutaciones y un tercer factor personal de susceptibilidad del individuo que unido al factor genético y al extrínseco favorece las mutaciones sucesivas y la aparición del tumor. El cáncer de pulmón es uno de los tumores malignos de mayor incidencia en el mundo civilizado y su relación con el tabaco y los tóxicos ambientales es clara. Su diagnóstico suele ser tardío, y por ello el tratamiento no es tan eficaz como si se hubiera instaurado en fases más precoces. De ahí la importancia de buscar marcadores de riesgo que avisen al clínico precozmente, ya que las radiografías y las citologías de esputo dan datos demasiado tardíos. El 25% de los tumores de pulmón son de células pequeñas (SCLC) y el 75% es un grupo heterogéneo constituido principalmente por tumor de células escamosas y adenocarcinoma (NSCLC). 10.2. Mecanismo de acción

La genética proporciona el conocimiento de los mecanismos de producción de la célula tumoral: inactivación de genes supresores, activación de oncogenes, pérdida de homocigosidad por deleción de una cierta zona cromosómica o amplificación de regiones cromosómicas. Estudios citogenéticos y de genética molecular en pacientes con cáncer de pulmón publicados por grupos de trabajo en Estados Unidos, y en España por el grupo que trabaja en cáncer de pulmón en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)25-27, han demostrado la repetición de anomalías cromosómicas y de mutaciones que se repiten en estos tumores y que tienen factor pronóstico. Las mutaciones más importantes descritas son: 10.2.1. FHIT

Mutación producida por deleción o pérdida de heterocigosidad en el cromosoma 3 (p 14.2, p 21, p 25). Aparece en el 100% de los tumores de células pequeñas; en el 60% de los tumores de células grandes y en todos los tumores de células escamosas. Es un gen supresor y es una de las primeras mutaciones que ocurren para la producción de células cancerosas pul266

monares. Su mayor frecuencia en fumadores hace pensar que esta mutación sea diana para la acción carcinogenética del tabaco. 10.2.2. P53

Situado en el cromosoma 17 (p 1.3), es un marcador tumoral muy habitual en casi todos los tumores, no sólo de pulmón. Es el guardián del genoma, su acción es bloquear el ciclo celular hasta que el ADN dañado se repara. En su forma normal tiene la proteína p21 para inhibir la transición G1/S del ciclo celular. Aparece en el 75-100% del tumor de células pequeñas; en los de células grandes varía según el tipo, así en el de células escamosas aparece en el 75% de los casos, en los adenocarcinomas en el 50% y en el 20% de adenocarcinoma broncoalveolar26. Esta mutación ocurre después de FHIT. Es un oncogén que está estrechamente ligado al tabaco, ya que aparece sólo en el 25% de los pacientes de cáncer pulmonar no fumadores. 10.2.3. P16

Situado en el cromosoma 9 p 21, es un gen supresor común en cáncer de células grandes y raro en el de células pequeñas y su aparición es frecuente en fumadores. 10.2.4. Retinoblastoma

Situado en el cromosoma 13 q, es un gen supresor que aparece en el 90% de tumores de células pequeñas y raramente en el de células grandes. La pérdida del gen es indicio de transformación maligna. 10.2.5. Familia Ras (K ras, H ras y N ras)

Situados en el cromosoma 12 p es un oncogén que aparece en 30-40% de adenocarcinomas. Es rara en tumor de células pequeñas. El 90% de las mutaciones ocurre en K ras y el 80% de ellos en el codón 12. Esta mutación se ha encontrado en lesiones precancerosas del tipo de la hiperplasia adenomatosa atípica y la hiperplasia tipo II y es infrecuente en metaplasia y displasia bronquial, que son las lesiones precancerosas que preceden al carcinoma escamoso. 10.2.6. Bcl-2

Situado en la traslocación 14/18, es un oncogén que aparece en el 25% de los carcino-

Genética en las enfermedades respiratorias

mas de células escamosas y en el 10% de los adenocarcinomas. 10.2.7. C-erb.2/neu

Situado en el cromosoma 17 q, es un oncogén que está presente en el 30-40% de tumores de células grandes. 10.2.8. Myc (C myc, N myc y L myc)

Situado en el cromosoma 8, este oncogén aparece en el 30-40% de tumores de células pequeñas. Su mecanismo es por amplificación y se describen 20-100 copias por célula. La forma más habitual es la L myc. 10.2.9. LKB I/STK II

Es un gen supresor localizado en el cromosoma 17 p y está relacionado con la enfermedad de Peutz-Yeghers, una enfermedad autosómica dominante que, en ocasiones, se asocia a adenocarcinoma de pulmón, en el que aparece este gen que, sin embargo, no está presente en ninguno de los otros tipos de cáncer de pulmón. Este gen aparece inactivado en el 50% de las células testadas in vitro, demostrando su importancia en la carcinogénesis de este tipo de tumor28. 10.2.10. P.ten

Es un gen supresor localizado en el cromosoma 10 (q 23) que aparece raramente en los tumores de células pequeñas. 10.2.11. Activación de la telomerasa

El final de las cromátidas de los cromosomas lo constituye una estructura denominada telómero, que mantiene la integridad del cromosoma. La telomerasa es una enzima que alarga el ADN telomérico, manteniendo la integridad del telómero en células inmortalizadas pero no en células normales. La actividad de la telomerasa es detectable en el 98% de los tumores de células pequeñas y en el 80-84% de los de células grandes, así como en las lesiones precancerosas, lo que sugiere su relación con el inicio del cáncer de pulmón. 10.3. Consejo genético

El p53 se considera por la mayoría de los autores como un marcador de mal pronóstico,

sobre todo en adenocarcinoma, especialmente cuando la mutación ocurre en los exones 5, 7 y 8. Su asociación con bcl 2 empeora el pronóstico29. El p53 aparece en lesiones precancerosas mientras que el FHIT es habitual en lesiones invasivas. Dentro del p53 está la proteína p21, que se relaciona con el retinoblastoma y que mejora el pronóstico en el tumor de células escamosas. El retinoblastoma es de buen pronóstico para la mayoría de los autores, sobre todo en estadios I y II de los carcinomas de células grandes. K ras y Neu son de mal pronóstico, mientras que el bcl 2 es de buen pronóstico. El p 53 aparece, además, en lesiones precancerosas, mientras que el FHIT es habitual en lesiones invasivas. Como ocurre en otras tumoraciones cancerosas, la aparición de dos o más mutaciones es siempre de peor pronóstico que cada una de ellas aislada, pero referido al cáncer pulmonar es habitual que coexistan varias mutaciones en el mismo tumor. Así, en el cáncer de células pequeñas es habitual la coexistencia de Rb, p 53 y myc, mientras que en el tumor de células grandes suelen coexistir el K ras, p 53, LKB I, p 16 y Nk4A. El diagnóstico precoz del cáncer de pulmón se puede beneficiar con el estudio molecular aplicado a esputo y lavado bronquial en lesiones precancerosas, en suero de pacientes e incluso en ganglios histológicamente negativos, marcando factores de riesgo, pronóstico e incluso marcando tratamientos. El estudio genético en grupos de riesgo: familiares de pacientes, fumadores habituales, personal sometido a ambientes cancerígenos, puede proporcionar datos muy importantes al clínico para hacer medicina preventiva. La genética en este momento es todavía un camino a recorrer, pero es sin duda una herramienta de gran utilidad pronóstica y preventiva. BIBLIOGRAFÍA 1. Borzone Tassara G, González Bombardiere S. Investigación básica y enfermedades respiratorias Bol Esc Med P. Universidad Católica de Chile, 1995; 24:70-72. 2. Zielenski J, Rozmahel R, Bozon D, et al. Genomic DNA sequence of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gene. Genomics 1991; 10:214-222. 267

Procedimientos y terapéuticas

3. Cystic Fibrosis Genetic Analisis Consortium. http://www.genet.sickkids.ou.ca. 4. Casals T, Ramos MD, Jiménez J, et al. High heterogeneity for cystic fibrosis in Spanish families: 75 mutations account for 90% of chromosomes. Human Genetics 1997; 101:365370. 5. Zielenski J, Genotype and Phenotype in Cystic Fibrosis. Respiration 2000; 67:117-133. 6. Tellería JJ, Alonso Ramos MJ, Garrote Adrados JA, et al. Cribado neonatal de fibrosis quística. An Esp Pediatr 2002; 57:60-65. 7. Zabner S, Couture LA, Gregory RJ, et al. Adenovirus-mediated gene transfer transiently the chloride transport defect in nasal epithelia of patients with fibrosis. Cell 1993; 75:207-216. 8. Bellón G, Michael-Calemard L, Thouvenot D, et al. Aerosol administration of a recombinant adenovirus expressing CFTR to cysitic fibrosis patients: a phase I clinical trial. Hum Gene Ther 1997; 8:15-25. 9. Porteus DJ, Dorin JR, McLachlan G, et al. Evicence for safety and efficacy of DOTAP cationic liposome mediated CFTR gene transfer to the nasal epithelium of patients with cystic fibrosis. Gene Ther 1997; 4:210-218. 10. Klasen EC, Biemond I, Laros CD. Alpha-1-antitrypsin deficiency and the flacid lung syndrome: The heterozygote controversy. Clin Genet 1986; 29:212-215. 11. Wiebicke W, Niggemann B, Fisher A. Pulmonary function in children with homozygous alpha-l-protease inhibitor deficiency. Eur I Pediat 1996; 155:603-607. 12. Afzelius BA. The inmotile-cilia syndrome and other cyliary diseases. Int Rev Exp Path 1979; 19:1-43. 13. Blouin JL, Meeks M, Radha Krishna U, et al. Primary ciliary dyskinesia: a genomewidelinkage analysis reveals extensive locus heterogeneity. Europ J Hum Genet 2000; 8:109-118. 14. Lundberg J, Weitzberg E, Nordvall SL, et al. Primary nasal origin of exhaled nitric oxide and absence in Kartagener’s syndrome. Eur Respir I 1994; 7:1501-1504. 15. Blumenthal JB, Blumenthal MN. Genetics of asthma. Med Clin N Am 2002; 86:937-950.

268

16. Cookson WOC, Sharp PA, Faux JA, et al. Linkage between inmunoglobulin E responses underlying asthma and rhinitis and chromosome 11 q. Lancet 1989; 1:1292-1295. 17. XU JF, Postma DS, Howard TD, et al. Major genes regulating total serum inmunoglobulin E levels in families with asthma. Am I Hum Genet 2000; 67:1163-1173. 18. Wjst M, Fisher G, Immervoll T, et al. A genome wide search for linkage to asthma. Genomics 1999; 58:1-8. 19. Daniels SE, Bhattacharrya S, James AS, et al. A genome wide search for cuantitative loci underlying asthma. Nature 1996; 383:250. 20. Dizier M. Genome screen for asthma and related phenotypes in the French EGEA study. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1812-1818. 21. Runo JR, Loyd JE. Primary hypertension. Lancet 2003; 361:1533-1544. 22. Deng Z, Haghighi F, Helleby L, et al. Fine mapping of PPH1, a gene for familial primary pulmonary hypertension, to a 3–cM region on chromosome 2 q 23. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1055-1059. 23. Rich SE. Executive summary from the world Symposium on Primary Pulmonary Hypertension 1998. www.who.int\med\cvd\pph.html (accessed April 2, 2003). 24. Strachan T, Read AP. Somatic mutations and cancer in Strachan T, Read AP eds. Human molecular genetics: Bios scientific Press 1996:457-477. 25. Roland M, Rudd RM. Somatic mutations in the development of lung cancer. Thorax 1998; 53: 979-983. 26. Sánchez-Céspedes M. Dissecting the genetic altertations involved in lung carcinogenesis. Lung Cancer 2003; 40:111-121. 27. Meyerson M, Franklin WA, Kelley MJ. Molecular clasification and molecular genetics of human lung cancers. Semin Oncol 2004; 31 Supl. 1:4-19. 28. Carretero J, Medina PP, Pío R, et al. Novel and natural knockout lung cancer cell lines for the LKB1/STK11 tumor suppresor gene. Oncogene 2004; 23:4037-4040. 29. Niklinski J, Nilinska W, Laudanski J, et al. Prognostic molecular markers in non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2001; 34:S53-S58.

Sección II 11

Antibióticos Felipe Rodríguez de Castro

1. INTRODUCCIÓN

Los antibióticos son productos naturales que inhiben el crecimiento o provocan la muerte celular a concentraciones muy bajas. En muchas ocasiones, estos productos naturales son modificados químicamente por la industria farmacéutica para mejorar su actividad. Aunque etimológicamente no es exacto, el término «antibiótico» se emplea habitualmente para referirse sólo a aquellos fármacos con actividad selectiva sobre los microbios, sin afectar, o haciéndolo muy levemente, a las células del huésped. Esta «toxicidad selectiva» se consigue cuando un agente antimicrobiano bloquea una vía metabólica que no existe en las células de los mamíferos o es radicalmente diferente a la de las bacterias. En este capítulo nos vamos a referir sólo a los antibióticos con actividad antibacteriana, sin considerar los antifúngicos, los antivíricos, los antiparasitarios u otros antimicrobianos. El manejo de los antibióticos ha adquirido una gran relevancia en las últimas décadas para todos los médicos y, muy especialmente, para los neumólogos. Por un lado, las infecciones respiratorias agudas de vías inferiores tienen una incidencia de casi 400 millones de episodios anuales y son responsables de 3,5 millones

de fallecimientos, primordialmente en el llamado Tercer Mundo y en las edades extremas de la vida. Incluso en los países desarrollados, la neumonía es la infección que con mayor frecuencia justifica el ingreso de un paciente en el hospital y la causa más frecuente de muerte de origen infeccioso. Por otro lado, el mal uso de estos medicamentos ha provocado que las bacterias se hagan cada día más resistentes, estimándose que en nuestro país son unos 2.000 los fallecimientos anuales que se pueden atribuir directamente a la pérdida de eficacia de los antimicrobianos1. En España se consumen actualmente unos 48 millones de envases de antibióticos al año, con un coste superior a los 900 millones de euros. A estos costes directos han de sumarse los asociados al aumento de las consultas por infecciones que no se consiguen aliviar y la necesidad de desarrollar nuevos antibióticos más potentes y más caros. Durante los últimos cinco años, los laboratorios farmacéuticos han invertido casi 19.000 millones de euros en la investigación y desarrollo de medicamentos para tratar enfermedades infecciosas, observando con preocupación cómo productos que pueden suponer 300 millones de euros y más de una década de investigación, pueden quedar obsoletos en poco tiempo. 269

Procedimientos y terapéuticas

2. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIMICROBIANOS

Los antimicrobianos actúan a través de uno o más de los siguientes mecanismos2,3. 2.1. Antibacterianos que inhiben la síntesis de la pared celular

Una de las estructuras características de las bacterias es el peptidoglicano de su pared celular. Esta estructura rodea a la membrana citoplasmática de la mayoría de las células procariotas e impide la lisis celular inducida por el elevado gradiente de osmolaridad que suele existir entre el citoplasma bacteriano y el medio. La cantidad de peptidoglicano es mucho más importante en las células grampositivas que en las gramnegativas y su presencia determina una pared celular rígida y muy fuerte que interfiere con la fagocitosis. Así pues, el peptidoglicano actúa como un componente estructural y exclusivo de las paredes celulares bacterianas, de tal forma que la interrupción de su integridad provoca la muerte de la bacteria sin efectos adversos sobre las células del huésped. Los precursores de las moléculas de peptidoglicano se sintetizan en el citoplasma celular, se transportan a través de la membrana citoplasmática y se enlazan y entrecruzan con la ayuda de enzimas específicas conocidas como proteínas fijadoras de penicilina o penicillin binding proteins (PBP). Esta denominación se debe a la facilidad con la que se unen a los antibióticos betalactámicos, aunque su sustrato natural es el residuo acil-D-Ala-D-Ala de las cadenas del peptidoglicano, que presenta una estructura espacial similar a la del anillo betalactámico. Existen cinco antibióticos o familias de antibióticos que bloquean diferentes pasos de la síntesis de la pared bacteriana. La fosfomicina y la cicloserina impiden la elaboración de los precursores del peptidoglicano; la bacitracina interfiere en su transporte a través de la membrana citoplasmática; los glucopéptidos imposibilitan la unión de las distintas subunidades del peptidoglicano en un paso previo al de los betalactámicos; y estos últimos se unen de forma irreversible a las PBP de la membrana celular y bloquean su actividad4. La familia de 270

los betalactámicos incluye básicamente a las penicilinas, las cefalosporinas, los carbapenems y los monobactámicos, la mayoría de ellos con espectros antibacterianos muy amplios que abarcan estreptococos, estafilococos y bacilos gramnegativos (Tabla I). Estos fármacos muestran una excelente «toxicidad selectiva», dado que el hombre no posee paredes celulares como las de las bacterias. Su actividad dependerá de diversos factores, como su rapidez de difusión a través del componente lipídico de la pared de las bacterias gramnegativas y de su afinidad por las betalactamasas y las diferentes PBP. Estos aspectos caracterizan a los distintos betalactámicos, explican las amplias variaciones observadas en su espectro antibacteriano y justifican, en algunos casos, su clasificación en generaciones. Las micobacterias, las nocardias y las corinebacterias presentan una estructura de la pared celular diferente al resto de las bacterias. En estos microorganismos, la pared celular tiene una abundante capa de lípidos en torno al peptidoglicano, en concreto ácidos micólicos, que constituyen el 60% del total de la pared celular. Estos ácidos son los responsables de la acidorresistencia de estas bacterias, así como de su carácter hidrófobo. La isoniacida, el etambutol, la protionamida y la etionamida actúan impidiendo la síntesis de los ácidos micólicos o su incorporación a la pared bacteriana. En la Tabla I se clasifican algunos de los antibióticos más empleados en las infecciones respiratorias según su mecanismo de acción y espectro principal. 2.2. Antibacterianos que aumentan la permeabilidad de la pared celular

Existe una serie de agentes antimicrobianos que actúan como desorganizadores de la membrana y que, en general, tienen una baja «toxicidad selectiva». Además, otros antibióticos que inhiben diferentes funciones celulares también pueden afectar a la membrana celular cuando están presentes en altas concentraciones. Las polimixinas y los polienos son los agentes de cierta importancia clínica en este grupo. Las polimixinas A, B, C, D y E son polipéptidos básicos cíclicos con actividad

Antibióticos

TABLA I Clasificación de los antimicrobianos de uso más frecuente en neumología. Mecanismo de acción y espectro principal

Antimicrobianos y mecanismo de acción

Espectro principal

I. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA PARED BACTERIANA BETALACTÁMICOS Penicilinas Naturales: penicilina G, penicilina V, feneticilina Cocos grampositivos, Neisseria, anaerobios, Treponema, Actinomyces Resistentes a betalactamasas: meticilina, cloxacilina S. aureus, productor de betalactamasas Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina, Cocos grampositivos, Neisseria, algunos bacampicilina bacilos gramnegativos comunitarios Antipseudomónicas: carbenicilina, ticarcilina, P. aeruginosa, enterobacterias, piperacilinas, mezlocilina, azocilina enterococos Cefalosporinas 1.ª generación: cefalotina, cefazolina, cefapirina, cefalexina, cefadroxilo, cefradina 2.ª generación: cefaclor, cefonicid, cefamandol, cefuroxima, cefoxitina (cefamicina) 3.ª generación: cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefpodoxima, ceftibuteno, cefixima, ceftizoxima 4.ª generación: cefepima, cefpiroma Carbapenemas Imipenem/cilastatina, meropenem, ertapenem¶

Cocos grampositivos, S. aureus productor de betalactamasas, bacilos gramnegativos comunitarios Cocos grampositivos*, enterobacterias. N. gonorrhoeae, H. influenzae, anaerobios** Enterobacterias, Pseudomonas† H. influenzae. Cocos grampositivos y gramnegativos Cocos grampositivos, bacilos gramnegativos, P. aeruginosa Cocos grampositivos, bacilos gramnegativos, anaerobios

Monobactámicos Aztreonam

Bacilos gramnegativos

Clavamas Ácido clavulánico (más amoxicilina) Sulbactam (más ampicilina) Tazobactam (más piperacilina)

Cocos grampositivos, H. influenzae, M. catarrhalis, Enterobacteriaceae, anaerobios, P. aeruginosa‡, S. maltophilia‡

GLUCOPÉPTIDOS Vancomicina, teicoplanina

FOSFOMICINAS Fosfomicina II. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS MICÓLICOS Isoniacida, etambutol, protionamida, etionamida

Cocos grampositivos, S. aureus resistentes a meticilina, Clostridium, Corynebacterium Listeria, enterococo Cocos grampositivos, enterobacterias, anaerobios Micobacterias (Continúa)

271

Procedimientos y terapéuticas

TABLA I Clasificación de los antimicrobianos de uso más frecuente en neumología. Mecanismo de acción y espectro principal (Continuación)

Antimicrobianos y mecanismo de acción

Espectro principal

III. ACTIVOS SOBRE LA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA BACTERIANA Polimixina B, colistina, tirocidina, gramidicina A Bacilos gramnegativos, P. aeruginosa IV. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS AMINOGLUCÓSIDOS Gentamicina, tobramicina, amikacina, kanamicina, netilmicina, neomicina, estreptomicina, espectinomicina

MACRÓLIDOS 14 átomos de carbono: eritromicina, roxitromicina, claritromicina

Bacilos gramnegativos aerobios (incluidos no fermentadores y enterobacterias), micobacterias, estafilococos (sensibles a meticilina)

Microorganismos grampositivos (a excepción de Enterococcus y Staphylococcus epidermidis) y gramnegativos. Microorganismos intracelulares, espiroquetas y algunas micobacterias

15 átomos de carbono: azitromicina

Ligeramente menos activa frente a grampositivos que el grupo anterior, pero más activa frente a espiroquetas, atípicos y gramnegativos

16 átomos de carbono: josamicina, miocamicina, espiramicina

Similar a la eritromicina

CETÓLIDOS Telitromicina

LINCOSAMINAS Clindamicina

Grampositivos. M. catarrhalis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae

Grampositivos, anaerobios, Chlamydia, Nocardia y Actinomyces

ESTREPTOGRAMINAS Quinupristina-dalfopristina

Grampositivos aerobios y anaerobios

TETRACICLINAS Tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, metaciclina, doxiciclina, minociclina

Actinomyces, Brucella, Neisseria, H. influenzae, B. pertussis, Mycoplasma, Rickettsia, Chlamydia ll

CLORANFENICOLES Cloranfenicol

Cocos y bacilos grampositivos. Meningococo, gonococo, Brucella, B. pertussis, gramnegativos anaerobios, Chlamydia, Mycoplasma y Rickettsia (Continúa)

272

Antibióticos

TABLA I Clasificación de los antimicrobianos de uso más frecuente en neumología. Mecanismo de acción y espectro principal (Continuación)

Antimicrobianos y mecanismo de acción

Espectro principal

OXAZOLIDINONAS Linezolid

Bacilos y cocos grampositivos. Legionella, B. pertussis, M. catarrhalis, Nocardia y micobacterias

V. INHIBIDORES DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS QUINOLONAS 1.ª Generación Ácido nalidíxico, ácido piromídico, cinoxacino, ácido oxolínico, ácido pipemídico 2.ª Generación Pefloxacino, lomefloxacino, fleroxacino, ciprofloxacino, ofloxacino 3.ª Generación Temfloxacino, esparfloxacino, grepafloxacino, gatifloxacino, clinafloxacino, sitafloxacino, levofloxacino 4.ª Generación Trovafloxacino, moxifloxacino RIFAMICINAS Rifampicina, rifabutina 5-NITROIMIDAZOLES Metronidazol VI. INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE LA BACTERIA ANTIFÓLICOS Trimetoprim, sulfonamidas, ácido paraaminosalicílico (PAS)

Enterobacterias de localización urinaria

Bacilos gramnegativos, incluida P. aeruginosa§. Moderada actividad frente a grampositivos. Legionella Mayor potencia frente a grampositivos que la generación anterior

Semejantes a la generación anterior. Anaerobios Cocos y bacilos grampositivos aerobios y anaerobios. M. tuberculosis Anaerobios

Grampositivos y gramnegativos aerobios, M. tuberculosis††

Menos activas que las de primera generación. ** Sólo algunos compuestos como cefoxitina. † Sólo ceftazidima. ‡ Sólo piperacilina/tazobactam. ¶ No es activo frente a bacilos gramnegativos no fermentadores (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia). § Particularmente ciprofloxacino. llRecientemente se han desarrollado nuevas tetraciclinas, derivadas de la minociclina, denominadas glicilciclinas, que poseen actividad frente a bacterias tetraciclin-resistentes y son más activas frente a cocos grampositivos, como el neumococo y S. aureus. Además son más activas frente a enterobacterias. †† Sólo el ácido paraaminosalicílico.

frente a bacterias aerobias. Excepto la B y la E, el resto de polimixinas no se utilizan por ser extremadamente tóxicas. Las polimixinas B y E (colistina) actúan sobre los fosfolípidos de la pared bacteriana y de la membrana citoplas-

mática de las bacterias gramnegativas a modo de detergentes. Tienen una actividad bactericida rápida, incluso si la población bacteriana se encuentra en fase de reposo, pero difunden mal a los tejidos y se unen a los componentes 273

Procedimientos y terapéuticas

lipídicos de las células y exudados, lo que explica una eficacia in vivo menor a la teóricamente esperada. Los antibióticos poliénicos (nistatina, anfotericina B) constituyen un amplio grupo de agentes estructuralmente relacionados que forman complejos con los esteroles de las membranas de las células fúngicas, originando poros hidrofílicos que modifican la permeabilidad de la membrana. La mayoría de ellos son demasiado tóxicos para su empleo en la clínica. La gramicidina A es otro péptido que origina poros en la bicapa lipídica de las bacterias grampositivas. 2.3. Antibacterianos que inhiben la síntesis de proteínas

La inhibición de la síntesis de proteínas se produce por bloqueo de la actividad ribosomal. Los agentes que inhiben la síntesis proteica incluyen los aminoglucósidos, las tetraciclinas, el cloranfenicol, los macrólidos, las lincosaminas, las estreptograminas, los cetólidos, el ácido fusídico y las oxazolidinonas. Los aminoglucósidos se unen a la subunidad 30S y 50S del ribosoma y bloquean la lectura del ARN mensajero (ARNm) en la fase inicial de la síntesis proteica (efecto primariamente bacteriostático). Por tanto, para ejercer su actividad deben penetrar en el citoplasma bacteriano, lo que consiguen, no sin dificultad, desplazando competitivamente a los iones de Mg y Ca que estabilizan las moléculas de lipopolisacárido. Así pues, la presencia de cationes y las situaciones que disminuyen el potencial transmembrana (pH ácido, ambiente anaeróbico, osmolaridad elevada) reducen la difusión del aminoglucósido al interior de la bacteria y disminuyen notablemente su eficacia. Probablemente, los aminoglucósidos también actúan desestabilizando la pared bacteriana mediante la inserción de proteínas anómalas en la membrana citoplasmática y la producción de «canales anormales» por los que penetraría más fácilmente el antibiótico (efecto bactericida). La lisis bacteriana provocada por los aminoglucósidos libera poca endotoxina, por lo que se ha especulado sobre la posibilidad de que el carácter catiónico de estos antimicrobianos les permita fijar estas moléculas. Las tetraciclinas se acumulan de forma activa en la bacteria, en la que se unen a la subuni274

dad 30S del ribosoma e impiden la unión del ARN transferente (ARNt) al complejo ARNm-ribosoma. Además, las tetraciclinas bloquean el sitio aceptor del ribosoma y, por tanto, impiden la iniciación o elongación de la cadena polipeptídica. La consecuencia de todo ello es la detención del crecimiento bacteriano (efecto bacteriostático) y, si el efecto se prolonga, la muerte de la célula. Los macrólidos, los cetólidos, las lincosaminas, las estreptograminas, los anfenicoles y las oxazolidinonas, se unen a la porción 50S del ribosoma e impiden también la incorporación de nuevos aminoácidos a la proteína que se está sintetizando e incluso, en algunos casos, la formación del complejo de iniciación de la síntesis proteica. La proteína abortada por la acción de estos antibióticos queda interrumpida en el túnel de salida ribosómico, con desprendimiento posterior de la misma. En ausencia de síntesis proteica, la célula detiene sus procesos fisiológicos, inhibe la replicación y la división celular y, probablemente, se estimulan los sistemas de autolisis. 2.4. Antibacterianos que inhiben la síntesis de los ácidos nucleicos

Los fármacos que interfieren el metabolismo de los ácidos nucleicos incluyen a algunos citotóxicos y, de hecho, muchos de estos antibióticos muestran una pobre «toxicidad selectiva». Las excepciones más importantes son las quinolonas, la rifampicina y los nitroimidazoles. La naturaleza extremadamente condensada del ADN bacteriano hace que su replicación dependa totalmente de la acción de unas enzimas, las topoisomerasas. La ADN girasa (topoisomerasa II) libera el superenrollamiento del ADN e impide que se enrede durante la replicación. Sin esta relajación de la molécula de ADN, su replicación no sería posible. Una vez finalizada la replicación, la topoisomerasa IV permite la separación de las moléculas hijas de ADN. Pues bien, las quinolonas se unen a la ADN girasa y estabilizan el complejo ADN-ADN girasa, lo que provoca un repentino y letal cese de la replicación. Las quinolonas también pueden bloquear la actividad de la topoisomerasa IV, impidiendo la separación de las moléculas hijas de ADN. Esta comple-

Antibióticos

jidad en las interacciones de las quinolonas con las topoisomerasas es la base de los diferentes espectros antibacterianos de estos antibióticos. En general, la actividad de las quinolonas contra las bacterias grampositivas parece ser, fundamentalmente, el resultado de su interacción con la topoisomerasa IV, mientras que la actividad de las quinolonas frente a las bacterias gramnegativas es la consecuencia de su unión a la ADN girasa5. Las rifamicinas bloquean la ARN polimerasa, una enzima que también está presente en los mamíferos pero que es mucho menos sensible a la acción de estos fármacos que la de las bacterias. La rifampicina, la más importante de las rifamicinas, no inhibe la transcripción una vez iniciada pero evita su comienzo. La nitrofurantoína fragmenta las cadenas de ADN y el metronidazol, en ambiente anaerobio, genera productos que degradan el ADN bacteriano. 2.5. Antibacterianos que inhiben el metabolismo de la bacteria

Las sulfonamidas y el trimetoprim bloquean pasos sucesivos de la síntesis del ácido fólico. Las sulfonamidas son análogos estructurales del ácido paraaminobenzoico (PABA) (sustancia que utilizan las bacterias para sintetizar ácido fólico), y compiten con él en su unión con la sintasa dihidropteroato, que es la enzima encargada de la síntesis de ácido fólico. En la actualidad se piensa que las sulfonamidas no son meros inhibidores competitivos de esta enzima, sino que ésta, en presencia del antibiótico, cataliza la síntesis de un producto que no puede convertirse en ácido fólico. El trimetoprim inhibe la reductasa dihidrofolato bacteriana, por lo que la síntesis de ácido fólico se bloquea en un paso previo a la actuación de las sufonamidas. 3. MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA

La resistencia antimicrobiana puede ser intrínseca o adquirida. La resistencia intrínseca es un fenómeno natural que ocurre en ausencia de «presión selectiva» por antibióticos e implica

que no todas las especies son intrínsecamente susceptibles a todos los antimicrobianos. La resistencia adquirida puede ser temporal o permanente y tener una base bioquímica o genética. La resistencia temporal es conocida también como adaptativa y depende de las condiciones de crecimiento. Así, por ejemplo, la Pseudomonas aeruginosa es resistente a los aminoglucósidos en un medio con elevada concentración de calcio u otros cationes bivalentes. La resistencia permanente aparece por transferencia de material genético extracromosómico entre las bacterias o por cambios accidentales en la secuencia de bases del cromosoma (mutación), y no está relacionada, en sí misma, con la presencia del antibiótico. Estos fenómenos ocurren espontáneamente y sólo se ponen de manifiesto si suponen una ventaja biológica para la bacteria. El antibiótico no genera la mutación; simplemente ejerce una «presión selectiva» sobre la población sensible, de manera que en presencia del antibiótico esta población es eliminada y al cabo de dos o tres días las mutantes resistentes, preexistentes en el foco de la infección, serán las únicas supervivientes. Dicho de otra forma, la presencia del antibiótico confiere a la bacteria mutante una ventaja «darwiniana» que le permite prevalecer sobre las bacterias normales. La frecuencia de aparición de cambios accidentales en la secuencia de bases del cromosoma bacteriano y el grado de resistencia generado en cada mutación varían según el microorganismo, el mecanismo de resistencia y el antibiótico que se considere. También se puede adquirir ADN procedente de otras bacterias mediante transformación (captación de ADN libre presente en el medio), transducción (transferencia de material genético de una bacteria a otra mediante bacteriófagos) o conjugación. Este último proceso es el más importante y consiste en la transferencia de ADN por contacto directo entre dos bacterias. En estos casos el material genético transferido es un plásmido. Los genes de resistencia habitualmente están en transposones, que son secciones de ADN con capacidad de pasar de un plásmido a otro, lo que facilita la diseminación de los determinantes de la resistencia. A veces, los transposones pueden insertarse en un cromosoma, lo que reduce su transmisibilidad pero incrementa su es275

Procedimientos y terapéuticas

tabilidad. Actualmente se conocen las bases genéticas de los mecanismos de resistencia de muchos antibióticos, pero su explicación detallada excede los objetivos de este capítulo. Desde un punto de vista bioquímico, la resistencia antimicrobiana de las bacterias puede explicarse por uno o varios de los mecanismos descritos en la Figura 16. 3.1. Producción de enzimas inactivadoras del antimicrobiano

Las más frecuentes son las betalactamasas, que hidrolizan la unión amida del anillo betalactámico, inactivando su capacidad antimicrobiana. Muchas especies bacterianas producen betalactamasas cromosómicas y, ocasionalmente, también plasmídicas, que se diferencian en su estructura bioquímica. La producción de betalactamasas es el mecanismo fundamental de resistencia de los bacilos gramnegativos entéricos, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis y Neisseria gonorrhoeae. Estas enzimas tienen un peso molecular superior a los 20.000 daltons, lo que no supone una dificultad para su excreción al exterior en el caso de

las bacterias grampositivas, pero que impide que atraviesen la pared bacteriana de las gramnegativas. En estos casos, las betalactamasas quedan atrapadas en el espacio periplásmico, lo que incrementa significativamente su rendimiento. La producción de betalactamasas por parte del patógeno puede ser estimulada por la presencia de un antimicrobiano (inducible) o ser constitutiva. La estabilidad de un antibiótico frente a las betalactamasas puede conseguirse mediante determinadas modificaciones estructurales de la molécula. Éste es el caso de las cefalosporinas de tercera generación (introducción de un radical voluminoso en el grupo amino) o de las cefamicinas (sustitución del hidrógeno del C6 de las penicilinas o del C7 de las cefalosporinas por un radical alfa-metoxi). Además del ácido clavulánico, otros inhibidores de betalactamasas, como sulbactam o tazobactam, son útiles en el tratamiento de infecciones causadas por patógenos productores de betalactamasas, tanto grampositivos como gramnegativos. La función de estos inhibidores es aumentar la cantidad de betalactámico que alcanza su objetivo. Por tanto, si el organismo no es intrínsecamente

Pared celular de la bacteria

Antimicrobiano

Porinas

` Lactamasas

Figura 1. Mecanismos de resistencias a antimicrobianos. 1) Producción de enzimas inactivadoras (betalactamasas). 2a) Disminución de la permeabilidad de la pared bacteriana. 2b) Sistemas de expulsión activa del antimicrobiano. 3) Modificación de la diana del antimicrobiano (PBPs mutadas). 276

Antibióticos

susceptible al betalactámico, el hecho de añadir un inhibidor de las betalactamasas no mejorará su actividad7. Las enzimas modificadoras de los aminoglucósidos y la cloranfenicol acetiltransferasa son otras enzimas inactivantes. Los macrólidos, lincosamidas y tetraciclinas también pueden ser inactivadas por este mecanismo. 3.2. Modificación de la diana del antimicrobiano

Los antibacterianos ejercen su acción bloqueando la actividad de enzimas esenciales para la supervivencia del microorganismo. Sin embargo, las bacterias son capaces de modificar ligeramente la estructura espacial de estas enzimas sin comprometer su función en la fisiología bacteriana, pero modificando sustancialmente la afinidad por el antimicrobiano. En otras situaciones, la resistencia se debe a la sobreproducción de la enzima o a la producción de enzimas distintas que tienen la misma función. Este último es el caso de la adquisición plasmídica de dihidropteroato sintasa y tetrahidrofolato reductasa resistentes a la acción de las sulfonamidas y el trimetoprim, o la presencia de una PBP nueva que no se une a los betalactámicos en el caso de S. aureus resistente a la oxacilina. La reducción de la susceptibilidad del neumococo a los betalactámicos es el resultado de la modificación de PBP esenciales, de forma que la interacción con el antibiótico tiene lugar a concentraciones más altas que en las PBP de las cepas sensibles. En las cepas más resistentes, las PBP modificadas (mutadas) no pueden ser aciladas por penicilina incluso a concentraciones mil veces mayores que las que lo consiguen en las PBP de cepas sensibles8. Por tanto, en el caso del Streptococcus pneumoniae resistente a los betalactámicos, el antibiótico no es modificado ni destruido por hidrólisis, sino mal reconocido. En la mayor parte de los países europeos, el mecanismo más importante de resistencia a macrólidos se produce por la alteración (metilación) del receptor ribosomal, codificado por el gen erm, que condiciona resistencias de alto nivel. En las fluoroquinolonas las modificaciones en la diana se producen de forma secuencial. Con el neumo-

coco, por ejemplo, una mutación inicial en el gen parC, que codifica la topoisomerasa IV, condiciona una resistencia de bajo nivel. Una segunda mutación en el gen gyrA, que codifica la subunidad Gyr A de la girasa ADN, da como resultado una resistencia de alto nivel. Aunque existe resistencia cruzada, las nuevas quinolonas suelen permanecer activas frente a cepas que han desarrollado resistencias a quinolonas de generaciones anteriores. Esto es debido, probablemente, a que las diferentes fluoroquinolonas interactúan con diferentes regiones de las topoisomerasas9. 3.3. Disminución de la permeabilidad de la pared bacteriana

Para que un antibiótico ejerza los efectos biológicos deseados debe atravesar diversas barreras. Las porinas son canales de naturaleza proteica a través de los cuales las sustancias hidrosolubles atraviesan las membranas celulares. Las alteraciones en el número o en la configuración de las porinas pueden reducir la velocidad de difusión del antimicrobiano e impedir que alcance su diana. En el caso de los betalactámicos, el enlentecimiento para cruzar la pared de la bacteria aumenta el rendimiento de las betalactamasas situadas en el espacio periplásmico. 3.4. Sistemas de expulsión activa del antimicrobiano

Otro sistema que puede disminuir la concentración del fármaco en el interior celular es su bombeo al exterior por mecanismos específicos10. Las bacterias poseen proteínas de membrana que funcionan como bombas de excreción de diversos productos residuales o tóxicos, incluidos los antimicrobianos. La sobreexpresión de alguno de estos mecanismos fisiológicos de excreción puede disminuir la concentración de antibióticos (como fluoroquinolonas, tetraciclinas o betalactámicos) en el interior de la célula bacteriana. En estas circunstancias, la captación del antibiótico se produce con la misma rapidez que en las células sensibles pero, a diferencia de éstas, el fármaco es bombeado inmediatamente al exterior. La resistencia a macrólidos también se puede pro277

Procedimientos y terapéuticas

ducir por un mecanismo de bomba de achique citoplasmática (gen mef ), que condiciona resistencias de bajo nivel. 4. PRINCIPIOS FARMACOCINÉTICOS Y FARMACODINÁMICOS

La resistencia antibiótica se puede definir desde un punto de vista genético, microbiológico (fenotípico) y farmacocinético/farmacodinámico (clínico). La resistencia genética indica que una determinada cepa de un microorganismo posee un gen que codifica un mecanismo de resistencia como los que se han mencionado en el apartado anterior, mientras que la resistencia microbiológica implica que la concentración mínima inhibitoria (CMI) del antibiótico frente a la cepa en cuestión es particularmente elevada. Ninguno de estos dos conceptos de resistencia es suficiente para predecir la existencia de una resistencia clínicamente significativa, que se define como el fracaso de un determinado régimen antimicrobiano para alcanzar los valores óptimos de los parámetros farmacocinéticos/farmacodinámicos requeridos para actuar con eficacia. Esta última noción de resistencia es más útil desde el punto de vista terapéutico y viene determinada, no sólo por la presencia de una resistencia genética o fenotípica, sino también por el fármaco considerado, su dosis y la posología elegida. Los principios farmacocinéticos y farmacodinámicos constituyen, pues, la base científica del uso racional de los antimicrobianos. A continuación se repasarán algunos de los aspectos más significativos11-13. 4.1. Concentración mínima inhibitoria y concentración mínima bactericida

La medida tradicional de la interacción de un antibiótico con un microorganismo es la CMI, definida como la menor concentración de antimicrobiano que inhibe el crecimiento visible de un inóculo de 105 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml. Una vez conocida la CMI, se pueden efectuar subcultivos en medio sólido (agar sangre u otros, según el microorganismo) de todos los tubos o pocillos sin crecimiento macroscópico (con concentraciones de antimi278

crobiano superiores a la CMI) para conocer a qué concentración se produce una reducción igual o mayor al 99,9% del inóculo inicial. Esta concentración se conoce como concentración mínima bactericida (CMB), que se define, por tanto, como la menor concentración de antimicrobiano que destruye el 99,9% de un inóculo de 105 UFC/ml. Ambas magnitudes se expresan en µg/ml o mg/l y son específicas para cada antibiótico y cada microorganismo. Según la concentración de antimicrobiano requerida para inhibir el crecimiento celular (puntos de corte), se considerará a los patógenos como sensibles o resistentes. Habitualmente la CMB es la misma o como mucho una o dos diluciones mayor que la CMI. Cuando la CMB es muy superior a la CMI se habla de que el microorganismo tiene «tolerancia» fenotípica. Aunque la CMI y CMB proporcionan una información muy útil acerca de la actividad intrínseca de los antimicrobianos, no están exentas de limitaciones. En primer lugar, en su cálculo se utilizan medios artificiales en condiciones que, a menudo, son significativamente diferentes (pH, oxígeno, cationes, etc.) de las que se encuentran en el foco de la infección; los puntos de corte, relacionados con los niveles séricos, pueden no representar la concentración libre de antimicrobiano en el lugar de la infección; la valoración de la prueba, basada en la visualización o no de crecimiento, puede estar sometida a errores; además, la lectura habitual a las 24 horas difícilmente representará el resultado de un tratamiento que puede durar semanas o meses; por último, la evaluación de la sensibilidad in vitro se realiza enfrentando una cantidad fija de microorganismos y de antibiótico, y constituye un proceso estático y no dinámico, como acontece en la realidad. Al emplear cantidades fijas de bacterias, no puede predecirse si la CMI o la CMB serán las mismas cuando exista una concentración más elevada de patógenos (como la que puede encontrarse en determinadas situaciones clínicas). En este contexto se define como «efecto inóculo» a aquella situación en la que al aumentar el inóculo se incrementa la CMI. Esto justificaría el empleo de dosis altas de antibióticos en las fases iniciales del tratamiento de infecciones graves. En general, se observa un efecto inóculo significativo con bacterias que poseen betalactamasas. Los inóculos

Antibióticos

grandes (>106 UFC/ml) estimularían la producción de estas enzimas inactivadoras y también podrían facilitar la aparición de mutantes resistentes bajo la «presión selectiva» de un antimicrobiano. Para ciertos antibióticos, como las quinolonas de primera generación o los tuberculostáticos, la probabilidad de encontrar una mutante con alto grado de resistencia en el seno de una población bacteriana es de 10–5-10–6. En la mayoría de las infecciones la densidad de la población bacteriana supera ampliamente estas cifras, de modo que el tratamiento con estos antibióticos supone un riesgo elevado de selección de mutantes resistentes. En estos casos, la asociación de dos antimicrobianos con mecanismos de acción diferentes reduce la probabilidad de aparición de mutantes resistentes simultáneamente a ambos fármacos al producto del índice de resistencias de cada uno por separado, es decir 10–10-10–12. Con otros antibióticos, como los aminoglucósidos, las fluoroquinolonas o los glucopéptidos, la aparición de mutantes resistentes en una población bacteriana es del orden de 10–8-10–9. Por último, los organismos en grandes inóculos pueden crecer más lentamente que en los inóculos que se emplean en condiciones de laboratorio para determinar la CMI, lo que puede disminuir la eficacia de fármacos como los betalactámicos, que son más eficaces frente a bacterias que se están dividiendo14. 4.2. Formas de actuación de los antimicrobianos

Algunos antimicrobianos tienen una actividad «concentración dependiente». Es decir, su eficacia depende básicamente de la presencia de elevadas concentraciones del fármaco por encima de la CMI en contacto con las bacterias. Por tanto, interesará administrar dosis altas de antibiótico con intervalos prolongados entre ellas. Los antimicrobianos con esta forma de actuación incluyen básicamente a los aminoglucósidos, fluoroquinolonas y cetólidos. Por el contrario, los antibióticos que bloquean la síntesis de la pared bacteriana (betalactámicos, glucopéptidos), las tetraciclinas, los macrólidos, las lincosamidas y las oxazolidinonas ejercen un efecto de intensidad proporcional al período de tiempo que permanecen por encima de la CMI y si-

guen, por tanto, un modelo «dependiente del tiempo». En otras palabras, la eficacia del antimicrobiano en estos casos depende fundamentalmente de la mayor duración del contacto entre concentraciones del fármaco por encima de la CMI y la bacteria. La capacidad bactericida del antibiótico se satura a concentraciones de 45 veces la CMI y su eficacia sólo aumentará si prolongamos la duración de estas concentraciones14,15. Para conseguir un tiempo de actividad antimicrobiana prolongado es necesario adecuar el intervalo entre dosis consecutivas a períodos no superiores a 4-6 veces la vida media del fármaco y dar preferencia a antibacterianos con vida media larga o administrarlos en perfusión continua. Estrechamente relacionado con el anterior, y con gran interés práctico en la interacción de los antimicrobianos y las bacterias, está el denominado «efecto postantibiótico» (EPA). Este fenómeno consiste en la supresión del crecimiento bacteriano tras una exposición a un antibiótico o, dicho de otro modo, el tiempo que tarda un organismo en recuperarse de los efectos producidos por el antimicrobiano. Las concentraciones subinhibitorias del antibiótico inducen cambios morfológicos (filamentación) en la bacteria, enlentecen su replicación y determinan una mayor susceptibilidad a la fagocitosis y a la destrucción por parte de los leucocitos. Por este motivo, el EPA tiende a ser más largo in vivo que in vitro12,14. Cuando un antibiótico posee un EPA, se podrá diseñar una pauta de dosificación que permita descender la concentración del antibiótico por debajo de la CMI durante una parte del intervalo de dosificación sin compromiso de la eficacia. Con los grampositivos existe un EPA sustancial para la mayoría de los antibióticos. Por el contrario, el EPA para los gramnegativos es más variable. En general, los agentes que inhiben la síntesis de la pared celular no tienen EPA contra los gramnegativos, o éste es mínimo. Por el contrario, las fluoroquinolonas y los agentes que inhiben la síntesis proteica o de ARN, tales como los aminoglucósidos, cloranfenicol, tetraciclinas, o la rifampicina, sí tienen EPA contra los gramnegativos. La duración del EPA varía según la particular combinación antimicrobiano-microorganismo (Tabla II)16. 279

Procedimientos y terapéuticas

TABLA II Factores que influyen en la duración del efecto postantibiótico

Tipo de antimicrobiano Tipo de microorganismo Concentración del antimicrobiano Duración de la exposición Tamaño del inóculo Combinación terapéutica Velocidad de crecimiento del organismo Defensas del huésped Técnica empleada

4.3. Índices de eficacia antibiótica

Concentración del antibiótico mg • l–1

Los índices de eficacia antibiótica más interesantes para el clínico son aquellos en los que se evalúan de forma conjunta los datos farmacocinéticos (interacción entre el antimicrobiano y el paciente) y farmacodinámicos (interacción entre el antibiótico y el microorganismo). En este sentido, las tres magnitudes fundamentales son el cociente entre la concentración sérica máxima (Cmax) y la CMI o «cociente inhibitorio», el tiempo que la concentración del antibiótico está por encima de la CMI (t > CMI), y

el área que encierra la curva concentracióntiempo (o «área bajo la curva» [ABC]) por encima de la CMI (Fig. 2). Para los antibióticos que siguen un modelo dependiente del tiempo en la forma de ejercer sus efectos antimicrobianos y tienen un EPA mínimo o moderado (betalactámicos, macrólidos y oxazolidinonas), el predictor de la eficacia terapéutica más útil es el tiempo que los niveles séricos están por encima de la CMI. El ABC en relación con la CMI (ABC/CMI) puede emplearse para predecir la eficacia en antibióticos tiempo-dependientes y EPA prolongados (azitromicina, tetraciclinas y estreptograminas). Diversos estudios realizados sobre modelos de infección en animales y en humanos han demostrado que no es necesario que la concentración del antibiótico permanezca por encima de la CMI durante todo el intervalo entre las dosis para ejercer una suficiente actividad antimicrobiana. Para la mayoría de los betalactámicos y macrólidos, la máxima actividad bactericida frente a patógenos del tracto respiratorio se ha observado cuando los niveles séricos permanecen por encima de la CMI durante al menos un 40-50% del intervalo entre las dosis. No obstante, estos porcentajes pueden variar según la molécula concreta que utilicemos (menores para

Cmax

ABC CMI t > CMI

tmax

Tiempo (h)

Figura 2. Curva concentración-tiempo en la que se reflejan las principales magnitudes farmacocinéticas y farmacodinámicas de interés clínico. ABC, área bajo la curva; refleja la cantidad de antibiótico biodisponible entre el tiempo cero (t0) e infinito. También puede considerarse sólo el área que encierra la curva por encima de la CMI (línea punteada) o ABC/CMI. CMI, concentración mínima inhibitoria del fármaco. Cmax: concentración máxima del antibiótico. t > CMI, tiempo en que los niveles del antibiótico se encuentran por encima de la CMI. 280

Antibióticos

carbapenemas y algo superiores para las cefalosporinas), las especies bacterianas (e incluso la cepa) a tratar y el mecanismo de acción del antibiótico. En determinadas circunstancias clínicas pueden requerirse niveles por encima de la CMI durante todo el intervalo entre las dosis17. La magnitud de la concentración de estos fármacos y de la relación ABC/CMI también es importante en algunas situaciones, como cuando el inóculo bacteriano es grande, cuando existen poblaciones resistentes o cuando el lugar de la infección es de difícil penetración. Con los agentes clasificados como concentración-dependientes y que tienen EPA prolongado (aminoglucósidos, fluoroquinolonas y cetólidos), las variables que se han asociado con su eficacia antibacteriana son el cociente ABC/CMI y la relación Cmax/CMI o cociente inhibitorio. Los aminoglucósidos consiguen una eficacia superior al 90% cuando el cociente inhibitorio es superior a 8-10. Para las fluoroquinolonas el mejor predictor es la relación ABC/CMI, de la que se requieren valores de entre 25 y 30 para el tratamiento de las infecciones neumocócicas y significativamente más altos para tratar infecciones por gramnegativos. Un cociente inhibitorio elevado también es generalmente importante para evitar la aparición de mutantes resistentes16. En este sentido, un concepto interesante es el de «concentración preventiva de mutantes» (CPM), que es la mínima concentración de antibiótico que impide el crecimiento de mutantes resistentes en un solo paso cuando el microorganismo en cuestión se expone, en inóculo elevado (p. ej., 1010 UFC/ml), al antimicrobiano18. Cuando aparecen resistencias bacterianas por mutaciones en un solo paso, la CMI aumenta sólo unas tres o cuatro veces, lo que hace que, dependiendo de la susceptibilidad inicial al antibiótico, la bacteria caiga o no en la categoría de resistente. Por esta razón, las resistencias aparecen más a menudo en determinados géneros bacterianos, como la Pseudomonas aeruginosa, y con antibióticos sólo «marginalmente» activos frente a ellos. La CPM es superior a la CMI ya que, como se ha señalado antes, ésta se determina con inóculos más bajos (105 UFC/ml) y puede no detectar la presencia de mutantes resistentes en un solo paso. De esta manera, se establece lo que se conoce como «ventana de

selección de mutantes», que es la diferencia entre la CPM y la CMI y que, idealmente, debería ser lo más estrecha posible. Por tanto, para prevenir la aparición de mutantes, especialmente durante el tratamiento, sería deseable emplear antibióticos con elevada actividad intrínseca y a dosis altas, de forma que la concentración alcanzada en el foco de la infección supere al menos ocho veces la CMI frente al microorganismo responsable. En el caso de antibióticos de los que sea imposible conseguir concentraciones iguales o superiores a la CPM en el foco de la infección se debe plantear la posibilidad de realizar un tratamiento combinado. 5. ELECCIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO

En la actualidad contamos con un extraordinario arsenal antimicrobiano integrado por más de 50 penicilinas, 70 cefalosporinas, un monobactam, 3 carbapenems, 3 inhibidores de las betalactamasas, una docena de tetraciclinas, 8 aminoglucósidos, 10 macrólidos, 2 lincosamidas, un cetólido, una veintena de quinolonas, nuevas estreptograminas, glucopéptidos, anfenicoles, rifamicinas y oxazolidinonas, además de otros compuestos de menor uso. A pesar de esta amplia oferta, la elección de un antibiótico seguro y eficaz no siempre es fácil. Algunas consideraciones previas antes de la instauración de un tratamiento antibiótico pueden ayudar a su correcta selección. 5.1. ¿Está indicado el tratamiento con antimicrobianos?

Muchas de las manifestaciones clínicas que sugieren una infección bacteriana (fiebre, leucocitosis, escalofríos, comienzo agudo de los síntomas, etc.) pueden deberse a enfermedades no infecciosas o estar causadas por agentes no bacterianos. Además de una minuciosa historia clínica y una detallada exploración física, la gravedad del cuadro, la edad del paciente y la existencia o no de enfermedades subyacentes, son consideraciones muy importantes a tener en cuenta en la decisión de iniciar o no un tratamiento antibiótico. 281

Procedimientos y terapéuticas

5.2. ¿Se han obtenido muestras para el diagnóstico etiológico?

En general, antes de iniciar un tratamiento antibiótico, se deben obtener muestras de sangre y otros especímenes biológicos para su cultivo en medio adecuado. Tras el aislamiento de los microorganismos mediante cultivo, su identificación y el estudio de su sensibilidad, se podrá ajustar el tratamiento instaurado inicialmente. Sin esta información, incluso en el paciente que presenta una buena evolución, será difícil determinar qué fármacos mantener o retirar. Además, es excepcional no poder demorar el inicio del tratamiento hasta disponer de la información proporcionada por la tinción rápida de los fluidos obtenidos, lo que a menudo permite instaurar un tratamiento más fundamentado. Entre estos métodos de diagnóstico muy rápido cabe destacar la tinción de Gram, la de Ziehl-Neelsen o la de Giemsa. También pueden utilizarse técnicas que permiten la detección rápida de antígenos bacterianos en distintas muestras biológicas u otros procedimientos basados en la biología molecular. Estas últimas son técnicas especialmente útiles en el diagnóstico causal de procesos infecciosos en pacientes que han recibido antibióticos previamente o en aquellos cuadros originados por microorganismos difícilmente cultivables o de crecimiento lento. 5.3. ¿Cuáles son los patógenos más probablemente implicados en la infección?

Con frecuencia no disponemos de una información microbiológica suficiente en el momento de iniciar un tratamiento antibiótico y éste debe instaurarse de forma totalmente empírica. La antibioterapia empírica se realiza basándose en la mayor o menor probabilidad de que determinados patógenos estén implicados en la infección que se quiere tratar. El

Vd =

lugar de la infección, las circunstancias epidemiológicas locales, la gravedad del episodio, la edad del paciente y sus enfermedades subyacentes y la administración previa de antibióticos o no son algunas de las claves que permiten establecer una sospecha etiológica racional e instaurar un tratamiento antibiótico empírico acorde. 5.4. ¿Qué tipo de antibiótico es el más adecuado?

Un aspecto importante en la elección de un antibiótico es su capacidad de penetración en el foco infeccioso. Para describir la distribución del fármaco en el organismo se utiliza un concepto farmacocinético denominado «volumen de distribución» (Vd) aparente. El Vd hace referencia al tamaño que necesitaría tener un compartimiento que contuviera la cantidad total de antimicrobiano administrada pero a la misma concentración que la que se encuentra en el plasma. Es importante señalar que el Vd no hace referencia necesariamente a ninguna cavidad o compartimiento anatómico real sino a una construcción matemática12,14,15. Debe verse, por tanto, como una constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad de antibiótico presente en el organismo y su concentración plasmática (Fig. 3). El término «aparente» deriva de la consideración del organismo como un compartimiento único en el que el fármaco está uniformemente distribuido. Un antibiótico que queda confinado al espacio intravascular tendrá una concentración plasmática alta en relación con la cantidad de fármaco administrada y, por tanto, su Vd será bajo. Por el contrario, si un antimicrobiano se distribuye ampliamente en los tejidos, las células o los líquidos intersticiales, tendrá relativamente bajas concentraciones plasmáticas y, por tanto, un gran Vd. En general, se considera que si el Vd de un antimicrobiano es menor de 0,06 l/kg el fármaco queda confinado

Dosis Cp inmediatamente después – Cp inmediatamente antes de la administración Figura 3. Fórmula del volumen de distribución (Vd). Cp, concentración plasmática.

282

Antibióticos

en el espacio intravascular y si supera 0,6 l/kg se acumula en el espacio intracelular y podría ser eficaz en el tratamiento de microorganismos intracelulares. Los betalactámicos, los glucopéptidos y los aminoglucósidos, debido a su polaridad, no pasan a través de las membranas lipídicas y apenas penetran en el citoplasma de los macrófagos alveolares. Por el contrario, los macrólidos, los azálidos, la clindamicina y los cetólidos utilizan los canales de los nucleósidos para penetrar muy rápidamente en el interior celular, aunque su eficacia final no se podrá predecir necesariamente del valor del Vd, sino que dependerá de la localización intracelular preferente del microorganismo y del antibiótico, de la situación metabólica del patógeno y de la actividad del antibiótico en las condiciones del medio. Así, por ejemplo, el pH ácido del fagolisosoma inactiva en gran medida a los macrólidos y las fluoroquinolonas. Aunque el Vd puede dar una información útil acerca de la extensión de la distribución tisular, no indica necesariamente dónde se distribuye el antibiótico. Por ejemplo, el hecho de que un antimicrobiano tenga un alto Vd no implica necesariamente que penetre en el líquido cefalorraquídeo o en el tejido prostático. Por tanto, conocer el lugar de la infección y si penetra o no adecuadamente el antibiótico en ese lugar es de importancia capital. Desde el punto de vista respiratorio, la infección puede localizarse en tres «compartimientos»: la mucosa bronquial, la cavidad pleural y el parénquima pulmonar. La concentración de un antibiótico en las secreciones bronquiales

dependerá básicamente del gradiente de concentración creado a cada lado de la pared bronquial, lo que se puede conseguir administrando dosis altas del antimicrobiano. La liposolubilidad, un bajo grado de ionización y una escasa fijación proteica también favorecen la difusión del fármaco. En líneas generales, la concentración de los betalactámicos y aminoglucósidos en la secreción bronquial no supera el 30% de la conseguida en el suero, al contrario de lo que ocurre con los macrólidos o las fluoroquinolonas, que pueden alcanzar concentraciones superiores a las séricas. En el caso de la infección pleural, aunque la inflamación puede facilitar la difusión del antibiótico, la relación entre la superficie de aporte del antibiótico (superficie vascularizada) y el volumen de líquido pleural (empiema), es muy desfavorable y la difusión de todos los antibióticos se produce muy lentamente. Lo mismo sucede con abscesos, hematomas y tejidos isquémicos o necróticos (efecto cavidades). Además, el ambiente anaeróbico o hiperosmolar, el pH ácido y los detritus celulares incrementan la CMI de algunos antibióticos. En el caso del parénquima pulmonar, la concentración de la mayoría de los antibióticos tiende a ser igual a la sérica dado que existe una extensa superficie de difusión por unidad de volumen (Tabla III). En general, si la infección es leve y el paciente no está inmunodeprimido, los agentes bacteriostáticos y bactericidas son igual de eficaces. No obstante, en situaciones más graves es preciso elegir un antibiótico bactericida. Los efectos secundarios del fármaco o la hipersensibilidad del individuo al mismo también

TABLA III Concentraciones que alcanzan distintos tipos de antibióticos en diferentes compartimientos en relación con sus niveles séricos

Secreción bronquial

Intersticio pulmonar

Macrófagos alveolares

Líquido pleural

Betalactámicos Aminoglucósidos Macrólidos

20% 30% Mayor o igual

Menor o igual Menor o igual Mayor o igual

Inferior Inferior Inferior

Fluoroquinolonas

Mayor o igual

Inferior Inferior Más de 10 veces superior 1-10 veces superior

Inferior

283

Procedimientos y terapéuticas

influirán decisivamente en la elección del antibiótico. Finalmente, en una época de necesaria contención del gasto farmacéutico, es conveniente elegir siempre el antibiótico de menor coste entre aquellos que hayan demostrado utilidad en casos semejantes y para los que el microorganismo sea sensible. Hay que tener en cuenta que en el coste del tratamiento antibiótico influye no sólo el precio del fármaco, sino también la frecuencia con que hay que administrarlo, el número de fármacos empleado, la vía de administración y la necesidad o no de medir niveles séricos por razones de toxicidad. 5.5. ¿Es necesaria la asociación de antimicrobianos?

Como ya se ha comentado anteriormente, la asociación de dos antibacterianos con mecanismos de acción diferentes reduce la posibilidad de selección de una mutante que sea resistente a ambos fármacos, a valores de densidad de población bacteriana que habitualmente no se encuentran en situaciones clínicas. Una asociación prescrita con esta intención sólo estará justificada en la fase inicial del tratamiento, cuando la carga bacteriana es muy alta. Posteriormente, se debe planear un régimen de monoterapia para disminuir la «presión selectiva» sobre la población bacteriana de las mucosas. La asociación de antibióticos puede fracasar porque pueden generarse resistencias cruzadas entre los fármacos empleados. Así, por ejemplo, determinados cambios en la membrana externa de los gramnegativos, desarrollados como mecanismo de resistencia a un antibiótico, pueden impedir que otros compuestos, no relacionados químicamente, alcancen el interior de la célula y ejerzan su acción antibacteriana. También cabe la posibilidad de que sólo uno de los fármacos empleados alcance una concentración adecuada en el foco de la infección y, por consiguiente, se esté administrando una monoterapia encubierta. La combinación de antibióticos que bloquean en pasos sucesivos la síntesis del peptidoglicano puede ser sinérgica. En cambio, la asociación de dos betalactámicos es indiferente o incluso antagónica, si uno de ellos induce la producción de betalactamasas que inactivan 284

al otro. La asociación de antibacterianos que actúan sobre la misma región del ribosoma también puede ser antagónica, excepto en el caso de las estreptograminas. Por último, la asociación de sulfametoxazol con trimetoprim también es sinérgica. Cuando la CMI de un antimicrobiano frente a un determinado patógeno está muy próxima a la concentración que alcanza en el foco de la infección, es aconsejable la combinación de antibióticos. Si la infección a tratar es muy grave (shock séptico), la etiología del cuadro es polimicrobiana o el paciente está inmunodeprimido, también se deben asociar dos o más antibióticos para aumentar el espectro de actividad. La eliminación de una población bacteriana de difícil erradicación o la reducción de la liberación de endotoxina podrían justificar algunas asociaciones. Los inconvenientes de asociar antibacterianos están relacionados con el coste, el incremento de la toxicidad, la aparición de flora resistente y, como ya se ha mencionado, la posibilidad de efectos antagónicos. 5.6. ¿Qué tipo de paciente se va a tratar?

Algunas características de los pacientes van a tener una gran influencia en la elección del tratamiento antimicrobiano. Determinadas anomalías genéticas o metabólicas han de considerarse antes de la selección del antibiótico ya que, por ejemplo, los pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa pueden desarrollar un cuadro de hemólisis tras la administración de sulfonamidas y nitrofurantoína. La edad del paciente puede condicionar la absorción y la eliminación de algunos antibióticos porque en las edades extremas de la vida el pH gástrico es menos ácido y la función renal no está plenamente desarrollada o está disminuida. Las tetraciclinas y las quinolonas también deben emplearse con mucha precaución en niños pequeños por su posible efecto sobre los huesos en desarrollo y sobre los cartílagos en crecimiento, respectivamente. El embarazo es otro factor determinante en la prescripción de antimicrobianos, ya que muchos de ellos atraviesan la placenta y pueden ser teratogénicos. La mayoría de las penicilinas y cefalosporinas se consideran seguras. Durante el emba-

Antibióticos

razo se produce un aumento del volumen de distribución, lo que puede requerir un incremento de la dosis de algunos antibióticos. Finalmente, algunas enfermedades subyacentes, sobre todo las que afectan a la función hepática o renal, pueden obligar a modificar la pauta de administración y a realizar mediciones de los niveles sanguíneos del fármaco para evitar toxicidad. Además, en los pacientes diabéticos los antibióticos administrados por vía intramuscular pueden absorberse de forma irregular. 5.7. ¿Cuál es la dosis apropiada?

El modo en que ejerce su acción antibacteriana (dependiente de la concentración alcanzada o del tiempo de contacto entre la bacteria y concentraciones del antibiótico por encima de la CMI) y su EPA son los factores que intervienen en la planificación de la posología de un antimicrobiano, tanto en lo que se refiere a las dosis como al intervalo entre ellas. La aplicación de estos conceptos en la práctica clínica constituye, por ejemplo, la base racional de la administración única diaria de los aminoglucósidos. El conocimiento de la «semivida de eliminación» es el otro factor a la hora de delimitar la posología de los antibióticos. La velocidad con la que se elimina un fármaco es lo que se conoce como media vida, o mejor denominada, semivida o hemivida de eliminación. Este concepto es aplicable a fármacos que tienen una cinética de eliminación de primer orden (es decir, la velocidad de eliminación es proporcional a la concentración del fármaco), y se define como el tiempo que tarda en reducirse a la mitad la concentración de un determinado fármaco. La semivida de eliminación depende fundamentalmente de dos factores: el aclaramiento plasmático y el Vd, aumentando cuando el Vd es mayor o cuando disminuye el aclaramiento (Fig. 4). Dicho de otra forma, puede haber alteraciones en la eliminación de

T1/2 = 0,639 ·

Volumen de distribución Aclaramiento plasmático

Figura 4. Fórmula de la semivida de eliminación (T1/2).

un antimicrobiano debido a que cambia el Vd (insuficiencia cardiaca) o la media vida del fármaco (p. ej., porque aumente su fijación proteica, o haya hipoproteinemia). La vía de eliminación del fármaco también es importante para decidir la indicación y dosificación del mismo. Por ejemplo, si un antibiótico se elimina por vía renal, puede ser útil en una infección urinaria y puede que sea necesario modificar su dosis en caso de insuficiencia renal. Cuando se administran dosis sucesivas de un antimicrobiano, se van acumulando en el organismo hasta que se alcanza un estado de equilibrio, que es la situación en la que la cantidad de fármaco administrada en una dosis equivale a la cantidad eliminada en el intervalo entre las dosis. El tiempo requerido para alcanzar esta situación de meseta o «estado estable» depende también de la media vida del fármaco. Para la mayoría de las situaciones clínicas, se asume que el estado de meseta de las concentraciones máximas y mínimas se alcanza tras cuatro o cinco medias vidas. Del mismo modo, podemos asumir que cuando ha finalizado la administración de un antibiótico y han transcurrido cuatro o cinco medias vidas, su concentración plasmática es cero (Fig. 5). También es importante el conocimiento de la hemivida de eliminación de cara a administrar una «dosis de carga» cuando se va a tratar un proceso grave con un fármaco de media vida larga (más de 3 horas) y es preciso alcanzar rápidamente el estado de meseta. Se calcula multiplicando la concentración plasmática que se desea alcanzar por el Vd. Por tanto, las alteraciones en las características de la eliminación del fármaco (disfunción hepática y renal, fundamentalmente) no afectan a la dosis de carga, aunque sí son factores a tener en cuenta en la dosis de mantenimiento. Asimismo, la existencia de edema y la acumulación de agua en el tercer espacio originan aumentos del Vd de algunos antimicrobianos de distribución fundamentalmente extracelular (aminoglucósidos, glucopéptidos y betalactámicos), lo que supondrá una disminución significativa de la concentración máxima alcanzada y hará necesaria una dosis de carga para alcanzar la concentración sérica deseada14. El grado de «fijación a las proteínas» plasmáticas es un factor importante en la activi285

log concentración

Procedimientos y terapéuticas

No « estado estable»

B. « Estado estable» Tiempo

dosis

Figura 5. Estado estable de un antibiótico.

dad de un antimicrobiano. La CMI de antibióticos que tienen un porcentaje elevado de unión a proteínas aumenta cuando se añade albúmina o suero a una preparación. Esto indica que sólo la fracción libre es la biológicamente activa. Un grado de fijación proteica superior al 80-90% se considera significativo. Se ha de tener en cuenta, no obstante, que al aumentar la unión a proteínas aumenta la semivida de eliminación en aquellos antimicrobianos eliminados únicamente por filtración glomerular y, por tanto, aumenta el tiempo de contacto entre el fármaco y la bacteria17. 5.8. ¿Cuál es la mejor vía de administración del antibiótico?

Una vez elegido el antibiótico y la pauta de dosificación, la siguiente decisión será la vía a utilizar para administrarlo. En líneas generales, se debe emplear la vía parenteral cuando el cuadro clínico es grave, y la vía intravenosa es obligada en casos de hipotensión o en presencia de diátesis hemorrágicas. La decisión de qué vía de administración utilizar también está estrechamente ligada a conceptos farmacocinéticos de gran interés. La absorción, la distribución, la metabolización y la excreción de un antimicrobiano, considerados de forma global, condicionan la presencia de una determinada concentración de antimicrobiano, en un determinado momento y en un determina286

do lugar. La absorción es el proceso por el que pasa el antibiótico desde el momento en que se administra hasta que llega a la sangre. Este concepto se aplica a cualquier vía de administración salvo, por razones evidentes, a la intravenosa. Por cualquiera de las otras posibles vías de administración, el fármaco será absorbido en un determinado porcentaje, a una determinada velocidad, alcanzando en un determinado tiempo (tmax), un pico de concentración o Cmax. El área que encierra la curva concentracióntiempo o ABC, refleja la cantidad de antibiótico biodisponible entre el tiempo 0 e infinito, teniendo en cuenta que la concentración plasmática cae de forma exponencial. Si la Cmax la medimos en µg · ml–1, y el tiempo máximo en horas, el ABC vendrá dado en µg · h · ml–1. Obviamente, para los fármacos que se administran por vía intravenosa, la concentración máxima se alcanza en el momento 0 y el tmax es, lógicamente, 0 (Fig. 2). Íntimamente relacionado con los conceptos previos está el de biodisponibilidad, definido como el cociente entre el ABC obtenida con una dosis del antimicrobiano administrada por vía oral (Fig. 6, A) y el ABC tras la administración de la misma dosis por vía intravenosa (Fig. 6, B). El conocimiento de la biodisponibilidad puede ayudar a la toma de decisiones terapéuticas. Así, fármacos como la eritromicina tienen baja biodisponibilidad y, por tanto, no es equivalente desde el punto de

Cmax

Concentración del antibiótico

ABC

CMI

tmax

Tiempo (h)

Concentración del antibiótico

Antibióticos

Cmax

ABC

t0 tmax

CMI

Tiempo (h)

Figura 6. Concepto de biodisponibilidad. A. Cualquiera que sea la vía de administración de un antibiótico, el fármaco será absorbido de manera que en un determinado tiempo (tmax) alcance una concentración sérica máxima (Cmax). B. Obviamente, para los fármacos que se administran por vía intravenosa, la Cmax se alcanza en el tiempo cero (t0). La biodisponibilidad de un antibiótico es el cociente entre el área que encierra la curva concentración-tiempo (área bajo la curva o ABC) obtenido con una dosis del antimicrobiano administrada por vía oral (A) y el ABC tras la administración de la misma dosis por vía intravenosa (B).

vista farmacocinético su administración por vía oral o intravenosa. Sin embargo, la biodisponibilidad de la doxiciclina o de las nuevas fluoroquinolonas es excelente, por lo que, si no existen otros factores asociados, será prácticamente equivalente su administración por vía oral o intravenosa (Tabla IV). Es evidente que sólo podremos calcular la biodisponibilidad en aquellos fármacos que se pueden administrar por ambas vías (oral e intravenosa), siendo por definición 0 en fármacos que, debido a su extrema hidrosolubilidad, sólo pueden administrarse por vía intravenosa (cefa-

TABLA IV Biodisponibilidad de los principales antimicrobianos orales

Porcentaje de la dosis > 80%

80-60%

Ceftibuteno Amoxicilina/ ác. clavulánico Clindamicina Doxiciclina Cloxacilina Cotrimoxazol Roxitromicina Levofloxacino Claritromicina Rifampicina Ciprofloxacino Metronidazol Linezolid Cloranfenicol Isoniacida Etambutol

60-30% Ampicilina Cefixima Cefuroxima Azitromicina Eritromicina Telitromicina Fosfomicina

losporinas parenterales, aminoglucósidos o glucopéptidos). Los alimentos pueden influir en la absorción oral de los antimicrobianos aumentándola, disminuyéndola o retrasándola. El tipo de comida, su contenido en grasas o en proteínas también puede tener importancia. Además de las alimentarias puede haber otras interacciones a nivel gastrointestinal que interfieran en la absorción del fármaco. Así, la presencia de cationes di o trivalentes (antiácidos, preparaciones de hierro o multivitaminas) pueden impedir la absorción oral de algunos antibióticos como las quinolonas o las tetraciclinas. Los cambios en el pH gástrico pueden interferir en la absorción dado que algunos antibióticos, como cefuroxima axetilo, cefpodoxima, itraconazol o ketoconazol, precisan de una determinada acidez gástrica para su correcta absorción. En este sentido es preciso recordar que los pacientes graves, inmunocomprometidos o ancianos pueden tener un pH gástrico más alto y dificultar la absorción oral de estos antibióticos14. Por último, es importante señalar la diferencia que hay entre un retraso en la absorción (que disminuye la Cmax pero no altera la cantidad de fármaco absorbida) de una disminución de la absorción. El retraso en la absorción tendrá importancia práctica fundamentalmente en los antimicrobianos cuyo mecanismo bactericida sea dependiente de la concentración. 287

Procedimientos y terapéuticas

5.9. ¿Se debe cambiar el tratamiento inicial en base al antibiograma?

En el tratamiento antibiótico empírico inicial, se suelen emplear agentes con un amplio espectro de actividad, particularmente si la situación clínica es grave. Sin embargo, una vez conocido el microorganismo responsable y su sensibilidad, es preferible utilizar un antibiótico de espectro más reducido. Cuando se hace un tratamiento con un antibiótico, su efecto se manifiesta no sólo frente al microorganismo responsable de la infección, sino también sobre la flora polimicrobiana presente en la superficie de las mucosas no estériles. En ellas, el enorme número de microorganismos diferentes y su amplio rango de CMI hace que el antibiótico condicione la selección, la persistencia y la expansión de cepas intrínsecamente resistentes. Por consiguiente, cuanto más restringido sea el espectro del antibiótico empleado menor será la «presión selectiva» ejercida sobre la flora de las mucosas. Dicho de otro modo, las recomendaciones que son válidas para evitar la selección de mutantes resistentes en el foco de la infección (asociación de antibióticos, dosis altas y elevada actividad intrínseca), son las que más probabilidad tienen de seleccionar flora resistente en la superficie de una mucosa.

6. CONCLUSIONES

En la actualidad se dispone de una gran cantidad de antimicrobianos con diferentes mecanismos de actuación. A pesar de ello, la elección correcta de un antibiótico no siempre es fácil y su prescripción incorrecta está contribuyendo al notable incremento de las resistencias observado en las últimas décadas. Las magnitudes farmacocinéticas y farmacodinámicas son útiles en el manejo correcto de los antibióticos y en la predicción de su eficacia. Sin embargo, los datos disponibles en la actualidad son escasos y deben interpretarse con cautela. En líneas generales, el grupo al que pertenece el antimicrobiano nos proporcionará información acerca del modo en que ejerce su acción antibacteriana; la CMI nos indicará el espectro; de la vida media se podrá deducir el tiempo que se tardará en alcanzar un estado estable y si será necesaria o no una dosis de carga; la biodisponibilidad nos señalará qué vía de administración podemos usar; y el Vd nos orientará acerca del acceso a los diferentes compartimientos orgánicos del antimicrobiano. Continúan apareciendo nuevos conceptos, como la concentración preventiva de mutaciones o el ABC/CMI sopesado por el tiempo que los niveles séricos del antibiótico permanecen por encima de la CMI, que suponen nueva información y nuevos retos para el neumólogo preocupado por el manejo correcto de los antimicrobianos.

5.10. ¿Cuál es la duración óptima del tratamiento antimicrobiano?

BIBLIOGRAFÍA

Los tratamientos prolongados no sólo son más caros sino que se asocian a un mayor número de complicaciones y efectos secundarios. Además, los ciclos cortos mejoran el cumplimiento de los regímenes antimicrobianos y disminuyen la probabilidad de seleccionar mutantes resistentes. La duración apropiada del tratamiento antimicrobiano varía ampliamente dependiendo de la causa de la infección, y puede oscilar entre una única dosis por vía oral, como en la cervicitis gonocócica, a 46 semanas de tratamiento intravenoso en el caso de la osteomielitis o la endocarditis, e incluso varios meses, como en la tuberculosis y otras micobacteriosis.

1. Dirección General de Aseguramiento y Planificación Sanitaria. Informe sobre resistencia microbiana: ¿qué hacer? Med Clin (Barc) 1995; 106:267-279. 2. García de Lomas J, Navarro D, Gimeno C. Mecanismo de acción de los antimicrobianos. En: García Sánchez JE, López R, Prieto J, Editores. Antimicrobianos en Medicina. Prous Science, S.A. Barcelona. 1999. págs 19-28. 3. Mensa J, Gatell JM, Jiménez de Anta MT, et al. Guía de Terapéutica Antimicrobiana, 14.ª ed. Masson, S.A. Barcelona. 2004. 4. Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, y cols. Medical Microbiology, 3.a ed. Mosby. St. Louis, 1998. 5. Walker RC. The fluoroquinolones. Mayo Clin Proc 1999; 74:1030-1037.

288

Antibióticos

6. Sefton AM. Mechanisms of Antimicrobial Resistance. Their clinical relevance in the new millennium. Drugs 2002; 62:557-566. 7. Rolinson GN. A review of the microbiology of amoxycillin/clavulanic acid over the 15 year period 1978-1993. J Chemother 1994; 6:283-318. 8. Baquero F, Blázquez J, Loza E, y cols. Bases moleculares de la resistencia a betalactámicos en infecciones por Streptococcus pneumoniae. Med Clin (Barc) 1998; 110 (Suppl 1):8-11. 9. Andriole VT. The quinolones. 2.ª ed. Academic Press. San Diego. 1998. 10. Nikaido H. The role of outer membrane and efflux pumps in the resistance of Gram-negative bacteria. Can we improve drug access? Drug Resist Updat 1998; 1:93-98. 11. Polk R. Optimal use of modern antibiotics: emerging trends. Clin Infect Dis 1999; 29:264-274. 12. Gomis M, Prieto J. Utilidad de los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos para establecer la dosificación óptima de los antibacterianos. Enferm Infecc Microbiol Clin 1995; 13:104-112.

13. Aguado JM. Los problemas del clínico a la hora de evaluar los datos microbiológicos y farmacológicos. Enferm Infecc Microbiol Clin 1995; 13:477-481. 14. Estes L. Review of pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobial agents. Mayo Clin Proc 1998; 73:1114-1122. 15. Amsden GW, Ballow CH, Bertino JS. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-infective agents. En: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, Editores. Principles and practice of infectious diseases, 5th edition. Churchill Livingstone. Philadelphia. 2000; págs. 253-261. 16. Craig WA. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1998; 26:1-12. 17. Turnidge JD. The pharmacodynamics of blactams. Clin Infect Dis 1998; 27:10-22. 18. Soriano F. Selección de bacterias resistentes a los antibióticos: factores microbiológicos y farmacológicos. Med Clin (Barc) 2001; 117:632636.

289

Sección II 12

Broncodilatadores Miguel Perpiñá Tordera

1. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN GENERAL DE LOS BRONCODILATADORES

Por definición, un broncodilatador es todo agente que aumenta el calibre de la luz bronquial gracias a su capacidad para relajar el músculo liso de la vía aérea (MLVA), una célula mesenquimal con notable plasticidad fenotípica, sometida a control neurohumoral y cuyo tono depende en buena medida de la concentración de Ca2+ intracitoplásmico ([Ca2+]i) (Fig. 1)1,2. Esta clase de medicamentos, de tanta importancia clínica, incluye a productos de muy diversa naturaleza agrupables en dos grandes apartados en función del mecanismo que determina su actividad relajadora: los antagonistas selectivos (broncodilatadores indirectos) y los antagonistas funcionales (broncodilatadores directos)3,4,5. Los primeros bloquean el efecto de determinados mediadores contráctiles actuando directamente sobre sus receptores correspondientes o impidiendo la síntesis y/o liberación del propio mediador4,5. Los segundos reducen la [Ca2+]i o modifican la sensibilidad al Ca2+ de las proteínas que conforman la maquinaria contráctil del miocito, a través de diver-

sas vías: a) activación el sistema mensajero de los nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc); b) inhibición de la degradación de dichos nucleótidos, y c) modulación de la actividad de los canales iónicos de la membrana celular3,4,5 (Fig. 2). De esa manera, los broncodilatadores de tipo directo, y a diferencia de los anteriores, interfieren el desarrollo de tensión generado por las interacciones actina-miosina y el deslizamiento subsiguiente de los filamentos gruesos y delgados, sea cual sea la naturaleza del contracturante1,6. Tal y como recoge la Tabla I, son muchas las sustancias que, al menos in vitro, disminuyen el tono del MLVA. Sin embargo, a efectos prácticos, el listado se reduce hoy por hoy a tres clases de fármacos: los agonistas adrenérgicos ` 2, las teofilinas y los antimuscarínicos. 2. AGONISTAS ADRENÉRGICOS ` 2 2.1. Relación estructura-actividad 2.1.1. Agonistas adrenérgicos ` 2 de acción corta

El término simpaticomimético o agonista adrenérgico se reserva en general para los compuestos que, administrados al organismo, pro291

Procedimientos y terapéuticas

Ca2+ COR

Ca2+ +

Ca2+

IP3

Ca2+ Ca -calmodulina

DAG

MCCL

PCC¡

CDV (activa)

Actina Calp-P Relajación

CL2

CL20uP

MFCL

MiosinATPasa Contracción

Figura 1. Representación esquemática del papel del Ca2+ en la respuesta contráctil del músculo liso de la vía aérea. El aumento en la concentración de Ca2+ intracitoplásmico ([Ca2+]i) determina su unión con la calmodulina y el complejo Ca2+/calmodulina resultante se une a la subunidad catalítica de la miosin-cinasa de cadenas ligeras (MCCL) que fosforiliza a las cadenas ligeras de miosina (CL). En presencia de actina, la miosina fosforilada cataliza la hidrólisis de ATP a ADP y la liberación de energía resultante posibilita el desplazamiento de los filamentos de actina a lo largo de la miosina, lo que se traduce finalmente en contracción. El aumento de la [Ca2+]i en el MLVA tiene un doble origen: a) la entrada de Ca2+ desde el espacio extracelular a través del sarcolema, vía canales dependientes de voltaje (CDV) del tipo L, producida por ejemplo estímulos eléctricos (acoplamiento electromecánico), y b) la liberación de Ca2+ a partir de organelas citoplásmicas, sobre todo retículo sarcoplásmico (RS), ocasionada por contracturantes (como la histamina) cuyos receptores están acoplados a proteína G (acoplamiento farmacomecánico). En este caso, la unión del ligando con el receptor ocasiona la apertura de canales operados por receptor (COR) y a dos señales adicionales: el inositol trifosfato (IP3) y el 1,2 diacilglicerol (DAG). El DAG fosforilará a través de una isoforma de proteín-cinasa C (PCC¡) a la calponina (Calp), una proteína que cuando no está fosforilizada inhibe la actividad de la miosin-ATPasa. Cuando la [Ca2+]i vuelva a sus niveles basales, Ca2+ se disociará de la calmodulina y las CL serán desfosforiladas por una miosin-fosfatasa de cadenas ligeras (MFCL).

vocan respuestas fisiológicas similares a las que produce la estimulación de las fibras adrenérgicas postganglionares7. Desde un punto de vista farmacológico los simpaticomiméticos se clasifican en: a) aminas de acción directa; b) aminas de acción indirecta, y c) aminas de acción mixta7,8. Las aminas de acción directa actúan sobre los propios receptores adrenérgicos y según el subtipo de receptor implicado, cabe categorizarlos como: simpaticomiméticos con acción predominante `, simpaticomiméticos con actividad predominante ` y simpaticomiméticos con actividad _ y `. Por su parte, las aminas de acción indirecta facilitan la liberación del neu292

rotransmisor o bloquean la recaptación de éste, mientras que las aminas de acción mixta operan por igual vía receptor y vía terminación adrenérgica7,9. Aquí únicamente nos interesan aquellas que presentan propiedades ` y más concretamente ` 2. El resto, si bien ocasionan una broncodilatación, mayor o menor según los casos, se encuentran limitadas por los efectos indeseables (fundamentalmente los inotrópicos y cronotrópicos positivos) que ocasiona su falta de selectividad de acción. El desarrollo de estos medicamentos ha sido posible gracias a la introducción de una serie de cambios en su estructura química8,9.

Broncodilatadores

Ca2+

K+

4 4

AMP 5’ GMP 5’

PCA

PCG

FDE ATP

AMPc

r` 2

GMPc

GTP

rPAN

Figura 2. Principales vías de relajación en el músculo liso de la vía aérea. 1: Activación de los receptores ligados a AMPc. 2: Activación de receptores ligados a GMPc. 3: Inhibición de las fosfodiesterasas. 4: Modulación de canales iónicos (activación de los canales de K+ o inhibición de los canales de entrada de Ca2+). PCA, proteín-cinasa A; PCG, proteín-cinasa G; r` 2, receptor adrenérgico ` 2; rPAN, receptor para el péptido auricular natriurético.

El prototipo clásico de fármaco `-estimulante es la epinefrina, una catecolamina que está constituida por un anillo benzeno, con un grupo hidroxil en las posiciones 3 y 4, y una cadena lateral de dos átomos de carbono con un grupo amino terminal. El aumento del tamaño de la sustitución del grupo amino incrementa la actividad adrenoceptora `, disminuye la adrenoceptora _ y favorece la resistencia al metabolismo de la enzima monoaminooxidasa9,10. La búsqueda de agentes que ejercieran una acción más duradera y menos estimulación cardiaca, condujo a sustituir el núcleo catecol por un anillo 3,5-hidroxibenceno (resorcinoles), o a modificarlo en la posición 3-hidroxi (saligeninas)7,9. Metaproterenol, terbutalina y fenoterol son algunos de los resorcinoles sintetizados, mientras que salbutamol y carbuterol pertenecen al grupo de las saligeninas10. Tanto unos como otros

poseen una duración de acción que oscila entre 3 y 6 horas y, en conjunto, se conocen como agonistas adrenérgicos ` 2 de acción corta7. 2.1.2. Agonistas adrenérgicos ` 2 de acción prolongada

El número de agentes con propiedades simpaticomiméticas ` 2 se ha enriquecido de forma sustancial con el desarrollo de dos nuevas sustancias, formoterol y salmeterol, que poseen la peculiaridad de mantener la broncodilatación durante 12 horas y que, debido a ello, son etiquetadas como agonistas adrenérgicos ` 2 de acción prolongada9,11. El salmeterol es un derivado saligenínico muy lipofílico. Posee una larga cadena no polar de nitrógeno que le permite fijarse a una determinada región hidrofóbica de la membrana celular adyacente al receptor ` 2, mientras que su 293

Procedimientos y terapéuticas

TABLA I Agentes con capacidad para relajar el músculo liso de la vía aérea

Antagonistas selectivos (Broncodilatadores indirectos)

Antagonistas funcionales (Broncodilatadores directos)

Antagonistas muscarínicos Ipratropio Oxitropio Tiotropio Antagonistas de receptores de leucotrienos LTI Montelukast Zafirlukast Inhibidores de la 5-lipooxigenasa Zileutón Agonistas presinápticos con capacidad para suprimir la neurotransmisión colinérgica* Agonistas de los adrenoceptores _ 2 Agonistas de los receptores colinérgicos M2 Agonistas opioides

Agonistas de los adrenoceptores ` 2 Acción corta (salbutamol, terbutalina, etc.) Acción prolongada (salmeterol, formoterol) Agonistas no selectivos de los adrenoceptores ` Isoproterenol Inhibidores no selectivos de las fosfodiesterasas Teofilina, aminofilina Inhibidores de las fosfodiesterasas III/IV* Ariflo Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa IV Agonistas de acción dual (adrenoceptores ` 2 y receptores dopaminérgicos D2/3* Sibenadet Péptido auricular natriurético* Prostaglandina (PG) E2 y agonistas del receptor PGE2* Activadores de los canales de K+* Antagonistas de los canales de Ca2+* Inhibidores de la proteín-cinasa C* Anticalmodulínicos* Óxido nítrico* Nitratos, nitroprusiato sódico*

* Sin eficacia clínica comprobada.

«cabeza» feniletanolamina activa (idéntica al salbutamol) permanece libre para estimular el centro activo de la proteína receptora12. El formoterol, con una menor lipofilidad, actúa de una manera diferente. Aunque una fracción penetra y es retenida en el plasmalema de la célula, que se comporta a modo de reservorio del fármaco, persiste en suficiente cantidad en la biofase acuosa para permitir una interacción rápida con el sitio activo del receptor. Posteriormente, pequeñas cantidades se van incorporando desde la membrana celular a la fase acuosa y de esa manera tiene lugar una activación continuada del adrenoceptor ` 212. Para mantener la duración de acción parece precisarse una alta concentración tópica del medicamento, lo que vendría a explicar por qué el formoterol oral actúa durante menos tiempo que el inhalado (unas 6 horas)13. El salmeterol y el formoterol tienen una afinidad por el receptor ` 2 10.000 veces mayor 294

que el salbutamol; el primero es un agonista parcial y el segundo un agonista completo7,14,15. Eso quiere decir que la actividad intrínseca o eficacia del salmeterol es inferior. Un agonista parcial puede provocar per se una respuesta agonista o antagonista, dependiendo de la concentración del agonista puro y, por definición, un agonista puro (p. ej., la adrenalina) es aquel fármaco que, debido a su gran afinidad y alta actividad intrínseca consigue la activación más eficiente de su receptor específico16. A bajas concentraciones de agonista puro, los agonistas parciales incrementan el efecto agonista, mientras que con altas concentraciones del agonista completo, el agonista parcial se comporta como un antagonista competitivo del agonista puro (Fig. 3A)16. Una circunstancia adicional que completa lo señalado es que la eficacia final de un agonista, ya sea completo o parcial, está influida también por las condiciones del tejido sobre el

Broncodilatadores

Efecto biológico (%)

100

–log (fármaco)

Agonista completo

B a

Agonista parcial

Densidad de receptores alta

Densidad de receptores baja

Respuesta

fármaco; I = receptor inactivo receptor inactivo unido a fármaco receptor activado unido a fármaco

Figura 3. Relaciones entre agonistas parciales y completos, y efecto de la densidad de receptores sobre su eficacia. A) Curva dosis-respuesta de un fármaco agonista puro (I) en presencia de un agonista parcial (II). A bajas concentraciones del agonista puro, el agonista parcial se comporta como agonista, pero con altas concentraciones del agonista puro, se comporta como un antagonista competitivo. B) Influencia de la densidad de receptores en la magnitud del efecto inducido por los agonistas parciales y completos. Cuando los tejidos presentan una densidad de receptores alta, la magnitud del efecto producido por un agonista parcial o completo es similar (a y c). Cuando la densidad de receptores en el tejido es baja o éste se encuentra expuesto a un antagonismo funcional (en la vía aérea, presencia de mediadores broncoconstrictores), la magnitud de la respuesta será menor si se utiliza un agonista parcial (b y d).

que va a actuar. En las células con muchos receptores, la activación de una porción de ellos permite la aparición de una respuesta completa. Por el contrario, cuando se trata de células con escasos receptores o sometidas a un antagonismo funcional (p. ej., presencia de mediadores inflamatorios contracturantes en el caso del MLVA), la respuesta obtenida (el efecto biológico observado) será mayor si se utiliza un agonista completo (Fig. 3B)16. No sabemos a ciencia cierta cuál es la relevancia clínica de todo ello, pero es posible que determinados pacientes obtengan más beneficios empleando un agonista adrenérgico ` 2 completo17. Asimismo, cabe especular si el uso regular de un agonista parcial interfiere efectivamente la broncodilatación inducida por la toma de un agonista completo. Los trabajos realizados con asmáticos en este sentido no lo demuestran18, expresando quizás la abundancia de receptores de reserva existentes en el MLVA. De todos modos, el interrogante sigue abierto y serán necesarios estudios futuros con un diseño y un tamaño muestral apropiados para aclarar la cuestión.

Otra diferencia entre el formoterol y el salmeterol es la rapidez con que cada uno de ellos inicia la broncodilatación: unos 3 minutos para el formoterol y unos 10-20 minutos para el salmeterol7,14. El detalle merece destacarse y algunos investigadores proponen que, a la hora de hablar de agonistas adrenérgicos ` 2 de acción prolongada, se distinga entre aquellos que muestran un inicio rápido (formoterol) y aquellos que tienen un inicio lento (salmeterol). Esta postura se ha visto avalada al haberse comprobado que, tras la broncoconstricción inducida por metacolina, el tiempo necesario para recuperar el FEV1 es parecido en los casos del formoterol y el salbutamol (7,2 minutos y 6,5 minutos, respectivamente) y mucho mayor si se emplea salmeterol (14,1 minutos)19. Finalmente, conviene apuntar que posiblemente la relajación del MLVA no es el único efecto clínico relevante de los simpaticomiméticos ` 2 en general y de los de acción prolongada en particular. Diversos trabajos de laboratorio han demostrado que estos agentes pueden además: a) inhibir la proliferación de las células musculares lisas del tracto respira295

Procedimientos y terapéuticas

torio; b) disminuir la adherencia, acúmulo y activación de los neutrófilos; c) inducir la apoptosis en el neutrófilo; d) proteger el epitelio de la vía aérea frente a determinados microorganismos (P. aeruginosa y H. influenzae); e) favorecer el aclaramiento mucociliar, y f) mejorar la actividad contráctil en el diafragma y los músculos intercostales20. Lo que falta todavía por aclarar es si todas y cada una de estas acciones tienen un significado real para el enfermo con patología obstructiva de la vía aérea. En cuanto a la posible aparición de efectos indeseables, la literatura médica nos indica que, si bien no se puede excluir con completa y absoluta certeza la aparición de complicaciones cardiacas en pacientes de edad avanzada, hipoxémicos y/o portadores de arritmias, el margen de seguridad es razonablemente grande21. 2.2. Receptor adrenérgico ` 2

Sea cual sea el tipo de simpaticomimético ` 2 que se utilice, éste llevará a cabo sus efectos tras su unión con receptores específicos ubicados en la membrana citoplásmica de determinadas células. Hasta la fecha se han identificado tres tipos de adrenoceptores `: a) los ` 1, que son activados preferentemente por la noradrenalina y nervios simpáticos; b) los ` 2, regulados por la adrenalina circulante, y c) los ` 3 o ` atípicos, que están implicados sobre todo en el fenómeno de la lipólisis22. Los adrenoceptores ` 2, cuyo gen se encuentra ubicado en el brazo largo del cromosoma 5, predominan en el pulmón y median así la mayoría de los efectos que los simpaticomiméticos ` ejercen sobre la vía aérea (Tabla II). También están presentes en otros territorios del organismo (útero, sistema nervioso central, etc.) donde su activación conlleva un largo catálogo de efectos (aumento de ácidos grasos no esterificados y glucogenolisis, hipopotasemia, cronotropismo positivo, etc.)22,23. En cuanto a la estructura molecular, las investigaciones pertinentes indican que, aun teniendo un diseño similar, las distintas clases de adrenoceptor ` presentan ciertas diferencias entre sí. De hecho, la homología entre los ` 1/` 3 y los ` 2 es de sólo el 65-70%24. El recep296

tor adrenérgico ` 2, que es el que centrará nuestra atención, está constituido por una cadena polipeptídica de 413 aminoácidos (aproximadamente 46.500 daltons), con 7 regiones hidrofóbicas inmersas en la membrana citoplásmica y 6 segmentos hidrofílicos en forma de bucle, tres extracelulares y tres intracelulares23. El sitio de unión para el agonista se localiza en un hueco delimitado por las regiones transmembrana III a VI, en donde dos residuos serina de la hélice V (Ser 204 y Ser 207) interactúan con los grupos hidroxilo 3 y 4 del anillo benzénico del agonista, y un residuo aspartato de la hélice III (Asp 113) se combina con el grupo amino-terminal del mismo23. 2.2.1. Activación del receptor ` 2 y relajación del MLVA

Desde una perspectiva funcional, el receptor adrenérgico ` 2 está estrechamente ligado a dos elementos de gran importancia: a) la unidad catalítica de la enzima adenilciclasa (AC), y b) una proteína reguladora (proteína Gs) fijadora de nucleótidos y con actividad GTPasa intrínseca (Fig. 4)22,24. La Gs pertenece a una familia de proteínas de composición heterotrimérica, en la que sus tres subunidades reciben el nombre de _ , ` y a. En condiciones basales, la subunidad _ de la proteína Gs se encuentra ligada a guanosín difosfato (GDP) y permanece asociada con las subunidades ` y a. Sin embargo, ante la presencia de estímulos específicos, y una vez se produce la formación del complejo agonista-receptor, tiene lugar un cambio conformacional, de forma que se estimula el recambio de GDP por guanosin trifosfato (GTP) y se liberan las subunidades a que se fijan a la proteína catalítica AC a la que activan22,24. El receptor, que hasta ese momento presentaba una alta afinidad por el fármaco, pasa, tras su unión con él, a un estado de baja afinidad, lo que favorece la disociación del complejo agonista/receptor y facilita la terminación del efecto. La AC ya activada, cataliza la conversión de adnosín trifosfato (ATP) a adenosín mono fosfato cíclico (AMPc; «segundo mensajero») y el aumento de la concentración intracelular de este último activa asimismo a una proteín-cinasa citosólica (PCA) formada por dos subunidades reguladoras y dos catalíticas23. La unión de dos moléculas de AMPc a

Broncodilatadores

TABLA II Localización y función de los adrenoceptores ` pulmonares

Tipo celular

Subtipo

Vías aéreas Músculo liso

Epitelio

Glándulas submucosas Células Clara Nervios colinérgicos Nervios sensitivos Vasos

` 1/` 2 `2 `2 ` 2/` 3 `2

Función Relajación Inhibición de la proliferación Aumento del transporte iónico Secreción de un factor inhibidor (?) Aumento del batido ciliar Aumento del aclaramiento mucociliar Aumento de la secreción (células mucosas) Aumento de la secreción Disminuye la liberación de acetilcolina Reduce la liberación de neuropéptido Vasodilatación Reduce la extravasación plasmática

Células inflamatorias Mastocitos Macrófagos Eosinófilos Linfocitos T

`2 `2 `2 `2

Reduce la liberación de mediadores Ningún efecto (?) Disminuye la liberación de mediadores Reduce la liberación de citocinas (?)

Pulmón periférico Neumocitos tipo I Neumocitos tipo II Vasos pulmonares

` 1/` 2 `2 `2

Incrementa la reabsorción de fluidos Aumenta la producción de surfactante Vasodilatación

cada una de las subunidades reguladoras, induce la disociación del complejo. De este modo, las subunidades catalíticas quedan activadas, fosforilando las proteínas específicas responsables de la respuesta celular final. La inactivación de la PCA tiene lugar cuando las porciones reguladoras se recombinan con la mitad catalítica; esto sucede en el momento en que descienden los niveles intracelulares de AMPc, que vienen regulados por una fosfodiesterasa específica dependiente de Ca2+-calmodulina, capaz de convertir al nucleótido cíclico en 5’-adenilato. Al mismo tiempo, y una vez se ha producido la activación de la AC, la subunidad _ de la proteína Gs se recombina con GDP y con las subunidades ` y a, de manera que el sistema vuelve a su estado inicial de reposo y queda en disposición para iniciar un nuevo ciclo (Fig. 4)23.

En este contexto, la relajación del MLVA se produce como consecuencia de la puesta en marcha de varios mecanismos, ya que la PCA activada: a) facilita el intercambio Ca2+/Na+, lo que determina una caída en los niveles de Ca2+; b) estimula la bomba Na+/K+ ATPasa y los canales de K+ activados por Ca2+, y c) inhibe la hidrólisis de los fosfoinosítidos de membraba y la actividad de la miosin-cinasa de cadenas ligeras (Fig. 4)22,24. Además, la unión del agonista al receptor ` 2 abre per se los canales de K+ activados por Ca2+, a través de una intervención directa sobre ellos de la subunidad _ de la proteína Gs. Este efecto particular e independiente de los cambios en los niveles intracelulares de AMPc, se detecta in vitro en el MLVA humano expuesto a bajas concentraciones de agonista y se ha sugerido que constituye uno de los mecanismos más importantes para explicar 297

Procedimientos y terapéuticas

_ (GTP) ATP

R` 2-Gs[_ (GDP)`a] `a

AC inactiva

AC activa

_ (GDP) AMPc

PCA inactiva Subunidad reguladora

activación canal K+ ?hidrólisis fosfoinosítidos B intercambio Na+/Ca2+ B Na+/K+ ATPasa ?MCCL

PCA activa Fosforilación Efectos celulares ARNm CREB

CBP Relajación

CREM

Núcleo

Figura 4. Activación del receptor ` 2 por su agonista selectivo y mecanismos subsiguientes que provocan la relajación del MLVA. El receptor ` 2 se encuentra acoplado a la proteína reguladora Gs (fijadora de nucleótidos y con actividad GTPasa) constituida por tres subunidades (_ , ` y a). En reposo, la subunidad _ está ligada a GDP y asociada con ` y a. Cuando tiene lugar la formación del complejo agonista-receptor, se estimula el recambio GDP por GTP y son liberadas las subunidades _ para fijarse a la adenil-ciclasa (AC) y estimularla. AC activada cataliza ATP a AMPc que, a su vez, activa una proteín-cinasa A (PCA). PCA fosforilará una serie de sustratos que determinarán la relajación a través de diversas vías (1). Además, la activación de PCA provoca la inducción de diversos genes (2) al fosforilar la proteína de unión de los elementos de respuesta AMPc (CREB) que actúa como factor de transcripción. CBP, proteína de unión CREB; CRE, elementos de respuesta AMPc; CREM, modulador CRE.

la respuesta relajadora mediada por los simpaticomiméticos ` 222. Por otro lado, la activación de la PCA conlleva la inducción de diversos genes al fosforilar la proteína de unión de los elementos de respuesta AMPc (CREB) que actúa entonces como factor de transcripción ligándose a sus correspondientes elementos de respuesta AMPc (CRE). La unión se ve facilitada por una proteína de unión CREB (CBP) y puede quedar bloqueada por otro factor de transcripción: el modulador CRE (CREM) (Fig. 4)24. 298

2.2.2. Taquifilaxia y tolerancia

Un tema importante a recordar es que el empleo de agonistas ` 2 puede ocasionar in vitro la desensibilización del receptor y una reducción en su capacidad de respuesta a los mismos22. Se distinguen dos formas de desensibilización: la taquifilaxia, que se origina tras la exposición a corto plazo, y la tolerancia, que se produce con el uso continuado del fármaco22. La taquifilaxia aparece por la fosforilación que sufre el adrenoceptor ` 2 mediante la PCA y la cinasa del receptor adrenérgico ` 2

Broncodilatadores

(`ARK); en esas condiciones, queda desacoplado de la proteína Gs y resulta menos eficiente para aumentar los niveles de AMPc28. El fenómeno revierte rápidamente cuando la célula deja de estar expuesta al agonista. La tolerancia (desensibilización a largo plazo) es, de entrada, un problema más preocupante ya que conlleva una regulación a la baja del número de receptores ` 2 en la superficie celular, debida a la internalización y degradación del propio receptor22,24. Desde una óptica clínica, el fenómeno de la tolerancia se pone de manifiesto cuando se evalúan las acciones no broncodilatoras de los simpaticomiméticos ` 2 (temblor, taquicardia, prolongación del intervalo QT, hiperglucemia, hipopotasemia, etc.)13, pero es mucho menos relevante sobre el efecto broncodilatador y algo si lo que se analiza es el antagonismo funcional22. La razón de todo ello posiblemente estribe en la existencia en el músculo liso de la vía aérea de receptores ` 2 de reserva y una baja actividad intrínseca de la `ARK22,24. 2.2.3. Polimorfismos del receptor adrenérgico ` 2

Actualmente hay identificadas 13 mutaciones o polimorfismos del adenoceptor ` 2 y los más prevalentes entre los sujetos de raza blanca son: a) el cambio en la secuencia del aminoácido en la posición 16 (arginina [Arg] por glicina [Gli]); b) el cambio de glutamina [Gln] por ácido glutámico [Glu] en el codón 27, y c) treonina o isoleucina en la posición 16425. Los individuos con Arg/Arg en la posición 16 suelen tener Glu/Glu en la posición 27 y la presencia de Gli/Gli en 16 va acompañada habitualmente de Gln/Gln en 2725,26. Inicialmente se pensó que la variante Gli-16 estaba asociada con una mayor gravedad del asma y un aumento del grado de hiperrespuesta bronquial27, pero trabajos posteriores no lo han confirmado25. Lo que sí resulta cierto es que in vitro, la mutación Gli-16 del receptor favorece su regulación a la baja tras el contacto continuado con el simpaticomimético y la Arg-16 parece más resistente27. Sin embargo, los estudios in vivo iniciales aportaron resultados contradictorios. En opinión de algunos, la desensibilización queda facilitada si Arg ocupa la posición 16, pero otros achacan el fenómeno a la existencia de Gli o a polimorfismos en 2725,27,28. La cuestión ha quedado bastante clarificada a partir de los trabajos

de Israel et al.29 y Taylor et al.30 Israel et al., demostraron que, en asmáticos leves y con Arg/Arg en la posición 16, el empleo regular de salbutamol durante 5 meses, se asocia con una caída del flujo espiratorio máximo matutino y vespertino de unos 30 l/min. Esta circunstancia no se detectó en los pacientes que utilizaron el agonista ` 2 a demanda, o en los homozigóticos para Gli en el codón 16. Los polimorfismos del adrenoceptor en la posición 27 (Gln/Gln, Gln/Glu y Glu/Glu) tampoco influyeron en la evolución del flujo espiratorio máximo a lo largo del período de seguimiento, ni en los tratados a demanda, ni en los que tomaron el salbutamol de forma regular29. Por su parte, Taylor et al., han comunicado igualmente que los enfermos con asma leve a moderada, homozigóticos para Arg en la posición 16 y tratados crónicamente con simpaticomiméticos ` 2 de acción corta, manifiestan una mayor susceptibilidad a presentar episodios de exacerbación que los heretozigóticos Arg/Gli o los homozigóticos (Gli/Gli). El genotipo de la posición 27 no modificó los resultados obtenidos30. Para explicar la disparidad entre los hallazgos in vitro e in vivo, se ha propuesto la hipótesis conocida como modelo dinámico de la cinética del receptor ` 2, que considera los efectos de las catecolaminas endógenas25. Según ésta, en condiciones basales, la variante Gli-16 (es decir, la forma del adrenoceptor más susceptible a la desensibilización, de acuerdo con los datos in vitro) estaría ya más regulada a la baja que la variante Arg-16 por el efecto previo de las catecolaminas naturales. Consecuentemente la taquifilaxia evocada por el uso regular de agonistas ` 2 será mayor en los sujetos con adrenoceptores Arg-16 y la respuesta inicial provocada por la administración aguda de simpaticomiméticos quedará disminuida en los individuos con el polimorfismo Gli-1625. La enseñanza práctica de todo ello es que el uso regular de agonistas ` 2 de acción corta conlleva a medio plazo y en un grupo de asmáticos genotípicamente caracterizados por la presencia de Arg/Arg en la posición 16 del receptor adrenérgico, efectos no deseados que dificultan el control de la enfermedad. Con la información actual, en puridad, la afirmación sólo es aplicable de momento al asma leve o moderada, pero cabe suponer que lo mismo sucede cuando la 299

Procedimientos y terapéuticas

gravedad del proceso es mayor. Queda por definir si el fenómeno puede extrapolarse a los simpaticomiméticos ` 2 de larga duración. 2.3. Administración

Los agonistas adrenérgicos ` 2 de acción corta (salbutamol y terbutalina son los más usados) pueden prescribirse a través de diversas vías. La inhalada es en principio la mejor, dada su eficacia y amplio margen terapéutico. Por ella, habitualmente mediante dispositivos de polvo seco o cartuchos presurizados, el inicio de acción ocurre a los 1-6 min, el efecto pico a los 15-60 min y la duración del efecto es de 4-6 h8,10,31. La utilización correcta del cartucho presurizado exige una coordinación entre pulsación e inhalación, pero esta limitación desaparece bastante recurriendo a cámaras espaciadoras que, además, mejoran la distribución y cantidad de fármaco que llega al árbol bronquial31. El empleo de aparatos nebulizadores queda circunscrito a las agudizaciones; son de fácil manejo y permiten una posología más alta. No obstante, los trabajos que han comparado los efectos de concentraciones equiefectivas de adrenérgicos ` 2 en cartucho presurizado o nebulizados, demuestran que el grado de broncodilatación conseguido es similar, siendo las dosis de los primeros significativamente inferiores31. La vía oral se usa cuando la inhalatoria plantea dificultades, ya sea por intolerancia local o ante náuseas provocadas por el inhalador, pero estos hechos ocurren en muy raras ocasiones. Con la toma oral, la broncodilatación comienza a los 30 min, el efecto pico aparece a las 1-2 h y dura unas 3-6 h. Las vías subcutánea e intravenosa quedan reservadas para las situaciones graves, si el paciente presenta deterioro del nivel de conciencia o es incapaz de realizar una maniobra inspiratoria eficaz8,31. Por lo que respecta a los adrenérgicos ` 2 de acción prolongada, la posología es cada 12 h y por vía inhalatoria (cartucho presurizado o dispositivo de polvo seco)31. 3. TEOFILINAS

La teofilina y sus derivados de mayor hidrosolubilidad aminofilina, difilina y oxtrifilina 300

son, al igual que los simpaticomiméticos ` 2, broncodilatadores de tipo directo. Actúan en el propio MLVA y reducen el tono del mismo con independencia del tipo de contracturante2,3. Su mecanismo de acción no está bien definido. Estas sustancias ejercen una actividad inhibidora sobre las fosfodiesterasas (PDE), un grupo heterogéneo de isoenzimas que catalizan el AMPc o el guanidín mono fosfato cíclico (GMPc) en metabolitos inactivos32. Actualmente se reconocen al menos 10 familias de dichas isoenzimas, algunas de las cuales tienen múltiples subtipos, que difieren en sus características cinéticas, selectividad por el sustrato, sensibilidad a activadores e inhibidores, distribución tisular y localización subcelular (Tabla III)6,32. La inhibición de las fosfodiesterasas ubicadas en el MLVA impide la degradación del AMPc, con lo que éste actúa sobre sus enzimas diana intracelulares (PCA) las cuales, una vez activadas, fosforilizan y cambian la actividad de los sustratos llave. El resultado final es la reducción, a través de diversas vías, del Ca2+ libre citosólico del miocito y, subsiguientemente, relajación6,32. Pero las teofilinas son inhibidores fosfodiesterásicos no selectivos (el sustrato de acción son las fosfodiesterasas 3, 4 y 5) y débiles32,33. De hecho, en extractos de pulmón humano, las concentraciones terapéuticas no consiguen más de un 5-10% de inhibición32. Por tanto, la relajación del MLVA inducida por las teofilinas debe explicarse necesariamente considerando además otras vías, y las alternativas propuestas incluyen: la apertura de los canales maxi-K+, el antagonismo de los receptores para la adenosina A1, A2A y A2B, la estimulación de la liberación de catecolaminas y la inhibición de la liberación del Ca2+ intracelular32. En cualquier caso, lo que sí está muy comprobado es que la teofilina y sus derivados son broncodilatadores de menor eficacia que los agonistas adrenérgicos ` 231. 3.1. Metabolismo de las teofilinas y efectos indeseables

Un inconveniente significativo de las teofilinas es que son medicamentos con una ventana terapéutica estrecha. Dicho de otro modo: su actividad broncorrelajadora y los efectos tóxicos aparecen a concentraciones muy próxi-

Broncodilatadores

TABLA III Distribución en varios tipos celulares de algunas de las fosfodiesterasas descritas

Isoenzima predominante Músculo liso Músculo liso de la vía aérea Músculo liso vascular

3, 4, 5 3, 5

Células inflamatorias Mastocito Macrófago Monocito Eosinófilo Neutrófilo Plaqueta Linfocito T Célula endotelial Nervios sensitivos Células epitelio vía aérea

4 4, 3 4 4 4 3, 4 4 3, 4 4 4

mas entre sí. Niveles de teofilina inferiores a los 10 mg/l modifican muy poco el tono del MLVA y por encima de los 20-25 mg/l suelen asociarse a secundarismos31. Estos efectos no deseados son el resultado de dos circunstancias: su metabolismo y la inhibición de fosfodiesterasas presentes en tipos celulares distintos al MLVA34. La teofilina se absorbe a través del tracto intestinal y la tasa de absorción depende de la naturaleza del preparado. Una vez en el torrente sanguíneo se une a proteínas séricas y finalmente es metabolizada en el hígado a través del sistema microsomial del citocromo P450/P448 y excretada por la orina como 3-metilxantina y ácido dimetilúrico34. Como el sistema del citocromo P450 está implicado también en la degradación de muchos endo y xenobióticos, se comprende fácilmente que el metabolismo de las teofilinas queda modificado ante una gran variedad de factores que o bien lo aumentan (edad avanzada, insuficiencia cardiaca y hepática, hipoxemia, acidosis, obesidad, infecciones víricas y vacuna antigripal, fiebre, ciertas quinolonas y macrólidos, propranolol, nifedipino, etc.), o bien lo disminuyen (tabaquismo, alcohol, dietas pobres en hidratos de carbono o ricas en proteí-

nas, fenitoína, fenobarbital, rifampizina, isoniazida, etc.)31,34. Por otro lado, y debido a su falta de especificidad por las fosfodiesterasas del MLVA, la toma de teofilinas puede dar lugar también a un cortejo de síntomas digestivos (epigastralgia, náuseas, vómitos), de tipo cafeínico (nerviosismo, insomnio) e incluso más graves (arritmias, colapso, convulsiones o coma)31,34. De todos modos, no estamos hablando de unos fármacos ya acabados, sino de medicamentos de segunda línea útiles, combinables con el resto de broncorrelajadores y que, a concentraciones séricas menores de 10 mg/l, están además provistos de un perfil antiinflamatorio adicional nada despreciable: incrementan la apoptosis, la liberación de interleucina 10 y la actividad de la histona deacetilasa e inhiben el factor nuclear gB y el factor de necrosis tumoral _ 32. 3.2. Administración

Las teofilinas pueden administrarse por diferentes vías: oral, intravenosa, intramuscular y rectal, pero las únicas que interesan son las dos primeras31. La intramuscular resulta muy dolorosa y la rectal presenta una absorción errática y ocasiona proctitis. Por vía oral, sólo se recurre a preparados de acción prolongada, pautados cada 12 h. La Tabla IV recoge las posologías iniciales habituales y el modo de realizar los ajustes posteriores, considerando las cifras de teofilinemia. Esta tarea debe realizarse teniendo en mente además la presencia o no de alguna de las variables capaces de influir sobre su metabolismo31. La vía intravenosa únicamente tiene cabida en el tratamiento de las agudizaciones graves del asma o de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave y conviene evitarla en hepatópatas y cardiópatas. La terapéutica se inicia con una dosis de ataque de 5,6 mg/kg de peso, disuelta en 200 ml de suero glucosado y a pasar en 20 min. Nunca debe inyectarse en bolus. Cuando el paciente ha recibido preparados orales, hay que conocer el nivel plasmático de teofilina antes de comenzar la perfusión; si no es posible, reduciremos la dosis a la mitad o nos abstendremos de emplearla. El tratamiento se prosigue 301

Procedimientos y terapéuticas

con la perfusión continuada del fármaco, calculando la dosis según edad y peso del paciente (0,7 mg/kg/h en los individuos jóvenes y 0,5 mg/kg/h en los mayores de 50 años)31. 3.3. Inhibidores de la fosfodiesterasa 4

El hecho de que la fosfodiesterasa de tipo 4 sea la enzima predominante en no pocas células inflamatorias (Tabla III) y que, al mismo tiempo, participe en la relajación del tono muscular de la vía aérea, ha estimulado la búsqueda de sustancias inhibidoras de esta isoforma particular. De conseguirlo, dispondríamos de un fármaco antiinflamatorio no

esteroideo y broncodilatador, lo que presumiblemente aumentaría el grado de cumplimiento. De todos los inhibidores fosfodiesterásicos de la clase IV sometidos a evaluación, quizá los más desarrollados sean el cilomilast (SB 207499) y el roflumilast34,35. A fecha de hoy, la información publicada indica que ambos productos resultan activos en modelos animales de inflamación neutrófila, son razonablemente bien tolerados y pueden resultar interesantes para los pacientes con EPOC al mejorar la función pulmonar y reducir la probabilidad de exacerbaciones34,35. Estamos a la espera de que finalicen ensayos más amplios y completos a fin de poder asegurar las

TABLA IV Dosificación de la teofilina oral para niños de más de 6 meses de edad y adultos sin factores que disminuyan su aclaramiento

Dosis máxima ajustada al peso del paciente

Recomendaciones

Dosis inicial

10 mg/kg/día, sin sobrepasar los 300 mg/día

Si se tolera la dosis inicial, aumentarla a los 3 días

Primer aumento de la dosis

13 mg/kg/día, sin sobrepasar los 450 mg/día

Si este primer aumento se tolera bien, aumentar a los 3 días

Segundo aumento de la dosis

16 mg/kg/día, sin sobrepasar los 600 mg/día

Medir la concentración sérica pico a los 3 días de administrar la dosis más alta tolerada

Concentración sérica de la teofilina (mg/l) >10 10-15 15,1-19,9

>25

302

Ajuste de dosis

Aumentar un 25% Mantener la dosis si se tolera Suspender la dosis siguiente y reanudar el tratamiento con la dosis más baja incrementada Suspender las 2 dosis siguientes y reanudar con la dosis inicial o más baja

Broncodilatadores

SNC

Nervio vago

G. parasimpático ACh M1

B transmisión ganglionar

Epitelio N. parasimpático postganglionar

B secreción

M3 Glándula submucosa + Músculo liso

?liberación ACh

–

ACh M3

Contracción

Figura 5. Esquema de la inervación colinérgica en la vía respiratoria y localización de los receptores muscarínicos M1, M2 y M3. Las neuronas preganglionares parten del sistema nervioso central (SNC) hasta los ganglios periféricos y allí se produce la sinapsis con las neuronas postganglionares. La acetilcolina (ACh) liberada por estas neuronas activa los receptores nicotínicos (no representados en el gráfico) y los M1 que facilitan la neurotransmisión. La neurona postganglionar parte del ganglio hacia los tejidos diana donde libera también ACh. ACh activa los receptores M3, provocando broncoconstricción e hipersecreción mucosa, y los receptores presinápticos M2. Estos últimos limitan y autorregulan la liberación de más ACh.

auténticas posibilidades de esta familia de medicamentos. 4. ANTIMUSCARÍNICOS

Los antimuscarínicos, broncorrelajadores de acción indirecta, son un grupo de fármacos utilizados desde hace años para el tratamiento de la obstrucción bronquial, sobre todo en pacientes diagnosticados de EPOC. Además de reducir la hipersecreción de moco, inhiben la broncoconstricción refleja colinérgica y atenúan el tono vagal de la vía aérea que constituye el principal componente reversible de dicha enfermedad34,36. La atropina, cuya estructura básica es el anillo tropano, fue el primero de estos agentes utilizados en clínica pero sus efectos indeseables (fundamentalmente los cardiovasculares)

y la aparición de los primeros simpaticomiméticos hicieron que pronto cayera en desuso34. Sin embargo, años después, la introducción de modificaciones en su molécula dio origen al desarrollo de los anticolinérgicos derivados del amonio cuaternario: el bromuro de oxitropio y, comercializado en nuestro país, el bromuro de ipratropio. Ambos poseen propiedades farmacológicas similares a la atropina aunque como tienen una absorción sistémica muy pequeña cuando se administran por vía inhalada, consiguen efectos óptimos sobre el tracto respiratorio sin producir apenas secundarismos no deseados34. Se trata de antagonistas no selectivos de 3 de los 5 subtipos de receptores muscarínicos hoy conocidos (M1, M2 y M3) y que desempeñan diversas funciones en el arbol respiratorio34,36. Los M1, localizados en la corteza cerebral y ganglios autonómicos, facilitan la 303

Procedimientos y terapéuticas

neurotransmisión colinérgica. Los M3, ubicados sobre las glándulas y MLVA, median la broncoconstricción y la secreción de moco. Los M2 están presentes en las terminaciones nerviosas colinérgicas e inhiben la liberación local de acetilcolina, actuando a modo de reguladores de la acción vagal36. Por tanto, y dado que bloquean al mismo tiempo las tres clases de receptores, la broncodilatación provocada por el oxitropio y el tiotropio al antagonizar los M1 y M3 queda limitada por sus efectos simultáneos sobre los M234. El bromuro de ipratropio posee una capacidad de fijación a los receptores mayor que la atropina y una acción entre un 30% y un 50% más duradera. Se utiliza por vía inhalada y la broncodilatación aparece aproximadamente a los 5 min, con un valor máximo a la hora o dos horas, manteniéndose en rango de eficacia hasta 6 h después de la toma34. 4.1. Antimuscarínicos de acción prolongada

El campo de los broncodilatadores en general, y el de los antimuscarínicos en particular, se ha enriquecido recientemente con la presencia en el arsenal terapéutico de un nuevo derivado de amonio cuaternario estructuralmente relacionado con el ipratropio: el bromuro de tiotropio34. Este anticolinérgico, actuando al mismo nivel que los anteriores, posee una potencia 10 veces superior y una selectividad cinética única: su disociación de los receptores M1 y M3 resulta muy lenta, en comparación con el ipratropio, y su disociación de los receptores M2 es notoriamente más rápida37. Ello supone una indudable mejora, ya que de ese modo se supera el problema que, como hemos visto en el apartado anterior, conlleva el bloqueo de los receptores muscarínicos M2. Además, y dada esa lenta disociación de los M3 asentados sobre la musculatura lisa bronquial, el tiotropio mantiene la broncodilatación durante 24 horas37. Los ensayos clínicos a largo plazo han confirmado que la administración por vía inhalada de tiotropio, una vez al día, resulta segura y aporta a los pacientes con EPOC una broncodilatación más sostenida, un menor número de exacerbaciones y una mejoría de la disnea y 304

calidad de vida relacionada con la salud, superiores a las obtenidas con el bromuro de ipratropio tomado 4 veces al día. El número de exacerbaciones también es menor34,37. BIBLIOGRAFÍA 1. Horowitz A, Menice CB, Laporte R, et al. Mechanisms of smooth muscle contraction. Physiol Rev 1996; 76:967-1003. 2. Thirstrup S. Control of airway smooth muscle tone. II. Pharmacology of relaxation. Respir Med 2000; 94:519-528. 3. Anderson GP, Rabe KF. Bronchodilators: an overview. En: Hansel TT, Barnes PJ, Editores. New drugs for asthma, allergy and COPD. Prog Respir Res Karger Basel 2001. págs. 5459. 4. Karaki H, Ozaki H, Hori M, et al. Calcium movements, distribution, and functions in smooth muscle. Pharmacol Rev 1997; 49:157-230. 5. Hall IP. Second messengers, ion channels and pharmacology of airway smooth muscle. Eur Respir J 2000; 15:1120-1127. 6. Knox AJ, Tattersfield AE. Airway smooth muscle relaxation. Thorax 1995; 50:894-901. 7. Nelson HS. `-adrenergic bronchodilators. N Engl J Med 1995; 24:499-506. 8. Nelson HS. `-adrenergic agonists. En: Barnes PJ, Grunstein MM, Leff AR, et al. Editores. Asthma. Lippincott-Raven. Philadelphia. 1997. págs. 1507-1521. 9. Svedmyr N. Adrenergic agents. En: Witek TJ, Schacter EN, Editores. Pharmacology and therapeutics in respiratory care. WB Saunders. Philadelphia. 1994. págs. 135-162. 10. Rau JL Jr. Sympathomimetic bronchodilators. En: Rau JL Jr. Editor. Respiratory care pharmacology (4th ed). Mosby. St. Louis. 1994. págs. 129160. 11. Anderson GP, Lindén A, Rabe KF. Why are long-acting beta-adrenoceptor agonists long-acting? Eur Respir J 1994; 7:569-578. 12. Lindén A, Bergendal A, Ullman A, et al. Pharmacological basis for duration of effect: Formoterol and salmeterol versus short-acting beta-adrenoceptor agonists. Lung 1996; 174:1-22. 13. Löfdahl CG, Svedmyr N. Formoterol fumarate, a new beta-adrenoceptor agonist. Acute studies of selectivity and duration of effect after inhaled and oral administration. Allergy 1989; 44:264-271. 14. Jhonson M. Pharmacology of long-acting betaagonists. Ann Allergy Asthma Immunol 1995; 75:177-179. 15. Palmqvist M, Ibsen T, Mellen A, Lötvall J. Comparison of the relative efficacy of formoterol

Broncodilatadores

and salmeterol in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:244-249. 16. Hanania NA, Sharafkhaneh A, Barber R, et al. `-agonist intrinsic efficacy. Measurement and clinical significance. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:1353-1358. 17. Ulrik CS, Kok-Jensen A. Different bronchodilating effect of salmeterol and formoterol in an adult asthmatic. Eur Respir J 1994; 7:1003-1005. 18. Korosec M, Novak RD, Muers E, et al. Salmeterol does not compromise the bronchodilator response to albuterol during acute episodes of asthma. Am J Med 1999; 107:209-213. 19. Politiek MJ, Boorsma M, Aalbers R. Comparison of formoterol, salbutamol and salmeterol in methacholine-induced severe bronchoconstriction. Eur Respir J 1999; 13:988-992. 20. Jhonson M, Rennard S. Alternative mechanisms for long-acting ` 2-adrenergic agonists in COPD. Chest 2001; 120:258-270. 21. Ferguson GT, Funck-Brentano CG, Fischer T, et al. Cardiovascular safety of salmeterol in COPD. Chest 2003; 123:1817-1824. 22. Barnes PJ. Beta-adrenergic receptors and their regulation. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:838-860. 23. Nijkamp FP, Engels F, Henricks PAJ, et al. Mechanisms of `-adrenergic receptor regulation in lungs and its implications for the physiological responses. Physiol Rev 1992; 72: 323-367. 24. Johnson M. The `-adrenoceptor. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:S146-S153. 25. Ligget SB. The pharmacogenetics of ` 2-adrenergic receptors: relevance to asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:S487-S492. 26. Palmer LJ, Silverman ES, Weiss ST, et al. Pharmacogenetics of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:861-866. 27. Hall IP. `2 adrenoceptor polymorphisms: are they clinically important? Thorax 1996; 51: 351-353.

28. Tan S, Hall IP, Dewar J, et al. Association between beta2-adrenoceptor and the response to long term beta 2-agonist therapy in asthma. Lancet 1997; 350:995-999. 29. Israel E, Drazen JM, Ligget SB, et al. The effect of polimorphisms of the ` 2-adrenergic re-ceptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:75-80. 30. Taylor DR, Drazen JM, Herbison GO, et al. Asthma exacerbation during long term ` agonist use: influence of ` 2 adrenoceptor polimorphism. Thorax 2000; 55:762-767. 31. Picado Vallés C, Perpiñá Tordera M. Rinitis. Asma bronquial. En: Rozman C, Editor. Medicina Interna, 14.ª ed. Harcourt SA. Madrid. 2000. págs. 869-883. 32. Barnes PJ. Theophylline. New perspectives for an old drug. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:813-818. 33. Soderling SH, Beavo JA. Regulation of cAMP and cGMP signaling: New phosphodiesterases and new functions. Curr Opin Cell Biol 2000; 12:174-179. 34. Costello R. Pharmacology. En: Calverley PMA, MacNee W, Pride NB, Rennard SI, Editores. Chronic obstructive pulmonary disease, 2th ed. Arnold, London. 2003. págs. 341-356. 35. Torphy TJ, Compton CH, Marks MJ, et al. Phosphodi-esterase 4 inhibitors. En: Hansel TT, Barnes PJ, Editores. New drugs for asthma, allergy and COPD. Prog Respir Res. Karger. Basel. 2001; 31:321-325. 36. Roffel AF, Meurs H, Zaagsma J. Muscarinic receptors and the lung: relevance to chronic obstructive pulmonary disease and asthma. En: Barnes PJ, Buist AS, Editores. The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease and chronic asthma. Gardiner-Caldwell. Cheshire. 1997. págs. 92-125. 37. Barnes PJ. The pharmacological properties of tiotropium. Chest 2000; 117:63S-66S.

305

Sección II 13

Antiinflamatorios Esteban Jesús Morcillo Sánchez

La inflamación de las vías aéreas constituye un elemento común, si bien con características diferenciales, de patologías respiratorias tan prevalentes como el asma1 y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)2. En la actualidad, el abordaje farmacológico de esta inflamación crónica con exacerbaciones intercurrentes, constituye un componente importante de la terapéutica de ambos procesos3. Como sucede con los sustratos inflamatorios de otros procesos, los elementos humorales y celulares implicados en la inflamación del asma y de la EPOC son extraordinariamente complejos y redundantes, por lo que la identificación de dianas farmacológicas clave se ha demostrado difícil. En consecuencia, aunque apuntaremos diversas novedades farmacoterapéuticas, las intervenciones farmacológicas en uso pueden considerarse relativamente clásicas, habiéndose realizado más progreso en generar evidencias clínicas con los fármacos existentes y sus combinaciones, que en la introducción de mecanismos de acción innovadores. De entre los grupos farmacológicos con actividad antiinflamatoria, los glucocorticoides siguen considerados en primera línea en asma, mientras en la EPOC su posición continúa controvertida. También la inflamación es un mecanismo patogénico relevante en otros procesos respira-

torios menos prevalentes, incluyendo neumopatías agudas así como enfermedades pulmonares intersticiales, y de nuevo los corticoides son utilizados en su tratamiento aunque los resultados clínicos sean variables4,5. En consecuencia, dedicaremos una atención preferente en este capítulo a la farmacología de los corticosteroides, por su amplia aplicación en el tratamiento de la inflamación pulmonar. Asimismo, se tratará la actividad antiinflamatoria de otras medicaciones habituales en medicina respiratoria (teofilinas, antileucotrienos y otros grupos farmacológicos), para terminar señalando las nuevas posibilidades terapéuticas en la modulación de la inflamación pulmonar. 1. CORTICOSTEROIDES 1.1. Mecanismos moleculares de acción 1.1.1. Receptores de glucocorticoides

Los glucocorticoides penetran en las células mediante difusión, por su carácter de moléculas relativamente pequeñas y lipofílicas, uniéndose con gran afinidad y de manera específica a macromoléculas proteicas que son sus sitios receptores (GR)6,7 (Fig. 1). Por tanto, los GR, 307

Procedimientos y terapéuticas

Citocinas v.g. TNF-_

Receptor

Extracelular Membrana plasmática

Intracelular

NF-gB

hsp 90

Intranuclear

NF-gB

Transrepresión

gen expresión genes inflamatorios citocinas, iNOS, COX2 gen

+GRE zona promotora del gen

Transactivación Expresión genes antiinflamatorios v.g. lipocortina-1, lkB-_ , `2-AR

Figura 1. Mecanismo molecular de la acción antiinflamatoria de los glucocorticoides (GC). El receptor citoplásmico de glucocorticoides (GR) está envuelto por unas chaperonas (principalmente, la proteína de choque térmico hsp 90). La unión del corticoide con su receptor lo activa liberándolo de las chaperonas y permitiéndole la translocación al núcleo, que es su sitio principal de acción. En el núcleo, el complejo GR se une como homodímeros al promotor de genes que contienen elementos de respuesta a corticoides (GRE). La fijación al ADN del GR puede dar lugar a la activación (transactivación) o a la inhibición de la expresión génica, lo que depende del carácter activador (+GRE) o inhibidor (nGRE) del GRE (la inhibición directa de la expresión génica por unión a nGRE no se muestra en la Figura). Los corticoides pueden inhibir la expresión génica de forma indirecta, sin unirse al ADN, mediante una interacción proteína-proteína con factores de transcripción que tengan carácter proinflamatorio. Estos factores de transcripción como el factor nuclear-g B (NF-g B) y otros, se activan por diversas citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF-_ ) tras la estimulación de sus correspondientes receptores específicos de superficie. Los factores de transcripción como el NF-g B activan la expresión de una variedad de genes inflamatorios uniéndose a sitios específicos del promotor de dichos genes. El complejo GR puede interferir la acción de estos factores de transcripción uniéndose con ellos en el mismo citosol, o bien interfiriendo su acción a nivel del promotor del gen (en este caso actuando como monómero). Este último mecanismo se conoce como transrepresión, y es muy importante para la actividad antiinflamatoria de los corticoides, estando vinculado a la modificación del balance de acetilación de histonas (véase Fig. 2).

a diferencia de los receptores de otros muchos tipos de fármacos, incluidos los agonistas de adrenoceptores ` 2, no se encuentran en la membrana plasmática sino que son receptores intracelulares ampliamente distribuidos en una gran diversidad de tipos celulares en el pulmón, con altos niveles de expresión en el epitelio de vías aéreas y en el endotelio de vasos bronquiales. No se han encontrado diferencias entre los niveles de expresión de ARNm y proteína del GR de controles sanos versus pacientes de asma y EPOC. 308

Los GR forman parte de la superfamilia de receptores de hormonas esteroides que presentan una marcada homología estructural. El GR presenta cuatro dominios8: un segmento aminoterminal implicado en la transactivación de genes y en la unión a otros factores de transcripción; un dominio o zona central en la molécula que posee un doble motivo «en dedo de zinc» para su fijación al ADN; otro dominio de transactivación importante en la translocación al núcleo; y el segmento carboxiterminal al que se fija el ligando endógeno

Antiinflamatorios

(hormona natural) o exógeno (corticoides sintéticos). El gen codificador del GR da lugar a dos isoformas, una de localización citoplásmica, GR_ (717 residuos) y otra intranuclear, GR` (742 residuos). La isoforma GR` muestra diferencias con la isoforma GR_ en los 15 residuos C-terminales, no se une al esteroide, aunque puede unirse al ácido desoxirribonucléico (ADN) e interferir la acción de esteroides. Es por tanto la isoforma GR_ la que, tras la unión con el corticoide, se desprende de unas chaperonas «acompañantes» (proteína de choque térmico hsp90 y otras proteínas) dando lugar a un complejo activo que transloca al núcleo donde se une con secuencias específicas de ADN de la zona promotora de diversos genes.

Estas zonas o secuencias de ADN a las que se une el complejo GR-hormona se denominan «elementos de respuesta a glucocorticoide» (GRE). Los GRE consisten en una secuencia palindrómica imperfecta de 15 pares de bases (GGTACAnnnTGTTCT; es decir, repeticiones invertidas de 6 pares de bases separadas por otras tres que puede ser cualquier nucleótido). Esto explica que los GR se fijan al ADN como homodímeros simétricos. Las actividades antiinflamatorias producidas por los glucocorticoides pueden deberse a los siguientes mecanismos9 (Fig. 1):

gen inducida por glucocorticoides comporta la disminución de la producción de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) y es la base de la retroalimentación negativa ejercida por los corticoides en la hipófisis. Sin embargo, la mayoría de los genes inflamatorios carecen de nGRE en su promotor, por lo que este mecanismo es poco importante en relación con la actividad antiinflamatoria de los corticoides. – Regulación negativa indirecta (es decir, sin unión a ADN), conocida como «transrepresión», que sucede cuando el GR actúa por medio de una interacción proteína-proteína, es decir, unión directa del GR a otros factores de transcripción que están sobreexpresados en la inflamación, como la proteína activadora (AP-1) o el factor nuclear-gB (NF-gB), impidiendo que activen la transcripción de genes inflamatorios. Esta interacción proteína-proteína sucede probablemente en el núcleo, pero también puede tener lugar en el citoplasma. – También puede ejercer una represión indirecta de la actividad de genes proinflamatorios al reducir la vida media de sus respectivos mensajes (ARNm) por aumento de los niveles de ribonucleasas específicas y proteínas desestabilizadoras de ARNm. Este es el caso en parte para ciclooxigenasa-2 (COX2) y algunas citocinas como GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos).

– Unión del GR a la región promotora o facilitadora de genes seguida de inducción o activación de la transcripción génica, un proceso denominado «transactivación». Es lo que sucede con genes que codifican enzimas gluconeogénicas o proteínas que intervienen en las respuestas inflamatorias. – Regulación negativa directa derivada de la unión del GR a «GRE negativos» (nGRE) que provocan la represión de la transducción génica (quizá por interferencia de la unión de factores esenciales de la transcripción). Se han descrito relativamente pocos casos de este tipo de regulación, estando bien caracterizada la unión de GR con el nGRE del promotor del gen de la proopiomelanocortina. La disminución de la expresión de este

El conjunto de esta diversidad de acciones explica el amplio espectro de la actividad antiinflamatoria de los corticoides, si bien la mayor parte de esta actividad así como la inmunosupresora son atribuibles a transrepresión. Se sabe que la desacetilación de histonas es importante como mecanismo por el que los corticoides disminuyen la actividad proinflamatoria de una diversidad de factores de transcripción como por ejemplo el factor nuclear-gB (NF-gB) (Fig. 2). Por el contrario, la transactivación es responsable de la mayoría de efectos adversos derivados de la administración crónica de corticoides (p. ej., acción diabetógena), aunque la transrepresión es también responsable de la inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, y ambas

1.1.2. Efectos directos e indirectos sobre la transcripción génica

309

Procedimientos y terapéuticas

(transactivación y transrepresión) están implicadas en la osteoporosis inducida por esteroides10. 1.2. Efectos sobre mediadores y células inflamatorias

Existe consenso sobre la capacidad de los corticoides inhalados como «controladores» de la inflamación crónica de vías aéreas presente en la mayoría de los asmáticos. Así, los niveles de óxido nítrico en aire exhalado, un

marcador aceptado de inflamación de vías aéreas, están disminuidos en asmáticos tratados con corticoides inhalados. Los corticoides exhiben un amplio espectro de actividades antiinflamatorias resumidas en la Tabla I. Respecto a los mediadores inflamatorios, los corticosteroides inducen la síntesis de lipocortina-1, una proteína que inhibe la actividad de fosfolipasa A2 (PLA2) y por tanto inhibe la producción de mediadores lipídicos. También aumentan la síntesis de una antipro-

ADN Histonas Estado de reposo: hipoacetilación

Factores de transcripción v.g. NF-gB

CORTICOSTEROIDES

HAT

HDAC

Acetilación

Transcripción

Figura 2. El ADN se encuentra plegado alrededor de unas proteínas básicas denominadas histonas que a su vez constituyen los nucleosomas. El mayor o menor empaquetamiento de estas superestructuras está relacionado a su vez con un grado mayor o menor de «enrollamiento» del ADN, y por tanto en relación inversa con la accesibilidad de los factores de transcripción inflamatorios a sus sitios de unión en el ADN. En el estado de reposo, el grado de acetilación es bajo. Cuando se producen estímulos inflamatorios, los factores de transcripción como el NF-g B reclutan mecanismos de promoción de la acetilación de histonas a través de la inducción de histona-acetilasa (HAT), lo cual resulta en un cierto «desenrollamiento» local del ADN, y por tanto en una mejor accesibilidad del NF-g B a sus sitios de unión en el promotor de genes inflamatorios. Por el contrario, los corticoides (complejo GR; véase Fig. 1), actuando localmente como monómeros, impiden la activación de HAT y promueven la actividad de la histona-deacetilasa (HDAC) resultando en un aumento local del plegamiento del ADN y por tanto en una mayor dificultad del acceso de NF-g B a sus sitios de unión en el promotor de genes inflamatorios. El resultado será una disminución de la transcripción de genes inflamatorios, y por tanto un efecto antiinflamatorio. Se considera que este mecanismo de «transrepresión» es el más importante en la actividad antiinflamatoria de los glucocorticoides. 310

Antiinflamatorios

TABLA I Efectos antiinflamatorios de probable interés clínico producidos por los corticosteroides sobre diversos tipos de células pulmonares

Células inflamatorias Eosinófilo

? mediadores (ROS, proteína catiónica, proteína básica mayor, peroxidasa) ? supervivencia (B apoptosis) por interferencia de la acción de IL-5 y GM-CSF ? n.º vías aéreas y circulación periférica

Neutrófilo

B supervivencia (?apoptosis)

Mastocito

? n.º de mastocitos mucosales ? IL-3 y SCF necesarios para la expresión tisular de mastocitos

Linfocitos T

? n.º de linfocitos ? producción de citocinas inflamatorias B IgB-_

Monocitos/ Macrófagos alveolares

? producción de metabolitos del ácido araquidónico (por inhibición de cPLA2) ? producción de citocinas inflamatorias B IL10 (antiinflamatoria) y B IgB-_

Célula dendrítica

? n.º de células en epitelio de vías aéreas (críticas en la presentación del antígeno a otras células implicadas en la inflamación de las vías aéreas) Células estructurales

Célula epitelial

? citocinas inflamatorias (IL-6, GM-CSF) ? quimiocinas (IL-8, RANTES, MIP-1_ ) ? otros mediadores (cPLA2, iNOS, NO, COX2, PG, ET-1) ? moléculas de adhesión (ICAM-1)

Célula endotelial ? extravasación microvascular en vénulas postcapilares (efecto antiexudativo) por ?expresión CAM Músculo liso de vías aéreas

? proliferación B expresión `2-AR

Células productoras de moco

? secreción de moco ? expresión génica de las mucinas MUC5AC (células caliciformes) y MUC2

Fibroblastos

? producción de metabolitos del ácido araquidónico (por inhibición de cPLA2) ? proliferación

Las células inflamatorias aparecen en cantidades significativas en los sitios de inflamación de vías aéreas atraídas por expresión secuencial de moléculas de adhesión y de factores quimiotácticos (quimiocinas). Las células estructurales son células residentes en el pulmón para las que se ha ido descubriendo una participación muy activa en la inflamación pulmonar. `2-AR, adrenoceptor `2; CAM, moléculas de adhesión celular; COX2, ciclooxigenasa 2; cPLA2, fosfolipasa A2 constitutiva; ET-1, endotelina-1; GM-CSF, factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos; ICAM-1, molécula de adhesión intercelular-1; IL, interleucina; iNOS, óxido nítrico sintasa inducible; MIP-1_ , proteína inflamatoria de macrófago-1_ : NO, óxido nítrico; PG, prostaglandinas; RANTES, regulated on activation normal T-cell express and secreted; ROS, especies reactivas de oxígeno como el anión superóxido; SCF, factor células madre.

311

Procedimientos y terapéuticas

teasa leucocitaria (SLPI) que contrarresta la acción de la triptasa y es importante en las vías aéreas. Inhiben la transcripción de una diversidad de citocinas proinflamatorias (IL-1`, TNF-_ , GM-CSF, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL6, IL-11), quimiocinas (IL-8, RANTES, MCP-1, MCP-3, MIP-1_ y eotaxina), moléculas de adhesión (ICAM-1, E-selectina) y la expresión de la actividad inducible de óxido nítrico sintasa (iNOS) y COX2. Inducen la expresión de una forma soluble del receptor IL-1RII que es inactivo y disminuye la actividad de IL-1 al competir por la unión con el receptor activo (IL-1RI). También inhiben la expresión de receptores proinflamatorios como el de la endotelina-1 (ET-1) y el receptor NK-1 que media los efectos inflamatorios de neuropéptidos como la sustancia P. Todo este amplio espectro de efectos antiinflamatorios deriva en su mayoría de una inhibición indirecta de la transcripción por inhibición de factores de transcripción (AP-1, NF-gB y NFAT o factor nuclear de linfocitos T activados). A nivel celular, este efecto antiinflamatorio se caracteriza por una marcada disminución en el número de mastocitos, macrófagos, linfocitos T y eosinófilos en el esputo inducido, en el lavado broncoalveolar y en la pared bronquial, así como por la reducción de la descamación epitelial, la hiperplasia de células caliciformes y el engrosamiento de la membrana basal característicos del asma bronquial. Los corticoides son agentes muco-reguladores que disminuyen la secreción de mucinas. Asimismo, disminuyen la exudación plasmática en vías aéreas. Un aspecto importante es el aumento de la apoptosis de eosinófilos a pesar de la presencia de factores de supervivencia como citocinas pro-inflamatorias (principalmente IL-5 y GMCSF), lo cual puede explicar la reducción del número de eosinófilos en las vías aéreas y también en la circulación periférica en los pacientes con asma durante el tratamiento con esteroides. También los corticoides inhalados reducen la expresión de marcadores de activación (CD25 y HLA-DR) en células CD4+ y CD8+ (subpoblaciones de linfocitos T) de sangre periférica y lavado broncoalveolar de asmáticos. Sin embargo, los corticoides no modifican el recuento neutrofílico en esputo de asmáticos e incluso podrían aumentar la producción de leu312

cotrieno B4 (LTB4) y anión superóxido. También inhiben la apoptosis neutrofílica prolongando así la supervivencia y daño tisular de los neutrófilos. Además, los corticoides no parecen disminuir la excreción urinaria de LTE4. Es posible que la escasa acción de los corticoides sobre la producción de leucotrienos se deba a la confluencia de una diversidad de acciones contrapuestas: inhibición de PLA2, aumento de la transcripción y producción de la proteína activadora de la síntesis de leucotrienos (FLAP), e inducción de la actividad enzimática degradatoria de LTC4. Los glucocorticoides inhalados no han dejado de utilizarse en el tratamiento de la EPOC aunque los ensayos clínicos a largo plazo, incluso con dosis altas, han arrojado resultados controvertidos. Un reciente metanálisis sugiere que, independientemente de un posible efecto beneficioso a corto plazo, el uso durante al menos dos años de corticosteroides inhalados, sobre todo con dosis altas, disminuye de forma significativa aunque modesta (alrededor de 10 ml/año) la caída del VEMS, y puede producir alivio sintomático, mejora de la calidad de vida y reducción de las exacerbaciones11. Los corticoides sistémicos también podrían ejercer un efecto favorable aunque limitado en los pacientes con EPOC. Sin embargo, en estas condiciones, y sobre todo con dosis altas, la producción de los típicos efectos adversos de la corticoterapia no es irrelevante (Tabla II). Las razones de que la establecida actividad antiinflamatoria de los glucocorticoides dé lugar a una respuesta insuficiente en la EPOC, sobre todo comparativamente con el asma, no están dilucidadas. 1.3. Resistencia a esteroides

Además de la mencionada falta de respuesta en la EPOC, se ha constatado que existe una subpoblación de asmáticos en los que los corticoides carecen de eficacia (asma corticorresistente). Los mecanismos de la resistencia a corticosteroides son poco conocidos. La existencia de polimorfismos genéticos en el GR es poco frecuente, aunque se han descrito mutaciones puntuales en las posiciones 641 (Val-Asp) y 729 (Val-Ile) causantes de menor afinidad del receptor y menor respuesta a esteroides12. Sin embargo, esta variación genética parece improbable

Antiinflamatorios

TABLA II Efectos adversos potenciales de los glucocorticoides3

Resorción ósea (osteoporosis), limitación temporal del crecimiento (pediatría), riesgo de fracturas óseas Disfonía, candidiasis oral Supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal Cataratas (riesgo no demostrado), glaucoma Alteración metabolismo glucídico y lipídico: hiperglucemia, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus, dislipemia Adelgazamiento de la piel, púrpura cutánea Hipertensión arterial, microalbuminuria Miopatía esteroidea Aumento susceptibilidad a infecciones: candidiasis, tuberculosis, sepsis bacteriana Psicosis aguda Síndrome cushingoide, estrías cutáneas Úlcera péptica En su mayoría derivan del uso de corticoides sistémicos, y dependen de la dosis y duración del tratamiento, pero también los corticoides inhalados podrían producirlos si son absorbidos en cantidad suficiente desde su punto de administración local.

como causa de la resistencia a glucocorticoides. Un elemento importante podría ser un exceso de factores de transcripción proinflamatorios, como la proteína activadora AP-1, que inutiliza un número elevado de complejos GR por interacción directa proteína-proteína. Asimismo, este mecanismo conlleva la posibilidad, aún no explorada, de la posible influencia de los polimorfismos combinados de GR con el factor AP-1 y las proteínas que lo conforman (c-fos y c-jun). De otra parte, se ha aducido el efecto negativo del estrés oxidativo sobre el balance de la expresión de GR_ (activo) versus GR` (inactivo), la menor translocación nuclear del GR, o la alteración de las interacciones del GR a nivel nuclear como posibles causas de la falta de respuesta a corticoides en la EPOC13. También el estrés oxidativo reduce la expresión de histonadeacetilasa (HDAC) y podría por tanto ser un factor limitante de la actividad de glucocorticoides en patologías en las que el estrés oxidativo es un mecanismo patogénico relevante, lo que es el caso de la EPOC, y quizá el asma. 1.4. Interacción de corticosteroides con agonistas ` 2

El adrenoceptor ` 2 (` 2-AR) es un receptor de membrana acoplado a proteína G (Gs). Este receptor es estimulado por agonistas ` 2 de

corta (salbutamol, terbutalina) y larga (formoterol, salmeterol) duración de acción. Tras su estimulación se activa la enzima adenililciclasa para producir AMP cíclico (AMPc), que a su vez activa a la proteincinasa A (PKA), la cual se encarga de fosforilar una serie de dianas moleculares, de lo que resulta la modulación de diversos mecanismos intracelulares (Ca2+-ATPasa, Na+/K+-ATPasa, canales de Ca2+ y de K+, cinasa de cadena ligera de miosina, y enzimas de la síntesis de inositol-trifosfato) resultantes en su acción broncodilatadora y en ocasiones antiinflamatoria14, sobre todo con los agonistas de larga duración de accción3. Está bien establecido el efecto clínico favorable que puede tener la adición de un agonista ` 2 de larga duración de acción sobre el efecto antiasmático de dosis bajas de corticoides inhalados. Este efecto clínico está basado, probablemente, en una interacción favorable entre ambos sistemas receptoriales que ha sido objeto de varias revisiones recientes15. Una visión esquemática de esta compleja interacción se ofrece en la figura 3. Datos preliminares sugieren que, además de en el asma, también puede existir un efecto aditivo o sinérgico en la EPOC. De hecho, un reciente ensayo clínico a gran escala demuestra que la terapia combinada mejora el control sintomático y la función pulmonar sin mayor 313

Procedimientos y terapéuticas

agonist

Extracelular

` 2-AR

Membrana plasmática

Intracelular

MAPK AMPc

PKA

ATP

GRK-2 intranuclear

CREB GR

Gen

GRE

Cambios en expresión génica Gen

CREB GRE GRE

Cambios sinérgicos en expresión génica gen

+GRE Expresión gen `2-AR

Figura 3. Diagrama de la interacción entre glucocorticoides (GC) y agonistas de adrenoceptores ` 2 (` 2AR). El mecanismo molecular de la acción de los corticoides se resume en la Figura 1. Los agonistas ` 2 estimulan los ` 2-AR acoplados a proteína G (Gs), activando la adenilil-ciclasa (AC) y dando lugar a la síntesis de AMP cíclico (AMPc), el cual puede activar diversas cinasas como la proteincinasa A (PKA) y la proteincinasa activada por mitógeno (MAPK). La PKA activa un factor de transcripción, denominado CREB, que se une en sitios específicos del promotor de determinados genes (CRE). Los corticoides pueden favorecer la acción de los agonistas ` 2 a través de los siguientes mecanismos: a) El complejo GR aumenta por transactivación la expresión de ` 2-AR, lo que atenúa o compensa los posibles fenómenos de regulación a la baja y desensibilización derivados de la activación de los ` 2-AR por sus agonistas, sobre todo los de larga duración de acción; b) algunos genes disponen en su promotor de sitios de unión para el complejo GR (GRE) y para CREB, dando lugar a respuestas sinérgicas sobre la expresión génica; c) los corticoides pueden inhibir una proteín-cinasa conocida como GRK-2 (o ` ARK) que fosforila el ` 2-AR y lo desensibiliza. Dado que el GRK-2 es activado por algunas citocinas proinflamatorias como IL-1` , su inhibición por corticosteroides contribuye a mantener funcionantes los ` 2-AR. Asimismo, los agonistas ` 2, al activar la MAPK pueden fosforilar el GR y «primar» su translocación y actividad nuclear. En contraposición a estos mecanismos favorecedores, pueden ocurrir interacciones proteína-proteína entre GR y CREB (señalado con la doble fecha), lo que resultaría en una interferencia negativa de los corticoides sobre la acción de los agonistas ` 2. Como puede observarse, el diálogo cruzado (cross-talk) entre ambos mecanismos receptoriales es muy complejo, aunque el resultado clínico suela ser aditivo o sinérgico.

riesgo de efectos adversos que la administración de cada elemento por separado16. 1.5. Mecanismo antiinflamatorio adicional para corticoides: inhibición de la sobreexpresión de arginasa

Estudios recientes de análisis génico utilizando la técnica de microarrays señalan la implicación de un aumento de la expresión y ac314

tividad de arginasa I y II inducidas por citocinas de células Th2 (IL-4 e IL-13) en la patogénesis de la inflamación en el asma17,18. Este nuevo mecanismo patogénico propone a la arginasa como una nueva diana terapéutica en el tratamiento de la inflamación de vías aéreas, aunque los glucocorticoides han sido ya reconocidos como inhibidores de esta sobrerregulación de la actividad de arginasa a través de la transrepresión de factores de transcripción (Stat6) y citocinas19,20 (Fig. 4).

Antiinflamatorios

POSIBILIDADES FARMACOLÓGICAS Citocinas Th2 (IL-4 e IL-13)

CORTICOSTEROIDES

– expresión y actividad de

factor de transcripción

arginasal I y II

STAT 6

producción de poliaminas y L-prolina

biodisponibilidad L-arginina

mecanismos broncodilatadores y antiinflamatorios

–

Inhibidores de arginasa

ONOO–

• Daños celular y molecular • Inflamación • Hiperreactividad de vías aéreas

• Remodelado de vías aéreas (fibrosis) • Actividad de histona acetiltransferasa • Hipersecreción de moco

Figura 4. Posible papel de la sobreexpresión de arginasa como mecanismo patogénico de la inflamación de vías aéreas en asma. El aumento de la actividad enzimática de ambas isoenzimas de arginasa (I y II) en el pulmón (epitelio, fibroblastos, macrófagos alveolares) está relacionado con la sobreexpresión de las interleucinas 4 (IL-4) y 13 (IL-13) de linfocitos Th2. La hiperactividad de arginasa consume L-arginina para sintetizar L-ornitina, disminuyendo por tanto su disponibilidad como sustrato de la sintasa de óxido nítrico inducible y constitutiva. En consecuencia disminuye la formación de óxido nítrico (NO) con lo que se pierden mecanismos fisiológicos de protección (broncodilatadores y antiinflamatorios) vinculados a NO constitutivo. Además, la menor disponibilidad de L-arginina favorece la formación de especies reactivas como el peroxinitrito (ONOO¯) responsables de citotoxicidad, inflamación e hiperreactividad de vías aéreas. Por otro lado, la L-ornitina conduce a la síntesis de poliaminas y L-prolina responsables del remodelado de las vías aéreas (incluyendo proliferación celular, síntesis de colágeno e hipersecreción de moco). Asimismo, las poliaminas provocan acetilación de histonas con aumento de transcripción (véase Fig. 2). Los glucocorticoides pueden interferir esta cascada al inhibir la activación del factor de transcripción STAT6 mediante un mecanismo de interacción directa o de transrepresión. También se ha demostrado la capacidad de los corticoides de inhibir la sobreregulación de receptores de IL-4. Por supuesto, el descubrimiento de este nuevo mecanismo patogénico proinflamatorio en el asma abre nuevas posibilidades terapéuticas, como la de los inhibidores de la actividad enzimática de la arginasa.

2. ANTILEUCOTRIENOS 2.1. Mecanismos moleculares de acción

El ácido araquidónico es el sustrato de la 5lipoxigenasa (ALOX5) que lo cataliza a LTA4. Existe una proteína activadora (ALOX5AP o

FLAP) cuya actividad es crítica en la síntesis de leucotrienos. El precursor LTA4 puede entrar en la vía de la «epóxido hidrolasa LTA4» dando lugar a la formación de LTB4, o bien ser sustrato de la «sintasa LTC4» (LTC4S) que origina la cascada de los cisteinil-leucotrienos o péptido-leucotrienos (LTC4 A LTD4 A LTE4). 315

Procedimientos y terapéuticas

Existe una distribución celular específica de estas enzimas y así, por ejemplo, los neutrófilos periféricos y los macrófagos alveolares sintetizan preferentemente LTB4 frente a los eosinófilos, que forman predominantemente LTC4, mientras los mastocitos pueden generar ambos tipos de leucotrienos. LTB4 actúa a través de receptores de membrana denominados receptores BLT, para el que se han descrito los subtipos BLT1 (granulocitos y monocitos) y BLT2 (linfocitos T), siendo también ligando del receptor nuclear PPAR-_ . LTC4 y LTD4 actúan a través de receptores de membrana denominados cysLT1 y cysLT2. El receptor cysLT1 se localiza en células musculares lisas bronquiales (broncoconstricción) y vasculares, y en macrófagos tisulares. Los receptores cysLT2 se localizan en macrófagos pulmonares, músculo liso vascular y leucocitos periféricos. Los antileucotrienos disponibles en nuestro medio son el montelukast y el zafirlukast, ambos bloqueantes específicos de cysLT1 (en otros países, se encuentra comercializado el pranlukast, también antagonista selectivo cysLT1). El posible interés clínico de los bloqueantes selectivos cysLT2 o mixtos cysLT1+cysLT2 no ha sido aún caracterizado. También se ha comercializado (no disponible en nuestro medio) el zileuton como inhibidor selectivo de ALOX5. Aunque se han descrito alelos en el promotor del gen de ALOX5, su importancia en el asma y para el efecto de los fármacos inhibidores no parece decisiva. Se han encontrado asimismo dos alelos para LTC4S debidos a un polimorfismo de un único nucleótido pero no parece estar relacionado, como se esperaba, con un determinado fenotipo de asma, el asma inducida por aspirina. 2.2. Efectos sobre mediadores y células inflamatorias

Dada la acreditada importancia de los cisteinileucotrienos como mediadores inflamatorios por su acción broncoconstrictora, proinflamatoria (aumento de la permeabilidad vascular y reclutamiento de eosinófilos), y de remodelado incluyendo la hipersecreción de moco, es lógico que los antileucotrienos hayan demostrado su actividad clínica en el asma, si 316

bien con algunas reservas21. En cambio, en la EPOC es posible que dado el importante papel jugado por los neutrófilos productores de LTB4, sean más deseables otras alternativas terapéuticas como los inhibidores de ALOX5, u opciones aún escasamente desarrolladas como los inhibidores de ALOX5AP o los antagonistas de receptores BLT. 3. TEOFILINAS 3.1. Mecanismos moleculares de acción

Las teofilinas son fármacos clásicos que se siguen utilizando en el asma y la EPOC. El mecanismo de su acción terapéutica sigue controvertido. Es un inhibidor no-selectivo de fosfodiesterasas (PDE) (a concentraciones > 50 µM; recuérdese que el rango terapéutico estándar es de 10 a 20 mg/l, es decir, 55-110 µM) que aumenta los niveles intracelulares de los nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc), «segundos mensajeros» de una diversidad de señales provenientes de receptores de membrana, entre ellas por ejemplo la de los agonistas ` 2. También se ha implicado en el mecanismo de acción de la teofilina al antagonismo de receptores de adenosina, un mediador broncoconstrictor e inflamatorio22. Estas acciones de la teofilina resultan en broncodilatación e inhibición funcional de células inflamatorias. Sin embargo, también los efectos adversos de las teofilinas están relacionados con la inhibición de PDE (náusea y emesis) y el antagonismo de adenosina (arritmias cardiacas, convulsiones). Recientemente se ha descubierto un nuevo mecanismo de acción que podría explicar mejor la acción antiinflamatoria de dosis bajas de teofilina en el asma (< 5 mg/l). Así, concentraciones de teofilina subinhibitorias de PDE estimulan la actividad de histona-deacetilasas23, lo que podría además explicar su efecto aditivo con glucocorticoides en el asma, ya que parte de la acción supresora de los corticoides sobre genes inflamatorios requiere el reclutamiento de HDAC (Fig. 2). Dado que el estrés oxidativo reduce la expresión de HDAC, es posible que también en la EPOC la adición de teofilina a corticoides resulte al menos aditiva, y se han

Antiinflamatorios

puesto en marcha estudios clínicos a largo plazo y gran escala para estudiar esta combinación farmacológica (dosis baja de teofilina + corticoide inhalado) en la EPOC3. 3.2. Efectos sobre mediadores y células inflamatorias

Se han descrito efectos inhibitorios de la teofilina sobre la degranulación de eosinófilos y la liberación de proteína básica de eosinófilo. Concentraciones terapéuticas de teofilina aumentan la apoptosis de eosinófilos. También inhibe la expresión y liberación de TNF-_ e IL-1` en monocitos, reduce la producción de IL-2 por linfocitos T y su proliferación IL-2dependiente, e induce una supresión inespecífica de linfocitos de sangre periférica. Disminuye el porcentaje de neutrófilos en lavado broncoalveolar, el número de neutrófilos y los niveles de IL-8 en esputo inducido, así como la liberación de LTB4 por macrófagos alveolares. También reduce marcadores inflamatorios en esputo inducido de pacientes con EPOC3.

4.2. Inmunosupresores

Se ha demostrado un efecto ahorrador de esteroides para metotrexato y ciclosporina A en asmáticos dependientes de corticoides orales. Su mecanismo de acción parece relacionado con la inhibición de la proliferación de linfocitos T derivada de la exposición alergénica, así como con la disminución de la producción de IL-2, IL-4 e IL-5 por linfocitos T subtipo CD4+3. 4.3. Macrólidos

Se ha discutido la relevancia de la infección por Chlamydia pneumoniae y otros microorganismos como amplificadores de la inflamación en el asma y la EPOC, pero los resultados no son concluyentes. El uso de macrólidos como eritromicina y claritromicina podría tener efectos beneficiosos por su actividad antimicrobiana pero también por su actividad antiinflamatoria directa3. De hecho, existen estudios pre-clínicos alentadores con derivados de macrólidos carentes de actividad antiinfecciosa. 4.4. Furosemida

4. OTROS FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOS PULMONARES 4.1. Cromoglicato y nedocromilo

El mecanismo de acción de estas cromonas sigue estando insuficientemente aclarado. Es clásico mencionar su capacidad de inhibir la liberación de mediadores de mastocitos activados con IgE, efecto que se extiende a otros tipos celulares (macrófagos, monocitos, eosinófilos). En tratamientos prolongados con cromoglicato se ha demostrado una disminución del porcentaje de eosinófilos en sangre, lavado broncoalveolar y esputo de asmáticos. Aunque su tolerancia es buena, su eficacia se considera inferior a la de otros tratamientos antiasmáticos. En nuestro país se encuentra comercializado también el ketotifeno, una sustancia con actividad antihistamínica. Ni los antihistamínicos clásicos ni los de segunda generación han probado su eficiencia clínica como antiasmáticos3.

La furosemida por vía inhalatoria ha demostrado alguna actividad frente a provocaciones indirectas como ejercicio, alergenos, y estímulos hiperosmóticos, y se ha propuesto para el tratamiento del asma sugiriéndose que podría tener un efecto ahorrador de esteroides. La furosemida inhibe la liberación de TNF-_ , IL-6 e IL-8 de células sanguíneas mononucleares periféricas, pero el mecanismo preciso de su acción antiinflamatoria no se ha dilucidado3. 5. NUEVAS POSIBILIDADES TERAPÉUTICAS ANTIINFLAMATORIAS EN MEDICINA RESPIRATORIA 5.1. Esteroides «disociados» y «blandos»

Ya se ha mencionado antes el interés por mejorar la ventana terapéutica de los glucocorticoides disminuyendo la incidencia de efectos 317

Procedimientos y terapéuticas

adversos locales y sistémicos3,9,24. Una posibilidad es la separación de las actividades transactivadora (vinculada a los efectos metabólicos y endocrinos de los glucocorticoides) y transrepresora (relacionada con la actividad antiinflamatoria). Esta aproximación ha dado lugar a ligandos activos con una cierta selectividad transrepresora sin transactivación significativa, denominados corticoides «disociados». Hasta cierto punto, los corticoides inhalados en uso clínico, budesonida y fluticasona, son más potentes como transrepresores que como transactivadores. Sin embargo, esta separación aparece con más nitidez en corticoides en proceso de investigación, aunque hasta ahora no han logrado mejorar su perfil terapéutico respecto a los ya introducidos en la clínica. Otra opción interesante es la obtención de esteroides «blandos», definidos como sustancias activas o pro-fármacos que son aplicadas por vía inhalatoria con mínimo impacto sistémico, y por tanto con escasos efectos adversos. La primera posibilidad, es decir, el uso de sustancias activas, ha dado lugar a una diversidad de fármacos diseñados para una rápida metabolización a derivados inactivos. Sin embargo, los resultados clínicos han sido decepcionantes, lo que se atribuye a una biotransformación excesivamente rápida y eficiente, lo que extingue su actividad antiinflamatoria. Sólo uno de estos corticoides, el loteprednol, ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA), si bien sólo para uso oftálmico, aunque ya se están realizando ensayos clínicos en asma bronquial. La segunda alternativa está representada por la ciclesonida, un esteroide no-halogenado administrado por vía inhalatoria que es un profármaco (inactivo), siendo metabolizado por esterasas intracelulares para dar lugar al producto activo que se fija al GR, sustrato a su vez de una rápida metabolización a productos inactivos. En consecuencia, la ciclesonida alcanza elevadas concentraciones locales en vías aéreas con escaso impacto sistémico debido a una combinación de factores: escasa absorción gastrointestinal, elevada unión a proteínas plasmáticas y rápido aclaramiento (corta vida media plasmática) por su sensibilidad a las oxidasas hepáticas. Los estudios clínicos realizados indican la ausencia de afectación relevante del eje hipo318

tálamo-hipófisis-suprarrenal y en general un buen perfil de reacciones adversas comparado con otros glucocorticoides inhalados, junto a una eficacia clínica antiasmática demostrada en varios ensayos clínicos con dosis de 100 a 2.000 µg una vez al día, incluyendo estudios de fase III en asma grave25. Asimismo, la ciclesonida podría encontrar aplicación clínica en el tratamiento de la EPOC. 5.2. Inhibidores selectivos de fosfodiesterasa tipo 4 de segunda generación

Las fosfodiesterasas (PDE) son enzimas intracelulares que inactivan los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc considerados como «segundos mensajeros» de una diversidad de actividades farmacológicas. Se han descrito al menos 11 familias de PDE, pero el interés clínico como antiinflamatorios pulmonares se centra en PDE4, una isoenzima específica de AMPc. El subtipo PDE4 se expresa en células inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, linfocitos T subtipo CD8+) y en el músculo liso de vías aéreas y constituye por tanto una diana interesante para el control farmacológico de la inflamación pulmonar. Dado que el AMPc es el sustrato de PDE4, la inhibición selectiva de esta isoenzima aumenta los niveles intracelulares de AMPc, lo que resulta en inhibición funcional de células inflamatorias y relajación del músculo liso bronquial. Algunos efectos adversos como náusea y emesis producidos por los primeros compuestos estudiados se han aminorado notablemente en los denominados inhibidores PDE4 de «segunda generación» como el cilomilast y el roflumilast. Estos fármacos han demostrado eficacia clínica, tanto en asma como en EPOC, si bien es posible que se prefiera su aplicación para el tratamiento de la EPOC por la relativa falta de terapéuticas efectivas en esta enfermedad crónica tan prevalente. Además, la inflamación de la EPOC parece más susceptible a este tipo de fármacos que la inflamación asmática. Es evidente que aún será necesario confirmar su valor en estos procesos mediante estudios a largo plazo que evalúen su efecto sobre la inflamación de vías aéreas y la progresión de la enfer-

Antiinflamatorios

medad, así como su eficacia relativa en comparación con otros fármacos antiinflamatorios, incluidas las teofilinas. Resulta de interés conocer que existen cuatro isoformas de la isoenzima PDE4, denominadas PDE4A, PDE4B, PDE4C y PDE4D, las cuales a su vez se presentan con diversas variantes (formas largas y cortas). La isoforma PDE4D parece relacionada con la emesis por su distribución en el sistema nervioso central (SNC), mientras que otras isoformas, como la PDE4B, son importantes en células inflamatorias. En consecuencia, sería deseable disponer de fármacos inhibidores selectivos de aquellas isoformas más relacionadas con la inflamación, lo cual teóricamente permitiría reducir los efectos adversos. Sin embargo, no se han obtenido hasta ahora fármacos inhibidores con suficiente margen de selectividad discriminativa entre isoformas, y de hecho, no parece probable que se pueda obtener este tipo de moléculas, habida cuenta de la elevada homología estructural de las distintas isoformas de PDE4. 5.3. Otros nuevos fármacos antiinflamatorios

Existe una diversidad de posibles mecanismos antiinflamatorios con potencial terapéutico en medicina respiratoria3,24 (Tabla III). Así, el desarrollo de anticuerpos monoclonales, cuyo valor ya se ha demostrado en otras enfermedades, también resulta atractivo en el asma por su alta selectividad, e incluso por la posibilidad de su aplicación inhalatoria. Se han desarrollado varios anticuerpos monoclonales recombinantes humanizados anti-IgE (p. ej., omalizumab), y los estudios clínicos realizados demuestran su buena tolerancia y una reducción de la frecuencia de exacerbaciones junto a ahorro de esteroides y una mejor calidad de vida. También se han realizado ensayos clínicos con anticuerpos monoclonales anti-CD4 y anti-CD23, así como contra citocinas producidas por linfocitos Th2 como IL-5, IL-4 (y su receptor soluble), IL-9 e IL-13. Además del uso de anticuerpos anti-citocinas derivadas de Th2, se ha estudiado la promoción de citocinas Th1 (interferón-a, IL-10, IL-12 e IL-18)26. Una vía alternativa en el control de la inflamación es la interferencia con la expresión se-

cuencial de moléculas de adhesión y quimiocinas, implicadas en el infiltrado celular propio de la inflamación bronquial. Citemos, como un ejemplo en esta categoría, el uso de anticuerpos monoclonales contra VLA (very late antigen)-4, así como la obtención de pequeñas moléculas antagonistas que además pueden administrarse por vía inhalatoria y por vía oral. También otros fármacos con distintos mecanismos de acción pueden actuar indirectamente sobre la expresión de moléculas de adhesión como parece ser el caso de los inhibidores de PDE4 (inhiben la expresión de P- y E-selectina en células endoteliales, y de ` 2-integrinas por leucocitos). En relación con las quimiocinas, se dispone ya de fármacos antagonistas de receptores CCR3 en eosinófilos, CCR2 en linfocitos T, y CCR4 en células Th2, y de anticuerpos monoclonales frente a algunas quimiocinas que activan estos receptores (p. ej., anticuerpos anti-eotaxina)27. La enorme complejidad de la inflamación en el asma y la EPOC está probablemente orquestada por factores nucleares de transcripción que, uniéndose a la zona promotora de una diversidad de genes, ponen en marcha la sobreexpresión de los mediadores inflamatorios generados por dichos genes. Uno de los factores más estudiados es el NF-gB, un factor sensible al estrés oxidativo, cuya inhibición podría resultar en una actividad antiinflamatoria aprovechable. También el hecho de que determinadas proteínas intracelulares sean punto común de transducción de una diversidad de señales extracelulares derivadas de citocinas proinflamatorias permite inferir que su inhibición tiene potencialidad terapéutica. De hecho, los inhibidores de p38-MAPK (proteincinasa activada por mitógeno) han demostrado efectividad en algunos modelos animales de asma alérgica. Finalmente, la reciente culminación del proyecto Genoma Humano puede suponer una nueva revolución farmacológica –la farmacogenómica– que alcance también a la terapéutica del asma y la EPOC, identificando nuevas dianas terapéuticas y explicando la diversidad individual en la respuesta a los fármacos utilizados12. Sin embargo, las evidentes dificultades de la terapia génica hacen más plausible el éxito potencial de los oligonucleó319

Procedimientos y terapéuticas

TABLA III Nuevos grupos farmacológicos con interés terapéutico potencial en el tratamiento de la inflamación pulmonar

Nuevos esteroides: disociados y blandos (p. ej., ciclesonida) Inhibidores selectivos de fosfodiesterasa tipo 4 (PDE4) de segunda generación (p. ej., cilomilast, roflumilast) Antagonistas de citocinas, incluyendo receptores solubles y anticuerpos monoclonales Citocinas antiinflamatorias (p. ej., IL-10) Antagonistas de receptores de quimiocinas, y anticuerpos monoclonales anti-quimiocinas (p. ej., anti-eotaxina) Inhibidores de moléculas de adhesión (anticuerpos monoclonales y moléculas pequeñas) Inhibidores de factores de transcripción (p. ej., inhibidores de NF-gB) Inhibidores de MAPK Inhibidores de histona-acetilasa Antioxidantes Antagonistas de receptores de taquicininas Antagonistas de receptores de adenosina A2B y agonistas de receptores A2A Inhibidores iNOS Modulación del balance Th1/Th2 (p. ej., suplatast) Oligonucleótidos antisentido Inhibidores de la L-arginasa

tidos antisentido (ASON), sobre todo por las ventajas que ofrece la vía inhalatoria. Así, se han realizado ensayos de resultados prometedores con ASON respirables como el EPI-2010 dirigido contra el receptor de adenosina A1, y otros ASON dirigidos contra factores de transcripción nuclear (GATA-3) y moléculas de adhesión (ICAM-1)28. Por otro lado, la farmacoproteómica, todavía en sus inicios, se está centrando en el desarrollo de nuevos fármacos29, pero todavía son escasas las contribuciones a las alteraciones proteómicas en patologías inflamatorias de vías aéreas30.

res. Es necesario asimismo progresar en el conocimiento de las combinaciones aditivas o sinérgicas de fármacos antiinflamatorios en el asma. En la EPOC, el tratamiento antiinflamatorio con esteroides es poco satisfactorio y por tanto la incorporación de nuevos mecanismos antiinflamatorios es particularmente necesaria dado el carácter progresivo e irreversible de esta enfermedad. Es posible asimismo que alguno(s) de estos nuevos mecanismos antiinflamatorios pueda encontrar aplicación en otros procesos inflamatorios pulmonares con insuficiente respuesta clínica a los corticosteroides.

6. CONCLUSIONES

BIBLIOGRAFÍA

Los glucocorticoides representan una terapéutica controladora eficaz en el tratamiento del asma. Sin embargo, los mecanismos de la persistencia de la inflamación, así como el escaso efecto de los corticoides en el proceso de remodelado, enfatizan la necesidad de incorporar nuevos fármacos antiinflamatorios en esta patología, bien basados en modificaciones de los mismos esteroides o en mecanismos innovado-

1. Tattersfield AE, Knox AJ, Britton JR, et al. Asthma. Lancet 2002; 360:1313-1322. 2. Barnes PJ. New concepts in chronic obstructive pulmonary disease. Ann Rev Med 2003; 54:113129. 3. Caramori G, Adcock I. Pharmacology of airway inflammation in asthma and COPD. Pulm Pharmacol Ther 2003; 16:247-277. 4. Bernard GR. Corticosteroids. The «terminator» of all untreatable serious pulmonary illness. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:1409-1410.

320

Antiinflamatorios

5. Richeldi L, Davies HR, Ferrara G, et al. Corticosteroids for idiopathic pulmonary fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2003; CD002880. 6. Pelaia G, Batería A, Cuda G, et al. Molecular mechanisms of corticosteroid actions in chronic inflammatory airway diseases. Life Sci 2003; 72:1549-1561. 7. Adcock IM. Glucocorticoids: New mechanisms and future agents. Curr Allergy Asthma Rep 2003; 3:249-257. 8. Barnes PJ. Molecular mechanisms of glucocorticoid action in asthma. Pulm Pharmacol Ther 1997; 10:3-19. 9. Belvisi MG, Hele DJ. What is in the pipeline? Soft steroids: a new approach to the treatment of inflammatory airway diseases. Pulm Pharmacol Ther 2003; 16:321-325. 10. Shacke H, Docke W-D, Asadullah K. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids. Pharmacol Ther 2002; 96:23-43. 11. Sutherland ER, Allmers H, Ayas NT, et al. Inhaled corticosteroids reduce the progression of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Thorax 2003; 58:937-941. 12. Dewar JC, Hall IP. Personalised prescribing in asthma-is pharmacogenetics the answer? J Pharm Pharmacol 2003; 55:279-289. 13. Adcock IM, Chung KF. Overview: why are corticosteroids ineffective in COPD? Curr Opin Investig Drugs 2002; 3:58-60. 14. Johnson M. Effects of ` 2-agonists on resident and infiltrating inflammatory cells. J Allergy Clin Immunol 2002; 110 (6 Suppl): S282-S290. 15. Barnes PJ. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting ` 2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J 2002; 19:182-191. 16. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:449-456. 17. Zimmerman N, King NE, Laporte J, et al. Dissection of experimental asthma with DNA microarray analysis identifies arginase in asthma pathogenesis. J Clin Invest 2003; 111:1863-1874.

18. Meurs H, Maarsingh H, Zaagsma J. Arginase and asthma: novel insights into nitric oxide homeostasis and airway hyperresponsiveness. Trends Pharmacol Sci 2003; 24:450-455. 19. So EY, Kim SH, Park HH, et al. Corticosteroid inhibits IL-4 signaling through down-regulation of IL-4 receptor and STAT6 activity. FEBS Lett 2002; 518:53-59. 20. Lindemann, Racké K. Glucocorticoid inhibition of interleukin-4 (IL-4) and interleukin-13 (IL13) induced up-regulation of arginase in rat airway fibroblasts. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 2003; 368:546-550. 21. Ducharme FM. Inhaled glucocorticoides versus leukotriene receptor antagonists as single agent asthma treatment: systematic review of current evidence. Br Med J 326:621-625. 22. Fozard JR. The case for a role for adenosine in asthma: almost convincing? Curr Opin Pharmacol 2003; 3:264-269. 23. Ito K, Lim S, Caramori G, et al. A molecular mechanism of action of theophylline: Induction of histone deacetylase activity to decrease inflammatory gene expression. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 8921-8926. 24. Hele DJ, Belvisi MG. Novel therapies for the treatment of inflammatory airway disease. Expert Opin Investig Drugs 2003; 12:5-18. 25. Dent G. Ciclesonide (Byk Gulden). Curr Opin Investig Drugs 2002; 3:78-83. 26. Barnes PJ. Cytokine modulators as novel therapies for asthma. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2002; 42:81-98. 27. Barnes PJ. New treatments for COPD. Nat Rev Drug Discov 2002; 1:437-446. 28. Ball HA, Sandrasagra A, Tang L, et al. Clinical potencial of respirable antisense oligonucleotides (RASONs) in asthma. Am J Pharmacogenomics 2003; 3:97-106. 29. Witzmann FA, Grant RA. Pharmacoproteomics in drug development. Pharmacogenomics J 2003; 3:69-75. 30. Houtman R, Krijgsveld J, Kool M, et al. Lung proteome alterations in a mouse model for nonallergic asthma. Proteomics 2003; 3:2008-2018.

321

Sección II 14

Cumplimiento terapéutico Antolín López Viña

1. CONCEPTO

Según la definición mas clásica, se entiende como cumplimiento terapéutico «el grado hasta el cual la conducta del paciente en términos de tomar la medicación, seguir las dietas o ejecutar cambios en el estilo de vida coinciden con la recomendación médica»1. Esta definición asume que el diagnóstico es el correcto y que el tratamiento recomendado es sin duda el mejor para el paciente en cuestión. Por otra parte, significa que el enfermo simplemente tiene que seguir las recomendaciones hechas por el médico. Algunos autores consideran que el término cumplimiento denota un papel pasivo para el paciente, que sólo tiene que obedecer, y una actitud autoritaria y paternalista por parte del médico, que decide unilateralmente, por lo que se han propuesto otros términos, tales como adherencia o concordancia2 como alternativa a cumplimiento, ya que estos conceptos sugieren un sistema interactivo más igualitario, con un intercambio de información, negociación y espíritu de cooperación en que debe estar basada la relación médico-paciente. Aunque, evidentemente, cumplimiento, adherencia y concordancia son palabras que no significan lo mismo, las últimas implican una

intervención más activa y más propensa a la colaboración de los pacientes, en este capítulo serán términos sinónimos, ya que lo más importante posiblemente no sea el cambio de terminología, sino el cambio de actitud de los clínicos respecto al modelo de relación médicopaciente. Con respecto al tratamiento farmacológico, el cumplimiento es definido como el grado de correspondencia entre las dosis tomadas de los fármacos y las prescritas. Si a una persona se le prescribe un antibiótico cada ocho horas durante siete días y toma uno cada doce horas cuatro días, el grado de cumplimiento será 38% (8/21%). El cumplimiento total y completo (100%) sería aquella situación en la que el paciente toma todos los fármacos a las dosis prescritas durante el período indicado por el médico. El cumplimiento total durante largos períodos de tiempo no es realista. Para hablar de incumplimiento hay que saber cuánto de lo prescrito es suficiente para conseguir los objetivos terapéuticos. Es muy complejo definir por tanto el incumplimiento, ya que, aunque la situación clínica y el objetivo terapéutico tienen mucha importancia, no conlleva las mismas consecuencias olvidarse una dosis de un anovulatorio que de un diurético en un hi323

Procedimientos y terapéuticas

pertenso. No existe, por tanto, una definición consensuada de incumplimiento. De todas formas, para los ensayos clínicos y en enfermedades crónicas, se considera buen cumplimiento en torno al 80% ó 85%. El efecto clínico de un fármaco no depende sólo de su acción específica, sino también de la manera en que el paciente lo toma, por lo que el cumplimiento es una parte esencial del proceso terapéutico. El bajo cumplimiento con el régimen prescrito durante la práctica clínica limita el éxito del cuidado médico e induce a los profesionales a incrementar las dosis, añadir más fármacos o cambiar las pautas terapéuticas. 2. GRADO DE CUMPLIMIENTO

Diversos estudios muestran que alrededor de un tercio de los pacientes cumplen totalmente los tratamientos, otro tercio lo cumple sólo parcialmente, reduciendo la dosis o dejando de tomarlo de vez en cuando, y el resto no sigue las prescripciones en absoluto. Los estudios de cumplimiento en tratamientos crónicos muestran que al menos el 50% de los pacientes toma menos del 80% de la medicación prescrita y esto es independiente de la enfermedad estudiada. Sin embargo, en aquellas enfermedades en las que el riesgo de complicaciones graves no es evidente, en las que la prescripción, en lugar de aliviar los síntomas, pretende instaurarse como hábito, y aquellas que requieren cambios en el estilo de vida, tienen grados de cumplimiento todavía más bajos. No es extraño por tanto que en algunas patologías respiratorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o el asma bronquial, el cumplimiento sea muy bajo. El hecho de que los estudios estén realizados en diferentes poblaciones con diferentes fármacos o con diferentes medidas hace que el rango sea muy amplio (del 15% al 65%)3-7. 3. FACTORES QUE INFLUYEN EN EL CUMPLIMIENTO

Los factores que de una forma u otra influyen en el cumplimiento son múltiples, y, 324

como en cualquier otro aspecto del comportamiento humano, se interrelacionan entre sí. Algunas facetas del ser humano se pueden predecir con sentido común, ya que se relacionan con características sociodemográficas, pero esto no ocurre con la adhesión terapéutica, ya que la relación con el sexo, el status socio-económico y el estado civil es muy débil8. La personalidad tampoco parece afectar al cumplimiento. Sólo la edad como variable demográfica puede ser predictiva del incumplimiento, ya que las edades extremas de la vida parecen más propensas a ello. La capacidad de predecir el cumplimiento por parte de los médicos a través de la impresión clínica es prácticamente nula. Lo normal es que vaya en sentido equivocado. La ignorancia de este problema por parte del personal sanitario se convierte, desgraciadamente, en un factor más que influye en el incumplimiento. El problema fundamental del estudio sobre los factores que se asocian con el cumplimiento es que éstos interaccionen entre sí, y dicha interacción es la que, en definitiva, determina el incumplimiento. De una forma didáctica, los factores que influyen en el cumplimiento pueden categorizarse en tres grupos: a) asociados a la enfermedad y el régimen terapéutico; b) relacionados con las creencias, expectativas, percepciones y alteraciones psicológicas de los pacientes, y c) asociados con la relación médico-paciente. 3.1. Factores asociados a la enfermedad y al régimen terapéutico

Los resultados de varios estudios indican que el grado de cumplimiento generalmente aumenta con un régimen de dosis menos frecuentes4-6. En el estudio de Coutts5 el cumplimiento era del 18% con cuatro tomas al día, del 34% con tres dosis al día, del 71% con dos dosis al día. No parece que se mejore el cumplimiento al bajar de dos dosis a una al día, teniendo en cuenta además que el olvido de una dosis evidentemente es peor con pautas de una sola vez al día. La vía inhalatoria es de uso frecuente en enfermedades respiratorias y tiene algunas características con impacto en la adhesión. La mala

Cumplimiento terapéutico

técnica de inhalación es una causa frecuente de mal cumplimiento no intencionado. Diferentes estudios demuestran que muchos pacientes cometan errores al inhalar con el cartucho presurizado. Para los broncodilatadores, fundamentalmente para los ` 2 de acción corta, los errores pueden provocar el uso de otra dosis adicional, pero para los fármacos antiinflamatorios, reduce el beneficio terapéutico. La alta incidencia de pacientes con problemas para usar los cartuchos presurizados llevó al desarrollo de dispositivos de polvo seco, más fáciles de utilizar y que no requieren coordinación entre activar el inhalador e inspirar. Los propios pacientes prefieren los sistemas de polvo seco9. La aparición de diferentes formas de inhalación también tiene algunos inconvenientes, como es el uso de diferentes sistemas por el mismo paciente, lo que provoca que cometa más errores. Van der Palen10 sugiere que debe usarse el mismo sistema de inhalación y, que si es necesario la combinación, mejor son dos sistemas de polvo seco que combinar uno de éstos con cartucho presurizado. El cumplimiento disminuye con la complejidad del tratamiento y con la frecuencia de tomas, lo que hace pensar que recomendar la combinación de corticoides inhalados y ` 2adrenérgicos de acción prolongada, en muchos de los pacientes que necesitan ambos fármacos lleva a un mejor cumplimiento, pero esto no está probado por ningún estudio. También se tendía a asumir que el incumplimiento con broncodilatadores que producen alivio sintomático inmediato era mejor que con antiinflamatorios. Bosley6 comparó un corticoide inhalado (budesonida) con un broncodilatador de corta acción (terbutalina) e incluyó también una combinación de ambos, resultando que el grado de cumplimiento fue de 68, 72 y 69% respectivamente. Por tanto, no había diferencias. Otros estudios obtienen resultados similares pero, por el contrario, en algún estudio se demuestra un pequeño mejor cumplimiento con la combinación de budesonida-terbutalina que con budesonida sola11. Todos estos resultados indican que el cumplimiento es más dependiente del paciente que del tipo de fármaco. Parece lógico pensar que la simplicidad de la vía oral, comparada con la vía inhalatoria,

mejora el cumplimiento. La medicación oral para el asma consiste en teofilinas, corticoesteroides orales y antileucotrienos. Kelloway7 encuentra mayor cumplimiento con teofilina oral que con cromoglicato disódico y beclometasona, no pudiendo demostrar si esto se debía a la ruta de administración o al tipo de fármaco (broncodilatador o antiinflamatorio). Por el contrario, en otro estudio, el cumplimiento era mayor con beclometasona que con teofilina12. Hatton13 encuentra que un 26% de pacientes no cumple una pauta de corticoides orales de 15 días. Varios ensayos con antileucotrieno muestran altos grados de cumplimiento14 pero no hay comparación con otros fármacos en la misma población. No hay por tanto estudios bien diseñados que demuestren claramente que el cumplimiento por vía oral es mejor que por vía inhalatoria. Al ser el cumplimiento también dependiente del paciente, la ruta de administración puede mejorarlo y, con ello, el control de la enfermedad en pacientes individuales. Los costes del tratamiento también influyen en el cumplimiento, incluso en países donde el paciente paga un porcentaje pequeño del coste total. Mateos Campos15, en un estudio hecho en España, muestra que las dos causas principales por las cuales los pacientes no retiran en la farmacia los fármacos fueron, por un lado, considerar el fármaco poco eficaz y, por otro, su elevado precio. La presentación y el envasado de los fármacos puede influir también en el cumplimiento. El tamaño y el sabor pueden constituir un problema para niños, ancianos o discapacitados. Algunos envases son difíciles de abrir y también constituyen barreras para la adhesión. La falta de comprensión de los prospectos, escritos en un lenguaje demasiado técnico, hace que los pacientes cometan errores de interpretación. 3.2. Factores relacionados con las creencias, expectativas, percepciones y alteraciones psicológicas de los pacientes

El paciente es el que en último término decide si toma una medicación o la abandona, y 325

Procedimientos y terapéuticas

esto lo hace muchas veces de una forma aparentemente racional, procesando la información que obtiene de diferentes fuentes, pero otras veces se guía exclusivamente por sentimientos y emociones, como hace con otros tantos comportamientos de su vida. Las variables del enfermo, por tanto, son muy complejas, pero conocerlas es clave para entender el cumplimiento terapéutico y establecer estrategias que conduzcan a su mejora. Se han desarrollado varios modelos teóricos para explicar las variaciones en las conductas relacionadas con la salud que son aplicados al cumplimiento, como los Modelos Sociales Cognitivos, que tienen en común la asunción de que las actitudes y creencias son determinantes principales del comportamiento. Los más conocidos son el Modelo de Creencias de Salud de Becker16 y la Teoría o Modelo de Autoregulación de Leventhal17. Estos modelos no explican completamente los comportamientos con respecto al cumplimiento ni son válidos universalmente, pero contribuyen a un mejor conocimiento de la psicopatología de la adherencia y a generar instrucciones eficaces para mejorarla. Los pacientes se dejan llevar por una enorme variedad de creencias, expectativas y preocupaciones acerca de la salud y de la medicina que pueden bloquear la adherencia. Barnes18 muestra, por ejemplo, que el bajo cumplimiento con corticoides puede ocurrir por miedo injustificado a los esteroides. Osman19 examinó la aversión hacia la medicación y observó que al 21% no le gustaba consumir corticoides y al 31% tomar medicación a diario. Algunos adolescentes con asma se sienten aislados de sus compañeros al usar medicación en público y rechazan hacerlo. Chambers20 encuentra que las razones más frecuentes para no tomar corticoides inhalados fueron creer que eran innecesarios en períodos asintomáticos y por creencias populares generalizadas sobre los efectos indeseables. En un estudio prospectivo con 102 pacientes con asma, Bosley21 mide factores psicológicos e incumplimiento en pacientes que toman budesonida y terbutalina, encontrando una correlación entre la depresión y el mal cumplimiento, pero no existiendo ninguna relación con la ansiedad. 326

3.3. Factores relacionados con la comunicación médico-paciente

Varios estudios demuestran el impacto que tiene la comunicación en la consulta con la satisfacción de los pacientes. La satisfacción del paciente producto de una buena comunicación y empatía, y la continuidad de la ayuda, incrementan la probabilidad de adhesión. La empatía fue uno de los primeros factores relacionados con el cumplimiento. Esta relación médico-paciente es el método más poderoso de cambio de comportamiento22. Los pacientes no revelan sus creencias acerca de su enfermedad si el médico está enfadado, desinteresado o impaciente. La adherencia mejora explicando todas las recomendaciones a través de un lenguaje entendible para el paciente, elogiando el cumplimiento, salvando problemas y mostrándose dispuesto a modificar el plan del tratamiento dependiendo de las creencias expresadas por el paciente, e incluso a través de comunicación no verbal, mostrando interés por lo que el paciente dice. A pesar de que es difícil demostrar la eficacia de intervenciones no farmacológicas como es la buena comunicación médico-paciente, Apter3 demuestra la relación con la escasa adherencia terapéutica. Clark23, en un ensayo clínico aleatorizado, evaluó el impacto a largo plazo de seminarios para pediatras donde se enseñaban habilidades de comunicación. A los dos años, los niños tratados por pediatras que habían realizado el seminario tenían menos hospitalizaciones por año, y los padres puntuaban a los médicos mejor en cinco habilidades de comunicación. Sorprendentemente, no necesitaban más tiempo en la consulta, simplemente lo empleaban mejor. Cegala24 y colaboradores, en otro estudio aleatorizado, demuestran que entrenar a los pacientes en habilidades de comunicación es una intervención costo-efectiva para mejorar el cumplimiento. Hay otros problemas relacionados con el entorno asistencial que dificultan la relación médico-paciente y que por tanto también influyen en el cumplimiento: dificultades para acceder a la asistencia (tiempos de espera, colas, gastos económicos), tardanza en obtener pruebas diagnósticas, mala coordinación entre

Cumplimiento terapéutico

niveles asistenciales, falta de contacto telefónico, etc. 4. EVALUACIÓN DEL CUMPLIMIENTO

La valoración de la adherencia es el primer factor a considerar cuando no hay una adecuada respuesta terapéutica. La medida de la adherencia es una tarea compleja y el mayor problema es obtener métodos adecuados para su evaluación. Hay diversos sistemas para estimar el nivel de adherencia, que podemos dividir en métodos indirectos y directos. 4.1. Métodos indirectos 4.1.1. Juicio clínico

Está basado en «conocer al paciente», el médico sabe quién cumple y quién no. Diversos trabajos lo han examinado con resultados desastrosos. En un curioso estudio25 donde los médicos escogían a los pacientes que creían mejores cumplidores, la sensibilidad del método fue del 10% y la especificidad del 86%. Por tanto, no es útil ni para la práctica clínica ni para los ensayos clínicos. 4.1.2. Preguntar al paciente (autoinformes)

El interrogatorio directo a los enfermos respecto al cumplimiento es un método que debe usarse siempre, y de manera periódica, en la práctica clínica, y su fiabilidad depende en buena medida de la relación médico-paciente. Los estudios que comparan métodos objetivos muestran que son adecuados cuando el paciente reconoce que no toma la medicación como le fue prescrita, pero que tienden a la sobreestimación de la adherencia cuando el enfermo dice que la está tomando de forma correcta26. Hay instrumentos validados, como el de Morinsky y Green, sencillos y rápidos que, además de estar modificados para enfermedades respiratorias27, pueden ser útiles en la práctica. 4.1.3. Resultados terapéuticos

La respuesta al tratamiento es una forma muy frecuente de medir el cumplimiento, pero no es un método adecuado ya que presupone

que el fármaco es eficaz. En todo caso, sirve para plantear la pregunta de si el paciente está tomando la medicación cuando los resultados terapéuticos no son los esperados, pero en estas circunstancias ni es adecuado deducir que el fármaco es ineficaz ni que el paciente no cumple. 4.1.4. Recuento de comprimidos

Consiste en contar el número de comprimidos que quedan en un envase, comparándolos con la pauta terapéutica prescrita. Dentro de este grupo podemos incluir el recuento de inhalaciones en los sistemas de polvo seco o el peso de los cartuchos inhaladores con una medida similar. Es un método más objetivo que los anteriores, pero no aporta información sobre la forma en que han tomado la medicación, sobre cuántos comprimidos o inhalaciones ingirió en cada toma, con qué regularidad lo hizo o, simplemente, si el paciente tiró los comprimidos o descargó los inhaladores26. Se utiliza mucho en investigación pero se ha demostrado que no es adecuado, ya que lleva a sesgos de observación26. 4.2. Métodos directos 4.2.1. Niveles de fármacos

Aportan datos cuantitativos sobre la presencia y sobre las características de los fármacos en sangre, orina, saliva o incluso en la piel del paciente. Es seguramente el método más objetivo para medir el cumplimiento, pero su valor está muy limitado por su alto coste, su falta de inmediatez en muchos casos y porque da información sobre las dosis recientes, lo que puede hacer que sobreestime la adhesión si el paciente toma la medicación precisamente cuando acude a la consulta. En el caso de fármacos inhalados es todavía menos útil por las bajas concentraciones que se consiguen en sangre y orina28. 4.2.2. Dispositivos electrónicos

Para medicación oral existen diferentes dispositivos dosificadores, con un microprocesador que detecta y memoriza las veces que se abre el envase. Es un método objetivo, pero con el inconveniente de que no refleja necesariamente que el paciente tome el fármaco. Para la medicación inhalada se han ideado dispositivos mecánicos que monitorizan auto327

Procedimientos y terapéuticas

máticamente el uso de los aerosoles presurizados (Nebulizer Chronolog)26 o de los de polvo seco (Turbo-Inhaler-Computer)6. Son métodos excesivamente caros, lo que hace que no puedan usarse en la práctica. En los ensayos clínicos se ha demostrado su utilidad. 5. INTERVENCIONES PARA MEJORAR EL CUMPLIMIENTO

Cuando se revisa la literatura médica sobre adherencias se encuentran intervenciones que mejoran el seguimiento en situaciones específicas, pero no acciones simples consistentemente efectivas en general29. El descubrimiento de una intervención simple que fuese efectiva en todas las situaciones sería la solución a todos los problemas de cumplimiento, pero el hecho de que no haya sido encontrada no debe sorprendernos, ya que esto sólo sería posible si la adherencia fuese un fenómeno unitario. Sin embargo, la adherencia es claramente multifactorial, con un amplio rango de factores determinantes. Comparado con los miles de ensayos clínicos sobre la eficacia de diferentes fármacos, hay sólo unos pocos estudios rigurosos de valoraciones sobre adherencia29 y éstos demuestran que las estrategias evaluadas no son muy eficaces, a pesar de la cantidad de esfuerzos y recursos consumidos. Probablemente esto sea en parte consecuencia de las dificultades para diseñar estudios que demuestren la eficacia de intervenciones no farmacológicas (que además suelen tener diferencias metodológicas notables), pero también a consecuencia de que las intervenciones de adhesión no son generalizables porque los comportamientos de adhesión tampoco lo son. El comportamiento del incumplidor puede ser incluso intencionado, como una decisión activa del paciente. Evidentemente una intervención que pueda ser eficaz en algunas situaciones (p. ej., utilizar recuerdos para pacientes que olvidan) puede ser ineficaz en otro (p. ej., si el paciente evita tomar la medicación por los efectos indeseables del fármaco). Dada la complejidad y la naturaleza multifactorial del incumplimiento terapéutico es necesario emplear intervenciones integrales. 328

En la Tabla I se incluyen de forma resumida diferentes técnicas para incrementar el cumplimiento. Para obtener la mayor efectividad posible de estos procedimientos específicos, deben combinarse y emplearse dentro de una conducta general para favorecer la adhesión. Es esencial evaluar y diagnosticar cada episodio de falta de cumplimiento y ser flexibles, adaptando individualmente los procedimientos a las circunstancias y características concretas de cada paciente. El énfasis de las intervenciones sobre adherencia debe centrarse en conseguir un mayor conocimiento de cómo y por qué los pacientes deciden no tomar unos tratamientos y sí otros. Una vez que se ha realizado un diagnóstico de las razones del incumplimiento se elegirán aquellas que puedan ser adaptadas a cada caso individual. Para desarrollar estas intervenciones hay que seguir una metodología en la práctica clínica que, con la experiencia y la investigación disponible en la actualidad, podría ser la que proponen Meichenbaum y Turk30 con modificaciones en algunos aspectos: 5.1. Anticiparse a la falta de cumplimiento

Lo primero es asegurar que la adherencia terapéutica forme parte de la atención sanitaria. Para ello, la preocupación por el cumplimiento debe empezar en la primera entrevista con el paciente y abarcar todo el programa del tratamiento. Para adelantarse al incumplimiento es necesario hacer una historia sobre la adherencia del paciente, establecer una relación de confianza y valorar los factores del paciente que influyen en el cumplimiento. En esa historia, se aconseja valorar el cumplimiento de tratamientos previos, para lo que pueden utilizarse cuestionarios como el de Morinsky y Green30, indagar sobre las causas de incumplimiento si las hubiera y preguntar sobre las dificultades que encuentra el paciente para seguir una prescripción determinada. Para establecer una relación de confianza tiene que existir una buena comunicación con los pacientes, por lo que son recomendables dos medidas previas: la primera es la adquisición de habilidades de comunicación, ya que

Cumplimiento terapéutico

TABLA I Técnicas para la promoción del cumplimiento

Mantenimiento de citas Dar una cita concreta con el nombre del médico que lo va a visitar Emplear recordatorios (telefónicos, postales) Emplear horario eficaz Asegurar una continuidad en la cita anterior Plantear y discutir las razones para haber perdido citas en otras ocasiones Seguimiento a largo plazo Mejorar la calidad de la comunicación entre médico y paciente Emplear métodos de modificación de conducta (p. ej., autorregistros, establecimiento de objetivos, procedimientos de compromiso y refuerzo) Enseñar habilidades de autocuidado Emplear una implementación gradual del régimen terapéutico cuando sea posible Utilizar supervisión: visitas domiciliarias, hospitalizaciones breves, etc. Emplear otros servicios (intervenciones psicoterapéuticas) Integrar el régimen terapéutico a la vida normal del paciente

éstas no son innatas ni mejoran con la experiencia si no hay un aprendizaje previo, y la segunda es utilizar el modelo de cooperación mutua, porque el más utilizado, el del «médico paternalista» no lleva a una buena comunicación. Además, hay que mostrar atención no verbal (usar contacto visual, estar sentado, utilizar gestos y posturas de atención y de entender lo que nos dice el paciente) y mantener siempre una conversación interactiva. Con respecto al paciente, los factores que influyen en el cumplimiento y que por tanto hay que investigar son los siguientes: preocupaciones, creencias y expectativas sobre la enfermedad y el tratamiento (buscando las limitaciones que le produce la enfermedad en la vida cotidiana y las preocupaciones que le origina, con preguntas sencillas y referidas a su experiencia, intercalando alguna pregunta sobre aspectos positivos que conozcamos del paciente para reforzarlos y evitar incidir en aspectos negativos y sin censurar jamás), objetivos que busca el paciente con el tratamiento (normalmente tienen relación con las limitaciones de la vida cotidiana. Los objetivos médicos del tratamiento se conseguirán a través de los objetivos del paciente), percepciones del enfermo sobre los costes y riesgos del tratamiento frente a los beneficios, conocimientos

que tiene sobre la enfermedad, las limitaciones educativas y de aprendizaje, y características vitales que afectan al cumplimiento, como recursos económicos, horarios y tipo de trabajo. Con estos datos se planifica un enfoque para cada paciente, donde no puede faltar una información de la enfermedad y su tratamiento y la instrucción necesaria para las habilidades de autocuidado que requiera el paciente. 5.2. Considerar el régimen terapéutico desde la perspectiva del paciente

La enfermedad se produce dentro del contexto amplio de la vida del paciente, y la salud, aunque importante, es sólo un componente de la misma. El médico debe intentar motivar al paciente para que éste participe activamente en el tratamiento y no asumir que el paciente vaya a adherirse sin más, simplemente porque se lo pide el médico. La mejor manera de conseguir esto es implicar al paciente en la planificación del tratamiento y en las decisiones para el establecimiento de medidas terapéuticas, con el fin de asegurar que se tomen en consideración las prioridades, estilo de vida y recursos del paciente. Se debe estimular la discusión sobre los costes, riesgos y beneficios de alternativas aceptables al trata329

Procedimientos y terapéuticas

miento. Se debe intentar asegurar que el paciente sienta que pueda tener éxito en el automanejo de la enfermedad. Esto puede realizarse ayudando al paciente a establecer metas realistas organizadas en objetivos fácilmente alcanzables, con los pasos más fáciles al principio, de manera que el paciente obtenga sensación de éxito y ánimo para continuar sus esfuerzos. 5.3. Establecer una relación de confianza basada en la negociación

El médico debe ofrecer al paciente la posibilidad de participar en la elección del tratamiento. Normalmente, los abordajes autocráticos y rígidos están condenados al fracaso. Siempre es mejor un régimen terapéutico aceptable que es cumplido adecuadamente que uno ideal que es ignorado por el paciente. El objetivo de cualquier conducta de cuidados sanitarios es mejorar la calidad de vida. Si el paciente percibe que las pautas terapéuticas no llevan a este fin, porque, por ejemplo, cree que los costes son mayores que los beneficios, es muy probable que no cumpla. 5.4. Pensar en el paciente

Además de conocer las creencias, expectativas y conocimientos del paciente respecto de la enfermedad y el régimen de tratamiento, el médico tiene que enterarse de si el paciente conoce qué debe hacer, de qué manera y con

qué frecuencia, y qué dificultades encuentra para adherirse al plan terapéutico. 5.5. Tratamiento personalizado

Hay que adaptar y modificar el tratamiento ideal a las necesidades de cada paciente de la mejor manera posible. Las pautas terapéuticas tienen que ser simples y, sobre todo, adaptadas al estilo de vida de cada paciente (Tabla II), por lo que necesitamos conocer sus condiciones particulares. 5.6. Incorporar el apoyo familiar

Asegurarse que la familia u otras personas del entorno del paciente comprenden la enfermedad y el tratamiento, de tal manera que puedan ser incorporados como aliados. 5.7. Proveer un sistema de continuidad y accesibilidad

Hay que ofrecer citas concretas, con tiempos de espera reducidos, ajustar la duración de las citas a los deseos del paciente y usar recordatorios concretos, sobre todo cuando la cita no es inmediata. El ambiente de sala de espera y consulta debe ser confortable y tranquilo. Los pacientes tienen que ver al médico como un aliado accesible al que pueden hacer preguntas, manifestando sus dudas y preocupaciones o incluso llamándolo por teléfono en situaciones concretas.

TABLA II Recomendaciones para la elaboración de pautas terapéuticas

Dar el menor número de tomas posibles (1 ó 2 tomas/día) Usar el método de inhalación más fácil para cada paciente en concreto (el que prefiera el paciente) El mismo método de inhalación para todos los fármacos (o las mejores combinaciones) Valorar el uso de asociaciones Revisar con el paciente el tratamiento Negociar las tomas y adaptarlas a la rutina diaria del paciente Hablar de los costes Establecer un diálogo sobre el cumplimiento Usar técnicas para evitar el olvido Valorar individualmente la pauta menos mala

330

Cumplimiento terapéutico

5.8. Participación de otros profesionales

Todos los miembros de la consulta o del hospital implicados en el tratamiento de un paciente deben comprender que sus actitudes y habilidades de comunicación influyen en el cumplimiento terapéutico. Por tanto, cuando se es capaz de implicar a todo el equipo que rodea al paciente, el éxito en la mejora de cumplimiento será mayor. Además de enfermeras, auxiliares de clínica y educadores, los farmacéuticos, secretarias, recepcionistas y celadores deben participar para mejorar la probabilidad de adhesión. En algunos casos, la atención a través de un equipo multidisciplinario coordinado, que aborde las facetas médicas, conductuales y psicosociales que influyen sobre la salud y la adhesión, podría ser eficaz. 5.9. Repetirlo todo

Una adhesión inicial no garantiza la continuidad. Es más, se debe esperar cierto grado de pérdida de cumplimiento con el paso del tiempo. Debe tenerse en cuenta la adhesión en todas las visitas al paciente, repitiendo, si es necesario, las intervenciones. 5.10. No rendirse

Lo mas fácil y desgraciadamente demasiado frecuente, es abandonar a los pacientes que no cumplen, calificándolos además de no colaboradores y por tanto merecedores de todo lo que les pueda ocurrir. En este sentido, el médico debe tener una máxima, ¡No culpar a la víctima!, y re-invitar, re-educar, re-motivar y re-negociar con el paciente, intentando analizar los problemas y salvando obstáculos. BIBLIOGRAFÍA 1. Haynes RB. Determinants of compliance: The Disease and the Mechanism of treatment. En: Haynes RB, Taylor DW, Sackett DL (eds). Compliance in Health Care. Baltimore: Johns Hopkins University Press. 1979. 2. Mullen PD. Compliance becomes concordance. Making a change in terminology produce a change in behavior. BMJ 1997; 314:691-692.

3. Apter AJ, Reisine ST, Affleck G, et al. Adherence with Twice-daly Dosing of Inhaled Steroids. Socioeconomic and Health- belief Differences. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 18101817. 4. Mann MC, Eliasson O, Patel K, et al. An evaluation of severity-modulated compliance with q.i.d. dosing of inhaled beclomethasone. Chest 1992; 102:1342-1346. 5. Coutts JAP, Gibson NA, Paton JY. Measuring compliance with inhaled medication in asthma. Arch Dis Child 1992; 67:332-333. 6. Bosley CM, Parry DT, Cochrane GM. Patient compliance with inhaled medication: Does combining beta-agonists with corticosteroids improve compliance? Eur Respir J 1994; 7:504509. 7. Kelloway JS, Waytt RA, Adlis SA. Comparison of patients’ compliance with prescribed oral and inhaled asthma medications. Arch Intern Med 1994; 154:1349-1352. 8. Gruzd DC, Shear CL, Rodney WM. Determinants of no-show appointment behaviour: the utility of multivariate analisys. Fam Med 1986; 18:217-220. 9. Lenney J, Innes JA, Crompton GK. Inappropriate inhaler use: assessment of use and patient preference of seven inhalation devices. Respir Med 2000; 94:496-500. 10. Van der Palen J, Klein JJ, Van Herwaarden CLA, et al. Multiple inhalers confuse asthma patients. Eur Respir J 1999; 14:1034-1037. 11. Barnes PJ, O’Connor BJ. Use of a fixed combination ` 2-agonist and steroid dry powder inhaler in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1053-1057. 12. Alessandro F, Vincenzo ZG, Marco S, et al. Compliance with pharmacologic prophylaxis and therapy in bronchial asthma. Ann Allergy 1994; 73:135-140. 13. Hatton MQF, Allen MB, Vathenen SV, et al. Compliance with oral corticosterids during steroid trial in chronic airways obstruction. Thorax 1996; 51:323-324. 14. Chung KF, Naya I. Compliance with an oral asthma medication: a pilot study using an electronic monitoring device. Respir Med 2000; 94: 852-858. 15. Mateos Campos R, Camacho Álvarez M. Causas y consecuencias del incumplimiento de la prescripción médica. Med Clin (Barc) 1996; 107:4243. 16. Becker MH. The Health belief model and personal health behavior. Health Education Monograhs 1974; 2:324-473. 17. Leventhal H, Meyer D, Nevenz D. The common sense representation of illness danger. En: Rachman S. (eds). Contributions to medical psichology. Oxford: Pergamon Press. 1980. 331

Procedimientos y terapéuticas

18. Barnes PJ, Fan Chubg K. Difficult asthma. Br Med J 1989; 299:695-698. 19. Osman LM, Russell IT, Friend JAR, et al. Predicting patient attitudes to asthma medication. Thorax 1993; 48:827-830. 20. Chambers CV, Markson L, Diamond JJ, et al. Health beliefs and compliance with inhaled corticosteroids by asthmatic patients in primary care practices. Respir Med 1999: 93:88-94. 21. Bosley CM, Fosbury JA, Cochrane GM. The psychological factors associated with poor compliance with treatment in asthma. Eur Respir J 1995; 8:899-904. 22. Stoloff SW. Improving adherence to asthma therapy: what physicians can do. Am Fam Physician 2000; 61:2328-2331. 23. Clark NM, Gong M, Schork MA, et al. Longterm effects of asthma education for physicians on patient satisfaction and use of health services. Eur Respir J 2000; 16:15-21. 24. Cegala DJ, Martinelli T, Post D. The effects of patient communication skills training on compliance. Arch Fam Med 2000; 9:57-64.

332

25. Gilbert JR, Evans CE, Haynes RB, et al. Predicting compliance with a regimen of digoxin therapy in family practice. Can Med Assc J 1980; 123:119. 26. Rand CS, Nise RA, Nides M, et al. MeteredDose Inhaler Adherence in a Clinical Trial. Am Rev Respir Dis 1992; 146:1559-1564. 27. Dolce JJ, Crisp C, Mancella B, et al. Medication adherence patterns in chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1991; 99:837-841. 28. Horn CR, Essex E, Hill P, et al. Does urinary salbutamol reflect compliance with aerosol regimens in patients with asthma? Respir Med 1989; 83:15-18. 29. Haynes RB, Mc Donald H, Garg AX, et al. Interventions for helping patients to follow prescriptions for medications (Cochrane Review). En: The Cochrane Library, Issue 1. 2004. 30. Meichenbaum D, Turk DC. La aplicación integrada de intervenciones para la promoción de adhesión. En: Meichenbaum D, Turk DC (eds). Cómo facilitar el seguimiento en los tratamientos terapéuticos. DDB Bilbao. 1991; págs. 203-216.

Sección II 15

Rehabilitación respiratoria María Rosa Güell-Rous

1. REHABILITACIÓN RESPIRATORIA: DEL ARTE A LA EVIDENCIA

En los años setenta se consensuaron las bases de la rehabilitación respiratoria (RR) y se estimuló la investigación científica en este área, bajo los auspicios del American College of Chest Physicians. A partir de este momento empezaron a surgir estudios que demostraban los beneficios alcanzados en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que seguían un programa de RR. No obstante, la mayoría de estudios adolecían de diseños poco elaborados que dificultaban la interpretación de los resultados y, en general, se consideraba la RR más como un arte que como una terapéutica con beneficios reales. De hecho, así era definida por el American College of Chest Physicians, que posteriormente la redefinió cambiando la palabra «arte» por «servicio», al considerarla inadecuada. Actualmente, la creencia de que la EPOC es una enfermedad sistémica, el desarrollo de programas más específicos y, finalmente, la contemplación del concepto de calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) han permitido un análisis crítico y a la vez más optimista del papel que tiene la RR en el tratamiento integral del paciente con EPOC1. De este modo,

han aparecido últimamente en la literatura médica múltiples estudios con una fuerte base científica que han demostrado los beneficios de la RR en los pacientes con EPOC. De hecho, las sociedades Americana y Europea así como la guía GOLD2 contemplan la RR como una medida terapéutica fundamental en el tratamiento de la EPOC. En este capítulo hablaremos de los aspectos de la RR en la EPOC, puesto que es el campo donde más se ha desarrollado. En las otras patologías distintas de la EPOC, hay pocos estudios, sin embargo creemos que puede extrapolarse la aplicación y los resultados, y sobre ello haremos un pequeño comentario al final del capítulo. 2. DEFINICIÓN

«La rehabilitación pulmonar es un servicio a través del cual los profesionales de la salud y los especialistas, conjuntamente con el paciente y su familia, trabajan en equipo para conseguir una mejoría en la capacidad funcional y en la calidad de vida relacionada con la salud del paciente. El tamaño y la composición del equipo, así como las medidas terapéuticas específicas, deben ser diseñados de acuerdo con 333

Procedimientos y terapéuticas

las necesidades físicas, emocionales y sociales del paciente.»3 Existen tres conceptos clave que se derivan de esta definición: tratamiento individualizado, dirigido específicamente a cada paciente; multidimensional, abarcando tanto los aspectos fisiopatológicos como psicosociales de la enfermedad; y finalmente, interdisciplinario, ya que exige el trabajo en colaboración con diversos profesionales de la salud.

respiratoria, y un trabajador social. Con este equipo simple y un contacto íntimo con otros especialistas como psicólogos, dietistas, terapeutas ocupacionales, cardiólogos, reumatólogos, etc., se pueden desarrollar programas de RR eficaces. Evidentemente, contar con un equipo multidisciplinario en el área de RR es una situación ideal4,5. 5. SELECCIÓN DE PACIENTES

3. OBJETIVOS

El objetivo fundamental de la RR es conseguir que el individuo alcance el máximo grado de autonomía y mejorar, por tanto, su calidad de vida relacionada con la salud. Para ello la RR colabora con el tratamiento convencional en conseguir un mejor control de los síntomas, optimizar la función pulmonar, mejorar la capacidad de esfuerzo y reducir los factores psicosociales que modulan fuertemente la evolución de la enfermedad. Es importante definir los objetivos de la RR desde un marco realista y realizable para cada paciente. Para ello es necesario plantear al paciente, y a la familia, el grado de limitación que le produce la enfermedad y sus posibilidades de mejoría. En algunas ocasiones el hecho de que un paciente entre en un programa de RR permite evaluar más profundamente su situación y decidir si es necesario algún tratamiento coadyuvante, como oxígeno o ventilación domiciliarios. 4. EQUIPO DE REHABILITACIÓN RESPIRATORIA

El equipo de RR dependerá de las posibilidades de cada centro; lo fundamental es que todos los miembros del equipo trabajen conjuntamente en la misma dirección y que se establezcan unas pautas de discusión de los casos con una comunicación fluida y continua entre todos los componentes del equipo, el paciente y la familia. El equipo básico de un programa de RR debe estar constituido por un médico neumólogo o rehabilitador con conocimientos de neumología, un fisioterapeuta respiratorio, un profesional de la enfermería adiestrado en el manejo de los pacientes con enfermedad 334

Una adecuada selección de los pacientes es fundamental para que un programa de RR tenga éxito4-8, pudiendo conseguir mejorar el modo de afrontar la enfermedad incluso sin un tratamiento psicológico específico. La RR está indicada en todo paciente con enfermedad respiratoria crónica y síntomas, fundamentalmente disnea, siendo imprescindible la motivación del paciente que reconoce la limitación que le produce la enfermedad y está dispuesto a participar activamente en el proceso; algunos pacientes inicialmente desmotivados desarrollan después una actitud más positiva; posteriormente, tras un período razonable de tiempo, debe revisarse el grado de motivación y participación, antes de proseguir con el tratamiento. La coexistencia de otras enfermedades, además de la EPOC, no es un criterio de exclusión para RR, siempre que éstas estén debidamente tratadas y se adapte el programa a las posibilidades del paciente. 6. COMPONENTES DE UN PROGRAMA DE REHABILITACIÓN RESPIRATORIA 6.1. Educación del paciente y la familia

El éxito de un programa de RR depende de la comprensión y la colaboración del paciente y su entorno. Por tanto, es fundamental una información sobre su enfermedad y una orientación en ideas y actividades motivantes y realizables según su condición física. Todos los métodos educativos son válidos, desde el consejo médico, personalizado, durante la visita hasta las sesiones audiovisuales, o sesiones en grupo, sobre todo si incluyen a los familiares además del paciente,

Rehabilitación respiratoria

seguidas de discusión abierta; los folletos o librillos son válidos siempre que se acompañen de alguna explicación complementaria. También se pueden plantear alternativas lúdicas como organizar concursos, con un escenario real donde exista un tribunal y se otorgen premios9. Un comentario especial merece la terapéutica antitabaco, tanto por su trascendencia como por su complejidad. 6.2. Soporte psicosocial

Los pacientes con EPOC tienen una alta incidencia de depresión y ansiedad4-6, y el soporte psicosocial es necesario para que asuman su enfermedad y adquieran la máxima independencia y autoestima dentro de sus limitaciones4-6. La trabajadora social puede ayudar a resolver los problemas sociales o de hábitat que pueden empeorar su estado. La situación ideal es disponer de la colaboración de un psicólogo en el equipo de RR. El soporte que puede ofrecer el propio equipo7, con el contacto frecuente, abierto y personalizado consigue en muchas ocasiones reducir los síntomas psicoemocionales. Un aspecto importante que influye fuertemente en el estado emocional del paciente es la sexualidad. En general, estos pacientes tienen una limitación importante que en muchas ocasiones se deriva de su situación emocional y que puede resolverse con un soporte adecuado y mostrándole estrategias que faciliten su actividad sexual con menor gasto energético8. 6.3. Terapia ocupacional

Su objetivo fundamental es reducir la disnea durante la realización de las actividades de la vida cotidiana, enseñando la manera de realizarlas con el mínimo gasto energético, y recomendando que eviten movimientos innecesarios, que adopten la postura corporal más adecuada, y que utilicen las técnicas de respiración en cada actividad, en sedestación siempre que sea posible (cocinar, ducharse, etc.) y también dando normas para simplificar el trabajo9. Los programas están dirigidos a la mejoría de las funciones manuales, la coordinación visomanual, la organización y la reeducación del esquema temporoespacial.

6.4. Nutrición

Los resultados de los estudios que valoran el papel de la nutrición en los pacientes con EPOC son controvertidos y poco concluyentes: los pacientes malnutridos tienen una disminución de la fuerza muscular respiratoria, y, por otro lado, la obesidad compromete de forma importante la mecánica ventilatoria. Lo más racional es conseguir que los pacientes hagan una dieta equilibrada para mantener su peso lo más cercano posible al ideal y en muchas ocasiones es importante incidir en el ritmo del hábito alimentario fragmentando las tomas y evitando alimentos aerofagizantes9. 6.5. Fisioterapia respiratoria

Los objetivos específicos se centran en mejorar el aclaramiento mucociliar, optimizar la función respiratoria incrementando la eficacia del trabajo de los músculos respiratorios y mejorando la movilidad de la caja torácica y disminuir la disnea. Las técnicas de fisioterapia respiratoria se pueden dividir en tres grandes grupos9: 6.5.1. Técnicas para la permeabilización de la vía aérea

El objetivo fundamental es mejorar el transporte mucociliar y disminuir la resistencia de la vía aérea. Según su mecanismo de acción hay cuatro grupos de técnicas: las que utilizan el efecto de la gravedad, como el drenaje postural; las técnicas que emplean las ondas de choque como las vibraciones, percusiones y flutter; las técnicas que emplean la compresión del gas, como la tos, las presiones torácicas, la técnica de la espiración forzada (TEF), la técnica del aumento de flujo espiratorio (AFE), la técnica de espiración lenta con glotis abierta (ETGOL) y el drenaje autógeno (DA); y, finalmente, las técnicas que utilizan la presión positiva de la vía aérea, con el uso de la PEP, la CPAP o la BIPAP. 6.5.2. Técnicas de relajación

El objetivo fundamental es que el paciente tenga la habilidad para disminuir el trabajo respiratorio y controlar la disnea. Existen tambien varios grupos de técnicas: la relajación muscular 335

Procedimientos y terapéuticas

progresiva con técnicas de contracción-decontracción, como el método de Jacobson; la relajación por medio de la inducción de percepciones sensoriales, como la relajación autógena de Schultz; la sofrología, que es la síntesis de los dos mecanismos anteriores; y, finalmente las técnicas orientales como el yoga, la meditación, etc. 6.5.3. Técnicas de reeducación respiratoria

El objetivo fundamental es aumentar la eficacia respiratoria mejorando las relaciones ventilación-perfusión, incrementando la movilidad de la caja torácica y mejorando la función de los músculos respiratorios. Existen cuatro formas de trabajar con estas técnicas: la ventilación lenta controlada, la respiración a labios fruncidos, la ventilación dirigida en reposo y durante las actividades de la vida diaria, y las movilizaciones torácicas. 6.6. Entrenamiento muscular

Entrenar consiste en someter al organismo a un nivel de trabajo con una intensidad, frecuencia y duración determinadas; sus efectos dependerán en su magnitud de los grupos musculares sobre los que se actúe: cuando se entrenan grupos musculares reducidos los efectos son más locales, y cuando la masa muscular involucrada es mayor los efectos serán sobre los músculos que trabajan pero también se conseguirá una respuesta a nivel cardiopulmonar. El objetivo del entrenamiento es mejorar la capacidad funcional del individuo. Este efecto se consigue por distintas vías, como son: la creación de cambios estructurales y funcionales a nivel del músculo que incrementen su fuerza y resistencia; conseguir una mayor movilidad articular; favorecer una respuesta cardiovascular y pulmonar que provoque una mejor utilización periférica del oxígeno; y crear una motivación que mejore el factor psicológico. En los pacientes con EPOC la mejoría de la función pulmonar es difícil de conseguir, pero sí se pueden modificar de forma importante los factores limitantes del esfuerzo como el muscular y el psicológico así como la respuesta ventilatoria al esfuerzo, lo que se puede traducir clínicamente en una mejor tolerancia al ejercicio, aunque sólo sea durante las actividades de la vida diaria. 336

Para que el entrenamiento muscular sea eficaz y se obtengan los beneficios esperados es imprescindible que se cumplan tres requisitos fundamentales: una intensidad de trabajo suficiente, una frecuencia de entrenamiento adecuada y una duración de las sesiones y del programa preestablecida. El umbral de intensidad más aceptado para el entrenamiento de músculos periféricos (MP) se establece en un 60% de la frecuencia cardiaca (Fc) máxima, o en el 60-75% del consumo de oxígeno máximo (V’O2max) o por encima del umbral anaeróbico5,10, y para los músculos respiratorios (MR) en al menos un 30% de las presiones respiratorias máximas (PImax y PEmax)11. Aunque los beneficios del entrenamiento deben ser proporcionales a la intensidad del trabajo realizado, los pacientes con EPOC no pueden alcanzar niveles tan altos de trabajo de los MP y por ello cabría pensar que los beneficios del entrenamiento son escasos. Se ha demostrado10 que el entrenamiento a alta intensidad es más efectivo, pero que el entrenamiento a baja intensidad también consigue beneficios. Recientemente Maltais et al.12 mostraron que un gran porcentaje de pacientes con EPOC incapaces de realizar un entrenamiento a alta intensidad alcanzaban igualmente una mejoría en la capacidad de ejercicio y una adaptación fisiológica al entrenamiento de resistencia, realizando entrenamientos a intensidades más bajas. 6.6.1. Limitación multifactorial al esfuerzo en la EPOC

Un factor importante de limitación es la alteración de la mecánica ventilatoria con incapacidad de respuesta de la bomba ventilatoria por desequilibrio entre la excesiva demanda ventilatoria que supone el ejercicio (dada por el propio esfuerzo, la alteración de las relaciones V/Q pulmonar y la hipoxemia de las áreas mal ventiladas) y la escasa capacidad de respuesta del sistema (determinada por la propia obstrucción de la vía aérea y el aumento del trabajo respiratorio). Existe un desequilibrio entre el trabajo que deben realizar los músculos respiratorios, incrementado por el aumento de la resistencia de las vías aéreas, y la capacidad que tienen para realizarlo, produciendo fatiga muscular. La función y la capacidad de contracción de estos músculos están disminuidas por factores

Rehabilitación respiratoria

como la hipoxemia, la hipercapnia, la desnutrición o los corticoides, y agravada por su malposición en la caja torácica debido al incremento de la capacidad residual funcional. A pesar de que se acepta que la función cardiaca en los pacientes con EPOC es normal, se sabe que el incremento del gasto cardiaco durante el ejercicio viene determinado por un aumento en la Fc y no por el volumen sistólico, como sucede en los individuos sanos. Además, la incapacidad de incrementar la ventilación adecuadamente durante el ejercicio es un determinante en la limitación del transporte sistémico de oxígeno. Los pacientes con EPOC tienen un grado más o menos importante de atrofia muscular, debido a varios factores como son la inmovilidad, la desnutrición, la hipoxemia, los corticoides, etc. La atrofia muscular provoca una disminución del número de mitocondrias, una reducción en la actividad enzimática del músculo y una serie de alteraciones en la microcirculación de la fibra muscular. Todo ello dificulta el intercambio de gases de la fibra muscular y provoca una disminución de la capacidad de metabolismo, favoreciendo una rápida caída del músculo en fatiga. Los pacientes con EPOC, independientemente de la intensidad de la obstrucción bronquial, presentan13 durante la realización del esfuerzo, dolor en las piernas, además de disnea, y se ha demostrado que la fatiga muscular aparece en el 53% de los pacientes con EPOC, a pesar de que sólo el 33% refieren dolor en las piernas como síntoma14. La depresión y la ansiedad tienen una alta prevalencia en la EPOC. Estos pacientes desarrollan una sensación de «pánico o fobia» al esfuerzo que hace que el solo hecho de pensar que van a levantarse de la silla les produce un aumento desmesurado de la disnea. La simple familiarización con el esfuerzo puede reducir de forma considerable la disnea durante la realización de un esfuerzo. 6.6.2. Tipos de entrenamiento 6.6.2.1. Entrenamiento

físico general (EFG). Tiene como objetivo fundamental incrementar la capacidad de esfuerzo del individuo mejorando la estructura y función del músculo y consiguiendo una respuesta cardiopulmonar más adecuada. El EFG centrado en las extremidades

inferiores (EEII) se realiza mediante ergómetros (cicloergómetro o cinta sin fin), aunque también hay programas que incluyen técnicas más sencillas como caminar o que utilizan ejercicios estáticos con artilugios simples. El EFG de las extremidades superiores (EESS) es menos conocido pero no por ello menos importante. Existen estudios que comparan la respuesta cardiovascular y pulmonar de ambos tipos de ejercicio, demostrando que para un mismo nivel de esfuerzo, el ejercicio de EESS induce una frecuencia cardiaca, una TA, una ventilación y un consumo de oxígeno superiores que el esfuerzo de EEII6. Además, estudios sobre el trabajo de las EESS demuestran que éste produce una mayor actividad del diafragma y de los músculos intercostales, es decir que implica un trabajo accesorio de los músculos inspiratorios, fundamentalmente el diafragma6. Finalmente, hay que destacar que los ejercicios de EESS son fundamentales para realizar las actividades más cotidianas, como comer, peinarse, lavarse, etc. El entrenamiento de las EESS se puede realizar mediante ergómetro de brazos o utilizando distintas modalidades de pesas. En la práctica diaria, y también en nuestra experiencia, los pacientes inician el programa de EFG con intensidades bajas de trabajo, por ejemplo 50% de la carga máxima o del VO2max, y de forma progresiva se va incrementando el esfuerzo de acuerdo con la tolerancia del individuo, evaluada por la estabilidad de la Fc, frecuencia respiratoria (f), SaO2 y disnea. 6.6.2.2. Entrenamiento específico de los músculos respiratorios (EMR). El objetivo fundamental de este tipo de entrenamiento es alcanzar una mejor capacidad de ejercicio mediante un incremento de la fuerza y de la resistencia de los músculos respiratorios. Parece claro que para conseguir un beneficio con el EMR se exigen dos premisas, la primera educar al paciente en el manejo de los artilugios utilizados para dicho entrenamiento, aprendiendo a realizar un patrón ventilatorio adecuado, y el segundo imponer una resistencia adecuada, que debería suponer al menos el 30% de la PImax y/o PEmax 11. 6.6.3. Modos de entrenamiento

Existe una amplia gama de modos de entrenamiento aplicables a los distintos grupos 337

Procedimientos y terapéuticas

musculares, aunque mayormente han sido aplicados a las EEII. Siempre que se conserven las adecuadas características de intensidad, frecuencia y duración, cualquier tipo de entrenamiento puede ofrecer beneficios. El entrenamiento puede estar dirigido a mejorar la resistencia del músculo, «entrenamiento de resistencia», o la fuerza muscular, «entrenamiento de fuerza». En el primer caso se hacen participar grandes masas musculares, con una intensidad moderada y durante largos períodos de tiempo, siendo las modalidades más utilizadas el caminar o el cicloergómetro tanto para piernas como para brazos. En el entrenamiento de fuerza participan grupos reducidos de músculos, pero con un trabajo de alta intensidad y durante un corto período de tiempo; en general se utilizan pesas y se va modificando tanto la carga como el número de repeticiones del ejercicio. El entrenamiento, además, puede ser en régimen continuo o intermitente. En el primero se establece una intensidad de trabajo que se mantiene durante toda la sesión, independientemente de que se incremente la carga de trabajo a lo largo del programa. De este modo es como se realizan la mayoría de los programas propuestos. El entrenamiento intermitente, o a intervalos, consiste en alternar períodos de un ejercicio submáximo o de reposo con períodos de un ejercicio prácticamente máximo. La ventaja de este tipo de entrenamiento es que se asemeja más al patrón de las actividades de la vida diaria y además podría alcanzar una mayor capacidad de esfuerzo. Algunos autores15 han demostrado que con un entrenamiento intermitente se consigue una mejoría en la capacidad de esfuerzo con una mejor tolerancia. 7. ORGANIZACIÓN DE UN PROGRAMA DE REHABILITACIÓN RESPIRATORIA

Está claro que cuanto más amplio sea un programa, sobre todo si incluye técnicas de entrenamiento muscular general, más beneficios se obtienen. Sin embargo, no siempre es posible realizar programas tan completos. En la Tabla I exponemos dos modelos de programa con diferente grado de complejidad. 338

7.1. Duración de los programas

Los programas de RR varían ampliamente en su duración. Clásicamente se aconsejan programas que incluyan de 3 a 5 sesiones semanales, con una duración variable entre 1 y 3 horas cada sesión y durante un período de entre 2 y 6 meses4-6. Con este esquema se han realizado la mayoría de programas que han mostrado beneficios1. Se aceptan algunas normas metodológicas del entrenamiento: frecuencia de las sesiones, al menos 3 sesiones a la semana, aunque idealmente serían 5 sesiones4-6; duración necesaria de las sesiones, 3060 minutos4-6, aunque algunos estudios proponen sesiones más cortas pero con mayor intensidad de ejercicio, o incluso sesiones de corta duración dos veces por día; duración del programa, 4-6 semanas. Los pacientes deben continuar realizando ejercicio todos los días, aún después de finalizar el programa. Recientemente se han publicado estudios que demuestran que programas más cortos son igualmente eficaces, aunque parece que depende de la intensidad del programa. Programas intensivos, de 5 sesiones semanales, son eficaces aun realizándolos menos de 4 semanas16, programas de 2 sesiones semanales y cortos en el tiempo no obtendrían resultados17, mientras que si se extienden más en el tiempo (más de 12 semanas) sí los tendrían18. En nuestra opinión, los programas consiguen efectos cuando se extienden por un mínimo de 2 meses y siempre que contemplen al menos 3 sesiones semanales. 7.2. Ubicación de los programas

En general, los programas de RR se han planteado en medio hospitalario, ya sea en régimen de hospitalización o ambulatorio. Los programas diseñados para ser realizados con el paciente hospitalizado son escasos y fundamentalmente proceden de Estados Unidos y Canadá, posiblemente debido a sus condiciones geográficas y climáticas que dificultan el desplazamiento de los pacientes. Los beneficios alcanzados por estos programas son poco discutibles1. La mayoría de los estudios que se han publicado en régimen hospitalario están diseñados de forma ambulatoria, y de nuevo los resultados son muy elocuentes1. En la actualidad cada vez más auto-

Rehabilitación respiratoria

TABLA I Modelos de programas de rehabilitación

Programa hospitalario completo (2-4 meses) Educación: 2-3 sesiones en grupo con discusión Fisioterapia: 2 sesiones semanales de 30 minutos Entrenamiento muscular: 3-5 sesiones semanales: 30 minutos ejercicios de brazos (pesas) 30 minutos ejercicios de piernas (cicloergómetro) 15 minutos mañana y tarde, músculos respiratorios Guías de seguimiento domicilio y autocontrol Programa hospitalario simple/domiciliario (2-4 meses) Una semana en el centro (30-60 min/3 días): 2-3 sesiones educación aprendizaje del manejo de las técnicas Sesiones diarias de las técnicas de fisioterapia (15 min) Sesiones diarias de entrenamiento brazos (pesas) (30 min) Caminar 60-90 min/día y subir escaleras (5-10 min) Control periódico por la enfermera o fisioterapeuta visita/contacto telefónico Hojas de autocontrol mensuales Guías de seguimiento al finalizar el tratamiento controlado

res demuestran que los programas aplicados en el domicilio con mayor o menor complejidad de medios pueden ofrecer los mismos beneficios19 que los programas hospitalarios, e incluso afirman que los efectos pueden mantenerse más tiempo que cuando se realiza el programa en el hospital20. Los programas planteados para realizar en el domicilio se centran fundamentalmente en el entrenamiento muscular y varían mucho en la intensidad del ejercicio prescrito y demuestran una mejoría significativa tanto en la capacidad de esfuerzo como en la CVRS. Programas con un ejercicio más sencillo, como caminar21 muestran también los mismos beneficios.

8.1. Disnea

8. MEDIDAS DE EFICACIA DE LA REHABILITACIÓN RESPIRATORIA

8.2. Función pulmonar

Es importante plantear una estrategia de estudio y control cuando se organiza un programa de RR. En este apartado explicaremos las medidas que se utilizan para valorar los resultados de la RR, aunque no todas ellas deben aplicarse de forma rutinaria.

La disnea es el síntoma principal en los pacientes con EPOC. La disnea está mejor correlacionada con la calidad de vida y los factores psicoemocionales del paciente que con la función pulmonar. Existen múltiples escalas para valorar la disnea. Hay escalas que se refieren a las actividades de la vida diaria (AVD) del paciente y que por tanto son analizadas durante la visita con el médico, y otras especialmente diseñadas para ser evaluadas durante la realización de un esfuerzo. En la Tabla II mostramos las escalas que más frecuentemente se utilizan en la evaluación de la disnea.

Es imprescindible valorar la función pulmonar, aunque por lo general no muestra cambios tras la aplicación de un programa de RR. Es conveniente realizar un estudio inicial completo que incluya espirometría, volúmenes pulmonares, capacidad de difusión, presiones respiratorias máximas, ventilación voluntaria máxima y gases arteriales. 339

Procedimientos y terapéuticas

TABLA II Escalas de disnea24

Escala

Tipo

Características

Evaluación

CRQ (disnea)

AVD

5 preguntas Actividades definidas

Escala 1-7 1: más disnea 7: menor disnea

BDI/TDI

AVD

3 áreas Deterioro funcional Magnitud tarea Magnitud esfuerzo

Escala 0-4 0: severa disnea 4: disnea ausente

OCD

AVD

Escala 100 mm Descriptores actividades

0: nada disnea 100: máxima disnea

MRC

AVD

5 niveles

1: menor disnea 5: mayor disnea

EVA

Esfuerzo

Escala 100 mm Ciega

0: nada disnea 100: máxima disnea

BORG

Esfuerzo

10 items Descriptores intensidad

0: menor disnea 10: máxima disnea

AVD, actividades de la vida diaria; BDI/TDI, índice basal y transicional de disnea (Mahler); CRQ, cuestionario de la enfermedad respiratoria crónica; EVA, escala visual analógica; MRC, escala del Medical Research Council; OCD, diagrama de coste de oxígeno.

8.3. Capacidad de esfuerzo

La capacidad de esfuerzo se puede valorar desde distintas perspectivas con diferente nivel de complejidad (Tabla III). Existe un primer grupo de pruebas llamadas «de campo» que no precisan prácticamente de equipo y que son un buen reflejo del esfuerzo de la vida cotidiana. Permiten cuantificar parámetros simples como la frecuencia cardiaca, la respiratoria, la SpO2 y la disnea. En este grupo incluimos la prueba de los seis-doce minutos de marcha, walking test, la prueba de paseo de carga progresiva, shuttle walking test tanto en su versión de esfuerzo máximo progresivo como de esfuerzo submáximo mantenido, y la prueba de las escaleras9. Con relación a la medida de esfuerzo de los brazos se puede realizar utilizando pesas y haciendo un trabajo de repetidas elevaciones de las pesas durante un tiempo prefijado, o bien hasta que el paciente no pueda tolerarlo y se detenga por síntomas6. 340

Un segundo grupo de pruebas de esfuerzo llamadas «de laboratorio» incluye pruebas de mayor complejidad y que precisan de un equipo más complejo y costoso, pero que dan también una información más completa. Son reproducibles y sensibles y permiten analizar parámetros ventilatorios, metabólicos, cardiovasculares e incluso musculares en todo su detalle. En este grupo tenemos: la prueba de esfuerzo progresiva con ergómetro, ya sea de brazos o de piernas, y la prueba de esfuerzo submáximo, o prueba de resistencia9. 8.4. Medida de la fuerza y resistencia de los músculos respiratorios 8.4.1. Fuerza muscular

Fundamentalmente se utiliza la medida de la PImax, y PEmax. La determinación de la presión transdiafragmática (Pdi) con balón esofágico y gástrico es segura y altamente reproducible, pero es invasiva y requiere de experiencia, y por ello se reserva para estudios controlados.

Rehabilitación respiratoria

TABLA III Pruebas de esfuerzo

Prueba

Tipo

Características

Medidas

6WT25

De campo

Caminar rápido Motivar 3 pruebas (aprendizaje) Sensible Reproducible

Metros, Fc, f, SpO2, disnea

Shutle test26

De campo

Caminar con un ritmo prefijado hasta el máximo tolerable Sensible Reproducible

Metros, Fc, f, SpO2, disnea

Endurance Shutle test26

De campo

Caminar ritmo prefijado al 60-90% del máximo Sensible Reproducible

Metros/tiempo Fc, f, SpO2, disnea

Brazos6

De campo

Pesas Elevaciones repetidas

Repeticiones Fc, f, SpO2, disnea

Esfuerzo progresivo piernas

Laboratorio

Ergómetro Incrementos progresivos hasta el máximo Sensible Reproducible

Wmax, VO2max,VCO2max, VEmax, patrón ventilatorio, Fc, TA, ECG, disnea

Esfuerzo submáximo piernas

Laboratorio

Ergómetro Esfuerzo mantenido al 50-90% del máximo Sensible Reproducible

VO2,VCO2, VE, patrón ventilatorio, Fc, TA, ECG, disnea en estado estable

Esfuerzo progresivo brazos

Laboratorio

Ergómetro Incrementos progresivos hasta el máximo Sensible Reproducible

Wmax, VO2max,VCO2max, VEmax, patrón ventilatorio, Fc, TA, ECG, disnea

ECG, electrocardiograma; f, frecuencia respiratoria; Fc, frecuencia cardiaca; SpO2, saturación de oxihemoglobina; TA, tensión arterial; VCO2, producción de dióxido de carbono; VCO2max, producción máxima de dióxido de carbono; VE, ventilación minuto; VEmax, ventilación máxima; VO2, consumo de oxígeno; VO2max, consumo máximo de oxígeno; Wmax,: carga máxima; 6WT, prueba de los seis minutos de marcha.

8.4.2. Resistencia muscular

Se han propuesto varias técnicas: la ventilación voluntaria máxima (VVM); la ventilación máxima sostenida durante 15 minutos; la medida del tiempo que el paciente puede mante-

ner la maniobra de inspiración o espiración a través de la válvula inspiratoria o espiratoria que utiliza para su entrenamiento; la electromiografía del diafragma con balón esofágico, o con electrodos de superficie, y otras técnicas más específicas. 341

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8.5. Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)

La calidad de vida es un concepto filosófico y totalmente subjetivo, es un macroconcepto que define una dimensión vital que engloba aspectos físicos, emocionales, sociales, intelectuales, culturales, económicos, etc. Evalúa, por tanto, conceptos directamente relacionados con la salud y aspectos externos a ella. Cuando nos referimos a la calidad de vida en el contexto de la enfermedad definimos cómo se siente el paciente frente a la enfermedad y cómo percibe las limitaciones que ella le provoca. Entonces hablamos de «calidad de vida relacionada con la salud». Esta medida mantiene una relación escasa o moderada con los parámetros tradicionales de medida de la gravedad de la enfermedad. Los índices que mejor se relacionan con la CVRS son la disnea, la depresión, la ansiedad y en menor medida la capacidad de esfuerzo y el FEV1, mientras que no se ha demostrado relación con la PaO2, la edad, la educación y otros parámetros de la función pulmonar. Ya que en la enfermedad crónica, los factores psicosociales y los síntomas modulan de forma importante el impacto de la enfermedad sobre el individuo, la medida de la calidad de vida puede ser de gran ayuda para evaluar la respuesta a un tratamiento como la RR. Los cuestionarios de CVRS están diseñados con una estructura multidimensional y abarcan varias áreas que exploran diversos aspectos relacionados con la enfermedad. Un cuestionario debe contener como mínimo cuatro áreas a explorar: la física, la emocional, la social y los síntomas. La CVRS se puede evaluar mediante cuestionarios genéricos o específicos. Los cuestionarios genéricos cubren un amplio margen de dimensiones de la CVRS, además su amplitud permite comparar poblaciones distintas, por lo que se suelen utilizar en estudios transversales de población; sin embargo, tienen el inconveniente de que por su gran amplitud pueden ser sobrecargantes para el paciente, perdiéndose información y consecuentemente sensibilidad. Por contra, los cuestionarios específicos resultan más cómodos para el paciente que reconoce todas las preguntas como algo 342

directamente ligado a su enfermedad y tienen mayor sensibilidad para detectar cambios. Los cuestionarios de CVRS se realizan fundamentalmente de forma autoadministrada, lo que facilita la tarea, aunque también puede disminuir la información por falta de respuesta del paciente. Existen algunos cuestionarios que precisan de un entrevistador, la gran ventaja de este método es que optimiza las respuestas evitando errores u olvidos, sin embargo exige un tiempo importante por parte del entrevistador, que además debe ser debidamente entrenado para conseguir mantener una actitud neutral y a la vez amigable con el paciente. También se han propuesto métodos como la entrevista por teléfono o entrevistas a terceras personas. Hasta el momento actual todos los cuestionarios de CVRS que existen en nuestro país, genéricos o específicos, han sido diseñados en lengua inglesa. Para que un cuestionario sea aplicable en un medio es necesario no únicamente traducirlo a la lengua local, sino seguir un proceso complicado de validación que lo adecue a las características de cada cultura o medio22. El uso de los cuestionarios de CVRS tiene en el momento actual una serie de limitaciones para su uso en la práctica diaria, requieren tiempo tanto para administrarse como para analizar los resultados, están sometidos a factores que son a veces difíciles de separar de la enfermedad y no existen cánones que puedan definir el nivel de afectación de la CVRS del paciente. En la Tabla IV se especifican los cuestionarios que actualmente existen en nuestro país que se utilizan para la EPOC22. 9. BENEFICIOS DE LA REHABILITACIÓN RESPIRATORIA

Los programas de RR varían tanto en su complejidad como en su contenido. En 1996 se publicó un metanálisis que concluía que los programas de RR, cuando incluyen el entrenamiento muscular, consiguen beneficios sobre la disnea, la CVRS y la capacidad funcional de los pacientes con EPOC23. Más recientemente se han publicado unas guías que se apoyan en los múltiples estudios realizados sobre los efectos de la RR bajo la perspectiva de la me-

Rehabilitación respiratoria

TABLA IV Cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud24

Cuestionario

Tipo

Características

Evaluación

CRQ

Específico

Entrevistador 4 áreas 20 ítems Inicial/seguimiento Discriminativo Sensible

Sumatoria Escala Likert 1-7 1: peor CVRS 7: mejor CVRS

SGRQ

Específico

Autoadministrado 76 niveles 50 ítems Discriminativo Sensible

Respuesta Sí/No 0: peor función 100: mejor función

Perfil salud Nottingham

Genérico

Autoadministrado 6 dimensiones 38 ítems Baja sensibilidad

Respuesta Sí/No 0: mejor función 100: peor función

SIP

Genérico

Autoadministrado 12 categorías 136 ítems Baja sensibilidad

Respuesta Sí/No 0: mejor función 100: peor función

SF-36

Genérico

Autoadministrado 8 dimensiones 36 ítems Sensible

Escala Likert 1-7 0: peor estado salud 100: mejor estado salud

CRQ, cuestionario de la enfermedad respiratoria crónica; CVRS, calidad de vida relacionada con la salud; SGRQ, cuestionario de Saint Georges; SIP, perfil de las consecuencias de la enfermedad.

dicina basada en la evidencia, que clasifica los componentes y los beneficios de la RR según grados de evidencia1 (Tabla V). 9.1. Síntomas, capacidad de esfuerzo y CVRS

De los estudios de los últimos años se puede deducir que los programas de RR, que incluyen el entrenamiento muscular, mejoran la disnea, la capacidad de esfuerzo y la CVRS sin ninguna duda1. Sin embargo, no todos los componentes ofrecen beneficios por igual (Tabla I).

La educación ha mostrado beneficios con un grado leve de evidencia (nivel C)1. Estudios que analizan el papel de la educación aisladamente frente a un programa que incluye además de la educación, la fisioterapia y el entrenamiento muscular, observan que la educación aislada no produce impacto sobre la capacidad de esfuerzo o la CVRS en los pacientes con EPOC24. Sin embargo, otros autores sí han mostrado que la educación tiene un papel, ya que refuerza otras técnicas, como el entrenamiento muscular1. La fisioterapia respiratoria ha sido considerada como un arma poco eficaz en el tratamiento 343

Procedimientos y terapéuticas

TABLA V Grados de evidencia de la eficacia de la rehabilitación respiratoria1

Componente

Grado de evidencia

Entrenamiento piernas Entrenamiento brazos Entrenamiento músculos respiratorios Educación, fisioterapia, soporte psicosocial Beneficios Disnea Calidad de vida relacionada con la salud Recursos económicos Supervivencia

A B B C A B B C

Grado A: evidencia alta. Grado B: evidencia moderada. Grado C: evidencia débil.

del paciente con EPOC debido a la debilidad de sus resultados (nivel C de evidencia)1. Existen muy pocos estudios que analicen el papel aislado de la fisioterapia y lo confronten con un programa completo de RR, que en general siempre incluye las técnicas de reeducación respiratoria y de drenaje de secreciones si es preciso. Un estudio publicado por nuestro grupo demostraba que la fisioterapia conseguía beneficios sobre la capacidad de esfuerzo y la CVRS25. El soporte psicosocial tampoco parece reportar beneficios por sí mismo (grado C de evidencia)1. Existen algunos estudios con grupo control que demuestran el beneficio de las técnicas de relajación sobre la disnea y la ansiedad. Sin embargo, en estudios que incluyen grupo control, los autores analizan los efectos a corto y largo plazo, y concluyen que los programas dirigidos al control de la disnea aisladamente no producen beneficios sobre la capacidad de esfuerzo, la ansiedad, la depresión o la CVRS. Lo que sí parece muy evidente es que los programas de RR influyen positivamente en los síntomas psicoemocionales de los pacientes, tal como se puede concluir de diversos estudios. Desde nuestra experiencia7, consideramos que el soporte que puede ofrecer el propio equipo, con el contacto frecuente, abierto y personalizado consigue en muchas ocasiones reducir los síntomas psicoemocionales y optimizar los beneficios de los programas de RR, aun sin una intervención psicológica específica. 344

El entrenamiento de las EEII, tal como hemos señalado, es el componente más eficaz de la RR, consigue mejorar la disnea, la capacidad de esfuerzo y la CVRS1 pero además ha demostrado que produce cambios estructurales y funcionales del músculo26. El entrenamiento de los grupos musculares de las EESS es tanto o más importante que el de las EEII. En nuestra opinión, la debilidad en el grado de evidencia (evidencia moderada, B) sobre sus beneficios es fruto de los escasos estudios que hay en la literatura médica1. Más complicado parece interpretar el papel del entrenamiento específico de los músculos respiratorios (EMR). La eficacia del EMR en el momento actual sigue debatiéndose. Los resultados muestran una mejoría en la fuerza de los músculos respiratorios, pero en escasos estudios se muestran beneficios sobre la capacidad de esfuerzo o en otros parámetros como la CVRS o la disnea1,11. También se ha demostrado que el EMR produce cambios estructurales y funcionales en estos músculos27. En general, los estudios que analizan el efecto del EMR se centran en el entrenamiento de los músculos inspiratorios. Recientemente, se han publicado estudios que demuestran que el entrenamiento específico de los músculos espiratorios (EME) consigue importantes mejorías en la disnea, la capacidad de esfuerzo y la CVRS28. Un reciente metanálisis29 muestra que el EMR asociado al entrenamiento general aporta importantes beneficios en los pacientes con EPOC y debilidad de los músculos respiratorios.

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9.2. Utilización de recursos sanitarios

El impacto de la RR sobre la utilización de recursos sanitarios no queda claro y el grado de evidencia es leve (nivel C)1. Existen pocos estudios que analicen si la RR produce una reducción en el número de agudizaciones-ingresos o de consultas30. En nuestro estudio25 pudimos objetivar que el número de ingresos y las necesidades de oxigenoterapia se reducían significativamente en los pacientes que realizaban un programa de RR en comparación con el grupo control. 9.3. Supervivencia

La mayoría de los estudios que analizan los resultados de la RR no evalúan su efecto sobre la supervivencia. Probablemente sea debido tanto al escaso número de pacientes de los estudios como a la dificultad de seguimiento de los mismos. Hasta el momento se acepta que la RR incide sobre la supervivencia levemente, con un nivel de evidencia C1. El único estudio de seguimiento a largo plazo, 6 años, y con un grupo control de Ries et al.24 muestra que no existía diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia de los pacientes que seguían un programa de RR y los que no. Ante estos resultados escasos y desalentadores no deberíamos olvidar que estamos analizando el efecto a largo plazo de un tratamiento corto y recortado en el tiempo. Posiblemente, sólo tendría sentido encontrar un impacto de la RR sobre la supervivencia cuando se realicen programas mantenidos en el tiempo. 9.4. Mantenimiento a largo plazo de los beneficios

Una crítica constante a la RR es el hecho de que los beneficios alcanzados con los programas se pierden de forma progresiva y constante una vez el paciente finaliza el tratamiento y pierde contacto con el equipo. Algunos estudios1 muestran que los beneficios obtenidos tanto en capacidad de esfuerzo como en CVRS se pierden progresivamente cuando el paciente finaliza el programa y sugieren que deben buscarse estrategias para mantener los efectos. Sin embargo, otros autores demuestran el

mantenimiento de estos beneficios a largo plazo (entre 18 y 24 meses) incluso sin estrategias específicas19,20,25. Cuando se aplica una medida simple de mantenimiento al acabar el programa, ya sea la realización estructurada de ejercicios generales en grupos una vez por semana o simplemente mantener el contacto con el equipo, los resultados son más elocuentes, consiguiéndose mantener tanto la capacidad de esfuerzo como la CVRS25. En nuestra opinión, es fundamental que al finalizar el programa, se le proporcione al paciente una serie de guías para que pueda continuar el tratamiento en su domicilio y facilitarle que pueda mantener un contacto continuo y abierto con el equipo. Una alternativa poco costosa y eficaz es crear asociaciones de pacientes. En nuestra experiencia, pudimos comprobar que esta estrategia era válida para mantener los beneficios un año más, después de un programa intensivo y de uno posterior de mantenimiento25. 10. REHABILITACIÓN EN OTRAS ENFERMEDADES DISTINTAS DE LA EPOC9

Los programas de RR descritos para la EPOC son aplicables en cualquier otra enfermedad respiratoria crónica, sin embargo, los resultados evidenciados son muy escasos y poco concluyentes. 10.1.

Asma bronquial

Los programas propuestos para esta entidad dependerán de la severidad de la enfermedad, fundamentalmente deben incluir la educación, las técnicas de relajación y el ejercicio físico. Cuando la enfermedad es leve es suficiente con una buena educación del paciente que incluya el aprendizaje y autocontrol de las crisis, aconsejándole realizar algún ejercicio físico. En los casos más graves el programa podría ser similar al de la EPOC. 10.2. Bronquiectasias

El tratamiento se basa fundamentalmente en la fisioterapia respiratoria y más concreta345

Procedimientos y terapéuticas

mente en el drenaje de secreciones, pero cuando la enfermedad está muy evolucionada hay que plantear programas más amplios y similares a los de la EPOC. 10.3. Enfermedades restrictivas por alteración del parénquima

En esta entidad existen muy pocas experiencias en RR, probablemente porque el éxito es bajo y sea más beneficioso dar al paciente soluciones prácticas como el oxígeno de deambulación, si se considera que está indicado, para conseguir incrementar su autonomía. No es un error, sin embargo, plantearse un programa de educación y de fisioterapia en estos pacientes. 10.4. Enfermedades restrictivas por patología de caja torácica

En estas patologías hoy en día nadie puede dudar que el tratamiento de elección es la ventilación no invasiva. Sin embargo, es importante en estos pacientes realizar programas de fisioterapia respiratoria que incluyan fundamentalmente reeducación respiratoria. El entrenamiento muscular ha sido poco explorado en estas enfermedades, aunque parecería lógico pensar que es útil considerando que la limitación al esfuerzo en estos pacientes tiene un origen similar a la de los pacientes con EPOC. 10.5. Enfermedades neuromusculares

Existen escasas experiencias sobre la rehabilitación respiratoria en pacientes con enfermedades neuromusculares. La fisioterapia respiratoria contempla técnicas de movilización y prevención de la rigidez y la espasticidad de los músculos esqueléticos, incluyendo los de la caja torácica; técnicas para asegurar un adecuado funcionamiento del diafragma y técnicas de drenaje de secreciones. El ejercicio debe dirigirse a mejorar la capacidad funcional del individuo. Se deben plantear ejercicios de moderada intensidad para entrenamiento de resistencia de los músculos esqueléticos adecuados a cada individuo y ejercicios aeróbicos moderados para provocar una adaptación cardiovascular. La res346

puesta variará dependiendo del tipo de enfermedad. Se debe plantear el entrenamiento a intervalos alternando períodos cortos de actividad con otros de reposo. También se han planteado programas específicos de EMR, con resultados controvertidos. La carga de trabajo debe ser baja y progresiva8,9. BIBLIOGRAFÍA 1. ACCP/AACVPR Pulmonary rehabilitation Guidelines Panel. Pulmonary rehabilitation. Joint ACCP/AACVPR Evidence-Based Guidelines. Chest 1997; 112:1363-1396. 2. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PMA, et al., On behalf of the GOLD Scientific Commitee. Global Initiative for chronic obstructive lung disease. National Institutes of Health. National Heart, Lung, and Blood Institute. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1256-1276. 3. Fishman AP. Pulmonary rehabilitation Research. NIH workshop Summary. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:825-833. 4. Fishman A. Pulmonary rehabilitation. En: Fishaman A (ed): Pulmonary Rehabilitation, MarcelDekker, Inc. New York, 1996. 5. Casaburi R, Petty TL. Principles and practice of pulmonary rehabilitation. WB Saunders. Philadelphia. 1993. 6. Hodgkin JE, Connors GL, Bell CW. Pulmonary rehabilitation. Guidelines to success. JB Lippincott. Philadelphia. 1993. 7. Guell R, González Y, Martorell B, et al. Impact of pulmonary rehabilitation in personality traits and styles in COPD patients. Eur Respir J 1998; 12 (suppl): 228s. 8. Bach JR. Pulmonary rehabilitation. The obstructive and paralytic conditions. Hanley and Belfus Inc. Philadelphia. 1995. 9. Güell R, de Lucas P. Ed. Rehabilitación respiratoria. Medical and Marketing communications. Madrid 1999. 10. Casaburi R, Patessio A, Ioli F, et al. Reductions in exercise lactic acidosis and ventilation as a result of exercise training in patients with obstructive lung disease. Am Rev Respir Dis 1991; 143:9-18. 11. Smith K, Cook D, Guyatt GH, et al. Respiratory muscle training in chronic airflow limitation: a metaanalysis. Am Rev Respir Dis 1992; 145:533-539. 12. Maltais F, Leblanc P, Jobin J, et al. Intensity of training and physiologic adaptation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:555-561. 13. Killian KJ, Summers E, Jones NL, et al. Dyspnea and leg effort during incremental cycle

Rehabilitación respiratoria

ergometry. Am Rev Respir Dis 1992; 145(6): 1339-1345. 14. Guell R, Casan P, Giménez M. Fatiga muscular periférica y respuesta ventilatoria al esfuerzo en la limitación crónica al flujo aéreo (LCFA). Arch Bronconeumol 1996; 32:79-84. 15. Coppoolse R, Schols AMWJ, Baarends EM, et al. Interval versus continuous training in patients with severe COPD: a randomized clinical trial. Eur Respir J 1999; 14:258-263. 16. Clini E, Foglio K, Bianchi L, et al. In-hospital Short-term program for patients with Chronic Airway Obstruction. Chest 2001; 120:1500-1505. 17. Benzo RP, Scheffel R, Williams L. Effect of twice weekly pulmonary rehabilitation on Health status, exercise capacity and dyspnea in COPD patients. Chest 2003; 124:169S-170S. 18. Berry M, Rejeski WJ, Adair NW, et al. A randomised controlled trial comparing long-term and short-term exercise in patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. J Cardiopulmonary rehabilitation 2003; 23:60-68. 19. Wijkstra PJ, TenVergert EM, van Altena R, et al. Long term benefits of rehabilitation at home on quality of life and exercise tolerance in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1995; 50:824-828. 20. Strijbos JH, Postma DS, van Altena R, et al. A comparison between an outpatient hospital-based pulmonary rehabilitation program and a home-care pulmonary rehabilitation program in patients with COPD. A follow-up of 18 months. Chest 1996; 109:366-372. 21. Hernández MT, Rubio TM, Ruiz FO, et al. Results of a home-based training program for patients with COPD. Chest 2000; 118:106-114.

22. Badia X, Salamero M, Alonso J. La medida de la salud: guía de escalas de medición en español. Edimac. Barcelona 1999. 23. Lacasse Y, Wrong E, Guyatt GH, et al. Metaanalysis of respiratory rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1996; 348:1115-1119. 24. Ries AL, Kaplan TM, Myers R, et al. Maintenance after pulmonary rehabilitation in chronic lung disease: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:880-888. 25. Guell R, Casan P, Belda J, et al. Long term effects of outpatient rehabilitation of COPD: a randomized trial. Chest 2000; 117:976-983. 26. Maltais F, Leblanc P, Simard Cl, et al. Skeletal muscle adaptation to endurance training in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 442-447. 27. Ramírez-Sarmiento A, Orozco-Levi M, Güell R, et al. Inspiratory muscle training in patients with Chronic obstructive Pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:14911497. 28. Weiner P, Magadle R, Beckerman M, et al. Comparison of specific expiratory, inspiratory and combined muscle training programs in COPD. Chest 2003; 124:1357-1364. 29. Löfters F, van Tol B, Kwalkkel G, et al. Effects of controlled inspiratory muscle training in patients with COPD: a meta-analysis. Eur Respir J 2002; 20:570-576. 30. Goldstein R. Health resource utilization and rehabilitation. Monaldi Arch Chest Dis 2003; 59; 244-249.

347

Sección II 16

Oxigenoterapia aguda y crónica Pilar de Lucas Ramos

1. INTRODUCCIÓN

La oxigenoterapia, que podemos definir como el aporte artificial de oxígeno en el aire inspirado, constituye la herramienta terapéutica fundamental en el manejo de los pacientes con insuficiencia respiratoria tanto aguda como crónica y este hecho justifica sobradamente el interés que su conocimiento despierta en el campo de la neumología y en el de la medicina interna en general. El uso del oxígeno en el fallo respiratorio agudo se remonta a las primeras décadas del siglo pasado y han pasado más de 20 años desde que se puso de manifiesto que el uso crónico de oxigenoterapia se asociaba a una reducción significativa en la mortalidad secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Sociedades científicas y órganos de la administración sanitaria han establecido criterios de indicación y utilización1. Sin embargo, continúan apareciendo nuevos hallazgos relacionados con sus efectos beneficiosos, cuyos mecanismos fisiológicos no están totalmente aclarados. Del mismo modo, su posicionamiento en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria crónica secundaria a enfermedades diferentes de la EPOC, no se encuentra claramente establecido. Por último, pese al general reconocimien-

to de los criterios de indicación, existe una gran variabilidad de su uso en la mayoría de países occidentales. La era moderna de la oxigenoterapia se inicia en Denver (Colorado), con la investigación sistemática de los efectos beneficiosos de la oxigenoterapia en los pacientes con hipoxemia crónica. Esta investigación culminó en trabajos como el publicado por Neff y Petty2, quienes pusieron de manifiesto que el empleo de O2 en el domicilio de forma continuada podía aumentar la supervivencia de los pacientes con hipoxemia grave secundaria a EPOC. Esta observación inicial y otros trabajos no controlados que fueron publicados en la década de 1970 apoyaban la hipótesis de que 15 horas diarias de O2 reducían la hipertensión pulmonar de estos pacientes. Al comienzo de los años 80 fueron publicados, casi simultáneamente, los dos estudios más importantes realizados hasta la fecha sobre oxigenoterapia domiciliaria: el americano NOTT (Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group)3 y el británico del MRC (Medical Research Council Working Party)4. Las conclusiones de estos trabajos son las que han permitido sentar las bases de lo que hoy en día conocemos con las siglas OCD (oxigenoterapia crónica domiciliaria). Demostraron que la administración prolongada de 349

Procedimientos y terapéuticas

oxígeno en pacientes con insuficiencia respiratoria grave secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica prolongaba de forma muy significativa la supervivencia media del grupo de enfermos tratados. La posología mínima para obtener este efecto fue de 15 horas/día a una dosis suficiente como para elevar la saturación de O2 por encima del 92% sin provocar una hipercapnia significativa. Desde entonces y a lo largo de estos 40 años, el O2 se ha convertido en un elemento fundamental para el tratamiento de la insuficiencia respiratoria tanto aguda como crónica. Sin embargo, su empleo ha de valorarse como cualquier tratamiento farmacológico, estableciendo de forma fundada sus indicaciones y persiguiendo objetivos: conseguir una adecuada oxigenación tisular que redunde en el incremento de la supervivencia de los pacientes. Al mismo tiempo es necesario minimizar efectos indeseables y procurar una correcta adecuación del gasto económico5. 2. FUNDAMENTOS FISIOLÓGICOS DE LA OXIGENOTERAPIA

El uso terapéutico del oxígeno se fundamenta en dos aspectos básicos, los mecanismos fisiopatológicos de la hipoxemia, con los cambios que determina en el organismo, y el impacto de la administración de oxígeno con sus efectos clínicos beneficiosos. 2.1. Fisiopatología de la hipoxemia

Los mecanismos por los que se puede producir la hipoxemia son de cuatro tipos. En primer lugar siempre que existe una disminución en la presión de oxígeno del aire inspirado, ya sea por disminución de la concentración de oxígeno del aire, como ocurre en situaciones de envenenamiento por gases tóxicos, o por caída en la presión atmosférica, como sucede en las grandes alturas. En segundo lugar, por disminución en la ventilación alveolar, como ocurre en situaciones que cursan con depresión de los centros respiratorios o en las enfermedades que alteran la mecánica ventilatoria. En tercer lugar, se puede producir hipoxemia en procesos que afecten la difusión 350

por afectación de la membrana alveolo-capilar, si bien esto sólo suele originar hipoxemia durante el ejercicio. Por último, la causa más importante de hipoxemia son las alteraciones en la integración que ha de existir entre espacio alveolar y lecho vascular, es decir las alteraciones de la ventilación/perfusión. Nuestro organismo está perfectamente diseñado y adaptado para funcionar sobre la base de un metabolismo aeróbico, por lo que cuando se ve privado de oxígeno va a encontrar grandes dificultades en funcionar correctamente. Para paliar esto, cuando se produce una situación de hipoxemia, se desarrollan una serie de mecanismos de compensación dirigidos a preservar el aporte de oxígeno a los tejidos. Estos mecanismos, que implican a los sistemas ventilatorio, cardiovascular y hematológico, comportan también efectos nocivos (Fig. 1). A nivel ventilatorio, la disminución de la presión arterial de oxígeno se acompaña de un incremento de la ventilación alveolar que eleva la presión alveolar de oxígeno pero, por otra parte, supone un incremento del trabajo respiratorio y del coste energético de la ventilación. Esto puede dar lugar a fatiga de los músculos respiratorios y fallo ventilatorio secundario. Con respecto al sistema cardiovascular, la hipoxemia determina un incremento de la frecuencia cardiaca y del gasto cardiaco, con lo que se favorecerá el transporte de oxígeno, pero esto supone un aumento del trabajo miocárdico y de las necesidades de aporte de oxígeno que no siempre pueden ser cubiertas de forma adecuada. Además se producen fenómenos de vasoconstricción pulmonar hipóxica, con incremento de la presión arterial pulmonar. En el ámbito sistémico, en las situaciones de hipoxemia aguda se producen fenómenos de vasoconstricción que pueden comprometer la irrigación tisular, mientras que la hipoxemia crónica determina vasodilatación e hipotensión. En cuanto a los cambios hematológicos, la afinidad de la hemoglobina por el O2 depende del tipo químico de ésta y de la presión parcial del O2 disuelto (PpO2). La afinidad de la hemoglobina del sujeto adulto es muy alta cuando la PpO2 es mayor de 60 mmHg, de forma que en esta situación la hemoglobina está saturada de O2 (saturación de hemoglobi-

Oxigenoterapia aguda y crónica

E F E C T O S

C O N S E C U E N C I A S

Hipoxemia

Respiratorios

Cardiovasculares

Hematológicos

B Ventilación

B Frecuencia cardiaca B Gasto cardiaco

B Eritropoyetina B Hgb/Hto

Beneficios ·· B V/Q B Liberación O2 B Transporte O2 B PaO2

Efectos adversos B Trabajo respiratorio B PAP (HTP) B Trabajo cardiaco

Figura 1. Mecanismos de compensación de la hipoxemia. Consecuencias beneficiosas y adversas.· Hgb, · hemoglobina; Hto, hematocrito; HTP: hipertensión pulmonar; PAP, presión arteria pulmonar; V /Q, relación ventilación/perfusión.

na superior al 90%). Por el contrario, la afinidad del O2 disminuye de manera importante cuando la PpO2 disuelto cae por debajo de 55 mmHg. Este comportamiento está dirigido a facilitar la difusión de oxígeno sanguíneo a los tejidos pero, a su vez, determina una pérdida en el contenido total de O2. Para paliarlo, a largo plazo se va a producir un incremento en la síntesis de eritropoyetina y, como resultado, se desarrolla poliglobulia, un fenómeno que va a potenciar el desarrollo de hipertensión pulmonar. Los mecanismos de compensación, aparte de los efectos deletéreos que comportan, resultan de limitada utilidad y el compromiso de la oxigenación tisular se traduce en una afectación multiorgánica, con manifestaciones en el ámbito del sistema nervioso central, miocardio y función renal fundamentalmente. 2.2. Efectos de la oxigenoterapia

Puesto que la compensación natural es poco efectiva, debe recurrirse a una compensación artificial por medio del aumento en la concentración del O2 del aire ambiente. El incremento de la PaO2 hará innecesario el mantenimien-

to de los mecanismos de compensación, revirtiendo la hiperventilación, la taquicardia y la vasoconstricción hipóxica5. Además, al normalizarse el aporte tisular de oxígeno, se corrigen las alteraciones neurológicas, miocárdicas y renales. Los efectos a largo plazo incluyen la corrección de la poliglobulia pero los resultados publicados en relación con la hipertensión pulmonar, que se discutirán más adelante, arrojan datos contradictorios. La oxigenoterapia puede considerarse un tratamiento sintomático en cuanto incide sobre la FIO2, incrementándola. Sin embargo, va a interaccionar con los otros factores como se aprecia en la Figura 2. En primer lugar, para un determinado flujo de oxígeno adicional suministrado, la FIO2 real conseguida depende del nivel de ventilación alveolar. Además, el incremento de la presión de oxígeno en el alveolo favorece la difusión del mismo hacia el capilar. Por otra parte, la desaparición de la vasoconstricción hipóxica puede agravar las alteraciones de la relación ventilación/perfusión, aparte de que un excesivo incremento de la presión arterial de oxígeno ejercerá un efecto negativo sobre la ventilación alveolar por depresión de los centros que controlan ésta. 351

Procedimientos y terapéuticas

·· V/Q

PaO2

FIO2

Oxigenoterapia

Figura 2. Impacto de la oxigenoterapia en los determinantes fisiológicos de la presión arterial de oxígeno. FIO2, frac· · ción inspiratoria de oxígeno; V /Q, relación ventilación/perfusión; VA, ventilación alveolar.

La oxigenoterapia estará indicada cuando exista una situación de hipoxemia aguda o crónica con PaO2 inferior a 55-60 mmHg, cifra que corresponde a una saturación de hemoglobina de 90%. Como ya se ha mencionado, por debajo de estas cifras la afinidad de la hemoglobina por el O2 disminuye rápidamente y se compromete el contenido total de oxígeno y el aporte del mismo a los tejidos. La oxigenoterapia puede ser indicada en situaciones de insuficiencia respiratoria aguda o crónica. 3. OXIGENOTERAPIA AGUDA

La oxigenoterapia aguda reviste algunas características especiales a comentar6. En primer lugar, puede estar indicada en situaciones en las que pese a existir una PaO2 superior a 60 mmHg exista un compromiso del aporte tisular, como ocurre en situaciones de bajo gasto secundarias a shock cardiogénico o en la anemia aguda. La segunda característica hace referencia a las FIO2 necesarias y los sistemas de dispensación. Los pacientes con insuficiencia respiratoria aguda suelen presentar taquipnea intensa con elevados niveles de ventilación. Además, el mecanismo fisiopatológico subyacente en numerosas situaciones es el incremento del shunt. En estas condiciones se requieren elevadísimas concentraciones de oxígeno que hacen necesario para su dispen352

sación dispositivos de alto flujo, capaces de generar hasta 40 litros por minuto. Otra posibilidad es utilizar mascarillas de rebreathing parcial que incorporan bolsas reservorios, las cuales permiten suministrar concentraciones de oxígeno de hasta el 70%. En cuanto a la monitorización de la oxigenoterapia aguda, como ya se ha mencionado en ocasiones se trata no ya de mantener una saturación superior al 90% sino que en situaciones de bajo gasto puede ser adecuado alcanzar cifras de PaO2 en torno a los 80 mmHg. 4. OXIGENOTERAPIA CRÓNICA EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA

La oxigenoterapia crónica domiciliaria es la única medida que, hasta el momento, ha demostrado eficacia en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria secundaria a enfermedad pulmonar obstructiva crónica en términos de mejorar la supervivencia de los pacientes. En esta indicación, además de existir resultados suficientes que avalan su eficacia, se dispone de normas claras en relación con los criterios de indicación, pautas y modalidades de administración1. Sin embargo, todavía no está clara su indicación en situaciones de hipoxemia moderada o cuando ésta aparece sólo durante el sueño o durante el ejercicio. 4.1. Indicaciones

Los dos grandes estudios que pusieron de manifiesto los beneficios de la oxigenoterapia en los pacientes con EPOC –el americano NOTT3 y el británico MRC4– fueron publicados en 1980 y 1981 respectivamente. El peso de sus resultados ha sido suficiente para que se desarrollen indicaciones precisas y se siga investigando sobre las consecuencias de la oxigenoterapia. Las indicaciones actuales de OCD en pacientes con EPOC se recogen en todas las normativas de sociedades científicas y documentos de consenso encaminados al manejo de los pacientes con EPOC1. Sin embargo, existe gran dispersión entre los diferentes países en la aplicación de estos criterios, así como en la indicación en situaciones especiales7.

Oxigenoterapia aguda y crónica

El tratamiento con OCD está indicado en pacientes con EPOC que durante un período de tres meses sin episodios de agudización mantienen una PaO2 en reposo y respirando aire ambiente, igual o inferior a 55 mmHg (7,3 kPa). El enfermo debe seguir un tratamiento farmacológico correcto (beta-2 estimulantes, anticolinérgicos, teofilinas) y haber abandonado el hábito tabáquico. La reciente normativa GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) considera esta indicación incuestionable (Evidencia A). También, siguiendo las normativas existentes, debe prescribirse oxígeno a aquellos pacientes que presenten en situación estable una PaO2 entre 55 y 59 mmHg (7,38 kPa), pero que además han desarrollado hipertensión arterial pulmonar, poliglobulia (hematocrito superior al 55%) o signos clínicos de fallo cardiaco derecho (cor pulmonale), o arritmias importantes, aunque el nivel de evidencia sobre los beneficios del tratamiento en estas situaciones es más débil (Evidencia D).

4.2. Resultados

Desde la publicación de los estudios NOTT y MRC, se han sucedido las investigaciones en torno a los efectos de la OCD en la EPOC. Sin embargo, en una revisión de la literatura médica recientemente aparecida, sólo existen cinco estudios controlados y aleatorizados que permitan establecer conclusiones basadas en la evidencia científica8 (Tabla I). En estos estudios se pone de manifiesto que la OCD prolonga la vida de los pacientes con EPOC e hipoxemia grave y que este efecto no se produce en los enfermos con hipoxemia moderada (PaO2 entre 56-65 mmHg) ni en aquellos con hipoxemia nocturna aislada3,4,9-11. Además de en la supervivencia, la oxigenoterapia también determina cambios en la hipertensión pulmonar, la calidad de sueño, la calidad de vida y la tolerancia al ejercicio, pero sin que se haya demostrado relación entre estos cambios y el impacto en la supervivencia.

TABLA I Estudios controlados, aleatorizados, disponibles sobre la eficacia de la oxigenoterapia crónica domiciliaria en la EPOC 8

Estudio

Pacientes

Actuación

Variables

Resultados

NOTT3

203 PaO2 < 55

O2 continuo O2 nocturno

Mortalidad Hemodinámica Calidad de vida

Positivos (A)

MRC4

87 PaO2: 40-60

O2 continuo No O2

Mortalidad Gasometría PFR

Positivos (A)

Fletcher10

38 Desat. nocturna

O2 nocturno No O2

Supervivencia PAP PFR

Negativos (B)

Chaouat11

76 Desat. nocturna

O2 nocturno No O2

Supervivencia Hemodinámica PFR

Negativos (A)

Gorechka9

135 PaO2 56-65

O2 No O2

Mortalidad

Negativos (A)

PAP, presión arterial pulmonar; PFR, pruebas de función respiratoria. Los resultados positivos expresan beneficios del grupo tratado en relación con el control. Los resultados negativos expresan la no existencia de diferencias entre grupos. Entre paréntesis el nivel de evidencia científica aportado por el estudio.

353

Procedimientos y terapéuticas

día, y un grupo control sin O2. Se observó que la supervivencia del grupo en oxigenoterapia era significativamente mayor a la encontrada en el grupo control. El análisis de ambos grupos permite observar que las cifras de supervivencia entre los pacientes del estudio NOTT que recibían oxigenoterapia exclusivamente nocturna y los del grupo control del estudio MRC son bastante similares (Fig. 3). Esto ha llevado a la conclusión de que los efectos beneficiosos de la oxigenoterapia se manifiestan cuando ésta se aplica durante al menos 15 horas diarias. Tanto los pacientes del estudio NOTT como los del MRC eran pacientes en situación de insuficiencia respiratoria grave, con cifras de PaO2 inferiores a 55 mmHg. Estudios ulteriores han tratado de elucidar si la utilización de OCD en pacientes con hipoxemia moderada se asociaba también a un mejor pronóstico. El único estudio aleatorizado fue publicado en 19979. En este estudio, el uso de oxigenoterapia crónica durante más de 15 horas diarias en pacientes con hipoxemia moderada, no se asoció a una mayor supervivencia cuando se comparaba con la encontrada en el grupo de pacien-

4.2.1. Supervivencia

Para valorar el impacto de la OCD en la supervivencia de los pacientes con EPOC continúan siendo de referencia los estudios NOTT y MRC. En el estudio NOTT se incluyeron 203 pacientes asignados de forma aleatoria a recibir oxigenoterapia nocturna (una media de 12 ± 2,5 horas/día) u oxigenoterapia continua (media de 17,7 ± 4,8 horas/día). A lo largo del período de seguimiento, se observó que los pacientes que recibían terapia continua con O2 mostraban una menor mortalidad que aquellos en los que se realizaba aplicación nocturna exclusiva, en los cuales la mortalidad era 1,94 veces mayor. Las razones para estas diferencias no estaban claras pero se evidenció una mejoría a lo largo del estudio de las cifras de hematocrito y de las resistencias vasculares pulmonares, sin cambios en otros índices fisiológicos, aunque no se objetivo relación directa entre estas mejorías y la supervivencia8. En el estudio MRC se incluyeron 87 pacientes que se aleatorizaron en dos grupos: un grupo intervención, que recibía O2 durante 15 horas al

100

Supervivencia acumulada

NOTT (18 horas)

NOTT (12 horas)

MRC (15 horas)

MRC (control)

0 0

Tiempo de seguimiento en años

Figura 3. Efectos de la oxigenoterapia crónica domiciliaria en la supervivencia de los pacientes con EPOC. Tomado de3,4. 354

Oxigenoterapia aguda y crónica

tes control, manejados sólo con tratamiento farmacológico convencional. 4.2.2. Hipertensión pulmonar

El desarrollo de hipertensión pulmonar en pacientes con hipoxemia está motivado por diferentes factores como son: la vasoconstricción hipóxica, el remodelado vascular, la policitemia y la destrucción del tejido pulmonar. El uso de oxigenoterapia puede incidir en los tres primeros factores, revirtiendo o impidiendo la progresión de la hipertensión pulmonar característica de los estadios avanzados de insuficiencia respiratoria crónica. Diversos estudios han sido dirigidos a valorar el efecto de la administración de O2 sobre la circulación pulmonar, tanto de forma aguda como a largo plazo. Se ha demostrado que la administración de oxígeno al 100% en pacientes con EPOC se acompaña de una reducción en las cifras de presión media en la arteria pulmonar (PAP), si bien existen pacientes en los que no se observa esta respuesta12. En estudios a medio y largo plazo se ha observado que la administración de oxigenoterapia se acompaña de un cambio en la tasa de incremento de la PAP, de manera que se observa un declinar progresivo de la misma. Así, en un grupo de 16 enfermos tratados a largo plazo con OCD Weitzenblum observó que la presión media en la arteria pulmonar disminuye de forma significativa y esta disminución es mantenida en el tiempo después de tres años de seguimiento13. También en el estudio NOTT los pacientes sometidos a oxigenoterapia nocturna mostraban una reducción de la PAP, mientras que en los pacientes que sólo recibían oxigenoterapia nocturna las cifras permanecían inalterables14. Por otra parte, en un estudio realizado por Selinger en pacientes en OCD, se comprobó que en los períodos en que ésta se interrumpía, aparecía un incremento en la PAP tanto en reposo como durante el ejercicio15. Pese a estos resultados que muestran los beneficios de la OCD en la disminución de la hipertensión pulmonar, persisten aspectos poco aclarados. No se ha demostrado que los pacientes que responden de forma aguda a la administración de oxígeno al 100% presenten una mayor supervivencia a largo plazo que los

pacientes que no responden. Por otra parte, la oxigenoterapia no revierte totalmente la hipertensión pulmonar, más bien detiene su progresión16. Además, en las necropsias de pacientes en OCD continúan observándose cambios histológicos de fibrosis subendotelial e hiperplasia muscular. Podría ser que las horas de tratamiento no sean suficientes, puesto que sólo 4 horas de hipoxia pueden inducir cambios vasculares, o que la oxigenoterapia sólo incida en alguno de los mecanismos responsables de la hipertensión pulmonar que manifiestan estos pacientes. 4.2.3. Síntomas

Los enfermos con EPOC presentan como síntoma fundamental disnea, y ésta juega un papel muy importante en la limitación al ejercicio característico de la enfermedad. La administración de oxígeno al disminuir los requerimientos ventilatorios puede disminuir la disnea, tanto en reposo como durante el ejercicio, efecto que ha sido puesto de manifiesto en la clínica y en el laboratorio. La disminución de la disnea per se, junto a la mejor función de la musculatura respiratoria y de la capacidad del diafragma para mantener un trabajo sostenido y al incremento de la capacidad aeróbica, pueden aumentar la tolerancia al ejercicio. Estudios llevados a cabo en el laboratorio en pacientes con EPOC e hipoxemia, han mostrado una mejoría en los resultados de la prueba de 6 minutos de marcha cuando ésta se realiza con oxigenoterapia17 y recientemente un estudio cruzado aleatorizado18 ha demostrado que la administración de oxígeno durante el entrenamiento físico mejora los beneficios obtenidos con la rehabilitación respiratoria. Sin embargo, los resultados obtenidos en el laboratorio no se reflejan de forma directa en los observados a largo plazo, en los cuales existen pacientes que refieren mejorías en la disnea mientras que en otros no se observan modificaciones. 4.2.4. Sueño y funciones neuropsíquicas

Los pacientes con EPOC presentan una importante desestructuración y fragmentación del sueño, con incremento del número de despertares electroencefalográficos (arousals), al355

Procedimientos y terapéuticas

teraciones que se relacionan con la existencia de hipoxemia. También en relación con la presencia de hipoxia crónica los pacientes con EPOC presentan un deterioro cognitivo que, además, puede verse agravado por la mala calidad del sueño19. Aunque no existen demasiados datos en la literatura médica, algunos resultados sugieren que la oxigenoterapia se asocia a una mejoría en la calidad de sueño y en los test neuropsicológicos. 4.2.5. Calidad de vida

En relación con la calidad de vida, la OCD también ha demostrado eficacia en el tratamiento de los pacientes con EPOC e insuficiencia respiratoria. En el estudio NOT se observó una pequeña pero estadísticamente significativa mejoría de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), y esto se ha corroborado en otros estudios específicamente dirigidos a valorar este aspecto. Okubadejo20, utilizando el cuestionario específico de enfermedad SGRQ (Saint George´s Respiratory Questionnarie) y el SIP concluye que los pacientes que recibían OCD mostraban una ligera mejoría no significativa en la CVRS frente a un grupo control de pacientes con hipoxemia menos severa, y señala que lo importante es que aunque no hay efectos espectaculares, por lo menos esta OCD no ocasionaba deterioro de la calidad de vida. Este último hecho es importante, puesto que pone de manifiesto que la menor independencia que presentan los pacientes en programas de OCD no parece ser debida a los efectos limitantes de los equipos que proporcionan el O2, sino más bien está en relación con la gravedad de la obstrucción bronquial y el deteriorado estado de salud que presentan. Más significativos son los resultados comunicados posteriormente por Crockett21, que en un estudio prospectivo llevado a cabo en pacientes con EPOC en OCD confirma que en el momento de entrar en OCD los pacientes presentan una severa alteración en su calidad de vida, pero que la OCD se asocia a mejorías significativas de varias dimensiones de ésta. Existen estudios que han analizado el impacto de los diferentes sistemas de liberación sobre la CVRS. Así, mientras que Lock utilizando el cuestionario SGRQ no encuentra di356

ferencias entre O2 líquido y O2 gaseoso, Anderson utilizando un cuestionario SIP encontró que la calidad de vida de los pacientes que utilizaban O2 líquido era mejor que la de aquellos que disponían de concentradores. 4.3. Oxigenoterapia durante el ejercicio y durante el sueño

Existe controversia sobre la actitud a seguir en aquellos pacientes que presentando una PaO2 diurna superior a 60 mmHg, desaturan al realizar ejercicio o durante el sueño. Tampoco están suficientemente demostrados los beneficios de la oxigenoterapia continua deambulatoria en pacientes con hipoxemia permanente. Ya se ha mencionado que la administración de oxígeno mejora los resultados obtenidos con la rehabilitación, por lo que su uso puede estar indicado al menos cuando se utilizan programas de entrenamiento de alta intensidad. Sin embargo, en la práctica clínica no se ha demostrado que la administración de oxígeno ambulatorio en pacientes que desaturan durante el ejercicio mejore la tolerancia al mismo ni incida en la evolución de los pacientes9. En relación con la administración de oxigenoterapia deambulatoria en pacientes que ya presentan hipoxemia en reposo, tampoco los resultados a largo plazo son concluyentes. En una revisión aparecida en la Cochrane Library sólo se encontraron dos estudios válidos para análisis, sin que en ellos se confirmase el beneficio de la oxigenoterapia ambulatoria en pacientes con EPOC22. De acuerdo con estos datos, en pacientes que sólo desaturan durante el ejercicio no está indicado el uso de oxígeno. En cuanto a los enfermos en los que existe ya una hipoxemia permanente, la indicación de oxígeno deambulatorio debe realizarse de forma individual de acuerdo con la respuesta de cada paciente. En cuanto a la oxigenoterapia nocturna, entre un 27% y un 70% de los pacientes con EPOC presentan hipoxemia durante el sueño, sobre todo en fases REM, manteniendo valores por encima de 60 mmHg durante la vigilia23. Se ha especulado que estos episodios podrían ser importantes en la evolución de la enfermedad, pero hasta ahora no se ha podido,

Oxigenoterapia aguda y crónica

demostrar. Aunque en un estudio llevado a cabo por Fletcher se observó que los pacientes con hipoxemia durante la noche presentaban una peor evolución en términos de tasa de declinar de FEV1, deterioro gasométrico y supervivencia24, esto no se ha confirmado. En un trabajo publicado por Chaouat en 199725, la existencia de desaturación nocturna no se correlacionaba con el desarrollo de hipertensión pulmonar. El mismo grupo, en un estudio prospectivo más reciente, encontró que un número importante de pacientes que desarrollan desaturación durante el sueño presentan cifras mayores de PaCO2 durante el día que aquellos que no desaturan. Sin embargo, la desaturación nocturna no constituía un factor de riesgo ni para la aparición de hipoxemia diurna ni para el desarrollo de hipertensión pulmonar. Sólo dos estudios controlados, encaminados a evaluar el uso de oxígeno durante la noche en pacientes con EPOC, han sido llevados a cabo hasta la fecha. Ni en el trabajo realizado por Fletcher y publicado en 199210 ni en un estudio posterior llevado a cabo por Chaouat en 199911 se pudo demostrar que la oxigenoterapia nocturna en pacientes con PaO2 diurna superior a 60 mmHg mejorara la supervivencia encontrada en sujetos control. De acuerdo con estos datos, como regla general no está indicada la utilización de oxigenoterapia nocturna en este tipo de enfermos, debiendo valorarse sólo en circunstancias concretas. 5. OXIGENOTERAPIA CRÓNICA EN ENFERMEDADES DIFERENTES A LA EPOC

A diferencia de lo que ocurre con la EPOC, no está demostrado que la OCD mejore la supervivencia de otras enfermedades como la fibrosis pulmonar o la hipertensión pulmonar, que cursan con insuficiencia respiratoria. En una revisión de la Cochrane Library26 sólo se encontró un estudio aleatorizado llevado a cabo en fibrosis pulmonar, en el cual no se objetivaban diferencias en mortalidad a 3 años al comparar pacientes en OCD y pacientes control. Por el contrario, aunque no hay estudios controlados, los resultados parecen ser mejores

en bronquiectasias y en otras enfermedades restrictivas. Pese a la falta de datos clínicos, sí existen estudios hemodinámicos que ponen de manifiesto que la administración de oxígeno mejora el índice cardiaco y disminuye las resistencias vasculares pulmonares en pacientes con hipertensión pulmonar, independientemente de la etiología de ésta27, por lo que la práctica habitual es indicar OCD en todas estas patologías con los mismos criterios seguidos en la EPOC. 6. ADMINISTRACIÓN DE LA OXIGENOTERAPIA CRÓNICA

Cuando se decide que un paciente es candidato a tratamiento con OCD es necesario precisar la fuente de oxígeno que se va a utilizar, la forma de suministro y el tiempo y flujo requeridos (Tabla II).

TABLA II Oxigenoterapia: Criterios de indicación, fuentes de oxígeno y modos de suministro

Criterios de indicación 1. PaO2 < 55 mmHg 2. PaO2 < 60 mmHg en presencia de: Cor pulmonale crónico Poliglobulia Trastornos del ritmo cardiaco Deterioro de funciones cognitivas Fuentes de oxígeno Oxígeno líquido (de elección para paciente con capacidad de deambulación) Concentrador molecular de oxígeno (de elección con carácter general) Bombona de gas Modos de suministro Gafas nasales (en fases estables) Mascarillas Venturi (en agudizaciones) Catéter transtraqueal (pacientes que requieren flujos muy elevados) Dispositivos «ahorradores» de O2 (pacientes que requieren flujos elevados)

357

Procedimientos y terapéuticas

6.1. Fuentes y formas de administración

En el domicilio del paciente el O2 puede almacenarse de tres formas: – Bombonas o cilindros de oxígeno gaseoso comprimido: aunque son muy utilizadas, resultan poco recomendables debido a su poca capacidad, que obliga a cambios cada 2-4 días. Además, conceden muy poca autonomía para desplazarse fuera del domicilio. Aunque existen pequeñas bombonas que permiten la deambulación durante 2-3 horas, éstas no pueden ser recargadas por el propio enfermo. – Bombonas o tanques de oxígeno líquido: el O2 se puede almacenar en estado líquido a muy baja temperatura (–183 ºC) en recipientes de doble pared aislados al vacío. Este hecho permite que se pueda acumular una mayor cantidad en menos volumen, ya que 1 litro de O2 líquido libera, al vaporizarse, unos 850 litros de O2 gaseoso a presión y temperatura ambiente. A partir del recipiente matriz pueden llenarse bombonas más pequeñas que posibilitan disponer de una autonomía de varias horas y permite la oxigenoterapia deambulatoria. – Concentradores de oxígeno: son aparatos que extraen el O2 del aire ambiente, separándolo del nitrógeno mediante filtros moleculares. Es el sistema más económico y garantiza cierta autonomía a los pacientes, ya que les permite la movilidad dentro del domicilio. Como inconvenientes podemos señalar su dependencia del fluido eléctrico y las molestias ocasionadas por el ruido de funcionamiento. La elección de una determinada fuente de oxígeno para un paciente concreto requiere conocer una serie de datos acerca de flujos requeridos, grado presumible de cumplimiento e interés en realizar actividades físicas y sociales, posibilidad de uso ambulatorio, zona geográfica de residencia y formas de reembolso del coste total de la operación. En general, debe recomendarse la utilización de concentradores, reservándose el O2 líquido para casos muy concretos de pacientes buenos cumplidores, 358

con comprobación de la corrección de las desaturaciones al esfuerzo y que permanecen mucho tiempo fuera de su domicilio. En relación con la forma de administración, el sistema más utilizado para la liberación de O2 en los programas de OCD son las gafas nasales, que combinan las mayores ventajas ya que son ligeras, permiten comer, beber y hablar, el mantenimiento es sencillo y la vida media prolongada. Las mascarillas Venturi se reservan para las situaciones de exacerbación, durante las cuales la taquipnea y el patrón de respiración bucal hacen que las gafas nasales resulten ineficaces y además interesa asegurar una concentración de O2 fija. Otros sistemas denominados ahorradores de oxígeno, como el catéter transtraqueal, los dispositivos de flujo intermitente en la inspiración o los reservorios de oxígeno durante la espiración tienen una indicación más restringida y para casos muy concretos de pacientes que requieran flujos muy elevados de O2. 6.2. Tiempo de administración y flujo requerido

De acuerdo con la evidencia disponible es necesaria la utilización continua durante, al menos, 15 horas al día incluyendo las horas de sueño. En cuanto al flujo de oxígeno, debe determinarse de forma individualizada en cada paciente el flujo que permita alcanzar una PaO2 superior a 60 mmHg o una saturación de O2 superior al 92% sin que la PaCO2 aumente más de 5 mmHg y sin que se desarrolle acidosis. Un elevado número de pacientes en OCD presenta un mayor grado desaturación nocturna, por lo que debería realizarse oximetría nocturna para un mejor ajuste del flujo necesario durante la noche28. 7. SEGUIMIENTO Y CUMPLIMIENTO DE LA OXIGENOTERAPIA

Al iniciar la OCD resulta necesario realizar controles periódicos con carácter mensual durante el primer trimestre, cada 3 meses el resto del primer año y posteriormente cada 6 meses. La finalidad de estas revisiones es reevaluar la adecuación de la indicación, objetivar el efecto de la oxigenoterapia y determinar

Oxigenoterapia aguda y crónica

el grado de adaptación y cumplimiento por parte del paciente. Puede ser necesario ofrecer apoyo psíquico e informativo necesario para superar el cambio de vida que supone la entrada en un programa de OCD. En los primeros meses se debe realizar una gasometría respirando aire ambiente a fin de confirmar o no la prescripción. Incluso cumpliendo de forma adecuada los criterios de indicación, un elevado porcentaje de pacientes puede ser excluido de los programas de OCD, debido a aumentos de la PaO2 por encima de los valores empleados para su inclusión. Una vez establecida la indicación definitiva, conviene realizar la gasometría respirando O2 a las dosis prescritas para comprobar la adecuada corrección de la hipoxemia y poder efectuar el ajuste de flujo que proceda. Como ocurre con cualquier tratamiento a largo plazo, en el cual, además, no suelen observarse beneficios inmediatos, es un objetivo fundamental conseguir que los pacientes cumplan de forma adecuada. Numerosos estudios señalan que entre un tercio y la mitad de los pacientes utilizan la OCD de forma inadecuada. Por otra parte, el seguimiento y la adecuada educación y entrenamiento del paciente mejoran de forma significativa el grado de cumplimiento29. De igual modo, los pacientes con EPOC de mayor gravedad tienden a utilizar la OCD durante más horas al día.

La administración de suplementos de O2 en el aire inspirado en un paciente con EPOC grave e hipoxemia severa puede ocasionar un efecto paradójico por dos mecanismos fisiológicos. En primer lugar, la corrección rápida de la hipoxemia puede dar lugar a una pérdida del estímulo hipóxico con desarrollo de hipoventilación y aparición de hipercapnia severa y acidosis respiratoria. Hay que tener en cuenta que, en numerosas ocasiones, la insuficiencia respiratoria aguda aparece como agravamiento de una situación previa de insuficiencia respiratoria con hipoxemia e hipercapnia crónicas. En estos casos los centros respiratorios pueden haber perdido parte de su reactividad ante aumentos de la PaCO2, quedando como principal estímulo la hipoxia. Al corregirse ésta, el centro respiratorio disminuye su actividad llevando a la aparición de hipercapnia aguda y acidosis. Otra posibilidad, más infrecuente, es el aumento del espacio muerto fisiológico, generado por la corrección de la vasoconstricción hipóxica en áreas que aún se encuentran mal ventiladas. Para minimizar estos efectos adversos se debe utilizar siempre la FIO2 más baja que consiga mantener una SaO2 óptima y no eleve la PaCO2 o lo haga mínimamente. En cuanto a la toxicidad pulmonar por oxígeno, se han descrito períodos de ventilación con oxígeno al 100% entre 48 y 72 horas sin que aparezca daño pulmonar irreversible por lo que, salvo en situaciones de distrés prolongado, no constituye un grave problema a considerar30.

8. EFECTOS ADVERSOS DE LA OXIGENOTERAPIA

BIBLIOGRAFÍA

Las complicaciones de la OCD son muy escasas puesto que el O2 a las bajas concentraciones habitualmente utilizadas tiene muy escasos efectos adversos. Un hecho a destacar es el riesgo existente de ignición, por lo que es recomendable evitar el contacto con fuentes caloríficas entre ellas los cigarrillos. Otros pequeños problemas están relacionados con irritaciones locales de la nariz y los ojos. Más atención es necesario conceder a los posibles efectos adversos de la oxigenoterapia aguda, fundamentalmente el desarrollo de hipercapnia severa y la posible toxicidad pulmonar por oxígeno.

1. Sánchez Agudo L, Cornudella R, Estopá Miró R, et al. Normativa SEPAR para la indicación y empleo de la oxigenoterapia continua domiciliaria (OCD). Arch Bronconeumol 1998; 34:8794. 2. Petty TL. Historical highlights of long-term oxygen therapy. Respiratory Care 2000; 45:29-36. 3. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Ann Intern Med 1980; 93:391-398. 4. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Report of the Medical Research Council Working Party. Lancet 1981; 1:681-686. 359

Procedimientos y terapéuticas

5. Tarpy SP, Celli BR. Long-term oxygen therapy. N Eng J Med 1995; 333:710-714. 6. Kacmareck RM. Oxygen therapy techniques. I-Hospital Administration of oxygen. En: Current Respiratory Care. Kacmareck RM y Stoller JK eds. BC Decker. Philadelphia 1988; págs. 1-8. 7. Wijkstra PJ, Guyatt GH, Ambrosino N, et al. International approaches to the prescription of long-term oxygen therapy. Eur Respir Dis 2001; 18:909-913. 8. Crockett AJ, Cranston JM, Moss JR, et al. Domiciliary oxygen for chornic obstructive pulmonary disease (Cochrane Review). En: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 9. Gorecka D, Gorzelak K, Sliwunski P, et al. Effect of long-term oxygen therapy on survival in patients with chronic obstructive pulmonary disease with moderate hypoxaemia. Thorax 1997; 52:674-679. 10. Fletcher EC, Luckett RA, Goodnight-White SA, et al. A double-blind trial of nocturnal supplemental oxygen for sleep desaturation in patients with chronic obstructive pulmonary disease and a daytime PaO2 above 60 mmHg. Am Rev Respir Dis 1992; 145:1070-1076. 11. Chaouat A, Weitzemblum E, Kessler R, et al. A randomized trial of nocturnal oxygen therapy in chronic obstructive pulmonary disease patients. Eur Respir J 1999; 14:1002-1008. 12. Roberts DH, Lepore JJ, Marco A, et al. Oxygen therapy improves cardiac index and pulmonary vascular resistance in patients with pulmonary hypertension. Chest 2001; 120:1547-1555. 13. Weitzemblum E, Sautegeau A, Erhart M, et al. Long-term oxygen therapy can reverse the progression of pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1985; 131:493-498. 14. Timms RM, Khaja FU, Willimas GW, y Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Hemodynamic response to oxygen therapy in chronic obstrucitve pulmonary disease. Ann Intern Med 1985; 102:29-36. 15. Selinger SR, Kennedy TP, Buescher P, et al. Effects of removing oxygen from patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1987; 136:85-91. 16. Zielinski J, Tobiasz M, Hawrylkiewicz I, et al. Effects of long-term oxigen-therapy on pulmonary hemodynamics in COPD patients. A 6 year prospective study. Chest 1998; 113:65-70. 17. Leach RM, Davidson AC, Chinn S, et al. Portable liquid oxygen and exercise ability in severe respiratory disability. Thorax 1992; 47:781-789.

360

18. Emtner M, Porszasz J, Burns M, et al. Benefits of supplemental oxygen in exercise training in nonhypoxemic chronic obstructive pulmonary disease patients. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:1034-1042. 19. Grant I, Heaton RK, McSweny, et al. Neuropsychologic findings in hypoxemic chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 1982; 142:1470-1476. 20. Okubadejo AA, Paul EA, Jones PW, et al. Does long-term oxygen therapy affect quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease and severe hypoxemia? Eur Respir J 1996; 9:2335-2339. 21. Crockett AJ, Cranston JM, Moss JR, et al. Effects of long-term oxygen therapy on quality of life and survival in chronic airflow limitation. Monaldi Arch Chest Dis 1999; 54:293-296. 22. Ram FSF, Wedzicha JA. Ambulatory oxygen for chronic obstructive pulmonary disease (Cochrane Review) En: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley and Sons, Ltd. 23. O’Donohue WJ, Bowman TJ. Hypoxemia during sleep in patients with chronic obstructive pulmonary disease: significance, detection and effects of therapy. Respir Care 2000; 45:188-191. 24. Fletcher EC, Donner CF, Midgren B, et al. Survival in COPD patients with a daytime PaO2 > 60 mmHg with and without nocturnal oxyhemoglobin desaturation. Chest 1992; 101:649-655. 25. Chaouat A, Weitzemblum E, Kessler R, et al. Sleep-related O2 desaturation and daytime pulmonary haemodynamics in COPD patients with mild hypoxaemia. Eur Respir J 1997; 10:1730-1735. 26. Crockett AJ, Cranston JM, Antic N. Domiciliary oxygen for interstitial disease (Cochrane Review). En: The Cochrane Library, 1; 2002 Oxford: Update Software. 27. Roberts DH, Lepore JJ, Maroo A, et al. Oxygen therapy improves cardias index and pulmonary vascular resistance in patients with pulmonary hypertension. Chest 2001; 120: 1547-1555. 28. Plywaczewski R, Sliwinski P, Nowinski A, et al. Incidence of nocturnal desaturation while breathing oxygen in COPD patients undergoing long-term oxygen therapy. Chest 2000, 117:679-683. 29. Peckham DG, McGibbon K, Tonkinson J, et al. Improvement in patient compliance with longterm oxygen therapy fllowing formal assessment with training. Respir Med 1998; 92:1203-1206. 30. Nunn JG. Hyperoxia and oxygen toxicity. En: Applied respiratory physiology, 3.ª ed. JG Nunn ed. Butterworth and Co Ltd, 2000; Cambridge; págs. 478-494.

Sección II 17

Ventilación mecánica no invasiva Pedro Antonio Antón Albisu

La ventilación no invasiva (VNI) se ha convertido en una herramienta básica para el tratamiento de pacientes con insuficiencia respiratoria aguda y crónica. El neumólogo moderno debe conocer bien el uso actual de la VNI así como estar familiarizado con las técnicas básicas de este procedimiento. En el presente capítulo se revisan las indicaciones y aplicación actual de este tratamiento. 1. VENTILACIÓN NO INVASIVA HOSPITALARIA 1.1. Introducción

La VNI debería considerarse actualmente como el tratamiento de elección del fracaso ventilatorio agudo. La intubación y ventilación mecánica invasiva (VMI) deberían reservarse hoy en día para aquellos pacientes en los que fracasa la VNI, o ésta está contraindicada1-6. Tras los buenos resultados iniciales obtenidos en el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) agudizada, la VNI se ha utilizado también con éxito en otras enfermedades que cursan con insuficiencia respiratoria aguda (IRA), siendo hoy considerada como un instrumento de primera línea en el abordaje terapéutico de la misma.

1.2. Principios básicos de la VNI

El mecanismo de acción de la VNI no es sustancialmente diferente al de la VMI salvo en que, lógicamente, no es necesaria la intubación orotraqueal, con los riesgos que este procedimiento conlleva. El objetivo final de la VNI es proporcionar descanso a la musculatura respiratoria y asegurar una ventilación suficiente, hasta obtener una respuesta adecuada al tratamiento médico ya iniciado. El modo de ventilación comúnmente utilizado es la presión de soporte (PS) con presión espiratoria continua (PEEP o CPAP), modo también conocido como BIPAP. Aunque se han utilizado otros modos de ventilación, ninguno ha ofrecido ventajas claras sobre la PS. En este modo de ventilación se respeta el patrón respiratorio del paciente, proporcionando el respirador un soporte ventilatorio parcial durante la inspiración. El volumen proporcionado por el respirador dependerá, en ausencia de fugas, del nivel de presión seleccionado y de la resistencia y la compliancia toracopulmonar del propio paciente. En pacientes con limitación al flujo aéreo, la aplicación de presión positiva durante la espiración (PEEP), contrarresta la auto-PEEP, reduciendo el esfuerzo inspiratorio necesario para activar el respirador, facilitando así la 361

Procedimientos y terapéuticas

sincronización y reduciendo el trabajo respiratorio. En pacientes con enfermedades restrictivas puede ser necesario un elevado nivel de PS para asegurar una correcta ventilación y, en algunos casos, es necesario cambiar el modo de ventilación. En la IRA no hipercápnica no se precisan unos elevados niveles de PS, pero sí de PEEP. Se ha demostrado que tanto la PS como la CPAP mejoran transitoriamente el intercambio de gases debido a que se produce una apertura de áreas mal ventiladas (bajo cociente V/Q o shunt) y se evita el fenómeno de la reapertura constante de las vías áreas colapsadas. Estos dos hechos permiten disminuir la FiO2 administrada, con lo que se reduce la toxicidad pulmonar por O2, hecho clave en el desarrollo y progresión del distrés respiratorio. Además, el uso de la VNI facilita el descanso de la musculatura respiratoria, que puede estar comprometida también en estos pacientes. 1.3. Indicaciones y situaciones clínicas 1.3.1. IRA hipercápnica en presencia de limitación crónica al flujo aéreo

La EPOC descompensada ha sido la entidad más estudiada. Está claramente demostrado que la VNI reduce la mortalidad de los episodios de descompensación grave de estos pacientes (nivel de evidencia I)7-10. En un reciente metanálisis11 se constató que, en cuanto a la reducción del factor mortalidad, la aplicación de VNI reduce el riesgo relativo a 0,42 (0,310,59; IC 95%); además, la VNI parece reducir los elevados costes sanitarios que precisa el tratamiento de estos enfermos. En pacientes especialmente graves (pH < 7,20), la VNI no ha demostrado una eficacia superior a la VMI12. La utilidad de la VNI en las descompensaciones que cursan con acidosis respiratoria moderada (pH > 7,30) está por aclarar, dado que los estudios publicados hasta la fecha no han demostrado que la VNI ofrezca beneficios clínicos adicionales al tratamiento convencional13. La VNI deberá reservarse, pues, para aquellos pacientes con acidosis importante (pH < 7,30) pero que no precisen el inicio inmediato de ventilación mecánica4. Aunque no disponemos de estudios al respecto, es lógico asumir que otras enfermedades 362

que cursan con limitación al flujo aéreo (como p. ej., el paciente con bronquiectasias) puedan también beneficiarse de la VNI si presentan IRA y acidosis respiratoria grave. La VNI se ha utilizado con éxito en el tratamiento del paciente con asma agudizada, mejorando su situación funcional y reduciendo las necesidades de ingreso hospitalario, aunque los estudios de que disponemos no son controlados o bien han sido realizados con un número limitado de pacientes (nivel de evidencia II). 1.3.2. Enfermedades restrictivas

La utilidad de la ventilación mecánica domiciliaria (VMD) en pacientes con enfermedades respiratorias restrictivas (especialmente deformaciones de la caja torácica, problemas neuromusculares y síndromes de hipoventilación) es bien conocida desde hace años. La presencia de acidosis respiratoria de cualquier magnitud es indicación absoluta de VNI en estos pacientes aunque, por motivos éticos evidentes, no disponemos de estudios controlados. Es fundamental no diferir el inicio de la VNI ya que el tratamiento médico no suele aportar beneficios clínicos y, además, estos pacientes suelen tener una retirada difícil de la ventilación si se procede a la intubación y VMI. Posteriormente, ya en situación clínica de estabilidad, se decidirá la posible indicación de VMD. 1.3.3. Insuficiencia respiratoria grave no hipercápnica

En este contexto, los resultados de la VNI han sido muy dispares, variando en función de la enfermedad responsable del cuadro. Las entidades que cursan con una evolución rápida, como el edema agudo de pulmón de origen cardiogénico, son las que parecen responder mejor a este tratamiento. La VNI mejora la situación clínica y funcional de estos pacientes, reduciendo las necesidades de intubación14 (nivel de evidencia II). Sin embargo, a pesar de la mejoría funcional observada con la VNI ésta no parece modificar claramente el pronóstico final de los mismos15. Los enfermos con inmunodepresión tienen una elevada mortalidad si son intubados y ventilados mecánicamente. Por este motivo, el uso precoz de la VNI podría suponer un gran avance terapéu-

Ventilación mecánica no invasiva

tico. En estudios controlados (nivel de evidencia II) en pacientes hematológicos y oncológicos se ha observado que el grupo tratado con VNI presentaba una reducción significativa de la mortalidad16. En la IRA grave asociada a neumonía o distrés respiratorio, los resultados han sido muy variados. Antonelli et al. observaron una respuesta funcional inicial similar a la VMI17. En un estudio multicéntrico18 en el que se analizó una amplia muestra de pacientes con IRA-distrés respiratorio, el uso de CPAP no aportó beneficios clínicos evidentes, siendo la mortalidad similar al grupo control. Sin embargo, en un reciente estudio realizado en nuestro país en el que se utilizó un método adecuado de VNI, se demostró que ésta reduce las necesidades de intubación y aumenta la supervivencia de pacientes con IRA hipoxémica, en especial la asociada a neumonía grave (nivel de evidencia I)19. Es razonable pensar que, si el cuadro que ha generado la IRA es de lenta resolución, como en el caso del distrés respiratorio, difícilmente la VNI pueda sustituir a la VMI. En cualquier caso, son necesarios amplios estudios en los que se aclare que pacientes con IRA no hipercápnica pueden beneficiarse de la VNI. 1.3.4. Otras indicaciones

En los últimos años han aparecido otras aplicaciones específicas de la VNI. En varios estudios no controlados (nivel de evidencia IV) la VNI, utilizada durante la práctica de la broncoscopia con lavado broncoalveolar en pacientes con IRA grave, evitó complicaciones respiratorias y la necesidad de intubación y ventilación mecánica. La utilidad de la VNI en la retirada de la ventilación mecánica ha sido también analizada, siendo los resultados controvertidos. En varios estudios controlados, la extubación precoz e inicio de VNI en pacientes dependientes de ventilación, se asoció a una reducción de la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI), el tiempo de ventilación, las necesidades de traqueostomía y la mortalidad hospitalaria20. Finalmente, y basándonos en la evidencia de la que actualmente disponemos, podemos decir que existen indicaciones absolutas, posibles y discutibles de VNI en la IRA (Tabla I).

TABLA I Indicaciones de la ventilación no invasiva en la insuficiencia respiratoria aguda

Aceptadas EPOC agudizada* Enfermedades restrictivas* Neumonía en inmunodeprimidos+ Posibles Edema agudo de pulmón cardiogénico+ Neumonía grave+ Fracaso en la retirada de ventilación mecánica Discutibles Distrés respiratorio * +

En presencia de acidosis respiratoria. Cociente PaO2/FiO2 < 250.

1.4. Procedimiento, infraestructura y monitorización de la respuesta a la ventilación

No existe una ubicación universalmente aceptada para la VNI1-2. A la hora de decidir dónde realizar este tratamiento deberemos tener en cuenta cuál es el objetivo final de la VNI, si está prevista la progresión terapéutica hacia la VMI y la situación clínica del paciente21. El lugar donde se realice la VNI deberá contar con personal correctamente formado y de disponibilidad permanente. Además, deberá tener el material e infraestructura necesarios para realizar una correcta monitorización del paciente y proceder a la VMI de forma inmediata si fuera necesario. En general, la VNI se realiza en unidades de cuidados intensivos, unidades de cuidados intermedios, urgencias y salas especializadas de neumología. Cada una de estas ubicaciones tiene sus ventajas e inconvenientes, por lo que el lugar escogido dependerá de las características específicas de cada centro. En general, los pacientes con EPOC agudizada pueden ser tratados en salas de hospitalización especializadas y de cuidados intermedios. Los enfermos con IRA no hipercápnica grave y aquellos que precisan una monitorización muy estricta (re363

Procedimientos y terapéuticas

tirada precoz de la VMI, enfermedades neuromusculares) deberían ser tratados en unidades de cuidados intensivos o intermedios, donde suele existir una infraestructura material y personal adecuada2,21. Si se inicia la VNI en una sala de hospitalización especializada, será aconsejable que ésta se realice en un lugar que disponga de la adecuada supervisión del personal de enfermería. Además, será aconsejable que la ratio paciente/enfermera no supere el de 1-421. Será imprescindible, además, contar siempre con un personal médico y de enfermería correctamente formado. Algunos autores no aconsejan iniciar la VNI en urgencias por la escasa preparación del personal y por la posible precipitación en la indicación de VNI. Deberemos tener en cuenta que, tras obtener una mejoría clínica y funcional inicial con la VNI (p. ej., en urgencias), no deberá suspenderse nunca la ventilación dado que su retirada precoz conduce de nuevo al fracaso ventilatorio7. No obstante, si el paciente no puede ser trasladado a otra área y si la VNI está plenamente justificada, no debería diferirse su inicio en urgencias. Para la VNI se han utilizado básicamente dos tipos de interfaz: la mascarilla nasal (MN) y la mascarilla nasobucal (MNB) teniendo cada una de ellas sus ventajas e inconvenientes. La MNB, más utilizada en unidades de cuidados intensivos por la complejidad de su colocación y supervisión, presenta la ventaja teórica de evitar las fugas por boca. Sin embargo, la mayor superficie de contacto con la cara del paciente favorece las fugas alrededor de la propia mascarilla. Además, el mayor espacio muerto de la MNB y su peor tolerancia pueden condicionar sin duda su eficacia. Es fundamental disponer de varios modelos de mascarilla y seleccionar uno u otro en función de la situación clínica del paciente en cada momento2. Así, parece lógico seleccionar la MNB si el paciente presenta alteración del nivel de conciencia o se observan excesivas fugas por boca con la MN. Una vez ha mejorado la situación clínica del paciente puede utilizarse la MN, ya que suele tolerarse mejor3. Antes de iniciar el procedimiento es fundamental informar detalladamente al paciente del mismo, e indicarle las sensaciones y molestias que son previsibles. Posteriormente se 364

ajusta la mascarilla y se procede a la conexión al respirador. No todos los respiradores son útiles en este contexto. Existe evidencia creciente de que este hecho puede condicionar el resultado final de la ventilación. Muchos respiradores «estáticos» de UCI no son adecuados para VNI, siendo además mal tolerados. Por otra parte, muchos respiradores de presión diseñados para ventilación domiciliaria no sirven para el paciente «agudo». Actualmente disponemos ya de respiradores portátiles específicamente diseñados para VNI que ofrecen unas prestaciones adecuadas, y con los que se han obtenido unos magníficos resultados19-20. Dichos respiradores utilizan un sistema ventilatorio abierto con una fuga controlada. El respirador es capaz de compensar en parte la fuga aumentando el flujo suministrado (Fig. 1). La correcta selección de los parámetros ventilatorios es fundamental para el éxito de la VNI. Inicialmente, es importante conseguir una buena tolerancia a la técnica por parte del paciente. Por ello es conveniente seleccionar unos niveles de PS «infraterapéuticos» y progresivamente incrementarlos hasta alcanzar los parámetros definitivos. El ritmo de incremento de la PS dependerá de la tolerancia del paciente, por lo que deberá individualizarse. El nivel ideal de PS depende de varios factores: un nivel excesivamente bajo (menos de 10 cmH2O) posiblemente no permita una ventilación eficaz; sin embargo, un nivel excesivo (superior a 20 cmH2O) facilita la fuga (por boca en caso de la MN y alrededor de la mascarilla en caso de la MNB) y empeora la sincronización paciente/ventilador al dificultar el ciclado. En general, se consigue una ventilación cómoda y eficaz con unos niveles de PS entre 15-20 cmH2O. De la misma forma, seleccionaremos un nivel creciente de PEEP hasta observar una correcta sincronización paciente/respirador (este hecho suele indicar que se ha compensado la autoPEEP del paciente). El nivel ideal de PEEP suele estar entre los 4-8 cmH2O, no siendo aconsejable sobrepasarlo por el riesgo de aumentar el atrapamiento aéreo y el trabajo espiratorio. Asimismo, se añadirá oxígeno hasta alcanzar una SaO2 adecuada a las necesidades de cada paciente, no siendo aconsejable superar inicialmente 90-92% en pacientes con EPOC agu-

Ventilación mecánica no invasiva

Fugas Flujo espiratorio

Flujo paciente

Flujo total

VT = VE + VP + VF Figura 1. Compensación de las fugas. El volumen total (Vt) proporcionado por el respirador equivale a la suma del volumen de la fuga controlada (Ve), la fuga no controlada (Vf) y el volumen final proporcionado al paciente (Vp). En caso de fuga el respirador aumenta el flujo total para mantener el Vp.

dizada. En pacientes con IRA hipoxémica, suele ser necesario utilizar una FiO2 elevada y constante, que ya pueden proporcionar algunos respiradores portátiles. Si se añade O2 en la tubuladura hay que tener en cuenta que el punto de conexión en el circuito es determinante de la FIO2 administrada. Ésta será máxima cuanto más próximo sea el punto de conexión a la mascarilla. Además, la FIO2 será directamente proporcional al caudal de oxígeno e inversamente proporcional al nivel de PS. En algunos pacientes puede ser necesario el uso de humidificador si existen síntomas de obstrucción nasal o excesiva sequedad faríngea1. No son aconsejables los humidificadores fríos ni los intercambiadores/ahorradores de humedad. Los humidificadores térmicos pueden también alterar la resistencia del circuito, por lo que puede ser necesario revisar los parámetros. Una vez seleccionados los parámetros del respirador debemos monitorizar la respuesta «clínica» del paciente a la VNI. En un enfermo correctamente ventilado debe observarse una buena sincronización paciente/respirador, una reducción de la frecuencia y el trabajo respiratorio, y una mejoría del nivel de conciencia, si estaba alterado. La observación clínica de la sincronización paciente/respirador, tanto al inicio de la inspiración como al final de la misma, es de especial trascendencia. Una descoordinación entre los esfuerzos respiratorios

del paciente y la asistencia del respirador suele llevar al fracaso del tratamiento como previamente se ha comentado. Puede ser de utilidad la monitorización continua de la curva presión/volumen, para seleccionar los parámetros idóneos y obtener así una máxima sincronización paciente/ventilador. Los nuevos respiradores portátiles permiten ya una estimación de dichos parámetros. Las causas de una mala sincronización pueden ser la presencia de fugas, la selección inadecuada de los parámetros respiratorios o la presencia de fracaso ventilatorio grave que precise un soporte ventilatorio completo mediante VMI. La confirmación definitiva de la eficacia de la ventilación la dará la evolución de los gases arteriales tras una hora de tratamiento. Los pacientes tratados con éxito muestran una rápida y significativa mejoría en el intercambio de gases arteriales22,23. Una vez comprobada una correcta respuesta clínica y gasométrica inicial, se mantiene la VNI durante un mínimo de 2-3 días hasta que se observa la desaparición de signos clínicos de fracaso ventilatorio, se normaliza el pH (durante los períodos de pausa de ventilación). En estas condiciones, si el paciente tolera una pausa prolongada de ventilación (> 12 h) sin presentar acidosis respiratoria, puede suspenderse la ventilación con un gran margen de seguridad. La frecuencia y duración de las sesiones de VNI dependen de la situación clínica del 365

Procedimientos y terapéuticas

paciente, de su tolerancia al tratamiento y del lugar donde se aplique. Se han publicado diferentes protocolos de VNI con resultados similares, aunque no se ha realizado hasta la fecha ningún estudio comparativo. Durante las primeras 24 h la duración de las pausas de ventilación no deberá exceder las 2-3 h, momento que debe aprovecharse para administrar la medicación y alimentación. Es también aconsejable realizar la VNI durante las horas del sueño, dado que en este período puede empeorar la situación clínico-gasométrica del paciente. No debemos olvidar que la VNI es un soporte ventilatorio incompleto, pudiendo ser insuficiente en algunos casos. El porcentaje de fracaso de la VNI en la EPOC agudizada suele ser inferior al 30% pero varía en función de la selección de pacientes y, tal vez, del método y del lugar donde se aplica la VNI. Las posibles causas de fracaso de la VNI se analizan en la Tabla II. Sin duda, una técnica adecuada y un estricto control y supervisión del tratamiento durante todo el proceso son básicos para el éxito del mismo.

TABLA II Causas de fracaso de la VNI en la insuficiencia respiratoria aguda

Fallo en la activación del respirador (esfuerzo inspiratorio ineficaz) Presión/flujo de activación necesaria excesiva Tiempo de activación necesario excesivo PEEP insuficiente Fugas Fallo de ciclado del respirador Sensibilidad espiratoria baja Presión inspiratoria excesiva Fugas Flujo insuficiente Flujo máximo insuficiente Retardo hasta el flujo máximo excesivo Persistencia de hipoxia no corregida Ansiedad, alteración del nivel de conciencia Necesidad de soporte ventilatorio completo

366

Finalmente, debemos tener en cuenta que, aunque la VNI es un proceso incruento, su indicación debería individualizarse en la fase final de enfermedades crónicas, siendo éticamente cuestionable su aplicación si no produce un beneficio sintomático evidente. Si bien no existen contraindicaciones formales para la VNI, se acepta universalmente que esta técnica no debería utilizarse en pacientes hemodinámicamente inestables, con graves alteraciones en el nivel de conciencia o en aquellos pacientes en los que sea necesaria la sedación para la práctica de procedimientos terapéuticos o diagnósticos cruentos1-3. 2. VENTILACIÓN MECÁNICA DOMICILIARIA 2.1. Introducción

La ventilación mecánica domiciliaria (VMD) es una modalidad terapéutica antigua. En la década de 1930 se inició el tratamiento de la insuficiencia respiratoria crónica asociada a las secuelas postpolio con presión negativa mediante el pulmón de acero. En los años 50 se introdujo el respirador con presión positiva, y es a principios de los años 80 cuando se inició el tratamiento con VMD tal como hoy lo conocemos. Ello fue posible gracias al desarrollo de las mascarillas de ventilación utilizadas inicialmente para CPAP. Los extraordinarios resultados obtenidos en el tratamiento de pacientes con fracaso ventilatorio crónico asociado fundamentalmente a enfermedades restrictivas24 ha hecho que actualmente la VMD sea considerada como el tratamiento de primera elección para estos pacientes a pesar de no disponer de estudios controlados por evidentes motivos éticos25-27. Pocos tratamientos consiguen los resultados de la VMD en pacientes con enfermedades respiratorias crónicas bien seleccionados. 2.2. Indicación, objetivos y mecanismo de acción

Si bien la VMD es un tratamiento de eficacia probada, es fundamental una correcta selección de los pacientes para obtener un buen re-

Ventilación mecánica no invasiva

sultado. Clásicamente, la VMD se utiliza en enfermedades que afectan a la bomba torácica y reúnen las características funcionales indicadas en la Tabla III. En general, se trata de pacientes con deformidades de la caja torácica, paquipleuritis, síndrome de obesidad-hipoventilación, miopatías y neuropatías degenerativas. La aplicación de VMD reduce los síntomas de hipoventilación y mejora la tolerancia al esfuerzo27. Además, algunos estudios han comprobado una mejoría en ciertas variables de función pulmonar, tal como la fuerza muscular respiratoria (presiones inspiratorias y espiratorias), el intercambio de gases, la capacidad vital y la hipertensión pulmonar28,29. Ello explicaría la teoría de que el mecanismo fundamental por el cual la VMD revierte la insuficiencia respiratoria (IR) es el descanso transitorio que proporciona a la musculatura respiratoria durante la noche. Otras posibles explicaciones, tales como la mejora de la arquitectura del sueño y del funcionamiento del centro respiratorio, son incongruentes con los estudios que disponemos. La utilización de VMD en pacientes con insuficiencia respiratora crónica (IRC) asociada a enfermedad del parénquima (especialmente la EPOC) es motivo de permanente debate. Dada su elevada prevalencia y los problemas sanitarios que genera, es en esta enfermedad donde más y mejor se ha investigado la posible utilidad de la VMD. Los estudios realizados hasta la fecha analizan la respuesta clínica y funcional a corto/medio plazo. Los resultados de dichos estudios son contradictorios básicamente por los diferentes criterios de selección y las técnicas de VMD empleadas. En cualquier caso, los posibles beneficios clínicos parecen ser marginales y se centran en un subgrupo de pacientes que está por aclarar. Tal vez se trate de los pacientes que presentan un mayor componente de hipoventilación durante la noche. En cualquier caso, son necesarios estudios amplios y a largo plazo en los que se debería analizar si la VMD modifica la calidad de vida, el número de ingresos hospitalarios y la mortalidad de estos pacientes. Otro aspecto controvertido es la utilidad de la VMD en enfermedades neurodegenerativas de rápida evolución, como la esclerosis lateral amiotrófica. En este contexto es fundamental

TABLA III Indicación de ventilación mecánica domiciliaria (VMD)

Presencia de síntomas de hipoventilación Hipoventilación (hipercapnia) en vigilia o durante la noche Alteración ventilatoria restrictiva Capacidad pulmonar total < 50% valor de referencia Relación FEV1 /CVF > 70 Diferencia alveoloarterial de PO2 < 20 mmHg Individualizar la indicación de VMD en caso de enfermedades mixtas (obstructivas/restrictivas).

tener bien presente cuál es el objetivo básico del tratamiento y la voluntad del paciente. La VMD puede paliar ciertos síntomas (en especial la ortopnea) y tal vez modifica la supervivencia de estos enfermos30. Una de las decisiones clínicas más difíciles en este contexto es la de indicar la ventilación invasiva a través de traqueostomía o suspender ésta cuando el paciente ya no lo desea. Para ello deberemos valorar una serie de aspectos tales como la voluntad del paciente expresada en situación de estabilidad emocional y el entorno sociofamiliar del enfermo. 2.3. Equipo y accesorios

El equipo de ventilación mecánica es en parte similar al utilizado en VNI hospitalaria. De hecho, en muchas ocasiones se usan en el hospital equipos diseñados en principio para VMD. En cuanto a los respiradores, podemos clasificarlos básicamente en ventiladores de presión y volumétricos. Las características y funcionamiento de los equipos de presión se han detallado previamente. En los respiradores volumétricos se preselecciona un volumen circulante, una frecuencia respiratoria y una relación del tiempo inspiratorio/espiratorio. Estos equipos disponen además de un nivel de alarmas y unas características mecánicas que permiten proporcionar un soporte vital indefinido. En los últimos años hemos asistido a una auténtica revo367

Procedimientos y terapéuticas

lución técnica que ha permitido disponer actualmente de respiradores de dimensiones limitadas, grandes prestaciones y posibilidad de incorporar los dos modos de ventilación. La selección de uno u otro equipo dependerá de las características del paciente, de la experiencia previa del clínico con cada equipo y finalmente de la respuesta al tratamiento. Otro aspecto tan importante como el respirador es la selección de una correcta interfaz paciente/ventilador. Existe en el mercado una gran variedad de mascarillas para ventilación, lo que indica que ninguna es perfecta. Es fundamental disponer de varios modelos y tallas, y seleccionar aquella mascarilla que mejor se adapte a cada paciente. Además de la mascarilla nasal existen otras posibles interfaces como las olivas nasales y la pipeta bucal de ventilación, que normalmente reservamos para los pacientes que requieren muchas horas de ventilación y no desean la traqueostomía. La mascarilla nasobucal, tan utilizada en el hospital, tiene aquí un papel limitado y la reservaremos para aquellos casos en los que fracasa la ventilación por fugas excesivas; comprobamos una buena tolerancia y respuesta a la VNI con esta mascarilla. Hay que asegurar, no obstante, que la mascarilla dispone de un sistema antiasfixia en caso de avería en el respirador (especialmente si es de presión sin alarmas) y que el paciente tiene la capacidad de retirar la mascarilla en caso de emergencia. Cuando se requiere un soporte ventilatorio vital o cuando el paciente está pocas horas libre de ventilación, se aconseja realizar la VMD a través de una cánula de traqueostomía (TM). El paciente tratado con ventilación mecánica a través de TM precisa un manejo especializado. Enfermo y cuidadores deben conocer perfectamente el funcionamiento y los cuidados de la cánula. Existen muchos modelos de cánula. En VM se utilizan básicamente cánulas con balón (aunque algunos pacientes pueden ventilarse eficazmente sin balón o semiinflado), no fenestrada y con cánula interior (aunque algunos pacientes con escasas secreciones respiratorias pueden no necesitarla). Algunos enfermos portadores de TM precisan ventilación mecánica (VM) exclusivamente durante la noche. Durante el día es posible una correcta fonación deshinchando el balón de neumooclusión 368

y utilizando una válvula de fonación. Las cánulas fenestradas no son en general recomendables debido al riesgo de complicaciones asociadas (formación de granulomas en el estoma traqueal). Los accesorios para la VMD son también muy importantes. Cada vez se usan más los humidificadores térmicos, ya que son una herramienta muy eficaz en el tratamiento de la obstrucción nasal respiratoria que pueden presentar estos pacientes, especialmente durante los meses fríos. En algunos casos puede ser necesario adaptar oxigenoterapia al equipo, siendo aconsejable realizar la conexión a la salida del respirador o, mejor, realizar la mezcla en el interior del propio respirador (cuando el equipo lo permite). Los pacientes con dependencia de VM deberán disponer de un respirador de reserva, batería externa, aspirador de secreciones y bolsa de resucitación (tipo AMBU). 2.4. Adaptación y seguimiento

Antes de decidir el equipo y el modo de ventilación deberemos tener bien claro cuál es el objetivo final del tratamiento. Debemos alcanzar dicho objetivo con la técnica más sencilla pero eficaz. Podemos considerar el proceso de adaptación como la consecución de una serie de etapas sucesivas. En primer lugar es aconsejable que el paciente se acomode al equipo de ventilación, en especial a la mascarilla. Para ello, puede ser útil seleccionar al inicio unos parámetros subóptimos que faciliten la tolerancia a la ventilación. Cuando el paciente ya está habituado, se procede a la selección de los parámetros que puedan conseguir una ventilación eficaz. Ello se realiza habitualmente en vigilia y se comprueba la eficacia de la ventilación mediante el análisis de los gases arteriales con ventilación mecánica. Los parámetros a seleccionar deben ser individualizados. Si utilizamos un equipo volumétrico puede ser aconsejable seleccionar un volumen circulante no muy elevado, con una frecuencia respiratoria alta y con una relación inspiración/espiración lo más próxima a uno. Todas estas medidas buscan conseguir un volumen minuto adecuado con la mínima presión inspiratoria máxima posible, para reducir las fugas por boca. En caso de realizar dicho tratamiento a través de una cánula de traqueostomía puede

Ventilación mecánica no invasiva

ser aconsejable seleccionar un volumen circulante superior, una frecuencia respiratoria inferior y una relación inspiración-espiración en torno a 1-2,3. En estos casos debemos estar seguros de que no realizamos una hiperventilación absoluta (hipocapnia y alcalosis respiratoria) o relativa (normocapnia y alcalosis). Si utilizamos un equipo de presión debemos seleccionar una presión inspiratoria y espiratoria que asegure una ventilación eficaz. Normalmente la mayoría de los pacientes pueden tratarse con éxito con unas presiones inspiratorias entre 15-25 cm de H2O. Si esto no es así debemos considerar la adaptación a un equipo volumétrico. Si no observamos una reducción significativa de la PaCO2 con la ventilación, probablemente no habremos conseguido una ventilación eficaz. En caso de obtener una buena respuesta pasaremos a considerar la VNI durante la noche. Es aconsejable valorar la tolerancia del paciente a la ventilación, además de monitorizar la SaO2 y los gases arteriales al despertar con VM. En función de la respuesta observada en esas variables realizaremos los ajustes pertinentes. El paciente con VM a través de TM puede controlarse simplemente con los gases arteriales en vigilia. Es aconsejable realizar el proceso de adaptación estando ingresado el paciente. El procedimiento puede durar varios días en función de la respuesta y la tolerancia a la ventilación. La prescripción definitiva de la VMD se realizará tras verificar el resultado de la ventilación después de un período de ventilación domiciliaria (uno a dos meses de tratamiento). En función de la respuesta clínica y gasométrica, así como de la tolerancia y cumplimiento de la VMD, se tomará una decisión definitiva. Es especialmente útil en este período la atención domiciliaria, que puede detectar y corregir problemas relacionados con la ventilación in situ. Es frecuente que, a pesar de obtener una respuesta clínica y funcional adecuada a la ventilación, el paciente presente molestias continuas con el tratamiento que dificultan la conciliación del sueño. En estos casos podría considerarse la realización de una polisomnografía con la ventilación para verificar la calidad del sueño y realizar los pertinentes cambios en el tratamiento, si es posible. La decisión del tratamiento, así como las características específicas de éste, no deben con-

siderarse como una decisión clínica «cerrada». Es frecuente que en un paciente en el que ha fracasado la adaptación, ésta pueda realizarse con éxito posteriormente. Esto es especialmente cierto en pacientes con escasos síntomas de hipoventilación y poco concienciados de su enfermedad, en los que se «adelanta» la decisión de prescribir la VMD. También debemos tener en cuenta que un modo de ventilación que ha sido eficaz previamente en un paciente puede fracasar con posterioridad. Es aconsejable monitorizar la respuesta a la ventilación de forma continuada en el seguimiento del paciente. En este aspecto de la medicina, como en tantos otros, hay que recordar que cada paciente precisa su propio tratamiento de forma individualizada.

BIBLIOGRAFÍA 1. British Thoracic Society Standards of care Committee. Non-invasive ventilation in acute respiratory failure. Thorax 2002; 57:192-211. 2. International consensus conferences in intensive care medicine: noninvasive positive pressure ventilation in acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:283-291. 3. Mehta S, Hill N. Noninvasive ventilation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:540-577. 4. Brochard L. Noninvasive ventilation for acute respiratory failure. JAMA 2002; 288:932-935. 5. Brochard L, Mancebo J, Elliot MW. Noninvasive ventilation for acute respiratory failure. Eur Respir J 2002; 19:712-721. 6. Liesching T, Kwok H, Hill NS. Acute applications of non-invasive positive pressure ventilation. Chest 2003; 124:699-713. 7. Thys F, Roeseler J, Reynaert M, et al. Noninvasive ventilation for acute respiratory faiure: a prospective randomised placebo-controlled trial. Eur Respir J 2002; 20:545-555. 8. Soroksky A, Stav D, Shpirer I. A pilot prospective, randomized, placebo-controlled trial of bilevel positive airway pressure in acute asthmatic attack. Chest 2003; 123:1018-1025. 9. Brochard L, Mancebo J, Wysocki M, et al. Noninvasive ventilation for acute exacervations of chronic obstructive pulmonary disease. New Engl J Med 1995; 333:817-822. 10. Plant PK, Owen JL, Elliott MW. Early use of non-invasive ventilation for acute exhacerbations of chronic obstructive pulmonary disease on general respiratory wards: a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2000; 355:19311935. 369

Procedimientos y terapéuticas

11. Lightowler JV, Wedzicha JA, Elliot MW, et al. Noninvasive positive pressure ventilation to treat respiratory failure resulting from exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease; Cochrane systematic review and meta-analysis. Br Med J 2003; 326:1-5. 12. Conti G, Antonelli M, Navalesi P, et al. Noninvasive vs convencional mechanical ventilation in patients with chronic obstructive pulmonary disease after failure of medical treatment in ward: a randomized trial. Intensive Care Med 2002; 28:1691-1694. 13. Barbé F, Tagores B, Rubí M, et al. Non invasive ventilatory support does not facilitate recovery from acute respiratory failure in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1996; 9:1240-1245. 14. Masip J, Betbesé A, Páez J. Non-invasive pressure support ventilation VS conventional therapy in acute cardiogenic pulmonary oedema: a randomised trial. Lancet 2000; 356:2126-2132. 15. Nava S, Carbone G, DiBattista N, et al. Noninvasive ventilation in cardiogenic pulmonary edema. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1432-1437. 16. Hilbert G, Gruson D, Vargas F, et al. Noninvasive ventilation in inmunosuppressed patients with pulmonary infiltrates, fever and acute respiratory failure. N Eng J Med 2001; 344:4148. 17. Antonelli M, Conti G, Rocco M, et al. A comparison of noninvasive positive-pressure ventilation and conventional mechanical ventilation in patients with acute respiratory failure. N Engl J Med 1998; 339:429-435. 18. Delclaux C, L´Her E, Alberti C, et al. Treatment of acute hypoxemic nonhypercapnic respiratory insufficiency with continuos positive airway pressure delievered by face mask. JAMA 2000; 284:2352-2360. 19. Ferrer M, Esquinas A, Leon M, et al. Noninvasive ventilation in severe hypoxemic respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1438-1444.

370

20. Ferrer M, Esquinas A, Arancibia F, et al. Noninvasive ventilation during persistent weaning failure: randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2003:168:70-76. 21. Elliot MW, Confalonieri M, Nava S. Where to perform noninvasive ventilation? Eur Respir J 2002; 19:1159-1166. 22. Antonelli M, Conti G, Moro M, et al. Predictors of failure of noninvasive positive pressure ventilation in patients with acute hypoxemic respiratory failure: a multi-center study. Intensive Care Med 2001; 27:1718-1728. 23. Antón A, Güell R, Gómez J, et al. Predicting the result of noninvasive ventilation in severe acute exhacervations of patients with chronic airflow limitation. Chest 2000; 117:828-833. 24. Leger P, Jennequin J, Gerard M, et al. Home positive pressure ventilation via nasal mask for patients with neuromusculoskeletal disorders. Eur Respir J 1989; 2:640s-645s. 25. Shneerson JM, Simonds AK. Noninvasive ventilation for chest wall and neuromuscular disorders. Eur Respir J 2002; 20:480-487. 26. National Association for Medical Direction of Respiratory Care. Clinical indications for noninvasive positive pressure ventilation in chronic respiratory failure due to restrictive lung disease, COPD and nocturnal hipoventilation-A consensus conference report. Chest 1999; 116:521-534. 27. Estopá R, Villasante C, de Lucas P, et al. Normativa sobre la ventilación mecánica a domicilio. Arch Bronconeumol 2001; 37:142-150. 28. González C, Ferris G, Díaz J, et al. Kyphoscoliotic ventilatory insufficiency. Chest 2003; 124: 857-862. 29. Schönhofer B, Barchfeld, T, Wenzel M, et al. Long term effects of non-invasive mechanical ventilation on pulmonary haemodynamics in patients with chronic respiratory failure. Thorax 2001; 56:524-528. 30. Pinto AC, Evangelista T, Carvalho M, et al. Respiratory assistance with a noninvasive ventilador (BiPAP) in MND/ALS patients: survival rates in controlled trial. J Neurol Sci 1995; 129:19-26.

Sección II 18

Ventilación mecánica invasiva Miquel Ferrer-Monreal

1. INTRODUCCIÓN

La ventilación mecánica (VM) invasiva es una técnica de soporte vital avanzado empleada en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda (IRA) grave1. Su utilización, por tanto, debe entenderse en el contexto de las medidas de soporte de la IRA, junto con la oxigenoterapia convencional y la ventilación no invasiva (VNI) entre otras. En el caso de la ventilación invasiva, además del soporte de la ventilación, hay que crear una vía aérea artificial mediante la intubación traqueal.

nución del nivel de conciencia. En general, la presencia de cualquiera de los siguientes criterios es indicación de intubación traqueal. 2.1.1. Insuficiencia respiratoria grave

Cuando, además, existe parada respiratoria o cardiaca, pausas respiratorias con disminución del nivel de conciencia o signos de boqueo (gasping), aspiración masiva, imposibilidad de manejo de las secreciones respiratorias, bradicardia extrema (inferior a 50 min-1) con pérdida del estado de alerta o inestabilidad hemodinámica sin respuesta a la infusión de líquidos y fármacos vasoactivos.

2. INTUBACIÓN TRAQUEAL

2.1.2. Disminución grave del nivel de conciencia

2.1. Indicaciones

Debido a la presencia de signos o sospecha de hipertensión endocraneal o en caso de riesgo elevado de aspiración.

En la indicación de intubación traqueal, como en el resto de medidas de soporte de la IRA, debe valorarse la gravedad de la insuficiencia respiratoria. Los criterios de gravedad pueden resumirse en la presencia de taquipnea (frecuencia respiratoria superior a 30 min–1), cianosis central como reflejo de hipoxemia arterial intensa, incoordinación toracoabdominal como reflejo de disfunción diafragmática, hipercapnia con acidosis respiratoria y dismi-

2.1.3. Otras situaciones

Además, se puede plantear la necesidad de intubación traqueal en pacientes con IRA grave cuando están presentes los siguientes signos y no hay mejoría clínica después de iniciar otras medidas terapéuticas, incluida la ventilación no invasiva: frecuencia respiratoria persistentemente superior a 35 min–1, pH arterial 371

Procedimientos y terapéuticas

persistentemente inferior a 7,30, PaO2 inferior a 45 mmHg tras administrar la máxima concentración de oxígeno posible, disnea muy severa con tiraje intercostal o realización de gran trabajo respiratorio o confusión mental moderada. 2.2. Maniobra de intubación traqueal. Creación de una vía aérea artificial

Una vez se ha tomado la decisión de intubar y ventilar, es necesario disponer de una vía aérea permeable, segura y permanente en pacientes críticos que van a necesitar una reanimación prolongada. En general, la intubación traqueal se realiza mediante la colocación de un tubo orotraqueal; más infrecuente es la realización de una traqueotomía urgente. El material indispensable para la intubación traqueal incluye laringoscopios de diferentes medidas para la visualización de las cuerdas vocales, cánulas faríngeas para facilitar la ventilación, tubos orotraqueales de dife-

rentes medidas, guías para facilitar la colocación del tubo orotraqueal en la vía aérea, una bolsa de resucitación para ventilación manual con máscara y conexión a una fuente de oxígeno y un aspirador para secreciones. El procedimiento para la intubación traqueal (Fig. 1) incluiría la monitorización del paciente con electrocardiograma, saturación arterial de oxígeno por pulsioximetría y preparación del material descrito anteriormente, la administración de fármacos, bloqueo parasimpático con atropina (excepto cuando esté contraindicado), sedación y curarización, visualización de las cuerdas vocales mediante el laringoscopio, la introducción del tubo orotraqueal con posterior hinchado del balón (neumotaponamiento) y control de la presión del mismo, inicio de la ventilación manual, comprobando la correcta ventilación de ambos campos pulmonares y comprobando asimismo que no hay ventilación en epigastrio para descartar la intubación del esófago y finalmente la conexión al ventilador.

C D Figura 1. Descripción de la maniobra de intubación traqueal. A, Ventilación manual del paciente sedado con máscara; B, colocación de una cánula faríngea para facilitar la ventilación manual con máscara; C, colocación del laringoscopio para visualizar las cuerdas vocales y la glotis; y D, introducción del tubo orotraqueal. 372

Ventilación mecánica invasiva

2.3. Traqueotomía urgente

Cuando no se puede intubar por vía orotraqueal, está indicado el acceso quirúrgico o percutáneo a la vía aérea, que se puede hacer mediante dos técnicas: cricotomía, que en situación de emergencia es la vía más rápida para la obtención de una vía aérea permeable, y traqueotomía, que puede realizarse posteriormente a la cricotomía, para garantizar una vía aérea permeable de manera permanente (Fig. 2). 3. OBJETIVOS GASOMÉTRICOS DE LA VENTILACIÓN MECÁNICA INVASIVA

Como en las demás medidas de soporte de la IRA, los objetivos son conseguir: – Niveles aceptables de oxigenación arterial, alejando la PaO2 de la zona peligrosa de la curva de saturación de la hemoglobina. El objetivo es alcanzar niveles de PaO2 superiores a 60-65 mmHg y/o saturación arterial de hemoglobina superior a 90-92%. – Niveles aceptables de ventilación alveolar. En este punto, los niveles de PaCO2 deseables dependerán del tipo de paciente y de las diferentes situaciones clínicas.

aéreas durante la espiración mediante el empleo de PEEP. Ello se consigue al aumentar la resistencia al flujo espiratorio y cerrar la válvula espiratoria del circuito del ventilador cuando se alcanza el nivel prefijado de presión en las vías aéreas. El uso de PEEP es muy frecuente en ventilación mecánica, con dos finalidades principales: – En enfermedades con ocupación de alveolos pulmonares (síndrome de distrés respiratorio agudo, neumonía, edema pulmonar cardiogénico, etc.), mantener una presión positiva sobre el parénquima pulmonar durante todo el ciclo respiratorio ayuda a prevenir el colapso alveolar y mejora el intercambio de gases. Asimismo, al prevenir el colapso-reclutamiento alveolar cíclico, disminuye el daño pulmonar inducido por la ventilación mecánica. – En enfermedades que cursan con limitación al flujo aéreo (enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], asma, etc.), la ventilación mecánica aumenta la hiperinsuflación pulmonar dinámica, con presencia de PEEP intrínseca, lo que supone una sobrecarga añadida para los músculos respiratorios al iniciar un ciclo ventilatorio espontáneo. Mediante el uso de PEEP disminuye esta sobrecarga y se facilitan los esfuerzos inspiratorios espontáneos de los pacientes.

4. PRESIÓN POSITIVA ESPIRATORIA FINAL (POSITIVE ENDEXPIRATORY PRESSURE, PEEP)

5. MODALIDADES DE VENTILACIÓN MECÁNICA

En cualquier modalidad ventilatoria se puede mantener una presión positiva en vías

Desde un punto de vista clínico se pueden clasificar en modos de sustitución ventilatoria

B Figura 2. Descripción esquemática de: A, cricotomía; B, cánula de traqueotomía. 373

Procedimientos y terapéuticas

total, sustituyendo totalmente la función ventilatoria, siendo los más comunes la ventilación con volumen controlado y la ventilación con presión controlada, y modos de sustitución ventilatoria parcial; en este caso los pacientes inician de forma espontánea los ciclos ventilatorios y el ventilador añade un soporte parcial. Los más relevantes en la práctica clínica son la ventilación controlada-asistida, la ventilación con presión de soporte y la respiración espontánea con presión positiva continua (CPAP). 5.1. Ventilación con volumen controlado

Es la modalidad fundamental pues garantiza al paciente la sustitución total de la función ventilatoria. En la ventilación con volumen controlado, la inspiración con presión positiva se genera a intervalos de tiempo fijos de forma automática. En esta modalidad la frecuencia respiratoria y el volumen circulante son fijos y sólo se modifican cambiando la programación del ventilador. Está indicada en los períodos iniciales de ventilación y en todas las circunstancias en las que el paciente no puede o no interesa que genere ningún esfuerzo, como es en el tórax inestable, insuficiencia ventilatoria de origen neuromuscular o traumatismo craneoencefálico, y en toda situación en que el paciente genera un gran trabajo respiratorio o no se adapta a modalidades asistidas de ventilación. Para conseguir que el paciente esté bien adaptado al ventilador y no se generen presiones elevadas en la vía aérea se debe eliminar el estímulo del CO2 mediante una correcta ventilación, eliminar el estímulo hipóxico mediante una adecuada oxigenación. Se debe emplear además sedación farmacológica, a ser posible en perfusión endovenosa continua, principalmente benzodiacepinas (Midazolam) o Propofol, para deprimir el centro respiratorio y, si es necesario en las primeras fases, paralizar los músculos respiratorios mediante fármacos curarizantes. Los ciclos ventilatorios con volumen controlado (Fig. 3) constan de: 1) fase inspiratoria, en la que el gas es insuflado con presión positiva hacia las vías aéreas con un patrón de flujo habitualmente constante; 2) pausa inspiratoria, en la cual no hay flujo de gas y éste 374

se distribuye homogéneamente por todo el parénquima pulmonar. La pausa es opcional, ya que se pueden programar los ciclos ventilatorios sin la misma; y 3) fase espiratoria, en la que el gas sale pasivamente al exterior debido a las características elásticas del parénquima pulmonar y al gradiente de presión que existe entre el pulmón y el exterior. 5.2. Ventilación con presión controlada

Esta modalidad se diferencia de la anterior en que el ciclado del ventilador es por presión. Esta modalidad mantiene la presión en vías aéreas constante durante toda la inspiración. Para ello, el flujo inspiratorio adopta un patrón descendente con un pico inicial elevado para presurizar las vías aéreas y alcanzar el nivel prefijado de presión, seguido de un patrón de flujo descendente para mantener constante dicho nivel de presión (Fig. 4). La frecuencia respiratoria está prefijada y el volumen circulante es variable en función del nivel de presión en vías aéreas programado, de las características mecánicas del sistema respiratorio (distensibilidad y resistencia de las vías aéreas), de la duración de la inspiración y del grado de adaptación al ventilador por parte del paciente. Se puede intercalar una pausa inspiratoria, aunque es innecesaria debido a que el patrón de flujo al final de la inspiración suele ser cercano a 0 y la espiración es pasiva, como en la modalidad anterior. La principal indicación de la ventilación con presión controlada son las enfermedades con baja distensibilidad pulmonar, principalmente el síndrome de distrés respiratorio agudo. La ventilación con presión controlada y relación inspiración-espiración invertida (es decir, alargando el tiempo inspiratorio e invirtiendo dicha relación hasta 2:1 o incluso 3:1), impiden que se alcancen niveles elevados de presión en las vías aéreas para mantener una adecuada oxigenación y ventilación alveolar, por lo que en estos pacientes podría disminuir el riesgo de barotrauma. 5.3. Ventilación controlada-asistida

Es un modo ventilatorio en el que el paciente inicia la inspiración y establece la fre-

Ventilación mecánica invasiva

Flujo (l/s-1)

-1

0,6

Volumen 0,4 (l) 0,2

0,4

0,0

Paw (cmH2O)

0,2

0 Tiempo (s)

Tiempo (s)

Figura 3. Curvas de flujo, volumen y presión en vías aéreas a través del tiempo durante la ventilación con volumen controlado en dos tipos de pacientes: A, con daño pulmonar agudo, sin utilizar pausa inspiratoria; B, con enfermedad pulmonar obstructiva crónica utilizando pausa inspiratoria.

cuencia a la que ciclará el ventilador (Fig. 5). Los ciclos ventilatorios son idénticos a los de volumen controlado, y habitualmente la frecuencia se establece a partir de un valor míni-

Flujo (l/s-1)

mo prefijado que garantiza una ventilación mínima adecuada. A partir de que el paciente realiza esfuerzos inspiratorios, esta frecuencia será mayor. En este tipo de ventilación es im-

1 0 -1

Volumen (l) 0,5

0 20 Paw (cmH2O)

10 0 Tiempo (s)

Figura 4. Curvas de flujo, volumen y presión en vías aéreas a través del tiempo durante la ventilación con presión controlada y relación inspiración-espiración invertida en un paciente con síndrome de distrés respiratorio agudo. 375

Procedimientos y terapéuticas

portante la sensibilidad o umbral, que es el nivel de presión negativa a partir del cual se abre la válvula inspiratoria y el ventilador permite el inicio del ciclo. Es importante que la sensibilidad esté ajustada al mínimo valor posible para que el esfuerzo inspiratorio sea bajo (cuanto más negativa sea la sensibilidad mayor esfuerzo deberá efectuar el paciente para conseguir un ciclo ventilatorio), aunque este nivel de presión negativa deberá ser ligeramente inferior al nivel de autociclado del ventilador para que los ciclos no se inicien de forma automática. El tiempo de respuesta en la apertura de la válvula inspiratoria también es muy importante y depende del nivel de sensibilidad empleado y del tipo de ventilador. 5.4. Ventilación con presión de soporte

Es un modo ventilatorio de tipo asistido y por tanto necesita obligatoriamente de una actividad inspiratoria espontánea por parte del paciente. El ventilador es ciclado a partir de cada demanda inspiratoria del paciente, quien determina sus necesidades ventilatorias fijando la frecuencia respiratoria, el tiempo inspiratorio e indirectamente el volumen circulante. Cuando el paciente inicia la inspiración (lo

Flujo (l/s-1)

Paw (cmH2O)

cual es detectado por el ventilador a través de la sensibilidad o umbral), éste envía al paciente un flujo inspiratorio con un elevado pico inicial, decreciente y autorregulable de tal forma que se presuriza el sistema respiratorio de forma rápida, se mantiene durante toda la inspiración el nivel de presión prefijado (habitualmente entre 10 y 20 cmH2O) y no se supera dicho nivel (Fig. 6). Existen unos mecanismos de seguridad para iniciar la espiración, la cual empieza cuando se alcanza un tercio o una cuarta parte del flujo inspiratorio máximo (dependiendo del tipo de ventilador) o bien cuando el tiempo inspiratorio sobrepasa un nivel predeterminado. Para utilizar la ventilación con presión de soporte es preciso que el paciente tenga conservado el impulso respiratorio, es decir, el conjunto de mecanismos que estimulan y regulan la ventilación (centro respiratorio, vías nerviosas eferentes, musculatura ventilatoria, etc.) y que no reciba fármacos sedantes ni relajantes musculares. La sensibilidad umbral debe ser lo más baja posible para reducir el esfuerzo requerido para iniciar la respiración. Los efectos fisiológicos de la presión de soporte se traducen en una mejora de la eficacia de los músculos respiratorios, cambiando los esfuerzos de alta presión y bajo

0,5 0 -0,5 -1 30 20 10 0

Pes (cmH2O)

Pdi (cmH2O)

0 -1 -2

20 16 Tiempo (s)

Figura 5. Curvas de flujo y presiones en vías aéreas, esófago y cavidad gástrica a través del tiempo durante la ventilación controlada-asistida. La presión esofágica es reflejo de la presión pleural y muestra los esfuerzos inspiratorios. 376

Ventilación mecánica invasiva

Flujo (l/s-1)

0 -1 20

Inicio de la inspiración

Paw (cmH2O) 10 Pes (cmH2O) Pga (cmH2O) Pdi (cmH2O)

Esfuerzo inspiratorio

0 15 10 5 0 16 12

PEEPi dinámica

15 10 5 0 Tiempo (s)

Figura 6. Curvas de flujo y presiones en vías aéreas, esófago, cavidad gástrica y transdiafragmática a través del tiempo durante la ventilación con presión de soporte. Las flechas verticales muestran la presión pleural negativa o diafragmática positiva que deben realizar los pacientes desde el inicio del esfuerzo inspiratorio hasta el inicio de la inspiración efectiva, y que corresponde al nivel de PEEP intrínseca dinámica.

volumen por esfuerzos de baja presión y alto volumen, que son los realizados por el sistema respiratorio en situación fisiológica en condiciones basales y en reposo. Estudios clínicos han demostrado que la presión de soporte disminuye el trabajo respiratorio realizado por la musculatura respiratoria y que además previene o evita la fatiga diafragmática. 6. RETIRADA DE LA VENTILACIÓN MECÁNICA

La retirada de la ventilación mecánica consiste en el conjunto de medidas encaminadas a la desconexión de los pacientes del ventilador tras la recuperación del proceso causal. La mayor parte de los pacientes pueden ser desconectados del ventilador cuando la enfermedad de base causante de insuficiencia respiratoria está resuelta o bajo control. Sin embargo, un 20-30% de los pacientes con soporte ventilatorio, principalmente pacientes con enfermedades pulmonares crónicas, no pueden ser extubados inmediatamente después de la resolución de la fase aguda, por lo que se necesita una retirada progresiva del ventilador.

6.1. Condiciones clínicas para iniciar la desconexión del ventilador

En general, se puede iniciar un intento de desconexión del ventilador cuando los pacientes cumplen las siguientes condiciones: a) Recuperación del estado general: Resolución de la enfermedad aguda que llevó a la ventilación mecánica, nivel de conciencia normal, ausencia de fiebre o sepsis, estabilidad hemodinámica, y ausencia de trastornos electrolíticos y metabólicos graves. b) Corrección de la hipoxemia arterial: PaO2 igual o superior a 60 mmHg con FIO2 igual o inferior a 0,4, y PEEP igual o inferior a 5 cmH2O. 6.2. Estrategia clínica en la retirada de la ventilación mecánica2

En la decisión de iniciar la retirada de la ventilación mecánica intervienen factores respiratorios y no respiratorios. La resolución total o parcial de la IRA va ligada a la curación o mejoría de la enfermedad causal. Asimismo, se deben controlar factores extrapulmonares 377

Procedimientos y terapéuticas

como son las infecciones, alteraciones hidroelectrolíticas o metabólicas, la presencia de anemia severa, la estabilidad hemodinámica, es decir, el mantenimiento de la tensión arterial y la diuresis dentro de los límites de la normalidad con o sin necesidad de fármacos adrenérgicos, el nivel de conciencia para garantizar la capacidad para toser y expectorar con eficacia, y el mantenimiento del impulso respiratorio, es decir, los mecanismos de control de la ventilación, mediante la supresión de fármacos sedantes y relajantes musculares. Cuando se cumplen los parámetros de estabilidad clínica y corrección de la hipoxemia arterial anteriormente mencionados, se puede iniciar un intento de respiración espontánea a través del tubo endotraqueal con una pieza de O2 en T, por ejemplo. Durante la desconexión se debe controlar la tolerancia clínica subjetiva, la frecuencia respiratoria y cardiaca, la tensión arterial, la saturación de hemoglobina mediante pulsioximetría, la capacidad para toser y expectorar, así como determinar los gases arteriales. Si los pacientes presentan síntomas y signos de intolerancia de la respiración espontánea (taquipnea, taquicardia, hipertensión o hipotensión, cianosis, desaturación arterial de hemoglobina, diaforesis, incoordinación toracoabdominal, agitación u obnubilación) deben ser reconectados al ventilador. Aunque no está estipulado el tiempo recomendado para evaluar a los pacientes tras una desconexión del ventilador, en general se acepta que entre 30 minutos y 2 horas de la misma, como máximo, se debería decidir si se procede o no a la extubación3. Si no aparecen los síntomas y signos de intolerancia de la respiración espontánea, se puede considerar la extubación. La Figura 7 muestra una estrategia clínica recomendable para la retirada de la ventilación mecánica. 6.3. Parámetros predictores del pronóstico de la desconexión del ventilador

Entre otros, los parámetros siguientes han sido usados para predecir el pronóstico de la extubación con una sensibilidad aceptable pero una baja especificidad: frecuencia respiratoria (f), volumen circulante (VT), capacidad 378

vital y presión inspiratoria máxima. Sin embargo, algunos índices derivados de los anteriores han mejorado su baja especificidad. Yang y Tobin4 demostraron que el fracaso de la desconexión del ventilador se asociaba con taquipnea y volumen circulante bajo después de algunos minutos de respiración espontánea, y definieron el índice de respiración rápida y superficial (f/VT). Estos autores encontraron que un índice f/VT 104 ciclos/min/l predice el éxito de la extubación con una sensibilidad del 97% y una especificidad moderada del 64%. Sin embargo, este punto de corte ha sido cuestionado en otro estudio posterior, de Krieger y colaboradores5, en 257 pacientes ancianos ventilados mecánicamente con insuficiencia respiratoria aguda, que demostró que un índice f/VT igual o superior a 130 mejoraba la predicción en comparación con el valor de 104 recomendado por Yang y Tobin. La presión de oclusión de la vía aérea corresponde a la caída de presión en la vía aérea durante los primeros 0,1 s de la inspiración (P0,1). Este parámetro es un reflejo de la estimulación del impulso respiratorio, es independiente de la fuerza muscular respiratoria y valores elevados son predictores de fracaso de la desconexión6, mejorando su valor predictor cuando este parámetro se combina con el índice de respiración rápida y superficial7. En los últimos años se ha sugerido que la tonometría gástrica, que determina el pH intramucoso gástrico (pHi) y por tanto detecta acidosis de la circulación esplácnica y es un reflejo indirecto de hipoxia tisular, puede predecir con gran exactitud el éxito o fracaso de la desconexión del ventilador8,9. Esta técnica consiste en medir la presión parcial de CO2 en un balón de látex dentro del estómago al final de una sonda nasogástrica, bien mediante suero salino instilado, bien directamente en gas, mediante la tonometría por capnometría de gas recirculante10. Mientras la técnica convencional consistente en instilar suero salino es técnicamente difícil y poco útil en la desconexión de la ventilación mecánica debido al prolongado tiempo de equilibrio, la tonometría gástrica mediante capnometría de gas recirculante es más apropiada durante la retirada de la ventilación mecánica porque tiene un período de equilibrio mucho más corto. Sin embar-

Ventilación mecánica invasiva

Mejoría significativa de la enfermedad subyacente COMPROBACIÓN DIARIA de la función pulmonar GRADO A PaO2 / F1O2 > 200, PEEP 5 cmH2O consciente, no agentes vasoactivos f / VT 105

SÍ

Ventilación mecánica y screening diario

PRUEBA DE RESPIRACIÓN ESPONTÁNEA

Método: Prueba en T o presión de soporte de 7 cmH2O Duración: 30 min es suficiente

GRADO A GRADO A

Signos de mala tolerancia

No signos de intolerancia

RETIRADA PROGRESIVA DEL SOPORTE VENTILATORIO Tolerancia de prueba en T de 2 horas

EXTUBACIÓN

Tolerancia de presión de soporte 8 cmH2O

Prueba diaria de respiración espontánea

GRADO A

o Ventilación con presión de soporte

GRADO A

Figura 7. Esquema de la estrategia clínica durante la retirada de la ventilación mecánica. En la parte derecha se muestran las medidas que están avaladas por estudios prospectivos clínicos y aleatorizados en la literatura médica (nivel de evidencia grado A).

go, recientemente se ha demostrado que el índice f/VT es mejor predictor del pronóstico de la retirada de la ventilación mecánica, mientras la tonometría gástrica no aportó ningún valor adicional11. 6.4. Desconexión difícil del ventilador

Se define como desconexión difícil del ventilador a la necesidad de asistencia ventilatoria durante más de dos días después de iniciar los intentos de la misma. La capacidad de los pacientes para respirar espontáneamente depende de su capacidad para realizar el trabajo necesario. Los principales mecanismos fisiopatológicos del fracaso de la retirada de la ventilación mecánica se resumen en la Tabla I. El fracaso repetido de los intentos de desconexión suele ser multifactorial.

6.4.1. Hipoxemia arterial durante la respiración espontánea

La correcta oxigenación de la musculatura respiratoria reduce el trabajo respiratorio, mientras que la aparición de hipoxemia intensa tras retirar la ventilación mecánica obliga a reconectar al paciente al ventilador, ya que es un reflejo de la incapacidad del paciente para mantener la respiración espontánea. 6.4.2. Inestabilidad hemodinámica

En pacientes con cardiopatía, la ventilación mecánica suele proporcionar el reposo suficiente para mantener la estabilidad hemodinámica. Al pasar a respiración espontánea, el aumento de la demanda circulatoria derivado del trabajo respiratorio adicional y el aumento del retorno venoso derivado de la disminución de la presión intratorácica, si los pacientes son incapaces de aumentar adecua379

Procedimientos y terapéuticas

TABLA I Bases fisiopatológicas del fracaso de la desconexión durante la transición de ventilación con presión positiva a respiración espontánea

Patrón respiratorio rápido y superficial Sobrecarga de los músculos respiratorios Aumento de PEEP intrínseca Aumento de elastancia y resistencia del sistema respiratorio Aumento del trabajo respiratorio Aumento de la impedancia inspiratoria efectiva Aumento del balance carga/capacidad Respuesta cardiovascular inadecuada Aumento del retorno venoso al ventrículo derecho Aumento de las deflexiones negativas de la presión intratorácica Aumento de la postcarga del ventrículo derecho Caída de la presión venosa mezclada de oxígeno Deterioro del estado neurológico

damente el débito cardiaco, puede aparecer insuficiencia cardiaca. 6.4.3. Dependencia psicológica del ventilador

Esta situación se da después de períodos prolongados de ventilación mecánica y tiene que ver con un aumento del impulso ventilatorio central más allá de la capacidad ventilatoria del paciente. 6.4.4. Desequilibrio entre demanda y capacidad ventilatoria

Los requerimientos ventilatorios están determinados por el nivel de producción de CO2, por el espacio muerto fisiológico y por el impulso del sistema nervioso central. El aumento de la producción de CO2 se produce en situaciones de hipermetabolismo como son fiebre, sepsis, dolor, agitación, así como en la excesiva ingestión de hidratos de carbono. El aumento del espacio muerto es debido tanto a una grave desestructuración del parénquima pulmonar, como en el caso de la EPOC muy evolucionada, como a factores reversibles, tanto externos (tubo endotraqueal o sistema de ventilación mandatoria intermitente) como internos (situaciones de hipovolemia, oclusión vascular). Finalmente, el 380

aumento del estímulo ventilatorio central puede ser debido a factores neurogénicos (hiperventilación), metabólicos (sepsis, hipoxia, hipotensión) o psíquicos (ansiedad). El manejo clínico de los pacientes con desconexión difícil pasa por el adecuado control de los anteriores mecanismos, la prevención y el tratamiento de las complicaciones intercurrentes que puedan aparecer, las medidas de soporte adecuadas para el mantenimiento de un correcto estado general, y el empleo de las modalidades ventilatorias mejor toleradas por los pacientes. 6.5. Modalidades ventilatorias durante la desconexión progresiva del ventilador

Existen diferentes estrategias ventilatorias encaminadas a la reducción paulatina de la dependencia del paciente del ventilador, siempre que no existan procesos intercurrentes que puedan interferir con la misma. Las más utilizadas en la actualidad son: 6.5.1. Pausas repetidas con tubo en T

Si tras la primera pausa con tubo en T el paciente ha fracasado y ha tenido que ser reconec-

Ventilación mecánica invasiva

tado al ventilador, una buena estrategia es la realización de pausas de corta duración con tubo en T diarias, de duración y frecuencia progresivas según la tolerancia clínica hasta que se cumplan los requisitos para la extubación. 6.5.2. Ventilación con presión de soporte

La presión de soporte permite mantener a los pacientes durante un tiempo más o menos prolongado con su propio ritmo respiratorio pero con una disminución del trabajo respiratorio necesario para mantener la ventilación. A lo largo de la evolución se puede disminuir de forma progresiva el nivel de soporte hasta que el paciente está en condiciones de ser extubado. En el momento actual no está determinado cuál es la mejor estrategia ventilatoria durante la desconexión progresiva del ventilador. En los últimos años se han realizado dos importantes estudios multicéntricos. En uno de ellos se concluyó que la presión de soporte es la técnica que precisa menos días de ventilación mecánica12, mientras el otro demuestra que las pautas con tubo en T son las que precisan menos días de soporte ventilatorio13. Una estrategia razonable y que goza de amplio consenso, independientemente de que los pacientes se mantengan ventilados con ventilación controlada-asistida o presión de soporte con nivel de presión decreciente, sería la realización de una prueba diaria de respiración espontánea con pieza en T hasta conseguir la extubación. 6.5.3. Otras alternativas para facilitar la desconexión difícil del ventilador

Los pacientes con retirada difícil del ventilador han estado generalmente ventilados durante un período prolongado, y la desconexión difícil se asocia a un mayor aumento del tiempo de ventilación mecánica. La ventilación mecánica prolongada se asocia a un aumento de la incidencia de complicaciones, principalmente infecciosas (neumonía nosocomial o bronquitis purulenta) y relacionadas con barotrauma14. Por otro lado, la reintubación como consecuencia de la extubación excesivamente precoz se asocia a un elevado riesgo de neumonía nosocomial, lo que incrementa la morbilidad y mortalidad en estos pacientes15,16. Por este motivo, y ante el fracaso repetido de los

intentos de desconexión del ventilador o ante la aparición de complicaciones intercurrentes que interfieren aún más con la misma, es necesario con frecuencia la realización de una traqueotomía para facilitar la desconexión del ventilador17. Además de en las situaciones de emergencia cuando falla la maniobra de intubación traqueal, se puede indicar la realización de una traqueotomía en situaciones de ventilación prolongada sin evolución positiva del proceso de retirada de la ventilación mecánica, cuando hay evidencia clínica de imposibilidad para un buen manejo de las secreciones respiratorias, así como en el caso de disminución del nivel de conciencia que no es previsible que mejore a corto o medio plazo. La traqueotomía se puede realizar mediante dos tipos de técnica: quirúrgica, que es la técnica convencional, y percutánea, con diferentes tipos de sets comerciales que incluyen dilatadores, guías, fiadores, disectores y las cánulas de traqueotomía. En los últimos años se ha observado que la VNI puede ser utilizada como técnica complementaria para la retirada de la ventilación mecánica. Estudios prospectivos controlados en pacientes con EPOC han mostrado que adelantar la extubación, en pacientes que todavía no toleran la respiración espontánea de forma permanente, con soporte de VNI puede acortar el tiempo de VM y disminuir las complicaciones asociadas a la misma18. Asimismo, en pacientes con fracaso persistente de la retirada de la ventilación mecánica, el uso de VNI permite disminuir el tiempo de desconexión de la VM, la estancia en la unidad de cuidados intensivos y hospitalaria, y una menor incidencia de morbilidad, especialmente en la incidencia de neumonía nosocomial y la práctica de traqueotomía para facilitar la desconexión del ventilador19. La VNI se ha mostrado menos eficaz en pacientes que, una vez han sido extubados después de tolerar una prueba de respiración espontánea, presentan signos de dificultad respiratoria dentro de los 2 ó 3 días siguientes a la extubación. En esta situación, denominada fracaso de extubación, la VNI es ineficaz en prevenir la reintubación traqueal20 e incluso puede aumentar la mortalidad debido al retraso en la reintubación traqueal que comporte su utilización21. 381

Procedimientos y terapéuticas

7. MANEJO VENTILATORIO EN DIFERENTES SITUACIONES CLÍNICAS DE INSUFICIENCIA RESPIRATORIA AGUDA 7.1. Insuficiencia respiratoria hipercápnica de la EPOC

La insuficiencia respiratoria hipercápnica secundaria a la EPOC agudizada es una situación frecuente en la práctica diaria hospitalaria. A pesar de que la VNI permite una evolución favorable en la mayor parte de estos pacientes con descompensaciones graves, la ventilación invasiva sigue siendo una medida de soporte vital en las situaciones más graves, cuando la VNI ha fracasado o cuando los pacientes ingresan en situación de riesgo vital inmediato. En general, se necesitan niveles poco elevados de concentración de O2 y frecuencia respiratoria y volumen circulante bajos para minimizar la hiperinsuflación pulmonar dinámica y la PEEP intrínseca durante las primeras horas o días de ventilación. Durante estos primeros días es recomendable controlar los niveles de PEEP intrínseca. Después de la estabilización de los pacientes, con frecuencia es necesaria una retirada progresiva de la ventilación. En esta fase en general se recomienda el uso de niveles moderados de PEEP para facilitar los esfuerzos inspiratorios espontáneos de los pacientes, así como el uso de modalidades de soporte ventilatorio parcial, como presión de soporte o ventilación controladaasistida. En cualquier caso, en esta fase es recomendable hacer intentos diarios de retirada de la ventilación mecánica mediante pruebas de respiración espontánea. En caso de desconexión difícil de ventilación mecánica prolongada o con dificultad para una correcta eliminación de las secreciones bronquiales, puede ser necesaria la práctica de una traqueotomía para facilitar la retirada de la ventilación mecánica. En este caso, la desconexión del ventilador puede ser más o menos frecuente o larga en función del estado de los pacientes y de su tolerancia de la respiración espontánea. Una traqueotomía se puede cerrar a medio-largo plazo si el estado clínico del paciente mejora. 382

7.2. Insuficiencia respiratoria hipercápnica en el asma aguda grave

La hipercapnia y la disminución del pH arterial son signos de gravedad en las agudizaciones de asma. En situaciones graves, la VNI es poco eficaz y si la evolución es desfavorable hay que iniciar ventilación mecánica invasiva. En este caso hay que extremar las medidas de protección pulmonar para disminuir el riesgo de barotrauma (neumotórax) mediante una estrecha monitorización de los niveles de PEEP intrínseca, el uso de un patrón ventilatorio con volumen circulante y frecuencia respiratoria bajas para minimizar la hiperinsuflación pulmonar dinámica, así como una sedación y analgesia profunda acompañada si es necesario de paralización muscular. Esto lleva con mucha frecuencia a que los pacientes desarrollen hipercapnia, situación denominada hipercapnia permisiva o hipoventilación controlada, aunque ésta es una situación cambiante en poco tiempo. En general, la retirada de la ventilación mecánica suele ser menos dificultosa que en la EPOC, aunque el uso de dosis elevadas de corticoides y paralizantes musculares puede causar una miopatía que dificulta la retirada del ventilador y la recuperación del estado general. 7.3. Insuficiencia respiratoria hipercápnica con parénquima pulmonar sano

Especialmente en intoxicaciones producidas por fármacos depresores del centro respiratorio (opiáceos, sedantes). En este caso, las manifestaciones clínicas como el grado de coma guiarán las indicaciones clínicas y si éste es profundo está indicada la intubación traqueal como medida de protección de la vía aérea. Si los pacientes ya han presentado una broncoaspiración con hipoxemia arterial grave que precise niveles elevados de concentración de O2, la indicación de intubación traqueal depende de los signos de gravedad de la insuficiencia respiratoria. En la insuficiencia respiratoria aguda asociada a trastornos neuromusculares, la indicación para la intubación traqueal también está

Ventilación mecánica invasiva

condicionada por las dificultades para el manejo de secreciones respiratorias. 7.4. Insuficiencia respiratoria no hipercápnica en enfermedades pulmonares agudas

En el edema pulmonar cardiogénico, los criterios de intubación traqueal no son diferentes a los de otras enfermedades. En ventilación mecánica invasiva es recomendable el uso de niveles moderados de PEEP para facilitar la función del ventrículo izquierdo y la reabsorción del edema pulmonar hacia el intersticio pulmonar. En las neumonías graves, si es necesaria la intubación traqueal, en general hay que utilizar niveles variables de PEEP para una correcta oxigenación arterial. Medidas adyuvantes para mejorar la oxigenación arterial en situación de hipoxemia refractaria cuando los infiltrados pulmonares son de predominio en un solo pulmón son las medidas posturales, con decúbito lateral del lado menos condensado, aunque no hay ninguna evidencia clínica que demuestre que estas medidas mejoren el pronóstico de estos pacientes. En el síndrome de distrés respiratorio agudo, el manejo del ventilador tiene una serie de particularidades que hay que tener en cuenta: 1) es recomendable utilizar niveles elevados de PEEP (en general iguales o superiores a 10 cmH2O) para conseguir una correcta oxigenación arterial y disminuir el colapso alveolar espiratorio y el ciclo continuado de colapso alveolar espiratorio y reclutamiento alveolar inspiratorio; 2) una limitación del volumen circulante con valores entre 6-8 ml/kg de peso ideal permite limitar el nivel de presiones sobre el parénquima pulmonar y las vías aéreas para prevenir, junto con los niveles elevados de PEEP, el daño pulmonar inducido por la ventilación mecánica. Medidas adyuvantes en caso de hipoxemia refractaria de riesgo vital que no mejora con las medidas convencionales son: – La posición en decúbito prono, que permite una mejoría del intercambio de gases en un número importante de pacientes y podría disminuir también el daño pulmonar indu-

cido por el ventilador22, a través de una distribución más homogénea de la ventilación y la perfusión pulmonar, aunque en la actualidad no hay ninguna evidencia de que esta medida pueda mejorar el pronóstico de estos pacientes. – El uso de óxido nítrico inhalado, un potente vasodilatador selectivo de la circulación pulmonar cuando se administra por vía inhalatoria que sólo llega a las unidades alveolares parcial o totalmente ventiladas, aumentando la perfusión a expensas de las áreas no ventiladas, disminuyendo el grado de shunt intrapulmonar, aunque en este caso todos los estudios clínicos no han demostrado ninguna mejoría del pronóstico en los pacientes tratados con esta medida de soporte.

BIBLIOGRAFÍA 1. Principles and practice of mechanical ventilation. 1st ed. New York: McGraw-Hill Inc.; 1994. 2. Esteban A, Alía I. Clinical management of weaning from mechanical ventilation. Intensive Care Med 1998; 24:999-1008. 3. Esteban A, Alía I, Tobin MJ, et al. Effect of spontaneous breathing trial duration on outcome of attempts to discontinue mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:512-518. 4. Yang KL, Tobin MJ. A prospective study of indexes predicting the outcome of trials of weaning from mechanical ventilation. N Engl J Med 1991; 324:1445-1450. 5. Krieger BJ, Isber J, Breitenbucher A, et al. Serial measurements of the rapid-shallow breathing index as a predictor of weaning outcome in elderly medical patients. Chest 1997; 112:1029-1034. 6. Sassoon CS, Te TT, Mahutte CK, et al. Airway occlusion pressure: an important indicator for successful weaning in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1987; 135:107-113. 7. Sassoon CS, Mahutte CK. Airway occlusion pressure and breathing pattern as predictors of weaning outcome. Am Rev Respir Dis 1993; 148:860-866. 8. Mohsenifar Z, Hay A, Hay J, et al. Intramural pH as a predictor of success or failure in weaning patients from mechanical ventilation. Ann Intern Med 1993; 119:794-798. 383

Procedimientos y terapéuticas

9. Bouachour G, Guiraud MP, Gouello JP, et al. Gastric Intramucosal pH: an indicator of weaning outcome from mechanical ventilation in COPD patients. Eur Respir J 1996; 9:18681873. 10. Maldonado A, Ferrer M, Bauer TT, et al. Gastric intramucosal pH monitoring in weaning. Clin Pulm Med 2000; 7:85-89. 11. Maldonado A, Bauer TT, Ferrer M, et al. Capnometric recirculation gas tonometry and weaning from mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:171-176. 12. Brochard L, Rauss A, Benito S, et al. Comparison of three methods of gradual withdrawal from ventilatory support during weaning from mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:896-903. 13. Esteban A, Frutos F, Tobin MJ, et al. A comparison of four methods of weaning patients from mechanical ventilation. N Engl J Med 1995; 323:345-350. 14. Pingleton SK. Complications associated with mechanical ventilation. En: Tobin MJ, editor. Principles and practice of mechanical ventilation. 1st ed. New York: McGraw-Hill, Inc.; 1994. págs. 775-792. 15. Torres A, Gatell JM, Aznar E, et al. Re-intubation increases the risk of nosocomial pneumonia in patients needing mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 137141.

384

16. Epstein SK, Ciubotaru RL, Wong J. Effect of failed extubation on the outcome of mechanical ventilation. Chest 1997; 112:186-192. 17. Kollef MH, Ahrens TS, Shannon W. Clinical predictors and outcomes for patients requiring tracheostomy in the intensive care unit. Crit Care Med 1999; 27:1714-1720. 18. Nava S, Ambrosino N, Clini E, et al. Noninvasive mechanical ventilation in the weaning of patients with respiration failure due to chronic obstructive pulmonary disease. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1998; 128:721-728. 19. Ferrer M, Esquinas A, Arancibia F, et al. Noninvasive ventilation during persistent weaning failure. A randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:70-76. 20. Keenan SP, Powers C, McCormack DG, et al. Noninvasive positive-pressure ventilation for postextubation respiratory distress: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 287:3238-3244. 21. Esteban A, Ferguson ND, Frutos-Vivar F, et al. Non-invasive positive pressure ventilation (NIPPV) does not prevent reintubation and may be harmful in patients with post-extubation respiratory distress: Results of a randomized-controlled trial (RCT). Am J Respir Crit Care Med 2003; 167, A301. 22. Chatte G, Sab JM, Dubois JM, et al. Prone position in mechanically ventilated patients with severe acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 1997; 55:473-478.

Sección II 19

Reanimación cardiopulmonar Manuel S. Moya Mir

1. INTRODUCCIÓN

La reanimación cardiopulmonar (RCP) es el conjunto de maniobras que se realizan para revertir una parada cardiorrespiratoria, sustituyendo inicialmente la respiración y circulación espontáneas e intentando restaurarlas después. Este conjunto de maniobras es el acordado por consenso de expertos para conseguir la mayor tasa de supervivencia posible, basándose en los estudios disponibles. Hay pequeñas diferencias entre las recomendaciones americanas y europeas1 que se unificaron en el año 20002, para posteriormente volver a diferenciarse en aspectos muy parciales3-5. Se suele distinguir entre RCP básica, que es la que se realiza sin ayuda instrumental (aunque puede utilizarse mascarilla facial de bolsillo) ni farmacológica, y es la que se lleva a cabo inicialmente en el medio extrahospitalario, y la RCP avanzada, en la que se utilizan instrumentos como desfibrilador, cánulas tipo Güedell, intubación endotraqueal, ambú, fármacos, etc. La aparición de los desfibriladores semiautomáticos (DESA), que reconocen la existencia de fibrilación ventricular y preguntan si hacen la desfibrilación, ha modificado la clara separación entre RCP básica y avanzada

ya que, si se dispone de DESA, éste forma parte de la reanimación inicial2,5,6 (Fig. 1). La parada cardiorrespiratoria (PCR) consiste en la interrupción brusca e inesperada de la respiración y circulación espontáneas y se manifiesta clínicamente por pérdida de consciencia, ausencia de respiración o respiración agónica y ausencia de pulso o falta de signos de circulación. Las causas de parada cardiorrespiratoria son múltiples (Tabla I) y pueden ser inicialmente respiratorias, lo cual ocurre más frecuentemente en niños, o cardiacas con más frecuencia en adultos, especialmente por fibrilación ventricular secundaria a isquemia miocárdica. Hay que tener en cuenta que simplemente por perder el conocimiento puede sobrevenir una parada respiratoria por relajación de los músculos de la lengua y desplazamiento hacia atrás. Si la parada respiratoria se mantiene, acaba apareciendo una parada cardiaca. Es fundamental el inicio precoz de las maniobras de reanimación cardiopulmonar, debiendo comenzarse la básica antes de que transcurran 4 minutos de la PCR y la avanzada antes de los 8 minutos, para que la reanimación pueda tener éxito. La recomendación actual es monitorizar y desfibrilar, si es necesario, en menos de 3 minutos en el hospital y en menos de 5 minutos fuera del hospital. 385

Procedimientos y terapéuticas

Caída al suelo Posible parada cardiaca Comprobar inconsciencia

Inconsciencia

Comenzar RCP A: Comprobar respiración (abrir vía aérea, oír, sentir y ver la respiración)

Ausencia de respiración

Pedir ayuda B: Hacer dos insuflaciones C: Comprobar pulso. Si no hay pulso C: Comenzar masaje cardiaco D: Aplicar las palas del desfibrilador (si se dispone de él)

Ausencia de pulso

Continuar RCP Evaluar ritmo cardiaco

Fibrilación ventricular (FV)/ Taquicardia ventricular (TV)

No FV ni TV (asistolia o disociación electromecánica)

Intentar desfibrilación (Hasta 3 intentos, si persiste FV)

RCP durante 1 min

RCP avanzada A: Intentar colocar una cánula o tubo B: Confirmar y asegurar el tubo, ventilar, oxigenar C: Canular una vía venosa, administrar fármacos No FV ni TV: adrenalina 1 mg i.v., repetir cada 3-5 min FV o TV: vasopresina 40 U i.v. o adrenalina 1 mg i.v., y repetir cada 3-5 min Buscar y tratar causas reversibles

Figura 1. Algoritmo de actuación ante una parada cardiorrespiratoria. 386

RCP hasta 3 min

Reanimación cardiopulmonar

TABLA I Causas de parada cardiorrespiratoria

Parada respiratoria

Parada cardiaca

Ahogamiento por inmersión Ictus Obstrucción de vía aérea por cuerpo extraño Inhalación de humo Epiglotitis Sobredosis de drogas Electrocución Traumatismos Infarto agudo de miocardio Lesiones por fuego Coma de cualquier causa

Fibrilación ventricular Taquicardia ventricular Asistolia Disociación electromecánica

2. INDICACIONES PARA INICIAR LA REANIMACIÓN CARDIOPULMONAR

La reanimación cardiopulmonar debe iniciarse siempre ante una PCR salvo en las siguientes situaciones: 1. La PCR es el evento final de muerte natural por envejecimiento biológico o evolución terminal de una enfermedad crónica incurable. 2. El médico responsable del enfermo ha expresado por escrito la indicación de no reanimar por la naturaleza de la enfermedad que padece el enfermo. 3. El enfermo presenta signos evidentes de muerte como son rigidez, livideces cadavéricas, etc. 4. El paciente ha expresado al médico, a su familia o a su representante legal su deseo de no ser reanimado, estando en perfecto uso de sus facultades mentales. Este deseo puede haber sido expresado verbalmente o por escrito, con testigos. 5. Si la situación de PCR lleva más de 10 minutos sin que se hayan iniciado maniobras de RCP salvo en caso de hipotermia, ahogamiento, intoxicación por drogas o PCR en niños, en los que el tiempo debe ampliarse. Si el paciente es un potencial donante de órganos puede iniciarse la RCP hasta decidir sobre la donación. Si se des-

conoce el tiempo transcurrido desde el inicio de la PCR debe iniciarse la RCP. 6. Si la RCP supone un grave riesgo para el reanimador. 7. Si la RCP va a retrasar la atención a otras víctimas con mayores posibilidades de supervivencia, en caso de catástrofes. 8. Cuando el enfermo llega al hospital y la RCP realizada extrahospitalariamente no ha tenido éxito. En determinadas circunstancias la indicación no está clara y en este sentido se deben valorar las posibilidades de supervivencia, que dependen de los siguientes factores7: a) El tiempo transcurrido entre el inicio de la PCR y el comienzo de la PCR. b) La calidad de la RCP realizada. La supervivencia está en estrecha relación con la calidad de la RCP extrahospitalaria, de forma que si ésta no ha sido adecuada no está indicado continuar al llegar el enfermo al hospital8. c) El ritmo cardiaco. La supervivencia es mayor en casos de fibrilación auricular o taquicardia ventricular sin pulso y menor cuando hay asistolia o disociación electromecánica. d) La enfermedad de base que presente el paciente. Debe esperarse una mala respuesta cuando hay carcinomatosis, accidente cere387

Procedimientos y terapéuticas

brovascular agudo, sepsis, neumonía, insuficiencia renal aguda o edad avanzada. En ancianos y en pacientes ingresados en hospitales de larga estancia la tasa de supervivencia es próxima al 0%9. 3. REANIMACIÓN CARDIOPULMONAR BÁSICA2,3,10

Consiste en garantizar la ABC (airway-vía aérea, breath-respiración, circulation-circulación). Debe seguir los siguientes pasos: 1. Reconocimiento de la inconsciencia. Hay que confirmar si el paciente está o no inconsciente estimulándole mediante estímulos auditivos y/o dolorosos. Si responde se le deja en la misma posición, evitando situaciones peligrosas. Si no responde se colocará en un lugar seguro sobre una superficie dura en decúbito supino. 2. Comprobar si hay respiración, si el enfermo está inconsciente. Para ello hay que observar si hay movimientos respiratorios del tórax y si se oye respiración o se nota la salida de aire al acercar nuestra mejilla a la boca del paciente. Si hay respiración se colocará al paciente en posición de seguridad, tumbado lateralmente con la mano del brazo que queda arriba colocada debajo de la mejilla, a modo de almohada 3. Permeabilizar vía aérea. Si no hay respiración hay que dejar permeable la vía aérea retirando cualquier cuerpo extraño que se vea (no retirar dentadura postiza si está bien colocada) y extender la cabeza mediante la maniobra frente-mentón, que consiste en apoyar la palma de una mano en la frente para llevar la cabeza hacia atrás, extendiendo el cuello; con dos o tres dedos de la otra mano, colocados justo debajo del mentón, ayudamos a esta extensión del cuello empujando en la misma dirección la mandíbula. Si se sospecha lesión cervical en lugar de frente-mentón debe hacerse la triple maniobra, traccionando hacia delante la mandíbula hasta subluxarla, manteniendo el cuello recto. Si después de dejar permeable la vía aérea la persona inconsciente comienza a respirar se deja en 388

posición de seguridad. Una situación especial es la asfixia por obstrucción. Si es parcial el paciente está inquieto, con tos y ocasionalmente inspiración sibilante. En la obstrucción completa el enfermo no puede hablar, toser ni respirar y acaba perdiendo el conocimiento. Si está consciente hay que abrazarle por detrás para que se incline, de forma que la cabeza quede por debajo del tórax y entonces dar hasta cinco palmadas en la espalda, entre los omóplatos. Si la obstrucción persiste se hará la maniobra de Heimlich. Si el enfermo está inconsciente se puede intentar hacer compresiones abdominales en epigastrio con el talón de la mano en dirección cefálica o continuar con la secuencia de RCP, ya que las compresiones torácicas del masaje cardiaco pueden expulsar el cuerpo extraño de la vía aérea. 4. Ventilar. Si no respira se deben hacer a continuación dos insuflaciones. Para ello hay que tapar la nariz del paciente, apretando con los dedos índice y pulgar de una mano las alas de la nariz y adaptando nuestra boca a la suya para que todo el aire entre en su aparato respiratorio. Si se dispone de mascarilla facial se ventilará a través de ella, si el enfermo tiene una traqueostomía, la insuflación de aire se hará a través del orificio. El volumen insuflado debe ser de10 ml/kg, sin oxígeno suplementario, y 6-7 ml/kg, con suplemento de oxígeno. Si hay dificultad para la entrada de aire se debe descartar la existencia de un cuerpo extraño que obstruya la vía aérea. 5. Activar el servicio de emergencias. En las recomendaciones americanas la ayuda se debe pedir en cuanto se reconozca la existencia de inconsciencia. En las recomendaciones europeas la ayuda se pide en este momento, si sólo hay un reanimador. Es importante no olvidar que, cuando hablemos, debemos decir que el enfermo tiene una parada respiratoria, que hay que indicar la dirección donde estamos y esperar que cuelguen el teléfono antes de que lo hagamos nosotros por si acaso no han entendido bien la dirección. Si es necesario abandonar al paciente para hacer la llamada porque no haya otra persona, no hay

Reanimación cardiopulmonar

que dudar en hacerlo. Sin embargo, la petición de ayuda se retrasará hasta hacer al menos un minuto de RCP en caso de que la PCR se deba a traumatismo, ahogamiento por inmersión, asfixia por cuerpo extraño, intoxicación por drogas o si es un niño menor de ocho años. 6. Comprobar si existe pulso carotídeo, sin perder más de 10 segundos en buscarlo. 7. Si no se palpa pulso se iniciará masaje cardiaco externo colocando el talón de una mano sobre el esternón, 2-3 cm por encima de donde la última costilla se une al esternón. La otra mano se coloca encima de la que hemos puesto sobre el esternón y, con los brazos rectos y perpendiculares, hacemos compresiones del tórax, deprimiéndolo 4-5 cm a un ritmo de 100 por minuto. Deben hacerse 15 compresiones seguidas y dos insuflaciones boca-boca, alternando este esquema hasta que llegue la ayuda que hemos solicitado. La reanimación se mantendrá hasta que sea posible hacer una RCP avanzada. Cada cinco ciclos de masaje-ventilación, sin interrumpir las maniobras, se comprobará si existe pulso, en cuyo caso se suspenderá el masaje, manteniendo la ventilación hasta que haya respiración espontánea. 4. REANIMACIÓN CARDIOPULMONAR AVANZADA2,4,10

La RCP avanzada persigue el tratamiento definitivo de la PCR mientras se consigue la restauración de respiración y circulación espontáneas. Complementa la ABC de la RCP básica añadiendo la D (vía venosa y administración de fármacos), E (monitorización electrocardiográfica) y F (desfibrilación, ante la presencia de una fibrilación ventricular, y protocolos específicos para cada causa de PCR). Los pasos a seguir, después de la RCP básica son: 1. Monitorización electrocardiográfica mediante la colocación de las palas del desfibrilador. Podemos encontrarnos con dos posibilidades: ritmo desfibrilable (fibrilación ventricular o taquicardia ventricular

sin pulso) y ritmo no desfibrilable (asistolia o disociación electromecánica). Si el enfermo está monitorizado y observamos una fibrilación ventricular puede intentarse la reversión mediante un golpe fuerte y seco sobre el esternón. 2. Desfibrilación, si hay fibrilación ventricular o taquicardia ventricular sin pulso. Se aplica una descarga de 200 julios. Si no son efectivos se repite otra de 200 y si es inefectiva, otra de 360 julios. 3. Optimización de la vía aérea. Debe colocarse una cánula tipo güedell y ventilar mediante mascarilla facial y balón autohinchable, tipo ambú, con suplemento de oxígeno. Si se tiene experiencia debe hacerse intubación endotraqueal. Si no se es experto es preferible continuar con la ventilación a través de mascarilla facial. 4. Se continuará con el masaje cardiaco. Se mantiene la proporción compresión-ventilación en 15:2 salvo que se haya hecho intubación endotraqueal. En este caso se puede pasar a 5:1. 5. Canalización de una vía venosa periférica por una tercera persona (las otras dos hacen la ventilación y el masaje cardiaco). Sólo si se tiene experiencia se debe canalizar una vía venosa central. Si no es posible canalizar ninguna vía se pueden administrar los fármacos por el tubo endotraqueal en dosis tres veces superiores a las indicadas por vía venosa. Después de introducir un fármaco en la vía venosa periférica se administran 20 cc de suero salino y se eleva la extremidad para facilitar la circulación sistémica del fármaco. 6. Administración de fármacos. Los fármacos fundamentales en la RCP pueden clasificarse en tres grupos: 1) Los que administraremos en todos los casos de RCP: – Oxígeno: Se ha de administrar desde las primeras fases de la RCP y a la concentración más alta posible. – Adrenalina: 1 mg i.v. cada 3 minutos mientras dure la RCP. – Bicarbonato 1 Molar (1 cc = 1 mEq): Cuando llevemos más de 10 minutos de RCP o se detecte acidosis metabó389

Procedimientos y terapéuticas

Fibrilación ventricular (FV) o taquicardia ventricular (TV) sin pulso

RCP básica y desfibrilación Comprobar inconsciencia Activar el sistema de emergencia Solicitar un desfibrilador A: Permeabilizar vía aérea B: Ventilar C: Masaje cardiaco D: Desfibrilar si FV o TV sin pulso hastra tres veces (200 J, 200 J, 360 J), si es necesario

Persiste o recurre FV o TV sin pulso después de tres choques

RCP avanzada A: Colocar cánula o tubo endotraqueal B: Comprobar la situación de la cánula o tubo B: Asegurar la cánula o tubo B: Confirmar que la oxigenación y ventilación son efectivas C: Canalizar una vena C: Identificar el ritmo. Monitorizar C: Administrar el antiarrítmico apropiado D: Identificar y tratar las causas reversibles

Adrenalina, 1 mg i.v. y repetir cada 3-5 minutos o Vasopresina 40 U i.v., una sola vez

Volver a desfibrilar con 360 J

Valorar antiarrítmicos (amiodarona, magnesio, procainamida) Valorar buffers

Volver a desfibrilar

Figura 2. Algoritmo de actuación ante una fibrilación ventricular o taquicardia ventricular sin pulso.

lica en la gasometría (pH < 7,10). Dosis 1 mEq/kg. 2) Los que administraremos según la actividad eléctrica que muestre el monitor: – Amiodarona: En casos de fibrilación refractaria a los tres primeros cho390

ques y siempre después de la adrenalina. Dosis inicial de 300 mg, y una segunda dosis de 150 mg 10 minutos después. – Atropina: En casos de asistolia o disociación electromecánica con frecuencia cardiaca lenta. Dosis única

Reanimación cardiopulmonar

Asistolia

RCP avanzada A: Colocar cánula o tubo endotraqueal B: Comprobar la situación de la cánula o tubo B: Asegurar la cánula o tubo B: Confirmar que la oxigenación y ventilación son efectivas C: Confirmar asistolia C: Canalizar una vena C: Identificar el ritmo. Monitorizar C: Administrar el antiarrítmico apropiado D: Identificar y tratar las causas reversibles

Marcapasos transcutáneo

Adrenalina, 1 mg i.v. y repetir cada 3-5 minutos

Atropina 1 mg i.v., repetir cada 3-5 minutos hasta un total de 0,04 mg/kg

Persiste la asistolia ¿Detener la RCP? ¿Valorar la calidad de la RCP? ¿Existen datos clínicos atípicos? ¿Existen protocolos para la interrupción?

Figura 3. Algoritmo de actuación ante una asistolia.

intravenosa de 3 mg o intratraqueal de 6 mg. – Lidocaína: En casos de fibrilación ventricular refractaria a los tres primeros choques y siempre después de la adrenalina y sólo en aquellas situaciones en las que no dispongamos de

amiodarona. Dosis de 1,5 mg/kg repetida hasta 3 mg/kg. – Vasopresina: En fibrilación ventricular refractaria en pacientes con shock. Puede ser útil en asistolia y disociación electromecánica. La dosis es de 40 unidades i.v. 391

Procedimientos y terapéuticas

Disociación electromecánica (DEM) (ritmo en monitor sin pulso detectable)

Revisar las causas más frecuentes Hipovolemia Tabletas (intoxicación, drogas) Hipoxia Taponamiento cardiaco Hidrogeniones (acidosis) Tensión, neumotórax a Hiper/hipocaliemia Trombosis coronaria (s. coronario agudo) Hipotermia Trombosis pulmonar (embolia)

Adrenalina, 1 mg i.v. y repetir cada 3-5 minutos

Atropina 1 mg i.v., si ritmo lento repetir cada 3-5 minutos hasta un total de 0,04 mg/kg

Figura 4. Algoritmo de actuación ante una disociación electromecánica.

3) Los que administraremos para tratar causas responsables de PCR: – Bicarbonato 1 Molar. En casos de acidosis metabólica causante de PCR, intoxicación por antidepresivos tricí392

clicos, por barbitúricos y PCR producida por hiperpotasemia. – Cloruro cálcico: En casos de PCR producida por sobredosis de antagonistas de calcio, hipermagnesemia,

Reanimación cardiopulmonar

Supuesta inconsciencia No

Sí

Consciente

Abrir vía aérea Extracción de cuerpos extraños Maniobra mentón-frente Triple maniobra si se sospecha lesión cervical

Sí

Ventila

Ventilar (2 insuflaciones efectivas) En menores de 1 año: boca a boca-nariz En mayores de 1 año: boca-boca

Sí

Si no moviliza el tórax: Reajustar apertura de vía aérea Realice hasta 5 intentos Sospechar obstrucción por cuerpo extraño

Tiene pulso En menores de 1 año: braquial En mayores de 1 año: carotídeo

Maniobras de desobstrucción

Masaje cardiaco Menores de 1 año: con 2 dedos, 1 cm por debajo de la línea intermamilar Mayores de 1 año: talón de la mano en tercio inferior del esternón

No, o menos de 60 lpm en menores de 1 año

Sí

Disociación electromecánica

Vía venosa, intraósea o a través de tubo OT Adrenalina 0,01 mg/kg i.v.; 0,1 mg/kg intratraqueal Líquidos: 20 ml/kg

Disponibilidad de equipamiento para RCP avanzada

Fibrilación ventricular o taquicardia ventricular sin pulso

Ventilar-intubar Oxígeno 100%

Vía venosa, intraósea o a través de tubo OT

Desfibrilar 2 J/kg Desfibrilar 2 J/kg Desfibrilar 4 J/kg

Adrenalina 0,01 mg/kg i.v.; 0,1 mg/kg intratraqueal

Adrenalina 0,01 mg/kg de peso

Desfibrilar 4 J/kg Desfibrilar 4 J/kg Desfibrilar 4 J/kg

Descartar: hipotermia intoxicaciones alt. electrolíticas

Asistolia o bradicardia severa

Ventilar-intubar Oxígeno 100%

Continuar RCP básica Tanto 1 como 2 reanimadores: > 8años: 15/2 < 8 años: 5/1 100 compresiones/ minuto

Vía venosa, intraósea o a través de tubo OT Adrenalina 0,01 mg/kg de peso

Después de 1 minuto, llamar al sistema de emergencias

RCP, 1 minuto

RCP, 3 minutos

Adrenalina 0,01 mg/kg de peso

Adrenalina 0,01 mg/kg i.v.; 0,1 mg/kg intratraqueal

Valorar líquidos bicarbonato, 1 mEq/kg (dosis posteriores cada 10’o si el pH < 7,10)

RCP, 3 minutos

Valorar: hipovolemia, neumotórax, taponamiento, intoxicación, hipotermia, alt. electrolíticas, hipoxia, TEP

Posición de seguridad

*Valorar, después de tres tandas, el uso de bicarbonato 1 mEq/kg, amiodarona 5 mg IV en bolo, lidocaína 1 mg/kg, magnesio 25-50 mg/kg (torsade de pointes).

Figura 5. Algoritmo de reanimación cardiopulmonar pediátrica. 393

Procedimientos y terapéuticas

hiperpotasemia y/o hipocalcemia. Dosis de 3-5 mg/kg repetida hasta dosis total de 1 gramo. – Naloxona en la parada respiratoria por sobredosis de opioides: 0,8 mg i.v. 7. Protocolos de actuación específica. La actuación recomendada en el caso de fibrilación ventricular/taquicardia ventricular sin pulso, asistolia y disociación electromecánica aparece en los algoritmos de las Figuras 2, 3 y 4. 5. REANIMACIÓN CARDIOPULMONAR PEDIÁTRICA

En el algoritmo aparece el esquema recomendado de actuación en una PCR en un niño (Fig. 5). Las diferencias fundamentales con la RCP del adulto son las siguientes: 1. La causa más frecuente es un problema inicialmente respiratorio. Por ello hay que hacer RCP durante un minuto antes de abandonar al paciente para pedir ayuda. Si se sospecha que la causa es una arritmia porque el niño sea un cardiópata conocido, sí es necesario pedir ayuda después de comprobar la ausencia de respiración espontánea. 2. A efectos de RCP el niño mayor de 8 años debe considerarse como un adulto. Por debajo de esa edad, es diferente la consideración del niño mayor o menor de un año. 3. Para dejar permeable la vía aérea hay que hacer sólo una leve extensión de cuello. 4. La ventilación se hará abarcando con la boca del reanimador la nariz y boca del niño. 5. En el niño pequeño es difícil palpar pulso carotídeo, por lo que la presencia o ausencia de pulso debe buscarse en la arteria braquial abrazando el brazo con la mano. 6. El masaje se hará con los dedos índice y medio apoyados perpendicularmente sobre la parte inferior del esternón. Si hay dos reanimadores, el masaje del niño pequeño se hace mejor abrazando el tórax del niño con las dos manos y haciendo el masaje con los 394

dos pulgares, mientras los otros ocho dedos están situados a la espalda. En mayores de un año el masaje se hace con el talón de una mano. 7. La relación compresión/ventilación es 5/1, tanto con uno como con dos reanimadores. 6. REANIMACIÓN CARDIOPULMONAR EN LA MUJER EMBARAZADA2,11

Las aspectos diferenciales que deben tenerse presentes en una PCR que ocurra en una mujer embarazada son los siguientes: 1. La intubación endotraqueal y suplemento de oxígeno deban hacerse lo antes posible. 2. Colocar a la enferma con la parte derecha más elevada, para evitar la compresión de la cava por el útero. 3. Canalizar precozmente una vía venosa, evitando las femorales y safenas. 4. Hacer cesaria perimortem antes de los 5 minutos de la muerte materna, si el feto tiene más de 20 semanas. 5. Valorar masaje cardiaco abierto en los 15 minutos siguientes a la muerte materna. 7. ¿CUÁNDO SUSPENDER LA REANIMACIÓN CARDIOPULMONAR?

La RCP debe interrumpirse en los siguientes casos: 1. Si hay signos de respiración y circulación espontáneas. 2. Si, después de iniciada la RCP, conocemos que la PCR sobrevino como consecuencia del proceso natural de envejecimiento o evento final de una enfermedad terminal. 3. Si transcurren más de 15 minutos en asistolia refractaria. 4. Si transcurren más de 30 minutos desde el inicio de la RCP básica, sin iniciar la RCP avanzada y ésta no se va a poder hacer. Este motivo no es válido en caso de PCR en niños, hipotermia, ahogamiento e intoxicación por drogas, en los que la RCP debe

Reanimación cardiopulmonar

prolongarse por más tiempo antes de considerar que ha fracasado. 5. Si el reanimador está exhausto y no va a llegar ayuda. 6. Cuando se considera que la situación es irreversible por falta de respuesta a pesar de una correcta aplicación de la RCP. En este aspecto es importante tener en cuenta las posibilidades de supervivencia comentadas en el apartado 1d). 7. Cuando, habiéndose iniciado la RCP, se conoce el deseo del paciente de no ser reanimado. BIBLIOGRAFÍA 1. Advanced Life Support Working Group of the European Resuscitation Council. The 1998 European Resuscitation Council guidelines for advanced life support. Resuscitation 1998; 37:81-90. 2. American Heart Association in collaboration with the International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR). Guidelines 2000 por Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care. An International Consensus on Science. Circulation 2000;102 (supl):I1-I382. 3. Handley AJ, Monsieurs KG, Bossaert LL. Recomendaciones del año 2000 del European Resuscitation Council para el soporte vital básico en adultos. Med Clin (Barna) 2002; 118:385-390.

4. Latorre F, Nolan J, Roertson C, et al. Recomendaciones del año 2000 del European Resuscitation Council para el soporte vital avanzado en adultos. Med Clin (Barna) 2002; 118:463-471. 5. Monsieurs KG, Handley AJ, Bossaert LL. Recomendaciones del año 2000 del European Resuscitation Council para la desfibrilación externa automática. Med Clin (Barna) 2002; 118:421422. 6. Ayuso Baptista F, Jiménez Moral G, et al. Nuevos horizontes frente a la muerte súbita cardiaca: la desfibrilación externa semiautomática. Emergencias 2003; 15:36-48. 7. Marco CA. Ethical issues of resuscitation. En: Tintinalli JE, Kelen GD, Stapczunski JS Emergency Medicine. 6º ed. New York. McGrawHill. 2004. págs. 99-10. 8. Kusma M, Maata T, Repo J. Cardiac rest witnesses by EMS personnel in a multitiered system: Epidemiology and outcome. Am J Emerg Med 1998; 16:12-19. 9. Awoke S, Mouton CP, Parrott M. Outcome of skilled cardiopulmonary resuscitation in a longterm-care facility: Futile therapy? Am J Geriatr Soc 1992; 40:593-598. 10. Chamorro Jambrina C, Pardo Rey C, Silva Obregón JA. Parada cardiorrespiratoria. En: Moya Mir MS. Normas de actuación en Urgencias. Madrid. Panamericana. 2000. págs. 125-133. 11. Datner EM, Promes SB. Resuscitation issues in pregnancy. En: Tintinalli JE, Kelen GD, Stapczunski JS. Emergency Medicine. 6.ª ed. New York. McGraw-Hill. 2004. págs. 94-99.

395

Procedimientos y terapéuticas

396

Sección II 20

Drenaje y biopsia pleurales M.ª Victoria Villena Garrido

1. INTRODUCCIÓN

La toracocentesis diagnóstica y la biopsia pleural son técnicas habituales en el estudio del derrame pleural. La toracocentesis puede ser de utilidad diagnóstica en el 75% de los pacientes con derrame pleural, estableciendo directamente el diagnóstico en el 18% de ellos1. La rentabilidad de cada uno de los parámetros se desarrolla en otro capítulo de este libro; igualmente, nos referiremos aquí sólo a la biopsia pleural cerrada, ya que en otros capítulos se tratará la obtenida por toracoscopia o toracotomía. La biopsia pleural es útil principalmente en el diagnóstico de tumores o tuberculosis, si bien ocasionalmente puede establecer el diagnóstico en otras enfermedades, como el lupus eritematoso sistémico o la amiloidosis pleural. Su rentabilidad depende de la experiencia del operador2,3. La sensibilidad para el diagnóstico de neoplasia oscila aproximadamente entre 44 y 65%, en la mayoría de los estudios4,5, manteniendo dicha rentabilidad también para el mesotelioma pleural en algunas series6, siendo de gran utilidad la utilización de técnicas de inmunohistoquímica7. Para la tuberculosis la sensibilidad aumenta hasta alrededor del 80-90%4,5. Las complicaciones de relevancia clínica son poco frecuen-

tes, y dependen de la experiencia del facultativo3,8. 2. TORACOCENTESIS DIAGNÓSTICA

La toracocentesis es la extracción de líquido pleural con una aguja introducida transparietalmente, con fines diagnósticos o terapéuticos. 2.1. Indicaciones y contraindicaciones

La toracocentesis diagnóstica está indicada en los pacientes con derrame pleural. Para su realización se aconseja que exista al menos 1 cm de distancia entre el borde horizontal del derrame y la pared torácica en la radiografía de tórax en decúbito homolateral, o utilizar la ecografía como guía para la punción. En ocasiones se debe realizar de forma urgente, lo que dependerá de la sospecha etiológica (principalmente cuando se sospeche empiema o hemotórax), así como de la experiencia del médico, el tamaño del derrame y los medios disponibles. No existen contraindicaciones absolutas excepto la negativa del paciente. Entre las contraindicaciones relativas están las alteraciones no corregibles de la coagulación, si bien con agujas de pequeño calibre no se ha descrito 397

Procedimientos y terapéuticas

TABLA I Materiales utilizados en toracocentesis y biopsia pleural

Material necesario Anestesia Jeringa de 10 ml Aguja i.m. Lidocaína o mepivacaína al 1 ó 2% Premedicación Atropina Técnica Aguja i.m. Jeringas 20-50 ml Llave de tres pasos Angiocatéter/aguja t. evacuadora Sistema de vacío Sistema de suero estéril Suero salino estéril Manómetro Aguja biopsia pleural Otros materiales Povidona yodada Paño estéril Guantes y gasas estériles Esparadrapo o apósito adhesivo

Toracocentesis diagnóstica

Toracocentesis evacuadora

Biopsia pleural

Medida presión pleural

X X X

X X X X X

X 2 X X 2 X X X

X X X X

t, toracocentesis. *, opcional.

aumento de sangrado con cifras de plaquetas superiores a 50.000 plaquetas/mm3, o con un tiempo de protrombina doble de lo normal9. En pacientes con insuficiencia renal se deben extremar los cuidados, ya que existe mayor tendencia al sangrado por esta técnica9. Se debe evitar la punción en zonas cutáneas con infecciones, como herpes o pioderma. La ventilación mecánica tampoco constituye una contraindicación si se precisa la técnica10. 2.2. Descripción de la técnica

Primeramente se debe comentar el procedimiento con el paciente, sus indicaciones y posibles complicaciones, y obtener el consentimiento informado. Los materiales necesarios para la 398

toracocentesis se muestran en la Tabla I. La premedicación con atropina o sedación sólo es necesaria de forma excepcional. La toracocentesis se realiza habitualmente con el paciente sentado, con la espalda recta y con los brazos cruzados y formando un ángulo de unos 80º-90º con el tórax, apoyado en una caja o almohada situada en una mesa. Con ello se consigue que el diafragma descienda, que se amplíen los espacios intercostales, y que se eleven ligeramente las escápulas. Si el paciente está sentado en la cama, se recomienda poner algún objeto para facilitar que apoye los pies. Si no es posible sentar al paciente en una silla o en la cama por su mala situación general, se puede realizar en la cama, elevando el cabecero a 90º, puncionando en la línea media axilar, o con el pacien-

Drenaje y biopsia pleurales

te en decúbito homolateral al derrame, con la espalda al borde de la cama, realizando la punción en la parte más inferior. En primer lugar se localiza la zona del derrame con la auscultación y percusión, o con ayuda de la ecografía torácica. Se debe realizar la punción uno o dos espacios intercostales por debajo de la línea superior del derrame. En derrames pequeños, si no se dispone de ecografía, es útil marcar la altura del hemidiafragma contralateral por auscultación y realizar la punción en el hemitórax del derrame ligeramente por encima de la marca, si no existen datos en la radiografía de tórax que hagan sospechar una posición anómala de alguno de los hemidiafragmas. Es recomendable elegir un punto alejado de la columna vertebral, donde se identifiquen claramente los espacios intercostales. Tras preparar un campo estéril y aplicar povidona yodada en la piel, se procede a anestesiar la zona de punción, desde la piel hacia el espacio pleural. Se debe penetrar con la aguja perpendicular al tórax, alcanzando el espacio pleural por el borde superior de una costilla para no lacerar el paquete vasculonervioso, y evitar introducir el anestésico local intravascularmente, mediante una aspiración que confirme la ausencia de salida de sangre antes de cada bolo de anestesia. Es recomendable aplicar la anestesia principalmente en piel y tejido subcutáneo y en la zona cercana a la pleura, ya que los planos musculares intermedios son menos sensibles al dolor. Posteriormente, se introduce otra aguja intramuscular con otra jeringa por el mismo orificio, efectuando aspiración continua hasta obtener líquido pleural; no se debe continuar su introducción por el riesgo de lacerar el pulmón si el derrame es de escasa cuantía. Excepcionalmente, en sujetos muy obesos, la aguja intramuscular no tiene longitud suficiente para alcanzar el espacio pleural, y se puede utilizar un angiocatéter. Sin embargo, si no se obtiene líquido, es más frecuente que se deba a una elección errónea del punto de punción, por lo que introducir un angiocatéter puede incrementar la posibilidad de complicaciones. Se recomienda interponer una llave de tres pasos entre la aguja y la jeringa, lo que permite cambiar de jeringas sin modificar la situación de la aguja.

En ocasiones se puede realizar la toracocentesis sin anestesia, procurando movilizar lo menos posible la aguja una vez alcanzado el espacio pleural. No es recomendable en ningún caso movilizar la aguja en el plano lateral o vertical una vez introducida en el tórax. Una vez obtenido el líquido pleural, se retira la aguja y se coloca un apósito en el lugar de la punción. El material recogido se envía inmediatamente a los laboratorios correspondientes en las condiciones descritas en la Tabla II. 2.3. Complicaciones

Si la técnica se realiza correctamente, las complicaciones son poco frecuentes. Destacan las siguientes: 2.3.1. Neumotórax

En la toracocentesis diagnóstica es poco frecuente. Puede ser por laceración del pulmón, en cuyo caso puede ser necesaria la colocación de un tubo de drenaje torácico, o por entrada de aire desde el exterior, en cuyo caso suele ser pequeño. Dada su baja frecuencia, no es necesario realizar de forma sistemática una radiografía de tórax después de la toracocentesis11,12, a no ser que no se haya obtenido líquido, que haya dejado de salir el mismo, o que se haya comenzado a aspirar aire del tórax en la jeringa. 2.3.2. Hemotórax

Es poco frecuente, y suele ser por lesión de un vaso intercostal o de vasos de tractos fibrosos vascularizados. 2.3.3. Punción de órganos abdominales como hígado, bazo o riñón 2.3.4. Infección de la cavidad pleural

Si se realiza la técnica en las condiciones de asepsia habitual, es muy poco frecuente. 2.3.5. Siembra tumoral en el trayecto de punción

Es poco frecuente excepto en el mesotelioma pleural. 2.3.6. Sensación de mareo

Puede ser por un reflejo vasovagal, que se evita con la inyección subcutánea de atropina, 399

Procedimientos y terapéuticas

TABLA II Muestras recogidas en toracocentesis y biopsia pleural

Muestras Laboratorio bioquímica Bioquímica: proteínas, glucosa, LDH, colesterol*, triglicéridos*

Toracocentesis diagnóstica

Biopsia pleural

Tubo seco o con heparina

Células: recuento y fórmula leucocitaria, hematocrito*

Tubo con EDTA (tubo tapón rosa)

pH ADA*, IFNG*, ANA*, otros*

Jeringa con heparina en anaerobiosis Tubo seco

Laboratorio microbiología Gram* Cultivo aerobios y anaerobios*

Tubo sin heparina Botellas de hemocultivo

Cultivo hongos*

Tubo sin heparina

Tejido en suero salino

Baciloscopia y cultivo de Löwenstein

Frasco con 100 ml sin heparina

Tejido en suero salino

Anatomía patológica Muestra para citología y otros estudios citológicos Tejido para histología

Tubo heparinizado Tejido en formol o en fresco

ADA, adenosín desaminasa; ANA, anticuerpos antinucleares; IFNG, interferón gamma; *, opcionales.

0,5-1 mg, media hora antes de la técnica, o por ansiedad, con un mecanismo de vasodilatación periférica, que mejora en posición de Trendelenburg. Para evitar el mareo suele ser muy eficaz conversar con el paciente y transmitirle una sensación de seguridad, y la colaboración del personal de enfermería para mantener su atención sobre otros temas.

cardiovasculares: bradicardia, hipotensión o trastornos de la conducción, incluyendo fibrilación ventricular. 3. TORACOCENTESIS EVACUADORA Y DETERMINACIÓN DE LA PRESIÓN PLEURAL

2.3.7. Dolor en el lugar de la toracocentesis

Dolor irradiado al hombro homolateral si se alcanza el diafragma, o irradiado metaméricamente. 2.3.8. Complicaciones por la anestesia

Estas complicaciones son hipersensibilidad o toxicidad, si la dosis supera 15 ml de lidocaína o mepivacaína al 2%, o 30 ml al 1%. Esta toxicidad se puede manifestar en forma de alteraciones neurológicas: mareos, visión borrosa, temblor o convulsiones, o como alteraciones 400

3.1. Indicaciones y contraindicaciones

La toracocentesis evacuadora está indicada para evaluar el pulmón subyacente con técnicas de imagen o con broncoscopia, o mejorar la disnea en pacientes con derrame pleural importante. La determinación de la presión pleural está indicada con finalidad diagnóstica en los pacientes con sospecha de derrame pleural por pulmón atrapado, y para extraer grandes cantidades de líquido pleural dismi-

Drenaje y biopsia pleurales

Figura 1. Aguja de Garg para toracocentesis evacuadora, conectada con dos llaves de tres pasos. La aguja presenta orificios laterales además del terminal, tal como se puede apreciar en la ampliación de la porción distal. Para la determinación de la presión pleural se conecta el sistema del manómetro a la terminación lateral más cercana al paciente, el sistema conectado al vacío en la terminación lateral distal, y una jeringa a la terminación proximal.

nuyendo la posibilidad del edema ex-vacuo. Las contraindicaciones son similares a las de la toracocentesis diagnóstica, si bien se debe intentar corregir las alteraciones de la coagulación, ya que la aguja utilizada es habitualmente más gruesa. 3.2. Descripción de la técnica

La posición del paciente y el método de elección del sitio de punción son similares a la toracocentesis diagnóstica, si bien se suele seleccionar un punto ligeramente por encima del diafragma, y no cerca del límite superior del derrame. El material necesario se expone en la Tabla I. Se suele utilizar un angiocatéter o una aguja diseñada para toracocentesis evacuadora, y ocasionalmente la de biopsia pleural. Entre las agujas diseñadas para esta técnica se encuentran la de Garg (Fig. 1), la de Wang, o los catéteres de Pharmaseal, de Arrow-Clark o la aguja reutilizable de Boutin13. Para determinar la presión en el espacio pleural se necesitan además dos llaves de tres pasos y un dispositivo para medir la presión. Nosotros utilizamos el sistema y el manómetro de agua empleado para medir la presión venosa central, al que hemos modificado los valores de presión, desde –25 cmH2O a +10 cmH2O, considerando los valores extremos de presión pleural (Fig. 2)14.

Figura 2. Manómetro de agua utilizado para medir la presión pleural. 401

Procedimientos y terapéuticas

La aplicación de la anestesia y la técnica de punción son similares a las descritas para la toracocentesis diagnóstica. Para la toracocentesis evacuadora se recomienda penetrar en el tórax con la parte plástica y la metálica, y una vez alcanzado el espacio pleural, deslizar la parte plástica sobre la metálica hasta introducirla completamente. Se retira entonces el fiador metálico, y se conecta la parte plástica con una llave de tres pasos con una jeringa en su porción terminal, y un sistema de plástico que conecta con un sistema de vacío en la salida lateral. La jeringa en la porción terminal permite aspirar en momentos en que deja de salir líquido, y establecer la localización del problema (intra o extratorácica). Durante la aspiración, si se ha conectado la llave de tres pasos al vacío a través del sistema utilizado para la administración de sueros, la pinza de tornillo permite regular la velocidad de salida del líquido, que no debe ser elevada (salida de líquido a chorrito fino o goteo rápido). No se debe evacuar más de 1.000-1.500 ml por el riesgo de producir edema ex-vacuo15. En el caso de la toracocentesis evacuadora con determinación de la presión intrapleural, se conecta la aguja de toracocentesis con las dos llaves de tres pasos. La primera de ellas se conecta lateralmente con el sistema de medida de presión, tras purgarlo, en el que se acerca la pinza de tornillo a la llave de tres pasos. La segunda llave de tres pasos se conecta, mediante la vía de plástico para medicación intravenosa, al sistema de aspiración, acercando así mismo la pinza de tornillo a la llave de tres pasos. En la terminación proximal de la segunda llave de tres pasos se sitúa una jeringa (Fig. 1). Se realiza la punción con la misma técnica descrita previamente, y una vez desplazada la parte plástica hacia el interior del tórax, se retira el fiador metálico y se conecta la parte plástica con las dos llaves de tres pasos conectadas con los sistemas referidos. Se sitúa el 0 del manómetro a la altura del punto de punción. Para la medida de la presión pleural se sitúan las llaves de forma que el espacio pleural esté sólo conectado con el manómetro, y se espera a que la columna de agua descienda, hasta estabilizarse con la oscilación correspondiente a los movimientos respiratorios, que suele oscilar entre 1-2 cmH2O. Para evacuar el líquido pleural el 402

sistema de medida de presión pleural debe estar cerrado. Cuando se precise abrir o cerrar los sistemas de aspiración o medida de presión pleural, es suficiente con manipular las pinzas de tornillo de ambos sistemas. Se recomienda la toma de presiones pleurales al menos al comienzo, después de evacuados 500 y 1.000 ml de líquido pleural, y posteriormente cada 200 ml hasta extraer 2 litros, y cada 100 ml hasta la finalización de la toracocentesis. Si la indicación de la determinación de la presión pleural es la sospecha de pulmón atrapado, se debería medir la presión al comienzo y cada 50 ml de líquido aspirado. Se recomienda interrumpir la toracocentesis cuando el paciente presente síntomas relacionados con la extracción del líquido (tos, tirantez torácica, dolor torácico o en el hombro), la presión pleural alcance el valor de –20 cm H2O, o si no es posible la aspiración de más líquido pleural. 3.3. Complicaciones

La mayoría de las complicaciones asociadas son similares a las de la toracocentesis diagnóstica, aunque más frecuentes, por el mayor calibre de la aguja16. Es recomendable realizar una radiografía de tórax posteriormente para comprobar la cuantía del derrame y descartar algunas complicaciones. El neumotórax se produce en el 10-12% de los casos, pero sólo en el 1-2% se precisa la colocación de un tubo de drenaje torácico. Se debe sospechar si repentinamente cesa la salida de líquido pleural. El hemotórax, la punción de órganos abdominales, la infección de la cavidad pleural, o la siembra tumoral en el trayecto de punción se producen en menos del 1% de las ocasiones. El dolor torácico o mareo son más frecuentes, pero conllevan menor relevancia clínica. Otras complicaciones, como las descritas a continuación, son propias de la toracocentesis evacuadora. 3.3.1. Edema ex-vacuo

Se produce en las 24 horas posteriores a la toracocentesis. Se caracteriza por disnea e hipoxemia, y presenta una mortalidad del 20%. Habitualmente se ha descrito asociado a la extracción de más de 1.000-1.500 ml de líquido pleural, sin medir la presión pleural. No se co-

Drenaje y biopsia pleurales

noce la patogenia aunque existen hipótesis sobre un aumento de la permeabilidad capilar tisular originado por el daño pulmonar por la hipoxemia mantenida y la pérdida de surfactante pulmonar, o secundariamente al aumento brusco del flujo sanguíneo al descender rápidamente la presión intrapleural al evacuar el derrame pleural. Se han asociado además mecanismos inflamatorios, estando descrito el desarrollo de edema ex-vacuo contralateral17. La aparición de este edema se relacionaría por tanto con la presión intrapleural alcanzada, la velocidad de extracción y el tiempo de permanencia previo del derrame pleural. Con frecuencia requiere la utilización de ventilación mecánica hasta que remite el cuadro. 3.3.2. Hipovolemia

Se han descrito casos de colapso circulatorio tras la extracción de grandes cantidades de líquido pleural. 3.3.3. Hipoxemia mantenida durante las horas siguientes

Se produce por alteraciones en la ventilación-perfusión al expandir el parénquima pulmonar, se corrige con la administración de oxígeno, y su duración es inferior a 24 horas. 4. BIOPSIA PLEURAL 4.1. Indicaciones y contraindicaciones

La biopsia pleural está indicada en los pacientes con derrame pleural exudado de etiología no filiada, principalmente en aquellos con sospecha de derrame neoplásico o tuberculoso. En este punto nos referiremos a la biopsia pleural cerrada, mediante agujas. Su rentabilidad se relaciona más con la experiencia del facultativo que con la aguja seleccionada18-20. Se puede realizar dirigida con una tomografía axial computarizada21. Las contraindicaciones son también similares a las de la toracocentesis, principalmente la falta de colaboración del paciente, o las alteraciones no reversibles de la coagulación, y en pacientes con trombopenia inferior a 50.000 plaquetas o disfunción plaquetaria, como en la insuficiencia renal, se debe valorar la transfusión de plaquetas. En

pacientes con empiema tampoco se debe realizar la técnica, y en los que tengan infecciones de la piel, como herpes o pioderma, se debe evitar la zona afecta. Las complicaciones tienen una frecuencia relativamente baja, lo que permite que frecuentemente se realice de forma ambulatoria22. 4.2. Descripción de la técnica

La posición del paciente y la localización del punto para la punción son similares a las de la toracocentesis. Asimismo, la introducción de la aguja debe ser perpendicular al tórax, cerca del borde superior de una costilla. La técnica presenta peculiaridades en relación con la aguja utilizada. El número de tomas recomendado dependerá del tamaño y otras características de las mismas, pero en general se recomiendan al menos cuatro para el diagnóstico de neoplasias23, siendo suficiente una muestra de buena calidad para el diagnóstico de tuberculosis24. Cuando se retira finalmente la aguja, se debe masajear el tejido o dar un punto de sutura para evitar la fístula pleurocutánea. 4.2.1. Aguja de Abrams

Esta aguja consta de tres partes: un trócar externo hueco y romo, una cánula interna con un extremo distal cortante y un estilete sólido que actúa como fiador. El trócar tiene en su extremo distal una ventana en forma de gancho, y en la proximal un pivote que indica la posición de la ventana. Para su inserción en el tórax se realiza una pequeña incisión en la piel con una hoja de bisturí, ya que el extremo distal es romo. Se introducen el estilete en la cánula interna, y ésta en el trócar, con la abertura distal cerrada. Se introduce en el tórax, y cuando se alcanza el espacio pleural, lo que se nota al disminuir la resistencia, se retira el estilete estando la abertura cerrada y se conecta una jeringa; girando la cánula interna en sentido contrario a las agujas del reloj se puede obtener líquido pleural. Posteriormente, con el pivote del trócar en la parte inferior, se retira la aguja con aspiración constante, hasta que queda enganchada en la pleura parietal, y entonces se gira la cánula en sentido de las agujas del reloj para cerrar la ventana, notando una resistencia debido al tejido pleural en la abertura distal del trócar. 403

Procedimientos y terapéuticas

Una vez tomada la muestra, se puede retirar toda la aguja del tórax para obtener el trozo de tejido, o aspirar el tejido con una jeringa25. Al finalizar, se retira efectuando un masaje sobre los tejidos circundantes al punto de punción. 4.2.2. Aguja de Cope

La aguja de Cope consta de una cánula externa, que acaba en forma roma, un trócar hueco de extremo distal romo con forma de garfio distal, que permite la toma de la biopsia, un trócar hueco biselado en su extremo distal, y un estilete sólido o fiador (Fig. 3). Se introduce el estilete en el trócar hueco con bisel, y a su vez en la cánula externa. Se introducen en el tórax, y cuando se alcanza la cavidad pleural, lo que se percibe como una disminución en la resistencia a la progresión de la aguja, se retiran el fiador y el trócar hueco realizando una maniobra de Valsalva para evitar la entrada de aire, y se conecta una jeringa para comprobar la salida de líquido. A continuación, y con una nueva maniobra de Valsalva, se retira la jeringa y se introduce el trócar de biopsia. Con una ligera inclinación, se acerca el trócar de biopsia a la pleura, enganchando una parte, se aumenta la inclinación de la aguja y se tira suavemente del trócar

de biopsia, cortando la pieza de biopsia. Se vuelve a la posición horizontal, y de nuevo se cambia el trócar de biopsia por el trócar hueco biselado y el estilete, empleando la maniobra de Valsalva. Seguidamente se retira el tejido biopsiado de la parte distal del trócar de biopsia, para lo que se puede utilizar como ayuda una aguja subcutánea. El trócar de biopsia se puede insertar tantas veces como se considere necesario, según el número y características de las muestras extraídas. 4.2.3. Aguja de Castelain

Esta aguja consta de tres piezas: una cánula externa roma, un estilete sólido y un trócar de biopsia cerrado proximalmente. La técnica para la toma de biopsia es similar a la de la aguja de Cope. 4.2.4. Aguja de Ramel

Consta de tres piezas: una cánula externa roma, un trócar de biopsia similar al de la aguja de Cope, con un pequeño orificio terminal, y un trócar sólido con punta (Fig. 4). La cánula externa tiene una llave que al girar permite sacar cualquiera de los trócares, evitando la salida de líquido o la entrada de aire y haciendo innecesaria la maniobra de Valsalva. El

Figura 3. Aguja de Cope de biopsia pleural. Se muestra una aproximación de la parte distal del trócar de

biopsia. 404

Drenaje y biopsia pleurales

Figura 4. Aguja de Ramel de biopsia pleural. Se muestra una aproximación de la parte distal del trócar

de biopsia.

trócar de biopsia tiene también una llave que al estar abierta permite aspirar líquido con una jeringa conectada. Para introducir la aguja en el tórax, se utilizan la cánula externa y el trócar sólido con punta. Una vez en el espacio pleural, se retira el trócar sólido, girando la llave de la cánula externa, y se conecta con una jeringa, con la que tras girar de nuevo la llave, se comprueba la salida de líquido pleural. Se introduce parcialmente el trócar de biopsia, y de forma completa tras girar de nuevo la llave. La toma de la pieza de biopsia es similar a la utilizada con la aguja de Cope. Tras obtener cada muestra, se retira el trócar de biopsia y se gira la llave, extrayendo el tejido pleural de la punta del trócar. Se puede volver a introducir el trócar de biopsia tantas veces como se considere necesario. Al finalizar, se retira la cánula externa, efectuando un masaje sobre los tejidos circundantes al punto de punción. 4.3. Complicaciones

Las complicaciones son similares a las de la toracocentesis, pero más frecuentes y potencialmente graves, debido al mayor tamaño de

la aguja. Después de su realización se debe tomar una radiografía de tórax para descartar la existencia de complicaciones, que puede ser las que describimos a continuación. 4.3.1. Neumotórax

Se produce en el 3-15% de los casos. Si es por laceración del pulmón, es probable que se precise la colocación de un tubo de drenaje torácico. En otras ocasiones el neumotórax se debe a la entrada de aire desde el exterior, en cuyo caso la gravedad depende del tamaño del neumotórax. 4.3.2. Hemotórax

Es poco frecuente, en menos del 2% de los casos, y suele ser por lesión de un vaso intercostal o de vasos de tractos fibrosos vascularizados. 4.3.3. Laceración de órganos abdominales como hígado, bazo o riñón

En ocasiones puede ser grave, y ser necesaria la laparotomía por sangrado. 4.3.4. Infección de la cavidad pleural

Si se realiza la técnica en las condiciones de asepsia habitual, es muy poco frecuente. 405

Procedimientos y terapéuticas 4.3.5. Salida de líquido pleural a los tejidos alrededor del punto de punción

Aunque se produce con cierta frecuencia y en ocasiones es de gran tamaño, principalmente en derrames neoplásicos, se reabsorbe espontáneamente y no precisa de tratamiento específico. Se puede intentar prevenir con la colocación de un apósito ligeramente compresivo sobre el punto de punción. 4.3.6. Siembra tumoral en el trayecto de punción

Es frecuente en el mesotelioma pleural, por lo que está indicada la aplicación de radioterapia profiláctica en la zona de la punción. 4.3.7. Sensación de mareo

Similar a la toracocentesis, pero se presenta con mayor frecuencia. 4.3.8. Dolor en el lugar de la toracocentesis

Dolor irradiado al hombro homolateral si se toca el diafragma, o irradiado metaméricamente. 4.3.9. Otras complicaciones poco frecuentes son fiebre, tos o dolor abdominal

Excepcionalmente se ha descrito el embolismo aéreo, el enfisema subcutáneo o la rotura de la porción distal del trócar de biopsia con caída en el interior de la cavidad pleural26.

BIBLIOGRAFÍA 1. Collins TR, Sahn SA. Thoracentesis: Clinical value, complications. Technical problems, and patient experience. Chest 1987; 91:817-822. 2. Walshe ADP, Douglas JG, Kerr KM, et al. An audit of the clinical investigation of pleural effusion. Thorax 1992; 47: 734-737. 3. Bartter T, Mayo PD, Pratter MR, et al. Lower risk and higher yield for thoracentesis when performed by experienced operators. Chest 1993; 103:1873-1876. 4. Escudero Bueno C, García Clemente M, Cuesta Castro B, et al. Cytologic and bacteriologic analysis of fluid and pleural biopsy specimens with Cope’s Needle. Arch Intern Med 1990; 150:1190-1194. 5. Prakash UBS. Comparison of needle biopsy with cytologic analysis for the evaluation of pleural effusion: analysis of 414 cases. Mayo Clin Proc 1985; 60:158-164. 406

6. Beauchamp HD, Kundra NK, Aranson R, et al. The role of closed pleural needle biopsy in the diagnosis of malignant mesothelioma of the pleura. Chest 1992; 102:1110-1112. 7. González-Lois C, Ballestín C, Sotelo MT, et al. Combined use of novel epithelial (MOC-31) and mesothelial (HBME-1) immunohistochemical markers for optimal firts line diagnostic distinction between mesothelioma and metastatic carcinoma in pleural. Histopathology 2001; 38:528-534. 8. Gallo Marín F, Pascual Lledó F, Viejo Bañuelos JL. Complicaciones de la toracocentesis y de la biopsia pleural con aguja. Arch Bronconeumol 1993; 29:129-135. 9. McVay PA, Toy PT. Lack of increased bleeding after paracentesis and thoracentesis in patients with mild caogulation abnormalities. Transfusion 1991; 31:164-171. 10. McCartney JP, Adams JW, Hazard PB. Safety of thoracentesis in mechanically ventilated patients. Chest 1993; 103:1920-1921. 11. Petersen WG, Zimmerman R. Limited utility of chest radiograph after thoracentesis. Chest 2000; 117:1038-1042. 12. Alemán C, Alegre J, Armadans Ll, et al. The value of chest roentgenography in the diagnosis of pneumothorax after thoracentesis. Am J Med 1999; 107:340-343. 13. Colt H. Drainage and biopsy techniques. En: Light RW, ed. Textbook of pleural diseases. Arnold. Nueva York. 2003. págs. 481-497. 14. Villena V, López Encuentra A, Pozo Rodríguez F, et al. Measurement of pleural pressure during therapeutic thoracentesis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1534-1538. 15. Light RW. Physiological effects of pleural air or fluid. En: Light RW, ed. Textbook of pleural diseases. Arnold. Nueva York. 2003. págs. 45-55. 16. Xiol X, Castellote J, Cortes-Beut R, et al. Usefulness and complications of thoracentesis in cirrhotic patients. Am J Med 2001; 111:67-69. 17. Ragozzino MW, Greene R. Bilateral reexpansion pulmonary edema following unilateral pleurocentesis. Chest 1991; 99:506-508. 18. Morrone N, Algranti E, Barreto E. Pleural biopsy with Cope and Abrams needles. Chest 1987; 92: 1050-1052. 19. Ogirala RG, Agarwal V, Vizioli LD, et al. Comparison of the Raja and the Abrams pleural biopsy needles in patients with pleural effusion. Am Rev Respir Dis 1993; 147:1291-1294. 20. Walsh LJ, Mac Farlane JT, Manhire AR, et al. Audit of pleural biopsies: an argument for a pleural biopsy service. Respir Med 1994; 88:503-505. 21. Maskell NA, Gleeson FV, Davies RJO. Standard pleural biopsy versus CT-guided cutting-needle

Drenaje y biopsia pleurales

biopsy for diagnosing of malignant disease in pleural effusions: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:1326-1331. 22. Villena V, López Encuentra A, De Pablo A, et al. Diagnóstico ambulatorio de los pacientes que precisan biopsia pleural. Estudio de 100 casos consecutivos. Arch Bronconeumol 1997; 33:395-398. 23. Salyer WR, Eggleston JC, Erozan YS. Efficacy of pleural needle biopsy and pleural fluid cytopathology in the diagnosis of malignant neoplasm involving the pleura. Chest 1975; 67:536-539.

24. Jiménez D, Pérez Rodríguez E, Díaz G, et al. Determining the optimal number of specimens to obtain with needle pleural biopsy of the pleura. Respir Med 2002; 96:14-17. 25. Kirsch C, Kroe DM, Jensen WA, et al. A modified Abrams needle biopsy technique. Chest 1995; 108:982-986. 26. Fité E, Force Ll, Casarramona F, et al. Breakage and detachment of an Abrams needle in the pleural cavity during performance of a pleural biopsy. Chest 1989; 95:928-929.

407

Sección II 21.1

Broncoscopia Broncoscopia general Juan Castella Riera

1. INTRODUCCIÓN

La observación del interior de las vías aéreas inferiores con un sistema óptico se inició a finales del siglo pasado. Hoy, el procedimiento, de indicación difícil y poco frecuente en sus inicios, se ha convertido en un acto médico habitual, no sólo asistencial, sino también con exigencias docentes y un amplio potencial en investigación. La historia de los cambios experimentados por la broncoscopia es un proceso interesante desde los puntos de vista humano y tecnológico. En la Tabla I, se resumen algunos nombres, fechas y avances técnicos. En la actualidad, las indicaciones de la endoscopia bronquial abarcan casi la totalidad de la patología respiratoria, con contraindicaciones prácticamente inexistentes1-11. Los perfeccionamientos en la fabricación de broncoscopios (rígidos y flexibles) y en los métodos de anestesia (local con o sin sedación, general) aumentan continuamente las posibilidades de la broncoscopia y mejoran su tolerancia. Los endoscopistas deben aprovechar al máximo las nuevas aplicaciones y, al mismo tiempo, reducir a un mínimo el riesgo. Para ello, deben contar con amplios conocimientos en neumología y contar con la colaboración de profesionales de enfermería especializados. Los continuos cambios en la broncoscopia actual re-

presentan una serie de necesidades en personal, instalaciones e instrumental7,12. La técnica de la broncoscopia varía entre los diferentes hospitales; ello puede ser un estímulo para todos, pero siempre se deben satisfacer los criterios comúnmente aceptados de eficacia, tolerancia y morbilidad. Esta aseveración obliga a un riguroso control de calidad. El objetivo de este capítulo es la exposición de algunos problemas de la broncoscopia actual. Se hará especial hincapié en los aspectos no tratados en otros capítulos: actos médicos que deben preceder a la broncoscopia, aspectos técnicos, descripción e interpretación de los hallazgos endoscópicos, valoración de los resultados de las muestras diagnósticas, profilaxis y manejo de las complicaciones. No se tratarán en este capítulo ni el problema de los cuerpos extraños ni la moderna broncoscopia intervencionista. 2. INSTRUMENTAL

El instrumental broncoscópico experimenta continuas mejoras, tanto en la broncoscopia rígida como en los broncofibroscopios. La broncoscopia rígida es poco utilizada en la mayoría de hospitales. Sus indicaciones se limi409

Procedimientos y terapéuticas

TABLA I Historia de la broncoscopia. Algunas fechas importantes

1884 PIENIAZECK introduce un tubo rígido en los bronquios a través de un traqueostoma. 1885 O’DWYER utiliza un tubo de intubación en la estenosis laríngea de la difteria. 1895 KIERSTEIN realiza traqueoscopias por vía oral. 1897 KILLIAN practica las primeras broncoscopias regladas por via oral. Principios del siglo XX GUISEZ, BRÜNING, NEGUS y HASLINGER hacen broncoscopias con el enfermo sentado, fuente de luz proximal reflejada en un laringoscopio largo que se introduce en la tráquea, a través del cual se introducen tubos más largos hasta los ejes bronquiales. 1904 CHEVALIER-JACKSON diseña el broncoscopio autónomo (sin laringoscopio) con pequeña bombilla en su extremo distal. 1949 SOULAS y MOUNIER-KUHN publican el libro Bronchologie, aplicación de la broncoscopia al conjunto de la neumología. 1950-1960 CASTELLA ESCABROS y COLL COLOME en Barcelona, BLANCO RODRÍGUEZ y GUERRA SANZ en Madrid, celebran los Cursos teórico-prácticos de Broncología y Broncoscopia. La broncoscopia se convierte en una técnica plenamente neumológica. LEMOINE, FOURESTIER, DUBOIS DE MONTREYNAUD, HUZLY, ROSE, STRADLING y otros popularizan avances tecnológicos importantes. 1964 IKEDA promueve los primeros prototipos de broncofibroscopios. 1980 DUMON y TOTY inician las primeras experiencias de aplicación del láser, con lo que se inicia la broncoscopia intervencionista.

tan a la broncoscopia del niño y a la actual broncoscopia intervencionista. Los tubos y ópticas han alcanzado una gran perfección. Deben valorarse sus principales requisitos: a) tubos bronquiales de distinto calibre y longitud, aplicables desde el recién nacido al adulto, con entradas para sondas y aplicabilidad de las distintas modalidades de ventilación: en circuito cerrado o abierto, ya sea con jet (Fig. 1) o con alta frecuencia; b) los tubos traqueales pueden ser útiles en

lesiones de tráquea y como vía para los tubos bronquiales; c) ópticas telescópicas con distintos ángulos de visión (180-90-60 grados) adaptables a los distintos tubos; d) pinzas de diferentes diseños (para extracción de tejidos o cuerpos extraños), preferiblemente adaptadas a las ópticas telescópicas (Fig. 2) y e) sondas de aspiración semirrígidas de varios diámetros. La broncofibroscopia flexible es usada, por su versatilidad, en la mayoría de broncoscopias,

Figura 1. Broncoscopio rígido con óptica, conectado al dispositivo de ventilación con jet. 410

Broncoscopia

Figura 2. Dos broncoscopios rígidos con la óptica y la pinza acopladas.

no sólo en el adulto sino también en el niño. Al broncofibroscopio clásico con un doble haz de fibras de vidrio (transporte de la luz desde la fuente de luz al extremo distal del tubo, transporte de la imagen endoscópica desde este último al ocular), se ha añadido en los últimos años el videobroncoscopio, en cuyo extremo distal, una pequeña cámara CCD envía señales a un procesador externo, que fabrica la imagen endoscópica visualizable en un monitor de televisión. Ambos modelos disponen de un canal interno para aspiración e introducción de instrumentos de toma de muestras o terapéuticos, y del mecanismo de flexión del extremo distal (Tabla II). La imagen del videobroncoscopio es de mejor calidad pero se ha de visualizar en el monitor, no hay tubos de calibre inferior a 5 mm, y su utilización fuera de la sala de broncoscopia representa mayor problema de traslado y ubicación. Los actuales broncofibroscopios ofrecen tambien una visión excelente, directa o en el monitor a través de una minicámara de televisión; hay modelos de pequeño calibre utilizables en la primera infancia, con las limitaciones lógicas por compromiso de espacio, en el canal de trabajo; son más fácilmente utilizables en la cama del enfermo y algunos modelos no precisan fuente de luz (bombilla acoplada que funciona con pilas o con la corriente eléctrica). Los accesorios diagnósticos (catéteres simples o telescopados, protegidos o no con un tapón distal, cepillos para citología o microbiología, agujas, pinzas) son muy variados y adaptables a los diferentes endoscopios e indicaciones.

3. LIMPIEZA. DESINFECCIÓN

La broncoscopia es uno de los procedimientos relacionados con la aparición de epidemias nosocomiales. La desinfección correcta del broncofibroscopio es un acto importante para evitar: a) infección cruzada entre enfermos; b) falsos positivos en las muestras microbiológicas, y c) infección del personal asistencial. La complejidad del fibroscopio, con recovecos de difícil acceso, su fragilidad y su alto coste exigen seguir una metódica precisa4,11,13. En el Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau (HSCSP), al retirar el fibroscopio del enfermo, se siguen los siguientes pasos: – Test de fugas. Debe hacerse inmediatamente. Si existiese una solución de continuidad, ya sea en la cubierta externa o en la interna del canal de trabajo, se produciría la entrada de secreciones o líquidos en el interior del fibroscopio, con el daño correspondiente del mismo y la imposibilidad de una limpieza y desinfección adecuadas. Si el test es positivo, el aparato debe enviarse a reparación. Si el test es negativo, se procede a la: – Limpieza manual. Con agua, jabón y cepillos adecuados, se limpian las superficies externas, el canal interno y las entradas de aspiración y de instrumental (Fig. 3). Para algunos utensilios (pinzas, fiadores de agujas de punción) difíciles de lavar manualmente, es útil su inmersión en una cubeta de ultrasonidos. La limpieza es fundamental para eliminar la 411

Procedimientos y terapéuticas

TABLA II Algunos modelos de broncofibroscopios actuales

Diámetro externo (mm)

Canal interno (mm)

Angulación distal

Videobroncoscopios EB – 1970K EB – 1570K BF – XT160 BF – 1T160 BF – 160 BF – P160 BF – 3C160 BF – XP160

6,2 5,5 6,3 6,0 5,2 4,9 3,8 2,8

2,8 2,0 3,2 2,8 2,0 2,0 1,2 1,2

210-130 210-130 180-130 180-130 180-130 180-130 180-130 180-130

Fibrobroncoscopios BF – XT40 BF – 1T40 BF – 40 BF – P40 BF – 3C40 BF – XP40 FB – 19TV FB – 18V FB – 18BS FB – 15V FB – 8V

6,2 6,0 6,0 5,0 3,6 2,8 6,2 6,0 6,0 4,9 2,8

3,2 2,8 2,2 2,2 1,2 1,2 3,2 2,8 2,6 2,2 1,2

180-130 180-130 180-130 180-130 180-130 180-130 180-130 180-130 180-130 180-130 180-130

BF: Olympus; EB, FB: Pentax. Con similares dimensiones a las descritas, hay modelos «portátiles» que no precisan fuente de luz y funcionan con pilas o con conexión a la corriente eléctrica.

persistencia de sustancias orgánicas que comprometerían la eficacia del siguiente paso: – Desinfección de alto nivel (correspondiente al instrumental que entra en contacto con las mucosas). Se dispone de tres métodos: máquina lavadora con ácido peracético, con acción esterilizante; máquina lavadora con glutaraldehído al 2%, que hace un test de fugas previo; inmersión del broncofibroscopio en una cubeta con glutaraldehído fenolato durante 20 min (utilizado cuando hay problemas con las máquinas lavadoras).

gaciones posteriores, es conveniente registrar en cada broncoscopia, el broncofibroscopio usado y el método de desinfección utilizado. Todo el procedimiento debe ser realizado por personal bien entrenado y responsable, en un lugar adecuado con suficiente espacio y ventilación. La continuada aparición en el mercado de nuevos desinfectantes y máquinas lavadoras obliga a una constante valoración de su eficacia (véase el apartado «Control de calidad»). 4. TÉCNICA DE LA BRONCOSCOPIA

El broncofibroscopio ya desinfectado se lava con agua estéril o libre de bacterias y se seca con aire comprimido. Este último paso puede sustituirse con el lavado de la cubierta externa y del canal interno con alcohol al 70%. Este proceso de desinfección debe hacerse al inicio del trabajo del día, al finalizarlo y entre una y otra broncoscopia. Para posibles investi412

Hay grandes diferencias en el uso de los broncofibroscopios entre diferentes centros. Esta variabilidad es aceptable, siempre que se cumplan los requisitos mínimos para aprovechar todas las posibilidades técnicas con un mínimo de morbilidad. Aquí se expone la metódica seguida en el HSCSP.

Broncoscopia

Figura 3. Videobroncoscopio con los cepillos de limpieza introducidos en sus dos orificios de entrada.

4.1. Exploraciones previas. Preparación del enfermo

Algunos actos médicos deben preceder y/o acompañar la práctica de la broncoscopia2,3. La historia clínica es esencial para precisar los objetivos de cada broncoscopia. Radiografias de tórax de frente y perfil son generalmente necesarias antes de cualquier broncoscopia. La experiencia actual sugiere que en la sospecha fundada de cáncer de pulmón, sin evidencia de contraindicación quirúrgica, la tomografía axial computarizada (TAC) debería preceder a la broncoscopia para poder profundizar en el diagnóstico de extensión, especialmente en la valoración de adenopatías mediastínicas. El estudio funcional respiratorio evidencia qué técnica es aplicable sin riesgo de afectación grave de la función respiratoria, así como futuras posibilidades terapéuticas que pueden condicionar las técnicas endoscópicas que serán de mayor utilidad. Ayuno. Para evitar la inhalación de contenido gástrico, fácil con la glotis anestesiada, el enfermo debe estar en ayunas: más de 4 horas para sólidos y más de 2 horas para líquidos. Información. El primer contacto con el enfermo a su llegada a la unidad de broncoscopia es importante para el posterior desarrollo de la intervención. Tanto el médico como la enfermera deben ofrecer una buena información sobre la finalidad del acto médico y cómo se llevará a cabo. La firma del consentimiento informado se

hace en muchos hospitales de forma sistemática, en otros tan sólo en broncoscopias de una cierta complejidad (biopsia pulmonar, broncoscopia intervencionista, etc.). Premedicación. En muchos centros ha sido habitual la administración de atropina, 0,5-1 mg, para disminuir la secreción orofaríngea y los reflejos vagales; hoy su empleo es discutido. En enfermos especialmente ansiosos, incluso sistemáticamente en algunos centros, se administran tranquilizantes, en general diacepinas, el día anterior o un tiempo antes de la broncoscopia. Broncodilatadores. La anestesia local y el acto de la broncoscopia pueden actuar como desencadenantes de un episodio de broncoconstricción. En el enfermo con antecedentes de hiperreactividad bronquial, es conveniente la administración previa de broncodilatadores de acción rápida (salbutamol, terbultalina). Ocasionalmente, puede estar indicada la administración de corticoides. Profilaxis antibiótica. Aunque en la práctica se utiliza raramente debido al carácter poco invasivo de la broncofibroscopia, se ha aconsejado su empleo en los enfermos con historia de endocarditis, prótesis valvular o asplenia. Coagulación. Si se prevé la necesidad de tomas de muestras con cepillo, agujas o pinzas, es conveniente saber que la hemostasia es normal. Si hay plaquetopenia inferior a 50.000, deben trasfundirse plaquetas previamente a la broncoscopia. Si el enfermo está en tratamiento con anticoagulantes orales, deben suspenderse y pasar a una pauta de heparina. 413

Procedimientos y terapéuticas

Oxígeno. La broncoscopia es frecuente que sea causa de un descenso de la PO2. Por ello, especialmente si hay una broncopatía crónica, debe monitorizarse la oximetría. La SaO2 debe mantenerse por encima de 90%, si es necesario, con aporte suplementario de oxígeno mediante gafas nasales o mascarilla. En casos extremos, para evitar una vía aérea artificial, la broncoscopia puede hacerse con ventilación no invasiva, mediante el uso de una mascarilla de ventilación con un orificio lateral que permita la entrada (sin escape de aire) del fibroscopio14. 4.2. Anestesia

La broncoscopia exige una buena anestesia para lograr una tolerancia aceptable. Se puede escoger entre tres metódicas: anestesia local sin sedación, anestesia local con sedación, anestesia general3. Es evidente la necesidad de tener las tres técnicas disponibles para poder elegir en cada caso la más conveniente. Anestesia local sin sedación. Fue durante años el método habitual en la broncoscopia rígida. En la actualidad, se usa sólo en la broncoscopia flexible. Es importante dominar su técnica debido a la posibilidad de que la sedación esté contraindicada. También aquí el método varía entre los distintos centros. En el HSCSP, el enfermo se coloca en la camilla de broncoscopia, en general sentado, se pone el pulsioxímetro y se instilan por vía nasal 5 bolos de 1 ml de lidocaína al 2%. Se procura hacer la instilación en la inspiración para que la anestesia llegue a la laringe. Es útil, pero no imprescindible, el uso de una jeringa endolaríngea curvada que permite hacer la instilación sobre la laringe. Seguidamente, se introduce el fibroscopio hasta la laringe y se instilan 5 bolos más de 1 ml de lidocaína al 2% entre las cuerdas vocales. Dentro de la tráquea y los bronquios, se instilan hasta unos 10 ml más según las necesidades. En total, se procura no sobrepasar la dosis de 400 mg de lidocaína, con el conocimiento de que gran parte de la anestesia empleada se elimina con la tos o la deglución, pero también de la buena absorción de la lidocaína por la mucosa respiratoria. Otros métodos de anestesia local: punción intercricotiroidea, nebulización, bloqueo del nervio laríngeo superior, pueden ser igual414

mente eficaces, pero a veces deben ser complementados por la instilación directa de anestésico local. La anestesia local previa a la broncoscopia no es fácil, ya que exige no solamente una buena técnica sino, especialmente, un buen entendimiento con el enfermo. Anestesia local con sedación. El empleo de sedación es cada vez más común en los hospitales y permite hacer la exploración con mayor facilidad, en general con mejor tolerancia y con una amnesia del proceso que facilita su repetición. En el HSCSP, se usa midazolam por vía endovenosa en dosis progresiva, a partir de una dosis de 2 mg que se aumenta según la respuesta. El riesgo de depresión respiratoria exige una valoración previa del estado funcional broncopulmonar (véase el apartado «Complicaciones»). La sedación suele complementarse con la instilación de lidocaína en laringe y, si es preciso, en tráquea y bronquios. En caso de necesidad, la administración de flumazenil revierte la acción del midazolam. También se pueden usar, solos o en combinación, diacepan, propofol, morfina, fentanilo, etc., con resultados eficaces, pero con la exigencia de una mayor experiencia en su uso y/o la asistencia de un anestesista. Anestesia general. Se suele hacer cuando se emplea el broncoscopio rígido en el quirófano y bajo la dirección de un anestesista. Durante la broncoscopia, es fundamental poder trabajar con comodidad sin problemas de ventilación. Es cómodo y seguro ventilar al enfermo en circuito abierto, con los métodos ya mencionados de jet (Fig. 1) o de alta frecuencia. Esta anestesia también se puede utilizar en la broncofibroscopia, con la introducción del fibroscopio a través de un tubo endotraqueal y ventilación mecánica. 4.3. Exploración endoscópica

En muchos hospitales la exploración broncoscópica se hace con el enfermo en decúbito supino y el explorador situado detrás. Esta es la disposición clásica de la broncoscopia rígida; el árbol bronquial derecho queda a la derecha, el izquierdo a la izquierda, los bronquios anteriores arriba y los posteriores abajo. Sin embargo, la posición sentada o recostada, con

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el explorador delante y la imagen invertida, ofrece ciertas ventajas: el enfermo puede hablar o expulsar las secreciones orofaríngeas más fácilmente; se siente menos «indefenso»; el médico «controla» mejor sus reacciones. Si es necesario (biopsia transbronquial, enfermo que no puede sentarse, lipotimia, etc.), la broncoscopia se hace en decúbito con el explorador indistintamente detrás o delante del paciente. Con los conocidos movimientos de rotación, flexión y progresión, se dirige el fibroscopio a lo largo de las vías aéreas; cuando sea necesario, se aspiran las secreciones y se instila anestesia o suero. La vía nasal es más cómoda para el enfermo y para el explorador. Si las fosas nasales no son permeables al fibroscopio, se usa la vía oral después de anestesiar el paladar y colocar un protector bucal para impedir la mordedura del broncoscopio. Es importante una buena inspección de las estructuras y funcionalismo laríngeo. Dentro del árbol traqueobronquial, en principio, parece lógico explorar primero los territorios presuntamente sanos, para que las posibles maniobras de toma de muestras no lo impidan posteriormente. La descripción de las imágenes endoscópicas ha de ser completa y objetiva. El fibroscopio puede entrar en todos los bronquios accesibles por su calibre y visualizar la siguiente ramificación. Un broncofibroscopio de 5 mm de diámetro, en unos bronquios normales, debe introducirse, como mínimo, en todos los bronquios segmentarios y visualizar una o más ramificaciones postsegmentarias; el alcance distal suele ser mayor en los trayectos longitudinales (p. ej., segmentos basales) que en los trayectos laterales o curvados (p. ej., segmentos apicales de los lóbulos superiores). La valoración de la visión endoscópica tiene el riesgo fácil de la subjetividad y el empleo de términos difíciles de interpretar para los que van a leer el informe. Para evitar estos inconvenientes es necesaria una descripción sistematizada de los cambios observados, con sujetos y adjetivos que tengan un único significado para todo el mundo o que puedan definirse de una forma cuantitativa. Una metódica útil es la valoración sistemática de: 1) Pared bronquial: grosor, color, superficie, movilidad. 2) Secreción: cantidad,

calidad. 3) Estructuras anormales: neoformaciones, cuerpos extraños, etc. En todos los casos, debe especificarse la extensión de los cambios, difusa o localizada en determinados territorios. 1. Pared bronquial. Debido a las características ópticas de los broncoscopios flexibles, no es fácil precisar las dimensiones de los objetos, pues su apariencia varía mucho con pequeños cambios en su distancia al objetivo del fibroscopio. El grosor se valora según estos parámetros: número de ramificaciones visibles (mayor cuanto más delgada sea la pared), aspecto de los espolones de división (se hacen menos finos proporcionalmente al grosor de la pared), relieve de los anillos cartilaginosos (más visible cuanto más delgada es la pared), facilidad de paso del propio fibroscopio (de diámetro conocido). Ya en el año 1973, Lemoine describió tres grados de engrosamiento de la pared: I, borramiento incompleto de los anillos cartilaginosos; II, borramiento del relieve cartilaginoso y ligera disminución del número de bronquios visibles; III, dificultad o imposibilidad de ver las ramificaciones segmentarias2. La superficie de la mucosa normal es lisa, pero con el relieve transversal de los anillos cartilaginosos y el longitudinal de fibras elásticas. El color debe ser uniformemente rosado con excepción de la transparencia de algunos vasos y la cresta blanquecina de los espolones de división bronquial. En la anemia, el color suele ser más pálido. En las cardiopatías izquierdas es característica una hipervascularización «a parches» en los grandes bronquios. En cambio, en la sarcoidosis pueden verse vasos hipertróficos en los espolones de división bronquial. En la antracosis, se observan placas negruzcas. Las paredes bronquiales se mueven con los movimientos respiratorios: invaginación de la pared posterior en la tráquea y en los bronquios con anillos cartilaginosos, disminución de calibre más o menos concéntrica en los bronquios intrapulmonares (sin anillos cartilaginosos) y desplazamiento proximal de los bronquios inferiores durante la espiración. Es frecuente ver en algún bronquio la 415

Procedimientos y terapéuticas

transmisión de latidos vasculares. La movilidad se altera por su rigidez (p. ej., cicatrices, infiltración neoplásica) o por su malacia (p. ej., aumento del colapso espiratorio en las traqueobroncomalacias y en el enfisema). Dane diferenció en 1975 tres grados de colapso espiratorio: I, del 50-75% con la tos; II, del 75-100% con la tos; III de casi el 100% con la espiración forzada2. 2. Secreción. Normalmente, no se aprecia secreción en el árbol traqueobronquial. La inhalación de saliva o la anestesia instilada no deben confundirse con secreción bronquial. Si se observa secreción, además de su localización, debe describirse su calidad: serosa (espumosa, fluida), mucosa (blanquecina, viscosa, con puentes entre paredes bronquiales vecinas), purulenta (fluida, color amarillento, amarronado, a veces maloliente) y su cantidad. Esta última se puede clasificar en: escasa (se elimina en una sola aspiración), moderada (requiere aspiraciones repetidas), abundante (inagotable a pesar de repetidas aspiraciones). 3. Estructuras anormales. Pueden ser muy variables: anomalías de ramificación, cicatrices (postinfecciosas o postquirúrgicas), estenosis u obstrucciones de una vía aérea, fístulas, broncolitos, cuerpos extraños exógenos, etc. Las neoplasias centrales, visibles con el broncofibroscopio, precisan una descripción objetiva de su aspecto y extensión. En el HSCSP se sigue una nomenclatura sencilla (Tabla III), objetiva, que se correlaciona bien con la probabilidad de malignidad de la lesión descrita. Se parte de dos lesiones fundamentales: masa, lesión exofítica de límites precisos bien diferenciados de la pared normal; infiltración, lesión en superficie de límites indefinidos con la pared normal. De cada lesión se distinguen tres grados, I, II, III, según la creciente probabilidad de malignidad. A estas dos lesiones se pueden añadir otras: compresión extrínseca, fragmento de pared desplazado hacia el interior de la vía aérea con límites en ángulo obtuso, la superficie puede ser lisa o mostrar alguno de los grados de infiltración; rigidez, zona de pared sin los movimientos propios de la pared normal. 416

TABLA III Terminología de lesiones tumorales

Masa: lesión exofítica, de límites precisos. Masa I: superficie lisa, color igual al de la mucosa normal (p. ej., pólipo). Masa II: superficie lisa o granulosa pero regular, color más blanco o más rojo que la mucosa normal (p. ej., tumor benigno). Masa III: superficie irregular, coloración irregular (p. ej., neoplasia). Infiltración: lesión en superficie de límites indefinidos. Infiltración I: uno de los siguientes cambios: pérdida de brillo, cambio de color, engrosamiento de superficie regular (p. ej., inflamación). Infiltración II: presencia de dos de los siguientes cambios: aumento de grosor, enrojecimiento, superficie irregular, relieves longitudinales anómalos (p. ej., inflamación, neoplasia). Infiltración III: presencia de tres de los mismos cambios (p. ej., neoplasia). Nota: Las lesiones de «grado III» casi siempre son una neoplasia, las lesiones de «grado I» lo son sólo ocasionalmente.

Las ulceraciones, protrusiones irregulares recubiertas de material blanquecino, pueden verse en la tuberculosis bronquial y en la aspergilosis; pueden confundirse con una infiltración neoplásica con necrosis. Las soluciones de continuidad tienen varias causas. Las fístulas broncopleurales o traqueobroncoesofágicas se ven en los fallos de suturas de exéresis y en las neoplasias de esófago respectivamente. Un aspergiloma o una neoplasia pueden destruir la pared bronquial y la luz bronquial abocar a una cavidad anfructuosa. Hoy, son infrecuentes las fístulas gangliobronquiales tuberculosas. La rotura traumática de tráquea o grandes bronquios tampoco es frecuente. Ganglios peribronquiales calcificados pueden protruir en la luz bronquial, broncolitos, en forma de estructuras irregulares blanquecinas y duras, a menudo en iceberg con un gran componente extrabronquial.

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4.4. Obtención de muestras endoscópicas

Durante la broncoscopia se pueden obtener muestras para la práctica de la analítica más eficaz en las diferentes patologías: neoplásicas, infecciosas, inflamatorias, etc. Es importante conocer las posibilidades y limitaciones de cada muestra así como su aplicabilidad según el estado del enfermo. Broncoaspirado (BAS). Es la aspiración de las secreciones bronquiales, ya sea directamente o después de la instilación de suero fisiológico. La muestra que se obtiene es una mezcla, en proporción desconocida, de secreción bronquial, secreción de vías altas, suero y anestesia local (si se ha instilado en tráquea o bronquios). La indicación más frecuente es su análisis citológico en el diagnóstico del cáncer de pulmón. Es conveniente recoger una muestra antes de las demás técnicas (biopsia, cepillado, punción) y otra después; esta última puede ser más sensible al aprovechar la descamación celular provocada por las otras técnicas, pero puede ser inútil si se ha producido una hemorragia, si ésta no ha tenido lugar se mezclan los dos frascos en una sola muestra. Debe considerarse que las células recogidas en el BAS pueden proceder no sólo de bronquios, sino también de una neoplasia de vías respiratorias altas o esofágica. Otra indicación frecuente es el análisis microbiológico; al tener un alto riesgo de contaminación por la secreción de vías altas, se usa especialmente en la identificación de patógenos obligados; es conveniente que la muestra se procese con cierta rapidez debido al efecto bacteriostático de los anestésicos locales, que puede provocar falsos negativos en el cultivo de micobacterias. Debido a que no alarga el tiempo de la broncoscopia y su poca yatrogenia, el BAS es una técnica ampliamente utilizada. Cepillado citológico. Con pequeños cepillos, a través de un catéter o directamente a través del canal del broncofibroscopio, se legra la lesión sospechosa, bajo control visual si es accesible al fibroscopio o, si es periférica, a ciegas o con control radioscópico (Fig. 4). La indicación es el diagnóstico de neoplasia. Respecto a la biopsia, tiene la ventaja de explorar una ma-

yor extensión de pared bronquial y el inconveniente de no ofrecer una muestra histológica. Es una maniobra poco invasiva, pero puede provocar hemorragia. Cepillado protegido. El objetivo de esta técnica es la obtención de secreción de vías respiratorias inferiores con un bajo riesgo de contaminación por la secreción de vías respiratorias superiores15. Se usa un doble catéter telescópico, el catéter interno esconde en su interior un cepillo, el catéter externo está obstruido en su extremo distal por un tapón reabsorbible. Después de introducir el fibroscopio hasta el bronquio que conduce al foco infeccioso pulmonar, se introduce el conjunto del cepillo protegido hasta que protruye del extremo distal del fibroscopio, se hace progresar el catéter interno con lo que se desprende el tapón distal, se desliza el cepillo hacia la periferia y se mueve para que se adhiera al mismo la secreción que se va a

Figura 4. Densidad apical izquierda. Cepillo de citología introducido a través del broncofibroscopio, con control radioscópico. 417

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estudiar, se reintroduce el cepillo en el catéter interno y se extrae el conjunto de catéteres y cepillo, ya fuera del fibroscopio el cepillo se corta y se introduce en un tubo estéril apropiado para la práctica de cultivos cuantitativos. La indicación principal es el diagnóstico de las neumonías bacterianas, especialmente en el enfermo en ventilación mecánica. Como la especificidad del método no es total, de la muestra se hacen cultivos cuantitativos, aceptándose como significativos los crecimientos superiores a 1.000 ufc/ml. Punción bronquial (transbronquial). Hay distintos modelos de agujas (de 22 a 18 G) que pueden pasar a través del canal del fibroscopio, puncionar la estructura sospechosa y, al aspirar, obtener muestras citológicas e incluso histológicas. Se practica especialmente en el diagnóstico y/o estadificación del cáncer de pulmón en tres indicaciones principales: a) cáncer de pulmón central en el que se teme la negatividad de la biopsia y el BAS por crecimiento tumoral submucoso, abundante necrosis o formación muy hemorragípara; b) tumor periférico, en el que la punción permite obtener células del interior de la lesión y no sólo de su periferia o del bronquio que lo limita, y c) estudio de adenopatías mediastínicas mediante la punción a través de la pared traqueal o bronquial5,16,17. Es una técnica también poco invasiva, pero que a veces puede seguirse de hemorragia, generalmente autolimitada. Biopsia bronquial. Las pinzas de biopsia utilizables con los broncofibroscopios estándar permiten obtener fragmentos tisulares de 1-3 mm. Hay distintos formatos: de cazoleta (cilíndrica o alargada), de dientes, incluso con una aguja de anclaje que permite fijarla en la pared y evitar que se desplace en el momento de cerrar la pinza. La indicación principal es el diagnóstico de las neoplasias. En el cáncer de pulmón central ofrece una sensibilidad de alrededor del 90%. También es útil en el diagnóstico de la tuberculosis y la aspergilosis bronquiales. Sin ser una técnica agresiva, con mayor frecuencia que el cepillado y la punción puede ser causa de hemorragia (véase el apartado «Complicaciones»). 418

Biopsia pulmonar transbronquial. Las mismas pinzas utilizadas en la biopsia bronquial se pueden introducir hasta la periferia para obtener fragmentos de bronquiolo y parénquima pulmonar3,4. La técnica está bastante estandarizada. Se aconseja colocar al enfermo en decúbito supino, para disminuir el riesgo de embolia cerebral gaseosa. Se pone el broncofibroscopio en el bronquio segmentario o postsegmentario elegido, se introduce la pinza de biopsia cerrada hacia la periferia hasta notar resistencia, se retira unos 2 cm, se reintroduce abierta hasta volver a notar resistencia y se cierra al final de la espiración, finalmente se retira la pinza con la muestra sin mover el fibroscopio. Si aparece hemorragia, se colapsa el bronquio sobre el broncoscopio con aspiración continua durante unos 4 min. Si el enfermo se queja de dolor en punta de costado al introducir la pinza (contacto pleural), se cambia de bronquio. Aunque no haya demostrado beneficios evidentes, la asistencia de control radioscópico permite comprobar la situación de la pinza dentro del pulmón y ofrece mayor seguridad al endoscopista. Es la técnica broncoscópica con mayor yatrogenia, en forma de hemorragia o neumotórax (véase el apartado «Complicaciones»). El inconveniente grave de esta técnica es el pequeño tamaño de los fragmentos obtenidos, lo que hace que sólo sea útil para el diagnóstico en neumopatías con lesiones histológicas muy específicas (sarcoidosis, carcinomatosis, tuberculosis, histiocitosis X, proteinosis) o en las que se puedan identificar microorganismos patógenos (micobacterias, parásitos, virus, hongos). Lavado broncoalveolar (BAL). La finalidad de este método es la obtención de muestras representativas del fluido alveolar e, indirectamente, del intersticio pulmonar. Las dos indicaciones principales son las neumopatías intersticiales difusas y las infecciones pulmonares del enfermo inmunodeprimido. También se usa en el diagnóstico de las neumonías bacterianas y en las neoplasias periféricas18,19. El broncofibroscopio se encaja en un bronquio segmentario o subsegmentario del territorio problema y se instilan bolos de 20-50 ml hasta un volumen total de 100-300 ml, después de cada instilación se aspira el máximo

Broncoscopia

de fluido posible, una mezcla del suero instilado y secreción broncoalveolar. La aspiración puede hacerse con la misma jeringa con que se ha instilado suero, directamente o con una tubuladura intercalada entre la jeringa y el fibroscopio; la fuerza de aspiración se adapta a la colapsabilidad bronquial. En algunos centros, se utiliza la aspiración mecánica o el efecto sifón bajando el frasco de recogida. El porcentaje de líquido recuperado es menor en el enfermo con enfisema y/o broncopatía crónica; para una buena eficacia diagnóstica es conveniente que sea superior al 30% aproximadamente. El líquido aspirado después del primer bolo es, generalmente, representación de secreción bronquial y suele contener un mayor porcentaje de neutrófilos así como células de la mucosa bronquial, y por ello, para la fórmula celular es mejor no procesarlo con el resto. Las demás fracciones son más representativas del fluido alveolar. Del líquido obtenido se pueden hacer estudios citológicos, microbiológicos, bioquímicos y de polvos inorgánicos. Citológicamente se estudian el número total de células, la fórmula celular (normalmente: 80% de macrófagos, 15% de linfocitos, 4% de neutrófilos, menos de 1% de eosinófilos y basófilos), las poblaciones linfocitarias con el cociente CD4/CD8 (normal entre 1,4 y 1,8), el CD1 (superior al 5% en la histiocitosis X) y posibles células neoplásicas. La muestra de BAL permite un estudio microbiológico completo: gram y cultivo para bacterias; examen directo, PCR y cultivo para micobacterias; tinción y cultivo para hongos; tinción para parásitos; inmunofluorescencia, citología y cultivo para virus. Aunque se utiliza en el diagnóstico de las neumonías bacterianas, la muestra de BAL tiene un cierto riesgo de contaminación por la secreción de vías altas. Para disminuir este riesgo es necesario no aspirar antes de hacer el BAL (para mantener el canal interno limpio). En esta muestra, al desconocer el grado de dilución del fluido alveolar en el suero instilado, la práctica de cultivos cuantitativos es más criticable que en el cepillado protegido; sin embargo, en general se consideran significativos los crecimientos superiores a 10.000 ufc/ml. El lavado alveolar protegido es una variante técnica en la que, para disminuir al máximo la posibilidad de contami-

nación de la muestra, la instilación y aspiración se hacen a través de un catéter que se pasa a través del canal interno del broncofibroscopio20. Se usan diversos métodos: a) catéter balón, con tapón distal y balón distal para aislar el territorio problema; b) doble catéter telescopado con tapón distal, y c) microlavado, con tan sólo unos 20 ml instilados en la periferia pulmonar. La determinación de los componentes bioquímicos del líquido de BAL presenta dificultades para valorar la dilución, dentro del líquido aspirado, del fluido alveolar. Se ha intentado precisar el volumen de este último y/o expresar los resultados en forma de cocientes entre distintos componentes, pero el estudio bioquímico del BAL no ha entrado aún en la práctica médica habitual. El estudio de partículas de polvos inorgánicos se emplea en la sospecha de neumoconiosis y se investiga sobre la posibilidad de su estudio no solamente cualitativo sino también cuantitativo, para que el BAL sirva, además de para el diagnóstico de exposición, para el diagnóstico de enfermedad. La eficacia diagnóstica del BAL es muy variable según la patología estudiada. Es especialmente útil en las infecciones pulmonares del enfermo inmunodeprimido. En las neumopatías intersticiales difusas no infecciosas tiene valor diagnóstico en algunas patologías (proteinosis alveolar, carcinomatosis, histiocitosis X, neumonía lipoidea, eosinofilia pulmonar, hemorragia alveolar). Pero tan sólo es orientativo en las más frecuentes (sarcoidosis, fibrosis difusas). En las neoplasias periféricas, especialmente en el carcinoma alveolar, podría tener un rendimiento superior al del broncoaspirado. En las neumoconiosis permite el diagnóstico de exposición pero raramente el de enfermedad. El BAL es una técnica poco invasiva, habitualmente bien tolerada; sin embargo, puede causar una disminución no despreciable de la PaO2 (véase el apartado «Complicaciones»). 5. BRONCOSCOPIA EN CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES

La técnica de la broncoscopia presenta condicionamientos especiales en algunas circunstancias. 419

Procedimientos y terapéuticas

5.1. Durante la ventilación mecánica

La broncoscopia se puede hacer en el enfermo sometido a ventilación mecánica21. Es fácil la introducción del broncofibroscopio a través de la vía aérea artificial, intubación o traqueostomía, sin riesgo ni molestia para el enfermo, siempre que se cumplan unos mínimos requisitos. Se debe considerar el compromiso entre la vía aérea artificial y el diámetro del broncofibroscopio para poder mantener un espacio libre suficiente que no comprometa la ventilación ni cree una excesiva presión en la vía aérea (p. ej., en un tubo endotraqueal del 7, un fibroscopio de 5,7 mm de diámetro disminuye el área útil de la vía en un 66%). Para mantener la ventilación es necesaria la colocación de una pieza en T entre el tubo (o cánula) endotraqueal y el ventilador. En la intubación orotraqueal debe ponerse un protector bucal del fibroscopio. Se recomienda poner la FIO2 al 100%. La introducción del fibroscopio puede crear una PEEP suplementaria, por lo que parece prudente retirarla del ventilador; sin embargo, esta opinión no es compartida por todos. El enfermo debe estar bien sedado, si es necesario con miorrelajantes. La monitorización no presenta ningún problema en las unidades de cuidados intensivos (UCI). Hoy, las indicaciones más frecuentes de broncoscopia en el enfermo ventilado son: a) estudio microbiológico de la infección pulmonar, con el cepillado protegido y/o el lavado broncoalveolar; b) el control de la vía aérea artificial; es frecuente la existencia de problemas en la permeabilidad y/o correcta colocación del tubo endotraqueal; c) la sospecha de retención de secreciones no es infrecuente, en especial en el pulmón izquierdo, en el que son más fáciles los defectos de aspiración, y d) los problemas de diagnóstico, sospecha de neoplasias, lesiones de la vía aérea, etc., suelen ser indicaciones menos habituales al ser posible postponerlas a la curación del proceso agudo. 5.2. En niños

En la broncoscopia del niño4,5 se plantean los problemas de la tolerancia y del compromiso entre el calibre de la vía aérea y del broncoscopio para mantener una buena ventilación. 420

Actualmente, se puede escoger entre suficientes modelos de broncoscopio flexible para poderlos utilizar en el niño, ya sea directamente con sedación o con anestesia completa y ventilación a través de un tubo endotraqueal. La broncoscopia rígida exige la anestesia general, pero ofrece un canal de trabajo mucho mayor, que permite utilizar un instrumental accesorio más eficaz, pinzas, catéteres, etc. La ventilación con jet permite trabajar en circuito abierto, con el orificio proximal del broncoscopio libre, y asegura una buena ventilación (Fig. 1). Las principales indicaciones de broncoscopia en el niño son los cuerpos extraños, el diagnóstico microbiológico y el estudio de la permeabilidad de las vías aéreas. 6. INDICACIONES

En principio, cualquier síntoma, signo respiratorio o imagen radiológica sin causa justificada conocida pueden ser indicación de broncoscopia. De todas formas, se pueden discutir algunas indicaciones más concretas. 6.1. Sospecha de neoplasia

Toda circunstancia clínica y/o radiológica compatible con una neoformación es indicación de broncoscopia22. Ésta puede tener varias finalidades: el diagnóstico, la estadificación, el control evolutivo y, con menor frecuencia, el tratamiento. La sensibilidad de la broncoscopia en el diagnóstico de las neoplasias depende en gran parte de la localización de la lesión. Si el tumor se halla en bronquios accesibles a la visión con el fibrobroncoscopio estándar, la sensibilidad debe ser superior al 90%. En los tumores periféricos, no visibles con el broncofibroscopio estándar, la sensibilidad de la broncoscopia es lógicamente menor; pero no deben subestimarse sus posibilidades. Sin control radioscópico, el rendimiento diagnóstico suele ser inferior al 25%. Con control radioscópico, que permite guiar el cepillo, la aguja de punción y/o la pinza de biopsia, la sensibilidad oscila alrededor del 50%. De todas formas, la posibilidad diagnóstica es escasa si el tumor asien-

Broncoscopia

ta en un trayecto bronquial lateral (no en línea rectilínea desde el extremo distal del fibroscopio) y/o si el diámetro del tumor no sobrepasa los 2 cm. La broncoscopia tiene un papel importante en la identificación de lesiones premalignas (metaplasia atípica, displasia) o de carcinomas precoces (in situ o microinvasivos, que no sobrepasan la membrana basal o la pared bronquial respectivamente). Este problema se presenta en el llamado «carcinoma oculto»2,3, en el que una citología positiva de carcinoma en las secreciones respiratorias (esputo o broncoaspirado global) se acompaña de una radiología torácica normal (carcinoma radiológicamente oculto), a menudo, con una broncoscopia también sin imagen sospechosa de neoplasia (carcinoma radiológica y broncoscópicamente oculto). La localización de lesiones premalignas y del cáncer «oculto» se puede hacer con tres métodos: a) broncoaspirados, cepillados y/o biopsias en todos los territorios segmentarios; b) administración de derivados de la hematoporfirina y detección de la fluorescencia persistente en el tejido tumoral, y c) hoy, preferentemente, con estudio de la autofluorescencia de la pared bronquial, distinta en el tejido patológico (véase el apartado «Avances previsibles»). Otras indicaciones de diagnóstico oncológico son la búsqueda de un posible cáncer primario pulmonar en el enfermo con metástasis de origen desconocido y la exploración traqueal o de grandes bronquios en los tumores de esófago y tiroides. En el carcinoma broncogénico, además de en el diagnóstico, la broncoscopia debe colaborar en la estadificación del tumor5. Este proceso tiene tres aspectos: a) descartar la existencia de carcinomas sincrónicos, mediante la exploración exhaustiva de todo el árbol traqueobronquial; b) precisar el alcance proximal del tumor, según el aspecto macroscópico de la pared bronquial y, en caso de duda, con su muestreo citohistológico, punción y/o biopsia de la pared sospechosa, y c) punción de adenopatías mediastínicas, sospechosas de afectación neoplásica ya sea por la imagen de la TAC o por desplazamiento (compresión extrínseca) o afectación (aumento de grosor, enrojecimiento) de la pared bronquial. Según trabajos re-

cientes, la ultrasonografía, endoesofágica o endotraqueobronquial, sería útil para valorar el crecimiento mediastínico o peribronquial del tumor (véase el apartado «Avances previsibles»). Teóricamente, la autofluorescencia permitiría sospechar el alcance del crecimiento endobronquial proximal de la neoplasia (véase el apartado «Avances previsibles»). La broncoscopia también es útil en el control evolutivo del tumor, tanto en los resultados terapéuticos como en la valoración de la clínica que se presente en el curso de la enfermedad. El papel de la broncoscopia en el tratamiento de las neoplasias se expone en otro capítulo. 6.2. Hemoptisis

La expectoración hemática es otra indicación clásica de broncoscopia4. Su finalidad abarca tres puntos: a) diagnóstico topográfico, saber el lugar de origen de la hemorragia; b) diagnóstico etiológico, determinar cuál es el proceso patológico causal, y c) detener la pérdida hemática. En la hemoptisis masiva, aunque se ha discutido la preferencia por la broncoscopia rígida, hoy, en la mayoría de centros, se utiliza de entrada la broncofibroscopia. Si ésta no es suficiente para el manejo del problema, la intubación endotraqueal ofrece un máximo de garantías para asegurar, al mismo tiempo, la aspiración de sangre y la ventilación. A través del tubo endotraqueal se puede utilizar con seguridad el broncofibroscopio. En la hemoptisis sin urgencia médica se suele plantear el problema sobre el momento preferible para hacer la broncofibroscopia. Mientras persiste la expectoración hemática, es más probable poder precisar el origen topográfico de la hemorragia. No debe confundirse el hallazgo de restos hemáticos de depósito en territorios bronquiales declives con el origen de la hemoptisis. En cambio, para tener la mejor probabilidad de un diagnóstico etiológico, es preferible hacer la exploración endoscópica cuando los bronquios ya están limpios de restos hemáticos y ha desaparecido el riesgo de recidiva de la hemorragia. A veces, deben hacerse una broncoscopia precoz para el diagnóstico topográfico y otra tardía para el diagnóstico etiológico. En el tratamiento endoscópico de la hemoptisis se han propuesto diversos métodos. 421

Procedimientos y terapéuticas

La utilidad de la obstrucción bronquial con un balón hinchable y la instilación de productos coagulantes es discutible; su empleo en hemoptisis masiva puede ser dificultoso o imposible. El taponamiento del bronquio sangrante con el propio fibroscopio y aspiración continua, así como los lavados con suero helado, suelen ser eficaces y de uso más fácil. La valoración de estos métodos es difícil debido a la buena evolución espontánea de muchas hemoptisis. La expectoración hemática no es indicación forzosa de broncoscopia en algunas circunstancias: a) el enfermo ya diagnosticado de una enfermedad posible causa de hemoptisis (p. ej., bronquiectasias, secuelas tuberculosas), si el episodio hemoptótico es similar a los que presenta ocasionalmente el enfermo y si una broncoscopia previa ya demostró la inexistencia de otra patología como factor causal; b) sujeto joven sin factores de riesgo de neoplasia, después de una expectoración hemática sin gravedad que ha evolucionado satisfactoriamente. 6.3. Infección pulmonar

Esta patología se ha convertido en una indicación frecuente de broncoscopia15,18,20. La metódica de la exploración varía según la sospecha diagnóstica. Cuando el microorganismo sospechoso actúa siempre como patógeno y se encuentra en la secreción bronquial (p. ej., tuberculosis pulmonar), el simple broncoaspirado suele ser diagnóstico. Si el posible microorganismo causal puede ser un saprofito de vías aéreas superiores (p. ej., neumonía bacteriana), debe usarse una técnica que disminuya el riesgo de contaminación por flora de vías altas, cepillado protegido, lavado alveolar protegido, y quizá también lavado alveolar convencional. En el caso de que el posible microorganismo causal pueda acantonarse en los espacios aéreos distales (p. ej., infección oportunista en el enfermo inmunodeprimido), es necesario usar una técnica que obtenga muestras de fluido alveolar, lavado alveolar (protegido o convencional), biopsia pulmonar transbronquial. En la tuberculosis y aspergilosis bronquiales es muy eficaz la biopsia bronquial. En la tuberculosis miliar puede estar indicada la biopsia 422

pulmonar transbronquial. En las infecciones pulmonares del enfermo inmunodeprimido, no son infrecuentes las infecciones mixtas (por varios microorganismos), de aquí la utilidad del lavado alveolar, que permite estudiar todos los posibles patógenos en una misma muestra. Las técnicas protegidas (cepillado o lavado alveolar protegidos) parecen preferibles en la identificación de patógenos no obligados. 6.4. Neumopatía intersticial difusa

En estas enfermedades, la broncoscopia se suele indicar para la práctica de un lavado broncoalveolar18,19 y/o biopsia pulmonar transbronquial. En pocos casos, algunas tuberculosis y sarcoidosis, puede haber afectación de grandes bronquios y ser diagnóstica la biopsia bronquial. El rendimiento del lavado alveolar y de la biopsia transbronquial es muy variable según la enfermedad. En algunos procesos (p. ej., sarcoidosis, proteinosis alveolar), ambas técnicas pueden tener una alta sensibilidad y una apreciable especificidad; en otros (distintos tipos de fibrosis pulmonares), la broncoscopia tan sólo tendrá un valor orientativo (véase el apartado «Obtención de muestras endoscópicas»). En esta patología no siempre es fácil decidir la relación riesgo-beneficio y, como consecuencia, la indicación de las técnicas endoscópicas. Es importante disponer de una buena orientación clínica para valorar qué procedimientos y analíticas asociadas serán más eficaces. La TAC es muy útil para poder elegir el territorio más adecuado para la toma de muestras. 6.5. Patologías pleural y mediastínica

Aquí, la indicación de broncoscopia se fundamenta en la necesidad de saber si hay o no repercusión o causalidad bronquial. La técnica de la punción mediastínica transbronquial ha aumentado las posibilidades de la broncoscopia en el diagnóstico de las mediastinopatías5,16. Su uso es más eficaz si el proceso mediastínico provoca una compresión extrínseca endobronquial y/o si hay una TAC que permite localizar el punto de punción. Con cierta frecuencia se indica la broncoscopia previamente a la sínfisis pleural para asegu-

Broncoscopia

rar la distensibilidad del pulmón subyacente. En derrames pleurales de cierta importancia, puede observarse en los bronquios inferiores un colapso flácido de la pared bronquial y su engrosamiento en forma de «rodetes» con los relieves longitudinales prominentes y paralelos. 6.6. Otras indicaciones

Las múltiples posibilidades que ofrece la broncofibroscopia justifican su utilización en muy variados problemas clínicos. La necesidad de ayuda a la intubación se plantea cuando hay dificultades (cuello rígido, dificultad para abrir la boca, defectos faringolaríngeos) para introducir el tubo endotraqueal con las técnicas habituales de ayuda con el laringoscopio, vía nasal, uso de mascarilla laríngea. El broncofibroscopio solventa el problema en la mayoría de los casos23. Su utilización con el enfermo despierto facilita la buena visión de las estructuras laríngeas y la intubación. En algunos casos, por problemas de curvatura en la vía bucal, puede ser preferible la vía nasal y/o un tubo endotraqueal anillado. En los traumatismos torácicos, la broncoscopia permite detectar y valorar la existencia de posibles lesiones en tráquea y bronquios. La indicación es clara cuando hay expectoración hemática, atelectasia, enfisema mediastínico o neumotórax. La sospecha clínica o radiológica de retención de secreciones es una de las indicaciones clásicas de broncoscopia. En la actualidad, esta indicación es menos frecuente debido a los progresos de la fisioterapia respiratoria. De todas formas, aún se plantea la necesidad de broncoaspiración terapéutica en algunos casos de incapacidad del enfermo para lograr una excreción suficiente de sus secreciones bronquiales: postoperatorio, problemas neuromusculares, presencia de vía aérea artificial, broncopatía crónica grave. En las traqueostomías no definitivas, la broncoscopia, a través de la laringe o de la cánula de traqueostomía, puede controlar el estado de laringe, tráquea subglótica, correcta colocación de la fenestra (si es una cánula fenestrada), funcionamiento del balón hinchable, secreciones y permeabilidad de la cánula, traqueostoma y tráquea distal a la cánula. Igualmente, facilita el cambio de cánula.

En el seguimiento del trasplante pulmonar, la broncoscopia es útil para el control de las anastomosis bronquiales, estudio del posible rechazo y el diagnóstico de posibles infecciones oportunistas. Los cuerpos extraños procuraron los primeros éxitos a la broncoscopia. En la estenosis no tumoral de tráquea o grandes bronquios, la endoscopia traqueobronquial es la exploración esencial para precisar sus características macroscópicas, la extensión longitudinal y el compromiso ventilatorio. Ambos problemas se tratan en otros capítulos. 7. CONTRAINDICACIONES. CIRCUNSTANCIAS DE RIESGO. COMPLICACIONES

La broncoscopia es un acto médico bien tolerado con una baja morbilidad3,11,24. Se dice que no tiene contraindicaciones absolutas, con las excepciones de la negativa definitiva del enfermo y la carencia de instalaciones, personal y/o instrumental adecuados. Sin embargo, la forma en que se practica la broncoscopia (instrumental y técnica elegidos) debe adaptarse al estado del enfermo. No todas las técnicas endoscópicas son aplicables a todos los pacientes. En casos extremos, la práctica de la broncoscopia puede requerir la anestesia general y la ventilación mecánica. Clásicamente, las complicaciones de la broncoscopia se clasifican en «menores» (sin trascendencia de gravedad) y «mayores» (amenazan la vida o exigen maniobras de reanimación). Según diferentes experiencias y la población estudiada, la frecuencia de las últimas variaría entre el 0,1% y el 1,7%, y la mortalidad entre el 0,01% y el 0,1%. Existen una serie de «circunstancias», en las que la práctica de la broncoscopia representa un mayor «riesgo». En la edad avanzada y en las hepatopatías, debe controlarse más la dosis de anestésico local, por existir un mayor riesgo de toxicidad. La insuficiencia respiratoria puede ser provocada o agravada por la premedicación, la anestesia, la sedación, la introducción del fibroscopio y las maniobras diagnósticas (en especial el BAL y la biopsia pulmonar), por lo que es conveniente el con423

Procedimientos y terapéuticas

trol de la SO2 y su mantenimiento por encima del 90% (véase el apartado «Preparación del enfermo»). La hipersensibilidad psicológica del enfermo puede forzar a una sedación excesiva; debe controlarse la función respiratoria y disponer de facilidades de ayuda a la ventilación. En la hiperreactividad bronquial es conveniente la administración preventiva de broncodilatadores y/o corticoides, debido al mayor riesgo de broncoconstricción. En las cardiopatías se ha descrito un mayor riesgo de arritmias y/o isquemia coronaria; ambos trastornos se pueden prevenir en gran parte si se mantiene una PO2 normal. Si hay antecedentes hemorragíparos, hemopatías o insuficiencia renal, es mayor el peligro de hemorragia en algunas maniobras endoscópicas (biopsia, punción, cepillado). Para algunos, la hipertensión intracraneal sería una contraindicación relativa debido a su posible aumento si la broncoscopia determina un incremento de la presión intratorácica; sin embargo, no se han descrito accidentes en número significativo. Otros riesgos o complicaciones dependen de los actos médicos endoscópicos. La premedicación tiene su propia morbilidad. La atropina puede ser perjudicial en la obstrucción urinaria y en el glaucoma. Los sedantes pueden tener un efecto depresor de la ventilación, por lo que deben usarse con cautela en la EPOC y en la insuficiencia respiratoria; en estos enfermos debe monitorizarse la oximetría y disponer de los antídotos adecuados. La anestesia local tampoco está desprovista de riesgos. La lidocaína se absorbe bien por la mucosa respiratoria y puede provocar trastornos circulatorios (arritmias, hipotensión, paro cardiaco) y neurológicos (excitación, convulsiones, pérdida de conciencia). Se aconseja no sobrepasar los 400 mg de lidocaína (20 ml de lidocaína al 2%), aunque debe tenerse en cuenta que gran parte del anestésico instilado se deglute, se elimina con la tos o se aspira. Algunos anestésicos locales (benzocaína) pueden provocar metahemoglobinemia, que requiera tratamiento con azul de metileno o, excepcionalmente, exsanguinotransfusión. En la hiperreactividad bronquial, el anestésico local puede provocar broncoconstricción, que debe prevenirse con la administración previa de 424

broncodilatadores. La alergia a la lidocaína es muy rara pero puede ser grave11. La broncoscopia con sedación precisa un mayor control de la función respiratoria. Puede estar contraindicada en la EPOC grave, la insuficiencia respiratoria o un estado general deficiente. Durante la anestesia general, la ventilación con jet y la ventilación a alta frecuencia pueden tener riesgo de hipercapnia y acidosis si la intervención dura varias horas11. La irritación de la mucosa bronquial por el simple paso del broncofibroscopio también puede tener un efecto broncoconstrictor. La infección respiratoria secundaria a la broncoscopia debe evitarse con la limpieza y desinfección correcta del instrumental. La exploración endoscópica per se también puede disminuir la ventilación y la PaO2; actualmente es fácil el control de la saturación con la pulsioximetría y su corrección (véase anteriormente). Las complicaciones más frecuentes y graves son debidas a las técnicas endoscópicas. El broncoaspirado es la maniobra de menor riesgo. La punción, el cepillado y la biopsia bronquial, en especial los dos últimos, pueden producir hemorragia de importancia, bastante impredecible por el aspecto macroscópico de la lesión. Son útiles la instilación de suero helado y/o solución de adrenalina. Cuando la hemorragia se provoca en un bronquio colapsable es muy eficaz su taponamiento con el propio broncoscopio y aspiración continua durante unos 4 min. Si la hemorragia es importante, debe colocarse al enfermo en decúbito lateral sobre el lado sangrante. Es excepcional la necesidad de medidas más agresivas como la intubación o la cirugía. El lavado broncoalveolar tiene escasa morbilidad, pero a menudo provoca hipoxemia, que debe controlarse con pulsioximetría y corregirse con aporte de oxígeno; el lavado en lóbulo medio o língula parece afectar menos la PaO2. La ocasional hipertermia post-BAL se relaciona con un mayor volumen de líquido instilado o con defectos técnicos. Finalmente, con esta técnica se han descrito casos anecdóticos de neumonía, neumotórax y enfisema mediastínico. La biopsia pulmonar transbronquial es el método diagnóstico de mayor yatrogenia, neumotórax y/o hemorragia, con algunos pocos casos de embo-

Broncoscopia

lia cerebral. Ello obliga a una buena valoración individualizada de la relación riesgo-beneficio. Diversas circunstancias: colaboración deficiente del enfermo, problemas de coagulación, insuficiencia respiratoria mal corregida, insuficiencia renal, hipertensión pulmonar, cardiopatía grave, pueden representar contraindicaciones para llevar a cabo el procedimiento. La correcta apreciación del dolor en punta de costado y el control fluoroscópico (no demostrado de forma fehaciente) pueden disminuir la posibilidad de neumotórax. También aquí la hemorragia suele controlarse bien mediante el taponamiento con el propio broncoscopio y aspiración continua. 8. CONTROL DE CALIDAD

Como en todo acto médico, la práctica de la broncoscopia exige un control de la corrección de su práctica. Este control de calidad debe comprender la desinfección-mantenimiento del instrumental y la práctica de la broncoscopia. El cuidado del instrumental exige seguir las normas descritas sobre limpieza, desinfección y mantenimiento. Para ello, se debe ser riguroso en la observación completa de los broncoscopios y en el test de fugas después de cada uso. El control de la ausencia de contaminación de los fibroscopios es importante; un método simple consiste en mantener lleno de suero fisiológico, durante unos 10 min, el canal interno del fibroscopio y a continuación, pasarlo a un frasco estéril y enviarlo al servicio de microbiología. La práctica correcta de la broncoscopia comprende varios aspectos. En primer lugar, las indicaciones deben ser correctas. Aunque sea difícil dar números concretos, el porcentaje de broncoscopias sin ningún hallazgo patológico no debería sobrepasar el 50%, ni el de broncoscopias inútiles (que no reportan ningún beneficio al enfermo) el 25%. El rendimiento diagnóstico de la broncoscopia debe acercarse a las cifras comúnmente aceptadas, por ejemplo, en las neoplasias de localización central, la sensibilidad de la broncoscopia debe superar claramente el 90%. Una gran cualidad de la broncoscopia moderna es su buena tolerancia y escasa morbilidad; una to-

lerancia defectuosa no debe superar el 10%, las complicaciones menores deben ser inferiores al 5% de broncoscopias, las mayores al 0,5% y las muertes no deben superar el 0,05%12. 9. AVANCES PREVISIBLES

Los continuos avances tecnológicos auguran continuas modificaciones en la práctica de la broncoscopia, con nuevas técnicas y nuevas indicaciones. Nuevos métodos se hallan ya en actividad. Es probable que en poco tiempo, la comprobación de su utilidad en problemas médicos importantes compense su coste y la aún no definitiva formulación de sus indicaciones. Ya existen varias tecnologías para detectar la autofluorescencia propia de la mucosa bronquial normal y sus diferencias con la del tejido neoplásico y las lesiones premalignas7,25. Esta técnica se promocionó, fundamentalmente, para la detección de pequeños tumores in situ o microinvasores y de lesiones premalignas, displasia o metaplasia atípica. Sin embargo, también puede ser útil para precisar la extensión proximal de cualquier neoplasia endobronquial. Hay diferentes modelos de sondas con o sin balón distal, para la práctica de la ultrasonografía endobronquial. Esta técnica permite, de forma inocua, estudiar el crecimiento peribronquial de las neoplasias y facilitar la punción de adenopatías peritraqueobronquiales7,26. A pesar de su carácter poco invasivo y de su teórica buena eficacia, es un método todavía poco usado en la práctica neumológica. Las actuales imágenes de broncoscopia virtual son ya bastante buenas y se hallan en fase de evaluación y comparación con las de la broncoscopia convencional7,27. Será una técnica útil para el estudio del mediastino y la detección de lesiones en vías aéreas grandes. Hasta el momento, parece poco eficaz a partir de las ramificaciones de los bronquios lobares. La terapéutica génica se ha ensayado en el carcinoma bronquial. La inyección local de vectores terapéuticos es técnicamente fácil, así como el control de su efecto. Están en curso ensayos con distintos vectores tanto virales como no virales7. Todavía en fase experimental, esta terapéutica puede ser importante en un futuro cercano. 425

Procedimientos y terapéuticas

La reducción de volumen pulmonar, en el enfisema grave, puede hacerse mediante la obstrucción de bronquios segmentarios. La metodología endoscópica presentaría, respecto a la cirugía, las ventajas de una mayor simplicidad, menos yatrogenia y menor coste. Se han utilizado diversos procedimientos para lograr la atelectasia del territorio enfisematoso: instilación de soluciones que altere el surfactante y/o produzcan la cicatrización del tejido pulmonar28, colocación de globos o válvulas que provoquen la obstrucción bidireccional (inspiratoria y espiratoria) del bronquio segmentario, obstrucción con válvulas unidireccionales que permitan el flujo de aire y secreciones durante la espiración29. Se han hecho ensayos, con eficacia, en el animal y en el hombre. Los dos problemas más importantes serían la infección de secreciones retenidas y la incapacidad de provocar la atelectasia, debido a la persistencia de la ventilación colateral. La técnica parece prometedora, pero son necesarios más ensayos clínicos en el hombre antes de su paso a la práctica médica habitual. Se hallan en fase de experimentación y diseño de prototipos diversas técnicas de diagnóstico óptico aplicables a la endoscopia bronquial 7. Algunas técnicas, como la roman scattering (RS) y la infrared absortion spectroscopies (IR), suministran información sobre las estructuras moleculares. Otras ofrecen imágenes de la estructura celular y tisular, con lo que permitirían un estudio cito-histológico en tiempo real, sin necesidad de obtención ni procesamiento de muestras citohistológicas; entre otras, se trabaja en: laser induced fluorescence (LIF), elastic scattering (ES) y optical coherence tomography (OCT). BIBLIOGRAFÍA 1. Ikeda S. Atlas of Flexible Bronchoscopy. Georg Thieme Publishers. Stuttgart. 1974. 2. Castella J, Puzo MªC. Broncología. Salvat Editores SA. Barcelona. 1982. 3. Prakash UBS, Editor. Bronchoscopy. Raven Press. New York. 1993. 4. Feinsilver SH, Fein AM, Editores. Textbook of Bronchoscopy. Williams & Wilkins. Baltimore. 1995. 5. Wang KP, Mehta A, Editores. Flexible Broncoscopy. Blackwell Science. Cambridge, Massachusetts. 1995. 426

6. Mehta AC, Editor. Clinics in Chest Medicine. Flexible bronchoscopy in the 21st century. W.B. Saunders & Company. Philadelphia. 1999. 7. Bolliger CT, Mathur PN, Editores. Interventional Bronchoscopy. Karger. Basel. 2000. 8. Díaz Jiménez JP, Rodríguez AN. Neumología Intervencionista. Ediciones Gea. Barcelona. 2000. 9. Honeybourne D, Babb J, Bowie P, et al. British Thoracic Society guidelines on diagnostic flexible bronchoscopy. Thorax 2001; 56 (suppl): i1i21. 10. Colt HG, Prakash UBS, Offord KP. Bronchoscopy in North America. J Bronchol 2000; 7:8-25. 11. Baldeyrou P. Endoscopie bronchique diagnostique. Techniques et indications. Encycl Méd Chir, Pneumologie, 6-000-H-10, 2000, 14 p. 12. Canalis E, Castella J, Díaz P, et al. Requisitos mínimos para una unidad de endoscopia respiratoria. Área de técnicas diagnósticas y terapéuticas. Arch Bronconeumol 1997; 33:92-98. 13. Srinivasan A, Wolfenden LL, Song X, et al. Bronchoscope reprocessing and infection prevention and control. Chest 2004; 125:307-314. 14. Antonelli M, Conti G, Rocco M, et al. Noninvasive positive-pressure ventilation vs conventional oxygen supplementation in hypoxemic patients undergoing diagnostic bronchoscopy. Chest 2002; 121:1149-1154. 15. Chastre J, Trouillet JL. The role of bronchoscopy in the diagnosis of nosocomial bacterial infections. J Bronchol 1997; 4:54-67. 16. Castella J, Buj J, Puzo C, et al. Diagnosis and staging of bronchogenic carcinoma by transtracheal and transbronchial needle aspiration. Ann Oncol 1995; 6 (suppl.3):S21-S24. 17. Wang KP. Transbronchial needle aspiration and percutaneous needle aspiration for staging and diagnosis of lung cancer. Clin Chest Med 1995; 16:535-552. 18. Castella J, Ancochea J, Llorente JL, et al. Lavado broncoalveolar. En Caminero Luna JA, Fernández Fau L, Editores. Recomendaciones SEPAR. Ediciones Doyma SA. Barcelona. 1998. págs. 79-102. 19. Wallaert B, De Vuuyst P, Israël-Biet D. Le lavage bronchoalvéolaire. Rev Mal Respir 1992; 9:39-56. 20. Jolis R, Castella J, Puzo C, et al. Diagnostic value of protected BAL in diagnosing pulmonary infections in immunocompromised patients. Chest 1996; 109:601-607. 21. Padilla I, Castella J, Puzo C, et al. La broncofibroscopia en Cuidados Intensivos. An C Intensivos 1990; 5:23-26. 22. Rivera P, Detterberg F, Mehta A. Diagnosis of lung cancer. The guidelines. Chest 2003; 1 (suppl):129s-136s. 23. Jolis R, Puzo MC, Castella J, et al. Intubación endotraqueal difícil: utilidad del broncofibroscopio. Arch Bronconeumol 1993; 29:165-167.

Broncoscopia

24. García Pachón E, Puzo C, Castella J. Complicaciones de la broncofibroscopia. Arch Bronconeumol 1993; 29:153-157. 25. Banarjee AK, Rabbits PH, George J. Lung cancer. 3: Fluorescence bronchoscopy: clinical dilemmas and research opportunities. Thorax 2003; 58:266-271. 26. Herth F, Becker HD, Ernst A. Conventional vs endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration. Chest 2004; 125:322-325. 27. Lacasse Y, Martel S, Hébert Amélie, et al. Accuracy of virtual bronchoscopy to detect endobron-

chial lesions. Ann Thorac Surg 2004; 77: 17741780. 28. Ingenito EP, Berger RL, Henderson AC, et al. Bronchoscopic lung volume reduction using tissue engineering principles. Am J Resp Crit Care Med 2003; 167:771-778. 29. Snell GI, Holsworth L, Nurs B, et al. The potential for bronchoscopic lung volume reduction using bronchial prostheses. Chest 2003; 124: 1073-1080.

427

Sección II 21.2

Broncoscopia Técnicas de repermeabilización bronquial Eduardo de Miguel Poch

1. CONCEPTO

La obstrucción de la tráquea o bronquios principales es una condición de gran importancia clínica, ya que puede presentarse como una situación urgente y grave con riesgo de la vida del paciente por asfixia. Por otro lado, supone un problema de difícil manejo terapéutico. Los nuevos tratamientos endoscópicos de repermeabilización traqueobronquial han venido a cambiar las estrategias terapéuticas. 2. ETIOLOGÍA

Existen varias causas que pueden producir obstrucción o estenosis de la tráquea y/o bronquios principales (Tabla I). Las más frecuentes están relacionadas con neoplasias y con las estenosis traqueales secundarias a intubación traqueal o secuelas de traqueotomía. 3. TÉCNICAS ENDOSCÓPICAS

Algunas de las causas que provocan una obstrucción traqueal y/o bronquial pueden tener un tratamiento específico, como las causadas por infecciones o por enfermedades infla-

matorias. De forma general, el tratamiento definitivo para el resto de las situaciones es la resección quirúrgica; sin embargo, ésta no es posible en un amplio número de casos, bien por las características de la lesión o bien por las condiciones del paciente. Por ello en los últimos años se han desarrollado una serie de tratamientos endoscópicos que pueden ser utilizados como tratamiento definitivo, como paliación, o con el objetivo de llevar al paciente a una situación que permita un tratamiento quirúrgico definitivo. Estos tratamientos están reflejados en la Tabla II. La elección de una técnica u otra vendrá determinada especialmente por el tipo de lesión que produce la obstrucción o estenosis de la vía aérea, y en segundo lugar por la experiencia del broncoscopista en las técnicas disponibles. El objetivo de las técnicas de repermeabilización bronquial depende del tipo de lesión que va a tratarse. En las lesiones benignas el objetivo principal es el curativo, y éste se obtiene en un amplio número de casos mediante las técnicas de resección. En las lesiones malignas no susceptibles de tratamiento quirúrgico, el principal objetivo es la paliación de los síntomas relacionados con la obstrucción de la vía aérea (disnea, tos, hemoptisis o neumonía obstructiva), y pueden obtenerse, en 429

Procedimientos y terapéuticas

TABLA I

TABLA II

Causas de obstrucción traqueobronquial

Tratamientos endoscópicos de repermeabilización bronquial

Neoplasias: Tumores benignos Tumores malignos Trauma o agentes físicos: Intubación traqueal Traqueostomía Traumatismo traqueal Cirugía traqueal Quemaduras por inhalación Radioterapia Infecciosas: Tuberculosis Difteria Traqueítis bacteriana Escleroma Lúes Histoplasmosis Inflamatorias: Policondritis recidivante Granulomatosis de Wegener Otras: Traqueomalacia Amiloidosis Congénitas Idiopáticas

1. Técnicas de dilatación 2. Técnicas de resección Resección mecánica Láser Crioterapia Electrocoagulación de alta frecuencia y coagulación argón-plasma 3. Técnicas de soporte Prótesis traqueobronquiales endoluminales 4. Técnicas de radiación Braquiterapia 5. Técnicas de tratamiento fotoquímico Fototerapia dinámica

función del tipo de lesión, mediante técnicas de resección, prótesis endoluminales, braquiterapia endoluminal (BTE) o fototerapia dinámica (FTD) (Fig. 1). En casos muy seleccionados de cáncer de pulmón en estadio precoz se han utilizado el láser, la BTE o la FTD con intención curativa. Hay que destacar que para la realización de estas técnicas es necesario un aprendizaje, entrenamiento y experiencia superior a los requeridos en un programa de entrenamiento pulmonar estándar, siendo imprescindible un perfecto dominio de la técnica en la broncoscopia rígida, necesaria en la mayoría de estas técnicas terapéuticas. 3.1. Dilatación

Una lesión que estenosa un segmento de la vía aérea puede ser dilatada utilizando el 430

broncoscopio rígido, dilatadores o balones especialmente diseñados para tal función. En general es un método eficaz para resolver situaciones de emergencia, pero suele ser seguido de recidiva en un gran número de casos. 3.2. Resección mecánica

Lesiones que obstruyen la luz de la vía aérea por crecimiento endoluminal de tejido inflamatorio, cicatricial o tumoral, pueden resecarse mecánicamente utilizando el broncoscopio rígido, cuyo extremo distal es utilizado para «rebanar» el tejido patológico mediante un movimiento de rotación, o utilizando pinzas de biopsia. La resección mecánica puede asociarse a un riesgo de hemorragia, especialmente en lesiones tumorales. La aplicación previa de láser sobre la lesión disminuye el riesgo de hemorragia, haciendo la resección más segura y eficaz. 3.3. Tratamientos con láser

El término láser es un acrónimo de las palabras inglesas light amplified by stimulation of emitted radiation, y se refiere a una emisión luminosa, monocromática y coherente, producida por la estimulación de un medio iónico, que es capaz de interaccionar con los tejidos produciendo una serie de efectos que son utili-

Broncoscopia

Obstrucción maligna de la vía aérea central

Aguda

Subaguda

Tumoración endoluminal

Compresión extrínseca

Tumoración endoluminal

Compresión extrínseca

RM Láser EC

PTBE

RM Láser EC Crioterapia BE FTD

PTBE BE FTD

Figura 1. Algoritmo de manejo de las obstrucciones traqueobronquiales malignas no susceptibles de tratamiento quirúrgico. BE, braquiterapia endobronquial; EC, electrocauterio; FTD, fototerapia dinámica; PTBE, prótesis tráqueo-bronquial endoluminal; RM, resección mecánica.

zados con fines diagnósticos y terapéuticos. En lo que se refiere a la resección endoscópica de lesiones que estenosan u obstruyen la vía aérea, el láser produce un efecto térmico capaz de provocar la fotorresección de dichas lesiones. Actualmente el láser más utilizado para la resección de lesiones en la vía aérea es el YagNd, pero también se utilizan otros como el láser diodo, YAP-Nd o KTP. Como en el resto de las técnicas de resección, la mayoría de los autores coinciden en que la resección con láser debe realizarse, en la mayoría de los casos, utilizando el broncoscopio rígido bajo anestesia general o sedación profunda, reservando el uso del fibrobroncoscopio para la resección de pequeñas lesiones como granulomas. El uso del broncoscopio rígido asegura una ventilación adecuada, permite el perfecto control de la vía aérea, y el manejo de las complicaciones que pueden ocurrir, como las hemorragias. Además hay que señalar que la resección con láser suele combinarse con otras técnicas como la resección mecánica o la dilatación. La primera indicación de la resección con láser es el tratamiento, con fines paliativos, de tumores malignos que producen una obstrucción de la vía aérea central. En estos casos se

ha demostrado que es una técnica eficaz que consigue una inmediata repermeabilización con la consiguiente mejoría clínica, en más del 90% de los casos1, lo que permite completar el tratamiento oncológico mediante radioterapia, braquiterapia y/o quimioterapia. No existen estudios aleatorizados que documenten una diferencia en la supervivencia global en los pacientes tratados con láser cuando se compara con pacientes tratados con radioterapia externa. Sin embargo, queda claro que individualmente existe una mejoría de la supervivencia en los pacientes que son tratados en situación crítica (Fig. 1). La segunda indicación del láser es el tratamiento, con fines curativos, de lesiones benignas como estenosis traqueales secundarias a intubación o a traqueostomía. En estas lesiones el láser consigue la repermeabilización en la mayoría de los casos, siendo el tratamiento curativo de forma definitiva en el 60% de los pacientes2. Por último, la resección con láser está indicada en el tratamiento de tumores benignos traqueobronquiales3, amiloidosis o papilomatosis. La resección con láser es una técnica segura, aunque pueden aparecer complicaciones mayores en un 2% de los casos, y presenta una tasa de mortalidad cercana al 0,4%, que suele relacio431

Procedimientos y terapéuticas

Figura 2. Paciente varón de 78 años de edad que consulta por hemoptisis de 200 cc, presentando una radiografía de tórax inespecífica. En la exploración broncoscópica (izquierda)se observan restos de sangre, y en el bronquio principal derecho existe una masa pediculada que en la inspiración obstruye casi totalmente el bronquio principal derecho. La biopsia bronquial es informada como carcinoide. Tras resección endoscópica con láser (derecha), sólo queda una mínima base de implantación del tumor en la pared posterior del bronquio principal derecho, a la altura de la salida del bronquio del lóbulo superior derecho.

narse con tratamientos realizados en situaciones de emergencia1. Las principales complicaciones son: hipoxia, hemorragias, obstrucción de la vía aérea, neumotórax, neumomediastino, desgarro o perforación de la pared traqueal o bronquial, embolismo gaseoso, arritmias, infarto de miocardio, obstrucción traqueal o bronquial por secreciones o fibrina o tejido necrótico en el postoperatorio y quemaduras por ignición.

algunos tumores benignos como fibromas o lipomas, dado que los tejidos fibrosos y los poco vascularizados no son criosensibles. En segundo lugar, el hecho de que la necrosis se retrase 4872 horas limita su uso en situaciones que producen obstrucción grave de la vía aérea.

3.4. Crioterapia

El electrocauterio endobronquial utiliza la aplicación de calor, producido por una corriente eléctrica, a través de un broncoscopio para producir una destrucción tisular. Se utiliza una corriente eléctrica de alta frecuencia que al pasar por un tejido de alta resistencia origina calor que coagula y vaporiza el tejido5. La vaporización es similar a la que se consigue con el láser YAG-Nd, aunque de una menor profundidad, y la única ventaja sobre éste es su menor coste. Un nuevo avance ha sido la incorporación de la coagulación argón-plasma, una técnica de coagulación térmica que utiliza argón ionizado para transmitir una corriente eléctrica de alta frecuencia al tejido, sin necesidad de contacto6. Es una alternativa más económica al láser YAG-Nd, que produce una vaporización de menor profundidad que

La crioterapia endobronquial se basa en la aplicación de frío sobre lesiones traqueales o bronquiales a fin de provocar una necrosis tisular4. La fuente de frío suele utilizar como agentes criogénicos el nitrógeno líquido o el óxido nitroso, y se aplica por contacto a través de una criosonda introducida a través del canal del broncoscopio rígido o flexible. La necrosis tisular provocada por el efecto citotóxico del frío suele retrasarse 48-72 horas tras la aplicación. La crioterapia se ha utilizado como tratamiento de resección de lesiones malignas o benignas que obstruyen la vía aérea. Presenta sin embargo algunas limitaciones. En primer lugar, la crioterapia no es muy efectiva en el tratamiento de estenosis traqueales cicatriciales o de 432

3.5. Electrocauterio y coagulación argón-plasma

Broncoscopia

éste pero con un mayor poder coagulador, de tal forma que estaría indicado para el tratamiento de tumores sangrantes7. 3.6. Prótesis tráqueo-bronquiales endoluminales (PTBE)

Son dispositivos cilíndricos confeccionados con distintos materiales flexibles y destinados a insertarse en el interior de un segmento traqueal o bronquial con el objetivo de mantener el diámetro de su luz en límites similares a la normalidad. También pueden utilizarse para la oclusión de fístulas traqueales o bron-

quiales. Existe una gran variedad de PTBE disponibles en el mercado (Tabla III). La prótesis de silicona diseñada por Dumon se considera por el momento como la gold standard, dada la experiencia acumulada desde su introducción en 1990, que ha demostrado su eficacia y seguridad8. Aunque algunos tipos de prótesis pueden insertarse a través de un fibrobroncoscopio, o incluso bajo control radiológico, idealmente deberían introducirse bajo control de un broncoscopio rígido, que permite una inserción más segura, puede complementarse con otro tipo de técnicas (dilatación, resección) y pueden resolverse más eficazmente las posibles complicaciones. Las indicaciones de las PTBE son:

TABLA III Tipos de prótesis traqueobronquiales endoluminales

Plásticas

Metálicas

Mixtas

Montgomery Dumon Polyflex Hood Orlowski

Gianturco Wallstent Strecker Palmaz Accuflez Ultraflex

Airway wallstent Dynamic stent Novastent

3.6.1. Tratamiento paliativo de tumores ma-

lignos tráqueo-bronquiales no subsidiarios de tratamiento quirúrgico, que produce obstrucción sintomática de la vía aérea principal por compresión extrínseca, infiltración submucosa o destrucción del soporte de la pared de la vía aérea. Es frecuente la colocación de una prótesis, inmediatamente después de un tratamiento de resección endobronquial con láser, o en una rápida recidiva tras una resección endoscópica (Fig. 3).

Figura 3. Mujer de 47 años de edad, que presenta una metástasis endobronquial de sarcoma de endometrio, en forma de tumor con base de implantación en el bronquio intermediario y que aflora al bronquio principal derecho, y con un componente de compresión extrínseca (izquierda). Tras resección con láser se coloca una prótesis de Dumon en el bronquio intermediario. 433

Procedimientos y terapéuticas

Figura 4. Paciente varón de 58 años de edad que presenta una estenosis traqueal secundaria a intubación prolongada y traqueostomía tras intervención quirúrgica de revascularización coronaria (izquierda). Presenta una estenosis prácticamente completa en la zona subglótica con luxación del cartílago cricoides y malacia. El mismo paciente tras reapertura de la tráquea subglótica y colocación de una prótesis de Dumon (derecha).

3.6.2. Estenosis

traqueal postintubación o postraqueotomía no subsidiaria de tratamiento quirúrgico, en las que existe una pérdida del soporte cartilaginoso (malacia) o tras fracaso de una dilatación o técnica de resección endoscópica (Fig. 4).

3.6.3. Estenosis traqueal por procesos infla-

matorios o infecciosos mientras se espera la respuesta a tratamiento específico o antiinflamatorio, o en fase crónica. 3.6.4. Tráqueo-broncomalacia 3.6.5. Estenosis de anastomosis tras trasplante

de pulmón, en la que no esté indicado o hayan fracasado las técnicas de dilatación y/o resección.

tos que prolonguen el control local y por tanto la supervivencia, como la radioterapia externa, la braquiterapia o la quimioterapia. En la mayoría de los estudios se consigue una alta tasa de repermeabilización, entre el 78-98% de los casos9. En las lesiones benignas se deben utilizar las PTBE una vez descartados o fracasados otros tratamientos más estables como la cirugía o las técnicas de resección endobronquial. En algunos casos de estenosis traqueales cicatriciales, tras un período variable, puede retirarse la prótesis sin que se observe recidiva de la estenosis10. Las complicaciones más frecuentes de las PTBE son la migración, la formación de granulomas y la obstrucción por secreciones. Hay que señalar que las prótesis de Dumon pueden ser fácilmente retiradas, lo que facilita la solución de este tipo de complicaciones.

3.6.6. Fístulas traqueales o bronquiales

En las lesiones malignas no subsidiarias de tratamiento quirúrgico, el objetivo principal de las PTBE es la repermeabilización de la vía aérea de forma rápida y eficaz para conseguir la paliación de los síntomas secundarios a la obstrucción tumoral y mejorar así la calidad de vida de estos pacientes. Una vez resuelta la obstrucción, se deben valorar otros tratamien434

3.7. Braquiterapia endobronquial

La braquiterapia es una forma de radioterapia en la que existe una corta distancia entre el material radiactivo y el volumen tumoral a ser irradiado. El objetivo es conseguir una distribución de dosis óptima en relación con el tumor y tejidos sanos circundantes. La modalidad que más se utiliza en la braquiterapia

Broncoscopia

endobronquial (BE) es la denominada alta tasa de dosis, que utiliza una fuente radiactiva de un isótopo de alta actividad, que suele ser Ir192. La técnica consiste en la inserción de uno o más catéteres a través de un fibrobroncoscopio para colocarlos a lo largo del tumor endobronquial. A través de este catéter se introduce temporalmente y a control remoto una fuente radiactiva miniaturizada. La BE está indicada en el tratamiento de tumores malignos con componente endobronquial visible, no subsidiarios de tratamiento quirúrgico (paliación primaria), o con tumor recurrente o residual tras tratamiento quirúrgico, radioterapia externa, quimioterapia o resección con láser (paliación secundaria). Los objetivos son en primer lugar la paliación de los síntomas relacionados con la obstrucción bronquial, que se consiguen en el 60-90% de los casos11-13, aunque esta repermeabilización no es inmediata, lo que limita su uso en obstrucciones graves o lesiones traqueales. El segundo objetivo es el control de la enfermedad local, para lo que suele asociarse a radioterapia externa como técnica de sobreimpresión. La BE puede combinarse con una resección con láser o con la colocación de una prótesis endoluminal. La tolerancia de la BE con la técnica de alta tasa de dosis es excelente, de tal forma que puede realizarse de forma ambulante. Las complicaciones inmediatas son escasas (menores del 3%) e incluyen broncospasmo, arritmias, hipotensión, enfisema subcutáneo, aumento transitorio de la disnea y/o tos, hemorragia leve o dolor torácico en relación con la localización del catéter. Las complicaciones tardías suelen ser más graves y se han descrito hemoptisis masiva, fístulas bronquiales, bronquitis por radiación, estenosis bronquial, abscesos pulmonares, cavitación de tumor y neumotórax. En las grandes series ocurren en menos del 10% de los casos11-13. 3.8. Fototerapia dinámica

La fototerapia dinámica (FTD) se basa en los efectos fotoquímicos del láser. La técnica consiste en la administración intravenosa de un agente fotosensibilizante, generalmente un derivado de la hematoporfirina, que es retenido específicamente en tejidos tumorales14,15.

Posteriormente se realiza la irradiación de la lesión tumoral con un láser Argon-Dye a través de una fibra óptica introducida por el canal de trabajo de un fibrobroncoscopio. Esto provoca la activación del agente fotosensibilizante, resultando en una reacción fotoquímica que produce la destrucción del tejido tumoral respetando el tejido sano subyacente. Aproximadamente 48 horas después del tratamiento debe realizarse una broncoscopia para retirar el tejido necrótico producido. La capacidad de destrucción de la FTD está limitada por la máxima penetración de la luz de láser, que se estima en 3-5 mm. El mayor inconveniente de la FTD es la fotosensibilidad de la piel que se produce tras el tratamiento y que puede provocar importantes quemaduras si el paciente se expone a la luz del sol en las 4-6 semanas siguientes al tratamiento. La FTD se utiliza en el tratamiento paliativo de tumores malignos bronquiales no subsidiarios de tratamiento quirúrgico. En estos pacientes la FTD tiene una efectividad similar a la del láser YAG-Nd respecto a la repermeabilización, aunque el tiempo hasta la recidiva es más prolongado16. La FTD puede realizarse en la mayoría de los casos a través de un fibrobroncoscopio y bajo anestesia local. Sin embargo, el efecto de la FTD no es inmediato, por lo que no está indicado en casos que presentan una insuficiencia respiratoria aguda y en general en lesiones traqueales o de carina traqueal.

BIBLIOGRAFÍA 1. Cavaliere S, Venuta F, Foccoli P, et al. Endoscopic treatment of malignant airway obstructions in 2,008 patients. Chest 1996; 110:1536-1542. 2. Brichet A, Verkindre C, Dupont J, et al. Multidisciplinary approach to management of postintubation tracheal stenoses. Eur Respir J 1999; 13:888-893. 3. Shah H, Garbe L, Nussbaum E, et al. Benign tumors of the tracheobronchial tree: endoscopic characteristics and role of laser resection. Chest 1995; 107:1744-1751. 4. Maiwand MO. Endobronchial cryosurgery Chest Surg Clin N Am 2001; 11:791-811. 5. van Boxem TJ, Westerga J, Venmans BJ, et al. Tissue effects of bronchoscopic electrocautery: bronchoscopic appearance and histologic changes 435

Procedimientos y terapéuticas

of bronchial wall after electrocautery. Chest. 2000; 117:887-891. 6. Okada S, Yamauchi H, Ishimori S, et al. Endoscopic surgery with a flexible bronchoscope and argon plasma coagulation for tracheobronchial tumors. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 121:180-182. 7. Morice RC, Ece T, Ece F, et al. Endobronchial argon plasma coagulation for treatment of hemoptysis and neoplastic airway obstruction. Chest 2001; 119:781-787. 8. Dumon JF. A dedicated tracheobronchial stent. Chest. 1990; 97:328-332. 9. Mehta AC, Dasgupta A. Airway stents. Clin Chest Med 1999; 20:139-151. 10. Martínez-Ballarín JI, Díaz-Jiménez JP, Castro MJ, et al. Silicone stents in the management of benign tracheobronchial stenoses. Tolerance and early results in 63 patients. Chest 1996; 109:626-629. 11. Pisch, Villamena PC, Harvey JC, et al. High dose-rate endobronchial irradiation in malig-

436

nant airway obstruction. Chest 1993; 104:721725. 12. Zajac AJ, Kohn ML, Heiser D, et al. High-dose rate intraluminal brachytherapy in the treatment of endobronchial malignancy: work in progress. Radiology 1993; 187:571-575. 13. Nori D, Allison R, Kaplan B, et al. High doserate intraluminal irradiation in bronchogenic carcinoma: technique and results. Chest 1993; 104:1006-1011. 14. Edell ES, Cortese DA. Photodynamic therapy: its use in the management of bronchogenic carcinoma. Clin Chest Med 1995; 16:455-463. 15. Moghissi K, Dixon K, Stringer M, et al. The place of bronchoscopic photodynamic therapy in advanced unresectable lung cancer: experience of 100 cases. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 15:1-6. 16. Díaz-Jiménez JP, Martínez-Ballarín JE, Llunell A, et al. Efficacy and safety of photodynamic therapy versus Nd-YAG laser resection in NSCLC with airway obstruction. Eur Respir J 1999; 14:800-805.

Sección II 22

Biopsia pulmonar transparietal Primitivo Martínez Vallina

1. CONCEPTO

La biopsia pulmonar se define como la obtención de muestras del parénquima pulmonar para su estudio histopatológico o microbiológico. Describiremos aquí las patologías en las que son de utilidad y las técnicas de obtención transparietal, describiéndose en otro capítulo las obtenidas mediante punción transbronquial con el fibrobroncoscopio. Su indicación principal está en el diagnóstico de la enfermedad neoplásica, primaria o metastásica, aunque también es de utilidad en el estudio de las enfermedades intersticiales e infecciosas. La decisión de realizar una biopsia pulmonar en el diagnóstico oncológico suele plantear pocos problemas; no ocurre así en las otras indicaciones. En la enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID) su indicación viene determinada por el fracaso diagnóstico tras un estudio exhaustivo (anamnesis correcta que incluya historia laboral del enfermo, analítica, radiología simple y tomografía axial computarizada de alta resolución [TACAR], estudio funcional respiratorio, fibrobroncoscopia con lavado broncoalveolar y biopsia transbronquial). Así, el 30% de los casos

precisa de una biopsia pulmonar, la cual determinará un cambio del tratamiento en el 57% de ellos. El mayor rendimiento se obtiene en el grupo de las neumonías intersticiales idiopáticas y, dentro de ellas, en la neumonía intersticial no específica, siendo menor el rendimiento en la neumonía organizada criptogenética y en la fibrosis pulmonar idiopática1-3 (Tabla I). 2. TÉCNICAS DE BIOPSIA

La biopsia pulmonar se puede realizar mediante técnicas percutáneas poco agresivas y que no precisan una anestesia general del paciente, como son la punción-aspiración con aguja fina y su variante con aguja cortante o Tru-cut. Las más agresivas, como la biopsia a cielo abierto mediante una toracotomía pequeña o mediante cirugía videotoracoscópica, precisan de anestesia general. En un punto intermedio estarían las obtenidas mediante toracoscopia convencional, que no precisa obligadamente de anestesia general pero sí de unas condiciones parecidas a las necesarias para la cirugía videotoracoscópica. Es útil, en ocasiones, la combinación de dos o más técnicas. 437

Procedimientos y terapéuticas

TABLA I Clasificación de las enfermedades intersticiales difusas

Neumonías intersticiales idiopáticas Fibrosis pulmonar idiopática Neumonía intersticial aguda Neumonía intersticial no específica Neumonía intersticial descamativa Neumonía organizada criptogenética Neumonía intersticial linfocítica Bronquiolitis respiratoria con EPID De causa conocida o asociada a colagenosis polvos inorgánicos (neumoconiosis) polvos orgánicos (alveolitis alérgicas extrínsecas) fármacos y radioterapia enfermedades hereditarias Primarias Sarcoidosis Proteinosis alveolar Microlitiasis alveolar Linfangioleiomiomatosis Eosinofilia pulmonar Histiocitosis X Amiloidosis Otras

2.1. Punción-aspiración con aguja fina (PAAF)

Consiste en la aspiración de la zona a biopsiar con una aguja de calibre 20 G o 22 G guiada mediante fluoroscopia, ecografía o, en la actualidad, con tomografía axial computarizada (TAC). La fluoroscopia tiene la ventaja de que se realiza en tiempo real, y la gran desventaja de no permitir una visión bidimensional, lo que dificulta el ángulo de aproximación, tanto más cuanto más alejada esté de la pared el área de biopsia. La ecografía permite seguir la aguja en tiempo real y desde varios ángulos, pero es poco útil en los nódulos más profundos o hiliares por la interposición del aire pulmonar. Con la TAC es posible calcular con precisión el ángulo y la distancia de la zona a biopsiar, aunque la imagen de la introducción de la aguja no se realiza en tiempo real, preci438

sando apneas prolongadas del paciente y, por tanto, de mayor colaboración de éste; sin embargo, es hoy el mejor método de guía para la PAAF, permitiendo biopsiar tanto zonas comprometidas por su cercanía a los grandes vasos como lesiones de pequeño tamaño. La indicación más frecuente es el diagnóstico del nódulo o masa pulmonar. En general debe realizarse en aquellos casos en que independientemente del diagnóstico, la lesión no sea tributaria de exéresis posterior, como son los casos de neoplasia no filiada pero inoperable, enfermedad metastásica no resecable, etc. El rendimiento diagnóstico está en relación con la experiencia del médico, el tamaño del nódulo, el número de aspiraciones y el disponer, o no, de un patólogo «a pie de TAC» que indique la validez de la muestra. Los resultados no parecen mejorar con un calibre mayor de la aguja. En tumores malignos el rendimiento diagnóstico es, en general, del 81,13% cuando la toma de biopsia es guiada con TAC, aumentando al 90% si la lesión es mayor de 2 cm, y siendo tan sólo del 50-70% si es menor. Los falsos positivos de malignidad son raros. En los nódulos o masas benignas esta «eficacia» es únicamente del 34,3% al 46,7%. La probabilidad de falsos positivos de benignidad oscila entre el 13% y el 93%, debido a la existencia de necrosis, hemorragia, fibrosis peritumoral, muestra inadecuada o, simplemente, por no acertar con la zona a biopsiar 4-6. En la enfermedad intersticial pulmonar difusa y en la catalogación de los tumores linfáticos, la PAAF no es recomendable. En la enfermedad infecciosa pulmonar grave y en pacientes inmunodeprimidos, la PAAF llega a ser diagnóstica en sólo un 50% de los casos, por las razones anteriormente descritas y por el tratamiento antibiótico establecido; si bien la especificidad se acerca al 100%. Las contraindicaciones absolutas para esta técnica son: falta de colaboración del paciente, trastorno grave no corregible de la coagulación, ventilación mecánica y sospecha de quiste hidatídico. Son contraindicaciones relativas: enfermedad bullosa pulmonar, hipertensión pulmonar, coagulopatías corregibles, insuficiencia renal avanzada, infarto de miocardio reciente

Biopsia pulmonar transparietal

o angor inestable, arritmia cardiaca no controlada y neumonectomía contralateral. Las complicaciones más frecuentes son el neumotórax (40% de los casos) y la hemoptisis leve (1-9%). Esta última parece relacionarse con el calibre de la aguja. La mortalidad es prácticamente nula. Figura 1. Aguja para PAAF, calibre 22 G. 2.1.1. Descripción de la técnica guiada con TAC

Colocación en la camilla de la TAC según la zona a la que se vaya a acceder. Con ayuda de una rejilla metálica colocada sobre el enfermo, localización mediante la TAC del punto de inserción de la aguja, así como de la distancia exacta y el ángulo de incidencia respecto al centro de la lesión. Desinfección de la piel y aplicación de paños de campo estériles. Inyección de anestesia local hasta el espacio intercostal, sin llegar a la pleura. Introducción de una aguja tipo Chiba de calibre 22 G en el punto preciso y con el ángulo calculado, hasta llegar a la pleura, sin sobrepasarla. Marcado de la distancia en la regla de profundidad que incorpora la aguja; comprobación en la TAC de que el ángulo y la dirección de la aguja son correctos. Con el paciente en apnea, introducción de la aguja hasta la señal. Comprobación y corrección tantas veces como sea preciso hasta que la punta de la aguja esté perfectamente colocada; retirada del fiador y succión fuerte con una jeringa, realizando un pequeño vaivén con la aguja. Comprobación con el patólogo de que la muestra es adecuada; en caso contrario, repetición de la toma (Fig. 1). 2.2. Biopsia con aguja cortante o Tru-cut

Consiste en una variante de la técnica anterior, pero con una aguja cuyo fiador central tiene una muesca de unos 20 mm donde se introduce el tejido para facilitar su corte. Tiene, con algunas matizaciones, las mismas indicaciones que la PAAF. En patología sospechosa de malignidad alcanza una eficacia diagnóstica del 78%, con una sensibilidad del 96,8% y una especificidad del 97,8%, cuando se realiza bajo control ecográfico. En estos casos no existe diferencia significativa con respecto a la PAAF. Pero lo importante es que en los procesos benignos se

llega a un diagnóstico correcto en el 77%, debido a que la muestra obtenida no es citológica, sino biópsica, con mayor rendimiento para el estudio de tejidos no malignos4,7-9. La biopsia con Tru-cut es utilizada para tumores que están cercanos o en contacto con la pared, en que la ecografía es más apropiada que la TAC, por facilidad de realización y coste. En la enfermedad intersticial pulmonar es útil, al contrario que la PAAF, con un rendimiento diagnóstico del 77%10. Sin embargo, en la enfermedad infecciosa pulmonar no añade ventaja alguna. Las contraindicaciones de esta técnica son las mismas que las de la PAAF. A ellas hay que añadir, como contraindicación absoluta, la sospecha de tumor vascular. Las complicaciones se dan en el 18% de los pacientes, el 24,3% son neumotórax y el resto hemoptisis leves y hematomas en la zona de biopsia. La mortalidad se sitúa en el 0,52%7. 2.2.1. Descripción de la técnica guiada con ecógrafo

Colocación del paciente en posición adecuada. Desinfección de la piel. Campo estéril. Localización con el ecógrafo de la perpendicular más adecuada para el abordaje de la lesión y marcado en la piel. Inyección de anestésico local hasta llegar a la pleura, sin sobrepasarla. Pequeño corte con la punta del bisturí en el punto señalado e introducción de la aguja Tru-cut cerrada, del calibre 14 G, con control ecográfico desde varios ángulos. Alcanzado el borde de la lesión a biopsiar, sujeción firme con la mano izquierda del soporte de la aguja externa. Avance hasta el final, con la mano derecha, del soporte que controla el fiador central (con la muesca). Realización de pequeños y ligeros giros, a derecha e izquierda, para que el tejido se introduzca en la muesca. Sujeción firme 439

Procedimientos y terapéuticas

parietal, no lo es tanto para el parénquima pulmonar. Otro problema añadido es que, al no existir derrame pleural, no existe cámara y podemos encontrarnos con adherencias que impidan introducir el toracoscopio. Así, sería más útil en aquellos casos en los que se hubiera producido un neumotórax al practicar una PAAF o una biopsia con Tru-cut10. Las contraindicaciones son las mismas que señalaremos para la cirugía videotoracoscópica. 2.3.1. Descripción de la técnica toracoscópica

Figura 2. Aguja de Tru-cut y pistola automática de Tru-cut.

manteniendo quieto el soporte central; avance con la mano izquierda del soporte de la aguja cortante externa, hasta hacer tope. Extracción de toda la aguja, tirando del soporte central, y comprobando lo adecuado de la muestra. Existe una variante que es la pistola automática de biopsia. La técnica de aplicación es inicialmente igual, pero, tras avanzar el fiador central y liberar la muesca, dispone de un resorte que dispara automáticamente la aguja externa cortante (Fig. 2). 2.3. Biopsia mediante toracoscopia convencional

Se efectúa previa introducción en el tórax de un toracoscopio o videotoracoscopio con canal de trabajo, llamado de «bayoneta», que permite la incorporación de una pinza de biopsia (Fig. 3). Se puede utilizar para biopsia de masas o nódulos subpleurales o que afecten la pleura visceral; y también para la biopsia de parénquima pulmonar en el diagnóstico de las enfermedades intersticiales. Su ventaja es que se trata de una técnica realizable con anestesia local, con o sin sedación asociada. Y, en casos bien seleccionados, dentro de un programa de cirugía sin ingreso. Permite una visión directa de la pleura visceral. Su rendimiento depende de la colaboración del paciente y de que la zona patológica esté realmente en la periferia del pulmón. Aún así, tomando una media de 4,9 muestras por paciente, en un 25% de los casos no se obtiene el diagnóstico. Así, lo que es una buena técnica para la pleura 440

Paciente en quirófano, monitorizado y vigilado y sedado por el equipo anestésico. Posición lateral en 45 grados. Anestesia local en el 6.º-7.º espacio intercostal, línea axilar anterior. Corte de 1,2 cm en la piel, disección roma hasta llegar a la pleura parietal, y apertura cuidadosa de ésta permitiendo la entrada de aire en la cavidad. A punta de dedo o con presión mínima del toracoscopio se debe comprobar que no existen adherencias. Compresión cuidadosa del pulmón hasta crear una cámara suficiente que permita la visión, y toma de muestras mediante pinza de cazoleta, conectada a un electrocoagulador para evitar sangrados y fugas aéreas. La tos y el dolor impedirán el colapso pulmonar, por lo que ha de insistirse en la necesidad de una correcta sedación. Al finalizar, se colocará un drenaje torácico conectado a una cámara de vacío. 2.4. Biopsia mediante cirugía videotoracoscópica

La cirugía videotoracoscópica (CVT) se incluye dentro de la cirugía llamada mínima-

Figura 3. Toracoscopio de «bayoneta».

Biopsia pulmonar transparietal

mente invasiva, posible hoy gracias al desarrollo tecnológico de fibras ópticas de pequeño diámetro, fuentes de luz fría, cámaras miniaturizadas, instrumental específico y máquinas automáticas endograpadoras y cortantes, que pueden ser introducidas a través de trócares de pocos milímetros de diámetro. La buena aceptación y rápida instauración de esta técnica se observa en el estudio multicéntrico de 17 Unidades de Cirugía torácica, realizado por el Grupo Cooperativo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica, publicado en febrero del año 200211. En dicho estudio, la biopsia pulmonar en la EPID representó el 18,4% de las indicaciones de la CVT, y el abordaje de los nódulos pulmonares el 13,3%. En esta línea, se ha convertido en la alternativa a la minitoracotomía clásica, llegando a ser hoy en día la técnica de elección. La CVT permite una mayor visión de la pleura visceral y, por tanto, una mejor selección de la zona a biopsiar; al tiempo que es menos dolorosa, y mejor tolerada y asumida por el paciente. Disminuye de forma significativa la estancia media hospitalaria, la estancia postquirúrgica y el tiempo de drenaje. Su morbimortalidad es sensiblemente menor que la de la biopsia por cirugía abierta, presentando la misma «eficacia» diagnóstica que ésta11-15. La técnica que nos ocupa se puede incluir en programas de cirugía mayor ambulatoria y de corta estancia. Así, se ha visto que en un programa de estas características, con una adecuada selección de pacientes, el 72,5% fue dado de alta a las 8 horas y un 22,5% antes de las 24 horas; sólo un 5% precisó prolongar el ingreso, principalmente por la persistencia de fuga aérea. Los mejores candidatos fueron aquellos en los que se realizó una biopsia de nódulos metastásicos o presentaban un nódulo solitario16. Por otro lado, hay que asumir un mayor coste. La biopsia por CVT es un 32,4% más cara que la biopsia por cirugía abierta17. La CVT en la EPID determina un mayor traumatismo del parénquima; sin embargo, no se ha observado descenso significativo de la función pulmonar con respecto a la biopsia por minitoracotomía18,19. Aunque sistemáticamente se realizan al menos dos biopsias, una en zona macroscópica patológica y otra en zona normal (y así lo recomienda la normativa

SEPAR en cuanto al diagnóstico de las EPID), existe un estudio prospectivo aleatorizado, publicado en febrero de 2003, en el que no se aprecian diferencias significativas entre la biopsia doble y la biopsia única practicada en língula o lóbulo medio. La media de volumen de parénquima resecado para biopsia es de 6,69 cc3,13,20. Las complicaciones en la biopsia de la EPID, por videotoracoscopia, oscilan entre el 5% y el 15%, siendo en nuestro entorno del 10,7%, correspondiendo la mayoría a neumotórax pequeños y más raramente a fugas aéreas persistentes y hemotórax. La mortalidad, que oscila entre el 0% y el 11% (en nuestro entorno 2,4%), se debe principalmente a insuficiencia respiratoria, más en relación con la patología de base que con la técnica videotoracoscópica. Es de destacar que esta mortalidad tiene su mayor pico de incidencia a los 30 días y es más frecuente en los patrones de fibrosis pulmonar atípicos11,13,15,18,21,22. El 11% de los casos, aproximadamente, precisa la reconversión a toracotomía, sobre todo por la existencia de importantes adherencias que imposibilitan el colapso pulmonar11. La CVT en la biopsia pulmonar de masas o nódulos sospechosos de malignidad representa en nuestro país el 13,3% de las indicaciones, según el estudio multicéntrico antes referido. Presenta el mismo rendimiento diagnóstico que la biopsia por toracotomía. Las complicaciones representan del 1,4% al 8,6% y la mortalidad publicada es prácticamente nula11,15,21,23,24. El 25,3% precisó su reconversión a toracotomía, principalmente por motivos oncológicos o por dificultad para localizar el nódulo (4,8%)11. Para evitar esta última eventualidad, se han ideado métodos de localización previa mediante TAC, con inyección de azul de metileno o colocación de un arpón, pareciendo éste el mejor proceder. También podemos introducir un dedo por uno de los orificios realizado para el trócar e intentar palpar el nódulo o utilizar un ecógrafo endocavitario. Una complicación poco probable, pero publicada para este tipo de biopsia, es la invasión tumoral del trayecto del trócar. Es obligado utilizar, sobre todo en los casos en que la biopsia-resección sea curativa, una bolsa protectora de plástico en la que se introduce la cuña pulmonar para su extracción. 441

Procedimientos y terapéuticas

Una mención aparte precisa la biopsia-resección de un nódulo pulmonar solitario, que está indicada en nódulos menores de 3 cm, localizados en el tercio externo del parénquima pulmonar. En caso de que se trate de un tumor pulmonar primario es obligada la ampliación de la exéresis a lobectomía y efectuar la linfadenectomía correspondiente, salvo excepciones en el mismo acto quirúrgico, bien por cirugía videoasistida bien por toracotomía. La biopsia pulmonar por cirugía videotoracoscópica está contraindicada de forma absoluta en caso de: infarto agudo de miocardio reciente (3 meses), angor inestable, arritmia cardiaca no controlada, trastornos de la coagulación no reversibles, neumonectomía, ventilación mecánica, adherencias pleurales importantes que impidan el colapso pulmonar, imposibilidad o intolerancia de intubación selectiva bronquial. Y de forma relativa, que obliga a valorar cada caso individualmente si existe: arritmia cardiaca, trastornos corregibles de la coagulación, toracoscopia o toracotomía previa25. 2.4.1. Descripción de la técnica de la CVT

En quirófano, con anestesia general, en posición de decúbito lateral, previa intubación selectiva bronquial. Se introducen: un trócar de 10 mm para la cámara, en el 7.º espacio intercostal línea media axilar, y dos más de 12 mm para los instrumentos, en el 6.º espacio axilar anterior y posterior. En caso de necesitar introducir un separador, se puede colocar un cuarto trócar. Es posible, según los casos, modificar los puntos de abordaje; lo importante es que los mismos formen la base triangular o cuadrangular de una pirámide, en la que el vértice esté en la zona pulmonar a resecar. En caso de EPID tomaremos una muestra de aproximadamente 5 ó 6 cc, o dos muestras en zonas de menor y mayor afectación según se tenga protocolizado; deben soslayarse las zonas fibróticas consolidadas y biopsiar aquellas que parezcan, en la TAC, en actividad. En el caso de que se trate de una resecciónbiopsia de nódulos múltiples metastásicos, la cuña debe ser lo más económica posible, y en caso de nódulo metastásico único se recomienda una cuña con un margen de seguridad de aproximadamente 2 cm. Se utilizará para la 442

extracción una bolsa protectora (endobag, endocatch), ampliando, si es necesario, uno de los orificios practicados para el trócar. En caso de nódulo solitario sin filiación histológica previa, deben seguirse los mismos pasos y, si el informe intraoperatorio es de carcinoma primario, debe ampliarse la resección tal como señalamos anteriormente, bien siguiendo por CVT, con una pequeña toracotomía de asistencia, bien reconvirtiendo a toracotomía. La disección ganglionar sistemática es obligada. En caso de lesiones intraparenquimatosas no resecables, se puede efectuar la biopsia con Tru-cut introducido por una de las «puertas», mientras se fija la masa con una pinza triangular endoscópica. Cuando el nódulo a resecar está a más de 0,5 cm de la superficie parenquimatosa en la TAC, y sobre todo si es menor de 1 cm, se recomienda la fijación con un arpón localizador. Para ello, antes de la intervención, el paciente es trasladado a la sala de TAC, se le coloca en la camilla en la posición más adecuada y se realizan las mismas maniobras que si de una PAAF se tratara. La aguja, en este caso, es del calibre 14 G y no hay que obsesionarse con que esté dentro del nódulo, ya que los movimientos respiratorios pueden impedir que se acierte completamente; aunque sí debe quedar junto a él para cumplir su función de guía. Comprobado esto, se retira el fiador central y se introduce en su lugar otra aguja con un alambre con punta en arpón o con memoria en espiral (que nosotros utilizamos). Una vez encajada esta segunda aguja, se avanza el alambre hasta liberar el arpón o espiral y se retiran ambas agujas. El alambre se fija a la piel para evitar tirones al movilizar al paciente en su traslado hacia el quirófano. Los cortes de TAC más significativos servirán de referencia al cirujano para controlar la profundidad de la cuña a realizar; una vez realizada ésta, se corta el alambre en el plano cutáneo (debidamente tratado con antiséptico) y desde el interior se tira de él, introduciéndolo junto con la cuña en la bolsa de extracción ya comentada. Otras formas de localización intraoperatoria son: mediante un bastón acabado en torunda que se desliza por la superficie pulmonar hasta sentir el relieve del nódulo; o mediante palpación con la punta del dedo índice introducido

Biopsia pulmonar transparietal

Figura 4. Arpón de punta en espiral.

por alguno de los orificios de los trócares. Tras la intervención se deja un drenaje conectado a cámara de vacío (Figs. 4 y 5).

Figura 5. Endocortadora de nódulo localizado con arpón.

2.5. Biopsia mediante toracotomía

En la actualidad, tras el desarrollo de la cirugía videotoracoscópica, son escasas las indicaciones de biopsia abierta. Aunque la toracotomía sea de pequeño tamaño, presenta mayor morbi-mortalidad, genera un mayor disconfort para el paciente y no determina mayor rendimiento diagnóstico. Tal vez su única ventaja sea el menor costo quirúrgico y anestésico, pero posiblemente se difumine si pensamos en que representa la estancia media más elevada de los pacientes intervenidos por cirugía abierta. Las indicaciones se reducen a aquellos enfermos que están conectados a un respirador mecánico, en caso de grandes adherencias pleurales, imposibilidad de ventilación pulmonar unilateral por causa técnica o funcional respiratoria y en caso de nódulo/s en territorio hiliar. Está contraindicada en caso de infarto de miocardio en los tres meses previos, angina inestable, arritmias graves no controlables y alteraciones no corregibles de la coagulación. Las complicaciones aparecen en el 17% al 19%, casi todas en la biopsia para el diagnóstico de las EPID. La más frecuente es la fuga aérea prolongada, seguida, a gran distancia, de hemoptisis leve, hematoma pulmonar, neumonía y empiema. La mortalidad descrita es del 4,7% al 17%. Tanto unas como otra, y de ahí su elevada incidencia, se deben a insuficiencia respiratoria secundaria al proceso pulmonar de base, cuya gravedad ya viene marcada por la imposibilidad de realizar las biopsias por CVT13,18.

2.5.1. Descripción de la técnica de la toracotomía para la biopsia pulmonar

En quirófano, posición adecuada según zona de apertura, intubación traqueal salvo los casos de nódulo hiliar en que es preferible la intubación bronquial selectiva. En caso de EPID, una incisión anterior o submamaria permite una buena exposición del lóbulo medio o la língula, según el lado. Una incisión anterolateral por el 6.º espacio intercostal, con el paciente en decúbito lateral, permite la misma exposición y en caso necesario una prolongación posterior. Las incisiones amiotómicas son preferibles siempre que sean posibles, siendo éstas más habituales en toracotomías posteriores, con disección y separación de los músculos serrato anterior y dorsal ancho, y sección de los músculos intercostales, para lo que es preciso utilizar dos separadores. En general, en caso de tratarse de nódulos, su posición en la TAC determinará la zona de incisión. Tras la incisión intercostal, debemos liberar las adherencias necesarias para permitir la resección en cuña, que es común hacerla mediante grapadoras-cortadoras automáticas. El anestesista debe colaborar ventilando con volúmenes bajos y alta frecuencia, lo que permitirá una adecuada ventilación sin excesiva presión del parénquima pulmonar, así como una mayor manejabilidad de éste para introducir las máquinas automáticas. También podemos servirnos de endograpadoras-cortadoras que se introducen por un orificio que utilizaremos posteriormente para la colocación del drenaje. 443

Procedimientos y terapéuticas

BIBLIOGRAFÍA 1. Yamaguchi M, Yoshino I, Suemitsu R, et al. Elective video-assisted thoracoscopic lung biopsy for interstitial lung disease. Asian Cardiovasc Thorac Ann 2002; 12:65-68. 2. López-Campos JL, Gómez L, Rodríguez E, et al. Evaluación de los criterios diagnósticos clínicos de fibrosis pulmonar idiopática. Arch Bronconeumol 2003; 39:23-28. 3. Xaubet A, Ancochea J, Blanquer R, et al. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Arch Bronconeumol 2003; 39:580-600. 4. Arakawa H, Nakajima Y, Kurihara Y, et al. CTguided transthoracic needle biopsy: comparison between automated biopsy gun and fine needle aspiration. Clin Radiol 1996; 51:503-506. 5. Arslan S, Yilmaz A, Bayramgurler B, et al. CTguided transthoracic fine needle aspiration of pulmonary lesions accuracy and complications in 294 patients. Med Sci Monit 2002; 8:493497. 6. Moreno R, Fernández L. Nódulo pulmonar solitario: ¿qué ha cambiado en su evaluación diagnóstica? Arch Bronconeumol 2003; 39:246-248. 7. Balslov S, Vestbo J, Viskum KA. Value of trucut lung biopsy in focal and diffuse lung disease. Thorax 1998; 43:147-150. 8. Yang PC, Chang DB, Yu CJ, et al. Ultrasoundguided core biopsy of thoracic tumors. Am Rev Respir Dis 1992; 146:763-767. 9. Klein JS, Salomon G, Stewart EA. Transthoracic needle biopsy with a coaxially placed 20-gauge automated cutting needle: results in 122 patients. Radiology 1996; 198:715-720. 10. Vanteenkiste J, Verbeken E, Thomeer M, et al. Medical thoracoscopic lung biopsy in interstitial lung disease: a prospective study of biopsy quality. Eur Respir J 1999; 14:585-590. 11. Rivas JJ, Freixinet J, Rodríguez F. Estudio multicéntrico español de cirugía videotoracoscópica. Arch Bronconeumol 2002; 38:60-63. 12. Carnochan FM, Walker WS, Cameron EW. Efficacy of video assisted thoracoscopic lung biopsy: an historical comparison with open lung biopsy. Thorax 1994; 49:361-363. 13. Bensard DD, McIntyre Rc Jr, Waring BJ, et al. Comparison of video thoracoscopic lung biopsy to

444

open lung biopsy in the diagnosis of interstitial lung disease. Chest 1993; 103:765-770. 14. Callejas MA, Belda J, Baldo X, et al. Biopsia pulmonar en la enfermedad intersticial difusa: videotoracoscopia versus toracotomía. Arch Bronconeumol 1996; 32:10-13. 15. Galán G, Tarrazona V, Morcillo A, et al. Indicaciones y resultados de la cirugía videotoracoscópica. Reflexiones de 152 procedimientos. Arch Bronconeumol 1999; 35:477-482. 16. Chang AC, Yee J, Orringer MB, et al. Diagnostic thoracoscopic lung biopsy: an outpatient experience. Ann Thorac Surg 2002; 74:19421946. 17. Molin LJ, Steinberg JB, Lanza LA. VATS increases costs in patients undergoing lung biopsy for interstitial lung disease. Ann Thorac Surg 1994; 58:1595-1598. 18. Kadokura M, Colby TV, Myers JL, et al. Pathologic comparison of video-assisted thoracic surgical lung biopsy with traditional open lung biopsy. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 109: 494-498. 19. Petrakis IE, Katsamouris A, Vassilakis SJ, et al. Video-assisted thoracoscopic surgery in the diagnosis of lung disease. The Cretan experience. Ann Chir Gynaecol 2000; 89:24-27. 20. Ayed AK. Video-assisted thoracoscopic lung biopsy in the diagnosis of diffuse interstitial lung disease. A prospective study. J Cardiovasc Surg 2003; 44:115-118. 21. Santillan P, Cuéllar J, Argote LM, et al. Nonanatomic thoracoscopic wedge resection for diffuse lung disease and indeterminate pulmonary nodule. World J Surg 2002; 26:43-48. 22. Zegdi R, Azorín J, Tremblay B, et al. Videothoracoscopic lung biopsy in diffuse infiltrative lung diseases: a 5-year surgical experience. Ann Thorac Surg 1998; 66:1170-1173. 23. Soleto MJ, Olivera MJ, Pun YW, et al. Localización mediante arpón de nódulos pulmonares para su resección por cirugía videotoracoscópica. Arch Bronconeumol 2002; 38:406-409. 24. Congregado M, Girón JC, Jiménez R, et al. Utilidad de la cirugía videotoracoscópica en el diagnóstico de los nódulos pulmonares solitarios. Arch Bronconeumol 2002; 38:415-420. 25. Cantó A. La toracoscopia. Arch Bronconeumol 1991; 27:104-108.

Sección II 23

Cuerpos extraños traqueobronquiales Carmen Puzo Ardanuy

La aspiración de un cuerpo extraño (CE) traqueobronquial fue una de las primeras indicaciones de la broncoscopia hace algo más de cien años. Gustav Killian en 1897 realizó por primera vez una verdadera broncoscopia con un esofagoscopio, bajo anestesia tópica con cocaína y extrajo un hueso de cerdo del bronquio derecho1. Este capítulo pretende hacer una actualización de la problemática que representa la aspiración de un CE, según los datos aportados en la literatura más reciente2-9. 1. CONCEPTO. DEFINICIÓN

La aspiración de un CE es la penetración en el árbol traqueobronquial de objetos o sustancias sólidas o semisólidas de diversa índole, como consecuencia de accidentes y cuando falla el mecanismo principal de protección de las vías aéreas como es la tos. Se excluye de esta definición la broncoaspiración de grandes cantidades de líquido y de contenido gástrico. 2. EPIDEMIOLOGÍA

La aspiración de un CE es un hecho poco frecuente que se puede presentar en cualquier

edad aunque es más frecuente en niños que en adultos. Todas las series pediátricas señalan una mayor incidencia de cuerpos extraños en niños de edades entre 2 y 3 años. Es la indicación más frecuente de broncoscopia en la población infantil menor de 14 años. En Estados Unidos se producen entre 500 a 2.000 muertes/año por esta causa y más de la mitad afectan a niños menores de 4 años. En 1986, el 7% de las muertes accidentales en niños se atribuyó a la aspiración de un CE traqueobronquial7. Según un estudio francés prospectivo, la incidencia estimada de cuerpos extraños en niños menores de 4 años es de 9/100.000 habitantes año2. En grandes series pediátricas sobre broncoscopias realizadas por sospecha de CE, se halló un CE traqueobronquial en más del 80% de los casos3,4. En otros trabajos sobre niños sometidos a una broncoscopia (1.110 exploraciones), entre el 1-9% tenía un CE no sospechado5,6. La mayor incidencia de adultos en una publicación propia sobre CE10 se justifica por ser la experiencia de un centro que atiende básicamente a población adulta. No se conoce bien la incidencia real de esta patología en la población adulta. En una revisión de la Clínica Mayo8, sólo se identifican 60 adultos con un CE durante un período de 445

Procedimientos y terapéuticas

33 años. En la experiencia europea de Marquette2, de 4.500 broncoscopias/año, el diagnóstico de CE en adultos se estableció en menos de 2/1.000. Algunos autores señalan un pico de incidencia a partir de los 65 años. 3. NATURALEZA DE LOS CUERPOS EXTRAÑOS

Los cuerpos extraños susceptibles de penetrar en el árbol traqueobronquial son muy variados, tanto orgánicos como inorgánicos8,10,11 (Fig. 1). Los vegetales, pipa de girasol, cacahuetes, pistachos, son más frecuentes en los niños6. En los adultos, los posibles objetos aspirados son más diversos, huesos y restos de alimentos, semillas de vegetales, piezas de plástico, dientes y prótesis dentales, etc.9. En nuestra experiencia10, los cuerpos extraños más frecuentes hallados en niños son los vegetales y pequeños objetos plásticos; en los adultos, el CE suele ser un hueso, espina o trozo de carne, seguidos en frecuencia por los vegetales. Los dientes, trozos de prótesis dentales o de traqueostomía y otros cuerpos metálicos suelen encontrarse en adultos9. Se han descrito aspiraciones iatrogénicas de cuerpos extraños, como pequeños instrumentos utilizados en los tratamientos dentales y la rotura de la punta de cepillos de citología o de pinzas de biopsia durante la broncoscopia12,13.

4. MECANISMOS DE ASPIRACIÓN. FACTORES PREDISPONENTES

En los niños, especialmente de 2-3 años, es bien conocida la tendencia que tienen a introducirse objetos pequeños en la boca y a masticar semillas muy variadas. Diversas circunstancias, risa, llanto, susto, pueden favorecer el paso del CE a través de las cuerdas vocales. Algunos vegetales, en contacto con las secreciones bronquiales pueden aumentar su tamaño; los cacahuetes y otros productos ricos en ácidos grasos saturados, causan en pocas horas o días una reacción inflamatoria muy importante de la mucosa. En los adultos es frecuente que el episodio inhalatorio se produzca durante la comida y el objeto aspirado sea un pequeño hueso, espina, etc.; su paso al interior del árbol traqueobronquial puede pasar desapercibido al confundirse con un simple atragantamiento. Los factores de riesgo que favorecen la aspiración de un CE en el adulto son la edad avanzada, abuso de medicación sedante, trastornos neurológicos (accidentes vasculares, demencia, Parkinson), retraso mental, traumatismos con pérdida de conocimiento, tratamientos dentales, alcoholismo, procedimientos médicos como los derivados de la limpieza o manipulación de cánulas de traqueostomía o tubos endotraqueales, incluida la anestesia general9,11. La frecuencia real de estos factores de riesgo es muy variable en las series publica-

Figura 1. Diversos objetos orgánicos e inorgánicos extraídos del árbol traqueobronquial. 446

Cuerpos extraños traqueobronquiales

das, del 27% para unos9, hasta del 54% en la experiencia de Swanson14. 5. LOCALIZACIÓN DE LOS CUERPOS EXTRAÑOS

La localización en el árbol traqueobronquial de los cuerpos extraños aspirados depende de su volumen y del tamaño de las vías aéreas. La mayoría tienden a alojarse en el lado derecho por la configuración anatómica del árbol bronquial8,10. En los niños, las sustancias aspiradas suelen encontrarse en los bronquios principales; en el adulto son más frecuentes en el bronquio intermediario y lobares inferiores. La localización de un CE en los bronquios de los lóbulos superiores es infrecuente. Se ha descrito en esta localización la presencia de dientes, especialmente en enfermos sometidos a ventilación mecánica10, probablemente relacionada con la posición del enfermo en el momento de la aspiración. Cuando el CE es voluminoso puede quedar alojado en la tráquea. Y en esta localización, al igual que los retenidos en la laringe, la situación clínica del enfermo puede ser grave. En una revisión sobre 20 casos de cuerpos extraños laringo-traqueales en niños15, la morbilidad fue alta, con dos casos de paro cardiorrespiratorio y muerte en uno de ellos, a pesar de la rapidez en el diagnóstico. En nuestra serie10, sólo tres de 43 casos de CE se localizaron

en la tráquea, dos niños con sustancias vegetales y un adulto con una pieza de plástico voluminosa, y presentaron problemas respiratorios graves que obligaron a su extracción urgente. En ocasiones el CE puede no ser único, esta situación se produce con sustancias vegetales que pueden fácilmente fraccionarse o en aspiraciones de múltiples objetos bien de forma accidental o voluntaria en enfermos con patología psiquiátrica6,8. 6. SÍNDROMES CLÍNICOS Y RADIOLÓGICOS

Los signos y síntomas debidos a la aspiración de un CE en el árbol traqueobronquial son muy variados (Tabla I). Dependen del lugar de alojamiento, del tamaño y naturaleza del CE y del tiempo transcurrido desde su aspiración. En el interior de las vías aéreas, el cuerpo extraño puede provocar fenómenos de obstrucción total o parcial y de ello se derivan los diferentes hallazgos clínicos y radiológicos. El cuadro clínico más característico, especialmente en un niño previamente sano, es un episodio asfíctico acompañado de tos intensa, disnea y cianosis2,16. De forma excepcional, pueden provocar un paro cardiorrespiratorio cuando el CE es voluminoso y queda alojado en la tráquea. El antecedente de atragantamiento tiene una sensibilidad del 79-88% en

TABLA I Síntomas y signos clínicos en la aspiración de un cuerpo extraño

Agudos

Subagudos o crónicos

Ansiedad Tos Estridor Disnea, taquipnea Vómito Neumomediastino Enfisema subcutáneo Hiperinsuflación pulmonar Hemoptisis Broncoespasmo Asfixia Paro cardiaco

Tos crónica Expectoración Disnea de esfuerzo Hemoptisis Broncoespasmo Fiebre Neumonías de repetición Hipofonesis unilateral Atelectasia Bronquiectasias Absceso pulmonar

447

Procedimientos y terapéuticas

la sospecha diagnóstica de CE, con una especificidad en torno al 50%7,17,18. Un síndrome peculiar es el llamado «The cafe coronary», término acuñado por RK Haugen en 1963, consiste en un cuadro asfíctico fatal o casi fatal durante la ingestión de alimentos poco masticados, generalmente carne, que provoca una obstrucción aguda de las vías respiratorias y con una incidencia estimada de 0,66/100.00019. El paso del cuerpo extraño al interior de las vías aéreas del adulto puede no ser tan llamativo como en el niño y se puede interpretar como un simple atragantamiento, ceder o disminuir los síntomas a los pocos minutos o días y el diagnóstico se retrasa. La disnea intensa suele ser rara, del 25% en alguna serie20, probablemente debido a que el CE tiende a alojarse en bronquios lobares y no en los ejes principales como en los niños. La tos crónica es un síntoma frecuente. A menudo, los adultos no relatan espontáneamente el episodio de atragantamiento9 y un CE silente puede ser un hallazgo fortuito al realizar una broncofibroscopia indicada por tos crónica, hemoptisis, neumonía de lenta resolución o de repetición en el mismo territorio o bien, un cuadro de broncoespasmo que no responde al tratamiento2. En nuestra experiencia, el desconocimiento o falta de valoración del episodio de atragantamiento es más frecuente en adultos que en la población infantil. Cuando el CE ocasiona una estenosis incompleta, se puede hallar a la exploración física un sibilante o roncus localizado y radiológicamente no observarse anomalías o encontrar un enfisema obstructivo. Si la obstrucción es total se suele detectar hipofonesis unilateral. En niños, el valor diagnóstico de la radiografía de tórax varía entre el 67-81% según las series11,21. En un estudio sobre 83 niños consecutivos con un CE comprobado, la radiología mostró una sensibilidad diagnóstica del 68% con una especificidad del 67%22. Los hallazgos radiológicos se relacionan con el tiempo transcurrido desde la aspiración del CE. Así, con frecuencia la radiografía de tórax es normal en aquellos pacientes diagnosticados en las primeras 24 horas de la aspiración. Ante una sospecha de CE en niños es útil disponer de radiografías de tórax en inspiración y espi448

ración, especialmente si la radiografía inicial se considera normal, y descartar un enfisema obstructivo con hiperclaridad y desplazamiento del mediastino hacia el lado sano en la espiración. El hallazgo de neumomediastino en la población infantil obligaría según algunos expertos a descartar la presencia de un CE23. En el adulto, según diversas series, la radiografía de tórax posteroanterior y lateral sería patológica en el 70-90% de pacientes con un CE. Los cuerpos sólidos metálicos se diagnostican fácilmente y se identifica con precisión su localización anatómica traqueobronquial (Fig. 2 A y B), pero su frecuencia es baja, en torno al 10%9. Ocasionalmente, es difícil asegurar si el CE está en la tráquea o en el esófago aunque en este último sólo se encuentra en el extremo proximal y en el extremo distal. Cuando el CE no es radiopaco, no se detecta en la radiografía de tórax pero puede sospecharse ante la presencia de atelectasia, neumonitis, atrapamiento aéreo o desplazamiento mediastínico en la radiografía espirada8. Con frecuencia los cuerpos extraños óseos no son visibles en la radiografía simple al confundirse con las estructuras densas del mediastino. En nuestra experiencia, la forma de presentación radiológica más frecuente en niños con un CE es de radiografía normal y en los adultos de atelectasia/neumonitis, seguido de radiografía normal10. Al igual que otros autores9,14, no encontramos casos con enfisema obstructivo en la población adulta. 7. DIAGNÓSTICO

La aspiración de un CE puede diagnosticarse precozmente o de forma tardía. Los síntomas y signos clínicos que hacen sospechar un CE traqueobronquial son muy variados (Tabla I) y la radiología de tórax tiene un valor limitado si el material aspirado no es radiopaco. En la práctica, es el examen endoscópico del árbol traqueobronquial el que confirma o descarta el diagnóstico definitivo (Fig. 2C). 7.1. Formas de diagnóstico inmediato

El paso del CE al interior del árbol traqueobronquial suele ocasionar, especialmen-

Cuerpos extraños traqueobronquiales

D Figura 2. Radiografías posteroanterior y lateral (A y B) izquierda de tórax con cuerpo extraño metálico en el eje bronquial derecho. Visión endoscópica (C) del bronquio intermediario. Gancho de cortina, metálico, extraído con las pinzas dentadas del broncofibroscopio (D).

te en el niño, un cuadro asfíctico y tusígeno llamativo que obliga a una consulta médica inmediata y el episodio se detecta sin tardanza. Se ha publicado que la presencia de un episodio asfíctico, hipofonesis unilateral con enfisema obstructivo o el hallazgo de un CE radiopaco, tienen, cualquiera de ellos, un alto valor diagnóstico en la sospecha de CE en niños, con un valor predictivo positivo superior al 90%17. A pesar de estas consideraciones, en un estudio sobre 157 niños con cuerpos extraños, 125 tenían alguno de estos signos o síntomas y tan sólo el 52% se diagnosticó en las primeras 24 horas21. Es decir, ni la clínica, ni el examen físico o la

radiología son en definitiva buenos predictores de la presencia de CE, se pueden interpretar como una infección bronquial y no descartar el CE. En nuestra opinión, y la de otros especialistas, siempre que se produzca un episodio de atragantamiento llamativo en niños, aunque los síntomas disminuyan y la exploración física y la radiografía no aporten datos significativos, es obligada la exploración endoscópica del árbol traqueobronquial2,11,17. Cuando la exploración se realiza de forma precoz, el CE se suele visualizar con facilidad, con mínimos signos de inflamación o edema en la mucosa bronquial. Si se desconoce el ob449

Procedimientos y terapéuticas

jeto aspirado, puede ser difícil identificar el tipo de CE durante la exploración. La aspiración bronquial de comprimidos de hierro suele manifestarse tan sólo como un engrosamiento de la mucosa de coloración amarillenta («herrumbrosis bronquial»). 7.2. Formas de diagnóstico tardío

En ocasiones el episodio de atragantamiento secundario a la aspiración de un CE no es valorado correctamente por el enfermo, familiares (si se trata de un niño) o el médico, y el intervalo de tiempo que transcurre hasta el diagnóstico puede ser de meses o incluso años. En estas circunstancias, la broncoscopia es también el método más eficaz en el diagnóstico de esta patología24-26. En nuestra experiencia10, más del 25% de los cuerpos extraños traqueobronquiales se diagnostican en un tiempo superior al mes de su aspiración.

8. TRATAMIENTO 8.1. Métodos no broncoscópicos

La maniobra de Hemlich consiste en la compresión brusca subdiafragmática con la consiguiente fuerza expulsiva desde el pulmón hacia las vías aéreas superiores que a menudo es suficiente para conseguir eliminar el objeto fuera de las vías respiratorias. Ocasionalmente puede ser útil la fisioterapia27. En la práctica, cuando se sospecha un CE, si es posible, se suele recurrir con prontitud a la broncoscopia. Sólo en raras ocasiones es necesaria la indicación de cirugía para extraer un CE. En general, se trata de objetos enclavados en la pared bronquial o que han permanecido mucho tiempo en el interior del bronquio, con gran reacción inflamatoria que impide su extracción endoscópica9,10,21. 8.2. Broncoscopia

7.3. Diagnóstico diferencial

Con el paso del tiempo, el CE traqueobronquial puede dar lugar a diversas situaciones clínicas que obligan a un diagnóstico diferencial con otras patologías respiratorias: a) neumonía de repetición o infecciones bronquiales crónicas: por retención de secreciones secundarias a la obstrucción que provoca el propio CE o a los granulomas que puede formar la mucosa alrededor del mismo25,27; b) cuadros de broncoespasmo, mal catalogados de asma difícil, rebelde al tratamiento broncodilatador habitual, ya que el CE en el adulto, a diferencia del niño, no suele obstruir completamente el bronquio; c) neoplasias bronquiales: el CE puede ser un hallazgo casual en una broncoscopia indicada por tos, esputos hemoptoicos y/o hallazgos radiológicos sugestivos de neoplasia; durante la exploración pueden encontrarse granulomas sugestivos a la visión endoscópica de infiltración neoplásica o de tumor benigno si no se visualiza el CE; en esta situación, la biopsia suele ser negativa, lo que obliga a repetir la broncoscopia y pensar en un CE oculto; d) en la tos crónica, bronquiectasias localizadas, absceso pulmonar, se suele descartar la presencia de un CE. 450

La broncoscopia es la técnica de elección en el tratamiento de cuerpos extraños traqueobronquiales (Fig. 2D)24-29. 8.2.1. Momento de realizar la exploración

Raramente un CE presenta una situación clínica grave y una urgencia broncológica inmediata10. Se trata de objetos de gran tamaño o semillas de vegetales que pueden aumentar de volumen y causar una obstrucción traqueal que obliga a su extracción urgente. En las restantes situaciones, la extracción debe realizarse con prontitud pero sin precipitación; en ocasiones es preferible posponer el intento de extracción endoscópica al momento en que se pueda disponer de los mejores recursos humanos y del instrumental adecuado. Cuando el CE está muy enclavado en la pared bronquial con granulomas proximales que dificultan su movilización, se puede programar una nueva broncoscopia en 24-48 h y administrar un tratamiento antibiótico y antiinflamatorio que facilitará su extracción posterior2. 8.2.2. Instrumental

La elección entre el broncoscopio rígido y el broncofibroscopio (BF) depende fundamentalmente de la edad del paciente y, en menor gra-

Cuerpos extraños traqueobronquiales

TABLA II Broncofibroscopio en la aspiración de cuerpos extraños

Ventajas

Desventajas

Anestesia local Instrumental variado para extraer cuerpos extraños

Instrumental de pequeño tamaño Fácil fragmentación de cuerpos extraños orgánicos

Acceso a bronquios periféricos

Uso limitado en niños pequeños

Enfermos con lesiones cervicofaciales Enfermos con ventilación mecánica y tubo endotraqueal

do, de las características del CE. En las Tablas II y III se indican las ventajas e inconvenientes de cada tipo de broncoscopio. El broncoscopio rígido es utilizado desde los inicios de la broncología y es el instrumento de elección de muchos autores, con resultados excelentes, entre el 95-99% en la extracción de cuerpos extraños tanto en niños como en adultos2,4,6,10,11,17. La experiencia ha demostrado la gran utilidad del broncofibroscopio en esta patología, especialmente en la población adulta, con una eficacia terapéutica entre el 60-95%8-10,23. A veces, se precisa de una segunda broncofibroscopia para lograr extraer el CE. Hoy, el BF es el instrumento inicial a utilizar en la sospecha de un CE del adulto9,26. Varios estudios muestran que su uso se ha hecho más frecuente y más eficaz tanto en el niño como en el adulto2,6,8. En nuestro hospital, a partir de los 10 años, cuando ya es posible la introducción del BF de 4,9 mm y canal de 2 ó 2,2 mm, se utiliza

de entrada este instrumento con la anestesia local habitual (en los más jóvenes puede ser necesaria una sedación consciente); si el BF fracasa, aprovechando la anestesia local o más tarde con anestesia general, según la colaboración del enfermo, se intenta la extracción con el broncoscopio rígido. En los niños, si no es posible el empleo del BF con pinzas, es obligado el uso del broncoscopio rígido con anestesia general25,26. 8.2.3. Técnicas de extracción del cuerpo extraño

Debido a que los cuerpos extraños pueden ser muy variados, plantean diferentes problemas para su extracción endoscópica. Aquí se señalan algunos puntos esenciales. El calibre del broncoscopio debe ser el máximo utilizable según la edad del enfermo para poder usar los accesorios de mayor eficacia. El BF requiere su introducción por vía oral. Debe obtenerse una buena visión del CE para plantear cómo asirlo. A veces, es conveniente

TABLA III Broncoscopio rígido en la aspiración de cuerpos extraños

Ventajas

Desventajas

Amplio acceso a región subglótica Correcta ventilación y oxigenación durante la exploración

Necesidad de anestesia general Limitado acceso a bronquios distales Contraindicado en lesiones cervicales

Instrumental accesorio grande y fuerte

Poca experiencia de los neumólogos jóvenes

451

Procedimientos y terapéuticas

Figura 3. Tipos de instrumental para la extracción de cuerpos extraños con el broncofibroscopio.

su movilización previa, con un catéter con balón o una pinza de biopsia que se hinchan o abren por detrás del mismo. Se ha descrito el empleo del láser para eliminar granulomas proximales al CE y para la fragmentación de cuerpos extraños óseos voluminosos26. Para capturar el CE se pueden usar distintos accesorios (Fig. 3). En los cuerpos vegetales se recomiendan pinzas romas para evitar su fragmentación. Las pinzas con dientes permiten asir el CE con mayor firmeza. En cuerpos extraños redondeados u ovalados, de superficie lisa y dura es necesario poder sobrepasar su circunferencia máxima; para ello son útiles los garfios y las pinzas en «diente de ratón». En nuestra experiencia la cesta es poco eficaz. El control fluoroscópico puede ser necesario en cuerpos extraños periféricos radiopacos. Los objetos metálicos se pueden manipular con un extractor magnético. A menudo en la broncoscopia rígida y siempre en la broncofibroscopia, es necesario extraer conjuntamente el CE y el broncoscopio. Según la morfología del CE es preciso orientarlo adecuadamente al pasar las cuerdas vocales. A veces, el CE se «pierde» en vías aerodigestivas superiores; aunque el enfermo pueda expulsarlo espontáneamente, es útil tener un laringoscopio y una pinza de Magill disponibles. Después de la extracción del CE es recomendable una exploración completa del árbol 452

traqueobronquial para descartar la persistencia de fragmentos o de otros cuerpos extraños insospechados6,26.

BIBLIOGRAFÍA 1. Becker HD. Gustav Killian: A Biographical Sketch. J Bronchology 1995; 2:77-83. 2. Marquette, CH, Martinot A. Foreign body removal in adults and children. En: Bollinger CT, Machur PN eds: Interventional Bronchoscopy. Prog Respir Res. Basel, Karger, 2000, págs. 96107. 3. Elhassani NB. Tracheobronchial foreign bodies in the Middle East. J Thoracic Cardiovasc Surg 1988; 96:621-625. 4. Mantel K, Butenandt I. Tracheobronchial foreign body aspiration in childhood. A report on 224 cases. Eur J Pediatr 1986; 145:211-216. 5. Kero P, Puhakka H, Erkinjuntti M, et al. Foreign body in the airways of children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1983; 6:51-59. 6. Wood RE, Gauderer MW. Flexible fiberoptic bronchoscopy in the management of tracheobronchial foreign bodies in children: the value of a combined approach with open tube bronchoscopy. J Pediatr Surg 1984; 19:693-698. 7. Manto PC, Tuggle DW, Tunell WP. An appropriate negative bronchoscopy rate in suspected foreign body aspiration. Am J Surg 1989; 158: 622-624. 8. Limper AH, Prakrash UBS. Tracheobronchial foreign bodies in adults. Ann Intern Med 1990; 112:604-609.

Cuerpos extraños traqueobronquiales

9. Donado JR, de Miguel E, Casado ME, et al. La fibrobroncoscopia en la extracción de cuerpos extraños traqueobronquiales en adultos. Arch Bronconeumol 1998; 34:76-81. 10. Puzo MC, Castella J. Cuerpos extraños traqueobronquiales. Arch Bronconeumol 1982; 18: 282-290. 11. Prakash UBS, Cortese DA. Tracheobronchial foreign bodies. En: UBS Prakash eds. Bronchoscopy. Raven Press, Ltd. New York. 1994, págs. 253-277. 12. Masa Jiménez JF, Verea Hernando H, Martín Egaña MT, et al. Breakage of alligator forceps in transbronchial biopsy. Chest 1985; 88:156. 13. Roach JM, Ripple G, Dillard TA. Inadvertent loss of bronchoscopy instruments in the tracheobronchial tree. Chest 1992; 101:568-569. 14. Swanson KL, Prakash UB, McDougall JC, et al. Airway foreign bodies in adults. J Bronchol 2003; 10:107-111. 15. Esclamo RM, Richardson MA. Laryngotracheal foreign bodies in children. Am J Dis Child 1987; 141:259-262. 16. Myers DW. Evaluation and removal of foreign bodies. En: Feinseilver SH, Fein AM eds. Textbook of bronchoscopy. Williams & Wilkins. Baltimore, 1995. págs 383-392. 17. Martinot A, Closset M, Marquette CH, et al. Indications for flexible versus rigid bronchoscopy in children with suspected foreign body aspiration. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1676-1679. 18. Hove LJ, Rombout J, Pot DJ. Foreign body aspiration in children. The diagnostic value of signs, symptoms and pre-operative examination. Clin Otolaryngol 1993; 18:55-57.

19. Mittleman RE, Wetli CV. The fatal café coronary. Foreign-body airway obstruction. JAMA 1982; 247:1285-1288. 20. Lan RS. Non-asphyxiating tracheobronchial foreign bodies in adults. Eur Respir J 1994; 7: 510-514. 21. Wiseman NE. The diagnosis of foreign body aspiration in childhood. J Pediat Surg 1984; 19: 531-535. 22. Svedstrom E, Puhakka H, Kero P. How accurate is chest radiography in the diagnosis of tracheobronchial foreign bodies in children? Pediatr Radiol 1989; 19:520-522. 23. Burton EM, Riggs W Jr, Kaufman RA, et al. Pneumomediastinum caused by foreign body aspiration in children. Pediatr Radiol 1989; 20:45-47. 24. Castella J, Puzo MC. Eds. Broncología. Salvat Editores. S.A. Barcelona, 1982, págs. 165-170. 25. Díaz Jiménez JP. Bronchoscopic approach to tracheobronchial foreign bodies in adult. Pro-rigid bronchoscopy. J Bronchol 1997; 4:168-172. 26. Metha AC, Dasgupta A. Bronchoscopic approach to tracheobronchial foreign bodies in adult. Pro-flexible bronchoscopy. J Bronchol 1997; 4:173-178. 27. Meeker DP, Mehta AC. Bronchoscopy in foreign body renoval. En: Wong KP, Mehta AC. eds. Flexible bronchoscopy. Blackwell Science, Inc. USA. 1995, págs. 288-297. 28. Arbay O, Meltem BK, Mehemet E, et al. Bronchoscopy for evaluation of foreign body aspiration in children. J Pediatr Surg 2003; 38:1170-1176. 29. Verea Hernando H, García Quijada RC, Ruiz de Galarreta AA. Extraction of foreign bodies with fiberoptic bronchoscopy in mechanically ventilated patients. Am Rev Respir Dis 1990; 142:258.

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Sección II 24

Toracoscopia. Mediastinoscopia. Mediastinotomía José Luis Martín de Nicolás y Serrahima

1. TORACOSCOPIA

La toracoscopia (TS), introducida a principios del siglo XX por Jacobeus1, fue utilizada inicialmente para el diagnóstico de los derrames pleurales y como tratamiento por colapsoterapia de la tuberculosis pulmonar. Se trata de la exploración endoscópica de la cavidad pleural, y consiste en la introducción de una óptica, con fuente de luz incorporada, a través de un espacio intercostal. El toracoscopio debe introducirse en una cavidad pleural preexistente, derrame pleural o cámara aérea, o bien inducir un neumotórax que provoque el colapso pulmonar de la cavidad torácica a explorar2. Con el instrumental adecuado, se procede a la extracción de muestras biópsicas adecuadas, ya sean pleurales, pulmonares o tumorales. La incorporación de diferentes sistemas ópticos y de imagen ha influido de forma espectacular en el desarrollo de la técnica, de tal forma que en la actualidad se practica con tres objetivos diferentes: diagnóstico, pronóstico y terapéutico3.

explorar la cavidad pleural, su contenido y ambas hojas pleurales. Su indicación fundamental se basaba en el diagnóstico de los derrames pleurales no filiados, obteniendo bajo visión directa muestras de la pleura en distintas localizaciones o de lesiones pleurales claramente tumorales. Ésta era la mayor ventaja respecto de técnicas ciegas como la biopsia pleural, en la que la rentabilidad se veía en clara desventaja respecto a la TS clásica. En la actualidad la TSVA ha mejorado su capacidad de diagnóstico al ofrecer mayor capacidad de visión y de definición de las estructuras exploradas4. Entre otras razones porque permite la visión de varios exploradores a la vez a través del monitor de video. El desarrollo de instrumental específico ha ampliado también las opciones al permitir manejar con mayor seguridad los tejidos a biopsiar. Ello ha llevado a incorporar nuevos objetivos diagnósticos que incluyen además de la pleura, el pulmón y determinada patología del mediastino (Tabla I). 1.1.1. Derrame pleural no filiado

1.1. Indicaciones diagnósticas

Hasta la incorporación de la toracoscopia video-asistida (TSVA), la técnica se limitaba a

El derrame pleural no filiado sigue siendo la indicación fundamental, sin duda por el volumen de pacientes que acuden con esta patología. Los resultados que con la TS clásica se si455

Procedimientos y terapéuticas 1.1.2. Patología pulmonar

TABLA I Indicaciones de la toracoscopia

Diagnósticas Patología pleural Derrame pleural Tumoraciones pleurales Patología pulmonar Enfermedad intersticial crónica Enfermedad aguda Nódulos pulmonares Patología mediastínica Tumores Ganglios linfáticos Pronósticas Carcinoma bronquial Derrame pleural maligno Estadificación ganglionar mediastínica (N: regiones 3, 5, 6, 7, 8 y 9) Evaluación de la extensión tumoral local Terapéuticas Pleurodesis química Empiema pleural Hemotórax coagulado Neumotórax espontáneo Simpatectomía torácica Nódulos pulmonares Resecciones pulmonares Patología esofágica Quistes y tumores mediastínicos Timectomía Ventana pericárdica

tuaban en torno al 80% de rendimiento, con la TSVA alcanzan e incluso superan el 90%. La exploración, indicada con esta finalidad, puede ser practicada con anestesia local al no ser precisa la inducción de un neumotórax, por existir una cámara de exudado. No obstante, el paciente debe ser protegido con un cierto grado de sedación anestésica que permita una manipulación adecuada y la obtención de muestras de distintas localizaciones, que garanticen la consecución de un diagnóstico histológico. En este sentido, es obligatorio obtener biopsias de varias zonas de la pleura parietal, visceral, así como de la mediastínica y diafragmática. El rendimiento de la técnica mejora con el incremento de muestras extraídas5,6. 456

Tres son las opciones diagnósticas que la TSVA ofrece a la patología pulmonar: patología intersticial, procesos agudos y nódulos pulmonares. En los tres supuestos se ha incorporado la posibilidad de proceder a biopsias de parénquima pulmonar bajo resección con endograpadoras, que obtienen muestras de alta calidad con la ventaja de poder seleccionar, a través de una vía de entrada mínima, distintas zonas del pulmón y alcanzar un mayor rendimiento diagnóstico. Es imprescindible que la situación funcional respiratoria del paciente permita la realización de una anestesia general, dado que la TSVA va a precisar de ella y de la ventilación unipulmonar, con el fin de poder colapsar el pulmón sobre el que se va a trabajar7. Ello implica, igualmente, la necesidad de poder inducir una cámara pleural suficiente para la introducción del instrumental. Es decir, la presencia de sínfisis pleural firme es una contraindicación a la técnica, que debería ser sustituida en estos casos por la minitoracotomía. En cuanto a los nódulos pulmonares, la dificultad mayor de la TSVA radica en su localización. La exploración no permite la palpación del pulmón y por tanto el nódulo debe ser visible bien por su ubicación subpleural o por ofrecer un relieve, o una retracción, fácilmente detectable en la superficie del parénquima. Si se dan estas circunstancias, las posibilidades diagnósticas son muy altas y en determinado número de casos se puede evitar la toracotomía, procediendo a la resección del nódulo con carácter terapéutico cuando es benigno. En las lesiones malignas, si el paciente no tolera funcionalmente más que una resección económica, el procedimiento se puede completar con la misma técnica. Cuando sea precisa una resección más amplia, la TSVA puede reconvertirse en toracotomía abierta para completar el tratamiento. 1.1.3. Patología mediastínica

En la patología del mediastino anterior las indicaciones son más limitadas al disponer de la mediastinoscopia (MS) y de la mediastinotomía (MT), que siguen siendo las mejores técnicas para su diagnóstico. No obstante, en circunstancias en las que la MT o la MS no

Toracoscopia. Mediastinoscopia. Mediastinotomía

puedan llevarse a cabo por dificultades técnicas o cirugía previa sobre la región cervical o mediastínica, el acceso al mediastino a través de la cavidad pleural se ha demostrado claramente posible por medio de la TSVA. 1.2. Indicaciones pronósticas

El despistaje de un derrame pleural maligno en un paciente con carcinoma broncogénico (CB) no resuelto por otros métodos, es la indicación principal. Con el desarrollo de la técnica se ha incorporado la posibilidad de su aplicación como procedimiento pronóstico en la estadificación del N mediastínico de aquellos ganglios no asequibles a la MS ni a la MT8. Existen varios grupos ganglionares, los retrocarinales, los paraesofágicos y los del ligamento pulmonar a los que la TSVA tiene acceso con relativa facilidad, sobre todo a los dos últimos. Cuando se trata de tumores pulmonares izquierdos, la TSVA puede sustituir a la MT en la exploración de las regiones 5 y 6 a las que tiene acceso con facilidad. La posibilidad de servir como elemento evaluador de la situación del T, ha abierto nuevas posibilidades a la técnica. En pacientes bien seleccionados en los que sea imprescindible garantizar su resecabilidad, la TSVA puede aportar información sobre la progresión del tumor al mediastino, hilio vascular, pericardio, esófago e incluso a la pared torácica, donde un elemento importante a considerar es el despistaje de afectación vertebral9. 1.3. Indicaciones terapéuticas

En los últimos años hemos asistido a un aumento importante de los trabajos publicados sobre las posibilidades terapéuticas de la TSVA, y parece claro que cualquier tipo de patología torácica puede ser tratado por esta técnica. El problema radica en la idoneidad de la misma y en las ventajas que puede reportar sobre la cirugía abierta. Parece demostrado que los beneficios residen fundamentalmente en una disminución del dolor postoperatorio y de las infecciones a nivel de las heridas quirúrgicas10. Por otra parte, la estancia postoperatoria se acorta y aunque el coste del instrumental necesario es alto, al ser habitualmente de un solo

uso, el resultado global es ventajoso para la TSVA, en ausencia de complicaciones11. Existen algunas indicaciones aceptadas de forma global, como son el neumotórax idiopático juvenil, la simpatectomía torácica y ocasionalmente la ventana pericárdica12. Otro grupo de patología puede ser tratado a través de TSVA pero su indicación ya no es tan precisa, requiriendo condiciones muy favorables para su realización, que deben ser evaluadas de forma individualizada. A nivel de la cavidad pleural existe indicación para el desbridamiento de tabiques en empiemas y como tratamiento del hemotórax coagulado13. Otra indicación básicamente aceptada es la patología del mediastino, fundamentalmente quistes y tumores neurogénicos de la gotiera paravertebral. Finalmente, tanto las resecciones pulmonares por CB como las esofaguectomías, se encuentran entre lo que podríamos llamar indicaciones controvertidas; si bien es cierto que técnicamente son posibles, la idoneidad de las mismas es muy cuestionable desde una perspectiva oncológica14. En muchos de estos procedimientos ya no se estaría hablando de TSVA sino de lo que se denomina cirugía torácica video-asistida (VATS), que requiere la ampliación de la vía de entrada al tórax para poder manipular parcialmente en su interior, bien con instrumental de cirugía abierta o con las propias manos del cirujano. 1.4. Contraindicaciones

Las contraindicaciones de tipo general incluyen alteraciones de la coagulación, arritmias, infarto de miocardio en los tres meses anteriores y pruebas funcionales respiratorias que no permitan la ventilación unipulmonar durante el acto anestésico. La toracoscopia o toracotomía previa es una contraindicación relativa. La neumonectomía contralateral, la ausencia de cámara pleural o la imposibilidad de inducir un neumotórax son contraindicaciones absolutas de carácter local. 1.5. Complicaciones

Las complicaciones son poco frecuentes cuando la técnica se realiza de forma correc457

Procedimientos y terapéuticas

ta. El empiema y las cámaras pleurales residuales son habituales cuando la paquipleuritis visceral impide una correcta reexpansión pulmonar. En estas situaciones la solución final puede acabar siendo la toracostomía cerrada bajo tubo, conectado a una bolsa de drenaje. La hemorragia es poco frecuente y está habitualmente relacionada con la lesión de un vaso intercostal en alguna de las vías de entrada cuando la técnica se realiza con intención diagnóstica. Cuando se indica para tratamiento de una lesión pulmonar o mediastínica, el sangrado suele estar en relación con la dificultad de control o la lesión de algún vaso de mayor importancia, siendo preciso, en ocasiones, reconvertir la técnica a cirugía abierta. Las fugas aéreas persistentes se relacionan con la lesión del parénquima pulmonar o con una incorrecta estanqueidad de las suturas mecánicas. El enfisema subcutáneo se presenta cuando el cierre de las vías de entrada no es suficientemente hermético. 2. MEDIASTINOSCOPIA

La mediastinoscopia fue introducida por Carlens en 195915 y concebida originalmente como una técnica pronóstica. Su propuesta se basaba en la necesidad de explorar una región, rica en linfáticos, de la que eran tributarios, de acuerdo con los estudios de Rouvière, los procesos pulmonares y por lógica el carcinoma broncogénico. Comprobó que la región en la que se sitúan los ganglios linfáticos del mediastino es prácticamente avascular y que la obtención de muestras se podía realizar sin grandes riesgos. A partir de estas observaciones propuso: «un procedimiento más simple que la toracotomía, con objeto de determinar hasta qué punto el ensanchamiento mediastínico superior se debía a las metástasis ganglionares de un CB». La MS nos va a permitir visualizar una región anatómica precisa, la que Sarrazin denomina «mediastino axial». Se encuentra localizada entre la pared anterior de la tráquea por detrás, la aorta y los troncos supraaórticos por delante y las pleuras mediastínicas lateralmente (Tabla II). 458

TABLA II Indicaciones de la mediastinoscopia

Pronósticas Estadificación ganglionar mediastínica (N: regiones 2, 3, 4, 5, 6, 7) Valoración del tumor hiliar (T) Diagnósticas Procesos linfoproliferativos del mediastino Tuberculosis Sarcoidosis Silicosis Linfomas Tumores del mediastino anterior Síndrome de vena cava superior

2.1. Técnica

Con el paciente en decúbito supino y en hiperextensión cervical, se realiza una incisión transversa de unos 3 cm a nivel del yugulum esternal. Por disección roma se progresa en la línea media cervical hasta alcanzar la cara anterior de la tráquea. Se secciona la fascia pretraqueal, se introduce el dedo en dirección al mediastino. Apoyándose sobre la cara anterior de la tráquea se diseca hasta la raíz de ambos bronquios principales para facilitar la introducción del mediastinoscopio. Se exploran las regiones accesibles y con la ayuda de un aspirador rígido de punta roma, se abre y dislacera el tejido graso mediastínico en cuyo interior se encuentran los ganglios linfáticos. Expuestos a la visión del explorador y asegurándose de que no es otra estructura mediastínica, se obtienen muestras de los mismos por medio de una pinza de biopsia articulada. Esta operación se repite en cada una de las regiones que se deben explorar. Tras comprobar la ausencia de sangrado, se extrae el mediastinoscopio y se cierra la incisión cervical. 2.2. Indicaciones pronósticas

La MS puede ofrecernos información sobre el estado de los ganglios del mediastino superior, lo que permite valorar la situación del N mediastínico en el CB, ya que tiene acceso

Toracoscopia. Mediastinoscopia. Mediastinotomía

tanto a los paratraqueales homolaterales como a los contralaterales y subcarínicos. Es decir, la MS contribuye a determinar si el paciente presenta afectación nodal N2 y/o N3. También permite establecer el grado de afectación ganglionar, diferenciando entre lesión intranodal o extracapsular así como la extensión de la misma a más de un nivel o estación. Finalmente, en un número no despreciable de casos, la MS obtiene muestras directas del tumor en su progresión hacia el mediastino16. La MS es el procedimiento con mayor grado de especificidad para la evaluación del N mediastínico prequirúrgico en el CB. Sin embargo, su realización no se indica con los mismos criterios. Se puede indicar de rutina, como procedimiento de estadificación clínica en todos los pacientes con CB que reúnan todos los criterios de resecabilidad funcional y oncológica, o bien de forma selectiva en aquellos pacientes en los que la tomografía axial computarizada (TAC) haya demostrado presencia de ganglios mediastínicos, mayores de 1 cm de diámetro menor, en los territorios asequibles a la técnica. La incorporación de la TAC a la práctica clínica habitual permitió la realización de trabajos comparativos que intentaron aclarar si la MS era necesaria en ausencia adenopatías visibles en el mediastino. La variabilidad de los resultados ha sido amplia, recogiéndose especificidades para la TAC que oscilan entre un 46% y un 90%17-19. Esta vía no ha permitido la unificación de criterios, entre otras razones porque la TAC informa de la existencia de ganglios linfáticos aumentados de tamaño, pero no lo hace respecto de la razón que condiciona dicho aumento. Si se confirma que la supervivencia a largo plazo es similar en los pacientes operados con TAC negativa, que en los intervenidos con MS negativa, la exploración mediastínica no tendría justificación de forma rutinaria. Una tercera indicación seguiría los mismos criterios de selección, incorporando los pacientes con peor pronóstico, ya sea por las características de la T (afectación de la pared torácica, localización hiliar), comorbilidad asociada importante o tipo histológico (adenocarcinomas, CB de células grandes o CB de células pequeñas). Las indicaciones no cuestionadas de la MS pronóstica en el CB son las siguientes: adenopa-

tías positivas en la TAC, CB tipo ACP estadio I, T3 con afectación de pared, T3 hiliar, síndrome constitucional y otras situaciones especiales. Los resultados han sido variables, oscilando el rendimiento entre un 25% y un 34% en términos globales cuando la exploración se realiza de forma sistemática16. Estos resultados indican que al menos un paciente de cada cuatro puede ser excluido del tratamiento quirúrgico, incluso presentando una buena situación clínica y una razonable posibilidad de resección oncológica. La existencia de afectación mediastínica contralateral, N3 demostrado histológicamente, excluye de forma definitiva la posibilidad de una terapéutica quirúrgica. Cuando la infiltración ganglionar homolateral y/o subcarínica sobrepasa la cápsula el planteamiento es similar al anterior dado que esta circunstancia representa progresión del tumor hacia el tejido mediastínico. Finalmente, cuando los ganglios homolaterales muestran afectación intranodal, la tendencia actual es proceder a quimioterapia neoadyuvante, con la finalidad de proceder a una nueva evaluación de los pacientes al término de la misma, rescatando para tratamiento quirúrgico aquellos en los que se haya demostrado la respuesta parcial o total de la T y de la N20. Este último hecho no tiene en la actualidad una respuesta definitiva dado que no existe seguridad de si el mejor tratamiento local para este tipo de pacientes, es la extirpación quirúrgica o la radioterapia. Otro problema añadido es la forma de reestadificar a este grupo de pacientes: se ha propuesto la realización de una remediastinoscopia previa a la decisión terapéutica, de tal forma que los que resultasen nuevamente positivos quedarían excluidos de la cirugía21. La tomografía por emisión de positrones (PET) ha demostrado una alta sensibilidad, supera el 90% en la detección del N mediastínico, pero tiene el inconveniente de su menor especificidad, alrededor del 80%, y de su dificultad para situar adecuadamente la afectación hiliar22. No existe un consenso definido sobre su aplicación a la práctica clínica. 2.3. Indicaciones diagnósticas

El mediastino es una región en la que asientan procesos patológicos de gran variedad clíni459

Procedimientos y terapéuticas

ca y que por su distribución pueden ser de desarrollo local o manifestación de una enfermedad sistémica. Cuando no es posible su diagnóstico por métodos bioquímicos o citológicos es preciso acudir a la obtención de muestras de tejido por procedimientos más o menos invasivos. Con independencia de la indicación pronóstica, la MS está indicada como procedimiento diagnóstico en todas aquellas enfermedades pulmonares, mediastínicas o sistémicas, que cursan con adenomegalias de dicha localización y que no han sido diagnosticadas por procedimientos menos agresivos. El rendimiento de la MS diagnóstica es muy alto, alcanzando el 90% cuando la patología es puramente mediastínica y entre un 40 y un 50% en procesos de otra estirpe23. Mención aparte precisa una situación especial como es el síndrome de la vena cava superior. Estos pacientes desarrollan una importante circulación colateral que es visible en la pared anterior del tórax y en la región cervical. Este hecho se podría traducir en un mayor riesgo de sangrado durante la exploración mediastínica. La experiencia ha demostrado que realizando una hemostasia meticulosa en la región cervical, una vez que se alcanza el canal pretraqueal, el peligro de complicación hemorrágica disminuye de forma importante, por lo que no sólo no es una contraindicación sino que es una de las indicaciones incuestionables de la técnica24. 2.4. Contraindicaciones

Como toda técnica quirúrgica tiene sus limitaciones. Entre las primeras cabe destacar la presencia de traqueotomía, por el alto riesgo de infección secundaria de la herida y desarrollo de una mediastinitis. Del mismo modo, cuando ha existido previamente cirugía en la región cervical o mediastínica la posibilidad de realizar la técnica con garantía de éxito se ve muy reducida, fundamentalmente por la dificultad de proceder a una disección amplia y sin riesgos en un territorio afecto de fibrosis cicatricial. 2.5. Complicaciones

Las complicaciones son escasas y de poca relevancia en la mayoría de los casos. La morta460

lidad directa atribuible a la MS puede considerarse prácticamente nula. En nuestra experiencia se sitúa en el 0,1%, similar a la aportada por otros autores25,26. La complicación más grave es la lesión de alguno de los vasos del mediastino. Si la exploración está bien indicada y se realiza con minuciosidad, el riesgo es realmente bajo. Las series de diferentes autores reflejan cifras del 0,1%, con la particularidad de que prácticamente siempre la hemorragia puede ser controlada por maniobras locales o tras la realización de una toracotomía o esternotomía inmediata. La afectación del nervio recurrente izquierdo se presenta en alrededor del 1% de las exploraciones y se manifiesta por alteraciones en la voz que van desde pequeñas disfonías a la presencia de afonía franca; un porcentaje alto de ellas son recuperables a medio plazo. La infección local de la herida cervical, al ser una cirugía limpia y de corta duración, es baja, inferior al 1%. La mediastinitis, que se manifiesta en cifras inferiores al 0,2%, es una complicación grave, que obliga a tratamiento quirúrgico urgente. El neumotórax es poco frecuente, en torno al 0,01%, y como no suele haber lesión pulmonar, se manifiesta como cámaras aéreas marginales que rara vez precisan tratamiento activo. La posibilidad de una perforación esofágica es muy remota, el 0,03%, dado que en la región que se va a explorar, el esófago se encuentra localizado por detrás de la tráquea; no obstante, en situaciones de alteración anatómica, puede existir la posibilidad de lesionarlo, siendo una complicación severa, que puede obligar a su extirpación quirúrgica. En definitiva, podemos concluir que la MS es una técnica de gran rendimiento, tanto desde el punto de vista diagnóstico como del pronóstico, y con una baja tasa de morbimortalidad, lo que la hace ser una exploración de gran valor en servicios especializados. 3. MEDIASTINOTOMÍA

En 1966, McNeil y Chamberlain27 por un lado, y Stemmer et al. por otro28, describieron la mediastinotomía paraesternal (MT) como una nueva técnica que permite el acceso al mediastino por vía anterior. Con anestesia ge-

Toracoscopia. Mediastinoscopia. Mediastinotomía

neral y el paciente en decúbito supino, se realiza una incisión paraesternal, de unos cinco centímetros en la proyección del segundo o tercer cartílago costal. Tras una disección de las fibras correspondientes al músculo pectoral se deja al descubierto el cartílago seleccionado, que se reseca subpericóndricamente. Se accede al mediastino anterior sin necesidad de abrir la pleura, y teniendo especial cuidado de no lesionar la arteria mamaria interna o procediendo a su ligadura cuando interfiere en el trayecto de la exploración. Por disección digital se progresa hacia la ventana aortopulmonar, introduciendo a continuación el mediastinoscopio y utilizando el mismo equipamiento instrumental de la MS transcervical. 3.1. Indicaciones pronósticas

El planteamiento de la mediastinotomía (MT) pronóstica no varía del que se ha expuesto en el apartado anterior para la MS; todos los comentarios realizados en el apartado de la MS son trasladables a la MT en relación con su indicación como procedimiento pronóstico en el CB. El CB localizado en el lóbulo superior izquierdo tiene un drenaje linfático complementario al puramente hiliar y mediastínico. Con alguna frecuencia metastatiza en los ganglios preaórticos y de la ventana aorto-pulmonar, es decir, en las regiones 5 y 6 de la nomenclatura habitual. Estas dos regiones son fácilmente accesibles a través de una MT paraesternal izquierda, lo que permite rescatar un porcentaje de casos, 19,5% en nuestra experiencia, en los que la confirmación de metástasis ganglionares contraindica, igualmente que en el caso de la MS, la resección quirúrgica como procedimiento terapéutico inicial. En 1987, Ginsberg propuso una vía alternativa que denominó mediastinoscopia cervical extendida29. A través de la misma incisión que la MS se lleva a cabo una disección retroesternal y posterior a la vena innominada para localizar el origen del tronco arterial braquiocefálico derecho y de la carótida izquierda; se progresa la disección entre ambas accediendo a la región prevascular y de la ventana aortopulmonar. La MT aporta, con más frecuencia que la MS, información añadida sobre la situación tumoral. La exploración del hilio pulmonar es

asequible, pudiendo confirmar la existencia de crecimiento o infiltración tumoral a nivel del hilio vascular, del pericardio o del propio mediastino. En ocasiones, es preciso proceder a la apertura de la pleura para obtener una mejor visualización y valoración de las estructuras hiliares, siempre que no existan adherencias entre las dos hojas pleurales en dicha localización, transformándose en lo que se ha venido en llamar «hilioscopia». 3.2. Indicaciones diagnósticas

El mediastino anterior es asiento de distintos procesos tumorales y quísticos en los que, en la mayoría de las ocasiones, es aconsejable disponer de un diagnóstico histológico que permita una correcta indicación terapéutica. Varios de los procesos que se desarrollan en esta localización no precisan, e incluso no es aconsejable, un tratamiento quirúrgico, que además tiene que realizarse a través de grandes incisiones, con su correspondiente morbimortalidad. Por tanto, la indicación de la MT viene dada por la necesidad de obtener muestras de calidad suficiente para que el patólogo pueda llegar a un diagnóstico definitivo. En los tumores de esta localización, la PAAF bajo control radiológico suele dar información aproximada en cuanto a la presencia y calidad de su celularidad, pero no suele ser suficiente para el diagnóstico histológico preciso30. La disponibilidad actual de técnicas de imagen, TAC y resonancia magnética, que permiten diferenciar las lesiones quísticas de las tumorales, hace posible la selección de los casos en los que se debe realizar la MT. En principio, sería correcta su realización en todos los procesos expansivos del mediastino anterior que no tengan características quísticas. El resto de los tumores de esta localización son susceptibles de la exploración mediastínica anterior encaminada a la obtención de muestras adecuadas para su estudio histológico. No obstante, conviene hacer algunas matizaciones. Las características clínicas, la edad, la forma de presentación y la información radiológica, deben ser tenidas en consideración antes de tomar la decisión de realizar la MT. Si la sospecha clínica de que el proceso tumoral tie461

Procedimientos y terapéuticas

ne indicación quirúrgica es muy alta, se puede prescindir de la técnica y acceder directamente a la cirugía. Del mismo modo, cuando la patología mediastínica sea sugerente de un proceso expansivo susceptible de tratamiento quimio o radioterápico, la indicación de la MT será incuestionable. Queda un grupo de pacientes en los que el diagnóstico clínico puede resultar difícil, que deberán ser analizados de forma individualizada, si bien parece razonable que, ante la duda, se proceda a realizar la exploración. Su rendimiento diagnóstico es muy alto, alrededor del 90%, y su morbilidad muy baja y de escasa importancia. Las complicaciones más frecuentes son la infección local y la hemorragia del propio lecho tumoral, circunstancia habitualmente controlable por maniobras quirúrgicas menores. BIBLIOGRAFÍA 1. Jacobeus HC. Uber die Möglichkeit, die Zystoskopie bei Untersuchung seröser Höhlungen anzuwenden. Münch Med Wschr 1910; 40:20902092. 2. Landreneau R, Mack M, Hazelrigg S, et al. Video-assisted thoracic surgery; basic technical concepts and intercostal approach strategies. Ann Thorac Surg 1992; 54:800-807. 3. Daniel TM, Kern JA, Tribble CG, et al. Thoracoscopic surgery for diseases of the lung and pleura. Effectiveness, changing indications, and limitations. Ann Surg 1993; 217:566-575. 4. Mack MJ, Aronof RJ, Acuff TE, et al. Present role of thoracoscopy in the diagnosis and treatment of diseases of the chest. Ann Thorac Surg 1992; 54:403-408. 5. Loddenkemper R, Boutin C. Thoracoscopy: present diagnostic and therapeutic indications. Eur Respir J 1993; 6:1544-1555. 6. Cantó A, Rivas J, Saumench J, et al. Points to consider when choosing a biopsy method in cases of pleurisy of unknown origin. Chest 1983; 84:176-179. 7. Kraenzler EJ, Hearn CJ. Anesthetic considerations for video-assisted thoracic surgery. Semin Thorac Cardiovasc Surg 1993; 5:321-326. 8. Rendina EA, Venuta F, De Giacomo T, et al. Comparative merits of thoracoscopy, mediastinoscopy, and mediastinotomy for mediastinal biopsy. Ann Thorac Surg 1994; 57:992-995. 9. Naruke T, Asamura M, Kondo M, et al. Thoracoscopy for staging of lung cancer. Ann Thorac Surg 1993; 56:661-663. 462

10. Landreneau R, Hazelrigg S, Mack M, et al. Postoperative pain-related morbidity: video-assisted thoracic surgery versus thoracotomy. Ann Thorac Surg 1993; 56:1285-1289. 11. Hazelrigg SR, Nunchuck SK, Landreneau RJ, et al. Cost analysis for thoracoscopy: thoracoscopic wedge resection. Ann Thorac Surg 1993; 56: 633-635. 12. Mack M, Landreneau RJ, Hazelrigg SR, et al. Video thoracoscopic management of benign and malignant pericardial effusions. Chest 1993; 103(Suppl 4): 390S-393S. 13. Smith RS, Fry WR, Tsoi EK, et al. Preliminary report on videothoracoscopy in the evaluation and treatment of thoracic injury. Am J Surg 1993; 166:690-693. 14. Kirby TJ, Mack MJ, Landreneau RJ. Initial experience with video-assisted thoracoscopic lobectomy. Ann Thorac Surg 1993; 56:1248-1253. 15. Carlens E. Mediastinoscopy: A method for inspection and tissue biopsy in the superior mediastinum. Dis Chest 1959; 36:343-352. 16. Miller JD, Gorenstein LA, Patterson GA. Staging: the key to rational management of lung cancer. Ann Thorac Surg 1992; 53:170-178. 17. Dillemans B, Deneffe G, Verschakelen J, et al. Value of computed tomography and mediastinoscopy in preoperative evaluation of mediastinal nodes in non-small cell lung cancer. A study of 569 patients. Eur J Cardiothorac Surg 1994; 8:37-42. 18. Pearson FG. Staging of the mediastinum. Role of mediastinoscopy and computed tomography. Chest 1993; 103(4 Suppl): 346S-348S. 19. Martín de Nicolás JL, Sánchez A, Varela G, et al. Correlación CT-mediastinoscopia en la extensión ganglionar del carcinoma broncogénico. Estudio prospectivo. Arch Bronconeumol 1989; 25 (sup 1):52. 20. Goldstraw P, Mannam GC, Kaplan DK, et al. Surgical management of non-small-cell lung cancer with ipsilateral mediastinal node metastasis (N2 disease). J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 107:19-27. 21. Mateu M, Rami R, Bastus R, et al. Remediastinoscopy after induction chemotherapy in nonsmall cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2000; 70:391-395. 22. Pieterman R, Van Putten J, Meuzelaar J, et al. Preoperative staging of non-small-cell lung cancer with positron emission tomography. N Engl J Med 2000; 343:254-261. 23. Hammoud Z, Anderson RC, Meyers BF, et al. The current role of mediastinoscopy in the evaluation of thoracic disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 118:894-899. 24. Gámez AP, Martín de Nicolás JL, Marrón C, et al. Procedimientos quirúrgicos diagnósticos en el síndrome de cava superior. Arch Bronconeumol 1997; 33:284-288.

Toracoscopia. Mediastinoscopia. Mediastinotomía

25. Martín de Nicolás JL, García S, Marrón C, et al. Complicaciones técnicas de la exploración quirúrgica del mediastino en la estadificación del cáncer de pulmón. Arch Bronconeumol 1999; 35:390-394. 26. Varela G, Jiménez MF, López S, et al. Estudio descriptivo de las complicaciones de la mediastinoscopia. Arch Bronconeumol 1998; 34:119122. 27. McNeill TM, Chamberlain JM. Diagnostic anterior mediastinotomy. Ann Thorac Surg 1966; 2:532-536.

28. Stemmer E, Calvin J, Chandor SB, et al. Mediastinal biopsy for indeterminate pulmonary and mediastinal lesions. J Thorac Cardiovasc Surg 1966; 49:405-411. 29. Ginsberg RJ, Rice TW, Goldberg M, et al. Extended cervical mediastinoscopy, a single staging procedure for bronchial carcinoma of the left upper lobe. J Thorac Cardiovasc Surg 1987; 94:673-678. 30. Pearson FG. Mediastinal tumors. Diagnosis: invasive techniques Semin Thorac Cardiovasc Surg 1992; 4:23-24.

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Sección II 25

Técnicas en cirugía torácica Guillermo Ramos Seisdedos

1. INTRODUCCIÓN

Conocimientos, actitudes y destrezas conforman la práctica médica. Mientras los conocimientos permiten comprender y las actitudes dejan su huella en el ejercicio profesional, las destrezas sustentan el cómo hacer –la técnica–, cuestión básica en el campo propio de la cirugía. Aunque la habilidad parece hoy devaluada, sigue siendo elemento esencial de la actividad quirúrgica. Como lo fue en sus comienzos y como lo era a finales del siglo XIX, cuando Lawson Tait proponía que el aprendiz de cirujano pasara muchas horas en el taller del carpintero, para aprender «a usar la sierra, el cincel y el cepillo»1. En este mismo sentido se expresaba Gross hace más de tres décadas, cuando señalaba como objetivo quirúrgico primordial la eficacia desde el punto de vista técnico, y refería su deseo de que la habilidad en la mesa de operaciones no pasara a un segundo plano ante los progresos de la investigación. Ahora bien, ser un técnico quirúrgico hábil y bien entrenado no basta. Para llevar a cabo una cirugía segura y de verdadera calidad, es necesario asimismo tener conocimientos fisiopatológicos extensos y profundos, indispensa-

bles para comprender la repercusión y las consecuencias de la cirugía que se propone y establecer indicaciones juiciosas. En resumen, la técnica de hoy –que integra conocimientos y experiencias– ha dado solidez al cómo hacer esencial, fraguándolo en el cuándo hacer y por qué. No olvidemos, sin embargo, que los recursos, amplios o escasos, de mayor o menor calidad, son siempre limitados. Ello significa que no se puede realizar todo lo que es técnicamente factible. La evaluación socioeconómica ha entrado, de este modo, en la asistencia médica ordinaria. Y es éste el marco donde se debaten la eficiencia, la equidad y la ética, cuestiones sustanciales también en la práctica quirúrgica. 2. PRINCIPIOS DE LA CIRUGÍA TORÁCICA 2.1. Generalidades

La cirugía torácica utiliza los principios técnicos generales de la cirugía, surgidos poco a poco de la experiencia común a través de éxitos y fracasos. La disección según los planos de clivaje, la ligadura separada de los vasos, el respeto a la irrigación e inervación de los teji465

Procedimientos y terapéuticas

dos restantes, la preparación cuidadosa de los pacientes operados y la perfecta vigilancia postoperatoria son las bases de una cirugía, en la que el cuidado de detalles aparentemente pequeños adquiere, con frecuencia, una importancia vital. 2.1.1. Algunos aspectos anestésicos

La anestesia es aquí un verdadero reto. Lo subrayan la necesidad frecuente de ventilación unipulmonar (VUP) durante el acto operatorio, la exéresis pulmonar obligada en muchas ocasiones y el que buen número de enfermos tenga alguna tara respiratoria previa. 2.1.1.1. Decúbito lateral y ventilación unipulmonar. En cirugía torácica una mayoría de intervenciones se realiza en decúbito lateral; postura ·que tiene claros efectos sobre la venti· lación (V) y la perfusión (Q). Cuando el individuo a operar es ventilado con presión positiva, la mayor parte de la ventilación se dirige al pulmón proclive, y la perfusión, por efecto gravitatorio, al declive2,3. La · ·VUP aumenta el desequilibrio del índice V/Q, ya que se produce un cortocircuito derecha-izquierda a través del pulmón no ventilado. Esto supone un aumento de la diferencia alveolo-arterial de oxígeno (AaPO2), mientras el gradiente de CO2 permanece inmodificado2. La vasoconstricción pulmonar hipóxica (VPH) puesta en marcha cuando se colapsa un pulmón, limita el shunt esperado, al derivar el flujo sanguíneo (FS) desde zonas mal ventiladas hacia otras bien ventiladas3. En todo caso, dado que la VUP puede ser causa de hipoxemia, es importante que la ventilación del pulmón declive sea óptima. Parámetros ideales a manejar pueden ser: FIO2 de 0,8-0,9, volumen corriente de 10 ml/kg, frecuencia respiratoria ajustada para una PaCO2 de unos 40 mmHg, y PEEP inferior a 5 cmH2O (a fin de no incrementar las resistencias vasculares)4. 2.1.1.2. Monitorización. La monitorización en el quirófano depende de las características del paciente y de la intervención a realizar. A mayor riesgo, mayor monitorización es necesaria2. El uso de monitores capaces de la medida continua percutánea de la saturación de oxígeno (SpO2) y de la medición del CO2 ex-

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halado ha supuesto un cambio profundo en la conducta anestésica, al facilitar la adaptación rápida de los parámetros ventilatorios durante la VUP y el abandono de actitudes rutinarias como la ventilación con oxígeno puro. La puesta a punto de sondas de Swan-Ganz que proporcionan medidas continuas de presión, de gasto cardiaco, de fracción de eyección ventricular derecha y de saturación de oxígeno en la sangre venosa mezclada (SvO2) merece ser propuesta, de forma menos limitada, en las situaciones de riesgo. La ecografía transesofágica, con las informaciones anatómicas y funcionales que proporciona, en particular con la posibilidad de medida continua del gasto cardiaco, ocupa también un lugar cada vez más importante en la monitorización peroperatoria. 2.1.1.3. Intubación traqueal y extubación precoz. Muchas de las intervenciones torácicas son practicadas bajo ventilación selectiva, con el uso de un bloqueador bronquial, intubando el bronquio principal opuesto con ayuda de un fibroscopio, o mediante intubación traqueobronquial con tubo de doble luz. Este último método es, en la práctica, el estándar de ventilación selectiva durante la anestesia en cirugía torácica. Se trata de: 1) asegurar una buena oxigenación tisular peroperatoria; 2) proteger el pulmón declive de posibles secreciones sangrantes o purulentas procedentes del pulmón operado, y 3) en la medida de lo posible, facilitar la operación sobre un pulmón proclive, inmóvil, no ventilado2. Los criterios habituales que permiten la extubación tras la cirugía son simples. Paciente bien despierto, con facultades mentales intactas y sin problema neurológico alguno; circulación estable; ventilación e intercambio de gases razonables. Para una extubación oportuna hay que cumplir esos criterios; en condiciones ideales, apenas termine la intervención quirúrgica y no horas después. 2.1.1.4. Acceso venoso, reemplazamiento de volumen, transfusiones. Es primordial tener canalizada una vía central, preferiblemente del lado de la toracotomía. El aporte de líquidos, en principio, debe ser restringido en los pacientes sometidos a resecciones pulmonares.

Técnicas en cirugía torácica

«La fluidoterapia consistirá en el mantenimiento de las necesidades básicas (2 ml/kg/h) y la reposición de las pérdidas sanguíneas», preferiblemente con coloides2. Las pérdidas de sangre inferiores al 20% del volumen sanguíneo pueden ser reemplazadas con fluidos no sanguíneos, incluso con un razonable margen de error en la estimación de la pérdida o el reemplazamiento4; salvo en la cirugía infantil. 2.1.1.5. Evaluación preoperatoria. Siendo la cirugía torácica un acto médico no exento de riesgo, es necesaria una detallada valoración previa. Los objetivos que se pretenden son varios: 1) evaluar la repercusión de la enfermedad motivo de la indicación quirúrgica y las consecuencias teóricas del proceder operatorio que se plantea; 2) reconocer las enfermedades asociadas que pueda presentar el paciente; 3) dirigir la preparación para que la intervención sea realizada en las mejores condiciones posibles2,5. 2.1.2. Apertura y drenaje de la cavidad pleural 2.1.2.1. Reglas generales. La mayor parte de las operaciones torácicas requiere la apertura de la cavidad pleural. Ello trastoca el equilibrio de presiones existente en el interior del tórax, el cual debe ser restaurado con la colocación de un drenaje al concluir la cirugía. El drenaje debe funcionar en un solo sentido, a fin de impedir la entrada intempestiva en el tórax de aire o líquido. Para mejor asegurar su función, lo habitual es conectarlo a un «frasco» unido por otro lado a un sistema aspirativo. 2.1.2.2. Vigilancia, duración y retirada del drenaje. Conocidos los principios generales, es obligado insistir en la importancia del control sistemático para verificar, regularmente, la permeabilidad del sistema. Las depresiones muy fuertes utilizadas por algunos pueden determinar efusiones sanguíneas o facilitar la persistencia de fugas aéreas. En general, se mantiene una depresión de 15 a 20 cm de agua. El drenaje, mantenido por lo común de 48 a 72 horas, es habitualmente retirado cuando no hay fuga aérea o el exudado –mayormente seroso– fluye en cantidad inferior a 100 ml/día. La persistencia de fuga aérea o derrame líquido llevan a veces a mantenerlo más tiempo, incluso 10 días o más. Dado que todo

drenaje representa una eventual puerta de entrada a la infección, es preciso considerar ese riesgo y contraponerlo a la necesidad real de prolongar el drenaje. 2.1.3. Biomateriales en cirugía torácica

El diseño de los biomateriales no es algo nuevo. Desde siempre, el hombre ha concebido y fabricado materiales cuyas propiedades (mecánicas, ópticas, electrónicas, magnéticas o biológicas) se adaptaran mejor a sus fines. Muchos de ellos, no diseñados para la clínica, se incorporaron a la práctica médica para solucionar problemas concretos. Varias familias de esos materiales se utilizan hoy en cirugía torácica: tanto de origen animado (animal o vegetal) como inanimado (metales o polímeros de síntesis). La incorporación de moléculas determinantes de una función (diferenciación celular, respuesta inmunológica, etc.), permitirá el desarrollo de materiales con actividades biológicas definidas, lo que abrirá para la cirugía nuevos caminos6. 2.1.4. La rehabilitación en cirugía torácica

La cirugía torácica extiende su acción a individuos de todas las edades, del recién nacido al anciano. Los principios del tratamiento inicial son los mismos para todos los pacientes. Los detalles varían de acuerdo con las condiciones individuales y la operación planteada. El fisioterapeuta debe formar parte del equipo quirúrgico, y el cirujano ha de tener en cuenta las posibilidades del método cuando toma la decisión operatoria. La rehabilitación disminuye los riesgos, al mejorar la ventilación, facilitar la desobstrucción bronquial y atender a la movilización inmediata del paciente operado. 2.1.4.1. Rehabilitación preoperatoria. Debe comenzar precozmente, en los días o semanas que preceden a la intervención según los casos7. Las técnicas utilizadas incluyen ventilación dirigida, «educación» diafragmática, ejercicios que facilitan la expectoración (con las técnicas adyuvantes oportunas, vibraciones, clapping) y ejercicios adecuados para prevenir o limitar actitudes antiálgicas postoperatorias. Al tiempo que se proporcionan también nociones elementales de relajación, en la idea de ayudar al futuro operado en su lucha contra la ansiedad,

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Procedimientos y terapéuticas

ya que un paciente informado y bien preparado reacciona mucho mejor que quien ignora lo que le espera8. Rehabilitación postoperatoria. En líneas generales, el tratamiento postoperatorio se inicia en seguida, en cuanto el enfermo, despierto y extubado, puede colaborar. Las sesiones son frecuentes y de corta duración las primeras 24 horas7. En ellas, el paciente efectúa ejercicios respiratorios, movimientos de piernas y ocasionalmente de brazos9. A partir del día siguiente a la operación, el tratamiento intenta facilitar que el operado haga su propia toilette bronquial y consiga una ventilación eficaz. A la par que intenta prevenir las complicaciones articulares, circulatorias y tróficas por la movilización y el masaje oportunos8. Para ello se recurre a ejercicios respiratorios, estímulo de la tos, drenaje postural si es necesario, movilización de hombros, y ejercicios de extremidades inferiores9. En esta rehabilitación postoperatoria inmediata, la lucha contra el dolor resulta un pilar fundamental. A medida que pasan los días, la fisioterapia amplía sus objetivos, a fin de restaurar al máximo la movilidad de la pared torácica y las cúpulas diafragmáticas y de recuperar una estática vertebral correcta8. El paciente ha de continuar con los ejercicios respiratorios 3-4 semanas después de la operación, según unos autores, y hasta el final del segundo o tercer mes, según otros9. 2.1.4.2.

2.2. Bases técnicas de la cirugía convencional 2.2.1. Incisiones torácicas

Dos son las vías principales de abordaje, la toracotomía y la esternotomía. En ciertas patologías de los confines torácicos se utiliza la vía cervical o la vía abdominal; y en ocasiones ha de recurrirse a vías mixtas, cervicoesternales, cervicotorácicas o toracoabdominales. En todo caso, cualquiera que sea el abordaje debe permitir la disección bajo control visual. 2.2.1.1. Esternocomía posterolateral.

La toracotomía posterolateral representa el estándar de las toracotomías. Es la incisión preferible para la mayoría de las intervenciones pleuro-

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pulmonares y esofágicas. Las ventajas de esta incisión son obvias. Abierto el espacio intercostal hasta los músculos paravertebrales, puede plantearse la necesidad de agrandarlo; basta entonces completar la abertura del espacio y llevarla hasta el esternón. En caso de precisar un agrandamiento en sentido vertical es posible seccionar el cuello de una o varias costillas en la dirección deseada, resecar un arco costal, e incluso hacer una segunda abertura intercostal complementaria, bien situada. 2.2.1.2. Esternotomía media. La esternotomía

media es la vía de abordaje electivo del mediastino anterior y particularmente del corazón y los grandes vasos de la base. Entre sus inconvenientes cuenta un acceso limitado a los pulmones y sus pedículos, sobre todo a la izquierda. No obstante, en los últimos tiempos se ha extendido su uso para la cirugía pulmonar bilateral en un tiempo. 2.2.1.3. Esternotomía parcial superior.

La esternotomía parcial superior (manubriotomía) es una vía de abordaje al mediastino anterior y superior en los confines del desfiladero cervicotorácico. No proporciona buen acceso salvo que se puedan separar las dos mitades esternales, lo que habitualmente se logra con una sección transversal completa del esternón hecha donde finaliza la sección vertical.

2.2.1.4. Toracotomía lateral.

La toracotomía lateral interesa la parte media de la pared en la zona situada entre el dorsal ancho por detrás y el pectoral mayor por delante. Pese a sus limitaciones, permite realizar muchos gestos corrientes de la cirugía torácica, por lo que algunos la emplean con frecuencia. La idea de reducir la morbilidad como consecuencia de la preservación muscular (musclesparing) es cuestión presumible pero, a menudo, no probada10.

2.2.1.5. Toracotomía anterior. La toracotomía

anterior supone un abordaje en relación con la 2.ª a 5.ª costillas o espacios adyacentes. Posible en el hombre con una incisión cutánea llevada directamente sobre el espacio a abrir o la costilla a resecar, obliga en la mujer a una incisión en el surco submamario para despegar la

Técnicas en cirugía torácica

glándula y alcanzar el nivel deseado. Con frecuencia la abertura torácica se hace por el 4.º o 5.º espacio intercostal. 2.2.1.6. Toracotomía anterior bilateral. Tora-

cotomía anterior bilateral transesternal, esternobitoracotomía o incisión clamshell de los anglosajones. Su uso más frecuente es en el trasplante bipulmonar secuencial, las metastasectomías bilaterales en un tiempo, los tumores mediastínicos que invaden el pulmón o los tumores del lóbulo superior que invaden el mediastino, la cirugía de reducción de volumen pulmonar y el trasplante cardiopulmonar. 2.2.1.7. Acceso hemiclamshell, trap door thoraco-

tomy, book thoracotomy, anterior flap incision, esternotoracotomía de Grillo. Esta vía de abordaje puede estar indicada para la extirpación de procesos del mediastino anterior y superior, la resección de tumores del desfiladero cervicotorácico, la revisión en urgencia de los traumatismos del tórax con sospecha de lesión vascular o mediastínica, la cirugía de la tráquea, los procesos tumorales altos con invasión pulmonar y mediastínica, o el acceso a la columna vertebral a nivel cervicotorácico. 2.2.1.8. Abordaje

cervicotorácico anterior o vía de Dartevelle. Esta vía de abordaje transcervical con resección clavicular asegura el control de los elementos vaculares y nerviosos del desfiladero cervicotorácico. Con experiencia, el alargamiento de la incisión ofrece un amplio acceso sobre la cavidad hemitorácica, y permite realizar una lobectomía superior con parietectomía asociada evitando la toracotomía posterolateral añadida11.

2.2.1.9. Vía manubrial cervicotorácica. La vía

manubrial cervicotorácica procura un abordaje excelente a las regiones supra, retro y subclavicular y al mediastino superior. Conserva la movilidad y estabilidad del aparato esternoclavicular, y es poco dolorosa. 2.2.1.10. Vía toracoabdominal.

Las vías mixtas abren a través de la misma incisión el tórax, el abdomen y el diafragma que los separa. Son las clásicas tóraco-freno-laparotomías, cada vez menos utilizadas.

Las vías dobles son realizadas en un tiempo o en tiempos sucesivos. En un tiempo es posible asociar una toracotomía anterior o anterolateral y una laparotomía, con el enfermo en decúbito supino. En tiempos sucesivos y con cambio de posición se puede combinar una laparotomía con cualquier toracotomía. 2.2.1.11. Toracotomía de urgencia.

Practicada habitualmente con motivo de un traumatismo, en la elección de una vía concreta influyen el estado hemodinámico del herido, la naturaleza del traumatismo y los eventuales exámenes paraclínicos. Aunque el cirujano, sus hábitos, sus preferencias y el material de que dispone pueden apoyar también, de primera intención, un determinado abordaje.

2.2.2. Defectos de la pared torácica y su reconstrucción

La extirpación de un amplio segmento de la pared torácica resulta imperativa en determinadas circunstancias; en particular, en caso de tumor maligno, cuya resección debe ser hecha con 4 cm o más de margen de seguridad, para prevenir la recidiva local (Fig. 1). Las técnicas para reparar los grandes defectos de la pared del tórax oscilan entre los procederes autoplásticos y la aplicación de distintos tipos de prótesis. La reconstrucción del defecto creado pretende un doble objetivo: primero, conseguir un cierre impermeable al aire; segundo, restaurar la integridad funcional y la rigidez de la pared torácica12. Las mallas de marlex y las resinas acrílicas han sido ampliamente utilizadas. El goretex (politetrafluoroetileno expandido, PTFE), por su fácil manejo, alta resistencia y capacidad de guiar la regeneración tisular, es cada vez más empleado y cuenta, en principio, con nuestras preferencias. La necesidad de procurar el cierre primario de los planos superficiales marca la importancia de la técnica de Kiricuta, que utiliza el epiplón para no dejar las prótesis directamente bajo la piel, o como soporte de injertos cutáneos pediculados o libres. En las últimas décadas los colgajos musculares y musculocutáneos han disminuido el uso de materiales extraños; si bien estos procedimientos no son admitidos de forma unánime, y en muchas ocasiones han de combinarse 469

Procedimientos y terapéuticas

Figura 1. Exéresis esternocostal tras recurrencia de cáncer de mama.

con la implantación de una prótesis. El dorsal ancho, el pectoral mayor y el recto anterior del abdomen, son los músculos más empleados en estas reparaciones, teniendo muy en cuenta, desde el punto de vista técnico, su particular irrigación6. Con cierta frecuencia, debido a algún proceso inflamatorio previo, el pulmón se encuentra adherido a la pared torácica, lo que dificulta su liberación. Los diferentes problemas que pueden plantearse llevan a considerar distintas formas de proceder, como son la liberación intrapleural, la extrapleural y la combinación de ambas si se estima oportuno14.

habrá de tenerse la máxima prudencia en la liberación del vértice pulmonar y del mediastino, aunque esta última zona esté relativamente libre de adherencias en la mayoría de los casos. De manera genérica, la estrategia consiste en localizar aquellas regiones más libres de entrada o que presentan adherencias más laxas, y avanzar después hacia las zonas en que el espacio pleural está más obliterado. Si en el curso de la disección intrapleural se encuentra una zona muy adherente, o afectada por un proceso vecino, es preferible llevar a cabo, en relación con ella, una disección extrapleural localizada y dejar un pequeño parche de pleura parietal sobre el pulmón14.

2.2.3.1. Despegamiento

2.2.3.2. Despegamiento extrapleural. Si no es

2.2.3. Liberación pulmonar

intrapleural. En el caso más simple, las adherencias del pulmón a la pared torácica son laxas y avasculares. La disección digital en el ángulo que dibujan las dos hojas pleurales fusionadas permite liberar el pulmón de manera progresiva y bastante rápida. Cuando las adherencias son «firmes y densas», la tracción sobre el pulmón mejora la visión de las mismas, para seccionarlas a punta de tijera. Si están muy vascularizadas, es necesario hacer una hemostasia minuciosa (electrocoagulación, colocación de clips, secciónsutura con Endo-GIA, etc.). En todo caso,

470

posible acceder al interior de la cavidad pleural, hay que iniciar un despegamiento extrapleural: relativamente simple cuando se efectúa en el plano correcto (Fig. 2). No obstante, dicha liberación puede ser origen de una pérdida hemática considerable, sobre todo en procesos inflamatorios de larga evolución. Para hacer el despegamiento con seguridad, hay que tener siempre in mente las estructuras anatómicas subyacentes que se encuentran a cada paso: vasos intercostales, vasos mamarios, esófago, conducto torácico, frénico, etc. Comúnmente, la cara mediastínica del pulmón

Técnicas en cirugía torácica

Figura 2. Despegamiento extrapleural en neumonectomía ampliada por mesotelioma pleural difuso.

está más libre, tal y como apuntábamos anteriormente14. 2.2.4. Tratamiento de los elementos vasculares del hilio pulmonar

En las resecciones pulmonares mayores, habitualmente, el tratamiento de los elementos del hilio comienza por la/s arteria/s correspondiente/s, sigue por la/s vena/s y concluye con el bronquio. En las segmentectomías, la disección del pedículo suele empezar por la identificación, liberación y sección del bronquio; el tratamiento arterial es el paso siguiente, actuándose finalmente (a la demanda) sobre las venas13. Aunque pertenecen a un sistema de baja presión, los vasos pulmonares y, en particular, la/s arteria/s son frágiles y se desgarran con facilidad. Sus relaciones anatómicas deben ser perfectamente conocidas. En general, existe un plano perivascular adventicial que permite la disección arterial segura. Cuando ese plano no existe (consecuencia de procesos previos), es prudente comenzar la disección rodeando la arteria pulmonar proximal con una cinta, antes de efectuar la liberación en la zona problemática. Los vasos pulmonares deben ser ligados con material no absorbible. Evidentemente, si el cirujano no confía en la ligadura proximal, habrá de aplicar un punto transfixiante distal a

aquélla14. En las arterias de grueso calibre, así como en las venas, el muñón vascular debe ser «reforzado» con una segunda ligadura o una sutura13. Las venas pulmonares son tratadas de forma similar a las arterias. En los últimos tiempos se ha ido extendiendo el grapado de los vasos pulmonares. Método seguro, rápido y efectivo, que llevamos a cabo cada vez con mayor frecuencia. La apertura del pericardio facilita el abordaje de los vasos, y en determinadas circunstancias es imprescindible13. 2.2.5. Tratamiento del bronquio en las exéresis pulmonares 2.2.5.1. Disección

bronquial. La disección bronquial forma parte del tratamiento del hilio durante la resección pulmonar. Por lo general, no resulta difícil en los bronquios de mayor calibre. En caso de neumonectomía, la disección concluye, a menudo, con el despegamiento de los ganglios de la región subcarinal14.

2.2.5.2. Sección y sutura bronquial. La sec-

ción y la sutura del bronquio son de gran importancia. Cuando se ha mantenido la ventilación, puede colocarse un clamp atraumático proximal a la zona de sección. Es también posible clampar el bronquio distalmente y proceder a una sección-sutura escalonada. En caso de exclusión ventilatoria, puede realizarse la sutura a bronquio abierto, tras sección com471

Procedimientos y terapéuticas

pleta del mismo, prescindiendo de cualquier clampaje proximal14. De una forma u otra, es obligado el cumplimiento de algunos principios básicos. Debe evitarse la denudación innecesaria de la zona de sección, para no perturbar la vascularización. La tensión en la línea de sutura ha de ser minimizada aproximando la porción membranosa al anillo cartilaginoso; si éste es demasiado rígido o está calcificado, el anillo más distal debe ser hendido en cada extremo, a fin de evitar cualquier efecto de «ballesta» que condicione un cierre a tensión. Los puntos sueltos, separados entre sí unos 3 mm, preservan mejor la microcirculación. Los nudos no deben apretarse demasiado, pero ha de asegurarse un cierre estanco14. El material de sutura utilizado es cuestión de preferencia personal. El no absorbible ha dado paso al material lentamente reabsorbible6. Tras completar el cierre, se ha de comprobar la estanqueidad de la línea de sutura, previa sumersión en suero salino mientras el anestesista aumenta la presión de ventilación hasta 40-45 cm de agua14. La sutura bronquial puede realizarse también mediante grapadora mecánica. Técnica alternativa a la sutura convencional, que tiene el doble atractivo de la fácil aplicación y el ahorro de tiempo. 2.2.5.3. Cobertura del muñón bronquial.

La cobertura del muñón suscita opiniones dife-

rentes. De hecho, no todos los cirujanos cubren la sutura bronquial, sobre todo cuando usan para ella el grapado mecánico y/o en el lado izquierdo. La cobertura (cuyo fin es proveer de una segunda capa de tejido viable, que aumente la posibilidad de curación primaria) parece esencial en algunos casos: 1) cirugía tras QT o QRT de inducción; 2) afectación inflamatoria del muñón; 3) cierre bronquial técnicamente difícil; o 4) posible devascularización en el lado derecho, siguiendo a veces una linfadenectomía radical. El colgajo de pleura parietal usado con frecuencia no es suficiente. Es entonces posible considerar la cobertura con un colgajo intercostal e incluso la transferencia de un músculo de la pared torácica, de una porción del diafragma, o del omento. El recubrimiento del muñón bronquial, en caso de lobectomía, no es tan importante como el del bronquio principal14. 2.2.6. Manejo del pulmón enfisematoso

La definición del enfisema a partir de una base morfológica (dilatación anómala de los espacios aéreos distales al bronquiolo terminal con atrofia y destrucción de sus paredes) revela ya la fragilidad pulmonar que condiciona (Fig. 3). El manejo del pulmón enfisematoso es, así, particularmente delicado. La importancia del hecho es evidente, si tenemos en cuenta que buen número de los en-

Figura 3. Aspecto interior de «bulla» de enfisema. 472

Técnicas en cirugía torácica

Figura 4. Estenosis traqueal marcada (pieza operatoria).

fermos sometidos a cirugía torácica presenta un grado mayor o menor de enfisema. Éste es susceptible tanto de originar formaciones aéreas localizadas, que pueden romperse durante las manipulaciones operatorias, como de causar una afectación difusa, en que cualquier agresión, por mínima que sea, supone una herida en la superficie pulmonar que desafía cualquier intento de control. De ahí que un cuidado extremo en el despegamiento pertinente deba regir toda maniobra. Distintos materiales y técnicas han sido propuestos para disminuir las pérdidas aéreas después de la herida, sección o resección pulmonar. En este sentido, el material usado para refuerzo de las líneas de grapas (en la apertura de cisuras, resecciones atípicas, etc.) debe ser flexible, y suficientemente fino como para permitir el grapado. Al tiempo que debe ser lo bastante fuerte como para que la tensión en el material no fuerce los agujeros de la sutura, y como para impedir el paso de aire a su través. A este respecto, el pericardio bovino ha sido y continúa siendo muy utilizado6. En cuanto a la pérdida aérea masiva de una formación bullosa, en un paciente con enfisema, puede ser incontrolable por los métodos más usuales. En este caso, las técnicas sin sutura son una atrayente alternativa. Horsley ha aportado una técnica en que adhesivo de fibri-

na, cianoacrilato y parches de pericardio bovino son usados conjuntamente para sellar las fugas aéreas15. Al final, la colocación cuidadosa de dos o más tubos de drenaje resulta imprescindible. Así como el uso moderado de la aspiración pleural en el curso postoperatorio. La fisioterapia deberá ser estrechamente vigilada. 2.2.7. Resección traqueal

Se trata de una cirugía compleja que requiere una total colaboración entre el cirujano y el anestesiólogo. En estenosis muy marcadas (Fig. 4) o para facilitar la intervención se puede emplear, con el debido cuidado, la ventilación de alta frecuencia con jet o con presión positiva (VT 50250 ml y f 50-150/min). El uso de corticoides para prevenir y tratar el edema es habitual. En principio, hay que extubar al paciente al acabar la operación; si ello no es posible, el manguito del tubo no debe quedar a nivel de la sutura2 o ha de mantenerse desinflado. La resección-anastomosis, operación tipo, debe cumplir los siguientes requisitos: 1) localización preoperatoria del nivel de la lesión y su amplitud, para de esta forma elegir el abordaje más adecuado; 2) sección traqueal en zonas sanas para favorecer la cicatrización primaria de la anastomosis; 3) preservación mi473

Procedimientos y terapéuticas

nuciosa de la irrigación sanguínea crítica, para lo cual la disección debe limitarse a las caras anterior y posterior, manteniendo intactas las inserciones laterales, con la salvedad de la porción traqueal situada en la vecindad inmediata de la zona de anastomosis; 4) práctica si es necesario de algún método de movilización traqueal para efectuar la resección oportuna y evitar la tensión en la línea de la anastomosis; 5) anastomosis término-terminal con sutura que afronte los bordes de la mucosa, si es posible mediante puntos no transfixivos, extramucosos, anudados en el exterior; 6) empleo de un material de sutura no esclerógeno que sea bien tolerado; 7) desestimación en principio de la traqueotomía postoperatoria, a fin de reducir la incidencia de complicaciones infecciosas. Pese a todo, la resección-anastomosis puede tropezar con dos problemas delicados, uno el de la longitud de la estrechez, otro el de la afectación de la unión laringotraqueal. Unas palabras sobre las técnicas de liberación traqueal. En resecciones de más de 3 ó 4 anillos, no basta la simple flexión cervical para mantener una anastomosis sin tensión. Algunas maniobras complementarias van a ser obligadas, como la liberación de la laringe en el extremo superior y la liberación del hilio pulmonar derecho en el inferior. Cada una de esas maniobras permite 1 a 2 cm de resección adicional10. 2.2.8. Esofaguectomía y esofagoplastia

La resección quirúrgica es, de hecho, el único recurso terapéutico en determinados procesos que afectan al esófago. Y en el carcinoma el único con posibilidad real de conseguir la curación. Ciertos datos anatómicos son del mayor interés desde el punto de vista quirúrgico. La retracción de la mucosa cuando se secciona transversalmente la pared del esófago, hecho a tener en cuenta en el momento de realizar una anastomosis esofágica. La inexistencia de una membrana serosa, que hace que la submucosa deba ser incluida en los puntos de sutura. La posible obstrucción tumoral de los vasos linfáticos, capaz de alterar la extensión linfática en los tumores malignos y que obliga en ellos a una resección esofágica amplia16. La elección del proceder quirúrgico combina la experiencia del cirujano y su preferencia personal con 474

la condición física del paciente, la localización del tumor y la oportunidad de resecarlo por completo17. La esofaguectomía transhiatal es preconizada por quienes creen que la paliación de la disfagia es el objetivo terapéutico principal en los pacientes con carcinoma esofágico. Mientras las operaciones estándar de esofaguectomía son preferidas por quienes creen que el objetivo debe ser la curación. La reconstrucción se hace mayormente con el estómago «tubulizado», manteniendo la irrigación con los dos pedículos inferiores. En líneas generales, somos partidarios de la esofagogastroplastia retroesternal con anastomosis cervical izquierda (manual y monoplano) y esofaguectomía subtotal, en la línea de Putnam (Fig. 5). La actuación con dos equipos permite acortar considerablemente el tiempo operatorio. Sea cual sea el órgano empleado para la «plastia», es de capital importancia preservar su irrigación de la manera más cuidadosa. En el carcinoma del esófago cervical, la operación de intención curativa requiere la esofaguectomía total con faringolaringuectomía asociada y traqueostomía definitiva. En el extremo contrario, en ciertos casos, es posible la esofagogastrectomía por vía toracoabdominal izquierda. La linfadenectomía estándar en el cáncer de esófago incluye los campos abdominal y torácico. Si bien, algunos cirujanos defienden una linfadenectomía más amplia, asociando un tercer campo cervical en toda resección con intencion curativa18. 2.2.9. Abordaje de los tumores mediastínicos

La extirpación de los tumores del mediastino es muy variable, según sean su naturaleza, asiento y volumen. De ahí, la dificultad de describir una técnica que sirva a todos los casos19. Abierto el tórax, ha de hacerse una valoración de la resecabilidad y las dificultades potenciales de la exéresis. Un tumor de pequeño volumen, encapsulado, movible, hace prever una cirugía sencilla. Por el contrario, un tumor grande, mal limitado, con adherencias a las estructuras cercanas, hace suponer que la exéresis acarreará dificultades. Si se juzga necesario, habrá de realizarse una biopsia extemporánea.

Técnicas en cirugía torácica

Figura 5. Esofaguectomía en cáncer de esófago (pieza operatoria).

Mas, aunque no haya una técnica estándar, los sucesivos tiempos quirúrgicos han de responder a unos principios en los que destacan el descubrimiento de los planos de disección y la identificación de las estructuras a respetar (nervios, vasos y vísceras)20. En tumores benignos infectados, y particularmente en ciertos tumores malignos, puede ser necesaria una resección ampliada, asociada a veces a una exéresis pulmonar parcial o total. En casos excepcionales, que obligan a extensiones vasculares, cardiacas o traqueales, puede recurrirse a la asistencia circulatoria extracorpórea. Las exéresis parciales sólo son aceptables si no entrañan accidentes técnicos graves20. Unas palabras más para señalar las implicaciones anestésicas que pueden tener los tumores del mediastino cuando son verdaderamente compresivos2. El interés del hecho es evidente si consideramos el riesgo bien documentado a que se enfrenta el anestesiólogo en tumores voluminosos del mediastino anterior. Un cuidado exquisito, desde la misma colocación en la mesa de operaciones, es por tanto imprescindible.

La patología de la frontera superior, es decir de la unión cervicotorácica, es considerada habitualmente con la cirugía del mediastino (bocios, neurinomas, etc.) y de la tráquea, y evocada a propósito de la cirugía parietal (p. ej., síndrome de los escalenos y costillas cervicales). A ella se acercan también los tumores del sulcus superior. A la patología de la frontera inferior responden, entre otras, la cirugía digestiva transtorácica y la cirugía diafragmática. Problemas especiales surgen tanto en el caso de procesos que afecten a la pared abdominotorácica, como en las supuraciones subfrénicas, de cualquier etiología, que evolucionan hacia el tórax. Los procesos que se desarrollan en las fronteras toracobraquial (Fig. 6) y toracorraquídea son relativamente raros, pero su solución exige tácticas bien definidas. Es en estas ocasiones cuando se hace más patente la necesidad de un trabajo en equipo, en el que colaboren el cirujano torácico y otros especialistas quirúrgicos.

2.2.10. Operaciones en las fronteras del tórax

2.3.1. Cirugía videotoracoscópica y cirugía torácica videoasistida

El cirujano ha de actuar en ocasiones en las fronteras del tórax: toracocervical, toracobraquial, toracorraquídea, toracoabdominal. Se trata habitualmente de resolver problemas complejos.

2.3. Bases técnicas de la cirugía «mínimamente invasiva»

2.3.1.1. Generalidades.

El deseo de encontrar un abordaje menos agresivo que el habitual, apoyado en el progreso continuo de la tecnología de la imagen, ha conducido al desarrollo 475

Procedimientos y terapéuticas

Figura 6. Tumor de pared torácica que afecta la encrucijada toracobraquial.

de la cirugía mínimamente invasiva o, por mejor decir, cirugía de acceso mínimo o limitado. En este marco se sitúan la cirugía videotoracoscópica (CVT) y la cirugía torácica videoasistida (CTVA). En la CVT, cirujano y ayudantes utilizan la imagen de la pantalla como medio exclusivo de visión. Al margen de la «puerta» destinada a entrada de la óptica, uno o varios orificios más permiten el paso de los instrumentos de trabajo21. En la CTVA, la intervención se efectúa a través de una minitoracotomía, con ayuda de una óptica conectada a la videocámara, introducida habitualmente por un orificio aparte. A lo largo de la operación el cirujano puede beneficiarse de una doble visión del campo operatorio (directa, por la pequeña abertura torácica, e indirecta, reflejada en la pantalla). De un modo u otro, los principios generales de estos métodos deben permanecer, en lo referente a la actuación intratorácica, idénticos a los de la cirugía convencional. Diferentes protocolos anestésicos pueden ser considerados. En la mayoría de los casos, utilizamos una anestesia general con intubación selectiva, que permite la exclusión pulmonar unilateral y con ello el espacio operatorio adecuado. Si no es posible conseguir dicho espacio, porque la cavidad pleural esté obliterada o el pulmón hiperinflado, deberá abandonarse el proceder. Los videomonitores deben ser colocados de forma que permitan una visión clara al cirujano y al resto del equipo quirúrgico. 476

2.3.1.2. Cirugía videotoracoscópica. La video-

toracoscopia (VT) entraña: 1) una pérdida de la tercera dimensión (a no ser que se disponga de utillaje especial) y, por tanto, del relieve, lo que dificulta operar bien en profundidad; 2) una pérdida de la convergencia ocular-manual en relación con el extremo de los instrumentos y el lugar en el que actúan, ya que el cirujano mira hacia la pantalla y sus manos trabajan en otra dirección; 3) una pérdida de nitidez de la imagen, pues el poder discriminativo del ojo es al menos 5 veces superior al de la pantalla; 4) una deformación y un agrandamiento de la imagen, lo que, si es una ventaja para la precisión de la técnica, amplifica toda anomalía y todo incidente; 5) una modificación en el color, ya que pocos sistemas se adaptan automáticamente21. Desde el punto de vista manual, la VT comporta: 1) una pérdida de contacto con las «vísceras», pues salvo en lesiones superficiales es imposible la palpación; 2) un cambio en la manera de mover los instrumentos, que tienen su punto de apoyo y giro en los orificios de entrada al tórax; 3) un descenso en la precisión de los gestos, dados el agrandamiento de la imagen en la pantalla y el manejo a distancia del instrumental21. Las técnicas simples de biopsia o electrofulguración pueden ser llevadas a cabo usando dos puertas, e incluso una, si el toracoscopio incorpora un canal de trabajo. Los procederes más elaborados requieren en general tres puertas, mejor dispuestas como los vértices de un triángulo.

Técnicas en cirugía torácica

La «minitoracotomía de utilidad» es un tiempo obligado a veces para la extracción de la pieza operatoria. Caso de malignidad, en la medida en que esa pieza vaya a contactar con los bordes de la toracotomía, es indispensable utilizar una bolsa de extracción. 2.3.1.3. Cirugía torácica videoasistida.

En la CTVA, la intervención es llevada a cabo por una toracotomía limitada, como ya señalamos, mientras la videotoracoscopia sirve para precisar la zona operatoria, disminuir la separación costal necesaria y aumentar la seguridad del procedimiento21. Las maniobras de disección, ligadura y sección se efectúan mejor por la minitoracotomía, haciendo así frente a eventuales incidentes perioperatorios, en particular heridas vasculares. Verdadero compromiso entre la CVT y la cirugía torácica convencional, la CTVA representa una técnica quirúrgica completamente fiable. Su aplicación al tratamiento del cáncer de pulmón debe, no obstante, satisfacer principios terapéuticos fundamentales: exéresis sistematizada, con márgenes adecuados, asociada a la linfadenectomía oportuna. El cirujano debe conocer perfectamente sus propios límites y los de la técnica y, en caso de necesidad, no dudar en convertir la minitoracotomía en una toracotomía lateral. El respeto a las reglas es esencial para que la CTVA forme parte de nuestro armamentario terapéutico. Se trata de un modo de abordaje que, como dice Dahan, exige perseverancia pero no obstinación21. 2.3.1.4. Videotoracoscopia en cirugía digestiva. Al margen de su interés diagnóstico, la VT permite también el tratamiento de lesiones benignas como la acalasia, los divertículos del tercio inferior esofágico, los leiomiomas, y, en determinadas circunstancias, de algunas lesiones malignas. La miotomía esofágica es generalmente considerada en la acalasia y el espasmo difuso esofágico, y menos frecuentemente en el esófago en sacacorchos. La extensión de la miotomía es determinada por los hallazgos manométricos preoperatorios. En los divertículos es importante que la sutura mecánica utilizada (lo más a menudo una endo-GIA articulada)

se sitúe perfectamente paralela al eje del esófago. Los leiomiomas extramucosos, cualquiera que sea su tamaño, pueden ser liberados con facilidad; si bien la disección habrá de hacerse con el mayor cuidado para no herir la mucosa subyacente. En las lesiones malignas, la toracoscopia permite la realización incluso de una esofaguectomía22; en general, tras confeccionar una plastia gástrica por laparoscopia o por laparotomía. Junto a las indicaciones referidas en lesiones benignas y malignas, la VT facilita también la supresión de los dolores debidos a una pancreatitis crónica o a la invasión del plexo solar por un tumor de páncreas, mediante la práctica de la esplacnicectomía. 2.3.1.5. Abordaje

del raquis. Aquí también la VT debe responder a varios principios. La cámara y los instrumentos han de ser orientados hacia la zona a operar. El cirujano ha de mirar hacia la lesión. Los instrumentos deben ser colocados suficientemente lejos unos de otros y de la cámara, para evitar cualquier limitación en su manejo. La posición de la cámara debe permitir una exploración completa de la cavidad torácica. Las ventajas del método derivan de la preservación muscular, la ausencia de exéresis costal, la disminución de la estancia en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y el descenso en los días de hospitalización. Con todo, disminuye el riesgo infeccioso y la recuperación es más rápida. Entre sus inconvenientes cuenta la necesidad de un aprendizaje adecuado, la realización forzosa en un centro especializado y la limitación del material todavía disponible23.

2.3.2. Cirugía endoscópica traqueobronquial y esofágica 2.3.2.1. Obstrucción de la vía aérea. Las ac-

tuaciones endoscópicas traqueobronquiales han adquirido extraordinaria importancia en los últimos años. Baste recordar, por ejemplo, la situación de verdadera asfixia en que se presentan algunos enfermos por afectación traqueal o traqueobronquial de diferente etiología. Las perspectivas de un alivio rápido y eficaz han sido durante mucho tiempo poco halagüeñas6. 477

Procedimientos y terapéuticas

En un momento determinado, el desarrollo de la tecnología láser cambió el panorama24. En las situaciones mencionadas, se emplea con la mayor frecuencia el láser de neodimio (NdYag), habitualmente bajo anestesia general y a través de un broncoscopio rígido. El reto anestésico es fácil de comprender si se tiene en cuenta el continuo cambio en las condiciones ventilatorias propiciado por las tareas quirúrgicas. Por lo que resulta imprescindible el control mediante pulsioximetría, capnografía (a pesar de las limitaciones que conlleva esta situación) y gasometría arterial periódica según proceda. Ha de establecerse igualmente una vigilancia continua de la salida espiratoria de los gases, dado el riesgo existente de atrapamiento y barotrauma. El objetivo de conseguir la ventilación espontánea al finalizar la intervención está justificado, fundamentalmente, para evitar que el tubo endotraqueal «lesione» la zona recién tratada24. Si el láser permite la recanalización satisfactoria de la vía aérea obstruida en más del 80% de los casos, en las obstrucciones completas o la compresión extrínseca las endoprótesis traqueobronquiales se hacen indispensables. Varios modelos han sido desarrollados. Junto a las prótesis de Dumon, en silicona moldeada, las dinámicas y las autoexpandibles son hoy muy utilizadas. En todo caso, las endoprótesis no deben ser utilizadas como sustituto de una exéresis quirúrgica bien planificada o una fotocoagulación endoscópica6. Lo que no obsta para que la resección con láser y la colocación de endoprótesis sean técnicas muchas veces complementarias.

Endoprótesis aparte, las dilataciones, la laserterapia, la necrólisis química, la braquiterapia, son también métodos a utilizar. 2.3.2.3. Fístula

esófago-respiratoria. En caso de malignidad esofágica o traqueobronquial, a veces se produce una fístula esófago-respiratoria. Los pacientes se encuentran en pésimas condiciones. El paso continuo de secreciones contaminadas al árbol bronquial lleva invariablemente a bronconeumonía y reduce la ya mermada expectativa de vida. Las opciones terapéuticas son aquí limitadas. Sin tratamiento, la mayoría de los pacientes fallece pronto. La resección curativa es excepcionalmente posible. Muchos procederes se han descrito, pero ninguno ofrece una paliación óptima. La mejor opción terapéutica es la inserción de una endoprótesis esofágica autoexpandible recubierta. Mas la intubación peroral puede fallar en el intento de ocluir la fístula. La migración del tubo, especialmente en ausencia de estrechez, la erosión del esófago, la oclusión o el deterioro de la endoprótesis son posibles complicaciones6. En estas circunstancias, Venuta et al. proponen la resección láser como primer paso del tratamiento, seguida de la colocación en el esófago de una endoprótesis expandible recubierta y en la vía aérea de uno o más stents de silicona25. Las aportaciones en la literatura son escasas y la estrategia operatoria aún controvertida. 3. CONSECUENCIAS DE LA CIRUGÍA TORÁCICA

2.3.2.2. Obstrucción esofágica. El tratamien-

to paliativo del cáncer de esófago es objeto de controversia. La localización e histología del tumor, el estadio de la enfermedad y el estado general del enfermo, son siempre factores a considerar. Lógicamente, la cirugía es el método más expeditivo. Sin embargo, en algunos casos puede ser arriesgada y peligrosa. En tales circunstancias, en pacientes críticamente enfermos, la intubación esofágica a largo plazo ha permitido el mejor drenaje de las secreciones orales y la ingesta de líquidos o sólidos blandos. Las prótesis autoexpandibles son más fáciles de aplicar y más seguras que las de plástico. 478

3.1. Consecuencias de la propia toracotomía

Aparte de los trastornos derivados de la actuación sobre un determinado órgano, la toracotomía en sí misma ocasiona desequilibrios que pueden ser graves. La toracotomía conduce a una hipoventilación. Directamente, por efecto depresor de las drogas anestésicas y los antiálgicos sobre los centros respiratorios y los músculos, o por la posible ocupación de la cavidad pleural con aire, sangre o exudado, capaces de comprimir el pulmón y disminuir

Técnicas en cirugía torácica

su superficie alveolar. Indirectamente, por aumento de secreciones en la vía aérea, debido a factores como la irritación causada por el tubo endotraqueal, la hipersecreción mucosa de los bronquios tras la operación, el edema condicionado en caso de sobrecarga líquida o inducido por el propio traumatismo pulmonar; y por el hecho de que el dolor mismo limita la ventilación y con ello la tos y la expectoración, dando lugar a que las secreciones se acumulen26. La cúpula diafragmática del lado operado disminuye también su movilidad, como muestra el descenso de la presión transdiafragmática, que no se recupera hasta pasadas 2-3 semanas de la operación7. Además, a la izquierda el diafragma se eleva con frecuencia debido a una distensión gástrica relacionada con la paresia vagal y el íleo constantes en las primeras 24-48 horas del postoperatorio27. Así pues, toda toracotomía entraña per se alteraciones funcionales. Sobre todo una reducción del orden del 30% de la capacidad inspiratoria, la capacidad vital y la capacidad residual funcional. Al mismo tiempo, los mecanismos de defensa pulmonar están alterados, consecuencia de la inhibición de la tos y la disminución del aclaramiento mucociliar7. Estos trastornos fisiopatológicos de la toracotomía pueden ser inaparentes, en el contexto del tratamiento habitual, y son perfectamente controlables. Pero amenazan siempre la recuperación postoperatoria. 3.2. Respuesta biológica a la agresión

El traumatismo quirúrgico desencadena una cascada de acontecimientos que expresan importantes alteraciones endocrinológicas, inmunitarias, metabólicas, hemáticas, como respuesta del huésped a la agresión. Su magnitud es proporcional al grado de la lesión ocasionada y a la duración de la misma. 3.2.1. Respuesta endocrino-inmunológica

La activación del complejo macrófago-linfocito en la zona lesionada es causa de la estimulación del sistema neuroendocrino, lo que determina una intensa reacción catabólica. La depresión inmunitaria que acompaña aparece muy precozmente, adquiere su máxima inten-

sidad entre los días 5 y 8, y desaparece, en ausencia de complicaciones, hacia la segunda semana. Dicha depresión afecta tanto a la inmunidad humoral como a la celular. La respuesta es mucho más intensa cuando se añade hipovolemia. La liberación de cantidades masivas de catecolaminas ocasiona un profundo trastorno microcirculatorio, que trae consigo una acidosis tisular oculta28. 3.2.2. Respuesta metabólica

Cuthbertson dividió esta respuesta en una fase de reflujo (ebb phase), hipometabólica, correspondiente al período de hipovolemia y actividad simpática, que se produce inmediatamente después del «traumatismo», y una fase de flujo (flow phase), hipermetabólica, de duración más prolongada, caracterizada por un balance negativo de nitrógeno. El músculo esquelético es el área que más sufre las pérdidas de nitrógeno; aunque el traumatismo quirúrgico produzca fundamentalmente una inhibición de la síntesis proteica mientras el catabolismo se mantiene, en ausencia de complicaciones, en unos índices invariables. Ello permite que cantidades mayores de aminoácidos estén disponibles para la gluconeogénesis hepática, para los procesos de oxidación y de síntesis de proteínas involucrados en la respuesta inmune y para la cicatrización de las heridas28. 3.2.3. Respuesta inflamatoria

Actualmente, se tiende a identificar la respuesta sistémica postagresión con un «proceso inflamatorio» que ha superado sus mecanismos de autorregulación y se ha generalizado. En este sentido, los llamados mediadores de la inflamación cobran especial importancia. Los citados mediadores, eslabón de enlace con los trastornos metabólicos, incluyen citocinas, metabolitos del ácido araquidónico, productos de degradación del complemento, enzimas lisosómicas y radicales libres de oxígeno. Una lesión hística mayor, especialmente cuando se asocia a infección, se acompaña de una activación generalizada e incontrolada de la población de fagocitos mononucleares. Este proceso es responsable de la liberación de cantidades muy elevadas de citocinas, entre 479

Procedimientos y terapéuticas

ellas factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucinas 1 y 6 (IL1, IL6), hacia la circulación general. Esta última, la IL6, es una citocina crítica para la regulación de los sistemas inmune y hematopoyético: mediador clave en la respuesta de fase aguda, está considerada como un marcador sensible y temprano de daño tisular28. 3.2.3.1. Síndrome

de respuesta inflamatoria sistémica. La respuesta desmedida frente a la agresión, con activación exagerada de los mediadores endógenos proinflamatorios, da lugar a un síndrome general conocido como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). Aquellos, junto con los factores causantes de su liberación, ponen en marcha otros mediadores endógenos secundarios, de carácter humoral y celular. Con todo, se derivan efectos fisiopatológicos complejos en diferentes órganos, que, en algunos casos, desencadenan un síndrome de disfunción orgánica múltiple (SDOM). Y ello, aunque acompañe la liberación simultánea de otras citocinas de carácter antiinflamatorio (IL10, IL11), en un intento de compensación29. Complicaciones evolutivas son la insuficiencia renal, el deterioro de las funciones del sistema nervioso central y el fallo respiratorio. En casos extremos pueden fracasar de manera simultánea distintos órganos. Este síndrome de fracaso multiorgánico (FMO) es el responsable más común del fallecimiento de los pacientes en estado crítico, pese a todas las medidas terapéuticas puestas en marcha. 3.3. Complicaciones y secuelas de la cirugía torácica 3.3.1. Complicaciones

Diversas complicaciones pueden empañar el pronóstico de la cirugía torácica. En nuestra experiencia, los pacientes con historia de enfermedad respiratoria, enfermedad vascular periférica y diabetes mellitus insulinodependiente, desarrollan con mayor facilidad complicaciones postoperatorias y requieren, por tanto, un minucioso estudio previo a la cirugía. Los pacientes con enfermedad vascular, los sometidos a neumonectomía y los que presentan complicaciones postoperatorias, en especial fallo respiratorio, necesitan ser seguidos 480

estrechamente, ya que la mortalidad está en ellos significativamente aumentada30. 3.3.2. Secuelas

La cirugía torácica no está exenta de secuelas, que han de ser tenidas en cuenta, sobre todo a la hora de planificar una intervención electiva sobre un proceso de naturaleza benigna. Secuelas parietales y diafragmáticas: consolidaciones costales con hundimiento, focos de osteítis, seudoartrosis, hernias o eventraciones diafragmáticas. Pleurales, las más frecuentes y problemáticas en el plano funcional: paquipleuritis, cámaras residuales, piotórax crónicos. Parenquimatosas: hematomas encapsulados, abscesos de pulmón, cuerpos extraños incluidos. Traqueobronquiales: estenosis, fístulas tráqueo o broncoesofágicas. A veces se presentan secuelas diversas y complejas, que asocian varias de las precedentes, y exigen para su solución intervenciones complicadas. La más frecuente asociación es la de una supuración pulmonar y una pleuresía purulenta, a veces con fístulas broncopleural y pleurocutánea20. Con cierta frecuencia, durante más o menos tiempo subsisten parestesias en la vecindad de la incisión. En el 2% de los casos se presentan verdaderas neuralgias, a veces tenaces, que necesitan un tratamiento médico bien planificado. En ocasiones el dolor se prolonga en el tiempo y puede permanecer, meses e incluso años, como secuela de difícil terapéutica. 3.4. Aspectos particulares del pulmón operado

La evolución de la cirugía torácica lleva a operar, cada vez más a menudo, enfermos muy deteriorados desde el punto de vista funcional. Según la intervención realizada, el desarrollo del postoperatorio y las posibles complicaciones difieren profundamente. La exploración radiológica centra a diario la vigilancia de todo operado26. 3.4.1. Neumonectomía 3.4.1.1. Consecuencias

inmediatas. Desde el punto de vista anatómico, el hemitórax va a llenarse poco a poco de líquido (trasudación plasmática, rezumado hemorrágico y linfático más

Técnicas en cirugía torácica

o menos importante y rápido). Este líquido de sustitución es un buen caldo de cultivo. Los gérmenes pueden proceder de una contaminación perioperatoria, de un drenaje, de una punción, de una diseminación hematógena, etc. El hemitórax vacío de su pulmón se retrae lentamente en las semanas y meses que siguen26. Desde el punto de vista funcional, las consecuencias de la amputación dependen de la calidad del pulmón resecado. Consecuencias nulas si no estaba ventilado y/o perfundido; y de importancia si los cambios gaseosos eran todavía estimables. Esto refuerza la necesidad de evaluar bien la capacidad funcional del pulmón contralateral, que debe asegurar por sí solo la hematosis y prever su adaptación a un régimen hemodinámico nuevo. En cualquier caso, ha de evitarse todo bamboleo mediastínico brusco27. 3.4.1.2. Consecuencias

tardías. Tras algunas semanas, la retracción de la pared torácica, el desplazamiento del mediastino y el ascenso de la cúpula diafragmática van a reducir el volumen del hemitórax correspondiente. Este proceso, más o menos rápido, determina un desplazamiento cardiaco y a veces un trastorno hemodinámico, cuando la cúpula izquierda hace bascular demasiado la punta del ventrículo izquierdo. Los trastornos digestivos raramente están en relación con estas modificaciones anatómicas. No obstante, subsiste a menudo un síndrome vagal con distensión gastrointestinal postprandial27. La función respiratoria mejora lentamente durante las 8 a 10 semanas que siguen a la neumonectomía. Cuando el pulmón restante es de buena calidad, el trastorno respiratorio es menor y pueden hacerse esfuerzos importantes sin acusar disnea. Por el contrario, cuando el pulmón es patológico, la disnea es fácil e impide esfuerzos incluso moderados. Cualquiera que sea la antigüedad de la neumonectomía (semanas o años), puede desencadenarse una infección en la «bolsa» restante. Y una infección olvidada puede ser el origen de una fístula sobre el muñón bronquial incluso largo tiempo después de la operación27.

3.4.2. Exéresis parcial

La resección parcial es bien la lobectomía, bien la resección segmentaria, bien la resec-

ción atípica limitada a una pequeña lesión cortical. Todas las combinaciones son posibles. En la práctica es preciso dejar al menos el volumen de uno de los dos grandes lóbulos superior o inferior. Resecciones lobares o segmentarias bilaterales se pueden realizar en un solo tiempo o en dos operaciones distintas27. 3.4.2.1. Consecuencias

inmediatas. Desde el punto de vista anatómico, el pulmón restante debe rehabitar la totalidad del hemitórax: lo cual es posible, a causa de una distensión alveolar del parénquima restante, por un lado, y del hecho de una reducción volumétrica del continente. Resulta así que gracias al drenaje el pulmón va a llenar en unos días todo el hemitórax. Es entonces cuando se puede hablar de curación. En tanto que subsiste un espacio no ocupado por el pulmón, hay riesgo de complicaciones, en particular de infección pleural y/o fístula bronquial. Desde el punto de vista funcional, la amputación es proporcional a la superficie alveolar resecada y todavía funcional en el momento de la operación. La exéresis puede incluso mejorar la función si había un efecto shunt importante en esta zona. Es preciso entonces que la movilidad de la cúpula diafragmática y de la pared permanezcan normales, es decir que las secuelas pleurales sean mínimas26.

3.4.2.2. Consecuencias

tardías. Las consecuencias tardías son prácticamente inexistentes, en la medida en que el pulmón restante haya rehabitado la totalidad del hemitórax y la movilidad diafragmática sea buena. Casi siempre hay una ligera retracción parietal, un mediastino desplazado y una cúpula diafragmática elevada. Lo más habitual es que el déficit funcional no sobrepase el 20% a 25% de los registros máximos27.

BIBLIOGRAFÍA 1. Jones PF. Formación quirúrgica: un informe para la Association of Surgeons of Great Britain and Ireland. Br J Surg (Ed Esp) 1992; 7:4-7. 2. Pérez Hernández C, Roses Roses R, Mateos Sevillano E, et al. Técnicas anestésicas en cirugía torácica. En: Caminero Luna JA, Fernández Fau L, Editores. Manual de Neumología y Cirugía To481

Procedimientos y terapéuticas

rácica. Volumen 1, Capítulo 27. Editores Médicos S.A. Madrid 1998. págs. 383-397. 3. Rabanal JM. Hipoxemia peroperatoria. En: Ramos G, Editor. Complicaciones en cirugía torácica. Actualización en cirugía torácica, 3. Capítulo 2. Secretariado de Publicaciones e Intercambio Editorial, Universidad de Valladolid. Valladolid 2002. págs. 31-42. 4. Benumof JL. Anesthesia-specific problems for pulmonary resection. En: Peters RM, Toledo J, Editors. Current Topics in General Thoracic Surgery. An International Series. Volume 2. Perioperative care. Chapter 13. Elsevier. Amsterdam 1992. págs. 253-287. 5. Ramos G, Gallo MJ. Evaluación preoperatoria en cirugía torácica. Arch Bronconeumol 2002; 38 (Supl 6): 85-92. 6. Ramos Seisdedos G. Biomateriales en cirugía torácica. En: Martínez Rodríguez E, Paz Jiménez J, Editores. Biomateriales en cirugía. Servicio de Publicaciones, Universidad de Oviedo. Oviedo 1998. págs. 259-282. 7. Montemayor Rubio T, Sánchez Riera H, Ortega Ruiz F. Rehabilitación respiratoria. En: Caminero Luna JA, Fernández Fau L, Editores. Manual de Neumología y Cirugía Torácica. Volumen 1, Capítulo 41. Editores Médicos S.A. Madrid 1998. págs. 619-641. 8. Diziain AM, Plas-Bourey M. Rééducation respiratoire. Bases pratiques et applications thérapeutiques. Masson. París 1978. 9. Gaskell DV, Webber BA. Fisioterapia respiratoria. EUNSA. Pamplona 1979. 10. Urschel HC Jr., Cooper JD. Atlas of Thoracic Surgery. Surgical Practice Illustrated. Churchill Livingstone. New York 1995. 11. Dartevelle P, Chapelier A, Macchiarini P, et al. Anterior transcervical-thoracic approach for radical resection of lung tumors invading the thoracic inlet. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 105:1025-1034. 12. Picciocchi A, Granone P, Cardillo G, et al. Prosthetic reconstruction of the chest wall. Int Surg 1993; 78:221-224. 13. Solé Montserrat J, Fenilli R, Canela Cardona M, et al. Resecciones pulmonares. En: Caminero Luna JA, Fernández Fau L, Editores. Manual de Neumología y Cirugía Torácica. Volumen 1, Capítulo 22. Editores Médicos S.A. Madrid 1998. págs. 327-336. 14. Nohl-Oser HC, Nissen R, Schreiber HW. Cirugía del pulmón. Ediciones Toray S.A. Barcelona 1983. 15. Horsley WS, Miller JI Jr. Management of the uncontrollable pulmonary air leak with cyanoacrylate glue. Ann Thorac Surg 1997; 63:1492-1493. 16. Parrilla P, Martínez de Haro L, Ortiz A. Datos anatómicos e histológicos de interés para el cirujano. En: Parrilla Paricio P, Martínez de Haro L, 482

Ortiz Escandell A, Editores. Cirugía esofagogástrica. Capítulo 1. Arán Ediciones S.A. Madrid 2001. págs. 27-36. 17. Hulscher JBF, Tijssen JGP, Obertop H, et al. Transthoracic versus transhiatal resection for carcinoma of the esophagus: A meta-analysis. Ann Thorac Surg 2001; 72:306-313. 18. Altorki NK. Esophagectomy with three-field lymph node dissection. http://www.ctsnet.org/ doc/6771. 19. Flores RM. Surgical management of primary mediastinal germ cell tumors. http://www.ctsnet. org/doc/6759. 20. Le Brigand H. Nouveau traité de technique chirurgicale. Tome III. Appareil respiratoire, Médiastin, Paroi thoracique. Masson et Cie. París 1973. 21. Dahan M, Ranz I, Berjaud J. Physiologie de la chirurgie thoracique video-assistée. La paroi thoracique. Voies d’abord, réparation. Symposium International. Livre du Congrès. Cernay la Ville 1998. págs. 67-69. 22. McAnena OJ. Oesophagectomy. En: Walker WS, Editor. Video-assisted Thoracic Surgery. Chapter 14. Isis Medical Media Ltd. Oxford 1999. págs. 189-199. 23. Ikard RW, McCord DH. Thoracoscopic exposure of intervetebral discs. Ann Thorac Surg 1996; 61:1267-1268. 24. Ayala MC, Del Campo JM. Anestesia para cirugía endotraqueobronquial. En: Criado Jiménez A, Editor. Anestesia en enfermedades poco frecuentes. Capítulo XXIII. Ediciones Ergon S.A. Madrid 1999. págs. 377-388. 25. Venuta F, De Giacomo T, Rendina EA, et al. Double stents for carcinoma of the esophagus invading the airway. Letter to the Editor. Ann Thorac Surg 1997; 63:1515-1516. 26. Personne C, Colchen A, Leroy M, et al. Les suites opératoires en chirurgie thoracique. Encycl Méd Chir (Paris, France), Poumon 6065 A20, 21987, 8 p. 27. Eschapasse H. L’opéré thoracique. Masson. París 1982. 28. Varas Manovel MR. Respuesta biológica a la cirugía torácica. Tesis Doctoral, Facultad de Medicina, Universidad de Valladolid. Valladolid 1999. 29. Méndez Martín J. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. En: Durán Sacristán H, Arcelus Imaz I, García-Sancho Martín L, et al, Editores. Compendio de Cirugía. Capítulo 26. McGraw Hill-Interamericana. Madrid 2002. págs. 158-159. 30. Ramos G, Duque JL. Complicaciones intra y postoperatorias en cirugía torácica. En: Ramos G, Editor. Complicaciones en cirugía torácica. Actualización en cirugía torácica, 3. Prólogo. Secretariado de Publicaciones e Intercambio Editorial, Universidad de Valladolid. Valladolid 2002. págs. 17-22.

Sección II 26

Valoración preoperatoria Piedad Ussetti Gil

Las complicaciones pulmonares comportan una elevada morbilidad postquirúrgica, y alrededor de una de cada cuatro muertes postoperatorias precoces están asociadas a su aparición. La incidencia de complicaciones pulmonares es muy variable, entre el 0% y el 56%, en función del tipo de cirugía, de las características del paciente y de los términos utilizados para definir qué es lo que se considera como complicación pulmonar. Los porcentajes más altos se observan en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) sometidos a cirugía abdominal alta, pero son también elevados tras la cirugía torácica, en la reparación abdominal de aneurismas aórticos, y en la cirugía de cabeza y cuello1. La valoración preoperatoria tiene como objetivo identificar a los pacientes con riesgo de complicaciones pulmonares, para corregir o modificar en lo posible estos riesgos antes de la intervención, y tomar las precauciones adecuadas durante el período postoperatorio.

1. ETIOPATOGENIA DE LAS COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS

Después de una intervención quirúrgica los volúmenes pulmonares se reducen, y la causa principal de esta disminución es la disfunción diafragmática postoperatoria, y el cambio del patrón respiratorio secundario a la inmovilización y el dolor. Estos cambios fisiopatológicos son «normales» después de una intervención, pero cuando son muy acusados e interfieren con el curso postoperatorio habitual, se consideran complicaciones pulmonares. La reducción de la capacidad funcional residual (FRC) por debajo del volumen de cierre (VR) contribuye al desarrollo de atelectasias difusas, que aunque son difícilmente visibles en la radiografía de tórax convencional, se pueden detectar con claridad en la TAC torácica2. La complicación pulmonar más frecuente son las atelectasias, seguidas de las infecciones pulmonares, la insuficiencia respiratoria y la 483

Procedimientos y terapéuticas

exacerbación de una EPOC (Tabla I). Si las atelectasias son difusas y muy extensas pueden producir alteraciones en las· relaciones norma· les ventilación/perfusión (V/Q), con desarrollo de insuficiencia respiratoria y necesidad de ventilación mecánica prolongada. 2. FACTORES DE RIESGO

El riesgo de complicaciones pulmonares postoperatorias es variable en función del tipo de cirugía, su localización anatómica, y de las características del paciente. 2.1. Factores de riesgo relacionados con la cirugía

Los factores de riesgo relacionados con la cirugía son la incisión operatoria, el tipo de cirugía y la técnica quirúrgica. La localización de la incisión es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de complicaciones pulmonares, que es máximo en la cirugía abdominal alta y en la toracotomía. La mayor frecuencia de complicaciones en la cirugía del abdomen superior está en relación con su proximidad al diafragma, y el riesgo de complicaciones disminuye a medida que la incisión quirúrgica se aleja del mismo. La frecuencia de complicaciones pulmonares varía entre el 17-56% en la cirugía del abdomen superior, el 0-5% en la cirugía del abdomen inferior, y son muy poco frecuentes tras la herniorrafia inguinal, la resección prostática transuretral y la cirugía genital.

TABLA I Complicaciones pulmonares postoperatorias

Atelectasias Bronquitis aguda Neumonía Exacervación de una enfermedad pulmonar obstructiva crónica Insuficiencia respiratoria Ventilación mecánica prolongada Broncoespasmo

484

Recientemente, han sido publicados dos índices multifactoriales para estimar el riesgo de neumonía y de insuficiencia respiratoria postoperatoria; en ambos índices, el tipo de cirugía fue la variable con mayor poder de predicción de complicaciones pulmonares, y el mayor riesgo se presentó tras la cirugía de los aneurismas de aorta abdominal, la toracotomía y la cirugía del abdomen superior3. La incidencia de complicaciones pulmonares tras la cirugía cardiaca con by-pass es muy variable. En esta cirugía son especialmente frecuentes la atelectasia del lóbulo inferior izquierdo por el «enfriamiento» quirúrgico del nervio frénico, y el derrame pleural izquierdo secundario a la apertura de la cavidad pleural en los implantes de la arteria mamaria4. La elevada frecuencia de estas alteraciones comporta que muchos autores no las consideren complicaciones salvo que prolonguen la hospitalización postoperatoria. En cuanto a la técnica quirúrgica, el riesgo es menor tras la laparotomía horizontal que tras la vertical, y en la cirugía por laparoscopia que tras la laparotomía convencional. Por ello, en los pacientes con riesgo de complicaciones pulmonares, sería recomendable contemplar siempre que fuera posible las técnicas laparoscópicas. Otros factores de riesgo relacionados con la intervención son la duración de la cirugía, mayor o menor de 3-4 horas, y el tipo de anestesia, general o loco-regional. 2.2. Factores de riesgo relacionados con el paciente

La presencia de una enfermedad pulmonar subyacente, especialmente la EPOC, es uno de los factores de riesgo más importantes dependientes del paciente1. A pesar del mayor riesgo de complicaciones en los pacientes con EPOC, no existe un nivel de función pulmonar que pueda ser considerado prohibitivo, y los riesgos de la cirugía deben ser valorados en contraposición con los beneficios esperados con la intervención. Los pacientes con asma bien controlada y sin obstrucción crónica al flujo aéreo pueden ser intervenidos sin mayor riesgo de complicaciones postoperatorias.

Valoración preoperatoria

El tabaquismo activo es un factor de riesgo de complicaciones pulmonares independientemente de la presencia de enfermedad pulmonar. El riesgo de complicaciones pulmonares aumenta en los pacientes que han seguido fumando en los 2 meses previos a la intervención5. De forma paradójica, se observa una mayor incidencia de complicaciones pulmonares en los pacientes que dejan de fumar unos días antes de la intervención, que ha sido atribuida a un incremento transitorio de la hipersecreción bronquial6. La apnea del sueño (SAOS) ha sido asociada con un incremento del riesgo de complicaciones pulmonares. En un estudio de pacientes intervenidos de prótesis de cadera o rodilla, se observó que el 39% de los pacientes con SAOS desarrolló complicaciones pulmonares o cardiacas severas, en comparación con el 8% del grupo control7. La complicación más frecuente en estos pacientes fue la insuficiencia respiratoria aguda en las primeras 24 horas de la intervención. El estado de salud general es un factor de riesgo y la clasificación de la Sociedad Americana de Anestesiología (ASA) se correlaciona con el riesgo de complicaciones pulmonares (Tabla II)8. Algunos autores han observado que la clasificación ASA resultaba más útil que las pruebas de función pulmonar (PFR) para predecir las complicaciones pulmonares9. Aunque la edad avanzada es considerada un factor de riesgo de complicaciones, cuando se ajusta con otros factores de riesgo como la patología asociada, o se estratifica según la clasificación del estado de salud general de la ASA, el riesgo de complicaciones es similar en todos los grupos de edad. Por ello, aunque los datos al respecto son contradictorios, el aumento de riesgo asociado a la edad parece escaso, si se corrige por la presencia de la morbilidad asociada. La obesidad mórbida produce una disminución de los volúmenes pulmonares que, «en teoría», se puede sumar a la reducción postoperatoria «normal» de la FRC y del VR. Aunque existen resultados contradictorios al respecto, cifras de índice de masa corporal (IMC) mayor de 25-27 kg/m2 han sido asociadas con una mayor incidencia de complicaciones postoperatorias6.

TABLA II Clasificación ASA del riesgo preoperatorio16

Clase 1 2 3 4 5 E

Alteración

Mortalidad

Paciente sano <0,03% Enfermedad sistémica leve moderada 0,2% Enfermedad grave no incapacitante 1,2% Enfermedad grave incapacitante 8% Paciente moribundo 34% Cirugía urgente para cualquier clase ASA Incrementada

Otros factores de riesgo general relacionados con el desarrollo de neumonía e insuficiencia respiratoria postoperatoria son el estado nutricional, la albúmina baja, la pérdida de peso y las alteraciones neurológicas residuales3. 3. VALORACIÓN PREOPERATORIA EN LA CIRUGÍA GENERAL

El primer paso en la valoración preoperatoria es determinar si existe o no enfermedad pulmonar que pueda aumentar el riesgo de complicaciones, estimar su gravedad y tratar los factores que puedan ser modificados antes de la intervención. Para estimar el riesgo de complicaciones debemos considerar la alteración pulmonar preexistente, teniendo en cuenta el tipo de cirugía propuesta y los riesgos asociados con la misma. Cuando la magnitud del riesgo está en desproporción con los beneficios esperados con la intervención es prudente desaconsejarla. 3.1. Valoración clínica

La historia clínica dirigida respecto a la presencia de disnea, tos o hipersecreción bronquial, y la exploración física son los elementos fundamentales de la valoración preoperatoria. Algunos autores han observado que las alteraciones en la exploración pulmonar eran más 485

Procedimientos y terapéuticas

útiles que las pruebas de función pulmonar para predecir el riesgo de complicaciones pulmonares postoperatorias6. 3.2. Radiología de tórax

En las personas jóvenes, sin patología asociada y sin alteraciones en la exploración física, la radiología de tórax rutinaria carece de rentabilidad clínica para predecir complicaciones o modificar el manejo perioperatorio10. En los pacientes de edad avanzada, o con antecedentes de enfermedad pulmonar o cardiaca, se observan alteraciones radiológicas con mayor frecuencia. Por ello, se recomienda efectuar una radiografía de tórax preoperatoria en los pacientes mayores de 50 años, en los que presentan síntomas y/o alteraciones en la exploración cardiopulmonar, y en los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar o cardiaca. 3.3. Pruebas de función pulmonar (PFR)

La utilidad de las PFR para predecir el desarrollo de complicaciones pulmonares es controvertida. Estudios iniciales al respecto observaron una asociación entre las alteraciones en la función pulmonar y el desarrollo de complicaciones tras la cirugía abdominal, pero sus resultados han sido rebatidos y criticados por falta de rigor metodológíco, y la inclusión de complicaciones postoperatorias de escaso significado clínico. Lawrence et al., en un estudio retrospectivo de 164 pacientes sometidos a cirugía abdominal, observaron que los parámetros espirométricos no fueron útiles para predecir las complicaciones pulmonares6. En estudios más recientes, la espirometría se ha mostrado capaz de identificar a los pacientes de alto riesgo quirúrgico11, pero la limitación principal de las PFR es que no permiten predecir el grado de riesgo individual de un paciente en concreto. En cuanto a la gasometría arterial, en general, no mejora la predicción del riesgo de complicaciones postoperatorias, por lo que no se considera necesaria su realización, salvo en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar tributarios de cirugía cardiaca o abdominal alta11. En el documento de consenso del American College of Physicians12 se recomienda realizar es486

pirometría preoperatoria a los pacientes con clínica y/o enfermedad pulmonar conocida tributarios de procedimientos quirúrgicos considerados de riesgo (Tabla III). Se consideran pacientes de riesgo, los que presentan cifras de FEV1 y/o FVC inferiores a 70% o FEV1/FVC inferior a 65%1,9. Los parámetros espirométricos no deben ser utilizados para rechazar la cirugía, ya que pacientes con graves alteraciones funcionales son capaces de tolerar procedimientos complejos como la cirugía cardiaca de by-pass o la abdominal alta con un porcentaje aceptable de complicaciones postoperatorias. Las PFR deben ser empleadas para identificar a los pacientes de alto riesgo y para tratar de modificar en lo posible estos riesgos antes, durante y después de la intervención. 4. VALORACIÓN PREOPERATORIA EN LA RESECCIÓN PULMONAR

El cáncer es la enfermedad más frecuente tributaria de resección pulmonar. La relación etiológica común con el tabaco del cáncer de pulmón, la EPOC y la cardiopatía isquémica, explica en parte la elevada frecuencia de complicaciones de la resección pulmonar, que oscila entre el 12-60%, con una mortalidad asociada que varía entre el 2-12%13. La incidencia de complicaciones tras la resección pulmonar depende de la cuantía de la resección, de la capacidad de reserva del paciente y de la presencia de morbilidad asociada14.

TABLA III Indicaciones de una espirometría preoperatoria

Cirugía cardiaca de by-pass Cirugía abdominal alta con historia de tabaquismo o disnea Cirugía de abdomen inferior y antecedentes de enfermedad pulmonar Cirugía de cabeza y cuello Cirugía ortopédica con antecedentes de enfermedad pulmonar Cirugía de resección pulmonar

Valoración preoperatoria

La valoración preoperatoria de la resección pulmonar debe predecir el riesgo de morbilidad y mortalidad perioperatoria, y la operabilidad fisiológica, para lo cual es necesario estimar si la función pulmonar que quedará tras la intervención será «suficiente» para cubrir las necesidades del paciente. Aunque la mortalidad del cáncer de pulmón no extirpado es del 100%, la cirugía no es el tratamiento adecuado si deja al paciente en un grado de insuficiencia respiratoria que haga imposible el destete del respirador tras la intervención. Por ello, la cuestión a plantear es si el paciente se va a beneficiar con la resección, o con ella sufrirá más o tendrá un mayor riesgo de morir antes. 4.1. Valoración clínica

La historia clínica y la exploración física son el primer paso en la valoración de los pacientes candidatos a resección pulmonar. La edad avanzada se asocia con mayor riesgo de complicaciones, fundamentalmente por la presencia de morbilidad asociada. Los pacientes de más de 70 años con buen estado general y buena reserva cardiopulmonar tienen una supervivencia tras la resección pulmonar similar a la de los menores de 70 años. La mayoría de los pacientes con cáncer de pulmón son fumadores, por lo que además de una mayor incidencia de EPOC, presentan un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. En estos enfermos es importante valorar la capacidad funcional y el riesgo cardiológico. Los pacientes con alta sospecha de enfermedad coronaria deben ser estudiados con cateterismo cardiaco, y las lesiones coronarias significativas deberán ser tratadas antes de la resección. 4.2. Pruebas de función pulmonar

La tolerancia funcional a la resección pulmonar se valora, inicialmente, con las PFR convencionales y la gasometría arterial. Desde que en 1955, Gaensler et al. asociaran la reducción de la capacidad vital (VC) con el desarrollo de complicaciones postoperatorias15, otros autores han observado una mayor frecuencia de complicaciones en los pacientes con alteraciones en la función pulmonar. Las

complicaciones pulmonares han sido asociadas con alteraciones en distintos parámetros de función pulmonar, pero actualmente, los que se tienen en consideración son cifras de FEV1% y/o difusión (DLCO) % inferiores al 60%16 (Fig. 1). Las PFR tienen una sensibilidad y una especificidad limitadas, pero su utilidad radica en la diferenciación de enfermos en grupos de alto y bajo riesgo, y su realización es obligada en los candidatos a resección pulmonar12. La hipoxemia puede estar en relación con desequilibrios en las relaciones ventilación-perfusión producidas por el propio tumor, por lo que tiene poca utilidad en la predicción de complicaciones. La hipercapnia ha sido considerada una contraindicación quirúrgica por su relación con la gravedad de la obstrucción bronquial. No obstante, utilizando otros parámetros de valoración como el consumo de oxígeno, la barrera hipercápnica ya ha sido superada14. 4.3. Estudios de función regional

En los pacientes con alteraciones en las PFR consideradas de riesgo16 (Fig. 1) debemos avanzar en la valoración preoperatoria con los estudios de función pulmonar regional. La función de todo un pulmón o de distintas regiones del mismo se puede cuantificar con la gammagrafía de perfusión y/o la de ventilación. Distintos estudios han demostrado que con el porcentaje de función de todo un pulmón o de una región del mismo puede calcularse el FEV1 postoperatorio previsto (P-FEV1) tanto para la neumonectomía como para la lobectomía (Tabla IV)17. Las fórmulas de predicción permiten calcular también la DLCO postoperatoria prevista (P-DLCO), y el VO2max postoperatorio (P-VO2max). En los pacientes con EPOC, la predicción de la función pulmonar debe realizarse con la mejor cifra de FEV1 obtenida tras optimizar al máximo el tratamiento broncodilatador. Algunos autores recomiendan tratar a estos pacientes con corticosteroides orales a dosis de 40 mg/día durante 3-4 semanas, e iniciar un programa de rehabilitación que incluya fisioterapia respiratoria y ejercicio aeróbico18. La lobectomía es la resección pulmonar más habitual, pero la tolerancia a la neumonecto487

Procedimientos y terapéuticas

PFR FEV1 superior a 60% DLCO superior a 60%

Sí

Función regional P-FEV1superior a 40% P-DLCO superior a 40%

Sí

Prueba de esfuerzo VO2max, ml/kg/min CIRUGÍA inferior a 10

10 a 15

superior a 15

NO CIRUGÍA

Valoración individualizada Resección menor Videotoracoscopia

Figura 1. Algoritmo I de valoración preoperatoria de la resección pulmonar. P-FEV1, FEV1 postoperatorio previsto. P-DLCO, DLCO postoperatoria prevista. %, porcentaje del valor de referencia. Modificado de55.

mía debe ser valorada en todos los casos, ya que puede ser necesaria por una extensión tumoral mayor a la prevista o por el desarrollo de complicaciones intraoperatorias. Se discute cuál es el mínimo valor de P-FEV1 requerido para que la resección pulmonar sea segura. Olsen fue el primero en sugerir cifras de P-FEV1 mayores de 800 ml por su relación con la retención de CO2 en los pacientes con EPOC19. Algunos autores han sugerido cifras de P-FEV1 mayores de 1.000 ml, mientras que otros han observado que con 700 ml de P-FEV1 los pacientes eran capaces de subir tres pisos de escaleras y alcanzar un consumo máximo de oxígeno superior a 10 ml/kg/min después de la intervención20. La utilización de los valores absolutos de P-FEV1 no tiene en cuenta la edad, el sexo ni la talla, por lo que ha sido desplazada por el porcentaje del valor de referencia (P-FEV1%). 488

La estimación del P-FEV1%, resulta más adecuada si tenemos en cuenta el progresivo incremento del cáncer de pulmón en las mujeres y que la resección pulmonar es cada vez más frecuente en los pacientes de edad avanzada. Se considera que un enfermo es capaz de tolerar la resección pulmonar, si las cifras de P-FEV1% y de P-DLCO% son superiores al 40% del valor de referencia13. Se han descrito dos índices de valoración de riesgo que emplean la función estimada, el producto postoperatorio previsto (PPP) y el cociente postoperatorio previsto (PRQ). El índice PPP introducido por Pierce20 pondera en una sola variable calculada a partir del producto P-FEV1% · P-DLCO%, el riesgo conjunto asociado a la obstrucción de la vía aérea y a las alteraciones en la DLCO. El índice PRQ introducido posteriormente incorpora en el denominador del PPP la diferencia alveolo-arte-

Valoración preoperatoria

TABLA IV Predicción de la función postquirúrgica en la resección pulmonar

Neumonectomía: P-FEV1= FEV1 preoperatorio × % de función del pulmón no tumoral. Resecciones menores: P-FEV1= FEV1 preoperatorio – pérdida de función Pérdida de función = FEV1 preoperatorio × % de función del pulmón a operar × n.º segmentos a resecar / n.º total de segmentos en dicho pulmón. P-FEV1, FEV1 postoperatorio previsto; FEV1 preoperatorio, mejor FEV1 preoperatorio obtenido tras tratamiento.

rial de oxígeno tras dos minutos de ejercicio (PPP/A-aPO2), con lo que además de la vía aérea y la transferencia de CO, incluye en la predicción del riesgo una variable gasométrica de esfuerzo21. A pesar de que ambos índices utilizan una combinación de las variables habitualmente empleadas en la valoración, como el P-FEV1%, la P-DLCO% y la A-aPO2, no han ganado popularidad, ni han sido validados en otras series. 4.4. Prueba de esfuerzo

La prueba de esfuerzo aporta una visión integral del estado del sistema respiratorio y cardiovascular, y nos permite explorar las interacciones entre el pulmón, el corazón, la circulación y los músculos periféricos. Durante el ejercicio se produce un aumento del consumo de oxígeno, de la producción de CO2 y del flujo sanguíneo que simulan, en parte, los cambios que se producen durante el postoperatorio, y permiten valorar la capacidad de reserva del paciente ante la cirugía. Clásicamente, el cirujano subía escaleras junto al enfermo antes de tomar decisiones sobre su operabilidad. En 1982, el ejercicio ganó popularidad como herramienta de valoración preoperatoria, después de que Eugene

observara que el consumo máximo de oxígeno (VO2max) era la única variable que permitía diferenciar a los pacientes con complicaciones postoperatorias22. El esfuerzo puede ser valorado de forma simple al subir 2 ó 3 pisos de escaleras, midiendo la distancia caminada durante 6 ó 12 minutos, o preferiblemente durante una prueba de esfuerzo protocolizada en un laboratorio de exploración de la función pulmonar. El parámetro utilizado con mayor frecuencia en la predicción de complicaciones postoperatorias es el consumo de oxígeno durante un esfuerzo máximo corregido por el peso del paciente (VO2max/kg/min). Aunque existen estudios contradictorios al respecto, diversos autores han identificando como factores de riesgo cifras de VO2max inferior a 15 ml/kg/min. Bolliger et al. han observado que la variable con mejor poder de predicción de complicaciones postoperatorias era el VO2max expresado como porcentaje del valor de referencia18. La medición de variables hemodinámicas durante el ejercicio no mejora la predicción de complicaciones23. Con respecto al esfuerzo simple, la capacidad para subir escaleras, o de andar más de 300 metros durante 6 minutos, ha sido correlacionada con la tolerancia a la resección pulmonar24. Pollock estandarizó la altura y la anchura de los escalones, y concluyó que la capacidad para subir 83 escalones (4,6 pisos) se acompañaba de una evolución postoperatoria favorable y se correspondía con un consumo de oxígeno máximo de alrededor de 20 ml/kg/min25. Estos estudios de esfuerzo tienen a su favor la simplicidad y el escaso coste, y entre sus inconvenientes, la falta de estandarización y de registro de los eventos cardiacos. El estudio de esfuerzo añade complejidad y coste en la valoración preoperatoria. Dadas las controversias respecto a su utilidad, podría recomendarse la medición del VO2max/kg/min en la valoración de pacientes con función pulmonar marginal26. El papel de la prueba de esfuerzo sería intentar rescatar para la cirugía a los pacientes considerados probablemente inoperables, en base a cifras de P-FEV1 y P-DLCO inferiores a 40%. Si durante la prueba de esfuerzo, el paciente alcanza un VO2max superior a 15 ml/kg/min, puede ser considerado capaz de 489

Procedimientos y terapéuticas

tolerar la resección, mientras que la elevada mortalidad asociada a un VO2max inferior a 10 ml/kg/min recomiendan descartar la opción quirúrgica27. Los pacientes con cifras de VO2max entre 10-15 ml/kg/min, presentan un mayor riesgo de mortalidad, por lo que precisan una valoración individualizada respecto al abordaje quirúrgico y a la magnitud de la resección. Si no tenemos posibilidad de realizar un esfuerzo reglado, pero objetivamos que el paciente es capaz de subir cinco pisos de escaleras, podemos asumir que su VO2max/kg estará entre 15-20 ml/kg/min25, y será capaz de tolerar la resección pulmonar. 4.5. Magnitud de la resección

Existe una clara relación entre la cuantía de la resección pulmonar y la mortalidad postoperatoria. El menor riesgo se observa en la segmentectomía, el mayor en la neumonectomía, y el riesgo es intermedio en la lobectomía28. Un aspecto controvertido es la actitud ante pacientes incapaces de tolerar la neumonectomía, pero capaces de tolerar una resección de menor cuantía como la lobectomía. En estos casos, el cirujano debería abordar la intervención con la disyuntiva prequirúrgica de «o lobectomía o nada», para no dejar al paciente en situación de insuficiencia respiratoria postoperatoria. 4.6. Algoritmos de valoración

La resección de un pulmón patológico raramente produce una pérdida de función pulmonar superior al 50%. Se consideran seguras cifras de FEV1 y DLCO superiores a 60%, por lo que los pacientes con estos valores pueden ser sometidos a resección pulmonar sin otros estudios16 (Fig. 1). En los pacientes con valores inferiores es necesario estimar la función postoperatoria con los estudios de función regional, y si el P-FEV1 y/o P-DLCO son mayores de 40%, se consideran aptos para la resección pulmonar. Cuando el P-FEV1 y/o la P-DLCO son inferiores al 40%, se recomienda realizar una prueba de esfuerzo. Cifras de VO2max superiores a 15 ml/kg/min se consideran suficientes para tolerar la resección, cifras inferiores a 490

10 ml/kg/min inadecuadas, y las intermedias, entre 10-15 ml/kg/min, precisan una valoración individualizada. En 1999,Wyser et al.29 introdujeron un algoritmo de valoración que incluía la prueba de esfuerzo justo después de las PFR, y antes de los estudios de función regional (Fig. 2). Estos autores consideran de riesgo cifras de FEV1 y/o DLCO inferiores a 80%, y recomiendan en estos pacientes la prueba de esfuerzo. Si el VO2max supera los 20 ml/kg/min se considera a los pacientes capaces de tolerar la resección sin necesidad de estudios de función regional, mientras que ante cifras de VO2max entre 10 y 20 ml/kg/min recomiendan estimar la función postoperatoria. Con la aplicación de este algoritmo, estos autores han logrado reducir significativamente la morbilidad y la mortalidad postoperatorias29. La valoración preoperatoria con cualquiera de estos algoritmos (Figs. 1 y 2) tiene ventajas e inconvenientes. La aproximación empleada con mayor frecuencia es la que incluye en la segunda fase el estudio de función regional (Fig. 1), pero la utilización precoz de la prueba de esfuerzo (Fig. 2) parece mejorar la predicción del riesgo, y en los hospitales que carezcan de unidades de medicina nuclear, puede resultar más fácil de realizar que los estudios de función regional. Por ello, podemos emplear un algoritmo u otro, según las peculiaridades y la experiencia previa de cada centro en concreto. 4.7. Desarrollo futuro

La videotoracoscopia permite realizar resecciones por cáncer de pulmón, con una menor incidencia de complicaciones postoperatorias, y resultados de supervivencia a los 5 años similares a los obtenidos en pacientes intervenidos mediante toracotomía convencional30. Por ello, cuando la localización tumoral lo permitiera, en los enfermos de alto riesgo podría contemplarse realizar la resección pulmonar a través de videotoracoscopia. La incorporación del trasplante pulmonar y la cirugía de reducción de volumen (CRV) en el tratamiento de los pacientes con EPOC avanzado, ha permitido avanzar en el manejo quirúrgico y anestésico de esta enfermedad.

Valoración preoperatoria

PFR FEV1 superior a 80% DLCO superior a 80%

Sí

Prueba de esfuerzo VO2max

inferior a 10 ml/kg/min inferior a 40%

10 a 20 ml/kg/min 40 a 70%

superior a 20 ml/kg/min superior a 70%

Función regional P-FEV1 superior a 40% P-DLCO superior a 40%

NO CIRUGÍA

Sí CIRUGÍA

Figura 2. Algoritmo II de valoración preoperatoria de la resección pulmonar. Ver abreviaturas en la Figura 1. Modificado de29.

En pacientes con enfisema severo, la CRV ha sido combinada con la resección de lesiones tumorales, con una baja mortalidad perioperatoria y una mejoría significativa de la función pulmonar, la disnea y la tolerancia al ejercicio. Aunque son necesarios estudios al respecto, la combinación de CRV y la resección pulmonar por cáncer podrían contemplarse en pacientes con enfisema heterogéneo, en los que la localización del tumor coincidiera con las zonas de mayor destrucción enfisematosa. A pesar de que la mejoría funcional en la CRV es transitoria, y no existen criterios de selección de esta cirugía en combinación con la resección pulmonar por cáncer, es de esperar que en un futuro pueda ofrecerse esta posibilidad terapéutica a pacientes con una expectativa de vida limitada por el cáncer y la gravedad del enfisema subyacente.

BIBLIOGRAFÍA 1. Wong DH, Weber EC, Schell MJ. Factors associated with postoperative pulmonary complications in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Anesth Analg 1995; 80:276-284. 2. Hedenstierna G, Rothen HU. Atelectasis formation during anesthesia: causes and measures to prevent it. J Clin Moni Comput 2000; 16:329-335. 3. Arozullah A, Daley J, Henderson W, et al. Development and validation of a multifactorial risk index for predicting postoperative pneumonia after major noncardiac surgery. Ann Intern Med 2001; 135:847-857. 4. Wilcox P, Baile EM, Hards J, et al. Phrenic nerve function and its relationship to atelectasis after coronary artery bypass surgery. Chest 1988; 93:693-698. 5. Moller AM, Villebro N, Pedersen T. Effect of preoperative smoking intervention on postoperative complications: a randomised clinical trial. Lancet 2002; 359:114-117. 491

Procedimientos y terapéuticas

6. Lawrence VA, Dhanda R, Hilsenbeck SG. Risk of pulmonary complications after elective abdominal surgery. Chest 1996; 110:744-748. 7. Gupta RM, Parvizi J, Hanssen AD. Postoperative complications in patients with obstructive sleep apnea syndrome undergoing hip or knee replacement: a case-control study. Mayo Clin Proc 2001; 76:897-905. 8. Cohen MM, Duncan PG, Tate RB. Does anesthesia contribute to operative mortality? JAMA 1988; 260:2859-2863. 9. Kroenke K, Laerence VA, Theroux JF, et al. Operative risk in patients with severe obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 1992; 152:967-971. 10. Archer C, Levy AR, McGregor M. Value of routine preoperative chest x-rays: a meta-analysis. Can J Anaesth 1993; 40:1022-1030. 11. Warner DO, Warner MA, Offord KP, et al. Airway obstruction and perioperative complications in smokers undergoing abdominal surgery. Anesthesiology 1999; 90:372-379. 12. Tisi GM. Preoperative evaluation of pulmonary function: Validity, indications, and benefits. Am Rev Repis Dis 1979; 119:293-298. 13. Markos J, Mullan BP, Hillman DR, et al. Preoperative assessment as a predictor of mortality and morbidity after lung resection. Am Rev Respir Dis 1989; 139:902-910. 14. Kearney DJ, Lee TH, Reilly JJ, et al. Assessment of operative risk in patients undergoing lung resection. Chest 1994; 105:753-759. 15. Gaensler EA, Cugell DW, Lindgren I. The role of pulmonary insufficiency in mortality and invalidism following surgery for pulmonary tuberculosis. J Thorac Surg 1955; 29:163. 16. Ferguson MK, Little L, Rizo L. Diffusing capacity predicts mortality and morbidity after pulmonary resection for lung cancer. Thorac Cardiovasc Surg 1988; 86:894-900. 17. Ali MK, Mountain CF, Ewer MS, et al. Predicting loss of pulmonary function after pulmonary resection for bronchogenic carcinoma. Chest 1980; 77:337-342. 18. Bolliger CT. Evaluation of operability before lung resection. Curr Opin Pulm Med 2003; 9:321326.

492

19. Olsen GN, Block AJ, Tobias JA. Prediction of post-neumonectomy pulmonary function using quantitative macroaggregate lung scanning. Chest 1974; 66:13-16. 20. Pierce RJ, Copland JM, Sharpe K. Preoperative risk evaluation for lung cancer resection: Predicted postoperative product as a predictor of surgical mortality. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:947-955. 21. Melendez JA, Barrera R. Predictive respiratory complication quotient predicts pulmonary complications in thoracic surgical patients. Ann Thorac Surg 1998; 66:220-224. 22. Eugene H, Brown SE, Light RW. Maximum oxygen consumption: A physiologic guide to pulmonary resection. Surg Forum 1982; 33:260. 23. Ribas J, Díaz O, Barberá JA, et al. Invasive exercise testing in the evaluation of patients at high risk for lung resection. Eur Respir J 1998; 12:1429-1435. 24. Brunelli A, Al Refai M, Monteverde M, et al. Stair climbing test predicts cardiopulonary complications after lung resection. Chest 2002; 121:1106-1110. 25. Pollock M, Roa J, BendittJ. Estimation of ventilatory reserve by stair climbing. A study in patients with chronic airflow obstruction. Chest 1993; 104:1378-1383. 26. Datta D, Lahiri B. Preoperative evaluation of patients undergoing lung resection surgery. Chest 2003; 123:2096-2103. 27. Bechart D, Westein L. Assessment of exercise oxygen consumption as preoperative criterion for luna resection. Ann Thorac Surg 1987; 44:3444-3449. 28. Brutsche M, Spiliopolos A, Bolliger CT. Exercise capacity and extent of resection as predictors of surgical risk in lung cancer. Eur Respir J 2000; 15:828-832. 29. Wyser C, Stulz P, Soler M. Prospective evaluation of an algorithm for the functional assessment of lung resection candidates. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1450-1456. 30. Mckenna RJ, Wolf RK, Brenner M. Is lobectomy by video-assisted thoracic surgery and adequate cancer option? Ann Thorac Surg 1998; 66:1903-1908.

Sección II 27

Cuidados postoperatorios generales Jorge Freixinet Gilart

1. INTRODUCCIÓN

La fase preparatoria y los cuidados postoperatorios tienen un especial interés en la cirugía torácica. Este interés se ha incrementado en los últimos años por el mayor número de procedimientos quirúrgicos que se realiza y su mayor complejidad técnica. Otros factores que influyen en la importancia de los cuidados postoperatorios son la mayor esperanza de vida, que se ha traducido en un incremento sustancial de la población anciana, y el mejor control de las enfermedades crónicas, como las cardiovasculares e inmunológicas. Todo ello da lugar a que se planteen intervenciones en pacientes que tienen un riesgo quirúrgico cada vez más elevado. El conocimiento más profundo de las enfermedades respiratorias, con avances en el diagnóstico, el tratamiento y las indicaciones quirúrgicas, contribuye también a esa mayor demanda de minuciosidad en los cuidados postoperatorios de la cirugía torácica. Las intervenciones torácicas mayores suponen un elevado porcentaje de morbilidad y una no despreciable mortalidad. La mortalidad perioperatoria varía en las distintas series publicadas. En las neumonectomías es más elevada, especialmente en la derecha; suele os-

cilar entre el 6% y el 15%. En las lobectomías se describe una mortalidad entre el 2% y el 5%. En las neumonectomías la morbilidad se halla entre el 24% y el 75%, y en las lobectomías entre el 20% y el 50%. La realización de intervenciones ampliadas, como resecciones de pared torácica, pericardio, diafragma y vértebras, suele acompañarse de una mayor morbimortalidad. También tienen un mayor riesgo las broncoplastias y angioplastias1-4. 2. VALORACIÓN Y TRATAMIENTO PREOPERATORIO

Las complicaciones postoperatorias más frecuentes son las cardiorrespiratorias, siendo también de las más temibles por su elevada mortalidad y las secuelas que provocan. Destaca de forma especial la insuficiencia respiratoria que requiere, en muchas ocasiones, la reintubación del paciente. Otras complicaciones son la retención de secreciones y atelectasia, así como el embolismo pulmonar, menos frecuente pero muy grave. Entre las de origen cardiaco son muy importantes el infarto agudo de miocardio, las arritmias y la insuficiencia cardiaca; la más temible es la primera de ellas. 493

Procedimientos y terapéuticas

La estrategia preoperatoria debe consistir en identificar aquellos casos de riesgo incrementado de complicaciones y que se pueden beneficiar de algún tratamiento previo o profiláctico. Una mención especial merece el tratamiento preoperatorio mediante fisioterapia, muy importante en pacientes con limitación funcional respiratoria. En estos casos la pauta puede ser de unas 3-4 semanas de ejercicios respiratorios (respiraciones profundas, drenaje postural, técnicas de espiración forzada, movilización de miembros), tratamiento broncodilatador y antibioticoterapia si existe sobreinfección respiratoria. El tratamiento con estas técnicas debe continuar en el postoperatorio, especialmente en intervenciones que implican una resección de pared torácica, diafragma y si se ha producido parálisis frénica o laríngea como consecuencia de la intervención. También es muy importante la fisioterapia respiratoria en pacientes de mayor riesgo quirúrgico y en casos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y, en especial, en la cirugía de reducción de volumen pulmonar. Otra medida preoperatoria a considerar es la profilaxis antibiótica. Su valor es importante, pues reduce de forma significativa las infecciones de la herida. La mayor eficacia de los antibióticos profilácticos se relaciona con los procedimientos asépticos contaminados. Su uso eficaz depende, en gran medida, del momento adecuado en su administración. Se aconseja administrarlos por vía parenteral dentro de los 30 minutos antes de la intervención, para lograr los niveles adecuados en los tejidos que deben ser «protegidos». Su administración no debe sobrepasar las 24 horas, período de concentración máxima de bacterias en las zonas intervenidas que puede rebasar la capacidad inmunológica del paciente. La continuación de la medicación más de 24 horas está contraindicada, ya que no aumenta la protección antimicrobiana y arriesga favorecer la selección de gérmenes resistentes. Suelen utilizarse fármacos inocuos, de bajo coste y con eficacia frente a los gérmenes que habitualmente causan las infecciones postoperatorias. Se emplean, por lo general, amoxicilicina-clavulánico, cefalosporinas o eritromicina, en caso de alergia a los dos primeros. Otros 494

factores que influyen en el desarrollo de infecciones postquirúrgicas son la hospitalización preoperatoria, el tiempo quirúrgico prolongado y el uso excesivo de drenajes. Es recomendable la limpieza de la zona a intervenir unas horas antes de la intervención (normalmente la noche antes) con un jabón antiséptico. El estado nutricional del paciente es un tema trascendental, dado que su deficiencia se traduce en un mayor índice de complicaciones. A veces puede incluso contraindicarse la cirugía por la existencia de una malnutrición grave. Esta cuestión es especialmente importante en pacientes afectos de neoplasias, sobre todo esofágicas, y en cuadros infecciosos graves como la tuberculosis. La nutrición parenteral total preoperatoria tiene escasas aplicaciones en cirugía torácica, salvo indicaciones muy específicas de la misma. Sí deberán tratarse los defectos nutricionales con un soporte específico por vía enteral1,5. 3. MEDIDAS TERAPÉUTICAS POSTOPERATORIAS 3.1. El espacio pleural postquirúrgico

La apertura del espacio pleural en una intervención quirúrgica puede ir seguida o no de una pérdida de volumen pulmonar por una resección segmentaria, lobar o total. La cavidad pleural es, en condiciones normales, virtual, puesto que existe una presión negativa que mantiene en contacto las dos hojas pleurales; la intervención hace que se pierda esa virtualidad. El objetivo que se debe alcanzar durante el período postoperatorio es, salvo en el caso especial de la neumonectomía, mantener la cavidad pleural ocupada por el pulmón. Deben evitarse las cámaras pleurales postoperatorias líquidas o aéreas, que pueden restringir la expansión pulmonar y sobreinfectarse. El primer paso para conseguir esto es evitar la existencia de fugas aéreas mediante suturas pulmonares y bronquiales realizadas correctamente, sin tensión y revisadas minuciosamente. La sutura mecánica ha representado un importante avance y también la utilización de plastias musculares, de pleura o grasa pericárdica. Mu-

Cuidados postoperatorios generales

chos cirujanos utilizan sellantes o colas biológicas, aunque esto resulta más controvertido. Otro aspecto importante antes de finalizar la intervención quirúrgica es la colocación de uno o más drenajes que permitan evacuar el aire y/o líquido que se acumule en la cavidad pleural. En las resecciones pulmonares, grandes resecciones mediastínicas y de pared torácica, y decorticaciones pleuropulmonares, se suelen dejar dos drenajes pleurales. En el resto de intervenciones se coloca un único drenaje. En la cirugía mayor esofágica se suelen dejar tres drenajes pleurales, alojando uno de ellos próximo a la sutura esofágica. En el caso particular de la neumonectomía se utiliza un único drenaje pleural, no aspirativo, que se retira a las 24 horas, una vez comprobado que no existen fístula broncopleural ni hemorragia intrapleural activa. Los drenajes pleurales (salvo en el caso de la neumonectomía, ya referido) se conectan habitualmente a un sistema de aspiración continua bajo sello, a fin de conseguir una succión mantenida y al mismo tiempo regulable6. Existe una tendencia actual a colocar un menor número de drenajes durante un período más corto de tiempo, lo que aumenta la comodidad y disminuye el dolor para el paciente, sin alteración de los resultados7. 3.2. Monitorización cardiorrespiratoria

Las complicaciones cardiorrespiratorias son las más frecuentes. Aunque pueden ocurrir en cualquier momento del postoperatorio, se suelen producir en los primeros días después de la intervención. La monitorización, por tanto, es ideal en estos primeros momentos y debe llevarse a cabo en una unidad especializada de cuidados postquirúrgicos. Los controles deben incluir frecuencia respiratoria y cardiaca, tensión arterial y saturación de oxígeno8. Las complicaciones cardiovasculares más frecuentes son las arritmias. Una arritmia que pasa inadvertida puede dar lugar a una arritmia más grave, a una isquemia miocárdica o a una insuficiencia cardiaca. Todo ello es mucho más frecuente en pacientes con problemas cardiovasculares previos o graves deterioros funcionales. Es, por tanto, trascendental realizar una valoración cardiológica antes de la cirugía. Puede ser necesario llevar a cabo una eco-

cardiografía, pruebas de esfuerzo e incluso un cateterismo cardiaco. Para minimizar el riesgo de arritmias es importante eliminar factores predisponentes como hipoxia, hipercapnia, anemia, trastornos electrolíticos y sobrecarga de líquidos. La monitorización más exhaustiva se debe realizar en pacientes graves que se hallan, por lo general, en ventilación asistida. En estos casos la inserción de un catéter de Swan-Ganz permite medidas más ajustadas de la situación del paciente. Entre ellas cabe destacar el gasto cardiaco, la presión arterial pulmonar y la saturación venosa de oxígeno. Con ello se pueden calcular otros parámetros como el transporte de oxígeno y el trabajo del ventrículo izquierdo1. 3.3. Soporte ventilatorio

La función pulmonar y el intercambio gaseoso se ven alterados después de una cirugía torácica mayor. La frecuencia respiratoria ayuda a mantener la función ventilatoria. La capacidad vital se reduce ampliamente en las primeras 24 horas, el volumen «tidal» disminuye en un 20% y la capacidad residual funcional en un 35%, aproximadamente. A esta alteración contribuyen varios factores, uno de los más importantes es el dolor, que disminuye los movimientos de la pared torácica y el diafragma, los fármacos narcóticos y las alteraciones en la tos y en el aclaramiento mucociliar9. La hipoxemia puede producirse desde el primer momento del período postoperatorio. La hipercapnia, no obstante, suele aparecer más tarde, con el cansancio del paciente. Salvo la existencia de un importante dolor o un exceso de sedación, es más frecuente hallar una hipocapnia producida por un aumento en la frecuencia respiratoria. La necesidad de ventilación mecánica es poco frecuente. Dicha eventualidad puede preverse por la función respiratoria y cardiaca preoperatorias, así como con el control gasométrico. La oxigenoterapia es a menudo necesaria. Debe tenerse precaución con la administración de oxígeno a pacientes con retención de CO2, puesto que ello puede inhibir el centro respiratorio y originar mayor retención de CO2 con acidosis respiratoria subsiguiente. De ahí que 495

Procedimientos y terapéuticas

en los casos de hipercapnia sea deseable mantener unas cifras de saturación de oxígeno no superiores al 90%. La administración de oxígeno puede tener otras complicaciones como el daño alveolar y la fibrosis pulmonar. También puede favorecer la aparición de infecciones respiratorias, por aumento de la sequedad en las secreciones, inhibición del aclaramiento mucoso salivar e inhibición de la función de los macrófagos1. 3.4. Administración de líquidos

La fluidoterapia debe ser muy cuidadosa en las resecciones pulmonares, evitando la sobreadministración de líquidos, especialmente en las neumonectomías. En la cirugía torácica no suelen existir grandes pérdidas de líquidos y el colapso pulmonar puede interferir en la circulación linfática, dando lugar a su extravasación. Una administración excesiva de líquidos en el período perioperatorio puede dar lugar a edema pulmonar y a una disminución en la compliancia pulmonar, lo que favorece la aparición de atelectasias pulmonares y, por tanto, de hipoxia. También debe tenerse en cuenta que puede existir hipotensión asociada a otras situaciones que no implican pérdida de líquidos, como es el caso de la administración de analgesia por vía peridural1. 3.5. Analgesia postoperatoria

El correcto tratamiento del dolor no es una cuestión puramente humanitaria. La recuperación postoperatoria se produce de forma mucho más rápida y se elimina el riesgo de complicaciones. La analgesia convencional por vía general fue la más utilizada hasta que aparecieron formas más eficaces, que permiten minimizar los efectos secundarios de la medicación analgésica por vía sistémica. Destacan de forma especial la analgesia peridural y la analgesia controlada por el paciente10. 3.5.1. Principios generales de la analgesia postoperatoria

La existencia de dolor torácico postoperatorio desemboca en complicaciones de forma casi constante. La respiración del paciente cambia de forma sustancial, dando lugar a 496

bajo volumen «tidal», manteniendo la ventilación minuto mediante taquipnea. Se produce un descenso en la capacidad residual funcional que da lugar a cierre de la vía aérea y a la aparición de atelectasias. La retención de secreciones se produce como consecuencia de la disminución de la tos, que el dolor incontrolado provoca. Finalmente, puede asistirse a un empeoramiento en la oxigenación y a la aparición de alteraciones en la ventilaciónperfusión. Otra consecuencia negativa del mal control analgésico es el incremento en el tono simpático, que da lugar a un aumento de las resistencias vasculares periféricas y del consumo de oxígeno por el miocardio. El mayor trabajo cardiaco da lugar a una mayor proporción de arritmias. Existe asimismo una respuesta hormonal mediada por el dolor que da lugar a la producción de catecolaminas, cortisol, angiotensina II y hormona antidiurética. Así, junto a la vasoconstricción y al incremento del trabajo cardiaco, se pueden producir hiperglucemia y retención hídrica. 3.5.2. Analgesia por vía general

Es la forma más clásica de tratamiento del dolor. Puede realizarse por vía oral, rectal o, con mayor frecuencia, parenteral. Es muy conocida la administración de narcóticos que elevan el umbral del dolor a nivel cerebral, pero que pueden dar lugar a efectos indeseables importantes, como la depresión respiratoria por hiposensibilización del centro respiratorio y de los quimiorreceptores de la hipercapnia. Otros efectos conocidos son retención urinaria, estreñimiento, náuseas y vómitos. Estos efectos indeseables son dosis-dependientes. Las dosis bajas, sin embargo, no proporcionan una buena analgesia. Es por ello que esta forma de tratamiento, aunque puede ser muy eficaz, es difícil de realizar correctamente. Otros fármacos que se utilizan por vía general son, con mayor frecuencia, los analgésicos no esteroideos. Entre éstos se hallan numerosos fármacos, como el ketoralaco, las pirazolonas y el dexketoprofeno. Tienen un menor efecto analgésico pero pueden complementar otras formas de tratamiento. Sus principales efectos secundarios son la intolerancia gástrica y las reacciones alérgicas.

Cuidados postoperatorios generales 3.5.3. Analgesia controlada por el paciente

En este tipo de analgesia se administra el fármaco según su propia demanda, dentro de unos límites prefijados. La perfusión y las dosis a utilizar están reguladas por una bomba. Su desarrollo ha sido sobre todo por vía general, pero también se ha llevado a cabo por vía peridural. El nivel de aceptación por los pacientes es muy elevado y ofrece unos mejores resultados que los métodos clásicos de administración. El tipo de fármaco a utilizar es motivo de discusión, si bien la morfina y la meperidina son los más usados. También se han ensayado los analgésicos no esteroideos. Las características que debe reunir un fármaco para ser utilizado bajo control del propio paciente son: que sea potente, desde el punto de vista analgésico, de acción rápida, duración moderada, y que permita las administraciones repetidas11. 3.5.4. Analgesia peridural

La analgesia peridural fue iniciada por Dogliotti en 1933. La técnica fue adquiriendo un progresivo desarrollo por sus buenos resultados y escasa morbilidad. La analgesia peridural se ha utilizado para administrar analgésicos locales y mórficos, fundamentalmente. Los primeros son fármacos que bloquean la conducción y generación del impulso nervioso. Hay una relación directa dosis-respuesta y su actuación se centra en los haces nerviosos espinales, los nervios paravertebrales y, de forma directa, en la médula. Se han utilizado numerosos anestésicos locales, si bien el más conocido es la bupivacaína. La analgesia que produce es adecuada y duradera. Se puede utilizar de forma intermitente o continua, pero goza de más adeptos esta última. Sus efectos secundarios han sido muy estudiados y descritos. Entre ellos destacan la hipotensión y el bloqueo motor, que puede dar lugar a paresia y debilidad en los miembros inferiores y que está relacionado, por lo general, con una dosificación excesiva. Otras reacciones adversas posibles son la retención urinaria, las náuseas y, en menor medida, las reacciones tóxicas y las arritmias. La constatación de que los mórficos por vía peridural producían un buen nivel de analgesia se puso de manifiesto para tratar el dolor

obstétrico y de los traumatismos torácicos. El mecanismo de acción de este tipo de analgesia se produce por el paso del fármaco al líquido cefalorraquídeo, donde actúa sobre los receptores opiáceos de la sustancia gelatinosa medular. Los opiáceos liposolubles alcanzan más rápidamente el líquido cefalorraquídeo y actúan de forma más inmediata. Los hidrófilos penetran con mayor dificultad en la médula, siendo su acción más lenta en el inicio, pero más duradera. Sus complicaciones pueden también aparecer de forma tardía. La administración de mórficos se ha realizado asimismo de forma intermitente (dosis de 4-5 mg que provoca la saturación de los receptores medulares) o continua, en perfusión (2 mg iniciales y 0,18 mg por hora). Parece que esta última forma provoca menos efectos secundarios. No obstante, la utilización de los opiáceos por vía peridural puede producir importantes complicaciones, por lo que este tipo de analgesia exige un estricto control. Una dosis excesiva puede provocar una depresión respiratoria, inmediata o tardía, ya que el fármaco difunde desde el líquido cefalorraquídeo a los centros respiratorios. También puede producirse un paso importante del opiáceo a la circulación sistémica. Este tipo de complicación puede ser muy grave en pacientes con enfermedad respiratoria de base. Su tratamiento debe ser inmediato con naloxona. Otros efectos secundarios son la hipotensión (provocada por la rápida absorción del fármaco por los plexos venosos vertebrales), las náuseas, los vómitos, el prurito y la retención urinaria6,12. Los anestésicos locales y los mórficos siguen siendo muy utilizados como analgésicos por vía peridural. Incluso algunos autores defienden su uso combinado. Es muy importante, no obstante, observar unas estrictas medidas de seguridad que incluyen la utilización de dosis no excesivas, y un control cuidadoso de la zona donde se halla el catéter peridural para prevenir posibles infecciones. También es importante la monitorización respiratoria estricta1. Se ha descrito como más efectiva la colocación del catéter de forma preoperatoria13. 3.5.5. Otros tipos de analgesia

Mucho menos utilizados, entre ellos está el bloqueo intercostal que interrumpe las fibras 497

Procedimientos y terapéuticas

aferentes a la médula espinal14. Puede ser utilizado con inyección de un anestésico local de larga duración o con un catéter intercostal que tiene la ventaja de evitar las inyecciones repetidas. Se han administrado bupivacaína y lidocaína. La criocoagulación de los nervios intercostales se realiza aplicando frío (óxido nitroso en una terminal que alcanza los –60 oC). Se logra una degeneración axonal y mielínica reversible que da buenos resultados. Se aconseja su aplicación en el espacio intercostal de la incisión y dos por encima y por debajo de la misma. Su aplicación es efectiva entre 15 y 40 días, pero puede llegar hasta los 3 meses. Es bien tolerada y se puede asociar a otros sistemas de analgesia. Los efectos secundarios (sobre todo, parestesias en la zona del tórax inervada por los nervios tratados) son escasos. Recientemente se han descrito buenos resultados con ella15. La analgesia intrapleural administra anestésicos locales mediante un catéter pleural. El analgésico difunde a través de la pleura parietal16. Sus resultados son controvertidos pero, en general, ha sido poco utilizada. El bloqueo torácico paravertebral se lleva a cabo insertando un catéter en el espacio paravertebral que se coloca en el curso de la intervención quirúrgica. Se administra bupivacaína y se han descrito, incluso, mejores resultados que con la analgesia peridural, con una menor incidencia de complicaciones17. 4. COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS 4.1. Complicaciones respiratorias 4.1.1. Embolismo pulmonar

El embolismo pulmonar es una complicación grave, con una incidencia entre el 0,2% y el 2,5% de las resecciones pulmonares. Cuando se produce, presenta una elevada mortalidad, sobre todo porque suele darse en pacientes en mala situación general antes de la cirugía. Se han enumerado numerosos factores predisponentes, entre los que se incluyen los estados de hipercoagulabilidad, estasis y trombosis venosa previos, así como el daño en 498

la íntima. Los pacientes de riesgo elevado son los que reúnen condiciones como la edad avanzada, historia previa de trombosis venosa profunda, obesidad y enfermedad cardiaca. En estos casos la profilaxis antitrombótica es imprescindible por el elevado riesgo de trombosis pélvica, proximal, y de embolismo pulmonar de evolución fatal. La profilaxis se lleva a cabo con heparina estándar a bajas dosis o heparinas de bajo peso molecular. Se inicia dos horas antes de la intervención, para seguir con dosis cada 8-12 horas18. Cuando se produce un embolismo pulmonar, el diagnóstico no es sencillo puesto que los síntomas suelen ser poco claros. Son frecuentes el dolor torácico y la disnea pero también se producen hemoptisis, fiebre y tos. Puede tener mayor o menor repercusión en función de la zona y grado de obstrucción que produce. Puede provocar desde escasas alteraciones con ligeras arritmias auriculares hasta una severa hipoxia y fallo cardiaco derecho. Entre las pruebas a realizar se hallan la gasometría arterial, el electrocardiograma y la radiografía de tórax. La gammagrafía de ventilación-perfusión es clave y si la sospecha es alta debe realizarse una angiografía. La confirmación diagnóstica requiere tratamiento anticoagulante con heparina. En algunos casos se contempla la necesidad de colocar un filtro de vena cava inferior1,2,19. 4.1.2. Atelectasia pulmonar

Las atelectasias suelen aparecer en los primeros días después de la intervención y en el 85% de ocasiones son ipsilaterales. Su incidencia se cifra en el 2-10%. Los factores de riesgo fundamentales son existencia de EPOC, mal control del dolor, déficit neuromuscular, resección de pared torácica y distensión abdominal. Es muy importante la ya citada fisioterapia respiratoria. En el caso de que se produzca, puede ser necesaria la realización de una o más fibrobroncoscopias para limpieza del árbol bronquial19,20. 4.1.3. Neumonía

Es una complicación que oscila entre el 26% de las resecciones pulmonares, aunque es más frecuente en pacientes a los que se mantiene en ventilación asistida, y cuando se pro-

Cuidados postoperatorios generales

duce una retención de secreciones o atelectasia pulmonar. El tratamiento antibiótico depende del germen causal. Es una complicación que provoca una no despreciable mortalidad, que puede llegar hasta el 50%1,2,19. 4.1.4. Insuficiencia respiratoria

Es una complicación muy grave que va seguida de no menos de un 50% de mortalidad cuando se produce. Es relativamente frecuente, alrededor del 1-2% de los postoperados torácicos, y es la mayor causa de mortalidad postoperatoria en cirugía torácica. Suele producirse en una fase precoz del período postoperatorio, antes de los 5 días después de la cirugía. Como ya se ha mencionado, es muy importante la detección preoperatoria de pacientes de riesgo para este tipo de complicación. Ello se realiza mediante unas pruebas de función respiratoria completas, estimando el FEV1 postoperatorio previsto y utilizando el test de consumo de oxígeno si es necesario. Una prueba de especial interés es la gasometría arterial que, cuando halla una hipercapnia de más de 45 mmHg, indica un elevado riesgo de complicaciones. También la hipoxia es un indicador importante21. A la hora de valorar el riesgo quirúrgico de los pacientes, deben contextualizarse todos los datos en el enfermo concreto. Debe siempre tenerse en cuenta que en pacientes con EPOC (la mayoría de los que van a ser intervenidos por carcinoma broncogénico) siempre existe algún desequilibrio de la ventilación-perfusión pulmonar. Ello es más importante si existe una alteración en el FEV1 o en la capacidad de difusión. En pacientes con enfisema pulmonar puede existir una hipertensión pulmonar incipiente o notoria. En estos casos es importante la medida preoperatoria de la presión arterial pulmonar1. Con la experiencia acumulada en la cirugía de reducción de volumen pulmonar, se ha restado valor a las cifras absolutas del FEV1 y otros parámetros de la espirometría. La resección de zonas de hiperinsuflación y destrucción pulmonar pueden dar lugar a una muy buena respuesta del paciente. De igual forma, cuando existe una gran obstrucción bronquial por la neoplasia, se produce una alteración de la ventilación-perfusión

que puede mejorar muy significativamente tras la resección pulmonar19,22. 4.1.5. Distrés respiratorio y daño pulmonar agudo

En sentido amplio, el distrés respiratorio tras una resección pulmonar agrupa entidades diversas que desembocan en una situación de fracaso respiratorio. Zeldin realizó su descripción en forma de edema pulmonar postneumonectomía, siendo causas predisponentes la neumonectomía derecha y el aumento del aporte de líquidos23. El daño pulmonar agudo sería una situación algo menos grave que la del distrés propiamente dicho. En conjunto, y sin hacer distinciones de entrada, la frecuencia no supera el 7% en las neumonectomías y el 4% en las lobectomías. Además de los factores predisponentes mencionados, se han investigado algunos más, entre los que destacan la presencia de enfermedad cardiaca, mala función respiratoria, consumo de alcohol, quimioterapia o radioterapia prequirúrgica, ventilación prolongada o a alta presión, cirugía extendida, alteración linfática y toxicidad por oxígeno. La complicación a que nos referimos es la fase final de los procesos que originan un edema pulmonar no cardiogénico por aumento de la permeabilidad capilar o lesión endotelial difusa, pudiendo estar implicadas en su génesis algunas citocinas séricas. El cuadro clínico es de comienzo súbito con una hipoxemia refractaria e infiltrados alveolares difusos y sin fallo cardiaco inicial. Su mortalidad es muy elevada, cifrándose entre el 50-70%, y es la causa más frecuente de muerte en las resecciones pulmonares24. 4.2. Complicaciones cardiacas 4.2.1. Arritmias

Se trata de una complicación muy frecuente que ocurre en aproximadamente el 20% de las resecciones pulmonares, especialmente en las neumonectomías, en pacientes ancianos y con antecedentes cardiológicos. La mayor parte se producen en la primera semana postoperatoria. Son más frecuentes las arritmias supraventriculares, pudiéndose producir bradicardia, fibrilación o flutter. Son relativamen499

Procedimientos y terapéuticas

te fáciles de controlar con digital, amiodarona, verapamil u otros fármacos antiarrítmicos. Las arritmias ventriculares son más graves y difíciles de tratar. Pueden constituir una situación de urgencia vital. Se ha especulado mucho sobre las causas que provocan las arritmias postoperatorias. Se consideran como importantes el aumento del tono vagal, la hipoxemia, la hipotensión intraoperatoria y la administración de líquidos de forma importante (más de 2 litros). Las arritmias se asocian a una más significativa mortalidad, aunque la mayoría pueden ser controladas con tratamiento médico y revierten sin secuelas. Es fundamental el control de ionograma, enzimas cardiacas, electrocardiograma, hemograma y gasometría arterial. Deben evitarse la hipopotasemia y la hipoxia. Una de las cuestiones más debatidas en cuanto al control postoperatorio en cirugía torácica ha sido la utilización de la digital de forma profiláctica, sobre todo en pacientes ancianos. La mayoría no defiende esta alternativa, reservando el tratamiento antiarrítmico para el caso en que se produzca la arritmia. En cuanto a los marcapasos, se sigue una pauta similar. Las arritmias supraventriculares asintomáticas se tratan con relativa facilidad con digoxina. En caso de compromiso circulatorio como hipotensión o la existencia de angor, debe administrarse verapamil (antagonista de los canales del calcio) o propanolol (`-bloqueante) que producen un enlentecimiento de la frecuencia ventricular. Ello debe ser realizado en situación de estricta monitorización. Los pacientes que evolucionan mal, desarrollando un mayor compromiso circulatorio, son candidatos a una cardioversión. Las situaciones más extremas pueden ser tratadas con cardioversión farmacológica con `-bloqueantes, quinidina o procainamida1,2,25,26. 4.2.2. Cardiopatía isquémica

La mejor táctica para prevenir este tipo de complicaciones es un correcto estudio preoperatorio, sobre todo en aquellos pacientes con un riesgo reconocido (edad avanzada, angor o infarto de miocardio previos, hipertensión arterial mal controlada, enfermedad cardiaca conocida). Esta evaluación puede llevar a la con500

traindicación operatoria, a «optimizar» el tratamiento antianginoso o incluso a la colocación de endoprótesis coronarias (stents) o la realización de by-pass aorto-coronarios. El riesgo más elevado se produce en los pacientes con infarto en los 3 meses anteriores. Lo más aconsejable es esperar a intervenir más allá de este período, teniendo en cuenta que el riesgo de reinfarto se sitúa en un 5% a los 6 meses. Otro factor importante es la hipertensión arterial que puede asociarse a un riesgo severo de hipotensión intraoperatoria, el cual puede dar lugar a isquemia miocárdica. Como ya se ha comentado, las arritmias, sobre todo en pacientes con arterioesclerosis, son una causa posible de angor. Las estenosis aórticas generan una hipertrofia ventricular e isquemia subendocárdica. Esta situación puede originar con facilidad una isquemia miocárdica. La exploración preoperatoria básica para evaluar el riesgo coronario es la ecocardiografía, que permite medir tanto la función y contractilidad ventricular como la presión arterial pulmonar. Puede ser necesaria una coronariografía y, como se ha indicado, una revascularización coronaria26. 4.3. Complicaciones quirúrgicas 4.3.1. Empiema pleural y fístula broncopleural postneumonectomía

Este tipo de complicaciones ha descendido de forma importante. La incidencia del empiema pleural postoperatorio es de 1-6,2%. Su génesis puede ser la simple contaminación de la cavidad, de forma intraoperatoria. Secundariamente puede originarse a partir del pulmón que se extirpa o de una fístula broncopleural. Esta situación se suele producir durante el primer mes postoperatorio, pero puede suceder incluso pasados años de la intervención. La sospecha de empiema pleural se establece ante la presencia de fiebre, mal estado general y anorexia. Se debe pensar especialmente en una fístula broncopleural cuando se halla expectoración hemoptoica o purulenta. Son factores predisponentes de la misma la afectación neoplásica en el margen bronquial, la radioterapia y la diabetes. Es mucho más frecuente en las neumonectomías y, en especial, en las derechas. Este caso es muy grave cuando ocurre en

Cuidados postoperatorios generales

los primeros días postoperatorios, pudiéndose acompañar de inundación del árbol bronquial contralateral. El diagnóstico incluye la punción de la cámara y el examen bioquímico y microbiológico del líquido que ocupa la misma. Como gérmenes más frecuentes se hallan estafilococos, estreptococos, gramnegativos y anaerobios27. El tratamiento se basa en la colocación de un drenaje pleural y antibióticos. Es importante valorar con broncoscopia la existencia o no de una fístula broncopleural (Fig. 1). La realización de una toracostomía se debe hacer de forma inmediata si la complicación se ha producido pasadas más de 3 semanas. En los casos precoces debe esperarse ese tiempo para que el mediastino adquiera la correspondiente fijeza. El cierre de la toracostomía con mioplastias se realiza pasado un período prolongado (con frecuencia no inferior al año). En el caso de la existencia de fístula broncopleural, debe llevarse a cabo una mioplastia u omentoplastia para el cierre del muñón bronquial. En los casos de grandes cavidades con dificultad para el cierre, está indicada la realización de una toracoplastia, que puede combinarse con la mioplastia para ocluir totalmente la cavidad1,2,28. 4.3.2. Otras complicaciones quirúrgicas

Son mucho menos frecuentes. Entre ellas se halla el embolismo tumoral, potencialmente mortal. Ocurre durante la cirugía o de forma inmediata después de ella. Suele asociarse a la manipulación de un tumor que invade una vena pulmonar y se afectan más a menudo los miembros inferiores. La mejor forma de prevenirlo es detectar de forma precoz la invasión venosa. En estos casos es mejor ligar dicha vena como primer paso de la cirugía1. La torsión pulmonar de un lóbulo es muy rara. La evolución natural es al infarto pulmonar y la gangrena. La causa más frecuente es la presencia de una cisura completa entre el lóbulo medio y otro de los lóbulos del pulmón derecho, torsionándose aquel. La clínica suele ser muy poco específica. Son frecuentes la fiebre, hemoptisis y broncorrea. En la radiografía de tórax puede hallarse una opacidad en la zona de la complicación. Son de ayuda la fibrobroncoscopia, la tomografía computariza-

EMPIEMA PLEURAL (Con o sin fístula broncopleural)

DRENAJE PLEURAL BRONCOSCOPIA

TORACOSTOMÍA (Precoz en crónicos y diferida en agudos)

CIERRE DE LA TORACOSTOMÍA (Mioplastias) (Toracoplastia parcial)

TORACOSTOMÍA DEFINITIVA

Figura 1. Algoritmo diagnóstico y terapéutico del empiema pleural postquirúrgico, con y sin fístula broncopleural.

da y la gammagrafía pulmonar. La solución debe ser quirúrgica, reponiendo el pulmón torsionado en su posición correcta. Puede ser necesaria la exéresis del lóbulo si se halla necrosado1. El síndrome postneumonectomía se produce por la extrema laxitud y desplazamiento del mediastino que da lugar a una obstrucción bronquial. Suele producirse con mayor frecuencia en edades juveniles y en el lado derecho. En los casos de neumonectomía derecha el corazón rota en el sentido de las agujas del reloj y el bronquio principal izquierdo queda comprimido entre el arco aórtico y la arteria pulmonar izquierda. El diagnóstico lo confirman la fibrobroncoscopia y la tomografía computarizada. El tratamiento es quirúrgico; la opción más aceptada es el reposicionamiento del mediastino y la colocación de una prótesis expansible en la cavidad de neumonectomía29. La hernia cardiaca es una complicación que se produce tras una neumonectomía en la que se ha ocasionado un defecto pericárdico importante (unos 5 cm mínimo). En general, 501

Procedimientos y terapéuticas

aparecen hipotensión, taquicardia y cianosis en las primeras 24 horas postoperatorias. Es más frecuente en el lado derecho. El diagnóstico se basa en una elevada sospecha clínica y en la radiografía simple de tórax. Algunas circunstancias favorecen su aparición o agravan la situación clínica, una vez producida: drenaje aspirativo, tos y ventilación a presión positiva. Los cambios electrocardiográficos suelen ser más acusados en las hernias del corazón izquierdo. El tratamiento debe ser rápido, reinstaurando el corazón herniado y cerrando el defecto pericárdico, directamente o mediante un parche sintético o de pleura30. El quilotórax se produce en el 0,5-2% y se trata con medidas dietéticas (dieta pobre en triglicéridos de cadena larga) y con ligadura del conducto torácico si no cede. Otras complicaciones son las lesiones nerviosas (recurrente, vago y frénico), las fugas aéreas persistentes y el hemotórax postoperatorio.

BIBLIOGRAFÍA 1. Todd TRJ, Ralph-Edwards AC. Perioperative management. En: Pearson FG, Editor. Thoracic Surgery. Churchill Livingstone. New York. 2002. págs. 139-154. 2. Esteva H, Editor. Prevención y manejo de las complicaciones de la Cirugía Torácica. Editorial de la Universidad Católica Argentina. Buenos Aires. 2003. 3. Duque JL, Ramos G, Castrodeza J, Grupo Cooperativo Carcinoma Broncogénico SEPAR. Early complications in surgical treatment of lung cancer: a prospective multicenter study. Ann Thorac Surg 1997; 63:944-950. 4. Ginsberg RJ, Hill LD, Egan RT. Modern thirtyday operative mortality for surgical resections in lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1983; 86: 654-658. 5. Cerfolio R. General principles of postoperative care. En: Shields TW, Locicero III J, Ponn KP, Editors. General Thoracic Surgery. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia. 2000. págs 509-515. 6. Baldó X, Sebastián F. Manejo del espacio pleural y de la fuga aérea mantenida. Arch Bronconeumol 2002; 38 (supl 6):127-131. 7. Alex J, Ansari J, Bahalkar P, et al. Comparison of the immediate postoperative outcome of using the conventional two drains versus a single drain after lobectomy. Ann Thorac Surg 2003; 76:1046-1049. 502

8. Ramos G, Duque JL, Cerezal LJ. Complicaciones cardiovasculares en cirugía torácica. Arch Bronconeumol 2002; 38 (supl 6):114-120. 9. Ramos G, García Yuste M, Heras F, et al. Complicaciones respiratorias en cirugía torácica. Arch Bronconeumol 2002; 38 (supl 6):106-113. 10. Pairolero PC. Postoperative management. Chest Surg Clin North Am 1992; 2:713-720. 11. Soto RG, Fu ES. Acute pain management for patients undergoing thoracotomy. Ann Thorac Surg 2003; 75:1349-1357. 12. Obata H, Saito S, Fugita N. Epidural block with mepivacaine before surgery reduces long-term post-thoracotomy pain. Can J Anaesth 1999; 46:1127-1131. 13. Yegin A, Erdogan A, Kayacan N, et al. Early postoperative pain management after thoracic surgery; pre- and postoperative versus postoperative epidural analgesia: a randomized study. Eur J Cardiothorac Surg 2003; 24:420-424. 14. Takamori S, Yoshida S, Hayashi A, et al. Intraoperative intercostal nerve blockade for postthoracotomy pain. Ann Thorac Surg 2002; 74:338-341. 15. Bucerious J. Pain is significantly reduced by cryoablation therapy in patients with lateral minithoracotomy. Ann Thorac Surg 2000; 70: 1100-1104. 16. Tetik O, Islamoglu F, Ayan E, et al. Intermittent infusion of 0.25% bupivacaine through an intrapleural catheter for post-thoracotomy pain relief. Ann Thorac Surg 2004; 77:284-288. 17. Richardson J, Sabanathan S, Jones J. A prospective, randomized comparison of preoperative and continuous balanced epidural or paravertebral bupivacaine on postthoracotomy pain, pulmonary function and stress responses. Br J Anaesth 1999; 83:387-392. 18. Kakkar VV, Howes J, Sharma V, et al. A comparative double-blind, randomized trial of a new second generation LMWH (bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism. The Bemiparin Assessment Group. Thromb Haemost 2000; 83:523-528. 19. Shields TW, Ponn RB. Complications of pulmonary resection. En: Shields TW, Locicero III J, Ponn KP, Editors. General Thoracic Surgery. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia. 2000. págs 481-505. 20. Massard G, Wilhm JM. Postoperative atelectasis. Chest Surg Clin North Am 1998; 8:503-527. 21. Chatila W, Furukawa S, Criner GJ. Acute respiratory failure after lung volume reduction surgery. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1292-1296. 22. DeMeester SR, Patterson GA, Sundaresan RS, et al. Lobectomy combined with volume reduction for patients with lung cancer and advanced

Cuidados postoperatorios generales

emphysema. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 115:681-685. 23. Zeldin RA, Normadin D, Landtwing BS, et al. Postpneumonectomy pulmonary edema. J Thorac Cardiovasc Surg 1984; 87:359-365. 24. Licker M, de Perrot M, Spiliopoulos A, et al. Risk factors for acute lung injury after thoracic surgery for lung cancer. Anesth Analg 2003; 97: 1558-1565. 25. Cerezal LJ, Herreros J. Arritmias post-neumonectomía. En: Ramos G, Editor. Complicaciones en cirugía torácica. Secretariado de Publicaciones e Intercambio Editorial de la Universidad de Valladolid. Valladolid. 2002. págs 115-127. 26. Alexander JC, Anderson RW. Preoperative cardiac evaluation of the thoracic surgical patient and management of perioperative cardiac events. En: Shields TW, Locicero III J, Ponn KP, Editors. General Thoracic Surgery. Lippincott Wi-

lliams and Wilkins. Philadelphia. 2000. págs 305-313. 27. Miller JR. Post-surgical empyema. En: Shields TW, Locicero III J, Ponn KP, Editors. General Thoracic Surgery. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia. 2000. págs 709-715. 28. Asamura H, Naruke T, Tsuchiya R. Bronchopleural fistulas associated with lung cancer operations: univariate and multivariate analysis of risks factors, management and outcome. J Thorac Cardiovasc Surg 1992; 104:14561464. 29. Grillo HC, Shephard JO, Mathisen DJ, et al. Postneumonectomy syndrome: diagnosis, management and results. Ann Thorac Surg 1992; 54:638-642. 30. Groh J, Sunder-Plassmann L. Heart dislocation following extensive lung resection with pericardial resection. Anaesthesist 1987; 36:184-187.

503

Sección II 28.1

Trasplante pulmonar Indicaciones y seguimiento Antonio Román Broto

1. INDICACIONES DE TRASPLANTE PULMONAR

El trasplante pulmonar (TP) es un tratamiento paliativo cuyo objetivo fundamental es mejorar la función respiratoria, de tal forma que el paciente pueda volver a tener una actividad física que permita una vida normal. Se puede definir como candidato a trasplante pulmonar a un paciente que está en situación de insuficiencia respiratoria crónica, irreversible y con mal pronóstico a corto plazo (uno a dos años), capaz de soportar la lista de espera, la intervención y el postoperatorio. Para que esto sea posible es necesario contar con un paciente que, a pesar de su enfermedad pulmonar, no presente deterioro grave de otros órganos, fundamentalmente del corazón. La mayor parte de trasplantes pulmonares son unipulmonares o bipulmonares y, menos frecuentes en número, los cardiopulmonares. El tipo de intervención dependerá de la enfermedad del receptor. Sin embargo, existen procesos en los que la indicación de una modalidad u otra dependerá de la disponibilidad de órganos y la experiencia de cada programa, aunque siempre respetando el principio de trasplantar la menor cantidad de tejido necesaria para cada paciente.

Los pacientes en insuficiencia respiratoria aguda no se han de considerar, en general, candidatos a trasplante pulmonar. No existe un límite de edad para los niños, y en los adultos se asume que los pacientes con mayor edad van a presentar peores resultados1. Los límites de edad se establecen en 55 años para el trasplante cardiopulmonar, 60 años para el bipulmonar y 65 años para el unipulmonar. Frecuentemente estos pacientes presentan otras patologías que se han de solucionar adecuadamente antes de proceder al trasplante porque pueden constituir un problema insalvable en el postoperatorio. Las más importantes son osteoporosis sintomática, debilidad muscular grave, corticoterapia a altas dosis, obesidad o caquexia, adicción a drogas, problemas psicosociales y ventilación mecánica. La osteoporosis sintomática representa una contraindicación relativa que requiere su resolución antes del trasplante pulmonar, para que el paciente pueda tener la movilidad adecuada en el postoperatorio. El debilitamiento muscular que muchos pacientes con insuficiencia respiratoria crónica presentan puede llegar a ser grave e impedir que el paciente pueda caminar. Si esto ocurre, se considera una contraindicación absoluta al trasplante pulmonar. Por tanto, es muy importante mantener una condición física míni505

Procedimientos y terapéuticas

ma en los pacientes con expectativas de trasplante pulmonar que les permita deambular de forma autónoma. Se acepta que el tratamiento crónico con corticosteroides no es una contraindicación para el trasplante pulmonar per se; sin embargo, siempre se ha de intentar reducir la dosis al mínimo o suprimir este tratamiento antes del trasplante, especialmente si condiciona efectos secundarios graves. Se requiere un mínimo de entre 6 y 12 meses de abstinencia de tóxicos como alcohol, tabaco u otras sustancias para poder considerar el trasplante pulmonar. La marginación social o los trastornos psiquiátricos que hagan predecir que el paciente no será capaz de cumplir el tratamiento se consideran contraindicación absoluta para el trasplante pulmonar. Por último, los pacientes con insuficiencia respiratoria aguda o crónica en situación de ventilación mecánica invasiva no se consideran candidatos al trasplante pulmonar. Los diagnósticos preoperatorios más frecuentes cuando se indica a un paciente un trasplante pulmonar son el enfisema-enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la fibrosis pulmonar idiopática, las bronquiectasias incluyendo las causadas por fibrosis quística y la hipertensión pulmonar. Los cuatro diagnósticos anteriores cubren más del 80% de las indicaciones y entre el 15 y el 20% restantes hay una larga lista de enfermedades como sarcoidosis2-4, linfangioleiomiomatosis5,6, histiocitosis de células de Langerhans7,8, asbestosis, silicosis, bronquiolitis constrictiva, etc. Se puede afirmar que las indicaciones de trasplante pulmonar siguen abiertas, y otras patologías pueden conducir a insuficiencia respiratoria crónica irreversible a un paciente en concreto y que, en esa situación, también se puede plantear el trasplante. 1.1. Selección de candidatos a trasplante pulmonar

La adecuada selección de candidatos a trasplante pulmonar implica la práctica normalidad de la función en el resto de órganos. Se requiere que la función renal y hepática sean normales. También se ha de evaluar la situación inmunitaria del receptor frente a 506

tuberculosis, herpes virus y varicela-zóster, citomegalovirus, Epstein-Barr, parvovirus B19, lues y virus de la inmunodeficiencia humana. La prevalencia de infección por citomegalovirus es muy alta en España, ya que la inmensa mayoría de los pacientes que han de ser evaluados para trasplante pulmonar presentan IgG contra el citomegalovirus demostrable por ELISA. Esta situación hace que en prácticamente todos los pacientes sometidos a trasplante pulmonar se ha de plantear una estrategia de prevención de la infección y enfermedad citomegálicas. Otro aspecto importante es la prevención de enfermedades mediante vacunaciones que se plantea en el receptor de trasplante pulmonar. Este es el caso, por ejemplo, de la varicela en el que es obligatorio plantear la vacunación antes del trasplante en los pacientes que no han sufrido la infección, ya que la varicela en el postoperatorio puede ser un cuadro mortal. Se ha de considerar la elevada seguridad de las vacunas en el período preoperatorio y, probablemente, en el postoperatorio. Por ello, la mayor parte de los grupos trasplantadores plantean la vacunación de Streptococcus pneumoniae, Haemophillus influenzae y virus B de la hepatitis tras la evaluación y antes del trasplante9. Existen escasos datos en la literatura médica de respuesta a estas vacunas tras el trasplante. La posibilidad de que el paciente inmunodeprimido no responda con la formación de anticuerpos adecuada tras la vacunación es el factor limitante más importante para no utilizar las vacunas en el postoperatorio. Este problema es de especial trascendencia en los niños pequeños que no han completado su programa de vacunación. A pesar de todas las incógnitas, se recomienda que los niños continúen con el programa de vacunaciones normal en el postoperatorio. Otra cuestión es la vacunación antigripal que la mayor parte de pacientes con enfermedades respiratorias crónicas realizan anualmente. Se ha demostrado la inocuidad y la aceptable respuesta de la vacunación antigripal en el postoperatorio del trasplante cardiaco, aunque en el trasplante pulmonar la producción de anticuerpos después de la vacuna ha sido limitada10. Dada la

Trasplante pulmonar

importancia de evitar esta infección en los pacientes trasplantados, y a pesar de los escasos datos en la literatura médica, parece razonable continuar esta práctica en el postoperatorio del trasplante pulmonar. La evaluación de la función cardiaca es otro aspecto de suma importancia en el proceso de evaluación de un candidato a trasplante pulmonar. En todos los pacientes, excepto los que llegan al trasplante pulmonar por padecer hipertensión pulmonar grave, la valoración de la función ventricular derecha e izquierda puede realizarse mediante la práctica de exploraciones incruentas. La fracción de eyección ventricular que se admite como reversible en estos pacientes ha de ser superior al 40% y al 20% para el ventrículo izquierdo y derecho, respectivamente, calculada mediante isótopos. Un aspecto muy importante en el estudio de los pacientes candidatos a trasplante pulmonar es descartar la cardiopatía isquémica. Estos pacientes no son evaluables mediante pruebas de esfuerzo y, generalmente, es necesaria la práctica de una coronariografia para descartar este diagnóstico. Sin embargo, a qué pacientes se debe realizar y a cuáles no una coronariografía es una cuestión no totalmente resuelta. Existen grupos que realizan coronariografía a todos los pacientes candidatos, aunque esta medida parece excesiva, especialmente en candidatos menores de 50 años. En nuestra experiencia, efectuamos coronariografía en todos los candidatos mayores de 55 años, en los que presentan algún factor de riesgo y tienen entre 50-55 años y, finalmente, sólo en caso de clara sospecha de cardiopatía isquémica por debajo de los 50 años. Con ello una de cada 6 coronariografías ha detectado patología significativa que ha incidido en la indicación del trasplante pulmonar y no hemos observado eventos isquémicos en el postoperatorio inmediato del trasplante pulmonar. La evaluación de la función respiratoria de los candidatos a trasplante pulmonar es de capital importancia. Para esta evaluación todos los pacientes dispondrán de datos espirométricos y, siempre que sean capaces de soportar la maniobra, volúmenes pulmonares y difusión de CO. Además, se ha de objetivar la hipoxia y/o hipercapnia mediante la

obtención de gases arteriales en reposo. Por último, la práctica de una prueba de esfuerzo suave como es la de caminar seis minutos nos permitirá valorar la capacidad de esfuerzo real del paciente. No existen valores normalizados en esta prueba, sin embargo, la mayoría de los pacientes candidatos a trasplante pulmonar son incapaces de caminar más de 300 metros durante esta exploración. La rehabilitación respiratoria preoperatoria ha demostrado un incremento de la capacidad de ejercicio de los pacientes medida mediante la prueba de caminar seis minutos. Por ello, muchos programas de trasplante pulmonar exigen de los candidatos que aceptan para trasplante la capacidad para incorporarse a un programa de rehabilitación respiratoria ambulatorio. El estudio preoperatorio se ha de completar mediante la obtención de radiografía y tomografía computarizada del tórax. Estas exploraciones nos van a advertir de si existen dificultades quirúrgicas como la paquipleuritis extensa, o si existen bronquiectasias que contraindiquen un trasplante unipulmonar, fundamentalmente. Otros estudios de todos los posibles candidatos a trasplante pulmonar son la evaluación de la personalidad del paciente y su salud mental, estudios de metabolismo óseo y valoración nutricional. 1.2. Inclusión en lista de espera 1.2.1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

El momento más adecuado para el estudio de un paciente y su inclusión en lista de espera se ha de basar en el pronóstico real del paciente y éste es un tema no totalmente resuelto. En el caso de la EPOC, el trasplante pulmonar se debe plantear cuando el paciente presente un FEV1 inferior al 25% del valor teórico y/o una pCO2 igual o superior a 55 mmHg (7,3 kPa) y/o el diagnóstico de cor pulmonale. Nuevos modelos pronósticos que incluyen la capacidad real de ejercicio y el índice de masa corporal pueden ser útiles en el futuro para decidir el momento del trasplante. Además, para decidir la inclusión en lista 507

Procedimientos y terapéuticas

de espera se ha de tener muy presente el período de espera real para las características del paciente en la lista de espera de que se trate, ya que el tiempo de espera puede oscilar ampliamente de unos lugares a otros y dependiendo de aspectos antropométricos y grupales del paciente. 1.2.2. Fibrosis quística y otras causas de bronquiectasias

Los pacientes con fibrosis quística (FQ) son candidatos, generalmente, a un trasplante bipulmonar y se deben evaluar cuando presenten los siguientes criterios: 1) FEV1 inferior al 30% o rápido deterioro como criterio principal; 2) repetidas hospitalizaciones por agudizaciones de su sepsis crónica bronquial; 3) hemoptisis importante y repetida; 4) deterioro del estado nutricional a pesar del tratamiento adecuado; 5) pO2 inferior a 55 mmHg y pCO2 mayor de 50 mmHg se han asociado con una mortalidad del 50% en 2 años; 6) sexo femenino peor pronóstico. 1.2.3. Fibrosis pulmonar idiopática

En esta enfermedad, de forma no infrecuente, se puede observar una progresión extremadamente rápida que hace que un paciente estable y en buenas condiciones empeore en el curso de semanas o pocos meses. Los pacientes que presentan los siguientes criterios se considera que están dentro de la «ventana» del trasplante: 1) pacientes con disnea progresiva que no mejoran claramente con tratamiento médico; 2) pacientes con empeoramiento progresivo de la función pulmonar, aun cuando el paciente se encuentre subjetivamente bien. Los pacientes suelen estar sintomáticos cuando la FVC es inferior al 60% y la DLCO inferior al 50-60%. Este es el momento para ser evaluados. 1.2.4. Hipertensión pulmonar

Los criterios para plantear el procedimiento a un paciente son: 1) enfermedad sintomática y progresiva con clase funcional III o IV (New York Heart Association) a pesar de tratamiento médico optimo; 2) parámetros hemodinámicos muy afectados: índice cardiaco inferior a 2 l/min/m2, presión en aurícula de508

recha superior a 10 mmHg y presión media de arteria pulmonar superior a 50 mmHg. 1.2.5. Otras indicaciones

El resto de posibles candidatos a trasplante pulmonar con otros diagnósticos distintos a los anteriores se han de considerar de forma individualizada siempre que cumplan los criterios generales y no presenten contraindicaciones. 2. RESULTADOS POSTOPERATORIOS

La supervivencia de los pacientes portadores de trasplante pulmonar es del 70%, 54% y 42% a 1, 3 y 5 años respectivamente, según los datos del registro de la Sociedad Internacional de Trasplante Cardiaco y Pulmonar11. La supervivencia actuarial de los pacientes sometidos a trasplante pulmonar en Inglaterra entre los años 1995 y 1999 fue del 53,8% a 3 años y el tiempo de espera medio para el trasplante de 386 días12. La mortalidad en el postoperatorio del trasplante pulmonar ha disminuido discretamente en la última década, a pesar de las importantes mejoras de la técnica quirúrgica y de los cuidados del postoperatorio inmediato. Probablemente esta mejora discreta refleja, fundamentalmente, la superación de la fase de entrenamiento de muchos grupos de trasplante. Estos resultados están claramente por debajo de los que se obtienen en los trasplantes de otros órganos como el corazón o el hígado, cuya supervivencia llega al 70% a los 5 años. Con los datos disponibles es difícil contestar a la pregunta de si el trasplante pulmonar puede alargar la vida a los pacientes, y no parece factible efectuar ensayos clínicos para responder a esta pregunta. Los datos de los estudios prospectivos apoyan la idea de que, en general, el trasplante pulmonar alarga la vida de los pacientes. En este sentido, Hosenpud et al.13 encontraron que el trasplante pulmonar ofrece una mayor posibilidad de supervivencia desde el mismo día de la intervención en la fibrosis pulmonar y la FQ, pero menor en los pacientes con enfisema trasplantados respecto a los que permanecen en las listas de espera. Charman et al.14 en un estudio retrospectivo

Trasplante pulmonar

de más de 600 pacientes trasplantados en la Universidad de Cambridge demuestran que todos los pacientes, independientemente de su diagnóstico, se beneficiaron del trasplante pulmonar en términos de supervivencia. A partir de estos datos, en el consenso de 1998 se considera que los pacientes con enfisema han de presentar un FEV1 inferior al 25% para poder ser incluidos en la lista de espera15. También en otras patologías han aparecido datos que ayudan a plantear el trasplante pulmonar. Así, en un estudio con datos obtenidos del Registro Americano de la Fundación de la Fibrosis Quístca16 de 468 pacientes trasplantados pulmonares y 11.630 controles, entre 1992 y 1997, se observa que no existe buena correlación entre el FEV1 y el pronóstico en los pacientes con fibrosis quística. Parece claro que establecer el pronóstico en esta enfermedad debe combinar varios factores que incluyen el FEV1, la presencia o no de colonización por Staphylococcus aureus meticilín resistente o Burkholderia cepacia, el estado nutricional, el sexo, la presencia o no de diabetes y el número de exacerbaciones. La mortalidad postoperatoria es mayor en el postoperatorio temprano y durante el primer año, cuando las infecciones y el fallo primario del injerto son las causas de muerte más importantes. Mediante análisis multivariante se han identificado factores de riesgo de muerte temprana después del trasplante pulmonar. Entre éstos se incluyen el diagnóstico preoperatorio de hipertensión pulmonar, dependencia de ventilación mecánica antes del trasplante y la edad del receptor o del donante mayor de 50 años. Además, la mortalidad a largo plazo se relaciona con la edad del receptor por encima de 55 años y con el diagnóstico previo de fibrosis pulmonar. No existen diferencias en mortalidad postoperatoria entre los pacientes sometidos a trasplante unipulmonar respecto a los sometidos a trasplante bipulmonar. 3. FUNCIÓN PULMONAR EN EL POSTOPERATORIO

La gran mayoría de pacientes que son capaces de superar el trasplante pulmonar, tengan una enfermedad obstructiva o restrictiva, reciban un trasplante unipulmonar o bipulmonar,

consiguen mejorar de forma muy importante su función pulmonar. Característicamente, la mejor función pulmonar se consigue entre el cuarto y sexto mes, cuando la convalecencia de la intervención ha sido superada y, por tanto, ha desaparecido el dolor, se ha normalizado la función muscular y la biomecánica de la caja torácica y han desaparecido las lesiones pulmonares por preservación. La función pulmonar, medida por espirometría, que es posible conseguir puede ser totalmente normal tras un trasplante pulmonar bilateral y entre el 40 y el 70% de la normalidad tras un trasplante unipulmonar. Después de un trasplante pulmonar no complicado se observa una normalización del intercambio gaseoso con recuperación de la oxigenación, que permite dar de alta sin oxigenoterapia a prácticamente todos los pacientes. En los pacientes con hipercapnia en el preoperatorio, ésta puede tardar tres o cuatro semanas en corregirse. Desde el punto de vista hemodinámico, los pacientes con enfermedades pulmonares vasculares normalizan la presión y las resistencias pulmonares en el postoperatorio inmediato. Además, se observa una mejora inmediata en el gasto cardiaco y un remodelado progresivo del ventrículo derecho con normalización del grosor de la pared ventricular derecha en unos meses. Por otra parte, la capacidad de ejercicio mejora lo suficiente para que la gran mayoría de los pacientes trasplantados consigan un estilo de vida sin restricciones físicas. Al final del primer año del postoperatorio, aproximadamente el 80% de los receptores de trasplante pulmonar no tienen limitaciones para la actividad física11. La mayor parte de los pacientes son capaces de caminar en el postoperatorio más del doble de lo que caminaron en el preoperatorio en la prueba de caminar seis minutos y, en muchos casos, esta prueba es insuficiente para valorar la capacidad física real de los pacientes en el postoperatorio. Los estudios efectuados en trasplantados pulmonares mediante pruebas de esfuerzo convencionales han demostrado que la capacidad de ejercicio está reducida en estos pacientes, independientemente del tipo de trasplante efectuado y de la enfermedad pulmonar previa al trasplante. Este descenso de la capacidad de ejercicio no se corrige a lo largo del tiempo y, 509

Procedimientos y terapéuticas

característicamente, el consumo máximo de oxígeno se sitúa entre el 40 y el 60% de los valores de referencia a pesar de que los pacientes no presentan limitación cardiaca o ventilatoria evidente. En estos pacientes se observa también un descenso del umbral anaeróbico y se ha observado una defectuosa utilización del oxígeno a nivel periférico, lo cual sugiere que podrían existir problemas musculares periféricos inducidos por los inhibidores de la calcineurina en la base de este descenso de la capacidad de ejercicio de los pacientes. Por último, el aspecto más importante evaluable de estos pacientes es la calidad de vida. Existen escasos estudios en este punto. Sin embargo, los estudios existentes han observado un incremento de la calidad de vida a los pocos meses del trasplante y un descenso dramático de la calidad de vida tras el diagnóstico de bronquiolitis obliterante. Sin embargo, esta mejora evidente de la capacidad de ejercicio y de la calidad de vida en el postoperatorio del trasplante pulmonar ha repercutido poco para conseguir una vuelta al trabajo de un número sustancial de pacientes. En efecto, los datos existentes demuestran que, en el mejor de los casos, menos del 40% de los pacientes vuelven a tener una vida laboral activa en el postoperatorio11. También los niños que consiguen volver a la escuela después del trasplante presentan un rendimiento menor que sus compañeros. 4. COMPLICACIONES 4.1. Lesión por isquemia-reperfusión

La mayor parte de los receptores de un trasplante pulmonar presentan un edema pulmonar moderado en el postoperatorio inmediato. En uno de cada 6-8 pacientes este edema es grave y se comporta como un distrés respiratorio del adulto. Cuando esto ocurre se habla de fallo primario del injerto y sus mecanismos fisiopatológicos se engloban en el concepto de lesión de isquemia-reperfusión. El diagnóstico se basa en la presencia de infiltrados pulmonares más o menos importantes en la radiografía de tórax e hipoxemia en los primeros tres días del postoperatorio, siempre que se puedan excluir otras causas. El tratamiento ha de incluir 510

la prevención mediante la realización del TP en el tiempo de isquemia fría más corto posible con la solución de preservación más adecuada y, además, mantener el pulmón en una situación de relativa «deshidratación» tanto en el donante como una vez implantado. Aunque la mortalidad es alta cuando las lesiones son importantes y el intercambio gaseoso es malo, los pacientes que se recuperan suelen conseguir una función pulmonar normal y una evolución a largo plazo tan satisfactoria como los pacientes que no sufrieron estas lesiones. 4.2. Complicaciones de la vía aérea

Las anastomosis de la vía aérea representan una fuente de complicaciones que afectan entre el 5 y el 15 % de los pacientes, y el uso de algunos inmunosupresores en fase temprana del postoperatorio puede incrementar estas complicaciones. Es muy probable que el entrenamiento quirúrgico ayude a disminuir la incidencia de estas complicaciones. La rotura total de la anastomosis bronquial es rara pero muy grave, ya que implica la muerte rápida del paciente en la inmensa mayoría de los casos. La rotura parcial de la anastomosis bronquial se ha de manejar de forma conservadora intentando reducir todos los factores que impliquen un aumento de la tensión en la sutura, especialmente la ventilación mecánica. Por último, la estenosis de la anastomosis bronquial es la complicación más frecuente. Generalmente se puede tratar bien con dilataciones neumáticas con balón mediante fibrobroncoscopia o mediante dilataciones con broncoscopio rígido y, en el caso de que exista broncomalacia que comporte colapso bronquial, se puede corregir mediante la instalación de una prótesis endobronquial. 4.3. Infecciones

La frecuencia de infecciones respiratorias en el paciente portador de un TP es mucho más elevada que en los portadores de injertos de órganos distintos del pulmón. Sin duda, esto es debido a que el pulmón está en amplio contacto con el exterior y los factores inherentes al trasplante, como son el tratamiento inmunosupresor, la denervación que sufre el árbol

Trasplante pulmonar

bronquial que implica la abolición del reflejo tusígeno, el deficiente drenaje linfático, el deficiente aclaramiento mucociliar por la isquemia de la mucosa bronquial y la mala función macrofágica que disminuyen la eficiencia de los mecanismos de defensa alveolar. Las infecciones más frecuentes son las bacterianas, que producen episodios de traqueobronquitis y neumonía, especialmente los primeros días del postoperatorio. También aparecen frecuentemente episodios de bronquitis en los pacientes que desarrollan rechazo crónico, los cuales pueden evolucionar en fases avanzadas hacia la insuficiencia respiratoria crónica con bronquiectasias difusas. En todas estas infecciones son los bacilos gramnegativos, especialmente P. aeruginosa, los más implicados. No está demostrado que los pacientes con fibrosis quística o bronquiectasias que presentan una sepsis bronquial crónica antes del trasplante con afectación de senos paranasales, tengan una mayor frecuencia de infecciones bacterianas en el postoperatorio; sin embargo, se ha demostrado que los gérmenes bacterianos implicados en las infecciones del postoperatorio son, en muchos casos, las mismas cepas que tenía el paciente antes de la intervención. Otras infecciones bacterianas incluyen la tuberculosis, que es mucho más frecuente en la población trasplantada que en la población general. El uso de estrategias de quimioprofilaxis parece adecuado en estos pacientes. Existe un reciente interés por averiguar el papel que desempeñan los virus respiratorios en el trasplante pulmonar, aunque a día de hoy no se conoce con exactitud la trascendencia de estas infecciones. Sin embargo, las infecciones virales más trascendentes en el postoperatorio del trasplante pulmonar son las producidas por citomegalovirus. De hecho, la enfermedad producida por citomegalovirus presenta una mortalidad directa baja. Sin embargo, está ampliamente reconocido que la neumonitis citomegálica representa un factor de riesgo conocido para el desarrollo de bronquiolitis obliterante, de ahí lo importante de intentar evitar esta infección. El uso de ganciclovir durante las primeras semanas o meses del postoperatorio ha demostrado ser útil para, al menos, retrasar la aparición de enfermedad y disminuir su gravedad. Está por de-

mostrar el impacto de nuevos fármacos como el valganciclovir en la prevención de la infección citomegálica en el trasplante pulmonar, aunque su buena biodisponibilidad por vía oral representa a priori una importante ventaja sobre otros tratamientos. Otras estrategias que tratan de evitar la realización de profilaxis sistemática mediante la detección precoz de evidencias de replicación de virus y tratamiento en ese momento pueden ser adecuadas. La presencia generalizada en el ambiente de Aspergillus spp provoca la ocasional infección de los pacientes trasplantados pulmonares por este hongo. La anastomosis bronquial isquémica propicia un lugar adecuado para la proliferación del hongo. De hecho, este hongo puede producir infecciones localizadas en la zona de la anastomosis, puede ocasionar también traqueobronquitis difusa con o sin formación de pseudomembranas y úlceras y, finalmente, puede causar una infección parenquimatosa que se conoce como enfermedad pulmonar invasiva. También existe la posibilidad de que la infección venga del donante e incluso que ya estuviera en el receptor. En este sentido, recientemente en un estudio retrospectivo se observó la presencia de micetomas en el 3% de los pulmones explantados, especialmente en pacientes con sarcoidosis. Este hallazgo se asoció a una menor supervivencia en el postoperatorio17. La mortalidad de las formas de enfermedad fúngica invasora es superior al 80%. El tratamiento más clásico mediante anfotericina B o itraconazol presenta una tasa elevada de fracasos. Aunque la aparición de nuevos fármacos como voriconazol o caspofungina representa una vía de esperanza para estos pacientes, parece claro que la mortalidad de la enfermedad por este hogo continuará siendo alta. Por ello, el desarrollo de pautas de profilaxis seguras y eficaces es de capital importancia. En este terreno, el papel de la anfotericina B inhalada, que presenta una buena biodisponibilidad local pulmonar, puede ser muy útil para prevenir la aparición de estas enfermedades en los pacientes trasplantados pulmonares. 4.4. Rechazo

Más del 50% de los pacientes sometidos a trasplante pulmonar presentarán en el post511

Procedimientos y terapéuticas

operatorio inmediato algún episodio de rechazo agudo. De hecho, el pico de incidencia de esta complicación está en los primeros 100 días y va disminuyendo a lo largo del primer año. Se sabe que la ausencia de coincidencias en el sistema HLA representa un riesgo de rechazo agudo y probablemente crónico. Es conocido que en algo más de un tercio de los pacientes trasplantados asintomáticos a los que se efectúa una biopsia transbronquial se encuentran lesiones de rechazo leve a moderado que no sabemos con certeza si se han de tratar o no. Clínicamente el rechazo agudo se manifiesta con síntomas inespecíficos como tos, malestar general, dolores musculares, disnea y febrícula. Se puede observar también la presencia de un número aumentado de leucocitos y el descenso de la pO2. La radiografía de tórax puede ser normal o presentar infiltrados alveolo-intersticiales con o sin derrame pleural, especialmente en las primeras 4-6 semanas. Posteriormente la radiografía de tórax no suele mostrar alteraciones en la mayor parte de las ocasiones. El diagnóstico del rechazo agudo debe evitar hacerse sólo por la clínica, ya que es conocido que solamente en dos terceras partes de los pacientes en los que se sospecha se puede demostrar este diagnóstico. La obtención de parénquima pulmonar mediante biopsia transbronquial es obligado siempre que el paciente pueda soportar el procedimiento. Se considera necesario obtener un mínimo de 5 fragmentos de uno o mas lóbulos para que la biopsia tenga el máximo rendimiento. En esas condiciones la sensibilidad estimada de este procedimiento está alrededor del 75%. La observación de linfocitos infiltrando en diversa intensidad los vasos sanguíneos es el hallazgo característico. El tratamiento de estos episodios de rechazo se ha de realizar mediante dosis entre 10 y 15 mg/kg/día de metil-prednisolona durante tres días, con descenso posterior a la dosis previa de corticosteroides en una a dos semanas. Con este tratamiento, la respuesta suele ser espectacular en la mayoría de los pacientes, especialmente si el episodio ocurre en las primeras semanas. El rechazo crónico es, junto con las infecciones, el problema de más importancia en el postoperatorio del trasplante pulmonar. De hecho, pasado el primer año, representa la 512

principal causa de muerte. Histológicamente se manifiesta por la presencia de bronquiolitis obliterante constrictiva, mucho mas difícil de demostrar que el rechazo agudo en la biopsia transbronquial. Sin embargo, el reconocimiento sindrómico de este proceso no suele ser problemático y se puede llegar al diagnóstico tras la observación de obstrucción al flujo aéreo no explicable por otras causas. El factor de riesgo reconocido como más importante para el desarrollo de bronquiolitis obliterante son los episodios de rechazo agudo. Además, la neumonitis citomegálica, la bronquitis linfocitaria, la isquemia de la vía aérea y la ausencia de coincidencia del sistema HLA entre donante y receptor, se consideran factores de riesgo probados. Otras infecciones virales respiratorias comunes están bajo sospecha. La aparición de bronquiolitis obliterante es poco común en los primeros seis meses del postrasplante, pero posteriormente su prevalencia se va incrementando progresivamente y suele afectar entre el 60 y 70% de los pacientes que viven al cabo de 5 años. Clínicamente se manifiesta por ser un proceso asintomático en los primeros meses para aparecer en fases avanzadas disnea, tos y expectoración. Posteriormente, estos episodios de tos y expectoración se complican con la colonización por patógenos, especialmente por P. aeruginosa y por Aspergillus spp. La espirometría demuestra una obstrucción al flujo aéreo que es progresiva, la radiografía de tórax no suele demostrar alteraciones importantes en fases iniciales y la tomografía computarizada de tórax puede demostrar la presencia de atrapamiento aéreo, especialmente en espiración, y bronquiectasias en fases avanzadas. La historia natural es variable y en algunos pacientes puede permanecer el proceso estable durante años. Los pacientes que presentan este proceso más tardíamente presentan una evolución mejor que los que lo hacen precozmente. De los múltiples tratamientos utilizados una vez se ha puesto en marcha el proceso ninguno ha demostrado claramente que cambie el curso de la enfermedad de una forma sustancial. Sin embargo, la mayor parte de los clínicos intentamos «optimizar» el tratamiento inmunosupresor, lo cual suele signifi-

Trasplante pulmonar

car un incremento del mismo. Este tipo de estrategias se ha llevado a cabo con varios fármacos pero no existen estudios controlados que permitan asegurar alguna eficacia. El pronóstico desde el diagnóstico es malo con una mortalidad cercana a la mitad de los pacientes en dos años18. 4.5. Otras complicaciones a largo plazo

Otras complicaciones que se observan en el postoperatorio son derivadas, fundamentalmente, del tratamiento inmunosupresor crónico. Entre éstas se encuentran la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia, la disfunción renal y los tumores. Respecto a la hipertensión arterial, según los datos del Registro Internacional de Trasplante Pulmonar, sobre un total de 5.157 pacientes adultos y 313 niños con estos datos registrados tras un trasplante pulmonar, el 48% de los adultos y el 37% de los niños presentan hipertensión arterial al año del trasplante. Estas cifras llegan a los 5 años al 88% de los adultos y al 73% de los niños trasplantados11. La media de aparición está entre los 10 y 12 meses postrasplante y no existen estudios en el trasplante pulmonar que evalúen específicamente la trascendencia clínica de la hipertensión arterial postrasplante pulmonar. Datos recientes demuestran un riesgo de mortalidad aumentado el primer año que se correlaciona bien con las cifras de presión arterial11. La hiperlipidemia postrasplante pulmonar se puede observar a partir del segundo o tercer mes. La prevalencia de la hiperlipidemia postrasplante en el trasplante pulmonar no se conoce con exactitud, según los últimos datos del Registro de Trasplante Pulmonar de la ISHLT, la prevalencia de hiperlipidemia después del trasplante pulmonar se situaría en el 15% de los adultos durante el primer año y llega al 43% en los pacientes que viven 5 años11. Estas cifras son del 0,8% al año y 1,7% a los 5 años en el trasplante pediátrico19. El porcentaje de pacientes con hiperlipidemia en el postoperatorio de un órgano sólido distinto del pulmón oscila entre el 22 y el 54% y, en algunos casos, se han descrito prevalencias tan altas como el 63% en el trasplante renal y del 80% en el tras-

plante cardiaco. Por último, la hiperlipidemia no ha demostrado de forma convincente que acelere la pérdida del injerto, incremente el riesgo de eventos cardiovasculares o la mortalidad en los pacientes trasplantados20. La aparición de disfunción renal a largo plazo se da en un número considerable de pacientes y se ha de relacionar, fundamentalmente, con el tratamiento con inhibidores de la calcineurina. De hecho, según los datos del Registro Internacional de Trasplante Pulmonar11, uno de cada 4 pacientes presenta disfunción renal al año del trasplante pulmonar, y esta cifra se eleva al 38% de los pacientes a los 5 años del trasplante, llegando a la diálisis el 3,4% de ellos. Por último, la aparición de un mayor número de tumores a largo plazo como efecto indeseable del tratamiento inmunosupresor es una complicación bien conocida, especialmente los linfomas y los tumores cutáneos y la posibilidad de recidiva en el injerto de algunas de las enfermedades pulmonares que motivaron el trasplante. En conclusión, el trasplante pulmonar como técnica paliativa de muchas enfermedades respiratorias crónicas representa una oportunidad para estos pacientes no exenta de complicaciones. El próximo futuro nos va a traer, sin duda, mayores conocimientos que nos permitirán mejorar los resultados y minimizar las complicaciones. BIBLIOGRAFÍA 1. Bennett LE, Keck BM, Hertz MI, et al. Worldwide thoracic organ transplantation: a report from the UNOS/ISHLT international registry for thoracic organ transplantation. Clin Transpl 2001; 25-40. 2. Arcasoy SM, Christie JD, Pochettino A, et al. Characteristics and outcomes of patients with sarcoidosis listed for lung transplantation. Chest 2001; 120:873-880. 3. Shorr AF, Davies DB, Nathan SD. Outcomes for patients with sarcoidosis awaiting lung transplantation. Chest 2002; 122:233-238. 4. Patterson GA. Clinical-pathologic conference in general thoracic surgery: bilateral lung transplantation for sarcoidosis with aspergilloma. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124:171-175. 5. Boehler A, Speich R, Russi EW, et al. Lung transplantation for lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med 1996; 335:1275-1280. 513

Procedimientos y terapéuticas

6. Roman A, Aristizabal D, Pallisa E, et al. Linfangioleiomatosis: estudio de 15 pacientes. Med Clin (Barc) 2000; 115:98-102. 7. Gabbay E, Dark JH, Ashcroft T, et al. Recurrence of Langerhans’ cell granulomatosis following lung transplantation. Thorax 1998; 53: 326-327. 8. Habib SB, Congleton J, Carr D, et al. Recurrence of recipient Langerhans’ cell histiocytosis following bilateral lung transplantation. Thorax 1998; 53:323-325. 9. Avery RK. Immunizations in adult immunocompromised patients: which to use and which to avoid. Cleve Clin J Med 2001; 68:337-348. 10. Mazzone PJ, Mossad SB, Mawhorter SD, et al. The humoral immune response to influenza vaccination in lung transplant patients. Eur Respir J 2001; 18:971-976. 11. Trulock EP, Edwards LB, Taylor DO, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twentieth Official adult lung and heart-lung transplant report 2003. J Heart Lung Transplant 2003; 22:625-635. 12. Anyanwu AC, Rogers CA, Murday AJ. Intrathoracic organ transplantation in the United Kingdom 1995-99: results from the UK cardiothoracic transplant audit. Heart 2002; 87: 449-454. 13. Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, et al. Effect of diagnosis on survival benefit of lung transplantation for end-stage lung disease. Lancet 1998; 351:24-27.

514

14. Charman SC, Sharples LD, McNeil KD, et al. Assessment of survival benefit after lung transplantation by patient diagnosis. J Heart Lung Transplant 2002; 21:226-232. 15. Maurer JR, Frost AE, Estenne M, et al. International guidelines for the selection of lung transplant candidates. The International Society for Heart and Lung Transplantation, the American Thoracic Society, the American Society of Transplant Physicians, the European Respiratory Society. Transplantation 1998; 66:951-956. 16. Liou TG, Adler FR, Cahill BC, et al. Survival effect of lung transplantation among patients with cystic fibrosis. JAMA 2001; 286:2683-2689. 17. Hadjiliadis D, Sporn TA, Perfect JR, et al. Outcome of lung transplantation in patients with mycetomas. Chest 2002; 121:128-134. 18. Estenne M, Maurer JR, Boehler A, et al. Bronchiolitis obliterans syndrome 2001: an update of the diagnostic criteria. J Heart Lung Transplant 2002; 21:297-310. 19. Boucek MM, Edwards LB, Keck BM, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Sixth Official Pediatric Report-2003. J Heart Lung Transplant 2003; 22: 636-652. 20. Markell MS, Sumrani N, DiBenedetto A, et al. Effect of early hyperlipidemia on graft and patient survival in cyclosporine-treated renal transplant patients. Am J Kidney Dis 1993; 22:233-239.

Sección II 28.2

Trasplante pulmonar Técnica quirúrgica Andrés Varela de Ugarte

El trasplante pulmonar es en la actualidad una realidad terapéutica para enfermedades pulmonares irreversibles y terminales1. La mejor selección del donante y del receptor, los avances en la técnica quirúrgica y en las estrategias inmunosupresoras han mejorado extraordinariamente los resultados2. El rechazo crónico representa el mayor problema de supervivencia a medio-largo plazo, siendo uno de los grandes objetivos de investigación a nivel internacional. Entre los avances quirúrgicos se encuentran el implante pulmonar bilateral secuencial3, el acceso mediante toracotomías anteriores con o sin división transversa esternal4, la reducción de la incidencia de complicaciones bronquiales mediante la disminución de la longitud del bronquio donante5, y la mejoría de la estrategia de preservación de los injertos, con la introducción anterógrada y retrógrada de mejores soluciones de preservación6. El procedimiento quirúrgico del trasplante pulmonar se inicia en el donante mediante la extracción de los injertos pulmonares, su preservación y transporte, así como la preparación de los mismos o «cirugía de banco» para su posterior implante. En el receptor se realizan la o las neumonectomías seguidas del implante unilateral o bilateral secuencial de los injertos.

1. DONANTE

La mayoría de los donantes pulmonares son como resultado de la muerte cerebral, traumática o secundaria a hemorragia cerebral. Sólo un 10-20% de los donantes multiorgánicos son donantes pulmonares válidos, pues el resto pueden presentar edema pulmonar de origen neurogénico, contusión, infección o aspiración. 1.1. Selección del donante

Los criterios que debe cumplir un donante son los siguientes: – Edad menor de 55 años. – Radiografía de tórax normal; se aceptan lesiones en el pulmón contralateral. – PaO2 superior a 300 mmHg con FiO2 = 1, PEEP + 5 cmH2O durante 5 minutos. – Fibrobroncoscopia sin evidencia de secreciones purulentas o aspiración. – No traumatismo torácico o contusión pulmonar, ni cirugía torácica previa en el pulmón a extraer. – No historia previa de malignidad (excepto tumores cerebrales no metastatizantes) ni enfermedades sistémicas. 515

Procedimientos y terapéuticas

– ABO isogrupo o compatible. – Serología de hepatitis B, C y VIH negativos. 1.2. Selección del receptor según donante

La adaptación del pulmón donante para un receptor en particular va a depender fundamentalmente de la enfermedad pulmonar de base del receptor. En general, nos fijamos en dos parámetros: la diferencia de altura entre donante y receptor, que no debe exceder en ± 25 cm, y en el cálculo de la capacidad pulmonar total predicha, aceptando injertos hasta un 15-20% mayores en caso de pacientes con enfisema, y parecidos para fibrosis pulmonar o trasplantes bilaterales.

1.3.3. Insuflación

El estado de la insuflación pulmonar durante la introducción de la solución de preservación pulmonar a través de la arteria pulmonar y durante el almacenaje de los pulmones debe ser moderado y consistente con el volumen corriente que le corresponda después de asegurarnos que no existan atelectasias10. 1.3.4. Temperatura

Numerosas investigaciones han demostrado que moderados grados de hipotermia (10 ºC) son superiores a los más intensos (4 ºC), y por tanto, la tendencia es a extraer las bolsas de solución de preservación de la nevera con antelación a la perfusión11. 1.3.5. Vía de administración de la solución de perfusión

1.3. Preservación pulmonar

Es uno de los aspectos del trasplante pulmonar que más estudios ha conllevado. La preservación pulmonar minimiza el efecto de la isquemia para mantener la integridad funcional y bioquímica del pulmón. La lesión pulmonar por isquemia-reperfusión es el resultado de una pobre preservación y de la interacción de potentes mediadores proinflamatorios7. 1.3.1. Soluciones de preservación

La solución de preservación más utilizada en nuestro país es extracelular, con bajo contenido en potasio y dextrano (Perfadex®). En general, previene la vasoconstricción, reduce la agregación eritrocitaria y plaquetaria y mantiene el metabolismo celular en hipotermia. En nuestro grupo hemos pasado del 37% de síndrome de isquemia-reperfusión con la solución de Euro-Collins modificada a un 19% con Perfadex® en la actualidad8. 1.3.2. Fármacos

Son muchos los aditivos que se han estudiado experimentalmente9, pero la mayoría de los grupos utiliza un bolo de metilprednisolona de 500 mg, aproximadamente media hora antes del clampaje de la aorta y la prostaglandina E1 (PGE1) 500 mg directamente en la arteria pulmonar justo antes de iniciar la preservación pulmonar. 516

La mayoría de los grupos utiliza la vía bifásica, es decir la administración de la solución de perfusión a través de la arteria pulmonar (vía anterógrada) seguida después de la cardiectomía, de la vía retrógrada a través de los cuatro orificios venosos de la aurícula izquierda, preservando por tanto también la circulación bronquial, además de lavar restos de fibrina y coágulos del lecho vascular12,13. 1.4. Técnica de extracción

El equipo de extracción examina la radiografía de tórax y realiza la fibrobroncoscopia, pero la validez del órgano se decide después de la visualización (y palpación) de los pulmones tras la realización de esternotomía media. Normalmente la extracción se realiza en conjunto con el equipo cardiaco, siguiendo estos pasos: apertura del pericardio dirigido hacia la arteria pulmonar para inspeccionar el corazón, así como apertura de ambas pleuras para la inspección pulmonar. Se disecan ambas venas cavas y se puede aislar la tráquea entre la vena cava superior y la aorta. Se diseca el tabique interatrial para facilitar el suficiente cuff auricular en el injerto derecho. Después de la heparinización (3 mg/kg), se coloca la cánula de cardioplejía en la aorta ascendente y la cánula de arteria pulmonar cerca de su bifurcación. A continuación se inyecta el bolo de prostaglandina directamente en la arteria pul-

Trasplante pulmonar

monar, produciéndose el descenso de la tensión arterial. Se ligan ambas cavas y se clampa la aorta, iniciándose la cardioplejía, seccionando la vena cava inferior, así como la orejuela izquierda. Una vez que el corazón está parado, se inicia la perfusión pulmonar (60 ml/kg). La viabilidad de los injertos cardiaco y pulmonar depende de la colaboración de ambos equipos. La aurícula izquierda se debe dividir entre el seno coronario y la vena pulmonar inferior izquierda para obtener suficiente pared muscular auricular alrededor de las venas pulmonares en cada injerto. Se completa la cardiectomía. La extracción de los pulmones se realiza disecando las estructuras mediastínicas superiores y de la tráquea por encima de su bifurcación. Sirviendo como guía el esófago, se disecan los ligamentos pulmonares inferiores y la pleura mediastínica hasta llegar a la tráquea. Se vuelven a insuflar ambos pulmones para eliminar las atelectasias y con una moderada insuflación se secciona la tráquea con una TLH 30, comprobando que el tubo de intubación esté suficientemente retirado. Preferimos separar los injertos en el hospital donante mediante la división del bronquio principal izquierdo en su origen, división del pericardio posterior, la pared posterior de la aurícula izquierda y ambas arterias pulmonares. Cada injerto pulmonar es introducido en tres bolsas para su transporte, la primera de ellas con solución de preservación. 1.5. Preparación del injerto

Se efectuará en el quirófano del receptor. Se retiran las grapas que mantienen cerrado el bronquio donante y se toma muestra de la vía aérea para microbiología. Se secciona de nuevo el bronquio hasta dejarlo en una longitud que diste uno o dos cartílagos de la bifurcación lobar. Se introduce el injerto en una calza quirúrgica estéril y ésta en otra donde existe hielo peeling. En esta situación se introducirá en la cavidad pleural para su implante. 1.6. Donantes en parada cardiaca

Los donantes pulmonares en parada cardiaca representan una nueva fuente de donantes.

Son donantes extrahospitalarios que, en nuestro caso, se obtienen mediante la coordinación de las unidades de soporte vital avanzado y de los Hospitales Universitarios Clínico San Carlos y Puerta de Hierro. En la actualidad, las condiciones que deben reunir estos donantes son: – Edad inferior a 55 años. – Que sea conocida la hora de la parada cardiaca y que no pasen más de 15 minutos del inicio de las medidas de reanimación. El tiempo de asistencia incluyendo el traslado al Servicio de Urgencias del hospital no debe superar los 90 minutos. Las medidas de preservación incluyen la canulación femoral, catéter de Fogarty en arteria femoral contralateral, con el balón hinchado a nivel diafragmático para mejor perfusión de los órganos abdominales, y establecimiento de bypass seguido de la introducción de un tubo de tórax de drenaje en cada hemitórax para el enfriamiento tópico de ambos pulmones con solución fría de Perfadex®. – Durante este tiempo se habrá localizado a los familiares y se obtendrá el permiso judicial para la extracción de órganos. – La validación de los pulmones se realiza con radiografía de tórax, broncoscopia, y funcionalmente mediante la introducción de sangre venosa del donante que se extrae en el momento de la canulación, introduciéndola al mismo tiempo que la solución de preservación a través de la arteria pulmonar y realizando unos gases por el efluente que se obtiene a través de la orejuela izquierda. – La extracción y preservación de los pulmones se realiza de forma similar a los donantes en muerte cerebral12. 2. RECEPTOR 2.1. Anestesia

Se requiere una gran colaboración entre el equipo de anestesia y el quirúrgico. El paciente precisa una monitorización hemodinámica completa que incluye vía venosa central, catéter arterial pulmonar Swan-Ganz y en arteria radial. Para trasplantar el pulmón derecho o izquierdo, o ambos, se utiliza un tubo 517

Procedimientos y terapéuticas

de doble luz izquierdo. La necesidad de realizar bypass parcial se suele decidir intraoperatoriamente bloqueando un pulmón y clampando la arteria pulmonar homolateral. Si la saturación arterial de O2 es igual o menor de 90%, con FiO2 = 1, o el índice cardiaco es igual o menor de 2 l/min/m2 con nitroglicerina y/o dopamina, o la presión arterial sistémica es igual o menor de 90 mmHg asociada a una saturación venosa mixta igual o menor de 65% el paciente entra en bypass. La experiencia ha demostrado la mayor necesidad de realizar bypass parcial en los pacientes portadores de hipertensión pulmonar, seguido de los pacientes con patología restrictiva, siendo excepcional su uso en los pacientes con enfermedad obstructiva13. En los casos de fibrosis quística o bronquiectasias bilaterales es conveniente intubar primero con el mayor tubo de una luz para realizar una fibrobroncoscopia y aspirar el mayor número de secreciones. 2.2. Implante pulmonar 2.2.1. Incisiones

En la actualidad el trasplante unilateral o bilateral secuencial se realiza mediante una toracotomía anterolateral por el 4.º espacio intercostal en el hemitórax cuyo pulmón tenga me-

nor perfusión en la gammagrafía. En caso de trasplante bilateral, se decidirá la apertura transversa del esternón, dependiendo de las adherencias pleurales y de la necesidad de entrar en bypass. La tendencia, siempre que se pueda, es realizar trasplante bilateral mediante dos toracotomías anterolaterales (Fig. 1). Los pasos a realizar son los siguientes: liberación pulmonar de adherencias y ligamentos pulmonares inferiores; disección del hilio y clampaje de arteria pulmonar para evaluar el adecuado manejo hemodinámico y gasométrico durante el implante pulmonar; neumonectomía extrapericárdica lo más distal posible incluyendo en el pedículo arterial la primera rama segmentaria. En el lado izquierdo, la disección de la arteria pulmonar llevará implícita la sección del ligamento arterioso. Sección del bronquio con TA 30 a nivel de la carina de división de bronquios lobares, evitando la disección de los tejidos peribronquiales. Apertura amplia del pericardio alrededor de las venas pulmonares. Colocación del pulmón a implantar en la cavidad pleural posterior cubierto con bolsas plásticas y hielo peeling, para evitar en lo posible la parálisis frénica a frigore. El implante del injerto pulmonar se realiza mediante tres anastomosis: bronquial, arteria pulmonar y auricular, que incluye las venas pulmonares (Fig. 2).

Figura 1. Toracotomías anteriores para la realización del trasplante bilateral secuencial. 518

Trasplante pulmonar

Figura 2. Implante pulmonar derecho mediante la anastomosis bronquial, arteria pulmonar y auricular (falta comunicar las venas pulmonares del receptor, para crear el cuff auricular).

2.2.2. Anastomosis bronquial

2.2.4. Anastomosis de las venas pulmonares

Se inicia la anastomosis con dos suturas de PDS 4-0 en la unión membrano-cartilaginosa, efectuando una sutura continua de la parte membranosa. A continuación sutura con puntos sueltos de la porción cartilaginosa términoterminalmente. En caso de gran discrepancia, mayor del 50 % entre el diámetro del donante y el del receptor, se realiza telescopaje de un cartílago. Se especula que el bajo índice de complicaciones bronquiales en la actualidad es debido a que el riesgo de isquemia de la anastomosis es menor cuando el bronquio donante es seccionado cerca de su bifurcación lobar, la anastomosis se realiza término-terminal y se utilizan corticoides perioperatoriamente14.

Colocación del clamp en la aurícula izquierda lo más proximalmente posible en situación caudo-craneal. Apertura de muñones y venas pulmonares e interconexión entre ellas. Anastomosis término-terminal con Prolene 4-0 dejando sin anudar la sutura de la cara anterior. La presencia de edema pulmonar persistente en el postoperatorio inmediato debe obligar a realizar un eco transesofágico para valorar el flujo y la existencia de un gradiente a través de la anastomosis16. En nuestra casuística hemos realizado una reconstrucción intraoperatoria de la cara anterior del casquete auricular derecho con pericardio en 5 pacientes, para optimizar la anastomosis. En otro caso, el injerto derecho no tenía casquete auricular con las dos venas pulmonares independientes, teniendo que realizar una reconstrucción con unión de ambas venas y pericardio para la realización de una correcta anastomosis; en ninguno de los casos se produjo estenosis de las anastomosis17. Las complicaciones de las anastomosis vasculares deben evitarse maximizando las anastomosis y minimizando la longitud de los injertos. En el postoperatorio inmediato se sospechará estenosis en la anastomosis de las

2.2.3. Anastomosis de la arteria pulmonar

El clampaje de la arteria se realiza lo más proximal posible con el clamp en situación cráneo-caudal para no entorpecer la anastomosis auricular, enfrentando las ramas segmentarias con el fin de evitar torsiones, con sutura continua de Prolene 5-0. Aunque las complicaciones son escasas, en todo paciente con hipertensión pulmonar persistente después del trasplante pulmonar e hipoxemia se debe sospechar estenosis de la arteria pulmonar15.

519

Procedimientos y terapéuticas

arterias pulmonares cuando se produzca hipertensión pulmonar persistente e hipoxemia y estenosis en la anastomosis de las venas pulmonares cuando exista edema de reperfusión persistente. 2.2.5. Reperfusión pulmonar

Administración de un bolo de 500 mg de metilprednisolona justo antes de la reperfusión, que se realiza desclampando lentamente la arteria pulmonar y comprobando aflujo de solución de preservación remanente y sangre a través de la aurícula izquierda, anudando la cara anterior de la misma en ese momento. Se realiza la misma operación en sentido inverso desclampando la aurícula y comprobando aflujo por la anastomosis arterial. Se anuda la cara anterior de la anastomosis arterial y se desclampa de nuevo y muy lentamente (5 a 10 minutos) la arteria pulmonar (reperfusión controlada). Después de realizar una rigurosa hemostasia y comprobar la aerostasia, se colocan dos drenajes en cada hemitórax y se cierra por planos, con especial atención al esternón, utilizando al menos 3 puntos de acero, el central en «X» para evitar en lo posible su desplazamiento o dehiscencia. Se debe recordar que este complejo proceso de trasplante pulmonar es posible por el esfuerzo de un número muy importante de profesionales así como por el trabajo ejemplar de la Organización Nacional de Trasplantes (ONT). BIBLIOGRAFÍA 1. Cooper JO, Pearson FG, Patterson GA, et al. Technique of successful lung transplantation in humans. J Thorac Cardiovasc Surg 1987; 93: 173-181. 2. Hertz M, Taylor D, Trulock EP, et al. The Registry of International Society for Heart and Lung Tranplantation: nineteerth official report 2002. J Heart Lung Transplant 2002; 21:950-970. 3. Kaiser LP, Pasque MK, Trulock EP, et al. Bilateral sequential lung transplantation: The procedure of choice for double-lung replacement. Ann Thorac Surg 1991; 52:438-446.

520

4. Meyers BF, Sundaresan RS, Cooper JD, et al. Bilateral sequential lung transplant without sternal division eliminates post-transplant sternal complications. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117:358-364. 5. Schafers HJ, Haverich A, Wagner OF, et al. Decreased incidence of bronchial complications following lung transplantation. Eur J Cardiothorac Surg 1992; 6:174-179. 6. Varela A, Córdoba M, Serrano-Fiz S, et al. Early lung allograft function after retrograde flush perfusion for preservation. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114:1119-1120. 7. Padilla AM, Padilla JD. Estado actual de la preservación pulmonar. Arch Bronconeumol 2004; 40:86-93. 8. De Perrot M, Keshavjee S. Lung preservation. Curr Opin Organ Transplant 2001; 6:223-230. 9. Salvatierra A, Guerrero R, Rodríguez Nl, et al. Antithrombin III prevents early pulmonary dysfunction afler lung transplantation in the dog. Circulation 2001; 104:2975-2980. 10. Haniuda M, Hasegawa S, Shiraisi T, et al. Effects on inflation volume during lung preservation on pulmonary capillary permeability. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 112:85-93. 11. Date H, Lima O, Matsumura A, et al. ln a canine model, lung preservation at 10ºC is superior to that at 4ºC. J Thorac Cardiovasc Surg 1992; 103:773-780. 12. Núñez JR, Varela A, del Río F, et al. Bipulmonary transplants with lungs obtained from two non-heart beating donors who died out of hospital. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 127:297299. 13. Triantafillou A, Pasque MK, Huddleston CB. Frequency and indications for cardiopulmonary bypass during lung transplantation in adults. Ann Thorac Surg 1994; 57:1248. 14. Shennib H, Massard O. Airway complications in lung transplantation. Ann Thorac Surg 1994: 57:506-511. 15. Despotis GJ, Keranikolas M, Triantafillou AN, et al. Pressure gradient across the pulmonary artery anastomosis during lung transplantation. Ann Thorac Surg 1995; 60:630-634. 16. Michel-Cherqui M, Brusset A, Liu N, et al. lntraoperative transesophageal echocardiographic assessment of vascular anastomosis in lung transplantation. Chest 1997; 111:11291135. 17. Griffith BP, Maggee MJ, González IF, et al. Anastomotic pitfalls in lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 1994: 107:743-753.

Sección III

Principales síntomas y síndromes 29. Disnea 30. Dolor torácico 31. Hemoptisis 32. Tos y expectoración 33. Insuficiencia respiratoria aguda 34. Insuficiencia respiratoria crónica 35. Síndromes de hiperventilación y de hipoventilación 36. Síndrome de apneas durante el sueño

Sección III 29

Disnea Juan Bautista Gáldiz Iturri

1. DEFINICIÓN

La disnea es uno de los síntomas más frecuentes por los que los pacientes con enfermedades respiratorias crónicas acuden al médico. Será por tanto un objetivo primordial del médico identificar y corregir los posibles mecanismos favorecedores de dicha disnea. La disnea es un síntoma complejo, sujeto a diferentes mecanismos y de difícil evaluación, sin que exista acuerdo unánime sobre sus mecanismos y valoración. Esta complejidad hace que su definición también sea compleja. A la hora de definir el concepto de disnea se deben valorar no sólo los mecanismos fisiológicos sino también factores psicológicos, educacionales, sociales y culturales. Comúnmente la disnea se define como la sensación referida a una respiración no confortable. Esta sensación se expresa en términos como «falta de aire», «respiración dificultosa», «respiración trabajosa» (breathlessness, shortness of breath, en inglés). La definición clásica de Comroe1 no es sencilla; la describe como «la respiración que no es taquipnea, hipernea y tampoco hiperventilación, pero que es dificultosa, laboriosa y no confortable; es un tipo de respiración no placentera. Es una sensación subjetiva y, a semejanza de lo que sucede con el dolor, incluye

tanto la sensación como la percepción del paciente y su respuesta ante dicha sensación». Podríamos concretar la definición de la disnea definiéndola como la sensación de molestia en el acto de la respiración, tratándose de uno de los síntomas que resultan más agobiantes para el ser humano. 2. REFERENCIAS HISTÓRICAS

Los autores que a finales del XIX y comienzos del siglo XX estudiaron los mecanismos de la respiración se centraron sobre todo en la importancia de los centros bulbares respiratorios (Le Gallois, 1812). Posteriormente se implicaron otros factores como la homeostasis cobrando importancia los quimioreceptores (Bernard, 1927). En años posteriores se dio importancia a mecanismos fisiológicos como la estimulación de los aferentes pulmonares y los receptores de estiramiento. En la década de 1960 los estudios se centraron en valorar la importancia de las relaciones longitud-tensión muscular inapropiadas, con el consiguiente aumento de la impedancia mecánica2, hecho que provocaba un aumento de dicha tensión, con repercusiones en la relación existente entre el acortamiento muscular 523

Principales síntomas y síndromes

y el volumen desplazado. En los últimos años se han involucrado otros receptores como son los situados en vías aéreas altas, a nivel del intersticio pulmonar y en la pared torácica. Con todo ello se acepta hoy en día que la disnea estaría producida por una disociación entre los elementos motores y la información sensorial, produciéndose una sensación de malestar dependiente de la estimulación excesiva del impulso neuroquímico3 (Fig. 1). 3. MECANISMOS REGULADORES DE LA DISNEA

La información procedente del sistema respiratorio y transmitida a centros superiores es multifactorial; así, por ejemplo, el desplazamiento torácico durante el acto de la respiración hace que esta señal se transmita a los centros nerviosos cerebrales y que este hecho tenga repercusión en el patrón respiratorio. De manera predominante los mecanismos implicados en la regulación automática de la respiración son los que van a aportar mayor información para la explicación de las causas favorecedoras de la disnea. La información recibida en los centros respiratorios tanto a través de receptores centrales, medulares como de los receptores periféricos, como son los si-

tuados en los cuerpos carotídeos, muy sensibles a cambios en la PaO2 y la PaCO2, enviarán señales a los centros respiratorios para un ajuste correcto de la respiración. El hecho de respirar implica el vencer diferentes fuerzas tanto elásticas como resistivas, lo que implica el tener que vencer una carga. El nivel y duración de la carga implicará una sensación de fuerza en el acto de respirar que se transmitirá a los centros nerviosos. La sensación de fuerza al respirar es la suma de diferentes sensaciones, así la sensación de tensión y el sentido de esfuerzo que es de origen central, son independientes, lo que justifica que un músculo débil necesite una mayor actividad central para conseguir una tensión determinada y que la sensación de dicho esfuerzo se encuentre aumentada. Esta sensación de disnea que se asocia a un mayor esfuerzo está muy relacionada con el nivel de ventilación, por lo que la sensación de disnea aumenta en relación con el nivel de ventilación, hecho que sucede en situaciones como el ejercicio o tras la imposición de cargas inspiratorias. En la explicación de los mecanismos que intervienen en la disnea los receptores vagales desempeñan un papel importante aunque los mecanismos de su actuación no están totalmente aclarados. La importancia de estos receptores se demostró en trabajos realizados ya

CENTROS NERVIOSOS SUPERIORES

CENTROS RESPIRATORIOS

Receptores musculares

Receptores: – Estiramiento – Irritantes – Fibras-C

Músculos-pared torácica Quimiorreceptores ParénquimaVías aéreas

Ventilación

Figura 1. Esquema de los mecanismos implicados en la disnea. 524

Disnea

hace algunos años4,5, en los que el bloqueo por anestesia de los receptores de las vías aéreas no evitaba la percepción de la disnea respirando contra cargas inspiratorias. Asimismo, la inhalación de aerosoles de bupivacaína durante el ejercicio hacía que la respiración fuera más profunda y lenta con descenso de la disnea. Estos trabajos, junto con otro6 donde la percepción del volumen inspirado aún a pesar de lesión cervical alta, en que los aferentes se encuentran abolidos, justifican la importancia del circuito vagal en la génesis de la disnea. En relación con los receptores que intervienen en la aparición de disnea podemos diferenciar los siguientes: 3.1. Receptores químicos

La influencia de los receptores sensibles a estímulos químicos ya fue estudiada a principios del siglo pasado; Heyman (1927) y Comroe (1939) demostraron la existencia de dichos receptores a nivel de los cuerpos carotídeos. La influencia de los cambios químicos y la estimulación de los receptores químicos tanto centrales (bulbo), como periféricos (cuerpos carotídeos y aórticos) es bien conocida, asumiéndose una transmisión de estos receptores a los centros respiratorios para conseguir una correcta homeostasis a nivel sanguíneo y del equilibrio ácido-base7. Estos estímulos químicos son los responsables de que el impulso central aumente tanto en situaciones de hipoxia como de hipercapnia. Existen evidencias respecto a la proyección directa de los aferentes de los quimiorreceptores directamente en el córtex cerebral, lo que contribuye a la sensación de disconfort ante situaciones de alteraciones en dicho equilibrio ácido-base. Se ha visto que para un mismo nivel de ventilación la respiración con niveles diferentes de CO2 produce diferencias en la intensidad de la disnea, lo que implicaría una relación directa entre la disnea y los aferentes procedentes de los quimiorreceptores8. Asimismo, durante el ejercicio la sensación de disnea es mayor para un mismo nivel de ventilación si se respira con mezclas inspiratorias hipóxicas. Respecto del estímulo hipóxico, clásicamente se consideraba que no tenía per se un efecto directo sobre la disnea –proyección directa– pero traba-

jos recientes confirman que cuando se comparan ambos estímulos, hipoxia e hipercapnia, para un mismo impulso central ambos producen igual nivel de disnea9. 3.2. Receptores mecánicos

Los mecanorreceptores se pueden dividir en tres grandes grupos, aquellos que se encuentran en las vías aéreas altas cuya implicación en la génesis de la disnea es dudosa, los observados a nivel pulmonar y los que se encuentran a nivel de la pared torácica. Dentro del grupo más importante, que serían aquellos receptores situados a nivel pulmonar, se pueden dividir asimismo en tres grandes grupos: los receptores sensibles a los cambios de longitud (slowly adapter receptor), los receptores que funcionan con una rápida adaptación y las fibras C. Estos diferentes receptores sirven para poder modificar y adaptar la respiración a cambios producidos por diferentes parámetros como son el flujo, la presión y el volumen pulmonar. Así, los receptores de longitud o de contracción se activan por un aumento del volumen pulmonar y se cree que son los responsables de reflejos como el de Hering-Breuer, que determina el final de la inspiración. Los de irritación lentos están en el epitelio de la vía aérea y tendrían, a diferencia de los anteriores, un efecto estimulador achacándose a estos receptores una acción muy importante en las crisis asmáticas. Las fibras C son terminaciones nerviosas sin mielina y se encuentran en los bronquiolos terminales junto a los alveolos, estimulándose tanto por estímulos químicos como mecánicos. Los mecanorreceptores actúan en diferentes situaciones clínicas de manera combinada (Tabla I). Así, se cree que en situaciones como en el asma, aunque existe una obstrucción que aumenta la resistencia de las vías aéreas, la génesis de la disnea sería más por estimulación de los receptores pulmonares rápidos. A igual grado de obstrucción, este hecho justificaría que la broncoconstricción que se produce durante una crisis asmática ocasione una mayor disnea que la inducida por cargas inspiratorias10,11. Se puede afirmar que en las enfermedades pulmonares los mecanismos involucrados pue525

Principales síntomas y síndromes

TABLA I Causas más frecuentes de disnea

Agudas Ansiedad Broncoespasmo Edema pulmonar Traumatismo Tromboembolismo Crónicas Ansiedad Anemia Afectación respiratoria: En vías aéreas: asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica En parénquima: neumonía Vascular: tromboembolismo pulmonar En pleura: derrame pleural En pared torácica o músculos: miopatías Afectación cardiológica: Hipertensión arterial pulmonar Shunt

den ser varios, así el broncoespasmo dependería en mayor grado, como se ha comentado anteriormente, de los receptores irritantes pulmonares y la hipoxia activaría más los receptores periféricos. Situaciones clínicas como el enfisema, en las que existe una pérdida de elasticidad pulmonar y disminución del calibre de las vías aéreas pequeñas durante la espiración, harían que existiera una compresión de los receptores de las vías pequeñas y un aumento de la disnea. Esta compresión dinámica de las vías pequeñas en estos pacientes se podrá paliar, al menos teóricamente, con mecanismos que alivien esta situación como son la respiración de labios fruncidos o la instauración de CPAP. 3.2.1. Efecto sobre el patrón ventilatorio

En relación con la importancia de los mecanorreceptores en la génesis de la disnea se asume una relación directa entre nivel de ventilación y estímulo producido. En esta relación juegan un papel fundamental los receptores situados tanto en los husos musculares como en los tendones, produciendo estímulos que se proyectarán en los centros nerviosos. Todos es526

tos factores influyen en un hecho fundamental como es el patrón respiratorio adoptado ante un aumento de carga. Tanto los músculos intercostales como el diafragma están inervados por órganos tendinosos, estando colocados los receptores sensoriales en serie con las fibras musculares y siendo muy sensibles a señales de cambio de tensión. Estas sensaciones musculares procedentes del diafragma podrán abolirse bien por bloqueo del nervio frénico o bien por parálisis diafragmática o con curare, que bloquea la contracción muscular. Estos conceptos fisiológicos justifican la adopción de estrategias ventilatorias habituales en la práctica clínica. Así, durante la respiración contra cargas inspiratorias12 se tiende a aumentar la duración de la inspiración para que a un mismo nivel inspirado, el flujo mesoespiratorio VT/TI (volumen circulante/tiempo inspiratorio) sea menor, con una menor tensión de los músculos respiratorios. En general, los pacientes tienden a reducir el volumen circulante, hecho que sucede en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, con el consiguiente descenso en el esfuerzo respiratorio; los mecanismos por los cuales estos hechos se producen no están perfectamente aclarados, aunque existen datos de una menor actividad eferente del centro respiratorio con el objetivo de disminuir la sensación de disnea, al tiempo de un efecto protector al adoptar esta estrategia de los músculos inspiratorios13. De una manera experimental se conoce que la imposición de cargas inspiratorias produce cambios en el patrón incluso si no existe fatiga muscular expresada por un índice tiempo tensión (ITT = PdI/PdImax · TI/Ttot) inferior a 0,15, que se considera el umbral de fatiga. Esta imposición de cargas inspiratorias produce un rápido descenso del volumen circulante con un aumento de la función respiratoria, ventilación, necesaria para mantener unos niveles apropiados de CO2. Este comportamiento es habitual en la práctica clínica y así los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica respiran un 20% más rápido que los sujetos normales y con un volumen circulante aumentado, cosa que no sucede en aquellos pacientes que presentan hipercapnia. Si a estos pacientes se les pide cambiar su patrón a un ritmo más lento y profundo desarrollan una disnea inci-

Disnea

piente, hecho que produce una situación de malestar14. La sensación de disnea en estos pacientes se relaciona habitualmente con la fuerza de contracción expresada por una mayor presión en cada ciclo respiratorio de la presión máxima de los músculos, es decir, una menor reserva energética de dichos músculos, relación PdI/PdImax. La sensación disneica en los procesos obstructivos está asimismo relacionada con el reclutamiento de otros músculos accesorios, hecho observable en la práctica clínica y que implica claudicación de los músculos inspiratorios habituales (Tabla II). Sin embargo, el cambio del patrón respiratorio con reducción del volumen circulante, es un proceso que no sólo depende de una superimposición de los músculos, sino que existen otros mecanismos favorecedores de esta estrategia. Así, en estudios con animales a los que se les había practicado una vagotomía cervical bilateral, se observaba que ante el mismo estímulo los animales adoptaban una estrategia diferente aumentando el volumen corriente. Lo mismo sucedía en otro trabajo también utilizando animales, a los que se les había administrado opioides, y se observaba que los animales eran capaces de aumentar el volumen circulante sin desarrollar disnea15. Existen trabajos que orientan a que el descenso del flujo mesoinspiratorio durante la respiración con cargas inspiratorias está relacionado con el nivel de endorfinas16 en el líquido cefalorraquídeo y que la administración de naloxona produce un significativo aumento del volumen circulante. Estos hechos se han demostrado en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica en los que la administración de naloxona impedía la ausencia de respuesta ante la respiración con cargas inspiratorias. La secreción de sustancias opioides puede tener una acción directa a nivel muscular reduciendo el consumo de oxígeno y mejorando la eficacia metabólica. Este efecto puede ser también de origen central, modificando las señales neuronales que producen disnea, hecho que vendría avalado por trabajos que han observado un descenso de la sensación disneica para un mismo nivel de ventilación tras administrar codeína y una mayor tolerancia al ejercicio tras administración de morfina.

TABLA II Factores que afectan al índice tiempo/tensión, favoreciendo o retardando la aparición de disnea

Favorecedores Aumento de la presión muscular en cada ciclo: Aumento del volumen corriente Aumento de la resistencia Disminución de la distensibilidad Disminución de la presión inspiratoria máxima: Debilidad muscular Hiperinsuflación pulmonar Retardadores Disminución de la presión muscular en cada ciclo: Descenso del volumen corriente Aumento de la presión inspiratoria máxima: Aumento de la fuerza muscular

4. CAUSAS CLÍNICAS DE LA DISNEA

Las causas de disnea son innumerables, pudiendo darse situaciones tanto agudas como crónicas (Tabla III). Intentando clasificar las causas de origen respiratorio en función de su alteración fisiopatológica podríamos englobarlas en los siguientes grupos: 1. Causas secundarias a un aumento de las demandas ventilatorias, bien por aumento de carga, como sucede en las enfermedades obstructivas, o por aumento del estímulo central, como en las enfermedades intersticiales. 2. Aumento de la impedancia ventilatoria, por ejemplo situaciones de hiperinsuflación. 3. Descenso de la fuerza muscular, enfermedades neuromusculares. 4. Alteraciones de origen central. 5. EVALUACIÓN CLÍNICA DE PACIENTES CON DISNEA

La disnea es uno de los síntomas más frecuentes referidos por los pacientes con patología cardiorrespiratoria. La evaluación clí527

Principales síntomas y síndromes

TABLA III Receptores implicados en la disnea de diferentes situaciones clínicas

Asma Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Embolismo pulmonar Insuficiencia cardiaca

nica comprenderá la realización de una rutina diagnóstica que puede ser muy amplia, ya que la disnea se asocia como se ha comentado en el apartado anterior con multitud de patologías. Esta rutina abarcará pruebas sencillas, como la historia clínica o la exploración física y pruebas más complejas, como son las pruebas de esfuerzo. Estas pruebas de esfuerzo serán de práctica obligada en aquellos pacientes que presenten disnea de origen no conocido en relación con el esfuerzo, ya que dentro de las causas que pueden cursar con esta presentación un porcentaje importante son de origen cardiopulmonar. De Paso17, estudiando una población de 76 pacientes con disnea de origen no justificada, encontró como causas más comunes, 12 pacientes con posible asma, 5 pacientes con afectación intersticial, 4 pacientes con alteraciones vasculares pulmonares, 10 pacientes con patología cardiaca, 14 pacientes con síndrome de hiperventilación (tratándose de pacientes jóvenes con pruebas de función normal y relación de la disnea con el esfuerzo) y 14 pacientes en los que tras la realización de las pruebas de esfuerzo la disena se consideró idiopática. 6. MÉTODOS DE EVALUACIÓN

En la valoración de la disnea se emplean diferentes métodos que dependerán de la complejidad de las preguntas formuladas y de la situación clínica en la que se plantea. Será diferente la cuantificación del grado de disnea 528

Receptores irritantes Aumento de la sensación de esfuerzo Quimiorreceptores Aumento de la sensación de esfuerzo Receptores irritantes Vías aéreas pequeñas Receptores vasculares Receptores vasculares Receptores J Quimiorreceptores

durante las actividades diarias del paciente a la de la disnea observada durante un test de ejercicio. Los métodos para evaluar la disnea se pueden dividir en dos grandes grupos: indirectos y directos. Entre los métodos indirectos se podrá incluir el interrogatorio clínico, que presentará un amplio margen de respuestas. Así, ante una pregunta de «cómo es su disnea» la respuesta se influirá por factores como el estado físico previo, ritmo del ejercicio, etc., por lo que la información obtenida es difícil de estandarizar. En la década de 1960 se desarrollaron cuestionarios para clasificar a los pacientes según los síntomas que referían en relación con el ejercicio o actividades diarias. Hay que señalar que durante el ejercicio se pueden alcanzar niveles de ventilación de hasta 20 veces el nivel de reposo: ello significa que es por definición un estímulo ventilatorio por excelencia, implicando a diferentes procesos mecánicos, de homeostasis o neurofisiológicos. La escala inicial Medical Research Council (MCR), fue propuesta en 1961 y posteriormente modificada en 1966. Esta escala ampliamente extendida utiliza cinco niveles de disnea en relación con diferentes niveles de actividad. Otro método indirecto de valoración de la disnea es el diagrama coste-oxígeno que añade más niveles y relaciona la disnea con la máxima actividad relacionada. Intenta relacionar los niveles con diversas actividades y cada nivel de actividad representa 100 metros. Una de las posibles limitaciones de estas escalas es que valora únicamente una dimensión de las posi-

Disnea

bles causas de la disnea. Para obviar esta limitación Mahler propuso el «Índice de Disnea Basal» que contemplaba el esfuerzo en relación con la disnea observada. Posteriormente este autor desarrolló el «Índice de Transición de la Disnea» que valoraba los cambios respecto de una situación basal. Este índice ha demostrado su utilidad en trabajos clínicos que valoraban la eficacia de fármacos en pacientes con EPOC18,19. Dentro de los métodos indirectos se han utilizado también los test de esfuerzo, empleando métodos como la cicloergometría como el tapiz rodante, así como los test de marcha, 6 minutos o 12 mimutos20. Esos test se correlacionan bien con los cuestionarios de disnea descritos previamente pero no presentan buena correlación con los test funcionales. En pacientes con enfermedades respiratorias crónicas la disnea, sobre todo la disnea al esfuerzo, no se relaciona únicamente con los test funcionales sino que depende también del grado de entrenamiento y actividad física del paciente, habiéndose observado que en estos pacientes uno de los factores limitantes al ejercicio es la fatiga de los músculos periféricos21. Esto conlleva que la mejoría de la disnea con medidas intervencionistas, como la rehabilitación respiratoria, que son capaces de reducir la disnea de estos pacientes, implique de manera fundamental el entrenamiento de las extremidades inferiores. En la actualidad se utilizan más comúnmente los métodos directos de evaluación según escalas de la disnea que intentan evaluar la relación entre la intensidad del estímulo y la sensación. De una manera resumida la valoración según escalas de la disnea se puede realizar según escalas lineares o escalas de proporción (ratio). Estas últimas son menos utilizadas porque aunque de una manera teórica se podría evaluar la disnea según una escala proporcional al estímulo, en la práctica existen muchas dificultades. Se ha intentado asumir una relación entre ventilación y disnea proporcional y aunque existe buena reproducibilidad intradía la constancia de proporción entre disnea y esfuerzo ventilatorio no es posible en muchos pacientes. Las escalas lineares están mucho más difundidas y existe mucha más experiencia con ellas. Así, la escala visual analógica, (VAS) de

Aitken (1969) fue la primera escala linear para valoración de la disnea, aunque inicialmente su objetivo fue evaluar el aumento de la resistencia de las vías aéreas, y posteriormente comenzó a emplearse en la valoración de la disnea. Esta escala representa una línea recta de 10 cm, considerándose que los dos extremos de la línea marcan los extremos de la sensación disneica, debiendo el paciente elegir un punto de la línea para identificar la disnea. Es un método de fácil comprensión por parte del paciente. Existes muchos trabajos que han evaluado su utilidad en diferentes situaciones como el ejercicio, hipercapnia, tras medidas intervencionistas como el aporte de oxígeno en el esfuerzo, habiéndose demostrado una buena reproducibilidad intraindividual e interdía. Otro método directo es la escala de Borg (1978), modificada posteriormente por Burdon (1982). Esta escala contiene 12 puntos o puntos de escalas colocados siguiendo un orden natural del cero al diez. Se asemeja a la escala visual en la que los extremos significan los dos extremos de la sensación de disnea. Presenta una buena reproducibilidad en test repetidos. Es también una escala de fácil comprensión por parte de los pacientes y permite una valoración tanto única como repetida de la disnea. Existen diferentes trabajos que han evaluado dichas escalas en diferentes situaciones, como por ejemplo las pruebas de ejercicio. Diversos autores observaron que los sujetos jóvenes sanos terminaban la prueba de esfuerzo con unos valores de disnea entre 3,5 y 4,2 y que en sujetos sanos mayores éstos alcanzaban valores al final de la prueba entre 6-8, similares a los pacientes de su misma edad22. Los resultados utilizando las escalas VAS o Borg son semejantes. Mahler23, combinando las escalas de disnea con consumos de oxígeno demostró que existen pacientes en los que la limitación al esfuerzo utilizando escalas estaba más relacionada con la fatiga de piernas que con la disnea, y dedujo que en estos pacientes existía un desentrenamiento muscular periférico como causa principal de la limitación al esfuerzo, incluso más importante que la limitación ventilatoria que presentaban estos pacientes. Estas escalas han sido utilizadas con buenos resultados en la valoración de la disnea tras medidas intervencionis529

Principales síntomas y síndromes

tas, bien farmacológicas, oxígeno, broncodilatadores, como tras programas de rehabilitación o con la aplicación de CPAP. En la actualidad se siguen introduciendo nuevos métodos en la valoración de la disnea durante el ejercicio, que parecen presentan buena reproducibilidad tanto en sujetos sanos como en ancianos y que permiten objetivar umbrales de disnea durante el ejercicio (método continuo de evaluación de la disnea)24. El empleo de escalas en ocasiones no permite aclarar la discordancia encontrada entre dichas escalas y los valores funcionales. Para intentar valorar aspectos físicos, funcionales, sociales y ocupacionales se diseñaron los test de calidad de vida. Los más conocidos y empleados, ambos poseen versiones traducidas y evaluadas en castellano, son el St George Respiratory Questionnaire (SGRQ) y el Chronic Respiratory Disease Questionnaire (CRQ). Estos cuestionarios valoran no sólo, o de manera específica, la disnea sino otros aspectos como aspectos emocionales, síntomas o impacto de la enfermedad en las actividades de la vida diaria. Son más complejos en su realización; el CRQ tiene 20 ítems y el SGRQ 76, pero están validados tanto para medidas transversales como para valorar cambios tras medidas de intervención, como por ejemplo en la rehabilitación25. Recientemente se ha publicado la versión autoevaluable del CRQ así como versiones actualizadas que aportan una mayor sencillez respecto del CRQ tradicional, lo que facilitaría su utilización de manera más general26,27. 7. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

Al tratarse de un síntoma asociado a diferentes enfermedades, el tratamiento de la disnea conlleva un gran número de opciones, que tratarán de actuar sobre la enfermedad de base. Siguiendo el esquema utilizado en la clasificación de las causas clínicas que se asocian con la existencia de disnea, el tratamiento se podrá clasificar en: 1. Reducción de la demanda ventilatoria reduciendo la carga mediante rehabilitación, entrenamiento periférico muscular, ejercicio, etc. 530

2. Reducción del trabajo respiratorio tanto elástico como inelástico con fármacos broncodilatadores, técnicas quirúrgicas como la bullectomía o la reducción de volumen. 3. Mejoría de la fuerza muscular mediante rehabilitación muscular respiratoria. Centrándonos en aquellos tratamientos que actúan de manera «más» específica sobre el impulso nervioso los podemos dividir en dos grupos: tratamientos farmacológicos y tratamientos no farmacológicos. 7.1. Tratamientos farmacológicos

Se podrían definir como específicos. Podemos considerar que desde un punto de vista teórico el fármaco ideal en el tratamiento específico de la disnea sería aquel que disminuyera la sensación de fatiga sin reducir el nivel de ventilación (Fig. 2). Se han utilizado diferentes fármacos con este objetio, como ansiolíticos, sedantes y opiáceos. Dentro de los ansiolíticos algunos autores observaron una mayor tolerancia al ejercicio, hecho que no fue confirmado por trabajos posteriores. Desde un punto de vista teórico no está suficientemente aclarado si la sedación desciende el poder de percepción por parte del paciente, lo que dependiendo de la capacidad ventilatoria que presente el paciente puede entrañar riesgos. Asimismo, tampoco existe consenso sobre si los ansiolíticos pueden tener un efecto beneficioso per se en pacientes con una ansiedad patológica, teniendo en cuenta que esta situación es prevalente en pacientes con problemas obstructivos. Existen trabajos que han utilizado la prometazina, fenotiazina con efectos sedantes, sin que se haya demostrado un efecto beneficioso28. Respecto de los opiáceos, son numerosos los estudios que han valorado su utilidad para aumentar la capacidad al ejercicio reduciendo la sensación de disnea, aunque los resultados sean concluyentes. Utilizando codeína, bien de manera aislada como crónica, otros autores no han descrito mejorías significativas en la capacidad al ejercicio o en la relación ventilación disnea para un mismo nivel de carga. Otra aproximación farmacológica sería la utilización de fármacos como la lidocaína o la bupivacaína, que dismi-

Disnea

Ventilación

Placebo Fármaco

Ventilación

Figura 2. Efecto ideal de un fármaco en el tratamiento de la disnea. En el gráfico A se produce un descenso de la disnea pero también un descenso de la ventilación, efecto no deseable. En el gráfico B se produce un descenso de la disnea sin cambios en la ventilación, efecto deseable.

nuyen la información proveniente de los receptores pulmonares. Por último, dentro de los fármacos con acción sobre la disnea estaría la administración de oxígeno, el cual actúa directamente sobre el control central respiratorio y a través de los quimiorreceptores periféricos reduciendo el estímulo hipóxico y secundariamente el volumen minuto, así como mejorando la función muscular por una mejor oxigenación.

ce una desventaja mecánica de los músculos inspiratorios. Este efecto se podrá conseguir también con la administración de broncodilatadores, que producen un aumento de la capacidad inspiratoria30 o mediante medidas de rehabilitación, como por ejemplo respiración diafragmática, que pretende que el paciente adopte un patrón de respiración más lento y más profundo, tratamiento de dudosa eficacia en el descenso de la sensación disneica en estos pacientes.

7.2. Medidas no farmacológicas

No existen pruebas claras de que la manipulación de los mecanorreceptores periféricos y secundariamente la modificación de la información aferente descienda la disnea, pero sobre esta hipótesis se han propuesto diversos tratamientos como la vibración de la caja torácica, que descendería la información enviada por los aferentes musculares, con descenso de la sensación de esfuerzo. No existe acuerdo sobre su utilidad y trabajos recientes cuestionan su eficacia29. Otra medida tendente a reducir la disnea sería el cambio del patrón respiratorio, que como hemos comentado en apartados anteriores es un mecanismo de adaptación que adoptan los pacientes para disminuir la sensación de disnea. Esta modificación del patrón intentará reducir de una manera indirecta la hiperinsuflación que produ-

BIBLIOGRAFÍA 1. Comroe JH. Some theories of the mechanims of dyspnea. En: Breathlessness. Edited by Howell JBL,Campbell EJM. Oxford, Balckwell Scientific, 1966, págs. 1-7. 2. Campbell EJM, Howell JBL. The sensation of breathlessness. Br Med Bull 1963; 19:36-40. 3. Shwartzstein RM, Simon PM,Weiss JW, et al. Breathlessness induced by dissociation between ventilation and chemical drive. Am Rev Respir Dis 1989; 139:1231-1237. 4. Chaudhary BA, Burki NK. Effects of airway anesthesia on the ability to detect added inspiratory resistive loads. Clin Sci Mol Med 1978; 54:621-626. 5. Winning AJ, Hamilton RD, Shea SA, et al. The effect of airway anesthesia on the control of breathing and sensation of breathlessness. Cli Sci 1985; 68:215-225. 531

Principales síntomas y síndromes

6. Banzett RB, Lansing RW, Brown R. High level quadriplegics perceive lung volumen change. J Appl Physiol 1987; 62:567-573. 7. Banzett RB, Lansing RW, Reid MB, et al. «Air hunger» arising from ingreased PCO2 in mechanically ventlilated quadriplegics. Respir Physiol 1989; 76:53-68. 8. Adams L, Lane R, Shea SA, et al. Breathlessness during different forms of ventilation stimulation: a study of mechanisms in normal subjects and respiratory patients. Clin Sci 1985; 69:663-672. 9. Moosavi SH, Golestanian E, Binks AP, et al. Hypoxic and hypercapnic drives to breathe generate equivalent levels of air hunger in humans. J Appl Physiol 2003; 94.1:141-154. 10. Taguchi O, Kikuchi A, Hida W, et al. Effects of bronchoconstriction and external resistive loading on the sensation of dyspnea. J Appl Physiol 1991; 71:2183. 11. Schwartzstein R, Lilly J, Israel E, et al. Breathlessness of asthma differs from that of external resistive loads. Am Rev Respir Dis 1991; 142:A596. 12. Axen K, Haas SS, Haas F, et al.Ventilatory adjustments during sustained mechanical loading in conscious humans. J Appl Physiol 1983; 55:1211-1218. 13. Oliven A, Kelsen SG, Deal EC, et al. Respiratory pressure sensation: relationship to changes in breathing pattern in patients with chronic obstructive lung disease. Am Rev Respir Dis 1985; 132:1214-1218. 14. Loveridge B, West P, Kryger MH, et al. Alteration in breathing pattern with progression of chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1986; 134:930-934. 15. Scardella AT, Parisi RA, Phair DK, et al. The role of endogenous opioids in the ventilatory response to acute flow resistive loads. Am Rev Respir Dis 1986; 133:26-31. 16. Simon PM, Pope A, Levine K, et al. Naloxone does not alter response to hypercapnia or resistive loading in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1989; 139:134-138. 17. De Paso WJ, Winterbauer RH, Lusk JA, et al. Chronic dyspnea unexplained by history, physical examination, chet roentgenogram and spirometry: analysis of a seven year experience. Chest 1991; 100:1293-1299. 18. Witek TJ, Jr. Mahler DA. Meaningful effect size and patterns of response of the transition

532

dyspnea index. J Clin Epidemiol 2003; 56:248255. 19. Fierro-Carrion G, Mahler DA, Ward J, et al. Comparison of continuous and discrete measurements of dyspnea during exercise in patients with COPD and normal subjects. Chest 2004; 125:77-84. 20. Killian, KJ, Jones NL. The use of exercise testing and other methods in the investigation of dyspnea. Clin Chest Med 1984; 5.1:99-108. 21. Hamilton AL, Killian KJ, Summers E, et al. Muscle strength, symptom intensity, and exercise capacity in patients with cardiorespiratory disorders. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:2021-2031. 22. Killian K J, Leblanc P, Martin DH, et al. Exercise capacity and ventilatory, circulatory, and symptom limitation in patients with chronic airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1992; 146:935-940. 23. Mahler DA, Harver A. Prediction of peak oxygen consumption in obstructive airway disease. Med Sci Sports Exerc 1988; 20:574-578. 24. Lansing RW, Moosavi SH, Banzett RB. Measurement of dyspnea: word labeled visual analog scale vs. verbal ordinal scale. Respir Physiol Neurobiol 2003; 134:77-83. 25. Guell R, Casan P, Sangenis M, et al. Long-term effects of outpatient rehabilitation of COPD: A randomized trial. Chest 2000; 117:976-983. 26. Williams JE, Singh SJ, Sewell L, et al. Development of a self-reported Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ-SR). Thorax 2001; 56:954959. 27. Schunemann HJ, Griffith L, Jaeschke R, et al. A comparison of the original chronic respiratory questionnaire with a standardized version. Chest 2003; 24:1421-1429. 28. Rice KL, Kronenberg RS, Hedemark LL, et al. Effects of chronic administration of codeine and promethazine on breathlessness and exercise tolerance in patients with chronic airflow obstruction. Br J Dis Chest 1987; 81:287-292. 29. Bloch-Salisbury E, Binks AP, Banzett RB, et al. Mechanical chest-wall vibration does not relieve air hunger. Respir Physiol Neurobiol 2003; 134:177-190. 30. O’Donnell DE, Bertley JC, Chau LK, et al. Qualitative aspects of exertional breathlessness in chronic airflow obstruction. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:109.

Sección III 30

Dolor torácico Alberto Capelastegui Saiz

El dolor torácico representa uno de los síndromes guía que causa mayor número de consultas médicas, tanto en la atención primaria como en los servicios de urgencias (4-7%). Debido al enorme abanico de patologías capaces de manifestarse como tal y a la escasa correlación existente entre la importancia del dolor y la gravedad de la causa que lo produce, es deber del médico realizar un enfoque rápido y adecuado a fin de diferenciar procesos potencialmente graves de aquellos otros de menor urgencia. De manera que, en la evaluación inicial, una anamnesis dirigida y una exploración física minuciosa puedan conducirle al diagnóstico etiológico y, por tanto, a una correcta valoración de la gravedad y del riesgo de la situación planteada. Por otro lado, la realización de determinadas exploraciones complementarias, entre las que destacan el electrocardiograma y la radiografía de tórax, facilitará en mayor o menor medida la orientación diagnóstica. 1. EVALUACIÓN DEL DOLOR TORÁCICO

El dolor es definido, según la International Association for the Study of Pain (IASP), como «una experiencia sensorial y emocional desagra-

dable asociada, o no, a una lesión tisular o que se describe con las manifestaciones propias de tal lesión»1. En tanto que la enorme dificultad en la valoración del dolor radica en la subjetividad del individuo que lo presenta, solamente el propio sujeto podrá informar al médico acerca de la intensidad y calidad de su padecimiento. Siempre teniendo en cuenta que su percepción variará en función del umbral para el dolor que posea el paciente, sus experiencias previas, su nivel cultural y el grado de sugestión. Además, el dolor se acompaña de diferentes respuestas fisiológicas mediante modificaciones cardiacas, respiratorias, metabólicas, endocrinas y psicológicas que, aunque no se relacionan de forma proporcional con la magnitud del dolor experimentado, sí se pueden interpretar como signos reflejos y ser valorados por un observador. Por otra parte, existen métodos que permiten una evaluación más objetiva del dolor y su cuantificación, como son las escalas numéricas de valoración (asignación de un valor numérico del dolor entre 0 al 10, siendo 0 la ausencia del mismo y 10 su grado máximo de representación), escalas analógicas visuales (indicación sobre una línea continua de la intensidad del dolor en relación con los extremos de la misma), técnicas de comparación, o cuestionarios (a destacar el cuestionario del dolor de Mc Gill)1. 533

Principales síntomas y síndromes

TABLA I Orientación diagnóstica según los antecedentes personales

Factores de riesgo cardiovascular: hipertensión arterial, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, sedentarismo, edad, sexo, obesidad, edad de la menopausia Infección reciente: orientan hacia neumonía, herpes, pericarditis Uso de fármacos: orientan hacia pericarditis, hidralazina, isoniacida, procainamida Inmovilización o trombosis venosa profunda: orientan hacia tromboembolismo pulmonar Antecedentes familiares de cardiopatía Otros antecedentes: enfermedades digestivas, intervenciones quirúrgicas, traumatismos, ansiedad

1.1. Antecedentes personales

1.3.3. Plétora yugular, junto con presión venosa

Estos antecedentes deben iniciar la evaluación del paciente con dolor torácico (Tabla I).

elevada, orientaría a la sospecha de insuficiencia cardiaca derecha secundaria, taponamiento cardiaco o tromboembolismo pulmonar4.

1.2. Anamnesis

1.3.4. Auscultación cardiaca: ritmo, búsqueda

La anamnesis constituye una parte imprescindible de toda historia clínica, sin embargo su realización puede ser dificultosa, bien por la personalidad del enfermo o bien por la falta de claridad en la redacción por parte del médico que interroga al paciente. En el caso del dolor torácico, el interrogatorio realizado de forma sistemática permite profundizar en los diferentes caracteres semiológicos de este síndrome reflejo de muchas y variadas causas2,3. En la Tabla II se reflejan los aspectos básicos que deben registrarse en toda anamnesis detallada sobre el dolor de localización torácica. 1.3. Exploración física

La exploración física, sin olvidar otros aspectos básicos, debe tratar los puntos más relevantes:

de soplos, roce pericárdico, y tercer o cuarto tonos (taquiarritmias, pericarditis, insuficiencia, infarto agudo de miocardio). 1.3.5. Inspección torácica: localización de le-

siones dérmicas de herpes zóster, hematomas por contusiones o fracturas, inflamación de cartílagos en el síndrome de Tietze. 1.3.6. Palpación torácica: búsqueda de patolo-

gía osteomuscular. 1.3.7. Auscultación pulmonar: la abolición del

murmullo vesicular en el derrame pleural, el neumotórax o la neumonía; la presencia de soplo tubárico de la neumonía, o soplo pleural en las partes altas del derrame pleural, o soplo anfórico del neumotórax. Ruidos sobreañadidos como los crepitantes unilaterales, orientan hacia la neumonía, y bilaterales, hacia el edema agudo de pulmón2,3,4.

1.3.1. Estado general y grado de consciencia. 1.3.8. Exploración abdominal: obligada a fin 1.3.2. Constantes vitales: presión arterial (pue-

de ser conveniente medirla en ambas extremidades a fin de descartar el aneurisma de aorta) frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria y temperatura. 534

de descartar causas extratorácicas que originan dolor torácico. 1.3.9. Exploración de extremidades; en las su-

periores la asimetría entre pulsos puede indi-

Dolor torácico

TABLA II Aspectos básicos de la anamnesis

Características espaciales Localización: única / múltiple Extensión: «a punta de dedo» / difuso Irradiación Características temporales Antigüedad: agudo / crónico Duración: crisis / brotes / continuo Frecuencia Horario Ritmo evolutivo: progresivo / estacionario Características cuantitativas Intensidad Características cualitativas Carácter, matiz subjetivo, dependiente de la personalidad y cultura Circunstancias que modifiquen el dolor torácico Posturas o movimientos, respiración Síntomas acompañantes Cortejo vegetativo, síntomas urinarios Relación intensidad-tiempo Variación de la intensidad del dolor en función del tiempo. Incluye la forma de comienzo, el curso y la declinación del dolor Causas desencadenantes y modo de presentación Administración de fármacos analgésicos

car disección aórtica. Además, en los miembros inferiores es importante detectar la presencia de trombosis venosa profunda como foco de embolismos pulmonares5. 1.3.10. Exploración de las mamas.

que se manifiestan con dolor torácico, la mayor gravedad y, por tanto, la mayor necesidad de actuación urgente que presentan algunos de ellos, obligan a la realización de exploraciones entre las que cabe destacar el electrocardiograma, la radiografía de tórax y la gasometría arterial.

1.4. Pruebas complementarias

1.4.1. Electrocardiograma

La gran diversidad de exploraciones complementarias que pueden utilizarse en el estudio del paciente con dolor torácico debe obligar al médico a racionalizar su uso, valorando previamente tanto la sensibilidad y especificidad como la disponibilidad de cada prueba (Tabla III). A pesar de la multitud de procesos

Es de obligada realización ante la sospecha de cardiopatía isquémica. Sin embargo, las alteraciones características de la isquemia miocárdica pueden no estar presentes durante su registro, por lo que la normalidad de esta prueba no descarta la enfermedad coronaria. También resulta de gran utilidad en la pericarditis aguda, las ta535

Principales síntomas y síndromes

TABLA III Pruebas complementarias para el diagnóstico de patologías que presentan dolor torácico

Patología respiratoria Analítica sérica Radiología simple de tórax TAC torácico Gasometría arterial Electrocardiograma Flebografía Ecocardiograma Angiografía pulmonar Iliocavografía Gammagrafía ventilación o ventilación/perfusión Patología cardiaca Analítica sérica Electrocardiograma Ecocardiograma (transtorácico/transesofágico) Radiología simple de tórax TAC torácico Prueba de esfuerzo Gammagrafía con talio Patología osteomuscular Radiología de parrilla costal Radiología cervical y dorsal Radiología simple de tórax Patología vascular TAC torácica Ecocardiograma Angiografía aórtica Patología mediastínica Radiología simple de tórax TAC torácica Otras patologías Mamografía Gasometría arterial en la hiperventilación

quiarritmias y las miocardiopatías. El patrón S1 Q3 T3 únicamente aparece en un 18% de los casos de embolia pulmonar. Cotejar el electrocardiograma obtenido con registros previos puede ser de gran utilidad5,6,7. 536

1.4.2. Radiografía de tórax

De una correcta interpretación de la radiografía de tórax, mediante la localización de las alteraciones en las distintas estructuras anatómicas, puede depender el diagnóstico final del paciente con dolor torácico. Al igual que el electrocardiograma, resulta conveniente, en la medida de lo posible, comparar con registros radiográficos anteriores. En caso de sospecha de neumotórax debe solicitarse en espiración forzada7,8. 1.4.3. Gasometría arterial

Aquellos cuadros con presencia conjunta de dolor torácico y disnea pueden presentar alteraciones gasométricas que, si bien no son específicas, pueden sugerir su diagnóstico. De esta forma, la gasometría arterial puede ser útil en el diagnóstico del tromboembolismo pulmonar y la neumonía, así como para la valoración de la gravedad y/o evolución del paciente al informarnos acerca del intercambio gaseoso y el estado ácido-básico3,9. 1.4.4. Marcadores cardiacos

Hay que señalar la creciente importancia que han adquirido en la última década los marcadores cardiacos, permitiendo no solamente el diagnóstico sino la estratificación del riesgo en pacientes con dolor torácico. Diversos estudios señalan que la cuantificación del péptido natriurético cerebral (BNP, B type natriuretic peptide) en pacientes con disnea y dolor torácico podría resultar de gran ayuda para diferenciar la enfermedad cardiaca congestiva de otras causas de disnea10. 1.4.5. TAC

Otras pruebas como la TAC resultan útiles en el diagnóstico de la patología mediastínica, vascular y pericárdica, mejorando la sensibilidad del resto de exploraciones. El uso del ecocardiograma permite excluir un gran número de patologías de origen cardiaco. 2. ETIOLOGÍA

Como se ha mencionado anteriormente, los procesos causantes de dolor torácico son múl-

Dolor torácico

TABLA IV Etiología del dolor torácico de causa pleuropulmonar

Traqueobronquitis Neumonía Pleuritis Derrame pleural Neumotórax Tumor pleuropulmonar Metástasis pleurales Mesotelioma Hipertensión pulmonar Tromboembolismo pulmonar Broncoespasmo severo

tiples. Sin embargo, no todos implican la misma gravedad exigiendo una actuación rápida y efectiva. Por lo general, la relación existente entre la causa del dolor torácico y la intensidad con la que es vivida resulta ser escasa, lo cual va a dificultar el diagnóstico diferencial. En las Tablas IV y V se reflejan algunas de las causas más frecuentes del dolor torácico. En la Tabla VI se señalan las patologías con mayor necesidad de diagnóstico precoz por la alta gravedad que implican. 3. PERFILES CLÍNICOS DEL DOLOR TORÁCICO

como en pleura visceral, puede hacer que una patología progrese sin dar afectación alguna. Por lo general, el dolor pleurítico se ha definido como un dolor punzante, «en puñalada», de localización costal, y que se intensifica con la inspiración profunda, la tos y el estornudo, pudiendo mejorar con el decúbito lateral o la inmovilización voluntaria del tórax. La irradiación del dolor va a depender de la zona de la pleura que se vea afectada, de manera que si la pleura afectada es la que recubre la parte central del diafragma, inervada por el nervio frénico, el dolor va a reflejarse en el hombro ipsilateral y en el cuello. En cambio, si la zona afectada es la correspondiente a la de las porciones externas del diafragma, inervada por nervios intercostales inferiores, el dolor se reproducirá en la parte inferior del tórax o superior del abdomen3,4,12. No hay que olvidar el componente álgido atribuible a la contracción involuntaria de la musculatura intercostal para evitar la movilización que pueden presentar los pacientes con este perfil clínico. El dolor pleural se desencadena principalmente por procesos inflamatorios o malignos que implican afectación de la pleura o del parénquima adyacente a la misma. La neumonía, donde el dolor puede asociarse a fiebre, tos y, ocasionalmente, a expectoración purulenta, y el neumotórax espontáneo, en paciente joven, delgado, fumador, con dolor pleurítico brusco, disnea y respiración superficial, son dos clásicos ejemplos de perfil pleural en el dolor torácico.

3.1. Dolor torácico de origen traqueal

Generalmente resulta de la percepción de aspereza dolorosa, de localización retroesternal, originado en las terminaciones nerviosas sensitivas de la mucosa traqueal, que presentan los pacientes con infecciones del tracto respiratorio superior y tos seca, o expuestos a agentes irritantes de la mucosa5,11. Este dolor se exacerba con la tos y la inspiración profunda. 3.2. Dolor torácico de origen pleural

Únicamente la pleura parietal posee terminaciones nerviosas sensitivas procedentes de nervios intercostales y diafragmáticos, por lo que la carencia de las mismas, tanto en pulmón

3.3. Dolor torácico por embolia pulmonar

El dolor torácico presentado ante una embolia de pulmón depende en gran medida de la extensión de la misma. Así, en la embolia pulmonar masiva el dolor es opresivo, retroesternal y se acompaña frecuentemente de disnea, cianosis e inestabilidad hemodinámica2. En las embolias pulmonares de menor tamaño, el dolor suele ser de carácter pleurítico, de localización costal con menor afectación, pudiendo pasar incluso inadvertido. En ambos casos, la presencia de infarto pulmonar (30% de las veces) va a producir irritación sobre la pleura, que se expresará como dolor 537

Principales síntomas y síndromes

TABLA V Etiología del dolor torácico no pleuropulmonar

Enfermedades cardiovasculares Angina de pecho Infarto agudo de miocardio Cardiopatía isquémica Síndrome de Dressler Pericarditis aguda Estenosis aórtica Miocardiopatía hipertrófica obstructiva Taquiarritmias Anemia severa Prolapso de la válvula mitral Insuficiencia cardiaca derecha Aneurisma disecante de aorta torácica Enfermedad de Takayasu Enfermedades osteomusculares Costocondritis o síndrome de Tietze Fracturas o contusiones costales Fracturas o contusiones esternales Miositis pectoral Hernia de disco cervical Radiculopatía cervical Hombro doloroso (artritis, bursitis, tendinitis, etc.) Bursitis subacromial Neuritis intercostal Herpes zóster Tumores neurogénicos Tumores óseos primarios Metástasis óseas

torácico durante horas, o incluso días, junto con la aparición en ocasiones de fiebre y hemoptisis7,8. Los antecedentes de inmovilización, flebitis, intervenciones quirúrgicas recientes, embarazo, toma de anticonceptivos o neoplasias son importantes para la sospecha de embolia pulmonar. Por otra parte, cabe recordar que otras patologías que cursan con hipertensión pulmonar y distensión de la arteria pulmonar, como el cor pulmonale, la hipertensión pulmonar primaria, la estenosis mitral y el síndrome de Eisenmenger, también pueden manifestarse con dolor torácico. 538

Enfermedades digestivas Espasmo y reflujo esofágico Rotura esofágica (síndrome de Boerhaave) Carcinoma esofágico Hernia de hiato Síndrome de Mallory-Weiss Pancreatitis Colecistitis con o sin litiasis Enfermedad ulcerosa péptica Gastritis Absceso subfrénico Enfermedades del mediastino Mediastinitis Enfisema mediastínico Dolor torácico postoracotomía Dolor torácico por ansiedad Otras causas Hiperventilación Enfermedad de Mondor CPAP Carcinoma mamario Mastitis Simulación

3.4. Dolor torácico de origen coronario/isquémico

El perfil isquémico del dolor torácico aparece en aquellas situaciones en las que el aporte de oxígeno al miocardio resulta insuficiente para cubrir la demanda existente. Esto sucede en la enfermedad coronaria primaria con disminución del flujo coronario (estenosis coronaria), en el aumento de las demandas (taquicardia) o en la disminución del aporte de oxígeno (hipertensión, anemia). El dolor torácico de la isquemia miocárdica puede diferenciarse a su vez en dos tipos: dolor

Dolor torácico

TABLA VI

TABLA VII

Presentaciones graves del dolor torácico

Datos sugestivos de baja probabilidad isquémica del dolor

Neumotórax a tensión Tromboembolismo pulmonar Crisis severa de broncoespasmo Infarto agudo de miocardio Aneurisma disecante de aorta Rotura de esófago Volet costal Crisis hipertensiva

Dolor de carácter pleurítico Dolor principalmente abdominal (mesogastrio e hipogastrio) Dolor localizado «a punta de dedo» o lateral Dolor localizado en extremidades inferiores o por encima de la mandíbula Dolor constante de días de evolución Dolor de segundos de duración Dolor que varía con la postura, la respiración o la palpación del tórax Dolor que mejora con la toma de antiácidos

anginoso y dolor causado por el infarto de miocardio. 3.4.1. Dolor anginoso

La palabra angina deriva del latín angere, que significa sensación de sofoco o asfixia. Así, el dolor de la angina de pecho se caracteriza por ser opresivo, de localización precordial o retroesternal, vivido como una sensación de muerte inminente o angustia vital, con cuadro vegetativo acompañante en mayor o menor medida (diaforesis, náuseas, vómitos, mareo, palidez y diarrea), irradiado a extremidades superiores (principalmente izquierda), base del cuello, mandíbula, región interescapular o epigastrio. No es frecuente la aparición del dolor en una localización extratorácica aislada sin presencia de dolor torácico. No siempre es referido como tal, hay pacientes que lo refieren como sensación de desasosiego, disnea o incluso cefalea (equivalentes anginosos). El dolor anginoso puede desencadenarse de forma paulatina con la realización de ejercicio físico, la presencia de emociones o estrés intenso, comidas copiosas o frío. La duración del dolor viene a ser entre 5 y 30 minutos, y es típica su desaparición con el reposo y la nitroglicerina sublingual. Un dolor isquémico mayor de 30 minutos debe hacer pensar en el infarto de miocardio como origen del mismo2,3,6,13. Además, el dolor isquémico producido por la angina no varía con los cambios posturales o con la palpación del tórax. Otras características que hacen poco probable el origen isquémico se muestran en la Tabla VII. El dolor anginoso de la isquemia miocárdica es debido principal-

mente a la aterosclerosis coronaria. Otras causas como taquiarritmias, estenosis aórtica, anemia, tóxicos, cocaína, miocardiopatía hipertrófica, hipertensión pulmonar, etc., pueden producir también desequilibrio entre el aporte y la demanda miocárdica de oxígeno13. 3.4.2. Dolor del infarto de miocardio

El dolor isquémico producido en el infarto de miocardio presenta un perfil similar al anginoso en cuanto al carácter, la localización y la irradiación. Sin embargo, la mayor intensidad, gravedad y duración (más de 30 minutos), la falta de respuesta a la administración de nitritos, y su persistencia a pesar del reposo físico, han de hacer sospechar su presencia. Hay que señalar que no siempre un electrocardiograma normal descarta su diagnóstico2,5,6. 3.4.3. Dolor en el prolapso de la válvula mitral

En estos pacientes el dolor no guarda relación con el ejercicio físico, es de duración más prolongada que el de la angina, se localiza junto a la mama izquierda, es de carácter punzante e intermitente, no tiene irradiación y no cede con nitritos, aunque suele disminuir en posición supina. Además puede asociarse a mayor sensibilidad de la pared torácica, particularmente en las articulaciones condrocostales. En la auscultación se objetiva click sistólico tardío con soplo, aunque el diagnóstico final se alcanza por medio del ecocardiograma4,7,11,12. 539

Principales síntomas y síndromes

3.5. Dolor torácico de origen pericárdico

En el pericardio, al igual que ocurría con la pleura, la hoja visceral carece de sensibilidad y únicamente la presión inferior de su hoja parietal posee terminales sensitivas procedentes del nervio frénico. El importante componente pleurítico del dolor pericárdico se debe a la inflamación de la pleura parietal adyacente, dado que a menudo coexiste afectación de pleura y pericardio por el mismo proceso patológico. Un ejemplo lo constituye la pericarditis de origen infeccioso, donde se ven afectados tanto la pleura como el pericardio, mientras que en procesos pericárdicos sin participación pleural directa (pericarditis urémica, infarto de miocardio, taponamiento cardiaco, etc.) la presencia de dolor es menor o incluso está ausente5,10. La enorme similitud que guarda el dolor pericárdico con el dolor de carácter isquémico obliga a descartar urgentemente este último, si bien el dolor pericárdico no se asocia con los esfuerzos o el ejercicio (Tabla VII), pero mejora cuando el paciente se sienta o inclina hacia delante. Ejemplo de dolor torácico de características pericárdicas es la pericarditis aguda, que se puede acompañar del antecedente de infección vírica respiratoria, o infarto agudo de miocardio previo, incluso se asocia al uso de determinados fármacos (procainamida, fenitoína, hidralazina, doxorrubicina, isoniacida). El hallazgo de roce pericárdico en la auscultación y la elevación del segmento ST con concavidad superior y depresión del segmento PR en el electrocardiograma son datos que apoyan el diagnóstico. Si además existe afectación miocárdica, puede haber elevación de marcadores de daño miocárdico en sangre14,15,16. 3.6. Dolor torácico de patología aórtica aguda

En la disección de la aorta se produce un hematoma derivado de un desgarro en la íntima del vaso o por una hemorragia de los vasa vasorum. Este hematoma puede afectar tanto a ramas anterógradas como posterógradas de la aorta. El dolor de la disección aórtica es producido por la irritación de las terminaciones 540

nerviosas de la adventicia, y se manifiesta súbitamente como un dolor transfixiante, desgarrador e intenso, centrotorácico o interescapular, acompañándose de cortejo vegetativo. La forma de presentación puede variar en función de la localización y de la dirección de avance de la disección, de manera que no son infrecuentes la existencia de síncope, shock, taponamiento cardiaco, disnea, insuficiencia aórtica aguda o déficit neurológicos al inicio del proceso. El 66% de los casos se manifiesta como muerte súbita3. Un dolor torácico que no empeora con los cambios de posición ni la respiración y no responde a la nitroglicerina, junto con la ausencia de pulsos periféricos de las principales arterias (únicamente en un 40% de los casos), debe orientar al diagnóstico. Debe sospecharse siempre en enfermos hipertensos. Las alteraciones del segmento ST en el electrocardiograma y el ensanchamiento mediastínico en la radiografía de tórax pueden ser hallazgos que conducen a la realización de un scanner torácico o una angiografía para el diagnóstico definitivo7,9. 3.7. Dolor torácico de origen esofágico/digestivo

Uno de los dolores que causa mayor confusión con el dolor torácico de origen isquémico es, sin duda, el producido por patología esofágica, debido a que ambas patologías son muy comunes en edades medias y que, a menudo, suelen coexistir. Según las series pueden incluso llegar a constituir el 10% de los ingresos en unidades coronarias17,18. El dolor se localiza retroesternalmente y en epigastrio, pudiendo irradiarse al brazo izquierdo y a la base del cuello. A pesar de ser de carácter urente o quemante, puede presentarse también como opresivo. Son importantes los antecedentes de reflujo gastroesofágico o hernia de hiato, y la ingesta previa de alcohol o AINE2. El dolor aparece más frecuentemente tras la ingesta de comidas y con el decúbito supino (únicamente en el reflujo), de duración variable, se puede acompañar de disfagia y pirosis. La toma de antiácidos y la terapia postural mejoran los síntomas en la presencia de reflujo gastroesofágico, y los nitritos alivian la clínica del espasmo esofágico difuso3. El diagnóstico final

Dolor torácico

se obtiene mediante la endoscopia, la manometría esofágica y la pHmetría. El síndrome de Mallory-Weiss y la rotura esofágica (síndrome de Boerhaave) son dos entidades que cursan con dolor torácico y que pueden confundirse con patología coronaria. El primero es producido por el desgarro de la mucosa esofágica tras vomitar intensamente; este antecedente debe hacer pensar en su presencia. La rotura esofágica también puede producirse por vómitos intensos, aunque se han descrito otras causas como el curso de crisis asmáticas, durante esfuerzos diafragmáticos extremos (durante el parto o el levantamiento de gran cantidad de peso), o incluso por diálisis. En el síndrome de Boerhaave las complicaciones pueden ser mayores, con la aparición de disnea, enfisema subcutáneo, neumotórax, derrame pleural y hematemesis17,18,19. Cabe recordar que existen trastornos abdominales que pueden manifestarse como dolor retroesternal bajo, como pueden ser la úlcera gastroduodenal, la pancreatitis, la colelitiasis y el absceso subfrénico (Tabla V). 3.8. Dolor torácico de origen osteomuscular

El 10-20% de los pacientes estudiados por posible enfermedad cardiaca padece un dolor originado en la pared torácica. El dolor en esta región puede originarse en los músculos, los nervios costales, las vértebras o las costillas. En el dolor torácico originado por los músculos intercostales suele haber antecedentes de traumatismo previo. En otros casos no existe una causa desencadenante, entonces el dolor es considerado reflejo de una miositis o una fibrositis. El carácter local y la sensibilidad a la palpación en este tipo de dolor se asocian frecuentemente a una infección aguda del árbol traqueobronquial provocadora de tos poco productiva y a menudo paroxística. El dolor muscular sin antecedente traumático o sin la tos seca producida por infección respiratoria alguna exige descartar otros procesos. Los síndromes de hiperabducción y del escaleno anterior también pueden causar dolor torácico5,8,11. El dolor torácico provocado por la inflamación de una raíz nerviosa sigue la distribución

del nervio intercostal afectado, irradiando alrededor del tórax desde atrás. El dolor radicular se describe como sordo, empeorando con la movilización. Esta clase de dolor puede traducirse en la presencia de enfermedades degenerativas articulares, herniación de un disco intervertebral o afectación vertebral o medular por una enfermedad inflamatoria o maligna. Un ejemplo típico de dolor radicular supone la infección por herpes zóster, que presenta una distribución unilateral, pudiendo ser previa a la aparición de la erupción maculopapular y al posterior desarrollo de las vesículas que lo caracterizan4. Los dolores en la región vertebral o paravertebral son causados normalmente por enfermedades inflamatorias o neoplásicas. El aumento de la sensibilidad local mediante la percusión de las apófisis espinosas puede ser signo de afectación. La causa más frecuente de dolor en la parrilla costal son las contusiones y fracturas sobre la misma. Las fracturas no sólo pueden ser producidas por traumatismos directos e indirectos, sino también por otros mecanismos como la tos. Otras causas de dolor costal pueden ser la diseminación metastásica de un carcinoma, un mieloma múltiple o, en raras ocasiones, un sarcoma primario. En estos casos el dolor es sordo, localizándose mal en un principio, pero se va circunscribiendo sobre la zona desestructurada del hueso a medida que avanza la enfermedad. El síndrome de Tietze constituye una inflamación de las articulaciones costocondrales o condroesternales y cursa con edema, eritema y calor local. El dolor es descrito como punzante, si dura unos segundos, o sordo y continuo si permanece días, pudiendo llegar a ser muy incapacitante. De etiología idiopática, se ha asociado con la espondiloartropatía y la hiperostosis esternocostoclavicular relacionadas con una serie de trastornos cutáneos8. 3.9. Dolor torácico de origen psicógeno

El dolor torácico causado por ansiedad acontece en el contexto de pacientes neuróticos, hipocondríacos o simuladores, y se caracteriza por la ausencia de una definición concreta y lo impreciso de su presentación. De 541

Principales síntomas y síndromes

localización precordial o intercostal e irradiaciones atípicas, se presenta generalmente de forma aguda y poco precisa, con una duración variable (desde segundos a meses) y frecuentes recurrencias, aunque también puede ser persistente. No guarda relación con el esfuerzo, pero puede desencadenarse con situaciones de estrés, y se acompaña de sudoración, palpitaciones y angustia. No son infrecuentes la hiperventilación o la respiración dificultosa, las cuales pueden confundirse fácilmente con otras causas de dolor torácico, lo cual obliga primeramente a descartar otras causas orgánicas antes de establecer este diagnóstico. Un metanálisis señala como variables que parecen encontrarse en pacientes que presentan dolor torácico y angustia: 1) ausencia de enfermedad coronaria; 2) presentación atípica del dolor torácico; 3) miedo; 4) edad temprana, y 5) alta carga de ansiedad. La neurosis de angustia es un problema incapacitante con serias consecuencias, como la desadaptación social y el riesgo elevado de suicidio. La comorbilidad con otras enfermedades psiquiátricas es frecuente, pudiendo empeorar el pronóstico. Los inhibidores de la recaptación de la serotonina son los fármacos de primera línea de tratamiento de este trastorno20,21,22. 3.10. Otras causas de dolor torácico

Diversos procesos mediastínicos cursan con dolor retroesternal, que se acompañará de otros síntomas como fiebre en la mediastinitis postesternotomía, o enfisema subcutáneo en el neumomediastino. La hiperventilación da lugar a un dolor torácico preesternal o paraesternal izquierdo, que puede acompañarse de alteraciones electrocardiográficas como el descenso del segmento ST y alteraciones en la repolarización (inversión de la onda T). La enfermedad de Mondor es una rara patología producida por la trombosis de una vena de la pared torácica, acompañándose de dolor local a la palpación. Puede estar provocada también por un traumatismo previo. Diversos fármacos también se asocian a la aparición de dolor torácico. El sumatriptán causa dolor torácico en el 3-5% de los pacientes migrañosos que lo toman. 542

4. ACTITUD ANTE EL DOLOR TORÁCICO EN URGENCIAS

En Estados Unidos, ocho millones de pacientes acuden a los servicios de urgencias por dolor torácico. A causa de las limitaciones de la evaluación inicial, el número de pacientes ingresados alcanza la mitad, de los que finalmente el 30% termina siendo diagnosticado de enfermedad coronaria. El reconocimiento de estas limitaciones obliga a buscar nuevas técnicas diagnósticas, e implantar protocolos y estrategias para racionalizar la evaluación de estos pacientes de cara a mejorar la sensibilidad diagnóstica sin incrementar el gasto evitando el empleo de técnicas invasivas y costosas. El establecimiento de unidades de dolor torácico coordinadas con los servicios de urgencias puede suponer una excelente estrategia de estratificación del riesgo en pacientes con dolor torácico8,23. Ante la consulta de un paciente con dolor torácico, es determinante la rápida distinción de aquellos procesos potencialmente graves de los de menor compromiso vital. Para ello es necesario hacer una rápida y certera aproximación diagnóstica. Tras la obtención de ésta, algunas situaciones precisan la adopción de medidas terapéuticas urgentes sin demora, dejando de un lado todo tipo de evaluación diagnóstica hasta lograr la estabilidad del paciente. Aunque otros casos no presenten una situación de gravedad en ese momento, siempre existe la posibilidad de su inestabilización, por lo que exigirán una observación y monitorización de su evolución. Por otro lado, en aquellos pacientes con patología de menor urgencia, deberá adoptarse la actitud adecuada frente a su dolor8,9,23,24.

BIBLIOGRAFÍA 1. Chabás E, Gomar C. Dolor agudo postoperatorio. Protocolos analgésicos del Hospital Clínico de Barcelona. 2ª edición. Barcelona, 2003. págs. 11-23. 2. Fauci AS, Longo DL. Harrison. Principios de medicina interna. McGraw Hill. Madrid, 1998. págs. 67-73. 3. Villasante C. Enfermedades respiratorias. Aula Médica. Madrid, 2002. págs. 161-166.

Dolor torácico

4. Molins LN, Balcells A. Exploración clínica práctica. Masson. Barcelona, 2000. págs. 133-227. 5. Farreras P, Rozman C. Medicina interna. 13ª edición. Harcourt Brace. Madrid, 1998. págs. 698-699. 6. Braunwald E. Avances en enfermedades cardiovasculares. McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 2003. págs. 46-56. 7. Jiménez AJ. Manual de protocolos y actuación en urgencias del Complejo Hospitalario de Toledo. Toledo 2003. págs. 73-80. 8. Fraser RS, Paré PD. Diagnóstico de las enfermedades del tórax. Panamericana. Madrid, 2002. págs. 384-386. 9. Acedo MS, Barrios A. Manual 12 de Octubre de diagnóstico y terapéutica médica. 4ª edición. MSD, 1998. págs. 73-79. 10. Gibler WB, Blomkalns AL, Collins SP. Evaluation of chest pain and heart failure in the emergency department: impact of multimarker strategies and B-type natriuretic peptide. Reviews in Cardiovascular Medicine 2003; 4 Suppl 4: S47-55. 11. Samiy AH, Gordon R. Diagnóstico clínico en medicina. Doyma. Barcelona, 1992. págs. 179-184. 12. Fishman AP. Pulmonary diseases and disorders. 3ª edición. McGraw-Hill, Nueva York, 1998. págs. 361-393. 13. Erwing MB, Deliargyris EN. Cocaine-associated chest pain. American Journal of the Medical Sciences 2002; 324:37-44. 14. Hayden GE, Brady WJ, Perron AD, et al. Electrocardiographic T-wave inversion: differential

diagnosis in the chest pain patient. Am J Emerg Med 2002; 20:252-262. 15. Autore C, Agati L, Piccininno M, et al. Role of echocardiography in acute chest pain syndrome. American Journal of Cardiology 2000; 86:41G42G. 16. Ross AM, Grauer SE. Acute pericarditis. Evaluation and treatment of infectious and other causes. Postgrad Med 2004; 115:67-70, 73-75. 17. Bennet J. ABC of the upper gastrointestinal tract. Oesophagus: atypical chest pain and motility disorders. BMJ 2001; 323:791-794. 18. Eslick GD, Fass R. Noncardiac chest pain: evaluation and treatment. Gastroenterol Clin North Am 2003; 32:531-552. 19. Chandra A, Moazzez R. A review of the atypical manifestations of gastroesophagel reflux disease. Int J Clin Pract 2004; 58:41-48. 20. Huffman JC, Pollack MH. Predicting panic disorder among patients wiht chest pain: an analysis of the literature. Psychosomatics 2003; 44: 222-236. 21. Potokar JP, Nutt DJ. Chest pain: panic attack or heart attack? Int J Clin Pract 2000; 54:110-114. 22. Bass C, Mayou R. Chest pain. BMJ 2002; 325: 588-591. 23. Zalenski RJ, Grzybowski M. The chest pain center in the emergency department. Emerg Med Clin North Am 2001; 19:469-481. 24. Kontos MC, Jesse RL. Evaluation of the emergency department chest pain patient. Am J Cardiol 2000; 85:32B-39B.

543

Sección III 31

Hemoptisis Jesús Sauret Valet

1. CONCEPTO

La expulsión de sangre procedente de las vías respiratorias es uno de los síntomas que más desasosiego y temor ocasiona a los enfermos, y no pocas veces también a los médicos, en especial si el sangrado es copioso. Desde un punto de vista conceptual, hemoptisis significa que existe una lesión sangrante en tráquea, bronquios o parénquima pulmonar, con independencia de la cuantía de la pérdida, aunque naturalmente no tienen el mismo significado de cara al pronóstico y al tratamiento las pequeñas pérdidas hemáticas que las hemoptisis masivas, entendiendo como tales la expectoración entre 200-1.000 cc de sangre en 24 horas, según el autor consultado. Ante tales disparidades de criterio en el volumen hemático, junto con las dificultades que conlleva en ocasiones valorarlo, y las lógicas diferencias según se trate de niños o de adultos, la hemoptisis masiva puede también ser definida como toda aquella que conlleve riesgo vital por obstrucción de las vías aéreas, hipotensión o hemorragia aguda que requiere transfusión, sin otras consideraciones sobre el total de sangre expulsada1. Este enfoque posiblemente sea más acertado puesto que la aspiración de tan sólo 50 cc de sangre puede ser

suficiente para ocasionar un cuadro de asfixia grave. 2. ETIOLOGÍA

La hemoptisis puede presentarse como síntoma inicial o como complicación evolutiva en gran número de enfermedades respiratorias, cardiacas y de los vasos torácicos (Tabla I). La frecuencia de cada una de ellas es variable en las diversas estadísticas publicadas, dependiendo de los métodos de diagnóstico utilizados, de la cuantía de la hemorragia (leve, moderada o masiva) y de la fuente de recogida de datos. Por ejemplo, pueden observarse variaciones a este respecto según el estudio haya sido practicado en un servicio de medicina interna, de neumología o en una unidad de cuidados intensivos (UCI), lo cual, en realidad, sólo indica diferencias en la patología y en el tipo de enfermos asistidos en cada una de estas unidades. De cualquier forma, las bronquiectasias, la tuberculosis y el carcinoma broncogénico suelen ocupar los primeros puestos en la mayoría de las clasificaciones etiológicas2, 3, 4. Las bronquiectasias, y también la bronquitis crónica, son motivo frecuente de expectoración hemoptoica, en especial la primera, por la im545

Principales síntomas y síndromes

TABLA I Etiología de la hemoptisis

Broncopatías Agudas: Bronquitis aguda Crónicas: Bronquitis crónica Bronquiectasias Infecciones Tuberculosis pulmonar. Neumonías bacterianas: Pneumococcus Staphylococcus Pseudomonas Klebsiella Anaerobios Hongos: Aspergilosis-Aspergiloma Actinomicosis Candidiasis Nocardiosis Parásitos: Quiste hidatídico Absceso pulmonar Neoplasias Carcinoma broncogénico Adenoma bronquial Tumores laríngeos y traqueales Enfermedades cardiovasculares Estenosis mitral Infarto pulmonar por TEP Aneurismas aórticos y pulmonares Fístula arterio-venosa Otras anomalías vasculares Enfermedades inmunológicas Angeítis pulmonares Colagenosis con afectación pulmonar Sarcoidosis Síndrome de Goodpasture Otras causas Neumoconiosis Fibrosis quística Trastornos de coagulación Cuerpos extraños bronquiales Telangiectasias bronquiales Endometriosis pulmonar Yatrogénicas: anticoagulantes, biopsias, catéter de Swan-Ganz, etc.

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portancia de la vascularización bronquial secundaria. Las hemoptisis suelen coincidir con episodios de infecciones respiratorias, muy habituales en estos enfermos. En la bronquitis crónica acostumbran a ser de menor cuantía, y se deben a la congestión intensa de la mucosa bronquial. En la tuberculosis pulmonar, gracias a la quimioterapia, ya no es habitual la observación de hemoptisis masivas al inicio de la enfermedad; pero muchos pacientes tienen secuelas fibrosas de antiguas lesiones con una rica vascularización sistémica que sangran con facilidad. El carcinoma broncogénico suele debutar con expectoración hemoptoica y rara vez con hemorragias abundantes. Los que con más frecuencia presentan este síntoma son el carcinoma escamoso y el de células pequeñas, por su localización predominantemente central. No obstante, aunque se utilicen los más sofisticados métodos de diagnóstico, en un porcentaje de casos que oscila entre el 3-19% no se puede averiguar la causa del sangrado5, 6. Ello es debido a que en ocasiones la lesión es difícilmente objetivable; por ejemplo, las telangiectasias situadas en bronquios periféricos. 3. PATOGENIA

El conocimiento y estudio fisiopatológico de la hemoptisis ha tenido dos etapas o fases sucesivas: a) El período anatómico, iniciado a mediados del siglo XIX, en el cual los patólogos describieron perfectamente las lesiones pulmonares susceptibles de sangrar, intentando además correlacionar los hallazgos morfológicos con los síntomas de la enfermedad. En esta fase se intuye ya la importancia de las alteraciones vasculares. Por ejemplo, los aneurismas de Rasmussen de las cavidades tuberculosas, a los que tanto valor se concedió en la génesis de hemoptisis fulminantes. b) El período fisiopatológico, mucho más reciente, coincide con el desarrollo de las técnicas de angiografía pulmonar y bronquial que han permitido, no sólo el estudio topográfico de los vasos sanguíneos broncopulmonares, sino también la posibilidad de realizar maniobras terapéuticas de gran eficacia por vía intravascular. El paso de sangre al interior del aparato respiratorio puede ocurrir en cualquiera de sus

Hemoptisis

tramos, desde la tráquea hasta los alveolos pulmonares, y en su patogenia intervienen los siguientes mecanismos. 3.1. Alteraciones de la circulación sistémica bronquial

Más del 80% de las hemoptisis tienen su origen en una hipervascularización sistémica patológica; por tanto, será conveniente efectuar un breve recordatorio del sistema arterial bronquial y de sus conexiones con los vasos pulmonares. Las arterias bronquiales nacen en la cara anterior de la aorta descendente a nivel de la 5.ª6.ª vértebra dorsal. La arteria bronquial derecha es única en el 70% de los casos, mientras que la izquierda acostumbra a ser doble. En un 30% de ocasiones ambas se inician en un tronco común. Sin embargo, las variantes anatómicas son frecuentes y en muchas ocasiones tienen su punto de origen en otros vasos arteriales tales como: intercostales, subclavia derecha, mamaria interna, tiroidea inferior, frénica y aorta abdominal7. Las arterias bronquiales acompañan en su trayecto a los grandes bronquios, adosadas a su cara posterior, hasta la periferia donde se forma una extensa red capilar. Los lechos vasculares bronquial y pulmonar están conectados entre sí por una serie de anastomosis puestas de manifiesto por primera vez por Zuckerkand en 1832, y estudiadas posteriormente de forma exhaustiva en el hombre y en animales por Willis, Von Hayek y Liebow, entre otros8, 9. Estas anastomosis ejercen una función de válvula de seguridad frente a posibles trastornos circulatorios, y son de dos tipos: – Anastomosis arteriolares precapilares: situadas entre arteriolas bronquiales y pulmonares, dotadas de músculo liso. Son numerosas en el feto y recién nacido. En el adulto se distinguen dos subtipos, proximales, a nivel de los bronquios segmentarios, y distales, a nivel más periférico en proximidad a la pleura visceral. – Anastomosis veno-venosas postcapilares: se extienden entre las venas bronquiales y pulmonares periféricas, siendo responsables, junto con las venas de Tebesio que drenan

una pequeña cantidad de sangre venosa coronaria al ventrículo izquierdo, del shunt fisiológico derecha-izquierda, que en el sujeto sano no sobrepasa el 2% del gasto cardiaco. El sistema de anastomosis vasculares broncopulmonares tiene escasa relevancia en el adulto, pero en determinadas condiciones patológicas que requieren un gran aporte de O2, tales como los procesos inflamatorios y tumorales, la hipervascularización bronquial es un hecho constante y juega un papel primordial en la patogenia de la hemoptisis10. La inflamación difusa de la mucosa bronquial, secundaria a infecciones intercurrentes, es la causa primordial de la expectoración hemoptoica en las bronconeumopatías crónicas. La mucosa bronquial en estos casos tiene un aspecto congestivo, por dilatación inflamatoria de los capilares, que algunos patólogos han denominado de forma muy expresiva como «bronquitis hemorrágica». En las bronquiectasias se produce además una hipertrofia de las anastomosis broncopulmonares precapilares, estimulada por la reducción del flujo sanguíneo pulmonar en el territorio afecto, que se compensa con el incremento de la circulación sistémica a través de las anastomosis11. Los vasos peribronquiales adquieren a veces un aspecto seudovaricoso, pues de hecho las bronquiectasias son posiblemente las lesiones adquiridas en las que la circulación bronquial está más desarrollada. En los procesos inflamatorios pulmonares crónicos, se observa asimismo un incremento de la permeabilidad de las conexiones arteriales bronquiales, transmitiéndose la presión sistémica a las pequeñas arteriolas pulmonares, que pueden romperse por este efecto y provocar hemoptisis. En el caso de la tuberculosis, estudios de las últimas décadas del siglo XIX ya pusieron de manifiesto la frecuencia de las lesiones vasculares, en especial la arteritis obliterante, de tal modo que se consideró el fenómeno de la caseosis como secundario a necrosis isquémica. En los focos granulomatosos y en la periferia de las cavidades se desarrolla una red vascular sistémica muy importante. En las lesiones cavitarias y fibrocaseosas, la hipervascularización 547

Principales síntomas y síndromes

bronquial es constante, estableciéndose anastomosis que tienen como misión repermeabilizar las arterias pulmonares trombosadas. En estas condiciones, la hemoptisis tiene su origen en la ruptura en algún punto de la extensa red vascular perilesional, o en la erosión intracavitaria de un aneurisma de Rasmussen, o de alguna rama arterial bronquial. Si las cavidades son parasitadas por micetomas, la corrosión por los micelios de la red vascular neoformada en el tejido granular inflamatorio ocasiona hemoptisis graves. El crecimiento tumoral de los carcinomas broncogénicos está asegurado por la neoformación vascular peritumoral a expensas de la circulación sistémica. Además, la invasión del tumor produce estenosis y obliteración de las arteriolas pulmonares que favorece la apertura de las anastomosis precapilares. En las primeras fases es excepcional que haya hemoptisis importantes; las hemorragias severas suelen ser tardías y secundarias a necrosis o invasión de alguna rama arterial. Por el contrario, las metástasis pulmonares, incluso cuando son múltiples, al estar irrigadas fundamentalmente por arterias pulmonares rara vez presentan hemoptisis. Del resto de neoformaciones broncopulmonares cabe destacar al adenoma bronquial, por su extraordinaria vascularización sistémica; debido a ello, la biopsia por broncofibroscopia causa a veces hemorragias copiosas. La irrigación anómala de una determinada zona pulmonar a expensas de arterias procedentes de la aorta o de alguna de sus ramas, como sucede por ejemplo en el secuestro pulmonar, puede ocasionar hemoptisis recidivantes, por conexión del vaso anómalo con arterias o venas pulmonares en el segmento afecto. 3.2. Alteraciones de la circulación pulmonar

Son menos frecuentes que los trastornos previamente descritos, y en muchos casos también interviene de manera indirecta la circulación bronquial. En las angeítis necrotizantes, tales como la granulomatosis de Wegener, la periarteritis nodosa y las secundarias a colagenosis con afectación pulmonar, las arteriolas pulmonares se 548

afectan directamente. Las hemorragias por necrosis de la pared vascular y trastornos de la permeabilidad capilar pueden ser considerables, incluso con alteraciones radiográficas mínimas. Las fístulas arterio-venosas pulmonares, únicas o múltiples, dan lugar a malformaciones vasculares en forma de sacos aneurismáticos de paredes finas que sangran con facilidad, aunque en ocasiones cursan de manera asintomática durante muchos años. El incremento de la presión venosa capilar secundario a estenosis mitral es el factor primordial en la patogenia de las hemoptisis masivas que se observan en las fases iniciales de esta enfermedad. Con el paso del tiempo, las finas venas pulmonares engruesan sus paredes, siendo por ello poco habitual observar los episodios hemoptoicos en estenosis de más de tres años de evolución. Las anastomosis venosas broncopulmonares poscapilares se dilatan, como mecanismo compensador, y las venas bronquiales, que tienen que transportar un flujo de sangre elevado, adoptan un aspecto varicoso. 3.3. Alteraciones de la permeabilidad del capilar pulmonar

El paso de sangre desde el capilar pulmonar hasta el alveolo se observa en diversas situaciones patológicas, por mecanismos patogenéticos que analizaremos a continuación. Una primera posibilidad es por aumento de presión en las venas pulmonares, tal como sucede en la insuficiencia ventricular izquierda, que da lugar al edema pulmonar cardiogénico y a la típica expectoración sonrosada por mezcla de hematíes y trasudado. Otro mecanismo muy distinto es el que se produce en algunas enfermedades de base inmunológica, como por ejemplo en el síndrome de Goodpasture, en las que la alteración de la permeabilidad está causada por lesión de la pared alveolar secundaria a reacciones de hipersensibilidad mediadas por anticuerpos. El resultado es una extensa hemorragia intralveolar, que clínicamente tiene poca expresividad ya que la expectoración hemoptoica puede ser mínima, pese a que los enfermos acostumbran a estar intensamente anémicos por la importancia del sangrado alveolar. Las hemorragias intralveo-

Hemoptisis

lares se observan también, como complicación evolutiva, en el lupus eritematoso difuso, vasculitis pulmonares, crioglobulinemia mixta y a veces sin ninguna causa aparente, por depósito de inmunocomplejos circulantes en las membranas alveolares tras infecciones víricas. La hemoptisis del infarto pulmonar secundario a tromboembolismo pulmonar (TEP) merece una consideración aparte, puesto que su patogenia no está totalmente aclarada. El mecanismo más aceptado es el trastorno de la permeabilidad pulmonar, distal a la oclusión, producido por anoxia y aumento brusco de la presión vascular a través del sistema de comunicantes bronquiales, lo que ocasiona edema y hemorragia dentro de los alveolos. La circulación bronquial vuelve a desempeñar aquí un papel preponderante, y ello explica el hecho de que sólo el 15% de los episodios embólicos se acompañen de infarto del parénquima. Sin embargo, cuando se practican arteriografías bronquiales, tras un TEP, se suele poner de manifiesto el desarrollo de colaterales broncopulmonares pasado un mes del episodio agudo, pero no en las fases precoces. Pese a ello existen algunas evidencias de que la circulación bronquial interviene en la patogenia de la hemoptisis del infarto pulmonar, como lo prueba el hecho de que se puede conseguir el cese de la hemorragia en algunos casos mediante embolización con gel de fibrina de la arteria bronquial correspondiente12. 3.4. Lesión de grandes vasos pulmonares

Es una eventualidad poco frecuente pero que ocasiona hemoptisis muy graves, cuando no letales. Se observan como complicación de aneurismas de la aorta y de la arteria pulmonar. Estos aneurismas, si son de gran tamaño, protruyen en la tráquea y bronquios principales, por lo que en otra época constituían una contraindicación formal para la broncoscopia de tubo rígido. Otra causa de hemoptisis fulminante es la invasión tumoral de un gran vaso. Dentro de este apartado se deben incluir también las hemoptisis traumáticas por heridas penetrantes en el tórax y las secundarias a maniobras exploratorias, como punciones y biopsias pulmonares transparietales.

4. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

La hemoptisis se diferencia de otras hemorragias orales en que la sangre es roja y espumosa, se expulsa con la tos y se sigue en los días posteriores de expectoración de coágulos negruzcos (la llamada «cola» de la hemoptisis) e incluso, a veces, moldes de fibrina bronquiales. No obstante, la distinción no siempre es tan fácil, ya que en ocasiones la tos puede ser causada por aspiración de sangre procedente de la nasofaringe o del tramo digestivo superior, por ello siempre es conveniente realizar un minucioso examen de la faringe y laringoscopia indirecta para asegurarse de que la hemorragia no tiene ese origen. Las diferencias más significativas entre hemoptisis y hematemesis se señalan en la Tabla II. 5. MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO 5.1. Historia clínica

La valoración inicial de la hemoptisis debe realizarse mediante la historia clínica, examen físico, radiografía simple de tórax y analítica estándar (hemograma, coagulación, bioquímica básica). Si hay sospecha de tuberculosis pulmonar se incluye habitualmente el examen directo (Ziehl-Neelsen) de esputo, pero cuando la muestra es muy hemática tiene escasa rentabilidad. 5.2. Exploración torácica

En esta fase tiene tanto o más interés que el diagnóstico etiológico, la localización exacta de la zona pulmonar sangrante. La exploración torácica puede poner de manifiesto áreas de consolidación y estertores localizados en un hemitórax, pero siempre queda la duda de si dichos hallazgos son la causa o la consecuencia del sangrado. 5.3. Radiografías torácicas

Algo parecido ocurre con la radiografía de tórax. Es evidente que el patrón radiográfico (alveolar, nodular, destructivo, atelectasia, etc.) puede ser de gran utilidad en los dos aspectos 549

Principales síntomas y síndromes

TABLA II Diagnóstico diferencial de la hemoptisis

Hemoptisis

Hematemesis

La sangre se expulsa con la tos Color rojo y espumosa La sangre da reacción alcalina Puede estar mezclada con esputos Antecedentes de enfermedades respiratorias

La sangre se expulsa con los vómitos Color oscuro-negro, nunca espumosa La sangre da reacción ácida Puede contener restos alimenticios Antecedentes de alcoholismo y enfermedades del aparato digestivo Falta la «cola» de hemoptisis Habitualmente coexiste con melenas La anemia por sangrado es casi constante

«Cola» de hemoptisis No hay melenas No es habitual la anemia (excepto en hemoptis masivas)

comentados: etiología y localización. Pero a veces, el patrón alveolar localizado, e incluso la atelectasia segmentaria, son debidos a la aspiración de sangre; y si el patrón es bilateral, siempre queda la duda de cuál es el pulmón que sangra. Además, en el 20-40% de casos la radiografía de tórax puede ser normal. Por todo ello, se ha sugerido que el examen físico y la radiografía de tórax aportan información poco valorable o errónea en el 55-60% de los pacientes con hemoptisis13. La broncofibroscopia y la tomografía axial computarizada torácica (TAC) permiten resolver en gran parte los problemas citados, aunque la prioridad e indicaciones de estas técnicas todavía son objeto de cierta controversia.

broncoaspirado selectivo para análisis citológico y bacteriológico y además, posibilita maniobras terapéuticas eficaces a las que más adelante nos referiremos. Por todo ello, debería ser la estrategia a seguir en todos los casos14. En contra de este planteamiento se ha argumentado que en hemoptisis masivas o con radiografía de tórax normal, el porcentaje de diagnósticos obtenidos con la BFC es bajo: 25-40%3. Además, cuando el enfermo sólo presenta esputos hemoptoicos y hay una lesión radiográfica bien identificada (p. ej., masa pulmonar) no suele ser necesaria tanta premura.

5.4. Broncofibroscopia

Es de especial utilidad para diagnosticar lesiones no visibles en la radiografía simple, como es el caso de las bronquiectasias o de los carcinomas bronquiales incipientes, y permite calibrar la extensión intraluminal de los tumores bronquiales, lo cual no es posible con la BFC. Si se utiliza contraste intravenoso detecta las fístulas arterio-venosas pulmonares y los aneurismas torácicos. En los últimos años algunas publicaciones, generalmente firmadas por radiólogos, han hecho énfasis en la prioridad de la TAC sobre

La broncofibroscopia (BFC) está, en principio, siempre indicada; el único punto discutible a este respecto radica en la cronología, es decir, en si se debe practicar precozmente (en las primeras 48 horas) o más tarde. La BFC precoz tiene como ventajas que permite visualizar el bronquio que sangra, lo cual puede ser fundamental para el tratamiento, en especial cuando la radiografía de tórax es normal, detecta las lesiones endobronquiales, incluye el 550

5.5. Tomografía axial computarizada torácica y de alta resolución

Hemoptisis

la BFC, por los motivos comentados6,15. No estamos totalmente de acuerdo con esta opinión; independientemente de que es un debate estéril puesto que ambas exploraciones son complementarias y tienen sus indicaciones precisas. Es indudable la rentabilidad de la TAC en el diagnóstico de las enfermedades que causan hemoptisis, pero en la valoración y manejo urgente de la hemoptisis activa, en especial cuando es de riesgo vital, la BFC no debe demorarse. Además, en estas circunstancias, la movilización y manipulaciones necesarias para practicar dicha exploración radiográfica están contraindicadas por el riesgo de nuevo sangrado y/o aspiración. Por otra parte, la radiografía simple de tórax y la BFC proporcionan la información esencial para el diagnóstico y manejo terapéutico inicial en el 94% de pacientes13. 6. TRATAMIENTO

La estrategia terapéutica de la hemoptisis depende ante todo de la cuantía de las pérdidas y de la enfermedad base. Ambos aspectos son muy importantes de cara al pronóstico, puesto que la mortalidad en sangrados superiores a 1.000 cc/24 h asociados a enfermedad neoplásica es del 80%; en hemoptisis superiores a 300 cc/24 h, no asociadas a proceso maligno, oscila entre 9-38%, en diversas series; y si es en menor cantidad, por bronquiectasias, infecciones, etc., es inferior a 1%16. La pauta a seguir, según la hemoptisis sea, o no, de riesgo vital, está sintetizada en la Figura 1. 6.1. Medidas generales

Deben instaurarse de inmediato para evitar la aspiración de sangre y favorecer la formación de coágulos y el consiguiente cese de la hemorragia. La primera de todas, el tratamiento postural. En las hemoptisis que no requieren maniobras de reanimación urgente, si se ha identificado la lesión sangrante, el enfermo debe permanecer en decúbito lateral sobre el hemitórax afecto, y si no es así, en posición de Trendelemburg. Es fundamental que el enfermo sepa el porqué de esta recomendación y se le instruya bien en ella, especialmente en

hemoptisis recidivantes, como por ejemplo las secundarias a bronquiectasias, para que la ponga en práctica siempre en caso de nuevo episodio (decúbito y cabeza hacia abajo, como en un vómito) pues una de las situaciones más dramáticas que se pueden presentar en el ejercicio profesional es que fallezca un paciente por encharcamiento pulmonar y asfixia tras una hemoptisis no masiva por el mero hecho de haber permanecido incorporado. El enfermo ha de guardar reposo absoluto hasta 24 horas después del cese completo de la hemorragia. La transfusión de sangre total o de concentrado de hematíes estará en función de la cifra de hematocrito, pero salvo en casos extremos no suele ser necesaria (se pierde mucha más sangre en una hemorragia digestiva con pérdidas ocultas). Cuando el paciente esté diagnosticado de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), hay que controlar la SaO2 por pulsioximetría y/o gasometría arterial, pues la aspiración, aunque sea de pequeñas cantidades de sangre, puede inducir o agravar la hipoxia, que ha de ser corregida mediante oxigenoterapia convencional. Esta medida estará también indicada en sujetos sin enfermedad pulmonar pero con aspiración masiva. La intubación traqueal y monitorización en unidad de cuidados intensivos son medidas necesarias en más del 80% de las hemoptisis masivas para asegurar la permeabilidad de las vías aéreas y la ventilación pulmonar17. Es preferible, si la situación lo permite, realizar taponamiento del bronquio principal del hemitórax sangrante, con intubación selectiva y ventilación unilateral. Para efectuar la maniobra correctamente, es aconsejable introducir un broncofibroscopio a través del tubo endotraqueal13. Los tubos de doble luz (Carlens, Broncho cath, etc.) son difíciles de colocar, por lo que suele ser necesaria la ayuda de un anestesista con experiencia en cirugía torácica, y tienen un alto porcentaje de complicaciones por obstrucción o desplazamiento13,18. 6.2. Tratamiento médico

Como medicación sedante de la tos en los adultos se utiliza el más potente antitusígeno 551

Principales síntomas y síndromes

CONDUCTA A SEGUIR EN LA HEMOPTISIS

HEMOPTISIS DE RIESGO VITAL

HEMOPTISIS LEVE-MODERADA

¿Aspiración masiva?

Tratamiento postural O2 Tratamiento médico (etiológico y sintomático)

Sí

Intubación Reposición de volemia y tratamiento del shock Traslado a UCI

Tratamiento postural O2 Reposición de volemia y tratamiento del shock

¿Primer episodio? No

Sí

BFC y maniobras terapéuticas endoscópicas TAC torácica

¿Lesión sangrante identificada? Sí

¿Etiología conocida? Sí No

Arteriografía bronquial y embolización

BFC y maniobras terapéuticas endoscópicas

¿Cesa la hemoptisis? Sí

¿Cesa la hemoptisis?

¿Cesa la hemoptisis? ¿Patología quirúrgica?

Valorar cirugía torácica

Sí

Tratamiento convencional

Sí

Valorar cirugía torácica

Seguimiento ambulatorio

Proseguir tratamiento médico Arteriografía bronquial y embolización

¿Cesa la hemoptisis?

Sí

Figura 1. Conducta a seguir en la hemoptisis. BFC, broncofibroscopia; TAC, tomografía axial computarizada; UCI, unidad de cuidados intensivos.

conocido: fosfato de codeína (30 mg vía oral/ 6-8 horas). Las dosis más altas pueden ocasionar estreñimiento, náuseas, mareos, depresión de los centros respiratorios y obnubilación transitoria. Las alteraciones de la coagulación, por sí solas, rara vez causan hemoptisis. No obstante, cuando se detectan deben ser corregidas. Por ejemplo, índice excesivo de INR en un paciente tratado con dicumarínicos orales; o disminución del complejo protrombina por hepatopatía crónica. En cuanto a los fármacos favorecedores de la coagulación, su utilidad no ha sido probada en ausencia de coagulopatía. 552

Los únicos que, al menos teóricamente, tienen algún efecto beneficioso son los inhibidores de la lisis del coágulo por acción antiplasmínica o antifibrinolisina como, por ejemplo, el ácido aminocaproico (4 g i.v. u oral/6 horas). La vasopresina endovenosa (0,2 unidades/ min) ha sido utilizada como potente vasoconstrictor en hemorragias secundarias a varices esofágicas, y también en hemoptisis masivas, pero en esta última indicación su eficacia es controvertida y los efectos secundarios por vasoconstricción sistémica frecuentes y potencialmente graves, por lo que su uso rutinario no parece aconsejable.

Hemoptisis

6.3. Tratamiento endobronquial

La broncoscopia en la hemoptisis, además de posibilitar el diagnóstico topográfico, histológico y bacteriológico, permite aplicar técnicas de gran utilidad para el control de la hemorragia. En los sangrados de poca cuantía, como por ejemplo los secundarios a biopsias bronquiales o transbronquiales periféricas, es muy útil el taponamiento bronquial con el broncofibroscopio según la técnica de Zavala: taponamiento y aspiración continua, para colapsar las paredes del bronquio, durante cinco minutos19. Otras maniobras habituales durante la endoscopia son los lavados con suero salino helado y aspiraciones repetidas, y la aplicación tópica de adrenalina al 1/20.000. En ambos casos se favorece la hemostasia por vasoconstricción, pero tienen poco efecto en hemoptisis graves. Más recientemente se ha preconizado en estas situaciones el uso de sustancias coagulantes tópicas, como las soluciones de trombina, reptilase o fibrinógeno-trombina. De ellas, la solución de fibrinógeno-trombina (5-10 ml de solución de trombina de 1.000 U/ml + 5-10 ml

de solución de fibrinógeno al 2%) parece la más eficaz, consiguiéndose el control inmediato de la hemoptisis en más del 90% de casos20,21. Cuando se visualiza el bronquio segmentario sangrante y la hemorragia es persistente, una buena posibilidad es taponarlo por medio de una sonda-balón de Fogarty introducida a través del canal del broncofibroscopio (Fig. 2). Se trata de un catéter con balón distal hinchable, que se sitúa en el bronquio afecto manteniéndolo en esta posición durante 24-48 horas22. El problema es que a veces es difícil colocarlo, en especial si se trata de los bronquios de lóbulos superiores, y se han descrito complicaciones por desplazamiento del globo hinchado hacia la tráquea. Freitag et al. han diseñado un catéter para bloqueo bronquial de doble luz, con ventajas respecto al anterior, que incorpora una válvula y un canal interno, lo cual permite un mejor ajuste del balón y la posibilidad de administrar medicación tópica a través de dicho canal23. La fotocoagulación con láser (Nd-YAG Laser) se ha utilizado con éxito en algunos casos de hemoptisis masivas, pero su indicación es muy limitada: pacientes intubados y con lesión endobronquial visible.

Figura 2. Taponamiento bronquial con sonda de Fogarty. 553

Principales síntomas y síndromes

6.4. Arteriografía bronquial con embolización

gido, han conseguido disminuir significativamente este riesgo.

La primera embolización bronquial la practicaron Remy et al. en 1973, pero ha sido en la última década cuando se ha generalizado esta técnica para control de las hemoptisis masivas o recidivantes como alternativa a la cirugía24. En general, como fase previa, es necesario localizar la lesión sangrante por broncofibroscopia y/o radiografía simple o TAC. La arteriografía identifica los vasos bronquiales que irrigan la zona afecta y sus alteraciones (hipervascularización, hipertrofia, anomalías vasculares, extravasación, etc.), procediéndose entonces a la embolización con pequeñas partículas de esponja de fibrina o gelatina, u otros materiales inertes (Fig. 3). El cese de la hemorragia, a corto plazo, se consigue en el 75-90% de casos, pero hay que contar con un 10-20% de recidivas tardías en el primer año, por proliferación de arterias colaterales25. El porcentaje de complicaciones oscila alrededor del 5%; de ellas la más temible es la mielitis transversa por embolización de la arteria espinal anterior que tiene su origen en la aorta, muy cercano al de las bronquiales. No obstante, los microcatéteres actuales, con mayor penetración distal en el tronco arterial ele-

6.5. Tratamiento quirúrgico

Tiene dos vertientes que conviene precisar: a) El abordaje quirúrgico de la lesión causante de la hemoptisis, que no necesariamente ha de ser inmediato ni urgente si la expectoración hemoptoica tiene tendencia a remitir (p. ej., un carcinoma broncogénico). b) El tratamiento quirúrgico de la hemoptisis per se, cuando la hemorragia es incontrolable o de riesgo vital. Esta segunda posibilidad es cada vez menos necesaria por la eficacia del conjunto de medidas terapéuticas ya comentadas. Las indicaciones absolutas las constituyen las lesiones vasculares como por ejemplo: heridas penetrantes torácicas, fisura de un aneurisma de aorta, malformaciones arteriovenosas, etc. Otras indicaciones serían las hemoptisis graves, con localización precisa de la zona sangrante, en las que han fracasado el tratamiento endoscópico y la embolización bronquial, y sin contraindicación a la cirugía. Las contraindicaciones absolutas son el cáncer pulmonar irresecable, la afectación funcional grave respiratoria y la imposibilidad de localización precisa del origen del sangrado. En cuanto al tipo de intervención quirúrgica, resección

Figura 3. Arteriografía bronquial del pulmón derecho que muestra áreas hipervascularizadas, de aspecto patológico, en diferentes segmentos pulmonares (izquierda). Obliteración de las áreas de vascularización anómala tras la embolización (derecha). 554

Hemoptisis

pulmonar de la zona sangrante (segmentectomía o lobectomía) y en casos extremos, cuando la cirugía de exéresis no es posible por dificultades técnicas, ligadura de todas las arterias bronquiales identificables en el hilio pulmonar. La mortalidad postoperatoria (en los siete días siguientes a la intervención) depende mucho de la rigurosidad de los criterios de selección, con amplias oscilaciones, según la serie consultada, que van desde 10 a 50%13.

BIBLIOGRAFÍA 1. Garzon AA, Cerruti MM, Golding ME. Exsanguinating hemoptysis. J Thorac Cardiovasc Surg 1982; 84:829-833. 2. Santiago S, Tobías J, Williams AJ. A reppraisal of the causes of hemoptysis. Arch Intern Med 1991; 151:2449-2451. 3. Hishberg B, Biran I, Glazer M, et al. Hemoptysis: Etiology, evaluation and outcome in a tertiary referral hospital. Chest 1997; 112: 440-444. 4. Sauret J, Mayos M. Hemoptisis: Concepto, etiología y patogenia. Monografías PAR 1986; 55:13-21. 5. Stoller JK. Diagnosis and management of massive hemoptysis: A review Respir Care. 1992; 37:564-581. 6. McGuinness G, Beacher J, Harkin TJ, et al. Hemoptysis: Prospective High-resolution CT/ bronchoscopic correlation. Chest 1994; 105: 1155-1162. 7. Cudkowicz L. The human bronchial circulation in health and disease. Willian & Wilkins Ed. Baltimore 1968. 8. Willis HS. The origen and relationships of the bronchial artery in the guinea pig. Am Rev Tuberc 1920; 3:453-460. 9. Liebow AA. Patterns of origen and distribution of the major bronchial arteries in man. Am J Anat 1965; 117:19-32. 10. Deffenbach ME, Charan NB, Lakshminarayan S, et al. The bronchial circulation. Small, but vital attribute of the lung. Am Rev Respir Dis 1987; 135:463-481.

11. Spencer H. Phatology of the lung. Pergamon Press. Oxford. Third Edition 1977. Vol. 1 págs. 133-135. 12. Ferris EJ. Pulmonary hemorrhage. Vascular evaluation and interventional therapy. Chest 1981; 80:710-714. 13. Cahill BC, Ingbar DH. Massive hemoptysis. Clin Chest Med 1994; 15 (1):147-167. 14. Dweik RA, Stoller JK. Role of bronchoscopy in massive hemoptysis. Clin Chest Med 1999; 20: 89-105. 15. Set P, Flower C, Smith IE, et al. Hemoptysis: Comparative study of the role of CT and fiberoptic bronchoscopy. Radiology 1993; 189: 677-680. 16. Eddy JB. Clinical assessment and management of massive hemoptysis. Crit Care Med 2000; 28:1642-1647. 17. Ong TH, Eng P. Massive hemoptysis requiring intensive care. Intensive Care Med 2003; 29:317320. 18. Shivaram U, Finch P, Nowak P. Plastic endobronchial tubes in the management of life-threatening hemoptysis. Chest 1987; 92:11081110. 19. Castella J, Puzo MC. Hemoptisis. En: Castella J, Puzo MC, Editores. Broncología. Salvat Ed. Barcelona 1982. págs. 73-80. 20. Tsukamoto T, Sasaki H, Nakamura H. Treatment of hemoptysis patientes by thrombin and fibrinogen-thrombin infusion therapy using fiberoptic broncohoscope. Chest 1989; 96:473-476. 21. De Gracia J, de la Rosa D, Catalán E, et al. Use of endoscopic fibrinogen-thrombin in the treatment of hemoptysis. Respir Med 2003; 97:790795. 22. Lordan JL, Gascoigne A, Corris PA. Assesment and management of massive haemoptysis. Thorax 2003; 58:814-819. 23. Freitag L, Tekoff E, Stamatis G, et al. Three years experience with a new ballon catheter for the management of haemoptysis. Eur Respir J 1994; 7:2033-2037. 24. Mal H, Rullon I, Mellot F, et al. Immediate and long-term results of bronchial artery embolization for life-threatening hemoptysis. Chest 1999; 115:996-1001. 25. Swanson KL, Johnson M, Prakash U, et al. Bronchial artery embolization. Experience with 54 patients. Chest 2002; 121:789-795.

555

Sección III 32

Tos y expectoración Alfredo de Diego Damiá

La tos constituye uno de los síntomas más característicos de la semiología respiratoria que se distingue, de forma peculiar, por su doble faceta de mecanismo fisiológico protector frente a la inhalación de sustancias extrañas, y por ser la expresión patológica de múltiples condiciones de las vías aéreas respiratorias. Desde un punto de vista fisiológico, la tos es un reflejo neurológico, provocado en ocasiones de forma voluntaria, que consiste, esencialmente, en la generación y expulsión brusca de flujos respiratorios elevados con el fin de movilizar las secreciones o partículas que han estimulado su inducción. La salida violenta del flujo aéreo se ve acompañada de la producción sonora de los ruidos que caracterizan el signo de la tos 1. EPIDEMIOLOGÍA

La prevalencia media de la tos en la población general es un dato poco conocido debido, por un lado, a su variabilidad de expresión y, por otro, a la dificultad que supone recoger como síntoma un hecho que en la mayoría de los casos se considera como inherente al propio tabaquismo o la actividad laboral. En un estudio epidemiológico de salud realizado en la Comunidad Europea, se estimó que un 30% de la población general en-

cuestada refería tos nocturna1,2. La distribución por sexos mostraba una prevalencia mayor de la tos entre los individuos varones, si bien este hecho podría verse influenciado por la mayor tasa de tabaquismo en esta población; en este sentido, se sabe que las mujeres presentan una sensibilidad mayor de los receptores tusígenos frente a estímulos químicos como la capsaicina o la ingesta de fármacos tusígenos como son los antagonistas de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA)3. 2. CLASIFICACIÓN Y ETIOLOGÍA

Existen múltiples clasificaciones clínicas de la tos en función de diversas características como son la sonoridad (tos ferina, tos metálica, crup, tos de ganso, etc.), distribución temporal (nocturna, intermitente, persistente, estacional), presencia o no de expectoración acompañante (seca o húmeda) o síntomas concomitantes. Entre todas ellas, únicamente la distinción en función de la duración de la tos ha mostrado su utilidad diagnóstica (Tabla I). De este modo, se consideran dos grupos4: 1. Tos aguda. De carácter autolimitado y una duración máxima de 8 semanas, supone la 557

Principales síntomas y síndromes

TABLA I Clasificación clínica de la tos

Tos aguda Infecciones víricas: Influenza A y B, Rhinovirus, Parainfluenza, Virus respiratorio sincitial, Adenovirus, Coronavirus Infecciones bacterianas: Chlamydia pneumoniae, Micoplasma pneumoniae, Bordetella pertussis Tos crónica Vías aéreas: Tos como equivalente asmático Bronquitis eosinofílica Goteo nasal posterior: Rinitis alérgica (estacional, perenne, ocupacional) Rinitis infecciosa Síndrome NARES (rinitis no alérgica con eosinofilia) Rinitis vasomotora Rinitis atrófica Rinitis inducida por drogas o ejercicio Rinitis inducida hormonalmente (hipotiroidismo, embarazo, anticonceptivos, etc.) Rinitis inducida por reflejo (gustatorio, emocional, química, etc.) Sinusitis (aguda o crónica) Hipertrofia adenoides Bronquitis crónica Bronquiectasias Tumores broncopulmonares Cuerpo extraño Traqueobroncomalacia Pulmonar: Enfermedades intersticiales Sarcoidosis Vascular: Insuficiencia cardiaca Tos asociada a reflujo gastroesofágico patológico Fármacos: IECA, betabloqueantes, AINE Neurológico: Neuralgia occipital Miopatías Síndrome de Gilles de la Tourette Enfermedades mediastínicas: linfoma Hodgkin Otras alteraciones del conducto auditivo externo, faringe, laringe, diafragma, pleura, pericardio o esófago AINE, antiinflamatorios no esteroideos; IECA, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.

558

manifestación más común de las infecciones del tracto respiratorio superior como son traqueobronquitis, bronquiolitis o bien tras algunas neumonías. Se debe generalmente a la acción de virus respiratorios o algunas bacterias como: micoplasma, clamidia y Bordetella pertussis sobre el epitelio bronquial. 2. Tos crónica. Se define por su persistencia mayor de 8 semanas. Las causas de tos crónica son múltiples, si bien su mayor frecuencia, como después veremos, queda reducida a tres enfermedades: asma, reflujo gastroesofágico y síndrome de descarga nasal posterior. 3. FISIOLOGÍA 3.1. Reflejo de la tos

Conocer las causas y mecanismos patogénicos que intervienen en la tos requiere previamente entender las diferentes vías que conforman el reflejo de la tos4. El reflejo tusígeno se produce por la interacción de cinco factores: receptores sensoriales, nervios o vías aferentes, centro regulador, vías eferentes y músculos efectores (Fig. 1). 3.1.1. Receptores sensoriales

En su mayoría, pertenecen al grupo de receptores irritantes de adaptación rápida (RAR), localizados en el interior del epitelio respiratorio, y formados por fibras nerviosas mielínicas de pequeño diámetro (Ab). Son sensibles a estímulos mecánicos y sustancias ácidas o isotónicas. Abundan especialmente en la laringe, pared posterior de la tráquea, carina y bronquios principales, disminuyendo su densidad en las divisiones inferiores del árbol respiratorio. Aunque su existencia no ha sido probada, se da por hecho que deben existir también receptores en el canal auditivo externo, senos paranasales, diafragma, pleura y pericardio. El hecho de que los RAR no respondan a estímulos de naturaleza química ha justificado la posible implicación de otro tipo de receptores sensoriales, las fibras C, no mielínicas, en la génesis de la tos. Los estudios que apoyan la participación de las

Tos y expectoración

Estímulos tusivos Gases irritantes Humo cigarrillo Capsaicina Bradicinina Sustancia P Cuerpo extraño Mecánicos

Adenosina Histamina Agua destilada SO2 Metabisulfitos Ac. cítrico

Sensibilización de receptores

Destrucción epitelial

RAR fibras Ab

Sustancia P Neurocininas CGRP

Fibras C

Reflejo axónico Edema Vasodilatación Secreción glandular Broncoconstricción

Vago Tos Broncoespasmo Laringoespasmo Apnea Taquipnea

SNC

Figura 1. Reflejo tusígeno. Estímulos y mecanismos patogénicos. RAR, receptores irritantes de acción rápida; SNC, sistema nervioso central.

fibras C en la inducción de tos están basados en el efecto tusígeno provocado tras la inhalación de capsaicina, un conocido estimulante de dichos receptores en otros sistemas orgánicos6,7. 3.1.2. Vías nerviosas aferentes

Están formadas principalmente por el nervio vago y laríngeo superior, que conducen el estímulo hacia la médula dorsal. Otras vías de conducción como el trigémino, el glosofaríngeo o el nervio frénico son muy infrecuentes. La sensibilidad aferente de laringe se recoge fundamentalmente a través de la rama interna del laríngeo superior, mientras que la porción subglótica y traqueal superior transcurre por el nervio recurrente. 3.1.3. Centro regulador

La idea de un área cerebral reguladora de la tos ha sido descartada a raíz de los estudios que demuestran una relación muy estrecha entre los circuitos de la tos y el generador del ritmo respiratorio. Las fibras vagales entran en contacto a través del núcleo solitario con neu-

ronas de segundo orden que interaccionan con otros receptores aferentes de las vías aéreas como las fibras C antes mencionadas y los receptores de adaptación lenta (SAR). La distinta actividad de estos aferentes condiciona que el centro respiratorio cese su actividad y se integren otros centros como el núcleo ambiguo y retroambiguo, responsables de la acción de los músculos respiratorios y laríngeos que intervienen en la tos. Hoy en día se sabe que los sistemas que ponen en marcha la tos a nivel traqueobronquial y laríngeo son distintos; por otro lado, aunque la tos y la respiración tienen un mismo camino final, sus centros pueden ser disociados de forma farmacológica y fisiológica. Aunque la tos puede ser inducida de forma voluntaria, la acción del córtex cerebral no impide su manifestación en caso de estímulos periféricos reflejos. 3.1.4. Vías eferentes

Desde el área bulbar, los impulsos eferentes se dirigen, por un lado, hacia la musculatura laríngea y traqueo-bronquial a través del ner559

Principales síntomas y síndromes

vio vago y, por otro, a los músculos intercostales, diafragma, pared abdominal y suelo pélvico por los nervios espinales C3-S2 y nervio frénico.

a su posición de capacidad de relajación funcional. 4. PATOGENIA

3.2. Fases de la tos

La tos puede ser dividida en cuatro fases consecutivas. El patrón de tos varía según su origen y no siempre se exhiben las cuatro fases. En la primera fase, se produce una inspiración profunda por la contracción del diafragma y los músculos inspiratorios accesorios que actúan sinérgicamente con los músculos abductores de las vías aéreas superiores. Tras ella, tiene lugar la fase compresiva con el cierre de la glotis por la activación conjunta de los músculos espiratorios y aductores laríngeos. Esta fase dura alrededor de 0,2 s y la presión generada puede llegar a ser de hasta 300 cmH2O. Durante esta fase, el diafragma mantiene su actividad de forma tónica. Aunque importante, esta fase no es imprescindible, como lo demuestra la persistencia de la tos en individuos traqueostomizados. A continuación tiene lugar la fase expulsiva, con la relajación de los músculos aductores y diafragma, lo que condiciona la abertura de la glotis. En los registros fonográficos se ha observado que durante la fase expulsiva de la tos se producen dos sonidos consecutivos que corresponden a dos períodos distintos. El primero, con una duración de 50 ms, corresponde a la abertura de la glotis y es el más ruidoso como consecuencia de los altos flujos generados (11 l/s). Tras este período, se produce una estabilización con la glotis abierta, sin ruido, que dura aproximadamente 200-500 ms, durante la cual se mantiene un flujo constante de 3-4 l/s. El primer sonido se origina en la parte más periférica de las vías aéreas, donde el flujo laminar se convierte en turbulento provocando la vibración de la pared bronquial y tejido pulmonar adyacente. Esta fase depende del grado de compresión dinámica de las vías aéreas. El segundo ruido, después del período de silencio, depende esencialmente de la vibración de las cuerdas vocales y estructuras laríngeas. Antes de iniciarse otra maniobra de tos tiene lugar la fase de relajación, durante la cual los músculos devuelven la caja torácica 560

Los mecanismos patogénicos que conducen a la aparición de cambios en la frecuencia y eficacia de la tos pueden dividirse en los siguientes apartados: 4.1. Aumento en la sensibilidad del reflejo tusígeno

Constituyen la causa más frecuente del aumento de la tos en aquellas enfermedades que de forma directa (asma, rinitis, goteo nasal posterior) o indirecta (reflujo gastroesofágico, laringitis) actúan sobre los receptores tusígenos. Los mecanismos implicados son fundamentalmente dos: una mayor exposición externa de los receptores y la acción directa de los mediadores inflamatorios (bradicinina, prostaglandinas o neurocininas) sobre los receptores y ganglios tusígenos. Con respecto a ésta, se ha podido demostrar una mayor capacidad de respuesta de los RAR frente a estímulos mecánicos después de la inhalación de histamina, ozono o la provocación alergénica. A nivel ganglionar, se ha observado que, tanto las infecciones virales como la provocación alergénica, favorecen la aparición de taquicininas en los cuerpos celulares de los ganglios nodosos. La destrucción epitelial favorece la exposición de las terminaciones nerviosas a las sustancias externas, al tiempo que disminuye la concentración de endopeptidasa neutral epitelial. La ausencia de ésta aumenta la liberación de neuropéptidos como la sustancia P, potente estimulador de la transmisión nerviosa. 4.2. Cambios en la mecánica de la tos

La debilidad en la musculatura espiratoria disminuye la capacidad de generar presiones altas y por tanto la eficiencia de la tos. Estas alteraciones se observan en las enfermedades de origen neuromuscular y en las deformidades torácicas.

Tos y expectoración

4.3. Disminución en la eficacia tusígena debida a las alteraciones en las propiedades reológicas del moco bronquial o en el sistema de transporte ciliar

El moco bronquial es una secreción viscoelástica que sirve de barrera a la introducción de material extraño y de hidratación de las mucosas. Además, es el soporte estructural en el que tienen lugar reacciones inmunológicas y enzimáticas de defensa de las vías aéreas. El moco bronquial está compuesto de dos fases, una fase viscosa o gel y una fase serosa. Las diferencias en la composición de ambas fases modifican la consistencia, adhesividad y espesor del moco, dificultando el movimiento ciliar y la eliminación. Los cambios en la adhesividad del moco dificultan la función de la tos, requiriendo aumentar la presión generada y el número de toses con el fin de favorecer su expulsión. En condiciones globales la secreción de moco diaria es de 0,5 ml/kg de peso. Las enfermedades que con mayor frecuencia provocan tos por este mecanismo son el tabaquismo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), las bronquiectasias o la fibrosis quística. En este mismo apartado debemos incluir también las alteraciones estructurales o funcionales del aparato ciliar que ocurren tanto en las anomalías congénitas (disquinesia ciliar, síndrome del cilio inmóvil) como, de forma secundaria, en los procesos inflamatorios bronquiales. La frecuencia relativa de cada una de las enfermedades que causan tos crónica se muestra en la Tabla II. 5. DIAGNÓSTICO

El estudio de la tos comprende, por un lado, su caracterización cuantitativa y cualitativa como expresión sintomática de la patología respiratoria8, y por otro, el examen del reflejo tusígeno y su sensibilidad. 5.1. Valoración de la gravedad

La medida de la tos viene recogida desde el punto de vista cuantitativo por la intensidad y

TABLA II Frecuencia de las principales causas de tos crónica según las series publicadas

Goteo nasal posterior (5-58%) Asma (6-59%) Reflujo gastroesofágico (10-41%) Bronquitis eosinofílica (13%) Bronquitis crónica y EPOC (5-16%) Bronquiectasias (4%) Carcinoma broncogénico (2%) Postinfecciosa (13%)

frecuencia con que tiene lugar y desde un punto de vista cualitativo por su percepción subjetiva o el impacto en la calidad de vida. El registro cuantitativo del número de toses en un período de tiempo puede realizarse mediante cuestionarios o, de forma más objetiva, mediante sistemas de registro fonográficos bien sea con micrófonos dirigidos o integrando la señal con electrodos superficiales de electromiograma (EMG). En general, existe una buena correlación entre ambos sistemas de registro, por lo que se reservan estos últimos para cuantificar el efecto de los tratamientos. El análisis tusifonográfico de la tos también ha sido empleado con fines diagnósticos gracias al análisis diferencial de sus dos componentes. La ausencia del segundo ruido, tal como ocurre en pacientes intervenidos de laringuectomía o cordectomía, orienta hacia un origen laríngeo o a causa voluntaria o psicógena. El alargamiento del primer ruido tiene lugar de forma característica en el colapso traqueobronquial. En ocasiones, la presencia de una cantidad excesiva de moco bronquial puede dar lugar a un tercer ruido. Desde un punto de vista clínico, la importancia de la tos viene cuantificada no sólo por su frecuencia e intensidad sino también por la forma en que afecta a la vida diaria o por la propia percepción individual. El impacto de la tos en la calidad de vida relacionada con la salud puede cuantificarse mediante cuestionarios. Hasta el momento se han descrito dos cuestionarios específicos que recogen y miden este aspecto. La aparición de complicaciones 561

Principales síntomas y síndromes

secundarias a la tos (Tabla III) es, sin duda, otra forma de medir el impacto de la tos. La percepción individual en forma de escalas lineares de tipo analógico visual, al igual que ocurre con la disnea, también ha sido utilizada por diversos autores. 5.2. Estudio de la sensibilidad de la tos

Se realiza mediante las técnicas de provocación con inhalantes9, clasificadas en tres grupos. 5.2.1. Ácido cítrico y ácidos orgánicos relacionados (tartárico, acético)

El ácido cítrico debe su efecto al cambio del pH en la capa acuosa de las vías aéreas respiratorias. Los receptores sensibles a la inhalación del ácido cítrico son predominantemente de localización laríngea y su inconveniente principal es el broncoespasmo que a veces produce. 5.2.2. Capsaicina y vaniloides relacionados

La capsaicina es un vaniloide que actúa fundamentalmente en las fibras C no mielinizadas quimiosensibles. El método consiste en la inhalación mediante respiración única desde

TABLA III Complicaciones de la tos crónica

Neumotórax Enfisema subcutáneo Neumomediastino Hemorragia subconjuntival Arritmias cardiacas Daño laríngeo Síncope Cefalea Dolor intercostal Rotura músculo recto abdominal Prolapso hernia discal Hernia inguinal Perforación esofágica Fractura vertebral Fractura costal Incontinencia urinaria Púrpura Depresión Aislamiento social

562

volumen residual hasta capacidad pulmonar total de concentraciones crecientes de capsaicina (0,49-1.000 µM) con un intervalo de un minuto entre cada una de ellas. La respuesta se mide por el número de toses provocadas durante los 30 segundos posteriores a la inhalación. El test termina cuando alguna concentración produce 5 o más toses o cuando se alcanza la dosis máxima. Se calcula para cada sujeto la concentración capaz de producir 2 y 5 toses (C2 y C5, respectivamente). Estos valores, que miden el umbral de sensibilidad, se expresan en base logarítmica que se ajusta mejor a su distribución en población sana. 5.2.3. Soluciones hipotónicas (agua destilada)

5.3. Algoritmo diagnóstico

El estudio, diagnóstico y tratamiento de la tos queda limitado en la mayoría de los casos al grupo de pacientes con tos crónica. Este grupo, una vez excluidos los pacientes con enfermedades respiratorias ya conocidas, es el que representa el reto diagnóstico de nuestras consultas clínicas. El conocimiento del reflejo tusígeno permitió en 1991 al grupo liderado por Irwin diseñar un protocolo basado en las características anatómicas de los distintos receptores y vías aferentes10. El protocolo, que ha sido ampliamente utilizado y adaptado en la mayoría de las guías de diagnóstico, ha mostrado su efectividad al conseguir diagnosticar hasta el 80-90% de los casos de pacientes con tos crónica11. En líneas generales, la aproximación inicial debe hacerse investigando directamente la localización anatómica de los receptores y su arco aferente mediante la recogida de los síntomas y signos de cada localización y la realización de las exploraciones complementarias propias de cada patología. La etiología sospechosa sólo puede ser definitivamente establecida tras confirmar una respuesta adecuada al tratamiento específico12. El primer paso que sirve de orientación diagnóstica es la realización de una historia clínica dirigida. La presencia de síntomas específicos de asma, como son la disnea con sibilancias o la opresión torácica, pueden ser de ayuda, no obstante la escasa frecuencia e intensidad de éstos, junto a la evidente afecta-

Tos y expectoración

ción de la calidad de vida producida por la tos, condiciona que en ocasiones sea la tos el único síntoma existente. La enfermedad por reflujo gastroesofágico (RGE) se diagnostica clínicamente por la presencia de pirosis, regurgitación o disfagia; sin embargo, se sabe que hasta un 50% de pacientes con tos por RGE, no presentan síntomas digestivos. De forma similar, los antecedentes de rinitis o sinusitis, junto a la sensación de necesidad continua de aclarar secreciones faríngeas, orientan hacia el diagnóstico del síndrome de descarga nasal posterior. La exploración física diferencial no suele aportar datos relevantes salvo en el caso del área otorrinolaringológica (ORL), que como posteriormente veremos, aporta en ocasiones importante información diagnóstica. En aquellos casos en que el paciente es fumador o está recibiendo IECA, se aconseja abandonar el hábito tabáquico y sustituir los

IECA. Transcurridas 4 semanas si persiste la tos, se realizarán escalonadamente pruebas complementarias en función de la orientación diagnóstica. Desde la SEPAR, y de acuerdo con el protocolo de Irwin, se ha elaborado un algoritmo13 que permite, en tres fases consecutivas, establecer el diagnóstico de la mayoría de las causas de tos crónica (Fig. 2). La Fase I o de estudios básicos se debe plantear siempre en una primera valoración, Las Fases II y III deberían reservarse, por su complejidad, a centros de especialidad y en el ámbito hospitalario. 5.3.1. Fase I. Diagnóstico de causas frecuentes con exploraciones convencionales

En esta primera fase se realizan: anamnesis y exploración física; estudios convencionales de radiografías posteroanterior y de perfil de tórax y de senos paranasales (preferiblemente la

FASE I. Diagnóstico de causas frecuentes con exploraciones convencionales Anamnesis Exploración física. Rinoscopia-faringoscopia Radiografías tórax PA-perfil y senos nasales Espirometría (con pbd). FEM diario domiciliario

Diagnóstico probable

Tratamiento NO efectivo

Tratamiento efectivo

NO diagnóstico

FASE II. Diagnóstico de causas frecuentes con exploraciones especiales Consulta ORL. TAC craneal-senos nasales Recuento de eosinófilos en esputo Test de broncoprovocación inhalado pH-metría esofágica (24 h)

Diagnóstico probable

Tratamiento NO efectivo

Tratamiento efectivo

NO diagnóstico Considerar otra causa asociada

FASE III. Diagnóstico de causas infrecuentes con exploraciones especiales TAC torácica. Fibrobroncoscopia Consulta psicólogo-psiquiatra Ecocardiografía-videofluoroscopia esofágica

DIAGNÓSTICO

Figura 2. Algoritmo diagnóstico de la tos crónica13. FEM, flujo espiratorio máximo; ORL, otorrinolaringología; pbd, prueba broncodilatadora; TAC, tomografía axial computarizada. 563

Principales síntomas y síndromes

de cuatro proyecciones); estudios simples de la función pulmonar (espirometría con prueba broncodilatadora o variabilidad diaria del flujo espiratorio máximo). Si los resultados obtenidos permiten establecer de forma provisional el diagnóstico se indicará el pertinente tratamiento. En caso de no obtener el diagnóstico, o bien cuando la tos persiste a pesar del tratamiento, deberemos reorientar el diagnóstico en la siguiente fase.

tra; ecocardiografía y una videofluoroscopia para descartar cardiopatías o trastornos de la deglución silentes asociados a enfermedades neuromusculares. En caso de no resolverse favorablemente la tos o no llegar a un diagnóstico concluyente, a pesar de haber aplicado correctamente el algoritmo y antes de catalogarla como idiopática, deberían tenerse en cuenta algunas causas de persistencia de la tos (Tabla IV).

5.3.2. Fase II. Diagnóstico de causas frecuentes con exploraciones especiales

5.4. Diagnóstico clínico y diferencial

El objetivo de esta fase es demostrar, mediante la realización de exploraciones diagnósticas complejas, la presencia de enfermedades frecuentes causantes de tos, que no han podido ser establecidas mediante las exploraciones sencillas de la Fase I. Para ello, es aconsejable realizar una valoración otorrinolaringológica más completa que debe incluir la realización de una TAC de senos paranasales. En caso de no obtener un diagnóstico concluyente, o persistir la tos a pesar del tratamiento, se debería practicar pruebas más específicas de asma como un test de broncoprovocación con metacolina o histamina y/o la realización de un esputo inducido y el recuento de eosinófilos en esputo que nos permitirá no sólo establecer el diagnóstico de asma, sino también otras entidades relacionadas como la bronquitis eosinofílica. En un tercer paso se realizará la pH-metría esofágica de 24 horas. Esta técnica es diagnóstica en el caso de tos asociada a reflujo gastroesofágico. Antes de considerar pasar a la Fase III, no hay que olvidar que a veces son necesarios al menos 3-6 meses para observar una mejoría de la tos asociada a las enfermedades frecuentes (asma, RGE y goteo nasal posterior) y que no es infrecuente observar asociaciones de varias causas que deben tratarse de forma simultánea. 5.3.3. Fase III. Diagnóstico de causas infrecuentes con exploraciones especiales

El objetivo de esta fase es determinar el diagnóstico de una causa infrecuente de tos, una vez descartadas las frecuentes. Para ello deberían realizarse: TAC torácica y fibrobroncoscopia; valoración por psicólogo o psiquia564

Las principales causas de tos crónica son las que se enumeran a continuación. 5.4.1. Goteo nasal posterior

La incidencia de goteo nasal posterior como causa única de tos crónica varía entre el 20-57% según las series. El goteo nasal posterior es un síndrome de expresión clínica variable que combina criterios de definición clínicos radiológicos y respuesta terapéutica. Entre las causas más frecuentes de goteo nasal posterior hay que citar: las enfermedades del área rinosinusal como son sinusitis, rinitis vasomotora, alérgica, perenne no alérgica, infecciosa, gravídica, etc. Los síntomas pueden desarrollarse tanto de forma crónica como aguda o intermitente, según las características propias de cada una de las diversas entidades. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son la necesidad de aclarar la garganta y la aspiración faríngea; la primera corresponde a una vibración espiratoria con la

TABLA IV Causas de fracaso en el tratamiento de la tos crónica

Diagnóstico inadecuado Causas conjuntas de tos crónica Mala adherencia al tratamiento Tiempo insuficiente de tratamiento Efecto secundario del tratamiento antitusígeno: irritación de los inhaladores Fármacos ineficaces: antihistamínicos de nueva generación Causas idiopáticas o de origen desconocido

Tos y expectoración

que se trata de disgregar las mucosidades faríngeas y que predomina en los síndromes de hipersecreción bronquial que acompañan a las rinosinupatías. La aspiración faríngea es más específica de los pacientes con rinitis y consta de una maniobra inspiratoria mediante la cual el paladar blando se desplaza posteriormente favoreciendo la deglución o expectoración de las secreciones. La tos se produce por estimulación de los receptores mecánicos y químicos laríngeos por las secreciones procedentes de la rinofaringe y/o senos nasales. Las secreciones son percibidas por el paciente como procedentes del tracto respiratorio inferior, siendo diagnosticado frecuentemente de broncorrea e iniciándose unas exploraciones diagnósticas en ocasiones no sólo infructuosas sino innecesarias. En el diagnóstico del goteo nasal posterior, se requiere además de los criterios clínicos, una respuesta adecuada al tratamiento específico. La indicación de una TAC de senos paranasales en aquellos pacientes con clínica sugerente de sinupatía o la endoscopia nasal en aquellos casos más problemáticos puede servirnos de ayuda. 5.4.2. Reflujo gastroesofágico

La tos asociada al reflujo gastroesofágico supone el 10-40 % de los casos de tos crónica. Los mecanismos patogénicos propuestos para explicar la asociación de tos crónica y RGE son reflejo vagal esofagotraqueobronquial y micro o macroaspiración del contenido esofágico en laringe y árbol traqueobronquial. La existencia de una alteración en el aclaramiento ácido del esófago distal ha sido implicada como base para la existencia de dicho reflejo; sin embargo, este hecho no ha podido ser demostrado en todos los pacientes con tos crónica y RGE. La microaspiración de contenido esofágico en laringe y árbol traqueobronquial produce una inflamación laríngea localizada fundamentalmente en la parte posterior de las cuerdas vocales y la región interaritenoidea, provocando la tos. 5.4.3. Asma bronquial

La tos, junto con la disnea y los sibilantes, son las manifestaciones clínicas cardinales que definen el asma. En algunas ocasiones, la tos

es la única manifestación clínica del asma, constituyendo lo que se denomina como tosequivalente asmático. El asma supone alrededor del 24-29% de los casos de pacientes con tos crónica. El diagnóstico de asma como causa de la tos requiere de los criterios diagnósticos de hiperrespuesta bronquial frente a estímulos inespecíficos (histamina o metacolina), variabilidad en la obstrucción al flujo aéreo (broncodilatación o variabilidad en el FEM) y respuesta adecuada al tratamiento. De todos ellos, el test de provocación bronquial es el que mayor utilidad presenta, especialmente como factor decisivo para descartar el diagnóstico si es negativo (valor predictivo negativo del 90-100% en la mayoría de las series). La asociación diferente en cada paciente de los signos asociados al broncoespasmo o la hipersensibilidad tusígena han sido motivo de varias hipótesis. La inflamación eosinofílica que acompaña al asma, y en cuyo origen se cree que existen todas las alteraciones, no explica por qué algunos pacientes con eosinofilia bronquial y tos no presentan la hiperreactividad bronquial. Esta entidad que recibió el nombre de bronquitis eosinofílica14,15, constituye hoy en día una de las causas frecuentes de tos crónica en las consultas especializadas, donde se estima que su incidencia es del 10-15% de los casos. Aunque algunos pacientes con bronquitis eosinofílica presentan en su evolución criterios de hiperreactividad bronquial, su relación con el asma sigue siendo motivo de estudio. 5.4.4. Tos secundaria a fármacos

La presencia de tos se ha asociado a diversos fármacos, entre los que cabe destacar los IECA. Aunque la tos como efecto secundario fue descrita inicialmente con el captopril, hoy se sabe que es un efecto de grupo y acompaña a la administración de derivados posteriores (enalapril, lisinopril, cilazapril, etc.). La frecuencia de aparición de la tos oscila entre el 5 y el 37% de los casos y afecta más a mujeres. La tos puede iniciarse desde una semana hasta 6 meses después del comienzo del tratamiento y es independiente de la dosis. La resolución de la tos tras la retirada del fármaco constituye la mejor prueba diagnóstica y el tratamiento de la misma. Otros fármacos que también son capaces de inducir tos se muestran en la Tabla V. 565

Principales síntomas y síndromes

TABLA V Fármacos causantes de tos crónica

Captopril Eproprosterenol Mofetilmicofenolato Esteroides inhalados Fentanilo Amiodarona Diclofenac Losartán Naproxén Penicilamina

Enalapril Metotrexate Paroxetina L-tryptofano N-acetylcisteína Carbamacepina Ergometrina Melphalan Nitrofurantoína Ácido acetilsalicílico

6. TRATAMIENTO 6.1. Enfermedad por reflujo gastroesofágico

El tratamiento de la tos asociada a reflujo gastroesofágico incluye todas las medidas higiénicas y farmacológicas utilizadas para disminuir el paso de ácido al interior del esófago16,17. Los cambios en el estilo de vida incluyen: pérdida de peso; cambios dietéticos con reducción en la ingesta de grasas; medidas posturales, elevación de la cabecera de la cama y evitar circunstancias favorecedoras del RGE, como el consumo de cafeína, tabaco, alcohol y algunos fármacos. El tratamiento que mejor relación costebeneficio ha demostrado son los inhibidores de la bomba de protones, mucho más eficaces que los antagonistas de los receptores H2. La duración recomendada del tratamiento es de 3-6 meses, con una dosis que varía de 20-40 mg diarios según la intensidad del reflujo. La cirugía antirreflujo más utilizada es la fundoplicatura mediante acceso abdominal por vía laparoscópica. Se indica en las escasas ocasiones en que no es posible controlar la ERGE mediante tratamiento médico, especialmente en pacientes con predominio de regurgitación.

mento de consenso internacional se exponen las pautas cuya utilidad ha sido demostrada en diferentes ensayos clínicos18. El tratamiento de la rinitis alérgica, al igual que ocurre en el asma, se realiza en función de la gravedad y persistencia de los síntomas. En el caso de síntomas intermitentes, además de las medidas de evitación alergénica, se recomienda un antihistamínico nasal y/o descongestionante nasal si predominan los síntomas de irritación u obstrucción nasal respectivamente. También se administrarán antihistamínicos orales. En los casos de rinitis leve o moderada, se añadirá un esteroide nasal tópico durante al menos un mes, cuya dosis se irá aumentando progresivamente hasta lograr el control sintomático. En caso de persistir los síntomas, y si no se encuentran otras causas de fracaso terapéutico, se puede añadir un anticolinérgico tópico y/o esteroides tópicos. El tratamiento de la rinitis postinfecciosa y la perenne se fundamenta en el uso de antihistamínicos de primera generación (dexbromfeniramina, azatadina) asociados a vasoconstrictores (sulfato de pseudoefedrina) administrados por vía oral. Los antihistamínicos de nueva generación no son eficaces para el tratamiento de la tos aguda ocasionada por rinitis postinfecciosa. En los últimos años, se han publicado varios estudios que muestran la eficacia de los fármacos antileucotrienos (montelukast) en el tratamiento de la rinitis alérgica. El tratamiento de los pólipos nasales se basa también en el empleo de esteroides intranasales, reservando los esteroides sistémicos. La sinusitis aguda de origen infeccioso, así como aquellos casos de sinusitis crónica infecciosa, deben tratarse con antibioterapia. En el caso de poliposis resistentes al tratamiento está indicada la cirugía por endoscopia nasal; no obstante, dada la alta frecuencia de recidiva de los pólipos y el elevado número de reintervenciones, los pacientes deben seguir tratamiento con esteroides intranasales aún después de la cirugía. 6.3. Tos como equivalente asmático

6.2. Goteo nasal posterior

Las pautas de tratamiento de la rinitis, tanto alérgica como no alérgica, han sido recientemente objeto de revisiones. En un docu566

En líneas generales, el manejo terapéutico de esta entidad es similar al resto de casos de asma, incluyendo tanto las medidas de evitación de causas desencadenantes como las

Tos y expectoración

pautas farmacológicas19. El tratamiento combinado de fármacos controladores (esteroides inhalados o antileucotrienos) y broncodilatadores constituyen el eje del tratamiento. En la mayoría de los casos, se observa una mejoría después de una semana de tratamiento, si bien la resolución completa de la tos requiere al menos de 8 semanas. En aquellos casos de tos resistente a esta pauta, se añadirán una tanda corta de esteroides orales de 40 mg de prednisona o equivalente durante una semana. Se recomienda retirar los esteroides inhalados al desaparecer la tos, ya que estos casos son generalmente formas leves de asma. El uso de los antileucotrienos como fármacos de marcada acción antitusígena en el asma ha sido señalado en diversos ensayos clínicos 6.4. Bronquitis eosinofílica

El tratamiento de esta entidad se realiza con esteroides orales. Las pautas utilizadas incluyen prednisona o equivalentes (1 mg/kg/día) al inicio y reducción progresiva en 3-4 semanas hasta su retirada20. 6.5. Otras causas

En los casos de tos postinfecciosa, es recomendable el uso de broncodilatadores o esteroides si la tos llega a dificultar la calidad de vida del individuo. Si los síntomas son intensos, se ha sugerido el uso de 30 mg de prednisona al día durante 2 semanas, basándose en el componente inflamatorio reversible de este proceso. Cuando el agente etiológico tiene un tratamiento específico, éste debe instaurarse desde el principio21. En pacientes con tos asociada al tabaquismo o EPOC, la pauta consiste en abstención del hábito tabáquico y fármacos broncodilatadores, bien sean beta2-adrenérgicos o anticolinérgicos (tiotropio). Sólo en aquellos casos que persistan los síntomas se añaden esteroides inhalados. Pocas veces se plantea el tratamiento sintomático en una tos crónica, dado que la posibilidad de determinar la causa es muy alta y el tratamiento específico eficaz en el 84-98% de los casos. El tratamiento sintomático estaría indicado en los casos en los que la causa no es co-

nocida o cuando no desaparece la tos con tratamiento específico. Los opiáceos son los antitusígenos más eficaces. BIBLIOGRAFÍA 1. Janson C, Chinn S, Jarvis D, et al. Determinants of cough in young adults participating in the European Community Respiratory Health Survey. Eur Respir J 1991; 18:647-651. 2. León M, Cases E, Rogado C, et al. Características de la demanda asistencial en la consulta ambulatoria de neumología del área 12 y 13 de Valencia durante el año 1994. Arch Bronconeumol 1995; 31:86. 3. Fuller RW. Cough associated with angiotensin converting enzyme inhibitors. J Hum Hypertens 1989; 3:159-161. 4. Irwin RS, Boulet LP, Cloutier MM, et al. Managing cough as a defense mechanism and as a symptom. A consensus panel report of the American College of Chest Physicians. Chest 1998; 114:133S-181S. 5. Widdicombe JG. Neurophysiology of the cough reflex. Eur Respir J 1995; 8:1193-1202. 6. Karlsson JA, Sant’Ambrogio G, Widicombe JG. Afferent neural patways in cough and reflex bronchoconstriction. J Appl Physiol 1988; 65; 1007-1023. 7. Morice AH, Geppetti P. The type 1 vanilloid receptor: a sensory receptor for cough. Thorax 2003; 59:257-258. 8. De Diego A, Perpiñá M. Estudio y diagnóstico de la tos crónica en el adulto. Arch Bronconeumol 2000; 36:208-220. 9. Choudry NB, Fuller RW. Sensitivity of the cough reflex in patients with chronic cough. Eur Respir J 1992; 5:296-320. 10. Irwin RS, Curley FJ, French CL. Chronic cough: the spectrum and frequency of causes, key components of the diagnostic evaluation and outcomes of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1990; 141:640-647. 11. Irwin RS, Corrao WM, Pratter MR. Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and succesful outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1981; 123: 413-417. 12. Morice AH, Kastelik JA. Chronic cough in adults. Thorax 2003; 58:901-907. 13. De Diego Damiá A, Plaza Moral V, Garrigues Gil V, et al. Tos crónica. Arch Bronconeumol 2002; 38:236-245. 14. Brightling CE, Ward R, Goh KL, et al. Eosinophilic Bronchitis is an important cause of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:406-410. 567

Principales síntomas y síndromes

15. Dicpinigatis PV. Cough in asthma and eosinophilic bronchitis. Thorax 2004; 59:71-72. 16. Irwin RS, Zawacki JK, Curley FJ, et al. Chronic cough as the sole presenting manifestation of gastroesophageal reflux. Am Rev Respir Dis 1989; 140:1294-1300. 17. Fitzgerald JM, Allen CJ, Craven MA, et al. Chronic cough and gastroesophageal reflux. Can Med Assoc J 1989; 140:520-524. 18. Van Cauwenberge P, Bachert C, Passalacqua G, et al. Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis. Allergy 2000, 55:116-134.

568

19. Irwin RS, Curley FJ. The treatment of cough, a comprehensive review. Chest 1991; 99:14771484. 20. Ing AJ, Ngu MC, Breslin ABX. A randomized double blind placebo controlled cross-over study of ranitidine in patients with chronic persistent cough associated with gastroesophageal reflux. Am Rev Respir Dis 1991; 154:11. 21. Irwin RS, Madison M. The persistently troublesome cough. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:1469-1474.

Sección III 33

Insuficiencia respiratoria aguda Joan Ramón Badia i Jobal

1. INTRODUCCIÓN

La función principal del aparato respiratorio es garantizar el correcto intercambio pulmonar de gases, consiguiendo una oxigenación tisular adecuada y una correcta eliminación del CO2 producido por el metabolismo celular. La insuficiencia respiratoria es un síndrome clínico que se caracteriza por la falta de una correcta oxigenación y/o eliminación del CO2 de la sangre arterial. Los valores de PaO2 normales se sitúan entre 90 y 95 mmHg y, aunque pueden reducirse discretamente en los sujetos de edad avanzada, no deben ser inferiores a 80 mmHg en el sujeto sano. La PaCO2 normal es inferior a 45 mmHg y no se modifica a lo largo de la vida. Los criterios diagnósticos de la insuficiencia respiratoria se basan directamente en la curva de saturación de oxígeno de la hemoglobina1,2. Específicamente, la insuficiencia respiratoria se define por valores de presión arterial de oxígeno (PaO2) inferiores a 60 mmHg respirando aire ambiente (fracción inspiratoria de oxígeno, FIO2, 21%) al nivel del mar o una PaCO2 igual o superior a 50 mmHg.

2. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS 2.1. Mecanismos de hipoxemia

Las causas de hipoxemia clínicamente relevantes son cuatro: hipoventilación alveolar, trastornos de la difusión, cortocircuito izquierda-derecha o shunt y desequilibrios de las relaciones ventilación perfusión1,2. Las características fundamentales de los mecanismos de insuficiencia respiratoria que se describen a continuación se recogen en la Tabla I. 2.1.1. Hipoventilación alveolar

En este caso se produce una disminución de la fracción de la ventilación minuto que realmente alcanza el alveolo e interviene en el intercambio de gases. La relación entre la ventilación alveolar y la PaCO2 es hiperbólica e inversamente proporcional. Así, cualquier disminución de la ventilación alveolar se asocia a un incremento de la PaCO2. La hipoxemia causada por hipoventilación alveolar se asocia siempre a hipercapnia y disminución de la ventilación minuto. Característicamente se corrige con la administración de fracciones de 569

Principales síntomas y síndromes

TABLA I Características de las principales causas de hipoxemia

Mecanismo

PaO2

PaCO2

A-aPO2

Hipoventilación Alteración difusión Cortocircuito Desequilibrios V/Q

? ? ? ?

BB Normal o ? Normal o ? Normal o B

Normal B B BB

oxígeno elevadas. Ejemplos representativos son la patología del sistema nervioso central, las enfermedades neuromusculares, o la sobredosis de sedantes u opioides. 2.1.2. Trastornos de la difusión alveolo-capilar de oxígeno

Causa de hipoxemia mucho menos frecuente que la anterior. Este tipo de alteración es la que se manifiesta en pacientes con neumopatías intersticiales como la fibrosis pulmonar. Se acompaña por lo general de hipocapnia y la ventilación minuto es elevada. En los casos en los que predomina este mecanismo es esperable una respuesta a la administración de fracciones inspiratorias de oxígeno elevadas. 2.1.3. Cortocircuito o shunt

Esta alteración se observa cuando áreas significativas del pulmón presentan unidades alveolares que no reciben ventilación pero sí son perfundidas. Con ello la sangre atraviesa el circuito pulmonar sin tener posibilidad de intercambiar gases al no acceder a alveolos ventilados. Las causas más frecuentes son aquellas patologías que provocan una ocupación completa o colapso de la luz alveolar como son el edema agudo de pulmón cardiogénico, las hemorragias alveolares, la neumonía o las atelectasias y microatelectasias. Debe destacarse que el shunt o cortocircuito puede ser extrapulmonar como son las fístulas vasculares, las malformaciones congénitas cardiacas complejas o las comunicaciones intracardiacas. Todas estas situaciones cursan con hipoxemia e hipocapnia y se caracterizan por la falta de respuesta o refractariedad a la aplicación de concentraciones elevadas de oxígeno que no consigue mejorar suficientemente la PaO2. 570

2.1.4. Desequilibrios de las relaciones entre ventilación y perfusión

Este tipo de alteración constituye la causa principal y más frecuente de hipoxemia. En esta situación concurren áreas ventiladas inadecuadamente perfundidas y áreas con perfusión mal ventiladas, en las que disminuye la relación entre ventilación y perfusión. Es la causa más frecuente de insuficiencia respiratoria crónica y está presente en todas aquellas enfermedades que afectan tanto a las vías respiratorias de pequeño calibre como al parénquima pulmonar: enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquiectasias, enfermedad pulmonar intersticial. La hipoxemia se asocia a retención de CO2 en fases más evolucionadas. 2.2. Mecanismos de hipercapnia

Las dos causas de hipercapnia son la hipoventilación alveolar y los desequilibrios de las relaciones ventilación-perfusión. Ambas situaciones se pueden diferenciar midiendo la ventilación minuto y el gradiente alveolo-arterial de oxígeno. En la hipoventilación alveolar la ventilación está reducida y el gradiente es normal, ya que no hay afectación del parénquima pulmonar. Por el contrario, en la hipercapnia asociada a desequilibrios de la ventilación y perfusión el gradiente se encuentra elevado traduciendo la alteración del parénquima pulmonar. 3. CLASIFICACIÓN DE LA INSUFICIENCIA RESPIRATORIA

Una clasificación práctica de la insuficiencia respiratoria se recoge en la Figura 1. La insufi-

Insuficiencia respiratoria aguda

Insuficiencia respiratoria

Con hipercapnia

Sin hipercapnia

Parénquima pulmonar sano

Parénquima pulmonar patológico

Enfermedades pulmonares crónicas

Intoxicación sedantes SNC Enfermedades neuromusculares SAOS Obstrucción vía aérea principal

EPOC Asma aguda grave

EPOC Asma aguda grave Bronquiectasias Enfermedades intersticiales

Enfermedades pulmonares agudas

Localizadas

Neumonía Tromboembolismo pulmonar

Difusas

Edema pulmonar cardiogénico SDRA

Figura 1. Clasificación esquemática de la insuficiencia respiratoria.

ciencia respiratoria se puede clasificar atendiendo a diferentes criterios: 3.1. Clasificación por criterios evolutivos

Según su forma de presentación y evolución en el tiempo se divide en: 3.1.1. Insuficiencia respiratoria aguda

La insuficiencia respiratoria aguda se presenta cuando el curso temporal es recortado, en general en sujetos previamente sanos. Dos ejemplos representativos de este grupo son la neumonía y el edema pulmonar no cardiogénico, o síndrome de distrés respiratorio agudo. 3.1.2. Insuficiencia respiratoria crónica

En general, implica la existencia de una enfermedad previa prolongada. Por ello es esperable que el organismo haya puesto en marcha medidas de compensación que hacen compatible el mantenimiento de la homeostasis y la

minimización de síntomas clínicos. Estos cambios incluyen los mecanismos de respuesta renales frente a la acidosis y la hipercapnia o la poliglobulia en los pacientes con hipoxemia más acentuada, y se pueden objetivar mediante exploraciones complementarias. 3.2. Criterios fisiopatológicos o gasométricos

Puesto que la insuficiencia respiratoria se define específicamente por las alteraciones de la PaO2 y la PaCO2, se puede clasificar en dos grandes grupos en función de la asociación o no de la hipoxemia arterial a hipercapnia: 3.2.1. Insuficiencia respiratoria hipercápnica

La insuficiencia respiratoria hipercápnica puede ser de instauración crónica o aguda. En la instauración crónica se puede acompañar de una compensación metabólica que permite mantener el pH del medio interno dentro de los valores de normalidad. En el caso de la presentación aguda se acompaña de una disminu571

Principales síntomas y síndromes

ción del pH del medio interno y acidosis respiratoria que constituye un criterio de gravedad. Se puede instaurar en: 3.2.1.1. Parénquima pulmonar sano. También

denominada insuficiencia ventilatoria puesto que la anomalía principal es la eliminación de CO2, es decir, una disminución de la ventilación alveolar. En general es debida a causas de presentación aguda (intoxicación por sedantes, patología neuromuscular aguda). 3.2.1.2. Parénquima pulmonar patológico. En

este caso la ventilación minuto está conservada y el mecanismo responsable de la retención de CO2 son los desequilibrios de las relaciones entre ventilación y perfusión pulmonar, particularmente en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). 3.2.2. Insuficiencia respiratoria no hipercápnica

En general se clasifica según las características clínicas y patológicas de la enfermedad causal: 3.2.2.1. Enfermedades agudas localizadas (neu-

monía grave, enfermedad tromboembólica pulmonar, atelectasia) o difusas (síndrome de distrés respiratorio agudo, neumopatías intersticiales). El mecanismo patogénico puede ser mixto, combinando shunt y desequilibrios de ventilación y perfusión pulmonar. En general hay un aumento de la ventilación minuto e hipocapnia. 3.2.2.2. Enfermedades

crónicas con insuficiencia respiratoria de presentación aguda o agudización de una insuficiencia respiratoria crónica. Es el caso de la EPOC sin retención de CO2, la agudización del asma bronquial, enfermedades intersticiales difusas y diversas enfermedades vasculares pulmonares crónicas.

4. MANEJO CLÍNICO DE LA INSUFICIENCIA RESPIRATORIA AGUDA

El manejo clínico de esta situación se basa en dos puntos: tratamiento de la enfermedad de base y medidas de soporte de la insuficien572

cia respiratoria aguda. Estas medidas comprenden todas aquellas intervenciones encaminadas a conseguir unos niveles aceptables de oxigenación arterial y ventilación alveolar. Se incluyen: administración de oxígeno, medidas de soporte asociadas, ventilación no invasiva y ventilación mecánica convencional o invasiva. 4.1. Medidas de soporte

Las medidas de soporte tienen por objeto mejorar problemas clínicos frecuentemente asociados a la insuficiencia respiratoria como son la eliminación de secreciones bronquiales o la administración de fármacos en aerosol. 4.2. Oxigenoterapia

El objetivo que se persigue es obtener niveles aceptables de oxigenación arterial, desplazando la PaO2 de la zona peligrosa de la curva de saturación de la hemoglobina; en general debe buscarse conseguir valores de PaO2 > 6065 mmHg y/o saturación de hemoglobina > 90-92%. La administración de oxígeno es la medida básica de soporte en la insuficiencia respiratoria aumentando la FIO2 que reciben los pacientes3. Los efectos directos de la administración de oxígeno son: tratar la hipoxemia y evitar el sufrimiento tisular, disminuir el trabajo respiratorio y el trabajo miocárdico. Los niveles de FIO2 apropiados para mantener una correcta oxigenación tisular son variables según el tipo y causa de insuficiencia respiratoria. Por ello se dispone de sistemas de alto y bajo flujo. Se consideran como sistemas de alto flujo todos aquellos que permiten administrar el flujo de oxígeno necesario sin que la FIO2 se modifique en función de la ventilación del paciente. Ejemplos de estos sistemas de administración de oxígeno son las mascarillas con sistema Venturi o los ventiladores mecánicos. Son sistemas de bajo flujo aquellos en los que el flujo de gas no llega a satisfacer todos los requerimientos inspiratorios, de manera que una parte del gas inspirado por el paciente procede del aire ambiente. Ejemplos de sistemas de bajo flujo son la sonda nasofaríngea, las cánulas nasales y las mascarillas con bolsa

Insuficiencia respiratoria aguda

reservorio. En este tipo de sistema la FIO2 real que recibe el paciente no es conocida. En los pacientes hospitalizados está indicada la administración de oxígeno cuando la PaO2 basal es inferior a 60 mmHg. En la práctica clínica debe diferenciarse entre la insuficiencia respiratoria aguda hipercápnica y la no hipercápnica. 4.2.1. En pacientes con insuficiencia respirato-

ria aguda (IRA) no hipercápnica, el principal mecanismo fisiopatológico es el shunt intrapulmonar. Se debe iniciar la oxigenoterapia con sistemas de alto flujo tipo Venturi a concentración elevada (35-40%); se ajustará la FIO2 al nivel más bajo posible que permita obtener valores de PaO2 > 60 mmHg; si no es suficiente se requerirán sistemas Venturi (hasta un 50%) o sistemas de bajo flujo con bolsa reservorio. En este caso la concentración de oxígeno administrada oscila ente el 60% y el 80%, pero no se puede determinar con exactitud. 4.2.2. En

pacientes con IRA hipercápnica, cuyo ejemplo paradigmático es la exacerbación de la EPOC se inicia la oxigenoterapia con un sistema de alto flujo tipo Venturi a la concentración más baja posible (24%); si no se puede mantener la PaO2 por encima de 60 mmHg se puede aumentar la FIO2 controlando el posible incremento de la hipercapnia y acidosis respiratoria secundaria. La eficacia de la oxigenoterapia se valorará clínicamente en función de la mejoría en la frecuencia respiratoria, la frecuencia cardiaca, la tensión arterial y el nivel de conciencia. Además es necesario un control gasométrico: a los 20-30 minutos de aplicar oxígeno, o de cualquier cambio en su administración, es recomendable realizar una gasometría arterial. La interpretación de los resultados tendrá en cuenta la FIO2 a la que se obtiene la gasometría y la situación clínica del paciente. Una medida incruenta de control de la oxigenación arterial es el control de la saturación de oxígeno de la hemoglobina mediante pulsioximetría. Su empleo permite la monitorización del paciente grave y evita la realización de muchas gasometrías arteriales, aunque no aporta información respecto a la presión de CO2, pH y aspectos metabólicos.

4.3. Ventilación mecánica no invasiva 4.3.1. Concepto

La ventilación mecánica invasiva convencional es una técnica de soporte vital fundamental en el tratamiento de pacientes con insuficiencia respiratoria grave. Sin embargo, la necesidad de crear una vía aérea artificial por medio de la intubación traqueal o una traqueostomía no está exenta de complicaciones como el traumatismo sobre la vía aérea, la necesidad de ayuda para la eliminación de secreciones o infecciones nosocomiales graves; además, interfiere con el habla, impide la deglución e incrementa los requerimientos de sedación. Todo ello conlleva un incremento de morbilidad y mortalidad directamente relacionado con el procedimiento. La última década dentro del campo de la medicina respiratoria ha estado marcada por el desarrollo de la ventilación no invasiva (VNI) como medio para mantener el soporte ventilatorio de los pacientes sin necesidad de acceder a la vía aérea inferior, minimizando así los problemas asociados a la ventilación mecánica convencional. Debe distinguirse la VNI del tratamiento con presión positiva continua (CPAP) de los pacientes con síndrome de apneas del sueño. En esta patología se aplica una presión positiva continua con el objeto de evitar el colapso de la vía aérea superior y la aparición de apneas cíclicas durante el sueño. 4.3.2. Modalidades de tratamiento

CPAP/PEEP. La aplicación de una presión positiva al final de la espiración (PEEP) mejora la oxigenación arterial en pacientes con hipoxemia refractaria. La PEEP se emplea con frecuencia en pacientes durante la ventilación mecánica convencional. Cuando se aplica PEEP en un paciente no intubado que respira espontáneamente se suele conocer esta modalidad como CPAP o CPAP/PEEP. Se emplean sistemas de alto flujo que garantizan la ventilación minuto del paciente y permiten administrar FIO2 elevadas. Es necesario utilizar mascarillas nasobucales firmemente sujetas para evitar las fugas. En este tipo de sistema todo el trabajo respiratorio corre a cargo del paciente. Con el desarrollo de los equipos modernos de VNI, que permiten la administración de FIO2 elevadas de manera controla4.3.2.1.

573

Principales síntomas y síndromes

da, estos sistemas clásicos de CPAP/PEEP se emplean en la práctica cada vez menos. 4.3.2.2. Ventilación

mecánica no invasiva (VNI). Los equipos de VNI propiamente dicha se caracterizan por aportar directamente parte del trabajo respiratorio incrementando como resultado la ventilación alveolar. Los avances técnicos han permitido disponer de equipos de VNI más manejables y de menor coste, lo que ha contribuido a la mayor utilización de la VNI. Existen dos tipos básicos de equipos según su funcionamiento: – Ventilación controlada por volumen. Estos equipos tienen un funcionamiento muy similar al de los respiradores convencionales. Se pauta un volumen corriente y la frecuencia respiratoria. Disponen de alarmas y son equipos en general más pesados y complejos. Estos ventiladores compensan con mayor dificultad las fugas y se adaptan menos a la demanda del paciente. En la insuficiencia respiratoria aguda en el marco hospitalario se prefieren los equipos que ciclan por presión. – Ventilación limitada por presión. En este tipo de equipos se pauta una presión inspiratoria determinada y, por medio de un flujo aéreo descendente, se mantiene un nivel de presión constante a lo largo de la inspiración que apoya el trabajo respiratorio. Son equipos que se adaptan bien a los requerimientos variables del paciente y compensan mejor las fugas que los equipos volumétricos. En ambos tipos de ventiladores se puede emplear una presión positiva espiratoria o PEEP. En el momento actual se dispone de equipos de VNI de última generación que incorporan las diversas modalidades descritas y sistemas de estimación y compensación de fugas y sistemas de alarmas completos. También permiten la administración de FIO2 controlada. Las mascarillas son un punto clave en la VNI ya que de ellas depende la tolerancia del paciente y el control de las fugas, aspectos clave de la eficacia del tratamiento. Disponemos de una amplia variedad de modelos nasales, nasobucales y faciales completos. Todas se fijan con firmeza al rostro del paciente me-

574

diante arneses o correas elásticas. Para cada paciente se debe seleccionar la mascarilla más adecuada buscando la máxima tolerancia y comodidad junto con las menores fugas aéreas posibles. 4.3.3.

Indicaciones de la VNI

La VNI debe ser aplicada siempre bajo vigilancia estrecha de la evolución del paciente y es necesario disponer del equipo y personal necesarios para proceder al soporte ventilatorio convencional en caso de falta de respuesta o deterioro clínico. Por estos motivos este tipo de tratamiento debe aplicarse, de ser posible, en unidades de cuidados especiales con monitorización básica de constantes vitales. El éxito de la VNI depende de la adecuada selección de candidatos y la aplicación correcta de la técnica. En estas condiciones es un arma terapéutica valiosa en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria aguda y permite evitar las complicaciones asociadas a la ventilación mecánica convencional. 4.3.3.1. Indicaciones de la CPAP/PEEP y la

VNI a FIO2 elevadas. Este tipo de soporte puede estar indicado en la insuficiencia respiratoria aguda en pacientes seleccionados con hipoxemia refractaria a la oxigenoterapia convencional. Se puede emplear en pacientes despiertos y colaboradores con capacidad de desarrollar un trabajo respiratorio aceptable. El objetivo principal es evitar la fatiga muscular y mantener una PaO2 y una saturación adecuadas que garanticen un correcto aporte de oxígeno. Algunas indicaciones descritas en pacientes seleccionados son: síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), edema pulmonar cardiogénico, neumonía difusa bilateral o el tratamiento de las atelectasias postquirúrgicas. 4.3.3.2. Indicaciones de la VNI en la insufi-

ciencia respiratoria aguda. Indicaciones consolidadas son la insuficiencia respiratoria aguda hipercápnica en pacientes con EPOC, enfermedades torácicas restrictivas agudizadas, enfermedades neuromusculares agudizadas y como tratamiento adyuvante para facilitar el weaning o destete de la ventilación mecánica en pacientes seleccionados4-7. Estas situaciones

Insuficiencia respiratoria aguda

clínicas tienen en común la presencia de hipercapnia y el hecho de que son reversibles o pueden mejorar en pocos días hasta una situación de mayor estabilidad clínica. La indicación principal y completamente consolidada de la VNI es el soporte ventilatorio de pacientes que presentan una agudización de una EPOC. Disponemos de una base de evidencia sólida que demuestra que la VNI puede evitar la intubación y disminuye la morbi-mortalidad global así como la duración del ingreso hospitalario. La VNI se indica cuando aparece acidosis respiratoria, taquipnea progresiva, incoordinación toracoabdominal y signos de encefalopatía hipercápnica. En estas condiciones, el riesgo de deterioro clínico es elevado si no se instaura un tratamiento de soporte ventilatorio, inicialmente con VNI siempre que sea posible. La aplicación de la VNI se asocia a un cambio en el patrón ventilatorio con un descenso de la frecuencia respiratoria e incremento del volumen corriente. Disminuye la taquicardia, la incoordinación toracoabdominal y mejora la disnea y los signos de encefalopatía hipercápnica. Dentro de las primeras horas disminuyen las cifras de PaCO2 arterial y el pH tiende a la normalización con desaparición de la acidosis. Un paciente que no responde clínicamente ni se observa una mejoría gasométrica en las primeras horas tras el inicio de la VNI difícilmente se beneficiará de este tipo de soporte ventilatorio. Las pautas de aplicación de la VNI no están claramente definidas. En el paciente grave se emplea durante las primeras 48-72 h siempre el máximo tiempo posible, realizando períodos breves de descanso para administrar nebulizaciones o facilitar la tolerancia del paciente. 4.3.4. Contraindicaciones de la VNI

Existen una serie de situaciones en las que estos sistemas de soporte ventilatorio pueden estar contraindicados7: pacientes en coma o con disminución del nivel de conciencia en los que la VNI no permite asegurar una adecuada protección de la vía aérea; inestabilidad clínica o hemodinámica marcada; no está indicada en situaciones de shock, arritmias graves o isquemia miocárdica aguda; pacientes con retención de gran cantidad de secreciones que

no puedan ser eliminadas adecuadamente; pacientes agitados o no colaboradores; traumatismos faciales que impidan la correcta aplicación de la mascarilla. 4.4. Ventilación mecánica invasiva

La ventilación mecánica invasiva (VMI) es una técnica de soporte vital avanzado fundamental en el manejo del paciente crítico con insuficiencia respiratoria8,9, creando una vía aérea artificial. En el paciente con insuficiencia respiratoria aguda existen una serie de criterios que son indicación de intubación y ventilación mecánica inmediata; además hay una serie de situaciones clínicas en las que se debe plantear la necesidad de intubación cuando no se obtiene mejoría con las otras medidas de tratamiento aplicadas, incluyendo VNI8. Estas indicaciones se recogen en la Tabla II. Una vez tomada la decisión de intubación para ventilación mecánica, en pacientes críticos que requieren una reanimación prolongada, es necesario disponer de una vía aérea permeable, segura y permanente. En general, la intubación se lleva a cabo mediante un tubo orotraqueal, con un balón de neumotaponamiento, que se adapta a la pared de la tráquea de manera estanca permitiendo la ventilación a presión positiva. Mucho más infrecuente es la necesidad de realización de una traqueostomía urgente. Las modalidades de ventilación y el control y monitorización del paciente bajo ventilación mecánica se desarrollan en otro capítulo. 5. MANEJO DE LAS DIFERENTES SITUACIONES CLÍNICAS QUE CURSAN CON INSUFICIENCIA RESPIRATORIA AGUDA 5.1. Insuficiencia respiratoria hipercápnica en la EPOC

La insuficiencia respiratoria hipercápnica que se observa en pacientes con EPOC exacerbada es la más frecuente en la práctica clínica diaria en el hospital. Puesto que el mecanismo principal responsable de la hipoxemia es el 575

Principales síntomas y síndromes

TABLA II Criterios de intubación traqueal en la insuficiencia respiratoria aguda

Causas de intubación inmediata Parada respiratoria o cardiaca Insuficiencia respiratoria grave con riesgo vital inmediato Pausas respiratorias con pérdida de conciencia o signos de gasping Aspiración masiva Bradicardia extrema (<50 min-1) con pérdida del estado de alerta Imposibilidad de manejo de las secreciones respiratorias Inestabilidad hemodinámica sin respuesta a fármacos vasoactivos Disminución grave del nivel de conciencia Se considerará la intubación si no hay mejoría tras tratamiento intenso Frecuencia respiratoria mantenida > 35/min pH arterial persistentemente acidótico < 7,30 PaO2 < 45 a la máxima concentración de oxígeno posible Disnea intensa Confusión leve o moderada

· · desequilibrio V/Q , se recomienda el uso de fuentes de oxígeno tipo Venturi a baja concentración (FIO2, 24-28%). Por lo general, será suficiente para que la PaO2 aumente hasta valores aceptables. Además, puesto que en pacientes con hipercapnia crónica el principal estímulo es la hipoxia, el empleo de concentraciones de oxígeno superiores puede causar una mayor depresión del centro respiratorio. Por supuesto, es necesario tratar todos aquellos factores causantes o desencadenantes de la descompensación de la enfermedad como son las infecciones respiratorias, el tabaquismo, neumotórax, fracturas costales, insuficiencia cardiaca asociada, embolia pulmonar, uso de sedantes y factores metabólicos, entre otros. Hay situaciones clínicas de mayor gravedad en las que la oxigenoterapia puede no ser suficiente como medida de soporte de la insuficiencia respiratoria, como cuando la hipoxemia arterial no se corrige hasta niveles aceptables con fuentes de oxígeno convencionales, o cuando los pacientes presentan acidosis respiratoria: la acidosis respiratoria puede estar presente a la llegada del paciente a urgencias o progresar una vez iniciado el tratamiento convencional y la oxigenoterapia. En estos casos se podrá indicar el empleo de ven576

tilación no invasiva. En la figura 2 se muestra un algoritmo propuesto de la indicación de la ventilación no invasiva. La ventilación no invasiva se aplicará preferentemente con modalidades cicladas por presión (tipo BiPAP o presión de soporte), junto con oxígeno adicional a baja concentración. Durante las primeras 24-48 h es conveniente mantener la VNI el máximo tiempo posible para mejorar la eficacia del tratamiento. El principal objetivo de la VNI en esta situación clínica es evitar la intubación traqueal y la ventilación mecánica invasiva. El parámetro de predicción más importante del éxito de la VNI es la mejoría de la acidosis respiratoria en las primeras horas de aplicación. A partir de las 24-48 h y en función de la evolución clínica y gasométrica se inicia una retirada intermitente de la VNI. Se puede suspender cuando ya no se observa acidosis en respiración espontánea. Con relativa frecuencia es necesario mantener la VNI por la noche algunos días más. Cuando los pacientes requieren intubación y ventilación convencional invasiva se necesitan niveles poco elevados de FIO2, frecuencias respiratorias y volúmenes circulantes bajos para minimizar la hiperinsuflación pulmonar dinámica y la PEEP intrínseca.

Insuficiencia respiratoria aguda

Agudización EPOC Acidosis respiratoria; pH < 7,34?

No: tratamiento convencional

Sí

¿Hay contraindicaciones para la VNI?

No Iniciar VNI

Sí Considerar intubación traqueal

Valoración clínica y gasométrica tras 1 hora

Mejoría Proseguir el tratamiento

Deterioro Intubación traqueal

Figura 2. Algoritmo para la indicación de soporte ventilatorio en la EPOC. 5.2. Insuficiencia respiratoria hipercápnica por asma aguda grave

El aumento de PaCO2 y la disminución del pH arterial en el asma aguda grave es un signo de gravedad. En esta situación el tratamiento fundamental es el tratamiento farmacológico del asma con broncodilatadores y corticoides. La VNI es poco eficaz y es necesario proceder a la ventilación mecánica invasiva si la evolución clínica es desfavorable. En este caso un objetivo básico es minimizar el riesgo de barotrauma mediante la estrategia conocida como hipercapnia permisiva o hipoventilación controlada. 5.3. Insuficiencia respiratoria hipercápnica con parénquima pulmonar sano

Las causas más frecuentes son sin duda las intoxicaciones por fármacos depresores del sistema nervioso central (opiáceos, sedantes, neurolépticos entre otros). En pacientes con

nivel de conciencia aceptable y bajo riesgo de aspiración se empleará oxigenoterapia FIO2 baja y control clínico y gasométrico estricto. En el coma grave la prioridad es la utilización de ventilación mecánica a FIO2 baja para garantizar la protección de la vía aérea y mejorar la ventilación alveolar. En la insuficiencia respiratoria asociada a trastornos neuromusculares puede estar indicada la VNI inicialmente, aunque se debe ser muy cauto y controlar estrechamente la evolución clínica, especialmente en aquellos pacientes con patología rápidamente progresiva. Si la situación clínica se agrava se procederá a ventilación invasiva. El empleo de oxígeno seguirá una pauta similar a la aplicada en la insuficiencia respiratoria hipercápnica en la EPOC. 5.4. Insuficiencia respiratoria no hipercápnica en las enfermedades pulmonares crónicas

Pueden presentarse en esta situación pacientes con EPOC sin retención de CO2, bron577

Principales síntomas y síndromes

quiectasias difusas, lesiones residuales extensas de tuberculosis, enfermedades intersticiales y prácticamente la mayoría de patología pulmonar crónica ocasionalmente. La administración de oxígeno será también cuidadosa aunque la restricción para el empleo de FIO2 elevadas es menor. Las indicaciones de VNI e intubación traqueal y VM son parecidas, aunque en este caso cabe esperar menos eficacia de la VNI que en los pacientes con hipercapnia y acidosis respiratoria. En las enfermedades pulmonares intersticiales difusas pueden ser necesarias mascarillas de FIO2 alta con reservorio si la hipoxemia es muy grave. En general, la VNI es ineficaz y la intubación para ventilación mecánica debe individualizarse siempre, ya que en las enfermedades intersticiales los resultados son muy poco favorables. 5.5. Insuficiencia respiratoria no hipercápnica en enfermedades pulmonares agudas

Existe una amplia variedad de patologías que causan insuficiencia respiratoria aguda no hipercápnica sin patología respiratoria previa de base. En el edema pulmonar cardiogénico, junto con el tratamiento de la enfermedad de base, es necesario en ocasiones emplear oxígeno a alta concentración (Venturi o sistema con reservorio). En este caso la ventilación no invasiva puede mejorar los resultados clínicos con resolución más rápida y disminución de las necesidades de intubación. Los resultados son mejores en el subgrupo de pacientes que presentan hipercapnia de instauración aguda. En la neumonía grave, el principal mecanismo de hipoxemia arterial es el shunt intrapulmonar. En este caso se emplearán fuentes tipo Venturi a la concentración necesaria para normalizar la saturación arterial o mascarillas con reservorio si es necesario. La VNI se puede utilizar cuando no se corrige la hipoxemia arterial: en esta aplicación se han descrito resultados favorables en pacientes con EPOC de base, especialmente si la insuficiencia respiratoria es hipercápnica. Cuando los infiltrados pulmonares son unilaterales se puede emplear el tratamiento postural como adyuvante para mejorar la hipoxemia refractaria. Así, se ob578

servan incrementos de la saturación de oxígeno si se sitúa al paciente en decúbito lateral con el pulmón sano en situación inferior. 6. SÍNDROME DE DISTRÉS RESPIRATORIO AGUDO

El síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) fue descrito en el año 196710 por Ashbaugh y colaboradores como una entidad clínica que se caracterizaba por infiltrados pulmonares difusos e insuficiencia respiratoria devastadora que asociaba una mortalidad muy elevada. Desde entonces ha sido reconocido globalmente como una entidad específica individualizada. La incidencia del SDRA varía según los estudios de 3,5 casos por 100.000 habitantes en un estudio realizado en las Islas Canarias por Villar y Slutsky11, hasta 8,3 por 100.000 habitantes en una serie americana. Por otro lado, la incidencia en una población de pacientes ingresados en UCI en ventilación mecánica convencional se cifra en el 16%. El SDRA se desarrolla en presencia de factores de riesgo bien establecidos que se detallan en la Tabla III. Es de aparición brusca y persistente y el dato clínico más relevante es la presencia de infiltrados pulmonares alveolares bilaterales e hipoxemia grave y progresiva con disminución de la compliancia pulmonar. Histológicamente se produce lesión del epitelio alveolar y afectación endotelial de la microcirculación con aumento de permeabilidad, edema rico en proteínas, hemorragia y formación de membranas hialinas. La definición exacta de este síndrome ha sufrido notables variaciones desde su descripción inicial. En el momento actual se aplica como definición operativa la American European Consensus Conference on ARDS de 199412 basada en hipoxemia grave e infiltrados pulmonares en ausencia de datos clínicos de insuficiencia cardiaca izquierda. Esta definición distingue entre SDRA y lesión pulmonar aguda (ALI) en función de la magnitud de la hipoxemia; se detalla en la Tabla IV. La mortalidad del SDRA se sitúa en torno al 45%, habiendo mejorado significativamente gracias a una mejor estrategia ventilatoria y una mejoría general de los cuidados al paciente crítico. El número de pacientes que requieren intubación es muy elevado. La ventilación mecánica

Insuficiencia respiratoria aguda

TABLA III Factores de riesgo para desarrollar síndrome de distrés respiratorio agudo

Lesión pulmonar directa

Lesión pulmonar indirecta

Frecuentes Neumonía Broncoaspiración

Frecuentes Sepsis Politraumatismo grave con hipotensión prolongada y/o múltiples fracturas Politransfusión

Menos frecuentes Lesión por inhalación Contusión pulmonar Embolia grasa Ahogamiento Lesión por reperfusión

Menos frecuentes Pancreatitis aguda Circulación extracorpórea Grandes quemados Coagulación intravascular diseminada Traumatismo craneal Abuso de drogas

TABLA IV Definición de síndrome de distrés respiratorio agudo y de lesión pulmonar aguda12

Lesión pulmonar aguda (ALI) PaO2/FIO2 < 300 mmHg (sin considerar PEEP) Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) PaO2/FIO2 < 200 mmHg (sin considerar PEEP) En ambas situaciones hay infiltrados radiológicos bilaterales, además de presión enclavada pulmonar igual o menor de 18 mmHg, o ausencia de evidencia clínica de insuficiencia cardiaca izquierda.

en el SDRA debe basarse en los siguientes puntos: 1) es recomendable utilizar niveles elevados de PEEP (*10 cmH2O) para conseguir una correcta oxigenación arterial y disminuir el colapso alveolar en espiración, y 2) limitación del volumen circulante a valores más bajos de 6-8 ml/kg de peso ideal. Esta estrategia previene el daño pulmonar inducido por la ventilación mecánica13. Existen una serie de medidas adyuvantes que se deben considerar, entre las que debe destacarse el uso de corticoides en

la segunda fase o fase fibroproliferativa. Otras terapias descritas para el tratamiento de la hipoxemia refractaria, como son la posición de decúbito prono, el empleo de óxido nítrico, oxigenación mediante membrana extracorpórea o los fármacos vasodilatadores pulmonares no han demostrado mejoría del pronóstico del SDRA en estudios clínicos controlados14.

BIBLIOGRAFÍA 1. West JB. Intercambio gaseoso pulmonar. En: West JB Editor, Best y Taylor. Bases Fisiológicas de la práctica médica. 11ª edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires 1986. págs. 675-690. 2. West JB. Ventilation, blood flow and gas exchange. En: Murray JF, Nadel JA, Editores. Textbook of respiratory medicine. 2º edición. Editorial WB Saunders Company. Philadelphia 1994. págs. 51-89. 3. Hall J, Wood LDH. Oxygen therapy in the critically ill patient. En: Hall J, Hall JB Schmidt GA, Wood LDH. Principles of critical care. Mc Graw-Hill Inc. 1992. págs. 165-173. 4. Antonelli M, Conti G, Rocco M, et al. A comparison of non-invasive positive-pressure ventilation and conventional mechanical ventilation in patients with acute respiratory failure. N Engl J Med 1998; 339: 429-435. 5. Brochard, et al. Noninvasive ventilation for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1995; 333:817-822. 579

Principales síntomas y síndromes

6. Kramer N, Meyer TJ, Meharg J, et al. Randomized prospective trial of non-invasive positive pressure ventilation in acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:17991806. 7. Sangeeta Metha, Nicholas S. Hill. Non invasive ventilation. An J Respir Crit Care Med 2001; 163:283-291. 8. Marino PL. Principles of mechanical ventilation. En: Marino PL Editor, The ICU book, second edition. Williams & Willkins. Baltimore 1998. págs. 421-433. 9. Pierson DJ. Invasive mechanical ventilation. En: Albert R, Spiro S, Jett J. Comprehensive respiratory Medicine. Mosby. UK 2001. págs. 1-20. 10. Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, et al. Acute respiratory distress in adults. Lancet 1967; 2:319-323.

580

11. Villar J, Slutsky AS. The incidence of the adult respiratory distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1989; 140:814-816. 12. Bernard GR, Artigas A, Brigham KL, et al. The American-European consensus conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:818-824. 13. The acute respiratory Distress syndrome Network. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2000; 342: 1301-1308. 14. Kopp R, Kuhlen R, Max M, et al. Evidence-based medicine in the therapy of acute respiratory distress syndrome. Intensive Care Med 2002; 28:244-255.

Sección III 34

Insuficiencia respiratoria crónica Carlos Villasante Fernández-Montes

1. DEFINICIÓN

La insuficiencia respiratoria (IR) se define como aquella situación en la que el sistema respiratorio no es capaz de oxigenar correctamente a la sangre venosa que llega al pulmón y/o no es capaz de eliminar correctamente el anhídrido carbónico (CO2) de dicha sangre venosa. Por tanto, la IR se define como una alteración en el intercambio gaseoso por fallo del sistema respiratorio, que se traduce en la imposibilidad de mantener los niveles adecuados de oxígeno y CO2 en la sangre arterial. No existe un período de tiempo definido que marque la diferencia entre IR de instauración aguda o crónica. La diferencia entre las dos situaciones se manifiesta por la puesta en marcha de los mecanismos compensadores de adaptación en la IR crónica (IRC) que están ausentes en la IR aguda. Una tercera situación que se puede plantear es la IRC agudizada en la cual se produce un deterioro agudo sobre una IRC estable. Es más difícil establecer la definición operativa de la IR, que se hace en función de las cifras de presión parcial de oxígeno y de CO2 en sangre arterial (PaO2 y PaCO2). El valor normal de la PaO2 es superior a 80 mmHg,

aunque esta cifra varía con la edad y otras circunstancias (Tabla I). Se considera que existe IR cuando la PaO2 es inferior a 60 mmHg ya que, debido a la forma de la curva de disociación de la hemoglobina, por debajo de este punto pequeñas disminuciones en la presión parcial de oxígeno producen grandes caídas en la saturación de la hemoglobina. El valor normal de la PaCO2 está entre 35 y 45 mmHg. Por debajo se considera hiperventilación y por encima hipoventilación. Por tanto, para considerar que existe una IR se deben encontrar en una gasometría arterial cifras de PO2 inferiores a 60 mmHg con o sin cifras de PCO2 superiores a 45 mmHg1. Otro concepto que hay que introducir en la definición es el gradiente alveolo-arterial de oxígeno (PA-aO2) que se refiere a la diferencia en la presión parcial de oxígeno entre el alveolo y la sangre arterial (Tabla I). Su valor normal es de 5-15 mmHg y se considera patológico por encima de 20 mmHg respirando aire ambiente. Hipoxemia e hipoxia tisular no son sinónimos de IR. En la Tabla II se mencionan otras causas de hipoxia tisular distintas a la IR que deben ser contempladas a la hora de valorar a un paciente. 581

Principales síntomas y síndromes

TABLA I Fórmulas de interés en la insuficiencia respiratoria

PaO2 ideal en función de la edad PaO2 = 109 – 0,43 · edad (años) Gradiente alveolo-arterial de oxígeno PA-aO2 = [(Pat – Pva) · FIO2] – – (PaCO2/R) – PaO2 Relación entre PaCO2 y ventilación PaCO2 = (VCO2/VA) · K K, constante; Pat, presión atmosférica; Pva, presión del vapor de agua (47 mmHg); R, cociente respiratorio (CO2 eliminado partido por consumo de oxígeno); VA, ventilación alveolar; VCO2, producción de CO2.

2. ETIOPATOGENIA

La IRC puede ser debida a múltiples causas, originadas en el aparato respiratorio o en los órganos de control de la respiración. En la Tabla III se enumeran las causas de IRC, agrupadas según la alteración que la provoca. La IRC secundaria a alteraciones del control de la respiración, neuromusculares y de la pared torácica cursa con hipoventilación (hipoxemia más hipercapnia), mientras que la IRC originada en alteraciones del calibre de las vías aéreas, de la estructura pulmonar o de la circulación pulmonar, cursa con hipoxemia sin hipercapnia, al menos en sus fases iniciales2. Por tanto, según su etiopatogenia la IR se puede clasificar en IR parcial que cursa con hipoxemia pero sin hipercapnia, e IR global que cursa con hipoxemia e hipercapnia. TABLA II Causas de hipoxia tisular

Hipoxemia – Disminución de la FIO2 – Insuficiencia respiratoria – Shunt cardiaco derecha-izquierda Disminución de la perfusión Transporte anormal de oxígeno Aumento de las necesidades metabólicas Alteraciones enzimáticas celulares

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2.1. Insuficiencia respiratoria parcial

Es la IR producida por fracaso en la oxigenación y es la que acompaña a las enfermedades cuyo mecanismo fisiopatológico fundamental es la alteración en la relación ventilación-perfusión, la alteración de la difusión o el shunt. En los estadios finales de muchos de estos procesos se puede añadir un mecanismo de hipoventilación que dará lugar a una IRC global. El ejemplo paradigmático es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o el asma en fase crónica, donde al trastorno ventilación-perfusión se pueden añadir alteraciones en la forma y función del diafragma que da lugar a una hipoventilación alveolar. En las fases iniciales la hipoxemia sólo se manifiesta con el ejercicio, cuando la demanda de oxígeno es mayor y el trabajo respiratorio debe aumentar para satisfacer dicha demanda. 2.2. Insuficiencia respiratoria global

Se produce por fracaso de la ventilación y es la que afecta a las enfermedades que alteran la función de bomba ventilatoria del sistema respiratorio. Es el caso de la IR por defecto del impulso ventilatorio, de la transmisión neuromuscular3 o de trastornos mecánicos de la caja torácica, que cursan generalmente con pulmón normal. En otros casos, como en las fases avanzadas de la EPOC, una gran alteración en la relación ventilación-perfusión da lugar a un gran aumento del espacio muerto fisiológico que, si no se acompaña de un incremento proporcional de la ventilación minuto, provoca una disminución de la ventilación alveolar con la correspondiente hipercapnia asociada. Este tipo de IRC se manifiesta de forma más precoz durante el sueño, especialmente en fase REM (rapid eyes movements) por la mayor atonía muscular que caracteriza a esta fase. 2.3. Insuficiencia respiratoria crónica agudizada

La IRC suele cursar con episodios de descompensación que se presentan de forma aguda por diversas circunstancias como el deterioro de la enfermedad de base, agudizaciones o comorbilidades asociadas, dando lugar a una

Insuficiencia respiratoria crónica

TABLA III Causas de insuficiencia respiratoria crónica

Alteraciones que cursan con insuficiencia respiratoria crónica global Alteraciones del control de la respiración Síndrome de hipoventilación-obesidad Hipoventilación alveolar primaria Drogas: sedantes, hipnóticos, narcóticos Alteraciones metabólicas: mixedema, alcalosis metabólica Alteraciones del sistema nervioso central: ictus, traumatismos, infecciones, neoplasias Alteración de los cuerpos carotídeos Alteraciones neuromusculares Distrofias musculares Poliomielitis Parálisis frénica Esclerosis lateral amiotrófica Lesión medular Síndrome de Guillain-Barré Miastenia gravis Alteración de las propiedades mecánicas de la pared torácica Cifoescoliosis Toracoplastia Patología pleural Alteraciones que cursan con insuficiencia respiratoria crónica parcial, al menos en estadios iniciales Alteración del calibre de las vías aéreas Asma EPOC Bronquiectasias Fibrosis quística Alteración de la estructura pulmonar Enfermedad pulmonar intersticial difusa Alteraciones de la circulación pulmonar Tromboembolismo pulmonar Fístulas arteriovenosas pulmonares Disminución crónica de la FIO2 Grandes alturas

IRC agudizada. La causa de la agudización determina el mecanismo que la provoca, que puede ser por deterioro del mecanismo original o por un nuevo mecanismo inducido por el factor desencadenante. Por ejemplo, una IRC parcial secundaria a EPOC (alteración ventilación-perfusión) puede agudizarse por una in-

fección respiratoria (aumento de la alteración ventilación-perfusión) o por un tratamiento inadecuado con sedantes (hipoventilación). En el otro extremo, una IRC global por síndrome de hipoventilación-obesidad (hipoventilación) se puede agudizar por un procedimiento anestésico (aumento de la hipoventilación) o por una neumonía (alteración ventilación-perfusión). En algunos sujetos con tendencia a la hipercapnia, la IRC puede agravarse por la administración no controlada de oxígeno que provoca una disminución de la ventilación minuto con la consiguiente hipoventilación4. 2.4. Mecanismos de compensación

Cuando una IR se prolonga durante el tiempo, se desarrollan mecanismos de compensación que pretenden evitar la hipoxia tisular. Los mecanismos más importantes son los que describimos a continuación. 2.4.1. Aumento de la ventilación

Las variaciones de la PaO2 (no la saturación) inducen modificaciones en la ventilación a través del estímulo de los quimiorreceptores periféricos localizados en los cuerpos carotídeos. La hipoxia condiciona un aumento de la ventilación por este mecanismo, que aparece ya en las fases tempranas y que se manifiesta incluso en los casos de hipoxia intermitente, como la que se produce en el síndrome de apnea del sueño. La supresión de este mecanismo (p. ej., administrando oxígeno) puede provocar deterioro de la IR con aparición de hipercapnia. 2.4.2. Aumento del contenido de oxígeno en sangre para incrementar el aporte a los tejidos

La hipoxemia induce un aumento en la liberación renal de eritropoyetina que provoca policitemia y aumento de la cantidad de hemoglobina. 2.4.3. Disminución de la afinidad del oxígeno por la hemoglobina

Se produce por medio de un incremento del 2,3 difosfoglicerato eritrocitario que facilita la liberación del oxígeno a los tejidos. La curva de disociación de la hemoglobina se desplaza a la derecha. 583

Principales síntomas y síndromes 2.4.4. Vasoconstricción pulmonar

Vasoconstricción pulmonar por estímulo directo, que pretende derivar la sangre a unidades alveolo-capilares bien ventiladas, pero que provoca a la larga hipertensión pulmonar. Además de estos mecanismos de compensación que induce la hipoxemia, la hipercapnia y la acidosis respiratoria subsiguiente provocan como respuesta compensadora una retención de bicarbonato por los túbulos renales para intentar normalizar el pH sanguíneo. 3. FISIOPATOLOGÍA

Los mecanismos fisiopatológicos que llevan al desarrollo de IR están expuestos en la Tabla IV, junto con las alteraciones de la PaO2, PaCO2 y PA-aO2 que las caracteriza. No es infrecuente que en un mismo enfermo la IR esté provocada por más de un mecanismo actuando simultáneamente5. 3.1. Disminución de la fracción inspirada de oxígeno (FIO2)

Es un mecanismo poco frecuente que se produce tras respirar aire con concentraciones bajas de oxígeno y con más frecuencia en grandes alturas al respirar aire con una baja presión parcial de oxígeno. La hipoxemia se produce por disminución de la PAO2 y, por tanto, el gradiente es normal. Se provoca una hiperventilación compensadora con hipocapnia. Este mecanismo cobra interés en sujetos que han de viajar a grandes alturas o en algunos viajes en avión donde la cabina se presuriza al equivalente a una altura de 2.500 m, con el riesgo que produce en algunos enfermos6. 3.2. Hipoventilación alveolar

La eliminación del CO2 producido por el organismo depende directamente de la ventilación alveolar, de tal manera que cuando ésta disminuye a la mitad, la PaCO2 aumenta al doble. La PAO2 también disminuye por el fallo de bomba y, por tanto, el gradiente es normal. La hipoxemia se corrige fácilmente suministrando oxígeno, pero la hipercapnia no mejora con la oxigenoterapia, e incluso puede aumen584

tar al suprimir el estímulo hipóxico de hiperventilación compensadora. Es el mecanismo que produce la IR en las enfermedades que cursan con alteraciones del control de la respiración, neuromusculares y de la pared, aunque también se puede presentar en enfermedades del parénquima o de las vías aéreas2. 3.3. Alteraciones de la difusión

El intercambio de gases entre el alveolo y el capilar pulmonar se realiza mediante un proceso de difusión pasiva, regulado por las leyes de difusión de gases a través de una membrana. Aunque éste es el mecanismo de IR que se atribuyó a las enfermedades intersticiales difusas, por el engrosamiento de la membrana alveolo-capilar, hoy en día se admite que en estos procesos tienen más importancia las alteraciones de la arquitectura pulmonar y del lecho vascular, que dan lugar a una alteración en la relación ventilación-perfusión. La hipoxemia en el esfuerzo que se presenta en estos enfermos sí que puede estar en relación con una alteración en la difusión, asociada a un aumento de la velocidad de paso de la sangre por la unidad alveolo-capilar5. 3.4. Alteraciones en la relación ventilación-perfusión

Es, sin duda, el mecanismo de IR más importante en las enfermedades pulmonares y de la vía aérea. En condiciones ideales la unidad alveolo-capilar debería recibir una cantidad de ventilación similar a la perfusión, siendo la relación ventilación-perfusión (V/Q) cercana a la unidad. Sin embargo, esta relación presenta grandes diferencias regionales: en los vértices la ventilación es mayor que la perfusión y en las bases ocurre lo contrario. Las alteraciones estructurales del pulmón y de la vía aérea provocan desigualdades V/Q que en fases iniciales se pueden compensar por mecanismos de vasoconstricción y broncoconstricción pero que al final provocan IR fundamentalmente hipoxémica con gradiente alveolo-arterial elevado. 3.5. Shunt intrapulmonar

Representa un desequilibrio extremo en la relación V/Q en el cual una zona perfundida ca-

Insuficiencia respiratoria crónica

rece totalmente de ventilación (V/Q = 0). La hiperventilación compensadora hace que el CO2 se elimine correctamente en las regiones donde la alteración no es tan extrema. El shunt cursa también con gradiente alveolo-arterial de oxígeno elevado y la hipoxemia no se modifica al suministrar oxígeno a altas concentraciones, que no puede alcanzar las zonas no ventiladas. Aunque puede existir shunt en enfermedades poco frecuentes como las fístulas arteriovenosas pulmonares, la causa más habituales de IR por este mecanismo es la ocupación de los espacios alveolares por edema, neumonía o atelectasias7.

TABLA IV Mecanismos fisiopatológicos de la insuficiencia respiratoria

Mecanismo

PaO2

Descenso de la FIO2 Baja Hipoventilación Alteración de la difusión Alteración ventilaciónperfusión Shunt

Baja Baja Baja Baja

PaCO2

PA–aO2

Normal Normal o baja Alta Normal Normal Alto o baja Normal Muy o alta alto Normal o baja

Alto

4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La clínica de la IRC está condicionada por la de la enfermedad de base, por las manifestaciones clínicas de la hipoxia y por las de la hipercapnia. En general, predominan los síntomas y signos derivados de la enfermedad causal, ya que los mecanismos de adaptación en las formas crónicas hacen que las manifestaciones propias de la IR cursen de forma indolente y lentamente progresiva. 4.1. Manifestaciones clínicas de la hipoxemia

La mayoría de los síntomas y signos reflejan la respuesta fisiológica de los distintos órganos y sistemas a la falta crónica de oxígeno: – Hipertensión arterial por vasoconstricción sistémica como respuesta de los quimiorreceptores periféricos. – La respuesta cardiaca inicial a la hipoxemia es la taquicardia para intentar aumentar el gasto cardiaco. Posteriormente pueden aparecer arritmias y afectación miocárdica que se ve agravada en pacientes con cardiopatía isquémica previa. – La vasoconstricción pulmonar mantenida puede llevar a hipertensión pulmonar8 y cor pulmonale con su cortejo de síntomas según se acompañe o no de fracaso ventricular derecho (ingurgitación yugular, hepatomegalia, edemas, etc.). – Policitemia que favorece la aparición de cianosis y de fenómenos tromboembólicos.

Es un signo claro de cronicidad, al igual que la hipertensión pulmonar. – La cianosis aparece cuando la cantidad de hemoglobina reducida en sangre supera los 5 g/dl. Suele ser un signo tardío y depende de otros factores como la cantidad de hemoglobina, el estado de la circulación periférica o la coloración de la piel. – La disnea suele estar relacionada con la enfermedad de base, pero también expresa un mecanismo de compensación por aumento de la ventilación con el consiguiente incremento del trabajo respiratorio. – Los trastornos neuropsíquicos por hipoxia cerebral van desde trastornos de conducta y agitación en fases iniciales a obnubilación y coma en estadios más avanzados. – La pérdida de peso que se observa en enfermos con procesos respiratorios crónicos con IR se ha relacionado con el aumento de mediadores como el factor de necrosis tumoral _ inducido por la hipoxia tisular9. – La hipoxia crónica también puede producir alteraciones de la función renal y hepática con sus manifestaciones clínicas correspondientes. 4.2. Manifestaciones clínicas de la hipercapnia

Las manifestaciones clínicas derivadas del exceso de CO2 en sangre provienen fundamentalmente de las alteraciones a nivel del sistema nervioso central y del aparato circulatorio. 585

Principales síntomas y síndromes

– La hipercapnia provoca hipertensión intracraneal secundaria a vasodilatación, que da lugar a cefaleas. – En fases iniciales se produce excitación que da paso a obnubilación, confusión y desorientación temporoespacial. El estadio final de estas manifestaciones es el coma hipercápnico. – Afectación del ritmo sueño-vigilia que provoca hipersomnia diurna. En los enfermos con un síndrome de apnea del sueño asociado este síntoma es mucho más grave10. – Temblor fino (flapping) que es indistinguible del que se produce en otras encefalopatías como la hepática. – La estimulación del sistema nervioso autónomo provoca otras manifestaciones como sudoración, sialorrea y aumento de la secreción bronquial y gástrica. – Sobre el sistema vascular el efecto es inicialmente de taquicardia e hipertensión y posteriormente vasodilatación periférica e hipotensión. – Las manifestaciones clínicas de la IRC, fundamentalmente las de la hipercapnia, empeoran por la noche ya que durante el sueño, especialmente en la fase REM, se produce una disminución fisiológica de la ventilación que puede agravar la IR basal del paciente. En fases iniciales de procesos que cursan con hipoventilación, los síntomas precoces (obnubilación, cefaleas matutinas, hipersomnia) son derivados de la IR nocturna. 4.3. Manifestaciones clínicas de la insuficiencia respiratoria crónica agudizada

La principal característica de la IRC es que ya se han puesto en marcha los mecanismos de adaptación-compensación frente a la hipoxia y la hipercapnia. Uno de estos mecanismos es la retención de bicarbonatos por parte del riñón, que previene el desarrollo de acidosis respiratoria por el exceso de CO2. Sin embargo, la evolución de la mayoría de las enfermedades que cursan con IRC está salpicada de agudizaciones más o menos graves que descompensan la situación estable de la insuficiencia respiratoria. La agudización se acompaña de un incremento de la hipoxemia. Dependiendo del 586

mecanismo que la produce, puede aparecer también hipercapnia, que da lugar a una acidosis respiratoria previamente inexistente. Los síntomas dependen en gran medida de la enfermedad de base y de la causa de la agudización. Las manifestaciones basales de la IRC empeoran y pueden aparecer nuevos síntomas en función de la gravedad. La acidosis respiratoria provoca fundamentalmente trastornos del sistema nervioso central que pueden terminar en obnubilación y coma. En la Tabla V se muestran algunas condiciones que pueden influir en la evolución de una IRC y que se deben tener en cuenta a la hora de valorar a un enfermo porque su aparición puede modificar el curso de su proceso11,12. 5. DIAGNÓSTICO 5.1. Gasometría arterial

El diagnóstico de la IRC se establece mediante la gasometría arterial, que nos permite conocer los datos básicos de PaO2, PaCO2, pH y bicarbonato (–HCO3). Con estos datos se puede determinar el tipo de IRC conociendo el grado de oxigenación, de ventilación y el equilibrio ácido-base (EAB) (Tabla VI). Si a esto le añadi-

TABLA V Condiciones que pueden alterar el curso de la IRC

Agudas Agudizaciones Comorbilidad Fármacos Traumatismos Intervenciones quirúrgicas No agudas Trastornos de la respiración durante el sueño Obesidad Desnutrición Grandes alturas Anemia Enfermedades metabólicas Tratamientos

Insuficiencia respiratoria crónica

TABLA VI Tipos de insuficiencia respiratoria según la gasometría arterial

Insuficiencia respiratoria

PaO2

PaCO2

HCO3–

Aguda parcial Aguda global Crónica parcial Crónica global Crónica agudizada parcial Crónica agudizada global

Baja Baja Baja Baja Baja Baja

Normal o baja Alta Normal o baja Alta Normal o baja Alta

Alto, normal o bajo Bajo Alto, normal o bajo Normal Alto, normal o bajo Bajo

Normal Normal Normal Alto Normal Alto

mos el cálculo del gradiente alveolo-arterial de oxígeno podremos saber también el mecanismo responsable de la IRC (Tabla IV). En ocasiones puede ser suficiente con conocer el grado de oxigenación y en este caso se puede obtener por medio de la determinación transcutánea de la saturación de la hemoglobina por el oxígeno (pulsioximetría). Dado que es una prueba carente de complicaciones y de molestias para el paciente, es muy útil en el seguimiento de una IRC cuando no sea preciso conocer el estado de ventilación o el equilibrio ácido-base, y para conocer el nivel de saturación en el esfuerzo, durante el sueño y en cualquier otra circunstancia que precise una monitorización continua de la oxigenación (respuesta a la oxigenoterapia o ventilación). Aunque menos extendidos, también existen métodos que permiten determinar la PaCO2 por vía transcutánea y que se utilizan para monitorizar el nivel de ventilación durante el sueño o la ventilación no invasiva. 5.2. Diagnóstico etiológico

Los síntomas y signos de la enfermedad de base que origina la IRC nos indican qué tipo de exploraciones complementarias deben realizarse para confirmar el diagnóstico etiológico. Estos aspectos serán desarrollados en los capítulos correspondientes de cada patología. Las pruebas funcionales respiratorias son imprescindibles para completar el diagnóstico ante un enfermo con IRC. La espirometría permite clasificar el trastorno respiratorio como obstructivo o restrictivo,

y permite establecer la gravedad de algunos procesos como EPOC o enfermedades restrictivas. Esta clasificación según la gravedad nos indicará cuándo es necesario practicar una gasometría para valorar la existencia de IR13,14. La capacidad de difusión del monóxido de carbono se encuentra disminuida en procesos restrictivos, como las enfermedades intersticiales, u obstructivos como el enfisema y expresa pérdida de parénquima funcionante. Puede ayudar a determinar el mecanismo patogénico en una IR. La valoración de los músculos respiratorios mediante pruebas simples como las presiones máximas (PIM y PEM) o mediante exploraciones más complejas como la presión transdiafragmática15, es necesaria en enfermos con IRC secundaria a trastornos neuromusculares para valorar la indicación de tratamiento. Los estudios del sueño están indicados para la valoración de la oxigenación nocturna mediante la pulsioximetría. En ocasiones la insuficiencia respiratoria se manifiesta únicamente durante el sueño. También pueden estar indicados estudios más completos que incluyan parámetros de respiración (poligrafía respiratoria) e incluso los estadios del sueño (polisomnografía) para completar el diagnóstico diferencial de una insuficiencia respiratoria. El análisis del control de la respiración mediante el estudio del patrón ventilatorio, la presión de oclusión (P0.1) y la respuesta de los centros respiratorios a la hipoxia e hipercapnia, ha permitido aclarar algunos mecanismos patogénicos en enfermedades que cursan con hipoventilación alveolar16. Las pruebas de esfuerzo permiten determinar la existencia de una IR que no se detecta en reposo o valorar la repercusión que una IR 587

Principales síntomas y síndromes

provoca al aumentar los requerimientos de oxígeno y la producción de CO2. Desde las pruebas sencillas de marcha, mediante las que estudiamos la saturación durante el esfuerzo, hasta las más complejas como la ergometría que examina múltiples parámetros de la mecánica respiratoria, intercambio gaseoso, respuesta cardiovascular, etc. 5.3. Diagnóstico de las complicaciones

La repercusión hemodinámica de la IRC da lugar a las dos complicaciones básicas que deben ser valoradas sistemáticamente en estos enfermos: la poliglobulia y el cor pulmonale crónico. El diagnóstico de la poliglobulia se realiza fácilmente mediante un análisis de la hematología sanguínea. El cor pulmonale puede ser más difícil de diagnosticar pero es obligado realizar un electrocardiograma y una radiografía simple de tórax como exploraciones iniciales y valorar la indicación de obtener un ecocardiograma en caso de que persistan dudas tras estas pruebas. 6. PRONÓSTICO

El pronóstico de los enfermos con IRC depende en gran medida de la evolución de la enfermedad de base que la origina. Como norma general, la aparición de una IRC en el curso evolutivo de cualquier proceso es un signo de mal pronóstico, sobre todo cuando existe hipercapnia asociada. La ventilación mecánica no invasiva (VMNI) ha mejorado la supervivencia de enfermos con IRC secundaria a trastornos neuromusculares o de pared torácica17 y la evolución a corto y medio plazo de enfermos ingresados por IRC agudizada secundaria a EPOC18. Los estudios sobre la evolución a largo plazo de pacientes con IRC tratados con VMNI en su domicilio no son tan concluyentes19,20. 7. TRATAMIENTO

El tratamiento de la IRC comprende tres aspectos: medidas generales, tratamiento de la enfermedad de base y de las complicaciones y tratamiento fisiopatológico. 588

7.1. Medidas generales

Se refieren a las medidas que deben adoptarse ante cualquier enfermo con IRC, independientemente de su causa, para intentar mejorar el intercambio gaseoso y prevenir complicaciones: – Abandono del tabaco. – Corregir desequilibrios nutricionales como la obesidad o la desnutrición. – Evitar factores desencadenantes como la interrupción del tratamiento de la enfermedad de base o la utilización de fármacos que deprimen la ventilación como sedantes o hipnóticos. – Profilaxis de infecciones concomitantes como la gripe o la neumonía neumocócica. – Manejo adecuado de las secreciones cuando éstas son muy abundantes o en pacientes con dificultades para la expectoración. – Tratamiento de enfermedades concomitantes que pueden agravar las consecuencias de la IRC como la anemia o el hipotiroidismo. – La rehabilitación respiratoria y la educación del paciente con IRC y sus cuidadores en aquellas enfermedades pueden también mejorar la calidad de vida y retrasar la aparición de complicaciones, aunque no se obtengan mejorías relevantes en la función pulmonar. 7.2. Tratamiento de la enfermedad de base y de las complicaciones

El tratamiento de la enfermedad de base será expuesto de forma detallada en los capítulos correspondientes de este tratado. La aparición de una IRC en el curso evolutivo de cualquier proceso nos debe hacer plantearnos el tratamiento más enérgico posible dentro del correspondiente nivel de gravedad. La poliglobulia importante, con hematocrito superior a 60%, puede tratarse mediante sangría, siempre teniendo en cuenta que esta circunstancia expresa una falta de corrección de la hipoxemia con el tratamiento indicado, bien por mala respuesta o bien por mal cumplimiento. La aparición de cor pulmonale requiere tratamiento con diuréticos y dieta hiposódica.

Insuficiencia respiratoria crónica

7.3. Tratamiento fisiopatológico

El objetivo del tratamiento fisiopatológico es corregir la hipoxemia y la hipercapnia mediante la oxigenoterapia y la ventilación mecánica. Aunque se han intentado tratamientos con diversos fármacos que pueden aumentar la ventilación como la almitrina, acetazolamida, medroxiprogesterona, etc., los resultados no han demostrado eficacia a largo plazo, por lo que hoy en día no tienen ninguna indicación en el tratamiento de la IRC2. 7.3.1. Oxigenoterapia

La corrección de la hipoxemia mediante la administración continuada de oxígeno suplementario es el objetivo fundamental del tratamiento de la IRC. La oxigenoterapia crónica domiciliaria (OCD) es la única medida, junto con el abandono del tabaco, que ha demostrado aumentar la supervivencia de los enfermos con IRC secundaria a EPOC, además de mejorar la calidad de vida, reducir los ingresos y retrasar la aparición de complicaciones21,22. En otros procesos distintos a la EPOC que cursan con IRC no hay estudios tan concluyentes que demuestren el beneficio de la OCD, aunque es razonable pensar que la corrección de la hipoxemia también reportará beneficios similares23. No está clara la indicación de oxigenoterapia en la IR que sólo se manifiesta durante la noche o durante el ejercicio24. En el capítulo correspondiente se exponen con más detalle las indicaciones y técnicas de la OCD. 7.3.2. Ventilación mecánica

Es el tratamiento fisiopatológico de la hipoventilación alveolar que no se corrige mediante el empleo de oxigenoterapia. En la IR respiratoria aguda la ventilación mecánica se administra mediante intubación traqueal (ventilación mecánica convencional) o mediante mascarilla nasal o facial (VMNI). En la IRC la ventilación mecánica se administra de forma prolongada en el domicilio del paciente, generalmente como VMNI, aunque en algunos casos de alta dependencia también se puede administrar por traqueotomía25. La VMNI domiciliaria está indicada en enfermos con IRC secundaria a enfermedades neuromusculares, trastornos de la pared torácica y síndrome de hipoventila-

ción-obesidad en los que el mecanismo fundamental es la hipoventilación26. La indicación en la IRC hipercápnica secundaria a EPOC no está bien establecida en la actualidad19,20. Los detalles sobre indicaciones, tipos de ventilador, técnicas de aplicación, etc., se encuentran en los capítulos correspondientes de este tratado.

BIBLIOGRAFÍA 1. West JB. Fisiología respiratoria. 3ª edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires. 1987. 2. León Jiménez A, Arnedillo Muñoz A, García Polo C. Insuficiencia respiratoria crónica. En: Villasante C, Editor. Enfermedades respiratorias. Vol I, Editorial Aula Médica. Madrid, 2003. págs. 211-219. 3. Díaz Lobato S, Ruiz Cobos A, García Río F, et al. Fisiopatología de la insuficiencia respiratoria de origen neuromuscular. Rev Neurol 2001; 32: 91-95. 4. RobinsonTD, Freiberg DB, Regnis JA, et al. The role of hypoventilation and ventilation-perfusion redistribution in oxygen-induced hypercapnia during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1524-1529. 5. De Lucas Ramos P, Rodríguez González-Moro JM, Rodríguez Hermosa JL, et al. Insuficiencia respiratoria crónica. En: Caminero Luna JA, Fernández Fau L, Editores. Manual de Neumología y Cirugía Torácica. Vol. 1. Editores Médicos S.A. Madrid, 1998. págs. 729-743. 6. Henig NR, Pierson DJ. Mechanisms of hypoxemia. Respir Care Clin N Am 2000; 6:501-521. 7. Martín Escribano P, Donado Uña JR, Álvarez Martínez C, et al. Insuficiencia respiratoria aguda. En: Caminero Luna JA, Fernández Fau L, Editores. Manual de Neumología y Cirugía Torácica. Vol. 1. Editores Médicos S.A. Madrid, 1998. págs. 745-758. 8. Barberá JA, Peinado VI, Santos S. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21:892-905. 9. Takabatake N, Nakamura H, Abe S, et al. The relationship between chronic hypoxemia and activation of the tumor necrosis factor-_ system in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1179-1184. 10. Schmidt GA, Hall JB. Acute and chronic respiratory failure. Assesment and management of patients with COPD in the emergent setting. JAMA 1989; 261:3444-3453. 11. McNicholas WT. Impact of sleep in COPD. Chest 2000; 117:48S-53S. 589

Principales síntomas y síndromes

12. Lewis DA. Sleep in patients with respiratory disease. Respir Care Clin N Am 1999; 5:447-460. 13. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PMA, et al. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1256-1276. 14. Barberá JA, Peces-Barba G, Agustí AGN, et al. Guía clínica para el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeumol 2001; 37:297-316. 15. Polkey MI, Green M, Moxhan J. Measurement of respiratory muscle strength. Thorax 1995; 50:1131-1135. 16. García-Río F, Pino JM, Ramírez T, et al. Inspiratory neural drive response to hypoxia adequately estimates perpheral chemosensitivity in OSAS patients. Eur Respir J 2002; 20:724-732. 17. Simonds AK, Elliott MW. Outcome of domiciliary nasal intermittent positive pressure ventilation in restrictive and obstructive disorders. Thorax 1995; 50:604-609. 18. Turkington PM, Elliot MW. Rationale for the use of non-invasive ventilation failure. Thorax 2000; 55:417-423. 19. Meecham-Jones DJ, Paul EA, Jones PW. Nasal pressure support ventilation plus oxygen com-

590

pared with oxygen therapy alone in hypercapnic COPD. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 538-544. 20. Casanova C, Celli BR, Tost L, et al. Long-term controlled trial of nocturnal nasal positive pressure ventilation in patients with severe COPD. Chest 2000; 118:1582-1590. 21. Tarpy SP, Celli BR. Long-term oxygen therapy. N Engl J Med 1995; 333:710-715. 22. Flenley DC. Long-term home oxygen therapy. Chest 1985; 87:99-103. 23. Sánchez Agudo L, Cornudella R, Estopa Miró R, et al. Normativa SEPAR para la indicación y empleo de la oxigenoterapia continua domiciliaria (OCD). Arch Bronconeumol 1998; 34:87-94. 24. Escarrabill J. Oxigenoterapia domiciliaria: ¿a quién, cómo, cuándo y quién la controla? Arch Bronconeumol 1996; 32:1-3. 25. Disdier C, Masa JF. Ventilación no invasiva. Estado actual. En: De Lucas P, Peces-Barba G, editores: Monografías de la Sociedad Madrileña de Neumología y Cirugía Torácica. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Editor S.A. Madrid, 2001. págs. 189-215. 26. Consensus conference. Clinical indications for non invasive positive pressure ventilation in chronic respiratory failure due to restrictive lung disease, COPD, and nocturnal hipoventilation. A consensus report. Chest 1999; 116:521-534.

Sección III 35

Síndromes de hiperventilación y de hipoventilación Joaquim Gea Guiral

1. INTRODUCCIÓN FISIOLÓGICA

La ventilación es un proceso imprescindible para que tenga lugar el intercambio pulmonar de gases. Se produce debido a la diferencia de presiones entre alveolos y atmósfera, que provoca la entrada de aire en los primeros durante la inspiración. Esto es debido a la acción de unos músculos especializados, tanto estructural como funcionalmente, cuya misión es generar una mayor presión pleural. Ésta a su vez se transmite al alveolo a través del parénquima pulmonar. El principal músculo respiratorio en el sujeto sano es el diafragma. Este músculo, en forma de cúpula, separa las cavidades torácica y abdominal, y consta de dos porciones: la crural (de localización posterior), que actúa como elemento de fijación para optimizar la actividad de la segunda, llamada costal, que se moviliza como un émbolo. El diafragma es ayudado en su labor por una serie de músculos que también resultan fundamentales en el esfuerzo ventilatorio; son los intercostales externos y los músculos paraesternales. Si las cargas aumentan, sea por causa fisiológica o por enfermedad, estos músculos juegan un papel progresivo y determinante en mantener un nivel adecuado de ventilación. Además, existen otros muchos músculos, que de

una forma u otra también pueden participar en el esfuerzo ventilatorio si son requeridos. La segunda fase del ciclo ventilatorio, la espiración, es un fenómeno generalmente pasivo. En circunstancias normales se produce por la relajación de los músculos inspiratorios, que permite la predominancia de las fuerzas elásticas de retracción pulmonar. Sin embargo, la espiración pasiva puede resultar insuficiente bajo determinadas circunstancias. En ese momento se recurre a la contracción de los llamados músculos espiratorios, que incrementan la presión intraabdominal e intratorácica y facilitan la salida del aire de los pulmones. Entre los músculos espiratorios destacan los abdominales (recto, oblicuos mayor y menor, y transverso) y los intercostales internos no paraesternales. Todo músculo es un efector contráctil, sujeto al control de centros y vías nerviosos. En el caso de los músculos respiratorios, estas vías proceden de una serie de grupos neuronales, localizados en el tronco del encéfalo (Fig. 1). Aunque los centros nerviosos que rigen la ventilación han sido intensamente estudiados, su localización intracraneal dificulta enormemente el trabajo. De hecho, a pesar de los avances obtenidos en modelos animales, como resultado de la observación de lesiones neurológicas en hu591

Principales síntomas y síndromes

Córtex

Génesis

QRC

Estímulo ventilatorio

Músculos vías aéreas superiores VE

Modulación Integración VA Otros receptores

QRP Músculos inspiratorios

Músculos espiratorios

Figura 1. Esquema de las diferentes estructuras implicadas en el control de la ventilación: Centros nerviosos, vías de transmisión, receptores centrales y periféricos, y efectores musculares. VA, ventilación alveolar; VE, ventilación-minuto total; QRC, quimiorreceptores centrales; QRP, quimiorreceptores periféricos.

manos, y gracias al desarrollo de diversas técnicas de exploración, todavía conforman la «caja negra» de la fisiología respiratoria. En general se acepta que, más que unos centros estructurales concretos, se trata de agrupaciones especializadas de neuronas que se ubican en el bulbo y la protuberancia, en el llamado tronco del encéfalo1. Estas agrupaciones, sin límites anatómicos claramente definidos, pueden identificarse atendiendo a su función principal. En primer lugar tenemos el grupo ventilatorio dorsal, de localización bulbar, en el que se genera el impulso ventilatorio. La activación no es única, sino que se produce una secuencia de trenes de estímulos progresivos o rampas, que cesan bruscamente para volver a empezar. Esto implica que la respuesta de los efectores inspiratorios sea modulable. Modelos animales hacen pensar que un subgrupo de estas neuronas dorsales excita a otro subgrupo, 592

que a su vez inhibe la actividad del primero (disposición en red neuronal)2. A su vez, al grupo ventilatorio dorsal llegan aferencias procedentes de los nervios vago y glosofaríngeo, que portan la información de diversos receptores periféricos (quimiorreceptores, barorreceptores, receptores pulmonares). Algo por arriba del grupo dorsal, y ya en la protuberancia, se halla el llamado grupo o centro neumotáxico1, que provoca la cesación de la rampa inspiratoria y, por tanto, condiciona el final del estímulo inspiratorio. Como este último es progresivo, la acción inhibidora del grupo neumotáxico también modula la intensidad. Por otra parte, al acortar el tiempo inspiratorio, regula la frecuencia ventilatoria. Algo por delante del grupo dorsal se halla el grupo ventral de neuronas ventilatorias. Este grupo se halla generalmente inactivo, pero si por cualquier circunstancia se sobreactiva el grupo dorsal (y por tanto la inspiración), el grupo ventral pasará a activar de forma directa tanto la inspiración como la espiración. Sin embargo, su efecto es sobre todo determinante en la actividad de los músculos espiratorios. Un grupo neuronal cuya existencia en humanos se halla todavía sometida a debate es el llamado apneústico. Sólo parece actuar cuando se bloquean las aferencias del vago al grupo dorsal, y además se interrumpe la comunicación de este último con el grupo neumotáxico. En estas circunstancias, tan excepcionales por otra parte, el grupo neuronal apneústico retarda la finalización de la rampa de impulsos ventilatorios y, por tanto, alarga la inspiración. Existen además una serie de mecanismos que pueden modular el impulso ventilatorio desde el exterior de los grupos neuronales mencionados. Entre otros destacan la distensión pulmonar, los cambios en los gases sanguíneos y la voluntad1. La distensión pulmonar actúa a través del llamado reflejo de Hering-Breuer. En él, cuando se produce un aumento excesivo del volumen pulmonar, actúan unos receptores de distensión localizados en las vías aéreas. Estos receptores envían sus señales inhibidoras por el nervio vago al grupo respiratorio dorsal, deteniendo el tren de estímulos, y por tanto, finalizando la inspiración. Los gases respiratorios en sangre y la concentración de hidrogeniones (H+) también son capaces de modular la venti-

Síndromes de hiperventilación y de hipoventilación

lación. Sin embargo, mientras que el anhídrido carbónico (CO2) y los propios hidrogeniones son capaces de estimular directamente grupos neuronales en el tronco del encéfalo (quimiorreceptores centrales)1, el oxígeno (O2) sólo puede hacerlo a través de unos receptores situados lejos del sistema nervioso central (SNC) (quimiorreceptores periféricos)1. La zona sensible a los cambios de CO2 e H+ se halla situada inmediatamente por debajo de la porción ventral del bulbo. Por su parte, las estructuras sensibles a los cambios de O2 se hallan situadas en los grandes vasos del organismo. El núcleo más numeroso se localiza en el cayado aórtico (cuerpos aórticos), y envía su señal al grupo dorsal a través del nervio vago. También existen quimiorreceptores en otros territorios, destacando los ubicados en las arterias carótidas (cuerpos carotídeos), que envían la señal a través de los nervios glosofaríngeos. Es interesante señalar que los quimiorreceptores periféricos también son sensibles a los cambios de CO2 e H+1. La respuesta en este caso será muy rápida, pero de baja intensidad. Finalmente, la voluntad, a través de las aferencias procedentes del córtex cerebral, puede modular las características ventilatorias. Es la llamada respiración con patrón voluntario.

hace referencia a que efectivamente se ha producido un incremento en la propia VA. El síndrome de hiperventilación como tal, también conocido por sus siglas inglesas HVS (hyperventilation syndrome), ha sido definido como aquel proceso caracterizado por una rica variedad de síntomas inducidos por una hiperventilación fisiológicamente inadecuada3, y que puede ser reproducido total o parcialmente por la hiperventilación voluntaria. 2.2. Etiología y patogenia

Las causas de aparición de la hiperventilación pueden dividirse en aquellas que dependen de la estimulación directa de los centros ventilatorios (p. ej., excitación cortical, fiebre, acidosis metabólica), y las que lo hacen de la estimulación de receptores periféricos (p. ej., dolor, tromboembolismo pulmonar) (Tabla I). Entre las causas de origen cortical destacan las de tipo psicógeno. Un caso particular de hiperventilación es el denominado síndrome de Reff, que se produce en niños con déficit en la maduración cerebral4. También existe la hiperventilación de origen no aclarado y la yatrogénica (derivada del soporte ventilatorio). 2.3. Epidemiología

2. SÍNDROME DE HIPERVENTILACIÓN 2.1. Concepto

La hiperventilación, entendida como incremento del volumen ventilado total, puede producirse tanto en presencia de pulmones normales como patológicos. En esta acepción genérica del término, la hiperventilación no siempre será sinónimo ni se expresará directamente en la magnitud de la ventilación alveolar (VA). En presencia de pulmones sanos, el aumento del volumen minuto respiratorio (VE) será proporcional al de ésta, pero en el caso de pulmones anormales, los posibles cambios en el patrón ventilatorio conllevarán modificaciones en el espacio muerto (VD). Por tanto, el aumento del volumen ventilado no siempre correrá paralelo al nivel de ventilación alveolar. Cuando en cambio se habla de hiperventilación alveolar, se

La hiperventilación más frecuente es la ligada a estados de ansiedad. Se manifiesta de forma aguda o con episodios subagudos recurrentes. Se han definido dos tipos fundamentales de personalidad que se asocian al síndrome de hiperventilación. Por un lado, los individuos de perfil «perfeccionista», angustiados por una correcta ejecución de las tareas que tienen encomendadas. Por otro, aquellos con un perfil de índole más transaccional, que buscan utilizar la alteración y sus potenciales complicaciones en su propio beneficio. Entre los antecedentes que pueden llevar a la sospecha de un origen psicógeno se hallan la presencia de cuadros depresivos previos y causas de estrés importante en los años precedentes. 2.4. Manifestaciones clínicas

La hiperventilación es con frecuencia asintomática, pero puede resultar en semiología 593

Principales síntomas y síndromes

TABLA I

2.5. Diagnóstico y diagnóstico diferencial

Causas de hiperventilación

Estimulación del sistema nervioso central Lesiones neurológicas Voluntaria Ansiedad Fiebre Fármacos Acidosis metabólica (láctica, renal, cetoacidosis) Estimulación periférica Hipoxemia Dolor Enfriamiento Enfermedad pulmonar Neumonía Neumonitis intersticiales, fibrosis pulmonar, edema Enfermedad pulmonar tromboembólica Asma bronquial Neumotórax Patología cardiocirculatoria Insuficiencia cardiaca Hepatopatía crónica Causa aún desconocida Insuficiencia renal Embarazo Yatrogénica Fármacos: salicilatos, agonistas beta-adrenérgicos, progesterona

neuromuscular o perceptiva. Esto es debido a la aparición de alcalosis respiratoria y subsiguientes tetania y vasoconstricción cerebral. La segunda condiciona una disminución del flujo al SNC, que a su vez se manifestará como visión borrosa, acúfenos, temblor, parestesias e incluso convulsiones y cuadro sincopal. Puede aparecer dolor muscular como consecuencia de la contracción sostenida. En ocasiones, la hiperventilación se acompaña de disnea, probablemente ligada al aumento del trabajo respiratorio. Pueden aparecer también trastornos del ritmo cardiaco, como consecuencia de las alteraciones metabólicas secundarias. La hiperventilación crónica es mucho menos florida respecto de la sintomatología. 594

No debe olvidarse que aunque la causa muy probablemente sea psicógena, también existe el síndrome de hiperventilación de causa orgánica. El diagnóstico en sí no suele presentar mayor problema, dada la visibilidad de un patrón ventilatorio con altas frecuencias y/o elevados volúmenes corrientes. La determinación de la presión parcial de CO2 en sangre arterial (PaCO2) puede ayudar a aclarar algunos casos. Cuando el paciente no muestra el cuadro en presencia del facultativo, la petición de que realice una hiperventilación voluntaria puede ayudar en la reproducción experimental de la sintomatología. Si se quiere profundizar más en la fisiopatología de la alteración, y cuando la causa no es clara, se puede recurrir a una serie de exploraciones que se detallan más adelante. En un tiempo se consideró útil la práctica de un estudio de la respuesta ventilatoria al esfuerzo, pero su práctica ha ido cayendo en desuso. Debe tenerse en cuenta que en ocasiones la semiología neurológica puede remedar procesos orgánicos como miastenia, esclerosis múltiple o accidentes vasculares transitorios. 2.6. Conducta terapéutica

Ha de ir dirigida a limitar las consecuencias. En los casos de hiperventilación por estado de ansiedad, cualquier técnica de reinhalación (una simple bolsa en la que el sujeto respira su propio aire) puede bastar. Sin embargo, ya solucionado el episodio, debe descartarse siempre otra causa de hiperventilación. Un período que merece especial atención es el final del embarazo y el parto, pues pueden aparecer consecuencias para el feto a causa del trastorno metabólico derivado de la hiperventilación. Si la causa es psicógena, el mero reconocimiento de ésta es útil en el grupo de pacientes con perfil «perfeccionista». Por otra parte, si existe un origen claro, como una depresión, debe procederse a su tratamiento específico.

Síndromes de hiperventilación y de hipoventilación

3. SÍNDROMES DE HIPOVENTILACIÓN 3.1. Concepto

Son aquellas situaciones en que disminuye la cantidad de aire ventilado. Al igual que en la hiperventilación, en individuos con pulmones normales es equivalente a hipoventilación alveolar. Sin embargo, y como ya se ha mencionado, en patología pulmonar la relación entre VE y VA dependerá de los cambios en el espacio muerto. La hipoventilación alveolar se expresa en forma de hipoxemia variable y, sobre todo, de hipercapnia. El gradiente o diferencia alveoloarterial de oxígeno (A-aPO2), fácilmente calculable con la ecuación del gas alveolar (Tabla II), será en este caso normal. Ello es debido a que la causa de la alteración gasométrica no es la presencia de una enfermedad pulmonar, sino la falta de una adecuada ventilación. 3.2. Etiología y patogenia

Entre las causas de hipoventilación destacan las que tienen su origen en alguna de las estructuras ventilatorias situadas en el propio SNC. Es el caso de la hipoventilación alveolar primaria, la hipoventilación por fármacos o las apneas centrales que se producen durante el sueño. Por otra parte, también existen una se-

TABLA II Ecuación abreviada del gas alveolar y cálculo del A-aPO2

PAO2 = [(PB – PH2O) · FIO2] – (PaCO2 / Rq) En circunstancias normales, respirando aire ambiente y a nivel del mar, asumiendo elementos estándar en la fórmula, PAO2 = [(760 – 47) · 0,21] – (PaCO2 / 0,8) A-aPO2 = PAO2, – PaO2 PAO2, presión alveolar de oxígeno; PB, presión barométrica; PH2O, presión parcial del vapor de agua; FIO2, fracción inspiratoria de oxígeno; Rq, cociente respiratorio (producción de CO2/consumo de O2 o · · VCO2/VO2).

rie de procesos extraneurológicos, que pueden asociarse en determinadas circunstancias a la hipoventilación. Entre otros cabe citar el síndrome de obesidad-hipoventilación y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La patogenia es muy variada, e incluye la disfunción a todos los niveles del circuito neuromuscular y del sistema respiratorio, que se hallan implicados en la consecución de una adecuada ventilación (Tabla III). Desde un punto de vista topográfico, las causas de hipoventilación pueden clasificarse en aquellas entidades de origen en el propio SNC, las que afectan a las vías de transmisión, y las que se sitúan en los músculos efectores, en las vías aéreas, o en el propio parénquima pulmonar. Desde una óptica etiológica, la hipoventilación puede ser debida a procesos de índole hereditaria (p. ej., distrofia muscular de Duchenne) o adquirida. Entre estas últimas se pueden incluir procesos infecciosos (p. ej., encefalitis, abscesos en el SNC, poliomielitis), traumatismos, obstrucción mecánica de la vía aérea (aspiración de cuerpo extraño, edema de glotis), lesiones isquémicas o hemorrágicas en el SNC, tumores, drogas, alteraciones metabólicas (p. ej., mixedema, diabetes grave), trastornos inmunológicos (miastenia gravis, polimiositis), y causas idiopáticas (epilepsia, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica) e incluso yatrógenas (endarterectomía, cirugía de resección del parénquima pulmonar, fármacos sedantes). 3.3. Epidemiología

Los aspectos epidemiológicos son muy heterogéneos, ya que dependen mucho de la causa de la hipoventilación. La hipoventilación alveolar primaria presenta una forma congénita y otra adquirida. La primera se presenta al nacer, sin predominio claro de género, mientras que la segunda se observa sobre todo en varones, con aparición de los síntomas entre los 20 y los 50 años de edad. Por su parte, el síndrome de obesidad con hipoventilación afecta a un 5-15% de individuos con sobrepeso importante. Los procesos neuromusculares presentan unas características epidemiológicas específicas para cada entidad. Así, la enfermedad de Duchenne es la miopatía distrófica más frecuente, con una herencia ligada al género. 595

Principales síntomas y síndromes

TABLA III Causas de hipoventilación alveolar

Alteraciones del sistema nervioso central Origen cerebral: Encefalitis Trauma Accidente cerebrovascular Status epiléptico Origen troncular encefálico (centros ventilatorios): Hipoventilación pulmonar primaria Síndrome de obesidad-hipoventilación Fármacos o sustancias de abuso Tumores Accidente vascular Hipotiroidismo Enfermedad de Parkinson Otras: poliomielitis, tétanos, encefalitis bulbar, sarcoidosis Alteraciones en la transmisión del estímulo: Traumatismo medular alto (incluye cordotomía) Enfermedad de Parkinson Mielitis transversa Esclerosis múltiple Alteraciones en los receptores periféricos: Síndrome de Arnold-Chiari Neuropatía diabética Endarterectomía con destrucción de los cuerpos carotídeos Procesos neuromusculares Alteraciones en las astas anteriores, 2.ª motoneurona: Esclerosis lateral amiotrófica Poliomielitis Alteraciones en los nervios periféricos: Síndrome de Guillain-Barré Alteraciones en la unión neuromuscular: Miastenia gravis Síndromes paraneoplásicos miasteniformes Alteraciones propiamente musculares: Distrofia muscular Polimiositis Procesos de la caja torácica Cifoescoliosis Espondilitis anquilopoyética Toracoplastia Alteraciones en la vía aérea Obstrucción por cuerpo extaño Estenosis laríngea o traqueal, hipertrofia amigdalar, edema de glotis Parálisis o tumor de cuerdas vocales Síndrome de apneas del sueño Enfermedad pulmonar EPOC Enfermedad intersticial Resección quirúrgica (sobre todo en etapas iniciales)

596

Síndromes de hiperventilación y de hipoventilación

Su debut clínico se produce hacia los 5 años, y la sintomatología es desde entonces progresiva, llevando en general a la muerte. Otras entidades neuromusculares dependen también del momento en que la afectación muscular respiratoria se hace crítica, comprometiendo los niveles mínimos de ventilación. Esta situación puede aparecer en distintas décadas de la vida, dependiendo del proceso primario. En cuanto a las patologías de origen pulmonar que condicionan hipoventilación, suelen expresarse en la sexta y séptima décadas de la vida, con progresión posterior. 3.4. Manifestaciones clínicas

La aparición de hipoventilación puede ser temprana o más tardía, dependiendo del proceso que la origina. Así, puede ser precoz cuando se hallan alterados los centros ventilatorios o las vías de eferencia del impulso, mientras que suele ser más tardía en los procesos neuromusculares, en aquellos que afectan a la caja torácica y en los secundarios a patología de las vías aéreas o el parénquima pulmonar. Una vez instaurada la disminución de VA (y por ende el aumento concomitante en la PaCO2), aparecen rápidamente modificaciones en el pH, que tiende a la acidosis. En ese momento se pondrán en marcha los mecanismos compensatorios, fundamentalmente los ligados a sustancias tampón sanguíneas y reabsorción de iones bicarbonato en el riñón. Esto último conllevará una disminución de los iones Cl–. Pero la hipoventilación comporta además hipoxemia. Una alteración con su propio cortejo de manifestaciones precoces y tardías, que incluyen entre otros efectos cardiovasculares, hematológicos, neurológicos y renales. Desde un punto de vista práctico, debe tenerse en cuenta que las causas más frecuentes de hipoventilación son la EPOC, el síndrome de apneas-hipopneas del sueño (SAS) y las deformaciones de la caja torácica5. En el caso de la EPOC, las alteraciones en el intercambio de gases no sólo serán fruto de la hipoventilación, sino sobre todo del desequilibrio en las relaciones de ventilación-perfusión. Las causas centrales de hipoventilación, entendiendo por tales las localizadas en el SNC, pueden obedecer a diversos mecanismos. La hipoventi-

lación alveolar de origen central también se ha denominado «hipoventilación con pulmón sano». Puede clasificarse como hipoventilación alveolar primaria o secundaria. Esta última, a su vez, lo puede ser a traumatismos, accidentes vasculares, infecciones o enfermedades neurológicas, pero también a intoxicaciones por fármacos o drogas. Una hipoventilación alveolar que no debe olvidarse es la debida a obstrucción aguda del árbol traqueobronquial, como consecuencia de diversas causas, como el edema de glotis o la aspiración accidental de un cuerpo extraño. 3.4.1. Hipoventilación alveolar primaria

Se trata de una disminución de la ventilación alveolar en la que no es posible detectar alteraciones claras de la mecánica ventilatoria, disfunción muscular respiratoria o enfermedad neurológica. Se ha denominado también «síndrome de Ondina». Puede aparecer ya desde el nacimiento (forma congénita)6 o posteriormente. La forma adulta se inicia en la edad madura con la presencia de somnolencia, alteraciones del sueño y cefalea matutina. Más tarde, la presencia de hipoxemia conllevará hipertensión pulmonar y disfunción ventricular derecha. La causa íntima parece ser una disminución en la sensibilidad de los quimiorreceptores centrales a los cambios de CO2, sobre todo durante el sueño. Puede asociarse a una alteración paralela en la sensibilidad de los receptores periféricos al O2. La hiperventilación voluntaria consigue normalizar los gases sanguíneos en muchos casos. En cambio, se hallan alteradas las respuestas de índole automática, como la respuesta a mezclas hipercápnicas o hipóxicas, o la respuesta ventilatoria al esfuerzo. La espirometría forzada y presiones respiratorias máximas son normales. 3.4.2. Síndrome de hipoventilación-obesidad

Aparece en sujetos con obesidad mórbida7. Sus manifestaciones clínicas son inespecíficas, con somnolencia, cefaleas e irritabilidad. Como en el caso anterior, en fases más avanzadas aparecen las complicaciones cardiovasculares y hematológicas derivadas de la hipoxemia crónica. El mecanismo fisiopatológico no se halla completamente elucidado, pero parece implicar alteraciones hipotalámicas, 597

Principales síntomas y síndromes

que estarían en la base tanto del trastorno nutricional como ventilatorio. Además se produciría la interacción más tardía de ambos procesos, en forma de microatelectasias, cambios en los volúmenes pulmonares estáticos, disfunción muscular respiratoria y modificaciones en el espacio muerto, todos ellos secundarios a la obesidad mórbida. Este síndrome puede asociarse a trastornos del sueño debidos a cambios en la vía aérea superior, también producto de la obesidad. 3.4.3. Hipoventilación secundaria

Atendiendo a la topografía se pueden distinguir las hipoventilaciones de causa cerebral, medular, ligadas a alteraciones en los quimiorreceptores periféricos, de origen neuromuscular y pulmonar. 3.4.3.1. Origen en el cerebro o en el tallo del

encéfalo: pueden ser debidas a una alteración estructural o a la simple disfunción motivada por un agente externo. Las más frecuentes son las secundarias a lesiones neurológicas por traumatismo, accidente vascular cerebral o infecciones. En estos casos, la hipoventilación puede alternarse con períodos de hiperventilación o, incluso, de ventilación normal. Todas las sustancias depresoras de la actividad neuronal pueden también ocasionar hipoventilación, aunque algunas de ellas sólo provocarán consecuencias graves en sujetos que ya presentan enfermedades asociadas, pulmonares o neurológicas. 3.4.3.2. Origen medular: su causa más fre-

cuente se halla en traumatismos directos o compresiones por parte de las estructuras circundantes. Si la lesión es alta (cervical o torácica), pueden verse afectadas las vías que unen los centros ventilatorios con los músculos efectores. El nivel de la 5.ª cervical marcará la clínica respiratoria. Si la lesión es más alta, conllevará la parálisis del diafragma. Si es más baja, la función de este músculo estará preservada, pero en cambio se afectarán los músculos intercostales. 3.4.3.3. Origen orgánico, situado en los qui-

miorreceptores de localización vascular: en general es debido a intervenciones quirúrgicas en 598

el sistema circulatorio o a técnicas endovasculares (p. ej., endarterectomía). También puede observarse en neuropatías autonómicas graves, como la que aparece en la diabetes. 3.4.3.4. Origen mecánico, en las estructuras

no musculares de la caja torácica: las deformidades de la columna vertebral y de las otras estructuras que conforman la pared del tórax pueden condicionar hipoventilación. Estas patologías han disminuido de forma espectacular por el mejor control o la desaparición de muchos procesos reumatológicos o infecciosos, como la tuberculosis ósea. Sin embargo, siguen observándose cifoescoliosis graves de causa no aclarada, que en ocasiones se inician en edades tempranas. En muchos casos, la evolución es progresiva y la aparición de clínica ventilatoria se produce en las décadas medias de la vida. En otros casos, sin embargo, el proceso es mucho más rápido, condicionando problemas ventilatorios en la infancia o la adolescencia. El grado de la deformidad será el principal determinante del fracaso o dificultad ventilatoria. Suele aceptarse que deformidades superiores a 100º condicionan trastornos ventilatorios. Éstos se exacerban frecuentemente durante el sueño. 3.4.3.5. Origen neuromuscular: entre las pato-

logías más frecuentes destacan las enfermedades de la motoneurona (esclerosis lateral amiotrófica y entidades afines), distrofias musculares, miastenia y síndrome de Guillain-Barré8. La clínica de las enfermedades de motoneurona depende fundamentalmente de la afectación de músculos inspiratorios y músculos de las vías aéreas superiores. Puede aparecer al inicio o ya avanzada la enfermedad, condicionando siempre su pronóstico vital. Generalmente la afectación respiratoria de la miastenia gravis se acompaña de la de otros territorios mucho más evidentes, como la región facial. La distrofia muscular de Duchenne (distrofia muscular pseudohipertrófica) es debida a una alteración genética que conlleva la falta de expresión de una proteína (distrofina), que protege la estructura muscular durante las contracciones; como consecuencia, el músculo se va lesionando, con una reparación insuficiente que conlleva fibrosis progresiva. La afectación es precoz

Síndromes de hiperventilación y de hipoventilación

ya que depende de lesiones vinculadas al simple movimiento; afecta a todos los territorios del organismo, aunque al inicio son más evidentes las alteraciones posturales y de la locomoción. Los músculos respiratorios se afectan progresivamente, y condicionan una hipoventilación que se ve además facilitada por las deformidades torácicas concomitantes. El síndrome de Guillain-Barré9 es causa frecuente de fracaso ventilatorio y necesidad de soporte ventilatorio mecánico. Se caracteriza por debilidad muscular progresiva que se extiende de uno a otro territorio a lo largo de entre una semana y un mes; posteriormente se produce la paulatina recuperación funcional. 3.4.3.6. Causa pulmonar y de las vías aéreas: no

debe olvidarse que las enfermedades del árbol traqueobronquial y del parénquima pulmonar son también causa frecuente de hipoventilación. Sea ésta de tipo absoluto (disminución de la ventilación alveolar considerada normal) o relativo (disminución en relación con el grado de ventilación que sería necesario para mantener un adecuado intercambio de gases en presencia de patología pulmonar). La EPOC, como ya se ha mencionado, y en menor medida otras entidades como el asma crónico o la patología intersticial, pueden condicionar hipoventilación. Un caso especial es el de la fatiga muscular aguda que se produce en el curso de descompensaciones de la EPOC o el asma bronquial, pudiendo llevar al fracaso ventilatorio. También debe recordarse la posibilidad de una obstrucción crónica o aguda en las vías aéreas, que desencadene hipoventilación de causa mecánica. 3.5. Diagnóstico

La aproximación diagnóstica debe iniciarse siempre por la historia clínica, acompañada por la exploración funcional respiratoria, y especialmente por una gasometría arterial realizada en condiciones basales. Además, se deberá practicar una espirometría forzada (en bipedestación y probablemente también en decúbito supino), así como determinaciones de los volúmenes pulmonares estáticos, máxima ventilación voluntaria (MVV) y evaluación de la fuerza muscular respiratoria. Como complemento, será de utilidad solicitar una analítica sanguínea que in-

cluya al menos la determinación de iones y hormonas tiroideas. Si se dispone de un laboratorio más especializado, y las anteriores exploraciones orientan a una causa central o neuromuscular, serán también de interés la determinación del patrón ventilatorio y la presión de oclusión (P0.1). Si las primeras exploraciones apuntan a una patología de predominancia nocturna deberá realizarse una polisomnografía completa, o al menos una oximetría nocturna. Si se orienta a una patología central que implique alteraciones en los mecanismos de regulación ventilatoria, podrá añadirse una prueba de estimulación con mezclas gaseosas hipóxicas o hipercápnicas. Si se sospecha una alteración en la transmisión del estímulo o la función diafragmática, podrán emplearse técnicas físicas de estimulación, como la eléctrica del nervio frénico o la magnética (transcraneal o cervical) del diafragma. Por último, es posible afinar aún más en la valoración de la disfunción muscular respiratoria si se dispone de técnicas de evaluación de la resistencia, la reserva ante la fatiga o la fuerza muscular. Para evaluar el circuito neuromuscular implicado en la obtención de un buen nivel de ventilación, disponemos de una serie de técnicas (Tabla IV). Éstas son heterogéneas y van desde las de uso corriente en clínica a las más sofisticadas, restringidas actualmente al área de la investigación fisiopatológica10. Por otra parte, algunas son de origen neumológico mientras que otras surgen en el área de la neurofisiología, aunque progresivamente han sido adoptadas en numerosos laboratorios de exploración funcional respiratoria. Debe tenerse en cuenta que las variables dependientes de maniobras voluntarias pueden ser falsamente infraestimadas en las alteraciones voluntarias de la ventilación. Siempre que sea posible, si se sospecha este tipo de origen, deberán utilizarse técnicas que no entrañen la necesidad de colaboración (p. ej., presiones respiratorias obtenidas por estimulación eléctrica o magnética). A continuación se exponen brevemente algunas de estas técnicas. 3.5.1. Técnicas para explorar el control central de la ventilación

La mayoría son de tipo indirecto, basadas en la aplicación de un estímulo y el estudio de 599

Principales síntomas y síndromes

TABLA IV Utilización de las pruebas de función respiratoria en el diagnóstico de las alteraciones ventilatorias

Alteración en el control voluntario

Alteración en el control automático

Patología neuromuscular

Sistema respiratorio

Gasometría arterial

PaCO2 alterada A-aPO2 normal

PaCO2 alterada A-aPO2 elevado

Patrón ventilatorio

Alterado

Espirometría forzada

Normal

En general,

FVC disminuida

Alterada

Volúmenes estáticos

normal

Disminuidos

En general, alterados

Presiones respiratorias Normales máximas

Normales

Disminuidas

Normales o disminuidas

Presión de oclusión (P0.1)

Normal

Alterada

Normal o alterada

Normal, o en fases avanzadas, alterada

Máxima ventilación voluntaria

Normal o alterada

Normal

Disminuida

Respuesta a Normal estimulación hipóxica e hipercápnica

Disminuida

Normal o disminuida

Ventilación durante el sueño

Apneas/ hipopneas centrales

Alteraciones posibles, origen variable

Normal

la respuesta ventilatoria que se produce. El estímulo puede ser de naturaleza física (eléctrica, magnética o ejercicio), química (hipoxia, hipercapnia) o voluntaria. 3.5.1.1. La estimulación eléctrica y la estimulación magnética comparten el principio de activar las estructuras nerviosas implicadas en el control de la ventilación. La estimulación eléctrica se realiza generalmente en el nervio frénico, responsable de la transmisión del estímulo ventilatorio al diafragma. Se realiza con agujas o electrodos, y su inconveniente es que resulta dolorosa para el sujeto11. La estimulación magnética puede realizarse a nivel craneal o cervical, según la estructura que se desee estimular (respectivamente, córtex cerebral, o grupos neuronales tronculares y nervio frénico)12,13. Su ventaja es que resulta más sencilla y no es dolorosa,

600

pero el instrumental es costoso y la respuesta algo menos específica y de menor intensidad. Con ambos tipos de estimulación se puede recoger la respuesta muscular en sus vertientes eléctrica (electromiograma) o mecánica (presión respiratoria generada, también llamada presión twitch). 3.5.1.2. Una vez generado el estímulo ventila-

torio, éste debe transmitirse a los efectores musculares. Esta fase también puede ser estudiada mediante técnicas neurofisiológicas que permiten evaluar la transmisión nerviosa en sus componentes cualitativo y cuantitativo (p. ej., presencia de conducción y velocidad de ésta en el nervio frénico). 3.5.1.3. La

actividad física intensa también implica un aumento en la ventilación, deriva-

Síndromes de hiperventilación y de hipoventilación

do del incremento en las necesidades metabólicas. Este aumento se produce ya al inicio del ejercicio y parece depender de aferencias neuromusculares, corticales y vasculares. Más tarde, intervendrán también los cambios en los gases y pH sanguíneos. La mayoría de pruebas de esfuerzo incluyen el estudio de los cambios ventilatorios que se producen en esa circunstancia14. 3.5.1.4. El uso de mezclas de gases que resul-

ten en un estímulo hipóxico o hipercápnico es una de las técnicas tradicionales para evaluar la integridad de los circuitos neuromusculares ventilatorios. La estimulación hipercápnica puede conseguirse mediante la técnica de reinhalación del propio aire espirado (técnica conocida como rebreathing)15 o la respiración de una mezcla rica en CO216. Esto último implica la utilización de una bombona con la mezcla de gases deseada, un reservorio para adecuar la presión inspiratoria, y un sistema valvular de administración. La hipercapnia es el principal estímulo ventilatorio, siendo lineal la relación entre PaCO2 y ventilación alveolar (VA). Sin embargo, la inclinación de la recta variará en función de la sensibilidad individual a los cambios en el CO2. En cuanto a la estimulación hipóxica, se consigue con un método muy similar al de la hipercapnia, pero en este caso con una mezcla de gases pobre en oxígeno16. La respuesta en ambos casos de estimulación se evalúa mediante el patrón ventilatorio y/o la presión de oclusión. 3.5.1.5. Por último, también es posible modifi-

car voluntariamente el nivel de ventilación. La prueba más utilizada de este tipo es la denominada máxima ventilación voluntaria (MVV)17. El sujeto realiza inspiraciones rápidas y profundas, tratando de movilizar la máxima cantidad de aire por un período determinado (en general 15 segundos). El valor de referencia para un sujeto puede calcularse mediante la ecuación: MVV = FEV1 · 35, que también resulta útil para comparar con la ventilación inducida por el esfuerzo o las mezclas de gases. 3.5.2. Técnicas para explorar la respuesta ventilatoria

Otra manera de estudiar el circuito neuromuscular ventilatorio es evaluar sus resultados

finales. Esto puede hacerse en situación basal, o en respuesta a las estimulaciones que anteriormente se han ido detallando. 3.5.2.1. Una de las técnicas más sencillas es,

sin duda, la gasometría arterial. Como ya se ha mencionado, la simple determinación de las presiones parciales de O2 y CO2 en sangre arterial (respectivamente, PaO2 y PaCO2), así como el cálculo del gradiente alveolo-arterial de oxígeno (A-aPO2) permiten detectar la hipoventilación y valorar si ésta es de origen central (Tabla II). 3.5.2.2. Otra técnica sencilla es la espirome-

tría simple, con valoración del patrón ventilatorio. Consiste en la determinación de la frecuencia ventilatoria y el volumen corriente (VT), que permiten calcular el volumen/minuto ventilatorio (VE). También pueden obtenerse los tiempos del ciclo respiratorio18, como el tiempo inspiratorio (TI) y tiempo total del ciclo (TTOT). La relación entre unos y otros parámetros permite profundizar aún más en el análisis de la señal ventilatoria. Es el caso de los cocientes TI/TTOT (porción del ciclo dedicada a la inspiración) y VT/TI (flujo aéreo inspiratorio). 3.5.2.3. También es de interés la determina-

ción de la presión de oclusión (P0.1). Permite evaluar la intensidad del estímulo inspiratorio. Se define como la presión respiratoria que se determina al inicio (100 mseg) de un esfuerzo inspiratorio con la vía aérea ocluida19. Se considera que en ese momento tan precoz, el impulso ventilatorio todavía no se halla contaminado por las múltiples aferencias periféricas. La P0.1 puede determinarse en situación basal, o bien durante la estimulación con mezclas de gases pobres en oxígeno o ricas en CO2. Su inconveniente principal es una gran variabilidad interindividual e intraindividual. 3.5.2.4. La propia contracción muscular, sea

natural o inducida, puede valorarse a partir de señales eléctricas o mecánicas. Las primeras se evalúan mediante técnicas neurofisiológicas, mientras que las segundas incluyen fundamentalmente las valoraciones de fuerza y de resistencia y reserva musculares ante la fatiga. 601

Principales síntomas y síndromes

Ya que no es posible valorar la tensión muscular, la fuerza se valora mediante la determinación de la presión máxima generada por los músculos respiratorios. Ésta puede medirse en la boca (PIM y PEM, presiones máximas inspiratoria y espiratoria respectivamente)20, en las fosas nasales (sniff nasal inspiratory pressure, SNIP)21, en el esógago (Pesmax)22, o en la cavidad gástrica (Pgamax). Las dos últimas permiten además calcular la presión máxima generada específicamente por el diafragma (Pdimax)23. Las maniobras pueden ser voluntarias e inducidas, inspiratorias y espiratorias, y con la vía aérea permeable (dinámicas) u ocluida (estáticas). También pueden realizarse a diversos volúmenes pulmonares. En el caso de la PIM y la PEM existen valores de referencia ampliamente aceptados24,25. La segunda propiedad muscular que puede evaluarse es la resistencia, o propiedad del músculo de mantener en el tiempo una carga determinada submáxima. Las pruebas más utilizadas son las que emplean una válvula umbral, que permite modificar la carga a voluntad26. Existen pruebas de resistencia para músculos inspiratorios y espiratorios, así como pruebas de tipo tanto incremental, donde se determina la presión máxima sostenible (MSP), como de carga constante, donde la variable evaluada es el tiempo de aguante (Tlim)26. Por último, la reserva muscular ante la fatiga es una propiedad que se evalúa fundamentalmente con fines investigadores. Los dos índices más utilizados son el de tensióntiempo (producto de los cocientes entre presión respiratoria basal y presión máxima por un lado, y tiempo inspiratorio y total respiratorio por otro)27, y el cociente de relajación máxima (MRR)28. 3.5.3. Estudio de la ventilación durante el sueño

Esta fase del ciclo fisiológico, al que dedicamos una importante proporción de nuestra vida, posee unas características específicas; por tanto merece una atención diferenciada. El sueño es esencial para mantener un adecuado nivel funcional en los diferentes sistemas del organismo, incluido el propio sistema ventilatorio. El mejor modo de estudiar la ventilación durante el sueño es la realización de un 602

estudio polisomnográfico, que incluya la valoración del flujo aéreo, las presiones respiratorias, la saturación sanguínea de oxígeno, e incluso la fracción espirada de CO2. También es de utilidad el estudio de los movimientos toraco-abdominales, esencial para valorar el origen de las alteraciones ventilatorias (central u obstructivo). Los trastornos ventilatorios del sueño pueden constituir una entidad diferenciada (p. ej., el síndrome de apneas del sueño), o bien ser parte de procesos con afectación concomitante en la vigilia (p. ej., enfermedades neuromusculares). En este último caso, las alteraciones podrán empeorar durante el sueño, ya que disminuye el tono muscular y varían algunos elementos del control neurológico de la ventilación. 3.5.4. Otras técnicas de utilidad

Se dispone también de otras técnicas funcionales que pueden ser útiles a la hora de evaluar situaciones en las que se modifica la ventilación por disfunción en el circuito neuromuscular. 3.5.4.1. Entre otras, destacan la propia espiro-

metría forzada, tanto valorada en sedestación (situación habitual) como teniendo en cuenta los cambios que se produzcan con el decúbito. Así, una alteración que implique disfunción muscular puede ser detectada por la aparición de un patrón restrictivo que no se explica por enfermedad pulmonar o pleural, o por la observación de un fuerte descenso de la capacidad vital forzada (FVC) al pasar a decúbito supino29. Por otra parte, la determinación de los volúmenes pulmonares estáticos por pletismografía o dilución de gases, podrá mostrar una disminución de la capacidad pulmonar total (TLC) y la capacidad funcional residual (FRC), acompañadas en muchas ocasiones de un aumento en el volumen residual (RV). 3.5.4.2. Unos músculos de especial importan-

cia en la posible aparición de trastornos ventilatorios son los que configuran la vía aérea superior. Además de exploraciones neurofisiológicas más complejas, puede obtenerse buena información mediante la realización de unas simples curvas de flujo-volumen, obtenidas en una maniobra de inspiración-espiración forza-

Síndromes de hiperventilación y de hipoventilación

da. Los patrones anormales denominados de obstrucción fija y obstrucción variable extratorácica pueden ser de utilidad en estos casos. 3.6. Conducta terapéutica

Deberá contemplar tres aspectos, el etiológico, el de la propia falta de un volumen corriente adecuado, y el de sus consecuencias. La primera parte implica tratar la causa que ha provocado la hipoventilación. Así, por ejemplo, el uso de antibióticos en los procesos infecciosos, la quimioterapia y radioterapia en los de índole tumoral, el control farmacológico adecuado de entidades como la enfermedad de Parkinson, la diabetes o el hipotiroidismo, el uso de antídotos en determinadas intoxicaciones por fármacos o drogas de abuso, etc. En cuanto a la propia falta de una adecuada ventilación-minuto, puede compensarse mediante el uso de soporte ventilatorio, sea invasivo (p. ej., síndrome de Guillain-Barré, tétanos) o noinvasivo (síndrome de la apnea del sueño, esclerosis lateral amiotrófica, cifoescoliosis avanzada)30. Además de los ventiladores mecánicos, existen sistemas de activación neuromuscular, que pretenden que sea el propio sistema ventilatorio del individuo el que, ayudado por un estimulador, cumpla su función. Por último, cabe incluir en el tratamiento aquellas medidas que tienden a evitar las consecuencias de la hipoventilación. Es decir, los trastornos metabólicos derivados de la hipoxemia, la hipercapnia o la acidosis. Un ejemplo sería la incorporación de fracciones inspiratorias de oxígeno (FIO2) superiores al 21%, o el uso de soluciones electrolíticas para equilibrar el nivel iónico o de balance ácidobase. Esto último debe realizarse siempre con extrema cautela, para no empeorar aún más la hipoventilación. BIBLIOGRAFÍA 1. Guyton AC, Hall JE. Tratado de Fisiología Médica. McGraw-Hill. Madrid 1996. págs. 567-578. 2. Ezure K. Reflections on respiratory rhythm generation. Prog Brain Res 2004; 143:67-74. 3. Laffey JG, Kavanagh BP. Hypocapnia. N Engl J Med 2002; 347:43-53. 4. Jellinger KA. Rett Syndrome: an update. J Neural Transm 2003; 110:681-701.

5. Glauser FL, Fairman RP, Bechard D. The causes and evaluation of chronic hypercapnea. Chest 1987; 91:755-775. 6. Gozal D, Harper RM. Novel insights into congenital hypoventilation syndrome. Curr Opin Pulm Med 1999; 5:335-338. 7. Weitzenblum E, Kessler R, Chaouat A. Alveolar hypoventilation in the obese: the obesity-hypoventilation syndrome. Rev Pneumol Clin 2002; 58:83-90. 8. Sivak ED, Shefner JM, Sexton J. Neuromuscular disease and hypoventilation. Curr Opin Pulm Med 1999; 5:355-362. 9. Teitelbaum JS, Borel CO. Respiratory dysfunction in Guillain-Barré syndrome. Clin Chest Med 1994; 15:705-714. 10. Gea J. Enfermedades del diafragma y de los músculos ventilatorios. En: Tratado de Medicina Farreras-Rozman (14.ª edición). Harcourt Brace de España, Barcelona 2000. págs. 983-987. 11. Fitting JW, Grassino A. Diagnosis of diaphragmatic dysfunction. Clin Chest Med 1987; 8:91103. 12. Gea J, Espadaler JM, Guiu R, et al. Diaphragmatic activity induced by cortical stimulation: surface versus esophageal electrodes. J Appl Physiol 1993; 74:655-658. 13. Luo YM, Polkey MI, Johnson LC, et al. Diaphragm EMG measured by cervical magnetic and electrical phrenic nerve stimulation. J Appl Physiol 1998; 85:2089-2099. 14. Forster HV, Pan LG. Breathing during exercise: demands, regulation, limitations. Adv Exp Med Biol 1988; 227:257-276. 15. Read D. A clinical method for assessing the ventilatory response to CO2. Aust An Med 1967; 16:20-32. 16. Milic-Emili J. New tests to assess lung function. Clinical methods for assessing the ventilatory response to carbon dioxide and hypoxia. N Engl J Med 1975; 293:864-865. 17. Rochester DF. Tests of respiratory muscle function. Clin Chest Med 1988;9:249-261. 18. Benchetrit G. Breathing pattern in humans: diversity and individuality. Respir Physiol 2000; 122:123-129. 19. Lederer DH, Altose MD, Kelsen SG, et al. Comparison of occlusion pressure and ventilatory responses. Thorax 1977; 32:212-220. 20. Black LF, Hyatt RE. Maximal respiratory pressures: normal values and relationship to age and sex. Am Rev Respir Dis 1969; 99:696-702. 21. Uldry C, Fitting JW. Maximal values of sniff nasal inspiratory pressure in healthy subjects. Thorax 1995; 50:371-375. 22. Gallart Ll, Gea J, Aguar MC, et al. Effects of interpleural bupivacaine on respiratory muscle strength and pulmonary function. Anesthesiology 1995; 83:48-55. 603

Principales síntomas y síndromes

23. Laporta D, Grassino A. Assessment of transdiaphragmatic pressure in humans. J Appl Physiol 1985; 58:1469-1476. 24. Morales P, Sanchís J, Cordero PJ, et al. Presiones respiratorias estáticas máximas en adultos. Valores de referencia para una población caucásica mediterránea. Arch Bronconeumol 1997; 33:213-219. 25. Wilson SH, Cooke NT, Edwards RH, et al. Predicted normal values for maximal respiratory pressures in caucasian adults and children. Thorax 1984; 39:535-538. 26. Martyn JB, Moreno RH, Pare PD, et al. Measurement of inspiratory muscle performance with incremental threshold loading. Am Rev Respir Dis 1987; 135:919-923.

604

27. Bellemare F, Grasino A. Effect of pressure and timing of contraction on human diaphragm fatigue. J Appl Physiol 1982; 53:1190-1195. 28. Esau SA, Bellemare F, Grassino A, et al. Changes in relaxation rate with diaphragmatic fatigue in humans. J Appl Physiol 1983; 54:13531360. 29. Lechtzin N, Wiener CM, Shade DM, et al. Spirometry in the supine position improves the detection of diaphragmatic weakness in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Chest 2002; 121:436-442. 30. Cuvelier A, Muir JF. Modalities and indications for ventilation at home. Rev Prat 2001; 51: 1086-1093.

Sección III 36.1

Síndrome de apneas durante el sueño Diagnóstico del síndrome de apneas-hipopneas durante el sueño Joaquín Durán-Cantolla 1. INTRODUCCIÓN

En los últimos años los trastornos respiratorios del sueño, y especialmente el síndrome de apneas-hipopneas del sueño (SAHS), han ido generado un interés creciente en la comunidad médica. Así, todos los libros de medicina interna y las revistas especializadas dedican un espacio importante al SAHS. De hecho, sólo en el 2004 se publicaron 1.144 artículos sobre el tema en revistas científicas. Toda esta información ha facilitado el conocimiento de esta entidad entre los médicos y, también, en la sociedad en su conjunto, la cual ha recibido información sobre esta entidad y reclama su derecho a ser atendidos con rapidez, obtener un diagnóstico preciso y recibir un tratamiento adecuado. Diferentes estudios epidemiológicos llevados a cabo en Estados Unidos y en Europa han evidenciado que el SAHS es una enfermedad muy prevalente que afecta al 4-6% de los hombres y al 2-4% de las mujeres en la población general adulta de edades medias1,2. Además, la prevalencia del SAHS aumenta claramente con la edad. Por otra parte, se ha

mostrado que el SAHS está asociado con el deterioro de la calidad de vida3, la presencia de hipertensión arterial4, el desarrollo de enfermedades cardiovasculares5 y cerebrovasculares6 y está relacionado con la incidencia de accidentes de tráfico7,8. Asimismo, se acepta un exceso de mortalidad asociado al SAHS. Por otra parte, la presión positiva continua en la vía aérea (CPAP) es considerada la terapia más eficaz en todo el mundo. Por ello, y considerando las complicaciones médicas del SAHS, así como las repercusiones socio-laborales y su negativo impacto en la calidad de vida y supervivencia, se afirma que esta enfermedad es un problema de salud pública que obliga al médico a identificar los pacientes subsidiarios de tratamiento. Incluso recientes estudios han demostrado que no diagnosticar y, por ende, no tratar a los pacientes con SAHS supone un consumo de recursos 2-3 veces mayor que el de la población sin SAHS9,10. A pesar de todos estos datos sobre la relevancia del SAHS, los estudios realizados en los diferentes sectores de edad evidencian que en España existen entre 1.200.000 y 2.150.000 sujetos portadores de un SAHS relevante, y 605

Principales síntomas y síndromes

por tanto, subsidiario de recibir tratamiento con CPAP11. No obstante, tan sólo se ha diagnosticado y tratado entre el 5-9% de esta población11, por lo que estamos muy lejos de haber alcanzado una situación óptima. Por otra parte, las unidades de sueño disponibles en España, aunque su número se ha triplicado en los últimos nueve años11-13, son insuficientes, y no están adecuadamente dotadas para atender esta demanda creciente, originándose inaceptables listas de espera, que a veces llegan a uno o más años antes de materializarse en la realización de una prueba de sueño14. Desgraciadamente este problema no afecta sólo a España. Así, el hecho de haber diagnosticado a menos del 10% de la población con SAHS también se ha comprobado en otros estudios americanos15, reconociéndose, además, que el problema de la accesibilidad diagnóstica es la clave para la solución de este proceso16. Por este motivo, en todo el mundo se han buscado alternativas diagnósticas diferentes a la polisomnografía convencional nocturna (PSG) que, aunque se considera como la prueba de elección y referencia, no está exenta de problemas, además de ser costosa, consumidora de elevados recursos y estar al alcance de pocos centros. Las principales alternativas a la PSG completa han sido los estudios polisomnográficos en noches partidas, estudios de siestas para el diagnóstico e inclusive polisomnografías implementadas en el domicilio del paciente. Asimismo, la introducción de sistemas simplificados como la poligrafía respiratoria (PR), tanto llevada a cabo en el hospital como en el domicilio de los pacientes, ha supuesto un abaratamiento de las pruebas, pero sobre todo, ha permitido descentralizar el diagnóstico de las unidades de referencia, habitualmente saturadas, y facilitando el acceso diagnóstico a centros más pequeños que utilizan, fundamentalmente, la PR. De esta manera, y trabajando coordinadamente con las unidades de referencia para los casos más difíciles o dudosos se intenta crear una red de diagnóstico para el SAHS. Por otra parte, la aplicación de estudios de PR en domicilio ha supuesto un indudable cambio en nuestra forma de diagnosticar, logrando acercar el hospital al hogar del paciente y abaratando los costes del proceso. Sin embargo, es necesario insistir en que la 606

introducción de cualquier sistema diagnóstico debe ser validado previamente de forma adecuada, lo que no ha ocurrido en la mayoría de las ocasiones. Por otra parte, la descentralización del proceso diagnóstico no sirve si no va acompañada de una apropiada formación del personal y una suficiente coordinación con las unidades de referencia. De no plantearse en estos términos los efectos serían impredecibles y causarían más daño que el beneficio que se pretende conseguir. En este capítulo describiremos los métodos diagnósticos existentes, sus ventajas e inconvenientes y sus posibles alternativas. Asimismo, intentaremos trazar una expectativa de futuro que facilite el diagnóstico del SAHS a la mayoría de los pacientes que lo necesitan. 2. DEFINICIÓN Y CONCEPTO

El síndrome de apneas-hipopneas durante el sueño (SAHS) consiste en la aparición de episodios repetidos de pausas respiratorias anormales durante el sueño, como consecuencia de una alteración anatómico-funcional de la vía aérea superior, lo que conduce a su colapso. La Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) definió el SAHS como un cuadro caracterizado por somnolencia, trastornos neuropsiquiátricos y cardiorrespiratorios secundarios a una alteración anatómico-funcional de la vía aérea superior que conduce a episodios repetidos de obstrucción de la misma durante el sueño, provocando descensos de la SaO2 y despertares transitorios que dan lugar a un sueño no reparador17. En la Tabla I se presentan las principales definiciones de SAHS en la literatura médica. Guilleminault et al. en 1976 introdujeron el término de síndrome de apnea del sueño para definir sujetos con apneas obstructivas y excesiva somnolencia durante el día. Una apnea se definió como el cese completo de la señal respiratoria de al menos 10 segundos de duración. Hay que decir que el criterio de los 10 segundos fue adoptado por consenso y está basado en un grupo de sujetos normales. Sin embargo tiene algunas limitaciones: no contempla la presencia o ausencia de desaturaciones asociadas y/o arousals (despertar transito-

Síndrome de apneas durante el sueño

TABLA I Definiciones más comúnmente aceptadas del síndrome de apneas-hipopneas durante el sueño (SAHS)

Origen

Definición

Limitaciones

American Sleep Disorders Association 1990

Apneas e hipopneas recurrentes que se asocian con deterioro clínico manifestado por un aumento de la somnolencia o alteración de la función cardiorrespiratoria

No especifica cuántas apneas o hipopneas son necesarias para producir un problema

Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica Arch Bronconeumol 1998; 34:204-206

Cuadro de somnolencia, trastornos neuropsiquiátricos y cardiorrespiratorios secundarios a episodios repetidos de obstrucción de la VAS que provocan repetidas desaturaciones de la oxihemoglobina y despertares transitorios que dan lugar a un sueño no reparador

Pondera las manifestaciones clínicas y no especifica el número de eventos necesario para constituir el síndrome

American Academy of Sleep Medicine (AASM) Sleep 1999; 22:667-689

1) Un IAH * 5 incluyendo la presencia de esfuerzos respiratorios relacionados con arousals (RERA) más uno de los siguientes, los cuales no pueden ser explicados por otras causas 2) Excesiva somnolencia diurna (ESD) 3) Dos o más de los siguientes: • Asfixias durante el sueño • Despertares recurrentes • Torpeza al despertar • Fatiga durante el día • Dificultades de concentración

Pondera en conjunto el IAH y las manifestaciones. Algunos consideran que el punto de corte de IAH * 5 es un punto de corte excesivamente bajo, especialmente en los ancianos, y más si se incluyen los RERA

SAHS = 1 + (2 ó 3) IAH, índice de apnea-hipopnea; VAS, vía aérea superior.

rio) electroencefalográficos, por lo que no evalúa el «daño» en términos de intercambio gaseoso o fragmentación del sueño. Por otra parte, es muy posible que mantener una pausa de 10 segundos no sea lo mismo a los 30 que a los 80 años, e incluso podría ser diferente en hombres y mujeres. Además, no tiene en cuenta la comorbilidad asociada como las enfermedades cardiacas y/o respiratorias que reduzcan la reserva de oxígeno o aumenten su consumo, lo que podría condicionar que pausas de menos de 10 segundos pudieran tener significación patológica. A pesar de estas potenciales limi-

taciones el concepto de apnea se ha mantenido hasta la actualidad con la única salvedad que un cese total (línea plana) no suele verse con los modernos equipos con señales de alta sensibilidad. Por ello, en general se acepta como apnea cuando el cese de la señal respiratoria es mayor del 90%. Posteriormente se introdujo el concepto de hipopnea para referirse a la reducción parcial de la señal respiratoria que cursaba con desaturación y comprobaron que sus repercusiones clínicas eran similares a las apneas, acuñándose el término de síndrome de hipopneas durante el 607

Principales síntomas y síndromes

sueño. Sin embargo, el consenso en la definición de hipopnea es mucho menos claro que la caracterización de las apneas, siendo su definición más controvertida. Según los criterios de la Academia Americana de la Medicina del Sueño18, una hipopnea es una reducción claramente discernible de la señal respiratoria que cursa con una disminución de la saturación de al menos un 3% y/o un despertar transitorio (arousal) en el electroencefalograma. Sin embargo, no existe un criterio unánime en su definición y los descensos de la señal del flujo varían del 30% al 90% o cualquier reducción que el observador considere «significativa» o «discernible». Por otra parte, los descensos de la SaO2 oscilan entre el 2%-4% según distintos laboratorios. Incluso la definición de arousal no es homogénea en muchas unidades de sueño y, lo que es peor, existe una importante variabilidad tanto ínterobservador como intra-observador a la hora de identificar los arousals. Otro aspecto muy importante en la caracterización de las hipopneas es el modo en que medimos la ventilación. Así, el neumotacógrafo y la pletismografía corporal (que puede usarse con la cabeza fuera para dejar libre la cavidad oronasal), pueden considerarse los patrones de referencia. Sin embargo, el método más utilizado es el termistor, que registra diferencias de temperatura (aire caliente = espiración, aire frío = inspiración), por tanto no es una medida cuantitativa sino cualitativa. Numerosos estudios han encontrado una preocupante falta de sensibilidad de los diferentes termistores probados. En el mejor de los casos, usando la combinación del pletismografía inductiva y sonda de presión nasal se obtienen sensibilidades de 0,86 con una especificidad similar. Por supuesto, la inclusión o no de otros parámetros (desaturación o arousal) modifica el número total de eventos respiratorios detectados, aunque las diferencias son menores si se usan sistemas fiables para medir la ventilación y umbrales bajos de hipopnea (caídas del 30%). De hecho, se han encontrado diferencias en el número de sujetos diagnosticados de SAHS entre el 15% y el 32%, dependiendo del punto de corte diagnóstico elegido así como la inclusión o no de los arousals en el criterio de hipopnea. El empleo de un neumotacógrafo clásico, las gafas nasales o sonda nasal o equipos sensibles para detectar la limitación al flujo aéreo, pueden ser 608

elementos útiles para detectar síndromes de hipopneas no diagnosticados. A pesar de estas limitaciones, en general se acepta que una hipopnea es una reducción claramente discernible de la señal respiratoria (superior al 30% e inferior al 90%) que cursa con una disminución de la saturación o un despertar transitorio en el electroencefalograma. En la Tabla II se presenta un resumen de las diferentes definiciones de los eventos respiratorios. Tanto las apneas como hipopneas pueden ser: obstructivas cuando se acompañan de un aumento del esfuerzo toracoabdominal, centrales si este esfuerzo está ausente o mixtas como combinación de ambas, siendo frecuente que comiencen por un componente central y terminen con un componente obstructivo (Fig. 1). El número de apneas más hipopneas dividido por las horas de sueño es el índice de apnea-hipopnea (IAH). Un IAH superior a 5-10 se considera anormal. Sin embargo, un IAH anormal no define SAHS por sí mismo. Recientemente la Academia Americana de la Medicina del Sueño18 define SAHS con un IAH > 5 asociado a síntomas y signos clínicos relevantes (Tabla I). 3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Los hallazgos clínicos más importantes se producen a dos niveles. Por un lado, las apneas e hipopneas condicionan hipoxemia, que puede ocasionar la aparición de problemas cardiovasculares, y por el otro, distorsión en la arquitectura del sueño, que conduce a hipersomnia diurna, dishabilidades cognitivas y alteraciones de la personalidad. En general, se trata de pacientes obesos, aunque la enfermedad no es exclusiva de estos, roncadores con excesiva somnolencia diurna (ESD) clínicamente relevante. Los factores de riesgo más importantes son: el sexo, con una relación entre hombres y mujeres de 1-3/1 en las edades medias, aunque tiende a igualarse con la menopausia y en las edades avanzadas. Otro factor de riesgo importante es la obesidad. Finalmente, son factores agravantes el consumo de alcohol, el tabaco y dormir en decúbito supino. Durante el sueño se repite muchas veces el mismo ciclo: sueño, apnea-hipopnea, cambios gasométricos, despertar transitorio y fin de la

Síndrome de apneas durante el sueño

TABLA II Definiciones aceptadas de los principales eventos respiratorios

Apnea obstructiva

Ausencia o reducción > 90% de la señal respiratoria (termistores, cánula nasal o neumotacógrafo) de > 10 segundos de duración en presencia de continuo esfuerzo respiratorio detectado por las bandas toracoabdominales.

Apnea central

Ausencia o reducción > 90% de la señal respiratoria (termistores, cánula nasal o neumotacógrafo) de > 10 segundos de duración en ausencia de esfuerzo respiratorio detectado por las bandas toracoabdominales.

Apnea mixta

Es un evento respiratorio que, habitualmente, comienza con un componente central y termina en un componente obstructivo.

Hipopnea

Reducción discernible (> 30% y < 90%) de la amplitud de la señal respiratoria de > 10 segundos de duración (termistores, cánula nasal o neumotacógrafo) que se acompaña de una desaturación (* 3%) y/o un arousal en el EEG.

Esfuerzos respiratorios relacionados con arousals (RERA)

Período * 10 segundos de incremento progresivo del esfuerzo respiratorio (habitualmente detectado mediante medición de presión esofágica) que acaba con un arousal. Opcionalmente, también puede detectarse el esfuerzo mediante el empleo de una cánula nasal y/o el sumatorio de las bandas toracoabdominales cuando hay un período de limitación al flujo > 10 segundos y < 2 minutos, sin reducción marcada de la amplitud del flujo y que termina con un arousal.

apnea-hipopnea. Los despertares transitorios repetidos son responsables de la fragmentación del sueño, que da lugar a la mayoría de las manifestaciones neuropsiquiátricas como la ESD, trastornos de la conducta y la personalidad. Los síntomas más frecuentes son: ESD, ronquidos y pausas respiratorias repetidas durante el sueño, observados por el compañero de dormitorio (Tabla III). En los casos más severos pueden aparecer lentitud intelectual o dificultad de concentración, cansancio matutino (especialmente en mujeres), cefalea y nicturia. No es infrecuente que estos pacientes hayan sufrido accidentes de tráfico o «casiaccidentes» debido a la somnolencia durante la conducción de vehículos, padezcan hipertensión arterial o tengan antecedentes de cardiopatía coronaria. Con frecuencia, presentan disminución de la libido o impotencia, refieren despertares con sensación asfíctica y el compañero suele relatar con preocupación detalladamente los episodios de apneas-hipopneas durante la noche de las que ha sido testigo.

El síntoma diurno más importante es la excesiva somnolencia diurna. La ESD es difícil de medir, pero se acepta definirla como la tendencia a dormirse en situaciones involuntarias o inapropiadas. Por ello, la ESD fisiológica del embarazo, tras ejercicio intenso o la postprandial, no se consideran verdadera ESD. Hay muchas formas de medir la ESD tanto objetiva como subjetivamente. Sin embargo, la primera aproximación debe ser sencilla. Nuestro grupo aconseja utilizar la escala de Epworth como primera medida de la ESD. Se trata de una escala diseñada para ser realizada por el paciente19. Consta de ocho preguntas donde se le exponen diferentes situaciones y el sujeto debe establecer qué posibilidad existiría para él de adormilarse. Se puntúa de 0 a 24 (Tabla IV) y se considera anormal cuando es igual o superior a 10-12 puntos. Es una escala universalmente aceptada, traducida al castellano y validada en población española20. Su reproducibilidad es variable y algunas de sus preguntas pueden sufrir variaciones socioculturales. Sin embargo, es de ayuda en la aproxima609

Principales síntomas y síndromes

Electrooculograma (X2)

Electroencefalograma (X2) Electromiograma mentoniano Electrocardiograma Apneas

Movimientos de las piernas (X2)

Señal respiratoria (termistor) Micrófono Saturación de O2

Posición corporal

Esfuerzo toracoabdominal (X3)

Figura 1. Representación de un electroencefalograma con dos velocidades diferentes para facilitar su lectura e interpretación; la parte neurofisiológica (electrooculograma, electroencefalograma, electromiograma, electrocardiograma y movimientos de piernas) en períodos (épocas) de 30 segundos, y la parte respiratoria (flujo aéreo, termistores, saturación de oxígeno, señales de esfuerzo toracoabdominal y posición corporal) en períodos (épocas) de 5 minutos.

ción inicial al paciente y en su seguimiento. Dado que es el propio paciente quien la rellena mientras espera la consulta (aunque algunos pacientes pueden necesita asistencia) y se hace en menos de cinco minutos, es muy útil disponer de ella cada vez que el paciente acude a consulta. Por otra parte, puede ser completada con una escala de gravedad de la ESD21 (Tabla V).

La prevalencia de la ESD es muy elevada en la comunidad y puede ser secundaria a múltiples causas tales como el síndrome de la insuficiencia de sueño, trabajo a turnos, consumo de alcohol, empleo de medicación sedante, enfermedades psiquiátricas, neurológicas, alteraciones del ritmo circadiano, o ser debida a enfermedades cuya sintomatología también se

TABLA III Síntomas del SAHS por orden de frecuencia de presentación

610

Nocturnos

Diurnos

Ronquidos Apneas observadas Episodios asfícticos Movimientos musculares anormales Diaforesis Despertares frecuentes Nicturia (adultos) y enuresis (niños) Pesadillas Sueño agitado Insomnio

Excesiva somnolencia diurna Cansancio crónico Cefalea matutina Irritabilidad Apatía Depresión Dificultades de concentración Pérdida de memoria Disminución de la libido

Síndrome de apneas durante el sueño

TABLA IV Escala de somnolencia Epworth19-20

Señale la respuesta que se asemeja más a su situación actual

Nunca se adormilaría

Pocas posibilidades de que se adormilase

Es posible que se adormilase

Grandes posibilidades de que se adormilase

Sentado leyendo

Viendo la televisión

Sentado, inactivo, en un lugar público (p. ej. un teatro o un acto público o una reunión)

Como pasajero en un coche una hora seguida

Descansando echado por la tarde cuando las circunstancias lo permiten

Sentado charlando con alguien

Sentado tranquilamente después de una comida sin alcohol

En un coche, al pararse unos minutos en el tráfico

Suma total de puntos: Se trata de una autoescala que el paciente debe rellenar. Se considera positiva cuando la puntuación final es igual o mayor que 10-12 puntos.

extiende al período nocturno causando un sueño de mala calidad. Por otra parte, la ESD puede estar ligada a patología primaria, que aunque no es muy frecuente, es necesario conocer para hacer el diagnóstico diferencial, como es el caso de la narcolepsia, la hipersomnia diurna idiopática, las hipersomnias recurrentes y el síndrome de piernas inquietas y el excesivo mioclono nocturno. Incluso no es infrecuente la existencia de un solapamiento y que la ESD sea la manifestación final de más de un problema. Por ello, deberemos descartar cuidadosamente otras causas de excesiva somnolencia antes de atribuirla a la presencia de apneas e hipopneas y considerar que el sujeto pa-

dece un SAHS. En la Tabla VI se presenta el diagnóstico diferencial de la ESD y en la Figura 2 se muestra un algoritmo de actuación ante un paciente con ESD. Los síntomas nocturnos más importantes son los ronquidos y las pausas respiratorias repetidas durante el sueño, observados por el compañero de dormitorio. El ronquido no es fácil de definir, aunque suele identificarse con facilidad. El ronquido más frecuentemente asociado al SAHS es el que se acompaña de ruidos asfícticos y sonidos entrecortados. Las pausas respiratorias se definen como las apneas o hipopneas observadas por el compañero que suelen terminar con sonidos asfícticos e incluso 611

Principales síntomas y síndromes

TABLA V Gradación de la excesiva somnolencia diurna (ESD)21

1. No hay ESD. 2. Leve: Episodios infrecuentes de ESD que ocurren en situaciones pasivas (viendo la televisión, leyendo, viajando como pasajero). Producen poca repercusión sobre las actividades de la vida diaria. 3. Moderada: Episodios de ESD que ocurren regularmente en situaciones que requieren cierto grado de atención (conciertos, teatros, reuniones). Producen cierto impacto en las actividades de la vida diaria. 4. Grave: Episodios de ESD diarios en situaciones francamente activas (hablando, comiendo, paseando), altera de forma importante las actividades habituales.

con movimientos de todo el cuerpo como una respuesta del organismo en su intento por salir de la apnea-hipopnea. Paradójicamente, aunque se ha encontrado una asociación clara entre el IAH, los ronquidos y las apneas observadas, esta asociación no ha sido evidente entre el IAH y la ESD, lo que implica que hay otros factores intermedios no bien conocidos2. Desgraciadamente no existe ningún síntoma específico del SAHS y los tres síntomas guía son muy frecuentes tanto entre la población general como en pacientes con sospecha de SAHS1,2. Aunque se han propuesto varios modelos diagnósticos predictivos empleando la combinación de síntomas de SAHS y variables antropométricas, éstos no han mostrado niveles de precisión diagnóstica suficiente para confirmar SAHS, de manera que su uso rutinario no es recomendable. Sin embargo, la clínica es la primera aproximación al diagnóstico y la presencia de sintomatología relevante uno de los pilares básicos para indicar tratamiento. Por tanto, una buena historia clínica, sola o combinada con modelos de predicción, será de gran ayuda para estimar el nivel de sospecha diagnóstica que permita establecer el tipo de prueba de sueño que se debe realizar. Esto permitirá también dar prioridad a los pacientes en lista de espera con alta sospecha de enfermedad y no efectuar estudios en casos de baja probabilidad clínica. En general, se considera que un paciente que presente ronquidos entrecortados, con pausas asfícticas, ESD o cansancio crónico no atribuible a otras causas nos 612

debe hacer sospechar un SAHS y es indicación de la realización de una prueba de sueño. También lo es la presencia de una hipertensión arterial o una arritmia cardiaca de difícil control. Asimismo, ante un paciente que padece un episodio cardiovascular o cerebrovascular agudo debe considerarse la presencia de un SAHS y su posible papel como un factor agravante y/o desencadenante del episodio. También debe descartarse un SAHS ante un paciente con insuficiencia respiratoria, con o sin retención de anhídrido carbónico, que no somos capaces de explicar por otras causas. Finalmente, la obesidad o el ronquido aisladamente no constituyen una indicación de prueba de sueño si no van asociados a otros factores de riesgo. 4. POLISOMNOGRAFÍA CONVENCIONAL

La polisomnografía convencional (PSG) es el método recomendado para el diagnóstico de los pacientes con sospecha de SAHS22-24. Consiste en el registro simultáneo de variables neurofisiológicas y cardiorrespiratorias que nos permiten evaluar la cantidad y calidad del sueño, así como la identificación de los diferentes eventos respiratorios y su repercusión cardiorrespiratoria y neurofisiológica. Los modernos sistemas digitalizados de PSG difieren sustancialmente de los antiguos equipos de papel en la rapidez del análisis (Fig. 1), la ad-

Síndrome de apneas durante el sueño

TABLA VI Clasificación de la excesiva somnolencia diurna, según la American Sleep Disorders Association (ASDA) (actualmente American Academy of Sleep Medicine, AASM)

FISIOLÓGICA Relacionada con la edad o con un estado: período premenstrual, embarazo, ejercicio físico intenso, postprandial. En general, no traduce un estado patológico. PATOLÓGICA Puede deberse a una insuficiencia de sueño por hábitos incorrectos, cambio de horarios (trabajo a turnos), vuelos transmeridianos, alteraciones del ritmo circadiano o a la ingesta de alcohol o de ciertos medicamentos. 1. Primarias 1.1. Narcolepsia-Cataplejía Accesos de sueño más o menos irresistible junto a episodios de pérdida del tono muscular en relación con desencadenantes emocionales (risa, sorpresa, estrés psicofísico, etc.). Su prevalencia está en torno al 0,05% de la población. Pueden observarse también episodios de parálisis de sueño (despertarse y no poder moverse) y alucinaciones hipnagógicas –al inicio del sueño– o hipnopómpicas al final del sueño (percepción de sueños muy «vivos» con sensación de «presencias» extrañas en la habitación muy «reales» y, generalmente, amenazantes). Suele debutar en la segunda década de la vida, aunque con frecuencia se diagnostica más tardíamente por no pensar en ella. Aunque el binomio de ESD + cataplejía es necesario para el diagnóstico, la cataplejía puede aparecer años más tarde y algunos autores aceptan el diagnóstico de narcolepsia cuando aparece una ESD asociada a alteraciones del sueño REM medidas en el Test de latencia múltiple de sueño. 1.2. Hipersomnia diurna idiopática Poco frecuente. El sujeto está somnoliento permanentemente a pesar de dormir muchas horas. Con frecuencia refiere «borrachera de sueño» consistente en una desorientación temporoespacial cuando se intenta despertar al sujeto. Suele comenzar en la adolescencia y suelen ser personas con historia de muchos años de evolución. Su diagnóstico es de exclusión después de haber descartado otras causas. 1.3. Síndrome de las piernas inquietas y movimientos periódicos de las piernas (MPP) Disestesias en las pantorrillas cuando el sujeto está en reposo, y al meterse en la cama, lo que le impide conciliar el sueño. Los MPP durante el sueño, son contracciones periódicas de las extremidades inferiores que pueden provocar alertamientos y fragmentación del sueño, con repercusión en su eficiencia y calidad. Si producen ESD requieren tratamiento. Se diagnostica por la clínica y un estudio de sueño. 1.4. Hipersomnias recurrentes Alternan con períodos de normalidad y se asocian a trastornos de la esfera alimentaria y de la conducta sexual. Son más frecuentes en adolescentes del sexo masculino. 2. Secundarias 2.1. Trastornos respiratorios ligados al sueño Síndrome de apenas-hipopneas durante el sueño, síndrome de hipoventilación-alveolar central, síndrome de hipoventilación-obesidad, enfermedades neuromusculares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y asma bronquial. 2.2. Secundarias a trastornos del ritmo circadiano Con sus tres síndromes: retraso de fase, avance de fase y síndrome hipernictameral. Estos trastornos tienen en común la imposibilidad de adecuar los horarios de sueño y vigilia a las exigencias sociales y profesionales habituales. 2.3. Otras causas de hipersomnia secundaria Enfermedades psiquiátricas (depresión, etc.), enfermedades neurológicas (vasculares, tumorales, degenerativas, síndrome postraumatismo craneal), enfermedades endocrinas o metabólicas y enfermedades infecciosas.

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Principales síntomas y síndromes

quisición de señales en crudo que luego pueden ser tratadas y la posibilidad de empleo en el domicilio. A pesar de los avances tecnológicos y la progresión en software de alta calidad, que permite un análisis asistido por ordenador, las pruebas deben ser revisadas y analizadas manualmente, ya que hasta hoy ningún sistema automático de lectura de sueño ha ofrecido resultados fiables. Desde que fuera introducido el concepto de hipopneas, y tal y como ha sido comentado, se ha observado que el termistor, un excelente medidor de apneas, no es un buen sistema para detectar hipopneas. Por ello, en los últimos años se han introducido señales semicuantitativas para la medición del flujo ventilatorio mediante cánulas nasales conectadas a un transductor de presión y a un amplificador. Además, estos sistemas ayudan a identificar los esfuerzos ventilatorios relacionados con arousal que forman parte del concepto del síndrome de resistencia aumentada de la vía aérea25. Otro aspecto importante es el empleo de técnicas para identificar el arousal autonómico que se refleja en variables cardiorrespiratorias, como la medición de la presión arterial latido a latido y el retraso en la onda de pulso, denominado pulse transit time o PTT, que consiste en cuantificar el retardo de la onda de pulso desde su génesis en la aurícula izquierda hasta su llegada a nivel radial. Cuanto mayor sea la presión negativa intrapleural, la onda del pulso será más retardada. El síndrome de resistencia aumentada de vía aérea fue introducido por Guilleminault25 para describir sujetos sin apneas ni desaturaciones que sufrían despertares electroencefalográficos (arousals) repetidos como consecuencia de un aumento progresivo de la presión intrapleural medida mediante un balón esofágico. Con los modernos sistemas de detección de hipopneas (cánula nasal, bandas de esfuerzo mediante pletismografía, etc.), es controvertido considerar esta entidad independiente del SAHS26. De hecho, las últimas recomendaciones de la Academia Americana de la Medicina del Sueño incluyen estos eventos dentro del concepto genérico del SAHS18. La PSG deberá realizarse en horario nocturno o en el habitual del sueño del sujeto con un registro no menor de 6,5 horas23,24 y que inclu614

ya por lo menos 180 minutos de sueño. Para el tratamiento con CPAP se ha venido recomendando realizar la titulación del equipo por medio de una PSG adicional, por lo que habitualmente los pacientes con SAHS que van a ser tratados con CPAP requerirían dos estudios: uno diagnóstico y otro para titulación del CPAP. Los estudios de noche partida son una alternativa para evitar la duplicidad y consisten en establecer el diagnóstico en la primera mitad de la noche y ajustar el nivel óptimo de presión de la CPAP en la segunda mitad, con lo que se ahorra un estudio. Sin embargo, para aplicar esta técnica se requiere que el período diagnóstico tenga una duración de al menos dos horas de sueño, un IAH de al menos 40 y que el posterior ajuste de CPAP incluya fases de sueño noREM, REM y posición en decúbito supino. Por otra parte, en nuestra opinión el paciente debe estar bien adaptado a la CPAP para que ésta no genere problemas de intolerancia que interfiera la noche de estudio. El inconveniente más importante de los estudios partidos reside en que la segunda parte de la noche puede ser insuficiente para una adecuada titulación de CPAP. Otra indicación actual para los estudios de noche partida serían aquellos sujetos que sufren un ingreso en situación aguda y en los que se sospecha fuertemente la presencia de un SAHS y en los que, sin embargo, no es posible, por la razón que sea, la realización de una prueba de sueño que permita confirmar o descartar un SAHS. En estos pacientes, dada su gravedad, no es infrecuente que se instaure el tratamiento con CPAP y el paciente mejore sustancialmente. En esos casos podría estar indicado hacer un estudio de noche partida que evite la realización de una prueba de diagnóstico y otra posterior de titulación de CPAP. Otro aspecto son los estudios con fines de diagnóstico que se realizan por medio de PSG de siestas durante 2-3 horas. Realizados en casos seleccionados, son altamente específicos pero pueden infravalorar la gravedad del SAHS. Los estudios de siesta, como es lógico, tienen los mejores resultados en aquellos pacientes con SAHS más grave. Finalmente, recientes publicaciones han documentado la posibilidad de titular la CPAP con equipos autoajustables en el domi-

Síndrome de apneas durante el sueño

Preguntar siempre por

Hábitos incorrectos de sueño

Depresión Ansiedad Insomnio Fármacos

Sí

Sueño insuficiente es la causa más frecuente de ESD en España. La PSG no es necesaria

Con frecuencia precisan ayuda especializada. La PSG no siempre es necesaria

Datos clínicos de narcolepsia o hipersomnia diurna idiopática

Sospecha clínica de SAHS

Piernas inquietas Excesivo mioclono Parasomnias recurrentes Enfermedades Alt. ritmo circadiano

Sí

Además de la clínica, la PSG y el TLMS son de gran ayuda diagnóstica

No olvidar: En un paciente pueden coexistir más de una patología que causen ESD y la prueba de sueño a elegir será aquella que mejor información nos pueda dar. La poligrafía respiratoria (PR) es un buen método diagnóstico. Pero indicar PR a pacientes con sospecha de SAHS que tienen depresión, ansiedad o insomnio es poco útil y es mejor acudir directamente a la PSG.

Se recomienda: Una primera aproximación a la ESD con la escala de Epworth rellenada por el paciente y la escala de gravedad clínica efectuada por el médico. Luego decidir si será necesario una prueba objetiva o no dependiendo de la sospecha clínica. Dentro de las pruebas objetivas la más utilizada, aunque no la única, es el TLMS. Es una medida objetiva de la ESD y consiste en que después de realizar una PSG la noche previa, se llevan a cabo 4-5 siestas durante el período matutino de 20 minutos de duración y a intervalos de 2 horas con objeto de cuantificar la latencia al sueño y la aparición de sueño REM (SO REM). La existencia de dos o más SOREM con clínica compatible es sugestiva de narcolepsia.

Figura 2. Algoritmo diagnóstico de un paciente con excesiva somnolencia diurna (ESD). PSG, polisomnografía convencional; TLMS, test de latencia múltiple de sueño.

cilio del paciente denominados auto-CPAP27. Aunque existen varios sistemas, los más aceptados son los que modifican la presión en función de la medición de la onda de flujo inspiratorio. La hipótesis de partida en el desarrollo de estos equipos fue que la presión de CPAP fija, obtenida por titulación convencional, no representa las necesidades reales del sujeto a lo largo de la noche, todas las noches de su vida y

en todas las posiciones al dormir. Incluso, algunos trabajos han demostrado que la presión de CPAP requerida con titulación convencional por PSG, se reduce a lo largo del tiempo de tal forma que a los tres meses de haber iniciado el tratamiento con CPAP, la presión necesaria se reduce en torno a 1,5 cm menos que la prescrita por PSG convencional al inicio del tratamiento. Estos sistemas proporcionan una 615

Principales síntomas y síndromes

presión individualizada, dentro de ciertos márgenes, que se adapta a las necesidades del sujeto con la finalidad de suprimir los eventos respiratorios. Disponen en su interior de un neumotacógrafo y un transductor de presión que permiten registrar la presión, flujo, volumen y fugas del sistema. Además, tienen una capacidad de memorización de hasta 200 noches para comparación y control. Su inconveniente radica en que, por ahora, tienen un precio más elevado que la CPAP convencional, sin haber demostrado aún una relación costebeneficio adecuada como para sustituir los equipos convencionales de presión por los sistemas de auto-CPAP. Sin embargo, parece evidente que su futuro es muy prometedor. No obstante, lo que sí ha quedado ya plenamente demostrado es la utilidad de estos sistemas de auto-CPAP para realizar una titulación automática en sustitución de la rotulación efectuada por la PSG. En este sentido, en un muy reciente trabajo español, Masa et al.27 estudiaron 360 pacientes evaluables, y en un ensayo aleatorizado de grupos paralelos, los resultados de la titulación de CPAP mediante PSG, frente a la realizada con un sistema automático (Autoset-T) y una fórmula matemática para ajuste empírico de presión. Los resultados mostraron que el ajuste con Autoset-T tuvo unos resultados superponibles a los obtenidos con la PSG, siendo menores con el ajuste empírico donde un 11% de los pacientes quedaron con un IAH > 20, frente a un 3% del Autoset-T y un 4% de la PSG. Este estudio permite afirmar que la titulación de CPAP mediante PSG no es necesaria para la inmensa mayoría de los casos de SAHS en los que esté indicada la CPAP. Únicamente en pacientes muy seleccionados con problemas nasales o intolerancia flagrante al equipo de auto-CPAP, en los que falle la titulación automática, o aquellos pacientes que presenten una comorbilidad muy grave deberían titularse con PSG. En la práctica, este grupo apenas superará el 10% de todos los casos. 5. POLIGRAFÍA RESPIRATORIA (PR)

Aunque el procedimiento diagnóstico recomendado para el SAHS es la PSG, su empleo 616

exclusivo no ha estado exento de críticas. Así, ya en 1992 Douglas et al.28 estudiaron 200 pacientes consecutivos con sospecha de SAHS mediante PSG y demostraron que la supresión de las variables neurofisiológicas no cambiaba sensiblemente el diagnóstico. Por otro lado, la PSG tampoco es capaz de dar respuesta a todas las preguntas en el universo de pacientes con trastornos del sueño. De hecho, no es lo mismo estudiar a un paciente con alta sospecha clínica de SAHS, sin otros hallazgos, que a un paciente con síntomas de solapamiento con otros trastornos del sueño, comorbilidad asociada, etc. Por ello, es muy probable que la aproximación más juiciosa al diagnóstico del SAHS dependa de qué queremos medir y en qué tipo de paciente deseamos hacerlo. Por otra parte, la disponibilidad, costes y complejidad de la PSG, así como su ocasionalmente difícil interpretación, hacen de esta técnica un gold standard problemático11-13. Los estudios realizados en España estiman que cerca del 25% de la población general adulta en edades medias tiene un IAH anormal y que, como mínimo, 1.200.000 personas padecen un SAHS clínicamente relevante susceptible de tratamiento con CPAP11. Por otra parte, el número de pacientes tratados con CPAP era en 1994 de, aproximadamente, 8.000 casos12 y había aumentado a unos 28.000 en 199713, ascendiendo en agosto del 2003 a 109.000 equipos de CPAP11. A pesar de este espectacular incremento, apenas hemos alcanzado el 10% de los pacientes subsidiarios de tratamiento. De tal manera que se han prescrito 269 CPAP/100.000 habitantes cuando lo deseable (tratar al menos al 50% de la población con SAHS grave) sería de 1.486 CPAP/100.000 habitantes11. Aunque se observa un progresivo incremento de los recursos en los últimos años, como puede verse en la Tabla VII, donde se clasifican los laboratorios de sueño según su nivel de equipamiento11-13, éstos se muestran claramente insuficientes en todos los estudios llevados a cabo. Las consecuencias de esta escasez de medios técnicos y humanos para el diagnóstico y tratamiento del SAHS ha motivado la aparición de prolongadas e intolerables listas de espera. Por todo ello, realizar una PSG a todos los sujetos con sospecha de SAHS no es costo-efectiva. Esta-

Síndrome de apneas durante el sueño

mos ante un problema de salud pública y está justificado el empleo de sistemas alternativos o complementarios de la PSG que, aunque tengan una menor precisión diagnóstica, permitan establecer el abordaje de un mayor número de pacientes y, por tanto, aumenten los niveles de salud de la población. La PR consiste en el análisis de las variables cardiorrespiratorias sin evaluar los parámetros neurofisiológicos y constituye un sistema aceptado como abordaje diagnóstico en SAHS22-24. La principal ventaja de la PR es que se trata de un método más simple y barato. Sin embargo, este ahorro es preciso cuantificarlo en cada centro, ya que dependerá del equipo empleado, su validación, número y cualificación del personal requerido, implementación en centro hospitalario o domicilio del paciente y selección de pacientes potencialmente candidatos a PR. Teóricamente los pacientes más adecuados son aquellos con baja probabilidad clínica de SAHS, ya que en su mayoría se podrá descartar la enfermedad, y aquellos otros con una alta probabilidad clínica, en quienes se podrá establecer el diagnóstico con suficiente nivel de certeza. La PSG y la PR son técnicas complementarias y una unidad de sueño completa debe contar con ambos sistemas. Debe tenerse en cuenta que no todas las PR son comparables. El número de canales oscila entre 4 y más de 10. Algunas permiten la visualización en tiempo real y otras no. Además, no es lo mismo su empleo en una unidad de sueño que en el domicilio del paciente. Por ello la validez diagnóstica no es comparable en todos los equipos.

La desventaja más importante de la PR es que no permite evaluar las variables neurofisiológicas. En consecuencia no se conoce la calidad y cantidad de sueño, por lo que el número de eventos no puede dividirse por el número de horas de sueño, sino por el tiempo de registro en cama, lo que tiende a infraestimar la gravedad del SAHS. Sin embargo, es posible inferir el sueño con la ayuda de otros canales como el de ronquido, la posición, las bandas de esfuerzo toracoabdominal y la actimetría. También puede ser útil que el paciente rellene un cuestionario al finalizar la prueba. Algunos estudios han realizado titulación de CPAP con PR con aceptables resultados. Sin embargo, la introducción de las autoCPAP validadas prácticamente ha descartado a la PR para su empleo en la titulación de CPAP. 6. ESTUDIOS DOMICILIARIOS

Los modernos y portátiles sistemas de PSG permiten su empleo fuera del hospital. Estos sistemas pueden, por un lado, enviar señales por módem, redes locales e incluso por Internet y, por otro, almacenar los registros en tarjetas de memoria, para su posterior volcado e interpretación. Sin embargo, el empleo de la PSG no vigilada en domicilio es escaso en nuestro medio, probablemente debido a que el coste en recursos humanos es elevado y no se puede intervenir en la prueba si algo falla, como ocurre en el laboratorio de sueño. Sin embargo, es posible que equipos de fácil insta-

TABLA VII Niveles de equipamiento diagnóstico en España

Nivel de equipamiento (ASDA 1997)

N.º de centros en diciembre 199412

N.º de centros en diciembre 199713

N.º de centros en agosto 200311

I (PSG) II (PSG-No vigilada) III (PR) IV (Oximetría) N.º de centros que hacen estudios de sueño

33 (39%) 6 (7%) 17 (20%) 29 (34%) 85 sobre un total de 362 centros estudiados

42 (29%) 6 (4%) 43 (30%) 52 (36%) 154 sobre un total de 293 centros estudiados

116 (53%) 1 (0,5%) 91 (41,5%) 11 (5%) 219 sobre un total de 457 centros estudiados

Si un centro dispone de varios niveles al mismo tiempo, se clasifica en el nivel más alto.

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Principales síntomas y síndromes

lación y sencillos en su manejo puedan ser una alternativa a la PSG realizada en el laboratorio en algunos casos. No obstante, el número de PR realizadas en el domicilio es lo que más está creciendo en los últimos años en nuestro país y se dispone de una aceptable experiencia en este área. Así, en 1994 sólo había 16 centros que hacían estudios de sueño a domicilio y en el 2003 eran ya 75 los centros que llevaban a cabo pruebas de sueño a domicilio, siendo la práctica totalidad estudios mediante PR11. En todo caso, debe considerarse que la realización de estudios domiciliarios en modo no vigilado supone un incremento del número de pruebas perdidas por problemas técnicos u otras razones. En general, se estima que entre el 11-15% de los estudios realizados en estas condiciones debe repetirse. Asimismo, el consumo de fungibles es mayor y el deterioro de los equipos empleados en domicilio es más rápido que el de los que se utilizan en el hospital. Por ello, debe evaluarse con cuidado la relación coste-beneficio en cada caso. La mayor ventaja de los estudios domiciliarios es el ahorro de la cama hospitalaria y el tiempo que el técnico dedica a supervisar el estudio. Esto implica que una unidad de sueño puede emplear sus propias camas y adicionalmente un número determinado de estudios domiciliarios en función de su disponibilidad en aparatos y técnicos de sueño para instalarlos. También es posible que un centro pueda realizar sólo estudios a domicilio. En este caso, especialmente si no dispone de PSG, es conveniente que trabaje de forma coordinada con una unidad de referencia en la que se pueda apoyar si el diagnóstico fuera dudoso o controvertido. Un problema relevante de las PR, tanto en el domicilio como en el laboratorio, es el relacionado con la validación del equipo. Un metanálisis encargado por la Agencia para la Salud Pública y la Investigación de Estados Unidos (AHCPR)29 evidenció que las sensibilidades y las especificidades de los diferentes equipos oscilaban desde el 30-35% al 100%, respectivamente. Esta variabilidad no permitió extraer conclusiones globales, por lo que los autores afirmaron que con los datos disponibles cada equipo debería ser validado para la tarea concreta en que se pretenda utilizar. 618

Consideramos que esta recomendación es deseable y casi obligada en todos los centros de referencia, pero muy difícil de implementar en las unidades de escasa dotación o que no disponen de la PSG como estándar de oro. Aunque este inconveniente puede solucionarse si estas unidades trabajan coordinadamente con algún centro de referencia. En esta línea, algunos autores han sugerido el empleo de una serie de algoritmos de trabajo que facilitan las decisiones en torno a qué tipo de prueba y dónde deberíamos realizarla para que sea más efectiva. A pesar de estas limitaciones, una reciente revisión de la literatura médica sobre el diagnóstico del SAHS con PR, ha encontrado que la PR es una buena alternativa a la PSG, sobre todo cuando se realiza en el hospital, habiendo muchos menos datos a la hora de evaluar las PR llevadas a cabo en el domicilio de los pacientes30. En el momento actual existe un número importante de equipos de PR en nuestro país, muchos de los cuales han sido validados. Sin embargo, el mercado evoluciona muy rápidamente y salen a la venta equipos nuevos o versiones modificadas que no han sido validadas adecuadamente. Por otra parte, la mayoría de las validaciones están hechas en el hospital y pocos estudios se han encargado de evaluar los resultados en el domicilio de los pacientes. Otro problema, escasamente mencionado, es que la validación de un equipo por personal experto, en las condiciones que ofrece un laboratorio de sueño, podría no poder ser extrapolada a los resultados obtenidos por un grupo menos experimentado. Asimismo, es importante señalar que una validación llevada a cabo en una población determinada podría tener distintos resultados si se aplica a una población de características diferentes. Incluso, en un mismo centro pueden cambiar las características de una población a lo largo del tiempo. Por ejemplo, inicialmente la tipología de SAHS puede ser muy típica (sujetos obesos, mayoritariamente varones, cuello corto, sintomatología florida, etc.) y con el paso del tiempo, al ser esta población cribada, la tipología del paciente que acude al laboratorio cambia. Si la validación del equipo se hizo en la primera etapa, los resultados podrían ser diferentes al aplicarlos en la segunda.

Síndrome de apneas durante el sueño

Otro aspecto que debe ser tenido en cuenta es el método utilizado. Los equipos pueden ser instalados en el hospital por personal técnico y así el paciente se lo lleva puesto a su domicilio para devolverlo al día siguiente. En otros casos el paciente se lleva el equipo a casa y él mismo se lo instala antes de dormir para devolverlo en la mañana. Finalmente, otra forma consiste en que un técnico se desplace al domicilio del paciente y le instale el equipo en su casa. En este último caso el procedimiento es mucho más costoso, aunque es posible que el número de problemas técnicos fuera menor. Nosotros preferimos emplear el primer sistema donde es el paciente quien recoge y entrega el equipo. Sin embargo, cada centro deberá valorar la mejor relación coste-efectividad en su propio entorno. Siempre que usemos un sistema PR, sea en el domicilio o en el hospital, es conveniente que el paciente rellene un cuestionario con respuestas tales como la hora de irse a la cama, la hora aproximada a la que cree que se durmió y la hora a la cual estima que se despertó y a qué hora se levantó, así como una impresión subjetiva sobre la calidad del sueño. Esto nos ayudará a interpretar los resultados de las PR. 7. ALGORITMO DIAGNÓSTICO

La estrategia diagnóstica que nuestro grupo recomienda se presenta en la Figura 3. Esta aproximación no es la única ni la mejor pero representa un abordaje depurado en un período de 14 años de trabajo y después de haber visto más de 6.000 pacientes por sospecha de SAHS y haber instaurado tratamiento con CPAP a más de 3.000 enfermos. Nosotros aconsejamos iniciar la evaluación de un paciente con sospecha de SAHS con una PR, mayoritariamente, no vigilada. Ésta podrá realizarse en el hospital o en el domicilio según el tipo de paciente, el lugar de residencia y las características propias del centro. Algunos pacientes con depresión, insomnio, sospecha de enfermedades de solapamiento como EPOC, insuficiencia cardiaca, u otros trastornos del sueño, deberán ir directamente a PSG, ya que los resultados de la PR pueden ser poco fiables o enmascararse por los otros procesos. Asimismo, en los pacientes con alta sospecha

clínica y PR dudosa o no concluyente deberá indicarse PSG. De acuerdo con nuestra experiencia, el 75% de los casos puede manejarse, desde el punto de vista diagnóstico, con una PR. El empleo de la oximetría cutánea puede utilizarse para establecer prioridades en las listas de espera o incluso instaurar un tratamiento con CPAP de manera provisional en un paciente grave. Sin embargo, se desaconseja su empleo como método único diagnóstico22-24. De hecho, en la Tabla VIII puede verse cómo el número de centros que únicamente utiliza la oximetría cutánea para el diagnóstico ha descendido de forma importante, de manera que en el 2003 era tan sólo del 5%11. 8. PERSPECTIVAS DE FUTURO EN EL DIAGNÓSTICO DEL SAHS

El futuro inmediato del diagnóstico del SHAS pasa por la búsqueda de sistemas extraordinariamente sencillos en su manejo y aplicación y que puedan ser utilizados por personal no experto, aunque los equipos en su estructura interna sean de gran complejidad. Recientemente empiezan a estar disponibles en el mercado sistemas monocanal que identifican el evento directamente y no a través de la SaO2 transcutánea que, en el fondo, únicamente permite deducir la presencia de apneas o hipopneas en base a sus consecuencias sobre la SaO2. Estos equipos podrían cambiar nuestra aproximación diagnóstica al llevar un transductor de presión unido a una cánula nasal31 o bien emplear termistores desechables32. Con unos costes por estudio entre 30 y 60 €, respectivamente, lo que supone una reducción muy importante sobre los precios actuales de las pruebas de sueño. Estos aparatos todavía no han sido adecuadamente validados y los pocos estudios llevados a cabo31,32 se han realizado en los laboratorios de sueño, comparando sus resultados con la PSG. Sin embargo, el destino natural de estos aparatos es el domicilio de los pacientes y es en ese contexto donde deberían ser validados. Otro aspecto fundamental es que las futuras validaciones de equipos que se vayan a llevar a cabo, no sólo deberán limitarse a los análisis de correspondencia entre el IAH encontrado 619

Principales síntomas y síndromes

Clínica

No ESD Ausencia de síntomas relacionados con el SAHS (SR) Ausencia de comorbilidad

A veces

Si ESD o SR o presencia de comorbilidad

PSG

Grado severo A veces PR CPAP A veces

Grado moderado

Normal o grado leve

Titulación por: Auto-CPAP PSG Noche partida Fórmula A veces

MHD

A veces

PSG TLMS

Figura 3. Estrategia diagnóstica ante un paciente remitido por sospecha clínica de SAHS. ESD, excesiva somnolencia durante el día; MHD, medidas higiénico-dietéticas; PR, poligrafía respiratoria, que podrá ser en domicilio y hospital o ambas, según las características de la unidad de sueño, el nivel de sospecha diagnóstica y el tipo de paciente; PSG, polisomnografía convencional; SR, sintomatología relacionada con el SAHS. TLMS, test de latencia múltiple del sueño.

con la PSG, la PR o cualquier otro sistema, sino también deberán validarse las decisiones terapéuticas que se tomen según los resultados de cada sistema. No podemos olvidar que hacemos pruebas de sueño para establecer diagnósticos que nos permitan tomar decisiones. En este sentido, no es tan importante coincidir con los diferentes sistemas en el IAH obtenido, como que la decisión terapéutica final elegida sea similar en ambos grupos. Así, en ese futuro inmediato, la idea de disponer de un «sistema experto manejado por no expertos» será fundamental a la hora de abordar el proceso diagnóstico de los pacientes no sólo por parte del personal especializado en los laboratorios de sueño, sino también por parte de los médicos de atención primaria (MAP) que deberán involucrarse tanto en el diagnóstico como en el tratamiento y control de los pacientes con SAHS. Esto implicará la realización de un trabajo coordinado y multidireccional entre cen620

tros de referencia (laboratorios de sueño) y centros colaboradores (unidades de sueño sin PSG pero con sistemas de PR) y MAP que favorece y agiliza el diagnóstico y tratamiento de los pacientes. Finalmente, la introducción de la genética y la identificación de marcadores biológicos relacionados con el SAHS, no sólo actuarán como factores de riesgo, sino que podrán ser empleados como herramientas diagnósticas. 9. CONCLUSIONES

A modo de conclusión podemos afirmar que la PR es un instrumento útil y costo-efectivo para el diagnóstico del SAHS. En general puede realizarse en el domicilio, lo que permite aumentar el número de estudios en unidades consolidadas e implementar este sistema en aquellos centros donde todavía no lo han ini-

Síndrome de apneas durante el sueño

ciado. De manera complementaria, es muy posible que en los próximos dos años se introduzcan sistemas monocanal expertos para ser manejados tanto por personal altamente cualificado como por personal no experto, lo que facilitará el abordaje diagnóstico de esta entidad que, actualmente, está muy infradiagnosticada. Sin embargo, con cualquiera de estos sistemas, las palabras claves son formación, experiencia y coordinación. Es imprescindible que los médicos que participan en el proceso diagnóstico hayan recibido formación y entrenamiento suficiente en sueño y trabajen de forma coordinada de manera que puedan manejar los diferentes métodos diagnósticos e interpretar sus resultados de forma adecuada y eficiente. BIBLIOGRAFÍA 1. Young T, Palta M, Dempsey J, et al. The occurrence of Sleep disorders breathing among middle aged adults. N Engl J Med 1993; 328:12301236. 2. Durán J, Esnaola S, Ramón R, et al. Obstructive sleep apnea-hypopnea and related clinical features in a population-based sample of subjects aged 30 to 70 years. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:685-689. 3. Baldwin CM, Griffith KA, Nieto FJ, et al. The association of sep-disordered breathing and sleep symptoms with quality of life in the Sleep Heart Healt Study. Sleep 2001; 24:96-105. 4. Peppard PE, Young T, Palta M, et al. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. New Eng J Med 2000; 342:1378-1384. 5. Newman AB, Nieto J, Guirdry U, et al. Relation of sleep-disordered breathing to cardiovascular risk factors. The Sleep Hearth Healt Study. Am J Epidemiol 2001; 154:50-59. 6. Parra O, Arboix A, Bechich S, et al. Time course of sleep-related breathing disorders in first-ever stroke or transient ischemic attack. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:375-380. 7. Terán-Santos J, Jiménez-Gómez A, CorderoGuevara J, et al. The association between sleep apnea and the risk of traffic accidents. N Engl J Med 1999; 340:847-851. 8. Barbé F, Pericás J, Muñoz A, et al. Automobile accidents in patients with sleep apnea syndrome. An epidemiological and mechanistic study. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:18-22. 9. Peker Y, Hedner J, Johanson A, et al. Reduced hospitalization with cardiovascular and pulmo-

nary disease in obstructive sleep apnea patients on nasal CPAP treatment. Sleep 1997; 20:645-653. 10. Ronald J, Delaive K, Roos L, et al. Health care utilization in the 10 years prior to diagnosis in obstructive sleep apnea patients. Sleep 1999; 2:225-229. 11. Durán-Cantolla J, Mar J, De La Torre G, et al. El síndrome de apneas-hipopneas durante el sueño (SAHS) en España. Disponibilidad de recursos para su diagnóstico y tratamiento en los hospitales del estado español. Arch Bronconeumol 2004; 40:259-267. 12. Durán J, Amilibia J, Barbé F, et al. Disponibilidad de recursos técnicos para el diagnóstico y tratamiento del síndrome de apnea obstructiva del sueño en los hospitales de la red pública del estado. Arch Bronconeumol 1995; 31:463469. 13. Terán J, Fernández-García C, Cordero-Guevara J. Situación en España de los recursos diagnósticos y de los tratamientos con presión positiva continua sobre la vía aérea en el síndrome de apneas-hipopneas obstructivas del sueño. Arch Bronconeumol 2000; 36:494-499. 14. Masa JF, Montserrat JM, Durán J, et al. Diagnostic access for sleep apnea in Spain. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:195. 15. Young T, Evans L, Finn L, et al. Estimation of the clinically diagnosed proportion of sleep apnea syndrome in middle-aged men and women. Sleep 1997; 20:705-706. 16. Pack AI. Sleep-disordered breathing: accesss is the issue. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:666-667. 17. Montserrat JM, Amilibia J, Barbé F, et al. Tratamiento del síndrome de las apneas-hipopneas durante el sueño. Arch Bronconeumol 1998; 34:204-206. 18. American Academy of Sleep Medicine Task Force. Sleep-related breathing disorders in adults: recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research. Sleep 1999; 22:667-689. 19. Johns MW. Daytime sleepiness, snoring and obstructive sleep apnea. The Epworth Sleepiness Scale. Chest 1993; 103 (1):30-36. 20. Chiner E, Arriero JM, Signes-Costa J, et al. Validation of the Spanish version of the Epworth Sleepiness Scale in patients with a sleep apnea syndrome. Arch Bronconeumol. 1999; 35:422427. 21. Strohl KP, Redline S. Recognition of obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:279-289. 22. Barbé F, Amilibia J, Capote F, et al. Diagnóstico del síndrome de apneas obstructivas durante el sueño. Informe de Consenso del Área de Insuficiencia Respiratoria y Trastornos del Sueño. Arch Bronconeumol 1995; 31:9:460-462. 621

Principales síntomas y síndromes

23. Fernández F, Carpizo R, Durán J, et al. Guía de actuación clínica ante los trastornos del sueño. Vigilia y Sueño 1998; 10 (1):9-19. 24. An American Sleep Disorders Association Review. Practice parameters for the indications for polysomnography and related procedures. Sleep 1997; 20(6):406-487. 25. Guilleminault C, Stoohs R, Clerk A, et al. A cause of excessive daytime sleepiness. The Upper Airway Resistance Syndrome. Chest 1993; 104: 781-787. 26. Guilleminault C, Chowdhuri S. Upper airway resistance syndrome is a distinct syndrome. Douglas NJ. Upper airway resistance syndrome is not a distinct syndrome. Pro/con Editorials. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1412-1416. 27. Masa JF, Jiménez A, Durán J, et al. Alternative methods of titrating continuous positive airway pressure. A large multicenter study. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:1218-1224.

622

28. Douglas NJ, Thomas S, Jan MA. Clinical value of polysomnography. Lancet 1992; 339:347350. 29. US Department of Health and Human Services. Agency for Health Care Policy and Research. Systematic Review of the literature regarding the diagnosis of sleep apnea. AHCPR Pub Nº 99-E001. October 1999. 30. Flemmonds WW, Littner MR, Rowley JA, et al. Home diagnosis of sleep apnea: A systematic Review of the literatura. Chest 2003; 124:15431579. 31. Shochat T, Hadas N, Kerkhofs M, et al. The Sleep-StripTM an apnoea screener for the early detection of sleep apnoea syndrome. Eur Respir J 2002; 19:121-126. 32. Wang Y, Teschler T, Weinreich G, et al. Validation of microMESAM as screening device for sleep disordered breathing. Pneumologie 2003; 57:734-740.

Sección III 36.2

Síndrome de apneas durante el sueño Tratamiento Josep María Montserrat Canal

1. INTRODUCCIÓN

Durante los últimos años se ha concedido una gran relevancia al síndrome de apneas hipopneas obstructivas durante el sueño (SAHS) por su elevada prevalencia, patología asociada, morbilidad e incluso mortalidad1,2. Además, los pacientes no tratados pueden generar un considerable incremento del gasto sanitario a pesar de los costes que genera toda la metodología de diagnóstico y tratamiento3-5. El SAHS es el conjunto de dos elementos: elevado número de apneas e hipopneas (superior a 10 por hora en el leve y a 30 en el grave), y síntomas secundarios. El tratamiento es imprescindible porque revierte la mayoría de síntomas y se basa fundamentalmente en la intensidad de los dos conceptos citados previamente. No está clara la actitud a tomar en aquellos pacientes roncadores con un número de apneas/hipopneas durante el sueño elevado pero sin otra sintomatología6. De las diferentes opciones terapéuticas se considera la CPAP (presión continua positiva de la vía aérea superior) como el tratamiento de elección junto al tratamiento de la obesidad asociada7.

2. CONSIDERACIONES PREVIAS AL TRATAMIENTO

Antes de describir con más precisión las indicaciones de tratamiento, así como sus diferentes modalidades, es importante aclarar una serie de puntos para matizar la rigidez de algunas indicaciones o incluso conceptos, que no están plenamente establecidos en la literatura médica. 2.1. Síntomas

Su interpretación puede representar un problema importante. La somnolencia diurna, que es la razón más frecuente para indicar la CPAP, puede deberse a muchísimas causas: malos hábitos de sueño, depresión, fármacos y turnos rotatorios entre otros. Durán et al., en su trabajo epidemiológico en Vitoria8 observaron que los pacientes sin SAHS casi tenían el mismo grado de somnolencia que los pacientes con SAHS; en consecuencia, la valoración de la somnolencia debe hacerse con cuidado. Las crisis nocturnas de disnea pueden ser debidas a otras entidades tales como el reflujo gas623

Principales síntomas y síndromes

troesofágico. Las apneas observadas representan un aspecto que produce mucha ansiedad en las parejas, pero aunque es un síntoma valorable, puede exagerarse, especialmente en roncadores. Finalmente, hay que tener en cuenta que el SAHS es un gran simulador de diversos síntomas nocturnos que incluso pueden imitar a parasomnias, tales como pesadillas o incluso movimientos anormales durante la fase REM (rapid eyes movements) de la noche o las mioclonías. 2.2. Asociación con otras patologías

Patología cardiovascular y SAHS son enfermedades que se asocian, lo cual no indica, en principio, causalidad; la causalidad no está plenamente demostrada aunque algunos trabajos la insinúan. Probablemente en los casos de patología cardiovascular notoria hay que tenerla en cuenta para la indicación de tratamiento, aunque de momento sólo en un sentido de «precaución»9-11. La asociación con la depresión representa un aspecto importante: la depresión, primaria o secundaria, es muy frecuente, y ella misma o su tratamiento pueden dar lugar a somnolencia o insomnio, cansancio, mal estado general, etc. Además, los antidepresivos empeoran algunas patologías de sueño tales como los movimientos periódicos de las piernas y el síndrome de piernas inquietas. En consecuencia, la indicación de tratamiento de un paciente con depresión y un índice de apnea/hipopnea (IAH) moderado debe hacerse con precaución. «El SAHS no lo explica todo.» Esta frase expresa claramente un aspecto controvertido que se generó como consecuencia de la patología asociada que se interpretó equivocadamente como casual. Hoy en día los diversos estudios publicados acotan más las indicaciones de tratamiento, que deben realizarse cuando la clínica es claramente secundaria a un número elevado de apneas e hipopneas.

como grave, son más fruto de consenso que de trabajos científicos; únicamente Marín et al.12 sugieren que los pacientes con un IAH superior a 30 tienen un mayor índice de morbilidad e incluso de mortalidad. En consecuencia, las cifras de IAH no hay que valorarlas en un sentido numérico estricto. Además deben tenerse en cuenta los siguientes aspectos: con la edad el IAH aumenta de modo fisiológico, los niños pueden tener un SAHS sin apenas apneas, y finalmente hay que valorar también las desaturaciones de la SaO2 y la longitud de las apneas o hipopneas. Otro punto respecto al IAH como valor métrico es que en la práctica diaria, frente a una sospecha de SAHS casi siempre se practica una poligrafía respiratoria; como el sueño no se cuantifica adecuadamente el IAH resulta infraestimado; el IAH real puede ser 510 puntos mayor. 2.4. Prueba terapéutica

Es una práctica clínica útil y extendida, que puede ser muy útil si se realiza con cuidado, y que puede evitar en bastantes casos la colocación de un balón esofágico para confirmar el posible diagnóstico de síndrome de incremento de resistencia de la vía aérea superior. Sin embargo, debe valorarse con mucho cuidado, especialmente cuando existe patología asociada, problemas psiquiátricos o laborales. Hay que tener en cuenta además el efecto placebo, que en varios estudios se ha demostrado como notorio. 2.5. Aspectos económicos

Los aspectos económicos representan un punto trascendental, valorando lo que cuesta diagnosticar y tratar la enfermedad en relación con los gastos económicos que se podrían evitar posteriormente en ingresos, patologías secundarias o accidentes de tráfico. Este es un tema bien estudiado y contrastado que por desgracia la administración no ha llegado a comprender todavía.

2.3. Índice de apnea/hipopnea

Es conocido que tanto el IAH superior a 10 por hora, que junto a los síntomas define la enfermedad, como el IAH superior a 30 por hora, que junto a los síntomas califica la enfermedad 624

3. INDICACIONES DE TRATAMIENTO

La Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) ha elaborado unas re-

Síndrome de apneas durante el sueño

comendaciones13 para el tratamiento del SAHS (Tabla I). 3.1. IAH superior a 30, con síntomas secundarios notorios o con patología vascular relevante

En este grupo están los pacientes con un IAH durante el sueño de 30 o superior, que padezcan alguna de las dos situaciones que a continuación se relacionan: a) Síntomas importantes que sean secundarios a las apneas y/o hipopneas, tales como somnolencia en situación activa, o clínicamente valorable y limitante de las actividades, o episodios repetitivos de pausas respiratorias «sofocantes», y b) patología cardiovascular y/o cerebrovascular relevante. El tratamiento consistirá en medidas generales (perder peso si se precisa, tratar la obstrucción nasal si existe, evitar dormir en supino y también evitar alcohol, tabaco y sedantes) y CPAP. En caso que presenten alteraciones anatómicas muy manifiestas en la vía aérea superior se considerará la opción quirúrgica. 3.2. IAH superior a 30, sin síntomas referidos por el paciente o sus familiares, o sin factores de riesgo importantes

En la actualidad no se cree indicada la terapéutica con CPAP en aquellos casos con IAH igual o mayor de 30, sin síntomas referidos por el paciente o sus familiares o sin factores

de riesgo importantes. Acaso, deberá individualizarse y aplicarse sólo en casos muy concretos e inicialmente de un modo provisional. De todos modos éste es un grupo difícil, objetivo de diversos estudios en la actualidad. 3.3. IAH inferior a 30, con síntomas notorios secundarios a las apneas/hipopneas, y/o con patología cardiovascular asociada

En los pacientes con IAH inferior a 30, con síntomas claros y notorios secundarios a las apneas o hipopneas y/o con factores de riesgo relevantes (enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares, o insuficiencia respiratoria), se deben excluir cuidadosamente otras patologías responsables de los síntomas (hábitos de sueño inadecuados, toma de medicamentos, ingesta de alcohol, depresión, movimientos periódicos de las piernas, narcolepsia, hipersomnia diurna idiopática, etc.). Además de las medidas generales, la aplicación de CPAP probablemente estará indicada, aunque es aconsejable individualizarla en cada caso. En este grupo la indicación de CPAP, si así se decide, se llevará siempre a cabo después de una cuidadosa aplicación de las medidas higiénicodietéticas y se considerará provisional hasta que después de 3 meses se compruebe una resolución manifiesta de los síntomas, claramente atribuida a la CPAP. En este grupo podrán incluirse los pacientes portadores de un síndrome de resistencia aumentada de la vía aérea.

TABLA I Indicaciones de tratamiento del síndrome de apneas/hipopneas durante el sueño, según Normativa de SEPAR

– IAH superior a 30, con síntomas secundarios notorios o con patología vascular relevante: el tratamiento consistirá en medidas higiénico-dietéticas y CPAP. – IAH superior a 30, sin síntomas referidos por el paciente o sus familiares, o sin factores de riesgo importantes: en principio, la terapéutica con CPAP no está indicada en la actualidad; acaso deberá individualizarse. – IAH inferior a 30, con síntomas notorios secundarios a las apneas/hipopneas, y/o con patología cardiovascular asociada, y una vez excluidas otras patologías: aparte de las medidas generales, la aplicación de CPAP se individualizará en cada caso. – IAH inferior a 30, roncador, sin clínica acusada, o sin patología cardiovascular asociada: se aconsejarán las medidas higiénico-dietéticas del sueño y control de la evolución

625

Principales síntomas y síndromes

3.4. IAH inferior a 30, roncador, sin clínica acusada, o sin patología cardiovascular asociada

En estos pacientes se aconsejarán las medidas generales e higiénico-dietéticas del sueño antes mencionadas, y se establecerá un control de la evolución, dado que el SAHS en algunos casos tiende a ser una enfermedad progresiva. 4. OPCIONES TERAPÉUTICAS

El tratamiento del SAHS descansa en los puntos expresados en la Tabla II. El tratamiento del SAHS es, en parte, un poco «blanco o negro», o sea, «CPAP o no CPAP». Este planteamiento, aunque real, no deja de ser un poco simplista, no sólo para el SAHS y su tratamiento, sino de la patología del sueño en general. El neumólogo tiene que valorar la patología del sueño desde una perspectiva más amplia, no proceder únicamente como «apneólogo», sino que debe conocer la patología del sueño en general, aunque sea sólo para el diagnóstico diferencial, o para tratar los casos no graves de otras patologías del sueño (piernas inquietas, insomnio, etc.); saber valorar la función nasal, iniciar si procede el tratamiento para mejorarla y conocer cuándo debe remitir al paciente al otorrinolaringólogo; saber valorar y tratar al menos inicialmente la obesidad no mórbida; y conocer los aspectos básicos de las prótesis bucales.

TABLA II Opciones terapéuticas

Medidas higiénicas del sueño y pérdida de peso Pérdida de peso Dormir en decúbito lateral Evitar sedantes, tabaco y alcohol Dormir las horas suficientes Tratamiento de la obstrucción nasal Tratamiento con CPAP Cirugía de partes blandas y óseas Uso de dispositivos orales Uso de fármacos

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4.1. Medidas higiénico-dietéticas del sueño

El primer tratamiento que siempre debe emplearse en el SAHS es lo que se conoce como medidas higiénico-dietéticas, que en ocasiones solventan muchos casos. Hay que advertir a los pacientes que el ejercicio físico y la pérdida de peso no solamente son excelentes y el tratamiento más inteligente para el SAHS, sino que son imprescindibles y óptimos para la salud general. Las medidas higiénico-dietéticas consisten en los siguientes puntos: 4.1.1. Pérdida de peso

En los obesos el tejido adiposo se deposita en el exterior de la zona faríngea y facilita su colapso. Es importante la pérdida de peso y su mantenimiento indefinidamente, dado que es el tratamiento más recomendable del SAHS, de modo que después de perder peso, un número elevado de pacientes reducen de un modo muy considerable el IAH14-15. Además, perder peso tiene otros efectos beneficiosos de gran magnitud. Alcanzar un ideal, en ocasiones, es una quimera, ya que solamente un 1020% de los pacientes con SAHS y obesidad consiguen perder peso de forma mantenida. Sin embargo, es preciso insistir en ello, y sentar unos objetivos realistas: se estima que el objetivo debe ser la pérdida de un 10% de peso, y en ocasiones con pérdidas de sólo algunos kilos, ya se producen mejorías notables. La Tabla III muestra una serie de consejos útiles para perder peso16. Los pacientes obesos generalmente no reciben una atención adecuada. Es muy importante considerar que para perder peso lo más importante no es dar una dieta en un papel escrito, lo importante es corregir conductas o hábitos alimentarios e integrar la dieta en la vida del paciente. Los médicos no nos dedicamos el tiempo suficiente a ellos, la obesidad no en pocas ocasiones se interpreta en el sentido de que el paciente está obeso porque quiere y a veces, cuando un paciente obeso acude a la consulta este tema no se menciona dado que se considera que no corresponde al neumólogo. Sin embargo, en la actualidad se considera ya en diversas sociedades científicas que el neumólogo

Síndrome de apneas durante el sueño

TABLA III Consejos dietéticos para conseguir perder peso

Es imprescindible voluntad y motivación. La pérdida de peso debe ser lenta y progresiva (500 g/semana). Lo principal es adquirir hábitos saludables más que seguir dietas estrictas. El plan de alimentación debe seguirse cada día. La dieta tiene que ser variada. Se deben realizar 4 comidas al día. Es conveniente no repetir platos durante la misma comida y procurar comer en platos pequeños. No se debe picar entre horas. El ejercicio físico es imprescindible; andar una hora diaria o practicar algún deporte. Se deben evitar en la alimentación: Lácteos naturales y quesos curados Carne grasa de cerdo, cordero y embutidos Mayonesas o comida rápida (fast food). Aperitivos como patatas chips, olivas. Frutos secos: almendras, avellanas, nueces, cacahuetes. Dulces en general. Mantequilla, margarina. Fritos, guisos, rebozados. Alcohol y refrescos azucarados.

debe valorar al paciente de un modo integral y no dejar de considerar o tratar enfermedades o patologías asociadas, sobre todo cuando tienen relación con la enfermedad respiratoria. Es recomendable tener una actitud positiva en el tratamiento de la obesidad y así trabajar en los siguientes puntos: conocer las técnicas adecuadas de entrevista, valorar los aspectos conductuales y psicológicos, recomendar ejercicio físico, aconsejar dietas individuales para cada paciente, evaluar los diversos fármacos, y finalmente, conocer las diversas posibilidades e indicaciones de la cirugía bariátrica en los casos de obesidad mórbida. Se considera que las visitas a los pacientes obesos deben ser de una mayor duración, con una atmósfera agradable, sin culpabilizar al paciente que debe asumir su problema, tienen que listarse los diversos efectos secundarios de la obesidad, y deben conocerse los motivos psicológicos, bien de ansiedad, o comportamientos obsesivos que intervienen en los malos hábitos alimentarios. Probablemente el conseguir unos hábitos alimentarios adecuados con una dieta baja en calorías (1000-1500) junto a ejercicio moderado y seguimiento estrecho del pa-

ciente son los objetivos inicialmente recomendables, que deben ser realistas y no esperar una normalización absoluta del peso; en ocasiones con un 5% de pérdida de peso es suficiente. Aunque ningún fármaco es útil sin las medidas mencionadas anteriormente, cuando éstas fallan puede intentarse la ayuda farmacológica, concretamente, el Orlistat que inhibe la lipasa pancreática y provoca malabsorción o con Sibutramina que actúa a nivel central. Se estima que los fármacos pueden producir un 5% de pérdida de peso. 4.1.2. Dormir en decúbito lateral

El decúbito supino durante el sueño está relacionado con el desencadenamiento en unos casos y el empeoramiento en otros, tanto de la producción de ronquidos como de apneas e hipopneas; ello es debido a que el decúbito supino aumenta la colapsabilidad de la vía aérea superior. La posición en decúbito lateral mejora la colapsabilidad y en consecuencia reduce los ronquidos y las apneas. Se han utilizado diferentes métodos para conseguir dormir en posición lateral, desde colocar unas pelotas de tenis en la espalda de la camiseta a otros más 627

Principales síntomas y síndromes

sofisticados como el uso de dispositivos productores de señales acústicas, eléctricas, etc., para evitar el decúbito supino. Estas medidas habitualmente no son suficientes en los SAHS graves, pero pueden ser suficientes en casos de SAHS leves o en aquellos exclusivamente relacionados con la posición (tienen que tener un IAH en decúbito lateral menor de 15). En la literatura médica no existen prácticamente estudios que valoren la eficacia de dormir en decúbito lateral a medio o largo plazo17. 4.1.3. Evitar sustancias depresoras de los músculos faríngeos y tabaco

El alcohol, las benzodiacepinas y otros hipnóticos reducen la actividad de los músculos dilatadores faríngeos causando ronquido e incrementando las apneas/hipopneas preexistentes. Debido a la irritación que produce en la mucosa de la vía aérea superior, el tabaco empeora su función y favorece los ronquidos y las apneas1,2,18. 4.1.4. Mantener unas horas adecuadas de sueño

La deprivación de sueño reduce el tono muscular e incrementa la colapsabilidad de la vía aérea superior18-19. Se debe recomendar a los pacientes con SAHS dormir un número adecuado de horas, evitar sustancias excitantes o depresoras en las horas previas al sueño, así como procurar una atmósfera silenciosa y con temperatura regular y equilibrada. 4.2. Tratamiento de la obstrucción nasal

La obstrucción nasal es un fenómeno presente en un porcentaje muy elevado de pacientes con SAHS (50-60%) y además también es un efecto secundario del tratamiento con CPAP, siendo la causa más frecuente de su intolerancia. La contribución de la obstrucción nasal en la génesis de las apneas o hipopneas durante el sueño no es un factor definitivamente aclarado, dado que la mejoría de la obstrucción nasal no siempre va acompañada de la disminución del número de apneas e hipopneas durante el sueño. En principio la obstrucción nasal empeoraría el número de apneas/hipopneas durante el sueño por los siguientes motivos: a) La respiración bucal secundaria a la obstrucción nasal re628

duce la estimulación de receptores nasales que habitualmente incentivan a los músculos de la vía aérea superior responsables de mantenerla abierta. b) Durante la respiración con obstrucción nasal se produce una presión intrapleural más negativa de lo habitual, lo cual genera una tendencia al colapso de la vía aérea superior. c) En caso de respiración bucal, la anatomía de la vía aérea superior cambia y como consecuencia de ello aumenta su resistencia. d) Cuando la obstrucción nasal se combina con una hipertrofia lingual que incluso dificulta la visión de la faringe, se produce un grave compromiso ventilatorio, lo que produce un aumento de las apneas e hipopneas durante el sueño20. En el SAHS con obstrucción nasal es importante estudiar si ésta tiene un componente anatómico (tabique desviado, pólipos) o inflamatorio (rinitis alérgica o vasomotora). En caso de tener un componente anatómico, la cirugía puede ser útil; cuando la razón de la obstrucción nasal es inflamatoria con un componente alérgico, están indicados glucocorticoides tópicos, más antihistamínicos generales o locales. En los casos en que tenga un componente vasomotor también deben ensayarse los glucocorticoides locales y bromuro de ipatropium nasal. Los vasoconstrictores de acción rápida sólo están indicados durante 2-3 días. La adecuada combinación de tratamientos, de la obstrucción nasal, las medidas higiénicas de sueño, la pérdida de peso aunque sólo sea de 3 a 5 kg, el ejercicio físico, y el tratamiento de otra patología asociada, puede resultar suficiente para tratar la mayoría de SAHS leves-moderados, y, obviamente, también es el primer tratamiento a realizar en los SAHS graves. 4.3. Tratamiento con presión positiva continua en la vía área superior

El tratamiento de elección en los pacientes con SAHS grave es la aplicación de presión positiva continua por vía nasal (CPAP). Desde su introducción en 1981 han sido tratados miles de pacientes en todo el mundo con un alto grado de eficacia. La aplicación de CPAP a un paciente con un cuadro clínico típico de SAHS es uno de los actos médicos más satisfactorios. Los síntomas del paciente mejoran de forma marcada a partir de los primeros días

Síndrome de apneas durante el sueño

de tratamiento y esta respuesta beneficiosa tan rápida satisface tanto al paciente como al propio médico prescriptor. La CPAP consiste en la aplicación de una presión positiva constante en la vía aérea superior, mediante un aparato que genera constantemente un flujo de aire que a través de una tubuladura llega a una máscara, habitualmente nasal7. Este flujo constante genera una presión en el interior de la mascarilla que se transmite a la vía aérea superior provocando su estabilización y un incremento de su área; actúa como una válvula neumática de modo que eleva la presión intraluminal en la vía aérea superior hasta el punto que impide su colapso estático y dinámico. La CPAP no actúa provocando ningún reflejo, es un fenómeno mecánico, de modo que la actividad de los músculos de la vía aérea superior durante su aplicación se reduce significativamente, a diferencia del incremento de actividad que estos músculos muestran durante el día, para compensar las anomalías anatómicas que acontecen en estos pacientes. Siempre existe una fuga controlada que evita la reinhalación. Cada paciente precisa una presión determinada de CPAP, por lo cual ésta debe determinarse individualmente mediante un estudio nocturno1-2. En la actualidad existen las CPAP automáticas o inteligentes que adaptan la presión generada a la presencia de eventos respi-

ratorios, de modo que el paciente recibe en cada momento la presión necesaria para normalizar el flujo durante la noche; obviamente con estos equipos no hace falta realizar estudios nocturnos para su utilización y son probablemente los que se van a utilizar en un futuro muy cercano. Las CPAP automáticas pueden utilizarse en dos sentidos: como tratamiento, el paciente no precisa titulación en el laboratorio y la utiliza siempre; o como sistema para medir la presión de CPAP fija que el paciente precisa21-23. En este caso se procede a analizar la curva de presión (Fig. 1), siendo la presión fija recomendada la que cubre el 8090% de la curva de presión excluyendo los períodos de fuga intensa o las subidas muy rápidas en pico de presión. Sin embargo, aparte de que la CPAP automática evita una noche de estudio, no existen diferencias de eficacia en el tratamiento del SAHS entre la CPAP automática y la fija. La CPAP automática es más cara y no es suministrada ni reembolsada por la Seguridad Social. 4.3.1. Determinación del nivel de CPAP

Antes de proceder a describir cada uno de los sistemas es muy importante, para un adecuado tratamiento con CPAP y la medición de la presión necesaria, remarcar los siguientes puntos: adecuada indicación del tratamiento con CPAP, buena preparación del paciente y

Presión

cmH2O

20 15 10 5 0

Fugas

l/s

1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

Tiempo

Figura 1. Ejemplo de la oscilación de la presión de CPAP durante la noche como consecuencia de la utilización de una CPAP automática. El espacio entre las rayas verticales representa una hora. Si en este caso se quisiera medir la CPAP fija que el paciente precisa sería de 8-9 cmH2O porque cubre prácticamente toda la noche. La parte superior representa la presión que oscila atendiendo al carácter automático de la CPAP y la parte inferior representa las fugas. Una medición del nivel de CPAP con fugas notorias no es valorable. 629

Principales síntomas y síndromes

buen control y seguimiento. En general, para medir el nivel de CPAP se considera que la forma más simple es a través de los sistemas de CPAP automáticos; en casos seleccionados la noche partida es útil, y la polisomnografía convencional sólo en casos especiales; las fórmulas matemáticas también deben considerarse. 4.3.1.1. La preparación del paciente para el tra-

tamiento con CPAP es un aspecto importantísimo que probablemente va a definir la futura tolerancia y adherencia al tratamiento con CPAP por parte del paciente. Comprende dos apartados fundamentales: el entrenamiento/educación del paciente en la utilización de la CPAP y el uso de las máscaras/material adecuado para cada paciente. El SAHS y su tratamiento con CPAP tiene muchos condicionantes para que el cumplimiento sea deficiente, por lo cual es fácil de entender que un adecuado entrenamiento con el material a utilizar, el conocimiento de la enfermedad y la preparación sean imprescindibles. Se considera que es tan importante el entrenamiento del paciente para utilizar la CPAP, como su cuidado posterior y el método de medición del nivel de presión necesaria. 4.3.1.2. Medición del nivel de CPAP. Una vez que el sujeto está acostumbrado a la utilización de la CPAP, debe medirse durante la noche el nivel de presión necesario para eliminar todos los eventos respiratorios y normalizar el sueño. Existen varios sistemas para adecuar el nivel de CPAP. 4.3.1.3. Medición del nivel de CPAP con polisomnografía convencional. Es el método clásico, aunque con eficacia similar no superior a la de las CPAP automáticas; por ello su utilización ha disminuido notablemente. Cuando el paciente se haya entrenado y esté adaptado, se practica el estudio nocturno; una vez dormido, cuando aparezcan en el polisomnógrafo claros eventos respiratorios como apneas, hipopneas, ronquidos o períodos de limitación al flujo aéreo, se incrementa progresivamente el nivel de CPAP. Habitualmente se aconseja subir 1 cm cada 2-5 minutos. El objetivo es normalizar la respiración y el sueño. Posteriormente frente a eventos más sutiles (hipopneas con poca disminución de flujo, ronquidos

630

no frecuentes o limitaciones más o menos prolongadas al flujo aéreo), las subidas se deberían hacer más lentamente (1 cm cada 5-10 minutos) buscando confirmación de los eventos. Obviamente, si vuelven a aparecer eventos claros la subida de presión será más rápida. Una vez hallada, en principio, la presión adecuada para el paciente, se observa su evolución. Es importante valorar el nivel de CPAP en supino y en fase REM. Cuando se alcanza la presión óptima o subóptima es importante no hacer cambios de presión continuos sino observar períodos de 15-30 minutos para ver la consistencia y persistencia de algunos eventos sutiles para después incrementar o no la presión. Una vez que la respiración se ha estabilizado durante unas horas debe intentarse reducir el nivel de CPAP para comprobar si una menor presión es también útil. A efectos prácticos es importante tener en cuenta una serie de consideraciones: a) Durante la medición del nivel de CPAP, para medir el flujo no debe utilizarse el termistor; se pueden utilizar diversos métodos tales como el swing de la presión de CPAP, la señal procedente del propio aparato de CPAP, o idealmente un pneumotacógrafo colocado entre la mascarilla y la válvula de fuga. b) Hay que tener en cuenta que en la fase REM del sueño, la respiración puede ser irregular, no debe confundirse con hipopneas, e incluso aparecer períodos de incoordinación, por todo ello, se debe proceder con mucho cuidado antes de aumentar la presión de CPAP. c) Con los modernos sistemas informatizados es posible comprimir y descomprimir la pantalla del ordenador en el sentido de utilizar pantallas de 3 minutos para visualizar mejor las variables respiratorias y de 30 segundos para visualizar las variables neurológicas. De esta forma el técnico va a realizar con más precisión la medición del nivel de CPAP. 4.3.1.4. Medición del nivel de CPAP con sis-

temas automáticos. Las CPAP automáticas, o también llamadas inteligentes, son unos aparatos que a través del análisis de algunos elementos, como el flujo, la morfología de la onda inspiratoria y el ronquido, ajustan continuamente el nivel de CPAP, de modo que el nivel de presión de CPAP varía continuamente durante toda la noche. Inicialmente se dise-

Síndrome de apneas durante el sueño

ñaron para ser utilizadas como aparatos inteligentes, es decir para tratamiento, pues al ser automáticas evitarían la necesidad de la medición del nivel de CPAP mediante un estudio de sueño. Sin embargo, también pueden usarse para prescribir una presión fija de CPAP, a través del análisis de la curva de presión durante toda la noche. Para su uso, es importante tener experiencia y realizar un seguimiento de los pacientes. Ante la persistencia de síntomas de SAHS hay que valorar el cumplimiento del tratamiento, la presencia o no de patología asociada (horarios inadecuados o turnos rotatorios o síntomas de piernas inquietas) y si no se obtiene una justificación debe hacerse una polisomnografía (PSG) convencional para valorar de nuevo la presión óptima. La medición del nivel fijo de presión de CPAP mediante una CPAP automática se considera el de elección en la actualidad con una excelente relación coste/eficacia. Se puede realizar en el domicilio o en el hospital23.

tudio nocturno se inicie temprano (22-23 h) y se acabe lo más tarde posible (7-8 h)25. El técnico de PSG debe saber que sólo ha de pasar a la segunda parte con CPAP si los eventos son, en la primera fase diagnóstica, evidentes en todas las posiciones. En caso de duda es recomendable seguir con el estudio diagnóstico pues en ocasiones no se hace ni un buen diagnóstico ni una buena medición del nivel de CPAP. 4.3.1.7. Fórmulas matemáticas. Existen diversas ecuaciones basadas tanto en factores anatómicos como fisiológicos, que en un porcentaje muy valorable de pacientes miden adecuadamente el nivel de CPAP. Su utilidad crecerá sin duda en el futuro. Un amplio estudio realizado por Masa et al. ha demostrado que es útil y efectiva en muchos casos la presión obtenida con la siguiente fórmula23:

Presión = (0,16 · IMC) + (0,13 · circunferencia cuello) + (0,004 · IAH) – 5,12

4.3.1.5. Medición del nivel de CPAP utilizan-

do variables únicamente respiratorias. Alguno de los aparatos simplificados con sólo variables respiratorias que se utilizan para el diagnóstico del SAHS permiten también valorar el nivel de CPAP. Para ello es imprescindible que puedan verse las señales on line y que haya personal preparado para ajustar el nivel de CPAP. El objetivo es incrementar la presión hasta que desaparecen las apneas, hipopneas, y ronquidos. Su uso está muy limitado en la actualidad debido a que las CPAP automáticas permiten la medición del nivel de CPAP fija de un modo muy simple24. Medición del nivel de CPAP la noche partida (split-night). Dado el coste de la PSG convencional se ha sugerido que en una misma noche, con PSG, y en presencia de un técnico, se podría realizar un estudio diagnóstico y otro para la medición del nivel de CPAP. Para ello es imprescindible una adecuada selección de los pacientes, siendo ideales aquellos pacientes muy sintomáticos, con una oximetría muy patológica que muestre multitud de desaturaciones cíclicas. Es recomendable que a estos pacientes se les enseñe el uso de la CPAP, tal como antes se ha mencionado, y que el es4.3.1.6.

4.3.2. Seguimiento del paciente con CPAP

Es trascendental dar un adecuado soporte al paciente, especialmente durante las primeras semanas, y probablemente de ello va a depender la futura adherencia al tratamiento. Este seguimiento puede ser realizado por enfermería en colaboración con el estamento médico. Lo ideal es que tras 1-2 semanas de CPAP el paciente acuda a un dispensario monográfico para aclarar dudas o para resolver los primeros problemas. Posteriormente al cabo de 1 y 3 meses son precisos nuevos controles. La mayoría de pacientes que no se adaptan durante los 3 primeros meses ya no se adaptarán en el futuro. En la consulta externa de enfermería se valorarán los siguientes aspectos: a) Eficacia del tratamiento en los síntomas (realizar un nuevo test de Epworth o similar). b) Cumplimiento del tratamiento subjetivo y objetivo. c) Estado del equipo de CPAP y comprobación de cómo lo utiliza el paciente. d) Efectos secundarios, que frecuentemente se presentan en las primeras semanas; en general son leves pero a veces pueden ser la causa de la retirada de la CPAP (Tabla IV). Un aspecto importante es que con las CPAP automáticas es posible poner a un pa631

Principales síntomas y síndromes

TABLA IV Control de efectos secundarios de la CPAP

Congestión y/u obstrucción nasal Producida por edema e inflamación de la mucosa nasal. Suele ceder espontáneamente. Se trata con instilaciones locales o empleo de glucocorticoides en solución acuosa por vía nasal. El uso de vasoconstrictores nasales no debería prolongarse más de 72 horas. Cuando los pacientes sufren un catarro de vías respiratorias altas que curse con obstrucción nasal, muchas veces no pueden usar la CPAP. En ocasiones la rinitis se debe a la fuga de aire a través de la boca. Irritación cutánea Se produce en la zona de contacto con la mascarilla de CPAP. Con las modernas mascarillas es en general de escasa importancia y suele ceder con el tiempo al endurecerse la piel. Hay mascarillas tipo Adams que no se apoyan en las zonas laterales de la nariz. Sequedad faríngea Suele ceder espontáneamente. Si persiste más allá de cuatro semanas se recomienda ponerse en contacto con la empresa suministradora de CPAP para la instalación de un humidificador conectado a la CPAP. Puede ser secundaria a la fuga bucal de aire. Ruido Especialmente en las primeras semanas. Más que el ruido de la máquina, los pacientes y acompañantes se quejan del cambio de tonalidad entre la inspiración y espiración que se produce a nivel de la mascarilla. No tiene un tratamiento especial y precisa de la adaptación por el paciente y acompañante. Puede tener relación con el tipo de aparato de CPAP y/o su mascarilla. Conjuntivitis En general se produce como consecuencia de la fuga de aire a través de la mascarilla que impacta sobre los ojos, produciendo cierto grado de irritación. Desaparece con el adecuado ajuste de la mascarilla por parte del paciente. Cefalea No es frecuente. Su origen no está claro y, en general, suele desaparecer con el tiempo. Si el dolor es importante pueden pautarse analgésicos al acostarse durante los primeros días. Epistaxis Aunque no es frecuente, es molesta. Toda epistaxis significativa deberá ser evaluada por el otorrinolaringólogo. Con relativa frecuencia requiere la cauterización de un pequeño vaso. Frío Especialmente importante en regiones frías y casas sin calefacción donde el aire de la CPAP en invierno puede entrar en la vía aérea superior a 10 ºC o menos. La solución es aumentar la temperatura de la habitación. Otra opción es un sistema de humidificación y calentamiento del aire en la propia CPAP. Insomnio En general se produce en algunos pacientes durante la fase de adaptación. No es recomendable el empleo de inductores al sueño por esta causa. Es mejor introducir la CPAP de forma progresiva y favorecer la adaptación. Aerofagia Muy poco frecuente. Se produce por la deglución de aire de la CPAP. En general desaparece con la adaptación del paciente y la desaparición de la ansiedad. Dolor torácico Algunos pacientes relatan dolor torácico inespecífico (por posible distensión) que habitualmente se auto-limita.

632

Síndrome de apneas durante el sueño

ciente a una presión fija y dejársela durante 3 ó 4 días para posteriormente analizar el cumplimiento real de presión y la presencia o no de fugas o eventos residuales, dado que en las CPAP automáticas las registran constantemente. Es importante que ante la persistencia de la somnolencia o una mala tolerancia, el médico visite al paciente. 4.3.3. Aspectos controvertidos

El objetivo general del tratamiento no es tan sólo mejorar la sintomatología, sino la corrección de todas las alteraciones fisiopatológicas. La CPAP no es un tratamiento curativo, lo cual implica que su aplicación debe ser continuada y de por vida, a menos que se produzcan reducciones considerables de peso. La aceptación del tratamiento y su seguimiento por los pacientes es de alrededor del 70%. Se considera de un modo aleatorio un buen cumplimiento cuando un paciente utiliza la CPAP más de 4 horas diarias. Se debe diferenciar rechazo del tratamiento de intolerancia: el rechazo se produce en los primeros días y se caracteriza porque el paciente no acepta el uso del generador de CPAP; en muchas ocasiones el motivo del rechazo es el impacto que la CPAP produce en el entorno del paciente; en estos casos es recomendable insistir en la importancia del tratamiento (psicoterapia). La intolerancia suele deberse a los efectos secundarios asociados al uso de la CPAP y son muy frecuentes (60-70% de los pacientes) y en ocasiones obligan a interrumpir el tratamiento; el más habitual es la rinitis. La falta de respuesta a la CPAP (persistencia de la somnolencia) suele ser debida a un mal cumplimiento; si a pesar de tener un cumplimiento aceptable los síntomas persisten, debemos reevaluar el diagnóstico y la forma en que se tituló la CPAP; entonces está indicado realizar una PSG convencional con CPAP a la presión que el paciente utilizaba. Además de valorar la presión de CPAP pueden aparecer otras entidades tal como el síndrome de movimientos periódicos de las piernas. También deben valorarse cambios en la higiene del sueño, ingesta de alcohol o psicofármacos, o cambios de peso. A pesar de todo, un 5% de los pacientes adecuadamente tratados puede presentar somnolencia diurna resi-

dual. En estos casos, una vez descartadas otras patologías, puede ensayarse tratamiento con modafinilo. 4.4. Cirugía en el tratamiento del SAHS

El papel de la cirugía en el tratamiento del SAHS es un tema todavía hoy controvertido ya que su eficacia se ha evaluado, en general, a corto plazo. Para seleccionar el procedimiento quirúrgico adecuado se ha sugerido que es importante identificar la zona anatómica donde se produce la obstrucción de la vía aérea; aunque se han descrito diversos métodos para identificarla, la mayoría tienen una utilidad limitada pues la exploración diurna no siempre se corresponde con la nocturna; la cefalometría y el estudio endoscópico son los más recomendables y sencillos de realizar. Hay que tener en cuenta, no obstante, que clasificar al paciente de acuerdo con la localización del lugar de colapso es una simplificación excesiva, porque la obstrucción, en muchas ocasiones, se presenta en diferentes niveles anatómicos de un modo simultáneo. La selección de los pacientes para cirugía del SAHS es el factor determinante. Las recomendaciones generales aceptadas en la actualidad para la indicación del tratamiento quirúrgico son las propuestas por la ASDA (American Sleep Disorders Association). Se propone que antes de la cirugía es necesario evaluar claramente la gravedad del SAHS, y si éste es de carácter moderado-intenso, la alternativa terapéutica más apropiada, al menos inicialmente, es la CPAP. La cirugía estaría indicada en pacientes con una alteración anatómica específica, bien de partes óseas (maxilomandibular) o blandas (hipertrofia amígdalas, úvula). Por ejemplo, en pacientes jóvenes no obesos que presentan alteraciones de la estructura mandibular (p. ej., retrognatia) o en pacientes con amígdalas gigantes u otras anomalías en la región faríngea. El resultado de la cirugía se ha de evaluar con métodos objetivos a corto y largo plazo, ya que se han descrito recaídas a largo término tras una aparente buena respuesta inicial. El paciente debe ser siempre informado sobre la eficacia del tratamiento propuesto, las posibles complicaciones y las diversas alternati633

Principales síntomas y síndromes

vas terapéuticas. La eficacia de la cirugía en el tratamiento del SAHS no está completamente bien definida26-31. 4.4.1. Cirugía nasal

Frente a una obstrucción nasal anatómica la cirugía no es completamente efectiva, aunque combinada con otras técnicas puede mejorar la eficacia de éstas. En algunos pacientes favorece la tolerancia posterior del tratamiento con CPAP. 4.4.2. Adenoamigdalectomía

Indicada fundamentalmente en el tratamiento del SAHS infantil. 4.4.3. Uvulopalatofaringoplastia (UPPP)

Es, sin duda, la técnica quirúrgica más conocida y utilizada. Consiste en ampliar el área retropalatal mediante la resección de la úvula y parte del paladar blando, y tensar las paredes laterales de la faringe. Aunque puede ser eficaz en algunos pacientes, el perfil del paciente «respondedor» no está definido y sólo se recomienda en casos seleccionados con claras anomalías anatómicas en los tejidos blandos del área faríngea. La variante de la UPPP practicada con láser no es recomendable en el tratamiento del SAHS. 4.4.4. Osteotomía mandibular sagital inferior y avanzamiento del geniogloso con miotomía y suspensión del hioides

Es un procedimiento en dos fases que provoca la ampliación del espacio retrolingual y que puede ser eficaz en manos de cirujanos con experiencia. 4.4.5. Osteotomía y avanzamiento máxilo-mandibular

Es una técnica compleja, limitada a escasos centros. Provoca un aumento del espacio retrolingual y en menor medida del retropalatal. Se ha mostrado curativa cuando existen anomalías anatómicas muy evidentes. 4.4.6. Glosectomía media y linguoplastia con láser

Son técnicas de las que se dispone de poca experiencia y que tienen la finalidad de ampliar el espacio retrolingual. También la re634

ducción de volumen puede realizarse con radiofrecuencia, a través de la ablación que provoca la administración de energía por radiofrecuencia. La experiencia con estas técnicas es todavía muy escasa y sus resultados controvertidos. 4.4.7. Traqueotomía

Es la única opción quirúrgica con una eficacia asegurada. Estaría indicada en pacientes con un SAHS muy grave y urgencia de tratamiento, en los que no son posibles otras alternativas terapéuticas. 4.5. Dispositivos orales

Los dispositivos orales son una alternativa válida cuando se selecciona a los pacientes y el equipo tiene experiencia32-34. Existen dos tipos fundamentales: dispositivos retenedores de la lengua, y dispositivos o prótesis, o más propiamente llamados férulas de avance mandibular (FAM). Los primeros se han utilizado poco, debido a que en general son mal tolerados. En cambio, los segundos, que empezaron a emplearse a principios de los años 80, han experimentado un gran desarrollo en la última década. Las FAM se utilizan durante la noche y consisten en un posicionador bimaxilar que desplaza la mandíbula hacia adelante. Existen muchísimos modelos diferentes, unos fijos y otros más recientes que permiten aumentar el grado de protrusión de forma progresiva (hasta que se resuelven los síntomas y siempre que no aparezcan efectos secundarios), siendo estos últimos los más recomendables, pues parecen más eficaces y son mejor tolerados. El mecanismo de acción teórico de las FAM es conseguir un aumento del calibre de la faringe (especialmente orofaringe e hipofaringe) al desplazar hacia delante la mandíbula y con ella la base de la lengua, aunque este efecto no se reproduce en todos los casos. La ASDA recomendaba su uso en roncadores simples y en pacientes con SAHS leve o moderado que no toleran la CPAP. Sin embargo, las recomendaciones se hicieron basándose en los artículos existentes hasta la fecha, todos series de casos cortos y en los que no se habían incluido prácticamente pacientes con IAH elevados. Los trabajos más recientes coinciden en destacar que los pacientes con IAH

Síndrome de apneas durante el sueño

elevados también son susceptibles de mejorar con FAM, aunque en general en un porcentaje menor de casos que los más leves. Globalmente los porcentajes de eficacia descritos en los diferentes estudios oscilan entre un 32% y 75% de los pacientes incluidos (considerando eficacia IAH < 10). Aunque hasta el momento no hay datos definitivos que nos permitan definir cuál es el perfil del paciente en el que las FAM son eficaces, se aconsejan en aquellos pacientes que además de tener una adecuada valoración del área máxilo-mandibular, presentan un IAH relativamente bajo y sin obesidad mórbida. Los efectos secundarios más habituales son leves y autolimitados en el tiempo, siendo raros los efectos adversos importantes como maloclusión o disfunción de la articulación temporomandibular, aunque hay pocos trabajos que analicen los efectos a largo plazo. Los pacientes deben ser valorados por un dentista o maxilofacial previamente al inicio del tratamiento, para descartar contraindicaciones al mismo (básicamente falta de piezas dentarias que impidan el correcto anclaje de las FAM o problemas en la articulación temporomandibular), y en controles sucesivos para evaluar los posibles efectos secundarios. El hecho de que no sean suministradas o reembolsadas por la Seguridad Social hace que su uso sea reducido y se tenga poca experiencia. En resumen, se ha demostrado que el tratamiento con FAM es eficaz en un subgrupo de pacientes con SAHS a corto plazo, pero son necesarios estudios más a largo plazo que nos aclaren de un modo preciso cuál es el perfil de paciente susceptible de ser tratado eficazmente con FAM. 4.6. Utilidad de los fármacos en el tratamiento del SAHS

El tratamiento farmacológico del SAHS parece una opción atractiva frente a los tratamientos clásicos. Sin embargo, hasta la fecha ningún fármaco ha mostrado ser claramente eficaz35. Su desarrollo ha encontrado serias dificultades, como el desconocimiento de los mecanismos fisiopatológicos y la ausencia de un modelo animal útil entre otros. Se han utilizado numerosos y diversos fármacos, dirigidos tanto hacia los supuestos mecanismos fisiopatológicos del SAHS como hacia el control de

los síntomas y de las complicaciones. En estudios controlados revisados recientemente, algunos fármacos han mostrado cierta utilidad en determinados cuadros: medroxiprogesterona en obesidad/hipoventilación, acetazolamida en apneas centrales, antidepresivos en pacientes con SAHS asociado a la fase REM. Sin embargo, en el SAHS ningún fármaco ha mostrado eficacia. Las investigaciones recientes se están centrando en el control de la musculatura de la vía aérea superior tanto a nivel del centro respiratorio como de las aferencias y de la propia motoneurona y, en este sentido, la utilización de fármacos serotoninérgicos podría tener alguna utilidad, aunque los resultados iniciales son pobres. Posiblemente un mejor conocimiento del control neuroquímico central, de los cambios inducidos por el sueño y de los subtipos de receptores serotoninérgicos implicados nos permita desarrollar una farmacoterapia eficaz en el SAHS.

BIBLIOGRAFÍA 1. Kryger MH, T Roth, WC Dement (eds). Principles and Practice of Sleep Medicine. Philadelfia. Saunders 2000. 2. Lee-Chiong TL, Mohsein V. Clinics in Chest Medicine. Sleep Related breathing disorders. WB Saunders Volume 24, number 2, June 2003. 3. Wittmann V, Rodenstein DO. Health care costs and the sleep apnea syndrome. Sleep Med Rev 2004; 8:269-279. 4. Fischer J, Raschke F. Economic and medical significance of sleep-related breathing disorders. Respiration 1997; 64 Suppl 1:39-44. 5. Bahammam AS, Delaive K, Ronald J, et al. Health Care Utilization in Males with Obstructive Sleep Apnea Syndrome Two Years After Diagnosis and Treatment. Sleep 1999; 22:740-747. 6. Barbé F, Mayoralas LR, Duran J, et al. Treatment with continuous positive airway pressure is not effective in patients with sleep apnea but no daytime sleepiness - A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2001; 134:1015-1023. 7. Sullivan CE, Issa FG, Berthon-Jones M, et al. Reversal of obstructive sleep apnoea by continuous positive airway pressure applied through the nares. Lancet 1981; 1:862-865. 8. Durán J, Esnaola S, Rubio R, et al. Obstructive sleep apnea-hypopnea and related clinical features in a population-based sample of subjects aged 30 to 70 years. Am J Resp Crit Care Med 2001; 163:685-689. 635

Principales síntomas y síndromes

9. Pepperell JCT, Ramdassingh-Dow S, Crosthwaite N, et al. Ambulatory blood pressure after therapeutic and subtherapeutic nasal continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnoea: a randomised parallel trial. Lancet 2002; 359:204-210. 10. Robinson GV, Stradling JR, Davies RJ. Obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome and hypertension. Thorax 2004; 59:1089-1094. 11. Peppard PE, Young T, Palta M, et al. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med 2000; 342:1378-1384. 12. Marin JM, Santiago J, Carrizo EV, et al. Longterm cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea. Effects of treatment with CPAP. Lancet (aceptado, pendiente de publicación). 13. Barbé F, Montserrat JM, Monasterio C, et al. Tratamiento del SAHS. Cuándo y cómo tratar. Arch Bronconeumol 2002; 38:28-33. 14. Guardiano SA, Scott JA, Ware JC, et al.The long-term results of gastric bypass on indexes of sleep apnea. Chest 2003; 124:1615-1619. 15. Kajaste S, Brander PE, Telakivi T, et al. A cognitive-behavioral weight reduction program in the treatment of obstructive sleep apnea syndrome with or without initial nasal CPAP: a randomized study. Sleep Med 2004; 5:125131. 16. Gary D. Foster Principles and Practices in the Management of Obesity Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:274-280. 17. Oksenberg A, Khamaysi I, Silverberg DS, et al. Association of body position with severity of apneic events in patients with severe nonpositional obstructive sleep apnea. Chest 2000; 118:10181024. 18. Montserrat JM, Ballester E, Hernández L. Overview of management options for snoring and sleep apnea. Eur Respir Mon 1998; 3:144-179. 19. Young T, Paul E, Daniel J Gottlieb. Epidemiology of Obstructive Sleep Apnea. A Population Health Perspective. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:1217-1239. 20. Rappai M, Collop N, Kemp S, et al. The Nose and Sleep-Disordered Breathing. What We Know and What We Do Not Know. Chest 2003; 124:2309-2323. 21. Montserrat JM, Farre R, Navajas D. Automatic continous positive pressure devices for the treatment of sleep apnea hypopnea syndrome. Sleep Medicine 2001; 2:95-98.

636

22. Lloberes P, Ballester E, Montserrat JM, et al. Comparison of manual and automatic CPAP titration in patients with sleep. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1755-1758. 23. Masa JF, Jiménez A, Durán J, et al. Alternative Methods of Titrating Continuous Positive Airway Pressure: A Large Multicentric Study. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:1218-1224. 24. Montserrat JM, Lloberes P, Alarcon A, et al. Adequacy of prescribing CPAP for obstructive sleep apnea on the basis of nighttime respiratory recordins. Thorax 1995; 50:969-971. 25. McArdle N, Grove A, Devereux G, et al. Splitnight versus full-night studies for sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Eur Respir J 2000; 15:670-675. 26. Bridgman SA, Dunn KM. Surgery for obstructive sleep apnoea. Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001004. 27. Sher AE. Upper airway surgery for obstructive sleep apnea. Sleep Med Rev 2002; 6:195-212. 28. Sleep disorders association report. Practice parameters for the treatment of snoring and obstructive sleep apnea with oral appliances. Sleep 1995; 18:511-513. 29. Standards of practice committee of the American sleep Disorders Association. An American Sleep Disorders Association report practice parameters for the treatment of obstructive sleep apnea in adults: The efficacy of surgical modifications of the upper airway. Sleep 1996; 19: 152-155. 30. Littner M, Kushida CA, Hartse K, et al. Practice parameters for the use of laser-assisted uvulopalatoplasty: an update for 2000. Sleep 2001; 24:603-619. 31. Larrosa F, Hernández L, Morello A, et al. Laserassisted uvulopalatoplasty for snoring: does it meet the expectations? Eur Respir J 2004; 24:66-70. 32. Mehta A, Qian J, Petocz P, et al. A randomized, controlled study of a mandibular advancement splint for obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1457-1461. 33. Monasterio C, Navarro A, Farreras S, et al. Eficacia de una prótesis de avance mandibular en el tratamiento del síndrome de apneas del sueño. Arch Bronconeumol 2000; 36:371-376. 34. Cartwright R. What's new in oral appliances for snoring and sleep apnea: an update. Sleep Med Rev 2001; 5:25-32. 35. Grunstein RR, Hedner J, Grote L. Treatment options for sleep apnoea. Drugs 2001; 61:237-251.

Sección IV

Trastornos ambientales y ocupacionales 37. Toxicidad pulmonar por agentes exógenos 38. Adicción tabáquica 39. Neumoconiosis 40. Asma ocupacional. Bisinosis

Sección IV 37

Toxicidad pulmonar por agentes exógenos Héctor Verea Hernando

1. TÓXICOS QUÍMICOS

El pulmón es un órgano diana para muchos tóxicos1. El contacto puede darse en múltiples situaciones y causar lesiones de distinta gravedad2,3 dependiendo no sólo de la naturaleza del tóxico sino también de la ventilación del recinto, edad, estado de salud y hábito tabáquico del paciente (Tabla I). 1.1. Tóxicos inhalados

Son sustancias volátiles susceptibles de ser filtradas con mascarillas protectoras4. Algunas producen efectos sistémicos mientras que otras lesionan preferentemente al aparato respiratorio. El amonio, hidrógeno, ácido clorhídrico y dióxido de azufre, muy solubles en agua, afectan precozmente a las mucosas del tracto superior. La irritación ocular, estridor, tos y disnea alertan al individuo y le fuerzan a abandonar la zona del accidente, con lo que el daño pulmonar suele ser menor (Tabla II). Compuestos de solubilidad intermedia, como cloro y de baja solubilidad, como fosgeno, ozono y óxidos de nitrógeno, comprometen

las vías bajas sin provocar síntomas irritativos, por lo que la exposición es mayor y más peligrosa5,6. 1.1.1. Inhibidores de la colinesterasa

Actúan a distancia en el sistema nervioso1. Son potentes pesticidas (organofosforados) o «agentes nerviosos» usados con fines bélicos o terroristas (sarín, soman, tabun y VX). Producen hiperestimulación colinérgica (muscarínica y nicotínica) con trastornos oculares, gastrointestinales, debilidad, convulsiones y coma. 1.1.2. Vesicantes y cáusticos

El más típico es el gas mostaza, un «arma» de guerra que se evapora a temperatura ambiente y causa conjuntivitis grave, bullas en piel y mucosas, edema laríngeo e irritación respiratoria. 1.1.3. Asfixiantes

Inducen hipoxia tisular sin irritación respiratoria pero con afectación cardiovascular y nerviosa7. Son asfixiantes simples (metano, nitrógeno o cualquier gas que desplace el oxígeno del 639

Trastornos ambientales y ocupacionales

TABLA I Tóxicos respiratorios comunes

Tóxico

Lugar de exposición

Efecto agudo

Efecto crónico

SO4H2, NO3H

Fertilizantes, explosivos, tintes, plásticos

Irritación mucosa Neumonitis

Bronquitis

NH3

Refrigeración, fertilizantes, petróleo, explosivos, plástico

Irritación mucosa Neumonitis

Bronquitis

SH2

Subproducto industrial, petróleo

Parada respiratoria

Bronquitis Conjuntivitis crónica

SO2

Blanqueador, refrigeración, alimentación, madera, combustión de fuel fósil

NO2

Explosivos, silos, soldadura, combustión fuel fosil

Tos, disnea Edema pulmonar

Bronquitis Bronquiolitis

Cl, Br, F

Papel, textil, goma, plástico, gasolina

Irritación mucosa Neumonitis Edema pulmonar

Bronquitis Sequedad mucosa

Cianuro

Minería, electrodos, fumigantes

Acidosis láctica grave Parada respiratoria Edema pulmonar

Ozono

Soldadura, blanqueadores Polución fotoquímica

Irritación mucosa Hemorragia pulmonar, edema

Conjuntivitis crónica

Fosgeno

Metalurgia, compuestos orgánicos

Bronquitis Edema

Bronquitis

Diazometano

Laboratorios

Tos, broncoespasmo Edema pulmonar

Formaldehído

Resinas, pieles, goma, madera, aislamientos

Irritación mucosa Neumonitis

aire), o asfixiantes químicos, que alteran el transporte y la toma de oxígeno, como el CO8. 1.1.4. Irritantes respiratorios

Producen afectación respiratoria con menor repercusión en otros órganos, y están implicados en accidentes industriales y en domicilios (Tabla III). La primera respuesta 640

irritativa es con estornudos, tos, laringoespasmo y broncoespasmo, infiltración leucocitaria, hipersecreción mucosa, edema e incluso hemorragia. Debido a su «capacidad de advertencia», las sustancias son olorosas, hidrosolubles o enormemente irritantes (amoníaco, ácido clorhídrico o dióxido de azufre), fuerzan a que el individuo se aleje rápida-

Toxicidad pulmonar por agentes exógenos

dores, agricultores, bomberos, industria de plásticos, refrigeración, petróleo, soldadores)11,12,13.

TABLA II Afectación respiratoria según la solubilidad del tóxico

1.2.2. Inhalación de humo

Solubilidad en agua

Efecto inicial

Tóxico

Alta

Ojos Nariz Faringe Laringe

Aldehídos Amoníaco Á. clorhídrico SO2

Media

Tráquea Bronquios

Cloro ozono

Baja

Bronquiolos Alveolos

NO2 Fosgeno

mente del lugar contaminado, al contrario de lo que ocurre con gases poco solubles y que ocasionan alteraciones graves en parénquima pulmonar9,10. 1.2. Contexto de exposición

La inhalación puede ocurrir por contacto doméstico, profesional, en incendios o en grandes catástrofes. 1.2.1. Exposición doméstica e industrial

La inhalación puede producirse por el mal uso de mezclas de limpieza o tras exposición profesional o accidentes industriales (limpia-

Ocasiona más muertes que las quemaduras en los incendios14 y es un riesgo profesional en bomberos (Tabla IV). Produce edema laríngeo, broncoespasmo, necrosis y erosiones de las mucosas, edema pulmonar, fallo respiratorio y asfixia. Especialmente letal es el ácido cianhídrico generado por combustión anaerobia de papeles, algodón, lana, seda y plásticos. El óxido nítrico y el dióxido de nitrógeno forman metahemoglobina, una molécula incapaz de transportar oxígeno. La inhalación de humo produce inflamación local y sistémica persistente, hiperreactividad bronquial, estenosis y bronquiolitis obliterante15. 1.2.3. Grandes catástrofes, guerras y ataques terroristas

Son situaciones excepcionales como la emisión de CO2 y polvo en erupciones volcánicas16 o el derrame de metilisocianato en 1984 en Bhopal, India17. En el ataque a las torres gemelas, en Nueva York, la inhalación de partículas y tóxicos18 afectó a bomberos y ciudadanos con tos e hiperreactividad que persistía meses después19. Más recientemente, en la limpieza de la costa gallega tras el vertido del fuel del buque Prestige, se constataron síntomas de irritación respiratoria que todavía son objeto de estudio. Los gases

TABLA III Irritantes respiratorios

I. Gases simples: Acetaldehído, acroleína, amonio, boranos, clorín, cloruro de hidrógeno, floruro de hidrógeno, isocianatos, hidruro de litio, óxidos de nitrógeno, ozono, fosgeno, dióxido de azufre. II. Compuestos orgánicos: Ácido acético, aldehídos (formaldehído, acroleína), isocianatos, aminas (hidrazina, cloraminas), gases lacrimógenos, gas mostaza, solventes orgánicos. III. Metales: Antimonio, bromo, cadmio, cobalto, manganeso, mercurio, níquel, zinc. IV. Mezclas complejas: Humo de incendios, productos de pirólisis a partir de plásticos, mezclas de solventes.

641

Trastornos ambientales y ocupacionales 1.3.4. Neumonitis

TABLA IV Tóxicos presentes en el humo de incendios

Madera Ác. acético Alcoholes Aldehídos CO2 y CO Cetonas Metano Alquitrán

Algodón y lana CO Ác. cianhídrico

Plásticos CO Ác. cianhídrico Ác. clorhídrico Fosgeno

para usos bélicos o policiales, como bombas de humo o lacrimógenas (Cl2Zn, cloroacetofenona) también producen irritación respiratoria importante. 1.3. Síndromes clínicos

Algunos tóxicos producen síntomas que pueden agruparse en cuadros clínicos específicos: 1.3.1. Irritación de vías aéreas altas

Ocasionan conjuntivitis, rinitis, laringitis, disfunción de cuerdas vocales, cefalea y malestar general. En ocasiones aparece estridor y edema de laringe grave. Tras el episodio puede persistir disfonía intermitente, tos y sibilantes laríngeos persistentes, cuadro integrado en el síndrome de disfunción reactiva de vías aéreas (SDRVA)20. 1.3.2. Traqueobronquitis y asma inducido por irritantes

Algunos pacientes aquejan quemazón retroesternal con disnea e hiperreactividad bronquial prolongada, que se define como SDRVA21,22.

En su forma aguda es una afectación grave con distrés y fallo multiorgánico. Aunque se puede producir por inhalación masiva de cualquier tóxico, suele presentarse con óxidos de nitrógeno, fosgeno y óxido de cadmio. Su forma subaguda cursa con infiltrados multifocales con tejido de granulación en pequeñas vías y alveolos (neumonía con bronquiolitis obliterante). Una forma con neumonía organizada, fibrosis y fallo respiratorio24, se ha descrito en trabajadores expuestos a poliamidamine (Acramin-Ardystil). Más silente es la neumonitis de los cortadores de fibras de nylon (flocking), que cursa con afectación intersticial y nódulos linfoides broncocéntricos con bronquiolitis linfocítica25. 1.3.5. Fiebre por inhalantes

Se caracteriza por fiebre, escalofríos, mialgias, tos, molestias respiratorias variables, cefalea y náusea, a las 4-8 horas después de la inhalación de humos de metales y polímeros. La fiebre por humos metálicos se describe en soldadores, forjadores y fundidores que trabajan en áreas poco ventiladas. Es típico del óxido de cinc, pero también se ha descrito con óxido de cobre, cadmio, mercurio, aluminio, antimonio, selenio, hierro, magnesio, níquel y plata. La fiebre por inhalación de polímeros se asocia a inhalación de productos de la pirólisis de fluoropolímeros (teflón) en cocinas o instalaciones industriales. No es infrecuente que se desarrolle una neumonitis que se resuelve espontáneamente con buen pronóstico26. 1.4. Prevención

Es imprescindible el conocimiento del riesgo y la adecuada ventilación y protección al manipular estos productos. Es decisivo conocer sus propiedades físicas, para determinar las medidas de protección y la mascarilla adecuada en cada caso27.

1.3.3. Bronquiolitis obliterante

Se produce por inhalación de dióxido de nitrógeno en silos mal ventilados, inhalación de amoníaco, dióxido de azufre y cloruro de cinc23. Cursa con obstrucción bronquial irreversible y, ocasionalmente, produciendo bronquiectasias. 642

2. ENFERMEDAD PULMONAR INDUCIDA POR FÁRMACOS (EPIF)

Los fármacos son una fuente de morbilidad importante que en muchos casos producen le-

Toxicidad pulmonar por agentes exógenos

siones respiratorias, con afectación de vias aéreas, vascular (hipertensión pulmonar), pleural o parenquimatosa (Tabla V). La presentación puede ser aguda y fulminante o crónica e insidiosa, incluso años después, dificultando notablemente el diagnóstico. Una historia detallada con relación exhaustiva de los medicamentos tomados, incluso los de parafarmacia, es imprescindible para identificar el agente causal. En algunos casos debe realizarse una prueba de

provocación para establecer el diagnóstico. Con excepciones, como en la fibrosis pulmonar establecida, el proceso suele resolverse al interrumpir la administración del fármaco. 2.1. Grupos farmacológicos y formas clínicas

Se detallan en la Tabla V. La radiología y la TAC28 pueden sugerir una determinada pato-

TABLA V Fármacos frecuentemente relacionados con EPIF

Tipo de afectación

Síndrome clínico

Fármacos

Agudo

Broncoespasmo

Aspirina (AINE), betabloqueantes, contrastes radiológicos, acetilcisteína inhalada, pentamidina, cytoarabinósido, paclitaxel Aspirina, clordiacepóxido, hidroclorotiacida, interleucina-2, opiáceos, protamina, tocolíticos, antidepresivos tricíclicos (sobredosis)

Edema pulmonar no cardiogénico

Subagudo y crónico

Hemorragia pulmonar

Anticoagulantes, quimioterapia (dosis alta), mitomicina C, inhibidores plaquetarios IIb/IIIa

Bronquiolitis obliterante

Oro, penicilamina

Neumonitis con/sin bronquiolitis obliterante

Amiodarona, azatioprina, bleomicina, ciclofosfamida, metotrexato, mitomicicina C, placlitaxel, nitrofurantoína, penicilamina, oro

Lupus inducido por fármacos

Clorpromacina, hidralacida, isoniacida, fenitoína, penicilamina, procainamida Fármacos inductores de lupus, amiodarona, bromocriptina, metisergida, interleucina-2

Derrame pulmonar

Eosinofilia pulmonar

L-triptófano, sulfamidas, furantoína, difenilhidantoína, betalactámicos, carbamacepina, tetraciclina

Hipertensión pulmonar

Anorexígenos

Fibrosis pulmonar

Amiodarona, furantoína, bleomicina, busulfán, azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, melfalán, mercaptopurina, nitrosoureas, procarbacina

EPIF, enfermedad pulmonar inducida por fármacos.

643

Trastornos ambientales y ocupacionales

logía pero, en algunos pacientes, como los neoplásicos, los infiltrados pueden deberse también a complicaciones (infecciones o infarto) o a la propia enfermedad de base. 2.1.1. Antineoplásicos

La bleomicina, mitomicina-C, nitrosureas (BCNU, CCNU), busulfán, ciclofosfamida, citosina arabinósido, metotrexate, interleucina2 pueden producir distrés, neumonitis aguda, neumonitis con bronquiolitis obliterante, hemorragia y fibrosis pulmonar29. En general la intensidad del proceso depende de la dosis acumulada. 2.1.2. Fármacos cardioactivos

Algunos cursan sin alteraciones radiográficas, como los beta-bloqueantes (incluso en colirio), que ocasionan broncoespasmo, o los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina, que producen tos irritativa. En ambos casos los síntomas desaparecen al retirar el fármaco. Otros, como la hidralacina (lupus medicamentoso), cursan con infiltrados parenquimatosos. Entre éstos destaca la amiodarona, que da lugar a infiltrados alveolares subagudos, con tos, disnea y fiebre o infiltrados intersticiales focales o difusos más crónicos y de curso indolente. En el lavado broncoalveolar se demuestran macrófagos esponjosos (complejos de amiodarona y fosfolipidos) que sólo denotan exposición, no toxicidad. Se suele desarrollar con dosis elevadas (más de 400 mg/d) y tratamiento prolongado, aunque hay casos con dosis más bajas. La anestesia general y la arteriografía con contraste son factores de riesgo. El cuadro se resuelve con la retirada del fármaco aunque en ocasiones es necesaria la administración de corticoides. 2.1.3. Asma por fármacos

Además del broncoespasmo por betabloqueantes hay que considerar los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que dan lugar a asma por inhibición de la ciclooxigenasa y generación de LTC4, LTD4 y LTE4 en sujetos sensibles, habitualmente con asma y afectación nasosinusal. Suelen tolerar paracetamol e inhibidores de la cox-2. Algunos fármacos inhalados, como la pentamidina, pueden producir broncoespasmo. 644

3. RADIACIONES IONIZANTES

Las lesiones por radiación ionizante producen radicales libres y daño directo sobre el ADN. En dosis subletales se acompaña de grave afectación multiorgánica. La emisión de gas radón, procedente de la degradación natural del uranio, se desprende en suelos graníticos y puede concentrarse en hogares mal ventilados y su inhalación es un factor de riesgo para cáncer pulmonar. La radioterapia puede causar infiltrados alveolo-intersticiales agudos e insuficiencia ventilatoria, que puede mejorar con corticoides, o formas fibróticas sin tratamiento eficaz y evolución letal. Los sistemas 3D concentran selectivamente la radiación en el tumor y minimizan las lesiones en el parénquima no afectado por el tumor.

BIBLIOGRAFÍA 1. Stefanos NK, Christiani DC. Acute Chemical Emergencies. N Engl J Med 2004; 350:800-808. 2. Rabinowitz PM, Siegel MD. Acute inhalation injury. Clin Chest Med 2002; 23:707-715. 3. Bakshi S. Framework of epidemiological principles underlying chemical incidents surveillance plans and training implications for public health practitioners. J Public Health Med 1997; 19:333-340. 4. Martyny J, Glazer CS, Newman LS. Respiratory protection. N Engl J Med 2002; 347:824-830. 5. Valent F, McGwin G Jr, Bovenzi M, et al. Fatal work-related inhalation of harmful substances in the United States. Chest 2002; 121:969-975. 6. Sallie B, McKonald C. Inhalation accidents reported to the SWORD surveillance project 19901993. Ann Occup Hyg 1996; 40:211-221. 7. Gill JR, Ely SF, Hua Z. Environmental gas displacement. Three accidental deaths in the work place. Am J Forensic Med Pathol 2002; 23:26-30. 8. Fisher J. Carbon monoxide poisoning. A disease of thousand faces. Chest 1999; 115:322-323. 9. Leduc D, Gris P, Lhereus P, et al. Acute and long term respiratory damage following inhalation of ammonia. Thorax 1992; 47:755-757. 10. Winder C. The toxicology of chlorine. Environ Res 2001; 85:105-114. 11. Beckett WS. Occupational respiratory diseases. N Engl J Med 2000; 342:406-413. 12. Cullinan P. Epidemiological assessment of health effects from chemical incidents. Occup Environ Med 2002; 59:568-572. 13. Tanen DA. Severe lung injury after exposure to chloramine gas from household cleaners. N Engl J Med 1999; 341:848-849.

Toxicidad pulmonar por agentes exógenos

14. Lee-Chiong TL Jr. Smoke inhalation injury. Postgrad Med 1999; 105:55-62. 15. Park GY, Parg JW, Jeong DH, et al. Prolonged airway and systemic inflammatory reactions after smoke inhalation. Chest 2003; 123:475-480. 16. Forbes L, Jarvis D, Potts J, et al. Volcanic ash and respiratory symptoms in children on the island of Montserrat, British West Indies. Occup Environ Med 2003; 60:207-211. 17. Mehta PS, Mehta As, Mehta SJ, et al. Bhopal tragedy’s health effects. JAMA 1990; 264:27812787. 18. CDC. Injuries and illnesses among New York city fire department rescue workers after responding to the World Trade Center attacks. MMWR 2002; 51:1-5. 19. Banauch GI, Alleyne D, Sánchez R, et al. Persistent hyperreactivity and reactive airway dysfunction in firefighters at the World Trade Center. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:54-62. 20. Perkner JJ, Fennelli KP, Balkissoon R, et al. Irritant- associated vocal cord dysfunction. J Occup Environm Med 1998; 40:136-143. 21. lberts WM, do Pico GA. Reactive airways dysfunction syndrome. Chest 1996; 109:16181626.

22. Mapp CE, Pozzato V, Pavoni V, et al. Severe asthma and ARDS triggered by acute short-term exposure to commonly used cleaning detergents. Occup Environ Med 2002; 59:568-572. 23. Wright JL. Inhalational lung injury causing bronchiolitis. Clin Chest Med 1993; 14:635-644. 24. Romero S, Hernández L, Gil J, et al. Organizing pneumonia in textile printing workers: a clinical description. Eur Respir J 1998; 11:265-271. 25. Eschenbacher WL, Kreiss K, Lougheed MD, et al. Nylon flock-associated interstitial lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:2003-2008. 26. Shusterman DJ. Polymer fume fever and other fluorocarbon pyrolysis-related syndromes. Occup Med 1993; 8:519-531. 27. World Health Organization. Assessing the health consequences of major chemical incidents – epidemiological approaches. WHO Regional Publications, European Series No.79, Copenhagen: WHO, 1997. 28. Ellis SJ, Cleverley JR, Muller NL. Drug-induced lung disease: high-resolution CT findings. AJR Am J Roentgenol 2000; 175:1019-1024. 29. Lock BJ, Eggert M, Cooper JA Jr. Infiltrative lung disease due to noncytotoxic agents. Clin Chest Med 2004; 25:47-52.

645

Sección IV 38

Adicción tabáquica Leopoldo Sánchez Agudo

Fumar es la principal causa de muerte que podemos evitar. A ello se deben, tan sólo en España, 55.613 muertes cada año, el 14% del total, nueve veces más que por accidentes de tráfico (6.154) y treinta veces más que por SIDA (1.779). Sin embargo, es habitual que pacientes con insuficiencia respiratoria avanzada o tras un accidente vascular agudo grave, continúen fumando; incluso entre el 60% y el 70% de los fumadores desea dejar de fumar y el 46% lo intenta cada año1. Ambos hechos ponen de manifiesto de forma práctica la capacidad adictiva del tabaco. Sin embargo, la definición precisa de esta dependencia continúa siendo un desafío, considerándose su presencia cuando la conducta de fumar cumple los criterios de la Tabla I. 1. EPIDEMIOLOGÍA

Tanto a nivel nacional como mundial, la prevalencia de fumadores varía de unas regiones a otras. En España, para mayores de 16 años, ha evolucionado del 40,1% en 1978 al 34,4% en 2001, habiéndose reducido de forma importante entre los hombres (de 64,7% a 42,1%) mientras aumentaba en mujeres (de 16,1% a 27,2%), hecho que, con diferente cronología,

TABLA I Criterios de dependencia*

Utilización repetitiva, persistente y compulsiva Desarrollo de tolerancia Síntomas de abstinencia Pérdida del control en su utilización Dificultad para su supresión Efecto psicoactivo reforzador del consumo Potencial toxicidad Interferencia con las actividades cotidianas Ausencia de necesidad *Diagnostic and Statistics Manual of Mental Disorders» 4.ª edición (DSM IV).

ha sucedido en todos los países. Entre 1994 y 1998, período con mayor disponibilidad de datos en la Comunidad Europea, su mayor proporción de fumadores se alcanza en Dinamarca y Grecia, con un 37% de la población mayor de 15 años, y la menor en Portugal y Suecia con 17,2% y 19,1% respectivamente, ocupando España el octavo lugar. En 1995 la prevalencia mundial era del 29% de la población mayor de 15 años (47% de los hombres y 11% de las mujeres) con un consumo medio de 647

Procedimientos y terapéuticas

14 cigarrillos/día (superior en el hombre que en la mujer). Las mayores prevalencias se alcanzan en Europa y Asia central, mientras que las más bajas se mantienen en el África sub-sahariana. Por su elevado volumen de población, China (con 63% de fumadores en hombres y 4% en mujeres) India (40% en hombres y 3% en mujeres) y la Federación de Rusia (63% en hombres y 30% en mujeres) son las áreas que agrupan la mayor cantidad de fumadores del mundo. En Estados Unidos, el 42,4% de los mayores de 18 años fumaba en 1965, habiéndose reducido al 24,7% en 1997 (27,6% de los hombres y 22,1% de las mujeres). Para ambos sexos, la franja de edad en la que fuma mayor proporción de individuos es la comprendida entre 30 y 49 años, disminuyendo por encima y debajo de estos límites. El 16% de los fumadores en Estados Unidos no fuma diariamente. Cada año se calcula que se consumen 5,8 billones de cigarrillos en el mundo. De ellos, 4,3 (74%) se fuman en los países con niveles de ingresos medios y bajos, según informó el Banco Mundial en 1999. Esta entidad, igual que la Organización Mundial de la Salud (OMS), han puesto de manifiesto que la adicción al tabaco se viene desplazando desde las poblaciones con niveles sociales más elevados a las de niveles medios o bajos y de la población masculina, hacia la femenina, en los países desarrollados. Globalmente, el desplazamiento sucede desde estos últimos hacia los países en desarrollo, afectando en ellos tan sólo aún a su población masculina. Constituye así una auténtica epidemia para la cual, entre la población masculina de los países más desarrollados, encontramos la mayor proporción de casos ya curados (ex-fumadores) o no afectados, mientras que entre los hombres de países en desarrollo tenemos la mayor proporción de casos (fumadores activos) y entre la población femenina, especialmente de estos últimos países, los sujetos susceptibles de contagio. Algo similar sucede con la edad en la que comienza esta adicción. Mientras que en Estados Unidos, a los 15 años de edad el 26% de los encuestados habían fumado al menos un cigarrillo en los últimos treinta días2, en Europa esta característica se presenta en el 30% (llegando a un 38% en los países del 648

Este)3 y un 29% en España, donde la proporción es superior entre las mujeres adolescentes o jóvenes, habiéndose reducido la edad de comienzo de forma descendente entre 1994 y 1996 (de 13,6 a 13,1 años)4. 2. PATOGENIA

La adicción a la nicotina tiene un origen multifactorial. La conducta de fumar se inicia como consecuencia de la presión social favorecedora del uso de tabaco y se mantiene por los efectos farmacológicos de la nicotina. Ambos hechos se apoyan en algunas características individuales. 2.1. Proceso de iniciación. Parcelas social y psicológica de la adicción

El adolescente comienza a fumar como parte del proceso de experimentación que le lleva a conocer y adaptarse al entorno propio del adulto, incitado por averiguar los efectos de dicha acción. La repetición de este acto, inicialmente mal tolerado pero fomentado por el grupo de amigos, publicidad, accesibilidad del tabaco, aceptación de su uso y otras circunstancias sociales, induce al aprendizaje inconsciente de la asociación entre determinadas situaciones y aquellos efectos farmacológicos propios de la nicotina que resultan beneficiosos para ellas. De esta forma y a través de la repetición de la conducta de fumar, coligada a situaciones cotidianas, se establece un automatismo de dicha conducta5. Simultáneamente se irán desarrollando una sucesión de modificaciones biológicas en respuesta a los efectos farmacológicos de las sustancias contenidas en el humo del cigarrillo, especialmente la nicotina, desarrollándose un proceso de adaptación a ellas en el organismo del fumador. Como en toda conducta, en el acto de fumar influyen los procesos de condicionamiento conocidos como clásico y operante, según los cuales este acto no se realiza de forma aleatoria sino provocado por un estímulo determinado que actúa como desencadenante. Al comienzo estos desencadenantes son puramente sociales (relación social, café, comida, alcohol, etc.) pero más adelante serán también los efectos bioló-

Adicción tabáquica

gicos de la nicotina, los que inducirán a fumar. Con el tiempo y repetición de su administración el fumador habrá aprendido a utilizar el cigarrillo no sólo como un acto social estrictamente automático, sino también como un medio para la regulación emocional, lo que conduce al desarrollo de su dependencia. Los adolescentes con bajo rendimiento escolar, los que se muestran menos satisfechos con el medio escolar, los que tienen malas expectativas de futuro, los que no están escolarizados y aquellos con bajo autoconcepto, son quienes presentan más probabilidades de convertirse en fumadores6. Esta asociación decanta la tendencia de las consecuencias futuras del tabaquismo hacia aquellos sectores sociales menos favorecidos, hecho que se viene demostrando desde hace años en los países desarrollados. Pero es evidente que incluso en este entorno social, no todos los sujetos llegan a ser adictos al tabaco, lo que hace pensar en la existencia de factores intrínsecos al propio individuo que actúan favoreciendo sus posibilidades para desarrollar la adicción. La iniciación y el mantenimiento del tabaquismo, igual que sucede con otras adicciones, tiene su origen en el entorno social del individuo, pero utiliza para su consolidación otras características biológicas o psicológicas de éste, a través de las cuales se establece la intensidad con que se desarrollará esta dependencia. Se conforma así el modelo biopsicosocial de las conductas adictivas, en el que se concatenan, entre otros, tendencias naturales a la tristeza, a la depresión o al sobrepeso (parte biológica del modelo) con entornos de mayor estrés, el grupo de iguales o de líderes (porción psicológica) y la publicidad, accesibilidad y precio del tabaco (parcela social). Una vez establecido dicho modelo, el refuerzo negativo que provocan los síntomas desencadenados por la deprivación, se agregan como un elemento más en el mantenimiento de la conducta adictiva, al refuerzo positivo que suponen los efectos farmacológicos del cigarrillo. 2.2. Mantenimiento. Parcela biológica de la adicción

Aunque insuficientemente, el mecanismo adictivo de la nicotina es el mejor conocido,

pero pudiera ser que otros componentes del humo de tabaco con posible acción a nivel del sistema nervioso central ocasionaran también dependencia, dado que el efecto de su infusión intravenosa en humanos no resulta tan potente como el ocasionado por la inhalación del humo de cigarrillo7. La nicotina ejerce su acción sobre receptores colinérgicos, del subtipo nicotínico, distribuidos en regiones corticales y subcorticales del cerebro (tálamo y mesencéfalo), en las que se encuentran más concentrados. Igual que sucede con cualquier otro receptor, el estímulo repetido provoca su desensibilización y se desarrolla tolerancia al fármaco8, incitando a aumentar progresivamente la dosis para conseguir los efectos deseados; los mecanismos de regulación subsiguientes aumentarán de forma compensadora el número de receptores. Su estímulo facilita la liberación a nivel presináptico o postsináptico, de mediadores como dopamina, acetilcolina, glutamato, serotonina y ácido gamma-aminobutírico en las terminaciones que los utilizan. Las vías dopaminérgicas que partiendo del núcleo de Meynert, sustancia negra y área tegmental ventral, ejercen su acción sobre la amígdala, núcleos accumbens, caudado, putamen e hipocampo, son ricas en receptores nicotínicos y contribuyen a la regulación de la respuesta al estrés, mecanismos de la alimentación, tono emocional y determinados elementos de la relación social. En ellas, especialmente en el subsistema mesoaccumbens (proyecciones dopaminérgicas mesencefálicas que se originan en el área tegmental ventral y se proyectan hacia el núcleo accumbens), se ha identificado el mecanismo mediador de refuerzo de la conducta propio de las sustancias adictivas, el cual es similar al efecto de refuerzo positivo provocado por diferentes estímulos incondicionados, como beber agua o comer en animales deprivados, que también utiliza esta vía. La aparición de estímulos gratificantes asociados a las drogas de consumo o simplemente al comer o beber en circunstancias de deprivación, conllevan la activación de las neuronas dopaminérgicas mesoestriatales e incrementos en la concentración de dopamina extracelular en ellas, causando el efecto de recompensa. Este mecanismo se reproduce con la nicotina y 649

Trastornos ambientales y ocupacionales

TABLA II Acciones psicoactivas del estímulo nicotínico encuadrables en el concepto «recompensa» positiva o negativa

Realza la capacidad cognitiva y el nivel de alerta por su acción sobre el sistema reticular. Reduce el estrés y facilita la relajación muscular. Disminuye la liberación de 5-hidroxitriptamina en el hipocampo y regula la actividad de la amígdala favoreciendo un efecto ansiolítico. Ejerce una acción antidepresiva, no sólo como inhibidor de la monoaminooxidasa (enzima degradadora de la dopamina) sino por sí mismo o por otros componentes del humo de tabaco. Aumenta la reabsorción dopaminérgica en núcleo accumbens, ensalzando el propio mecanismo de recompensa. Su deprivación induce estímulos noradrenérgicos en el locus coeruleus ocasionando síntomas de abstinencia.

se considera la principal base biológica de esta y otras dependencias. Otra vía de neurotransmisión con importante carga en receptores nicotínicos es la noradrenérgica, que se origina en pequeños grupos neuronales del tronco cerebral, entre ellos el locus coeruleus, y se dirige a la amígdala, hipocampo, corteza entorrinal, olfatoria y cingular, tálamo e hipotálamo. Esta vía regula estados afectivos, mecanismos de atención y de mantenimiento de la conducta. El locus coeruleus se desinhibe en los ataques de pánico y en el síndrome de abstinencia a opiáceos o a nicotina9 provocando síntomas similares en los tres casos. La beta-endorfina, a través de receptores µ, inhibe presinápticamente la liberación de noradrenalina en el locus coeruleus, lo que podría explicar la ayuda de los programas de ejercicio para dejar de fumar, dado que el ejercicio ha demostrado ser un excelente medio para la producción de endorfinas. Estudios regionales han puesto de manifiesto el aumento de la actividad en determinadas regiones cerebrales asociado con fumar, inhalación o perfusión de nicotina. Una de ellas es la amígdala10 que, dado el papel de esta región en las reacciones afectivas, traduciría el efecto ansiolítico o antiagresivo del consumo de tabaco en determinadas situaciones. También se ha evidenciado una activación del sistema reticular (puente, mesencéfalo y tálamo) a bajas concentraciones de nicotina que se reduce a 650

concentraciones más elevadas, y se manifestaría por un efecto estimulante a dosis bajas y sedante a dosis altas. Igualmente se han visto variaciones de flujo sanguíneo en el hemisferio cerebral derecho inducidas por la nicotina, las cuales se correlacionan positivamente con la urgencia de fumar (craving). Parece evidente que, a través de su acción sobre los neurotransmisores implicados en las vías mencionadas, el estímulo nicotínico ejerce diversas acciones psicoactivas que actúan como «recompensa», provocando un refuerzo para la autoadministración (Tabla II), de forma que particularmente los sistemas colinérgico y dopaminérgico del mesencéfalo regularían la conducta de autoadministración del fumador. Otro mecanismo que influye en la neuroadaptación del fumador y colabora en la capacidad adictiva de la nicotina es su acción endocrina: movilización de glucosa, liberación de glucocorticoides, inhibición del apetito, a la que hay que agregar que este agonista estimula también la producción hipotalámica de ACTH, CRF, TRH y LHRH. La primera favorece los procesos de memoria y la activación catecolaminérgica; las siguientes, además de su acción hipofisaria, ejercen un efecto activador de la conducta y la CRF tiene importancia crucial en la respuesta al estrés, combinándose así con las acciones antes enumeradas.

Adicción tabáquica

2.3. Posibles condicionantes genéticos de susceptibilidad para la adicción

El 70% de los hijos de padres fumadores llegan a ser fumadores. Esta asociación pudiera no ser únicamente una consecuencia de elementos sociales básicos como el aprendizaje o la influencia de un entorno cercano, sino tener además una base genética y, por qué no, hasta ser una consecuencia de la exposición a los componentes del humo de tabaco en la etapa intrauterina. Buka, et al. en un estudio prospectivo sobre 1.248 embarazos, encontraron mayor riesgo de dependencia nicotínica en los hijos con edades entre 17 y 39 años, de las mujeres que habían fumado 20 o más cigarrillos/día en algún momento de su embarazo (odds ratio 1,6, IC 95% 1,2-2,1). Sus resultados fueron específicos para el tabaco y no se reprodujeron para la marihuana11. La explicación de esta asociación puede ser múltiple: – La nicotina, como otros componentes del humo de tabaco, llega fácilmente al feto, actuando sobre sus receptores colinérgicos, presentes en el encéfalo fetal en etapas precoces. La estimulación de receptores en los sistemas inmaduros interactúa con los genes que controlan la diferenciación celular y por tanto podría alterar permanentemente la respuesta celular a la nicotina y a otros neurotransmisores, modificando el desarrollo neuronal de forma que favorezca la adicción a ella. – Las madres muy fumadoras podrían transmitir al feto no sólo una predisposición a fumar, sino también otras alteraciones favorecedoras del consumo de tabaco como la depresión u otros condicionantes psicológicos o psiquiátricos12 (véase el apartado 2.4). – Puesto que determinados factores genéticos podrían explicar diferencias interindividuales en la sensibilidad para desarrollar adicción a la nicotina (véase más adelante), las madres podrían transmitir estos factores y la exposición a la nicotina en el período intrauterino actuar en asociación con ellos. – Las madres que fuman en el embarazo suelen continuar fumando durante la lactancia

y puesto que los niveles de nicotina en la leche materna son tres veces más elevados que los mantenidos en sangre, constituir una exposición mantenida del niño a la nicotina, favoreciendo el desarrollo de dependencia igual que sucede con otras sustancias. La información obtenida a partir de estudios realizados en gemelos sugiere una importante participación genética, que para algunos autores podría llegar a ser responsable de un 50% a un 80% de la incidencia del tabaquismo. El análisis de grupos de sujetos con polimorfismos en el gen CHRNB2, relacionado con las cadenas beta-2 del receptor nicotínico, no ha mostrado diferencias en cuanto a la prevalencia de fumadores y no fumadores, aunque sí se ha podido observar que los ratones a los que les falta dicho gen, no desarrollan dependencia de la nicotina. La protección para iniciarse en el consumo de tabaco pudiera también residir en uno de los cuatro polimorfismos encontrados en el gen del receptor 5 de dopamina (DRD5). Batra, et al.13 en una reciente revisión sobre la situación actual del conocimiento de la influencia genética del tabaquismo sintetizan las siguientes posibilidades: – Un condicionamiento genético para metabolizar más rápidamente la nicotina debido a variaciones genéticas en el citocromo P, en sus formas CYP2A6 y CYP2D6, facilitaría el desarrollo de dependencia, pues aquellos sujetos en los que la actividad de dicha enzima está alterada, como sucede en las variantes genéticas 2 y 3 del CYP2D6, presentan un metabolismo de la nicotina reducido y simultáneamente una menor frecuencia de dependencia a dicha sustancia comparados con grupos control. Antecedentes similares existen en el alcoholismo. – Variaciones en la genética de los receptores de dopamina, su transporte o su metabolismo. – Polimorfismos en los genes responsables del transportador de serotonina, mediador muy involucrado en el síndrome de abstinencia, podrían tener significación en el tabaquismo de algunos sujetos concretos caracterizados por una personalidad ansiosa. 651

Trastornos ambientales y ocupacionales

2.4. Otros condicionantes favorecedores

La asociación entre patología psiquiátrica y adicción al tabaco es un hecho suficientemente probado. La prevalencia de fumadores es más elevada en estos enfermos (OR 2,7, IC 2,3 a 3,1) del mismo modo que entre los sujetos más dependientes o más fumadores, la proporción de problemas psiquiátricos es también mayor14. La posibilidad de que en estas circunstancias se utilizase la nicotina como automedicación, resulta concordante con su acción inhibidora de la monoaminooxidasa (MAO), enzima que controla la reutilización de la dopamina. A través de ella la nicotina induce una reducción de la dopamina extracelular con aumento de dicha sustancia en el cuerpo neuronal y dendritas, acciones que también son favorecidas por la liberación de glutamato y la activación de receptores del ácido gamma aminobutírico7. Algunos de los mecanismos bioquímicos subyacentes a estos hechos se han puesto de manifiesto en estudios experimentales, y confirmado en humanos. Fowler, et al.7 utilizando marcado isotópico, han demostrado que el cerebro de los fumadores vivos presenta una disminución de los niveles de MAO del 40% en relación con los no fumadores. Violeta Klimek en estudios postmortem del locus coeruleus (LC) procedente de fumadores y no fumadores diagnosticados de depresión, encuentra en los primeros un aumento de las proteínas noradrenérgicas del LC, las cuales suelen estar reducidas en los sujetos con depresión cuando se comparan con sujetos normales15, lo que indica que fumar tendría efectos antidepresivos en estos pacientes. 3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO

La anamnesis del consumo de tabaco y su duración, que debiera incluirse en toda valoración clínica, son las manifestaciones básicas que han de completarse con los datos que conceptúan esta dependencia (Tabla I) asociados a la aparición de síntomas de abstinencia tras su deprivación (Tabla III). 652

TABLA III Síntomas más comunes de abstinencia nicotínica

Inquietud Ansiedad Irritabilidad Cambios de humor Tristeza Síntomas de depresión Trastornos del sueño (insomnio o somnolencia) Dificultad de concentración Aumento de apetito Cansancio, agotamiento Urgencia irresistible y obsesiva de fumar o querencia por el tabaco (craving) Cambios en la frecuencia cardiaca Dificultad de coordinación motora

El test de Fagerström es la herramienta más utilizada para cuantificar la dependencia, pese a sus limitaciones derivadas de considerar éste como un constructo unidimensional. Recientemente están surgiendo otras valoraciones adaptadas al concepto multidimensional de la adicción tabáquica16, incluyendo diferentes perspectivas para su cuantificación como son, además de la propia dependencia, la necesidad de integración social, la regulación de efectos negativos y el hedonismo. Valoraciones similares, como éstas no suficientemente sancionadas por el uso, son las que profundizan en las características de la adicción, analizando los motivos que inducen al fumador al consumo (Michigan Nicotine Reinforcement Questionnaire)17 o a valorar la urgencia irresistible y obsesiva de fumar (craving) mediante el Tobacco Craving Questionnaire18. La medida de nicotina o derivados (cotinina) en sangre, saliva u orina, de monóxido de carbono en aire espirado o carboxihemoglobina, si bien no cuantifican en sentido estricto la dependencia, ofrecen una valoración directa o indirecta de la cantidad de nicotina inhalada y constituyen una información complementaria y valiosa del grado de dependencia, con la que se correlacionan positivamente.

Adicción tabáquica

La existencia de patología psiquiátrica, otras dependencias y patología o fármacos que contraindiquen el empleo de bupropión, ayudan a valorar otras características necesarias para establecer el tratamiento y se deben incluir en la anamnesis del fumador igual que la valoración de la motivación para dejar de fumar y la autoeficacia (convicción que uno tiene de que puede realizar con éxito una conducta necesaria para conseguir unos resultados). Las herramientas disponibles para ello aún no están suficientemente validadas y homologadas, pero el deseo de dejar de fumar próximamente y el número de intentos previos para dejar de fumar con un mínimo de 24 horas de abstinencia, pueden servirnos para el primero de estos fines a la vez que indican la situación del fumador en el proceso de abandono del hábito tabáquico. 4. TRATAMIENTO

Dejar de fumar no es una decisión banal, y como todas las decisiones importantes requiere a veces años hasta adoptarla de forma consecuente. En el fumador que no lo ha hecho (fumador consonante), la actitud terapéutica debe dirigirse exclusivamente a que tome esa decisión, mediante información para la salud que incentive la motivación para dejar de fumar. En el fumador que ya manifiesta deseos de no fumar (fumador disonante) hemos de provocar que la lleve a cabo. Para ello, la intensidad con que se puede realizar el tratamiento es una variable casi continua. El rango más bajo, lo que se conoce como intervención mínima, es la actitud que todo profesional sanitario debería adoptar: interrogar sobre el consumo de tabaco y su duración, prescripción (no consejo) razonada de su supresión, vigilar el seguimiento de esta prescripción y aportar los elementos terapéuticos de mayor intensidad que estén a su alcance19 y que se describen a continuación. En cualquier caso, únicamente estableceremos un tratamiento correcto y completo abordando la adicción tabáquica desde su perspectiva multifactorial: dirigida conjunta y simultáneamente a sus componentes psicológico y biológico.

4.1. Tratamiento del componente psicológico

El objetivo del tratamiento de esta adicción es suspender totalmente el consumo de tabaco, es por tanto modificar una conducta. Los fármacos actualmente disponibles únicamente son una ayuda para reducir las manifestaciones del síndrome de abstinencia; pero no hay otra forma de influir en una decisión o modificar una conducta que a través de la psicología, sobre cuyas pautas terapéuticas existe evidencia científica de eficacia20. Para ello aplicaremos técnicas de modificación de conducta, de forma individual o en grupos de 15 a 20 individuos. Esta última forma aumenta el nivel de compromiso por parte del fumador, establece una interacción entre los componentes del grupo por la cual, cada fumador hace propias las experiencias ajenas, mejorando así la eficiencia. En ambos casos los elementos terapéuticos son los que describimos en los siguientes apartados21,22: 4.1.1. Período de preparación

Se realiza durante la semana previa al día elegido para dejar de fumar. La percepción de los efectos de fumar es inconsciente y automática para el fumador, por lo cual la primera acción será desautomatizar la conducta de fumar haciéndola lo más consciente posible. Para ello se utilizan autorregistros en los que se anotan la intensidad subjetiva con que percibe la necesidad de fumar (antes de encender cada uno de los cigarrillos) así como el desencadenante del impulso y la hora en que éste tiene lugar. La recogida de estos datos durante una semana permite además identificar las situaciones de mayor riesgo, y por efecto reactivo disminuye el consumo. Superar la dificultad para dejar de fumar resulta directamente proporcional a la motivación para el abandono e inversamente proporcional a la dependencia. Por ello, ensalzar la motivación debe ser una constante durante el tratamiento que iniciaremos, ya en el período de preparación, plasmando por escrito un balance de motivos para fumar y para no fumar; la relación de estos últimos incrementa la motivación y el balance es una herramienta utilizada en la toma de decisiones. El mismo objeti653

Trastornos ambientales y ocupacionales

TABLA IV Estrategias de control de estímulos y afrontamiento ante los impulsos de fumar

Control de estímulos Retirar el tabaco y objetos relacionados del entorno. Modificar la rutina al levantarse de la cama. Evitar o sustituir elementos desencadenantes: evitar alcohol, sustituir las infusiones (café por té o viceversa), modificar la actividad tras las comidas, evitar reuniones sociales, etc. Evitar el sedentarismo. Realizar actividades en las que no se pueda fumar (cine, ejercicio, ducha, etc.). Evitar comidas copiosas, especias y saborizantes intensos. Aumentar la frecuencia de las tomas de alimentos, reduciendo la cantidad de éstos. Dieta suave, rica en fibra y poco condimentada. Aumentar la ingesta de líquido. Afrontamiento del impulso de fumar Esperar 5 minutos de reloj y entre tanto: Analizar los motivos del impulso. Recordar los síntomas de abstinencia y el concepto de dependencia. Recordar el compromiso de no fumar. Recordar los motivos para no fumar. Escapar de la situación. Cambiar de actividad (realizar un ejercicio breve, salir de la habitación o de la casa, hablar con un no fumador, etc.). Utilizar algún sustituto del cigarrillo en cuanto a oralidad (fruta, zumos, agua, nicotina oral, regaliz, canela en rama, caramelos sin azúcar, etc.) y manualidad (mantener las manos ocupadas en alguna actividad mecánica, fácil, automática y que requiera energía). Realizar algún ejercicio breve e intenso (subir escaleras, flexiones, isométricos, etc.). Practicar técnicas de relajación. Realizar algunas respiraciones profundas. Tomar nicotina oral (chicles o comprimidos) o nasal.

vo tiene el contrato de contingencias: simboliza la decisión y genera un compromiso formal del fumador para dejar de fumar en una fecha concreta; puede sustituirse por la comunicación a las personas de su entorno próximo (familiares, amigos, compañeros de trabajo) de la fecha en que dejará de fumar. Iniciar un programa de ejercicio, mientras todavía fuma, permitirá contrastar la rápida mejoría de la tolerancia al esfuerzo con la abstinencia (al desaparecer el exceso de carboxihemoglobina), lo que supone un incentivo para su mantenimiento. Los dos últimos días de este período se acentúa la modificación de conducta ensayando otras pautas: retrasar unos minutos el 654

encendido de cada cigarrillo, cambiar la situación inductora, la forma y el ambiente en que se fuma o introducir otros elementos de asociación antes de fumar. 4.1.2. Sesión o consulta previa al día de abstinencia

Su objetivo es explicar el tratamiento pero dejando claro que éste no elude la necesidad de esfuerzo personal. Informaremos al paciente sobre la adicción y formas en que abordaremos su control, síntomas de abstinencia y duración, forma de empleo de la medicación y técnicas para controlar el estímulo de fumar. Para ello se le hace ver su propio automatismo,

Adicción tabáquica

calculando el número de veces que ha repetido el acto de fumar en su vida y mediante el autorregistro, a la vez que se planifican estrategias de afrontamiento y alternativas que eviten o controlen las situaciones con máxima necesidad de fumar (Tabla IV). Todas las acciones se plantearán a un plazo inmediato: para el día siguiente, en el cual el objetivo será no fumar ningún cigarrillo. A partir de la segunda o tercera semana de abstinencia se iniciará una exposición gradual a las situaciones que inicialmente se evitan o modifican, incorporándolas de nuevo y progresivamente a sus actividades normales sin fumar. El compromiso verbalizado con el médico para no fumar hasta la próxima visita refuerza el contrato de contingencias. 4.1.3. Sesiones o consultas de seguimiento

Los principales obstáculos para el cumplimiento de cualquier tratamiento son que éste sea prolongado y que exija modificar la conducta; ambos se dan aquí. El seguimiento activo (indagando los motivos de ausencia a las revisiones y corrigiendo éstos) favorece el cumplimiento, por lo que resulta imprescindible para el tratamiento de las adicciones. Un calendario con suficiente frecuencia para ello es, tomando como partida el día marcado para dejar totalmente de fumar: a las 24 horas y al cumplirse la primera, segunda, cuarta, octava, duodécima, decimooctava y vigesimocuarta semanas. Se está ensayando el control por otros medios no presenciales a partir del segundo mes. Su objetivo es controlar el mantenimiento de la abstinencia, uso y problemas con la medicación e intensidad de los síntomas de abstinencia, revisando las situaciones difíciles y la actitud seguida en ellas o las estrategias de evitación y afrontamiento empleadas. Suele ser necesario controlar y reestructurar ideas erróneas; la más frecuente es considerar que se podría fumar algún cigarrillo en ocasiones aisladas o considerarse satisfecho con una reducción importante del consumo. Ambas constituyen el comienzo de todas las recaídas, dado que el fumador tiende a mantener sus niveles habituales de nicotina en sangre y lo consigue, incluso con pocos cigarrillos, modificando la forma de fumar (inhalaciones más intensas, más frecuentes, tiempos de apnea más prolon-

gados) para, al cabo de semanas volver a recuperar su consumo habitual; controlar durante toda la vida una frecuencia de fumar cigarrillos menor de la habitual resulta más difícil y más ansiógena que controlar los deseos de fumar durante uno o tres meses, en los cuales disminuirán progresivamente hasta desaparecer. Igual sucede con el resto de los síntomas de abstinencia: desaparecerán progresivamente y este hecho debe resultar evidente para el fumador en tratamiento, para lo que provocaremos la comparación, consulta a consulta, de su intensidad. En las sesiones de seguimiento se ha de estar preparado para facilitar pautas higiénico-dietéticas e incluso tratamiento farmacológico para evitar y corregir algunos síntomas de abstinencia como el estreñimiento, el insomnio o la ganancia de peso. Este último, aunque se debe prevenir desde el comienzo utilizando sustitutos del cigarrillo sin calorías y aumentando el nivel de ejercicio físico, no debe abordarse enérgicamente hasta el segundo o tercer mes de abstinencia por la dificultad que implica modificar dos conductas simultáneamente: dieta y no fumar. Salvo excepciones, la depresión suele ser muy transitoria y controlable sin tratamiento y el ejercicio ayuda a evitarla. Existen dos emociones perniciosas para los objetivos del tratamiento, pero comunes en el proceso de abandono del tabaco: el luto y el desencanto o desmotivación. El cigarrillo ha ocupado durante años un espacio en la vida del fumador; ha sido un elemento de compañía que en ocasiones ayudaba a resolver un problema por sus efectos sobre el estado de alerta o distraía en un momento de aburrimiento, convirtiéndose en un compañero íntimo. Al dejar de fumar algunas personas perciben la misma sensación de pérdida irreparable que ante la ausencia de algún ser u objeto querido: luto. Para evitarlo es recomendable evitar el concepto de «nunca más volveré a fumar» y llenar el hueco que deja el cigarrillo, desarrollando aficiones que no hayan sido posibles antes, buscando aficiones nuevas o planteando la pérdida en positivo: es similar a la ruptura con una pareja o amigo que nos hace la vida insoportable; sin duda echaremos de menos sus cualidades buenas, pero la relación se rompió porque predominaban las cualidades malas; ello estará 655

Trastornos ambientales y ocupacionales

reflejado en el balance de motivos. El luto puede aparecer en los primeros quince días; por ello el compromiso para no fumar, que repetiremos en cada revisión, se hará siempre a corto plazo: «no voy a fumar ahora…», «hoy…», «hasta la próxima revisión», etc. El desencanto o desmotivación es una sensación consustancial a la naturaleza humana cuando algo deja de ser novedoso para convertirse en habitual; otro tanto sucede al dejar de fumar. Un juguete para un niño o un coche para un adulto, con el paso del tiempo dejan de despertar el interés de los primeros días. Así, el ya ex-fumador al cabo de uno o dos meses se queja de que no hayan desaparecido los deseos de fumar o de la persistencia de síntomas de abstinencia, cuando éstos son mucho menores. Para evitar esta idea estableceremos en todas las revisiones comparaciones, lo más objetivas posible, con situaciones previas, revisando y destacando las ventajas obtenidas o la disminución de los inconvenientes. Es importante que identifique cómo la característica de pulsión, propia del deseo de fumar, disminuye progresivamente su intensidad y frecuencia hasta ser comparable a otros muchos deseos que estamos habituados a controlar. El apoyo social desde la familia o amigos, dentro del grupo de tratamiento, a través de las quitlines o asociaciones de ex-fumadores, ayudan a evitar este efecto. 4.2. Tratamiento farmacológico23

El efecto de los diferentes fármacos empleados en el tratamiento de la adicción tabáquica es más cercano al tratamiento sintomático que al etiológico. Actúan reduciendo la intensidad de los síntomas de abstinencia, lo que facilita mantener el cambio de conducta, pero es la consolidación de éste lo que mantendrá la abstinencia definitivamente. Los fármacos que las diversas revisiones Cochranne consideran que han aportado evidencia científica de utilidad para dejar de fumar son: nicotina, bupropión, clonidina y nortriptilina. 4.2.1. Terapia sustitutiva con nicotina

Consiste en la administración de nicotina pura por una vía diferente (no fumada) para mitigar al máximo los síntomas desagradables 656

de la abstinencia al dejar de fumar, facilitando así el proceso de deshabituación. Mejora sensiblemente las tasas de abstinencia obtenidas con el tratamiento psicológico. Es el primer tratamiento farmacológico utilizado con profusión en esta adicción y sobre el que existe amplia experiencia. No suele reproducir los niveles de nicotina plasmática obtenidos al fumar libremente, pues de todas las presentaciones disponibles, el chicle es el que mantiene una farmacodinamia más similar al cigarrillo, aunque mucho más lenta y de menor amplitud. Se puede utilizar en parches transdérmicos con liberación constante durante 15 ó 24 horas, en forma de chicle, comprimidos para disolver en la boca, inhalador nasal e inhalador bucal. Está indicada en todos los fumadores, aunque en aquellos con un consumo inferior a 10 cigarrillos/día su eficacia está menos contrastada y se recomiendan dosis más bajas. Todas las presentaciones son eficaces para dejar de fumar, siendo la más sencilla de utilizar el parche. Su uso ha sancionado la pauta de uno al día en dosis decrecientes, sin que se haya comparado suficientemente con otras. Las diferentes marcas disponen de tres niveles de liberación, comenzándose con el más alto (excepto en fumadores de menos de 10 cigarrillos/día) durante 28 días, reduciendo después escalonadamente en dos períodos de 14 días hasta suspender su uso. El tratamiento durante ocho semanas ha demostrado eficacia, no existiendo suficiente evidencia de que prolongar su uso aporte ventajas. Tampoco existe evidencia a favor de los parches de 15 ó 24 horas de liberación mantenida (0,7 a 0,8 mg/cm2 en ambos), ni de que aporten ventajas dosis superiores a la de 22 mg/24 h, o la combinación de distintas formas de presentación, pero existe la tendencia creciente a elevar o prolongar las dosis y a combinar las formas de administración. Nuestro grupo viene utilizando desde hace años el chicle de nicotina de 2 mg o los comprimidos como «medicación de rescate» (al igual que los beta-adrenérgicos de acción rápida en el asma) asociado a los otros tratamientos farmacológicos. Los chicles de 4 mg se reservan para fumadores con alta dependencia, en los cuales resulta válido ensayar dosis más altas de las convencionales o períodos más

Adicción tabáquica

prolongados. Es muy importante explicar detalladamente el empleo correcto del chicle. La terapia nicotínica se ha utilizado también para reducir el consumo, manteniendo indefinidamente su administración en fumadores que con un tratamiento adecuado no logran consolidar la abstinencia, aunque esta actuación debe limitarse a casos muy concretos en los que fallaron otros tratamientos correctamente realizados; nunca plantearlo como primer objetivo. Los efectos secundarios de los chicles son fundamentalmente tópicos (reacciones cutáneas localizadas, úlceras bucales, prurito nasal) y digestivos (dispepsia) o de la articulación temporomandibular. Cada vez existe más evidencia de que el empleo de nicotina no platea problemas en pacientes coronarios incluso tras accidentes agudos24,25, por lo que se puede decir que no hay contraindicaciones y sólo precauciones en intolerancia a la fructosa o insuficiencia renal o hepática graves. 4.2.2. Bupropión

Es un inhibidor del consumo neuronal de norepinefrina y dopamina sin efecto sobre la serotonina. Tal mecanismo de acción pudiera estar relacionado con su eficacia para lograr la abstinencia del tabaco, por similitud de acción con la nicotina. El efecto dopaminérgico del bupropión podría ser el responsable de su capacidad para disminuir la necesidad de nicotina, al tiempo que la actividad noradrenérgica reduciría los síntomas de abstinencia. Sus resultados son superiores a los de la sustitución de nicotina26, aunque determinados sujetos con polimorfismos genéticos para el receptor o el transportador de dopamina pueden modificar su eficacia27. Se utiliza por vía oral en formas de acción sostenida, comenzando con 150 mg/día oral, por la mañana, durante tres a cinco días, pasando a tomar después otros 150 mg transcurridas al menos 8 horas. Esta dosis se mantiene durante 8 semanas, fijando la fecha para dejar de fumar a partir del décimo día de administración. Prolongar el tratamiento no reduce las recaídas tras la supresión. Los efectos secundarios más habituales son insomnio (34,6% a 42,4%) y sequedad de boca (12,8% a 10,7%). Las reacciones cutáneas (erupción, prurito) no son infrecuentes, ha-

biéndose descrito cuadros similares a la enfermedad del suero28. Su asociación con terapia sustitutiva de nicotina puede inducir hipertensión (6,1% de los casos) que obliga a suspender la medicación en el 1,2% de los casos26. 4.2.3. Otros fármacos y tratamientos

Existe evidencia de que la nortriptilina y la clonidina resultan eficaces en el tratamiento de la adicción al tabaco. El primero no tiene contemplado este uso entre sus indicaciones y el segundo presenta importantes efectos secundarios y dificultad para su dosificación, lo que restringe su empleo. Un antiepiléptico (topiramato) ha demostrado reducir la liberación de dopamina provocada por la nicotina en animales de experimentación, estando en estudio su aplicación práctica. También está en estudio el empleo de anticuerpos monoclonales (NivVAX) frente a la nicotina, que al fijarse a su molécula impiden la llegada de dicha sustancia al cerebro y con ello su acción, por lo que podrían ayudar al fumador a desprenderse de su conducta y controlar la adicción. Acupuntura, hipnosis y otras formas de paramedicina han sido analizadas en revisiones Cochranne, no encontrándose otro efecto que el placebo, el cual para el tratamiento que aquí nos ocupa puede ofrecer porcentajes de hasta el 20%, lo que explica que algunas personas puedan dejar de fumar con estos medios. BIBLIOGRAFÍA 1. Centers for Disease Control and Prevention. Cigarette smoking among adults United States, 1995. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997; 46:1217-1220. 2. Johnston LD, O’Malley PM, Bachman JG. 1996 Secondary school students in: National Survey Results on drug Use from the Monitoring the Future Study, 1975-1995, vol. I. National Institute on Drug Abuse, Rockville MD NHI Pub N. 97-4139. 3. Hibell B, Anderson B, Ahlström S, et al. The 1999 ESPAD Report. Alcohol and Other Drug Use Among Students in 30 European Countries. Swedish Council for Information Alcohol and Other Drug. The Pompidou Group at the Council of Europe; Estocolmo. 2000. 4. Encuesta Sobre Drogas a la Población Escolar, 1996. URL: http://www.mir.es/pnd/observa/ html/principa.htm. 657

Trastornos ambientales y ocupacionales

5. Sánchez Agudo L. Tabaquismo en la infancia. Arch Bronconeumol 2004; 40:1-4. 6. González Ferreras C. Factores biopsicosociales que inciden en el consumo de tabaco en población infanto-juvenil. Bases para una educación preventiva. Consejería de Asuntos sociales. Comisionado para la Droga. Junta de Andalucía. Sevilla 1999. 7. Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, et al. Inhibition of monoamine oxidase B in the brains of smokers. Nature 1996; 379:733-736. 8. Perkins KA. Chronic tolerance to nicotine in humans and its relationship to tobacco dependence. Nicotine Tob Res 2002; 4:405-422. 9. Montes Ramírez MR, Gurpegui Fernández LM. Neuroquímica psiquiátrica. En: Fundamentos biológicos en psiquiatría. Cervilla Ballesteros JA y García-Ribera C editores. Ed Masson Barcelona, 1999. pág. 11. 10. Rose JE, Behm FM, Westman EC, et al. PET studies of the influences of nicotine on neural systems in cigarette smokers. Am J Psychiatry 2003; 160:323-333. 11. Buka SL, Shenassa ED, Niaura R. Elevated risk of tobacco dependence among offspring of mothers who smoked during pregnancy: a 30-year prospective study. Am J Psychiatry 2003; 160:1978-1984. 12. Kardia SL, Pomerleau CS, Rozek LS, et al. Association of parental smoking history with nicotine dependence, smoking rate, and psychological cofactors in adult smokers. Addict Behav 2003; 28:1447-1452. 13. Batra V, Patkar AA, Berrettini WH, et al. The Genetic Determinants of Smoking. Chest 2003; 123:1730-1739. 14. Laser K, Boyd JW, Woolhandler S, et al. Smoking and Mental Illness. A Population-Based Prevalence Study. JAMA 2000; 284:2606-2610. 15. Klimek V, Zhu MY, Dilley G, et al. Effects of Longterm Cigarette Smoking on the Human Locus Coeruleus. Arch Gen Psychiatry 2001; 58:821-827. 16. Hudmon KS, Marks JL, Pomerleau CS, et al. A multidimensional model for characterizing tobacco dependence. Nicotine Tob Res 2003; 5: 655-664. 17. Pomerleau OF, Fagerstrom KO, Marks JL, et al. Development and validation of a selfrating scale for positive- and negative-reinforcement smoking: The Michigan Nicotine Reinforcement

658

Questionnaire. Nicotine Tob Res 2003; 5:711718. 18. Heishman SJ, Singleton EG, Moolchan ET. Tobacco Craving Questionnaire: Reliability and validity of a new multifactorial instrument. Nicotine Tob Res 2003; 5:645-654. 19. Fiore MC, Bailey WC, Cohen SJ, et al. Smoking cessation. Clinical Practice Guideline no 18. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Health Care Policy and Research. AHCPR publication no 960692. April 1996. 20. Stead LF, Lancaster T. Group behaviour therapy programmes for smoking cessation (Cochrane Review). En: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 21. Sánchez Agudo L, Carreras Castellet JM. Tratamiento del tabaquismo. En: Prevención y Rehabilitación en Patología Respiratoria Crónica. M Jiménez, E Servera y P Vergara editores. Ed. Panamericana. Madrid 2001. págs. 229-243. 22. Sánchez Agudo L, Carreras J, Quesada L. Tabaquismo. En: Rodés J, Carné X, Trilla A. Editores. Manual de Terapéutica Médica. Ed. Masson. Barcelona 2002. pág. 231. 23. John R, Hughes MD, Michael G, et al. Recent Advances in the Pharmacotherapy of Smoking. JAMA 1999; 281:72-76. 24. Silagy C, Lancaster T, Stead L, et al. (2002) Nicotine replacement therapy for smoking cessation (Cochrane Review). En: The Cochrane Library, Issue 4, 2002. Oxford: Update software. 25. Willmer KA, Bell V. Use of nicotine replacement therapy early in recovery postacute myocardial infarction to aid smoking cessation. Br J Cardiol 2003; 10:212-213. 26. Jorenby DE, Leischow SJ, Nides MA, et al. A controled trial of sustained-release Bupropion, a nicotine patch or both for smoking cessation. N Engl J Med 1999; 340:685-691. 27. David S, Niaura R, Papandonatos G, et al. Does the DRD2-Taq1 A polymorphism influence treatment response to bupropion hydrochloride for reduction of the nicotine withdrawal syndrome? Nicotine Tob Res 2003; 5:935-942. 28. Anju Tripathi MD, Paul A Greenberger MD. Bupropion hydrochloride induced serum sickness-like reaction. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 83:165-166.

Sección IV 39

Neumoconiosis Isabel Isidro Montes

1. NEUMOCONIOSIS

En la Cuarta Conferencia Internacional sobre Neumoconiosis, llevada a cabo en Bucarest en 1971, fue definida como «la acumulación de polvo en los pulmones y las reacciones tisulares debidas a su presencia»1.

explotación o de uso. En España disponemos de datos sobre silicosis, neumoconiosis de los mineros del carbón y otros silicatos en conjunto, y asbestosis.

TABLA I 1.1. Clasificación

Las neumoconiosis más importantes son2: – Silicosis: neumoconiosis producida por la inhalación de polvo de sílice (SiO2). – Neumoconiosis de los mineros del carbón: producida por la inhalación de polvo de carbón. – Asbestosis: producida por la inhalación de asbesto. – Existen otros minerales que producen neumoconiosis (Tabla I). – Otras neumoconiosis menos frecuentes están causadas por silicatos (Tabla I). 1.2. Incidencia

La incidencia y la prevalencia de las neumoconiosis varían de un país a otro e incluso dentro de un país, dependiendo de las zonas de

Minerales y silicatos que producen neumoconiosis

Otros minerales que producen neumoconiosis Hierro: siderosis o silicosiderosis Estaño: estañosis Bario: baritosis Antimonio Tierras raras (cerio, escandio, itrio, lantano y otros 14) Aluminio (bauxita) Cobalto y carburo de tungsteno Carburo de silicio o carborundum Cloruro de polivinilo Dióxido de titanio Minerales en uso por protésicos o técnicos dentales

Silicatos Berilio Caolín Talco Sepiolita Mica Feldespato Tierra de Fuller Mulita Vefelina Vollastonita Tacomita

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Trastornos ambientales y ocupacionales

700 600 500 400 300 200 100 2001

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1987

1986

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Año

Figura 1. Nuevos casos de silicosis y de neumoconiosis de los mineros de carbón, según datos estadísticos de las Memorias del Instituto Nacional de Silicosis.

La población de la minería subterránea española ha disminuido, de 60.000 en 1970 a 15.000 mineros en 2001, por tanto la incidencia de neumoconiosis tiene que disminuir, teniendo además que añadir como otra causa la mejora de la prevención técnica de la minería subterránea en España en los últimos 30 años. Sin embargo, hay que constatar el gran aumento que en los últimos 10 años ha tenido en España la minería a cielo abierto (canteras de granito, pizarra, áridos, etc.), dando en la actualidad trabajo a 100.000 personas entre puestos directos e indirectos. En la Figura 1 observamos los nuevos casos de neumoconiosis diagnosticados en el Instituto Nacional de Silicosis (INS) desde 1985.

TABLA II

Con el firme convencimiento de que en España existen más neumoconiosis de las oficialmente conocidas, el INS realizó una serie de estudios epidemiológicos en minería de interior y en canteras, cuyos resultados vemos en las Tablas II y III, en donde se puede observar que se han encontrado prevalencias de neumoconiosis de los mineros del carbón hasta del 20,8% en trabajadores del interior de las minas, donde no debería existir ninguno, puesto que por ley en España una vez se diagnostica una neumoconiosis simple, el trabajador debe ser apartado del lugar de exposición. En el año 2002, el Grupo de Enfermedades Respiratorias de Origen Laboral (EROL) de la Sociedad Española de Patología Respiratoria (SEPAR), puso en marcha un registro de enfermedades ocupacionales en las Autonomías de Principado de Asturias, Cataluña

Estudios epidemiológicos transversales en la minería del carbón

Zona Asturias-centro (hulla) Asturias-occidente (antracita) León (antracita y hulla) Palencia (antracita fundamentalmente) Total (1.675 mineros en activo con más de 10 años de riesgo)

660

TABLA III

Prevalencia 5,1% 8,4% 20,8% 17,8% 13%

Estudios epidemiológicos transversales en la minería de exterior

Zona Lugo (pizarras) Orense (pizarras) Ávila (granito) Asturias (caliza y cuarzo)

Prevalencia 6% 2% 0,64% 0,3%

Neumoconiosis

TABLA IV Datos estadísticos (2002) del Registro de Enfermedades respiratorias de origen laboral (EROL) de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica

Neumoconiosis Asbestosis Bronquitis crónica Asma ocupacional/RADS E.R. Edificio S. asmatiforme Alveolitis alérgica extrínseca Enfermedad pleural no maligna Mesotelioma Cáncer broncopulmonar Infección broncopulmonar Inhalaciones agudas Otros TOTAL

Asturias

Cataluña

Navarra

Total

216 20 0 18 0 0 3 129 1 6 0 7 2 402

17 18 10 174 3 2 6 12 21 1 5 46 42 357

12 3 0 27 0 0 5 17 4 0 0 1 0 69

245 41 10 219 3 2 14 158 26 7 5 54 44 828

y Navarra, cuyos datos se ven reflejados en la Tabla IV, donde observamos que las neumoconiosis son las enfermedades más frecuentes seguidas de la patología por asbesto y el asma ocupacional. 2. SILICOSIS

La silicosis es la neumoconiosis producida por la inhalación de dióxido de silicio (SiO2) o sílice libre. El dióxido de silicio es el mineral más frecuente de la corteza terrestre y se presenta en tres formas: a) cristalino: en forma de cuarzo, tridimita y cristobalita, según la temperatura de formación; b) microcristalino: que consiste en cristales diminutos de cuarzo ligados entre sí por sílice amorfa (pedernal y sílex), y c) amorfo (no cristalino): está compuesto por restos esqueléticos de diatomeas o por formas vítreas (derivados por calentamiento y enfriamiento rápido del material cristalino). El sílice puro (libre) está compuesto de manera predominante por SiO2 y debe distinguirse de los silicatos que son SiO2 combinados con cationes (asbesto, talco, mica, aluminio), dando formas clínico-patológicas diferentes de enfermedad2.

2.1. Epidemiología

En la Tabla V se citan las principales ocupaciones con exposición a sílice. Además de la exposición hay que tener en cuenta el tiempo de exposición, las condiciones de prevención técnica del puesto de trabajo (p. ej., ventilación secundaria), la prevención individual del trabajador (mascarillas) y el sistema inmunológico y de defensa del propio trabajador que hace que ante la misma exposición unos contraigan la enfermedad y otros no. 2.2. Patogenia

La probabilidad de contraer la enfermedad vendrá dada sobre todo por la intensidad y el tiempo de exposición. El mejor índice para medir el riesgo es la exposición acumulada a sílice libre. Los mecanismos de producción de la enfermedad se expresan en la Figura 2. La explicación de por qué una vez contraída una neumoconisis simple, unos van a desarrollar fibrosis progresiva y otros no, no está clara y se relaciona con antecedentes de tuberculosis, artritis reumatoidea, esclerodermia, carga de sílice en el pulmón, profusión radiológica, etc. Quizá la causa esté en las diferencias ge661

Trastornos ambientales y ocupacionales

TABLA V Principales ocupaciones con exposición a sílice

Tipo de proceso

Tipo de ocupaciones

Extracción

Minería, canteras de piedra, túneles

Procesamiento

Molienda de piedra, esculpido, albañilería

Uso abrasivo de arena silícea

Piezas y moldes de fundición, molienda, ruedas de afilar, chorro de arena, pulido

Producción de polvo fino de sílice

Tierra de diatomeas (pinturas, barnices e insecticidas), harina de sílice, pinturas, cosmética, joyería

Utilización de arena silícea

Manufacturas del vidrio, plástico, pinturas, cerámicas y refractarias

Minería

Carbón, caolín, espatoflúor, oro, hierro, mercurio, etc.

néticas y podríamos esperar que en los próximos años, debido a los avances del estudio del genoma humano, se encuentre la clave. Otra incógnita es el papel que juega la exposición al humo del tabaco y si éste tiene un papel sinérgico o actúa aumentando la permeabilidad epitelial a la sílice3. 2.3. Anatomía patológica

La lesión típica es el nódulo de silicosis formado por capas concéntricas de colágeno con un contenido variable de sílice que se puede detectar por birrefringencia al examen microscópico. En el examen macroscópico los nódulos varían de 1 a 10 mm de diámetro y son más abundantes en los lóbulos superiores y regiones parahiliares4. Por coalescencia de los nódulos se forma la fibrosis masiva progresiva; estas masas pueden ir asociadas a enfisema adyacente y pueden ser cavitadas como resultado de isquemia, tuberculosis o infección por microorganismos anaerobios5. 2.4. Formas clínicas de silicosis

Podemos clasificar la silicosis según su evolución, en formas de evolución aguda y evolución crónica6. Las formas de evolución aguda son las silicosis aguda y acelerada. Las de evolución crónica son las más frecuentes y son la simple y la complicada. 662

2.4.1. Silicosis aguda o sílico-proteinosis

Es una forma aguda y de rápida progresión de la enfermedad. Suele producirse después de sólo 1-3 años de exposición. Se suele relacionar con exposiciones a concentraciones elevadas de SiO2 y tiene mal pronóstico. Se parece a la proteinosis alveolar y en las radiografías se puede observar un patrón acinar que se parece al edema agudo de pulmón. Se ha descrito en molineros de cuarcita, trabajadores de alfarería, túneles y limpiadores de fachadas con chorro de arena7. Se presenta con disnea progresiva e insuficiencia respiratoria. 2.4.2. Silicosis acelerada

Se parece clínicamente a la silicosis aguda, suele aparecer tras 5-10 años de exposición, tiene una rápida progresión, se suele asociar a exposiciones a concentraciones elevadas de SiO2, pero las características radiológicas, clínicas y patológicas de esta presentación son iguales a las de las formas crónicas. En España se da sobre todo en la minería subterránea del caolín, donde se encuentran concentraciones de SiO2 de hasta el 80%, y canteras de granito (Fig. 3). 2.4.3. Silicosis simple

Se caracteriza por la aparición de opacidades redondeadas en el pulmón en un trabajador con historia laboral de exposición y generalmente sin clínica. Suele aparecer después de

Neumoconiosis

Polvo inhalable (<10µ)

> 5 µ:

ELIMINACIÓN RÁPIDA (expectoración)

< 5 µ: saco alveolar

Aclaramiento

Transporte mucociliar (surfactante)

Macrófagos

Liberan factores proinflamatorios, fibrogénicos y nodulares de inflamación

Factores de crecimiento fibroblástico

neutralizan

fallan

ELIMINACIÓN

Linfocitos y vías sanguíneas

Lesión intersticio

ELIMINACIÓN

ENFERMEDAD

Figura 2. Mecanismos patogénicos de producción de la silicosis.

unos 20 años de exposición. No suele ir asociada a repercusiones cardiológicas, y en las pruebas de función respiratoria puede existir una ligera disminución de la capacidad vital y de la difusión, pero dentro de los valores normales8. El diagnóstico diferencial hay que hacerlo con la tuberculosis miliar, la sarcoidosis, la fibrosis pulmonar idiopática de Haman-Rich, la hemosiderosis e incluso algunas infecciones respiratorias producidas por hongos, es decir, todas las patologías que cursan en la radiogra-

fía de tórax con un patrón nodular. Un dato orientativo es que estas enfermedades suelen ir acompañadas de clínica (Fig. 4). 2.4.4. Silicosis complicada

Se caracteriza por la aparición en la radiografía de tórax de grandes opacidades redondeadas de fibrosis masiva progresiva (FMP). Sobre todo en las categorías de masas B y C puede tener una clínica de tos, expectoración y disnea, debido en parte a que pueden ir

Figura 3. Silicosis acelerada en un minero del caolín con historia laboral de 5 años. 663

Trastornos ambientales y ocupacionales

Figura 4. Silicosis simple tras 21 años trabajando en una fábrica de cerámica de sanitarios; exposición a altas concentraciones de sílice.

acompañadas de restricción y/u obstrucción respiratoria. En las pruebas de función respiratoria, en la fase A de la FMP, las pruebas son comparables a las de la silicosis simple, pero en el estadio B y C la función está alterada, pudiendo encontrarse un síndrome restrictivo y/u obstructivo. En el electrocardiograma, en los estadios B y C, podemos encontrarnos con un crecimiento de cavidades derechas debido al cor pulmonale crónico como consecuencia de la insuficiencia respiratoria que en estadios avanzados puede acompañarles. El diagnóstico diferencial hay que hacerlo con enfermedades en las que la radiografía de tórax puede mostrar grandes opacidades, como son la tuberculosis pulmonar, los tumores pulmonares o las neumonías, siendo el diagnóstico en algunas ocasiones difícil; en estos casos es necesario realizar exploraciones complementarias como broncoscopia, biopsia, citologías, bacteriología de esputo, tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), etc. 2.5. Historia laboral

Ramazzini, en 17009, ya postulaba la importancia de la historia laboral, y así, dice que todo médico debe preguntar a su paciente dónde trabaja, debido a la repercusión que 664

el trabajo puede tener sobre su salud. En las neumoconiosis, como en todas las enfermedades ocupacionales, la historia laboral es la primera herramienta de trabajo. Debe incluir el lugar de trabajo a través del tiempo, empezando por el primer trabajo realizado, tipo de empresa, tiempo en cada puesto de trabajo, período de latencia (tiempo transcurrido desde la primera exposición) y situación laboral actual del trabajador y agente al que está expuesto. 2.6. Diagnóstico por imagen

El diagnóstico de la silicosis es fundamentalmente radiológico. Para leer las radiografías de tórax se hace según unas radiografías patrón establecidas por la International Labour Office (ILO), Organización Internacional del Trabajo, y revisadas por última vez en 19802. En España se habla de silicosis valorable con una profusión nodular mayor o igual que 1/1. En la silicosis complicada nos encontramos grandes opacidades redondeadas que según su tamaño radiológico pueden ser de categoría A (1-5 cm de diámetro), B (5 cm al tercio superior del pulmón derecho) y C (diámetro mayor que el tercio superior del pulmón derecho).

Neumoconiosis

La tomografía axial convencional (TC), la helicoidal y la computerizada (TCAR) nos van a aportar mayor sensibilidad. De estas tres, se ha demostrado que la más sensible para detectar inicialmente nódulos es la TCAR10. Los hallazgos característicos de la TCAR en la silicosis simple son: nódulos en ambos pulmones de preferencia en lóbulos superiores y posteriores, enfisema de predominio centrolobulillar, nódulos subpleurales en un 80%, nódulos subpleurales que confluyen en áreas de hiperdensidad (seudo placa), engrosamientos localizados en pleura visceral, linfoadenopatías hiliares o mediastínicas en el 40%. En la silicosis complicada, en la TCAR se pueden observar masas con bordes irregulares con distorsión de la arquitectura pulmonar circundante, fundamentalmente en lóbulos superiores, pueden ser uni o bilaterales y en ocasiones tienen enfisema circundante11-15. 2.7. Complicaciones

La silicosis, sobre todo la silicosis complicada, puede ir asociada a otras enfermedades. Las más frecuentes son la tuberculosis pulmonar y la bronquitis crónica, aunque pueden existir otras complicaciones como artritis reumatoide, esclerodermia, hemoptisis, cavitación de masas, neumotórax o síndrome restrictivo de otro origen. 2.8. Tratamiento

La silicosis simple o complicada, al igual que ocurre con otras neumoconiosis, no tiene tratamiento, salvo la prevención médica y técnica. El tratamiento de las enfermedades acompañantes o de las complicaciones será igual al de un paciente sin silicosis. 2.9. Otros efectos de la exposición a sílice

Además de la neumoconiosis, cada vez hay más evidencia científica de que la exposición a sílice es un factor de riesgo para otras enfermedades, independientemente de que exista o no una neumoconiosis: patología ganglionar, tuberculosis, bronquitis crónica y enfermedad

pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cáncer de pulmón y relación con las enfermedades del colágeno16-19. 3. NEUMOCONIOSIS DE LOS MINEROS DEL CARBÓN

En la literatura médica, se ha definido esta neumoconiosis con distinta nomenclatura a través de los años: asma de los mineros, tisis de los mineros, enfermedad del pulmón negro, silicosis, neumoconiosis antracótica, antracosis y neumoconiosis de polvo mixto. Actualmente se la conoce como neumoconiosis de los mineros del carbón, aunque en las minas de carbón siempre hay un alto contenido en sílice, dependiendo de la región geográfica la variación de ese contenido, por tanto, en realidad es una neumoconiosis por polvo mixto (carbón más sílice). Muchos autores se cuestionan actualmente el verdadero papel que juega el SiO2 en esta neumoconiosis. 3.1. Epidemiología

Existen tres tipos de carbón según su antigüedad geológica: antracita, hulla y lignito, siendo la antracita el más fibrogénico de los tres. Otras sustancias carboníferas son: – Cenizas volatilizadas: residuos sólidos que quedan después de la combustión del carbón. Se cree que este material no es fibrogénico. – Grafito (carbono cristalino): se puede presentar en forma natural como mineral y como una sustancia artificial derivada del carbón calentado o coque. Se usa para fabricar acero, lubricantes, lápices de plomo, electrodos y reactores nucleares. Está descrito que produce neumoconiosis2. – Negro de carbón: se produce a partir de las llamas del gas natural y de distintos productos del petróleo. Se usa como relleno en la fabricación de goma, plásticos, registros fonográficos y cintas. Los trabajos con exposición al carbón son: minería, extracción y almacenamiento del car665

Trastornos ambientales y ocupacionales

bón, manufactura de pinturas, papel, plásticos, baterías, electrodos y cerámicas, producción de negro del carbón, producción o uso del grafito para la fabricación de acero, lubrificantes, lápices de plomo, reactores nucleares o electrodos10.

lar de fibras de colágeno. Existe también fibrosis perivascular, sílice dentro de los macrófagos en la luz de los vasos e incluso destrucción de la pared de los mismos. Las lesiones de FMP suelen ir asociadas a máculas, micronódulos y nódulos, aunque más raramente pueden existir aisladas.

3.2. Patogenia

Es debatido el papel que juega la sílice en la patogenia de esta neumoconiosis, aunque se cree que la presencia de sílice no es esencial para el desarrollo de la enfermedad, pero sí juega un papel importante. El efecto patógeno del carbón comparte los mecanismos ya descritos para la sílice2. El factor que mejor se relaciona con la aparición de la enfermedad es la exposición acumulada a polvo respirable (alto contenido en partículas menores de 5 micras). En la patogenia de la neumoconiosis complicada, además de alta exposición a carbón o sílice, existen otros factores, que en su mayor parte son desconocidos, y entre los que hay que resaltar la tuberculosis.

3.4. Formas clínicas

Existen dos formas clínicas: simple y complicada. En la neumoconiosis simple existe un patrón nodular radiológico que suele aparecer después de varios años de exposición. En las formas complicadas existen masas de fibrosis masiva progresiva (Fig. 5). La clínica, historia laboral, diagnóstico por imagen, evolución, complicaciones y tratamiento son iguales que para la silicosis. Se denomina síndrome de Caplan a la asociación de neumoconiosis con artritis reumatoide, se observan nódulos con capas concéntricas de colágeno y carbón de mayor tamaño que los habituales, que suelen estar en la periferia y que pueden preceder a la artropatía.

3.3. Anatomía patológica

Las lesiones de la neumoconiosis de los trabajadores del carbón son: mácula, nódulos y masa de fibrosis masiva progresiva (FMP). La mácula consiste en una colección focal de polvo de carbón dentro de los macrófagos, en la división de los bronquiolos respiratorios, pudiendo existir dentro de los alveolos y extenderse al instersticio peribronquial, con depósitos de reticulina asociados, y enfisema peribronquial. Los nódulos son de coloración negruzca, su tamaño varía entre 4-7 mm (micro-nódulos), hasta 2 cm de diámetro (nódulo o macronódulo). Microscópicamente se observa colágeno añadido a la reticulina de la mácula, y con la luz polarizada se detecta sílice20. Las masas de FMP contienen material negruzco, amorfo y suelen asentar en lóbulos superiores y segmentos posteriores. Pueden ser asimétricas. Hay depósitos de carbón en la periferia de los bronquiolos respiratorios a los que se les atribuye el enfisema focal. La histología muestra disposición concéntrica e irregu666

3.5. Otros efectos de la exposición a polvo de carbón

Múltiples estudios han demostrado que la exposición acumulada a polvo de carbón produce alteración de la función respiratoria pulmonar independientemente de que exista o no neumoconiosis y del tabaco. Se han detectado enfisemas con mayor frecuencia en mineros que en la población general, y se ha observado que la gravedad del enfisema guarda relación con los años de trabajo y con la neumoconiosis21. 4. ASBESTOSIS

El asbesto o amianto es un mineral metamórfico, constituido por silicatos de variada composición con estructura fibrosa y aspecto sedoso, más o menos flexible, cuyas dos propiedades más importantes son: el elevado punto de fusión y la baja conductividad térmica. El amianto o asbesto engloba un grupo

Neumoconiosis

Figura 5. Neumoconiosis complicada de los mineros del carbón tras 22 años de picador en una mina de hulla.

de minerales que a su vez se divide en dos grupos y en seis tipos: – Grupo serpentina: crisotilo o asbesto blanco. Son fibras flexibles finas y sedosas, resisten al calor pero no a los ácidos, son fáciles de hilar y constituyen el 90% de todos los asbestos. – Grupo anfíboles. Crocidolita o asbesto azul: se presenta en forma de fibras rectas de color azul. Es muy resistente a los ácidos; se usa para fabricar fibrocementos y carcasas de baterías. Amosita o asbesto marrón: resiste a los ácidos y al calor; se utiliza para aislamientos. Antofilita fibroso, escasa producción. Tremolita y actinolita. Todos son silicatos de magnesio hidratados y en cadena, excepto la crocidolita que es un silicato de sodio y hierro. Pueden ir asociados con metales contaminantes como: cromo, cobalto, níquel y manganeso, dependiendo de cada mina. Cada uno de ellos, al tener una composición química diferente, tiene unas propiedades y aplicaciones distintas. 4.1. Epidemiología

Se conocen tres fuentes de exposición: ocupacional, secundaria o doméstica y ambiental.

4.1.1. Exposición ocupacional

Es la exposición que ocurre en el lugar de trabajo y que puede ser directa o indirecta (paraocupacional). Las profesiones más afectadas son: extracción y desmenuzamiento del asbesto, transporte del asbesto extraído o desmenuzado, manufacturas de derivados, evacuación de material de desecho, en la industria textil para la fabricación de tejidos incombustibles y aislantes del calor a altas temperaturas, en la industria de la locomoción para la fabricación de frenos, discos de embrague y otros elementos de fricción, fabricación de materias plásticas especiales como material aislante de la electricidad, etc. Además de las industrias «clásicas» en la utilización de asbesto, como construcción de barcos, aviones, fibrocementos, aislantes, industria de la construcción, etc., hay otras muchas industrias que utilizan asbesto y cuyo uso no era tan conocido, ejemplo: industria de pulpa y papel, refinerías de petróleo, industrias eléctricas, trabajadores de joyerías, refinerías de azúcar y trabajadores de filtros de cigarrillos. Hay que añadir el colectivo de trabajadores que se dedican a la extracción del asbesto (desamiantación) de edificios, ferrocarriles, etc. Actualmente se conocen más de 3.000 aplicaciones comerciales del asbesto. En el sector 667

Trastornos ambientales y ocupacionales

TABLA VI Usos y aplicaciones del asbesto o amianto en el sector de la construcción

Usos

Aplicaciones

Trenzado Fibras puras Tuberías de alta presión de fibrocemento Placas acústicas Placas onduladas de fibrocemento Cartón o placas de baja densidad Asbesto a granel Asbesto incorporado a ligantes

Aislante de tuberías Aislante de: cámaras de aire, techos y puertas cortafuegos Canalizaciones de agua Aislantes sonoros Techos Protección ignífuga de estructuras metálicas y placas de cielo raso Borra de relleno en cámaras, flocado o enlucido sobre superficies Grafito, resinas, alquitranes, metales, materiales plásticos, pinturas, masillas, sellantes, etc.

de la construcción, el amianto ha sido usado durante estos años para múltiples aplicaciones, como se muestra en la Tabla VI. Al estar en España prohibidos los nuevos usos y aplicaciones del amianto en este sector a partir de diciembre de 2001, en los próximos años las empresas con más riesgo de exposición serán las de demolición y desamiantación. 4.1.2. Exposición doméstica

Los familiares de los trabajadores de asbesto están sometidos a una exposición secundaria o doméstica, al ir las fibras impregnadas en la ropa de trabajo. 4.1.3. Exposición ambiental

En los países donde se explota el material de asbesto, como Sudáfrica, Australia, Canadá, etc., han detectado en varios kilómetros alrededor de las minas empolvamiento con fibras de asbesto, y los casos de cáncer de pulmón y mesotelioma son muy superiores a lo esperado. Por otra parte, el consumo de asbesto está tan extendido que la población general está expuesta diariamente al asbesto, al ser éste aplicado a los materiales aislantes en el aire acondicionado de teatros, museos, hospitales, escuelas, restaurantes, etc. El uso de asbesto para fibrocementos puede también provocar un gran número de fibras de asbesto en el aire ambiental, sobre todo cuando se procede al derribo de edificios construidos con él. 668

4.2. Patogenia

El amianto o asbesto es peligroso por su morfología y no por su composición química. Los factores que tienen más importancia son la durabilidad de las fibras y la persistencia de las mismas en el organismo (biopersistencia), entre otros factores. Las fibras de diámetro inferior a 3 micras son inhaladas y penetran en los pulmones, una parte es expulsada por la saliva y el esputo. De las fibras retenidas en las vías aéreas pequeñas y en los alveolos, algunas son fagocitadas por los macrófagos y transportadas a los ganglios linfáticos, al bazo y a otros tejidos. Parte de las fibras que quedan en las vías aéreas pequeñas y en los alveolos son revestidas por un complejo ferroproteínico convirtiéndose en «cuerpos de asbesto o ferruginosos». Cuando la exposición es larga e intensa existe una retención de fibras de asbesto que conduce poco a poco a una fibrosis pulmonar intersticial difusa y progresiva. A veces hay una fibrosis pleural y a menudo placas pleurales hialinas o calcificadas que no siempre están en relación con el asbesto. Después de un período de latencia que suele ser superior a 20 años y que puede ser hasta de 40 ó 50 años, puede aparecer un cáncer de pulmón, un mesotelioma pleural maligno o un cáncer gastrointestinal. Los mecanismos de carcinogénesis son desconocidos.

Neumoconiosis

La asbestosis puede aparecer con cualquier tipo de asbesto. Se ha sugerido que en el mesotelioma las responsables son las fibras muy finas con un diámetro de 0,1 milimicras de ancho y una longitud igual o superior a 8 milimicras, siendo las principales causantes la crocidolita, la amosita y la mezcla de distintas fibras. Parece ser que el cáncer puede aparecer con todo tipo de fibras. Algunos estudios en animales y seres humanos han demostrado que los macrófagos activados por el asbesto secretan citocinas proinflamatorias y profibróticas, factor de crecimiento fibroblástico, IL-1ß e IL-6 y TNF-_, factor estimulador de las colonias de granulocitos-macrófagos y factor quimiotáctico de los neutrófilos, jugando un papel importante como mediadores de la enfermedad2. No se conoce bien el papel que juega el tabaquismo. En cuanto a la importancia que juega el sistema inmunológico del trabajador, se identificó factor reumatoideo y anticuerpos antinucleares en el 25-30% de trabajadores expuestos al asbesto, con radiografías de tórax normales, pero en cantidades inferiores a las que se suelen ver en las colagenopatías, aunque no todos los investigadores están de acuerdo. 4.3. Clínica

La asbestosis es una fibrosis pulmonar intersticial difusa progresiva adquirida por la exposición a asbesto. Todas las evidencias apuntan a que a mayor concentración de asbesto en el aire, existe mayor riesgo de asbestosis. La enfermedad se suele desarrollar después de un período de exposición previo al asbesto de al menos 5 años. En las últimas décadas, debido a la mejor prevención técnica, se cifra el tiempo de latencia en unos 20 años22. En la fase inicial cursa sin síntomas. En la exploración pueden oírse estertores finos basales o crepitantes, que en un 5% de los casos son el primer síntoma de enfermedad. En estadios avanzados podemos encontrarnos con disnea, cianosis, acropaquias, fallo cardiaco por insuficiencia respiratoria, etc.

4.4. Métodos diagnósticos 4.4.1. Historia laboral

La historia laboral del enfermo se estudia del mismo modo que en las otras neumoconiosis. 4.4.2. Análisis de esputo

Los cuerpos de asbesto que se encuentran en el esputo nos hablan de exposición al asbesto pero no son diagnósticos de asbestosis. Son sólo marcadores de exposición23. 4.4.3. Diagnóstico por imagen 4.4.3.1. Radiografías de tórax

Las alteraciones pulmonares se detectan en las radiografías de tórax posteroanterior y lateral izquierda, siendo también recomendables las proyecciones oblicuas; para su interpretación seguiremos la clasificación internacional de la ILO-1980. En la asbestosis, además de opacidades irregulares, nos podemos encontrar con engrosamientos pleurales difusos o localizados, placas pleurales hialinas o calcificadas a lo largo de las paredes laterales del tórax o del diafragma. La existencia de placas pleurales no es sinónimo de asbestosis10. 4.4.3.2. Tomografía computarizada de alta resolución (TCAR)

Con ella se pueden detectar mejor las alteraciones pleurales así como las lesiones iniciales de la fibrosis intersticial por la exposición a asbesto, como es la alveolitis; tiene mayor sensibilidad que la radiografía de tórax, sobre todo en estadios iniciales con profusiones 0/1 y 1/0, pudiendo detectar alveolitis entre el 10 al 20% de pacientes con radiografía de tórax normal, confirmada posteriormente por lavado broncoalveolar (BAL)23-26 (Fig. 6). 4.4.4. Lavado broncoalveolar

Sirve para detectar la alveolitis subclínica encontrándose un aumento de eosinófilos, neutrófilos y presencia de fibras de asbesto. Tiene importancia cuando hay que hacer diagnóstico diferencial con otras patologías, como neumoconiosis, tuberculosis, sarcoidosis, etc., y sirve para confirmar la exposición a asbesto. Actualmente esta técnica se usa mucho menos al disponer de la TCAR. 669

Trastornos ambientales y ocupacionales

Figura 6. Engrosamientos pleurales calcificados y asbestosis en un trabajador de astilleros con una exposi-

ción ocupacional al asbesto (crisotilo) de 20 años y un período de latencia de 48 años.

4.4.5. Alteraciones funcionales

En una primera fase, la asbestosis produce una restricción con una disminución de la capacidad vital y de la capacidad pulmonar total. En un 16% de los casos se asocia a obstrucción del flujo aéreo. En un estadio más avanzado hay una disminución de la capacidad de difusión, trastornos del intercambio gaseoso con hipoxemia que empeora al ejercicio. Las alteraciones funcionales respiratorias pueden ser la primera manifestación con la que nos encontremos, antes incluso que las alteraciones radiológicas27-29. 4.4.6. Biopsia pulmonar. Anatomía patológica

La biopsia pulmonar y el estudio histopatológico del material, es el más sensible y espe-

cífico de los métodos para confirmar el diagnóstico de fibrosis pulmonar por asbestosis, sobre todo cuando va acompañado con el estudio mineralógico y el recuento de número de fibras en el pulmón o «carga de fibras». Sin embargo, no siempre es necesaria su realización, e incluso en algunas ocasiones puede estar contraindicada. Aunque el material histopatológico nos da un diagnóstico certero, últimamente se han realizado estudios para valorar la sensibilidad de otros métodos así como la mortalidad de los métodos invasivos; así, actualmente se prefiere el diagnóstico por métodos no invasivos, existiendo unos criterios mayores o esenciales y unos criterios menores o confirmativos30-31 (Fig. 7).

Diagnóstico asbestosis

Criterios mayores o esenciales

H.ª significativa de exposición

Tiempo de latencia

Criterios menores o confirmativos

Fibrosis pulmonar por Rx o TCAR

Patrón restrictivo FP

Acropaquias

Figura 7. Criterios para el diagnóstico de asbestosis. 670

Crepitantes bilaterales

Neumoconiosis

4.5. Pronóstico

Hay un aumento progresivo de signos y síntomas de fibrosis pulmonar incluso después de cesar la exposición, con empeoramiento de las alteraciones radiológicas y funcionales. En las últimas décadas se dice que permanecen estables entre el 60 y 70% de las asbestosis y progresan el 20 al 40%. La mortalidad varía según el tipo de asbesto, siendo las principales causas de muerte el cáncer de pulmón (39%), el mesotelioma (9%) y la insuficiencia respiratoria (20%). 4.6. Otras patologías malignas y benignas por exposición a asbesto 4.6.1. Malignas

Cáncer de pulmón, mesotelioma pleural maligno, y también se han descrito carcinomas gastrointestinales, de laringe, pancreáticos, renales, orofaríngeos y leucemias. 4.6.2. Benignas

Derrame pleural benigno, placas pleurales, paquipleuritis y atelectasia redonda o síndrome de Blesowski.

BIBLIOGRAFÍA 1. The Fourth International Pneumoconiosis Conference: Working Party on the Definition of Pneumoconiosis Report. Geneva 1971. 2. International Labour Office, 1980. International Labour Office Guidelines for the use of ILO international classification of radiographs of pneumoconioses. 3. Nery LE, Florencio RT, Sandoval PRM, et al. Additive effects of exposure to silica dust and smoking on pulmonary epithelial permeability: A radioaerosol study with technetium99m labelled DTPA. Thorax 1993; 48:264268. 4. Carighead JE, Kleinerman J, Abraham JL, et al. Diseases associated with exposure to silica and non fibrous silicate minerals. Arch Pathol Lab Med 1988; 112:673-720. 5. del Campo JM, Hitado J, Gea G, et al. Anaerobes: a new aetiology in cavitary pneumoconiosis. Br J Ind Med 1982; 39:392-396. 6. Hendrick DJ, Sherwood PS. Occupational disorders of the lung. Saunders. London 2002.

7. Surat PM, Winn WC jr, Brody AR, et al. Acute silicosis in tombstone sand-blasters. Am Rev Respir Dis 1977; 115:521-529. 8. Palenciano L, de Vega A. Capacidad de difusión para el monóxido de carbono (DLCOsb) en la neumoconiosis simple de los trabajadores del carbón. Arch Bronconeumol 1975; 11:85-90. 9. Ramazzini B. De morbis arctificum (Padua 1700). Traduc Castellano: Tratado de las enfermedades de los artesanos. Madrid 1983. 10. Comen R, Velho V. Update on respiratory disease from coal mine and silica dust. Occupational and Enviromental Lung Diseases. Clinics in Chest Medicine 2002; 23:811-826. 11. Begin R, Ostiguy G, Fillion R, et al. Computed tomography scan in the early detection of silicosis. Am Rev Respir Dis 1991; 144:697-705. 12. Akira M, Higashihara T, Yokoyama K, et al. Radiographic type p pneumoconiosis: High-resolution CT. Radiology 1989; 171:117-23. 13. Grenier P, Cheveret S, Beigelmam C, et al. Chronic difusse infiltrative lung disease: Determination of the diagnostic value of clinical data, chest radiography, and CT with Bayesian analysis. Radiology 1994; 191:383-390. 14. Mathienson JR, Mayo JR, Staples CA, et al. Chronic diffusse infiltrative lung disease: Comparison of diagnostic accuracy of CT and chest radiography. Radiology 1989; 171:111-116. 15. Remy-Jardin M, Remy J, Farre I, et al. Computed tomographyc evaluation of silicosis and coal worker’s pneumoconiosis. Radiol Clin North Am 1992; 30:1155-1176. 16. American Thoracic Society. Adverse effects of crystaline silica exposure. Am J Respir Crit Care Med 1987; 155:761-765. 17. Oxman AD, Muir DC, Shannon HS, et al. Occupational dust exposure and chronic obstructive pulmonary disease. A systematic overview of the evidence. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 38-48. 18. IARC Monographs on the evaluation of the carcinogenic risks of chemicals to humans, silica, silicates dust and organic fibers 68. IARC. Lyon, France 1997. 19. Smith AH, Lopipero PA, Barroga VR. Metaanalysis of studies of lung cancer, among silicotics. Epidemiology 1995; 6:617-624. 20. Heppleston AG. The pathological anatomy of simple pneumoconiosis in coal worker’s. J Pathol Bacterial 1953; 66:235-246. 21. Cockroft A, Seal RME, Wayner JC, et al. Postmorten study of emphysema in coal workers and non-coal workers. Lancet 1982; 11:600-603. 22. American Thoracic Society: The Diagnosis of Nonmalignant Diseases related to asbestos. Am Rev Respir Dis 1986; 134:363-368. 23. Demont J, Merchant J, Green F. Asbestosis. Occupational Respiratory Diseases. Edit Niosh 1986; 287-327. 671

Trastornos ambientales y ocupacionales

24. Begin R, Ostiguy R, Fillion R. Recent advances in the early diagnosis of asbestosis. Semin Roentgenol 1992; 27:121-139. 25. Staples CA, Gamsu G. High resolution computed tomography and lung function in asbestosexposed workers with normal chest radiograph. Am Rev Respir Dis 1989; 139:1502-1508. 26. Begin R, Ostiguy R, et al. Computed Tomography in the early detection of asbestosis. Br J In Med 1993; 50:689-698. 27. Harkin T, McGuinnes G, et al. Differentiation of the ILO Boundary Chest Roentgenograth (0/1 to 1/0) in Asbestosis by High-Resolution

672

Computed Tomography Scann, Alveolitis, and Respiratory Inpairment. J Occup Environ Med 1996; 38:46-52. 28. Maldoan BC, Turner-Warwich M. Lung function studies in asbestos workers. Br J Dis Chest 1972; 66:121-132. 29. Fournier-Massey GC, Becklake MR. Pulmonary function profiles in Quebec asbestos workers. Bull Physiopath Resp 1975; 11:429-445. 30. Beckett W. Diagnosis of Asbestosis Primun Non Nocere. Chest 1997; 111:1427-1428. 31. Begin R. Occupational Lung Disorders. European Respiratory Monograph. ERS 1999.

Sección IV 40

Asma ocupacional. Bisinosis Fernando Duce Gracia

1. CONCEPTO. DEFINICIÓN

Existen distintas formas de asma relacionada con el trabajo, resultantes de distintos mecanismos fisiopatológicos, y además las posibles definiciones de asma ocupacional (AO) varían según el propósito para el que se precisen: epidemiología, programas de encuestas laborales, diagnóstico clínico o valoraciones médico-legales. No existe en la actualidad una definición de asma ocupacional aceptada universalmente, de igual manera que la hay para el asma (GINA). Recientemente el AO ha sido definida como una enfermedad caracterizada por inflamación de las vías aéreas, limitación variable al flujo aéreo e hiperreactividad de las vías aéreas (HRB) debida a causas atribuibles a un ambiente ocupacional particular y no a estímulos presentes fuera del lugar de trabajo1. Este tipo de asma relacionada con el trabajo debería ser denominado «asma inducida por la ocupación» para enfatizar la relación causal determinante entre el asma y el lugar de trabajo2. Según su causa, el asma relacionada con el medio laboral se divide en dos grandes grupos (Tabla I): el AO causada por agentes específicos que se encuentran en el medio laboral,

y el asma preexistente exacerbada por la exposición laboral; se define como un asma preexistente o concurrente la que se exacerba por exposiciones en el lugar de trabajo; su estudio se incluye en el diagnóstico diferencial de AO. El asma ocupacional se puede dividir en dos grupos según su patogenia y la existencia o no de período de latencia. De acuerdo con la nomenclatura revisada recientemente por la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica, el AO mediada por mecanismo inmunológico (cualquiera que sea su naturaleza precisa) que produce «hipersensibilidad alérgica» clínica debería ser llamada asma ocupacional alérgica. Cuando hay evidencia de mecanismo mediado por IgE el término debería ser «asma ocupacional alérgica mediada por IgE». Otros tipos de asma no inmunológica y relacionados causalmente con el lugar de trabajo deberían ser llamados «asma ocupacional no alérgica»3. 1.1. Asma ocupacional inmunológica

Se caracteriza por aparecer después de un período de latencia desde el comienzo de la exposición, necesario para adquirir una sensibilización al agente causal mediada inmuno673

Trastornos ambientales y ocupacionales

TABLA I Asma relacionada con el medio laboral

Asma preexistente agravada por la exposición laboral Asma ocupacional propiamente dicha causada por agentes específicos que se encuentran en el medio laboral No inmunológica, por irritantes inhalados sin período de latencia Inmunología, con periodo de latencia. Sensibilización al agente causal mediado inmunológicamente AAPM, agentes de alto peso molecular ABPM, agentes de bajo peso molecular

lógicamente. Dentro de esta categoría de AO inmunológica podremos distinguir entre: – AO causada por agentes de alto peso molecular (AAPM) y por ciertos agentes de bajo peso molecular (ABPM) para los cuales se ha demostrado un mecanismo inmunológico IgE mediado. – AO inducida por ABPM como los isocianatos, polvo de cedro rojo o acrilatos, para los que no ha sido consistentemente identificado un mecanismo inmunológico mediado por IgE4. 1.2. Asma ocupacional no inmunológica

Se caracteriza por la ausencia de un período de latencia. Se desarrolla unas horas después de una exposición única en el lugar de trabajo a irritantes inhalados a muy altas concentraciones. Esta entidad se describió con la denominación de síndrome disreactivo de las vías aéreas (RADS) o asma inducida por irritantes. Los agentes causales implicados en este tipo de AO son muy variados pero frecuentemente se han descrito cloro, amoníaco, dióxido de azufre, diversos ácidos y humos. Aunque se desconoce el mecanismo responsable del asma causada por irritantes, la hipótesis más postulada es que se produzca un daño masivo del epitelio bronquial con su consiguiente desca674

mación. Esto traería consigo la exposición de las terminaciones nerviosas aferentes y la consiguiente activación de las vías no adrenérgicas, no colinérgicas, liberación de mediadores e inflamación bronquial de tipo neurogénico. No se ha podido determinar si la persistencia de los síntomas o la HRB dependen de la sustancia irritante o de la intensidad de la exposición. El diagnóstico de RADS requiere todos los siguientes criterios5: – Comienzo de los síntomas después de una exposición única incidental o accidental. – Exposición a gas, humos o vapores con propiedades irritantes a una concentración muy alta. – Comienzo de los síntomas en las 24 horas siguientes a la exposición y persistencia mínima de tres meses. – Síntomas típicos como tos, disnea y sibilancias. – Presencia de obstrucción bronquial en las pruebas de función pulmonar. – Presencia de hiperreactividad bronquial inespecífica (HRBI). – Exclusión de otra enfermedad pulmonar. 2. EPIDEMIOLOGÍA

Los datos obtenidos por estudios de campo en trabajos de alto riesgo para AO, así como estadísticas médico-legales y programas centinela, indican que alrededor del 10% del asma de comienzo en el adulto puede ser atribuido al medio laboral. El asma ocupacional puede ser utilizada como un modelo satisfactorio del asma de comienzo en el adulto. Aunque escasos en número y limitados a unas reducidas actividades laborales, los estudios de cohorte han encontrado que el riesgo para desarrollar asma ocupacional está menos determinado por la susceptibilidad individual (atopia, tabaquismo, fenotipo HLA) y más por el nivel de exposición a sus agentes causales. En general, a mayor exposición mayor riesgo, y por ello cuando disminuye el nivel de exposición se reduce la incidencia de la enfermedad. A finales del siglo XX, en el mundo occidental se produjo un descenso en la prevalencia de enfermedades respiratorias laborales,

Asma ocupacional. Bisinosis

por ejemplo las neumoconiosis. En contraste con ello, comenzó a aumentar la prevalencia y la incidencia del asma ocupacional6. Esto puede ser debido en parte a la introducción en el medio laboral de nuevos agentes inductores de asma. Es interesante destacar que mientras se producía este incremento de prevalencia del AO, también se produjo simultáneamente un aumento en la prevalencia del asma en la población general. Cuando valoramos estudios epidemiológicos, debe tenerse en cuenta la metodología utilizada. Frecuentemente se ha estudiado la epidemiología del AO a partir de los datos extraídos de los estudios de sensibilización a los inductores de AO, valorando específicamente las determinaciones de IgE e IgG. Así mismo, se han estudiado los síntomas respiratorios relacionados con el trabajo mediante cuestionarios dirigidos a las distintas profesiones de riesgo. Destacamos los empleados en laboratorio de animales, fábricas de pan, procesados de cangrejo blanco y otros alimentos marinos, procesado de alimentos, trabajo en granjas, trabajadores de la seda, soldadores, trabajadores con látex, de alfombras, industria farmacéutica, producción y/o utilización de plásticos, pintura en aerosol, peluqueras que manejan tintes, producción de resinas, trabajadores con semillas, tintes de tejidos textiles, hospitales, etc. En cualquier caso, puede deducirse que la estrategia para identificar los casos mediante cuestionarios y herramientas dirigidas a estudios fisiopatológicos, inmunológicos y funcionales debe mejorarse en el futuro7. 3. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

El desarrollo de AO inmunológica resulta de una interacción compleja entre factores genéticos individuales y factores ambientales (agentes etiológicos). 3.1. Factores genéticos

Sólo un grupo reducido de la población expuesta a agentes ocupacionales, alrededor del 5%, llegarán a sufrirlo. Hay que descartar la exposición a agentes ocupacionales muy potentes como las sales de platino y las enzimas emplea-

das, por ejemplo, en las fábricas de detergentes. Estos hechos nos hacen deducir que existen factores genéticos que predisponen a padecerlo. La aproximación a estos factores genéticos es compleja y los conocimientos actuales son incipientes. Se precisan estudios epidemiológicos de alelos compartidos y análisis de segregación. Secundariamente se han enfocado estudios con bancos de ADN destacando los factores que deben ser considerados a la hora de escoger especímenes apropiados para genotipado. El AO, como el asma en general, es una enfermedad multifactorial todavía con un conocimiento en evolución progresiva. Gran parte de la información que se ha obtenido se basa en pequeñas muestras, usando diferentes estrategias para el reclutamiento de los sujetos8. 3.2. Factores ambientales (agentes etiológicos)

Los factores ambientales incluyen características intrínsecas del agente causal, intensidad de la exposición, y duración de la exposición. Se han descrito más de 250 agentes ocupacionales con capacidad de inducir AO, sólo un pequeño grupo de ellos son la causa de la gran mayoría de AO. 3.2.1. Agentes de alto peso molecular

Las sustancias de alto peso molecular actúan como antígenos. Algunos AAPM son potentes alergenos y tienen capacidad enzimática como las proteasas de cisteína y serina de los ácaros y las enzimas utilizadas en la panadería (alfa amilasa y celulasa). Las enzimas son proteínas con altísimo poder alergénico, y son causa común de AO en diversas industrias. Los trabajadores de la industria de los detergentes se sensibilizaron en gran número y sufrieron AO. Posteriormente, y gracias a procedimientos industriales que encapsularon estas enzimas, se ha reducido drásticamente el grado de exposición y como consecuencia de sensibilización. Otros agentes etiológicos de alto peso molecular con gran capacidad de producir rinitis y/o AO son las proteínas derivadas de animales mamíferos. La población susceptible por trabajar con ellos son empleados de laboratorios de investigación, veterinarios y granjeros expuestos a pequeños roedores (ratas, ratones, 675

Trastornos ambientales y ocupacionales

cobayas, visones y conejos), perros, gatos, caballos, cabras o vacas. Los alergenos de los pequeños roedores son proteínas derivadas de la orina tales como fracciones prealbúmina y _2microglobulina. Estos animales presentan una microalbuminuria fisiológica. La prevalencia de sensibilización atópica a aeroalergenos derivados de estos animales puede ser de hasta el 30%, aunque la prevalencia de AO es menor, no superando el 15%. La industria de los alimentos es fuente de numerosos agentes etiológicos de AO. En el caso de los panaderos e industrias afines, no sólo tenemos proteínas de la harina de cereales (albúminas, globulinas, gliadina, glutenina), sino también de malta y soja. Así mismo, enzimas añadidas a la harina como «mejorantes» (_-amilasa fúngica, celulasa), ácaros de almacenamiento (Lepydoglyphus destructor, Tyrophagus putrescentiar, Acarus siro, etc.) y hongos (Alternaria a, Aspergillus spp). También es preciso recordar numerosas especias de diverso origen botánico (pimienta, pimentón, mostaza, ajo liofilizado, canela, etc.). Otros aditivos de origen animal como el rojo cochinilla o rojo carmín, un colorante natural derivado de las hembras desecadas del insecto Dactylopius coccus costa, añadido a la masa del chorizo o de otros embutidos para incrementar su color rojo. El látex de la goma natural del árbol Hevea brasilensis es la materia prima en la fabricación de guantes de látex y otros utensilios de gomas utilizados diariamente por millones de trabajadores sanitarios en todo el mundo. Debido a la existencia de alergenos comunes compartidos con ciertos alimentos (sensibilidad inmunológica cruzada) de origen vegetal como el aguacate, plátano, castaña y kiwi, entre otros, las personas alérgicas al látex pueden sufrir, tras la ingesta de estos alimentos, reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE, en ocasiones graves. La exposición inhalativa a los alergenos del látex se ve muy favorecida por el uso de guantes con polvo de almidón en su interior. 3.2.2. Agentes de bajo peso molecular

Se considera ABPM a toda sustancia orgánica o inorgánica con un peso molecular inferior a 1.000 daltons. La característica intrínseca de los ABPM es que son haptenos que deben unirse a macromoléculas carrier para ad676

quirir capacidad inmunogénica (hapteno + carrier = antígeno completo). Sólo una minoría de las miles de sustancias químicas utilizadas en la industria actual tiene capacidad de inducir asma9. Debido a sus múltiples aplicaciones los isocianatos son los ABPM responsables del mayor número de AO. Los diisocianatos son sustancias químicas altamente reactivas que polimerizan fácilmente con otros componentes para formar espuma de poliuretano, adhesivos y fibras de plástico entre otros materiales. Los más comúnmente utilizados en la industria son el disocianato de tolueno (TDI), el diisocianato de hexametileno (HDI), el diisocianato de difenilmetileno (MDI) y el diisocianato de naftaleno (NDI). Los trabajadores expuestos a los diisocianatos son aquellos que inyectan espuma de poliuretano, que se utiliza como aislante en viviendas, naves industriales, barcos, roulottes, asientos de coches, colchones, etc. Igualmente, los operarios que emplean pintura en spray y los barnizadores. En conjunto, estos agentes son la principal causa de AO. Los anhídridos ftálico (PA), tetracloftálico (TCPA), trimelítico (TMA) son anhídridos ácidos utilizados ampliamente en el proceso de fabricación de las resinas epoxy, muy empleadas en la industria de plástico, en la fabricación de tintas de impresión, adhesivos, etc. En la Tabla II se citan algunos de los agentes ocupacionales, tanto de alto como bajo peso molecular, que más frecuentemente desencadenan AO, así como las profesiones en que se utilizan estos agentes10. El grado de exposición al agente inductor del AO es la variable que más influye en el inicio de la enfermedad. En general, y de forma muy clara en el caso de los isocianatos, las exposiciones máximas o «pico» son más relevantes en el inicio del AO que las exposiciones continuadas a bajas concentraciones. 3.3. Patogenia del asma ocupacional

En la actualidad todavía no es conocido el porqué una proteína o una sustancia química estimulan la síntesis de IgE o producen otro tipo de respuesta inmunitaria (p. ej., citotoxicidad) en los sujetos susceptibles. En el AO

Asma ocupacional. Bisinosis

TABLA II Algunos agentes implicados de forma frecuente en el AO

Agente

Ocupación

Proteínas animales Epitelio y orina Ácaros de depósito Deyecciones, plumas, ácaros aves Enzimas de bacillus subtilis

Trabajadores con animales Granjeros, ganaderos Granjeros avícolas Industria de detergentes

Proteínas vegetales Harinas de cereales, _-amilasa, celulasa Harina de cereales y de soja Serrín de madera Colofonia Látex

Panaderos Granjeros, panaderos Carpinteros y aserraderos Soldadores Personal sanitario, manufactura de goma

Agentes químicos inorgánicos Sales de platino, vanadio Sales de persulfato

Trabajadores de chapado, niquelado Peluquería

Agentes químicos orgánicos Fármacos (antibióticos, piperacina, cimetidina, salbutamol, metildopa) Desinfectantes (cloramina T, glutaraldehído) Enflurano Parafenilendiamina Isocianatos, anhídridos ácidos Resina epoxy, etilaminas Acrilatos

inmunológico siempre hay un período de latencia que oscila entre varios meses y muchos años. Durante este período se produce una sensibilización que, en el caso de los AAPM, es mediada por IgE. Una vez inhalado el agente sensibilizador se une a la IgE específica en la superficie de los mastocitos, los basófilos y, probablemente, también de los macrófagos, eosinófilos y plaquetas. La reacción entre antígeno e IgE provoca la cascada de acontecimientos responsable de la activación de células inflamatorias (mastocitos, eosinófilos, macrófagos y células T) y de la síntesis y liberación de una serie amplia de mediadores inflamatorios preformados ad hoc, que interactúan con las células diana de la vía aérea y dan lugar al desarrollo de asma. Mucho menos conocidos son los mecanismos inmunológicos involucrados en la fisio-

Producción de medicamentos Personal sanitario Anestesiología Industria cosmética, tintes Industria del plástico, pinturas, barnices, automóvil Dentistas, manipuladores de pegamentos

patología del AO por ABPM. Solamente en algunos de ellos, como las sales de platino, las sales de persulfato y los anhídridos ácidos, el AO está mediada por un mecanismo inmunológico clásico de hipersensibilidad inmediata mediada por IgE. Los ABPM son sustancias altamente reactivas que forman uniones covalentes estables con fracciones hidroxil (–OH), amino (–NH2) y tiol (–S) de proteínas presentes en las vías aéreas. Los isocianatos constituyen el prototipo de ABPM. Se unen a proteínas como la tubulina ciliar, actina o albúmina. Los isocianatos estimulan el crecimiento y activación de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) de enfermos con AO por isocianatos. Por el contrario, no estimulan las CMSP de trabajadores no asmáticos expuestos, ni de asmáticos atópicos y no atópicos11. 677

Trastornos ambientales y ocupacionales

Varias líneas de investigación han demostrado que los linfocitos T están directamente involucrados en la patogénesis de AO por ABPM. Ciertas subpoblaciones de células T antígeno-específicas son «secuestradas» en los pulmones de trabajadores con AO causada por isocianatos, sufriendo una expansión clonal después de una exposición suficiente al agente causal. Las muestras de biopsias bronquiales de trabajadores con AO por isocianatos han revelado un infiltrado linfocítico con predominio CD+8 (linfocitos T citotóxicos), muy diferentes al infiltrado CD+4 TH2 del AO por agentes de alto peso molecular. Los clones de linfocitos T CD8+ en el AO por ABPM producen grandes cantidades de IL-5 e IFN-a pero no de IL-4 ni IL-13. Esto se entiende a sabiendas de que los linfocitos TCD8+ humanos pueden expresar un patrón mixto de citocinas TH1 (IFN-a) o TH2 (IL-5)12. Otros investigadores han demostrado un incremento en la actividad quimiotáctica para neutrófilos, asociada con reclutamiento y activación de estas células proinflamatorias durante las reacciones asmáticas causadas por isocianatos. Igualmente, se han encontrado incrementos significativos en el número de eosinófilos y neutrófilos en el esputo de los trabajadores con AO después de la exposición inhalativa a agentes sensibilizantes de bajo peso molecular13. Anees et al. sugieren que el AO por ABPM podría diferenciarse en dos variantes: eosinofílica y no eosinofílica, aunque en ambos grupos se encuentra una neutrofilia significativa en el esputo. Estos hallazgos indican que los neutrófilos están involucrados en la patogénesis del AO por ABPM, contrastando con el «dogma eosinofílico» del asma14. Incluso algunos estudios recientes han cuestionado el protagonismo central del eosinófilo en el asma en general al no encontrar inflamación eosinofílica en el 50% de los asmáticos convencionales. Este asma no eosinofílica está asociada con neutrofilia e incremento de IL-8 en esputo. En este sentido, hemos de apuntar que: – La patogénesis del AO por ABPM sigue siendo incierta. – Algunos clones de linfocitos T CD+8 (citotóxicos), con un perfil de citocinas bien de678

finidas (IL-5, IFN-a), están involucrados en la patogénesis del AO por ABPM, claramente diferenciados de los que operan en el asma atópica. – Es importante considerar el protagonismo de la quimiocina IL-8, potente factor quimiotáctico específico para el neutrófilo y de la neutrofilia consecuente, en la patogénesis del AO por ABPM. 4. CLÍNICA

La clínica del AO es similar a la del asma en general y remitimos al lector al capítulo correspondiente de asma. Es necesario reflejar en la anamnesis si existe la posibilidad de contacto en el medio laboral con un agente causal de AO. Se debe preguntar al paciente los períodos de tiempo en que puede inhalarlo, ya que este contacto puede ser solamente de horas y durante uno o varios días a la semana; el resto de los días de la semana puede estar asintomático al no inhalar el agente causal. Es preciso investigar el patrón típico de exacerbación-remisión de síntomas en relación con los períodos de exposición-excedencia laboral (por fiestas, vacaciones o baja por enfermedad). Es importante conocer que los agentes de bajo peso molecular producen, con frecuencia, reacciones tardías unas 4 a 8 horas después de inhalar el agente causal; pueden presentar los síntomas por la noche, en su casa, aparentemente sin relación con el ambiente laboral. La exploración física y el estudio funcional respiratorio pueden ser normales fuera de la exacerbación, como en el asma en general. También podemos encontrarnos en la situación opuesta, con síntomas y una espirometría con patrón obstructivo a pesar de llevar varios días el paciente sin su actividad laboral15. 5. DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del asma ocupacional constituye un reto. Se basa en un estudio escalonado en el que la complejidad de los métodos de investigación puede variar dependiendo de los recursos de que dispongamos. Los esquemas para la confirmación objetiva de AO han sido

Asma ocupacional. Bisinosis

propuestos por Malo y Chan Yeung16, sin embargo existe una gran variabilidad en la manera de utilizar los test objetivos en función de los recursos, el país, la especialidad del médico y los requerimientos médicos legales. En algunos países una historia sugestiva y la reactividad cutánea a la harina de trigo pueden ser suficientes para aceptar un diagnóstico de AO por harina de trigo en un panadero. Sin embargo, sabemos que la sensibilización a la harina y la aparición de síntomas no indican con seguridad que estemos ante un caso de asma ocupacional. En un reciente estudio realizado en Francia se recogieron los datos de 559 pacientes diagnosticados de AO. Los registros de flujo expiratorio máximo (FEM) fueron evaluados en una tercera parte, la sensibilización inmunológica específica en menos de la mitad de los casos y se realizaron provocaciones inhalativas específicas sólo en el 10%. Por comparación, en Italia las provocaciones tanto en el lugar de trabajo como en el laboratorio parecen utilizarse más a menudo17. El diagnóstico del asma ocupacional requiere estudiar una serie de puntos o escalones que, interpretados de forma adecuada, conducen a un diagnóstico etiológico18 (Fig. 3). Lo primero que se debe demostrar es la existencia de asma. Una historia clínica sugestiva asociada con alteraciones funcionales pulmonares,

detectadas en el período sintomático, prueba broncodilatadora positiva y/o amplias fluctuaciones en los valores del FEM nos darán el diagnóstico de asma. El segundo aspecto a considerar es la demostración de una relación de causa-efecto entre los síntomas de los pacientes y su ambiente laboral. El patrón de exacerbación-remisión de los síntomas en relación con los períodos de exposición-excedencia laboral es característico de AO. En los casos en que se disponga de una evaluación seriada del FEM, el simple análisis visual de la gráfica obtenida puede ser suficiente para emitir un diagnóstico de AO (Figs. 1 y 2). El análisis visual ha sido considerado el mejor método para el análisis de los resultados. Se ha demostrado que si la monitorización seriada del FEM está realizada correctamente constituye una prueba diagnóstica más sensible y específica que la medición seriada de la HRBI con metacolina o histamina, sola o asociada con la determinación del FEM19. Sin embargo, la monitorización del FEM tiene una serie de limitaciones ya que requiere un total cumplimiento y honestidad por parte del paciente. A pesar de ello, es fácil reconocer la alteración voluntaria de los datos, no consiguen engañar al médico experto, pero impiden utilizar este método diagnóstico en esos casos. Se requiere mucho

FEM (l/min) 500 400 300 Baja Trabajo

200

Retirada del puesto de trabajo

100 0

Días de la semana

Figura 1. Monitorización de FEM durante los 14 primeros días de baja laboral y posteriormente durante los días de su trabajo habitual hasta el cambio de puesto de trabajo. El análisis visual de las gráficas permite valorar el patrón ocupacional. 679

Trastornos ambientales y ocupacionales

Tiempo 0

10 min 20 min 30 min 45 min 60 min

10 h

12 h

% Descenso FEV1

Harina de trigo 10 20 30

Salbutamol

40 50 60

Figura 2. Gráfica de modificaciones del FEV1 tras una provocación bronquial específica con harina de trigo. Se produce una respuesta dual: precoz con caída del FEV1 en los 20 primeros minutos y tardía con descenso del FEV1 a las 4 horas.

tiempo hasta la obtención de resultados, alrededor de cuatro semanas. Este tiempo es necesario para estudiar un período de baja laboral y un período de trabajo. Existen pacientes que no pueden ausentarse durante varias semanas de su puesto de trabajo, como autónomos, contratos temporales o porque hayan abandonado su trabajo con anterioridad. Por último, la monitorización del FEM no es capaz de relacionar los síntomas de asma con un agente específico, no aportan el diagnóstico específico de AO. El tercer punto es demostrar sensibilización a algunos de los alergenos presentes en el medio laboral del paciente. Aunque un paciente puede estar expuesto a un solo agente inductor de AO, es posible que la exposición sea a múltiples agentes. Para demostrar sensibilización utilizaremos las pruebas cutáneas de hipersensibilidad inmediata (prick test) y/o la determinación de IgE específica. Previamente es preciso conocer los potenciales alergenos a los que se expone el paciente en su trabajo. Así, por ejemplo, debemos saber que un panadero puede exponerse a harinas de cereales, malta, soja, ácaros de almacenamiento, hongos y enzimas utilizadas como mejorantes (alfa amilasa y celulasa). Una peluquera se expone a sales de persulfatos, utilizadas como decolorantes. Un ganadero puede exponerse a polvo de diversos granos de cereales o leguminosas, áca680

ros de almacenamiento, escamas dérmicas de cucaracha, proteínas de los animales que cría, etc. Es fundamental el conocimiento de estos agentes ocupacionales para llegar al diagnóstico etiológico del AO20. Establecido el diagnóstico de asma y su relación con el medio laboral, así como la sensibilización del paciente a un agente presente en el trabajo, puede considerarse realizado probablemente el diagnóstico definitivo. Pero para tener una seguridad científica y legal es preciso recurrir a la prueba de provocación bronquial específica (PPBE), cuando sea factible, que es el patrón oro en el diagnóstico de AO. Frente a esta PPBE deben validarse el resto de exploraciones complementarias. Es la única prueba que permite confirmar el diagnóstico etiológico de AO con total certeza, hecho de enorme trascendencia en el pronóstico de la enfermedad. Sus indicaciones son claras e incluyen el estudio de agentes ocupacionales nuevos o poco frecuentes, o la determinación del agente etiológico cuando exista una exposición simultánea a varios agentes con capacidad de producir AO, o cuando existan litigios médico-legales, o haya gran interés en conocer el alergeno ocupacional por parte del médico o del paciente. Sin embargo, la PPBE es potencialmente peligrosa ya que puede desencadenar una reacción asmática intensa. Por tanto, sólo debe realizarse en centros especializados bajo la supervisión de

Asma ocupacional. Bisinosis

ASMA OCUPACIONAL

Historia clínica y exposición ambiental

P. cutáneas (prick) y/o IgE específica sérica (RAST, CAP, ELISA)

Medición de HRBI (metacolina/histamina)

Negativa

Positiva

Sigue en el trabajo

Ya no trabaja

Sigue en el trabajo

PPBE en laboratorio especializado

Positiva

Negativa

Reincorporación al trabajo

PPBE en el trabajo o laboratorio y/o Monitorización seriada del FEM

Positiva

No tiene asma

Asma ocupacional

Negativa

Asma no ocupacional

Figura 3. Algoritmo diagnóstico en el asma ocupacional. Tomado de15.

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Trastornos ambientales y ocupacionales

médicos experimentados que controlen la concentración del alergeno y la duración de la exposición, así como la función pulmonar21. De los tres modelos clásicos de respuesta bronquial descritos tras la PPBE (respuesta inmediata, dual y tardía) generalmente encontraremos una respuesta inmediata después de la inhalación de AAPM. Por el contrario, cuando la provocación es realizada con ABPM, da lugar normalmente a una respuesta tardía entre las 4 y 12 horas post-provocación. Cuando se aumenta la concentración de la sustancia a inhalar o el tiempo de exposición se incrementa la posibilidad de obtener una respuesta dual. Los nuevos métodos de evaluación de la inflamación de las vías aéreas, como son el estudio del óxido nítrico (NO) en el aire exhalado y el esputo inducido, están siendo usados para evaluar los cambios inflamatorios en el AO tras provocaciones inhalativas en el laboratorio. Todavía no han sido validados en esta nueva proyección22. Es necesario aumentar el número de estas pruebas diagnósticas, ya que todavía el diagnóstico se basa a menudo en la «impresión clínica». El diagnóstico diferencial del asma se estudia en otro capítulo de este libro. Valoramos en este apartado el diagnóstico diferencial del paciente que teniendo asma o una sintomatología próxima al asma se plantea la duda de si este asma es inducida por el trabajo o agravada en el puesto de trabajo. Existen pocos estudios sobre el agravamiento de síntomas en el trabajo en pacientes diagnosticados de asma con anterioridad. La comparación de los estudios realizados con este objetivo es difícil debido a las diferentes definiciones de asma. El objetivo de la mayor parte de los estudios sobre el asma es encontrar factores etiológicos inductores de asma ocupacional y no los factores que desencadenan síntomas en los asmáticos establecidos sin relación con el asma ocupacional. Un estudio finlandés23 basado en un cuestionario enviado a 2.613 asmáticos entre 20 y 65 años encontró que el 21% de los que respondieron referían síntomas asmáticos agravados por el trabajo al menos semanalmente durante el mes anterior. La prevalencia de los síntomas de asma agravados por el trabajo se incrementaba con la edad y era frecuente entre los empleados adultos asmáticos. 682

6. HISTORIA NATURAL

Los pacientes diagnosticados de AO presentan rara vez historia de asma infantil. El período de latencia desde el comienzo de la exposición al debut de los síntomas parece depender de la naturaleza del agente causal y es más prolongado para los compuestos de alto peso molecular que para los ABPM24. El 50% de los pacientes desarrollan los síntomas en los dos primeros años de exposición. En la historia natural del AO inmunológica, con período de latencia, destacamos las siguientes etapas o escalones desde el comienzo de la exposición hasta pasados meses o años de la separación del agente causal: – Comienzo de la exposición. – Sensibilización. – Asma ocupacional que puede ser precedida o no por rinoconjuntivitis. – Cese de la exposición. – Persistencia del asma. Existen numerosos estudios retrospectivos que indican que el abandono de la exposición puede o no mejorar el asma y la HRB25-26. Los determinantes más importantes de la recuperación son la duración total de la exposición, la duración de la exposición después del comienzo de los síntomas y la intensidad del asma en el momento del diagnóstico. 7. TRATAMIENTO

La medida terapéutica más importante es el cese total de la exposición al agente causal, lo cual implica cambio de puesto de trabajo o incapacidad laboral para aquellos trabajos que se relacionen con el agente ocupacional responsable del AO. Las personas que continúan expuestas al agente causal, después de ser diagnosticados de AO, generalmente empeoran. El uso de una máscara protectora durante la exposición generalmente tampoco previene el empeoramiento. El tratamiento farmacológico del AO es similar al del asma en general; es el recomendado en las directrices actuales en función de la gravedad. Debe hacerse durante el período de evaluación ya que, en general, son precisas varias semanas para la realización de las pruebas

Asma ocupacional. Bisinosis

necesarias para el diagnóstico. En bastantes casos, aunque el paciente esté separado definitivamente del agente causal, puede persistir obstrucción bronquial y/o HRBI. En estos casos se deberá tratar el asma «residual» como el asma en general en función de la clasificación de su intensidad, por ejemplo siguiendo GINA. Es posible modular el desenlace mediante fármacos y se ha comprobado una leve mejoría del asma cuando se utilizan esteroides inhalados después de abandonar la exposición27. 8. ASPECTOS MÉDICO-LEGALES

El AO, que desde el punto de vista legal sería mejor denominar asma profesional de forma similar a otras enfermedades profesionales, está tipificada por la ley y existe una normativa legal que regula el derecho del trabajador a recibir una compensación en caso de padecimiento. Este hecho aumenta el interés que tiene el diagnóstico entre asma agravada en el trabajo y asma estrictamente profesional; en ocasiones es precisa la intervención de médicos, jueces, abogados, químicos, técnicos, etc. Cuando se confirma el diagnóstico de AO se debe producir el cambio de puesto de trabajo y, si es posible, realizar revisiones periódicas. Si no es factible el cambio de puesto de trabajo se solicitará la incapacidad permanente. Existe la posibilidad de pensión de incapacidad vitalicia o indemnización a tanto alzado, así como la compatibilidad con otros trabajos donde no esté presente el agente ocupacional responsable del AO. En caso de tener un diagnóstico de certeza con prueba de provocación bronquial específica y a pesar de ello denegarse las posibilidades anteriores, cabe el recurso por la vía judicial en los Juzgados de lo social. 9. IMPACTO SOCIOECONÓMICO Y SANITARIO DEL ASMA RELACIONADA CON EL TRABAJO

Cada vez existe una mayor evidencia de que el medio laboral contribuye en forma significativa a la prevalencia general del asma; pero en la actualidad se siguen produciendo una se-

rie de controversias en relación con el asma ocupacional28: – ¿Cuál es la historia natural del asma ocupacional y de qué forma la exposición al agente causal influye en el desenlace clínico? – ¿Cómo la historia natural del asma inducida por irritantes (SDVA) difiere del asma ocupacional mediada inmunológicamente? – ¿Tienen las condiciones laborales un impacto significativo en el asma de forma independiente de la etiología de la enfermedad? – ¿Qué importancia, en términos sociales y económicos, tiene la incapacidad laboral producida por AO? – ¿Qué papel tiene el clínico para reducir las consecuencias para la salud respiratoria del AO? – ¿Hasta qué grado los esquemas de seguros sociales y compensaciones consiguen buenos resultados en el AO y en el asma agravada por el trabajo? 10. BISINOSIS

Bisinosis es un término genérico que se aplica a la enfermedad aguda y crónica de las vías aéreas de aquellas personas expuestas en el trabajo a polvo vegetal resultante del procesamiento del algodón, lino, cáñamo y otras fibras textiles. En la actualidad sigue siendo importante la producción de algodón en todo el mundo. En Estados Unidos más de 300.000 trabajadores están directamente expuestos al polvo de algodón, principalmente en la industria textil, pero son millones a nivel mundial los trabajadores que están expuestos a esos polvos vegetales. El procesamiento del lino y del cáñamo mantiene industrias muy importantes en países del tercer mundo que proporcionan productos textiles tradicionales. Otras profesiones están también ligadas a la posibilidad de inhalar polvo de algodón como empaquetado, aceite de semilla de algodón, colchones, etc. En los países occidentales, en el momento actual, la bisinosis tiene una prevalencia muy baja. Este logro se ha obtenido gracias a la reducción de los niveles de polvo de algodón en los puestos de trabajo. 683

Trastornos ambientales y ocupacionales

Se presenta como un síndrome caracterizado por síntomas de tipo respiratorio similares al asma, con tos, tiraje torácico y aumento de la reactividad de las vías aéreas. Por otra parte, unos síntomas generales como fiebre, cefalea y malestar general. Todo ello de forma más manifiesta tras la incorporación al trabajo después de una ausencia de varios días. Esta clínica relacionada con el trabajo determina una autoselección o transferencia del trabajador afectado fuera de los trabajos pulvígenos o enteramente fuera de la industria. Desde el punto de vista funcional respiratorio pueden producirse puntuales y ligeros descensos en los valores espirométricos. Así mismo descensos progresivos que pueden terminar en una alteración pulmonar importante en las personas expuestas de forma prolongada a esos polvos. Han sido observadas unas relaciones lineales dosis-respuesta entre la prevalencia de bisinosis, descenso puntual del FEV1 y concentración de polvo de algodón inhalado. Estos hallazgos han llevado a la regulación de las concentraciones del polvo de algodón en los puestos de trabajo tanto en Estados Unidos como en otros países29. La etiología de la bisinosis sigue siendo desconocida. Una cuestión es su relación con el polvo de vegetales, como el caso del algodón, y otra es profundizar en el agente causal y sus mecanismos patogénicos. El mayor interés científico se centra en el papel de las endotoxinas como agente causal a partir de los estudios realizados por Rylander30. La endotoxina es un lipopolisacárido que se encuentra en la pared celular de las bacterias gramnegativas. Algunas bacterias gramnegativas son contaminantes habituales de los «hilillos» del algodón y se encuentran en altas concentraciones en la atmósfera en forma de polvo o de aerosol en los líquidos utilizados en las naves donde se está trabajando el algodón bruto. Los niveles de concentración de endotoxinas dependen del grado de contaminación del algodón, de la ventilación de la nave y del proceso textil utilizado. La anatomía patológica pulmonar se caracteriza por lesiones similares a la bronquitis crónica y el enfisema pulmonar. La metaplasia escamosa y el enfisema difuso son más evidentes en las zonas próximas a los depósitos del polvo. Los datos patológicos obtenidos prue684

ban consistentemente enfermedad bronquial, tanto en los grandes como en los pequeños bronquios, con lesiones típicas de bronquitis crónica. Sin embargo, los datos sobre el enfisema son incompletos, aunque la evidencia histórica parece confirmarlo. Numerosos estudios en animales de experimentación, sobre todo el hámster, han permitido valorar la producción de infiltrados de neutrófilos en vías aéreas y en territorio pulmonar tras ser sometidos a la inhalación de intensas concentraciones de polvo de algodón. En este modelo animal se han demostrado lesiones propias de bronquitis crónica y de enfisema leve. El control de polvo es fundamental para la prevención de la enfermedad pulmonar, pero también la colocación de los fumadores en áreas con baja concentración de polvo, revisión médica periódica y las prácticas laborales apropiadas.

BIBLIOGRAFÍA 1. Vandenplast O, Malo J-L. Definitions and types of work-related asthma: a nosological approach. Eur Respir J 2003; 21:706-712. 2. Bernstein IL, Bernstein D, Chan-Yeung M, et al. Definition and classification of asthma. En: Asthma in the workplace. Second Edition. Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo J-L, Bernstein D, eds. New York, Marcel Dekker, Inc. 1999, págs. 1-4. 3. Quirce S, Sastre J. Definición y clasificación. En: Patología respiratoria alérgica ocupacional. Sastre J, Quirce S, eds. Madrid, Emisa. 2003, págs. 17-22. 4. Chan-Yeung M. Assessment of asthma in the workplace ACCP consensus statement. American College of Chest Physicians. Chest 1995; 108:1084-1117. 5. Johansson SG, Hourihane JO’B, Bousquet J, et al. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56:813-824. 6. Becklake M, Malo JL, Chan-Yeung M. Epidemiological approaches in occupational asthma. En: Asthma in the workplace. Second Edition. Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo J-L, Bernstein D, eds. New York, Marcel Dekker, Inc. 1999, págs. 27-65. 7. Gautrin D, Newman-Taylor A-J, Nordman H, Malo J-L. Controversies in epidemiology of occupational asthma. Eur Respir J 2003; 22:551-559. 8. Mapp CE. The role of genetic factors in occupational asthma. Eur Respir J 2003; 22:173-178.

Asma ocupacional. Bisinosis

9. Chan-Yeung M, Malo JL. Aetiological agents in occupational asthma. Eur Respir J 1994; 7:346371. 10. Chan-Yeung M, Malo JL. Tables of major inducers of occupational asthma. En: Asthma in the workplace. Second Edition. Bernstein IL, ChanYeung M, Malo J-L, Bernstein D, eds. New York, Marcel Dekker, Inc.1999, págs. 683-720. 11. Sastre J, Vandenplas O, Park H-S. Pathogenesis of occupational asthma. Eur Respir J 2003; 22:364-373. 12. Lee NA, Gelfand EW, Lee JJ. Pulmonary T cells and eosinophils: ¿Coconspirators or independent triggers of allergic respiratory pathology? J Allergy Clin Immunol 2001; 107:945-955. 13. Lemiere C, Romeo P, Chaboillez S, et al. Airway inflamation and functional changes after exposure to different concentrations of isocyanates. J Allergy Clin Immunol 2002; 110:641-646. 14. Anees W, Huggins V, Pavord ID, et al. Occupational asthma due to low molecular weight agents: eosinophilic and non-eosinophilic variants. Thorax 2002; 57:231-236. 15. Quirce S, Sastre J. Historia clínica. En: Patología respiratoria alérgica ocupacional. Sastre J, Quirce S, eds. Madrid, Emisa. 2003. págs. 17-22. 16. Malo JL, Chan Yeung M. Occupational asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:317-328. 17. Kopferschmitt-Kubler MC, Ameille J, Popin E, et al. Occupational asthma in France: A 1-year report of the Observatoire National de Asthmes Professionnels project. Eur Respir J 2002; 19:84-89. 18. Moscato G, Malo J-L, Bernstein D. Diagnosing occupational asthma: how, how much, how far? Eur Respir J 2003; 21:879-885. 19. Coté J, Kennedy S, Chang-Yeung M, Sensitivity and specificity of PC-20 and PEFR in red cedar asthma. J Allergy Clin Immunol 1990; 85:592-598. 20. Fraj J, Duce F, Lezaún A, et al. La prueba de provocación bronquial específica en el diagnóstico del asma ocupacional. Arch Bronconeumol 1997; 33:444-449.

21. Cartier A, Berstein IL, Burge PS, et al. Guideline for bronchoprovocation on the investigation of occupational asthma. Report of the subcommittee on bronchoprovocation for occupational asthma. J Allergy Clin Immunol 1989; 84:823-829. 22. Obata H, Dittrick M, Chan H, et al. Sputum eosinophils and exhaled nitric oxide during late asthmatic reaction in patients with Western red cedar asthma. Eur Respir J 1999; 13:489-495. 23. Saarinen K, Karjalainen A, Martikainen R, et al. Prevalence of work-aggravated symptoms in clinically established asthma. Eur Respir J 2003; 22:305-309. 24. Malo J-L, Ghezzo H, D’Aquino C, et al. Natural history of occupational asthma: Relevance of type of agent and other factors in the rate of development of symptoms in affected subjects. J Allergy Clin Immunol 1992; 90:937-943. 25. Chan-Yeung MM, Malo J-L. Natural history of occupational asthma. En: Bernstein IL, ChanYeung MM, Malo J-L, Bernstein DI, eds. Asthma in the workplace. New York: Marcel Dekker, 1993:299-322. 26. Quirce S. Historia natural, pronóstico y tratamiento del asma ocupacional. En: Patología respiratoria alérgica ocupacional. Sastre J, Quirce S., eds. Madrid, Emisa. 2003. págs. 69-83. 27. Malo JL, Cartier A, Cote J, et al. Influence of inhaled steroids on recovery from occupational asthma after cessation of exposure: an 18-month double-blind crossover study. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:953-960. 28. Vandenplas O, Toren K, Blanc PD. Health and socioeconomic impact of work-related asthma. Eur Respir J 2003; 22:689-697. 29. Merchant JA, Bernstein IL, Pickering A. Cotton and Other extile Dusts. En: Asthma in the workplace. Second Edition. Bernstein IL, ChanYeung M, Malo J-L, Bernstein D, eds. New York, Marcel Dekker, Inc.1999. págs. 595-616. 30. Rylander R. The role of endotoxine for reaction after exposure to cotton dust. Am J Ind Med 1987; 12:687-697.

685

Sección V

Trastornos de la vía aérea superior 41. Infecciones agudas de la vía aérea superior 42. Rinitis y sinusitis 43. Lesiones de laringe y tráquea

Sección V 41

Infecciones agudas de la vía aérea superior Jesús Molina París

1. FARINGITIS AGUDA 1.1. Concepto

Situación clínica que cursa con dolor o molestias faríngeas, producida por una inflamación difusa de los folículos linfoides de la faringe, con participación de la mucosa y de las estructuras subyacentes1. 1.1.1. Etiología

En el 70% de los casos se produce por infección vírica, especialmente rinovirus, adenovirus, influenza, parainfluenza y coronavirus. También pueden aislarse los virus de EpsteinBarr, sarampión, rubeola y virus del herpes simple. Entre las causas bacterianas, el estreptococo beta hemolítico del grupo A (Streptococcus pyogenes) provoca el 30% de los casos. Hay otros agentes causales poco frecuentes, como pueden ser Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Corynebacterium diphteriae, anaerobios, hongos (cándida) y enterobacterias. 1.1.2. Epidemiología

Causa alrededor de 4 millones de consultas en España (el 20% de las pediátricas). Es el

tercer cuadro respiratorio más frecuente, después del resfriado común y de la traqueobronquitis aguda1. En niños pequeños, menores de 2 años, los virus son los agentes más habituales, provocando brotes en otoño e invierno, especialmente por virus respiratorio sincitial y parainfluenza. El virus influenza, sin embargo, afecta a todas las edades. La mononucleosis infecciosa (causada por el virus de EpsteinBarr) se presenta habitualmente entre los 15 y los 25 años. Su diseminación dentro de la misma familia es muy alta, afectando a la mayor parte de sus miembros. Entre 2 y 15 años, el estreptococo del grupo A es la causa más frecuente de faringitis. Su incidencia comienza a elevarse en septiembre, alcanzando su máxima actividad en los meses de invierno y principio de la primavera. Su punto más bajo es en verano. La infección por esta bacteria precisa de un contacto estrecho con la persona infectada, y las posibilidades de contagio son máximas en el período agudo de la enfermedad; la infectividad de los portadores crónicos es mucho menor. En adultos, este agente supone un número inferior al 10% de los casos de faringitis, siendo de nuevo los agentes virales los más fre689

Trastornos de la vía aérea superior

cuentes. El resto de los virus generalmente no son epidémicos. En población militar, la causa más frecuente son los adenovirus, al principio del verano, del tipo 4, 3, 7 y 212,3. 1.1.3. Manifestaciones clínicas

Suele tener un inicio brusco, con dolor, tos irritativa, garganta enrojecida y fiebre (más frecuente en niños que en adultos). La faringitis vírica puede cursar también con exudados faringoamigdalinos, lo que dificulta el diagnóstico diferencial con la estreptocócica. La presencia de rinitis, tos o conjuntivitis orienta también hacia una posible etiología viral. Un enantema con úlceras, vesículas y maculopápulas en el paladar blando o en la faringe también sugieren una causa viral, especialmente enterovirus; las úlceras sugieren herpes simple. La mononucleosis infecciosa presenta además linfadenopatías, esplenomegalia y linfocitosis. El estreptococo beta hemolítico del grupo A provoca habitualmente exudados faríngeos de aspecto amarillento, adenopatías cervicales dolorosas y fiebre elevada, aunque no hay tos. La úvula se encuentra edematosa y rojiza. También sugiere esta causa la aparición de lesiones en «anillo» en el paladar blando, con centro amarillento, sobreelevadas con halo hemorrágico2,3. 1.1.4. Diagnóstico y diagnóstico diferencial

El diagnóstico etiológico es complicado. Se precisan técnicas microbiológicas de cultivo de exudado faríngeo o tests rápidos para detectar antígeno estreptocócico, que deberían utilizarse sólo cuando la probabilidad de faringitis estreptocócica es elevada (dos o más criterios de Centor4). Estos criterios se utilizan para el diagnóstico diferencial: exudados faríngeos, fiebre y adenopatías regionales; en ausencia de tos es altamente probable que la etiología sea estreptocócica. Puede provocar una leucocitosis con desviación izquierda en la analítica sanguínea. La existencia de linfocitosis con cambios atípicos de las células mononucleares en sangre periférica sugiere mononucleosis infecciosa. Desde el punto de vista clínico, debe realizarse diagnóstico diferencial con la epiglotitis, absceso retrofaríngeo y periamigdalino, angi690

na de Ludwig, tiroiditis, reflujo gastroesofágico y tumores orofaríngeos y laríngeos5. 1.1.5. Tratamiento

Cuando la causa es vírica, se trata de un proceso clínico autolimitado, por lo que se precisan únicamente medidas de soporte, analgésicos y antipiréticos. Si el causante es el estreptococo, el tratamiento de elección es la penicilina V durante diez días para erradicar el germen (250 mg 2-3 veces al día en niños o 500 mg 2 veces al día en adolescentes o adultos), o bien una inyección intramuscular única de penicilina G benzatina (600.000 unidades en pacientes por debajo de 27 kg o 1.200.000 en pacientes por encima de ese peso). Se utilizará eritromicina en enfermos alérgicos a la penicilina, o clindamicina cuando se tolera mal la eritromicina. Actualmente, la afectación sistémica (complicaciones supuradas y no supuradas) producida por la faringitis estreptocócica es muy rara en nuestro medio. 2. RESFRIADO COMÚN O CORIZA 2.1. Concepto

Cuadro leve de enfermedad de la vía aérea superior que cursa con malestar general, obstrucción y secreción nasal, lagrimeo, dolor de garganta y tos6. 2.2. Etiología

El germen más frecuentemente aislado es el rinovirus (30-50% de los casos), del que se han aislado más de 100 serotipos diferentes (Tabla I). 2.3. Epidemiología

Es posiblemente la infección respiratoria más frecuente y contagiosa conocida. Afecta a un gran número de personas, lo que supone un elevadísimo número de consultas (25 millones en Estados Unidos en el año 2000). Causa también una alta frecuencia de bajas laborales y ausencias al colegio (en Estados Unidos genera 20 millones de días de trabajo perdidos y 22 millones de ausencias escolares)6.

Infecciones agudas de la vía aérea superior

TABLA I Etiología del resfriado común6

Rinovirus Coronavirus Influenza Virus respiratorio sincitial Parainfluenza Adenovirus Enterovirus Desconocida

30-50% 10-15% 5-15% 5% 5% < 5% < 5% 20-30%

El período de incubación es de uno a tres días. Se transmite por vía aérea, especialmente estornudos, y por autoinoculación nasal o conjuntival, generalmente causado por dedos contaminados, por lo que es imprescindible una rigurosa higiene personal, una ventilación adecuada de los domicilios de los afectados y evitar el contacto directo con personas que están pasando la infección. El agente causal varía según la edad, la estacionalidad y los métodos de detección. Los rinovirus provocan hasta el 80% de estos procesos durante el otoño-invierno, disminuyendo claramente su incidencia a partir de la primavera. El número de episodios y su intensidad va descendiendo con la edad, de forma que niños menores de 2 años tienen entre 5 y 8 catarros al año, cifra que en adultos es de 2 a 4.

2.4. Manifestaciones clínicas

Los síntomas están causados por la respuesta inflamatoria a la infección viral. La enfermedad pasa habitualmente por tres fases: un estadio seco, con malestar general, escalofríos, cefalea, astenia, inapetencia, picor de garganta, sequedad nasal y estornudos; tras unas horas se produce el estadio catarral, en el que aparece la típica congestión nasal y secreción acuosa (producida por vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular), lagrimeo, mialgias, voz nasal y febrícula; por último, el estadio mucoso, en el que van disminuyendo los síntomas generales y todos los locales, pero persiste la tos irritativa, causada por la obstrucción nasal, la rinorrea posterior y el aumento de la viscosidad del moco.

La duración media es de 7-10 días, aunque algunos pacientes pueden mantener síntomas hasta tres semanas después. La fiebre es poco frecuente en adultos. En ocasiones puede producir complicaciones, como otitis media, sinusitis o agudizaciones de otros procesos respiratorios crónicos como asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). 2.5. Diagnóstico y diagnóstico diferencial

El diagnóstico es clínico. Sin embargo, en niños pequeños, generalmente con enfermedad de base, en ocasiones es difícil distinguir el cuadro de una posible complicación o de un proceso bacteriano más agresivo. Ante estas situaciones puede ser preciso realizar radiografías de tórax o de senos, como pruebas más habituales. Uno de los problemas de diagnóstico diferencial más frecuente es con la faringitis estreptocócica, que muchos pacientes interpretan como catarros, aunque en ésta no suele darse una descarga nasal tan importante. Métodos para identificar virus con seguridad son el aislamiento del mismo en cultivos (considerado el «gold standard»), la detección antigénica o la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). 2.6. Tratamiento

Dado el gran número de posibles agentes causales y sus diferentes mecanismos patogénicos, no existe tratamiento eficaz definitivo. Habitualmente se utilizan analgésicos y antipiréticos como tratamiento sintomático, sin acortar su duración. Pero hay estudios que indican que su utilización favorece que los pacientes mantengan su actividad, por lo que aumentaría la posibilidad de transmisión, o que el ácido acetilsalicílico alarga el tiempo de eliminación del virus. Por ello, algunos autores recomiendan usar ibuprofeno como analgésico. Los antihistamínicos se han utilizado con frecuencia, más por su efecto anticolinérgico que por el propio efecto antihistamínico, aunque los últimos trabajos publicados no recomiendan su uso7. El bromuro de ipratropio nasal puede disminuir la rinorrea acuosa. Pueden usarse descongesti691

Trastornos de la vía aérea superior

vos sólos o asociados a antipiréticos, pero sólo resultan discretamente útiles los primeros días. Los antibióticos no están indicados, salvo complicaciones bacterianas, ya que su excesiva utilización es fuente de efectos secundarios, aumento de resistencias bacterianas y, además, no acortan el período sintomático8,9. Los corticoides tópicos tampoco aportan beneficios clínicos, incluso aumentan el riesgo de otitis media. Los antitusivos, mucolíticos o gluconato de zinc han demostrado una pobre eficacia. Es poco probable que el tratamiento antivírico, sólo disponible actualmente contra el virus influenza, esté justificado en un problema de salud leve y de corta duración. Cuando se administran en las primeras 48 horas parece disminuir la duración de los síntomas en 1-2 días. Podría estar indicado en personas de alto riesgo de complicaciones. Oseltamivir puede reducir en un 40% los episodios de otitis media aguda en niños. Se han estudiado antivirales frente a rinovirus, que bloquean los receptores celulares ICAM-1, pero los resultados han sido modestos. Actualmente, pleconaril y ruprintrivir, administrados en las primeras 2436 horas, podrían ser eficaces contra rinovirus y enterovirus, reduciendo la duración del proceso. Parece que el tratamiento preventivo con vitamina C o extractos de la planta Echinacea tampoco resulta eficaz6,10.

alargarse a 3 días. El tipo A causa brotes anuales de enfermedad, y cada 2-3 años alcanza proporciones epidémicas. Se presentan pandemias cada 10 años. El tipo B surge de forma esporádica o en brotes localizados. El tipo C rara vez se diagnostica. Las epidemias por influenza ocurren generalmente durante el invierno, causando una importante mortalidad y morbilidad (36.000 muertes11 y 114.000 hospitalizaciones en Estados Unidos en el año 200312). Son susceptibles todos los grupos de edad, aunque en pacientes con enfermedades crónicas las complicaciones, incluso la muerte, son más frecuentes. A pesar de ello, las tasas de vacunación en asmáticos entre 18 y 64 años son bajas, población de alto riesgo para complicaciones por gripe13. Debe recomendarse la vacunación del personal sanitario, pues se asocia con un claro descenso de la morbi-mortalidad tanto de los propios sanitarios como de los pacientes; pero, a pesar de estos beneficios, las tasas de vacunación de profesionales sanitarios en Estados Unidos apenas alcanzan el 38%14. El principal mecanismo de transmisión es por vía aérea (también por contacto o fomites), motivo por el que el principal factor predisponente para las epidemias es el hacinamiento2. 3.4. Manifestaciones clínicas

3. GRIPE 3.1. Concepto

Infección respiratoria de inicio brusco provocada por el virus influenza. 3.2. Etiología

Existen tres tipos antigénicos del virus de la influenza, el A, el B y el C. Es una enfermedad recurrente debido a las continuas variaciones antigénicas de las glucoproteínas N (neuraminidasa) y H (hemaglutinina) de la cápsula. 3.3. Epidemiología

La gripe tiene un período de incubación muy corto, entre 18 y 36 horas, que puede 692

Son muy variables. Inicialmente pueden ser difíciles de distinguir de un catarro común. Los síntomas suelen presentarse bruscamente, con fiebre alta durante las primeras 24-36 horas, mialgias importantes, dolor de garganta, cefalea, tos y decaimiento general15. Son frecuentes la congestión conjuntival y el lagrimeo. 3.5. Diagnóstico

Se basa en la sospecha clínica, dentro de un contexto epidemiológico concreto. Actualmente se comercializan tests rápidos para determinar virus influenza A y B. Alguno de ellos tiene una sensibilidad superior al 70% y una especificidad por encima del 90% frente a antígenos virales. Su resultado podría orientar las decisiones clínicas, pero no se realizan habitualmente.

Infecciones agudas de la vía aérea superior

3.6. Tratamiento

4.3. Epidemiología

Dos intervenciones disminuyen su impacto, la inmunización con vacunas inactivas o el tratamiento y la profilaxis con antivirales, especialmente con inhibidores de la neuraminidasa. La vacunación antigripal es la medida más eficaz para prevenir la morbilidad y mortalidad de la gripe en cualquier grupo de edad16. Debe recomendarse en pacientes con enfermedades crónicas, especialmente cardiacas, respiratorias o metabólicas (diabéticos17), y personal sanitario. En Estados Unidos se ha comercializado una vacuna con virus atenuados, intranasal, más cara, indicada inicialmente para personas entre 5 y 49 años18. En cuanto a los inhibidores de la neuraminidasa, concretamente zanamivir y oseltamivir19,20, reducen la duración de los síntomas (favoreciendo el retorno a la actividad habitual), en población por intención de tratar (ITT), entre 0,4 y 1 día en adultos y niños sanos, con una reducción de la odds ratio de complicaciones que precisan antibióticos del 29-43%. Pero los resultados de los ensayos clínicos randomizados no puede hacerse extensiva a población de alto riesgo y a todas las estrategias de prevención19. Son necesarios más estudios sobre coste-efectividad, buscando los grupos de población que podrían beneficiarse de este tratamiento, o de la combinación de los ya existentes20,21.

Se presenta en cualquier edad, pero es especialmente frecuente en niños pequeños en edad preescolar (afecta al 2% de este grupo de edad), entre 6 meses y 4 años, con un pico de incidencia entre los 12 y los 24 meses. Es más frecuente en otoño e invierno, y en niños varones (3:2). El cuadro dura habitualmente entre 3 y 5 días. En adultos su presentación es rara, pero parece que puede ser más grave22. 4.4. Manifestaciones clínicas

Inicialmente, puede debutar como un cuadro de coriza, tras el que aparece tos, seca y luego productiva, disfonía y disnea de inicio agudo, con el característico estridor inspiratorio. Los síntomas suelen ser más intensos durante la noche. Con frecuencia se trata de un cuadro autolimitado, pero si la disnea y el estridor progresan, puede aparecer tiraje intercostal y supraclavicular, hipoxemia e, incluso, distrés respiratorio grave. 4.5. Diagnóstico y diagnóstico diferencial

Proceso inflamatorio de origen infeccioso que afecta a laringe, tráquea y bronquios.

El diagnóstico es clínico. La oximetría no debe sustituir nunca a la valoración clínica inicial. Algunos describen una opacidad en reloj de arena en la región subglótica de la tráquea, visible en la radiografía lateral de cuello, debido al edema en esa zona, pero la información que aporta no es relevante. Debe diferenciarse de la obstrucción por cuerpos extraños, epiglotitis, traqueítis bacteriana, angioedema o laringoespasmo.

4.2. Etiología

4.6. Tratamiento

La causa más frecuente es viral, habitualmente virus respiratorios como parainfluenza 1 (el más frecuente, predomina en otoño), adenovirus, coronavirus, rinovirus, virus respiratorio sincitial e influenza (A y B), más frecuentes en invierno. Es poco habitual la causa bacteriana, especialmente estreptococo beta hemolítico, estafilococo aureus o micoplasma.

Inicialmente lo más importante es determinar el grado de obstrucción de la vía aérea, para valorar una posible derivación hospitalaria urgente (Tabla II). Se recomienda aportar aire frío y húmedo. La utilidad de los corticosteroides, tanto vía sistémica (0,3-0,6 mg/kg de dexametasona o equivalente) como inhalatoria, es controvertida, con autores a favor de su

4. LARINGOTRAQUEOBRONQUITIS AGUDA (CROUP) 4.1. Concepto

693

Trastornos de la vía aérea superior

TABLA II Factores de riesgo para la derivación hospitalaria

Historia de obstrucción grave de la vía aérea anterior al episodio actual Menor de 6 meses Existencia de distrés respiratorio Pobre respuesta al tratamiento inicial Episodio repetido en las 24 horas previas Duda diagnóstica

uso y otros que mantienen que pueden mejorar los síntomas (dependiendo de la gravedad), pero que no influyen en la evolución del cuadro viral23-26. La epinefrina racémica o la lepinefrina inhalada deben utilizarse ante un distrés moderado-grave.

BIBLIOGRAFÍA

1. Documento de consenso sobre el tratamiento antimicrobiano de la faringoamigdalitis. Rev Esp Quimioterap 2003; 16:74-88. 2. Naberan Toña KX, Lambán Sánchez MT, Martín Olmedo P, et al. Infecciones de las vías aéreas altas. En: Molina Paris J, editor. El paciente con patología respiratoria en atención primaria. Luzán 5 SA de Ediciones. Madrid 2002. págs: 13-39. 3. Bisno AL. Acute Pharyngitis. N Engl J Med 2001; 344:205-211. 4. Centor RM, Meier F, Dalton HP. Throat cultures and rapid test for diagnosis of group A Streptococcal pharyngitis. Ann Intern Med 1986; 105:892-899. 5. Bello Dronda S, Domingo Morera JA, Chacón Vallés E, et al. Infecciones de las vías respiratorias altas. En: Villasante Fernández-Montes C, editor. Enfermedades respiratorias (I). Grupo Aula Médica SL. Madrid 2002. págs: 313-322. 6. Heikkinen T, Järvinen A. The common cold. Lancet 2003; 361:51-59. 7. Sutter AI, Lemiengre M, Campbell H, et al. Antihistamines for the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2003; (3): CD001267. 8. Del Mar CB, Glasziou PP, Spinks AB. Antibiotics for sore throat (Cochrane Review). En: The Cochrane Library, Issue 3, 2001. Oxford: Update Software. 9. Arroll B, Kenealy T. Antibiotics for the common cold. Cochrane Database Syst Rev. 2002; (3): CD000247. 694

10. Barrett BP, Brown RL, Locken K, et al. Treatment of the common cold with unrefined echinacea. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002; 137:118. 11. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States. JAMA 2003; 289:179-186. 12. Centers for Diseases Control and Prevention (CDC). Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morbidity and mortality weekly report 2003; 52 (No.RR-08):1-36. 13. Ford ES, Mannino DM, Williams SG. Asthma and influenza vaccination. Findings from the 1999-2001 National Health Interview Surveys. Chest 2003; 124:783-789. 14. Bridges CB, Kehnert MJ, Hall CB. Transmission of influenza: implications for control in health care settings. Clinical Infectious Diseases 2003; 37:1094-1101. 15. Montalto NJ. An office-based approach to influenza: clinical diagnosis and laboratory testing. Am Fam Physician 2003; 67:111-118. 16. Principi N, Esposito S, Marchisio P, et al. Socioeconomic impact of influenza on healthy children and their families. Pediatr Infect Dis J 2003; 22(10 Suppl): S207-S210. 17. American Diabetes Association. Immunization and the prevention of influenza and pneumococcal disease in people with diabetes. Diabetes Care 2003; 26:S126-S128. 18. Centers for Diseases Control and Prevention (CDC). Using live, attenuated influenza vaccine for prevention and control of influenza. Supplemental recomendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morbidity and mortality weekly report 2003; 52(No RR-13):1-8. 19. Cooper NJ, Sutton AJ, Abrams KR, et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2003; 326:1235-1240. 20. Appraisal Committee of the National Institute for Clinical Excelence (NICE). Full guidance on the use of zanamivir, oseltamivir and amantadine for the treatment of influenza. Report for the NICE. February 2003. www.nice.org.uk/ 21. Matheson NJ, Symmonds-Abrahams M, Sheikh A, et al. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in children. Cochrane Database Syst Rev 2003; (3):CD002744. 22. Woo PC, Young K, Tsang KW, et al. Adult croup: a rare but more severe condition. Respiration 2000; 67:684-688. 23. Stroud RH, Friedman NR. An update on inflammatory disorders of the pediatric airway:

Infecciones agudas de la vía aérea superior

epiglotitis, croup, and tracheitis. Am J Otolaryngol 2001; 22:268-275. 24. Corfield A, Teece S. Type of oral corticosteroid in mild to moderate croup. Emerg Med J 2003; 20:264. 25. Fitzgerald DA, Kilham HA. Croup assessment and evidence-based management. MJA 2003; 179:372-373.

26. Griffin S, Ellis S, Fitzgerald-Barron A, et al. Nebulised steroid in the treatment of croup: a systematic review of randomised controlled trials. Br J Gen Pract 2000; 50:135-141.

695

Sección V 42

Rinitis y sinusitis Joaquim Mullol i Miret

RINITIS ALÉRGICA 1. CONCEPTO, DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN

La rinitis alérgica es una enfermedad inflamatoria de la mucosa nasal causada por un mecanismo inmunológico mediado o no por inmunoglobulina E (IgE). La clasificación clásica de la rinitis alérgica diferencia entre rinitis estacional si los alergenos son estacionales (pólenes primaverales o/y otoñales), rinitis perenne si los alergenos están presentes la mayor parte del año en el hogar (ácaros, cucarachas, hongos, animales de compañía) o en el lugar de trabajo (animales de laboratorio, harinas, látex). Según el reciente documento ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact in Asthma)1, la rinitis alérgica se clasifica según la duración de síntomas en intermitente o persistente y según la gravedad de los síntomas y la afectación de la calidad de vida del paciente en leve o moderada-grave (Fig. 1). La rinitis puede

además complicarse o asociarse con asma, sinusitis, conjuntivitis y otitis. Un 30-40% de los pacientes con rinitis tienen además asma y más del 80% de los pacientes con asma padecen además de rinitis. Todo ello sugiere que las causas de la inflamación de la mucosa nasal también lo son de otras mucosas, haciendo pensar en una enfermedad que va más allá de la simple afectación de un órgano, apareciendo el concepto de «una vía única, una enfermedad única». 2. EPIDEMIOLOGÍA

En los países industrializados, la rinitis alérgica afecta al 20-30% de la población general, a unos 55 millones de personas (10-20%) en la Unión Europea2,3 y a unos 50 millones de personas (20-30%) en Estados Unidos4. Hay un constante aumento de los costes directos e indirectos de la rinitis alérgica, siendo de unos 5.000-7.000 millones de euros al año en Estados Unidos4 y de unos 3.000-4.000 millones 697

Trastornos de la vía aérea superior

Intermitente

Persistente

• ) 4 días a la semana • ó ) 4 semanas

• > 4 días a la semana • y > 4 semanas

Leve

Moderada-grave

• Sueño normal • No se altera la actividad diaria, deporte, tiempo libre • Escuela y trabajo normal • No síntomas molestos

uno o más ítems • Sueño alterado • Alteración de la actividad diaria, deporte, tiempo libre • Escuela y trabajo alterados • Síntomas molestos

Figura 1. Clasificación de la duración y la gravedad de la rinitis alérgica según ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact in Asthma)1.

de euros por año en la Unión Europea3. La rinitis se manifiesta por picor nasal, estornudos, rinorrea y obstrucción nasal. 3. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

En la rinitis alérgica la inflamación nasal es causada por unas proteínas denominadas alergenos, mientras que en la rinitis no alérgica la causa de la inflamación no puede ser atribuida a dicho alergenos (Tabla I). En la rinitis alérgica estacional, los pólenes primaverales y otoñales son los principales responsables de la enfermedad. En la rinitis alérgica perenne, los alergenos pueden estar presentes durante todo el año tanto en el hogar (ácaros, cucarachas, hongos, animales de compañía) como en el lugar de trabajo (animales de laboratorio, harinas, látex). Entre las células involucradas en la inflamación de la rinitis alérgica destacan los linfocitos, los mastocitos y los eosinófilos2,5. En una primera fase de sensibilización, los alergenos ambientales inducen, a través de las células presentadoras de antígenos (APC), una selección de linfocitos TH2 que producirán citocinas específicas. De entre ellas destacan la IL-4 e IL-13 como estimuladoras de la síntesis de inmunoglobulina E (IgE) por las células plasmáticas (linfocitos B). Esta IgE se fijará a unos receptores específicos (Fc¡RI) en los mastoci698

tos (Fig. 2). Tras una nueva exposición al alergeno, los mastocitos se degranulan liberando mediadores y factores quimiotácticos responsables de la fase inmediata de la respuesta alérgica. La IL-5 y otros factores quimiotácticos (IL-3, RANTES, GM-CSF, eotaxina) liberados por linfocitos, mastocitos y otras células provocan una infiltración de eosinófilos en la mucosa nasal, la activación de los cuales libera proteínas citotóxicas (ECP, MBP, EDN) y otros mediadores (citocinas, leucotrienos) responsables de la fase tardía de la reacción alérgica y de la perpetuación de la inflamación crónica nasal. 4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

En la rinitis alérgica estacional o polínica las sustancias alergénicas son los pólenes y se manifiesta sobre todo en primavera y/u otoño. Los pólenes responsables de la alergia varían según la zona geográfica. En España, predominan los pólenes de cereales, parietaria judaica y olivo. La capacidad alergénica de un polen depende del tamaño, de la cantidad de su producción y de su distribución atmosférica (aeroalergenos). En la rinitis polínica predominan el picor nasal, los estornudos y la rinorrea acuosa. Los síntomas oculares son frecuentes y la congestión nasal es ocasional.

Rinitis y sinusitis

TABLA I Diagnóstico diferencial de la rinitis, sinusitis y poliposis nasosinusal

1. Rinitis infecciosa Vírica Bacteriana Fúngica Específica (sífilis, tuberculosis, leishmania) 2. Rinitis alérgica Mediada por IgE Estacional / perenne Intermitente / persistente (clasificación ARIA) Ocupacional No mediada por IgE (intolerancia AINE) 3. Rinosinusitis crónica / Poliposis nasosinusal Rinosinusitis crónica infecciosa (sin pólipos) Rinosinusitis odontógena Rinosinusitis fúngica alérgica / eosinofílica Poliposis nasal simple (con o sin asma) Triada de Widal o de Samter Fibrosis quística Síndrome de Young Síndrome de Kartagener Síndrome de Churg-Strauss

El 20-30% de los pacientes presentan a la vez síntomas de asma bronquial. Los pacientes con rinitis polínica suelen presentar además síntomas generales como astenia e hipersomnia. Se han descrito signos característicos del paciente con rinitis alérgica como rascarse la nariz con la palma de la mano o con el dorso del dedo índice debido al picor nasal («saludo alérgico»). El paciente puede relacionar o no los síntomas con la exposición a alergenos concretos. La rinitis alérgica perenne está causada por alergenos presentes durante todo el año en el domicilio (ácaros, cucarachas, animales domésticos) o en el ambiente laboral (animales de experimentación, harinas, etc.). Predominan los síntomas nasales como picor nasal, estornudos, hidrorrea y obstrucción nasal, mientras que los síntomas oculares son poco frecuentes. Los síntomas de asma son habituales en los pacientes con rinitis alérgica perenne.

4. Rinitis no alérgica Idiopática (vasomotora) Eosinofílica (NARES, BENARS) Por fármacos: vasoconstrictores, cocaína, bloqueantes beta, antihipertensivos, anticonceptivos, aspirina y AINE. Hormonal (menstruación, embarazo, endocrinopatías) Emocional Patología ciliar: discinesia ciliar primaria, síndrome de Kartagener Fístula líquido cefalorraquídeo Por estímulos físicos y químicos Estructurales: dismorfia septal, concha bullosa, hipertrofia cornetes, atresia de coanas, hipertrofia adenoidea, cuerpos extraños Tumores benignos o malignos Enfermedades granulomatosas: Wegener, sarcoidosis Inmunodeficiencias Vasculitis: síndrome de Churg-Srauss, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémico, policondritis recurrente Atrófica Seca

Según ARIA1, la rinitis alérgica puede ser intermitente con síntomas poco duraderos () 4 días a la semana, o ) 4 semanas consecutivas al año) o persistente con síntomas más duraderos (> 4 días a la semana, y > 4 semanas consecutivas al año). Existe además una clasificación de gravedad según esté afectada (leve) o no (moderada-grave) la calidad de vida del paciente (sueño, actividades diarias, rendimiento escolar y laboral y síntomas molestos) (Fig. 1). Los síntomas de la rinitis alérgica pueden verse agravados por estímulos o situaciones no directamente relacionados con la causa de la enfermedad. Así, el humo del tabaco, los ambientes contaminados, los olores fuertes o irritantes, la luz intensa, los cambios bruscos de temperatura, etc., constituyen estímulos inespecíficos que empeoran al paciente con rinitis (hiperreactividad nasal). 699

Trastornos de la vía aérea superior

Alergeno Célula APC

IL-5 GM-CSF

Linfocito TH2

Mastocito

Eotaxina RANTES IL-3, IL-5 GM-CSF

Eosinófilo

IL-4 IL-13

Linfocito B

IgE

Producción y sensibilización por IgE

Histamina, PAF Citocinas, triptasa PG, LT

Proteínas citotóxicas enzimas, LT

Reacción alérgica inmediata

Reacción alérgica tardía

Figura 2. Fases de la respuesta alérgica. En la mucosa nasal la reacción alérgica puede dividirse en tres fases: producción y sensibilización por IgE, reacción alérgica inmediata y reacción alérgica tardía.

5. DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Según ARIA1 el diagnóstico de la rinitis alérgica debe basarse en tres pilares: la historia clínica, la exploración física y las pruebas alérgicas cutáneas (Tabla I). La historia clínica debe recoger los síntomas principales: estornudos, picor nasal, obstrucción nasal, rinorrea, síntomas oculares. Además debe precisar su gravedad, inicio, duración, las causas desencadenantes, el tratamiento previo empleado, así como los antecedentes personales y familiares de alergia. La identificación del alergeno clínicamente relevante es muy importante. La exploración de los ojos, oídos, boca, tórax, piel y sobre todo de la nariz es el primer paso a realizar en el diagnóstico. La exploración de las fosas nasales por rinoscopia anterior suele ser suficiente, pero la endoscopia nasal proporciona una información mucho más completa y fidedigna de las fosas nasales. Las pruebas alérgicas cutáneas (prick test) son fundamentales para un diagnóstico preciso. Están basadas en el uso de extractos de alergenos prevalentes en la zona geográfica donde vive el paciente, usando un control negativo 700

(suero salino) y uno positivo (histamina). Estas pruebas constituyen la parte más importante del diagnóstico al provocar una reacción cutánea dependiente de IgE. La determinación sanguínea de IgE específica (RAST o CAP) es igualmente eficaz aunque algo menos sensibles. La determinación de la IgE total es de poca ayuda en la práctica clínica diaria. La rinomanometría anterior informa sobre el grado de obstrucción nasal. La citología nasal aporta una información limitada sobre la presencia de neutrófilos y eosinófilos. Dado que también está presente en la rinitis eosinofílica no alérgica (NARES), la eosinofilia nasal puede sugerir la enfermedad, pero no es diagnóstica de rinitis alérgica. Además, la ausencia de eosinofilia nasal tampoco descarta una causa alérgica de la rinitis. El uso de técnicas radiológicas clásicas y sobre todo de la tomografía computarizada pueden resultar de gran interés en determinados casos (sinusitis crónica, poliposis nasosinusal). El diagnóstico diferencial debe realizarse con la rinitis infecciosa, predominantemente la vírica, la rinitis de causa no alérgica y la sinusitis crónica con o sin poliposis nasosinusal (Tabla I).

Rinitis y sinusitis

Intermitente leve

Persistente moderada / grave

Persistente leve

Intermitente moderada / grave

Corticoide intranasal Cromona tópica Antihistamínico H1 oral o tópico

Descongestionante intranasal (< 10 días) u oral Evitación de alergenos e irritantes Inmunoterapia

Figura 3. Pasos escalonados en el tratamiento de la rinitis alérgica según ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact in Asthma)1.

6. TRATAMIENTO

mientos empleados tienen distinta potencia sobre los síntomas de la rinitis (Tabla II) al actuar a diferentes niveles de la cascada inflamatoria (Fig. 4).

El tratamiento de la rinitis alérgica se basa en cuatro pilares fundamentales: la evitación de alergenos, la farmacoterapia, la inmunoterapia y la educación del paciente. El tratamiento debe realizarse siguiendo unos pasos escalonados dependiendo de la intensidad y gravedad de la enfermedad (Fig. 3). Los diferentes trata-

6.1. Medidas preventivas

Van dirigidas a disminuir la hiperreactividad nasal y la exposición a los alergenos (Fig. 4). De-

TABLA II Fármacos eficaces en el tratamiento de la rinitis (adaptado de ARIA)

Fármaco

Inicio acción

Antihistamínicos H1 orales 1-2 h intranasales < 15 m oculares < 15 m Corticoides intranasales 12 h Cromonas intranasales Variable oculares Variable Descongestionantes intranasales 5-15 m orales Anticolinérgicos 15-30 m Antileucotrienos

Duración Obstrucción Prurito Síntomas (horas) Estornudos Rinorrea nasal nasal oculares 12-24 h 6-12 h 6-12 h

+++ ++ 0

+++ +++ 0

+ + 0

+++ ++ 0

++ 0 +++

12-48 h

+++

2-6 h 2-6 h

+ 0

0 ++

3-6 h 12 h 4-12 h

0 0 0 0

0 0 +++ +

++ + 0 ++

0 0 0 0

0 0 0 ++

0, no efecto; +, efecto leve, ++, efecto moderado; +++, efecto intenso.

701

Trastornos de la vía aérea superior

Evitación de alergenos

Alergenos

Antihistamínicos Cromonas

Anti-IgE

IL-4, IL-13

Ig E

Mastocito

TH2 GM-CSF IL-5

GM-CSF IL-5

Linfocito T Eosinófilo Inmunoterapia GM-CSF eotaxina

Proteínas citotóxicas

Corticoides Cromonas Corticoides Descongestionantes Anticolinérgicos Antileucotrienos

Mucosa nasal Rinorrea, picor nasal estornudos, obstrucción nasal, pérdida del olfato

Figura 4. Mecanismos de acción y lugar de acción de los diferentes tratamientos disponibles para la rinitis alérgica.

ben evitarse las situaciones que aumenten la hiperreactividad y los síntomas nasales como humo de tabaco, aire acondicionado, cambios súbitos de temperatura, olores fuertes e irritantes o exposición a una luz intensa. La evitación de alergenos es una medida lógica y aconsejable, pero se han realizado pocos estudios para evaluar su eficacia. No obstante, los pacientes con rinitis alérgica a ácaros, pelo de animales y pólenes deben seguir las recomendaciones de evitación alergénica antes o en asociación con el tratamiento farmacológico. 6.2. Tratamiento sintomático 6.2.1. Antihistamínicos H1

Entre los receptores de histamina, el subtipo H1 es el que tiene influencia sobre la permeabilidad vascular y el reflejo sensitivo-colinérgico responsables de la secreción glandular y vascular. Ello explica por qué tienen una gran eficacia en el tratamiento sintomático de la rinitis alérgica6 (Tabla II, Fig. 4). Los antihistamínicos H1 son especialmente eficaces sobre el picor nasal, estornudos y rinorrea acuosa, pero tienen muy poco efecto sobre la congestión y el blo702

queo nasal. Los antihistamínicos orales reducen además tanto los síntomas nasales como los no nasales (conjuntivitis y urticaria). La segunda generación de antihistamínicos tiene muy poco efecto sobre el sistema nervioso central. Estos nuevos antihistamínicos incluyen astemizol, terfenadina, loratadina, desloratadina, ebastina, cetirizina, levocetirizina, mizolastina, fexofenadina, azelastina, levocavastina, acrivastina y rupatadina. Su inicio de acción tarda unos 30-60 minutos y la duración de su efecto es de hasta 24 horas. La eficacia de los antihistamínicos aumenta cuando se administran en las fases iniciales de la rinitis y en tandas cortas (días o semanas), aunque pueden administrarse con total seguridad durante varios meses7. El astemizol y la terfenadina han sido retirados del mercado por sus potenciales efectos arritmogénicos. No existen todavía datos fiables para poder establecer las características de una «tercera generación» de antihistamínicos. La mayoría de los antihistamínicos de segunda generación (mizolastina, loratadina-desloratadina, fexofenadina, cetirizina-levocetirizina, rupatadina, etc.) ha demostrado tener además un efecto antiinflama-

Rinitis y sinusitis

torio o antialérgico sobre la liberación de mediadores (histamina, citocinas, leucotrienos), la infiltración y supervivencia de células inflamatorias o la expresión de moléculas de adhesión (ICAM-1), pero la relevancia clínica de estos hallazgos sigue siendo desconocida6. En el desarrollo de nuevos antihistamínicos se deberá demostrar la ausencia de cardiotoxicidad. Excepto la cetirizina y la fexofenadina, que se eliminan directamente por la orina, la mayoría de estos fármacos (astemizol, terfenadina, acrivastina, ebastina y loratadina) son convertidos en el hígado en metabolitos activos por el citocromo P450. Debido a una competencia farmacológica por este citocromo, algunos de estos antihistamínicos (terfenadina y astemizol), administrado a altas dosis conjuntamente con antibióticos antifúngicos o macrólidos, han sido retirados del mercado al provocar arritmias cardiacas con alteración del QT. Los antihistamínicos de administración tópica (azelastina, levocabastina) también son eficaces en la rinoconjuntivitis alérgica. Tienen un rápido inicio de acción (15 minutos) y duran hasta 12 horas, pero su efecto se ve limitado al órgano de aplicación (nariz, ojo).

cian su efecto en 5-15 minutos y duran hasta 6 horas, reduciendo la congestión nasal pero sin afectar los estornudos ni el picor nasal. El uso de estos fármacos más allá de 10 días produce un efecto de rebote y rinitis medicamentosa crónica. Algunos descongestionantes nasales (efedrina, seudoefedrina, fenilpropanolamina) pueden administrarse también por vía oral, solos o asociados a un antihistamínico (p. ej., seudoefedrina + loratadina)9. 6.3. Tratamiento antiinflamatorio 6.3.1. Cromonas

En nuestro país sólo se dispone del cromoglicato sódico tópico (intranasal y ocular) para tratar la rinoconjuntivitis alérgica (Tabla II, Fig. 4). Tiene efecto sobre nervios sensitivos, mastocitos, neutrófilos, macrófagos y eosinófilos pero su mecanismo de acción no está claro. Reduce todos los síntomas de la rinitis (inicio variable y duración de unas 6 horas) pero su efecto es mucho menor que el de corticoides y antihistamínicos tanto en adultos como en niños. Su única indicación sería como tratamiento profiláctico. 6.3.2. Corticoides

6.2.2. Anticolinérgicos

Las fibras parasimpáticas liberan acetilcolina, que estimula los receptores muscarínicos (M1-M2-M3) en vasos sanguíneos y glándulas submucosas de la mucosa nasal (Tabla II, Fig. 4). El bromuro de ipratropio intranasal es un antagonista muscarínico M1-M28 que tiene un importante efecto sobre la rinorrea acuosa, sobre todo cuando éste es el síntoma más relevante de la rinitis. 6.2.3. Descongestionantes nasales

Las fibras simpáticas liberan noradrenalina, que estimula los receptores adrenérgicos regulando el tono vascular de la mucosa nasal. La mayoría de los descongestionantes nasales causa vasoconstricción nasal al estimular los receptores adrenérgicos alfa1 (fenilefrina) o alfa2 (xilometazolina, oximetazolina, nafazolina) (Tabla II, Fig. 4). Otros inhiben la liberación de noradrenalina (efedrina, seudoefedrina, fenilpropanolamina) o aumentan su captación (cocaína). Los descongestionantes tópicos ini-

Los corticoides tanto sistémicos como tópicos tienen un potente efecto antiinflamatorio (Tabla II, Fig. 4). Actuando sobre receptores específicos10, por una parte bloquean la acción de factores transcripcionales celulares y por otra actúan en la región promotora de múltiples genes induciendo (antiinflamatorios) o reprimiendo (proinflamatorios) su expresión11. El efecto antiinflamatorio depende básicamente de su acción sobre los factores transcripcionales, mientras que la mayoría de sus efectos indeseables son debidos a su acción sobre los genes. Inhiben la secreción de mediadores y la infiltración de células inflamatorias mejorando el picor nasal, la rinorrea acuosa, los estornudos y la obstrucción nasal en pacientes con rinitis. El desarrollo de corticoides tópicos, con potentes efectos antiinflamatorios y sin efectos secundarios importantes, ha constituido uno de los mayores avances en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias durante el último cuarto del siglo XX. 703

Trastornos de la vía aérea superior

En los países industrializados se dispone de diversos fármacos como beclometasona, flunisolida, budesonida, fluticasona, triamcinolona o mometasona. Los corticoides intranasales se administran a dosis de 100 a 400 µg al día, con un inicio de efecto a las 10-12 horas que llega a ser máximo a las 2-3 semanas. Los corticoides tópicos constituyen un tratamiento de primera línea para cualquier tipo de rinitis, tanto alérgica como no alérgica, con mayor efectividad que las cromonas y los antihistamínicos12. Mejoran todos los síntomas de la rinitis, pueden administrarse con seguridad durante largos períodos de tiempo (meses o años)2,13 y desde edades muy tempranas (2 años). Pueden provocar sequedad, costras y sangrados nasales leves. El efecto sobre el crecimiento de los niños sólo aparece a altas dosis de beclometasona. 6.4. Inmunoterapia

Durante los últimos 20 años numerosos estudios controlados han documentado claramente la eficacia y fiabilidad de la inmunoterapia como tratamiento profiláctico de la rinitis alérgica perenne (ácaros, gato, hongos) y sobre todo estacional (ambrosía, gramíneas, parietaria)14-15. Además de la eficacia, debe tenerse en cuenta el coste económico, la actitud del paciente, la relación beneficio/riesgo, y la calidad de los extractos alergénicos disponibles. Su mecanismo de acción parece estar relacionado con la regulación de los linfocitos TH2 (Fig. 4). Los dos consensos más recientes sobre el tratamiento de la rinitis alérgica, EAACI-20002 y ARIA20011, establecen que la inmunoterapia subcutánea está indicada en pacientes con rinitis alérgica sensibilizados a uno o dos alergenos con relevancia clínica, y en los que las medidas preventivas y el tratamiento farmacológico no han sido eficaces14. El riesgo de efectos secundarios graves ha potenciado el desarrollo de otras rutas de administración local de alergenos16. Existen diversos estudios sobre la eficacia de la inmunoterapia local nasal y sublingual deglutida en la rinitis tanto estacional como perenne. 6.5. Tratamiento quirúrgico de la rinitis

La cirugía no contribuye por sí misma al tratamiento de la rinitis alérgica, pero puede em704

plearse en situaciones especiales que la empeoran como hipertrofia de cornetes, desviación septal y sinusitis crónica con o sin poliposis nasal. Los pacientes con rinitis alérgica o no alérgica persistente pueden desarrollar una hipertrofia de cornetes que conlleva obstrucción nasal y rinorrea acuosa y que puede mejorar con una reducción quirúrgica conservadora de cornetes17. También se puede emplear la cirugía endoscópica nasal o la cirugía con láser18. La indicación de cirugía nasosinusal debería basarse siempre en un efecto insuficiente del tratamiento médico y en la relevancia funcional del problema. 6.6. Terapéuticas futuras

Aunque se está estudiando el efecto de fármacos antileucotrienos, solos o asociados a antihistamínicos, se necesita de más estudios para esclarecer su utilidad terapéutica en la rinitis. El zileuton, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, reduce la obstrucción nasal. El zafirlukast, un antagonista de los receptores de leucotrienos, reduce la congestión de la rinitis estacional pero no los otros síntomas. La asociación de montelukast y loratadina en pacientes con rinitis alérgica estacional reduce más los síntomas nasales que su administración por separado y que el placebo19. A principios de 2003, la FDA (Federal Drug Administration) ha aprobado finalmente el uso de este tipo de fármacos para el tratamiento de la rinitis alérgica en Estados Unidos. En la última década, y como consecuencia de un esfuerzo en la estrategia de terapia antiIgE, se han producido diversos anticuerpos monoclonales contra IgE humana pero sólo uno de ellos (E25 o omalizumab) ha sido aprobado para su uso en el asma grave y está siendo estudiado su uso en la rinitis20. Muchos de los nuevos tratamientos para la rinitis y el asma están basados en la inhibición de la quimiotaxis o supervivencia de los eosinófilos. Destacan los anticuerpos monoclonales contra IL-5 y GM-CSF, los receptores de IL-4 solubles, los inhibidores de quimiocinas como RANTES y eotaxina y los inhibidores de los receptores de quimiocinas (CCR3). El uso de inhibidores de la síntesis de IL-1beta y TNF-alfa o los antagonistas de sus receptores y citocinas anti-alérgicas (IFN-gamma, IL-12)

Rinitis y sinusitis

están todavía en fase experimental. Se está estudiando también el posible papel de: antagonistas de VLA-4, anticuerpos contra selectinas P y E, ICAM-1 y VCAM-1, inhibidores efectivos de la degranulación de mastocitos y basófilos, inhibidores de canales iónicos, antagonistas de los receptores de adenosina, e inhibidores de la activación de linfocitos T. La mejoría en la terapia con vacunas alérgicas incluye los alergenos recombinantes, las vacunas peptídicas, el uso de IL-12 conjuntamente con la inmunoterapia específica, los productos de bacterias o micobacterias estimulantes de la respuesta TH1, y los plásmidos de ADN codificadores de antígenos. Otros tratamientos potenciales son: agonistas muscarínicos M2, antagonistas muscarínicos M3, quinasas MAP, inhibidores de factores transcripcionales (AP-1, NFkappaB), inhibidores de la sintasa del óxido nítrico, endopeptidasa neutra, inhibidores de las fosfodiesterasas tipo 3 y 4, agentes inductores de la apoptosis de los eosinófilos (anticuerpos anti-fas y anti-CD69), y terapia génica (vectores virales anti-genes). Se pueden producir nuevos antihistamínicos H1 de diseño, dado que el receptor H1 ya ha sido clonado y disponemos de estructuras 3D. El uso de una nueva generación de corticoides disociados puede ser un campo de investigación prometedor. Otro área potencialmente interesante es la del papel de neuropéptidos como la sustancia P y CGRP, que se esclarecerá mediante el desarrollo y estudio de los antagonistas de las taquicininas. La capsaicina intranasal puede estimular las fibras nerviosas sensoriales, destruir fibras C aferentes o vaciarlas de neuropéptidos, demostrando su eficacia en el tratamiento de la rinitis no alérgica.

pacto en el desempeño y productividad laboral/escolar, carga socioeconómica, relación con el asma, asociación con sinusitis y otras afecciones como conjuntivitis y otitis. b) La rinitis alérgica debería ser considerada como un factor de riesgo para el asma. c) Se ha realizado una nueva clasificación de la rinitis alérgica: intermitente y persistente. d) La gravedad de la rinitis alérgica se clasifica en «leve» o «moderada/intensa» dependiendo de la intensidad de los síntomas y el impacto sobre la calidad de vida. e) Dependiendo de la clasificación y la gravedad de la rinitis alérgica se recomienda un enfoque terapéutico escalonado. f ) El tratamiento de la rinitis alérgica debe combinar la evitación de alergenos, la farmacoterapia, la inmunoterapia y la educación del paciente. g) Los pacientes con rinitis alérgica persistente deben ser evaluados para asma mediante historia clínica, exploración torácica y, si es posible, mediante la valoración de la obstrucción al flujo aéreo antes y después del uso de broncodilatadores. h) Los factores ambientales y sociales deben ser optimizados para permitir que el paciente pueda llevar una vida normal. i) Los pacientes con asma deben ser evaluados de forma apropiada para rinitis (historia clínica y examen físico). j) Idealmente debe ser utilizada una estrategia combinada para tratar enfermedades coexistentes de las vías aéreas superiores e inferiores contemplando la eficacia y la seguridad. k) En países en desarrollo, es posible que se necesite una estrategia específica dependiendo de la disponibilidad y del costo razonable de las intervenciones.

7. RECOMENDACIONES RINITIS NO ALÉRGICA

El documento ARIA1 enumera una serie de recomendaciones prioritarias que tienen como finalidad incrementar la consideración sobre los principales aspectos de la rinitis alérgica y su interrelación con otras patologías asociadas: a) La rinitis alérgica es una enfermedad respiratoria crónica importante debido a su prevalencia, impacto en la calidad de vida, im-

1. CONCEPTO, DEFINICIÓN, CLASIFICACIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA

La rinitis no alérgica es una enfermedad inflamatoria de la mucosa nasal causada por un mecanismo no inmunológico. La rinitis no alérgica supone un problema de salud por su 705

Trastornos de la vía aérea superior

frecuencia, carácter perenne y repercusión en la calidad de vida de los pacientes (cansancio, cefaleas, dificultad de concentración, alteraciones del sueño e interferencia en las relaciones sociales)21,22. Además, puede contribuir al agravamiento de patologías respiratorias (asma, sinusitis u otitis media crónica). El 70% de pacientes tienen más de 20 años (a diferencia de la rinitis alérgica) y el 60% son mujeres22.

cia respiratoria y rinosinusitis polipoide eosinofílica24. La rinitis medicamentosa se caracteriza por obstrucción nasal de rebote debido a un uso y abuso crónico de vasoconstrictores nasales (oximetazolina, fenilefrina, efedrina), donde la sintomatología se superpone a la que motivó el empleo de estos fármacos. El tratamiento se basa en retirar el vasoconstrictor tópico e iniciar tratamiento con corticoides tópicos o incluso orales en fases iniciales.

2. TIPOS DE RINITIS NO ALÉRGICA

2.3. Rinitis hormonal

Las causas de la rinitis no alérgica pueden ser: infecciones, alteraciones estructurales y hormonales, sinusitis crónica y poliposis nasal, alteración colinérgica o presencia de eosinófilos (Tabla I). Numerosas patologías sistémicas pueden causar síntomas y patología nasal23.

Pueden aparecer síntomas nasales relacionados con el ciclo menstrual, la pubertad, el embarazo, la menopausia o ciertas endocrinopatías (hipotiroidismo, hipertiroidismo y acromegalia). Es típica la aparición de una marcada obstrucción nasal en el último trimestre del embarazo, que suele desaparecer con tratamiento sintomático y al concluir el embarazo.

2.1. Rinitis idiopática (vasomotora)

Es el tipo más frecuente de rinitis persistente no alérgica. La denominación de rinitis vasomotora es incorrecta por no estar demostrado este mecanismo patogénico. La presentan mujeres de 30 a 60 años por un mecanismo de hiperreactividad nasal a estímulos ambientales inespecíficos (temperatura, humedad, tabaco, olores intensos). Hay un grupo de pacientes en los que predomina la rinorrea, mientras que en otros predomina la obstrucción nasal. El tratamiento consiste en lavados nasales y fármacos tópicos nasales (corticoides, antihistamínicos, anticolinérgicos). En casos de obstrucción marcada puede recurrirse al tratamiento quirúrgico (turbinectomía parcial). En los casos en que predomina la rinorrea, la sección de la inervación parasimpática nasal (cirugía endoscópica del vidiano) no ha demostrado ser eficaz.

2.4. Rinitis por factores físico-químicos

Es frecuente en individuos con cierta predisposición (mucosa nasal hipersensible) o con una exposición elevada a la sustancia desencadenante. Destacan la rinitis del esquiador (por frío) y la rinitis gustatoria (por comida caliente y picante). 2.5. Rinitis por alimentos

Determinadas comidas (conservantes, colorantes) y el alcohol pueden inducir rinitis por mecanismos no alérgicos. La capsaicina de la pimienta roja estimula las fibras nerviosas sensitivas, liberándose diversos neuropéptidos (sustancia P) responsables de la rinitis. 2.6. Rinitis eosinofílica

2.2. Rinitis por fármacos

Numerosos fármacos pueden causar rinitis (antihipertensivos, bloqueantes beta, cocaína, aspirina y derivados, anticonceptivos, vasoconstrictores nasales). En personas adictas a cocaína la rinitis cursa con rinorrea, obstrucción, alteraciones del olfato y perforación septal. La intolerancia a la aspirina se manifiesta por broncoespasmo que asocia rinorrea, insuficien706

La rinitis persistente no alérgica con eosinofilia es frecuente y se observa sobre todo en: síndrome NARES, síndrome BENARS (blood eosinophilia nonallergic rhinitis syndrome) e intolerancia a aspirina. Se caracteriza por estornudos paroxísticos, picor nasal, rinorrea profusa acuosa, obstrucción nasal, alteraciones olfatorias e hiperreactividad bronquial sin llegar a asma, con una marcada eosinofilia nasal (NA-

Rinitis y sinusitis

RES) o sanguínea (BENARS) y pruebas alérgicas cutáneas negativas. Algunos autores consideran que la NARES es una fase previa de la intolerancia a la aspirina. 2.7. Mastocitosis nasal

Es una rinitis de diagnóstico histológico, con una infiltración nasal superior a 2.000 mastocitos/mm3 y sin eosinofilia. Predomina la rinorrea y la obstrucción sobre el prurito nasal. 2.8. Rinitis emocional

Tanto el estrés como la excitación sexual pueden estimular el sistema nervioso autónomo y ocasionar una rinitis.

naje de los senos paranasales debido al bloqueo del complejo osteomeatal del meato medio. El Consenso Internacional establece que la rinosinusitis crónica en adultos debe presentar signos y síntomas durante al menos 8 semanas o 4 episodios por año de sinusitis aguda recurrente con una duración mínima de 10 días, asociado a cambios radiológicos (TC) después de 4 semanas de tratamiento médico y sin infección aguda25. La poliposis nasosinusal puede definirse como una enfermedad inflamatoria crónica con hiperplasia de la mucosa de los senos paranasales hacia la cavidad nasal. Con frecuencia la poliposis nasosinusal se asocia a enfermedades sistémicas como el asma, la intolerancia a la aspirina, la fibrosis quística o el síndrome de los cilios inmóviles26.

2.9. Rinitis del atleta 2. EPIDEMIOLOGÍA

En casos de corredores de fondo, ciclistas o triatletas se ha descrito un fenómeno de rebote que ocasiona congestión nasal, pero al recomendar un tratamiento hay que tener en cuenta la lista de sustancias prohibidas por el Comité Olímpico Internacional (COI). 2.10. Rinitis atrófica

Es una atrofia progresiva de la mucosa nasal en la que puede intervenir la Klebsiella ozaenae como patógeno responsable o contaminante. Cursa con obstrucción nasal, cefaleas y formación de grandes y fétidas costras bajo las cuales la mucosa está ulcerada y sangrante. El diagnóstico diferencial se realiza con rinitis atróficas secundarias a enfermedades granulomatosas, cirugía, radioterapia o traumatismos. El tratamiento consiste en corregir deficiencias nutricionales, lavados nasales, antibioticoterapia e incluso cirugía paliativa. RINOSINUSITIS CRÓNICA Y POLIPOPSIS NASAL 1. CONCEPTO, DEFINICIÓN Y CLASIFICACIÓN

La sinusitis crónica es un proceso inflamatorio que impide la correcta ventilación y dre-

La sinusopatía crónica afecta a casi un 15% de la población americana, afectando la poliposis nasosinusal a un 2-5% de la población general. La distribución de la poliposis por sexos es de 2 a 3 hombres por cada mujer26, excepto en la intolerancia a la aspirina, que predomina en las mujeres. En Alemania, 2,6 millones de personas recibieron el diagnóstico de rinosinusitis crónica en el período 2000-2001. En España, el reciente estudio OLFACAT, realizado en diciembre de 2003 sobre una muestra de 11.000 personas de la población catalana, un 4,5% refirió haber recibido el diagnóstico de rinosinusitis crónica por parte de su médico. 3. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

No se conoce cuál es la causa responsable de que aparezca la poliposis nasosinusal, aunque existen varias teorías al respecto. La teoría inmunológica está sustentada en mecanismos de hipersensibilidad y el hallazgo de eosinófilos, además de mastocitos, células plasmáticas y citocinas en el moco nasal y en los pólipos nasales27. Se ha confirmado la presencia de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y gérmenes anaerobios en la sinusitis crónica. Otros estudios han evaluado la presencia de 707

Trastornos de la vía aérea superior

IgE específica frente a enterotoxinas estafilocócicas A y B, observando un aumento significativo en los pacientes con poliposis nasosinusal y asma, lo que sugiere un posible papel de estos superantígenos bacterianos. Otras teorías recientes implican a los hongos saprófitos en la patogenia de la poliposis nasosinusal, dando origen al concepto de sinusitis fúngica alérgica o eosinofílica.

Corticoide intranasal Control inadecuado

¿Añadir tratamiento? Control inadecuado

• Descongestionante • Ipratropio • Antihistamínico • Antibiótico • Antifúngico

+ Corticoide oral

4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Clásicamente, en la rinosinusitis crónica se definen unos síntomas y signos mayores (congestión, rinorrea, dolor facial, cefalea, alteración del olfato) y otros menores (fiebre, halitosis)25. Los síntomas que destacan en la poliposis nasal son la obstrucción nasal, las alteraciones del olfato (hiposmia o anosmia) y, en menor medida, rinorrea, estornudos y picor nasal. Otros síntomas como dolor facial, cefaleas, alteraciones del sueño y rinorrea mucopurulenta sí se asocian a infecciones. 5. DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico de la sinusitis crónica y/o poliposis nasosinusal se basa en la historia clínica, exploración clínica, pruebas complementarias, tales como radiodiagnóstico (tomografía computarizada), o pruebas de alergia28. 6. TRATAMIENTO Y RECOMENDACIONES

El tratamiento médico es la primera línea terapéutica de la sinusitis crónica y/o poliposis nasosinusal. Diferentes estudios han demostrado la eficacia de los corticoides intranasales (en nebulización y en gotas) frente al placebo en la mejoría de los síntomas nasales, función nasal y calidad de vida en la rinosinusitis crónica y sobre todo en la poliposis nasal28,29. También se ha demostrado su eficacia en evitar la recurrencia de la poliposis. El efecto de los antibióticos orales en la rinosinusitis crónica sólo se ha demostrado en asociación con los corticoides in708

Control inadecuado

Cirugía endoscópica (CENS)

Control inadecuado

Continuar corticoide intranasal

Figura 5. Pasos escalonados en el tratamiento de la poliposis nasosinusal.

tranasales. Los antihistamínicos son eficaces en mejorar los síntomas de alergia cuando se asocia una rinitis alérgica. La evidencia de eficacia de otros tratamientos empleados en la rinosinusitis crónica y poliposis nasosinusal (mucolíticos, descongestionantes nasales, antibióticos tópicos, ducha nasal, antimicóticos tópicos u orales, macrólidos, aspirina, antileucotrienos o inhibidores de la bomba de protones) es de nivel 3 (no experimentales) o inexistente. La cirugía endoscópica nasal se aconseja en caso de fracaso del tratamiento médico30 (Fig. 5). AGRADECIMIENTOS

Agradezco al Dr. Isam Alobid de la Unitat de Rinologia, Servicio de ORL del Hospital Clínic de Barcelona, su colaboración en la redacción y corrección de este capítulo de la obra. BIBLIOGRAFÍA 1. Bousquet J, van Cauwenberge P, Khaltaev N, y el Grupo de Trabajo de ARIA. La rinitis alérgica y su impacto sobre el asma. ARIA Workshop Report. Alergol Inmunol Clin 2003; 18 (Supl 1): S1-S252.

Rinitis y sinusitis

2. Van Cauwenberge P, Bachert C, Passalacqua G, et al. Consensus statement on the treatment of allergic rhinitis. Allergy 2000; 55:116-134. 3. European Allergy White Paper. UCB Institute of Allergy, 1997. 4. Mackoviak J. The health and economic impact of rhinitis: a roundtable discussion. Am J Managed Care 1997; 3:S8-S18. 5. Mullol J. Rinitis alérgica en el año 2000. Clasificación y tratamiento actualizado. Arch Bronconeumol 2000; 36:605-607. 6. Walsh GM, Annunziato L, Frossard N, et al. New insights into the second generation antihistamines. Drugs 2001; 61:207-236. 7. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Bachert C, et al. Requirements for medications commonly used in the treatment of allergic rhinitis. Allergy 2003; 58:192-197. 8. Wood CC, Fireman P, Grossman J, et al. Product characteristic and pharmacokinetics of intranasal ipratropium bromide. J Allergy Clin Immunol 1995; 95:111-116. 9. Bronsky E, Boggs P, Findlay S, et al. Comparative efficacy and safety of a once-daily loratadinepseudoephedrine combination versus its components alone and placebo in the management of seasonal rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1995; 96:139-147. 10. Pujols L, Mullol J, Torrego A, et al. Glucocorticoid receptors in human airways. Allergy 2004; 59:1042-1052. 11. Mullol J, Pujols L, Picado C. Mecanismos de acción de los glucocorticoides. Aplicación al tratamiento de la inflamación respiratoria. Arch Bronconeumol 1996; 32:527-534. 12. Weiner JM, Abramson MJ, Puy RM. Intranasal corticosteroids versus oral H1 receptor antagonists in allergic rhinitis: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 1998; 317:1624-1629. 13. Passalacqua G, Albano M, Canonica GW, et al. Inhaled and nasal corticosteroids: safety aspects. Allergy 2000; 55:16-33. 14. Bousquet J, Lockey R, Malling H-J. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. A WHO position paper. J Allergy Clin Immunol 1998; 102:558-562. 15. Durham SR, Walker SM, Varga EM, et al. Longterm clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Eng J Med 1999; 341:468-475. 16. Passalacqua G, Albano M, Pronzato C, et al. Long-term follow-up of nasal immunotherapy to Parietaria: clinical and local immunological effects. Clin Exp Allergy 1997; 27:904-908. 17. Mori S, Fujieda S, Igarashi M, et al. Submucous turbinectomy decreases not only nasal stiffness

but also sneezing and rhinorrhea in patients with perennial allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 1999; 29:1542-1548. 18. Inouye T, Tanabe T, Nakanoboh M, et al. Laser surgery for allergic and hypertrophic rhinitis. Ann Otol Rhinol Laryngol (Suppl) 1999, 180:3-19. 19. Meltzer EO, Malmstrom K, Lu S, et al. Concomitant montelukast and loratadine as treatment for seasonal allergic rhinitis: a randomized, placebo-controlled clinical trial. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:917-922. 20. Casale TB, Bernstein IL, Busse WW, et al. Use of an anti-IgE humanized monoclonal antibody in ragweed-induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1997; 100:110-121. 21. Settipane RA, Lieberman P. Update in nonallergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86:494-508. 22. Settipane RA. Demographics and epidemiology of allergic and nonallergic rhinitis. Allergy Asthma Proc 2001; 22:185-189. 23. Alobid I, Guilemany JM, Mullol J. Nasal manifestations of systemic illnesses. Curr Allergy Asthma Rep 2004; 4:208-216. 24. Picado C, J Mullol. The Nose in Aspirin-Sensitive Asthma. En: Eicosanoids, Aspirin, and Asthma. A Szczeklik, RJ Gryglewski, JR Vane, eds. Lung Biology in Health and Disease, vol 114. C Lenfant, series ed. Marcel Dekker Inc, New York, 1998. págs. 493-505. 25. Lund VJ, Kennedy DW. Stating for rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 1997; 117:3540. 26. Hedman J, Kaprio J, Poussa T, et al. Prevalence of asthma, aspirin intolerance, nasal polyps and chronic obstructive pulmonary disease in a population-based study. Inter J Epidemiol 1999; 28:717-722. 27. Mullol J, Xaubet A, Gaya A, et al. Cytokine gene expression and release from epithelial cells. A comparison study between healthy nasal mucosa and nasal polyps. Clin Exp Allergy 1995; 7:607-615. 28. Bachert C, Hörmann K, Mösges R, et al. An update on the diagnosis and treatment of sinusitis and nasal polyposis. Allergy 2003; 58:176-191. 29. Scadding GK. Medical management of chronic rhinosinusitis. Immunol Allergy Clin N Am 2004; 24:103-118. 30. Mullol J, Picado C. Treatment of inflammatory diseases of the nose. En: The nose and lung diseases. European Respiratory Monograph 18. Wallaërt B, P Chanez, P Godard, eds. European Respiratory Society Journals Ltd, Sheffield, 2001:165-183.

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Sección V 43

Lesiones de laringe y tráquea Vicente Tarrazona Hervás

1. INTRODUCCIÓN

Las estenosis benignas de las vías respiratorias son lesiones, fundamentalmente, de origen iatrogénico, aunque pueden también ser determinadas por otras causas. Con el fin de dar unidad al contenido de este capítulo, nos ceñiremos a las estenosis traqueales y laringotraqueales no tumorales, constituidas fundamentalmente por las lesiones postintubación y por las consecutivas a enfermedades sistémicas, como el lupus eritematoso, la amiloidosis o la enfermedad de Wegener. Menos frecuentes son las estenosis producidas por quemaduras químicas o radioterápicas, y las idiopáticas1,2. Mención especial merecen las lesiones laringotraqueales por traumatismo directo, entre las cuales la desinserción laringotraqueal supone una forma muy específica. Todas estas lesiones producen, en último término, la obstrucción de la vía aérea alta, con manifestaciones clínicas que van desde el estridor y la disnea a la crisis asfíctica.

2. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA 2.1. Etiología de las estenosis traqueales

Las estenosis benignas de la vía respiratoria son casi siempre de origen iatrogénico, debido a la necesidad de mantener una intubación prolongada para la reanimación de pacientes que han sufrido un traumatismo craneotorácico. Pueden aparecer también en el contexto de una reanimación médica, generalmente por problemas metabólicos o cardiorrespiratorios, o en el postoperatorio de una intervención quirúrgica grave. La causa de estas estenosis deriva de la cicatrización de las ulceraciones producidas por los tubos endotraqueales o las cánulas de traqueotomía, así como de las lesiones producidas en la zona de apoyo del manguito de oclusión. Otras posibles causas son las maniobras intempestivas de intubación o las traqueotomías mal realizadas. Si el orificio de traqueo711

Trastornos de la vía aérea superior

tomía es demasiado pequeño, la presión ejercida sobre la cánula puede dar lugar a una protrusión en la luz de la cara anterior de la tráquea. Si el orificio es demasiado grande y existe una destrucción de varios anillos, puede producirse también una estenosis ulterior. Hay que destacar que la incidencia de las estenosis ha disminuido con los nuevos materiales de intubación, la aparición de tubos y cánulas dotados con balón de baja presión, así como con la mejora de los cuidados y la asepsia en las unidades de pacientes críticos. La vascularización de la tráquea, de tipo terminal, es muy sensible a la isquemia. De este modo, la insuflación del manguito a una presión superior a 20-25 mmHg determina isquemia de la pared. Por otro lado, presiones menores pero mantenidas, conducen a dilatación y adelgazamiento de la pared traqueal con necrobiosis de los anillos traqueales. Es en el período postextubación cuando se produce una traqueomalacia, seguida la mayor parte de las veces de una cicatrización en estenosis. Existen diferentes tipos de lesiones: 1) granulomatosas, en forma excrecente nodular o formando «lenguas»; 2) fibrosas, que pueden ser cortas, en diafragma o en manguito, con mayor extensión; 3) mixtas, con componentes granulomatoso, fibroso o malácico, por afectación de

los anillos traqueales. No es infrecuente que el mantenimiento prolongado de endoprótesis ocasione una extensa granulomatosis con desaparición de la mucosa y fibrosis con engrosamiento de la pared o malacia traqueal (Fig. 1). 2.2. Etiología de las estenosis gloto-subglóticas

Así como en la tráquea las estenosis se producen generalmente a nivel del balón de insuflación o del estoma, en la región gloto-subglótica concurren además otros factores: El anillo cricoideo es la porción más estrecha de la vía aérea, por lo que las intubaciones traumáticas, permanentes o con tubo de grueso calibre, determinan ulceración de la mucosa y del cartílago, pudiendo llegar a una condritis con supuración y formación de granulomas. A nivel de las apófisis vocales de los aritenoides y la comisura posterior también se pueden producir decúbito, ulceración y posterior cicatrización, fijando los aritenoides en la línea media. El fallo de operaciones previas por estenosis traqueales altas son causa frecuente de estenosis laringo-subglóticas. Un buen número de estenosis con afectación laringo-subglótica no tienen causa conocida: son las llamadas estenosis idiopáticas, ca-

Figura 1. Gran fibrosis traqueal y engrosamiento de pared después de 6 años de prótesis. 712

Lesiones de laringe y tráquea

racterizadas por una estenosis inflamatoria y cicatricial en la tráquea superior y la subglotis, que puede alcanzar las cuerdas vocales. Su instauración y evolución son lentas, con disnea y estridor, confundiéndose frecuentemente con asma. Se presentan casi siempre en el sexo femenino, entre los 30 y los 50 años de edad, aunque existen casos extremos de 13 y 74 años1,2; sin que existan antecedentes de intubación, quemaduras por inhalación o enfermedad sistémica. Los traumatismos sobre la región laríngea y subgloto-traqueal también son responsables de estenosis altas. A nivel laríngeo las fracturas del cartílago cricoides con avulsión o no de la epiglotis, las luxaciones aritenoideas y las desinserciones laringotraqueales, con lesión de uno o los dos recurrentes, son causa de obstrucción aguda de la vía aérea que precisan de diagnóstico y tratamiento urgentes. No en vano, dicha obstrucción puede producir la muerte inmediata o, tras una situación inicial satisfactoria, dar lugar a una rápida descompensación y originar un cuadro de asfixia3,4. Las traqueotomías altas han sido descritas como causa común de estenosis subglótica, al afectar al anillo cricoideo, produciendo una estenosis en su proceso de cicatrización. Sin embargo, en una serie reciente de 166 cricotiroidotomías percutáneas bajo control endoscópico, para asistencia ventilatoria en pacientes con intubación orotraqueal previa, no hemos observado estenosis subglótica alguna en los 75 pacientes que sobrevivieron y en los 16 que, en un seguimiento superior al año, no fueron decanulados dada su enfermedad de base. Hemos constatado, en cambio, la formación de estenosis subglóticas en traqueotomías regladas a nivel del segundo y tercer anillos, en las que el decúbito de la cánula sobre la cara anterior de la tráquea y los granulomas supraestomales formaron un techo sobre el traqueostoma, llegando a cerrar la luz subglótica.

inspiratoria y estridor, disfonía y dificultad a la expectoración. Con frecuencia, estos signos se confunden con asma, lo que puede retrasar el ingreso en un hospital especializado. La estenosis también puede manifestarse con una crisis asfíctica inmediata a la extubación del paciente. No es infrecuente que sea una fibrobroncoscopia, buscando la causa de una ventilación incorrecta en un paciente todavía intubado en una Unidad de Enfermos Críticos, la que descubra granulomas por decúbito en relación con el extremo distal del tubo endotraqueal. El cuadro obstructivo, en un medio especializado, requiere una fibrobroncoscopia. Otras veces, la gravedad del proceso aconseja la broncoscopia rígida, que al mismo tiempo permite la ventilación, la evaluación de la lesión, la dilatación de la estenosis, la aspiración de secreciones y la laserización de la estenosis o los granulomas. Si la crisis asfíctica sobreviene en un medio no especializado, sin posibilidad de realizar una broncoscopia rígida, se debe proceder a la intubación orotraqueal con un tubo de pequeño calibre, que fuerce la estenosis y permita la ventilación y aspiración de secreciones. En pocas horas, este pequeño tubo podrá ser sustituido por otro de mayor calibre y, bajo estas condiciones de seguridad, el enfermo ser trasladado a un centro especializado que cuente con Servicio de Cirugía Torácica o de Broncología, para proceder a la evaluación y tratamiento definitivos. Es desaconsejable la práctica de una traqueotomía que, con demasiada frecuencia, aumenta la extensión de las lesiones5,6. Asimismo, no es raro que sin localizar la estenosis, se realice una traqueotomía por encima de la misma, con riesgo de producir falsas vías y de graves dificultades en la canulación. 4. DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN LESIONAL

3. CLÍNICA Y FORMAS DE PRESENTACIÓN

Las manifestaciones clínicas aparecen, en general, varias semanas o incluso meses después de la extubación, consistiendo en disnea

Después de la primera evaluación, realizada en el momento de tomar la responsabilidad del paciente y tras las primeras maniobras terapéuticas (endoscopia, dilatación, laserización o intubación), deben continuar los estu713

Trastornos de la vía aérea superior

dios hasta tomar la decisión de un tratamiento endoscópico y médico, o un tratamiento quirúrgico (Fig. 2). 4.1. Fibrobroncoscopia

La fibrobroncoscopia permite detectar (Fig. 3):

ción de aritenoides, la existencia de luxación aritenoidea en la luz glótica o de «faldones» mucosos que ocluyen parcial o totalmente la laringe. El cierre parcial o total de la luz laringo-subglótica impide la progresión del fibroscopio, aunque a través de la traqueotomía, la endoscopia retrógrada puede aportar datos valiosos.

— La localización de la lesión en la tráquea cervical, torácica o yuxtacarinal, o la afectación del tramo gloto-subglótico. — El grado de estenosis, su forma, su extensión y la presencia, en su caso, de malacia traqueal. — La afectación de la mucosa, mostrando alteración inflamatoria, granulomas, ulceraciones en la pared traqueal o fibrosis. — En las estenosis gloto-subglóticas la endoscopia valorará si las cuerdas están móviles o paralíticas, en la línea media o en abducción, la presencia de úlceras, granulomas o cicatriz en la comisura posterior con fija-

La broncoscopia rígida bajo anestesia general continúa siendo un método imprescindible en la evaluación de las estenosis laringotraqueales, fundamentalmente en pacientes en situación de asfixia. Permite la dilatación y repermeabilización de la vía aérea, la laserización de granulomas, la valoración de la rigidez de la estenosis, así como el descubrimiento de lesiones distales asociadas y la aspiración de secreciones; siendo estas maniobras el primer paso en el tratamiento y la preparación de una eventual intervención quirúrgica.

Disnea, estridor progresivos en intubación prolongada previa

Imposibilidad de extubación o decanulación

4.2. Broncoscopia rígida

Sospecha de obstrucción de vías aéreas superiores

Sintomatología atenuada

Cuadro asfíctico

Fibrobroncoscopia, eventual broncoscopia rígida, TC

Intubación, tubo fino, broncoscopia rígida, láser, dilatación

¡NO TRAQUEOTOMÍA! Figura 2. Algoritmo diagnóstico-terapéutico1. 714

Lesiones de laringe y tráquea

Figura 3. A) Lesiones granulomatosas. B) Estenosis laringo-subglótica tras varias intervenciones previas.

4.3. Examen radiológico

La tomografía y xerotomografía han sido superadas por las nuevas técnicas de imagen (TAC helicoidal, reconstrucción en 3D y broncoscopia virtual), que aportan una magnífica información. La TAC permite visualizar las lesiones en profundidad, lo cual no es posible con la endoscopia. Las imágenes muestran engrosamiento o adelgazamiento de la pared traqueal, afectación fibrosa de la submucosa, o desaparición de los anillos traqueales. En las lesiones de los cartílagos laríngeos aparecen calcificaciones, engrosamiento, o destrucción parcial de aritenoides y cricoides (Fig. 4). Permiten, en fin, estudiar la relación de la lesión con los órganos vecinos, fundamentalmente el esófago, y obtener datos de la extensión, el grado y el nivel de la lesión, así como de la longitud de la tráquea sana, cuestión importante a la hora de planificar la técnica quirúrgica. 4.4. Exploración funcional

El estudio funcional mediante la obtención de curvas flujo-volumen7, informa sobre la fijeza o variabilidad de una estenosis y sobre su localización, intra o extratorácica, pero queda en segundo plano con relación a cómo establecer la prioridad de las exploraciones.

5. ESTUDIO GENERAL E INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Los pacientes con estenosis traqueales presentan, con frecuencia, taras o secuelas de la enfermedad originaria, las cuales pueden contraindicar temporal o definitivamente una intervención quirúrgica. La edad avanzada es un factor de riesgo, pero en modo alguno es una contraindicación absoluta. La indicación quirúrgica debe sentarse en los pacientes con estenosis fibrosas gloto-subglóticas y traqueales graves (luz traqueal por debajo de 6 mm de diámetro) y en las que determinan síntomas al esfuerzo. Son de señalar dos situaciones de particular importancia a la hora de decidir la terapéutica: 1. Los pacientes con traumatismo craneal y secuelas neurológicas pueden presentar dificultades de colaboración, mal reflejo tusígeno y alteración de los mecanismos de la deglución, con riesgo de broncoaspiraciones y complicaciones postoperatorias. Hay que buscar el momento oportuno, a fin de practicar la intervención con un buen nivel de recuperación psicomotriz, lo que redundará en una rehabilitación más rápida. 2. Los enfermos con estenosis traqueal tras intubación por descompensación de una cardiopatía o una insuficiencia respiratoria cró715

Trastornos de la vía aérea superior

B Figura 4. A) Estenosis traqueal infundibular. B) Estenosis glótica con calcificación de cartílagos laríngeos.

nica, cuya intervención quirúrgica comporta un riesgo elevado. Por otra parte, la frecuencia de las recaídas hace que esos pacientes sean candidatos a reintubación y traqueotomía, por lo que es recomendable recurrir a tratamientos paliativos: dilatación, láser, prótesis endoluminal o, incluso, traqueotomía permanente (Fig. 5).

6. TRATAMIENTO CONSERVADOR

El tratamiento curativo de las estenosis traqueales es, incontestablemente, el quirúrgico8-16. No obstante, hay ocasiones en las que la cirugía no es posible por problemas locales (extensión, causa de la estenosis, malacia traqueal) o generales (insuficiencia respiratoria

EVALUACIÓN

GENERAL

LOCAL

Neurológica, cardiaca, respiratoria, infecciosa, nutricional

Topográfica: Localización, extensión, afectación laríngea

Lesional: Edema, granulomas, úlceras, fibrosis, afectación cartilaginosa

TRATAMIENTO GENERAL Y LOCAL Curación Tratamiento conservador

Reestenosis

Figura 5. Algoritmo diagnóstico-terapéutico2. 716

Lesiones de laringe y tráquea

crónica grave, secuelas neurológicas), entrando de lleno la indicación de tratamiento con láser y tutores endotraqueales. Los tutores de uso más corriente son los de silicona (Dumon y tubo en T de Montgomery) y los metálicos autoexpandibles (Gianturco, Wall-Stent, Ultraflex y Poliflex) (Fig. 6).

ción, permite la cicatrización y epitelización mucosa tras la aplicación de láser, moldeando la tráquea. Tiene una buena indicación en las operaciones plásticas laringotraqueales, como alternativa a la intubación nasotraqueal.

6.1. Prótesis de silicona

Las prótesis metálicas fenestradas de Gianturco son expandibles y tienen la ventaja de su fácil colocación y buena estabilidad; aunque son de difícil extracción. Se incrustan en la pared, permitiendo la función mucociliar. Tienen, no obstante, el inconveniente de permitir el paso a su través de los granulomas inflamatorios y mamelones tumorales. Por ello, su indicación precisa son las estenosis fibrosas o las malacias traqueales. Se han descrito casos con un aumento progresivo del calibre de la prótesis que, atravesando la pared, ha llegado a erosionar los grandes vasos, produciendo hemorragias cataclísmicas19.

La prótesis de Dumon17 posee la ventaja de su fácil colocación y extracción. Su principal indicación son las estenosis tumorales, al impedir el paso del tumor a través de la pared de la prótesis. Tiene, sin embargo, el inconveniente de interrumpir el movimiento mucociliar, con la consiguiente retención de secreciones. Por otra parte, es inestable y con posibilidades de emigración18, no siendo inusual la formación de granulomas en sus extremos proximal y distal. El tubo en T de Montgomery, que precisa de una traqueotomía para su coloca-

6.2. Prótesis metálicas

Figura 6. A) Prótesis de Ultraflex incorporada a la pared. B) Prótesis de Poliflex. C) Prótesis dinámica bifurcada de Freitag. 717

Trastornos de la vía aérea superior

Las prótesis tipo Wall-Stent, Ultraflex o Poliflex, unen a las características de la prótesis metálica y expandible de Gianturco, el que la malla es mucho más cerrada y su expansión limitada, con lo que la perforación de la pared traqueal es más improbable. No obstante, estas prótesis también tienen inconvenientes: las Ultraflex por la frecuente formación de granulomas a nivel de los anclajes metálicos proximal y distal; las Poliflex, mejor toleradas, emigran con facilidad. 6.3. Láser y dilataciones

Hay dos tendencias respecto a la actitud terapéutica en las estenosis traqueales, unas más conservadoras17,18,20-22 y otras más quirúrgicas1,5,7,9-11,13,14. Ambas tendencias están de acuerdo en que las estenosis no deben operarse «en caliente», y que la laserización y dilatación de las lesiones debe ser el tratamiento de entrada en la mayoría de los casos. A partir de aquí, las escuelas más conservadoras preconizan la laserización repetida (entre 1 y 5 sesiones) en las estenosis cortas y diafragmáticas, siempre que no haya amplia destrucción de los cartílagos traqueales o se añada un componente de malacia (Fig. 7). Consiguen así un porcentaje de curaciones cercano al 50%18-20. En los pacientes que recidivan, sólo una pequeña parte son remitidos a cirugía, mientras que la mayoría se someten a un tratamiento complementario con endoprótesis traqueales del tipo Montgomery. Esta siste-

mática conduce a un buen número de curaciones sin resección quirúrgica, aunque los resultados son mediocres desde los puntos de vista anatómico y funcional. En contraposición, la mayoría de autores considera que sólo las estenosis diafragmáticas y granulomatosas se pueden beneficiar de un tratamiento con láser, ya que en general recidivan a largo plazo; por lo que, tras la preparación con láser durante una o varias sesiones, se indica la resección quirúrgica. Los buenos resultados, con bajas morbilidad y mortalidad, alcanzados por la mayoría de escuelas quirúrgicas, apoyan la indicación quirúrgica frente al empleo preferente del láser y los tutores. Se puede concluir que el láser y los tutores tienen indicaciones precisas en la preparación quirúrgica de los pacientes con estenosis laringotraqueales, siendo un buen recurso en las recidivas postoperatorias y en los casos no quirúrgicos. Pero en modo alguno deben ser empleados como tratamiento de elección. 7. PREPARACIÓN OPERATORIA Y DECISIÓN DEL MOMENTO QUIRÚRGICO

La decisión del momento quirúrgico está en función de la situación general del paciente, de factores locales y de la etiología de la estenosis. Algunas lesiones granulomatosas pueden mejorar o incluso curar con láser y

LESIÓN TRAQUEAL

Granulomatosa, diafragmática

En manguito, extensa, fibrótica, lesión de los anillos

Lesiones asociadas Fístula traqueoesofágica

Láser Dilatación

Resección-anastomosis

Resección reconstrucción en un tiempo

Figura 7. Algoritmo de indicaciones y técnicas según tipo de lesiones1. Lesión traqueal. 718

Lesiones de laringe y tráquea

dilataciones. La mayoría, sin embargo (sean iatrogénicas o idiopáticas), tienen tendencia a la reestenosis. Muchos pacientes con estenosis gloto-subglóticas, cuando llegan al cirujano torácico son portadores de una traqueotomía que les permite la respiración ante la existencia de una estenosis supraestomal. Se ha aconsejado, en la medida de lo posible, el cierre de la traqueotomía previa y la dilatación de la estenosis. Sin embargo, existen estenosis traqueales o gloto-subglóticas de difícil dilatación y el intento de repermeabilizar la vía aérea puede producir lesiones añadidas, por lo que la tendencia actual es operar con el traqueostoma abierto si el cierre presenta dificultades. El tratamiento con antibióticos, corticoides y láser puede delimitar la extensión de las lesiones cuando éstas son extensas, permitiendo resecciones más económicas. No obstante, hay que limitar temporalmente los tratamientos conservadores, evitando en lo posible mantener tutores o cánulas que lesionan la mucosa o incluso agravan las lesiones. Tras la evaluación clínica con las técnicas endoscópicas y la TAC helicoidal se determinará el conjunto de lesiones existentes desde los puntos de vista anatómico y funcional. La coexistencia de estenosis gloto-subglótica y traqueal obliga a su resolución simultánea, a ser posible, aunque muchas veces serán los hallazgos quirúrgicos los que decidan la técnica adecuada en cada caso concreto. 8. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO 8.1. Anestesia

La anestesia en la reconstrucción de la vía aérea superior difiere según la situación previa del paciente. Cuando hay una traqueotomía, el cambio a un tubo anillado y la ventilación a través del mismo no ofrece dificultades. En una estenosis traqueal o gloto-subglótica sin traqueotomía, la intubación puede presentar dificultades, por lo que debe tenerse preparado un broncoscopio rígido infantil para una eventual dilatación y el paso de un tubo endotraqueal de pequeño calibre (n.º 5 ó 6). La ventilación de alta fre-

cuencia es útil en las estenosis bajas yuxtacarinales, pero su uso como método habitual no es aconsejable. 8.2. Vías de abordaje

La vía común de abordaje a las estenosis traqueales es la cervical, que da una excelente exposición desde la laringe a la tráquea cérvico-torácica. La cérvico-esternotomía parcial da acceso a la tráquea torácica baja, permitiendo la liberación de la carina. La toracotomía derecha es necesaria excepcionalmente en las estenosis yuxtacarinales, aunque, en ocasiones, la dificultad de movilización traqueal hace necesaria una incisión cervical añadida. 8.3. Técnica quirúrgica 8.3.1. En las estenosis traqueales 8.3.1.1. En las resecciones simples. En las resecciones traqueales simples la técnica ha sido perfectamente sistematizada:

— Abordaje cervical, cérvico-esternal y toracotomía derecha, para las estenosis cervicales, torácicas medias y yuxtacarinales, respectivamente. — Localización de la estenosis y liberación traqueal muy cerca de la pared para evitar la lesión de los nervios recurrentes. — Sección por debajo de la estenosis, intubación a través del campo operatorio, o uso de la ventilación de alta frecuencia. — Resección de la estenosis, liberación traqueal distal en su cara anterior –para no dañar la vascularización–, eventualmente liberación proximal, y aproximación de los extremos. — Anastomosis con sutura reabsorbible (Vicryl o PDS, 3-0) en puntos sueltos anudados al exterior. Se inicia por la pars membranosa, cambiándose entonces la intubación a través del campo operatorio por la intubación nasotraqueal. Los puntos de la cara anterior se anudan flexionando la cabeza, a fin de disminuir la tensión. — Protección de la sutura interponiendo el timo o el tiroides entre la tráquea y los troncos supraaórticos. 719

Trastornos de la vía aérea superior

— Colocación de un drenaje tipo Redon alrededor de la sutura. 8.3.1.2. En las resecciones extensas. La longitud de la tráquea que se puede resecar es variable y depende de una serie de factores. En los individuos jóvenes, con tejidos elásticos, es posible hacer una resección más amplia que en los adultos, cuya tráquea puede estar calcificada. La cronicidad de la lesión es también un factor desfavorable, siendo la intervención particularmente difícil en pacientes portadores largo tiempo de prótesis endotraqueales determinantes de fibrosis. Algunos autores han practicado resecciones de 5-7 cm, lo que equivale a 9-12 anillos traqueales5,11,12 y representa el 50% de la longitud de la tráquea. Una resección de extensión tan considerable puede producir tensión a nivel de la sutura, lo que debe evitarse, pues es la causa principal de las dehiscencias y las reestenosis. Para disminuir esa tensión se han propuesto distintas maniobras:

a) La flexión del cuello, con fijación del mentón a la cara anterior del tórax mediante dos puntos, mantenida durante al menos dos semanas, impide cualquier movimiento brusco de extensión de la cabeza en el despertar anestésico, en los niños, o en los traumatizados craneales con secuelas neurológicas y escasa o nula colaboración. La fle-

xión cervical es, en todo caso, molesta y en ocasiones dolorosa, por contractura de la musculatura cervical. Desde hace 10 años usamos un corsé de diseño original, que permite una flexión pasiva cervical y evita los puntos mentonianos haciendo más tolerable la posición (Fig. 8). b) El descenso de la laringe, que se puede realizar según la técnica de Dedo y Fishmann23, consiste en la sección de membrana y músculos tirohioideos, y de las astas posteriores del cartílago tiroides (Fig. 9). Esta maniobra puede producir alteraciones de la deglución y facilitar el paso de la saliva y el alimento a las vías respiratorias; trastornos que, aunque pasajeros, obligan a la alimentación por sonda nasogástrica durante 2-3 semanas. c) Otra variante del descenso laríngeo es la liberación suprahioidea, según la técnica de Montgomery24, método que condiciona menos trastornos deglutorios. Couraud sólo practica el descenso laríngeo en el 2% de los casos, mientras que Grillo lo emplea en cerca del 20% (en pacientes con resección traqueal media de 4,4 cm). Couraud8 prefiere la movilización mediastínica del hilio pulmonar y de la carina a través de una esternotomía media. Aunque se deben tomar precauciones para no devascularizar la carina, esta maniobra permite movilizar 3-4 cm de tráquea, lo que facilita la anastomosis sin tensión.

Figura 8. Corsé para flexión cervical y su empleo en paciente operada. 720

Lesiones de laringe y tráquea

Figura 9. A) Esquema de las secciones musculares en las maniobras de Dedo y Fishman, y Montgomery. B) Descenso del cartílago tiroides tras la maniobra de Dedo. 8.3.1.3. En la asociación a fístula tráqueo-esofágica. El tratamiento de las estenosis traqueales asociadas a fístula tráqueo-esofágica (FTE), en pacientes extubados sin ventilación mecánica, no suele ofrecer mayor dificultad que la derivada, por un lado, de la amplitud de la pérdida de pared esofágica y, por otro, de la extensión de tráquea a resecar. El problema se plantea en los pacientes sometidos a ventilación asistida, con dificultad para el «destete» por insuficiencia respiratoria debida a neumonías por broncoaspiración y sepsis, que demandan una actuación precoz. Una intervención quirúrgica en estas condiciones puede ir seguida de la necesidad de reintubación en el postoperatorio inmediato, lo que implica un alto riesgo de recidiva de la fístula o dehiscencia de la sutura traqueal de fatales consecuencias. Couraud25 ha sistematizado la preparación en estos pacientes para conseguir la extubación, la autonomía respiratoria y la mejora de las condiciones generales, digestivas y respiratorias; todo ello a fin de encarar la intervención quirúrgica con mayores posibilidades de éxito. En su serie realiza una desconexión temporal bipolar del esófago; proximal,

con la práctica de una esofagostomía lateral a mínima, y distal, con el cierre del cardias mediante agrafes reabsorbibles, asociando una gastrostomía de doble canal (J-PEG), para aspiración gástrica y alimentación. La necesidad de practicar resecciones amplias de la tráquea cuando se asocia una pérdida importante de la pars membranosa, ha sido soslayada por Mathissen26, recuperando parte de la pared esofágica para la reconstrucción de la pared traqueal posterior. Esta forma de traqueoplastia permite evitar o reducir la extensión de la resección de la vía aérea. 8.3.2. En la afectación laringo-subglótica

Los problemas de la cirugía a nivel glotosubglótico son de dos tipos: uno de orden motor, por la llegada de los nervios recurrentes al borde inferior del cartílago cricoides, lo que, en principio, impediría la resección cricoidea sin lesionarlos. Otro de orden arquitectónico, por la necesidad de conservar la estructura rígida del sello cricoideo, punto de apoyo de los cartílagos aritenoides y por consiguiente de las cuerdas vocales. Así, la afectación laringosubglótica ha sido una limitación en la cirugía 721

Trastornos de la vía aérea superior

de la vía aérea superior hasta épocas recientes. Se consideraba como límite de las resecciones traqueales el nivel del cricoides, de tal modo que cualquier estenosis que afectara el espacio subglótico debía ser corregida con dilatadores o algún proceder plástico, ya que la resección parcial del cricoides implicaba fácilmente la lesión de los recurrentes, que discurren pegados al pericondrio del sello cricoideo, con la consiguiente parálisis de las cuerdas vocales. Las técnicas difieren según el tipo de lesión (Fig. 10).

riormente, debido a las secuelas fonatorias. Por otra parte, las cicatrices y el engrosamiento subglótico deben resecarse lo máximo posible para ampliar la subglotis y evitar las reestenosis. Este detalle es de particular importancia en las estenosis idiopáticas, en las que se debe extirpar todo el tejido patológico, y sobre todo en niños en los que la fibrosis residual puede afectar el crecimiento de la laringe27. Actualmente practicamos de forma sistemática la resección subglótica con anastomosis primaria, según la técnica de Pearson.

8.3.2.1. Estenosis subglóticas sin o con escasa afectación traqueal.

8.3.2.1.2. Operación de Pearson. Aunque previamente se describieron resecciones parciales de cricoides, fue Pearson28 quien describió y sistematizó, en 1975, la resección cricoidea parcial, con anastomosis tiro-traqueal primaria. Nosotros, siguiendo las modificaciones introducidas por Pearson y las preconizadas por Couraud8, hemos practicado 59 operaciones en 58 enfermos, según el esquema de la Figura 12.

8.3.2.1.1. Operación de Rethi. La intervención practicada históricamente ha sido la ampliación del espacio subglótico mediante cricotomía anterior y sección vertical del sello cricoideo, según la técnica de Rethi (Fig. 11), resecando en la medida de lo posible la cicatriz o engrosamiento del tejido subglótico. La separación de los bordes de la sección vertical del sello posterior arrastra ambos aritenoides ensanchando el espacio. En todos los casos se coloca, tanto en el lecho posterior creado como en la cricotomía anterior, un injerto de periostio y mucosa yugal. Un tubo en T de Montgomery se mantiene hasta la consolidación del injerto, que se alcanza alrededor del tercer mes. Es una intervención que efectuamos antes de 1980, y sólo en un caso poste-

8.3.2.2. Estenosis laríngeas puras. Reconocen diversas causas: 1) parálisis de cuerdas tras cirugía o traumatismos tratados con aritenopexias, cordectomías, aritenoidectomías o recalibraciones con láser; 2) reestenosis en pacientes previamente operados. La estenosis afecta tanto a la comisura anterior como a la posterior, y la sección del sello cricoideo es insuficiente para obtener un canal laríngeo aceptable. La

AFECTACIÓN LARINGO-SUBGLÓTICA

Subglótica con cuerdas móviles

Afectación laringotraqueal cuerdas fijas/paralíticas destrucción de cricoides

Laríngea pura

Operación de Pearson/Grillo

Resección laringotraqueal con laringoplastia más tutor Operación de Couraud

Laringoplastia sin resección más tutor

Figura 10. Algoritmo de indicaciones y técnicas según tipo de lesiones2. Afectación laringo-subglótica. 722

Lesiones de laringe y tráquea

Figura 11. A) B) C) Esquema secuencial de la intervención de Rethi.

intervención a practicar es la laringoplastia con laringofisura y sección interaritenoidea, interponiendo periostio y mucosa yugal en los defectos creados, anterior y posterior (según la técnica preconizada por Couraud), manteniendo como tutor un tubo en T de Montgomery durante un período de 2-3 meses. Estenosis gloto-subglóticas con o sin afectación traqueal. En este grupo incluimos 8.3.2.3.

una serie de estenosis más extensas, que van desde las parálisis de cuerdas, las condritis y los abscesos del cricoides, las fibrosis que fijan las cuerdas, la granulomatosis de Wegener y las estenosis idiopáticas, a las que ocurren en enfermos que han sido sometidos a operaciones previas (aritenopexias, aritenoidectomías, recalibraciones laríngeas con láser, laringoplastias). El denominador común es una inadecuada apertura de la glotis.

Figura 12. A) B) C) Esquema de la operación de Pearson. D) Pieza quirúrgica sobre dibujo de resección cricotraqueal. 723

Trastornos de la vía aérea superior

Cuando existe estenosis a nivel de las cuerdas, la resección parcial del cricoides con anastomosis tirotraqueal está abocada al fracaso. Por su parte, la resección total del cricoides con anastomosis laringotraqueal produce una báscula de aritenoides sobre el canal laríngeo, lo que hace necesario ampliar la laringe en unos casos o consolidar su esqueleto rígido en otros. Corresponde a Couraud el mérito de llevar la cirugía hasta el borde inferior de las cuerdas, con resección subtotal o total del cricoides, asociando una plastia laríngea. Con las aportaciones posteriores de Maddaus10, y las variantes específicas aplicadas a cada caso concreto, llamamos operación de Couraud a toda resección gloto-subglótica con plastia laríngea y anastomosis primaria cabo a cabo, usando como tutor un tubo nasotraqueal o un tubo en T de Montgomery. A lo largo de los años hemos empleado diferentes variantes técnicas, en función de los avances publicados por los diferentes autores8,10,11,14,15 y de nuestra propia experiencia. 8.3.2.3.1. Operación de Couraud (Fig. 13). La experiencia con esta técnica (resección glotosubglótica y laringoplastia con injerto libre de mucosa yugal y periostio, sobre tubo en T de Montgomery) ha reportado muchos éxitos, aunque a veces con retraso en la consolidación laríngea. Por ello, desde 1990 sustituimos el periostio por injerto libre tomado de la clavícu-

la, con lo que hemos recortado paulatinamente el mantenimiento del tutor hasta los 45 días. 8.3.2.3.2. Operación de Maddaus y Pearson. Indicada en estenosis gloto-subglóticas con predominio de afectación mucosa e integridad del sello cricoideo. Desde la publicación de Maddaus10 de la técnica de resección gloto-subglótica con reconstrucción laríngea sincrónica, esta variante de la operación de Couraud ha sido empleada por este mismo autor13 y por nosotros, según el esquema de la Figura 14, donde la mucosa para recubrir el sello cricoideo y la comisura posterior procede de un «flap» tomado de la pars membranosa traqueal. El proceder así tiene la ventaja de disponer de una mucosa bien vascularizada para recubrir el lecho posterior y el injerto óseo o perióstico. Sin embargo, presenta algunas limitaciones: 1) en las resecciones laringotraqueales extensas hay que añadir una resección adicional de 1 cm de tráquea para tallar el «flap» de la pars membranosa; 2) en ausencia de injerto perióstico u óseo en la zona interaritenoidea es obligado mantener el tubo en T durante un período más largo. 8.3.2.4. Destrucción total del cricoides. Algu-

nas estenosis subgloto-traqueales pueden asociarse a lesiones amplias del sello cricoideo: ulceración de la mucosa e infección, condritis y abscesos del sello con destrucción total del mismo (Fig. 15). En algunos pacientes la destruc-

B A

Figura 13. Esquema de la operación inicial de Couraud. 724

Lesiones de laringe y tráquea

B Figura 14. Esquema de la operación de Maddaus y Pearson. A) Resección mucosa hasta la glotis y formación de un «flap» de pars membranosa. B) Sutura de la cara posterior laringotraqueal.

ción del sello se produce tras intervenciones previas fallidas. También se observan lesiones totales del cricoides en estenosis laringotraqueales por policondritis en la enfermedad de Wegener. El gran inconveniente de las resecciones totales de cricoides reside en la pérdida de la estructura cartilaginosa de la laringe. Extirpado el cricoides, y desaparecido el apoyo de los aritenoides, se produce lo que Couraud llama laringe blanda: basculación e incluso luxación de los aritenoides en el canal laríngeo y pérdida de tensión en las cuerdas vocales, con lo que la laringe muestra unos repliegues mucosos sin consistencia, los cuales obstruyen la luz e impiden la respiración. Por ello, tras la resección cricoidea, el pericondrio residual se debe reforzar con injerto perióstico o con hueso clavicular utilizando como tutor un tubo de Montgomery. 8.3.2.5. Operaciones

en lesiones extensas y complejas. Calificamos las lesiones de complejas

cuando existe afectación gloto-subglótica y hay una extensa lesión traqueal por actuaciones previas. En las resecciones laringotraqueales amplias, la intervención presenta en ocasiones grandes dificultades, y una anastomosis primaria cabo a cabo, sin tensión, puede resultar imposible. En 7 pacientes hemos combinado amplias resecciones traqueales con extirpación parcial o total de cricoides, laringoplastia y reconstrucción de la tráquea con piel armada en cartílago. Esta operación precisa de dos tiempos operatorios y un largo período para obtener la consolidación y la rigidez de la plastia (Fig. 16). 8.4. Cuidados postoperatorios

Tan importante como la indicación, la preparación preoperatoria y la técnica quirúrgica, es el cuidado postoperatorio. Los cuidados irán dirigidos a evitar el edema, la broncoaspiración, la tensión a nivel de la sutura traqueal y la 725

Trastornos de la vía aérea superior

Figura 15. A) Resección total subpericondral del cricoides. B) Pieza quirúrgica: condritis abscesificada y granulomas.

retención de secreciones. Por ello, el tratamiento corticoterápico, la alimentación enteral por sonda durante los primeros 8-10 días, la humidificación y los aerosoles, y la flexión cervical durante 14 días, son del mayor interés. Las fibrobroncoscopias no deben prodigarse. No obstante, se deben practicar para aspirar la vía aérea, siempre que se retengan secreciones y cuando haya sospecha de dehiscencia. Como norma, se debe practicar a la extubación, a los 15 días y al mes de la intervención9.

8.5. Complicaciones en la cirugía de las estenosis laringotraqueales 8.5.1. Edema

A nivel de la sutura es normal que exista un cierto grado de edema. Sin embargo, a nivel gloto-subglótico, el edema constituye un peligro para la permeabilidad de la luz y la adecuada respiración. La corticoterapia o la intubación temporal suelen solucionar este problema. De hecho, el 2% de los pa-

Figura 16. Reconstrucción de tráquea con piel armada en cartílago, «tutorizada» con tubo de Montgomery. 726

Lesiones de laringe y tráquea

cientes en la serie de Couraud necesitó reintubación5. 8.5.2. Granulomas

Los granulomas en la línea de sutura son menos frecuentes desde que se emplea material reabsorbible11: 1,6 % frente a más de un 20% en las series antiguas en que se usaban suturas irreabsorbibles. La extirpación de los puntos, la laserización de los granulomas y la dilatación suelen conseguir que la mucosa epitelice con normalidad. En caso contrario, los granulomas pueden ser causa de reestenosis que precise de una nueva intervención7. 8.5.3. Dehiscencias

La infección traqueobronquial, de la herida y la tensión de la sutura, son causa de necrosis de la pared traqueal a nivel de la anastomosis. Lo cual conduce a la dehiscencia parcial o total de la misma, que se sigue de una incidencia de reestenosis hasta del 6% en algunas series16. La dehiscencia total, con separación de los extremos de la sutura traqueal, se manifiesta por estridor y enfisema cérvico-mediastínico, y requiere una actuación decidida para intentar la reconstrucción sobre un tubo en T. En otros pacientes, con sutura en la tráquea torácica, el desbridamiento de la herida y la recuperación del cabo distal hundido en el mediastino dejando un traqueostoma, es la única técnica posible. 8.5.4. Fístula traqueoarterial

Desgraciadamente la evolución no es siempre tan benigna y una pequeña dehiscencia con infección puede conducir a una fístula del tronco arterial braquiocefálico (TAB). Ésta es la complicación más temible y ocurre en el 1-2% de las mejores estadísticas16,20. Los esputos hemoptoicos preceden a una hemoptisis masiva, que sólo en pacientes traqueotomizados o intubados puede cohibirse momentáneamente con insuflación del balón. El tratamiento quirúrgico de urgencia, a través de una cervicoestenotomía, permite el control del TAB, el abordaje de la fístula y la reconstrucción, o el aislamiento del foco mediante by-pass arterio-arterial. Aunque algunos de los enfermos pueden curar, el nivel de secuelas neurológicas posible, cuando no se reconstruye el TAB, dependerá de la calidad de la circulación supletoria.

La necrosis parcial puede ser asintomática y descubrirse en un examen endoscópico, pudiendo ser el origen de un granuloma o llegar a producir una reestenosis traqueal. Su frecuencia varía entre el 2% y el 16%, según distintos autores5,7,16,20. Una nueva resección puede seguirse de buenos resultados anatómicos y funcionales5,7,16,20. Algunos pacientes sólo pueden beneficiarse de dilataciones, laserización, prótesis intraluminales, o de una traqueotomía permanente. 8.5.5. Disfunciones laríngeas

Se presentan con diferentes grados de disfonía después de la operación, manifestándose como una parálisis recurrencial unilateral, temporal o permanente, o como una parálisis total que puede precisar intubación, traqueotomía temporal o tubo en T. La laserización de una cuerda permite la extubación en 1-2 semanas. Otra forma de manifestarse las alteraciones laríngeas es la broncoaspiración de saliva y alimentos, muy frecuente cuando se practica el descenso laríngeo y en las resecciones laringotraqueales (16). Debe colocarse una sonda nasogástrica temporal y realizar una eventual yeyunostomía para la alimentación. La reeducación se produce en la mayoría de pacientes en 3-4 semanas16. El aplastamiento laríngeo y la luxación de aritenoides (laringe blanda) se presenta en los casos de resección cricoidea subtotal o total, lo que hace necesario mantener el tubo nasotraqueal durante un cierto tiempo. Más allá de un mes, es conveniente cambiar a un tubo en T de Montgomery, taponando la rama proximal a fin de permitir la alimentación oral. La persistencia de la luxación de aritenoides o la presencia de «faldones» mucosos en la luz laríngea, pueden resolverse mediante la laserización de los mismos5. 8.5.6. Reestenosis

Han sido durante mucho tiempo el resultado de granulomas recidivantes, que conducen a cicatrices queloideas e hipertróficas por intolerancia a los hilos de sutura. Han disminuido mucho desde que se emplean suturas reabsorbibles, se siguen buenas reglas de preparación preoperatoria y una técnica quirúrgica esme727

Trastornos de la vía aérea superior

rada. Hoy día son las necrosis y desuniones parciales la principal causa de reestenosis. En función de la extensión de la cirugía previa, de la situación del paciente y de la extensión y tipo de reestenosis, se puede intentar bien una nueva resección, bien la laserización y colocación de una endoprótesis. 8.6. Resultados de la cirugía laringotraqueal

Los resultados de la cirugía de las estenosis de la vía aérea superior han sido evaluados en distintas categorías12, aunque no todos los autores siguen dicha pauta. 1. Excelente: total restitución de la vía aérea desde el doble punto de vista funcional y anatómico. Ausencia de disnea incluso al ejercicio, y fonación normal. 2. Bueno: existencia de alguna alteración anatómica y funcional, respiratoria o de fonación, que no impide una actividad normal. 3. Satisfactorio: estenosis tolerada, con disnea al ejercicio pero sin necesidad de tratamiento (dilataciones o láser). 4. Pobre: reestenosis que precisa de dilatación a intervalos más o menos frecuentes. 5. Fallo: paciente que no ha podido ser decanulado, siendo portador de cánula o prótesis endotraqueal. Los resultados de nuestros primeros 24 casos, entre 1973 y 1978, en que sólo aborda-

mos la resección/anastomosis traqueal no fueron buenos, con importantes complicaciones derivadas de las indicaciones, la técnica operatoria y la consiguiente curva de aprendizaje. Desde 1979, la preparación quirúrgica, la sistematización de las indicaciones y una técnica más depurada nos permitieron mejorar los resultados y disminuir la mortalidad. De este modo, en cirugía de resección exclusivamente traqueal fueron excelentes/buenos en el 94,3%, con 3 exitus (3,37%) entre los 89 casos operados. En cuanto a la cirugía con afectación laringo-subglótica, practicamos 128 intervenciones en 110 pacientes. Aquí los resultados definitivos fueron excelentes/buenos en 97 (88%), con 6 exitus (5,4%), 4 de ellos debidos directamente a complicaciones quirúrgicas (dehiscencias, mediastinitis y fístula traqueo-arterial), 1 a sobredosis de droga y 1 a infarto de miocardio masivo al quinto día del postoperatorio (Tablas I y II). Los resultados de las series publicadas difieren según el período comprendido, y la inclusión o no de la experiencia inicial. Es posible también que no exista una total uniformidad en la catalogación de los resultados. La mortalidad en el conjunto de las series varía entre el 2,4% y el 4,5%. Las principales causas son la dehiscencia de sutura y las mediastinitis con o sin fístula traqueo-arterial. La necesidad de intubación en pacientes con insuficiencia respiratoria previa, el infarto de miocardio o el agravamiento de enfermedades intercurrentes, así como algún accidente asfíctico aislado, por

TABLA I Resultados globales de la cirugía en las estenosis traqueales postintubación

Excelente Bueno

Satisfactorio

Fallo

Mortalidad

Autor

Período

Grillo

1965-1992

503

440

87,5

6,2

3,9

2,4

Couraud

1978-1995

251

—

1,5

2,78

Bisson

1975-1989

200

175

87,5

—

4,5

Tarrazona 1979-2005

199

182

91,5

2,5

1,5

4,5

728

Lesiones de laringe y tráquea

TABLA II Resultados de la cirugía en las estenosis laringo-subglóticas

Excelente Bueno Satisfactorio

Pobre

Fallo

Mortalidad

Autor

Período

Pearson

1973-1995

83,7

8,7

2,5

Couraud

1978-1995 116 108

93,2

—

3,4

Grillo

1965-1992 179 152

6,8

—

1,6

Bisson

1975-1989

85,75

—

9,5

4,75

Tarrazona 1978-2005 110

4,6

—

2,7

5,5

obstrucción de la cánula o tubo de intubación, son otras causas de exitus. Los buenos resultados aumentan en los pacientes que se intervienen por primera vez, mientras que las reintervenciones presentan un incremento de las complicaciones, fallos y muertes. Debemos resaltar pues, de acuerdo con Grillo11, la importancia de que la primera intervención sobre una estenosis de la vía aérea superior sea practicada por un cirujano experimentado en cirugía traqueal. BIBLIOGRAFÍA 1. Grillo HC, Mark EJ, Mathisen DJ, et al. Idiopathic laryngotracheal stenosis and its management. Ann Thorac Surg 1993; 56:80-87. 2. Ashiku SK, Kuzucu A, Grillo HC, et al. Idiopatic laryngotracheal stenosis: Effective definitive treatment with laryngotracheal resection. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 127: 99-107. 3. Couraud L, Bruneteau A, Hazera JR. Desinsertion laryngo-trachéale post-traumatique avec fracture du cartilage cricoïde et arrachement bilatéral du nerf récurrent. Ann Chir Thorac Cardiovasc 1974; 13: 249-254. 4. Couraud L, Velly JF, Martigne C, et al. Postraumatic disruption of the laryngo-tracheal junction. Eur J Cardio-thorac Surg 1989; 3:441444. 5. Couraud L, Jougon J, Velly JF, et al. Sténoses iatrogènes de la voie respiratoire. Évolution des indications thérapeutiques. Ann Chir Thorac Cardiovasc 1994; 48:277-283. 6. Borro JM, Tarrazona V, Paris F, et al. Estenosis traqueales no tumorales: consideraciones tera-

péuticas en 102 pacientes. Arch Bronconeumol 1990; 26:17-22. 7. Paris F, Borro JM, Tarrazona V, et al. Management of non-tumoral tracheal stenoses in 112 patients. Eur J Cardio-thorac Surg 1990; 4: 265-269. 8. Couraud L, Brichon PY, Velly JF. The surgical treatment of inflammatory and fibrous laryngotracheal stenosis. Eur J Cardio thorac Surg 1988; 2:410-415. 9. Couraud L, Jougon JB, Velly JF. Surgical treatment of nontumoral stenoses of the upper airway. Ann Thorac Surg 1995; 60:250-260. 10. Maddaus MA, Toth JLR, Gullane PJ, et al. Subglottic tracheal resection and synchronous laryngeal reconstruction. J Thorac Cardiovasc Surg 1992; 104:1443-1450. 11. Grillo HG, Donahue DM. Postintubation tracheal stenosis. Semin Thoracic Cardiovasc Surg 1996; 8:370-380. 12. Pearson FG, Gullane P. Subglottic resection with primary tracheal anastomosis: including synchronous laryngotracheal reconstructions. Semin Thorac Cardiovasc Surg 1996, 8:381-391. 13. Couraud L, Jougon JB, Ballester M, et al. Techniques of management of subglottic stenoses with glottic and supraglottic problems. Chest Surg Clin N Am 1996; 6:791-809. 14. Couraud L, Martigne C, Houdelette P, et al. Intérêt de la résection cricoïdienne dans les sténoses crico-tracheales après intubation. Ann Chir Thorac Cardiovasc 1979; 33:242-246. 15. Grillo HC. Primary reconstruction of airway after resection of subglottic laryngeal and upper tracheal stenosis. Ann Thorac Surg 1982; 33:3-18. 16. Grillo HC, Donahue DM, Mathisen DJ, et al. Postintubation tracheal stenosis. Treatment and results. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 109: 486-493. 729

Trastornos de la vía aérea superior

17. Dumon JF. A dedicate tracheobronchial stent. Chest 1990; 97:328-332. 18. Giudicelli R, Dumon JF, Meric B, et al. Les sténoses trachéales inflammatoires. Attitude thérapeutique et résultats. Ann Chir 1987; 41:491493. 19. Nashef SA, Dromer C, Velly JF, et al. Expanding wire stents in benign tracheobronchial disease: indications and complications. Ann Thorac Surg 1992; 54:937-940. 20. Bisson A, Bonnette P, Ben el Kadi N, et al. Tracheal sleeve resection for iatrogenic stenoses (subglottic laryngeal and tracheal). J Thorac Cardiovasc Surg 1992; 104:882-887. 21. Díaz Jiménez JP. Fotorresección con láser en patología traqueobronquial. Med Clin (Barc) 1989; 92:708-715. 22. Gaer JAR, Tsang V, Khaghani A, et al. Use of endotracheal silicone stents for relief of tracheobronchial obstruction. Ann Thorac Surg 1992; 54:512-516.

730

23. Dedo HH, Fishman NH. Laryngeal release and sleeve resection for tracheal stenosis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1969; 78:285-296. 24. Montgomery WW. Suprahyoid release for tracheal anastomosis. Arch Otolaryngol 1974; 99: 255-260. 25. Couraud L, Ballester MJ, Delaisement C. Acquired tracheoesophageal fistula and its management. Semin Thorac Cardiovasc Surg 1996; 8:392-399. 26. Mathisen DJ, Grillo HC, Wain JC, et al. Management of acquired nonmalignant tracheoesophageal fistula. Ann Thorac Surg 1991; 52:759-765. 27. Couraud L, Moreau JM, Velly JF. The growth of circumferential scars of the major airways from infancy to adulthood. Eur J Cardiothorac Surg 1990; 4:521-526. 28. Pearson FG, Cooper JD, Nelems JM, et al. Primary tracheal anastomosis after resection of the cricoid cartilage with preservation of recurrent laryngeal nerves. J Thorac Cardiovasc Surg 1975; 70:806-816.

Sección VI

Trastornos obstructivos respiratorios 44. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 45. Asma

Sección VI 44.1

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Concepto. Epidemiología Etiopatogenia Alvar Agustí García-Navarro

1. CONCEPTOS

Muy recientemente, la European Respiratory Society (ERS) y la American Thoracic Society (ATS) han publicado un documento conjunto en el que definen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) como «un proceso prevenible y tratable, caracterizado por limitación al flujo aéreo no completamente reversible, generalmente progresiva y asociada a una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a partículas o gases nocivos, fundamentalmente producidos por el hábito tabáquico. Aunque la EPOC afecta primariamente a los pulmones, también produce consecuencias sistémicas (extra-pulmonares) significativas»1. Esta definición de consenso, resultado del esfuerzo conjunto de numerosos expertos europeos y norteamericanos, pone de manifiesto algunos de los problemas conceptuales que existen actualmente en el ámbito de la EPOC. En primer lugar, es destacable que la definición de una enfermedad comience estableciendo que se trata de una entidad «prevenible y tratable».

Este comienzo (poco habitual en otras enfermedades) no es casual y pretende enfatizar dos aspectos clave de la EPOC: su posible prevención (mediante la evitación de su principal factor de riesgo: el consumo de tabaco) y la capacidad del armamentarium terapéutico actual de tratar eficazmente los síntomas de los pacientes con EPOC con lo que, sin duda, se contribuye a mejorar su calidad de vida y, posiblemente, su pronóstico vital2. En segundo lugar, a diferencia de la mayoría de las definiciones empleadas en otras enfermedades (basadas generalmente en su etiología), la EPOC se define sobre la base de una alteración funcional (obstrucción crónica y poco reversible al flujo aéreo) que ni siquiera es exclusiva de la enfermedad objeto de definición (otras numerosas enfermedades respiratorias crónicas también la presentan). Es cierto, no obstante, que por vez primera se incluye en la definición una mención a su principal factor de riesgo (el hábito tabáquico) y se reconoce el papel de uno de sus mecanismos pa733

Trastornos obstructivos respiratorios

togénicos más importantes (la respuesta inflamatoria). En tercer lugar, la definición obvia que, en su concepción actual, el término EPOC no corresponde a una única enfermedad, sino que engloba diversas entidades patológicas que coexisten en proporciones variables en pacientes diferentes. En este sentido es útil considerar la EPOC como una enfermedad «multi-dominio» en la que la afectación de diferentes «compartimientos» (vías aéreas, alveolos, circulación pulmonar, músculos respiratorios y esqueléticos, etc.) puede ocurrir en proporción variable en pacientes diferentes. De hecho, esta definición reconoce por vez primera que la EPOC no se limita a la esfera pulmonar sino que también se asocia a numerosos «efectos sistémicos» (Tabla I)3, efectos que son de gran relevancia clínica por cuanto tienen valor pronóstico independiente del grado de alteración pulmonar y precisan de un tratamiento específico, diferente al empleado para tratar las alteraciones estructurales del parénquima pulmonar3. Con independencia de estos aspectos conceptuales, en lo que todos los expertos sí están de acuerdo es en la extraordinaria importancia

socio-sanitaria de la EPOC, ya que se trata de una enfermedad: 1) muy prevalente en la actualidad y más en el futuro inmediato; 2) que tiene un gran impacto sobre la calidad de vida y el pronóstico vital del paciente, y 3) muy cara, especialmente debido al coste asociado a los episodios de agudización (AEPOC)1. Es por ello que aspectos como la mejora de su diagnóstico y el empleo de los tratamientos ya existentes, además del impulso a la investigación de sus aspectos mas básicos, constituyan una prioridad en la agenda de la mayoría de gobiernos, sociedades científicas y agencias de financiación. 2. DEFINICIONES

La EPOC es una enfermedad multidimensional que afecta, en proporción diversa, al árbol traqueo-bronquial, al tejido alveolar, a la circulación pulmonar, a la musculatura respiratoria (fundamentalmente al diafragma) y a diversos órganos extrapulmonares (efectos sistémicos). Todas estas alteraciones pueden co-

TABLA I Principales efectos sistémicos (extrapulmonares) de la EPOC3

Inflamación sistémica Estrés oxidativo Niveles plasmáticos elevados de citocinas y reactantes de fase aguda Células inflamatorias activadas (neutrófilos/linfocitos) Alteraciones nutricionales y pérdida de peso Aumento del gasto energético basal Alteraciones en la composición corporal Alteraciones en el metabolismo aminoácido Disfunción muscular esquelética Pérdida de masa muscular Alteraciones en la estructura y función muscular Limitación al ejercicio de origen periférico Otros efectos sistémicos potenciales Alteraciones cardiovasculares Alteraciones del sistema nervioso central y periférico Efectos metabolismo óseo Anemia

734

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

existir en un paciente determinado en proporción variable. La bronquitis crónica constituye la manifestación clínica fundamental de la afectación del árbol traqueo-bronquial en la EPOC. Por consenso internacional, se acepta que un paciente padece bronquitis crónica si presenta tos y/o expectoración durante más de 3 meses al año, 2 años consecutivos, en ausencia de otras causas que puedan explicarla (bronquiectasias, insuficiencia cardiaca, etc.)1. El caso de las bronquiectasias, sin embargo, posiblemente tenga que ser revisado porque el desarrollo de las modernas técnicas de imagen (tomografía axial computarizada, TAC) ha permitido comprobar que una porción no despreciable de pacientes con EPOC y «bronquitis crónica» presentan bronquiectasias4. La bronquiolitis, es decir, la inflamación de la pequeña vía aérea periférica (de calibre inferior a 2 mm), también está presente en la EPOC. De hecho, es su presencia la que contribuye de forma más notable a la limitación del flujo aéreo que caracteriza la enfermedad5. El enfisema pulmonar se define en términos anatomopatológicos como la destrucción permanente de los espacios aéreos más allá del bronquiolo terminal1. La desaparición de las paredes alveolo-capilares supone la coalescencia de alveolos vecinos, causa la aparición de auténticas cavidades en el seno del parénquima pulmonar (bullas), dificulta el tránsito de la sangre a través de la circulación pulmonar (lo que es motivo de hipertensión pulmonar y cor pulmonale) y altera de forma notable el intercambio pulmonar de gases (especialmente durante el ejercicio)6. Además de verse afecta de forma «indirecta» por la presencia de enfisema, la circulación pulmonar en la EPOC también puede afectarse de forma «directa», ya sea por la presencia de inflamación periarterial7 y/o por la aparición de apoptosis endotelial8. De hecho, esta última puede contribuir, por sí misma, a explicar el desarrollo de enfisema9. Las alteraciones estructurales de las vías aéreas y del parénquima pulmonar descritas anteriormente tienen consecuencias directas sobre la función de los músculos respiratorios, especialmente el diafragma. En primer lugar, la obstrucción crónica al flujo aéreo que se produce en

la EPOC (véase el apartado Fisiopatología) supone el desarrollo de insuflación pulmonar (aumento del volumen pulmonar) y un aumento del trabajo ventilatorio. Ambas circunstancias, unidas a un intercambio de gases ineficaz (con la aparición de hipoxemia arterial y, en ocasiones, hipercapnia) pueden causar fatiga diafragmática y, eventualmente, fracaso ventilatorio10. Los denominados efectos sistémicos de la EPOC (Tabla I) son de descripción relativamente reciente3. Entre los mejor conocidos y estudiados se encuentra la inflamación sistémica y la disfunción muscular esquelética3,11. La primera se caracteriza por la presencia de niveles elevados en plasma de diversas citocinas proinflamatorias (TNF_, IL-8, IL-6, LPS, PCR), estrés oxidativo (especialmente durante los episodios de AEPOC) y circulación periférica de células inflamatorias activadas (fundamentalmente neutrófilos y linfocitos)3. La segunda se caracteriza por la combinación de dos fenómenos distintos: la pérdida de masa muscular esquelética (caquexia) y la disfunción de la masa muscular restante, posiblemente relacionada etiopatogénicamente con la presencia de inflamación sistémica y/o hipoxia tisular. La disfunción muscular esquelética en la EPOC tiene implicaciones clínicas muy importantes, por cuanto tiene valor pronóstico per se (es decir, con independencia del grado de alteración de la función pulmonar existente)12 y supone una causa tratable de disfunción (por consiguiente, de mala calidad de vida) en estos pacientes13. 3. EPIDEMIOLOGÍA

Diversos estudios epidemiológicos recientes han mostrado unos resultados muy preocupantes en relación con la EPOC ya que: 1) la EPOC es una enfermedad muy frecuente14. En nuestro país, su prevalencia oscila alrededor del 9% en los individuos de más de 40 años de edad15; 2) la Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula que la prevalencia de la EPOC aumentará en el futuro (debido fundamentalmente a la frecuencia del hábito tabáquico entre los adolescentes y en los países en desarrollo)16. Se calcula así que en el año 2020 la EPOC pasará a ocupar la tercera plaza en el 735

Trastornos obstructivos respiratorios

ranking de enfermedades con mayor impacto sociosanitario (desde la sexta posición que ya ocupa en la actualidad)16; 3) aunque la EPOC era tradicionalmente una enfermedad que afectaba sobre todo a varones, el diagnóstico de EPOC es cada vez más frecuente (y lo será más aún en el futuro) entre las mujeres, debido a los cambios habidos en la prevalencia y distribución por sexos del hábito tabáquico en las últimas décadas del siglo XX14; 4) la EPOC es la única de las enfermedades crónicas más frecuentes cuya mortalidad no ha disminuido en los últimos 30 años (como ha hecho, por ejemplo, la de las enfermedades cardiovasculares). Muy al contrario, ha aumentado mas de un 150%17; y 5) la proporción de pacientes no diagnosticados (y, por consiguiente, no tratados) es muy superior a la de los pacientes correctamente identificados y tratados15. Por todo ello, la EPOC supone un problema de salud pública de enorme magnitud. 4. FACTORES DE RIESGO. ETIOLOGÍA

En nuestra sociedad, el hábito tabáquico es el principal factor de riesgo de la EPOC1,17. En sociedades rurales de Sudamérica y Asia se postula que la polución doméstica derivada del hábito de cocinar con leña en el interior de la vivienda también pueda contribuir a explicar la aparición de EPOC en individuos no fumadores17. El papel de la polución atmosférica de las grandes ciudades occidentales y el deri-

vado de la exposición a diversos contaminantes laborales es más controvertido14,18. Aunque el hábito tabáquico es, sin duda, el factor de riesgo más importante para el desarrollo de la EPOC, no todos los fumadores desarrollan la enfermedad1. Por ello el tabaco se considera hoy en día un factor patogénico necesario, aunque no suficiente para el desarrollo de la enfermedad, y se postula la necesidad de que, junto al hábito tabáquico, coexistan otros factores que expliquen el desarrollo de la enfermedad1. Entre ellos cabe destacar factores de tipo individual y ambiental (Tabla II). La relevancia individual de cada uno de estos factores y, sobre todo, su interacción en un individuo concreto para favorecer el desarrollo de EPOC es todavía desconocida en gran parte1. Entre los factores de tipo individual se considera que la dotación genética de cada individuo juega un papel fundamental en la etiología de la EPOC1. En la actualidad, el único déficit genético conocido claramente asociado a enfisema es el déficit de alfa-1-antitripsina19. Sin embargo, su prevalencia entre los pacientes con EPOC es muy baja (inferior al 1%)19, por lo que se considera que deben existir otras alteraciones genéticas todavía no descritas que contribuyan a explicar la patogenia de la enfermedad. Se considera, asimismo, que es improbable que la alteración de un único gen explique la susceptibilidad de algunos fumadores para el desarrollo de EPOC. Al contrario, se cree que la EPOC es una enfermedad de tipo poligénico, es decir, una enfermedad en la que la

TABLA II Mecanismos potenciales de susceptibilidad a la EPOC

736

Ambientales

Genéticos

Tabaco Activo Pasivo (intra utero) Dieta Polución atmosférica Infecciones respiratorias

Sexo Raza Bajo peso al nacer Hiperreactividad bronquial Genes específicos alfa-1-antitripsina Otros no identificados

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

combinación simultánea de alteraciones en diversos genes explicaría el aumento del riesgo que se da en determinados fumadores20. Aunque se han propuesto muy diversos genes «candidatos», entre los que se incluyen genes proinflamatorios (TNF_, diversas interleucinas), anti-oxidantes (SOD, catalasa), relacionados con la hiperrespuesta bronquial (la famosa teoría holandesa de la EPOC), etc.21, en la actualidad todavía no se ha identificado de forma inequívoca qué conjunto de genes explica realmente la susceptibilidad al desarrollo de la enfermedad. Es posible que, además, este conjunto varíe con la etnia del individuo, lo que explicaría la diversa prevalencia de EPOC en individuos de razas diferentes22. Junto a estos factores genéticos, se postula la existencia de diversos factores ambientales (Tabla II) capaces de contribuir al desarrollo de EPOC en algunos fumadores particularmente susceptibles a la enfermedad. Así, se ha sugerido que alteraciones en el desarrollo pulmonar pudieran favorecer la aparición de EPOC en la edad adulta23. A su vez, estas alteraciones en el desarrollo pulmonar podrían ser debidas a procesos ocurridos intra-utero (p. ej., el hábito tabáquico de la madre)24 , durante la infancia (p. ej., déficit nutricionales o infecciones víricas)23,25 o durante la adolescencia (p. ej., el inicio temprano en el hábito tabáquico, cuando el pulmón todavía no ha alcanzado su máximo desarrollo potencial)23. 5. PATOGENIA

La patogenia de la EPOC no es bien conocida. En parte ello es debido a la heterogeneidad del término EPOC que, al menos, engloba una enfermedad de las vías aéreas (bronquitis crónica/bronquiolitis) y otra del parénquima pulmonar (alveolos). Con respecto a la primera de ellas (bronquitis crónica/bronquiolitis), actualmente se considera que una respuesta inflamatoria excesiva o inapropiada al humo del tabaco constituye el principal factor patogénico1,17. Esta afirmación se basa en la presencia de células inflamatorias en las vías aéreas de los pacientes con EPOC, fundamentalmente neutrófilos y linfo-

citos T, así como en la determinación de niveles elevados de citocinas proinflamatorias en el exudado bronquial1. Esta reacción inflamatoria es diferente de la que aparece en el asma bronquial, caracterizada por engrosamiento de la membrana basal, presencia de linfocitos T CD4+ y eosinófilos1. En la EPOC, la inflamación bronquial se caracteriza por la presencia de linfocitos T CD8+ (en mayor proporción que la de linfocitos CD4+, lo que conduce a un cociente CD4+/CD8+ inferior a la unidad) y algunos neutrófilos1. Sin embargo, todavía existen numerosas cuestiones relacionadas con la respuesta inflamatoria de las vías aéreas en la EPOC. Entre ellas destacan las dos siguientes: 1) no se sabe qué diferencia la respuesta inflamatoria «normal» al humo del tabaco (es decir, la que se presenta en todos los fumadores) de la «patológica» (es decir, la que conduce o, quizás mejor, se asocia a EPOC). Posiblemente, la respuesta a esta pregunta tenga que ver con la dotación genética del individuo, tal y como se ha discutido con anterioridad, y 2) no se sabe por que la respuesta inflamatoria en pacientes con EPOC no desaparece al cesar el hábito tabáquico5. Se ha sugerido que quizás tenga relación con algún tipo de respuesta autoinmune en estos enfermos5,26. La patogenia del segundo componente importante de la EPOC, es decir, la patogenia de su afectación alveolar (enfisema), es también desconocida en muchos aspectos. En general, se considera que el «componente inflamatorio» alveolar es relativamente escaso27. Por el contrario, basados en el modelo de enfisema que caracteriza a los pacientes con déficit de alfa-1 antitripsina, tradicionalmente el enfisema pulmonar en la EPOC había sido atribuido al desequilibrio entre proteasas (producidas fundamentalmente por neutrófilos y macrófagos) y antiproteasas9. Sin descartar por completo su papel, más recientemente se ha observado que otros factores pueden contribuir de forma significativa a la «desaparición» de unidades alveolares (el elemento central del enfisema). Entre ellas destaca el estrés oxidativo y la apoptosis endotelial28. Es interesante observar que ambos fenómenos también se dan en la «desaparición» de masa muscular esquelética (caquexia)29, uno de los efectos sistémicos más característicos de la EPOC, especialmente de aquellos pacientes 737

Trastornos obstructivos respiratorios

con enfisema pulmonar3 (Tabla I), por lo que cabría plantearse el papel global de la muerte celular programada en la patogénesis de la EPOC. De hecho, ésta es una de las características del proceso de envejecimiento fisiológico, y estudios recientes comienzan a explorar la posibilidad de que una aceleración de este proceso de envejecimiento fisiológico pueda contribuir también a la patogenia de la EPOC. En resumen, la patogenia de la EPOC es compleja, posiblemente heterogénea (como lo es la propia naturaleza de esta enfermedad) y todavía desconocida en muchos aspectos. De forma posiblemente un tanto simplista, actualmente se considera que la alteración de las vías aéreas de la EPOC se caracteriza, fundamentalmente, por una respuesta inflamatoria anómala o excesiva frente al humo del tabaco, capaz de autoperpetuarse al cesar este último. Por el contrario, el componente inflamatorio es menor en el compartimiento alveolar (enfisema); en él los fenómenos oxidativos y pro-apoptóticos parecen desempeñar un papel mucho más relevante. Es posible, no obstante, que todos estos fenómenos (inflamación, oxidación y apoptosis) estén relacionados entre sí. El papel de la carga genética del individuo posiblemente modula la intensidad y características de todas estas respuestas biológicas frente al humo del tabaco (o, quizás, otros agentes inhalados en otras latitudes y culturas). 6. ANATOMÍA PATOLÓGICA

De nuevo, la descripción de las alteraciones anatomopatológicas de la EPOC precisa la diferenciación de los diversos compartimientos afectados por la enfermedad. La afectación bronquial en la EPOC se caracteriza por la presencia de hipertrofia glandular (relacionada con la hipersecreción mucosa característica de la enfermedad), engrosamiento de la capa muscular, infiltrado inflamatorio submucoso (fundamentalmente linfocitos T) y atrofia cartilaginosa (en las grandes vías aéreas)1. Puede aparecer, además, metaplasia escamosa en el epitelio ciliado bronquial1. La afectación parenquimatosa se caracteriza (en aquellos pacientes que desarrollan enfise738

ma) por la desaparición de tabiques capilares y confluencia de grandes espacios alveolares1. Ello supone una pérdida importante de anclajes bronquiales, lo que facilita el colapso dinámico de las pequeñas vías aéreas periféricas y contribuye a la hiperinflación dinámica característica de la enfermedad1 (véase el apartado de Fisiopatología). Aunque tradicionalmente se describen dos tipos de enfisema en relación con la ubicación y extensión de la destrucción del acino pulmonar (enfisema centrolobulillar y enfisema panacinar), su repercusión y relevancia en los pacientes con EPOC es poco clara. La circulación pulmonar también se afecta en los pacientes con EPOC. Ya en etapas tempranas de la enfermedad puede constatarse la presencia de engrosamiento de la íntima e hipertrofia de la capa muscular7. Estas alteraciones se hacen más evidentes a medida que la enfermedad avanza. Tanto el diafragma10 como la musculatura esquelética11 también presentan alteraciones estructurales características en los pacientes con EPOC, entre las que destacan el cambio en la expresión fenotípica de los diversos tipos de fibras musculares y la presencia de apoptosis. 7. FISIOPATOLOGÍA

La característica definitoria de la EPOC es la presencia de obstrucción crónica al flujo aéreo, poco reversible tras tratamiento broncodilatador (a diferencia del asma bronquial). Esta obstrucción al flujo aéreo tiene un origen doble30. De una parte, las alteraciones estructurales de las vías aéreas periféricas (no las centrales) aumentan la resistencia al flujo y lo limitan durante la espiración. De otra, la pérdida de anclajes alveolares resultante de la presencia de enfisema pulmonar permite el colapso dinámico de estas vías aéreas periféricas y contribuye también a limitar el flujo espiratorio. La relevancia fisiopatológica de estos dos mecanismos varía entre pacientes diferentes. Esta limitación al flujo aéreo (junto con el aumento de la elasticidad pulmonar que se asocia al enfisema) favorece el fenómeno de hiperinflación dinámica y, a la larga, el desarrollo de atrapamiento aéreo e insuflación pulmonar30.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Todas estas alteraciones estructurales provocan una mal-distribución de la ventilación alveolar, el desarrollo de una distribución anómala de los cocientes ventilación-perfusión alveolares, una disminución de la capacidad de transferencia de monóxido de carbono y, en definitiva, un intercambio pulmonar de gases ineficaz6. El resultado final es la aparición de hipoxemia arterial y, en casos avanzados, hipercapnia. La tolerancia al ejercicio está a menudo reducida en los pacientes con EPOC. El origen de esta limitación es frecuentemente multifactorial e incluye: 1) factores mecánicos pulmonares (fundamentalmente el grado de hiperinflación dinámica)30; 2) alteraciones en el intercambio pulmonar de gases y en el aporte de oxígeno a los tejidos periféricos6, y 3) fatiga de los músculos respiratorios y/o esqueléticos. BIBLIOGRAFÍA 1. Celli BR, MacNee W, Agusti AG, et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23:932- 946. 2. Rennard S, Carrera M, Agusti AG. Management of chronic obstructive pulmonary disease: are we going anywhere? Eur Respir J 2000; 16:10351036. 3. Agusti AG, Noguera A, Sauleda J, et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21:347-360. 4. O’Brien C, Guest PJ, Hill SL, et al. Physiological and radiological characterisation of patients diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease in primary care. Thorax 2000; 55:635642. 5. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The Nature of Small-Airway Obstruction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2004; 350:2645-2653. 6. Agustí AGN, Barberá JA. Chronic pulmonary diseases: Chronic obstructive pulmonary disease and idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax 1994; 49:924-932. 7. Santos S, Peinado VI, Ramírez J, et al. Characterization of pulmonary vascular remodelling in smokers and patients with mild COPD. Eur Respir J 2002; 19:632-638. 8. Kasahara Y, Tuder RM, Cool CD, et al. Endothelial cell death and decreased expression of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor 2 in emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 737-744.

9. Shapiro SD. Evolving concepts in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med 2000; 21:621-632. 10. Levine S, Kaiser L, Leferovich J, et al. Cellular adaptions in the diaphragm in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1997; 337:1799-1806. 11. American Thoracic Society and European Respiratory Society. Skeletal Muscle Dysfunction in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:S1-S40. 12. Schols AM, Soeters PB, Dingemans AM, et al. Prevalence and characteristics of nutritional depletion in patients with stable COPD eligible for pulmonary rehabilitation. Am Rev Respir Dis 1993; 147:1151-1156. 13. Ries AL, Carlin BW, Casaburi R, et al. Pulmonary rehabilitation: Joint ACCP/AACVPR evidence-based guidelines. Chest 1997; 112:13631396. 14. Anto JM, Vermeire P, Vestbo J, et al. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2001; 17:982-994. 15. Pena VS, Miravitlles M, Gabriel R, et al. Geographic variations in prevalence and underdiagnosis of COPD: results of the IBERPOC multicentre epidemiological study. Chest 2000; 118:981-989. 16. Murray CJL. López AD. Mortality by cause for eight regions of the world: global burden of disease study. Lancet 1997; 349:1269-1276. 17. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1256-1276. 18. Bergdahl IA, Toren K, Eriksson K, et al. Increased mortality in COPD among construction workers exposed to inorganic dust. Eur Respir J 2004; 23:402-406. 19. Silverman EK, Pierce JA, Province MA, et al. Variability of pulmonary function in alpha-1antitrypsin deficiency: Clinical correlates. Ann Intern Med 1989; 111:982-991. 20. Lomas DA, Silverman EK. The genetics of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2001; 2:20-26. 21. Sanford AJ, Weir TD, Paré PD. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1997; 10:1380-1391. 22. Buist AS, Vollmer VV, Wur Y, et al. Effects of cigarrete smoking on lung function in four population samples in the people’s republic of China. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1393-1400. 23. Wang X, Mensinga TT, Schouten JP, et al. Determinants of Maximally Attained Level of Pulmonary Function. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:941-949. 739

Trastornos obstructivos respiratorios

24. Barker DJ, Godfrey KM, Fall C, et al. Relation of birth weight and childhood respiratory infection to adult lung function and death from chronic obstructive airways disease. Brit Med J 1991; 303:671-675. 25. Hogg JC. Latent adenoviral infection in the pathogenesis of emphysema. Chest 2000; 117:282S285S. 26. Agusti AGN, MacNee W, Donaldson K, et al. Hypothesis: Does COPD have an autoimmune component? Thorax 2003; 58:832-834. 27. Voelkel NF, Cool C, Taraceviene-Stewart L, et al. Janus face of vascular endothelial growth factor: the obligatory survival factor for lung vascu-

740

lar endothelium controls precapillary artery remodeling in severe pulmonary hypertension. Crit Care Med 2002; 30: S251-S256. 28. Tuder RM, Petrache I, Elias JA, et al. Apoptosis and emphysema: the missing link. Am J Respir Cell Mol Biol 2003; 28:551-554. 29. Agusti AGN, Sauleda J, Miralles C, et al. Skeletal Muscle Apoptosis and Weight Loss in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:485-489. 30. Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004; 364:709-721.

Sección VI 44.2

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Manifestaciones clínicas Ciro Casanova Macario

1. INTRODUCCIÓN

2. HISTORIA NATURAL

Aunque los aspectos clínicos son muy importantes en todas las enfermedades, su verdadero protagonismo en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) sólo lo han alcanzado en estos últimos años, cuando los nuevos consensos han considerado que un manejo correcto de la enfermedad no sólo tiene que intentar preservar el daño pulmonar, sino que es extraordinariamente relevante el paciente, como un todo, siendo uno de los objetivos principales la disminución de los síntomas clínicos. Esto ha quedado plasmado tras la inclusión de las manifestaciones clínicas en la clasificación de gravedad de la enfermedad, donde se persiguen varios objetivos: un aumento del diagnóstico precoz, facilitar un tratamiento más individualizado e incrementar las posibilidades de beneficio de las diferentes opciones terapéuticas1-3. Esto ha servido para tener una visión menos nihilística y más amplia de la EPOC, que, tradicionalmente, ha estado muy marcada por el FEV1 y la PaO2.

Nuestro conocimiento de la historia natural de la EPOC es bastante limitado, ya que está basado en dos estudios longitudinales, en los que el único parámetro de seguimiento fue el FEV14,5. Además, el estudio considerado clásicamente más importante y que ha marcado nuestro concepto de la enfermedad, se realizó sobre datos recogidos a pacientes en la década de 19604. En él se describe que, a partir de los 25-30 años, existe una lenta y progresiva disminución del FEV1 de aproximadamente 2030 ml/año, que en al menos un 20% de la población fumadora («fumadores susceptibles») se incrementa hasta 70 ml/año y puede alcanzar cifras de 200-250 ml/año si coexiste un déficit de alfa-1-antitripsina. Este descenso anual no es uniforme, siendo más rápido en la EPOC moderada, y se enlentece en las fases más avanzadas de la enfermedad. Además, estas cifras de descenso del FEV1 se obtuvieron de valores promedios de una cohorte, pero en la práctica clínica habitual observamos una gran variabilidad individual, y así, pacientes 741

Trastornos obstructivos respiratorios

que han dejado de fumar, y tienen iguales o superponibles valores de FEV1 pueden tener cursos muy diferentes, existiendo casos en que el FEV1 se mantiene estable y su pérdida anual es mínima o inexistente. Por otra parte, no debemos olvidar que la presencia de hiperreactividad bronquial parece favorecer un descenso más acelerado del FEV1 y, en la actualidad, existen dudas razonables sobre si alguna de las nuevas terapias broncodilatadoras pueden modificar el curso evolutivo de la enfermedad6. Aunque en los últimos años se han buscado alteraciones genéticas que expliquen la susceptibilidad de un porcentaje de fumadores a desarrollar EPOC, hasta ahora sólo se ha demostrado para el déficit intenso de la alfa-1antitripsina.También parece claro, por los recientes datos del Lung Health Study, que pacientes con EPOC que dejan de fumar disminuyen la pendiente de declinación, que se aproxima así a la de las personas no fumadoras5. En este estudio no se observaron diferencias de susceptibilidad por el sexo en la población fumadora, aunque éste es un aspecto que permanece controvertido. Por lo descrito, debemos tener presente que, para diagnosticar a una persona de EPOC, debe existir un antecedente tabáquico, aunque en algunas áreas de Centroamérica, Sudamérica, China y la India, la EPOC pueda estar ligada a la inhalación de humo procedente de sistemas de calefacción con combustible vegetal («humo de leña»). No obstante, estos pacientes, que son generalmente mujeres, presentan una mayor afectación inflamatoria de la vía aérea y menos enfisema que los de EPOC por humo de tabaco. En general, las alteraciones espirométricas se producen tras una exposición tabáquica de al menos 20 paquetes/año. Los síntomas clínicos son infravalorados, inicialmente, por los pacientes, de tal manera que, en la práctica clínica, un paciente con EPOC raramente es estudiado por debajo de los 50 años. En la mayor parte de los estudios de cohortes amplias, la edad media de los pacientes con EPOC se sitúa en la década de los sesenta. Además, se necesitan nuevos estudios longitudinales con cohortes amplias que nos aporten información sobre otros parámetros de gran importancia en la evaluación de los pacientes con EPOC como: 742

la disnea, los volúmenes pulmonares, la calidad de vida, la capacidad de ejercicio, las exacerbaciones, etc. 3. CLÍNICA

Una correcta evaluación clínica debiera considerar la anamnesis y un examen físico, que, además de la afectación pulmonar relacionada con la EPOC, incluya su repercusión sistémica, así como otras posibles alteraciones torácicas y comorbilidad generalmente asociada a esta enfermedad en relación con la exposición al humo de tabaco3. Los síntomas y signos físicos de la EPOC son inespecíficos y comunes con otras enfermedades respiratorias y cardiológicas. 3.1. Síntomas respiratorios

Tos: inicialmente puede ser intermitente, pero posteriormente es diaria, de poca intensidad, predominio matutino y, rara vez, nocturna y no productiva. Expectoración: más frecuente matutina, de color blanquecino y de pequeña cuantía. Si su volumen es superior a 30 ml en 24 horas, sugiere la presencia de bronquiectasias. También puede existir aumento de su volumen, o cambio de color, en las agudizaciones de la enfermedad. La expectoración mantenida durante tres meses al año y dos años consecutivos se considera diagnóstico de bronquitis crónica. No obstante, este concepto del consenso CIBA de 1958 está sujeto a controversia en el momento actual2. Disnea: experiencia subjetiva de falta de aire o dificultad para respirar. Suele presentarse más tardíamente, cuando existe un daño pulmonar importante. Su presencia al esfuerzo suele ser el primer síntoma por el cual consultan los pacientes. Es progresiva, y constituye el síntoma más relevante por su estrecha relación con la calidad de vida del enfermo. Puede ser percibida de forma desigual por pacientes con igual grado de obstrucción. Tiene mejor correlación con la hiperinflación pulmonar o con los test de ejercicio7. Esta discordancia con algunos parámetros funcionales se explica porque en su génesis coexisten factores fisioló-

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

gicos, sociales y psicológicos. Los pacientes con EPOC, sobre todo en fases avanzadas, presentan, con gran frecuencia, ansiedad y depresión que contribuyen a un incremento de la disnea e inmovilidad física, con el consiguiente deterioro de la enfermedad2. Existen varios instrumentos de medida y valoración de la disnea. Por su sencillez y fiabilidad (predice calidad de vida y supervivencia), se utiliza generalmente su cuantificación mediante la escala modificada del Medical Research Council (MRC)1-3,8,9. 3.2. Examen físico

Suele ser normal hasta estadios avanzados de la enfermedad. Signos respiratorios: en la inspección podemos observar deformidad torácica por hiperinflación pulmonar, respiración con los labios fruncidos, uso de los músculos accesorios y movimientos paradójicos de la pared torácica y abdominal. En pacientes con insuficiencia respiratoria puede ser evidente una ligera taquipnea. Existe mayor timpanismo a la percusión y, en la auscultación pulmonar, se detectan roncus y sibilancias espiratorias junto con hipoventilación global. Signos sistémicos: si existe cor pulmonale, podemos observar ingurgitación yugular, hepatomegalia y edema en las extremidades inferiores. En la auscultación cardiaca, los ruidos suelen estar disminuidos y puede oírse un clic sistólico de eyección pulmonar y un soplo sistólico de regurgitación tricuspídea. La ciano-

sis central indica generalmente hipoxemia muy intensa (PaO2 < 50 mmHg). Con frecuencia, los pacientes presentan pérdida de la masa muscular y debilidad muscular periférica3. Esta disfunción muscular esquelética es un limitante importante del ejercicio de los pacientes. Su causa es incierta, aunque posiblemente sea multifactorial: sedentarismo, malnutrición, inflamación sistémica, hipoxia tisular, estrés oxidativo, etc.10 La desnutrición importante, con un índice de masa corporal (IMC) inferior a 21, puede ocurrir en un 10-15% de los pacientes. Este factor nutricional ha demostrado tener gran relevancia en el pronóstico de los pacientes, motivo por el cual las guías actuales recomiendan valorar el IMC3,11,12. 4. EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO

En presencia de un cuadro clínico compatible, la existencia crónica de una limitación del flujo aéreo, objetivada mediante la espirometría, define la enfermedad. Aunque un cociente FEV1/FVC < 70% constituye el umbral diagnóstico, el FEV1 post-broncodilatador es la variable espirométrica utilizada en la mayor parte de las guías para definir la gravedad de la EPOC (Tabla I). Esta clasificación ha demostrado su utilidad en la predicción de la calidad de vida, utilización de recursos sanitarios, desarrollo de exacerbaciones y mortalidad3,13,14. No obstante, los valores umbral de FEV1 propuestos son arbitrarios y pueden sobrestimar

TABLA I Clasificación espirométrica de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Gravedad En riesgo Pacientes que: Fuman o están expuestos a polución ambiental Tienen tos, expectoración o disnea Tienen historia familiar de enfermedad respiratoria Ligera Moderada Grave Muy grave

FEV1/FVC post-BDl

FEV1 (% pred)

> 0,7

* 80

) 0,7 ) 0,7 ) 0,7 ) 0,7

* 80 50-79 30-50 < 30

743

Trastornos obstructivos respiratorios

la prevalencia de la EPOC en pacientes de edad avanzada1,2. Además de la espirometría, la radiografía de tórax, aunque es una prueba de baja sensibilidad diagnóstica, debe realizarse en todos los pacientes, para excluir otras enfermedades (cáncer, insuficiencia cardiaca, etc.), detectar bullas, valorar los cambios en los vasos pulmonares y signos de hiperinflación pulmonar1,2. En formas de EPOC moderada-grave, pueden existir alteraciones significativas del intercambio de gases. Aunque la determinación de la saturación de oxígeno mediante oximetría es orientativa, debemos realizar una gasometría arterial2. Sus valores determinarán la existencia, grado y tipo de insuficiencia respiratoria, y nos alertarán sobre la necesidad de oxigenoterapia. Aunque no está expresado con rotundidad en los recientes consensos, las pruebas de ejercicio deben incorporarse a la evaluación de estos pacientes. La prueba de marcha de 6 minutos (PM6) por su sencillez, estandarización, reproducibilidad y bajo riesgo cardiopulmonar es la prueba de elección15. Esta prueba representa un esfuerzo submáximo y ha mostrado buena correlación con otras pruebas de esfuerzo máximo como la cicloergometría. Las pruebas de la respuesta al ejercicio, a diferencia de las de reposo, reflejan mejor la integración de otros sistemas como el cardiovascular y el muscular, y muestran una mejor relación con la disnea y calidad de vida que el FEV1 7,16. Además, la PM6 se ha mostrado como un fuerte predictor de exacerbaciones y supervivencia en la EPOC17. No obstante, es necesario mejorar las ecuaciones de predicción de esta prueba y el conocimiento de su evolución, lo que podría indicarnos con qué periodicidad tendríamos que practicar la medición en nuestros pacientes. Es posible que la periodicidad varíe con la gravedad de la enfermedad. La determinación de los volúmenes pulmonares estáticos (TLC, FRC y RV) es útil para la selección de los pacientes con enfisema pulmonar candidatos a la cirugía de reducción de volumen pulmonar (CRVP)18. En los últimos años la hiperinflación pulmonar dinámica, y su estimación a través de la capacidad inspiratoria (IC), ha evidenciado una buena correlación con la disnea y la capacidad de ejercicio 744

de los pacientes con EPOC7. Además, recientemente, la hiperinflación pulmonar estática valorada a través del cociente IC/TLC o fracción inspiratoria ha demostrado ser un excelente factor predictor de mortalidad de la enfermedad19. La capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) tiene, en la actualidad, un uso muy reducido en la EPOC, empleándose para la estratificación de pacientes candidatos a CRVP3,18. Las pruebas de función muscular respiratoria no se realizan de forma rutinaria y pueden estar afectadas por la hiperinflación y alteraciones en la mecánica respiratoria. Pueden servir de ayuda si sospechamos miopatía esteroidea o la existencia de aumento de la disnea o la hipercapnia de forma desproporcionada respecto de las cifras del FEV11-3. La tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) debe emplearse en pacientes que van a someterse a tratamientos quirúrgicos, como la resección de bullas (bullectomía), la CRVP y el trasplante pulmonar. Además, permite valorar la existencia de bronquiectasias. La TCAR ofrece una mejor imagen anatómica, mantiene una buena correlación con los hallazgos patológicos y puede diferenciar el tipo de enfisema. No obstante, esta información no modifica la actitud terapéutica y la TCAR no se utiliza habitualmente en la evaluación de los pacientes con EPOC 1-3. Si sospechamos hipertensión pulmonar, la medición de la presión arterial pulmonar por ecocardiografía-doppler es el mejor método no invasivo. Su determinación puede ser dificultosa si existe hiperinsuflación pulmonar. La ecocardiografía también puede valorar el grado de disfunción ventricular izquierda2,3. Los estudios de polisomnografía nocturna sólo estarán indicados cuando sospechemos la coexistencia de síndrome de apneas-hipopneas obstructivas del sueño (SAHOS), u otro tipo de trastornos ventilatorios durante el sueño1-3. Además de los síntomas característicos del SAHOS, la existencia de clínica de hipertensión pulmonar o hipercapnia desproporcionada respecto a las cifras de PaO2 o FEV1, debe ponernos en alerta. Dentro de los estudios analíticos, el hemograma es útil para detectar anemia o poliglobulia. La medición de los niveles de alfa-1-an-

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

titripsina debe realizarse en pacientes que presentan EPOC en la cuarta o quinta décadas, y en los que existe una fuerte historia familiar. Niveles séricos de alfa-1-antitripsina inferiores al 15-20% de su margen de referencia sugieren un déficit homocigoto (fenotipo ZZ)1-3. Al igual que en otras enfermedades crónicas, en los últimos años se ha introducido el concepto de calidad de vida en la EPOC como una nueva dimensión que permite mejorar su manejo. Existen dos cuestionarios específicos para la EPOC con versión validada para nuestro idioma, como son el Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ) y el St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). No existen diferencias relevantes entre ellos, aunque el SGRQ se muestra ligeramente superior en la capacidad discriminativa de gravedad de la enfermedad. Además, es el único que ha demostrado ser predictor de mortalidad20. La principal aplicación de estos cuestionarios, en la actualidad, es en los programas de rehabilitación y en protocolos de investigación, como parámetro de valoración de nuevos tratamientos. 5. EPOC: UNA ENFERMEDAD MULTIDIMENSIONAL

Basándose en datos clínicos, funcionales respiratorios y radiográficos, clásicamente, se han diferenciado dos biotipos de pacientes con EPOC: la bronquitis crónica y el enfise-

ma (Tabla II), que corresponderían a los extremos de una amplia gama de fenotipos clínicos que puede presentar esta enfermedad. Contribuyendo a la importante heterogeneidad fenotípica está el hecho de que hoy se considera que la EPOC no es una enfermedad exclusivamente respiratoria y tiene repercusión sistémica, cuya manifestación es posiblemente mayor en un subgrupo de pacientes con excesiva pérdida de peso3,10. Además, la expresión sistémica muestra una correlación débil con el FEV1. Los términos anteriormente expuestos definen el concepto actual de la EPOC como una enfermedad multicomponente o multidimensional (Fig. 1). Si aceptamos esta idea, parece lógico pensar que la evaluación de la EPOC sería muy limitada si sólo la hiciéramos con el FEV1, y, sin duda, esto ha podido influir en la visión negativa que durante años hemos tenido de algunas opciones terapéuticas. Por todo ello, está justificado que deban valorarse otros parámetros en el paciente con EPOC, como expresan las nuevas normativas1-3. Los parámetros a valorar deberían abarcar los diferentes componentes de la enfermedad, no ser redundantes y su determinación no ser compleja, para poder aplicarse a una enfermedad tan prevalente que, en nuestro país, presenta cifras próximas al 10% de la población por encima de los 40 años. El consenso de la Global Obstructive Lung Disease (GOLD) fue el primero internacional que introdujo los síntomas respiratorios (dis-

TABLA II Clasificación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica según biotipos clásicos

Enfisema

Bronquitis crónica

Complexión corporal Edad al diagnóstico Expectoración Disnea Intercambio de gases alterado Radiografía de tórax

Asténica 60 años Escasa Precoz + Hiperinsuflación. Bullas

Cor pulmonale Capacidad de difusión de CO

Raro Muy baja

Sobrepeso 50 años Abundante Tardía +++ Aumento de trama bronco-vascular Frecuente Normal o baja

745

Trastornos obstructivos respiratorios

como las de más poder predictivo en supervivencia, y su importancia pronóstica ha sido corroborada por descripciones recientes en la literatura médica9,17. Se seleccionaron: el FEV1 (función pulmonar), la disnea (síntomas; usando la escala modificada de la MRC), el IMC (estado nutricional) y la prueba de marcha de seis minutos (capacidad de ejercicio). A cada una de estas variables se le asignó un valor en puntos que, de menor a mayor, expresaba un incremento del grado de afectación de la enfermedad, y sus márgenes se establecieron de forma empírica, intentando mantener una homogeneidad con la literatura médica existente. Con todo esto, se construyó el índice BODE, cuya puntuación oscila entre 0 (mejor valor) y 10 (peor valor, mayor gravedad de la EPOC) (Tabla III y Fig. 2). Esta nueva escala se validó prospectivamente en un estudio multicéntrico, que incluyó a un total de 625 pacientes en los que se observó que el índice BODE fue superior al FEV1, como predictor de mortalidad. El riesgo de muerte por cada punto de aumento del BODE incrementaba la mortalidad global y respiratoria en un 34% y 62%, respectivamente21. Este incremento significativo de la mortalidad, con puntuaciones de BODE superiores, también se observó cuando la cohorte fue estratificada por cuartiles, diferenciando mejor la evolución global de los pacientes con EPOC que cuando éstos fueron estratificados por la clasificación de la American Thoracic Society. Hubo diferencias más marcadas en las formas más graves de la EPOC, en las que el FEV1 suele «encajonarse», mostrando poca variabilidad y la importancia del componente sisté-

Perceptivo

Respiratorio

Sistémico

Figura 1. Esquema de las diferentes dimensiones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En este diagrama de Venn estarían representadas la afectación funcional respiratoria (FEV1, PaO2, PaCO2, IC/TLC), su percepción subjetiva (disnea y calidad de vida) y la repercusión sistémica (IMC, PM6 y VO2 pico).

nea) en la clasificación de la EPOC y su importancia en alguna decisión terapéutica, como en el uso de los esteroides inhalados2. La reciente normativa ATS-ERS recomienda que el IMC y la disnea valorada por la escala del MRC deben cuantificarse en todos los pacientes con EPOC, por su importancia pronóstica, pero no los incluye en su clasificación de gravedad de la enfermedad3. En la búsqueda de un sistema multivariable, que caracterice mejor a los pacientes con EPOC, recientemente se ha descrito el índice BODE, en el que cada letra representa a una de sus cuatro variables: Body mass index, airway Obstruction, Dyspnea, Exercise capacity21. Estas variables fueron seleccionadas, tras un primer análisis de una cohorte de 207 pacientes,

TABLA III Variables y puntuación asignada a sus diferentes márgenes de valores para el cálculo del índice BODE

Puntos Variable FEV1 (% predicho) Distancia caminada en 6 min (m) Disnea (escala MRC) Índice de masa corporal, kg/m2

746

* 65 * 350 0-1 >21

50-64 250-349 2 ) 21

36-49 150-249 3

) 35 ) 149 4

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Grado de afectación de la EPOC FEV1 (%)

Índice BODE 100

Menor

1 2 3 4 50

5 6 7 8 9

Mayor

Figura 2. Representación gráfica de la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica contrastando el FEV1 con el índice BODE.

mico (mejor expresado con el BODE) se hace más patente (Fig. 3). Con los argumentos expuestos, una hipótesis teórica validada de forma sólida, una he-

rramienta de fácil uso, no invasiva y de bajo costo económico, que permite su uso en todos los ámbitos sanitarios, el futuro del índice BODE debe ser optimista. No obstante, está

100 90 80

Supervivencia

70 60 50 40 30 20 10 0

BODE

Figura 3. Representación gráfica de la supervivencia a los 3 años de una cohorte de 625 pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, agrupados por el índice BODE estratificado por cuartiles (0-2; 34; 5-6; 7-10). Modificado del estudio de Celli et al.21. 747

Trastornos obstructivos respiratorios

por establecer su papel como predictor en la utilización de recursos sanitarios o en la respuesta a diferentes tratamientos (medicamentos, rehabilitación pulmonar, trasplante pulmonar, etc.).

una fuerte base genética, ocurriendo la mayoría de los casos en la población asiática. En la radiografía-TCAR muestra patrón micronodular de localización centrolobular. Cursa con elevación de crioaglutininas.

6. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

7. EXACERBACIONES

El diagnóstico diferencial de la EPOC debe realizarse con las siguientes entidades:

Las exacerbaciones son acontecimientos unidos a la historia natural de la EPOC, aunque existe una importante variabilidad en la frecuencia de su presentación. Conforme progresa la enfermedad, se incrementa el número y gravedad de las exacerbaciones, con un mayor requerimiento de ingresos hospitalarios y una elevada mortalidad a medio-corto plazo22. Las exacerbaciones constituyen uno de los aspectos más relevantes de la EPOC, ya que van a condicionar un mayor gasto económico de esta enfermedad, la calidad de vida de los pacientes y, posiblemente, puedan estar asociadas a un mayor deterioro de la función pulmonar2,3,23. La definición de exacerbación, habitualmente empleada en los últimos años, ha sido la combinación de síntomas mayores o principales descritos por Anthonisen et al. 24: incremento de la disnea, aumento de la producción y purulencia del esputo. No obstante, este concepto parece adaptarse mejor a la exacerbación de causa infecciosa bacteriana, pudiendo no incluir algunas infecciones víricas (que generalmente sólo se manifiestan con síntomas de la vía aérea superior) y a un tercio de causa no infecciosa, donde se ha incluido la polución y el descenso de la temperatura ambiental2,3. Otras causas de exacerbación pulmonar y extrapulmonar, que no afectan primariamente a la vía aérea pero pueden aumentar los síntomas respiratorios en los pacientes con EPOC son: neumonía, tromboembolismo pulmonar, neumotórax, insuficiencia cardiaca, fracturas o fisuras costales y abuso de medicación sedante o de beta-bloqueantes. Aunque a debate en la actualidad, los últimos consensos2,3 son muy similares en la definición de exacerbación, describiéndola como un evento en la evolución natural de la enfermedad caracterizado por un aumento de los síntomas más allá de la variabilidad diaria habitual que conlleva un cambio en el trata-

– Asma: los síntomas generalmente comienzan a edades más tempranas, con curso más oscilante y predominio horario (nocturno y a primera hora de la mañana). La tos no productiva suele ser un síntoma fundamental, la expectoración es menos prevalente y la disnea suele presentarse en la crisis y desaparecer tras la misma. Otros datos de atopia como rinitis (más frecuente) y eczema pueden estar presentes, así como una historia familiar de asma. Los estudios de función pulmonar pueden mostrar una gran reversibilidad de la vía aérea. No obstante, en algunos casos de asma muy evolucionada, con antecedente tabáquico y obstrucción crónica al flujo aéreo, no puede distinguirse de la EPOC y debemos asumir la coexistencia de ambas entidades; su tratamiento debe ser similar al asma, pero manteniendo la posición terapéutica de los anticolinérgicos en la EPOC. – Insuficiencia cardiaca congestiva: presenta crepitantes bibasales a la auscultación pulmonar, cardiomegalia en la radiografía de tórax y disfunción restrictiva sin obstrucción al flujo aéreo en el estudio de función pulmonar. – Bronquiectasias: la expectoración purulenta es aquí de mayor cuantía y, en la TCAR, se observan importantes dilataciones bronquiales. – Bronquiolitis obliterante: puede no haber antecedente tabáquico y suele coexistir con conectivopatías, uso de fármacos o tóxicos, radioterapia previa, etc. La TCAR espiratoria muestra zonas parcheadas, con disminución de la atenuación pulmonar (atrapamiento aéreo distal por obstrucción bronquiolar). – Panbronquiolitis difusa: no suele existir antecedente tabáquico, presentan pansinusitis desde la 2.ª-3.ª décadas de la vida y tiene 748

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

miento. Aunque este concepto puede ser útil para reconocer la existencia de una exacerbación, tiene deficiencias en el reconocimiento etiológico y sobre todo en la valoración del grado de gravedad. Este último aspecto ha sido tenido en cuenta en el reciente consenso ATS-ERS3, diferenciando los siguientes tipos de exacerbación en relación con su relevancia clínica: I: tratada en domicilio; II: requiere hospitalización; III: existe fallo respiratorio. La valoración clínica, funcional y microbiológica de los pacientes con exacerbación debe buscar un acercamiento etiológico que facilite un tratamiento más dirigido y específico. Un aspecto que debemos considerar en la interpretación de los análisis microbiológicos es que entre el 25-40% de los pacientes con EPOC estable, tienen en sus secreciones respiratorias microorganismos potencialmente patógenos en concentraciones significativas, por lo que el aislamiento de estos gérmenes en el cultivo de esputo durante una exacerbación tiene un valor limitado. Durante las agudizaciones, este porcentaje aumenta, así como el número de colonias 25. Los gérmenes habitualmente implicados en las exacerbaciones de los pacientes con EPOC son por orden de frecuencia: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis. No obstante, este espectro bacteriano puede cambiar según el grado de obstrucción de la vía aérea. Así, en pacientes con FEV1< 50%, es más prevalente el Haemophilus influenzae seguido de la Pseudomonas aeruginosa. Esta última también aumenta su posibilidad causal si el paciente ha tenido más de cuatro agudizaciones en el año previo tratadas con antibióticos y/o si ha tenido ingresos hospitalarios durante las mismas26. Estudios recientes con técnicas de tipaje molecular confirman el espectro bacteriano aislado en los cultivos de esputo pero, además, observan que la misma bacteria puede cambiar de cepa en las diferentes exacerbaciones de un mismo paciente27. 8. PRONÓSTICO Y MORTALIDAD

En el 2002, la WHO (World Health Report) situó a la EPOC como la quinta causa de muerte en el mundo, y se espera que en el 2020 avance a la tercera causa y a la sexta cau-

sa de pérdida de actividad laboral. El riesgo de muerte en los pacientes con EPOC ha sido generalmente valorado con el FEV1, por influencia del clásico estudio de Fletcher y Peto4 sobre la evolución natural de la enfermedad y por algunos estudios posteriores con una cohorte amplia de pacientes en los que el descenso del FEV1 se correspondía con una menor supervivencia de los pacientes14. Sin embargo, en la última década, dos hechos importantes han variado este esquema: 1) La correlación entre el FEV1 y la calidad de vida es débil21, indicando que otros factores son importantes en el control evolutivo de la enfermedad. La mejora de la calidad de vida es uno de los objetivos fundamentales en el manejo de cualquier enfermedad crónica como lo es la EPOC. Es decir, no sólo es importante que nuestros pacientes vivan más años sino cómo los viven. 2) Nuevas variables han demostrado tener un importante peso pronóstico independiente y en algunos casos superior al FEV1. Estas variables se enumeran en la Tabla IV. 8.1. Indice de masa corporal

Existe una relación inversa entre el IMC y la supervivencia en la EPOC. La relación no es rectilínea; tiene un valor umbral, que la mayor parte de los estudios sitúa en 20-21 kg/m2, por TABLA IV Factores pronósticos de mortalidad en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Índice de masa corporal Actividad física (PM6) Ingresos hospitalarios PaO2 PaCO2 Disnea BODE IC/TLC SGRQ VO2 pico Hipertensión pulmonar Edad Comorbilidad FEV1

749

Trastornos obstructivos respiratorios

debajo del cual la mortalidad aumenta de forma desproporcionada, siendo su repercusión mayor cuando la causa es respiratoria11,12. 8.2. Actividad física

Su disminución, estimada a través de cuestionarios o valorada de forma más objetiva a través de la PM6, aumenta el número de admisiones hospitalarias28 y tiene un efecto devastador sobre la supervivencia17, como refleja un estudio prospectivo reciente en el que los pacientes con EPOC que recorrían una distancia inferior a 200 m en la PM6 mostraban una mortalidad a los 12 meses del 60%. El poder de predicción de mortalidad de la PM6 en este trabajo fue independiente y claramente superior al del FEV122. 8.3. Ingresos hospitalarios

Aumentan de forma considerable en fases avanzadas de la EPOC, estimándose que los pacientes pueden pasar hasta el 20% de sus últimos 6 meses ingresados en el hospital. Los ingresos en la unidad de cuidados intensivos se relacionan de forma notoria con la disminución de la supervivencia a corto plazo. Sin duda, el estudio de mayor trascendencia ha sido el de Connors et al.22, que siguieron a 1.045 pacientes con EPOC. A los 30 días, 6 y 12 meses de ingresar en la unidad de cuidados intensivos (UCI) la mortalidad fue del 20%, 33% y 43% respectivamente. 8.4. PaO2 arterial

Su papel pronóstico quedó patente en los estudios clásicos de oxigenoterapia de la NOTT y la MRC29,30. No obstante, sólo se ha demostrado aumento de mortalidad cuando la hipoxemia es intensa. 8.5. PaCO2 arterial

La importancia de la hipercapnia como factor pronóstico en la EPOC mostró resultados discordantes en la NOTT (no influyó en la supervivencia) y en el estudio del MRC (sí influyó en la supervivencia). No obstante, un trabajo más reciente, con una muestra de pa750

cientes muy amplia, que recoge la experiencia del grupo ANTADIR (Association Nationale pour le Traitment a Domicile de l’Insuffisance Respiratoire Chronique), parece diferenciar dos situaciones en relación con la PaCO2: a) «hipercapnia permisiva» (PaCO2 ) 55 mmHg), como mecanismo adaptativo de los pacientes con EPOC y perfil de hipersecreción bronquial crónica; b) «hipercapnia progresiva» (PaCO2 > 55 mmHg), que se asocia a una situación de EPOC terminal, con una mortalidad superior al 20% en los siguientes doce meses31. 8.6. Disnea

La disnea (valorada por la escala del MRC) ha demostrado recientemente su papel como factor de predicción de mortalidad independiente del FEV1. Aunque el estudio fue prospectivo, y con cinco años de seguimiento, el tamaño de la muestra resultó muy pequeño en el subgrupo de mayor intensidad de disnea 9. 8.7. Índice BODE

Su planteamiento teórico y resultados ya descritos previamente quedan perfectamente justificados con el análisis de los factores pronósticos expuesto. 8.8. Calidad de vida

El estudio de Domingo-Salvany et al.20 demostró que un incremento de cuatro puntos en la escala del SGRQ se asociaba a un incremento del 5% de la mortalidad global y a un 12% de la mortalidad respiratoria, independientemente del FEV1. 8.9. Hiperinflación pulmonar

Su estimación a través del cociente IC/TLC o fracción inspiratoria ha demostrado, recientemente, tener un poder predictor de mortalidad superior al del FEV1 aunque inferior al del índice BODE. Los pacientes con IC/TLC ) 25% presentan una mortalidad, a largo plazo, tres veces superior a la de los pacientes con IC/TLC > 25%19 (Fig. 4).

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

0,8

Supervivencia

IC/TLC > 0,25 0,6

0,4

0,2 IC/TLC < 0,25

0 0

Meses

Figura 4. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de una cohorte de 689 pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, agrupados por la hiperinflación pulmonar estática, representada por el cociente IC/TLC o fracción inspiratoria. El riesgo de muerte por cualquier causa a los 5 años (con una media de seguimiento de 34 meses) fue tres veces superior para los pacientes con IC/TLC ) 25.

8.10. Otros factores

Menor pico de consumo de oxígeno en la ergometría32, hipertensión pulmonar elevada (> 25 mmHg), edad avanzada (> 65 años) y presencia de comorbilidad. Este último aspecto fue analizado en un grupo de pacientes que fallecieron en los 12 meses siguientes de su ingreso hospitalario; se observó que el 84% tenía un factor de comorbilidad y el 50% presentaba hasta 2-3 comorbilidades. La mortalidad y el número de admisiones hospitalarias tuvieron una relación muy significativa con el fallo orgánico no respiratorio33. Es evidente que aunque surjan en la EPOC nuevos parámetros con valor pronóstico, la heterogeneidad y multidimensionalidad de esta enfermedad se comprenderá mejor desde la perspectiva de índices como el BODE o similares, que, además de la valoración clínica

y funcional, deben tender (con el avance de las nuevas técnicas) hacia nuevas clasificaciones, en las que se incorporen parámetros inflamatorios sistémicos y alteraciones moleculares que lleven a un manejo más individualizado y mejor de nuestros pacientes con EPOC. Por último, debemos recordar que todo lo expuesto sobre la EPOC se ha basado en estudios realizados sobre población masculina y está por determinar si las mujeres con EPOC, en las que la prevalencia y mortalidad han aumentado (sobre todo en la población anglosajona), tienen un comportamiento clínico similar.

BIBLIOGRAFÍA 1. Barbera JA, Peces-Barba G, Agusti AG, et al. Guía clínica para el diagnóstico y tratamiento de 751

Trastornos obstructivos respiratorios

la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Arch Bronconeumol 2001; 37:297-316. 2. Pawels R, Buist SA, Calverley P, et al. Global strategy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for chronic obstructive pulmonary disease (GOLD). Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1256-1276. 3. Celli BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23:932-946. 4. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. BMJ 1977; 1:1645-1648. 5. Anthonisen NR, Connett JE, Murray RP, para el Lung Health Study Research Group. Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:675-679. 6. Vincken W, Van Noord JA, Greefhorst AP, et al. Improved health outcomes in patients with COPD during 1 years treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002; 19:217-224. 7. Marin JM, Carrizo SJ, Gascon M, et al. Inspiratory capacity, dynamic hyperinflation, breathlessness and exercise performance during the 6-minute-walk test in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1395-1399. 8. Bestall JC, Paul EA, Garrod R, et al. Usefulness of the Medical Research Council (MRC) dyspnea scale as a measure of disability inpatients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1999; 54:581-586. 9. Nishimura K, Izumi T, Tsukino M, et al. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD. Chest 2002; 121:1434-1440. 10. Agusti AGN, Noguera A, Sauleda J, et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21:347-360. 11. Schols AMWJ, Slangen J, Volovics L, et al. Weight loss is a reversible factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:17911797. 12. Landbo C, Prescott E, Lange P, et al. Prognostic value of nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1856-1861. 13. Ferrer M, Alonso J, Morera J, et al. Chronic obstructive pulmonary disease and health related quality of life. Ann Int Med 1997; 127:1072-1079. 14. Anthonisen NR, Wright EC, Hodgkin JE, IPPB Trial Group. Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1986; 133:14-20. 752

15. ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:111-117. 16. Hajiro T, Nishimura K, Tsukino M, et al. Comparison of discriminative properties among disease-specific questionnaires for measuring healthrelated quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:785-790. 17. Pinto-Plata VM, Cote C, Cabral H, et al. The 6min walk distance: change over time and value as a predictor of survival in severe COPD. Eur Respir J 2004; 23:28-33. 18. Fishman A, Martínez F, Naunheim K, et al. National Emphysema treatment trial research group. A randomised trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med 2003; 348:2059-2073. 19. Casanova C, Cote C, De Torres JP, et al. The inspiratory to total lung capacity ratio predicts mortality in patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:591-597. 20. Domingo-Salvany A, Lamarca R, Ferrer M, et al. Health-related quality of life and mortality in male patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:680-685. 21. Celli BR, Cote C, Marin JM, et al. The Body Mass Index, Airflow Obstruction, Dyspnea, Exercise Performance (BODE) Index in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2004; 350:1005-1012. 22. Connors AF, Dawson NV, Thomas CH, et al. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:959-967. 23. Seenmugal TA, Donaldson GC, Paul EA, et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1418-1422. 24. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CPW, et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106:196-204. 25. Monso E, Ruiz J, Rosell A, et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:1316-1320. 26. Miratvilles M, Espinosa C, Fernández-Laso JAM, et al. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Chest 1999; 116:40-46. 27. Sethi S, Evans N, Grant BJB, et al. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002; 347:465-471.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

28. García-Aymerich, Farrero E, Felez MA, et al. Risk factors of readmission for COPD exacerbation: a prospective study. Thorax 2003; 58:100-105. 29. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuos or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical trial. Ann Intern Med 1980; 93:391-398. 30. Medical Research Council. Long-term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema: report of the Medical Research Council Working Party. Lancet 1981; 1:681-686.

31. Chailleux E, Fauroux B, Binet F, et al. Predictors of survival in patients receiving domiciliary oxygen therapy or mechanical ventilation. Chest 1996; 106:741-749. 32. Oga T, Nishimura K, Tsukino M, et al. Analysis of the factor related to mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:544-549. 33. Lynn J, Ely EW, Zhong Z, et al. Living and dying with chronic obstructive pulmonary disease. J Am Geriatr Soc 2000; 48:S91-100.

753

Sección VI 44.3

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Tratamiento José María Marín Trigo

1. PRINCIPIOS GENERALES

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) al definirse en términos de «obstrucción irreversible al flujo aéreo» ha fomentado una actitud nihilista en la comunidad médica respecto a su tratamiento. Sin embargo, existen actualmente terapias eficaces que si bien no curan la enfermedad, prolongan la vida y mejoran la calidad de vida de los pacientes que la padecen. En la Tabla I se resume la terapia disponible en este momento. Los objetivos en el manejo de la EPOC han sido resumidos por el consenso GOLD (Iniciativa global para EPOC)1 y se muestran en la Tabla II. Desde el momento de establecerse el diagnóstico, los pacientes deben tomar parte activa en su manejo clínico de forma que la información sobre la naturaleza de la enfermedad y su tratamiento debe ser lo más extensa y comprensible. Deberá fomentarse una actitud positiva hacia la enfermedad e incentivar una actividad social y laboral máxima. Todos los pacientes con EPOC además deberán recibir inmunización antigripal anual y antineumocócica cada 5-10 años. En este capítulo se abordan todos los aspectos del tratamiento de la EPOC a excepción de la preven-

ción tabáquica, la oxigenoterapia y la ventilación no invasiva, que se desarrollan en extenso en otros capítulos. Existen guías que desarrollan extensamente el manejo de la EPOC, todas ellas plantean una implementación del tratamiento en escalones en función de la severidad de la enfermedad (Fig. 1). Sin embargo, el paciente con EPOC tiene una presentación clínica heterogénea alejada de un fenotipo único de forma que el tratamiento se individualizará en función de las necesidades de cada paciente y de esta forma, cada enfermo de EPOC es un «ensayo clínico» en sí mismo. 1.1. Prevención

El tabaquismo es la principal causa de EPOC y cuanto mayor es la exposición mayor es el riesgo de desarrollar obstrucción al flujo aéreo. El abandono del tabaquismo es la intervención más eficaz para reducir el riesgo de desarrollar EPOC y de enlentecer el progreso de la enfermedad una vez establecida. Dado que ciertos ambientes industriales o la combustión de humo de leña pueden contribuir al desarrollo de EPOC, obviamente se debe evitar este tipo de exposición ambiental. 755

Trastornos obstructivos respiratorios

TABLA I Tratamiento de la EPOC estable agrupada por el resultado de la respuesta terapéutica

Tratamiento médico que aumenta la supervivencia Abandono del tabaco Oxigenoterapia (sólo si hay hipoxemia) Tratamiento médico que mejora síntomas Farmacoterapia Rehabilitación Abandono del tabaco Oxigenoterapia Cirugía Neumoplastia Trasplante pulmonar

dispositivos, prevención de crisis, identificación y automanejo de episodios moderados de exacerbación. Los pacientes fueron estimulados para participar en actividades lúdicas y realizar ejercicio físico reglado. Respecto a los pacientes que siguieron un tratamiento habitual, los pertenecientes a este programa mostraron un incremento de su calidad de vida, una menor utilización de servicios sanitarios y una reducción de costos sanitarios. Un aspecto fundamental de este estudio es que incluyó aspectos de rehabilitación sin los cuales un programa educativo aislado no ha demostrado su eficacia. En la Tabla III se reflejan los componentes de un programa educativo integral. 2. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA EPOC ESTABLE

1.2. Educación

2.1. Generalidades

Como en cualquier enfermedad crónica y debilitante, la educación en salud tiene como objetivo ayudar al paciente a prevenir y controlar sus síntomas y mejorar su calidad de vida. Se han diseñado programas específicos de educación que pese a no mejorar la función pulmonar son efectivos en otros aspectos de interés para el paciente, como es la mejoría de la morbilidad. Un estudio reciente realizado en Canadá evaluó el rendimiento de un programa de automanejo de la enfermedad previas sesiones educativas2. En el programa se enseñaban diversos aspectos de la enfermedad, incluyendo patogenia, uso de los fármacos y

Existe un tratamiento efectivo de la EPOC capaz de reducir o eliminar los síntomas, mejorar la capacidad de ejercicio, reducir el número y severidad de las exacerbaciones, mejorar la calidad de vida y probablemente, como consecuencia de todo lo anterior, aumentar la supervivencia de los pacientes. En general debe elegirse la vía inhalatoria de administración de fármacos para obviar los efectos sistémicos y se debe elegir los dispositivos más apropiados para cada paciente tras la evaluación cuidadosa de su uso por el enfermo por parte del médico. La cumplimentación del tratamiento y su eficacia dependen mucho de este aspecto. En general, los pacientes con EPOC siguen el tratamiento cuando se ha vigilado este aspecto. La evaluación de la respuesta al tratamiento no debe realizarse basándose en los cambios espirométricos, ya que muchos de los fármacos utilizados en el manejo de la EPOC mejoran otros instrumentos de medida clínica diferentes a la espirometría3. El tratamiento farmacológico de un paciente con EPOC debe plantearse en función de la severidad de la enfermedad y de la ausencia de efectos secundarios, aspecto particularmente relevante dado que la mayoría de pacientes son añosos y por tanto más sensibles a efectos

TABLA II Objetivos del manejo de pacientes con EPOC estable

Reducir la progresión de la enfermedad Aliviar los síntomas Aumentar la tolerancia al ejercicio Mejorar la calidad de vida Prevenir y tratar las complicaciones Prevenir y tratar las exacerbaciones Reducir la mortalidad

756

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Ventilación mecánica Cirugía Oxigenoterapia Broncodilatadores de larga duración más corticosteroides inhalados Beta-agonistas de larga duración o tiotropio Beta-agonistas de corta duración y rehabilitación Abandono del tabaco, ejercicio y vacunación Síntomas En riesgo FEV1

Figura 1. Tratamiento escalonado de la EPOC basado en las actuales guías internacionales.

secundarios. La decisión de iniciar tratamiento farmacológico viene dada por la presencia de síntomas antes que por el grado de obstrucción en pacientes asintomáticos1,4. 2.2. Broncodilatadores

Son la base del tratamiento farmacológico de la EPOC5. Actúan reduciendo el tono de las fibras musculares lisas de las vías aéreas y por tanto aumentando el flujo aéreo y facilitando el llenado y vaciado pulmonar en cada respiración. Se absorben bien y pueden administrarse por vía oral, parenteral o inhalada, siendo esta última la preferida porque hace diana directamente sobre las vías aéreas y se acompaña de muchos menos efectos secundarios sistémicos dada la escasa absorción general de esta ruta. En la EPOC se utilizan los mismos broncodilatadores que en el asma: anticolinérgicos, beta-2 agonistas y metilxantinas (no activas por vía inhalatoria); sin embargo, existen al-

gunas diferencias de su respuesta clínica respecto a la del asma: 1. Los broncodilatadores inhalados producen menos cambios espirométricos (o incluso insignificantes) aunque se sigan de una mejoría sintomática por la mayoría de pacientes con EPOC como consecuencia de su efecto a nivel de otros mecanismos como la disminución de la hiperinsuflación dinámica. 2. La mayor edad de los pacientes con EPOC puede justificar una menor tolerancia a los simpaticomiméticos y por tanto que aparezcan con más frecuencia efectos adversos tales como temblor, nerviosismo, insomnio, hipopotasemia o arritmias cardiacas. 3. La mayor edad de los pacientes con EPOC dificulta el uso de los sistemas de inhalación y por tanto la educación sanitaria y la elección apropiada del dispositivo de inhalación son básicos para obte757

Trastornos obstructivos respiratorios

TABLA III Componentes de un programa educativo para pacientes con EPOC y su grado de eficacia demostrada

Componente del programa

Grado de eficacia*

Abandono del tabaco Información básica sobre la enfermedad Información sobre el efecto del tratamiento Aprendizaje del uso de inhaladores Entrenamiento en el automanejo de la enfermedad y de los recursos sanitarios Entrenamiento en las estrategias para aliviar la disnea Entrenamiento en la identificación de exacerbaciones Acceso a recursos educativos adicionales

+++ + + +++ ++ + + +

* Altamente eficaz, +++; moderadamente eficaz, ++; algo eficaz, +.

ner el beneficio deseado. Este último aspecto está también en relación con el exceso de depósito de la sustancia a nivel de la mucosa de la vía aérea superior si la técnica de inhalación es inapropiada con el consiguiente aumento de efectos secundarios (irritación local, temblor excesivo, etc.). El broncodilatador ideal debería ser una droga bien tolerada y demostrar un efecto sostenido a lo largo del tiempo sobre varios aspectos: la obstrucción espirométrica, la hiperinsuflación dinámica, la disnea, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida. En los siguientes apartados se revisa la información disponible del efecto de los broncodilatadores sobre estos factores, pero tras este ejercicio se puede concluir que existe una gran heterogeneidad en los métodos y resultados de los ensayos clínicos realizados con broncodilatadores en pacientes con EPOC. 2.2.1. Beta-2 agonistas 2.2.1.1. Mecanismo de acción. Actúan estimulando la acción de la adenilciclasa que convierte el ATP en AMP cíclico, el cual a su vez reduce el nivel de calcio iónico intracelular y se facilita la relajación de la contracción de las fibras musculares lisas. Existen varias drogas dentro de este grupo farmacológico que se agrupan según la duración de acción: beta-2 agonistas de acción corta (BACD), 2-4 horas, y beta-2 agonistas de larga duración (BALD),

758

12 horas. El prototipo de los primeros es el salbutamol, que tiene un comienzo de acción rápido (2-5 min), alcanza su máxima potencia a los 30 min, lo que le hace ideal como fármaco de «urgencia» o rescate en asmáticos con crisis de disnea producida por «obstrucción bronquial» aguda. En la EPOC, sin embarg,o la disnea es casi siempre inducida por el esfuerzo y obedece al desarrollo de hiperinsuflación dinámica y no a broncoespasmo6-8. En estas circunstancias el salbutamol y similares pueden ser eficaces tanto para prevenir como para aliviar la disnea. Los pacientes sintomáticos deben tomar dosis regularmente para manejarse a lo largo del día y entonces deben prescribirse en dosis fijas cada 4 a 6 horas, resultando algo engorroso el tratamiento y con una cantidad final de fármaco muy elevada que puede seguirse de una cierta pérdida de actividad cuando se usan de esta forma durante más de 3 meses o de efectos adversos ya referidos arriba. Para este tipo de pacientes se hace necesaria la prescripción de BALD. Disponemos de formulaciones orales y de liberación lenta pero su uso está poco extendido, se asocian a más efectos secundarios y sus efectos son menos predecibles que cuando se administran por vía inhalada. Además de a nivel de la musculatura, existen receptores beta-2 agonistas en los mastocitos, vasos y mucosa bronquial que a su vez median una serie de funciones «no broncodilatadoras» pero muy útiles en pacientes con EPOC tales como: acción anti-inflamatoria, anti-edema y favorecedora

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

del aclaramiento mucociliar y contracción de músculos esqueléticos9. El mecanismo de acción de los BALD es básicamente similar pero la unión de la droga al receptor se mantiene durante más de 12 horas debido a sus mayores propiedades lipofílicas y su capacidad de ligarse de forma persistente al receptor. Existen dos fármacos disponibles comercialmente por vía inhalatoria: formoterol y salmeterol, ambos con propiedades clínicas muy similares excepto por un comienzo de acción algo más precoz para el caso del primero. Ninguno de ellos ha mostrado taquifilaxia en EPOC o asma. Sus efectos adversos son similares a los producidos por los BACD. A dosis superiores a las recomendadas, el formoterol parece reducir la capacidad de ejercicio y el salmeterol el nivel de calidad de vida. 2.2.1.2. Efectos clínicos de los beta-2 agonistas. El efecto broncodilatador de todos los beta-2 agonistas disponibles y por tanto su impacto sobre el nivel basal de FEV1 es relativamente pobre si lo comparamos con su efecto sobre el asma y ello es probablemente debido a que en este último proceso el tono broncomotor «en reposo» de las fibras musculares lisas es mucho mayor. El escaso efecto sobre el FEV1 en pacientes con EPOC puede tener sin embargo un gran beneficio clínico, sobre todo en pacientes con enfermedad muy avanzada. Para éstos, un ligero incremento del FEV1 (p. ej., de 100 ml) puede ser muy importante si su grado de obstrucción es muy severo (p. ej., menos de 800 ml). Estas drogas además facilitan la espiración, reduciendo el atrapamiento aéreo, la hiperinsuflación pulmonar, el exceso de trabajo respiratorio y en consecuencia mejoran la disnea tanto en reposo como la inducida por el ejercicio. Comparado con los broncodilatadores de tipo anticolinérgico como el ipratropio, estas drogas tienen una potencia broncodilatadora similar aunque el anticolinérgico mejora algo más la capacidad vital forzada. El uso de combinaciones de broncodilatadores inhalados está aceptado por las guías actuales y existen estudios que han demostrado la mayor eficacia de BACD o BALD asociados con anticolinérgicos versus los dos tipos de drogas por separado. Actualmente el efecto de los fármacos en la EPOC no sólo se evalúa por su eficacia sobre la función pulmonar sino sobre otros aspectos

de la enfermedad relevantes para el paciente con EPOC: Síntomas. A nivel de la disnea, tanto los BACD como lo BALD inducen una mejoría sintomática y ello independientemente del grado de cambio que produzcan en el FEV1 basal10; la mejoría de la disnea, como ya se ha indicado más arriba, es paralela a la reducción de la hiperinsuflación pulmonar. El corolario importante de este hecho es que los pacientes con EPOC no deben clasificarse en «reversibles» o «no reversibles» al efecto de los broncodilatadores y tampoco se puede obviar el tratamiento con estos fármacos por el hecho de no demostrar «reversibilidad» espirométrica. Ejercicio. Varios estudios han demostrado un aumento del rendimiento durante las pruebas de esfuerzo6, sin embargo los ensayos clínicos que evaluaron la capacidad de ejercicio mediante test submáximos como los de marcha no han corroborado estos hallazgos11. Esto sugiere mecanismos fisiopatológicos diferentes para los distintos tipos de esfuerzo, y específicamente es posible que los beta-2 agonistas sean capaces de mejorar el rendimiento «pulmonar» en las pruebas de esfuerzo a nivel de laboratorio, pero no otros componentes del ejercicio como la función muscular y cardiovascular, de los cuales dependen de forma predominante las pruebas de ejercicio submáximas. Calidad de vida. Tanto los BACD como los BALD han demostrado mejorar el estado de salud de los pacientes con EPOC cuando se evalúa éste mediante cuestionarios específicos de salud y tanto en cortos como en prolongados períodos de uso10. Morbilidad. Las exacerbaciones de la EPOC son las responsables de gran parte de los costos sanitarios asociados a esta enfermedad y tienen una influencia muy deletérea sobre el estado de salud y la historia natural de los pacientes. Los BALD parecen reducir estadísticamente el número de exacerbaciones en ensayos clínicos11. Como recomendación general, se puede decir que los pacientes con EPOC que presenten síntomas (p. ej., disnea) durante la vida diaria deben recibir tratamiento con BALD como base de su tratamiento y añadir el uso de BACD como medicación de «urgencia» o «rescate» cuando aparezca disnea aguda. La 759

Trastornos obstructivos respiratorios

ruta de administración debe ser la inhalatoria y las dosis deben ser las recomendadas por las guías actuales: 50 mg de salmeterol cada 12 horas ó 4,5 a 12 mg de formoterol cada 12 horas; dosis superiores no representan beneficios adicionales y se acompañan de efectos secundarios significativos. 2.2.2. Anticolinérgicos 2.2.2.1. Mecanismos de acción. Los anticolinér-

gicos son los broncodilatadores más efectivos en el manejo de la EPOC. Actualmente están comercializados el bromuro de ipratropio y el bromuro de tiotropio. Ambos actúan bloqueando el receptor muscarínico de la acetilcolina que es liberada en las terminaciones colinérgicas de las pequeñas vías aéreas. En pacientes con EPOC existe una sobrexpresión de receptores colinérgicos asociada al estado inflamatorio e incluso se ha demostrado la presencia de receptores de acetilcolina en fibras musculares lisas de vías de pequeño calibre no inervadas normalmente por el sistema colinérgico. El excesivo tono broncomotor que reduce la luz aérea en la EPOC parece el único elemento totalmente reversible por fármacos tales como los anticolinérgicos, los cuales por otra parte también reducen la secreción bronquial. Existen tres tipos de receptores muscarínicos en las vías aéreas; los receptores M1 están situados a nivel ganglionar y facilitan la transmisión del impulso, los M2 están situados a nivel de la membrana presináptica y actúan como inhibidores de la liberación de acetilcolina y por tanto reducen la estimulación postganglionar sobre el tercer tipo de receptores (M3) que son los responsables directos de la contracción muscular y la secreción de moco. El ipratropio es un bloqueante no selectivo, mientras que el tiotropio es un bloqueante selectivo de receptores M3. Los dos anticolinérgicos se administran en exclusiva por vía inhalada. El primero inicia la acción broncodilatadora a los 10-15 minutos, con un máximo a los 30 minutos y una duración de unas 3-4 horas. El tiotropio inicia su acción en el mismo espacio de tiempo pero dada su lentitud en disociarse de su receptor, la duración de su acción se prolonga 36 horas y por tanto le hace ser una droga ideal para la EPOC. Ninguna de estas dos drogas tiene efectos clínicos adversos significativos excepto por 760

cierta sequedad de boca o retención urinaria en pacientes con problemas de vejiga o próstata. 2.2.2.2. Efectos clínicos de los anticolinérgicos.

El ipratropio en dosis regulares (cada 4-6 horas) produce una broncodilatación sostenida, reduce el grado de disnea y aumenta la capacidad de ejercicio12, todo ello asociado a la mejoría de la hiperinsuflación dinámica. Se ha demostrado que la combinación de este broncodilatador con salbutamol tiene un efecto broncodilatador aditivo, pero no altera la historia natural de la enfermedad ni posee otros beneficios adicionales a su administración por separado. La aparición de tiotropio ha relegado al ipratropio como tratamiento de mantenimiento. En ensayos clínicos recientes, tiotropio administrado en dosis única diaria ha mostrado una mejoría significativa de la disnea y calidad de vida respecto al placebo y al ipratropio, reduce el número de exacerbaciones y aumenta la calidad de vida13. Actualmente está en marcha un ensayo clínico a 4 años para valorar su efecto sobre la mortalidad. 2.2.3. Metilxantinas

La teofilina es el principal representante de este grupo farmacológico. Su mecanismo de acción es todavía desconocido pero a dosis terapéuticas parece actuar inhibiendo la acción de la fosfodiesterasa y de la adenosina. Este efecto se sigue de una discreta broncodilatación. Posee otros efectos potencialmente útiles en la EPOC: aumenta la potencia de contracción de músculos esqueléticos, estimula el centro respiratorio, mejora el gasto cardiaco, aumenta la diuresis y reduce la disnea. Se investiga actualmente un posible efecto antiinflamatorio. Hoy por hoy la teofilina es un fármaco de administración oral, de segunda línea y se recomienda su uso para pacientes poco cumplimentadores o incapaces de utilizar la vía inhalatoria1,5. Tiene el inconveniente conocido de la necesidad de monitorizar sus niveles en sangre, cuyos rangos terapéuticos (10-20 mg/dl) están próximos a los niveles tóxicos y frecuentemente se asocian a efectos secundarios (molestias digestivas, nerviosismo, arritmias). En todo caso, el uso de teofilina no ha mostrado un efecto deletéreo en la EPOC y puede asociarse en combinación con otros broncodilata-

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

dores como salbutamol e ipratropio, con los que ha mostrado cierto sinergismo en pacientes con EPOC muy severa. Actualmente se están investigando otros inhibidores de la fosfodiesterasa con mayor actividad antiinflamatoria y menos efectos secundarios que podrían ser muy útiles en la EPOC. 2.2.4. Tratamiento broncodilatador de la EPOC en la práctica clínica

La vía inhalada debe ser la forma habitual de administración de los broncodilatadores y se debe ensayar y comprobar en la consulta el dispositivo más apropiado para administrar y por tanto elegir los fármacos más apropiados de forma individual. Los mecanismos de acción de los diferentes broncodilatadores (beta2 agonistas, anticolinérgicos, teofilina), teóricamente son sinérgicos (receptores beta, receptores muscarínicos, aumento de AMP cíclico) pero luego su efecto aditivo a nivel de función pulmonar y respuesta clínica es variable. Siguiendo la estrategia terapéutica «en escalera», para los pacientes con EPOC leve y síntomas muy ocasionales, puede ser suficiente la administración de un BACD a demanda. Cuando los pacientes presenten de forma regular disnea de esfuerzo, se introducirá un BALD o tiotropio. Para pacientes muy sintomáticos (p. ej., disnea de mínimo esfuerzo o de reposo) se añadirá un segundo broncodilatador de forma permanente al tratamiento (p. ej., BALD más tiotropio y/o teofilina oral) y se podrá utilizar BACD y/o ipratropio como droga de rescate según necesidad. Esta estrategia terapéutica propia resume los ensayos realizados con diferentes combinaciones y es recomendada por las guías actuales1,5. 2.3. Antiinflamatorios

A diferencia del impacto terapéutico que suponen en el asma, estos fármacos no han demostrado cambiar la historia natural de la EPOC. El nedocromil y el cromoglicato poseen una acción antiinflamatoria muy leve y no han sido usados en la EPOC. Los antileucotrienos, actualmente utilizados en el asma, todavía no han sido ensayados en pacientes con EPOC. Las únicas drogas de este grupo farmacológico efectivas en la EPOC son los glucocorticoides

(GC). Por vía oral o parenteral, algunos estudios en EPOC estable han demostrado mejorar los flujos aéreos en menos de un 10% de pacientes con una gran variación en la respuesta individual y sin factores claros predictivos de respuesta14. Su uso oral en este tipo de pacientes parece asociarse con un exceso de mortalidad y añadidos sus severos efectos adversos, puede concluirse que los GC orales deben obviarse en EPOC estable. 2.3.1. Glucocorticoides inhalados

Esta forma de administración de los GC ha revolucionado el tratamiento del asma en los últimos 30 años debido sobre todo a la escasez de efectos secundarios y su demostrada eficacia. Desgraciadamente en la EPOC estos resultados no se han reproducido y su incorporación al tratamiento en estos pacientes con EPOC es todavía controvertido. Existen cuatro ensayos clínicos que han evaluado los efectos a largo plazo de los GC inhalados y que se resumen en la Tabla IV15-18. De estos estudios y de otros de menos entidad, los efectos clínicos de los GC inhalados (fluticasona, budesonida o triancinolona) a varias dosis en la EPOC pueden resumirse en: Función pulmonar. Aumentan el nivel del FEV1 basal en 50-100 ml durante los primeros 3-6 meses de tratamiento, pero con su uso prolongado no se detiene el declinar espontáneo anual del FEV1 respecto al placebo. Recientes estudios en los que el tratamiento con GC inhalados se ha combinado con un BALD, muestran un incremento adicional de los flujos aéreos respecto al uso por separado de los dos compuestos. Síntomas y capacidad de ejercicio. Algunos ensayos de 3 y 6 meses de duración indican que los GC inhalados reducen el nivel de disnea y aumentan la capacidad de ejercicio. El Lung Health Study (LHS) a lo largo de los 3 años de estudio corrobora la mejoría de la disnea en pacientes que tomaban triancinolona respecto al grupo placebo18. Calidad de vida. El efecto de los GC inhalados sobre la calidad de vida de los pacientes con EPOC es controvertido. El LHS no encuentra beneficio18 y por el contrario en el estudio ISOLDE encuentra un efecto positivo en los cuestionarios de calidad de vida17 en pa761

Trastornos obstructivos respiratorios

TABLA IV Ensayos clínicos aleatorizados, controlados y de larga duración sobre los corticoides inhalados en la EPOC

Variable de eficacia

EUROSCOP 1999

Copenhague 1999

Lung Health Study 2000

ISOLDE 2000

Caída del FEV1 Disnea Exacerbaciones Calidad de vida Uso recursos sanitarios Ejercicio Mortalidad

Sin efecto SD SD SD SD SD SD

Sin efecto SD Sin efecto SD SD SD SD

Sin efecto Mejoría SD No efecto Reducción SD SD

Sin efecto SD < 25% Mejoría SD SD SD

FEV1, volumen forzado en el primer segundo de la espiración forzada, SD, sin datos.

ralelo al menor número de exacerbaciones registrado en el grupo de pacientes tratados con GC inhalados. En apoyo de este último resultado, se ha demostrado cómo la discontinuación del tratamiento con GC empeora el estado de salud, principalmente en los componentes referidos a la actividad física. Morbilidad. Tres estudios han demostrado clara reducción del número de exacerbaciones en los grupos de pacientes que toman GC inhalados respecto a placebo. El mecanismo que explica este resultado se desconoce. Mortalidad. Existen datos retrospectivos obtenidos de bases de datos de pacientes seguidos en el tiempo tras sufrir exacerbaciones, que indican que aquellos que recibían GC inhalados presentaban una menor mortalidad, probablemente en relación con un menor número de exacerbaciones19. Estos estudios presentan algunas críticas metodológicas y es necesario esperar a los resultados de ensayos clínicos actualmente en activo para dilucidar definitivamente este aspecto. 2.3.2. Glucocorticoides inhalados combinados con BALD

Dado el beneficio clínico obtenido con esta combinación en el asma, varios estudios han intentado reproducir los resultados en la EPOC. Tres ensayos clínicos han mostrado beneficio aditivo de la combinación de BALD (formoterol o salmeterol) junto a GC inhalados (budesonida o fluticasona) respecto a la administra762

ción de los componentes por separado. Los pacientes en tratamiento con las combinaciones mejoran los flujos aéreos, el nivel de disnea, la calidad de vida y tienen menos exacerbaciones en comparación con los grupos de pacientes que reciben uno de los componentes por separado. No existen estudios sin embargo que hayan ensayado el efecto de la combinación GCBALD en pacientes que reciban tratamiento broncodilatador óptimo. 2.3.3. Tratamiento con glucocorticoides inhalados en la práctica clínica

Los GC inhalados no están exentos de efectos secundarios, siendo los más significativos: disfonía, candidiasis orofaríngea, manchas vasculares cutáneas y reducción de la densidad ósea. A pesar de que algunos estudios sugieren que un incremento del número de eosinófilos en esputo y un patrón fenotípico asmático predicen una mejoría del FEV1 al administrar GC orales, no existe un método bien validado de laboratorio que permita establecer de forma fehaciente qué pacientes pueden mejorar con la administración de GC inhalados. Los GC inhalados no deben prescribirse para todos los pacientes con EPOC. El nivel actual de conocimientos indica que los GC inhalados (probablemente asociados a BALD) deben administrarse a pacientes sintomáticos, con EPOC moderada-severa, frecuentes exacerbaciones y que permanecen sintomáticos a pesar de un tratamiento broncodilatador adecuado.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

2.4. Otros fármacos

Los pacientes con EPOC deben recibir anualmente la vacuna antigripal. Las infecciones por virus son una causa mayor de exacerbaciones y de mortalidad. Aunque no se dispone de vacunas frente a otro tipo de virus respiratorios, los pacientes inmunizados frente al virus de la gripe presentan un 50% menos de exacerbaciones severas y una reducción significativa en la mortalidad respecto a los no vacunados. El beneficio de la vacuna neumocócica en pacientes con EPOC está menos establecido y su capacidad para reducir la frecuencia de las exacerbaciones no se ha establecido. Su eficiencia puede ser variable en función de los diferentes serotipos de S. pneumoniae que prevalecen en cada área geográfica, pero en todo caso se recomienda la vacunación con una periodicidad de 5 a 10 años1,5. Se han publicado escasos estudios sobre el efecto de fármacos mucoactivos en la EPOC. Un estudio ya antiguo pero con limitaciones metodológicas realizado con yoduro de glicerol mostraba cierto beneficio sintomático. La N-acetilcisteína, una sustancia antioxidante, viene siendo utilizada con profusión en Europa de forma empírica. No obstante, un reciente estudio multicéntrico (BRONCHUS) todavía no publicado, sugiere en sus conclusiones preliminares que esta sustancia podría reducir en un 22% el número de exacerbaciones y tener una relación costo-eficacia positiva en la EPOC. Las guías actuales de tratamiento no incluyen de momento estas sustancias en el manejo de la EPOC. Se ha recomendado que los pacientes con EPOC que presenten características atípicas de la enfermedad, especialmente si son relativamente jóvenes y existen antecedentes familiares, sean evaluados respecto a un potencial déficit de alfa-1 antitripsina (AAT). Aunque el reemplazamiento de esta enzima se recomienda para pacientes con EPOC jóvenes no fumadores y con enfisema genético por déficit de AAT, la selección de candidatos no es sencilla ya que no puede ser administrada a pacientes muy graves (FEV1 inferior al 35% predicho) ni es costo-efectiva para pacientes con EPOC leve. Así pues, éste sería el rango de

FEV1 y tipo de pacientes potencialmente candidatos. La prevalencia de ansiedad y/o depresión es elevada en pacientes con EPOC avanzada. Ignorar su presencia puede asociarse a un incremento desproporcionado de la sintomatología del paciente pese a un tratamiento aparentemente correcto; su identificación y tratamiento con fármacos apropiados se sigue de un beneficio clínico manifiesto20. Las indicaciones del uso y aplicaciones de la oxigenoterapia y la ventilación no invasiva se describen en otro capítulo de esta obra. 3. REHABILITACIÓN

La rehabilitación respiratoria tiene por objeto romper un círculo vicioso. La característica principal de los enfermos con EPOC es la percepción de disnea con actividades cada vez menos demandantes de esfuerzo. Esta situación progresa en el tiempo de forma que el paciente reduce progresivamente su actividad física, dando lugar a su vez a un mayor desentrenamiento de la musculatura y aparato cardiovascular, lo que a su vez induce una mayor disnea con el trabajo (Fig. 2). Un programa de rehabilitación respiratoria pretende revertir esta situación proporcionando al paciente un tratamiento integral farmacológico, educativo (personal y del entorno del paciente), de deshabituación tabáquica, fisioterapéutico y fisiológico. Para ello se precisa de un equipo multidisciplinario. Los componentes de los programas, su evaluación y desarrollo han sido extensamente tratados y el lector especialmente EPOC

Desentrenamiento

Disnea

Disminución de la actividad física

Figura 2. Círculo vicioso que relaciona la disnea con el deterioro de la capacidad física del paciente con EPOC. 763

Trastornos obstructivos respiratorios

interesado dispone de excelentes revisiones21,22. En este subcapítulo se pretende resaltar las principales evidencias de la efectividad de esta intervención. Se estima que menos del 1% de los pacientes con EPOC en Canadá está incluido en un programa de rehabilitación respiratoria y no hay prácticamente datos de otros países. La iniciativa GOLD propone incluir en programa de rehabilitación a pacientes con enfermedad severa y muy severa1. Es pues un campo de la medicina respiratoria con un enorme potencial de desarrollo. 3.1. Evidencia de eficacia

La literatura médica sobre la eficacia de la rehabilitación respiratoria fue revisada recientemente en un metanálisis por Lacasse et al.22. Al analizar ensayos que incluían más de 444 pacientes se concluyó que esta intervención mejora significativamente la disnea de reposo y de ejercicio, la resistencia al ejercicio y la calidad de vida cuando se compara con el tratamiento habitual. La mejoría de la disnea se debe principalmente al componente de ejercicio físico de los programas. Este beneficio se explica por la mejoría en la fuerza y resistencia de los músculos respiratorios y de las extremidades, el cambio en el patrón ventilatorio y la mejoría de la función cardiovascular inducida por el ejercicio. El entrenamiento físico se acompaña de cambios bioquímicos a nivel muscular. Por un lado, parece reducir la producción de ácido láctico durante el ejercicio, en una relación proporcional a la intensidad del programa de entrenamiento, y por otro lado, se aumenta la capacidad enzimática oxidativa muscular. Esta mejoría se obtiene con independencia de la severidad de la enfermedad y de la edad de los pacientes participantes. La morbilidad también disminuye de forma que recientes estudios controlados y randomizados muestran una tendencia de los pacientes que siguen programas de rehabilitación a presentar menos episodios de exacerbación, menos ingresos hospitalarios y menos uso en general de cuidados sanitarios. Respecto a la mortalidad, un reciente estudio indica que en programas de 6 meses de duración la mortalidad se reduce significativamente en el grupo de pa764

cientes que completaron el ciclo respecto a pacientes que no participaron en el programa. La rehabilitación respiratoria es una intervención costo-efectiva como lo demuestran algunos ensayos que han evaluado los costos de los programas de rehabilitación y el ahorro en la utilización de recursos sanitarios generado por los pacientes participantes. 3.2. Efectos a largo plazo

Los beneficios de la rehabilitación descritos más arriba, principalmente sobre la disnea, capacidad de ejercicio y calidad de vida, se manifiestan mientras el paciente permanece en el programa y también algunos meses después de finalizado éste. Con el tiempo, y especialmente con la aparición de exacerbaciones, los beneficios se disipan. Ello plantea el establecimiento en unidades de rehabilitación, o mejor, de manejo integral y específico de la EPOC, al menos en centros con gran volumen de pacientes y de alta demanda asistencial. Estos programas deberían ser abiertos y la incorporación de pacientes definitiva. En estas unidades debería proporcionarse el conjunto de servicios médicos, psicológicos y sociales propio de pacientes con enfermedad debilitante crónica como es la EPOC severa. 4. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

La ausencia de tratamiento médico curativo de la EPOC ha motivado el desarrollo de numerosas técnicas quirúrgicas de tratamiento principalmente dirigidas a la mejoría de la disnea y de la mecánica ventilatoria del tórax hiperinsuflado. Cooper realizó una excelente revisión histórica para el lector interesado23. En la actualidad tres procedimientos quirúrgicos para el enfisema están vigentes: 1) la resección de bullas o pneumoplastia, utilizada desde hace décadas para la eliminación de bullas que comprometen el funcionalismo pulmonar; 2) la cirugía de reducción de volumen pulmonar (CRVP) de áreas pulmonares destruidas por enfisema, y 3) trasplante pulmonar. Brevemente describimos la naturaleza, indicaciones y resultados de estas dos últimas. Las características comunes a cualquier tipo de cirugía del

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

enfisema son: estabilidad emocional y psicológica del paciente, buen soporte familiar, abandono del tabaco consolidado, entrenamiento adecuado del equipo quirúrgico y disponibilidad de unidad de rehabilitación respiratoria y de cuidados críticos respiratorios. 4.1. Cirugía de reducción de volumen pulmonar

La CRVP elimina un 20-40% de territorio pulmonar con enfisema no-homogéneo a través de esternotomía media, abordaje lateral bilateral o videotoracoscopia. Fue exitosamente desarrollada en Francia por Brantigan en los años 50 del siglo pasado; el procedimiento aliviaba en gran media la disnea y mejoraba la función pulmonar pero fue abandonado casi inmediatamente por su alta mortalidad. Cooper reintrodujo la técnica con éxito y seguridad en la década de 1990 en Estados Unidos. 4.1.1. Cambios clínicos y funcionales de la CRVP

El razonamiento para la eliminación de áreas de enfisema pulmonar distribuido de forma no homogénea a lo largo de los pulmones es que estas zonas «anómalas» comprimen el pulmón sano · · y alteran la relación ventilación-perfusión (V/Q). La mejoría de las pruebas funcionales postcirugía se justifican por el aumento de la presión de retracción elástica · · pulmonar, la corrección de las alteraciones V/Q, la mejoría en la eficiencia de la actividad de los músculos respiratorios y el aumento del rendimiento cardiaco. La mejoría en los flujos aéreos, volúmenes dinámicos, capacidad de difusión y gases arteriales parece persistir durante al menos 3 años, para posteriormente volver a deteriorarse23. Existen numerosos estudios parciales procedentes de diversos grupos que consistentemente han reproducido los beneficios de la CRVP para pacientes con enfisema pulmonar de distribución no-homogénea. En Estados Unidos, recientemente se han publicado los resultados de un ensayo multicéntrico y aleatorizado (Nacional Emphysema Treatment Trial, NETT). Este ensayo incluyó a más de 2.500 pacientes con EPOC y comparaba la CRVP con el tratamiento clínico habitual tras incluir previamente a los pacientes en un programa de rehabilitación pulmonar y ofertar-

les un tratamiento médico óptimo. Los resultados se evaluaron periódicamente y a los 2 años de seguimiento los resultados primarios se centraron en la capacidad de ejercicio y en la mortalidad. Una estimación parcial a los pocos meses de iniciado el estudio indicó que los pacientes con un FEV1 ) 20% del valor previsto asociado a enfisema homogéneo o con una DLCO ) 20% del valor previsto, mostraban un aumento de mortalidad sin beneficio clínico ni funcional y por tanto se cesó en la inclusión de este tipo de pacientes. Tras 24 meses de seguimiento en el resto de pacientes, pudo observarse que la mortalidad entre los dos grupos (operados versus no operados), no varió. Sin embargo, en el grupo operado, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida aumentó ligeramente y el nivel de disnea se redujo; cambios en todo caso no estadísticamente significativos. En un esfuerzo por identificar aquellos pacientes que se beneficiaban o perjudicaban por la CRVP, se establecieron dos claros subgrupos24: Beneficio con CRVP: pacientes con enfisema pulmonar preferentemente localizado en lóbulos superiores y con baja capacidad de ejercicio antes de la cirugía. Perjuicio con CRVP: pacientes con enfisema preferentemente localizado en lóbulos inferiores y con capacidad de ejercicio aceptable antes de cirugía. Cuando se estudio el costo-beneficio de la CRVP, pudo establecerse que el procedimiento es costo-efectivo cuando se mantiene la mejoría clínica y funcional del paciente durante más de 3 años y sólo en el subgrupo referido más arriba en el que la CRVP muestra efectividad. 4.1.2. Candidatos para CRVP

Un programa de CRVP sólo puede establecerse en centros que disponen de unidades de cirugía torácica, UCI y rehabilitación, específicamente entrenadas. Las características de los pacientes y los criterios de inclusión aparecen en la Tabla V. 4.2. Trasplante pulmonar

El trasplante pulmonar (TP) es probablemente el trasplante de órganos más complicado actualmente existente. La exposición a los polu765

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TABLA V Criterios de inclusión y exclusión para candidatos a cirugía de resección pulmonar por enfisema pulmonar

Criterios de inclusión (indicaciones)

Contraindicaciones

Edad < 70 años

Enfermedad concomitante con una expectativa de vida < 2 años

Discapacidad-disnea pese a tratamiento médico máximo

Cardiopatía isquémica severa

Abandono de tabaco > 6 meses

Tabaquismo activo

FEV1 < 40% predicho

FEV1 < 20% predicho

TLC > 120% predicho

DLCO < 20% predicho,

Enfisema de preferencia en lóbulos superiores (por TAC)

PaCO2 > 50 ó 60 mmHg Enfisema exclusivamente en lóbulos inferiores (por TAC) Presencia de hipertensión pulmonar significativa (p. ej. > 35 mmHg media)

DLCO, capacidad de difusión de monóxido de carbono; FEV1, volumen forzado en el primer segundo de la espiración forzada; TAC, tomografía axial computarizada; TLC, capacidad pulmonar total.

tantes ambientales y las dificultades de reperfusión postcirugía le hacen especialmente susceptible a las infecciones y al rechazo. En todo caso, más de 11.000 procedimientos de TP fueron realizados en el siglo pasado, de los cuales más de un 60% por EPOC o déficit de alfa-1 antitripsina. Los criterios de inclusión y exclusión de pacientes candidatos aparecen en la Tabla VI. Existen guías internacionales de selección de pacientes para TP; estas guías insisten en optimizar el tratamiento médico, la rehabilitación intensa y la CRVP previos a un planteamiento de TP25. El típico paciente con EPOC candidato a TP presenta disnea de reposo, muy pobre calidad, hipercapnia (PaCO2 superior a 55 mmHg), hipertensión pulmonar y un FEV1 inferior al 20% del valor previsto. La supervivencia anticipada ronda el 75% y el 50% al año y 5 años respectivamente. No existen factores predictores del beneficio de TP respecto a tratamiento habitual, dada la ausencia de estudios prospectivos. La bronquiolitis obliterante del injerto pulmonar, una manifestación de rechazo crónico, está presente en el 50% de supervivientes y es la 766

complicación más frecuente y principal responsable de la morbimortalidad a medio-largo plazo.Los pacientes supervivientes a un TP muestran una importante mejoría no sólo funcional y de su principal sintomatología (la disnea), sino que además la mayoría de ellos dejan de precisar oxigenoterapia crónica domiciliaria (OCD) y más del 80% de los que sobreviven más de 5 años, no refiere limitaciones en su actividad diaria. El gran handicap actual del TP es la escasez de donantes respecto a los potenciales receptores, los cuales por otra parte se encuentran en un estado general de salud muy deteriorado cuando existe un potencial donante. De esta forma, el TP sigue siendo un procedimiento relativamente inusual para el tratamiento de la EPOC. 5. NUEVAS PERSPECTIVAS TERAPÉUTICAS

De forma periódica aparecen nuevas formas de tratamiento de la EPOC. Desde el punto de vista farmacológico, existe gran interés en el desarrollo de nuevos antiinflama-

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

TABLA VI Criterios de inclusión y exclusión para candidatos a trasplante pulmonar por enfisema pulmonar

Criterios de inclusión (indicaciones)

Contraindicaciones

Edad < 70 años Expectativa de vida < 2 años

Infección pulmonar o extrapulmonar activa Cardiopatía isquémica severa

Discapacidad-disnea pese a tratamiento médico máximo

Disfunción renal

Abandono de tabaco > 6 meses

VIH+, Ag hepatitis B+

FEV1 < 20% predicho

Tabaquismo activo

Disminución acelerada del FEV1

Neoplasia en 2 años previos

PaO2 < 50 mmHg

Corticoterapia (> 30 mg/kg)

PaCO2 > 50 mmHg

Osteoporosis severa

PAP media > 35 mmHg

Disfunción psicosocial Drogodependencia

PaCO2, presión arterial de CO2; PaO2, presión arterial de O2; PAP, presión arterial pulmonar; VIH, virus de la inmunodeficiencia humana.

torios no esteroideos; se encuentran en fases de ensayos II y III: inhibidores de fosfodiesterasas tipo 4, inhibidores de los leucotrienos B4, inhibidores del TNF-alfa, inhibidores de quimoquinas e inhibidores de prostanoides y antioxidantes. Especial interés tiene el desarrollo de inhibidores de metaloproteinasas, enzimas que son liberadas por las células inflamatorias en el proceso patogénico del enfisema pulmonar. Los mucorreguladores actuales son incapaces de reducir la hipersecreción bronquial y mejorar el aclaramiento mucociliar; varias moléculas están en estudio para evaluar este potencial efecto. Por último, estudios en animales a los que se les inducía enfisema, han ensayado con éxito la actividad del ácido retinoico para prevenir la destrucción proteolítica del parénquima pulmonar y regenerar el tejido destruido; por el momento no se ha conseguido reproducir in vivo estos resultados en humanos.

6. TRATAMIENTO DE LA EPOC INESTABLE: EXACERBACIÓN 6.1. Diagnóstico y evaluación

La definición de exacerbación plantea ciertas dificultades diagnósticas, pero recientemente se ha alcanzado un consenso internacional al respecto26. La evolución del paciente con EPOC está salpicada de episodios de empeoramiento de importancia y duración variables. Existe un consenso para la definición de exacerbación de la EPOC que hace referencia al cambio en el estado clínico habitual del paciente que precisa modificaciones en la medicación. Los pacientes con EPOC moderadasevera presentan una media de tres episodios de exacerbación cada año. Tras cada exacerbación la función pulmonar y el nivel de calidad de vida del paciente pueden tardar varias semanas en recuperarse y en todo caso estos episodios aceleran el deterioro de la enfermedad y 767

Trastornos obstructivos respiratorios

son la causa de mortalidad principal de los pacientes con EPOC. En la evaluación de un paciente con síntomas de exacerbación, deben considerarse una serie de factores que aparecen en la Tabla VII. Estas variables sirven de guía para decidir dónde tratar la exacerbación. La decisión de ingresar a un paciente sigue siendo bastante subjetiva por parte del médico asistente. En general se basa en los hallazgos clínicos, como grado de disnea, anomalías hemodinámicas, presencia de síntomas o signos de afectación extrapulmonar, comorbilidad asociada y la identificación de complicaciones tales como neumonía. Muy pocos estudios han evaluado los factores predictivos de fracaso o éxito respecto a la decisión de ingresar o no a un paciente con exacerbación de EPOC. El consenso general es ingresar a pacientes con hipoxemia severa, hipercapnia aguda, neumonía, signos de insuficiencia cardiaca o con problemas de cumplimentación terapéutica o asistencia médico-social a domicilio. El nivel de FEV1 tras tratamiento intensivo en urgencias no es útil en la EPOC, a diferencia del asma, para decidir alta o ingreso. Son datos a favor de ingresar: pacientes con OCD a domicilio, los que

han acudido a urgencias en la semana anterior y los que reciben corticoides y/o antibióticos sin aparente mejoría. No existe una clasificación de la severidad de la exacerbación de la EPOC que sirva como guía de manejo clínico. Actualmente podríamos agrupar a los episodios de exacerbación en tres tipos: 1) los que pueden manejarse a domicilio; 2) los episodios que deben manejarse en planta de hospital, y 3) los casos que deben ingresar en una unidad de cuidados intermedios/intensivos respiratorios. Los criterios de hospitalización aparecen en la Tabla VIII. 6.2. Tratamiento de la exacerbación a domicilio

El supuesto principal para el manejo de la exacerbación en un paciente con EPOC en su propio domicilio será la capacidad de éste y/o de su entorno de cumplimentar adecuadamente las órdenes de tratamiento. El trípode del tratamiento farmacológico será la administración de broncodilatadores, corticoides y antibióticos. Los mucorreguladores, antitusivos y antioxidantes no han demostrado su eficacia. La administración de oxígeno suple-

TABLA VII Evaluación en urgencias del paciente con exacerbación por EPOC: datos clínicos mínimos a obtener

Sintomatología

Disnea: severidad, duración, desencadenantes Expectoración: tipo y características Capacidad de ejercicio Alteración del sueño Sintomatología por aparatos acompañante Síntomas constitucionales asociados Síntomas de otras enfermedades concomitantes

Exploración física

Signos de corazón pulmonar, obstrucción bronquial, neumonía, inestabilidad hemodinámica Trabajo de la respiración, fatiga muscular, estado mental Temperatura

Laboratorio

Hemograma, iones, gasometría, SaO2 por oximetría

Radiología

Radiografía de tórax posteroanterior y lateral

Electrocardiograma

768

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

TABLA VIII Criterios de ingreso hospitalario para exacerbación de EPOC

Ingreso en sala de hospitalización convencional Síntomas respiratorios progresivos que no ceden con el tratamiento Incapacidad de andar o dormir de comienzo reciente Incapacidad para el manejo domiciliario de la exacerbación Coexistencia de neumonía, neumotórax, embolismo Coexistencia de comorbilidad no pulmonar (p. ej., arritmias) Hipoxemia o hipercapnia progresiva Aparición o empeoramiento de signos de corazón pulmonar Edad avanzada Ingreso en unidad de cuidados intensivos Disnea severa que no responde a tratamiento en área de urgencias Confusión, letargia o signos de fatiga de músculos respiratorios Empeoramiento de la hipoxemia o de la acidosis respiratoria (p. ej., pH < 7,3) a pesar de O2 suplementario Necesidad de ventilación mecánica

mentario será útil cuando coexista hipoxemia. La aplicación de apoyo ventilatorio no invasivo a domicilio para las exacerbaciones no ha sido todavía evaluado. El componente más importante del tratamiento farmacológico será la administración de broncodilatadores. Existen algunos estudios que demuestran la superioridad de combinar anticolinérgicos y beta-2 agonistas frente a cualquiera de ellos por separado. Su administración se realizará con preferencia mediante inhaladores manuales o con la ayuda de aerocámaras sin diferencia de eficacia entre ellos; por ejemplo, 2-4 inhalaciones de ipratropio más 2-4 inhalaciones de salbutamol/terbutalina cada 4-6 horas. En nuestro país existe la posibilidad de administrarlos mediante aerosolterapia a través de servicios concertados y durante el tiempo necesario. La vía subcutánea o intramuscular podrían utilizarse para casos con imposibilidad de administración inhalada pero son poco prácticas a nivel ambulatorio. Las metilxantinas deberían mantenerse y reajustarse su dosis para mantener niveles entre 8 y 12 mg/ml en los pacientes que ya las usan pero no parecen aportar beneficio en el resto de pacientes si el tratamiento con los otros broncodilatadores está siendo óptimo.

Los corticoides han probado su eficacia en casos de exacerbaciones moderadas-severas, ya que acortan la duración del episodio y la función pulmonar se recupera más rápidamente27. Su uso debe ser prudente por los importantes efectos secundarios asociados, especialmente en la población que nos ocupa, mayoritariamente de personas añosas y con frecuente co-morbilidad. La dosis debe individualizarse en un rango de 30-60 mg/día de prednisolona, la duración del tratamiento debería limitarse a 10-14 días y la vía de administración preferente debe ser la oral. El papel de los esteroides por vía inhalada en las exacerbaciones no ha sido estudiado. Los antibióticos han demostrado su eficacia para pacientes en exacerbación en los que existe purulencia del esputo. Para elegir el antibiótico más apropiado, se ha propuesto agrupar a los pacientes en función de la presencia o ausencia de factores de riesgo que aumentan la probabilidad de fracaso del tratamiento o que son más proclives a ser infectados por microorganismos más virulentos o resistentes. En la Tabla IX se muestran las recomendaciones para la indicación de los antibióticos de primera o segunda elección en función de la presencia o ausencia de factores de riesgo. En el caso de exacerbaciones no complicadas, no se ha demostrado la superioridad de un antibió769

Trastornos obstructivos respiratorios

TABLA IX Recomendaciones para el uso de antibióticos en pacientes con exacerbación de EPOC

Grupo Definición

Patógeno más frecuente

Tratamiento recomendado

EPOC leve, < 65 años y sin comorbilidad o riesgo de infección por P. aeruginosa

H. influenzae M. catarrhalis S. pneumoniae C. pneumoniae

Amoxicilina-clavulánico Telitromicina Azitromicina Moxifloxacino

EPOC moderada o grave, o con comorbilidad y sin riesgo de infección por P. aeruginosa

Igual que Grupo 1 y además: Otros gram (-) Aumento de resistencia a beta-lactámicos

Moxifloxacino Levofloxacino Amoxicilina-clavulánico Telitromicina

EPOC moderada o grave y con riesgo de infección por P. aeruginosa

Igual que Grupo 1 y además: Otros gram (-) Aumento de resistencia a beta-lactámicos, P. aeruginosa

Ciprofloxacino Levofloxacino Betalactámico antipseudomona

tico en particular y por tanto en los grupos de escaso riesgo de resistencia deben recomendarse los antibióticos más baratos. En casos de exacerbaciones en pacientes con factores de riesgo, las fluoroquinolonas han demostrado una mayor tasa de erradicación de patógenos potenciales respecto a macrólidos o betalactámicos. Finalmente, un tipo de paciente con exacerbación de EPOC en el que la infección por P. aeruginosa es muy prevalente y requiere tratamiento con ciprofloxacino, es aquel que presenta déficit obstructivo severo (p. ej., inferior a 50%), varias tandas previas con antibióticos y bronquiectasias asociadas. 6.3. Tratamiento hospitalario de la exacerbación de la EPOC

La causa principal de muerte en pacientes con EPOC es el desarrollo de una acidosis espiratoria severa en el contexto de una exacerbación de la enfermedad. Por esto es importante identificar a los pacientes en riesgo de desarrollar este evento y proceder a su ingreso (Tabla VII). El objetivo de la hospitalización es proporcionar al paciente un entorno de seguridad en el que ofrecer tratamiento médico 770

intensivo y monitorización estrecha de la evolución. También debe aprovecharse el ingreso para la reeducación del paciente y reafirmación en los procesos de rehabilitación continuada, incluyendo soporte nutricional y psicológico. En el área de urgencias se iniciará el tratamiento a proseguir en planta de neumología o cuidados intermedios o intensivos respiratorios. Los principios básicos de la terapia incluirán: 6.3.1. Oxigenoterapia

El objetivo será mantener niveles de SaO2 superiores a 88-90% evitando la retención paralela de CO2. Esto puede obtenerse la mayoría de las veces con flujos de O2 de 2 a 4 litros, pero en ocasiones es necesaria la aplicación de mascarillas de Venturi con FIO2 controlada. Es importante monitorizar los gases arteriales a la hora o dos horas para evaluar no sólo el nivel de PaO2 sino el de PaCO2. 6.3.2. Apoyo ventilatorio no invasivo

Está consolidado como una excelente opción terapéutica. Estaría indicado su uso para pacientes con disnea severa o sufrimiento res-

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

piratorio (p. ej., uso de músculos accesorios de la ventilación o movimiento paradójico toraco-abdominal) y acidosis respiratoria moderada-severa (pH 7,3-7,35, PaCO2, 45-70 mmHg). En otro capítulo de esta obra se trata en extensión este apartado. 6.3.3. Broncodilatadores

Deben ser la base del tratamiento. Se puede iniciar como combinación de beta-2 agonistas e ipratropio a dosis de 2-4 puffs de cada uno de ellos, vía aerocámara cada 2-4 horas o la nebulización vía aerosol de 0,5-1 cc de salbutamol y 500 µg de ipratropio cada 2-4 horas. En los siguientes días estas dosis pueden espaciarse cada 4-6 horas. En casos de exacerbaciones muy severas con respuesta insuficiente, puede añadirse aminofilina i.v. con vigilancia estrecha de niveles séricos y efectos secundarios. 6.3.4. Glucocorticoides

Los diversos estudios realizados sobre su eficacia en pacientes hospitalizados con exacerbaciones por EPOC, indican que son eficaces para acortar el tiempo de duración del episodio y acelerar la recuperación de la función pulmonar27. Las dosis y el tiempo de tratamiento han sido escasamente estudiados, pero la recomendación actual es utilizar dosis de 1 mg/kg/día y durante 5-10 días para la mayoría de enfermos, con descenso escalonado de estas dosis hasta completar un total de 2-3 semanas.

6.3.5. Antibióticos

Se debería seguir la misma política de prescripción que en el caso de las exacerbaciones tratadas de forma ambulatoria. 6.3.6. Medidas terapéuticas asociadas

La fisioterapia durante las exacerbaciones puede ser beneficiosa, especialmente en pacientes hipersecretores; los procesos de rehabilitación (ejercicio físico muscular, espirometría incentivada, etc.) deben favorecerse desde el primer día de hospitalización. La alimentación debe cuidarse para evitar una ingesta excesiva de hidratos de carbono, mantener un aporte proteico suficiente, evitar alteraciones hidroelectrolíticas y mantener una hidratación adecuada. Debe evitarse al máximo el encamamiento y se administrará heparina de bajo peso molecular a dosis profilácticas, especialmente en pacientes con poliglobulia o antecedentes de enfermedad tromboembólica. Los criterios para el alta hospitalaria no están claramente establecidos pero en la Tabla X aparecen algunos puntos orientativos. Como alternativa a la hospitalización, en los últimos años se ha evaluado la eficiencia de programas de hospitalización a domicilio y alta hospitalaria precoz en varios estudios piloto28,29. Estos programas han demostrado ser costo-eficaces y seguros para pacientes con exacerbaciones frecuentes de EPOC, pero su desarrollo a gran escala esta pendiente.

TABLA X Criterios de alta hospitalaria en pacientes hospitalizados por exacerbación de EPOC

El paciente puede alimentarse o dormir sin impedírselo la disnea El paciente puede andar por la habitación (si antes del ingreso lo hacía) El paciente se mantiene estable en las últimas 24 horas El paciente entiende las órdenes de tratamiento y el uso correcto de las medicaciones prescritas El paciente o su entorno es capaz de manejar el caso a nivel ambulatorio Se dispone de asistencia médica a nivel ambulatorio No existe necesidad de tratamiento con `-2 agonistas durante menos de 4 horas

771

Trastornos obstructivos respiratorios

BIBLIOGRAFÍA 1. Pauwels R, Sonia Buist A, Calverley P, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1256-1276. 2. Bourbeau J, Julien M, Malatis T. Reduction of hospital utilization in patients with COPD: a disease-specific self-management intervention. Arch Intern Med 2003; 163:585-591. 3. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 19:217-224. 4. Marin JM. Viejos y nuevos criterios para clasificar la EPOC. Arch Bronconeumol 2004; 40:9-15. 5. Celli BR, Mac Nee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23:932-946. 6. Belman MJ, Botnick WC, Shin JW. Inhaled bronchodilators reduce dynamic hyperinflation during exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:967-975. 7. O’Donnell DE, Webb KA. Exertional breathlessness in patients with chronic airflow limitation: the role of lung hyperinflation. Am Rev Respir Dis 1993; 148:1351-1357. 8. Marín JM, Carrizo SJ, Gascón M, et al. Inspiratory capacity, dynamic hyperinflation, breathlessness, and exercise performance during the 6-minute-walk test in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1395-1399. 9. Jonshon M. Effects on beta2- agonist on resident and infiltrating inflammatory cells. J Allergy Clin Inmunol 2002; 110: S282-S290. 10. Guyatt GH, Townsend M, Pugsley SO, et al. Bronchodilators in chronic airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1987; 135:1069-1074. 11. Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA, et al. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest 1999; 115: 957-965. 12. Rennard SI, Serby CW, Ghafouri M, et al. Extended therapy with ipratropium is associated with improved lung function in patients with COPD. Chest 1996; 110:62-70. 13. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 19:217-224. 14. Callahan CM, Dittus RS, Katz BP. Oral corticosteroids therapy for patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. A meta-analysis. Ann Intern Med 1991; 114:216-223. 772

15. Pawels R, Lofdahl C, Laitinen L, et al. Longterm treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Med 1999; 340:1948-1953. 16. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, et al. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised trial. Lancet 1999; 353:1819-1823. 17. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320:1297-1303. 18. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. New Engl J Med 2000; 343:1902-1909. 19. Soriano JB, Vestbo J, Pride N, et al. Survival in COPD patients after regular use of fluticasone propionate and salmeterol in general practice. Eur Respir J 2002; 20:819-824. 20. Agyropoulos P, Patakas D, Koukou A, et al. Buspirone effect on breathlessness and exercise performance in patients with COPD. Respiration 1993; 60:216-220. 21. Guell R, De Lucas P. Rehabilitación respiratoria. Publicaciones SEPAR. Medical & Marketing Comunications, Madrid 1999. 22. Lacasse Y, Brosseau L, Milne S, et al. Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002; 3:CD003793. rehabilitation: a randomised controlled trial. Lancet 2000; 355:362-368. 23. Cooper JD, Lefrak SS. Lung-reduction surgery: 5 years on. Lancet 1999; 353:26-27. 24. National Emphysema Treatment Trial Research Group. A randomised trial comparing lung-volume reduction surgery with medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med 2003; 348:2059-2073. 25. Maurer JR, Frost AE, Estenne M, et al. International Guidelines for the selection of lung transplant candidates. J Heart Lung Transplant 1998; 17:703-709. 26. Rodríguez-Roisín R. Toward a consensus definition for COPD exacerbation. Chest 2000; 117: 398S-401S. 27. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1999; 340:1941-1947. 28. Davies L, Wilkinson M, Bonner S, et al. «Hospital at home» versus hospital care in patients with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: prospective randomised controlled trial. BMJ 2000; 321:1265-1268. 29. Hernández C, Casas A, Escarrabil J, et al. Home hospitalisation of exacerbated chronic obstructive pulmonary disease patients. Eur Respir J 2003; 21:58-67.

Sección VI 45.1

Asma Epidemiología, etiología, patogenia y anatomía patológica Miguel Perpiñá Tordera 1. DEFINICIÓN

La definición de asma sigue siendo todavía hoy un tema no bien resuelto y ninguna de las iniciativas planteadas hasta la fecha han conseguido la aceptación unánime de clínicos, fisiopatólogos y epidemiólogos. En el momento actual, la de mayor predicamento es la formulada por el documento de consenso Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA). De acuerdo con ella: El asma es un trastorno crónico inflamatorio de las vías aéreas en el que están implicados muchos elementos celulares. La inflamación produce una hiperrespuesta bronquial que determina episodios de sibilancias, disnea, tirantez torácica y tos, sobre todo por la noche o en las primeras horas de la mañana. Los episodios se asocian por lo general con una obstrucción generalizada y variable del flujo aéreo que suele revertir espontáneamente o con el tratamiento1. Esta definición operacional recoge el componente nuclear de dicha enfermedad: la inflamación continuada y compleja del tracto respiratorio que, como ocurre en otras entidades de base inflamatoria (artritis reumatoide, Crohn, etc.), fluctúa con el transcurso del tiempo y a veces experimenta períodos prolongados de remisión. Lo que el texto no puntualiza es cuáles son las células y mediadores clave que

caracterizan inequívocamente la naturaleza del proceso y tampoco hace mención al agente o agentes causales del mismo. Es evidente que no toda inflamación bronquial provoca asma. La que se presenta aquí, y lo veremos después, está dominada por el linfocito Th2, el eosinófilo y el macrófago. La propuesta de GINA destaca también los datos clínicos y las alteraciones funcionales a priori más representativas del asma y que, en principio, deberían facilitar la tarea diagnóstica. Sin embargo, los síntomas y algunas de esas alteraciones (p. ej., la hiperrespuesta bronquial) no constituyen de entrada peculiaridades exclusivas de esta enfermedad2. Además de ello, las manifestaciones clínicas pueden variar de unos sujetos a otros y a lo largo de la historia natural, y no siempre resultan tan típicas2. De hecho, se ha llegado a pensar que asma es en realidad un término que engloba a una serie de entidades aún no bien delimitadas, más o menos afines, e incluso con mecanismos patogénicos parcial o totalmente distintos2. A nuestro entender, y considerando el estado actual de nuestros conocimientos, poco más se puede avanzar ya que todavía carecemos de una idea exacta de la etiología y patogenia de este proceso (o procesos) y de los fac773

Trastornos obstructivos respiratorios

tores externos y variables individuales capaces de determinar que su expresión final experimente cambios cuantitativos y/o cualitativos con los años. Sólo cuando sepamos estas respuestas, podremos señalar qué es lo esencial y qué es lo accesorio en esta entidad (o entidades) y establecer entonces una definición adecuada de asma (o de las asmas). 2. EPIDEMIOLOGÍA

La falta de una definición precisa de asma ha dificultado su correcta evaluación epidemiológica, y muchas de las investigaciones publicadas en el pasado sobre el tema tienen difícil comparación ya que los criterios utilizados para etiquetar a un sujeto como asmático y distinguirlo así del resto de la población, no siempre resultan coincidentes. Ante tal situación, en los últimos años se han llevado a cabo diversos esfuerzos internacionales a fin de unificar la metodología de medida y establecer soluciones operativas comunes que identifiquen de forma similar y con un mínimo de especificidad a los verdaderos asmáticos3,4. A la vista de esa información puede ya afirmarse con rigor que el asma constituye una de las patologías crónicas más frecuentes en todo el mundo, capaz de generar unos gastos médicos y unas pérdidas económicas indirectas enormes, sobre todo cuando la intensidad es moderada o grave5,6. Los análisis epidemiológicos indican igualmente que su prevalencia oscila de unos países a otros (incluso dentro de un mismo país, de unas regiones a otras) y en función del grupo etario analizado5. En términos generales cabe afirmar: a) que el asma resulta más frecuente en los niños que en los adultos (para España las cifras globales estarían alrededor del 10% y el 5%, respectivamente), con una relación varones/mujeres aproximada de 1,5 en la infancia, 1 en la adolescencia tardía y menor de 1 durante la edad adulta5,6; y b) que sus valores máximos, aún con diferencias interregionales, vienen a detectarse en las poblaciones ricas y de origen anglosajón del hemisferio norte y del hemisferio sur (p. ej., Australia, Nueva Zelanda), así como en determinadas áreas de Centroamérica y Sudamérica5,6. 774

No obstante, el hecho más preocupante desde el punto de vista de salud pública es que su prevalencia, al igual que la de la atopia, ha experimentado un incremento generalizado durante los últimos 30 años, no justificable por el simple fenómeno de transferencia diagnóstica6-9. El aumento, detectado fundamentalmente en niños y adultos jóvenes, está confirmado mediante numerosos estudios transversales repetidos en una misma zona geográfica, con los mismos instrumentos (medida de la hiperrespuesta bronquial y/o cuestionario de síntomas) y a lo largo de los años8. Lo que todavía plantea serias dudas es la interpretación del hecho y la causa o causas determinantes del mismo8. Como es sabido, la prevalencia, es decir, el número de casos existentes de una enfermedad en un momento concreto, viene determinada por su incidencia (número de casos nuevos que aparecen en ese momento) y por su duración. Si la duración permanece constante a lo largo de un período, cuanto mayor sea la incidencia mayor será la prevalencia. Si lo que aumenta es la duración de los casos habituales, aunque la incidencia se mantenga constante, también se elevará la prevalencia. Los trabajos de incidencia de asma repetidos en el tiempo son escasos y presentan algunas limitaciones. No obstante, los resultados obtenidos orientan a concluir que lo que ha sucedido con el asma durante estos años es un incremento real de su incidencia8,9. Admitiendo esta alternativa como plausible, la pregunta inmediata a responder es por qué. La mayoría de los investigadores estiman que la razón última debe guardar algún tipo de relación con modificaciones en el patrón de exposición a ciertos factores ambientales (véase apartado siguiente), ligados a la occidentalización del estilo de vida, comunes a un gran número de sujetos durante los primeros años de la vida y susceptibles de estimular la sensibilización alérgica y/o de determinar la pérdida de protección frente a la misma5,6,9. Tal explicación implica una polarización de la balanza Th1/Th2 hacia los linfocitos Th25. De los varios determinantes analizados (tabaquismo activo o pasivo, polución atmosférica, cambios en los hábitos alimentarios, incremento de alergenos domésticos, etc.)9, el que mejor parece conjugar las evidencias epidemiológicas y los aspectos inmunológicos de la

Asma

enfermedad es el relacionado con la exposición a ciertos agentes infecciosos (hipótesis de la higiene)10. La hipótesis establece que: a) determinadas infecciones comunes adquiridas al inicio del desarrollo pueden prevenir la aparición de la atopia; y b) que su reducción entre los miembros más jóvenes de las familias debida a la mejoría de los estándares de vida, los programas de inmunización y/o el uso indiscriminado de antibióticos, es el origen del problema10. Para no pocos autores todo ello guarda una estrecha relación con la configuración y grado de madurez que alcanza el sistema inmunitario en el período postnatal11. Hay pruebas crecientes de que el contexto inmunológico durante la fase uterina se encuentra decantado de forma natural hacia el fenotipo Th2 (posiblemente para proteger la placenta frente a los efectos tóxicos de las citocinas Th1), y se mantiene durante un cierto tiempo tras el nacimiento, generando una «ventana de alto riesgo» para la sensibilización alérgica temprana10,11. El cierre de la «ventana de sensibilización» tendrá lugar si el individuo entra en contacto con microorganismos que, como los virus o los comensales del aparato digestivo, estimulan la respuesta inmune de tipo Th1 (interferón [IFN-a] y factor de necrosis tumoral [TNF-_] y equilibran la relación Th1/Th210-12. Las células presentadoras de antígenos participarían de una manera primordial en todo ese proceso y se ha visto que ciertos lipopolisacáridos de origen bacteriano son potentes estimuladores de su maduración12. De todos modos, pensar que la higiene es el único elemento responsable de la epidemia de atopia y enfermedades relacionadas pudiera ser un planteamiento demasiado simple, entre otros motivos porque las cifras de prevalencia de asma en algunos países de Sudamérica (superiores, por ejemplo a las de España o Portugal) relativizan la importancia del estilo de vida occidental en esta cuestión6. Posiblemente lo que de verdad ha sucedido es una combinación de factores con niveles de actuación y alcance final distintos9. Según esta visión más amplia, la higiene ocuparía el lugar de causa primaria (aunque no necesariamente única) al facilitar en los sujetos genéticamente predispuestos las respuestas tipo Th2 frente a los antígenos no microbianos presentes en el medio ambiente habi-

tual9. Los cambios en la dieta (más toma de sal, mayor consumo de aceites vegetales y menor ingesta de antioxidantes, p. ej., vitamina C) serían un elemento contribuyente, mientras que la exposición a alergenos, incrementada al vivir en entornos aparentemente más limpios, incidiría sobre poblaciones que además han aumentado su susceptibilidad a la atopia. En este contexto particular la polución vendría a agravar y/o provocar las agudizaciones de los sujetos ya afectados y las infecciones respiratorias facilitarían la inflamación bronquial en los individuos atópicos (Fig. 1)9. 3. FACTORES DE RIESGO

El asma es una enfermedad compleja en la que interactúan y están implicados factores genéticos y un amplio conjunto de variables ambientales. La Tabla I resume el listado de los factores de riesgo identificados y que pueden agruparse en dos grandes categorías: los primarios (predisponentes o causales) y los secundarios (contribuyentes o agravantes)6,13. Que el asma tiene una base genética está fuera de discusión: el riesgo relativo de padecer la enfermedad entre los familiares de primer grado de un paciente oscila entre 2,5 y 6, y en gemelos la concordancia entre monocigóticos resulta mucho mayor que entre dicigóticos (alrededor del 60% y del 25%, respectivamente)14-16. Pero a diferencia de otras patologías causadas por una anomalía genética única (p. ej., fibrosis quística) y con un patrón de herencia explicable mediante modelos mendeliano sencillos, en el asma (como en la mayoría de las enfermedades) participan múltiples genes16. El fenotipo final dependerá pues de las pequeñas acciones aditivas de esos genes particulares combinadas y moduladas por determinantes del entorno16. En la Tabla II quedan enumerados los genes y localizaciones cromosómicas descritos hasta la fecha para asma y atopia, así como la posible función de los mismos. La atopia es, de entre los factores predisponentes, el mejor conocido. Su presencia aumenta la probabilidad de asma hasta 10-20 veces16. Pero asma y atopia no son intercambiables. Muchos asmáticos no son atópicos y no todos los atópicos desarrollan asma. El momento de 775

Trastornos obstructivos respiratorios

Causas primarias Aumentan la frecuencia de sujetos susceptibles en la población

Higiene (incluyendo occidentalización de la dieta)

Reducción en las mucosas a la exposición microbiana

Atopia

Virus aéreos + Causas secundarias Aumentan en importancia cuanto más sujetos atópicos existan

Helmintos –/+ Alergenos domésticos

Pólenes Enfermedad atópica

Asma y rinitis alérgica perenne

Asma estacional

Polución

Figura 1. Descripción del modelo que agrupa las diversas hipótesis propuestas para explicar el aumento de la prevalencia de atopia y asma. La higiene, incluyendo los cambios en la dieta, explicaría buena parte de la variabilidad temporal o geográfica en la prevalencia de procesos atópicos, incluso en ausencia de variaciones cualitativas o cuantitativas de los alergenos (domésticos o medioambientales) y polucionantes, siendo por tanto la causa mayor del aumento en la frecuencia de sujetos predispuestos para desarrollar atopia. Las diferencias en la exposición a alergenos y polucionantes entre las poblaciones que ya han adquirido un estilo de vida occidental determinarían además una porción de la variabilidad de la prevalencia detectada entre países. Aunque las causas secundarias pueden contribuir a la epidemia, no juegan aquí un papel significativo si no existe también una mayor exposición a las causas primarias. La importancia de otras variables (virus aéreos, infestación por helmintos) resulta más controvertida, ya que son capaces de ejercer efectos opuestos.

la vida en que ocurre la exposición alergénica y la dosis a la que se ha estado expuesto, juegan aquí un papel destacable16. Por lo que hace referencia a los factores ambientales, interesa resaltar particularmente la dieta, el tabaco, la contaminación, las condiciones meteorológicas y las infecciones respiratorias. 3.1. Dieta

Aunque no de forma consistente, varios trabajos prospectivos relacionan la duración de la lactancia materna con la posterior alergia alimentaria o la aparición de la enfermedad sibilante antes de los 3 años, y está descrito que la introducción temprana de alimentos sólidos, en especial del huevo, favorecería el desarrollo 776

de la atopia6. Otros datos sugieren que existe una relación entre el aceite de pescado o algún otro ácido poliinsaturado y el asma6,17. Por ejemplo, se sabe que, en los sujetos asmáticos, la adición a la dieta de suplementos de ácido eicosapentanoico da lugar a una menor síntesis de leucotrienos por parte de los neutrófilos y los leucocitos mononucleares6,17. La vitamina C y el consumo de sodio o magnesio también han sido motivo de discusión. La vitamina C es un antioxidante y, asimismo, funciona como coenzima en la biosíntesis del colágeno, contribuyendo a la reparación pulmonar. Una carencia de vitamina C en la dieta facilitaría la aparición de asma6. El papel de los cationes antes mencionados es más controvertido. En un principio llegó a postularse que el consumo de sal guardaba rela-

Asma

TABLA I Descripción de los genes candidatos descritos para asma/atopia

Localización

Gen

Función

1q23 1q31-32 1p34.3-35 2q33-34 3p24-26 3p12-13.2 3p21 5q31.1 5q31.1 5q31.1 5q31.1 5q31.1-33.1 5q31.1 5q31-33 5q31.1 5q35 6p21.3 6p21.3 7q35 7q35 10q11.2 11q13 11q13 11q12.3-13.1 12q14 12q13 12q13 13q12.3 14q11.2-12 14q11.2 14q11.2 14q11.2 16p11.2-12.1 19q13.1-13.3

Fc¡RI_ IL-10 PAF-R CD28 IL-5R IL-12_ CCR5 IL-3 IL-4 IL-9 IL-13 IL-12` GM-CSF RA`2 CD14 LTC4S MHC clase II TNF_ TCR_ TCRa 5-LO GSTP1 Fc¡RI` CC16 IFNa STAT6 NOS1 FLAP LTB4R TCRb TCR_ MCC IL-4R_ TGF-`1

Regulación de la actividad de la IgE Citocina antiinflamatoria Activación de células proinflamatorias Activación células T Receptor para IL-5 Polarización Th1 Quimiotaxis células T Factor de crecimiento del basófilo y eosinófilo Polarización Th2 Factor de crecimiento del mastocito Citocina inflamatoria Polarización Th1 Citocina Th2 Eficiencia de los agonistas adrenérgicos ` Diferenciación células T Producción de cisteinil leucotrienos Reconocimiento de antígenos Citocina pleitrópica Respuesta inmune mediada por antígeno Respuesta inmune mediada por antígeno Producción de cisteinil leucotrienos Estrés oxidativo Regulación de la señal IgE Proteína antiinflamatoria del pulmón Polarización Th1 Factor de transcripción inflamatorio Producción de óxido nítrico neuronal Producción de cisteinil leucotrienos Regulación de la señal LTB4 Respuesta inmune mediada por antígeno Respuesta inmune mediada por antígeno Proteasa de los mastocitos Señal IL-4 Aumento de la síntesis de IgE, citocina profibrótica

ción con el asma, y las investigaciones controladas a corto plazo y en asmáticos jóvenes aleatorizados indicaron una relación positiva entre la cuantía de sal tomada y la función pulmonar, grado de hiperrespuesta bronquial y/o síntomas18. Sin embargo, resultados posteriores no han llegado a confirmar la hipótesis inicial18. La literatura médica sobre magnesio y asma es menos abundante. Sabemos que el magnesio: a) es responsable del mantenimiento del potencial eléctrico a través de las membranas celulares y, por tanto, del tono broncomotor; b) actúa

como cofactor esencial de las enzimas que requieren ATP; c) está implicado en la síntesis del ADN y ARN; d) inhibe la transmisión neuromuscular colinérgica; e) estabiliza la membrana de los mastocitos; y f) interviene en la regulación fisiológica de la entrada de calcio (Ca2+) a través de las membranas celulares18,19. El magnesio de la alimentación se obtiene principalmente de lácteos, cereales no procesados y vegetales verdes y disminuye con la cocción de los mismos. Una alimentación pobre en magnesio sería quizás, y de forma si777

Trastornos obstructivos respiratorios

TABLA II Factores de riesgo para el asma

Factores predisponentes Atopia Género Factores causales Alergenos domésticos (ácaros) Alergenos medioambientales (pólenes) Aspirina Factores ocupacionales Factores facilitadores Infecciones del tracto respiratorio Bajo peso en el nacimiento Factores dietéticos Polución ambiental Tabaquismo activo y pasivo

En cuanto a la contaminación medioambiental y doméstica (Tabla III), su intervención en el asma no es inducir la aparición de la enfermedad sino provocar y precipitar exacerbaciones, como irritantes del tracto respiratorio6,18. Además, ciertos contaminantes (partículas de combustión del gasoil) facilitan el transporte de alergenos6,18. Algo parecido ocurre con determinados accidentes meteorológicos. Las temperaturas bajas y la humedad alta, los fenómenos de inversión térmica y las tormentas (por aumento de la concentración de alergenos) propician la aparición de agudizaciones6,18. 3.3. Infecciones respiratorias

milar a lo señalado para la vitamina C, una variable a considerar como factor facilitador de la aparición de casos de asma18.

Las infecciones del tracto respiratorio ocupan un lugar destacado en la expresión clínica del asma. Las infecciones víricas (particularmente rinovirus, virus respiratorio sincitial e Influenza) que facilitan la sensibilización a alergenos, son, sobre todo en niños, uno de los factores desencadenantes más importantes, debido al daño que ocasionan en el epitelio de la vía aérea18. Los patógenos como S. pneumoniae o H. pneumoniae son irrelevantes para la patogenia del asma pero hay cada vez más evidencias señalando hasta qué punto M. pneumoniae y C. pneumoniae pueden intervenir como cofactores importantes en el asma crónica18.

3.2. Tabaco, contaminación y condiciones meteorológicas

4. HISTORIA NATURAL

El tabaquismo activo y pasivo se ha analizado exhaustivamente. Los niños de madres fumadoras tienen una probabilidad dos a tres veces mayor de desarrollar una infección del tracto respiratorio inferior durante la infancia, en comparación con los niños de madres que no fuman18. También hay constancia de que cuando la madre fuma, el riesgo de desarrollar asma durante la infancia resulta superior: hasta un 37% a los 6 años y hasta un 13% después. Las razones apuntadas son varias: a) aumento del grado de hiperrespuesta bronquial como consecuencia de la exposición al humo del tabaco; b) mayor probabilidad de sensibilización a los aeroalergenos, y c) reducción de la función pulmonar18.

La mayoría de las veces, el asma comienza en las primeras etapas de la vida. En casi el 50% de los casos, el pico de inicio se localiza por debajo de los 10 años de edad y en la mayor parte de los niños los síntomas suelen aparecer antes de cumplir los 2 años2,5. En la adolescencia, la incidencia del diagnóstico del asma se reduce de un modo significativo y vuelve a ascender de nuevo al principio de la edad adulta. Sólo en menos del 25% de los individuos, el diagnóstico se establece después de los 40 años5. No obstante, en algunos de estos casos es posible identificar síntomas respiratorios previos e incluso anormalidades espirográficas; muchos de esos sujetos suelen haber sido etiquetados de «bronquíticos cró-

Factores agravadores Alergenos Infecciones del tracto respiratorio Ejercicio físico e hiperventilación Condiciones meteorológicas Dióxido de sulfuro Alimentos, aditivos, fármacos

778

Asma

TABLA III Tipo y fuentes de los polucionantes domésticos que tienen efectos sobre el asma

Tipo Productos de combustión CO NO2 NO SO2 Partículas Humo de leña Humo de tabaco

Fuente

Efectos principales

Combustión de gas Combustión de gas y carbón Combustión de gasoil Motores de gas y propano Chimeneas Estufas o cocinas de leña Cigarrillos y puros de tabaco, tabaco de pipa

Compuestos orgánicos volátiles (alkanos, aldehídos, ésteres, cetonas)

Mobiliario, materiales de construcción, productos de consumo (cosméticos, etc.), productos de combustión (gas, leña), materiales aislantes

Bacterias

Humidificadores y acondicionadores de aire Tratamiento del aire

Virus Alergenos Pólenes Hongos Artrópodos (ácaros, cucarachas) Insectos Epitelios Plumas

Plantas Humedad Viviendas, moquetas y alfombrados, cocinas

Aumento de los síntomas respiratorios y reducción de la función pulmonar

Aumento de los síntomas respiratorios, reducción de la función pulmonar, hiperrespuesta bronquial Irritación del tracto respiratorio superior e inferior

Sensibilización (IgE total y específica), enfermedades respiratorias alérgicas (asma y rinitis alérgica), neumonitis por hipersensibilidad

Mamíferos Pájaros

nicos» antes de ser categorizados de forma definitiva como asmáticos2. La disfunción del sistema nervioso autónomo, el tabaquismo y la preexistencia de hiperrespuesta, se han invocado como factores de riesgo independientes favorecedores de la aparición tardía del asma2. El asma adopta un carácter agudo e intermitente en el 70-75% de los niños que la padecen; la duración y gravedad de las crisis son variables y la función respiratoria tiende a volver a la normalidad entre los accesos5. Por el contrario, en algo menos del 25% de los casos de asma infantil, los episodios de sibilancias tienden a ser más prolongados y frecuentes, y

en un pequeño número de pacientes el proceso adquiere características de cronicidad y gravedad5. Con el comienzo de la edad adulta, una gran proporción de individuos asmáticos mejoran espontáneamente o se encuentran asintomáticos. Las probabilidades de que la enfermedad persista a partir de ese momento aumentan cuanto más grave fue el asma en la infancia o si ésta se acompañó de sinusitis crónica, pólipos nasales o eczema2. De entre los niños con asma leve e intermitente, más del 60% se encontrarán asintomáticos a los 21 años de edad; en el resto, las sibilancias persistirán de forma ocasional. Sin embargo, en el grupo con sibilan779

Trastornos obstructivos respiratorios

cias frecuentes, el 40% estará sustancialmente mejor a esa edad, alrededor del 45% no experimentará cambios significativos en su situación clínica y el 15% empeorará. Asimismo, no es raro observar cómo en algunos casos en los que desaparece la clínica respiratoria, ésta puede recidivar con posterioridad y se ha comprobado que, tras un año en tales condiciones, se mantiene la hiperreactividad de las vías respiratorias y que uno de cada tres pacientes presenta nuevas recaídas al cabo del tiempo5. Cuando el asma aparece con la edad adulta tiende a tener un peor pronóstico (sobre todo si adopta un carácter grave o persistente) y las variaciones espontáneas y la posibilidad de remisiones prolongadas son entonces menores. Si suceden, las recaídas son mucho más frecuentes que en el asma infantil, máxime cuando el paciente mantiene síntomas respiratorios residuales5. 5. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

El modelo general establece que, en un contexto supeditado a factores genéticos y ambientales, la exposición a estímulos inmunológicos

Estímulos inmunológicos y no inmunológicos

Factores genéticos

Factores ambientales

y no inmunológicos provoca la activación de determinadas células situadas en el tracto respiratorio (mastocitos, macrófagos alveolares, células epiteliales, etc.) que liberan sustancias de naturaleza variada, capaces de provocar broncoconstricción, vasodilatación o hipersecreción mucosa (leucotrienos [LT], prostaglandinas [PG], factor activador de las plaquetas [PAF], histamina, etc.), y el acúmulo local e inmediata activación de eosinófilos, neutrófilos o monocitos (LTB4, factores quimiotácticos para el eosinófilo y el neutrófilo, PAF, óxido nítrico, etc.)20. Dichas células generarán, a su vez, nuevos mediadores (tromboxanos, proteína básica mayor del eosinófilo [PBM], anión superóxido, etc.) responsables de alteraciones estructurales en la pared del árbol bronquial (edema, descamación epitelial, aumento de la secreción mucosa). El epitelio dañado de la vía aérea sintetizará además otros mediadores que, al actuar como potentes factores quimiotácticos, reclutarán elementos celulares adicionales, potenciando así la reacción inflamatoria20 (Fig. 2). A lo largo de todo ese complejo proceso, el linfocito, el eosinófilo, el mastocito y, en determinadas circunstancias, el neutrófilo desempeñan un papel capital20.

Aumento secreción de moco

Disminución transporte de moco

Proteínas catiónicas (daño epitelial)

Epitelio vía aérea Glándulas

Inflamación de la vía aérea

Liberación tacininas Recluta. eosinófilos

Vasos sanguíneos

Fibras sensoriales C

Mediadores inflamatorios

Músculo liso

Edema Contracción y proliferación Hiperrespuesta bronquial Células inflamatorias (p. ej., mastocitos, eosinófilos)

Figura 2. Esquema general de la etiopatogenia del asma. Descripción en el texto. 780

Asma

5.1. Linfocitos

Las teorías inmunológicas del asma en boga postulan que ésta se desencadena y mantiene por la persistencia de una subpoblación especializada de células T de memoria, activada de forma crónica y sensibilizada contra una gama de antígenos víricos, ocupacionales y alergénicos, después de una exposición antigénica apropiada20. El proceso empieza con el reconocimiento y procesamiento del material «extraño» por las células presentadoras de antígenos (macrófagos, células dendríticas, etc.) que expresan en su superficie antígenos de histocompatibilidad clase II y entran en contacto con los linfocitos T facilitaador (Th), variedad CD4+. Existen dos fenotipos de Th, originados a partir de un progenitor común (Th0), los Th1 y los Th2. La respuesta Th1 se caracteriza por la secreción de interleucina (IL) 2 e interferón a (IFN-a), citocinas ambas que ocasionan la activación de los macrófagos, la hipersensibilidad retardada y la síntesis de inmunoglobulina (Ig) G2. La respuesta Th2 da lugar a la producción de IL-4 e IL-5 y, vía mastocitos, a la generación de IgG1 e IgE. Th1 y Th2 funcionan de forma competitiva, de modo que un aumento de una conlleva la inhibición de la otra20. Como ya se adelantó, en el asma existe un claro predominio de la actividad de los linfocitos Th2 sobre los Th1. Cuando ocurre el contacto posterior con el antígeno, los Th2 reconocen el material extraño y liberan IL-4 e IL-5. Estas interleucinas actúan sobre los linfocitos B que producirán entonces IgE. La IgE secretada se une a los receptores de alta afinidad de la membrana de los mastocitos y, ante una nueva exposición, la interacción del alergeno con dos moléculas de IgE desencadena la activación de estas células con la subsiguiente liberación de sustancias químicas preformadas en sus gránulos citoplásmicos y la formación de nuevos mediadores (triptasa, cimasa, histamina, heparina, IL-4, 5, 6 y 8, factor de necrosis tumoral _ (TNF-_), PGD2, etc.)5 (Fig. 3). Lo hasta ahora descrito resume brevemente la patogenia característica del asma alérgica o extrínseca. Sin embargo, un porcentaje sustancial de pacientes no muestran de entrada evidencias claras de atopia. Habitualmente, se ha venido afirmando que esos casos de asma in-

trínseca constituyen, en todo o en parte, una entidad inmunopatológica distinta, entre otros motivos porque: a) en la variante extrínseca hay un aumento de las células CD4+ expresando IL-2 en su superficie, y en la intrínseca son los CD8+ y las células T de memoria CD45RO+ quienes se encuentran activados; y b) los linfocitos T de los asmáticos extrínsecos secretan más IL-4 y menos IFN-a que la de sus homólogos procedentes de asmáticos intrínsecos o de sujetos normales20. Como la producción de IL-4 guarda estrecha relación con las concentraciones séricas de IgE total, puede concluirse que la síntesis de IL-4 por las células T resulta clave para el desarrollo del asma alérgica (extrínseca), pero no para el asma per se20. No obstante, y a pesar de la solidez aparente de tales evidencias, la realidad parece ser otra. Los datos epidemiológicos demuestran una asociación entre los niveles totales de IgE sérica y la existencia de asma, tanto en sujetos atópicos como en no atópicos, y está descrito que apartar de la exposición alergénica a pacientes categorizados a priori como «intrínsecos», comporta una mejoría de la enfermedad para ciertos casos20. Paralelamente, y gracias a la aplicación de técnicas complejas (hibridación in situ, inmunohistoquímica, reacción en cadena de la polimerasa), se ha podido comprobar que: a) comparado con las muestras de controles sanos, el epitelio de las vías aéreas de los asmáticos (extrínsecos e intrínsecos) contiene por igual un mayor número de copias de ARNm de IL-4 e IL-5 y de linfocitos T CD4+; y b) que, sea cual sea el status atópico, el tejido bronquial del asmático contiene células T CD25+, células portadoras del receptor de alta afinidad para la IgE y, en los individuos con asma intrínseca, un incremento de macrófagos CD68+ activados posiblemente vía factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF)21. Así pues, y ante este conjunto de hechos adicionales, no repugna postular que desde el punto de vista patogénico las distinciones entre asma extrínseca e intrínseca son bastante más pequeñas de lo inicialmente supuesto. El asmático intrínseco sería un individuo «alérgico» sensibilizado frente a alergenos no identificados o, incluso, portador de una forma de autoinmunidad disparada tal vez por agentes infecciosos21. 781

Trastornos obstructivos respiratorios

Sensibilización

Alergeno

Nueva exposición

Alergeno

CPA IL-10 TH0 Selección Expansión

IgE IL-4

IgE

Th2 Célula B Mastocito Señal 2

IL-5, IL-3 GM-CSF

IgE

CD40 CD40L

Histamina Med. lipídicos Enzimas Citocinas Quimiocinas

Th2

STAT-6

CD28

Reclutamiento Activación

IL-4 IL-3

IL-4_

Eosinófilo

Prot. básicas Enzimas Med. lipídicos Citocinas Quimiocinas

Señal 1

Figura 3. Importancia y significado de los linfocitos Th2, mastocitos y eosinófilos en la génesis y mantenimiento de la inflamación de la vía aérea en el asma. Descripción en el texto. La figura también recoge las dos señales necesarias para la producción de IgE por las células B. La primera señal es aportada por las citocinas IL-4 e IL-5 producidas por las células T que al actuar sobre el receptor IL-4_ determina la translocación al núcleo del activador de transcripción STAT-6. Para la síntesis de IgE, el linfocito B requiere además una segunda señal que coopera con la anterior y depende de los contactos adhesivos con el linfocito T vía CD40 (en el linfocito B) y su ligando CD40L (presente en el linfocito T activado). Abreviaturas en el texto.

5.2. Eosinófilos

Los eosinófilos han sido considerados desde hace años como las células responsables de gran parte de la fisiopatología y las alteraciones funcionales que ocurren en el árbol respiratorio del asma atópica y no atópica20,22. Su proceso de maduración en la médula ósea viene regulado por la acción de IL-3, IL-5 y GMCSF. Una vez madurado, pasa a sangre periférica donde circula en pequeñas cantidades (< 500 eosinófilos/ml) y tiene una vida media muy corta. Desde allí pasa a los tejidos a través de un proceso mediado por IL-4, IL-5 y GMCSF que incluye dos fases: el «contacto» e «interacción» con el endotelio vascular y la «adhesión» propiamente dicha20. En la primera, la membrana del eosinófilo expresa molécu782

las de adhesión que interactúan con ligandos específicos presentes sobre las células endoteliales; la unión de estas integrinas y selectinas (ICAM-1, VCAM-1, a4/b1 E-selectina), ocasiona el enlentecimiento y aplanamiento del eosinófilo. En la segunda, queda anclado a la célula endotelial y se produce la diapédesis hacia el territorio intersticial; allí liberará mediadores con capacidad inflamatoria (PMB, proteína catiónica del eosinófilo, peroxidasas, neurotoxina, PAF, PGE1 y PGE2, LTC4, etc.)20,22. Investigaciones recientes han cuestionado la relevancia del eosinófilo en el asma, ya que el empleo de anticuerpos monoclonales humanizados anti IL-5 en estos pacientes, si bien reduce su número en sangre periférica y la infiltración en la vía aérea provocada con la exposición a alergenos inhalados, no modifi-

Asma

ca el grado de hiperrespuesta bronquial ni mejora el control de la enfermedad23. Quizás donde realmente resultan cruciales estas células es en la génesis de los cambios estructurales que ocurren en el asma crónica, a través de la liberación de factores de crecimiento, por ejemplo, factor de crecimiento transformador ` (TGF-`)22. 5.3. Mastocitos

Los mastocitos derivan de células mononucleares precursoras residentes en la médula ósea y la diferenciación y maduración requiere factores de crecimiento producidos por linfocitos y células mesenquimales, incluidos los fibroblastos20. Dependiendo de su contenido en proteasa neutra, se distinguen dos tipos de mastocitos: los que sólo contienen triptasa (MCT) y los que contienen además cimasa y carboxipeptidasa A (MCTC)20,22. Los más importantes en el asma son los MCT y su número se encuentra marcadamente aumentado en el músculo liso de la vía aérea (MLVA) del asmático24. La activación de los mastocitos lleva aparejada la síntesis y liberación de un amplio catálogo de mediadores (véase antes) sustanciales para la génesis de la respuesta broncoconstrictora aguda frente a los alergenos y otros estímulos (ejercicio e hiperventilación) que actúan de forma indirecta (cambios en la osmolaridad o temperatura de la vía aérea)22. 5.4. Neutrófilos

El papel de los neutrófilos todavía no está bien perfilado. No son células que predominen en la pared bronquial del asma leve o moderada pero, en cambio, su número está significativamente incrementado cuando se trata de pacientes con asma grave o en aquellos enfermos que fallecen de manera súbita tras una agudización22. Algunos autores creen que la presencia de neutrófilos en las formas graves de asma refleja la inhibición de la apoptosis y el aumento de su supervivencia provocados por la toma de dosis elevadas de corticoides. Pero también es factible que en estos casos exista un reclutamiento activo, estimulado vía IL-8, y debido a un estrés oxidativo aumentado22.

6. ANATOMÍA PATOLÓGICA. EL FENÓMENO DEL REMODELADO

Tal y como se ha señalado, son muchas las células y mediadores que determinan la inflamación de la vía aérea en el asma. A medida que se repite la exposición a estímulos inductores o agravantes esa inflamación evoluciona y las lesiones adoptan un carácter crónico, apareciendo un proceso de remodelado de la vía aérea caracterizado por hipertrofia/hiperplasia del MLVA, angiogénesis y engrosamiento de la pared bronquial25. Parte del engrosamiento está ocasionado por el depósito de colágeno en la matriz extracelular y es en la lámina reticular donde ocurren algunos de los cambios más significativos. En el asma, el grosor de esta estructura puede llegar a ser el doble que la de los individuos normales (10-15 µ frente a 5-8 µ) y ocurre a expensas de colágenos tipo I, III y V sintetizados por miofibroblastos asociados20,25. El engrosamiento se detecta incluso cuando el diagnóstico del asma es reciente o ha sido etiquetada de grado leve en razón de los síntomas y el nivel de obstrucción, y su magnitud no guarda relación con la duración de la enfermedad o la presencia o ausencia de atopia, y sí con la gravedad clínica y funcional20. La vía aérea del asmático contiene también un exceso de fibronectina, tenascina y ciertos proteoglicanos y glucosaminoglicanos (hialuronán y versicán) que podrían influir en la rigidez compresiva de la pared y afectar el equilibrio de los líquidos intersticiales, debido a su actividad osmótica25. No conocemos totalmente los mecanismos que dan origen a estas variaciones en la composición de la matriz extracelular, pero con seguridad participan citocinas y factores de crecimiento liberados durante la inflamación (IFN-a, TNF-_, factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento de tipo insulínico 1 y TGF-`)20. Junto a ello, determinados componentes matriciales (p. ej., elastina y proteoglicanos) experimentan un proceso de degradación que puede incrementar la deformabilidad de las paredes de las vías áreas y reducir su capacidad para actuar como carga sobre el MLVA. Éste además se verá sometido a cambios estructurales y bioquímicos importantes a lo largo de la enfermedad expresando una heterogeneidad 783

Trastornos obstructivos respiratorios

fenotípica (músculo liso «contráctil», músculo liso «sintetizador» y músculo liso «hipercontráctil»)20,25. Una cuestión última que queda por definir es si el remodelado constituye un fenómeno que necesariamente ocurre debido a la inflamación del tracto respiratorio o si, por el contrario, inflamación y remodelado son dos hechos que se producen de forma paralela. La segunda interpretación representa una visión novedosa de la patogenia del asma e implica en la misma la participación de lo que se ha dado en llamar unidad trófica epitelio-mesenquimal (UTEM)26,27. El epitelio bronquial del asmático es estructural y funcionalmente anormal ya que: a) tiene una mayor susceptibilidad a la apoptosis inducida por oxidantes; b) presenta una permeabilidad aumentada tras la exposición al ozono o al dióxido de nitrógeno; c) libera más IL-8 y GMCSF que el de los individuos sanos cuando es estimulado por partículas de combustión del gasoil, y d) experimenta una descamación (no observable en otras enfermedades inflamatorias como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) debida a la pérdida de células apoptóticas que se acompaña en las áreas lesionadas de un incremento en la expresión del receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGFR)26,27. La lesión del epitelio determina, además de mediadores proinflamatorios, la liberación de una serie de factores de crecimiento fibroproliferativos y profibrogénicos como el TGF-`2 y otros miembros de la superfamilia TGF-` (factor de crecimiento derivado de las plaquetas, endotelina 1, etc.)26. TGF-` es particularmente importante: estimula en los fibroblastos la síntesis y secreción de proteínas de la matriz extracelular, disminuye la producción de metaloproteinasas de la matriz, incrementa la síntesis de inhibidores de estas enzimas y, paralelamente, es capaz de transformar los fibroblastos en un tipo de celulas especial, los miofibroblastos, que a su vez generan sustancias con actividad mitógena para las células endoteliales y el MLVA26. Así pues, y mediante el TGF-` y sus efectos sobre fibroblastos y miofibroblastos, las señales remodeladoras iniciadas en el epitelio se propagan y amplifican hacia las capas más 784

profundas de la submucosa. Esta comunicación entre epitelio y células mesenquimales existe durante el desarrollo embrionario, durante el cual tiene lugar el modelado fisiológico de la vía aérea, y experimentaría una reactivación en el asma de tal manera que la inflamación y el remodelado anormal ocurrirían como consecuencia de un aumento en la susceptibilidad del epitelio a la lesión, la cicatrización por segunda intención, o ambas26,27. La figura 4 describe, de acuerdo con el modelo propuesto al respecto, la interacción entre inflamación Th2 y la UTEM y las dos vías paralelas que determinan el inicio, propagación y amplificación de los cambios inflamatorios y estructurales propios de la enfermedad, una de ellas córtico-sensible y la otra córtico-resistente. La vía aérea del asmático presenta también anomalías cuantitativas y cualitativas en las glándulas mucosas que dan lugar a una producción mayor de moco con propiedades viscoelásticas y reológicas anormales y cambios en su composición (gran contenido de eosinófilos, concentraciones elevadas de mucina, albúmina y ADN, perfil de citocinas Th2, conglomerados de células epiteliales [cuerpos de Creola] y espirales de Curschman)28. 7. FISIOPATOLOGÍA

Las alteraciones estructurales de la mucosa y la pared bronquial dan como resultado dos consecuencias que inciden sobre la clínica y la evolución de la enfermedad: la obstrucción de la vía aérea y la hiperrespuesta28,29. La obstrucción, difusa pero no uniforme, condiciona una serie de modificaciones en la mecánica respiratoria, con cambios sustanciales en las relaciones entre presión, flujo y volumen pulmonar que pueden llegar a traducirse en una alteración de la relación ventilación/perfusión y del intercambio gaseoso (Fig. 5). El mecanismo es el siguiente2: la disminución del diámetro de la vía aérea determina un incremento de la resistencia, de modo que para mantener un flujo adecuado el gradiente de presión entre el alveolo y el exterior debe aumentar. Para conseguir ese objetivo (elevar la presión alveolar), la fase

Asma

Medio ambiente Atopía

Iniciación

Genes

Susceptibilidad epitelial: apoptosis o supervivencia

Linfocitos T

Propagación

IL-4/IL-13 EGFR

Reparación epitelial prolongada

TGF-`

TGF-`+ IL-4/IL-13

Amplificación

Activación miofibroblastos Factores de crecimiento

Citocinas

Remodelado de la vía aérea

Inflamación

Corticoides (–)

Corticoides (+) ASMA CRÓNICA

Figura 4. Interacción entre la inflamación Th2 y la unidad trófica epitelio-mesenquimal (UTEM) en la patogenia del asma considerando la inflamación y el remodelado como dos fenómenos paralelos. La existencia de una susceptibilidad, congénita o adquirida, del epitelio de la vía aérea a agentes medioambientales determinaría el origen de todo el proceso, la activación de los miofibroblastos y la propagación del remodelado hacia las capas más profundas de la submucosa. Diversas citocinas Th2 actuarían sobre la UTEM favoreciendo y amplificando el fenómeno. Abreviaturas en el texto. Modificada de26.

espiratoria, habitualmente pasiva, se torna activa con el empleo de los músculos respiratorios (mayor trabajo respiratorio). Si la obstrucción va a más, llegará un momento en el cual el trabajo respiratorio será incapaz de vencer la resistencia de las vías aéreas, dado que el desarrollo de grandes presiones alveolares facilita la compresión dinámica de las primeras empeorando así la dinámica ventilatoria. En tales condiciones, el volumen circulante no podrá ser exhalado al completo y se producirá una hiperinsuflación pulmonar hasta alcanzar un nuevo punto de equilibrio, puesto que el mayor volumen pulmonar generado incrementa paralelamente el calibre de la vía aérea. Pero trabajar a volúmenes pulmonares altos conduce a que el pulmón sea menos distensible y, consecuentemente, la presión pleural que han de generar los

músculos inspiratorios debe ser también mayor, lo que exigirá en definitiva más trabajo respiratorio y consumo de energía. Por último, y dado que los cambios en las resistencias y distensibilidad no ocurren de forma homogénea en todo el pulmón, los tiempos de llenado de los alveolos también serán heterogéneos. Ello da lugar a desigualdades en la distribución de la ventilación al existir alveolos lentos que están hiperinsuflados pero menos ventilados y alveolos rápidos, de menor volumen pero mejor ventilados, que cambian con mayor velocidad su aire alveolar. La consecuencia final será una anomalía del intercambio gaseoso que dará lugar a la hipoxemia. La obstrucción es por lo general reversible pero puede dejar de serlo si la enfermedad adquiere un carácter grave28. Además, hoy sabe785

Trastornos obstructivos respiratorios

Inflamación y remodelado

? Calibre de las vías aéreas

B Resistencia al flujo aéreo

Cambios en la relación flujo/presión

Maldistribución de la ventilación

Cambios en la relación volumen/presión

Alteración ventilación/perfusión

Cambios en la compliance

B Trabajo respiratorio

B Trabajo respiratorio Hipoxemia/hipercapnia

Figura 5. Consecuencias sobre el funcionalismo pulmonar de la disminución del calibre de la vía aérea en el asma.

mos que, incluso en las formas leves o moderadas, aparece con el paso del tiempo un deterioro de la función pulmonar nada despreciable30,31. El origen de la hiperrespuesta resulta algo más complicado. El aumento de espesor de las diferentes capas de la vía aérea o la reducción de las cargas elásticas debida a los cambios en la matriz del tejido conectivo provocan que, ante un mismo grado de acortamiento del MLVA, la reducción de la luz bronquial sea mayor28. Pero en el asma, el MLVA adquiere un rasgo adicional: es más sensible a los estímulos contracturantes32. El mecanismo no lo conocemos bien. De todos modos hay argumentos experimentales suficientes como para pensar que la razón última quizás radique en la existencia de fallos relacionados con la modulación y disponibilidad del mensajero intracelular regulador de su tono: el Ca2+ intracitoplásmico28,32. Las posibilidades son varias e incluyen: a) la existencia de alteraciones en la permeabilidad de la célula muscular; b) la inhibición de los canales maxi-K por proteínas catiónicas; c) cambios en la disponibilidad de inositol 1, 4, 5, trifosfato, y d) incremento de 786

la cantidad de Ca2+ en el compartimiento citosólico central con modificaciones en las ondas de Ca2+ libre citoplásmico28. Queda pendiente de aclarar si tales fenómenos son el resultado del proceso inflamatorio o si constituyen peculiaridades intrínsecas del MLVA del individuo asmático. La última de las hipótesis, barajada desde hace ya tiempo por diferentes grupos de trabajo, focaliza la hiperrespuesta del asma en la pérdida de algún factor operativo en los individuos normales y cuya función sería la de modular y limitar la contractilidad del MLVA33. De acuerdo con este planteamiento, el dilatador endógeno sería la propia respiración y el estiramiento cíclico que experimenta el músculo de la pared bronquial con los cambios de volumen pulmonar. El fracaso de ese mecanismo broncoprotector, tal vez relacionado con un aumento en la longitud de los filamentos de actina y un comportamiento del MLVA más elástico que plástico, determinaría una mayor capacidad de contracción y una mayor velocidad de acortamiento33.

Asma

BIBLIOGRAFÍA 1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/ WHO Workshop Report. 2003. http://www.ginasthma.com. 2. Perpiñá Tordera M. Asma. Definición, categorías e historia natural. En: Perpiñá M, Editor. Asma. Lo esencial. MRA SL. Barcelona. 1997. págs. 15-32. 3. European Community Respiratory Health Survey. Variations in the prevalence of respiratory symptoms, self-reported asthma attacks, and use of asthma medication in the European Community Respiratory Health Study (ECRHS). Eur Respir J 1996; 9:687-695. 4. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Worldwide variations in the prevalence of asthma symptoms: the International Study of Asthma and Allergies in Childhood. Eur Respir J 1998; 12:315-335. 5. Perpiñá Tordera M, De Diego Damiá A. Asma. En: Villasante C, Editor. Enfermedades respiratorias. Aula Médica, Madrid. 2002. págs. 459469. 6. Viegi G, Annesi I, Matteelli G. Epidemiology of asthma. Eur Respir Mon 2003; 23:1-25. 7. Beasley R, Crane J, Lai CKW, et al. Prevalence and etiology of asthma. J Allergy Clin Immunol 2000; 105:S466-S472. 8. Antó JM, Sunyer J. Epidemiología del asma. Med Clin Monogr (Barc) 2002; 3 (supl. 1):3-5. 9. Matricardi PM. Bonini S. Why is the incidence of asthma increasing? En: Johnston SL, Holgate ST, Editores. Asthma. Critical debates. Blackwell, London. 2002. págs. 3-17. 10. Strachan DP. Family size, infection and atopy: the first decade of the «hygiene hypothesis». Thorax 2000; 55(suppl 1):S2-S10. 11. Holt PG, Sly PD, Bjorksten B. Atopic versus infectious diseases in childhood: A question of balance? Pediatr Allergy Immunol 1997; 8:53-58. 12. Strannegard O, Strannegard IL. The causes of the increasing prevalence of allergy: is atopy a microbial deprivation disorder? Allergy 2001; 56:91-102. 13. Becklake M, Ernst P. Enviromental factors. Lancet 1997; 350 (suppl III):10-13. 14. Los H, Koppelman GH, Postma DS. The importance of genetic influences in asthma. Eur Respir J 1999; 14:1210-1227. 15. Koppelman GH, Los H, Postma DS. Genetics and environment in asthma: the answer of twin studies. Eur Respir J 1999; 13:2-4. 16. Sayers I, Beghé B, Holloway J, et al. Genetics of asthma: what’s new? En: Johnston SL, Holgate ST, Editores. Asthma. Critical debates. Blackwell, London. 2002. págs. 138-168.

17. Black PN, Sharpe S. Dietary fat and asthma: is there a connection? Eur Respir J 1997; 10:6-12. 18. Von Mutius E, Sears MR. Risk factors for development of asthma. Eur Respir Mon 2003; 23: 57-73. 19. Britton J, Pavord I, Richards K, et al. Dietary magnesium, lung function, wheezing and airway hyperreactivity in a random adult population sample. Lancet 1994; 344:357-362. 20. Perpiñá Tordera M. Mecanismos patogénicos en el asma. Med Clin Monogr (Barc) 2002; 3(supl.1): 16-23. 21. Humbert M, Menz G, Ying S, et al. The immunopathology of extrinsic (atopic) and intrinsic (non-atopic) asthma: more similarities than differences. Immunol Today 1999; 20:528-533. 22. Barnes PJ. Pathophysiology of asthma. Eur Respir Mon 2003; 23:84-113. 23. Leckie MJ, Ten Brinke A, Knan J, et al. Effects of an interleukin-5 blocking monoclonal antibody on eosinophils, airway hyperresponsiveness and the late asthmatic response. Lancet 2000; 356:21442148. 24. Brightling CE, Bradding P, Symon FA, et al. Mast-cell infiltration of airway smooth muscle in asthma. N Engl J Med 2002; 346:1699-1705. 25. Bousquet J, Jeffery PK, Busse WW, et al. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1720-1745. 26. Davies DE, Wicks J, Powell RM, et al. Airway remodeling in asthma: New insights. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:1-11. 27. Holgate ST, Davies DE, Puddicombe S, et al. Mechanisms of airway epithelial damage: epithelial-mesenchymal interactions in the pathogenesis of asthma. Eur Respir J 2003; 22:Suppl. 44, 24s-29s. 28. Perpiñá Tordera M. Inflamación y remodelado en el asma. Repercusión clínica y funcional. En: Sobradillo Peña V y Viejo Bañuelos JL, Editores. Inflamación y remodelado en los procesos obstructivos respiratorios. Medical & Marketing Communications, Madrid. 2003. págs. 83-95. 29. Kaminsky DA, Irvin CG. Lung function in asthma. En: Barnes PJ, Grunstein MM, Leff AR, et al. Editores. Asthma. Lippincott-Raven, Philadelphia. 1997. págs. 1277-1299. 30. Lange P, Parner J, Vestbo J, et al. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998; 339:11941200. 31. Cibella F, Cuttitta G, Bellia V, et al. Lung function decline in bronchial asthma. Chest 2002; 122:1944-1948. 32. Parameswaran K, Jansen LJ, O’Byrne PM. Airway hyperresponsiveness and calcium handling by smooth muscle. A «deeper look». Chest 2002; 121:621-624. 787

Trastornos obstructivos respiratorios

33. Solway J, Bellam S, Dowell M, et al. Actin dynamics. A potential integrator of smooth muscle (dys-)function and contractile apparatus

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gene expresion in asthma. Chest 2003; 123: 292S-398S.

Sección VI 45.2

Asma Clínica y diagnóstico Pedro Cabrera Navarro

Los síntomas más relevantes del asma son la dificultad respiratoria, bien en forma de disnea franca o referida como opresión torácica, y la respiración sibilante. La tos, seguida de escasa expectoración, y la presencia de síntomas nasales son acompañantes habituales. Los síntomas referidos derivan de la inflamación y la obstrucción bronquial y la cualidad más genuina de la enfermedad es la reversibilidad, con períodos libres de síntomas o de evidente alivio de los mismos. Dos fenómenos acompañantes completan el cuadro clínico: el agravamiento de la enfermedad por una serie de situaciones bien toleradas por la población sana, fenómeno debido a la hiperrespuesta bronquial, y el agravamiento nocturno que, con frecuencia, interrumpe el sueño. 1. SÍNTOMAS 1.1. Disnea

Cuando es evidente, es el síntoma más llamativo y representativo de la enfermedad. El enfermo presenta un aumento del trabajo respiratorio con espiración alargada, por boca, con labios semicerrados, y con dificultad para mantener una conversación de frases largas.

En esta situación, se pueden oír las sibilancias en la proximidad del enfermo y casi siempre se objetivan en la auscultación pulmonar. No obstante, con mayor frecuencia, la disnea no se puede objetivar por parte del médico; el enfermo la relata como opresión centrotorácica y, de alguna manera, tiene la percepción de que precisa un mayor esfuerzo para mantener una ventilación adecuada. La disnea se hace más manifiesta durante el ejercicio físico y, en pocas ocasiones, sólo aparece relacionada con el esfuerzo1. 1.2. Tos

La tos, preferentemente nocturna, es el otro gran síntoma del asma. No suele ser muy violenta, pero sí persistente y escasamente productiva. En ocasiones, precede a la disnea durante meses o años. En épocas de remisión de síntomas, los enfermos pueden presentar una tos de baja intensidad, en parte voluntaria, de origen laríngeo, con la que se pretende despejar las vías aéreas o desprender una secreción inexistente. 1.3. Expectoración

Suele ser filante con aspecto transparente y espumoso, aunque algunos enfermos presen789

Trastornos obstructivos respiratorios

TABLA I Rasgos clínicos de la asociación asma/rinitis

Tipo de asma

Tipo de rinitis

Síntoma principal

Asma asociada a atopia

Rinitis alérgica

Prurito nasal

Asma no asociada a atopia

Rinitis no alérgica con o sin eosinofilia

Obstrucción nasal

Asma asociada a intolerancia a aspirina

Rinitis asociada a poliposis nasal

Obstrucción nasal y anosmia

tan expectoración mucosa. No todos los enfermos refieren expectoración, aunque existe un pequeño grupo de ellos que se caracterizan por una gran producción2. 1.4. Síntomas nasales

Son frecuentes en la mayoría de los asmáticos. Esto ha llevado a la concepción del asma como una enfermedad del conjunto de la vía aérea3. La relación asma/rinitis es tan evidente que a determinados tipos de asma corresponden formas concretas de rinitis (Tabla I). La molestia principal es la obstrucción nasal, especialmente nocturna. La rinorrea acuosa o mucosa, el prurito nasal y los estornudos en salvas son los otros síntomas acompañantes. 2. CUADROS CLÍNICOS 2.1. Hiperrespuesta bronquial

Es una reacción exagerada ante estímulos cotidianos que, bien tolerados por la población normal, en los asmáticos inducen síntomas propios de su enfermedad. En los períodos libres de síntomas, esta situación genera cuadros disneicos, en la mayoría de las ocasiones leves y autolimitados. Estos estímulos de diversos orígenes se detallan en la Tabla II. 2.2. Reacción dual del asma

Este término se refiere a una respuesta secuencial de los síntomas asmáticos. Mientras que los estímulos ligados a la hiperrespuesta 790

bronquial son monofásicos, los vinculados con la exposición alergénica están ligados a esta respuesta dual o bifásica. Este tipo de reacción es más un modelo de provocación del asma en el laboratorio que un cuadro clínico habitual. Se ha demostrado que si un asmático, sensibilizado a un alergeno concreto, hace una inhalación significativa del mismo, se induce una reacción asmática inmediata en menos de 20 minutos que tras una recuperación pasajera, se sucede de una reacción tardía, después de 4 a 6 horas, de carácter más persistente. La reacción inmediata se ha relacionado con la broncoconstricción inducida por la liberación de mediadores de la inflamación, especialmente aquellos preformados como la histamina, con una vida

TABLA II Estímulos más habituales en la inducción de la hiperrespuesta bronquial

Estímulos químicos Pinturas, lacas, barnices Perfumes Productos de limpieza, ambientadores Humo Estímulos físicos Risa Ejercicio físico Aire frío Estímulos farmacológicos Betabloqueantes

Asma

media corta. La reacción tardía se relaciona con la inflamación y la infiltración celular de la pared bronquial como respuesta a la liberación de factores quimiotácticos liberados en la reacción inmediata. 2.3. Crisis asmática

Es el término utilizado para describir el deterioro agudo del enfermo que, en el plazo de horas o en pocos días, le lleva a una situación de disnea intensa y progresiva que, en la mayoría de las ocasiones, le obliga a solicitar atención médica. Constituye una de las situaciones clínicas más frecuentes en los servicios de urgencias, especialmente entre la población femenina, con una proporción de 3:1 sobre los varones. Tras la indicación obstétrica es la causa más frecuente de hospitalización en mujeres jóvenes4. 2.4. Período de inestabilidad

Esta acepción refleja episodios sintomáticos de moderada o baja intensidad, mantenidos durante días, en enfermos regularmente bien controlados. En estas ocasiones el consumo repetido de broncodilatadores sólo tiene una acción pasajera, precisando el enfermo un uso cada vez más frecuente de los mismos.

teroide. Antes de establecer el diagnóstico hay que descartar otras situaciones clínicas más habituales (Tabla III). 2.7. Asma con intolerancia a la aspirina y poliposis nasal

Entre un 5% y un 10% de los asmáticos presenta crisis agudas de asma tras la ingesta de aspirina o antiinflamatorios no esteroideos (AINE)8. La crisis aparece en la primera hora tras la toma del fármaco, suele ser grave y va precedida de intensa rinorrea acuosa y lagrimeo; en ocasiones, se acompaña de urticaria o angioedema. Esta reacción, clínicamente similar a las alérgicas, no tiene una base inmunológica sino que se deriva de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa 1 (COX-1) favoreciendo la formación de cisteinil leucotrienos a partir del ácido araquidónico en el metabolismo de los fosfolípidos de membrana. Los nuevos AINE, que actúan inhibiendo selectivamente la COX-2 son bien tolerados por este grupo de asmáticos9. La mayoría de estos enfermos presenta, durante años, una rinitis grave, de difícil control, que suele evolucionar a cuadros de sinusits crónica y a la formación de pólipos nasales. El conjunto se ha denominado tríada ASA (asma, sinusitis, aspirina).

2.5. Asma inestable

TABLA III

Situación conocida en el mundo anglosajón como brittle asthma (asma frágil), que se refiere a un grupo de asmáticos que, sin una causa evidente o como hiperrespuesta a un estímulo concreto, pasan de encontrarse asintomáticos a desarrollar crisis graves en cortos espacios de tiempo; caracterizándose, además, por una respuesta rápida y completa al tratamiento5. 2.6. Asma resistente a esteroide

Una de las características más genuinas de la enfermedad asmática es su brillante respuesta al tratamiento con glucocorticoides (GC). Sin embargo, existen casos excepcionales que se muestran refractarios a esta terapéutica, cifrándose su prevalencia en 1/10.000 asmáticos6,7. Con relativa frecuencia, existen diagnósticos erróneos de asma resistente a es-

Situaciones clínicas que se deben descartar antes de establecer el diagnóstico de asma resistente a esteroide

Mal cumplimiento del tratamiento Factores agravantes persistentes Exposición continuada a irritantes o alergenos Sinusitis persistente Reflujo gastroesofágico Tratamiento betabloqueante Diagnóstico erróneo Otra enfermedad respiratoria o cardiaca Disfunción de cuerdas vocales Obstrucción de vías aéreas centrales Enfermedad psiquiátrica

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Trastornos obstructivos respiratorios

2.8. Crisis de riesgo vital

Supone la situación más grave de la enfermedad. Conocida también como agudización grave del asma y en la literatura médica anglosajona como near-fatal asthma10. Se define como aquella crisis que cursa, bien con parada respiratoria, bien con Paco2 mayor de 50 mm Hg y/o alteración del estado de consciencia. En esta situación, el riesgo de muerte es alto. No está clara la diferencia, si la hay, entre este cuadro clínico y el concepto histórico de status asthmaticus. Los enfermos presentan disnea extrema, con dificultad para articular varias palabras seguidas, utilización marcada de la musculatura accesoria de la respiración e hipofonía auscultatoria, especialmente durante la espiración. Se consideran factores de riesgo para sufrir este tipo de crisis: padecer crisis que se desarrollan en cortos espacios de tiempo, haber tenido este tipo de crisis con anterioridad, hospitalización por asma en el último año, enfermos con baja percepción de la disnea, pacientes con asma grave que cumplen mal los tratamientos o que están mal tratados y retraso en el tratamiento hospitalario de crisis asmáticas clínicamente evidentes. La crisis grave de asma no es privativa de los casos más severos de la enfermedad y puede ocurrir, de forma súbita, en casos que han mostrado una larga trayectoria de asma leve.

ran en cortos espacios de tiempo y mejoran su situación clínica cuando permanecen en lugares libres de ellos. 3.3. Infecciones respiratorias

Las infecciones víricas del tracto respiratorio, así como las producidas por Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae, se han asociado a exacerbaciones del asma; además, las infecciones sinusales crónicas dificultan el control del asma11. Por otra parte, existen agudizaciones de la propia enfermedad, sin causa evidente, que se inician con síntomas de rinitis y que se confunden con procesos catarrales intercurrentes. La correcta identificación de esta situación y su tratamiento mejoran el control del asma. 3.4. Reflujo gastroesofágico

Se ha demostrado una mayor prevalencia de reflujo en sujetos asmáticos que en la población no asmática12. Su origen se ha relacionado con la acción de los broncodilatadores, el aplanamiento diafragmático y el aumento de presión intraabdominal. El mecanismo que lleva al agravamiento del asma podría ser secundario a dos situaciones: bien a microaspiraciones ácidas, o bien a un reflejo colinérgico por irritación de receptores de la pared esofágica con una respuesta global que afecta al conjunto del árbol bronquial.

3. AGRAVANTES DEL ASMA

3.5. Factores psicosociales

3.1. Vapores y olores irritantes

El estrés y la ansiedad se relacionan significativamente con el asma inestable13. También se ha demostrado que el estrés familiar agrava el asma infantil. El mecanismo patogénico de esta respuesta no está claro, pero se ha invocado una vía autocrina que favorece la inflamación bronquial o una hiperventilación ansiosa que enfría la vía aérea e induce broncoespasmo.

Son agravantes habituales del asma a través del mecanismo de hiperrespuesta bronquial, ya comentado anteriormente. 3.2. Alergenos

Existen sobradas evidencias clínicas, experimentales y epidemiológicas acerca de la asociación del asma con la inhalación de algunos alergenos. Los asmáticos sensibilizados a estos alergenos responden a los mismos con una reacción asmática más persistente que la relacionada con irritantes inespecíficos y acompañada de rinitis. Los síntomas se instau792

4. PROCESOS ASIMILADOS AL ASMA 4.1. Tos crónica

Conocemos como tal la persistencia de tos, más de tres semanas, sin causa aparente. La fa-

Asma

ringe y, sobre todo, la laringe tienen gran cantidad de receptores de la tos y juegan un papel de especial relevancia en los cuadros tusígenos. El estudio de un enfermo con tos crónica debe abarcar todos los supuestos clínicos que se exponen en la Tabla IV. La tos que interrumpe el sueño, produce síncopes o, en mujeres, incontinencia urinaria, nunca debe ser aceptada como psicógena. La tos como síntoma único del asma es frecuente, se denomina «tos como variante del asma», y supone un 14% de las consultas por tos crónica. En muchas ocasiones precede a la disnea y a las sibilancias durante meses o años14. En esta situación, el control de la tos con broncodilatadores o GC inhalados puede considerarse diagnóstico, especialmente si existe recidiva de la tos con la retirada del tratamiento. Una prueba de metacolina positiva apoya el diagnóstico. 4.2. Bronquitis eosinofílica

Se trata de una entidad que se manifiesta con tos crónica, en individuos que, con frecuencia, tienen rasgos de atopia, presentan incrementos de eosinófilos en el esputo y en la biopsia de pared bronquial, sin presentar otros signos de asma como disnea o sibilantes. Además, se caracterizan por tener la prueba de metacolina negativa; esta última característica les diferencia de aquellos catalogados de «tos como variante de asma». Un 13% de los enfermos evolucionan al asma, la mitad permanecen sintomáticos durante años y el resto revierten a la normalidad. El diagnóstico se acepta en aquellos individuos con tos crónica, sin evidencia clínica ni funcional de asma, con abundantes eosinófilos en esputo y buena respuesta clínica a GC inhalados. Si se cumplen estos criterios se puede obviar la biopsia bronquial15. 4.3. Disfunción de cuerdas vocales

Se trata de un cuadro que suele tener diagnóstico previo de asma y que presenta múltiples visitas a urgencias y tratamiento antiasmático sin resultado clínico16. Parece tener un origen psiquiátrico conocido como síndrome de conversión histérica. Se origina por una aducción del tercio anterior de las cuerdas vo-

TABLA IV Causas más habituales de tos crónica

Asma Goteo postnasal Reflujo gastroesofágico Bronquitis crónica Bronquiectasias Tratamiento con IECA Síndrome de Sjögren Bronquitis eosinofílica Tos psicógena IECA, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina.

cales durante la inspiración. Se manifiesta con un sibilante único, audible en su entorno, de carácter inspiratorio, parecido al estridor laríngeo, con espiración normal. Suele afectar, con mayor frecuencia, a mujeres entre 20 y 40 años; un número significativo de ellas empleadas en el sector sanitario. Contrasta la gravedad aparente del cuadro con la normalidad gasométrica y la tranquilidad del enfermo. Los síntomas desaparecen durante el sueño. Aunque pueden presentar una espirometría obstructiva, la resistencia de vías aéreas, medida por pletismografía, es normal. El diagnóstico se hace con laringoscopia; objetivándose la aducción anterior de las cuerdas, durante la inspiración, que sólo deja una pequeña luz, en forma de diamante de póquer, en la región posterior. El mayor problema diagnóstico estriba en que casi un tercio de estos individuos, además, son asmáticos. 5. CLASIFICACIÓN DEL ASMA

La clasificación según la gravedad es la que mayor relevancia tiene en la actualidad por tratarse de un amplio consenso internacional y ser la guía para las diversas actitudes terapéuticas del asma17. Sin embargo, otra clasificación clásica, de orientación clínica, se mantiene en la actualidad con el valor de ser útil para arbitrar medidas de control ambiental. 793

Trastornos obstructivos respiratorios

5.1. Clasificación clínica

Esta clasificación, con cierta connotación etiológica, y cada vez con menor aceptación, reconoce cuatro grupos: asma extrínseca, intrínseca, ocupacional e inducida por esfuerzo.

con cambios de localización geográfica. La gran mayoría de los asmáticos de carácter grave pertenecen a este tipo, aunque existen también formas leves de carácter intermitente. En ocasiones, con mayor frecuencia que el asma extrínseca, se asocia a poliposis nasal y sinusal e intolerancia a AINE.

5.1.1. Asma extrínseca

Suele iniciarse en la vida infantil o en la juventud. En pocas ocasiones se inicia en la vida adulta y cuando aparece en estas edades suele existir historia de asma en la infancia con mejoría en la adolescencia. En la mayoría de las ocasiones va acompañada de otras manifestaciones atópicas, especialmente de rinitis alérgica, que se manifiesta con cuadros de instauración brusca y carácter reversible, consistentes en estornudos en salvas, hidrorrea, obstrucción nasal y, de forma muy típica, gran prurito nasal que con frecuencia afecta también a ojos, oídos y paladar blando. Muchas veces la rinitis se acompaña de conjuntivitis. Estos síntomas pueden anteceder a la obstrucción bronquial en corto espacio de tiempo. Ocasionalmente se asocia a dermatitis atópica y suele existir historia familiar de enfermedades alérgicas y asma. No es raro observar cómo pueden cambiar los síntomas en diferentes localidades geográficas, dependiendo de la sensibilización del enfermo y la presión alergénica de las mismas18. Tiene igual distribución por sexos, aunque en la infancia existe un predominio en varones. Los alergenos que desde el punto de vista epidemiológico han sido relacionados con el asma son los derivados de ácaros del polvo doméstico, gatos, pólenes, Alternaria spp y cucarachas. 5.1.2. Asma intrínseca

No presenta datos analíticos ni clínicos sugerentes de enfermedad atópica. Tiene un claro predominio en mujeres. Se suele iniciar en la vida adulta, habitualmente alrededor de los cuarenta años. Sus síntomas suelen ser más persistentes que los del asma extrínseca. Su gravedad también suele ser mayor. El síntoma nasal más llamativo es la obstrucción. La mayoría de los signos propios de la rinitis alérgica suelen estar ausentes. Estos enfermos no suelen referir historia familiar de asma o atopia. Sus síntomas se relacionan poco o nada 794

5.1.3. Asma ocupacional o profesional

Su origen guarda estrecha relación con el ambiente laboral19. No se trata del asma preexistente que se agrava por condicionantes laborales inespecíficos que actúan como estímulo de la hiperrespuesta asmática. Los enfermos mejoran en períodos vacacionales y fines de semana, empeorando los días laborables. La enfermedad está inducida por sustancias químicas u orgánicas que pueden originar reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE o actuar como inductores de la reacción asmática, sin mecanismo inmunológico. Los cuadros profesionales más habituales son los producidos por: harina (asma de los panaderos), isocianatos utilizados en pinturas y lacas (asma de los pintores de pistola) y polvo de madera (asma de los carpinteros). Otras causas de asma profesional son el látex (en personal sanitario), resinas, enzimas proteolíticas, fármacos (en trabajadores de la industria farmacéutica), sales de platino y animales de laboratorio. Se han descrito casos de asma que se han instaurado y perpetuado tras una exposición única, pero a concentraciones altas, de gases tóxicos o humos, especialmente vapores de ácido clorhídrico y amoníaco. Este cuadro, asimilado al asma ocupacional, se produce más frecuentemente en accidentes domésticos (mezclando aguafuerte con lejía) y se conoce como «síndrome de disfunción reactiva de la vía aérea»20. En la mayoría de las ocasiones una exposición laboral continuada, durante años, perpetúa la enfermedad aunque se abandone la profesión. Evitar precozmente la exposición aumenta la posibilidad de recuperación completa e impide la rápida progresión de la enfermedad. 5.1.4. Asma inducida por el ejercicio

Para muchos expertos no se debe considerar como un grupo con entidad propia sino una característica de cualquier tipo de asma en los períodos libres de síntomas o una fase inicial

Asma

de la enfermedad cuando ocurre como manifestación única. En este caso, la mayoría de los enfermos, con los años, acaban presentando el cuadro clínico típico del asma. No debe confundirse con la disnea de ejercicio que ocurre en las épocas de descompensación de los asmáticos ni con la propia de otras enfermedades respiratorias. Se trata de una obstrucción de las vías aéreas como resultado de un ejercicio intenso y prolongado en el tiempo, cursando con sensación disneica acompañada de sibilancias, indistinguible de cualquier crisis asmática producida por otros estímulos21. Al contrario que en otras enfermedades que también cursan con disnea, estos sujetos son capaces de desarrollar y finalizar ejercicios vigorosos. Aunque los ejercicios sean muy intensos, si se desarrollan en cortos espacios de tiempo no se induce este cuadro. En la mayoría de las ocasiones la obstrucción al flujo aéreo ocurre de cinco a diez minutos después de finalizado el ejercicio o durante el mismo, cuando se trata de ejercicios de larga duración y suficientemente intensos; los síntomas desaparecen, sin tratamiento, antes de una hora. Aunque existen puntos oscuros en su patogénesis, parece muy probable que se desarrolle por el enfriamiento y la deshidratación de las vías aéreas como resultado de la hiperventilación22. La sensibilidad a este tipo de crisis aumenta con el aíre frío y seco. Nunca ocasiona crisis asmáticas graves, pero debido a la dificultad que supone para el desarrollo del deporte, suele ser una consulta médica frecuente, especialmente en niños y jóvenes. En algunos casos, la única evidencia de la enfermedad puede ser este tipo de asma y, ocasionalmente, se expresa solamente como tos relacionada con el ejercicio. Una vez recuperada la permeabilidad de las vías aéreas se puede emprender, de nuevo, ejercicios intensos con mejor tolerancia. Este cuadro clínico puede provocarse en el laboratorio y cuantificarse con espirometría previa y posterior a un ejercicio intenso sobre tapiz rodante o ergómetro de bicicleta. 5.2. Clasificación según la gravedad

Se basa en criterios fundamentalmente clínicos y medidas de flujo espiratorio23. Reconoce cuatro categorías: intermitente, persis-

tente leve, persistente moderada y persistente grave (Tabla V). En ocasiones se hace referencia al asma crónica, término incorrecto ya que la cronicidad forma parte de la misma definición del asma. Esta acepción se refiere a enfermos con síntomas continuados durante años y escasa respuesta al tratamiento, situación que debe asimilarse al asma persistente grave. Como quiera que el asma tiene una gran variabilidad, es frecuente que un enfermo concreto presente rasgos de más de una categoría, en ese caso hay que clasificarlo en la categoría de mayor gravedad. La gravedad de las exacerbaciones es independiente de la categoría, de forma que asmáticos catalogados de asma intermitente o persistente leve pueden tener exacerbaciones de extrema gravedad separadas por largos períodos de tiempo sin síntomas y con función respiratoria normal. Un mismo individuo puede cambiar de categoría a lo largo del tiempo, lo que obliga a evaluaciones periódicas y se debe asignar una categoría determinada en un período basal, fuera de períodos de inestabilidad o de crisis asmáticas. 6. DIAGNÓSTICO

Demostrar la reversibilidad de la obstrucción bronquial es el objetivo más relevante en el diagnóstico del asma. 6.1. Diagnóstico clínico

Aunque siempre es deseable tener una prueba objetiva y documental que certifique el diagnóstico de asma, en muchas ocasiones y por diferentes circunstancias, el diagnóstico se establece sobre criterio clínico. El diagnóstico clínico es fácil en individuos no fumadores en los que se objetivan crisis disneicas con sibilancias que revierten a la normalidad absoluta con tratamiento adecuado o de forma espontánea. 6.2. Datos de laboratorio

Los análisis habituales de hematología y bioquímica no aportan datos relevantes, salvo la presencia de eosinofilia. Este dato, sin ser concluyente, tiene mucho valor en un contexto clínico adecuado y es independiente de la 795

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TABLA V Clasificación clínica del asma según su gravedad

Categoría

Síntomas

Síntomas nocturnos

Función respiratoria

Intermitente

Síntomas, máximo 2 veces a la semana Sin síntomas y con PEF normal entre exacerbaciones Exacerbaciones breves (pocas horas a pocos días); con variable intensidad

Máximo 2 veces al mes

FEV1 o PEF mínimo 80% del predicho Variabilidad del PEF menor del 20%

Persistente leve Síntomas más de 2 veces a la semana, pero no diarios Las exacerbaciones pueden afectar a la actividad

Más de 2 veces al mes

FEV1 o PEF mínimo 80% del predicho Variabilidad del PEF del 20% al 30%

Persistente moderada

Síntomas diarios Uso diario de betagonistas de acción corta Las exacerbaciones afectan a la actividad Exacerbaciones, como mínimo 2 a la semana, pueden durar días

Más de 1 vez a la semana

FEV1 o PEF mayor del 60% y menor del 80% del predicho Variabilidad del PEF superior al 20%

Persistente grave

Síntomas continuos Actividad física limitada Exacerbaciones frecuentes

Frecuentes

FEV1 o PEF máximo 60% del predicho Variabilidad del PEF superior al 30%

FEV1, volumen espiratorio máximo en el primer segundo; PEF, flujo espiratorio máximo.

presencia de atopia. Los eosinófilos son células tisulares, de forma que grandes concentraciones en tejidos se suelen relacionar con mínimos incrementos en sangre periférica e incluso es frecuente que existiendo una gran infiltración eosinofílica de la pared bronquial las cifras en sangre sean normales. En los últimos años, se ha utilizado la concentración de óxido nítrico en aire exhalado como un indicador de inflamación bronquial en el asma. 6.3. Estudios inmunológicos

La mayoría de los asmáticos, especialmente niños y adultos jóvenes, suelen tener sensibili796

zación a los alergenos más prevalentes de su entorno. Sin embargo, del conjunto de los sujetos sensibilizados a alergenos relacionados con el asma, menos de un tercio son asmáticos. Por tanto, sensibilización alergénica y asma no son términos sinónimos y cuando ocurren conjuntamente pueden no tener relación entre ambos. Además, para relacionar un alergeno con los síntomas del asma hace falta cierta concordancia entre los síntomas y la presencia del alergeno. Existe una gran variedad de alergenos comercializados para pruebas diagnósticas. Se deben probar los pólenes más habituales de la zona, ácaros domésticos más comunes y epitelio de perro y gato. A deman-

Asma

da, si la anamnesis lo justifica, se pueden probar otros alergenos. La investigación se puede hacer in vivo (pruebas cutáneas) o in vitro (lgE específica), su rentabilidad diagnóstica es similar. La mayor utilidad de la identificación alergénica es la información que aporta para arbitrar medidas de control ambiental. 6.4. Flujo espiratorio máximo

TABLA VI Cuadros clínicos que pueden dar falsos positivos en la prueba de metacolina

Gripe reciente Rinitis alérgica Fibrosis quística EPOC Sarcoidosis lnsuficiencia cardiaca congestiva

Esta prueba (FEM, PEF o peak expiratory flow) es la manera más simple de objetivar la reversibilidad de la obstrucción bronquial. Sus ventajas son: realizarse con dispositivos de bajo precio, sencillez de la maniobra y posibilidad de registro domiciliario. Su mayor inconveniente, la falta de supervisión. Se considera diagnóstica una variación diurna del PEF igual o mayor al 20%, medido por la mañana, antes de tomar medicación antiasmática, y a primeras horas de la tarde a lo largo de dos semanas como mínimo.

colina, un agonista colinérgico24. Con menor frecuencia se utilizan histamina, adenosina y ejercicio con aire frío. Se considera positiva una prueba en la que el FEV1 experimente un descenso igual o mayor al 20% con una concentración de metacolina inferior a 8 mg/ml. Existen casos de falsos positivos (Tabla VI).

6.5. Prueba de broncodilatación

6.6.2. Pruebas específicas de broncoprovocación

Se trata de la prueba de mayor valor diagnóstico y es fácil de realizar en cualquier centro sanitario que disponga de un espirómetro y personal bien entrenado. Se considera diagnóstico un aumento del FEV1 igual o mayor al 12%, e incremento mínimo de 200 ml en valores absolutos, tras un mínimo de diez minutos después de la inhalación de un broncodilatador betagonista de acción corta. Algunos autores consideran la prueba positiva cuando el incremento del FEV1 es igual o mayor al 9% con respecto a su valor teórico. Otros criterios relacionados con el cambio de la FVC han tenido menos aceptación en la práctica clínica. 6.6. Pruebas de broncoprovocación

Consisten en provocar cierto grado de broncoconstricción en sujetos con espirometría normal y dudas razonables de asma. Se realizan en centros especializados. 6.6.1. Pruebas inespecíficas de broncoprovocación

Consisten en espirometrías seriadas después de inhalar concentraciones progresivas de meta-

Se realizan con alergenos o sustancias capaces de producir asma ocupacional, en laboratorios muy especializados. Suele originar una respuesta dual, por lo que hay que evaluar al enfermo, como mínimo, durante las seis horas siguientes a la prueba. 6.6.3. Citología de esputo y biopsia bronquial

La citología del esputo, espontáneo o inducido, sin ser específica del asma tiene un gran valor en la sospecha diagnóstica ya que sólo enfermedades excepcionales, con cuadros clínicos muy diferentes, pueden presentar hallazgos similares. Se caracteriza por la presencia de eosinóflos, espirales de Curshmann (moldes mucosos de pequeños bronquios), cristales de Charcot-Leyden (productos citoplasmáticos de los eosinófilos) y cuerpos de Creola (placas formadas por células ciliadas epiteliales descamadas a la luz bronquial). Aunque la biopsia bronquial no forma parte de las pruebas diagnósticas del asma, se han realizado en numerosos estudios de investigación. Se hacen por vía endoscópica y han puesto en evidencia la afectación de todas las estructuras de la pared bronquial. En 797

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TABLA VII

TABLA VIII

Hallazgos histológicos del remodelado bronquial en el asma

Cuadros clínicos que configuran el diagnóstico diferencial con el asma

Descamación epitelial Depósito de colágeno bajo la membrana basal Infiltración eosinófila Hiperplasia e hipertrofia de células caliciformes Hipertrofia de músculo liso Hipertrofia e hiperplasia de capilares sanguíneos Hipertrofia glandular Depósito de colágeno junto a la adventicia

casos graves, se objetiva un gran incremento de su grosor, con un conjunto de hallazgos conocidos como remodelado bronquial (Tabla VII). 6.6.4. Radiología

Durante las crisis se puede apreciar insuflación pulmonar, sin pérdida de la trama broncovascular, lo que lo diferencia del enfisema. En períodos libres de síntomas la radiografía de tórax es normal. En casos de asma grave persistente, con remodelado bronquial, la TAC de alta resolución objetiva el engrosamiento de la pared bronquial con parénquima pulmonar normal, que lo diferencia muy bien de otras enfermedades crónicas como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el enfisema pulmonar. 7. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

La enfermedad presenta poca dificultad diagnóstica en jóvenes con disnea sibilante episódica; en esta población, el diagnóstico se complica cuando la enfermedad se presenta como tos crónica. La mayor dificultad diagnóstica aparece en adultos con asma persistente, especialmente en sujetos fumadores, en los que la EPOC es un diagnóstico alternativo. Las situaciones clínicas más habituales en el diagnóstico diferencial se expresan en la Tabla VIII. 798

EPOC Cuerpo extraño en vías respiratorias Tromboembolia pulmonar Fibrosis quística Bronquiectasias Estenosis de vías respiratorias centrales Bronquiolitis obliterante Hipertensión pulmonar Edema pulmonar Enfermedad intersticial pulmonar Linfangitis carcinomatosa Disnea psicógena

8. PRONÓSTICO

La mayoría de los episodios de disnea sibilante en la primera infancia son de carácter viral, no se pueden catalogar de asma y tienen un pronóstico excelente en la mayoría de los casos. Después de los tres años de edad las crisis disneicas con sibilancias se corresponden, casi siempre, con asma asociada a atopia. Entre el 30%-50% de los casos revierte en la adolescencia, aunque con frecuencia la enfermedad suele reaparecer entre los 20-30 años de edad. Incluso aquellos que se consideran curados suelen tener obstrucción bronquial subclínica, tos e hiperrespuesta bronquial. Existen evidencias que sugieren peor pronóstico en los niños que asocian asma y dermatitis atópica. Los niños con asma grave en la infancia suelen tener asma grave en la vida adulta25,26. En adultos no existen evidencias que demuestren regresión de la enfermedad de forma espontánea, salvo en asmáticos ocupacionales con retirada precoz del ambiente laboral. Sí existen evidencias acerca de que el deterioro del FEV1, a lo largo de los años es más pronunciado en la población asmática que en la población sana27. Sin embargo, la evolución del asma es variada y no todos empeoran su función respiratoria. Parece que los asmáticos que comienzan después de los 50 años tienen un deterioro clínico y funcional peor que los que lo inician antes.

Asma

9. MORTALIDAD

La mortalidad del asma no ha sido del todo establecida, ya que en personas mayores la causa declarada de muerte suele ser EPOC u otros diagnósticos. Por otra parte son pocos los países que tienen datos rigurosos. Más fidedignos son los datos declarados en personas jóvenes. Se ha demostrado que la mortalidad se correlaciona con el porcentaje de asma grave existente en ese país. En población joven la mortalidad oscila entre el 0,12 por 100.000 en Suecia y el 0,86 por 100.000 en Australia28. Una mayor mortalidad en algunas etnias y en aquellos enfermos que siguieron tratamiento con fenoterol ha sido muy discutida, sin una aceptación generalizada. Los factores de riesgo son aquellos que se han expuesto en la crisis grave de asma. BIBLIOGRAFÍA 1. McFadden ER Jr, Gilbert IA. Asthma. N Engl J Med 1992; 327:1928-1937. 2. Openshaw PJ, Turner-Warwick M. Observations on sputum production in patients with variable airflow obstruction; implications for the diagnosis of asthma and chronic bronchitis. Respir Med 1989; 83:25-31. 3. Togias A. Rhinitis and asthma: evidence for respitatory system integration. J Allergy Clin Immunol 2003; 111:1171-1183. 4. Skobeloff EM, Spivey WH, St Clair SS, et al. The influence of age and sex on asthma admission. JAMA 1992; 268:3437-3440. 5. Ayres JG, Miles JF, Barnes PJ. Brittle asthma. Thorax 1998; 53:315-321. 6. Woolcock AJ. Corticoesteroid-resistant asthma. Definitions. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154 (suppl): S45-S48. 7. Demoly P, Jaffuel D, Mathieu M, et al. Glucocorticoid insensitive asthma: a one year cIinical follow up pilot study. Thorax 1998; 53:1063-1065. 8. Babu KS, Salvi SS. Aspirin and asthma. Chest 2000; 118:1470-1476. 9. Martín-García C, Hinojosa M, Berges P, et al. Safety of a cyclooxigenase-2 inhibitor in patients with aspirin-sensitive asthma. Chest 2002; 121:1812-1817. 10. Molfino NA, Slutsky AS. Near-fatal asthma. Eur Respir J 1994; 7:981-990. 11. Martin RJ, Kraft M, Chu HW, et al. A link between chronic asthma ard chronic infection. J Allergy Clin lmmunol 2001; 107:595-601.

12. Simpson WG. Gastroesophageal reflux disease and asthma. Diagnosis and management. Arch Intern Med 1995; 155:798-803. 13. Busse WW, Kiecolt-Glaser JK, Coe C, et al. NHLBI Workshop summary. Stress and asthma. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:249-252. 14. Corrao WM, Braman SS, Irwin RS. Chronic cough as the sole presenting manifestation of bronchial asthma. N Engl J Med 1979; 300:633-637. 15. Gibson PS, Fujimura M, Niimi A. Eosinophilic bronchitis: clinical manifestations and implications for treatment. Thorax 2002; 57:175-182. 16. O’Connell MA, Sklarew PR, Goodman DL. Spectrum of presentation of paradoxical vocal cord motion in ambulatory patients. Ann Allergy Asthma lmmunol 1995; 74:341-344. 17. Global lnitiative for Asthma. 1995 (updated 2002). NHLBI/INH Publication 02-3659. (http/www.ginasthma.com) 18. Piacentni GL, Martinati L, Mingoni S, et al. lnfluence of allergen avoidance on the eosinophil phase of airway inflammation in children with allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 1996; 97:1079-1054. 19. Malo JL, Chan-Yeung M. Occupational asthma. J Allergy Clin lmmunol 2001; 108:317-328. 20. Alberts WM, do Pico GA. Reactive airways dysfunction syndrome. Chest 996; 109:16181626. 21. Farooque SP, Lee TH. Exercise-induced asthma: a review. Practitioner 2003; 247:279-285. 22. Gilbert IA, McFadden ER Jr. Airway cooling and rewarming: The second reaction sequence in exersice-induced asthma. J Clin Invest 1992; 90:699-704. 23. Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA). 2003 Mayo eds. Barcelona. 24. Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, et al. Guidelines for methacholine and exersice challenge testing-1999. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:309-329. 25. Gerritsen J. Follow-up studies of asthma from childhood to adulthood. Paediatric Respir Rev 2002; 3:184-192. 26. Roorda RJ. Childhood asthma: outcome after 20 years: Pediatr Pulmonol 1999; 18(supp):99102. 27. Lange P, Parner J, Vestbo J, et al. A 15 years follow-up study of ventilation function in adults with asthma. N Engl J Med 1998; 339:11941200. 28. Beaseley CRW, Pearce NE, Crane J. Worldwide trends in asthma mortality during the twentieth century. En: Sheffer AL. Fatal Asthma. New York. Marcel Dekker 1998. págs. 13-29.

799

Sección VI 45.3

Asma Tratamiento Vicente Plaza Moral

1. TRATAMIENTO 1.1. Tratamiento de la crisis asmática

El objetivo de dicho tratamiento es preservar la vida del paciente y revertir la exacerbación lo más rápido posible, mediante la mejora del intercambio de gases y el descenso de las resistencias de las vías aéreas. A diferencia de la estrategia terapéutica comúnmente utilizada en el tratamiento de mantenimiento del asma, en donde los fármacos preventivos, particularmente los antiinflamatorios (corticosteroides) inhalados ocupan un lugar preeminente, en la exacerbación asmática, este papel lo desempeña la administración de oxígeno y broncodilatadores de acción rápida. Antes de iniciar el tratamiento se debe realizar una rápida valoración clínica del enfermo para confirmar la naturaleza asmática de la exacerbación, determinar su gravedad e identificar a los pacientes con alto riesgo de padecer un episodio de asma de riesgo vital, tal y como recoge la Tabla I. Si se constatan signos de extrema gravedad, tales como disminución

del nivel de consciencia, obnubilación, coma, bradicardia, arritmia, hipotensión, cianosis, silencio a la auscultación torácica, se establecerá el diagnóstico de crisis muy grave con riesgo vital y el paciente será remitido, sin demora, a una unidad con capacidad de monitorización de las constantes vitales y de reanimación1. A continuación, y si la situación clínica del paciente lo permite, se determinará la intensidad de la obstrucción del flujo aéreo mediante la realización de una espirometría o la medición del flujo espiratorio máximo (FEM o PEF), con el objeto de establecer de forma objetiva la gravedad de la crisis (Tabla I y Fig. 1). Ésta no se determinará según la presencia e intensidad de los ruidos (sibilancias fundamentalmente) constatados en la auscultación torácica. Establecer la gravedad de la crisis de forma objetiva no obedece a criterios académicos, sino prácticos, pues según ésta varía la acción terapéutica y cuidados a realizar. Se medirá la saturación de oxígeno (SaO2) mediante una pulsioximetría (SpO2); se realizará una extracción de gases arteriales si se constata una SpO2 inferior al 92% y una radiografía de tórax si se 801

Trastornos obstructivos respiratorios

TABLA I Criterios para establecer la gravedad de la crisis de asma

Leve

Moderada

Grave

Riesgo vital

Disnea Habla Nivel de consciencia Frecuencia respiratoria (r · min–1) Frecuencia cardiaca (l · min–1) Empleo de la musculatura accesoria

Andando Párrafos Normal Aumentada

Sentado Frases Normal Aumentada

Hablando Palabras Disminuido Más de 30

Menos de 100

100-120

Más de 120

Bradicardia

Normal

Todos Aleteo nasal

Movimiento paradójico

Sibilancias

Espiratorias Superior a 70 Normal Superior a 95 Inferior a 45

Inspiratoriasespiratorias Inferior a 50 Inferior a 60 Inferior a 90 Superior a 45

Silencio

FEV1 o FEM (%) PaO2 (mmHg) SpO2 (%) PaCO2 (mmHg) pH

Intercostal Esternocleidomastoideo Inspiratoriasespiratorias 50-70 Superior a 60 90-95 Inferior a 45

Confuso

Superior a 50 Inferior a 7,30

FEM, flujo espiratorio máximo (teórico o mejor valor personal); PaCO2, presión parcial arterial de anhídrido carbónico; PaO2, presión parcial arterial de oxígeno; SpO2, saturación arterial de oxihemoglobina medida con pulsioxímetro.

sospecha la existencia de procesos añadidos, como neumonías, atelectasias por tapones de moco, neumotórax o neumomediastino, así como en el paciente que no responda favorablemente al tratamiento inicial. La Figura 1 muestra el tratamiento actualmente recomendado para cada uno de los niveles de gravedad de la crisis2 y la Tabla II las dosis de los fármacos empleados. Una crisis leve se controla con salbutamol inhalado. En la crisis moderada-grave la primera acción consiste en administrar oxígeno a fracciones inspiratorias elevadas (0,4-0,6) procurando mantener una SpO2 por encima del 92%. Los agonistas adrenérgicos-`2 de acción corta por vía inhalatoria constituyen el tratamiento de elección3. Su eficacia broncodilatadora es similar tanto si se administran con cartucho presurizado o mediante nebulización. La adición de bromuro de ipratropio puede incrementar la acción broncodilatadora de los agonistas adrenérgicos-`2, especialmente en los pacientes con escasa respuesta inicial4. La administración precoz de corticosteroides pa802

renterales disminuye la mortalidad y los reingresos hospitalarios. En los casos con escasa respuesta al tratamiento instaurado se puede añadir un tercer broncodilatador, como por ejemplo sulfato de magnesio o aminofilina por vía intravenosa. Los casos con mejoría clínica y funcional son dados de alta, momento en el que se debe reforzar la educación sanitaria del paciente; se ajustará el plan terapéutico y de autocontrol establecidos, se registrará el FEM en los días siguientes, y se fijará una cita de consulta médica para control y seguimiento. Los casos sin mejoría clínica y funcional se someten a ciclos de 30 minutos de tratamiento con salbutamol inhalado, con control de FEM, radiografía de tórax y control gasométrico arterial si la SpO2 es inferior a 92%. Si no hay suficiente control se ingresa al paciente y se mantiene el tratamiento prescrito. Las causas que obligan a ingresar al paciente en la unidad de cuidados intensivos (UCI) son la necesidad de intubación y ventilación mecánica, el deterioro progresivo del nivel de

Nivel de gravedad

Asma

LEVE FEM > 70%

Salbutamol 5 mg NEB (o 4 inh /10 min)

MODERADA FEM 50-70%

GRAVE FEM < 50%

RIESGO VITAL Criterios clínicos

Salbutamol 5 mg + bromuro de ipratropio 0,5 mg NEB Hidrocortisona IV 200 mg o equivalentes Oxígeno 40-60% si SpO2 < 92%

UCI

Mejoría clínica y FEM > 70% y estable durante 60 min

FEM en cada paso Gases art. si SO2 < 92% Rx tórax

Tratamiento

No mejoría

Salbutamol 5 mg cada 30’ (hasta 3 veces) No mejoría

Sulfato de magnesio i.v. 1-2 g en 20’, o Aminofilina i.v. Asegurar fluidoterapia

Decisión

No mejoría

ALTA

INGRESO HOSPITAL

Corticosteroides inhalados a dosis elevadas agonistas adrenérgicos-`2 larga duración y rescate Prednisona o equivalente VO, 40-60 mg Plan escrito de tratamiento Control médico en 24-48 horas

Salbutamol 5 mg + b. ipratropio 0,5 mg/4-6 horas Hidrocortisona IV 100 mg o equivalentes/6 horas Oxígeno 40-60% si SO2 < 92% Control FEM y gases a las dos horas si precisa

Figura 1. Algoritmo terapéutico de la crisis asmática. FEM, flujo espiratorio máximo (teórico o mejor valor personal); NEB, nebulizado. SO2, saturación de oxihemoglobina.

consciencia o fatiga muscular, la parada cardiaca o respiratoria y la insuficiencia respiratoria a pesar de recibir oxígeno a alta concentración (superior al 0,5). 1.2. Tratamiento de mantenimiento 1.2.1. Objetivos

Si bien la eficacia y la seguridad de los fármacos actualmente empleados en el tratamiento del asma han mejorado sensiblemente en las dos últimas décadas, todavía hoy no disponemos de un tratamiento definitivamente curativo. Por dicha razón, comúnmente se emplea el término de asma controlada para definir el éxito terapéutico, en lugar del de cura-

ción propiamente dicha. Por tanto, el control de la enfermedad es el objetivo del tratamiento, que debe alcanzarse lo más rápido posible1,2. La Tabla III recoge los criterios habitualmente empleados para establecerlo. Para ello se recomienda realizar en cada visita del paciente una anamnesis (criterios clínicos) dirigida a cuantificar la frecuencia de síntomas asmáticos, el uso de recursos sanitarios y la necesidad de fármacos de rescate; una determinación de los flujos espiratorios (criterios funcionales), preferiblemente mediante una espirometría; y excepcionalmente, si se dispone del método apropiado, una determinación del grado de la inflamación bronquial (criterios inflamatorios) por técnicas incruentas, 803

Trastornos obstructivos respiratorios

TABLA II Dosificación de los fármacos habitualmente empleados en el tratamiento de la exacerbación asmática

Oxigenoterapia: con mascarilla tipo Venturi y fracciones inspiratorias de oxígeno elevadas (0,4 a 0,6). Salbutamol (o terbutalina): 4 a 6 pulsaciones del cartucho presurizado o 5 mg en solución para nebulizar. Bromuro de ipratropio: 4 a 6 pulsaciones del cartucho presurizado o 500 µg en solución para nebulizar. Corticosteroides parenterales: metil-prednisolona 40 mg i.v. o i.m., hidrocortisona 200 mg i.v. Aminofilina: i.v. (diluida en 100 ml de suero glucosado). 250 mg, a continuación perfusión a ritmo de 0,7 mg/kg/hora (mitad de dosis en caso de insuficiencia cardiaca, renal o hepática y en ancianos). Sulfato de magnesio: 1,2-2 g en 20 minutos en dosis única i.v.

TABLA III Criterios de control del asma

1. Clínicos Ausencia o mínimos síntomas que limiten la actividad habitual. Ausencia de crisis, visitas a urgencias e ingresos hospitalarios. Ausencia o mínima necesidad de medicación de rescate. Ausencia o mínimos efectos secundarios ocasionados por los fármacos. 2. Funcionales Función pulmonar dentro de los valores de referencia (o la mejor posible) y con poca variabilidad. 3. Inflamatorios Nula o mínima inflamación de las vías aéreas.

como el recuento de eosinófilos en el esputo inducido o espontáneo y la cantidad del óxido nítrico medida en el aire exhalado. Otros objetivos del tratamiento del asma son prevenir el desarrollo de obstrucción crónica al flujo aéreo, reducir la mortalidad y abaratar los costes económicos ocasionados por la enfermedad. Para conseguir estos objetivos, se debe seguir una estrategia global e individualizada a largo plazo, basada en un óptimo tratamiento farmacológico y en un conjunto de medidas educativas específicas. Los fármacos se deben emplear con arreglo a la gravedad del asma, 804

con el menor número de medicamentos y siempre con la menor dosificación posible para conseguir y mantener un adecuado control de la enfermedad. 1.2.2. Tratamiento farmacológico

Se entiende como tratamiento de mantenimiento o continuo del asma, el que el paciente realiza entre exacerbaciones. Conforme a lo antes expuesto pretende «controlar» la enfermedad, pero el objetivo prioritario es prevenir la aparición de nuevas exacerbaciones. Se emplean medicamentos pertenecientes a dos grupos terapéuticos bien diferenciados. Por un lado, de forma constante y diaria (habitualmente repartidos en dos dosis), se administran los denominados fármacos preventivos o controladores, fundamentalmente antiinflamatorios corticosteroideos (en ocasiones también antagonistas de los receptores de los leucotrienos), combinados con broncodilatadores agonistas adrenérgicos-`2 de acción larga. Y por otro, de forma flexible y puntual, según la necesidad que el propio paciente percibe, se administran los fármacos sintomáticos o de rescate, habitualmente agonistas adrenérgicos-`2 de acción corta. Estos fármacos pueden administrarse por vía inhalada u oral. No obstante, y aunque requiere un adiestramiento específico, la vía de elección es la primera, pues emplea una menor cantidad de medicación, que además se deposita directamente en el lugar donde debe actuar, y por consiguiente, ocasiona con menor frecuencia aparición de efectos secundarios sistémicos.

Asma 1.2.3. Pauta de tratamiento acorde a la gravedad de la enfermedad

De forma concordante con la clasificación clínica del asma, los pacientes recibirán un tratamiento de mantenimiento acorde a la gravedad de la enfermedad1,2. Lógicamente, a mayor gravedad se emplearán más y mayores dosis de fármacos controladores, a diferencia de las formas menos graves que emplearán menos fármacos y con menores dosis. La Tabla IV muestra los fármacos recomendados para el tratamiento de los cuatro niveles de gravedad del asma. Dada la naturaleza inflamatoria de la enfermedad, los antiinflamatorios, particularmente los corticosteroides inhalados, son los fármacos fundamentales del tratamiento de mantenimiento. No obstante, múltiples estudios han mostrado que la adición de agonistas adrenérgicos-`2 de acción prolongada a corticosteroides, permite reducir las dosis de éstos, previniendo las exacerbaciones, controlando satisfactoriamente los síntomas asmáticos e in-

crementando la función pulmonar5,6. Por dicho motivo, dado que los pacientes con asma persistente moderada y persistente grave siguen frecuentemente pautas terapéuticas que contemplan la administración de ambos fármacos, recientemente se han comercializado dispositivos inhalatorios que los combinan en un solo inhalador (salmeterol más fluticasona o formoterol más budesonida). Se considera que ello incrementa el nivel de cumplimentación del paciente al simplificar los regímenes terapéuticos. Por otro lado, los antagonistas de los receptores de los leucotrienos (montelukast y zafirlukast), han incrementado recientemente las opciones terapéuticas del tratamiento de mantenimiento del asma persistente. Como recoge la Tabla IV estarían indicados como terapia antiinflamatoria coadyuvante del asma moderada y del asma grave, con el objeto de reducir dosis elevadas potencialmente tóxicas de corticosteroides7; en monoterapia en el asma persistente leve, como alternativa tera-

TABLA IV Tratamiento de mantenimiento con fármacos preventivos o controladores en el asma (en adultos) según su nivel de gravedad*

Intermitente leve 1. `2-agonista adrenérgico de acción corta1 inhalado (a demanda). Persistente leve 1. Corticosteroide inhalado2 (< 500 µg/día). 2. A considerar en algunos casos, cambio por un antagonista de los receptores de los leucotrienos3. Persistente moderada 1. Corticosteroide inhalado2 (200-1.000 µg/día) combinado con `2-agonista adrenérgico de acción larga4 inhalado. 2. A considerar en algunos casos añadir antagonista de los receptores de los leucotrienos3, si se superan 800 µg/día de corticosteroide inhalado. Persistente grave 1. Corticosteroide inhalado2 (>1.000 mg/día) combinado con `2-agonista adrenérgico de acción larga4 inhalado. 2. Antagonista de los receptores de los leucotrienos3 (si ausencia de respuesta al tratamiento anterior y para disminuir la cantidad de corticosteroides inhalados). O, teofilina de liberación retardada (si hay ausencia de respuesta al tratamiento anterior). 3. Añadir corticosteroide oral5, si control clínico insuficiente, valorando su riesgo-beneficio. *Recomendado en la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA)2. En todos los niveles se añadirá, como medicación de rescate, administrado a demanda, un `2-agonista adrenérgico de acción corta1. 1 Salbutamol, terbutalina. 2 Budesonida, beclometasona, fluticasona (mitad de las dosis de budesonida). 3 Montelukast, zafirlukast. 4 Salmeterol, formoterol. 5 Prednisona, metil-prednisolona, deflazacort.

805

Trastornos obstructivos respiratorios

péutica a los corticosteroides en algunos pacientes incumplidores con su tratamiento, con una técnica de inhalación defectuosa, o con efectos secundarios en la vía aérea superior ocasionados por el empleo de inhaladores; y especialmente en niños y adolescentes con una respuesta asmática al esfuerzo8. Sólo los pacientes con un asma intermitente leve no precisan un tratamiento de mantenimiento constante con fármacos preventivos, ya que este grupo de pacientes sólo recibe tratamiento con agonistas adrenérgicos-`2 de acción corta administrados a demanda o antes de un esfuerzo físico. Igual que la clasificación clínica, el tratamiento es flexible y se debe adaptar a aquella en cada visita del enfermo, que se hará preferiblemente cada 3 ó 6 meses. Un paciente concreto puede subir o bajar de un nivel a otro, en función de la respuesta al tratamiento anteriormente prescrito. Si el adecuado buen control permitiera el descenso de medicación, éste será gradual, preferiblemente disminuyendo primero la cantidad de corticosteroides hasta alcanzar una mínima cantidad diaria. A continuación, si persistiese el anterior buen control, se puede intentar la retirada del agonista adrenérgico-`2 de acción prolongada. Ello siempre debe ser realizado antes de suprimir totalmente los corticosteroides. El empleo de antagonistas de los receptores de los leucotrienos no permite el recorte progresivo de sus dosis, por lo que con estos fármacos sólo cabe la opción de administrarlos o retirarlos totalmente. Ante una escasa o nula respuesta terapéutica y antes de incrementar las dosis o el número de medicamentos, se confirmará la adhesión del paciente al tratamiento (farmacológico y no farmacológico), además acreditará una técnica de inhalación correcta con el dispositivo inhalatorio empleado y se confirmará la naturaleza asmática de la enfermedad. 1.2.4. Evitación de desencadenantes

De forma general es preciso evitar o abstenerse de inhalar gases potencialmente irritantes, fundamentalmente el humo de tabaco, tanto de forma activa como pasiva, y otros gases polucionantes, tanto en el ámbito laboral (industrias químicas, por ejemplo), como doméstico (humo de cocinas, propelentes). La 806

evitación específica es necesaria en las siguientes situaciones: 1.2.4.1. Sensibilización

a ciertos neumoalergenos. Se evitará, en la medida de lo posible, la exposición ambiental a aquellos neumoalergenos en los que se haya demostrado sensibilización específica. Entre éstos cabe destacar, por su frecuencia, los pólenes de hierbas, árboles y gramíneas. Para ello, durante la temporada de polinización, se mantendrán las ventanas del dormitorio cerradas tarde y noche, se viajará con las ventanillas del coche cerradas y se colocarán filtros antipolen en la toma de aire. Se desaconseja salir al campo y, en dicho caso, utilizarán gafas protectoras cerradas, en algunos casos se podría valorar la posibilidad de cambio de domicilio; ácaros, los métodos de barrera simples, como cubrir con fundas especiales colchón y almohada, reducen considerablemente su exposición9. Se deberá lavar (con agua caliente a 65 ºC) con frecuencia fundas y ropa de cama, además se retirarán almohadones, tapizados de tela, peluches, alfombras, cortinas, moquetas y en general aquellos objetos o superficies sospechosas de almacenarlos. Es aconsejable además utilizar aspirador y paños húmedos para la limpieza doméstica, reducir la humedad ambiental y secar la ropa al sol; mamíferos domésticos, especialmente gatos y perros, que se retirarán del domicilio del paciente; hongos, se evitarán los domicilios húmedos y se extremarán las medidas de limpieza. 1.2.4.2. Fármacos desencadenantes de crisis. Entre éstos destacan los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), en cuyo caso los pacientes con intolerancia a los mismos deberán evitarlos estrictamente. Como alternativa, recibirán tratamiento analgésico y/o antiinflamatorio con otros fármacos, como paracetamol, dextropropoxifeno, salsalato, codeína, tramadol, tilitrate y derivados mórficos; los bloqueantes-` están contraindicados en las personas con asma, debiendo ser sustituidos por otros fármacos vasodilatadores o antihipertensivos, y en el caso del tratamiento del glaucoma, por otro más selectivo y mejor tolerado, como el betaxolol. 1.2.4.3. Alimentos y aditivos. La tartracina, sulfitos, glutamato monosódico y otros aditivos y

Asma

conservantes se evitarán en aquellas personas con una historia clínica sospechosa de haber padecido crisis de asma desencadenada por los mismos; orgánicos, en aquellos casos con antecedentes de crisis de asma ocasionada por la ingesta de leche y huevos, éstos se eliminarán de la dieta. 1.3. Otros tratamientos

La inmunoterapia utiliza alergenos administrados en dosis crecientes para disminuir la sensibilidad a los mismos. Se administra en forma de inyectables subcutáneos o en líquido de absorción sublingual del alergeno al que se pretende desensibilizar, con una periodicidad habitualmente mensual que se mantiene de 3 a 5 años. Posee una eficacia menor y posibles mayores efectos secundarios graves (crisis de asma y shock anafiláctico) que el tratamiento farmacológico habitual. No obstante, en pacientes bien seleccionados, con sensibilización a un solo alergeno (de preferencia pólenes), jóvenes, con rinitis y asma no grave alérgicas y pobre respuesta al tratamiento convencional, puede conseguir efectos beneficiosos10. Es recomendable la vacunación antigripal otoñal en los pacientes con asma grave, aunque está contraindicada en pacientes con alergia al huevo y sus derivados. Si bien también se ha venido preconizando la vacunación antineumocócica para la población asmática, todavía no existe suficiente evidencia que la avale. 1.4. Perspectivas terapéuticas futuras

La industria farmacéutica realiza un considerable esfuerzo para sintetizar nuevas moléculas, más eficaces y seguras. Entre los posibles futuros fármacos cabría mencionar algunos anticuerpos monoclonales con acción específica selectiva sobre alguna de las sustancias o células implicadas en la patogenia inflamatoria de la enfermedad. Uno de los más estudiados, con más evidencia, ya ensayado y probado con éxito en humanos son los anticuerpos con capacidad para bloquear a la inmunoglobulina E (omalizumab)11, dificultando su unión a receptores de membrana específicos de las células efectoras. Algunos estudios han mostrado una esperanzadora y significativa

disminución de la necesidad de esteroides y reducción en el número de exacerbaciones en los pacientes con asma grave. Se han ensayado otros anticuerpos con capacidad anti-IL-5 y anti-IL-12, que han mostrado, entre otras acciones, una reducción de la inflamación eosinofílica (pero con poca trascendencia clínica); y anticuerpos anti-IL-4 y anti-CD4. Tosilato de suplatast, fármaco que suprime selectivamente la síntesis de IL-4 e IL-5 por los linfocitos Th2, lo cual proporciona un descenso de la inflamación eosinofílica en esputo y un descenso de la PC20 a histamina. Inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), con una capacidad antiinflamatoria modesta que conlleva una mejoría significativa de los síntomas asmáticos y de la función pulmonar a largo plazo12. Nuevos esteroides inhalados (ciclesonida), más potentes, de vida media más larga y seguros. Vacunación antibacteriana en los primeros meses de la vida, como consecuencia de la hipótesis higienista, es posible que en un futuro se ensaye dicha vacunación para favorecer la maduración de la respuesta inmune tipo Th1 y paliar la mayoritaria Th2. 2. EDUCACIÓN 2.1. Objetivos y requisitos mínimos

El tratamiento del asma no sólo consiste en administrar con mayor o menor acierto determinados fármacos, sino que en la actualidad se considera que los aspectos educativos desempeñan un papel capital en el tratamiento de la enfermedad. Múltiples estudios han mostrado que los pacientes convenientemente adiestrados experimentan un favorable curso clínico, incrementando la calidad de vida y la función pulmonar, y reduciendo la necesidad de fármacos, la frecuentación hospitalaria y los costes totales de la enfermedad13. Se entiende por educación la enseñanza de los conceptos y habilidades necesarios para que los pacientes puedan implicarse activamente en su tratamiento. Tiene como principal objetivo mejorar la adhesión y el cumplimiento terapéutico del paciente, mediante la información adquirida y la percepción real de que participa activamente en el control de su enfermedad. 807

Trastornos obstructivos respiratorios

Otros objetivos son transmitir la información básica, adiestrar convenientemente en las técnicas y métodos de autocontrol, conseguir el mejor control posible del asma y, en consecuencia, reducir los costes sanitarios14. Para conseguir estos objetivos necesariamente deberá existir una transmisión de información, una adquisición de habilidades y, posteriormente, la voluntad del paciente para aplicar el programa educativo, modificando así su conducta. Es esencial establecer una relación de confianza entre el personal sanitario y el paciente, de cooperación mutua, abandonando modelos paternalistas15. Deberá existir una uniformidad y coherencia en los mensajes facilitados por parte de todo el personal sanitario implicado. Si bien existirá un programa educativo común o troncal, es deseable que el mismo se adapte a la idiosincrasia, nivel cultural y objetivos específicos a alcanzar en cada enfermo, tratando de aproximar lo que ellos «creen» que necesitan saber, con lo que «realmente» necesitan saber, para cooperar así en su tratamiento16. Los profesionales sanitarios implica-

dos como educadores en el programa deberían primero adiestrarse en mejorar sus propias técnicas de interrelación, tanto en el plano de comunicación general, como en el particular del asma, para mejorar la transmisión de la información sobre la enfermedad. La educación se iniciará en el momento del diagnóstico y proseguirá en cada visita de control. Durante el seguimiento hay que mantener la relación de confianza médico-paciente, preguntándole por las expectativas, revisando los objetivos pactados y dialogando sobre el cumplimiento, además de revisar y reforzar todas las habilidades. La Tabla V recoge las tareas educativas a realizar en cada una de las visitas. 2.2. Contenidos de un programa básico

Un programa educativo de asma debería constar de dos partes. Una troncal o común, a administrar a todos los pacientes, y otra variable, a medida de cada enfermo, según las características de su asma y el tratamiento recibidos.

TABLA V Tareas educativas recomendadas según el tipo de visita

Comunicación

Información

Instrucción

Visita inicial

Investigar expectativas Pactar objetivos Dialogar sobre el cumplimiento

Conceptos básicos sobre el asma y su tratamiento

Técnica de inhalación Automonitorización

Segunda visita

Valorar los logros sobre las expectativas y los objetivos Dialogar sobre el cumplimiento

Reforzar la información de la visita inicial Informar sobre las medidas de evitación ambiental

Visitas de seguimiento

Valorar los logros sobre Reforzar toda las expectativas la información y los objetivos Dialogar sobre el cumplimiento terapéutico y sobre las medidas de evitación ambiental

Reforzar técnica de inhalación, evitación desencadenantes, interpretación de registros, plan de autotratamiento Revisar y reforzar la técnica de inhalación Revisar y reforzar la automonitorización y el plan de autotratamiento

Recomendado en la Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA)2.

808

Asma

La parte troncal básica del programa debería contemplar los siguientes apartados2,14: 2.2.1. Explicación de la naturaleza inflamatoria de la enfermedad

En la que se insistirá sobre la cronicidad del asma. Ello facilitará la comprensión del paciente de que necesitará un tratamiento prolongado, incluso en los períodos libres de síntomas asmáticos. Los enfermos deberán conocer la diferencia entre inflamación y broncoconstricción. Se les adiestrará en la identificación de los síntomas propios de la enfermedad y los derivados de los efectos secundarios de los fármacos empleados. 2.2.2. Conductas de evitación, inespecífica y específica

Conforman en gran medida la parte principal del apartado «variable» del programa educativo, y por tanto, se administrarán sólo a aquellos pacientes que las precisen. Consúltese el apartado anterior de «Tratamiento de mantenimiento», donde se enumeran. 2.2.3. Mecanismos de actuación de los fármacos utilizados en el tratamiento

Fundamentalmente deberán conocer las diferencias en los mecanismos de acción y objetivos terapéuticos de los fármacos antiinflamatorios y los broncodilatadores, y entre el tratamiento continuo y el de las exacerbaciones. 2.2.4. Adiestramiento específico en el dispositivo inhalatorio utilizado en el tratamiento de cada enfermo

tarjetas acostumbran a estar divididas en los tres colores habituales del semáforo (Fig. 2), para facilitar gráficamente el nivel de control de la enfermedad en que se encuentran los pacientes. Éste se establecerá según la cantidad y gravedad de síntomas asmáticos, o según la medición del flujo espiratorio máximo. De esta forma el color verde, cuyo límite se establecería cuando la medición de FEM resultase igual o superior al 80% del valor teórico de referencia o preferiblemente según el mejor valor personal, implicaría un aceptable control y no precisaría cambios terapéuticos; el color ámbar, cuando el FEM estuviese entre el 50-80%, correspondería a una zona de precaución, o control insuficiente, que implicaría el incremento del tratamiento antiasmático previamente establecido; y el color rojo, cuando el FEM fuese igual o inferior al 50%, sería indicativo de peligro o mal control, que obligaría a solicitar ayuda médica urgente. 2.2.6. Empleo de medidores de flujo espiratorio máximo domiciliario y preferiblemente diario

En la actualidad se considera que si bien todo asmático debería poseer un medidor de FEM en su domicilio (plan de autocontrol), el registro diario quedaría reservado fundamentalmente para los pacientes con un asma grave, en algunos moderados (particularmente cuando se realizan descensos terapéuticos), en pacientes con antecedentes de asma de riesgo vital y en enfermos con una mala percepción de sus síntomas asmáticos17.

Para ello, una vez elegido el dispositivo, se deben explicar sus características y técnica apropiada de inhalación, se demostrará cómo se utiliza, se pedirá al paciente que realice las maniobras de inhalación (con un dispositivo placebo), corrigiendo los posibles errores. En caso de no demostrar una técnica apropiada se cambiará el dispositivo. 2.2.5. Empleo de planes de autotratamiento

Deben ser de elaboración y seguimiento sencillos. Siempre pactados verbalmente y por escrito, en un simple trozo de papel, o preferiblemente mediante tarjetas de pequeño tamaño portátil (del tipo tarjeta de crédito). Estas

Figura 2. Tarjeta de autocontrol del asma que establece el nivel de control de la enfermedad, según los colores del semáforo y basada en la frecuencia y gravedad de los síntomas asmáticos y en la medición del flujo espiratorio máximo. 809

Trastornos obstructivos respiratorios

3. SITUACIONES ESPECIALES 3.1. Asma de difícil control

Se entiende como tal al asma que no responde favorablemente al tratamiento habitual, por dicha razón algunos autores la denominan también «asma refractaria al tratamiento». Se desconocen las causas que la desencadenan. Las biopsias bronquiales efectuadas en estos pacientes han constatado diferentes lesiones, como extensión de la inflamación asmática TH2 típica, inflamación neutrofílica, cambios estructurales obstructivos irreversibles e inflamación distal bronquiolar y alveolar18. Aunque la padecen menos del 10% de la población asmática, ocasiona el 50% del coste económico total de la enfermedad asmática19. Su diagnóstico se establece cuando una vez descartado un falso asma de difícil control, por una supuesta escasa respuesta al tratamiento TABLA VI Criterios diagnósticos del asma de difícil control

(entre otras, incumplimiento o deficiente técnica de inhalación del paciente), coexisten los dos criterios mayores, o uno de estos, junto con dos de los menores que recoge la Tabla VI20. Además, es recomendable efectuar un abordaje diagnóstico sistemático mediante un protocolo de actuación secuencial, en función de la complejidad y agresividad de las exploraciones complementarias a practicar, como el que se observa en la Figura 3. No tiene un tratamiento específico, no obstante se preconiza una cuidadosa educación del paciente, junto con el empleo de fármacos preventivos antiinflamatorios, como corticosteroides inhalados a dosis elevadas, broncodilatadores inhalados de acción prolongada y un tercer fármaco, preferiblemente un antagonista de los receptores de los leucotrienos2. Por desgracia, y aunque infrecuente, algunos de estos pacientes precisan un tratamiento continuo con corticosteroides orales (asma corticodependiente) para su control, en ocasiones y a pesar de éstos, insuficiente. Se desaconseja el empleo de inmunomoduladores, por el escaso riesgo-beneficio terapéutico que aportan2. 3.2. Asma de riesgo vital

Criterios mayores 1. Empleo de corticosteroides orales continuos o durante más de 6 meses en el último año 2. Empleo habitual de corticosteroides inhalados a dosis elevadas: – budesonida o beclometasona superior a 1.200 µg/día, o – fluticasona superior a 880 µg/día Criterios menores 1. Necesidad de añadir otro fármaco antiasmático 2. Necesidad de `2-agonista adrenérgico de acción corta diario 3. FEV1 inferior al 80% del teórico, o variabilidad del FEM superior al 20% 4. Una o más visitas a urgencias en el año previo 5. Tres o más tandas de corticosteroides orales en el año anterior 6. Episodio de asma de riesgo vital previo 7. Rápido deterioro de la función pulmonar Se establece ante la presencia de los dos criterios mayores o uno de éstos junto con dos menores. FEM, flujo espiratorio máximo.

810

Es la crisis de asma aguda y grave de tal magnitud que causa la muerte del paciente. Engloba además a las crisis casi mortales que cursan con una hipercapnia superior a 50 mmHg y/o una acidosis inferior a pH 7,30. También se la conoce como «asma potencialmente fatal» y engloba los términos anglosajones fatal asthma y near-fatal asthma. Las causas que la favorecen guardan relación en muchas ocasiones con el escaso seguimiento de las recomendaciones terapéuticas por los mismos pacientes, por la falta o insuficiente prescripción de fármacos preventivos antiinflamatorios (corticosteroides inhalados) por parte de sus médicos, y menos frecuentemente, por la propia enfermedad al exhibir una insólita mayor gravedad (asma de difícil control, corticodependiente, inestable). No obstante, recientemente se han identificado algunos fenotipos de asma de riesgo vital que tienen un comportamiento clínico diferencial. Entre éstos cabe mencionar el de instauración súbita, caracterizado por ocasionar crisis muy graves, pero que posteriormen-

CONSULTA NEUMOLOGÍA HOSPITALARIA

CONSULTA NEUMOLOGÍA AMBULATORIA

Asma

NIVEL I (objetivos): confirmar ADC, optimizar tratamiento • Anamnesis exhaustiva y específica en asma. Exploración física. Rinoscopia anterior simple • Espirometría con prueba broncodilatadora. Control variabilidad del FEM en domicilio • Otras exploraciones: radiografía de tórax y pruebas epicutáneas de alergia • Educación (adhesión, evitación, técnica inhalación) y tratamiento farmacológico adecuado

NIVEL II (objetivos): confirmar ADC, descartar otras neumopatías, exploraciones no agresivas • Función pulmonar: volúmenes, transferencia. Broncoprovocación con metacolina • Estudio de la inflamación de la vía aérea: ON aire exhalado, recuento células en esputo • Análisis en sangre: eosinófilos, IgE total, precipitinas Aspergillus, p-ANCAs, cortisol (si corticodependencia), hormonas tiroideas (si síntomas de hipertiroidismo) • TAC torácica. Test del sudor (si sospecha de fibrosis quística) adecuado

NIVEL III (objetivos): descartar falsos asmas. Exploraciones agresivas • Laringoscopia y valoración por otorrinolaringología (disfunción cuerdas vocales) • Broncoscopia (malformaciones, tumores, cuerpo extraño inhalado, traqueomalacia) • pH-metría esofágica 24 h (reflujo gastroesofágico) • Valoración con psiquiatría (si ansiedad)

Figura 3. Abordaje diagnóstico secuencial de los pacientes con asma de difícil control en tres niveles de complejidad diagnóstica. ADC, asma de difícil control; ANCAs, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo; FEM, flujo espiratorio máximo; IgE, inmunoglobulina E; ON, óxido nítrico.

te, si se sobrevive, evoluciona rápida y favorablemente21. O el relacionado con trastornos del control de la ventilación, por el que algunos pacientes al no percibir convenientemente la grave intensidad de la exacerbación, no adoptan las lógicas medidas de actuación, como solicitar ayuda médica urgente. Se ha propuesto una clasificación de estas crisis según su tiempo de instauración22: a) aguda, de establecimiento rápido, en menos de 2 horas, como las desencadenadas por alergenos (soja) o por la ingesta de un AINE o sulfitos, y b) subaguda, de instauración más lenta, favorecidas por el incumplimiento del tratamiento por el enfermo o por la propia naturaleza grave del asma en algunos pacientes. Su pronóstico a medio plazo es favorable si se inicia un tratamiento (corticosteroides inhalados)23 y educación correctos y el paciente los sigue apropia-

damente. La mejor forma de prevenir crisis mortales de asma es identificar y tratar en consecuencia a los asmáticos con riesgo de padecer un posible asma de riesgo vital2. 3.3. Asma ocupacional

Se define como tal al asma causada por la inhalación de sustancias presentes en determinados ambientes laborales. En los países desarrollados se considera la causa del 10% del total del asma. Las profesiones con mayor riesgo de padecerla son carpinteros, panaderos, agricultores, trabajadores de la industria química (pinturas, plásticos), farmacéutica, de la alimentación, peluquería y personal sanitario, de la limpieza, y veterinario2. En función de la existencia o ausencia de período previo de latencia en la instauración de la crisis, se la cla811

Trastornos obstructivos respiratorios

sifica en: a) sin período de latencia, conocido como síndrome de disfunción reactiva de las vías aéreas (acrónimo RADS en la literatura anglosajona), producido por la inhalación masiva de sustancias irritantes (cloro y amoníaco, habitualmente) a altas concentraciones; y b) con período de latencia: tanto si existe o no un mecanismo inmunológico. Existen más de 220 agentes ocupacionales, que se dividen en: agentes de alto peso molecular, proteínas con capacidad de inducir una respuesta inmunológica IgE-dependiente, por lo que es posible demostrar su sensibilización mediante pruebas epicutáneas e in vitro; y agentes de bajo peso molecular (haptenos), de mecanismos poco conocidos, que no acostumbran a estar mediados por la IgE, y por tanto no demostrables con pruebas epicutáneas de sensibilización alérgica. Su diagnóstico se establece cuando además de la demostración de asma mediante los métodos habituales (historia clínica sugestiva, variabilidad de los flujos espirométricos y existencia de hiperrespuesta bronquial inespecífica), se constata una causalidad entre síntomas respiratorios y exposición laboral. Para ello se empleará una prueba de provocación específica de inhalación al agente sospechoso24 y si existiese un mecanismo inmunológico inductor, pruebas epicutáneas de alergia, junto con la determinación de los niveles de la IgE específica al alergeno. La medida terapéutica más eficaz pasa por el cese total de la actividad laboral causante del asma. 3.4. Embarazo y asma

En muchas ocasiones la primera manifestación clínica de asma aparece durante un embarazo. Se considera que del total de gestantes asmáticas durante el curso de su embarazo, el asma se deteriora en un tercio, otro tercio mejora y el tercio restante permanece sin cambios. Si bien se desconoce el mecanismo íntimo por el que en algunas mujeres la gestación deteriora su asma, se sospecha que los cambios hormonales propios de dicho período podrían favorecerla. Al igual que sucede durante los primeros días del ciclo menstrual, en los que algunas pacientes experimentan episodios de exacerbación asmática. Un mal control del asma durante el embarazo se asocia con un 812

aumento de la morbilidad materna (hiperemesis, HTA, preeclampsia, placenta previa, mayor número de cesáreas) y fetal, ya sea por hipoxia (parto pretérmino, retraso de crecimiento intrauterino, bajo peso al nacer, hipoxia neonatal y problemas perinatales) o por efectos secundarios de los esteroides orales (malformaciones congénitas y menor tamaño del feto). El tratamiento de la gestante asmática no se diferencia sustancialmente del tratamiento habitual, incluso en las exacerbaciones. El empleo de budesonida inhalada para el tratamiento del asma ha demostrado la ausencia de teratogénesis25. No obstante, dada la falta de experiencia actual no está demostrada la inocuidad fetal de los antagonistas de los receptores de leucotrienos durante el embarazo. Así mismo, se recomienda no iniciar tratamientos con inmunoterapia o antihistamínicos durante dicho período. 3.5. Respuesta al ejercicio

En la mayoría de los pacientes con asma se puede constatar un descenso de los flujos espiratorios tras la práctica de ejercicio físico. Dicho fenómeno no es exclusivo de la enfermedad asmática, también lo pueden experimentar personas sanas. Ejercicios intensos realizados en ambientes fríos y secos favorecen su aparición. Se desencadena entre los 5 y 15 minutos tras el ejercicio y clínicamente se manifiesta en forma de disnea, opresión torácica y tos. Acostumbra a resolverse espontáneamente transcurridos unos 20 minutos. Se caracteriza además por la existencia, tras su aparición, de un período sin síntomas o de menor intensidad, al que se denomina período refractario. Su diagnóstico se orientará en la anamnesis, no obstante se establecerá ante la demostración del descenso de los flujos espiratorios, preferiblemente en una espirometría o excepcionalmente (en niños) del flujo espiratorio máximo, efectuados tras la realización de un ejercicio físico vigoroso (broncoprovocación por esfuerzo), en carrera libre, tapiz rodante o cicloergómetro. Se considerará diagnóstico un descenso del FEV1 igual o superior al 15% respecto al valor basal previo al ejercicio, o un descenso igual o mayor al 20% de los flujos mesoespiratorios (MEF25-75%) respecto al valor

Asma

basal26,27. Su tratamiento pasa por prevenir su aparición, para ello se emplea un broncodilatador de acción rápida o nedocromil sódico inhalados unos 10-15 minutos antes de realizar el ejercicio. No obstante, medidas tales como la práctica de un calentamiento muscular previo al ejercicio, la práctica del ejercicio a intervalos o la evitación de realizar el ejercicio en ambiente frío y seco y durante las exacerbaciones de la enfermedad, pueden prevenir su aparición. Los fármacos antiinflamatorios, corticosteroides y antagonistas de los receptores de los leucotrienos poseen también capacidad preventiva2. 3.6. Intolerancia a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Alrededor del 10% del total de la población asmática padece intolerancia al ácido acetilsalicílico (aspirina) y a sus derivados, los AINE. Estos pacientes suelen padecer un asma frecuentemente grave, junto con rinosinusitis, poliposis rinosinusal, pruebas epicutáneas de alergia negativas y acusada eosinofilia en sangre. La intolerancia propiamente dicha suele aparecer hacia la tercera o cuarta décadas de la vida, en personas que previamente no padecían dicha peculiaridad. La clínica de la intolerancia a estos fármacos se caracteriza por la aparición, a las dos horas de su administración, de graves crisis de asma (con riesgo vital), eritema, dolor abdominal y, en ocasiones, shock y muerte. El fenómeno no está mediado por una reacción de hipersensibilidad, sino que se desencadena por la inhibición de la enzima que metaboliza al ácido araquidónico, la cicloxigenasa-1 (COX-1). Ello ocasiona que la mayor parte de la metabolización del ácido araquidónico se desvíe hacia la vía de la lipoxigenasa, con el consiguiente desmesurado incremento de mediadores proinflamatorios, fundamentalmente leucotrienos28. La anamnesis posee una excelente sensibilidad (97%) y aceptable especificidad (71%) para orientar su diagnóstico. Éste se establece de forma irrefutable mediante pruebas de provocación, ya sea por vía oral o inhalada (bronquial o nasal). El mejor tratamiento es la prevención. Se evitará la administración de antiinflamatorios no esteroideos en general,

en las personas con asma, y estrictamente en los que poseen antecedentes de intolerancia a los mismos. La propuesta terapéutica alternativa en estos casos se describe en el apartado «Conductas de evitación, inespecífica y específica». 3.7. Disfunción de cuerdas vocales

Infrecuente proceso por el que algunos enfermos padecen episodios de disnea intensa, asfíctica, con cianosis, que remeda una grave crisis de asma29. Sin embargo, se trata de una obstrucción del flujo aéreo laríngeo producida por una aducción paradójica de las cuerdas vocales durante la inspiración. De patogenia desconocida, se ha sugerido que podría estar asociada a trastornos psicopatológicos (reacciones de conversión), o a una inflamación de las vías aéreas superiores, que ocasionaría una hiperrespuesta laríngea. Es más frecuente en mujeres jóvenes, con sobrepeso y trabajadoras sanitarias. Por sus características clínicas muchas de estas pacientes son erróneamente diagnosticadas de asma de difícil control, a veces corticodependiente y que cursa con una elevada morbilidad, con frecuentes visitas a los servicios de urgencias, e ingresos hospitalarios y en UCI. El diagnóstico se establece al constatar, mediante endoscopia y ante un cuadro clínico compatible, el movimiento paradójico de las cuerdas vocales. Un 30% de dichos enfermos pueden presentar un trazado anómalo (aplanamiento, asimetría) del bucle inspiratorio en la espirometría30. En ocasiones, se puede desencadenar dicho movimiento anómalo laríngeo mediante pruebas de provocación con metacolina inhalada o ejercicio. La ayuda psicológica, con medidas de relajación, particularmente de las cuerdas vocales y reeducación de la fonación, pueden ser útiles en su tratamiento.

BIBLIOGRAFÍA 1. GINA-2002. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention NHLBI/WHO Workshop Report. 2002. http://www.ginasthma.com. 2. Plaza Moral V, Álvarez Gutiérrez FJ, Casan Clarà P, et al., en calidad de Comité Ejecutivo de la GEMA y en representación del grupo de redactores. Guía Española para el Manejo del Asma 813

Trastornos obstructivos respiratorios

(GEMA). Arch Bronconeumol 2003; 39(Supl5): 1-42. 3. Travers A, Jones AP, Kelly K. Intravenous beta2agonists for acute asthma in the emergency department. Cochrane Database Sys Rev 2001 (Issue 3). 4. Rodrigo G, Rodrigo G, Burstchin O. Ipratropium bromide in acute adult severe asthma: a metaanalysis of randomized controlled trials. Am J Med 1999; 107:363-370. 5. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, et al. Effect of inhaladed formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 14051411. 6. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, et al. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1481-1488. 7. Vaquerizo MJ, Casan P, Castillo J, et al. Effect of montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma. Thorax 2003; 58:204-210. 8. Leff JA, Busse WW, Pearlman D, et al. Montelukast, a leukotriene-receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction. New Eng J Med 1998; 339: 147-152. 9. Gotzsche PC, Johansen HK, Burr ML, et al. House dust mite control measures for asthma (Cochrane Review). En: The Cochrane Library, Issue 1 2003. Oxford: Update Software. 10. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Is allergen immunotherapy effective in asthma? A metaanalisis of randomized controlled trials. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:969-974. 11. Milgrom H, Fick RB Jr, Su JQ, et al. Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. rhuMAb-E25 Study Group. N Engl J Med. 1999; 341:1966-1973. 12. Spina D. Phosphodiesterase-4 inhibitors in the treatment of inflammatory lung disease. Drugs 2003; 63:2575-2594. 13. Ignacio García JM, González Santos P. Asthma self management education program by home monitoring of peack expiratory flow. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:353-359. 14. Ernst P, Fittzgerald JM, Spier S. Canadian Asthma Consensus Conference Summary of recommendations. Can Respir J 1996; 3:89-100. 15. Coulter A. Paternalism or partnership? Patients have grown up-and there´s no going back. Br Med J 1999; 319:719-720.

814

16. Partridge MR, Hill SR. Enhancing care for people with asthma: The role of communication, education, training and self management. Eur Respir J 2000;16:333-348. 17. Barnes PJ. Blunted perception and death from asthma. N Engl J Med 1994; 330:1383-1384. 18. Wenzel SE, Szefler SJ, Leung DYM, et al. Bronchoscopic evaluation of severe persitent asthma: persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:737-743. 19. Serra-Batlles J, Plaza V, Morejón E, et al. The costs of asthma according to the degree of severity. Eur Respir J 1998; 12:1322-1326. 20. ATS 2000. American Thoracic Society. Proceedings of the ATS Workshop on Refractory Asthma. Current understanding, recommendations, and unanswered questions. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:2341-2351. 21. Plaza V, Serrano J, Picado C, et al. Rapid-onset fatal and near-fatal asthma. Frequency, clinical characteristics and course. Eur Respir J 2002; 19:846-852. 22. Picado C. Classification of severe asthma exacerbations: a proposal. Eur Respir J 1996; 9:17751778. 23. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, et al. Low-dose inhaled corticosteroids and prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000; 343:332336. 24. Zacharisen MC. Occupational asthma. Med Clin North Am 2002; 86:951-971. 25. Kallen B, Rydhstroem H, Aberg A. Congenital malformations after the use of inhaled budesonide in early pregnancy. Obstet Gynecol 1999; 93:392-395. 26. Bardagí S, Agudo A, González CA, et al. Prevalence of exercise-induced airway narrowing in school children from a mediterranean town. Am Rev Respir Dis 1993; 147:1112-1115. 27. Valencia A, Casan P, Perpiñá M, et al. Normativa para los tests de provocación bronquial inespecífica. Sociedad Española de Patología del Aparato Respiratorio. Arch Bronconeumol 1998; 34:36-44. 28. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and management. J Allergy Clin Immunol 1999; 104:5-13. 29. Newman KB, Mason UG, Schmaling KB. Clinical features of vocal card dysfunction. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:1382-1386. 30. Morris MJ, Deal LE, Bean DR, et al. Vocal cord dysfunction in patients with exertional dyspnea. Chest 1999; 116: 1676-1682.

Sección VII

Infecciones respiratorias 46. Neumonía adquirida en la comunidad 47. Neumonía nosocomial 48. Infecciones pulmonares en el paciente inmunodeprimido 49. Absceso pulmonar 50. Bronquiectasias. Fibrosis quística 51. Tuberculosis y micobacteriosis 52. Micosis 53. Parasitosis

Sección VII 46.1

Neumonía adquirida en la comunidad Epidemiología. Etiología. Clínica Antoni Torres Martí

La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es una enfermedad respiratoria infecciosa muy frecuente. Se calcula que en Estados Unidos hay aproximadamente 4 millones de casos de neumonía adquirida en la comunidad al año, lo que conlleva alrededor de 10 millones de visitas al médico, un millón de hospitalizaciones y 45.000 muertes anuales1. La mortalidad de la neumonía adquirida en la comunidad que requiere hospitalización es del 14%, pero aumenta hasta un 20-50% en pacientes que necesitan ingreso en cuidados intensivos1,2. La NAC continúa siendo un problema médico importante a pesar de los nuevos y mejores antibióticos, la disponibilidad de nuevas técnicas diagnósticas y los sistemas sofisticados de soporte ventilatorio para los casos graves. De hecho, la tasa de mortalidad por neumonía aumentó aproximadamente un 50% en Estados Unidos entre 1979 y 1994. Habitualmente, el diagnóstico clínico de neumonía se establece en base a signos y síntomas y a la presencia de infiltrados en la radiografía de tórax, aunque a veces el diagnóstico diferencial no es fácil de realizar ya que incluye enfermedades frecuentes como la insuficiencia cardiaca congestiva, el embolismo pulmonar, y otras causas de infiltrados radio-

lógicos que pueden acompañar a un síndrome febril. El diagnóstico etiológico microbiano es mucho más difícil de establecer, y en consecuencia la mayoría de pacientes se tratan con antibióticos de forma empírica. A pesar de ello, la terapia óptima tiene como objetivo actuar contra el microorganismo causal de forma específica. Es por ello que los médicos deben saber efectuar un diagnóstico diferencial adecuado y poder interpretar correctamente la información microbiológica. Sólo de esta manera se podrá administrar una terapia antimicrobiana con la seguridad de conseguir los mejores resultados posibles. El diagnóstico adecuado y el manejo de la neumonía se ha vuelto más complejo por cambios en la población diana, el reconocimiento de nuevos patógenos y el desarrollo de las resistencias antimicrobianas. Los pacientes tienen cada vez una edad más avanzada, y están más debilitados por enfermedades crónicas y/o inmunosupresoras. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar una neumonía por patógenos cada vez más complejos. Otro problema actual en la terapia antimicrobiana, no es sólo por la epidemiología compleja y cada vez más diversa de microorganismos causantes de la neumonía (como Chlamydia pneumoniae y Hantavirus), sino también por la resistencia 817

Infecciones respiratorias

antimicrobiana de los patógenos causales de la neumonía adquirida en la comunidad (p. ej., Streptococcus pneumoniae). La importancia de la neumonía adquirida en la comunidad se refleja en las numerosas normativas para el diagnóstico y tratamiento de la misma que se ha publicado en los últimos años3-6. 1. ETIOPATOGENIA7,8

Los microorganismos pueden alcanzar el pulmón mediante cuatro mecanismos diferentes: a) una extensión directa desde el espacio mediastínico o subfrénico; b) una propagación hematógena desde un foco extrapulmonar (como por ejemplo, una complicación de una endocarditis tricúspide); c) inhalación de microorganismos en las vías aéreas bajas, y d) aspiración. Estos dos últimos mecanismos son con más frecuencia los responsables del desarrollo de una neumonía. En pacientes con depresión de la inmunidad celular, la neumonía puede aparecer como consecuencia de la reactivación de microorganismos latentes como Mycobacterium tuberculosis o Pneumocystis jiroveci. La mayoría de los microorganismos residen en el aire ambiente en la superficie de material seco, permaneciendo suspendidos en forma de aerosoles. Las partículas con un diámetro superior a 100 µm se precipitan muy rápidamente y no son inhaladas, mientras que aquellas que lo tienen mayor de 10 µm se quedan fácilmente atrapadas en las secreciones nasales. Así pues, la mayoría de partículas que alcanzan la tráquea tienen un diámetro inferior a 10 µm. La mayoría de estas partículas, cuando se humedecen, aumentan de tamaño lo suficiente como para que se queden atrapadas en los bronquios de mayor tamaño. Únicamente el material con un diámetro final inferior a 5 µm alcanza los alveolos. Estas partículas pueden transportar un inóculo bacteriano de entre 1 y 100 microorganismos dependiendo del tamaño de los mismos. Por este motivo es relevante el hecho de que mientras el diámetro de la mayoría de bacterias es de 1 µm o superior, el del Mycoplasma, Chlamydia y Coxiella es de 5 a 100 veces inferior. La concentración y deposición de las bacterias inhaladas son supe818

riores en los lóbulos inferiores puesto que estos lóbulos están mejor ventilados. En condiciones normales los macrófagos alveolares eliminan rápidamente la mayoría de microorganismos. Sin embargo, en personas no-inmunizadas algunos microorganismos pueden eludir los mecanismos bactericidas de los macrófagos. Así pues, la neumonía por inhalación se debe a menudo a microorganismos que: a) sobreviven lo suficiente mientras están suspendidos en el aire para ser transportados lejos de su origen; b) tienen un tamaño inferior a 1 µm para que las partículas aerosolizadas que alcanzan los alveolos transporten un inóculo relativamente alto, y c) evitan los mecanismos defensivos del huésped. En contraposición con Mycoplasma, Chlamydia y Coxiella, el mecanismo principal de colonización de las vías respiratorias bajas por bacterias de mayor tamaño es la aspiración de secreciones orofaríngeas. Mientras se está despierto, los reflejos glóticos normales evitan la aspiración, pero cuando se duerme, el 50% de las personas normales tienen microaspiraciones de secreciones faríngeas. En las personas adultas sanas la densidad bacteriana de las secreciones orofaríngeas está entre 10 y 100 millones de unidades formadoras de colonias/ml. Así pues, la aspiración de sólo 0,001 ml de secreciones orofaríngeas puede contener un inóculo de 100.000 microorganismos. La habilidad que tienen estos microorganismos aspirados para causar una neumonía depende del inóculo bacteriano y del equilibrio entre los mecanismos de defensa del huésped y los factores bacterianos de virulencia. La orofaringe normal contiene varias especies de microorganismos y flora mixta. Sin embargo, una proporción variable de la población puede ser colonizada por Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes y Neisseria meningitidis. Los bacilos Gramnegativos pueden también estar presentes de forma transitoria hasta en un 18% de los sujetos normales. La capacidad que tienen los microorganismos que colonizan la mucosa está directamente relacionada con la interacción entre adesinas microbianas específicas y receptores celulares. Por ejemplo, la presencia de glicoproteínas como la fibronectina en la mucosa oral promueve la adherencia de los cocos

Neumonía adquirida en la comunidad

grampositivos y previene que los bacilos Gramnegativos colonicen la orofaringe. La presencia de inmunoglobulinas, especialmente la inmunoglobulina A, o el complemento, y la flora normal previenen la colonización de la orofaringe por parte de organismos más virulentos como Streptococcus pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa o Klebsiella pneumoniae, organismos que pueden provocar una infección de las vías respiratorias bajas después de la aspiración de pequeñas cantidades de secreciones orofaríngeas. En personas con niveles bajos de fibronectina salival, tal y como se observa en pacientes alcohólicos, diabéticos, desnutridos, con comorbilidades crónicas graves y ancianos postrados en cama, la mucosa orofaríngea puede perder resistencia cuando es colonizada por bacilos Gramnegativos. Además, la supresión de la flora oral normal causada por la administración de antibióticos de amplio espectro promueve la colonización por bacilos multirresistentes. Finalmente, la colonización de los bacilos Gramnegativos tiene lugar cuando aparecen nuevos receptores en la superficie de las células epiteliales, lo que ocurre después de una infección por gripe o en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Como conclusión podemos decir que el trastorno de los factores que regulan la adherencia bacteriana en las superficies mucosas facilita la colonización orofaríngea por parte de microorganismos potencialmente patógenos como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o bacilos Gramnegativos. De este modo aumenta el riesgo de infección de las vías respiratorias bajas después de la aspiración de pequeños volúmenes de secreciones orofaríngeas que pueden originar una infección. A pesar de la frecuencia de la microaspiración en las vías respiratorias bajas, la contaminación microbiológica perceptible de las mismas se previene normalmente mediante tres componentes importantes de las defensas pulmonares: 1) defensas mecánicas que incluyen tos, inmovilización de microorganismos mediante el moco bronquial y transporte físico del moco a la faringe mediante el epitelio ciliado; 2) factores inmunitarios humorales en las secreciones respiratorias como la lisozima, la lactoferrina, las inmunoglobulinas y otros

complementos que matan a los microorganismos o inhiben su adherencia al epitelio bronquial, y 3) componentes celulares de la inmunidad, incluyendo los macrófagos alveolares que fagocitan y matan a los microorganismos. Estas barreras pueden ser desbordadas por la aspiración de bacterias virulentas que no tienen defensas del huésped específicas (como por ejemplo el Streptococcus pneumoniae encapsulado), por la macroaspiración de grandes volúmenes como ocurre cuando se daña la función glótica o por la aspiración de grandes concentraciones de bacterias. Los pacientes con enfermedades periodontales, por ejemplo, tienen una concentración de bacterias anaeróbicas en las secreciones orofaríngeas de 100 a 1.000 veces más elevada que los valores normales. Se debe tener en cuenta también el hecho de que el riesgo de desarrollar una neumonía por aspiración es más bajo en pacientes desdentados y en pacientes hospitalizados que reciben un tratamiento oral agresivo. Resumiendo, las interacciones entre un agente microbiano y un huésped son complejas. La interacción entre la capacidad patogénica de la bacteria que invade las vías respiratorias bajas y la integridad del sistema inmunológico del huésped determina si el mismo eliminará a los microorganismos o si se desarrollará una neumonía. En este último caso la respuesta inflamatoria que tiene lugar simultáneamente explica las anormalidades histopatológicas. En resumen, en la NAC la aerosolización es la ruta de la infección por bacterias intracelulares como Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp. y Coxiella burnetii, mientras que la enfermedad causada por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, bacilos Gramnegativos se debe a la microaspiración. 2. ANATOMÍA PATOLÓGICA9

Según la distribución anatómica de la enfermedad, las neumonías se pueden clasificar en lobares, bronquiales o intersticiales. La neumonía lobar se caracteriza por la presencia de infiltración neutrofílica en los alveolos. La inflamación se extiende a través de los poros de los canales de Khon y Lambert sin ser restringida por las paredes, y como consecuencia 819

Infecciones respiratorias

normalmente afecta a todo el lóbulo. Estas características son muy comunes en la neumonía por Streptococcus pneumoniae, Klebsiella spp. y Haemophilus influenzae. La bronconeumonía se caracteriza por la presencia de exudado purulento en los bronquiolos terminales y en los alveolos adyacentes. La infección se extiende a través del bronquio y causa múltiples focos de consolidación lobar. El Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y otros bacilos Gramnegativos pueden causar este tipo de enfermedad. El Mycoplasma pneumoniae y los virus pueden causar neumonía instersticial que cursa predominantemente con edema de la pared alveolar e infiltración por células mononucleares. Sin embargo, aunque las diferentes características histológicas son propias de microorganismos específicos como se ha mencionado anteriormente, esto no siempre es así, y el mismo microorganismo puede presentar varios tipos histológicos. 3. EPIDEMIOLOGÍA 3.1. Generalidades

Es difícil establecer la incidencia real de la neumonía adquirida en la comunidad, puesto que esta enfermedad no es de declaración obligatoria y sólo alrededor del 20-50% de los pacientes requieren hospitalización. A pesar de

ello, las cifras de la incidencia de la NAC varían de 2-15 casos por 1.000 personas por año, con índices considerablemente más altos en las personas ancianas1. Las características etiológicas de la neumonía adquirida en la comunidad son diferentes según la gravedad de la enfermedad. Así pues, los microorganismos varían según la neumonía sea leve, que se pueda tratar ambulatoriamente, o sea una neumonía moderada que requiere hospitalización, o bien una neumonía grave que requiere tratamiento en cuidados intensivos (Tabla I). Para cualquier tipo de microorganismo es importante destacar que la gravedad de la enfermedad depende además de la edad del paciente y de la presencia y tipo de enfermedades coexistentes10-17. Las causas de la neumonía varían considerablemente según las poblaciones de pacientes. De este modo, la gravedad de la neumonía adquirida en la comunidad está relacionada con el tipo de microorganismo. Por ejemplo, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y las etiologías virales son causas más comunes de NAC en pacientes menos graves que no necesitan hospitalización10. Streptococcus pneumoniae, en cambio, es el agente etiológico más comúnmente identificado en pacientes con una NAC lo suficientemente grave para requerir hospitalización. Los siguientes patógenos más identificados son Haemophilus influenzae y Mycoplasma pneumoniae, que son causantes de

TABLA I Microorganismos causales de la neumonía adquirida en la comunidad según la gravedad de la misma

Pacientes que no requieren hospitalización

Pacientes que requieren hospitalización

Pacientes con NAC grave

Mycoplasma pneumoniae Streptococcus pneumoniae Chlamydia pneumoniae Haemophilus influenzae Virus respiratorios

Streptococcus pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae Haemophilus influenzae Legionella spp Infecciones mixtas Bacilos entéricos Gramnegativos Aspiración (anaerobias) Virus respiratorios Legionella spp

Streptococcus pneumoniae Bacilos entéricos Gramnegativos Streptococcus aureus Mycoplasma pneumoniae Virus respiratorios Pseudomonas aeruginosa (frecuencia relativa determinada por la presencia o ausencia de factores de riesgo específicos)

820

Neumonía adquirida en la comunidad

TABLA II Distribución de los patógenos en la neumonía adquirida en la comunidad grave según la presencia de factores modificantes

País Año Núm. pacientes Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Legionella Streptococcus aureus Bacilos entéricos Gramnegativos Pseudomonas aeruginosa Patógenos atípicos*

Ancianos14

Ancianos15

Atención domiciliaria14

VIHa16

EEUU 2001 57 21% 13% 10% 10% 21% 3% 5%

España 1996 95 49% 11% 8% 3% 8% 8% 11%

EEUU 2001 47 9% – 31% 2% 15% 4% –

España 2000 214 33% 14% – 8% 6% 20% 2%

Los resultados se expresan como porcentaje de los patógenos aislados. *Mycoplasma pneumonia y Chlamydia pneumoniae.

un 10-20% de los episodios de NAC. En general, la Legionella causa una proporción considerablemente más alta de NAC que requiere hospitalización que de NAC que no la requiere. El resto de patógenos, incluyendo los bacilos entéricos Gramnegativos, Staphylococcus aureus y virus respiratorios que no sea el virus de la gripe, son poco frecuentes, con una incidencia inferior al 5%. Las infecciones polimicrobianas son causantes de un 10-20% de los episodios de NAC. Existen varios estudios publicados que describen la bacteriología de la NAC grave, es decir la NAC que requiere ingresos en UCI. A pesar de que el porcentaje de patógenos varía en cada publicación, la distribución general de estos microorganismos permanece relativamente constante4,17,23,25,26. Los patógenos identificados con más frecuencia son Streptococcus pneumoniae, Legionella, Pneumophila, Haemophilus influenzae, bacilos Gramnegativos, Staphylococcus aureus, Mycoplasma pneumoniae y virus respiratorios. La infección por P. aeruginosa incide en pacientes con factores de riesgo específicos (tratamiento antibiótico previo y comorbilidad pulmonar grave)13. La infección polimicrobiana causa hasta un 20% de los episodios de NAC grave. Sin embargo, incluso si se llevan a cabo procedimientos diagnósticos extensivos, el microorganismo responsable no es aislado en un 50-60% de los pacientes. Este

hecho se explica en parte por la administración de antimicrobianos antes de la realización de estudios microbiológicos. La etiología de la NAC grave está también determinada por los factores de riesgo específicos en las diferentes poblaciones de pacientes, como se muestra en la Tabla II. 3.2. Factores relacionados con la edad

La neumonía continúa siendo una de las principales causas de morbilidad entre los niños, incluso en países desarrollados. En Europa, por ejemplo, hay anualmente más de 2,5 millones de casos de neumonía en niños. La neumonía comprobada radiográficamente está presente en el 7,5% de las enfermedades febriles de los niños de hasta 3 meses de edad y en el 13% de las enfermedades infecciosas durante los dos primeros años de vida. Alrededor del 50% de los ingresos de niños en hospitales se deben a enfermedades de las vías respiratorias bajas e infecciones. La etiología de la neumonía en niños depende de la edad. Así pues, en niños menores de 2 años, Streptococcus pneumoniae y virus sincitial respiratorio son los microorganismos más comunes, y en niños mayores de 5 años, Mycoplasma pneumoniae juega un papel importante. Como en todo tipo de pacientes, del 40% al 50% permanecen sin diagnosticar1. 821

Infecciones respiratorias

Aunque el papel de las comorbilidades es difícil de separar de la edad, está claro que el aumento de la edad va asociado a un cambio en la frecuencia, en la distribución de las causas microbianas y en la gravedad de la neumonía17. Se calcula que la incidencia de NAC en personas ancianas no hospitalizadas está entre 18/1.000 y 44/1.000 comparado con 4,7 y 11,6/1.000 casos en la población general. El punto de corte adecuado para la etiología relacionada con la edad y los factores pronósticos para la NAC no está claro. Una edad superior a 80-85 años puede ser un discriminador mejor, a pesar de que normalmente se utiliza la edad de 65 años. De un modo similar, la relación entre la mortalidad y la edad es controvertida. Aunque algunos estudios han encontrado una relación entre la edad y la mortalidad, otros demuestran que las comorbilidades tienen más importancia que la edad18. No es sorprendente que la frecuencia y la gravedad de la NAC aumenten en pacientes cuidados en residencias y asilos19. Streptococcus pneumoniae es otra vez el microorganismo principal seguido por Haemophilus influenzae y el Staphylococcus aureus. Una mayor controversia la encontramos en la proporción de neumonías causadas por bacilos Gramnegativos en esta población. La literatura publicada demuestra que los bacilos Gramnegativos son responsables del 4% al 40% de casos de NAC en personas que viven en estas instituciones. Es posible que la etiología microbiana de la NAC en estos pacientes difiera entre países. La mayor parte de información en esta población proviene de Estados Unidos. 3.3. Hábitos tóxicos

El alcohol afecta negativamente muchos aspectos de los mecanismos de defensa de las vías respiratorias y como consecuencia hace aumentar el riesgo de NAC. El alcohol facilita la colonización bacteriana de la orofaringe por bacilos Gramnegativos, daña los reflejos de la tos, altera la deglución y el transporte mucolítico y daña las defensas celulares del pulmón. Se ha demostrado que el alcoholismo por sí es un factor de riesgo independiente para el aumento de la neumonía. El Streptococcus pneumoniae es el patógeno más frecuente y a menudo causa en822

fermedades graves. Hasta la fecha no se ha demostrado de una forma clara que los bacilos Gramnegativos muestren una mayor proporción de NAC en esta población. El consumo de tabaco se ha asociado claramente con una mayor frecuencia de la NAC. El tabaco altera el transporte mucociliar, las defensas humorales y celulares y las células epiteliales y hace aumentar la adhesión de Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae al epitelio orofaríngeo. Se ha demostrado que el hábito tabáquico predispone a las infecciones respiratorias por Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila y virus de la influenza. 3.4. Comorbilidades

Las enfermedades asociadas son frecuentes en los pacientes hospitalizados con NAC. La comorbilidad más común es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)18. Los microorganismos normalmente colonizan las vías aéreas bajas de los pacientes con EPOC. Además, estos pacientes tienen alteraciones importantes en las defensas mecánicas y celulares. Aunque algunos estudios sobre la NAC en pacientes con EPOC no han encontrado diferencias significativas en la etiología de la NAC en comparación con la población general, otros han demostrado que personas con una EPOC grave (FEV1 inferior al 30% del predicho) y con bronquiectasias tienen un mayor riesgo de sufrir una neumonía causada por Haemophilus influenzae13 y Pseudomonas aeruginosa. Un hecho destacable en pacientes con EPOC y NAC es que la mortalidad no aumenta si la comparamos con la población general. Otras comorbilidades relacionadas con la NAC incluyen la insuficiencia cardiaca congestiva, la diabetes y las enfermedades cerebrovasculares. La mortalidad en la NAC se asocia con la presencia de una o más comorbilidades y estos factores tienen una mayor influencia en la mortalidad comparado con la edad avanzada. Las enfermedades que favorecen la aspiración son factores de riesgo importantes para el desarrollo de una neumonía, que a menudo acostumbra a ser grave. En las personas ancianas, factores como la disminución del nivel de

Neumonía adquirida en la comunidad

consciencia, la presencia de enfermedades neurológicas o alteraciones en el aparato gastrointestinal son frecuentes y hacen aumentar el riesgo de aspiración. A pesar de que la etiología microbiana de la neumonía por aspiración es compleja y variable, en la mayoría de los casos está implicada una flora polimicrobiana incluyendo anaerobios20. Los pacientes con fibrosis quística tienen un mayor riesgo de sufrir una infección bronquial o una neumonía. Estas infecciones continúan siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en esta población. Durante la primera década de su vida, Staphylococcus aureus y Haemophilus influenza no tipable son los microorganismos más comunes, pero Pseudomonas aeruginosa puede ser el primer patógeno aislado en los recién nacidos. A los 18 años de edad aproximadamente, el 80% de los pacientes se colonizan por Pseudomonas aeruginosa y el 3,5% por Burkholderia cepacia. Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans y las micobacterias no-tuberculosas son nuevos patógenos emergentes en esta población.

por Mycoplasma puede ser la causa de algún brote familiar o comunitario. El contacto con animales también puede ayudar a reconocer casos como la psitacosis (pájaros), Coxiella burnetii (ovejas, perros, gatos) y Rhodococcus (caballos). El contacto con roedores en las zonas geográficas adecuadas sugiere la tularemia, la peste o el hantavirus. El papel de la época del año se ilustra con la mayor incidencia de la infección de las vías respiratorias bajas causada por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae en los meses de invierno después de un brote de gripe. Más recientemente, la neumonía causada por un coronavirus ha aparecido en forma de epidemia en el sur de China, Vietnam, HongKong y Singapur22. Finalmente, se puede utilizar una variedad de agentes infecciosos como parte del bioterrorismo o la guerra bioquímica, y algunos de ellos se pueden presentar como neumonías.

3.5. Factores geográficos y ocupacionales

La neumonía se caracteriza por la presencia de fiebre, alteración del estado general y varios síntomas respiratorios como tos (90%), expectoración (66%), disnea (66%), dolor pleurítico (50%) y hemoptisis (15%)23. Aunque las características clínicas no son decisivas en cuanto al origen microbiano específico, sí que pueden apoyar un diagnóstico etiológico concreto. El cuadro clínico típico es el paradigma de la infección neumocócica que puede presentarse con un inicio repentino de escalofríos seguido de dolor torácico pleurítico, disnea y esputo herrumbroso. El dolor pleurítico es el síntoma más fiable para sospechar de neumonía neumocócica. De un modo similar, un paciente con neumonía por Legionella se puede quejar habitualmente de síntomas extrapulmonares: diarrea, fiebre, dolor de cabeza, confusión y mialgia21. En la neumonía por Mycoplasma se pueden presentar manifestaciones extrapulmonares como miringitis, encefalitis, uveítis, iritis y miocarditis. Sin embargo, muy a menudo la sintomatología no es específica y se debe tener en cuenta la historia del paciente en el contexto de todo el cuadro clínico.

La situación geográfica, la época del año y una historia de viajes, exposiciones ocupacionales o poco comunes determinan el riesgo de varias etiologías microbianas de la NAC. Por ejemplo, se observa un aumento de la frecuencia de Streptococcus pneumoniae en soldados, pintores y mineros de oro sudafricanos. La residencia o el viaje a zonas rurales podría sugerir una exposición potencial a agentes causales de neumonía zoonótica. Algunos ejemplos los encontramos en la peste en la zona rural del sudoeste de Estados Unidos, la tularemia en la Arkansas rural o en Nantucket, la Coxiella burnetii en Nueva Escocia, Australia o el País Vasco42 y Burkholderia pseudamallei en los trópicos. La exposición a agua estancada o a sistemas domésticos de suministro de agua puede favorecer el desarrollo de enfermedades por Legionella21. La Legionella pneumophila también se relaciona con los viajes a determinadas regiones geográficas como la zona del Mediterráneo o el oeste de Pensilvania. La neumonía

4. CUADRO CLÍNICO Y EVALUACIÓN DEL PACIENTE

823

Infecciones respiratorias

4.1. Cuadro clínico y edad del paciente

En general, el diagnóstico de la NAC en niños se puede hacer a partir de la historia clínica y de los hallazgos exploratorios. En un intento de identificar la neumonía en los países desarrollados, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda que se utilicen signos clínicos sencillos tanto en los pacientes atendidos a domicilio como en los hospitalizados. Para bebés con menos de dos meses de edad, los signos no específicos incluyen fiebre, hipotermia, dificultades para despertarse y convulsiones. Se debe intentar diferenciar por el cuadro clínico entre neumonías bacterianas y víricas en niños. En general, las exploraciones clínicas, radiográficas y de laboratorio (incluyendo la proteína C-reactiva) no suelen ofrecer un diagnóstico etiológico satisfactorio. De todos modos, un inicio gradual y unos signos físicos mínimos junto con una tos no productiva sugieren una etiología vírica. En pacientes ancianos17, especialmente en aquellos de edad avanzada (alrededor de los 80 años) o en aquellos con múltiples comorbilidades, la neumonía se puede presentar sólo como una debilidad general, una disminución del apetito, una alteración del estado mental (presente hasta en una cuarta parte de los pacientes ancianos), incontinencia o una descompensación de las enfermedades ya presentes. La existencia de taquipnea puede preceder a otros signos de la neumonía que aparecerán al cabo de 1 o 2 días. La taquicardia es otro signo inicial común pero es menos frecuente que la taquipnea y menos específico. La NAC en ancianos está infradiagnosticada a causa de la falta de síntomas específicos. Sin embargo, en varios estudios recientes, entre el 55% y el 80% de los pacientes ancianos con NAC presentaban características clínicas comunes. 4.2. Cuadro clínico y comorbilidades

La neumonía por aspiración tiene lugar en circunstancias como alcoholismo, coma, ataques epilépticos y anestesia general, y normalmente empieza como una neumonía bacteriana clásica con dolor pleurítico20. Los infiltrados pulmonares afectan de forma preferente los ló824

bulos inferiores, especialmente el lóbulo inferior derecho. A continuación aparecen la necrosis y la supuración, y persisten la fiebre (superior a 39 ºC), la disnea y el dolor pleurítico. El esputo es purulento y fétido y la leucocitosis es alta. Se puede complicar con absceso pulmonar o empiema. A pesar de que se han propuesto criterios para definir una exacerbación pulmonar o una neumonía en pacientes con fibrosis quística, éstos aún no han sido validados ni universalmente aceptados. No obstante, a falta de mejores guías, estos hallazgos pueden servir para ayudar a determinar cuándo hay que sospechar infecciones bronquiales o pulmonares en estos pacientes. 4.3. Neumonía «típica» versus «atípica»

Desde el punto de vista clínico, la división de la NAC en las categorías típica y atípica es útil para predecir los posibles patógenos y seleccionar la terapia empírica adecuada24. El cuadro clínico de una NAC típica es de una neumonía causada por bacterias como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Klebsiella pneumoniae. Los pacientes con una NAC típica presentan a menudo una comorbilidad crónica como la EPOC o la insuficiencia cardiaca. El cuadro inicial es grave, con escalofríos intensos, presencia de tos y expectoración purulenta o herrumbrosa. El dolor pleural puede estar presente, especialmente en una neumonía por Streptococcus pneumoniae. También puede aparecer un herpes labial y la exploración física revela hallazgos de consolidación pulmonar. Hay presencia de leucocitosis con neutrofilia y bandas. Las radiografías del tórax muestran una condensación lobar con broncograma aéreo. En contraposición, se conoce como neumonía atípica al síndrome neumónico caracterizado por fiebre, tos seca y un recuento relativamente normal de células blancas en un paciente sin un patógeno bacteriano demostrable en el cultivo de esputo. Este síndrome implica una enfermedad en que las dolencias sistémicas son más destacadas que las respiratorias. Las manifestaciones atípicas de la NAC están causadas por patógenos como Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Coxiella burne-

Neumonía adquirida en la comunidad

tii y numerosos virus. Los agentes asociados con la neumonía atípica, comparados con la neumonía bacteriana típica, causan más a menudo una enfermedad no tan grave que afecta principalmente a gente joven y previamente sana. No obstante, estos agentes pueden causar casos más graves de neumonía adquirida en la comunidad que requiere hospitalización25. Sin embargo, estudios realizados en su mayor parte en pacientes hospitalizados con NAC han demostrado que ni los síntomas clínicos ni las manifestaciones radiográficas son lo suficientemente sensibles o específicos para guiar el tratamiento empírico dirigido a antibióticos contra microorganismos «típicos» versus «atípicos». Un estudio que examinó la sensibilidad de ocho de los criterios clásicos para la neumonía neumocócica encontró que la presencia de estertores tenía la mejor sensibilidad (82%) mientras que el inicio agudo tenía una sensibilidad de sólo el 39%26. La sensibilidad de los síntomas típicos restantes varió entre el 23% y el 74%. Además, Legionella pneumophila, que es frecuente en pacientes hospitalizados en algunas zonas, puede presentar una variedad de manifestaciones clínicas que normalmente no encajan con el cuadro típico o atípico21. Por ello muchas normativas actuales no recomiendan la clasificación de la NAC en típica o atípica para determinar el tratamiento empírico inicial3-6. Además, la mayoría de pacientes hospitalizados con NAC son mayores o tienen comorbilidades, circunstancias que modifican claramente el cuadro clínico habitual. En cambio, en pacientes que no necesitan hospitalización y sin comorbilidades que puedan alterar el cuadro clínico, el ejercicio clínico de separar pacientes entre típicos y atípicos puede ser útil para determinar el tratamiento antibiótico inicial. Esto puede reducir el uso excesivo de antibióticos. Es evidente que el uso de manifestaciones típicas o atípicas para seleccionar antimicrobianos dirigidos a las bacterias clásicas versus causas atípicas puede dar como resultado algún fracaso en el tratamiento inicial. No obstante, los pacientes tratados que cumplen los criterios para un tratamiento de la NAC a domicilio no están gravemente enfermos y los fracasos en personas

con una enfermedad leve se pueden detectar si se reevalúa a los pacientes después de 3 días de tratamiento. De hecho, las normativas españolas para la NAC han utilizado este enfoque para administrar `-lactámicos o macrólidos, según la presencia de signos o síntomas de la NAC típica versus atípica en pacientes que no necesitan hospitalización27. 4.4. Evaluación del paciente

En pacientes con fiebre, aparición de tos o aumento de tos ya existente, producción de esputo o disnea se tendría que sospechar una neumonía. Para confirmar la existencia de neumonía es necesario demostrar la presencia de infiltrados en una radiografía de tórax24. Además, los signos y síntomas de la infección pulmonar en personas inmunodeprimidas y pacientes ancianos, tal y como se ha comentado anteriormente, pueden quedar solapados por dolencias no específicas. En resumen, el juicio clínico continúa siendo importante para considerar qué pacientes pueden tener neumonía, y los estudios radiológicos son necesarios para apoyar el diagnóstico. El diagnóstico de una etiología concreta de neumonía es muy difícil, lo que hace que alrededor del 40-50% de los casos la etiología microbiana siga siendo desconocida. Hay muchos agentes etiológicos y sus manifestaciones clínicas pueden ser muy parecidas. Sin embargo, la evaluación del área epidemiológica, las manifestaciones clínicas y los estudios de laboratorio y radiográficos pueden aportar unas pistas muy importantes para el diagnóstico microbiológico, pueden ayudar a hacer la elección inicial de la terapia antimicrobiana e influir positivamente en la evolución del paciente. 4.5. Evaluación epidemiológica

Las características del huésped –como la edad, los hábitos sociales y enfermedades coexistentes– pueden ser causa de una predisposición para el desarrollo de tipos concretos de neumonías. Por ejemplo, tal y como se ha descrito anteriormente, mientras que la infección por Mycoplasma pneumoniae es una de las principales causas de la neumonía en niños mayores y adultos jóvenes, las personas mayores tie825

Infecciones respiratorias

nen un mayor riesgo de adquirir una neumonía neumocócica o una neumonía por bacilos Gramnegativos. Algunos hábitos sociales u otros hábitos predisponentes, como la adicción a drogas por vía i.v. o el alcoholismo, son potencialmente predisponentes a etiologías específicas de neumonía y de sus complicaciones. Así pues, un absceso pulmonar en pacientes alcohólicos es más probable que sea causado por anareobios, mientras que la misma enfermedad en una persona consumidora de drogas intravenosas es más probable que sea causada por una infección estafilocócica. Tal y como se ha comentado anteriormente, se debe tener en cuenta la situación geográfica, la estación del año, viajes recientes y exposiciones ocupacionales o de otro tipo que puedan dar pistas sobre la etiología de la neumonía. Algunos patógenos específicos se encuentran con mayor frecuencia en pacientes con determinadas condiciones médicas. Por ejemplo, pacientes con una EPOC grave (FEV1 inferior al 30% predicho) y con bronquiectasias tienen un mayor riesgo de neumonías causadas por Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa13. Hay una mayor variedad de enfermedades que se asocian con la neumonía neumocócica como son alcoholismo, enfermedad de las vías aéreas obstructiva crónica, deficiencias de inmunoglobulinas e infección por VIH. Las enfermedades coexistentes graves, la diabetes mellitus y la neutropenia grave están entre los factores de riesgo de la neumonía por estafilococo y por bacilos Gramnegativos. El uso de corticosteroides deprime la respuesta inflamatoria y la inmunidad celular, de modo que aumenta el riesgo de infección por Staphylococcus aureus, Nocardia y Legionella spp., Aspergillus spp. y Pneumocystis jiroveci entre otros. Aquellos pacientes que hayan recibido un tratamiento antimicrobiano reciente están en un mayor riesgo de contraer una infección por bacilos Gramnegativos o Pseudomonas aeruginosa. La Tabla III muestra un resumen de los organismos más frecuentes en la neumonía bacteriana según la enfermedad coexistente. 4.6. Evaluación clínica

En la exploración física lo que mejor diferencia la NAC de otras infecciones de las vías 826

TABLA III Microorganismos más frecuentes en la neumonía bacteriana según la enfermedad coexistente

Alcoholismo Staphylococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Anaerobios Klebsiella pneumoniae Riesgo de aspiración Anaerobios Staphylococcus aureus* Bacilos Gramnegativos* Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Staphylococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Haemophilus influenzae Uso de medicamentos intravenosos Staphylococcus aureus Neutropenia (menos de 1.000 granulocitos/µl) Pseudomonas aeruginosa Bacilos enteros Gramnegativos Staphylococcus aureus Deficiencia inmunitaria celular# Legionella Nocardia Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana# Staphylococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus Rhodococcus equi Fibrosis quística Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Anaerobios Obstrucción de las vías aéreas Staphylococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus Anaerobios Proteinosis alveolar pulmonar Nocardia *

Staphylococcus aureus y los bacilos Gramnegativos son causas frecuentes de la neumonía intrahospitalaria relacionada con la aspiración, pero no de la neumonía adquirida en la comunidad. # Los pacientes con deficiencia inmunitaria celular o infección por VIH también desarrollan con frecuencia una neumonía causada por hongos, micobacterias y virus del herpes.

Neumonía adquirida en la comunidad

respiratorias es la presencia de tos, fiebre, taquipnea y los estertores pulmonares a la auscultación. La presencia de estos cuatro síntomas/signos ofrece una probabilidad de NAC del 20% al 50%23. Sólo en un tercio de los casos que requieren hospitalización se observan signos específicos de consolidación pulmonar. Estos síntomas y signos no se observan con tanta frecuencia en casos menos graves que no requieren hospitalización. Las claves para el diagnóstico también se pueden encontrar fuera del aparato respiratorio. La presencia de bradicardia relativa a la fiebre (el pulso debería aumentar 10 pulsaciones por minuto por cada grado Celsius de aumento de temperatura) se ha asociado con la neumonía por Legionella, Chlamydia psittaci, Mycoplasma y tularemia. Las lesiones cutáneas de eritema multiforme o eritema nudoso sugieren una infección por Mycoplasma, mientras que las lesiones de la ectima gangrenosa se observan más frecuentemente con la infección por Pseudomonas aeruginosa. El médico no sólo debe buscar signos de neumonía y pistas para deducir su etiología microbiana, sino también la presencia de complicaciones, como derrame pleural, pericarditis, endocarditis, artritis y complicaciones del sistema nervioso central. La detección de complicaciones requerirá procedimientos diagnósticos adicionales y, potencialmente, un cambio de terapia antibiótica. 4.7. Evaluación de la analítica sanguínea

Una vez se ha detectado que el paciente sufre una neumonía se deben llevar a cabo los estudios de laboratorio, como son el recuento de glóbulos rojos y blancos, glicemia, electrolitos, función renal, pulsioximetría o determinación de los gases sanguíneos, a fin de valorar la gravedad y la necesidad de hospitalización3-6. Esta información del laboratorio proporciona una base lógica para tomar decisiones teniendo en cuenta la necesidad de hospitalización y también puede sugerir algunas causas posibles de neumonía. A los adultos hospitalizados con NAC en zonas donde el índice de infección por VIH es superior a 1 de cada 1.000 altas hospitalarias se les tendría

que ofrecer la posibilidad de realizar la prueba de detección del VIH. A menudo, pero no siempre, existe una leucocitosis con o sin la presencia de bandas. Una leucocitosis con desviación a la izquierda se da más a menudo en infecciones causadas por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y bacilos Gramnegativos que en infecciones causadas por Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Coxiella o causas no-bacterianas de neumonía. La leucopenia se puede observar en neumonías por neumococo y por bacilos Gramnegativos. El nivel sérico de proteína C reactiva alcanza valores más altos en las neumonías bacterianas que en las víricas. La velocidad de sedimentación globular suele estar aumentada en todos los casos de NAC. La hipoxemia y las alteraciones de la coagulación están presentes en las formas más graves de NAC. 4.8. Evaluación radiológica

Para confirmar el diagnóstico de neumonía se necesita la presencia de infiltrados pulmonares puesto que no hay una combinación de antecedentes, hallazgos exploratorios o resultados de laboratorio que sea lo suficientemente fiable como para confirmar la presencia de una neumonía24. A excepción de los pacientes con una infección muy precoz, una deshidratación grave o una granulocitopenia, la ausencia de infiltrados pulmonares en las radiografías del tórax descarta básicamente el diagnóstico de neumonía. La radiografía simple de tórax presenta el problema de baja especificidad y de la variabilidad entre observadores17. La tomografía computarizada (TC) del tórax proporciona una sensibilidad mejor para detectar los infiltrados que las radiografías del tórax. Sin embargo, en la práctica clínica es imposible realizar escáner de tórax a todos los pacientes que presentan clínica de neumonía. Clásicamente se han asociado patrones radiográficos específicos con microorganismos específicos, pero se ha comprobado que es poco fiable y reproducible. Sin embargo, la neumonía lobar o segmentaria es más característica de las neumonías bacterianas clásicas, como por ejemplo las causadas por Streptococcus pneumoniae. La presencia de broncograma aéreos es también más común de este tipo de neumo827

Infecciones respiratorias

nías. En la mayoría de los casos más graves, la neumonía puede afectar a todo el pulmón o incluso se puede presentar con infiltrados bilaterales difusos que son imposibles de distinguir del síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA). En las neumonías atípicas (p. ej., Mycoplasma, Chlamydia y causas víricas) se observa muy a menudo un patrón intersticial o mixto. En la neumonía por aspiración, frecuentemente causada por microorganismos anaerobios, están afectados el segmento posterior del lóbulo superior derecho, el segmento superior del lóbulo inferior derecho, o ambos, así como los segmentos correspondientes del pulmón izquierdo. En las neumonías por bacilos Gramnegativos es más común el patrón bronconeumónico. Las infecciones que se desarrollan a partir de una siembra hematógena, normalmente se presentan como infiltrados múltiples redondeados y a veces cavitarios. Los derrames pleurales se pueden observar en alrededor del 10% al 15% de los casos hospitalizados. Otros casos como la neumonía por cavitación o necrotizante sugieren una infección por anaerobios o bacilos Gramnegativos. Una vez se ha establecido el diagnóstico de la neumonía, no es necesario realizar radiografías secuenciales en pacientes que muestran una mejora clínica satisfactoria. De todos modos, se recomienda una radiografía de control en la mayoría de pacientes para documentar la resolución de la infección, descartar la posibilidad de un neoplasia coexistente y evaluar el daño pulmonar residual o la fibrosis. Los infiltrados de la neumonía bacteriana pueden tardar hasta 3 meses en desaparecer en pacientes que sufren enfermedades pulmonares graves coexistentes. Los infiltrados radiográficos en el Mycoplasma y en otras infecciones atípicas pueden desaparecer en dos semanas28,29. BIBLIOGRAFÍA 1. Halm EA, Teirstein AS. Clinical practice. Management of community-acquired pneumonia. N Engl J Med 2002; 347:2039-2045. 2. Torres A, Serra-Batlles J, Ferrer A, et al. Severe community-acquired pneumonia. Epidemiology and prognostic factors. Am Rev Respir Dis 1991; 144:312-318. 828

3. British Thoracic Society: Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults admitted to hospital. Br J Hosp Med 1993; 49:346-350. 4. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000; 31:347-382. 5. Niederman M, Mandell L, Anzueto A, et al. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1730-1754. 6. Mandell LA, Marrie TJ, Grossman RF, et al. Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia: an evidencebased update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society. The Canadian Community-Acquired Pneumonia Working Group. Clin Infect Dis 2000; 31:383421. 7. Mason C, Nelson S. Pulmonary host defenses. Implications for therapy. Clin Chest Med 1999; 20:475-488. 8. Welsh DA, Mason C. Host defense in respiratory infections. Med Clin North Am 2001; 85:1329-1347. 9. Katzenstein ML. Surgical pathology on nonneoplastic lung disease. W.B. Saunders. Philadelphia. 1997. 10. Marrie TJ, Peeling RW, Fine MJ, et al. Ambulatory patients with community-acquired pneumonia: the frequency of atypical agents and clinical course. Am J Med 1996; 101:508-515. 11. Ruiz M, Ewig S, Torres A, et al. Severe community-acquired pneumonia. Risk factors and follow-up epidemiology. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:923-929. 12. Macfarlane JT, Colville A, Guion A, et al. Prospective study of aetiology and outcome of adult lower-respiratory-tract infections in the community. Lancet 1993; 341:511-514. 13. Arancibia F, Bauer TT, Ewig S, et al. Community-acquired pneumonia due to Gram-negative bacteria and pseudomonas aeruginosa: incidence, risk, and prognosis. Arch Intern Med 2002; 162:1849-1858. 14. El-Solh AA, Sikka P, Ramadan F, et al. Etiology of severe pneumonia in the very elderly. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:645-651. 15. Rello J, Rodríguez R, Jubert P, et al. Severe community acquired pneumonia in the elderly: epidemiology and prognosis. Study Group for Severe Community-Acquired Pneumonia. Clin Infect Dis 1996; 23:723-728. 16. Cordero E, Pachon J, Rivero A, et al. Community-acquired bacterial pneumonia in human im-

Neumonía adquirida en la comunidad

munodeficiency virus-infected patients: validation of severity criteria. Grupo Andaluz para el Estudio de las Enfermedades Infecciosas. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:2063-2068. 17. Zalacaín R, Torres A, Celis R, et al. Communityacquired pneumonia in the elderly: Spanish multicentre study. Eur Respir J 2003; 21:294-302. 18. Torres A, Dorca J, Zalacaín R, et al. Communityacquired pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a Spanish multicenter study. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1456-1461. 19. Muder RR. Pneumonia in residents of longterm care facilities: epidemiology, etiology, management, and prevention. Am J Med 1998; 105:319-330. 20. Leroy O, Vandenbussche C, Coffinier C, et al. Community-acquired aspiration pneumonia in intensive care units. Epidemiological and prognosis data. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:1922-1929. 21. Stout JE, Yu VL. Legionellosis. N Engl J Med 1997; 337:682-687. 22. Tsang KW, Ho PL, Ooi GC, et al. A Cluster of Cases of Severe Acute Respiratory Syndrome in Hong Kong. N Engl J Med 2003; 348:1977-1985. 23. Metlay JP, Kapoor WN, Fine MJ. Does this patient have community-acquired pneumonia?

Diagnosing pneumonia by history and physical examination. JAMA 1997; 278:1440-1445. 24. Woodhead M, Torres A. Definition and classification of community-acquired and nosocomial pneumonias. En: Torres A, Woodhead M. Pneumonia; European Respiratory Monograph. 1997, págs. 1-12. 25. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997; 336:243-250. 26. Ruiz M, Ewig S, Marcos MA, et al. Etiology of community-acquired pneumonia. Impact of Age, comorbidity and Severity. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:397-405. 27. Normativa de consenso SEPAR, SEQ, SEMI y SEMES. Tratamiento antibiótico empírico inicial de la neumonía adquirida en la comunidad en el paciente adulto inmunocompetente. Rev Esp Quimioterapia 2003; 16:457-466. 28. Menéndez R, Perpiñá M, Torres A. Evaluation of nonresolving and progressive pneumonia. Semin Respir Infect 2003; 18:103-111. 29. Mittl R, Schwab R, Duchin J, et al. Radiographic resolution of community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 630-635.

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Sección VII 46.2

Neumonía adquirida en la comunidad Diagnóstico y tratamiento Rosario Menéndez Villanueva

1. DIAGNÓSTICO

La neumonía adquirida en la comunidad se sospecha por los síntomas y signos –similares a otras infecciones respiratorias–, se confirma con la presencia de un nuevo infiltrado en la radiografía de tórax y se considera diagnóstico de certeza con la identificación del microorganismo causal. En la práctica habitual el diagnóstico de neumonía se basa en la clínica y radiografía, ya que es frecuente no alcanzar el diagnóstico microbiológico. 1.1. Diagnóstico clínico

Los síntomas de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) son inespecíficos y similares a otras infecciones/enfermedades de las vías respiratorias bajas. De esta forma, cuando se ha evaluado la capacidad de predecir neumonía a partir de síntomas concretos –fiebre, disnea, dolor torácico, tos y expectoración– se observa que el valor predictivo positivo y negativo de cada uno de ellos no es elevado y la razón de probabilidad (probabilidad de que si hay neumonía aparezca el síntoma/probabilidad de que si no hay neumonía haya el síntoma) se encuentra en rangos entre 1,4-4,4. La clasificación sindrómica conocida como cuadro clínico típico o

atípico para diferenciar entre neumococo o microorganismos como Legionella, Chlamydophilia pneumophila o Mycoplasma no ha demostrado utilidad real. Así, aunque se ha buscado un sistema de puntuación para diferenciar la Legionella de otros microorganismos, los estudios han evidenciado incapacidad de estos parámetros para distinguir el microorganismo causal. Las últimas normativas publicadas no incluyen esta diferenciación sindrómica para la indicación del tratamiento empírico1. Cuando se añaden los hallazgos de exploración física, como crepitantes o matidez en la percusión, la probabilidad de NAC no supera el 50% de aciertos2. La posibilidad de combinar algunos síntomas y signos concretos que aumenten la probabilidad de diagnóstico de neumonía tampoco ha demostrado utilidad. Además, debe tenerse en cuenta que el valor diagnóstico de los síntomas y signos se ve influenciado por el ámbito donde va a emplearse, es decir, por la prevalencia o probabilidad pretest. De esta forma, si la prevalencia es baja (< 5%), como puede suceder en el ámbito extrahospitalario, el valor predictivo positivo será también muy bajo e ineficaz. Otro factor limitante de los síntomas y hallazgos en la exploración física es que están sujetos a la variabilidad individual entre los pa831

Infecciones respiratorias

cientes, con importantes diferencias en la población según la edad, la comorbilidad y la gravedad inicial. Por otro lado, se ha constatado la influencia de las variaciones interobservador entre los médicos para realizar la anamnesis y exploración. Para el diagnóstico clínico se debe realizar un diagnóstico diferencial con infecciones respiratorias del tracto superior e inferior y otras enfermedades como insuficiencia cardiaca, tromboembolismo pulmonar, atelectasias, hemorragia pulmonar o neoplasia. Los resultados analíticos pueden ser de ayuda para orientar el diagnóstico diferencial y sirven para evaluar la gravedad de la neumonía (Tabla I). 1.2. Diagnóstico radiográfico

La radiografía de tórax con el hallazgo de un nuevo infiltrado en parénquima pulmonar se considera necesaria para el diagnóstico de NAC. Permite además descartar otras infecciones respiratorias y es de ayuda en el diagnóstico diferencial de enfermedades no respiratorias o no infecciosas. Sin embargo, la radiografía de tórax es imperfecta como prueba diagnóstica de NAC, ya que no es ni sensible ni específica al 100%. Su utilidad también está demostrada para comprobar la extensión de la NAC, la presencia de derrame pleural, cavitación y otras en-

fermedades concomitantes. Los infiltrados radiográficos pueden presentar diferentes patrones: condensación alveolar, bronconeumonía, infiltrados con cavitación y neumonía intersticial. Aunque algunos microorganismos pueden asociarse en diferentes proporciones a los patrones señalados3, no puede predecirse a partir de la imagen el microorganismo causal, ya que otros factores como la comorbilidad, la gravedad inicial y la respuesta del huésped modifican la imagen de la NAC. El diagnóstico diferencial radiográfico de NAC incluye diversas causas, infecciosas o no, que pueden cursar con una imagen similar como la hemorragia o edema pulmonares, bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa, vasculitis pulmonar y que pueden prestarse a confusión con otras entidades clínicas no infecciosas. La capacidad para detectar infiltrados por NAC con la tomografía axial computerizada (TAC) es superior a la de la radiografía simple de tórax. De hecho, se han descrito falsos negativos con la radiografía simple en las primeras 12 horas de aparición de la NAC y en pacientes con deshidratación y/o neutropénicos. Además, hasta en un 30% de neumonías por Pneumocystis carinii puede no haber imágenes, lo que hace muy difícil el diagnóstico de sospecha cuando se desconoce la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

TABLA I Estudios analíticos y microbiológicos recomendados

Analíticos

Microbiológicos Antígenos urinarios*

Paciente ambulatorio Paciente hospitalizado

Hemograma Pruebas función hepática, renal, glucemia e iones Saturación de oxígeno o gasometría

Tinción de Gram y cultivo esputo Antígenos urinarios Hemocultivos Serologías

Ingreso en UCI

Hemograma Pruebas función hepática, renal, glucemia e iones Gasometría arterial

Gram y cultivo esputo Antígenos urinarios Hemocultivos Técnicas invasoras Serología

Si ambiente epidemiológico.

832

Neumonía adquirida en la comunidad

En la interpretación de la radiografía de tórax para la NAC se observa que la sensibilidad aumenta con la experiencia del radiólogo. 1.3. Diagnóstico microbiológico

El diagnóstico del microorganismo causal de la NAC es difícil y no se alcanza hasta en la mitad de las NAC hospitalizadas, y en mayor porcentaje en las extrahospitalarias, identificadas por el cuadro clínico y radiológico. Las razones son varias: pruebas diagnósticas poco sensibles o poco específicas, el tratamiento previo con antibióticos o dificultad para acceder a las pruebas microbiológicas4. Sin embargo, aunque no está demostrado que alcanzar el diagnóstico del microorganismo causal de la NAC tenga impacto en el pronóstico directo del paciente, no se cuestiona la importancia epidemiológica de este dato, ni su papel para orientar de forma más específica el tratamiento. Esta información facilita un uso adecuado de antibióticos y además sirve para reconocer brotes epidémicos y/o infecciones de declaración obligatoria. De forma general, el empleo de técnicas diagnósticas microbiológicas a emplear en la NAC dependerá de la sospecha inicial de microorganismos concretos y de la gravedad del cuadro de NAC. Así, las recomendaciones de las diversas sociedades científicas estratifican los estudios diagnósticos según el ámbito donde se atiende a la NAC: ambulatorio, hospital o unidad de cuidados intensivos (UCI), (Tabla I). En general, en el ámbito extrahospitalario no se indicarán estudios salvo si existe sospecha epidemiológica clara, en el hospitalario se recomiendan pruebas microbiológicas no invasoras, y las invasoras quedarían reservadas para las NAC de presentación inicial muy grave o falta de respuesta a tratamientos previos. 1.3.1. Técnicas microbiológicas 1.3.1.1. Estudio del esputo

La tinción de Gram del esputo es, posiblemente, la prueba diagnóstica que más debate ha suscitado durante décadas. Esto surge por diversos motivos: por la contaminación de la

muestra por la flora orofaríngea, por la dificultad de obtener un esputo de calidad en muchos pacientes, por la alteración que sufre si ha habido tratamiento previo con antibióticos y por la importancia de la experiencia del observador5. Todo ello condiciona las enormes diferencias encontradas en la literatura médica en su valor diagnóstico –sensibilidad y especificidad– en los distintos estudios realizados4. Un esputo de buena calidad puede obtenerse, aproximadamente, en un 30% de los pacientes hospitalizados. Los criterios aceptados de calidad del esputo dependen de la proporción y número de células encontradas. La presencia de más de 10 células epiteliales escamosas por campo indica excesiva contaminación orofaríngea, por lo que no puede aceptarse como representativo de vías respiratorias bajas. Por el contrario, cuando no se observan células epiteliales escamosas y aparecen polimorfonucleares (más de 25 células/campo × 100 amplificación) el esputo es adecuado. Este criterio no es válido en pacientes neutropénicos. Los diversos autores y recomendaciones que sugieren emplear el esputo como método para guiar la elección del tratamiento antibiótico inicial no son concordantes, por lo que hay defensores y detractores para cada postura. De esta forma, en las recomendaciones de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas6 se aconseja utilizar el Gram para la elección del tratamiento antibiótico inicial. La postura de la Sociedad Torácica Americana, ATS7 es distinta. Para la ATS la tinción de Gram y cultivo de esputo posterior es aconsejable cuando se sospeche S. pneumoniae resistente o algún microorganismo que no quede adecuadamente cubierto con las pautas empíricas. No obstante, cuando se investigan microorganismos patógenos que no colonizan la vía aérea como Legionella, hongos, virus o M. tuberculosis, su hallazgo en esputo es diagnóstico de infección, por lo que no ofrece dificultades en la interpretación. Para la detección de éstos se realizan otras tinciones o técnicas específicas que se deben solicitar al microbiólogo5. El esputo inducido sólo estaría indicado en sospecha de M. tuberculosis o Pneumocystis carinii. La inmunofluorescencia directa (anticuerpos específicos fluorescentes frente a microor833

Infecciones respiratorias

ganismos específicos) en esputo frente a Legionella es una prueba de diagnóstico rápido que tiene una sensibilidad entre 50-70%, y su mayor problema es que requiere experiencia del personal para su lectura. Para aumentar su sensibilidad puede realizarse también en muestras respiratorias profundas. La especificidad no es alta, ya que puede dar reacciones cruzadas con otros microorganismos como Bacteroides fragilis, Pseudomonas spp, Xanthomonas spp y Flavobacterium. El cultivo de esputo para bacterias convencionales tampoco ha mostrado un importante valor diagnóstico por escasa sensibilidad y especificidad. Se recomienda cultivar únicamente muestras de calidad, es decir, que cumplen los requisitos comentados en la valoración de la tinción de Gram del esputo. Para identificar como patógeno el crecimiento de un microorganismo, el caso típico, el neumococo debe superar más de 106 ufc/ml4. Pese a ello, hay bacterias que pueden colonizar orofaringe –S. pneumoniae, S. aureus o bacilos gramnegativos– y pueden encontrarse en concentraciones altas en sujetos sanos y en mayor proporción en ancianos, por lo que la interpretación de los cultivos de esputo ha de ser cautelosa. 1.3.1.2. Estudio de antígenos

La detección de antígenos en orina es una prueba rápida, fiable y accesible con la ventaja adicional de que puede ser positiva aunque el paciente esté recibiendo tratamiento antibiótico, lo que sucede en el 30% de los que acuden a los hospitales. La detección del antígeno de Legionella está disponible para la Legionella pneumophila tipo I (80% de la NAC causada por este microorganismo), tiene una sensibilidad del 70% y especificidad del 90%. Debe solicitarse siempre ante NAC grave y es recomendable en toda neumonía que ingresa en zonas de prevalencia alta de Legionella. Los falsos negativos son posibles durante las primeras horas de evolución de la NAC, otras Legionella spp, y los falsos positivos son por contaminación en el laboratorio, ingesta de agua contaminada o enfermedad previa, ya que esta prueba permanece positiva hasta varios meses después de la infección. El estudio del antígeno del neumococo en orina puede determinarse mediante una prue834

ba de inmunocromatografía de membrana que detecta un polisacárido de la pared bacteriana común a todos los serotipos del S. pneumoniae. Su sensibilidad oscila entre 50-80%, aumenta en orina concentrada y en neumonía bacteriémica con una especificidad aproximada entre 82-90%8. Puede haber falsos positivos en infecciones bacteriémicas por S. mitis y S. oralis que contienen un polisacárido similar. Esta prueba puede permanecer positiva tras varias semanas de la infección, por lo que si existen antecedentes de NAC su interpretación debe ser cautelosa. Su empleo, aunque es útil para el diagnóstico, no permite aislar y cultivar el microorganismo por lo que no se puede realizar estudio de resistencias. 1.3.1.3. Hemocultivos

Los hemocultivos son muy específicos pero su sensibilidad es escasa, sólo un 10% en las NAC hospitalizadas con un porcentaje algo mayor en la NAC grave. Su utilidad está cuestionada aunque algunos autores encontraron que su determinación en las 24 horas iniciales se relacionaba con mayor supervivencia9. Para que su rentabilidad aumente, la extracción debe realizarse antes del tratamiento antibiótico y en las NAC hospitalizadas. Estudios recientes han mostrado la escasa utilidad de los hemocultivos en las NAC no complicadas. 1.3.1.4. Técnicas génicas

El empleo de técnicas génicas para diagnóstico rápido ha suscitado enorme interés por la posibilidad de identificar en muestras respiratorias o no –sangre, orina– mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) componentes de los microorganismos. Así, mediante una técnica de PCR que amplifica ácidos nucleicos de la neumolisina se ha conseguido incrementar hasta 5 veces el diagnóstico de NAC por S. pneumoniae10 en sangre periférica. Sin embargo, aún no existe una estandarización en el empleo de estas tecnologías, su uso no está totalmente extendido y se desconoce su papel real en la práctica clínica habitual. En la actualidad está disponible un método de PCR con sistema de fluorescencia que permite una lectura de resultados en menos de 1 hora, lo que facilita un rápido diag-

Neumonía adquirida en la comunidad

nóstico del S. pneumoniae y otros microorganismos. 1.3.1.5. Serología

Esta técnica se emplea para la detección de anticuerpos circulantes frente a Legionella, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophilia pneumoniae, Coxiella burnetti y virus respiratorios. Hay diversos métodos como ELISA, inmunofluorescencia, microaglutinación u otros. Se considera diagnóstica cuando se detecta un aumento de 4 veces el título inicial de anticuerpos en dos muestras obtenidas en dos períodos: la primera al diagnóstico y la segunda tras 2-4 semanas de evolución, por lo que el diagnóstico es tardío. La detección de elevaciones precoces de IgM frente a M. pneumoniae, C. pneumoniae (1/16), L. pneumophila y C. burnetii pueden ser útiles para un diagnóstico relativamente rápido, una semana o menos, aunque tienen una sensibilidad y especificidad menor que la seroconversión, y su rentabilidad desciende en reinfecciones, más frecuentes en adultos5. La seroconversión de anticuerpos frente a Legionella detectada por inmunofluorescencia indirecta requiere en ocasiones más de 4 semanas, en función del serotipo o la especie. Los inconvenientes de esta técnica son: 1) una sensibilidad entre 60-70% para la Legionella pneumophila tipo I y menor para otras especies; 2) requiere un período de tiempo largo, incluso a veces de 12-14 semanas para la producción de títulos altos de anticuerpos, por lo que los resultados son siempre tardíos; 3) hay posibilidad de reacciones cruzadas con otros microorganismos como Pseudomonas spp, Chlamydophilia spp, Mycoplasma pneumoniae y otros; 4) en algunas áreas geográficas puede haber títulos altos de anticuerpos en la población general, lo que dificulta su interpretación. Por este motivo, un título alto de anticuerpos único (superior a 1/256), previamente considerado como positivo, no debe considerarse diagnóstico4. La técnica de elección en la primoinfección por M. pneumoniae es la detección de IgM. Un título de IgM superior a 1:64 es muy sugestivo de esta infección, pero no es un dato específico5. La sensibilidad y especificidad de la serología dependen de cada microorganismo.

1.3.1.6. Técnicas invasoras

La realización de técnicas invasoras en la NAC puede contemplarse tanto para el estudio diagnóstico entre neumonía u otra enfermedad como para la búsqueda de microorganismo causal de NAC. Su empleo se reservaría a pacientes con sospecha de microorganismos poco frecuentes cuando los métodos no invasores no puedan emplearse o NAC de presentación inicial muy grave. Sin embargo, también hay limitaciones de falsos positivos y negativos con las muestras respiratorias profundas, y su posible impacto para reducir la mortalidad no ha sido probado. En el apartado «Fracaso terapéutico» se revisan estas técnicas en profundidad. 2. TRATAMIENTO 2.1. Tratamiento empírico y normativas

La decisión del tratamiento inicial de NAC se realiza de forma habitual de manera empírica ya que, en el momento del diagnóstico, es frecuente no conocer el microorganismo causal. Los síntomas, la analítica y la imagen radiográfica no permiten tampoco indicar un tratamiento antibiótico específico. Por otro lado, los estudios microbiológicos iniciales también tienen limitaciones. Las diversas sociedades médicas han desarrollado normativas dirigidas a clarificar el tratamiento empírico de la NAC basadas en los microorganismos más frecuentes en cada ámbito de atención al paciente. En nuestro país, las normativas de la SEPAR sobre diagnóstico y tratamiento de las neumonías fueron publicadas en 1997 y 1998 conjuntamente con la Sociedad de Quimioterapia y en la actualidad acaban de ser revisadas1. Las últimas normativas incluyen niveles de evidencia para cada recomendación. Todas estas recomendaciones están realizadas con comités de expertos y basadas en estudios epidemiológicos de NAC, como son la prevalencia de los patógenos en las diversas zonas geográficas y el conocimiento de los patrones de sensibilidad de los microorganismos a los distintos antibióticos y tienen la finalidad de proponer pautas de actuación que ayuden al médico en la toma de decisiones. La 835

Infecciones respiratorias

mayoría de las normativas han sido revisadas en los últimos años, la última ha sido publicada por la ATS en junio de 20017, y en España en diciembre de 2003. En general, todas estratifican a los pacientes en diferentes categorías, en función de la edad, la comorbilidad y la gravedad inicial, a las que asocian distintos agentes etiológicos más probables sobre los que se fundamenta el tratamiento empírico inicial. En España, datos de estudios multicéntricos muestran que el Streptococcus pneumoniae sigue siendo el principal agente causal de neumonía y le siguen en frecuencia los microorganimos denominados atípicos con diferencias interregionales (Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae o Legionella pneumophila), y luego el Haemophilus influenzae, virus, Coxiella burnetii enterobacterias y, por último, un grupo heterogéneo formado por Moraxella catarrhalis, Pseudomona aeruginosa y S. aureus. La atención al paciente con NAC se realiza tras su estratificación en tres grupos según la gravedad de presentación y el ámbito de actuación: ambulatorio, sala de hospitalización o unidad de cuidados intensivos (UCI). Las últimas recomendaciones sobre el tratamiento de la NAC ya clasifican a los pacientes según los factores de riesgo de microorganismo resistente y/o específico (Tablas II y III) y en función de la gravedad inicial de la NAC. 2.1.1. Tratamiento antibiótico en la NAC ambulatoria

En pacientes sin factores de riesgo de microorganismos específicos, el tratamiento antibiótico inicial puede realizarse con macrólidos (azitromicina, claritromicina), cetólidos como telitromicina o fluoroquinolonas. El empleo de macrólidos en monoterapia es habitual en las normativas americanas, con un fenotipo de resistencia no erm diferente al que existe en España, superable con dosis altas de antibióticos. Entre los factores de riesgo para S. pneumoniae con resistencia a macrólidos se encuentra la resistencia a penicilina, tratamiento previo con betalactámicos o macrólidos en los meses previos o contacto con niños que acuden a guarderías. La posibilidad de fracaso terapéutico con los macrólidos es muy baja, especialmente en NAC no bac836

TABLA II Factores de riesgo de microorganismos específicos

S. pneumoniae resistente Edad > 65 años Tratamiento con betalactámicos en los últimos 3 meses Alcoholismo Enfermedad inmunodepresora (incluye tratamiento con esteroides) Comorbilidad asociada Contacto con niño que acude a guardería Bacilos entéricos gramnegativos Residencia en asilos Enfermedad cardiopulmonar Comorbilidades múltiples asociadas Tratamiento antibiótico reciente Pseudomonas aeruginosa Enfermedad pulmonar estructural (bronquiectasias) Tratamiento con esteroides (>10 mg prednisona/día) Tratamiento con antibióticos de amplio espectro (>7 días en el último mes) Malnutrición

teriémica. Esto puede deberse a que existe cierta dificultad en la interpretación de pruebas de sensibilidad in vitro y eficacia para estos antibióticos que por su gran penetración intracelular, en parénquima pulmonar y líquido alveolar desaparecen rápidamente de la circulación. El tratamiento de elección si existen factores de riesgo serían fluoroquinolonas como levofloxacino o moxifloxacino oral o cetólidos como la telitromicina. Este antibiótico es un derivado semisintético de los macrólidos activo frente a cocos gram positivos resistentes a este grupo. Su mecanismo de acción es por inhibición de la síntesis de proteínas y es activo en patógenos con resistencia mediada por gen erm o mef. Su espectro incluye S. pneumoniae resistente, H. influenzae, Legionella spp, Chlamydophila y Mycoplasma. Su posología eficaz con una sola toma diaria facilita el cumplimiento terapéutico.

Neumonía adquirida en la comunidad

TABLA III Tratamiento empírico de la neumonía adquirida en la comunidad

Tratamiento Ambulatorio No comorbilidad, ni tratamiento antibiótico previo Comorbilidad Hospitalización

UCI No factores riesgo Pseudomonas Riesgo Pseudomonas

Neumonía por aspiración

2.1.2. Tratamiento antibiótico en NAC hospitalizada

En pacientes hospitalizados en sala convencional se debe utilizar una pauta intravenosa con cobertura para microorganismos intracelulares además de S. pneumoniae resistente: betalactámico (cefalosporina 3.ª generación) + macrólido o bien levofloxacino en monoterapia. En las directrices de la ATS se recomienda monoterapia con macrólidos cuando no hay factores de riesgo de microorganismos específicos o resistentes. Esta situación es poco frecuente en la NAC hospitalizada ya que los pacientes que ingresan tienen comorbilidad asociada o edades superiores a 65 años. Por otra parte, estudios recientes han mostrado que la asociación de antibióticos –betalactámico + macrólido– o el empleo de fluoroquinolonas en la NAC se acompaña de una menor mortalidad cuando se ajusta por otros factores de riesgo11. En la NAC bacteriémica por neumococo la terapia combinada también obtiene un beneficio por su mayor supervivencia en estudios recientes12. La explicación para estos hallazgos, encontrados a partir de estudios observacionales y no randomizados, podría deberse a

Macrólido Fluoroquinolona Telitromicina Cefalosporina 3.ª generación o amoxiclav. + macrólido IV Fluoroquinolona IV Cefalosporina 3.ª o 4.ª generación + macrólido IV o quinolona IV Cefepima + aminoglucósido o fluoroquinolona Carbapenem o piperacilina-tazobactam + aminoglucósido o quinolona Amoxicilina-clavulánico Ertapenem Clindamicina

la posibilidad de infecciones mixtas, o bien al efecto inmunomodulador de los macrólidos. La selección inicial de una terapia combinada o de una fluoroquinolona puede realizarse según los tratamientos antibióticos previos del paciente. De esta forma no debe elegirse el antibiótico que haya sido utilizado en los últimos 3 meses previos. Esto es debido a que el tratamiento antibiótico con fluoroquinolona es un factor de riesgo de S. pneumoniae resistente a este antibiótico y lo mismo sucede con los betalactámicos y macrólidos. Si se conoce el microorganismo causal debe realizarse un tratamiento antibiótico específico (Tabla IV). 2.1.3. Tratamiento antibiótico en la UCI

La pauta antibiótica para pacientes con NAC grave que precisen ingreso en UCI consiste en una terapia combinada con cefalosporina de 3.ª o 4.ª generación asociada con levofloxacino o macrólido (azitromicina o claritromicina) endovenoso. Si existen factores de riesgo de NAC por Pseudomonas aeruginosa deben emplearse dos antibióticos activos frente a este microorganismo como: cefepime o carbapenémico (imipenem o 837

Infecciones respiratorias

TABLA IV Tratamiento específico de la neumonía adquirida en la comunidad

Antibiótico de elección

Alternativas

S. pneumoniae CMI > 2 H. influenza

Cefotaxima/ceftriaxona Amoxicilina-clavulánico Cefalosporina 2.a - 3.ª generación

Legionella

Macrólido: azitromicina Fluoroquinolona Cefalosporina 3.ª generación Betalactámicos antipseudomonales + aminoglucósidos

Vancomicina, Linezolid Fluoroquinolona Azitromicina Claritromicina Doxiciclina

Enterobacterias Pseudomonas aeruginosa

Anaerobios

Amoxicilina-clavulánico o piperacilina-tazobactam o clindamicina

meropenem) o piperacilina-tazobactam asociados a aminoglucósido o fluoroquinolona (levofloxacino o cirpofloxacino) endovenoso. Los factores de riesgo de NAC por Pseudomonas aeruginosa son: antibioterapia durante 7 o más días en el mes previo a la neumonía, tratamiento con esteroides (más de 20 mg/día) durante un mes o más, y bronquiectasias, fibrosis quística o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que haya recibido cuatro o más ciclos de antibióticos en el último año. 2.2. Tratamiento específico 2.2.1. Neumonía por S. pneumoniae

La resistencia de este microorganismo a la penicilina y otros antibióticos ha complicado el tratamiento de la NAC en todo el mundo. Se considera que S. pneumoniae es sensible a penicilina cuando la concentración mínima inhibitoria (CMI) es 0,06 µg/ml y resistente si 2 µg/ml. Sin embargo, esta separación difiere para las infecciones en el sistema nervioso central u otras. En las infecciones meníngeas y debido a la baja penetración de la penicilina en el sistema nervioso central (SNC) se considera S. pneumoniae resistente si la CMI 0,12 µg/ml frente a penicilina. Por otro lado, dado que la relación entre fracaso terapéutico con resistencias a penicilina con CMI entre 1 4 mg/ml no 838

Piperacilina-tazobactam Aminoglucósidos + ciprofloxacino o altas dosis levofloxacino + betalactámicos antipseudomonas Carbapenemes

está demostrada13, algunos autores hablan de resistencia por encima de este punto de corte. La resistencia se produce por alteración de las proteínas ligadoras de penicilina y no por producción de betalactamasas. Además de la resistencia a penicilina S. pneumoniae presenta resistencias frente a múltiples antibióticos y en ocasiones es multirresistente. Para las cefalosporinas de 3.ª generación se considera que son sensibles si CMI ) 1 µg/ml, intermedia 2 µg/ml y resistente si CMI * 4 µg/ml. La resistencia del S. pneumoniae frente a macrólidos en España pertenece sobretodo al fenotipo MLSb que es de alto nivel, CMI > 64 µg/ml, por lo que no es superable con el aumento de la dosis del fármaco. La resistencia in vitro del S. pneumoniae a múltiples antibióticos además de penicilina ha ido en incremento en todo el mundo. Recientemente en España en un estudio multicéntrico14 se han encontrado los siguientes porcentajes de resistencias: frente a penicilina 35,7% (CMI > 4:0,5%), eritromicina 27,2%, cefotaxima 2,8%, amoxicilina 5,3%, levofloxacino 0,6% y multirresistencia 22%. Los factores de riesgo de resistencia son: residentes de asilos, centros de día, tratamientos previos con betalactámicos durante los tres meses previos. Aspa et al.14 encuentran como factores de riesgo: enfermedad pulmonar cró-

Neumonía adquirida en la comunidad

nica, infección por VIH, aspiración e ingreso hospitalario previo. Las diversas recomendaciones científicas aconsejan emplear antibióticos activos frente a neumococos resistentes en zonas con alta prevalencia en los pacientes que requieren hospitalización, como las cefalosporinas de 3.ª generación o fluoroquinolonas. La monitorización de resistencias es importante, ya que frente a las fluoroquinolonas se ha incrementado de forma progresiva y alcanza hasta el 13% en Hong Kong, por lo que puede ocasionar fracaso terapéutico15. Un aspecto interesante en la NAC por S. pneumoniae es la terapia combinada de antibióticos. Esta posibilidad surge a partir de algunos estudios donde se ha encontrado que en neumonías bacteriémicas por neumococo la asociación de dos antibióticos ha mostrado mejor pronóstico12. Sin embargo, estos estudios no son randomizados, por lo que el grado de evidencia no es el más alto. 2.2.1.1. Nuevos antibióticos para S. pneumoniae resistente

La incorporación al mercado de nuevos antibióticos activos frente a S. pneumoniae resistente abre las perspectivas a su valoración para incluirlos en las pautas antibióticas empíricas en la NAC. La nueva generación de macrólidos, los cetólidos, y en concreto la telitromicina presenta la ventaja de ser activa frente a neumococos con resistencia a los macrólidos convencionales, lo que la hace muy competitiva en el tratamiento de la NAC. El linezolid es una oxazolidinona comercializada recientemente que inhibe la síntesis de proteínas bloqueando la formación del complejo de iniciación y no tiene resistencia cruzada con otros antibióticos. Tiene una buena acción antimicrobiana frente a bacterias grampositivas resistentes a otros antibióticos como S. pneumoniae resistente, S. aureus meticilín resistente e incluso frente al enterococo resistente a vancomicina. Tiene menos actividad frente a H. influenzae y Moraxella catarrhalis y es bactericida para Bacteroides fragilis y Clostridium perfringens. Se emplea en dosis de 600 mg/12 horas y hay formulación oral y endovenosa. Los efectos secundarios más frecuentes son diarrea y cefalea. Las tasas de curación en estudios clínicos de linezolid frente a otros fármacos fue de 90% en la NAC ambulatoria, 91% en la NAC hospitaliza-

da y 66% en la nosocomial. Aunque aún no figura en las normativas de tratamiento de las neumonías, en Estados Unidos se ha aprobado para su uso en NAC. La asociación quinupristin y dalfopristina pertenece al grupo de estreptograminas, con una actividad antimicrobiana que se debe a la acción sinérgica de ambos componentes y no tiene resistencia cruzada con macrólidos y lincosaminas pese a actuar a nivel ribosomal. El interés de este preparado semisintético se debe a que tiene actividad frente a cocos grampositivos resistentes a macrólidos y otros fármacos. Presenta también un efecto postantibiótico, aproximadamente de 10 horas, frente a la mayoría de los microorganismos. Su espectro antibacteriano incluye S. pneumoniae, S. aureus, M. catarrhalis, Legionella pneumophila y Mycoplasma. 2.2.2. Neumonía por Legionella

Los macrólidos, fluoroquinolonas y cetólidos son activos frente a Legionella spp. En la NAC leve o moderada el tratamiento en monoterapia es suficiente por vía oral en el paciente ambulatorio e intravenoso (IV) en el hospitalizado16. El tratamiento combinado –dos fármacos con actividad frente al microorganismo– teóricamente es factible y utilizado pero no hay evidencias con estudios randomizados de su eficacia. Sin embargo, en NAC grave o con falta de respuesta las recomendaciones clásicas aconsejaban asociar rifampicina, aunque los modelos animales de esta asociación no demostraron claramente beneficio. En la actualidad se puede asociar levofloxacino i.v. + azitromicina i.v./claritromicina, ya que algunos estudios in vitro han mostrado ventajas, y los posibles efectos adversos de esta asociación son menores que en el caso de la rifampicina. Los datos recientes del uso de telitromicina en NAC por Legionella ofrecen buenos resultados aunque no existe formulación i.v. para este antibiótico. Las nuevas fluoroquinolonas tienen una eficacia ligeramente mejorada y si se emplea ciprofoxacino las dosis recomendadas en los casos graves pueden superar 400 mg/8 h. Como premisa fundamental, el tratamiento debe iniciarse lo más precozmente posible ya que un retraso tiene efectos negativos sobre el pronóstico. Por otro lado, si el paciente es in839

Infecciones respiratorias

munodeprimido las dosis de antibióticos deben incrementarse. Roig et al.16 preconizan doblar la dosis inicial de antibióticos con el objeto de reducir rápidamente la carga bacteriana y evitar las recaídas. La duración óptima del tratamiento no es conocida y, por ello, debe basarse en las circunstancias de cada paciente como son: la gravedad inicial de la NAC, el estado inmunológico, las complicaciones asociadas, la comorbilidad del paciente y la interacción con otros tratamientos. En los casos de NAC moderada o leve si la respuesta inicial es buena, una duración inicial de 10 días sería suficiente. Si se emplea la azitromicina la duración podría ser menor, entre 5-7 días. Por el contrario, en pacientes inmunodeprimidos se aconseja continuar el tratamiento hasta 3 semanas para evitar recaídas. 2.2.3. Neumonía por anaerobios

En algunos pacientes con NAC pueden asociarse factores de riesgo de aspiración de material gástrico u orofaríngeo a la vía aérea. La etiología de la NAC suele ser polimicrobiana, con predominio de microorganismos anerobios. Los factores de riesgo son todos aquellos que afectan al nivel de conciencia del paciente (enfermedades neurológicas, intoxicación farmacológica, alcoholismo y otros) y/o alteran la funcionalidad orofaríngea (enfermedades neurológicas degenerativas, neoplasias orofaríngeas y esofágicas). Estas características deben ser tenidas en cuenta para adaptar el tratamiento con antibióticos con cobertura para anaerobios como son: amoxicilina-clavulánico, imipenem, clindamicina o ertapenem. 3. HISTORIA NATURAL Y COMPLICACIONES 3.1. Historia natural

La evolución de la NAC se encamina a la resolución de los parámetros infecciosos, de sus complicaciones y de las alteraciones de la enfermedad asociada. Durante los primeros días se alcanza la estabilidad clínica, después hay un período más progresivo de recuperación y, por último, desaparecen las imágenes radiográficas y todas las alteraciones previas. 840

El concepto de estabilidad clínica en la NAC ha sido recientemente actualizado a partir de parámetros clínicos empleados habitualmente por los médicos como la temperatura, oxigenación y constantes vitales. Halm et al.17 proponen así la valoración de cinco variables con distintos puntos de corte, desde propuestas conservadoras hasta más arriesgadas, para definir estabilidad. Con una de estas definiciones intermedia entre ambas (temperatura < 37,2 ºC, frecuencia cardiaca < 100/min, TA sistólica > 90 mmHg, frecuencia respiratoria < 24 /min y saturación de O2 > 90%), la estabilidad clínica en la NAC se alcanza el día 3 en el 50% de los pacientes hospitalizados. La información disponible de estabilidad para la NAC tratada de forma ambulatoria es muy escasa. La definición de estabilidad proporciona una información útil para valorar la respuesta terapéutica, la indicación del tratamiento secuencial y, eventualmente, el alta hospitalaria. Aunque algunos autores aconsejan realizar el tratamiento secuencial de forma preestablecida al cabo de 3 días, las normativas recomiendan este cambio cuando se alcanza la estabilidad y el tracto gastrointestinal funciona adecuadamente. Así, los criterios de alta aceptados en las últimas normativas ATS son: presentar durante las 24 horas previas temperatura < 37,8 ºC, frecuencia cardiaca < 100/min, frecuencia respiratoria < 24/min, TA sistólica > 90 mmHg, saturación 90% (excepto que alguno de ellos sea su situación basal) y posibilidad de alimentación oral. Además, se debe valorar que no concurran otras circunstancias sociales o problemas con la comorbilidad del paciente que lo impidan. La relación entre estabilidad clínica y la decisión del alta tiene importancia pronóstica, como han comprobado Halm et al.18. Estos autores han observado que, cuando se procede al alta sin alcanzar la estabilidad, la probabilidad de muerte a los 30 días aumenta. Aunque interese emplear estrategias de alta precoz para reducir los costes de estancia, la duración total de la hospitalización es una variable importante a considerar en la atención al paciente. Tras la estabilidad, la desaparición de los síntomas y de los infiltrados radiográficos es progresiva. Sin embargo, este último período

Neumonía adquirida en la comunidad

puede prolongarse hasta 30 días o más. Los factores que se han asociado a una desaparición más rápida de los síntomas fueron: ausencia de enfermedad pulmonar (EPOC y asma), la edad y el tratamiento con levofloxacino19. La desaparición de las imágenes radiográficas es más lenta, con resolución progresiva entre 30-50 días. Los factores asociados con una resolución más lenta son: ancianos, comorbilidad cardiorrespiratoria, NAC bacteriémica, multilobar o NAC por Legionella pneumophila. 3.2. Complicaciones

La aparición de complicaciones en la NAC difiere entre las atendidas en el ámbito ambulatorio y el hospitalario. Las complicaciones dependen de la propia gravedad inicial de la NAC, de la comorbilidad del paciente y del microorganismo causal. Fine et al. en una revisión20 encuentran complicaciones en el 70% de los pacientes hospitalizados frente al 10% de los tratados de forma ambulatoria. Las complicaciones más frecuentes en los hospitalizados pueden verse en la Tabla V. En los pacientes que fallecen esta cifra alcanza el 95%. Por otro lado, los pacientes que ingresan por NAC son aquellos con enfermedades concomitantes, por lo que en muchas ocasiones se produce una descompensación de esta enfermedad. La aparición de las complicaciones tiene lugar de forma primordial durante los primeros días de evolución. Así, en las NAC hospitalizadas dos tercios de las complicaciones se evidencian en el momento del ingreso, y en los 3 primeros días aparecen hasta el 90%. Por el contrario, tras alcanzar la estabilidad clínica encuentran que solamente un 1% de los pacientes hospitalizados tendrá complicaciones graves17. La gravedad de presentación inicial de la NAC se correlaciona con el número de complicaciones. Sin embargo, también las NAC de bajo riesgo evaluadas por la escala pronóstica de Fine21, presentan complicaciones que requieren hospitalización. Entre ellas, el derrame pleural y/o empiema pleural y la insuficiencia respiratoria son las complicaciones más frecuentemente encontradas como causa de ingreso hospitalario en NAC con clase de riesgo I-II y además ocasionan prolongación de estan-

TABLA V Complicaciones en las NAC hospitalizadas

Modificado Menéndez de Fine20 et al.23 Pulmonares Cardiovasculares Digestivas Renales Sistema nervioso central Ninguna

36,7% 40% 19% 11,8% 0,8%

33,6% 28% 5,4% 5,4% < 1%

31%

23%

cia hospitalaria. Halm et al.22 en una editorial reciente establecen un nuevo algoritmo que incluye varias complicaciones para ser evaluadas independientemente de la clase de riesgo inicial. Entre ellas aparece la inestabilidad hemodinámica además de las anteriores, la presencia de infecciones metastásicas o supurativas (empiema, absceso pulmonar, endocarditis o meningitis), infección por anaerobios o por otros microorganismos de alto riesgo. La necesidad de hospitalización en los pacientes con complicaciones es obvia. En un estudio previo, nuestro grupo encontró que las complicaciones eran el motivo de prolongación de la hospitalización en cerca de un 15% de los pacientes y todavía más en las NAC con mayor grado de riesgo inicial. En este sentido nosotros también constatamos que tras las primeras 72 horas solamente aparecen el 10% de las complicaciones y no suelen revestir gravedad (datos no publicados). El microorganismo causal de la NAC también influye en la aparición de complicaciones y curso complicado. Las neumonías neumocócicas con bacteriemia presentan hasta un 10% de infecciones metastásicas. El impacto de la comorbilidad en la historia natural de la evolución en la NAC no es bien conocido. Fine et al.20, en una amplia cohorte, describen que los pacientes con NAC hospitalizados presentan hasta un 85% de enfermedades concomitantes frente a un 41% de los tratados de forma ambulatoria. La descripción de los grupos de pacientes con NAC en diversos estudios muestra similares datos. La mayoría corres841

Infecciones respiratorias

ponden a enfermedades cardiopulmonares y en menor grado a enfermedades neurológicas, hepatopatías u otras. De hecho, la prolongación de la estancia hospitalaria23 y la muerte en la NAC grave puede ser la consecuencia de la descompensación de la enfermedad concomitante. 3.3. Fracaso terapéutico

En las últimas normativas de la ATS (American Thoracic Society)7 se propone la existencia de tres períodos en la respuesta clínica que pueden orientar al clínico en la evaluación de la respuesta terapéutica: el primero al inicio del tratamiento, el segundo comienza el día tres en el que se espera que el paciente alcance la estabilidad clínica y el tercer período es el de recuperación y resolución de las alteraciones previas. 3.3.1. Concepto y causas

Cuando el curso natural de evolución del paciente con NAC no es el esperable se produce lo que conocemos como fracaso terapéutico o neumonía que no responde. Este concepto muy intuitivo para el clínico resulta difícil de definir en la práctica, ya que existen muchos factores que influyen en la rapidez de resolución de los síntomas y de la imagen radiográfica. Por ello, en la literatura médica encontramos distintas definiciones propuestas según los autores. Un estudio reciente encuentra aproximadamente 15% de fracaso terapéutico en la NAC hospitalizada definido24 como persistencia de fiebre o síntomas tras 72 horas de tratamiento o incluso antes si existen evidencias de progresión de la enfermedad como alteración hemodinámica, aparición de otros focos infecciosos, insuficiencia respiratoria o necesidad de ventilación mecánica. Arancibia et al.25 describen de forma similar lo que los autores denominan NAC progresiva con la diferencia de que la valoración sea tras 72 horas de tratamiento. Para ellos, esta situación se considera cuando existe deterioro clínico con insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica o shock séptico tras 72 horas de tratamiento antibiótico y contemplada en las últimas normativas como deterioro grave incluso antes del día 3. Las causas de falta de respuesta al tratamiento pueden englobarse en dos grandes gru842

pos, de origen infeccioso o no. 1) En el primer caso puede deberse a microorganismos resistentes a los antibióticos, poco frecuentes o inusuales o persistencia de la infección. 2) Causas no infecciosas (Tabla VI). 3.3.2. Estudios diagnósticos 3.3.2.1. Microbiológicos

La ausencia de respuesta frente a un tratamiento antibiótico hace necesario una reevaluación completa de la anamnesis y exploración para identificar posibles microorganismos poco usuales, factores de riesgo de microorganismos resistentes o de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, contacto con animales y viajes recientes. De esta forma se puede orientar el estudio microbiológico con peticiones dirigidas de microorganismos infrecuentes. El estudio microbiológico en el fracaso terapéutico debe incluir desde la repetición de

TABLA VI Causas de falta de respuesta en la neumonía adquirida en la comunidad

Causas infecciosas Microorganismos resistentes: S. pneumoniae S. aureus Microorganismos poco frecuentes: Pseudomonas aeruginosa Anaerobios Mycobacterium tuberculosis Nocardia sp Hongos Pneumocystis carinii Causas no infecciosas Neoplasias Hemorragias pulmonares Eosinofilias pulmonares Edema pulmonar Embolismo pulmonar Distrés respiratorio del adulto Bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa (BOOP) Infiltrados pulmonares producidos por fármacos Vasculitis pulmonar

Neumonía adquirida en la comunidad

muestras no invasoras hasta la obtención de muestras profundas mediante fibrobroncospia –cepillo bacteriológico, eventualmente biopsia bronquial y transbronquial, y lavado broncoalveolar (LBA)– e incluso punción aspirativa pulmonar. En la Tabla VII se detallan los estudios indicados según la muestra obtenida26. Para la interpretación de resultados de bacterias convencionales se utilizan los recuentos de colonias con los siguientes puntos de corte: 103 ufc/ml para el cepillo y 104 ufc/ml para el LBA. Su rentabilidad fue de 41% en el fracaso terapéutico25. No obstante, estas técnicas tienen falsos positivos y negativos que dificultan su interpretación. En las NAC ingresadas en la UCI, otras técnicas como el aspirado traqueal (punto de corte 105 ufc/ml) han mostrado una buena rentabilidad diagnóstica (sensibilidad de 93% y especificidad de 80%). La obtención de LBA permite estudiar las células, por lo que proporciona información muy útil en el diagnóstico de etiologías no infecciosas. Así, mediante tinciones como MayGrünwald Giemsa y tinción de Perl para visualización de hemosiderina, se puede orientar el diagnóstico de sospecha: la presencia de eosinófilos > 20% obliga a descartar eosinofilias pulmonares, infección por hongos, fármacos u otros; la existencia de sangre o macrófagos cargados de hemosiderina (> 20%) es sugestiva de hemorragia pulmonar, neutrófilos por infección persistente o BONO y el aumento de linfocitos en neumonitis por hipersensibilidad, sarcoidosis o fibrosis pulmonar. La rentabilidad diagnóstica de la biopsia bronquial y transbronquial no está plenamente establecida y depende de la probabilidad de otras etiologías sospechadas. Arancibia et al.25, encuentran hasta un 57% de diagnósticos cuando realizan biopsia transbronquial en neumonía con fracaso terapéutico, aunque sólo obtienen esta muestra en el 25% de los casos. En este estudio, en el que el 18% de las causas del fracaso terapéutico eran de origen no infeccioso, los autores concluyen que es particularmente útil para el diagnóstico de este grupo que incluía neoplasias, bronquiolitis obliterante e histiocitosis X. La biopsia a cielo abierto estaría indicada cuando se han agotado otros métodos diagnós-

TABLA VII Estudios microbiológicos en la neumonía con falta de respuesta26

Muestra Esputo

Tinción de Gram y cultivos bacterias convencionales Inmunofluorescencia directa Legionella Tinción de Giemsa Tinción de Ziehl normal y modificada Tinción para hongos Hemocultivos 2 muestras Orina Antígeno para Legionella Lavado Tinción de Gram y bacterias broncoalveolar intracelulares Cultivos bacterianos y recuentos col. Tinción de Ziehl normal y modificada Tinción de Giemsa Tinción para hongos Inmunofluorescencia directa Legionella Cepillo Tinción de Gram y bacterias bacteriano intracelulares Cultivos bacterianos y recuentos colonias Tinción de Ziehl normal y modificada Tinción de Giemsa Tinción para hongos Inmunofluorescencia directa Legionella Líquido pleural Cultivos para anaerobios Cultivos bacterianos y recuentos col. Tinción de Ziehl normal y modificada

ticos sin resultados aunque su utilidad práctica no se ha demostrado. 3.3.2.2. Estudios de imagen

La indicación de un estudio radiográfico de tórax es útil para descartar derrame pleural, aparición de la cavitación y/o nuevos infiltrados. La TAC permite una valoración más completa, ya que visualiza de forma detallada el parénquima, 843

Infecciones respiratorias

la pleura, el mediastino y estructuras adyacentes. Además, las imágenes de la TAC pulmonar pueden orientar hacia microorganismos concretos3 o bien hacia etiología no infecciosa. Otros estudios de imagen que se pueden realizar se indican según la sospecha inicial, como la gammagrafía de ventilación-perfusión para descartar enfermedad pulmonar tromboembólica. La TAC helicoidal y la arteriografía pulmonar complementan este diagnóstico. 3.3.3. Tratamiento

Tras la obtención de muestras microbiológicas estaría justificado realizar un cambio terapéutico sin esperar los resultados. A la recepción de éstos ya se podría ajustar la antibioterapia. El momento idóneo para realizar el cambio de tratamiento no está totalmente establecido aunque se sugiere esperar a las 72 horas del inicio del antibiótico, salvo que exista deterioro clínico grave y/o aumento de los infiltrados radiológicos. El cambio empírico debe dirigirse a ampliar el espectro bacteriano para cubrir otros microorganismos menos frecuentes26. En la NAC una alternativa estaría formada por betalactámicos antipseudomonas (cefepime, imipenem, meropenem, piperacilina/tazobactam) + fluoroquinolonas intravenosas, y valorar asociar macrólido endovenoso (azitromicina o claritromicina). 4. PRONÓSTICO 4.1. Factores pronósticos

Los factores asociados con mayor morbimortalidad son múltiples y se detallaron en un metanálisis clásico realizado durante la década de 1990. Éstos se clasifican en factores dependientes del paciente, como la edad y comorbilidad, y factores relacionados con los hallazgos clínicos, analíticos y radiológicos del episodio de NAC (Tabla VIII). Los factores de riesgo de muerte encontrados en diversos estudios univariados son numerosos, con la limitación de no medir el efecto independiente de cada uno de ellos como los estudios multivariados. Entre ellos se encuentran factores asociados a los síntomas de la infección, a los hallazgos analíticos, radiológicos, a la comor844

TABLA VIII Factores pronósticos de muerte en la NAC

Odds ratio Síntomas Escalofríos Alteración estado mental Disnea

0,4 2,0 2,9

Hallazgos físicos Taquipnea Hipotermia Hipotensión

2,5 2,6 5,4

Comorbilidad Insuficiencia cardiaca Cardiopatía isquémica Diabetes Neoplasia Enf. neurológica

2,4 1,5 1,2 2,7 4,4

Hallazgos analíticos Urea alta Leucopenia Leucocitosis Hipoxemia

2,7 5,1 4,1 2,2

Odds ratio: Mayor probabilidad de muerte si es mayor de 1 y menor si es menor de 1.

bilidad del paciente y al propio microorganismo causal. En las recomendaciones de las sociedades científicas de la década pasada se describían todos ellos para ser empleados en la decisión del ingreso hospitalario. 4.2. Escalas pronósticas

En la última década han aparecido estudios que, mediante análisis estadísticos multivariados, proporcionan escalas pronósticas capaces de estimar la probabilidad de muerte de un paciente con neumonía. Fine et al.21, mediante estos modelos que cuantifican el efecto independiente de las variables, obtienen una escala pronóstica que estratifica a los pacientes en cinco clases de riesgo de muerte. Esta escala, más conocida como PSI (pneumonia severity index) o clase de riesgo de Fine, se basa en variables como la edad, de mucho peso, enfermedades concomitantes y presencia de signos clínicos,

Neumonía adquirida en la comunidad

TABLA IX Indicadores de calidad con impacto en el pronóstico

Indicador de calidad

Resultado

Decisión de ingreso por escalas pronósticas Inicio tratamiento antibiótico Elección tratamiento antibiótico Tratamiento secuencial Criterios de alta

Se reduce ingreso pacientes bajo riesgo Administración precoz mayor supervivencia Adherencia a normativas menor mortalidad Asociado con menor estancia hospitalaria Menos readmisión y mortalidad

Modificado de30.

analíticos y radiográficos de gravedad inicial. Aplicada a diferentes poblaciones, esta escala clasifica de forma muy precisa la probabilidad de muerte, aunque tiene varias limitaciones y presenta el inconveniente de que resulta algo engorrosa en su utilización. La validación de esta escala de mortalidad para las distintas clases de riesgo muestra que es baja en las clases I-III (0,1-2,8%), intermedia para la clase IV (8,2-9,3%) y alta en la clase V (27-31%). La BTS (Sociedad Británica Torácica) también ha obtenido una escala pronóstica de mortalidad, y Lim et al.27 la han adaptado a una más sencilla ya que utiliza solamente cuatro variables y la edad (> 65 años): CURB65, acrónimo de confusión, urea, respiratory frecuencia (> 30/rpm) y blood pressure (presión diastólica < 60 mmHg), y también estratifica acertadamente a los pacientes según la probabilidad de muerte. El cálculo de la puntuación de esta escala se realiza sumando un punto por cada variable presente. La probabilidad de muerte para cada valor es ascendente: puntuación 0 = 0,7%, 1 = 2,1%, 2 = 9,2%, 3 = 14,5%, * 4 = 40%. 4.3. Indicadores de calidad y pronóstico

La calidad de la atención a los pacientes con NAC reduce la mortalidad, por lo que las últimas recomendaciones ya incorporan algunos indicadores (Tabla IX). Así, la premura en el inicio del tratamiento antibiótico en las NAC graves (tratamiento antibiótico en menos de 8 horas) se encuentra entre las recomendaciones de diversas sociedades científicas. Houck et al.28 han encontrado también una asociación entre el inicio del antibiótico antes de las 4 horas y una mayor superviven-

cia tras ajustar por clase de riesgo y la presencia de insuficiencia cardiaca. La adecuación de criterios de alta con la ayuda de los parámetros de estabilidad clínica son medidas contrastadas asociadas con menor probabilidad de muerte18. El empleo de determinados antibióticos empíricos y el uso de normativas en la elección terapéutica de la NAC, también se ha asociado con una menor mortalidad. En un estudio de nuestro grupo, encontramos que en la NAC grave la mortalidad se duplica cuando el tratamiento no se adhiere a las normativas, tanto a las de la sociedad americana (ATS) como a las españolas (SEPAR)29. Gleason et al.11 también observaron, tras ajustar según otros factores de riesgo, que la asociación de betalactámico + macrólido o fluoroquinolonas presentó una menor mortalidad comparado con la monoterapia de cefalosporinas de 3.ª generación en la NAC grave. Otros indicadores de calidad encontrados en un metanálisis de Rhew et al.30 fueron la realización de drenaje torácico en el empiema, abandonar el hábito tabáquico y medidas preventivas como la indicación de vacunación antigripal y antineumocócica. Cuando se aplicaron estos indicadores de calidad de forma prospectiva se encontró una reducción de la mortalidad en hospitales. BIBLIOGRAFÍA 1. Initial empirical antibiotic treatment of community-acquired pneumonia in immunocompetent adult patients. Rev Esp Quimioter 2003; 16:457-466. 2. Metlay JP, Fine MJ. Testing strategies in the initial management of patients with community845

Infecciones respiratorias

acquired pneumonia. Ann Intern Med 2003; 138:109-118. 3. Franquet T. Imaging of pneumonia: trends and algorithms. Eur Respir J 2001; 18:196-208. 4. Skerrett SJ. Diagnostic testing for communityacquired pneumonia. Clin Chest Med 1999; 20:531-548. 5. Bello S, Chacón E, Hernández A. Non-invasive technics in the diagnosis of pneumonia. Arch Bronconeumol 1998; 34(Suppl 2):31-40. 6. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, et al. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000; 31: 347-382. 7. Niederman MS, Mandell LA, Anzueto A, et al. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1730-1754. 8. Marcos MA, Jiménez de Anta MT, de la Bellacasa JP, et al. Rapid urinary antigen test for diagnosis of pneumococcal community-acquired pneumonia in adults. Eur Respir J 2003; 21:209-214. 9. Meehan TP, Fine MJ, Krumholz HM, et al. Quality of care, process, and outcomes in elderly patients with pneumonia. Jama 1997; 278: 2080-2084. 10. Menéndez R, Córdoba J, de La Cuadra P, et al. Value of the polymerase chain reaction assay in noninvasive respiratory samples for diagnosis of community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1868- 1873. 11. Gleason PP, Meehan TP, Fine JM, et al. Associations between initial antimicrobial therapy and medical outcomes for hospitalized elderly patients with pneumonia. Arch Intern Med 1999; 159:2562-2572. 12. Waterer GW, Somes GW, Wunderink RG. Monotherapy may be suboptimal for severe bacteremic pneumococcal pneumonia. Arch Intern Med 2001; 161:1837-1842. 13. Ewig S, Ruiz M, Torres A, et al. Pneumonia acquired in the community through drug-resistant Streptococcus pneumoniae. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1835-1842. 14. Aspa J, Rajas O, Rodríguez de Castro F, et al. Drug-resistant pneumococcal pneumonia: clinical relevance and related factors. Clin Infect Dis 2004; 38:787-798. Epub 2004 Mar 1. 15. Chen DK, McGeer A, de Azavedo JC, et al. Decreased susceptibility of Streptococcus pneumoniae to fluoroquinolones in Canada. Canadian Bacterial Surveillance Network. N Engl J Med 1999; 341:233-239. 16. Roig J, Rello J. Legionnaires’ disease: a rational approach to therapy. J Antimicrob Chemother 2003; 51:1119-1129. Epub 2003 Mar 28. 846

17. Halm EA, Fine MJ, Marrie TJ, et al. Time to clinical stability in patients hospitalized with community-acquired pneumonia: implications for practice guidelines. Jama 1998; 279: 14521457. 18. Halm EA, Fine MJ, Kapoor WN, et al. Instability on hospital discharge and the risk of adverse outcomes in patients with pneumonia. Arch Intern Med 2002; 162:1278-1284. 19. Marrie TJ, Lau CY, Wheeler SL, et al. Predictors of symptom resolution in patients with community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2000; 31:1362-1367. 20. Fine MJ, Stone RA, Singer DE, et al. Processes and outcomes of care for patients with community-acquired pneumonia: results from the Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT) cohort study. Arch Intern Med 1999; 159:970-980. 21. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997; 336:243-250. 22. Halm EA, Teirstein AS. Clinical practice. Management of community-acquired pneumonia. N Engl J Med 2002; 347:2039-2045. 23. Menéndez R, Ferrando D, Valles JM, et al. Initial risk class and length of hospital stay in community-acquired pneumonia. Eur Respir J 2001; 18:151-156. 24. Menéndez R, Torres A, Zalacain R, et al. Risk factors of treatment failure in community acquired pneumonia: implications for disease outcome. Thorax 2004; 59:960-965. 25. Arancibia F, Ewig S, Martínez JA, et al. Antimicrobial treatment failures in patients with community-acquired pneumonia: causes and prognostic implications. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:154-160. 26. Menéndez R, Perpiñá M, Torres A. Evaluation of nonresolving and progressive pneumonia. Semin Respir Infect 2003; 18:103-111. 27. Lim WS, van der Eerden MM, Laing R, et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an interna-tional derivation and validation study. Thorax 2003; 58:377-382. 28. Houck PM, Bratzler DW, Nsa W, et al. Timing of antibiotic administration and outcomes for medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Arch Intern Med 2004; 164:637-644. 29. Menéndez R, Ferrando D, Valles JM, et al. Influence of deviation from guidelines on the outcome of community-acquired pneumonia. Chest 2002; 122:612-617. 30. Rhew DC. Quality indicators for the management of pneumonia in vulnerable elders. Ann Intern Med 2001; 135(8 Pt 2):736-743.

Sección VII 47

Neumonía nosocomial Jordi Dorca Sargatal

1. DEFINICIÓN

Clásicamente se ha definido a la neumonía nosocomial (NN) o intrahospitalaria como aquella neumonía que se presenta a partir de las 48-72 horas del ingreso hospitalario, previa exclusión de que la infección pulmonar no estuviera presente o en período de incubación en el momento del ingreso1. También se considera como nosocomial aquella neumonía que se desarrolla pasados 10 días del alta hospitalaria. La coexistencia de una inmunodepresión importante y el consiguiente riesgo de desarrollar infección por patógenos oportunistas hace aconsejable no considerar dicha eventualidad como neumonía nosocomial sino como una infección pulmonar del paciente inmunodeprimido con una aproximación diagnóstica y terapéutica distinta. La definición clásica de neumonía nosocomial como aquella que acontece a partir del segundo-tercer día del ingreso, ha sido puesta en duda recientemente en el caso de los pacientes que requieren intubación en el momento del ingreso o incluso antes (resucitación de emergencia). En este tipo de pacientes los cambios microbiológicos característicos de la NN tienen lugar durante las primeras 2448 horas2 y en consecuencia, al menos en ellos,

la aparición de neumonía inmediatamente después del ingreso debería ser considerada como nosocomial. Últimamente se va haciendo evidente que el término nosocomial restringido únicamente al hospital de pacientes agudos es demasiado restrictivo, por lo que algunos organismos como el Centre of Disease Control and Prevention (CDC) ya proponen una nueva denominación: «health-care associated pneumonia (HCAP)»3. En esta nueva definición quedaría incluido el conjunto de pacientes que no están ingresados estrictamente en un hospital, pero que sin embargo se encuentran en una situación parecida: los pacientes en régimen de hospitalización domiciliaria, los que reciben tratamiento endovenoso, aquellos pacientes en tratamiento quimioterápico ambulatorio, y las personas que viven en residencias u otras instituciones. Probablemente, una neumonía en este grupo de pacientes no debería ser considerada como una neumonía adquirida en la comunidad, sino que debería tenerse en cuenta aspectos asociados a neumonía nosocomial, tales como una colonización bacteriana específica, la posibilidad de resistencias a los antimicrobianos habituales y, por tanto, un abordaje terapéutico específico. La NN afecta generalmente a pacientes ventilados, por lo que el término de neumonía 847

Infecciones respiratorias

asociada al ventilador (NAV) se usa habitualmente como sinónimo de neumonía nosocomial. Sin embargo, la NN puede ocurrir en pacientes no ventilados, dando lugar a una entidad diferente: la neumonía del no ventilado (NNV) de la que debido a su presentación mucho más heterogénea existe menor información4. De una forma pragmática se subdivide a la NAV de acuerdo con el tiempo de aparición según ésta se desarrolle durante los primeros días de ingreso hospitalario o bien en una fase posterior. De este modo se distingue entre la NN precoz y la NN tardía5,6. La NN precoz se produciría como el resultado de la aspiración de patógenos de la comunidad tales como Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. La intubación orotraqueal y la disminución del nivel de conciencia son los principales factores de riesgo. Sin embargo la NN tardía es el resultado de la aspiración de secreciones orofaríngeas o gástricas que contienen gérmenes nosocomiales, potencialmente resistentes a los antimicrobianos habituales, en particular Pseudomonas aeruginosa, otros bacilos gramnegativos no fermentadores como Acinetobacter spp, o bien Staphylococcus aureus meticilínresistente. Las definiciones de NN precoz y NN tardía no están bien estandarizadas en la literatura médica debido a que el punto de partida para definir el inicio de la neumonía precoz ha tenido una consideración variable por parte de los diversos autores: fecha de ingreso en el hospital, de admisión en la unidad de cuidados intensivos (UCI) o bien el de la intubación orotraqueal. Si se utiliza el momento del ingreso en la UCI, el paciente puede estar ya colonizado por la flora hospitalaria. Según la guía de la American Thoracic Society (ATS)7 se recomienda utilizar el momento del ingreso en el hospital como el punto de partida para definir la NN y considerar NN precoz aquella que es diagnosticada durante los primeros 4 días de ingreso hospitalario y NN tardía la que se desarrolla a partir del quinto día. 2. EPIDEMIOLOGÍA

Después de la infección urinaria (31%), la NN (27%) es la infección nosocomial más fre848

cuente, si bien es la que conlleva más morbilidad y mortalidad, así como mayor incremento de la estancia hospitalaria. La incidencia depende de la edad, con aproximadamente 5/1.000 casos en pacientes hospitalizados de menos de 35 años y hasta 15/1.000 casos en pacientes de más de 65 años. El riesgo de adquirir una neumonía respecto al número de admisiones es de 6 a 8,6 infecciones por cada 1.000 ingresos hospitalarios. En contraste con otras infecciones nosocomiales en las cuales la mortalidad es relativamente baja (1-4%), la neumonía nosocomial en general tiene una mortalidad elevada: en pacientes ventilados asciende hasta el 3050%, con una mortalidad final atribuible del 10-50%8,9. La NAV es una complicación de la ventilación mecánica, con una frecuencia que varía entre el 9% y el 70% de los casos, dependiendo de factores como la duración de la ventilación, el tipo de población estudiada y los métodos diagnósticos empleados. La ventilación mecánica de más de 5 a 7 días se considera el factor más importante para desarrollar NN10-12. En pacientes con ventilación no invasiva, sin embargo, la frecuencia de neumonía es de 0% a 4,6%. 3. FACTORES DE RIESGO

Respecto de las circunstancias que favorecen el desarrollo de la NN, habitualmente se distingue entre factores de riesgo intrínsecos dependientes del propio paciente y factores extrínsecos que tienen que ver con el entorno hospitalario en donde éste se encuentra ubicado13,14,15. En la Tabla I se resumen los principales factores de riesgo que se han relacionado con la NN. 3.1. Factores intrínsecos

Los factores de riesgo intrínsecos o relacionados con el paciente desempeñan un papel considerable en el riesgo de enfermedad, mortalidad y etiología. La edad avanzada condiciona un deterioro en el sistema inmunológico y frecuentemente se asocia a malnutrición, lo que comporta un incremento del riesgo de neumonía. Algunas enfermedades, como las

Neumonía nosocomial

TABLA I Factores de riesgo para la neumonía nosocomial

Factores de riesgo intrínsecos

Factores de riesgo extrínsecos

Edad avanzada (> 60 años ) Ingesta de alcohol y tabaco Enfermedad aguda o crónica grave Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Insuficiencia renal/diálisis Coma/trastorno del nivel de conciencia Malnutrición Hospitalización prolongada Acidosis metabólica Azoemia Diabetes mellitus Fallo respiratorio

Intubación endotraqueal Mal control de la infección: no lavarse las manos no cambiarse los guantes uso de ventiladores contaminados Uso de sedantes Tratamiento con corticoides y citostáticos Cirugía complicada o prolongada Uso prolongado de antibióticos Uso de antiácidos y bloqueantes de H2 Nutrición enteral Sonda nasogástrica

que afectan al sistema nervioso central y que ocasionan disminución del estado de conciencia o coma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la diabetes mellitus, el alcoholismo, la uremia y el fallo respiratorio predisponen a la colonización por flora hospitalaria y al desarrollo de NN. Otros factores asociados son la hospitalización prolongada, la hipotensión, la acidosis metabólica y el tabaquismo.

aclaramiento por parte de las defensas pulmonares. Eludir la intubación orotraqueal mediante el uso de técnicas de ventilación no invasiva, cuando ello es posible, ha demostrado disminuir notablemente la incidencia de NN. Otros factores extrínsecos se relacionan con el control de la infección y con el conjunto de las intervenciones sanitarias. La transmisión de la infección a través del personal sanitario puede tener lugar por no lavarse las manos, no cambiarse los guantes entre pacientes o por el uso de ventiladores contaminados. Algunas intervenciones terapéuticas aumentan la exposición de los pacientes hospitalizados a la inoculación de bacterias. Por ejemplo, el uso prolongado o inapropiado de antibióticos puede incrementar la colonización de bacterias potencialmente virulentas y frecuentemente resistentes a antibióticos. Además de los antibióticos, ciertos tratamientos concomitantes pueden predisponer al desarrollo de NN. Los sedantes pueden aumentar el riesgo de aspiración y disminuyen la tos y el aclaramiento de secreciones de la vía respiratoria inferior. Este efecto es más evidente en los ancianos y en aquellos pacientes que tienen trastornos de la deglución. Los antiácidos, bloqueantes de los receptores H2 y sucralfato se usan de forma sistemática para la profilaxis de la gastritis de estrés y la úlcera. El estómago normalmente es estéril cuando el pH es inferior a 3, debido a la potente actividad bactericida del ácido

3.2. Factores extrínsecos

El factor de riesgo extrínseco más importante es sin duda la intubación endotraqueal. La colocación de un tubo endotraqueal implica una interferencia directa de los mecanismos de defensa de las vías respiratorias del huésped, tales como la desactivación de la tos y la reducción de la función mucociliar. La misma intubación favorece la colonización bacteriana mediante la creación de biofilms sobre la superficie interna del tubo endotraqueal. Además, el propio tubo lesiona la mucosa traqueal dando lugar a una inflamación que facilita la colonización bacteriana y la ulterior infección. Las secreciones infectadas pueden desprenderse del tubo endotraqueal durante la aspiración traqueal o la realización de una fibrobroncoscopia, favoreciéndose el depósito de émbolos sépticos en el pulmón del paciente. Los antibióticos no son eficaces frente a estos agregados bacterianos y pueden ser más rebeldes a su

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Infecciones respiratorias

clorhídrico. En situaciones de aclorhidria aumenta la colonización gástrica. En pacientes ventilados mecánicamente, la colonización puede alcanzar de 1 a 100 millones de bacilos gramnegativos por mililitro de jugo gástrico cuando el pH es superior a 4. La colonización retrógrada de la orofaringe desde el estómago por bacterias gramnegativas puede constituir una «vía gastrointestinal de infección», pero a su vez puede incrementar la frecuencia de colonización gástrica por enterobacterias gramnegativas y posiblemente aumentar la incidencia de neumonía. Los glucocorticoides y los citostáticos pueden alterar los mecanismos de defensa del individuo. Se sabe que la cirugía prolongada aumenta el riesgo de NN de una forma proporcional. El paciente postoperado tiene un riesgo aumentado de sufrir NN: los patógenos pueden entrar en la vía aérea durante la intubación o debido a la aspiración, facilitada por una vía aérea anestesiada. La sedación, el vómito, la posición recostada o la cirugía de cabeza y cuello son factores que añaden riesgo. La cirugía complicada o prolongada, especialmente en los procedimientos toraco-abdominales, se asocia con cambios de la función mucociliar y los mecanismos de defensa celular del huésped, lo que aumenta las tasas de colonización orofaríngea y neumonía. La atelectasia postoperatoria, la retención de secreciones, la disminución de la movilidad y el dolor pueden aumentar el riesgo de NN debido a la dificultad para la eliminación de bacterias y secreciones de forma efectiva por parte del paciente. La nutrición enteral por sonda nasogástrica puede aumentar el volumen gástrico, reflujo y sobrecrecimiento gástrico de bacilos gramnegativos (BGN). Además, la sonda nasogástrica por sí misma altera la función del esfínter esofágico inferior, facilitando el reflujo, la aspiración y la contaminación bacteriana del árbol traqueobronquial. Además, puede aumentar la colonización orofaríngea, actuar como conductor de las bacterias que migran hacia la orofaringe y ser un factor de riesgo de sinusitis. Los pacientes con ventilación mecánica pueden requerir fibrobroncoscopia a través del tubo endobronquial con fines diagnósticos o terapéuticos (extraer secreciones abundantes o tapones de moco). La broncoscopia se ha identi850

ficado como un factor de riesgo para la NN. Esto podría explicarse por el uso de volúmenes elevados en el LBA que dificulta la eliminación de las bacterias del tracto respiratorio inferior, o por la introducción de patógenos a la vía respiratoria inferior por desprendimiento de bacterias englobadas en la película biológica del tubo endotraqueal, entre otros. 4. ETIOLOGÍA

Las bacterias son los patógenos más comúnmente implicados en el desarrollo de la NN. Sólo de modo excepcional los virus y los hongos tienen un papel como patógenos creíbles. Si bien algunas especies deben ser contempladas como patógenos potenciales en cualquier forma de NN, puede afirmarse que cada tipo de NN tiene un espectro etiológico más o menos bien definido. En el caso de la NAV el patrón etiológico está claramente influido por la duración del ingreso hospitalario, tal como viene representado en la Tabla II. Así, la NN precoz que se desarrolla durante los 4 primeros días de estancia en el hospital suele estar causada por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae o microorganismos anaerobios5,6,7,16. En cambio, la NN tardía17,18 comúnmente está causada por bacilos gramnegativos como P. aeruginosa, Klebsiella spp, Acinetobacter spp o S. aureus, que no raramente exhiben resistencia a los antibióticos habitualmente empleados. Como se ha demostrado en diversos estudios, el riesgo de multirresistencia en la NN tardía va claramente asociado a dos factores: 1) ventilación mecánica durante más de 7 días, y 2) tratamiento antibiótico previo de amplio espectro13,14,17,18. La NNV al tratarse de un grupo más heterogéneo tiene un espectro notablemente variado4. Tal como viene representado en la Tabla III, las enterobacterias serían los agentes etiológicos de mayor importancia. En función de las características del centro hospitalario Legionella pheumophila podría llegar a ser un patógeno muy a tener en cuenta19. Los anaerobios y los cocos grampositivos como el neumococo tienen un papel importante en la NNV, seguidos de S. aureus y P. aeruginosa, si bien la miscelánea puede ser notablemente variada.

Neumonía nosocomial

TABLA II Espectro etiológico de la neumonía asociada a la ventilación mecánica

Patógeno Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Bacterias anaerobias Staphilococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Otros BGN no fermentadores Enterobacterias Influenza A y B Virus sincitial respiratorio Aspergillus

Tiempo de aparición de la neumonía

Frecuencia

Temprana Temprana Temprana Temprana/tardía Tardía Tardía Tardía Tardía Tardía Tardía

10-20% 5-15% 10-30% 20-30% 20% 20% 10% < 1% 0-15% < 1%

La experiencia acumulada por los múltiples estudios realizados sobre la etiología de la NN, así como de los factores de riesgo implicados en las diversas etiologías, han permitido elaborar esquemas relativamente sencillos que permiten diseñar pautas de tratamiento antibiótico empírico. Así, los factores de riesgo más a tener en cuenta serían: a) el tiempo de hospitalización; b) los factores de riesgo propios de cada paciente: enfermedades subyacentes, el uso de antibióticos de amplio espectro previamente; c) la flora bacteriana del hospital, entre los más significativos.

dad. Si bien el análisis microbiológico del esputo no permite establecer un diagnóstico etiológico definitivo (a excepción de la neumonía por L. pneumophila) sí puede tener una cierta utilidad de cara a la prescripción del tratamiento antibiótico en el sentido de ampliar el tratamiento empírico. La práctica del hemocultivo es totalmente recomendable dado que, si bien adolece de una notable falta de sensibilidad, puede aportar información de cara a un origen alternativo de la infección y además su positividad tiene connotaciones pronósticas. El estudio del líquido pleural es siempre recomendable ante derrames

5. DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO

El diagnóstico microbiológico de la neumonía nosocomial ha sido quizás uno de los aspectos que ha movilizado más energías de neumólogos e intensivistas en las últimas dos décadas. Ello ha sido así dada la escasa utilidad de los métodos microbiológicos elementales como la tinción y cultivo de las secreciones respiratorias (esputo o aspirado traqueal) o del hemocultivo. El examen y cultivo del esputo es una técnica sencilla bastante sensible pero poco específica. La falta de especificidad es debida a la contaminación orofaríngea, mientras que la falta de sensibilidad se suele relacionar con la administración previa de antibióticos. La utilización de criterios cualitativos del esputo mejora en parte la falta de especifici-

TABLA III Patógenos asociados a la neumonía nosocomial del paciente no ventilado4

Patógeno Enterobacterias Legionella pneumophila Anaerobios Streptococcus pneumoniae Otros estreptococos Staphilococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Candida albicans Haemophilus influenzae Bacillus spp Eikenella corrodens

Frecuencia 25% 18,7% 12,5% 10,9% 9,4% 9,4% 6,2% 3,1% 1,6% 1,6% 1,6%

851

Infecciones respiratorias

significativos. Finalmente, ante la sospecha de neumonía nosocomial por L. pneumoniae el empleo de un test inmunocromatográfico de orina es de gran utilidad. Consideradas en su conjunto, las técnicas microbiológicas anteriormente descritas permiten diagnosticar de modo fiable un porcentaje mínimo de casos y por ello se ha planteado la utilización de múltiples procedimientos de tipo instrumental. El abordaje varía según se trate de NAV o NNV. 5.1. Técnicas diagnósticas instrumentales en la NAV

Dadas las limitaciones anteriormente descritas, han sido muchos los autores que se han interesado por el desarrollo de técnicas más o menos sofisticadas que permitan la obtención de muestras respiratorias mucho más representativas. Ello ha sido especialmente cierto en el caso de la NAV, en donde la existencia de una comunicación directa con el árbol traqueobronquial ha planteado la utilización de diversos métodos de obtención de muestras respiratorias distales con un potencial diagnóstico mucho mayor que el aspirado traqueal simple. 5.1.1. Métodos broncoscópicos de muestreo microbiológico

El cepillado bronquial mediante catéter telescópico ocluido (CBCT) fue la primera técnica broncoscópica que permitió la recogida protegida de secreciones bronquiales. Combinando este sistema con el procesado cuantitativo de la muestra obtenida se consiguió incrementar considerablemente la sensibilidad y, sobre todo, la especificidad del estudio microbiológico en comparación con las del aspirado traqueal no cuantitativo. Se considera patógeno causal o infectante aquel microorganismo que se encuentre en concentraciones 103 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml de dilución de la muestra del CBCT. El CBCT alcanzó una rápida difusión17,20,21 y fueron muchos los estudios que objetivaron una elevada eficacia diagnóstica con una sensibilidad superior al 70% y especificidad del 80-90%. Es importante tener en cuenta que la fiabilidad del método disminuye notablemente si la muestra ha sido recogida después del inicio del tratamiento 852

antibiótico, incluso después de un corto período de tiempo22. Los efectos adversos del CP son mínimos y las complicaciones son las propias del uso del fibrobroncoscopio, si bien hay que recalcar que la toma de la muestra es muy rápida. En algunos casos, cuando la mucosa bronquial está muy edematosa, o bien existen trastornos de la coagulación, puede observarse sangrado bronquial. El lavado broncoalveolar (LBA) es una técnica diagnóstica muy útil en el estudio de neumopatías intersticiales y en las infecciones pulmonares de pacientes inmunodeprimidos. En el estudio de la infección pulmonar bacteriana el LBA es una técnica dotada de una buena sensibilidad y especificidad, siempre y cuando se efectúen análisis cuantitativos de las muestras. En el caso de la NAV su introducción fue posterior a la del CBCT, intentando mejorar la eficacia diagnóstica del mismo. Dado que la muestra recogida consiste en una dilución variable de las secreciones de procedencia bronquial y alveolar, la interpretación de los cultivos cuantitativos y en concreto de los puntos de corte para separar entre patógeno y colonizante resultaron más controvertidos que con los del CBCT. Si bien persistió una cierta discrepancia, se considera patógeno aquel microorganismo que se encuentra en concentraciones 104 UFC/ml. Diversos trabajos comparativos20,21,23 llegaron a la conclusión de que la eficacia diagnóstica del LBA era bastante parecida a la del CBCT. Sin embargo, esta última técnica tiene a su favor una mayor simplicidad, rapidez y menor número de complicaciones. Con el paso del tiempo fueron apareciendo diversas modalidades de LBA, como las que utilizan catéteres con balón y tapón distal, que pretendían minimizar la contaminación bacteriana de la muestra23. Si bien es probable que mejoraran algo la eficacia del método también implicaban mayor complejidad y coste económico, por lo que cayeron en desuso. Además de la información estrictamente microbiológica, la muestra obtenida por el LBA permitió el estudio citológico, y en concreto el contaje de células inflamatorias (macrófagos y polimorfonucleares conteniendo bacterias fagocitadas). Así, pudo establecerse que la presencia de más de 2-5% gérmenes intrace-

Neumonía nosocomial

lulares en los macrófagos o polimorfonucleares del líquido recuperado en el LBA era un método muy fiable de diagnóstico de NN con una sensibilidad del 75% y una especificidad del 98%. Sin embargo, también se hizo patente que un tratamiento antibiótico en curso implicaba una disminución significativa del número de organismos intracelulares23. 5.1.2. Métodos no broncoscópicos de muestreo distal

Dado que la utilización de las técnicas broncoscópicas implica disponer de una logística considerable, algunos autores han sugerido la utilización de métodos de muestreo «a ciegas» mediante diversos tipos de catéteres protegidos24,25 que permiten la recogida de secreciones mediante lavado de pequeño volumen. El principal problema que presentan estos sistemas es el de la correcta localización del lugar de la toma. Ello pudiera ser no tan determinante dado que en muchos casos la NN es plurifocal. 5.1.3. Examen cuantitativo del aspirado traqueal

El aspirado endotraqueal es la técnica más sencilla para la recogida de secreciones traqueobronquiales en un paciente intubado. Clásicamente esta muestra había sido considerada de poco valor al tener una especificidad baja. Sin embargo, algunos autores26,27 han demostrado que la utilización del análisis cuantitativo del material obtenido, asumiendo un punto de corte de 105 UFC/ml como indicativo de patogenicidad, mejora notablemente la eficacia diagnóstica, siendo sus resultados relativamente similares a los obtenidos por las técnicas de muestreo de mayor complejidad. Como contrapartida, la toma de muestra es mucho más sencilla y su coste económico es menor, por lo que algunos autores sugieren que el aspirado traqueal con procesado cuantitativo reúne las condiciones para ser la técnica microbiológica de rutina en la NAV. 5.1.4. Perspectiva actual sobre el diagnóstico microbiológico de la NAV

Si bien no cabe duda del gran avance que ha supuesto el conjunto de técnicas instrumentales anteriormente descritas en cuanto al conocimiento de la etiología y la etiopatogenia de la NAV, más discutible es su utilidad práctica

en el manejo diagnóstico y terapéutico de los casos individualmente considerados. En los últimos años se ha mantenido una viva controversia entre los partidarios de aplicar rutinariamente las técnicas de muestreo distal y aquellos que defienden que su utilización debería reservarse únicamente para aquellas situaciones de fracaso terapéutico. El debate se plantea en una doble vertiente: 1) diagnóstico fiable de neumonía versus no neumonía, 2) diagnóstico microbiológico de calidad. Desde un punto de vista teórico la obtención de un diagnóstico fiable de no neumonía debería implicar la retirada de un tratamiento antibiótico innecesario. De ello se derivarían determinadas ventajas potenciales: reducción del gasto, mejor política antibiótica, menor generación de resistencias, pero no una reducción en la mortalidad. Como contrapartida, habría que contabilizar el gasto económico de las técnicas, no despreciable si las técnicas se emplean sistemáticamente, así como su yatrogenia. En la práctica, sin embargo, el problema reside en el hecho de que si bien la sensibilidad y la especificidad de las técnicas de muestreo distal, en particular el CBCT y el LBA, es elevada, siguen existiendo falsos positivos y negativos, tal como se ha puesto de manifiesto en múltiples estudios comparativos con correlación histológica en modelo cadavérico o animal. Particularmente problemática es la falta de sensibilidad, entre un 10% y un 30% según las series, lo que en la práctica representa que no puede excluirse la posibilidad de una neumonía ante un resultado negativo. Por ello, la relevancia práctica del resultado microbiológico acaba siendo muy pequeña al no permitir la retirada del tratamiento antibiótico empírico en el caso concreto. Desde el punto de vista de la obtención de la identificación precisa del patógeno o patógenos implicados, las consecuencias prácticas derivadas podrían ser: 1) la simplificación de un tratamiento antibiótico empírico ya efectivo, y 2) la detección precoz de un patógeno no cubierto por el tratamiento antibiótico en curso. Del primer punto se derivarían ventajas económicas y epidemiológicas, mientras que sólo el segundo daría lugar a una hipotética reducción de la mortalidad. Todas estas ventajas teóricas no son exclusivas, sin embargo, de 853

Infecciones respiratorias

los métodos de muestreo distal ya que, como se ha demostrado, el aspirado traqueal con cultivo cuantitativo de la muestra aporta una información similar. Como conclusión puede afirmarse que en los últimos años parece haber un acuerdo bastante unánime en el sentido de que: 1) el diagnóstico de la NAV puede basarse en criterios clínico-radiológicos junto con la información aportada por métodos sencillos como el aspirado traqueal con cultivo cuantitativo, 2) el tratamiento inicial debe ser empírico y basado en los datos epidemiológicos locales y las características del episodio: gravedad, duración del ingreso y la existencia de factores de riesgo, y 3) debe contemplarse la utilización de métodos sofisticados de muestreo distal, preferentemente broncoscópicos, ante un aparente fracaso terapéutico y antes de proceder a un cambio de tratamiento. 5.2. Técnicas diagnósticas instrumentales en la NNV

En la NNV raramente se dispone de un acceso directo a la vía bronquial, por lo que las técnicas broncoscópicas se hacen excesivamente complejas. En este contexto el abordaje del foco infeccioso mediante punción sería más factible. La punción transtraqueal (PTT) ya había sido empleada en tiempos en la NN y en otros tipos de infección pulmonar. Si bien su sensibilidad no es despreciable, el principal problema de dicha técnica es su especificidad, dado que los pacientes con NNV presentan habitualmente diversas circunstancias que facilitan la colonización traqueal. Mayor utilidad puede tener en este contexto la punción transtorácica aspirativa (PTA) que cuando se lleva a cabo con aguja fina no condiciona una yatrogenia importante. Esta técnica ha mostrado una sensibilidad algo superior al 60% y una especificidad de casi el 100% en el diagnóstico de la NNV4. 6. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE NEUMONÍA NOSOCOMIAL

La existencia de fiebre asociada a la aparición de infiltrados pulmonares no es única854

mente imputable a una neumonía. Existen diversas patologías no infecciosas que pueden presentarse de forma parecida, lo que obliga a un diagnóstico diferencial. Se han propuesto una serie de criterios clínicos y microbiológicos para el diagnóstico de NN, resumidos en la Tabla IV, y que permiten evaluar tanto pacientes con respiración espontánea como los que precisan ventilación mecánica. Desde el punto de vista clínico se considera la existencia de una NN ante la presencia de un infiltrado radiológico nuevo o progresivo junto con fiebre, secreciones traqueobronquiales purulentas y leucocitosis. Sin embargo, estos criterios per se adolecen de falta de especificidad, dado que otras patologías no infecciosas pueden adoptar una presentación similar, siendo ello especialmente cierto en la NAV. Por ello se han establecido unos criterios más estrictos que definen dos situaciones: 1. Neumonía definitiva a) Evidencia radiológica, preferentemente por tomografía computarizada, de una cavitación pulmonar con cultivo positi-

TABLA IV Criterios clínicos y microbiológicos en el diagnóstico de neumonía nosocomial28

Clínicos Fiebre (P) Secreciones purulentas (P) Leucocitosis (P) Cavitación (S) Infiltrados pulmonares persistentes (MP) Microbiológicos e histológicos CBCT * 103 UFC/ml (MP) LBA * 104 UFC/ml (MP) GIC > 2-5% (S) Hemocultivos o cultivo de líquido pleural + (MP) Histología compatible con neumonía (S) CBCT, cepillado bronquial con catéter telescópico; GIC, gérmenes intracelulares; LBA, lavado broncoalveolar; MP, muy probable; P, probable; S, seguro.

Neumonía nosocomial

vo del absceso obtenido mediante punción transtorácica aspirativa. b) Estudio anatomopatológico del pulmón, obtenido por biopsia y/o necropsia compatible con neumonía, entendiendo como tal la presencia de un absceso o de un área de consolidación, con acumulación intensa de leucocitos polimorfonucleares, junto con cultivo cuantitativo del parénquima pulmonar (>104 microorganismos/g de tejido pulmonar). 2. Neumonía probable a) Cultivo cuantitativo positivo (por encima de los puntos de corte) de una muestra de secreciones del tracto respiratorio inferior, obtenida mediante técnica que evite la contaminación por la flora del tracto respiratorio superior: CBCT, LBA o LBA protegido. b) Hemocultivo positivo sin relación con otro foco y obtenido dentro de las 48 horas (antes o después) de la obtención de muestras respiratorias. Los microorganismos cultivados deben ser también idénticos a los aislados en el cultivo de las secreciones del tracto respiratorio inferior. c) Cultivo de líquido pleural positivo en ausencia de instrumentalización previa. Los microorganismos aislados deben ser idénticos a los aislados en el cultivo de las secreciones del tracto respiratorio inferior. d) Histopatología compatible con neumonía definitiva y cultivo cuantitativo del parénquima pulmonar <104 microorganismos/g de tejido pulmonar. 7. TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO 7.1. Prescripción del tratamiento antibiótico empírico

En la práctica la prescripción del tratamiento antibiótico de la NN se lleva a cabo de forma empírica teniendo en cuenta diferentes factores, como la flora bacteriana propia del hospital y sus particulares resistencias antibióticas, la antibioticoterapia previa que se haya podido administrar y determinados factores inherentes del huésped que le predisponen a uno u otro tipo de microorganismo.

TABLA V Criterios de gravedad de la neumonía28

Necesidad de ingreso en una unidad de cuidados intensivos Fallo respiratorio* Progresión radiológica rápida Neumonía multilobar Cavitación de un infiltrado pulmonar Evidencia de sepsis severa con hipotensión y/o disfunción de algún órgano: Shock: presión arterial sistólica < 90 mmHg, diastólica < 60 mmHg Necesidad de fármacos vasopresores durante más de 4 horas Diuresis <20 ml/h, o diuresis < 80 ml/ 4 h (excepto si existe otra causa que lo justifique Insuficiencia renal aguda que requiera diálisis *

Necesidad de ventilación mecánica o necesidad de una fracción inspiratoria de oxígeno superior al 35% de oxígeno para mantener una saturación de oxígeno superior al 90%.

Atendiendo a las recomendaciones propuestas por la ATS en 19967 y que fueron adoptadas en la Normativa SEPAR del año siguiente28, la prescripción del tratamiento antibiótico empírico estaría basada en la consideración de tres criterios clínicos: 1. Gravedad de la neumonía: no grave o grave. La presencia de al menos uno de los factores enumerados en la Tabla V implicaría que el episodio sea considerado como grave. 2. Presencia o ausencia de factores de riesgo para ciertos patógenos. Dichos factores serían los siguientes: cirugía abdominal reciente, aspiración masiva, coma, traumatismo craneoencefálico, diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, infección gripal reciente, hospitalizaciones prolongadas, dosis altas de glucocorticoides, estancia prolongada en la UCI, glucocorticoides y antibioticoterapia previa. 3. Duración de la hospitalización o período de tiempo transcurrido desde el ingreso hasta el inicio de la neumonía. De este modo distinguiríamos entre la NN precoz, aparecida durante los 855

Infecciones respiratorias

primeros 4 días de hospitalización, y la NN tardía que tiene lugar a partir del quinto día de hospitalización. Tal como viene representado en la Figura 1, a partir de la combinación de las tres circunstancias anteriormente citadas se delimitarían seis posibilidades distintas, pero que serían englobables en tres únicos grupos teniendo en cuenta que en algunos casos el espectro etiológico tendría unos rasgos comunes: — Grupo 1: NN no grave, sin factores de riesgo, de inicio precoz o tardío o NN grave sin factores de riesgo de inicio precoz. El espectro etiológico de este grupo incluye a un conjunto de organismos comunes a los tres grupos y denominados conjuntamente como organismos centrales. Incluye a los bacilos gramnegativos entéricos (Enterobacter spp, E. coli, Klebsiella spp, Proteus spp y Serratia marcescens), Haemophilus influenzae, microorganismos grampositivos como S. aureus meticilín-sensibles y Streptococcus pneumoniae. Este grupo de pacientes puede ser tratado con monoterapia antibiótica, con una cefalosporina de segunda generación (p. ej., cefuroxima) o una cefalosporina de tercera generación no antipseudomónica (p. ej., cefotaxima o ceftriaxona) o bien con la asociación de betalactámico y un inhibidor de betalactamasas. — Grupo 2: NN no grave con factores de riesgo de inicio precoz o tardío. El espectro etiológico potencial de este grupo incluye además de los gérmenes centrales, a los anaerobios (si hay antecedente de cirugía abdominal reciente), a S. aureus (no necesariamente meticilín-sensible), Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter spp. Las pautas antibióticas recomendadas para este grupo incluyen la prescripción de la asociación de betalactámico y un inhibidor de betalactamasas, o bien de una cefalosporina de segunda o tercera generación (no antipseudomónica) junto con clindamicina. Ante la sospecha específica de infección por S. aureus la recomendación terapéutica incluiría la asociación del tratamiento del grupo 1 junto con vancomicina, o similar. Si se sospecha856

ra de L. pneumophila habría que asociar la cobertura descrita para el grupo 1 a antibióticos activos frente a dicho germen: macrólidos o quinolonas. Ante la sospecha de neumonía por P. aeruginosa o Acinetobacter spp el tratamiento a prescribir sería el descrito a continuación para el grupo 3. — Grupo 3: NN grave sin factores de riesgo de inicio tardío o NN grave con factores de riesgo de inicio precoz o tardío. En este grupo, además de los patógenos centrales hay que contemplar a Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter spp y se debe considerar especialmente la posibilidad de S. aureus meticilín-resistente. Los pacientes recibirán inicialmente una terapia combinada con aminoglucósido y un betalactámico antipseudomónico o bien ciprofloxacino. En el primer caso después de 2 o 3 días, según la respuesta clínica y los resultados microbiológicos, se decidirá si se continúa con la terapia combinada o se pasa a monoterapia sin aminoglicósido. En aquellos hospitales donde el S. aureus meticilín-resistente (MRSA) sea endémico, las pautas deben incluir la asociación con un antibiótico activo como vancomicina, teicoplamina, linezolid o Synercid (quinupristina/dalfopristina). 7.2. Comentarios específicos sobre el tratamiento antibiótico

En relación con la utilidad de los aminoglicósidos en el tratamiento de la NN, existe evidencia de que los aminoglicósidos son más activos que los betalactámicos frente a ciertos bacilos gramnegativos resistentes. El modo de acción bactericida, el nivel bactericida dependiente de la concentración y el efecto postantibiótico, y el sinergismo con los betalactámicos son ventajas claras para su uso. Sin embargo, debido a que el rango terapéutico de los aminoglicósidos en el plasma es estrecho, la penetración de los aminoglicósidos circulantes en el tejido pulmonar puede ser insuficiente para erradicar el organismo, y el bajo pH de la vía aérea infectada tiene capacidad para inactivar este fármaco. Por ello en la actualidad se usa esencialmente en combinación con antibióticos betalactámicos.

Neumonía nosocomial

Gravedad de la enfermedad

Leve-Moderada

Grave

No factores de riesgo

Factores de riesgo

No factores de riesgo

Precoz o tardío

Precoz

Tardío

Precoz o tardío

Grupo 1

Grupo 2

Grupo 1

Grupo 3

Grupo 1 Pacientes con NN leve-moderada, sin factores de riesgo, inicio precoz o tardío o NN grave de inicio precoz

Microorganismos centrales

Antibióticos centrales

BGN entéricas (no pseudomonas) • Enterobacter spp1 • E. coli • Klebsiella spp • Proteus spp • Serratia marcescens

Monoterapia con cefalosporina de segunda generación (p. ej., cefuroxima) Cefalosporina de tercera generación no antipseudomónica (p. ej., cefotaxima, ceftriaxona) Betalactámico con inhibidor de betalactamasas2 Si alergia penicilina: fluoroquinolonas o clindamicina + aztreonam

H. influenzae S. aureus meticilín-sensible S. pneumoniae

Grupo 2 Pacientes con NN leve-moderada, con factores de riesgo, precoz o tardía

Microorganismos centrales más

Antibióticos

Anaerobios (cirugía abdominal reciente)

P. aeruginosa Acinetobacter spp

Betalactámico con inhibidor de betalactamasas o Antibióticos centrales + clindamicina Antibióticos centrales +/– vancomicina o teicoplamina3 Antibióticos centrales y eritromicina +/– rifampicina Véase en grupo 3 Véase en grupo 3

Microorganismos centrales más

Antibióticos

P. aeruginosa Acinetobacter spp

Aminoglicósido4 combinado con: Penicilina antipseudomónica + inhibidor betalactamasas Ciprofloxacino Ceftazidima o cefoperazona Imipenem +/– Vancomicina o teicoplamina

S. aureus Legionella

Grupo 3 Pacientes con NN grave, con factores de riesgo, inicio precoz o NN grave de inicio tardío

Factores de riesgo

Considerar MARSA5

Figura 1. Esquema general para el tratamiento antimicrobiano empírico inicial de la NN según ATS y SEPAR. 1 Si se sospecha Enterobacter spp, la cefalosporina de 3.ª generación debe asociarse con otro antibiótico, por la posibilidad de inducción de betalactamasas in vivo. 2Ampicilina/sulbactam. Ticarcilina/clavulánico. Piperacilina/tazobactam, Amoxicilina/clavulánico. 3Hasta exclusión Staphylococcus meticilín-resistente. 4 Considerar aztreonam si existe insuficiencia renal. 5Si es endémico en el hospital.

857

Infecciones respiratorias

El grupo de las cefalosporinas de tercera generación antipseudomónicas, como la ceftazidima, muestran una excelente actividad in vitro frente a P. aeruginosa y en cambio una considerablemente menor actividad frente a S. aureus, en comparación con otras cefalosporinas. Sin embargo, cefotaxima, ceftriaxona, cefepime y cefpirona muestran una aceptable o buena actividad in vitro frente a S. aureus y relativamente débil frente a P. aeruginosa. En consecuencia, si se pretende establecer una cobertura adecuada en monoterapia para un espectro de bacterias grampositivas y gramnegativas en la NN, las cefalosporinas de tercera generación no serían la opción más adecuada. Respecto a la actividad de imipenem in vitro, puede afirmarse que supera la de cualquier otro fármaco individual. Es activo frente a la mayoría de cocos grampositivos (excepto S. aureus resistente a meticilina y enterococos), la mayoría de bacilos gramnegativos (incluyendo P. aeruginosa) y también la mayoría de anaerobios patógenos. Finalmente, con respecto a las fluoroquinolonas, el ciprofloxacino es la más activa frente a bacterias gramnegativas, incluida P. aeruginosa. Inicialmente S. aureus era sensible a esta fluoroquinolona, pero el desarrollo de resistencias ha sido rápido y en la actualidad la mayoría de las cepas son resistentes a las fluoroquinolonas. Éstas además realizan una buena cobertura frente a gérmenes anaerobios, por lo que no se recomienda su uso en el caso de que exista sospecha de neumonía por aspiración. La actividad del ciprofloxacino frente a S. pneumoniae, enterococo y otros estreptococos es intermedia. En la actualidad disponemos de nuevas fluoroquinolonas (levofloxacino, moxifloxacino) con una actividad excelente frente a estos gérmenes. Sin embargo, estas nuevas quinolonas son menos activas frente a P. aeruginosa que el ciprofloxacino. 7.3. Duración del tratamiento antibiótico

La duración del tratamiento antibiótico deberá individualizarse en cada caso, dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la rapidez de la respuesta clínica y del microorganismo causal. 858

Es sabido que P. aeruginosa o Acinetobacter spp se asocian a tasas altas de fracaso del tratamiento, recurrencias, mortalidad y aparición de resistencias en el curso del tratamiento. En cambio, si el patógeno es S. aureus meticilínsensible o H. influenzae, bastará con 7-10 días de tratamiento. Si la neumonía es multilobar, coexiste malnutrición, mal estado general o neumonía necrotizante por BGN o cavitación radiológica, y en aquellos casos en que se haya aislado P. aeruginosa o Acinetobacter spp se aconseja un mínimo de 14-21 días de tratamiento. Cuando se observe una mejoría clínica evidente, si la absorción oral está asegurada y si el microorganismo es susceptible in vitro al antibiótico, se puede hacer cambio de la administración endovenosa a la oral siempre que se disponga de idéntico preparado por dicha vía. 8. ACTITUD ANTE LA NEUMONÍA QUE NO RESPONDE AL TRATAMIENTO

Por lo general, la respuesta al tratamiento antibiótico no suele manifestarse clínicamente como mínimo antes de 48-72 horas. Más tardía aún suele ser la mejoría radiológica. Es aconsejable que en este período inicial no se lleven a cabo modificaciones del tratamiento antibiótico, excepto en aquellos casos en los que se observe un deterioro muy progresivo, clínico y sobre todo radiológico, o bien si los resultados microbiológicos preliminares evidenciaran patógenos no cubiertos empíricamente. La respuesta clínica depende también de factores propios del huésped (edad, comorbilidad crónica, desnutrición) así como del microorganismo implicado (virulencia, resistencia antibiótica). En el caso de que pasadas 72 horas del inicio del tratamiento antibiótico, no se evidenciara una mejoría clínica, deben considerarse las siguientes posibilidades29: a) Proceso no infeccioso que simula una neumonía, como una embolia pulmonar seguida de infarto pulmonar, neumonitis química secundaria a aspiración, insuficiencia cardiaca congestiva, atelectasia y hemorragia pulmonar. Se deberá realizar una gammagrafía de ventilación y perfusión o bien una

Neumonía nosocomial

arteriografía pulmonar para descartar la primera opción, o un LBA para descartar hemorragia alveolar. b) Infección por un microorganismo resistente inicialmente al antibiótico empírico o que se haya hecho resistente en el curso del tratamiento. Frecuente en el caso de Pseudomonas aeruginosa en monoterapia. Se deberá proceder al cambio de antibiótico, previa recogida de nuevas muestras. c) Infección por una bacteria no cubierta por el tratamiento antibiótico empírico. d) Infección por un patógeno no bacteriano: fúngico o vírico. e) Coexistencia de derrame pleural. Ante la sospecha de derrame pleural se procederá a practicar una toracocentesis a fin de descartar la eventualidad de un empiema. De confirmarse esta complicación deberá procederse a la colocación de un drenaje pleural. f) Coexistencia de un foco infeccioso extrapulmonar. Entre los más frecuentes hay que considerar: flebitis, infección urinaria, infección de herida quirúrgica o meningitis. g) Fiebre de origen farmacológico.

dos los hospitales y sólidamente avalada por estudios experimentales o epidemiológicos bien diseñados. 2. Categoría IB. Se trataría de una medida de prevención altamente recomendada por todos los hospitales y vista como efectiva por expertos en el tema basado en una evidencia racional y subjetiva, pero sin haber sido realizados estudios científicos definitivos. 3. Categoría II. Sería el caso de una medida de prevención sugerida por algunos hospitales y que podría estar avalada por estudios clínicos o epidemiológicos o una teoría racional, pero que no sería aplicable a todos los hospitales. 4. Categoría NR se refiere a «no recomendación», y es aplicable en el caso de una medida para la que es insuficiente la evidencia y en la que no existe suficiente consenso con relación a su eficacia.

9. PREVENCIÓN DE LA NEUMONÍA NOSOCOMIAL

9.1. Educación del personal sanitario

Debido a la elevada morbilidad y mortalidad de la neumonía nosocomial, así como al considerable coste económico generado tanto en concepto de tratamiento como de prolongación de la hospitalización, han sido múltiples las iniciativas que desde hace décadas han intentado consensuar medidas de control y prevención. Así, el CDC ha publicado diversos documentos en este sentido desde la primera guía emitida en 1981. En las recientes recomendaciones emitidas por este organismo3 se proponen una serie de medidas preventivas sobre la base de la evidencia científica existente, su racionalidad teórica, la aplicabilidad y el impacto económico potencial. En el último documento del CDC sobre medidas preventivas en la NN, emitido en 2003, se ha procedido a la catalogación de las diferentes estrategias de la forma siguiente: 1. Categoría IA. Se refiere a una medida de prevención altamente recomendada por to-

En la Tabla VI se ofrece un resumen de las diversas medidas preventivas habitualmente propuestas y categorizadas según el esquema anteriormente descrito.

Se recomienda la educación del personal sanitario con respecto a la epidemiología de las infecciones, así como los procedimientos en el control de la infección para prevenir la neumonía asociada a los sistemas de salud. Además, es importante la realización de intervenciones para prevenir dicha neumonía mediante la mejora de técnicas y materiales (IA). 9.2. Control de la infección y vigilancia microbiológica 9.2.1. Vigilancia epidemiológica en unidades especiales

La política de mantener una conducta de vigilancia en las unidades de cuidados intensivos en aquellos pacientes que tienen riesgo de NN (p. ej., pacientes ventilados o con una cirugía determinada) y así identificar brotes y otros potenciales problemas de control de infecciones es de utilidad (IB). 859

Infecciones respiratorias

TABLA VI Resumen de las medidas preventivas para la neumonía bacteriana nosocomial

Factor de riesgo del huésped

Medidas preventivas

CDC/HICPAC

Edad

Prevención primaria, mantenimiento de cuidados

Enfermedad de base

Tratamiento de EPOC, espirometría incentiva

Potenciación sistema inmunológico

Vacunación antineumocócica Tratamiento de neutropenia: uso de GCSF

IA NR

Control infección cruzada

Lavado de manos del personal sanitario Educación del personal sanitario Procedimientos del control de la infección

IA IA IA

– Aspiración asociada a la IOT

Uso de VMNI frente a VMI VMNI para weaning precoz Evitar intubaciones repetidas Intubación orotraqueal frente a nasotraqueal Aspirar secreciones subglóticas pre-extubación

II II II IB II

– Aspiración asociada a la nutrición enteral

Cabecera cama a 30-45º Verificar localización sonda Alimentación continua/intermitente Tamaño de las sondas de alimentación

II IB NR NR

– Prevención colonización orofaríngea

Limpieza orofaringe con antiséptico Clorhexidina en postoperados/UCI Uso de antimicrobianos tópicos

II NR NR

– Prevención colonización gástrica

Profilaxis HDA con el uso de sucralfato, antagonistas H2 y antiácido Descontaminación selectiva del tubo digestivo

Uso moderado de depresores del nivel de conciencia

Posición semi-incorporada, estímulo de la tos, espirometría incentivada, deambulación precoz Tratamiento del dolor Fisioterapia respiratoria

Prevención de la aspiración de secreciones

– Nivel de conciencia Postcirugía

IB NR

Procedimientos profilácticos – Profilaxis antibiótica sistémica

Profilaxis antibiótica y protocolos antimicrobianos en el tratamiento empírico

– Profilaxis aparición de resistencias a los antimicrobianos

Rotación antibiótica

– Posición del paciente

Cambios posturales en la UCI

860

Neumonía nosocomial 9.2.2. Cultivos ambientales rutinarios

En ausencia de unos objetivos en el control de la infección, epidemiológicos o clínicos, no se deberían realizar de forma rutinaria cultivos a los pacientes y a los equipos utilizados (ventiladores, nebulizadores, espirómetros, etc.) (II). 9.3. Prevención de la transmisión de microorganismos 9.3.1. Esterilización, desinfección y mantenimiento de los equipos de terapia respiratoria

En la Tabla VII se resume el conjunto de medidas relacionadas específicamente con la profilaxis de la NAV. a) Intubación. En los casos con intubación oro o nasotraqueal es recomendable man-

tener la presión del manguito por encima de los 20 cm H2O al tratarse de una medida de gran eficacia y bajo coste que debe ser incluida en la rutina diaria (IB). La aspiración de secreciones subglóticas de forma intermitente manual o bien la aspiración continua (CAAS) disminuye la colonización y el riesgo de neumonía. Si bien la catalogación inicial fue de (NR) un estudio reciente bien planteado sugeriría una recalificación de esta medida como (II). b) Equipos de terapia respiratoria. No hay ventajas en la técnica de cambiar los circuitos del ventilador cada 48 horas (IA) y recientemente se ha sugerido que no hay que cambiarlos. Se debe evitar el reflujo del líquido condensado en la tubuladura de los ventiladores, ya que pueden contener de

TABLA VII Profilaxis de neumonía asociada al ventilador (NAV) relacionada con los dispositivos específicos y equipos de terapia respiratoria

Factor de riesgo

Medida preventiva

CDC/HICPAC

Intubación endotraqueal

Mantener manguito inflado y aspirar las secreciones subglóticas antes de desinflar el balón Aspiración continua de secreciones subglóticas

Equipo de terapia respiratoria

No cambiar circuitos ventilador cada 48 horas Evitar reflujo del condensado en la tubuladura Viales desechables en tratamientos nebulizados

IA IB IB

Catéter de aspiración

Técnica aséptica Catéter estéril de un solo uso Catéter de aspiración traqueal de circuito cerrado

IA II NR

Cuidados traqueostomía

Técnica aséptica en cambio cánula Antimicrobianos tópicos en traqueostomía

IB NR

Dispositivos concretos – Espirómetro/sensor O2 – Bolsa resucitación – Sonda nasogástrica – Nutrición enteral

Limpiar, esterilizar/desinfectar entre pacientes Limpiar, esterilizar/desinfectar entre pacientes Orogástrica si es posible Verificar la posición del tubo Usar agua estéril Usar orofaríngea, si es posible

IA IA IA IB NS NS

Directrices de Centre of Disease Control and Prevention y de Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (CDC/HICPAC). Categorías IA, IB, II, NR: ver definición en el texto. NS, no especificado en la guía CDC/HICPAC. EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; GCSF, factor estimulador de colonias de granulocitos, HDA, hemorragia digestiva alta.

861

Infecciones respiratorias

103 a 106 organismos por mililitro (IB). El calentamiento de los tubos y las trampas de agua reducen la formación de condensado, y los intercambiadores de calor y humedad reciclan la humedad exhalada y eliminan la condensación dentro del circuito. c) Nebulización. La nebulización de medicamentos tiene gran importancia, ya que se inserta en el circuito del ventilador mecánico. Por ello puede colonizarse a partir del condensado contaminado y permitir el acceso de aerosoles con bacterias directamente al pulmón. Es recomendable la utilización de viales desechables (IB). d) Otros equipos de terapia respiratoria. Las bolsas de resucitación, los espirómetros, los sensores de temperatura y los analizadores de oxígeno, si no están adecuadamente esterilizados o si se utilizan entre pacientes, son también una fuente potencial de contaminación cruzada (II). 9.3.2. Prevención de la transmisión de bacterias persona-persona

a) Precauciones estándar. La higiene de las manos en el caso de estar visiblemente sucias, manchadas de sangre u de otros fluidos corporales debería realizarse con agua y jabón antimicrobiano. Si no están visiblemente sucias, después del contacto con membranas mucosas, secreciones respiratorias u objetos contaminados con dichas secreciones, tanto si se usan guantes como si no, el lavado debería realizarse con un agente antiséptico alcohólico (IA). Es recomendable la utilización de guantes para la manipulación de secreciones respiratorias u objetos contaminados con las mismas (IB), así como el recambio de guantes y lavado de manos cuando se cambia de paciente (IA). b) Cuidado de la traqueostomía. Tanto la realización de la traqueostomía (II) como el recambio de la cánula (IB) deben realizarse en condiciones asépticas. No existe acuerdo sobre la necesidad de aplicar antimicrobianos tópicos en el traqueostoma (NR). c) Aspiración de secreciones respiratorias. No hay recomendaciones (NR) acerca del uso de sondas de aspiración de sistema cerrado o abierto desechable, así como en cuanto al uso 862

de guantes estériles o limpios. En el caso de utilizar un sistema de aspiración abierto es recomendable utilizar sondas desechables estériles (II). 9.4. Modificación de los factores de riesgo del paciente 9.4.1. Mejora de las defensas. Administración de inmunomoduladores

La vacunación antineumocócica en los pacientes de riesgo tiene una eficacia demostrada (IA) en cambio, no existen recomendaciones en el uso de granulocyte colony-stimulating factor (GCSF) ni en la administración enteral de glutamina. 9.4.2. Prevención de la aspiración

a) Prevención de la aspiración asociada a la intubación. El uso de ventilación mecánica no invasiva (VMNI) reduce la necesidad y duración de la intubación orotraqueal (IOT). Se recomienda el uso de VMNI en los pacientes con insuficiencia respiratoria que no requieran IOT inmediata (p. ej., descompensación de la EPOC, edema cardiogénico) (II). Asimismo, se propone el uso de VMNI en el proceso de weaning con el fin de acortar el período de IOT (II). Es recomendable evitar las intubaciones repetidas (II), elegir la intubación orotraqueal frente a la nasotraqueal (IB) y la aspiración de secreciones subglóticas antes de la extubación o de los recambios de tubos endotraqueales (II). b) Prevención asociada a la alimentación enteral. Se propone elevar la cabecera de la cama 30-45º (II)30, así como verificar rutinariamente la localización adecuada del tubo de alimentación (IB). No existen recomendaciones (NR) en el uso de alimentación enteral continua o intermitente, el uso de sondas de pequeño calibre ni sobre la localización de éstas. c) Prevención/modulación de la colonización orofaríngea. Se recomienda la limpieza de la orofaringe y descontaminación con un agente antiséptico (II). No existen recomendaciones sobre el uso rutinario de clorhexidina en la prevención de neumonía nosocomial de todos los pacientes postoperados o graves (UCI). Sin embargo, se aconseja el uso de gluconato de clorhexidina 0,12% en el

Neumonía nosocomial

período prequirúrgico en pacientes sometidos a cirugía cardiaca (II). Tampoco existen recomendaciones en la descontaminación oral con agentes antimicrobianos tópicos. d) Prevención de la colonización gástrica. No existen recomendaciones respecto a la profilaxis de la hemorragia digestiva de estrés o sobre el uso de sucralfato, antagonistas-H2 y/o antiácidos. De la misma manera, tampoco sobre la descontaminación selectiva del tubo digestivo (DSD) ni sobre la acidificación de la nutrición enteral. La DSD emplea la combinación de antibióticos no absorbibles del tipo aminoglicósidos, polimixina B y anfotericina B, en una pasta que se aplica a lo largo de la orofaringe, y con líquido, que se da en forma oral, con o sin cefotaxima, trimetoprim o una quinolona por vía sistémica. A pesar de que existen estudios que reflejan disminuciones muy importantes de la frecuencia de infección y colonización del tracto respiratorio, son trabajos difíciles de comparar debido a la gran heterogeneidad en su diseño. Además, no se sabe si a largo plazo aparecen patógenos multirresistentes. No existe un concepto claro del coste y beneficio de la DSD, así que la CDC/HICPAC no realiza ninguna recomendación al respecto. e) Otros. El uso moderado de sedantes, sobre todo en pacientes ancianos o con trastornos de la deglución, es una estrategia a tener en cuenta para evitar aspiraciones. 9.4.3. Prevención de la neumonía nosocomial postcirugía

En los pacientes postoperados, la posición semiincorporada para reducir las aspiraciones, la estimulación de la tos, la respiración profunda, la espirometría incentivada y la deambulación precoz son algunas de las medidas propuestas para prevenir las atelectasias y la retención de secreciones. Asimismo, el tratamiento adecuado del dolor también facilita la tos y la expectoración de las secreciones aspiradas y facilita la deambulación precoz, siempre que ésta sea posible (IB). No existen recomendaciones sobre la fisioterapia torácica (NR). 9.4.4. Otros procedimientos profilácticos

a) Profilaxis antibiótica sistémica. Respecto a este tipo de profilaxis antibiótica, no exis-

ten recomendaciones (NR) ni tampoco sobre los protocolos de los antimicrobianos utilizados en los tratamientos empíricos. b) Rotación antibiótica. No existe recomendación (NR) en cuanto a la política de rotación de antibióticos cada cierto período de tiempo en las UCI. c) Cambios posicionales del paciente. Tampoco existen recomendaciones (NR) respecto a dicha práctica. BIBLIOGRAFÍA 1. Woodhead M, Torres A. Definition and classification of community-acquired and nosocomial pneumonia. Eur Respir Mon 1997; 3:1-12. 2. Rello J, Díaz E, Roque M, et al. Risk factors for developing pneumonia within 48 hours of intubation. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1742-1746. 3. Tablan OC, Anderson LJ, Besser R, et al. Guidelines for preventing Health-Care Associated pneumonia, 2003. MMWR Recommendations and Reports 2004; 53(RR03); 1-36. 4. Dorca J, Manresa F, Esteban L, et al. Efficacy, safety and therapeutic relevance of transthoracic aspiration with ultrathin needle in nonventilated nosocomial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1491-1496. 5. Ibrahim EH, Wards S, Sherman G, et al. A comparative analysis of patients with early-onset vs late-onset nosocomial pneumonia in the ICU setting. Chest 2000; 117:1434-1442. 6. Akca O, Koltka K, Uzel S, et al. Risk factors for early-onset, ventilador-associated pneumonia in critical care patients: selected multiresistant cersus nonresistant bacteria. Anesthesiology 2000; 93:638-645. 7. American Thoracic Society. Hospital-acquired pneumonia in adults; diagnosis, assessment, initial severity, and prevention. A consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1711-1725. 8. Fagon JY, Chastre J, Vuagnat A, et al. Nosocomial pneumonia and mortality among patients in intensive care units. JAMA 1996; 275:866-869. 9. Papazian L, Bregeon F, Thirion X et al. Effect of ventilator-associated pneumonia on mortality and morbility. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:91-97. 10. Kollef M, Silver P, Murphy DM, et al. The effect of late-onset pneumonia in determining patient mortality. Chest 1995; 108:1655-1662. 11. Leu HS, Kaiser DL, Mori M, et al. Hospital-acquired pneumonia attributable mortality and morbility. Am J Med 1989; 129:1258-1267. 863

Infecciones respiratorias

12. Fagon JY, Chastre J, Hance AJ, et al. Nosocomial pneumonia in ventilated patients: a cohort study evaluating attributable mortality and hospital stay. Am J Med 1993; 94:281-288. 13. Ewing S, Torres A, El-Ebiary M, et al. Bacterial colonization patterns in mechanically ventilated patients with traumatic and medical head injury. Incidence, risk factors and association with ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:188-198. 14. Torres A, Aznar R, Gatell JM, et al. Incidence, risk and prognostic factors of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients. Am Rev Respir Dis 1990; 142:523-528. 15. Kollef MH. Ventilator-associated pneumonia. A multivariate analysis. JAMA 1993; 270: 1965-1970. 16. Barreiro B, Dorca J, Esteban Ll, et al. Risk factors for the development of H. influenzae pneumoniae in hospitalised patients. Eur Respir J 1995; 8:1543-1547. 17. Rello J, Quintana E, Ausina V, et al. Incidence, etiology and outcome of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients. Chest 1991; 100:439-444. 18. Fagon JY, Chastre J, Domart Y, et al. Nosocomial pneumonia in patients receiving continous mechanical ventilation. Prospective analysis of 52 episodes with use of a protected brush and quantitative culture technique. Am Rev Respir Dis 1989; 139:877-884. 19. Carratalà J, Gudiol F, Pallarés R, et al. Risk factors for nosocomial Legionella pneumophila pneumonia. Am Respir Crit Care Med 1994; 149:625-629. 20. Torres A, De La Bellacasa JP, Xaubet A, et al. Diagnostic value of quantitative cultures of bronchoalveolar lavage and telescoping plugged catheters in mechanically ventilated patients with bacterial pneumonia. Am Rev Respir Dis 1989; 140:306-310. 21. Sole Violan J, Fernández JA, Benítez AB, et al. Impact of quantitative invasive diagnostic techni-

864

ques in the management and outcome of mechanically ventilated patients with suspected pneumonia. Crit Care Med 2000; 28:2737-2741. 22. Prats E, Dorca J, Pujol M, et al. Effect of antibiotics on protected specimen brush sampling in ventilator associated pneumonia. Eur Resp J 2003; 19:944-951. 23. Barrreiro B, Dorca J, Manresa F, et al. Protected alveolar lavage in the diagnosis of ventilator-associated pneumonia. Eur Respir J 1996; 9:1500-1507. 24. Papazian L, Thomas P, Garbe L, et al. Bronchoscopic or blind sampling techniques for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:19821991. 25. Pugin J, Auckenthaler R, Mili N, et al. Diagnosis of ventilator-associated pneumonia by bacteriologic analysis of bronchoscopic and nonbronchoscopic «blind» bronchoalveolar lavage fluid. Am Rev Respir Dis 1991; 143:1121-1129. 26. El-Ebiary M, Torres A, González J, et al. Quantitative cultures of endotracheal aspirates for the diagnosis of ventilator-associated pneumonia. Am Rev Respir Dis 1993; 148:1552-1557. 27. Marquette CH, Copin MC, Wallet F, et al. Diagnostic tests for pneumonia in ventilated patients: prospective evaluation of diagnostic accuracy using histology as a diagnostic gold standard. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 1878-1888. 28. Torres A, de Celis MR, Bello S, et al. Normativas SEPAR. Diagnóstico y tratamiento de la neumonía nosocomial. Arch Bronconeumol 1997; 33:346-350. 29. Wunderink RG. Ventilator-associated pneumonia. Failure to respond to antibiotic therapy. Clin Chest Med 1995; 16:173-193. 30. Torres A, Serra-Batlles J, Ros E, et al. Pulmonary aspiration of gastric contents in patients receiving mechanical ventilation: the effect of body position. Ann Intern Med 1992; 116: 540543.

Sección VII 48

Infecciones pulmonares en el paciente inmunodeprimido Carlos Agustí García-Navarro

1. INTRODUCCIÓN

El número de enfermos inmunodeprimidos crece continuadamente y su manejo clínico se ha convertido en un problema sanitario de primer orden (Tabla I). Los pacientes trasplantados suelen ser jóvenes con expectativas de recuperación completa de su enfermedad de base. La aparición de una complicación pulmonar supone un obstáculo imprevisto que puede alterar negativamente la funcionalidad del órgano trasplantado y poner en peligro tanto la viabilidad de éste como la propia vida del paciente, con la consiguiente carga emocional que ello conlleva para el enfermo, sus familiares y el personal sanitario que lo atiende1. Los pacientes inmunodeprimidos, y en particular los receptores de un trasplante, presentan un equilibrio a veces precario entre la necesaria inhibición de la respuesta inmune que evita el rechazo del órgano trasplantado y el riesgo potencial de infección. Cuando la complicación pulmonar finalmente aparece, el abanico de posibles etiologías es muy amplio y es necesario hacer una serie de consideraciones que intenten facilitar su manejo clínico2 (Tabla II). Aunque las infecciones constituyen la primera causa y la más letal de las complicaciones pulmonares, el diagnóstico diferen-

cial debe incluir siempre causas no infecciosas (Tabla III). Así, en ocasiones los enfermos trasplantados pueden sufrir edema pulmonar, hemorragia alveolar difusa y tienen una incidencia más alta de proteinosis alveolar o bronquiolitis obliterante criptogénica. La recidiva pulmonar de la enfermedad de base debe siempre considerarse. Además, los múltiples tratamientos a los que son o han sido sometidos pueden ser la causa (única o asociada a una infección pulmonar) de los infiltrados pul-

TABLA I Causas del aumento en el número de enfermos inmunodeprimidos

Envejecimiento progresivo de la población: Enfermedades crónicas que requieren tratamiento inmunomodulador Enfermedades neoplásicas Aumento del número de trasplantes: Precursores hematopoyéticos Órgano sólido Aparición de nuevos fármacos inmunosupresores Enfermedades que afectan al sistema inmune (SIDA)

865

Infecciones respiratorias

TABLA II Factores a considerar en pacientes inmunodeprimidos con infiltrados pulmonares

Muy diversos gérmenes causales Origen variado del foco infeccioso Posibilidad de infecciones polimicrobianas Cuadro clínico y radiológico inespecífico Alteración de la respuesta inmune innata y adaptativa Deterioro clínico rápido con aparición de insuficiencia respiratoria aguda Posibilidad de complicaciones no infecciosas Efectos adversos de la medicación Interacción entre fármacos inmunosupresores y antimicrobianos

monares. Finalmente, existen frecuentes interacciones entre los tratamientos dirigidos a tratar la complicación pulmonar y el tratamiento inmunosupresor de base, interacciones que se deben siempre considerar al establecer la estrategia terapéutica. A pesar de la gravedad de las complicaciones pulmonares en pacientes inmunodeprimidos, en los últimos años se han dado una serie de circunstancias que hacen presagiar un horizonte más esperanzador. Entre estas circunstancias cabe destacar: 1. Mejoría en los aspectos técnicos del trasplante: las mejoras en las técnicas quirúrgicas y de

TABLA III Causas no infecciosas a considerar en pacientes inmunodeprimidos con infiltrados pulmonares

Edema pulmonar Hemorragia alveolar difusa Bronquiolitis obliterante criptogenética Recidiva pulmonar de la enfermedad de base Neumopatía intersticial por fármacos Proteinosis alveolar Granulomatosis por fármacos Segunda neoplasia Infarto pulmonar

866

anestesia, la utilización de fármacos inmunosupresores más eficaces y un mayor cuidado preoperatorio y postoperatorio han permitido una mayor supervivencia de los enfermos y ha motivado un incremento progresivo de las indicaciones del trasplante. 2. Empleo sistemático de tratamiento antibiótico profiláctico: que ha permitido una disminución en la incidencia de ciertas complicaciones infecciosas que se asociaban con una elevada mortalidad. 3. Avances en las técnicas microbiológicas: la aplicación de anticuerpos monoclonales y las técnicas de identificación genómica3 han evidenciado la importancia de diferentes gérmenes en la etiología de las complicaciones pulmonares en pacientes inmunodeprimidos. Especial relevancia tienen en este sentido las enfermedades víricas respiratorias4. 4. Aparición de nuevas modalidades de ventilación mecánica. La aparición de ventilación no invasiva supone una revolución en el manejo de la insuficiencia respiratoria grave en estos pacientes. Su utilización temprana permitirá mejorar el pronóstico ominoso que conlleva la intubación en estos casos. 2. ETIOLOGÍA

Como se ha comentado, la infección es la más común de las complicaciones pulmonares y afecta al 30-70% de los pacientes inmunodeprimidos5,6. La alteración del sistema inmune hace que los gérmenes potencialmente causales sean muy variados y que la progresión de la infección sea, a menudo, muy rápida conduciendo a una situación de insuficiencia respiratoria aguda que conlleva una mortalidad que oscila entre el 30 y 50%7,8. La situación se agrava si tenemos en cuenta que el cuadro clínico y radiológico es inespecífico, lo que hace que a menudo no podamos basarnos en ellas con las suficientes garantías a la hora de diseñar un tratamiento empírico determinado. Existen, sin embargo, una serie de consideraciones que nos van a ayudar a delimitar las posibilidades diagnósticas en un paciente inmunodeprimido (Tabla IV). La valoración del tipo, gravedad y condicionantes de la inmunosupre-

Infecciones pulmonares en el paciente inmunodeprimido

TABLA IV

TABLA V

Determinación del tipo y gravedad de la inmunodepresión: variables a considerar

Calendario de complicaciones pulmonares en pacientes trasplantados

Tipo específico de inmunodepresión: Alteración de los neutrófilos: aplasia, neutropenia, leucemia Déficit inmunoglobulinas: mieloma múltiple Alteración células T: SIDA, trasplante órgano sólido, linfoma Tipo, dosis y duración del tratamiento inmunosupresor Órgano trasplantado Presencia o ausencia de leucopenia Intervalo entre trasplante y aparición de la complicación pulmonar Trastornos secundarios al trasplante: enfermedad del injerto contra el huésped Exposición ambiental Infección por virus inmunomoduladores: citomegalovirus (CMV), virus Epstein-Barr (VEB) Alteraciones metabólicas: insuficiencia renal, diabetes

30 primeros días postrasplante: Infecciones bacterianas y fúngicas Herpes virus, virus respiratorios Complicaciones no-infecciosas: edema pulmonar, HAD 2 a 6 meses después del trasplante: Infecciones bacterianas y fúngicas Virus inmunomoduladores: CMV, VEB Infecciones oportunistas: P. jiroveci, L. monocytogenes Después de 6 meses postrasplante: Virus respiratorios y bacterias En pacientes con alteración funcional del injerto: considerar infecciones oportunistas

sión definirá la susceptibilidad del paciente en cuestión a sufrir determinadas infecciones. Especialmente relevante en este sentido es el tipo específico de inmunodeficiencia, el tratamiento inmunosupresor que ha recibido y que recibe en el momento de la complicación y la potencial exposición epidemiológica, tanto intra como extrahospitalaria. Existe además un calendario que relaciona el tiempo transcurrido post-trasplante con la frecuencia de aparición de las complicaciones pulmonares más frecuentes y que es útil en el diseño del tratamiento empírico (Tabla V). La Tabla VI muestra los diferentes agentes etiológicos causantes de complicaciones pulmonares en un grupo de 200 pacientes inmunodeprimidos9. Como se puede observar, la variabilidad de los microorganismos potencialmente causales es muy elevada e incluye bacterias, hongos, virus y otros microorganismos. La distribución de los diferentes tipos de gérmenes variaba según el tipo de inmunodepresión

CMV, citomegalovirus; HAD, hemorragia alveolar difusa; VEB, virus de Epstein-Barr.

(Fig. 1). Así, en los pacientes con trasplante de órgano sólido, la infección bacteriana es la más común. En pacientes con trasplante de precursores hematopoyéticos, la incidencia de infección fúngica y vírica es muy significativa. Finalmente, en pacientes con tratamiento inmunosupresor crónico, bacterias y hongos tienen una presencia muy elevada y deben considerarse siempre en el diagnóstico diferencial9. Obviamente, la presente revisión no puede abarcar una descripción completa de las características clínicas de las muy diversas infecciones pulmonares que afectan a los pacientes inmunodeprimidos. En el presente capítulo se comentarán únicamente los aspectos más novedosos y se remarcarán ciertas tendencias que los estudios epidemiológicos parecen aportar en los últimos años y que deben considerarse a la hora de plantear una estrategia diagnósticoterapéutica óptima. 2.1. Infecciones bacterianas

Tomadas en conjunto, las infecciones bacterianas son la causa más frecuente de infección pulmonar en pacientes inmunodeprimidos, siendo muy diversos los potenciales 867

Infecciones respiratorias

TABLA VI Diagnóstico etiológico de la complicación pulmonar

Bacterias 24% Virus 10% Hongos 17% Polimicrobianas 7% Otras infecciones 5% Edema pulmonar 8% Hemorragia alveolar difusa 5% Bronquiolitis obliterante criptogenética 2% Otras causas no infecciosas 3% No diagnóstico 19% Tomado de un grupo de 200 pacientes con diversos tipos de inmunodepresión: se incluyen pacientes con trasplante de precursores hematopoyéticos de órgano sólido, hemopatías malignas tratadas con quimioterapia y pacientes en tratamiento inmunosupresor crónico (tomado de la referencia bibliográfica 9).

agentes etiológicos. Los microorganismos encapsulados como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae son especialmente prevalentes en pacientes con déficit de inmunoglobulinas, y en particular en aquellos con mieloma múltiple. Ambos gérmenes son

también los más prevalentes en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana. La incidencia de infecciones bacterianas causadas por Staphylococcus aureus, incluidos los meticilín resistentes (MRSA) y los bacilos gramnegativos multirresistentes (principalmente P. aeruginosa, Acinetobacter spp y Stenotrophomonas maltophilia) está aumentando progresivamente, probablemente por el uso universal de esquemas de profilaxis antibiótica, y deben considerarse siempre a la hora de establecer un tratamiento empírico. Diversos estudios epidemiológicos han demostrado que la neumonía por Legionella es hasta nueve veces más prevalente en pacientes inmunodeprimidos10, especialmente en aquellos que reciben un trasplante renal. Finalmente, las infecciones por Nocardia se describen con cierta frecuencia en pacientes trasplantados. La infección se transmite del suelo a los humanos, si bien también se ha sugerido la posibilidad de transmisión nosocomial, especialmente en pacientes con trasplante de riñón. 2.2. Infecciones fúngicas

Las infecciones fúngicas constituyen, por su elevada incidencia y gravedad, una verda-

Bacterias Hongos Virus

25 20 15 10 5 0 TPH

TOS

TIC

Figura 1. Distribución de las diferentes infecciones pulmonares (bacterias, hongos o virus) en 200 pacientes con diversos estados de inmunodepresión. Tomado de la referencia bibliográfica 9. HM, hemopatías malignas; TIC, tratamiento inmunosupresor crónico; TOS, trasplante órgano sólido; TPH, trasplante precursores hematopoyéticos. 868

Infecciones pulmonares en el paciente inmunodeprimido

dera amenaza para el paciente inmunodeprimido11. Las infecciones por Aspergillus son, con diferencia, las más prevalentes y es necesario un alto índice de sospecha para su correcto diagnóstico, ya que la instauración rápida del tratamiento es la única posibilidad de controlar la diseminación de la infección. Dado que los neutrófilos son las células fundamentales en la defensa contra este hongo, los pacientes neutropénicos son los que tienen mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. La infección por Candida albicans constituye una de las causas más frecuentes de infección bacteriémica en pacientes inmunodeprimidos, y es un germen colonizante habitual de la vía aérea en estos pacientes. No obstante, la neumonía por Candida es rara y es necesaria la demostración de invasión tisular por el hongo para su confirmación. Diferentes estudios evidencian el progresivo incremento de casos de neumonía por otras especies de Candida como Candida kruseii y Candida glabrata, que se han asociado a la utilización sistemática de fluconazol en la profilaxis de pacientes trasplantados12. Penicillium purpurogenum y Scedosporium prolificans son otras especies de hongos que recientemente han dado lugar a infecciones pulmonares letales y que nos recuerdan que los hongos van a constituir un problema sanitario de primer orden en pacientes inmunodeprimidos debido a la selección que provocan los nuevos tratamientos antifúngicos administrados de forma profiláctica y el aumento en el número y gravedad de los pacientes inmunodeprimidos13. La incidencia de Pneumocystis jiroveci (antes P. carinii) ha descendido significativamente en pacientes trasplantados con el tratamiento profiláctico con trimetoprim y en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) por la aparición de los nuevos fármacos antirretrovirales (highly active antiretroviral therapy, HAART)14. En pacientes con trasplante de órgano sólido, el riesgo de neumonía por P. jiroveci es mayor en los primeros 6 meses después del trasplante, pero puede aparecer más tarde en pacientes en los que el rechazo del injerto requiere de tratamiento inmunosupresor adicional.

2.3. Infecciones por micobacterias

Las infecciones por micobacterias no representan un gran problema en pacientes con trasplantes de órgano sólido y han experimentado un descenso significativo en pacientes con SIDA con la aparición de fármacos antirretrovirales. El diagnóstico de tuberculosis en pacientes inmunodeprimidos requiere de un alto índice de sospecha, puesto que frecuentemente adoptan patrones radiológicos atípicos. 2.4. Infecciones víricas

La neumonía por citomegalovirus (CMV) ha sido y sigue siendo, por su prevalencia y su elevada morbilidad y mortalidad, una de las complicaciones pulmonares más temibles en pacientes inmunodeprimidos. Además, la infección por CMV provoca una profunda alteración del sistema inmune y facilita, consecuentemente, el desarrollo de infecciones secundarias, particularmente fúngicas. Participa además en la génesis y desarrollo del rechazo agudo y crónico y favorece el desarrollo de síndromes linfoproliferativos postrasplante. El riesgo de sufrir neumonía por CMV depende de una serie de factores, entre los que destacan el tipo de trasplante (mayor incidencia en el trasplante alogénico de medula ósea y trasplante de pulmón) (Tabla VII), la serología del donante (máxima incidencia si el receptor es seronegativo y el donante seropositivo) y el grado de inmunosupresión (mayor incidencia si existe rechazo y se requiere de tratamiento inmunosupresor adicional). Como regla general, la infección por CMV no se desarrolla antes de la tercera semana después del trasplante y la máxima incidencia tiene lugar entre la cuarta y la octava semanas postrasplante. Aunque son posibles las infecciones tardías, lo cierto es que en el 90% de los casos se dan en los primeros cuatro meses. El cuadro clínico y radiológico es inespecífico y, en ocasiones, la afectación de otros órganos o sistemas como hepatitis, gastroenteritis, colitis o retinitis facilitan el diagnóstico de la enfermedad por CMV. El impacto que tiene la infección por CMV en el curso del trasplante y el hecho de que un tercio de estas infecciones acabe desarrollando una neumonía, ha obligado a adoptar una serie 869

Infecciones respiratorias

TABLA VII Factores de riesgo para el desarrollo de neumonía por citomegalovirus (CMV)

Tipo de trasplante Trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos ++++ Trasplante de pulmón +++ Trasplante de riñón, hígado, corazón ++ Infección por virus inmunodeficiencia humana (VIH+) ++ Trasplante autólogo de precursores hematopoyéticos + Compatibilidad serológica para CMV entre donante/receptor Donante (–)/Receptor (–) + Donante (–)/Receptor (+) ++ Donante (+)/Receptor (+) ++ Donante (+)/Receptor (–) ++++ Rechazo del injerto contra el huésped Requerimiento adicional de inmunosupresión Radioterapia Edad avanzada

de medidas de prevención y profilaxis que se han mostrado muy eficaces y que han conseguido una disminución significativa de la mortalidad de la neumonía por CMV que ha pasado de casi el 90% a cifras que oscilan entre el 30 y el 50%. El desarrollo de técnicas de identificación genómica3 ha evidenciado la importancia de otras infecciones víricas4; Whimbey et al. detectan un 10% de infecciones por virus respiratorio sincitial en pacientes hematológicos15 con una mortalidad que puede alcanzar el 80% cuando la infección se complica con una neumonía bacteriana. Asimismo, se está empezando a reconocer la importancia de las infecciones por virus influenzae, parainfluenzae, rinovirus y adenovirus como causantes únicos o asociados a otros gérmenes de neumonía en pacientes inmunodeprimidos. 3. TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS

El desarrollo de técnicas moleculares de laboratorio aplicadas a muestras de sangre o res870

piratorias, permite obtener el diagnóstico específico de la complicación pulmonar en un porcentaje elevado de pacientes inmunodeprimidos. En nuestra experiencia, con el empleo de diferentes técnicas no invasivas y broncoscópicas, obtuvimos el diagnóstico en el 80% de los casos9. A continuación se detallan algunas características de las diferentes técnicas que se pueden utilizar en el manejo clínico del paciente inmunodeprimido con infiltrados pulmonares. 3.1. Técnicas no invasivas 3.1.1. Esputo

La tinción de Gram y el cultivo de esputo pueden en ocasiones ser muy útiles como orientación para decidir el tratamiento empírico más adecuado. Además, la identificación de gérmenes concretos como Aspergillus spp, Nocardia spp, Mycobacteriae o P. jiroveci permite el diagnóstico específico de la complicación pulmonar. En ocasiones, el empleo de la técnica del esputo inducido permite obtener secreciones respiratorias cuando el paciente es incapaz de expectorar espontáneamente. 3.1.2. Lavado nasofaríngeo

El lavado nasofaríngeo es, al igual que el esputo, una técnica sencilla, fácilmente disponible, y barata que ha ido adquiriendo popularidad en el diagnóstico de infecciones víricas, especialmente en la población pediátrica16. El empleo de anticuerpos monoclonales permite incrementar su rentabilidad diagnóstica. 3.1.3. Determinaciones séricas

La detección sérica del antígeno pp65 del CMV en los leucocitos utilizando anticuerpos monoclonales se ha convertido en una técnica imprescindible para el manejo de los pacientes con riesgo para desarrollar la enfermedad por este herpesvirus. Recientemente se han adaptado técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa para la detección precoz de ADN/ARN específico del virus. Ambas técnicas tienen una sensibilidad y especificidad superiores al 80% en la detección de infección activa y permiten establecer el diagnóstico con una antelación de entre una y tres semanas con respecto a las técnicas clási-

Infecciones pulmonares en el paciente inmunodeprimido

cas. La administración del tratamiento específico (terapia anticipada, o preemptive therapy) en el momento de la detección sérica del pp65 CMV ha disminuido la incidencia de neumonitis por CMV17. La detección sérica de un antígeno polisacárido de la pared de Aspergillus fumigatus constituye un avance en el diagnóstico precoz de la aspergilosis invasiva al permitir la instauración temprana de un tratamiento específico y aumentar las posibilidades de curación. La sensibilidad de la detección sérica del antígeno galactomanano depende de la gravedad de la infección fúngica, siendo más sensible en la enfermedad diseminada. En pacientes trasplantados con neutropenia, la determinación del antígeno galactomanano debe hacerse semanalmente. En un estudio en pacientes hematológicos, se demostraba que la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo eran, respectivamente: 93, 95, 92 y 95%18. En pacientes con trasplante de órgano sólido, la rentabilidad diagnóstica de esta determinación no es tan alta, alcanzando respectivamente el 56, 94, 71 y 89%. El antígeno galactomanano puede emplearse además como monitorización de la respuesta al tratamiento. La persistencia de títulos elevados durante el tratamiento específico se asocia a un mal pronóstico, mientras que su descenso es indicativo de buena respuesta al tratamiento19. 3.1.4. Tomografía axial computarizada de tórax

La tomografía axial computarizada (TAC) de tórax se está convirtiendo en una técnica muy útil en el manejo de las complicaciones pulmonares en pacientes inmunodeprimidos. Particularmente interesante es el papel que desempeña en el diagnóstico de la aspergilosis pulmonar. El signo del «halo» (nódulo pulmonar hemorrágico) es un signo precoz muy típico de esta infección fúngica. Esta técnica radiológica es también muy rentable en la detección precoz de infiltrados neumónicos en pacientes neutropénicos con fiebre, especialmente en aquellos que han recibido un trasplante20, y a menudo detecta los infiltrados cuando la radiografía simple de tórax es normal, con las beneficiosas implicaciones que tiene al poder iniciar tratamiento antibiótico dirigido de forma precoz. Por otra parte, los

pacientes neutropénicos con fiebre y TAC de tórax normal tienen muy pocas posibilidades de tener una neumonía, con lo que el clínico puede descartar el origen pulmonar y focalizar sus esfuerzos diagnósticos del síndrome febril en otros órganos. 3.2. Técnicas invasivas 3.2.1. Fibrobroncoscopia (FBS)

La gravedad de las complicaciones pulmonares en pacientes inmunodeprimidos justifica, a menudo, la utilización de técnicas diagnósticas invasivas. La rentabilidad diagnóstica de la FBS depende del tipo de complicación y del grupo de población estudiado, pero oscila entre el 45 y el 80%9,21. Específicamente, el lavado broncoalveolar (LBA) es una técnica muy rentable para el diagnóstico de infecciones oportunistas como P. jirovecii, CMV y hongos, pero también es útil en el diagnóstico de bacterias, micobacterias y otros patógenos. El LBA permite además obtener material para análisis microbiológico y bioquímico que aportará el diagnóstico de complicaciones pulmonares no infecciosas, como hemorragia alveolar difusa, proteinosis alveolar, neumopatía intersticial por fármacos o recidiva de la enfermedad neoplásica de base22. El catéter protegido en pacientes inmunodeprimidos no parece aportar información diagnóstica adicional a la obtenida por el LBA. Por contra, una técnica simple, segura y barata como es el broncoaspirado difuso puede constituir un complemento muy válido al LBA en el diagnóstico de la neumonía en estos pacientes, siempre y cuando se realice un recuento semicuantitativo de colonias9. Es importante establecer una buena selección de las posibles técnicas endoscópicas que se pueden utilizar, especialmente si se tiene en cuenta el precio elevado del catéter y el hecho de que las probabilidades de complicaciones están en relación directa con el número de técnicas realizadas. Hay que decir, sin embargo, que la fibrobroncoscopia es una técnica que conlleva bajo riesgo en manos expertas y puede utilizarse en la gran mayoría de los pacientes inmunodeprimidos, incluidos aquellos con insuficiencia respiratoria aguda. En estos últimos, la aplicación de una máscara laríngea o el uso de ventilación no invasiva son alterna871

Infecciones respiratorias

tivas válidas eficaces y seguras para poder realizar la técnica endoscópica23. En la mayoría de casos, no será necesaria la realización de biopsias transbronquiales para el diagnóstico de la complicación pulmonar dado el elevado porcentaje de diagnósticos que se pueden obtener con otras técnicas endoscópicas. Además, el hecho de que muchos pacientes inmunodeprimidos tengan alteraciones de la coagulación o del recuento de plaquetas, o se encuentren en insuficiencia respiratoria incrementa significativamente el riesgo de practicar dichas biopsias. No obstante, en casos seleccionados la biopsia transbronquial es una técnica muy útil, especialmente en lesiones pulmonares localizadas o cuando se sospecha complicaciones no infecciosas, como recurrencia de la enfermedad de base o bronquiolitis obliterante criptogénica. Algunos autores han demostrado la utilidad de las biopsias transbronquiales incluso en pacientes ventilados y, aunque la incidencia de neumotórax es más elevada, en no pocos casos puede evitar la realización de biopsia pulmonar quirúrgica. 3.2.2. Punción transbronquial aspirativa

Se han descrito buenos resultados en casos seleccionados en los que el infiltrado pulmonar es localizado, especialmente si el acceso a la lesión es fácil.

inherentes de la técnica, especialmente en pacientes neutropénicos y sometidos a ventilación mecánica, donde el riesgo es mayor y la rentabilidad dudosa. Por el contrario, su rentabilidad aumenta en lesiones focales. 4. FACTORES PRONÓSTICOS

El desarrollo de neumonía en un paciente inmunodeprimido es una complicación grave que conlleva una elevada mortalidad. En nuestra experiencia, sobre un total de 200 pacientes con diferentes tipos de inmunosupresión, las complicaciones pulmonares provocaron una mortalidad del 39%, alcanzando el 53% en pacientes con trasplante de precursores hematopoyéticos25. La mortalidad de las complicaciones infecciosas era del 51%, y la mortalidad de las no infecciosas del 16%9. Se han identificado diferentes factores pronósticos que predicen mortalidad en estos pacientes (Tabla VIII). De entre estos factores pronósticos, el requerimiento de ventilación mecánica es, sin duda, el más determinante de mortalidad. En pacientes con trasplante de precursores hematopoyéticos, el requerimiento de ventilación mecánica conlleva una mortalidad superior al 95%, siendo muy pocos los pacientes que sobreviven más allá de 6 meses. El pronóstico en estos casos es tan ominoso que algunos expertos se han replanteado la necesi-

3.2.3. Biopsia pulmonar

Muy raramente será necesario practicar biopsia pulmonar a cielo abierto o por toracoscopia para el estudio diagnóstico de la complicación pulmonar. Aunque la rentabilidad diagnóstica es alta, y a menudo condiciona un cambio en el tratamiento empírico24, las indicaciones y el momento de realizarla deben seleccionarse de forma cuidadosa en cada paciente. La biopsia pulmonar puede aportar el diagnóstico en el 32-82% de los casos y un cambio en el tratamiento empírico que oscila entre el 28 y el 69%. No obstante, la realización de una biopsia pulmonar en pacientes con insuficiencia respiratoria grave o con trastornos de la coagulación puede conllevar una elevada morbimortalidad. Los riesgos derivados de intentar obtener un diagnóstico etiológico específico deben ser siempre contrastados con los riesgos 872

TABLA VIII Factores pronósticos relacionados con mortalidad en pacientes inmunodeprimidos

Necesidad de ventilación mecánica Índice APACHE > 20 Daño pulmonar difuso (FiO2 > 60% o presión positiva final espiración [PEEP] > 5 cmH2O) Fallo multiorgánico Necesidad de aminas vasoactivas Afectación radiológica bilateral Etiología infecciosa Tratamiento empírico inadecuado Retraso en el diagnóstico etiológico

Infecciones pulmonares en el paciente inmunodeprimido

dad de utilizar esta modalidad terapéutica en estos pacientes. Uno de los factores pronósticos con más trascendencia clínica, dado que es potencialmente modificable por la actuación médica, es el retraso en el diagnóstico. Existe cada vez mayor evidencia de que un diagnóstico precoz de la complicación pulmonar tiene una repercusión pronóstica en estos pacientes. En nuestra experiencia, el retraso en obtener el diagnóstico era un factor de mal pronóstico para toda la población de pacientes inmunodeprimidos. Las dificultades para establecer un tratamiento empírico adecuado, dado el amplio abanico de potenciales agentes etiológicos y el creciente aumento de resistencias, obligan a diseñar estrategias encaminadas a obtener un diagnóstico etiológico temprano. En este sentido, la realización precoz de la fibrobroncoscopia puede facilitar la identificación del germen causal, permitiendo la instauración de un tratamiento específico y evitando la administración concomitante de otros fármacos antiinfecciosos con numerosos efectos secundarios26. Además, dicha actuación optimizaría el gasto farmacéutico que conlleva el tratamiento de la complicación pulmonar. 5. MANEJO TERAPÉUTICO 5.1. Estrategias de prevención

Entre los avances más destacados en el capítulo de estrategia terapéutica destaca el empleo de los tratamientos profilácticos y de la terapia anticipada, que están adquiriendo una gran importancia dados los beneficios que conlleva la identificación temprana de gérmenes patógenos como CMV o Aspergillus spp. Así, en pacientes con trasplante de progenitores hematopoyéticos, la terapia anticipada con ganciclovir o foscarnet para tratar aquellos pacientes con infección por CMV comprobada, ha disminuido significativamente la incidencia de neumonía por CMV y su mortalidad. Por otra parte, la aspergilosis nosocomial ha dejado de ser un problema significativo con la utilización de cámaras con filtros y flujo de aire unidireccional. La administración profiláctica de antibióticos es necesaria en determi-

nados grupos de pacientes, especialmente en el postrasplante inmediato y cuando existe neutropenia. Sin embargo, la popularización de esta política antibiótica ha hecho emerger resistencias que deben ser revisadas de forma continuada. Se han empleado con éxito antifúngicos nebulizados de forma profiláctica en pacientes con trasplante de pulmón dada la alta incidencia de aspergilosis pulmonar en estos pacientes. Finalmente, la confirmación de que muchas de las infecciones pulmonares anteriormente no diagnosticadas son debidas a virus respiratorios justifica la intensificación de las campañas de vacunación al personal sanitario para prevenir la transmisión nosocomial27. 5.2. Ventilación no invasiva

Como se ha comentado, el requerimiento de ventilación mecánica en pacientes inmunodeprimidos con neumonía, y muy en particular en aquellos con trasplante de precursores hematopoyéticos, tiene una mortalidad muy elevada. Por dicho motivo, son necesarias estrategias terapéuticas encaminadas a evitar la progresión de la insuficiencia respiratoria. En este sentido, dos estudios aleatorizados recientes han demostrado que la instauración precoz de ventilación no invasiva en pacientes inmunodeprimidos con insuficiencia respiratoria disminuye de manera significativa el requerimiento de ventilación mecánica, la incidencia de neumonía nosocomial y mejora el pronóstico de la complicación pulmonar. Su aplicación temprana está por tanto indicada en pacientes inmunodeprimidos con insuficiencia respiratoria, y muy especialmente en aquellos sometidos a trasplante de precursores hematopoyéticos28. 5.3. Tratamiento empírico de la infección pulmonar

La variedad de gérmenes potencialmente causales, la facilidad de diseminación de la infección debido a la inmunodepresión y la alta morbimortalidad asociada, obligan a instaurar un tratamiento empírico en la inmensa mayoría de pacientes inmunodeprimidos con sospecha de neumonía. Ello no es óbice, como ya se 873

Infecciones respiratorias

ha comentado en anteriores apartados, para que se apliquen las estrategias diagnósticas adecuadas para conseguir un diagnóstico específico temprano. El tipo de tratamiento empírico variará sustancialmente dependiendo de los factores que determinan el tipo y grado de inmunodepresión. La selección de antibiótico a utilizar deberá adaptarse siempre a los patrones de resistencia microbianos locales29. Las potenciales repercusiones de un tratamiento empírico inadecuado y el alarmante incremento de resistencias observado en los últimos años justifican el empleo de terapia antibiótica combinada. Deben considerarse aquellos antibióticos con actividad frente a bacilos gramnegativos, incluido P. aeruginosa, y patógenos grampositivos. La terapia antimicrobiana incluirá antibióticos antifúngicos cuando se aíslen hongos en secreciones respiratorias, cuando existan factores de riesgo (neutropenia prolongada, antígeno galactomanano positivo), falta de respuesta al tratamiento empírico inicial o deterioro clínico. El tratamiento antiviral, y muy en especial antiCMV, debe considerarse en grupos poblacionales muy concretos (Tabla VII). El alarmante incremento de resistencias parece compensarse parcialmente con la aparición de nuevos antibióticos, eficaces y con amplia cobertura. Las nuevas quinolonas (levofloxacino, moxifloxacino) constituyen un tratamiento eficaz contra neumococo resistente y contra gérmenes atípicos. Linezolid y quinupristina-dalfopristina (Synercid®) representan nuevas opciones para el tratamiento de infecciones por gérmenes grampositivos, con la ventaja adicional del bajo riesgo de afectación de la función renal comparado con vancomicina. El desarrollo de nuevos antifúngicos como voriconazol y caspofungina se ha demostrado muy eficaz en el tratamiento de la aspergilosis pulmonar con una toxicidad renal muy inferior a anfotericina B convencional. La formulación oral de aciclovir, valaciclovir, ha demostrado ser eficaz en la prevención de la enfermedad por CMV. 6. CONCLUSIONES

El manejo de la infección pulmonar en pacientes inmunodeprimidos representa un de874

safío para los neumólogos. Aunque se han producido avances en el campo del diagnóstico y en las diferentes modalidades terapéuticas, las implicaciones de un tratamiento empírico inadecuado sobre el pronóstico de la enfermedad obligan a una actitud activa dirigida a conseguir un diagnóstico etiológico concreto. En la actualidad existen una gran diversidad de técnicas diagnósticas de laboratorio, que, aplicadas a las muestras obtenidas con diferentes métodos exploratorios, principalmente endoscópicos, van a ser capaces de aportarnos el diagnóstico en un elevado porcentaje de casos. Debemos decidir las técnicas diagnósticas que utilizaremos en cada caso concreto para optimizar la rentabilidad diagnóstica. El uso temprano (en las primeras 48-72 h de la identificación de la infección) de la FBS permitirá aumentar la rentabilidad diagnóstica, elaborar un tratamiento basado en la identificación etiológica, eliminar otros fármacos con potenciales efectos secundarios, y en el mejor de los casos, mejorar el pronóstico de una complicación que a menudo hace peligrar el futuro del injerto, y en no pocas ocasiones la vida del paciente que la sufre. Los avances terapéuticos y, muy en especial en el manejo de la insuficiencia respiratoria aguda con ventilación no invasiva, van a requerir el conocimiento de estas técnicas por parte de los neumólogos. El manejo de las complicaciones pulmonares en pacientes inmunodeprimidos va a convertirse en un hecho habitual en la práctica clínica del neumólogo dado que se espera un incremento considerable del número de enfermos en los años venideros. BIBLIOGRAFÍA 1. Fishman JA, Rubin RH. Infection in organtransplant recipients. N Engl J Med 1998; 338: 1741-1751. 2. Shelhamer J, Toews G, Masur H, et al. Respiratory disease in the immunocompromised patient. Ann Intern Med 1992; 117:415-431. 3. Van Elden L, Van Kraaij M, Nijhuis M, et al. Polymerase chain reaction is more sensitive than viral culture and antigen testing for the detection of respiratory viruses in adults with hematological cancer and pneumonia. Clin Infect Dis 2002; 34:1-7. 4. Connolly MG, Baughman RP, Dohn MN, et al. Recovery of viruses other than cytomegalovirus

Infecciones pulmonares en el paciente inmunodeprimido

from bronchoalveolar lavage fluid. Chest 1994; 105:1775-1781. 5. Torres A, Ewig S, Insausti J, et al. Etiology and microbial patterns of pulmonary infiltrates in patients with orthotopic liver transplantation. Chest 2000; 117:494-502. 6. Soubani AO, Kenneth M, Hassoun P. Pulmonary complications of bone marrow transplantation. Chest 1996; 109:1066-1077. 7. Estopa R, Torres A, Kastanos N, et al. Acute respiratory failure in severe hematologic disorders. Crit Care Med 1984; 12:26-28. 8. Ewig S, Torres A, Riquelme R et al. Pulmonary complications in patients with hematologic malignancies treated at a respiratory ICU. Eur Respir J 1998; 12:116-122. 9. Rañó A, Agustí C, Jiménez P, et al. Pulmonary infiltrates in non-HIV immunocompromised patients: a diagnostic approach using non-invasive and bronchoscopic procedures. Thorax 2001; 56:379-387. 10. Haley CE, Cohen ML, Halter J, et al. Nosocomial Legionnaire’s disease: a continuing common source epidemic at Wadsworth Medical Center. Ann Intern Med 1979; 90:583-586. 11. Denning DW. Therapeutic outcome in invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 1996; 23:608-615. 12. Wingard J, Merz W, Rinaldi M, et al. Increase in candida kruseii infection among patients with bone marrow transplantation and neutropenia treated prophylactically with fluconazole. N Engl J Med 1991; 325:1274-1277. 13. Walsh TJ, Groll AH. Emerging fungal pathogens: evolving challenges to immunocompromised patients for the twenty-first century. Transpl Infect Dis 1999; 1:247-261. 14. Benito N, Rañó A, Moreno A, et al. Pulmonary infiltrates in HIV-infected patients in the Highly Active Antiretroviral Therapy Era in Spain. J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 27: 35-43. 15. Whimbey E, Couch RB, Englund JA, et al. Respiratory syncytial virus pneumonia in hospitalized adult patients with leukemia. Clin Infect Dis 1995; 21:376-379. 16. Maltezou HC, Kafetzis DA, Abisaid D, et al. Viral infections in children undergoing hematopoietic stem cell transplant. Pediatr Infect Dis 2000; 19:307-312. 17. Mori T, Okamoto S, Watanabe R, et al. Doseadjusted preemptive therapy for cytomegalovirus disease based on real-time polymerase chain reaction after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation 2002; 29:777-782.

18. Maertens J, Verhaegen J, Brock P, et al. Autopsy-controlled prospective evaluation of serial screening for circulating galactomannan by a Sandwich Enzyme-linked immunosorbent assay for hematological patients at risk for invasive aspergillosis. J Clin Microbiol 1999; 37:32233228. 19. Boutboul F, Alberti C, Leblanc T, et al. Invasive aspergillosis in allogenic stem cell transplant recipients: increasing antigenemia is associated with progressive disease. Clin Inf Dis 2002; 34: 939-943. 20. Caillot D, Casanovas O, Bernard A, et al. Improved management of invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic patients using early thoracic computed tomographic scan and surgery. J Clin Oncol 1997; 15:139-147. 21. Hohenadel IA, Kiworr M, Genitsariotis R, et al. Role of bronchoalveolar lavage in immunocompromised patients with pneumonia treated with a broad spectrum antibiotic and antifungal regimen. Thorax 2001; 56:115-120. 22. Agustí C, Ramírez J, Picado C, et al. Diffuse alveolar hemorrhage in allogenic bone marrow transplantation. A postmortem study. Am J Respir Crit Care 1995; 151:1006-1010. 23. Hilbert G, Gruson D, Vargas F, et al. Bronchoscopy with bronchoalveolar lavage via the laryngeal mask airway in high-risk hypoxemic immunosuppressed patients. Crit Care Med 2001; 29:249-255. 24. White DA, Wong PW, Downey R. The utility of open lung biopsy in patients with hematologic malignancies. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:723-729. 25. Rañó A, Agustí C, Benito N, et al. Prognostic factors of non-HIV immunocompromised patients with pulmonary infiltrates. Chest 2002; 122:253-261. 26. Shorr AF, Kollef MH. The Quick and the Dead. The importance of rapid evaluation of infiltrates in the immunocompromised patient. Chest 2002; 122:9-12. 27. Raad I, Abbas J, Whimbey E. Infection control of nosocomial respiratory viral disease in the immunocompromised host. Am J Med 1997; 102: 48-52. 28. Hilbert G, Gruson D, Vargas F, et al. Noninvasive ventilation in immunocompromised patients with pulmonary infiltrates, fever, and acute respiratory failure. N Engl J Med 2001; 95: 358-364. 29. Ewig S, Bauer TT, Torres A. The pulmonary physician in critical care: Nosocomial pneumonia. Thorax 2002; 57:366-371.

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Sección VII 49

Absceso pulmonar Rafael Zalacain Jorge

1. CONCEPTO

El absceso de pulmón (AP) es producto de un proceso necrótico del parénquima pulmonar, de causa generalmente infecciosa, que lleva a la formación de una cavidad. El absceso se origina debido a una infección que produce una necrosis del parénquima pulmonar con gran cantidad de material purulento, que al principio da origen a una neumonitis, pero que al ser evacuado, a través de un bronquio de drenaje, origina una cavidad de paredes gruesas y con un nivel hidroaéreo en su interior1. Un proceso similar al AP es la neumonía necrotizante (NN), cuya diferencia estaría en el tamaño y en el número de cavidades que presenta la lesión. Cuando la lesión es única y mayor de 2 cm de diámetro se habla de AP y cuando las cavidades son múltiples y menores de 2 cm de diámetro se habla de NN. Clásicamente ambas entidades se han incluido dentro del grupo de las supuraciones broncopulmonares. En la actualidad estos términos están siendo sustituidos por el de infección pleuropulmonar por anaerobios, dado que los principales agentes etiológicos causantes de estos procesos son los microorganismos anaerobios, lo que permite detallar los distintos cuadros clínicos descritos en esta entidad (neumonitis, NN, AP

y empiema) como una continuidad de cambios dentro de un proceso único1-3. Con todo, hay que tener en cuenta que la necrosis y posterior cavitación pueden ocurrir también en otras infecciones pulmonares producidas por microorganismos no anaerobios y también que no todas las infecciones anaeróbicas originan necrosis. 2. EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia de AP ha descendido notoriamente desde la introducción de los tratamientos antibióticos con cobertura para anaerobios fundamentalmente y administrados durante un largo tiempo. Pero pese a esto la morbimortalidad es importante en pacientes ancianos, debilitados, mal nutridos y fundamentalmente en los pacientes inmunodeprimidos. En estos últimos casos, hay un porcentaje importante de bacterias aerobias y parece que los AP asociados con estas bacterias tienen un peor pronóstico4,5. Hay una serie de factores de riesgo asociados con la presencia de AP y entre ellos están: las enfermedades dentales y todos los procesos relacionados con una mala higiene bucal, el abuso de alcohol, los problemas de atragantamiento, los trastornos esofágicos y las enfer877

Infecciones respiratorias

medades neurológicas. Hay además una clara predilección por el sexo masculino, probablemente porque los trastornos antes comentados se dan más en este sexo. Los AP pueden ser clasificados en primarios o secundarios dependiendo de la presencia o ausencia de condiciones subyacentes. Los abscesos secundarios son asociados con neoplasias pulmonares, inmunosupresión y con infecciones extrapulmonares o sepsis. Los primarios ocurren cuando no se da ninguna de estas condiciones. Aunque clásicamente el mayor número de AP eran primarios, en la actualidad, y según una amplia serie sobre AP, únicamente lo serían el 40-50%, siendo los demás debidos fundamentalmente a neoplasias pulmonares, incluidas metástasis pulmonares, así como los secundarios a problemas de inmunosupresión6. 3. PATOGENIA

El mecanismo más frecuente de producción de AP es la aspiración de material procedente de la orofaringe. Este suceso se origina en el 90% de estos procesos. No todas las aspiraciones se asocian con infección, ya que para que se desarrolle el proceso infeccioso pulmonar, el inóculo aspirado debe ser grande y debe contener bacterias particularmente virulentas y en número elevado, y además los mecanismos de defensa locales del aparato respiratorio han de estar muy deteriorados7. Todo esto se verá favorecido si el paciente presenta problemas de disminución del reflejo de la tos, debido a alguna alteración neurológica. Hay una serie de factores que favorecen la aspiración orofaríngea: 1. Alteración del nivel de conciencia (etilismo, drogadicción, fármacos, anestesia, accidentes cerebrovasculares, convulsiones, encefalopatía metabólica). 2. Alteraciones del reflejo glótico (enfermedades neurológicas). 3. Instrumentalización de las barreras anatómicas (intubación, broncoscopia, traqueotomía). 4. Enfermedades de la boca y vías aéreas superiores (caries dental, gingivitis, sinusitis). 5. Trastornos de la deglución. 878

Aparte de la aspiración, otros mecanismos causantes de AP serían la diseminación hematógena de microorganismos procedentes de un foco supurativo, preferentemente abdominal, a partir del cual llegarían al parénquima pulmonar y por último la extensión a través del diafragma de las bacterias procedentes de un absceso subfrénico. 4. ETIOLOGÍA

Las bacterias anaerobias son los microorganismos más frecuentes hallados en los casos de AP, especialmente en los casos en que la aspiración es el principal factor de riesgo. Solos o asociados a bacterias aerobias pueden encontrarse hasta en el 70-80% de los casos de AP8,9. El problema del diagnóstico de las infecciones por microorganismos anaerobios está basado en las muestras clínicas que se empleen para su estudio. Las mejores muestras corresponderían a las conseguidas con técnicas de alta fiabilidad, como serían el líquido pleural, la punción aspirativa transtorácica (PAT) y el cepillado broncoscópico protegido (CBP). Asimismo, una vez recogida la muestra es fundamental el transporte y la rapidez en el procesamiento de las muestras10. En los trabajos clásicos sobre AP adquiridos en la comunidad, en que se empleó la punción transtraqueal, técnica que tiene el inconveniente de su falta de especificidad principalmente en pacientes con broncopatía crónica, ya se observó la importancia de los anaerobios8,11. Posteriormente en otros estudios en que se ha empleado la PAT12 o el CBP9, se ha visto que los anaerobios sólos originan entre un 40-50% de los casos, asociados a bacterias aerobias entre el 20-30%, y las bacterias aerobias aproximadamente el 20%. También se ha comprobado que en el 80% de los casos de infecciones anaerobias pulmonares se aísla una flora polimicrobiana, mientras que en el 20% restante sólo se aísla un único microorganismo. En los casos en que el AP es secundario a una neoplasia pulmonar hay un mayor número de bacterias aerobias, preferentemente de enterobacterias, y esto mismo ocurre en los AP que presentan los pacientes inmunodeprimidos en

Absceso pulmonar

que el porcentaje de bacterias aerobias es superior al de las bacterias anaerobias5. Los principales microorganismos tanto aerobios como anaerobios causantes de AP se muestran en la Tabla I. 5. CLÍNICA

El cuadro clínico del AP suele ser variable, aunque generalmente es insidioso, con semanas o incluso meses de afectación general1. La fiebre (febrícula) suele estar presente en el 70-80% de los casos, y raramente pasa de los 38 ºC. Suele haber también sudoración y tos con expectoración purulenta. Cuando aparece la cavitación, lo que ocurre a los 7-14 días de la infección del parénquima pulmonar, la expectoración aumenta y suele ser de mal olor en el 50-75% de los casos, lo que nos pondría en aviso sobre la presencia de anaerobios, aunque su ausencia no la excluye. Puede haber también expectoración

hemoptoica hasta en el 25% de los casos y dolor pleurítico en cerca de la mitad de los pacientes. Dada la larga evolución de la sintomatología, puede haber datos de afectación general, como pérdida de peso, anemia e incluso acropaquia. A veces, en cambio, puede aparecer como un proceso agudo similar a una etiología bacteriana, aunque esto es menos frecuente. Suelen ser pacientes varones de edad media entre los 40 y 60 años, que presentan sospecha de aspiración, con mala higiene bucal, con presencia de caries o con antecedentes de enolismo, malnutrición, enfermedades neurológicas o problemas socioeconómicos. Los pacientes inmunodeprimidos suelen tener temperatura más elevada, pero por lo demás, los datos clínicos son muy similares, aunque en estos pacientes son más frecuentes la náusea y el vómito5. 6. DIAGNÓSTICO 6.1. Exploración física

TABLA I Principales microorganismos causantes de absceso de pulmón

ANAEROBIOS Gramnegativos Prevotella (P. melaninogenica, P. oralis, P. buccae) Fusobacterium (F. nucleatum, F. necrophorum, F. naviforme) Bacteroides fragilis Bacteroides ureolyticus Grampositivos Peptostreptococcus (P. magnus, P. prevotti, P. anaerobius) Estreptococos microaerófilos (S. intermedius) Clostridium (C. perfringens) Propionibacterium propionicum AEROBIOS Gramnegativos Haemophilus influenzae Enterobacterias Pseudomonas aeruginosa Grampositivos Staphylococcus aureus

Los datos de la exploración física son muy inespecíficos, aunque a veces suele haber una hipoventilación en la zona del AP. En la exploración general se pueden encontrar datos orientativos, como la presencia de una boca séptica, mal estado general, presencia de atragantamiento y acropaquia. 6.2. Laboratorio

Los datos de laboratorio suelen ser también muy inespecíficos y similares a los de un proceso infeccioso larvado. Puede haber anemia, leucocitosis con desviación izquierda, aumento de la velocidad de sedimentación y trombocitosis. 6.3. Radiología

La radiografía (Rx) de tórax es determinante en el diagnóstico de AP. Clásicamente se objetiva en dicha radiografía un infiltrado parenquimatoso con una cavidad de paredes gruesas, con un nivel hidroaéreo y con un diámetro superior a los 2 cm. En el caso de que el infiltrado tenga múltiples cavidades y sea de 879

Infecciones respiratorias

un tamaño inferior a 2 cm, se habla de NN, cuya patogenia, clínica y etiología son similares a las del AP. Tanto el AP como la NN se pueden asociar en ocasiones a derrame pleural originando un empiema, que frecuentemente está loculado. La distribución de las imágenes radiológicas puede seguir o no un patrón gravitacional. En los casos de AP primarios, en que el mecanismo patogénico es la aspiración, los AP se suelen localizar, por el efecto gravitacional, en los segmentos posteriores de los lóbulos superiores y en los segmentos superiores de los lóbulos inferiores, con mayor predominio del pulmón derecho sobre el izquierdo. En los casos en que el AP es secundario a otras patologías, como las neoplasias, la localización puede ser en cualquier lóbulo o segmento. En la tomografía axial computarizada (TAC), el AP se muestra como una cavidad con pared gruesa, con un límite poco definido con el parénquima pulmonar. Tal como se muestra en la Tabla II hay una serie de procesos que pueden originar una cavidad en la Rx de tórax o en la TAC. En estos momentos, las causas más frecuentes de cavitación pulmonar en nuestro país serían la tuberculosis y la neoplasia. El AP habría que considerarlo cuando se dan los datos epidemiológicos ya comentados, así como las características clínicas, con especial importancia para la expectoración maloliente. 6.4. Diagnóstico microbiológico

Para conseguir el diagnóstico microbiológico de un AP, hay que tener en cuenta que los microorganismos anaerobios juegan un papel muy importante y el diagnóstico de estos gérmenes es bastante complicado, ya que no vale cualquier tipo de muestra respiratoria. El esputo no es una muestra válida, salvo para descartar tuberculosis, que como ya se ha comentado, es una causa muy importante de cavitación pulmonar. Por ello, ante un paciente con cavitación se debería hacer siempre una tinción de auramina y cultivo para micobacterias en esputo; pero en cambio el Gram y el cultivo estándar del esputo tienen muy poco valor. Para conseguir una buena rentabilidad habría que emplear una técnica invasiva como serían la 880

TABLA II Procesos que pueden originar cavitación pulmonar

Procesos infecciosos Bacterias anaerobias Bacterias aerobias Micobacterias (M. tuberculosis, M. kansasii) Hongos (Aspergillus) Actinomicosis Nocardiosis Obstrucción bronquial Neoplasia Cuerpo extraño Metástasis pulmonares Endobronquiales Hematógenas Infarto pulmonar Vasculitis pulmonares Bulla infectada Quiste hidatídico Quiste broncogénico Secuestro pulmonar

PAT o el CBP9,12. Con estas técnicas evitaríamos la contaminación con la flora mucosa normal, que es fundamentalmente anaerobia. Pero estas técnicas, que pueden ser molestas para el paciente, no se deberían emplear de forma rutinaria, ya que en los casos evidentes se puede instaurar perfectamente un tratamiento antibiótico empírico. Estas dos técnicas tienen una muy buena especificidad, entre el 80 y 100%, siendo menor su sensibilidad, entre el 50 y 80%, estando esta sensibilidad muy limitada por la administración previa de algún antibiótico. Es más sencilla de realizar y mejor tolerada por el paciente la PAT, pero dada la fuerte asociación de cavitación y neoplasia, se puede afirmar que en la gran mayoría de los pacientes que presentan una cavitación se les va a realizar una broncoscopia para descartar un origen neoplásico, por lo que si se realiza el CBP, se podría en el mismo acto de la broncoscopia valorar la presencia de una neoplasia. En el caso de que se practique una técnica invasiva para intentar filiar bacteriológicamente el

Absceso pulmonar

cuadro, es fundamental la recogida de la muestra en condiciones tanto de aerobiosis como de anaerobiosis, así como el traslado urgente en esas condiciones al laboratorio de microbiología10. 7. TRATAMIENTO

Los pacientes con sospecha de AP requieren ingreso hospitalario, y como ya se comentó anteriormente, en la mayoría de los casos se instaura un tratamiento antibiótico de forma empírica. Clásicamente se empleó la penicilina como antibiótico de elección en estos pacientes11, pero posteriormente se comprobó en estudios comparativos13,14 que la clindamicina era más eficaz, principalmente frente a Prevotella melaninogenica (la cual presentaba altas tasas de resistencia a la penicilina), por lo que al conseguir mejores resultados clínicos, pasó a ser recomendada como terapia de elección tanto en AP como en NN15. Pero con la clindamicina también se han observado en los últimos años problemas de resistencias, principalmente entre estreptococos anaerobios, y además es poco sensible frente a algunas bacterias aerobias16. Por todo ello, y dado que la resistencia a la penicilina de los más importantes microorganismos anaerobios causantes de AP se debe a la producción de betalactamasas, en estos momentos se preconiza en nuestro país como tratamiento antibiótico empírico de elección para estos procesos, la asociación de una aminopenicilina con un inhibidor de betalactamasas17. Con esta asociación empleada de forma secuencial, primero intravenosa y luego oral, se han conseguido muy buenos resultados empleando amoxicilina-ácido clavulánico, a dosis de 2 g de amoxicilina con 200 mg de ácido clavulánico cada 8 horas, con la formulación intravenosa y con 1 g de amoxicilina y 125 mg de ácido clavulánico cada 8 horas con la formulación oral16. Con esta asociación se cubren la gran mayoría de las bacterias anaerobias, así como de las aerobias, fundamentalmente enterobacterias, que pueden originar estos cuadros. Aunque no se emplea en nuestro país, también se han obtenido muy buenos resultados con la asociación ampicilina-sulbactán18. Una alternativa a este tratamiento podría ser la nueva fluorquinolona,

moxifloxacino, que además de ser muy eficaz frente a las bacterias aerobias, es también activa frente a los anaerobios. Otra alternativa podría ser el empleo de clindamicina asociada o no a una cefalosporina de tercera generación, en función de la sospecha de bacterias aerobias. El tratamiento antibiótico debe administrarse por lo menos 4 semanas, y en algunos casos hasta 8 semanas, que es el tiempo que puede llegar a tardar en resolverse el cuadro. El tratamiento quirúrgico en estos momentos es excepcional, ya que cerca del 80-90% de los casos evolucionan favorablemente con el tratamiento antibiótico y en aquellos casos con mala evolución, antes de la intervención quirúrgica se puede intentar el drenaje percutáneo, que aunque es una técnica controvertida, parece que en los últimos tiempos se están consiguiendo buenos resultados19. 8. EVOLUCIÓN Y FACTORES PRONÓSTICOS

La gran mayoría de los AP evolucionan favorablemente, aunque la recuperación es lenta. Con todo, la mortalidad puede llegar a alcanzar el 5% en el caso de los AP primarios, siendo más elevada, con cifras que pueden llegar a alcanzar el 40 y 50% en el caso de los pacientes inmunodeprimidos4,5,20. Los diferentes factores de riesgo para mala evolución se muestran en

TABLA III Factores asociados con mala evolución de los abscesos de pulmón

Cualquier forma de inmunosupresión Neoplasia pulmonar Metástasis pulmonar Edad avanzada Malnutrición Alteración de la conciencia Anemia Presencia de bacterias aerobias Pseudomonas aeruginosa Staphylococcus aureus Klebsiella pneumoniae Mayor tamaño del absceso

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Infecciones respiratorias

la Tabla III, siendo los más importantes los diferentes tipos de inmunosupresión, seguidos por las neoplasias, tanto primarias como metastásicas.

BIBLIOGRAFÍA 1. Mansharamani NG, Koziel H. Chronic lung sepsis: lung abscess, bronchiectasis and empyema. Curr Opin Pulm Med 2003; 9:181-185. 2. Bartlett JG. Anaerobic bacterial pleuropulmonary infections. Semin Respir Med 1992; 13: 159-164. 3. Bartlett JG, Finegold SM. Anaerobic infections of the lung and pleural space. Am Rev Respir Dis 1974; 110:56-77. 4. Mwandumba HC, Beeching NJ. Pyogenic lung infections: factors for predicting clinical outcome of lung abscess and thoracic empyema. Curr Opin Pulm Med 2000; 6:234-239. 5. Mansharamani N, Balachandran D, Delaney D, et al. Lung abscess in adults: clinical comparison of immunocompromised to non-immunocompromised patients. Respir Med 2002; 96:178-185. 6. Pohlson EC, McNamara JJ, Char C, et al. Lung abscess: a changing pattern of the disease. Am J Surg 1985; 150:97-101. 7. Marik PE. Aspiration pneumonitis and aspiration pneumonia. N Engl J Med 2001; 344:665-671. 8. Bartlett JG, Gorbach SL, Finegold SM. The bacteriology of aspiration pneumonia. Am J Med 1974; 56:202-207. 9. Hammond JMJ, Potgieter PD, Hanslo D, et al. The etiology and antimicrobial susceptibility patterns of microorganisms in acute communityacquired lung abscess. Chest 1995; 108:937-941. 10. Verma P. Laboratory diagnosis of anaerobic pleuropulmonary infections. Semin Respir Infect 2000; 15:114-118.

882

11. Bartlett JG, Gorbach SL, Tally FP, et al. Bacteriology and treatment of primary lung abscess. Am Rev Respir Dis 1974; 109:510-517. 12. Peña N, Muñoz F, Vargas J, et al. Yield of percutaneous needle lung aspiration in lung abscess. Chest 1990; 97:69-74. 13. Levison ME, Mangura CT, Lorber B, et al. Clindamycin compared with penicillin for the treatment of anaerobic lung abscess. Ann Intern Med 1983; 98:466-71. 14. Gudiol F, Manresa F, Pallarés R, et al. Clindamycin vs penicillin for anaerobic lung infections. High rate of penicillin failures associated with penicillin-resistant Bacteroides melaninogenicus. Arch Intern Med 1990; 150:2525-2529. 15. Bartlett JG, Gorbach S. Penicillin or clindamycin for primary lung abscess? Ann Intern Med 1983; 98:546-548. 16. Fernández-Sabé N, Carratalá J, Dorca J, et al. Efficacy and safety of sequential amoxicillin-clavunate in the treatment of anaerobic lung infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003; 22:185-187. 17. Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), Sociedad Española de Quimioterapia (SEQ), Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) y Sociedad Española de Urgencias y Emergencias (SEMES). Tratamiento antibiótico empírico inicial de la neumonía adquirida en la comunidad en el paciente adulto inmunocompetente. Rev Esp Quimioter 2003; 16:457-466. 18. Allewelt M, Schuler P, Bolcskei PL, et al. Ampicillin + sulbactam vs clindamycin +/– cephalosprin for the treatment of aspiration pneumonia and primary lung abscess. Clin Microbiol Infect 2004; 10:163-170. 19. Wali SO, Shugaeri A, Samman YS, et al. Percutaneous drainage of pyogenic lung abscess. Scand J Infect Dis 2002; 34:673-679. 20. Hirshberg B, Sklair-Levi M, Nir-Paz R, et al. Factors predicting mortality of patients with lung abscess. Chest 1999; 115:746-750.

Sección VII 50

Bronquiectasias. Fibrosis quística M.ª Teresa Martínez Martínez

BRONQUIECTASIAS 1. DEFINICIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA

Las bronquiectasias (BQ) se definen como dilataciones anormales e irreversibles de los bronquios de mediano calibre (mayores de 2 mm de diámetro) debido a destrucción de los componentes elástico y muscular de la pared bronquial1. Desde su primera descripción en 1819 por Laënnec, el tratamiento de las BQ ha sufrido cambios importantes, disminuyendo su morbilidad y mortalidad. Establecer una estimación real de la prevalencia de BQ es complejo a causa de la baja sospecha clínica y en muchos casos la falta de una apropiada evaluación radiológica2. En la actualidad no se dispone de datos exactos sobre su incidencia o prevalencia, pero parece evidente que el número de casos en los países desarrollados ha disminuido ostensiblemente en los últimos 40-50 años. Esta buena evolución se debe, entre otros factores, a la aplicación sistemática de programas de vacunación (infantil, gripe), a la existencia de nuevos antibióticos selectivos y al tratamiento correcto y precoz de las infecciones respiratorias.

2. PATOGENIA

La teoría más aceptada para explicar el desarrollo y progresión de esta enfermedad se basa en la inflamación que sigue a la colonización bacteriana que se produce en la vía aérea, conocido como «círculo vicioso» infeccióninflamación postulado por Cole3. Parece que, independientemente del proceso desencadenante, se produciría siempre cierto grado de lesión tisular que comprometería los mecanismos de defensa de primera línea. Esta agresión ocasionaría una alteración en el aclaramiento mucociliar, con retención de las secreciones en el árbol bronquial y colonización bacteriana crónica secundaria. La persistencia de infección provoca en el huésped una respuesta inflamatoria crónica, con migración y aumento del número de neutrófilos y linfocitos T en las secreciones purulentas, liberándose enzimas proteolíticas (fundamentalmente elastasa neutrófila), radicales superóxidos y citoquinas. Estos mediadores producirían más alteración en el epitelio bronquial con deterioro del batido ciliar, estimulación de la secreción de las glándulas mucoides y lesión de la mucosa bronquial4, causando de nuevo colonización bacteriana y cerrando de este modo el círculo vicioso infección-inflamación-lesión tisular. 883

Infecciones respiratorias

3. ETIOLOGÍA

Aunque el 50% de los casos de BQ todavía son consideradas idiopáticas5, establecer un diagnóstico etiológico es cada vez más imprescindible, debido a las nuevas posibilidades terapéuticas que han surgido en los últimos años. En la Tabla I se exponen las entidades relacionadas con BQ. Atendiendo a su grado de extensión, y para un mejor manejo de esta enfermedad, se pueden dividir en localizadas y no localizadas6 que, generalmente, guardan relación con la causa desencadenante. 3.1. Localizadas 3.1.1. Obstrucción de la vía aérea

La aspiración de cuerpos extraños es la causa más frecuente de obstrucción bronquial en niños. Suelen localizarse en los lóbulos inferiores o segmento posterior de los lóbulos superiores. Las neoplasias, generalmente benig-

nas, y las adenomegalias pueden producir bronquiectasias por obstrucción bronquial intraluminal o compresión extrínseca, dificultando la evacuación de las secreciones distales a la obstrucción. El mismo mecanismo es el implicado en las BQ causadas por estenosis cicatriciales. El síndrome del lóbulo medio es el mejor ejemplo de este tipo de BQ. 3.1.2. Infecciones bacterianas (Staphylococcus aureus, Klebsiella, anaerobios)

Generalmente se producen después de infecciones víricas (adenovirus, influenza, sarampión, rubeola) durante la infancia, actualmente son infrecuentes. La infección por Mycobacterium avium complex también se asocia con este tipo de BQ, particularmente en mujeres mayores de 60 años, de predominio en el lóbulo medio7. La tuberculosis ha sido quizás la causa más frecuente de BQ localizadas especialmente en los lóbulos superiores.

TABLA I Etiologías de las bronquiectasias

Localizadas Infecciones Tuberculosis Hongos Virus Obstrucción de la vía aérea Cuerpo extraño Tumores Adenomegalia Estenosis cicatriciales Otros Secuestro pulmonar Síndrome de McLeod Atelectasias postoperatorias No localizadas Origen pulmonar Inhalación de gases tóxicos (NH3, SO2) Aspiración gástrica Inhalación de heroína Infecciones necrosantes multifocales Asma

884

Origen sistémico Aspergilosis broncopulmonar alérgica Alteraciones inmunológicas Agammaglobulinemia Inmunodeficiencia común variable Déficit de subclases de IgG Déficit selectivo de Ac con Ig normales Síndrome de hiper-IgM Fibrosis quística Síndrome de Young Discinesia ciliar primaria (S. de Kartagener) Déficit de alfa-1-antitripsina Defectos del cartílago Síndrome de Williams Campbell Síndrome de Mounier-Khün Policondritis recidivante Síndrome de Marfan Síndrome de las uñas amarillas Adicto a drogas por vía parenteral Infección por VIH Artritis reumatoide Enfermedad inflamatoria intestinal Síndrome de Sjögren

Bronquiectasias. Fibrosis quística 3.1.3. Otras causas

El síndrome de McLeod o síndrome del pulmón hipertransparente unilateral y el secuestro pulmonar pueden asociarse a bronquiectasias quísticas congénitas. 3.2. No localizadas 3.2.1. Infecciones necrotizantes bacterianas (Staphylococcus aureus, Klebsiella, Mycobacterium tuberculosis) o víricas

Pueden ser causantes de BQ multifocales. 3.2.2. Aspiración del contenido gástrico o inhalación de gases tóxicos (amoníaco, dióxido de azufre)

En altas concentraciones pueden predisponer a la aparición de BQ. En los adictos a la heroína también se han descrito casos tras aspiración de la droga o por vía parenteral6.

ma que su prevalencia es de 1/15.000- 40.000 nacimientos7. El diagnóstico, a veces difícil de establecer, se basa en el análisis por microscopia electrónica de la ultraestructura ciliar junto a una historia clínica compatible. La prueba de la sacarina resulta útil como test de cribado, y recientemente la cuantificación del óxido nítrico nasal se ha incluido como un nuevo marcador diagnóstico10. El defecto principal ciliar es la ausencia o acortamiento de los brazos de dineína responsables de la inclinación y movimiento ciliar coordinado. La motilidad de los cilios está dirigida por un péptido cuya expresión genética ha sido identificada recientemente7. Actualmente ya se conocen tres mutaciones causantes de esta enfermedad. Aproximadamente la mitad de los pacientes con discinesia ciliar primaria presentan síndrome de Kartagener (bronquiectasias, sinusitis y situs inversus), siendo éste el más representativo de esta enfermedad. 3.2.6. Síndrome de Young

3.2.3. Asociación de asma y BQ

No está claramente definida al no poder establecer una relación causa-efecto, que descarte la simple coexistencia de las dos entidades. No obstante algunos autores8 apoyan la hipótesis de que una enfermedad puede predisponer a la otra y agravar su pronóstico. 3.2.4. Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA)

Si las bronquiectasias aparecen en un paciente con antecedentes de asma, generalmente refractario al tratamiento, debemos pensar en ABPA. No se conoce con exactitud el mecanismo desencadenante de las bronquiectasias en la ABPA. Se cree que las esporas del hongo Aspergillus fumigatus (AF) colonizan el árbol bronquial produciendo una reacción antígeno-anticuerpo y una respuesta inflamatoria local, liberándose enzimas proteolíticas y citoquinas que lesionarían la pared bronquial. Se definen como criterios diagnósticos de ABPA los expuestos en la Tabla II9. 3.2.5. Discinesia ciliar primaria (DCP)

Es un trastorno hereditario caracterizado por alteraciones en la estructura y función ciliar10 causante de infecciones otosinupulmonares recurrentes, BQ y esterilidad masculina. Se esti-

Se considera un síndrome intermedio entre la discinesia ciliar primaria y la fibrosis quística. Al igual que las entidades anteriores cursa con infecciones sinopulmonares recurrentes. Se caracteriza por la presencia de bronquiectasias, azoospermia obstructiva con espermatogénesis normal y alteración en el aclaramiento mucociliar nasal y bronquial no justificado11. 3.2.7. Alteraciones inmunológicas

Las infecciones sinopulmonares recurrentes o crónicas son la forma de presentación más frecuente de las inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, causando en muchos casos bronquiectasias7. Su diagnóstico precoz es de gran importancia, ya que mediante el tratamiento sustitutivo con inmunoglobulinas es posible detener el deterioro pulmonar y reducir la frecuencia de infecciones respiratorias7,12. Las alteraciones inmunológicas humorales más comúnmente asociadas a bronquiectasias son la inmunodeficiencia común variable (ICV), el déficit de subclases de inmunoglobulina G (IgG), en presencia de niveles normales de IgG total y el déficit selectivo de anticuerpos con inmunoglobulinas normales. La ICV se caracteriza por niveles bajos o indetectables de IgG circulantes acompañados de niveles variablemente disminuidos de IgA e 885

Infecciones respiratorias

TABLA II Enfermedades sistémicas que pueden asociarse a bronquiectasias

Enfermedad

Aproximación diagnóstica inicial

Confirmación diagnóstica

Aspergilosis broncopulmonar alérgica

Antecedentes de asma Bronquiectasias (BQ) centrales Test cutáneos positivos a Aspergillus IgE sérica elevada Eosinofilia periférica Infiltrados radiológicos

Elevación de la IgG y/o IgE específica frente a Aspergillus fumigatus Anticuerpos precipitantes séricos frente al AF

Déficit de alfa-1-antitripsina (AAT)

Disnea antes de los 40 años Antecedentes familiares de déficit de AAT Signos radiológicos de enfisema Antecedentes de hepatopatía

Determinación sérica de AAT Realizar fenotipo

Fibrosis quística

Broncorrea Sinupatía Antecedentes familiares (primer grado) de fibrosis quística BQ de predominio en lóbulos superiores Cultivo de esputos: Pseudomonas aeruginosa crónica Insuficiencia pancreática exocrina Azoospermia obstructiva

Test del sudor > 60 mEq/l de cloro Estudio genético compatible

Discinesia ciliar Broncorrea Espermiograma primaria (síndrome Sinupatía Estudio estructural por microscopia de Kartagener) Alteración de la motilidad espermática electrónica de mucosa nasal o Enlentecimiento del aclaramiento bronquial mucociliar Prueba de la sacarina Síndrome de Young

Broncorrea Sinupatía Azoospermia obstructiva

Espermiograma Estudio urológico

Alteraciones inmunológicas

Déficit de inmunoglobulinas y/o subclases de IgG Alteración funcional inmunológica con niveles normales de IgG

Determinación de inmunoglobulinas y subclases de IgG Estudio de la función inmunológica

Síndrome de Sjögren

Sequedad ocular y de mucosa bucal

Prueba de Schirmer: positiva

Síndrome de Mounier-Kuhn

Traqueobroncomegalia: Tráquea 31 mm Bronquio principal derecho > 24 mm Bronquio principal izquierdo > 23 mm

Radiografía de torax y/o TC torácica

Síndrome de Deformidad torácica Williams Campbell Baja estatura

886

Broncoscopia: alteración del cartílago bronquial

Bronquiectasias. Fibrosis quística

IgM. El déficit selectivo de estas dos últimas inmunoglobulinas no suele asociarse con bronquiectasias7 a menos que coexistan con el déficit de subclases de IgG (IgG2, IgG3, IgG4). Los autores no se ponen de acuerdo sobre la relevancia del déficit aislado de subclases de IgG, ya que los rangos normales de cada subclase son muy variables y el déficit grave e incluso completo de alguna de ellas se ha encontrado en personas sin patología respiratoria5,7. Otro indicador de inmunodeficiencia primaria es la existencia de alteraciones en la función (incapacidad para producir anticuerpos específicos IgG) en presencia de niveles séricos normales de inmunoglobulinas y subclases5, 7,13. Otras alteraciones inmunológicas como los déficit de inmunidad celular y los defectos funcionales de los neutrófilos son especialmente graves y pocos individuos sobreviven a la edad adulta. En muchos pacientes también se ha observado la presencia de hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos, que probablemente representen la secuela de una estimulación antigénica persistente6.

los primeros años de vida por infecciones respiratorias de repetición y posteriormente BQ, presentando un alto grado de mortalidad15. El síndrome de Mounier-Kühn o traqueobroncomegalia se caracteriza por un aumento del calibre de la tráquea y bronquios principales con indemnidad de los bronquios periféricos16. Su etiología es desconocida.

3.2.8. Déficit de alfa-1-antitripsina (AAT)

El desarrollo o causa de aparición de las bronquiectasias en estos pacientes no está definida aunque parece ser multifactorial. En la mayoría de los casos las infecciones bacterianas recurrentes parecen ser el factor etiológico más importante, aunque también pueden estar implicados defectos funcionales de los linfocitos B, alteraciones de la función ciliar e incluso lesión directa del virus sobre la vía aérea17.

Es una entidad hereditaria que se transmite con carácter autosómico recesivo y que asocia una baja concentración de inhibidor alfa-1proteasa con enfisema panacinar. La asociación de déficit de AAT con bronquiectasias, aunque menos frecuente, es conocida desde hace años, sin embargo todavía no está claramente definido su origen. Los pacientes más afectados son los que presentan un fenotipo PiZZ con niveles séricos de AAT inferiores al 3035% de los valores normales de referencia. Menos del 10% de estos pacientes presenta hepatopatía. Desde la introducción de la terapia intravenosa sustitutiva con AAT humana, el diagnóstico precoz es imprescindible ya que este tratamiento parece mejorar sensiblemente el pronóstico de la enfermedad, describiéndose un descenso de las agudizaciones respiratorias y una estabilización de la función pulmonar14.

3.2.10. Síndrome de las uñas amarillas

Se caracteriza por la presencia de uñas decoloradas, sinusitis crónica, derrame pleural, BQ y linfedema. La patogénesis de las BQ en este síndrome no está clara aunque en algunos casos se ha asociado a alteraciones inmunológicas17. 3.2.11. Síndrome de Marfan

Es una alteración hereditaria que afecta al tejido conjuntivo y que cursa con alteraciones musculoesqueléticas, cardiovasculares y oculares. Tan sólo un 10% de los casos cursa con afectación pulmonar17. 3.2.12. Infección por virus de la inmunodeficiencia humana

3.2.13. Artritis reumatoide (AR)

La identificación de BQ en pacientes con AR se ha encontrado hasta en un 35%. En muchos casos éstas pueden preceder a la afectación articular. No hay evidencia de que los pacientes con BQ tengan una AR más severa. Se ha sugerido que ambas entidades pueden compartir una predisposición genética común o que el tratamiento con corticoides contribuiría al desarrollo de BQ por el incremento del riesgo de infección que conlleva17.

3.2.9. Defectos del cartílago

3.2.14. Enfermedad inflamatoria intestinal (EII)

El síndrome de Williams-Campbell es un defecto congénito del cartílago bronquial, que generalmente se manifiesta precozmente en

Desde la utilización de la tomografía axial computarizada (TAC) torácica de alta resolución, múltiples publicaciones han puesto de 887

Infecciones respiratorias

manifiesto la presencia de bronquiectasias en pacientes con EII, especialmente asociada a colitis ulcerosa. No se conoce, hasta la actualidad, su patogénesis pero parece relacionarse con un proceso autoinmune o respuesta inflamatoria alérgica a antígenos inhalados o ingeridos. Curiosamente la resección intestinal puede agravar las bronquiectasias7,17. 3.2.15. Síndrome de Sjögren

Es una alteración autoinmune caracterizada por queratoconjuntivitis, xerostomía y en la mitad de los casos afectación del tejido conectivo. Las manifestaciones pulmonares asociadas con esta enfermedad son frecuentes pero su incidencia y patogenia son desconocidas17. 3.2.16. Otras enfermedades sistémicas asociadas con BQ

El lupus eritematoso sistémico, la policondritis recidivante, la espondilitis anquilosante, la sarcoidosis, la enfermedad celiaca, la endometriosis bronquial o la amiloidosis también han sido asociadas con BQ aunque no está claro si existe una relación causa-efecto o se trata de la mera coexistencia de dos patologías18. 4. MANEJO DIAGNÓSTICO 4.1. Sospecha clínica y/o radiológica

Las BQ pueden aparecer a cualquier edad. La característica clínica por excelencia es la presencia de tos productiva crónica o broncorrea purulenta. Típicamente la tos es intermitente durante el día y empeora al levantarse por las mañanas debido a la retención de secreciones durante la noche. En muchos pacientes estos síntomas no son tan evidentes y es necesario insistir sobre la presencia de expectoración facilitada por ciertos decúbitos, expectoración hemoptoica o hemoptisis recidivante, antecedentes de neumonías de repetición o crisis de disnea de difícil manejo. El examen físico del tórax muestra en la auscultación crepitantes (en el 70% de los casos) inspiratorios (precoces-medios) y espiratorios sobre las áreas afectadas. Son frecuentes los roncus (en un 44% de los pacientes) causados por las secreciones en las vías aéreas grandes o 888

las sibilancias (34%) sugerentes de obstrucción bronquial7. Dolor pleurítico puede aparecer en el 50% de estos pacientes. Las acropaquias eran frecuentes, especialmente acompañando a bronquiectasias severas, pero en los últimos estudios realizados describen una prevalencia del 3%7. Los signos radiológicos sugerentes de BQ son la existencia de engrosamiento de la pared bronquial o imágenes en «raíl de tranvía», signos de pérdida de volumen o atelectasias, neumonías recidivantes o imágenes claramente quísticas con o sin nivel. No obstante, es frecuente que estos pacientes presenten una radiografía normal (50%). 4.2. Confirmación diagnóstica

Actualmente, el primer escalón para la confirmación diagnóstica de sospecha de BQ es la realización de una TAC torácica utilizando cortes finos y técnica de alta resolución (TACAR). La radiografía de tórax es poco sensible y aporta escasa información sobre su extensión anatómica y la broncografía prácticamente no tiene indicaciones en la actualidad. Según su apariencia tomográfica las bronquiectasias pueden clasificarse en: a) cilíndricas, con imagen en «anillo de sello» (diámetro bronquial 1,5 veces superior al tamaño del vaso acompañante) o en «raíl» (engrosamiento de la paredes y falta de estrechamiento de la vía aérea en la periferia) (Fig. 1); b) varicosas: dilataciones irregulares en «cuentas de rosario» o de «ramas en brote» (Fig. 2), y c) quísticas (Fig. 4) con o sin nivel hidroaéreo, que suelen presentarse agrupadas en racimos. También pueden manifestarse como una imagen de consolidación, infiltrados y tapones mucosos7. Una vez confirmado el diagnóstico de BQ por TACAR, la primera valoración que debe realizarse, antes de iniciar el estudio etiológico, es la cuantificación de la extensión de la enfermedad, ya que este dato, junto a la historia clínica, puede ser muy útil a la hora de seleccionar las pruebas diagnósticas que es preciso realizar en cada caso. Se define como enfermedad localizada, la afectación segmentaria, unilobar o bilobar contigua anatómicamente. Si las BQ están localizadas es necesaria la realización de una broncofibroscopia, que será

Bronquiectasias. Fibrosis quística

Figura 1. TAC torácica con bronquiectasias en «rail».

imprescindible no sólo para identificar la etiología de la posible obstrucción bronquial sino también, en algunos casos, para resolverla (extraer tapones mucosos, cuerpos extraños). En ausencia de enfermedad local la broncofibroscopia nos permitirá tomar biopsia de la mucosa bronquial para el estudio del cilio por microscopia electrónica ante la sospecha de síndrome del cilio inmóvil (si la biopsia de mucosa nasal no resulta concluyente)18.

4.3. Estudio etiológico

Tanto en las bronquiectasias localizadas como en las no localizadas sin causa local demostrada, el estudio etiológico, y por tanto, la elección de las pruebas diagnósticas estarán dirigidas por la historia clínica y/o los datos suministrados por la TACAR. En la Tabla II se exponen las enfermedades sistémicas o extrapulmonares que pueden asociarse a BQ y

Figura 2. TAC torácica que muestra bronquiectasias varicosas rellenas de tapones mucosos. 889

Infecciones respiratorias

sugerencias de aproximación diagnóstica basadas en datos clínicos, analíticos, radiológicos o pruebas específicas18. Desde un punto de vista práctico el estudio etiológico de las BQ podría dividirse en dos grupos. Pacientes con asma o crisis de disnea y aquellos otros que no presenten esta clínica. En los primeros las posibilidades diagnósticas se reducen a tres entidades: ABPA, reflujo gastroesofágico o asma asociado a BQ, por lo que será obligado conocer la existencia de eosinofilia periférica, cuantificación de IgE sérica, precipitinas y pruebas cutáneas a AF. En ausencia de asma el estudio etiológico es algo más complicado, ya que en la mayoría de los casos la historia clínica dirigida o los hallazgos radiológicos no aportan datos relevantes orientativos en la selección de los test diagnósticos. En estos casos se puede iniciar el estudio con la realización del test del sudor, determinación sérica de AAT, inmunoglobulinas, incluyendo subclases de IgG y respuesta a la inmunización con vacuna neumocócica o H. influenzae que tal vez sean suficientes para llegar al diagnóstico etiológico. La presencia de infertilidad puede ser un dato de gran valor y nos debe dirigir hacia la posibilidad diagnóstica de fibrosis quística, síndrome de Young o discinesia ciliar primaria, por lo que será obligado la realización del test del sudor, el estudio del aclaramiento mucociliar mediante técnicas radioisotópicas o test de la sacarina y/o el estudio ultraestructural por microscopia electrónica del cilio obtenido por cepillado o biopsia nasal o bronquial. 4.4. Función pulmonar

La espirometría con frecuencia muestra una limitación al flujo aéreo con descenso de la relación FEV1/FVC, una normal o ligeramente reducida FVC y un descenso del FEV1. El hábito de fumar o ser portador de un déficit severo de AAT puede empeorar la función pulmonar. El 40% de estos pacientes presentan >15% de mejoría tras la administración de beta-2-adrenérgicos inhalados. 4.5. Complicaciones

La hemoptisis moderada es una complicación relativamente frecuente y recurrente. Ge890

neralmente se asocia a infecciones del tracto respiratorio inferior. En ocasiones éste puede ser el único síntoma que presente el paciente. Otras complicaciones como la amiloidosis secundaria o los abscesos cerebrales son muy raros en la actualidad. 5. ACTITUDES TERAPÉUTICAS

El tratamiento de las BQ estará condicionado por su etiología. En los casos en que no exista esta posibilidad la actitud terapéutica se considerará paliativa y debe mantenerse indefinidamente, con una supervisión adecuada. El objetivo del tratamiento médico es controlar la infección e inflamación de la vía aérea y mejorar el aclaramiento mucociliar. 5.1. Exacerbación aguda

La identificación de una exacerbación respiratoria en pacientes con bronquiectasias es incluso más compleja que en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), debido a la presencia de expectoración purulenta crónica. Algunos autores definen la exacerbación como la presencia de cuatro de los nueve síntomas listados en la Tabla III7,19, aunque otros tan sólo requieren el aumento de volumen y/o purulencia del esputo20. La elección del antibiótico debe ir dictada por el cultivo de esputo20, por lo que se enviará al laboratorio una muestra para cultivo y test de sensibilidad. Hasta que llega esta información se recomienda iniciar un tratamiento empírico con antibióticos activos frente a Haemophilus influenzae y Pseudomonas aeruginosa, que son los gérmenes más frecuentemente aislados en las secreciones bronquiales durante las exacerbaciones agudas20. Los antibióticos de elección son penicilinas (amoxicilina más clavulánico, cefalosporinas), macrólidos, carbapenem, quinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino). Un ciclo de 10-14 días será suficiente en la mayoría de los casos. La administración intravenosa (i.v.) debería reservarse para aquellos pacientes con deterioro grave de la función pulmonar, insuficiencia respiratoria o sepsis bronquial severa. Los pacientes infectados crónicamente con P. aeruginosa se pueden beneficiar de la ad-

Bronquiectasias. Fibrosis quística

TABLA III Síntomas de exacerbación aguda en bronquiectasias7,21

Cambios en la expectoración Aumento de la disnea Aumento de la tos Fiebre (> 38° C) Aumento de las sibilancias Malestar, cansancio o disminución de la tolerancia al ejercicio Deterioro de la función pulmonar Cambios radiológicos indicativos de un nuevo proceso pulmonar Cambios en la auscultación pulmonar

ministración de un ciclo parenteral de dos antibióticos (cefalosporina de 3.ª generación más aminoglucósido). Si no hay respuesta al tratamiento antibacteriano o si empeora la función pulmonar se debe realizar una tinción y cultivo para micobacterias. 5.2. Situación estable

Existe escasa evidencia científica sobre el beneficio del tratamiento antibiótico a largo plazo entre las exacerbaciones. Se ha sugerido que esta opción terapéutica podría beneficiar a los pacientes que presentan agudizaciones respiratorias tan frecuentes que les impiden realizar sus actividades normales durante 2 semanas, o más, cada 2 meses. Sin embargo, la decisión de planificar este tratamiento necesita ser considerada cuidadosamente en cada paciente debido a la posibilidad de efectos secundarios y al aumento de las resistencias microbianas. Si se opta por tratar, la elección del antibiótico debe estar guiada por el cultivo de esputo y la evidencia clínica de una respuesta objetiva. En la práctica si un ciclo de antibiótico de 2 semanas no es efectivo o hay recidiva en 15 días, se debe intentar un curso más largo (1 mes). Si la respuesta es parcial o recidiva en 2 semanas podría considerarse el tratamiento a largo plazo. La administración de antibióticos nebulizados se está utilizando como terapia alternativa que permite llevar el tratamiento al lugar de la infección, reduciendo la absorción sistémica y los efectos tóxicos. Los posibles candidatos

son los pacientes con síntomas clínicos persistentes que no mejoran con tratamiento oral, colonización del esputo por microorganismos resistentes o efectos secundarios a la administración de altas dosis de antibióticos orales. Los estudios realizados han mostrado que los antibióticos inhalados disminuyen la densidad de colonias en el esputo, pueden mejorar la función pulmonar, disminuir la expectoración y reducir el número de ingresos20. Los broncodilatadores se utilizarán en pacientes con obstrucción al flujo aéreo y reversibilidad demostrada; según las conclusiones de una revisión Cochrane21 el uso regular de corticoides inhalados puede mejorar la función pulmonar en los pacientes con BQ. Existe escasa evidencia científica para recomendar el uso de rutina de agentes mucolíticos en BQ. La DNasa (dornasa alfa) ha demostrado ser eficaz en pacientes con fibrosis quística, pero no hay suficientes datos que avalen su utilización en otro tipo de BQ. 5.3. Fisioterapia

El drenaje postural y la fisioterapia son utilizados por los pacientes, con mayor o menor adherencia, para ayudar a evacuar el exceso de secreción bronquial y reducir la obstrucción. Se recomienda realizar fisioterapia respiratoria, al menos una vez al día, si la cantidad de expectoración es igual o mayor de 20 ml/24 horas, incrementando a 2-3 veces/día durante las exacerbaciones. A pesar de las décadas de experiencia con este tipo de tratamiento, una revisión sistemática encontró escasa justifica891

Infecciones respiratorias

ción para la utilización del drenaje postural y la percusión torácica y tan sólo se ha encontrado beneficio con el entrenamiento físico de los músculos inspiratorios22. 5.4. Tratamiento quirúrgico

La indicación quirúrgica de resección será valorada si el paciente reúne varias condiciones: enfermedad localizada (máximo de dos lóbulos contiguos unilaterales), fracaso del tratamiento médico adecuadamente supervisado durante al menos un año, descartadas causas sistémicas, severidad de las manifestaciones clínicas (hemoptisis o neumonías de repetición no controladas con otras medidas) y operabilidad. Como criterios de inoperabilidad se consideran: FEV1 preoperatorio real menor de 1.000 ml, CVF menor del 45%, PaCO2 superior a 45 mmHg, infarto de miocardio en los tres meses previos, estado clínico inferior a 60 en la escala de Karnofsky, o cualquier situación clínica o enfermedad asociada grave cuyo pronóstico intrínseco sea fatal a corto-medio plazo18. En cualquier caso, también se valorarán factores de decisión tan importantes como la edad y el grado de colaboración del paciente. En los casos graves debe considerarse la evaluación del trasplante bipulmonar, que se planteará cuando el paciente presente insuficiencia respiratoria crónica terminal y se estime una supervivencia inferior a 2 años.

FIBROSIS QUÍSTICA

200123. Este incremento se atribuye a diferentes factores, como son un mejor aporte nutricional, la administración de enzimas pancreáticas, la disponibilidad de antibióticos anti-pseudomonas más eficaces y la creación de unidades multidisciplinarias de FQ en los centros de referencia. Todos estos avances han hecho que la FQ deje de ser una enfermedad puramente pediátrica para convertirse en una patología también del adulto. 2. PATOGENIA

El defecto básico de esta enfermedad se encuentra en las células epiteliales de los tejidos afectados, donde existe una alteración de los canales iónicos que controlan el movimiento epitelial de agua y sal, produciendo secreciones espesas en las vías aéreas y en los conductos pancreáticos. Esta alteración está provocada por una mutación genética en el cromosoma 7 que codifica una proteína de membrana llamada CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)24 que funciona como un canal de cloro. En la actualidad se han identificado más de 1.000 mutaciones causantes de esta enfermedad. La FQ es una enfermedad multisistémica, pero es la afectación respiratoria la que marca el pronóstico al ser la responsable del 90% de la morbilidad. La composición anormal de las secreciones bronquiales predispone a la obstrucción de las vías aéreas, colonización bacteriana e inflamación crónica, produciendo un círculo vicioso que afecta inicialmente a las pequeñas vías aéreas y posteriormente a las centrales, causando bronquiectasias.

1. EPIDEMIOLOGÍA

La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad hereditaria más frecuente y letal en la raza blanca. Se transmite con carácter autosómico recesivo, siendo los portadores sanos. Afecta aproximadamente a 1/2.500 nacidos vivos, aunque en España se estima una incidencia algo menor. Durante los últimos 25 años la FQ ha sufrido cambios importantes en la supervivencia de los pacientes, pasando de una expectativa de vida media de menos de 1 año a una mediana de supervivencia de 33,4 años en 892

3. MICROBIOLOGÍA

Es característica de esta enfermedad la infección-colonización precoz y secuencial por Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa25. La infección crónica por Staphylococcus aureus aparece en los primeros años de vida y algo más tarde, generalmente durante la adolescencia, la Pseudomonas aeruginosa. A partir de este momento su erradicación en esputo es prácticamente imposible. Parece

Bronquiectasias. Fibrosis quística

que su persistencia se debe a la capacidad que tiene de transformarse rápidamente en su forma mucoide. La Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y Achromobacter xylosoxidans son gérmenes gramnegativos multirresistentes que se pueden encontrar en el esputo de un tercio de los pacientes adultos con FQ empeorando, en algunos casos, el pronóstico de la enfermedad25. Los hongos, aunque frecuentemente aislados en el esputo, no suelen producir problemas respiratorios importantes excepto el Aspergillus fumigatus. Este hongo es el causante de la aspergilosis broncopulmonar alérgica, que es una complicación relativamente frecuente en estos pacientes y cuyo diagnóstico puede resultar difícil, ya que suele confundirse con una agudización bacteriana26. Las infecciones por mycobacterias, aunque menos frecuentes, también deben tenerse presentes ante cualquier cuadro de agudización respiratoria que no responde al tratamiento antibacteriano pautado. 4. SÍNTOMAS Y SIGNOS RESPIRATORIOS

Los síntomas y signos físicos dependen de la severidad de la enfermedad. A la edad de 15 años aproximadamente el 50% presenta tos productiva diaria y el 85% intermitente27.

Inicialmente el esputo es relativamente claro o cremoso pero con la colonización bacteriana llega a ser muy abundante (más de 100 ml/día) y amarillo-verdoso. La expectoración hemoptoica es frecuente en los adultos, especialmente en las agudizaciones, y hasta un 8% pueden presentar hemoptisis masiva que pueden poner en peligro su vida26. Es curioso cómo la mayoría de los pacientes niegan disnea de esfuerzo aún cuando sea fácil demostrarla si se les interroga sobre la realización de determinados ejercicios. La auscultación del tórax revela crepitantes inspiratorios tardíos y espiratorios sobre las zonas afectadas, pudiendo presentar también sibilancias. Las acropaquias son casi universales pero su severidad parece correlacionarse con la afectación supurativa pulmonar. 5. HALLAZGOS RADIOLÓGICOS

La alteración radiológica más precoz es la hiperinsuflación pulmonar, que refleja obstrucción bronquial y atrapamiento aéreo. Con la edad y las exacerbaciones infecciosas aumenta el grado de hiperinsuflación pulmonar, engrosamiento peribronquial e impactos mucosos, evidenciándose bronquiectasias especialmente localizadas en los lóbulos superiores (Figs. 3 y 4). Las atelectasias lobares o segmentarias (Fig. 5)

Figura 3. Radiografía de tórax con bronquiectasias bilaterales en un paciente con fibrosis quística. 893

Infecciones respiratorias

Figura 4. TAC torácica con bronquiectasias quísticas en lóbulos superiores de un paciente con fibrosis quística.

y el neumotórax también pueden complicar el curso de la FQ y en algunos casos, dependiendo del tratamiento aplicado, el posible trasplante26.

aunque variable dependiendo de la estación del año o de si presenta agudización respiratoria27. 7. DIAGNÓSTICO

6. FUNCIÓN PULMONAR

La mayoría de los pacientes muestra obstrucción bronquial (disminución del FEV1, FEV1/FVC y aumento del cociente VR/TLC) o alteración ventilatoria mixta, obstrucción y restricción (disminución del FEV1, FEV1/FVC y FVC). La hiperreactividad bronquial es común

El 70% de los casos se diagnostica antes de cumplir el primer año de vida28, fundamentalmente por presentar infecciones respiratorias de repetición, malnutrición o retraso en el crecimiento (si presentan insuficiencia pancreática exocrina). En los adultos su presentación clínica es variable, existiendo afectación pancreática y/o pulmonar, y las formas larvadas son cada vez

Figura 5. TAC torácica que muestra atelectasia del lóbulo superior izquierdo, como complicación respiratoria, en un paciente con fibrosis quística. 894

Bronquiectasias. Fibrosis quística

más frecuentes. La sospecha clínica en un adulto con afectación respiratoria estará basada en una historia de enfermedad supurativa crónica con implicación de vías aéreas superiores e inferiores presentando sinupatía y bronquiectasias. El diagnóstico se realiza por la presencia de una o más características clínicas o historia de un hermano afecto de FQ o un test de screening neonatal positivo, junto a la presencia de dos pruebas del sudor positivas (cloro > 60 mmol/l) o identificación de dos mutaciones en el estudio genético. En los casos dudosos también puede ser necesario realizar la medida del potencial transnasal29. 8. TRATAMIENTO DE LA AFECTACIÓN PULMONAR

Actualmente los antibióticos continúan siendo la base principal del tratamiento de la infección respiratoria que presentan estos pacientes. El objetivo es disminuir al máximo la carga bacteriana existente en las vías aéreas y por tanto reducir la respuesta inflamatoria. Otros tratamientos como la fisioterapia, broncodilatadores, antiinflamatorios y mucolíticos también han demostrado su eficacia pero no son tan relevantes. 8.1. Exacerbación aguda

Los antibióticos deben seleccionarse en base a un cultivo de esputo reciente. Pseudomonas aeruginosa es el patógeno más comúnmente encontrado en los pacientes adultos. El tratamiento con ciprofloxacino oral es el más utilizado para exacerbaciones leves-moderadas, pero en las agudizaciones moderadas-severas se deben asociar dos antibióticos antipseudomonas (beta-lactámicos y aminoglucósido) i.v. durante 15-21 días. Se debe tener en cuenta que en estos pacientes, debido al aumento de la velocidad de eliminación de algunos antibióticos, se requerirán dosis más altas e intervalos de administración más cortos28. 8.2. Situación estable

En los pacientes con FQ, es habitual la utilización de antibióticos inhalados a largo pla-

zo, ya que el tratamiento de las exacerbaciones pulmonares no erradica la infección. Esta vía de administración se usa en los pacientes colonizados por Pseudomonas aeruginosa (presencia de 3 esputos positivos durante un período de 6 meses consecutivos). Actualmente el antibiótico más utilizado es la tobramicina (TOBI), que según los resultados de estudios multicéntricos mejora la función pulmonar, disminuye la carga de Pseudomonas aeruginosa en el esputo y el número de días de hospitalización30. La colistina inhalada también se utiliza con buenos resultados, especialmente en los centros europeos, aunque basados en series y ensayos clínicos no controlados. Otra estrategia alternativa de tratamiento, utilizada en unidades de FQ con mucha experiencia, es pautar ciclos regulares de 2 semanas de tratamiento antibiótico cada 3 meses independientemente de los síntomas, aunque los estudios realizados al respecto no parecen avalar esta práctica. Actualmente la atención está centrada en el tratamiento con azitromicina oral a largo plazo, con resultados alentadores, especialmente en pacientes colonizados por Pseudomonas aeruginosa28. La fisioterapia respiratoria con técnicas de percusión y drenaje postural, así como la actividad física, son muy recomendables en estos pacientes para mejorar la evacuación de las secreciones bronquiales. Se ha demostrado que la realización de ejercicio aeróbico regular atenúa el declinar de la función pulmonar31. Los broncodilatadores deben pautarse en los pacientes con hiperreactividad bronquial. Generalmente los beta-adrenérgicos de corta duración se utilizan a demanda para aliviar la disnea y antes de realizar la fisioterapia. El tratamiento con algunos beta-adrenérgicos de larga duración se ha asociado con una mejoría en la función pulmonar y disminución de los síntomas respiratorios. En los pacientes adultos, algunos autores32 han mostrado que los anticolinérgicos pueden ser más efectivos que los beta-adrenérgicos. Otros estudios apuntan un beneficio con la terapia combinada33. La utilidad de la teofilina está limitada por su estrecho rango terapéutico y efectos adversos. Los datos sugieren que los corticoides orales pueden tener efectos beneficiosos como terapia antiinflamatoria, pero debido a la alta in895

Infecciones respiratorias

cidencia de efectos adversos, debería evitarse su utilización a largo plazo. El tratamiento con esteroides inhalados es una vía potencial para reducir la inflamación sin la aparición de efectos adversos sistémicos, pero hasta la actualidad no hay estudios que avalen su utilización. El ibuprofeno también ha sido utilizado en estos pacientes como terapia antiinflamatoria, pero tan sólo ha demostrado beneficios en niños de 5 a 12 años con obstrucción leve. 8.3. Trasplante pulmonar

A pesar de la mejoría en la supervivencia de estos pacientes la FQ presenta una morbimortalidad elevada, siendo la insuficiencia respiratoria terminal la principal causa de muerte. El trasplante bipulmonar es la única opción terapéutica que podemos ofrecer a estos pacientes para mejorar y prolongar su vida. La supervivencia de los pacientes trasplantados con FQ es del 50% a los 5 años28. Los criterios a valorar para su indicación son los siguientes: a) FEV1 ) 30% del valor de referencia; b) deterioro acelerado de la función pulmonar con aumento del número de ingresos, hemoptisis masiva o pérdida de peso progresiva, y c) cuando la PaO2 ) 55mmHg y la PaCO2 * 55 mmHg. Aunque estos criterios son concisos en la práctica no suelen estar las cosas tan claras, por lo que elegir el momento idóneo para llevar a cabo este tratamiento suele ser difícil. BIBLIOGRAFÍA 1. Luce JM. Bronchiectasis. En: Texbook of Respiratory Medicine. Second edition. Murray JF, Nadel JA (Eds). WB Saunders. Philadelphia 1994. págs. 1398-1417. 2. O’Brien C, Guest PJ, Hill SL, et al. Physiological characterization of patients diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease in primary care. Thorax 2000; 55:635- 642. 3. Cole PJ. Host-microbe relationship in chronic respiratory infection. Respiration 1986; 55:5- 8. 4. Tsang KT, Chan KN, Ho ChS, et al. Sputum elastase in steady-state bronchiectasis. Chest 2000; 117:420-426. 5. Pasteur MC, Helliwell SM, Houghton SJ, et al. An investigation into causative factors in patients with bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1277-1284. 896

6. Barker AF, Bardana EJ. Bronchiectasis: up date of an orphan disease. State of the art: Am Rev Respir Dis 1988; 137:968-978. 7. Barker AF. Bronchiectasis. N Engl J Med 2002; 346:1383-1393. 8. Takemura M, Niimi A, Minakuchi M, et al. Bronchial dilatation in asthma. Chest 2004; 125:1352-1358. 9. Greenbergen PA, Patterson R. Diagnosis and management of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann Allergy 1986; 56:444-452. 10. Noone PG, Leigh MW, Sannuti A, et al. Primary ciliary dyskinesia. Diagnostic and phenotipyc features. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:459-467. 11. Hasegawa A, Ohe M, Yamazaki K, et al. A rare case of Young’s syndrome in Japan. Intern Med 1994; 33:649- 653. 12. Cunningham-Rundles C, Bodian C. Common variable immunodeficiency: clinical and immunological features of 248 patients. Clin Inmunol 1999; 92:34-48. 13. Rodrigo MJ, Vendrell M, Cruz MJ, et al. Utility of the antibody response to a conjugated Haemophilus influenzae type b vaccine for diagnosis of primary humoral immunodeficiency. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1462- 1465. 14. Wencker M, Fuhrmann B, Banik N, et al. Longitudinal follow-up of patients with alpha-1proteasa inhibitor deficiency before and during therapy with iv alpha-1-proteasa inhibitor. Chest 2001; 119:737-747. 15. Palmer SM, Layish DT, Kussin PS, et al. Lung transplantation for Williams- Campbell syndrome. Chest 1998; 113:534-537. 16. Van Schoor J, Joos G, Pauwels R. Tracheobronchomegaly – the Mounier- Kunh syndrome: report of two cases and review of literature. Eur Respir J 1991; 4:1303-1306. 17. Cohen M, Sahn SA. Bronchiectasis in systemic disease. Chest 1999; 116:1063-1074. 18. Martínez MT, Álvarez C. Bronquiectasias. En: Pautas de práctica clínica en Neumología. Martín Escribano P, López Encuentra A (Editores). Madrid 1996: 124-133. 19. O’Donnell AE, Barker AF, Ilowite JS, et al. Treatment of idiopathic bronchiectasis with aerosolized recombinant human DNase I. Chest 1998; 113:1329-1334. 20. Angrill J, Agustí C, Torres A. Bronchiectasis. Curr Opin Infect Dis 2001; 14:193-197. 21. Kolbe J, Wells A, Ram FS. Inhaled steroids for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2):CD000996. 22. Bradley J, Moran F, Greenstone M. Cochrane Database Syst Rev 2002; (3):CD002166. 23. Cystic Fibrosis Foundation. Patients Registry 2001. Annual Report. Bethesda: Maryland 2002.

Bronquiectasias. Fibrosis quística

24. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, et al. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 1989; 245:1066-1073. 25. Martínez Martínez MT, García Hernández G. Fibrosis quística. Infecciones de las vías respiratorias. Arch Bronconeumol 2000; 36(Supl 4): 13-20. 26. Martínez Martínez MT. Complicaciones pulmonares no infecciosas en la fibrosis quística del adulto. Arch Bronconeumol 1998; 34:400-404. 27. Hodson ME. Adults. Respiratory system. En: Hodson ME, Geddes DM editors. Cystic fibrosis. Oxford: Arnold 2000. págs. 218-242. 28. Yankaskas JR, Marshall BC, Sufian B, et al. Cystic fibrosis adult care. Consensus conference report. Chest 2004; 125:1S-39S. 29. Rosenstein BJ, Cutting GR. Cystic fibrosis foundation consensus. The diagnosis of cystic fi-

brosis: a consensus statement. J Pediatr 1998; 132:589-595. 30. Ramsey BW, Pepe MS, Quan JM, et al. Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1999; 340:23-30. 31. Schneiderman-Walker J, Pollock SL, Corey M, et al. A randomized controlled trial of a 3-year home exercise program in cystic fibrosis. J Pediatr 2000; 136:304-310. 32. Weintraub SJ, Eschenbacher WL. The inhaled bronchodilators ipratropium bromide and metaproterenol in adults with CF. Chest 1989; 95: 861-864. 33. Sánchez I, Holbrow J, Chernick V. Acute bronchodilator response to a combination of betaadrenergic and anticcholinergic agents in patiens with cystic fibrosis. J Pediatr 1992; 120: 486-488.

897

Sección VII 51

Tuberculosis y micobacteriosis Rafael Vidal Pla

1. CONCEPTO Y DEFINICIÓN

La tuberculosis (TB) es una enfermedad producida por una micobacteria, el Mycobacterium tuberculosis, que puede provocar lesiones en cualquier tejido del organismo, tanto en humanos como en otros mamíferos. Por este motivo deben existir altos índices de sospecha de esta enfermedad y unos conocimientos básicos sobre ella, no sólo por parte de los neumólogos, sino de médicos y sanitarios de cualquier especialidad. Actualmente tiene una incidencia mundial estimada de 8.800.000 nuevos casos anuales, de los que 4 millones son bacilíferos, y es la causa de muerte de 2.000.000 de personas al año, la mayor parte de las cuales viven en países subdesarrollados de África, Asia, Latinoamérica y este de Europa1. En España hay una incidencia de la enfermedad de 30 a 38,5 casos por 100.000 habitantes2,3, una de las tasas más elevadas de la Unión Europea y de los países desarrollados. La historia natural de la relación entre el bacilo tuberculoso y el hombre es muy compleja y puede variar mucho a lo largo de toda la vida del individuo, ya que está influenciada por numerosas circunstancias que pueden aumentar o

disminuir las defensas específicas e inespecíficas frente a la enfermedad. La infección tuberculosa es distinta de la enfermedad, ya que sólo se trata de la situación que comporta la entrada de bacilos por primera vez en un individuo virgen. Suelen mantenerse inactivos gracias a los mecanismos de defensa inmunitarios o de otro tipo, y sólo en un 10% de los individuos se activan y multiplican y producen la enfermedad al cabo de un tiempo muy variable. Las personas infectadas son el gran reservorio de la TB y, mientras las tasas sean elevadas en una comunidad, se mantendrá la prevalencia de la enfermedad durante generaciones. España tiene también una prevalencia elevada de infectados, que es de un 25% entre los adultos, un 1% a los 7 años y un 3% a los 14 años, aunque estas cifras pueden variar mucho con la inmigración masiva de personas procedentes de países con mucha mayor prevalencia de infección4. La enfermedad tuberculosa se puede presentar de muy diversas formas: con clínica aguda o con escasa sintomatología, en localización pulmonar o extrapulmonar y con grados diversos de capacidad de contagio. Todos estos hechos influyen en la dificultad para establecer unos patrones clínicos propios de la 899

Infecciones respiratorias

TB, lo que provoca un frecuente retraso diagnóstico. Ésta es la causa del inicio tardío de la terapéutica, con la consiguiente mayor gravedad de la enfermedad y la posibilidad de que persistan secuelas importantes. Además, el tiempo más prolongado de expulsión de bacilos mantiene la capacidad de contagio, y por tanto, de extensión y perpetuación de la TB en la sociedad.

subagudas progresivas, con síntomas respiratorios y generales y en otros casos con un inicio insidioso en que los enfermos están asintomáticos o tienen síntomas prácticamente indistinguibles de la progresión de algunas enfermedades crónicas que pueden presentar los pacientes. Un alto índice de sospecha y una radiografía de tórax compatible, nos inducirán a practicar el estudio bacteriológico que confirmará el diagnóstico.

2. CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO

2.2. Síntomas y exploración

2.1. Formas clínicas de presentación

Los síntomas pueden ser inespecíficos o constitucionales, o bien específicos o respiratorios. Los enfermos los presentan de forma muy variada, lo que puede facilitar o complicar la sospecha de la enfermedad. Algunos síntomas hacen pensar rápidamente en tuberculosis: la expectoración hemoptoica o hemoptisis o los cuadros de adelgazamiento y tos seca persistente. En estos casos se deben realizar inmediatamente las exploraciones que suelen llevar al diagnóstico. En otras ocasiones los síntomas son más inespecíficos: cuadro catarral persistente, febrícula o sudoración nocturna con ligera astenia y anorexia, aumento de la tos en pacientes con bronquitis crónica o discreto dolor torácico. La pleuritis tuberculosa, que representa un 10% de las TB en nuestro país, suele presentarse como un cuadro agudo, con dolor en punta de costado y fiebre alta, o en forma más insidiosa con dolor sordo torácico con características pleuríticas, febrícula persistente, tos seca y deterioro del estado general. En realidad, la TB puede mostrarse con una gran variedad de formas clínicas, y en nuestro país debemos pensar en ella como una alternativa diagnóstica en numerosas situaciones clínicas. En ocasiones la forma pulmonar es totalmente asintomática y sólo se sospecha tras un hallazgo casual de una lesión en un estudio radiográfico, en un estudio de contactos o de otros grupos de riesgo, tras un viraje tuberculínico o al investigar el pulmón tras el diagnóstico de una TB extrapulmonar. La exploración física es muy inespecífica y pueden encontrarse grandes lesiones pulmonares en la radiografía de tórax, con una semiología respiratoria anodina. En las localizaciones extrapulmonares: pleuritis, escrófula,

El primer contacto del bacilo tuberculoso con el individuo suele provocar la infección tuberculosa que sólo podemos detectar al comprobar la positivización de la reacción tuberculínica. En la mayoría de los casos las defensas del organismo son suficientes para detener en este punto el avance de los bacilos, pero en algunas ocasiones, tras la infección se produce la enfermedad tuberculosa primaria. Clásicamente este tipo de tuberculosis era casi exclusivo de la edad infantil, pero en la actualidad, en los países donde ha disminuido mucho la prevalencia de la infección, esta forma de iniciarse la enfermedad puede aparecer en la edad adulta y es la habitual en las personas con gran inmunodepresión, tanto la provocada por enfermedad como por tratamientos. Esta TB primaria puede iniciarse con un cuadro clínico inespecífico: febrícula, afectación del estado general, tos y adenomegalias. El riesgo epidemiológico reciente, el viraje tuberculínico y la radiografía de tórax con lesiones ganglionares hiliares o mediastínicas junto con infiltrados apicales nos harán sospechar la enfermedad, que en bastantes ocasiones podremos confirmar con el hallazgo de bacilos en esputos, aspirados gástricos o muestras obtenidas por broncoscopia. En algunas ocasiones esta forma primaria puede extenderse por vía hematógena y progresar hacia una TB miliar o meníngea. Sin embargo, la forma más frecuente es la TB secundaria o del adulto, que puede presentarse de forma muy variada, desde una clínica aguda similar a una neumonía, hasta formas 900

Tuberculosis y micobacteriosis

meningitis, afectación ósea o cutánea, etc., la exploración física es más importante. 2.3. Radiología

Ante la sospecha clínica o epidemiológica de una TB pulmonar, el siguiente paso es la realización de una radiografía de tórax, que es el método más sensible de diagnóstico, y que aumentará o reducirá el grado de sospecha. Ante una clínica sugestiva, el hallazgo de una radiografía normal descartará en la mayoría de los casos la enfermedad. Sin embargo, algunas formas de TB torácica pueden cursar con radiografía normal: formas adenopáticas en niños o pacientes inmunodeprimidos y casos estrictamente endobronquiales. En estos casos, sólo la tomografía axial computarizada (TAC), la broncoscopia y la bacteriología positiva en muestras bronquiales permiten llegar a este difícil diagnóstico. Las lesiones radiológicas de la TB pulmonar son extraordinariamente variadas y deben entrar en el diagnóstico diferencial de la mayoría de enfermedades pulmonares o que afectan a los pulmones. En realidad, son un reflejo de las diversas lesiones histológicas que produce el bacilo tuberculoso (Tabla I). Es bastante característico que las lesiones radiológicas afecten a uno o ambos lóbulos superiores y que las lesiones evolucionen lentamente con un inicio como pequeños nódulos o infiltrados infraclaviculares, que progresan a lesiones más extensas de características alveolares y que posteriormente se cavitan y evolu-

cionan hacia la extensión basal por diseminación broncógena, hacia la fibrosis con retracción de las estructuras mediastínicas o hacia la atelectasia del lóbulo afectado. Con menor frecuencia se afectan sólo los lóbulos inferiores y esta forma atípica se observa en las formas primarias más frecuentes en niños, adultos jóvenes y pacientes con SIDA u otras inmunodepresiones. Otras formas menos frecuentes son los nódulos pulmonares únicos o múltiples o las neumonías tuberculosas, que provocan muchas confusiones y retrasos diagnósticos. En la pleuritis se observa la típica imagen de derrame pleural, que se puede presentar como lesión aislada o en combinación con lesiones parenquimatosas. El tamaño del derrame suele ser suficientemente grande como para poder realizar toracocentesis diagnóstica. Por último, pueden observarse adenomegalias en los territorios hiliar y mediastínico paratraqueal, en enfermos con TB primaria, sobre todo en niños y en enfermos con SIDA muy inmunodeprimidos5,6. 2.4. Recogida de muestras

Ante la sospecha clínica y epidemiológica, que ha adquirido mayor solidez tras observar una radiografía con imágenes compatibles, debemos confirmar siempre que se trata de una TB mediante la demostración bacteriológica del Mycobacterium tuberculosis, o la alta probabilidad que representa el hallazgo de granulomas necrotizantes en el estudio histológico. Por

TABLA I Lesiones radiológicas en la tuberculosis. Diagnósticos alternativos

Lesión

Principales diagnósticos alternativos

Infiltrado unilateral Infiltrado bilateral Cavidad única Lesiones fibroulceradas bilaterales

Neumonía, carcinoma, cicatriz Neumonía eosinófila, BONO, sarcoidosis, bronquiectasias Carcinoma, vasculitis, absceso, neumonía, infarto Silicosis, fibrosis quística, bronquiectasias, enfisema bulloso, sarcoidosis, aspergilosis Carcinoma, tumor benigno, cicatriz Sarcoidosis, linfoma, carcinoma Neumoconiosis, linfangitis, fibrosis y similares

Nódulo Adenopatías mediastínicas Patrón miliar

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Infecciones respiratorias

este motivo, es esencial obtener muestras para remitir a los laboratorios de microbiología y, en algunos casos, de anatomía patológica. Las mejores muestras para el diagnóstico de la TB pulmonar son los esputos espontáneos, de procedencia bronquial. Se recomienda para una máxima rentabilidad el estudio de tres muestras recogidas en días sucesivos. Cuando el enfermo no expectora puede intentarse la obtención de esputos tras humidificación con vahos, o inducidos con aerosoles de suero fisiológico, aunque con mucha precaución para evitar el contagio de otras personas a través de estos aerosoles contaminados con bacilos. En otras ocasiones, sobre todo en niños, se pueden efectuar tres aspirados gástricos. El método más recomendable en adultos que no expectoran, o con lesiones pulmonares y bacteriología de esputos negativa, es la broncoscopia con estudio microbiológico del broncoaspirado y del lavado broncoalveolar, y estudio de esputos postbroncoscopia. En los derrames pleurales y en otras afectaciones de serosas deben recogerse muestras de

líquido por punción para estudios bioquímicos, bacteriológicos, citológicos y determinación de marcadores específicos como la adenosín desaminasa (ADA), el lisozima o el interferón, y cuando es necesario, biopsia con aguja a ciegas o mediante sistemas ópticos. En la TB extrapulmonar y en algunas formas nodulares pulmonares, es a veces necesaria la punción aspiración citológica con aguja fina o la biopsia quirúrgica para hacer el estudio histológico. Siempre se ha de complementar con la práctica de la baciloscopia, el cultivo y la identificación de micobacterias en la pieza obtenida (Tabla II). 2.5. Prueba de la tuberculina

La prueba de la tuberculina demuestra la infección por micobacterias. En nuestro país, en el que un 25% de la población adulta está infectada y hay un gran número de inmigrantes vacunados con BCG, su positividad tiene poco interés en el diagnóstico de la enferme-

TABLA II Recogida de muestras

Por orden de preferencia y según la posibilidad de obtenerlas, los mejores especímenes para estudio microbiológico de micobacterias son: 1. Tres esputos espontáneos, en tres días sucesivos, de procedencia bronquial y si puede ser no hemoptoicos. Si no se procesan inmediatamente se guardarán en nevera a 4 ºC. 2. Tres esputos inducidos. 3. Broncoaspirado y lavado broncoalveolar obtenidos por broncoscopia (pacientes mayores de 20 años) con tres esputos postbroncoscopia. Se puede considerar la realización de una biopsia transbronquial. 4. Tres aspirados gástricos (pacientes menores de 20 años) obtenidos en ayunas en tres días sucesivos. No debe utilizarse vaselina y además el agua que se le da a beber al enfermo debe ser estéril, ya que ambos productos pueden contener micobacterias ambientales. 5. Tres muestras de orina (el volumen de una micción), durante tres días sucesivos. 6. Tres muestras de heces o de flujo menstrual. 7. Tres hemocultivos (en enfermos inmunodeprimidos). 8. Exudados procedentes de los órganos afectados; líquidos pleural, pericárdico, articular, peritoneal y cefalorraquídeo. 9. Contenido de fístula o abscesos, obtenido con jeringa. No utilizar nunca escobillón. 10. Biopsias de la zona afectada, de las que se remitirán fragmentos siempre a anatomía patológica y a bacteriología (p. ej., de un ganglio cervical). En las TB extrapulmonares deberán obtenerse también, siempre que sea posible, tres esputos, aunque la radiografía de tórax sea normal.

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Tuberculosis y micobacteriosis

dad tuberculosa. Sin embargo, tiene gran importancia en estudios epidemiológicos, en los estudios de contactos y en la valoración del riesgo en personas predispuestas. Por tanto, debe realizarse de forma muy estricta, ya que de su resultado depende muchas veces la decisión de instaurar un tratamiento de la infección que dura varios meses. Se realiza por el método de Mantoux, que consiste en la inyección intradérmica de 0,1 cc de PPD RT-23 de 2UT en la cara anterior del antebrazo, donde debe formarse una pápula. La lectura se efectúa a las 48-72 horas. Se mide la induración y se registra el diámetro transversal de la pápula en milímetros. Se considera la prueba positiva en los siguientes casos: – En los no vacunados, un diámetro de 5 mm o más. – En los vacunados con BCG, un diámetro de 10 mm o más. – En los virajes: cuando un PPD inicialmente negativo llega a 12 mm o más en un tiempo inferior a 2 años (positividades menores pueden ser debidas al efecto empuje o booster). En cualquier caso se valorará el grado de riesgo individual: por ejemplo, en los contactos con pacientes contagiosos o en los VIH positivos se considera infectado todo enfermo con induración superior o igual a 5 mm, sin tener en cuenta la BCG ni el efecto «empuje». Actualmente se están desarrollando métodos alternativos a la reacción de Mantoux. Se trata del Quantiferon y el Elispot, que cuantifican por un método de ELISA el interferón a tras la estimulación por proteínas específicas de M. tuberculosis y algunas micobacterias ambientales. No requiere una segunda visita para la lectura, pero es mucho más caro. Debe recordarse que en la TB miliar y en la TB pleural, más del 25% de los casos tienen la prueba de la tuberculina negativa. 2.6. Confirmación diagnóstica

La confirmación de que se trata de una enfermedad tuberculosa sólo se puede conseguir tras la demostración de cultivos positivos con identificación de Mycobacterium tuberculosis. Ge-

neralmente la presencia de micobacterias en la baciloscopia con clínica compatible permite el diagnóstico provisional, aunque puede tratarse de una micobacteriosis por micobacterias ambientales. Los métodos de laboratorio de microbiología han evolucionado muy favorablemente en los últimos años. Se ha conseguido mejorar mucho la rapidez en obtener resultados definitivos sin perder sensibilidad ni especificidad, aunque el precio de los nuevos métodos es mucho más elevado y difícil de utilizar en países con pocos recursos. La baciloscopia urgente se realiza con los métodos de Ziehl-Neelsen o de la auramina, y se puede obtener en pocas horas, aunque en condiciones normales el resultado se conoce a las 24 horas. Los cultivos en medios sólidos tradicionales: Löwenstein-Jensen, Coletsos, Middlebrook, comienzan a positivizarse a partir de los 15 días y no se dan como negativos hasta haberlos mantenido en cultivo 3 meses, y en casos especiales (fracasos y recaídas), hasta los 6 meses. Los importantes avances tecnológicos de los laboratorios de microbiología con los cultivos en medios líquidos especiales radiométricos o no, permiten crecimientos mucho más rápidos y automatizados y se obtienen los resultados de positividad del cultivo en 7-15 días; la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la hibridación con sondas de ADN y ARN permiten la identificación de la especie en 2 horas y un mayor número de diagnósticos en muestras paucibacilares, aunque algunos problemas de sensibilidad y especificidad y el precio más elevado hacen que no se haya generalizado su uso rutinario7. Debe solicitarse siempre un antibiograma, sobre todo en los pacientes VIH positivos, en aquellos que hayan recibido previamente tratamiento antituberculoso y en los grupos con elevada prevalencia de resistencias. En muchas localizaciones, sobre todo extrapulmonares, tiene gran importancia el estudio anatomopatológico de las biopsias. La presencia de granulomas necrotizantes, y a veces con caseosis, permite un alto grado de sospecha de la etiología tuberculosa. Debe hacerse siempre la tinción de Ziehl-Neelsen de la biopsia, y es muy 903

Infecciones respiratorias

importante que se haya recogido otro fragmento del tejido para su cultivo para micobacterias, ya que los granulomas pueden ser producidos por otras micobacterias, hongos, sarcoidosis, etc. El estudio bioquímico y citológico de los líquidos orgánicos (pleural, peritoneal, cefalorraquídeo, articular) pueden ayudar a progresar en el diagnóstico y orientar para la realización posterior de biopsias, cultivos específicos, etc. Existen marcadores específicos para tuberculosis en estos líquidos, de los que el más útil parece ser la adenosín desaminasa. Su elevación es muy específica de tuberculosis de serosas y permite, sobre todo en población joven, iniciar el tratamiento sin necesidad de biopsias ni otros métodos invasivos para obtener muestras.

d) Jóvenes con lesión pulmonar compatible, PPD positivo y que han convivido recientemente con un paciente tuberculoso contagioso. Debe intentarse recoger muestras bronquiales para estudio microbiológico. En todas las demás situaciones se debe proseguir la investigación diagnóstica antes de iniciar el tratamiento: en las posibles TB extrapulmonares se obtendrán nuevas muestras (exudados, líquidos orgánicos y biopsias), mientras que en la sospecha de TB pulmonar recomendamos seguir unas pautas sistematizadas (Fig. 1). 2.8. Evolución clínica y secuelas

2.7. Diagnósticos de gran probabilidad de enfermedad tuberculosa

Siempre debe intentarse llegar a un diagnóstico seguro mediante el aislamiento de M. tuberculosis en los cultivos de las muestras antes de iniciar el tratamiento antituberculoso. Pero en algunas ocasiones no infrecuentes, nos vemos obligados a basarnos sólo en situaciones de alta sospecha, ya que la TB es una enfermedad contagiosa y curable que no permite demoras prolongadas sin iniciar la terapia adecuada. Las siguientes situaciones también sugieren fuertemente el diagnóstico y permiten iniciar el tratamiento, aunque no eluden que se siga intentando conseguir un diagnóstico de seguridad a posteriori: a) Lesiones radiológicas pulmonares o de otros órganos características de TB y hallazgo de baciloscopia positiva, pendientes de resultado de los cultivos. b) Existencia de granulomas en el examen histológico, en especial si son necrotizantes o caseificantes y con tinción de Ziehl-Neelsen positiva. c) Adenosín desaminasa elevada en líquidos pleural, pericárdico, cefalorraquídeo, articular o peritoneal, en pacientes jóvenes con PPD positivo. Sin embargo, en los enfermos que es posible, sobre todo en adultos, debe practicarse biopsia de la serosa para confirmar el diagnóstico. 904

Una vez llegado al diagnóstico de TB se inicia el tratamiento adecuado y, por tanto, la situación clínica del paciente, así como las lesiones radiológicas y los resultados bacteriológicos, deberían evolucionar hacia la normalidad. Pero no siempre es así, ya que diversas circunstancias pueden enlentecer o interrumpir la curación. La observación de la evolución favorable de la enfermedad es otro de los motivos, aparte del cumplimiento y la detección precoz de la yatrogenia, por los que son necesarios los controles periódicos durante todo el tratamiento de la TB. La clínica inicial del enfermo suele desaparecer con pocas semanas de tratamiento: disminuyen pronto los síntomas respiratorios y la fiebre y el enfermo empieza a tener más apetito y fuerza, ganando progresivamente peso. En algunos casos se produce una persistencia de la fiebre que puede durar muchas semanas e incluso meses, y que hacen temer un fracaso terapéutico; sólo es esta la causa en un pequeño número de casos en que hay incumplimiento del tratamiento o la pauta terapéutica es ineficaz por la presencia de resistencias inicialmente desconocidas. En la mayoría de enfermos la persistencia de la fiebre se debe a otras causas: lesiones pulmonares muy extensas, sobreinfección por gérmenes inespecíficos, presencia de empiemas enquistados o de otros focos tuberculosos extrapulmonares, asociación de una neoplasia o una enfermedad sistémica o

Tuberculosis y micobacteriosis

Sospecha clínica o radiológica

PPD

3 baciloscopias en esputo espontáneo o inducido

Positiva

Negativa o ausencia de muestras

Tratamiento

Radiología y clínica muy sospechosas, riesgo epidemiológico y PPD positiva

Menos de 20 años

Más de 20 años

3 baciloscopias ó 3 aspirados

BF (BAS y LBA) y 3 esputos posteriores

Ausencia de factores de alta sospecha

Más de 20 años

Menos de 20 años

BF (BAS, LBA)

Tratamiento

Sin tratamiento. Buscar otras enfermedades y esperar cultivos

Cultivo

Positivo

Negativo

Positivo

Negativo

Acabar tratamiento

Acabar tratamiento y descartar otras enfermedades

Tratamiento

Controles periódicos

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de la tuberculosis pulmonar. BAS, broncoaspirado; BF, broncofibroscopia; LBA, lavado broncoalveolar.

fiebre secundaria a hipersensibilidad a alguno de los fármacos antituberculosos. Deben investigarse y corregirse estas causas, y evitar, si no es necesario, la retirada y modificación de la pauta terapéutica. La presencia de algún esputo hemoptoico en enfermos con lesiones cavitadas con evolución favorable no debe preocupar, y general-

mente no se precisan nuevas exploraciones. El dolor pleurítico leve suele persistir muchos meses en los pacientes con afectación pleural y sólo requiere analgesia suave y tranquilizar a los pacientes. En muchas escrófulas persiste la supuración a lo largo de los meses y en raras ocasiones es precisa la intervención quirúrgica sobre la zona. 905

Infecciones respiratorias

Debe controlarse la evolución microbiológica mediante el estudio periódico de los esputos, en los pacientes de los que se pueden recoger. Con los actuales esquemas terapéuticos con rifampicina, isoniacida y pirazinamida, la negativización es muy rápida y la mayoría de enfermos dejan de contagiar a las 3 semanas del inicio del tratamiento8. En enfermos con lesiones extensas y gran cantidad de bacilos, la negativización se produce entre 1 y 3 meses, aunque las posibilidades de contagiar a las 3 semanas de un tratamiento correcto con esos fármacos es mínima. Si a los 4 meses persiste la positividad de los cultivos debemos sospechar que se trata de un fracaso terapéutico. De todos modos, si hay una mejoría clínica y radiológica y el enfermo es buen cumplidor, la presencia de baciloscopias positivas o un único cultivo con pocas colonias al final del tratamiento, suele deberse a bacilos inviables o de escape o micobacterias ambientales no patógenas9. La curación radiológica es más lenta, incompleta e impredecible. A lo largo de un tratamiento exitoso podemos ir observando una evolución radiológica con una lenta desaparición de las lesiones inflamatorias, no destructivas: infiltrados, condensaciones alveolares y diseminaciones broncógenas, pero hay una persistencia de otras lesiones que han dañado de forma definitiva al parénquima. Esta lentitud en la curación radiológica hace innecesaria la práctica demasiado frecuente de radiografías de tórax durante el tratamiento. Por otra parte, en casos dudosos, tanto en el diagnóstico como en la evaluación final, puede ser necesario realizar una TAC para conocer mejor las lesiones anatómicas. Un número importante de enfermos diagnosticados precozmente, con infiltrados pequeños sin cavitación o con pleuritis, quedan sin anomalías radiológicas o con mínimas cicatrices lineales o nodulillares en parénquima o con engrosamientos o pequeñas sinequias pleurales, que no les producirán ningún problema físico durante el resto de su vida. Desgraciadamente hoy en día en nuestro país todavía observamos pacientes con TB pulmonar o extrapulmonar curada, pero en los que quedan cicatrices más o menos extensas. Cuando hay lesiones ulceradas o nodula906

res, suelen quedar cicatrices que con los años se pueden calcificar, y ocasionalmente pueden mantenerse las cavitaciones con paredes finas o gruesas. Si las lesiones iniciales son más extensas, con retracción y pérdida de volumen, las cicatrices persisten con graves modificaciones anatómicas y funcionales, que van a condicionar la aparición de diversas complicaciones a lo largo de la vida, que pueden llevar a la invalidez o a situaciones de riesgo vital. Es importante tener documentadas las lesiones residuales, ya que, a lo largo de la vida del paciente, otros médicos efectuarán exploraciones radiológicas que pueden hacer sospechar erróneamente una recaída de la enfermedad u otros diagnósticos alternativos. Existe el riesgo de que se efectúen nuevas exploraciones invasivas o tratamientos innecesarios. Las adenopatías mediastínicas, lesiones endobronquiales o zonas fibróticas con pérdida de volumen, suelen generar la aparición de atelectasias persistentes, síndromes de lóbulo medio o língula o bronquiectasias, con las consiguientes complicaciones: hemoptisis, broncorrea, neumonías de lenta resolución, etc. La persistencia de cavernas o de zonas fibrosas extensas con cavitaciones pueden provocar la aparición de hemoptisis, la colonización por micetomas o la implantación de un «carcinoma sobre cicatriz». Las paquipleuritis extensas y las cicatrices uni o bilaterales en forma de fibrotórax secundarias a formas de tuberculosis muy extensas y destructivas, producen una alteración importante de la función pulmonar y de los gases sanguíneos. Se desarrolla una situación de invalidez progresiva con insuficiencia respiratoria y es una de las causas más frecuentes en las que se indica la instauración de oxigenoterapia domiciliaria o de ventilación mecánica en enfermos con trastornos funcionales restrictivos. Los empiemas tuberculosos con fístulas broncopleurales o pleurocutáneas que persisten durante años, provocan infecciones repetidas por otros gérmenes, insuficiencia respiratoria o amiloidosis. También las tuberculosis extrapulmonares dejan con frecuencia secuelas importantes, muchas veces irreversibles.

Tuberculosis y micobacteriosis

3. TRATAMIENTO 3.1. Tratamiento de la enfermedad tuberculosa inicial

Del conocimiento de la patogenia de la enfermedad y de los mecanismos de contagio se desprende la necesidad de abordar el tratamiento de la tuberculosis con una estrategia compleja y también muy distinta a la de otras infecciones, que incluye: – Medidas de aislamiento que impidan la transmisión del bacilo y eviten la infección de la población sana. – Tratamiento precoz y eficaz de la enfermedad para curar al enfermo antes de que transmita la enfermedad a su entorno y perpetúe la presencia de la TB en la sociedad. – Localización de los contactos que puedan infectarse o enfermar. – Tratamiento preventivo que destruya los bacilos que provocan la infección y así evitar la evolución hacia la enfermedad. Cuando en los años 40 y 50 se descubrieron los primeros medicamentos con actividad antituberculosa, se empezaron a utilizar en monoterapia y, a pesar de una mejoría inicial, a los pocos meses volvía a aparecer la enfermedad y el medicamento había perdido su actividad, ya que el germen había desarrollado una resistencia irreversible10. También se observó que si se administraban 2 ó 3 medicamentos juntos pero durante un período de tiempo de unas pocas semanas, se producía un gran número de recaídas. Estas observaciones empíricas permitieron conocer las íntimas bases bacteriológicas: las características de crecimiento lento e intermitente, la localización intracelular y la existencia de un pequeño número de bacilos con resistencia natural a los medicamentos antituberculosos. Todo ello sentó los principios generales de la terapéutica de esta enfermedad, que es la utilización de un mínimo de 3 fármacos simultáneos durante un tiempo mínimo de 6 meses. El tratamiento actual de la tuberculosis inicial o nunca tratada se rige por las bases bacteriológicas y por los numerosos ensayos terapéuticos controlados realizados durante más de 20 años por diversas sociedades científicas

y organizaciones sanitarias internacionales. Se considera que un régimen terapéutico es utilizable cuando consigue curar a más del 95% de los enfermos y ocasiona menos del 5% de intolerancias graves que obliguen a su modificación11. Aunque no existe un esquema ideal, el mejor tratamiento será aquel que tenga un alto poder bactericida y esterilizante con bajo número de recidivas, buena aceptación y tolerancia, así como pocos efectos secundarios, lo que facilitará el cumplimiento y evitará los fracasos. Además, no debería tener un coste muy elevado para que pueda ser utilizado incluso en países con bajo poder adquisitivo. Los esquemas de tratamiento que reúnen casi todos los requisitos favorables, y por tanto han sido recomendados universalmente, son los de 6 meses de duración: 2 meses con rifampicina (R), isoniacida (H), pirazinamida (Z) y etambutol (E), seguidos de 4 meses con R y H (2RHZE/4RH) y en los colectivos o zonas geográficas con tasas de resistencias primarias a los 3 fármacos menores del 5%, puede eludirse la utilización de E, siendo la pauta aconsejada: 2 meses con R, H y Z, seguidos de 4 meses con R y H (2RHZ/4RH)12-14. Sólo cuando se identifique el germen como M. tuberculosis sensible, se podrá retirar el E y a los 2 meses la Z (Tablas III y IV). Hay otras pautas alternativas en la TB inicial que pueden incluir la estreptomicina (S), igualmente eficaces pero con mayor incomodidad para el enfermo: 2RHZS/4RH, 2RHE/ 7RH y 2RHZE/10RHZ, que se utilizarán en casos en que no se puede incluir Z o E por el riesgo de efectos secundarios15-17. El tratamiento de la tuberculosis es largo y complejo. Aunque contamos con medicamentos que pueden curar en teoría al 100% de los enfermos, numerosos problemas impiden alcanzar esta meta. Los problemas que pueden aparecer y que dificultan la curación de los enfermos son: – Instauración de pautas incorrectas o errores en las prescripciones. – Existencia de resistencias primarias o secundarias a los fármacos habituales. – Intolerancia, yatrogenia o interacciones. – Irregularidades o abandono de la medicación por parte del enfermo. 907

Infecciones respiratorias

TABLA III Tratamientos de las tuberculosis iniciales

En aquellos pacientes que no han recibido nunca medicación antituberculosa, se recomiendan las pautas terapéuticas siguientes (siempre hay que hacer antibiograma): Tratamiento inicial (niños y adultos) (pulmonar y extrapulmonar)

2RHZE/4RH*

Si no hay sospecha de resistencias primarias y la baciloscopia es negativa

2RHZ/4RH

Tratamientos iniciales alternativos

2RHZS/4RH 2RHE/7RH

Tratamiento intermitente

1RHZ/5R2H2 2RHZ/4R2H2

Tratamiento inicial. Situaciones especiales (gota, hepatopatías graves)

2RHE/7RH

Tratamiento inicial (meningitis y tuberculomas cerebrales)

2RHZE/10RHZ

* Cuando el antibiograma demuestra sensibilidad a todos los fármacos, se retira el etambutol (E).

TABLA IV Fármacos y dosis en el tratamiento de la tuberculosis

Régimen

Diario

Intermitente

Peso corporal

< 40 kg

40 a 90 kg

> 90 kg (peso ideal)

Fármacos Rifampicina (R)

10 mg/kg

600 mg

10 mg/kg (máximo 600 mg)

Isoniacida (H)

5-7 mg/kg

300 mg

450 mg

15 mg/kg (máximo 900 mg)

Pirazinamida (Z)

25-30 mg/kg (máximo 2.500 mg)

60 mg/kg (máximo 4.000 mg)

Etambutol (E)

25 mg/kg* (máximo 2.000 mg)

50 mg/kg (máximo 3.000 mg)

750 mg**

25 mg/kg (máximo 1.000 mg)

Estreptomicina (S)

15 mg/kg

* Al inicio del 3.er mes de tratamiento: 15 mg/kg. ** Menores de 50 años de más de 50 kg de peso: 1.000 mg/día. Siempre que sea posible, conviene administrar las preparaciones farmacéuticas que contienen dos, tres o cuatro de los medicamentos antituberculosos en un comprimido, ya que se impide el tratamiento con un solo fármaco (monoterapia) y se favorece el cumplimiento correcto.

908

Tuberculosis y micobacteriosis

– Problemas en la absorción o biodisponibilidad de los fármacos. – Comorbilidades o inmunodeficiencias de los enfermos. – Dificultades para obtener los medicamentos por problemas de precio, desabastecimiento, etc., en los países subdesarrollados17. 3.2. Tratamiento en situaciones especiales 3.2.1. Tratamiento de la tuberculosis en los VIH y SIDA

Se intentará utilizar las mismas pautas de tratamiento, aunque hay un mayor riesgo de incumplimiento y son más frecuentes las reacciones paradójicas, las yatrogenias y las interacciones. Deben ser controlados por expertos en la utilización de los fármacos para ambas enfermedades. Las rifampicinas (R y rifabutina, Rb) interaccionan con algunos fármacos utilizados en los actuales tratamientos de alta eficacia contra el SIDA. En estos casos baja el nivel sérico de las antiproteasas, lo que disminuye su efectividad antivírica y puede crear resistencias. Por otra parte, el nivel sérico de la rifampicina puede subir de 2 a 3 veces, aumentando su toxicidad. Se han establecido varias estrategias de tratamiento de la TB en los VIH positivos:

pre es resistente a Z. Tratamiento aconsejado: 9-12RHE. 3.2.3. Embarazo y lactancia

Hay una gran experiencia en administrar R, H y E durante el embarazo y la lactancia, sin efectos tóxicos para la madre y el feto. Con la pirazinamida hay menos experiencia, aunque ha empezado a ser aceptada su toma durante el embarazo. Sólo deben evitarse por su efecto teratógeno la S y los demás aminoglucósidos, así como la protionamida. Tratamientos aconsejados: preferentemente 2RHE/7RH, aunque también puede emplearse 2RHZ/6RH. Durante la lactancia no es preciso modificar las pautas habituales, ya que los niveles alcanzados en la leche materna son mínimos y no actúan como tratamiento ni causan efectos indeseables en el lactante. 3.2.4. Insuficiencia renal

Pueden utilizarse las pautas con R, H y Z, aunque en los enfermos con aclaramiento de creatinina bajo deben ajustarse las dosis e intervalos de administración de H y Z, pero no los de R. Han de evitarse o monitorizar muy estrictamente cuando se usen S, E y los fármacos de segunda línea. La medicación debe administrarse siempre después de las sesiones de diálisis. 3.2.5. Utilización de corticosteroides

a) Administrar sólo antirretrovirales que no interacciones con las rifampicinas. b) Si se administran otros antirretrovirales: no utilizar R y seguir una pauta de 2HZE/16HZ. c) Aplazar el tratamiento del SIDA hasta suprimir la R. Tratamiento con: 2RHZE/7RH 2RHZE/10HZ d) Dar tratamiento antirretroviral con pocas interacciones con las rifampicinas y utilizar una pauta con Rifabutina a mitad de dosis (150 mg/día): 2RbHZE/7RbH18. 3.2.2. Enfermedad por M. bovis

Afecta casi siempre a personas en contacto con ganado bovino o sus derivados: veterinarios, vaqueros, matarifes, jardineros, etc. Siem-

Sólo se recomienda administrarlos: – A los pacientes muy graves con formas de tuberculosis muy extensas y diseminadas. – Para controlar las reacciones de hipersensibilidad debidas a algún medicamento antituberculoso. – En la meningitis con hipertensión endocraneal y con déficit neurológico. – Muy excepcionalmente en algunos casos de pleuritis, pericarditis, peritonitis, uveítis y formas miliares con mala evolución y posibilidades de complicaciones o secuelas importantes. – En algunas formas ganglionares intratorácicas en niños. – En las estenosis ureterales y de trompas de Falopio. 909

Infecciones respiratorias

La dosis aconsejada es de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona durante 1 mes, disminuyendo progresivamente la dosis hasta retirarlos a los dos meses. 3.3. Retratamientos

En los pacientes tuberculosos que presentan resistencia a uno o varios fármacos o toxicidad grave que impida utilizar alguno de los medicamentos básicos, hemos de realizar un retratamiento con fármacos de segunda línea. Las pautas se escogerán teniendo en cuenta la historia terapéutica previa y los resultados del antibiograma, que en nuestro país debe realizarse de forma sistemática. En los enfermos con resistencia a la H, que es la más frecuente, se utilizarán pautas de 12 meses del tipo de 2REZ/10RE. En las monorresistencias a R, la duración será de 12 a 18 meses: 2HEZ/10 ó 16HE. En la resistencia a Z, la duración será de 9 meses: 2RHE/7RH, y en la multirresistencia que incluye R y H, la pauta será parecida a 6EZOx/12 ó 18EZ. Algunas veces estos esquemas de retratamiento han de utilizarse en enfermos sin resistencias pero que no pueden utilizar las pautas cortas habituales por toxicidad o interacciones. En realidad, las pautas deben individualizarse siempre, incluyendo los fármacos más potentes y menos tóxicos y molestos que conserven la sensibilidad. Hay que tener en cuenta que son medicamentos menos eficaces y más tóxicos y que la duración será más larga (de 12 a 24 meses) y el cumplimiento más difícil, por lo que siempre se debe hacer con supervisión y en centros muy especializados19,20. Las indicaciones de los retratamientos son: a) Fracaso: Actualmente es raro y aparece en pacientes que siguen de forma inadecuada el tratamiento. Se puede presentar de dos formas: 1. Persistencia de los cultivos con el mismo número de colonias tras 4 meses de tratamiento, generalmente sin mejoría clínico-radiológica. 2. Reaparición de 2 ó más cultivos positivos con un número creciente de colonias después de haberse negativizado y 910

haber mejorado el enfermo clínica y radiológicamente. Es una situación, por tanto, de resistencia a todos los fármacos usados, por lo que debe instaurarse un retratamiento con 3 fármacos nunca utilizados previamente. b) Recaída: Se produce cuando reaparecen dos o más cultivos positivos junto con manifestaciones clínicas y radiológicas meses o años después de finalizado el tratamiento. Cuando el tratamiento se hizo correctamente, no suele haber resistencias y puede instaurarse la misma pauta con una duración más prolongada (9-12 meses). Cuando el tratamiento fue irregular, debe iniciarse un retratamiento, de manera que la nueva pauta no incluya los medicamentos que, de forma descubierta o encubierta, se tomaron solos o en pauta doble (la forma encubierta es asociar un medicamento efectivo con otro inefectivo: la pauta es doble, pero la acción terapéutica la hace un solo fármaco). c) Antecedentes de tratamiento con un solo medicamento: Se produce cuando un enfermo al que se diagnostica tuberculosis tiene antecedentes de haber recibido tratamiento con un sólo medicamento efectivo. Lógicamente, el retratamiento deberá excluir este fármaco. d) Toxicidad grave: Se produce cuando aparece algún efecto tóxico grave y persistente durante el tratamiento inicial, que obliga a prescindir definitivamente del fármaco causante. Se utilizan pautas distintas a las recomendadas en la tuberculosis inicial. Son combinaciones atípicas de RHZE o que incluyen medicamentos llamados «menores»: estreptomicina, capreomicina, protionamide, cicloserina, ofloxacino o ciprofloxacino, clofazimina, rifabutina, etc. (Tabla V). Los retratamientos deben seguir unas recomendaciones muy estrictas, ya que muchas veces son la última oportunidad de curar al enfermo, además de que se utilizan medicamentos con muchas interacciones y efectos secundarios. Las recomendaciones son las siguientes: – Los retratamientos deben ser indicados y controlados por expertos en tuberculosis.

Tuberculosis y micobacteriosis

TABLA V Fármacos menores o de segunda línea y dosis en el tratamiento de la tuberculosis

Régimen Peso corporal

Diario < 40 kg

40 a 90 kg

> 90kg

Fármaco Protionamida (Pt)

15 mg/kg/día (máximo 500 mg)

750 mg

1.000 mg

Cicloserina (Cs)

15 mg/kg/día (máximo 500 mg)

750 mg

1.000 mg

Capreomicina (Cm)

15 mg/kg/día (máximo 500 mg)

750 mg*

1.000 mg

Ofloxazino (Ox)

800 mg

Ciprofloxacino (Cx)

1.500 mg

Clofacimina (Cf)

100 mg

200 mg

Rifabutina (Rb)

300 mg

450 mg

Moxifloxacino (Mx)

400 mg

Menores de 50 años de más de 50 kg de peso: 1.000 mg.

– Si se fracasa con una pauta, nunca se debe añadir un medicamento nuevo a la pauta ineficaz. – Siempre se solicitará antibiograma, que ayudará a establecer la nueva pauta terapéutica. – Se supervisará estrictamente el retratamiento, ya que a veces puede fracasar y presenta con frecuencia efectos tóxicos. – Con estas pautas, la negativización de los esputos es más lenta, por lo que se mantiene la posibilidad de contagio hasta la negativización del esputo. – En los retratamientos en pacientes VIH positivos no puede utilizarse cicloserina ni tiacetazona, ya que los efectos tóxicos son especialmente graves y frecuentes. – La duración de los retratamientos es más prolongada y se rige por las siguientes normas: • No se puede retirar los fármacos de la fase inicial hasta que las baciloscopias sean negativas.

• Las pautas sin Z nunca duran menos de 9 meses. • Las pautas sin H nunca duran menos de 12 meses. • Las pautas sin R nunca duran menos de 12-18 meses. 3.4. Problemas durante el tratamiento

El tratamiento de la TB es largo, incluye varios fármacos potencialmente tóxicos y para que sea eficaz debe hacerse de forma regular y sin interrupciones. Por estos motivos el control debe ser estricto y aparecen numerosas incidencias que deben ser evaluadas y tratadas por equipos expertos. Los problemas más importantes que se plantean una vez instaurado un tratamiento correcto, son: 1) el cumplimiento y 2) la tolerancia, las interacciones y los efectos secundarios de los fármacos. 911

Infecciones respiratorias 3.4.1. Cumplimiento

Existen diversos sistemas para mejorar la adherencia al tratamiento y que se han utilizado según las posibilidades de los centros prescriptores y las características de los pacientes. Nunca debe indicarse un tratamiento sin organizar un sistema de controles periódicos por un médico experto y motivado o un centro especializado en el manejo de la TB. En muchos enfermos sería suficiente un sistema de controles quincenales, mensuales o bimensuales con información adecuada y medidas incentivadoras21,22, pero en un subgrupo de pacientes de especial riesgo de abandono precoz de la medicación, es preciso aplicar un sistema de tratamiento directamente observado (TDO), propugnado como clave en el manejo de la tuberculosis en los países en desarrollo por las organizaciones internacionales y nacionales de control de la enfermedad23. El TDO consiste en la administración de la medicación con la ingesta directamente observada por un sanitario o parasanitario. Puede hacerse en el hospital durante el ingreso del paciente, en un centro sanitario donde acude diariamente el enfermo o en el domicilio del paciente, donde es visitado diariamente por el sanitario. Debe recomendarse su uso cuando el incumplimiento es previsible o cuando el fracaso puede representar un grave impacto para la comunidad. En enfermos contagiosos que rechacen el TDO, debería procederse al TDO obligatorio en centro cerrado, ordenado por el juez teniendo en cuenta las responsabilidades y los riesgos sanitarios y sociales de estos casos excepcionales24. 3.4.2. Efectos secundarios de los fármacos antituberculosos

Los medicamentos antituberculosos producen en algunos casos una intolerancia digestiva inicial que puede inducir al abandono o cumplimiento irregular si no se toman medidas para solucionarla. Generalmente es suficiente con repartir la medicación en varias tomas durante unos días; en otros casos habría que añadir antiácidos, metoclopramida, cimetidina u omeprazol, convenientemente alejados unas horas de los antituberculosos para evitar interacciones, y manteniéndolos 912

durante un período corto de tiempo hasta conseguir la tolerancia; en casos más difíciles es preciso empezar la medicación por vía parenteral: R y H, junto con E o S. En todos los casos, todas estas medidas deben ser lo más breves posible, y hay que ir introduciendo progresivamente la toma habitual hasta conseguir en pocas semanas que toda la medicación se tome junta, media hora antes del desayuno. Los efectos secundarios de la medicación antituberculosa son frecuentes, sobre todo hepáticos y cutáneos. La toxicidad hepática es la más frecuente y peligrosa y puede ser producida por H, R, Z y protionamida (Pt)25. Cuando se presenta colestasis y/o ictericia hay que pensar que el fármaco responsable es la R, en cambio si hay citólisis los causantes pueden ser H y/o Z o Pt. La frecuencia y gravedad suelen aumentar con la edad, aunque las formas graves pueden aparecer en todas las edades y en cualquier momento del tratamiento. También aumenta cuando hay otros factores de riesgo hepático asociados: alcohol u otras drogas, hepatopatía o toma de otros fármacos potencialmente hepatotóxicos. En la toxicidad leve, que se presenta sin clínica y con un aumento de menos de 5 veces de las transaminasas o de 3 veces la fosfatasa alcalina, no se debe suprimir la medicación, sino aumentar la frecuencia de los controles clínicos y analíticos para detectar precozmente un posible empeoramiento. Los parámetros suelen normalizarse sin modificar el tratamiento. En la toxicidad grave, que se acompaña de clínica de hepatitis y elevación importante de la analítica, debe retirarse toda la medicación durante una semana o sustituirla por la «triada no hepatotóxica»: E, S y una quinolona o cicloserina (Cs), dependiendo de la densidad bacilar y del tiempo de tratamiento ya efectuado, y hay que repetir la analítica incluyendo la determinación de los virus de las hepatitis B y C. Cuando mejora la clínica y la analítica, se reintroduce progresivamente una pauta con fármacos de primera línea, averiguando siempre el fármaco causante y cambiándolo por otro no hepatotóxico26,27 (Fig. 2).

Tuberculosis y micobacteriosis

Clínica y/o aumento GOT > 5 veces y/o FA > 3 veces

Suspender tratamiento inicial y/o dar durante 1 semana tres medicamentos no hepatotóxicos: S, E y Cs o quinolonas

Reintroducir medicamentos iniciales uno a uno (asociados a 2 ó 3 no hepatotóxicos), empezando por el que tiene menos probabilidad de ser responsable

En casos de citólisis (GOT)

En casos de colostasis (FA)

R, E y S

H, S y E

1 semana y análisis

R, E y Z

H, Z y E

1 semana y análisis

H, Z y R

Análisis

a) Si en alguno de los escalones reaparece la clínica y/o elevación enzimática, sustituir definitivamente el medicamento recién instaurado por S o E. b) La rifampicina se reintroducirá siempre a dosis progresivas: 150, 300, 450 y 600 mg al día (en 4 días) para evitar reacciones inmunológicas graves: hemólisis, plaquetopenia, insuficiencia renal. c) En los pacientes con SIDA sustituir en la triada no hepatotóxica Cs por ofloxacino (SEOx en lugar de SECs). d) Si la hepatotoxicidad aparece en la fase de continuación (a partir de los 2 meses de tratamiento), dar como pauta no hepatotóxica: S y E. e) En la fase inicial se administrarán siempre 3 medicamentos y 2 en la continuación. ¡Nunca monoterapia!

Figura 2. Algoritmo del tratamiento de la hepatotoxicidad.

Las reacciones cutáneas leves con las características de acné, exantema o urticaria son frecuentes, sobre todo durante el primer mes, pero no precisan tratamiento o sólo con una cura tópica o con antihistamínicos remiten a las pocas semanas. Pocas veces las reacciones

de hipersensibilidad generalizadas requieren la retirada y sustitución temporal de los fármacos y la toma de corticosteroides. Otros efectos secundarios menos frecuentes son: la polineuritis por H, sobre todo en diabéticos, alcohólicos o embarazadas; la plaquetope913

Infecciones respiratorias

TABLA VI Efectos secundarios de los fármacos antituberculosos

Efecto secundario

Control

Isoniacida: Hepatitis Neuritis periférica Hipersensibilidad cutánea Elevación enzimas hepáticas

Bilirrubina Transaminasas GammaGT

Rifampicina: Hepatitis Colostasis Reacción febril Púrpura Náuseas Hemólisis Insuficiencia renal aguda

Hemograma Transaminasas Bilirrubina F. alcalinas GammaGT Urea/creatinina

Pirazinamida: Hepatotoxicidad Hiperuricemia Artralgias Rash cutáneo Fotosensibilidad

Transaminasas Ácido úrico Bilirrubina

Etambutol: Neuritis óptica Rash cutáneo

Revisión oftalmológica con test de Ishihara

Estreptomicina: Neuritis VIII par craneal Nefrotoxicidad Teratogenicidad

Función vestibular Urea/creatinina Audiometría

Capreomicina: Neuritis VIII par craneal Nefrotoxicidad Teratogenicidad

Función vestibular Urea/creatinina Audiometría

Protionamida: Molestias gastrointestinales Hepatotoxicidad Hipersensibilidad

Transaminasas

Cicloserina: Psicosis Alteraciones de la personalidad Rash cutáneo Convulsiones

Clínico

914

Tuberculosis y micobacteriosis

nia, hemólisis e insuficiencia renal aguda por R, cuando se reanuda su toma a dosis plena tras una interrupción; artralgias o fotosensibilidad por Z; neuritis óptica por E (Tabla VI). En todos los cambios sucesivos de medicación que se precisen para superar estas yatrogenias, debe seguirse estrictamente la norma de mantener una pauta de 3 fármacos durante la fase inicial del tratamiento y de 2 fármacos en la fase de continuación, evitando la monoterapia que podría provocar una selección de mutantes resistentes. Las interacciones de los fármacos antituberculosos con otros medicamentos son frecuentes y requieren a veces la monitorización y modificación de las dosis o el cambio, o bien de la pauta antituberculosa o de los fármacos utilizados para otras enfermedades. El medicamento más implicado es la R, que es un potente inductor del citocromo P450 de la pared intestinal y del hígado, por lo que puede aumentar la metabolización y reducir la vida media de muchos medicamentos (Tabla VII). Por otra parte, algunos medicamentos como antirretrovirales o macrólidos pueden aumentar las concentraciones de R y propiciar un aumento de los efectos secundarios. 4. ESTUDIO DE CONTACTOS

En los países desarrollados, la TB se transmite casi exclusivamente por vía aérea, ya que la pasteurización de la leche ha hecho desaparecer el contagio por vía digestiva. También son excepcionales las transmisiones maternofetal y por inoculación en accidentes de laboratorio. Por tanto, casi siempre son los bacilos contenidos en aerosoles expulsados por la tos, estornudos, respiración, etc., de un enfermo contagioso, los que penetran en las vías respiratorias de individuos sanos convivientes. De esta manera se prolonga la cadena epidemiológica y se perpetúa la enfermedad en la sociedad. Para romper esta cadena de transmisión de la enfermedad se considera de máximo interés, tras diagnosticar un nuevo caso de TB, hacer un estudio sistemático de las personas que conviven con él en el domicilio y en otros ámbitos en que se ha mantenido un contacto íntimo y continuado entre el enfermo contagioso y otras personas sanas28.

4.1. Identificación de individuos a estudiar

El estudio de contactos (EC) está indicado siempre, pero principalmente tras el diagnóstico de TB con baciloscopia positiva y debe iniciarse sin demoras. Es preciso planificar cuáles son los contactos a los que es necesario incluir en cada estudio, sin excluir individuos con riesgo, pero sin incluir un gran número de contactos esporádicos con un riesgo casi nulo. Para conseguir el máximo de eficacia hay que utilizar el sistema de círculos concéntricos, en cuyo centro se encuentra el caso índice o fuente: en el primer círculo se encuentran las personas de mayor riesgo, es decir, los convivientes con un contacto íntimo diario mayor de 6 horas, por los que se iniciará el estudio. El segundo círculo incluye a los contactos diarios de menos de 6 horas y el tercero a los contactos esporádicos, que sólo deben estudiarse si hay casos positivos en los 2 primeros círculos. Si en algún círculo se detecta la presencia de un nuevo caso bacilífero, debe iniciarse otra vez el sistema de círculos concéntricos. El EC debe realizarlo el mismo equipo sanitario que diagnostica y trata el caso índice. El estudio implicará a los individuos en contacto con el caso fuente durante el período sintomático o durante los tres meses precedentes al primer esputo o cultivo positivo. El estudio será realizado siempre en el ámbito familiar, que es donde existe el mayor riesgo de contagio y hay mayor rentabilidad. Los objetivos que se pretenden con esta forma de seguimiento son: a) descubrir casos ocultos de TB bacilífera; b) diagnóstico y tratamiento de los nuevos casos de enfermedad e infección tuberculosa; c) prevención de la infección en grupos de riesgo; d) prevención de la enfermedad en contactos con viraje tuberculínico; e) detección de microepidemias; y f) reconstruir la cadena de transmisión para identificar el caso índice y cortar la cadena epidemiológica29,30. 4.2. Fases del estudio

Debe comenzar tan pronto como se establezca el diagnóstico del caso índice. En la primera visita del contacto, se le abrirá una 915

Infecciones respiratorias

TABLA VII Interacciones de la rifampicina con otros fármacos y conducta a seguir

Fármaco

Opciones prioritarias

Dicumarina y warfarina

1. Utilizar otro anticoagulante u otro antituberculoso. 2. Aumentar la dosis de anticoagulante, con controles más frecuentes. 3. Peligro al interrumpir el tratamiento.

Anticonceptivos orales

Usar otro método anticonceptivo.

Corticosteroides

Aumentar las dosis de corticosteroides 2 ó 3 veces.

Digoxina

Monitorizar digoxinemia y aumentar la dosis si es preciso.

Quinidina

Monitorizar el control de arritmias y aumentar la dosis.

Metadona

Aumentar la dosis de metadona.

Sulfonilureas

1. Aumentar la dosis. 2. Si no se controla, administrar insulina.

Teofilina

Aumentar la dosis y monitorizar.

Ciclosporina y tacrólimus

1. No administrar rifampicina. 2. Aumentar la dosis y monitorizar.

Ketoconazol, itraconazol y voriconazol

1. Dejar transcurrir 12 h entre la toma de ambos fármacos. 2. Usar fluconazol aunque a mayores dosis. 3. Aumentar la dosis y monitorizar.

Bloqueadores beta

Puede necesitar un aumento de la dosis.

Anticonvulsivantes, fenitoína, lamotrigina

1. Cambiar fármaco antiepiléptico. 2. Aumentar la dosis y monitorizar.

Analgésicos

Puede necesitar aumento de dosis.

Benzodiacepinas

Puede necesitar aumento de dosis.

Claritromicina

1. Vigilar efectos secundarios hepáticos por aumento de niveles plasmáticos de R. 2. Sustituir por azitromicina.

Cloramfenicol, verapamil, antipirina, vitaminas D y K, cimetidina, disopiramida, sulfasalacina, carbamacepina, dapsona, trimetoprim, morfina, propranolol, tamoxifeno, nortriptilina, haloperidol, levotiroxina, nifedipina, diltiazem, enalapril, losartán, estatinas

Pueden necesitar un aumento de dosis, pero se necesitan más estudios.

Antirretrovirales

Valorar pautas alternativas por interacciones mutuas.

916

Tuberculosis y micobacteriosis

historia clínica mediante un protocolo perfectamente estructurado y a continuación será realizada la prueba de la tuberculina por personal entrenado. En la segunda consulta, a las 48-72 horas, se hará la lectura de dicha prueba y se clasificará a los contactos en no infectados (< 5 mm) e infectados (> 5 mm); a estos últimos se les solicitará una radiografía posteroanterior y lateral de tórax, para descartar enfermedad (Tabla VIII). Por tanto, las fases del estudio incluirán: 1. Valoración del caso fuente. 2. Selección y censado de los contactos a estudiar. Realización de historia clínica. 3. Prueba de la tuberculina lo más precozmente posible. 4. Radiografía de tórax a los tuberculín-positivos y contactos íntimos de bacilíferos. Descartar enfermedad. 5. Decidir quimioprofilaxis primaria o secundaria. 6. Seguimiento de los contactos no infectados. Segunda prueba de tuberculina a los 2 meses. 7. Descartar enfermedad tuberculosa a los convertores. 8. Retirada de quimioprofilaxis primaria a los no convertores.

9. Retirada de quimioprofilaxis secundaria a los 6 meses. 10. Cierre del estudio y evaluación global del mismo (Tabla IX). 5. QUIMIOPROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN TUBERCULOSA

La quimioprofilaxis (QP) es el tratamiento que se da a las personas predispuestas para evitar la infección tuberculosa o el paso de infectado a enfermo. La quimioprofilaxis puede ser primaria (QPP), que se indica en contactos predispuestos pero antes de que se positivice la prueba tuberculínica, y secundaria (QPS) cuando ya es positiva la prueba tuberculínica, y que actualmente se ha empezado a denominar también tratamiento de la infección tuberculosa (TIT)31. Estos tratamientos son de gran utilidad para impedir la transmisión de la TB y están dirigidos preferentemente a las personas más expuestas, normalmente incluidas dentro de los colectivos con factores o situaciones de riesgo, que tienen mayores posibilidades de desarrollar la TB. En estos colectivos se diagnostican actualmente en torno al 40-50% de los nuevos casos de TB en España, por lo que está justifi-

TABLA VIII Estudio de contactos. Propuestas de estudio o tratamiento según PPD, radiografía de tórax y edad

PPD

Positivo

Negativo

Radiología

Normal

Anormal

Normal

Anormal

Edad < 25 años

Quimioprofilaxis

Ampliar estudio

Nuevo PPD a los 2 meses2

Ampliar estudio

> 25 años

Nada1

Ampliar estudio

Nada3

Ampliar estudio

Pacientes con conversión reciente y contactos de microepidemias con más de un caso de tuberculosis simultáneos: quimioprofilaxis sin límites de edad. 2 Si el caso índice tiene baciloscopia positiva: quimioprofilaxis primaria hasta la repetición del PPD a los 2 meses. Si sigue siendo negativo, suprimir la quimioprofilaxis. Si se ha positivizado y la nueva radiología de tórax es normal, completar la quimioprofilaxis secundaria. 3 En los contactos íntimos de pacientes bacilíferos repetir PPD a los 2 meses. Si es positivo practicar una radiografía de tórax e iniciar quimioprofilaxis o tratamiento.

917

Infecciones respiratorias

TABLA IX Indicaciones de quimioprofilaxis o tratamiento de la infección tuberculosa

Indicaciones prioritarias Infectados por el VIH Convertores Miembros de microepidemias familiares Silicosis Imágenes fibrosas residuales no tratadas Contactos con enfermos bacilíferos (niños y edades juveniles) Infectados menores de 20 años Trasplantes Otras inmunodepresiones graves Indicaciones a valorar individualmente Contactos con enfermos bacilíferos de otras edades Toxicómanos Alcoholismo Diabéticos Neoplasias Inmigrantes (previo cribaje) Tratamientos prolongados con corticosteroides o inmunodepresores Insuficiencia renal crónica. Hemodiálisis. Desnutrición: gastrectomía, síndromes de malabsorción y derivación intestinal Riesgo profesional: docentes y guarderías, sanitarios, trabajadores con grupos de riesgo (prisiones, asilos, centros de toxicomanía, etc.) Riesgo social: asilados, reclusos, albergues, psiquiátricos, etc.

cada la intensificación en los mismos de las medidas de prevención y control de la TB, incluidos el TIT y la QPP. La QP está indicada en los sujetos no infectados, con prueba de la tuberculina negativa, pero con elevado riesgo de infección por su contacto con enfermos bacilíferos, principalmente en el caso de niños, adolescentes y pacientes inmunodeprimidos. El fármaco utilizado normalmente es la isoniacida o hidracida (H) en dosis de entre 5 y 10 mg/kg/día, máximo 300 mg, durante 2-3 meses después de la interrupción del contacto o de la negativización de la baciloscopia, excepto si se comprueba, pasado este tiempo, una conversión de su reacción tuberculínica, en cuyo caso procedería completar una QPS tras descartar previamente la existencia de enfermedad activa. El TIT se realiza también habitualmente con H, a la misma dosis que la QPP, incluso en mujeres embarazadas y madres lactantes y logra eliminar la población bacilar latente que 918

alberga el infectado, que en determinadas circunstancias podría fácilmente activar su metabolismo y desencadenar la TB. El porcentaje de efectividad varía en proporción a las dosis administradas, considerándose la cifra óptima 270 dosis o 9 meses de pauta diaria. No obstante, teniendo en cuenta que el cumplimiento del tratamiento es superior y la yatrogenia es menor en la pauta de 6 meses, y que el tratamiento de la enfermedad también dura 6 meses, se recomiendan 180 dosis o 6 meses de pauta diaria. En situaciones especiales como coinfectados de TB y VIH o con lesiones fibrosas no tratadas, la duración aconsejable es de 9 a 12 meses32. Dado el pequeño porcentaje de sujetos infectados que llega a enfermar, el riesgo de yatrogenia, la duración del tratamiento y la relación coste/efectividad de la QP, esta medida de control de la transmisión de la TB no está indicada colectivamente en todos los infectados de la comunidad. Debe reservarse y diri-

Tuberculosis y micobacteriosis

girse exclusivamente a los inmunodeprimidos y otros infectados de mayor riesgo de enfermar o de transmitir la TB, e incluso en algunos de estos grupos debe valorarse individualmente teniendo en cuenta: edad, BCG, milímetros de induración, riesgo de exposición y, principalmente, la relación entre el beneficio de no enfermar y el riesgo de la toxicidad medicamentosa. La larga duración de la pauta TIT unida a la situación de asintomático del infectado, hace muy difícil lograr una buena adherencia al tratamiento, y son frecuentes los incumplimientos y abandonos que cuestionan el porcentaje de efectividad del mismo. Este grave inconveniente trata de evitarse desde hace unos 10 años con pautas más cortas que utilizan asociadamente dos fármacos y que han demostrado eficacia similar a la pauta larga de H. El esquema con: R en dosis de 10 mg/kg/día, máximo 600 mg, combinado con pirazinamida en dosis de 20-25 mg/kg/día, máximo 2.000 mg, durante dos meses (2RZ) había demostrado su eficacia, aunque ha sido desaconsejada últimamente por haberse constatado que en personas VIH negativas puede provocar efectos hepatotóxicos graves33. La pauta corta más utilizada en la ac-

tualidad es la que incluye R y H durante 3 meses (3RH), ya que con fármacos asociados es más fácil de cumplimentar y no tiene el riesgo yatrógeno de la anterior32 (Tabla X). Estas pautas cortas tienen su más clara indicación en los coinfectados TB/VIH y en los toxicómanos, a veces con el apoyo de programas de metadona, ya que son frecuentes incumplidores del tratamiento. También en pretrasplantes, contactos de inmigrantes, posibles resistencias a H, utilización de medicamentos inmunosupresores, corticosteroides, quimioterapia, inhibidores del TNF-alfa como el infliximab, etc. El TIT no debe realizarse nunca cuando hay sospecha de enfermedad tuberculosa, y se deberá valorar en las siguientes circunstancias: 1) hepatopatía activa; 2) si hay antecedentes de yatrogenia a los fármacos empleados; 3) si no hay garantía de seguimiento del tratamiento; 4) si no hay compromiso por parte del paciente de cumplimentarlo; y 5) si previamente ya se ha realizado correctamente un tratamiento de enfermedad o de infección, aunque podría valorarse individualmente la repetición del TIT en caso de fuerte sospecha de tratarse de una infección reciente.

TABLA X Pautas de quimioprofilaxis primaria y opciones de tratamiento de la infección tuberculosa

Quimioprofilaxis primaria Hidrazida durante 2-3 meses Tratamiento de la infección tuberculosa Hidracida, durante 6 a 9 meses Rifampicina, durante 4 meses Hidracida más rifampicina, durante 3 meses Tratamiento de la infección tuberculosa en fibróticos o en VIH positivos Hidracida durante 9 a 12 meses Rifampicina más pirazinamida, durante 2 meses Tratamiento de la infección tuberculosa en contactos de tuberculosis multirresistentes Pirazinamida más etambutol, durante 12 meses Pirazinamida más ofloxacino, durante 12 meses Controles frecuentes sin tratamiento

919

Infecciones respiratorias

Los problemas más importantes que pueden surgir durante el TIT son el abandono precoz y la toxicidad hepática que puede llegar a ser grave. Por tanto, es muy importante informar al paciente del riesgo y de la necesidad de que consulte rápidamente ante la presencia de síntomas de toxicidad. Para detectar precozmente la toxicidad y reforzar la adherencia al tratamiento es conveniente un control clínico al mes y luego cada dos meses, con determinaciones de enzimas hepáticas. Si se sospecha incumplimiento se aconseja, al igual que en el tratamiento de la enfermedad, un mayor control clínico, por lo cual las pautas autoadministradas deberían ser sustituidas por pautas de TIT supervisada semanal, intermitente bisemanal o incluso si fuera preciso directamente observada. En los contagios de enfermos multirresistentes se pueden dar pautas de Z + E o Z + ofloxacino (Ox) o no dar nada y realizar controles estrictos cada 3-6 meses durante al menos 2 años34. 6. VACUNACIÓN BCG

La vacuna BCG contiene bacilos vivos de Mycobacterium bovis atenuados. Esta vacuna no evita la infección tuberculosa ni protege al infectado. La protección que confiere consiste básicamente en evitar las complicaciones graves que pueden seguir a la primoinfección tuberculosa, como son la meningitis y la tuberculosis miliar. Después de más de 50 años de vacunación masiva en muchos países, la indicación de la BCG sigue siendo polémica. La causa de la misma reside en que su eficacia es muy variable, oscila entre 0 y 80%, en que no ha logrado modificar sustancialmente la epidemiología de la TB y en que interfiere con el valor predictivo de la prueba de la tuberculina. En general se acepta que la BCG no tiene indicación más que en los países en desarrollo que no disponen de otros medios para el control de la tuberculosis, y en los países desarrollados su empleo sólo se suele indicar de forma muy individualizada (Tabla XI). La vía usual de administración es la intradérmica mediante escarificación en la zona 920

deltoidea del brazo. Rara vez da lugar a complicaciones importantes31. 7. MICOBACTERIOSIS

Son las enfermedades producidas por micobacterias ambientales. Se excluyen las producidas por M. tuberculosis y M. bovis. Las micobacterias ambientales tienen una amplia difusión en la naturaleza: aguas, tierra, alimentos, etc. Aunque en los laboratorios se aíslan con frecuencia, sobre todo de muestras no estériles, muchas veces no son responsables de la enfermedad que se investiga. En los últimos años en los países desarrollados se ha registrado un aumento de aislamientos, con especies distintas según la zona geográfica. Este incremento es debido a la mejoría técnica de los laboratorios de micobacterias, al aumento de enfermos inmunodeprimidos por enfermedades o tratamientos y probablemente al hueco ecológico dejado por la disminución del M. tuberculosis. Como la decisión de iniciar el tratamiento significa empezar una terapéutica muy prolongada y potencialmente tóxica, es muy importante seguir unas normas diagnósticas estrictas, valorar la situación inmunológica del enfermo, el grado de afectación y la especie de micobacterias. Respecto al tipo de micobacterias, es clave conocer si son: especies habitual o raramente patógenas, de crecimiento rápido o lento y de fácil o difícil tratamiento.

TABLA XI Indicaciones BCG (sólo en PPD negativos)

Niños que vuelven a un país de alta incidencia Niños en contacto con bacilíferos incumplidores recalcitrantes Cooperantes que van al tercer mundo Sanitarios y cuidadores de tuberculosos multirresistentes

Tuberculosis y micobacteriosis

7.1. Criterios diagnósticos 7.1.1. Enfermos inmunocompetentes tengan o no lesiones broncopulmonares crónicas: bronquiectasias, cicatrices cavitadas, etc.

Deben cumplir los tres criterios siguientes: 1. Evidencia clínica y radiológica de enfermedad no explicable por otra etiología. 2. a) En muestra estéril (biopsia, líquido, etc.): un aislamiento. b) En muestra no estéril (esputos, etc.): aislamiento de una misma especie de micobacteria al menos 2 veces, y que se aísla de nuevo en muestras obtenidas como mínimo una semana más tarde. 3. Ausencia de Mycobacterium tuberculosis o bovis. 7.1.2. Enfermos inmunodeprimidos: SIDA, trasplantes, quimioterapias, tratamientos inmunosupresores potentes

Son suficientes para el diagnóstico la presencia de 2 aislamientos en cualquier muestra35-37. 7.2. Grados de afectación

1. Aislamiento casual. 2. Colonización transitoria. 3. Micobacteriosis crónica o prolongada. 4. Micobacteriosis progresiva. 5. Micobacteriosis rápidamente progresiva. 7.3. Tratamiento

El antibiograma es sólo orientativo, ya que las micobacterias pueden ser resistentes a un medicamento exclusivamente in vitro. Por este motivo los tratamientos se basan en estudios previos, muchas veces no controlados y con series con escasos pacientes. 7.3.1. Especies de fácil tratamiento (tratar a partir del tercer grado de afectación)

– M. kansaii y M. xenopi: RHE, 12 meses. – Afectación cutánea por M. marinum: RE y doxiciclina o claritromicina, 12 meses. – Afectación cutánea por M. ulcerans: RES 2 meses y RE 10 meses. – M. szulgai: 2SRHE/10RHE.

7.3.2. Especies de difícil tratamiento

– M. avium-intracellulare, M. scrofulaceum, M. simiae, M. malmoense: Grado 1: No requiere tratamiento. Grado 2: Mejorar drenaje bronquial o de la zona afectada. Grado 3: RE y claritromicina o azitromicina, 12 meses tras cultivo (–). Grado 4: Extirpación quirúrgica si es posible. RE y claritromicina, añadiendo 1 o 2 fármacos durante 2-3 meses más según antibiograma y evolución; S, Cs, Pth, amikacina, ciprofloxacino o doxiciclina durante 12-24 meses. Grado 5: Extirpación quirúrgica si es posible. HES, rifabutina, clofacimina y claritromicina y modificar según evolución y antibiograma. – M. fortuitum, M. chelonei, M. abscessus (hacer estudios de sensibilidad): Grado 3: Claritromicina 1 g/día (oral) o doxiciclina 100 mg/día durante 6-12 meses. Grados 4 y 5: Claritromicina 1 g/día y Amikacina 15 mg/kg/día durante 12 meses, o cefoxitina 200 mg/kg o imipenem 700 mg durante 6-8 semanas. Modificar según evolución y antibiograma. – M. abscessus en fibrosis quística: Claritromicina 1 g/día (oral) durante 12 meses y amikacina o tobramicina parenteral durante 6-8 semanas y luego en aerosol hasta completar 12 meses. – Profilaxis: Enfermos con SIDA y con CD4 < 200. Claritromicina 500 mg/12 horas. Azitromicina 1.200 mg/semana. Rifabutina 300 mg/24 horas (uno de los 3 fármacos durante un tiempo indefinido).

BIBLIOGRAFÍA 1. WHO Report 2004. Global tuberculosis control. Survillance, Planning, Financing. WHO edit. Ginebra 2004. 2. Grupo de trabajo del PMIT. Incidencia de la tuberculosis en España: resultados del Proyecto Multicéntrico de Investigación en Tuberculosis (PMIT). Med Clin (Barc) 2000; 114:530-537. 921

Infecciones respiratorias

3. Caylà JA, Caminero JA, Key K, et al. Working Group on completion of tuberculosis treatment in Spain. Current status of treatment completion and fatality among tuberculosis patients in Spain. Int J Tuber Lung Dis 2004; 8:458464. 4. Collaborative Group for the study of tuberculosis in Spain. Epidemiological trends of tuberculosis in Spain from 1988 to 1992. Tuberc Lung Dis 1995; 76:522-528. 5. Caminero JA, Casal M, Ausina V, et al. Normativa SEPAR sobre diagnóstico de la tuberculosis. Arch Bronconeumol 1996; 32:85-99. 6. McAdams HP, Erasmus J, Winter JA. Radiologic manifestations of pulmonary tuberculosis. Radiol Clin North Am 1995; 33:655-678. 7. Ausina V, Manterola JM, Padilla E. Nuevas perspectivas en el diagnóstico bacteriológico. En: Sauret J. Ed. Tuberculosis, visión actual. Madrid. Aula Médica Ediciones. 2001. págs. 23-58. 8. Fennelly KP, Martyny JW, Fulton KE, et al. Cough-generated Aerosols of Mycobacterium tuberculosis. A new Method to Study of the Infectiousness. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:604-609. 9. Vidal R, Miravitlles M. Incidence and Significance of Acid-Fast Bacilli in Sputum Smears at the end of Ant-Tuberculous Treatment. Chest 1996; 109:1562-1565. 10. Mitchinson DA. Drug resistance in Mycobacteria. Brit Med Bull 1984; 40:84-90. 11. American Thoracic Society. Centers for Disease Control. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infection in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:1359-1374. 12. Joint Tuberculosis Committee of the British Society. Chemotherapy and management of tuberculosis in the United Kingdom: Recommendations 1998. Thorax 1998; 53:536-548. 13. Vidal R, Miravitlles M. ¿Hay que añadir un 4º fármaco a la pauta actual de tratamiento de la tuberculosis inicial? Med Clin (Barc) 2001; 116:637. 14. American Thoracic Society Centers Disease, Control and Prevention. Treatment of Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:603-666. 15. UICTER. Manejo de la tuberculosis en Europa. Eur Respir J (ed. esp.) 2000; 1:165-176. 16. Ormerod LP. Chemotherapy of tuberculosis en Wilson R edit. Tuberculosis. European Respiratory Monograph. Eur Respir Society Journals ed. Sheffield (U.K) 1997. págs. 273-297. 17. Morell F. Pautas, exploraciones y datos en medicina respiratoria. Pneumológica. Masson ed. Barcelona 2002. 18. Tuset M. Interacciones medicamentosas entre los antiretrovirales y los antituberculosos. Enf Emerg 2000; 3:164-173. 922

19. Ausina V. Tuberculosis multirresistente. Puntualizaciones y reflexiones sobre un tema polémico y de candente actualidad. Med Clin (Barc) 1996; 106:15-18. 20. CDC. National action plan to combat multidrugresistant tuberculosis. MMWR 1992; 41:RR-11: 51-57. 21. Lobo Barrero CA, Pérez Escolano E. Control y supervisión del enfermo tuberculoso. Arch Bronconeumol 2001; 38:43-47. 22. Vidal R, Rey R, Espinar A, et al. Recomendaciones SEPAR. Tratamiento y retratamiento de la tuberculosis. Arch Bronconeumol 1996; 32:170-175. 23. Small PM, Fujiwara PI. Management of Tuberculosis in the United States. N Engl J Med 2001; 345:189-200. 24. Unidad de Investigación en Tuberculosis de Barcelona (UITB). Documento de consenso sobre tratamiento directamente observado en tuberculosis. Med Clin 1999; 112:151-156. 25. Rom WN, Garay S. Tuberculosis. Little, Brown and company edit. Boston 1996. 26. Vidal R, De Gracia J, Gallego B, et al. Hepatotoxidad del tratamiento de la tuberculosis. Med Clin (Barc) 1991; 97:481-485. 27. Yee D, Valiquette Ch, Pelletier M, et al. Incidence of serious side effects from first-line antituberculous drugs among patients treated for active tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:1472-1477. 28. Vidal R, Miravitlles M, Caylà JA, et al. Increased risk of tuberculosis transmision in families with microepidemics. Eur Respir J 1997; 10:1327-1331. 29. Grupo de Estudio de Contactos de la Unidad de Investigación en Tuberculosis de Barcelona (UITB). Documento de consenso sobre el estudio de contactos en los pacientes tuberculosos. Med Clin (Barc) 1999; 112:151-156. 30. Vidal R, Miravitlles M, Caylà JA, et al. Estudio del contagio en 3071 contactos familiares de enfermos con tuberculosis. Med Clin (Barc) 1997; 108:361-336. 31. Grupo de trabajo del área TIR de SEPAR. Recomendaciones SEPAR. Normativa sobre la prevención de la tuberculosis. Arch Bronconeumol 2002; 38:441-451. 32. Joint TB Committee of the British Thoracic Society. Control and prevention of TB in the United Kingdom. Code of Practice 2000. Thorax 2000; 55:887-901. 33. Editorial note. Update: Adverse event data and revised American Thoracic Society/CDC Recommendations against the use Rifampin and Pyrazinamide for treatment of Latent Tuberculosis Infection United States, 2003. MMWR. 2003; 52:735-739. 34. ATS/CDC Statement Committee. Targeted Tuberculosis Tuberculin Testing and Treatment of

Tuberculosis y micobacteriosis

Latent Tuberculosis Infection. MMWR 2000; 49:6-51. 35. Subcommittee of the Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Management of opportunist mycobacterial infections: Joint Tuberculosis Committee guidelines 1999. Thorax 2000; 55:210-218.

36. Falkinham III JO. Epidemiology of infection by Nontuberculous Mycobacteria. Clin Microbiol Rev 1996; 9:177-215. 37. Catanzaro A. Diagnosis, Differentiating Colonization, Infection and Disease., en Lung Diseases due to Nontuberculous Mycobacterial Infections. Clin Chest Med 2002; 23:599-602.

923

Sección VII 52

Micosis José Mensa Pueyo

1. INTRODUCCIÓN

Los hongos1 se diferencian de las bacterias porque tienen núcleo (son eucariotas), de las células vegetales porque carecen de clorofila y de las células de los animales por la presencia de ergosterol en lugar de colesterol en la membrana citoplasmática. El ergosterol es el lugar de acción de dos de las principales familias de antifúngicos: los azoles y los polienos. Otras características de interés de los hongos son la capacidad de producir esporas (o conidias) que facilitan su propagación, y la existencia de una pared rígida, por fuera de la membrana citoplasmática, compuesta por peptidomananos, glucano y quitina. Atendiendo a su morfología, los hongos pueden clasificarse en dos grandes grupos (Fig. 1): 1) el de las levaduras u hongos unicelulares, en el que se incluyen especies de Candida, Cryptococcus y Pneumocystis entre otras, y 2) el de los mohos u hongos pluricelulares que crecen formando filamentos ramificados denominados hifas. Las hifas pueden tener septos que separan cada una de sus células, como es el caso de Aspergillus spp, Fusarium spp o Scedosporium spp, o ser aseptadas, como en el caso de los mucorales. Otra característica eventualmente útil para identificar el hongo es la presencia de pigmento en la pared de las hifas (hongos pig-

mentados o dematiáceos). Curvularia, Alternaria y Bipolaris, entre otros, son especies de hongos pigmentados. Algunos hongos crecen como mohos en su hábitat natural y en cultivos a 25-30 ºC y como levaduras en los tejidos a 35-37 °C (hongos dimórficos). Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitides, Paracoccidioides brasilienses, Penicillium marneffei y Sporothrix schenckii son hongos dimórficos. Coccidioides immitis es también un hongo dimórfico pero en lugar de levaduras, en los tejidos forma esférulas llenas de endosporas que al ser liberadas diseminan la infección y originan a su vez nuevas esférulas. El cambio morfológico de C. immitis no depende sólo de variaciones de temperatura. Excepto S. schenckii, el resto de hongos dimórficos son endémicos en determinadas áreas geográficas de Estados Unidos y Latinoamérica y P. marneffei es endémico en el sudeste de Asia. Las esporas de los hongos permanecen suspendidas en el aire y, tras ser inhaladas, las de diámetro inferior a 5 micras pueden alcanzar los alveolos, donde son fagocitadas por los macrófagos. Las esporas de la mayoría de hongos son eliminadas por las células fagocíticas (macrófagos y neutrófilos) sin la contribución de una respuesta inmune específica. Sólo producen infección si el paciente sufre neutropenia intensa y prolongada o algún defecto grave de 925

Infecciones respiratorias

Levaduras (unicelulares)

Mohos (pluricelulares)

Hifas septadas

Candida* Cryptococcus# Pneumocystis ...

Hifas aseptadas

Sin pigmento

Con pigmento

Aspergillus Fusarium Scedosporium ...

Alternaria Curvularia Bipolaris ...

Oportunistas en situación de déficit de la actividad fagocítica

Dimórficos

Mucorales

Histoplasma** Coccidioides** Blastomyces** Paracoccidioides** Sporothrix Penicillium marnnefei**

Patógenos primarios (oportunistas en situación de déficit de la inmunidad celular)

Figura 1. Clasificación y enumeración de los hongos más importantes en patología respiratoria. *

Cándida es un hongo patógeno primario y un oportunista tanto en situaciones de déficit de inmunidad celular como de déficit de actividad fagocítica. # Cryptococcus es un patógeno primario y un oportunista en situaciones de déficit de inmunidad celular. ** Hongos endémicos en determinadas áreas geográficas.

la actividad fagocítica (dosis altas de corticosteroides, enfermedad granulomatosa crónica). Se trata de hongos oportunistas en situación de déficit de la actividad fagocítica. En cambio, las esporas de los hongos dimórficos una vez fagocitadas pueden germinar en el citoplasma celular, proliferar y diseminarse por vía linfática (aparición de adenopatías hiliares o mediastínicas) o hematógena. Su eliminación requiere el desarrollo de un clon de linfocitos T inmunes que a través de la producción de IL12 y gamma-interferón aumenten la actividad lítica del macrófago. La lesión histológica inicial, con exudado neutrofílico, evoluciona 926

hacia la formación de granulomas. Las levaduras de Cryptococcus spp, en su hábitat natural, no tienen cápsula y son suficientemente pequeñas como para alcanzar los alveolos al ser inhaladas. En los alveolos desarrollan una cápsula de polisacárido que impide la fagocitosis en ausencia de anticuerpos específicos. Tanto los hongos dimórficos como Cryptococcus pueden producir infección, en general leve y autolimitada, en personas previamente sanas. La gravedad de la infección depende de la intensidad de la exposición y del estado inmune del paciente. Además de la infección primaria (post-exposición), en caso de depre-

Micosis

sión de la inmunidad celular la infección puede a veces reactivarse a partir de focos latentes producidos varios años antes. Se trata de hongos patógenos primarios y oportunistas en situación de déficit de la inmunidad celular (SIDA, linfoma de Hodgkin, tratamiento con corticosteroides, tratamiento inmunosupresor en receptores de un trasplante). S. schenckii produce infección cutánea por inoculación directa y raramente es causa de infección pulmonar por inhalación de esporas. Candida spp causa infección superficial de las mucosas, especialmente en pacientes con déficit de la inmunidad celular e infección invasora en caso de neutropenia. Las infecciones fúngicas no son contagiosas y no se transmiten de persona a persona. El diagnóstico de una infección fúngica puede establecerse mediante: 1) el examen microscópico del esputo, secreciones respiratorias o biopsias de las lesiones, teñidas con blanco de calcoflúor, PAS, KOH, plata metenamina o hematoxilina-eosina; 2) el cultivo de las mismas muestras; 3) pruebas serológicas para detección de anticuerpos o antígenos del hongo, con técnicas de inmunodifusión (ID), fijación del complemento (FC), radioinmunoensayo (RIA), enzimoinmunoensayo (EIA) o aglutinación de partículas de látex, y 4) pruebas para detección de material genético. En caso de infección leve, tanto el examen directo como el cultivo suelen ser negativos. Algunos hongos tardan entre 2 y 4 semanas en crecer en los medios de cultivo. Excepto para los hongos endémicos, el hallazgo en secreciones respiratorias de cualquier otro hongo debe interpretarse con cautela, porque puede corresponder a una colonización bronquial o a una contaminación de la muestra. La patología pulmonar originada por hongos comprende: 1) la invasión del parénquima pulmonar, 2) el crecimiento en el interior de cavidades preformadas (micetoma) con escasa o nula invasión de las paredes, y 3) las reacciones de hipersensibilidad a antígenos de la pared del hongo. En el presente capítulo revisaremos las dos primeras situaciones producidas por los hongos más comunes. El diagnóstico y tratamiento de la infección por los diferentes hongos se expone en las Tablas I y II. Pneumocystis jiroveci se describe en otro capítulo.

2. CANDIDIASIS

Candida spp forma parte de la flora normal de las mucosas. El tratamiento antibiótico, los glucocorticoides y los defectos de la inmunidad celular favorecen su crecimiento y permiten la colonización amplia de aquellas mucosas que habitualmente no son estériles. La infección del parénquima pulmonar puede producirse, junto con la de otros órganos (riñones, bazo, retina), en el curso de una diseminación hematógena procedente de un catéter u otro foco, o por aspiración de secreciones de las vías respiratorias altas. Sin embargo, esta última posibilidad rara vez es causa de neumonía. La presentación clínica y la imagen radiológica de la neumonía por Candida son inespecíficas. Excepcionalmente se observa la aparición de endoftalmitis o de lesiones cutáneas que pueden sugerir el diagnóstico. El hallazgo de Candida en cultivos de secreciones de vías respiratorias bajas, incluso en muestras obtenidas con un catéter de doble luz o mediante lavado broncoalveolar, no deben considerarse, por sí mismas, diagnósticas de infección invasora. Habitualmente traducen la contaminación del broncoscopio a su paso por la orofaringe o la colonización asintomática de las vías bajas. El diagnóstico sólo puede establecerse con seguridad mediante el examen histopatológico de una biopsia. El tratamiento puede hacerse con caspofungina, 70 mg el primer día seguido de 50 mg/día; voriconazol, 400 mg/12 h; el primer día seguido de 200 mg/12 h; o anfotericina B, 0,7 mg/kg/día de la formulación convencional o 3-5 mg de una formulación lipídica. Si la evolución es favorable y la especie de Candida es sensible a fluconazol, a partir del 3.er-5.o día, el tratamiento puede completarse con fluconazol a dosis de 6-12 mg/kg/día. 3. HISTOPLASMOSIS

Histoplasma capsulatum crece en el suelo húmedo de cuevas y edificios abandonados en los que anidan aves y especialmente murciélagos. La infección2,3,4,5 es asintomática y autolimitada en la mayoría de casos, especialmente cuando la exposición ha sido de escasa importan927

Infecciones respiratorias

TABLA I Diagnóstico de las infecciones pulmonares producidas por hongos dimórficos endémicos

Histoplasma capsulatum

Coccidioides immitis

Blastomyces dermatitidis

Paracoccidioides brasiliensis

Cultivo de secreciones respiratorias, sangre o médula ósea (en caso de infección diseminada)

Presencia de esférulas en secreciones respiratorias y preparaciones histológicas. Aislamiento en cultivos de secreción respiratoria, sangre u orina

Cultivo y examen directo (con KOH o blanco de calcoflúor) de secreciones respiratorias, pus de una lesión cutánea o de una biopsia

Crecimiento en cultivos y detección en el examen directo de secreción respiratoria, material purulento o preparaciones histológicas

Detección de antígeno polisacárido en orina, LBA, LCR o suero. Positivo en caso de infección diseminada grave

No se dispone de pruebas para detección de antígenos

Detección de antígenos. Posible reacción cruzada con Histoplasma

Serología. Positiva a partir de la 4.ª semana. Puede persistir varios años. Poco sensible en pacientes con inmunodepresión

Serología. La prueba de ID (identifica IgM) y FC (identifica IgG) son muy específicas. Un título * 1/16 en la prueba de FC sugiere infección diseminada. En caso de meningitis la FC es positiva en el LCR

La serología es poco sensible y poco específica

Serología. Posibles falsos positivos en caso de infección por otros hongos. Útil para seguir la respuesta al tratamiento

La prueba cutánea con histoplasmina no es útil para el diagnóstico de la infección aguda

La prueba con coccidioidina cutánea precede a la seropositividad, pero no distingue entre infección actual o pasada

No se dispone de pruebas cutáneas comercializadas

FC, fijación del complemento; ID, inmunodifusión; LBA, lavado broncoalveolar; LCR, líquido cefalorraquídeo.

cia. En caso de exposición intensa, al cabo de 2-4 semanas el paciente presenta fiebre, afección del estado general, tos no productiva y dolor retroesternal. En la radiografía de tórax pueden observarse uno o varios infiltrados de 1-4 cm de diámetro con posibles adenopatías hiliares o mediastínicas ipsilaterales. Ocasionalmente, si la exposición fue importante, 928

aparecen múltiples infiltrados o un patrón miliar con insuficiencia respiratoria. Los casos menos graves evolucionan favorablemente y en el curso de 2-4 meses las lesiones desaparecen y/o se calcifican. Eventualmente, las adenopatías calcificadas erosionan con el tiempo la pared bronquial y pueden causar hemoptisis y obstrucción bronquial. Durante la fase aguda

Micosis

TABLA II Tratamiento de las infecciones fúngicas5,7,9,12,14,19,20

Hongo

Tratamiento antifúngico

Comentarios

Histoplasma capsulatum

Anfotericina B 0,7-1 mg/kg/día* seguido de itraconazol 200-400 mg/día de la solución oral, hasta completar 3 meses en la infección pulmonar aguda y 12-24 meses en la infección diseminada y la pulmonar crónica. Es recomendable prolongar el tratamiento hasta que la concentración de Ag en sangre y orina sea ) 4 U.

En las forma menos graves y en el paciente inmunocompetente el tratamiento puede iniciarse con itraconazol (fluconazol 400-800 mg/día es menos eficaz). En caso de insuficiencia respiratoria, mediastinitis granulomatosa o pericarditis puede resultar beneficiosa la adición de corticosteroides.

Coccidioides immitis

Itraconazol 400 mg/día de la solución oral o fluconazol 400-800 mg/día. En caso de infección grave puede añadirse anfotericina B desoxicolato, 0,6 mg/kg/día i.v. * hasta la mejoría clínica. El tratamiento se mantiene durante 1-2 años (mientras el título de FC sea * 1/4). En caso de meningitis, fluconazol 800 mg/día y eventualmente anfotericina B intratecal.

La neumonía leve en el paciente inmunocompetente y los nódulos no requieren tratamiento antifúngico. El riesgo de recidiva al retirar el tratamiento se acerca al 80%, en caso de meningitis, por lo que se recomienda mantenerlo de por vida. Considerar el tratamiento con interferón gamma en caso de inmunodepresión importante.

Blastomyces dermatitides

Formas graves, con afectación meníngea o en el paciente inmunodeprimido: anfotericina B 0,7-1 mg/kg/día* hasta una dosis total de 1-2 g, seguido de itraconazol 200-400 mg de la solución oral hasta completar 12 meses. Resto de situaciones: itraconazol 200 mg de la solución oral durante un mínimo de 6 meses.

Fluconazol en dosis de 600800 mg/día puede emplearse en pacientes que no toleran o no absorben el itraconazol y en el tratamiento de la meningitis a continuación de la anfotericina B.

Paracoccidioides brasiliensis

Itraconazol 100-200 mg/día durante 6 meses. En formas graves el tratamiento puede iniciarse con anfotericina B 0,7 mg/kg/día*.

Ketoconazol 200-400 mg/día, fluconazol 400 mg/día y cotrimoxazol durante un mínimo de 12 meses, son alternativas en general menos eficaces. (Continúa)

929

Infecciones respiratorias

TABLA II Tratamiento de las infecciones fúngicas5,7,9,12,14,19,20 (Continuación)

Hongo

Tratamiento antifúngico

Comentarios

Cryptococcus neoformans

Paciente inmunocompetente con afectación pulmonar aislada y sintomática, fluconazol 200-400 mg/día, 3-6 meses o itraconazol 200-400 mg/día 6-12 meses. En formas graves o con meningitis anfotericina Bdesoxicolato 0,7 mg/kg/día i.v.* junto con flucitosina 100 mg/kg/día. Es conveniente practicar una punción lumbar a las dos semanas de tratamiento para confirmar la esterilidad del LCR. Si el cultivo persiste positivo, debe mantenerse el tratamiento por vía parenteral, de lo contrario puede sustituirse por fluconazol 400-800 mg/día, hasta completar 10 semanas. Una alternativa es la asociación de fluconazol 400-800 mg/día con flucitosina durante 10 semanas. En el paciente inmunodeprimido es necesario prolongar el tratamiento con fluconazol 200 mg/día durante 6-12 meses o indefinidamente (si persiste inmunodepresión importante).

Debe descartarse siempre la existencia de meningitis subclínica. Si la presión del LCR es > 200 mm H2O debe extraerse LCR, con punciones lumbares diarias, hasta que la presión se estabilice por debajo de estas cifras. Si la presión inicial es superior a 400 mm H2O debe considerarse la colocación de un drenaje lumbar. De fracasar ambas medidas está indicada la colocación de una derivación ventrículo-peritoneal. Disminuir en lo posible el grado de inmunodepresión. Evitar dosis de prednisona (o equivalentes) iguales o superiores a 20 mg/kg. El título de antígeno de Cryptococcus en LCR elevado refleja la carga fúngica inicial y predice un mal pronóstico. Sin embargo, la monitorización del título de antígeno es poco útil para dirigir el tratamiento porque puede persistir elevado durante mucho tiempo a pesar de la evolución favorable.

Aspergillus spp

Voriconazol 6 mg/kg i.v. o caspofungina 50 mg/día i.v. o anfotericina B 1-1,5 mg/kg/día*. En pacientes receptores de un trasplante de precursores hematopoyéticos o de órgano sólido y en caso de afección cerebral, insuficiencia respiratoria o lesión pulmonar extensa o cavitada, es aconsejable el tratamiento con la asociación de caspofungina con voriconazol o anfotericina B. Si la evolución es favorable el tratamiento puede completarse por vía oral con voriconazol 200 mg/12 horas o, alternativamente, con la solución oral de itraconazol 200 mg/12 horas.

Considerar la exéresis quirúrgica de toda lesión única, próxima a los vasos hiliares o al pericardio, que curse con hemoptisis importante o recurrente o que no responda al tratamiento antifúngico. Reducir en lo posible el tratamiento inmunodepresor y considerar la administración de factores estimulantes de colonias (G-CSF, GM-CSF).

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Micosis

TABLA II Tratamiento de las infecciones fúngicas5,7,9,12,14,19,20 (Continuación)

Hongo

Tratamiento antifúngico

Comentarios

Mucorales

Anfotericina B 1-1,5 mg/kg/día* durante un período mínimo de 6 semanas. Una vez controlada la infección considerar mantener el tratamiento indefinidamente (a días alternos o 3 días por semana) mientras persista la inmunodepresión.

Corrección de los factores predisponentes (hiperglucemia, acidosis metabólica) y de la inmunodepresión (disminuir dosis de glucocorticoides o administrar factores estimuladores de colonias según el caso). Desbridamiento quirúrgico de todo el tejido necrótico. Si es necesario en varias intervenciones.

* Anfotericina B desoxicolato puede sustituirse en todas las indicaciones por una dosis equivalente de una formulación lipídica FC, fijación del complemento; G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; GM-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos; LCR, líquido cefalorraquídeo.

de la infección los ganglios pueden aumentar de volumen, necrosarse y comprimir estructuras del mediastino (mediastinitis granulomatosa). Excepcionalmente la infección se disemina desde el comienzo o por reactivación, varios años después de la infección inicial. Suele tratarse de pacientes con defectos de la inmunidad celular, pero puede ocurrir también sin una causa aparente, especialmente en edades extremas. El cuadro clínico cursa con fiebre, infiltrados pulmonares, hepatomegalia, esplenomegalia, pancitopenia, afección de la mucosa del tubo digestivo (aparición de úlceras), piel, sistema nervioso central, médula ósea y glándulas suprarrenales, entre otras localizaciones menos frecuentes. Los pacientes con bronquitis crónica pueden sufrir una forma de infección de presentación clínica y radiológica similar a la tuberculosis. Se han descrito algunas manifestaciones clínicas de probable naturaleza inmune, como el desarrollo de pericarditis en respuesta a la infección de los ganglios mediastínicos y la aparición de artralgias, artritis y eritema nudoso que puede llevar a la confusión con una sarcoidosis. La fibrosis mediastínica es una complicación tardía que suele observarse en pacientes

de 20-40 años. Se trata de una respuesta cicatricial excesiva a una infección pasada (no activa), que causa obstrucción de estructuras mediastínicas con mayor frecuencia que la mediastinitis granulomatosa. En la Tabla I se comentan las pruebas útiles para establecer el diagnóstico. La mayoría de pacientes no requieren tratamiento antifúngico, porque la infección se autolimita. En casos de afectación pulmonar extensa, infección diseminada crónica, con insuficiencia respiratoria o mediastinitis granulomatosa, puede emplearse anfotericina B o itraconazol (Tabla II). 4. COCCIDIOIDOMICOSIS

Coccidioides immitis crece en la tierra del desierto de los estados fronterizos entre Estados Unidos y Méjico y en zonas de América Central y de Sudamérica. El período de incubación es de 1-3 semanas. La infección6,7 es asintomática en más del 50% de los casos. La edad avanzada, el sexo masculino, la diabetes, la inmunodepresión celular y el segundo y tercer trimestre del embarazo son factores de riesgo de desarrollo de enfermedad sintomática. Las 931

Infecciones respiratorias

manifestaciones clínicas abarcan desde formas leves que simulan una gripe a cuadros de neumonía grave con extensa afectación pulmonar. La neumonía, de presentación aguda o subaguda, cursa a menudo con la aparición de adenopatías hiliares o mediastínicas y con menor frecuencia con derrame pleural. Los pacientes pueden quejarse de artralgias. En un tercio de los casos se observa la aparición de exantema maculopapular y, más raramente, de eritema nudoso o multiforme. Puede hallarse eosinofilia en el hemograma. En torno al 1% de los casos el cuadro clínico persiste durante varios meses junto con la aparición de una imagen radiológica similar a la de la tuberculosis. A continuación del episodio agudo pueden quedar como secuelas nódulos o cavidades de paredes delgadas generalmente únicas y de menos de 5 cm de diámetro. La mayoría se cierran espontáneamente con el tiempo. Pero pueden infectarse, causar hemoptisis, albergar un micetoma (por el mismo C. immitis o por Aspergillus) o abrirse a la pleura y originar una fístula broncopleural con pioneumotórax. En pacientes con inmunodepresión celular o tras exposición intensa puede producirse una neumonía difusa, miliar o retículo-nodular. La infección puede diseminarse y metastatizar en cualquier lugar. Las localizaciones más frecuentes son la piel y el tejido celular subcutáneo, los huesos y articulaciones y las meninges. Las manifestaciones clínicas de las metástasis pueden aparecer cuando la infección pulmonar inicial se ha resuelto. La infección meníngea origina una meningitis linfocitaria crónica ocasionalmente con vasculitis. La presencia de eosinofilia en el líquido cefalorraquídeo (LCR) sugiere el diagnóstico. En las Tablas I y II se exponen respectivamente las pruebas para establecer el diagnóstico y las pautas de tratamiento. 5. BLASTOMICOSIS

Blastomyces dermatitides crece en materia orgánica en descomposición presente en el suelo, en áreas geográficas que coinciden en buena parte con las zonas de endemicidad de la histoplasmosis. El período de incubación varía entre 3 semanas y 3 meses. En la mayoría de los casos la in932

fección8,9 es asintomática. La infección respiratoria puede presentarse como una neumonía aguda similar a una neumonía bacteriana o con febrícula, tos y pérdida de peso, simulando una tuberculosis. La aparición de adenopatías hiliares o mediastínicas y el desarrollo de derrame pleural son posibles pero poco frecuentes. La infección puede diseminarse a la piel, los huesos, las meninges (meningitis subaguda o crónica similar a la tuberculosa), la faringe, la próstata y con menor frecuencia a otros órganos o tejidos. Ocasionalmente las lesiones extrapulmonares son la primera o única manifestación de la infección. Las pruebas diagnósticas y el tratamiento se exponen en las Tablas I y II. 6. PARACOCCIDIOIDOMICOSIS

Paracoccidioides brasiliensis es un hongo endémico en regiones subtropicales húmedas de América Latina. La infección1,10 es más frecuente en el varón, en parte porque en la mujer los estrógenos inhiben el paso de la forma micelial a la forma patógena de levadura. Puede manifestarse como una neumonía aguda similar a la neumonía bacteriana, ocasionalmente con adenopatías hiliares y por lo general autolimitada. En personas jóvenes y en pacientes con depresión de la inmunidad celular la infección puede diseminarse por vía hematógena originando fiebre, leucocitosis con eosinofilia, adenopatías generalizadas que pueden fistulizar a la piel, úlceras cutáneas, lesiones semejantes al acné, hepatoesplenomegalia y focos de osteomielitis. En el adulto pueden observarse formas con afectación pulmonar de evolución crónica de predominio en lóbulos inferiores, aparición de úlceras en la mucosa orofaríngea y laríngea y afectación de las glándulas suprarrenales, entre otras localizaciones menos frecuentes. La curación de las lesiones a menudo causa una notable fibrosis. Las pruebas diagnósticas y el tratamiento se exponen en las Tablas I y II. 7. CRIPTOCOCOSIS

Se conocen dos variedades de Cryptococcus neoformans: C. neoformans var. neoformans, aislado en el suelo y en excrementos de palomas, y

Micosis

C. neoformans var. gatti, que se encuentra en los eucaliptos. El primero produce infección11,12 en pacientes inmunodeprimidos, en tanto que la variedad gatti, más patógena, infecta casi exclusivamente a personas inmunocompetentes. El 90% de casos de criptococosis se deben a C. neoformans var. neoformans y se observan en adultos. La infección es rara en los niños, con independencia de su estado inmunitario. La manifestación clínica más frecuente es el desarrollo de una meningoencefalitis, habitualmente de presentación subaguda o crónica, con pleocitosis mononuclear e hipoglucorraquia. La infección predomina en las meninges de la base y puede afectar a los nervios craneales, especialmente al III, IV y VI par. La obstrucción de las vellosidades aracnoideas origina hipertensión endocraneal e hidrocefalia. Al realizar la punción lumbar es necesario medir la presión del LCR. En el pulmón la lesión más frecuente es la aparición de uno o varios nódulos de base pleural y tamaño variable. El paciente puede estar asintomático o presentar fiebre y tos de intensidad moderada. Con menor frecuencia se observan imágenes de condensación alveolar con adenopatías hiliares o mediastínicas o se produce afectación pulmonar difusa con patrón radiológico retículo-nodular o miliar. En situaciones de inmunodepresión celular (especialmente en casos de SIDA) la infección puede diseminarse a la piel, la próstata y el tejido osteoarticular, entre otras localizaciones. El diagnóstico se establece al aislar el hongo en medios de cultivo rutinarios a partir del LCR, sangre, secreción respiratoria o biopsias de las lesiones, o por observación de la cápsula en el examen directo con tinciones apropiadas (tinta china, mucicarmina). En pacientes con meningitis la prueba para detección de antígeno polisacárido mediante aglutinación de partículas de látex es positiva en más del 95% de casos en el LCR y en el 80% en suero. En las formas no meníngeas la positividad desciende a menos del 50% y en el paciente inmunocompetente la prueba suele ser negativa. La tomografía computadorizada (TC) y la resonancia magnética (RM) permiten valorar el tamaño de los ventrículos y estudiar la presencia de masas (criptococomas). Las pautas de tratamiento se describen en la Tabla II.

8. ASPERGILOSIS

Aspergillus spp es un hongo ubicuo que crece sobre restos vegetales en descomposición. A. fumigatus es con mucho la especie más frecuente como causa de infección respiratoria, debido al tamaño de sus esporas (3-5 micras), la capacidad de crecer a 37 ºC y su mayor virulencia. Las manifestaciones clínicas13-16 de la aspergilosis incluyen: 1) la aspergilosis broncopulmonar alérgica y la neumonitis por hipersensibilidad, que se describen en otros capítulos; 2) el aspergiloma, o masa de hongos con moco y restos celulares, que crece en el interior de una cavidad pulmonar preformada, de cualquier etiología y abierta al árbol bronquial. El paciente puede tener tos, febrícula y hemoptisis eventualmente grave. Sin embargo, muchos pacientes están asintomáticos. El estudio de las radiografías de tórax realizadas en bipedestación y en decúbito puede poner de manifiesto el desplazamiento de la masa dentro de la cavidad. En fases tempranas puede observarse engrosamiento de la pleura contigua a la cavidad. 3) Traqueobronquitis por Aspergillus. Se observa en pacientes con trasplante de pulmón. La infección se localiza en la zona de la sutura bronquial y puede progresar hacia la ulceración, la dehiscencia de la anastomosis o el desarrollo de una estenosis bronquial. 4) Aspergilosis pulmonar invasiva. Se distingue una forma aguda o subaguda que se observa en el paciente con neutropenia profunda y prolongada y en el trasplante de órgano sólido o el alogénico de médula ósea, tratados con dosis altas de corticosteroides, y una forma de evolución crónica en pacientes con diabetes, alcoholismo, bronquitis crónica en tratamiento con corticosteroides, enfermedad granulomatosa crónica o SIDA. En ambos casos las hifas atraviesan la pared de pequeños vasos y originan trombosis con necrosis isquémica del tejido. La lesión puede evolucionar a la cavitación o el sangrado en parte debido a la trombocitopenia. La forma aguda en el paciente neutropénico se manifiesta con fiebre que no responde al tratamiento antibiótico, a veces acompañada de tos, dolor de características pleurales y hemoptisis. La radiografía de tórax puede ser normal durante los primeros días de la infección, o mostrar uno o varios nó933

Infecciones respiratorias

dulos, a menudo de localización subpleural. La imagen en la TC es más precoz. En ella los nódulos pueden aparecer rodeados de un halo con densidad de vidrio deslustrado que traduce la existencia de hemorragia. Al recuperarse la cifra de neutrófilos la lesión puede cavitarse y el aire que rodea al nódulo central adopta la forma característica en semiluna. En otras ocasiones la infección progresa con rapidez localmente o de forma difusa y origina insuficiencia respiratoria. La forma invasiva crónica es poco frecuente. La clínica y la imagen radiológica pueden parecerse a la de una tuberculosis. La infección invasiva puede diseminarse virtualmente a cualquier órgano. Las localizaciones más frecuentes son el sistema nervioso central, los huesos y la piel. Aspergillus es la causa más frecuente de abscesos cerebrales en pacientes receptores de un trasplante. El cultivo del esputo es positivo en menos del 50% de casos de aspergilosis pulmonar invasiva. El hallazgo de Aspergillus en el esputo tiene un elevado valor predictivo en el paciente inmunodeprimido (especialmente en situación de neutropenia y fiebre). En cambio, si no existe inmunodepresión significativa, en la mayoría de los casos corresponde a una colonización bronquial (paciente con bronquitis crónica o fumador) o a una contaminación de la muestra. Los hemocultivos suelen ser negativos. La detección de anticuerpos específicos es útil para el diagnóstico de las formas alérgicas y del aspergiloma, pero es muy poco sensible en la enfermedad invasiva. La detección de antígeno galactomanano en suero mediante una técnica de ELISA permite identificar las formas invasivas en el paciente inmunodeprimido si se practican determinaciones seriadas y el título permanece elevado. Es útil además para seguir la evolución con el tratamiento antifúngico. La reacción en cadena de la polimerasa, disponible en algunos laboratorios, tiene una elevada sensibilidad y especificidad para detectar el ADN de Aspergillus. Las pautas de tratamiento se describen en la Tabla II. 9. MUCORMICOSIS

La infección por hongos del orden de los Mucorales17,18 se localiza con mayor frecuencia 934

en los senos paranasales. La afección pulmonar se observa en pacientes con leucemia o linfoma y neutropenia profunda asociada al tratamiento quimioterápico, que además reciben corticoides. Otros factores predisponentes son la cetoacidosis diabética y el tratamiento con desferrioxamina o con dosis altas de corticosteroides. Las manifestaciones clínicas son parecidas a las de la aspergilosis. Las hifas invaden los vasos y los planos tisulares, y la infección puede extenderse a la pared torácica, al pericardio o al diafragma, erosionar la pared de la tráquea o de los bronquios o diseminarse por vía hematógena, especialmente al sistema nervioso central. El diagnóstico se establece mediante la observación directa y cultivo del hongo en biopsias del tejido. La identificación de la especie sólo es posible aislando el hongo en el cultivo. Las pautas de tratamiento se describen en la Tabla II. BIBLIOGRAFÍA 1. Sarosi GA, Davies SF, Editores. Fungal diseases of the lung. 3th ed. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia. 2000. 2. Cano M, Hajjeh RA. The epidemiology of histoplasmosis: a review. Semin Respir Infect 2001; 16:109-118. 3. Wheat LJ. Laboratory diagnosis of histoplasmosis a review. Semin Respir Infect 2001; 16:131140. 4. Wheat LJ, Kauffman CA. Histoplasmosis. Infect Dis Clin North Am 2003; 17:1-19. 5. Wheat J, Sarosi G, McKinsey D, et al. Practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis. Clin Infect Dis 2000; 30:688695. 6. Stevens DA. Current concepts: coccidioidomycosis. N Engl J Med 1995; 332:1077-1082. 7. Galgiani J, Ampel N, Catanzaro A, et al. Practice guidelines for the treatment of coccidioidomycosis. Clin Infect Dis 2000; 30:658-661. 8. Bradshev RW, Chapman SW, Pappas PG. Blastomycosis. Infect Dis Clin North Am 2003; 17: 21-40. 9. Chapman S, Bradsher R, Campbell D, et al. Practice guidelines for the management of patients with blastomycosis. Clin Infect Dis 2000; 2000:30; 679-683. 10. Restrepo A. Paracoccidioidomycosis. En: Dismukes WE, Pappas PG, Sobel JD. Clinical mycology. New York, Oxford University Press. 2003.

Micosis

11. Pappas PG, Perfect JR, Cloud GA, et al. Cryptococcosis in human immunodeficiency virus-negative patients in the era of effective azole therapy. Clin Infect Dis 2001; 33:690-699. 12. Saag M, Graybill R, Larsen R, et al. Practice guidelines for the management of criptococcal disease. Clin Infect Dis 2000; 30:710-718. 13. Patterson TF, Kirkpatrick WR, White M, et al. Invasive aspergillosis. Disease spectrum, treatment practices, and outcomes. Medicine 2000; 79:250-260. 14. Stevens D, Kan V, Judson M, et al. Practice guidelines for diseases caused by Aspergillus. Clin Infect Dis 2000; 30:696-709. 15. Soubani A, Khanchandani G, Ahmed H. Clinical significance of lower respiratory tract aspergillus culture in elderly hospitalized patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:491-494.

16. Caillot D, Covaillier J, Bernard A, et al. Increasing volume and changing characteristics of invasive pulmonary Aspergillosis on sequential thoracic computed tomography scans patients with neutropenia. J Clin Oncol 2001; 19:253-259. 17. Lee FY, Mossad SB, Adal KA. Pulmonary mucormycosis: the last years. Arch Intern Med 1999; 159:1301-1309. 18. Ribes JA, Vanover-Sams CL, Baker DJ. Zygomycetes in human disease. Clin Microbiol Rev 2000; 13:236-301. 19. Denning D, Ribaud P, Milpied N, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis 2002; 34:563-571. 20. Mensa J, Gatell J, Jiménez de Anta MT. Guía de Terapéutica Antibacteriana 15.ª ed. Masson. Barcelona. 2005.

935

Sección VII 53

Parasitosis Carmen Muñoz Batet

1. INTRODUCCIÓN

En nuestro medio, hasta hace relativamente poco tiempo, las infecciones respiratorias asociadas a parásitos eran infrecuentes, pero en los últimos años esta situación ha ido cambiando por varias razones dependientes tanto del comportamiento y actividad humana como de los cambios ambientales. Los avances tecnológicos también han contribuido en estos cambios permitiendo diagnosticar enfermedades parasitarias cuando antes no era posible. La inmunosupresión, con el SIDA a la cabeza, la debida a los trasplantes de órganos sólidos o de médula ósea, o la ocasionada por el tratamiento con inmunosupresores como los corticoesteroides o citostásicos, ha permitido que parasitosis benignas o incluso asintomáticas en condiciones de inmunidad normal, pasaran a ser sintomáticas o más graves ocasionando infecciones oportunistas con posible afectación pulmonar en estos pacientes. Tal es el caso de protozoos como Toxoplasma gondii, Leishmania infantum, Cryptosporidium y algunas especies de microsporidios y de helmintos como Strongyloides stercoralis. La movilidad geográfica como consecuencia de la emigración, los viajes de trabajo, negocios o placer y las guerras, han comportado la

aparición de una serie de patologías relacionadas con el país de origen o ligadas al propio desplazamiento que suelen agruparse como enfermedades del viajero1, siendo las parasitosis, junto con el VIH y la tuberculosis las infecciones de mayor prevalencia y morbilidad en estas situaciones. Se calcula que el equivalente al 10% de la humanidad se desplaza cada año fuera de sus propias fronteras y que muchos de estos viajes internacionales permiten el contacto con ciclos de enfermedades exóticas. Además, y a pesar de que la mayoría de las parasitosis presentan una distribución geográfica restringida en el área tropical, como ocurre por ejemplo con el paludismo, la amebosis, la esquistosomosis y las filariosis para citar las de mayor impacto, hay también aquellas de distribución cosmopolita pero que son mucho más frecuentes en los países tropicales, como por ejemplo las helmintosis intestinales y que, por tanto, también suponen un peligro real para los visitantes. Por otro lado, los cambios medioambientales, la deforestación y el cambio climático permiten la implantación de ciclos de enfermedades en lugares que les eran ajenos. En efecto, la leishmaniosis o la tripanosomosis africana o enfermedad del sueño presenta una distribución más amplia hoy que hace 20 años como consecuencia, en937

Infecciones respiratorias

tre otras causas, de la deforestación, lo que permite la recolonización de estos espacios por el flebotomo o la mosca tsé-tsé, vectores de la leishmania o del tripanosoma respectivamente. En la actualidad se considera que un tercio de la población mundial está infectada por una o varias especies de parásitos. En la población infantil nos encontramos con un factor adicional debido a las adopciones internacionales que se han ido generalizando. La mayoría de estos niños proceden de zonas deprimidas, por lo que muchos de ellos han vivido en orfanatos y en condiciones socio-sanitarias y nutricionales deficientes, lo que conlleva que tenga un elevado riesgo de infecciones y, de entre ellas, las ocasionadas por parásitos son las más frecuentes. En otras parasitosis lo que posibilita su emergencia son los cambios de hábitos culinarios. El hecho de comer pescado o marisco crudo permite que infecciones producidas por Anisakis, Paragonimus o Gnatostoma se vean con más frecuencia. La tenencia de animales de compañía facilita las infecciones por Toxocara («larva migrans») o Echinococcus (hidatidosis). También influyen las adaptaciones de parásitos que, siendo de origen animal, han logrado saltar la barrera entre especies adaptándose al hombre; así, han llegado al hombre las parasitosis producidas por algunas especies de microsporidios o de criptosporidios. Por último, las mejoras diagnósticas2 gracias a la utilización de técnicas de detección de antígeno y de biología molecular, como amplificación de ácidos nucleicos, fragmentos de restricción (RFLP) o secuenciación entre otras, han conseguido incrementar el rendimiento diagnóstico al detectar, por su mayor sensibilidad y especificidad, nuevos patógenos o parásitos ya conocidos pero que era imposible detectarlos directamente en muestras clínicas. Ello permite por ejemplo diagnosticar casos de paludismo latente hiper-reactivo o Chagas crónico, identificar especies no diferenciables morfológicamente entre sí como ocurre con Entamoeba histolytica y E. dispar, o también diagnosticar agentes hasta ahora inéditos en el hombre. Como ejemplo paradigmático reciente está la identificación del coronavirus en el año 2003, agente responsable del síndrome agudo respiratorio grave (SARG). Del mismo 938

modo se han identificado nuevas especies de Cryptosporidium o de Trichinella capaces de producir infección en el hombre. Así pues, en la actualidad, las enfermedades pulmonares de etiología parasitaria deben descartarse, especialmente cuando nos encontremos con pacientes que reúnan alguna de las situaciones comentadas. Para hacer un diagnóstico diferencial es importante que la historia médica recoja los antecedentes descritos previamente, el tipo de alimentación, los hábitos o la toma de determinados medicamentos así como la duración de los síntomas. Sin duda, las pruebas de imagen son básicas y de gran ayuda en el diagnóstico diferencial. Además, el mejor conocimiento en medicina tropical y geográfica así como de la patología que pueden producir determinadas parasitosis importadas o de baja prevalencia en nuestro medio incrementará el éxito diagnóstico3-9. 2. INFECCIONES PULMONARES PRODUCIDAS POR PROTOZOOS

Los protozoos son seres unicelulares, la mayoría de vida libre y algunos de vida parasitaria. De entre ellos algunas especies pueden infectar al hombre, aunque muy pocas son capaces de producir enfermedad pulmonar. Sin embargo, cuando ello ocurre es debido a una infección diseminada o generalizada y no por ser el pulmón el hábitat natural del protozoo. A continuación describiremos brevemente las características de aquellos protozoos que de un modo u otro pueden producir clínica pulmonar. En la Tabla I se recogen los protozoos capaces de producir, en mayor o menor medida, afectación pulmonar. También se indica el tratamiento y su distribución geográfica. 2.1. Entamoeba histolytica 2.1.1. Epidemiología

La amebosis es la infección producida por E. histolytica, la única ameba patógena humana. Es un parásito intestinal, con capacidad invasiva, por lo que puede diseminarse y originar también manifestaciones extraintestinales. Durante mucho tiempo la epidemiología de E. histolytica se ha confundido con la de E. dis-

939

Neumonía en leishmaniosis visceral diseminada

Paludismo pulmonar Distrés respiratorio Bronquitis, neumonitis

Infección del tracto respiratorio

Leishmania infantum

Plasmodium

Cryptosporidium

Enterocytozoon bieneusi

Inmunodeprimido Infrecuente

Estancia en zonas endémicas Paludismo grave por P. falciparum > P. vivax

Inmunodeprimido Infrecuente

Para ver la distribución detallada y actualizada consultar http://www.cdc.gov/travel/diseases.htm.

Encephalitozoon cuniculi Bronquiolitis y neumonitis en inmunodeprimidos

Neumonía en toxoplasmosis Inmunodeprimido diseminada Infección congénita Infrecuente

Toxoplasma gondii

Estancia en zonas endémicas Menos frecuente que el absceso hepático

Absceso pulmonar

Entamoeba histolytica

Universal

Tropical y subtropical

Distribución1

Albendazol 400 mg/12 h, 2-3 s

Fumagilina 60 mg/24 h durante 2 s o atovacuona, furazolidona o albendazol

Nitazoxanida 500 mg/12 h, 3 d Eficacia limitada en pacientes con SIDA

Depende de la especie y resistencias. En infecciones por P. falciparum resistente a la cloroquina: sulfato de quinina 600-650 mg/8 h, 7 d + doxiciclina 100/12 h, 7 d

Universal

Regiones tropicales y subtropicales de África, Asia, América y Oceanía

Glucantime o pentostam, 20 mg Cuenca mediterránea, de antimonio/kg/d i.m. 4 semanas África, Asia o anfotericina B liposómica 3 mg/kg/d i.v. los días 0, 1, 2, 3, 4 y 10

Pirimetamina 100 mg/d oral junto con sulfadiazina 1-1,5 g/6 h oral y ácido folínico si es necesarrio

Metronidazol 750 mg/8 h oral de 7 a 10 d o tinidazol u ornidazol 2 g/d oral 5 d

Grupos de riesgo. Comentarios Tratamiento

Clínica respiratoria

Protozoos

Infecciones pulmonares producidas por protozoos

TABLA I

Infecciones respiratorias

par, ameba apatógena e indistinguible morfológicamente de E. histolytica. En la actualidad ambas amebas se diferencian por zimodemas y hay una clara asociación entre los zimodemas (más de 22 patrones distintos) y la mayor o menor capacidad invasora de las cepas de E. histolytica. Se considera de distribución cosmopolita, aunque las cepas patógenas se encuentran fundamentalmente en América Latina, subcontinente indio y África. En áreas endémicas, el 50% de la población está infectada. Se estima que hay 500 millones de infecciones por año y que la enfermedad causa entre 40.000 y 100.000 muertes anuales. Las personas con mayor riesgo de padecer una amebosis son las que viven en zonas endémicas deprimidas, con bajo nivel higiénico-sanitario, y las que viajan a estos países. El reservorio es humano y la transmisión es feco-oral directa o a través del agua, alimentos o fómites contaminados. La transmisión sexual también ocurre, especialmente entre los homosexuales masculinos. 2.1.2. Clínica

El período de incubación es un mínimo de siete días, pero puede ser de semanas o meses. En el 90% de los casos la infección es asintomática. A nivel intestinal, si no es invasora, los síntomas son inespecíficos. En el 10% de las infecciones intestinales los trofozoítos invaden la mucosa o submucosa intestinal y pueden producir disentería y colitis, de inicio gradual, con o sin fiebre, que tiende a cronificarse, con mejorías y recrudescencias. Las complicaciones son perforación de la pared intestinal, colitis fulminante y más raramente ameboma. Las localizaciones extraintestinales son consecuencia de la diseminación hematógena del trofozoíto. Pueden ocurrir con o sin sintomatología intestinal previa. La localización extraintestinal más frecuente es la hepática seguida de la pulmonar, pericárdica y cerebral. Alrededor de un 5% de pacientes con clínica intestinal desarrolla un absceso hepático amebiano. 2.1.3. Manifestaciones respiratorias

El absceso amebiano pulmonar primario es raro, suele ser consecuencia de una ruptura de un absceso hepático a través del diafragma. La 940

clínica aparece después de la perforación del absceso hepático hacia el pulmón, pudiendo haber signos de irritación pleural con dolor, tos y derrame. La expectoración, inodora, puede tener un aspecto achocolatado característico (pasta de anchoa). El empiema es la principal complicación, con y sin fístula hepatobronquial, y se observa en aproximadamente un tercio de los abscesos pulmonares. En menos de un 50% de los casos existen antecedentes de disenteria. 2.1.4. Diagnóstico

Las pruebas de imagen son básicas para las localizaciones extraintestinales, aunque en ocasiones no son suficientes para descartar un absceso amebiano de uno bacteriano o de un quiste hidatídico. Aunque la aspiración del contenido del absceso puede ayudar en estas situaciones, en la hidatidosis, la punción no es aconsejable por el riesgo de diseminación. En el absceso amebiano sólo se aconseja drenar si es de más de 6 cm de diámetro por el riesgo de rotura. De ahí la importancia del diagnóstico diferencial. El diagnóstico definitivo se realiza por observación microscópica de los trofozoítos en el absceso y ocasionalmente en el esputo. El aspecto de «pasta de anchoa» del aspirado del absceso es bastante orientativo, pero sólo la observación de las amebas permite realizar el diagnóstico de certeza y éstas raramente se visualizan ya que la mayoría se encuentran en las paredes del absceso. Las pruebas serológicas son muy útiles para hacer un diagnóstico diferencial. Se emplean técnicas de inmunofluorescencia (IFI), enzimoinmunoensayo (EIA) o hemaglutinación indirecta (HAI). Son muy sensibles y específicas en localizaciones extraintestinales (95%). Los anticuerpos se detectan a partir de la primera semana del inicio de la enfermedad invasiva y pueden persistir alrededor de 10 años. En zonas endémicas, la serología, en persona con antecedentes de amebosis, no permite diferenciar una infección actual de una pasada. 2.2. Cryptosporidium 2.2.1. Epidemiología

Es un protozoo intracelular de localización intestinal y de distribución universal. El re-

Parasitosis

servorio es animal, por lo que se considera una zoonosis y, aunque hay varias especies capaces de infectar al hombre, C. parvum y C. meleagridis son las más frecuentes. La contaminación es feco-oral y se realiza a través de los ooquistes eliminados por las heces. La criptosporidiosis humana está asociada a la contaminación hídrica o a la de los vegetales que se ingieren crudos. El contagio interhumano directo también es frecuente. 2.2.2. Clínica

La infección en pacientes inmunocompetentes es asintomática o cursa como una enteritis autolimitada (1-2 semanas). Es más frecuente en niños de corta edad (1-5 años) que conviven en guarderías o jardines infantiles. En ocasiones, y con más frecuencia en la población infantil, la diarrea es abundante y se acompaña de dolor epigástrico, náusea y anorexia. En pacientes inmunodeprimidos, especialmente en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH+), la clínica es más severa y hay diarrea acuosa (3-6 l/día), tiende a cronificarse o a ser muy persistente, hay pérdida de peso, astenia, deshidratación y desequilibrio electrolítico. Es en estos pacientes, con CD4 inferiores a 200/mm3, donde se han descrito localizaciones extraintestinales, tales como la vesícula o el conducto biliar (colangitis), el páncreas (pancreatitis) y el tracto respiratorio. 2.2.3. Manifestaciones respiratorias

Los síntomas son inespecíficos y no suelen provocar disfunciones respiratorias graves. Pueden aparecer silbidos, fatiga respiratoria, ronquera y tos. También se han descrito laringotraqueítis y sinusitis. 2.2.4. Diagnóstico

La placa de tórax no es característica, puede ser normal o apreciarse ligeros infiltrados. El diagnóstico definitivo es microbiológico y se realiza por visualización microscópica de ooquistes en esputo, cepillado o lavado broncoalveolar. Se emplean tinciones especiales como el Ziehl-Neelsen modificado, carbofucsina de Kinyoun o auramina (Fig. 1A). La detección de antígeno por inmunofluorescencia es también una buena alternativa.

2.3. Toxoplasma gondii 2.3.1. Epidemiología

Probablemente es el agente más frecuente de infección protozoaria en el hombre. Su distribución es universal, encontrándose en una amplia gama de hospedadores vertebrados, entre ellos el hombre. Por vía digestiva la infección se puede adquirir por consumo de carne cruda o poco cocida de alguno de estos animales infectados, directamente por ingesta de ooquistes eliminados por las heces de los gatos o indirectamente a través de fómites, agua o alimentos contaminados por los ooquistes. La infección congénita es posible si la mujer adquiere la infección durante la gestación. Las donaciones de sangre, órganos o tejidos son otras posibles fuentes de contagio para el receptor. 2.3.2. Clínica

En el huésped adulto inmunocompetente la primoinfección suele ser asintomática o dar un cuadro indefinido de linfoadenopatía y/o mononucleosis sanguínea acompañado o no de fiebre ligera y exantema (10-20%). La enfermedad suele ser benigna y autolimitarse. En pacientes inmunodeficientes10 las manifestaciones de la toxoplasmosis se suponen secundarias a reactivaciones de una infección latente, a excepción del trasplante cardiaco, donde la infección se originaría, en el receptor seronegativo, a partir de la reactivación de los quistes presente en el corazón trasplantado. En el SIDA, la afectación neurológica es la más frecuente. La coriorretinitis, neumonitis y la afectación miocárdica le siguen en frecuencia. En pacientes afectos de linfoma u otros procesos hematológicos malignos y en los pacientes seropositivos con trasplantes alogénicos de médula ósea la sintomatología puede ser inespecífica y, si se reactiva y disemina, la afectación neurológica y pulmonar son muy frecuentes. En la infección congénita la clínica es muy variada y depende del momento de la transmisión. Si tiene lugar al inicio del embarazo la afectación fetal es grave. La afectación pulmonar sólo se produce en infecciones severas multiorgánicas. 941

Infecciones respiratorias 2.3.3. Manifestaciones respiratorias

La toxoplasmosis pulmonar es excepcional en el adulto sano inmunocompetente y una complicación poco frecuente (aproximadamente 0,5%) en los pacientes inmunodeprimidos, observándose fundamentalmente en SIDA con CD4 inferiores a 100/mm3 y en pacientes con trasplante de médula ósea. Suele ser consecuencia de una reactivación de una infección latente. En trasplantes de órganos sólidos esta localización es menos frecuente y si ocurre es en receptores seronegativos debido a una toxoplasmosis diseminada adquirida a partir del órgano de un donante seropositivo. Los síntomas son poco específicos y puede aparecer tos no productiva, disnea y fiebre. Se han descrito casos de derrame pleural y neumotórax. En cuadros severos puede observarse una neumonía necrotizante. En estos casos la mortalidad es superior al 90% en ausencia de tratamiento. En la toxoplasmosis congénita la afectación pulmonar sólo se observa en infecciones fetales graves y generalizadas. 2.3.4. Diagnóstico

La imagen pulmonar puede ser inespecífica o presentar un patrón de neumonía bilateral difusa, adenopatías bilaterales y a veces micronódulos. Cuando se observan infiltrados pulmonares bilaterales debe realizarse el diagnóstico diferencial con Pneumocystis jiroveci. En la neumonía necrotizante se observa la presencia de amplias zonas de necrosis en el parénquima. El diagnóstico etiológico es difícil. Se confirma al observar microscópicamente el parásito (taquizoítos) tras tinción de Giemsa directamente en la muestra clínica o tras cultivo celular (fibroblastos humanos: MRC5) o en ratón (Fig. 1B). También puede detectarse el ADN de toxoplasma por técnicas de amplificación (PCR). Hoy en día es la técnica de mayor sensibilidad diagnóstica. La muestra que ofrece mayor rendimiento es el lavado broncoalveolar. En ocasiones el diagnóstico es histológico por autopsia. La serología es positiva, pero la persistencia de anticuerpos IgG de por vida no permite diferenciar una infección actual de una latente salvo que incrementen los títulos de anticuerpos. Además las reactivaciones suelen cursar en ausencia de IgM. 942

2.4. Otros protozoos 2.4.1. Leishmaniosis

La leishmaniosis visceral11 producida por Leishmania infantum puede, en los pacientes con SIDA, diseminarse y afectar diversos órganos, aparte del bazo, hígado y médula ósea, siendo el pulmón uno de ellos. Es una localización poco frecuente pero si ocurre cursa como una neumonitis más o menos severa, indiferenciable de la producida por otros protozoos como toxoplasma o criptosporidio o microsporidios. El diagnóstico se confirma por la visualización de leishmanias en lavado broncoalveolar tras tinción de Giemsa (Fig. 1C). Como la rentabilidad es baja, la presencia de leishmanias en un aspirado o biopsia medular de un paciente inmunodeprimido con clínica respiratoria sin otra etiología infecciosa es muy sugerente. 2.4.2. Malaria

La malaria severa, especialmente la producida por Plasmodium falciparum y en menor grado por P. vivax, puede producir síndrome de distrés respiratorio agudo. Se observa fundamentalmente en niños africanos y parece ser que la acidosis metabólica es la principal causa de los síntomas respiratorios, aunque también puede contribuir la bronquitis o neumonitis ocasionadas por el secuestro de los hematíes parasitados (obstrucción microvascular) y la elevada respuesta inflamatoria pulmonar (actividad fagocítica). La tos es el principal síntoma, aparece entre un 36-53% de los pacientes. También se puede observar obstrucción de los bronquiolos, mala ventilación, isquemia y edema pulmonar como complicación. En un 4-18% de los casos de malaria no complicada también se aprecia una alteración de la función pulmonar más o menos evidente. En otras ocasiones es el paludismo crónico, malaria hiperreactiva, el que ocasiona problemas respiratorios como consecuencia de la esplenomegalia y la anemia12. La visualización de P. falciparum o P. vivax en sangre periférica permite realizar el diagnóstico etiológico en la mayoría de las ocasiones (Fig. 1D). También es posible realizar técnicas de detección de antígeno en sangre o, en parasitemias muy bajas, técnicas de PCR.

Parasitosis 2.4.3. Microsporidios

Son parásitos de animales de distribución universal que pueden producir una infección oportunista en el hombre. Enterocytozoon bieneusi, Encephalitozoon intestinales y E. cuniculi son las especies de mayor prevalencia humana y aunque suelen dar cuadros intestinales, en el paciente de SIDA puede esporádicamente afectar a las vías respiratorias produciendo cuadros de sinusitis, rinitis, bronquitis o neumonía. El hallazgo de esporas de estos protozoos en muestra respiratoria confirma el diagnóstico. Debido a su pequeño tamaño deben emplearse tinciones especiales como la tinción tricrómica de Gomori modificada o tinciones fluorescentes (Uvitex 2B o calcoflúor) para poder visualizarlos. Antes de utilizar estas tinciones el diagnóstico sólo era posible por microscopia electrónica. 3. INFECCIONES PULMONARES PRODUCIDAS POR HELMINTOS

Los helmintos son parásitos multicelulares del reino animal que se dividen en dos grandes grupos: los platelmintos, gusanos planos que incluye a los trematodos y a los cestodos, y los mematelmintos o gusanos redondos. Aparte de las trematodosis pulmonares (Paragonimus westermani) y de algunas cestodosis (hidatidosis y equinococosis) donde la larva puede invadir el pulmón, la mayoría de las infecciones pulmonares por parásitos son debidas a helmintosis intestinales. En muchos de ellos hay un paso de las larvas por el pulmón, ya sea como consecuencia de su ciclo biológico, tal es el caso de Ascaris, uncinarias o estrongiloides, o por migraciones erráticas como ocurre con las larvas migratorias de Toxocara y Angiostrongylus. Coincidiendo con el paso por el pulmón pueden darse cuadros pulmonares agudos que suelen ser autolimitados (síndrome de Loeffler) o más prolongados en función de la helmintosis en cuestión. La presencia de eosinofilia13 transitoria durante esta fase de migración suele ser una constante. En el caso de las filariosis, la eosinofilia es persistente debiéndose incluir en el diagnóstico diferencial de eosinofilia pulmonar tropical. En la Tabla II se recogen los

helmintos capaces de producir, en mayor o menor medida, afectación pulmonar. También se indica el tratamiento y su distribución geográfica. 3.1. Paragonimus westermani 3.1.1. Epidemiología

La especie más importante capaz de infectar al hombre, dentro del género Paragonimus, es P. westermani, de distribución asiática. Hay otras especies menos importantes para el hombre como son P. africanus y P. uterobilateralis, que se encuentran en África, y P. mexicanus y P. ecuadorensis entre otras, que se encuentran en América Central y del Sur. Los hospedadores naturales son perros, gatos, cerdos y diversos animales silvestres que actúan como reservorios. La forma adulta del trematodo vive en el pulmón del hospedador definitivo. Es un parásito con un ciclo complejo que requiere dos hospedadores intermediarios para completar el ciclo. Los hospedadores definitivos y entre ellos, el hombre, se infectan al ingerir crustáceos crudos o poco cocidos que contengan las formas larvarias infectivas (metacercarias). La metacercaria se desenquista en el duodeno, atraviesa la pared intestinal, llega al peritoneo, atraviesa activamente el diafragma, alcanza la cavidad torácica y finalmente al parénquima pulmonar donde permanece. Este proceso migratorio dura entre 15 y 20 días, el parásito madura entre las 5 y 6 semanas y puede vivir unos 20 años. El adulto maduro es hermafrodita y pone huevos que, a través de los bronquiolos, pueden observarse en el esputo o en las heces por deglución de las secreciones respiratorias. 3.1.2. Clínica

Si bien pueden darse localizaciones extrapulmonares por migraciones ectópicas del trematodo (pared intestinal, hígado, cerebro), la paragonimosis pulmonar es la presentación clínica más frecuente. La sintomatología dependerá de la densidad parasitaria. En general, la afectación pulmonar suele ser crónica pero a veces, en la fase aguda, puede aparecer tos, bronquitis y neumotórax. En la fase crónica se forman quistes rodeados por un infiltrado celular que da lugar a la formación de un tejido 943

944

Para ver la distribución detallada y actualizada consultar http://www.cdc.gov/travel/diseases.htm.

Filarias

Necator americanus Ancylostoma duodenale

Toxocara canis Toxocara cati

Schistosoma

Strongyloides stercoralis

Ascaris lumbricoides

Ingesta de crustáceos crudos en zonas endémicas

Grupos de riesgo. Comentarios Tratamiento

Distribución1

Praziquantel 25 mg/kg/ 8 h oral, 3 d Extremo Oriente, o bithionol 30-50 mg/kg a días Pacífico, India alternos, 10-15 dosis Contacto con perros que han Exéresis quirúrgica. Se aconseja Universal comido vísceras con hidátides, administrar albendazol o praziquantel crudas o poco cocidas antes (disminución de la presión quística) y después de la cirugía (evitar hidatidosis secundaria por diseminación) Infiltrado pulmonar Niños > Adultos Mebendazol 100 mg/12 h oral, 3 d Universal eosinófilo, síndrome Muy frecuente en zonas o albendazol 400 mg (dosis única) de Loeffler sanitariamente deficientes Broncoespasmo, neumonía Inmunodeprimidos. Síndrome Ivermectina 200 µg/kg/d, 2 d. En Universal de hiperinfestación hiperinfestaciones 2 dosis más a los 15 d o tiabendazol 25 mg/kg/12 h oral, 3-5 d Hipertensión pulmonar, Estancia en zonas endémicas. Praziquantel 20 mg/kg/12 h oral, 1 día Restringida según granulomas, fibrosis Infección por S. haematobium > especie: África, pulmonar, cor pulmonale > S. mansoni > S. japonicum Oriente, Sudamérica Bronquitis, asma, granuloma Niños > Adultos. Larva migrans Dietilcarbamicina 2 mg/kg/8 h, Universal Infrecuente 7-10 d o mebendazol 100-200 mg/12 h oral, 15 d Asintomática, síndrome Estancia en zonas endémicas Mebendazol 100 mg/12 h oral, 3 d América, África de Loeffler Infrecuente o 500 mg en dosis única. En Norte África, India parasitaciones intensas repetir la dosis 1-2 s después Eosinofilia pulmonar Estancia en zonas endémicas Dietilcarbamicina 50 mg el primer día, Restringida según tropical. Infiltrados, Infección por W. bancrofti > 50 mg/12 h el segundo, 50 mg/8 h especie. Regiones granulomas y nódulos B. malayi el tercer, 6 mg/kg/d en 3 dosis los días tropicales de África, Excepcional infección por 4-21 o ivermectina 100-400 mg/kg Asia y América D. inmitis y D. repens en dosis única. Asociar corticoides y/o antihistamínicos

Clínica respiratoria

Paragonimus westermani Bronquitis, abscesos pulmonares, eosinofilia pulmonar, fibrosis Echinococcus granulosus Hidatidosis pulmonar. Vómica. Nódulo pulmonar

Helmintos

Infecciones pulmonares producidas por helmintos

TABLA II

Parasitosis

fibrótico que engloba tanto al adulto como a los huevos del parásito. La tos se cronifica. La hemoptisis, los infiltrados pulmonares y la eosinofilia pulmonar son hallazgos frecuentes. Los síntomas pueden progresar hacia bronconeumonías recurrentes, abscesos pulmonares con fibrosis y calcificación. Puede confundirse clínica y radiológicamente con una tuberculosis o una neumonía. 3.1.3. Diagnóstico

El hallazgo de huevos operculados, de morfología característica, en esputo, lavado broncoalveolar (LBA) o heces confirma el diagnóstico. 3.2. Echinococcus 3.2.1. Epidemiología

Hay dos especies de Echinococcus cuyas formas larvarias son capaces de producir infección humana: E. granulosus, agente etiológico de la hidatidosis o quiste hidatídico, y E. multilocularis, agente causal de la equinococosis alveolar. La prevalencia de E. granulosus es más elevada ya que se encuentra distribuida por los cinco continentes, especialmente en zonas rurales y ganaderas, mientras que la distribución de E. multilocularis queda confinada al hemisferio norte y Europa central. El perro y el zorro (coyotes) son respectivamente los hospedadores definitivos y albergan el cestodo adulto en el intestino. La ingesta directa o indirecta de los huevos (hierbas, alimentos, agua contaminada, etc.) por los hospedadores intermediarios, entre ellos el hombre, permite la liberación del embrión contenido en el huevo (oncosfera) que atraviesa la pared intestinal llegando a la circulación. Por vía portal llega al hígado (50-75%). Si lo atraviesa, por vía suprahepática, se disemina siendo el pulmón la segunda localización en frecuencia (20-30%). Allí la larva se desarrolla alcanzando aproximadamente 1 cm de diámetro a los cinco años y dando lugar a la hidatidosis o quiste hidatídico (E. granulosus) o equinococosis alveolar (E. multilocularis). En esta última especie la localización pulmonar es excepcional. La estructura del quiste hidatídico es muy característica. Está formada por dos membranas propias del parásito: la membrana germinativa y la laminar y una, propia del hospedador, que es la mem-

brana adventicia o periquística. En el interior de la hidátide hay un líquido transparente, agua de roca, y la arenilla hidatídica formada por restos de vesículas hijas y protoescolex. Si el quiste se rompe puede diseminarse el contenido y provocar la hidatidosis secundaria14. 3.2.2. Clínica

La infección puede ser asintomática durante años. La clínica depende del órgano afectado, el tamaño del quiste así como del número. La hidatidosis pulmonar cuando el quiste es hialino, sin microfisuras, puede ser asintomática o aparecer una ligera tos, hemoptisis, bronquitis o irritación pleural. A veces es un hallazgo casual después de una exploración radiológica. Cuando el quiste se rompe o fistuliza y se abre al árbol bronquial aparece la vómica hidatídica o expulsión del contenido de la hidátide. Puede provocar fiebre, urticaria o incluso un choque anafiláctico. 3.2.3. Diagnóstico

La radiología en la hidatidosis pulmonar es de gran valor y permite diferenciar entre un quiste hialino, la cavidad residual de un quiste roto o la retención de las membranas después de la expulsión del contenido quístico. A veces las viejas retenciones de membranas pueden dar la imagen de un nódulo pulmonar solitario difícil de distinguir del nódulo canceroso. El diagnóstico microbiológico directo sólo puede realizarse a través de material quirúrgico obtenido al extirpar el quiste o a partir de una vómica al observar restos parasitarios en el material (Figs. 1E y 1F). La serología es una alternativa diagnóstica aunque si el quiste mantiene íntegras las membranas puede ser que ésta sea negativa o débil, como ocurre con los quistes calcificados. Por otro lado, los anticuerpos se detectan durante muchos años, más de 10 años, incluso después de una intervención quirúrgica, por lo que en hidatidosis secundarias es de poco valor. 3.3. Ascaris lumbricoides 3.3.1. Epidemiología

Es el nematodo parásito intestinal de mayor tamaño capaz de parasitar al hombre, las hem945

Infecciones respiratorias

bras pueden llegar a los 40 cm de longitud. Es de distribución universal, se estima que parasita a una cuarta parte de la población; no obstante, su prevalencia es muy distinta siendo muy frecuente en zonas tropicales de condiciones sanitarias deficientes. La vía de transmisión directa feco-oral es muy importante en los niños mientras que en los adultos la forma más habitual es la ingesta de los huevos maduros a partir de alimentos o aguas contaminadas por excretas humanas. Ingeridos los huevos infestantes, las larvas (L2) eclosionan en el intestino delgado, penetran en la pared intestinal y, vía hemática o linfática, pasan al hígado, corazón y pulmón (2-6 días postinfección). Rompen el capilar pulmonar que las contiene (L3), pasan a los alveolos, ascienden por la tráquea y llegan a la epiglotis (L4). De allí van al esófago, estómago y finalmente al intestino delgado. Después de haber completado sus mudas larvarias durante esta migración se desarrolla el adulto. La maduración y fecundación de las hembras permitirá la oviposición alrededor de los 2 meses después de la deglución de los huevos. 3.3.2. Clínica

Si el parasitismo es bajo, la ascaridiosis no suele producir síntomas, pero si es elevado, entre los 4-15 días después de la infección, puede aparecer sintomatología respiratoria como consecuencia del paso de las larvas a través de los pulmones. Se caracteriza por tos, disnea, a veces hemoptisis e incluso fiebre. En esta fase puede aparecer eosinofilia (síndrome de Loeffler). Las personas sensibilizadas pueden sufrir ataques de asma que pueden mantenerse hasta que se eliminen los vermes adultos. Cuando el número de adultos es muy alto es habitual la distensión abdominal, vómito y puede darse obstrucción intestinal. En ocasiones aparecen localizaciones ectópicas como consecuencia de la migración errante de algún que otro adulto, pudiendo llegar al páncreas, conductos biliares, hígado o incluso vías respiratorias. 3.3.3. Diagnóstico

Radiológicamente pueden observarse infiltrados migratorios autolimitados (neumonía eosinófila). El diagnóstico confirmatorio es 946

microbiológico y, aunque en ocasiones los gusanos adultos son expulsados espontáneamente, el diagnóstico habitual de la ascaridiosis es el hallazgo de huevos en heces (Fig. 1G). En la fase de migración pulmonar pueden hallarse de forma casual larvas en el esputo o aspirado gástrico. 3.4. Strongyloides stercoralis 3.4.1. Epidemiología

Es un nematelminto, parásito humano, de áreas tropicales y subtropicales. Presenta un ciclo muy complejo incluyendo formas de vida libre. La infección tiene lugar por la penetración a través de la piel de la larva infectante (filariforme) que es transportada, a través de la circulación, hasta los pulmones, penetra en los alveolos y por el árbol bronquial llega a la faringe, es deglutida y finalmente llega al intestino delgado donde se desarrollará a forma adulta. La hembra pone huevos embrionados (larva rabditiforme) que se eliminan por las heces. En ocasiones la larva rabditiforme (L1) puede mudar a L3 en el mismo intestino (autoinfestación endógena) y penetrar a través de la mucosa intestinal o desarrollarse en los márgenes perianales, en cuyo caso la penetración transcutánea permite la autoinfestación exógena. En ambos casos, por vía hematógena, las sucesivas mudas de las larvas que tendrán lugar durante el proceso migratorio, darán paso finalmente a los adultos de localización intestinal. La autoinfestación explica el hecho de que la estrongiloidosis contraída pueda persistir durante muchos años aunque no se esté en área endémica (de hasta 30 o más años). Las hiperinfestaciones se observan especialmente en pacientes inmunodeprimidos. 3.4.2. Clínica

La infección intestinal suele ser asintomática, cuando hay clínica puede aparecer dolor intestinal y diarrea. Los síntomas pulmonares son consecuencia del paso de las larvas por el pulmón. En las infecciones masivas los cuadros pulmonares e intestinales son graves y suele aparecer fiebre, disnea, respiración sibilante, tos y debilidad. La neumonía puede ser cavitada o no y, a veces se presenta asociada a

Parasitosis

sepsis como consecuencia de las infecciones secundarias por bacilos gramnegativos vehiculados por la larva cuando atraviesa la pared intestinal. La estrongiloidosis diseminada se considera una infección oportunista, ya que se observa en pacientes con sus defensas disminuidas. En personas hipersensibilizadas, cuando las larvas circulan por el tejido dérmico y debido a una reacción alérgica, puede aparecer una dermatitis y el síndrome de larva currens caracterizado por la presencia de lesiones eritematosas que progresan muy rápidamente, varios centímetros a la hora, y que se visualizan por ser muy urticariantes a su paso.

produce fibrosis pulmonar la disnea de esfuerzo, tos y hemoptisis son síntomas que aparecen con frecuencia. La dilatación de las arterias pulmonares y el aumento de tamaño del ventrículo derecho pueden demostrarse por radiografía y hay signos electrocardiográficos de una deformación e hipertrofia ventricular derecha. En la esquistosomosis crónica son los huevos embolizados los que producen la mayoría de los cambios patológicos que se observan. El diagnóstico en la fase aguda se realiza observando los huevos en la orina; sin embargo, en la fase crónica es frecuente no encontrar huevos. En estos casos la serología se mantiene positiva.

3.4.3. Diagnóstico

El hallazgo de larvas de morfología característica en las heces o, en la estrongiloidosis diseminada, en el esputo o LBA permite confirmar el diagnóstico (Fig. 1H). En ocasiones, el número de larvas es muy bajo y se requiere la realización de técnicas de concentración en heces, cultivo u obtener un aspirado duodenal. Excepcionalmente el diagnóstico puede hacerse por histología a través de una biopsia intestinal. 3.5. Otros helmintos 3.5.1. Además de Ascaris y Strongyloides, hay

otros helmintos como Ancylostoma duodenale y Necator americanus, conocidos como uncinarias, cuyas larvas, cuando pasan por el pulmón, pueden desencadenar un cuadro respiratorio superponible al de la ascaridiasis, aunque suele ser más benigno por ser de menor tamaño. El diagnóstico se realiza por observación de huevos de uncinarias en las heces. 3.5.2. En el caso de los esquistosomas, y a pe-

sar de que el proceso migratorio de las larvas que han penetrado en la piel también puede dar sintomatología respiratoria, ésta es benigna. En la esquistosomosis y más frecuentemente la producida por S. haematobium, la enfermedad pulmonar se produce, en la mayoría de las ocasiones, por la presencia de huevos (los adultos son hemáticos) que han sido arrastrados hasta las arteriolas pulmonares. Se pueden formar granulomas que conducen a un cuadro de hipertensión pulmonar. Cuando se

3.5.3. Algunos nematodos propios de anima-

les pueden infectar al hombre si éste, accidentalmente, ingiere los huevos maduros. Cuando las larvas eclosionan, como el hombre no es el hospedador natural, no pueden completar su ciclo y las larvas realizan un proceso migratorio por diversos tejidos (larvas migrans) hasta que mueren ante la incapacidad de alcanzar la forma adulta. Al morir forman granulomas. Si llegan al pulmón puede aparecer tos, bronquitis, asma o incluso neumonía. En sangre se detecta eosinofilia. La radiología torácica muestra un infiltrado pulmonar focal o difuso que suele ser transitorio. Las especies más implicadas en este cuadro son Toxocara canis y T. cati. El diagnóstico se basa en la clínica y la serología, ya que la observación de la larva es excepcional. 3.5.4. Hay un conjunto de nematodos del sis-

tema linfático o circulatorio y tejidos, de transmisión vectorial y de distribución tropical y subtropical, conocidas globalmente como filarias y que se caracterizan por ser las hembras vivíparas y parir larvas denominadas microfilarias15. Las filariosis pueden producir afectación pulmonar, siendo la eosinofilia pulmonar o tropical la más característica. De entre las diferentes especies capaces de infectar al hombre, las filarias linfáticas producidas por Wuchereria bancrofti y B. malayi son las más frecuentemente implicadas. Es un síndrome caracterizado por la eosinofilia persistente, tos y respiración dificultosa. No aparecen microfilarias en sangre periférica por estar princi947

Infecciones respiratorias

948

Parasitosis

Figura 1. A, Cryptosporidium. Obsérvense los ooquistes rosados mediante la tinción de Ziehl-Neelsen modificada (1.000×). B, Toxoplasma gondii. Taquizoítos en líquido ascítico de ratón. Cultivo en animal de experimentación. Tinción de Giemsa (1.000×). C, Leishmania. Formas amastigotas en lavado broncoalveolar (LBA). Tinción de Giemsa (1000×). D, Plasmodium falciparum. Gametocito (forma de banana) y trofozoíto joven (forma de anillo) en un frotis sanguíneo. Tinción de Giemsa (1.000×). E, Echinococcus granulosus. Quiste hidatídico pulmonar extirpado. F, Echinococcus granulosus. Observación microscópica de arenilla hidatídica obtenida del interior de un quiste hidatídico (100×). G, Ascaris lumbricoides. Huevo fértil en heces, nótese la típica cubierta rugosa. Examen en fresco (400×). H, Strongyloides stercoralis. Larvas rabditoides en heces. Examen en fresco (100×).

palmente en los capilares y pequeños vasos de los pulmones. Es el resultado de una hiperreacción frente a las microfilarias. En la fase aguda, las microfilarias son destruidas produciéndose infiltrados pulmonares transitorios, granulomas y nódulos pulmonares que pueden visualizarse por radiografía. En la fase crónica, aparece fibrosis pulmonar. La hipereosinofilia, la serología positiva y la respuesta a la dietilcarbamicina (DEC) es la forma habitual de realizar el diagnóstico. Dirofilaria inmitis y D. repens, filarias de perros y gatos, pueden esporádicamente infectar al hombre. Los pulmones y el corazón son los dos órganos más afectados. Se han descrito nódulos pulmonares aislados como consecuencia de la muerte del nematodo cuando emigra al pulmón, así como infarto pulmonar como efecto secundario de la presencia de la filaria en la arteria pulmonar. El diagnóstico es por resección quirúrgica. BIBLIOGRAFÍA 1. Bada JL. Normas sanitarias para viajeros a países tropicales. Bellaterra: Publicacions de la Universitat Autònoma de Barcelona; 1993. 2. Parasites and Health. En: Laboratory identification of parasites of public health concern: http://www.dpd.cdc.gov/dpdx/ 3. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editores. Principles and practice of infectious diseases. 5ª ed. Churchill Livingstone, USA. 2000. 4. García, LS. Practical guide to diagnostic parasitology. ASM Press. Washington DC. 1999.

5. Gállego J. Manual de Parasitología. Morfología y biología de los parásitos de interés sanitario. Barcelona: Edicions Universitat de Barcelona. 2003. 6. Murray PR, Baron EJ, Jorgensen JH, et al, editores. Manual of clinical microbiology. 8ª ed. ASM Press. Washington DC. 2003. 7. Cubillo JM, Ruiz de Oña JM. Infecciones pulmonares por hongos, parásitos y protozoos. En: Manual de Neumología y Cirugía torácica, vol 2. Editores Médicos SA. Madrid. 1998. 8. Mensa J, Gatell JM, Jiménez de Anta MT, et al. Guía de terapéutica antimicrobiana. 14ª Ed. Ed Masson SA. Barcelona. 2004. 9. Drugs for Parasitic Infections. The Medical Letter on Drugs and therapeutics 2002. URL: http://www.medletter.com. 10. Carme B, Bissuel F, Ajzenberg D, et al. Severe acquired toxoplasmosis in immunocompetent adult patients in French Guinea. J Clin Microbiol 2002; 40:4037-4044. 11. Ashford RW. The leishmaniasis as emerging and reemerging zoonoses. Inter J Parasitol 2000; 30:1269-1281. 12. Anstey NM, Jacups SP, Cain T, et al. Pulmonary manifestations of uncomplicated falciparum and vivax malaria: cough, small airways obstruction, impaired gas transfer, and increased pulmonary phagocytic activity. J Infec Dis 2002; 185: 1326-1334. 13. Saukkonen JJ. Pulmonary eosinophilia. 2004. En: eMedicine instant access to the minds of medicine: http://www.emedicine.com/med/ 14. Pérez M, Folqué E. Hidatidosis pulmonar. En: Manual de Neumología y Cirugía torácica, vol 2. Editores Médicos SA. Madrid. 1998. 15. Shah MK. Human pulmonary dirofilariasis: Review of the literature. South Med J 1999; 92: 276-279. 949

Sección VIII

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares 54. Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática 55. Alveolitis alérgica extrínseca 56. Bronquiolitis 57. Eosinofilias pulmonares

Sección VIII 54

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática Antoni Xaubet Mir

1. GENERALIDADES 1.1. Definición

Las enfermedades intersticiales difusas del pulmón constituyen un grupo de afecciones con manifestaciones clínicas, radiográficas y funcionales respiratorias comunes, en las cuales las principales alteraciones anatomopatológicas afectan las estructuras alveolointersticiales. El término enfermedad intersticial difusa no describe realmente el substrato anatomopatológico de dichas entidades clínicas, puesto que éstas afectan no sólo las estructuras alveolointersticiales sino también, en muchas ocasiones, las pequeñas vías aéreas, así como las arterias y venas pulmonares. 1.2. Epidemiología

Existen pocos datos sobre la epidemiología de las enfermedades intersticiales. En los estudios realizados, se observa que su incidencia y prevalencia son muy variables, ya que los métodos utilizados y las entidades clínicas incluidas difieren de un estudio a otro. Además, los cambios recientes en su clasificación impiden conocer con certeza la incidencia y prevalencia de nuevas entidades clínicas, como la

neumonía intersticial no específica. En el único estudio de base poblacional, realizado en Bernalillo County (New Mexico), se observó que la prevalencia era de 81/100.000 en hombres y de 67/100.000 en mujeres, y la incidencia de 32/100.000/año en hombres, y de 26/100.000/año en mujeres; no obstante, en este estudio se incluían otras enfermedades que cursan con un patrón intersticial en la radiografía de tórax, pero que no pueden considerarse enfermedades intersticiales, como las hemorragias pulmonares y las infecciones por gérmenes oportunistas. Por otra parte, la mayoría de los registros de enfermedades intersticiales han sido llevados a cabo mediante encuestas dirigidas a servicios de neumología exclusivamente, por lo que no se puede determinar con exactitud su incidencia y prevalencia1. En España la incidencia estimada es de 7,6/100.000/año, siendo las enfermedades más frecuentes: fibrosis pulmonar idiopática, seguida por sarcoidosis, neumonía organizada criptogenética, enfermedades intersticiales asociadas a colagenosis y neumonitis por hipersensibilidad. 1.3. Etiología

La etiología de las enfermedades intersticiales difusas del pulmón es muy variada. Se co953

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

nocen más de 150 causas diferentes, aunque sólo aproximadamente en un tercio de los casos es posible identificar el agente causal. Su clasificación se ha modificado a raíz de los consensos de la American Thoracic Society (ATS) y de la European Respiratory Society (ERS) de los años 2000 y 2002 con la introducción de un nuevo término, el de neumonías intersticiales idiopáticas, en el que se incluyen siete entidades clínico-patológicas2,3 (Tabla I). La fibrosis pulmonar idiopática se ha definido como la neumonía intersticial idiopática que se corresponde con el cuadro histológico de neumonía intersticial usual. La neumonía in-

TABLA I Clasificación de las enfermedades intersticiales difusas del pulmón

Neumonías intersticiales idiopáticas Fibrosis pulmonar idiopática Neumonía intersticial aguda Neumonía intersticial no específica Bronquiolitis respiratoria/enfermedad pulmonar intersticial difusa Neumonía intersticial descamativa Neumonía organizada criptogenética Neumonía intersticial linfocítica De causa conocida o asociadas Asociadas a enfermedades del colágeno Neumoconiosis Inducidas por fármacos y radioterapia Neumonitis por hipersensibilidad (alveolitis alérgicas extrínsecas) Asociadas a enfermedades hereditarias Hipercalciuria hipercalcémica Neurofibromatosis Síndrome de Hermansky Pudlak Asociadas a enfermedades inflamatorias del intestino Primarias o asociadas a otras enfermedades no bien definidas Sarcoidosis Microlitiasis alveolar Linfangioleiomiomatosis Eosinofilias pulmonares Histiocitosis X (granulomatosis de células de Langerhans) Amiloidosis

954

tersticial descamativa se ha considerado como una entidad clínico-patológica bien definida, cuando antes se consideraba como la forma celular de la fibrosis pulmonar idiopática. La bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial, que es considerada como la precursora de la neumonía intersticial descamativa, se ha incluido en este grupo de enfermedades intersticiales. La neumonía intersticial no específica y la neumonía intersticial aguda, son nuevos términos para designar entidades clínico-patológicas que se englobaban bajo el término genérico de fibrosis pulmonar idiopática o de neumopatías intersticiales no clasificables. Otra entidad incluida dentro de este grupo es la neumonía organizada criptogenética conocida hasta ahora como bronquiolitis obliterante con neumonía organizada. La neumonía intersticial linfocítica se ha incluido también en este grupo de neumopatías. Además de las neumonías intersticiales idiopáticas, se distinguen otros dos grupos de enfermedades intersticiales: las de causa conocida o asociadas a otras entidades clínicas bien definidas, y las primarias o asociadas a otras enfermedades no bien definidas. Un pequeño porcentaje (aproximadamente el 5%) de enfermedades intersticiales no puede ser clasificado después de la evaluación clínica y radiológica, e incluso después del análisis anatomopatológico de las muestras biópsicas pulmonares. Ello puede ser debido a deficiente información clínica o radiológica, a la obtención de muestras biópsicas inadecuadas o de pequeño tamaño, a discrepancias entre los datos clínicos, radiológicos y anatomopatológicos o bien al hecho de que el tratamiento previo al diagnóstico puede modificar las manifestaciones radiológicas y patológicas3. 1.4. Patogenia

La mayoría de enfermedades intersticiales tienen una patogenia similar. Como consecuencia de la acción de un agente causal (conocido o no), se producen lesiones en el epitelio que recubre las paredes alveolares. Como consecuencia, células inflamatorias (macrófagos alveolares, neutrófilos, linfocitos, eosinófilos, mastocitos) y células parenquimatosas (fibroblastos, células epiteliales) secretan mediado-

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática

res celulares (citocinas, radicales libres, metabolitos del ácido araquidónico) que actúan de forma autocrina y/o paracrina entre sí, lo cual da lugar a inflamación crónica alveolar (alveolitis) y a la aparición de fibrosis pulmonar. Estudios recientes han demostrado que la alveolitis no es relevante en la patogenia de la fibrosis pulmonar idiopática. El evento inicial de la enfermedad consistiría en agresiones repetidas a las células epiteliales alveolares, las cuales se activarían y ocasionarían la migración y proliferación de fibroblastos mediante la acción de factores fibrogénicos. Por el contrario, el componente de alveolitis sería poco relevante y secundario a la síntesis de medidores inflamatorios por los fibroblastos activados4. No todas las enfermedades intersticiales conducen a la fibrosis pulmonar. Ciertos factores modulan la evolución de la alveolitis hacia la fibrosis pulmonar. Entre ellos cabe destacar la naturaleza del agente etiológico, la integridad de la membrana basal del intersticio pulmonar, la predisposición genética, el estado de las defensas del huésped y, posiblemente, factores hereditarios. Existen algunas excepciones a esta secuencia patogenética. La linfangioleiomiomatosis se caracteriza por la proliferación de fibras musculares lisas; la amiloidosis, por el depósito de sustancia amiloide, la proteinosis alveolar, por la presencia de material lipoproteináceo en los alveolos, y la microlitiasis, por el depósito de microlitos en los alveolos. 1.5. Manifestaciones clínicas

Los síntomas más frecuentes son disnea de esfuerzo y tos seca. El síntoma cardinal es la disnea de esfuerzo progresiva, que suele asociarse a alteraciones en la radiografía de tórax. No obstante, los pacientes pueden presentar disnea con radiografía de tórax normal, o bien estar asintomáticos y descubrirse la enfermedad por un estudio radiológico realizado por otro motivo. Algunas enfermedades pueden cursar con síntomas respiratorios de aparición subaguda o aguda, en ocasiones asociados con fiebre y otros síntomas sistémicos: neumonía intersticial no específica, neumonía intersticial aguda, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis por fármacos, neumonía organizada y eosinofilias pulmonares. El dolor pleurí-

tico agudo, ocasionado por un neumotórax, puede ser la forma de presentación de la granulomatosis de células de Langerhans o de la linfangioleiomiomatosis. Los datos más relevantes de la exploración física son los estertores crepitantes y la acropaquia, aunque no están presentes en todas las enfermedades intersticiales. Además de estas características generales, cada tipo de enfermedad posee peculiaridades clínicas propias. A medida que la enfermedad progresa puede aparecer hipertensión pulmonar, que ocasiona síntomas de cor pulmonale crónico5. 1.6. Exploraciones complementarias 1.6.1. Radiología

El 90% de los pacientes con enfermedad intersticial presenta alteraciones en la radiografía de tórax en el momento del diagnóstico. La localización del patrón intersticial y la presencia de otras alteraciones radiográficas, pueden orientar hacia un diagnóstico determinado. Algunas enfermedades pueden cursar con un patrón alveolar: neumonía intersticial aguda, neumonía intersticial no específica, neumonía intersticial descamativa, neumonía organizada, neumonía intersticial linfocítica, proteinosis alveolar, neumonitis por hipersensibilidad y eosinofilias pulmonares. La tomografía axial computarizada (TAC) es más sensible que la radiografía de tórax para el estudio de las alteraciones del intersticio pulmonar. En el estudio de las enfermedades intersticiales debe realizarse siempre TAC de alta resolución (TACAR). Esta técnica permite la detección de la enfermedad en los casos con radiografía de tórax normal. Además resulta útil para valorar la extensión de las lesiones parenquimatosas y su naturaleza, ya que las imágenes reticulares son indicativas de fibrosis, y las imágenes en vidrio deslustrado, lo son de inflamación. No obstante, cuando las imágenes en vidrio deslustrado van acompañadas de imágenes reticulares, pueden representar conglomerados de fibrosis, y no inflamación. En la fibrosis pulmonar idiopática, granulomatosis de células de Langerhans, asbestosis y linfangioleiomiomatosis, los hallazgos de la TACAR son considerados como criterio diagnóstico. La TACAR permite seleccionar el lugar adecuado 955

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

para la práctica del lavado broncoalveolar, y de las biopsias transbronquial y quirúrgica. Una TACAR normal no excluye el diagnóstico de enfermedad intersticial3,5. El valor clínico de la resonancia nuclear magnética, a pesar de las posibilidades que ofrece en el estudio del tórax, no pasa de ser puramente especulativo. La gammagrafía pulmonar con 67Ga no debe utilizarse en el estudio de las enfermedades intersticiales por su falta de especificidad y sensibilidad. El rastreo corporal con 67Ga es útil en algunos casos, muy poco frecuentes, de sarcoidosis de diagnóstico difícil. Aunque algunos estudios han sugerido la utilidad de la gammagrafía con 99 Tc-DTPA para valorar la permeabilidad epitelial y la evolución de las neumopatías intersticiales, no existen datos suficientes para recomendar su utilización. 1.6.2. Exploración funcional respiratoria

En el 15% de los casos la alteración de la función pulmonar es la primera manifestación de la enfermedad intersticial. No obstante, una exploración funcional respiratoria normal no excluye el diagnóstico. Las alteraciones funcionales se correlacionan con el grado de desestructuración del parénquima pulmonar, aunque no permite distinguir las alteraciones ocasionadas por la alveolitis o la fibrosis. En la espirometría forzada, el patrón funcional se caracteriza por un trastorno restrictivo. Algunas enfermedades pueden cursar con alteración ventilatoria obstructiva: neumonitis por hipersensibilidad, sarcoidosis, granulomatosis de células de Langerhans, eosinofilias pulmonares y linfangioleiomiomatosis. La capacidad pulmonar total y las diferentes subdivisiones de los volúmenes pulmonares están disminuidas. En las enfermedades intersticiales asociadas a enfisema pulmonar, la FVC y los volúmenes pulmonares son normales. La capacidad de difusión (DLco) está disminuida y es uno de los indicadores más sensibles de las enfermedades intersticiales y la Kco suele ser normal o moderadamente baja. La gasometría arterial muestra aumento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno con moderada hipocapnia. La hipoxemia arterial sólo aparece de forma evidente en las fases avanzadas de la enfermedad, y la hipercapnia en las fases finales. En las 956

pruebas de esfuerzo es característica la limitación de la tolerancia al esfuerzo por disnea asociada a hipoxemia desencadenada por el ejercicio. El valor diagnóstico de las pruebas de esfuerzo en las enfermedades intersticiales se limita a la detección de la enfermedad en pacientes con disnea y exploraciones radiológicas y funcionales respiratorias normales. Aunque existe poca experiencia, la prueba de la marcha de los 6 minutos se ha mostrado útil para valorar la evolución de las neumonías intersticiales idiopáticas5,6. 1.6.3. Lavado broncoalveolar

El análisis celular e inmunocitoquímico del lavado broncoalveolar (LBA) es de gran interés en la valoración diagnóstica de las enfermedades intersticiales. El análisis bioquímico y la determinación de inmunoglobulinas no aportan datos de interés. Por el contrario, el análisis mineralógico es útil para el diagnóstico de las neumoconiosis. No se ha demostrado que la práctica seriada del LBA tenga interés en la valoración del pronóstico o de la respuesta al tratamiento. En la mayoría de los casos, el valor diagnóstico del LBA va a ser orientativo, permitiendo apoyar un diagnóstico provisional o sugerir una alternativa. El valor del LBA en las enfermedades intersticiales está representado en la Tabla II5. 1.6.4. Biopsia pulmonar

El diagnóstico definitivo y específico de las enfermedades intersticiales requiere en muchos casos el análisis histológico del parénquima pulmonar. La biopsia transbronquial puede permitir el diagnóstico de varias enfermedades: sarcoidosis, neumonitis por hipersensibilidad, granulomatosis de células de Langerhans, amiloidosis, linfangioleiomiomatosis, proteinosis alveolar, neumonía organizada, eosinofilia pulmonar y algunas neumoconiosis. En cambio, no es rentable para el diagnóstico de las neumonías intersticiales idiopáticas (excepto la neumonía organizada). La biopsia pulmonar quirúrgica está indicada en todos los casos en que no se ha obtenido un diagnóstico específico con las exploraciones comentadas en los apartados anteriores. Su indicación debe valorarse en cada caso en par-

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática

TABLA II Valor clínico del lavado broncoalveolar en las enfermedades intersticiales

Enfermedades en las que posee un valor diagnóstico Proteinosis alveolar Material proteináceo PAS [+] y alcian blue [-] Cuerpos lamelares en microscopia electrónica Granulomatosis de células de Langerhans Células CD1+ > 5%, gránulos de Birbeck en microscopia electrónica Eosinofilias pulmonares Eosinofilia Enfermedades en las que posee un valor orientativo Sarcoidosis Linfocitosis, cociente linfocitos T CD4+/CD8+ > 3,5 Neumonitis por hipersensibilidad Linfocitosis, mastocitosis, inversión del cociente linfocitos T CD4+/CD8+ Linfocitos con fenotipo CD3+; CD8+; CD56+; CD57+; CD16+ Fibrosis pulmonar idiopática Neutrofilia con o sin eosinofilia Asbestosis Neutrofilia con o sin eosinofilia, cuerpos de asbesto Neumonitis inducida por fármacos Fórmula variable, inversión del cociente linfocitos T CD4+/CD8+ Neumonía organizada Linfocitosis con moderada neutrofilia/eosinofilia Inversión del cociente linfocitos T CD4+/CD8+ Neumonía intersticial descamativa, bronquiolitis respiratoria/enfermedad intersticial Macrófagos pigmentados

ticular, ya que dependerá del estado clínico del paciente, y de las ventajas que pueda implicar desde el punto de vista diagnóstico y terapéutico. Las áreas a biopsiar deben ser predeterminadas por los hallazgos de la TACAR. Deben tomarse muestras de al menos dos áreas diferentes, una con aspecto macroscópico patológico, y otra con aspecto macroscópico normal. La biopsia pulmonar transparietal con aguja no debe utilizarse, debido al pequeño tamaño de las muestras obtenidas y a la gran incidencia de neumotórax secundario.

ción física y de realizar la radiografía de tórax. Los análisis sanguíneos que deben realizarse dependerán de la orientación diagnóstica. La próxima exploración a practicar es el estudio funcional respiratorio. La práctica de otras exploraciones (examen ocular, electrocardiograma, pruebas cutáneas, etc.), dependerá de las manifestaciones clínicas y de los hallazgos de la radiografía de tórax y de los análisis sanguíneos. La TACAR debe realizarse siempre que sea posible antes de la fibrobroncoscopia. En los casos en que no se haya establecido el diagnóstico, debe practicarse siempre que sea posible la biopsia pulmonar abierta5.

1.7. Algoritmo diagnóstico

El enfoque secuencial del diagnóstico de las enfermedades intersticiales está representado en la Figura 1. La orientación diagnóstica se establece después de la anamnesis, la explora-

1.8. Diagnóstico diferencial

Debe realizarse con entidades clínicas que pueden cursar con manifestaciones clínicas o radiológicas pulmonares similares: insuficiencia 957

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

Evaluación clínica Exploración física

Análisis sanguíneos Radiografía de tórax Pruebas funcionales

Otras exploraciones (pruebas cutáneas, ECG, etc.)

TAC de alta resolución

Fibrobroncoscopia (Biopsia transbronquial y/o LBA)

que se utilizan son glucocorticoides e inmunodepresores. Las indicaciones y la duración del tratamiento varían según el tipo de enfermedad intersticial. Los pacientes con hipertensión pulmonar secundaria pueden beneficiarse de la oxigenoterapia y de los vasodilatadores. El iloprost (análogo de la prostaglandina I2) podría ser un fármaco eficaz. Un estudio reciente ha demostrado que el sildenafilo ocasiona vasodilatación pulmonar y mejoría del intercambio gaseoso. Sin embargo, no existe ninguna estrategia terapéutica recomendada. El trasplante pulmonar es la última opción terapéutica para las enfermedades intersticiales que progresan a fibrosis y causan insuficiencia respiratoria2. 1.10. Valoración de la evolución y de la respuesta al tratamiento

Diagnóstico

No diagnóstico

Biopsia pulmonar quirúrgica

Figura 1. Algoritmo diagnóstico de las enfermedades intersticiales difusas.

cardiaca (edema pulmonar), bronquiectasias, linfangitis carcinomatosa, infiltrados pulmonares en pacientes inmunodeprimidos, hemorragias pulmonares difusas, neumonía lipoidea, y tuberculosis miliar y enfermedad miliar por el bacilo de Calmette-Guerin.

Para valorar la evolución de las enfermedades intersticiales y la respuesta al tratamiento, se han elaborado criterios de consenso entre la ERS y la ATS para la sarcoidosis y la fibrosis pulmonar idiopática, que, de forma general, pueden utilizarse para las otras enfermedades intersticiales. El deterioro clínico, radiológico o funcional respiratorio indica progresión de la enfermedad o falta de respuesta al tratamiento, aunque también puede deberse a complicaciones. En la Tabla III se presentan los criterios recomendados por la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica para valorar la evolución y la respuesta al tratamiento5. 1.10.1. Control trimestral

1.9. Tratamiento

Los objetivos fundamentales del tratamiento consisten en evitar la exposición al agente causal, suprimir el componente inflamatorio de la enfermedad (alveolitis) y tratar las complicaciones. El primer objetivo sólo es posible en las enfermedades de etiología conocida. La supresión de la alveolitis es el único medio terapéutico en las enfermedades intersticiales de causa desconocida, ya que no se dispone en la actualidad de fármacos antifibróticos con probada eficacia. Los fármacos 958

1.10.1.1. Valoración de la sintomatología (en

especial la disnea, utilizando escalas validadas). Los cuestionarios sobre calidad de vida han merecido poca atención en las enfermedades intersticiales. Estudios preliminares han sugerido que los más útiles son el WHOQOL-100 (World Health Organization Quality of Life) y el SF-36 (36-item short-form questionnaire). 1.10.1.2. Radiografía de tórax 1.10.1.3. Exploración funcional respiratoria (espirometría forzada, volúmenes pulmonares, DLco, y gasometría arterial en reposo).

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática

TABLA III Valoración de la respuesta al tratamiento y de la evolución de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas

Mejoría La evolución favorable y/o la buena respuesta al tratamiento se definirá por dos o más de los siguientes criterios: – Disminución del grado de disnea o de la tos – Disminución de las alteraciones en la radiografía de tórax y/o TACAR – Mejoría de las alteraciones funcionales, definida por uno de estos criterios: • Aumento 10% FVC • Aumento 15% DLco • Disminución A-aPO2* 10 mmHg Estabilización Definida por dos o más de los siguientes criterios: – Cambios FVC < 10% – Cambios DLco < 15% – Cambios A-aPO2 < 10 mmHg Empeoramiento La evolución desfavorable se definirá por dos o más de los siguientes criterios: – Incremento del grado de disnea o de la tos – Aumento de las alteraciones en la radiografía de tórax o la TACAR, especialmente la aparición de imágenes en panal o signos de hipertensión pulmonar – Deterioro de las alteraciones funcionales, definida por uno de estos criterios: • Disminución 10% FVC • Disminución 15% DLco • Aumento A-aPO2 10 mmHg A-aPO2, gradiente alveolo-arterial de oxígeno.

1.10.2. Control anual 1.10.2.1. TACAR 1.10.2.2. Pruebas de esfuerzo. Aunque aportan información muy valorable, las pruebas de esfuerzo no se suelen utilizar de forma habitual para valorar la respuesta al tratamiento. Es una exploración que, según la experiencia de varios autores, sólo se puede practicar en el 30-40% de los casos. El consenso ATS/ERS considera que un aumento de la PaO2 superior a 4 mmHg en las pruebas de esfuerzo es indicativo de mejoría y que un aumento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno superior a 4 mmHg es indicativo de empeoramiento. Como alternativa de las pruebas de esfuerzo es aconsejable la realización de la prueba de la marcha de los 6 minutos6.

2. NEUMONÍAS INTERSTICIALES IDIOPÁTICAS 2.1. Fibrosis pulmonar idiopática 2.1.1. Definición

La fibrosis pulmonar idiopática es un tipo específico de neumonía intersticial idiopática limitada al pulmón y caracterizada por la presencia del cuadro histológico de neumonía intersticial usual en el examen histológico del parénquima pulmonar2,3. 2.1.2. Etiología

La etiología de la fibrosis pulmonar idiopática es desconocida, aunque probablemente sea consecuencia de la acción de factores ambientales en sujetos genéticamente predispues959

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

tos. Entre los factores ambientales, se ha postulado que el tabaquismo, la exposición a metales (acero, latón, plomo) y a polvos de madera y el tratamiento con antidepresivos, podrían ser factores de riesgo. La asociación entre infecciones víricas (virus de la hepatitis C, adenovirus, virus de Epstein-Barr) y fibrosis pulmonar idiopática ha sido motivo de diversos estudios, aunque sin resultados concluyentes. Más del 80% de los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática presentan reflujo gastroesofágico, lo cual podría sugerir que la aspiración crónica estuviera implicada en el desarrollo de la enfermedad. Estudios preliminares han demostrado que el tratamiento intensivo del reflujo gastroesofágico estabiliza la sintomatología y las alteraciones funcionales respiratorias7,8. La mejor evidencia de la predisposición genética es la existencia de una forma familiar de la enfermedad. No obstante, no se ha identificado una alteración genética definida que predisponga a la fibrosis pulmonar idiopática. Se ha demostrado la existencia de una mutación en el gen de la proteína C del surfactante en una familia con varios miembros afectos de fibrosis pulmonar idiopática y de neumonía intersticial no específica. Por otra parte, los polimorfismos genéticos de las proteínas A y B del surfactante y de diversos mediadores implicados en la patogenia de la enfermedad (receptor de la interleucina-1, factor de necrosis tumoral _, receptor 1 del complemento, interleucina-6, receptor II del factor de necrosis tumoral _, factor de transformación del crecimiento beta-1) se han asociado con la predisposición o con la progresión de la enfermedad. Estas observaciones indican que la fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad poligénica en la que están implicadas varias alteraciones genéticas9. Otra hipótesis, que no puede excluirse, es que se trate de una enfermedad autoinmune. Los pacientes con fibrosis pulmonar pueden presentar títulos elevados de factor reumatoideo y de anticuerpos antinucleares y autoanticuerpos frente a un antígeno pulmonar endógeno7,8. 2.1.3. Anatomía patológica

Las alteraciones histológicas son las de la neumonía intersticial usual. Se caracterizan por la desestructuración de la arquitectura pulmo960

nar, con zonas de fibrosis, lesiones quísticas fibróticas (panal de abejas) y presencia de focos fibroblásticos, que consisten en acúmulos de fibroblastos en fase de proliferación. Las lesiones están distribuidas en forma parcheada, intercaladas con áreas de pulmón normal. Las lesiones afectan de forma predominante las zonas subpleurales de los lóbulos inferiores. La inflamación es moderada y consiste en la infiltración de los septos alveolares por linfocitos, células plasmáticas e hiperplasia de los neumocitos tipo II. Las dos características primordiales que permiten diferenciar la neumonía intersticial usual de otras enfermedades intersticiales son la presencia de focos fibroblásticos y la heterogeneidad temporal de las lesiones fibróticas, es decir que no se han desarrollado al mismo tiempo3,8. 2.1.4. Manifestaciones clínicas

La edad de presentación de la enfermedad es generalmente superior a los 50 años y es más frecuente en el sexo masculino. Su inicio es insidioso, en forma de disnea lentamente progresiva y tos seca. La presencia de síntomas sistémicos debe hacer sospechar un diagnóstico alternativo. La exploración física muestra estertores crepitantes en el 90% de los casos y acropaquias en el 20-50%. Los análisis sanguíneos pueden mostrar alteraciones de los marcadores de inflamación (proteína C reactiva, velocidad de sedimentación globular, gammaglobulinas). Los anticuerpos antinucleares y el factor reumatoideo son positivos en el 10-20% de los casos, aunque los títulos son bajos. La fibrosis pulmonar familiar es una forma de fibrosis pulmonar que afecta a dos o más miembros de una misma familia. Las características de la enfermedad son similares a las de la forma no familiar, aunque la enfermedad suele diagnosticarse en edades más tempranas. La radiografía de tórax muestra opacidades reticulares asociadas o no a imágenes en panal de abejas, de distribución basal y bilateral. Las imágenes alveolares son raras y su presencia debe plantear la posibilidad de un diagnóstico alternativo. La TACAR muestra alteraciones características, que se consideran como criterio diagnóstico. Consisten en imágenes reticulares, engrosamientos septales irregulares, bronquiectasias de tracción e

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática

Figura 2. Tomografía axial computarizada de alta resolución (TACAR) torácica, con fibrosis pulmonar idiopática.

imágenes en panal de abejas, bibasales, subpleurales y simétricas (Fig. 2). Para considerar la TACAR como criterio diagnóstico, no deben observarse micronódulos parenquimatosos, nodulillos broncovasculares, ni áreas extensas en vidrio deslustrado. No obstante, en el 20% de los casos la TACAR muestra áreas extensas en vidrio deslustrado10. Las alteraciones del LBA suelen consistir en neutrofilia asociada o no a moderada eosinofilia. La linfocitosis no es una característica de la fibrosis pulmonar idiopática. Cuando el porcentaje de linfocitos es superior al 15% o el de eosinófilos superior al 20%, deben descartarse otros diagnósticos3. Se han descrito varias complicaciones de la enfermedad, que deben descartarse cuando los pacientes presenten fiebre, síntomas sistémicos o aumento de los síntomas respiratorios y/o cambios en la radiografía de tórax: cáncer de pulmón, neumotórax espontáneo, tromboembolia pulmonar, tuberculosis pulmonar e infecciones respiratorias. La agudización grave de la fibrosis pulmonar idiopática es poco frecuente. Se presenta tanto en pacientes con enfermedad avanzada como en pacientes en que el diagnóstico es reciente. Se caracteriza por aumento progresivo de la disnea, insuficiencia

respiratoria aguda grave y aparición de infiltrados en la radiografía de tórax y de imágenes en vidrio deslustrado en la TACAR, en ausencia de infección respiratoria o insuficiencia cardiaca. Los pacientes presentan fiebre y leucocitosis, por lo que el cuadro clínico es difícil de distinguir del de las infecciones respiratorias. El LBA muestra neutrofilia muy marcada (habitualmente superior al 60%). No obstante, este hallazgo también es frecuente en las infecciones respiratorias. Las muestras obtenidas por biopsia pulmonar presentan daño alveolar difuso, además de las alteraciones propias de la enfermedad. Más del 90% de los pacientes fallecen y no se ha demostrado ningún efecto beneficioso de la ventilación mecánica, tanto invasiva como no invasiva, ni del tratamiento con glucocorticoides o inmunodepresores a altas dosis11. Este mismo cuadro clínico se ha descrito en otros tipos de enfermedades intersticiales, como la neumonía intersticial usual asociada a enfermedades del colágeno y la neumonía intersticial no específica. 2.1.5. Diagnóstico

El diagnóstico definitivo de fibrosis pulmonar idiopática requiere la presencia del cuadro histológico de neumonía intersticial usual en el 961

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

TABLA IV Criterios diagnósticos de la fibrosis pulmonar idiopática

En pacientes con la presencia de neumonía intersticial usual en la biopsia pulmonar, deben cumplirse los siguientes criterios: Exclusión de otras causas conocidas de enfermedad intersticial Alteraciones en la exploración funcional respiratoria: alteración ventilatoria restrictiva, y/o alteración del intercambio de gases: aumento de A-aPO2* en reposo o en las pruebas de esfuerzo o disminución de la DLco Alteraciones típicas de la enfermedad en la radiografía de tórax o TACAR En los pacientes sin biopsia pulmonar, deben cumplirse los siguientes 4 criterios mayores y 3 de los menores: Criterios mayores Exclusión de otras causas conocidas de enfermedad intersticial Alteraciones en la exploración funcional respiratoria: alteración ventilatoria restrictiva y alteración del intercambio de gases: aumento de A-aPO2 en reposo o en las pruebas de esfuerzo o disminución de la DLco Alteraciones típicas de la enfermedad en la TACAR Ausencia de alteraciones en la biopsia transbronquial o en el LBA que sugieran un diagnóstico alternativo Criterios menores Edad superior a 50 años Disnea de esfuerzo de comienzo insidioso, no explicada por otra causa Duración de los síntomas superior a 3 meses Estertores crepitantes bibasales, inspiratorios y persistentes *A-aPO2, gradiente alveolo-arterial de oxígeno.

parénquima pulmonar. En caso de no disponer de muestras biópsicas pulmonares, se han establecido unos criterios clínicos que permiten realizar el diagnóstico (Tabla IV)2. En los casos en que no se cumplan estrictamente estos criterios, debe practicarse una biopsia pulmonar 962

quirúrgica. La sensibilidad de los criterios clínicos es del 62% y la especificidad del 97%. En lo que hace referencia a los hallazgos de la TACAR, la especificidad es del 90% y la sensibilidad del 79%10. Un aspecto a realzar es que el diagnóstico de fibrosis pulmonar idiopática es clínico-patológico, ya que el simple hallazgo de neumonía intersticial usual en el examen histológico del parénquima pulmonar no es sinónimo de fibrosis pulmonar idiopática. Otras enfermedades pueden asociarse a este cuadro histológico: enfermedades del colágeno, enfermedad intersticial por fármacos, asbestosis y neumonitis por hipersensibilidad crónica. 2.1.6. Tratamiento

No existe ningún tratamiento que modifique el pronóstico de la enfermedad a largo plazo, ya que los fármacos que se utilizan no tienen efecto antifibrótico7,8. Las recomendaciones actuales consisten en la administración de glucocorticoides asociados a ciclofosfamida o azatioprina (Tabla V). Estas recomendaciones se basan en que estas asociaciones de fármacos son las únicas que incrementan moderadamente la supervivencia2. La azatioprina es más utilizada que la ciclofosfamida debido a que tiene menos efectos secundarios. En caso de contraindicaciones a los glucocorticoides, se puede iniciar el tratamiento con azatioprina o ciclofosfamida. La colchicina, fármaco con propiedades antifibróticas, puede representar una alternativa en los pacientes con mala tolerancia a glucocorticoides e inmunodepresores; la dosis es de 0,6-1,2 mg/día/vía oral. Un estudio realizado en un grupo reducido de pacientes ha demostrado una mejoría significativa de la enfermedad con el tratamiento con interferón a-1b; no obstante, estos resultados no se han confirmado en un ensayo clínico con gran número de pacientes. Después de 58 semanas de tratamiento, la mortalidad de los pacientes tratados con interferón era ligeramente inferior a la de los tratados con placebo, aunque no hubo cambios funcionales respiratorios. Este efecto era más evidente en pacientes con enfermedad poco avanzada (FVC > 62%, DLco > 35%). Son precisos más estudios para clarificar el efecto de este fármaco12. El tratamiento debe continuarse durante 6-12 meses. Si se observa mejoría o estabiliza-

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática

TABLA V Tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática

Glucocorticoides (prednisona o equivalente) 0,5 mg/kg peso/día, vía oral, 4 semanas 0,25 mg/kg peso/día, 8 semanas Disminuir la dosis hasta 0,125 mg/kg peso/día o 0,25 mg/kg peso/días alternos Asociar azatioprina o ciclofosfamida Azatioprina 2-3 mg/kg peso/día Dosis máxima: 150 mg/día Dosis inicial: 25-50 mg/día Incrementar la dosis 25-50 mg cada 1-2 semanas Ciclofosfamida 2 mg/kg peso/día Dosis máxima: 150 mg/día Dosis inicial: 25-50 mg/día Incrementar la dosis 25-50 mg cada 1-2 semanas

DLco) a los 6 y 12 meses del diagnóstico y con la supervivencia. Por otra parte, el deterioro en los parámetros funcionales (en especial FVC, DLco) a los 6 y 12 meses del diagnóstico son los mejores factores predictivos de la mala evolución. La supervivencia es mayor en los casos en que las alteraciones de la TACAR son atípicas (áreas extensas en vidrio deslustrado)13-17. 2.2. Neumonía intersticial no específica 2.2.1. Definición

Es una entidad clínico-patológica que, cuando fue descrita por Katzenstein y Fiorelli en 199418, englobaba a las enfermedades pulmonares intersticiales difusas con alteraciones anatomopatológicas que no eran características de los otros tipos de neumonías intersticiales idiopáticas. Actualmente se la considera como una entidad bien definida, ya que las características histológicas están diferenciadas de las de la neumonía intersticial usual3,18. 2.2.2. Etiología

ción de la enfermedad, continuar con la misma pauta. Si se observa un deterioro progresivo, existe la posibilidad de cambiar la pauta terapéutica, aunque debe plantearse la posibilidad del trasplante pulmonar. Hasta que no se disponga de fármacos antifibróticos eficaces, en pacientes asintomáticos y con alteraciones leves de la función pulmonar, debe valorarse la posibilidad de no instaurar ningún tipo de tratamiento, e iniciarlo cuando exista evidencia clínica de progresión de la enfermedad. 2.1.7. Pronóstico

Es una enfermedad con mal pronóstico, ya que la supervivencia media de los pacientes después del diagnóstico es de tres años. La evolución natural de la enfermedad es hacia la insuficiencia respiratoria crónica irreversible e hipertensión pulmonar con cor pulmonale. Diversos estudios han demostrado que la presencia de focos fibroblásticos en las muestras biópsicas pulmonares y los cambios en la exploración funcional respiratoria son los mejores predictores de la progresión de la enfermedad. La extensión de los focos fibroblásticos se correlaciona con el deterioro funcional (FVC y

En el 39% de los casos la neumonía intersticial no específica es idiopática. En el resto de los casos, se asocia con otras entidades clínicas: inmunodeficiencias (incluido el SIDA), toxicidad pulmonar por fármacos, neumonitis por hipersensibilidad y enfermedades del colágeno. Es de las causas más frecuentes de enfermedad intersticial en la esclerosis sistémica y la dermatomiositis. En cambio, es poco frecuente en el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide, el síndrome de Sjögren y la enfermedad mixta del tejido conectivo. En los pacientes con esclerosis sistémica, la neumonía intersticial no específica constituye la causa de enfermedad intersticial en el 77% de los casos, y en la dermatomiositis, el 80%. También se ha observado en pacientes con antecedente de síndrome del distrés respiratorio agudo, lo que podría indicar que podría representar la fase de resolución del daño alveolar difuso18,19. 2.2.3. Anatomía patológica

Las alteraciones anatomopatológicas se caracterizan por diferentes grados de inflamación y fibrosis. Se distinguen dos tipos histológicos: la forma celular (predominio de la inflamación) y la forma fibrótica (predominio 963

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

de fibrosis). A diferencia de la neumonía intersticial usual, las lesiones son difusas y sin heterogeneidad temporal, afectan las estructuras alveoloseptales, y no suelen observarse focos fibroblásticos y áreas en panal.

ra un estadio inicial de la fibrosis pulmonar idiopática22,23. 2.2.5. Diagnóstico

Debe establecerse siempre por biopsia pulmonar quirúrgica.

2.2.4. Manifestaciones clínicas

La edad media de los pacientes es entre 40 y 50 años. La duración de los síntomas (tos, disnea de esfuerzo) antes del diagnóstico varía entre 3 y 18 meses. El 50% de los pacientes presentan síntomas sistémicos, en forma de astenia, fiebre y pérdida de peso, y el 30% acropaquias. La radiografía de tórax muestra opacidades en vidrio deslustrado, asociadas o no a imágenes reticulares, de predominio basal. Los hallazgos de la TACAR son muy variables y no son específicos de la enfermedad. Las imágenes en vidrio deslustrado están presentes en la mayoría de los casos y pueden constituir la única alteración, principalmente en la forma celular. Pueden observarse imágenes reticulares y en algunos casos bronquiectasias de tracción. Es rara la presencia de imágenes en panal de abeja y, si se observan, es en la forma fibrótica. En algunos casos, sobre todo en la forma fibrótica, los hallazgos de la TACAR son idénticos a los de la fibrosis pulmonar idiopática, lo que conlleva que las dos enfermedades tengan un cuadro clínico-radiológico similar20. Los hallazgos del LBA son variables y pueden ser idénticos a los de la fibrosis pulmonar idiopática. La linfocitosis está presente en el 50% de los casos y el cociente linfocitos T CD4+/CD8+, suele estar disminuido21. Las características histológicas de la neumonía intersticial usual y de la neumonía intersticial no específica, pueden encontrarse en el mismo paciente, incluso en el mismo lóbulo. En dos estudios en los que se obtuvieron varias biopsias pulmonares en diferentes lóbulos en pacientes con sospecha de neumonía intersticial idiopática, se observó que en el 12% y el 26% de los casos coexistían ambos diagnósticos. En estas circunstancias, el diagnóstico que prevalece es el de neumonía intersticial usual, ya que los pacientes con ambas alteraciones histológicas tenían la misma supervivencia que los pacientes con neumonía intersticial usual solamente. Estos hallazgos podrían sugerir que la neumonía intersticial no específica fue964

2.2.6. Tratamiento

No existen estudios prospectivos sobre el tratamiento, pero revisiones retrospectivas de estudios observacionales indican que los glucocorticoides son efectivos, principalmente en la forma celular. La dosis recomendada es de 1 mg/kg de peso y día durante 1 mes, que se disminuye de forma progresiva hasta 5-10 mg/día o a días alternos, que se mantienen hasta la resolución clínica y la estabilización de las pruebas funcionales. En caso de ausencia de respuesta a los glucocorticoides, es recomendable añadir azatioprina a las mismas dosis que las utilizadas en la fibrosis pulmonar idiopática3. 2.2.7. Pronóstico

El pronóstico depende de la forma histológica. En la forma celular, es mejor que en la forma fibrótica. En cualquier caso, el pronóstico es mejor que el de la fibrosis pulmonar idiopática. En la forma celular, la enfermedad puede resolverse sin secuelas, aunque en algunos casos puede recidivar. La forma fibrótica puede progresar hacia la insuficiencia respiratoria. La intensidad de las alteraciones funcionales, en particular de la FVC, y su deterioro en los dos años siguientes al diagnóstico, se ha demostrado como el mejor parámetro para valorar el pronóstico14,24. 2.3. Neumonía intersticial aguda 2.3.1. Definición

Es una entidad clínico-patológica caracterizada por la presencia de daño alveolar difuso en el parénquima pulmonar. El daño alveolar difuso es la característica anatomopatológica del síndrome del distrés respiratorio agudo y puede estar ocasionado además por infecciones, inhalación de productos tóxicos, fármacos, radioterapia y enfermedades del colágeno. El término neumonía intersticial aguda debe utilizarse exclusivamente en los casos de síndrome del distrés respiratorio agudo idiopático.

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática

Es probable que los casos descritos como enfermedad de Hamman-Rich fueran en realidad neumonía intersticial aguda, ya que la revisión de las muestras biópsicas demostró que los pacientes descritos por Hamman y Rich presentaban daño alveolar difuso y no fibrosis en el parénquima pulmonar. El término neumonía intersticial aguda no debe utilizarse en el daño alveolar difuso que se observa en la agudización grave de la fibrosis pulmonar idiopática3.

las alteraciones radiológicas ni los hallazgos del LBA y de la biopsia transbronquial son específicos de la enfermedad.

2.3.2. Etiología

2.3.7. Pronóstico

No se conoce la etiología de la neumonía intersticial aguda. Como ya se ha comentado en el párrafo anterior, la enfermedad se define como el síndrome del distrés respiratorio agudo de causa desconocida.

Es una enfermedad con mal pronóstico, con una mortalidad del 70%. En los pacientes que sobreviven, la enfermedad puede resolverse sin secuelas, recidivar o evolucionar a fibrosis pulmonar residual, que se caracteriza por imágenes reticulares en la radiografía de tórax y la TACAR y por una alteración ventilatoria restrictiva de moderada intensidad en la exploración funcional respiratoria25.

2.3.3. Anatomía patológica

Las lesiones son difusas y consisten en engrosamiento de los septos alveolares, presencia de membranas hialinas y cambios inflamatorios agudos en los espacios alveolares. En las fases avanzadas de la enfermedad se observan cambios fibróticos inespecíficos.

2.3.6. Tratamiento

Aunque no se han realizado estudios prospectivos y controlados, el tratamiento con glucocorticoides a altas dosis (100-250 mg/día de metilprednisolona) se ha mostrado efectivo en las fases iniciales de la enfermedad.

2.4. Neumonía organizada criptogenética 2.4.1. Definición

2.3.4. Manifestaciones clínicas

El inicio de la enfermedad es agudo y la edad media de presentación es alrededor de los 50 años. Los síntomas son inespecíficos, similares a los de una enfermedad vírica y consisten en tos, disnea, fiebre, mialgias y artralgias. La disnea aumenta de forma progresiva y en un tiempo inferior a las tres semanas, los pacientes presentan insuficiencia respiratoria aguda grave, que requiere ventilación mecánica. La radiografía de tórax muestra infiltrados alveolares bilaterales y difusos con broncograma aéreo. La TACAR muestra imágenes en vidrio deslustrado y de consolidación, en las fases iniciales de la enfermedad. En las fases avanzadas y con mala evolución aparecen bronquiectasias de tracción e imágenes en panal. El análisis del lavado broncoalveolar muestra neutrofilia, con o sin linfocitosis y hemosiderófagos y en ocasiones, neumocitos atípicos y membranas hialinas25.

La neumonía organizada es un cuadro histológico no específico de reparación tisular. Cuando no existe ninguna enfermedad asociada el término clínico que se utiliza es el de neumonía organizada criptogenética. Es preferible utilizar el término neumonía organizada criptogenética que los clásicos de BOOP o BONO (bronquiolitis obliterante con neumonía organizada), debido a que la neumonía organizada es la principal característica anatomopatológica de la enfermedad, y a que en algunos casos la afección bronquiolar está ausente. El término neumonía organizada criptogenética evita confusiones con enfermedades de las vías aéreas (bronquiolitis obliterante)3. 2.4.2. Etiología

La neumonía organizada puede ser idiopática, de causa conocida o asociada a otras entidades clínicas (Tabla VI)26.

2.3.5. Diagnóstico

2.4.3. Anatomía patológica

El diagnóstico definitivo sólo puede establecerse por biopsia pulmonar quirúrgica. Ni

Las alteraciones histológicas tienen una disposición parcheada y bronquiocéntrica y con965

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

TABLA VI Etiología de la neumonía organizada

Idiopática Neumonía organizada criptogenética Causa conocida Infecciones Neumonía por aspiración Inhalación de productos tóxicos Toxicidad pulmonar por fármacos Radioterapia Asociada a otras entidades clínicas Enfermedades del colágeno Vasculitis Enfermedades inflamatorias del intestino

sisten en acúmulos de tejido conectivo en los espacios alveolares (neumonía organizada) asociados o no a formaciones polipoideas intraluminales en los bronquiolos. La arquitectura pulmonar suele estar conservada. 2.4.4. Manifestaciones clínicas

La edad media de los pacientes es 55 años. El inicio de la enfermedad es subagudo, con tos seca o con escasa expectoración mucosa y disnea de intensidad variable, a menudo con fiebre, lo que motiva su confusión con infecciones respiratorias, astenia y moderada pérdida de peso. En algunos casos, el inicio es agudo con insuficiencia respiratoria grave. Los estertores localizados o diseminados son frecuentes, y es excepcional la presencia de acropaquias. La radiografía de tórax muestra imágenes de consolidación unilaterales o bilaterales, en ocasiones migratorias y recidivantes, aunque en algunos casos las imágenes son nodulares o reticulonodulillares. Los hallazgos de la TACAR consisten en áreas de consolidación y en vidrio deslustrado de distribución subpleural o peribronquiolar, en ocasiones con nodulillos de distribución broncovascular y que orientan el diagnóstico. El LBA evidencia linfocitosis marcada, a menudo con moderada neutrofilia y/o eosinofilia, junto con un cociente linfocitos T CD4+/CD8+ disminuido26. 966

2.4.5. Diagnóstico

El diagnóstico requiere un cuadro clínicoradiológico compatible y la demostración histológica de neumonía organizada en las muestras de biopsia transbronquial o quirúrgica. En este contexto, las alteraciones del LBA ayudan a establecer el diagnóstico. 2.4.6. Tratamiento

El tratamiento de elección es con glucocorticoides, por vía oral a la dosis de 1 mg/kg peso/día durante un mes, que se disminuyen de forma progresiva. En caso de recidiva, se aconseja aumentar la dosis a 20-30 mg/día. En caso de ausencia de respuesta al tratamiento o necesidad de tratamiento prolongado con glucocorticoides, se aconseja añadir azatioprina o ciclofosfamida a las mismas dosis que las utilizadas en la fibrosis pulmonar idiopática. No obstante, no existen estudios controlados sobre el efecto de estos fármacos. 2.4.7. Pronóstico

La evolución de la enfermedad es buena, ya que suele mejorar con el tratamiento con glucocorticoides. Sin embargo, la enfermedad recidiva en el 50-60% de los casos, habitualmente entre 6 y 12 meses después del diagnóstico, cuando la dosis de glucocorticoides es igual o inferior a 10 mg/día. Las recidivas no suelen modificar el pronóstico a largo plazo. Cuando existen imágenes reticulares en las exploraciones radiológicas, la probabilidad de buena respuesta a los glucocorticoides es menor y algunos casos evolucionan a fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria26. 2.5. Bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial difusa 2.5.1. Definición

Es una entidad clínico-patológica muy poco frecuente, que se caracteriza por bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad intersticial. La bronquiolitis respiratoria se debe al tabaco y no suele causar síntomas. En algunos casos, las lesiones se extienden a los alveolos dando lugar a la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad intersticial27.

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática 2.5.2. Etiología

La enfermedad está ocasionada exclusivamente por el consumo de tabaco. 2.5.3. Anatomía patológica

Los cambios histológicos son parcheados y de distribución bronquiolocéntrica y consisten en el acúmulo de macrófagos pigmentados en los espacios alveolares. Los hallazgos anatomopatológicos son similares a los de la neumonía intersticial descamativa, pero menos extensos, y es probable que la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad intersticial represente el estadio inicial de la neumonía intersticial descamativa28. 2.5.4. Manifestaciones clínicas

La edad de presentación es entre los 40 y 50 años y afecta a fumadores de más de 30 paquetes/año. La clínica es la propia de las enfermedades intersticiales (tos, disnea progresiva), aunque los síntomas son poco llamativos en la mayoría de los casos. Pueden auscultarse estertores localizados o diseminados. La exploración funcional respiratoria puede mostrar una alteración ventilatoria obstructiva, ya que en algunos casos se asocia enfisema ocasionado por el tabaco. Los hallazgos más frecuentes en la radiografía de tórax son el engrosamiento de las paredes de los bronquios centrales y periféricos y opacidades en vidrio deslustrado. La TACAR muestra imágenes en vidrio deslustrado, engrosamiento de las paredes bronquiales y nodulillos centrolobulillares, y en ocasiones son similares a las ocasionadas por la neumonía intersticial descamativa. El LBA muestra macrófagos hiperpigmentados, un hallazgo frecuente en fumadores sin enfermedad pulmonar3,29. 2.5.5. Diagnóstico

El diagnóstico debe establecerse mediante biopsia pulmonar quirúrgica. Los hallazgos de la TACAR, de la biopsia transbronquial y del LBA no son específicos de la enfermedad. 2.5.6. Tratamiento

Consiste en el abandono del tabaco. En caso de persistencia de síntomas y/o alteraciones radiográficas o funcionales respiratorias, deben administrarse glucocorticoides a la dosis

de 1 mg/kg peso/día, que se reducen progresivamente. 2.5.7. Pronóstico

El abandono o la reducción del hábito tabáquico se acompaña de la mejoría o resolución de la enfermedad. No se ha descrito ningún caso que progrese a fibrosis pulmonar. 2.6. Neumonía intersticial descamativa 2.6.1. Definición

Es una entidad caracterizada por el acúmulo intralveolar de macrófagos. Es considerada como el estadio final de la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial, debido a la similitud de los hallazgos anatomopatológicos y su asociación con el hábito tabáquico. Hasta hace unos años la neumonía intersticial descamativa se consideraba como la forma inflamatoria de la fibrosis pulmonar idiopática, pero se ha demostrado que no existe ninguna relación entre las dos enfermedades27. 2.6.2. Etiología

En la mayoría de los casos la enfermedad está asociada al consumo de tabaco. No obstante, se han descrito casos en no fumadores y asociados a la inhalación de polvos inorgánicos, administración de fármacos o a enfermedades del colágeno. 2.6.3. Anatomía patológica

Las lesiones histológicas son difusas y consisten en el acúmulo de macrófagos pigmentados en los espacios alveolares. Suelen asociarse infiltrados inflamatorios en los septos alveolares. La principal característica que distingue la neumonía descamativa de la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad intersticial, es que en la primera las lesiones son difusas, y en la segunda, de distribución bronquiolocéntrica y menos extensas28. 2.6.4. Manifestaciones clínicas

La edad de presentación es entre los 40 y 50 años. El inicio de la enfermedad es insidioso o subagudo, con tos y disnea de esfuerzo pero sin síntomas sistémicos. En algunos casos puede evolucionar a insuficiencia respiratoria. El 50% de los pacientes presenta acropaquias. La radiografía de tórax muestra imágenes al967

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

veolares de predominio en los campos inferiores, aunque puede ser normal en el 22% de los casos. La TACAR evidencia opacidades difusas en vidrio deslustrado en ocasiones con líneas reticulares y nodulillos centrilobulares. El LBA muestra, al igual que la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad intersticial, macrófagos hiperpigmentados, aunque pueden asociarse alteraciones variables de la fórmula celular3,28,29. 2.6.5. Diagnóstico

El diagnóstico se establece mediante biopsia pulmonar quirúrgica.

ciencia común variable, SIDA). El 25% de los casos están asociados con el síndrome de Sjögren. En algunos estudios se ha especulado que el virus de Epstein-Barr y la infección por el virus del SIDA podrían ser los agentes causales de la enfermedad30. 2.7.3. Anatomía patológica

Las principales alteraciones histológicas consisten en infiltrados por linfocitos T, células plasmáticas y macrófagos, predominantemente en los septos alveolares, con frecuencia, asociados a hiperplasia linfoidea3. 2.7.4. Manifestaciones clínicas

2.6.6. Tratamiento

El tratamiento consiste en el abandono del hábito tabáquico y la administración de glucocorticoides a las dosis de 1 mg/kg/día, que se disminuye progresivamente. 2.6.7. Pronóstico

La mayoría de los pacientes suelen mejorar tras el abandono del tabaco y el tratamiento con glucocorticoides. La supervivencia media es del 70% a los 10 años3. 2.7. Neumonía intersticial linfocítica 2.7.1. Definición

Aunque la neumonía intersticial linfocítica estuviera incluida en las primeras clasificaciones de las enfermedades intersticiales, estudios posteriores parecían indicar que se trataba de una enfermedad linfoproliferativa, que podía progresar a linfoma. No obstante, se ha demostrado que en menos del 5% de los casos, se desarrollan linfomas de células-B de bajo grado. Actualmente se la considera como una variante de la hiperplasia pulmonar linfoide con alteraciones intersticiales predominantes3. 2.7.2. Etiología

Es una enfermedad muy rara y la forma idiopática es excepcional. Suele asociarse a enfermedades del colágeno (en especial con el síndrome de Sjögren), enfermedades autoinmunes (anemia hemolítica, miastenia gravis, anemia perniciosa, tiroiditis de Hashimoto, cirrosis biliar primaria) e inmunodeficiencias (inmunodefi968

Es más frecuente en mujeres y la edad media de presentación es a los 50 años. El inicio de la enfermedad es subagudo o insidioso, con tos, disnea de esfuerzo y en ocasiones con síntomas sistémicos (artralgias, fiebre, pérdida de peso). La auscultación de estertores es frecuente, y las acropaquias, excepcionales. En los análisis sanguíneos son habituales las alteraciones en las gammaglobulinas, en forma de hipergammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia. Los principales hallazgos de la radiografía de tórax y la TACAR son imágenes en vidrio deslustrado, aunque pueden observarse imágenes reticulares y nodulares. En algunos casos en la TACAR se observan quistes perivasculares e imágenes en panal. El LBA no es diagnóstico y muestra linfocitosis30. 2.7.5. Diagnóstico

Aunque la infiltración linfocítica puede observarse en la biopsia transbronquial, el diagnóstico definitivo debe establecerse mediante biopsia pulmonar abierta. 2.7.6. Tratamiento

Consiste en la administración de glucocorticoides a la dosis de 1 mg/kg peso/día, que se disminuye de forma progresiva. En algunos casos con mala respuesta a los glucocorticoides se ha utilizado clorambucil y ciclofosfamida. En pacientes con SIDA, el tratamiento con antirretrovirales puede ser eficaz. 2.7.7. Pronóstico

El 70% de los pacientes mejoran con el tratamiento con glucocorticoides. En el 20-30%

Enfermedades intersticiales difusas. Fibrosis pulmonar idiopática

de los casos, la enfermedad evoluciona a fibrosis pulmonar e insuficiencia respiratoria, con una supervivencia media de cinco años30.

BIBLIOGRAFÍA 1. Thomeer MJ, Costabel U, Rizzato G, et al. Comparison of registries of interstitial lung diseases in three European countries. Eur Respir J 2001; 18: Suppl. 32, 114s-118s. 2. American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment; joint statement of the American Thoracic Society and the European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:646-664. 3. American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary consensus classification of idiopathic interstitial pneumonias: general principles and recommendations. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 277-304. 4. Selman M, King TE, Pardo A. Idiopathic pulmonary fibrosis: prevailing and evolving hypothese about its pathogenesis and implications for therapy. Ann Intern Med 2001; 134:136-151. 5. Xaubet A, Ancochea J, Blanquer R, et al. Normativa para el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Arch Bronconeumol 2003; 39:580-600. 6. Lama VN, Flaherthy KR, Toews GB, et al. Prognostic value of desaturation during a 6-minute walk test in idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 1084-1090. 7. Selman M, Thannickal VJ, Pardo A, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis. Pathogenesis and therapeutic approach. Drugs 2004; 64:405-430. 8. Idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol 2003; 29 (Suppl): S1-S105. 9. Xaubet A, Marín-Arguedas A, Lario S, et al. TGF-beta-1 gene polymorphisms are associated with disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:431-435. 10. Hunninghake GW, Zimmerman MB, Schwartz DA, et al. Utility of a lung biopsy for the diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:193-196. 11. Ambrosini V, Cancellieri A, Chilesi M, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis: report of a series. Eur Respir J 2003; 22: 815-820. 12. Raghu G, Brown KK, Bradford WZ, et al. for the idiopathic pulmonary fibrosis study group. A placebo-controlled trial of interferon gamma1b in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2004; 350:125-133.

13. Nicholson AG, Fulford LG, Colby TV, et al. The relationship between individual histologic features and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:173-177. 14. Latsi PI, du Bois RM, Nicholson AG, et al. Fibrotic interstitial pneumonia. The prognostic value of longitudinal functional trends. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:531-537. 15. Flaherty KR, Mumford JA, Murray S, et al. Prognostic implications of physiologic and radiographic changes in idiopathic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2003, 168: 543-548. 16. King TE, Schwarz MI, Brown K, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: relationship between histopathological features and mortality. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:10251032. 17. Flaherty KR, Thwaite EL, Kazerooni EA, et al. Radiological versus histological diagnosis in UIP and NSIP: survival implications. Thorax 2003; 58:143-148. 18. Katzenstein AL, Fiorelli RF. Nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis: histologic patterns and clinical significance. Am J Surg Pathol 1994; 18: 136-147. 19. Nicholson AG, Colby TV, Wells AU. Histopathological approach to patterns of interstitial pneumonia in patients with connective tissue disorders. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002; 19:10-17. 20. Hartman TE, Swensen SJ, Hansell DM, et al. Nonspecific interstitial pneumonia: variable appearance at high-resolution Chest CT. Radiology 2000; 217:701-705. 21. Veeraraghavan S, Latsi PI, Wells AU, et al. BAL findings in idiopathic interstitial pneumonia and usual interstitial pneumonia. Eur Respir J 2003; 22:239-244. 22. Monaghan H, Wells AU, Colby TV, et al. Prognostic implications of histologic patterns in multiple surgical lung biopsies from patients with idiopathic interstitial pneumonias. Chest 2004; 125:522-526. 23. Flaherty KR, Travis WD, Colby TV, et al. Histopathologic variability in usual and nonspecific interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1722-1727. 24. Travis WD, Matsui K, Moss J, et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: prognostic significance of cellular and fibrosing patternssurvival comparison with usual interstitial pneumonia and desquamative interstitial pneumonia. Am J Surg Pathol 2000; 24:19-33. 25. Jason V, Brown KK, Cool CD, et al. Acute interstitial pneumonitis: case series and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2000; 79:369-378. 969

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

26. Cordier JF. Organising pneumonia. Thorax 2000; 55:318-328. 27. Fraig M, Shreesha U, Savici D, et al. Respiratory bronchiolitis. A clinicopahologic study in current smokers, ex-smokers and never-smokers. Am J Surg Pathol 2002; 26:647-653. 28. Heynemman LE, Ward S, Lynch DA, et al. Respiratory bronchiolitis, respiratory bronchiolitisassociated interstitial lung disease, and desqua-

970

mative interstitial pneumonia: different entities or part of the spectrum of the same process? Am J Roentgenol 1999; 173:1617-1622. 29. Desai SR, Ryan SM, Colby TV. Smoking-related interstitial lung diseases: histopathological and imaging perspectives. Clin Radiol 2003; 58:259-268. 30. Swigris JJ, Berry GJ, Raffin TA, et al. Lymphoid pneumonia. Chest 2002; 122:2150-2164.

Sección VIII 55

Alveolitis alérgica extrínseca Carlos Almonacid Sánchez

1. CONCEPTO

Definimos la alveolitis alérgica extrínseca (AAE), también denominada neumonitis por hipersensibilidad (NH), como un grupo de enfermedades intersticiales difusas ocasionadas por la inhalación de una amplia variedad de productos orgánicos e inorgánicos de procedencia muy diversa aunque casi siempre tienen un origen ocupacional1. Este grupo de enfermedades se caracteriza por una reacción inmunológica anormal en el pulmón frente a estos antígenos y comparte características clínicas, citológicas e histológicas similares, con independencia del antígeno involucrado, lo que sugiere una patogenia común. 2. EPIDEMIOLOGÍA

No se conoce con exactitud la prevalencia ni la incidencia de las distintas AAE en las diferentes poblaciones pues varían ampliamente entre países y son influenciadas por factores como el clima, la estación del año, las condiciones geográficas, las costumbres locales, el hábito de fumar y las prácticas laborales. Además los criterios diagnósticos utilizados en los

diferentes estudios epidemiológicos no son homogéneos. Estas dificultades explican el amplio rango de los resultados encontrados2 (Tabla I). Las AAE más frecuentes en nuestro medio son la enfermedad del pulmón del granjero (PG), la enfermedad del pulmón del cuidador de aves (PCA), la estipatosis y la suberosis3. La enfermedad del PG es más frecuente en climas fríos y húmedos al final del invierno cuando los granjeros utilizan el heno almacenado para alimentar el ganado. En Japón la AAE más frecuente es la de tipo estival, que se produce de junio a septiembre. Las costumbres locales pueden influir en los patrones de exposición y por tanto en la forma de debutar la enfermedad, como ocurre en la enfermedad del PCA descrita en Méjico, donde la exposición es menos intensa y de larga duración comparada con la descrita en Europa y Estados Unidos, que es de menor duración pero de mayor intensidad. El tabaquismo parece que juega un papel protector en el desarrollo de esta enfermedad, encontrando que la prevalencia es mayor en aquellas personas que no fuman. No se conocen bien los mecanismos inmunes que justifiquen este hallazgo. 971

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

TABLA I Prevalencia de las alveolitis alérgicas extrínsecas2

Prevalencia Pulmón del cuidador de aves Pulmón del granjero Industria del tabaco Isocianatos Fábricas de nácar Operarios de maquinaria

% 6-10 1-15 5-26 1-5 20-50 31-37

Nótese el amplio rango obtenido en relación con el criterio diagnóstico utilizado.

3. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

La principal causa de las AAE es el contacto con los antígenos inhalados, que en pacientes susceptibles desencadenan una reacción inmune anormal que da origen a la AAE. El origen más frecuente de los antígenos (Ag) está en los microorganismos (hongos, bacterias y protozoos), proteínas de procedencia animal y vegetal, así como los productos orgánicos de bajo peso molecular. En la actualidad se reconocen más de 50 agentes etiológicos responsables y constantemente se van añadiendo nuevos agentes. En la Tabla II se resumen los antígenos más relevantes. La forma de presentación, gravedad y pronóstico de la enfermedad dependerá principalmente de la concentración, duración y frecuencia de la exposición, tamaño de la partícula, solubilidad del antígeno, uso de medidas de protección respiratoria a nivel laboral y tipo de respuesta inmunológica del sujeto. El tamaño de las partículas ha de ser pequeño, de menos de 5 micras para que no queden atrapadas en el epitelio de las vías aéreas superiores y puedan llegar hasta los bronquiolos terminales y alveolos. La cantidad de las partículas por minuto y la duración de la exposición también han de ser elevadas para que el estímulo antigénico sea intenso y provoque una respuesta inmune. Algunos autores defienden que ha de existir un umbral de exposición antes de que aparezcan las formas agudas de AAE4. Para que el paciente desarrolle la enfermedad deberá existir necesariamente un tiempo de la972

tencia de meses o años hasta que se produzca la sensibilización. Sin embargo, que una persona esté sensibilizada no quiere decir que vaya a desarrollar los síntomas de la enfermedad. Se han implicado mecanismos de hipersensibilidad tipo III mediada por inmunocomplejos con la presencia de anticuerpos precipitantes del tipo IgG, aunque también IgA e IgM. Otro mecanismo de hipersensibilidad implicado es el tipo IV, mediado por células, pues se ha demostrado tanto en suero como en lavado broncoalveolar (LBA) un aumento y activación de los linfocitos T. En la patogenia de la AAE intervienen un gran número de células (Fig. 1). En los estudios del LBA se ha encontrado un aumento de todas las células en general. Los macrófagos alveolares sintetizan y liberan TNF alfa, e IL-1 que intervienen en la formación de granulomas, liberan elastasas, colagenasas, lisozimas y metabolitos del oxígeno, que son responsables del daño alveolar precoz. Los neutrófilos son atraídos por la activación del complemento, predominando en las primeras 48 horas una alveolitis con predominio de neutrófilos. Los linfocitos T juegan un papel fundamental en la patogenia de la enfermedad, encontrando que pasadas las primeras 48 horas de la exposición predomina una alveolitis linfocitaria. Al estudiar el fenotipo de los linfocitos encontramos que si bien la proporción de CD4 y CD8 está aumentada, el número de CD8 es mayor que el de CD4, siendo el cociente CD4/CD8 menor de uno. Estos linfocitos muestran marcadores de activación en su superficie (CD3+, CD8+, CD56+, CD57+, CD16–) y sintetizan la proteína 1 alfa inflamatoria de macrófagos, IL-2 e IL-8. La especificidad de estos hallazgos es baja, ya que también han sido descritos en pacientes con colagenopatías, silicosis, neumopatía por drogas y síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Sin embargo, muchos autores han demostrado que existen más variaciones del cociente CD4/CD8. Se ha demostrado que en las personas sensibilizadas pero asintomáticas también existe una alveolitis linfocitaria con predominio de CD8, pero el porcentaje de CD4 es menor en este grupo y la respuesta in vitro frente a antígenos específicos es menor en comparación con los pacientes que sí desarrollan la enfermedad5.

Alveolitis alérgica extrínseca

TABLA II Fuente de origen, antígenos más importantes, y profesiones relacionadas con la exposición

Fuente del antígeno

Antígeno

Enfermedad

Heno enmohecido Bagazo enmohecido Abono para champiñones Corcho enmohecido Corteza de arce húmeda Esparto Serrín de sequoia Pulpa de madera

S. rectivirgula, T. vulgaris T. vulgaris S. rectivirgula, T. vulgaris P. frecuentans C. corticale A. fumigatus Graphium, Pu. pullulans Alternaria

Cebada enmohecida

A. clavatus y fumigatus

Paja enmohecida Sueros, proteínas y excrementos de aves Harina de trigo Soja Grano de café Pimentón molido Moho de queso Tabaco Basura de plantas

A. versicolor T. vulgaris

Pulmón del granjero Bagazosis Pulmón del cultivador de setas Suberosis Enf. descortezadores de arce Estipatosis Sequoiosis Enf. trabajadores de la pulpa de madera Enf. de los trabajadores de la malta Aspergilosis alérgica Pulmón del cuidador de aves

Sitophilus granarius Polvo de soja Polvo de grano de café Mucor P. casei. Acarosiro Aspergillus Streptomyces albus

Embutidos humedecidos

Penicillium. Aspergillus

Harina de pescado

Acondicionadores, humidificadores Caña de azúcar

Termoactinomyces Proteínas de protozoos Termoactinomyces

Mezcla de Burdeos Pieles de astracán y zorro Detergentes enzimáticos Pinturas, espumas y adhesivos

Solución de sulfato de cobre Polvo de la piel Bacillus subtilis Isocianatos, colofonia, Anh. ftálicos y trimetílico Plásticos, colofonia

Plásticos

Enfermedad de los molineros AAE por polvo de soja AAE por polvo de grano de café AAE por polvo de pimentón Pulmón de los lavadores de queso Enf. de los procesadores de tabaco Enf. de los trabajadores de fertilizantes Pulmón de limpiadores de embutidos Pulmón de los trabajadores de harina de pescado Alveolitis por acondicionadores de aire Pulmón de los cultivadores de caña de azúcar Pulmón de los rociadores de viñas Pulmón de los peleteros Pulmón de los detergentes AAE del pintor Pulmón de trabajadores de plástico

A, Aspergillus; C, Cryptostroma; P, Penicillium; Pu, Pullularia; S, Saccharopolyspora (previamente denominada Micropolyspora faeini); T, Termoactinomyces.

El número total de mastocitos también está aumentado y suelen aparecer degranulados. Se ha relacionado el reclutamiento de estas células con la intensidad de la linfocitosis y el infiltrado intersticial. También se han descrito alteraciones de surfactante pulmonar con aumento

de la proteína A y expresión aumentada de moléculas tipo 1 de adhesión intercelular en linfocitos T y macrófagos, relacionándose con la actividad de la enfermedad. Existe cierta evidencia, tanto en humanos como en animales de experimentación, que en 973

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

RH tipo III Reacción mediada por inmunocomplejos

RH tipo IV Respuesta mediada por células T

Ag Célula plasmática

Linfocito T activado

Macrófago alveolar (célula presentadora de Ag)

Inmunocomplejos

Activación del complemento

Atracción neutrófilos, macrófagos y linfocitosT

Alveolitis linfocítica

Formación de granulomas

AAE

Regresión

Fibrosis

Figura 1. Existen evidencias que apoyan reacciones inmunológicas mediadas por mecanismos de hipersensibilidad tipo III y IV en pacientes afectados de AAE. Ag, antígenos; Ig, inmunoglobulinas; RH, reacción de hipersensibilidad.

sujetos sensibilizados la aparición de AAE puede verse precipitada por reacciones inflamatorias inespecíficas, como infecciones virales o bacterianas, lo que explica que ciertos sujetos puedan desarrollar la enfermedad después de un largo período de contacto con el antígeno, en los que ha existido un equilibrio entre el sistema inmune y el agente causal sin la presencia de síntomas. Los estudios sobre la predisposición genética de desarrollar AAE no son aclaratorios. Se ha encontrado en pacientes diagnosticados de PCA en Méjico un riesgo relativo de 5 en aquellos portadores del fenotipo HLA-DR7 comparado con la población general. En pacientes diagnosticados de AAE tipo estival en Japón se ha encontrado una prevalencia aumentada de HLA-DQw3 comparada con el grupo control. Se han descrito formas familiares de AAE para el tipo PCA y PG, sin embargo las investigaciones genéticas realizadas han fallado a la hora de confirmar la existencia de factores hereditarios para la AAE. Otros estudios no han encon974

trado asociación entre el tipo de HLA y el tipo de AAE. Los polimorfismos genéticos en la AAE están actualmente en estudio. Los mecanismos patogénicos por los que algunos pacientes evolucionan a fibrosis pulmonar no están claros. El aumento del número de CD4 y de neutrófilos en el lavado broncoalveolar se relaciona con el desarrollo de fibrosis pulmonar6. La principal dificultad para entender la patogénesis de la AAE es que muchas de las respuestas inmunes se encuentran tanto en pacientes con AAE sintomática como en sujetos asintomáticos expuestos a antígenos. 4. ANATOMÍA PATOLÓGICA

La biopsia pulmonar, o la transbronquial cuando es diagnóstica, muestran una reacción inflamatoria temporalmente uniforme y parcheada que afecta los bronquiolos terminales, alveolos e intersticio pulmonar.

Alveolitis alérgica extrínseca

En la fase más temprana de la enfermedad se han descrito depósitos de inmunocomplejos. Estadios algo más tardíos se caracterizan por bronquiolitis y alveolitis con formación de granulomas. En el intersticio se aprecia un infiltrado con predominio de linfocitos con distribución focal y disposición peribronquiolar. También está aumentado el número de histiocitos, PMN, eosinófilos y células plasmáticas. En el espacio alveolar existe un infiltrado con características similares, con predominio de linfocitos, y en ocasiones detectamos un aumento del número de macrófagos espumosos debido a la existencia de una bronquiolitis obliterante. Es característica de esta enfermedad la existencia de granulomas de pequeño tamaño, sin necrosis central, mal definidos y más aislados que en otras enfermedades granulomatosas como la sarcoidosis. Están formados por histiocitos y/o células gigantes multinucleadas. En ocasiones puede visualizarse material birrefringente dentro de los granulomas. Se ha descrito la presencia de focos de bronquiolitis obliterante en más de la mitad de los afectados. Los bronquiolos distales, los ductos y espacios alveolares están rellenos de tapones formados por fibroblastos y células inflamatorias. En las proximidades de los espacios alveolares suelen apreciarse macrófagos espumosos debido a la obstrucción de los bronquiolos. 5. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La AAE se comporta como un síndrome clínico complejo que varía en su presentación inicial y evolución clínica. Clásicamente se ha descrito la forma de presentación en aguda, subaguda y crónica. La forma de presentación aguda de la AAE es la más frecuente y la más fácil de reconocer. Suele deberse a una exposición intermitente e intensa a los antígenos. A las pocas horas del contacto el paciente comienza con tos seca, disnea progresiva, opresión torácica, fiebre y escalofríos. Estos síntomas alcanzan su máxima expresión entre las 6 y 24 horas del contacto y se resuelven en 1 ó 3 días si cesa el contacto con el antígeno responsable. En la auscultación pulmonar suelen apreciarse es-

tertores crepitantes teleespiratorios de predominio en bases, que suelen persistir semanas. En esta forma de presentación suele ser fácil demostrar una relación temporal entre la exposición y la aparición de los síntomas. La presentación de la forma subaguda es más insidiosa, y la disnea se manifiesta gradualmente a lo largo de semanas o meses. La exposición al antígeno suele ser de mayor duración y frecuencia pero de menor intensidad. Los síntomas más habituales, además de la disnea progresiva, son tos productiva, febrícula, astenia, anorexia, pérdida de peso y malestar general. La forma crónica puede ser consecuencia de la evolución de la forma aguda/subaguda de la enfermedad o bien se puede llegar a ella sin necesidad de presentar formas agudas de la misma. Se caracteriza por presentar tos, disnea progresiva hasta hacerse de reposo y un cuadro constitucional con ausencia de fiebre. Las acropaquias suelen ser infrecuentes, si bien en algunas series de PCA se ha descrito hasta en un 50% de los afectados. Se describe asimismo presencia de crepitantes a la auscultación pulmonar. No es infrecuente que los pacientes presenten signos clínicos de bronquitis crónica, documentándose en algunas series entre un 20 y 40%; también se ha descrito hiperreactividad bronquial en la prueba de provocación inespecífica con metacolina. Los factores que determinan la presentación clínica inicial de la enfermedad y el curso de la misma son desconocidos, pero es probable que implique las características de la exposición, las características del antígeno y los factores moduladores que controlan la respuesta inmune del individuo, si bien algunos autores opinan que es más bien el tipo de exposición en cuanto a tiempo e intensidad y no las características del antígeno las que determinan la presentación y el pronóstico. Recientemente se ha propuesto una nueva clasificación que enfatiza la naturaleza dinámica de la enfermedad y permite ver la evolución de los diferentes patrones clínicos en el tiempo7. Se divide también en tres patrones clínicos: agudo progresivo, agudo intermitente no progresivo y enfermedad recurrente no aguda. La forma aguda progresiva experimenta los síntomas después de la exposición 975

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

al antígeno y éstos progresan conforme tienen nuevos contactos, el paciente reconoce el origen y para la exposición. La forma aguda intermitente no progresiva tiene los síntomas de la forma clásica aguda pero de menor intensidad. Muchos de estos sujetos siguen expuestos al antígeno y paradójicamente los síntomas son menos graves en las exposiciones sucesivas con el resultado de un cuadro clínico de larga evolución que se estabiliza sin deterioro clínico ni de la función pulmonar durante años. En la enfermedad recurrente no aguda los síntomas son de naturaleza inespecífica, crónicos y la ausencia de una relación temporal con la exposición al antígeno puede conducir a un retraso en el diagnóstico. Esta forma equivale a la forma crónica clásica de la enfermedad. 6. DIAGNÓSTICO

La naturaleza variada y dinámica de la AAE hace difícil definir unos criterios diagnósticos precisos. El diagnóstico de las AAE se debe basar en la anamnesis exhaustiva, con evidencia de exposición pasada o presente a un antígeno y establecer la relación de los síntomas y la exposición al antígeno. Existen una serie de datos clínicos, radiológicos, funcionales, inmunológicos y citohistológicos que la pueden

sugerir, si bien no son patognomónicos de AAE (Tabla III)8. El patrón característico de la radiografía de tórax en la forma aguda es la presencia de áreas de consolidación alveolar, con afectación bilateral y radiodensidades nodulares difusas mal definidas. La consolidación alveolar puede encubrir el patrón nodular. La radiografía de tórax sin embargo puede ser normal entre un 10-33% según las series, a pesar de que en el LBA se diagnosticara la presencia de alveolitis, y se han encontrado radiografías de tórax anormales en sujetos asintomáticos en un 5%. La radiografía de tórax suele evolucionar hacia su resolución una vez que se retira la exposición al antígeno en un plazo de entre 10 días y 3 meses. La TAC de tórax es más sensible que la radiografía de tórax convencional, mostrando imágenes patológicas en pacientes con síntomas y la radiografía de tórax normal. En la fase aguda en la TAC se aprecia un patrón similar al que se veía en la radiografía de tórax con áreas bilaterales atenuadas en vidrio deslustrado y pequeñas opacidades nodulares centrolobulillares (Fig. 2). La consolidación suele ser difusa y afectar a zonas medias e inferiores de los pulmones. Es típica también la presencia de un patrón de atenuación en mosaico causado por áreas de atenuación en vidrio deslustrado y áreas focales de atrapamiento aéreo en los cortes en espiración.

TABLA III Criterios diagnósticos de las alveolitis alérgicas extrínsecas (AAE)1,8

Criterios mayores

Criterios menores

Síntomas compatibles con AAE

Crepitantes bibasales

Evidencia de exposición al antígeno sospechoso o detección de anticuerpos en suero o LBA frente a este antígeno

DLCO disminuida Hipoxemia en reposo o en las pruebas de esfuerzo

Hallazgos compatibles en la radiografía de tórax o TACAR LBA con linfocitosis Histología compatible con AAE Prueba de provocación bronquial positiva DLCO, capacidad de transferencia pulmonar de CO; LBA, lavado broncoalveolar; TACAR, tomografía axial computarizada de alta resolución.

976

Alveolitis alérgica extrínseca

Figura 2. Paciente diagnosticado de enfermedad del cuidador de aves. En la TAC de tórax se aprecia un patrón micronodular bilateral con áreas de vidrio deslustrado típico de las formas de presentación aguda y subaguda.

En la enfermedad subaguda el patrón más característico es la presencia de opacidades nodulares pequeñas y mal definidas, de distribución difusa, con predominio en las regiones medias e inferiores. La evolución de un patrón de consolidación alveolar a nodular debe hacernos sospechar AAE. En la forma crónica de la enfermedad se aprecia una radiodensidad difusa lineal y nodular, con distorsión de la arquitectura del parénquima. En la TAC de tórax suele coexistir un patrón compatible con fibrosis asociado a enfermedad subaguda con áreas extensas de atenuación en vidrio deslustrado y micronodulillar de 2 a 4 mm de diámetro. La distribución es difusa, no existiendo un predominio zonal claro de las lesiones. En las fases más evolucionadas de la enfermedad presentan un patrón en panal de abejas y bronquiectasias por tracción. Se han descrito lesiones compatibles con enfisema leve a moderado, no estando claro si se debe a enfisema o sobreinsuflación lobulillar debido a la bronquiolitis presente en la AAE. Las pruebas de función pulmonar son útiles para valorar el deterioro funcional de la enfermedad o para confirmar el mismo con pruebas de provocación específica. Se caracteriza por un patrón restrictivo. Se acompaña de una disminución de la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLCO) y de

la distensibilidad pulmonar estática. En pacientes con agudización grave o enfermedad avanzada se acompaña de un descenso de la presión arterial de oxígeno. Existe un gradiente alveoloarterial de oxígeno aumentado bien en reposo o con el ejercicio9. En algunos pacientes se ha descrito obstrucción de las vías aéreas de pequeño calibre, reflejado por el hallazgo de atrapamiento aéreo y disminución de las velocidades de flujo mesoespiratorio, que puede ser debido a la bronquiolitis. Las pruebas de provocación específica son las más fiables para hacer el diagnóstico (Tabla IV)1, tienen el inconveniente de que no son técnicas estandarizadas, son laboriosas y deben hacerse en un medio hospitalario con el paciente ingresado, pudiendo sólo hacerse una provocación al día10. Se realiza cuando existe una sospecha clínica razonable y no se ha llegado al diagnóstico con la anamnesis, radiología de tórax, anticuerpos precipitantes que demuestren la exposición y LBA; también se realizan por motivos legales y con fines de investigación clínica. Los hallazgos de laboratorio no son útiles para establecer el diagnóstico definitivo. En la forma aguda de la enfermedad o tras realizar una provocación bronquial específica es frecuente la presencia de leucocitosis con desviación izquierda. Existe un aumento de la frac977

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

TABLA IV1 Criterios diagnósticos en la prueba de provocación bronquial

1. Disminución > 15% de la FVC o > 20% de la DLCO 2. Disminución entre el 10-15% de la FVC y además uno de los siguientes criterios: Aumento * 20% de neutrófilos en sangre periférica Cambios radiográficos evidentes Disminución de la SaO2 > 3 Síntomas clínicos (temperatura corporal > 0,5 ºC respecto a la basal, tos, disnea, artromialgias, opresión pretorácica, crepitantes) 3. Disminución de la FVC aunque sea menor del 10% si va acompañada de al menos tres de los criterios enumerados en el apartado 2 DLCO, capacidad de transferencia pulmonar de CO; FVC, capacidad vital forzada; SaO2, saturación basal de oxígeno.

ción gamma en el proteinograma y de todas las inmunoglobulinas, a excepción de la IgE. Están elevados los marcadores inespecíficos de inflamación como son la velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva. La detección de anticuerpos precipitantes específicos mediante técnicas de difusión simple o ELISA en suero o LBA tienen una relevancia clínica cuestionable, pues sirven como marcador de exposición pero carecen de especificidad como para tener valor diagnóstico por estar también presentes en aproximadamente la mitad de los sujetos expuestos asintomáticos. La preparación de los antígenos utilizados no está estandarizada o puede existir un error en la identificación de los mismos y por ello un informe negativo no excluye la enfermedad. Se han utilizado pruebas cutáneas de tipo inmediato y retardado para detectar sensibilidad a los antígenos sospechosos, pero en la actualidad no se consideran útiles en el diagnóstico pues su especificidad es baja debido a que los extractos de agentes que se han utilizado producen reacciones inespecíficas que no significa que el sujeto esté sensibilizado al antígeno. Todos los pacientes con AAE presentan alteraciones en el LBA, de tal manera que un LBA normal excluye el diagnóstico de AAE; es el método más sensible. El perfil citológico e histológico es característico aunque no patognomónico como ya se explicó anteriormente11. 978

Esta técnica además permite el estudio de los mecanismos patogénicos de la enfermedad y la búsqueda de marcadores relacionados con la actividad de la enfermedad. 7. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

En ocasiones puede ser difícil de diferenciar de otras enfermedades como el asma y la EPOC, que pueden verse agravadas por irritantes inespecíficos del material orgánico inhalado. El diagnóstico diferencial de la forma aguda de la AAE incluye los procesos infecciosos. Las fiebres inhaladas, entre las que destaca el síndrome tóxico causado por polvo orgánico, denominado también fiebre del grano, pulmón del silo o micotoxicosis pulmonar. La proporción de afectados suele ser mayor. La clínica es semejante pero en el LBA predomina la neutrofilia, no se acompaña de cambios en la radiografía de tórax, el daño pulmonar no es permanente y no existe sensibilidad previa, con ausencia de anticuerpos séricos. El diagnóstico de la forma crónica de la AAE es más difícil, ya que es más complicado establecer la relación temporal con la exposición al antígeno. Dentro del diagnóstico diferencial (Fig. 3) se incluyen el resto de enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID), en especial la fibrosis pulmonar idiopática, las aso-

Alveolitis alérgica extrínseca

Clínica, radiología, función, compatibles con EPID

Exposición conocida a antígenos, y presencia de anticuerpos precipitantes

Sí

Evitación de antígenos

Lavado broncoalveolar

Mejoría

Sí

Linfocitos > 40%

Alveolitis alérgica extrínseca

Linfocitos < 40%

Broncoprovocación específica

Sí

BTB/BP

Alveolitis alérgica extrínseca

Figura 3. Evaluación diagnóstica de un paciente con sospecha de alveolitis alérgica extrínseca. BP, biopsia pulmonar; BTB, biopsia transbronquial. EPID, enfermedad pulmonar intersticial difusa.

ciadas a enfermedades del tejido conectivo, las inducidas por drogas, las neumoconiosis, sarcoidosis y beriliosis. 8. TRATAMIENTO

Lo más importante del tratamiento es el diagnóstico precoz y evitar el contacto con el antígeno responsable, ya sea evitando la exposición mediante medidas de protección personal o eliminando el antígeno del medio laboral cuando sea posible. Se han utilizado desinfectantes para eliminar el antígeno del medio, la utilización de mascarillas homologadas con filtros también puede ser de utilidad, así como modernizar las técnicas agrícolas con métodos de secado de la paja para

evitar la humedad. Es importante la educación del personal, informarles de los factores de riesgo y enseñarles a detectar precozmente los síntomas, así como adoptar las medidas necesarias para evitar el contacto. En las formas agudas, muy sintomáticas y/o con deterioro progresivo de las pruebas de función pulmonar se ha indicado el uso de corticosteroides sistémicos. El esquema terapéutico es similar al utilizado en otras EPID, con una pauta de 1 mg/kg/día durante un período de 4 semanas seguido de una reducción gradual hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 10-15 mg/día hasta que el paciente se haya curado o bien no haya una respuesta objetivable al tratamiento. El único ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, muestra una resolución algo más 979

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

rápida de algunas anormalidades radiológicas y de las pruebas de función pulmonar12. Sin embargo, a largo plazo no se encontraron diferencias con el grupo control y la recurrencia de la enfermedad fue mayor en los que recibieron tratamiento con corticoides. Algunos autores han encontrado mejoría de los síntomas, tos y opresión torácica, con el uso de corticosteroides inhalados. Reciban o no tratamiento farmacológico, es necesario un control y seguimiento médico de los pacientes a largo plazo, con evaluación de la clínica, pruebas de función pulmonar respiratoria y radiografía de tórax. 9. HISTORIA NATURAL Y PRONÓSTICO

Se ha postulado que las diferencias en el pronóstico pueden residir en la naturaleza del antígeno, el tipo de exposición y la intensidad de la reacción inmune del sujeto susceptible de desarrollar la enfermedad13. Una exposición continua, prolongada, de baja intensidad tiene peor pronóstico, mientras que la exposición intermitente se asocia a mejor pronóstico. Según distintos autores el pronóstico es bueno si se reconoce la enfermedad en un estadio temprano y se elimina la exposición al antígeno antes de que se desarrollen lesiones en la radiografía de tórax o limitación funcional permanente. Si el contacto con el antígeno persiste, hasta una tercera parte de los pacientes que desarrollan la enfermedad evolucionan a un estado de fibrosis pulmonar con deterioro permanente de la función pulmonar y un peor pronóstico.

980

BIBLIOGRAFÍA 1. Xaubet A, Ancochea J, Blanquer R, et al. Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Arch Bronconeumol 2003; 39:580-600. 2. Bourke SJ, Dalphin JC, Boyd G, et al. Hypersensitivity pneumonitis: current concepts. Eur Respir J 2001; 18 (Suppl.) 32, 81-92. 3. Martínez C, Rego G. Enfermedades respiratorias de origen ocupacional. Arch Bronconeumol 2000; 36:631-644. 4. Bartorelli G, Bocchino V, Olivieri D. Hypersensitivity Pneumonitis. Eur Respir Mon 2000; 14:120-136. 5. Mcsharry C, Anderson K, Bourke SJ, et al. Takes your breath away – the immunology of allergic alveolitis. Clin Exp Immunol 2002; 128:3-9. 6. Pardo A, Barrios R, Gaxiola M, et al. Increase of Lung Neutrophils in Hypersensitivity Pneumonitis Is Associated with Lung Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1698-1704. 7. Hinojosa M. Problemas diagnósticos en la neumonitis por hipersensibilidad. Alergol Inmunol Clin 2000; 15:1-15. 8. Shuyler, M. The diagnosis of hypersensitivity pneumonitis. Chest 1997: 111:534-536. 9. Gibson GJ. Interstitial lung diseases: pathophysiology and respiratory function. Eur Respir Mon 2000; 14:15-28. 10. Ramírez-Venegas A, Sansores R, et al. Utility of a Provocation Test for Diagnosis of Chronic Pigeon Breeder’s Disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:862-869. 11. Lacasse Y, Fraser RS, et al. Diagnostic Accuracy of Transbronchial Biopsy in Acute Farmer’s Lung Disease. Chest 1997; 112:1459-1465. 12. Kokkarinen JI, Tukiainen HO, Terho EO. Effect of corticosteroid treatment on the recovery of pulmonary function in farmer’s lung. Am Rev Respir Dis 1992; 145:3-9. 13. Wild LG, López M. Hypersensitivity Pneumonitis: A Comprehensive Review. J Invest Allergol Clin Immunol 2001; 11:3-15.

Sección VIII 56

Bronquiolitis Frederic Manresa Presas

1. DEFINICIÓN

La bronquiolitis es una enfermedad que afecta primariamente a los bronquiolos y también a las vías aéreas más distales, y generalmente es consecuencia de la inflamación del epitelio bronquiolar y del proceso reparativo acompañante que determina la obstrucción, fibrosis, estenosis o incluso la proliferación de tejido de granulación en las vías aéreas periféricas1,2. Este proceso inflamatorio y reparativo afecta no solamente a diferentes porciones de la vía aérea de calibre inferior a 3 mm, sino también al estroma del tejido conectivo integrante del parénquima pulmonar que rodea a las vías periféricas. Esta respuesta a los diferentes estímulos (irritantes, virus, agentes bacterianos, fármacos, alergenos, polvos inorgánicos, respuesta inmune del huésped, etc.) es inespecífica y su repercusión clínica dependerá de: a) la difusión y localización de las lesiones anatómicas; b) el grado de obstrucción luminal que determinen, y c) la afectación del parénquima pulmonar que rodea a estas vías aéreas2. Se consideran enfermedades bronquiolares (bronquiolitis en general) aquellas en las que

el proceso patológico principal se centra en el bronquiolo. Desde el punto de vista práctico, es conveniente diferenciar la bronquiolitis pura, o enfermedad primaria de los bronquiolos («enfermedad de pequeñas vías aéreas»), de aquella bronquiolitis que se acompaña de alteraciones del parénquima pulmonar colindante, entre la que destaca la neumonía organizativa (antes bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa, BOOP)3. Es conocido que en ocasiones la bronquiolitis constituye un hallazgo anatómico o radiológico con poca expresión clínica, mientras que otras veces representa una «verdadera enfermedad» con manifestaciones clínicas, radiológicas, problemas diagnósticos y con necesidad de medidas terapéuticas específicas. También la bronquiolitis puede formar parte de un proceso patológico que afecta predominantemente a otras partes de la vía aérea central (EPOC, bronquiectasias, asma), o al parénquima pulmonar (neumonía eosinófila, sarcoidosis, etc.), e incluso de los vasos pulmonares (vasculitis). Por lo general, la afectación primaria de las bronquiolitis determina un trastorno funcio981

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

nal de tipo obstructivo; mientras que la bronquiolitis que se acompaña de una afectación importante del parénquima pulmonar causa cambios funcionales restrictivos pulmonares. 1.1. Anatomía de las vías aéreas periféricas

La anatomía del árbol bronquial ayuda a entender la anatomía patológica, las manifestaciones radiológicas, e incluso la sintomatología clínica de la bronquiolitis (Fig. 1). Las vías aéreas del adulto con el pulmón completamente desarrollado se dividen en: vías aéreas superiores, tráquea y bronquios cartilaginosos, bronquiolos membranosos y vías de intercambio de gases. La tráquea y los bronquios cartilaginosos constituyen las vías aéreas conductivas y forman el espacio muerto anatómico. Los bronquiolos membranosos (terminales y respiratorios), son vías aéreas sin cartílago y de calibre inferior a 3 mm que están rodeadas de tejido conectivo estructurado integrante del parénquima pulmonar. Más allá de los bronquiolos terminales se encuentran los bronquiolos respiratorios, los conductos alveolares (ductus) y más distalmente los sacos alveolares, que son las zonas donde tiene lugar el intercambio gaseoso. El espacio anatómico centrado alrededor de un bronquiolo terminal se conoce como acini (Fig. 1). Es la unidad básica del in-

Bronquiolo terminal Bronquiolo respiratorio

Ductus alveolares Sacos alveolares

Figura 1. Anatomía topográfica del acini pulmonar. Se observa la bifurcación del bronquiolo terminal en los bronquiolos respiratorios. También se distinguen claramente los ductus con paredes alveolares y los sacos alveolares. 982

tercambio gaseoso que está formada por un bronquiolo terminal, que da lugar a entre dos y cinco generaciones de bronquiolos respiratorios, que a su vez se abren a los ductus y sacos alveolares. Las paredes de los bronquiolos respiratorios muestran áreas con estructura alveolar que van aumentando su número a medida que aparecen los ductus, y participan en el intercambio de gases; finalmente los sacos alveolares forman las estructuras específicamente diseñadas para el intercambio gaseoso (Fig. 1). El tejido mesenquimatoso y elástico del parénquima pulmonar se continúa anatómicamente con la capa subyacente a la membrana basal de los bronquiolos, ductus alveolares y sacos alveolares, lo que permite a estas vías periféricas expandirse y retraerse cuando el volumen pulmonar se modifica. Para reconocer las alteraciones anatómicas y radiológicas de la bronquiolitis es fundamental identificar el lobulillo pulmonar secundario, es decir, la última estructura del parénquima pulmonar que está rodeada de septos de tejido conectivo y que comprende varios acini. Este lobulillo tiene forma poliédrica y un diámetro aproximado de 0,5 a 3 cm. Su parte central está ocupada por el bronquiolo terminal acompañado por la arteriola pulmonar (haz broncovascular). Los septos conectivos interlobulillares que delimitan el lobulillo secundario contienen la vena, linfáticos y el estroma de tejido elástico conectivo. Entre las estructuras centrales y los septos se encuentran las derivaciones aéreas que parten del bronquiolo terminal y de las arteriolas «centrales», que son los bronquiolos respiratorios, ductus alveolares y sacos alveolares, con los capilares que circulan paralelamente. Esta localización anatómica central del bronquiolo permite su identificación radiológica como una estructura localizada unos milímetros por debajo de la superficie pleural, ya que se trata de una estructura situada «lejos» del septo interlobulillar y rodeada de parénquima pulmonar por todas partes. En consecuencia, desde el punto de vista anatómico, en las enfermedades bronquiolares se pueden afectar todas las vías aéreas periféricas o parte de ellas, e igualmente los otros constituyentes anatómicos extrínsecos que rodean a la vía aérea que forman el lobulillo se-

Bronquiolitis

cundario y que constituyen el intersticio del parénquima pulmonar (tejido conectivo, fibras elásticas, vasos, linfáticos y la interfase alveolocapilar). Además, la localización «central» del bronquiolo en el interior del lobulillo secundario explica que la estenosis, fibrosis u obstrucción parciales de las vías aéreas periféricas determinen una retención de aire distal. Según el grado de obstrucción luminal, este atrapamiento puede ser patente, o hacerse evidente únicamente en la espiración como consecuencia de un mecanismo valvular. El contraste del contenido aéreo (densidad radiológica) entre los lobulillos normales y los afectados se traduce en una alteración radiológica característica en mosaico, que es muy evidente en la tomografía axial computarizada de toráx (TACAR), especialmente en espiración forzada. 1.2. Fisiopatología de las pequeñas vías aéreas

Hogg et al.4 demostraron que las resistencias aéreas medidas en la periferia del árbol bronquial (vías de calibre menor de 3 mm) solamente constituyen el 25% de las resistencias totales de la vía aérea y, sin embargo, en pulmones de pacientes con enfisema pulmonar, estas resistencias periféricas representan un 80% de las resistencias aéreas totales. Así nació el término «zona silenciosa del pulmón», indicando que podría existir una gran alteración anatomofuncional de las vías aéreas periféricas sin traducirse en síntomas clínicos o alteraciones funcionales. Consecuentemente se comprobó que las vías periféricas constituyen la principal localización de la enfermedad obstructiva de la vía aérea del fumador4. Este incremento de las resistencias periféricas es resultado de la reacción inflamatoria de las vías aéreas frente a la acción irritante del humo del cigarrillo, y aparece incluso antes de que se constate obstrucción al flujo aéreo. Entre los años 1968 y 1988 se desarrollaron numerosas pruebas funcionales respiratorias para identificar precozmente la alteración de las pequeñas vías aéreas (la pendiente de la fase III del lavado de nitrógeno o argon; el volumen de cierre; los flujos mesoespiratorios [entre el 25 y 75% de la FVC], etc.). Todos estos tests permi-

tieron comprobar que pacientes fumadores asintomáticos y sin obstrucción bronquial medida por métodos convencionales mostraban importantes alteraciones fisiológicas que sugerían un papel trascendente de las alteraciones anatómicas y funcionales de estas vías aéreas en la patogénesis de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)5. Al mismo tiempo, se demostró una correlación entre el grado de afectación funcional de las vías periféricas y la extensión y gravedad de las lesiones anatómicas, lo que confirma de forma definitiva que los cambios inflamatorios de estas vías sientan las bases del desarrollo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica4,5. Las lesiones intrínsecas de las vías aéreas periféricas menores de 3 mm determinan una hipoventilación lobulillar por un mecanismo de hipoxemia focal que provoca la vasoconstricción reactiva de la arteriola vecina del haz broncovascular, y como consecuencia disminuye el flujo sanguíneo local (hipoperfusión). Este flujo se desvía hacia lobulillos vecinos sanos, que aumentarán su contenido sanguíneo (Fig. 2). Estos dos cambios, uno reflejo y el otro compensador, crean un «mosaico» visible en la tomografía axial computarizada de tórax, que tiene valor diagnóstico y sirve para el diagnóstico diferencial con otras enfermedades difusas intersticiales pulmonares. Las lesiones inflamatorias de la vía aérea periférica (estenosis y obstrucción) causan un aumento de las resistencias aéreas a su nivel, por lo que al principio, el patrón funcional es el de una disminución de los flujos mesoespiratorios forzados. Durante un tiempo estas alteraciones obstructivas se mantienen sin modificación de los parámetros funcionales (zona silenciosa), para más adelante causar una disminución del volumen forzado en el primer segundo y finalmente la hiperinsuflación pulmonar5. Al ser estas lesiones de distribución inhomogénea y generalmente bilateral, provocan una alteración radiológica característica en la TACAR, en forma de mosaico, semejante a la determinada por la alteración de la distribución sanguínea. Cuando las lesiones afectan predominantemente a los ductus, sacos alveolares y al parénquima pulmonar, se altera la elasticidad pulmonar y por tanto se suele apreciar una 983

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

Figura 2. El mosaico de perfusión consiste en áreas de diferente tamaño, bilaterales y con diferente atenuación radiológica. Son zonas patológicas hipodensas (hipoperfusión por vasoconstricción hipoxémica) que alternan con regiones «normales» de mayor densidad radiológica (por hiperaflujo sanguíneo por derivación).

disminución de los volúmenes pulmonares, es decir una restricción pulmonar. 2. CLASIFICACIÓN DE LA BRONQUIOLITIS

En la última década se han popularizado tres clasificaciones de la bronquiolitis basadas en: la diversidad etiológica clínica, el tipo de lesión histológica y la alteración radiológica (especialmente en la TACAR)6. La clasificación clínica se basa en las diferentes etiologías o situaciones clínicas en las que se han demostrado signos evidentes de bronquiolitis en la biopsia pulmonar o en la TACAR de tórax. Las principales formas clínicas de bronquiolitis son los síndromes postinhalación, las infecciones y la inducida por fármacos y las idiopáticas que aparecen en el contexto de otra patología basal previamente conocida (Tabla I). La utilidad de esta clasificación clínica es facilitar la sospecha del diagnóstico y considerar la posibilidad de una bronquiolitis cuando, con determinados antecedentes o en el curso de otras patologías, aparecen síntomas y signos respiratorios compatibles. En algunos casos la bron984

quiolitis puede constituir un hallazgo sorpresa en la TACAR del paciente que es estudiado por ejemplo por una colitis ulcerosa, una artritis reumatoide o una polimiositis; en otros, es un antecedente clínico el que permite sospechar la entidad, como por ejemplo es el caso de los fármacos (p. ej., amiodarona, penicilamina, sirólimus, etc.), o de la inhalación de tóxicos, vapores o gases (NO2, humos de plásticos, edulcorante de palomitas, etc.)6. Esta clasificación no diferencia la bronquiolitis, enfermedad de pequeñas vías aéreas, de la que acompaña a patología pulmonar colindante neumonía organizativa (antes BOOP). La clasificación histológica ha sido la más utilizada en los últimos años, pero también es la que ha creado una mayor confusión. En esta clasificación se considera: a) el tipo de respuesta: inflamatoria epitelial (bronquiolitis celular), pseudotumoral (bronquiolitis obliterativa) o fibrosis (bronquiolitis constrictiva), o hiperplasia linfática (bronquiolitis folicular); b) los segmentos de las vías periféricas afectos (bronquiolitis respiratoria, panbronquiolitis difusa), y c) si la afectación interesa al peribronquiolo (fibrosis peribronquiolar) o el parénquima pulmonar (neumonía organizativa).

Bronquiolitis

TABLA I Clasificación clínica de la bronquiolitis

Enfermedad por inhalación Humos tóxicos Gases irritantes Polvos minerales Polvos orgánicos Agentes aromatizantes volátiles Infecciones Reacciones por fármacos Idiopática Sin enfermedad asociada Bronquiolitis criptogenética Bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad infiltrativa (RB-ILD) Neumonía organizativa (BOOP) criptogenética Asociada a otra enfermedad Trasplante de órganos Enfermedad del tejido conectivo Primaria Por fármacos Fibrosis pulmonar idiopática Neumonitis por hipersensibilidad Neumonía crónica eosinofílica Cirrosis biliar primaria Colitis ulcerosa/enfermedad de Crohn Vasculitis (Enfermedad de Wegener) Neumonitis por irradiación Neumonitis por aspiración Panbronquiolitis difusa Modificada de6.

Algunos autores fundamentan el interés de esta clasificación en la buena correlación existente entre el tipo de lesión anatómica bronquiolar y la radiología, la historia natural y la respuesta al tratamiento; sin embargo, no hay suficiente evidencia científica que apoye la utilidad clínica de esta clasificación. En la actualidad esta clasificación histológica constituye un complemento valioso de los estudios radiológicos, y es muy utilizada por los patólogos interesados en la patología infiltrativa pulmonar. Varias razones explican la poca relevancia de esta clasificación en la práctica clínica: 1) la bronquiolitis es una lesión pulmonar frecuente pero que raramente determina síntomas clínicos; 2) la confusión termi-

nológica anatomopatológica creada por esta clasificación ha sido importante; 3) la irregular y discreta correlación clinicorradiológica demostrada en gran parte de las series clínicas2,3,6, y 4) los recientes cambios de criterios diagnósticos recomendados en el consenso entre la American Thoracic Society y la European Respiratory Society7. Probablemente la clasificación más original y útil para el clínico, sea la radiológica (especialmente en base a los hallazgos de la TACAR). Los cortes de la TACAR son finos (0,63 a 1,25 mm) y normalmente no permiten ver estructuras de un diámetro inferior a 2 mm; pero la inflamación, fibrosis, distorsión, dilatación y los acúmulos intraluminales y peribronquiolares engrosan sus paredes permitiendo su identificación; así se facilita la confirmación de la buena correlación existente entre las imágenes radiológicas aportadas por la TACAR y la anatomía patológica de la bronquiolitis. Se distinguen cuatro imágenes típicas: 1) los nódulos aislados, o asociados a ramificaciones (árbol con yemas) (Fig. 3); 2) el vidrio deslustrado; 3) el mosaico vascular (verdadero mosaico) (Figs. 2 y 4) sus combinaciones6 (Tabla II). En centros con experiencia y dedicación, la correlación anatómica y radiológica es tan elevada que permite diagnosticar diferentes enfermedades infiltrativas difusas pulmonares según las imágenes de la TACAR. Evidentemente, los resultados de la literatura médica no son extrapolables a todos los centros hospitalarios, pero sin duda demuestran que solamente una dedicación exclusiva de patólogos y radiólogos a la patología respiratoria permite obtener estos resultados de gran utilidad práctica diaria. El principal interés de esta clasificación es que permite identificar la bronquiolitis con técnicas no invasivas y con una sensibilidad importante. Sin embargo, la buena correlación anatomorradiológica demostrada por la TACAR no tiene muchas veces implicaciones clínicas, dado que un mismo tipo histológico de bronquiolitis obedece a diversas etiologías, y una misma etiología puede mostrar diferentes manifestaciones histológicas. Si consideramos la etiopatogenia, la sintomatología clínica, la expresión radiológica, la necesidad de diagnóstico y la conveniencia de un tratamiento como datos esenciales de la identidad de una enfermedad, probablemente 985

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

Figura 3. Árbol con yemas (tree in bud) (flecha) claramente visible en el hemitórax derecho. También se ven ramificaciones bronquiolares en la periferia del pulmón izquierdo (*), una condensación alveolar anterior en el pulmón izquierdo, así como nodulillos centriacinares (#).

lo más importante sea: 1) sospechar el diagnóstico sobre la base de una clasificación clínico etiológica (Tabla I); 2) saber reconocer los cuatro patrones de la bronquiolitis en la TACAR (Tabla II), y 3) distinguir la clínica y la fisiopatología de la bronquiolitis primaria, verdadera enfermedad de pequeñas vías aéreas, de aquella que acompaña la patología pulmonar

parenquimatosa (neumonía organizativa, o la bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad infiltrativa difusa pulmonar [RB-ILD], etc.). Por todas estas consideraciones, la clasificación propuesta por Myers y Colby1, recientemente modificada por Ruy et al.3 es la que puede resultar más práctica (Tabla III). Esta clasificación separa tres grandes tipos de bron-

TABLA II Clasificación radiológica de la bronquiolitis

Patrón predominante en TACAR

Patrón histológico

Enfermedad(es) tipo(s)

Nódulos y líneas ramificadas árbol con yemas (tree in bud)

Bronquiolitis celular

Atenuación y mosaico de perfusión

Bronquiolitis constrictiva

Vidrio esmerilado y condensación Combinación de patrones

Bronquiolitis obliterativa

Panbronquiolitis difusa Bronquiolitis infecciosas; EPOC; asma Trasplantes; artritis reumatoide; colitis ulcerosa/Enfermedad de Crohn Neumonía organizativa (BOOP)

Modificada de2.

986

Bronquiolitis folicular Conectivopatías; neumonitis Infiltrados bronquiolocéntricos por hipersensibilidad; y parenquimatosos sarcoidosis; neumoconiosis

Bronquiolitis

TABLA III Clasificación de Myers y Colby1,3,6

Trastornos bronquiolares primarios Bronquiolitis constrictiva (bronquiolitis obliterativa) Bronquiolitis aguda Panbronquiolitis difusa Bronquiolitis respiratoria Enfermedad de la vía aérea por inhalación de polvo de minerales Bronquiolitis folicular Otras formas de bronquiolitis Enfermedades pulmonares intersticiales con componente bronquiolar Neumonitis por hipersensibilidad RB-ILD y neumonía descamativa Neumonía organizativa criptogenética (BOOP) Otras enfermedades intersticiales Afectación bronquiolar en las enfermedades de vías aéreas grandes Asma EPOC Bronquiectasias RB-ILD, bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad infiltrativa difusa pulmonar.

quiolitis: la primaria, la asociada a alteraciones parenquimatosas (Fig. 4), y la que acompaña a la enfermedad difusa de la vía aérea. En este capítulo solamente se repasa la bronquiolitis primaria, y algún tipo específico de bronquiolitis asociada a patología intersticial parenquimatosa pulmonar. Actualmente se aconseja limitar el término bronquiolitis obliterante al trastorno caracterizado por la afectación endoluminal proliferativa de la vía aérea periférica que se acompaña de lesiones parenquimatosas pulmonares, es decir, la neumonía organizativa (antes BOOP). Cuando la misma lesión proliferativa endobronquiolar es exclusiva de la vía aérea periférica, sin participación intersticial pulmonar, se clasifica como una bronquiolitis «constrictiva» (Tabla III). El término «síndrome de bronquiolitis obliterante» se mantiene para definir el cuadro clínico de obstrucción de la vía aérea como expresión del rechazo crónico o agudo en el paciente trasplantado3. 3. ANATOMÍA PATOLÓGICA

La interpretación de las lesiones histológicas de la bronquiolitis requiere tres considera-

Figura 4. Imagen de TACAR que muestra una combinación de lesiones propias de bronquiolitis. 1) densidades parenquimatosas con broncograma aéreo cercanas a ambos ángulos cardiofrénicos (flechas); 2) ramificaciones de bronquiolos inflamados a nivel subpleural en parte anterior del hemitórax derecho (*); y 3) nodulillos centriacinares visibles en la periferia de ambos pulmones (#). 987

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

ciones previas: 1) se trata de lesiones inespecíficas y por tanto se encuentran en biopsias pulmonares de multitud de patologías; 2) son lesiones centrales, distantes unos milímetros de la superficie pleural, y 3) muestran gran variación en la distribución, combinación y difusión de las células inflamatorias, de la estenosis y de la fibrosis. La identificación de la bronquiolitis primaria se basa en la ausencia de patología difusa de la vía aérea (EPOC, asma, bronquiectasias). Los bronquiolos están recubiertos de un epitelio que contiene células ciliadas, células no ciliadas secretoras de surfactante, células basales, células caliciformes secretoras de moco, y algunas células neuroendocrinas. Todas estas células se apoyan sobre una membrana basal que a su vez recubre una fina lámina propia y una membrana elástica que cubren una capa de músculo liso y de tejido adventicio conectivo, y éste es el que une los bronquiolos al parénquima pulmonar circundante. T. E. King, con una visión práctica del problema, identifica dos grandes tipos histopatológicos de bronquiolitis6:

infiltación celular e hiperplasia de la musculatura; bronquiolectasias y obliteración fibrosa cicatricial total de las pequeñas vías6. Se distinguen cuatro tipos de bronquiolitis constrictiva que a continuación detallamos. 3.2.1. Bronquiolitis celular

Predomina la infiltración celular (aguda o crónica) del lumen y de las paredes bronquiolares. Se trata de una mera descripción histológica, con poca repercusión clínica. 3.2.2. Bronquiolitis folicular

Destaca la aparición de folículos linfoides con centros germinales junto a una infiltración linfocitaria de las vías periféricas. Es el tipo de bronquiolitis que se observa en los pacientes inmunodeprimidos, en las enfermedades autoinmunes (colitis ulcerosa, artritis reumatoide, enfermedad de Sjögren, etc.) y en la alveolitis por hipersensiblidad, entidades en las que el linfocito juega un papel clave. Suele ser un hallazgo histológico en un paciente oligosintomático. 3.2.3. Panbronquiolitis difusa

3.1. Bronquiolitis proliferativa

Caracterizada por la presencia de exudado organizado en el interior de la luz de las vías periféricas. Este exudado se observa en los bronquiolos, ductus alveolares y alveolos y afecta al parénquima pulmonar circundante. Esta lesión es particularmente importante y es diagnóstica de la neumonía organizativa. A diferencia de otras formas de bronquiolitis suele determinar una pérdida de volumen pulmonar. 3.2. Bronquiolitis constrictiva

En la que hay alteraciones de la pared de las pequeñas vías (bronquiolos terminales y respiratorios) con estenosis cicatricial y obliteración completa de su luz sin ocupación endoluminal. Estas lesiones no afectan al resto del acini y al tejido conectivo del lobulillo pulmonar secundario. Es el patrón tipo de la bronquiolitis primaria. El estudio histológico detallado muestra: pequeños infiltrados celulares alrededor de los bronquiolos; marcada 988

Infiltración por células inflamatorias de toda la pared del bronquiolo (panbronquiolitis) acompañada de acúmulo de macrófagos espumosos en el interior de la vía aérea periférica y de los alvéolos1. 3.2.4. Bronquiolitis respiratoria (del fumador)

Se caracteriza por la respuesta inflamatoria celular en el interior y alrededor de los bronquiolos respiratorios y que afecta a los ductus alveolares y a los alvéolos. La luz de todas las vías aéreas desde el bronquiolo al alvéolo está repleta de macrófagos pigmentados. La RBILD es la enfermedad representativa de este tipo de bronquiolitis y en ella se observan además lesiones del intersticio pulmonar del acini. 4. RADIOLOGÍA

La radiografía de tórax de la bronquiolitis primaria, independientemente de su etiología (inhalación masiva de NO2, de lejía o de humos tóxicos; neumonitis de hipersensibili-

Bronquiolitis

dad; infección vírica [virus respiratorio sincitial, parainfluenza, adenovirus], infección por Mycoplasma pneumoniae; rechazo agudo o crónico de trasplante) suele mostrar diferentes patrones: 4.1. Radiografía simple de tórax

La afectación primaria de las vías periféricas, al menos inicialmente, no se suele traducir en la radiografía de tórax; por tanto, ésta suele ser normal (zona silenciosa del pulmón), sin embargo, hay lesión histológica subclínica. Así sucede en el período postrasplante, tras infecciones víricas, o después de la inhalación de vapores, o en la bronquiolitis asociada a fármacos o enfermedades del tejido conectivo. Sería una primera fase latente de la enfermedad. Más adelante pueden aparecer alteraciones radiológicas entre las que destacan:

4.1.2. Hipovascularización

La hipovascularización difusa de predominio periférico se debe a la reducción del calibre de los vasos periféricos y/o a la vasoconstricción hipoxémica. 4.1.3. Patrón reticulonodulillar

El patrón reticulonodulillar traduce la afectación de los bronquiolos, ductus y sacos alveolares, y también del parénquima pulmonar. Los nodulillos representan el acúmulo de células inflamatorias o de folículos linfoides en la pared bronquiolar y en el espacio peribronquiolar; otras veces representan la retención endoluminal de células inflamatorias o mamelones o moco. El retículo representa la afectación de los constituyentes del tejido conectivo que rodea el bronquiolo en el interior del acini. Este retículo es particularmente evidente cuanta mayor afectación intersticial acompaña a la bronquiolitis (p. ej., RBILD).

4.1.1. Hiperinsuflación pulmonar

La hiperinsuflación pulmonar propia de una obstrucción bronquial aguda o progresiva con una disminución de la trama vascular pulmonar; aumento de los espacios retrocardiaco y retroesternal; descenso de los diafragmas y engrosamiento peribronquial. En la práctica, a estos pacientes raramente se les practica TACAR.

4.1.4. Bronquiolectasias

En algunos casos son visibles imágenes en raíl o lineales densas tubulares y más raramente quísticas en la radiografía simple de tórax, que serán más evidentes en casos en que se afecten vías de mayor calibre, como por ejemplo en la panbronquiolitis difusa, o en la bron-

Figura 5. Bronquiolectasias con acúmulo intraluminal de secreciones o detritus celulares en el pulmón derecho, localizadas por encima de la cisura y en el interior del lóbulo pulmonar (flecha). 989

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

quiolitis vírica infantil. Representa la respuesta tisular a la inflamación aguda y crónica de la mucosa bronquiolar. 4.1.5. Infiltrados pulmonares

Únicos o múltiples, de distribución periférica subpleural, de tamaño variable, con broncograma aéreo que son característicos de las bronquiolitis acompañadas de gran componente de lesión parenquimatosa pulmonar y de los sacos y ductus alveolares. Este patrón ha dado nombre a la neumonía organizativa (antes BOOP) (Fig. 4). 4.2. Tomografía axial computarizada de alta resolución de tórax (TACAR)

La TACAR ha demostrado su superioridad sobre la radiografía de tórax convencional en el diagnóstico de bronquiolitis2,8. Se distinguen dos tipos de lesiones: directas e indirectas. 4.2.1. Alteraciones directas

Identifican las lesiones anatómicas propiamente y son los engrosamientos de las paredes (inflamación, fibrosis), las bronquiolectasias y el impacto endoluminar (celular, mamelones fibrosos inflamatorios, moco) que son precisamente las lesiones que permiten visualizar los bronquiolos en la TACAR9,10. Se manifiestan

como pequeñas ramificaciones densas visibles en las zonas subpleurales (Figs. 4 y 6). Otra lesión típica es un nódulo central de 2-3 mm, rodeado de parénquima pulmonar normal (Figs. 3 y 4), o dispuesto a lo largo de las ramificaciones de los bronquiolos terminales y respiratorios alterados formando una imagen característica de líneas ramificadas densas (bronquiolos alterados) con nodulillos adosados (acúmulos celulares, folículos, moco, etc.), que se conoce como tree in bud («árbol con yemas») (Figs. 3 y 6). 4.2.2. Alteraciones indirectas

Son el mosaico (Fig. 2) y el atrapamiento aéreo. La imagen más específica de la bronquiolitis es el mosaico de perfusión. La hipoventilación alveolar secundaria a las lesiones obstructivas bronquiolares (imagen de atenuación inhomogénea multilobulillar) se acompaña de una vasoconstricción que incrementa la atenuación de la zona afecta, y a la vez desvía el flujo sanguíneo hacia los acini sanos vecinos, aumentando la densidad de éstos (Fig. 2). Así, se ven zonas de diferente densidad o atenuación radiológica distribuidas inhomogéneamente en ambos pulmones en un mismo corte de la TACAR, lo que se denomina mosaico o damero de perfusión8. El atrapamiento aéreo viene determinado por la retención aérea allende los bronquiolos

Figura 6. Árbol con yemas formado por la asociación de ramificaciones de bronquiolos inflamados y los nodulillos centriacinares (flecha). 990

Bronquiolitis

parcialmente obstruidos y provoca también cambios en la atenuación radiológica en la TACAR. Este atrapamiento inhomogéneo, difuso y bilateral da imágenes de tamaño variable, de baja densidad, especialmente visibles en los cortes obtenidos en espiración forzada, y que contrastan con las áreas de densidad normal (damero o mosaico de ventilación). Por ello, en algunos casos de bronquiolitis, especialmente cuando la TACAR convencional es poco sugestiva, se recomienda la realización de TACAR en espiración completa, para detectar los signos indirectos de bronquiolitis y la imagen en mosaico o damero de ventilación. En las áreas «afectadas» existe hipoventilación e hipoperfusión, y en las «sanas» aumento de la densidad por hiperaflujo. Esta situación es diferente de la que se observa en patología difusa pulmonar (p. ej., alveolitis) en la que coexisten acinis patológicos (con densidad elevada) y los vecinos sanos (con aspecto normal). Además en la bronquiolitis, los vasos de los acini afectos se encuentran disminuidos de calibre en comparación con los de los acini vecinos. Esta diferencia de calibre vascular periférico de las diferentes zonas es evidente en la TACAR (Fig. 2). Es frecuente que la TACAR muestre una combinación de todos estos elementos anatómicos (Fig. 4). 5. FORMAS CLÍNICAS ESPECÍFICAS

La traducción clínica de la bronquiolitis dependerá de la difusión y del grado de lesión de las vías aéreas, pero también de su diferente etiología y del marco en el que aparece. El tipo histológico tiene, por lo general, poca relevancia clínica. Es importante señalar que la lesión primaria de las vías aéreas da lugar a una sintomatología inespecífica que consiste principalmente en tos, disnea y ruidos respiratorios, y que su aparición en determinadas circunstancias o enfermedades permite sospechar el diagnóstico. En la auscultación suelen apreciarse sibilantes bilaterales o crepitantes difusos teleinspiratorios. Las pruebas funcionales respiratorias muestran un patrón normal u obstructivo (central o periférico) en las formas

primarias y una alteración restrictiva en aquellas bronquiolitis acompañadas de gran componente intersticial pulmonar11. Repasemos aquellas formas clínicas de bronquiolitis con relevancia clínica. 5.1. Bronquiolitis del fumador

Esta enfermedad también se denomina bronquiolitis respiratoria. Es un hallazgo incidental anatómico observado a menudo en las autopsias de fumadores5. Se considera una lesión propia y típica de los fumadores y significa la lesión anatómica bronquiolar primaria inducida por el tabaco. No produce sintomatología clínica y la única alteración funcional sería la disminución de los flujos periféricos. Este trastorno se suele considerar cuando a un sujeto fumador joven con la tos propia de su bronquitis, se le practica una TACAR por cualquier motivo y se le observan múltiples nodulillos centriacinares subpleurales (Figs. 3, 4 y 5), que es la lesión incipiente producida por el tabaco12. La importancia de este tipo de bronquiolitis es su supuesta correlación patogénica con la patología infiltrativa difusa pulmonar13. De hecho, en la actualidad se considera que la bronquiolitis respiratoria constituye el primer paso para la aparición de la enfermedad infiltrativa difusa pulmonar. En efecto, a medida que progresa el hábito tabáquico, las lesiones de la pequeña vía aérea del fumador van extendiéndose de forma que llegan a afectarse no solamente todos los componentes de las vías periféricas, sino también las estructuras conectivas que constituyen el acini13. Esto se traduce en la aparición en la TACAR de imágenes características de afectación de la vía periférica y del intersticio pulmonar circundante. La radiografía de tórax es mucho menos sensible para la detección de cambios incipientes del intersticio pulmonar y en muchas ocasiones es normal o suele mostrar un patrón reticulonodulillar bilateral (a veces llamado aspecto de «tórax sucio»). La sintomatología clínica de la RB-ILD se confunde con la de la bronquitis crónica del fumador (tos, expectoración escasa, ruidos bronquiales y disnea de esfuerzo); pero tal vez lo que resulte clínicamente más significativo sea: 1) una edad relativamente precoz de aparición de los síntomas respiratorios; 2) una 991

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

cierta desproporción entre la disnea y los valores «normales» de FEV1 y FVC; 3) en algunos casos es posible auscultar crepitantes difusos en ambas bases pulmonares, y 4) más raramente se encuentra una disminución del volumen pulmonar (restricción) acompañando a la limitación de los flujos mesoespiratorios forzados (25-75% de la FVC) o a una ligera disminución del FEV114. Actualmente se considera que la RB-ILD es una respuesta exagerada de las vías aéreas periféricas al humo del cigarrillo. Los datos clínicos, funcionales y radiológicos de la RB-ILD son superponibles a los que se observan en la bronquiolitis respiratoria, y probablemente el diagnóstico de presunción de la RB-ILD se base en: la gravedad de la sintomatología clínica, la difusión y gravedad de las imágenes de la TACAR, y una alteración funcional más importante14. Todo ello sugiere que la progresión de las lesiones de las vías periféricas hacia el intersticio pulmonar determina el grado de disnea y de restricción pulmonar que presentan los pacientes con RB-ILD. No es raro que la TACAR de estos pacientes muestre imágenes propias de enfisema centrilobulillar como corresponde a una lesión resultante de la acción del humo del cigarrillo. Este enfisema es también un factor determinante del patrón obstructivo aparente en las pruebas funcionales respiratorias, e incluso de la disminución de la capacidad de transferencia al monóxido de carbono observada en algunos casos13,14. En algunas series se ha comprobado la reversibilidad total de las lesiones inflamatorias de la bronquiolitis respiratoria e incluso en la RB-ILD con el abandono del tabaco; sin embargo, la presencia de lesiones fibrosantes e irreversibles y el enfisema asociado hace que en la mayor parte de pacientes, el pronóstico de la enfermedad sea incierto; si bien hay casos publicados en la literatura médica que indican que el declive funcional de esta enfermedad es inferior al de la EPOC. De cualquier forma, no es fácil diferenciar la sintomatología clínica de esta entidad de la propia de la EPOC incipiente; pero la presencia de restricción pulmonar sin marcada obstrucción de la vía aérea (disminución del % FVC/FEV1) y especialmente las lesiones de bronquiolitis presentes en la TACAR pueden ayudar a diferenciarlas. 992

El abandono del tabaco es, en cualquier caso, la única estrategia terapéutica que puede controlar la historia natural de la enfermedad. En diferentes series de pacientes con RBILD, la TACAR muestra junto a lesiones propias de bronquiolitis, un patrón en vidrio deslustrado bilateral y parcheado muy sugestivo de alveolitis. Para algunos autores esta lesión indica la extensión y progresión del proceso inflamatorio bronquiolar hacia la parte más distal de la vía aérea, los sacos alveolares. Sin embargo, la alveolitis observada en este tipo de bronquiolitis no alcanza la difusión y gravedad que se observa en la neumonía descamativa15. Estas observaciones sirvieron de base para la creación de una unidad patogenética, según la cual la bronquiolitis respiratoria, la RB-ILD y la neumonía descamativa constituyen diferentes grados de respuesta al tabaco de la parte más distal de la vía aérea; sin embargo, otros autores sugieren que se trata de entidades diferentes. Los principales puntos que apoyan el mantenimiento de esta independencia son: 1) la existencia de importantes diferencias en la expresión clínica, radiológica y funcional entre la RB-ILD y la neumonía descamativa; 2) la falta de pruebas que demuestren la progresión de RB-ILD hacia la neumonía descamativa, y 3) la favorable respuesta a los esteroides en esta última no es fácilmente asumible en base a una unidad etiopatogénica. 5.2. Bronquiolitis del trasplante

Es la forma de bronquiolitis de mayor relevancia clínica. Se trata de una bronquiolitis «constrictiva» que determina una obstrucción progresiva e irreversible al flujo aéreo y que aparece especialmente en pacientes sometidos a tres tipos de trasplante: alogénico de médula ósea, de corazón-pulmón y de pulmón. Este tipo histológico de bronquiolitis, sin embargo, constituye una respuesta inespecífica de las vías periféricas a muy diversas situaciones clínicas y se puede encontrar también en el uso de fármacos, en enfermedades del tejido conectivo o inmunológicas, tras las inhalaciones de gases y tóxicos, en infecciones víricas, etc.16. En el paciente trasplantado representa un fenómeno de rechazo crónico (y agudo) que supone la mayor amenaza actual a la supervivencia a

Bronquiolitis

largo plazo de los receptores de este tipo de trasplantes, y suele interesar a un 65% de los pacientes cinco años después de la intervención. Además, es la principal causa de muerte tardía del paciente con trasplante pulmonar17,18. La sospecha clínica del diagnóstico del síndrome de bronquiolitis obliterante del trasplantado se basa en los siguientes datos clínicos: 1) disnea de esfuerzo ligero; 2) disminución de FEV1 o del flujo espiratorio máximo; 3) imagen en mosaico con atrapamiento aéreo (imagen en espiración) en la TACAR; 4) infecciones recurrentes del tracto respiratorio inferior. Otros datos secundarios son: el frecuente aislamiento de Pseudomonas aeruginosa en el cultivo del esputo y la observación de gran cantidad de neutrófilos en el líquido del lavado broncoalveolar19. La bronquiolitis puede aparecer precozmente (< 3 meses postrasplante) o tardíamente (pasados 9 años). Los pacientes refieren una disnea progresiva que llega a ser invalidante, y se acompaña de frecuentes cuadros de tos y expectoración purulenta. Hay autores que sugieren que el rechazo agudo y el crónico representan fases diferentes de un mismo proceso bronquiolar inflamatorio20. Sin tratamiento adecuado la muerte por insuficiencia respiratoria es muy frecuente, como lo demuestra el hecho de que la mortalidad a los tres años del diagnóstico alcanza el 50%, siendo la forma precoz la que tiene un peor pronóstico. La evolución de la enfermedad es variable, observándose cuadros de curso fulgurante junto con otros con un descenso lento y progresivo de la función respiratoria. La gravedad del pronóstico motivó la estrategia sistemática del despistaje precoz del síndrome, y durante mucho tiempo se impuso la realización de fibrobroncoscopias con lavado broncoalveolar y biopsia transbronquial de forma sistemática postrasplante16-19. Sin embargo, debido a la dificultad en obtener mediante biopsia transbronquial una muestra representativa de la lesión pulmonar, se utilizó el término «síndrome de bronquiolitis obliterativa» para describir el rechazo crónico en ausencia de biopsia confirmativa de bronquiolitis obliterativa. En la actualidad se acepta que el FEV1 es el parámetro clínico y funcional más fiable y consistente para valorar la función del órgano trasplantado20,21.

De esta forma se crearon algoritmos que permitían clasificar los grados de bronquiolitis del paciente trasplantado. La última clasificación del año 2002 divide el síndrome de bronquiolitis obliterativa en cinco estadios según el porcentaje del FEV1 en relación con el valor de referencia21. El consenso general indica que las medidas seriadas de FEV1 (cada mes el primer año y cada 3 meses después) tras el trasplante son críticas para detectar evidencia de obstrucción bronquial, antes de la aparición de los síntomas. Está por ver si el análisis de marcadores de inflamación en el aire exhalado sirve en este contexto. Sin embargo, después de años de experiencia no se han publicado series que demuestren el beneficio de esta estrategia, y los estudios retrospectivos no han demostrado que la incidencia de este síndrome o su morbi/mortalidad hayan disminuido con el empleo de la fibrobroncoscopia rutinaria. Es aconsejable tratar a los pacientes trasplantados que muestran un rechazo crónico; sin embargo, no se ha podido demostrar que el tratamiento precoz del paciente asintomático con lesiones sugestivas de bronquiolitis en la biopsia pulmonar reduzca o retrase la evolución del rechazo22. Es útil para el diagnóstico precoz reconocer los factores de riesgo asociados a la aparición del síndrome, y entre ellos destacan: el rechazo agudo previo, la infección por citomegalovirus, una discordancia en el sistema de antígeno leucocitario humano (HLA), y la isquemia de la vía aérea o del órgano trasplantado23,24. En las fases incipientes de estos casos de bronquiolitis, la radiografía de tórax parece normal, pero a medida que progresa la obstrucción bronquial se aprecian signos de hiperinsuflación pulmonar24. Al mismo tiempo aparecen signos de participación intersticial en forma de retículos y nodulillos mucho más evidentes en la TACAR, que permite confirmar los patrones típicos de bronquiolitis: atenuación parcheada, nodulillos bronquiolares (Figs. 3, 4 y 6), imagen de árbol con yemas (Figs. 3 y 6) y las bronquiolectasias asociadas (Fig. 5). El enfoque terapéutico de la bronquiolitis del paciente trasplantado debe abarcar diferentes objetivos: 1) el mantenimiento del control de la enfermedad de base; 2) el tratamiento específico de la bronquiolitis; 3) el manejo 993

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

de la obstrucción bronquial asociada, 4) la prevención o tratamiento de la infección existente, y 5) el control de la insuficiencia respiratoria. 5.3. Bronquiolitis aguda

La bronquiolitis aguda más frecuente es la que sufren los lactantes y los niños menores de un año. Tiene carácter epidémico invernal y suele ser de origen vírico. El virus respiratorio sincitial (VRS) es el principal agente causante, si bien otros virus (influenza, parainfluenza, adenovirus) y el Mycoplasma pneumoniae se han visto también involucrados. La bronquiolitis vírica del adulto es rara, generalmente es debida también al VRS, y tiene especial incidencia entre personas de edad avanzada que viven en asilos o residencias asistidas. El cuadro clínico en los adultos es mucho más leve que en los niños y esto se debe a que sus vías periféricas contribuyen muy poco a las resistencias totales de la vía aérea, en comparación con las del niño pequeño25. Otra etiología importante es la bronquiolitis linfocitaria aguda, expresión del rechazo agudo del trasplante de médula ósea y pulmón. El cuadro clínico se caracteriza por la aparición aguda o subaguda de tos, sibilantes y disnea en el contexto de un cuadro sistémico viral, epidémico e invernal. En los niños suele observarse además taquipnea, taquicardia, intenso tiraje intercostal y aleteo nasal, que traduce la grave obstrucción bronquial difusa y la insuficiencia respiratoria grave. La radiografía de tórax en los adultos suele ser poco relevante y solamente la TACAR, cuando se practica, muestra los patrones típicos de la bronquiolitis: nodulillos centriacinares, árbol con yemas y mosaico parcheado. El tratamiento de los casos graves es el ingreso hospitalario para conseguir un soporte de la insuficiencia ventilatoria mediante oxigenoterapia a flujos elevados, garantizar una hidratación correcta, e iniciar el tratamiento antiviral o antibiótico según la etiología. El papel de los anticolinérgicos y broncodilatadores por inhalación, así como el de los glucocorticoides, sigue siendo controvertido. Si bien la mortalidad en el niño es baja, se han descrito casos en que la curación de la in994

flamación aguda ha determinado una bronquiolitis constrictiva irreversible que da lugar a una obstrucción crónica al flujo aéreo. En ocasiones la cicatrización de las lesiones afecta también a las arteriolas que forman el haz broncovascular del lobulillo pulmonar, y como consecuencia aparece una disminución importante del flujo sanguíneo hacia zonas pulmonares más o menos extensas. Al llegar a la edad adulta, estos pacientes suelen presentar obstrucción bronquial importante y en algunos de ellos, la radiografía de tórax muestra hiperclaridades de parte o de todo un pulmón (síndrome de Swyer-James) por atenuación vascular. Hay que diferenciar el síndrome de Swyer-James de otras formas de pulmón claro unilateral, entre las que destacan la atresia lobar y otras anomalías congénitas del desarrollo pulmonar, para lo cual la TACAR es de gran utilidad. En general, ésta muestra lesiones difusas de la vía aérea (bronquiectasias, bronquiolectasias) como respuesta al insulto viral acompañando al atrapamiento aéreo generalizado. 5.4. Panbronquiolitis difusa

Se trata de una enfermedad caracterizada por una inflamación crónica y purulenta de todo el epitelio respiratorio (vías superiores e inferiores) y que se acompaña de lesiones nodulillares y bronquiolectasias en la TACAR muy sugestivas de bronquiolitis difusa (Fig. 5). Desde su definición como una entidad propia por médicos japoneses a inicios de la década de 1960, la gran mayoría de casos se han descrito en Japón, China y Corea y en norteamericanos de origen asiático. El cuadro clínico parece iniciarse entre los 30-50 años y la mayor parte de pacientes sufren previamente patología de vías respiratorias altas, especialmente rinitis y sinusitis crónica purulenta. La aparición de la afectación pulmonar se manifiesta por tos productiva de esputo purulento y signos de obstrucción bronquial progresiva (disnea, sibilantes). El cuadro clínico sugiere el diagnóstico de bronquiectasias con la particularidad de que si bien inicialmente Haemophilus influenzae es el principal causante de las infecciones bronquiales, de 4 a 5 años después del inicio del

Bronquiolitis

cuadro, la mayor parte de las exacerbaciones de la enfermedad son debidas a Pseudomonas aeruginosa. Progresivamente los pacientes evolucionan hacia la insuficiencia respiratoria crónica. Hay que señalar tres diferencias interesantes respecto a las bronquiectasias de otra etiología que son: una menor incidencia de hemoptisis, especialmente masivas; la importancia de los síntomas propios de sinusitis crónica, y el escaso papel del estafilococo dorado como agente patógeno. Una peculiaridad de esta infección crónica es que cursa con niveles elevados de hemaglutininas frías. Los criterios diagnósticos de la panbronquiolitis difusa consensuados en Japón son26,27: 1. Broncorrea purulenta persistente y disnea de esfuerzo. 2. Historia de sinusitis crónica concurrente. 3. Imágenes de nodulillos centriacinares bilaterales difusos (TACAR) o nodulillos bilaterales mal definidos en la radiografía simple de tórax. 4. Auscultación de crepitantes en ambas bases pulmonares. 5. FEV1/FVC < 70% y PaO2 < 80 mmHg. 6. Título de hemaglutininas frías >64. Para diagnosticar la enfermedad deben existir todos los criterios del 1 al 3, y al menos dos de entre los tres restantes. Curiosamente, basándonos en la experiencia neumológica de nuestro país, la mayor parte de los pacientes con bronquiectasias suelen presentar al menos cinco de estos seis criterios. Probablemente los aspectos más interesantes que ha aportado el estudio de esta enfermedad han sido: a) el papel de la eritromicina en el tratamiento de la infección bronquial por Pseudomonas; y b) la identificación de los posibles efectos antiinflamatorios de los macrólidos. Como consecuencia de estos resultados se ha observado una tendencia a aplicar esta terapia en otras formas de bronquiectasias más convencionales no secundarias a fibrosis quística, y existen series cortas cuyos resultados demuestran que el uso de nuevos macrólidos (azitromicina, claritromicina) puede disminuir la incidencia de sobreinfecciones, de ingresos hospitalarios, e incluso mejorar el grado de obstrucción bronquial en los pacientes con bronquiectasias sometidos

a tratamiento a largo plazo (p. ej., 600 mg/día de eritromicina, 400 mg/día de claritromicina, 200 mg/día de azitromicina, durante dos años)26-28. La interpretación de los buenos resultados obtenidos en diversas series japonesas es controvertida, pero con toda seguridad no tiene que ver con la eficacia antibiótica de estos fármacos frente a Pseudomonas. 5.5. Otras bronquiolitis

La bronquiolitis es una respuesta inespecífica de la vía aérea periférica a muy diferentes etiologías y puede aparecer en los más diversos marcos clínicos, por ello se han seleccionado algunas formas especiales de bronquiolitis que por su peculiaridad clínica y mayor frecuencia merecen especial consideración. 5.5.1. Inhalación de polvos minerales

El pequeño calibre y las varias ramificaciones finales de las vías aéreas periféricas (Fig. 1) facilitan el depósito y la impactación de las partículas inhaladas y la aparición de lesiones en su epitelio. El polvo de minerales se asocia convencionalmente a neumoconiosis, es decir a la fibrosis parenquimatosa, pero produce también alteraciones en las vías conductivas y en las del intercambio gaseoso. La intensidad de la respuesta intersticial depende de la capacidad fibrinógena del mineral, de la cantidad y duración de la exposición, pero también del grado de respuesta inflamatoria del huésped, de la capacidad de su vía aérea para eliminar las partículas y, probablemente, del papel complementario del tabaco. Los polvos más frecuentemente implicados son: carbón, sílice, talco, si bien podría considerarse al amianto como mineral causante de este tipo de bronquiolitis. Es frecuente que en la TACAR se observen lesiones bronquiolares y enfisema centrilobulillar, que son responsables del patrón obstructivo que acompaña a la inhalación de polvo mineral. 5.5.2. Neumonitis por hipersensibilidad

Al igual que las partículas de polvos de mineral, los antígenos inhalados impactan en la vía aérea periférica. En este caso se trata de bronquiolitis en las que predomina la lesión a nivel 995

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

del intersticio pulmonar (véase Tabla III). La inhalación repetida de polvo orgánico por parte de un huésped sensibilizado determina una respuesta inflamatoria específica en el intersticio y en las vías aéreas periféricas (bronquioloalveolitis). En estos trastornos el linfocito citotóxico CD8+ desempeña un papel clave. La neumonitis por hipersensibilidad es una enfermedad respiratoria relativamente frecuente en la que la reacción inflamatoria produce una infiltración de linfocitos centribronquiolar e intersticial, con formación de granulomas, células multinucleadas y folículos linfoides (bronquiolitis folicular), y también fibrosis con proliferación intra y extraluminal. Estas lesiones se relacionan con el patrón obstructivo que suele verse en algunos pacientes, asociado a la restricción propia de la neumonitis intersticial. La TACAR permite observar junto a los patrones propios de la patología intersticial (opacidades en vidrio deslustrado inhomogéneas, difusas y bilaterales), las imágenes características de bronquiolitis, como el mosaico de atenuación vascular, bronquiolectasias, ramificaciones y nodulillos subpleurales, árbol con yemas que confirman la lesión bronquiolar asociada. 5.5.3. Conectivopatías

Diferentes enfermedades del tejido conectivo se han asociado a patología bronquiolar, especialmente la neumonía organizativa y la bronquiolitis obliterativa (folicular o celular)29. La aparición de bronquiolitis en la dermatopolimiositis, el lupus eritematoso, la artritis reumatoide, o la esclerodermia, es difícil de sospechar clínicamente. Sin embargo, la sospecha del diagnóstico se basa en: 1) la aparición de síntomas respiratorios, como tos, disnea y sibilantes y estertores crepitantes; 2) la observación de una obstrucción bronquial (FEV1/FVC < 78%), o una disminución de los flujos mesoespiratorios (FEF25-75%FVC) en la espirometría, y 3) los hallazgos de la radiografía simple de tórax que sugieren bronquiolitis (hiperinsuflación difusa o infiltrados pulmonares múltiples). La confirmación se hace siempre con el estudio de las imágenes directas y/o indirectas de bronquiolitis en la TACAR, y muy raramente por biopsia pulmonar. 996

El tipo lesional más descrito en la literatura médica es la neumonía organizativa, especialmente en la artritis reumatoide y la dermatopolimiositis30. Hay autores que sugieren que algunas de las «neumonitis lúpicas» de pacientes con lupus eritematoso sistémico corresponderían a neumonías organizativas. La bronquiolitis obliterativa es mucho más rara, pero es importante señalar que alrededor del 40% de los pacientes no trasplantados que tienen este tipo de bronquiolitis sufren algún tipo de conectivopatía, en particular artritis reumatoide. Un problema añadido en el diagnóstico de la bronquiolitis de estos pacientes es la incidencia de la patología bronquiolar inducida por fármacos utilizados en el tratamiento de estas enfermedades; así, se han descrito casos de bronquiolitis por metotrexato, sales de oro y penicilamina en pacientes con artritis reumatoide. Sobre la base de estas observaciones, es aconsejable solicitar una espirometría y una radiografía de tórax y/o TACAR a todo paciente con una conectivopatía que refiere síntomas respiratorios de novo, o no atribuibles a su enfermedad de base. Finalmente y con la mayor brevedad, se deben recordar otros aspectos: 1) la asociación entre la enfermedad inflamatoria crónica intestinal (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) con la patología bronquiolar, particularmente la neumonía organizativa; 2) los casos de bronquiolitis casi exclusivos de España, como son el síndrome respiratorio del aceite de colza y el síndrome Ardystil; y 3) los recientes brotes endémicos de bronquiolitis constrictiva descritos en Missouri, Estados Unidos, entre los trabajadores de fábricas de palomitas aromatizadas por microondas30.

BIBLIOGRAFÍA 1. Myers J, Colby T. Pathological manifestations of bronchiolitis, constrictive bronchiolitis, cryptogenic organizing pneumonia, and diffuse panbronchiolitis. Clin Chest Med 1993; 14:611-622. 2. Muller NL, Miller RR. Diseases of the bronchioles: CT and histopathological findings. Radiology 1995; 196:3-12. 3. Ryu JH, Myers JL, Swensen SJ. Bronchiolar disorders. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:1277-1292.

Bronquiolitis

4. Hogg J, Macklem P, Thurlbeck W. Site and natre of airways obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1968; 278: 1355-1360. 5. Niewoehner D, Klinermann J, Rice D. Pathologic changes in the peripheral airways of young cigarrette smokers. N Engl J Med 1974; 291: 755-758. 6. King TH Jr. Bronchiolitis. En: Schwarz MI, King TH Jr., Editores. Interstitial Lung Disease. DC Decker Inc. Hamilton. 2003. págs. 787-824. 7. Travis WD, King TH Jr, Bateman Ed, et al. American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonia. Am J Resp Crit Care Med 2002; 165:277-304. 8. Stern EJ, Muller NL, Swensen SJ, et al. CT mosaic pattern of lung attenuation: etiology and terminology. J Thorac Imaging 1995; 10:294-297. 9. Park JS, Brown KK, Tuder RM, et al. Respiratory bronchiolitis associated interstitial lung disease: radiological features with clinical and pathologic correlation. J Comput Assis Tomogr 2002; 26:13-20. 10. Waitches GM, Stern EJ. High resolution CT of peripheral airways diseases. Radiol Clin North Am 2002; 40:21-29. 11. Schlesinger C, Koss MN. Bronchiolitis: update 2001. Curr Opin Pulm Med 2002; 8:1101-1106. 12. Ryu JH, Colby TV, Hartman TE. et al. Smoking related interstitial lung disease: concise review. Eur Respir J 2001; 17:122-132. 13. Hayneman LE, Ward S, Lynch DA, et al. Respiratory bronchiolitis, respiratory bronchiolitis associated interstitial lung disease, and desquamative interstitial pneumonia: different entities of part of the spectrum of the same disease process? Am J Roentgenol 1999; 173:16171622. 14. Moon J, du Bois RM, Colby TV, et al. Clinical significance of respiratory bronchiolitis on open lung biopsy and its relationship to smoking related interstitial lung disease. Thorax 1999; 54:1009-1914. 15. Elkin SL, Nicholson AG, du Bois RM. Desquamative interstitial pneumonia and respiratory bronchiolitis associated interstitial lung disease. Semin Respir Crit Care Med 2001; 22:387397. 16. Markopoulou KD, Cool CD, Elliot TL, et al. Obliterative bronchiolitis varying presentations and clinicopathological correlation. Eur Respir J 2002; 19:20-30.

17. Beschorner WE, Saral R, Hutchins LM, et al. Lymphocytic bronchiolitis associated with graft versus host disease in recipients of bonemarrow transplants. N Engl J Med 1978; 299:10301036. 18. Estenne M, Hertz MI. Bronchiolitis obliterans alter human lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:440-444. 19. Cooper JD, Billingham M, Egan T, et al. A working formulation for the standardization of nomenclature and for clinical staging of chronic dysfunction in lung allografts. J Heart Lung Transplant 1993; 12:714-716. 20. Jackson CH, Sharples LD, McNeil K, et al. Acute and chronic onset of bronchiolitis obliterans syndrome (BOS): are they different entities? J Heart Kung Transplantation 2002; 21:658-666. 21. Marras TK, Szalai JP, Chan CK et al. Pulmonary function abnormalities after allogenic transplantation: a systematic review and assessment of an existing predictive instrument. Bone Marrow Transplant 2002; 30:3025-3043. 22. Afessa B, Litzow MR, Tefferi A. Bronchiolitis obliterans and other late onset noninfectious pulmonary complications in hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2001; 28:425-434. 23. Verleden G. Chronic allograft rejection (obliterative bronchiolitis). Semin Respir Crit Care Med 2001; 22:551-557. 24. Epler GR. Bronchiolitis obliterans and airways obstruction associated with graft versus host disease. Clin Chest Med 1988; 9:551-556. 25. Hall CB. Respiratory syncitial virus and parainfluenza viruses. N Engl J Med 2001; 344:19171928. 26. Kudoh S, Azuma A, Yamamoto M, et al. Improvement of survival in patients with diffuse panbronchiolitis treated with low dose erythromycin. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1829-1832. 27. Sugiyama Y. Diffuse panbronchiolitis. Clin Chest Med 2003; 14:765-772. 28. Yanagihara K, Kadoto J, Kohno S. Diffuse panbronchiolitis: pathophysiology and treatment mechanisms. Int J Antimicrob Agents 2001; 18:S83-S87. 29. Wells AU, du Bois RM. Bronchiolitis in association with connective tissue disorders. Clin Chest Med 1993; 13:655-666. 30. Kreiss K, Gomaa A, Kullman G, et al. Clinical bronchiolitis obliterans syndrome in workers at a microwave-popcorn plant. N Engl J Med 2002; 347:330-338.

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Sección VIII 57

Eosinofilias pulmonares Antonio Sueiro Bendito

1. CONCEPTO. DEFINICIÓN. CLASIFICACIÓN

La enfermedad pulmonar eosinófila (EPE) define un variado grupo de patología broncopulmonar, en el que de forma común, el hallazgo de un aumento de la población celular eosinófila pulmonar, y de la sanguínea hasta en el 80% de los casos, representa los criterios esenciales para el diagnóstico clínico de sospecha. La valoración secuencial de la eosinofilia facilita también la orientación pronóstica y el grado de efectividad terapéutica. Las entidades patológicas incluidas en la EPE presentan amplias variaciones en la clínica, evolución y pronóstico, con formas apenas sintomáticas y otras con progresión y riesgo vital. Desde hace más de cincuenta años, diferentes clasificaciones han procurado sistematizar la EPE. La de la ATS-ERS 20021, de consenso en enfermedades pulmonares intersticiales difusas, incorpora a la EPE en un grupo heterogéneo de entidades clínico-patológicas, de causa desconocida y patogenia no bien definida (Tabla I). La intensa respuesta inflamatoria predominante eosinófila en la zona bronquiolar, alveolar e intersticial pulmonar, la expresión en imagen de alta resolución torácica de infiltrados pulmonares difusos, en muchos casos

cambiantes y recidivantes, y la presentación clínica frecuentemente indistinguible de otras entidades patológicas de la enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID), motivan su inclusión en el mencionado grupo. Otras clasificaciones, históricamente, han sido propuestas intentando una mejor sistematización y actualización (Crofton, 1952; Carrington, 1969; Schatz, 1981 y Allen, 1994). Esta última2, considera un primer grupo amplio y variado, en el que la respuesta inflamatoria eosinófila es considerada como el mecanismo fisiopatológico común y esencial. Las amplias variaciones existentes, respecto a la intensidad y localización de la inflamación eosinófila (vía aérea, zona bronquiolar, alveolar, intersticial, vascular y multisistémica) subagrupan cada entidad. El segundo grupo, incorpora diferentes entidades patológicas con participación pulmonar y sistémica, e histopatología bien definida, a las que habitual u ocasionalmente se incorpora un componente inflamatorio eosinófilo significativo (Tabla II). La evidencia actual define al eosinófilo como una célula efectora capaz de producir una respuesta inflamatoria específica, con potencial expresión de daño e incluso respuesta fibrogénica de intensidad y localización variables. Este acontecimiento fisiopatológico co999

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

TABLA I Clasificación de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas

Neumonías intersticiales idiopáticas Fibrosis pulmonar idiopática (FPI) Neumonía intersticial aguda (NIA) Neumonía intersticial no específica (NINE) Bronquiolitis respiratoria con enfermedad pulmonar intersticial (BR/EPID) Neumonía intersticial descamativa (NID) Neumonía organizada criptogenética (NOC) Neumonía intersticial linfocítica (NIL) De causa conocida o asociadas Asociadas a enfermedades del colágeno Causadas por polvos inorgánicos (neumoconiosis) Inducidas por fármacos y radioterapia Causadas por polvos orgánicos (alveolitis alérgicas extrínsecas) Asociadas a enfermedades hereditarias (enfermedad de Hermansky Pudlak, etc.) Primarias o asociadas a otros procesos no bien definidos Sarcoidosis Proteinosis alveolar Microlitiasis alveolar Linfangioleiomiomatosis Eosinofilias pulmonares Histiocitosis X (granulomatosis de células de Langerhans) Amiloidosis Otras enfermedades pulmonares intersticiales difusas

mún permite incluir en la EPE diferentes entidades patológicas bien definidas, tan dispares como el asma y la aspergilosis broncopulmonar alérgica, por la respuesta inflamatoria eosinófila predominante de la vía aérea. Al síndrome de Churg-Strauss y el síndrome hipereosinófilo por su localización característica en vasos de pequeño y mediano calibre y su expresión multisistémica, y al grupo de las neumonías intersticiales eosinófilas por la presencia de infiltrados pulmonares difusos de predominio eosinófilo, como consecuencia de la respuesta inflamatoria predominante de la zona bronquiolar, alveolar e intersticial pulmonar. Este último grupo, con posible comienzo, evolución y pronóstico diferentes, y factores causales en ocasiones conocidos. Esta respuesta proliferativa inflamatoria eosinófila común, y el mejor conocimiento de las vías de activación celular y de los factores relacionados con la intensidad lesional, su variable localización y po1000

tencial evolutividad fibrogénica, facilitará sin duda la comprensión y ordenación clasificatoria de los grupos incluidos en la EPE. 2. PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD PULMONAR EOSINÓFILA

El eosinófilo es una célula efectora inflamatoria con muy alto predominio tisular periférico (mucosas digestiva, respiratoria y piel), respecto a los circulantes. Su producción por las células mieloides eosinófilas precursoras de la médula ósea es ampliamente modulada por linfocitos T, especialmente CD4-R+, con fenotipo (Th2). La sobreexpresión en éstos de receptores para la quimocina reguladora de actividad tímica TARC, producida por células epiteliales alveolares, parece desempeñar un papel protagonista en los fenómenos de reclutamiento linfocitario pulmonar CD4+, esti-

Eosinofilias pulmonares

TABLA II Clasificación de las eosinofilias pulmonares

Enfermedades pulmonares eosinófilas Síndrome de Loeffler Neumonía eosinofílica aguda Neumonía eosinofílica crónica Asma Aspergilosis broncopulmonar alérgica Síndrome hipereosinofílico Síndrome de Churg-Strauss Infecciones por parásitos Reacciones a fármacos Granulomatosis broncocéntrica Otras enfermedades pulmonares con posible asociación a eosinofilia Fibrosis pulmonar idiopática Granulomatosis eosinófila Sarcoidosis Neumonitis hipersensibilidad Neumonía obstructiva con bronquiolitis obliterante Colagenosis Vasculitis (panarteritis nodosa, enfermedad de Wegener) Enfermedades malignas Enfermedades por hongos y protozoos Colitis ulcerosa Tuberculosis

mulante de la respuesta inflamatoria eosinófila3 (Figs. 1 y 2). Diferentes citocinas producidas por los CD4+ Th2, en especial la IL54 y la IL3, y el GMCSF, controlan la producción eosinófila. Otras como la IL13, la síntesis de IgE, ambas caracterizando la respuesta Th2 (eosinofilia, IgE sérica elevada e hipergammagobulinemia policlonal, por activación asociada de linfocitos B). La migración tisular del eosinófilo a través del endotelio vascular está regulada junto a la IL5 por otras moléculas de adhesión endoteliales y tisulares, selectinas y quimocinas, como la eotaxina, producida por células epiteliales, endoteliales y monocitarias. La activación eosinófila y su persistencia tisular, como verdadera respuesta inflamatoria, aumenta la producción y secreción de diferentes proteínas eosinófilas (básica mayor, catiónica, neurotoxina) y peroxidasa, así como otros derivados lipídicos, leucotrieno LTC4, PAF, y compuestos reactivos de oxígeno, capa-

ces de originar los efectos lesionales, e incluso fibrogénicos, sobre células epiteliales y endoteliales, responsables de las consecuencias clínicas, funcionales, radiológicas y pronósticoterapéuticas de las diferentes entidades patológicas de la EPE. 3. EOSINOFILIA PULMONAR SIMPLE

El síndrome de Loeffler, o eosinofilia pulmonar simple (EPS), se caracteriza por el hallazgo de infiltrados pulmonares migratorios y fugaces en la imagen torácica, y eosinofilia en sangre periférica. Los pacientes, generalmente con historia de atopia, apenas presentan síntomas respiratorios, siendo la eosinofilia sanguínea o el hallazgo casual radiológico, los que facilitan el diagnóstico. Con frecuencia puede ser confirmada la relación con infecciones parasitarias y reacciones secundarias a ciertas medicaciones. La ausencia de factores causales 1001

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

Mediadores lipídicos y otros mediadores

PAF-RI+ PAF-RII

LTB

Inmunoglobulinas y citoquinas

IgA (dimer)

PGE

IgE? (FceRII)

Glucocorticosteroides

*CD69

IgG (FcaRI)* (FcaRII)+ (FcaRIII)* IL-2R+ (Tac, p55: p75)

CD4

RANTES MIP-1_

HLA-DR + CD45 + CD24

IL-5 IL-3 GM-CSF TNF-_

CD11b + CD11c *

ICAM-1

Clq

–

L-Selecón –

CD11a – CD18 – CD29

Molécullas de adhesión

C3DC4b (CR1) C5a – VLA(CD49d)

– CR1 (CD35)

Proteínas de complemento

Figura 1. Representación esquemática de antígenos de superficie del eosinófilo. Algunos de estos antígenos son regulados en más (+) o en menos (-) o inducidos (*) luego del reclutamiento a los tejidos. Tomado de30.

Figura 2. Micrografía electrónica de eosinófilo en sangre periférica, después de la reacción citoquímica para la detección de la mieloperoxidasa. Se diferencian gránulos citoplasmáticos con reacción positiva (P).

incluye las formas idiopáticas. Su evolución autolimitada durante cortos períodos de tiempo y la práctica ausencia de síntomas permite diferenciarla fácilmente de otras entidades del 1002

grupo. Los corticosteroides pueden acortar la rápida evolución natural de la eosinofilia sanguínea y de los infiltrados, pero no son habitualmente utilizados.

Eosinofilias pulmonares

4. NEUMONÍA/NEUMONITIS EOSINOFILIA AGUDA

La neumonía/neumonitis aguda (NEA), de causa desconocida y con baja prevalencia, está caracterizada por la rápida aparición en individuos jóvenes, sin predominio de género, de un cuadro clínico con tos iritativa, disnea progresiva, taquipnea y fiebre alta, de evolución en un corto período de cuatro o cinco días. La rápida progresión puede originar insuficiencia respiratoria con tendencia a la hipoxemia refractaria en pocas horas. Dolor, con características pleurales, y mialgias aparecen también en un alto porcentaje de pacientes. La auscultación pulmonar confirma la presencia de estertores teleinspiratorios «tipo velcro» en más del 80% de los casos, algunos también con sibilancias o incluso con auscultación normal. Los antecedentes de consumo tabáquico previo, o su posible relación con el inicio reciente del consumo, hasta en el 40% de los casos de NEA, sugieren una posible relación causaefecto en sujetos susceptibles. La hipoxemia leve-moderada, la frecuente ausencia de eosinofilia periférica, la elevada concentración sérica de IgE total, y la eosinofilia en fluido pleural en caso de derrame, son indicadores biológicos importantes para el diagnóstico, que se ratifica con el hallazgo de alveolitis eosinófila superior al 20% en el lavado broncoalveolar (LBA), con posible elevación, menos relevante, del porcentaje de neutrófilos y linfocitos, y negatividad bacteriológica de muestra de lavado alveolar y catéter protegido. La confirmación histopatológica, innecesaria en muchos casos salvo en el intento de excluir otras posibles causas, demuestra el componente celular eosinófilo infiltrativo del espacio alveolar e intersticial junto a hallazgos de daño alveolar difuso. La imagen de tórax en el comienzo presenta un patrón reticular con líneas de Kerley y frecuente componente de derrame pleural. Durante la evolución, se suma la aparición de infiltrados confluentes alveolares y el patrón en vidrio deslustrado, con posible progresión de su tamaño y extensión, o mejoría rápida5. La presencia de engrosamiento de septos interlobares y del espacio adyacente peribroncovascular, y el frecuente exudado pleural bilateral, sugieren un posible

desequilibrio de la homeostasis del fluido intersticial, por déficit de aclaramiento linfático. La alteración funcional puede confirmar, de realizarse, una obstrucción de vía aérea pequeña con DLCO baja. La normalización funcional después del tratamiento es la regla, siendo infrecuente la necesidad de ventilación mecánica. En el diagnóstico diferencial deberán excluirse otros casos de infiltrados alveolares secundarios a ingesta de fármacos, infecciones parasitarias, bacterianas, víricas y fúngicas, metales, y otras patologías intersticiales que cursan con daño alveolar difuso. Los corticoides representan el tratamiento de elección, con respuesta inmediata brillante, incluso a partir de las primeras dosis de 125 mg/6 h intravenosa (i.v.) de prednisona, mientras persiste la hipoxemia, y disminución posterior progresiva de la dosis, por vía oral en el plazo de 6-8 semanas, con mínimas recidivas con la supresión. 5. NEUMONITIS/NEUMONÍA EOSINÓFILA CRÓNICA

La neumonía/neumonitis eosinófila crónica (NEC) define una entidad patológica de causa desconocida y escasa prevalencia. La mitad aproximadamente de los casos aparece en sujetos con historia de asma y atopia, con una edad media de cincuenta años, y una relación 2/1 para las mujeres6,7,8. A diferencia de la NEA, sólo un pequeño porcentaje de pacientes presenta historia de consumo tabáquico. De evolución clínica insidiosa, la cronicidad, la afectación del estado general con pérdida de peso, la disnea, tos, fiebre e hipoxemia con aumento del gradiente alveolo-arterial9,10 y la presencia de infiltrados pulmonares periféricos «en negativo» al edema pulmonar, y adenopatías mediastínicas hasta en el 50% de los casos, con técnica de alta resolución11, sugieren fuertemente el diagnóstico (Fig. 3). La confirmación por fibrobroncoscopia de una alveolitis eosinofílica de alta intensidad en el lavado broncoalveolar12-15, y de infiltrados eosinófilos alveolares e intersticiales en la biopsia transbroquial, con posibles zonas de bronquiolitis, aseguran el diagnóstico. Éste puede 1003

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

Figura 3. Radiografía de tórax PA de neumonía eosinófila crónica (NEC): «negativo de edema pulmonar».

ser sospechado, en ocasiones, por la eficacia y rápida acción terapéutica de corticosteroides indicados empíricamente. La eosinofilia sanguínea aparece en más del 90% de los pacientes, y la IgE total está elevada en el 50% de ellos. La función pulmonar puede confirmar un patrón obstructivo, restrictivo o normal en el tercio de pacientes respectivamente, con caída de la DLCO en la mitad de los casos, e insuficiencia respiratoria aguda grave con necesidad de ventilación mecánica ocasional. La indicación a largo plazo de tratamiento corticosteroide, la frecuente tendencia a la recidiva del cuadro clínico por descenso o supresión del tratamiento, y el riesgo de dependencia esteroidea con potenciales efectos secundarios asociados a su uso, deberán ser tenidos muy en cuenta en los esquemas terapéuticos aconsejados, para evitar al máximo sus potenciales consecuencias. La respuesta clínica es generalmente muy llamativa con corticosteroides, a dosis de 40-60 mg/24 h de prednisona, con mejoría relevante a las 48 h y resolución total en el plazo de una semana. El descenso progresivo de la dosis hasta los 10-15 mg/24 h a partir de las cuatro primeras semanas, durante al menos seis meses, puede evitar las recidivas. 1004

6. ENFERMEDAD PULMONAR EOSINÓFILA CON VASCULITIS MULTISISTÉMICA. SÍNDROME DE CHURG-STRAUSS

El síndrome de Churg-Strauss define una vasculitis sistémica necrotizante de predominio eosinófilo y respuesta granulomatosa adyacente perivascular de etiología desconocida16. Afecta en la misma proporción a hombres y mujeres, con un rango de edad entre los 38-48 años. Patogénicamente diferentes hallazgos sugieren una respuesta autoinmune celular, con participación de eosinófilos, linfocitos y células endoteliales. Algunos defectos en los mecanismos de apoptosis linfocitaria y eosinófila, e incrementos en la expresión sérica de proteína básica catiónica, y la presencia de receptores de IL-2, y de trombomodulina solubles, sugieren mecanismos de activación celular linfocitaria T, eosinófila y daño endotelial, como factores principales en la patogenia17. Su prevalencia escasa, entre 2,4-6,8 pacientes/año por millón de habitantes, y su tendencia crónico-evolutiva, con sintomatología de rinitis, sinusitis, poliposis nasal y asma durante largos períodos de tiempo antes de la aparición de la vasculitis, dificultan su diagnóstico.

Eosinofilias pulmonares

En 1994, la conferencia de consenso Chapel definió el síndrome de Churg-Strauss como «una inflamación de predominio eosinófilo con respuesta granulomatosa y vasculitis necrotizante en vasos de pequeño y mediano calibre (arteriales y venosos), con presencia de asma y eosinofilia sanguínea superior a 1.500 cels/ml». Diferentes evidencias clínicas han intentado relacionar el desarrollo del síndrome con diferentes tratamientos (antagonistas de cisteinil-leucotrienos, azitromicina y otros macrólidos, terapia de reemplazamiento estrogénico y carbamazepina), como posible reacción idiosincrática de hipersensibildad. Su aparición parece asociarse también con la supresión del tratamiento esteroideo oral o la incorporación de la vía inhalada con finalidad de reducir la dosis oral. En el informe del panel de efectos adversos del NIH, casi el 90% de los casos analizados desarrollaron el síndrome durante un período de supresión del tratamiento esteroideo. El diagnóstico de sospecha, no siempre fácil, se basa en la conjunción de diferentes síntomas característicos de rinitis, sinusitis y asma, con posible expresión pulmonar y sistémica de vasculitis (infiltrados pulmonares casi en el 100% de los casos, y mono o polineuropatía periférica hasta en el 75%). El dolor abdominal con gastroenteritis eosinófila, diferentes lesiones cutáneas, artromialgias y afectación renal forman parte de la sintomatología multisistémica. La hemorragia o infarto cerebral, la miocardiopatía y la vasculitis coronaria figuran como las causas más frecuentes de riesgo vital.

La presencia de eosinofilia sanguínea de más de 1.500 cels/ml, valores elevados de IgE y de VSG, y títulos altos de anticuerpos citoplasmáticos antineutrófilo con patrón tintorial nuclear, en cerca del 70% de los casos, suponen junto a la confirmación de infiltrados pulmonares multifocales, bilaterales, a veces periféricos, los criterios mayores de sospecha diagnóstica. El funcionalismo pulmonar frecuentemente presenta un patrón obstructivo, y la imagen torácica con alta resolución, infiltrados parcheados y patrón difuso intersticial, con posibles imágenes nodulares y derrame pleural en un tercio de los casos. La biopsia quirúrgica de algún órgano afecto, incluida la pulmonar por videotoracoscopia, por la escasa rentabilidad de la biopsia transbronquial, confirma el cuadro característico de la vasculitis necrotizante de predominio eosinófilo con granulomatosis conectiva adyacente (Fig. 4). El diagnóstico diferencial depende de la expresión del estadio clínico, con el asma, y con la ABPA en el período inicial, y con la sarcoidosis, neumonías eosinófilas y neumonitis por hipersensibilidad en presencia de infiltrados pulmonares difusos. El pronóstico es generalmente bueno, con remisiones y largas supervivencias con el tratamiento corticosteroide, en especial en las formas con afectación limitada de órganos. En las multisistémicas, es necesaria medicación inmunosupresora adicional con ciclofosfamida, con tasa de respuestas mayor del 90% de los casos. No obstante, casi la tercera parte de ellos presentan recidivas dentro del primer año de tratamiento, con clara relación con la

Figura 4. Síndrome de Churg-Strauss. Vasculitis leucocitoclástica con granuloma necrotizante extravascular. 1005

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

supresión del tratamiento. La mortalidad es de alrededor del 3%, principalmente por fallo cardiaco. La prednisona es el tratamiento de elección a dosis de 1 mg/kg/día durante al menos cuatro semanas o hasta la desaparición de los síntomas, con posterior reducción progresiva en el plazo de un año, y posible nuevo incremento si se constata recidiva. La ciclofosfamida oral a dosis de 2 mg/kg/día o por pulso mensual de 0,6 g/m2, añadida a los esteroides, puede resultar también eficaz. Otras alternativas terapéuticas, escasamente evaluadas, han sido utilizadas en ausencia de respuesta al tratamiento habitual (inmunoglobulinas 400 mg/kg cinco días al mes, ciclosporina 100 mg/12 h v.o., interferón alfa, micofenolato-mofetil y azatioprina)17,18. 7. SÍNDROME HIPEREOSINÓFILO IDIOPÁTICO (SHI)

El síndrome hipereosinófilo idiopático (SHI) es una entidad patológica rara, con edad de aparición entre los cuarenta y sesenta años, predominio 7/1 en el hombre, y con mal pronóstico19. El síndrome hipereosinófilo se caracteriza por una intensa eosinofilia sanguínea, mayor de 1.500-3.000 c/ml, mantenida durante períodos de varios meses, en ausencia de infección parasitaria o de otra causa secundaria, con afectación multisistémica y deterioro progresivo del estado general, con anorexia, pérdida de peso, fiebre, tos, prurito, y sudoración nocturna, anemia e infiltración eosinófila medular. La afectación pulmonar20 concurre, hasta en el 40% de los casos, con alveolitis eosinófila de alta intensidad, incluso superior al 70%, en lavado broncoalveolar, y posible progresión hacia estadios de fibrosis pulmonar. La presencia de imágenes por alta resolución, de infiltrados intersticiales bilaterales y periféricos, de aspecto nodular con áreas focales de patrón en vidrio deslustrado y derrame pleural hasta en el 50% de los casos son características. Los dos mecanismos fisiopatológicos actualmente implicados consideran un defecto primario mieloproliferativo eosinófilo y otro dependiente de linfocitos T CD4 en la hiperrespuesta eosinófila. La afectación cardiaca con fibrosis 1006

endocárdica, miocardiopatía restrictiva, daño valvular y trombosis mural, suponen el mayor índice de riesgo de morbimortalidad asociado. La enfermedad tromboembólica arterial y venosa, la neuropatía periférica, insuficiencia renal y cuadros artromiálgicos, gastrointestinales y dérmicos forman también parte común de la enfermedad. Con dosis iniciales de 60 mg/día de prednisona, hasta un 50% de los pacientes presenta buena respuesta clínica. Busulfán, ciclofosfamida, hidroxiurea, azatioprina, interferón _, ciclosporina A, vincristina, etopósido, mesilato imatinib y la anti IL5 (mepolizumab)21, han sido también utilizados. 8. NEUMONÍA/NEUMONITIS EOSINÓFILA ASOCIADA A FÁRMACOS

La relación temporal entre la constatación de los infiltrados pulmonares y la administración de fármacos debe ser el primer indicador de sospecha diagnóstica. La Tabla III señala la lista de compuestos farmacológicos comunicados como agentes causales más comunes de neumonitis eosinófila por fármacos. La presentación clínica es variable, pudiendo variar de simples infiltrados pulmonares transitorios a formas superponibles a las NEA, NEC o síndrome de Churg-Strauss22. La relación causal con el fármaco23, la presencia de los infiltrados y la confirmación de la eosinofilia tisular, sugieren fuertemente el diagnóstico, que no obstante debe confirmarse con la exclusión de infecciones helmínticas, aspergilosis, tuberculosis, sarcoidosis, linfoma de Hodgkin y otras entidades proliferativas, como el granuloma eosinófilo y las enfermedades conectivo vasculares y otras intersticiales. La realización, por tanto, de diferentes pruebas de ayuda para el diagnóstico de exclusión (IgE sérica, cultivo de esputo, investigación de parásitos en heces, test cutáneos, serología infecciosa, etc.), son de obligado uso clínico para la confirmación diagnóstica de respuesta asociada a fármacos. Dos entidades bien definidas deben ser comentadas en este apartado: síndrome miálgico eosinofílico y síndrome por ingesta de aceite

Eosinofilias pulmonares

TABLA III Fármacos implicados en la neumonitis eosinófila

Amiodarona Ácido acetilsalicílico Bleomicina Captopril Carbamacepina Sales de oro GMSCF Contrastes iodados L-triptófano Methotrexato Nitrofurantoína Penicilamina Sulfamidas Sulfasalazina Thiouracilo Heroína inhalada o cocaína Pentamidina inhalada Fenitoína Ampicillina Minociclina

de colza adulterado. En el síndrome miálgico eosinofílico, asociado al consumo de productos con L-triptófano, el espectro clínico es variado, con mialgias incapacitantes, fatiga, debilidad muscular y eosinofilia sanguínea. La afectación pulmonar, en algunos casos, cursa con infiltrados pulmonares, derrame pleural y posibles signos de hipertensión pulmonar, y disfunción ventilatoria restrictiva con caída de la DLCO24. En el síndrome por ingesta de aceite de colza adulterado, el período inicial se caracterizaba por la rápida aparición de fiebre, disnea, hipoxemia, tos y eosinofilia sanguínea con presencia de infiltrados alveolares bilaterales y engrosamiento cisural y derrame pleural no cardiogénico, en la imagen de tórax, con posible evolución hacia una vasculitis subintimal con hipertensión pulmonar y potencial respuesta fibrogénica. La mayoría de los pacientes con neumonitis eosinófila por fármacos mejoran con la simple suspensión de la medicación, aunque los corticosteroides pueden ser necesarios en casos severos o persistentes (Tabla III).

9. NEUMONÍA/NEUMONITIS EOSINÓFILA ASOCIADA A INFECCIONES

Diferentes infecciones por parásitos25 pueden causar infiltrados pulmonares con predominio eosinófilo en lavado broncoalveolar, con o sin eosinofilia sanguínea. La tasa de prevalencia regional de infecciones parasitarias y el antecedente de viajes son aspectos fundamentales a la hora de sospechar el diagnóstico. Los Ascaris, Toxocara, Anquilostoma y Strongiloides representan las causas más frecuentes; no obstante otros parásitos, Schistosoma, Clonorchis sinensis, Trichinella spiralis, Paragonimus westermani, Echinococcus granulosus y Dilofilaria immiti también pueden producirla (Tabla IV). Los parásitos intestinales como Strongiloides y Ascaris pueden causar el cuadro clínico y radiológico semanas antes de la aparición en heces de los huevos, con resultados falsos negativos en su examen, aún con presencia de formas adultas del parásito en intestino. En la mayoría de los casos el examen serológico en sangre es más sensible que el estudio de heces. Las manifestaciones clínicas con asma recurrente, aparición de infiltrados pulmonares fugaces, cambiantes y recurrentes, y la eosinofilia sanguínea son características. La ineficacia al tratamiento inicial debe hacer considerar otras parasitosis asociadas. La infección por Strongyloides stercoralis puede ser de diagnóstico particularmente difícil y remedar un síndrome hipereosinófilo. El tratamiento con antiparasitarios como tiabendazol e ivermectina es eficaz.

TABLA IV Parásitos implicados en la neumonitis eosinófila

Strongyloides stercoralis Ascaris lumbricoides Toxocara Ancylostoma Echinococcus Trichinella spiralis

1007

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

10. ENFERMEDAD PULMONAR EOSINÓFILA Y HONGOS

La infección y colonización por hongos de la mucosa bronquial puede originar diferentes formas anatomoclínicas de patología broncopulmonar, con respuesta hipereosinófila. Aunque en ocasiones el género Candida está implicado, es el Aspergillus fumigatus el principal protagonista, con las dos formas anatomoclínicas representadas por la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) y la granulomatosis broncocéntrica. La ABPA define una entidad patológica con hiperrespuesta bronquial asmática, eosinofilia sanguínea y colonización aspergilar de la mucosa respiratoria26. La confirmación microbiológica del aspergillus en muestras de la vía aérea y el hallazgo en suero de títulos elevados de antigenemia, IgE, y precipitinas específicas para aspergillus, permiten establecer el diagnóstico27. Afecta a individuos de cualquier edad o sexo, especialmente hasta en el 10% de sujetos con fibrosis quística. La tendencia evolutiva crónica y variable de la ABPA ha dificultado el consenso de los criterios diagnósticos. El asma, la eosinofilia sanguínea, la respuesta inmediata cutánea al aspergillus, la elevación de IgE, precipitinas y de IgE e IgG, específicas para aspergillus, junto a la presencia de infiltrados pulmonares transitorios y bronquiectasias proximales, son considerados criterios mayores (Fig. 5). La formación de moldes bronquiales, la presencia de eosinofilia y aspergillus en esputo y la respuesta cutánea retardada positiva son criterios menores. El tratamiento es el habitual del asma, pero a dosis más elevadas y prolongadas de prednisona, con estricto control del posible componente bronquiectásico. La aparente utilidad terapéutica antifúngica, con itraconazol/voriconazol en pacientes con fibrosis quística y ABPA, podría sugerir una vía complementaria beneficiosa en otros casos. La granulomatosis broncocéntrica define la presencia histopatológica, en muestras biópsicas bronquiales, de una respuesta granulomatosa necrotizante de la pared, con infiltración inflamatoria de predominio eosinófilo y células plasmáticas, con ausencia de identificación 1008

de elementos fúngicos28. La respuesta granulomatosa afecta a toda la vía aérea, incluida la bronquiolar. Las formas con predominio celular eosinófilo cursan con clínica frecuente de asma. Las condensaciones segmentarias con agregados de confluencia alveolar, irregulares y unilaterales, con predominio apical se observan hasta en el 75% de los casos. 11. ENFERMEDAD PULMONAR EOSINÓFILA ASOCIADA A ENTIDADES PATOLÓGICAS DEFINIDAS

Diferentes entidades patológicas bien definidas pueden asociarse a un incremento de eosinófilos en el LBA, y en el parénquima pulmonar, como un componente infiltrativo inflamatorio mixto asociado, y asociarse también a eosinofilia sanguínea. En la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) la presencia en LBA de un aumento de eosinófilos, generalmente de baja intensidad menor del 20%, suele asociarse a un deterioro más rápido de la enfermedad, con peor pronóstico y pobre respuesta terapéutica1. En la enfermedad pulmonar intersticial difusa asociada a patología colágeno-vascular, puede constatarse un moderado aumento del porcentaje de eosinófilos, en el LBA en casi la tercera parte de los casos. En la granulomatosis eosinófila de células de Langerhans (granuloma eosinófilo), el aumento tisular de eosinófilos, en la biopsia pulmonar, se presenta en la mayoría de los pacientes, pero sólo en un bajo porcentaje con eosinofilia en el LBA y ocasionalmente en sangre circulante. La sarcoidosis, neumonitis obstructiva criptogenética, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis post-radiación, síndrome de Sjogren, granulomatosis de Wegener y panarteritis nodosa pueden cursar con aumento moderado de eosinófilos en el LBA y eosinofilia periférica29. Alguna patología tumoral primaria pulmonar, como el carcinoma no célula pequeña, linfoma de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, leucemias linfocíticas y eosinófilas, pueden asociarse a un aumento tisular de eosinófilos.

Eosinofilias pulmonares

Figura 5. TAC torácica en aspergilosis broncopulmonar alérgica: bronquiectasias proximales y lesiones nodulares periféricas.

Diferente patología metastásica pulmonar maligna se asocia a eosinofilia sanguínea como verdadera respuesta paraneoplásica al tumor primario, como posible consecuencia de una sobreexpresión de IL5 en las células tumorales. Esta eosinofilia tumoral puede suscitar en ocasiones la sospecha tumoral y es además considerada como un signo de mal pronóstico. Además, sus variaciones pueden ser utilizadas como un indicador de posible respuesta terapéutica o de empeoramiento y progresión. La infección por Pneumocystis carinii en pacientes VIH, la coccidiomicosis primaria, la infección tuberculosa, bacteriana y viral, en especial por virus respiratorio sincitial, y Corynebacterium pueden también asociarse a una respuesta eosinófila en el LBA. BIBLIOGRAFÍA 1. American Thoracic Society/European Respiratory Society. International multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Amer J Respir Crit Care Med 2002: 277-304. 2. Allen JN, Davis WB. Eosinophilic Lung Diseases. Amer J Respir Crit Care Med 1994; 150; 1423-1428. 3. Miyazaki E, Nureki S, Fukami T, et al. Elevated levels of Thymus-and Activation-regulated Chemoquine in bronchoalveolar lavage from patients

with Eosinophilic Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:1125-1131. 4. Simon HU, Plotz SG, Dummer R, et al. Abnormal clones of T cells producing interleukin –5 in idiopathic eosinophilia. N Engl J Med 1999; 341:1112-1120. 5. King Ma, Pope-Harman A, Allen JN, et al. Acute eosinophilic pneumonia: radiologic and clinical features. Radiology 1997; 203:715-719. 6. Wubbel C, Fulmer D, Sherman J. Chronic Eosinophilic Pneumonia. A case report and National Survey. Chest 2003; 123:1763-1766. 7. Carrington CB, Addington WW, Golf AM, et al. Chronic eosinophilic pneumonia. N Engl J Med 1996; 280:787-798. 8. Marchand E, Reynaud-Gaubert M, Lauque D, et al. Idiophatic chronic eosinophilic pneumonia: a clinical and follow up study of 62 cases. Medicine (Baltimore)1998; 77:299-312. 9. Hayakawa H, Sato A, Toyoshima M, et al. A clinical study of idiopathic eosinophilic pneumonia. Chest 1998; 105:1462-1466. 10. Serra J, Montserrat JM, Xaubet A, et al. Neumonía eosinófila crónica. Revisión de 12 casos. Arch Bronconeumol 1996; 22:238-242. 11. Ebora H, Ikezoe J, Johkoh T, et al. Chronic eosinophilic pneumonia: Evolution of chest radiograms and CT features. J Comput Assist Tomogr 1998; 18:739-744. 12. Danel C, Israel D, Costabel V, et al. The clinical role of BAL in eosinophilic lung disease. Eur Respir J 1999; 3:950. 13. Morgan RK, Kingham PJ, Walsh MT, et al. Costello Eosinophil Adhesion to Cholinergic IMR-32 Cells Protects against Induced Neuronal Apoptosis. J Immunol 2004; 173:5963-5970. 1009

Trastornos infiltrativos e intersticiales pulmonares

14. Ulen JN, Davis WB, Pocht ER. Diagnostic significance of increased BAL fluid eosinophils. Am Rev Respir Dis 1990; 142:642-647. 15. Allen JN, Davis WB, Pacht ER. Diagnostic significance of increased BAL fluid eosinophils. Am Rev Respir Dis 1999; 142:642-647. 16. Katzenstein ALA. Diagnostic features and differential diagnosis of Churg-Strauss syndrome in the lung. Amer J Pathol 2000; 114:767-772. 17. Noth I, Strek ME, Leff AR. Churg Strauss Syndrome. The Lancet 2003; 361:587-594. 18. Tsurikisawa N, Taniguchi M, Saito H, et al. Treatment of Churg-Strauss syndrome with highdose intravenous immunoglobulin. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92:80-87. 19. Roufosse F, Cogan E, Goldman M. The Hypereosinophilic Syndrome Revisted. Annual Review of Medicine 2003; 54. 20. Winn RE, Kllef MH, Meyer JL. Pulmonary involvement in the hypereosinophilic syndrome. Chest 1994; 105:656-660. 21. Garret JK, Jameson SC, Tomson B, et al. AntiInterleukin-5 (mepolizumab) therapy for hypereosinophilic syndromes. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:115-119.

1010

22. Allen JN. Drug-induced eosinophilic lung disease. Clin Chest Med 2004; 25:77-88. Review. 23. Terzano C, Petroianni A. Clarithromicin and pulmonary infiltration with eosinophilia. BMJ 2003; 326:1377-1378. 24. Grau JM, Casademont J. L-triptófano, eosinofilia y mialgias. Med Clin (Barc) 1998; 96:292-294. 25. Ottesen EA, Nutman TB. Tropical pulmonary eosinophilia. Ann Rev Med 1997; 43:417-424. 26. Rosenberg M, Patterson R, Mintzer R. Clinical and immunologic criteria for the diagnosis of allergic bronchopulmonary aspergillosis. Ann Intern Med 1987; 86:405-414. 27. Rosenberg M, Patterson R, Mintzer R, et al. Clinical and Immunological criteria for the diagnosis of ABPA. Ann Inter Med 1997; 85: 405-414. 28. Katzenstein AL, Liebow AA, Friedman PJ. Bronchocentric granulomatosis, mucoid impaction and hipersensitivity reactions to fungi. Am Rev Respir Dis 1985; 111:497-537. 29. Allen JN, Davis WB. Eosinophilic Lung Diseases. Amer J Respir Crit Care Med 1996; 150: 1423-1438. 30. Kroegel C, Foerster M, Hafner D, et al. Inmunol Today 2000; 21:218-222.

Sección IX

Trastornos vasculares pulmonares 58. Tromboembolismo pulmonar 59. Hipertensión pulmonar 60. Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

Sección IX 58

Tromboembolismo pulmonar Juan Ruiz Manzano

Cuando los trombos contenidos en una trombosis venosa profunda (TVP) se fragmentan y se desprenden, acaban siendo atrapados en la circulación arterial pulmonar y se produce el tromboembolismo pulmonar, mejor denominado como tromboembolia pulmonar (TEP). Si bien es cierto que en ocasiones no encontramos el origen de los émbolos, el TEP no debe entenderse como una entidad aislada, sino como una complicación de la TVP. En la actualidad, se prefiere utilizar el término enfermedad tromboembólica venosa (ETV), para enfatizar que ambos procesos son manifestaciones de una misma enfermedad, aunque puedan expresarse de forma conjunta o por separado. Este concepto es muy importante puesto que no sólo contribuye a un mejor conocimiento de la enfermedad sino que además es determinante para el diseño de la estrategia diagnóstica y terapéutica1-4. La TVP puede ubicarse en cualquier parte del territorio venoso, pero en la mayoría de los casos asienta en las extremidades inferiores. En pacientes hospitalizados, cada vez es más frecuente la afectación de las extremidades superiores, en especial en los portadores de catéteres venosos centrales. Se estima que hasta un 60% de TVP presentarán TEP, pero sólo un 20-30% serán sintomáticos.

La incidencia de la ETV es difícil de establecer porque a menudo se infradiagnostica y en muchas ocasiones es asintomática. En Europa y Estados Unidos se ha estimado que puede afectar anualmente a una de cada mil personas. Respecto a la mortalidad del TEP, en Estados Unidos se cifra en unos 50.000 fallecimientos por año1,2. Por su frecuencia, morbilidad y mortalidad, la ETV constituye un problema sanitario mundial de primera magnitud. Sin embargo, a pesar de los avances tecnológicos de las últimas décadas, su prevalencia parece que se ha estabilizado e incluso puede que haya aumentado debido a la mayor esperanza de vida, tanto de la población general como de los pacientes con neoplasias. La enfermedad es más frecuente en la raza caucásica y afecta a ambos sexos con un ligero predominio en los hombres. Puede presentarse a cualquier edad pero el riesgo se incrementa con los años. 1. TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA

La TVP es un grave problema sanitario porque puede dar lugar a TEP mortal y porque tiene una enorme repercusión social y económica, derivada de las secuelas que provoca y el elevado coste que comportan. La incidencia de 1013

Trastornos vasculares pulmonares

la TVP se ha estimado entre 48 y 160 casos por 100.000 habitantes, pero como sucede con la ETV, se considera que estas cifras están por debajo de la realidad, dado que existen muchos casos que no se diagnostican6. La TVP, que es la fuente de los émbolos pulmonares, se localiza en el 90% de los casos en las extremidades inferiores. En la práctica clínica la TVP se clasifica en proximal y distal. La TVP proximal corresponde a vasos grandes situados por encima de la vena poplítea y se considera que es la de mayor riesgo embolígeno. La TVP distal se ubica por debajo de la vena poplítea y afecta a vasos más pequeños. Tradicionalmente se le ha atribuido un menor riesgo embolígeno, sin embargo, algunos autores, entre los que nos encontramos7, disentimos de esta afirmación. La TVP de extremidades superiores es cada vez más frecuente (1-4% de todas las TVP), sobre todo relacionada con los catéteres venosos centrales8. Su capacidad embolígena es similar a la de extremidades inferiores. Existe la posibilidad de que la trombosis se produzca in situ en las propias arterias pulmonares. Se cree que este fenómeno sucede con más frecuencia de la sospechada y se relaciona mayoritariamente con procesos infecciosos o cáncer. 1.1. Etiología. Factores de riesgo

Dada la inespecificidad de la clínica de la TVP y su total ausencia en muchos de los casos, la existencia de factores de riesgo es determinante para establecer su sospecha. Son numerosas las situaciones que se han relacionado con el riesgo de TVP. Es preciso enfatizar que los factores de riesgo tienen carácter acumulativo. Todas ellas obedecen a algunos de los tres factores descritos por Virchow: estasis, hipercoagulabilidad y lesión endotelial, siendo los dos últimos factores los más frecuentemente implicados. La TVP es una complicación frecuente en los pacientes hospitalizados, especialmente en los postoperados, los neoplásicos y los que permanecen inmovilizados. Los factores con mayor riesgo se asocian a cirugía abdominal o pélvica por cáncer y a las intervenciones ortopédicas sobre cadera y rodilla. Los factores médicos implicados son también importantes. En la Tabla I se exponen todos los factores en conjunto, sin embargo que1014

TABLA I Factores de riesgo de enfermedad tromboembólica

Cirugía mayor abdominopélvica, obstétrica y neurocirugía Cirugía ortopédica y traumatológica Cáncer Inmovilización Venas varicosas e insuficiencia venosa crónica Enfermedad tromboembólica venosa previa Estrógenos (embarazo, anticonceptivos orales) Accidentes vasculares cerebrales Estados de hipercoagulabilidad primaria Otros: edad, obesidad, cardiopatías (insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio), enfermedades sistémicas (lupus), enfermedades hematológicas

remos destacar aquí algunos que han adquirido un protagonismo creciente en los últimos años5. 1.1.1. Neoplasias

La asociación entre cáncer avanzado y ETV ya fue sugerida en el siglo XIX. Posteriormente se confirmó en múltiples estudios y más recientemente se ha establecido su relación con la neoplasia oculta, particularmente en pacientes con ETV inicialmente clasificada como idiopática. En estos casos la ETV constituye la primera manifestación clínica del cáncer. Esta situación se ha descrito hasta en un 17% de los pacientes con TVP primaria idiopática, controlados durante un período de dos años. En los primeros estadios de la enfermedad neoplásica aparece una situación de hipercoagulabilidad que favorecería la aparición de una mayor incidencia de TVP. Las neoplasias más frecuentes asociadas con TVP y/o ETV son la de próstata, pulmón y las gastrointestinales. 1.1.2. Inmovilización

La inmovilización prolongada ocasiona estasis del flujo venoso y favorece el desarrollo local de trombos. El reposo en cama durante la hospitalización es uno de los factores de riesgo más conocido de ETV. Actualmente ha adquirido protagonismo el TEP durante los viajes, sobre todo en avión («síndrome de la clase tu-

Tromboembolismo pulmonar

rista»). En general se trata de viajes de más de 10 horas de duración. Para algunos autores los viajes de más de 4 horas representan un factor de riesgo de ETV en individuos sin otros factores de riesgo o enfermedades concomitantes. El antecedente de un viaje en las 4 últimas semanas cuadriplica el riesgo de ETV9,10. Otros medios de transporte como el tren y el coche también han sido implicados. Contrariamente a lo que podría esperarse, la TVP que se diagnostica tras un viaje no se limitaba a un territorio venoso concreto. 1.1.3. Anticonceptivos orales

La incidencia de ETV idiopática durante la utilización de anticonceptivos orales se ha estimado en 36,5 por 100.000 mujeres y año. Esta incidencia puede aumentar hasta 90 por 100.000 mujeres durante el primer año de empleo de los anticonceptivos de tercera generación. En su primer uso y en las mujeres más jóvenes la incidencia puede llegar a ser más alta y situarse en 100 por 100.000. Se ha observado que la mutación del factor V de la coagulación incrementa el riesgo de ETV asociada con el uso de anticonceptivos orales. 1.1.4. Hipercoagulabilidad primaria

Sólo una minoría de pacientes jóvenes con ETV tiene un déficit de proteínas inhibidoras de la coagulación, como las proteínas S y C y la antitrombina III. Una importancia incluso menor parece tener el sistema fibrinolítico. Las alteraciones de este sistema, como el déficit de plasminógeno o niveles altos de inhibidor 1 del activador del plasminógeno, se han implicado en muy pocos pacientes jóvenes con ETV, recurrentes o en los casos familiares. También puede considerarse muy rara la homocistinuria como causa de ETV. Pero más recientemente se han identificado dos trombofilias relativamente comunes: la resistencia a la proteína C activada asociada con una mutación en el gen del factor V (factor V de Leiden) y la variante 20210A del gen de la protrombina, que han incrementado la probabilidad de identificar un factor predisponente hereditario, en pacientes con ETV e historia familiar de trombofilia. Tras estos hallazgos puede ahora identificarse una predisposición genética hasta en una tercera parte de los pacientes con una

ETV y en más de la mitad de enfermos con casos de trombosis familiares. 1.2. Clínica

Las manifestaciones clínicas de la TVP son inespecíficas, en la mitad de los casos con signos y síntomas sugestivos no se confirma la entidad (Tabla II). Por otro lado, en muchos casos no hay sintomatología o es muy discreta. Los síntomas más comunes son dolor, hipersensibilidad y tumefacción y los signos, aumento de la temperatura local, impotencia funcional y alteraciones en la coloración de la piel (palidez, cianosis o rubicundez) en la extremidad afectada. El dolor producido en la pantorrilla por la dorsiflexión del pie (signo de Homan) es infrecuente y poco fiable. Cuando la trombosis es iliofemoral extensa y se asocia a espasmo arterial se puede observar una extremidad pálida o lechosa, con pulsos débiles, y fría, phlegmasia alba. El cuadro anterior puede acompañarse de cianosis intensa e hinchazón muy dolorosa, phlegmasia cerulea dolens. Ésta es una forma grave que puede evolucionar a gangrena. 1.3. Diagnóstico

La sospecha de TVP se establece a partir de la clínica y la coexistencia de factores de riesgo. Mediante la determinación del dímero-D por ELISA u otros métodos11, podemos excluir TABLA II Entidades que pueden simular una trombosis venosa profunda

Celulitis Lesión muscular traumática (rotura fibrilar de los músculos de la pantorrilla) Lesión muscular inflamatoria (miositis) Linfedema Rotura de quiste de Baker Situaciones que cursan con edema de extremidades inferiores (insuficiencia cardiaca congestiva o síndrome nefrótico) Situaciones que cursan con aumento de la dificultad para el retorno venoso (tumores intrabdominales, embarazo o adenopatías inguinales)

1015

Trastornos vasculares pulmonares

razonablemente su presencia cuando sus valores están por debajo de 500 ng/ml (valor predictivo negativo muy elevado). No obstante, siempre es necesario confirmar el diagnóstico mediante pruebas objetivas para poder asumir con garantía los riesgos del tratamiento anticoagulante y para establecer el pronóstico a largo plazo de la TVP. 1.3.1. Flebografía de contraste

Por su precisión, es el método de referencia para el diagnóstico de la TVP en todas sus localizaciones. También es un requisito previo indispensable si se plantea la interrupción del flujo de la cava. Su inconveniente es que es molesta para el paciente, costosa y no recomendable para realizar estudios seriados. La técnica consiste en la inyección de contraste yodado a través de la venopunción distal de las extremidades o de la vena femoral (iliocavografía). Los efectos adversos más importantes son reacciones de hipersensibilidad al yodo, extravasación del contraste y, paradójicamente, trombosis en las venas periféricas en el 2-3% de los pacientes. Actualmente se indica cuando las técnicas no invasivas son negativas o dudosas, en las TVP asintomáticas, para el estudio de las malformaciones venosas y como paso previo a la interrupción de la vena cava. 1.3.2. Técnicas vasculares no invasivas

Por tratarse de pruebas inocuas y repetibles son las empleadas en primera instancia para el diagnóstico de la TVP. Las más utilizadas son la pletismografía de impedancia, la ultrasonografía de compresión (ecoflebografía), la ultrasonografía duplex (eco-Doppler) y Doppler color (eco-Doppler color). Recientemente se está utilizando la resonancia magnética como método de exploración vascular (angiorresonancia). Después de numerosos estudios controlados, la ecoflebografía se ha impuesto como la técnica vascular no invasiva más eficiente para el diagnóstico de la TVP, tanto de extremidad inferior como superior. Su rendimiento es muy elevado en la TVP proximal sintomática, de forma que si es positiva es suficiente para aceptar el diagnóstico12,13 (sensibilidad y especificidad superior al 95%). Sin embargo, su sensibilidad es baja en la TVP distal y en la TVP asintomática. Para estos casos deberemos emplear la flebografía. 1016

La angiorresonancia permite valorar simultáneamente las extremidades y los pulmones. Es muy precisa para detectar TVP proximal, pero menos para la distal. Además es muy costosa y aún no se dispone de la experiencia acumulada con las otras técnicas. Por todo ello, a pesar de que tiene buenas perspectivas, su empleo no se ha generalizado. 1.4. Historia natural y pronóstico

Durante la primera semana la trombosis es friable y existe riesgo de que se desprendan émbolos. Posteriormente, el trombo se adhiere a la pared de las venas o se resuelve por fibrinolisis. Dependiendo de la extensión de la trombosis y del grado de afectación de las válvulas, se desarrollarán las complicaciones. La TVP tratada da lugar a un bajo porcentaje de TEP (2-8%), mientras que sin tratamiento más de la mitad presentarán TEP. La TVP distal suele ser asintomática y contrariamente a la opinión generalizada, también comporta riesgo embolígeno. La TVP proximal (femoral, ilíaca, cava) es habitualmente sintomática. El riesgo embolígeno y de síndrome postrombótico es mayor en esta forma clínica. El síndrome postrombótico es debido a la hipertensión venosa, la desestructuración de las válvulas y a trastornos en la microcirculación. Se caracteriza por dolor, edema, hiperpigmentación cutánea y úlceras en una o ambas extremidades (Fig. 1). Su incidencia se estima entre el 20-100% de las series, pero la afectación grave se observa en el 5-20% de los casos3,14. En nuestra experiencia el factor determinante para su aparición es que la trombosis implique a la vena poplítea. La TVP se asocia a un 7-15% de mortalidad atribuida a cáncer, a veces oculto, TEP y hemorragia mayor. La coexistencia de TVP y cáncer es indicativa de mal pronóstico. 2. TROMBOEMBOLIA PULMONAR 2.1. Epidemiología

En Estados Unidos se afirma que constituye la tercera causa de muerte hospitalaria y que se

Tromboembolismo pulmonar

25% y la mortalidad atribuible al mismo entre el 3% y el 15%. Se acepta que a pesar de los avances en profilaxis, diagnóstico y tratamiento de la ETV, la mortalidad de la TEP no se ha modificado en los últimos 40 años. 2.2. Fisiopatología

Figura 1. Síndrome postrombótico.

presenta como complicación en el 2,5% de los ingresos. Según la conferencia de consenso del NIH, 50.000 americanos mueren cada año por TEP y es responsable de 300.000 hospitalizaciones1-3. Sin embargo, la verdadera incidencia de la TEP es muy difícil de establecer dado que muchos episodios no se sospechan clínicamente y además una buena parte de ellos son asintomáticos (25-60% de las TVP). Así pues, los datos aportados por la literatura médica deben considerarse como estimativos y, seguramente, pecan por defecto debido al infradiagnóstico. En España se dispone sólo de algunos datos parciales que permiten aproximarnos a la magnitud de la enfermedad. En nuestro hospital general, que atiende un área con una población de más de 650.000 habitantes, en un período de 10 años se diagnosticaron 1.223 pacientes de ETV, 966 tenían TVP y 257 con TEP15. La mortalidad de la TEP fue del 8%. En la mayoría de las series de autopsias, la incidencia de la TEP se sitúa entre el 5% y el

La obstrucción del flujo sanguíneo es el proceso fundamental que ocasiona el émbolo cuando es atrapado en las arterias pulmonares. Como consecuencia se produce una isquemia distal en el parénquima pulmonar e incremento de la resistencia vascular que da lugar a hipertensión pulmonar y eventual fracaso del ventrículo derecho. Además de la oclusión vascular, la TEP provoca la liberación de sustancias broncoactivas y vasoactivas que explicarían la discrepancia que a veces observamos entre la magnitud de la obstrucción vascular y la intensidad de los síntomas16. En síntesis, en la TEP se producen alteraciones hemodinámicas (incremento de las resistencias, hipertensión pulmonar, cor pulmonale), alteraciones respiratorias (aumento del espacio muerto alveolar, aumento del cortocircuito fisiológico pulmonar, broncoconstrición y disminución del surfactante pulmonar). Todos estos fenómenos producen una alteración del intercambio de gases que se traduce en hipoxemia arterial, si bien su presentación es inconstante. La gravedad de la afectación hemodinámica viene determinada por la magnitud de la oclusión vascular, la participación de factores neurohumorales y la reserva cardiorrespiratoria previa del paciente. A pesar de la obstrucción vascular, sólo un 10% de TEP desarrollan infarto pulmonar, ya que a través de la circulación bronquial y de las vías aéreas se compensa el déficit de oxigenación. Cuando existe compromiso de estas fuentes de oxigenación suplementarias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y cardiopatías crónicas, aumenta la frecuencia del infarto. En ocasiones el infarto se cavita y excepcionalmente provoca hemoptisis masivas. Es habitual que se acompañe de derrame pleural, pero el derrame no se asocia necesariamente a infiltrado radiológico (infarto, hemorragia o atelectasia congestiva). Su patogenia no está bien establecida y sus características son variables, puede tratarse de un exudado linfocitario 1017

Trastornos vasculares pulmonares

o polinuclear o incluso de un trasudado. Macroscópicamente puede ser amarillento y también hemático, en este caso casi siempre se asocia a infarto pulmonar. 2.3. Manifestaciones clínicas

La sintomatología de la TEP es inespecífica y muy variable, incluso puede estar ausente. Pero valorada adecuadamente en su contexto permite hacer estimaciones clínicas de probabilidad alta, media o baja de TEP que son muy útiles para el diagnóstico. La intensidad de los síntomas está casi siempre relacionada con la extensión de la TEP y la reserva cardiorrespiratoria del paciente. El síncope y el shock se producen con la TEP masiva, mientras que la disnea, con o sin dolor pleurítico, y hemoptisis son más frecuentes en la TEP submasiva.

En pacientes con enfermedades previas y especialmente en ancianos, la clínica tiende a ser indolente y engañosa, pues mimetiza otras enfermedades como neumonía o insuficiencia cardiaca. Los síntomas más comunes y su origen se exponen en la Tabla III. La disnea es el más frecuente (57-91%), suele aparecer de forma súbita y puede acompañarse de ansiedad y sensación de muerte. El dolor torácico ocurre en el 46-76% de enfermos y suele ser de tipo pleurítico en las TEP submasivas. La tos aparece en el 7-53% de los casos, suele ser seca e irritativa. La hemoptisis sólo se presenta en el 14-30% de los casos, casi siempre se trata de esputos hemoptoicos y no de hemoptisis franca ni masiva. El síncope (14%) y el shock (13%) se asocian a TEP masiva o a pacientes con enfermedades previas graves.

TABLA III Fisiopatología de las manifestaciones clínicas de la tromboembolia pulmonar

Manifestación clínica

Mecanismo

Disnea y taquipnea

Estimulación de los receptores pulmonares Disminución de la distensibilidad pulmonar Hipoxemia Ansiedad Estimulación de los receptores de la tos Broncospasmo Inflamación pleural Dilatación arteria pulmonar Hemorragia pulmonar Infarto pulmonar Hipoxemia / Hipoxia tisular Bajo gasto Arritmia Hipoxemia Liberación de catecolaminas Hipoxemia Hipotensión Bajo gasto Inflamación pleural Hemorragia pleural / infarto Broncoconstricción

Tos Dolor torácico pleurítico Dolor torácico no pleurítico Hemoptisis Cianosis Síncope

Ansiedad, aprensión Disminución nivel conciencia Hipotensión Signos torácicos

Modificada de Hirsch3.

1018

Tromboembolismo pulmonar

Entre los signos de la TEP destacan la taquipnea (85%) y la taquicardia, que suelen ser constantes. La fiebre (27-43%) no acostumbra a ser elevada pero en ocasiones puede desorientar. La sudación acompaña a los casos graves. La semiología de derrame pleural es poco llamativa porque la cuantía del líquido es por lo general escasa. En ocasiones se auscultan roce pleural y sibilantes. La presencia de signos de TVP se observa en el 30% de los pacientes. En las TEP masivas puede observarse taquicardia, refuerzo del segundo ruido pulmonar y ritmo de galope. La cianosis aparece cuando hay hipoxemia importante. 2.4. Exploraciones complementarias básicas

Las pruebas rutinarias de laboratorio no aportan información relevante por su inespecificidad, pero pueden contribuir a la exclusión de otras entidades. Puede haber leucocitosis en el 30% de los pacientes. La existencia de niveles de dímero-D en plasma por encima de 500 ng/ml se correlaciona con ETV en pacientes de alto riesgo. Su sensibilidad por el método de ELISA es del 93%, pero su especificidad es sólo del 23%, mientras que el valor predictivo negativo es del 96%. Así pues, su mayor contribución es para excluir la enferme-

dad. Un inconveniente de la técnica es su demora, y para solventarla se han introducido unas nuevas versiones que en menos de 2 horas proporcionan resultados. Las técnicas mejor validadas en la actualidad son VIDAS, que es una ELISA rápida, que precisa unos 30 minutos y otra que utiliza aglutinación de hematíes (SimpliRED) y que tarda sólo 2 minutos. Ambas han confirmado su valor para excluir la ETV11. La gasometría arterial muestra hasta en un 85% de casos hipoxemia con normocapnia o hipocapnia, pero valores normales no descartan en absoluto la TEP. El aumento del gradiente alveolo-arterial, junto a la alteración de la gasometría, ayuda a sugerir el diagnóstico. La mayoría de pacientes con TEP presentan anomalías en la radiografía de tórax, aunque en un porcentaje significativo de enfermos es normal17. De hecho, la escasez de alteraciones aumenta la sospecha del diagnóstico. Los hallazgos más comunes son: elevación del diafragma, infiltrado pulmonar y derrame pleural (16-45%) escaso. Otros signos menos comunes son: infarto pulmonar, hiperclaridad pulmonar por oligohemia localizada (Fig. 2), atelectasias laminares y la clásica joroba de Hampton (condensación parenquimatosa con base pleural). Las alteraciones en el ECG son atribuibles a la hipoxemia y a la hipertensión pulmonar aguda con sobrecarga de las cavidades

Figura 2. Amputación de la arteria pulmonar izquierda. Oligohemia-hiperclaridad pulmonar. 1019

Trastornos vasculares pulmonares

TABLA IV Clasificación clínica de la probabilidad de tromboembolia pulmonar

Alta (80-100% probabilidad)

Factor de riesgo presente Disnea, taquipnea o dolor pleurítico no explicables por otra causa Anomalías radiológicas o gasométricas no explicables por otra causa

Media (20-79% probabilidad)

Ni alta ni baja probabilidad clínica

Baja (1-19% probabilidad)

Factor de riesgo ausente Disnea o dolor pleurítico si presentes, atribuibles a causa Anomalías radiológicas o gasométricas si presentes, atribuibles a otra causa

Adaptada de Hyers.

derechas. En general, son difíciles de valorar en los pacientes con enfermedades cardiorrespiratorias y su contribución es mayor en pacientes sanos y cuando se dispone de un ECG basal. Los hallazgos más frecuentes son: taquicardia sinusal, desviación del eje cardiaco a la derecha, bloqueo incompleto de rama derecha y alteraciones en la repolarización. La hipertrofia y sobrecarga de cavidades derechas y el clásico patrón S1 Q3 T3 se presentan en las TEP más graves. 2.5. Diagnóstico

una predicción clínica y considerar que los pacientes tienen una probabilidad alta, media o baja de TEP. Esta clasificación es obligada y determinante puesto que en los pacientes con baja probabilidad clínica y dímeros D negativos se podrá excluir la TEP y no realizar más exploraciones. Sin embargo, en los pacientes de media y alta probabilidad, el diagnóstico de TEP debe basarse siempre en pruebas objetivas. Existen varios modelos predictivos clínicos de TEP que facilitan la sospecha de la TEP; en las Tablas IV, V y VI exponemos tres de ellos. 2.5.1. Gammagrafía pulmonar de perfusión

A partir de manifestaciones clínicas compatibles, junto con los factores de riesgo y las exploraciones complementarias básicas se establece el diagnóstico de sospecha de la TEP. El manejo adecuado de estos datos hace posible

La gammagrafía pulmonar de perfusión con microesferas de gelatina o macroagregados de albúmina marcados con 99Tc’, ha sido durante muchos años la primera exploración a solicitar ante la sospecha de TEP. Una gammagrafía de

TABLA V Clasificación clínica de la probabilidad de tromboembolia pulmonar 11

Factor Signos de trombosis venosa profunda Frecuencia cardiaca superior a 100 l/min Inmovilización más de 3 días o cirugía reciente, en menos de un mes Trombosis venosa profunda o tromboembolia previas Neoplasia, en tratamiento o paliativa Probabilidad de tromboembolia pulmonar tan probable o más que los diagnósticos alternativos Probabilidad de tromboembolia: Menos de 2, baja; de 2 a 6, intermedia; igual o mayor de 7, alta. Igual o menor de 4, improbable; más de 4, probable.

1020

Puntos 3 1 1,5 1,5 1 3

Tromboembolismo pulmonar

TABLA VI Clasificación clínica de la probabilidad de tromboembolia pulmonar32

Factor

Puntos

Edad, años: 60 a 79 Igual o mayor de 80 Trombosis venosa profunda o tromboembolia previas Cirugía reciente, en menos de un mes Frecuencia cardiaca superior a 100 l/min Radiografía de tórax: Atelectasias laminares Hemidiafragma elevado PaCO2, mmHg: Inferior a 36 De 36 a 38,9 PaO2, mmHg: Inferior a 48,7 De 48,7 a 59,9 De 60 a 71,2 De 71,3 a 82,4

1 2 2 3 1 1 1 2 1 4 3 2 1

Probabilidad de tromboembolia: menos de 5, baja; de 5 a 8, moderada; mayor de 8, alta.

perfusión normal excluye la TEP clínicamente significativa. En caso de que sea anormal, es necesario complementar el estudio con la gammagrafía de ventilación con 133Xe. Combinando los resultados de ambas pruebas y la radiografía de tórax, se han elaborado criterios de baja, media y alta probabilidad de TEP, que gozan de aceptación universal. La gammagrafía de ventilación-perfusión de alta probabilidad (dos o más defectos segmentarios de perfusión con ventilación y radiografía normal o alteraciones de la perfusión mayores que las opacidades radiológicas) se considera suficiente para establecer el diagnóstico de TEP (Fig. 3). La gammagrafía intermedia o indeterminada se considera como no diagnóstica y obliga a realizar otras técnicas alternativas. 2.5.2. Arteriografía pulmonar

La arteriografía es la prueba más definitiva y aún se considera como la de referencia, pero es una técnica invasiva que comporta riesgos para el paciente y que requiere una infraestructura compleja; todo ello determina que este método se reserve como último recurso diagnóstico y

para situaciones de extrema urgencia (TEP hemodinámicamente inestable). La angiografía digital venosa, y sobre todo la arterial por su menor morbilidad, es un buen método alternativo a la arteriografía convencional. 2.5.3. Tomografía computarizada helicoidal de tórax

La tomografía computarizada (TC) helicoidal de tórax ha demostrado una elevada sensibilidad y especificidad para detectar trombos en las arterias centrales, lobares y segmentarias proximales. Aunque estamos a la espera de la publicación de los resultados del estudio PIOPED II, la tendencia actual en la mayoría de protocolos de diagnóstico es la de aplicarla como primera prueba para confirmar la sospecha clínica. En este sentido desplazaría a la gammagrafía. Sin embargo, no debe utilizarse de forma indiscriminada para que no pierda sensibilidad, que en estos casos es inferior al 25%. Para evitarlo es necesario determinar previamente la probabilidad clínica de TEP. Una ventaja adicional de esta prueba es que permite visualizar simultáneamente otras alteraciones del tórax (Fig. 4). 1021

Trastornos vasculares pulmonares

VENTILACIÓN

PERFUSIÓN A

2.5.4. Angiorresonancia. Ecocardiografía

La angiorresonancia es una técnica con futuro, pero su aplicabilidad clínica actual es limitada. La ecocardiografía, en especial la transesofágica, puede contribuir al diagnóstico objetivo de TEP al visualizar trombos centrales, además puede tener utilidad para establecer el pronóstico. 2.5.5. Estrategia diagnóstica

La TEP es uno de los paradigmas de la medicina de la dificultad para alcanzar el diagnóstico. A pesar de los avances, todavía existe un elevado porcentaje de infradiagnóstico (sólo se detectan en vida un 30% de los casos) y paradójicamente, también de sobrediagnóstico (sólo un 30-50% de arteriografías practicadas confirman la sospecha de TEP). Para alcanzar el equilibrio es necesario aplicar protocolos de diagnóstico que puedan aplicarse individualmente y que se adapten a la disponibilidad de las pruebas objetivas de cada centro18-21. En la Figura 5 exponemos nuestro algoritmo de diagnóstico de la TEP. Ante la sospecha clínica baja y la negatividad de los D-dímeros se puede excluir la TEP; si la sospecha es media o alta, se 1022

Figura 3. A) Radiografía PA de tórax en derrame pleural; B) gammagrafía de alta probabilidad, y C) arteriografía pulmonar con trombo en la arteria pulmonar izquierda.

debe realizar una TC helicoidal que si es negativa se complementará con el estudio ecográfico de las extremidades inferiores. Se indicará arteriografía pulmonar cuando las anteriores exploraciones sean negativas y exista sospecha clínica elevada de TEP. Si sólo se dispone de gammagrafía pulmonar, el esquema se adapta en función del resultado de la misma (normal, diagnóstica y no diagnóstica). Si la gammagrafía es no diagnóstica se actuará del mismo modo que cuando la TC helicoidal es negativa. En los pacientes hemodinámicamente inestables la angiografía pulmonar o la TC helicoidal sería la primera exploración a efectuar. Si el paciente no puede desplazarse la ecocardiografía es la alternativa más adecuada. 3. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA 3.1. Prevención

La profilaxis primaria de la ETV consiste en identificar y tratar a los pacientes con predisposición a la TVP para reducir el riesgo de

Tromboembolismo pulmonar

Figura 4. Tomografía computarizada helicoidal de tórax, en un paciente con tromboembolia pulmonar e infarto pulmonar.

su presentación y la mortalidad de la TEP (Tabla VII). La eficiencia de la profilaxis es indiscutible y goza de los mayores niveles de evidencia científica, especialmente en los pacientes quirúrgicos. Las medidas profilácticas pueden ser físicas o farmacológicas. Las físicas consisten en deambulación precoz, medias de compresión gradual y compresión neumática intermitente en las piernas. Actúan evitando la estasis venosa y no entrañan riesgo de sangrado. Pero su aplicación, sobre todo la compresión neumática, es incómoda y compleja. Las medidas farmacológicas actuales consisten en administrar heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Los pacientes que deban someterse a intervenciones quirúrgicas recibirán HBPM 12 horas antes de las mismas y posteriormente cada 24 horas durante 7-10 días, a dosis de alto o bajo riesgo según el caso. En algunas situaciones es conveniente combinar medidas físicas y HBPM. Como norma se debe intentar siempre la deambulación temprana de los pacientes encamados. Los que deban permanecer en reposo y presenten alguno de los factores de riesgo de TVP conocidos, deben recibir HBPM, si no existe contraindicación formal, mientras dure la inmovilización. En los pacientes sometidos a

cirugía mayor de cadera o cirugía abdominal por cáncer se aconseja prolongar la profilaxis unas 4-6 semanas tras el alta hospitalaria. 3.2. Tratamiento

El tratamiento consiste en la anticoagulación con heparina convencional o no fraccionada (HNF) por vía parenteral y, más recientemente con HBPM, dadas sus ventajas de mayor biodisponibilidad, más comodidad por su administración subcutánea y dosificación una o dos veces al día y no precisar monitorización del laboratorio. Además, permiten la deambulación precoz y posibilitan el tratamiento ambulatorio en casos seleccionados22-28. En la última conferencia de consenso sobre tratamiento antitrombótico de la ACCP publicada en 200428, se han realizado las siguientes recomendaciones: iniciar el tratamiento ante la sospecha clínica, preferentemente con HBPM, salvo en la insuficiencia renal, en que se aconseja HNF. Independientemente del tipo de heparina, el tratamiento inicial debe durar por lo menos 5 días. Los anticoagulantes orales se deben introducir desde el primer día manteniendo el INR entre 2 y 3. El tratamiento anticoagulan1023

Trastornos vasculares pulmonares

Sospecha de tromboembolia pulmonar

Situación hemodinámica

Inestable

Estable

Baja probabilidad clínica D-dímeros (–)

Alta-media probabilidad clínica

Arteriografía TAC helicoidal o ecocardiograma

TAC helicoidal

No diagnóstico

Diagnóstico

Ecoflebografía extremidades inferiores

No TVP

TVP

Diagnóstico de TEP

Alta probabilidad clínica

Arteriografía

No diagnóstico de TEP

Diagnóstico de TEP

NO TRATAMIENTO

TRATAMIENTO

Figura 5. Algoritmo de diagnóstico de la tromboembolia pulmonar.

te se prolongará durante 3 meses en la TVP y la TEP con factor de riesgo transitorio. En la TVP y TEP idiopáticas se prolongará durante 6-12 meses, si bien se sugiere que se puede mante1024

ner de forma indefinida. En los pacientes con neoplasia se recomienda emplear HBPM durante 6 meses y luego anticoagulación indefinida o por lo menos mientras el cáncer esté en

Tromboembolismo pulmonar

TABLA VII Clasificación del riesgo para la enfermedad tromboembólica venosa

Bajo riesgo Cirugía menor (< 30 min) sin más factor de riesgo que la edad Cirugía mayor (> 30 min) en menores de 40 años sin factores de riesgo adicionales Moderado riesgo Cirugía mayor en mayores de 40 años y/o con factores de riesgo Pacientes encamados más de 4 días por cáncer, cardiopatía o enfermedad crónica Traumatismos importantes Quemaduras graves Cirugía general u ortopédica menor o cualquier enfermedad en pacientes con ETV previa o trombofilia Alto riesgo Cirugía general u ortopédica en mayores de 40 años con ETV previa Cirugía abdominal o pélvica por cáncer Cirugía ortopédica mayor Fractura de cadera y/o miembros inferiores Parálisis de miembros inferiores Amputación de miembro inferior

actividad. A los pacientes con segundo episodio de ETV (TVP y/o TEP) se aconseja la anticoagulación permanente. En la Tabla VIII se exponen diferentes tipos de HBPM y su dosificación.

La complicación principal del tratamiento con heparina es la hemorragia29 (10% de los casos). Sus localizaciones más frecuentes son el tubo digestivo, las vías urinarias, el tejido subcutáneo, el retroperitoneo y el sistema nervioso

TABLA VIII Heparinas de bajo peso molecular

Principio activo Bemiparina

Nombre comercial

Dosis de tratamiento

Hibor®

115 UI/kg/24 h, s.c.

Dalteparina

Fragmin Boxol®

100 Ul/kg/12 h, s.c. 200 Ul/kg/24 h, s.c

Enoxaparina

Clexane® Decipar®

1 mg/kg/12 h, s.c. 1,5 mg/kg/24 h, s.c.

Nadroparina

Fraxiparina®

0,008 ml (85,5 Ul)/kg/12 h, s.c. 0,4-0,8 ml/12 h, s.c.

Tinzaparina

Innohep®

175 Ul/kg/24 h, s.c.

Fondaparinux

Arixtra®

5 mg; < 50 kg 7,5 mg; 50-100 kg 10 mg; > 100 kg

Se ofrece el nombre comercial y las dosis recomendadas para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa. s.c., vía subcutánea.

1025

Trastornos vasculares pulmonares

central (SNC). En caso de hemorragia debe suspenderse la heparina y administrar su antídoto, el sulfato de protamina (1 mg de protamina neutraliza 1 mg de heparina). En el caso de las HBPM, la protamina sólo la neutraliza parcialmente. Si es preciso pueden administrarse factores específicos sustitutivos. Otra complicación menos frecuente es la trombocitopenia. La heparina evita la progresión de la trombosis, pero no incide directamente sobre los coágulos ya formados. Por consiguiente, su indicación se establece para prevenir nuevos episodios de TEP. Para incidir directamente sobre el coágulo se han introducido los fármacos fibrinolíticos. Los ensayos clínicos controlados en los que se han comparado los fibrinolíticos de primera generación (estreptocinasa y urocinasa) con la heparina han demostrado que la disolución del coágulo es mucho más rápida y completa en los pacientes tratados con fibrinolíticos, pero la mortalidad es la misma, el riesgo de hemorragia mayor y el coste económico mucho más elevado. En relación con las secuelas secundarias a la TVP, los fibrinolíticos tampoco se muestran superiores a la heparinoterapia. Los fibrinolíticos de segunda generación, entre los que destaca el activador tisular del plasminógeno (rTPA), tampoco han mejorado los resultados. La dosis de rTPA recomendada es de 100 mg/i.v. en 2 horas. Por todo ello, la terapia trombolítica está sometida todavía a debate28. Sin embargo, su indicación parece clara en los casos de TEP masiva y en los pacientes hemodinámicamente inestables. Paralelamente al tratamiento anticoagulante se corregirán las alteraciones hemodinámicas (fármacos vasodilatadores e inotrópicos como la dopamina) y respiratorias (oxigenoterapia, broncodilatadores). Siempre que sea posible, se debe iniciar la deambulación de forma precoz, ya que actualmente se acepta que el reposo en cama no es necesario. Durante el tratamiento y a pesar de la correcta anticoagulación puede haber recidivas embólicas sintomáticas. En estos casos debe colocarse un filtro definitivo en la vena cava, por debajo de las venas renales, para impedir nuevas recidivas. Otras situaciones que re1026

quieren poner un filtro son la hemorragia durante el tratamiento o cuando existe contraindicación para los anticoagulantes. En estos casos es posible implantar filtros temporales que pueden extraerse una vez solucionado el problema. 4. HISTORIA NATURAL Y PRONÓSTICO DE LA TROMBOEMBOLIA PULMONAR

En relación con la historia natural de la TEP, lo más apropiado es referirnos a su curso clínico, puesto que los datos que mejor se conocen corresponden a pacientes con TEP que están recibiendo tratamiento. La mortalidad inmediata, menos de 2 horas, es desconocida. La diferida al mes se estima en el 8% en pacientes tratados y 30% en los no tratados (Barritt). La mortalidad a los 3 meses oscila entre el 1% y el 8% según los estudios y es del 2,5% al año30. La mortalidad global al año de los pacientes con TEP es del 24%. Los factores de riesgo de muerte se asocian a edad superior a 70 años, cáncer, insuficiencia cardiaca, EPOC, hipotensión, taquipnea e hipocinesia ventricular derecha31. La resolución del émbolo se inicia a las 4872 horas y suele completarse en las 2-4 semanas siguientes. No obstante, hay una amplia variabilidad individual en la forma de resolverse el émbolo, que se atribuye a su antigüedad y composición, el grado de fragmentación, la disposición en los vasos pulmonares, el estado cardiopulmonar previo, la actividad fibrinolítica y el tipo de tratamiento. En un 25-60% de pacientes persisten alteraciones de la perfusión pulmonar a los 6 meses de la TEP. En muy pocos casos (menos del 2%), los émbolos no se resuelven y pueden llegar a provocar hipertensión arterial pulmonar crónica. Las recidivas se producen sistemáticamente a pesar del tratamiento, muchas de ellas son asintomáticas, pero un elevado porcentaje son letales. Se presentan tanto en la fase aguda como a lo largo del período de anticoagulación y también tras su retirada. El porcentaje de recidivas sintomáticas se sitúa en el 1-4% en la fase aguda y en el 8% al año del episodio.

Tromboembolismo pulmonar

5. FORMAS ESPECIALES DE TROMBOEMBOLIA PULMONAR

Además de los émbolos procedentes de una TVP, cualquier sustancia o material tisular que pase a la circulación venosa puede acabar atrapado en el filtro que representa el lecho capilar pulmonar. Las características clínicas de la TEP no trombótica difieren de la TEP por razón del material embolizado. Existen varias entidades poco comunes y con características peculiares que pueden producir este tipo de patología4. 5.1. Embolia grasa

La embolia grasa no es infrecuente en los pacientes con politraumatismos y ocurre como consecuencia de la embolización de la grasa existente en la médula ósea liberada a partir de los huesos fracturados, en los vasos capilares pulmonares y sistémicos. El diagnóstico es clínico y se basa en la presencia de insuficiencia respiratoria aguda, infiltrados pulmonares, petequias localizadas de forma característica en axilas, conjuntivas y pared anterior del tórax y síntomas neurológicos (coma, trastornos de la conducta). Es preciso distinguir el cuadro de la embolia grasa simple, pues se trata de un hallazgo anatómico sin significado clínico, que se observa en la práctica totalidad de las fracturas. El tratamiento consiste en las medidas habituales del tratamiento de la insuficiencia respiratoria y en la administración de glucocorticoides a la dosis de 1 g/día por vía intravenosa durante 3 días, aunque no existen pruebas definitivas de la eficacia de este fármaco. 5.2. Embolia pulmonar séptica múltiple

La embolia pulmonar séptica múltiple es una entidad cuya frecuencia ha aumentado debido a la drogadicción. Suele producirse como consecuencia de la infección de un foco de sepsis originado en el territorio venoso o en las cavidades cardiacas derechas. Las punciones venosas, los catéteres y la cirugía obstétrica son las causas directas del cuadro. La clínica consiste en deterioro grave del estado general, fiebre elevada, disnea intensa e infiltrados pulmonares múltiples que pueden cavitarse.

Los gérmenes implicados habitualmente son Staphylococcus aureus, bacilos gramnegativos y hongos. El tratamiento incluye la eliminación del foco séptico o del catéter, si éste es el responsable, antibioticoterapia, heparina a dosis plenas y eventual ligadura proximal de la vena origen del problema. 5.3. Otras formas de embolia

Otras formas de embolización pulmonar todavía menos frecuentes son la del líquido amniótico (complicación del parto), células tumorales, aire (embolia aérea), parásitos (hidatidosis, esquistosomiasis) y materiales extraños (catéteres). BIBLIOGRAFÍA 1. ATS. The Diagnostic Approach to Acute Venous Thromboembolism. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:1043-1066. 2. British Thoracic Society, Standards of care committee. Suspected Acute Pulmonary Embolism: a Practical Approach. Thorax 1997; 52 (suppl 4); S2-S24. 3. Hyers TM. Venous Thromboembolism. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1-14. 4. Ruiz Manzano J. Tromboembolismo pulmonar. J Ruiz Manzano editor. Doyma S.A. Barcelona. 1993. 5. Ruiz Manzano J, Andreo F. Epidemiología del tromboembolismo pulmonar. En: Tromboembolismo pulmonar grave. J Blanquer y J Muñoz editores. Comunicación gráfica SL. Valencia 2002. págs. 5-19. 6. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 1998; 158:585-593. 7. Monreal M, Ruiz J, Olazábal A, et al. Deep Venous Thrombosis and the Risk of Pulmonary Embolism. A Systematic Study. Chest 1992; 102:677-681. 8. Monreal M, Raventós A, Lerma R, et al. Pulmonary embolism in patients with upper extremity DVT associated to venous central lines. A prospective study. Thromb Haemost 1994; 72:548550. 9. Ferrari E, Chevallier T, Chapelier A, et al. Travel is a risk factor for venous thromboembolic disease. Chest 1999; 115:440-444. 10. Sarvesvaran R. Sudden natural deaths associated with commercial air travel. Med Sci Law 1986; 26:35-38. 1027

Trastornos vasculares pulmonares

11. Wells PS, Rodger M. Diagnosis of pulmonary embolism: When is imaging needed? Clin Chest Med 2003; 24:13-28. 12. Turkstra F, Kuijer PM, van Beek EJ, et al. Diagnostic utility of ultrasonography of leg veins in patients suspected of having pulmonary embolism. Ann Intern Med 1997; 126:775-781. 13. Kearon C, Julian JA, Newman TE, et al. Noninvasive diagnosis of deep venous thrombosis. McMaster Diagnostic Imaging Practice Guidelines Initiative. Ann Intern Med 1998; 128: 663-667. 14. Prandoni P, Lensing WA, Cogo S, et al. The long-therm clinical course of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996; 125:1-7. 15. Monreal M, Lafoz E, Ruiz J, et al. Recurrent pulmonary embolism in patients treated because of acute pulmonary venous thromboembolism: A prospective study. Eur J Vasc Surg 1994; 8:584-589. 16. Ruiz Manzano J, Monreal M, Sala H, et al. Effects of Inhaled Platelet Activating Factor on Bronchial Responsiveness in Patients with Symptomatic and Asymptomatic Pulmonary Embolism. Chest 1992; 102:819-823. 17. A Collaborative study by the PIOPED Investigators, Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism-results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPE) JAMA 1990; 263:2753-2759. 18. Ruiz Manzano J, Alberich P, Blanquer J, et al. Estrategia diagnóstica en la enfermedad tromboembólica venosa. Arch Bronconeumol 1993; 29:242-245. 19. Uresandi F, Blanquer J, Conget F, et al. Guía para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la tromboembolia pulmonar. Recomendaciones SEPAR. Doyma SL. 2004. 20. Stein PD, Hull RD, Pineo G. Strategy that includes serial non-invasive leg test for diagnosis of thromboembolic disease in patients with suspected acute pulmonary embolism based on data from PIOPED. Arch Intern Med 1995; 155: 2101-2104. 21. Perrier A, Nendaz MR, Sarasin FP, et al. Cost. Effectiveness Analysis of Diagnostic Strategies for Suspected Pulmonary Embolism Including Helical Computed Tomography. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:39-44.

1028

22. Ruiz Manzano J, Andreo F. Tratamiento médico del tromboembolismo pulmonar. Juretschke MA y Barbosa C editores. Doyma SL. Barcelona 2002. págs. 111-129. 23. The Columbus Investigators. Low molecular weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism. N Engl J Med 1997; 337:657-662. 24. Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al. A comparison of Low-Molecular Weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1997; 337:663-669. 25. Koopman MM, Prandoni P, Piovella F, et al. Treatment of venous thrombosis with intravenous unfractioned heparin administred in the hospital as compared with subcutaneus low-molecular-weight heparin administred at home. The Tasman Study Group. N Engl J Med 1996; 334:682-687. 26. Levine M, Gent M, Hirsh, et al. A comparison of low-molecular-weight heparin administred primarily at home with unfractioned heparin administred in the hospital for proximal deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334:677-681. 27. Wells PS, Kovacs MJ Bormanis J, et al. Expanding eligibility for outpatient Treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin. Arch Intern Med 1998; 158:1809-1812. 28. Büller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease. Seventh ACCP Conference on Antitrombotic and Thrombolytic Threrapy. Chest 2004; 126:401S-428S. 29. Levine MN, Raskob GE, Landefeld S, et al. Hemorhagic complications of anticoagulant treatment. Chest 1995; 108:276S-290S. 30. Carson JL, Kelley MA, Duff A, et al. The clinical course of pulmonary embolism. N Engl J Med 1992; 326:1240-1245. 31. Goldhaber SZ, Visani L, de Rosa M, en representación del ICOPER. Tromboembolismo pulmonar agudo: evoluciones clínicas en el International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). The Lancet 1999; 353:1386-1389. 32. Wicki J, Perneger TV, Junod AF, et al. Assesing clinical probability of pulmonary embolism in the emergency ward: a simple score. Arch Inter Med 2001; 161:92-96.

Sección IX 59

Hipertensión pulmonar Joan Albert Barberà Mir

1. CONCEPTO Y DEFINICIÓN

La circulación pulmonar es un sistema de baja resistencia y gran distensibilidad, lo cual permite que, a pesar de que por el lecho vascular pulmonar circula todo el caudal cardiaco, las presiones intravasculares sean mucho menores que las de la circulación sistémica. De hecho, grandes variaciones del flujo sanguíneo pulmonar, como las que ocurren durante el ejercicio, apenas producen aumento de la presión intravascular pulmonar. En la Tabla I se muestran los valores normales de las mediciones hemodinámicas pulmonares. La presión intravascular pulmonar varía con la altitud, por lo que se considera que existe hipertensión pulmonar (HP) cuando la presión media en la arteria pulmonar (PAP) es superior en 5 mmHg al valor medio de la población sana. A nivel del mar, el límite superior de la normalidad de la PAP en reposo es de 20 mmHg. En cambio, a una altitud de 4.500 m, el valor medio de la PAP en individuos sanos es de 25 mmHg. La PAP también varía con el gasto cardiaco. Sin embargo, debido a los fenómenos de reclutamiento y distensibilidad de los vasos pulmonares, la PAP no suele ser mayor de 25-30 mmHg,

incluso en situaciones de gasto cardiaco muy elevado, tal y como sucede durante el esfuerzo. La repercusión clínica más importante de la hipertensión pulmonar es el aumento del trabajo del ventrículo derecho (VD). Pequeños incrementos de presión no suelen tener repercusión hemodinámica. Sin embargo, cuando el aumento de presión es muy elevado, especialmente si ocurre de forma aguda, el VD puede llegar a fracasar y producir la muerte. 2. NOMENCLATURA Y CLASIFICACIÓN

La clasificación actual de la HP se muestra en la Tabla II1. Dicha clasificación se ha establecido a partir de los conocimientos actuales de su biopatología, así como la forma de presentación clínica de las enfermedades que la producen. Se distinguen 5 grandes grupos de HP: 1) de tipo arterial (hipertensión arterial pulmonar); 2) la asociada a enfermedad cardiaca izquierda; 3) la asociada a enfermedades respiratorias y/o a hipoxemia; 4) la secundaria a enfermedad tromboembólica, y 5) un grupo misceláneo. 1029

Trastornos vasculares pulmonares

3. HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR 3.1. Formas de presentación clínica

Dentro del grupo de hipertensión arterial pulmonar (HAP) se incluyen distintas formas: la idiopática o primaria, la familiar, las asociadas a otros procesos y las que cursan con afectación venosa o capilar significativa (Tabla II). La forma idiopática y las que se asocian a otros procesos poseen características clínicas y anatomopatológicas superponibles, por lo que su tratamiento se considera análogo. Actualmente, dentro del grupo de HAP también se incluyen la enfermedad venooclusiva pulmonar y la hemangiomatosis capilar pulmonar, enfermedades que anteriormente se clasificaban dentro de otros grupos. La etiopatogenia de la HAP, los hallazgos anatomopatológicos, las características clínicas, así como los métodos diagnósticos y el tratamiento, que son comunes para la mayoría de formas de presentación clínica de HAP, se describen en el siguiente apartado sobre la forma idiopática. En apartados posteriores se tratarán aquellos aspectos más específicos de las formas asociadas a otros procesos. 3.2. Hipertensión arterial pulmonar idiopática

El diagnóstico de HAP idiopática es de exclusión. Por consiguiente, para establecerlo deberán descartarse los distintos factores de riesgo o condiciones clínicas que puede producir o asociarse a HP (Tabla II). Los primeros casos fueron descritos por Dresdale et al. en 19512. La enfermedad fue ampliamente caracterizada gracias al registro multicéntrico de los Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health, NIH) de los Estados Unidos, realizado entre 1981 y 19853. La HAP idiopática es muy poco frecuente. Su incidencia anual en la población general se estima entre 1 y 2 casos nuevos por millón de habitantes y año3. La enfermedad suele presentarse entre la tercera y la cuarta décadas de la vida, la distribución por raza es homogénea, y es más frecuente en el sexo femenino. 1030

TABLA I Valores normales de las mediciones hemodinámicas pulmonares

Variable

Valor medio

Límites normales

QT, l/min IC, l/min/m2 PAP, mmHg PCWP, mmHg PAD, mmHg PVR, din · seg · cm–5

6,5 3,6 13 9 5 85

4-8,3 2,6-4,5 8-20 5-14 2-9 40-200

Adultos, en reposo y a nivel del mar. IC, índice cardiaco; PAD, presión media de la aurícula derecha; PAP, presión media de la arteria pulmonar; PCWP, presión de enclavamiento capilar pulmonar; PVR, resistencia vascular pulmonar; QT, gasto cardiaco.

3.2.1. Anatomía patológica

Los cambios anatomopatológicos en las arterias pulmonares en las distintas formas de HAP, incluida la idiopática, se caracterizan por la proliferación intimal, la hipertrofia de la capa media, el aumento del tamaño de la adventicia, la obliteración de las arterias pequeñas y, en ocasiones, fenómenos de vasculitis y cambios en las paredes de las venas pulmonares (Fig. 1A). También pueden observarse lesiones plexiformes, que están formadas por la proliferación de canales endoteliales rodeados de miofibroblastos, células musculares lisas y tejido conectivo (Fig. 1B). Hay evidencias que atribuyen su formación a la proliferación de células endoteliales de naturaleza monoclonal. 3.2.2. Etiopatogenia 3.2.2.1. Factores genéticos

En el 6% de los casos de HAP idiopática existen antecedentes familiares de la enfermedad, que se transmite siguiendo un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia reducida. Estos casos son considerados actualmente como HAP de tipo familiar. En estas familias, sólo el 10-20% de los individuos portadores de anomalías genéticas padecen la enfermedad. Recientemente, se ha demostrado que pacientes diagnosticados de HAP idiopá-

Hipertensión pulmonar

TABLA II Nomenclatura y clasificación de la hipertensión pulmonar

Hipertensión arterial pulmonar Idiopática Familiar Asociada con: Enfermedades del tejido conectivo Cortocircuitos congénitos entre circulación sistémica y pulmonar Hipertensión portal Infección por VIH Fármacos o tóxicos Otros (trastornos tiroidales, enfermedades del depósito del glucógeno, enfermedad de Gaucher, telangiectasia hemorrágica hereditaria, hemoglobinopatías, trastornos mieloproliferativos, esplenectomía) Asociada con alteración capilar o venosa significativa Enfermedad venooclusiva pulmonar Hemangiomatosis capilar pulmonar Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido Hipertensión pulmonar con enfermedad cardiaca izquierda Enfermedad auricular o ventricular del lado izquierdo del corazón Enfermedad valvular del lado izquierdo del corazón Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades respiratorias y/o a hipoxemia Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Neumopatías intersticiales Trastornos respiratorios durante el sueño Hipoventilación alveolar Exposición crónica a grandes alturas Anomalías del desarrollo Hipertensión pulmonar debida a enfermedad tromboembólica crónica Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares proximales Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares distales Embolismo pulmonar no trombótico (tumor, parásitos, material extraño) Miscelánea Sarcoidosis, histiocitosis X, linfangiomatosis, compresión de vasos pulmonares (adenopatía, tumor, mediastinitis fibrosante) Adoptada en el Third World Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension. Venecia, 20031.

tica tienen ancestros comunes con otros pacientes con los que aparentemente no guardaban relación familiar, lo que indica que probablemente el número de casos determinados por causas genéticas está infraestimado. Una característica que se puede observar en la HAP familiar es el fenómeno de anticipación genética, que se define por la disminución en la edad de aparición de los síntomas en generaciones sucesivas.

En 1997 se localizaron los genes determinantes de la enfermedad en una región del brazo largo del cromosoma 2 (2q33)4. En el año 2000, dos grupos describieron de forma simultánea la existencia de mutaciones responsables de la enfermedad en un gen localizado en la región descrita, el gen del receptor II de las proteínas morfogénicas del hueso (BMPRII)5,6. Este receptor forma parte de la vía de señalización del factor transformante del crecimiento-` 1031

Trastornos vasculares pulmonares

Figura 1. Características anatomopatológicas de la hipertensión arterial pulmonar. (A) Arteria muscular pulmonar con hipertrofia de la capa muscular y proliferación intimal, que producen un marcado estrechamiento de la luz vascular. (B) Lesión plexiforme.

(TGF-`). A raíz de estos hallazgos se ha demostrado que al menos el 50% de las familias con HAP familiar y un 25% de los casos considerados «esporádicos» presentan mutaciones en este gen, habiéndose descrito hasta la fecha más de 60 mutaciones distintas. De todos modos, dada la escasa penetrancia de la enfermedad en familias portadoras de mutaciones, se considera que deben existir factores adicionales de naturaleza genética o ambiental para que la enfermedad se desarrolle.

genéticamente susceptibles. En este sentido, el desequilibrio en la síntesis de mediadores endoteliales podría promover el aumento del tono y el desarrollo de las lesiones estructurales que conforman el remodelado vascular (Fig. 2). La diversidad en la naturaleza del estímulo capaz de producir lesión endotelial explica que la HAP pueda presentarse asociada a procesos que no guardan relación entre sí (Tabla II). 3.2.3. Cuadro clínico

3.2.2.2. Disfunción endotelial

El endotelio juega un papel fundamental en la regulación del tono vascular y en el control de la proliferación celular. El correcto funcionamiento del endotelio implica el equilibrio entre la síntesis de agentes vasodilatadores y antiproliferativos, como son la prostaciclina y el óxido nítrico (NO), y agentes vasoconstrictores y mitógenos celulares, siendo en este caso tromboxano A2 y endotelina-1 los más representativos. En la HAP idiopática existe aumento de la excreción de tromboxano A2 y disminución de la expresión de prostaciclina y de NO sintasa endotelial (eNOS)7. La producción pulmonar de endotelina-1 está incrementada, así como su expresión en las células endoteliales de las arterias pulmonares8. Todo ello orienta a que el mecanismo fisiopatológico más importante en la HAP es la disfunción endotelial, causada por un estímulo externo en individuos 1032

3.2.3.1. Historia clínica

Los síntomas de la HAP son poco específicos. Los más frecuentes son disnea de esfuerzo, episodios sincopales o presincopales con el esfuerzo, dolor torácico, fatiga y edema periférico. Dada la poca especificidad de estos síntomas y su aparición de forma gradual es frecuente que el diagnóstico de HAP no se establezca hasta transcurridos 2 años desde los primeros síntomas. La presencia de episodios sincopales, presincopales o de dolor torácico con el ejercicio, orientan a una mayor limitación del gasto cardiaco. Es importante que desde el inicio de la valoración clínica se defina en qué medida la enfermedad limita las actividades de la vida diaria. Para ello se utiliza la escala de clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) modificada (escala de la World Health Organization, WHO) (Tabla III)9. Este parámetro también es

Hipertensión pulmonar

Estímulo Inflamación Estrés friccional Tóxicos Isquemia

Factores genéticos Mutación del gen BMPRII Otros factores genéticos

LESIÓN ENDOTELIAL

B Factores vasoconstrictores

Proliferación celular

Remodelado vascular

HIPERTENSIÓN

Figura 2. Etiopatogenia de la hipertensión arterial pulmonar.

de gran utilidad para establecer el tratamiento y en el seguimiento clínico de los pacientes. 3.2.3.2. Exploración física

Los signos físicos más frecuentes son: refuerzo y/o desdoblamiento del segundo tono cardiaco en el foco pulmonar, frémito palpable en el borde esternal izquierdo, soplo sistólico de insuficiencia tricuspídea y soplo diastólico de insuficiencia pulmonar que se percibe en el borde esternal izquierdo (soplo de GrahamSteell). Cuando existe disfunción del VD se

observa aumento de la presión venosa yugular, aumento de la onda «v» del pulso yugular, ingurgitación yugular, reflujo hepatoyugular, edemas maleolares, hepatomegalia y, en ocasiones, ascitis. En la exploración física debe prestarse atención a los signos que sugieran la presencia de una enfermedad sistémica potencialmente asociada a la HP. 3.2.3.3. Exámenes complementarios

El principal objetivo de las pruebas diagnósticas en los pacientes con sospecha de HP

TABLA III Valoración de la clase funcional en los pacientes con hipertensión pulmonar

Clase I

Pacientes con hipertensión pulmonar que no produce limitación de la actividad física. La actividad física ordinaria no causa disnea, fatiga, dolor torácico ni episodios presincopales. Clase II Pacientes con hipertensión pulmonar que produce una ligera limitación de la actividad física. Los pacientes están confortables en reposo. La actividad física ordinaria causa disnea, fatiga, dolor torácico o episodios presincopales. Clase III Pacientes con hipertensión pulmonar que produce una marcada limitación de la actividad física. Los pacientes están confortables en reposo. La actividad física, incluso menor de la ordinaria, causa disnea, fatiga, dolor torácico o episodios presincopales. Clase IV Pacientes con hipertensión pulmonar con incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad física sin síntomas. Los pacientes manifiestan signos de insuficiencia cardiaca derecha. Puede presentarse disnea y/o fatiga incluso en reposo. La sensación de malestar aumenta con cualquier actividad física. Escala de la World Health Organization (WHO). Evian 19989.

1033

Trastornos vasculares pulmonares

es determinar el tipo de la misma, identificar sus posibles causas y valorar la gravedad. – Determinaciones analíticas. Se deben realizar estudios serológicos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), estudios de función hepática y análisis de anticuerpos asociados a enfermedades del tejido conectivo (antinucleares [ANA], anti-centrómero, anti-SCL70). Los pacientes con HAP idiopática pueden presentar títulos elevados de ANA sin que existan otros indicadores de enfermedad del tejido conectivo. – Radiografía de tórax. La radiografía de tórax habitualmente muestra ensanchamiento de las arterias pulmonares principales y de sus ramas proximales, con disminución de la vascularización periférica. Es frecuente el aumento del tamaño de la silueta cardiaca, que se debe tanto al crecimiento de la aurícula como del ventrículo derecho. Debe tenerse en cuenta que en el 6% de los casos con HAP la radiografía de tórax puede ser normal. La radiografía de tórax también es importante para determinar que la HP pueda estar asociada a enfermedades respiratorias (enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC], neumopatías intersticiales, deformidades de la caja torácica). – Electrocardiograma. El electrocardiograma (ECG) es anormal en el 90% de los casos con HAP. Los hallazgos más comunes son la desviación del eje QRS hacia la derecha, los signos de hipertrofia ventricular derecha con ondas R monofásicas en V1 y ondas S persistentes en V5-V6, los signos de sobrecarga de VD con inversión de ondas T en precordiales derechas y el crecimiento auricular derecho. – Ecocardiograma. La ecocardiografía con técnica de doppler es una exploración imprescindible, dado que permite descartar una cardiopatía como origen de la HP, estimar de forma no invasiva la presión de la arteria pulmonar y valorar las características de las cavidades cardiacas derechas. Suele observarse dilatación e hipertrofia del VD. El ventrículo izquierdo suele ser de tamaño reducido con ligero aumento del grosor del septo interventricular, que en una proporción elevada de casos está aplanado y tiene 1034

un movimiento paradójico. En la mayoría de los casos existe insuficiencia tricuspídea, lo que permite calcular el gradiente de presión sistólica entre la aurícula y el ventrículo derechos a partir de la velocidad pico del flujo regurgitante transtricuspídeo. A partir de este cálculo puede estimarse la presión sistólica de la arteria pulmonar añadiendo un valor estimado de presión sistólica de la aurícula derecha al gradiente de presión sistólica aurículo-ventricular. En una proporción significativa de pacientes con HAP existe derrame pericárdico que suele asociarse a insuficiencia del VD, por lo que su hallazgo se considera un factor de mal pronóstico. – Gammagrafía pulmonar. La gammagrafía pulmonar con macroagregados de albúmina marcados con Tc99 debe realizarse en todos los pacientes con HP a fin de descartar una enfermedad tromboembólica. En la mayoría de los casos con HAP la gammagrafía pulmonar es normal, aunque en ocasiones pueden observarse pequeños defectos subsegmentarios parcheados. Si el resultado de la gammagrafía es dudoso debería realizarse una arteriografía pulmonar a fin de descartar con certeza un proceso tromboembólico, dado que en ocasiones excepcionales puede existir trombosis de las arterias pulmonares principales, que no obstruye completamente la luz arterial, con gammagrafía pulmonar normal. – Exploración funcional respiratoria. La exploración funcional respiratoria permite detectar una enfermedad respiratoria como origen de la HP y evaluar la repercusión del proceso sobre la función respiratoria. Dado que la hipoxemia crónica es un potente estímulo para la HP debe practicarse una gasometría arterial en todos los pacientes. El hallazgo más frecuente en los pacientes con HAP es la disminución de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO), que resulta de un menor volumen capilar disponible para el intercambio de gases. También puede observarse una alteración ventilatoria restrictiva con descenso de la capacidad vital y de la capacidad pulmonar total (TLC). En la gasometría arterial suele haber hipoxemia e hipocapnia. – Tomografía computarizada (TC). Dado que las alteraciones de la función pulmonar en

Hipertensión pulmonar

la HAP suelen ser de grado moderado, se recomienda realizar una TC de alta resolución cuando la TLC es igual o inferior al 70% del valor de referencia o la DLCO inferior al 50% del valor de referencia, a fin de evaluar el parénquima pulmonar y descartar la presencia de una neumopatía intersticial. La TC de alta resolución también es útil para descartar una enfermedad venooclusiva pulmonar o una hemangiomatosis capilar10. La TC helicoidal puede usarse como sustituto de la gammagrafía pulmonar para evaluar un posible origen tromboembólico. – Pruebas de esfuerzo. La medición objetiva de la tolerancia al esfuerzo y de los cambios fisiológicos que se producen durante el mismo constituye un elemento básico de la valoración de los pacientes con HAP9. Las pruebas de esfuerzo pueden dividirse en sencillas (prueba de marcha de 6 min) y complejas (prueba de esfuerzo cardiopulmonar). La prueba de marcha de 6 min es la que más comúnmente se utiliza dado que sus resultados se correlacionan con la mortalidad, el estado hemodinámico y la clase funcional11. Se ha observado que una distancia recorrida inferior a 332 m se asocia a una supervivencia menor11. La prueba de marcha de 6 min proporciona información acerca del posible descenso en la saturación arterial de oxígeno durante el ejercicio, lo que permite detectar aquellos pacientes que pueden beneficiarse de la administración de oxígeno portátil. La prueba de esfuerzo cardiopulmonar es la que proporciona mayor información acerca de los factores fisiológicos limitantes de la tolerancia al esfuerzo. Los pacientes pueden efectuar sin complicaciones este tipo de pruebas si se adoptan las precauciones necesarias12. En los pacientes con HP se ha demostrado la reducción de la carga tolerada, del consumo máximo (pico) de oxígeno, del umbral láctico, del pulso de oxígeno en el esfuerzo máximo (pico) y de la eficiencia ventilatoria12. Las alteraciones en la prueba de esfuerzo cardiopulmonar se correlacionan con el estado funcional y con la situación hemodinámica pulmonar. Se considerará la realización de una prueba de esfuerzo

cardiopulmonar en aquellos casos en que sea de interés una valoración detallada y objetiva del estado funcional del paciente y en el seguimiento pormenorizado de las intervenciones terapéuticas. – Cateterismo cardiaco derecho. Es el principal examen diagnóstico de la HP, dado que permite establecer el diagnóstico con certeza, proporciona información sobre la gravedad de la enfermedad y su pronóstico, así como del grado de reversibilidad de la hipertensión. Por consiguiente, su realización es imprescindible, al menos al establecer el diagnóstico de HP. Las mediciones hemodinámicas pulmonares más importantes a obtener en el cateterismo son la PAP, la presión de enclavamiento capilar pulmonar, la presión de la aurícula derecha, el gasto cardiaco, la resistencia vascular pulmonar y la saturación de oxígeno en la sangre venosa mezclada. Durante el cateterismo debe valorarse el grado de reversibilidad de la hipertensión, en lo que se ha venido a denominar test de reactividad vascular pulmonar (TRVP), en el que se estudian los cambios hemodinámicos agudos producidos por la administración de vasodilatadores de acción rápida. Los agentes que se utilizan comúnmente son el NO inhalado, la prostaciclina i.v. y la adenosina i.v. Los pacientes que presentan una reducción significativa de la HP al administrar cualquiera de estos agentes, tienen un tono vascular pulmonar aumentado y, por consiguiente, pueden beneficiarse del tratamiento vasodilatador a largo plazo. Existe consenso en considerar un TRVP como significativo cuando existe un descenso de la PAP superior o igual a 10 mmHg, o del 20% con relación al valor basal, siempre y cuando no se produzca un descenso concomitante del gasto cardiaco. Los mejores resultados a largo plazo se obtienen cuando al administrar el vasodilatador la PAP desciende por debajo de 40 mmHg13,14. Respuestas claramente significativas sólo se observan en un número reducido de pacientes (15-25%)14. Sin embargo, no es infrecuente observar casos en que se produce un descenso marcado de la resistencia vascular pulmonar exclusivamente a expensas del incre1035

Trastornos vasculares pulmonares

mento del gasto cardiaco, sin que exista variación significativa de la PAP. El significado clínico de este hallazgo es incierto, aunque existen evidencias de que en los pacientes que presentan este tipo de respuesta el beneficio clínico obtenido con vasodilatadores es menor14. Las complicaciones del cateterismo cardiaco derecho en los pacientes con HAP son las habituales con este procedimiento. Se ha descrito, sin embargo, la aparición de edema agudo de pulmón con la administración de prostaciclina en los pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. Presumiblemente ello es debido al drenaje venoso pulmonar inadecuado que no permite compensar el incremento del gasto cardiaco que ocurre con este fármaco. 3.2.4. Diagnóstico

La eficiencia del tratamiento de la HP depende en buena medida de que se realice el diagnóstico lo más pronto posible. En el proceso diagnóstico distinguimos dos fases, la de detección y la de caracterización del proceso13 (Fig. 3, Tabla IV). La herramienta fundamen-

tal para la detección de la HP es el ecocardiograma con técnica de doppler para la estimación de la PAP sistólica. La indicación de efectuar un ecocardiograma se fundamentará en la sospecha clínica ante síntomas poco específicos como la disnea y la sensación de mareo con el esfuerzo. Asimismo, también está indicado efectuar un ecocardiograma de cribaje en los pacientes de grupos de riesgo de HP: familias con antecedentes de HAP, enfermedades del tejido conectivo (especialmente esclerodermia), consumo de anorexígenos, tromboembolismo pulmonar no resuelto, infección por VIH o hipertensión portal. Si al efectuar el ecocardiograma la PAP sistólica es inferior a 36 mmHg, que corresponde a una velocidad pico de regurgitación transtricuspídea (VRT) inferior a 2,8 m/s, podemos descartar que el paciente padezca HP. Si la VRT es superior a 3,4 m/s, lo que equivale a una PAP sistólica superior a 50 mmHg, se trata de un paciente grave que debe ser remitido a un centro experimentado en hipertensión pulmonar para su confirmación diagnóstica con cateterismo cardiaco derecho y prueba vasodilatadora, e inicio del tratamiento.

Sospecha clínica Cribaje en grupo de riesgo Hallazgo casual

Ecocardiograma

VRT > 3,4 m/s PAPs > 50 mmHg

VRT 2,8-3,4 m/s PAPs 36-50 mmHg

VRT < 2,8 m/s PAPs < 36 mmHg

Proseguir estudio

Según síntomas Repetir en 6 meses ¿estudio de esfuerzo?

Descarta HP

Remitir a centro especializado

Figura 3. Detección de la hipertensión pulmonar basada en la ecocardiografía con técnica doppler. Dicho examen está indicado en pacientes con sospecha de hipertensión pulmonar (HP) y en el cribaje de los grupos de riesgo. Los estudios diagnósticos se proseguirán en función del valor de la velocidad pico del flujo de regurgitación transtricuspídeo (VRT) y de la presión sistólica de la arteria pulmonar (PAPs) estimada. 1036

Hipertensión pulmonar

TABLA IV Caracterización de la hipertensión pulmonar

Exámenes esenciales Pruebas funcionales respiratorias Oximetría nocturna Gammagrafía de ventilación y de perfusión pulmonar Cribaje de enfermedades del tejido conectivo Serología VIH Examen hematológico básico Pruebas de función hepática Anticuerpo antifosfolipídico Evaluación de la tolerancia al ejercicio Confirmación del diagnóstico mediante cateterismo cardiaco derecho con prueba de reactividad vascular pulmonar (TRVP) Exámenes adicionales Ecocardiograma transesofágico TC helicoidal o de alta resolución Estudio de factores de riesgo trombótico Angiografía pulmonar Ácido úrico, péptido natriurético cerebral (BNP), troponina Polisomnografía nocturna

dio de factores procoagulantes, o angiografía pulmonar (tromboembolismo) (Tabla IV). 3.2.5. Pronóstico

El pronóstico de la HAP sin tratamiento no es bueno. Según los datos del registro de los NIH norteamericanos, la supervivencia media después del diagnóstico de los pacientes con HAP idiopática es de unos 2,5 años. De acuerdo con este registro, la probabilidad de supervivencia está inversamente relacionada con los valores de PAP y presión de aurícula derecha, y directamente relacionada con el índice cardiaco. Además de estos parámetros, también son factores asociados a la supervivencia la saturación de O2 en la sangre venosa mezclada (SvO2), la clase funcional, la tolerancia al ejercicio y la respuesta a vasodilatadores en el TRVP. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que estos datos se refieren a pacientes que no eran tratados con las pautas actuales, por lo que es probable que la supervivencia con las pautas actuales de tratamiento sea mejor. Las principales causas de muerte en los pacientes con HAP idiopática son insuficiencia cardiaca derecha (63%), muerte súbita (7%) y neumonía (7%). 3.2.6. Tratamiento 3.2.6.1. Medidas generales

Los exámenes esenciales para la caracterización de la HP (Tabla IV) incluyen, además de exámenes básicos (radiografía de tórax, ECG), pruebas de función respiratoria, estudios inmunológicos de enfermedades del tejido conectivo y serología VIH. También se realizará una gammagrafía pulmonar o TC helicoidal para descartar enfermedad tromboembólica. Siempre es necesario comprobar el diagnóstico de HP mediante un cateterismo cardiaco derecho, exploración que se aprovechará para realizar el estudio de la reactividad vascular pulmonar. En la evaluación inicial del paciente es recomendable el estudio de la tolerancia al esfuerzo con una prueba de marcha de 6 min, que será de utilidad para valorar la eficacia del tratamiento. En función de los resultados de los exámenes básicos, puede ser necesario efectuar exámenes adicionales como ecocardiograma transesofágico (cardiopatías congénitas), estu-

Debe advertirse a los pacientes que limiten la actividad física y eviten aquellos fármacos que pueden agravar la HP (descongestionantes nasales, agentes beta-bloqueantes). Asimismo, debe insistirse acerca de una contracepción efectiva en las mujeres, debido a que la sobrecarga hemodinámica que representa el embarazo, sobre todo en el posparto inmediato, es mal tolerada y puede llegar a producir la muerte. 3.2.6.2. Tratamiento farmacológico

Anticoagulantes. La supervivencia de la HAP mejora con el uso a largo plazo de anticoagulantes, aunque la evidencia científica disponible al respecto es limitada. El empleo de anticoagulantes se fundamenta en la presencia de trombosis intravascular pulmonar observada en estudios necrópsicos15. El estrechamiento vascular asociado al enlentecimiento circula1037

Trastornos vasculares pulmonares

torio, producido por el descenso del gasto cardiaco, promueve la aparición de fenómenos de trombosis in situ. En nuestro medio el anticoagulante más comúnmente empleado es la acenocumarina. La dosis óptima no se ha determinado, aunque se recomienda mantener un INR (International Normalized Ratio) entre 1,5 y 2. Antagonistas del calcio. Están indicados en aquellos pacientes con HAP que presentan una respuesta significativa en el TRVP16, respuesta que sólo se observa en el 15-25% de los casos. La utilidad de los antagonistas del calcio en los pacientes con respuesta intermedia en el TRVP es discutible14, y no deberían emplearse si la respuesta es negativa. Dado el efecto inotrópico negativo de estos fármacos, sólo se administrarán cuando no existan indicios de insuficiencia cardiaca derecha. Algunos autores recomiendan el empleo simultáneo de digoxina para compensar este efecto. Los fármacos más comúnmente empleados son nifedipina, diltiazem y amlodipino. No se recomienda el empleo de verapamilo debido a su escasa acción vasodilatadora y su efecto inotrópico negativo. Las dosis requeridas para obtener efectos beneficiosos en la HAP son más altas que las que se utilizan en el tratamiento de la hipertensión sistémica16, aunque los requerimientos y la tolerancia varían ampliamente. Los efectos adversos incluyen hipotensión, aparición de edemas maleolares e hipoxemia. Agentes antiproliferativos. Los fármacos actualmente disponibles con acción sobre la función endotelial, que pueden ejercer acción antiproliferativa sobre la pared de los vasos pulmonares, son los prostanoides y los antagonistas de los receptores de endotelina-1. 1. Prostanoides. La prostaciclina es una sustancia natural sintetizada por el endotelio con propiedades vasodilatadoras y antiproliferativas. Actualmente se dispone de prostaciclina sintética (epoprostenol) y de preparados análogos que pueden administrarse por vía inhalada (iloprost), subcutánea (treprostinil) u oral (beraprost). Estudios clínicos controlados han demostrado que los distintos prostanoides mejoran la hemodinámica pulmonar, aumentan la tolerancia al ejercicio y alivian los síntomas en pacientes con 1038

HAP grave, en clase funcional III-IV17-21. También se ha demostrado un aumento de la supervivencia con epoprostenol17. Estos efectos favorables se observan incluso en pacientes que no responden de forma significativa en el TRVP22. Los mecanismos del efecto beneficioso obtenido con el uso crónico de prostanoides se desconocen, aunque se considera que son multifactoriales, dado que la prostaciclina es un potente vasodilatador, inhibe la agregación plaquetaria y, presumiblemente, revierte el remodelado vascular pulmonar. Los efectos secundarios más comunes de los prostanoides son: dolor mandibular, eritema cutáneo, diarrea y artralgias. El desarrollo de tolerancia es frecuente, por lo que suele ser necesario ir incrementando progresivamente las dosis. El epoprostenol debe ser administrado en infusión i.v. continua debido a que su vida media es extraordinariamente corta (3-5 min) y a que es inactivado por el pH bajo del estómago. El fármaco es liberado mediante una bomba de perfusión continua, conectada a un catéter venoso central permanente. Los principales efectos adversos relacionados con el tratamiento se derivan del método de administración: mal funcionamiento de la bomba, infecciones relacionadas con el catéter y trombosis venosa. La interrupción brusca de la perfusión del fármaco puede ser mortal. El iloprost tiene una vida media algo más prolongada que el epoprostenol y puede administrarse tanto por vía i.v. como en nebulización. El iloprost nebulizado tiene un efecto terapéutico similar a la prostaciclina tanto a corto como a largo plazo18. Se administra en sesiones repetidas cada 4 h. Como efecto secundario más importante cabe resaltar la posible aparición de síncope. El treprostinil se administra en infusión continua por vía subcutánea19, lo que evita algunas de las complicaciones derivadas del empleo de un catéter intravenoso permanente. Asimismo, la interrupción del fármaco no da lugar a los síntomas que aparecen con el epoprostenol. El efecto adverso más común es la aparición de eritema y dolor en el lugar de inserción del catéter subcutáneo.

Hipertensión pulmonar

Beraprost es el único prostanoide que puede administrarse por vía oral, aunque su eficacia terapéutica es algo inferior a la de los otros preparados20. 2. Antagonistas de los receptores de endotelina-1. La endotelina-1 (ET-1) es un péptido producido por las células endoteliales con una potente acción vasoconstrictora y mitógena. ET-1 se une a dos tipos de receptores, A y B. La acción sobre estos receptores en la célula muscular lisa es la que da lugar a los efectos deletéreos de ET-1. Sin embargo, la unión de ET-1 con los receptores tipo B presentes en la célula endotelial da lugar a la síntesis y liberación de NO y prostaciclina, que ejercen acción vasodilatadora y antiproliferativa. Se han empleado fármacos antagonistas de los receptores de ET-1 para el tratamiento de la HAP. Bosentan es un inhibidor dual de los receptores A y B de ET-1 que se administra por vía oral. Estudios clínicos controlados han demostrado que bosentan mejora la sintomatología, la tolerancia al esfuerzo y la función ventricular derecha en pacientes con HAP en clase funcional III-IV23. El efecto indeseable más común observado con bosentan es la elevación de las enzimas hepáticas, por lo que éstas deben ser monitorizadas frecuentemente. En la actualidad se están efectuando ensayos clínicos controlados con antagonistas selectivos de los receptores tipo A de ET-1 (sitaxsentan, ambrisentan). Otros tratamientos 1. Óxido nítrico. El NO es una molécula de síntesis endógena que activa la guanilato ciclasa en las células musculares lisas de la vasculatura pulmonar y sistémica, lo que da lugar al incremento de cGMP y la disminución de la concentración de calcio intracelular, permitiendo la relajación del músculo. El NO es un potente vasodilatador pulmonar cuando se administra por vía inhalada. Su acción es extraordinariamente selectiva sobre la circulación pulmonar, ya que las moléculas que difunden a la sangre son rápidamente inactivadas al combinarse con la hemoglobina, con la que el NO tie-

ne una gran afinidad, lo que previene la vasodilatación sistémica. Existe experiencia en el empleo de NO como tratamiento a corto plazo en la HAP en una variedad de situaciones clínicas, pero su papel como tratamiento crónico se encuentra dificultado por la complejidad de su administración. 2. Inhibidores de fosfodiesterasa-5. La fosfodiesterasa-5 (PDE-5) inactiva el cGMP intracelular. Por consiguiente, la inhibición de PDE-5 incrementa la concentración intracelular de cGMP y produce vasodilatación. La PDE-5 se expresa abundantemente en los vasos pulmonares. Sildenafil es un inhibidor selectivo de PDE-5 que se administra por vía oral, que se ha empleado con buenos resultados en el tratamiento de la HAP en estudios no controlados24. La eficacia de dicho preparado está siendo evaluada actualmente en un ensayo clínico controlado, cuyos resultados todavía no se han dado a conocer. 3.2.6.3. Medidas de soporte

Las medidas de soporte en la HAP van dirigidas al tratamiento de las complicaciones asociadas con la enfermedad, principalmente la insuficiencia cardiaca derecha y la hipoxemia. El tratamiento de la insuficiencia cardiaca derecha incluye dieta baja en sal y la administración de diuréticos y digitálicos. Los diuréticos están indicados en aquellos pacientes que presenten signos de fallo ventricular derecho. En estos casos la función ventricular izquierda también puede estar comprometida debido a la compresión que ejerce el VD dilatado. Los diuréticos deben administrarse con cautela porque la sobrediuresis puede resultar en un llenado inadecuado del VD, lo que puede dar lugar a un mayor compromiso de la función ventricular. El uso de digitálicos en la insuficiencia cardiaca derecha es controvertido, dado que tienen una acción escasa sobre la función contráctil del corazón y pueden aumentar la resistencia vascular pulmonar. Algunos autores preconizan su empleo en los pacientes que reciben altas dosis de antagonistas del calcio con el fin de compensar su efecto inotrópico negativo. 1039

Trastornos vasculares pulmonares

En los pacientes con hipoxemia arterial en reposo, durante el ejercicio o nocturna, es de importancia el aporte suplementario de oxígeno para disminuir la vasoconstricción pulmonar hipóxica, la sobrecarga del VD y los posibles trastornos del ritmo cardiaco. Algunos pacientes desarrollan hipoxemia al instaurarse el tratamiento vasodilatador. 3.2.6.4. Procedimientos invasivos

Trasplante pulmonar. En 1981 se realizó el primer trasplante cardiopulmonar como medida de tratamiento de la HAP idiopática. Actualmente suele realizarse trasplante bipulmonar, aunque también se han efectuado trasplantes unipulmonares con éxito. La mortalidad del trasplante pulmonar es superior en los pacientes con HAP que en los de otras indicaciones. Por este motivo el trasplante pulmonar debe reservarse para aquellos pacientes con HAP en clase funcional III-IV que no responden al tratamiento médico óptimo, incluida la administración i.v. de epoprostenol25. Septostomía auricular. La septostomía auricular consiste en la creación de un cortocircuito intracardiaco de la aurícula derecha a la izquierda. Este procedimiento va dirigido a disminuir las presiones de llenado del VD en los pacientes con insuficiencia cardiaca derecha grave que no responden al tratamiento médico. La septostomía se realiza de forma gradual hasta crear un defecto septal que consiga una mejoría hemodinámica suficiente. El punto final del procedimiento se considera cuando existe una disminución en la saturación de oxígeno arterial (SaO2) del 5-10% con relación al valor basal. Las indicaciones para el procedimiento incluyen: 1) síncope recurrente y/o fallo ventricular derecho, a pesar del tratamiento médico adecuado que incluya epoprostenol; 2) como puente para el trasplante pulmonar si el deterioro ocurre a pesar del tratamiento, y 3) cuando no existe otra opción terapéutica, en aquellos países que no pueden disponer de epoprostenol por su elevado coste. Los candidatos deberán tener una SaO2 superior al 90% respirando al aire ambiente. Debido a que la mortalidad relacionada con el procedimiento es alta, se debe realizar en centros con experiencia en el tratamiento de la hiper1040

tensión pulmonar avanzada y que tengan habilidad en el procedimiento25. 3.2.6.5. Algoritmo de tratamiento

Existe consenso acerca de la pauta de tratamiento de la HAP en clase funcional III-IV, dado que hay evidencia clínica suficiente21. Sin embargo, existe información insuficiente para establecer una pauta de tratamiento de consenso para los pacientes en clase funcional I-II. En la figura 4 se muestra de forma esquemática el algoritmo de tratamiento de los pacientes con HAP, en clase funcional III-IV21. El tratamiento convencional incluye anticoagulantes, diuréticos, oxigenoterapia y digoxina. La administración de fármacos más específicos se establece en función del resultado del TRVP. Si en el mismo se obtiene una respuesta significativa se administrarán antagonistas del calcio (nifedipina o diltiazem), a la dosis que ejerza la máxima acción vasodilatadora pulmonar con menos efectos adversos. La eficacia de dicho tratamiento se reevaluará a los 3 meses. Si la mejoría es persistente se proseguirá. En caso contrario, se procederá como si el TRVP hubiera sido negativo. En los pacientes con TRVP negativo en clase funcional III han demostrado ser eficaces los antagonistas de los receptores de ET-1 (bosentan) y algunos agentes prostanoides (epoprostenol, iloprost y treprostinil). Es razonable recomendar el inicio de tratamiento con fármacos de fácil dispensación (oral, inhalada o subcutánea). Previsiblemente, sildenafil también estará indicado en este grupo. El tratamiento de elección de los pacientes en clase funcional IV con TRVP negativo es epoprostenol i.v. También se han observado evoluciones favorables en pacientes en clase funcional IV tratados con bosentan, treprostinil s.c. e iloprost i.v., aunque la evidencia científica disponible es menor. En el caso de que la evolución clínica no sea favorable se considerará la asociación de varios fármacos, el trasplante pulmonar o la septostomía auricular. 3.3. Hipertensión pulmonar arterial asociada a otros procesos 3.3.1. Enfermedades del tejido conectivo

La hipertensión pulmonar es una de las posibles complicaciones pulmonares que pueden

Hipertensión pulmonar

Tratamiento convencional

Remitir a centro de referencia

TRVP Positivo

Negativo

Antagonistas Ca

Clase IIII

Clase IV

Respuesta sostenida

Antagonistas receptores ET-1

Epoprostenol i.v.

Bosentan v.o.

o Prostanoides Sí

Continuar Antagonistas Ca

Bosentan v.o. Treprostinil s.c. Iloprost i.v.

Iloprost inh., treprostinil s.c., beraprost v.o.

o Epoprostenol i.v.

No mejoría o deterioro (¿Tratamiento combinado?)

Septostomía auricular Trasplante pulmonar

Figura 4. Algoritmo de tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en la clase funcional III-IV adoptado en el Third Symposium on Pulmonary Arterial Hypertension (Venecia 2003)25. El tratamiento se establece de acuerdo con el resultado de la prueba de reactividad vascular pulmonar (TRVP), la clase funcional y la respuesta clínica.

ocurrir en las enfermedades del tejido conectivo. Puede presentarse asociada a una neumopatía intersticial o constituir la única complicación respiratoria. Cuando no se presenta asociada a una neumopatía intersticial, las lesiones histológicas y el curso clínico son indistinguibles de la HAP idiopática. La enfermedad del tejido conectivo que más frecuentemente se asocia a HP es la esclerodermia, especialmente en la forma limitada, en la que puede observarse hasta en el 30% de los pacientes26. Esta incidencia podría ser incluso superior, ya que se han observado cambios compatibles con HP en el 50% de los pacientes con síndrome CREST. En la enfermedad mixta del tejido conectivo la incidencia de HP es similar o algo superior a la de la esclerodermia, mientras que en el lupus eritematoso sistémico es inferior (5-10%)26. Por el contrario, es infrecuente que se asocie a artritis reuma-

toide, dermatomiositis, polimiositis o síndrome de Sjoegren. La presentación clínica es superponible a la de la HAP idiopática. La ecocardiografía es la principal herramienta de detección, por lo que debería practicarse de forma rutinaria una vez al año en todos los pacientes con probabilidad elevada de desarrollar dicha complicación (esclerodermia, síndrome CREST o enfermedad mixta del tejido conectivo)26. El tratamiento es análogo al de la HAP idiopática (Fig. 4). 3.3.2. Hipertensión portal

La asociación de hipertensión portal e hipertensión pulmonar se conoce como hipertensión portopulmonar. La incidencia de hipertensión portopulmonar en los pacientes con hepatopatía avanzada candidatos a trasplante hepático se ha estimado en un 3,5%27. La presencia de HP es un factor de mal pro1041

Trastornos vasculares pulmonares

nóstico tras el trasplante hepático y actualmente se considera que constituye una contraindicación formal para su realización. Por este motivo es importante su detección en este grupo de pacientes, por lo que algunos autores recomiendan efectuar un ecocardiograma a todos los candidatos a trasplante hepático. Un valor bajo de DLCO (< 65% del valor de referencia) en un candidato a trasplante hepático debe hacer sospechar la presencia de HP. No existe consenso acerca de la actitud terapéutica a seguir. Es recomendable suspender el tratamiento beta-bloqueante, si es posible, y en aquellos pacientes con respuesta significativa en el TRVP puede administrarse mononitrato de isosorbide. No están indicados los antagonistas del calcio dado que puede empeorar la hipertensión portal. Los pacientes con respuesta negativa en el TRVP pueden beneficiarse del tratamiento con prostaciclina i.v. continua. En algunos casos con evolución favorable con este tratamiento puede considerarse la realización posterior del trasplante hepático.

fermedad se han observado cambios en el parénquima pulmonar, detectables mediante TC de alta resolución, que permiten diferenciar este proceso de otras formas de HP. Los hallazgos en la TC consisten en nódulos centrolobulillares, opacidades en vidrio deslustrado y engrosamientos septales10. El diagnóstico de certeza podría establecerse por biopsia pulmonar, pero la elevada mortalidad asociada a este procedimiento no hace recomendable esta opción. Se ha observado que los pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar pueden desarrollar edema pulmonar al administrar prostaciclina en el TRVP, situación que se considera diagnóstica del proceso. Por este motivo no se recomienda el empleo de prostanoides. Por consiguiente, las únicas medidas recomendables actualmente para el tratamiento de la enfermedad venooclusiva son el trasplante pulmonar y la septostomía auricular. 4. HIPERTENSIÓN PULMONAR TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA

3.3.3. Infección por VIH

La infección por el VIH es un factor de riesgo para el desarrollo de HP. Se ha estimado que la incidencia anual de nuevos casos con HP entre los pacientes con infección por VIH oscila alrededor del 0,1-0,2%28. La presencia de HP comporta una mortalidad elevada en estos pacientes, incluso en los tratados con terapia antirretroviral. La presencia de HP no guarda relación con la gravedad de la infección por VIH. El cuadro clínico es análogo al de otras formas de HAP. El papel de la terapia antirretroviral en el tratamiento de la HP asociada a la infección por VIH no está establecido. Se han descrito casos de mejoría con terapia de alta actividad, aunque también existen casos de rápido empeoramiento. Por consiguiente, es recomendable efectuar un régimen de tratamiento análogo al de la HAP idiopática (Fig. 4). 3.4. Enfermedad venooclusiva pulmonar

La presentación clínica de la enfermedad venooclusiva pulmonar es indistinguible de otras formas de HP29. Sin embargo, en esta en1042

Un reducido porcentaje de pacientes con tromboembolismo pulmonar puede llegar a desarrollar HP debido a la persistencia crónica de lesiones trombóticas en el lecho vascular pulmonar30. En contraposición con las otras categorías de hipertensión pulmonar, en las que la microcirculación pulmonar es la que se afecta en mayor medida, la enfermedad tromboembólica crónica puede abarcar tanto los segmentos proximales como los segmentos distales del árbol arterial pulmonar. La distinción entre afectación proximal y distal es importante, ya que cuando existe afectación de los segmentos proximales de las arterias pulmonares es posible corregir quirúrgicamente el proceso mediante la tromboendarterectomía pulmonar25. Se considerará la realización de una tromboendarterectomía pulmonar cuando se demuestre HP y la persistencia de fenómenos trombóticos tras más de 6 meses de tratamiento anticoagulante correcto30. El procedimiento se realizará sólo en aquellos casos en que un estudio angiográfico demuestre la existencia de fenómenos trombóticos proximales en las arterias pulmonares, accesibles quirúrgicamente.

Hipertensión pulmonar

Dada la elevada mortalidad asociada al procedimiento, no se considerará en aquellos casos en que existan enfermedades asociadas graves. La intervención se realiza mediante esternotomía media, circulación extracorpórea y paradas circulatorias completas intermitentes en condiciones de hipotermia profunda. La técnica quirúrgica comprende la apertura de las ramas principales de la arteria pulmonar, la disección cuidadosa de la íntima arterial y del trombo adherido hasta las ramas segmentarias y subsegmentarias, y su posterior extracción. La intervención es extremadamente compleja, accesible exclusivamente en centros especializados. El proceso conlleva una mortalidad operatoria muy elevada, alrededor del 25% en los pacientes con insuficiencia cardiaca derecha secundaria30. Las complicaciones más frecuentes tras la intervención son el edema pulmonar por reperfusión en los segmentos endarterectomizados y la persistencia de HP debida a la presencia de obstrucción en segmentos arteriales distales no accesibles quirúrgicamente. De todos modos, en los casos seleccionados adecuadamente la mejoría clínica y hemodinámica después de la cirugía es espectacular. En los pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica con lesiones predominantemente periféricas pueden ensayarse tratamientos análogos a los de la HAP (Fig. 4). Sin embargo, los resultados suelen ser peores a los obtenidos en la HAP, por lo que deberá considerarse la indicación de trasplante pulmonar.

BIBLIOGRAFÍA 1. Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. Journal of the American College of Cardiology 2004; 43:S5-S12. 2. Dresdale DT, Schultz M, Michtom RJ. Primary pulmonary hypertension. Am J Med 1951; 11:686-705. 3. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107:216-223. 4. Nichols WC, Koller DL, Slovis B, et al. Localization of the gene for familial primary pulmonary hypertension to chromosome 2q31-32. Nat Genet 1997; 15:277-280.

5. Deng Z, Morse JH, Slager SL, et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-II gene. Am J Hum Genet 2000; 67:737-744. 6. Lane KB, Machado RD, Pauciulo MW, et al. Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause familial primary pulmonary hypertension. Nat Genet 2000; 26:81-84. 7. Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333:214-221. 8. Giaid A, Yanagisawa M, Langeblen D, et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993; 328:1732-1739. 9. Rich, S. Executive Summary from the World Symposium on Primary Pulmonary Hypertension 1998. Co-sponsored by The World Health Organization. 1998. http://www.who.int/ncd/cvd/ pph.html. 10. Dufour B, Maitre S, Humbert M, et al. High-resolution CT of the chest in four patients with pulmonary capillary hemangiomatosis or pulmonary venoocclusive disease. Am J Roentgenol 1998; 171:1321-1324. 11. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, et al. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Comparison with cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:487-492. 12. Sun XG, Hansen JE, Oudiz RJ, et al. Exercise pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2001; 104: 429-435. 13. Barst RJ, McGoon M, Torbicki A, et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. Journal of the American College of Cardiology 2004; 43:S40-S47. 14. Morales-Blanhir J, Santos S, de Jover L, et al. Clinical value of vasodilator test with inhaled nitric oxide for predicting long-term response to oral vasodilators in pulmonary hypertension. Respir Med 2004; 98:225-234. 15. Fuster V, Steele PM, Edwards WD, et al. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation 1984; 70:580-587. 16. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327:76-81. 17. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary 1043

Trastornos vasculares pulmonares

Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996; 334:296-302. 18. Olschewski H, Simonneau G, Galie N, et al. Inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. N Engl J Med 2002; 347:322-329. 19. Simonneau G, Barst R, Galie N, et al. Continuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hypertension. A Double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:800-804. 20. Barst RJ, McGoon M, McLaughlin V, et al. Beraprost therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 41:2119-2125. 21. Galie N, Seeger W, Naeije R et al. Comparative analysis of clinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. Journal of the American College of Cardiology 2004; 43:S81-S88. 22. McLaughlin VV, Genthner DE, Panella MM, et al. Reduction in pulmonary vascular resistance with long-term epoprostenol (prostacyclin) therapy in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1998; 338:273-277. 23. Rubin LJ, Badesch DB, Barst R, et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2002; 346:896-903.

1044

24. Ghofrani HA, Pepke-Zaba J, Barberá JA, et al. Nitric oxide pathway and phosphodiesterase inhibitors in pulmonary arterial hypertension. Journal of the American College of Cardiology 2004; 43:S68-S72. 25. Klepetko W, Mayer E, Sandoval J, et al. Interventional and surgical modalities of treatment for pulmonary arterial hypertension. Journal of the American College of Cardiology 2004; 43: S73-S80. 26. Hoeper MM. Pulmonary hypertension in collagen vascular disease. Eur Respir J 2002; 19:571576. 27. Taura P, García-Valdecasas JC, Beltrán J, et al. Moderate primary pulmonary hypertension in patients undergoing liver transplantation. Anesth Analg 1996; 83:675-680. 28. Opravil M, Pechere M, Speich R et al. HIV-associated primary pulmonary hypertension. A case control study. Swiss HIV Cohort Study. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:990-995. 29. Mandel J, Mark EJ, Hales CA. Pulmonary Venoocclusive Disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1964-1973. 30. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2001; 345:1465-1472.

Sección IX 60

Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares Carlos José Álvarez Martínez

1. INTRODUCCIÓN

El término vasculitis significa proceso inflamatorio que afecta a la pared vascular, lo que puede originar destrucción de la pared y ocasionar lesiones isquémicas o hemorragias1. El tamaño, tipo y localización de los vasos afectados varía con los distintos tipos de vasculitis y determina diferentes manifestaciones clínicas. Las vasculitis pueden ser primarias o secundarias a otras patologías como las asociadas a infecciones (endocarditis, sepsis, virus, micosis, micobacterias), fármacos, neoplasias, conectivopatías y a otros procesos inflamatorios. Pueden ser sistémicas o específicas de órganos, como en el riñón o en el sistema nervioso central (SNC). El pulmón es un órgano que se afecta con frecuencia, dada su riqueza vascular, su gran número de células vasoactivas y su exposición a antígenos provenientes de la sangre y de la vía aérea. En este capítulo trataremos las vasculitis sistémicas primarias que cursan con afectación pulmonar y las malformaciones arteriovenosas. Otras enfermedades vasculares pulmonares como el tromboembolismo pulmonar, la enfermedad venooclusiva, la hipertensión pulmonar, la hemangiomatosis capilar pulmonar,

tumores vasculares, malformaciones vasculares asociadas a cardiopatías congénitas, las lesiones vasculares producidas en el contexto de traumatismos o infecciones o la afectación vascular pulmonar asociada a la hepatopatía crónica se tratarán en los capítulos correspondientes. El síndrome de hemorragia alveolar, con frecuencia debido a una capilaritis pulmonar2, también se describe en otro capítulo. Tampoco se tratan lesiones granulomatosas ni eosinofilias pulmonares fuera de las asociadas a vasculitis necrotizantes sistémicas, con la excepción de una breve referencia al síndrome del aceite tóxico y al síndrome de mialgiaeosinofilia. 2. CLASIFICACIÓN DE LAS VASCULITIS

Ninguna clasificación es satisfactoria. La clasificación más habitual se hace en base al tamaño del vaso afecto, aunque hay considerable superposición1 (Tabla I). Un grupo de vasculitis de vaso pequeño se asocia a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), y en ellas tiene un claro papel patogénico: son la granulomatosis de Wegener, la poliarteritis (o poliangeítis) microscópica, la vasculitis renal 1045

Trastornos vasculares pulmonares

TABLA I Clasificación de vasculitis1, por el tamaño y tipo de vaso afecto

Vasculitis de vaso grande Arteritis de Takayasu Arteritis de células gigantes Vasculitis de vaso mediano Poliarteritis nodosa Enfermedad de Kawasaki Vasculitis de pequeño vaso Asociadas a ANCA: Vasculitis de Wegener Poliangeítis (o poliarteritis) microscópica Vasculitis de Churg-Strauss No asociadas a ANCA Púrpura de Schönlein-Henoch Vasculitis crioglobulinémica Vasculitis leucocitoclásticas Vasculitis asociadas a conectivopatías (lupus eritematoso, artritis reumatoide, policondritis recurrente y otras) Enfermedad de Behçet

y la vasculitis de Churg-Strauss. Se las ha llamado vasculitis asociadas a ANCA, en contraposición a otras vasculitis de vaso grande, mediano o pequeño que no suelen cursar con ANCA elevado, como la enfermedad de Behçet, la arteritis de Takayasu, la poliarteritis nodosa, la púrpura de Schönlein-Henoch, la crioglobulinemia mixta o las vasculitis de hipersensibilidad, al menos frente a los dos principales antígenos, proteinasa 3 y mieloperoxidasa3. En función del tipo de afectación pulmonar las vasculitis pueden manifestarse como lesiones focales, como infiltrados difusos de hemorragia alveolar o como aneurismas y estenosis de arterias pulmonares grandes. La granulomatosis de Wegener (GW) y la vasculitis de Churg-Strauss (VCS) cursan con nódulos o infiltrados parcheados. Como hemorragia alveolar se pueden presentar vasculitis sistémicas como la GW, la VCS, la poliangeítis microscópica (PAM), la asociada a glomerulonefritis renal, vasculitis por hipersensibilidad, por fár1046

macos (como propiltiouracilo o difenilhidantoína), la crioglobulinemia, la púrpura de Schönlein-Henoch o la enfermedad de Behçet, junto a otras causas de hemorragia alveolar como las asociadas a conectivopatías, a enfermedad por anticuerpos antimembrana basal o la capilaritis pulmonar aislada, entre otras2. Como aneurismas o estenosis de arterias pulmonares grandes se presentan la enfermedad de Behçet y la arteritis de Takayasu. 3. PATOGENIA DE LAS VASCULITIS

Las vasculitis primarias son enfermedades de etiología desconocida y naturaleza inmune, con una lesión tisular resultante de la interrelación entre un evento desencadenante inicial y una respuesta patogénica inmune específica3,4. El factor desencadenante es desconocido: en la granulomatosis de Wegener se han involucrado agentes infecciosos, antígenos inhalados, exposición a sílice o metales, o ciertas alteraciones genéticas como la asociación al fenotipo PiZZ; esta asociación no se ha confirmado, aunque el fenotipo PiZ heterocigótico puede actuar como un factor de gravedad4. También se ha asociado a fármacos como propiltiouracilo, minociclina, hidralazina y otros4. En la vasculitis de Churg-Strauss son frecuentes los antecedentes de alergia o atopia, y se ha asociado temporalmente a vacunas, desensibilizaciones alérgicas, fármacos como los antileucotrienos, macrólidos, estrógenos, cocaína e infecciones pulmonares5,6. La enfermedad de Behçet7 se asocia al HLA B-51 y la arteritis de Takayasu al HLA-A24 B 52 DR 2 (en Japón), lo que unido a una particular distribución geográfica supone una clara influencia genética8. El mecanismo patogénico no está descifrado. En las vasculitis asociadas a ANCA, un mecanismo patogénico importante es la respuesta inmune frente a epítopes de proteínas granulares de los neutrófilos, proteinasa 3 o mieloperoxidasa. Los ANCA contribuyen de manera decisiva a las lesiones patológicas vasculares2-4. Los ANCA circulantes se fijan a los neutrófilos y monocitos promoviendo la liberación de productos tóxicos intracelulares como radicales libres, quimo y citoquinas, en-

Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

zimas proteolíticas y óxido nítrico2-4. La producción de ANCA está influida por una respuesta celular inmune tipo Th1, con participación de linfocitos CD4, monocitos y citoquinas TNF-alfa, interleuquina 2 e interferón gamma4,9, importantes también en la formación de granulomas en las arteritis de vaso grande. En el síndrome de ChurgStrauss tienen un papel importante la respuesta Th2 y acúmulo y activación de eosinófilos5,6. Los ANCA no explican todos los fenómenos patogénicos, pues no todos los pacientes tienen ANCA, ni siempre que hay ANCA se desarrolla la vasculitis3,9. En otras vasculitis de pequeño vaso son determinantes los antígenos circulantes o los inmunocomplejos liberados en respuesta a un antígeno como un agente infeccioso o un fármaco, que se fijan a las células endoteliales promoviendo la liberación de citoquinas que atraen otras células inflamatorias, iniciándose la cascada inflamatoria. Es el caso de la crioglobulinemia, asociada a infecciones como el virus C de la hepatitis, vasculitis por fármacos, vasculitis de Schönlein-Henoch, las asociadas a anticuerpos antifosfolípidos y, probablemente, las asociadas a conectivopatías2,9. 4. EPIDEMIOLOGÍA DE LAS VASCULITIS

Las vasculitis sistémicas no son frecuentes y aún menos las que afectan al sistema respiratorio. En un estudio en España entre mayores de 15 años10, la incidencia anual de GW, VCS, PAM y poliarteritis nodosa fue 13,07 por millón de habitantes con intervalos de confianza (IC) de 8,9 a 19. La incidencia claramente aumenta con la edad, máxima entre los 55 y 64 años donde se sitúa en 34,9 casos por millón (IC 28,6-42,6). La incidencia anual fue 2,95 para GW, 7,91 para PAM y 1,31 para VSC. Al contrario, en otros estudios en el norte de Europa la incidencia de GW era claramente mayor que la de PAM8. En la población asmática la incidencia de VCS puede ser de 64 casos por millón (aunque oscila entre 0 y 67 según la definición usada)5,6,8. Algunas vasculitis tienen diferencias en la distribución geográfica. La enfermedad de

Behçet (EB) es más frecuente en Oriente Medio, países del Mediterráneo y Asia central y oriental. La incidencia oscila entre 3/1.000 en Turquía, 1/1.000 en Japón y 1/500.000 en Europa7,8. La vasculitis de Takayasu (VT) es más frecuente en Japón, Asia oriental, sudeste asiático, India y Méjico8,11; afecta más a jóvenes (2.ª-3.ª décadas de la vida), con predilección clara por el sexo femenino, aunque esta diferencia es menor en las zonas occidentales8,11. En Estados Unidos la prevalencia se estima en 2,6 casos por millón11. La edad de inicio varía entre diferentes vasculitis. Así, la enfermedad de Kawasaki o la púrpura de Schönlein-Henoch son más frecuentes en niños8, la VT en jóvenes y la VCS y GW en la mediana edad. 5. GRANULOMATOSIS DE WEGENER (GW)

Es una vasculitis sistémica de vasos de pequeño y mediano tamaño. La forma clásica o sistémica afecta principalmente al tracto respiratorio superior e inferior y al riñón. La forma localizada, limitada al sistema respiratorio, supone un 30%12, aunque muchos pacientes desarrollarán manifestaciones sistémicas en su evolución. La afectación renal es una glomerulonefritis necrotizante idéntica a la lesión renal de la PAM y de la vasculitis renal aislada; dado que también se asocian a ANCA y que el tratamiento es el mismo se han considerado enfermedades relacionadas. 5.1. Anatomía patológica

La GW se caracteriza por una inflamación panmural necrotizante que afecta a arterias y venas de pequeño o mediano tamaño e inflamación granulomatosa en la pared del vaso y en el tejido circundante3. En muestras pulmonares grandes se ve todo el espectro patológico, pero en muestras pequeñas como la biopsia pulmonar transbronquial o biopsias de vía aérea superior no es fácil encontrar granulomas, vasculitis y necrosis. En las biopsias renales se aprecia una glomerulonefritis focal y segmentaria pauci-inmune (pocos depósitos de inmunocomplejos), con formación de semilu1047

Trastornos vasculares pulmonares

nas y, en ocasiones, vasculitis arteriolar3. Las lesiones son indistinguibles de la glomerulonefritis pauci inmune o de la PAM. En la hemorragia alveolar secundaria a Wegener, la lesión característica es una capilaritis indistinguible de la asociada a hemorragia alveolar en otras situaciones2. 5.2. Manifestaciones clínicas

En el 70% de los casos la afectación es generalizada. La edad media al inicio está en torno a los 50 años3,12,13, aunque es una década menor en la forma localizada12. La GW cursa con clínica general de fiebre o febrícula, malestar general, astenia y adelgazamiento12,13, y con clínica organoespecífica que dependerá de los órganos afectados. La afectación de vía aérea, del pulmón o de ambos es prácticamente constante, aunque puede ser asintomática en un tercio de los casos3. Suele haber rinorrea purulenta o hemorrágica, úlceras nasales u orales, o dolor facial. En ocasiones se produce perforación nasal o destrucción del tabique, ocasionando la deformidad en «silla de montar». Menos frecuente es la ronquera y el estridor. En algunos pacientes se produce una estenosis subglótica3,12,14. Puede haber hipoacusia conductiva, por la afectación de la trompa de Eustaquio, o neurosensorial3. La afectación pulmonar se traduce en tos, hemoptisis, dolor pleurítico y disnea12. Se presenta como un síndrome de hemorragia alveolar en un 5-10% de los casos, a veces como primera manifestación2,13. Los pacientes pueden presentar artralgias o artritis y mialgias3. La inflamación ocular puede provocar proptosis y diplopía por masas o pseudotumores orbitarios3, conjuntivitis, úlceras corneales, epiescleritis, neuritis óptica, vasculitis retiniana o uveítis anterior3. Las lesiones cutáneas consisten en púrpura, vesículas, úlceras y nódulos subcutáneos3. Hay glomerulonefritis rápidamente progresiva en más del 75% de los pacientes3,12 con insuficiencia renal, que suele evolucionar muy rápidamente, y sedimento patológico. La glomerulonefritis es la manifestación que más tarda en responder al tratamiento. Al cicatrizar, los glomérulos esclerosados y fibróticos pueden conducir a una insuficiencia renal progresiva 1048

por hiperfiltración3. Pueden afectarse otros muchos órganos12 como corazón, sistema nervioso central y periférico, aparato digestivo, aparato genitourinario inferior, parótidas, tiroides, hígado o mama. 5.3. Pruebas de laboratorio. Valor de los ANCA

Los reactantes de fase aguda están elevados; suele haber leucocitosis con neutrofilia, trombocitosis, aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG) y de la proteína C reactiva (PCR) y suele haber anemia normocítica y normocrómica13. En función de la afectación renal habrá elevación de creatinina y de urea sérica, proteinuria leve o moderada, hematuria, leucocituria y cilindros hemáticos. Los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo o ANCA son anticuerpos dirigidos frente a proteínas granulares de los neutrófilos. Sólo dos de ellos tienen valor diagnóstico en las vasculitis sistémicas: proteinasa 3 (PR3) y mieloperoxidasa (MPO)15. Los ANCA pueden determinarse mediante inmunofluorescencia indirecta (IFI) o mediante técnica de ELISA3,15. La IFI permite diferenciar tres patrones3,15: cANCA, que se deben sobre todo a anticuerpos frente a PR3; pANCA, debidos a anticuerpos frente a MPO; ANCA atípico, muy inespecífico pues se debe a muchos anticuerpos, frecuentes en otras patologías inmunomediadas15. La IFI es muy sensible pero de interpretación subjetiva, tiene poca especificidad y por tanto valores predictivos positivos bajos, del 50% para cANCA y aún menores para pANCA15. La técnica de ELISA es específica para PR3 o MPO y se usa como prueba de confirmación15,16. También hay variabilidad entre distintos preparados, por lo que se requiere experiencia y ajustarse a las guías publicadas15. Las vasculitis sistémicas donde los ANCA son frecuentemente positivos son GW, PAM y VCS. Son positivos, generalmente ANCAPR3, en el 90% de las GW sistémicas y en el 60-70% de las localizadas3,12,13. En la PAM son positivos en el 70% de los casos, generalmente ANCA-MPO. En el VCS en el 50% (ANCAMPO y menos ANCA-PR3)3. En las vasculitis renales también son positivos (ANCA-MPO) y en algunas vasculitis desencadenadas por fár-

Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

macos como el propiltiouracilo, carbimazol, tiamazol, hidralazina o minociclina3,4. Hay ANCA en un 10% a 40% de pacientes con enfermedad por anticuerpos antimembrana basal. La frecuencia es mucho menor en otras vasculitis15. Puede haber ANCA positivos en otras muchas situaciones clínicas, generalmente ANCA atípico o pANCA, pero casi nunca con ELISA positivo frente a MPO o PR3 sino frente a otros antígenos como lactoferrina, elastasa o proteína inhibidora de la permeabilidad bacteriana. Así ocurre en conectivopatías, enfermedades gastrointestinales y hepáticas inmunes, fibrosis quística, infecciones, incluyendo tuberculosis que produce también inflamación granulomatosa, neoplasias o fármacos entre otras15. La especificidad de los ANCA, cuando se confirman con ELISA, es muy elevada, de acuerdo con un metanálisis16: pANCA combinado con ANCA-MPO, 99%; pANCA y ANCA-MPO o cANCA y ANCA-PR3, 98%. Sin embargo, dada la baja frecuencia de las vasculitis y la toxicidad asociada a los tratamientos, el diagnóstico requiere confirmación histológica3,15,16. No obstante, en situaciones con clínica compatible y riesgo vital un ANCA positivo es suficiente para iniciar el tratamiento en lo que se confirma el diagnóstico con otros procedimientos. Aunque la asociación entre el aumento del título ANCA y la recurrencia es buena tampoco puede guiar el tratamiento15, como se comentará más adelante. 5.4. Radiología torácica

Lo más frecuente son los nódulos o masas, generalmente múltiples, de tamaño entre 1 y 10 cm. La cavitación es frecuente con pared relativamente gruesa y borde interno irregular. También puede presentarse con infiltrados alveolares o, más raro, intersticiales. En ocasiones hay derrame pleural3,12,13. La TC torácica permite una mejor definición de las lesiones, con nódulos que pueden estar cavitados o presentar broncograma aéreo, o imágenes de infartos vistas como condensaciones de forma triangular y base pleural. A veces se aprecia un vaso dirigido hacia el nódulo o vasos periféricos de calibre aumentado, irregulares y con forma estrellada, lo que se ha denominado

«signo vasculítico». El derrame pleural no es infrecuente (20-50% de los pacientes). Menos frecuentes son infiltrados acinares difusos, patrón intersticial o adenopatías. También pueden verse lesiones traquebronquiales o atelectasias asociadas a ellas. Cuando se presenta como un síndrome de hemorragia alveolar cursa con el patrón alveolointersticial difuso característico. Se está valorando la gammagrafía usando un marcador para el receptor de somatoestatina en pacientes con vasculitis asociadas a ANCA; hay captación en las lesiones activas de vía aérea superior y de pulmón que se negativizan tras la remisión, lo que podría ser muy útil para valorar la respuesta al tratamiento. Aún hay pocos datos sobre el valor de la tomografía por emisión de positrones como marcador de inflamación vascular. 5.5. Otras exploraciones torácicas

Las pruebas funcionales respiratorias pueden demostrar obstrucción o restricción, a veces con disminución de la difusión. La fibrobroncoscopia permite valorar la afectación de vía aérea. Puede verse traqueobronquitis, con frecuencia con ulceraciones y a veces con pseudotumores, o estenosis traqueobronquiales sin inflamación14,17. Es recomendable la biopsia de las lesiones visibles pues contribuyen al diagnóstico en muchos casos14,17. La biopsia transbronquial es poco rentable17. Es importante el análisis microbiológico pues la tuberculosis es una causa potencial de falsos positivos de ANCA-PR315. Permite valorar la estenosis subglótica y la necesidad de dilataciones endoscópicas, resecciones con láser o de endoprótesis. 5.6. Diagnóstico y diagnóstico diferencial

En 1990, con el patrocinio del American College of Rheumatology y a partir de una base de datos de pacientes con vasculitis demostrada se obtuvieron una serie de criterios para discriminar entre los distintos tipos de vasculitis. En la Tabla II se enumeran los correspondientes a la GW. Proporcionan buena sensibilidad y alta especificidad para la adecuada clasificación pero no se desarrollaron para el diagnós1049

Trastornos vasculares pulmonares

TABLA II Criterios de clasificación de la American College of Rheumatology para la vasculitis de Wegener3, y para la vasculitis de Churg-Strauss3,5,6,22

Vasculitis de Wegener Inflamación nasal u oral: úlceras orales o rinorrea purulenta o hemática Radiología torácica patológica: nódulos, infiltrados o cavitación Sedimento urinario anormal: microhematuria o cilindros de células rojas Inflamación granulomatosa en la pared arterial o su vecindad Vasculitis de Churg-Strauss. Se requieren cuatro criterios para el diagnóstico: Asma (o sibilancias) Eosinofilia (> 10% del recuento diferencial de leucocitos) Mononeuropatía, mononeuropatía múltiple o polineuropatía atribuible a vasculitis Infiltrados pulmonares (migratorios o transitorios) Alteraciones de senos paranasales (clínica de sinusitis o radiología compatible) Infiltración extravascular por eosinófilos en biopsia

tico. En 1994 una conferencia de consenso, la conferencia de Chapel Hill, estableció una serie de definiciones para distintas vasculitis1,3 (Tabla III). Insiste en los dos elementos histológicos, vasculitis necrotizante y granulomatosis, y no se menciona el papel de los ANCA. La presencia de cANCA, en particular si se confirma ANCA-PR3 por ELISA, es un fuerte argumento a favor del diagnóstico

y permite iniciar el tratamiento en formas clínicas graves como la hemorragia alveolar o la insuficiencia renal rápidamente progresiva. No obstante, como ya se ha discutido anteriormente, es recomendable realizar una biopsia adecuada3,15,16. Las biopsias de vía aérea superior tienen una rentabilidad algo mayor del 50% y no suponen mucho riesgo para el paciente3,17. La broncos-

TABLA III Definiciones de vasculitis necrotizantes sistémicas según la conferencia de consenso de Chapel Hill1,3,5

Granulomatosis de Wegener Inflamación granulomatosa del tracto respiratorio Vasculitis necrotizante de vasos de pequeño y mediano calibre Glomerulonefritis necrotizante (frecuente) Poliangeítis microscópica Vasculitis necrotizante de pequeño vaso, sin depósitos inmunes (puede afectar a arterias pequeñas y medianas) Glomerulonefritis necrotizante (muy frecuente) Capilaritis pulmonar (frecuente) Vasculitis de Churg-Strauss Inflamación granulomatosa y eosinofílica del tracto respiratorio Vasculitis necrotizante de vasos pequeños y medianos Eosinofilia Asma

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Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

copia es útil en caso de lesiones visibles14,17. La biopsia renal tiene alta rentabilidad diagnóstica para demostrar glomerulonefritis1 y tiene valor pronóstico. Puede verse vasculitis con necrosis fibrinoide pero es raro encontrar granulomas3. La histología renal es similar a la de la PAM o la vasculitis renal aislada. La biopsia pulmonar por videotoracoscopia es muy rentable aunque con mayor morbilidad asociada3. El diagnóstico diferencial de la GW es amplio3. Hay que diferenciarla de otras vasculitis asociadas a ANCA como la PAM, aunque ambas se tratan igual, y de las vasculitis de otros tipos, de enfermedades sistémicas autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, de la enfermedad inflamatoria intestinal, de la sarcoidosis, de infecciones (endocarditis, sepsis, micobacterias, hongos, actinomicosis o sífilis), de neoplasias (carcinoma epidermoide, linfoma extranodal o granulomatosis linfomatoide) y de otros cuadros de hemorragia alveolar o granulomatosis. Es importante el cultivo de las muestras pulmonares, puesto que la tuberculosis cursa con granulomas, puede haber vasculitis histológica3 e incluso ANCA-PR3 o ANCA-MPO en alta proporción de pacientes15, dato que por su trascendencia habrá que confirmar en España.

5.7. Tratamiento

De forma resumida el tratamiento de la GW se muestra en la Tabla IV. 5.7.1. Tratamiento inicial

Requiere generalmente ciclofosfamida oral y esteroides. Es el tratamiento con mayor experiencia y el recomendado por la mayoría de autores para inducir la remisión3,18-20. La ciclofosfamida se administra en dosis de 1,5-2 mg/kg/día y los esteroides, 1 mg/kg/día de prednisona o equivalente18,19. En formas graves, como la hemorragia alveolar o el fracaso renal agudo grave, se administran choques de esteroides (250-1.000 mg/día de metilprednisolona i.v. durante 3 días) y puede aumentarse la dosis de ciclofosfamida a 3-4 mg/kg/día los primeros días, vigilando la leucopenia, o administrarlo en un choque intravenoso iniciando el tratamiento oral a las 2-4 semanas1,2. La ciclofosfamida en choques intravenosos21 cada 4 semanas (15 mg/kg o 0,75 g/m2 hasta 1 g y ajustando según la función renal) tiene una eficacia similar a la ciclofosfamida oral; un metanálisis comparando ambas formas de tratamiento21 también señala igual o mayor eficacia en inducir remisión con menor toxici-

TABLA IV Tratamiento de la vasculitis de Wegener diseminada y otras vasculitis necrotizantes sistémicas de pequeño vaso con afectación grave1,2,19-21

Tratamiento de inducción

Ciclofosfamida oral Prednisona

2 mg/kg/día (hasta 200 mg/d) 1 mg/kg/día (hasta 80 mg/d)

Casos agudos graves (hemorragia alveolar o fracaso renal)

Ciclofosfamida v.o. o i.v. Choque de ciclofosfamida Choque de esteroides Considerar plasmaféresis

3-4 mg/kg/d 0,75 g/m2 15 mg/kg/d, 3 días 7-10 tratamientos en 14 días

Tratamiento de mantenimiento

Azatioprina o Metotrexate Prednisona

1,5 a 2 mg/kg/d hasta 200 mg 20 a 25 mg/semana (iniciar con menos) 5-10 mg/día

Considerar protección gástrica, prevención de osteoporosis y profilaxis de neumonía por P. jiroveci. Ajustar las dosis en casos de insuficiencia renal, según el valor del aclaramiento de creatinina, y en personas de edad avanzada. En caso de neutropenia (< 4.000/microl), retirar ciclofosfamida o azatioprina y reintroducir tras la recuperación con una dosis un 25% inferior.

1051

Trastornos vasculares pulmonares

dad. La tasa de recurrencias fue ligeramente superior. La dosis total de ciclofosfamida es menor, con lo que son esperables menores consecuencias a largo plazo. En caso de mala respuesta debe emplearse ciclofosfamida oral. Se recomienda profilaxis de infección por P. jiroveci con trimetoprim sulfametoxazol, 160/800 mg por vía oral, tres veces por semana, prevención de osteoporosis con suplementos de calcio, vitamina D y bifosfonatos y protección gástrica19,20. Estas pautas consiguen mejoría en más del 90% de los pacientes y remisiones completas en el 75% de los casos. La remisión se obtiene dentro de los tres a seis primeros meses18-20. El metotrexate asociado a prednisona puede emplearse como tratamiento de inducción en formas leves o localizadas, con función renal normal3,12, a dosis de 0,3 mg/kg/semana (hasta 15 mg/semana), y aumentar 2,5 mg/semana hasta un máximo de 20-25 mg/semana. Se complementa con ácido fólico, 1-2 mg/día. La plasmaféresis no está indicada de forma habitual en la GW. Aunque no está probado, podría emplearse en casos de hemorragia alveolar o en el fracaso renal agudo que precise diálisis1. Los casos de resistencia a ciclofosfamida son raros. La adecuada valoración clínica es esencial pues hay manifestaciones que no remiten a pesar de la mejoría de la inflamación, como puede ser la insuficiencia renal residual, la hipertensión o ciertas manifestaciones neurológicas, hay que descartar toxicidad farmacológica o infección concomitante. Hay que comprobar que el régimen es adecuado y que se cumple por el paciente. Además es difícil decidir el momento en el que el tratamiento ha fracasado dada la variabilidad en el tiempo de respuesta. Se han usado dosis más altas de ciclofosfamida y su administración oral si se inició en choques, azatioprina y la asociación con otros tratamientos como inmunoglobulinas y fármacos anti-TNF entre otros9,13. 5.7.2. Tratamiento de mantenimiento

Una vez alcanzada la remisión, en los tres a seis primeros meses se debe cambiar la ciclofosfamida por azatioprina o metotrexate3,13,19,20. También empieza a haber experiencia con micofenolato, 2 g/día18, con el que hay en pro1052

greso un ensayo clínico más amplio y con leflunomida. Los esteroides se reducen progresivamente y se suspenden a los 8-12 meses18,19. El inmunosupresor se mantiene al menos de 12 a 24 meses tras la remisión3. En el momento actual hay poca experiencia con otros tratamientos para mantener la remisión, aunque son prometedores los resultados con anti-TNF9. 5.7.3. Otros tratamientos

Algunas complicaciones como la estenosis subglótica o a otros niveles de la vía aérea responden mal al tratamiento sistémico y requieren tratamiento endoscópico con inyección intralesional de esteroides, resecciones endoscópicas, prótesis o traqueostomía3. 5.8. Historia natural y pronóstico

Con anterioridad al tratamiento la mortalidad era muy alta, incluso con esteroides, superando el 80% a un año12. En la actualidad la supervivencia a cinco años está en torno al 80%3,13, obteniéndose la remisión en más del 75% de los pacientes3,13,20. En un estudio pronóstico13 estaban asociados a mortalidad la insuficiencia renal inicial, la anemia, la edad superior a 52 años, y la ausencia de afectación de vía aérea superior. Estos dos últimos factores son los que se mantenían asociados a mortalidad en el análisis multivariable. Las causas de muerte se deben a la vasculitis o a complicaciones del tratamiento, como las infecciones13. La recurrencia se sitúa entre el 40-50%3,13,19, más frecuentemente en el primer año tras cesar el tratamiento. Puede afectar al mismo órgano inicial o a otros, y hay que diferenciarlas de infecciones o del deterioro por causas no inmunológicas, si es preciso con nueva biopsia. Con el tratamiento el título de ANCA suele disminuir o negativizarse. Aunque la persistencia o aumento de los títulos de ANCA se asocia a recurrencia, hasta un 30-40% de pacientes con ANCA elevado no tienen ningún otro dato de actividad19, y puede haber recurrencia en un 10-20% de pacientes con ANCA negativos. Por ello no se recomienda basar el tratamiento en los resultados del ANCA, aunque los pacientes con elevación de ANCA requieren cuidadosa monitorización3,15.

Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

Es muy frecuente la persistencia de morbilidad clínicamente importante a pesar del tratamiento adecuado de la inflamación. Las más frecuentes son insuficiencia renal crónica (40%) a veces con necesidad de diálisis (11%), hipoacusia, deformidad nasal o estenosis traqueal3. También son muy frecuentes las complicaciones del tratamiento como infecciones, cistitis, infertilidad, desarrollo de tumores, especialmente de vejiga y hematológicos, y las asociadas a los efectos secundarios de los esteroides3,13. 6. VASCULITIS DE CHURG-STRAUSS

Descrita por Churg y Strauss en 1951 sobre autopsias, también se llama vasculitis y granulomatosis alérgica. 6.1. Anatomía patológica

La histología típica de la VCS se caracteriza por tres elementos: vasculitis necrotizante de pequeño vaso afectando arterias, arteriolas, venas y vénulas, a veces con células gigantes, granulomas necrotizantes perivasculares e infiltración por eosinófilos tanto de la pared vascular como del tejido circundante5. Sin embargo, demostrar los tres elementos no es frecuente, particularmente en muestras pequeñas6. Inicialmente puede no haber vasculitis, en la fase de vasculitis puede no haber necrosis y los granulomas tampoco son frecuentes, por el menor tamaño de las muestras o por la acción de los corticoides22. 6.2. Manifestaciones clínicas y radiológicas

Afecta sobre todo a adultos de mediana edad (40-50 años de media)22,23, aunque puede darse desde niños hasta en ancianos, sin claras diferencias entre hombres y mujeres. Se pueden considerar tres fases clínicas: una fase de asma y atopia, una fase de infiltración tisular por eosinófilos y una fase de vasculitis franca5,6. Desde años antes puede haber manifestaciones de alergia o atopia. Es frecuente el antecedente de rinitis alérgica, poliposis o sinusitis y el asma es casi constante aunque a veces se diagnostica en la fase de vasculitis5,22,23. El asma

es de inicio en la edad adulta, de gravedad variable y puede mejorar en la fase de vasculitis5. Puede haber una fase de infiltración eosinofílica, con eosinofilia periférica, infiltrados pulmonares eosinofílicos o gastroenteritis eosinofílica antes de la vasculitis franca. La fase de vasculitis cursa con síntomas generales como fiebre y adelgazamiento, y síntomas derivados de los órganos afectos5,22,23. La afectación del sistema respiratorio es constante. Además del asma u obstrucción al flujo aéreo, en dos tercios de los pacientes hay infiltrados pulmonares parcheados no segmentarios (Fig. 1) que pueden ser cambiantes o transitorios5,22; son raros los nódulos y la cavitación. Puede haber derrame pleural eosinofílico5. La TC torácica demuestra los infiltrados alveolares, a veces en vidrio deslustrado, y otras alteraciones poco específicas como infiltrados retículonodulares, engrosamiento de septos interlobulares, paredes bronquiales o de los vasos, linfadenopatía hiliar o mediastínica o derrame pleural o pericárdico5. El lavado broncoalveolar demuestra eosinofilia5. Rara vez se asocia a un síndrome de hemorragia alveolar5,22. Las manifestaciones sistémicas más frecuentes son las cutáneas y las del sistema nervioso periférico. En el 50-70% de los casos puede haber nódulos, púrpura o urticaria22, y en el 70% neuropatía periférica, sobre todo mononeuritis múltiple, particularmente del nervio peroneo5,22. El sistema nervioso central se afecta en menos de un tercio de los casos, con infartos cerebrales, hemorragias o alteraciones psiquiátricas. Puede haber poliartralgia o poliartritis no erosiva, con frecuencia migratoria, y mialgias22. Son algo menos frecuentes, pero con mucha trascendencia en el pronóstico y tratamiento, la afectación gastrointestinal y cardiaca5,22. Puede haber dolor abdominal, diarrea, hemorragia digestiva o perforaciones. Hasta en el 50% de los casos se produce insuficiencia cardiaca, frecuente causa de muerte, alteraciones electrocardiográficas o pericarditis. Es frecuente la hipertensión arterial y es raro el fracaso renal agudo o el síndrome nefrótico. 6.3. Pruebas de laboratorio

Lo más característico es la eosinofilia22, generalmente mayor del 10% y más de 1.500 eosi1053

Trastornos vasculares pulmonares

Figura 1. Radiografías posteroanterior y lateral izquierda de tórax de una paciente con vasculitis de Churg-Strauss. Se aprecian infiltrados mal definidos, no segmentarios, en ambos lóbulos inferiores y lóbulo medio.

nófilos por microlitro, y el 70% tiene aumento de IgE total. La eosinofilia puede desaparecer muy rápidamente con los corticoides5. Los reactantes de fase aguda están elevados, con leucocitosis, aumento de VSG y de PCR22. Los ANCA son positivos en más de un 50% de los casos, generalmente pANCA con ANCAMPO pero también ANCA-PR35,22,23; en algún caso han precedido a la fase de vasculitis. Aunque hay asociación entre la presencia de ANCA y la actividad23, tampoco aquí pueden ser guía para el tratamiento. 6.4. Diagnóstico y diagnóstico diferencial

El diagnóstico se basa en las características clínicas e histológicas5,6,23. La mononeuritis múltiple, púrpura palpable, nueva cardiomegalia o infiltrados pulmonares cambiantes en un paciente con asma y eosinofilia es muy sugestivo de VCS5, como lo es la presencia de ANCA. No hay criterios diagnósticos unánimemente admitidos. La descripción inicial realizada por Churg y Strauss era histológica, sobre necropsias de pacientes no tratados. Los criterios de clasificación desarrollados por el Ame1054

rican College of Rheumatology se muestran en la Tabla II. En esta cohorte de pacientes con vasculitis demostrada, la presencia de cuatro de los criterios tiene una sensibilidad del 85% y una especificidad del 99%. En la definición por consenso de Chapel Hill (Tabla III) se vuelve a insistir en las características histológicas destacadas originalmente, junto al asma y eosinofilia5. Demostrar las tres lesiones histológicas típicas es, hoy día, infrecuente6. Las biopsias más accesibles son nervio periférico, músculo, piel y biopsia pulmonar23. La biopsia transbronquial puede ser rentable17. El diagnóstico diferencial es amplio; hay que hacerlo con otras eosinofilias pulmonares como la neumonía eosinofílica, síndrome hipereosinofílico, aspergilosis alérgica o granulomatosis broncocéntrica, con otras vasculitis como la GW, con cuadros inducidos por medicamentos o drogas ilegales, con neoplasias y con muchas infecciones y parasitosis5. 6.5. Tratamiento

El tratamiento principal se basa en los corticoides, a dosis de 1 mg/kg/día de prednisona o equivalente durante 1-2 meses y luego reducción lenta durante 12 meses tras alcanzar

Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

la remisión5. Cuando hay vasculitis con afectación cardiaca, renal, gastrointestinal o de múltiples órganos, o no hay respuesta a los esteroides, son necesarios inmunosupresores, sobre todo ciclofosfamida oral o en choques intravenosos, en pauta similar a lo referido en la GW5. En caso de riesgo vital puede emplearse la plasmaféresis, aunque su eficacia no está contrastada11. Para mantener la remisión puede emplearse azatioprina, metotrexate o micofenolato5. Hay poca experiencia con otros agentes como inmunoglobulinas intravenosas o interferón alfa5,9. 6.6. Historia natural y pronóstico

Sin tratamiento, en la fase de vasculitis el 50% muere antes de 3 meses. En series antiguas el 65% sobrevive a los 5 años y en las modernas, el 80% a los 7 años23. Son indicadores de mal pronóstico la afectación renal importante, la afectación gastrointestinal, la cardiomiopatía y la afectación del sistema nervioso central5,22. La remisión se alcanza en más del 90% de los pacientes5,22. Tras la remisión de la vasculitis puede persistir hipertensión arterial, secuelas neurológicas, insuficiencia cardiaca, alteración de la función renal y asma, a veces de difícil control5,22. Hay recurrencias en un 25% de los casos o más, la mitad de ellas en el primer año22,23. Los ANCA pueden asociarse a recurrencia23 y se están estudiando otros marcadores de actividad como la trombomodulina soluble, el receptor de interleuquina-2, la proteína catiónica eosinofílica, la neurotoxina derivada de eosinófilos y otras citoquinas5. 6.7. Vasculitis de Churg-Strauss asociada a fármacos

Se han comunicado múltiples casos de vasculitis de Churg-Strauss en pacientes con tratamiento con antileucotrienos6. La asociación no es con un único compuesto sino con todos los de la familia y con otros tratamientos, incluidos los corticoides inhalados5. Una explicación es la forma frustrada de VCS6, en que la vasculitis sólo se manifiesta al reducir o retirar los esteroides. Hay, sin embargo, otras muchas hipótesis que explicarían el aumento de casos

comunicados de VCS6. En el momento actual la conclusión es que la asociación es dudosa y, en cualquier caso, no hay evidencia de relación causal6,23. Es prudente retirar el antileucotrieno en estos casos de VCS y no reintroducirlo luego. 7. VASCULITIS DE TAKAYASU

La vasculitis de Takayasu, también llamada «enfermedad sin pulsos» o tromboaortopatía oclusiva, es una vasculitis sistémica crónica, de vaso grande y etiología desconocida11. Afecta sobre todo a la aorta y sus ramas produciendo engrosamiento de la pared, estenosis, trombosis y formación de aneurismas11. 7.1. Manifestaciones clínicas y radiológicas

Inicialmente la clínica es inespecífica, con febrícula, pérdida de peso, astenia y artromialgias. Los reactantes de fase aguda suelen estar elevados11. Al progresar la enfermedad aparecen las manifestaciones vasculares, predominando las debidas a las estenosis11. Puede haber claudicación de miembros superiores o inferiores, soplos vasculares, manifestaciones neurológicas y oculares, insuficiencia aórtica, insuficiencia cardiaca e hipertensión arterial11. La afectación pulmonar es muy frecuente, entre un 14% y un 100%11, y puede ser la única manifestación. Se caracteriza por estenosis o aneurismas de arterias pulmonares principales o de sus ramas. Puede ser asintomática o producir dolor torácico, disnea, hemoptisis e hipertensión pulmonar11. El diagnóstico no es fácil en las fases iniciales. Dado que afecta a arterias grandes no suele disponerse de histología. La arteriografía es una técnica muy rentable pues permite valorar las lesiones vasculares y planificar su terapéutica, aunque no permite valorar el engrosamiento de la pared11. Son muy útiles la TC de la zona afectada y la angiorresonancia, que podría ayudar a valorar la actividad de la enfermedad. La ecografía y el doppler también ayudan al diagnóstico de las estenosis en las zonas accesibles11. Para el diagnóstico de las lesiones 1055

Trastornos vasculares pulmonares

vasculares pulmonares se emplea la TC y la arteriografía. 7.2. Criterios diagnósticos

Los criterios de clasificación establecidos por el American College of Rheumatology se exponen en la Tabla V. Se requieren tres de los seis criterios para el diagnóstico, aunque de nuevo insistimos en que son criterios de clasificación entre pacientes con vasculitis más que criterios para el diagnóstico inicial de pacientes. El diagnóstico diferencial fundamental es con la arteritis de la temporal, aunque puede diferenciarse por la diferente edad de presentación y la distribución de las lesiones, con la afectación aórtica por infecciones y otras enfermedades y con las lesiones arterioescleróticas, por otro lado frecuentes en pacientes con Takayasu8. La vasculitis pulmonar de Takayasu hay que diferenciarla de la enfermedad tromboembólica crónica de vaso grande, de la afectación pulmonar por la enfermedad de Behçet y de los aneurismas de otras etiologías, como los aneurismas postraumáticos o asociados a catéteres endovasculares, malformaciones congénitas o infecciones. 7.3. Tratamiento

El tratamiento se ha basado en los corticoides, obteniéndose respuesta en un 50%. Cuando se asocian a otros inmunosupresores se emplean metotrexate, azatioprina o micofenolato11. También hay buenas perspectivas

con los antiTNF. Cuando es preciso tratar lesiones vasculares irreversibles se emplean tratamientos endoluminales o cirugía, procurando que la inflamación esté controlada para disminuir el riesgo de reestenosis11. La supervivencia global a cinco años es mayor del 80%11. 8. ENFERMEDAD DE BEHÇET

La enfermedad de Behçet (EB) es una enfermedad inflamatoria crónica y recurrente de etiología desconocida caracterizada por aftas orales recurrentes, úlceras genitales, uveítis y lesiones cutáneas7. La afectación del sistema nervioso central, tracto gastrointestinal y vasos grandes es menos frecuente7. Puede considerarse una vasculitis multisistémica autoinmune dado que la lesión patológica principal es la vasculitis y que en un 50% de los casos se encuentran autoanticuerpos dirigidos contra la membrana de la mucosa oral humana24. Tiene claras diferencias geográficas en su distribución, predominando en Oriente medio, países del Mediterráneo, Asia central y oriental y Japón, y se asocia al HLA-B517,24. La enfermedad de Behçet es una vasculitis de pequeño vaso, que se aprecia en las lesiones de piel y mucosas y en las lesiones oculares. Los vasos más grandes se afectan por la inflamación de la vasa vasorum. Junto a ello hay un estado de hipercoagulabilidad por la activación de células endoteliales y plaquetas7, y por otros factores como la hiperhomocisteinemia8.

TABLA V Criterios de clasificación de la American College of Rheumatology para la vasculitis de Takayasu11. Se requieren tres de los seis criterios para el diagnóstico

Edad de inicio antes de los 40 años Claudicación de una extremidad, sobre todo miembros superiores Disminución del pulso braquial, en uno o ambos brazos Diferencia en la tensión arterial entre ambos brazos mayor de 10 mmHg Soplo a nivel de una o ambas subclavias, o de la aorta abdominal Estenosis de una porción de la aorta, sus ramas principales o arterias proximales de miembros superiores o inferiores, no debidas a otra enfermedad como arterioesclerosis

1056

Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

8.1. Manifestaciones clínicas y radiológicas

Afecta a pacientes en la 3.ª-4.ª décadas de la vida7. Se caracteriza por úlceras mucocutáneas recurrentes, generalmente dolorosas. Las más frecuentes son las aftas o úlceras orales, casi constantes, similares a las aftas orales comunes aunque pueden ser más grandes y numerosas. Suelen curar espontáneamente en una a tres semanas. Debe sospecharse EB cuando hay aftas que recurren más de tres veces en un año7. Las úlceras genitales, en escroto o vulva, son algo menos frecuentes, recurren menos y suelen curar dejando una cicatriz7. Otras manifestaciones cutáneas son lesiones acneiformes, nódulos, eritema nodoso, tromboflebitis superficial o púrpura palpable. La patergia es una respuesta papuloeritematosa o pustulosa a una herida cutánea. Se mide con una punción intradérmica, viendo a las 24-48 horas una lesión de más de 2 mm7. Suele haber síntomas constitucionales y elevación de reactantes de fase aguda7. Hay manifestaciones oculares en el 40-75% de los pacientes, en ocasiones como primera manifestación7. Puede haber uveítis anterior, retinitis, oclusión de los vasos retinianos o neuritis óptica, y puede producir ceguera7,24. La afectación del sistema nervioso central puede manifestarse como meningoencefalitis aguda, defectos focales, alteraciones psiquiátricas e incluso demencia7. Otras manifestaciones clínicas son la artritis no deformante, sobre todo de rodillas y grandes articulaciones7,24, o derivadas de la afectación cardiaca o gastrointestinal. Hay afectación de vasos grandes con formación de aneurismas y trombosis hasta en un tercio de los pacientes7. La arteriopatía pulmonar se produce en un 5% de los casos24. Cursa con formación de aneurismas y trombosis y puede haber fístulas arteriobronquiales. La clínica puede ser desde asintomático a hemoptisis grave o fatal7. La mortalidad en los casos de aneurismas pulmonares con hemoptisis es alta, por lo que requieren diagnóstico precoz y tratamiento enérgico7. El riesgo de trombosis arterial y venosa está muy aumentado8; la trombosis venosa profunda o superficial se produce en un 25% de los pacientes.

El síndrome de Hughes-Stovin se caracteriza por trombosis venosas y aneurismas pulmonares; probablemente es una forma de presentación de la EB. 8.2. Criterios diagnósticos

Para el diagnóstico se requiere un criterio mayor, úlceras orales recurrentes, y al menos dos menores: úlceras genitales recurrentes, lesiones oculares compatibles, lesiones cutáneas o patergia7. Para el diagnóstico de la patología vascular, y en concreto de los aneurismas pulmonares, son eficaces la TC torácica con contraste25 y la arteriografía. 8.3. Tratamiento

El tratamiento depende de las manifestaciones clínicas. La afectación grave del sistema nervioso central, tracto gastrointestinal o la vasculitis de vaso grande, incluida la pulmonar, requiere corticoides a dosis altas, generalmente con inmunosupresores7. Se han empleado anticuerpos antilinfocitos (anti CD 52) en casos refractarios y tratamiento con infliximab e interferón alfa9, aunque no hay experiencia con ellos en el tratamiento de los aneurismas pulmonares. Los aneurismas suelen responder al tratamiento médico, desapareciendo o disminuyendo de tamaño25. El tratamiento quirúrgico es una opción en casos complicados o que no respondan, pero debe realizarse con la inflamación controlada para evitar complicaciones y recurrencias. 9. MANIFESTACIONES PULMONARES DE OTRAS VASCULITIS 9.1. Poliangeítis microscópica

Es una vasculitis de pequeño vaso que afecta fundamentalmente al riñón, de forma idéntica a la vasculitis de Wegener, a la piel, al sistema nervioso y al pulmón, sobre todo en forma de capilaritis difusa que produce un síndrome de hemorragia alveolar2. En la Tabla III se describe la definición establecida en la conferencia de Chapel Hill. La hemorragia 1057

Trastornos vasculares pulmonares

alveolar tiene una mortalidad inicial alta y puede cursar en brotes repetidos. Estos brotes pueden producir alteración ventilatoria obstructiva, o alteración restrictiva por fibrosis secundaria2. Más del 70% de los pacientes tienen ANCA, generalmente pANCA con especificidad ANCA-MPO3. Aunque inicialmente se clasificaba junto a la panarteritis nodosa, está mucho más próxima a la GW y a la vasculitis renal pauci-inmune. Las pautas de tratamiento son similares a las descritas para la GW3. 9.2. Púrpura de Schönlein-Henoch

Es una vasculitis con depósitos de IgA en los vasos pequeños, que afecta a piel, intestino y riñón, con artralgias o artritis. Afecta fundamentalmente a niños y suele ser autolimitada26. En ocasiones se precisan esteroides. Puede asociarse a capilaritis pulmonar y hemorragia alveolar2,26. 9.3. Vasculitis crioglobulinémica

Se debe al depósito de crioglobulinas en la pared vascular y está muy relacionada con la infección por el virus C de la hepatitis27. Produce artralgias, púrpura y astenia y con frecuencia neuropatía periférica y afectación renal27. Raras veces produce hemorragia alveolar2. El tratamiento es el de la infección viral, generalmente con ribavirina e interferón alfa9,27. La plasmaféresis es útil en casos graves. Los esteroides no son muy eficaces, aunque se emplean inicialmente en casos graves27. 9.4. Otras vasculitis

El resto de vasculitis de pequeño vaso clásicas no suele producir patología pulmonar o es muy inespecífica. Hay muchas causas de capilaritis pulmonar, sustrato histológico de un importante número de hemorragias alveolares, que se tratan en otro capítulo. Otros dos procesos, no encuadrados entre las vasculitis pero con evidente participación vascular en las lesiones, son el síndrome de aceite tóxico y el síndrome de mialgia-eosinofilia. 9.4.1. Síndrome de aceite tóxico

En 1981 se produjo en España una epidemia ligada al consumo de aceite desnaturaliza1058

do con anilina28. Afectó a 20.084 personas, con una proporción mujer hombre de 1,5/1. Se caracterizó por una clínica aguda donde fue prominente la afectación alveolointersticial bilateral con o sin derrame pleural, fiebre, mialgias, eosinofilia y rash cutáneo. Luego una fase intermedia con clínica variable de afectación neuromuscular, infiltración cutánea, hipertensión pulmonar, afectación hepática y eosinofilia. En algunos casos hubo una fase de cronicidad con lesiones esclerodermiformes, hipertensión pulmonar, pérdida de peso, enfermedad hepática, neuropatía o síndrome seco28. Fallecieron 416 pacientes en los primeros 2 años y 2.577 hasta 200128. Entre las causas de muerte iniciales las más frecuentes se debieron a afectación respiratoria por edema pulmonar no cardiogénico en la fase aguda, tromboembolismo pulmonar e hipertensión pulmonar en la fase intermedia, e hipertensión pulmonar y alteraciones restrictivas por enfermedad neuromuscular en la fase crónica28. En un análisis de la mortalidad de esta cohorte a largo plazo, la afectación pulmonar (hipertensión pulmonar e infecciones pulmonares) era un factor de riesgo significativamente asociado a mortalidad en el análisis multivariable, junto a la enfermedad hepática y la neuropatía motora28. 9.4.2. Síndrome de mialgia-eosinofilia

Enfermedad relacionada con la toma de Ltriptófano29; su incidencia ha disminuido mucho tras el conocimiento de la relación con este aminoácido. Clínicamente cursaba con mialgias, frecuentemente incapacitantes, eosinofilia, fiebre, tos no productiva, disnea, artralgias y lesiones cutáneas en forma de rash o edema29. Tras la mejoría inicial puede seguirse de una fase crónica con mialgias y alteraciones neurológicas y psicológicas. La afectación pulmonar consiste en tos y disnea en 30-80% de los pacientes en la fase inicial29. Puede haber infiltrados intersticiales pulmonares en un tercio de los pacientes y, en algunos casos, derrame pleural exudado con eosinófilos29. La histología más frecuente fue vasculitis panmural o perivasculitis, asociada a neumonitis intersticial con linfocitos y eosinófilos29. El lavado broncoalveolar muestra eosinofilia y linfocitosis y la función pulmonar muestra disminu-

Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

ción de la difusión. Puede cursar con hipertensión pulmonar29. Suele evolucionar hacia la resolución, aunque puede persistir la alteración de la difusión o la hipertensión pulmonar. Lo principal en el tratamiento es retirar los suplementos de triptófano; se han empleado esteroides y metotrexate. 10. MALFORMACIONES ARTERIOVENOSAS PULMONARES

Las malformaciones arteriovenosas pulmonares (MAVP) o fístulas arteriovenosas suponen una comunicación anormal entre arterias y venas pulmonares. Aunque no es una patología frecuente, entran en el diagnóstico diferencial de problemas pulmonares comunes como nódulos pulmonares, hipoxemia o hemoptisis. Las MAVP suelen ser lesiones congénitas. No obstante pueden estar asociadas a otras enfermedades como cirrosis hepática y, más raramente, traumatismos, estenosis mitral, esquistosomiasis, actinomicosis, síndrome de Fanconi o carcinoma metastásico de tiroides y otros30. Puede haber fístulas y lesiones vasculares entre arterias bronquiales y vasos pulmonares en lesiones inflamatorias crónicas como bronquiectasias, tuberculosis, malformaciones congénitas o cirugía de malformaciones cardiacas30. Entre las MAVP congénitas, el 70% de los casos se producen en pacientes con telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) o enfermedad de Weber-Rendu-Osler, enfermedad autosómica dominante caracterizada por epistaxis recurrentes, telangiectasias en piel y mucosas y afectación visceral30,31. El 15-35% de pacientes con THH tiene MAVP31. Aunque son congénitas, sólo el 10% se diagnostica en la infancia; la incidencia va aumentando con la edad hasta los 50-60 años30. Las MAVP son múltiples en un tercio de los pacientes y en la mitad de éstos bilaterales. Un 7-10 % son difusas (MAV microvasculares o telangiectasias), a veces coexistiendo con MAVP macroscópicas30. Según tengan vasos aferentes provenientes de una o más arterias subsegmentarias, se consideran simples o complejas (10%).

10.1. Manifestaciones clínicas

Los síntomas pueden deberse a la THH, sobre todo epistaxis y lesiones cutaneomucosas, o a las MAVP30,31. Los síntomas derivan de la hipoxemia o de complicaciones como lesiones del SNC o sangrado. El síntoma más frecuente es la disnea, que puede mejorar con el decúbito (platipnea). Puede haber cianosis y acropaquias. A veces se ausculta un soplo en la zona de la MAVP. La hemoptisis es menos frecuente y el hemotórax raro. Hasta en un tercio de los pacientes hay antecedentes de lesiones isquémicas o abscesos cerebrales30. 10.2. Pruebas complementarias

La radiografía torácica es anormal en la mayoría de los pacientes con MAVP significativas. Suelen ser nódulos o masas, únicos o múltiples, de 1 a 5 cm o más de diámetro, de densidad uniforme y bordes bien definidos, frecuentemente lobulados o de forma elíptica, con vértice dirigido hacia el hilio (Fig. 2A). En ocasiones se distingue un vaso dirigido a la lesión. Son más frecuentes en lóbulos inferiores30. Las formas con telangiectasias difusas pueden tener radiografía normal o discreto aumento de marcas broncovasculares. La TC con contraste (Fig. 2B) tiene más sensibilidad que la propia angiografía digital no selectiva y detecta prácticamente todas las lesiones significativas30. La resonancia magnética tiene limitaciones en la valoración de las MAVP30. La arteriografía pulmonar (Fig. 2C) es la prueba de referencia, ya que permite el diagnóstico y la valoración del tratamiento. Cuando se hace selectivamente permite valorar la angioarquitectura de la MAVP. La hipoxemia es muy frecuente, del 81% al 100% de los pacientes en el momento del diagnóstico30. Con frecuencia hay ortodeoxia o desaturación al levantarse de la posición supina. La función pulmonar es normal o con alteración discreta de la difusión. Menos del 5% tiene hipertensión pulmonar, aunque es más frecuente cuando se asocia a enfermedad hepática30. La evaluación del shunt se puede hacer determinando la PaO2 respirando FIO2 de 1; valores superiores al 5% son patológicos y es 1059

Trastornos vasculares pulmonares

D Figura 2. Estudios radiológicos de una paciente con malformaciones arteriovenosas múltiples y estenosis mitral. El shunt estimado por gasometría respirando FIO2 de 1 fue del 40%. A, Radiografía posteroanterior de tórax: válvula mitral protésica por estenosis mitral, y cardiomegalia. Tres imágenes nodulares, una en lóbulo superior derecho, otra en campo medio izquierdo y otra, de mayor tamaño, en campo inferior derecho parcialmente superpuesto a la silueta cardiaca, que corresponden a malformaciones arteriovenosas. B, Tomografía computarizada con corte a nivel del nódulo inferior. Se aprecia una aurícula aneurismática y una imagen nodular, lobulada, con un vaso que se dirige hacia la aurícula. C, Arteriografía pulmonar: se rellenan de contraste las tres lesiones; en las del lado derecho son claramente visibles los vasos aferentes, de gran calibre. D, Arteriografía pulmonar: imagen selectiva a nivel de una rama del lóbulo inferior derecho tras embolización terapéutica de la malformación más grande; son visibles los múltiples coils metálicos y puede apreciarse el éxito del procedimiento, pues no se rellena de contraste la malformación arteriovenosa. Tras la embolización de esta única malformación el shunt calculado disminuyó del 40% al 21%, sin variaciones en la presión sistólica pulmonar.

bastante sensible30. Otro método es la ecocardiografía con contraste31; su sensibilidad es alta, 93%, pero su especificidad baja, 50%. Esta alta sensibilidad puede ser un problema en la valoración de pacientes asintomáticos30. La gammagrafía pulmonar es muy específica, 97%, y la sensibilidad es del 70%31. 1060

10.3. Diagnóstico

La secuencia de técnicas diagnósticas depende del contexto clínico y de la accesibilidad a las distintas técnicas, y no hay acuerdo unánime. Las más sencillas son la radiografía torácica y una medida del shunt, mediante gasome-

Vasculitis y otros procesos vasculares pulmonares

tría con FIO2 de 1 o con ecocardiograma. Si en la radiografía hay uno o más nódulos compatibles y hay shunt, puede seguirse de una TC torácica o de una arteriografía, ya planteada con fines diagnósticos y terapéuticos. En la valoración de personas con THH asintomáticas o sus familiares en primer grado, lo más rentable según un estudio reciente31 es la radiografía torácica y el ecocardiograma. La TC supone demasiado coste y radiación para este propósito. Sin embargo, el ecocardiograma puede ser demasiado sensible, identificando pacientes que no van a ser subsidiarios de tratamiento30. Otra opción es radiografía torácica y medida del shunt con gasometría arterial con FIO2 de 130.

fístulas de alto flujo, sobre todo si el gasto cardiaco es muy elevado o hay hipertensión pulmonar previa30. Los resultados a largo plazo son buenos aunque se recomienda seguimiento radiológico y del shunt (mediante gasometría)30. Es recomendable profilaxis antibiótica en caso de manipulaciones que puedan inducir bacteriemia30. En casos de fístulas difusas el tratamiento es más complejo. Pueden embolizarse las fístulas más grandes aunque la respuesta en la hipoxemia es modesta. Se ha descrito tratamiento hormonal en la THH, aunque su valor en el manejo de las MAVP es desconocido30.

10.4. Tratamiento BIBLIOGRAFÍA

La morbimortalidad asociada a las MAVP es alta, en torno al 25%, en relación con hemoptisis, hemotórax, hipoxemia o accidentes cerebrovasculares y abscesos30. Un 25% tiende a aumentar con el tiempo. El tratamiento se indica en las MAVP grandes (de más de 2 cm o con vaso aferente mayor de 3 mm), las que aumentan de tamaño y las que producen síntomas, hipoxemia o complicaciones30. La cirugía es eficaz y con baja morbimortalidad, aunque pueden desarrollarse nuevas MAVP hasta en un 12% de pacientes30. En la actualidad, el tratamiento de elección es la embolización mediante angiocatéter (Fig. 2D), especialmente en MAVP múltiples, bilaterales o en pacientes de alto riesgo quirúrgico. Pueden embolizarse varias MAVP en el mismo procedimiento y puede repetirse al cabo de unos días si es necesario30. Los resultados inmediatos son buenos30, cerca del 100% de éxito en la oclusión y mejoría inmediata de la disnea, hipoxemia y fracción de shunt. Puede persistir cierto grado de shunt, probablemente por fístulas microscópicas. La imagen radiológica en las semanas siguientes tiende a disminuir o desaparecer. Las complicaciones del procedimiento son escasas: dolor pleurítico, infarto pulmonar secundario a la embolización de arterias sanas (menos del 5%), embolia gaseosa, embolización periférica en fístulas de muy alto flujo y pleuritis 4 a 6 semanas tras el procedimiento30. Puede aparecer o agravarse una hipertensión pulmonar al cerrar

1. Savage CO, Harper L, Cockwell P, et al. ABC of arterial and vascular disease: vasculitis. BMJ 2000; 320:1325-1328. 2. Schwarz MI, Brown KK. Small vessel vasculitis of the lung. Thorax 2000; 55:502-510. 3. Seo P, Stone JH. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Am J Med 2004; 117:39-50. 4. Savage CO, Harper L, Holland M. New findings in pathogenesis of antineutrophil cytoplasm antibody-associated vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2002; 14:15-22. 5. Noth I, Strek ME, Leff AR. Churg-Strauss syndrome. Lancet 2003; 361:587-594. 6. Weller PF, Plaut M, Taggart V, et al. The relationship of asthma therapy and Churg-Strauss syndrome: NIH workshop summary report. J Allergy Clin Immunol 2001; 108:175-183. 7. Sakane T, Takeno M, Suzuki N, et al. Behcet’s disease. N Engl J Med 1999; 341:1284-1291. 8. Watts RA, Scott DG. Epidemiology of the vasculitides. Curr Opin Rheumatol 2003; 15:1116. 9. Langford CA, Sneller MC. Biologic therapies in the vasculitides. Curr Opin Rheumatol 2003; 15:3-10. 10. González-Gay MA, García-Porrúa C, Guerrero J, et al. The epidemiology of the primary systemic vasculitides in northwest Spain: implications of the Chapel Hill Consensus Conference definitions. Arthritis Rheum 2003; 49:388-393. 11. Johnston SL, Lock RJ, Gompels MM. Takayasu arteritis: a review. J Clin Pathol 2002; 55:481486. 12. Stone JH, Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial Research Group. Limited versus severe Wegener’s granulomatosis: baseline data on 1061

Trastornos vasculares pulmonares

patients in the Wegener’s granulomatosis etanercept trial. Arthritis Rheum 2003; 48:22992309. 13. Bligny D, Mahr A, Toumelin PL, et al. Predicting mortality in systemic Wegener’s granulomatosis: a survival analysis based on 93 patients. Arthritis Rheum 2004; 51:83-91. 14. Daum TE, Specks U, Colby TV, et al. Tracheobronchial involvement in Wegener’s granulomatosis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 522-526. 15. Schmitt WH, van der Woude FJ. Clinical applications of antineutrophil cytoplasmic antibody testing. Curr Opin Rheumatol 2004; 16:9-17. 16. Choi HK, Liu S, Merkel PA, et al. Diagnostic performance of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody Test for Idiopathic Vasculitides: Metanalysis with a focus on Antimyeloperoxidase Antibodies. J Rheumatol 2001; 28:1584-1590. 17. Schnabel A, Holl-Ulrich K, Dalhoff K, et al. Efficacy of transbronchial biopsy in pulmonary vasculitides. Eur Respir J 1997; 10:2738-2743. 18. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Mycophenolate mofetil for remission maintenance in the treatment of Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum 2004; 51:278-283. 19. Langford CA, Talar-Williams C, Barron KS, et al. Use of a cyclophosphamide-induction methotrexate-maintenance regimen for the treatment of Wegener’s granulomatosis: extended followup and rate of relapse. Am J Med 2003; 114:463-469. 20. Jayne D. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med 2003; 349:36-44. 21. De Groot K, Adu D, Savage CO, EUVAS (European vasculitis study group). The value of pulse

1062

cyclophosphamide in ANCA-associated vasculitis: metanalysis and critical review. Nephrol Dial Transplant 2001; 16:2018-2027. 22. Guillevin L, Cohen P, Gayraud M, et al. ChurgStrauss syndrome. Clinical study and long-term follow-up of 96 patients. Medicine 1999; 78:2637. 23. Keogh KA, Specks U. Churg-Strauss syndrome: clinical presentation, antineutrophil cytoplasmic antibodies, and leukotriene receptor antagonists. Am J Med 2003; 115:284-290. 24. Saenz A. Pharmacotherapy for Behcet’s syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004; 3, 2004. 25. Tunaci M, Ozkorkmaz B, Tunaci A, et al. CT findings of pulmonary artery aneurysms during treatment for Behcet’s disease. Am J Roentgenol 1999; 172:729-733. 26. Nadrous HF, Yu AC, Specks U, et al. Pulmonary involvement in Henoch-Schonlein purpura. Mayo Clin Proc 2004; 79:1151-1157. 27. Cacoub P, Costedoat-Chalumeau N, Lidove O, et al. Cryoglobulinemia vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2002; 14:29-35. 28. Sánchez-Porro VP, Posada dlP, de Andres CP, et al. Toxic oil syndrome: survival in the whole cohort between 1981 and 1995. J Clin Epidemiol 2003; 56:701-708. 29. Silver RM. Pathophysiology of the eosinophiliamyalgia syndrome. J Rheumatol Suppl 1996; 46:26-36. 30. Gossage JR, Kanj G. Pulmonary Arteriovenous Malformations. A state of the art review. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:643-661. 31. Cottin V, Plauchu H, Bayle JY, et al. Pulmonary arteriovenous malformations in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:994-1000.

Sección X

Neoplasias 61. Neoplasias

Sección X 61.1

Neoplasias Clasificación de las neoplasias respiratorias. Carcinoide. Epidemiología y estadificación del carcinoma broncogénico Ángel López Encuentra

Hay diversos tipos de neoplasias relacionadas con el sistema respiratorio: traqueales, bronquiales, pulmonares, pleurales, mediastínicas y de la pared torácica, con mayor o menor malignidad; entre ellas destaca el carcinoma broncogénico (CB), por su frecuencia y por la morbimortalidad que representa, constituyendo un problema de salud pública, actualmente en fase de aumento de su incidencia, en nuestro país. A este tipo de neoplasia va dedicada la mayor parte de esta Sección, que también trata de tumores de menor frecuencia y de neoplasias en pleura, pared torácica, o metastásicas. Está demostrado que el carcinoma broncogénico tiene una fundamental causa desencadenante bien definida, el tabaquismo, que es, teóricamente, evitable. La biología molecular está tratando de definir el sustrato en el que actúa el tabaco. El diagnóstico del CB sintomático es fácilmente asequible y eficiente, no estando demostrada la rentabilidad curativa de los estudios poblacionales de cribaje. La estadificación, o clasificación de la extensión tumoral, es básica para la toma de decisiones y

para la información pronóstica, entre otros objetivos. El estudio de las capacidades del paciente para tolerar cualquier terapia es imprescindible para tomar decisiones responsables. El tratamiento del CB es aún escasamente eficaz, siendo el único procedimiento con intención curativa el de su exéresis quirúrgica, sin que, por desgracia, se garantice la curación. Para obtener un buen resultado terapéutico es necesario un preciso diagnóstico citohistológico, nosológico y de estirpe, un adecuado estudio de la extensión de la enfermedad, y una valoración del estado del paciente, que permita asegurar un favorable balance del beneficio del tratamiento en relación con la morbimortalidad de los posibles tratamientos. 1. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA DE LAS NEOPLASIAS PULMONARES

Se consideran neoplasias pulmonares a los tumores que asientan en el territorio bronco1065

Neoplasias

pulmonar, originadas desde sus propias estructuras (primarias) o por extensión de las generadas en otros órganos (secundarias). En la Tabla I se expone la última clasificación de las neoplasias pulmonares primitivas. Esta clasificación se publicó en 1999 y está sustentada por la Organización Mundial de la Salud y por la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC)1. 2. TUMORES PULMONARES MENOS FRECUENTES 2.1. Tumores epiteliales benignos

Tanto los papilomas como los adenomas, son neoplasias infrecuentes de localización habitualmente endotraqueobronquial proximal. Ocasionalmente son múltiples, y el diagnóstico se efectúa por broncoscopia. 2.2. Lesiones pre-invasivas

Se clasifican en tres grupos, estando relacionadas con los diferentes tipos de neoplasias epiteliales malignas. La displasia escamosa y el carcinoma in situ se asocian al carcinoma escamoso (epidermoide), como lesión preinvasiva o como frecuente manifestación sincrónica de un carcinoma escamoso invasivo. Es posible que su diagnóstico pueda aumentar en el próximo futuro si se generaliza la realización de broncoscopia con autofluorescencia para la búsqueda de tumor oculto radiológicamente en políticas de cribado poblacional. La hiperplasia adenomatosa atípica se relaciona con el adenocarcinoma periférico, y más concretamente con el bronquioloalveolar. En países como Japón, que han difundido la realización de tomografía computarizada (TC) de baja radiación para el cribado de cáncer de pulmón, el hallazgo de estas lesiones es un hecho frecuente, de forma aislada o en la cercanía de auténticas neoplasias malignas. Finalmente, la hiperplasia de células neuroendocrinas también puede asociarse a otros procesos pulmonares, y aunque dentro de este capítulo de lesiones preinvasivas, también es discutible su carácter precursor de una neoplasia neuroendocrina invasiva, como el carcinoide o el carcinoma microcítico2. 1066

TABLA I Clasificación histológica de las neoplasias pulmonares

Tumores epiteliales Benignos Papilomas Adenomas Lesiones preinvasivas Displasia escamosa Carcinoma in situ Hiperplasia adenomatosa atípica Hiperplasia celular neuroendocrina pulmonar idiopática difusa Malignos Escamoso Microcítico Adenocarcinoma Carcinoma de células grandes Adenoescamoso Con elementos pleomórficos, sarcomatoide o sarcomatoso Carcinoide De tipo de glándulas salivales Carcinoma sin clasificar Tumores de tejidos blandos

2.3. Otros tumores muy infrecuentes

Dentro de los carcinomas pleomórficos o sarcomatoides están los carcinosarcomas o los blastomas pulmonares. Los carcinomas del tipo de glándula salival incluyen el mucoepidermoide y el adenoide quístico, que presentan invasión local y ocasionalmente metástasis; su localización más frecuente está en la vía aérea proximal. Finalmente, además de los tumores de tejidos blandos, otros tumores pulmonares primitivos infrecuentes son el linfoma pulmonar y el melanoma maligno. Aunque en la última clasificación de 1999 no se mencionan, anteriormente se incluía al hamartoma o al hemangioma esclerosante como «lesiones similares a tumor» y que podían asentarse en el pulmón. 2.4. Tumores secundarios

Las neoplasias pulmonares secundarias pueden serlo desde estructuras torácicas o por

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afectación a distancia (metástasis). Algunos tumores de pared torácica, más frecuentemente las neoplasias esofágicas, pueden involucrar al sistema broncopulmonar en su extensión local. La neoplasia secundaria más frecuente es la afección producida por metástasis desde otros órganos. Dado el carácter de filtro que tiene la red capilar pulmonar y la facilidad en la detección en radiografías simples de las metástasis, esta patología es un hecho clínico frecuente. Cualquier tumor en cualquier órgano puede ser el original; en ocasiones, es de origen desconocido. 3. CARCINOIDE

Los tumores carcinoides son, tras el CB, los tumores epiteliales malignos del pulmón más frecuentes, en sus dos tipos dependiente fundamentalmente del número de mitosis: carcinoide típico y carcinoide atípico. Los carcinoides pulmonares son neoplasias que forman parte de los denominados tumores neuroendocrinos que contienen gránulos neurosecretores y que incluyen un espectro entre el tumor más benigno, carcinoide típico, y el peor, CB microcítico. El carcinoide típico (tipo I), tiene menos de 2 mitosis por campo y no tiene necrosis, mientras que el atípico (tipo II), tiene más de 2 mitosis por campo o necrosis. La edad media de presentación de los carcinoides es de 47 años; unos 20 años menos que el CB. No existe asociación con el tabaquismo. La clínica más frecuente depende de su localización central (tos, hemoptisis) o periférica, asintomático frecuentemente. Raramente presentan el denominado síndrome carcinoide, que consiste en rubefacción facial y diarrea. Cuando ocurre, en la mayoría de las ocasiones existen metástasis hepáticas. Con la misma rareza se asocia al síndrome de Cushing por secreción ectópica de ACTH, siendo más frecuente en carcinoides atípicos. Los carcinoides atípicos presentan más habitualmente metástasis ganglionares regionales o a distancia en cualquier órgano, mientras que estas metástasis son muy infrecuentes en el carcinoide típico. El diagnóstico de esta neoplasia se efectúa mediante biopsia endoscópica sin excesivo riesgo asociado de hemop-

tisis. Ocasionalmente es necesario disponer de la pieza quirúrgica para su total certeza diagnóstica, fundamentalmente para poder diferenciar el carcinoide típico del atípico. El tratamiento de elección es el quirúrgico. 4. CARCINOMA BRONCOGÉNICO

El conjunto de los tumores pulmonares epiteliales malignos de tipo escamoso, microcítico, adenocarcinoma de células grandes y adenoescamoso se denomina carcinoma broncogénico. Dado que, de todos los tipos tumorales de neoplasias pulmonares primitivas, el CB es el más frecuente (más del 90%) éste se denomina, también y de forma genérica, cáncer de pulmón. Cada una de las estirpes del CB tiene una o varias variantes. Dentro del adenocarcinoma se incluye el tipo bronquioloalveolar con subvariantes de «no mucinoso», «mucinoso» y «mixto o indeterminado». Dentro del carcinoma de células grandes existen las variantes de carcinoma neuroendocrino de células grandes o el de células claras. El CB es, desde el punto de vista de su incidencia y de su repercusión pronóstica, el tipo de neoplasia pulmonar primitiva, que precisa, por tanto, de más análisis y estudio. 4.1. Epidemiología

El carcinoma broncogénico es, a nivel mundial, el tumor más frecuente: 900.000 nuevos casos al año en varones y 330.000 en mujeres; en la Unión Europea, el CB es el causante del 21% de todos los cánceres en el varón y del 29% de todas las causas neoplásicas de muerte en ese sexo3; esta similitud entre frecuencia y mortalidad se explica por la alta letalidad de este tumor. En los hombres se han encontrado las más altas tasas de incidencia, refiriéndonos siempre a las estandarizadas según la edad y población mundial, en las poblaciones de color de Nueva Orleans, Luisiana o Detroit (entre 103 y 110 casos por 100.000), siendo las más bajas las de África o el sur de Asia; en las mujeres las mayores incidencias corresponden a las maoríes neozelandesas (73 casos por 100.000), Estados Unidos, Canadá, Dinamarca y el Reino Unido, y las más bajas las de 1067

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Francia, Japón o España. En países como Japón o Dinamarca la tasa de mortalidad por CB en mujeres en los años 1990-2000 es similar a la que presentaban los hombres en 1960, y que se incrementó notablemente en los siguientes 20 años. En Europa, también referido a 1990, las tasas medias de incidencia en hombres y mujeres se situaron en 55,6 y 10,3 casos por 100.000, respectivamente. En términos relativos, el CB supuso el 20,7% de los tumores en hombres y el 5,6% de los diagnosticados en mujeres, siendo responsable del 27,9% y el 8,6% de las muertes por cáncer en uno y otro sexo respectivamente4. Para 1995 se estimaron, en este continente, 377.000 casos nuevos y 330.000 fallecimientos por CB. La tasa estimada de incidencia de CB en España en 1990 fue de 51,6 casos por 100.000 en hombres y de 3,4 por 100.000 en mujeres4. En 1990, según datos del Instituto Nacional de Estadística, en España fallecieron por CB 13.982 personas, siendo la principal causa de muerte por cáncer en el varón (27%)4. En 1997 y 1998 se llevaron a cabo estudios epidemiológicos prospectivos sobre enfermos de CB residentes en Castilla-León y Extremadura respectivamente5,6. Las tasas de incidencia estandarizadas alcanzaron en los hombres 41,6 por 100.000 y en las mujeres 4,31 por 100.000, en la primera comunidad, mientras que en la segunda llegaron a cifras de 53,4 por 100.000 y 2,16 por 100.000, en uno y otro sexo. Tomando como referencia el trabajo castellano-leonés, que incluyó a 1.015 pacientes con una edad media de 67,3 años, apreciamos que el 90,6% de los casos tuvo lugar en hombres y sólo el 9,4% en mujeres5. El consumo de tabaco fue el principal factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad: un 90,14% habían sido fumadores (el 96,6% de los hombres y el 22,7% de las mujeres), aunque el 45% había dejado el tabaco antes de ser diagnosticado el CB, y, de hecho, se encontró una tasa de incidencia del tumor 17 veces superior en la población fumadora que en la no fumadora. El tipo histológico hallado con mayor frecuencia ha sido el carcinoma escamoso (50,6%), seguido del microcítico (19,4%), adenocarcinoma (17,7%) y el carcinoma de células grandes (6,8%). 1068

El inicio y evolución posterior de este tumor en el mundo se ha relacionado estrechamente con el hábito de consumo de tabaco. En las zonas más industrializadas (Norteamérica, centro y norte de Europa, fundamentalmente), cuya población masculina comenzó a fumar a principios del siglo XX, los casos de CB ascendieron de manera progresiva en este colectivo a partir de la década de 1930, para después estabilizarse y comenzar a descender en los primeros años de la década de 1990. El tabaquismo en las mujeres de estas zonas desarrolladas se incrementó en la década de 1940, observándose en los años 60 un aumento mantenido del CB hasta el final del siglo, aunque el problema no ha llegado a alcanzar la magnitud observada en los hombres. En España el ascenso significativo del tabaquismo fue posterior, en torno a 1950 en los hombres y 1970 en las mujeres, por lo que llevamos ya varias décadas en las cuales han crecido las tasas de incidencia y mortalidad por CB en varones, hasta llegar a superar en 1998, con 54,6 y 47,8 casos por 100.000 respectivamente, a las medias europeas, situadas entonces en 50,3 y 45,5 casos por 100.000 hombres. En este colectivo, aunque existen datos contradictorios, algunos autores sugieren una cierta estabilización de la enfermedad en los últimos tiempos. En las mujeres españolas las tasas de incidencia del CB se mantenían entre las más bajas de Europa, con cifras próximas a 4 casos por 100.000 hasta los primeros años de la década de 1990, pero a partir de entonces se está produciendo un incremento progresivo en su frecuencia. 4.2. Patogenia

Las diferencias observadas en la incidencia del CB en ambos sexos, diferentes regiones o secuencias temporales, están ligadas estrechamente con el hábito tabáquico. Ambas epidemias, tabaquismo y CB, están relacionadas epidemiológicamente, de forma causa-efecto, con una latencia de unos 20 años. Numerosos estudios, no sólo epidemiológicos, han demostrado el papel del tabaquismo activo en la génesis del CB y, en menor grado, y con cierta controversia, en relación con la inhalación pasiva del humo de combustión del tabaco7.

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El abandono del hábito tabáquico reduce el riesgo, pero nunca se iguala con el del no fumador. De hecho, dado el incremento en la expectativa de vida en el mundo occidental, una considerable proporción de los nuevos diagnósticos de CB lo son en ex-fumadores de larga duración; en algunos países, hasta el 50% de esos nuevos diagnósticos de CB lo son en ex-fumadores. En los últimos años se ha podido detectar que el daño genético en el epitelio respiratorio expuesto al tabaco inhalado puede persistir durante muchos años aunque se abandone éste hábito8. Otras exposiciones externas también se han asociado etiológicamente con el CB, como es el contacto con el asbesto, níquel o uranio. Muchos de estos factores multiplican de forma aditiva el riesgo de padecer CB si, simultáneamente, existe tabaquismo activo. A nivel de exposiciones no ocupacionales el contacto con radón doméstico y el uso de ciertos combustibles para cocinar en algunas zonas de China se han reconocido como factores de riesgo de CB. Otras situaciones clínicas consideradas como factores de riesgo para esta enfermedad son la presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o de fibrosis pulmonar idiopática de larga duración. No todos los fumadores desarrollan CB; sólo unos pocos expuestos al humo del tabaco enferman. Además, se ha observado una asociación familiar, existiendo un incremento del riesgo de padecer CB en no fumadores familiares de pacientes con esa enfermedad. Aún está por demostrar el gen facilitador, aunque se ha podido detectar un gen dependiente del sistema del citocromo 450, y su relación con los metabolitos de los tóxicos del tabaco. En las mujeres parece que el incremento del riesgo de padecer esta enfermedad, para similares exposiciones al tabaco que en el varón, podría estar relacionado con el mismo mecanismo detoxificador. En el sexo femenino se considera, además, que la terapia estrogénica sustitutiva puede ser otro factor de riesgo, y tener, en este sexo, un incremento en los adducts en el ADN inducidos por el tabaco. En el CB existen diferentes genes alterados que aparecen en el desarrollo de la enfermedad9. Simplificando, existen dos tipos de genes: los oncogenes, que son los que promue-

ven la neoplasia, y los genes supresores, que inhiben el crecimiento celular tumoral. Aunque hay muchos posibles genes afectados, los más involucrados son los de las familias K-ras y MYC. Desde el punto de vista carcinogenético el patrón mutacional a nivel de los genes K-ras y p-53 puede estar inducido por los denominados adducts con el ADN por metabolitos de sustancias como son los hidrocarburos9. En los genes K-ras existen unas mutaciones características del CB que están en relación con los adducts selectivos inducidos por los carcinógenos del tabaco. Esto se ha demostrado más frecuentemente en los CB de estirpe adenocarcinoma. La activación de los oncogenes de la familia MYC son más frecuentes en el CB microcítico. Dentro de los genes supresores, el más conocido es el p53 con diferentes espectros mutacionales en el CB dependiendo de la exposición a diferentes carcinógenos. La presencia de estas mutaciones es variable dependiendo de la estirpe, siendo más frecuente encontrarlas en el CB microcítico y en el escamoso, y menos en el carcinoma bronquioloalveolar. Al efectuar el estudio cromosómico de los CB puede deducirse que hay muchos oncogenes o genes supresores ahora desconocidos que influyen en la producción de esta neoplasia. Existe una gran necesidad de iniciar nuevos métodos de estudio que ayuden a mejorar nuestro conocimiento molecular en esta enfermedad, de utilidad para el posible diagnóstico precoz en fase asintomática, para el pronóstico, para la correcta clasificación tumoral y para el diseño de terapias más eficaces. 4.3. Estadificación del carcinoma broncogénico

El CB, aunque es una única entidad nosológica, es una enfermedad muy heterogénea en su comportamiento biológico. Por ello, y orientado a las decisiones, es preciso clasificar la enfermedad y evaluar las características del paciente que la padece: para clasificar la enfermedad se utilizan escalas de extensión anatómica tumoral; para evaluar al paciente, las clasificaciones fisiológicas. La resecabilidad, u operabilidad oncológica10, se contempla cuando el tumor puede ser remo1069

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vido en su totalidad por la cirugía11. La operabilidad, genéricamente, u operabilidad funcional10, se considera cuando el paciente puede tolerar una cirugía de resección pulmonar11. Según la Real Academia de la Lengua Española, estadificar es «clasificar la extensión y la gravedad de una enfermedad tumoral maligna», y estadificación, «la acción y efecto de estadificar». La primera conclusión es que, en castellano, la palabra estadificación sólo puede utilizarse para la enfermedad tumoral maligna. La segunda es que se puede considerar que esa definición tiene dos componentes: la «extensión anatómica» y la «gravedad»12. La «extensión anatómica» es sinónimo de la clasificación TNM-estadios en uso en la comunidad clínica y científica mundial para el manejo de la enfermedad tumoral desde hace varias décadas. Una libre interpretación es que el segundo componente («gravedad») es muy inespecífico y podría ser adscrito a otros factores no contenidos en la clasificación TNM y que pudiera medir gravedad neoplásica. La estadificación persigue varios objetivos, unos básicos y otros formales. El objetivo básico es la disponibilidad de una sola clasificación tumoral universal que facilite la estimación pronóstica y la decisión terapéutica de forma diferenciada para cada grado en la escala tumoral. Además, su utilidad es manifiesta en el intercambio de información científica entre centros investigadores así como entre clínicos, y para la adecuada estratificación de la población en ensayos clínicos o para control de la calidad asistencial. Desde el punto de vista formal el objetivo de la estadificación es conseguir unas normas de clasificación aceptadas, claras, sencillas, didácticas y fáciles de aprender y reproducir. No siempre es posible conciliar tantos objetivos o pretensiones. La International Union Against Cancer (UICC)13 y la American Joint Committee on Cancer (AJCC)14 son las principales organizaciones responsables de la generación, a nivel mundial, de las normas y de las escalas de estadificación de los tumores malignos. 4.3.1. Sistema Internacional de Estadificación para el CB (1997)

Desde la clasificación de 1986 las clasificaciones de CB se han unificado a nivel mundial 1070

con el acuerdo, a partir de ese año, entre UICC y AJCC. En 1997 se mantuvo ese criterio uniforme publicándose una única estadificación TNM-estadios para el CB a la que se adhirió la American Thoracic Society (ATS), la European Respiratory Society (ERS)15, y la Sociedad Española de Neumogía y Cirugía Torácica (SEPAR)16. Esta clasificación se sustenta, fundamentalmente, en las series americana17 y japonesa18, habiendo sido validada recientemente a nivel mundial en sus aspectos más generales19. En la Tabla II se detalla la clasificación TNM de 1997 con unas escalas progresivas en la extensión anatómica del tumor primario (T), de las adenopatías regionales (N) y de las metástasis a distancia (M), y en la Tabla III se enumera la clasificación en estadios al agrupar por criterios pronósticos y terapéuticos las diferentes combinaciones TNM posibles. Al intentar una clasificación sencilla algunas posibles afectaciones del CB no están adecuadamente definidas o representadas en la clasificación expuesta; son útiles algunas de las aclaraciones que figuran a continuación16. 4.3.1.1. Los grandes vasos referidos en T4 son:

aorta, vena cava superior, vena cava inferior, tronco de la arteria pulmonar, segmentos intrapericárdicos del tronco de la arteria pulmonar derecha o izquierda, segmentos intrapericárdicos de las venas pulmonares superiores o inferiores, derechas o izquierdas. 4.3.1.2. El

infrecuente tumor superficial de cualquier tamaño con el componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1.

4.3.1.3. La mayoría de los derrames pleurales

asociados con el cáncer de pulmón se deben al tumor; sin embargo, hay algunos pacientes en los que múltiples estudios citopatológicos del líquido pleural son negativos para tumor, el líquido no es hemático y no es un exudado; cuando estos elementos y el juicio clínico indican que el derrame no se relaciona con el tumor, se debería excluir el derrame como elemento de clasificación, y el paciente debería ser considerado como T1, T2 o T3. Los pa-

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TABLA II Estadificación del carcinoma broncogénico. Clasificación TNM 1997 (AJCC-UICC-SEPAR)

Categoría T (Tumor primario) TX: No se puede valorar el tumor primario o hay tumor demostrado por la presencia de células malignas en el esputo o lavados bronquiales, pero no visualizado por técnicas de imagen o broncoscopia. T0: No hay evidencia de tumor primario. Tis: Carcinoma in situ. T1: Tumor de 3 cm o menos en su diámetro mayor, rodeado de pulmón o pleura visceral, y sin evidencia broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobar (p. ej., no en el bronquio principal). T2: Tumor con cualquiera de los siguientes datos en relación con el tamaño o la extensión: – Más de 3 cm en su diámetro mayor. – Afecta el bronquio principal a 2 cm o más de la carina principal. – Invade la pleura visceral. – Asociado con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende a la región hiliar pero no afecta a un pulmón entero. T3: Tumor de cualquier tamaño que directamente invade cualquiera de los siguientes elementos: pared torácica (incluye tumores del surco superior), diafragma, pleura mediastínica o pericardio parietal; o tumor en el bronquio principal a menos de 2 cm de la carina principal, pero sin afectación de la misma; o atelectasia o neumonitis obstructiva asociada del pulmón entero. T4: Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de los siguientes elementos: mediastino, corazón, grandes vasos, tráquea, esófago, cuerpo vertebral, carina; nódulo/s tumoral separado del original en el mismo lóbulo; tumor con derrame pleural maligno. Categoría N (Ganglios linfáticos regionales) NX: No se pueden valorar los ganglios regionales. N0: Sin metástasis ganglionares regionales. N1: Metástasis en los ganglios hiliares homolaterales. N2: Metástasis en los ganglios mediastínicos ipsilaterales y/o subcarinales. N3: Metástasis en los ganglios mediastínicos contralaterales, hiliares contralaterales, escalénicos o supraclaviculares (ipsi o contralaterales). Categoría M (Metástasis a distancia) MX: No se puede valorar la presencia de metástasis a distancia. M0: No se demuestran metástasis a distancia. M1: Metástasis a distancia que incluye nódulo/s tumoral en otro lóbulo diferente ipsilateral o contralateral.

cientes con un derrame pleural maligno, es decir, con citología positiva para cáncer o clínicamente relacionado con la neoplasia subyacente, se codifican como T4. La penetración del tumor en la serosa pleural visceral debe ser confirmada por examen histológico con biopsias, por resecciones o por el examen citológico de especímenes obtenidos por cepillado de la serosa que cubre el tumor. Los focos tumorales pleurales que no están en continuidad con el tumor primario deben ser considerados como T4.

4.3.1.4. El derrame pericárdico se clasifica de la

misma manera que el derrame pleural; la afectación directa del pericardio parietal se clasifica como T3 y la del pericardio visceral como T4. 4.3.1.5. Una lesión discontinua por fuera de la

pleura parietal en la pared torácica o en el diafragma debe ser considerada como M1. Los tumores periféricos que invaden directamente la pared torácica y las costillas se clasifican como T3. 1071

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TABLA III Estadificación del carcinoma broncogénico. Clasificación de estadios

Oculto Estadio 0 Estadio IA Estadio IB Estadio IIA Estadio IIB Estadio IIIA Estadio IIIB Estadio IV

Tx N0 M0 Tis N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T1 N1 M0 T2 N1 M0 / T3 N0 M0 T1-3 N2 M0 / T3 N1 M0 T4 N0-3 M0 / T1-3 N3 M0 T1-4 N0-3 M1

4.3.1.6. La parálisis de cuerda vocal resultante

de la afectación de la rama recurrencial del nervio vago, la obstrucción de la vena cava superior o la compresión de la traquea o el esófago se pueden relacionar con la extensión directa del tumor primario (T) o con la afectación ganglionar (N). Si el tumor primario es periférico y claramente no está relacionado con la parálisis de la cuerda vocal, obstrucción de la vena cava superior o compresión de la tráquea y el esófago, entonces es adecuada la clasificación ganglionar según las reglas establecidas de la lateralidad en relación con el tumor original. La invasión del nervio frénico que invariablemente indica extensión directa del tumor primario, se clasifica como T3. 4.3.1.7. El nombre de tumor de «Pancoast» se

refiere a un cortejo sintomático o a un síndrome causado por un tumor que asienta en el denominado sulcus superior del pulmón, y que afecta a los troncos nerviosos y simpáticos, incluyendo el ganglio estrellado. La extensión de la enfermedad varía en estos tumores y deben clasificarse según las reglas establecidas. Si se evidencia invasión del cuerpo vertebral o extensión hacia el interior de los orificios neurales, el tumor de Pancoast debería clasificarse como T4 y en el resto como T3. 4.3.1.8. La clasificación del hallazgo de células

tumorales aisladas en adenopatías o en órganos a distancia con histología convencional 1072

negativa depende del método de diagnóstico, pues si se obtiene por sistemas morfológicos, como la inmunohistoquímica, tiene diferente simbología que si se observa por métodos no morfológicos como la citometría de flujo o el análisis de ADN. El lavado pleural con citología positiva para tumor se clasifica como M1. 4.3.2. Clasificación ganglionar regional

En la clasificación TNM básica la afectación ganglionar local (N) se estadifica en cuatro clases: N0, N1, N2, N3 (Tabla II). A su vez, las adenopatías en el mediastino se distribuyen en diferentes áreas o regiones que, durante años, se ha intentado sistematizar. En 1997 se efectuó una propuesta de definición de las diferentes áreas adenopáticas20 a la que se adhirió la AJCC14, la UICC13, la ATS y la ERS15, y la SEPAR16. Sin embargo, la Sociedad Japonesa de Cáncer de Pulmón sigue manteniendo su propuesta original con variaciones con respecto a la más ampliamente aceptada. En la Tabla IV se señala la clasificación de las áreas adenopáticas en el mediastino con mayor acuerdo a nivel mundial. Recientemente se ha publicado una revisión de esta problemática en donde se comparan, en una única tabla sintética, ambas clasificaciones21. Las mayores diferencias radican en las regiones 2 y 4. 4.3.3. Etapas clasificatorias

Cuando la estadificación se efectúa en pacientes con CB antes de la toracotomía, la clasificación obtenida por cualquier medio se denomina estadificación clínica (TNMc). Hay que subrayar que para esta clasificación se pueden utilizar métodos clínicos endoscópicos, radiológicos o quirúrgicos, como la extirpación de una adenopatía, la toracoscopia o la mediastinoscopia. La estadificación patológica (TNMp) se define como la obtenida con los métodos clínicos previamente expresados junto con los hallazgos operatorios en la toracotomía y el correcto examen patológico del material resecado. Otros momentos clasificatorios se refieren a la estadificación si hay CB múltiples (TNMm), recidiva tumoral (TNMr), a la realizada tras tratamiento de inducción (TNMy) o a la estadificación autópsica (TNMa).

Neoplasias 4.3.4. Certeza clasificatoria

4.3.5. Otros componentes clasificatorios

La UICC estableció unos grados de certeza clasificatoria para la estadificación tumoral13, que se detallan en la Tabla V. La denominada «certeza» puede considerarse como aquella que tenga la «máxima certeza clínica posible y admisible» dependiente del sentido clínico de su repercusión y del tipo de criterio a evaluar. Desde el grado C1 al C3 figuran métodos de estadificación adscritos clásicamente a la fase clínica de la clasificación (TNMc), oscilando entre un método clínico, como la exploración física (C1) y uno citohistológico, como una biopsia (C3). La C4 es equivalente a la clasificación patológica (TNMp) y la C5 a la autópsica (TNMa). En la fase pre-toracotomía se exige la máxima seguridad para decretar la irresecabilidad: un síndrome de vena cava superior claramente establecido (evidencia C1) es habitualmente suficiente para efectuar una clasificación T4 o N2-N3; por el contrario, una TC con una imagen de adenopatía mediastínica de 1,5 cm (evidencia C2) no permite calificar el caso como N2 de certeza; en esta última circunstancia el sentido clínico de las repercusiones de la decisión exige un nivel de certeza superior, una evidencia citohistológica (C3) obtenida por punción transtraqueobronquial, transesofágica, mediastinoscopia o mediastinotomía. En la fase patológica, el sentido clínico cambia de dirección; aquí lo que importa es la certeza clasificatoria de la ausencia de afectación ganglionar, como la situación de más difícil clasificación. La afectación Mp se asume con la clasificación clínica, dado que la toracotomía difícilmente la puede mejorar y la afectación Tp se considera suficientemente evaluada con el análisis patológico de la pieza quirúrgica. Sin embargo, la clasificación N0p tiene mayores probabilidades de mala clasificación si no se efectúa una correcta disección ganglionar sistemática; puede clasificarse como N0p a casos con N1-N2p «ocultos». Por ello, el Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (GCCB-S) ha propuesto unas normas para la nomenclatura de la estadificación ganglionar mediastínica en toracotomía para esta enfermedad22.

La afectación venosa, linfática, el grado de diferenciación histológica y la clasificación de tumor residual tras cirugía son otras clasificaciones complementarias en el CB. La más utilizada es la última, que se asocia fuertemente con las definiciones más usuales de cirugía completa o incompleta: la escala de clasificación de tumor residual es R0, equivalente a cirugía completa, sin objetivación de tumor residual macro o microscópicamente; R1 cuando existe tumor microscópico no resecado y R2 cuando es macroscópico; estas dos últimas calificaciones equivalen a resección incompleta. 4.4. Métodos diagnósticos para la estadificación

Algunos métodos, como la clínica o la tomografía por emisión de positrones (PET), se consideran como sistemas globales de estudio, válidos para el análisis del tumor original (T), de las adenopatías (N) y de las metástasis (M); otros, son más específicos. Del excelente arsenal de métodos diagnósticos disponibles para la estadificación del CB se han seleccionado los más conocidos, utilizados y vigentes para cada una de las afectaciones, la intratorácica (T-N) y la extratorácica metastásica. 4.4.1. Métodos para la estadificación intratorácica 4.4.1.1. Tumor. Para la evaluación de los com-

ponentes de estadificación relacionados con el tumor original (T), tanto la anamnesis como la exploración física pueden aportar un gran volumen de información, útil para la clasificación tumoral11,12. La radiografía simple del tórax y la broncoscopia son procedimientos elementales y básicos para el diagnóstico de esta enfermedad, pero también pueden suministrar datos de estadificación como puede ser, en broncoscopia, la afectación recurrencial o la afectación traqueobronquial. Desde la aparición de la TC se la considera como una excelente técnica para la estadificación del tumor original (T), aunque es más válida para afirmar la resecabilidad que para lo contrario16. La TC informa sobre la mayoría de los componentes de la estadificación, empe1073

Neoplasias

TABLA IV Áreas adenopáticas del mediastino y del pulmón

Estación ganglionar

Límites anatómicos

Las adenopatías N2 se sitúan por dentro de la pleura mediastínica.

1. Adenopatías mediastínicas más altas

Adenopatías situadas sobre una línea horizontal en el borde superior de la vena braquiocefálica (vena innominada izquierda), donde asciende hacia la izquierda, cruzando delante de la tráquea en su línea media.

2. Adenopatías paratraqueales superiores

Adenopatías situadas sobre una línea horizontal tangencial al margen superior del cayado aórtico y bajo el límite inferior de las adenopatías 1.

3. Adenopatías paratraqueales superiores

Las adenopatías prevasculares y retrotraqueales pueden ser designadas 3A y 3P: las adenopatías de la línea media son consideradas ipsilaterales.

4. Adenopatías paratraqueales inferiores

Las adenopatías paratraqueales derechas se sitúan en el lado homónimo de la línea media de la tráquea entre una línea horizontal tangencial al borde superior del cayado aórtico y una línea trazada que cruza el bronquio principal derecho en el borde superior del bronquio del lóbulo superior derecho y por dentro de la pleura mediastínica; las adenopatías paratraqueales izquierdas se sitúan en el lado homónimo de la línea media de la tráquea entre una línea horizontal tangencial al borde superior del cayado aórtico y que cruza al bronquio principal izquierdo a la altura del borde superior del bronquio del lóbulo superior izquierdo, mediales al ligamento arterioso y por dentro de la pleura mediastínica. Los investigadores pueden querer designar las adenopatías paratraqueales inferiores como subgrupos 4s (superior) y 4i (inferior) para propósitos de estudio; las adenopatías 4s se sitúan por encima de una línea horizontal que cruza la tráquea tangencial al borde superior de la vena ácigos; las adenopatías 4i se sitúan entre el límite inferior de las 4s y el límite inferior de las adenopatías 4.

5. Adenopatías subaórticas (ventana aortopulmonar)

Las adenopatías subaórticas son laterales al ligamento arterioso, a la aorta o a la arteria pulmonar izquierda, y proximales a la primera rama de la arteria pulmonar izquierda y por dentro de la pleura mediastínica.

6. Adenopatías paraaórticas (aorta ascendente frénica)

Adenopatías situadas anteriores y laterales de la aorta ascendente y el cayado de la aorta o de la arteria innominada, bajo una línea o tangencial al borde superior del cayado aórtico.

7. Adenopatías subcarinales Adenopatías situadas caudalmente a la carina traqueal, pero no asociadas a los bronquios o las arterias lobares inferiores dentro del pulmón. 8. Adenopatías paraesofágicas (por debajo de la carina)

Adenopatías adyacentes a la pared del esófago a ambos lados de la línea media, excluyendo las adenopatías subcarinales.

9. Adenopatías del ligamento pulmonar

Adenopatías en contacto con el ligamento pulmonar, incluyendo aquellas situadas en la pared posterior y bajo la vena pulmonar inferior. (Continúa)

1074

Neoplasias

TABLA IV Áreas adenopáticas del mediastino y del pulmón (continuación)

Estación ganglionar

Límites anatómicos

Adenopatías situadas distalmente a la reflexión pleural mediastínica y por dentro de la pleura visceral.

10. Adenopatías hiliares

Las adenopatías lobares proximales, distales a la reflexión pleural mediastínica y las situadas adyacentes al bronquio intermediario en la derecha; radiográficamente, la sombra hiliar puede estar formada por el engrosamiento tanto de las adenopatías hiliares como interlobares.

11. Adenopatías interlobares Adenopatías situadas entre los bronquios lobares. 12. Adenopatías lobares

Adenopatías adyacentes a los bronquios lobares distales.

13. Adenopatías segmentarias Adenopatías adyacentes a los bronquios segmentarios. 14. Adenopatías subsegmentarias

Adenopatías adyacentes a los bronquios segmentarios.

TABLA V Grados de certeza clasificatoria (C)

C1: Evidencia por métodos diagnósticos estándar como exploración física, radiológica estándar o endoscópica. C2: Evidencia obtenida por métodos diagnósticos especiales como radiología en proyecciones especiales, tomografía, TC, ecografía, angiografía, resonancia magnética, biopsia y citología endoscópica. C3: Evidencia por exploración quirúrgica incluyendo biopsia y citología. C4: Evidencia por cirugía definitiva y examen de la pieza resecada. C5: Evidencia por autopsia.

zando por el tamaño tumoral (Fig. 1). La diferenciación entre T1, T2, T3 y T4 encuentra en la TC un buen instrumento de estadificación, aunque no exento de limitaciones11,12,23,24. Las nuevas técnicas de TC helicoidal o de TC con multicorte25 pueden ayudar a mejorar su utilidad en la estadificación.

Otras técnicas como la resonancia nuclear magnética pueden ser de utilidad para el tumor del sulcus superior, para algunas afecciones vasculares o para el tumor medial paravertebral11,12. La tomografía de positrones (PET) integrada con la TC puede ser de utilidad para incrementar la evidencia de la invasión de estructuras vecinas, como la pared torácica, la arteria pulmonar o la aurícula, entre otras. La pleuroscopia12 puede tener también un papel en la estadificación del tumor original: derrame pleural maligno, invasión pleural, infiltración transcisural, otros nódulos periféricos. 4.4.1.2. Adenopatías mediastínicas. La afecta-

ción ganglionar local (N) tiene una gran importancia en la estadificación del CB, pero es preciso diferenciar sospecha de evidencia; la sospecha de afectación ganglionar por TC o por PET obliga a la confirmación citohistológica por punción transtraqueobronquial, transesofágica con control ecográfico25, por videotoracoscopia o por mediastinoscopiamediastinotomía12,26,27, en la fase clínica. Ocasionalmente sólo se puede evidenciar en la fase quirúrgico-patológica (Fig. 2). La clínica, la radiología y la broncoscopia pueden, ocasionalmente, hacer sospechar la presencia de enfermedad adenopática regio1075

Neoplasias

Figura 1. Carcinoma broncogénico epidermoide en lóbulo superior derecho en paciente de 74 años. Masa cavitada de 4,5 cm. T2 N0 M0c. Lobectomía. T2 N0 M0p. Resección completa. Vivo a los 83 meses.

nal. La palpación de una adenopatía supraclavicular puede, tras su diagnóstico citohistológico, determinar la clasificación (N3c), y por tanto un estadio mínimo de IIIBc, sin más exploraciones. La observación, en broncosco-

pia, de una carina traqueal ampliada también puede hacer sospechar la presencia de adenopatías subcarínicas (N2), y tras su punción transbronquial, entre otros métodos diagnósticos, certificar con certeza el estadio clínico.

PROYECCIONES Anterior

Lat. izquierda

Posterior

Lat. derecha

Figura 2. Carcinoma broncogénico de células grandes en lóbulo inferior izquierdo en paciente de 41 años. En la TAC, T1 N1 M1c por metástasis única en el sistema nervioso central. En PET, nódulo captante en lóbulo inferior izquierdo (T1), imagen hiliar izquierda con mayor captación que el nódulo (N1), probable captación en área 10 (N1-N2) y paraesofágica inferior izquierda (N2). Captaciones cerebrales, cardiacas, abdominales fisiológicas. En mediastinoscopia y mediastinotomía, N0c. En toracotomía, N1 y N2 paraesofágicas. 1076

Neoplasias

Figura 3. Carcinoma broncogénico epidermoide en lóbulo superior izquierdo en paciente de 64 años. Atelectasia lobar. En TC, adenopatía preaórtica izquierda. Mediastinoscopia y mediastinotomía paraesternal izquierda negativas. T2 N0 M0c. Neumonectomía. Tras cirugía, T2 N1 M0p. Resección completa. Supervivencia de 81 meses.

La TC de tórax ha sido ampliamente utilizada para la estadificación ganglionar12,16,23, aunque la presencia radiológica en TC de adenopatías mediastínicas no es sinónimo de afectación ganglionar tumoral (Fig. 3). El nivel de falsos negativos de la TC está alrededor del 18% y el de falsos positivos en el 47%11,24. Como método de imagen más reciente está la PET. Numerosos análisis y metanálisis han sido comunicados informando de la mejora en los índices de sensibilidad y de especificidad para la estadificación N en relación con la TC25,26, aunque manteniendo un elevado nivel de falsos positivos.

aunque puede ser conveniente indicar algunas exploraciones en presencia de ciertas condiciones: la estirpe adenocarcinoma o carcinoma de células grandes, un estadio avanzado (IIIA) o la presencia de anomalías analíticas (anemia, hipercalcemia) no explicadas, o la observación de un síndrome constitucional11,23,29. Últimamente se ha considerado una utilización indiscriminada de todos los procedimientos diagnósticos30, aunque también es criticable11. Una sencilla y simplificada forma de estadificar el CB no microcítico, orientada al tratamiento, se expresa gráficamente en la figura 6.

4.4.2. Métodos para la estadificación extratorácica

4.5. Estadificación del carcinoma broncogénico microcítico

Para la detección de metástasis a distancia la historia clínica es el método imprescindible para una utilización racional de nuestro actual bagaje de pruebas diagnósticas11. La norma más simple es que cualquier signo o síntoma de afectación indicativa de órgano debe investigarse lo más específicamente posible, como un dolor óseo reciente y progresivo (Fig. 4), una clínica neurológica (Fig. 5), una hepatomegalia palpable o con alteraciones ocupacionales, etc. En ausencia de clínica específica de órgano hay evidencias en contra de efectuar, en general, una búsqueda indiscriminada de metástasis28,

La necesaria orientación terapéutica quirúrgica que tiene la estadificación clínica del CB no microcítico no es totalmente aplicable a la del CB microcítico. En esta última situación es muy infrecuente la necesidad de estadificar con un objetivo quirúrgico; si fuera así las exigencias en esta situación son totales: todas las exploraciones son necesarias, incluyendo resonancia nuclear magnética craneal y PET corporal, aun en ausencia de signos y síntomas organoespecíficos o no específicos11. La mayoría de los casos de CB microcítico no son quirúrgicos y la calificación de en1077

Neoplasias

Figura 4. Mismo paciente que en figura 2 con múltiples captaciones óseas en gammagrafía ósea a los 80 días de haberse efectuado la PET previa. Dolor vertebral severo.

fermedad se efectúa dicotómicamente como enfermedad limitada al tórax o extendida fuera del mismo. Esta clasificación tan simple es habitualmente suficiente para la estimación pronóstica y para el tratamiento. El derrame pleural tumoral en CB microcítico es «enfermedad localizada» a nivel pronóstico pero

debe ser tratada como «enfermedad extendida», sólo con quimioterapia. 4.6. Estadificación multidimensional

Actualmente, la estadificación del CB se basa en la clasificación TNM-estadio de ex-

Figura 5. Carcinoma broncogénico de células grandes en lóbulo inferior izquierdo con metástasis única en el sistema nervioso central, región talámica, en resonancia magnética en mujer de 51 años con clínica neurológica. 1078

Neoplasias

Carcinoma broncogénico no microcítico. Paciente operable funcionalmente

Historia clínica Exploración física Radiología simple de tórax Broncoscopia

Irresecable

Resecable

Evaluación del tumor y de la clínica del paciente

T3-4 o tumor medial o paravertebral

Clínica específica de órgano

Estadificación ganglionar mediastínica*

Clínica no específica de órgano o IIIAc

Irresecable

Adenocarcinoma o de células grandes

TORACOTOMÍA

Figura 6. Algoritmo de carcinoma broncogénico. Se ofrece una explicación más detallada en el texto. *Por punción aspiración con aguja fina, mediastinoscopia, mediastinotomía, con o sin selección previa con TC o PET.

tensión anatómica. Es posible que en el futuro otros parámetros puedan ayudarnos a disponer de una clasificación más precisa y predictiva, recogiendo otro tipo de variables con reconocido o probable valor pronóstico como parámetros clínicos, analíticos o de biología molecular. BIBLIOGRAFÍA 1. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological typing of lung and pleural tumours. Springer. Third edition. Berlin. 1999. 2. Álvarez Fernández E. Clasificación anatomopatológica del cáncer de pulmón. En: Ángel López Encuentra, Nicolás Llobregat Poyán, Editores. Cáncer de Pulmón. Doyma SL. Barcelona. 2002. págs. 19-32. 3. Skuladottir H, Olsen JH. Epidemiology of lung cancer. Eur Respir Mon 2001; 17:1-12.

4. Hernández Hernández JR, Izarzugaza Lizarraga MI. Epidemiología del cáncer de pulmón en España. En: Ángel López Encuentra, Nicolás Llobregat Poyán, Editores. Cáncer de Pulmón. Doyma SL. Barcelona. 2002. págs. 5-18. 5. Grupo de Estudio del Carcinoma Broncopulmonar de la SOCALPAR. Incidencia del carcinoma broncopulmonar en Castilla-León durante el año 1997. Estudio multicéntrico de la Sociedad Castellano-Leonesa de Patología Respiratoria (SOCALPAR). Arch Bronconeumol 2000; 36:313-318. 6. Sánchez de Cos Escuín J, Riesco Miranda JA, Antón Martínez J, et al. Incidencia del carcinoma broncopulmonar en Extremadura durante el año 1998. Arch Bronconeumol 2000; 36:381-384. 7. Enstrom JE, Kabat GC. Environmental tobacco smoke and tobacco related mortality in a prospective study of Californians, 1960-98. BMJ 2003; 326:1057-1063. 8. Fong KM, Sekido Y, Gazdar AF, et al. Lung cancer. 9: Molecular biology of lung cancer: clinical implications. Thorax 2003; 58:892-900. 1079

Neoplasias

9. Sánchez-Céspedes M. Dissecting the genetic alterations involved in lung carcinogenesis. Lung Cancer 2003; 40:111-121. 10. López Encuentra A. Criteria of functional and oncological operability in surgery for lung cancer: a multicenter study. The Bronchogenic Carcinoma Cooperative Group of the Spanish Society of Pneumology and Thoracic Surgery (GCCB-S). Lung Cancer 1998; 20:161-168. 11. Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid. Carcinoma Broncogénico. URL: (disponible septiembre 2004) http://www.mbeneumologia.org/mbe/pautas.aspx. 12. López Encuentra A, Salvatierra Velásquez A, Rami Porta R. Estadificación del Carcinoma Broncogénico. Curso Formación Médica Continuada SEPAR. CDROM. SEPAR. Barcelona. 2002. URL: (disponible septiembre 2004) http://www.separ.es/ (Separ-FMC/Cursos). 13. Sobin LH, Wittekind Ch, Editors. TNM classification of malignant tumors. UICC. WileyLiss. 5th Edition. New York. 1997. 14. Fleming ID, Cooper JS, Henson DE, et al. Editors. AJCC Cancer Staging Manual. Lippincott Raven. 5th Edition. Philadelphia. 1997. 15. The American Thoracic Society and The European Respiratory Society. Pretreatment evaluation of non-small-cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:320-332. 16. Grupo de Trabajo de SEPAR. Normativa actualizada (1998) sobre diagnóstico y estadificación del carcinoma broncogénico. Arch Bronconeumol 1998; 34:437-452. 17. Mountain CF. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 1997; 111:1710-1717. 18. Naruke T, Tsuchiya R, Kondo H, et al. Prognosis and survival after resection for bronchogenic carcinoma based on the 1997 TNM-staging classification: the Japanese experience. Ann Thorac Surg 2001; 71:1759-1764. 19. López-Encuentra A, Bulzebruck H, Feinstein AR, et al. Tumor staging and classification in lung cancer. Lung Cancer 2000; 29:79-83. 20. Mountain CF, Dresler CM. Revisions in the International System for Staging Lung Cancer. Chest 1997; 111:1718-1722. 21. Rami Porta R, Mateu Navarro M, González Pont G. Estadios tumorales, estadificación clíni-

1080

ca y patológica. Pronóstico. En: Ángel López Encuentra, Nicolás Llobregat Poyán, Editores. Cáncer de Pulmón. Doyma SL. Barcelona. 2002. págs. 71-95. 22. Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (GCCB-S). Estadificación ganglionar intraoperatoria en la cirugía del carcinoma broncogénico. Documento de consenso. Arch Bronconeumol 2001; 37:495-503. 23. Silvestri GA, Tanoue LT, Margolis ML, et al. American College of Chest Physicians. The noninvasive staging of non-small cell lung cancer: the guidelines. Chest 2003; 123:147S156S. 24. Detterbeck FC, Jones DR, Parker LA. Intrathoracic staging. En Detterbeck FC, Rivera MP, Socinski MA, Rosenman JG, Editors. Diagnosis and treatment of lung cancer. An evidence-based guide for the practicing clinician. Saunders WB. Philadelphia. 2001. págs. 73-93. 25. López Encuentra A, Hernández Hernández J, Sánchez de Cos Escuin J. ¿Qué hay de nuevo en el cáncer de pulmón? Arch Bronconeumol 2003; 39 (supl 6):40-47. 26. Silvestri GA, Hoffman B, Reed CE. One from column A: choosing between CT, positron emission tomography, endoscopic ultrasound with fine-needle aspiration, transbronchial needle aspiration, thoracoscopy, mediastinoscopy, and mediastinotomy for staging lung cancer. Chest 2003; 123:333-335. 27. Detterbeck FC, DeCamp MM Jr, Kohman LJ, et al. American College of Chest Physicians. Lung cancer. Invasive staging: the guidelines. Chest 2003; 123 (1 Suppl):167S-175S. 28. Silvestri GA, Littenberg B, Colice GL. The clinical evaluation for detecting metastatic lung cancer. A meta-analysis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:225-230. 29. Detterbeck FC, Jones DR, Molina PL. Extrathoracic staging. En: Detterbeck FC, Rivera MP, Socinski MA, Rosenman JG, Editors. Diagnosis and treatment of lung cancer. An evidence-based guide for the practicing clinician. Saunders WB. Philadelphia. 2001. págs. 94-110. 30. The Canadian Lung Oncology Group. Investigating extrathoracic metastatic disease in patients with apparently operable lung cancer. Ann Thorac Surg 2001; 71:425-433.

Sección X 61.2

Neoplasias Biología molecular en el carcinoma broncogénico Luis Paz-Ares

1. ALTERACIONES MOLECULARES Y PATOGENIA

Los eventos específicos que conducen a la transformación maligna de las células broncoepiteliales son desconocidos. Los datos epidemiológicos indican que la exposición ambiental a carcinógenos, como los encontrados en el humo del tabaco o en las fibras de asbesto, inducen o facilitan la transformación (componente extrínseco). La contribución de los carcinógenos extrínsecos viene modulada por las variaciones genéticas (componente intrínseco) que afectan a aspectos del metabolismo de los carcinógenos como la conversión de procarcinógenos a carcinógenos y su inactivación. Los estudios epidemiológicos sugieren la existencia de una predisposición familiar al carcinoma broncogénico (CB), independiente de la exposición al tabaco, y probablemente ligada a un gen autosómico recesivo cuya pérdida de función confiere un alto riesgo relativo al individuo portador (similar a la contribución de BRCA1 al cáncer de mama)1. La identificación de tal gen, o genes, no ha sido posible hasta el momento, probablemente por el peso relativo de los factores ambientales en comparación con el riesgo familiar.

La búsqueda de alteraciones somáticas ha sido más fructífera en esta patología2. Para el análisis de las alteraciones genético-moleculares se han utilizado líneas celulares tumorales, cultivos en fresco, muestras tumorales en fresco y previamente fijadas. Un elevado número de segmentos y loci cromosómicos parecen estar implicados en la patogénesis del CB, tal y como se resume en la Tabla I. En ella se relacionan éstas con el gen putativo de importancia y su función, y con la frecuencia de las alteraciones genómicas. Los estudios de mutaciones génicas, hipermetilación en zonas promotoras y pérdida alélica en focos de células normales, hiperplasia, metaplasia, displasia, carcinoma in situ (cis) o carcinoma invasivo sugieren que la pérdida de un alelo en el cromosoma 3p es el evento más temprano en la tumorogénesis. Seguidamente pudieran suceder la pérdida alélica o hipermetilación de 9p y posteriormente en 8p3. La pérdida de heterocigosidad en el locus del gen p53 (17q13.1) es relativamente rara y ocurre predominantemente en el estadio de displasia o cis4. Se han observado, sin embargo, mutaciones puntuales de p53 en el epitelio morfológicamente normal adyacente al CB5. En contraste, sólo se han identificado mutaciones de K-ras en cis. 1081

Neoplasias

TABLA I Genes y locus cromosómicos frecuentemente alterados en el cáncer de pulmón

Cromosoma

Locus

Gen putativo

Función del gen y frecuencia de la alteración

2q33 3p12.3

PYNH24 D3S1274

? DUTTI

3p14.2

D3S1300

FHIT

3p21.3

D3S1235

UBEIL

3p22-24 3p26.3

D3S1537 D3S1307

? VHL

4p15.1-15.3

D4S1546

4q25-26

D4S194

4q33-34

D4S408

5q21

APC

6p21 6q26-27

D6S105 D6S264

? M6PIIGF2R

8p21-22

D8S136

TRAIL-R2

9p21

D9S1758

p16INK4

10q25.3-26.1

D10S587

DMBTI

11p13 11p15.5

CAT D11S4932

? RRMI

11p15.5 11q22.2

HRAS D11S1647

? PPP2RIB

11q23.1

D11S1792

ATM

13q14.3

D13S133

35% LOH en CPNM, 30% en CMP Proteína relacionada con NCAM, involucrada en el reconocimiento célula-célula; no mutaciones conocidas en el CB; 50% LOH en CPNM; 98% LOH en el CMP Pudiera estar involucrada en la hidrólisis de polifosfatos dinucleósidos; 75% de CPNM no expresan la proteína FHIT; 50% de LOH en CPNM; 98% LOH en CMP Enzima homóloga de la activadora de ubiquitina; muy bajo nivel de expresión en el CB; 50% LOH en CPNM; 98% LOH en CMP 50% LOH en CPNM; 98% LOH en CMP Regula la transcripción genética por interacción con factores de elongación; no inactivada en el CB; 50% LOH en CPNM; 98% LOH en CMP 50% LOH en CMP y mesotelioma; 20% en CPNM 60% LOH en CMP y mesotelioma; 30% en CPNM 80% LOH en CMP y mesotelioma; 35% en CPNM Adhesión celular; 30% LOH en CPNM; no mutaciones en CB 45% LOH en CMP Receptor involucrado en activación de TGF-_ y degradación de IGF-2; no mutaciones conocidas en CB; 45% LOH en CMP Receptor del ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF; mutado en 10% de CB; 40% LOH en CPNM Inhibidor de CDK; inactivado en 70% de CPNM, <10% en CMP Función desconocida; expresión baja o nula en 45% CPNM 16-38% LOH en CB Subunidad reguladora de la RR; no mutaciones conocidas en CB; > 85% LOH en CMP; > 60% LOH en CPNM 35% LOH en CB Subunidad reguladora de serin/treonin fosfatasa 2A; mutaciones en 15% CB; 70% LOH en líneas celulares Protein-quinasa involucrada en la regulación del checkpoint del daño de DNA en fase S; no mutaciones conocidas en CB; 70% LOH en líneas celulares Regula factores de transcripción; inactivado en > 90% de CMP; raramente en CPNM (Continúa)

1082

Neoplasias

TABLA I Genes y locus cromosómicos frecuentemente alterados en el cáncer de pulmón (continuación)

Cromosoma

Locus

Gen putativo

Función del gen y frecuencia de la alteración

17p13.1

D17S786

p53

Factor de transcripción multifuncional; mutado en el 75% de CMP y 35-50% de CPNM Segregación cromosómica, locomoción, etc.; mutado en 33% de CPNM Factor de transcripción; amplificado en 7% de CPNM Factor de transcripción; amplificado en 2% de CPNM Factor de transcripción; amplificado en <1% de CPNM Proteína G; mutada en 25-30% de Adenoca; 85% de mutaciones en codón 12 Inhibe apoptosis; expresada en el 35% de CPNM Receptor p170 EGF con actvidad TK; expresión alta en 65% de CPNM Proteína transmembrana TK relacionada con EGF, p185neu; expresión alta en 15% de CPNM

6p21

_-tubulín

8q24

c-myc

1p32

L-myc

2q23-24

N-myc

12p11-12

Kras

18q21 7p11

Bcl2 c-erbB1

17q21

c-erbB2

2. IMPLICACIONES EN EL DIAGNÓSTICO

El diagnóstico temprano en los pacientes afectos de CB podría incrementar el número de casos potencialmente resecables, optimizando los resultados terapéuticos. Varios estudios controlados han demostrado que la citología convencional del esputo no es más efectiva que la radiografía de tórax anual en la detección del CB. Los programas de cribado con radiografías periódicas tampoco han demostrado un descenso de mortalidad por CB, por lo que la rentabilidad de este procedimiento sigue siendo controvertida. Durante la última década se han investigado una serie de procedimientos con el ánimo de mejorar los resultados del cribado convencional mediante la detección de marcadores moleculares en esputo, lavado bronquioalveolar y sangre. La mayoría de estos métodos están basados en ensayos de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que pueden detectar unas pocas células neoplásicas clonales con mutaciones específicas del ADN, alteraciones de los microsatélites o islotes de hipermetila-

ción de citosina fosfoguanina (CPG) en el contexto de un exceso de células6. Diversos estudios han demostrado la presencia de mutaciones tumorales específicas de K-ras y p53 en el esputo de pacientes con CPNM. Las mutaciones de K-ras se han detectado en muestras de esputo previo al diagnóstico de CB, subrayando el potencial de estos marcadores para el diagnóstico temprano7. Sin embargo, las mutaciones de p53 y K-ras sólo están presentes en el 40-60% y 30-50% de los casos de CB respectivamente, limitando su utilidad como test de cribado único en esta enfermedad. Por ello, y dado que la mayoría de los marcadores moleculares sólo están presentes en una fracción de pacientes con CB, el cribado de múltiples marcadores podría aumentar la probabilidad de que al menos una alteración genética esté presente en el tumor primario, y por tanto aumentar el potencial de que tales alteraciones sean detectadas en muestras de fluidos de un paciente dado. Ahrendt et al. han evaluado la capacidad de cuatro ensayos basados en la PCR en la detección de cuatro alteraciones moleculares frecuentes en CPNM en el líquido de lavado 1083

Neoplasias

bronquioalveolar (BAL) de 50 pacientes con tumores resecables (estadios I-IIIA)8. Un total de 28 de los 50 tumores presentaron una mutación de p53, la cual fue detectada en el BAL del 39% de los pacientes. Ocho de 19 adenocarcinomas contenían una mutación de K-ras, y ésta fue detectada en el 50% de los casos en el BAL. En 19 de los 50 tumores se observó hipermetilación en el promotor de p16, y utilizando un ensayo específico para metilación por PCR se detectó metilación de los alelos de p16 en el 73% de los casos en el BAL. Se detectó asimismo inestabilidad de microsatélites en al menos uno de un panel de 15 marcadores en 23 de los 50 tumores estudiados. Sin embargo, sólo se identificaron idénticas alteraciones en el BAL en el 14% de estos pacientes. Cuando se combinaron las cuatro técnicas, 43 de los pacientes (86%) presentaban al menos una alteración genética en el tumor primario, y ésta fue detectable en una muestra de BAL en 23 de estos 43 casos (53%). Diversos factores parecen influenciar la capacidad de detección de alteraciones moleculares en el BAL8. Así, se detectan más frecuentemente mutaciones tumorales específicas de p53 en pacientes con tumores centrales que periféricos (100% vs 29%). Estas alteraciones son también más frecuentemente detectadas en tumores de mayor tamaño que en tumores en estadios iniciales (p. ej., estadio IA: 9%). En contraste con la citología convencional que detecta con mayor sensibilidad tumores epidermoides que adenocarcinoma, los ensayos moleculares detectan ambos tipos de células tumorales con similar frecuencia. Más recientemente Palmisano et al. han desarrollado un método de PCR más sensible para la detección de metilación aberrante9. Utilizando este ensayo se detectó metilación aberrante de p16 en muestras de esputo en el 100% con metilación de p16 en el primario. Asimismo, se observó metilación de MGMT en 4 de 6 pacientes (67%) con metilación aberrante en el tumor primario. Los ensayos de metilación se mostraron más sensibles que la citología de esputo en la detección de células tumorales (100% vs 40%), y se anticiparon de 5 a 35 meses a la detección clínica de tumores escamosos. Sin embargo, la metilación aberran1084

te se observa con frecuencia en fumadores no afectos de cáncer. Hasta el momento se ha observado hipermetilación del promotor de genes tumorales específicos en más de 25 genes en un número significativo de casos de cáncer de pulmón, lo que sugiere un enorme potencial para los ensayos de hipermetilación en el cribado del CB10. El análisis de ADN mitocondrial muestra ventajas para el cribado sobre métodos basados en el ADN nuclear para la detección del cáncer. Cada célula contiene entre 100 y 1.000 genomas mitocondriales, y las células tumorales tiene un exceso de mitocondrias en su citoplasma. El resultado final es una ampliación considerable (20-200) del ADN mitocondrial tumoral mutado. Fliss et al. identificaron mutaciones en el ADN mitocondrial en el 43% de los CPNM, y el 80% (8 de 10 pacientes) eran detectables en muestras de BAL11. La reciente identificación de una región de frecuentes mutaciones (D310) en el ADN mitocondrial podría simplificar la estrategia para detectar mutaciones a este nivel en muestras clínicas. La concentración de ADN en plasma de pacientes con cáncer es significativamente más alta que en aquellos no afectos de enfermedades neoplásicas (318 ng/ml vs 18 ng/ml respectivamente)12. Por ello, la sangre representa una fuente potencial para el diagnóstico molecular no invasivo del cáncer. Las concentraciones de ADN plasmático están elevadas en pacientes con tumores resecables, retornan a la normalidad después de cirugía curativa, y se elevan en caso de desarrollarse recidivas. Métodos específicos de detección de metilación por PCR también han sido utilizados para identificar alteraciones epigenéticas específicas en el suero de pacientes con CB. Esteller et al. detectaron metilación aberrante en 15 de 22 CPNM en al menos uno de los siguientes cuatro genes: 41% en p16, 23% en DAP-K, 9% en GSTP1 y 27% en MGMT. En contraste, ninguno de los 22 tejidos pulmonares normales correspondientes a esos pacientes mostraron metilación aberrante en ninguno de esos cuatro genes13. Más importante, se identificó metilación aberrante en el suero de 11 de esos 15 pacientes (73%) con metilación aberrante en los tumores primarios. En contraste, uno de los pacien-

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tes sin hipermetilación en el primario mostró metilación en el suero correspondiente. Recientemente se ha demostrado hipermetilación aberrante del promotor del gen APC en 95 de 99 casos (96%) de CB, lo que proporciona una excelente diana para métodos de screening basados en muestras séricas14. Usadel et al. la detectaron en 42 de 89 (47%) sueros de pacientes con cáncer de pulmón y en ninguno de 50 controles14. Con el aumento en las listas de genes metilados en cáncer así como la optimización de los ensayos de alto rendimiento, la detección de metilación génica en muestras clínicas como esputo, BAL y suero debe ser estudiada en profundidad en estudios clínicos del tamaño adecuado. Otro grupo de estudios ha utilizado el perfil de expresión génica como medio para identificar genes y proteínas específicos del tejido pulmonar que están marcadamente sobre-expresados en el CPNM. Éstos tienen el potencial de utilización clínica como biomarcadores para el diagnóstico, cribado, respuesta al tratamiento y detección de metástasis en el seguimiento. Entre los genes y proteínas específicos del pulmón y sobreexpresados en el cáncer no microcítico y no en otros tipos tumorales, cabe destacar lo descrito por Iwao et al.15. Ellos encontraron que el gen LUNX se expresó en el 100% de 35 CPNM, en < 5% de 86 tumores no pulmonares y en ningún ganglio linfático normal. Este gen también fue identificado en el 25% de los ganglios linfáticos procedentes de pacientes con CPNM que al examen histológico no habían mostrado infiltración neoplásica. 3. IMPLICACIONES EN EL PRONÓSTICO

Durante la pasada década, se han publicado más de 1.000 estudios evaluando aproximadamente 200 diferentes marcadores pronósticos en cáncer de pulmón. La mayoría de estos estudios se han limitado a pacientes resecables. El número de nuevos marcadores pronósticos tiende a aumentar en paralelo a los avances tecnológicos. Las mutaciones de K-ras, detectables en el 30-50% de los adenocarcinomas, se han aso-

ciado a un peor pronóstico en múltiples estudios retrospectivos. Un estudio prospectivo con una importante muestra ha demostrado mutaciones de K-ras en el 22% de adenocarcinomas de pulmón estadio I16. La supervivencia a 5 años de aquellos pacientes con mutación de K-ras fue del 40% en comparación con el 70% de los que no portaban dicha mutación. Las mutaciones de p53 también se han asociado con peor supervivencia en CPNM. Un metanálisis reciente de 11 estudios retrospectivos con más de 1.000 pacientes ha demostrado un impacto negativo de las mutaciones de p53 en la supervivencia17. Este efecto parece limitarse a adenocarcinomas, no siendo aparente en cánceres epidermoides. La localización y tipo de mutación de p53 parece tener una particular relevancia en cuanto al pronóstico; así las mutaciones en pacientes con estadio I que afectan a la estructura de p53 parecen tener un marcado efecto en el descenso de la supervivencia, lo que no ocurre con otras mutaciones sin sentido. El efecto pronóstico negativo de la mutación de p53 afecta tanto a adenocarcinomas como a carcinomas epidermoides. Las alteraciones epigenéticas que conducen al silenciamiento de algunos genes parecen tener asimismo impacto en el pronóstico. Dos estudios han mostrado que la hipermetilación de los genes RASSF1A y DAPkinasa se asocian a un descenso en la supervivencia de los pacientes con CPNM en estadio I resecados18. La evidencia acumulada indica que los mecanismos moleculares implicados en la carcinogénesis y evolución del CB es extremadamente compleja. Tanto la duplicación como el cross-talk o la redundancia de moléculas y vías de señalización celular contribuyen a esta complejidad, que excede las asunciones iniciales basadas en la amplificación molecular en el seno de vías únicas. En este sentido, la demostración de la imbricación o importancia de moléculas concretas en la determinación de fenotipos particulares y en el pronóstico, tanto en modelos preclínicos como clínicos, no ha trascendido al manejo clínico de los pacientes con CPNM. La mayoría de estas alteraciones moleculares representan los efectos de la transformación neoplásica y no la causa, y muchas quizás tengan poca relevancia en la determinación fenotípica. En todo caso, la totalidad 1085

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representa un complejo sistema que responderá complejamente a cualquier intervención terapéutica. En definitiva, parece cada vez mas obvio que serán precisos análisis globales, basados en el genoma, el transcriptoma o el proteoma para dilucidar la complejidad de los fenotipos clínicamente relevantes que determinan el fallo o el éxito de cualquier intervención terapéutica19. Los microarrays o biochips de ADN u oligonucleótidos constituyen una nueva herramienta que permite mediante ensayos de hibridación el análisis simultáneo y comparado del nivel de expresión de miles de genes en diversos especímenes biológicos20. Utilizando esta tecnología, varios grupos han sido capaces de identificar perfiles de expresión génica involucrando de 22 a 50 genes con marcada capacidad predictiva de supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global en pacientes con CPNM sometidos a resecciones quirúrgicas con intención curativa. Todos estos estudios han utilizado un número relativamente reducido de pacientes (menos de 100) y han sido retrospectivos en su diseño. Cabe destacar que la variante histológica de adenocarcinoma representa la mayor parte de los casos estudiados. 4. IMPLICACIONES EN EL TRATAMIENTO

A pesar de los constantes avances en el conocimiento de la biología y etiopatogénesis de esta enfermedad, y de las innovaciones diagnósticas y terapéuticas, la tasa de supervivencia a los 5 años (13-15%) ha permanecido estable durante las últimas tres décadas. La cirugía persiste como la base del tratamiento en los tumores resecables y operables, mientras que la quimioterapia y la radioterapia son las alternativas de elección en pacientes con enfermedad avanzada. La quimioterapia constituye hoy en día la base del tratamiento de los pacientes con tumores irresecables, en combinación con radioterapia en los tumores localmente avanzados. Globalmente, la aplicación de cualquiera de los regímenes estándar (combinaciones de cisplatino o carboplatino con gemcitabina, pacli1086

taxel, docetaxel o vinorrelbina) induce remisiones, habitualmente parciales y transitorias, en el 40 % de los casos y conlleva un aumento de la supervivencia en el rango de 2-3 meses. Aunque globalmente los pacientes tratados disfrutan de un mejor control sintomático y calidad de vida, los efectos secundarios del tratamiento citotóxico son relevantes en un número significativo de pacientes. Estudios recientes sugieren un impacto favorable en la supervivencia, aunque de escasa magnitud (incremento del 5% a 5 años), del tratamiento quimioterápico postoperatorio en pacientes con tumores resecados. De estos datos se desprende la necesidad de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas de acción sistémica, y de identificar sistemas de selección de pacientes basados en factores predictivos de sensibilidad-resistencia a la quimioterapia. 4.1. Tratamientos individualizados

El progreso en el conocimiento en los mecanismos moleculares de acción de los agentes quimioterápicos y de resistencia a ellos, ha llevado a diversos grupos a investigar la posibilidad de predecir los resultados de regímenes terapéuticos concretos (respuesta, supervivencia) en función de alteraciones moleculares tumorales, al objeto de utilizar en el futuro el perfil molecular como base de la selección terapéutica para cada paciente individual. Estudios llevados a cabo por Rosell et al. sugieren que los niveles de mARN tumoral de ERCC1, gen imbricado en el sistema de reparación de ADN NER (nucleotide excision repair), predicen la respuesta y evolución de pacientes con tumores avanzados y operables tratados con cisplatino y gemcitabina21. Así, el beneficio del tratamiento de este esquema terapéutico, que induce lesiones en el ADN, se restringe a aquellos pacientes con niveles bajos de ERCC1, y por tanto menos capacidad reparativa del ADN. Actualmente el Grupo Español de Cáncer de Pulmón (GECP) está llevando a cabo un estudio aleatorizado en pacientes con CPNM avanzado un el que los pacientes reciben un régimen estándar (cisplatino-docetaxel) o tratamiento individualizado en función de los niveles de ERCC1 (niveles bajos: cisplatino-taxotere; ni-

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veles altos: taxotere-gemcitabina). Otras alteraciones que pudieran predecir la respuesta a quimioterápicos concretos incluyen polimorfismos, mutaciones, hipermetilación o sobre-expresión de genes como RR (gemcitabina), beta-tubulina (taxanos), TS (inhibidores de timidilato sintetasa) o MGMT (alquilantes). Recientemente, dos grupos de Harvard han establecido la especificidad de las mutaciones en el anillo de ATP del gen del EGFR en la respuesta clínica al inhibidor del receptor gefitinib en pacientes con CPNM previamente tratados con quimioterapia22. Aunque hasta el momento no se han comunicado estudios de correlación entre el perfil de expresión génica tumoral y la respuesta al tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón utilizando microarrays de ADN, existen, sin embargo, estudios en otras neoplasias que sugieren su aplicabilidad en este contexto12. 4.2. Desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a nuevas dianas moleculares

Dado el fracaso relativo de los citotóxicos convencionales, dirigidos a interferir de manera no específica el aparato replicativo de la célula tumoral, en los últimos años se ha suscitado un creciente interés en el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos a dianas moleculares relevantes en la génesis, mantenimiento y progresión de las neoplasias pulmonares23. La explosión tecnológica en el campo del desarrollo de nuevos fármacos ha multiplicado la versatilidad de las estrategias terapéuticas potenciales. Entre ellas cabe mencionar la terapia génica, antiangiogénicos, inhibidores de las vías de señalización intracelular, moduladores del ciclo celular, vacunas y otros. Las estrategias de combinación de estos compuestos dirigidos a dianas moleculares tumorales con quimioterapia deben evaluarse cuidadosamente, incluyendo el estudio del efecto secuencia, pues existe base para pensar que muchas de las combinaciones pudieran ser antagónicas en sus efectos antitumorales. Cabe resaltar asimismo la necesidad de combinar diferentes agentes moleculares entre sí, en base a las múltiples y no únicas alteraciones moleculares que presentan los CB cuando son detectados en la clínica.

En las siguientes líneas se resumen los avances más significativos obtenidos con los compuestos o estrategias más prometedoras hasta el momento en este campo en continuo cambio. 4.2.1. Inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico

La activación del receptor de crecimiento epidérmico (EGFR) en células de CB inhibe la apoptosis y promueve la proliferación celular, angiogénesis, invasión y desarrollo de metástasis. La sobre-expresión de EGFR es frecuente en este contexto, aunque sus implicaciones pronósticas son controvertidas. Tanto la amplificación génica del EGFR como las mutaciones son poco frecuentes22. La inhibición de esta vía de señalización puede procurarse mediante pequeñas moléculas, dirigidas al sitio de unión del ATP intracelularmente, o anticuerpos monoclonales, dirigidos al dominio extracelular. Dentro de los compuestos de bajo peso molecular, con buena biodisponibilidad por vía oral, gefitinib y erlotinib son los más avanzados en su desarrollo en CPNM. Ambos fármacos presentan un favorable perfil de toxicidad caracterizado por diarrea leve y foliculitis acneiforme, y han demostrado eficacia clínicamente significativa en pacientes previamente tratados con 1 ó 2 líneas de quimioterapia (10% de remisiones parciales y 30% de estabilizaciones como mejor respuesta)24. La adición de cualquiera de estos inhibidores a un régimen estándar del tratamiento quimioterápico de primera línea, sin embargo, no mejora los resultados terapéuticos. El sexo femenino, la histología de adenocarcinoma y la ausencia de hábito tabáquico previo son factores que predicen el beneficio con estos inhibidores. Las delecciones o mutaciones en los exones 19, 20, 21, como previamennte se ha expuesto, predicen eficazmente la respuesta clínica a estos compuestos. El anticuerpo monoclonal cetuximab (C225) ha demostrado sinergismo con cisplatino y otros citotóxicos en modelos preclínicos, y resultados preliminares prometedores en estudios de fase II en pacientes con CPNM avanzado no tratados previamente25. En la actualidad existen estudios aleatorizados en este contexto, y en pacientes previamente tratados con platino. Transtuzumab, anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor Her-2-neu y activo en el cáncer de 1087

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Dada la relevancia de la neoangiogéneis en la progresión del cáncer de pulmón y el significado pronóstico de diferentes moléculas relacionadas con ella, se han evaluado diversas estrategias antiangiogénicas26. En este sentido cabe resaltar los frustrantes resultados tanto en CMP como en CPNM de los diversos inhibidores de metaloproteasas. En el polo opuesto, los mejores resultados hasta el momento se han obtenido con el anticuerpo monoclonal dirigido al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), con efectividad manifiesta en cáncer de colon en combinación con quimioterapia. Esta estrategia está siendo actualmente estudiada en dos ensayos de fase III en CPNM avanzado, apoyados en los resultados preliminares en un estudio de fase II en combinación con carboplatino y paclitaxel27. En este estudio se describió un mayor riesgo de hemorragia pulmonar, en ocasiones fatal, asociado al anti-VEGF, particularmente en pacientes con cánceres epidermoides.

modelos preclínicos, los resultados clínicos han sido insatisfactorios hasta la fecha. Valga a modo de ejemplo la estrategia basada en la trasfección de p53 nativo mediante inyecciones intratumorales de un vector adenoviral con mínima actividad en CPNM29. Los oligonucleótidos antisentido constituyen una nueva estrategia válida para bloquear el mARN de diversos genes como PKC, blc-2, PKA-I, H-ras, c-raf, RR1 o RR2. Su toxicidad es mínima, aunque requieren sistemas de infusión continua, y pueden combinarse con quimioterapia. La combinación del oligonucleótido anti-PKC LY900003 con carboplatino-paclitaxel se asoció a una mediana de supervivencia de 17 meses en pacientes con CPNM avanzado es un ensayo de fase II. Tales resultados no han sido refrendados en un estudio posterior con mayor número de pacientes23,29. Oblimersen (G3139) es un oligonucleótido antisentido dirigido contra el gen anti-apoptótico bcl-230. Estudios en curso evalúan su eficacia en combinación con quimioterapia en diferentes neoplasias, incluyendo cáncer de pulmón.

4.2.3. Inhibidores de farnesil transferasa

4.2.6. Otros agentes

Estos agentes se diseñaron como inhibidores de la vía de señalización de Ras, mutado y activado en una proporción significativa de CB. Diversos compuestos han demostrado actividad en líneas celulares y xenoinjertos de CMP y CPNM. Sin embargo, ninguno de los inhibidores evaluados en estudios de fase II en CPNM, R115777 y L-778,123, han mostrado eficacia clínica28.

Éstos incluyen inhibidores de c-kit (imatinib, SU11248), inhibidores de mTOR (CCI 779), inhibidores de src e inhibidores de COX2 (celecoxib, rofecoxib), entre otros.

mama, no ha demostrado eficacia significativa en pacientes con CPNM. 4.2.2. Antiangiogénicos

4.2.4. Moduladores del ciclo celular

Flavopiridol es un inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) que induce arresto del ciclo celular. Este compuesto es sinérgico con docetaxel en modelos preclínicos, y esta combinación está siendo evaluada en un estudio clínico en CPNM. Aunque el perfil farmacológico del flavopiridol no parece idóneo, la diana terapéutica es probablemente relevante e incita al desarrollo de compuestos alternativos. 4.2.5. Terapia génica

A pesar de la eficacia de diferentes sistemas de transferencia de genes (p53, Ras, etc.) en 1088

BIBLIOGRAFÍA 1. Schuller H. Mechanisms of smoking-related lung and pancreatic adenocarcinoma development. Nature Rev 2002; 2:455-463. 2. Fong KM, Minna JD. Molecular biology of lung cancer: clinical implications. Clin Chest Med 2002; 23:83-101. 3. Wistuba II, Behrens C. Allelic loses at chromosome 8p21-23 are early and frequent events in the pathogenesis of lung cancer. Cancer Res 1999; 59:1973-1979. 4. Wistuba I, Behrens C. Sequential molecular abnormalities are involved in the multistage development of squamous cell lung carcinoma. Oncogene 1999; 18:643-650. 5. Franklin W, Gazdar A. Widely dispersed p53 mutation in respiratory epithelium. A novel mechanism for field carcinogenesis. J Clin Invest 1997; 100:2133-2137.

Neoplasias

6. Chen Y, Okunieff P, Ahrendt SA. Traslational Research in lung cancer. Semin Surg Oncol 2003; 21:205-219. 7. Mao L, Hruban RH, Boyle JO, et al. Detection of oncogene mutations in sputum precedes diagnosis of lung cancer. Cancer Res 1994; 54: 1634-1637. 8. Ahrendt SA, Chow JT, Xu LH, et al. Molecular detection of tumor cells in bronchoalveolar lavage fluid from patients with early stage lung cancer. J Natl Cancer Inst 1999; 91:332-339. 9. Palmisano WA, Divine KK, Saccomanno G, et al. Predicting lung cancer by detecting aberrant promoter methylation in sputum. Cancer Res 2000; 60:5954-5958. 10. Tsou JA, Hagen JA, Carpenter CL, et al. DNA methylation analysis: a powerful new tool for lung cancer diagnosis. Oncogene 2002; 21: 5450-5461. 11. Fliss MS, Usadel H, Caballero OL, et al. Facile detection of mitochondrial DNA mutations in tumors and bodily fluids. Science 2000; 287:20172019. 12. Sozzi G, Conte D, Mariani L, et al. Analysis of circulating tumor DNA in plasma at diagnosis and during follow-up of lung cancer patients. Cancer Res 2001; 61:4675-4678. 13. Esteller M, Sánchez-Céspedes M, et al. Detection of aberrant promoter hypermethylation of tumor suppressor genes in serum DNA from non-small cell lung cancer patients. Cancer Res 1999; 59:67-70. 14. Usadel H, Brabender J, Danenberg KD, et al. Quantitative adenomatous polyposis coli promoter methylation analysis in tumor tissue, serum, and plasma DNA of patients with lung cancer. Cancer Res 2002; 62:371-375. 15. Iwao K, Watanabe T, Fujiwara Y, et al. Isolation of a novel human lung-specific gene, LUNX, a potential molecular marker for detection of micrometastasis in non-small-cell lung cancer. Int J Cancer 2001; 91:433-437. 16. Nelson HH, Christiani DC, Mark EJ, et al. Implications and prognostic value of K-ras mutation for early-stage lung cancer in women. J Natl Cancer Inst 1999; 91:2032-2038. 17. Mitsudomi T, Hamajima N, Ogawa M, et al. Prognostic significance of p53 alterations in patients with non-small cell lung cancer: a metaanalysis. Clin Cancer Res 2000; 6:4055-4063. 18. Tang X, Khuri FR, Lee JJ, et al. Hypermethylation of the death-associated protein (DAP) kinase promoter and aggressiveness in stage I non-

small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2000; 92:1511-1516. 19. Petty RD, Nicolson MC, Ker KM, et al. Gene expression profiling in non-small cell lung cancer: from molecular mechanisms to clinical aplication. Clin Cancer Res 2004; 10:3237-3248. 20. Beer DG, Kardia SL, Huang CC, et al. Gene-expression profiles predict survival of patients with lung adenocarcinoma. Nat Med 2002; 8:816824. 21. Rosell R, Taron M, Ariza A et al. Molecular predictors of response to chemotherapy in lung cancer. Semin Oncol 2004; 31 (Suppl 1):20-27. 22. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004; 350:2129-2139. 23. Leslie WT, Bonomi PD. Novel treatments in non-small cell lung cancer. Hematol Oncol Clin North Am 2004; 18:245-267. 24. Shepherd FA, Pereira J, Ciuleanu TE, et al. A randomized placebo-controlled trial of erlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) following failure of 1st line or 2nd line chemotherapy. A National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) trial. ASCO Meeting Abstracts 2004; 22:7022. 25. Govindan R. Cetuximab in advanced non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:4241s4244s. 26. Raben D, Helfrich B. Angiogenesis inhibitors: a rational strategy for radiosensitization in the treatment of non-small-cell lung cancer? Clin Lung Cancer 2004; 6:48-57. 27. Langer CJ, DeVore RF 3rd, Gaudreault J, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22:2184-2191. 28. Johnson BE, Heymach JV. Farnesyl transferase inhibitors for patients with lung cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:4254s-4257s. 29. Roth JA, Grammer SF. Gene replacement therapy for non-small cell lung cancer: a review. Hematol Oncol Clin North Am 2004; 18:215-229. 30. Herbst RS, Frankel SR. Oblimersen sodium (Genasense bcl-2 antisense oligonucleotide): a rational therapeutic to enhance apoptosis in therapy of lung cancer. Clin Cancer Res 2004; 10: 4245s-4248s.

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Sección X 61.3

Neoplasias Clínica, diagnóstico e indicaciones del tratamiento del carcinoma broncogénico Jesús Hernández Hernández 1. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Son una minoría, alrededor del 5%, los enfermos que no presentan manifestación clínica alguna en el momento del diagnóstico del carcinoma broncogénico (CB). Los síntomas de los restantes pueden ser consecuencia del tumor a nivel local, de su extensión regional, intratorácica, de las metástasis distantes, o de algún síndrome paraneoplásico derivado del CB1-6. La frecuencia con que se recogen en la literatura médica estos síntomas iniciales de la enfermedad es muy variable (Tabla I)3-5, aunque en ocasiones pueden ya orientarnos sobre el tipo histológico tumoral (Tabla II). No son específicos del CB, pero su presencia levantará sospechas en pacientes de riesgo. En estos casos es importante llevar a cabo una buena historia clínica y exploración física ordenada, realizando también una analítica completa: hemograma, iones, calcio, fosfatasa alcalina, LDH, albúmina, AST, ALT, bilirrubina y creatinina6. 1.1. Síntomas locales

Los CB escamosos y los microcíticos, o de células pequeñas, se encuentran con frecuencia a nivel central del tórax, en grandes vías aéreas, bronquios lobares y segmentarios proximales.

Por el contrario, los adenocarcinomas y carcinomas de células grandes suelen tener una localización más periférica, favoreciendo así la aparición predominante de algunos síntomas (Tabla III). A veces la tos es reciente, pero en otras, los cambios en sus características alertan a los enfermos. La hemoptisis suele ser persistente y poco cuantiosa (Tabla I). 1.2. Síntomas derivados de la diseminación regional

Están causados por el propio tumor o por la presencia de adenopatías aumentadas de tamaño, frecuentemente, pero no siempre, metastásicas. Pueden apreciarse alteraciones neurológicas a nivel del recurrente laríngeo (disfonía) en los CB del lóbulo superior izquierdo. Los del sulcus superior (Pancoast) afectan, en ocasiones, al plexo braquial, algunas raíces nerviosas (C8, D1 y D2), y, a veces, dañan la cadena simpática o el ganglio estrellado, causando el síndrome de Horner (ptosis, miosis, enoftalmos y anhidrosis facial homolateral). No resulta extraña la invasión local de costillas o cuerpos vertebrales. Entre los vasos sanguíneos, el que suele afectarse por tumores del lóbulo superior derecho, es la vena cava superior (Fig. 1), dando lugar a cefalea, edema fa1091

Neoplasias

TABLA I Frecuencia de los síntomas o signos iniciales del carcinoma broncogénico, y posibles causas3-5

Síntomas, signos, síndromes

Rango de frecuencias* Posibles causas

Tos

8-75

Pérdida de peso Disnea Dolor torácico Hemoptisis Dolor óseo Sínt. neurológicos Acropaquias Fiebre Disfonía Astenia

0-68 3-60 20-49 6-35 6-25 3-21 0-20 0-20 3-13 0-10

Disfagia Sínd. vena cava sup. Sibilancias, estridor

0-5 0-4 0-2

Infiltración, ulceración o irritación tumoral. Infecciones acompañantes Carcinoma avanzado. Metástasis Obstrucción bronquial, atelectasia, derrame pleural, linfangitis Invasión o compresión de estructuras torácicas: huesos, nervios Ulceración o infiltración de la vía aérea Invasión local o metástasis Invasión local o metástasis cerebrales Mecanismos neurogénicos, hormonales o vasculares poco claros Neumonía obstructiva, fiebre tumoral Afectación del nervio recurrente por tumor o adenopatías Mecanismos hormonales-inmunológicos poco claros. Neuropatía Compresión del esófago, habitualmente por adenopatías Compresión o infiltración de la vena cava superior Obstrucción tumoral de las vías aéreas

* Porcentaje de enfermos que los presentan al ser diagnosticado el carcinoma broncogénico.

cial y en cuello, dilataciones venosas en hombro y brazos, etc. La invasión cardiaca es rara, pero menos la pericarditis (arritmias, derrame pericárdico) o la compresión esofágica (disfagia). Busquemos adenopatías supraclaviculares porque su presencia puede ser útil para diagnosticar el tumor.

1.3. Metástasis

Alrededor del 40% de los pacientes con CB no microcíticos, también llamados de células no pequeñas (escamoso, adenocarcinoma o carcinoma de células grandes), se presentan ya con metástasis, y en los microcíticos el por-

TABLA II Origen de síntomas y signos iniciales en el carcinoma broncogénico. Patrones orientativos según tipo histológico3

Carcinoma escamoso Adenocarcinoma Carcinoma de células grandes Carcinoma microcítico + Menos del 10% de los pacientes. ++ Del 10% al 25% de los pacientes. +++ Hasta el 50% de los pacientes. ++++ Más del 50% de los pacientes.

1092

Tumor primario

Diseminación regional

Diseminación a distancia

Síndrome paraneoplásico

++++ ++ +++ ++++

++ + ++ +++

+ ++ ++ +++

++ ++ ++ +++

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TABLA III Síntomas y signos ocasionados por el crecimiento local y la afectación regional del tumor

Predominantes en carcinoma broncogénico central

Predominantes en carcinoma broncogénico periférico

Por crecimiento local: Tos seca Hemoptisis Disnea Estridor, sibilancias Fiebre Dolor torácico vago

Por crecimiento local: Tos Disnea Dolor torácico, localizado, pleurítico

Por afectación regional: Parálisis diafragmática Disfonía Disfagia Fístula broncoesofágica Arritmias, derrame pericárdico Síndrome de la vena cava superior Derrame pleural

Por afectación regional: Dolor hombro/brazo y síndrome de Horner Linfangitis carcinomatosa Derrame pleural

centaje es aún superior. Esto obliga a realizar una evaluación completa (historia clínica, exploración y analítica) para descartar su existencia4. Aunque pueden asentar prácticamente en cualquier órgano, las más frecuentes

tienen lugar en huesos, hígado, cerebro, pleura, glándulas suprarrenales y piel. Las metástasis óseas (cuerpos vertebrales, costillas, etc.) se encuentran en torno al 20% de los enfermos al diagnóstico del CB, mani-

Figura 1. A, Radiografía de tórax correspondiente a un enfermo de 53 años, fumador, que presentaba como única manifestación un discreto síndrome de la vena cava superior. Hallazgos: masa cavitada en lóbulo superior derecho y elevación de hemidiafragma derecho. Diagnóstico: carcinoma microcítico en lóbulo superior derecho con afectación de la vena cava superior y nervio frénico. B, Corte de tomografía computarizada donde se observa la compresión tumoral de la vena cava superior (1) y circulación colateral (2). 1093

Neoplasias

festándose, sobre todo, como dolor intenso bien localizado. Es frecuente la hipercalcemia y la elevación de fosfatasa alcalina. Alrededor de un 10% de los pacientes se presenta con metástasis intracraneales y otro 15-20% las desarrolla posteriormente. Los signos y síntomas más comunes son cefaleas, náuseas, vómitos, déficit neurológicos y alteraciones mentales. Las metástasis hepáticas se detectan entre el 10% y el 25% de los CB, dando lugar a debilidad, anorexia y dolor abdominal; existen elevaciones enzimáticas (AST, ALT, LDH y fosfatasa alcalina) y hepatomegalia, sobre todo en los casos avanzados. Las metástasis suprarrenales suelen ser asintomáticas.

1.4. Síndromes paraneoplásicos

Constituyen un grupo de alteraciones clínicas asociadas al CB (Tabla IV), pero sin relación directa con los efectos locorregionales ni metastásicos del tumor. Su presencia, al menos en el 10% de los pacientes, no debe ser impedimento para llevar a cabo tratamientos potencialmente curativos cuando, por lo demás, estén indicados4. En determinados casos preceden al diagnóstico de CB. Algunos están mediados por sustancias tumorales biológicamente activas: hormonas polipeptídicas, prostaglandinas, citoquinas, inmunocomplejos, etc.

TABLA IV Síndromes paraneoplásicos asociados al carcinoma broncogénico

Sistémicos Anorexia, pérdida de peso* Fiebre Hipotensión ortostática Hipertensión Endocrino-metabólicos Síndrome de Cushing Hipercalcemia no metastásica* Hiponatremia* Secreción inadecuada de ADH Ginecomastia Síndrome carcinoide Hipercalcitoninemia Elevación de FSH, LH Hipoglucemia Hipertiroidismo Acidosis láctica Hipouricemia Hiperamilasemia Neurológicos Neuropatía periférica* Mononeuritis múltiple Síndrome de Lambert-Eaton Pseudo-obstrucción intestinal Mielopatía necrotizante Retinopatía Encefalopatía * Síndromes más frecuentes.

1094

Cutáneos Eritrodermia Hipertricosis lanuginosa adquirida Eritema giratum repens Acroqueratosis paraneoplásica Acantosis nigricans Queratodermia palmoplantar Prurito-urticaria Síndrome de Sweet Signo de Leser-Trelat Hematológicos-coagulopatías Anemia*, policitemia Leucocitosis, eosinofilia, trombocitosis Púrpura trombocitopénica Reacciones leucemioides Coagulación intravascular diseminada Tromboflebitis* Esqueléticos Osteo-artropatía hipertrófica Acropaquias* Renales Glomerulonefritis, síndrome nefrótico Colágeno-vasculares Dermatomiositis, polimiositis Lupus eritematoso sistémico Vasculitis

Neoplasias

2. DIAGNÓSTICO

Como norma general, trataremos de alcanzar un diagnóstico citohistológico de certeza por medio de las técnicas que resulten, en lo posible, menos molestas y agresivas para el paciente. Si se contempla un tratamiento quirúrgico, deben ser considerados también los aspectos de resecabilidad del tumor, y de operabilidad en el paciente. 2.1. Radiología torácica

La radiografía (Rx) lateral y posteroanterior de tórax es, habitualmente, la primera técnica que, detectando masas pulmonares, atelectasias, alteraciones hiliares, adenopatías, etc., sugiere la existencia de un CB. Además, aporta información sobre su extensión, la mejor manera de realizar el diagnóstico definitivo, y la presencia simultánea de otras enfermedades torácicas. En

esta línea, y para obtener datos anatómicos más precisos (características de la lesión, localización y relación con estructuras vecinas) se podría realizar una tomografía computarizada (TC) o, incluso, una resonancia nuclear magnética. Quizá en un próximo futuro podamos servirnos de las nuevas TC multicorte, que disponen de una elevada capacidad de reconstrucción de imágenes pulmonares y bronquiales (broncoscopia virtual)7. Se está evaluando la utilidad diagnóstica de la tomografía por emisión de positrones (PET). En ocasiones, los síntomas o alteraciones radiológicas que presenta un enfermo son poco claros. Recordemos entonces diversos criterios que pueden orientarnos sobre la naturaleza benigna o maligna del proceso (Tabla V). 2.2. Citología de esputo

Solicitaremos inicialmente tres citologías de esputo, en días consecutivos, si fuera preciso

TABLA V Criterios clínicos y radiológicos para la diferenciación de nódulos y masas pulmonares solitarias, benignas y malignas

Clínicos Edad Síntomas Antecedentes

Benignos

Malignos

Menos de 35 años (excepto en hamartomas) Ausentes No fumador Exposición a tuberculosis

Más de 35 años

Radiológicos convencionales Tamaño Pequeño (diámetro menor de 3 cm) Contorno Bordes regulares Calcificación Láminas, difusas, centrales Lesiones satélites Más frecuentes Igual tras 2 años Sí Tiempo de duplicación Menos de 30 o más de 490 días

Presentes Fumador Exposición a carcinógenos Tumor primario de otra localización Grande (diámetro mayor de 3 cm) Bordes espiculados Rara, puede ser excéntrica Menos frecuentes No. Crecimiento Entre 30 y 490 días

Tomografía computarizada Calcificación Difusa o central Ausente o excéntrica Grasa Muy probable en hamartoma Ausente Tras contraste venoso Intensificación menos de 15 UH Intensificación mayor de 25 UH UH, unidades Hounsfield.

1095

Neoplasias

ayudándonos con nebulizaciones previas de 1520 cc de suero salino al 3% durante 15-20 minutos (esputo inducido)8. La especificidad global de la técnica como método diagnóstico del CB alcanza el 0,99. La sensibilidad general es de 0,66, aunque difiere según consideremos únicamente lesiones radiológicas centrales (0,71), periféricas (0,49) o sólo muestras tomadas antes de realizar la fibrobroncoscopia (0,22). En la práctica, los pacientes que presentan hemoptisis, bajo FEV1, tumores mayores de 2,4 cm, de localización central y tipo escamoso, tienen mayores posibilidades de ser diagnosticados mediante citología de esputo9. 2.3. Fibrobroncoscopia

La siguiente técnica a emplear en los enfermos con lesión radiológica central es la fibrobroncoscopia, prueba que consideramos segura por sus bajas tasas de complicaciones y mortalidad (0,12% y 0,04%)8. En esta situación las biopsias bronquiales proporcionan la mayor sensibilidad (0,74), seguidas del cepillado bronquial (0,59) y los lavados bronquiales (0,48). Conviene tomar de tres a cinco muestras de biopsia y al menos dos cepillados bronquiales. La rentabilidad de la punción aspiración transbronquial ha sido evaluada en un número relativamente pequeño de estudios, en los cuales muestra una sensibilidad media de 0,56. Esta técnica puede resultar de gran ayuda, tanto para el diagnóstico de las adenopatías peribronquiales, como, a nivel bronquial, cuando encontramos compresión extrínseca con mucosa normal o lesiones con gran contenido necrótico. En conjunto, la sensibilidad global de todas las técnicas broncoscópicas combinadas alcanza un 0,88 refiriéndonos a la enfermedad endobronquial de situación radiológica central. Cuando, a la inversa, no se aprecia lesión en la endoscopia debido a su localización más periférica en la Rx, la sensibilidad global de las técnicas se reduce al 0,69, con los siguientes valores parciales: cepillado bronquial 0,52, biopsia transbronquial 0,46 y lavado bronquial/broncoalveolar 0,43. También en este contexto la punción aspirativa transbronquial ha sido escasamente evaluada, refiriéndose una sensibilidad de 0,67 tras la revisión de 5 estudios9. Únicamente la biopsia transbronquial 1096

suele añadir un riesgo significativo a la exploración, ya que, aún en manos experimentadas, puede ocasionar hemoptisis en un 3,7% de los enfermos y neumotórax en un 5,5%. Los mejores resultados se han obtenido, en general, a) cuando las técnicas antes mencionadas se llevaban a cabo con la ayuda de un citopatólogo en la propia sala de trabajo, b) empleando radioscopia, y c) en los tumores con diámetro mayor de 2 cm5. 2.4. Punción transtorácica

Cuando el paciente se presenta con una lesión pulmonar periférica, la punción pulmonar transtorácica (punción-aspiración con aguja fina, PAAF) resulta más rentable que la fibrobroncoscopia, aunque esta técnica, como se ha comentado, puede también ser útil. Según los resultados de metanálisis recientes9 la sensibilidad global de la PAAF es de 0,90, pero tiende a disminuir discretamente si el diámetro de la lesión es inferior a 2 cm. La tasa de falsos negativos es del 20-30%. Se realiza mediante control radioscópico o TC, en este último caso preferentemente cuando las lesiones son más pequeñas, están mal definidas o cavitadas. La complicación más frecuente es el neumotórax que, aunque sólo en una minoría precise drenaje, se presenta entre el 12% y el 30% de los casos, en relación directa con la profundidad y tamaño de la lesión, el número de veces que se introduzca la aguja y la coexistencia de enfisema. En los pacientes sospechosos de CB, carentes de enfermedad regional o a distancia, que sean buenos candidatos para tratamiento quirúrgico si se confirmase el tumor, podría obviarse la PAAF y valorar directamente la cirugía10, sobre todo si la punción es técnicamente difícil. 2.5. Valoración de la citología

El diagnóstico de certeza se obtiene de la histopatología, pero la fiabilidad de una muestra sólo citológica depende, en buena medida, de la estirpe encontrada: cuando el resultado citológico sea de CB no microcítico, solamente en un 2% de los casos el estudio histológico tumoral será discordante, es decir, microcítico. Pero si la citología diag-

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nostica un CB microcítico, en realidad un 9% de esos tumores son no microcíticos9. Tengamos esto en cuenta ante presentaciones clínico-radiológicas poco sugestivas de CB microcítico (Tabla II).

Sospecha clínico-radiológica 3 citologías de esputo ¿Focos tumorales accesibles?

2.6. Otras técnicas diagnósticas

Debemos obtener material citohistológico para diagnóstico cuando el enfermo presente derrame pleural, alguna lesión metastásica accesible (cutánea, por ejemplo) o adenopatías. En los casos sospechosos que, con las técnicas anteriormente referidas, no consigamos llegar a un diagnóstico de certeza porque carezcamos de material citológico o histológico suficiente, será preciso indicar procedimientos más agresivos: exploración quirúrgica del mediastino, toracoscopia o videotoracoscopia, e incluso toracotomía, que, en lo posible, se aprovechará para llevar a cabo el tratamiento de resección indicado en cada paciente10 (Figura 2). 3. PRONÓSTICO

El pronóstico de los enfermos afectos de CB es sombrío, sólo sobreviven el 10-15% a los 5 años del diagnóstico, habiendo mejorado en las últimas décadas, únicamente y de manera discreta, en los CB microcíticos. El factor pronóstico más importante a tener en cuenta es la clasificación TNM/estadios, centrada en los parámetros anatómicos fundamentales del CB. De hecho, su elaboración se ha basado en las diferencias estadísticamente significativas referidas por Mountain11 entre la supervivencia de los CB no microcíticos encuadrados en los estadios sucesivos (Tabla VI). Sin embargo, dicha clasificación es todavía mejorable en diversos aspectos (tamaño tumoral, nódulos, afectación parietal, diafragmática, diferencias en la supervivencia entre estadios IB y IIA, etc.), por lo que viene siendo revisada periódicamente. Los pacientes de CB microcítico con enfermedad extendida (presencia de metástasis) tienen también una supervivencia significativamente peor que quienes se presentan con una menor extensión tumoral: al año del diagnóstico viven el 16% y 48%, respectivamente2.

Lesión radiológica central

Lesión radiológica periférica

Broncoscopia

Broncoscopia PAAF

¿PAAF?

Técnica de diagnóstico quirúrgico (mediastinoscopia, videotoracoscopia, toracotomía)

Diagnóstico

Figura 2. Algoritmo diagnóstico del cáncer broncogénico.

Se sabe que dentro de un mismo estadio tumoral pueden identificarse enfermos con pronósticos muy distintos entre sí, por lo que, además de los factores anatómicos, existen otros a tener en cuenta. Los siguientes, considerados más importantes, condicionan peor supervivencia: mala capacidad física (valores altos en la escala ECOG/OMS o bajos en el índice de Karnofsky, Tabla VII), pérdida de peso, duplicación tumoral acelerada, micrometástasis en ganglios o médula ósea, elevado número o densidad de microvasos en el tumor, mutaciones de oncogenes (K-ras, etc.), elevación de calcio, LDH o algunos marcadores tumorales, etc.12. Sería interesante poder integrar toda la información pronóstica útil relativa a un paciente concreto para adaptar la modalidad e intensidad terapéutica a cada caso. Desde hace varias décadas se está investigando la eficacia del cribado (screening) del CB en poblaciones de riesgo (tabaco, edad, EPOC, etc.) para tratar de detectar precozmente la enfermedad y así mejorar su pronóstico. Hasta ahora, a pesar de diagnosticarse una mayor 1097

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TABLA VI Carcinoma no microcítico. Tasa de supervivencia acumulativa a los 5 años del tratamiento quirúrgico11

Estadio IA, IB, IIA, IIB,

T1N0M0 T2N0M0 T1N1M1 T2N1M0 T3N0M0 IIIA, T3N1M0 T1-3N2M0 IIIB, T4N0M0 T1-4N3M0 IV, T1-4N0-3M1

Supervivencia según estadificación clínica, %

Supervivencia según estadificación quirúrgico-patológica, %

61 38 34 24 22 9 13 7 3 1

67 57 55 39 38 25 23

Estadificación clínica, basada en clínica, radiología y técnicas pretoracotomía. Estadificación quirúrgico-patológica, basada en hallazgos de la toracotomía.

proporción de estadios menos avanzados, no se ha podido demostrar un descenso significativo de la mortalidad atribuible al CB. Estamos a la espera de los resultados que puedan arrojar los trabajos en marcha, basados fundamentalmente en la detección de nódulos pulmonares mediante TAC helicoidal, prometedores pero aún insuficientes, y en menor medida, de métodos endoscópicos (fluorescencia, ecoendoscopia) o marcadores biológicos13. 4. TRATAMIENTO

La histología y la extensión del tumor son los principales factores que se han de considerar, junto con el estado clínico del paciente, a la hora de decidir su modalidad terapéutica idónea. Pero además de los planteamientos activos que comentaremos a continuación, hemos de estar pendientes de cualquier síntoma derivado del tumor para poner el remedio adecuado14,15.

IIB a T2N1M0 y a T3N0M0. Estos enfermos deben ser intervenidos quirúrgicamente siempre que no haya circunstancias que lo impidan (comorbilidad, reserva respiratoria, etc.), porque se obtienen así los mejores resultados en términos de supervivencia. No se aconseja actualmente la quimioterapia (QT) ni la radioterapia (RT) antes de la cirugía (tratamientos neoadyuvantes). Tampoco la RT postcirugía (adyuvante) ha logrado mejorar el pronóstico cuando la resección tumoral fue completa. Pero si no lo fue, la reintervención o la RT postoperatoria aportarían beneficios16,17. Algunos enfermos completamente resecados podrían beneficiarse de QT adyuvante: la supervivencia a 5 años, en estos casos, podría ser, al menos, un 4% mayor que en los no tratados con QT adyuvante. Los pacientes que no puedan, o no quieran, ser tratados con cirugía, deberían recibir RT, al menos 65 Gray, ya que se han alcanzado, de este modo, supervivencias entre 6% y 32% a los 5 años18. 4.1.2. Estadio IIIA

4.1. Tratamiento de los carcinomas broncogénicos no microcíticos 4.1.1. Estadios I y II

El estadio IA incluye a T1N0M0, el IB a T2N0M0, el IIA a T1N1M0, y finalmente el 1098

El estadio IIIA está formado por los casos con T3N1M0 o T1-3N2M0. La indicación terapéutica se ajustará a cada situación concreta; así los casos T3N1M0 deben recibir tratamiento quirúrgico, con el que se ha referido una supervivencia en torno al 25% a 5 años; se

Neoplasias

TABLA VII Estado clínico. Comparación de las principales escalas de medida

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) y Escala de la Organización Mundial de la Salud

Indice de Karnofsky %

Estado

Escala

Estado

100

Normal

90 80

Mínimos síntomas. Actividad normal Actividad normal con esfuerzo

Cansancio sin descenso significativo de la actividad

70 60

No trabaja, se cuida a sí mismo Requiere asistencia ocasional

Cansancio, descenso significativo de actividades diarias, permaneciendo en cama menos del 50% del tiempo

50 40

Cuidados médicos frecuentes Incapacitado. Cuidado y asistencia especial

Permanece en cama más del 50% del tiempo

30 20 10

Indica hospitalización 4 Muy enfermo. Hospitalización necesaria Moribundo

Encamado e incapaz de cuidarse a sí mismo

Fallecido

podría indicar RT postoperatoria si la resección tumoral hubiera sido incompleta. Los pacientes incluidos en el estadio IIIA por el componente N2 constituyen un grupo heterogéneo que es necesario subdividir según su magnitud y el momento de detección de las adenopatías (Tabla VIII). Los casos de metástasis en una sola estación incluidos en las categorías IIIA1 y IIIA2, cuando sea posible resecar dichas adenopatías patológicas y el tumor primario, debe hacerse, junto con la resección sistemática de los grupos ganglionares mediastínicos del mismo lado (linfadenectomía). Viven aproximadamente un 2530% a los 5 años. No se aconseja emplear QT y/o RT postoperatoria, aunque esta última logra reducir la tasa de recidivas locales sin aparente impacto sobre la esperanza de vida19. Alrededor del 9-10% de los enfermos pertenecientes a la categoría IIIA3 sobreviven a los 5 años cuando reciben únicamente tratamiento quirúrgico, y las cifras apenas mejoran cuando se administran QT o RT adyuvantes.

Algunos estudios realizados sobre QT neoadyuvante han mostrado resultados conflictivos en términos de supervivencia, aunque ésta ha alcanzado el 17% y 36% a 5 años en los más representativos. Esperamos el análisis de importantes trabajos para conocer mejor el verdadero papel de la cirugía y el de la RT como métodos de control local del tumor, además de las características de los pacientes que podrían beneficiarse de una u otra terapia. Por todo ello, las recomendaciones que nos ofrecen los expertos son muy generales e indican que el tratamiento multimodal (combinaciones de QT, RT y, a veces, cirugía) es mejor que la cirugía sola. Los enfermos en los que puede esperarse una mayor supervivencia son aquellos en los cuales se realiza la ciurgía tras haberse comprobado citohistológicamente la desaparición de las adenopatías mediastínicas como resultado del tratamiento inicial con QT19. Evitemos que el diagnóstico de las adenopatías en estos casos IIIA3 recaiga sólo en métodos de imagen o PET. 1099

Neoplasias

TABLA VIII Subtipos o categorías del estadio IIIA (N2)

IIIA1 Metástasis ganglionares encontradas tras el examen anatomopatológico completo de las piezas de resección. IIIA2 Metástasis ganglionares (una sola estación afecta) advertidas en el seno de la intervención quirúrgica. IIIA3 Metástasis ganglionares (estación única o múltiple) ya conocidas en el proceso de estadificación pretoracotomía (mediastinoscopia, otras biopsias ganglionares o tomografía por emisión de positrones). IIIA4 Afectación N2 en varias estaciones, de gran tamaño o fija.

Los pacientes incluidos en la categoría IIIA4 se tratan ya como la mayor parte de los clasificados en el estadio IIIB: no con RT sola, sino con una combinación de QT (preferentemente compuestos de platino) y RT (dosis próximas a 60 Gray). Este planteamiento es especialmente útil para los enfermos con buen estado clínico y escasa pérdida de peso. Los resultados son algo mejores cuando QT y RT se administran en el mismo tiempo (concurrentes), frente a la administración consecutiva (secuencial), alcanzándose, en ensayos clínicos, una supervivencia entre el 10% y el 15% a los 5 años14,19,20. Este mismo tratamiento combinado debe indicarse en los tumores del sulcus superior (Pancoast), procediendo después a la resección quirúrgica en los casos que se considere posible21. 4.1.3. Estadio IIIB

El estadio IIIB comprende los casos de T4N0-3M0 y T1-3N3M0. Deberán recibir QT y RT combinadas de acuerdo con lo indicado en el párrafo anterior. Cuando los pacientes afectos de CB presenten derrame pleural maligno (T4) indicaremos únicamente QT. Se puede plantear tratamiento quirúrgico, con el que sobreviven en torno al 20% a 5 años, en las siguientes situaciones de T4N0-1: existencia de nódulos satélites en el mismo lóbulo del CB primario, afectación de la carina principal, e invasión de la aurícula izquierda, siempre que por otro lado no haya impedimento para la resección tumoral completa20. 1100

4.1.4. Estadio IV

Se caracteriza por la presencia de metástasis, independientemente de cualquier T o N. El pronóstico de estos enfermos es muy malo, ya que sólo el 1% llega a vivir 5 años. Cuando no reciben tratamiento activo la mediana de supervivencia es de 5-6 meses y 10-15% alcanzan el año. Con QT estas cifras ascienden a 7-9 meses y 30% respectivamente, un incremento tan modesto que hace imprescindible evaluar los beneficios del tratamiento en términos de mejoría sintomática y calidad de vida. Teniendo esto en cuenta, se recomienda emplear QT (cis-platino o carbo-platino más uno de los siguientes: paclitaxel, docetaxel, gemcitabina o vinorelbina) durante no más de 6 ciclos, preferentemente 3-4 ciclos, o menos si aparecieran signos de progresión de la enfermedad, sólo en los pacientes que presenten un estado general bueno o aceptable: ECOG 0, 1 y seleccionados del grupo 2 (Tabla VII)14,22. Si se mantuviera esta adecuada condición física podría plantearse una segunda línea de QT (taxotere, etc.) en caso de recidiva tumoral. Por el momento se están obteniendo resultados clínicos modestos con los nuevos fármacos dirigidos contra dianas moleculares consideradas trascendentales en la célula neoplásica, pero algunos (gefitinib, erlotinib, etc.) están siendo objeto activo de estudio y van incorporándose a la práctica clínica. El tratamiento quirúrgico tiene cabida, actualmente, en el estadio IV en algunas situaciones. Puede realizarse cuando se detecta una sola metástasis cerebral al tiempo del tumor primario, ambos resecables y descartada la existencia

Neoplasias

Tipo histológico

CB no microcítico

E II

CB microcítico

E IV*

E III

T3N0M0

Cirugía

IIIA1

IIIA2

IIIA3

Multimodal

IIIA4

IIIB**

QT + RT

ECOG 0-2

Limitado

Extendido

(E I-IIIB)

(E IV)

Cirugía + QT QT + RT

Respuesta completa

Irradiación craneal profiláctica

Figura 3. Tratamiento del carcinoma broncogénico. Explicación en el texto. E, estadio; * Estadio IV, considerar cirugía en metástasis cerebral única o existencia de nódulo en otro lóbulo homolateral; ** Estadio IIIB, considerar cirugía en algunos T4N0-1M0: nódulos satélites en el mismo lóbulo y afectación carinal o de la aurícula izquierda; QT, quimioterapia; RT, radioterapia.

de adenopatías mediastínicas, siendo aconsejable administrar RT craneal tras la intervención14,21. También, cuando existe un nódulo tumoral en otro lóbulo pulmonar, del mismo lado que el primario, en ausencia de adenopatías (Figura 3). Es controvertido el planteamiento quirúrgico en la metástasis suprarrenal única. 4.2. Tratamiento de los carcinomas broncogénicos microcíticos

En general el pronóstico de este tumor es peor que el de los no microcíticos, ya que sin tratamiento activo la mediana de supervivencia es de 2-3 meses, y sólo un 4% de las personas tratadas superan los 5 años. 4.2.1. Enfermedad limitada

Los pacientes tienen lesiones circunscritas a un hemitórax incluyendo ganglios mediastínicos homo y contralaterales que sean abarcables en un campo de radioterapia. Se corresponde con los clasificados entre los estadios I y IIIB del TNM. Deben ser tratados con no más de 6

ciclos de QT (combinación de dos drogas, una de las cuales ha de ser cisplatino o carboplatino, y la otra frecuentemente etopósido), administrando RT torácica (alrededor de 50 Gray, concurrente mejor que secuencial y en las primeras semanas mejor que en las últimas)23,24. Se logran respuestas completas en el 4570% y medianas de supervivencia en torno a 14-16 meses, por lo que debe ser ofrecido a todos los pacientes (ECOG 0-4) con las razonables excepciones. En los casos que presenten derrame pleural, pericárdico o adenopatías supraclaviculares bilaterales o cervicales, deben tratarse inicialmente con QT, y, si hubiera respuesta, añadiríamos RT. Siempre que se obtenga respuesta tumoral completa indicaremos irradiación craneal profiláctica24. No se han conseguido buenos resultados en los estudios que han empleado esquemas de QT intensiva. Si, tras una estadificación exhaustiva, el tumor se clasifica en el estadio I (T1N0M0 o T2N0M0) es recomendable valorar la resección quirúrgica seguida de QT e irradiación craneal profiláctica23. 1101

Neoplasias 4.2.2. Enfermedad extendida

En estos casos se demuestra la presencia de metástasis a distancia (estadio IV). Se aconseja tratamiento quimioterápico en los términos referidos para la enfermedad limitada, con lo que esperamos alcanzar un 20-30% de respuestas completas y medianas de supervivencia de 8-9 meses. También se ofrecerá a todos los pacientes, aunque debemos considerar regímenes poco agresivos para quienes tengan peor estado clínico (ECOG 3-4), e indicaremos irradiación craneal profiláctica si se ha logrado una respuesta completa (Figura 3)23,25. Los pacientes con buen estado clínico (ECOG 0-2), enfermedad limitada o extendida, que no respondan al tratamiento inicial o sufran una recidiva de la enfermedad, serán candidatos a recibir una segunda línea de QT. BIBLIOGRAFÍA 1. Olson EJ, Jett JR. Clinical diagnosis and basic evaluation. En: Hansen HH editor. Textbook of lung cancer IASLC. Londres. Martin Dunitz Ltd. 2000; págs. 141-161. 2. Janssen-Heijnen MLG, Coebergh JWW. The changing epidemiology of lung cancer in Europe. Lung Cancer 2003; 41:245-258. 3. Scagliotti GV. Symptoms, signs and staging of lung cancer. Eur Respir Mon 2001; 17:86-119. 4. Beckles MA, Spiro SG, Colice GL, et al. Initial evaluation of the patient with lung cancer. Symptoms, signs, laboratory tests and paraneoplastic syndromes. Chest 2003; 123 (suppl 1): 97104. 5. Grupo de trabajo SEPAR. Normativa actualizada (1998) sobre el diagnóstico y estadificación del carcinoma broncogénico. Recomendaciones SEPAR. Arch Bronconeumol 1998; 34:437-452. 6. American Thoracic Society/European Respiratory Society. Pretreatment evaluation of nonsmall-cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:320-332. 7. Schaefer-Prokop C, Prokop M. New imaging techniques in the treatment guidelines for lung cancer. Eur Respir J 2002; 19(suppl 35):71-83. 8. Reid PT, Rudd R. Diagnostic investigations in lung cancer. Eur Respir Mon 2001; 17:151-169.

1102

9. Schreiber G, McCrory DC. Performance characteristics of different modalities for diagnosis of suspected lung cancer. Summary of published evidence. Chest 2003; 123 (suppl 1):115-128. 10. Rivera MP, Detterbeck F, Mehta AC. Diagnosis of lung cancer. The guidelines. Chest 2003; 123 (suppl 1):129-136. 11. Mountain CF. Revisions in the International System for staging lung cancer. Chest 1997; 111:1710-1717. 12. Brundage MD, Davies D, Mackillop WJ. Prognostic factors in non-small cell lung cancer. A decade of progress. Chest 2002; 122:1037-1057. 13. Bach PB, Kelly MJ, Tate RC, et al. Screening of lung cancer. A review of the current literature. Chest 2003; 123 (suppl 1):72-82. 14. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol 2004; 22:330-353. 15. Kvale P, Simoff M, Prakash U. Palliative care. Chest 2003; 123(suppl 1):284-311. 16. Smythe WR. Treatment of stage I non-small cell lung carcinoma. Chest 2003;123 (suppl 1): 181-187. 17. Scott WJ, Howington J, Movsas B. Treatment of stage II non-small cell lung cancer. Chest 2003; 123 (suppl 1):188-201. 18. Van Houtte P, Mornex F. Radiotherapy of nonsmall and small cell lung cancer. Eur Respir Mon 2001; 17:190-217. 19. Robinson LA, Wagner H, Ruckdeschel JC. Treatment of stage IIIA non-small cell lung cancer. Chest 2003; 123(suppl 1):202-220. 20. Jett JR, Scott WJ, Rivera MP, et al. Guidelines on treatment of stage IIIB non-small cell lung cancer. Chest 2003; 123(suppl 1):221-225. 21. Detterbeck FC, Jones DR, Kernstine KH, et al. Special treatment issues. Chest 2003;123 (suppl 1):244-258. 22. Socinski MA, Morris DE, Masters GA, et al. Chemotherapeutic management of stage IV non-small cell lung cancer. Chest 2003; 123 (suppl 1):226-243. 23. Simon GR, Wagner H. Small cell lung cancer. Chest 2003; 123 (suppl 1):259-271. 24. Spira A, Ettinger DS. Multidisciplinary management of lung cancer. N Engl J Med 2004; 350:379-392. 25. Stupp R, Monnerat C, Turrisi AT, et al. Small cell lung cancer: state of the art and future perspectives. Lung Cancer 2004; 45:105-117.

Sección X 61.4

Neoplasias Tratamiento quirúrgico del carcinoma broncogénico Ramón Rami Porta

1. OBJETIVO Y PRINCIPIOS FUNDAMENTALES

El objetivo del tratamiento quirúrgico del carcinoma broncogénico es la erradicación de la enfermedad mediante su extirpación completa. La evolución postoperatoria a medio y largo plazo muestra que alrededor de la mitad de los pacientes a quienes se ha realizado una resección aparentemente completa tiene recidiva de su enfermedad, principalmente en forma de metástasis distantes. Esto indica que el carcinoma estaba ya diseminado en el momento de su evaluación inicial y que la lesión identificada y extirpada no coincidía con la extensión total de la enfermedad. Los métodos actuales de clasificación de la extensión anatómica tumoral tienen limitaciones para diagnosticar metástasis subclínicas. Asumida esta limitación, la misión del cirujano es la extirpación total de las lesiones identificadas, única maniobra terapéutica que se asocia a largas remisiones de la enfermedad y a su curación. Si este resultado es el producto de la selección de casos o de la modificación efectiva de la historia natural de la enfermedad, hoy por hoy se desconoce, pues no existen estudios diseñados que nos permitan afirmar una cosa u otra con la certeza científica que proporciona un

ensayo aleatorio, controlado y prospectivo. Sin embargo, la experiencia acumulada en el tratamiento quirúrgico del carcinoma broncogénico hace muy difícil pensar que algunos supervivientes durante largo tiempo hubieran podido tener la misma evolución sin tratamiento o con terapias alternativas a la resección. 1.1. Resección completa

A lo largo de este último cuarto de siglo, se han propuesto varias definiciones de resección completa. Todas coinciden en que la resección completa implica que los márgenes de resección estén libres de enfermedad y que se haya realizado una linfadenectomía. Para algunos1, la mera existencia de afectación ganglionar mediastínica ya descalifica la resección para considerarla completa. Para otros2,3 es así solamente si hay afectación ganglionar extracapsular o si la afectación se encuentra en los extremos de la resección ganglionar. Además, la resección se debe realizar atendiendo a los principios de las resecciones oncológicas: no se debe atravesar el tumor durante las maniobras quirúrgicas; las estructuras afectadas periféricas al pulmón deben extirparse en bloque con el parénquima pulmonar; la resección debe ser preferentemente anatómica (lobectomía, bilo1103

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bectomía o neumonectomía), lo que evita recidivas locales precoces4; los márgenes de resección, incluyendo los muñones bronquiales y vasculares, deben estudiarse mediante biopsias intraoperatorias para ampliar la resección si están afectados; y la linfadenectomía debe realizarse en bloque para eliminar los tractos linfáticos que van desde el pulmón al mediastino. 1.2. Linfadenectomía

Aunque la linfadenectomía debe asociarse siempre a la resección pulmonar, no existe unanimidad ni en la forma de realizarla ni en la apreciación de su valor pronóstico ni de estadificación. Sin embargo, algunos estudios de esta última década han aportado datos consistentes. Al comparar la disección ganglionar mediastínica completa con un muestreo ganglionar se observó que ambas técnicas identificaron la misma proporción de ganglios afectados N1p y N2p5. Otros estudios han mostrado que la disección ganglionar mediastínica completa se asocia a una mayor supervivencia en pacientes con afectación N1p y N2p con una sola estación ganglionar afectada6 o en aquellos con carcinoma pulmonar derecho y N2p7. Más recientemente, otro trabajo en el que se comparó la disección ganglionar sistemática y el muestreo ganglionar mostró un beneficio estadísticamente significativo para aquellos pacientes que fueron sometidos a la disección ganglionar sistemática8. En un intento de unificar nomenclatura y criterio técnico, la International Association for the Study of Lung Cancer consensuó el término «disección ganglionar sistemática» para definir la evaluación ganglionar intraoperatoria9. La disección ganglionar sistemática se realiza en dos fases, una mediastínica y otra hiliar. Para el tiempo mediastínico, la recomendación es la excisión de toda la grasa mediastínica con sus ganglios, que deben identificarse adecuadamente de acuerdo con alguno de los mapas ganglionares vigentes. Sin embargo, si no se realiza así, se acepta la extirpación de ganglios de tres estaciones ganglionares entre las que se debe incluir la subcarínica. La disección hiliar e intrapulmonar se debe realizar de forma centrífuga hasta poder determinar la extensión de la resección pulmonar. 1104

La evaluación ganglionar intraoperatoria también debe ser capaz de certificar la ausencia de afectación ganglionar. La recomendación actual de la Union Internationale Contre le Cancer es que el espécimen de linfadenectomía hilio-mediastínica debe contener, al menos, seis ganglios, pero que la situación N0p también puede definirse con menos10. Como esta recomendación no tiene en cuenta la localización lobar del tumor para determinar de qué estaciones ganglionares deben extirparse esos ganglios, el Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica ha propuesto una definición más precisa que intenta subsanar estas limitaciones indicando las estaciones ganglionares que se deben explorar según el lóbulo afectado11. 2. OPERABILIDAD Y RESECABILIDAD

Ante la posibilidad de ofrecer el tratamiento quirúrgico a un paciente con carcinoma broncogénico, es necesario plantearse dos preguntas: ¿está el paciente en condiciones de ser sometido a la intervención planeada? y ¿permite la extensión tumoral una resección completa? La valoración de la operabilidad, es decir la capacidad del paciente de ser sometido a una resección pulmonar con un riesgo aceptable y con posibilidad de recuperación postoperatoria suficiente para llevar una vida digna, contestará la primera pregunta. La estadificación clínica del tumor, que evalúa su extensión anatómica, contestará la segunda. 2.1. Operabilidad

La valoración de la operabilidad se inicia con la historia médica y la exploración física. En esta fase tan inicial ya se pueden detectar situaciones que contraindiquen la intervención: estado general del paciente, comorbilidad, enfermedades incapacitantes, etc.12 Dado que la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se asocia frecuentemente al carcinoma broncogénico, la valoración de la operabilidad se centra principalmente, pero no de forma exclusiva, en la evaluación de la función pulmonar y en el

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TABLA I Criterios de inoperabilidad

Generales Estado clínico deteriorado e irreversible (índice de Karnofski ) 60%). Enfermedades graves e incontrolables que alteran de forma permanente las capacidades básicas físicas y fisiológicas del paciente. Enfermedades asociadas de mal pronóstico a corto plazo. Edad superior a 80 años en casos que requieran neumonectomía, salvo en casos muy seleccionados. Negativa del paciente a la intervención. Pulmonares PaCO2 superior a 45 mmHg, irreversible. Capacidad vital inferior a 45%, irreversible. FEV1 preoperatorio real inferior a 1 litro, irreversible. FEV! predicho postoperatorio inferior a 0,8 litros e inferior al 30% del valor teórico. Cardiovasculares Infarto agudo de miocardio al menos seis semanas antes de la intervención. La resección pulmonar puede demorarse seis semanas, o el paciente puede ser sometido a resección pulmonar después de revascularización miocárdica. Arritmia ventricular e insuficiencia cardiaca congestiva, incontrolables. Enfermedad vascular periférica. Debe considerarse el tratamiento quirúrgico de estenosis carotídeas superiores al 50% en pacientes de 75 años de edad o mayores y en estenosis del 70% en pacientes más jóvenes.

cálculo de la función pulmonar postoperatoria. Según el caso, esta evaluación requerirá pruebas de creciente complejidad, que se realizarán preferentemente de forma secuencial. En primer lugar, la espirometría forzada, la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) y la gasometría arterial. En segundo lugar, la gammagrafía pulmonar de ventilación-perfusión cuantificada para el cálculo de la función pulmonar post-resección. Estaría indicada en pacientes con volumen máximo espiratorio en un segundo (FEV1) o DLCO inferiores al 80% del valor teórico. En tercer lugar, pruebas de esfuerzo incremental para la valoración de la capacidad cardiopulmonar, que estarían indicadas cuando el FEV1 predicho postoperatorio o la DLCO predicha postoperatoria estuviera por debajo del 40% del valor teórico13. La Tabla I resume las situaciones del propio paciente que desaconsejan la intervención quirúrgica. Un reciente documento de consenso de la International Association for the Study of Lung Cancer define unos factores críticos en la valoración del paciente (estado clínico y pérdida de peso, edad,

reserva pulmonar, función cardiaca y otras comorbilidades) y recomienda que su evaluación se realice en el seno de un panel de expertos (radiólogo, cirujano torácico, oncólogo, patólogo, neumólogo, radioterapeuta) dedicados al cuidado de los pacientes con cáncer de pulmón, para ponderar su relevancia y decidir sobre la mejor opción terapéutica14. 2.2. Resecabilidad

La clasificación clínica mediante el sistema internacional T (tumor), N (ganglio linfático), M (metástasis) define la extensión anatómica del tumor antes de iniciar cualquier tratamiento. De forma secundaria, ayuda a la selección del tratamiento más adecuado para cada situación y permite aventurar un pronóstico muy aproximado sobre la supervivencia del paciente. La evaluación de la extensión tumoral se inicia también con la anamnesis y la exploración física, que pueden ser determinantes en la asignación de un cierto estadio tumoral (como cuando hay parálisis recurren1105

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cial, síndrome de vena cava superior o adenopatías supraclaviculares). Puede completarse con métodos exclusivamente clínicos (métodos de imagen de cualquier naturaleza), o instrumentales, como endoscopias o técnicas quirúrgicas poco invasivas (mediastinoscopia, toracoscopia, etc.). A mayor intensidad de exploración, mayor certeza clasificatoria y mayor concordancia con la clasificación patológica realizada tras la resección tumoral15. La utilización de las diversas pruebas dependerá de su asequibilidad, de su sensibilidad, de si el paciente puede someterse a intervención quirúrgica, de la extensión del tumor, y del contexto en el que se realice la clasificación (práctica clínica o ensayo clínico). La recomendación más reciente de la International Association for the Study of Lung Cancer16 no difiere mucho de las anteriores y se fundamenta en el uso secuencial de exploraciones de creciente complejidad e invasión agrupadas en tres fases. En la fase 1 se incluye la anamnesis, la exploración física, las radiografías postero-anterior y lateral de tórax y los análisis de sangre para todos los pacientes. En la fase 2 están la broncoscopia y la tomografía axial computarizada (TAC) de tórax y abdomen superior para aquellos pacientes en quienes los hallazgos de estas exploraciones pudieran influir el tratamiento; la gammagrafía ósea y la TAC o resonancia magnética cerebral en pacientes sintomáticos, de alto riesgo o en aquellos que recibirán tratamiento de inducción. Para la fase 3 se reservarían los métodos más invasivos, como la mediastinoscopia (para tumores potencialmente resecables con adenopatías superiores a 10 mm en su eje menor vistas en la TAC), la mediastinotomía paraesternal izquierda (como complemento de la mediastinoscopia en tumores izquierdos), la broncoscopia y la esofagoscopia con ecografía (para la exploración de adenopatías paraesofágicas, de la ventana aorto-pulmonar y traqueobronquiales), la toracocentesis (si hay derrame pleural) y la toracoscopia (en casos de derrame pleural con citología negativa o sospecha de afectación pleural). A estas pruebas se puede añadir cualquier otra necesaria para confirmar hallazgos que necesiten ser estudiados con mayor precisión. Si bien un estadio avanzado no contraindica necesariamente la resección, el hecho de que 1106

TABLA II Situaciones en las que la resección completa es improbable o desaconsejada por su elevada complejidad y morbimortalidad

Invasión del mediastino Síndrome de vena cava superior Invasión esofágica Invasión intrapericárdica de venas y arterias pulmonares Invasión de la arteria pulmonar común Invasión de la aorta Invasión cardiaca Afectación del nervio recurrente Afectación del nervio frénico asociada a invasión masiva del mediastino Invasión de la vía aérea Invasión traqueal extensa Invasión de la carina asociada a afectación ganglionar Invasión de serosas Derrame pleural maligno Derrame pericárdico maligno Otras situaciones Invasión de cuerpos vertebrales Metástasis distantes, salvo excepciones

los avances en las técnicas quirúrgica y anestésica permitan la resección de cualquier estructura intratorácica (cuerpo vertebral, aurícula, esófago, grandes vasos), la complejidad de estas resecciones, la morbimortalidad asociada y la alta probabilidad de practicar resecciones incompletas, desaconsejan, en la mayoría de los casos, su realización (Tabla II). 3. RESULTADOS DEL TRATAMIENTO QUIRÚRGICO 3.1. Estadios precoces: carcinoma oculto, estadios 1A y 1B

Los carcinomas ocultos y aquellos en estadios IA y IB no han sobrepasado los límites del pulmón. Los carcinomas ocultos suelen ser

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de estirpe escamosa y algunos pueden tratarse con métodos endoscópicos. Cuando se tratan con lobectomía, bilobectomía o neumonectomía la supervivencia a los cinco años suele superar el 90%. Algunos grupos han conseguido resultados similares con segmentectomías17. Alrededor de un 5% de los casos presentan afectación ganglionar, motivo por el que no debe descuidarse la estadificación ganglionar intraoperatoria incluso en estos tumores tan precoces. La supervivencia después de resección completa de tumores en estadio IA y IB está alrededor del 80% y del 60%, respectivamente. El límite de 3 cm de diámetro, la afectación de la pleural visceral, la atelectasia parcial y la localización endobronquial diferencian ambos estadios. Sin embargo, hay evidencia reciente que indica que el tamaño tumoral tiene mayor impacto pronóstico que el que se creía y que más que un único límite en el tamaño hay estratos de tamaños que agrupan tumores de similar pronóstico dentro del mismo estadio tumoral: de 0 a 2 cm, de 2,1 a 4 cm, de 4,1 a 7 cm, y mayor de 7 cm, con supervivencias a 5 años estadísticamente significativas del 63%, 56%, 49%, y 38%, respectivamente18. La presencia de afectación de la pleura visceral se asocia a mayor incidencia de afectación ganglionar mediastínica y, por tanto, su pronóstico es peor. La lobectomía es la resección más habitual en estos tumores, pero la invasión endobronquial o el traspaso de la cisura pueden obligar a la realización de bilobectomías o neumonectomías. Algunas de éstas pueden evitarse mediante las resecciones en manguito: cuando la afectación endobronquial no permite dejar un muñón libre de tumor al realizar una lobectomía estándar, se amplía la resección al bronquio de donde se origina el bronquio lobar, extirpando un cilindro completo de bronquio y anastomosando ambos extremos: bronquio principal con intermediario (en casos de lobectomía superior derecha), bronquio intermediario con bronquio inferior (en caso de lobectomía media), bronquio principal con bronquio lobar inferior (en caso de lobectomía superior izquierda), son las situaciones más frecuentes. La supervivencia a 5 y 10 años para tumores T1-T2 N0p es del 63% y del 48%, respectivamente, es mejor para carcinomas

escamosos y disminuye cuando hay afectación ganglionar. La morbilidad se incrementa en pacientes mayores de 60 años y la mortalidad operatoria es inferior al 2%19,20. 3.2. Estadios IIA y IIB

La afectación ganglionar intrapulmonar o hiliar y la afectación de estructuras periféricas clasificadas T3 hacen descender la supervivencia a cinco años al 40-45%. La afectación ganglionar N1 es de difícil diagnóstico preoperatorio y no se considera para valorar la resecabilidad salvo en aquellos pacientes en quienes esta afectación pudiera obligar a una neumonectomía y su función pulmonar no la tolerara. El pronóstico de la afectación N1 también tiene sus matices, siendo más favorable la afectación de los ganglios intrapulmonares que la de los hiliares. La afectación T3 constituye un amplio y variado grupo de tumores, entre los que se encuentran aquellos con afectación de la pleura parietal o de la pared torácica, del bronquio principal, del diafragma, de la pleura mediastínica o del pericardio parietal, o se acompañan de atelectasia pulmonar completa entre otros. La afectación de cualquiera de estas estructuras no impide su resección, pero no todas ellas tienen idéntico pronóstico aunque estén agrupadas en la misma categoría. En general, la afectación de la pleura parietal tiene mejor pronóstico que la de la pared torácica, y la del bronquio principal mejor que la de la pleura mediastínica. La afectación del bronquio principal muy próxima a la carina puede resolverse con una neumonectomía en manguito. Su morbilidad (18%) y su mortalidad (8%) son altas, pero la supervivencia a los cinco años (24,5%) justifica su realización21. 3.3. Estadios IIIA y IIIB

La supervivencia global de los tumores en estadio IIIA suele situarse alrededor del 20%, pero desciende al 5% en los tumores en estadio IIIB. La división del antiguo estadio III en IIIA y IIIB supuso un avance en la clasificación, pero no evitó que aún quedaran mal definidos tumores de gran heterogeneidad, sobre todo aquellos con afectación ganglionar N2. 1107

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Efectivamente, ésta puede ser clínica, radiológica, diagnosticada por métodos invasivos o identificada intraoperatoriamente. Además, puede afectar a una sola estación ganglionar o a varias, en forma de un único ganglio o de múltiples y puede ser intracapsular o extracapsular. Se han encontrado matices pronósticos en todas estas variantes de afectación ganglionar N2. La forma de identificación de la afectación N2 y el número de ganglios también define grupos de diferente pronóstico22. El hecho de que la afectación ganglionar mediastínica se asocie a mal pronóstico, aun en casos de resección completa, ha hecho que se investiguen nuevas formas de tratamiento. Esta última década ha visto la eclosión del tratamiento de inducción con quimioterapia o quimioterapia y radioterapia simultáneas o secuenciales, sobre todo para la afectación N2 y, en menor medida, para la N3 y T4. Para la afectación N2, cuatro ensayos clínicos han dado resultados contradictorios. El primero23 y el más reciente24 no han encontrado diferencias significativas cuando se añade tratamiento de inducción a la cirugía, mientras que los otros dos sí25,26. Estas inconsistencias y el hecho de que estos ensayos se hayan realizado con un número muy reducido de pacientes obliga a ser prudentes en la aplicación de este tratamiento. Por otra parte, aún se desconoce el papel de la resección quirúrgica después del tratamiento de inducción para afectación N2. El ensayo en curso que se está realizando en Norteamérica precisamente para dar respuesta a esta pregunta no ha encontrado diferencias significativas en la supervivencia en los casos sometidos a resección tras el tratamiento de inducción con quimioterapia y radioterapia en comparación con la de aquellos sometidos a quimioterapia y radioterapia como tratamiento definitivo. Solamente el período libre de enfermedad sería mayor en los pacientes a quienes se les ha resecado el tumor27. Por tanto, hasta que no se haya dilucidado esta cuestión, el tratamiento de inducción debería estar limitado a ensayos clínicos o administrarse con cautela en la práctica clínica, prosiguiendo con la resección quirúrgica solamente en aquellos pacientes en quienes el tratamiento de inducción ha conseguido la eliminación de la afectación ganglionar, ya que, junto con la 1108

resección completa, es el mejor indicador de buen pronóstico. La demostración anatomopatológica de la respuesta ganglionar a la inducción no es fácil. Puede hacerse por punción transbronquial o transesofágica, por toracoscopia o por remediastinoscopia. En las tres primeras técnicas no hay experiencia en esta indicación y la remediastinoscopia ha demostrado ser una técnica muy eficaz28,29,30, pero su utilización está lejos de ser generalizada. En nuestra propia experiencia, la remediastinoscopia ha sido útil para identificar aquellos pacientes con mejor pronóstico tras la terapia de inducción, ya que solamente aquellos cuyos tumores se clasificaron definitivamente como N0p alcanzaron supervivencia a los cinco años (20%), lo que no se consiguió con los N2p o los N2c en la remediastinoscopia31. La afectación ganglionar N3 raramente se considera quirúrgica en occidente, aunque en Japón se han desarrollado indicaciones y técnicas de linfadenectomía ampliada para su completa resección. Se indican en casos de carcinomas izquierdos, cuando hay evidencia clínica o intraoperatoria de afectación hiliar o mediastínica ipsilateral, ya que la probabilidad de afectación de las cadenas ganglionares derechas es elevada. La afectación T4 clínica raramente es quirúrgica. Serían excepciones claras la existencia de un nódulo tumoral en el mismo lóbulo que el tumor primario o una discreta afectación de la carina o de la tráquea distal susceptibles de ser tratadas con resecciones tráqueo-broncoplásticas, siempre y cuando no existiera afectación ganglionar. Existe poca experiencia en la resección de grandes vasos mediastínicos, esófago o cuerpos vertebrales. En general, solamente se alcanzan supervivencias largas cuando la resección es completa y no existe afectación ganglionar. El tratamiento de inducción también se ha aplicado a estas importantes extensiones tumorales, pero entonces la morbi-mortalidad de la resección pulmonar se incrementa32. 3.4. Estadio IV

La resección de metástasis únicas, sobre todo cerebrales y suprarrenales, se realiza en pacientes seleccionados en quienes tanto la lesión pul-

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monar como la metastásica pueden extirparse completamente. Hay evidencia de series cortas que muestran que se pueden conseguir supervivencias largas y que el factor pronóstico más importante es la resección completa33,34. 4. CARCINOMA MICROCÍTICO

Los principios generales de la cirugía se aplican tanto al carcinoma microcítico como al no microcítico. Sin embargo, el hecho de que la mayoría de pacientes con carcinoma microcítico presenten ya metástasis distantes o infiltración del mediastino, bien directa o ganglionar, hace que pocos sean candidatos a resección pulmonar. Algunos carcinomas microcíticos operados aparecen en forma de nódulo pulmonar solitario y son diagnosticados postoperatoriamente. En estos casos, se recomienda la quimioterapia adyuvante. Para estadios más avanzados, la resección pulmonar se ha añadido a la multidisciplinariedad terapéutica, bien de forma inicial o después del tratamiento oncológico, pero no hay evidencia basada en ensayos clínicos que permita recomendarla sólidamente. Otra indicación para la resección quirúrgica sería la extirpación de la lesión residual después de quimio-radioterapia. Algunos carcinomas diagnosticados como microcíticos son en realidad mixtos y el componente de carcinoma no microcítico puede quedar inalterado por el tratamiento administrado. En estos casos, la resección puede controlar el componente no microcítico de la enfermedad. En general, se recomienda que aquellos carcinomas microcíticos que se crean susceptibles de tratamiento quirúrgico sean clasificados según el sistema TNM y su estadificación se complete con mediastinoscopia. Además, atendiendo a su facilidad de metastatización, hoy en día deberían estudiarse con tomografía por emisión de positrones para detectar metástasis que hubieran podido pasar desapercibidas en la estadificación estándar35. 5. COMPLICACIONES

Alrededor de una tercera parte de los pacientes intervenidos tienen algún tipo de complicación postoperatoria (Tabla III) y un 6%

TABLA III Complicaciones postoperatorias más frecuentes y su frecuencia relativa aproximada

Relacionadas con la cirugía Fugas aéreas (1,6-6,8%) Espacio pleural residual (4,6%) Empiema (2,4-4,4%) Infección de herida (0,3-3%) Fístula bronco-pleural (1,4-4,4%) Neumotórax (2%) Hemotórax (0,7-3%) Respiratorias Neumonía (1,4-11,3%) Atelectasia (2,5-5,5%) Insuficiencia respiratoria (0,6-5,1%) Embolismo pulmonar (0,3-0,8%) Edema pulmonar (3,7%) Cardiovasculares Arritmia (4-8,9%) Insuficiencia cardiaca (1%) Infarto de miocardio (0,3-0,8%) Complicaciones extratorácicas Insuficiencia renal (0,5-2%) Infarto cerebral (0,1-1%) Gastrointestinales (0,4-3,1%) Tromboflebitis (0,3%)

fallecerá tras la intervención. La edad superior a 70 años, la neumonectomía, la comorbilidad, sobre todo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cardiopatías, enfermedad vascular periférica y la diabetes mellitus, y la terapia de inducción son factores que suelen incrementar la morbimortalidad36.

BIBLIOGRAFÍA 1. Naruke T, Suemasu K, Ishikawa S. Lymph node mapping and curability at various levels of metastasis in resected lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1978; 76:832-839. 2. Mountain CF. Biologic, physiologic, and technical determinants in surgical therapy for lung cancer. En: Straus MJ, Editor. Lung cancer. Clinical diagnosis and treatment. Segunda edición. 1109

Neoplasias

Grune & Stratton. Nueva York. 1983. págs. 245260. 3. Grupo de Trabajo de la SEPAR. Normativa actualizada (1998) sobre diagnóstico y estadificación del carcinoma broncogénico. Arch Bronconeumol 1998; 34:437-452. 4. Lung Cancer Study Group (prepared by Ginsberg RJ, Rubinstein LV). Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1N0 non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1995; 60:615-622. 5. Izbicki JR, Passlick B, Karg O, et al. Impact of radical systematic mediastinal lymphadenectomy on tumor staging in lung cancer. Ann Thorac Surg 1995; 59:209-214. 6. Izbicki JR, Passlick B, Pantel K, et al. Effectiveness of radical systematic mediastinal lymphadenectomy in patients with resectable non-small lung cancer. Ann Surg 1998; 227:138-144. 7. Keller SM, Adak S, Wagner H, et al., for the Eastern Cooperative Oncology Group. Mediastinal lymph node dissection improves survival in patients with stages II and IIIa non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2000; 70:358-366. 8. Wu Y, Huang ZF, Wang SY, et al. A randomized trial of systematic nodal dissection in resectable non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2002; 36:1-6. 9. Goldstraw P. Report on the International workshop on intrathoracic staging. London, October 1996. Lung Cancer 1997; 18:107-111. 10. Sobin LH, Wittekind Ch. TNM classification of malignant tumours. Sexta edición. Wiley-Liss. Nueva York. 2002. págs. 97-103. 11. Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (GCCB-S). Estadificación ganglionar intraoperatoria en la cirugía del carcinoma broncogénico. Documento de consenso. Arch Bronconeumol 2001; 37:495-503. 12. López Encuentra Á, Linares Asensio MJ. Carcinoma broncogénico. En: Martín Escribano P, López Encuentra Á, Editores. Pautas de práctica clínica en neumología. (Algoritmos clínicos y procedimientos). IDEPSA. Madrid. 1996. págs. 177-185. 13. Barberá Mir JA, Ribas Sola J. Criterios actuales para la operabilidad funcional. En: López Encuentra Á, Llobregat Poyán N, Editores. Cáncer de pulmón. Ediciones Doyma, SA. Barcelona. 2002. págs. 96-109. 14. Ninane V, Le Pechoux C, Curran W, et al. Critical factors for patient management. Lung Cancer 2003; 42 (Suppl. 1):s7-s8. 15. Rami Porta R, Mateu Navarro M, González Pont G. Estadios tumorales, estadificación clínica y patológica. Pronóstico. En: López Encuentra Á, Llobregat Poyán N, Editores. Cáncer de pulmón. Ediciones Doyma, SA. Barcelona. 2002; págs. 71-95. 1110

16. Postmus PE, Rocmans P, Asamura H, et al. Consensus report IASLC workshop Bruges, September 2002: pretreatment minimal staging for non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2003; 42 (Suppl.1): s3-s6. 17. Sagawa M, Koike T, Sato M, et al. Segmentectomy for roentgenographically occult bronchogenic squamous cell carcinoma. Ann Thorac Surg 2001; 71:1100-1104. 18. López-Encuentra Á, Duque-Medina JL, RamiPorta R, et al. Staging in lung cancer: is 3 cm a prognostic threshold in pathologic stage I nonsmall cell lung cancer? A multicenter study of 1,020 patients. Chest 2001; 1515-1520. 19. Tronc F, Grégoire J, Rouleau J, et al. Long-term results of sleeve lobectomy for lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2000; 17:550-556. 20. Krüger M, Uschinsky K, Hässler K, et al. Postoperative complications after bronchoplastic procedures in the treatment of bronchial malignancies. Eur J Cardiothorac Surg 1998; 14:46-53. 21. Roviaro G, Varoli F, Romanelli A, et al. Complications of tracheal sleeve pneumonectomy: personal experience and overview of the literature. J Thorac Cardiovascular Surg 2001; 121:234-240. 22. Andre F, Grunenwald D, Pigon JP, et al. Survival of patients with resected N2 non-small cell lung cancer: evidence for a subclassification and implications. J Clin Oncol 2000; 18:2981-2989. 23. Pass HI, Pogrebniak HW, Steinberg SM, et al. Randomized trial of neoadjuvant therapy for lung cancer: interim analysis. Ann Thorac Surg 1992; 53:992-998. 24. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2001; 20:247-253. 25. Roth JA, Atkinson EN, Fossella F, et al. Longterm follow up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1998; 21:1-6. 26. Rosell R, Gómez-Codina J, Camps C, et al. Preresectional chemotherapy in stage IIIA nonsmall cell lung cancer: a 7-year assessment of a randomized controlled trial. Lung Cancer 1999; 47:7-14. 27. Albain KS, Scott CB, Rusch VR, et al. Phase III study of concurrent chemotherapy and full course radiotherapy (CT/RT) versus CT/RT induction followed by surgical resection for stage IIIA(pN2) non-small cell lung cancer (NSCLC): First outcome analysis of North American Intergroup trial 0139 (RTOG 93-09). Lung Cancer 2003; 41 (Suppl. 2): s4. 28. Mateu-Navarro M, Rami-Porta R, Bastus-Piulats R, et al. Remediastinoscopy after induction

Neoplasias

chemotherapy in non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2000; 70:391-395. 29. Van Schil P, Van der Schoot J, Poniewerski J, et al. Remediastinoscopy after neoadjuvant therapy for non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2002; 37:281-285. 30. Rami-Porta R, Mateu-Navarro M, Serra-Mitjans M, et al. Remediastinoscopy: comments and updated results. Lung Cancer 2003; 42:363-364. 31. Mateu-Navarro M, Rami-Porta R, Serra-Mitjans M. Preliminary survival analysis of patients with non-small cell lung cancer after induction therapy followed by surgical restaging and lung resection or palliative treatment. Lung Cancer 2003; 41 (Suppl. 2):s190. 32. Macchiarini P, Chapelier AR, Monnet Y, et al. Extended operations after induction therapy for

stage IIIb (T4) non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1994; 57:966-973. 33. Burt M, Wronski M, Arbit E, et al. Resection of brain metastasis from non-small cell lung carcinoma. Results of therapy. J Thorac Cardiovasc Surg 1992; 103:399-411. 34. Bretcha-Boix P, Rami-Porta R, Mateu-Navarro M, et al. Surgical treatment of lung cancer with adrenal metastasis. Lung Cancer 2000; 27:101-105. 35. Sculier JP, Lothaire P, Bosschaerts T, et al. Surgery for small cell lung cancer. En: Sculier JP, Fry WA, Editores. Malignant tumors of the lung 2004. Springer-Verlag. Berlín; págs. 303-305. 36. Duque JL, Ramos G, Castrodeza J, et al. Early complications in surgical treatment of lung cancer: a prospective, multicenter study. Ann Thorac Surg 1997; 63:944-950.

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Sección X 61.5

Neoplasias Tumores pleurales y de la pared torácica. Metástasis pulmonares Juan Lago Viguera

1. TUMORES PLEURALES

Los tumores primarios de la pleura son entidades muy poco frecuentes estadísticamente; son mucho más frecuentes las proliferaciones tumorales de neoplasias de otro origen, entre las que destacan las diseminaciones de tumores de pulmón y mama. Entre los tumores que tienen su origen en los tejidos pleurales destacan el tumor fibroso localizado y el mesotelioma difuso maligno. Otros, como el lipoma, carecen de especificidad, por lo que no serán estudiados en este capítulo. 1.1. Tumor fibroso localizado

El tumor fibroso localizado es una neoplasia poco frecuente con origen en serosas, dependiendo en un 80% de la pleura visceral y en un 20% de la pleura parietal1. Es un tumor con una composición celular fundamentalmente dependiente de elementos de tejido conjuntivo, no encontrándose presente el mesotelio, habiendo recibido distintos nombres poco adecuados como mesotelioma benigno o mesotelioma localizado. El tumor fibroso localizado tiene una mayor incidencia entre la quinta y la octava décadas de la vida. Presenta

variedades benigna y maligna, siendo la primera la más frecuente (85-90%)1. 1.1.1. Tumor fibroso localizado benigno

Suelen ser lesiones asintomáticas y cuando presentan síntomas, éstos suelen ocurrir por compromiso local de la lesión, incluyendo dolor torácico, como el síntoma más frecuente, tos o disnea; cuando las lesiones son muy grandes puede ocurrir atelectasia por compresión bronquial; asimismo, existen otros signos clínicos que en ocasiones se asocian a este tumor: incluyen la osteoartropatía pulmonar hipertrófica, los dedos en palillo de tambor, la hipoglucemia y en ocasiones la galactorrea. La etiología de estos procesos no es bien conocida, y a diferencia del mesotelioma difuso maligno, en el tumor fibroso localizado no se ha demostrado una relación con la exposición al asbesto. 1.1.2. Tumor fibroso localizado maligno

Con mayor frecuencia se localiza en disposición atípica en pleura parietal, mediastínica, incluso intrapulmonar. Un 75% de los pacientes presentan síntomas en el momento del diagnóstico, a diferencia de la variedad benigna. Los síntomas más frecuentes son la tos, el dolor torácico, la disnea y la fiebre. La osteoar1113

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tropatía es más rara que en la variedad benigna, a diferencia de la hipoglucemia, que se da en un 11% comparado con el 3% de la variedad benigna2. La radiología muestra la presencia de una masa pulmonar de localización periférica o en la cisura interlobar, de tamaño variable, aunque son frecuentes las lesiones de gran volumen. Suelen estar bien definidas, aunque las lesiones mayores pueden tener unos bordes más imprecisos. Debido a la presencia de un pedículo, en ocasiones muy estrecho, los cambios posturales pueden alterar la posición de la lesión3. Las lesiones más grandes pueden presentar disposición atípica y acompañarse de desestructuración de la pared torácica. El derrame pleural puede ocurrir hasta en un 32% de los casos2. 1.1.3. Diagnóstico y tratamiento

El diagnóstico definitivo del tumor fibroso localizado se suele obtener tras la toracotomía. La punción transtorácica con aguja fina en muy pocos casos es diagnóstica, pudiendo resultar de mayor utilidad la punción con trucut. La resección quirúrgica es el tratamiento de elección, cuando es posible, tanto en la variedad benigna como en la maligna. En el caso de lesiones pediculadas, la resección de la lesión en bloque con una cuña del tejido pulmonar en el que descansa es suficiente, aunque en ocasiones es necesario practicar segmentectomías, e incluso lobectomías, sobre todo cuando la localización es anómala. En el caso de lesiones malignas, se debe procurar la resección completa en bloque, en muchas ocasiones con pared torácica. Para resecciones incompletas, la radioterapia podría ser útil4. El pronóstico de las lesiones benignas es muy bueno, con una tasa de recurrencia inferior al 3%2. En el caso de las malignas, la supervivencia es baja según los distintos autores, mejorando en los casos de lesiones pediculadas. El derrame pleural es un factor de mal pronóstico y las recurrencias pueden ser tanto locales como ganglionares o a distancia. 1.2. Mesotelioma difuso maligno

De los tumores primitivos pleurales, el mesotelioma difuso maligno (MDM) es el más frecuente, aunque afortunadamente su inci1114

dencia es baja en la población, siendo inferior a 1/100.000 anual en las distintas series estudiadas. Es una neoplasia en la que su gran agresividad, para la que todavía no existe un tratamiento estándar, y su escasa supervivencia han condicionado que sea el foco de gran variedad de ensayos clínicos a lo largo de los últimos años. 1.2.1. Etiología

La relación entre la exposición al asbesto y la aparición de MDM ha sido ampliamente establecida. La latencia entre dicha exposición y el inicio de la enfermedad es larga, resultando superior a, al menos, 20-30 años. Existen distintos tipos de fibras de asbesto, con diferente capacidad para la producción de MDM, siendo las anfíbolas las que claramente se relacionan con la aparición de MDM, mientras que las espiriformes se relacionan más con la aparición de cáncer de pulmón. Otras causas de MDM demostradas hasta la fecha son la exposición a fibras de silicatos como la erionit, la exposición a radiación, la extravasación intrapleural de Thorotrast durante procedimientos radiológicos y la exposición intraútero a isoniacida. 1.2.2. Anatomía patológica

El MDM surge de líneas celulares mesoteliales o subserosas, pudiendo derivar tanto en una neoplasia epitelial como en una sarcomatosa. Resulta especialmente difícil para el patólogo distinguirla del adenocarcinoma pleural, cuando únicamente se emplea la microscopia óptica. La inmunohistoquímica y, en su caso, la microscopia electrónica suelen ser técnicas adecuadas para el diagnóstico diferencial. 1.2.3. Clínica

En estadios iniciales de la enfermedad, la clínica suele ser silente. La disnea acostumbra a ser el primer síntoma que refieren los pacientes; está motivada inicialmente por el derrame pleural que acompaña a la enfermedad y que en fases precoces suele ser moderado. La evacuación de dicho derrame deja al paciente asintomático. En esta fase el dolor torácico no es bien localizado y no suele ser de gran intensidad. Es en fases posteriores cuando, por afectación de los nervios intercostales y pleura parietal, el dolor puede llegar a ser muy intenso,

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de difícil manejo. Con la progresión de la enfermedad, las pleuras se fusionan, existiendo un momento en el que el derrame pleural puede desaparecer, aliviándose temporalmente la disnea. No obstante, el proceso restrictivo que sufre el pulmón, atrapado por la masa, hará que la disnea sea un síntoma constante hasta el final de la enfermedad, así como la sensación opresiva y el dolor torácico. Estos síntomas mencionados se dan en el 90% de los pacientes. La extensión del tumor hacia el pericardio o el otro pulmón puede agravar la disnea de forma rápida, provocar manifestaciones cardiovasculares y, cuando la progresión del tumor es hacia el abdomen, suele aparecer ascitis y las molestias que con ella se relacionan. La diseminación a distancia es rara y, cuando ocurre, suele afectar al hueso, tejido subcutáneo y cerebro. La muerte se produce habitualmente por insuficiencia respiratoria progresiva. La supervivencia media oscila entre 12 y 17 meses según las series. La supervivencia a los 5 años es inferior al 5%. 1.2.4. Diagnóstico

Inicialmente, la manifestación radiológica del MDM suele corresponderse con un derrame pleural de leve o moderada intensidad. En la tomografía axial computarizada (TAC), la presencia de lesiones pleurales nodulares o el engrosamiento pleural difuso en el contexto de un derrame suelen ser las características más frecuentes5. Los derrames pleurales asociados al MDM se corresponden habitualmente con exudados con un elevado contenido en proteínas y un predominio linfocítico. El nivel de láctico deshidrogenasa suele ser superior al hallado en otros derrames malignos, con niveles superiores a 600 UI/l. Además, el líquido pleural presenta un aspecto muy viscoso, lo que parece ser secundario a una elevada concentración de ácido hialurónico. Elevados niveles de hialuronidasa no son diagnósticos, pero sí muy sugestivos de MDM6. La toracocentesis y la biopsia ciega pueden proporcionar el diagnóstico de malignidad, pero resultan muy limitadas para proporcionar el diagnóstico diferencial con el adenocarcinoma o para distinguir entre los distintos tipos histológicos de MDM. La toracoscopia se ha convertido en la técnica de elección para el diagnóstico del

MDM. Goza de una elevada sensibilidad y especificidad. Una única incisión suele ser suficiente para tomar muestras del tumor con visión directa. No está indicada en aquellos casos en los que existe fusión de las hojas pleurales. En estos casos, una pequeña minitoracotomía puede ser suficiente para alcanzar el diagnóstico. La toracoscopia debe ser realizada en todos aquellos casos en los que existe una sospecha clínica derivada de datos de laboratorio de MDM7. En la actualidad no existe ninguna clasificación del MDM que establezca de forma inequívoca un pronóstico para los pacientes. La más utilizada ha sido la de Buchart, de 1976. Posteriormente, se diseñaron nuevas clasificaciones basadas en el TNM8 con decripción de una serie de factores pronósticos obtenidos tras la cirugía, que se ajustaban a la supervivencia de estos pacientes. Dichos factores son la resección completa, la afectación ganglionar extrapleural y el tipo histológico, correspondiendo el mejor pronóstico a los pacientes con MDM tipo epitelial puro, sin adenopatías extrapleurales afectadas y con resección completa, con una supervivencia del 68% a los 2 años y del 48% a los 5 años. La carencia de una terapia estándar para el MDM, así como el mal pronóstico de la enfermedad, han hecho proliferar en las últimas décadas un gran número de pequeños ensayos clínicos controlados, por lo que es difícil extraer conclusiones de la literatura médica respecto a la eficacia de los distintos tratamientos al compararlos unos con otros. 1.2.5. Tratamiento

El tratamiento de soporte debe ser acometido por un equipo multidisciplinario que contemple las necesidades médicas, así como los cuidados de enfermería, sociales y psicológicos que precisa esta enfermedad. Dos síntomas que deben ser tratados con excelente dedicación son el dolor y la disnea. El manejo del dolor debe ser escalonado, incluyendo el uso de antiinflamatorios no esteroideos, opiáceos, fentanilo transcutáneo, anticonvulsivantes para el dolor neuropático, catéteres epidurales y radioterapia. La disnea motivada por el derrame pleural puede ser tratada de forma quirúrgica, como veremos en el apartado de cirugía. Si se 1115

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mantiene pese a estas medidas, el uso de oxígeno y opiáceos puede ser muy eficaz. No ha sido posible hasta la fecha encontrar un tratamiento quimioterápico con una elevada tasa de respuesta. Respecto a terapias de combinación de varios agentes quimioterápicos, en general no han mostrado respuestas superiores al 40%, excepto uno consistente en la administración de mitomicina, bleomicina, cisplatino y doxorrubicina, con una respuesta del 44%, que posteriormente no pudo ser confirmada por otros estudios. En un trabajo9 se demostró un 48% de respuesta al tratamiento con gemcitabina y cisplatino, con una mejoría sintomática del 90% de los pacientes. En diferentes estudios10,11, la radioterapia como tratamiento único no ha obtenido aumentos en la supervivencia de los pacientes, presentando una toxicidad inaceptable cuando se administra a dosis con intención curativa. Como tratamiento paliativo, puede tener utilidad en el control del dolor parietal y para evitar la progresión de la enfermedad tras la realización de pruebas diagnósticas cruentas. El papel de la cirugía en el tratamiento del MDM se puede resumir en dos puntos: pleurectomía o pleuroneumonectomía en el tratamiento de la enfermedad en estadio precoz, y pleurodesis o decorticación como tratamiento paliativo del derrame pleural. La pleuroneumonectomía es un procedimiento radical que, a través de una toracotomía posterolateral, procura la resección en bloque de toda la pleura costal incluyendo los trayectos de trócares de toracoscopia utilizados en intervenciones previas, pleura diafragmática, incluyendo el diafragma, pericardio, pleura mediastínica y pulmón, con disección intrapericárdica e intramediastínica de las estructuras hiliares. Los defectos pericárdico y diafragmático son cubiertos con materiales protésicos. Presenta una mortalidad del 5% en centros entrenados y una morbilidad en torno al 25%. Como tratamiento exclusivo, ni la pleurectomía ni la pleuroneumonectomía han mostrado un claro beneficio en la supervivencia de los pacientes, siendo utilizadas hoy en día en el contexto de tratamientos multimodales. En cuanto a las terapias paliativas, la pleurodesis y la decorticación desempeñan un papel importante en el tratamiento del derrame pleural asociado al 1116

MDM. La pleurodesis se ha realizado a lo largo de los últimos años con un gran número de agentes irritantes, entre los que destacan la tetraciclina y la bleomicina. En la actualidad han sido desplazados estos productos por el talco, tanto en polvo como diluido, que ha demostrado una mayor efectividad. Otra alternativa para estos pacientes es la colocación de un drenaje pleural permanente manejado de forma ambulante. Se han planteado una serie de combinaciones de terapias en un esfuerzo por prolongar la vida de estos pacientes. Se ha llevado a cabo un interesante trabajo8 en el que, tras someter a una pleuroneumonectomía a candidatos seleccionados, portadores de MDM en estadio inicial, se les trató con un régimen quimioterápico consistente en 6 ciclos de doxorrubicina, ciclofosfamida y cisplatino y hasta 5.500 cGy de radioterapia en el hemitórax operado. La combinación de quimioterapia fue sustituida por paclitaxel y carboplatino debido al elevado índice de depresión miocárdica. Los mejores resultados fueron para los pacientes con mesotelioma epitelial puro, sin afectación ganglionar extrapleural y con bordes de resección no afectos (estadio I), con una destacable supervivencia del 39% a los 5 años. La inmunoterapia se ha mostrado útil para reducir la enfermedad pero, hasta la fecha, no ha demostrado aumentos muy destacables en la supervivencia. Se han llevado a cabo estudios consistentes en la administración de interleucina-2 (IL-2) o interferones alfa y gamma. La IL2 promueve la activación de células natural killer, con actividad frente a la célula tumoral del MDM. El interferón tiene actividad antiproliferativa y puede activar la citotoxicidad antitumoral del macrófago. En los estudios con IL-2 se lograron supervivencias medias de 28 meses en pacientes con respuesta frente a 8 cuando no respondían6,12. La terapia fotodinámica busca la destrucción de la célula tumoral al ser expuesta a una luz de una determinada longitud de onda, tras haber sido administrado un fotosensibilizador (derivados de hematoporfirina, Foscan, etc.); las primeras experiencias no lograron aumentos en la supervivencia; nuevos trabajos13 parecen ofrecer mejores perspectivas. La terapia génica se encuentra en fases muy incipientes; existen diversos protocolos activos en dis-

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tintos centros en Estados Unidos y Australia, en los que se utilizan los mecanismos de introducción de un «gen suicida» en la célula tumoral, inmunopotenciación genética, vacuna tumoral, inhibición de oncogenes, etc., aunque aún no existen casuísticas extensas11. En cualquier caso, los avances introducidos en la última década con el tratamiento multimodal, así como la aplicación de nuevas estrategias como la inmunoterapia, la terapia fotodinámica o la terapia génica, ofrecen nuevas posibilidades para el tratamiento de esta terrible enfermedad que podrán dar sus frutos en los próximos años. «Los días de nihilismo terapéutico de los clínicos que manejan estos pacientes con mesotelioma, pueden acabar pronto.»11 2. TUMORES DE LA PARED TORÁCICA

Los tumores de la pared torácica recogen un amplísimo espectro de diversos orígenes en el tejido óseo y en las partes blandas de dicho territorio. Los podemos clasificar en primarios y secundarios, por invasión de tumores de mama, pulmón, pleura y mediastino. 2.1. Tumores primarios

En este capítulo nos vamos a referir sólo a los tumores primarios, que se muestran clasificados en la Tabla I. 2.2. Etiología y clínica

Casi la mitad de las neoplasias malignas de la pared torácica son producto de una irradiación previa y es común, en estos enfermos, presentar ulceración necrótica postirradiación. La mayoría, cuando llegan al cirujano, han sido considerados antes como irresecables, ya por su tamaño ya por su localización topográfica y, sin embargo, aún pueden ser solucionados con técnicas de reconstrucción de baja morbilidad. La edad de presentación está en la cuarta década de la vida y la relación hombre mujer está en 2:1 excepto para el tumor desmoide que está en 1:2. Ocupan del 1 al 1,5% de los tu-

TABLA I Clasificación de los tumores primarios de la pared torácica

Malignos Condrosarcoma Sarcoma de Ewing y tumor de Astkin Osteosarcoma Plasmocitoma Sarcomas de tejidos blandos: Fibrosarcomas Rabdomiosarcomas Fibrohistiocitoma maligno Liposarcomas Tumor desmoide Benignos Osteocondroma Condroma Quiste aneurismático óseo Displasia fibrosa Tumor de células gigantes Linfoma Fibroma Granuloma eosinófilo Neurilemoma Hemangioma

mores torácicos. Ocurren en el 50% de los casos en las costillas, y en el 30% en la escápula; el resto afecta a esternón, manubrio, clavículas y partes blandas. La forma más habitual de presentación, el 20-50% de los casos, es la de un tumor que ha crecido poco a poco de forma asintomática, presentando dolor cuando ya tiene un volumen notable. En ocasiones, por el contrario, el dolor puede preceder al tumor en semanas o meses. Los benignos también pueden acompañarse de dolor. 2.3. Diagnóstico

Los medios diagnósticos se muestran en la Tabla II. Desde el punto de vista analítico, son importantes la fosfatasa alcalina y el espectro inmunoelectroforético. La ecografía puede ayudarnos a identificar tejidos infiltrados. La mayoría de estos tumores se deben diagnosticar por biopsia excisional, por las siguientes razones: se reseca toda la masa; se obtiene teji1117

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TABLA II Medios diagnósticos de los tumores de la pared torácica

1. Historia clínica y examen físico Lesión primaria metastásica Lesión primaria original Comorbilidad Área y profundidad de la destrucción Afectación de hueso, cartílago o pulmón Limitación del movimiento de las extremidades Tolerancia al ejercicio y estado nutricional 2. Evaluación radiológica Radiografía posteroanterior y lateral de tórax Tomografía axial computarizada Resonancia nuclear magnética Gammagrafía ósea 3. Evaluación fisiológica Tests de función pulmonar Test de ejercicio Test de estado nutricional 4. Biopsia de la lesión Punción-aspiración con aguja fina Incisional Excisional

2.5. Tumores malignos 2.5.1. El tumor desmoide es hoy aceptado como

un fibrosarcoma de bajo grado. Asociado, en ocasiones, a traumatismo torácico previo, síndrome de Gardner o crecimiento inducido por estrógenos. Su invasión es local y por planos fasciales. Su tratamiento es la excisión local amplia con margen de al menos 4 cm. Las recurrencias van del 4 al 50%. La supervivencia a 10 años es del 50%. 2.5.2. El condrosarcoma es el tumor maligno

más frecuente en localización parietal torácica. Afecta en el 80% de los casos a costillas y, en el 20% a esternón. La mayoría son solitarios y su tratamiento también es la excisión amplia. La incidencia de un cambio condrosarcomatoso en el osteocondroma solitario está en el 1,2%. En el 13% de los casos está relacionado con trauma previo. Si la lesión afecta al esternón, es necesaria la esternotomía correspondiente y la resección de sus arcos costales bilaterales con reconstrucción de la pared. Factores pronósticos son el grado tumoral, el diámetro y la localización. Tienen mejor pronóstico si son menores de 6 cm, si afectan al esternón y si son de bajo grado. La supervivencia a 10 años es del 96% tras amplia excisión local, del 65% con excisión local limitada, y del 14% con resección paliativa. 2.5.3. Sarcoma de Ewing y tumor de Astkin. Más

do adecuado en cantidad para establecer el tipo histológico, ya que no todas las áreas son iguales; se facilita la posibilidad de administración temprana de terapia de inducción si es necesario; y se evita la posibilidad de metastatización rápida por biopsia incisional con diseminación local en la propia herida. La invasión de otros órganos, como el pulmón, no contraindica la cirugía aunque su pronóstico es peor, como en los sarcomas. 2.4. Tumores benignos

La mayoría se resuelve con resección quirúrgica con un margen de 2 cm excepto el osteocondroma, que necesita 4 cm de margen, por las probabilidades que tiene de malignización. 1118

comunes en niños, se presentan con dolor progresivo con o sin masa tumoral; requieren tratamiento multimodal con quimioterapia de inducción, cirugía y en ocasiones radioterapia, alcanzando supervivencias del 52% a los 5 años. 2.5.4. Los osteosarcomas se suelen presentar

con dolor agudo, que puede preceder al tumor en semanas o meses. Hay relación de latencia de 10 años, entre osteosarcoma e irradiación previa, enfermedad de Paget y quimioterapia. Se diagnostica por biopsia excisional amplia y el tratamiento es multimodal, con quimioterapia de inducción normal o intraarterial con cisplatino. La radioterapia es ineficaz. La supervivencia a los 5 años es del 50%. 2.5.5. Plasmocitoma. Solitario; supone del 10 al

30% de todas las malignidades de la pared to-

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rácica es más frecuente por encima de los 60 años. Es importante el examen inmunoelectroforético en suero y orina. El diagnóstico y el tratamiento se realizan por biopsia excisional amplia no olvidando que, aún después del tratamiento correcto del plasmocitoma, un 3555% de los enfermos desarrollan mieloma múltiple, a menudo entre 10 y 12 años después del diagnóstico inicial, por lo que son necesarios controles periódicos a largo plazo. Para el plasmocitoma solitario las supervivencias están en el orden del 68% a 10 años y en el plasmocitoma múltiple en el 25 al 37% a 5 años. 2.5.6. Sarcomas de partes blandas. Los indicado-

res pronósticos en este tipo de tumores son el grado tumoral (alto o bajo grado), la presencia de metástasis a distancia y los márgenes de resección libres o con enfermedad. La supervivencia de los sarcomas de bajo grado está en el 90% a 5 años, y la de los sarcomas de alto grado en el 49% a 5 años. Es evidente que los márgenes negativos tienen mayor supervivencia. Tanto la radioterapia como la quimioterapia no tienen valor pronóstico en los sarcomas de alto grado y pacientes adultos. Son los que con mayor frecuencia producen metástasis pulmonares.

TABLA III Circunstancias determinantes de la cirugía de los tumores de la pared torácica

1. Tipo y localización de la lesión Tamaño Profundidad Duración Situación del tejido local, por: Irradiación Infección Tumor presente residual Cicatrices 2. Tejido disponible para reconstrucción Tejidos autólogos: Músculos de la pared torácica Músculos de la pared abdominal Omento Material sintético: Malla de Marlex Malla de Prolene Gore-tex Metilmetacrilato 3. Situación general del enfermo Quimioterapia previa Corticoides Infección crónica

2.6. Tratamiento quirúrgico

4. Tipo de vida y tipo de trabajo

2.6.1. Reconstrucción de la pared torácica

5. Pronóstico

La capacidad de cerrar grandes defectos de la pared torácica es de importancia fundamental en el tratamiento quirúrgico de las neoplasias de la pared torácica. Las cuestiones críticas son si el tórax reconstruido soportará el proceso respiratorio, y si protegerá los órganos torácicos subyacentes. Deberemos considerar la extensión de la resección y la consiguiente reconstrucción para tener éxito en la actitud quirúrgica, sin olvidar que estas cuestiones se resuelven mucho mejor con la colaboración del cirujano torácico y el cirujano plástico. Las circunstancias determinantes de la cirugía están expuestas en la Tabla III. 2.6.2. Resección del tumor

La resección amplia del tumor maligno primario de la pared torácica es esencial para el éxito del tratamiento. La extensión de la resección

no debe depender de la incapacidad para cerrar un defecto grande de la pared torácica, ya que casi siempre se puede resecar todo lo que sea preciso con las técnicas actuales de reconstrucción. Sobre el concepto de resección «amplia» hay diversas opiniones: un grupo14 nos dice que el 56% de los enfermos en que se realizó una resección con margen de 4 cm o mayor, estaban libres de enfermedad a los 5 años y un 29% cuando el margen fue sólo de 2 cm. Para otro grupo de cirujanos un margen de resección de 2 cm puede considerarse adecuado. En realidad, puede ser de 2 cm en tumores benignos y en malignidades de bajo grado, pero no lo es en tumores tipo sarcoma osteogénico, fibrohistiocitoma maligno y otros de alto grado de malignidad. Por tanto, toda neoplasia maligna diagnosticada 1119

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TABLA IV Normas generales de manejo de los tumores malignos de la pared torácica («los diez mandamientos» de su enfoque)

1. Es necesaria la resección completa de toda la masa con bordes de resección libres de tumor. 2. Debemos proporcionar al patólogo el tejido adecuado para hacer un diagnóstico patológico correcto y decidir la terapia más apropiada. 3. Las decisiones clínicas basadas en un diagnóstico patológico erróneo pueden ser catastróficas. 4. No debemos olvidar la alta probabilidad de metastatización rápida en la biopsia incisional y la diseminación local en la propia herida. 5. La resección mínima aceptable en los tumores de alto grado debe incluir un margen de 4 cm libre de enfermedad. 6. En el osteosarcoma hay relación, con latencia de incluso 10 años, entre dicho tumor e irradiación previa, enfermedad de Paget y quimioterapia. 7. Hay relación en el plasmocitoma, en un 35 a 55% de los enfermos, con el desarrollo de mieloma múltiple hasta 10 y 12 años después del diagnóstico inicial. 8. En los sarcomas de partes blandas, de alto grado y en enfermos adultos en el momento actual, ni la quimioterapia ni la radioterapia, tienen valor pronóstico. 9. La capacidad de cerrar grandes defectos de la pared torácica es de importancia capital en el tratamiento quirúrgico de estas neoplasias. 10. En la reparación quirúrgica de estos tumores es importantísima la colaboración entre el cirujano torácico y el cirujano plástico.

inicialmente por una biopsia excisional, deberá ir seguida por una resección posterior que incluya al menos 4 cm de margen libre de tumor en todos sus lados. Para los tumores de localización esternal y manubrio, la resección del hueso afecto se completará con la de los arcos costales correspondientes bilateralmente, así como cualquier estructura adosada como timo, pulmón, pericardio, etc. Las supervivencias en condrosarcomas, y según la extensión de la resección, son del 96% a 5 años en la resección amplia y del 70% a 5 años en la excisión local. Para condrosarcomas y rabdomiosarcomas están en el 70% a 5 años, en los fibrohistiocitomas malignos en el 38% en 5 años, y las recurrencias en el 17% a 5 años14. En resumen, se pueden considerar «diez mandamientos» generales en el enfoque del tratamiento de estos tumores (Tabla IV). 3. METÁSTASIS PULMONARES

El tratamiento quirúrgico de las metástasis pulmonares es muy antiguo. En 1898 Gerulanos15, revisando la literatura, encontró publicados 38 casos de tumores de la pared torácica 1120

tratados quirúrgicamente en los que existía invasión directa del parénquima pulmonar, con 5 de ellos extirpados; el más antiguo de estos 5 casos fue publicado en 1855. El primer caso de metástasis pulmonares (nódulos a distancia del tumor primario) fue publicado en 188216. En los siguientes años se publicaron otros casos determinados que ya apuntaban la voluntad de intento curativo en esta fase de la enfermedad. Pero fue en 1971 cuando se publicó la primera experiencia científica con criterios metodológicos claros y definidos referidos en concreto a las metástasis pulmonares procedentes de sarcoma osteogénico17. 3.1. Factores y grupos pronósticos

Desde entonces hasta aquí, han seguido apareciendo artículos referidos a diversas facetas de las metástasis pulmonares, pero tal vez uno de los más importantes se refiere a indicadores pronósticos. En 1991, se creó el Registro Internacional de Metástasis Pulmonares18 que finalizó su estudio en 1997. Esta serie aporta 5.206 casos y establece dos puntos importantes de referencia en la cirugía de las metástasis pulmonares, factores y grupos pronósticos.

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Los factores pronósticos atañen al intervalo libre de enfermedad igual o mayor a 36 meses, al hecho de ser metástasis única, y a la resecabilidad. Estos tres factores pronósticos entrañan menor supervivencia cuando el intervalo libre es inferior a 36 meses, la metástasis es múltiple, sobre todo más de 3 metástasis, y cuando la resecabilidad no es completa. Desde esta perspectiva, se plantean cuatro grupos pronósticos diferentes, con las supervivencias que se expresan en la Tabla V. Las metástasis que mejor pronóstico tienen son las procedentes de los tumores germinales, y las de peor pronóstico, las del melanoma. 3.2. Diagnóstico

En el momento actual, el estudio básico de estos pacientes se establece con los siguientes componentes: 1) Estudio radiológico básico; 2) TAC convencional o helicoidal: la TAC helicoidal ha demostrado menor discrepancia numérica en las metástasis con respecto a las encontradas en el campo quirúrgico; 3) fibrobroncoscopia: se realiza siempre esta exploración para descartar lesiones endobronquiales en patologías procedentes de carcinomas de riñón y de mama; 4) pruebas de función respiratoria; 5) estudios de extensión, radiológicos selectivos, gammagrafía ósea, etc.; 6) puede ser importante el valor predictivo negativo de la tomografía por emisión de positrones (PET). 3.3. Tratamiento 3.3.1. Indicaciones

Con estos datos la indicación de la cirugía, según consenso internacional, se establece en

TABLA V Supervivencia de los grupos pronósticos, en cirugía de metástasis pulmonares

Supervivencia Grupos pronósticos 1. Resecable; ausencia de factores de riesgo 2. Resecable; un solo factor de riesgo 3. Resecable; dos factores de riesgo 4. Irresecable

Mediana (meses)

5 años

50%

37%

24%

15%

los casos que reúnen las condiciones enumeradas en la Tabla VI. 3.3.2. Adyuvancia

Es importantísimo el papel que puede desempeñar en esta patología la adyuvancia, refiriéndonos en este caso tanto a la pre como a la postquirúrgica. En las metástasis de origen testicular, la quimioterapia de inducción juega diversos papeles, sobre todo por razón de edad, por razón de progresión de enfermedad y con una efectividad en la que la cirugía podría quedar indicada sólo para el estudio de la naturaleza histológica de las metástasis y sólo para descartar transformaciones malignas en teratoma maduro y resección de todo el tumor viable residual. En la mama, además de la quimioterapia, tenemos el importante aporte de la terapia hormonal. En los sarcomas de origen osteogénico también es uno de los puntos

TABLA VI Indicaciones de la cirugía de las metástasis

1. Enfermedad primaria controlada o controlable. 2. Sin metástasis a otro nivel (nuestro grupo acepta casos puntuales de lesiones en hígado y suprarrenales). 3. Función pulmonar y riesgo quirúrgico aceptables. 4. Resecabilidad de todas las lesiones visibles, en TAC y fibrobroncoscopia. 5. Confirmación de «esterilización» tras quimioterapia.

1121

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C %

100

Carcinoma Sarcoma Germinal

100 Única

Múltiples

0 0

Años

100

100 Completa 80

< 1 año > 3 años

Incompleta

20 0

0 0

Años

Figura 1. Supervivencia a 10 años de la cirugía de las metástasis pulmonares en el Servicio de Cirugía torácica del Hospital Universitario Ramón y Cajal según: A, número de metástasis; B, tipo de resección; C, tipo de tumor primitivo; D, intervalo libre de enfermedad.

de apoyo de mayor relieve. Sin embargo, su papel en los sarcomas en general es muy pequeño o incluso nulo.

3.3.3.4. La toracotomía posterolateral cuando

sólo se trata un hemitórax. 3.3.4. Tipos de exéresis

3.3.3. Abordaje quirúrgico

El abordaje quirúrgico debe cumplir tres objetivos: ser lo menos agresivo posible, posibilitar la palpación manual y conseguir la exéresis de todas las metástasis. Los abordajes quirúrgicos más importantes corresponden a: 3.3.3.1. Esternotomía media, muy eficaz en

lesiones bilaterales pero con severos inconvenientes en lesiones posteriores y del lóbulo inferior izquierdo. Es la más frecuente. 3.3.3.2. Toracotomía

posterolateral en dos tiempos, que tiene su mayor inconveniente en las dos cirugías.

Los objetivos de la cirugía nos obligan a la extirpación de todas las metástasis con la máxima preservación de parénquima funcionante. Por tanto, la técnica quirúrgica más frecuente es la exéresis en cuña; mucho menos frecuente es la lobectomía y excepcional la neumonectomía o combinaciones en casos muy seleccionados. Desde nuestro punto de vista, esta cirugía debe ir acompañada de linfadenectomía hilio-mediastínica, especialmente en melanomas, pero también en las procedentes de colon, mama, riñón y tiroides, para estadificación de la enfermedad, tratamiento médico postquirúrgico si fuera posible y establecimiento de pronóstico. 3.3.5. Resultados

3.3.3.3. Vía clamshell con esternotomía trans-

versa o sin ella, que está teniendo cierta popularidad últimamente. 1122

Uno de los hospitales más emblemáticos en cáncer en el mundo, el Memorial Hospital de New York, nos ha aportado en esta cirugía

Neoplasias

lo que ellos han llamado sus «ocho mandamientos»: 1. Resección completa imprescindible. 2. Los sarcomas tienen una conducta biológica distinta a los carcinomas. 3. El intervalo libre de enfermedad es significativo siempre que sea mayor de 36 meses. No hay que olvidar que un 20% son sincrónicos, sobre todo en germinales. 4. Se detectan más nódulos en la toracotomía que en las pruebas diagnósticas. 5. Es esencial la conservación de parénquima funcionante, sobre todo si son necesarias intervenciones sucesivas. 6. El número de metástasis no es lo esencial, sino la resección completa. 7. La metástasis periférica es asintomática, mientras que la central es sintomática. 8. La reducción de tamaño tumoral tiene beneficio muy limitado, a menos que se combine con quimioterapia efectiva. En los últimos años, el Memorial Hospital de New York ha introducido en casos de metástasis unilaterales irresecables un tratamiento con perfusión pulmonar aislada con agentes antineoplásicos que es posible puedan ofrecer solución en casos muy seleccionados. La experiencia acumulada en el Servicio de Cirugía del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid desde 1982, consiste en 187 intervenciones en 151 pacientes, con una tasa de resección completa del 89% y una mortalidad en los primeros 30 días del 1,94% (Fig. 1). El tratamiento quirúrgico de las metástasis pulmonares, en casos seleccionados, proporciona una mayor supervivencia a largo plazo de estos pacientes, siendo la resección completa, la lesión única, los tumores germinales y el intervalo libre de lesión mayor de 36 meses, los datos que proporcionan un mejor pronóstico. BIBLIOGRAFÍA 1. Briselli M, Mark EJ, Dickersin GR. Solitary fibrous tumor of the pleura: eight new cases and review of 360 cases in the literature. Cancer 1981; 47:2678-2689. 2. England DM, Hochholzer L, McCarthy MJ. Localized benign and malignant fibrous tumors of

the pleura: a clinicopathologic review of 223 cases. Am J Surg Pathol 1989; 13:640. 3. Zirinsky K, Hsu JT. Flopping mass in an asymptomatic woman. Chest 1982; 81:733. 4. Martini N, et al. Pleural mesothelioma: current review. Ann Thorac Surg 1987; 43:113. 5. Maasita P, Vehmas T, Kivisaari L. Correlations between findings at computed tomography (CT) and at thoracoscopy/thoracotomy/autopsy in pleural mesothelioma. Eur Respir J 1991; 4: 952-954. 6. Astoul P. Pleural mesothelioma. Current Opinions in Pulmonary Medicine 1999; 5:259-268. 7. Loddenkemper R. Thoracoscopy: state of the art. Eur Respir J 1998; 11:213-221. 8. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT. Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117:54-65. 9. Bryne MJ, Davidson JA, Musk AW. Cisplatine and gemcitabine treatment for malignant mesothelioma: a phase II study. J Clin Oncol 1999; 17:25-30. 10. Gary Lee YC, Light RW, Musk AW. Management of malignant pleural mesothelioma: a critical review. Current Opinions in Pulmonary Medicine 2000; 6:267-274. 11. Sterman DH, Kaiser LR, Albelda SM. Advances in the treatment of malignant pleural mesothelioma. Chest 1999; 116:504-520. 12. Goey SH, Eggermont AM, Punt CJ. Intrapleural administration of interleukin 2 in pleural mesothelioma: a fase I-II study. Br J Cancer 1995; 72:1283-1288. 13. Baas P, Murrer L, Zoetmulder F. Photodinamic therapy as adjuvant therapy in surgically treated pleural malignancies. Br J Cancer 1997; 78: 819-826. 14. King RM, Pairolero PC, Trastek VF, et al. Primary Chest Wall Tumors: Factors affecting survival. Ann Thor Surg 1986; 41:597. 15. Gerulanos M. Eine Studie uber den operativen Pneumothorax in Anschluss an einen Fall von lungenvresection wegen bustunsarcom. Deutsche Ztschr Chir 1898; 49:497-536. 16. Weinlechner JW. Zur kasuistick der Tumorein an der Brustwand und deren Behandlung (Resektion der Rippen, Eroffunng der Brusthohle, partielle Entfernung der lunge. J Wien Med Wochenschr 1882; 35:589-591, 624-628. 17. Martini N, Huvos AP, Mike V, et al. Multiple pulmonary resections in the treatment of osteogenic carcinoma. Ann Thorac Surg 1971; 12:271- 280. 18. Pastorino U, Buyse M, Friedel G, et al. Long term results of lung metastasectomy: prognostic analyses based on 5206 cases. J Thorac Cardiov Surg 1997; 113:37-49. 1123

Sección XI

Patología pleural 62. Investigación de un derrame pleural 63. Pleuritis. Empiema 64. Neumotórax. Hemotórax. Quilotórax

Sección XI 62

Investigación de un derrame pleural Francisco Rodríguez Panadero

Normalmente existe en la cavidad pleural una cantidad de líquido que no suele superar los 100 ml en cada lado, y existe derrame pleural cuando se supera ese límite aproximado. No obstante, en la práctica clínica se habla de derrame pleural cuando la colección líquida es visible mediante técnicas de imagen. Aunque lo habitual es que se detecte por radiografía simple de tórax, tanto la ecografía como la tomografía axial computarizada (TAC) son más sensibles para descubrir pequeñas colecciones líquidas. Los aspectos más relevantes que hay que tener en cuenta para el estudio de un derrame pleural de causa no filiada son los que se muestran en la Figura 1. 1. EVALUACIÓN DE LA SOSPECHA CLÍNICA

La existencia de derrame pleural puede ser asintomática durante bastante tiempo si su cuantía es pequeña y no hay inflamación significativa de la pleura parietal, y en estos casos constituye frecuentemente un hallazgo de la radiografía de tórax realizada por otros motivos. Cuando se afecta la pleura parietal (sobre todo en su zona costal) aparece habitualmente dolor pleurítico, que se caracteriza por estar

localizado en un punto concreto de la pared torácica, y aumentar con la inspiración. Cuando existe afectación predominantemente diafragmática las molestias se localizan en el hombro homolateral, y se perciben como más difusas e imprecisas. En el caso del mesotelioma maligno el dolor es particularmente insidioso, e impreciso en su localización y en su asociación con los movimientos respiratorios. Cuando el volumen del derrame es considerable (superior a la mitad del hemitórax) aparece disnea, que suele ser más manifiesta cuando el paciente se acuesta en decúbito contralateral a la ubicación del derrame pleural. Es importante tener en cuenta que si un paciente presenta disnea marcada con un derrame pleural pequeño ello implica la existencia de enfermedad pulmonar subyacente. Lo más habitual es que en estos casos se trate de edema pulmonar –relacionado o no con insuficiencia cardiaca– o linfangitis carcinomatosa, aunque también hay que tener en cuenta la posibilidad de tromboembolismo pulmonar o neumonía (sobre todo si la ubicación de ésta es contralateral al derrame). La presencia de anemia marcada puede también provocar disnea desproporcionada a la cuantía del derrame. La exploración física puede detectar pequeños derrames cuando se percibe matidez por 1127

Patología pleural

Confirmar la existencia de derrame: Rx tórax PA y lateral

Engrosamiento pleural sin derrame

TAC CON CONTRASTE ¿PUNCIÓN GUIADA POR TAC?

Derrame libre

DERRAME LOCULADO

¿Sospecha de TRASUDADO? TRATAR LA CAUSA

ECOGRAFÍA

DERRAME SUBPULMONAR

ECOGRAFÍA ¿PUNCIÓN GUIADA POR ECO?

Rx con rayos horizonates ¿VIGILAR EVOLUCIÓN?

TORACOCENTESIS TORACOCENTESIS ¿Monitorizar presión pleural? (En punción evacuadora)

¿Líquido turbio? CENTRIFUGAR • Turbidez homogénea: ¿QUILOTÓRAX? • Sedimento con detritus: ¿EMPIEMA? (Ver algoritmo siguiente)

Sospecha de empiema GRAM URGENTE Cutivo aerobios + anaerobios

Líquido hemorrágico: CENTRIFUGAR Hto > 20%: SANGRADO ACTIVO ¡¡DRENAR Y TRATAR LA CAUSA!!

¿DRENAJE GUIADO POR ECOGRAFÍA?

¿No diagnóstica? TAC CON CONTRASTE

¿Sospecha de neoplasia pulmonar? BRONCOSCOPIA

¿Sospecha de tuberculosis? 2.a TORACOCENTESIS BIOPSIA CON AGUJA

¿Sospecha de neoplasia pleural? 2.a TORACOCENTESIS TORACOSCOPIA

No diagnóstica: TORACOSCOPIA

No diagnóstica: SEGUIMIENTO ¿2.a TORACOSCOPIA? ¿TORACOTOMÍA?

Figura 1. Algoritmo para la investigación de un derrame pleural (comentarios en el texto). 1128

Investigación de un derrame pleural

percusión, especialmente si en la auscultación hay también disminución de vibraciones vocales (que, por el contrario, suelen estar aumentadas cuando hay condensación parenquimatosa pulmonar). Si por auscultación se percibe un roce pleural hay que pensar más bien en presencia de adherencias que en derrame pleural propiamente dicho.

una ecografía pleural proporciona una información muy superior a cualquier otra técnica (incluida la TAC), y puede ser de gran ayuda para realizar toracocentesis. La TAC es especialmente adecuada para estudiar la asociación de derrame con engrosamiento pleural, sobre todo si éste es irregular, y para detectar la presencia de posibles implantes neoplásicos en la pleura parietal.

2. TÉCNICAS DE IMAGEN 3. TORACOCENTESIS

Ante la sospecha de derrame pleural hay que, en primer lugar, confirmar su existencia mediante técnicas de imagen. La sospecha clínica inicial tiene también un gran valor para la elección de los pasos diagnósticos a seguir, especialmente en los pacientes sospechosos de tener un derrame paraneumónico o neoplásico1. 2.1. Derrame pleural libre

Cuando el derrame es libre, la radiografía de tórax en proyección postero-anterior y lateral puede mostrar el típico aspecto de condensación homogénea, con amplia base de contacto en la pared torácica y con borde superior cóncavo. Por el contrario, el borde superior pierde esa forma cuando el derrame está encapsulado, o si hay condensación pulmonar asociada. Si el derrame es pequeño puede presentar una localización subpulmonar, que se manifiesta como curvatura asimétrica que aparenta ser el diafragma, pero con corte brusco de los vasos pulmonares visibles a su través y, en el derrame subpulmonar izquierdo, aumento del espacio entre la cámara gástrica y el borde superior del diafragma. En la proyección lateral hay que prestar especial atención a la obliteración del seno costo-diafragmático posterior, que va haciéndose más patente a medida que el volumen del derrame aumenta. Si se realiza una radiografía en decúbito lateral con rayos horizontales se observará que el líquido se dispone horizontalmente, simulando un engrosamiento pleural difuso que en bipedestación no existía. 2.2. Derrame pleural encapsulado

Cuando se sospecha la existencia de un derrame pleural encapsulado, la realización de

Se trata de obtener líquido pleural mediante punción con una aguja en un punto que generalmente se localiza entre el 5.º y el 7.º espacio intercostal, y en líneas axilar media o posterior. También se puede usar la zona infraescapular, que es más segura para derrames pequeños, y además tiene menor sensibilidad dolorosa que la porción lateral de la pared torácica. Hay que tener especial precaución al realizar toracocentesis bajas en el lado izquierdo, pues el bazo puede variar marcadamente su posición, y su punción accidental abocaría a la rotura de la cápsula y a la necesidad de realizar laparotomía de urgencia. Aunque hay opiniones a favor y en contra del empleo de anestesia local, nosotros preferimos aplicar mepivacaína al 1% (sin vasoconstrictor), lo que nos permite manipular cómodamente la aguja en caso de que la pleura se encuentre muy engrosada o inflamada, o cuando no se localiza la cámara pleural en el primer intento. Es importante tener en cuenta, sin embargo, que el pH puede bajar a causa de la anestesia local –especialmente en derrames pequeños– y ello puede inducir a errores en el manejo de algunos derrames, especialmente paraneumónicos2. Por ello se debe emplear en muy escasa cantidad, o incluso prescindir de ella, cuando el valor del pH podría influir decisivamente en la colocación o no de drenaje en estos casos. La toracocentesis está indicada en el estudio inicial de prácticamente todos los derrames pleurales, salvo cuando se trate claramente de una patología que habitualmente se asocia al trasudado (Tabla I), en cuyo caso hay que tratar la causa y observar la evolución antes de proceder a ulteriores estudios del derrame. Si no responde al adecuado tratamiento causal 1129

Patología pleural

TABLA I Patologías que cursan con derrame pleural con características de trasudado

Más frecuentes

Menos frecuentes

Insuficiencia cardiaca Cirrosis hepática Síndrome nefrótico Insuficiencia renal crónica

Diálisis peritoneal Urinotórax Mixedema Pericarditis Síndrome de Meigs Tromboembolismo Yatrogenia y otras

En la columna de la izquierda (causas más frecuentes) se agrupan las que en principio son subsidiarias de tratamiento y observación, sin requerir toracocentesis inmediata.

estará indicada la realización de toracocentesis. De todos modos, la gran mayoría de derrames que plantean problemas diagnósticos son exudados, lo que implica que, a diferencia de los trasudados, la pleura está en sí directamente afectada por el proceso patológico (Tabla II). Al hacer toracocentesis evacuadora es conveniente tener presente el riesgo de complicaciones, que pueden ir desde un cierto discon-

TABLA II Causas más frecuentes de exudado pleural

Neoplásico Primitivo Metastásico Infeccioso Paraneumónico Empiema Tuberculoso Conectivopatías Artritis reumatoide Lupus eritematoso Otras menos frecuentes

Tromboembolismo Origen abdominal Absceso hepático, esplénico, subfrénico Pancreatitis Endometriosis Perforación esofágica Asbestosis Medicamentos

Los derrames asociados a patología infecciosa (paraneumónicos y tuberculoso) componen, junto con los neoplásicos, más de la mitad del total de exudados en la mayoría de las series.

1130

fort en el tórax tras la evacuación hasta un cuadro de hipotensión importante e incluso parada cardiorespiratoria, aunque las más frecuentes son el dolor torácico, tos intensa postevacuación o hidroneumotórax. Un síntoma que suele avisar de la conveniencia de interrumpir la toracocentesis es la sensación de picor en la garganta, que suele aparecer de modo casi súbito en algún momento tras la extracción de cantidades superiores a un litro. No obstante, la aparición de sintomatología molesta o complicaciones puede ser impredecible, y por ello es recomendable la monitorización de la presión pleural cuando se está haciendo toracocentesis evacuadora3. 4. INVESTIGACIONES A REALIZAR EN EL LÍQUIDO PLEURAL 4.1. Aspecto del líquido 4.1.1. Líquido de aspecto turbio

El aspecto del líquido tiene gran valor para decidir sobre las investigaciones que se deben realizar sobre él. Si es turbio conviene centrifugar (2.000-2.500 revoluciones/minuto, 10-15 minutos) y observar el sobrenadante; si continúa siendo uniformemente turbio hay que pensar en quilotórax, y entonces hay que solicitar determinación de colesterol y triglicéridos en el líquido (se confirma quilotórax cuando los triglicéridos superan los 110 mg/dl) (Fig. 2). Si el sobrenadante presenta turbidez irregular y presencia de detritus, probablemente se trata de un empiema, en cuyo caso hay que solicitar tinción de Gram urgente y cultivo para aerobios y anaerobios. Más raramente, se puede encontrar una pleuritis reumatoide en estos casos. Aún más rara en nuestro medio es la existencia de un derrame secundario a absceso hepático amebiano, en el que se describe un característico aspecto de «pasta de anchoas». 4.1.2. Líquido de aspecto hemorrágico

Si el aspecto del líquido es hemorrágico hay que pensar en la posibilidad de neoplasia, derrame asociado a patología del asbesto, síndrome postpericardiotomía, infarto pulmonar o traumatismo, y también conviene

Investigación de un derrame pleural

CENTRIFUGAR (2.000-2.500 rpm, 15 m)

Persiste TURBIDEZ UNIFORME: ¿QUILOTÓRAX?

Aclaramiento o turbidez no homogénea (Con presencia de detritus) ¿EMPIEMA?

Triglicéridos y colesterol ¿Quilomicrones? Gram urgente Cultivo y antibiograma Triglicéridos > 110 mg/dl QUILOTÓRAX

Triglicéridos 50-110 mg/dl INVESTIGAR QUILOMICRONES (Positivos en quilotórax)

Posible rotura conducto torácico

TAC con contraste: INVESTIGAR ZONA PARAVERTEBRAL

Triglicéridos < 50 mg/l SEUDOQUILOTÓRAX (Colesterol > 200 mg/dl)

Investigar CRISTALES DE COLESTEROL

Descartar LINFOMA (Citometría de flujo en l. pleural)

NUTRICIÓN PARENTERAL

TORACOSCOPIA (¿+PLEURODESIS?)

Figura 2. Pasos a seguir cuando se obtiene líquido pleural de aspecto turbio en la toracocentesis.

centrifugar y medir el hematocrito en estos casos: normalmente, e incluso en derrames neoplásicos muy hemáticos, es inferior a 5%; cuando supera la mitad del hematocrito sanguíneo se trata ya de un hemotórax, y hay que pensar en sangrado activo en la cavidad pleural, con la correspondiente necesidad de adoptar medidas diagnósticas y terapéuticas urgentes. 4.2. Estudios en el líquido

El líquido que se extraiga se debe distribuir en varios tubos estériles para su estudio, incluyendo cultivo para bacterias y bacilos ácido-alcohol resistentes, y diluyendo una de las muestras al 50% con alcohol para estudio citopatológico. Aunque tradicionalmente se ha aconsejado la adición de heparina si la

muestra es hemática, esta mezcla puede contribuir a bajar artificialmente el pH del líquido, por lo que es más recomendable obtener muestra citratada (similar a la de sangre que se extrae para estudio de coagulación). El rendimiento de la citología puede mejorarse si se centrifugan 30-50 ml de líquido y se incluye luego el botón celular en bloque de parafina, para su posterior procesamiento como si se tratase de una biopsia. Igualmente, el rendimiento microbiológico en sospecha de derrame pleural infeccioso mejora si se incluye alguna muestra en un recipiente de los usados para hemocultivo. En todos los casos se debe realizar recuento celular total y diferencial, así como estudio bioquímico (proteínas totales, LDH, glucosa, pH, adenosindeaminasa [ADA]), que nos puede orientar hacia algún diagnóstico 1131

Patología pleural

de presunción, siempre teniendo en cuenta el aspecto macroscópico del líquido pleural (Tabla III y Fig. 3).

TABLA III Parámetros más relevantes para investigar en el líquido pleural, dependiendo de la sospecha etiológica

4.2.1. Estudios bioquímicos

La LDH es de gran valor para deslindar trasudados que tienen proteínas en valores límite a causa del uso de diuréticos, y hay suficiente evidencia para asumir que en la mayoría de las ocasiones no se requiere su determinación simultánea en suero. El pH entra habitualmente en los algoritmos de manejo de los derrames pleurales paraneumónicos complicados4; no obstante, su manejo en este campo se ha de encuadrar siempre en el contexto del cuadro clínico que presente el paciente. Para la determinación del pH pleural es necesario usar la misma técnica anaerobia que para la gasometría arterial, y procesar la muestra rápidamente. Mientras que los trasudados presentan pH que oscila entre 7,45 y 7,55 (con la excepción del urinotórax), la gran mayoría de los exudados pleurales lo tienen entre 7,30 y 7,45. La presencia de un pH pleural bajo (<7,30) se asocia a un espectro relativamente estrecho de patologías (Fig. 3) y, coincidiendo con Sahn et al.5, nuestra experiencia muestra que los pacientes con derrame pleural maligno y pH bajo presentan citología positiva con mayor frecuencia que los que lo

Amilasa Pancreatitis Perforación esofágica (tipo salival) Neoplasia Colesterol Trasudado versus exudado Quilotórax versus pseudo ADA Tuberculosis Interferón gamma Tuberculosis Anticuerpos antinucleares Lupus, artritis reumatoide Triglicéridos Quilotórax Creatinina Urinotórax Derrame urémico Marcadores tumorales Apoyan neoplasia

pH PLEURAL < 7,30

DERRAME PARANEUMÓNICO/ EMPIEMA (Aspecto turbio) Gram urgente Cultivo de aerobios Cultivo de anaerobios (Mejor en frasco de hemocultivo)

DERRAME MALIGNO

PLEURITIS TUBERCULOSA

CITOLOGÍA ¿Marcadores tumorales? ¿Citometría de flujo? (En sospecha de linfoma) TORACOSCOPIA SI EL DERRAME ES MASIVO Y RECIDIVANTE

PATOLOGÍAS MENOS FRECUENTES

Baciloscopia y cultivo de Lowenstein ADA ¿Interferón gamma?

PLEURITIS REUMATOIDE Factor reumatoide > 1:320

PLEURITIS LÚPICA ANA +

ROTURA ESOFÁGICA Amilasa (Isoenzima salival)

Figura 3. Patologías más frecuentes e investigaciones a realizar en presencia de líquido pleural con pH bajo. ADA, adenosindeaminasa, ANA, anticuerpos antinucleares. 1132

Investigación de un derrame pleural

tienen normal. Así, de 215 derrames malignos confirmados por toracoscopia, nosotros encontramos positividad de la citología en el 78% de los casos con pH < 7,30, frente a un 51% en los que lo tenían más alto, y ello se asocia a la existencia de una mayor masa de tejido tumoral en la cavidad pleural6. Si se exceptúan los pacientes diabéticos con hiperglucemia mantenida, los valores de pH se correlacionan estrechamente con los de glucosa en el líquido, con la única excepción del urinotórax (rara patología ocasionada por reflujo de orina desde la cápsula renal hacia el espacio pleural en casos de uropatía obstructiva grave). La conjunción de pH y glucosa bajas en derrames malignos indica siempre la existencia de marcado engrosamiento pleural, con bloqueo del paso de sustancias entre cavidad pleural y sangre7,8. La determinación de los niveles de adenosindeaminasa es muy recomendable en países que, como el nuestro, tienen una relativamente alta prevalencia de tuberculosis, ya que posee buena sensibilidad y especificidad en estos casos, si bien el punto de corte puede variar entre distintos laboratorios (habitualmente se sitúa alrededor de 40 UI/l). Menos clara queda la necesidad de estudiar las isoenzimas del ADA, que resulta bastante más costosa, y parece que sería preferible investigar el interferón gamma cuando se sospecha fuertemente una pleuritis tuberculosa y no es factible la realización de biopsia pleural de confirmación (se considera positivo en niveles > 3,7 UI/ml)9. En sospecha clínica de pancreatitis hay que solicitar amilasa en el líquido pleural, y lo habitual es que persista elevada aquí durante más tiempo que en la sangre. No obstante, la amilasa pleural elevada no es patognomónica de pancreatitis, y, aunque en nuestra experiencia es un hecho infrecuente, puede aparecer en algunos derrames neoplásicos10. La presencia de amilasa elevada en el líquido pleural (isoenzima de tipo salival), es un marcador precoz de perforación esofágica. En todo caso, este tipo de derrame suele infectarse con relativa rapidez, y requiere drenaje precoz. 4.2.2. Marcadores tumorales

Un aspecto particularmente polémico es el del papel que juegan los marcadores tumora-

les en la investigación de un derrame pleural: mientras que con frecuencia se aboga por el uso de una combinación de marcadores para ayudar en el diagnóstico de presunción de derrame maligno11, es conveniente tener en cuenta que su máximo interés radicaría en la utilidad real que tienen en derrames neoplásicos pero con citología negativa12. En un trabajo reciente13 se abordó este aspecto, y se encontró que al menos un tercio de estos derrames malignos con citología negativa tenían algún marcador tumoral positivo, y esto podría ayudar a decidir sobre la conveniencia de aplicar técnicas invasivas para completar el diagnóstico. 4.2.3. Citometría de flujo

La citometría de flujo puede jugar un interesante papel en el estudio de los derrames pleurales sospechosos de malignidad. Aunque no hay muchos trabajos que se ocupen de este tema, parece que puede ser complementaria de la citología en muchos casos14, y particularmente en derrames linfocitarios con sospecha de linfoma15. 4.2.4. Otros estudios

Dependiendo de la sospecha diagnóstica y de las características organolépticas del líquido, se deben realizar algunas investigaciones especiales: así, si el líquido tiene olor fétido se debe solicitar estudio de anaerobios, y si huele a orina se debe sospechar urinotórax, en cuyo caso es necesario determinar creatinina en sangre y en líquido pleural (cociente pleura/sangre > 1). 4.2.5. Resultados tras la toracocentesis

Si no se ha obtenido el diagnóstico en la primera toracocentesis, hay que tomar en consideración las siguientes opciones: 4.2.5.1. Si se ha detectado la presencia de un

trasudado, y la enfermedad de base es conocida, el paciente no requiere ulteriores estudios de su derrame. En raras ocasiones se puede encontrar neoplasia pleural coexistiendo con derrame que presenta criterios limítrofes entre exudado y trasudado, pero en la mayoría de esos casos la neoplasia se asocia con alguna otra patología causante del trasudado16,17. Adicionalmente, el derrame neoplásico puede presentar características de trasudado transitoriamente en algunos 1133

Patología pleural

Figura 4. Rentabilidad de la TAC en el estudio de un derrame pleural sospechoso de etiología neoplásica: A, TAC de alta resolución, mostrando engrosamiento pleural nodular en zona posterior de la pleura parietal (flechas). B, Aspecto de la misma zona en la exploración toracoscópica. Metástasis pleurales diseminadas de adenocarcinoma de pulmón homolateral.

casos de linfangitis carcinomatosa18, aunque en nuestra experiencia esto ocurre más en afectación pleural por linfoma B de bajo grado de malignidad, y también podría ocurrir en casos de atelectasia por neoplasia bronquial proximal. En pacientes portadores de trasudado, el uso intensivo de diuréticos puede hacer aumentar la concentración pleural de proteínas, superando los límites entre trasudado y exudado. No obstante, la LDH no suele aumentar significativamente en estos casos19, y tiene un buen poder discriminante. 4.2.5.2. Si, como es habitual, el estudio bio-

man su superioridad frente a la TAC para distinguir derrames pleurales malignos de benignos21, para detectar la invasión de la pleura parietal en el cáncer de pulmón22 y en el estudio de extensión del mesotelioma maligno previo a la cirugía23. También se ha descrito la detección de una fístula pancreato-pleural mediante RNM24. La tomografía por emisión de positrones (PET) también puede ser de gran ayuda en la patología pleural, y tiene especial aplicación para la evaluación preoperatoria del mesotelioma, con objeto de descartar la extensión del tumor más allá de los límites de la cirugía radical (Fig. 7)25.

químico del líquido señala que se trata de un exudado, es muy conveniente hacer TAC toraco-abdominal con contraste, con eventual aplicación de otras técnicas de imagen. La TAC puede ayudar muy significativamente en la sospecha de afectación neoplásica de la pleura, especialmente cuando se observa engrosamiento nodular o circunferencial (Figs. 4 y 5)20. También puede ser muy útil en la evolución de pacientes con sospecha de linfoma, en los que es frecuente observar engrosamientos o masas paravertebrales (Fig. 6). Al ser una técnica de instauración relativamente reciente en la práctica clínica, la resonancia nuclear magnética (RNM) está poco estudiada en relación con la patología pleural. No obstante, hay algunos estudios que afir-

Figura 5. Engrosamiento pleural difuso con pulmón atrapado en un caso de mesotelioma maligno (antecedentes de exposición laboral a asbesto).

1134

Investigación de un derrame pleural

Figura 6. Masa paravertebral derecha en linfoma no Hodgkin de células pequeñas.

La realización de broncoscopia está indicada sólo si se sospecha la existencia de una neoplasia pulmonar asociada al derrame, ya que los hallazgos bronquiales suelen ser inespecíficos en otros casos. 5. BIOPSIA PLEURAL

En la mayoría de las guías de práctica clínica recientes se recomienda la adición de algún procedimiento encaminado a obtener tejido pleural cuando hay que realizar una segunda toracocentesis por falta de diagnóstico tras la

primera26,27. En muchas ocasiones se recomienda la realización de biopsia pleural ciega28,29, pero con los avances más recientes en las técnicas radiológicas hay grupos que recomiendan la punción-biopsia de lesiones pleurales guiada por TAC, que podría evitar la realización de biopsia ciega en más de dos tercios de los casos30. 5.1. Biopsia pleural percutánea

La biopsia pleural percutánea se orienta a conseguir el diagnóstico únicamente en situaciones específicas en que el estudio histo1135

Patología pleural

JULIO 98

NOVIEMBRE 98

FEBRERO 99

Figura 7. Evolución de PET en un paciente con mesotelioma maligno difuso. Se puede observar la progresiva afectación de la cavidad abdominal, con implantes en epiplón y fondo de saco de Douglas.

lógico pueda ser resolutivo, y ello ocurre casi exclusivamente en la pleuritis tuberculosa y en las neoplasias pleurales diseminadas. No obstante, y a diferencia de la toracoscopia, está desprovista de cualquier implicación terapéutica, por lo que la elección de una u otra técnica se condiciona en gran medida por su disponibilidad en el ámbito en que la actividad clínica se desenvuelve y por la agresividad clínica del derrame31. Así, la biopsia pleural con aguja se puede realizar en régimen ambulatorio sin mayores problemas32, mientras que la toracoscopia requiere ingreso del paciente y es bastante más complicada en su realización. Todas las agujas de biopsia son más rentables en el diagnóstico de la pleuritis tuberculosa que en las neoplasias, y ello se debe al distinto grado de difusión que la enfermedad alcanza habitualmente en la pleura costal, siendo muy alto en la tuberculosis, y de menos del 60% en las pleuritis neoplásicas, especialmente si no se encuentran en estadio muy avanzado. Por consiguiente, la toracoscopia sería la técnica de elección en casos con sospecha fundada de neoplasia, especialmente si presentan derrame masivo recidivante, que re1136

queriría el uso de alguna terapéutica sinfisante asociada a la técnica diagnóstica. En líneas generales, y dada la prevalencia de tuberculosis en nuestro país, es aconsejable el uso de biopsia pleural con aguja para el estudio de derrames pleurales de más de dos semanas de evolución en pacientes jóvenes, y reservaríamos la toracoscopia para los mayores de 40 años, en que la neoplasia es más probable. Si la biopsia ciega no es diagnóstica, nuestra opción sería acudir a la toracoscopia antes que a una segunda biopsia con aguja (Fig. 1). 5.2. Toracoscopia

Si la toracoscopia ha conseguido explorar la mayor parte de la cavidad pleural y no resulta diagnóstica, cabe optar por un seguimiento clínico del paciente, que puede detectar una neoplasia en aproximadamente la cuarta parte de los casos33. Si la toracoscopia consiguió una exploración sólo subóptima de la cavidad pleural (en la mayoría de los casos por la presencia de adherencias firmes), y la situación clínica del paciente es aceptable, sería preferible acudir a la toracotomía para lograr un diagnóstico definitivo, especialmente si sos-

Investigación de un derrame pleural

pechamos la existencia de mesotelioma o de un tumor que pudiera beneficiarse de radio o quimioterapia. Hay ocasiones en que se debe considerar la realización de una segunda toracoscopia tras una primera no diagnóstica, y nosotros hemos tomado esta opción en algunos pacientes en los que el derrame recidiva y requiere su control mediante tratamiento sinfisante. En este caso es importante hacer un completo «mapeo» de la cavidad pleural, tomando abundantes biopsias (en alguna ocasión hemos llegado a tomar más de 20 especímenes), y no es excepcional que así se detecte un mesotelioma que había pasado desapercibido en la primera exploración. 6. RESUMEN

Recapitulando sobre todo lo expuesto, hay que destacar varios aspectos a tener en cuenta ante un derrame pleural que plantea problemas diagnósticos: a) La sospecha clínica juega un gran papel en la elección de los pasos a seguir para la investigación del derrame. b) Si la primera toracocentesis no proporciona el diagnóstico, la segunda debe ir acompañada de una técnica biópsica orientada a conseguir tejido pleural. Una muestra de este tejido debe enviarse siempre para cultivo en medio de Lowenstein (o similar) con objeto de investigar la posible presencia de tuberculosis. c) Las técnicas de imagen, y especialmente la TAC de alta resolución con contraste y la ecografía, constituyen en la actualidad pilares fundamentales para el manejo de un derrame pleural de causa no filiada. BIBLIOGRAFÍA 1. Jiménez Castro D, Díaz Nuevo G, Izquierdo Alonso JL, et al. Valor del diagnóstico de presunción en los derrames pleurales. Rev Patol Respir 2001; 1:5-8. 2. Jiménez Castro D, Díaz G, Pérez-Rodríguez E, et al. Modification of pleural fluid pH by local anestesia. Chest 1999; 116:399-402. 3. Villena V, López-Encuentra A, Pozo F, et al. Measurement of pleural pressure during therapeu-

tic thoracentesis. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1534-1538. 4. Davies CW, Gleeson FV, Davies RJ. BTS guidelines for the management of pleural infection. Thorax 2003; 58 Suppl 2:ii18-ii28. 5. Sahn SA, Good Jr. JT. Pleural fluid pH in malignant effusions. Diagnostic, prognostic and therapeutic implications. Ann Inter Med 1988; 108:345-349. 6. Rodríguez Panadero F. Effusions from malignancy. En: Light RW, Lee YCG, Eds. Textbook of pleural diseases. London 2003, Arnold. págs. 297-309. 7. Good JT Jr, Taryle DA, Sahn SA. The pathogenesis of low glucose, low pH malignant effusions. Am Rev Respir Dis 1985; 131:737-741. 8. Rodríguez-Panadero F, López Mejías J. Low glucose and pH levels in malignant pleural effusions. Diagnostic significance and prognostic value in respect to pleurodesis. Am Rev Respir Dis 1989; 139:663-667. 9. Villena V, López-Encuentra A, Pozo F, et al. Interferon gamma levels in pleural fluid for the diagnosis of tuberculosis. Am J Med 2003; 115:365-370. 10. Branca P, Rodríguez RM, Rogers JT, et al. Routine measurement of pleural fluid amylase is not indicated. Arch Intern Med 2001; 161:228-232. 11. Ferrer J, Villarino MA, Encabo G, et al. Diagnostic utility of CYFRA 21-1, carcinoembryonic antigen, CA 125, neuron specific enolase, and squamous cell antigen level determinations in the serum and pleural fluid of patients with pleural effusions. Cancer 1999; 86.8:1488-1495. 12. Villena V. Novedades en el diagnóstico del derrame pleural. Arch Bronconeumol 1999; 35:149-151. 13. Porcel JM, Vives M, Esquerda A, et al. Use of a panel of tumor markers (CEA, CA 125, CA 153, and CYFRA 21-1) in pleural fluid for the differential diagnosis of benign and malignant effusions. Chest 2004; 126:1757-1763. 14. Ceyhan BB, Demiralp E, Celikel T. Analysis of pleural effusions using flow cytometry. Respiration 1996; 63:17-24. 15. Sahn SA, Heffner JE. Pleural fluid analysis. En: Light RW, Lee YCG, Eds. Textbook of pleural diseases. London 2003, Arnold. págs. 191-209. 16. Ashchi M, Golish J, Eng P, et al. Transudative malignant pleural effusions: Prevalence and mechanisms. Sout Med J 1998; 91:23-26. 17. Assi Z, Caruso JL, Herndon J, et al. Cytologically proved malignant pleural effusions. Distribution of transudates and exudates. Chest 1998; 113:1302-1304. 18. Fernández C, Martín C, Aranda I, et al. Malignant transient pleural transudate: a sign of early lymphatic tumoral obstruction. Respiration 2000; 67:333-336. 1137

Patología pleural

19. Maskell NA, Butland RJ. BTS guidelines for the investigation of a unilateral pleural effusion in adults. Thorax 2003; 58 Suppl 2: ii8-17. 20. Leung AN, Muller NL, Miller RR. CT in differential diagnosis of diffuse pleural disease. Am J Roentgenol 1990; 154:487-492. 21. Hierholzer J, Luo LP, Bittner RC, et al. MRI and CT in the differential diagnosis of pleural disease. Chest 2000; 118:604-609. 22. Kodalli N, Erzen C, Yüksel M. Evaluation of parietal pleural invasion of lung cancers with breathhold inspiration and expiration MRI. Clinical Imaging 1999; 23:227-235. 23. McLoud TC. CT and MR in pleural disease. Clin Chest Med 1998; 19:261-276. 24. Mori Y, Iwai A, Inagaki T, et al. Pancreaticopleural fistula imaged with magnetic resonance pancreatography. Pancreatology 2001; 1:369370. 25. Bénard F, Sterman D, Smith RJ, et al. Metabolic imaging of malignant pleural mesothelioma with fluorodeoxyglucose positron emission tomography. Chest 1998; 114:713-722. 26. Antony VB, Loddenkemper R, Astoul P, et al. Management of malignant pleural effusions. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1987-2001. 27. Antunes G, Neville E, Duffy J, et al. BTS guidelines for the management of malignant pleu-

1138

ral effusions. Thorax 2003; 58 Suppl 2: ii29ii38. 28. Escudero Bueno C, García Clemente M, Cuesta Castro B, et al. Cytologic and bacteriologic analysis of fluid and pleural biopsy specimens with Cope's needle. Study of 414 patients. Arch Inter Med 1990; 150:1190-1194. 29. Villena V, López Encuentra A, Echave-Sustaeta J, et al. Estudio prospectivo de 1.000 pacientes consecutivos con derrame pleural. Etiología del derrame y características de los pacientes. Arch Bronconeumol 2002; 38:21-26. 30. Maskell NA, Gleeson FV, Davies RJ. Standard pleural biopsy versus CT-guided cutting-needle biopsy for diagnosis of malignant disease in pleural effusions: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:1326-1330. 31. Loddenkemper R. Thoracoscopy, State of the art. Eur Respir J 1998; 11:213-221. 32. Villena V, López-Encuentra A, De Pablo A, et al. Diagnóstico ambulatorio de los pacientes que precisan biopsia pleural. Estudio de 100 casos consecutivos. Arch Bronconeumol 1997; 33: 395-398. 33. Wilsher ML, Veale AG. Medical thoracoscopy in the diagnosis of unexplained pleural effusion. Respirology 1998; 2:77-80.

Sección XI 63

Pleuritis. Empiema José Luis Viejo Bañuelos

1. CONCEPTO. DEFINICIÓN

La pleuritis, o derrame pleural, es el resultado de la presencia de líquido en el espacio pleural. En condiciones normales la pleura es una membrana fina que recubre el pulmón, el mediastino, el diafragma y la pared costal. La pleura visceral cubre toda la superficie pulmonar excepto los hilios, donde forma un repliegue que permite el paso de los vasos, bronquios y nervios al parénquima pulmonar. Es un tejido conjuntivo sin terminaciones sensitivas, e irrigado por la circulación bronquial, con drenaje venoso en las venas pulmonares y drenaje linfático que conecta con el sistema linfático pulmonar. La pleura parietal recubre la superficie interior de la pared torácica, mediastino y diafragma, tiene una capa de tejido conjuntivo y fibras sensibles al dolor y es irrigada por diversas ramas de arterias sistémicas. Su drenaje venoso se hace a través de las venas bronquiales y su sistema linfático es la principal vía de drenaje de líquido pleural y células del espacio pleural, especialmente en las zonas más declives1. Entre ambas pleuras visceral y parietal existe un espacio pleural de 10 a 20 micras. En este espacio se aloja el líquido pleural en pequeñas cantidades de 0,1-0,2 ml/kg de peso. Se trata de un líquido claro, transparente, con una concentración de proteínas inferior a 1,5 g/dl y con

alrededor de 1.500 células/mcl, entre las que predominan macrófagos, linfocitos y células mesoteliales y sin hematíes2. El líquido pleural se mantiene en continuo cambio, pero su volumen es prácticamente constante. La función de la pleura es facilitar el movimiento de los pulmones armonizando las fuerzas elásticas y no elásticas torácicas y pulmonares con el fin de disminuir el gasto energético de los movimientos de expansión y retracción pulmonar. Esto es posible gracias a la existencia de una presión negativa intrapleural, al ser una cavidad herméticamente cerrada, que mantiene la expansión pulmonar. Esta presión varía de –30 cm H2O en la inspiración forzada a –5 cm H2O al final de la espiración forzada. Esta presión negativa no es constante sobre toda la superficie pulmonar. En bipedestación la presión pleural tiene un gradiente vertical dependiente de la gravedad, siendo más negativa en el vértice pulmonar, con un gradiente aproximado de 0,2 a 0,5 cm H2O por cada centímetro de altura3. 2. DERRAME PLEURAL. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

La circulación normal del líquido pleural va de la pleura parietal a la pleura visceral debido a la diferencia de presiones hidrostática 1139

Patología pleural

y coloidosmótica entre ambas, actuando de forma similar que en cualquier espacio intersticial corporal. El paso del líquido pleural al interior del espacio pleural es lento, aproximadamente de 0,5 ml/h en un adulto4. Sin embargo, en el espacio pleural puede acumularse un exceso de líquido, resultado del desequilibrio en las presiones o de anomalías estructurales mesoteliales o vasculares, disminución del drenaje linfático o por entrada anómala de líquido. Los mecanismos fundamentales que causan acúmulo de líquido son5: 1. Aumento de la presión hidrostática en la circulación microvascular (insuficiencia cardiaca congestiva). 2. Descenso de la presión oncótica. Éste es un mecanismo poco habitual de forma aislada debido a la gran capacidad de reabsorción por parte de la circulación linfática, que puede sobrepasar hasta 30 veces el volumen del líquido pleural formado diariamente (cirrosis, síndrome nefrótico). 3. Descenso de la presión intrapleural (atelectasia pulmonar masiva). 4. Aumento de la permeabilidad de la microcirculación (infecciones, neoplasias, enfermedades inmunológicas); se produce sobre todo si la pleura está directamente implicada en el proceso patológico. 5. Alteración o bloqueo del drenaje linfático (tumores, fibrosis pulmonar). Es el principal mecanismo de producción de derrame de origen tumoral. 6. Aporte de líquido desde el espacio peritoneal a través de los linfáticos que comunican las cavidades abdominal y torácica (ascitis, síndrome de Meigs, procesos pancreáticos). Por otra parte, recientes estudios con tomografía y resonancia magnética sugieren que existen alteraciones pleurales comunes, no detectadas clínicamente, sobre todo en pacientes fumadores. Estos cambios pueden ocurrir también en pacientes con neumonitis, cáncer de pulmón e isquemia miocárdica sin evidencia clínica ni radiológica de enfermedad pleural. El daño pleural puede producirse y repararse sin síntomas y signos clínicos. La reacción y reparación de las células mesotelia1140

les facilita el buen estado de la cavidad pleural y la eficiencia en la función pulmonar6. La etiología de los derrames pleurales es muy variada (Tabla I). En definitiva, la producción de líquido pleural representa una alteración en la producción o en la reabsorción de líquido y ambos procesos pueden verse afectados por diversas enfermedades y en diferentes momentos. La concentración de proteínas es el mejor determinante, con TABLA I Principales causas de derrame pleural

1. Enfermedades infecciosas Tuberculosis Pleuresía viral Derrames paraneumónicos Empiema 2. Enfermedades tumorales Derrame pleural maligno Tumores primitivos de la pleura: benignos tumor fibroso mesotelioma Tumores secundarios de la pleura 3. Derrames cardiacos 4. Pleuresías de origen vascular Embolismo pulmonar Otras enfermedades vasculares 5. Derrames de origen digestivo Patología hepatobiliar Patología pancreática Patología esplénica Cirugía abdominal alta Rotura esofágica 6. Derrames de origen renal Síndrome nefrótico Secundario a diálisis Urinotórax Enfermedades renales 7. Enfermedades sistémicas Artritis reumatoide Pleuritis lúpica Sarcoidosis Síndrome de Dressler 8. Derrames de otras etiologías Pleuritis asbestósica benigna Síndrome de Meigs Inducidos por fármacos 9. Hemotórax 10. Quilotórax

Pleuritis. Empiema

la lactodehidrogenasa (LDH) de la caracterización clínica de los derrames entre trasudados y exudados. Esta distinción tiene un gran valor clínico para ayudar a entender la etiología del derrame. Todos los trasudados, por definición, tienen un cociente de proteína pleural/plasmática inferior a 0,5. Si esta relación es superior a 0,5, el derrame es un exudado7. 3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS 3.1. Síntomas

Los síntomas más frecuentes originados por la presencia de líquido pleural son: dolor torácico, tos y disnea. Las características de estos síntomas variarán según el tipo de patología pleural y el grado de afectación de la pleura. La Tabla II muestra las principales causas de derrame pleural según la sintomatología8. La aproximación diagnóstica al derrame pleural se describe en otro capítulo.

TABLA II Etiología de los derrames pleurales según su sintomatología8

Derrame pleural comúnmente asintomático Asbestosis benigna Pleuresía reumatoidea Síndrome nefrótico Hipoalbuminemia Síndrome uñas amarillas Atrapamiento pulmonar Urinotórax Diálisis peritoneal Derrame pleural típicamente sintomático Neumonía bacteriana Pleuritis lúpica Síndrome postcirugía cardiaca Mesotelioma maligno Pleuresía carcinomatosa Embolismo pulmonar Insuficiencia cardiaca congestiva

3.1.1. Dolor torácico

Suele ser de instauración rápida y aumenta con la inspiración profunda y la tos. Se relaciona con la afectación de la pleura parietal, que tiene terminaciones sensibles al dolor. Éste se irradia a la pared torácica o abdominal si se afecta la pleura parietal o la pleura periférica diafragmática. Sin embargo, el dolor se localiza en el hombro y cuello cuando la afectación es de la región central de la pleura diafragmática, cuya inervación depende del nervio frénico.

midiafragma ipsilateral y movimiento paradójico de la pared torácica y compresión pulmonar si no hay atelectasia pulmonar o fijación del mediastino. Esta situación produce disnea por disminución de la complianza pulmonar de la pared torácica y del pulmón, modulada por los receptores neurogénicos de estas estructuras.

3.1.2. Tos

La presencia de líquido pleural interfiere la transmisión de los sonidos habituales del pulmón hacia la pared torácica. Los signos físicos dependen del volumen del líquido pleural y del grado de compresión pulmonar. Los signos habituales se encuentran con volumen de líquido cercano a los 500 ml: matidez a la percusión, disminución del murmullo vesicular comparado con el hemitórax contrario y disminución del frémito vocal. Cantidades inferiores de líquido entre 250 a 300 ml pueden no ser detectadas en el examen físico. Por el contrario, un volumen de líquido superior a 1.000 ml provoca: ausencia de retracción del espacio intercostal en la espiración, disminu-

La tos es secundaria a la irritación pleural, suele ser improductiva y persistente y se incrementa con los movimientos y las excursiones respiratorias forzadas. 3.1.3. Disnea

La disnea es un síntoma habitual y está relacionada con la intensidad del derrame, aunque no siempre existe una relación directa entre ambas. En los derrames pleurales yatrógenos es frecuente la ausencia de síntomas y en ocasiones sólo se descubren radiológicamente. Los derrames de gran cantidad causan desplazamiento mediastínico, depresión del he-

3.2. Exploración física

1141

Patología pleural

ción de la expansión de la pared torácica, matidez en gran parte del hemitórax a la percusión, ausencia de murmullo vesicular y soplo pleural espiratorio en «E». El diagnóstico del derrame pleural se sospecha por la historia clínica y la exploración física y se confirma mediante el estudio radiológico. 3.3. Estudio por imagen

La radiografía de tórax es la técnica radiológica inicial en el estudio del derrame pleural. Deben considerarse distintas posibilidades si la lesión pleural es la única alteración radiológica o existen otras alteraciones. Además de la radiografía simple, la ecografía, tomografía computarizada (TAC) incluyendo la de alta resolución (TACAR), resonancia magnética y tomografía por emisión de positrones (PET) pueden ser usadas para el estudio del derrame pleural. 3.3.1. Radiografía estándar de tórax

La radiografía póstero-anterior y lateral puede mostrar en ocasiones la pleura normal y valorar las cisuras existentes. En la pleuresía determina igualmente la presencia de líquido pleural y debido a que el líquido se acumula inicialmente en las zonas más declives, su primera evidencia en una radiografía póstero-anterior suele localizarse en el seno costofrénico, aunque en ocasiones se necesiten radiografías en decúbito para observar derrames subpulmonares que pueden pasar inadvertidos en las proyecciones habituales. En la radiografía lateral de tórax puede detectarse la presencia de sólo 200 ml por el borramiento del ángulo costofrénico. Sin embargo, en la proyección pósteroanterior se precisan unos 500 ml para observar un borramiento apreciable de dicho ángulo9. Cuando el derrame aumenta puede observarse el típico signo del menisco en la radiografía póstero-anterior, que corresponde a una zona de opacidad homogénea cóncava que borra el ángulo costofrénico y se extiende hacia arriba tanto lateral como medialmente. Los derrames masivos pueden producir una opacidad casi completa del hemitórax con desplazamiento o no del mediastino. Si el mediastino no se desplaza debe pensarse en una fijación del mismo o en la presencia de un colapso pulmonar asociado. Los derrames lobulados que no se mueven 1142

libremente en el espacio pleural ocurren por adherencias entre las pleuras visceral y parietal y son más frecuentes en exudados como empiemas y hemotórax10. En ocasiones tienen un ángulo obtuso con la pared torácica (Fig. 1) y pueden ser indistinguibles de la pared torácica o de masas pulmonares. El decúbito lateral puede aclarar el diagnóstico demostrando el movimiento del líquido. Derrames pleurales de mediana cantidad pueden pasar desapercibidos en radiografías en posición supina. Son varios los signos que en esta posición sugieren la existencia de líquido pleural: incremento homogéneo de la densidad del hemitórax, borramiento del seno costofrénico, elevación del hemidiafragma y reducción de la vasculatura de lóbulos inferiores11. En ocasiones el líquido se presenta como derrame subpulmonar, como suele ocurrir con trasudados asociados a fallos cardiaco, renal o hepático. La valoración puede realizarse por la ausencia de vasos pulmonares que en condiciones normales se visualizan a través del diafragma. En el lado izquierdo son más fáciles de observar al valorar la distancia entre la imagen aérea de la cámara gástrica y el aparente diafragma. 3.3.2. Ecografía

La ecografía por ultrasonidos se utiliza después del estudio radiológico con el fin de confirmar la presencia del líquido pleural sospechado o bien como guía para aspiración o colocación de un drenaje torácico. Además, en ocasiones puede diferenciar entre exudados y trasudados. Los trasudados son siempre anecoicos, libres de ecos, y los exudados tienen septos y ecos septados o no septados, o ecogenicidad homogénea12. El engrosamiento pleural puede dificultar la identificación de líquido libre, y en esta situación puede ser de utilidad el uso de ecografía doppler color para diferenciarlos. 3.3.3. Tomografía computarizada

La tomografía computarizada (TAC) ayuda en muchas pleuresías a realizar el diagnóstico de la lesión pleural y en su seguimiento, y en la valoración de lesiones acompañantes en mediastino y parénquima pulmonar, como adenopatías, infiltrados, nódulos o masas pulmonares. Su es-

Pleuritis. Empiema

tudio permite valorar lesiones no apreciadas en radiografía simple e incluso demuestra derrames subpulmonares no observados en la técnica radiográfica estándar. Se muestra también útil en la valoración de derrames loculados que pueden simular masas en la radiografía. 3.3.4. Resonancia nuclear magnética

La resonancia magnética muestra una gran densidad ante la presencia de líquido pleural. Además puede ser más discriminatoria en la diferenciación de trasudados y exudados que la TAC, ya que los exudados tienen una señal más luminosa que los trasudados. También permite la diferenciación del derrame pleural de la enfermedad pulmonar y del tumor pleural13. 4. PLEURITIS INFECCIOSAS 4.1. Pleuritis tuberculosa

La pleuritis tuberculosa es una de las más frecuentes manifestaciones extrapulmonares de la tuberculosis, cuya incidencia se ha incrementado también en pacientes con virus de la

inmunodeficiencia humana (VIH). El derrame ocurre por la rotura en pleura de un foco subpleural de M. tuberculosis. En niños y pacientes jóvenes puede ser la manifestación de una primoinfección, y en adultos y ancianos puede explicarse como una reactivación de un antiguo foco subpleural o bien como una diseminación hematógena desde otros focos. Los síntomas más frecuentes son tos no productiva (80%) y dolor torácico (75%), si bien en ocasiones puede remedar un cuadro neumónico agudo con fiebre alta y dolor en punta de costado. El derrame es casi siempre unilateral y raras veces ocupa todo el hemitórax. Aunque no son definitivos, una serie de datos sugieren la etiología tuberculosa de un derrame pleural: positividad del test cutáneo de tuberculina, predominio linfocitario en el derrame pleural, niveles elevados de adenosindesaminasa (ADA), enzima relacionada con la actividad de los linfocitos T, relación lisozima pleural/sérica superior a 1,2, y niveles altos de interferón gamma. Sin embargo, para establecer el diagnóstico de certeza se requiere la demostración de M. tuberculosis en el líquido o en el tejido pleural. Debido a que la cantidad

Figura 1. Radiografía posteroanterior (A) y lateral (B) de un derrame pleural lobulado que corresponde a un empiema.

1143

Patología pleural

de bacilos no es muy elevada en el líquido pleural, en muchas ocasiones es necesaria la biopsia pleural con aguja, que mostrará granulomas tuberculosos formados por células epitelioides, multinucleadas gigantes y necrosis caseosa central. Se recomienda igualmente cultivar en medio de Lowenstein algunos de los fragmentos obtenidos por biopsia para aumentar la rentabilidad diagnóstica. El líquido pleural es un exudado seroso con una concentración de proteínas mayor de 4 g/dl, con predominio de linfocitos (80-90%), pH ácido (7,10 a 7,30), glucosa moderadamente descendida y ADA superior a 45 UI/l en el 90% de las ocasiones. El tratamiento de la pleuresía tuberculosa es similar al de la tuberculosis pulmonar. El derrame pleural que se produce en el primer mes de un tratamiento tuberculostático por lesión pulmonar no obliga a ningún cambio en el régimen terapéutico. El uso de corticosteroides sistémicos asociado a los tuberculostáticos para mejorar la evolución y los resultados finales de la pleuresía ha sido muy debatido. Sin embargo, estudios randomizados14 no han demostrado beneficios claros con esta asociación. 4.2. Pleuritis paraneumónica y empiema

El derrame pleural asociado a una neumonía bacteriana o a un absceso pulmonar es probablemente el más común de los exudados. Hasta un 40% de todas las neumonías y un 60% de las de origen neumocócico se acompañan de derrame pleural. El líquido se acumula en la pleural por la reacción inflamatoria subpleural y es rico en polimorfonucleares, con glucosa similar a la del suero y un pH mayor de 7,30. Habitualmente no se encuentran gérmenes en el líquido y la evolución es favorable cuando se resuelve la infección pulmonar con el tratamiento antibiótico. Si el tratamiento no es eficaz las bacterias invaden el espacio pleural, se establecen loculaciones pleurales y se pasa de una fase exudativa inicial a otra posterior fibropurulenta. La tabicación del espacio pleural se establecerá rápidamente, el líquido pleural mostrará descenso de la glucosa y del pH, con incremento de la LDH, siendo necesario evacuar el derrame lo antes posible mediante la colocación de un tubo de drenaje. 1144

No es posible prever qué pacientes presentarán complicaciones de empiema en función de la edad, leucocitosis, temperatura, dolor torácico o extensión de la neumonía. La secuencia de cambio hacia el empiema se refleja bien en la clasificación propuesta por Light15 al respecto y que se muestra en la Tabla III. Cuando está indicado, el drenaje torácico debe colocarse precozmente para evitar posteriores secuelas que requieran tratamiento quirúrgico. En los empiemas tabicados es necesaria en ocasiones la colocación de un segundo drenaje, y cuando éste no es eficaz puede ensayarse la instilación pleural de fibrinolíticos. Se han realizado diversos estudios randomizados acerca de la utilidad de los fibrinolíticos en el tratamiento del empiema establecido, y en su conjunto sugieren que hay un importante beneficio en el uso de esta terapia. Se ha uti-

TABLA III Fases del derrame paraneumónico15

1. No significativo Pequeño, grosor en decúbito < 10 mm No precisa toracocentesis 2. Típico Mayor, grosor en decúbito > 10 mm Glucosa > 40 mg/dl pH >7,2 Gram y cultivo negativos 3. Casi complicado pH: 7,0 a 7,2 LDH >1.000 Gram y cultivo negativos 4. Complicado simple Pus franco, no loculado pH < 7,0 Gram o cultivo positivos 5. Complicado complejo Múltiple loculación pH < 7,0 Gram o cultivo positivos 6. Empiema simple Pus evidente Loculación simple o drenaje libre 7. Empiema complicado Pus evidente Múltiples loculaciones Requiere frecuentemente decorticación

Pleuritis. Empiema

lizado estreptoquinasa a dosis de 250.000 UI/ día o bien urocinasa a dosis de 100.000 UI repetida varias veces al día dependiendo de la respuesta del paciente. Deben igualmente valorarse los potenciales efectos secundarios reseñados como hemorragia, dolor pleural y fiebre después de su administración. No se han descrito efectos sistémicos significativos, no encontrándose alteraciones de la coagulación. Cuando las medidas de drenaje y el uso de fibrinolíticos son insuficientes puede ser necesario acudir a la cirugía sin más dilación. En la actualidad el uso frecuente de fibrinolíticos ha disminuido drásticamente la necesidad de cirugía. 4.3. Otras pleuritis infecciosas

La pleuresía viral es relativamente frecuente y no siempre se acompaña de infiltrado pulmonar. Suele producir derrame de pequeña cantidad que cursa con dolor pleurítico agudo y evoluciona favorablemente en pocos días. Igualmente, la neumonía por Mycoplasma pneumoniae cursa con derrame pleural en un 20% de los casos, que evolucionan habitualmente de forma favorable al tratar el proceso principal. Menos del 1% de todos los derrames pleurales son producidos por infecciones debidas a hongos. Entre los más frecuentes están las candidiasis, aspergilosis y cryptococosis. En ella el tratamiento antifúngico, incluso intrapleural y la cirugía pueden llegar a ser necesarios. 5. DERRAME PLEURAL MALIGNO SECUNDARIO

Es probablemente la causa más frecuente de exudado después de los 60 años, y en ocasiones es la primera manifestación de una enfermedad tumoral. El carcinoma de pulmón es el motivo más habitual de derrame metastásico, seguido del carcinoma de mama y en menor proporción los tumores de ovario, linfoma y cáncer gástrico. Estos tumores suponen globalmente el 80% de todos los derrames malignos. El mecanismo implicado en la producción del líquido pleural es el aumento de permeabilidad que provocan en la pleura los distintos tipos de neoplasias que asientan en ella. Los tumores pueden invadir la pleura directamente a partir

de las estructuras vecinas (mama, mediastino, pared torácica) o a través de metástasis procedentes del pulmón y pleura visceral. El grado de afectación de la pleura visceral y parietal es diferente en los diversos tumores. Por ello, la rentabilidad de la biopsia con aguja de la pleura parietal es limitada y menor que en otros procesos como la tuberculosis. La mayoría de los derrames neoplásicos se manifiestan con síntomas propios de un gran derrame (entre 500 y 2.000 ml) con tos y disnea de esfuerzo. Se trata de forma casi constante de exudados serosos, serohemorrágicos o francamente hemorrágicos. Si la cifra de hematíes es superior a 100.000/ml, en ausencia de traumatismo, es el diagnóstico más habitual, que puede establecerse por el estudio citológico o por biopsia pleural con aguja. Ambas técnicas combinadas aumentan la rentabilidad. En un tercio de los derrames se encuentra un pH inferior a 7,30. La concentración de glucosa es también baja, inferior a 60 mg/dl y la LDH, al igual que la PCO2, están elevadas. Estos signos indican la cronicidad del derrame y la extensión tumoral en la pleura. La broncoscopia es prioritaria en el derrame neoplásico no filiado. La actitud ante un derrame pleural maligno en un paciente no quirúrgico se establece en la Figura 2. El método más eficaz para el control del derrame maligno es el drenaje torácico y la esclerosis o sínfisis pleural. La sínfisis pleural puede realizarse con diversos agentes esclerosantes. Los más utilizados han sido el hidrocloruro de tetraciclina y el talco. Un reciente consenso de las sociedades neumológicas europea y americana, European Respiratory Society (ERS) y American Thoracic Society (ATS), para el manejo del derrame pleural maligno16 y que estudia los resultados obtenidos con los agentes más relevantes, concluye que el talco es el mejor esclerosante. Puede administrarse en polvo o disuelto en una solución salina para conseguir una mejor distribución por la cavidad pleural. La pleurodesis puede presentar algunas complicaciones como edema pulmonar por reexpansión, distrés agudo o neumonitis, o efectos secundarios como incremento en la coagulación e inhibición de la actividad fibrinolítica observada tanto con el uso de talco como de quinacrina. 1145

Patología pleural

Derrame pleural maligno confirmado

Paciente asintomático

Paciente sintomático

Observación

Toracocentesis terapéutica

Según tipo tumoral

Quimioterapia

C. células pequeñas Linfoma c. mama

Radioterapia

Valoración individual

Tratamiento paliativo

Drenaje con tubo (poco eficaz) Drenaje + sínfisis (eficaz 85%) Pleurectomía (eficaz 100%)

Figura 2. Actitud ante un derrame pleural maligno.

Existen otras alternativas para el manejo de los derrames malignos en caso de fallo de la pleurodesis, entre las que se encuentran: repetición de la pleurodesis, shunt pleuroperitoneal, pleurectomía parietal, drenaje pleural continuo con catéter, o las repetidas toracocentesis. En cada caso debe valorarse el proceso primitivo, la situación del paciente y sus expectativas de vida para tomar la decisión terapéutica más oportuna. 6. DERRAME POR TUMORES PRIMITIVOS DE LA PLEURA

El mesotelioma pleural es un tumor derivado de las células mesoteliales que tapizan la cavidad pleural. La edad media de presentación son los 60 años y tiene una baja incidencia estimada en 1-2 casos por millón de habitantes y año, y un largo tiempo de latencia entre 20 y 40 años desde la exposición a fibras de asbesto, un silicato fibroso natural utilizado como aislante, y la aparición del tumor. Aproximadamente un 70% de los casos se pueden asociar con la exposición documentada a asbesto. Entre las fibras de amianto, el conocido como azul o crocidolita es el de mayor 1146

riesgo, mientras que el amianto blanco o crisolita tiene un menor riesgo cancerígeno. El riesgo es proporcional a la densidad del polvo de amianto, a la duración de la exposición y al tiempo transcurrido desde la exposición. El mesotelioma localizado puede ser benigno o maligno, el difuso siempre es maligno y se relaciona etiológicamente con el asbesto. La presentación clínica del mesotelioma difuso al inicio es como un derrame sin características específicas, que cursa con dolor torácico lentamente progresivo. Hay que sospechar la presencia de mesotelioma si se observa aumento del grosor y aspecto festoneado de la pleura. Además de la radiografía de tórax, la TAC torácica permite la localización y extensión del tumor, viendo la afectación de estructuras vecinas, así como la inclusión de pared torácica y presencia de adenopatías (Fig. 3). El líquido pleural es habitualmente un exudado con elevada concentración de proteínas y de predominio linfocitario. Igualmente la LDH suele ser elevada, más que en las carcinomatosis, llegando a cifras de 600 UI/l. El líquido puede ser serofibrinoso o serohemorrágico y tiene elevada con frecuencia la tasa de ácido hialurónico, dato que ayuda al diagnóstico pero que no es patognomónico. Se precisa la biopsia

Pleuritis. Empiema

B Figura 3. Radiografía posteroanterior (A) y TAC torácica (B) que muestra las imágenes típicas de un mesotelioma con el festoneado pleural.

pleural que determinará la presencia y tipo de tumor: epitelial, fibroso o sarcomatoso y mixto. Desde hace unos años se ha establecido un estadiaje internacional17 para valorar la localización y extensión del tumor, que se refleja en la Tabla IV. La toracoscopia está indicada en cualquier paciente sin un diagnóstico anatomopatológico preciso en el que la clínica y el laboratorio sugieran la presencia de mesotelioma. Sólo en los diagnósticos muy iniciales, cosa que es excepcional, puede plantearse tratamiento quirúrgico radical. Por el contrario, las medidas terapéuticas suelen ser sólo paliativas. La quimioterapia y la radioterapia no se han mostrado eficaces. El mayor interés debe ponerse en el control del dolor, que acaba siendo el síntoma primordial. El pronóstico es sombrío y son excepcionales supervivencias a los 5 años del diagnóstico.

to, el líquido se reabsorbe espontáneamente y sólo en ocasiones debe evacuarse para conseguir el alivio necesario. Por lo general, se trata de trasudados con proteínas inferiores a 3 g/dl y con una LDH inferior a 200 UI/l. Generalmente son de cantidad moderada, de 300 a 1.000 ml y ocupan la mitad inferior del hemitórax en el estudio radiológico, aunque son derrames libres y se movilizan con el decúbito. Habitualmente el tratamiento con diuréticos y tónicos cardiacos soluciona el problema. Ocasionalmente y si el derrame perdura, la pleura se ensancha y las proteínas se elevan por encima de 3 g/dl, debe plantearse un estudio exhaustivo para descartar otras causas. Debe recordarse también que un trasudado puede transformarse en un exudado tras varios días de tratamiento diurético.

7. DERRAMES CARDIACOS

8. DERRAMES DE ORIGEN VASCULAR

El derrame pleural es una manifestación frecuente del fallo cardiaco y puede estar presente hasta en el 50% de los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, siendo de predominio derecho aunque frecuentemente su presentación es bilateral. La causa del derrame es el aumento de la presión hidrostática en la circulación venosa sistémica y no suele producir más síntomas que los de la enfermedad que lo causa. Si el paciente responde al tratamien-

Hasta el 50% de los tromboembolismos pulmonares pueden cursar con derrame pleural de mayor o menor intensidad, que muchas veces quedan enmascarados ante la gravedad del cuadro clínico de la embolia pulmonar. El mecanismo de producción no está bien establecido, aunque se sugiere que el aumento de la presión hidrostática secundario al incremento de la presión venosa sistémica puede ayudar al aumento de la permeabilidad vascular. 1147

Patología pleural

TABLA IV Clasificación de la extensión del mesotelioma propuesta por el grupo Internacional de Estudio del Mesotelioma17

Clasificación T1a T1b T2 T3 T4

Extensión Pleura ipsilateral (parietal, mediastínica o diafragmática) T1 a + tumor localizado en pleura visceral T1 b + afectación de diafragma o parénquima pulmonar T1 b + fascia endotorácica, grasa mediastínica o tumor pulmonar solitario, o pericardio T1 b + tumor en pared torácica, o peritoneo transdiafragmático o pleura contralateral, o mediastino, o médula, o pericardio, o miocardio

N0 N1 N2 N3

No metástasis en nódulos linfáticos regionales Ganglios ipsilaterales broncopulmonares o hiliares Ganglios ipsilaterales mediastino, subcarinal, mamaria interna Ganglios ipsilaterales supraclaviculares, ganglios contralaterales mediastínicos, m. interna o supraclaviculares

M0 M1

No metástasis a distancia Metástasis a distancia

Los pacientes con embolismo pulmonar agudo presentan: dolor torácico de tipo pleurítico, hemoptisis, disnea y síncope con colapso circulatorio18. El derrame pleural causado es generalmente pequeño y puede ser trasudado o exudado, aunque habitualmente es un trasudado con cifras de hematíes superiores a 10.000/mmc y de eosinófilos superior al 10%. La presencia de un derrame pleural no modifica el tratamiento anticoagulante del embolismo pulmonar. Generalmente no es necesaria la toracocentesis para el tratamiento del derrame secundario. Otras enfermedades vasculares pulmonares pueden causar derrame pleural. La embolia séptica pulmonar tiene una incidencia de derrame pleural que llega a un 25% de los casos, con líquido con elevada LDH, incluso hasta 10 veces mayor que en suero. 9. DERRAMES DE ORIGEN DIGESTIVO

Son variadas las enfermedades digestivas que cursan con derrame pleural. La proximidad de la pleura, situada a sólo unos milímetros del abdomen, y la existencia de linfáticos 1148

que atraviesan el diafragma favorece el posible acúmulo de líquido en la cavidad pleural originado por patología abdominal. La pancreatitis es la causa más frecuente de derrame de origen abdominal y cerca del 20% de las pancreatitis agudas desarrollan derrame pleural. Se han descrito dos formas de afectación. La más frecuente es el derrame asociado a la pancreatitis aguda, que coincide con derrame peritoneal o pericárdico, y se trata de exudado con predominio de neutrófilos y con una tasa elevada de amilasa que dobla las cifras presentes en suero. La segunda forma de presentación ocurre por la existencia de fístulas pancreatopleurales. En estos derrames la amilasa es extremadamente alta, con cifras de 100.000 UI/ml. En estos casos los derrames son de gran cantidad ocupando hasta la mitad del hemitórax. La evolución habitualmente favorable de la inflamación pancreática en 2 a 4 semanas solucionará también el derrame, que suele ser necesario evacuar con un drenaje para evitar la agresión de las enzimas proteolíticas sobre el parénquima pulmonar. Las enfermedades esplénicas, sobre todo abscesos, infartos o hematomas, pueden ser la causa de derrame pleural. Suelen ser derrames

Pleuritis. Empiema

izquierdos y precisan tratamiento antibiótico y esplenectomía. La rotura esofágica que se asocia habitualmente a un traumatismo o a endoscopia o cirugía puede poner en contacto la mucosa gástrica, no estéril, con el mediastino y producir mediastinitis y empiema pleural. En estos casos las características peculiares del líquido revelan su origen: amilasa elevada, sobre todo de origen salival, y pH ácido inferior a 6. El derrame puede ser uni o bilateral. El diagnóstico debe ser rápido y el esofagograma confirma la rotura. El tratamiento antibiótico y el drenaje del derrame pueden conseguir la curación en las formas leves. Con frecuencia es preciso una intervención quirúrgica con reparación del desgarro esofágico y drenaje de la cavidad pleural y del mediastino. La cirrosis hepática causa en un 10 % de los afectados derrame pleural secundario a la hipoproteinemia presente. El hidrotórax de causa hepática se define como el derrame pleural de pacientes con cirrosis hepática e hipertensión portal sin enfermedad cardiaca, pulmonar o pleural primitiva, o bien como la presencia de ascitis en la cavidad pleural26. Se ha descrito el paso de líquido ascítico desde la cavidad abdominal a la pleura a través de fístulas transdiafragmáticas o a través de los vasos linfáticos transdiafragmáticos. Se ha podido confirmar la comunicación entre pleura y peritoneo con estudios escintigráficos en los que el radiotrazador inyectado en el líquido ascítico es observado posteriormente en la pleura. Encontramos en pleura un trasudado bajo en proteínas con predominio de mononucleares, con bajo nivel de amilasa y glucosa similar a la sérica. La toracocentesis es el método más efectivo para mejorar rápidamente la disnea asociada al hidrotórax. En ocasiones puede observarse un empiema por infección del líquido ascítico y es obligado colocar un drenaje torácico. La pleurodesis con talco no obtiene buen resultado y el tratamiento fundamental debe ir dirigido a controlar la ascitis. 10. DERRAMES DE ORIGEN RENAL

El síndrome nefrótico cursa con derrame pleural en un 20% de los casos por descenso

de la presión oncótica secundaria a la hipoalbuminemia. Estos derrames habitualmente bilaterales tienen características de trasudado y el tratamiento debe considerar la reposición proteica y sólo valorar la toracocentesis terapéutica cuando hay compromiso respiratorio. En la diálisis peritoneal se han descrito derrames pleurales tras las sesiones de tratamiento con presencia de líquido pleural a las 24 a 48 horas y en ocasiones con derrames de gran cantidad. El cambio a hemodiálisis puede solucionar este problema causado por la formación de fístulas transdiafragmáticas. Existen pocos casos descritos de urinotórax debidos a la obstrucción del sistema excretor con hidronefrosis secundaria que puede evacuar en la cavidad pleural. La presencia de un trasudado con creatinina en líquido pleural superior a las cifras en plasma y con pH ácido y olor a orina confirma el diagnóstico que precisará de medidas encaminadas a la desobstrucción de las vías urinarias. Existe sin embargo un exudado urémico que puede aparecer como derrame pleural tras varios meses de uremia persistente. Suele presentarse como hemorrágico con creatinina alta, pero con cifras inferiores a las de la sangre. 11. DERRAMES EN ENFERMEDADES SISTÉMICAS

Las manifestaciones pleurales de las colagenosis son frecuentes y variables, y con las modernas técnicas de imagen e inmunohistoquímicas se ha podido determinar mejor su incidencia. En su producción existe un mecanismo inmunológico y una inflamación pleural mediada por la activación del complemento y el incremento de la permeabilidad capilar presente en las vasculitis20. En la artritis reumatoide esta inflamación ocurre junto a la presencia de nódulos reumatoideos pleurales que afectan hasta a un 5% de los pacientes, predominantemente varones. Puede cursar de forma asintomática o con dolor pleural, pudiendo ser también la primera manifestación de la enfermedad hasta en un 5% de los casos. La alteración inflamatoria tiende a provocar placas y fibrosis pleural, por lo que se aconseja un tratamiento antiinflama1149

Patología pleural

torio sistémico. La toracocentesis muestra un líquido seroso o serohemorrágico, trasudado, con una LDH elevada 1.000 UI/l, baja glucosa (20-50 m/dl) y acidosis. Igualmente se encuentran niveles elevados de ADA, similares a los encontrados en los derrames tuberculosos. Además un factor reumatoide mayor de 1:320 y al menos igual que en sangre, es altamente sugestivo de pleuresía reumatoidea. En ocasiones el líquido puede tener aspecto turbio por su alto contenido en colesterol. Se han descrito en el líquido células gigantes, alargadas y multinucleadas no encontradas en otros tipos de derrame, por lo que su presencia sugiere esta etiología. La biopsia pleural cerrada con aguja no ayuda en el diagnóstico. Sí es eficaz la pleuroscopia, que suele aportar el diagnóstico definitivo. La mayoría de los derrames se resuelven espontáneamente en 3 meses. Se han comunicado buenos resultados con corticosteroides intrapleurales. Los nuevos inhibidores del factor TNF-alfa podrían tener también su papel en el tratamiento. La pleuresía del lupus eritematoso sistémico es la manifestación torácica más frecuente de la enfermedad. Su incidencia es relativamente alta y puede afectar hasta al 90% de los pacientes y en ocasiones constituye la primera manifestación de la enfermedad21. El derrame se produce por el depósito de inmunocomplejos en la vasculatura pleural y la activación del complemento. Se caracteriza por su presentación habitual bilateral, a veces asintomático, y es un exudado con niveles normales de glucosa y pH. La presencia de células LE se considera patognomónica, e incluso pueden aparecer antes en el líquido pleural que en la sangre. Los anticuerpos antinucleares (ANA) superiores a 1:160 y mayores que en sangre confirman el diagnóstico. El tratamiento es el de la enfermedad sistémica, que incluye corticosteroides, y raramente es necesaria una toracocentesis terapéutica. El derrame pleural de la sarcoidosis es poco frecuente y afecta a menos del 5% de estos pacientes. La biopsia pleural puede mostrar granulomas sin necrosis caseosa, pero debido a su escasa incidencia, debe siempre descartarse otra etiología responsable del derrame, incluso en pacientes previamente diagnosticados de sarcoidosis. También son poco frecuentes los 1150

derrames en el síndrome de Churg-Strauss, que cursan con eosinofilia y no tienen un significado clínico, cediendo con el tratamiento con corticosteroides. El síndrome de Dressler, que se caracteriza por fiebre, pleuropericarditis e infiltrados pulmonares a las 2 o 3 semanas de una alteración cardiaca o pericárdica como infarto, traumatismo o cirugía cardiaca, es también causa de derrame pleural. Se implican en su producción mecanismos autoinmunes no bien definidos. Se trata de un derrame generalmente autolimitado, serohemorrágico y que responde bien al tratamiento antiinflamatorio, desapareciendo en el curso de 2 o 3 semanas. 12. DERRAMES DE ETIOLOGÍA DIVERSA

La pleura puede verse afectada por la acción de diversos fármacos. Aunque la patogenia de estos derrames no es bien conocida se sugieren diversos mecanismos como una reacción aguda de hipersensibilidad, efectos tóxicos directos, inflamación química de la pleura u otros posibles mecanismos. La reacción pleural puede ser la única manifestación o acompañarse de otras manifestaciones clínicas. La nitrofurantoína, antibiótico usado en la profilaxis y tratamiento de las infecciones urinarias, puede producir pleuresía descrita en menos del 10% de los pacientes que toman esta droga y siempre acompañada de infiltrados pulmonares. Los pacientes presentan eosinofilia y linfopenia en sangre periférica y debe pensarse en esta entidad ante la presencia de derrame pleural en pacientes tratados con esta droga. Los agentes cardiovasculares como amiodarona, betabloqueantes y minoxidil, pueden también con menor frecuencia dar lugar a afectación pleural. Otros quimioterápicos como metotrexate, procarbazina, mitomicina, ciclofosfamida y bleomicina pueden por un mecanismo similar producir derrame pleural. En la mayoría de los casos la situación pleural mejora con la supresión del fármaco implicado. El síndrome de Meigs, descrito por este autor en 1937, requiere la presencia de tumor benigno de ovario asociado a ascitis y derrame pleural y además que ambos derrames desapa-

Pleuritis. Empiema

rezcan con la extirpación del tumor22. Se trata de un derrame poco frecuente y su mecanismo de producción es similar al de los pacientes con cirrosis y ascitis. El líquido pasa a la pleura a través de las comunicaciones transdiafragmáticas. El líquido producido por el tumor de ovario contiene factores que aumentan la permeabilidad de los vasos del peritoneo y pleura. La presentación clínica habitual cursa con pérdida de peso, derrame pleural, ascitis y masa pélvica. Suele ser unilateral, derecho, exudado con 3 g/dl de proteínas y con menos de 1.000 células/mmc. El diagnóstico se confirma cuando el derrame cesa tras la resección quirúrgica del tumor. La pleuritis asbestósica benigna se define como un exudado pleural que ocurre en los sujetos con exposición al asbesto y no tiene otra etiología justificada. La manifestación más frecuente a la exposición al asbesto son las placas pleurales, que aparecen en los diez primeros años tras la exposición a crocidolita, sin calcificaciones visibles radiológicamente. El derrame benigno tiende a ocurrir en un tiempo menor de exposición que el mesotelioma. Suele ser asintomático, pequeño y unilateral, pero en un tercio de los casos produce dolor torácico moderado23. El líquido es un exudado serohemorrágico y con características bioquímicas anodinas. La TAC torácica de alta resolución da una mayor calidad de imágenes tanto de las placas pleurales como de las pequeñas elevaciones que se producen en todas las zonas de la pleura parietal. Debe realizarse un seguimiento de estos pacientes observando cambios en la evolución de las imágenes, ya que puede desarrollarse posteriormente un mesotelioma maligno. Además, la pleuritis asbestósica benigna puede llevar a una fibrosis pleural con la consiguiente limitación funcional pulmonar.

BIBLIOGRAFÍA 1. Fraser RS, Müller NL, Colman N, et al. El sistema linfático de los pulmones, la pleura y el mediastino. En: Fraser-Paré Ed. Diagnóstico de las Enfermedades del Tórax. Madrid. Editorial Médica Panamericana 2002. págs. 171-93. 2. Noppen M. Normal volume and cellular contents of pleural fluid. Curr Opin Pulm Med 2001; 7:180-182.

3. Rodríguez Panadero F. Patología Pleural. En: A. López Encuentra y P. Martín Escribano. Ed. Neumología en Atención Primaria. Grupo Aula Médica. Madrid 1999. págs. 503-530. 4. Wiener-Kronish JP, Albertine KH, Licko V, et al. Protein egress and entry rates in pleural fluid and plasma in sheep. J Appl Physiol 1984; 54: 459-463. 5. Viejo Bañuelos JL. Enfermedades de la Pleura y del Mediastino. En: J. Rodés y J. Guardia Medicina Interna. Ed. Masson. Barcelona 1997. págs. 1176-1185. 6. Peng M, Wang N. Embriology and gross structure. En: Light RW, Lee YCG Ed. Textbook of Pleural Diseases. Arnold, New York 2003. págs. 3-16. 7. Ligh RW, Macgregor MI, Luchsinger PC, et al. Pleural effusions: the diagnostic separation of transudates and exudates. Ann Intern Med 1972; 77:507-513. 8. Sahn SA. Approach to the patient with a pleural effusion. En: Light RW, Lee YCG Ed. Textbook of Pleural Diseases. Arnold, New York 2003. págs. 183-190. 9. Blackmore CC, Black WC, Dallas RV, et al. Pleural fluid volume estimation: a chest radiograph prediction rule. Acad Radiol 1996; 3:103-109. 10. Mueller NL. Imaging of the pleura. Radiology 1993; 186:297-309. 11. Davies CL, Gleeson FV. Diagnostic radiology. En: Light RW, Lee YCG Ed. Textbook of Pleural Diseases. Arnold, New York 2003. págs. 210237. 12. Yang PC, Luh KT, Chang DB, et al. Value of sonography in determinig the nature of pleural effusion: analysis of 320 cases. Am J Roentgenol 1992; 159:29-33. 13. Davis SD, Henschke CI, Yankelevitz DF, et al. MR imaging of pleural effusions. J Comput Assist Tomogr 1990; 14:192-198. 14. Galarza I, Cañete C, Granados A, et al. Randomized trial of corticosteroids in the treatment of tuberculosis pleurisy. Torax 1995; 50:1305-1307. 15. Light RW. Pleural diseases, 3rd ed. Baltimore. Williams and Wilkins 1995. 16. Anthony VB, Loddenkemper R, Artoul P, et al. Management of malignant pleural effusions. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1987-2001. 17. International Mesothelioma Interest Group. A proposed new international TNM staging system for malignant pleural mesothelioma. Chest 1995; 108:1122-1128. 18. Stein PD, Henry JW. Clinical characteristics of patients with acute pulmonary embolism stratified according to their presenting syndromes. Chest 1997; 112:974-979. 19. Strauss RM, Boyer TD. Hepatic hydrothorax. Sem Liv Dis 1997; 17:227-232. 1151

Patología pleural

20. Joseph J, Lynch JP, Sahn SA. Efussion from collagen vascular disease. En: Light RW, Lee YCG Ed. Textbook of Pleural Diseases. Arnold, New York 2003. págs. 370-381. 21. Keane MO, Lynch JP. Pleuropulmonary manifestations of systemic lupus erytematosus. Thorax 2000; 55:159-166.

1152

22. Meigs JV, Cass JW. Fibroma of the ovary with ascites and hydrothorax. Am J Obstet Gynecol 1937; 33:249-267. 23. Mukherjee S, de Klerk N, Palmer LJ, et al. Chest pain in asbestos-exposed individuals with benign pleural and parenchymal disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:1807-1811.

Sección XI 64

Neumotórax. Hemotórax. Quilotórax Federico González Aragoneses

1. NEUMOTÓRAX 1.1. Concepto. Definición

El neumotórax se define como la presencia de aire en el espacio pleural. Este aire produce un colapso pulmonar y su origen suele ser pulmonar, tras rotura de la pleura visceral, pero puede ser esofágico o del aire ambiente tras una herida penetrante de la pared torácica. El término neumotórax lo introdujo Itard en 1803, describiendo Laennec en 1819 sus signos y síntomas. Tras ser considerada la tuberculosis como su causa principal, Kjaergaard, en 1932, demostró que la rotura de un bleb es la causa más frecuente en sujetos aparentemente sanos. 1.2. Etiología y patogenia

Atendiendo a su causa el neumotórax se clasifica en espontáneo (primario o secundario), traumático o iatrogénico1,9. El neumotórax espontáneo (NE) primario aparece en individuos sanos sin enfermedad pulmonar conocida, mientras que el NE secundario lo hace en pacientes con clínica o radiología de enfermedad pulmonar subyacente. El traumático se produce por trauma cerrado o penetrante con rotura de la vía aérea, pulmón o

esófago. El iatrogénico incluye el diagnóstico y el terapéutico. Una variedad del neumotórax iatrogénico sería el producido por el barotrauma en el paciente con ventilación mecánica (Tabla I). Las fuerzas elásticas opuestas de la pared torácica y del pulmón crean una presión intrapleural inferior a la atmosférica y a la alveolar.

TABLA I Clasificación del neumotórax

Espontáneo Primario Secundario a patología pulmonar subyacente: EPOC Infección Neoplasia Catamenial Adquirido Traumático Traumatismo cerrado Traumatismo penetrante Iatrogénico Procedimientos diagnósticos Procedimientos terapéuticos Barotrauma EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

1153

Patología pleural

Esta presión es más negativa en el vértice del hemitórax que en la base, lo que podría contribuir a una mayor distensión alveolar. Cuando el espacio pleural comunica con el aire pulmonar o atmosférico se produce la entrada del mismo en la cavidad pleural. En el neumotórax denominado «a tensión», la presión intrapleural es superior a la atmosférica, ya que el aire entra durante la inspiración en la cavidad pleural pero no sale en la espiración, mecanismo valvular, por lo que el neumotórax aumenta de forma progresiva. Cuando el neumotórax alcanza un cierto volumen, el colapso pulmonar produce hipoventilación alveolar, shunt por cierre de las vías aéreas, disminución de la capacidad vital, hipoxemia, y puede llegar al colapso cardiovascular. A medida que el aire se reabsorbe el pulmón se reexpande. En caso de que no se produzca la reexpansión pulmonar completa, el aire de la cavidad pleural se sustituye por líquido trasudado. 1.3. Neumotórax espontáneo primario 1.3.1. Epidemiología

La incidencia es dudosa al poder ser asintomático. Aparece con mayor frecuencia en jóvenes varones de alta estatura (constitución marfanoide), citándose en la literatura médica una incidencia en varones de 7,4 a 28 por 100.000 habitantes y en mujeres de 1,2 a 10. Se señala como bilateral en menos del 10% de las series. Recidiva en un 25% en los dos primeros años y entonces la posibilidad de un tercer episodio es superior al 50%. En nuestro Servicio supone el 20% de los ingresos anuales. 1.3.2. Fisiopatología

Muchos factores pueden explicar la aparición del NE primario. Entre ellos se encuentran el ejercicio físico, aunque aparece también en reposo, y los cambios en la presión atmosférica. Se ha relacionado con la menor perfusión del vértice pulmonar, con un exceso de proteasas y en sujetos con HLA haplotipo A2 B401. 1.3.3. Histopatología

Los blebs se definen como colecciones de aire subpleurales de menos de 2 cm que se 1154

suelen localizar en el vértice del lóbulo superior o del lóbulo inferior. La rotura de alveolos paraseptales, subpleurales o peribronquiales produce la salida de aire que diseca las láminas interna y externa de la pleura visceral. Las bullas son espacios aéreos intrapulmonares que se producen por la rotura de las paredes alveolares. Desde el punto de vista quirúrgico se han reconocido cuatro estadios: I, pulmón normal sin blebs ni bullas (30-40%); II, presencia de adherencias pleuropulmonares sin blebs ni bullas (12-15%); III, pequeñas bullas y blebs menores de 2 cm (28-41%) y IV, múltiples bullas de más de 2 cm (17-29%)2. 1.3.4. Manifestaciones clínicas

La clínica va a depender del volumen de aire del neumotórax, de la velocidad de su presentación y de la reserva cardiorrespiratoria del paciente. La mayoría se presentan con mínimos síntomas y sin grandes alteraciones fisiológicas. Es poco frecuente que sea progresivo, como en el neumotórax a tensión, y que requiera un tratamiento de urgencia. Al producirse suelen presentar dolor agudo y cierto grado de disnea, que ceden con el reposo. En ocasiones se acompañan de tos irritativa. Solamente en los neumotórax de gran volumen los signos son apreciables con disminución de la movilidad de la pared torácica que se encuentra abombada, percusión timpánica y disminución o ausencia del murmullo vesicular. En estos casos se llega a la hipoxemia con cianosis, hipotensión y taquicardia. 1.3.5. Diagnóstico y diagnóstico diferencial

La mejor confirmación se consigue con una radiografía de tórax en proyección posteroanterior en inspiración (Fig. 1). Solamente en los casos dudosos se recurre a la radiografía en espiración y en decúbito lateral. En la radiografía tenemos que ver la línea de la pleura visceral separada de la pared torácica, en general mayor en el vértice salvo que haya adherencias. En el neumotórax a tensión el colapso pulmonar es completo, con desviación contralateral del mediastino e inversión de la cúpula diafragmática. Es interesante cuantificar el volumen del neumotórax, que expresamos en porcentaje, suponiendo un 100% el pulmón completa-

Neumotórax. Hemotórax. Quilotórax

pleta habrá que pensar en una solución quirúrgica. 1.3.6.2. Hemotórax. Aparece de forma signi-

ficativa en un 5% de los casos, siendo menor en nuestra experiencia. Suele deberse a la rotura de una adherencia pleural vascularizada. En caso de ser de gran cuantía requiere cirugía de urgencia. 1.3.6.3. Neumomediastino. El aire alcanza el

Figura 1. Neumotórax espontáneo izquierdo, del 100%, con desviación contralateral del mediastino.

mente colapsado. Se han propuesto fórmulas más exactas. En 1993, Light3, sugirió medir el diámetro del pulmón colapsado (dpc) y el del hemitórax afecto (dh) y el porcentaje del neumotórax sería: (100 – dpc3)/dh3. Rhea4 en 1982 midió las distancias medias interpleurales en el vértice del lóbulo superior y en el lóbulo inferior y sobre una tabla calculó el volumen del neumotórax, pero asumió que el colapso es uniforme y no siempre es así. La valoración de la lesión pulmonar es más exacta con ayuda de la tomografía axial computarizada (TAC) y algunos profesionales la utilizan para decidir la indicación terapéutica. En el neumotórax izquierdo, si es de gran volumen, se pueden observar alteraciones del electrocardiograma (ECG) y simular un infarto de miocardio de cara anterior. 1.3.6. Complicaciones 1.3.6.1. Fuga aérea persistente. Junto con la

recidiva es la complicación más frecuente, sobre todo en los neumotórax secundarios, y está en relación con bullas que cicatrizan mal de forma espontánea por mala vascularización. Si se asocia con una expansión pulmonar incom-

mediastino disecando vainas broncovasculares. Suele ser asintomático salvo ligeras molestias a la deglución y al hablar. En ocasiones no se acompaña de neumotórax por sínfisis pleural, por lo que no hay que tratar éste. Siempre se debe descartar la presencia de una lesión de vía aérea o esofágica. No es frecuente la presencia de un neumoperitoneo secundario al neumotórax y en tal caso deberemos pensar primero en la posibilidad de una víscera abdominal perforada. El enfisema subcutáneo es más frecuente en el neumotórax secundario, en casos de importante fuga aérea y tras la obstrucción del drenaje torácico. 1.3.6.4. Neumotórax a tensión. Aparece en un

2-3% según la literatura, siendo menor la frecuencia en nuestra experiencia. El tratamiento es de extrema urgencia mediante el drenaje de la cavidad pleural con cualquier sistema que tengamos a mano. 1.3.6.5. Neumotórax bilateral. En menos del

1-2% de los casos, pueden ser simultáneos pero la mayoría son secuenciales. 1.3.6.6. Neumotórax

crónico. En casos de gran fuga aérea o si el tratamiento se demora puede ocurrir que el engrosamiento de la pleura visceral impida la reexpansión pulmonar completa. También se favorece por la infección de la cavidad pleural. En estos casos suele ser necesaria la intervención quirúrgica.

1.3.7. Tratamiento

Dependiendo de la presentación clínica se puede optar por diferentes medidas terapéuticas, que van desde la observación hasta el 1155

Patología pleural

abordaje quirúrgico, pasando por la medida más frecuente que es el drenaje torácico cerrado con o sin aspiración (Fig. 2). 1.3.7.1. Observación. Antiguamente el trata-

miento era el reposo en cama durante varias semanas. Hoy lo mantenemos cuando el volumen del neumotórax es menor del 20% y el paciente está asintomático. Se mantiene al paciente ingresado durante 24-48 horas para confirmar su evolución y después es dado de alta haciendo seguimiento radiológico hasta la reabsorción completa. Es importante poner en alerta al paciente sobre el peligro de un aumento del neumotórax. Tiene el potencial peligro de que evolucione a un neumotórax a tensión y el inconveniente de mantener al paciente en reposo durante más tiempo que con un drenaje. Si no se produce la reexpansión habrá que recurrir al drenaje y éste no debe demorarse para evitar que el pulmón quede atrapado por el engrosamiento de la pleura visceral y sea inevitable la cirugía.

1.3.7.2. Toracocentesis y aspiración. La medi-

da más sencilla, que nosotros no realizamos, es la aspiración con una aguja i.v. conectada a una llave de tres pasos. En el NE a tensión sería útil como paso previo al drenaje. 1.3.7.3. Drenaje torácico. Introducido a me-

diados del siglo pasado, se ha convertido en la primera medida de elección en neumotórax de cierto volumen que desaconseje la observación. El drenaje se coloca en línea medioclavicular 2º espacio o en línea axilar anterior 4º espacio, que estéticamente es mejor. Nosotros preferimos mantener sin aspiración las primeras horas si el neumotórax es superior al 50% para conseguir una reexpansión gradual, después mantenemos la aspiración al menos 24-48 horas para posteriormente, si no hay fuga aérea y el pulmón se mantiene reexpandido, clampar el drenaje durante al menos 24 horas y retirar el drenaje si el control radiológico es correcto. Se puede recurrir a pequeños drenajes, desde 7 Fr a 14 Fr, con la ventaja de su fácil colo-

NE pequeño

NE moderado

REPOSO

DRENAJE CONVENCIONAL

No reexpansión

Reexpansión

Fuga aérea >5 días

No fuga en 48 h, tubo pinzado 24 h y radiografía

No reexpansión

Reexpansión Retirada del drenaje

No reexpansión

Cirugía

Reexpansión Alta

Recidiva

Figura 2. Algoritmo de tratamiento del neumotórax espontáneo. Modificado de Rivas et al.1 NE, neumotórax espontáneo. 1156

Neumotórax. Hemotórax. Quilotórax

cación, pero tienen el inconveniente de que se acodan y obstruyen con facilidad; preferimos colocar un drenaje de 20 Fr, y solamente utilizamos aquellos en los neumotórax iatrogénicos de pequeño tamaño con mínima fuga. El drenaje con válvula unidireccional, tipo Heimlich, permite el tratamiento ambulatorio del paciente. Nosotros no lo utilizamos en el neumotórax espontáneo primario5. En casos muy seleccionados, en los que por las características del paciente interesa evitar una recidiva del neumotórax y el tratamiento quirúrgico tiene mucho riesgo, recurrimos a una pleurodesis química con talco. Al contrario que en el derrame pleural maligno, no lo empleamos de rutina en el neumotórax espontáneo primario ya que frente al beneficio de evitar la recidiva tenemos la desventaja de bloquear la cavidad pleural para el futuro. 1.3.7.4. Indicaciones quirúrgicas. En el pri-

mer episodio hay indicación quirúrgica si la fuga persiste más de 5 días o reaparece tras clampar el drenaje; en casos de hemotórax significativo, de falta de reexpansión por fuga aérea intensa o engrosamiento de la pleura visceral; en el poco frecuente neumotórax bilateral simultáneo; en el neumotórax a tensión; en ciertas profesiones donde es más frecuente la recidiva o ésta tiene mucho riesgo, como personal de vuelo, buceadores, gente que vive aislada o que viaja mucho en avión; o en casos en que la radiografía o la TAC demuestre una gran bulla. Algunos grupos defienden la cirugía siempre en el primer episodio; en nuestra opinión, así operamos a un 75% de pacientes que nunca iban a volver a tener un neumotórax espontáneo. En caso de recidiva siempre indicamos la intervención, interviniendo el hemitórax del último episodio (Tabla II). 1.3.7.5. Técnicas quirúrgicas. En el neumotó-

rax primario las distintas técnicas intentan extirpar la lesión pulmonar causante del neumotórax y obliterar el espacio pleural para evitar las recidivas. El abordaje quirúrgico puede ser por toracotomía o por videotoracoscopia (VTC). La toracotomía posterolateral estándar raramente se necesita en el neumotórax primario. La mayoría de las lesiones pueden abordarse por una pequeña toracotomía axilar, anterior o

TABLA II Indicaciones quirúrgicas del neumotórax espontáneo1

Neumotórax recidivante Fuga aérea superior a 5 días Falta de reexpansión pulmonar Profesiones de riesgo Hemotórax importante Neumotórax bilateral simultáneo Neumotórax contralateral Neumotórax a tensión Ampollas en radiografía/toracoscopia

en el triángulo de auscultación. Se explora toda la superficie pulmonar y se extirpan las lesiones en general con grapadoras. También pueden ligarse los blebs o cauterizarlos con electrocauterio, argón o láser. Hace años realizábamos una esternotomía para el abordaje del neumotórax bilateral pero hoy preferimos un doble abordaje sucesivo por toracotomía o VTC. Otra alternativa sería la toracotomía bilateral transesternal, que no creemos indicada. Desde 1992, nuestro abordaje de elección en el NE primario es la videotoracoscopia. Utilizamos tres puertas de 11,5 mm y realizamos la misma técnica que por toracotomía, con la ventaja de una mejor exploración de la cavidad pleural. Con las ventajas de una cirugía mínimamente invasiva conseguimos menor dolor postoperatorio con menor estancia, siendo dado de alta el paciente en las primeras 24-48 horas. La tasa de recidivas del 4-8% es superior a la de la toracotomía (inferior al 2%)6. Para intentar evitar la recidiva se recurre a la pleurodesis química, a la pleurectomía o a la abrasión pleural, que preferimos. Como hemos indicado la pleurodesis química con talco no la realizamos en el NE primario. Al final de la intervención realizamos una abrasión pleural con gasa seca y/o iodada, que deja intacto el plano extrapleural y tiene mínima morbilidad. Otra técnica, más utilizada en NE secundarios, es la pleurectomía apical desde el vértice hasta la 5ª costilla. Nosotros no la utilizamos, ya que el pulmón queda firmemente adherido a la fascia endotorácica y bloqueamos la cavidad pleural para el futuro. 1157

Patología pleural 1.3.7.6. Resultados. La tasa de recidiva depen-

derá de la técnica empleada, variando desde el 30% de la observación, al 20-50% de la aspiración simple, al 20-30% del drenaje, al 7% con el talcaje y al 2% con la cirugía7. 1.4. Neumotórax espontáneo secundario

El neumotórax puede ser secundario a muchas causas (Tabla III). A diferencia del NE primario la fuga aérea suele ser prolongada y las recidivas son más frecuentes al persistir la enfermedad de base. 1.4.1. Neumotórax espontáneo en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Es el más frecuente, aparece en general en varones de más de 50 años, y se debe a la rotura de una bulla. La mayoría tienen muy poca tolerancia al NE, incluso aunque sean de poco volumen, presentando dolor y distrés respiratorio brusco con hipoxia, hipercapnia y acidosis. El diagnóstico nos lo proporciona la radiografía de tórax, aunque a veces puede ser difícil diferenciar una cámara de neumotórax, de situación atípica por adherencias, de una bulla de enfisema. En estos casos puede ser útil la TAC. Ante el cuadro clínico, la observación no suele ser suficiente, por lo que rápidamente se debe colocar un drenaje que facilite la reexpansión. Al estar la bulla mal vascularizada, no cicatriza y la fuga aérea se mantiene, lo que obliga a prolongar el drenaje con el riesgo de infección pleural. Al ser pacientes de alto riesgo quirúrgico el drenaje se mantiene 10-14 días antes de considerar la posibilidad quirúrgica. Estos drenajes se obstruyen con cierta frecuencia por fibrina dando lugar a la aparición de enfisema subcutáneo, que si es muy intenso puede requerir su drenaje para aliviar la sintomatología. El abordaje puede ser por toracotomía o por VTC. Preferimos de entrada la VTC al ser menor la agresión quirúrgica, pero no siempre es posible si hay adherencias pleurales que bloquean la cavidad. Resecamos la bulla con grapadoras y para disminuir las fugas postoperatorias cubrimos la grapadora con pericardio bovino o con PTF, que es el utilizado por nosotros con 1158

TABLA III Etiología del neumotórax espontáneo secundario9

Patología pulmonar EPOC (enfisema difuso o bulloso) Asma Fibrosis quística Enfermedad intersticial pulmonar Fibrosis pulmonar idiopática Sarcoidosis Enfermedades infecciosas Tuberculosis Neumonía necrotizante Neumonía por P. carinii Micosis SIDA Enfermedades neoplásicas Carcinoma broncogénico Metástasis (linfoma o sarcoma) Endometriosis (catamenial) Miscelánea Síndrome de Marfan Síndrome de Ehlers-Danlos Histiocitosis X Esclerodermia Linfangiomiomatosis

buenos resultados. Para evitar la recidiva añadimos la abrasión pleural o una pleurectomía parietal. Otros autores preconizan la pleurectomía y talcaje por VTC sin resección de las bullas para evitar las fugas aéreas del postoperatorio8. En pacientes de riesgo quirúrgico inasumible podemos considerar la pleurodesis con talco a través del drenaje (5 g en 20-30 ml de suero salino) e incluso el drenaje a permanencia. 1.4.2. Neumotórax espontáneo en la fibrosis quística

El NE es frecuente en la fibrosis quística y, como en la EPOC, puede dar lugar a situaciones comprometidas por la mala función respiratoria. Hay que pensar que son pacientes que en el futuro pueden ser candidatos al trasplan-

Neumotórax. Hemotórax. Quilotórax

te pulmonar, por lo que en la cirugía se deberá evitar la pleurodesis. 1.4.3. Neumotórax espontáneo en la infección

Puede aparecer en infecciones pulmonares (bacteriana, viral, micótica o parasitaria), pleurales (empiema) o abdominales (absceso subfrénico), pasando rápidamente a un pioneumotórax. La tuberculosis pulmonar es propensa al NE con drenaje prolongado y la cirugía sólo se plantea tras una suficiente terapia sistémica antituberculosa. 1.4.4. Neumotórax espontáneo y SIDA

Suelen ser secundarios a neumonía por P. carinii, pero también por sarcoma de Kaposi e infecciones micobacterianas, citomegalovirus o bacterianas. Cuando el NE es pequeño preferimos la observación, aunque en general hay que recurrir al drenaje y a la resección de las lesiones con pleurectomía o abrasión pleural.

eosinófilo, sarcoidosis y esclerosis tuberosa. Tras la rotura de un quiste hidatídico aparece un neumotórax con gran fuga aérea, que rápidamente se convierte en un hidatidotórax. 1.5. Neumotórax iatrogénico

Puede aparecer un neumotórax tras una PAAF transtorácica, en las biopsias transbronquiales, en las toracocentesis, y en la cateterización de vías venosas centrales. También en una traqueotomía estándar y tras la traqueotomía percutánea, así como en la cirugía de resección traqueal. En el trasplante pulmonar puede aparecer un neumotórax como consecuencia de una dehiscencia de la vía aérea o en el paciente EPOC quedar cámaras aéreas si los pulmones donantes son menores que la cavidad torácica del receptor. Aunque nosotros no lo empleamos, el neumotórax puede utilizarse para el tratamiento de la hemoptisis masiva, consiguiendo disminuir el flujo sanguíneo pulmonar.

1.4.5. Neumotórax espontáneo y neoplasia

El NE es secundario a la rotura del propio tumor o a la obstrucción bronquial secundaria. Aparece en muchos tipos de tumores y el tratamiento de elección es el drenaje con talcaje, si acaso, para evitar la recidiva. 1.4.6. Neumotórax catamenial

Aparece en las primeras 48-72 horas del comienzo de la menstruación. De etiopatogenia discutida, el aire llegaría a la cavidad pleural por defectos diafragmáticos y se han descrito implantes focales de endometrio en pleura visceral y en pulmón, con fuga aérea durante la menstruación y también con obstrucción bronquiolar y rotura alveolar. El problema es el tratamiento de las recidivas, pudiendo recurrir simplemente al drenaje en cada episodio, al talcaje pleural o a la toracotomía o VTC con pleurectomía o abrasión pleural. Como tratamiento médico se puede recurrir a los anticonceptivos orales9. 1.4.7. Miscelánea

El NE puede aparecer en gran número de procesos como los síndromes de Marfan o de Ehlers-Danlos, histiocitosis X, infarto pulmonar, fibrosis pulmonar intersticial, granuloma

1.6. Neumotórax traumático

En los traumatismos el neumotórax es una complicación frecuente, por lo que conviene siempre descartarlo. Ante la sospecha de neumotórax, en muchas ocasiones nos vemos forzados a colocar un drenaje torácico, previa toracocentesis, sin la confirmación radiológica. Si tras la colocación del drenaje la fuga aérea es muy intensa y la reexpansión pulmonar es incompleta se debe sospechar una lesión de la vía aérea principal y realizar una broncoscopia diagnóstica. Se puede ocasionar un neumotórax a tensión si se produce un mecanismo valvular, o un neumotórax abierto en grandes defectos de la pared torácica; se debe solucionar de urgencia tapando la herida y colocando un drenaje unidireccional, del tipo que sea, por ejemplo un dedo de guante cortado. En el traumatismo cerrado el neumotórax se debe a la herida pulmonar producida por los fragmentos costales o a la rotura pulmonar por desaceleración o brusco aumento de la presión intratorácica; la toracotomía está indicada en casos de rotura de la vía aérea y en lesiones pulmonares que cursan con hemoneumotórax. 1159

Patología pleural

2. HEMOTÓRAX

3. QUILOTÓRAX

Se considera hemotórax al derrame pleural cuyo hematocrito supera al 50% del valor en sangre periférica10. La mayoría tienen un origen traumático o iatrogénico. Las causas de un hemotórax espontáneo son múltiples: trastornos de la coagulación, neoplasias malignas, enfermedades vasculares, tuberculosis, endometriosis, hematopoyesis extramedular, enfermedad de Rendu-Osler-Weber, etc.9. El hemotórax suele deberse a la laceración del parénquima, lesión de vaso intercostal, de pared torácica, arteria bronquial o grandes vasos (aorta y sus ramas y arteria pulmonar). Dependiendo del volumen del hemotórax, el cuadro clínico es el de hipovolemia e incluso shock cardiovascular. En la radiografía de tórax se visualiza como una opacificación del hemitórax que si es masivo lo ocupa totalmente. En decúbito supino se aprecia un ligero aumento de densidad al estar el derrame en la parte posterior del pulmón ventilado. Puede confundirse con la rotura diafragmática. El tratamiento dependerá de la etiología y volumen del derrame. En los hemotórax de pequeño volumen se puede recurrir a la toracocentesis. En los de mayor volumen en principio se coloca un drenaje y se mide su débito. Colocamos un drenaje de 24 Fr, en 5º-6º espacio axilar posterior y dirigido hacia abajo y atrás. Si se evacúa más de 1 litro de inmediato y/o continúa sangrando más de 100-200 ml a la hora durante varias horas debe realizarse toracotomía de urgencia, de alta mortalidad. En ocasiones la situación puede empeorar, al drenar el hemotórax que hacía de taponamiento, por lo que recurrimos a clampar el drenaje. Es importante evacuar toda la sangre para no dejar coágulos que den lugar a un fibrotórax. En caso de que persistan, nosotros preferimos, salvo contraindicación, una pronta evacuación de los mismos, si es posible por videotoracoscopia. Otros reservan la toracotomía sólo para casos de empiema o fibrotórax. Pasados unos pocos días el hemotórax empieza a organizarse y cada vez será más difícil su limpieza hasta hacerse imposible a las 4-6 semanas al abocar a un fibrotórax organizado.

El quilotórax (QT) se define como el acúmulo de líquido linfático en el espacio pleural, en general como resultado de una fuga del conducto torácico o de una de sus ramas.

1160

3.1. Etiología y patogenia

Se debe a la obstrucción o laceración del conducto torácico (CT), siendo las causas más frecuentes la neoplasia, el traumatismo, la tuberculosis y la trombosis venosa11. El quilotórax congénito es la causa principal de derrame pleural en el recién nacido, y puede deberse a un aumento de la presión venosa durante el parto o a malformaciones durante el embarazo. El quilotórax traumático puede aparecer en el traumatismo cerrado o penetrante y como complicación quirúrgica. El mecanismo más común en el traumatismo cerrado es la hiperextensión brusca de la columna con rotura del CT por encima del diafragma. Es raro en el traumatismo penetrante. La lesión quirúrgica se ha descrito tras casi todos los procedimientos, especialmente en la parte superior del hemitórax izquierdo, durante la cirugía cardiaca, pulmonar, aórtica, vascular, esofágica y de la cadena simpática. También se ha descrito en la cirugía cervical, en la colocación de una vía venosa central y en procedimientos diagnósticos como la aortografía translumbar. Los tumores causan más del 50% de los QT en el adulto; se debe a permeación linfática, invasión directa o embolia tumoral. Los tumores más frecuentes incluyen linfomas, linfosarcomas o carcinoma broncogénico. Las lesiones benignas son linfangiomas, higroma de mediastino y linfangiomiomatosis pulmonar. Puede haber otras causas: infecciones, tuberculosis, micosis, linfangitis, filariasis y mediastinitis inespecíficas; vómito o tos violenta pueden producir la rotura, especialmente si el CT está lleno tras una comida grasa; un derrame quiloso en el tórax puede ser el resultado de una ascitis quilosa, normalmente por un linfoma, amiloidosis y tras cirugía abdominal y pancreatitis.

Neumotórax. Hemotórax. Quilotórax

3.2. Fisiopatología

Aunque la grasa es su principal constituyente, es la pérdida de proteínas y vitaminas lo que causa mayores defectos metabólicos y nutricionales. Al acumularse en la cavidad pleural comprime el pulmón y compromete su función, con disnea y distrés respiratorio. El quilo estéril no es irritante y no da dolor pleurítico ni reacción inflamatoria fibrótica. El empiema es una rara complicación por la acción bacteriostática de la lecitina y ácidos grasos11. 3.3. Manifestaciones clínicas y diagnóstico

La clínica dependerá de la velocidad de formación del QT. Al principio depende de la compresión pulmonar con disnea y posteriormente por el drenaje tendremos pérdida de líquidos, proteínas, vitaminas y anticuerpos. Un drenaje diario de 700-1.200 ml al día, no siempre lechoso, inodoro, tras un traumatismo o una cirugía debe hacernos pensar en un QT. En la radiografía de tórax se muestra como cualquier derrame pleural. La TAC puede visualizar una lesión pulmonar subyacente. El diagnóstico se confirma con el análisis del derrame, en el que se encuentra grasa microscópica libre, con un contenido graso superior al del plasma, y un contenido proteico inferior a la mitad del plasmático. La tinción con Gram muestra linfocitos hasta en un 90% y no hay bacterias. La relación colesterol/triglicéridos es menor que 1 y si los triglicéridos son superiores a 1,24 mM hay un 99% de probabilidad de quilo frente a un 5% si es menor de 0,56 mM. Aunque de utilidad para localizar la fuga de quilo, ni los linfogramas ni la gammagrafía con tecnecio se suelen utilizar. El diagnóstico diferencial lo haremos con aquellos derrames de apariencia quilosa como los derrames de colesterol (tuberculosis, artritis reumatoide) y el pseudoquilo que producen algunos tumores, infecciones y derrames crónicos11. 3.4. Tratamiento 3.4.1. Conservador

Si no se requiere una toracotomía por otra causa, el tratamiento se inicia con un drenaje

pleural que consiga la reexpansión pulmonar completa. Es fundamental mantener la nutrición y un correcto balance hidroelectrolítico. Aunque se recomiendan dietas de bajo contenido graso lo más eficaz es la dieta absoluta con nutrición parenteral. Cualquier ingesta oral aumenta el débito de la fístula. Algunos autores recomiendan una espera de dos semanas con el drenaje, ya que hasta la mitad de los casos se resolverán, salvo en pacientes muy debilitados. 3.4.2. Quirúrgico

Si a las dos semanas el débito del drenaje sigue siendo elevado hay indicación quirúrgica, salvo que su riesgo sea muy alto, como en politraumatizados y neoplasias irresecables. En el QT postquirúrgico es importante pensar en su posibilidad dependiendo del campo quirúrgico, e incluso algunos cirujanos ligan rutinariamente el CT cuando hacen una extensa linfadenectomía. Hay un 0,3 a 0,5% de QT tras las linfadenectomías radicales. La fuga en el lado derecho se localiza en el mediastino posterior cerca de la carina, mientras que en el izquierdo es habitualmente secundaria a una disección extensa por encima del cayado aórtico12. 3.4.2.1. Técnica quirúrgica. El abordaje del CT puede hacerse por toracotomía y por videotoracoscopia. Aunque algunos abordan el hemitórax afecto, lo más seguro es la ligadura en masa supradiafragmática del CT a través del hemitórax derecho, sobre el cuerpo vertebral, entre la aorta y la ácigos. Con esta técnica, aunque no se visualice la fuga, se consigue el éxito en el 80% de los casos. Algunos intentan mantener el CT mediante el cierre de la fístula o su anastomosis con la vena ácigos13. Para facilitar su identificación durante la cirugía se puede dar previamente aceite de oliva, comida grasa o inyectar azul de metileno en una pierna. También nos ayuda a visualizar posibles anomalías como ductus secundarios o duplicaciones. Si hay atrapamiento pulmonar puede ser necesaria una decorticación. En tumores irresecables se puede recurrir a la radioterapia y quimioterapia. Si éstas fracasan se puede combinar la ligadura con un intento de pleurodesis química o con pleurectomía o recurrir a la colocación de un shunt pleuroperi-

1161

Patología pleural

TABLA IV Tratamiento del quilotórax11

Médico Dieta absoluta Triglicéridos de cadena media Alimentación parenteral Drenaje del espacio pleural Toracocentesis Drenaje torácico cerrado Expansión pulmonar completa Quirúrgico Ligadura directa del CT Ligadura en masa del CT Shunt pleuroperitoneal Pleurectomía Aplicación de Fibrin glue por toracoscopia Toracoscopia Radioterapia Quimioterapia

toneal tipo Denver. Se han descrito casos aislados de cierre de la fístula con fibrin glue por videotoracoscopia (Tabla IV). BIBLIOGRAFÍA 1. Rivas JJ, Canalís E, Molins L, et al. Normativa sobre diagnóstico y tratamiento del neumotórax. SEPAR. Ed. Doyma, Barcelona, 2002. 2. Vanderschueren RG. The role of thoracoscopy in the evaluation and management of pneumothorax. Lung 1990; 168 (Suppl): 1122-1125.

1162

3. Light RW. Management of spontaneous pneumothorax. Am Rev Respir Dis 1993; 148:245-248. 4. Rhea JT, DeLuca SA, Greene RE. Determining the size of pneumothorax in the upright patient. Radiology 1982; 144:733-736. 5. González Aragoneses F, Moreno Mata N, Vázquez JC, et al. Drenajes Torácicos. En Caminero Luna JA, Fernández Fan L, Editores. Manual de Neumología y Cirugía Torácica. Editores Médicos, S.A. 1998. págs. 337-348. 6. González Aragoneses F, Moreno N, Peña E, et al. Seguimiento a corto y largo plazo del neumotórax espontáneo tratado por videotoracoscopia. Arch Bronconeumol 1997; 33:494-497. 7. Boutin C, Viallat JR, Aelony Y. Practical thoracoscopy. Springer-Verlag. Berlin, 1991. 8. Deslauriers J. Surgical treatment of bullous emphysema. Ann Thorac Surg 1993; 56:196-197. 9. Beauchamp G, Ouellette D. Spontaneous Pneumothorax and Pneumomediastinum. En: Pearson FG, Cooper JD, Deslauriers J, et al. Editores. Thoracic Surgery. Churchill Livingstone, 2002. págs. 1195-1210. 10. Light RW. Hemotórax. En: Light RW, Editor. Pleural diseases. Philadelphia: Lea & Febiger, 1990. págs. 263-267. 11. Malthaner RA, Inculet RI. The Thoracic Duct and Chylothorax. En: Pearson FG, Cooper JD, Deslauriers J, et al. Editores. Thoracic Surgery. Churchill Livingstone, 2002. págs. 1228-1240. 12. Deslauriers J. The Thoracic Duct and Chylothorax. En: Pearson FG, Cooper JD, Deslauriers J, Editores. Thoracic Surgery. Churchill Livingstone, 2002. pág. 1239. 13. Cevese PG, Vecchioni R, Cordiano C, et al. Postoperative chylothorax. Surgical techniques for operations of the thoracic duct. Surg Gynecol Obstet 1975; 40:957-965.

Sección XII

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas 65. Sarcoidosis y otras granulomatosis 66. Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas 67. Otros síndromes relacionados con patología no respiratoria 68. Ventilación y cuidados respiratorios en enfermedades neuromusculares

Sección XII 65

Sarcoidosis y otras granulomatosis Josep Morera Prat

1. DEFINICIÓN

La definición de sarcoidosis1-5 está condicionada por dos factores: se desconoce su etiología, y es extraordinariamente variable en sus manifestaciones clínicas. A finales de la década de los ochenta los consensos internacionales elaboraron una definición extremadamente larga y descriptiva, pero que aun podría considerarse válida: «la sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa sistémica de etiología desconocida, que afecta principalmente al adulto joven, y cuyas manifestaciones clínicas más frecuentes incluyen adenopatías hiliares bilaterales, infiltrados pulmonares de diversos tipos, adenopatías periféricas y lesiones cutáneas y oculares, aunque puede afectarse toda la economía». Una definición más concisa podría ser: la sarcoidosis es una enfermedad de origen desconocido, caracterizada por la presencia de granulomas en múltiples órganos y sistemas, aunque los pulmones y los ganglios mediastínicos son las estructuras afectadas más constantemente. Un proceso sistémico y una variedad de tejidos alterados pueden ser manifestaciones clínicas concomitantes o incluso iniciales. El curso es variable, desde asintomático con resolución espontánea hasta la

progresión de la enfermedad con fallo orgánico e incluso muerte. 2. EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia y la prevalencia de la sarcoidosis3-10 son muy variables según países y áreas, y en ello influyen razones ambientales y genéticas pero también el nivel de sospecha e interés del colectivo científico. Cualquier estimación de la incidencia real de la enfermedad debería tener en cuenta que sólo se diagnostica 1 de cada 10 casos. Este dato se conoce después de un estudio llevado a cabo en la década de los 60 en Malmöe, y el hallazgo parece sólido porque en Suecia era donde se conocía una incidencia más alta, y donde la tuberculosis era menos frecuente que en otros países europeos. Este hecho la colocó entre las enfermedades «iceberg» y nos avanza hechos clínicos (puede ser completamente asintomática) y de historia natural (curso autolimitado). Las tasas de incidencia y prevalencia serían mayores en países nórdicos (Suecia, Finlandia, Noruega e Irlanda del Norte) y Estados Unidos (80-20 por 100.000 habitantes), y la prevalencia debería ser más alta teniendo en cuenta que 1165

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

su mortalidad es muy baja, pero ello no queda bien reflejado en los datos de la literatura médica. En Cataluña la incidencia recogida es de 15/100.000 h. Pero podría estar alrededor del 4%, puesto que en la provincia de Barcelona era superior, quizá porque es donde se concentra mayor número de hospitales terciarios. Algunos países asiáticos tendrían prevalencias más bajas, como Japón (aprox. 1/100.000 h). La edad de mayor prevalencia está entre los 2050 años, pero seguramente la edad de comienzo más frecuente está entre los 30-40. La enferma mayor al comienzo la hemos visto a los 81 años y la sarcoidosis infantil es extraordinariamente rara. Las formas de comienzo insidioso-crónico inciden en general en edades más avanzadas. La sarcoidosis que cursa con eritema nodoso (EN) es claramente más frecuente en mujeres (3:1) pero en el conjunto de casos la frecuencia entre sexos es parecida. Se acepta que la población afroamericana de Estados Unidos y Puerto Rico es más susceptible a la sarcoidosis, con mayor prevalencia y gravedad; esto mismo no ocurriría en los países subsaharianos; estudios más recientes hubieran podido confirmar lo primero en Sudáfrica. También se aceptó que en Europa la prevalencia disminuía de norte a sur. Existen varias observaciones de aglomeración familiar significativa, con un máximo de un 10% de casos entre los familiares, prevalencia que sería absolutamente superior a la de la población general. La observación aún más llamativa es que la sarcoidosis familiar tiene una prevalencia parecida para consanguíneos y no consanguíneos. Esto definitivamente sugeriría una causa transmisible de mayor peso que la genética, y se están realizando muchos esfuerzos de investigación en este sentido. El factor de riesgo negativo (protector) más constante es el tabaquismo activo (OR= 0,65), lo que queda poco explicado. 3. ETIOLOGÍA Y PATOGENIA1,3-12

La causa investigada históricamente de forma más amplia es la infecciosa u otra transmisible, y entre ellas alguna bacteria del género micobacteria, incluida la micobacteria tuberculosa. Ante la falta de evidencia absoluta de una causa infecciosa debe tenerse presente la posibilidad 1166

de que el agente causal pudiera ser no exclusivo, que interactuaría con particularidades genéticas del huésped, o incluso que el germen causal fuera modificado u otras variantes (formas L y fagos de micobacterias). La sarcoidosis comparte la posible relación con agentes infecciosos con otras enfermedades granulomatosas de origen desconocido, como la enfermedad de Crohn o la cirrosis biliar primaria. Dos observaciones clínicas concretas, sin valor demostrativo absoluto, sugieren fuertemente la transmisibilidad de la sarcoidosis: en un caso un receptor de trasplante cardiaco y en otro de trasplante medular, ambos de donantes en los que se confirmó que padecían sarcoidosis (en el primero en la necropsia), desarrollaron sarcoidosis en un período corto de tiempo. Mitchell et al., en investigaciones que llevaron a cabo durante dos décadas, demostraron razonablemente la transmisibilidad de la sarcoidosis. Lamentablemente, otros investigadores no pudieron confirmar estos hallazgos. Algún otro investigador reprodujo lesiones oculares a partir de humor vítreo de pacientes con sarcoidosis. Varios autores, entre ellos Xalabarder en Cataluña, habían objetivado ya bacilos ácido-alcohol resistentes en tejidos de pacientes con sarcoidosis (piel, ganglios y pulmón). La dificultad para obviar la relación entre micobacterias y el paso por filtro de 2 µg y la imposibilidad de cultivo llevó a invocar el papel de los fagos, modificación de los bacilos en protoplastos o formas L desprovistas de pared. Más recientemente se llegó a obtener por hemocultivo formas L de micobacterias a partir de sangre de pacientes con sarcoidosis, pero la observación no se comprobó cuando también se estudiaron controles. La introducción de la PCR u otros métodos de identificación de biología molecular podía hacer suponer que desvelaría el misterio, pero en la actualidad más de 20 trabajos que investigan «copias» de ADN de micobacterias en tejidos de sarcoidosis han mostrado resultados discordantes. Nosotros mismos hemos obtenido resultados que sugerirían una clara presencia de ADN de micobacteria tuberculosa en tejidos sarcoidóticos. Por técnicas semejantes de PCR se ha intentado establecer también una relación con Propionibacterium acnei y P. granulosus. También se ha establecido una posible relación causal de sarcoidosis con la Yersinia

Sarcoidosis y otras granulomatosis

enterocolitica, virus de Epstein-Barr y Chlamydia pneumoniae, entre otros. Los cultivos de virus de tejidos fueron negativos. Nunca se atribuyó la sarcoidosis a algún tipo de prión. Nunca se realizó un ensayo controlado con tuberculostáticos en sarcoidosis. Diferentes estudios han tratado de identificar el gen o genes posiblemente implicados en la sarcoidosis. Shurmann et al.10 investigaron 138 individuos de 63 familias alemanas y utilizaron marcadores microsatélite para identificar áreas del genoma relacionables con la enfermedad. El hallazgo más destacable fue la relación con una sección en el seno del complejo mayor de histocompatibilidad en el brazo corto del cromosoma 6. Varios alelos conferirían susceptibilidad (HLA DR11, 12, 13, 14, 15, 17) y otros por el contrario conferirían protección (HLA DR, DR4, y tal vez HLA DQ* 0202). En otro nivel, los polimorfismos del TNF-_ pueden condicionar la forma clínica (S. Löfgren) o la gravedad. Otros polimorfismos estudiados, como la enzima conversora de la angiotensina, también han sido relacionados con la susceptibilidad y cronicidad. La interrelación de un agente externo con determinantes genéticos no es una especulación sin base. La disminución de la inmunidad celular cutánea inespecífica, y también algunos marcadores de autoinmunidad (ANA) positivos y la hipergammaglobulinemia sugerirían un posible factor causal inmunológico. El reconocimiento del predominio de los linfocitos CD4 sobre la CD8 en el lavado broncoalveloar favoreció el estudio de la vertiente inmunológica de la sarcoidosis, y algunas citocinas se han asociado a un mejor o peor pronóstico. 4. ANATOMÍA PATOLÓGICA

La sarcoidosis1,5 es una enfermedad generalizada que prácticamente puede afectar a cualquier órgano de la economía, y se expresa con el mismo tipo de lesión elemental, el granuloma sarcoideo no necrotizante. Los órganos más comúnmente afectados son los pulmones, junto con los ganglios mediastínicos. Probablemente los pulmones están afectados en el 100% de los casos, aunque la distribución, tamaño y otros factores, condicionan que la afectación pueda

comprobarse en la pieza biópsica o con las técnicas de imagen. El granuloma «sarcoideo» es un granuloma no necrotizante cuya «fisonomía» es la misma sea cual sea el órgano afectado. Es parecido al granuloma por «cuerpo extraño» y está compuesto por un apelotonamiento de células epiteloides de origen histiocitario, arracimadas, salpicadas por algunas células multinucleadas gigantes tipo Langhans y algunos linfocitos u otras células inflamatorias. Sus bordes son generalmente bien circunscritos y a menudo están rodeados por una empalizada de fibroblastos. La fibrosis hialina puede reemplazar parte o la totalidad del granuloma; en algunos casos pueden existir pequeños focos de necrosis central que no obstante elevarían la sospecha de infección. Los granulomas afectan predominantemente al intersticio más que el interior de los alveolos. Pueden distribuirse aislados, sin alteración de la arquitectura pulmonar, pero en algunos casos confluyen constituyendo masas que reemplazan porciones de parénquima. Su distribución más característica es a lo largo de las vías linfáticas, los haces broncoalveolares, los septos interlobulares y recubriendo la pleura. Aunque una estrecha hilera de células inflamatorias crónicas rodea los granulomas, usualmente las células no se extienden para producir una neumonía intersticial significativa. Puede haber una serie de inclusiones en el seno de los granulomas y de los histiocitos, como los cuerpos asteroides, los de Schaumann y los concoides. Ninguno de ellos es completamente patognomónico de sarcoidosis. En algunos casos los granulomas se sitúan alrededor de las arteriolas y las vénulas, deformándolas sin ocluirlas ni invadirlas pero pueden inducir a pensar en vasculitis. También pueden observarse partículas birrefringentes de oxalato cálcico en el seno de los granulomas, correspondientes a las mencionadas inclusiones y que pueden inducir al diagnóstico erróneo de pneumoconiosis. 5. MANIFESTACIONES CLÍNICAS1-5,13-23 5.1. Formas clínicas

Se acepta que existen dos formas clínicas de presentación, una subaguda y otra crónica. La 1167

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forma subaguda suele acompañarse de síntomas generales como febrícula, que puede llegar a ser fiebre de unas semanas de duración, astenia y fatiga fácil, artromialgia, de predominio en tobillos, y que cuando se acompaña de eritema nodoso facilita la sospecha diagnóstica. El EN consiste en lesiones dolorosas nodulares subcutáneas simétricas, localizadas sobre todo en cara anterior de piernas (región tibial) en número de 4 a 12 de promedio, rojo violáceas que sufren una transformación en el transcurso de 2-4 semanas a un color amarillento como si hubiera habido una equimosis, y en las formas más floridas se acompaña de artromialgia-artritis de rodillas y tobillos, siendo característica también una tumefacción-edema de los tejidos circundantes a la región del tobillo. Mucho menos frecuentemente estas lesiones pueden verse en primoinfección tuberculosa, lepra, reacción postestreptocócica, y otros procesos. El EN, de la causa que fuere, es más frecuente en la mujer que en el hombre. En algunos pacientes varones pueden palparse lesiones subcutáneas más pequeñas y poco o nada dolorosas, como si fuera un EN abortado. El cuadro subagudo puede además cursar con tumefacción parotídea, uveítis o tumefacción de glándula lagrimal o todas ellas. Esta situación clínica se acompaña de adenomegalia hiliar, paratraqueal muy típica que, cuando el cuadro es completo, le confiere un carácter casi patognomónico. El EN en la mayoría de casos es contemporáneo pero en algunos podría preceder a la adenomegalia. Los síntomas respiratorios que acompañan a esta situación serían nulos o escasos: tos seca irritativa, con características de hiperreactividad, y en algunos casos una sensación de «molestia mediastínica» que los pacientes refieren como dolor muy leve retroesternal o supraclavicular y que a veces aumenta con la respiración, o incluso con la ingesta de alcohol, como se ha descrito en la enfermedad de Hodgkin. En la forma crónica de presentación insidiosa, la afectación más frecuente suele ser también la respiratoria, que tiene unos síntomas y un curso insidiosos. Los síntomas pueden ser la tos, con o sin expectoración, y en algunos casos más avanzados la disnea de esfuerzo. En estos casos la radiografía de tórax 1168

es anormal. Con frecuencia pueden coexistir otras manifestaciones, como las lesiones cutáneas tórpidas tipo lupus pernio, parálisis facial, iridociclitis, hepatoesplenomegalia, adenopatías u otros. En algunos enfermos la afectación es predominantemente bronquial o pleural, con los síntomas y signos consiguientes. En estos casos la radiografía de tórax muestra un patrón intersticial de distribución preferentemente central y en lóbulos superiores, en forma de líneas de grosor variable, en ocasiones un patrón miliar o incluso nodular, y aun más raramente alveolar, de situación no siempre simétrica, que puede coexistir con la presencia de adenopatías, lo que facilita el diagnóstico, pero en otros casos cursan sin adenopatías. En ausencia de adenopatías los hilios son borrosos. En casos de fibrosis pulmonar por sarcoidosis bien establecida, la auscultación puede ser normal o casi normal y no suele haber acropaquia. Las formas crónicas insidiosas suelen constituir entre el 20% y el 40% del conjunto de las series. Hemos hablado de dos formas clínicas, subaguda y crónica, pero hay que distinguir una tercera, la forma asintomática. Ésta puede mostrar sólo adenopatías hiliares y mediastínicas o también afectación parenquimatosa. 5.2. Manifestaciones biológicas

Ninguna determinación de laboratorio es patognomónica o diagnóstica. Las determinaciones de fase reactante aguda (VSG, proteína C reactiva) se alteran en las fases subagudas. La hipercalciuria y/o hipercalcemia son relativamente constantes y podrían tener un valor orientativo. Según los órganos afectados pueden alterarse algunos parámetros (perfil hemático, renal, hepático, etc.). La hiperglobulinemia es frecuente. La investigación de la inmunidad celular tendría sólo un discreto valor orientativo, además de que un PPD positivo en según qué situación clínica puede orientar contra la sarcoidosis, y los CD4 pueden estar disminuidos. El ADA en líquido pleural podría estar aumentado. En la neurosarcoidosis el LCR mostraría linfocitosis y aumento de proteína. Aunque menos robusta de lo que se creyó, la prueba reina es la elevación de la enzima conversora de la angiotensina, y puede

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tener un valor orientativo tanto en el diagnóstico como para la actividad. Está elevada en otros procesos granulomatosos como tuberculosis, enfermedad de Gaucher, cirrosis o hipertiroidismo, entre otros, y por otra parte puede ser normal en casos de sarcoidosis. 5.3. Síntomas generales

Cuando hay fiebre suele ser febrícula. Algunos casos especiales pueden presentarse con fiebre alta en forma de fiebre de origen desconocido. En estos casos la afectación hepática puede ser predominante. La pérdida de peso no suele ser superior a 3-4 kg. La astenia puede verse tanto en formas subagudas como en crónicas. La fatiga quizá pueda ser signo de actividad porque se acompaña de signos biológicos de fase reactante aguda. La sarcoidosis debe incluirse entre las enfermedades a descartar en el síndrome de fatiga crónica. La depresión es más frecuente de lo esperable en otras enfermedades crónicas de impacto similar. La calidad de vida está afectada, y más aún en los enfermos que reciben corticosteroides. 5.4. Clínica respiratoria

La tos es muy frecuente y puede estar relacionada con ocupación mediastínica, hiperreactividad, lesiones endobronquiales, desestructuración, o bronquiectasias por tracción. El dolor torácico por ocupación mediastínica es leve, en forma de opresión retroesternal, a veces con irradiación supraclavicular, puede aumentar o no con la respiración y en algunos casos con la ingesta de alcohol. Las cicatrices próximas a la pleura pueden provocar «pinchazos» de poca importancia. La pleuritis es rara y se manifestaría por dolor torácico. El esputo hemoptoico puede hacer sospechar estenosis bronquiales. Cuando una cavitación o zona bullosa se complica con micetoma, puede producirse hemoptisis masiva que, siendo muy rara, puede ser la segunda causa de muerte de origen respiratorio después de la insuficiencia respiratoria. La disnea es un síntoma propio de los estadios II, III y IV y está en relación con la gravedad de la enfermedad. Casi siempre está relacionada con la restricción, más que la obstrucción. Casi nunca observa acro-

paquia llamativa, al contrario que la fibrosis pulmonar. Muy frecuentemente la auscultación es normal. Al revés que en la fibrosis pulmonar idiopática no se auscultan estertores «velcro» en las bases y sólo en las formas más avanzadas se auscultan estertores, o roncus en campos superiores. Estridor, síndrome de cava, signos de parálisis frénica, son manifestaciones anecdóticas. La radiografía de tórax es fundamental para la orientación diagnóstica. Con frecuencia la observación de adenopatías es muy típica. Clásicamente permitió clasificar en estadios a la sarcoidosis: Estadio I, aparición exclusiva de adenopatías. Estadio II, adenopatías más afectación parenquimatosa. Estadio III, afectación sólo parenquimatosa. Estadio IV, fibrosis pulmonar. Estadio 0, afectación sólo extratorácica. Esta clasificación siempre fue discutida porque no seguía un orden cronológico y no se ha actualizado a las imágenes de la TAC de alta resolución, por lo que cada vez está más en desuso. Existen muchas más formas o patrones de alteración radiográfica que pueden revisarse en otros textos. Muy raramente, al menos en nuestro medio, puede producirse una cavitación que corre el riesgo de ser colonizada por un Aspergillus. La afectación parenquimatosa en la radiografía de tórax puede ser muy variada. En general cursa con patrón intersticial de diverso grosor y/o nódulos de tamaño pequeño en profusión variable, de predominio apical y central, característicamente variado y asimétrico. Líneas de mayor a menor grosor que confluyen a los hilios, patrón pseudomiliar, áreas de patrón alveolar apicales o periféricos que pueden confundir con tuberculosis, conglomerados (pseudosilicóticos), apanalamiento (apical y más central), pleural, cardiomegalia, bullas o pseudocalcificaciones, mieloma, ganglios calcificados en cáscara de huevo, hilios desdibujados, son algunas de las formas o signos que puede presentar la sarcoidosis. Podemos afirmar la fibrosis por la pérdida de volumen, desviación de la tráquea y apanalamiento y/o pseudocavitaciones. 1169

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Los progresivos avances de imagen de TAC hasta la modalidad de reconstrucción con multicortes aumentan la posibilidad de sugerir un diagnóstico cuando se combinan datos clínicos y de laboratorio. La detección, extensión, tamaño, profusión de adenopatías mediastínicas en la TAC es muy superior a la de la radiografía de tórax. La visualización de nódulos, de menor a mayor tamaño y con distribución difusa pero predominando en lóbulos superiores y de profusión variable, es muy superior con la TAC. A veces se agrupan en forma de galaxia (signo de la galaxia); otras en forma de «hormigas en una rama». La TAC permite comprobar la distribución del engrosamiento de los septos interlobulares con pequeños nódulos asociados a las bandas broncovasculares o regiones subpleurales, que sin ser patognomónica es muy sugestiva. La determinación de la fibrosis pulmonar también es más segura mediante la TAC.

5.7. Oftálmicas

La afectación oftálmica se ve entre un 10% y un 15%. La uveítis es propia de las fases subagudas pero también se observa en las crónicas. Cursa con fotofobia, lagrimeo y tal vez visión borrosa. Los pequeños nódulos conjuntivales son frecuentes y susceptibles de biopsia por ser relativamente accesibles. Las formas crónicas de iridociclitis pueden ser el problema principal del paciente por amenaza de ceguera. El agrandamiento de glándulas lacrimales es típico. 5.8. Glándulas salivales

El agrandamiento parotídeo, junto con uveítis, a veces parálisis facial (no por invasión), EN y adenopatías hiliares, es propio de la fase aguda. La biopsia de una parótida claramente agrandada en el contexto de sarcoidosis es rentable.

5.5. Sistema linfático

El engrosamiento generalizado de adenopatías de pequeño tamaño, no dolorosas y rodaderas sería relativamente frecuente (15-20%). El agrandamiento de las epitrocleares es bastante típico. Sólo excepcionalmente las adenopatías adquieren un tamaño alarmante. 5.6. Piel

Ya hemos mencionado el EN como típico del estadio I. Debe tenerse presente que su biopsia no es útil, porque no es una lesión específica de sarcoidosis, incluso cuando existen infiltrados pseudogranulomatosos. El lupus pernio también mencionado antes, acompaña a formas crónicas. Asienta sobre todo en nariz, y puede extenderse a mucosa nasal, mejillas, labios y pabellones. Adquiere la forma de placa o placas violáceas. El que las cicatrices antiguas se modifiquen, adquiriendo un color próximo al violáceo es casi patognomónico pero infrecuente. La afectación cutánea se ve entre un 10% y un 20%, independientemente del EN. Siempre que se sospeche sarcoidosis y no tengamos diagnóstico deberíamos consultar al dermatólogo, pues una biopsia de piel a tiempo puede ahorrar muchas molestias a los pacientes. 1170

5.9. Sistema nervioso

La afectación es rara (<5%). Los nervios craneales son los más afectados, sobre todo el facial. La combinación de manifestaciones del SNC, el periférico, medular, e incluso músculo en un paciente puede hacer sospechar sarcoidosis. La diabetes insípida es una manifestación de sarcoidosis y puede dar lugar a confusión con granuloma eosinófilo. La afectación neurológica, además de ser muy proteiforme es especialmente resistente a los corticoides. 5.10. Corazón

La cardiopatía suele tener una frecuencia inferior a un 5%, pero en series necrópsicas es mayor. El haber sido descrita como causa de muerte súbita en jóvenes, magnifica desmesuradamente su importancia. Quizá la manifestación más frecuente sea el bloqueo A-V parcial y los bloqueos de rama, y arritmias no trascendentes, pero puede también observarse un bloqueo A-V completo, y extrasistolia ventricular. Se puede ver miocardiopatía dilatada o restrictiva, insuficiencias valvulares por afectación de músculo papilar, pericarditis y

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otras. Parece sensato que en el estudio general de un paciente con sospecha de sarcoidosis, además de valorar el tamaño de la silueta cardiaca por radiografía de tórax se practique un ECG, y quizá un ecocardiograma. Las coronarias no se afectan. Raramente se han descrito formas en apariencia aisladas de hipertensión arterial pulmonar por afectación selectiva sarcoidótica de arterias pulmonares. 5.11. Hígado

La afectación hepática es tan frecuente (5080%) que la biopsia hepática llegó a utilizarse como método diagnóstico. Aunque las causas de granulomatosis hepática son múltiples, se han visto formas anecdóticas de pseudocirrosis o hipertensión portal por conglomerados de granulomas y cicatrices. Se han descrito casos de asociación intrigante con cirrosis biliar primaria. Con ecografía o TAC se han descrito acúmulos de granulomas pseudotumorales.

5.14. Sistema endocrino-metabólico

El tiroides puede afectarse histológicamente y mostrar nódulos detectables por ecografía. Raramente, la sarcoidosis puede causar hipotiroidismo y se han descrito casos de hipertiroidismo que seguramente son asociaciones casuales. Las suprarrenales no suelen afectarse y cualquier déficit hormonal tendría un origen central. La hipercalcemia, que raramente es sintomática (astenia, poliuria), es frecuente, pero su causa no está relacionada con las paratiroides sino con un no bien aclarado aumento de la «sensibilidad» o «absorción» de la vitamina D. 5.15. Riñón y sistema excretor urinario

La manifestación más importante sería la nefropatía intersticial o la nefrocalcinosis secundaria a hipercalcemia, y puede ser causa de insuficiencia renal incluso tributaria de diálisis.

5.12. Esplenomegalia

5.16. Tracto gastrointestinal

Puede verse entre un 5-10% de casos, y raramente es la principal manifestación. La esplenomegalia gigante suele ser causa de las manifestaciones hematológicas de pancitopenia o disminución, única o combinada, de las tres series. Aunque puede existir afectación granulomatosa de la médula ósea, la afectación de las series por infiltración granulomatosa es rara.

Es rara, no superior al 1% pero localizada en cualquier punto del trayecto. En pieza quirúrgica habría que distinguirla del Crohn o la tuberculosis digestiva.

5.13. Sistema musculoesquelético

La artralgia en las formas subagudas puede estar presente casi en un 50%; cuando existe EN, la artritis de rodillas y/o tobillos puede verse incluso hasta en un 20%. Es típica la afectación periarticular de los tobillos, con una tumefacción parecida a la de la periostitis paraneoplásica. Los cuadros de artritis deformante que simulen una artritis reumatoide son raros. La afectación granulomatosa de músculo debe ser frecuente (algunos autores han llegado a obtener un 50% de positividad con biopsia de gemelos a ciegas). Las formas pseudomiopáticas son muy excepcionales. La afectación diafragmática es una de ellas, pero anecdótica.

5.17. Órganos de reproducción

Se han descrito formas clínicas en testículo, epidídimo, o útero, entre otras. Se ha demostrado también en mama. 5.18. Situaciones especiales

Las manifestaciones en el niño y adolescente suelen tener la misma presentación que en el adulto, pero quizá con más frecuencia son sintomáticas, aunque tienen buen pronóstico. Pero hemos visto un caso de evolución hasta la necesidad de trasplante. En la mujer embarazada el comportamiento es parecido al conjunto, sin riesgo para el feto. Recientemente se ha visto sarcoidosis que debuta en el transcurso de hepatitis C al tratarla con interferón. Hay pacientes VIH+ que al ser tratados presentan sarcoidosis de novo, en el contexto de un síndrome de restauración inmune. 1171

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6. EXPLORACIONES

La gammagrafía con Galio 67 tuvo mucha aceptación pero actualmente se consideraría poco útil. La imagen en «oso panda» se llegó a considerar muy típica pero no lo es. Es posible que el PET llegue a tener utilidad para indicar zonas o áreas a biopsiar. La resonancia magnética es la exploración de elección para el SNC.

accesibles puede practicarse, pero con frecuencia aporta resultados inespecíficos. Las adenopatías solitarias o diseminadas grandes deben biopsiarse siempre. La biopsia «ciega» de Daniels también tuvo predicamento, pero tampoco debe utilizarse. En lo posible, en las muestras biópsicas deberemos aplicar técnicas histológicas amplias y cultivos microbiológicos para descartar otras causas de granulomas, según los órganos afectados.

6.1. Test de Kveim

Actualmente en Europa no se dispone de antígeno y en Estados Unidos se usa sólo en centros especializados. Se le dio un valor similar al de la biopsia de tejido, pero la especificidad nunca llegó a ser del 100% y con el riesgo de transmisión de enfermedades por priones no debería utilizarse. 6.2. Lavado broncoalveolar

Una marcada linfocitosis a expensas sobre todo de CD4 puede ser útil en el diagnóstico diferencial, pero nunca específica. El lavado simultáneo de diferentes segmentos puede dar resultados distintos. No obstante, se le atribuye valor para juzgar la actividad y se emplea para seguimiento. Sin embargo, no parece que esté justificado para esa finalidad. 6.3. Determinación de berilio

En algunos casos de diagnóstico diferencial puede ser necesaria la investigación de berilio en orina. 6.4. Biopsias de tejido

Las lesiones cutáneas deben biopsiarse siempre. Las lesiones accesibles (nasales, laríngeas, lagrimales, conjuntivales, salivales) en general también. La biopsia transbronquial es muy útil y con alto rendimiento, pero tiene una morbilidad que debe sopesarse. La biopsia pulmonar quirúrgica debe reservarse para situaciones diagnósticas complejas. La biopsia hepática, endomiocárdica, de nervio periférico o sistema nervioso central debe reservarse para la afectación intensa o difícil, predominante en dichos órganos. La biopsia de ganglios muy 1172

6.5. Exploración funcional respiratoria

La exploración funcional tiene poca utilidad diagnóstica pero es muy útil para determinar el grado de la afectación funcional, el pronóstico, el seguimiento y valoración de tratar o no tratar. En el estadio I cabe esperar que la función respiratoria sea normal, aunque puede existir una hiperreactividad con test broncodilatador positivo. En los estadios II y III, entre un 40% y un 70% de casos tienen alteraciones funcionales, lo que indica un cierto grado de «disociación» entre las lesiones de imagen y las funcionales. En ocasiones ocurre que radiografías espectaculares cursan con función respiratoria normal o poco alterada (como en la silicosis, por ejemplo) que permitirán una conducta prudente. Lo más característico es la existencia de un patrón restrictivo y una disminución más moderada de la difusión. En casos en que la afectación endobronquial es prominente puede observarse un patrón obstructivo. Sólo en pocos casos se ha demostrado afectación de la función diafragmática. A las 3 semanas de tratamiento con corticoides ya se obtiene casi el máximo beneficio en la función respiratoria y este máximo raramente se obtiene más allá de las 8 semanas. 7. DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

No existe ninguna prueba completamente diagnóstica1-5,15,19,20,24. Algunas combinaciones clínicas y de imagen proporcionan una seguridad al clínico experto superior a la misma anatomía patológica. Un esquema simplificado del diagnóstico diferencial sería:

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7.1. Estadio I

Eritema nodoso con adenopatías hiliares bilaterales típicas. En este caso el PPD negativo ayudaría a descartar tuberculosis. Un abordaje razonable sería la broncoscopia con lavado broncoalveolar (BAL) y biopsia bronquial sin biopsia transbronquial, y en centro experimentado, la punción biopsia de ganglios paratraqueales con TAC previa para localizarlas. El BAL demostrará linfocitosis: un CD4/CD8 superior a 3,5 tiene una especificidad del 94% y una sensibilidad del 52% e irá descendiendo según la exigencia de la cifra del cociente. En un estudio reciente, la punción con aguja de Wang permitió el diagnóstico en 16 de 20 pacientes (76%) y tuvo el valor añadido de contribuir a descartar otras causas como tuberculosis o metástasis de hipernefroma, o incluso linfoma. La biopsia bronquial en estadio I tendrá poco rendimiento, al igual que la transbronquial. En esta situación tendría un riesgo prohibitivo. La coexistencia de EN y adenopatías hiliares bilaterales en un linfoma es menos que anecdótica. El dilema de EN con artritis, con o sin uveítis y sin adenopatías en la radiografía de tórax se resuelve con la TAC, que las demuestra. 7.2. Estadio II

La anamnesis deberá descartar viajes o estancias en países donde las micosis pulmonares sean endémicas, datos de sospecha de tuberculosis y exposición a sílice, berilio u otras. El PPD será negativo y la enzima convertidora de angiotensina (ECA) tiene una sensibilidad del 57% y una especificidad del 90%. Deberemos rastrear piel y ojos. Broncofibroscopia con BAL, biopsia bronquial (aprox. 50%), punción biopsia ganglionar y biopsia transbronquial (90% de sensibilidad cuando se obtienen cuatro muestras, pero no está exenta de morbilidad). En caso de negatividad podría valorarse la mediastinoscopia si hay adenopatías laterocervicales accesibles, y ponderar el valor de la TAC, que es alto. Cuando la enfermedad fue difusa permitió el diagnóstico con seguridad en el 77% de casos (Mathieson, 1989), pero ahora y con radiólogos expertos los resultados son

mejores. Un diagnóstico a descartar sería la linfangitis con metástasis ganglionares. 7.3. Estadio III

Comparte muchas de las situaciones anteriores sin la particularidad de las adenopatías ganglionares. Anamnesis profesional, búsqueda de radiografías antiguas, descartar exposiciones propias de broncoalveolitis alérgica e investigar alguna manifestación extrapulmonar de sarcoidosis (incluidas cicatrices cutáneas), ECA y linfocitosis en BAL serán actuaciones muy útiles, y la biopsia transbronquial sí debe practicarse. La auscultación es casi siempre normal o poco llamativa. Las manifestaciones radiológicas más atípicas, como los infiltrados alveolares, conglomerados en vértices y nódulos de mayor tamaño, dificultarán el diagnóstico. 7.4. Estadio IV

La fase de fibrosis deberá distinguirse fundamentalmente de la fibrosis pulmonar idiopática o fibrosis pulmonar que acompaña a la colagenosis. Alguna manifestación articular, cutánea, muscular o neurológica puede confundir con la colagenosis. En algunos casos, la fibrosis pulmonar de la esclerodermia puede distribuirse por los campos superiores. Si la sarcoidosis produce zonas de grandes bullas podría confundirse con linfangioleiomiomatosis o granuloma eosinofílico avanzado. 7.5. Estadio 0

Supone la existencia de manifestaciones propias de sarcoidosis, con radiografía de tórax normal y en muchos casos histología con granulomas. Las situaciones de diagnóstico diferencial son ilimitadas. El dermatólogo deberá distinguirlas de lepra o tuberculosis cutánea por ejemplo. El oftalmólogo deberá buscar la uveítis. La ECA y el BAL pueden ser de gran ayuda. Aunque una biopsia pulmonar quirúrgica sería positiva en más del 90% de casos, en general no estaría justificada a no ser que las manifestaciones extrapulmonares fueran muy amenazantes (miocardiopatía, arritmias, afectación neurológica importante). 1173

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8. TRATAMIENTO

El tratamiento25-29 de la sarcoidosis no ha avanzado demasiado desde la primera vez que se emplearon los corticoides en 1951. Si recordamos que remiten espontáneamente el 80% o más de los pacientes en estadio I y el 5060% de los que se encuentran en estadio II, mientras que no lo hacen los de estadios III y IV, comprenderemos las dificultades de decidir tratar y de valorar sus resultados. Hay pocos estudios rigurosos, con aleatorización, suficiente número de pacientes y con seguimiento suficientemente largo. El criterio de centros internacionales con mucha experiencia pero sin estudios controlados sería el de emplear corticoides, sobre todo en los casos con afectación parenquimatosa, afectación funcional significativa y/o síntomas a largo plazo; mantener el tratamiento de forma prolongada o siguiendo el ritmo de las recaídas proporcionaría una ventaja final de alrededor de un 10% de aumento de la FVC. El estudio más completo fue el de la Sociedad Británica Torácica (BTS). En él se abogaba por una combinación que empezaba con corticoides sistémicos y continuaba con la administración de corticoides inhalados. Sobre si tratar o no habría cuatro posturas diferentes: 1) «apagar el incendio» lo más pronto posible para limitar las áreas «quemadas»; 2) no iniciar el tratamiento y esperar un tiempo no inferior a los 6 meses para observar la tendencia espontánea del caso; 3) tratar, suspender, tratar y así sucesivamente según evolución o recaídas; 4) no tratar porque tratar podría ser contraproducente, puesto que en un estudio las recaídas eran más frecuentes en los pacientes tratados que en los no tratados. A la luz del estudio de la BTS y otros, la opción más razonable sería la segunda o la tercera. Deberían tratarse con corticoides sólo aquellos casos de afectación parenquimatosa con afectación espirométrica y/o de la difusión. La profusión de las lesiones en la TACAR no debería ser un factor decisivo, pero seguramente ante un patrón miliar en la TAC, aun acompañado de una función pulmonar estrictamente normal, nuestro impulso sería tratar. Los síntomas también se consideran criterio de tratamiento, aunque una disnea que cursara con un test de esfuerzo normal no 1174

necesariamente debería tratarse (podría ser pseudodisnea por fatiga o disnea psicógena). La tos podría tratarse con corticoides inhalados y broncodilatadores. Síntomas generales como fiebre o artralgia no justificarían un tratamiento con corticoides y podrían tratarse con indometacina u otros AINE. La dosis más recomendada de corticoides sería entre 0,500,75 g/kg de peso, de metilprednisolona, al menos durante 2 meses y luego, con dosis progresivamente descendente al menos durante 12 meses. Las formas de estadio IV con fibrosis establecida probablemente no son reversibles, pero en ausencia de una contraindicación de peso merecerían una prueba de tratamiento. Los corticoides inhalados tendrían un efecto ahorrador de los sistémicos. Las lesiones laríngeas, traqueales o de bronquios principales que fueran causa de trastorno ventilatorio o neumonía obstructiva podrían tratarse con crioterapia o láser. Las lesiones oftálmicas que amenacen la visión requerirán tratamiento con corticoides sistémicos en pautas parecidas. Las lesiones menores, con corticoides tópicos. Las lesiones cutáneas casi siempre requerirán corticoides locales (inyección periódica) más cloroquina. La afectación cardiaca y sobre todo la neurológica significativa necesitarán dosis de corticoides superiores a la recomendada anteriormente. La hipercalcemia suele responder a corticoides a dosis altas. La vitamina D estaría parcialmente contraindicada en la prevención de la osteoporosis por corticoides. La insuficiencia renal puede requerir diálisis y trasplante renal. Algunas lesiones de sarcoidosis que actúan como «similares a tumores» serían susceptibles de tratamiento quirúrgico y/o radioterápico. Como tratamiento ahorrador o alternativo de corticoides se han utilizado cloroquina y citostáticos como azatioprina, metotrexato y ciclosfosfamida, todos ellos con resultados escasos o negativos. Se han empleado también con reservas y pocos resultados la pentoxifilina, talidomida y ciclosporina. En casos de fibrosis pulmonar bien establecida, aunque sólo experimentalmente, se ha intentado el tratamiento con influximab o etanercept y en un caso, cladribine. El trasplante pulmonar es el último recurso para los pacientes con sarcoidosis que acaban

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desarrollando insuficiencia respiratoria. Los valores espirométricos se correlacionan mal con la mortalidad y el parámetro que mejor sugiere un mal pronóstico es la hipertensión pulmonar. Estos pacientes son generalmente trasplantables a edades inferiores a 65 años. Las indicaciones para el trasplante serían las mismas que para la fibrosis pulmonar idiopática, aunque ésta siempre tiene una evolución mucho más rápida. Se conoce que la mortalidad de la sarcoidosis está entre el 25-50% en la lista de espera. El trasplante pulmonar por sarcoidosis constituye el 2,8% del total de trasplantes. La mortalidad a corto plazo, a tres y a cinco años, es ligeramente superior en la sarcoidosis y no se relaciona exclusivamente con el desarrollo de sarcoidosis en el pulmón recibido. 9. HISTORIA NATURAL Y PRONÓSTICO1-5,16

Incluso cuando la sarcoidosis pulmonar tiene un curso crónico y progresivo, éste se desarrolla lentamente a lo largo de meses y años; en muy pocos casos la evolución es rápida. A veces hemos visto, después de la retirada de corticoides, progresiones aceleradas. El curso de las formas crónicas se agrava sobre todo por complicaciones del tratamiento, en particular las fracturas vertebrales o la miopatía esteroidea que van a empeorar el pronóstico. La mortalidad es de un 1%. El tratamiento demasiado prolongado con corticoides sistémicos y a dosis demasiado altas empeora el curso clínico. El uso de corticoides inhalados a dosis altas puede ser una alternativa útil y conservadora. La insuficiencia respiratoria bien establecida es un indicio de mal pronóstico y obliga a pensar en trasplante pulmonar, lo que también tiene implicaciones pronósticas. En el estadio IV la alteración funcional es constante, pero también se observa «disociación» radiológico-funcional. En casos de fibrosis una gasometría arterial será obligatoria. Un test de esfuerzo completa el estudio y también tiene un valor pronóstico. La espirometría es el mejor test de seguimiento de la sarcoidosis con afectación parenquimatosa pulmonar. En los estadios II, III y IV es prudente, al menos en los

2 ó 3 primeros años de seguimiento, practicar al menos una espirometría cada 3 ó 4 meses. Algunos estudios sugieren que los pacientes con sarcoidosis tienen un riesgo levemente superior a desarrollar algunos tipos de cáncer que la población general, pero no es un hecho bien establecido. 10. OTRAS ENFERMEDADES GRANULOMATOSAS INTRATORÁCICAS

Aunque la sarcoidosis es la enfermedad respiratoria granulomatosa por excelencia, cuando el patólogo se encuentra con una biopsia pulmonar granulomatosa necesitará de amplia información clínica y apoyo en diversas técnicas para el diagnóstico diferencial, que por otra parte cada vez se van ampliando. En la Tabla I se resume una lista no completa de enfermedades granulomatosas. Las enfermedades más frecuentes son las infecciosas (tuberculosis, micobacterias ambientales, micosis, parasitosis, entre otras), la neumoconiosis (la beriliosis, pero también la talcosis, la silicosis, entre otras), las alveolitis alérgicas extrínsecas (lista que cada vez se va ampliando más), cuyos granulomas ya no suelen estar tan bien conformados, reacciones por fármacos o terapias («cuerpos extraños» como talcajes o inyecciones de silicona, terapia con BCG entre otras), vasculitis granulomatosas (la clásica clasificación de Wegener se ha ido modificando continuamente, con una variante que seguramente es sarcoidosis con afectación vascular), el granuloma eosinófilo o histiocitosis X, por células de Langerhans, entre otras, en general mencionadas en otras partes del texto. Algunas participan de mecanismos etiopatogénicos combinados, como la tuberculosis generalizada y modificada por los nuevos antiTNF para artritis reumatoide30 o la alveolitis alérgica extrínseca por Micobacterium avium31 o hot tub disease. 10.1. Beriliosis

La beriliosis20 crónica imita totalmente la sarcoidosis puesto que puede afectar órganos casi sólo reservados a la sarcoidosis, como paró1175

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

TABLA I Etiología de granulomatosis pulmonares*

Infecciones Mycobacterium tuberculosis Micobacterias atípicas Bacilo Calmette-Guerin Nocardiosis Actinomicosis Lúes (goma) Hystoplasma capsulatum Coccidioidomicosis Blastomicosis Criptococosis Aspergilosis Mucormicosis Pneumocistis carinii (excepcionalmente) Esquistosomiasis Paragonimiasis Filariasis Dirofilaria immitis Scopulariopsis brumptii Alveolitis alérgica extrínseca Partículas extrañas Beriliosis Talcosis Silicosis Soldadores Aluminio Metal duro Titanio Pulmón de los «dentistas» Bakelita Nebulizadores de laca Contaminantes de drogas intravenosas Lípidos exógenos Contrastes broncográficos Material de aspiración gástrica Polvos orgánicos

Etiología desconocida Sarcoidosis Granulomatosis de Wegener Granulomatosis linfomatoide Granulomatosis alérgica de Churg-Strauss Angeítis necrosante sarcoidea Granulomatosis broncocéntrica Granuloma eosinófilo (histiocitosis X) Nódulos reumatoides Fármacos BCG Contaminantes intravenosos o por inhalación en drogadictos Metotrexato Oxifenilbutazona Cromoglicato disódico Miscelánea Granulomas perivasculares en diabéticos Plasma-cell granulomas Granuloma pulmonar hialinizante múltiple Abuso en la ingesta de manzanas con corteza Fibrosis pulmonar familiar con hipercalcemia hipocalciúrica

* Algunas causas incluidas en la tabla son muy infrecuentes o anecdóticas.

tidas o miocardio. Se adquiere por trabajo en minas [Brasil, India, Rusia, Utah (EEUU)] o uso industrial (fluorescentes, neones ya en desuso), o bien industria electrónica, aeronaves, aviación, reactores nucleares). Se describió alguna en España, poco confirmada y atribuida a trabajo en fábrica de fluorescentes. Cursa con fibrosis pulmonar y afectación ganglionar simultánea, e incluso lesiones cutáneas. Más frecuentemente que la sarcoidosis produce crepi1176

tantes, acropaquia y predominio basal de lesiones. Su diagnóstico requiere determinación de berilio aumentado, en orina o tejido, donde no es fácil de detectar por su peso atómico bajo, de 9. En su patogenia puede influir un componente inmunológico, puede responder a corticoides y puede evolucionar a insuficiencia respiratoria crónica irreversible. Hay una forma aguda de beriliosis, con rinitis y lesiones cutáneas ulceradas, que no se confunde con sarcoidosis.

Sarcoidosis y otras granulomatosis

10.2. Enfermedad pulmonar por células de Langerhans, histiocitosis X, o granuloma eosinofílico de pulmón (EPCL)

La forma localizada en pulmón32 es propia de adultos jóvenes, su relación con la forma multiorgánica del niño y poliorgánica del adulto no está bien determinada, y se caracteriza por una proliferación intersticial y/o alveolar anormal de células de Langerhans. Cuando en el adulto afecta a otros órganos, estos son huesos, neurohipófisis, piel y ganglios linfáticos. 10.2.1. Epidemiología

La forma localizada afecta sobre todo a adultos jóvenes entre 20-40 años, con frecuencia similar en ambos sexos, gran predominio en fumadores intensos, es rara y constituye alrededor del 5% de las enfermedades pulmonares intersticiales difusas. Cuando es difusa afecta a niños o adultos un poco mayores. La relación con el tabaco no es exclusiva pues nosotros mismos hemos visto suficientes casos en no fumadores. 10.2.2. Etiología y patogenia

Son desconocidas aunque se especula con sustancias que estimulan la reacción de las células dendríticas. Las formas multiorgánicas suelen ser monoclonales, multiorgánicas y deben considerarse proliferación de carácter neoplásico. 10.2.3. Anatomía patológica

La lesión inicial es una proliferación anormal de células de Langerhans, sobre todo en bronquiolos terminales que luego se constituyen en nódulos de 1-5 mm con la participación de células plasmáticas, linfocitos, fibroblastos, macrófagos pigmentados, e incluso eosinófilos (por esto durante años se la denominó granuloma eosinófilo), conformando un granuloma «laxo» que puede evolucionar a cavitación central, fibrosis de las estructuras vecinas (bronquiolos, intersticio, alveolos), provocando lesiones pseudoenfisematosas, fibróticas o combinadas. Predomina en lóbulos superiores y las formas más avanzadas, cuando conducen al exitus simulan un «pulmón en panal» gigante, incluso con grandes bronquiectasias de tracción y gran des-

estructuración pulmonar. Es de diagnóstico difícil por citología (BAL) o biopsia transbronquial, aunque puede sospecharse por tinciones especiales (S-100) y CD1. Por microscópica electrónica son típicos los cuerpos de Birbeck en forma de raqueta de tenis. Las células de Langerhans tienen un citoplasma claro, forma arriñonada y núcleo también arriñonado. Los granulomas son típicos cuando adquieren una forma estrellada. 10.2.4. Manifestaciones clínicas

La forma de presentación más orientativa es el neumotórax, aunque esto sólo ocurre en un 10-20% de casos. Por este motivo en los neumotórax es recomendable obtener una TACAR en algún momento del seguimiento. Otras formas de presentación son la tos persistente, o la disnea de esfuerzo. Cuando coexiste participación ósea (por ejemplo, caída de dientes con facilidad inexplicada o diabetes insípida) la asociación es muy orientativa. Acropaquia y estertores «velcro» son menos comunes que en la fibrosis pulmonar difusa, y puede haber una disminución de murmullo vesicular en las formas avanzadas. Lo más revelador es la TACAR que muestra micronódulos, de predominio en lóbulos superiores, que son casi patognomónicos cuando presentan cavitación central. Concomitantemente puede haber «vidrio esmerilado», enfisema, apanalamiento y raramente adenomegalia. Las formas avanzadas simulan el enfisema bulloso o el apanalamiento. No hay determinaciones biológicas propias. En formas avanzadas la ecocardiografía debe practicarse para investigar hipertensión pulmonar. En el BAL un porcentaje alto (aprox. 5%) de células de Langerhans mediante tinciones S-100 o para CD1 tiene valor diagnóstico. La biopsia transbronquial tiene mayor riesgo de neumotórax y puede no ser diagnóstica. La biopsia pulmonar quirúrgica por videotoracoscopia o sin ella requiere muestras generosas. La alteración funcional es más pronóstica que no diagnóstica. Puede ser normal, restrictiva, obstructiva o mixta. La difusión suele ser el parámetro más precozmente afectado. 10.2.5. Diagnóstico y diagnóstico diferencial

En mujeres debe diferenciarse de una linfangioleiomatosis (en estos casos la biopsia qui1177

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

rúrgica facilita la identificación). Las formas iniciales deberán diferenciarse del enfisema centrolobulillar del fumador. Las avanzadas, del déficit de a1antitipsina. Histológicamente el patólogo debe diferenciar la bronquiolitis del fumador de la bronquiolitis con neumonitis intersticial (NSLIP) y neumonía intersticial descamativa. En mi opinión, los patólogos tienen «demasiado» interés en solapar estas entidades, que me parecen distintas. La investigación de proliferación monoclonal debería ser obligada, sobre todo con fines pronósticos y de tratamiento. El diagnóstico debería basarse en la demostración de proliferación de células de Langerhans, aunque una sospecha radiológica y un seguimiento coherente podrían ahorrar algunas biopsias. 10.2.6. Tratamiento

Se debe ser 100% enérgico en conseguir la supresión del tabaquismo, lo que puede estabilizar la evolución. Probablemente un porcentaje de los que se estabilizan puede ser casos de filiación dudosa. Parece que además de esta medida es prudente abstenerse de tratar haciendo un seguimiento cada 3 meses de la función respiratoria. Las formas evolutivas deberían tratarse con ensayo de corticoide sistémico, que sólo estabiliza la enfermedad. Cuando la evolución es acelerada pueden ensayarse fármacos antineoplásicos, incluso en las formas localizadas. Se han empleado, entre otras, vinblastina, metotrexato, ciclofosfamida, etopósido, etanercept y 2-clorodeoxiadenosina. Esta última quizá sería la más esperanzadora. También se ha probado radioterapia a dosis «paliativas» con resultados discordantes. El neumotórax debe tratarse con pleurodesis por su gran tendencia a recidivar. La insuficiencia respiratoria y/o hipertensión arterial pulmonar deberá tratarse de la forma estándar. La diabetes insípida también. La ventaja respecto al trasplante de estos pacientes es que generalmente tienen un buen estado general y una edad muy aceptable. La desventaja es que la enfermedad puede recidivar en los pulmones donados. 10.2.7. Historia natural y pronóstico

Es prolongada aunque poco conocida porque es una enfermedad rara, de observaciones 1178

relativamente poco prolongadas y a menudo de filiación poco firme. Los casos que se estabilizan con abandono del tabaco tendrían buen pronóstico. Esto ha hecho que algunos autores transmitan una opinión de buen pronóstico que, en mi opinión, no está justificada. Una enfermedad difusa en un paciente joven tiene demasiadas oportunidades de acortar la supervivencia. BIBLIOGRAFÍA 1. Scadding JG, Mitchell DN. Sarcoidosis. Ed. Chapman and Hall. London. 1985. págs. 1-69. 2. Badrinas F, Morera J. Sarcoidosis. Ed. Doyma. Barcelona. 1989. págs. 1-368. 3. Baughman RP, Lower EE, Dubois RM. Sarcoidosis. Lancet 2003; 361:1111-1119. 4. Newman LS, Rose CS, Maier LA. Sarcoidosis. New Engl J Med 1997; 336:1224-1234. 5. ATS Statement on sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:736-775. 6. Badrinas F, Morera J, Fité E, et al. Seasonal clustering of sarcoidosis. Lancet 1989; 2:455-456. 7. Fité E, Morera J. Epidemiología. Ed. Doyma. Barcelona, 1989. págs. 63-78. 8. Newman LS, Rose CS, Bresnitz EA, et al. A case control etiologic study of sarcoidosis: environmental and occupational risk factors. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:1324-1330. 9. Fité E, Alsina JM, Antó JM, et al. Sarcoidosis: family contact study. Respiration 1998; 65: 34-39. 10. Shürmann M, Lympany PA, Reichel P, et al. Familiar sarcoidosis is linked to the major histocompatibility complex region. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 861-864. 11. Sato H, Grutters JC, Pantelidis P, et al. HLADQB1*0201: A marker for good prognosis in British and Dutch patients with sarcoidosis. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 27:406-412. 12. Yamaguchi E, Itoh A, Hizawa N, et al. The gen polymorphism of tumor necrosis factor-`, but not that of tumor necrosis factor-_, is associated with the prognosis of sarcoidosis. Chest 2001; 119:753-761. 13. Mayock RL, Bertrand P, Morrison C, et al. Manifestation of sarcoidosis. Am J Med 1963; 35: 67-89. 14. Badrinas F, Morera J, Fité E. Sarcoidosis en Cataluña: análisis de 425 casos. Med Clin (Barc) 1989; 93:81-87. 15. Morera J, Domingo C, Fité E, et al. Sarcoidosis endotorácica: manifestaciones clínicas y radiológicas. En: Badrinas F, Morera J: Sarcoidosis. Ed. Doyma. Barcelona. 1989. págs. 79-115.

Sarcoidosis y otras granulomatosis

16. Johns CJ, Michelle TM. The clinical management of sarcoidosis. A 50-year experience at the Johns-Hopkins Hospital. Medicine Baltimore. 1999; 78:65-111. 17. Chang B, Steimel J, Moller DR, et al. Depression in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:329-334. 18. Brent M, Winsberger MM, de Vries J, et al. Association of fatigue with an acute phase response in sarcoidosis. Eur Respir J 1999; 13:716-722. 19. Morera J, Juanmiguel LL, Roig J. Sarcoidosis endotorácica: diagnóstico diferencial. En: Badrinas F, Morera J. Sarcoidosis. Ed. Doyma. Barcelona. 1989. págs. 149-170. 20. Fanburg G. Sarcoidosis and other granulomatose diseases of the lung. Marcel Decker, New York, 1983. págs. 1-510. 21. Fraser RS, Muller NL, Colman N, et al. Sarcoidosis. En: Diagnosis of diseases of the chest. 4th. Ed. WB Saunders, 1999. págs. 1533-1583. 22. Abehsera M, Valeyre D, Grenier P, et al. Sarcoidosis with pulmonary fibrosis: CT patterns and correlation with pulmonary function. Am J Respir Crit Care Med 2000; 174:1751-1757. 23. Haramati LB, Godwin L, Singh A, et al. Diagnosed pulmonary sarcoidosis in HIV-infected patients. Radiology 2001; 218:242-246. 24. Cetinkaya E, Yilbiz P, Altin S, et al. Diagnostic value of transbronchial needle aspiration by

Wang 22-cauge cytology needle in intrathoracic lymphadenopathy. Chest 2004; 125:527-531. 25. Gibson GJ, Prescott RJ, Muers MF, et al. British Thoracic Society sarcoidosis study: effects of long-term corticosteroid treatment. Thorax 1996; 51:238-247. 26. Pietinalho A, Tikianen P, Haahtela T, et al. Early treatment of stage II sarcoidosis improves 5-year pulmonary function. Chest 2002; 121:24-31. 27. Judson MA. An approach to the treatment of pulmonary sarcoidosis with corticosteroids. The six phases of treatment. Chest 1999; 115:11581165. 28. Baughman R, Lower EE. Alternatives to corticosteroid in the treatment of sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1997; 14:121-130. 29. Tikoo KK, Kupersmith MJ, Finlay J. Treatment of refractory neurosarcoidosis with clabribine. New Engl J Med 2004; 350:1798-1799. 30. Keane J, Gershon S, Pharm D, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor a-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345:1098-1104. 31. Systrom D M, Hilis CD. A man with acute respiratory failure. N Engl J Med 2005; 352: 1238-1248. 32. Vasallo R, Ryu JR, Colby TV, et al. Pulmonary Langerhans’-cell histiocytosis. N Engl J Med 2000; 342:1969-1978.

1179

Sección XII 66

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas Esteban Pérez-Rodríguez

Las manifestaciones pulmonares en las enfermedades sistémicas pueden corresponder a un proceso de la propia enfermedad, complicación asociada, o relacionada con el tratamiento de ésta. En este capítulo desarrollaremos aquellas en las que el aparato respiratorio está implicado por la propia enfermedad. Las vasculitis y la sarcoidosis serán tratadas en otros capítulos. La participación del aparato respiratorio en estas enfermedades puede ser poco relevante o dominante, como ocurre con la vasculitis de Wegener, puede tener un significado pronóstico, y permitir un acceso diagnóstico a través de muestras de lavado broncoalveolar y/o biopsias transbronquiales. 1. ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONECTIVO

Representan un grupo heterogéneo de enfermedades inflamatorias mediadas inmunológicamente, en las que muchos órganos pueden estar implicados, entre ellos el aparato respiratorio, a través del intersticio, vía aérea,

vasos, serosas o tejido músculo-esquelético del tórax. Las más relevantes son: artritis reumatoide (AR), lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjögren, esclerosis sistémica progresiva (ESP), polimiositis, dermatomiositis, enfermedad mixta de tejido conectivo, espondilitis anquilopoyética y policondritis recurrente. Con frecuencia éstas se encuentran solapadas y el diagnóstico en muchas ocasiones está basado en un número de criterios, de los que el pulmón habitualmente no forma parte1. 1.1. Artritis reumatoide

Es más frecuente en la mujer que en el hombre, pero es más habitual en éste cuando se manifiestan problemas pulmonares. Los síntomas articulares preceden a los pulmonares unos 5 años. La afectación pulmonar en la mayoría de los casos (83%) suele asociarse con nódulos subcutáneos y factor reumatoide positivo, y el 18-27% de las muertes en la artritis reumatoide están relacionadas con procesos infecciosos respiratorios. La confirmación diagnóstica según el Colegio Americano de Reumatología 1181

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

TABLA I Criterios diagnósticos en la artritis reumatoide

1. Rigidez matutina articular de más de una hora de duración 2. Artritis en más de tres áreas articulares simultáneas con participación de partes blandas 3. Artritis de las articulaciones de las manos (muñeca, metacarpofalángicas o interfalángicas proximales) 4. Artritis simétrica 5. Nódulos subcutáneos en regiones extensoras, yuxtarticulares 6. Factor reumatoide positivo 7. Alteraciones radiográficas de manos y muñecas (erosiones o decalcificaciones)

se realiza cuando están presentes al menos cuatro de los siete criterios expresados en la Tabla I. Las manifestaciones pulmonares más frecuentes son: enfermedad pulmonar intersticial, derrame pleural, nódulos necrobióticos y vasculitis pulmonar2,3. 1.1.1. Enfermedad pulmonar intersticial

Es la manifestación pulmonar predominante de la AR. Su prevalencia varía según el criterio diagnóstico utilizado: 1-6% por radiología de tórax, 40% por función pulmonar y 50-80% según histología si se incluyen pacientes asintomáticos con radiología de tórax normal. Es más frecuente en el hombre (2/1), preferentemente fumador (70%), con enfermedad articular en el 90% de los casos, y nódulos subcutáneos, usualmente con factor reumatoide (FR) o anticuerpos antinucleares positivos. La sintomatología respiratoria es de comienzo insidioso, en torno a la quinta o sexta década, con disnea progresiva y tos no productiva. En la exploración destaca la presencia de crepitantes bibasales y, menos frecuentemente, clubbing. La radiología de tórax es indistinguible de otros tipos de fibrosis pulmonar, con patrón retículo-nodular de predominio en lóbulos inferiores o en panal, con progresiva pérdida de volumen, si se trata de enfermedad avanzada. La asociación de patología pleural o la presencia de 1182

nódulos pulmonares puede ayudar a descartar otros diagnósticos. La tomografía computarizada de alta resolución (TACAR) demuestra enfermedad intersticial en el 69-80% de pacientes sintomáticos y en el 20-29% de asintomáticos. La coexistencia de engrosamiento de vía aérea y dilataciones bronquiales fuera de las áreas fibróticas son sugestivas de AR. La histología es indistinguible de la fibrosis pulmonar idiopática, con un espectro de lesiones iniciales en las que predomina el componente celular, a lesiones más tardías, con fibrosis y pulmón en panal4. El predominio de neutrófilos en el componente celular se ha correlacionado con la presencia de lesiones radiológicas y reducción de la TLCO, y la activación de polimorfonucleares, con incrementos de mieloperoxidasas, colagenasas tipo I, y elastasas. Algunos pacientes muestran niveles elevados de linfocitos en el lavado broncoalveolar; la alveolitis linfocítica se ha encontrado en el 30% de los pacientes con radiología de tórax normal; en estos casos los macrófagos alveolares se encuentran activados y liberan aniones superóxido, fibronectina y TNF-alfa. El significado pronóstico de estos hallazgos aún es desconocido. El pronóstico de la enfermedad intersticial asociada a la artritis reumatoide es mejor que otras fibrosis pulmonares idiopáticas. De hecho, la enfermedad puede permanecer estable sin tratamiento en un significativo número de pacientes. El manejo terapéutico óptimo no ha sido establecido y la respuesta es muy variable: la pauta terapéutica de primera línea más usada es la de prednisona, con 1 mg/kg/d durante 6-8 semanas y dosis subsiguientes dependiendo de la respuesta clínica; metrotrexate, ciclofosfamida, azatioprina y ciclosporina han sido utilizadas como drogas alternativas o de asociación en ausencia de respuesta. 1.1.2. Derrame pleural

En estudios necrópsicos su prevalencia es del 40-75%. Se presenta en hombres de edad media, asociándose a nódulos subcutáneos, enfermedad intersticial, con FR positivo5,6. En radiología de tórax se objetiva en el 3-5% de los casos, habitualmente coincidentes con un brote de artritis, aunque en ocasiones preceden a ésta; frecuentemente son de pequeño tamaño, unilaterales y asintomáticos. Sólo el

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

20-28% presentan dolor pleurítico leve. Pueden autolimitarse en semanas, persistir o ser recurrentes, mostrando leve paquipleuritis como secuela. El análisis del fluido pleural muestra un exudado, de predominio linfocítico, y un sedimento celular sugestivo con la evidencia de células en empalizada. Los niveles de adenosindeaminasa (ADA) pueden encontrarse elevados, y los del pH y glucosa bajos, según la fase en la que se encuentre la enfermedad. El FR y los anticuerpos antinucleares positivos con descenso del complemento en fluido pleural son hallazgos frecuentes. La biopsia pleural puede mostrar la presencia de nódulos necrobióticos, pero éstos son más habituales en pleura visceral. El neumotórax y el empiema son raros y pueden estar relacionados con la cavitación de nódulos necrobióticos. 1.1.3. Nódulos necrobióticos

Son más comunes en hombres, fumadores, con nódulos subcutáneos y título alto de FR. Habitualmente son asintomáticos, excepto cuando se rompen al espacio pleural, y no reflejan enfermedad activa. Se demuestran en radiología de tórax en el 1%, en TACAR en el 22%, y en estudios necrópsicos en el 32%. Son preferentemente periféricos, con frecuencia múltiples y de tamaño variable desde milímetros a 7-10 cm. En el 50% de los casos se cavitan y es rara la calcificación. El tratamiento con esteroides de respuesta variable puede justificar su regresión, descartando así la patología maligna, que en ocasiones puede asociarse especialmente a linfomas y cáncer broncogénico. 1.1.4. Vasculitis reumatoidea

Es una manifestación poco común7, habitualmente asociada a vasculitis sistémica con especial localización cutánea y renal. La disnea, tos y hemoptisis son los síntomas más frecuentes y el patrón radiológico suele ser intersticial con o sin signos de hipertensión pulmonar. Histológicamente presenta una vasculitis necrotizante en arterias de pequeño/mediano tamaño8.

TABLA II Criterios diagnósticos del lupus eritematoso sistémico

1. Exantema malar 2. Lupus discoide 3. Fotosensibilidad 4. Úlceras orales 5. Artritis 6. Serositis 7. Afección renal (proteinuria persistente, cilindros celulares, granular o mixto) 8. Afección neurológica (convulsiones o psicosis en ausencia de fármacos precipitantes) 9. Alteraciones hematológicas (anemia hemolítica, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia). 10. Alteraciones inmunológicas (positividad de LES, antiADN nativo, antiSM, serología luética falsamente positiva). 11. Anticuerpos antinucleares positivos. LES, lupus eritematoso sistémico; AntiADN, anticuerpos antiADN.

sas. Afecta preferentemente a la mujer (10/1) y las manifestaciones más frecuentes son cutáneas, mucosas, articulares, serosas, renales, hematológicas y neurológicas. De los once criterios diagnósticos (Tabla II) establecidos por el Colegio Americano de Reumatología, la presencia de cuatro de ellos, en forma secuencial o simultánea, confirma su diagnóstico con una sensibilidad y especificidad superior al 95%. Las manifestaciones pleuro-pulmonares más frecuentes son derrame pleural, neumonitis lúpica, bronquiolitis obliterativa con neumonitis organizada (BOOP) y otras, como la disfunción diafragmática, infecciones pulmonares, edema pulmonar, trombosis venosa-tromboembolia pulmonar y el lupus inducido9,10. Estas manifestaciones pueden presentarse de forma aislada o asociadas a otras manifestaciones sistémicas. 1.2.1. Pleuritis lúpica

1.2. Lupus eritematoso sistémico

Es una enfermedad mediada inmunológicamente, de tipo III, caracterizada por cambios inflamatorios en tejido conectivo, vasos y sero-

Es la forma pulmonar más común de presentación, y la padecen 30-60% de los pacientes con LES establecido10. El dolor pleurítico es el síntoma más habitual. El derrame pleural en radiología de tórax suele ser pequeño-mode1183

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

rado bilateral, deja como secuela leve paquipleuritis en el 70% de los pacientes sintomáticos y es rara en los asintomáticos. La TAC de tórax puede objetivar engrosamiento pleural o pericárdico en el 87% de los casos con sintomatología respiratoria. La toracocentesis puede confirmar el diagnóstico al mostrar la presencia de células LES y consumo de complemento en un fluido pleural serohemático con características de exudado. Habitualmente se autolimita y los corticoides pueden acelerar su regresión11. 1.2.2. Neumonitis lúpica

Es una manifestación poco común, difícil de diferenciar de los procesos infecciosos frecuentes en el LES. Su prevalencia en cuatro grandes series fue del 2-9%12. Suele afectar preferentemente a personas mayores, con reciente historia de LES (artritis, pleuritis, pericarditis y nefritis). Los síntomas más comunes son fiebre, disnea, tos, esputos hemoptoicos y dolor pleurítico. La radiología de tórax muestra un patrón alveolar de distribución periférica y basal, que se cavita en el 38-50% de los casos, asociado o no a derrame pleural; una radiografía normal no excluye el diagnóstico; la TACAR muestra un patrón de opacidades en vidrio deslustrado. Estos hallazgos suelen ser inespecíficos y su diagnóstico con frecuencia es de exclusión de otros procesos, infección respiratoria, hemorragia alveolar o edema pulmonar agudo. La broncofibroscopia también puede ayudar a excluir, más que confirmar, el proceso. La microscopia electrónica y los estudios de inmunofluorescencia directa pueden objetivar depósitos granulares de IgG, C3 y anti-ADN en el septo alveolar. En necropsias se encuentran lesiones pulmonares compatibles con LES en el 22%, e infecciones en el 44% de casos. El tratamiento de elección, tras excluir etiología infecciosa, es el de dosis altas de corticosteroides: habitualmente metilprednisolona, 1-2 mg/kg/d, e inclusive en bolos de 1 g/d, si el paciente está en situación crítica durante los primeros 3-5 días; si la respuesta es escasa o nula, están indicados otros tratamientos alternativos, como azatioprina, ciclofosfamida, plasmaféresis, etc. Son variables de mal pronóstico la infección intercurrente, la disfunción diafragmática, el fallo renal o cardiaco, las drogas y la toxicidad por oxígeno. 1184

1.2.3. Enfermedad pulmonar intersticial crónica

Puede presentarse como secuela de la neumonitis lúpica o ser primaria13. Su prevalencia varía entre 1-8% según la fase del LES. Es más común en hombres, de edad mediana y fase tardía de la enfermedad. Los síntomas más frecuentes son disnea persistente, tos no productiva y dolor pleurítico. En los signos clínicos es raro la presencia de clubbing, pero sí la de crepitantes bibasales. La prevalencia de patrón intersticial en radiología de tórax varía según las series, presencia o no de síntomas y fase de la enfermedad, 1-35%. La TACAR incrementa este hallazgo en el 60% de pacientes sintomáticos y en el 38% de asintomáticos con radiología de tórax normal. Suele ser común una correlación adecuada entre los tests de función pulmonar (TLCO y FVC) y la TACAR. El lavado broncoalveolar muestra signos de alveolitis subclínica, con predominio de linfocitos en los pacientes asintomáticos y de neutrófilos en los sintomáticos. Su curso es insidioso y más benigno que las enfermedades intersticiales idiopáticas. No hay estudios prospectivos controlados que valoren la eficacia de los esteroides u otros agentes; dosis de esteroides de 60 mg/d durante un mes han sido asociadas a mejoría en el curso de la enfermedad, pero también se ha observado que ésta tiene un curso variable y muchos pacientes mantienen un curso estable y mejoran con su evolución a diferencia de la fibrosis pulmonar idiopática. 1.2.4. Otras manifestaciones del LES2,6

La disfunción diafragmática y la atelectasia laminar basal en ausencia de infiltrado pulmonar son atribuidas a miopatía diafragmática por la enfermedad. Las infecciones pulmonares son frecuentes (50%); son la causa más común de infiltrados pulmonares, y habitualmente se relacionan con el tratamiento inmunosupresor recibido. El edema pulmonar suele relacionarse con fallo cardiaco o renal, suele ser de predominio perihiliar o bibasal con o sin derrame pleural. La hipertensión pulmonar es poco común, 5-14% de casos, usualmente es primaria, pero puede ser secundaria a la enfermedad parenquimatosa o relacionada con tromboembolismo pulmonar asociada a la presencia de anticuerpos anti-

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

fosfolípido. Aproximadamente el 5-10% de los pacientes con LES inducido por drogas presentan manifestaciones pulmonares, preferentemente derrames pleurales que cursan con buen pronóstico al suspender la droga. 1.3. Síndrome de Sjögren

Se caracteriza por una infiltración linfocítica de las glándulas lacrimal y salival; menos frecuentemente (5-10%) afecta a otras glándulas y regiones extraglandulares (lesiones cutáneas, pulmón, riñón, aparato digestivo y sistema nervioso). Puede ser un síndrome primario o secundario, y puede expresarse solo o asociado a otras enfermedades del tejido conectivo, especialmente la artritis reumatoide. Incide especialmente en mujeres, con una proporción 9/1, con edad superior a los 40 años. El pulmón está afectado de forma muy variable, 9-90%, dependiendo de los criterios diagnósticos y de la selección de pacientes14. Los síntomas habitualmente se localizan en ojos y boca (queratoconjuntivitis seca y xerostomía), y si afecta al pulmón, los más comunes son disnea, tos no productiva e infecciones recurrentes. El patrón radiológico más común es el intersticial, asociado o no a patrón alveolar, y adenopatías mediastínicas; este patrón suele ser expresión de una neumonitis intersticial linfocítica, incluyendo pseudolinfomas y linfomas malignos (1-42%) y fibrosis pulmonar (8-33%). La TACAR muestra alteraciones en el 28-34% de los pacientes sintomáticos y en el 19% de los asintomáticos. Los hallazgos más comunes son: bronquiolectasias, engrosamiento de la pared bronquial, atrapamiento aéreo y fibrosis pulmonar. El lavado broncoalveolar puede mostrar incremento de linfocitos o neutrófilos y el cociente CD4/CD8 está disminuido, asociándose ello a incremento de síntomas respiratorios y evidencia radiológica de patología intersticial. El diagnóstico se realiza confirmando la queratoconjuntivitis seca, a través de la prueba de Schirmer y la tinción con rosa de bengala, la xerostomía por sialografía, gammagrafia y biopsia de glándulas salivales, con evidencia de infiltración linfoide. El tratamiento inmunosupresor con corticoides o citotóxicos puede ser útil en el 50% de los casos.

1.4. Esclerosis sistémica progresiva

Es una enfermedad inflamatoria, con fibrosis y daños en el endotelio vascular que afecta a la piel, con manifestaciones sistémicas, de preferencia en aparato respiratorio, digestivo, corazón y riñón. Puede haber tres tipos de presentación: ESP clásica, síndrome de CREST, y overlap o enfermedad mixta del tejido conectivo. Incide con más frecuencia en mujeres entre los 50-60 años. La afectación pulmonar es muy frecuente, 74-95% de los estudios necrópsicos lo confirman, y es causa habitual de morbilidad y mortalidad15. Los criterios diagnósticos se basan en hallazgos cutáneos y pulmonares (Tabla III), pero su utilidad se cuestiona al quedar excluidos con frecuencia muchos pacientes con presentación limitada de la enfermedad. En la práctica clínica conviene distinguir la forma limitada (Raynaud de larga evolución, afectación cutánea limitada a manos, antebrazos y cara, anticuerpos anticentrómero y capilaroscopia con asas dilatadas sin pérdida capilar) y la forma extendida (Raynaud reciente, afectación cutánea de tronco y regiones acras, afectación visceral precoz, anticuerpos-PM/Scl, y capilaroscopia con megacapilares y pérdida capilar). 1.4.1. Fibrosis pulmonar

Es la forma de presentación más común (20-65%)15,16. Los síntomas rara vez preceden a la ESP, la disnea progresiva y la tos no pro-

TABLA III Criterios diagnósticos para la esclerosis sistémica progresiva

Criterio mayor Esclerodermia proximal (metacarpo/tarso falángica) Criterios menores Esclerodactilia Cicatrices puntiformes en el pulpejo de los dedos Patrón radiológico intersticial bibasal Diagnóstico de esclerodermia sistémica: un criterio mayor, o dos o más menores.

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Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

ductiva son los más frecuentes. La radiología de tórax muestra patrón intersticial en más del 65% de casos, con progresión desde patrón reticular a panalización y lesiones quísticas en ocasiones responsables de neumotórax espontáneos. La caída de FVC y TLCO suele anticiparse a los hallazgos radiológicos, y la TACAR detecta el patrón intersticial en el 60-91% de las ocasiones. El lavado broncoalveolar presenta incrementos de IL1, IL6, TNF-alfa, fibronectina y factores de crecimiento que activan y estimulan a los fibroblastos. El tratamiento no está claramente establecido: corticoides y otros inmunosupresores han sido utilizados con resultados diversos; la colchicina como inhibidora de la liberación de factores de crecimiento de fibroblastos por parte de los macrófagos, no ha demostrado eficacia significativa; la D-penicilamina como inhibidora de la síntesis y maduración de colágeno ha mostrado cierto control en el deterioro de la función pulmonar; la ciclofosfamida ha sido la más prometedora en el control de la alveolitis. 1.4.2. Hipertensión pulmonar

Puede ser secundaria a la enfermedad intersticial o primaria16,17. Se objetiva en el 4050% de los pacientes con CREST y en el 33% de los que presentan ESP. Clínicamente se observa disnea y tos, y en radiología se objetivan signos de hipertensión pulmonar, que puede confirmar la ecocardiografía. En los casos en que la hipertensión pulmonar es primaria, el tratamiento con derivados de la prostaciclina o inhibidores de los receptores de endotelina-1 estarían indicados. 1.4.3. Dilatación esofágica, neumonías aspirativas y pleuritis

La dilatación esofágica es frecuente, y relacionado con su presencia se observa riesgo de neumonías aspirativas. La paquipleuritis se puede detectar en el 20% de casos por tomografía computarizada, pero es muy rara la presencia de derrame pleural. 1.5. Polimiositis y dermatomiositis

La polimiositis es una enfermedad inflamatoria de causa desconocida, que afecta al músculo esquelético (miopatía inflamatoria idiopática). 1186

Si además presenta lesiones cutáneas se denomina dermatomiositis. Las manifestaciones son simétricas, afectan a la musculatura proximal de extremidades, cuello y faringe, en ocasiones manifiesta síntomas sistémicos articulares, pulmonares o cardiacos y un tercio de los casos pueden asociarse a otras enfermedades del tejido conectivo y más raramente a enfermedades malignas. La clasificación más aceptada se basa en la etiología y enfermedad asociada (Tabla IV). Inciden especialmente en mujeres con una proporción 2/1, en torno a los 30-60 años. El diagnóstico se basa en los síntomas (debilidad muscular progresiva proximal y cricofaríngea), enzimas musculares elevadas, signos electromiográficos de miopatía, biopsia muscular y eritema (Tabla V), y se asocia con frecuencia la presencia de antiJo-1 cuando las manifestaciones pulmonares están presentes. El pulmón se afecta en el 50% de los pacientes, en forma de enfermedad intersticial o neumonía aspirativa en relación con la disfagia, que es común3. Clínicamente manifiestan tres formas de presentación: rápidamente progresiva con disnea, fiebre e infiltrados pulmonares; con disnea progresiva; y asintomática en presencia de lesión radiológica. El patrón radiológico más habitual es el intersticial o mixto, de localización sub-

TABLA IV Clasificación de polimiositis y dermatomiositis

Tipo I Polimiositis primaria idiopática Tipo II Dermatomiositis primaria idiopática Tipo III Dermato/polimiositis asociada a neoplasia Tipo IV Dermato o polimiositis infantil/juvenil asociada a vasculitis Tipo V Dermato o polimiositis asociada a enfermedad del colágeno

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TABLA V Criterios diagnósticos de dermatopolimiositis

Criterios Debilidad muscular con o sin disfagia y/o afectación de musculatura respiratoria Elevación de enzimas musculares Signos electromiográficos de miopatía Biopsia muscular típica Eritema típico Diagnóstico

Confirmativo

Probable

Posible

Polimiositis Dermatomiositis

4 ó más criterios Eritema típico y 3 criterios

3 criterios Eritema y 2 criterios

2 criterios Eritema y un criterio

pleural, y el daño intersticial puede mostrarse como BOOP, fibrosis pulmonar o daño alveolar difuso. El tratamiento suele ser con corticoides a dosis de 1 mg/kg/d, hasta la remisión de los síntomas y descenso posterior, hasta lograr una dosis de mantenimiento para estabilizar la enfermedad. Otros inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida, metotrexate), se utilizan como alternativas ante el fracaso esteroideo o requerimiento de altas dosis de estos. 1.6. Enfermedad mixta del tejido conectivo

Es una superposición (overlap) de polimiositis/dermatomiositis, esclerosis sistémica progresiva y lupus eritematoso sistémico. Afecta más a mujeres con edades de 30-50 años y las manifestaciones pulmonares presentes en el 80% de los casos pueden ser como enfermedad intersticial, derrame pleural, hipertensión pulmonar y dismotilidad esofágica18. La enfermedad intersticial incide en el 21-85% de los casos, y la clínica y radiología son similares a las de una fibrosis pulmonar. El derrame pleural es poco común, pero el dolor torácico es frecuente. La hipertensión pulmonar suele ser un proceso primario vascular, y menos veces secundario a la enfermedad intersticial. La dismotilidad esofágica incide en el 74% de los pacientes con este proceso y puede ser causa de aspiraciones. El tratamiento suele ser con corticosteroides y agentes inmunosupresores, con

respuestas en algunas series favorables en más dos tercios de los casos. 1.7. Espondilitis anquilopoyética

Incide más en hombres con edades entre 20-40 años y su diagnóstico se basa en la presencia de sacroileítis uni-bilateral con síntomas lumbares (dolor y limitación de movimientos lumbares) y presencia del antígeno de histocompatibilidad HLA-B27 en más del 90% de los pacientes. Los órganos más frecuentemente afectados son: ojos (uveítis anterior), pulmón (lesiones apicales), corazón (valvulopatía aórtica) y sistema nervioso, central y periférico (compresiones radiculares). Las manifestaciones pulmonares se presentan en el 1-15% de los casos. Los síntomas más comunes son tos, expectoración y esputos hemoptoicos y la radiografía de tórax suele mostrar un patrón destructivo biapical, imitando a la tuberculosis19. 1.8. Policondritis recurrente

Es una entidad poco común, de causa desconocida, que presenta inflamación y destrucción progresiva de cartílagos auricular, nasal, laríngeo y traqueobronquial. La incidencia es similar en ambos sexos, y la edad de presentación entre los 40-60 años. Los síntomas están ligados a los cartílagos afectados, y cuando corresponden a vía aérea presentan tos, ruidos torácicos y disnea, con episodios de neumonías recurrentes. La radiología puede mostrar la estenosis de la 1187

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vía aérea si ésta es central y la tomografía computarizada junto con la broncofibroscopia pueden establecer el diagnóstico19. 2. SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO

Consiste en la presencia de anticuerpos antifosfolípidos responsables de estados de hipercoagulabilidad. Estos anticuerpos pueden encontrarse asociados a determinadas enfermedades como el lupus eritemasoso, lupuslike inducido, drogas e infecciones, en cuyo caso es un síndrome antifosfolípido secundario (AFS), y si no hay asociación es un primario (AFP), como ocurre en el 50% de las series20. Las manifestaciones más comunes incluyen la presencia de trombos venosos o arteriales, de localización diversa en cualquier órgano (SNC, corazón, riñón, pulmones, etc.) o extremidad, y su potencialidad embolígena (Tabla VI). Los criterios diagnósticos se basan en la presencia de un criterio clínico (trombosis vascular o complicaciones durante el embarazo) y un criterio de laboratorio (anticuerpo anticardiolipina o anticoagulante lúpico) (Tabla VII). El tratamiento con heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular, acompañado de warfarina es el considerado estándar. La terapia de alta intensidad de warfarina (INR superior a 3), se asocia con menor recurrencia trombótica, pero con incremento de riesgo hemorrágico. En presencia de trombocitopenias, el uso de corticoides es recomendable. El síndrome antifosfolípido catastrófico es un síndrome primario en el 50%, el resto está asociado a lupus eritematoso sistémico o lupus-like. Con frecuencia, 24-36%, presentan antecedentes de trombosis venosa o arterial. Los órganos más afectados son: riñón 80%, pulmón 75%, SNC 56%, corazón 50%, piel 50%, gastrointestinal 36%, y suprarrenal 26%. Se presenta como un fallo multiorgánico, evoluciona en días o semanas, y la mortalidad es del 50%. El tratamiento no está definido: habitualmente es multimodal con anticoagulantes, corticoides en dosis altas y plasmaféresis en fase precoz, con el fin de depurar anticuerpos antifosfolípidos. Con esta pauta terapéutica se describe un 70% de supervivencia. 1188

TABLA VI Manifestaciones clínicas del síndrome antifosfolípido

Trombosis venosa Trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar Trombosis venosa superficial Trombosis cerebral, retiniana, renal o hepática Trombosis arterial Cerebral, retiniana, coronaria o renal Otras manifestaciones Ginecológicas Abortos, retrasos de crecimiento intrauterino Hematológicas Trombocitopenia, anemia hemolítica Cutáneas Livedo reticularis, úlceras en piernas Cardiacas Vegetaciones valvulares, trombos intracardiacos, miocardiopatía Neurológicas Encefalopatías, migrañas complicadas, corea, mielopatía transversa Pulmonares Hipertensión pulmonar, distrés respiratorio del adulto, síndrome hemorrágico pulmonar Tromboembolismo pulmonar Renales Hipertensión, fallo renal Gastrointestinales Dolor abdominal, isquemia mesentérica Endocrinológicas Infarto suprarrenal

3. HISTIOCITOSIS X

La histiocitosis de células de Langerhans es una entidad patológica multisistémica, con diversos perfiles clínicos según la edad y el grado de extensión de proliferación de células de Langerhans, características de la enfermedad. Engloba una forma aguda diseminada en lactantes (enfermedad de Letterer-Siwe), el granuloma eosinófilo multifocal infantil (enfermedad de Hand-Schüller Christian) y la

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TABLA VII Criterios diagnósticos en el síndrome antifosfolípido

Criterios clínicos Trombosis vascular Uno o más episodios de trombosis arterial, venosa o capilar Confirmación por imagen o histopatología (sin inflamación significativa) Complicaciones durante el embarazo Uno o más abortos de más de 10 semanas de gestación Uno o más nacimientos prematuros de menos de 34 semanas de gestación Tres o más abortos espontáneos consecutivos de menos de 10 semanas de gestación Criterios de laboratorio Anticuerpos anticardiolipina Isotipo IgG o IgM, con título medio/alto en dos ocasiones en 6 semanas Anticoagulante lúpico Test de coagulación prolongado fosfolípido dependiente No corrección con plasma normal Corrección con adición de exceso de fosfolípidos Exclusión de otras coagulopatías Confirmación diagnóstica: presencia de al menos un criterio clínico y otro de laboratorio.

histiocitosis X (también denominada granuloma eosinófilo o granulomatosis de células de Langerhans) de localización preferente pulmonar como forma tardía del adulto21,22. En la patogenia22 de la histiocitosis X se ha implicado el tabaquismo, debido a que la enfermedad es rara en no fumadores y a que el pulmón de los fumadores contiene más células de Langerhans que el de los no fumadores. La enfermedad afecta a adultos jóvenes, fumadores, y se presenta en forma de tos y disnea de esfuerzo progresiva. La mitad de los pacientes están asintomáticos en las fases iniciales. Es frecuente el neumotórax (25% de los casos) y puede ser la forma de presentación de la enfermedad. En ocasiones se asocian lesiones quísticas óseas en el cráneo, huesos largos, costillas

y pelvis, generalmente asintomáticas, y diabetes insípida (28% de los casos). La radiografía de tórax muestra infiltrados intersticiales con pequeños quistes aéreos de predominio apical. En la TACAR se observan los quistes aéreos, con paredes bien definidas, y sus hallazgos orientan al diagnóstico. Estudios recientes han demostrado que la escintigrafía de receptores de somatostatina puede ser una técnica altamente sensible en la detección de la actividad de la enfermedad. El diagnóstico se establece por los hallazgos de la TACAR, la biopsia transbronquial y el lavado broncoalveolar (células CD1+ más del 5% de las células de estirpe macrofágica). En caso de duda, debe recurrirse a la biopsia pulmonar abierta. La presencia de gránulos de Birbeck por microscopia electrónica es diagnóstica en el LBA y en la biopsia transbronquial. El anticuerpo S-100 también se ha utilizado para el diagnóstico en muestras de biopsia pulmonar. El pronóstico es variable, ya que la enfermedad puede resolverse espontáneamente, permanecer estable o evolucionar a fibrosis pulmonar21,22. La sintomatología y las alteraciones funcionales y radiográficas pueden mejorar con el abandono del hábito tabáquico. Este abandono forma parte del tratamiento, junto a los glucocorticoides22, los cuales pueden ser eficaces en las fases iniciales de la enfermedad. No existen estudios controlados sobre la eficacia de otros fármacos. 4. AMILOIDOSIS

Es una enfermedad de causa desconocida, relacionada con el depósito extracelular de amiloide en varios tejidos y órganos. Puede ser primaria o secundaria. La amiloidosis primaria es rara, pero la afectación pulmonar es más común en ésta que en la secundaria23. 4.1. Amiloidosis secundaria

Se asocia habitualmente a artritis reumatoide, infecciones crónicas (bronquiectasias, fibrosis quística, tuberculosis, lepra) y enfermedades malignas. La prevalencia de la amiloidosis en pacientes con artritis reumatoide es del 1-10%. Las manifestaciones pulmonares tienen mayor 1189

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expresión histológica que clínico-radiológica. El depósito de proteína en la amiloidosis secundaria es del tipo A. 4.2. Amiloidosis primaria

Los pacientes no son portadores de otra enfermedad subyacente, pero puede manifestarse asociada a macroglobulinemia de Waldeström, agammaglobulinemia y mieloma múltiple. El componente fibrilar de este amiloide es de inmunoglobulinas de cadena ligera o proteínas amiloides de cadena ligera. Los órganos más frecuentemente afectos son el corazón, pulmón, lengua, tracto digestivo, piel, nervios, sistema reticuloendotelial y testículo. En el pulmón se describe como traqueobronquial, nodular simple o múltiple y parenquimatosa difusa23. La más frecuente es la traqueobronquial, el depósito amiloide es politópico en la pared de la vía aérea, en forma de placas o nódulos endobronquiales. Estas lesiones pueden ser asintomáticas o causar estridor, disnea y hemoptisis. En radiología de tórax, las lesiones pueden pasar desapercibidas y manifestarse a través de una neumonía recurrente, bronquiectasias distales o atelectasias, complicaciones relacionadas con obstrucción intraluminal. La nodular simple o múltiple suele tener una localización de preferencia periférica, de tamaño variable, 1-15 cm, y el 30% de ellos se cavitan y no se calcifican. Los pacientes pueden ser asintomáticos o presentar hemoptisis, dolor torácico y leve síndrome constitucional, que puede confundirse con metástasis pulmonar. La parenquimatosa difusa es la forma de amiloidosis primaria menos frecuente, la disnea es el síntoma más prevalente, el patrón intersticial en radiología torácica es su forma de presentación, acompañándose raramente de adenopatías hiliares uni o bilaterales y derrame pleural. El diagnóstico de la amiloidosis primaria debe sospecharse en presencia de una proteinuria inexplicada, fallo cardiaco congestivo, neuropatía periférica, macroglosia y lesiones traqueobronquiales o nodulares pulmonares. La confirmación diagnóstica se realiza a través de la demostración de tejido amiloide y su tinción con rojo congo. La biopsia rectal es diagnóstica en el 80% de casos, la cutánea en el 50% y la pulmonar es de alta sensibilidad y especificidad. 1190

El tratamiento en la amiloidosis primaria es ineficaz. La prednisona y melfalán se han usado con poco éxito23. En la amiloidosis secundaria puede ser eficaz al ceder tras tratar la enfermedad responsable del cuadro. La colchicina es útil en pacientes con fiebre mediterránea familiar. 5. FIEBRE MEDITERRÁNEA FAMILIAR

La fiebre mediterránea familiar (FMF) es una enfermedad con relación étnica y genética, con herencia autosómica recesiva; es más común en judíos sefarditas, armenios, turcos, árabes y otros pueblos del mediterráneo. Su patogenia es aún incierta y los síntomas se relacionan con una infiltración local de neutrófilos e inflamación de serosas. Se caracteriza por episodios de fiebre y dolor de localización diversa abdominal, pleurítica, articular y muscular. La complicación más común es la nefropatía amiloide del tipo AA y el tratamiento con colchicina 1-2 mg/d previene la fiebre y en todos los casos la amiloidosis. Las manifestaciones pleuro-pulmonares más frecuentes son pleuro-pericarditis, mesotelioma, amiloidosis pulmonar y diferentes tipos de vasculitis asociadas24. La pleuro-pericarditis incide en el 40%, suele asociarse a dolor abdominal y artritis, dura unos 3-4 días y mejora con analgésicos y/o esteroides. El mesotelioma, relacionado con el asbesto en el 80% de los casos, está asociado en ocasiones con FMF: se interpreta que la inflamación recurrente de serosas puede ser responsable de una transformación mesotelial, o bien el gen de la FMF funciona como un gen supresor tumoral. La amiloidosis del tipo AA se desarrolla en muchos pacientes con FMF. No obstante, la disfunción de otros órganos, salvo el riñón, es de escasa relevancia y suele darse en casos de FMF severas. La vasculitis de diferente tipo: poliarteritis nodosa, púrpura de SchönleinHenoch y enfermedad de Beçet, también pueden encontrarse asociadas a la FMF. 6. ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES

Las manifestaciones pulmonares en estas enfermedades son raras, siendo más comunes

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en la colitis ulcerosa25 que en la enfermedad de Crohn26. Los síntomas están relacionados con patología de vía aérea, se manifiestan con tos y expectoración, y habitualmente se presentan después de los síntomas digestivos. La radiografía de tórax muestra bronquiectasias con signos de impactos mucoides y/o patrón intersticial, con nódulos necrobióticos que pueden imitar a otros procesos. 7. ESCLEROSIS TUBEROSA Y LINFANGIOLEIOMIOMATOSIS

La esclerosis tuberosa es una rara enfermedad neuroectodérmica con múltiples hamartomas en muchos sistemas. El pulmón es afectado en el 1% de los casos y sus características clínicas, radiológicas e histológicas son similares a la linfangioleiomiomatosis (LAM), considerada como una forma frustrada de esclerosis tuberosa. La LAM27 es una enfermedad multisistémica poco frecuente y de causa desconocida, casi exclusiva de mujeres en edad fértil, por lo que es probable que intervengan factores hormonales en su patogenia. Se caracteriza por la proliferación anormal de células de músculo liso, con expresión inmunohistoquímica positiva para actina, receptores estrogénicos y proteína HMB-45. Puede afectar a pulmones (músculo liso peribronquiolar, perivascular y perilinfático), riñones, linfáticos peritoneales, hígado, útero y páncreas. La clínica más común es la disnea progresiva (80%), y menos frecuentemente el dolor pleurítico por neumotórax recidivante (69%) o quilotórax (23%), hemoptisis (20%), ascitis, derrame pleuropericárdico, quiloptisis y quiluria. Los angiomiolipomas renales están presentes en el 60% de los casos, y un 25% se asocia a esclerosis tuberosa. La radiografía de tórax y la TACAR muestran opacidades micronodulares seudomiliares y líneas B de Kerley en las fases inciales. En las fases más evolucionadas de la enfermedad aparecen imágenes quísticas de pared fina, principalmente en las zonas basales. En un contexto clínico apropiado, las imágenes de la TACAR son muy indicativas del diagnóstico. En el estudio de función pulmonar, se objetiva con frecuencia un patrón obstructivo, con test de broncodilata-

dores positivos. El diagnóstico se establece mediante biopsia transbronquial o biopsia pulmonar abierta. El anticuerpo monoclonal HMB-45 tiñe de forma selectiva la proliferación muscular de la linfangioleiomiomatosis, incluso en las muestras de biopsia transbronquial28. La mayoría de los casos evolucionan hacia la destrucción microquística difusa de los pulmones que conduce a la insuficiencia respiratoria grave, si bien en algunos casos se ha observado mejoría o estabilización de la enfermedad con tratamientos hormonales27. Los resultados del tratamiento son variables, pero en ningún caso conducen a la curación de la enfermedad. La pauta más común es el uso de 400-800 mg/mes de acetato de medroxiprogesterona por vía intramuscular durante un año; si no se observa mejoría, se recomienda la ovariectomía bilateral. El tratamiento con tamoxifeno se ha relacionado en ocasiones con el agravamiento de la enfermedad. El manejo del quilotórax en la LAM persiste sin una pauta definida: una dieta baja en grasas con o sin suplemento de triglicéridos de cadena media con frecuencia resulta insuficiente para controlar con éxito el quilotórax; las toracocentesis repetidas, la pleurodesis química o quirúrgica, la pleurectomía y la ligadura del conducto torácico son alternativas al fracaso terapéutico conservador; aunque la pleurodesis puede interferir en el futuro trasplante pulmonar, ésta no es una contraindicación absoluta, si el caso lo requiere, pues con frecuencia el derrame es unilateral y el trasplante pulmonar puede ser unilateral del lado opuesto. 8. ENFERMEDADES DE DEPÓSITO LISOSOMAL

Son enfermedades metabólicas hereditarias poco comunes, habitualmente autosómicas recesivas. De los diferentes tipos de lipoidosis, las más frecuentes son la enfermedad de Gaucher y la de Niemann-Pick. En la enfermedad de Gaucher29 existe una deficiencia de actividad de la glucocerebrosidasa que conlleva una acumulación y depósito de glucosilceramina en el sistema reticuloendotelial. La afectación pulmonar se manifiesta con disnea e infecciones recurrentes. La enfermedad de Niemann-Pick30 se debe a un déficit de esfingomilinasa y al acúmulo de 1191

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esfingomielina. Se manifiesta en la edad infantil y adolescente. La radiografía de tórax muestra un patrón mixto intersticio-alveolar. El lavado broncoalveolar presenta depósito lipídico en macrófagos y el diagnóstico se obtiene por biopsia pulmonar, hepática u ósea. El tratamiento es sintomático, dirigido a corregir la insuficiencia respiratoria, la anemia y el dolor óseo.

BIBLIOGRAFÍA 1. Lamblin C, Bergoin C, Saelens T, et al. Interstitial lung diseases in collagen vascular diseases. Eur Respir J 2001; 18:69s-80s. 2. Rockall AG, Rickards D, Shaw PJ. Imaging of the pulmonary manifestations of systemic disease. Postgrad Med J 2001; 77:621-643. 3. Hunninghake GW, Fauci AS. Pulmonary involvement in the collagen vascular diseases. Am Rev Respir Dis 1979; 119:471-503. 4. Sanja Dacic, Samuel A Yousem. Histologic classification of idiopathic chronic interstitial pneumonias. Am J Respir Cell Mol Biol 2003; 29:5. 5. Chou CW, Chang SC. Pleuritis as a presenting manifestation of rheumatoid arthritis: diagnostic clues in pleural fluid cytology. Am J Med Sci 2002; 323:158-161. 6. Tarn AC, Lapworth R. Biochemical analysis of pleural fluid: what should we measure? Ann Clin Biochem 2001; 38:311-322. 7. Chen KR, Toyohara A, Suzuki A, et al. Clinical and histopathological spectrum of cutaneous vasculitis in rheumatoid arthritis. Br J Dermatol 2002; 147:905-913. 8. Schwarz MI, Zamora MR, Hodges TH, et al. Isolated pulmonary capillaritis and diffuse alveolar hemorrhage in rheumatoid arthritis and mixed connective tissue disease. Chest 1998; 113:1609. 9. Murin S, Wiedermann H, Matthay R. Pulmonary manifestations of systemic lupus erithematosus. Clin Chest Med 1998; 19:641-665. 10. Keane MP, Lynch JP. Pleuropulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus. Thorax 2000; 55:159-166. 11. Wang DY. Diagnosis and management of lupus pleuritis. Curr Opin Pulm Med 2002; 8:312-326. 12. Susanto I, Peters Ji. Acute lupus pneumonitis with normal chest radiograph. Chest 1997; 111: 1781-1783. 13. Gurtej S Cheema, Quismorio FP. Interstitial lung disease in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Pulm Med 2000; 6: 424-429. 14. Wright SA, Convery RP, Liggett N. Pulmonary involvement in Sjogren’s syndrome. Rheumatology (Oxford) 2003; 42:697-698.

1192

15. Gurtej S Cheema, Quismorio FP. Interstitial lung disease in systemic sclerosis. Curr Opin Pulm Med 2001; 7:283-290. 16. Chang B, Wigley FM, White B, et al. Scleroderma patients with combined pulmonary hypertension and interstitial lung disease. J Rheumatol 2003; 30:2398-2405. 17. Sánchez O, Sitbon O, García G, et al. Pulmonary artery hypertension associated with connective tissue diseases. Presse Med 2003; 32:789-799. 18. Saito Y, Terada M, Takada T, et al.Pulmonary involvement in mixed connective tissue disease: comparison with other collagen vascular diseases using high resolution CT. J Comput Assist Tomogr 2002; 26:349-357. 19. Lee-Chiong TL Jr. Pulmonary manifestations of ankylosing spondylitis and relapsing polychondritis. Clin Chest Med 1998; 19:747-757. 20. Schlesinger PA, Leatherman JW. Rheumatology. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1161-1165. 21. Howarth DM, Gilchrist GS, Mullan BP, et al. Langerhans cell histiocytosis: diagnosis, natural history, management, and outcome. Cancer 1999; 85:2278-2790. 22. Sundar KM, Gosselin MV, Chung HL, et al. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: emerging concepts in pathobiology, radiology, and clinical evolution of disease. Chest 2003; 123:1673-1683. 23. Rubinow A, Celli BR, Cohen AS, et al. Localized amyloidosis of the lower respiratory tract. Am Rev Respir Dis 1978; 118:603-611. 24. Livneh A, Langevitz P, Pras M. Pulmonary associations in familial mediterranean fever. Curr Opin Pulm Med 1999; 5:326-331. 25. Karadag F, Ozhan MH, Akcicek E, et al. Is it possible to detect ulcerative colitis-related respiratory syndrome early? Respirology 2001; 6: 341-346. 26. Vandenplas O, Casel S, Delos M, et al. Granulomatous bronchiolitis associated with Crohn’s disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1676-1679. 27. Urban T, Lazor R, Lacronique J, et al. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis. A study of 69 patients. Groupe d’Etudes et de Recherche sur les Maladies «Orphelines» Pulmonaires (GERMOP). Medicine 1999; 78:321-337. 28. Aubry MCh, Myers JL, Ryu JH, et al. Pulmonary lymphangioleiomyomatosis in a man. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:749-752. 29. Goitein O, Elstein D, Abrahamov A, et al. Lung involvement and enzyme replacement therapy in Gaucher’s disease. QJM 2001; 94:407-415. 30. Minai OA, Sullivan EJ, Stoller JK. Pulmonary involvement in Niemann-Pick disease: case report and literature review. Respir Med 2000; 94:1241-1251.

Sección XII 67

Otros síndromes relacionados con patología no respiratoria Víctor Sobradillo Peña

El pulmón es afectado por patología de otros órganos, siendo los problemas más comunes o más interesantes los siguientes: reflujo gastroesofágico, síndrome hepatopulmonar, hemorragia pulmonar y glomerulonefritis, síndrome postrasplante de médula ósea y endometriosis torácica

es sintomático y muy rara vez sucede durante el sueño. El término de reflujo gastro-esofágico se aplica a pacientes con síntomas sugestivos de reflujo o de complicaciones del mismo, incluyendo casi siempre episodios nocturnos, y que tienen también una inflamación esofágica. 1.2. Epidemiología

1. REFLUJO GASTRO-ESOFÁGICO

El reflujo gastro-esofágico (RGE) es notable por su prevalencia, variedad de presentaciones clínicas e importantes consecuencias económicas. 1.1. Definición

La distinción del reflujo normal y el reflujo gastro-esofágico es poco nítida porque algún grado de reflujo es fisiológico: prácticamente en todos los individuos existe en cierto grado, sobre todo después de una comida copiosa o cuando se adopta el decúbito en períodos postprandiales, generalmente no

El RGE se basa en el hecho de que el síntoma de quemadura detrás del esternón es indicador de la enfermedad. La quemadura detrás del esternón y la regurgitación ácida se dan en el 60% de los sujetos. Muchos de estos enfermos toman antiácidos pero sólo el 5% acude al médico por estos síntomas. 1.3. Anatomía patológica

Aunque el esófago puede aparecer, en endoscopia, sin alteraciones, no significa que obligadamente la histología de la biopsia sea normal. Los cambios histológicos moderados representan la capacidad del epitelio del esófa1193

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

go después del daño celular debido a la exposición ácida. La agresión de las células estimula la proliferación celular, que representa el engrosamiento de las capas de células basales y la elongación de las papilas del epitelio (Fig. 1). 1.4. Manifestaciones clínicas

Los síntomas más frecuentes1 son pirosis (quemazón retroesternal), regurgitación y disfagia (Tabla I). La pirosis es descrita como una molestia retroesternal quemante, irradiada hacia el cuello. La regurgitación es el esfuerzo retenido en la faringe sin náusea o contracciones abdominales. La disfagia es el síntoma más común de la quemadura mantenida durante mucho tiempo, y en pacientes con esofagitis erosiva puede resolverse con el tratamiento de un inhibidor de la bomba de protones. Otros síntomas son dolor torácico, hipersalivación, sensación de globo esofágico, odinofagia y náuseas. El dolor torácico puede confundirse con angina de pecho y es típicamente descrito como sensación quemante, localizado subesternalmente, irradiado hacia el cuello o brazos persistiendo desde minutos a horas y

resolviéndose espontáneamente o tras la toma de antiácidos; ocurre típicamente después de las comidas, despertando al paciente durante el sueño y puede exacerbarse por momentos de agobio emocional. La sensación de globo esofágico es una percepción constante de masa en la garganta que ha sido relacionada con el RGE en algunos estudios. La hipersalivación es un síntoma poco frecuente en que el paciente intenta eliminar las molestias produciendo unos 10 ml de saliva por minuto en respuesta al reflujo. La odinofagia es un síntoma poco frecuente en el RGE pero cuando está presente indica una úlcera esofágica. La relación entre asma bronquial y RGE ha existido durante mucho tiempo y actualmente se opina que en algunos casos existe una relación entre estas dos entidades. Existen dos mecanismos fundamentales mediante los cuales se produce la respuesta de la vía respiratoria y por tanto aumenta la obstrucción en el paciente asmático: un reflejo de tipo vagal mediante el cual el ácido en el esófago estimula a los receptores sensitivos y la microaspiración del contenido gástrico hacia la vía respiratoria superior; en ambos casos aumenta el

Figura 1. Anatomía patológica de esofagitis de reflujo. La biopsia muestra una marcada hiperplasia reactiva de las células basales; existe una inflamación y erosión de la superficie; se muestra una inflamación rica en neutrófilos y eosinófilos. 1194

Otros síndromes relacionados con patología no respiratoria

TABLA I Prevalencia de síntomas en pacientes con sospecha de alteraciones esofágicas con pH-metría ambulatoria, normal o anormal2

Frecuencia del síntoma %

pH-metría normal n = 130

pH-metría anormal n = 166

Regurgitación ácida Odinofagia Dolor retroesternal Quemazón retroesternal Náusea

34,7 5 38,5 35,5 23

41 6 34 36,7 23

broncoespasmo del paciente asmático. El RGE es una de las más frecuentes causas de tos crónica2, probablemente por los mismos mecanismos patogénicos. Se ha descrito una relación independiente entre obesidad, ronquido, reflujo nocturno y el comienzo de asma3. También se ha encontrado una alta prevalencia de reflujo, asintomático, en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa4. 1.5. Diagnóstico

El estudio del RGE debe realizarse cuando el diagnóstico no es evidente y los síntomas son resistentes al tratamiento. La esofagoscopia, cuando la biopsia es necesaria, debe ser la primera exploración a realizar. La ausencia de datos en la endoscopia no excluye el diagnóstico de RGE. Algunos pacientes con datos iniciales endoscópicos negativos pueden desarrollar lesiones mucosas durante el seguimiento. La monitorización del pH esofágico ambulatorio5 es el elemento que permite establecer el diagnóstico de certeza de RGE, especialmente cuando la enfermedad cursa sin esofagitis. Se considera que la prueba de elección es, con sus limitaciones, la pH-metría esofágica ambulatoria de 24 horas, ya que tiene una sensibilidad y una especifidad por encima del 90%. La pH-metría se utiliza también para la detección de reflujos asociados con complicaciones faríngeas como el reflujo de laringitis. La técnica radiológica de doble contraste puede identificar estadios tempranos de la RGE

dando una imagen nodular o granular en la mucosa del tercio distal del esófago (Fig. 2). Estas técnicas permiten definir el diagnóstico de RGE con una seguridad suficiente. El RGE debe diferenciarse de la gastritis, esofagitis infecciosa, enfermedad péptica ulcerosa, dispepsia no ulcerosa, enfermedad de la zona biliar, enfermedad coronaria y desórdenes esofágicos motores. Un dolor atípico puede evaluarse primeramente con un electrocardiograma y una prueba de ejercicio antes de llegar a una evaluación gastrointestinal. Las diferentes enfermedades de este diagnóstico diferencial pueden evaluarse por endoscopia o por ecografía del conducto biliar. 1.6. Tratamiento

El tratamiento del RGE es variable y puede ser médico o quirúrgico. Inicialmente el tratamiento es médico y después de unos meses se debe valorar si se han cumplido las expectativas del tratamiento inicialmente indicado. Para que el tratamiento sea efectivo debe valorarse la intensidad de la enfermedad (Tabla I): en los casos leves o moderados el paciente puede ser tratado empíricamente, mientras que los pacientes que tienen síntomas debilitantes generalmente requieren un tratamiento más enérgico y muchas veces un tratamiento quirúrgico; entre estos extremos se dan los pacientes que tienen una enfermedad grave en los que debe indicarse un cambio en el estilo de vida y un cambio importante en la dieta; el tratamiento debe ser más intenso hasta que el resultado obtenido sea el que se pretende. 1195

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

Figura 2. La endoscopia muestra una esofagitis péptica grado II.

El tratamiento médico debe comprender una modificación del estilo de vida, poco intensa pero sensible, modificación de la dieta con la necesidad de medicación antiácida y antagonistas de los receptores histamina-2. La elevación de la cabecera de la cama, que puede arreglarse elevando las patas superiores de la cama, es suficiente para los sujetos que tienen síntomas nocturnos. La dieta debe ser realizable, ya que la prohibición de muchos alimentos hace imposible su mantenimiento; es más práctico eliminar un grupo de comidas que aumentan el reflujo, como chocolate y excesivo alcohol, que pueden reducir la presión sobre el esfínter bajo del esófago. Aunque la obesidad es un factor de riesgo para los que padecen RGE, la disminución de peso no actúa uniformemente, aunque el bajar de peso tiene otras ventajas, por lo que debe mantenerse. De los antagonistas receptores histamina-2 el más efectivo es el omeprazol, que debe indicarse por la mañana a dosis de 20 mg al día. Con un balón esofágico pueden evitarse neumonías por aspiración en sujetos sometidos a ventilación mecánica y nutrición con tubo nasogástrico6. Si el tratamiento médico no resuelve el problema debe valorarse la indicación quirúrgica; 1196

actualmente las técnicas por laparoscopia de la cirugía antirreflujo están reemplazando a la cirugía convencional. 2. SÍNDROME HEPATOPULMONAR 2.1. Concepto

Este síndrome está definido7,8 por la tríada siguiente: 1) enfermedad hepática, 2) incremento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno respirando aire ambiente, y 3) existencia de anormalidades de vasos intrapulmonares referidos a dilataciones vasculares. En pacientes cirróticos la hipoxemia leve por la ascitis es habitual. En el síndrome hepatopulmonar la hipoxemia grave o insuficiencia respiratoria (PaO2 < 60 mmHg) es menos común y en ausencia de enfermedad cardiaca asociada sugiere fuertemente el diagnóstico de síndrome hepatopulmonar. 2.2. Epidemiología

Aunque cualquier afección hepática puede asociarse con síndrome hepatopulmonar, predominan las de curso crónico como la cirrosis

Otros síndromes relacionados con patología no respiratoria

hepática, en cualquiera de sus variantes, alcohólica, biliar o postnecrótica, y la hepatitis crónica activa; también se ha descrito en procesos agudos de origen vírico, como la hepatitis, o parasitario. 2.3. Patogenia

El mecanismo por el cual en el síndrome hepatopulmonar, el hígado enfermo provoca trastornos hemodinámicos, sistémicos, pulmonares y gasométricos, es poco conocido8-10. Se ha postulado que existiría un aumento de la síntesis y de la liberación endógena de óxido nítrico por el endotelio vascular, que condicionaría la relajación muscular de los capilares y el estado hiperquinético vascular de estos pacientes. Se ha sugerido que el factor de necrosis tumoral alfa puede tener un papel importante en la vasodilatación asociada a hipertensión portal dada su acusada acción vasodilatadora en los mamíferos; este factor es una citocina ligada al linfocito-macrófago capaz de provocar vasodilatación y determinar un estado hiperdinámico extremo por aumento de la biosíntesis de óxido nítrico provocada por la expresión de óxido nítrico sintasa inducible, un precursor del óxido nítrico. También se han invocado la sobreexpresión de los receptores de la endotelina B, o el péptido intestinal vasoactivo. La principal causa de la hipoxemia es el shunt intrapulmonar, y es posible que contribuya un descenso de la capacidad de difusión alveolocapilar9,10. 2.4. Anatomía patológica

El hallazgo fundamental del síndrome hepatopulmonar consiste en un árbol vascular pulmonar anormalmente dilatado, de forma generalizada, en zona capilar y precapilar, en la proximidad de la zona de intercambio gaseoso, y que se rodea de una arquitectura pulmonar estrictamente normal. Tanto el árbol bronquial como el espacio alveolointersticial están intactos, sin alteraciones morfológicas. En la mitad de los casos se pueden observar arañas vasculares pleurales y son menos frecuentes las auténticas comunicaciones arteriovenosas pulmonares.

2.5. Manifestaciones clínicas

Los hechos clínicos son una combinación de signos y síntomas que reflejan la disfunción hepática o pulmonar, no habiendo relación entre indicadores de disfunción hepática por un lado, y por otro, gravedad de la hipoxemia o del shunt. Más del 80% de pacientes presenta síntomas de la enfermedad hepática crónica. El 20% experimenta disnea como un síntoma inicial, pero la mayoría de los pacientes desarrolla disnea, a veces en forma de platipnea, o aumento de la disnea en la posición sentada, desapareciendo al volver al decúbito supino. Radiográficamente las imágenes del tórax pueden ser normales (Fig. 3), pero también puede observarse un patrón intersticial bilateral leve o moderado de predominio basal y aspecto moteado. Los volúmenes pulmonares y los flujos espiratorios son normales. La disminución del factor de transferencia para el monóxido de carbono está de moderada a gravemente afectada. El aumento del gradiente alveoloarterial de oxígeno y una PaCO2 reducida son las dos anomalías más frecuentemente observadas en hepatópatas crónicos candidatos a trasplante hepático. 2.6. Diagnóstico

La existencia de anormalidades vasculares intrapulmonares es el sello del síndrome hepatopulmonar, y existen tres métodos para estudiar estas imágenes: la ecocardiografía con contraste aumentado, el tecnecio-99m- macroagregado con albúmina, y la arteriografía pulmonar. La ecocardiografía con contraste aumentado es la técnica preferida para detectar el síndrome hepatopulmonar. Las partículas de tecnecio99m-macroagregado con albúmina, exceden de 20 micrones de diámetro y por tanto deben quedar atrapadas en el lecho capilar pulmonar, que tiene un diámetro de 8 a 15 micrones; la aparición y cuantificación de estas partículas en escáner en el riñón y el cerebro, sugieren el tránsito por una comunicación intracardiaca o por un shunt intrapulmonar. La arteriografía pulmonar es la más invasiva de las técnicas y se reserva generalmente para descartar otras causas de hipoxemia como el embolismo pulmonar u otras hipertensiones pulmonares. 1197

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

Figura 3. Radiografía de tórax normal de un paciente con síndrome hepatopulmonar. El paciente padecía una cirrosis hepática de etiología etílica Child C 11. Las pruebas respiratorias mostraban volúmenes y flujos normales (FVC 4.130 ml (113%), FEV1 2.960 ml (101%) FEV1/FVC 72%, %DCO teórico 58, %DCO/VA 49%). Gasometría arterial con PaO2 61 mmHg, PaCO2 28 mmHg, pH 7,38, y A-aPO2 56 mmHg. El enfermo fue trasplantado de hígado siguiendo una recuperación favorable.

2.7. Tratamiento

Se han intentado numerosas técnicas para mejorar el intercambio gaseoso y la hipoxemia, siendo el trasplante de hígado, en este momento, el más prometedor; está indicado en aquellos pacientes que tienen una hipoxemia intensa por este síndrome; con el trasplante mejora el componente de shunt intrapulmonar, pero no lo hace el de la capacidad de difusión10. La secuencia de mejoría de la hipoxemia tras el trasplante es variable, habiéndose descrito desde varios días hasta 2 a 14 meses después. 3. HEMORRAGIA PULMONAR Y GLOMERULONEFRITIS AGUDAS 3.1. Concepto

La presentación clínica que combina glomerulonefritis aguda (hematuria e insuficiencia renal) con hemorragia alveolar (manifestada por 1198

hemoptisis o infiltrados pulmonares con un aumento de la capacidad de difusión del monóxido de carbono), es típica de la enfermedad de anticuerpos basales antiglomerulares11, síndrome de Goodpasture. Sin embargo, estos datos no son específicos del síndrome, ya que pueden verse en cuadros de vasculitis sistémica, particularmente granulomatosis de Wegener, lupus, y otras formas de glomerulonefritis agudas que se complican por edema pulmonar debido al exceso de fluidos, a uremia que aumenta la permeabilidad o a infección pulmonar. 3.2. Patogenia

El objetivo principal para los anticuerpos de membrana en el tejido basal es el NC1, dominio de la cadena alfa-3 del tipo IV colágeno, uno de los seis productos genéticamente encontrados en la membrana basal. Los epítopos específicos se localizan en el dominio globular NC1 de la cadena alfa-3 (IV). Estos anticuerpos representan alrededor del 1% de los IgG circulantes de estos pacientes. El cADN para la ca-

Otros síndromes relacionados con patología no respiratoria

dena alfa-3 (IV) está cerrado y su localización cromosómica identificada en el q35-37 en la región del brazo largo del cromosoma. La patogenia de estos anticuerpos de membrana basal antiglomerular ha sido demostrada por experimentos de transferencia en los cuales eran obtenidos los anticuerpos del plasma cuando se transfundía en los animales. 3.3. Manifestaciones clínicas

La presentación de la enfermedad es similar a las otras formas de glomerulonefritis rápidamente progresiva; fallo renal agudo con un análisis de orina que demuestra proteinuria y un síndrome nefrótico caracterizado por un sedimento urinario compuesto por células rojas, células blancas y gránulos de células rojas. Los síntomas acompañantes, como pérdida de peso, fiebre o artralgia están ausentes o el paciente tiene una vasculitis concurrente. En el síndrome de Goodpasture es fundamental el componente respiratorio: hemoptisis, anemia, que puede asociarse con deficiencia de hierro debido al tiempo prolongado de sangrado pulmonar, infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax y presencia de hemo-

globina en los alveolos con un aumento de la capacidad de difusión del monóxido de carbono. La radiografía de tórax muestra un patrón alveolar bilateral que hay que diferenciar de otras pautas de patrón alveolar (Fig. 4). 3.4. Diagnóstico

La presencia de la enfermedad debe sospecharse en cualquier enfermo con glomerulonefritis aguda si va acompañada de hemorragia pulmonar. La hemorragia pulmonar puede también deberse a otras nefropatías agudas secundarias a edema pulmonar o a pulmón asociado a una granulomatosis de Wegener, un lupus o bien otras formas de vasculitis sistémicas; por ello es preciso la demostración de los anticuerpos basales antiglomerulares en suero o en riñón: el diagnóstico puede realizarse rápidamente en algunos casos por inmunofluorescencia indirecta en el suero del paciente incubado con tejido renal normal. La fluorescencia de IgG anti-humano se añade para ver si el depósito de IgG ha ocurrido; un test positivo es diagnóstico, pero el 40% de los pacientes tiene un test falso negativo; por tanto, esta negatividad no excluye el

Figura 4. La radiografía de tórax muestra un patrón alveolar presente en numerosos procesos, como el síndrome de Goodpasture. 1199

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

diagnóstico. Mucho más sensitivo y específico para la detección de anticuerpos basales antiglomerulares es la técnica ELISA, que utiliza suero humano recombinado y natural alfa-3 (IV) NC1. La biopsia renal está indicada cuando el test indirecto es negativo. El paciente con glomerulonefritis aguda, con o sin hemorragia pulmonar, puede padecer granulomatosis de Wegener, en ese caso el suero debe utilizarse para la presencia de ANCAS. Los anticuerpos basales antiglomerulares y ANCAS pueden encontrarse entre un 10% y un 38% de pacientes. Los pacientes pueden tener signos de vasculitis sistémica. 3.5. Tratamiento

La enfermedad de anticuerpos basales antiglomerulares debe ser rápidamente diagnosticada, porque existe una relación directa entre la concentración de creatinina en el plasma y el porcentaje de glomérulos en media luna. El tratamiento de elección es la plasmaféresis combinada con prednisona y ciclofosfamida: la plasmaféresis remueve los anticuerpos circulantes y otros mediadores de la inflamación, como el complemento, mientras que los fármacos inmunosupresores disminuyen la nueva producción. La terapia inmunosupresora se suele mantener durante 6 a 12 meses, el tiempo que requiere para el cese espontáneo de la formación de autoanticuerpos en esta alteración. 4. SÍNDROME POSTRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA 4.1. Concepto

El trasplante de progenitores hematopoyéticos12 se ha convertido en un procedimiento terapéutico de aplicación habitual, siendo el único tratamiento para pacientes con enfermedades de otro modo incurables. En los trasplantes se hace referencia a progenitores hematopoyéticos en lugar de médula ósea, ya que en los últimos años se ha desarrollado la tecnología de obtención de precursores hematopoyéticos de sangre periférica. La elección de la nueva fuente de hematopoyesis no es aleatoria sino que, por el contrario, está defi1200

nida por la propia enfermedad de base, y por el hecho circunstancial de la existencia, o no, de un donante compatible; éste puede provenir del seno de la familia o bien tratarse de un donante no emparentado. 4.2. Etiología

Los trasplantes se clasifican en singénicos y alogénicos. Los singénicos son aquellos en los que los precursores hematopoyéticos tienen un origen genético idéntico al del paciente. En los trasplantes alogénicos, la médula trasplantada tiene un origen genético diferente al del receptor. Las complicaciones secundarias al trasplante constituyen el apartado que conlleva mayores complicaciones ya que de su adecuada prevención y tratamiento depende el éxito del propio trasplante. 4.3. Manifestaciones clínicas

Las complicaciones del trasplante de médula ósea se dividen en tres subgrupos: a) Complicaciones secundarias a la mieloptisis o a la mieloablación como consecuencia del acondicionamiento, incluyendo anemia, plaquetopenia e infecciones. b) Complicaciones inmunológicas, enfermedad del injerto contra el huésped, con expresión fundamental en piel, hígado e intestino pero también en forma de bronquiolitis obliterante13. c) Complicaciones tóxicas, enfermedad venooclusiva hepática y neumonía intersticial. Las causas de estas disfunciones son diversas y su gravedad variable: los trastornos de la función hepática son frecuentes en el curso evolutivo del trasplante. La complicación más peligrosa es la enfermedad venooclusiva hepática: consiste en una proliferación endotelial de las venas de la circulación intrahepática, que condiciona una alteración hemodinámica de gravedad variable que puede incluso causar el fallecimiento del paciente. La tríada que describe esta enfermedad es la asociación de ictericia, ascitis y aumento de peso corporal, inexplicable por otros mecanismos que no son la retención hídrica y hepatomegalia dolorosa o dolor espontáneo en el hipocondrio derecho. Además de la bronquilitis obliterante antes citada, puede haber alteración de la función

Otros síndromes relacionados con patología no respiratoria

pulmonar por los regímenes de acondicionamiento previos al trasplante, la toxicidad previa y durante el trasplante. La neumonitis intersticial14 constituye una complicación extremadamente grave y potencialmente fatal; en la etiología se ha señalado repetidamente el efecto tóxico de la irradiación corporal total sobre el parénquima pulmonar aunque éste no es el único factor que influye sobre su aparición.

Los síntomas de la endometriosis torácica son típicamente catameniales, y ocurren entre 24 a 48 horas después del comienzo de la menstruación. El dolor torácico es frecuente, sucediendo en alrededor del 90% de las pacientes. La disnea de esfuerzo se da en el 33% de las pacientes. Las mujeres con neumotórax catamenial lo desarrollan en el lado derecho, siendo habitualmente pequeño o moderado. 5.4. Diagnóstico

5. ENDOMETRIOSIS TORÁCICA 5.1. Concepto

La endometriosis se define como la presencia de glándulas del endometrio fuera de los confines de la cavidad uterina y su musculatura15. Por tanto, la endometriosis ocurre exclusivamente en mujeres en época reproductiva o en las que están tomando estrógenos de sustitución. Mientras que la endometriosis pélvica afecta al 1% de las mujeres, la endometriosis torácica es una condición muy rara16. 5.2. Anatomía patológica

Aunque no existe demostración de cuál es la hipótesis que explique el cuadro de endometriosis torácica, la más probable es la que por menstruación retrógrada causa un movimiento a través de las trompas de Falopio y existe un fallo para la limpieza del tejido del endometrio desde la cavidad peritoneal a través de mecanismos normales. El tejido de endometrio pasa a la cavidad torácica, quizás a través de defectos congénitos de diafragma o por vía de microembolización a través de las venas pélvicas, quedando atrapado en el pulmón15. 5.3. Manifestaciones clínicas

Existen cuatro presentaciones mayores de endometriosis torácica. Neumotórax catamenial, hemotórax catamenial, hemoptisis catamenial y nódulos pulmonares. El neumotórax ocurre en el 80% de los casos, el hemotórax en el 14%, la hemoptisis en el 7%, y los nódulos pulmonares en el 6%.

Un elevado índice de sospecha existe cuando una mujer en edad de reproducción presenta dolor torácico, neumotórax o hemoptisis. El diagnóstico de endometriosis torácica se establece por la clínica aunque a veces se tarda en llegar al resultado. La clave del diagnóstico precoz es la sospecha de una mujer gestante con síntomas respiratorios. 5.5. Tratamiento

El éxito del tratamiento supone la erradicación del tejido endometrial. Médicamente consiste en la supresión del endometrio ectópico interfiriendo la ovulación por medio de anticonceptivos orales. En ocasiones, la pleurodesis química previene el neumotórax catamenial y el hemotórax. BIBLIOGRAFÍA 1. Ritcher JE. Typical and atypical presentations of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterol Clin North Am 1996; 25:75. 2. Morice AH and comittee members of ERS Task Force. The diagnosis and treatment of chronic cough. Eur Respir J 2004; 24:481-492. 3. Gunnbjörnsdottir MI, Omenaas E, Gislason T, et al. Obesity and nocturnal gastro-oesophageal reflux and related to onset of asthma and respiratory symptoms. Eur Respir J 2004; 24:116-121. 4. Casanova C, Baudet JS, del Valle Velasco M, et al. Increased gastro-oesophageal reflux disease in patients with severe COPD. Eur Respir J 2004; 23:841-845. 5. Kahilas PJ, Quigley EMM. Clinical esophageal pH recording: A tecnical review for practice guideline development. Gastroenterology 1996; 110:1982. 6. Orozco-Levi M, Felez M, Martínez-Miralles E, et al. Gastro-oesophageal reflux in mechanically 1201

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

ventilated patients: effects of an oesophageal ballon. Eur Respir J 2003; 22:348-353. 7. Rodríguez-Roisín R. The hepatopulmonary syndrome: New name, old complexitis. Thorax 1992; 47:897. 8. Rodríguez-Roisín R, Krowka MJ, Hervé P, et al. Pulmonary-hepatic vascular disorders. Eur Respir J 2004; 24:861-880. 9. Dinh-Xuan AT, Naeije R.The hepatopulmonary syndrome. NO way out? Eur Respir J 2004; 23: 661-662. 10. Hughes JMB. The hepatopulmonary syndrome. NO way out? Eur Respir J 2005; 25:211-212. 11. Pusey CD. Anti-glomerular basement membrane disease. Kidney Int 2003; 64:1535. 12. Grañena A, Ferra C. Trasplante de médula ósea. En: Medicina Interna. Rodés J, Guardia J Editores. Masson. Barcelona. 2004. pág. 2982.

1202

13. Boehler A, Estenne M. Post-transplant bronchiolitis. Eur Respir J 2003; 22:1007-1018. 14. Shankar G, Cohen DA. Idiopathic pneumonia syndrome after bone marrow transplantation: the role of pre-transplant radiation conditioning and local cytokine dysregulation in promoting lung inflammation and fibrosis. Int J Exp Pathol 2001; 82:101-113. 15. Joseph J, Sahn SA. Thoracic endometriosis syndrome: New observations from an analisis of 110 cases. Am J Med 1996; 100:164. 16. Alifano M, Roth T, Broet SC, et al. Catamenial pneumothorax: a prospective study. Chest 2003; 124:781-782.

Sección XII 68

Ventilación y cuidados respiratorios en enfermedades neuromusculares Joan Escarrabill Sanglas

1. INTRODUCCIÓN

Las enfermedades neuromusculares (ENM) son poco frecuentes pero su impacto sanitario y social es muy elevado. En general, las ENM están infradiagnosticadas, el tratamiento de los enfermos conocidos es insuficiente y fragmentado y son frecuentes las situaciones de tensión que afectan al equipo asistencial, tanto en el manejo de las situaciones agudas (servicio de urgencias) como en la toma de decisiones difíciles (indicación de traqueotomía o realización de una intervención quirúrgica). En este contexto, es posible que el tratamiento de las fases avanzadas de la enfermedad se encuentre en una situación precaria y que el acceso a tratamientos no sea homogéneo1. Los principios básicos de la atención al paciente con ENM avanzada se basan en la intervención de equipos multidisciplinarios que van desde el médico de cabecera, fisioterapeutas, diplomados de enfermería, terapeutas ocupacionales, logopedas o trabajadores sociales

hasta especialistas (neurólogo, neumólogo, otorrinolaringólogo, gastroenterólogo, dietista, entre otros), y que implican al propio paciente y a sus cuidadores en el ámbito de la toma de decisiones2. La historia natural de las ENM es muy distinta según sea su origen, aunque el resultado final de muchas de ellas sea la insuficiencia respiratoria crónica. En algunos casos, como en la distrofia muscular de Duchenne, la historia natural es bien conocida en lo que se refiere a la instauración de la insuficiencia respiratoria. En otras enfermedades, como en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), aunque se sabe que la causa inmediata de muerte en la mayor parte de los casos es la insuficiencia respiratoria, el estudio de la función pulmonar tiene poco valor predictivo. 1.1. Necesidades asistenciales

Los cuidados paliativos, o las atenciones en las fases finales de la enfermedad se han de1203

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

sarrollado en las enfermedades neoplásicas. Pero los pacientes con enfermedades no neoplásicas pueden precisar cuidados iguales o superiores a los de pacientes con cáncer y no los reciben. Las enfermedades que causan insuficiencia crónica de un órgano (EPOC, insuficiencia cardiaca, etc.) o las enfermedades neuromusculares tienden a cursar indefectiblemente hacia la muerte, pero con un ritmo y en unas fases difíciles de predecir3. Las necesidades asistenciales de los pacientes con ENM en las fases avanzadas se relacionan principalmente con el seguimiento de la función respiratoria y la instauración del soporte ventilatorio cuando es preciso y con los cuidados generales, especialmente en lo que se refiere a la adaptación a las actividades básicas de la vida diaria y a la autonomía del paciente. El seguimiento clínico periódico es imprescindible y se debe tener en cuenta que los síntomas sugestivos de fracaso de la bomba ventilatoria pueden ser muy sutiles. En la Tabla I se describen algunas manifestaciones sugestivas de insuficiencia respiratoria. En las ENM de evolución lenta y de historia natural bien conocida (como la enfermedad de Duchenne), los controles 1-2 veces al año valorando la clínica, el deterioro funcional general, la capacidad vital forzada en el enfermo de pie y en decúbito, y la pulsioximetría nocturna son útiles para detectar precozmente el fallo de la bomba ventilatoria. La ventilación preventiva (iniciada cuando no hay signos ni síntomas sugestivos de fallo de la bomba) no aporta beneficios. Pero parece razonable iniciar la ventilación en el momento en el que aparecen las primeras manifestaciones. La presencia de hipercapnia diurna (PaCO2 superior a 45 mmHg) es un criterio general indiscutido para proponer el inicio de la ventilación. Sin embargo, en pacientes sin hipercapnia, pero con desaturaciones nocturnas (SpO2 inferior a 90% durante más del 5% de la noche) y/o caídas de la FVC en decúbito superiores al 25%, o caída progresiva de la FVC (por debajo del 50% del valor teórico) se debería plantear la posibilidad de una prueba terapéutica. El manejo de las secreciones y la indicación de la traqueotomía son problemas muy importantes en las fases avanzadas de las ENM. Asimismo, es preciso considerar los aspectos relacionados con la nutrición y las actividades de 1204

la vida diaria. Finalmente, el papel del cuidador/a y la accesibilidad a dispositivos asistenciales son esenciales en la atención en esta fase de la enfermedad. 2. MANEJO DE LOS PROBLEMAS RESPIRATORIOS 2.1. Información

Informar adecuadamente a un paciente (y al cuidador) que se encuentra en las fases avanzadas de una enfermedad neuromuscular y que requiere (o puede requerir) ventilación a largo plazo es un proceso complejo, que no finaliza con una sola intervención informativa, y que exige flexibilidad para adaptarse al paciente y a la incertidumbre de la evolución de muchas ENM. Se trata de un proceso deliberativo en el que el profesional y el afectado deben discutir tanto sobre los beneficios y los límites técnicos del tratamiento como sobre las preferencias del paciente. No hay reglas escritas y ante los beneficios objetivos de los procedimientos técnicos propuestos siempre se debe tener en cuenta el valor que el paciente da a su propia vida y a la manera autónoma de vivirla. En ocasiones, cuando el proceso es de larga evolución, puede darse por supuesto que el paciente y el cuidador ya disponen de toda la información respecto al pronóstico o a la previsión de acontecimientos inmediatos. Pero los cuidadores requieren información y soporte, especialmente cuando se acerca la fase final de la enfermedad4, con el fin de poder hacer planes y organizarse, y seguir siendo activos en el proceso de toma de decisiones. Los valores del médico (y del profesional sanitario en general) desempeñan un papel muy importante en el momento de ofrecer las opciones terapéuticas. Y en ocasiones este juicio de valor impide la toma de decisiones autónomas por parte del paciente. Gibson5 pone de manifiesto que, en Canadá, un 25% de los médicos no discute la ventilación no invasiva (VNI) con los pacientes con enfermedad de Duchenne. Es posible que esta actitud nihilista del médico también decida el porcentaje de pacientes que aceptan la traqueotomía o que son admitidos en la unidad de cuidados inten-

Ventilación y cuidados respiratorios en enfermedades neuromusculares

TABLA I Manifestaciones sugestivas de fracaso de la bomba ventilatoria en pacientes con enfermedades neuromusculares28

Disnea Cefalea Sueño poco reparador Fatiga diurna Funciones superiores Anorexia Ortopnea Complicaciones respiratorias Función pulmonar

Incremento de la disnea al realizar actividades de la vida diaria (teniendo en cuenta las limitaciones relacionadas con la ENM) Durante la noche o al principio de la mañana Insomnio, pesadillas, despertares frecuentes, enuresis Somnolencia, disminución de la energía vital Pérdida de la capacidad intelectual Con pérdida de peso involuntaria Intolerancia al decúbito en relación con la afectación diafragmática Tos no productiva, infecciones respiratorias frecuentes Caída de la capacidad vital, desaturaciones nocturnas, etc.

ENM, enfermedad neuromuscular.

sivos. Desde un punto de vista ético, la elección de las opciones terapéuticas debe basarse en el mejor beneficio para el paciente, y parece obvio que es imprescindible ofrecer al paciente la información relevante sobre las opciones terapéuticas en el momento oportuno6. Algunos autores cuestionan discutir la conveniencia de la traqueotomía en las fases iniciales de la enfermedad. Sin embargo, en algunos casos es difícil predecir el mejor momento para discutir este tema. Si no se adoptan posiciones activas y relativamente precoces en la discusión de las preferencias del paciente se corre el riesgo de verse en la obligación de tomar decisiones cruciales en el Servicio de Urgencias. 2.2. Manejo de las secreciones

La debilidad de los músculos espiratorios en las ENM no permite alcanzar flujos espiratorios suficientes para conseguir una tos eficaz. Además, la afectación bulbar impide el cierre de la glotis y su apertura brusca en el momento de la tos, por lo que la tos puede ser ineficaz incluso con poca afectación de los músculos espiratorios. Algunos autores sugieren que la magnitud del flujo espiratorio máximo alcanzado con la tos (peak cough flow, PCF) es un buen indicador de la eficiencia en el manejo de las secreciones. Así, PCF inferiores a 2,7 l/s indicarían unos flujos insuficientes para asegurar una tos eficaz, mientras que si son superiores a 4 l/s las

ayudas mecánicas no son necesarias. Las ayudas mecánicas pretenden conseguir la máxima capacidad de insuflación pulmonar que proporcionen los mayores flujos espiratorios posibles. Es evidente que estas maniobras requieren una función bulbar conservada. Podemos utilizar la compresión manual, las hiperinsuflaciones (conseguidas manualmente mediante un ambú o un ventilador volumétrico) y las ayudas mecánicas. La manera más sencilla de mejorar los flujos máximos es mediante la compresión manual. El cuidador comprime bruscamente el abdomen cuando el paciente inicia la espiración, tras una inspiración lo más profunda posible. Esta maniobra puede realizarse en cualquier situación, pero requiere una buena coordinación entre la compresión que realiza el cuidador y la fase de espiración, que controla el paciente. Mediante un ambú o un ventilador volumétrico puede incrementarse la capacidad inspiratoria máxima (hasta 1,5 l). El paciente retiene el aire que recibe a través de sucesivos volúmenes administrados con el ambú o con el ventilador cerrando la glotis (stacking) de manera que puede hacer una espiración brusca, alcanzando un flujo elevado, capaz de eliminar las secreciones. La insuflación-exuflación mecánica consiste en una insuflación profunda seguida de una espiración forzada inmediata (es decir, se alterna una presión positiva de 30-50 cm H2O, 1205

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

con una presión negativa de la misma magnitud). Se realiza en sesiones de 4-5 ciclos seguidos de un descanso. La insuflación-exuflación mecánica es útil en pacientes con flujos máximos de tos inferiores a 4,5 l/s que tengan una buena función bulbar7. Estas maniobras son fáciles de realizar con un entrenamiento mínimo utilizando el cough assist (JH Emerson Co, Cambridge, MA) tanto para el tratamiento de las agudizaciones en el hospital como en el domicilio (previo adiestramiento del cuidador). El uso del cough assist mejora la función ventilatoria, especialmente durante las agudizaciones8, pero además, en muchos pacientes permite mantener el soporte ventilatorio no invasivo, evitando la necesidad de plantear la traqueotomía9. El manejo no invasivo de las secreciones en pacientes con afectación bulbar grave es muy difícil y obliga a valorar la indicación de la traqueotomía. 2.3. Indicación de la traqueotomía

Desde el punto de vista técnico, la traqueotomía en la ventilación mecánica en el domicilio (VMD) está indicada en pacientes con un tiempo libre de ventilador muy escaso y en los que el soporte con VNI es ineficaz o mal tolerado, y en pacientes con trastornos graves de la deglución10. Sin embargo, aunque es posible identificar los criterios técnicos de indicación de la traqueotomía, es muy importante tener en cuenta que la decisión final siempre está en manos del paciente. En general, los pacientes y los cuidadores prefieren los métodos no invasivos11, por razones estéticas y para facilitar la comunicación. La VNI es eficaz, pero es incómoda cuando debe usarse de forma continuada. En los últimos años se sugiere cada vez con más insistencia que se complemente la ventilación nasal con el soporte ventilatorio a través de la boca, de manera que la presión cutánea de la máscara nasal no sea continua, especialmente en las ENM con poca afectación bulbar y curso clínico lento. No hay estudios controlados al respecto, pero la alternativa parece razonable y, desde un punto de vista práctico, cada vez hay más pacientes con enfermedad de Duchenne que mantienen la VNI por vía nasal durante la noche y la ventilación bucal durante el día. En 1206

estos casos la ventilación bucal durante el día se utiliza de una manera intermitente, según las necesidades del paciente (p. ej., usando la ventilación en uno o dos ciclos cada minuto y el resto según la ventilación espontánea). Esta técnica permite una adaptación fácil del paciente y no impide la relación social (puede hablar prácticamente como si no utilizara la ventilación). A pesar de todo, en algunos casos la traqueotomía es la única alternativa. Si no hay afectación bulbar es posible plantear la ventilación a través de cánulas de traqueotomía sin balón, de manera que se preserva la capacidad fonatoria. Sin embargo, la fonación es más difícil en pacientes que requieren cánulas con balón hinchado a causa de la grave afectación bulbar. La cánula con balón puede hincharse sólo durante la comida, pero es muy importante tener cuidado al deshinchar el balón pues pueden producirse aspiraciones del contenido alimentario y de la saliva estancados en la parte superior del balón (que se desplazarán a la tráquea al deshincharlo). Al deshinchar el balón pueden producirse aspiraciones continuas de saliva. La traqueotomía permite mantener a largo plazo una ventilación eficaz pero no cambia la historia natural de la enfermedad de base que ha llevado a la insuficiencia respiratoria. En algunas enfermedades, como la ELA, el paciente y los cuidadores deben saber que, tras la traqueotomía y en un período variable de tiempo, puede llegarse a la situación de lockedin, sin posibilidad alguna de mantener una comunicación entre el paciente y sus cuidadores. La indicación de la traqueotomía implica discutir los límites del tratamiento con el paciente y el cuidador. Es muy difícil establecer normas generales al respecto, pero algunos autores sugieren que tiene sentido mantener la ventilación mientras se mantienen las posibilidades de comunicación. Este es un tema muy controvertido. 3. NUTRICIÓN

La malnutrición afecta a la función respiratoria desde diversos puntos de vista: altera la respuesta a la hipoxia, disminuye la fuerza y la contractilidad del diafragma (y de los músculos

Ventilación y cuidados respiratorios en enfermedades neuromusculares

respiratorios), reduce la síntesis de surfactante, o altera la inmunidad celular y humoral12. El control del peso y el estado nutricional de un paciente con ENM debe seguirse atentamente dado que la malnutrición puede presentarse sin disfagia evidente13. La afectación bulbar se relaciona con la pérdida de peso dado que el paciente come menos o selecciona los nutrientes no según su valor nutritivo sino para evitar las molestias de los trastornos de la deglución. La pérdida de peso suele revertir cuando la ventilación es eficaz. Así, en los pacientes con enfermedad de Duchenne, se aprecia incremento de peso tras la traqueotomía. 3.1. Gastrostomía endoscópica percutánea

La gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) está indicada en los pacientes con ENM que presentan trastornos de la deglución en forma de episodios asfícticos o tos tras cada ingesta, o pérdida de peso (superior al 10%) que no pueden controlarse mediante las técnicas de deglución o adecuando la consistencia de los alimentos. La PEG se realiza bajo anestesia local, pero durante el procedimiento (por la misma manipulación o la posición) puede agravarse la insuficiencia respiratoria. En algunas enfermedades rápidamente evolutivas como la ELA se recomienda la PEG antes de que la función pulmonar se deteriore excesivamente (FVC superior a 50%) y otros autores sugieren el uso de la VNI durante la realización de la PEG14. La PEG contribuye a mejorar la ingesta calórica pero no evita totalmente las consecuencias de la afectación bulbar, dado que persiste el riesgo de aspiración de saliva y, en algunos casos, la PEG puede acentuar el reflujo. La administración de amitriptilina puede reducir la producción de saliva. La PEG no es incompatible con la alimentación oral. El paciente puede complementar la alimentación a través de la PEG con la ingesta oral y mantener una parte del placer organoléptico relacionado con determinadas comidas o líquidos. Finalmente, antes de realizar la PEG es preciso tener en cuenta que es un procedimiento no exento de complicaciones, algunas de ellas potencialmente graves (insuficiencia respira-

toria que puede requerir intubación). El paciente, el cuidador y el médico deben acordar la actitud a tomar ante las complicaciones posibles, especialmente en lo que se refiere al soporte ventilatorio invasivo. También es importante tener en cuenta que la PEG representa una nueva carga de trabajo para el cuidador. 4. ACTIVIDADES DE LA VIDA DIARIA

Resuelto el soporte ventilatorio y la nutrición es preciso ocuparse de las necesidades de los pacientes para desenvolverse en la rutina de la vida cotidiana. En la Tabla II se resumen algunos de los aspectos más importantes para facilitar la adaptación a las actividades de la vida diaria. En algunas ENM de rápida evolución el uso de utensilios para facilitar las actividades de la vida diaria es complicado. Muchos de estos dispositivos se utilizan durante un corto período de tiempo, de acuerdo con las necesidades cambiantes de los pacientes. Además del impacto emocional sobre el paciente es preciso tener en cuenta que algunos de estos utensilios no son financiados totalmente por los servicios públicos de salud. Las asociaciones de pacientes, en algunos países, se ocupan de facilitarlos temporalmente. La adaptación a la vida diaria requiere un plan de cuidados bien estructurado15. El paciente y el cuidador deben: a) conocer la situación clínica en la que se encuentra el paciente, b) el manejo correcto de los aparatos de que dispone (ventilador, cough assist, aspirador de secreciones, etc.), c) soporte técnico: características de este soporte y mecanismo de contacto, d) mecanismo de contacto con el equipo asistencial y alternativas en caso de emergencias, y e) educación para minimizar los riesgos. 5. ATENCIÓN EN LAS FASES FINALES

En muchos casos la fase final de la vida de los pacientes con ENM es previsible, pero no siempre prevenible o pronosticable con precisión. Es preciso iniciar un proceso deliberativo 1207

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

TABLA II Adaptación a las actividades de la vida diaria

Movilidad

Andadores, bastones, ortesis, etc.

Silla de ruedas

Tamaño adecuado para cada paciente y con una estructura adaptada a la situación y a la capacidad funcional: Sillas eléctricas Scooters

Transferencias

Seguras Confortables para el paciente Prevenir las lesiones de espalda del cuidador

Acceso al domicilio

Rampas Ascensores Apertura automática de puertas

Cama y colchón

Deben facilitar los cambios posturales, especialmente durante la noche Prevención de las lesiones por decúbito

Higiene

Tanto en la cama como en el baño

Adaptaciones para facilitar la ingesta

Cubiertos adaptados Platos

Comunicación

Ordenadores Confección personalizada de láminas con iconos

Transporte

Vehículos adaptados Uso de servicios públicos

Adaptado de Bach29.

en fases relativamente precoces de la enfermedad, especialmente si la historia natural se caracteriza por un curso evolutivo muy rápido, como en la esclerosis lateral amiotrófica. En estas fases hay que tener en cuenta los problemas del cuidador, el lugar idóneo donde atender al paciente, la búsqueda de soluciones en la medicina complementaria y el proceso de la muerte. 5.1. Soporte al cuidador

La VNI a largo plazo a domicilio, en la mayor parte de los casos, no es factible sin la participación activa del cuidador informal. Ningún sistema sanitario puede sustituir totalmente al cuidador informal. Cuidar a un paciente altera profundamente el estilo de vida del cuidador. 1208

Pero, además, la mortalidad aumenta en el grupo de cuidadores que refieren mayor tensión y presión relacionadas con la actividad de cuidar16. Aunque pueden encontrarse explicaciones biológicas que relacionan estrés y mortalidad en el cuidador (con alteraciones en la función endocrina, inmune o cardiovascular)17 o los procesos depresivos, es muy probable que el cuidador abandone el cuidado de sí mismo, especialmente si este autocuidado implica dedicar tiempo libre a visitas médicas o a realizar tratamientos prolongados (rehabilitación). Cada vez parece más claro que el cuidador es una especie de «paciente oculto» y para mantener la viabilidad de la ventilación a domicilio es crucial ocuparse de la situación del cuidador. Los cuidadores de los pacientes con ventilación mecánica a domicilio tienen pro-

Ventilación y cuidados respiratorios en enfermedades neuromusculares

blemas similares a las personas que cuidan pacientes con otras enfermedades. Sin embargo, Douglas y Daly18 han apreciado que el porcentaje de depresión es mayor en los cuidadores de pacientes ventilados. El 51,2% de los cuidadores present algún tipo de depresión en el momento de dar de alta al paciente con VMD. A los 6 meses, el porcentaje cae al 36,4%. Sin embargo, al dar el alta el 12,2% de los cuidadores presenta depresión grave, y a los 6 meses el 15,6%. En conjunto, la depresión del cuidador disminuye a medida que se adapta al nuevo tratamiento, pero el porcentaje de cuidadores con depresión grave aumenta. Este hecho sugiere que los planes de alta deben ser muy cuidadosos y deben incluir el seguimiento durante el período inicial de retorno al domicilio. La sobrecarga del cuidador es especialmente intensa cuando se dan alteraciones de la conducta en el paciente con ELA19 o cuando se requiere el acceso invasivo a la vía aérea20. La intervención de soporte al cuidador hay que iniciarla cuanto antes mejor promoviendo, por ejemplo, la participación del cuidador en un grupo de ayuda.

bles y consistentes: el cuidador formal o la atención en un hospital de día. 5.3. Medicina complementaria

El uso de la medicina complementaria o alternativa aumenta progresivamente en los países industrializados. Los pacientes con procesos crónicos sin tratamiento eficaz (p. ej., cáncer o ENM), se sirven de la medicina complementaria como estrategia para hacer frente a la enfermedad. Wasner et al.24 analizan el uso de la medicina complementaria en pacientes con ELA y observan que más de la mitad de los pacientes reconocen que han recurrido a ella. El uso de procedimientos es muy diverso, y los autores identifican el uso de más de 70 técnicas distintas. El 60% de los pacientes dice haber experimentado algún tipo de beneficio y el coste medio del tratamiento es de 4.000 euros, que en la mayor parte de países no es reembolsado. El uso de la medicina complementaria se hace sin abandonar la medicina «ortodoxa», por lo que los profesionales sanitarios deben aceptar estas decisiones de los pacientes, alertando en todo caso sobre los posibles riesgos o el coste.

5.2. Dispositivos asistenciales

La mayor parte de los pacientes con ENM están satisfechos con su vida a pesar de las limitaciones21. La calidad de vida es una apreciación subjetiva y el uso del ventilador no es un factor que, en sí mismo, contribuya a empeorar la situación22. Sin embargo, cuando el paciente con ENM avanzada requiere una intensidad de cuidados muy importante puede plantear dificultades para ser atendido en casa. En los pacientes con ELA no es infrecuente que se requiera un dispositivo asistencial de internamiento a largo plazo para prestar la atención adecuada, especialmente si precisan soporte ventilatorio23. El lugar más idóneo para tratar al paciente con ENM avanzada puede cambiar a lo largo del tiempo y, en ocasiones, de una manera imprevisible. En función de la historia natural de la enfermedad, del grado de autonomía del paciente y de la disponibilidad de un cuidador competente, se deberá valorar el ingreso en un dispositivo socio-sanitario o buscar alternativas sosteni-

5.4. La muerte

La medicalización de la vida lleva a una cierta indefensión ante la muerte. Además, la muerte se vive en muchos casos como un fracaso, especialmente desde la perspectiva de los profesionales sanitarios. Los cambios en la estructura familiar, la escasa experiencia previa respecto a la muerte de familiares o amigos hace que en el desenlace de la vida jueguen un papel cada vez más activo diversos profesionales sanitarios. Estos profesionales, en algunos casos, recurren a los especialistas en cuidados paliativos para hacerse cargo de pacientes en las fases finales de la vida, a pesar de que ellos les han atendido durante años. Es difícil definir la «buena muerte», pero es posible describir alguna aproximación respecto a la calidad de la atención en las fases finales de la vida. En referencia a los pacientes con ENM avanzada, la manera de morir se relaciona con el cuándo, dónde y cómo. «Cuándo» se va a producir la muerte a veces no puede predecir1209

Trastornos pulmonares por enfermedades sistémicas

se. Éste es el caso de muerte súbita de pacientes con ENM por problemas respiratorios (tapones de moco, desconexión accidental, etc.) o de origen cardiaco. El «dónde» debería decidirse con antelación y procurar evitar las situaciones dramáticas que en ocasiones se dan en los Servicios de Urgencias. Y finalmente el «cómo», procurando evitar tratamientos fútiles25. El proceso de la muerte se puede auditar26 a partir de unos criterios que definen la calidad del proceso y que se refieren a: a) ausencia de síntomas (dolor, disnea, ansiedad, úlceras por presión, etc.); b) la muerte debe producirse en un ambiente familiar (el paciente no se moviliza en los últimos tres días); c) los familiares deben ser conscientes del proceso de la muerte y estar presentes si lo desean. Finalmente, se requiere la comunicación inmediata del desenlace a todos los profesionales que han participado. Steinhauser et al.27 insisten en el concepto de completion para identificar el proceso adecuado de morir. Los familiares, los cuidadores y los profesionales deben tener la sensación de que se ha hecho lo que se debía hacer en el momento adecuado, de manera que el paciente ha podido «completar» su vida (biografía). Los cambios demográficos actuales y futuros complicarán más el proceso de la muerte, centrado fundamentalmente en los valores de cada grupo social. De una sociedad multicultural, con una cultura predominante, pasaremos a una sociedad culturalmente heterogénea en la que la muerte y el luto van a ser muy diferentes. El debate y la educación son imprescindibles.

BIBLIOGRAFÍA 1. Lechtzin N, Wiener CM, Clawson L, et al; ALS CARE Study Group. Use of noninvasive ventilation in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2004; 5:9-15. 2. Howard RS, Orrell RW. Management of motor neurone disease. Postgrad Med J 2002; 78:736741. 3. Fox E, Landrum-McNiff K, Zhong Z, et al. Evaluation of prognostic criteria for determining hospice eligibility in patients with advanced lung, heart, or liver disease. JAMA 1999; 282:1638-1645. 4. Gilgoff I, Prentice W, Baydur A. Patient and family participation in the management of respira1210

tory failure in Duchenne’s muscular dystrophy. Chest 1989; 95:519-524. 5. Gibson B. Long-term ventilation for patients with Duchenne muscular dystrophy: physicians’beliefs and practices. Chest 2001; 119: 940-946. 6. Rumbak MJ, Walker RM. Should patients with neuromuscular disease be denied the choice of the treatment of mechanical ventilation? Chest 2001; 119:683-684. 7. Servera E, Sancho J, Zafra MJ. Tos y enfermedades neuromusculares. Manejo no invasivo de las secreciones respiratorias. Arch Bronconeumol 2003; 39:418-427. 8. Servera E, Sancho J, Gómez-Merino E, et al. Non-invasive management of an acute chest infection for a patient with ALS. J Neurol Sci 2003; 209:111-113. 9. Bach JR. Mechanical insufflation/exsufflation: has it come of age? A commentary. Eur Respir J 2003; 21:385-386. 10. Farrero E. El paciente traqueotomizado. FMC. Formación Médica Continuada en Atención Primaria. 1997; 4:55-58. 11. Bach JR. A comparison of long-term ventilatory support alternatives from the perspective of the patient and care giver. Chest 1993; 104:1702-1706. 12. Ambrosino N, Clini E. Long-term mechanical ventilation and nutrition. Respir Med 2004; 98:413-420. 13. Hardiman O. Symptomatic treatment of respiratory and nutritional failure in amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 2000; 247:245-251. 14. Gregory S, Siderowf A, Golaszewski AL, et al. Gastrostomy insertion in ALS patients with low vital capacity: respiratory support and survival. Neurology 2002; 58:485-487. 15. Simonds AK. Non-invasive Respiratory Support. London. Arnold. 2001. 16. Schulz R, Beach SR. Caregiving as a risk factor for mortality: the Caregiver Health Effects Study. JAMA 1999; 282:2215-2219. 17. Kiecolt-Glaser JK, Glaser R. Chronic stress and mortality among older adults. JAMA 1999; 282:2259-2260. 18. Douglas SL, Daly BJ. Caregivers of long-term ventilator patients: physical and psychological outcomes. Chest 2003; 123:1073-1081. 19. Hecht MJ, Graesel E, Tigges S, et al. Burden of care in amyotrophic lateral sclerosis. Palliat Med 2003; 17:327-333. 20. Rossi Ferrario S, Zotti AM, Zaccaria S, et al. Caregiver strain associated with tracheostomy in chronic respiratory failure. Chest 2001; 119: 1498-1502. 21. Bach JR, Barnett V. Ethical considerations in the management of individuals with severe neuromuscular disorders. Am J Phys Med Rehabil 1994; 73:134-140.

Ventilación y cuidados respiratorios en enfermedades neuromusculares

22. Bach JR, Tilton MC. Life satisfaction and wellbeing measures in ventilator assisted individuals with traumatic tetraplegia. Arch Phys Med Rehabil 1994; 75:626-632. 23. Escarrabill J, Estopà R, Farrero E, et al. Longterm mechanical ventilation in amyotrophic lateral sclerosis. Respir Med 1998; 92:438-441. 24. Wasner M, Klier H, Borasio GD. The use of alternative medicine by patients with amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol Sci 2001; 191:151-154. 25. Simonds AK. Ethics and decision making in end stage lung disease. Thorax 2003; 58:272-277.

26. Thomas M, Day R. A good death. Quality of death can be measured outside hospices. BMJ 2000; 320:1206. 27. Steinhauser KE, Clipp EC, McNeilly M, et al. In search of a good death: observations of patients, families, and providers. Ann Intern Med 2000; 132:825-832. 28. Hill NS. Long-Term Mechanical Ventilation. New York. Marcel Decker, Inc 2001. 29. Bach JR. Pulmonary rehabilitation. Philadelphia. Hanley & Belfus Inc. 1995.

1211

Sección XIII

Trastornos extra-pulmonares 69. Traumatismos torácicos 70. Patología mediastínica 71. Trastornos del diafragma

Sección XIII 69

Traumatismos torácicos Antonio José Torres García

1. INTRODUCCIÓN

En nuestro medio los traumatismos aumentan progresivamente en frecuencia, siendo la tercera causa de mortalidad global y la primera en sujetos menores de 40 años. El incremento de los accidentes de tráfico es su principal origen. La incidencia de la afectación propiamente torácica es difícil de determinar, pero una idea de su importancia pueden darla las siguientes cifras: 1) En Estados Unidos, el 30,6% de los pacientes con traumatismos recogidos en 60 hospitales presentaban tal compromiso. 2) El 20% de todos los fallecimientos postraumáticos se debe a lesiones torácicas, lo que supone también en los Estados Unidos unas 16.000 muertes por año. 3) Los traumatismos torácicos son responsables directos del 12% de los fallecimientos por accidente de tráfico. Los traumatismos torácicos aislados son poco frecuentes. Según Beeson y Saegesser existen lesiones asociadas hasta en el 80% de los casos, destacando la conmoción cerebral en el 38% de ellos, la contusión cerebral en el 13%, los trau-

matismos de las extremidades en el 46%, los de la columna en el 11%, los del abdomen en el 32% y los de la pelvis en el 14%. Se trata así de pacientes cuyo diagnóstico es complejo debido a distintos factores: por un lado, la situación clínica del paciente no siempre se corresponde con la gravedad teórica de las lesiones subyacentes; por otro, puede haber un intervalo libre muy variable entre el momento de la lesión y la aparición de manifestaciones clínicas. De ahí que, aunque este capítulo se dedique al estudio de los traumatismos torácicos, éstos deban entenderse en el contexto de un politraumatismo1-4. 2. ETIOPATOGENIA Y CLASIFICACIÓN 2.1. Etiopatogenia

Las causas más frecuentes de traumatismo son: 1) los accidentes de tráfico, que constituyen el 70% de las mismas; 2) las agresiones por arma blanca y arma de fuego, y 3) los 1215

Trastornos extra-pulmonares

aplastamientos y el impacto de ondas expansivas o elementos diversos. En los accidentes de tráfico, el tórax resulta lesionado en el 25% de los casos, con menor frecuencia que las extremidades (34%) y la cabeza y el cuello (32%), y mayor que el abdomen (15%). Los mecanismos de producción de las lesiones son fundamentalmente tres: 1. Aceleración y desaceleración, típico de los accidentes de tráfico. Es el mecanismo más común. Las lesiones se producen por la diferente inercia de los órganos ante los cambios bruscos de velocidad. 2. Compresión directa, donde la fuerza aplicada (aplastamiento, onda explosiva) vence la resistencia de la caja torácica. 3. Impacto de elementos a gran velocidad (proyectiles de armas de fuego). Aquí, el agente traumático transfiere su energía al tórax, muchas veces estático, sobrepasando la resistencia de la zona afecta. Otros mecanismos menos frecuentes son: impacto de objetos a baja velocidad (p. ej., agresiones con arma blanca), quemaduras, electrocución, etc. Con todo, se puede dar lugar a dos tipos de traumatismos torácicos: cerrados y penetrantes.

2.2. Clasificación 2.2.1. Traumatismo torácico cerrado

El traumatismo torácico cerrado, el más frecuente, ocurre cuando el agente agresor toma contacto con una amplia superficie de la pared del tórax, sin penetrar en su interior. La energía que transmite, sin embargo, es capaz de producir lesiones internas. Atendiendo a la clasificación de Wilson y Hall (Tabla I) este tipo de traumatismo puede dividirse en grados, con orden creciente de gravedad, en base a cuatro parámetros: lesión determinada, estado del parénquima pulmonar, gasometría y función respiratoria. Cada uno de los síntomas o signos que aparece tiene valor pronóstico, relacionándose la gravedad con la edad del paciente y su inclusión en los grupos III y IV, que presentan lesiones torácicas bilaterales cuya mortalidad puede alcanzar el 50%. En los grupos I y II, la mortalidad es inferior al 2%. 2.2.2. Traumatismo torácico penetrante

En el traumatismo torácico penetrante, el impacto se produce en una superficie mucho menor, determinando una solución de continuidad en la pared torácica. Suele ocurrir por herida de arma blanca o arma de fuego.

TABLA I Traumatismos torácicos cerrados. Clasificación de Wilson y Hall (1979)

Grado

III

Lesión mecánica

Fractura única

Fracturas múltiples Hemotórax Neumotórax

Inestabilidad parietal Hemotórax Neumotórax

Hemotórax Neumotórax bilateral

Estado del parénquima

No lesión

Atelectasia segmentaria Edema en 48-72 horas

Contusión pulmonar Edema en 24 horas

Contusión pulmonar severa Edema en 6 horas

80-100 35-45

70-80 50

60-80 45-55

30-40 50-60

Normal

Retención de CO2 Discreta hipoxia

Retención progresiva de CO2 Hipoxia

Cortocircuito pulmonar masivo

Gasometría PaO2 PaCO2 Función respiratoria

1216

Traumatismos torácicos

Figura 1. Contusión pulmonar. Aumento de densidad en el lóbulo superior izquierdo.

3. CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO 3.1. Evaluación inicial y exploración física

Las medidas iniciales deben ir encaminadas al diagnóstico y tratamiento precoz del paciente, con especial atención a la permeabilidad de la vía aérea, la función cardiovascular y el nivel de conciencia, estableciendo la terapéutica adecuada para la profilaxis del shock. Cuando el estado clínico del paciente lo permita, se ha de intentar establecer el mecanismo traumático, que orienta hacia el tipo de lesiones que pueden encontrarse. Tras la exploración inicial del paciente (evaluación de la frecuencia cardiaca, tensión arterial, frecuencia y amplitud de los movimientos respiratorios), ha de llevarse a cabo la exploración específica del tórax. Observaremos el estado de la pared torácica, buscando lesiones o heridas que serán exploradas cuidadosamente: orificios de entrada y salida, hemorragia a su través, presencia de cuerpos extraños, amplitud y simetría de los movimientos torácicos (limitados en el lado de la lesión), movimiento paradójico de alguna zona de la pared (volet costal) y estado de las venas del cuello. En caso de enfisema sub-

cutáneo se puede palpar crepitación, y en caso de fracturas múltiples movilidad anormal de la pared. La transmisión de las vibraciones vocales disminuye cuando se ha producido un neumotórax o si hay ocupación líquida de la cavidad pleural; en este último caso la percusión es mate, pudiendo determinar el nivel que alcanza el derrame. A la auscultación, hay roce pleural si se trata de un derrame inicial, y el murmullo vesicular está disminuido e incluso abolido según sea la cuantía del derrame. Los tonos cardiacos se encuentran apagados en el taponamiento cardiaco. 3.2. Procedimientos diagnósticos 3.2.1. Radiografía de tórax

Se debe realizar en todo traumatizado salvo que presente lesiones cutáneas mínimas. La contusión pulmonar (Fig. 1), que implica generalmente hemorragia intersticial o alveolar por traumatismo no penetrante, da lugar a una imagen de infiltrado alveolar que aparece a las pocas horas del traumatismo, con desarrollo progresivo, que no corresponde a una localización anatómica definida y que desaparece en pocos días, dependiendo de su in1217

Trastornos extra-pulmonares

Figura 2. Neumotórax derecho masivo con colapso pulmonar y desplazamiento mediastínico contralateral.

tensidad. Si se asocia a fractura costal, suele localizarse por debajo de ella. Generalmente es periférica y en ocasiones puede ocupar un pulmón entero. Cuando se produce una laceración pulmonar, la lesión del parénquima puede no ser visible en la radiografía inicial por ocupación hemática de la cavidad pleural. Cuando ésta se resuelve puede apreciarse una cavidad llena de aire (neumatocele) o de sangre (hematoma). El hematoma puede cavitarse, disminuir de tamaño o permanecer inalterado durante meses. En el neumotórax (Fig. 2) se aprecia hiperclaridad, con ausencia de trama pulmonar, aunque el diagnóstico radiológico puede estar dificultado en caso de enfisema subcutáneo importante. Los neumotórax pequeños pueden pasar desapercibidos en una radiografía en inspiración, y ponerse de manifiesto en una realizada en espiración: dato importante cuando el paciente va a ser intubado y sometido a ventilación mecánica. El neumotórax a tensión se caracteriza por desplazamiento me1218

diastínico contralateral, con depresión diafragmática y ensanchamiento de los espacios intercostales. La existencia de una colección líquida en el espacio pleural, habitualmente hemática, provoca una imagen radiológica de opacidad, con ausencia de broncograma aéreo, que sobrepasa las cisuras sin borrarlas (a diferencia de los infiltrados) y que se inicia en el seno costofrénico posterior. Si el derrame es masivo, el mediastino se desplaza hacia el lado opuesto, a diferencia de lo que ocurre en las atelectasias. En las fracturas costales (Fig. 3), la imagen radiológica varía desde la fisura hasta la complejidad de las fracturas conminutas, cuyos fragmentos desplazados pueden lesionar el parénquima subyacente. Pueden no ser visibles cuando se trata de pequeñas fracturas en los primeros días después del traumatismo. Ha de valorarse asimismo la posibilidad de una lesión diafragmática, que da lugar a la presencia de burbujas aéreas en la cavidad torácica (Fig. 4).

Traumatismos torácicos

Figura 3. Fracturas costales izquierdas con neumotórax y enfisema subcutáneo.

3.2.2. Ecografía

Indicada especialmente para concretar la naturaleza de una opacidad previamente visualizada en la radiografía, dudosa por alguna característica especial, como es el caso de la existencia previa al traumatismo de adherencias pleurales; e indicada también para el diagnóstico del taponamiento pericárdico.

tenido hemático, y en caso de traumatismo penetrante en la línea medioclavicular sobre todo si se observa emisión de aire, a fin de descartar una lesión de la vía aérea. 3.3. Tipos de traumatismos

Es el medio diagnóstico más fiable para evaluar el estado del parénquima pulmonar y de la cavidad pleural, así como de las estructuras mediastínicas, permitiendo una rápida clasificación y cuantificación de las lesiones torácicas. Su utilidad está limitada fundamentalmente por la situación clínica del paciente y en determinados casos por la disponibilidad hospitalaria.

Por orden de frecuencia, las lesiones que se producen en un traumatismo torácico asientan en: 1) La pared torácica (50-70%); del 10% al 25% de ellas son traumatismos menores, un 34-35% son traumatismos mayores, y del 5% al 13% provocan un tórax inestable. 2) Los pulmones (20%); produciéndose neumotórax en el 20% de las ocasiones, y hemotórax en otro 20%. 3) Otras estructuras intratorácicas (18-20%); entre éstas, el corazón (7-9% de los casos), el diafragma (7%), el esófago (0,5-7%), la aorta y los grandes vasos (4%).

3.2.4. Broncoscopia

3.3.1. Traumatismos de pared torácica

Indicada en caso de hemoptisis, para localizar el nivel de la hemorragia y aspirar el con-

3.3.1.1. La lesión más frecuente es la fractura costal, que ocurre casi siempre en adultos, en

3.2.3. Tomografía axial computarizada

1219

Trastornos extra-pulmonares

Figura 4. Hernia diafragmática izquierda postraumática de diagnóstico tardío.

los que tanto las costillas como los cartílagos costales han perdido elasticidad. El número de fracturas, el grado de desplazamiento y la lesión asociada de órganos internos dependen del lugar, la dirección y la fuerza del impacto. De este modo, las dos primeras costillas se fracturan en muy pocas ocasiones, al estar protegidas por la cintura escapular, y cuando ello ocurre se trata, generalmente, de un traumatismo muy grave acompañado con frecuencia de lesiones vasculares, traqueales o del plexo braquial. La fractura de las costillas flotantes es también poco frecuente; cuando se produce hay que descartar la coexistencia de lesiones abdominales, hepáticas o esplénicas. Clínicamente, las fracturas costales causan dolor, que aumenta con la inspiración y la tos, provocando respiración superficial, lo que puede conducir a insuficiencia respiratoria, sobre todo en pacientes ancianos o bronquíticos. Su diagnóstico se basa en la exploración clínica, con dolor a la palpación, y en la radiografía de tórax. 3.3.1.2. El tórax inestable o «volet costal» se produce cuando el traumatismo determina que

1220

un sector de la pared torácica pierda su continuidad con el resto de la caja. Los «volets» de localización anterior o lateral son los más graves, dada su repercusión fisiopatológica. Desde el punto de vista clínico, aparece una respiración paradójica, en la que el segmento de pared independizado funcionalmente del resto se desplaza hacia dentro durante la inspiración y hacia fuera durante la espiración. El diagnóstico se basa en la radiografía de tórax y, sobre todo, en la exploración del paciente (con inspección y palpación del tórax), así como en la repercusión funcional que provoca y que se puede establecer mediante gasometría arterial. 3.3.1.3. La fractura de esternón no es frecuente, pero cuando se produce puede llevar asociadas lesiones de órganos intratorácicos como aorta ascendente, vasos mamarios internos, cava superior y corazón. Clínicamente aparece dolor transfixiante en la zona esternal, que aumenta a la palpación, pudiendo ésta apreciar también una deformidad en escalón. En caso de fracturas costales asociadas se puede determinar un

Traumatismos torácicos

gran volet anterior. El diagnóstico se basa en la radiografía lateral del tórax. 3.3.2. Lesiones pleuropulmonares 3.3.2.1. La contusión pulmonar se suele producir por mecanismo de desaceleración o por impacto directo sobre la caja torácica. La fuerza traumática se transmite a los órganos intratorácicos, y entre ellos a los pulmones, ocasionando un aumento de la presión intrapulmonar que da lugar a hemorragia y edema intersticial, con alteración subsiguiente de la barrera alveolo-capilar. El colapso capilar determina un aumento de la resistencia vascular pulmonar con fallo cardiaco derecho, y el colapso alveolar un aumento de las resistencias aéreas. Todo ello condiciona insuficiencia respiratoria, con hipoxemia e hipercapnia. Clínicamente aparece también hemoptisis. El diagnóstico se basa en la radiografía de tórax y en la broncoscopia. En la radiografía se puede observar condensación pulmonar moteada, que en el 70% de los casos aparece a la hora del traumatismo. La precocidad de aparición de la imagen la diferencia de otras patologías como el distrés, la atelectasia o la neumonía. 3.3.2.2. El neumotórax traumático puede ser de origen diverso: herida pulmonar causada por un fragmento de costilla fracturada, aumento de presión alveolar con la glotis cerrada y, menos frecuentemente, rotura traqueobronquial o

esofágica. El neumotórax puede ser parcial, a tensión, abierto, o cursar con enfisema subcutáneo o mediastínico. El neumotórax a tensión se produce por mecanismo valvular; el aire entra en la cavidad pleural durante la inspiración (desde el pulmón lesionado o desde el exterior si hay solución de continuidad en la pared torácica), y no sale en la espiración, provocando un colapso pulmonar creciente que acaba por desplazar el mediastino y colapsar el pulmón opuesto. Se llega así a la insuficiencia respiratoria y la disminución del retorno venoso. En el neumotórax abierto el aire entra en la cavidad pleural (a través de la brecha parietal) durante la inspiración y sale durante la espiración, con lo cual se altera también la mecánica del pulmón contrario, sobre todo cuando el diámetro de la herida torácica supera al de la laringe. En la clínica, según el grado y el tipo de neumotórax, puede aparecer desde dolor e insuficiencia respiratoria leve hasta insuficiencia respiratoria grave que pone en peligro la vida del paciente. El diagnóstico también se basa en la radiografía de tórax, en inspiración y espiración forzadas. 3.3.2.3. El hemotórax traumático (Fig. 5) es una hemorragia en la cavidad pleural que ocurre en mayor o menor grado en casi todos los traumatismos torácicos diagnosticados. Oscila

Figura 5. TAC. Imagen de contenido líquido en cavidad pleural izquierda con colapso pulmonar. 1221

Trastornos extra-pulmonares

desde unos pocos mililitros, no visibles en la radiografía de tórax, hasta la ocupación pleural masiva. Aunque la hemorragia puede provenir de cualquier estructura intratorácica, el origen más frecuente es la lesión de los vasos intercostales en los traumatismos cerrados y de los mamarios internos en los penetrantes. Suele asociarse a neumotórax (hemoneumotórax). El curso clínico va desde la ausencia de síntomas hasta el shock hipovolémico y la insuficiencia respiratoria. El diagnóstico también se realiza por estudios radiológicos. 3.3.3. Traumatismos de tráquea y bronquios

Aunque su frecuencia no es fácil de establecer porque los pacientes pueden fallecer antes de llegar al hospital, parece que no es elevada. Generalmente se producen por traumatismos cerrados, siendo la teoría más aceptada el aumento de presión en las vías aéreas con la glotis cerrada en el momento del impacto. El aplastamiento del tórax tiende a separar los pulmones, lo cual determina el desgarro del bronquio. Las lesiones, más bien transversales, se localizan generalmente a unos 2,5 cm de la carina. En la tráquea, la lesión se suele localizar a nivel cervical. En los bronquios, se lesionan con más frecuencia los principales que los lobares. En caso de comunicación con la cavidad pleural, se asocia neumotórax importante con síncope. La colocación de un tubo endopleural y la aspiración a su través, determina a veces mayor disnea, cianosis y hemoptisis. El enfisema (mediastínico y subcutáneo) es con frecuencia importante y la ventilación se ve comprometida. En ocasiones, los tejidos peribronquiales mantienen la continuidad de la vía aérea, pudiendo la cicatrización ulterior determinar estenosis parciales o completas. El diagnóstico se basa en la radiografía de tórax con enfisema subcutáneo, mediastínico, a veces asociado a fractura de las primeras costillas. La broncoscopia es la prueba definitiva, aunque no todas las lesiones son visibles: así, sólo el 30% se diagnostica en las primeras 24 horas, el 50% en el primer mes y un 15% no es diagnosticado hasta los seis meses del traumatismo. 3.3.4. Traumatismos de corazón y grandes vasos

Los dos mecanismos más frecuentes de producción son las heridas penetrantes y los acci1222

dentes de tráfico, con impacto contra el volante. En las heridas penetrantes, el 50% de los pacientes con lesión cardiaca llegan vivos al hospital, ya que el taponamiento que ocasiona el hemopericardio puede evitar la exanguinación. En el segundo caso, las lesiones más frecuentes son contusión miocárdica, rotura aórtica y rotura auricular. Clínicamente, los traumatismos cardiacos producen desde síntomas leves, como arritmias, hasta cuadros de taponamiento grave o exanguinación; es muy típica la tríada de Claude Beck con hipotensión refractaria a la administración de líquidos, aumento de la presión venosa central y tonos cardiacos apagados. Los traumatismos de la aorta suelen ser mortales por hemorragia masiva; sólo un 10% de los pacientes llega vivo al hospital. El diagnóstico de sospecha es fundamental, con la advertencia de arritmias en caso de contusión cardiaca y con la exploración del trayecto seguido por el agente traumático en caso de heridas penetrantes. El electrocardiagrama y la determinación sérica de enzimas son muy similares a los de un infarto de miocardio. El ecocardiograma se utiliza para diagnosticar los casos de hemopericardio. La radiografía de tórax puede mostrar ensanchamiento mediastínico. La pericardiocentesis es diagnóstica en los casos de hemopericardio y la angiografía en las rupturas aórticas. 3.3.5. Traumatismos del diafragma

Son más frecuentes en el lado izquierdo, con herniación de vísceras abdominales (estómago, bazo y colon) al tórax. Se suelen acompañar de fracturas costales. La clínica incluye insuficiencia respiratoria y síntomas digestivos. En el diagnóstico es fundamental la sospecha clínica, ya que muchos pacientes se diagnostican tardíamente. Radiológicamente, se puede observar elevación del hemidiafragma, irregularidad en su silueta y movimiento paradójico (en la fluoroscopia). El tránsito esofagogástrico y el enema opaco confirman el diagnóstico (Fig. 6). 3.3.6. Traumatismos del esófago

Son poco frecuentes y generalmente yatrogénicos, en el curso de una exploración endoscópica. Aunque pueden presentarse también en heridas cervicales, tras ingestión de cuerpos

Traumatismos torácicos

Figura 6. Contenido intestinal en el interior de la cavidad torácica. Tránsito baritado.

extraños o en el curso de dilataciones para tratamiento de estenosis previas. Si son asintomáticos en el inicio, desarrollan posteriormente un cuadro clínico de mediastinitis aguda con enfisema mediastínico y cervical, neumotórax o hidroneumotórax. El diagnóstico se basa en la exploración radiográfica con contraste no baritado, si bien otros métodos complementarios, como la TAC, pueden ser de ayuda. En resumen. Sean cuales sean las lesiones que acontezcan, los trastornos fisiopatológicos que ocurren en un paciente con traumatismo torácico llevan (en los casos graves) a un deterioro de la perfusión tisular, con hipoxia y acidosis metabólica, debido tanto a alteraciones de la ventilación pulmonar como de la función cardiovascular (Fig. 7).

el tratamiento vaya dirigido, en una primera fase, a la atención prehospitalaria y, en una segunda, a la atención hospitalaria. Los objetivos: 1) salvar la vida; 2) limitar y reparar las lesiones, y 3) aliviar los síntomas. 4.1. Atención prehospitalaria

En la primera fase, el factor que más influye en la supervivencia del paciente es el tiempo de traslado al hospital para su atención definitiva. El segundo factor, la gravedad de las lesiones ocasionadas. En el lugar del accidente, y durante el traslado, hay que atender: a) el control de la vía aérea (Airway); b) la eficacia de la respiración (Breathing), y c) el estado circulatorio (Circulation). Habiendo además de considerar muy especialmente las condiciones del transporte.

4. TRATAMIENTO

Aunque todo traumatizado torácico grave ha de ser tratado según el tipo de lesiones que presenta, no hay que olvidar que la mayoría sufre un politraumatismo. De ahí que

4.2. Atención hospitalaria

Una vez que el paciente se encuentra en el centro hospitalario, debe ser sometido a una evaluación inicial, completar su estudio, y 1223

Trastornos extra-pulmonares

Traumatismo pared

Obstrucción vía aérea

Neumotórax

Hemorragia

Traumatismo cardiaco Disfunción miocárdica

Hemotórax Dolor Restricción respiratoria

Hipovolemia

Taponamiento

Tórax inestable

Retención de secreciones Hipoventilación Hipoxemia Acidosis respiratoria

Atelectasia

Disminución gasto cardiaco

Shunt pulmonar Hipoxia tisular Acidosis metabólica

Figura 7. Fisiopatología respiratoria en traumatismos torácicos.

proceder al tratamiento definitivo de las lesiones (Tabla II). 4.2.1. Evaluación inicial

Encaminada a identificar y tratar las posibles lesiones que amenacen la vida; esto es, a conseguir una adecuada situación respiratoria y cardiovascular. Para ello es necesario mantener una vía aérea permeable (mediante intubación o traqueostomía), controlar posibles hemorragias masivas mediante el aporte líquido suficiente, reexpandir los pulmones (con el

drenaje pleural oportuno) si están colapsados, estabilizar un tórax inestable llegado el caso y, finalmente, descartar la existencia de un taponamiento cardiaco. 4.2.2. Exámenes complementarios

Se realizan una vez estabilizado el paciente en sus constantes vitales. Van dirigidos a confirmar el diagnóstico de sospecha de una lesión torácica determinada, o a excluir otras lesiones. Los métodos que se pueden emplear son, evidentemente, muy diversos. En esta fase, es im-

TABLA II Fases de evaluación del traumatismo

Lesiones potencialmente mortales

1224

Primera evaluación

Segunda evaluación

Obstrucción de la vía aérea Neumotórax abierto Neumotórax a tensión Hemotórax masivo Volet costalLesión-perforación esofágica Taponamiento cardiaco

Laceración aórtica Laceración traqueobronquial Contusión miocárdica Desgarro diafragmático Contusión pulmonar

Traumatismos torácicos

portante disponer de una historia precisa del accidente, tipo de traslado y estado clínico previo del traumatizado. 4.2.3. Tratamiento definitivo de las lesiones

El tratamiento definitivo sólo va a ser quirúrgico en el 15% de los casos. La mayoría de las lesiones se resuelve con el tratamiento inicial y con drenaje endopleural. Pared torácica. Las fracturas aisladas de las costillas y el esternón no precisan generalmente medidas especiales, siempre que no se produzca una inestabilidad parietal. Se tratan con analgesia, relajantes musculares, fluidificantes (para favorecer la expectoración y evitar atelectasias). La inmovilización está proscrita, pues dificultaría la ventilación. En caso de volet costal, si el sector parietal afectado es pequeño, el tratamiento es el mismo de las fracturas costales. Cuando, por su localización o por su tamaño, tiene repercusión respiratoria, se puede tratar teóricamente mediante tracción continua externa, estabilización interna o síntesis quirúrgica. El primer método, que trata de impedir el movimiento paradójico, apenas se utiliza en la actualidad. Como complicaciones asociadas al mismo cuentan las fracturas en las «costillas de apoyo» y la infección local. El segundo método, más utilizado, consiste en la intubación traqueal y ventilación asistida durante cinco a diez días. Los problemas asociados incluyen la necesidad de traqueostomía si la intubación se prolonga, las infecciones respiratorias y la posibilidad de neumotórax yatrogénicos. Por último, la estabilización quirúrgica mediante cualquier tipo de osteosíntesis está indicada en casos muy seleccionados, en pacientes con buen estado general, que presumiblemente no van a necesitar respiración asistida tras la intervención, o bien en pacientes que han de ser intervenidos quirúrgicamente por otra lesión asociada. Las fracturas esternales sólo se intervienen ante la sospecha de un traumatismo cardio-vásculo-pulmonar severo con alteraciones mediastínicas, y cuando, en ausencia de lesiones asociadas, la fractura altera de forma importante la dinámica respiratoria. 4.2.3.1.

Contusión pulmonar. La hemorragia y el edema que aparecen en las contusiones pulmonares tienden a remitir paulatinamente, salvo que se produzca una sobreinfección o una sobrecarga de líquidos. Cuando la contusión pulmonar se diagnostica en el curso de una intervención quirúrgica, hay que ser conservador en lo que se refiere a la resección del parénquima pulmonar. El tratamiento, una vez hecho el diagnóstico, se basa en la oxigenoterapia por vía intranasal o por ventilación mecánica si la gasometría muestra una PaO2 inferior a 60 mmHg. Se restituye asimismo el equilibrio hidroelectrolítico, evitando la sobrecarga de líquidos (como ya hemos comentado), y se corrige la anemia en su caso. Es importante además el tratamiento del dolor con la analgesia adecuada, ya que el dolor limita la amplitud de los movimientos respiratorios y dificulta la correcta ventilación. Se suelen administrar corticoides, aunque ello se vea limitado por los efectos secundarios de un uso prolongado. A todo hay que añadir la fisioterapia respiratoria y la aspiración de secreciones capaces de obstruir la vía aérea. 4.2.3.2.

Neumotórax. Se trata colocando un drenaje endopleural conectado a un sistema de sello de agua y, generalmente, con aspiración continua. Se suele colocar en el segundo espacio intercostal o en el quinto, si hay derrame pleural asociado. En el caso concreto de neumotórax a tensión, hay que observar la cantidad de aire que sale por el drenaje, a fin de descartar una lesión traqueobronquial. En estas ocasiones se evidencia que todo el aire inspirado por el paciente es eliminado a través del tubo, a la par que se observa un ruido de succión procedente de la boca del paciente. Aparece una anoxia grave, acompañando a un enfisema mediastínico propagado después a la región cervical. Puede ser entonces necesaria la realización de una broncoscopia para localizar la lesión y orientar su corrección quirúrgica. También puede ser necesaria la toracotomía cuando se produce un escape masivo y continuo de aire a través del tubo de drenaje, con falta de reexpansión pulmonar. Por último, en caso de neumotórax abierto, es preciso transformar éste en un neumotórax cerrado y colocar un drenaje endopleural.

4.2.3.3.

1225

Trastornos extra-pulmonares

Hemotórax. Su tratamiento está basado en el drenaje endopleural y la reposición de la volemia. La reexpansión pulmonar puede facilitar el cese de la hemorragia. Sólo se interviene quirúrgicamente cuando por el drenaje se evacúan inicialmente de 1.000 a 1.500 ml o cuando el débito es de más de 200 ml por hora durante 4 horas consecutivas. El hemotórax ha de ser drenado por la importante limitación de la amplitud de movimientos respiratorios que se produce cuando se cronifica, y por la posibilidad de infección.

4.2.3.4.

Lesiones de tráquea y bronquios. El tratamiento ha de ir dirigido en primer lugar a mantener la oxigenación y una vía aérea permeable. Cuando la lesión se localiza en la tráquea cervical, la corrección quirúrgica ha de ser también por vía cervical. Si se localiza en el tercio medio, se puede intervenir por cervicoesternotomía, y si la lesión asienta en la tráquea torácica, a través de toracotomía derecha. En el caso de lesiones bronquiales, el abordaje quirúrgico depende de las características de las mismas, aunque incluso el bronquio principal izquierdo puede ser reparado por toracotomía derecha. El método quirúrgico consiste en la sutura primaria de la lesión, con pleuroplastia o mioplastia, y ocasionalmente con traqueostomía asociada. Si el diagnóstico se realiza de forma tardía, puede ser necesaria la resección del sector afecto por la existencia de una estenosis, con reconstrucción del eje bronquial, o la resección pulmonar si el parénquima distal ya no es recuperable. 4.2.3.5.

Lesiones de corazón y grandes vasos. El tratamiento quirúrgico ha de ser urgente cuando se trata de lesiones penetrantes cardiacas o rotura aórtica. En el primer caso la vía de abordaje es la esternotomía media, o la toracotomía anterolateral izquierda si hay duda diagnóstica. Los puntos de sutura han de ser reforzados con parches que impidan el desgarro, siendo preciso tener en cuenta la vascularización coronaria por si es necesario algún tipo de reparación. Cuando se trata de una rotura aórtica, es preferible intervenir bajo circulación extracorpórea, aunque en determinados casos se puede realizar bajo by-pass parcial y clampaje aórtico. La reparación de la lesión se

lleva a cabo mediante sutura término-terminal directa o con interposición de un injerto. Rotura del diafragma. Debe ser intervenida en cuanto se diagnostica. Si se trata de un traumatismo reciente, la vía de elección es la abdominal con sutura directa en dos planos, con material irreabsorbible, y tratamiento de las posibles lesiones abdominales asociadas, hecho que ocurre con frecuencia. El abordaje torácico se lleva a cabo en lesiones de diagnóstico tardío, en las cuales ya se han producido adherencias pleurales o cuando hay lesiones torácicas asociadas (Fig. 8).

4.2.3.7.

Lesiones esofágicas5. Su tratamiento ha de ser quirúrgico, una vez diagnosticado y estabilizado el paciente. No obstante, el reposo digestivo, la antibioterapia y el drenaje pueden ser eficaces en caso de lesiones mínimas diagnosticadas precozmente. 4.2.3.8.

En general, el tratamiento quirúrgico se puede resumir en dos apartados: las lesiones que requieren cirugía urgente y las lesiones con indicación quirúrgica diferida (Tabla III).

4.2.3.6.

1226

Figura 8. Hernia diafragmática traumática de diagnóstico tardío. Se aprecia la solución de continuidad diafragmática, una vez reintroducidas las vísceras en la cavidad abdominal. Campo operatorio.

Traumatismos torácicos

TABLA III Indicaciones del tratamiento quirúrgico

Indicaciones quirúrgicas Urgentes

Diferidas

Hemotórax masivo (> 1.500 ml) o persistente

Hemotórax coagulado

Taponamiento cardiaco

Hernia diafragmática traumática

Herida cardiaca

Fuga aérea sin reexpansión pulmonar

Lesión vascular del outlet torácico

Lesión valvular o del septo

Herida contaminada penetrante

Falso aneurisma crónico

Fuga aérea masiva-persistente

Empiema

Herida de la vía aérea

Fístula arteriovenosa traumática

Herida esofágica

Volet costal

Lesión de grandes vasos

5. PRONÓSTICO

La mortalidad global de estos pacientes oscila alrededor del 18%. Entre las causas que la provocan destacan el síndrome de distrés respiratorio del adulto6, que consiste en una insuficiencia respiratoria con hipoxemia refractaria al tratamiento con oxígeno a altas concentraciones. Su etiopatogenia es multifactorial, aunque la afectación básica radica en la membrana alveolo-capilar, con edema, aumento de neutrófilos y alteración del surfactante. Clínicamente, cursa con hipoxia y su tratamiento consiste en soporte ventilatorio. Otras complicaciones son la atelectasia, la infección respiratoria, el tromboembolismo, las arritmias y el fallo cardiaco. BIBLIOGRAFÍA 1. Rochon RB, Rice ChL, Carrico CJ. Adult Respiratory Distress Syndrome. En: Shields TW, Edi-

tor. General Thoracic Surgery. Williams & Wilkins. Philadelphia 1994. págs. 788-798. 2. Paris F, García Zarza A. Traumatismos torácicos. En: Balibrea Cantero JL, Editor. Tratado de Cirugía. Editorial Toray S.A. Barcelona 1988. págs. 1118-1133. 3. Shields TW, Vanecko RM. Trauma to the Esophagus. En: Shields TW, Editor. General Thoracic Surgery. Williams & Wilkins. Philadelphia 1994. págs. 494-505. 4. Battistella F, Benfield JR. Blunt and Penetrating Injuries of the Chest Wall, Pleura and Lungs. En: Shields TW, Editor. General Thoracic Surgery. Williams & Wilkins. Philadelphia 1994. págs. 767-784. 5. Wisner DH. Trauma to the Chest. En: Sabiston Jr DC & Spencer FC, Editors. Surgery of the Chest. 6th edition. WB Saunders Co. Philadelphia 1995. págs. 456-493. 6. Watts RW, Besson A. Thoracic Surgery: Surgical Management of Chest Injuries. En: Delarue NC, Eschapase H, Editors. International Trends in General Thoracic Surgery. Mosby Year Book. St Louis 1991. págs. 65-76.

1227

Sección XIII 70

Patología mediastínica Félix Heras Gómez

1. INTRODUCCIÓN

El mediastino es la zona de la cavidad torácica que se sitúa entre ambos pulmones. La base del mismo es el diafragma, que presenta diversos orificios para el paso de estructuras vasculares y digestivas. El límite anterior se encuentra en el esternón y las articulaciones esternocondrales, y el posterior en la columna vertebral y las articulaciones costovertebrales. El extremo superior comunica con el cuello a través del desfiladero cérvico-torácico. Su contenido es muy heterogéneo: corazón, vasos, tráquea, esófago, timo, nervios, linfáticos, etc. Además, durante la etapa embrionaria es trayecto obligado, en su desplazamiento caudal, de los esbozos de los futuros sistemas digestivo y génito-urinario, por lo que pueden quedar retenidos en él grupos celulares pluripotenciales, capaces de originar neoplasias características. Para su estudio se divide habitualmente en compartimientos. La clasificación más aceptada, desde el punto de vista quirúrgico, distingue tres compartimientos: anterior, medio o visceral y posterior.

El mediastino anterior o prevascular es la zona situada por detrás del esternón y por delante de los grandes vasos y el pericardio. Desde una perspectiva clínico-patológica conviene subdividirlo en superior e inferior. Está ocupado por el timo o sus restos, la grasa mediastínica, los vasos mamarios internos y los ganglios linfáticos de las cadenas mediastínicas anteriores. Es así lugar de desarrollo de procesos tímicos, tumores germinales y algunos linfomas. El mediastino medio o visceral se extiende desde el límite posterior del mediastino anterior hasta la cara posterior del pericardio. Aloja el corazón, los grandes vasos de la base, la tráquea y los bronquios principales. Se encuentra también aquí gran cantidad de tejido linfático, por lo que es asiento frecuente de procesos linfoproliferativos. El mediastino posterior, al cual se une comúnmente la gotiera costovertebral, es la zona situada por detrás del compartimiento medio. Incluye fundamentalmente el esófago, el conducto torácico y la aorta descendente. Asiento particular de procesos inflamatorios agudos, en él se desarrollan también los tumores neurogénicos. 1229

Trastornos extra-pulmonares

2. ETIOPATOGENIA

Los procesos patológicos que afectan al mediastino pueden ser considerados de diversas formas, dependiendo de su naturaleza, la repercusión anatómica, las manifestaciones clínicas, etc. De forma genérica, podemos clasificarlos en tres grupos: inflamatorios (agudos y crónicos), tumorales (quistes y tumores) y otros. 2.1. Procesos inflamatorios (mediastinitis)

Las mediastinitis agudas afectan al tejido laxo del mediastino desembocando con gran facilidad en una infección difusa. Cuando, por algún motivo, la infección queda localizada, constituye un absceso mediastínico1. Descartadas las mediastinitis anteriores, complicaciones en general de intervenciones quirúrgicas cardiacas, las mediastinitis agudas más frecuentes son debidas a perforación esofágica, tras exploraciones instrumentales o ingestión de cuerpos extraños. Por su parte, las mediastinitis necrotizantes descendentes vienen a complicar, en raras ocasiones, ciertos procesos infecciosos dentarios o faringo-amigdalinos2. Las mediastinitis crónicas o fibrosantes son muy poco frecuentes. Se deben principalmente a infecciones granulomatosas1. Evolucionan de forma lenta y tienden a producir fibrosis de las estructuras anatómicas, determinando síndromes compresivos, principalmente de la vena cava superior.

brionarios atrapados, de estructuras linfáticas, de órganos situados en la vecindad, etc. (Tabla I). Según su naturaleza, los tumores tienen cierta predisposición a desarrollarse preferentemente en alguno de los compartimientos mediastínicos (Tabla II). Así, los tumores tiroideos y paratiroideos, los tímicos y los germinales tienden a ocupar el mediastino anterior; los linfáticos el mediastino medio, y los neurogénicos el mediastino posterior. Los tumores mesenquimales, en cambio, crecen en cualquiera de ellos. En cuanto a los quistes propiamente dichos, se trata de lesiones benignas3 en relación comúnmente con el pericardio, la pleura, los bronquios o el esófago. Los quistes pleuropericárdicos asientan en el mediastino anterior, los broncogénicos se localizan más bien en el mediastino medio, y los paraesofágicos se sitúan en el mediastino posterior. Existen, por otro lado, procesos quísticos que afectan al timo, y quistes celómicos que pueden aparecer en cualquier lugar del mediastino. 2.3. Otros procesos

Destacan aquí el neumomediastino y el hemomediastino. El neumomediastino espontáneo o enfisema mediastínico4, debido a la rotura de bullas subpleurales perihiliares o próximas a la pleura mediastínica1. El hemomediastino espontáneo, que puede aparecer tras un esfuerzo en pacientes hipertensos o con alteraciones de la coagulación.

2.2. Procesos tumorales (quistes y tumores) 3. MEDIASTINITIS

Sea cual sea su naturaleza, se trata de lesiones expansivas y a veces infiltrantes que se desarrollan, en principio, en el espacio intervisceral. Los procesos tumorales originados en tráquea, esófago, corazón, grandes vasos, con expresión clínica particular, no se consideran propiamente mediastínicos. En todo caso, el mediastino puede ser asiento de gran variedad de tumores, en el sentido físico del término: quísticos o sólidos, benignos o malignos. Los más frecuentes son los timomas, aunque también pueden aparecer tumores dependientes de restos em1230

3.1. Mediastinitis aguda

Más frecuente en personas de edad media y avanzada, afecta por igual a ambos sexos. La debida a perforación esofágica (la más característica, si exceptuamos la que complica el postoperatorio de la cirugía) cursa con dolor retroesternal profundo, fiebre con escalofríos y afectación severa del estado general. En el estudio analítico destaca la leucocitosis con neutrofilia. El esofagograma identifica la fuga de contraste y con ello el lugar de la

Patología mediastínica

TABLA I Tumores del mediastino

Tumores del timo

Benignos

Malignos

Timoma no invasivo

Timoma invasivo Carcinoma tímico Tumores neuroendocrinos Tumores linfoides Tumores germinales tímicos Timosarcoma

Teratoma quístico tímico Timolipoma Hiperplasia tímica Tumores de células germinales

Teratoma benigno

Tumores linfáticos

Linfadenitis granulomatosa Sarcoidosis Hiperplasia folicular linfoide Tumor de Castleman

Tumores endocrinos Tiroides Tumores neurogénicos

Bocio. Hiperplasia

Paratiroides

Adenoma

Nervios periféricos

Neurilemoma o schwannoma Neurofibroma

Tumores mesenquimales

Teratoma maligno o teratocarcinoma Seminoma Tumores no seminomatosos Tumor del seno endodérmico Carcinoma embrionario Coriocarcinoma Tumores mixtos germinales Linfomas Hodgkin No Hodgkin Linfoblásticos Células grandes Carcinoma Carcinoma Schwannoma maligno Neurosarcoma Neurofibrosarcoma Ganglioneuroblastoma Neuroblastoma

Ganglios simpáticos Sistema paraganglionar

Ganglioneuroma Feocromocitoma Paraganglioma Quemodectoma

Feocromocitoma maligno Paraganglioma maligno Quemodectoma maligno

Tejido adiposo

Lipoma

Liposarcoma

Tejido vascular

Hemangioma Hemangioendotelioma Hemangiopericitoma Leiomioma

Vasos linfáticos

Linfangioma o higroma quístico Linfangioendotelioma Linfangiopericitoma

Angiosarcoma Hemangioendotelioma maligno Hemangiopericitoma maligno Leiomiosarcoma Linfangiosarcoma

Tejido fibroso

Fibroma

Tejido muscular

Rabdomioma

Fibrosarcoma Histiocitoma fibroso maligno Rabdomiosarcoma

Tejido mesenquimal pluripotencial Otros tumores

Mesenquimoma

Mesenquimoma maligno

Xantoma

Sarcomas

1231

Trastornos extra-pulmonares

TABLA II Distribución por compartimientos de los procesos patológicos mediastínicos

Medio

Posterior

Tumores

Timo Células germinales Linfomas Tiroides Paratiroides

Linfomas Neurogénicos Procesos granulomatosos Neurogénicos

Quistes

Timo Broncogénicos Pericárdicos Entéricos Teratomas quísticos Linfangiomas

Todos Mesenquimales

Entéricos Inespecíficos Neuroentéricos Hidatídicos Conducto torácico

Otros procesos

Mediastinitis agudas Mediastinitis fibrosantes Neumomediastino Hemomediastino

perforación. La radiología convencional, y mejor aún la tomografía computarizada (TC), muestran claramente el aire libre que diseca las estructuras mediastínicas. Desde el punto de vista terapéutico, resulta prioritario estabilizar al paciente y controlar la infección, evitando la aparición de un cuadro de shock. Hay que recurrir al drenaje precoz de las colecciones purulentas que rápidamente se fraguan (tanto a nivel mediastínico como pleural) y actuar de manera adecuada sobre el esófago lesionado, con su reparación o su exclusión según los casos. Este último método requiere la reconstrucción del tracto digestivo en su segundo tiempo.

frecuentes son dolor, opresión torácica, tos irritativa, disnea y disfagia. En la radiografía simple se aprecia un ensanchamiento mediastínico. La TC muestra las estructuras del mediastino englobadas en un magma fibroso, con masas densas que ocasionalmente presentan calcificaciones. El diagnóstico se obtiene habitualmente por biopsia. La actuación terapéutica más frecuente es paliativa y tiene como objetivo corregir los síndromes compresivos (cava superior, tráquea, esófago), generalmente mediante la colocación de endoprótesis. En las fibrosis localizadas puede estar indicada la exéresis quirúrgica.

3.2. Mediastinitis crónica

4. QUISTES Y TUMORES

Es un proceso raro, poco frecuente y de evolución lenta, caracterizado por la proliferación de material colágeno acelular que determina una fibrosis progresiva del tejido celuloadiposo mediastínico. Puede presentarse de forma focal o difusa. Aunque hay formas consideradas idiopáticas, la mayoría se deben a infecciones granulomatosas1. Afectan preferentemente a personas jóvenes y cursan con síntomas de compresión u obstrucción. Los síntomas más

4.1. Clínica general

1232

Dada la diversidad de estructuras que se encuentran en el mediastino, y que pueden resultar afectadas como consecuencia del crecimiento de la lesión, las manifestaciones clínicas pueden ser muy variables; en el inicio, por lo común, escasas e inespecíficas. Los quistes en general y un 70 a 80% de los tumores benignos cursan de modo asinto-

Patología mediastínica

mático, por lo que su descubrimiento suele ser casual, al realizar un estudio radiológico. Por el contrario, las lesiones malignas presentan sintomatología en más del 80% de los casos5. Los síntomas más frecuentes son dolor, tos y disnea6. En fases avanzadas aparece afectación del estado general, con astenia y adelgazamiento.

Mas, en su crecimiento, quistes y tumores pueden también comprimir o infiltrar las estructuras adyacentes, dando lugar a síndromes diversos: vasculares, traqueobronquiales, digestivos, neurológicos, etc. (Tabla III). La localización de las estructuras anatómicas afectas permite considerar igualmente síndromes de carácter topográfico5. Así, en caso de

TABLA III Síndromes mediastínicos debidos a compresión o infiltración de las estructuras adyacentes

Clínicos

Vasculares Arteriales. Venosos. Linfáticos (conducto torácico) Cardiacos Alteraciones del ritmo. Angor. Taponamiento Traqueobronquiales Tos. Disnea. Estridor Digestivos Disfagia Neurológicos Compresión medular. Disfonía. Afectación nervios periféricos. Afectación simpática Paraneoplásicos Miastenia. Alteraciones hematológicas

Topográficos

Anterosuperior Vena cava superior Edema de cara, cuello y en esclavina. Cefalea. Cianosis. Hinchazón párpados Compresión traqueal Dificultad respiratoria Anteroinferior Afectación cardiaca Arritmias. Angor. Taponamiento Vena cava inferior Hepatomegalia Afectación pleural Derrame pleural Medio Traqueobronquial Tos. Disnea. Estridor Neurológico Frénico. Vago. Recurrente izquierdo Posterior Esofágico Disfagia Osteomuscular Dolores intercostales, pararraquídeos, etc. Nervioso Compresión medular Sistema simpático Horner

1233

Trastornos extra-pulmonares

compromiso del mediastino anterosuperior destacan la compresión de la vena cava superior, con edema de cara y cuello, y la compresión traqueal, con dificultad respiratoria. En el compromiso del mediastino anteroinferior, predomina la afectación cardiaca y de la vena cava inferior. El síndrome del mediastino medio se caracteriza por sintomatología respiratoria, con tos y disnea debidas a compresión traqueobronquial. Y en el del mediastino posterior destacan disfagia, dolores osteomusculares y manifestaciones simpáticas7. 4.2. Síndromes paraneoplásicos

Al tiempo, la diversidad de los procesos y la pluripotencialidad de las células que conforman algunos de los más característicos pueden estimular la secreción de ciertas sustancias, que ocasionan los llamados síndromes paraneoplásicos (Tabla IV). Las lesiones tímicas8 son las que más frecuentemente los desarrollan, sobresaliendo por su importancia clínica la miastenia.

La miastenia gravis es un trastorno neurológico autoinmune que afecta a la unión neuromuscular. Se caracteriza por debilidad y fatiga progresivas de la musculatura voluntaria, que aparece tras un ejercicio repetitivo y se recupera con el reposo. En su origen se encuentra una alteración de la zona postsináptica de la placa motora, con aplanamiento de la parte muscular, debida a la presencia de anticuerpos que reducen y bloquean los receptores de la acetilcolina. La miastenia es más frecuente en mujeres jóvenes y en pacientes de más de 50 años cualquiera que sea su sexo9. Las manifestaciones más frecuentes son ptosis palpebral, diplopía y facies inexpresiva. En ocasiones aparecen disartria, disfagia y dificultades para la masticación. Las crisis miasténicas pueden desencadenar insuficiencia respiratoria, que obliga a ventilación asistida. La sintomatología se estadifica en cuatro grados, según Osserman. La evolución clínica es impredecible, con remisiones espontáneas seguidas de recidivas.

TABLA IV Síndromes paraneoplásicos más frecuentes

1234

Neuromusculares

Miastenia gravis Síndrome de Lambert-Eaton

Hematológicos

Hipoplasia o aplasia de células rojas Pancitopenia Linfomas Mielomas

Inmunológicos

Hipogammaglobulinemia

Autoinmunes

Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide Polimiositis Miocarditis Síndrome de Sjögren

Endocrinos

Tiroiditis Hiperparatiroidismo

Otros

Osteoartropatía hipertrófica Colitis ulcerosa Pénfigo Síndrome nefrótico

Patología mediastínica

De los enfermos con miastenia, 60% a 90% presentan «anomalías» tímicas, generalmente hiperplasias9, mientras que sólo del 5% al 15% de ellos presentan timomas. Desde otra perspectiva, el 30-60% de los enfermos con timomas padecen miastenia. En todo caso, el pronóstico es mejor en los pacientes con miastenia e hiperplasia tímica, que en los que presentan miastenia y timoma5. La timectomía mejora la sintomatología, aunque buen número de enfermos necesita continuar con medicación inmunosupresora10. Existen también otros síndromes paraneoplásicos. Así, en los timomas, aparte de miastenia, pueden aparecer alteraciones hematológicas tales como hipoplasia o aplasia de la serie roja, pancitopenia e hipogammaglobulinemia. Con menor frecuencia, lupus eritematoso sistémico, polimiositis, tiroiditis, miocarditis o artritis reumatoidea. En pacientes varones con tumores germinales malignos no seminomatosos pueden aparecer ginecomastia, por elevación de gonadotropina coriónica (`HCG), y alteraciones hematológicas, tipo leucemia aguda y trombocitopenia. Ciertos tumores neurogénicos se pueden acompañar de hipertensión arterial (HTA), por secreción elevada de catecolaminas. Otras manifestaciones posibles son hipercalcemia, HTA y pancreatitis en adenomas de paratiroides, e hipertiroidismo en algunos bocios endotorácicos. 4.3. Diagnóstico

El diagnóstico es, en ocasiones, difícil. Por este motivo se deben conocer todos los métodos diagnósticos disponibles, y utilizar de forma rápida y metódica los precisos para conocer la etiología de la lesión. Desde el punto de vista clínico, la edad de aparición del proceso, el sexo del paciente y la sintomatología acompañante, resultan de gran interés. En este sentido, tumores y quistes mediastínicos pueden aparecer en cualquier época de la vida, desde la infancia hasta la edad más avanzada. La edad media de aparición de los linfomas y los tumores embrionarios está en los 26 años, la de los timomas en los 45 y la de los bocios endotorácicos en los 65. Los tumo-

res germinales malignos aparecen casi exclusivamente en varones11, mientras que los bocios endotorácicos presentan mayor incidencia en mujeres12. La presencia de síntomas está en relación con el tamaño, la localización y la naturaleza benigna o maligna del proceso, como decíamos anteriormente5. 4.3.1. Diagnóstico de laboratorio

Aunque tiene poca importancia diagnóstica, es frecuente encontrar elevada la velocidad de sedimentación globular en los procesos malignos. En los timomas puede aparecer aplasia de la serie roja e hipogammaglobulinemia, y en algunos seminomas elevación de la LDH sérica. Los marcadores tumorales son sustancias diversas, anticuerpos, antígenos, hormonas, etc., que pueden ser detectadas y medidas en sangre y orina mediante técnicas de radioinmunoensayo. Permiten la detección precoz de tumores malignos y el control evolutivo de la respuesta al tratamiento 13. La alfa-fetoproteína (AFP) se eleva en el 80% a 90% de los tumores germinales malignos no seminomatosos, pero puede ser normal en los seminomas puros, los coriocarcinomas y los teratomas benignos. La gonadotropina coriónica humana (HCG) aumenta en los tumores de origen trofoblástico14. La subunidad beta está elevada en el 100% de los coriocarcinomas, el 50% de los carcinomas embrionarios y el 15% de los seminomas. El antígeno carcinoembrionario (CEA) está en relación con la presencia de células de origen glandular. No es un buen marcador para los tumores germinales, pues sus niveles en sangre no se relacionan con la evolución del proceso. La fosfatasa alcalina placentaria (PLAP) es un marcador útil en pacientes con tumores germinales15, aunque ha perdido especificidad al comprobarse cifras elevadas en fumadores y en pacientes con otros tumores. Los ácidos vanilmandélico y homovanílico se elevan en algunos tumores neurogénicos. La hormona adrenocorticotropa (ACTH) puede estar elevada en algunos timomas y carcinoides tímicos, y en los carcinomas medulares del tiroides. La calcitonina es una hormona que se eleva en el 96% de los carcinomas medulares 1235

Trastornos extra-pulmonares

tiroideos. La secreción de parathormona está aumentada en el hiperparatiroidismo, tanto en caso de tumores paratiroideos benignos como malignos. 4.3.2. Diagnóstico por imagen 4.3.2.1. La radiografía de tórax continúa siendo la exploración inicial y básica6,12. En ocasiones sólo muestra un mediastino ensanchado o de contornos irregulares16. La mayor parte de las veces, sin embargo, determina el tamaño y la localización del proceso, facilitando una primera aproximación diagnóstica. También permite valorar la existencia de lesiones acompañantes, como derrames pleurales, neumonías o implantes metastásicos. 4.3.2.2. El esofagograma es una exploración útil para comprobar desplazamientos, compresiones e infiltraciones de la pared esofágica6.

Las exploraciones angiográficas con contraste (arteriografías y flebografías), aun manteniendo su vigencia e interés en casos concretos (Fig. 1), han sido desplazadas progresivamente por la tomografía computarizada (TC). 4.3.2.3.

4.3.2.4. La TC permite valorar las distintas es-

tructuras del mediastino. La inyección intravenosa de contraste aporta una correcta definición de los vasos. Está indicada en el estudio del ensanchamiento mediastínico, en la evaluación de los tumores que allí se localizan, y en la búsqueda de tumores ocultos. Identifica la lesión, su tamaño y asiento, a la par que determina la posible infiltración de otras estructuras. Además, permite comprobar matemáticamente la densidad del proceso patológico y diferenciar su consistencia (sólida, grasa o líquida). Las masas tiroideas suelen tener continuidad con el tiroides cervical, son heterogéneas con zonas quísticas y algunas calcificaciones, y habitualmente comprimen y desplazan la tráquea. Los procesos tímicos se sitúan en el mediastino anterosuperior, presentan aspecto homogéneo con densidad de tejidos blandos, aunque muestran zonas quísticas en el 33% de las ocasiones y calcificaciones en el 7%. Sus contornos son habitualmente lobulados con límites netos cuando se mantiene la cápsula, e irregulares en las lesiones infiltrantes. Los tumores germinales malignos presentan aspecto lobulado con zonas necróticas de baja densidad e invasión local, mientras que en los teratomas pueden apreciarse heterodensidades co-

Figura 1. Compresión vascular por linfoma primario de tiroides endotorácico. Angiografía. 1236

Patología mediastínica

rrespondientes a grasa, zonas quísticas, calcificaciones, etc. Los linfomas muestran zonas hipodensas por necrosis en el 50% de los casos (Fig. 2), invaden con frecuencia el parénquima pulmonar y/o el esternón y se acompañan de derrames pleurales y síndrome de la vena cava superior. Los tumores neurogénicos suelen ser homogéneos y bien delimitados, al igual que todas las lesiones quísticas.

da en los pacientes alérgicos a contrastes yodados. Diferencia con facilidad las estructuras vasculares de las lesiones sólidas, detecta la afectación parietal y de las estructuras óseas, sobre todo en los tumores neurogénicos que infiltran el canal medular. Ha mostrado asimismo su utilidad en la detección de restos tumorales de linfomas mediastínicos tras tratamiento oncológico18.

4.3.2.5. El estudio ecográfico de las masas mediastínicas se puede realizar con distintos abordajes: supraesternal, paraesternal o subxifoideo, y últimamente, endotraqueal y endoesofágico. Es una técnica cómoda, atraumática y económica; útil para diferenciar procesos quísticos y sólidos. Permite dirigir la punción para toma de biopsia en tiempo real con visión mantenida de la aguja. Ayuda también a valorar la respuesta a la radioquimioterapia mediante el control del tamaño tumoral y de la densidad de las adenopatías. La ecocardiografía resulta de interés en el diagnóstico de los quistes pleuropericárdicos17.

4.3.2.7. La tomografía por emisión de positrones (PET) añade pocos datos a los suministrados por la TC y la RM. Es de interés, no obstante, en la detección de tumores con componente neuroendocrino19 y en el estudio de los procesos tímicos20.

4.3.2.6. La resonancia magnética (RM) aporta pocos datos comparada con la TC. Está indica-

4.3.2.8. El uso de radiofármacos se ha extendido en el estudio de la patología del mediastino. El galio 67 citrato es un radiomarcador que se acumula en las adenopatías mediastínicas de los procesos granulomatosos. Se ha empleado para el diagnóstico y la estadificación de los linfomas21, pero carece de especificidad, ya que puede dar positivo en infecciones y seminomas22. El tecnecio 99 y el iodo 131 y 123 se utilizan para el estudio del tiroides23. Permiten identificar los bocios endotorácicos y

Figura 2. Linfoma de células B mediastínico. Tomografía computarizada. 1237

Trastornos extra-pulmonares

las metástasis funcionantes de carcinomas tiroideos. El talio 201 y el tecnecio 99, mediante técnicas de sustracción de imágenes24, son utilizados para el estudio de las glándulas paratiroides, tanto en caso de adenomas como de hiperplasias25. El tecnecio también ha mostrado su valor en el estudio de timomas y linfomas, y el talio en la detección de los linfomas Hodgkin que cursan con hipercalcemia. La metaiodobencilguanidina es útil en la detección de metástasis en los tumores neurogénicos en niños. 4.3.3. Diagnóstico citohistológico

Distintos métodos, más o menos invasivos, se emplean en el estudio de las lesiones tumorales, dependiendo de las características del proceso y su localización. 4.3.3.1. La broncoscopia permite apreciar imá-

genes de compresión, desplazamiento o infiltración de la mucosa traqueobronquial. El estudio citohistológico del broncoaspirado, el legrado, la punción aspiradora y la biopsia pueden orientar el diagnóstico. La infiltración mucosa es más frecuente en timomas y linfomas. La biopsia por punción transparietal puede ser controlada por radiología convencional, ecografía o TC. Actualmente se practica también la punción aspiradora con aguja fina guiada por ecografía endotraqueal o endoesofágica. En conjunto presenta una exactitud del 70% al 80% en la identificación de los tumores malignos, aunque a veces resulta difícil diferenciar entre timoma y linfoma. La citometría de flujo y los estudios inmunohistoquímicos han facilitado el diagnóstico, principalmente en los procesos linfoproliferativos. 4.3.3.2.

4.3.3.3. La biopsia de Daniels permite la biopsia de la grasa preescalénica y de las adenopatías supraclaviculares. La precisión diagnóstica es del 64%. 4.3.3.4. La mediastinoscopia explora el mediastino pre y látero-traqueal. Es de gran utilidad para la toma de biopsia de las adenopatías y los procesos linfáticos del mediastino medio. Para el estudio de los procesos del mediastino anterior se realiza la mediastinoscopia

1238

prevascular o retroesternal, pasando el mediastinoscopio por delante de los vasos26. El abordaje entraña mayor riesgo, ya que puede lesionarse el tronco venoso innominado. El rendimiento diagnóstico de la mediastinoscopia oscila entre el 85,7% y el 94,8%26. 4.3.3.5. La mediastinotomía anterior facilita una extensa y correcta evaluación del mediastino anterior y la identificación de adenopatías, timo, etc. En las lesiones tumorales permite comprobar sus características y la toma de amplias muestras de biopsia. La exploración puede complementarse mediante el uso del mediastinoscopio. Está indicada para evaluar la patología del mediastino anterior cuando se asocia un síndrome de la vena cava superior. Su precisión diagnóstica alcanza el 98%. Actualmente se puede realizar por una incisión mínima bajo anestesia local27. 4.3.3.6. La videotoracoscopia permite una amplia exploración del mediastino, y una adecuada toma de muestras para estudio citohistológico. 4.3.3.7. En casos excepcionales, para lograr el diagnóstico es preciso recurrir a incisiones de toracotomía o esternotomía. En estas circunstancias el diagnóstico puede ir seguido, si es oportuno, de la exéresis de la lesión. 4.3.4. Estrategia diagnóstica

Ante una masa mediastínica nunca está justificada una actitud expectante. Se debe lograr el diagnóstico en el menor tiempo posible, para así aplicar la terapéutica más adecuada, ya que muchas de las lesiones son curables con el tratamiento oportuno. La sintomatología clínica y la imagen radiológica deben orientar sobre las siguientes exploraciones que se han de realizar. Así, en lesiones anterosuperiores con compresión traqueal está indicado el estudio del tiroides con radiofármacos. En varones jóvenes debe descartarse, mediante marcadores, la presencia de un tumor germinal maligno. Se debe sospechar un linfoma cuando existen adenopatías periféricas, y patología del timo ante una miastenia. Las masas posteriores deben poner sobre la pista de un posible tumor neurogénico. Es, pues, imprescindible

Patología mediastínica

la realización de una TC que permita evaluar correctamente el proceso. En todo caso, el diagnóstico sólo concluirá cuando se obtenga una biopsia. Ello se debe conseguir sobre todo ante la sospecha de malignidad. La mayoría de los procesos no necesita de grandes métodos diagnósticos para conocer su etiología. Se debe proceder igualmente al diagnóstico diferencial con procesos pseudotumorales como: aneurismas, dilataciones venosas, hernias diafragmáticas, espondilitis con afectación paraespinal, etc. 4.4. Tratamiento

En la mayoría de los procesos tumorales y quísticos, el tratamiento de elección es la exéresis quirúrgica (Fig. 3). A veces, sin embargo, estas lesiones pueden ser la manifestación inicial de un proceso generalizado, como ocurre en los linfomas, o la expresión de un tumor de origen genital, cuyo tratamiento debe basarse en la radioquimioterapia28. La vía de abordaje debe permitir buen acceso y un adecuado manejo de la lesión. Aunque algunos procesos tumorales y quísticos pueden ser tratados por cirugía videotoracoscópica o cirugía torácica videoasistida29,30, los tu-

mores de mayor tamaño precisan para su extirpación de toracotomía, esternotomía o incisiones combinadas. 4.4.1. Estrategia terapéutica

La terapéutica dependerá de las características clínicas del proceso y de su localización. La operación puede ser sencilla en las lesiones benignas y no complicadas; mientras que en algunos procesos malignos, e incluso algunos benignos cuando existe afectación de las estructuras adyacentes, la exéresis total puede resultar difícil y hasta imposible. Empero, ante un tumor bien delimitado, sin repercusión clínica ni analítica y en ausencia de sospecha de linfoma o tumor germinal, está indicada la extirpación independientemente de su etiología. 5. OTROS PROCESOS 5.1. Neumomediastino

El neumomediastino espontáneo4 se caracteriza por la presencia de aire libre en el mediastino. Más frecuente en pacientes jóvenes, sobre todo varones, se manifiesta clínicamente

Figura 3. Liposarcoma mixoide mediastínico. Pieza operatoria. 1239

Trastornos extra-pulmonares

por opresión retroesternal, disnea y dolor, el cual aumenta con la tos y la respiración. Se acompaña habitualmente de enfisema subcutáneo cervical, con crepitación característica. En la radiología simple se aprecia una línea aérea que despega las pleuras mediastínicas del pericardio. La TC muestra con mayor definición el aire libre separando las estructuras mediastínicas, y demuestra la posible existencia de bullas o la patología pulmonar desencadenantes del cuadro clínico. El tratamiento habitual consiste en reposo, administración de sedantes y analgésicos. El drenaje pleural o mediastínico sólo es preciso en los grandes enfisemas con importante compromiso respiratorio o cuando acompaña neumotórax. 5.2. Hemomediastino

El hemomediastino espontáneo es un cuadro raro que puede aparecer tras esfuerzos intensos, por tos o vómitos, en pacientes hipertensos o con alteraciones de la coagulación. Puede también aparecer como complicación de los tumores mediastínicos1. Cursa con dolor retroesternal irradiado a las regiones cervical y dorsal. Se acompaña de disnea, cianosis e ingurgitación yugular. A la exploración destaca la presencia de equimosis cervicales. El diagnóstico debe sospecharse por la sintomatología clínica y confirmarse mediante métodos de imagen, principalmente TC, angiografía y ecocardiografía1. El tratamiento depende de la causa desencadenante. De entrada, la actitud debe ser expectante con tratamiento sintomático. En los cuadros graves con gran repercusión clínica está indicado el tratamiento quirúrgico del origen del sangrado. BIBLIOGRAFÍA 1. Loscertales J, García Díaz FJ, Márquez Varela F, et al. Afecciones mediastínicas no neoplásicas. En: Caminero Luna JA, Fernández Fau L, Editores. Manual de Neumología y Cirugía Torácica. Editores Médicos SA. Madrid, 1998. págs. 1741-1752. 2. Mihos P, Potaris K, Gakidis I, et al. Management of descending necrotizing mediastinitis. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62:966-972. 1240

3. Ríos Zambudio A, Torres Lanzas J, Roca Calvo MJ, et al. Non-neoplastic mediastinal cysts. Eur J Cardiothorac Surg 2002; 22: 712-716. 4. Weissberg D. Spontaneous mediastinal emphysema. Eur J Cardiothorac Surg 2004; 26:885888. 5. Ramos Seisdedos G, García-Yuste Martín M, Heras Gómez F. Quistes y tumores del mediastino. En: Tamames Escobar S, Martínez Ramos C, Editores. Cirugía. Aparato digestivo. Aparato circulatorio. Aparato respiratorio. Editorial Médica Panamericana SA. Madrid, 2000. págs. 751-760. 6. Caruso ES, Vassallo BC, Beveraggi EJ, et al. Quistes y tumores del mediastino: análisis de 100 observaciones. Rev Argent Cirug 1996; 71:31-41. 7. Miura J, Doita M, Miyata K, et al. Horner’s syndrome caused by a thoracic dumbbell-shaped schwannoma: sympathetic chain reconstruction after a one-stage removal of the tumor. Spine 2003; 28: E33-36. 8. Fujiu K, Kanno R, Shio Y, et al. Triad of thymoma, myasthenia gravis and pure red cell aplasia combined with Sjogren’s syndrome. Jpn J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 52:345-348. 9. Ponseti Bosch JM, Espín Basany E, Armengol Carrasco M. Cirugía del timo. Miastenia gravis. En: Caminero Luna JA, Fernández Fau L, Editores. Manual de Neumología y Cirugía Torácica. Editores Médicos SA. Madrid, 1998. págs. 1753-1778. 10. López Cano M, Ponseti Bosch JM, Espín Basany E, et al. Clinical and pathologic predictors of outcome in thymoma-associated myasthenia gravis. Ann Thorac Surg 2003; 76:1643-1649. 11. Sakurai H, Asamura H, Suzuki K, et al. Management of primary malignant germ cell tumor of the mediastinum. Jpn J Clin Oncol 2004; 34: 386-392. 12. Pagés Navarrete C, Arrabal Sánchez R, Benítez Doménech A, et al. Tumores mediastínicos. En: Caminero Luna JA, Fernández Fau L, Editores. Manual de Neumología y Cirugía Torácica. Editores Médicos SA. Madrid, 1998. págs. 17791796. 13. Schneider BP, Kesler KA, Brooks JA, et al. Outcome of patients with residual germ cell or nongerm cell malignancy after resection of primary mediastinal nonseminomatous germ cell cancer. J Clin Oncol 2004; 22:1195-2000. 14. Trojan A, Joller-Jemelka H, Stahel RA, et al. False-positive human serum chorionic gonadotropin in a patient with a history of germ cell cancer. Oncology 2004; 66:336-338. 15. Saad RS, Landreneau RJ, Liu Y, et al. Utility of immunohistochemistry in separating thymic neoplasms from germ cell tumors and metastatic lung cancer involving the anterior mediastinum. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2003; 11:107-112.

Patología mediastínica

16. Franquet T, Erasmus JJ, Jiménez A, et al. The retrotracheal space: normal anatomic and pathologic appearances. Radiographics 2002; 22: S231-246. 17. Patel J, Park C, Michaels J, et al. Pericardial cyst: case reports and a literature review. Echocardiography 2004; 21:269-272. 18. Di Cesare E, Cerone G, Enrici RM, et al. MRI characterization of residual mediastinal masses in Hodgkin’s disease: long-term follow-up. Magn Reson Imaging 2004; 22:31-38. 19. Becherer A, Szabo M, Karanikas G, et al. Imaging of advanced neuroendocrine tumors with (18)F-FDOPA PET. J Nucl Med 2004; 45: 1161-1167. 20. Ferdinand B, Gupta P, Kramer EL. Spectrum of thymic uptake at 18F-FDG PET. Radiographics 2004; 24:1611-1616. 21. Nishiyama Y, Yamamoto Y, Yokoe K, et al. Diagnosis of thyroid lymphoma and follow-up evaluation using Ga-67 scintigraphy. Ann Nucl Med 2003; 17:351-357. 22. Hosono M, Machida K, Honda N, et al. Intense Ga-67 accumulation in pure primary mediastinal seminomas. Clin Nucl Med 2003; 28:25-28. 23. Achong DM, Tenorio LE. I-123 uptake by mediastinal goiter after recombinant human thyroid-stimulating hormone administration. Clin Nucl Med 2001; 26:817-819. 24. Rubello D, Pagetta C, Piotto A, et al. Efficacy of sequential double tracer subtraction and SPEC

parathyroid imaging in the precise localization of a low mediastinal parathyroid adenoma succesfully removed surgically. Clin Nucl Med 2004; 29:662-663. 25. Villares L, González Aragoneses F, Olmeda J, et al. Extirpación de adenoma paratiroideo mediastínico mediante videotoracoscopia radioguiada por sonda gamma. Presentación de un caso. Rev Esp Med Nucl 2004; 23:127-130. 26. Rodríguez P, Santana N, Gámez P, et al. La mediastinoscopia para el diagnóstico de la enfermedad mediastínica: análisis de 181 exploraciones. Arch Bronconeumol 2003; 39:29-34. 27. Rendina EA, Venuta F, De Giacomo T, et al. Biopsy of anterior mediastinal masses under local anesthesia. Ann Thorac Surg 2002; 74:17201723. 28. Rick O, Bokemeyer C, Weinknecht S, et al. Residual tumor resection after high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell cancer. J Clin Oncol 2004; 22:37133719. 29. Pun YW, Moreno Balsalobre R, Prieto Vicente J, et al. Experiencia multicéntrica de cirugía videotoracoscópica en el tratamiento de quistes y tumores del mediastino. Arch Bronconeumol 2002; 38: 410-414. 30. Loscertales J, Ayarra Jarne J, Congregado M, et al. Timectomía videotoracoscópica para el tratamiento de la miastenia gravis. Arch Bronconeumol 2004; 40:409-413.

1241

Sección XIII 71

Trastornos del diafragma Ángel Salvatierra Velázquez

1. INTRODUCCIÓN

El diafragma cumple dos misiones fundamentales, una anatómica, que consiste en la separación de la cavidad torácica de la abdominal, y otra funcional, al ser el principal músculo ventilatorio. Los trastornos del diafragma alteran, en mayor o menor grado, estas dos misiones. Anatómicamente, en el diafragma se distinguen dos porciones, la costal o periférica, y la crural o central. La porción costal, musculosa, es la que más participa en los movimientos respiratorios. Se inserta en los seis últimos arcos costales, en el apéndice xifoides y en las tres primeras vértebras lumbares. La central, tendinosa, da apoyo al corazón. La contracción de la porción costal eleva los arcos costales basales, a la vez que aplana la convexidad diafragmática, traduciéndose en un aumento del volumen de la cavidad torácica. El diafragma está atravesado por diferentes estructuras, destacando los tres hiatos que permiten el paso de la aorta, el esófago y la vena cava. El hiato aórtico es el más posterior y bajo, localizándose a nivel de la duodécima vértebra torácica; este hiato da paso también al conducto torácico y, a veces, a las

venas ácigos y hemiácigos. El hiato esofágico, que se encuentra a nivel de la décima vértebra torácica y está rodeado de músculo, permite asimismo el paso de ambos nervios vagos. El hiato para la vena cava se encuentra a nivel del disco entre la octava y la novena vértebras torácicas (Figs. 1 y 2). El diafragma está irrigado por las arterias pericardiofrénicas, así como por ramas provenientes de las arterias intercostales y de la mamaria interna, y por otras directas desde la aorta abdominal. El drenaje venoso se realiza hacia las venas cava inferior y ácigos en el lado derecho, y las venas renales, suprarrenales y hemiácigos en el izquierdo. La inervación sensitiva y motora del diafragma corre a cargo de los nervios frénicos, uno para cada hemidiafragma. El nervio frénico se origina fundamentalmente en el cuarto ramo cervical, aunque también recibe fibras del tercero y del quinto. Emerge del músculo escaleno medio, en el borde lateral del escaleno anterior, bajo el músculo esternomastoideo, a nivel del borde superior del cartílago tiroides y desciende por el cuello y el tórax hasta alcanzar el diafragma. Su largo trayecto lo hace más vulnerable a diversas lesiones. 1243

Trastornos extra-pulmonares

Figura 1. Cara superior del diafragma: a) hiato aórtico; b) hiato esofágico; c) hiato para la vena cava.

2. HERNIAS DIAFRAGMÁTICAS 2.1. Hernias diafragmáticas congénitas 2.1.1. Hernia diafragmática posterolateral o de Bochdalek

La hernia diafragmática congénita posterolateral, llamada también hernia de Bochdalek, es la más frecuente de las hernias congénitas,

afectando a uno de cada 2.000-5.000 nacidos vivos1. De causa desconocida, se produce por un cierre incompleto del canal pleuroperitoneal, en la octava semana de gestación. Se asocia con frecuencia a otras malformaciones, incluyendo cardiopatías, secuestro pulmonar extralobar, agenesia renal, atresia intestinal y alteraciones del sistema nervioso. El 80% de estas hernias son izquierdas y sólo en el 10%

Figura 2. Cara inferior del diafragma. Zonas de paso en las hernias diafragmáticas: a) hernia de Bochdalek; b) hernia de Morgagni; c) hernia central; d) hernia hiatal; e) hernia posterolateral. 1244

Trastornos del diafragma

se observa un verdadero saco herniario. Las hernias bilaterales, frecuentemente mortales, son una excepción2. El defecto, de tamaño variable, suele localizarse lateralmente, pero también puede afectar a la porción media del diafragma. En los defectos de muy pequeño tamaño suele herniarse la grasa retroperitoneal; pero, si son grandes, pueden emigrar hacia el tórax, el estómago, el intestino, el bazo y el riñón en el lado izquierdo, y el hígado en el derecho3. La ocupación del hemitórax comprime e impide el desarrollo normal del pulmón, pudiendo desplazar el mediastino e, incluso, afectar el pulmón contralateral. La hipoplasia pulmonar resultante, y la subsiguiente hipertensión pulmonar, son causa de la alta morbi-mortalidad que la hernia de Bochdalek acarrea. La clínica depende fundamentalmente del tamaño del defecto y del volumen ocupado en el tórax por las vísceras abdominales. Los pacientes con hernias pequeñas pueden permanecer asintomáticos o con leves síntomas como molestias abdominales tras la ingesta y dolores cólicos, durante más o menos tiempo, antes de ser diagnosticados. Sin embargo, cuando el defecto es grande, lo que sucede en la mayoría de los casos, la clínica es explosiva, con síntomas de compromiso respiratorio grave en las primeras horas del período postnatal. La auscultación pone de manifiesto ruidos intestinales en el tórax y la ausencia del sonido respiratorio normal. El abdomen se muestra excavado, al disminuir la masa de las vísceras. El diagnóstico, en los casos graves, suele confirmarse radiológicamente. En la radiografía aparece una opacificación del hemitórax, con imágenes características de asas intestinales en su interior, acompañada de desviación mediastínica contralateral. En la actualidad, la mayoría de estas hernias se diagnostican en el período prenatal, durante la realización de las ecografías rutinarias. Cuando las hernias son pequeñas y se diagnostican tardíamente, aparecen como una masa de tejidos blandos «sobre» la zona posterolateral de la cúpula diafragmática; en la TAC pueden apreciarse tanto el contenido herniario como el defecto diafragmático (Fig. 3). Hasta hace poco tiempo, el tratamiento quirúrgico de la hernia de Bochdalek en el recién nacido se consideraba una emergencia. Actual-

mente, se ha comprobado que la estabilización preoperatoria, mediante ventilación mecánica, descompresión de las vísceras herniadas, inhalación de óxido nítrico y, en ocasiones, el concurso del oxigenador de membrana extracorpóreo, disminuye la morbi-mortalidad4. En caso de diagnóstico prenatal, es factible la corrección in utero; aunque, tras conocer los resultados de los ensayos clínicos, la reparación convencional fue abandonada5. Los avances en la instrumentación6 y la oclusión traqueal prenatal, como medio de revertir la hipoplasia pulmonar7, han abierto nuevas perspectivas en el tratamiento fetal de esta malformación. La reparación en el nacido suele efectuarse mediante laparotomía, aunque las hernias derechas puedan abordarse transtorácicamente. Tras reemplazar en el abdomen las vísceras herniadas, se cierra el defecto diafragmático, por sutura directa si es pequeño o por implantación de una prótesis si es grande. La supervivencia actual global de los neonatos con hernia de Bochdalek se acerca al 70%, siendo mejor en los que no necesitan tratamiento con oxigenador de membrana extracorpóreo8 y en los nacidos después de la 40.ª semana de gestación9. 2.1.2. Hernia diafragmática retroesternal o de Morgagni

La hernia diafragmática retroesternal, descrita por Morgagni en 1769, representa menos del 4% del conjunto de hernias diafragmáticas. La pérdida de la fusión o la falta de muscularización de la membrana pleuroperitoneal anterior producen un defecto en los trígonos retroesternales (conocidos como forámenes de Morgagni, por donde transcurre la arteria mamaria interna para convertirse en epigástrica superior), a través de los cuales puede herniarse hacia el tórax parte del contenido abdominal. Es más frecuente en mujeres y en personas obesas. Contrariamente a la de Bochdalek, la de Morgagni es una verdadera hernia, con saco herniario formado por peritoneo y pleura. En el 90% de los casos son derechas, ya que en el lado izquierdo el pericardio dificulta su desarrollo; rara vez las hernias son bilaterales. Generalmente contienen sólo epiplón; a veces albergan parte del colon, intestino delgado e incluso estómago (Fig. 4). 1245

Trastornos extra-pulmonares

A B

Figura 3. Hernia de Bochdalek: A, Radiografía posteroanterior de tórax. B, Radiografía lateral de tórax. C, TAC torácica.

Las hernias de pequeño tamaño permanecen asintomáticas u ocasionan síntomas leves, referidos como molestias retroesternales, plenitud abdominal, dolores cólicos o estreñimiento; en menos del 10% de los casos se presentan agudamente, con clínica de obstrucción intestinal. Las hernias de gran tamaño pueden producir síntomas respiratorios graves, sobre todo en recién nacidos. Como en cualquier hernia, las condiciones que producen incremento en la presión abdominal, de forma brusca o prolongada, pueden iniciar o agravar los síntomas. La radiografía de tórax suele mostrar una masa en el ángulo cardiofrénico, de densidad

sólida o con contenido aéreo. La TAC, la ecografía, los estudios con contraste y la RM, sirven para confirmar su existencia y, generalmente, la naturaleza del contenido herniario. La mayoría de los autores recomiendan el tratamiento quirúrgico de todas las hernias retroesternales, debido a la posibilidad de complicaciones graves. La vía de abordaje más utilizada es la laparotomía. Una vez reducido el contenido, se procede a resecar, si es posible, el saco herniario y a reparar el defecto muscular, bien por sutura directa, bien mediante implantación de una prótesis. En la reparación de este tipo de hernia, cada vez se utiliza más

1246

Trastornos del diafragma

Figura 4. Hernia de Morgagni: las vísceras abdominales herniadas desplazan el mediastino hacia la izquierda.

frecuentemente el abordaje mediante laparoscopia o toracoscopia, con buenos resultados a corto y medio plazo10. El pronóstico tras la corrección es excelente, con una morbi-mortalidad muy baja en las intervenciones electivas, frente a casi un 4% de mortalidad en las urgentes. 2.1.3. Hernia central del diafragma

Las hernias centrales del diafragma, o del septum transversum, son raras. Pueden acompañarse de onfalocele, defectos esternales y pentalogía de Cantrell, no siendo infrecuentes las malformaciones gastrointestinales y la ausencia de pericardio. El diagnóstico generalmente se confirma mediante TAC de tórax y abdomen. Debe llevarse a cabo un estudio cardiológico para descartar cardiopatías congénitas acompañantes. La mejor vía de abordaje es la abdominal. Tras reintegrar las vísceras herniadas a las cavidades correspondientes, se repara el defecto, generalmente con la ayuda de una prótesis. 2.2. Hernias diafragmáticas adquiridas 2.2.1. Hernia por deslizamiento o hiatal

La hernia hiatal es la más frecuente de las hernias diafragmáticas en el adulto. Se define

como un deslizamiento o emigración de la unión esófago-gástrica al mediastino visceral, a través del hiato esofágico (Fig. 5). La causa es un agrandamiento del hiato, con laxitud del ligamento freno-esofágico, normalmente asociados a un incremento en la presión abdominal, con frecuencia secundario a obesidad o embarazo. Una vez perdida la función esfinteriana del hiato diafragmático, el contenido gástrico puede refluir al esófago, lesionándolo y provocando los síntomas característicos del denominado reflujo gastro-esofágico, pirosis epigástrica o retroesternal y regurgitación postural. No obstante, es importante tener en cuenta que la simple presencia anatómica de una hernia de hiato, si no existe reflujo, carece de trascendencia. Sin embargo, si existe reflujo y no se controla, el epitelio del esófago sufrirá destrucción epitelial, seguida de cicatrización, capaz de ocasionar estenosis; si el reflujo persiste, la esofagitis progresa, pudiendo facilitar el desarrollo de esófago de Barrett, sustitución del epitelio escamoso por epitelio metaplásico columnar. El diagnóstico se efectúa mediante tránsito baritado, confirmándose por pH-metría de 24 horas. Debe realizarse una esofagoscopia con toma de biopsia, para evaluar el grado de 1247

Trastornos extra-pulmonares

Figura 5. Hernia hiatal: A, radiografía posteroanterior de tórax. B, TAC torácica.

esofagitis y la presencia en su caso de esófago de Barrett, dado que éste incrementa enormemente el riesgo de desarrollar un adenocarcinoma esofágico. El tratamiento quirúrgico de la hernia hiatal no está indicado en pacientes asintomáticos. La cirugía se ofrece a los pacientes que permanecen muy sintomáticos, a pesar de un tratamiento médico correcto del reflujo. También está indicado en aquellos que sufren neu1248

monías o laringitis recurrentes por aspiración, fenómenos hemorrágicos de repetición, estenosis esofágica o úlcera péptica, y displasia de alto grado en esófago de Barrett. Los fines de la cirugía son prevenir el reflujo y tratar la esofagitis. Aunque existen diversas técnicas, sus principios son similares: reemplazar la unión gastroesofágica en el abdomen, aproximar los pilares diafragmáticos para reducir las dimensiones del hiato, y

Trastornos del diafragma

crear un mecanismo valvular en el esófago distal, mediante la envoltura del mismo con el fundus del estómago o fundoplicatura. La fundoplicatura de Nissen, en la que el fundus rodea completamente al esófago (fundoplicatura de 360º) es la técnica de elección en casi todos los casos, pudiendo realizarse por laparotomía o por laparoscopia.

mera es una anomalía congénita y la segunda una condición adquirida), se caracterizan por la elevación permanente de todo o parte del diafragma. Ambas muestran análoga apariencia radiológica y determinan las mismas alteraciones funcionales.

2.2.2. Hernia paraesofágica

La eventración del diafragma es una anomalía congénita rara, producida por una migración incompleta de los mioblastos desde los somitas cervicales hacia la membrana pleuroperitoneal, durante la cuarta semana del desarrollo embrionario. Macroscópicamente, el hemidiafragma, parcial o totalmente elevado, está muy adelgazado, con apariencia membranosa, distinguiéndose microscópicamente pocas fibras musculares, dispuestas erráticamente. La eventración total casi siempre es izquierda, mientras que la parcial suele ser derecha: anterior, medial o posterolateral. La bilateral es excepcional, y generalmente forma parte de una polimalformación. La mayoría de las eventraciones parciales son asintomáticas, diagnosticándose en la edad adulta, de forma incidental, por síntomas respiratorios relacionados con la obesidad, o por merma en la reserva funcional cardiorrespiratoria. Cuando son sintomáticas, el espectro clínico varía entre una leve insuficiencia ventilatoria y un fallo respiratorio que precisa de ventilación mecánica. Una alta proporción de pacientes refiere alteraciones digestivas inespecíficas, episodios recurrentes de infección respiratoria y disnea. La exploración clínica puede poner de manifiesto un movimiento respiratorio paradójico en el hemidiafragma afecto. El diagnóstico lo sugiere la apreciación en la radiografía de tórax de un hemidiafragma elevado, asociado a pérdida de volumen del pulmón ipsilateral y a desplazamiento mediastínico contralateral. La fluoroscopia, la TAC y la ecografía, además de constatar el defecto, ayudan a distinguirla de la patología subfrénica que también ocasiona elevación del diafragma. El tratamiento depende de la clínica que ocasione. Las eventraciones parciales asintomáticas o que se controlan con medidas con-

La hernia paraesofágica se produce por una debilidad de la membrana frenoesofágica, en la región anterolateral del esófago. Es mucho menos frecuente que la hernia hiatal. El contenido abdominal, fundamentalmente el fundus gástrico, recubierto de peritoneo, puede herniarse hacia el mediastino a través de aquel defecto. La clínica depende del tamaño del defecto, de la posición del estómago y de la presencia o no de complicaciones en el contenido herniado. La mayoría no causan síntomas, descubriéndose fortuitamente en el estudio radiológico del tórax. Sin embargo, uno de cada tres pacientes presenta gastritis y ulceración. Además, pueden presentarse complicaciones graves, como hemorragia, vólvulo, incarceración, obstrucción y perforación. El examen radiológico revela generalmente una burbuja aérea retrocardiaca, con o sin nivel hidroaéreo en su interior. El tránsito baritado establece el diagnóstico. La cirugía está indicada en todos los casos, para evitar las posibles complicaciones, potencialmente letales. La vía de abordaje puede ser abdominal o torácica, a cielo abierto o por endoscopia. La técnica incluye la reducción del contenido intestinal, la extirpación del saco y la reparación del defecto diafragmático. En caso de reflujo gastroesofágico añadido (lo cual ocurre en las hernias mixtas, más frecuentes que las paraesofágicas puras), se sumará un procedimiento antirreflujo. 3. EVENTRACIÓN Y PARÁLISIS DIAFRAGMÁTICAS

La eventración y la parálisis del diafragma, a pesar de ser dos entidades diferentes (la pri-

3.1. Eventración diafragmática

1249

Trastornos extra-pulmonares

servadoras, dietéticas y posicionales, no requieren otro tratamiento. En las demás situaciones está indicada la corrección quirúrgica, consistente en la plicatura del hemidiafragma, generalmente mediante un fruncido radial, para que quede relativamente fijo. La vía de abordaje acostumbra a ser torácica, mediante toracotomía abierta o por toracoscopia11; aunque algunos autores prefieren la laparotomía para el hemidiafragma izquierdo. Los resultados dependen de las características concretas del diafragma alterado y de la calidad de la reparación, tanto desde el punto de vista clínico, como radiológico y funcional. 3.2. Parálisis diafragmática

La parálisis es la condición clínica más importante de las que afectan al diafragma. Puede ser unilateral o bilateral, y transitoria o permanente. La parálisis obedece a una disfunción o interrupción del nervio frénico, producida a cualquier nivel de su recorrido desde el cuello hasta la unión neuromuscular, o a una lesión medular por encima del nivel de las raíces que lo forman. Tanto en niños como en adultos, la causa más frecuente de parálisis diafragmática es la yatrógena, fundamentalmente tras operaciones cardiacas y debido a la hipotermia; aunque también se observan después de intervenciones sobre el cuello y el tórax, así como tras maniobras de canalización de las venas subclavia o yugular. Los traumatismos derivados del parto en los niños, así como los tumores (carcinoma broncogénico, timoma invasor, tumores mediastínicos germinales y linfomas) y los traumatismos torácicos en los adultos, constituyen una buena parte de las restantes causas de parálisis diafragmática. Las parálisis idiopáticas son relativamente frecuentes en el adulto; probablemente son secundarias a infecciones virales subclínicas. La consecuencia fisiopatológica de la parálisis de un hemidiafragma es la reducción del 20-30% de la capacidad vital y de la capacidad pulmonar total. En la parálisis bilateral, la reducción alcanza o supera el 50%, sobre todo en decúbito supino. 1250

Desde el punto de vista clínico, la parálisis de un hemidiafragma en el adulto tiene pocas consecuencias clínicas. Sin embargo, puede ocasionar disnea de esfuerzo y dificultad para permanecer en decúbito supino y, sobre todo, en decúbito contralateral. La parálisis bilateral, aunque compatible con la vida, exige un esfuerzo constante de los músculos respiratorios accesorios; los pacientes toleran muy mal el decúbito supino, sufren frecuentes episodios de infecciones respiratorias y presentan una clara tendencia a la insuficiencia respiratoria crónica12. En niños y adolescentes, la parálisis de un hemidiafragma puede ocasionar graves repercusiones respiratorias, y la parálisis bilateral suele ser fatal sin el concurso de la ventilación mecánica. La sospecha diagnóstica de parálisis diafragmática la proporcionan la clínica y la exploración radiológica (elevación de uno o ambos hemidiafragmas, junto con atelectasias basales). El diagnóstico definitivo descansa en la fluoroscopia, en la que se comprueba el movimiento paradójico diafragmático con la respiración y, sobre todo, con la maniobra de aspirar bruscamente por la nariz. La integridad funcional del nervio frénico puede probarse mediante electromiografía percutánea. El pronóstico y el tratamiento de la parálisis diafragmática dependen fundamentalmente de la causa, la edad y la condición clínica del paciente y de si es uni o bilateral. Cuando la interrupción del estímulo nervioso es central y el nervio frénico está intacto, puede implantarse un marcapasos diafragmático13. Cuando la parálisis es secundaria a sección quirúrgica del nervio frénico, puede intentarse la reconstrucción14, si bien los resultados no siempre son buenos. Cuando es secundaria a traumatismo térmico o a infección viral, es posible que revierta en varios meses. En los pacientes adultos está inicialmente indicado el tratamiento conservador. Los pacientes muy sintomáticos requieren corrección quirúrgica, consistente en la plicatura diafragmática, que puede realizarse por toracotomía o laparotomía abiertas, o por vía endoscópica15. En niños, el tratamiento inicial es la ventilación mecánica; si no se resuelve la parálisis en las dos o tres semanas siguientes, está indicada la corrección quirúrgica.

Trastornos del diafragma

4. TRAUMATISMOS DEL DIAFRAGMA

Desde el punto de vista práctico, y dependiendo del momento del diagnóstico, los traumatismos del diafragma pueden clasificarse como de diagnóstico inicial o de diagnóstico tardío. 4.1. Traumatismos diafragmáticos de diagnóstico inicial

Los traumatismos diafragmáticos diagnosticados durante la hospitalización inicial tras el traumatismo pueden ser cerrados o abiertos; tanto los mecanismos de producción como la clínica y las consecuencias difieren entre ambos, por lo que es preferible analizarlos separadamente.

que presenten fracturas costales laterales bajas. En la radiografía de tórax puede observarse una cúpula diafragmática elevada, irregular o borrada. En las laceraciones del hemidiafragma izquierdo no es infrecuente apreciar en la base del hemitórax burbujas o niveles hidroaéreos. La sospecha puede confirmarse, o al menos apoyarse, con la realización de una ecografía o una TAC helicoidal. Si persisten dudas, la toracoscopia es la mejor opción diagnóstica17. La lesión diafragmática debe ser reparada lo antes posible, a fin de evitar complicaciones. La vía de abordaje dependerá de la localización de las lesiones asociadas que requieran tratamiento quirúrgico; si puede elegirse, las lesiones del hemidiafragma izquierdo se abordan mejor mediante laparotomía, y las del derecho por toracotomía. Una vez reparadas las lesiones viscerales concomitantes, el defecto diafragmático se cierra con sutura a puntos sueltos.

4.1.1. Traumatismos diafragmáticos cerrados

El mecanismo de producción más frecuente de los traumatismos cerrados del diafragma es la deceleración brusca producida en los accidentes de tráfico o la precipitación desde cierta altura, lo que provoca un incremento brusco del gradiente de presión entre las cavidades abdominal y pleural. En más del 80% de los casos se asocian otras lesiones16. La afectación del hemidiafragma izquierdo se observa más frecuentemente: aparte de la mayor facilidad de diagnóstico en este lado, tal vez por la protección amortiguadora que supone el hígado en el lado derecho. El gradiente de presión abdominopleural fisiológico, incrementado o no por el traumatismo, hace que el contenido abdominal se hernie, de forma inmediata o diferida, en la cavidad torácica (estómago, bazo, colon, hígado, intestino delgado y epiplón en el lado izquierdo, e hígado y colon en el derecho). La sintomatología deriva de la ocupación del hemitórax y de las lesiones que, primaria o secundariamente, afecten al contenido herniado. Dominan el cuadro clínico la insuficiencia respiratoria y el bajo gasto cardiaco, secundario a la disminución del retorno venoso. Con frecuencia la rotura diafragmática es diagnosticada durante la laparotomía efectuada para controlar otras lesiones. Debe sospecharse lesión del diafragma en todos los traumatizados

4.1.2. Traumatismos diafragmáticos abiertos o penetrantes

Los traumatismos diafragmáticos abiertos suelen ser secundarios a heridas por arma blanca o de fuego, que afectan a la zona baja del tórax o a la alta del abdomen. Las heridas son frecuentemente de pequeño tamaño, por lo que la herniación de las vísceras abdominales puede ser tardía. La sintomatología inicial es la provocada por las lesiones orgánicas acompañantes, más que la debida a la laceración diafragmática en sí. La radiografía de tórax puede ser normal hasta en la mitad de los casos; en el resto se observan anomalías tales como neumotórax, hemotórax o imágenes secundarias a herniaciones viscerales. La laparoscopia18 y la toracoscopia19 son muy útiles para establecer el diagnóstico y, ocasionalmente, permiten reparar la lesión. 4.2. Traumatismos diafragmáticos de diagnóstico tardío

La lesión traumática del diafragma puede pasar desapercibida durante la fase aguda y manifestarse tardíamente (semanas e incluso décadas después del traumatismo), con sintomatología derivada de la herniación de contenido abdominal dentro del tórax. 1251

Trastornos extra-pulmonares

La sospecha diagnóstica asienta en la clínica y en el antecedente traumático. El estudio radiológico puede revelar desde una simple irregularidad de la silueta diafragmática, hasta una buena parte del contenido abdominal dentro del tórax, con desplazamiento mediastínico. El estudio baritado gastrointestinal y el enema opaco son las exploraciones de mayor rendimiento. Sin embargo, la TAC con contraste oral o por enema, así como la ecografía y, sobre todo, la toracoscopia, también pueden establecer el diagnóstico. La reparación se realiza por toracotomía, debido a que por laparotomía es menos segura la liberación de las adherencias que generalmente se forman entre las vísceras herniadas y el pulmón. En la mitad de los casos, aproximadamente, se requiere la utilización de algún material protésico20. 5. TUMORES DEL DIAFRAGMA

Los tumores primitivos del diafragma son muy raros. La mayoría de los tumores benignos, quistes simples, lipomas, fibromas y tumores neurogénicos, son asintomáticos, descubriéndose incidentalmente durante exploraciones radiológicas o intervenciones quirúrgicas. Contrariamente, los tumores malignos, leiomiosarcomas, rabdomiosarcomas, fibrohistiocitomas, fibrosarcomas, hemangiopericitomas y osteosarcomas extraesqueléticos, producen síntomas, destacando entre ellos el dolor de características pleuríticas. El diagnóstico se lleva a cabo por una combinación de TAC, RM y ecografía, si bien la toracoscopia puede ser asimismo de gran utilidad. El tratamiento quirúrgico está indicado en todos los tumores primarios. El defecto diafragmático normalmente requiere la implantación de prótesis. El pronóstico es excelente para los tumores benignos, e infausto para los malignos, fundamentalmente por recurrencia locorregional21. BIBLIOGRAFÍA 1. Harrison MR, de Lorimier AA. Congenital diaphragmatic hernia. Surg Clin North Am 1981; 61:1023-1035. 1252

2. Neville HL, Jaksic T, Wilson JM, et al. Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group. Bilateral congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg 2003; 38:522-524. 3. Tarver RD, Conces DJ Jr, Cory DA, et al. Imaging the diaphragm and its disorders. J Thorac Imag 1989; 4:1-18. 4. Cogo PE, Zimmermann LJ, Rosso F, et al. Surfactant synthesis and kinetics in infants with congenital diaphragmatic hernia. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:154-158. 5. Harrison MR, Adzick NS, Flake AW, et al. Correction of congenital diaphragmatic hernia in utero: VI. Hard-learned lessons. J Pediatr Surg 1993; 28:1411-1417. 6. Sydorak RM, Albanese CT. Minimal access techniques for fetal surgery. World J Surg 2003; 27: 95-102. 7. Fauza DO, Barnewolt C, Brown SD, et al. Ultrasound-guided fetal tracheal occlusion. J Pediatr Surg 2002; 37:300-302. 8. Reickert CA, Hirschl RB, Atkinson JB, et al. Congenital diaphragmatic hernia survival and use of extracorporeal life support at selected level III nurseries with multimodality support. Surgery 1998; 123:305-310. 9. Stevens TP, Chess PR, McConnochie KM, et al. Survival in early- and late-term infants with congenital diaphragmatic hernia treated with extracorporeal membrane oxygenation. Pediatrics 2002; 110:590-596. 10. Minneci PC, Deans KJ, Kim P, et al. Foramen of Morgagni hernia: changes in diagnosis and treatment. Ann Thorac Surg 2004; 77: 1956-1959. 11. Hwang Z, Shin JS, Cho YH, et al. A simple technique for the thoracoscopic plication of the diaphragm. Chest 2003; 124:367-368. 12. Rochester DF. The diaphragm: contractile properties and fatigue. J Clin Invest 1985; 75: 1397-1402. 13. Elefteriades JA, Quin JA, Hogan JF, et al. Longterm follow-up of pacing of the conditioned diaphragm in quadriplegia. Pacing Clin Electrophysiol 2002; 25:897-906. 14. Schoeller T, Ohlbauer M, Wechselberger G, et al. Successful immediate phrenic nerve reconstruction during mediastinal tumor resection. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122:1235-1237. 15. Huttl TP, Wichmann MW, Reichart B, et al. Laparoscopic diaphragmatic plication: longterm results of a novel surgical technique for postoperative phrenic nerve palsy. Surg Endosc 2004; 18: 547-551. 16. Mansour KA. Trauma to the diaphragm. Chest Surg Clin North Am 1997; 7:373-383. 17. Mineo TC, Ambrogi V, Cristino B, et al. Changing indications for thoracotomy in blunt chest trauma after the advent of videothoracoscopy. J Trauma 1999; 47:1088-1091.

Trastornos del diafragma

18. Murray JA, Demetriades D, Asensio JA, et al. Occult injuries to the diaphragm: prospective evaluation of laparoscopy in penetrating injuries to the left lower chest. J Am Coll Surg 1998; 187:626-630. 19. Freeman RK, Al-Dossari G, Hutcheson KA, et al. Indications for using video-assisted thoracoscopic surgery to diagnose diaphragmatic injuries after penetrating chest trauma. Ann Thorac Surg 2001; 72:342-347.

20. Shah R, Sabanathan S, Mearns AJ, et al. Traumatic rupture of diaphragm. Ann Thorac Surg 1995; 60:1444-1449. 21. Raney RB, Anderson JR, Andrassy RJ, et al. Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group. Soft-tissue sarcomas of the diaphragm: a report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Group from 1972 to 1997. J Pediatr Hematol Oncol 2000; 22:510-514.

1253

Sección XIV

Malformaciones congénitas 72. Malformaciones congénitas

Sección XIV 72

Malformaciones congénitas Pedro Martín Escribano

1. INTRODUCCIÓN

En este capítulo se tratan las malformaciones en el desarrollo de los árboles traqueobronquial y vascular, del intercambiador alveolar, así como los de la pared torácica1-6. Estas malformaciones se presentan de forma aislada o, como sucede frecuentemente, aparecen asociadas, siendo el factor más determinante en estas asociaciones el desarrollo normal o anormal de los vasos. No hay factores hereditarios demostrados, y la única causa externa reconocida es la infección viral en el primer trimestre de la vida fetal. Las alteraciones de naturaleza genética están descritas en otro capítulo. 2. DESARROLLO

El primer esbozo morfológico del aparato respiratorio aparece en el embrión de 24 días como una evaginación de la cara ventral del intestino primitivo que se va separando rápidamente del mismo, mediante el surco traqueoesofágico, se va dividiendo en dos esbozos asimétricos a ambos lados de la línea media, y que en las semanas y meses siguientes van produciendo sucesivas divisiones. La

superficie de estos esbozos es irregular y globulosa, estando aún en la cavidad celómica, y rodeándose de tejido mesenquimal; de este tejido la parte más celular es la que dará lugar a los alveolos, mientras que el resto producirá las estructuras vasculares, la pleura y el cartílago bronquial, que empieza a aparecer a las 10 semanas. A las 24 semanas las divisiones bronquiales se han completado y entonces empiezan a aparecer los alveolos como excrecencias de los bronquiolos; a las 28 semanas se ha desarrollado la red capilar y se produce la conexión entre las estructuras alveolar y capilares, haciendo al embrión viable. Las arterias pulmonares nacen a partir del 6.º par de arcos aórticos desapareciendo las conexiones con la aorta, salvo las que corresponden a las arterias bronquiales, mientras que las venas pulmonares salen de una evaginación de la aurícula izquierda. La cavidad celómica única se va dividiendo por pliegues que dan lugar a pleura, pericardio y peritoneo separados, y parte de estos pliegues con el septo transverso originan los diafragmas, que emigran caudalmente fijándose al final de la 8.ª semana. La morfología torácica se ajusta a su contenido, y por tanto va paralela a su desarrollo; el 1257

Malformaciones congénitas

esternón tiene un origen común con los pectorales, y aparece a las 6 semanas en placas a ambos lados de la línea media que se fusionan a la décima semana; el manubrio esternal procede de ambas clavículas; la posición del extremo inferior del esternón depende de las presiones generadas a ese nivel y del desarrollo de los cartílagos costales inferiores. Al nacimiento la división bronquial es completa pero el desarrollo de alveolos y vasos no se ha completado aún; la red capilar se completa entre los 2 y los 5 años de edad; los alveolos aumentan en número hasta los 8 años y a partir de entonces aumenta su volumen, quedando hacia los 12 años fijado el número y volumen de los alveolos. Antes de la primera inspiración los pulmones están llenos de líquido amniótico que se expulsa por la boca y se reabsorbe por los linfáticos, siendo sustituido en los alveolos en las primeras respiraciones por el surfactante alveolar. 3. CLASIFICACIÓN DE LAS MALFORMACIONES

Las malformaciones del aparato respiratorio son poco frecuentes7, 7 a 20 % de todas las malformaciones. Su grado depende del momento del desarrollo en el que se ha producido la alteración. Se llama agenesia a la situación en la que no aparece ningún esbozo de pulmón, vasos o pleura, en uno o los dos pulmones; esta situación, más precoz y de máxima alteración en el desarrollo, puede verse asociada a alteraciones cromosómicas. En la aplasia aparece el esbozo bronquial, pero sin desarrollar, sin alveolos ni vasos. En la hipoplasia hay un desarrollo relativamente normal pero insuficiente, con menor número de vías aéreas, alveolos y vasos; puede ser secundaria a dificultades de desarrollo externas como hernia diafragmática congénita, oligohidramnios o hipoperfusión por malformación cardiaca. Muchas de estas malformaciones son descubiertas en la edad adulta8. Las malformaciones más frecuentes están reseñadas en la Tabla I. Las más importantes son las pulmonares y vasculares; las de la caja torácica suelen tener importancia exclusivamente estética. 1258

TABLA I Malformaciones respiratorias más frecuentes

Traqueobronquiales Agenesia traqueal Estenosis traqueal Traqueo o broncomalacia Traqueobroncomegalia Fístula traqueal Bronquiales Ramificación bronquial isomérica Atresia bronquial Bronquio traqueal Fístula broncobiliar Pulmonares Agenesia, aplasia e hipoplasia Quistes broncogénicos Secuestro Malformación adenomatoidea quística Enfisema lobar Vasculares Malformaciones arteriovenosas Ausencia de una arteria pulmonar Pulmón derecho hipogenético Lóbulo de la ácigos Linfangiectasia pulmonar congénita Otras malformaciones vasculares Musculoesqueléticas Pectus excavatum Pectus carinatum Fisura o hendidura esternal Hernia diafragmática Síndrome de Poland Hemivértebras Malformaciones costales

4. MALFORMACIONES TRAQUEOBRONQUIALES 4.1. Agenesia traqueal

Esta situación9, excepcional, sólo es compatible con la vida si está asociada a una fístula traqueoesofágica o broncoesofágica. Se asocia a otras anomalías de corazón, tubo digestivo y tracto genitourinario. Se diagnostica en el momento del nacimiento por imposibilidad de iniciar la respiración o intubar al recién nacido. No hay técnicas quirúrgicas capaces de

Malformaciones congénitas

una reconstrucción de ambas vías, aérea y digestiva. 4.2. Estenosis traqueal

Puede ser localizada o extensa, y puede ser secundaria a un anillo vascular anómalo de la arteria pulmonar izquierda. Producen estridor y se identifican por endoscopia. 4.3. Traqueobroncomalacia o broncomalacia

La ausencia o anomalía de los cartílagos traqueales, disminuyendo el soporte parietal de la vía aérea, origina colapso de las paredes en ocasión de espiración forzada o tos, dificultando consecuentemente la expectoración. Su localización en las primeras ramificaciones bronquiales se conoce como síndrome de Williams-Campbell, de presentación familiar, cuya expresión clínica es la de bronquiectasias. 4.4. Traqueobroncomegalia

El considerable aumento del diámetro de la tráquea y de los bronquios, al igual que en la traqueobroncomalacia, hace que la expectoración esté comprometida y se produzcan infecciones respiratorias frecuentes en el tracto respiratorio inferior.

5.2. Atresia bronquial

Hay una estenosis fibrosa proximal en un bronquio lobar, constituyendo un esbozo bronquial sin comunicación con la normal ramificación bronquial periférica, que sólo puede ventilarse a través de los poros de Kohn. La imagen radiológica resultante será la de mucocele por retención de secreciones en el muñón bronquial e hiperclaridad periférica por hipoperfusión de la zona pulmonar periférica. 5.3. Bronquio traqueal

Las variaciones en la ramificación de los bronquios son muy frecuentes, y sin mayor trascendencia funcional. La división supernumeraria de la tráquea puede terminar en un fondo de saco, divertículo traqueal, o airear una pequeña zona del pulmón, bronquio traqueal; tiene interés quirúrgico, ya que si no se advierte puede ocasionar algunas complicaciones en cirugía de exéresis pulmonar. Si un bronquio nace del esófago ocasiona atelectasia de la parte correspondiente del pulmón, siendo necesaria la resección quirúrgica. 5.4. Fístula broncobiliar

Muy raramente puede aparecer, en el recién nacido, sintomatología de vómitos oscuros y esputo con coloración biliar.

4.5. Fístulas traqueales

Una inadecuada división del común origen de las vías aérea y digestiva produce diversos tipos de fístulas: las que comunican con el esófago están en la parte proximal de la tráquea, y se manifiestan por crisis asfícticas, o de tos, relacionadas con la ingesta, o por infecciones respiratorias repetidas. Estas fístulas pueden ser reparadas quirúrgicamente. 5. MALFORMACIONES BRONQUIALES 5.1. Ramificación bronquial isomérica

La ramificación bronquial es simétrica en ambos pulmones, y se acompaña de otras malformaciones en la posición de otras vísceras.

6. MALFORMACIONES PULMONARES 6.1. Agenesia, aplasia e hipoplasia

La agenesia y la aplasia pulmonares son, desde el punto de vista funcional, semejantes y dependen de su extensión. Se asocian a malformaciones cardiacas, como coartación de aorta, drenaje venoso anómalo, o comunicaciones intracardiacas, a hemivértebras, fístulas digestivas, o alteraciones del diafragma10. Clínicamente son asintomáticas y se descubren casualmente o por posibles complicaciones infecciosas. El pulmón afecto es más pequeño y aparece más radiotransparente, mientras que el contralateral es mayor y se hernia en el hemitórax opuesto, des1259

Malformaciones congénitas

plazando el mediastino; estas imágenes pueden ser difícilmente diferenciables de una atelectasia. La hipoplasia pulmonar sólo supone una disminución del número de ramificaciones bronquiales y del número de alveolos, y es de difícil diagnóstico clínico; si es muy severa o extensa, puede producir insuficiencia respiratoria e hipertensión arterial pulmonar; este hipodesarrollo puede depender de la presencia de hernia diafragmática congénita, lo cual justifica su estudio, pre o postnatal, para su eventual corrección quirúrgica. 6.2. Quistes broncogénicos

Una gemación anormal del esbozo bronquial primitivo, entre la 5.ª y 16.ª semanas de gestación, puede dar lugar a un bronquio anómalo en su salida, si tiene un pulmón normal, o a un quiste broncogénico, si no conecta funcionalmente con pulmón; según la fase del desarrollo el quiste será central, mediastínico, más frecuentemente, o periférico, pulmonar. Estos quistes tienen una pared bronquial, y generalmente están llenos de contenido mucoso; pero si mantienen una conexión abierta con el árbol bronquial se manifiestan como quistes con contenido aéreo, o líquido, que a su vez pueden insuflarse. Los quistes pulmonares se manifiestan como nódulos pulmonares en un estudio radiográfico, o si se complican con infección, en el 75% de los casos, o si hay hemoptisis; los quistes centrales no se infectan y permanecen como una masa mediastínica11. Esta malformación es relativamente frecuente y muchas veces se presta al diagnóstico diferencial con otros nódulos pulmonares como el carcinoma broncogénico (Fig. 1), o con otras masas mediastínicas. Se recomienda su extirpación quirúrgica aunque se mantengan asintomáticos. 6.3. Secuestro

Se caracteriza por la presencia de una parte del parénquima pulmonar perfundida por circulación sistémica, circunstancia que justificó el término por el que se conoce y que el tiempo ha consolidado12,13. El tejido pulmonar no tiene comunicación bronquial, es displásico, no funcionante. Se diferencian dos tipos en relación con 1260

su pleura: intralobar, el más frecuente, si está dentro de la pleura normal, o si tiene pleura independiente, secuestro extralobar; este último tipo de secuestro es en realidad un pulmón ectópico, que se encuentra asociado al hemidiafragma izquierdo, por encima o por debajo de él. La perfusión generalmente depende de una arteria procedente de la aorta, torácica o abdominal, pero también puede proceder de las intercostales, subclavias o mamarias internas; su tamaño parece exceder el que correspondería al pulmón irrigado; el drenaje venoso va a las venas pulmonares en el intralobar y a las cavas o ácigos en el extralobar. Los intralobares se localizan en ambos lóbulos inferiores, mientras que los extralobares pueden tener una mayor dispersión en su localización, pudiendo ser infradiafragmáticos, y se acompañan de más malformaciones asociadas. Los más frecuentes son unilaterales y están en el lóbulo inferior izquierdo, pero pueden ser bilaterales14. Son asintomáticos, y se descubren en radiografías casuales, como una consolidación o masa, generalmente en las bases y más en el lado izquierdo; pueden infectarse y hacerse entonces sintomáticos. Es posible un diagnóstico prenatal por ecografía15. Los secuestros aunque sean asintomáticos, deben extirparse16, siendo necesario un previo y preciso diagnóstico de la perfusión sistémica; ésta hace necesario un estudio aortográfico, o más sencillamente, TAC helicoidal, o angiorresonancia17. 6.4. Malformación adenomatoidea quística

En esta malformación hay una mezcla desorganizada de esbozos bronquiales y células alveolares, formando a veces quistes, como si el desarrollo pulmonar en esa zona se hubiera detenido hacia la 20.ª semana de gestación. Se ha sugerido un origen embriológico común con el secuestro18,19. En el adulto se presenta como quistes que deben ser diferenciados de quistes broncogénicos, o secuestros pulmonares, y que pueden clasificarse según su tamaño: el grande o único es el más frecuente, otros son pequeños o múltiples, y un pequeño grupo está constituido por múltiples quistes muy pequeños, menores de 5 cm. Este tipo de tejido no es funcionante y según su extensión, ocasiona insuficiencia respiratoria en el recién nacido o neumonías re-

Malformaciones congénitas

Figura 1. Radiografías posteroanterior y lateral izquierda del tórax de un caso con un gran quiste broncogénico mediastínico.

cidivantes. El diagnóstico ecográfico prenatal ha demostrado que en el 19% de los casos las imágenes del feto pueden desaparecer espontáneamente20. Hay indicación de extirpación quirúrgica, aunque sean asintomáticos, por la posibilidad de infecciones repetidas o la probabilidad de asociación a adenocarcinoma21; la exploración ecográfica prenatal puede facilitar la estrategia quirúrgica22.

parénquima sano. Puede ocasionar una situación de distrés del recién nacido, con necesidad de una solución quirúrgica inmediata; en niños mayores o adultos será la repercusión funcional la que determinará la necesidad de una solución quirúrgica. 7. MALFORMACIONES VASCULARES

6.5. Enfisema lobar 7.1. Malformaciones arteriovenosas

Originado por obstrucción bronquial periférica e insuflación del pulmón distal. Las posibles etiologías de la obstrucción bronquial periférica son distorsión del bronquio, plegamiento de su mucosa, o broncomalacia. Las localizaciones más frecuentes son la del lóbulo superior izquierdo, y las de superior y medio derechos. La mitad de los casos aparece en el momento del nacimiento, y el resto en los primeros meses. La insuflación puede ser progresiva y comprimir el

La comunicación entre arterias y venas pulmonares, generalmente, aporta sangre venosa al territorio de sangre arterializada, condicionando un cortocircuito derecha-izquierda, que produce hipoxemia; en un 5% de los casos, el cortocircuito es, al revés, izquierda-derecha. El 70 % de estos pacientes son portadores del síndrome de Rendu-Osler, de telangiectasias familiares, de herencia autosómica dominante, y cursan 1261

Malformaciones congénitas

con lesiones en otros órganos; por otra parte, sólo del 15 al 35% de los pacientes con Rendu-Osler tienen fístulas arteriovenosas. Estas malformaciones suelen ser asintomáticas, pero dependiendo de la magnitud del shunt derecho-izquierdo, pueden mostrar síntomas como disnea de esfuerzo, cianosis, acropaquias, poliglobulia, y en algunos casos al incorporarse desde el supino platipnea o empeoramiento de la dificultad respiratoria, u ortodeoxia, desaturación arterial; también están descritas hemoptisis y auscultación de soplos en la zona de fístula, y casos con embolias paradójicas pueden explicarse por la presencia de estas fístulas. Se demuestran con radiología simple, con técnicas de TAC helicoidal o con arteriografía pulmonar, dando, únicamente, lugar a imágenes radiológicas, únicas o múltiples, de nódulos en lóbulos inferiores, pudiendo visualizar un único vaso arterial aferente y otro eferente; otras formas de diagnóstico se basan en ecocardiografía de burbujas o de contraste, o isotópicas. La magnitud del shunt se puede medir con respiración con FIO2 de 1 durante 20 minutos. Las fístulas sintomáticas pueden tratarse con embolización selectiva o con extirpación quirúrgica, siendo la indicación dependiente del tamaño y multiplicidad de las lesiones. 7.2. Ausencia de una arteria pulmonar

tarra» (Fig. 2)24,25. En esta malformación pueden darse varios componentes: división bronquial anómala; hipoplasia pulmonar; hipoplasia de la circulación pulmonar local, con perfusión sistémica como en el caso del secuestro; y el drenaje venoso anómalo transdiafragmático. Otras formas de drenaje venoso anómalo abocan en la vena cava inferior subdiafragmática, aurículas derecha o izquierda, vena cava superior, o ácigos. Estos drenajes anómalos pueden ocasionar estado circulatorio hiperquinético e hipertensión arterial pulmonar. 7.4. Lóbulo de la ácigos

El pulmón en su crecimiento craneal normal deja el cayado de la ácigos sobre la raíz del bronquio derecho; ocasionalmente el cayado queda sobre el vértice pulmonar y al crecer éste lo divide arrastrando la pleura y formando un lóbulo accesorio, lóbulo de la ácigos. Es fácilmente reconocible en la radiografía de tórax simple, con una imagen de coma formada por la pleura que recubre el surco y en cuyo fondo está el cayado venoso (Fig. 3). No tiene mayor importancia que la de un hallazgo radiológico sin repercusión clínica. 7.5. Linfangiectasia pulmonar congénita

Puede presentarse23 asociada a otras malformaciones cardiacas, o simplemente como un síndrome de hiperclaridad unilateral, síndrome de Swyer-James-McLeod. La ausencia de la arteria pulmonar principal sólo es compatible con la vida si coexiste con comunicación interventricular o ventrículo único. En ausencia de una de las ramas la perfusión periférica del pulmón, que es normal, procede de una arteria sistémica o de la misma aorta, ocasionando hipertensión arterial pulmonar. Ocasionalmente la arteria pulmonar izquierda nace de la derecha, pudiendo ocasionar compresión y estenosis de la vía aérea, síndrome de anillo vascular.

Esta muy rara anomalía está constituida por la presencia de linfáticos hipertróficos y dilatados, que pueden haber llegado a esa situación por persistencia de los amplios canales linfáticos, normales entre las semanas 12 a 16 de la vida fetal, o por obstrucción de las venas pulmonares, o formando un cuadro de linfangiectasias generalizadas. Los pulmones son voluminosos, siendo visibles las dilataciones linfáticas en su superficie, poco distensibles, y por ello la insuficiencia respiratoria es obligada e irreversible, en pocas semanas26.

7.3. Pulmón derecho hipogenético

Hay otras malformaciones vasculares generalmente asociadas a malformaciones cardiacas: estenosis de la arteria pulmonar, aneurismas de las arterias pulmonares, comunicaciones con la aurícula izquierda, atresia o

El drenaje venoso del pulmón se hace a través de un gran vaso que si va a la cava inferior, da una imagen radiológica parecida a una «cimi1262

7.6. Otras malformaciones vasculares

Malformaciones congénitas

Figura 2. Plano tomográfico del tórax, convencional, mostrando en tercio inferior del hemitórax derecho un amplio vaso, «cimitarra», que llega al diafragma.

estenosis de las venas pulmonares, o su carácter varicoso, drenaje venoso anómalo. 8. MALFORMACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS 8.1. Pectus excavatum y pectus carinatum

Ambos pueden ser evidentes en el momento del nacimiento pero se hacen más o menos prominentes en el desarrollo. Son relativamente frecuentes: para el pectus excavatum se cita una frecuencia de 1 caso por cada 300 a 400 nacidos vivos. Ambas malformaciones, aunque sean severas, apenas producen limitación funcional respiratoria o cardiaca; algunos pacientes refieren que después de la cirugía han aumentado su capacidad de ejercicio. Pero el problema fundamental es el impacto psicológico, en niños o adolescentes en desarrollo, por su desagradable aspecto estético. La cirugía puede corregir el defecto y consecuentemente su repercusión psicológica. La depresión en la región esternal, en el pectus excavatum (Fig. 4), además del impacto es-

tético, produce distorsión de la posición del corazón y grandes vasos, dando lugar a signos como el de aumento del cono de la pulmonar, prolapso de la válvula mitral o disminución del volumen de eyección; puede asociarse a otros defectos como síndrome de Marfan o escoliosis. En el pectus carinatum (Fig. 5), por el contrario, la zona esternal protruye en el tórax, «tórax en pichón, o en quilla», posiblemente por fusión precoz de los cartílagos costales; se ha descrito una presentación familiar. 8.2. Fisura o hendidura esternal

La falta de fusión en la línea media de los dos esbozos esternales laterales puede ser total o parcial; se asocian a otras malformaciones de la misma región, del diafragma, de los septos auriculares y ventriculares, diástasis de rectos y comunicaciones anómalas entre pericardio y peritoneo. Está indicada la corrección quirúrgica27. 8.3. Hernia diafragmática

El tema de las hernias diafragmáticas se trata en el capítulo dedicado al diafragma. 1263

Malformaciones congénitas

Figura 3. Radiografía del vértice derecho mostrando la «coma» del lóbulo de la ácigos.

8.4. Síndrome de Poland 28

Esta es una rara malformación compleja : ausencia del pectoral mayor u otros músculos del tórax, con hipomastia, y aplasia o hipoplasia de los cartílagos costales. Puede ser necesaria la cirugía correctora por motivaciones esté-

ticas, además de la mejor protección de las vísceras intratorácicas. 8.5. Hemivértebras

Pueden producir severas cifoescoliosis.

Figura 4. Pectus excavatum. 1264

Malformaciones congénitas

Figura 5. Radiografía lateral del tórax mostrando la prominencia del plano anterior del tórax, en un caso de pectus carinatum.

8.6. Malformaciones costales

Son más frecuentes en las primeras costillas. Las más habituales son ausencia de costillas, costillas fundidas, o costillas supernumerarias; la costilla supernumeraria cervical puede ocasionar un síndrome neurítico por compresión del plexo braquial.

BIBLIOGRAFÍA 1. Bailey PV, Tracy TJR, Connors RH, et al. Congenital bronchopulmonary malformations. Diagnostic and therapeutic considerations. J Thoracic Cardiovasc Surg 1990; 99:597-603. 2. Rappaport DC, Herman SJ, Weisbrod GL. Congenital bronchopulmonary diseases in adults. CT findings. Am J Roentgenol 1994; 108: 830833. 3. Wier JA. Congenital anomalies of the lung. Ann Inter Med 1960; 52:330. 4. Nuchtern JG, Harberg FJ. Congenital lung cysts. Semin Pediatr Surg 1994; 3: 233-243. 5. Bush A. Congenital lung diseases: a plea for clear thinking and clear nomenclature. Pediatr Pulmonol 2001; 32:328-337.

6. Berrocal T, Madrid C, Novo S, et al. Congenital anomalies of the tracheobronchial tree, lung, and mediastinum: embryology, radiology and pathology. Radiographics 2004; 24:e17. 7. Pinar H. Postmortem findings in term neonates. Semin Neonatol 2004; 9:289-302. 8. Zylack CJ, Eyler WR, Spizarny DL, et al. Developmental lung anomalies in the adult: radiologic-pathologic correlation. Radiographics 2002; 22: s25-43. 9. Koltai PS, Quiney R. Tracheal agenesis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1992; 101:560-566. 10. Cunningham ML, Mann N. Pulmonary agenesis: a predictor of ipsilateral malformations. Am J Med Genet 1997; 70:391-398. 11. Oldham HN Jr. Mediastinal tumors and cysts. Ann Thorac Surg 1971; 11:246. 12. Pryce DM. Lower accessory pulmonary artery with intralobular sequestration of lung: a report of seven cases. Pathol Bact 1946; 58:547-550. 13. Felson B. The many faces of pulmonary sequestration. Semin Roentgenol 1972; 7:3-10. 14. Bravo Bravo JL, Castanedo Allende M, Roig Verge A, et al. Secuestro pulmonar bilateral intra y extralobar. Arch Bronconeumol 1990; 26: 40-43. 15. Ruano R, Benachi A, Aubry MC, et al. Prenatal diagnosis of pulmonary sequestration using 1265

Malformaciones congénitas

three-dimensional power Doppler ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25:128-133. 16. Laberge JM, Bratu I, Flageole H. The management of asymtomatic congenital lung malformations. Paediatr Respir Rev 2004; 5:s305312. 17. Franco Serrano J, Castro Navalón J, Blanquer Olivas R, et al. Secuestro pulmonar. Diagnóstico por resonancia magnética. Arch Bronconeumol 1993; 29:407-409. 18. McLean SE, Pfeifer JD, Siegel MJ, et al. Congenital cysts adenomatoid malformation connected to an extralobar pulmonary sequestration in the contralateral chest: common origin? J Pediatr Surg 2004; 39: e13-17. 19. Imai Y, Mark EJ. Cystic adenomatoid change is common to various forms of cystic lung diseases of children: a clinicopathologic analysis of 10 cases with emphasis on tracing the bronchial tree. Arch Pathol Lab Med 2002; 126:934-940. 20. Duncombe GJ, Dickinson JE, Kikiros CS. Prenatal diagnosis and management of congenital cystic adenomatoid malformation of the lung. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 950-954. 21. Stacher E, Ullmann R, Halbwedl I, et al. Atypical goblet cell hyperplasia in congenital cystic ademonatoid malformation as a possible preneo-

1266

plasia for pulmonary adenocarcinoma in childhood: A genetic analysis. Hum Pathol 2004; 35: 565-570. 22. Hsu YR, Lee SY. Prenatal diagnosis of congenital cystic adenomatoid malformation. Chang Gung Med J 2004; 27:61-65. 23. Catalá FJ, Martí-Bonmatí L, Morales Marín P. Proximal absence of the rigth pulmonary artery in the adult: computed tomography and magnetic resonance findings. J Thoracic Imaging 1993; 8:244-247. 24. Schramel FM, Westermann CJ, Knaepen PJ, et al. The scimitar syndrome: clinical spectrum and surgical treatment. Eur Respir J 1995; 8: 196-201. 25. Comet R, Creixell S, Casas D, et al. Drenaje venoso pulmonar anómalo parcial. Síndrome de la cimitarra. Arch Bronconeuomol 1988; 24:73-77. 26. García Martínez R, Escrivá Tomás P. Linfangiectasia pulmonar quística congénita. A propósito de un caso. An Esp Pediatr 1991; 34:325-327. 27. De Agustín Asensio JC, Greco Martínez R, Sanz Villa N, et al. Congenital sternal cleft. Cir Pediatr 2004; 17:164-170. 28. Bento L, Martínez M, Conde J, et al. Early surgery in Poland syndrome. Cir Pediatr 2002; 15: 91-93.