EficaciattoEsteroidesyATBEPOCexacerbada by Asociación Latinoamericana de Tórax ALAT

Corticoides y Antibi贸ticos en Exacerbaciones de EPOC

Carlos E. Salgado, MD Centro M茅dico Imbanaco Cali

Impacto de Exacerbaciones Exacerbación Incremento agudo de síntomas (> variación del día a día) •  Tos •  Esputo •  Disnea • Sxs. Constitucionales

Consecuencias  Mortalidad  F.Pulmonar  C. de Vida  Síntomas

EEPOC: Etiología

Viral Atípicas

 Isquemia miocárdica  Insuficiencia Cardíaca  Aspiración  TEP

Desconocida ≈ 30%

Infección ≈ 60% Bacteriana Polución ≈ 10%

EEPOC: Escenario general Desconocida

 Isquemia miocárdica  Insuficiencia Cardíaca  Aspiración  TEP

Infección Polución

¿Antibióticos? Infección Corto Plazo

Inflamación Crónica

Inflamación Aguda ¿Corticosteroides?

Largo Plazo

 Mortalidad

 F.Pulmonar

 C. de Vida

 Síntomas

EEPOC: Manejo farmacol贸gico Antibi贸ticos Broncodilatadores Corticosteroides

Corticosteroides en EEPOC    

Efectos Vía de Administración Dosis Duración

• Aleatorizados Controlados • Comparan Corticoides Sistémicos con placebo • Otras intervenciones estandarizadas • Exclusión de Asma • Última búsqueda en Agosto/08

Corticosteroides en EEPOC Cochrane Database Sys Rev Wood-Baker RR, et al.  Once estudios (n=1081)

  Fallas de tratamiento en treinta días.   Tiempo de Hospitalización.   Mejoría de VEF1 temprana (72 horas) y al final del tratamiento (hasta 15 días) (140 ml y 80 ml).   Mejoría de Disnea   Mejoría de Gasimetría arterial

Corticosteroides en EEPOC Cochrane Database Sys Rev Wood-Baker RR, et al.  Once estudios (n=1081)

 No efecto significativo del tratamiento en Mortalidad.  Tratamiento  Aumento de probabilidad de Efectos Adversos.  Tratamiento  Aumento de riesgo de Hiperglicemia.

Autor Aaron 2003 Albert 1980 Bullard 1996 Davies 1999 Emerman 1989 Maltais 2002

Entorno Ambulatorio Criterios AO Hospitalizados Criterios AO ED-Hospitalizados 76% - Criterios AO Hospitalizados Criterios AO ED-Hospitalizados 63% - Criterios AO Hospitalizados No criterios AO

Número (%H)

69.4 (10.5)

1.0 (0.5)

45 (100%)

Metilprednisolona EV – 0.5 mg/kg/4h (3 días)

61.5 (9)

0.8 (0.3)

113 (86%)

66 (10.8)

50 (68%)

Hidrocortisona EV (96 horas) + Prednisona oral 40 mg (5 – 8 días) Prednisona oral – 30 mg (14 días)

67 (8.5)

0.53 (0.53) 1.7

96 (52%)

Metilprednisolona EV 100 mg dosis única (1 día)

64 (7,8)

64% (35)

128 (82%)

Prednisona oral 40 mg x 3 días 30 mg x 7 días - (10 días) Metilprednisolona EV x 72 horas + Prednisolona oral. 60 mg disminuyendo en 57 días (grupo I), o 12 días (grupo 2), o Placebo EV + Placebo oral por 57 días (grupo 3) - (15 o 60 días) Metilprednisolona EV. 72 horas + Prednisolona oral 15 días. - (19 días) Prednisona oral – 60 mg. Dosis decreciente - (9 días) Prednisona oral 2.5 mg/k x 3 días, o 0.6 – 0.3 mg/k x 14 días - (3 – 14 días) 1. Prednisolona 30 mg/día x 7 días + placebo x 7 días 2. Prednisolona 30 mg/día x 10 días + 15 mg/días x 5 días 3. Placebo x 14 días

70 (8)

0.91 (0.4)

67.4 (10)

0.76 (0.27)

67.5 (8)

1.35 (0.5) 0.6

271 (99%)

Rostom 1994

Hospitalizados No criterios AO Ambulatorios Criterios AO Hospitalizados No criterios AO

30 (NC)

Hospitalizados No criterios AO

VEF1 (SD)

Prednisona oral – 40 mg (10 días)

Hospitalizados No criterios AO

Chen 2005

Edad (SD)

147 (57%)

Niewoehner 1999

Thompson 1996 Wood-Baker 1997

Tratamiento/Duración

27 (96%) 47 (64%)

130 (75%)

72 (6.3)

72 (6.7)

0.73 (0.25)

Corticosteroides en EEPOC (Pacientes hospitalizados) Variable primaria: Falla en el tratamiento

8 Semanas

(125 mg / 6 horas x 72 horas  60 mg x 8 sem)

(Grupo 1)

n: 80

2 Semanas

(125 mg / 6 horas x 72 horas  60 mg x 2 sem)

(Grupo 2)

n: 80

(Grupo 3)

n: 111

Placebo

Tasa de falla en el tratamiento en Grupo Placebo a 30 días: 33% Tasa de falla en el tratamiento en Grupos 1 + 2 a 30 días: 23% Tasa de falla en el tratamiento en Grupo Placebo a 90 días: 48%

P=0.04

Tasa de falla en el tratamiento en Grupos 1 + 2 a 90 días: 37% Duración de Hospitalización en Grupo Placebo: 9.7 días Duración de Hospitalización en Grupos 1 + 2 : 8.5 días

P=0.03

Niewoehner DE, et al. N Engl J Med 1999;340:1941-7

Corticosteroides en EEPOC (Pacientes hospitalizados)

Niewoehner DE, et al. N Engl J Med 1999;340:1941-7

Corticosteroides en EEPOC (Pacientes ambulatorios) Variable primaria: Recaída en 30 días (reconsulta por empeoramiento de disnea)

10 días: Prednisona oral (40 mg) + (BD + Ab’s)

n: 74

10 días: Placebo + (BD + Ab’s)

n: 73

Tasa de Recaída en Grupo Placebo a 30 días: 43%

P=0.05

Tasa de Recaída en Grupo Prednisona a 30 días: 27%

Aaron SD, et al.(N Engl J Med 2003;348:2618-25.)

27%

43%

Aaron SD, et al.(N Engl J Med 2003;348:2618-25.)

Indicador: Falla de tratamiento

Indicador: Recaída en 30 días

Corticosteroides en EEPOC 

Efectos:    

Reduce la falla en el tratamiento Acorta tiempo de hospitalización. Mejora la función pulmonar Mejora los síntomas

Corticosteroides en EEPOC    

Efectos Vía de Administración Dosis Duración

Corticosteroides inhalados en EEPOC Variable primaria: Cambio en VEF1 (PBD)

Budesonida nebulizada: 2 mg/6h + TE

n: 71

Prednisolona oral: 30 mg/12 h + TE

n: 62

Placebo + TE

n: 66

H72

Estudio multicéntrico, doble-ciego, aleatorizado, controlado. 199 pacientes con exacerbaciones que requerían hospitalización.

Maltais F, et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165:698-703

Corticosteroides inhalados en EEPOC 1.2

 Post-BD FEV1 (L)



 

 1.0





 



H48

H60



0.8 H0

H12

H24

H36

H72

Hours

Figure 3. Time-course of post-BD FEV1 for the three treatment groups from H0 to H72.  Prednisone;  Budesonide;  Placebo. Maltais F, et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165:698-703

Corticosteroides inhalados en EEPOC

Maltais F, et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165:698-703

Corticosteroides en EEPOC 

Vías, Dosis, Duración: 

Oral: Prednisolona 30 – 40 mg/día x 7 – 10 días



¿Inhalada?: Considerarse en situaciones exacerbaciones noacidóticas en las que los efectos colaterales sean de gran riesgo. No estudios aleatorizados en pacientes ambulatorios.

Corticosteroides en EEPOC    

Efectos Vía de Administración Dosis Duración

Corticosteroides en EEPOC Conclusiones: El tratamiento de las exacerbaciones de EPOC con corticoides orales o parenterales:  Reduce significativamente las fallas de tratamiento  Acorta el tiempo de hospitalización  Acelera la recuperación de la función pulmonar y la disnea.  Hay sin embargo incremento en efectos colaterales, particularmente de hiperglicemia.  La dosis óptima y la duración del tratamiento no están claramente definidas.

EEPOC: Escenario general Desconocida

 Isquemia miocárdica  Insuficiencia Cardíaca  Aspiración  TEP

Infección Polución

¿Antibióticos? Infección Corto Plazo

Inflamación Crónica

Inflamación Aguda ¿Corticosteroides?

Largo Plazo

 Mortalidad

 F.Pulmonar

 C. de Vida

 Síntomas

Antibióticos en EEPOC ¿Tienen aplicación? ¿Cuándo? ¿Cuál?

Antibi贸ticos en EEPOC 驴Tienen aplicaci贸n?

• Aleatorizados Controlados • Comparan Antibióticos por ≥ 5 días con placebo • Última búsqueda en Dic/05

Antibióticos en EEPOC Cochrane Database Sys Rev Ram FSF, et al.  Once estudios (n=917)  



 

10 usaron como criterio diagnóstico: aumento de tos, volumen de esputo y purulencia. Indicadores: Mortalidad, falla de tratamiento, aumento de volumen de esputo, purulencia, PaCO2, PaO2, flujo-pico y eventos adversos. La terapia antibiótica, disminuyó significativamente Mortalidad, Falla en el tratamiento y Purulencia del esputo. Hubo un pequeño incremento en el riesgo de diarrea con antibióticos. La terapia antibiótica no mejoró gases arteriales ni flujo-pico.

Antibióticos en EEPOC Cochrane Database Sys Rev Ram FSF, et al.  Once estudios (n=917)

Antibióticos en EEPOC ¿Tienen aplicación?

¿Cuándo?

Colonización  Infección

EEPOC: Patogénesis de exacerbación bacteriana Nueva Cepa Bacteriana



Virulencia del patógeno Defensas del huésped



Inflamación de vía aérea Síntomas Colonización

Exacerbación

Expresiones Clínicas Síntomas  Hallazgos Físicos  Paraclínicos • • • •

Hematológicos Bacteriológicos Serológicos Otros

Respuesta inmune +/- Antibióticos Invasión tisular / Alteración antigénica

Eliminación de Cepa

Infección Persistente Veeramachaneni SB. COPD 2006;3:109-115

EEPOC: Indicaciones para antibióticos – GOLD 2008  Disnea  Volumen de Esputo Purulencia de Esputo

EEPOC: Patogénesis de exacerbación bacteriana Nueva Cepa Bacteriana



Virulencia del patógeno Defensas del huésped



Inflamación de vía aérea Síntomas Colonización

Exacerbación

Expresiones Clínicas Síntomas  Hallazgos Físicos  Paraclínicos • • • •

Hematológicos Bacteriológicos Serológicos Otros

Respuesta inmune +/- Antibióticos Invasión tisular / Alteración antigénica

Eliminación de Cepa

Infección Persistente Veeramachaneni SB. COPD 2006;3:109-115

Antibióticos en EEPOC G1

Antibióticos según niveles de Procalcitonina No antibióticos <0.1 µg/L

n: 102

Antibióticos >0.25 µg/L

Ab’s. Según estabilidad clínica

Antibióticos a criterio médico (Terapia estándar)

n: 106

Variable primaria: Exposición a Antibióticos (Inicial y en los siguientes 6 meses. Variables secundarias: Recuperación clínica, Síntomas, Duración de hospitalización, Estadía en UCI, Muerte, Función pulmonar, Frecuencia de exacerbaciones y Tiempo para la siguiente exacerbación Stolz D, et al. Chest 2007;131:9-19

Antibi贸ticos en EEPOC

Stolz D, et al. Chest 2007;131:9-19

Antibi贸ticos en EEPOC

Stolz D, et al. Chest 2007;131:9-19

EEPOC: Patogénesis de exacerbación bacteriana Nueva Cepa Bacteriana



Virulencia del patógeno Defensas del huésped



Inflamación de vía aérea Síntomas Colonización

Exacerbación

Expresiones Clínicas Síntomas  Hallazgos Físicos  Paraclínicos • • • •

Hematológicos Bacteriológicos Serológicos Otros

Respuesta inmune +/- Antibióticos Invasión tisular / Alteración antigénica

Eliminación de Cepa

Infección Persistente Veeramachaneni SB. COPD 2006;3:109-115

Antibióticos en EEPOC ¿Tienen aplicación?

¿Cuándo?

Colonización  Infección

¿Cuál?

Factores del Huesped y del Patógeno

Opciones antibióticas para EEPOC basadas en factores del Huésped y de los Patógenos Categoría

Patógenos probables

Tratamiento antibiótico

EEPOC No complicada •Edad < 65 años •VEF1 > 50% Pred. •< 4 exacerbaciones/año •No comorbilidades

•Haemophilus influenzae •Streptococcus pneumoniae •Moraxella catharralis •Haemophilus parainfluenzae •Viral •Mycoplasma pmeumoniae •Clamidia pneumoniae

•Macrólidos •Ketólidos •Doxycyclina •Cefalosporinas de 2ª o 3ª generación •Quinolonas respiratorias

EEPOC Complicada •Edad > 65 años •VEF1 < 50% Pred. •≥ 4 exacerbaciones/año •Comorbilidades

•Haemophilus influenzae •Streptococcus pneumoniae •Moraxella catharralis •Haemophilus parainfluenzae •Viral •Mycoplasma pmeumoniae •Clamidia pneumoniae •Bacilos gram-negativos

•Quinolonas respiratorias •Amocicilina/clavulanato

EEPOC Complicada a riesgo de Pseudomona aeruginosa

•Haemophilus influenzae •Streptococcus pneumoniae •Moraxella catharralis •Haemophilus parainfluenzae •Viral •Mycoplasma pmeumoniae •Clamidia pneumoniae •Bacilos gram-negativos •P. aeruginosa

•Fluoroquinolona con actividad anti-pseudomona

Anzueto A, et al. Proc Am Thorac Soc 2007;4:554-564

Opciones antibióticas para EEPOC basadas en factores del Huésped y de los Patógenos Guías GOLD 2008 Categoría

Patógenos probables

Tratamiento antibiótico Oral

Oral (alternativo)

Grupo A Exacerbación Leve No factores de riesgo para mal pronóstico

•Haemophilus influenzae •Streptococcus pneumoniae •Moraxella catharralis •Haemophilus parainfluenzae •Clamidia pneumoniae •Viral

• ß-lactámico (Penicilina, Ampicilina, Amoxicilina) •Tetraciclina • Trimetoprim/Sulfa

• ß-lactámico inhibidor de ßlactamasa (AmoxicilinaClavulanato) • Macrólidos (Azitromicina, Claritromicina) • Cefalosporinas de 2ª o 3ª generación • Ketólidos

Grupo B Exacerbación Moderada Factores de riesgo para mal pronóstico

Grupo A + Organismos resistentes •S.pneumoniae resistente a penicilina, productor de ß-lactamasa •Enterobacteriaceas (K.pneumoniae, E. coli. Proteus, Enterobacter, etc.

• ß-lactámico inhibidor de ßlactamasa (AmoxicilinaClavulanato)

• F/quinolonas (Levofloxacina, Moxifloxacina)

Parenteral

• ß-lactámico inhibidor de ßlactamasa (AmoxicilinaClavulanato) • Cefalosporinas de 2ª o 3ª generación • F/quinolonas (Levofloxacina, Moxifloxacina)

Opciones antibióticas para EEPOC basadas en factores del Huésped y de los Patógenos Guías GOLD 2008

Categoría Grupo C Exacerbación Severa con factores de riesgo para Pseudomona aeruginosa

Patógenos probables Grupo B + P. Aeruginosa

Tratamiento antibiótico Oral

Oral (alternativo)

Parenteral •F/quinolonas (Ciprofloxacina, Levofloxacina altas dosis) o •ß-lactámico icon actividad anti P.aeruginosa

EEPOC: Escenario general Desconocida

 Isquemia miocárdica  Insuficiencia Cardíaca  Aspiración  TEP

Infección

Corticosteroides

Polución

Antibióticos Infección Corto Plazo

Inflamación Crónica

Inflamación Aguda

Largo Plazo

 Mortalidad

 F.Pulmonar

 C. de Vida

 Síntomas