Previniendo las Exacerbaciones en la EPOC
Dra. Alejandra Ramírez Venegas Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias. México Clínica de EPOC. Directora Dpto. EPOC–ALAT
Agenda • Por qué son importantes las exacerbaciones. • Factores de riesgo para una exacerbación. • Exacerbador frecuente.
• Nuevos conceptos en la estrategia GOLD 2011. • Previniendo los riesgos.
• Importancia del estudio POET. – Previniendo las exacerbaciones
¿Por qué es importante la Frecuencia?
Peor calidad de vida
Mayor Mortalidad y Uso Recursos
Paciente con Exacerbaci贸n Frecuente
Aumento de los costos de salud
Acelerada Ca铆da FEV1
Mayor Mortalidad y Uso Recursos
Paciente con Exacerbaci贸n Frecuente
EXACERBACIONES EPOC: Sobrevida 304 pacientes, 5 años seguimiento
Probabilidad de sobrevida
1.0
53.6%
0.8
34.5%
70%
Sin exacerbación
11.8%
0.6
p<0.001
50% 0.4
1–2 exacerbaciones
* p<0.0001
p=0.07
25% 0.2
> 3 exacerbaciones
0.0 0
10
20
30
40
50
60
Tiempo (meses) Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax. 2005;64:925-31
EXACERBACIONES EPOC: Supervivencia y utilización de recursos
Probabilidad de supervivencia
1.0 No exacerbación
0.8
NS
0.6
Visitas Urgencias p<0.01
0.4
p<0.0001 p<0.0001
1 hospitalización 0.2
NS
Readmisión 0.0 0
10
20
30
40
50
60
Meses Soler-Cataluña JJ, et al. Thorax. 2005;64:925-31
Mayor Mortalidad y Uso Recursos
Paciente con Exacerbaci贸n Frecuente
Acelerada Ca铆da FEV1
EXACERBACIONES FRECUENTES Y FUNCIÓN PULMONAR 0.95
Pacientes (n=16) con exacerbaciones infrecuentes (<2.9/año) Caída FEV1 : 32.1 mL/año; 3.6%/año
FEV1 (L)
0.90
Pacientes (n=16) con exacerbaciones frecuentes (>2.9/año) caída del FEV11 : 40.1 mL/año; 4.2%año
0.85
Infrecuentes 0.80
Frecuentes – 8.0 mL/año(p<0.05)
0.75 0
1
2 Años
3
4 Donaldson GC, et al. Thorax 2002
EXACERBACIONES Y CAﾃ好A DEL VEF1 Exacerbaciﾃｳn moderada a severa (por aﾃｱo)
Placebo (n=1137) N Slope SD 0
SAL (n=1232) n Slope SD
FP 500 (n=1242) n Slope SD
294
-55.6
184.7
341
-29.3
192.9
309
-30.7
208.2
> 0 a 1.0 421
-59.1
144.9
475
-43.2
128.5
467
-47.8
122.7
> 1.0
-64.2
213.8
416
-55.3
164.7
466
-52.6
155.4
0
422
SFC (n=1292) N Slope SD 362 -26.9 225.4
Total (n=4903) N Slope SD 1306
-34.9
204.4
> 0 a 1.0 499
-42.2
135.4
1862
-47.7
132.9
431
-58.8
170.2
1735
-57.6
176.8
> 1.0
Celli B, et al. AJRCCM 2008
Peor calidad de vida
Mayor Mortalidad y Uso Recursos
Paciente con Exacerbaci贸n Frecuente
Acelerada Ca铆da FEV1
SGRQ
(puntaje)
EXACERBACIONES Y CALIDAD DE VIDA 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
3-8 exac.
* *
0-2 exac.
* *
Total
Síntomas
Actividad
Impacto
* p<0.01 Seemungal TA, et al. AJCCM 2000;161:1608–1613
Peor calidad de vida
Mayor Mortalidad y Uso Recursos
Paciente con Exacerbaci贸n Frecuente
Aumento de los costos de salud
Acelerada Ca铆da FEV1
Costos de Hospitalizaci贸n representan el 40-57% del total de Costos directos en pacientes con EPOC y pueden llegar a 60% en casos severos.
Chapman Eur Respir J 2006;27:188
DEFINICIÓN OPERATIVA DE E-EPOC “Empeoramiento sostenido de la condición estable del paciente, por sobre las variaciones diarias de los síntomas (disnea, tos y producción de esputo), de aparición aguda y que requiere de un cambio en la medicación habitual del paciente.”
Función
Variación normal Niveles que definen la exacerbación Tiempo Rodriguez-Roisin R, CHEST 2000; 117: 398S
Definición propuesta para síndromes de EPOC análoga a Síndromes Coronarios Síndrome
EPOC
Elementos
EPOC inestable
Empeoramiento de disnea, tos y esputo. RR >24 Disnea <4 de escala 0–10. Laboratorios=Nles.
Exacerbación
Empeoramiento de la disnea, tos o esputo. Disnea >4 en escala de 0–10. RX Nl. Leucocitos >9000 cellsdL-1 o PCR >10 mgdL-1
Insuficiencia Ventilatoria
Lo mismo más elevación de PaCO2 en gases arteriales
Enfermedad Coronaria Angina Inestable
Empeoramiento de dolor en pecho. Sin cambios EKG.Resultados de laboratorio normales.
Infarto al miocardio
Dolor de pecho. ECG Anormal. Patrón de encimas cardiacas anormal.
Choque cardiogénico
Mismo síndrome más choque ERJ;29:207. Celli B
INDICE BODEX (Exacerbaciones)
CURVA DE SOBREVIDA CON INDICE BODEX, CUARTILES>9, MAYOR MORALIDAD
PREDICTORES DE MORTALIDAD: ANALISIS MULTIVARIADO INDICE BODEX
Riesgo para exacerbaciones y muerte: Datos de brazos placebo del TORCH, Uplift y Eclipse Nivel espirométrico GOLD
Exacerbaciones (por año)*†≠
Hospitalizaciones (por año)*≠
Mortalidad en 3 años*†
GOLD 1: leve
?
?
?
GOLD 2: moderado
0.7 – 0.9
0.11 – 0.2
11%*†
GOLD 3: grave
1.1 – 1.3
0.25 – 0.3
15%*
GOLD 4: Muy grave
1.2 – 2.0
0.4 – 0.54
24%*
* TORCH
† UPLIFT
≠ ECLIPSE
¿Cuáles son los Factores de Riesgo para Exacerbación en la EPOC?
EXACERBACIONES Y GRAVEDAD Exacerbaciones por a単o
3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0
<1.25
1.25-1.54
>1.54
2.40
2.50
FEV1 (I) Donaldson G, Wedzicha JA. Thorax 2006;61:164-168
EXACERBACIÓN EN EPOC: PLATINO Exacerbacion que requirió hospitalización durante el pasado año
EPOC estadío 4 EPOC estadío 3 EPOC estadío 2
Exacerbacion que requirió Revisión médica durante el pasado año
EPOC estadío 1
Exacerbacion en el pasado año
Al menos una exacerbacion
0
10
20
30
40
50
60
70
Montes de Oca M, et al. Chest 2009; 136:71–78
Hurst J, Vestbo J, Anzueto A et al, NEJM 2010; 363:12
Estudio ECLIPSE 50% 40% 30% 20% 10%
GOLD II (N=945)
GOLD III (N=900)
GOLD IV (N=293)
Hospitalizados Exacerbaciones frecuentes
Hurst J, Vestbo J, Anzueto A et al, NEJM 2010; 363:12
ECLIPSE: Frecuencia de exacerbaciones durante 1 año 50% 40% 30% 20% 10%
GOLD II (N=945) Ninguna
GOLD III (N=900) Una
GOLD IV (N=293)
Dos o más Hurst J, Vestbo J, Anzueto A et al, NEJM 2010; 363:12
3 a単os 2 a単os
1 a単o
0%
50%
100%
0 1 >2
Hurst J, Vestbo J, Anzueto A et al, NEJM 2010; 363:12
Fenotipo de la Exacerbaci坦n
FACTORES ASOCIADOS CON INCREMENTO EN LA FRECUENCIA DE EXACERBACIONES. ≥2 vs. 0 1 vs. 0 Exacerbaciones Exacerbaciones
≥2 vs. 1 Exacerbaciones
Overall Model
Parámetros No. de Exacerbaciones en el año previo
OR 5.72**
95% CI 4.47, 7.31
OR 2.24**
95% CI 1.77, 2.84
OR 2.55**
95% CI 1.96, 3.31
p-value <0.001
FEV1 (100ml disminución)
1.11**
1.08, 1.14
1.06**
1.03, 1.08
1.05**
1.02, 1.09
<0.001
SGRQ-C Total Score (4pt incremento)
1.07**
1.04, 1.10
1.01
0.99, 1.04
1.06**
1.03, 1.09
<0.001
Historia de reflujo
2.07**
1.61**
0.97, 1.70
<0.001
1.08**
1.23, 2.10 0.97, 1.08
1.29
Leucocitos (1x109/L incremento)
1.58, 2.72 1.03, 1.14
1.06**
1.01, 1.12
0.007
1.02
Hurst J, Vestbo J, Anzueto A et al, NEJM 2010; 363:12
Nueva forma de evaluar a la enfermedad ESTRATEGIA GOLD 2011
EPOC: DEFINICION GOLD 2011 La EPOC es una enfermedad prevenible y tratable caracterizada por una limitaci贸n persistente al flujo de aire que es progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria pulmonar an贸mala a part铆culas o gases nocivos. Las exacerbaciones y comorbilidades contribuyen a la gravedad en general de la enfermedad. GOLD Update 2011.
Objetivos del Tratamiento Reducir s铆ntomas Mejorar tolerancia al ejercicio Mejorar calidad de vida y Prevenir progresi贸n de la enfermedad Prevenir y tratar exacerbaciones Reducir mortalidad
REDUCIR SINTOMAS
REDUCIR RIESGOS
GOLD Update 2011.
Evaluación de síntomas
Pocos síntomas
Más síntomas
(A)
(B)
mMRC= 0 - 1
mMRC= 2 ó más
Síntomas o Puntaje de CAT GOLD Update 2011.
Evaluaciรณn de futuros Riesgos
(C)
Riesgo alto de exacerbaciรณn
(A)
Riesgo bajo de exacerbaciรณn
(D)
2o+
(B)
1
3
2
1
Riesgo Exacerbaciรณn de EPOC
Riesgo Clasificaciรณn GOLD
4
0
GOLD Update 2011.
(C)
(D)
2o+
(B)
1
3 2
(A)
1 mMRC=0-1 o CAT<10 Tipo
Características
Clasificación espirométrica
Riesgo Exacerbación de EPOC
Riesgo Clasificación GOLD
4
0
mMRC=2 o+ CAT10 o + Exacerbaciones por año
mMRC
CAT
A
Bajo riesgo, menos síntomas
GOLD 1-2
≤1
0-1
<10
B
Bajo riesgo, más síntomas
GOLD 1-2
≤1
2+
≥ 10
C
Alto riesgo, menos síntomas
GOLD 3-4
2+
0-1
<10
D
Alto riesgo, más síntomas
GOLD 3-4
2+
2+
≤ 10
GOLD Update 2011.
PUNTOS CRÍTICOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO
La gravedad se define de acuerdo a magnitud de la disnea, número de exacerbaciones, hospitalizaciones, el grado de la obstrucción al flujo aéreo medido por espirometría y la presencia de signos de insuficiencia respiratoria.
WWW.ALATORAX.ORG
ESTRATIFICACIÓN DE LA GRAVEDAD ALAT
Disnea (escala mMRC) mMRC Medical Research Council modificada
Exacerbaciones en el año anterior Hospitalizaciones por exacerbaciones en el año anterior Estratificación de la gravedad de la Obstrucción (VEF1 % del esperado)
Leve
Moderado
Grave
0–1
2 o más
3
0-1
1
2 0 más
0
1
2 o más
Leve
Moderada
Grave
>80%
<80% y >50%
<50% y >30 Muy Grave <30%
http://www.alatorax.org
驴ES POSIBLE PREVENIR LAS EXACERBACIONES?
M煤ltiples estudios han demostrado el rol de los corticoides inhalados, B2 de acci贸n sostenida, tiotropio en la disminuci贸n de las exacerbaciones Salmeterol + Fluticasona - Torch Tiotropio - Uplift
MEDIA DE EXACERBACIONES / PACIENTE / Aﾃ前 1.13 1,15
Nﾃｺmero medio de exacerbaciones / paciente / aﾃｱo
1,10 0.97
1,05
0.93
1,00 0,95
25% 0.85
0.85
0,90 0,85
0.73
0,80 0,75 0,70 0,65 0,60 0 Placebo
S
FC
TORCH
SFC
Placebo (control)
T
UPLIFT
14%
n=7376 Un año de tratamiento, doble ciego doble dummy Antecedente de exacerbación previa el año anterior
Características del Estudio POET-COPD® • Primer estudio para comparar la efectividad en la prevención de las exacerbaciones de un broncodilatador anticolinérgico de larga acción (Tiotropio) y un Beta2 adrenérgico de larga acción (Salmeterol) • Pacientes con historia de exacerbaciones en el año previo al estudio. • Todos los medicamentos concomitantes fueron permitidos excepto anticolinérgicos o LABAs. • Incluyó a 7,384 pacientes aleatorizados de 25 paises y 725 centros Vogelmeier C et al. N Engl J Med (in press).
POET-COPD®: Estudio doble ciego, doble simulación Selección 2 semanas
Periodo de tratamiento 12 meses
Seguimiento de EAS 30 días
Tiotropio 18 µg Handihaler® una vez al día + Placebo MDI dos veces al día Todos los medicamentos para EPOC previamente prescritos están permitidos (con excepción de los anticolinérgicos y los beta-agonistas, excepto el salbutamol)
Salmeterol 50 µg MDI dos veces al día + Placebo Handihaler® una vez al día Selección
Día 1 2 meses Aleatorización
4 meses
8 meses
12 meses Fin del estudio
Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093- 1103.
® POET-COPD :
Objetivo Primario
• Tiempo hasta la primera exacerbación de la EPOC
• Definición de exacerbación: Incremento o nueva aparición de más de un síntoma de EPOC (tos, expectoración, sibilancias, disnea u opresión torácica) con al menos uno de ellos con una duración mínima de 3 días y que lleve al paciente a consulta con el médico quien le indicará: – Iniciar el tratamiento con esteroides sistémicos y / o antibióticos (criterio para exacerbación moderada) – Ingreso hospitalario (criterio para exacerbación grave). Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093- 1103.
® POET-COPD
: Objetivos Secundario
• •
•
Tiempo transcurrido hasta cada una de las exacerbaciones – Por ejemplo tiempo de la exacerbación de la EPOC que conduce a la hospitalización. Número de pacientes con exacerbaciones – Por ejemplo, al menos una exacerbación de la EPOC; o al menos una exacerbación que conduce a la hospitalización. Objetivos de Seguridad – Eventos adversos serios – Eventos adversos que conducen a la interrupción del tratamiento – Eventos adversos relacionados con el tratamiento – Mortalidad por cualquier causa, – Eventos adversos cardiovasculares graves.
Todos los objetivos de valoración secundarios fueron probados a un nivel nominal de alfa de 5%.
Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093- 1103.
® POET-COPD :
Características basales
Características
Tiotropio (N=3707)
Salmeterol (N=3669)
Hombres, %
74.4
74.9
Edad, Años*
62.9 (9.0)
62.8 (9.0)
48.0
48.3
38.8 (20.0)
37.8 (19.2)
8.0 (6.7)
7.9 (6.5)
47.8 43.1 8.9
49.6 42.1 7.9
Tabaquismo Fumador actual, % Historia de tabaquismo, paquetes-año* Duración de la EPOC, años*,† Etapas de GOLD, %‡ II III IV
* La media (desviación estándar). † Los datos sobre la duración de la EPOC excluyen información de 15 y 5 pacientes en los grupos de tiotropio y salmeterol, respectivamente. ‡ 23 pacientes eran pacientes en etapa GOLD I (Tiotropio 0,2%; Salmeterol 0,4%). GOLD = Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica. Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093- 1103.
n engl j med 364;12 nejm.org march 24, 2011
Probabilidad de exacerbación de la EPOC(%)
POET-COPD®: Tiotropio retrasó significativamente el tiempo hasta la primera exacerbación 50 Tiotropio Salmeterol
45 40
17% Menos riesgo
35 30
187 vs 145 días 42 días de diferencia
25 20 15
Riesgo Relativo =0.83* (95% CI, 0.77, 0.90) P<0.001 (prueba log-rank)
10 5 0
No. de pacientes con riesgo: Tiotropium Salmeterol
0
30
60
90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Tiempo al evento (dias)
3707 3369 3136 2955 2787 2647 2561 2455 2343 2242 2169 2107 1869 3669 3328 3028 2802 2605 2457 2351 2251 2137 2050 1982 1915 1657 Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093- 1103.
Probabilidad de hospitalización por exacerbación de EPOC (%)
POET-COPD®: Tiotropio retrasó significativamente el tiempo para la primera exacerbación grave 20 Tiotropium Salmeterol 15
14% Menos riesgo exacerbaciones moderadas
28% Menos riesgo Exacerbaciones graves
10
5
0
Riesgo relativo=0.72* (95% CI, 0.61, 0.85) P<0.001 (prueba log-rank) 0
30
No. de pacientes en riesgo: Tiotropium Salmeterol
60
90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Tiempo del evento(días)
3707 3564 3453 3359 3285 3217 3177 3125 3066 3017 2977 2984 2663 3669 3502 3362 3244 3172 3080 3032 2982 2921 2870 2834 2806 2489 Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093- 1103.
Probablidad de la Descontinuación prematura de la medicación del estudio (%)
POET-COPD®: Reducción de Riesgo de descontinuación Prematura con Tiotropio 20
12% Menor riesgo
Tiotropium Salmeterol 15
10
5
0
Riesgo Relativo= 0.88* (95% CI, 0.78, 0.98) P=0.02 (log-rank test) 0
30
60
90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 Tiempo de evento (días)
No. de pacientes en riesgo: Tiotropium 3707 3592 3501 3429 3382 3330 3299 3268 3225 3186 3158 3138 2841 Salmeterol 3669 3541 3436 3337 3291 3209 3181 3151 3111 3074 3054 3037 2703 Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093- 1103.
POET-COPD®: Eventos Adversos Serios ≥0.5% en Pacientes en la clase de órganos del sistema MedDRA* Tiotropium (N=3707)
Salmeterol (N=3669) Rate†
Rate Ratio (95% CI)
366 (10.0)
10.99
0.79 (0.68, 0.92)
2.69
109 (3.0)
3.15
0.85 (0.65, 1.12)
98 (2.6)
2.73
85 (2.3)
2.44
1.12 (0.84, 1.50)
Neoplasias
51 (1.4)
1.42
43 (1.2)
1.23
1.15 (0.77, 1.73)
Vascular
37 (1.0)
1.03
25 (0.7)
0.71
1.44 (0.87, 2.39)
Gastrointestinal
32 (0.9)
0.89
32 (0.9)
0.92
0.97 (0.59, 1.58)
Sistema Nervioso
28 (0.8)
0.78
29 (0.8)
0.83
0.94 (0.56, 1.58)
General‡
16 (0.4)
0.44
27 (0.7)
0.77
0.57 (0.31, 1.07)
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones secundarias a procedimientos
22 (0.6)
0.61
19 (0.5)
0.54
1.13 (0.61, 2.08)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
10 (0.3)
0.28
22 (0.6)
0.63
0.44 (0.21, 0.93)
Rate†
Sistema de Clasificación de órganos
n (%)
Todos los eventos adversos serios
545 (14.7)
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
300 (8.1)
8.66
Infecciones
96 (2.6)
Cardíaco
n (%) 606 (16.5)
*Con inicio durante el periodo de tratamiento más 30 días después de la última dosis de tratamiento. † Tasa por cada 100 pacientes / año. ‡ Incluye los términos "muerte" y "muerte súbita". MedDRA = Diccionario Médico para las actividades de regulación. Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093- 1103.
® POET-COPD :
Resúmen y Conclusiones (I)
• POET-COPD ® es el primer estudio de exacerbaciones de la EPOC específicamente diseñado para comparar directamente los efectos del Salmeterol β2 agonista de larga acción con el Tiotropio anticolinérgico de larga acción sobre las exacerbaciones moderadas y graves en pacientes con EPOC de moderada a muy severa. • Tiotropio fue significativamente más efectivo que el Salmeterol en todos los objetivos evaluados relativos a las exacerbaciones y en todos los subgrupos de pacientes. • Los eventos adversos observados en el estudio POET-COPD® son compatibles con el bien establecido, perfil de seguridad a largo plazo de Tiotropio. Vogelmeier C et al. N Engl J Med 2011;364:1093- 1103.
Conclusiones • Las exacerbaciones de la EPOC, son eventos agudos que impactan en la declinación del FEV1; calidad de vida, muerte y utiización de recursos de salud. • Existe un fenotipo de exacerbador frecuente, independiente del grado de GOLD. • Debe ser vista y tratada en forma análoga a la enfermedad coronaria. • Se requiere adoptar medidas más eficaces para prevenir las exacerbaciones
Conclusiones • Se pueden prevenir las exacerbaciones con los diferentes broncodilatadores, esteroides inhalados. • POET es el primer estudio diseñado para evaluar la eficacia del tiotropio vs salmeterol. • Tiotropio es un broncodilatador más eficaz para prevenir las exacerbaciones que el salmeterol
Gracias