Nuevas perspectivas en el tratamiento de la EPOC Dra. Alejandra RamĂrez Venegas ClĂnica de EPOC Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias 26/03/09
1
Agenda
La EPOC en la década de los 90 Epidemiología, definición, Dx y Tx (antes de GOLD) Las guías GOLD: Difundiendo la evidencia Nuevas perspectivas en el tratamiento: (de acuerdo a GOLD)
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2
Como se definía la EPOC a inicios de los años 90
Proceso caracterizado por la presencia de bronquitis crónica o enfisema que puede conducir al desarrollo de obstrucción de las vías aéreas. Snider 1988. Am Rev Resp Dis.
Amplio espectro de enfermedades comunes que van desde la bronquitis asmática hasta el enfisema. Petty: Clin in Chest Med 1990;11:363-373
26/03/09
3
Problemas para entender la epidemiología de la EPOC en los años 90
Poco interés de la enfermedad antes de la década de los 90. Pocos estudios de prevalencia. Formas diferentes de evaluar la prevalencia. Estudios con deficientes controles de calidad en la metodología. 26/03/09
Eur Resp J 2006; 27:188-207.
4
Panorama poco alentador
Definición imprecisa Ensayos clínicos controlados con un tamaño de muestra insuficiente. Pocos fármacos, que alentaran al paciente a un apego al tratamiento. Tratamiento de las exacerbaciones exclusivamente con antibióticos.
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1 un grupo de científicos estimularon a los Institutos Nacionales de Salud (corazón y Pulmón de los Estados Unidos y a la OMS para crear la iniciativa GOLD Objetivos: Mejorar la prevención y manejo de EPOC a través de un esfuerzo en todo el Mundo de las personas involucradas en todas las facetas del cuidado de salud y de las políticas Públicas de salud. Promover la investigación
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6
Estudios de prevalencia de EPOC 1960-2000
Prevalencia %
30 Después de GOLD
20
10
0 1960
26/03/09
Eur Resp J 2006; 27:188-207.
1970
1980
1990
2000
2010
7
Hacia un mejor entendimiento de la prevalencia mundial
Un solo y mismo término: EPOC Una sola manera de codificación del ICD. Una forma homogénea de medir la morbilidad.
La espirometría, como gold estándar para el diagnóstico. El uso de las guías nacionales e internacionales para el diagnóstico de EPOC.
26/03/09
Eur Resp J 2006; 27:188-207.
8
PREVALENCIA DE LA EPOC EN LA Caracas
12.1
Montevideo
19.7
Mexico
7.8
Santiago
16.9
Sao Paulo
15.8
0 26/03/09
Lancet 2005;366:1875-1881
5
10
15
20
25 9
DEFINICION Enfermedad inflamatoria prevenible y tratable, con efectos extrapulmonares significativos que pueden contribuir a la gravedad de los individuos. Su componente pulmonar se caracteriza por limitación del flujo aéreo (obstrucción al paso del aire) que no es totalmente reversible y es usualmente progresiva. Esta obstrucción se asocia con una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones y la vía aérea cuyos factores de riesgo más importantes son la exposición a partículas nocivos y gases, principalmente causada por el tabaquismo y exposición a biomasa. Up date GOLD 2007 Tercer Consenso Mexicano para el diagnóstico y tratamiento de la EPOC 26/03/09
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Mecanismos subyacentes de la limitación al flujo aéreo INFLAMACION
Enfermedad de la Vía aerea pequeña
Destrucción parenquimatosa
LIMITACION AL FLUJO AEREO 26/03/09
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OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO EN EPOC ESTABLE Mejorar síntomas Mejorar tolerancia al Ejercicio Exacerbaciones y hospitalizaciones asociadas Mejorar estado general de la salud Prevenir y tratar complicaciones Prevenir y evitar efectos adversos
26/03/09
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OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO EN EPOC ESTABLE Prevenir la progresi贸n de la enfermedad Reducir la mortalidad
Para as铆 modificar la enfermedad 26/03/09
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Tratamiento en GOLD
Tratamiento de ayuda para dejar de fumar. Broncodilatadores de larga acción Uso de esteroides inhalados (combinados) Rehabilitación pulmonar Programa de cirugía de reducción de volumen Tratamiento integral de exacerbaciones Ventilación mecánica no invasiva
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14
EPOC: Sub-Tratada Cesaci贸n Tab谩quica
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Vacuna Antigripal
15 L贸pez MV, et al. Arch Bronconeumol. 2008;44(2):58-64
EPOC: Sub-Tratada
EPOC Sub-Tratada (24.7%) Tratamiento Inadecuado 26/03/09
16
L贸pez MV, et al. Arch Bronconeumol. 2008;44:58-64
Nuevas perspectivas en el tratamiento
Actuales – Combinación temprana de anticolinérgicos de larga acción mas LABA, esteroides inhalados; rehabilitación.
Futuras
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Terapia en cada estadio de la EPOC GOLD 2007 I: Leve
II: Moderada
III: Grave
IV: Muy grave
Disminuir factores de riesgo: Vacunación influenza Usar b 2 de acción corta por razón necesaria
Agregar tratamiento de mantenimiento con broncodilatador de acción larga (anticolinérgicos, y/o, salmeterol, formoterol) más rehabilitación Intentar con corticosteroides inhalados si hay exacerbaciones frecuentes Agregar oxígeno continuo si hay falla respiratoria. Considerar tratamiento quir úrgico. 26/03/09
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Comparaci贸n de broncodilatadores de liberaci贸n prolongada Mejorar s铆ntomas
Medicamento
Mejorar funci贸n pulmonar
Mejorar la tolerancia al ejercicio
Reducir la frecuencia de exacerbaciones
Mejorar el estado de salud
Tiotropio
+++
++
++
++
++
Salmeterol
++
+
-
+/-
+/-
Formoterol
++
+
-! (+)
+
++
+/- eficacia dudosa + superior a placebo ++ superior a placebo e ipratropio
26/03/09
+++ superior a placebo, ipratropio y salmetrol ! Estudio con menos de 50 pacientes
Chest 125;249-259,2004/08 Van Noord JA et al. 2005 (#1184.3)
19
Tiotropio
26/03/09
20
UPLIFT® UPLIFT® fue un estudio prospectivo de 4 años de duración en EPOC en 37 países con casi 6,000 pacientes. Impacto en la disminución del FEV1
Comparó tiotropio vs todos los medicamentos de prescripción utilizados para la EPOC (excepto anticolinérgicos en el grupo control)
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21
VEF1 pre-broncodilataci贸n (L)
Tiotropio proporciona mejoras significativas y sostenidas en el VEF1 1.50 post-broncodilataci贸n Tiotropio n=2494
1.40
Control n=2363
1.30 1.20 1.10
Basal
87-103 mL
1.00 0 01
6
12
18
24
30
36
42
48 Meses
D铆a 30 (Estado estable) *p<0.001 versus control Tashkin DP26/03/09 et al. UPLIFT庐 Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54
22
Tasa de disminución en FEV1 (mL/año)
Tiotropium significativamente reduce la tasa de declinación del FEV1 postbroncodilatador en pacientes que no estan con ICS Tiotropium o BAL Control 60 P=0.079
P=0.048
50 40 30 20 10 0
n=789
n=767
n=787
Prebronchodilatador
Postbronchodilatador
26/03/09
ICS = inhaled corticosteroids; LABA = long-acting β2-agonist
n=764
23
UPLIFT Study data on file, Boehringer Ingelheim/Pfizer ®
Puntaje total del SGRQ SGRQ Total Score (Units)
Mejoría
Valor promedio a cada tiempo de medici ón Tiotropium (n = 2478) Control (n = 2337) 50
∆ = 2.3 unidade
45
40
*
*
6
12
*
*
*
*
30
36
*
*
35 0 0
18
24
42
48
Meses *P<0.0001 vs control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Means are adjusted for baseline measurements. Baseline SGRQ Total Score (observed 26/03/09 mean) = 45.035. Patients with ≥2 acceptable SGRQ Total Scores after Month 6 were included in the analysis. 24 Tashkin DP et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.
Disminución de Exacerbaciones en EPOC* – Tiotropium Mean (95% CI)
Control Mean (95% CI)
0.73 (0.69, 0.76)
0.85 (0.82, 0.88)
Ratio Tio/Control P Value (95% CI)
0.86 (0.81, 0.91)
<0.00 1
*Exacerbations per patient-year (Poisson model with overdispersion).
14% reducción en el número de exacerbaciones
Tashkin DP et 26/03/09 al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.
25
Probabilidade de exacerbaci贸n que conduce a to hospitalization (%)
Probabilidad de que una exacerbacion conduzca a hospitalizaci贸n Tiotropium
40
Control
14% Reducci贸n riesgo de hospitalizaci贸n
30
Hazard ratio = 0.86, (95% CI, 0.78, 0.95)
20
p=0.002 (log-rank test)
10 0 0 26/03/09
6
12
18
24 Month
30
36
42
48 26
Tiotropio redujo significativamente el riesgo de exacerbaciones en el estudio UPLIFT® Exacerbaciones
frecuentes
pueden llevar a hospitalizaciones, acelerando la progresión de la enfermedad Tiotropio retrasa significativamente el tiempo a la primera exacerbación en un 33%
14% de reducción de riesgo exacerbaciones
Tiotropio vs. control
14% de reducción de riesgo de hospitalizaciones por exacerbaciones
Tiotropio vs. control
Tashkin DP et al. UPLIFT® Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54 26/03/09
27
Probabilidad de morir por cualquier causa cause (%)
Reducci贸n de la Mortalidad con Tiotropium 20
16% Reducci贸n de riesgo
15
10
Hazard ratio = 0.84, (95% CI, 0.73, 0.97) P=0.016 (log-rank test)
5
0 0
6
12
18
Months
24
Tiotropium 26/03/09
30
36
42
48
Control 28
Tiotropio redujo significativamente el riesgo de mortalidad en la población en Final de tratamiento Periodo de definido por protocolo seguimiento de 30 tratamiento (día 1440) días (día 1470)
16%
13%
11%
Reducción en el riesgo de mortalidad p=0.016
de reducción de riesgo de mortalidad P=0.034
de reducción de riesgo de mortalidad P=0.08 (ns)†
Análisis en tratamiento
26/03/09
Análisis de intención en tratamiento
Tashkin DP et al. UPLIFT® Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54
29
26/03/09
30
Ajuste promedio de cambio VEF1 (mL)
Impacto de la combinación con SFC sobre VEF1 Placebo 100
SALM FP
50
SFC
0 *† –50
* *
–100
-39ml -42ml -55ml
–150 0
1524 Numero de sujetos 1521 1534 1533
24 1248 1317 1346 1375
48 72 96 Tiempo (semanas) 1128 1049 979 1218 1127 1054 1230 1157 1078 1281 1180 1139
*p < 0.001 vs placebo; †p < 0.001 vs SALM and FP Calverley et al. NEJM 2007
120
156
906 1012 1006 1073
819 934 908 975
Resultados: Calidad de Vida CSG Cambio en el SGRQ Total Score (Unidades)
3 2
Plc
1
SAL
0
FP
-1
SFC
-2 -3 -4 -5 0
NĂşmero de sujetos 26/03/09
1149 1148 1155 1133
24
48
72
96
120
156
854 906 942 941
781 844 848 873
726 807 807 814
675 723 751 773
635 701 686 731
569 634 629 681
semanas
32 32
Carverley P, et al NEJM 2007
Efecto de Salmeterol/Fluticasona en la frecuencia de Exacerbaciones moderadas o graves Tasa de exacerbaciones Número/Pacientes/Año
1.0
* p<0.002 vs placebo # p=0.059 vs SALM Basal: VEF1 <50 %p
Placebo
43%
SALM 50µg bd FP 500µg bd
* 0.5
0
SALM/FP 50/500µg bd
*
*
#
Exacerbaciones moderadas/graves que requieren corticoesteroides sistémicos Calverley et al. Lancet 2003
Probabilidad de muerte (%)
Impacto de la combinaci贸n de SFC en la sobrevida 8
Placebo
7
SALM
FP
Salmeterol/Fluticasona
6
17,5%
5 4
P= 0.052
3
(2,6% de reducci贸n del riesgo absoluto)
2 1 0
0
12
24
36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Tiempo transcurrido hasta la muerte (semanas)
Cantidad 1524 de sujetos 1533 vivos 1521 1534 Las barras verticales son errores est谩ndar Calverley et al. NEJM 2007
1499 1513 1502 1515
1476 1490 1475 1485
1433 1460 1428 1428
Reducción de exacerbaciones con la combinación de formoterol/budesonida Estudio de Szafranski Combinación
Budesonide
Estudio de Calverley Formoterol
Tasa de exacerbatciones vs placebo (%)
0
5
Combinación
Budesonide
Formoterol +3%
0 -2%
-5
-5
-10
-10
-15
-15
-15%
-20
-20 -25
26/03/09
-25
-24%
* -30
-12%
*
*p<0.05 vs placebo; p=0.043 combinación vs formoterol
-24%
-30
*p<0.05 vs placebo; p=0.015 combinación vs formoterol 35
Szafranski W, et al. Eur Respir J 2003;21:74–81 Calverley PM, et al. Eur Respir J 2003;22:912–919
Budesonida/Formoterol en EPOC Relaci贸n media en VEF1 % con valor basal
Budesonida/formoterol
Formoterol
Budesonida
Placebo
115 (N = 812) 110 105 100 95 90 -1
0
1
2
3 4 5 6 7 8 Meses desde la aleatorizaci贸n
9
10
11
26/03/09 P < ,001 budesonida/formoterol vs. placebo and budesonida; P < ,001 formoterol vs. placebo; P < ,05 budesonida vs. placebo. Szafranski W, et al. Eur Respir J. 2003;21:74-81.
12
36
Efecto de los esteroides inhalados sobre el FEV1 Estudio
Pacientes (N)
Vestbo et al
290
Burge et al
751
Sutherland et al. Thorax 2003;58:937-941
Pauwels et al 1,277 W eir et al Efecto total
98 −9.9 (95% CI, 2.3−17.5; P=0.01)
2,416 −10
26/03/09
0
10
20
30
40 37
Reduccion en la disminución del FEV1 (ml/año)
IMPACTO DE LA COMBINACION DE ANTICOLINERGICOS Y LA COMBINACION DE S/F
26/03/09
38
MEJORIA
Cambio en la puntuaci贸n total al Final del estudio
Cambios en la Calidad de Vida con tratamiento multicombinado 0
Tio +placebo Tio + Salm Tio + SFC
-2 -4 -6
Umbral de significancia cl铆nica
-8
*P
-10 * p=0.008 vs Placebo; + p=0.039 vs FP
Shawn D Ann Intern Med 2007
Efecto de intervenciones combinadas sobre la calidad de vida Cambios en el score SGRQ
Salm
Salm/Flut Tiotropio
Rehabilitaci贸n
0 -1 -2
-3,5
-4,4
-4,5
-7,1
-3 -4
Umbral de
-5
significancia
-6
clinica
-7 -8
*+ Griffiths et al. Lancet 2000;355:362-368. Donohue et al. Chest 2002; 122: 47-55. Vincken et al. ERJ 2002; 19: 209-216. Calverly et al. Lancet 2003; 361: 449-456.
FEV1, L medio posterior al broncodilatador
Impacto del sinergismo de tiotropio y la combinaciĂłn con SFC Tiot â&#x20AC;&#x201C; Salmeterol/Flucticasona Tiotropio - Salmeterol
1.18
Tiotropio
1.16 1.14 1.12 1.1 1.08 1.06 1.04 1.02 1
0
4
20
36 Tiempo, sem
Aaron et al Ann Intern Med 2007; 146: 545-555
52
Rehabilitaci贸n Pulmonar Efecto del agregar Tiotropio Tiempo de estudio de droga Entrenamiento (min)
24
Reabilitacion
*
*
20
32%
42%
16 16% 12 8
*P<0.05 26/03/09
0
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20 22 24 Semanas en tratamiento Tiotropium
Placebo
42
Cassaburi et al Chest 2005; 127:809
Exacerbaciones y deterioro del FEV1 0.95
Exacerbaciones no frecuentes 3.59 % / a単o Exacerbaciones frecuentes 4.22 % / a単o
FEV1 (L)
0.90
0.85
0.80 0.75 0 26/03/09
1
2 Years
3
4 43
Donaldson GC et al. Thorax 2002;57:847-52
Disminuci贸n de exacerbaciones con: mucol铆ticos/antioxidantes (carbocisteina) y anti- fosfodiesterasas (cilomilast) 26/03/09
44
Reduccion de exacerbaciones con carbocisteína Probabilidad de estar libre de exacerbación (%)
100
Carbocisteína Placebo
75
50
25
0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11
12
13
Tempo en meses 26/03/09
45
Zheng. Lancet. 2008 14;371(9629):2013-8.
Reducci贸n de exacerbaciones con Cilomilast % Libre de exacerbaci贸n
100
90
p= 0.008 80
70
60
Placebo Cilomilast 15 mg BID
50
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
Dias 24 semanas de tratamiento 26/03/09
Rennard. Chest 2006.129;1:56-66
46
Disminuci贸n de exacerbaciones con: profilaxis de antibi贸tico y vacunas
26/03/09
47
Reducci贸n de exacerbaciones con Moxifloxacino en pacientes con expectoraci贸n mucopurulenta estables p=0.008 * Reducci贸n de un 45%
1 0.8 0.6 0.4 0.2 0
26/03/09
0.54
Probabilidad de exacerbaci贸n
Placebo Moxifloxacino
400 mg qdx5 cada 8 semanas 6 ciclos S. Sethi AJRCCM 2007:A962
48
Prevención de exacerbaciones con vacuna antineumocócica y contra la influenza Vacuna antineumocócica Hospitalización por EPOC Mortalidad por todas las causas
Vacuna antineumocócica + vacuna contra la influenza Hospitalización por EPOC Mortalidad por todas las causas
0
0,2 0,4 0,6 0,8
1
1,2 1,4 1,6 1,8 2,0
Riesgo relativo (IC 95%) 26/03/09
49 Med. Adaptado de Nichol et al. Arch Intern 1999;159:2437-2442 (A).
Impacto en la sobrevida de las intervenciones no farmacológicas: – Dejar de fumar – Oxígeno – Cirugía de reducción de volúmen 26/03/09
50
Impacto de la cesación de tabaco en la sobrevida. Sobrevida- todas las causas a 14.5 años del Lung Health Study (LHS) Mortalidad con y sin intervención
1.00 0.95 0.90 Intervención dejar de fumar Cuidado usual
0.85 0.80 0
1
2
3
15%
4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Tiempo de analisis (años) Anthonisen et al. Ann Intern Med 2005
OXIGENOTERAPIA
100 90
Sobrevida acumulada %
NOTT 80 19 hrs
70
MRC
60 50
15 hrs
12 hrs 40
No O2
30 20 10 0 0
10
20
30
40
50
Tiempo (meses)
60
70
80
MRC, Lancet 1981;1: 681-686 NOTTG. AIM 1981;93:391-398.
Impacto de la CRVP sobre la sobrevida Probabilidad de muerte
0,7 0,6
P = ,005 RR = 0,47
0,5
Médica 40%
0,4 0,3 Quirúrgica
0,2 0,1 0,0 0 139 151
12 24 36 48 Meses desde la aleatorización 121 120
93 85
61 43
26/03/09 Se excluyen los pacientes de alto riesgo National Emphysema Treatment Trial Research Group. N Engl J Med. 2003;348:2059-2073.
17 13
60 LVRS Médico 53
Probabilidad demuerte
Cirug铆a de reducci贸n de volumen pulmonar 1.0
Overall: RR=0.85 P=0.02
0.8
Tx medico
13%
0.6 LVRS 0.4 0.2 0.0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
A帽os post-randomizaci贸n No. En riesgo LVRS Tx Medicol
608 610
526 564
496 507
454 441
352 335
227 210
122 99
29 29
0.13 0.08 1.79 0.001
0.18 0.17 1.09 0.48
0.25 0.28 0.91 0.35
0.34 0.38 0.89 0.15
0.42 0.49 0.86 0.02
0.52 0.58 0.89 0.05
0.57 0.65 0.88 0.06
Prob de muerte LVRS Tx Medico Ratio P 26/03/09
54
Naunheim et al. Ann Thorac Surg 2006;82:431-443.
Hemos cambiado la historia natural de la enfermedad?
26/03/09
55
UPLIFT® (4 años) Control
Tiotropium
TORCH (3 años) SABs
Salmeterol
Fluticasone
Combination
Disminución de FEV1 post-broncodilatador (mL/año)
0 -10 -20 -30
“Tope”: Estimación de la disminución anual en FEV1 SUJETOS SANOS (∼30 mL)
-40 -50 -60
Datos Prospectivos
26/03/09
Analísis Retrospectivo
56
Perspectivas del tratamiento en el futuro
26/03/09
57
Tratamiento de EPOC tempranamente
Los pacientes con EPOC a menudo son jóvenes : 35-54 años
– 41% de los pacientes tienen EPOC leve – 29% de los pacientes tienen enfermedad moderada
Los fumadores que mueren por EPOC pierden función pulmonar en los 40 años Prevalencia de EPOC en las mujeres se incrementa Mannino DM, et al. MMWR Surveill Summ. 2002;51:1-16
26/03/09
Fletcher C, et al. BMJ . 1977;1:1645-1648 58 Mannino DM, et al. MMWR Surveill Summ. 2002;51:1-16
Tasa de Declinación en FEV1 por estadio de GOLD Post-broncodilatador FEV1 GOLD Stage
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Tiotropium
Control (mL/yr)
(mL/yr)
∆ Tio Con
Pvalue
n
Prom (SE)
n
Prom (SE)
Prom (SE)
II
121 8
43 (2)
115 8
49 (2)
6 (3)
0.02
III
110 4
39 (2)
103 1
38 (2)
0 (3)
0.87
IV
194
32 (5)
185
23 (5)
-9 (7)
0.24
Tashkin DP et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.
59
GOLD II:Función Pulmonar 1.80 Tiotropium
FEV1 (L)
1.60
1.40
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
Control
*
*
* Post-Bronch FEV1
*
*
*
∆ = 52 – 82 mL
*
* Pre-Bronch FEV1
1.20
∆ = 100 – 119 mL
0 01
6
12
18
Day 30 (steady state) Tashkin DP et al. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.
24
30
36
42
48
Month
*P<0.0001 vs. control. Repeated measure ANOVA was used to estimate means. Estimated means are adjusted for baseline measurements. Month 0 26/03/09 values are observed means. Patients with ≥3 acceptable PFTs after day 30 were included in the analysis. Tiotropium: Month 0 n = 1196, Month 48 n = 923; Control: Month 0 n = 1140, Month 48 n = 853
60
Necesidades a investigar
Ensayos clínicos de intervención temprana con broncodilatadores en pacientes vistos en el primer nivel de atención Un tratamiento de mantenimiento temprano es mejor que tratar solo síntomas? El tratamiento temprano:
– Mejora FEV1? – Mejora calidad de vida? – Reduce la tasa de exacerbaciones ? – Reduce la tasa de declinación en FEV1? 26/03/09
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Perspectivas para el futuro
Mejores tratamientos para dejar de fumar Moléculas para inhibir la respuesta inflamatoria anómala: Inhibidores TNF, inhibidores fosfodiesterasa, inhibidores de matrix metaloproteinasa Mucoreguladores del moco. Bloqueadores del receptor del factor de crecimiento-derivados del epitelio Estimulantes de la reparación alveolar: (acido retinoico)
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FEV1 (% of value at age 25 y)
Es tiempo de redibujar la curva de Fletcher y Peto del diagrama de declinación del Nunca fumo o no es susceptible para fumar FEV1 Dejó de fumar a los 45 años Paro de fumar a los 65 años Fumo regularmente y es susceptible a sus efectos
100 75
Los Tx actuales pueden mejorar estos efectos 50
Disability 25 Death 0 25
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50 Age (y) FEV1, forced expiratory volume in 1 second.
75
63
Adapted from Fletcher C, Peto R. BMJ 1977;1:1645-1648
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