Enfermedades neurodegenerativas y enfermedad cerebrovascular by Alejandro

ENFERMEDADES NEURODEGENERATRIVAS Y ACCIDENTE CEREBRAL VASCULAR

BRAVO MEJÍA ALEJANDRO IVÁN 4CM1

ÍNDICE

ALZHEIMER..........3 ASPECTOS GENERALES......4 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO......5 HUNTINGTON......6 TRATAMIENTO......7 ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR......9

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microtúbulos que se fosforila anormalmente, lo que altera su solubilidad y unión con los microtúbulos [3]. Las placas neuríticas son estructuras esféricas que se ubican entre las células. Su componente principal es el betaamiloide (Aβ) generado a partir del procesamiento proteolítico de una proteína de mayor tamaño, la βAPP (proteína precursora de Aβ). La certeza del diagnóstico de la EA es de aproximadamente del 85%, y sólo se conﬁrma por el examen post mortem. El diagnóstico requiere una combinación de pruebas psicológicas, de imagen y la exclusion de otros trastornos neurologicos. Se estima que para el tiempo en que el paciente tipico es diagnosticado, la enfermedad ha progresado ya varios anos. El proceso patologico puede generarun fenotipo molecular especiﬁco detectable. Diversos estudios han mostrado alteraciones estructurales o funcionales en tejidos perifericos , pero hasta ahora no existen marcadores diagnosticos extracerebralesvalidados.

Enfermedad de Alzheimer: inmunidad y diagnóstico. Marisol Herrera-Rivero, María Elena HernándezAguilar, Jorge Manzo, Gonzalo Emiliano ArandaAbreu Introducción. La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo de evolución lenta que presenta deterioro cognitivo, pérdida progresiva de la memoria y trastornos en la conducta. El principal factor de riesgo es la edad avanzada. Actualmente, no existe cura para esta enfermedad, por lo que se ha hecho importante el esfuerzo por descubrir métodos de diagnóstico más temprano y de fácil acceso, y tratamientos más efectivos. Desarrollo. A escala global se están realizando numerosas investigaciones centradas en la prevención, diagnóstico y tratamiento de la EA. Aquí se revisan los principales aspectos involucrados en el proceso patológico de la enfermedad, con un enfoque en los cambios que generan una respuesta inmune y los posibles marcadores diagnósticos propuestos. Conclusiones. Hoy en día se cuenta con numerosa información sobre la EA; sin embargo, aún es importante continuar la investigación que permita mejorar la calidad de vida de estos pacientes mediante diagnósticos más tempranos y precisos y tratamientos más adecuados. Palabras clave. Beta-amiloide. Biomarcadores. Enfermedad de Alzheimer. Linfocitos. Proteína precursora amiloide. Respuesta inmune periférica. Secretasas. Tau. Introducción La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad de evolución lenta y se caracteriza por la pérdida progresiva de la memoria, la orientación, el juicio y el lenguaje. En promedio, su duración es de 8 a 12 años, con un período de sintomatología sutil. La etiopatogenia de la enfermedad es múltiple y existen pocos casos hereditarios (EA genética o familiar) por transmisión autosómica dominante de alteraciones cromosómicas. En los pacientes con EA, existe pérdida neuronal y la presencia de dos alteraciones típicas: la degeneración u ovillo neuroﬁbrilar, y la placa neurítica o placa senil. El ovillo neuroﬁbrilar es una lesión intracelular que afecta principalmente a las neuronas piramidales. Su principal constituyente es la proteína tau asociada a

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los portadores de la variante genetica ApoE4 tienen mayores posibilidades de desarrollar la enfermedad. La EA de aparicion tardia o esporadica ocurre alrededor de los 65 anos y es la forma mas comun de la enfermedad. El gen de la apolipoproteina E (ApoE) tiene efectos que aparecen mas sutilmente que los de los otros genes de aparicion temprana, e incluso los individuos con dos copias de la forma de riesgo del gen no necesariamente desarrollaran la enfermedad. Placas neur咜icas Son focos microscopicos de depositos amiloides extracelulares y dano axonal y neuritico asociado. Se encuentran en grandes cantidades en las cortezas limbica y de asociacion [6]. Contienen el AƒÀ principalmente en forma filamentosa. Las neuritas distroficas se encuentran tanto dentro como alrededor de este deposito amiloide, y estan marcadas por anormalidades ultraestructurales que incluyen lisosomas alargados, mitocondrias numerosas y filamentos helicoidales apareados (PHF). Estas placas se asocian a microglia que se encuentra adyacente y en el interior del nucleo amiloide central, mientras que frecuentemente se encuentra rodeada por astrocitos, con algunos de sus procesos extendiendose centripetamente hacia el nucleo amiloide.El tiempo que lleva el desarrollo de una placa neuritica es desconocido, probablemente evolucionan gradualmente en un periodo de tiempo sustancial. Las neuritas circundantes que contribuyen a cada placa pueden emanar de neuronas locales de diversas clases de neurotransmisores. Gran parte del Aβ fibrilar encontrado en las placas neuriticas es de la especie que termina en el aminoacido 42 (Aβ42), la forma ligeramente mas grande y mas hidrofobica propensa de agregacion [7]. Sin embargo, las especies de Aβ que terminan en el aminoacido 40 (Aβ40), el que se halla normalmente en mayor abundancia producido por las celulas, usualmente se colocalizan con el Aβ42 en la placa.

Aspectos generales de la EA La EA ha emergido como la forma mas prevalente de falla mental en humanos debido al drastrico aumento en la esperanza de vida. Es la causa mas comun de demencia, descrita inicialmente por el neurologo aleman Alois Alzheimer [3]. El desarrollo de placas y ovillos en la estructura del cerebro lleva a la muerte de las neuronas. Los pacientes con EA tambien tienen deficiencia de algunos neurotransmisores en el cerebro. Es una enfermedad progresiva, por lo que cuantas mas partes del cerebro se danan, los sintomas se vuelven mas graves. Los sintomas dementes se deben a que las neuronas que sintetizan y liberan acetilcolina atraviesan por una degeneracion usualmente grave. Las cantidades y actividades de las enzimas sinteticas y degradativas, colina acetiltransferasa y acetilcolinesterasa,disminuyen en las cortezas límbica y cerebral, y hay pérdida asociada de cuerpos celulares colinérgicos en el núcleo septal y el sistema colinérgico basal anterior [3]. Sin embargo, se han identificado déficits variables de otros sistemas neurotransmisores. En un sentido general, tanto los ovillos como las placas neuríticas podrían ser precedidos por uno o varios pasos bioquímicos que podrían no resultar aparentes por la identificación de las proteínas que componen estas lesiones. Sin embargo, se ha validado el papel crítico de las subunidades de proteína en los mecanismos fundamentales de la EA, así como de otras demencias degenerativas [3]. Hasta ahora no se ha identificado un solo factor como la causa de la EA. Es probable que una combinación de factores, incluyendo la edad, la herencia genética, la dieta y el estado de salud en general sean responsables. Desarrollo de la enfermedad En las etapas tempranas se pueden experimentar lapsos de memoria y problemas para encontrar las palabras adecuadas. En el tiempo se pueden llegar a confundir u olvidar los nombres de personas, lugares, citas y eventos recientes. Se experimentan cambios de humor y pérdida de confianza o problemas de comunicación. Eventualmente, se necesitará ayuda para efectuar todas las actividades diarias conforme la enfermedad progresa. Se han identificado cuatro genes que influencian el desarrollo de la enfermedad: el gen de la proteína precursora amiloide (APP, en el cromosoma 21) y dos genes de presenilina (PS) (PS1 y PS2, en los cromosomas 14 y 1, respectivamente) son causantes de la forma familiar. Las personas con cualquiera de estos genes tienden a desarrollar la enfermedad entre los 30 y 40 anos y vienen de familias en las que varios miembros tambien tienen EA de aparicion temprana. Suman menos de 1 en cada 1.000 casos. Sin embargo,

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(aripiprazol, clozapina, haloperidol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ciprasidona). Principales proteínas que desempeñan un papel importante en el desarrollo de la EA Proteína tau .Tau pertenece a la familia de proteínas asociadas a microtúbulos (MAP, por sus siglas en inglés), que son factores clave en la regulación de la dinámica de los microtúbulos en las células. En el sistema nervioso central (SNC), tau es la MAP principal en las neuronas, promueve el ensamblaje y estabilización de los microtúbulos requerido para la morfogénesis y el transporte axonal [10]. Tau se ha detectado, además de en el citoesqueleto, en ribosomas de neuronas y células gliales, en la vecindad de la membrana plasmática de líneas celulares neuronales [11] y el nucléolo de fibroblastos, y en células no neuronales en tejidos periféricos, como corazón, hígado, pulmón, músculo, páncreas y testículos [12]. Se encuentra también presente en fibroblastos y linfocitos [13].Tau interactúa con la tubulina para estabilizar a los microtúbulos y promover el ensamble de tubulina en los microtúbulos. Tiene dos formas de controlar la estabilidad de los microtúbulos: sus isoformas y la fosforilación. Esta proteína está sujeta a diferentes modificaciones postraduccionales. In vivo se fosforila en diversos sitios a lo largo de la molécula y se sabe que la fosforilación regula negativamente su habilidad para unirse a los microtúbulos; es decir, cuando se fosforila altamente se reduce su afinidad por los microtúbulos, lo que permite la inestabilidad dinámica requerida para los rápidos movimientos mitóticos en células en ciclo. La fosforilación de tau la regula un grupo de cinasas, como la cinasa de serina/treonina (PKN). Una gran variedad de cinasas ha demostrado sercapaz de fosforilar tau in vitro en diversos sitios. Probablemente, irregularidades de la cinasa 5 dependiente de ciclina (cdk5) pueden desempeñar un papel mayor en la hiperfosforilación de tau [15] que resulte en el autoensamblaje de ovillos de PHF y filamentos rectos [14]. Esta anormal hiperfosforilaciónde tau es clave en la EA y en las taupatías, que resultan en atrofia celular y demencia.

Diagnóstico y tratamiento Hasta la fecha, para el diagnostico de la EA se necesitan descartar condiciones como infecciones, deficiencia vitaminica, problemas tiroideos, tumores cerebrales, efectos secundarios de farmacos y depresion. Ademas de evaluar la memoria y habilidades cognitivas, puede realizarse una tomografia computarizada o una resonancia magnetica. Aunque no existe cura para la enfermedad, se encuentran disponibles algunos tratamientos que pueden aminorar los sintomas o disminuir su progreso. Frecuentemente se dividen los sintomas de la EA en cognitivos, de comportamiento y psiquiatricos. Los cognitivos afectan a la memoria, el lenguaje, el juicio, la planeacion, la habilidad para prestar atencion y otros procesos del pensamiento, mientras que los sintomas de comportamiento y psiquiatricos afectan a la forma en que nos sentimos y actuamos. Hay dos tipos de medicamentos aprobados para el tratamiento de los sintomas cognitivos de la EA: los inhibidores de la colinesterasa y la memantina . Los inhibidores de la colinesterasa apoyan la comunicacion entre celulas nerviosas, manteniendo niveles altos de acetilcolina. Los farmacos mas utilizados son: donepecilo, aprobado para todas las etapas de la enfermedad, y rivastigmina y galantamina, utilizados para tratar las etapas media a moderada de EA. Los efectos secundarios pueden incluir diarrea, nausea, insomnio, fatiga y perdida de apetito. La memantina regula la actividad del glutamato y previene la entrada excesiva de iones calcio en las celulas del cerebro [8]. Este farmaco fue aprobado para el tratamiento de la EA de moderada a grave y es el unico de este tipo [9]. Sus efectos secundarios pueden incluir alucinaciones, confusion, mareos, dolores de cabeza y cansancio. En diferentes etapas de la EA, los pacientes pueden experimentar problemas fisicos o verbales, angustia, intranquilidad, alucinaciones y delirio. Existen dos formas de controlar los sintomas psiquiatricos: utilizando medicamentos para controlar especificamente los cambios en el comportamiento o estrategias sin farmacos; estas ultimas siempre deben intentarse primero e incluyen cambiar el ambiente de la persona para proporcionarle comodidad, seguridad y tranquilidad. Las condiciones tratables pueden incluir efectos secundarios de los farmacos o interacciones entre estos, incomodidad fisica por sintomas de enfermedades comunes que pasan desapercibidas y llevan a la intranquilidad y angustia, que se expresan a traves del comportamiento, y problemas no corregidos de oido y vision, que pueden contribuir a la confusion y frustracion. Los medicamentos deben tener como objetivo sintomas especificos para que sus efectos puedan ser monitorizados. Los farmacos mas utilizados para tratar este tipo de sintomas son: antidepresivos para el humor e irritabilidad (citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina, trazodona), ansioliticos para la ansiedad, intranquilidad, problemas verbales y resistencia (loracepamy oxacepam), y antipsicoticos para alucinaciones, delirio, agresion, agitacion, hostilidad y no cooperacion

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tamaño de la expansión de un segmento de poliglutamina y la edad de aparición de las manifestaciones, en tales enfermedades puede producirse el fenómeno de ‘anticipación’, donde los descendientes presentan los síntomas a una edad anterior a la del progenitor afectado [5]. En la EH, la correlación clínica entre estos parámetros tan sólo es significativa para mutaciones con más de 60 o 70 repeticiones de CAG, pero, como la mayoría de los pacientes presentan entre 40 y 90 repeticiones, raramente se observa el fenómeno de la anticipación [1,9]. Al contrario que en otras enfermedades provocadas por la expansión de CAG, en la EH la inestabilidad de la mutación se produce cuando el padre es el progenitor afectado. La neurodegeneración de la EH es algo selectiva, pues provoca una atrofia inicialmente más acusada en el cuerpo estriado (núcleo caudado y putamen), lo que determina la dilatación de los ventrículos laterales. La atrofia cerebral es proporcional a la duración y a la gravedad de los síntomas [10] e implica activación de la apoptosis, acompañada por gliosis parcial. Las hipótesis que tienden a explicar la muerte neuronal en la EH implican la disminución del metabolismo energético, alteraciones de la función mitocondrial, estrés oxidativo y neurotoxicidad con intervención de aminoácidos excitantes, como el glutamato, o por metabolitos endógenos del triptófano [16]. Es posible que diversos mecanismos se complementen en la promoción de la lesión celular.

La enfermedad de Huntington: una visión biomolecular. INTRODUCCIÓN La enfermedad de Huntington (EH) es una afección neurodegenerativa de carácter autosómico dominante, con penetración completa, cuya prevalencia es de 5 a 10 casos por cada 100.000 habitantes. Las manifestaciones clínicas aparecen con mayor frecuencia entre los 35 y los 50 años de edad y se caracterizan por un cuadro progresivo de movimientos anormales e involuntarios de tipo coreico, que afectan con mayor frecuencia a los miembros inferiores y a la cara, relacionado con trastornos psiquiátricos y deterioro progresivo e irreversible de las funciones cognitivas. La corea tiende a incapacitar, pero a medida que la enfermedad progresa se substituye lentamente por un cuadro de rigidez. Los trastornos psiquiátricos, como depresión, manía, perturbación obsesivo-compulsiva y ansiedad, pueden preceder a las manifestaciones motoras, mientras que las funciones cognitivas generalmente sólo se afectan en la fase más avanzada de la enfermedad, que evoluciona hacia un cuadro de demencia. El tiempo de vida media tras el inicio de las manifestaciones es de 15 a 20 años, y el óbito, frecuentemente, se produce por causa de aspiración o neumonía, trauma como consecuencia de una caída, o sepsis como consecuencia de úlceras de decúbito. La forma juvenil, o enfermedad de Westphal, que se manifiesta antes de los 20 años de edad y que corresponde al 10% de los casos, se produce con mayor frecuencia cuando el padre es el progenitor afectado (75 al 80% de los casos); se diferencia por presentar un menor tiempo de vida (aproximadamente ocho años), con predominio de la rigidez desde el principio y mayor probabilidad de convulsiones [1,4]. Estudios recientes permiten una comprensión mejor de la fisiopatogenia de la enfermedad, posibilitan una visión crítica del tratamiento actual y aportan nuevas esperanzas para un tratamiento más eficaz. FISIOPATOGENIA La EH es una de las ocho perturbaciones conocidas que se producen por mutaciones caracterizadas por el aumento del número de repeticiones del triplete CAG, el cual codifica el aminoácido glutamina. Las repeticiones de tripletes se encuentran generalmente en genes que codifican factores de transcripción (proteínas que regulan la expresión de otros genes) y en genes que regulan el desarrollo. En la EH, el gen afectado (It15), localizado en el cromosoma 4, codifica la proteína huntingtina, con función aún desconocida, pero que posiblemente está implicada en el desarrollo embrionario normal, en la hematopoyesis y en la neurogénesis [5,6]. La huntingtina presenta normalmente hasta 35 residuos de glutamina en el extremo Nterminal, mientras que la forma mutante muestra 38 o más residuos y forma agregados cuya translocación hacia el núcleo parece ser un hecho crítico que induce la muerte neuronal por apoptosis (muerte celularprogramada). Las mutaciones por expansión de segmentos de trinucleótidos se denominan dinámicas o inestables, ya que tienden a aumentar de una generación a la siguiente. Como existe una relación inversa entre el

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Igual que el Ca2+, la isquemia aumenta la actividad PLA2, que resulta al aumentar la concentración de lípidos bioactivos como factor de activación plaquetaria (PAF) y prostaglandinas, que estimulan respectivamente la liberación de glutamato presináptico y en la glía, potenciando su excitotoxicidad [42,43]. El PAF también produce contracción de las arterias cerebrales, disminuyendo la perfusión sanguínea, y a través de la activación de la proteincinasa C estimula más la activación de PLA2, constituyendo un ciclo vicioso que contribuye en la excitotoxicidad TRATAMIENTO ACTUAL No hay un tratamiento actual curativo para la EH. El tratamiento se dirige hacia la reducción de la corea y de los trastornos psiquiátricos. Siempre que se presente, la depresión se ha de tratar, preferentemente, con antidepresivos de menor efecto anticolinérgico, con inhibidores de la provisión delaserotonina (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina o venlafaxina), nefazodona o trazodona [53]. El tratamiento de la corea se basa en el uso de inhibidores de los receptores D2 de la dopamina, como neurolépticos del grupo de las fenotiacinas (mesoridacina, tioridacina, acetofenacina y perfenacipimocida y risperidona). Mientras tanto, debido a los importantes efectos colaterales de esos medicamentos, como la sedación, reducción de la función cognitiva, de la actividad motora y la hipotensión, su uso puede no ser justificable, excepto en casos de corea de gran amplitud y que causan caídas frecuentes [53]. La clozapina es un neuroléptico atípico, inhibidor de los receptores D1 de la dopamina, que puede proporcionar una discreta mejora de la corea y raramente produce discinesia tardía, pero su uso en la EH también es limitado debido a los efectos colaterales [54]. Otras indicaciones para el uso de neurolépticos en la EH son las perturbaciones psicóticas (delirios y alucinaciones), tratadas con dosis menores que las usadas en los trastornos psiquiátricos primarios y cuyo empleo puede suspenderse con la regresión de los síntomas. Como los receptores D2 de la dopamina presinápticos normalmente inhiben la liberación del glutamato en las vías córtico-estriadas excitantes, los neurolépticos aumentan la liberación del glutamato en el estriado, lo cual puede relacionarse con el desarrollo de la discinesia tardía, un trastorno neurológico clínica y patológicamente semejante a la corea de la EH, provocada por el uso crónico de neurolépticos [56]. Además, tanto los neurolépticos convencionales como los atípicos producen un aumento de la actividad de los receptores del glutamato [57]. Por lo tanto, es posible que el uso crónico de neurolépticos en portadores de la EH contribuya a la pérdida neuronal. Los medicamentos que inhiben la liberación de glutamato, como la lamotrigina y el riluzol, son capaces de disminuir la corea de la EH [58,59], así como las sustancias que inhiben los receptores del glutamato, como la remacemida.

Desequilibrio del circuito neuronal y neurotoxicidad. La expresión de la huntingtina no es exclusiva de las áreas cerebrales afectadas por la neurodegeneración. Se verifica que algún tipo de neurotransmisión puede contribuir en la pérdida neuronal preponderante en el cuerpo estriado [33]. En la EH, la pérdida de neuronas del cuerpo estriado que presentan receptores D2 de la dopamina hacen posible la inhibición gabérgica en la parte externa del globo pálido, provoca la desinhibición del tálamo y el exceso de excitación del tálamo sobre la corteza motora [1]. El aminoácido glutamato es el principal neurotransmisor excitante del sistema nervioso central y el cuerpo estriado recibe una densa estimulación glutamatérgica de la corteza. Las neuronas del estriado presentan receptores del glutamato en abundancia, principalmente los sensibles a la Nmetil-Daspartato (NMDA), que alteran la permeabilidad de los iones Ca2+, Na+ y K+. Los agonistas de los receptores de la NMDA provocan degeneración del cuerpo estriado y constituyen un modelo experimental de la EH. El aumento de la liberación del glutamato en el estriado puede contribuir en el estrés oxidativo a través de la inhibición por competitividad de la absorción del aminoácido cisteína, cuya disponibilidad es un factor limitante en la síntesis de glutatión; pero otros factores están implicados en la neurotoxicidad con intervención del glutamato. Modelos experimentales de la EH en animales transgénicos ponen de manifiesto un aumento de la sensibilidad al glutamato y potencial de reposo más despolarizado en el estriado. La disminución en la producción neuronal de ATP, como sucede en la EH, determina el cierre de los canales y bombas iónicas dependientes de ATP, despolarizando la membrana y perjudicando la restauración del potencial de reposo. El bloqueo de los receptores NMDA por Mg2+, dependiente del potencial de membrana, se vuelve ineficaz, de manera que incluso bajas concentraciones de glutamato se vuelven capaces de activar a sus receptores, aumentando la concentración intracelular de Ca2+. El calcio puede participar en la muerte celular a través de mecanismos que implican la activación de la óxido nítrico sintetasa, la fosfolipasa A2 (PLA2), proteasa y proteincinasas. El aumento de la producción de óxido nítrico, que origina el potente radical peroxinitrito, contribuye en el aumento del estrés oxidativo y en la concentración de hierro libre [8].

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PERSPECTIVAS Los avances en la comprensión de los mecanismos implicados en la neurodegeneración en general y en la EH permiten vislumbrar estrategias de intervención alternativas al tratamiento actual, objetivando principalmente el retraso de la evolución de la enfermedad. Parece improbable que, en ausencia de una terapia específica para compensar la mutación, sea posible mejorar tantas alteraciones metabólicas a través de un tratamiento monoterapéutico. El tocoferol es antioxidante y parece retrasar la evolución de la enfermedad e inhibir el acúmulo de hierro en los núcleos de la base, en un modelo experimental de neurodegeneración inducido por una neurotoxina [62,63]. La creatina mejora el metabolismo energético en modelos experimentales de la EH, atenuando la reducción de la producción de ATP, el aumento del ácido láctico y la muerte neuronal [64]. La coenzima Q10 es antioxidante, inhibe la excitotoxicidad por glutamato invitro y reduce la concentración de lactato en el estriado de pacientes con EH [8,23,65]. La nicotinamida, un precursor del NADH, aumenta el flujo sanguíneo cerebral, previene la disminución de la producción de ATP y el aumento de lactato, inducidos por neurotoxina en el cuerpo estriaestriado, previene la lesión cerebral inducida por isquemia, inhibe la expresión de NOS en células de la glía y está bien tolerada [66,67]. El extracto de Ginkgo biloba podría ser beneficioso en diversos aspectos: desempeña una función antagonista a la PAF; posiblemente aumenta el flujo sanguíneo cerebral; mejora la función respiratoria mitocondrial en condiciones normales y en hipoxia, actuando sobre los complejos I y III [42,68]; inhibe la apoptosis neuronal inducida por peróxido de hidrógeno, glutamato y otros factores disminuye la relación glutamato/GABA en la corteza y en el hipocampo, a través de la a c t i v a c i ó n d e l a e n z i m a glutamatodescarboxilasa, dependiente de la piridoxina [72], e inhibe la peroxidación lipídica inducida por el hierro [73]. El uso del litio no produce mejoras en la corea de la EH [74], pero el descubrimiento de su efecto protector contra la apoptosis inducida por glutamato, ácido quinolínico y otros factores, recomienda su aplicación en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.

[El papel central del hierro en el estrés oxidativo de la EH sugiere que el uso de quelantes del hierro o la dieta deficitaria en hierro, con el fin de mantener sus reservas en el límite inferior de la normalidad, podría ser útil como tratamiento antioxidante [7880]. Los ácidos grasos polinsaturados de cadena larga de la serie omega3 (N3) son componentes estructurales importantes de los fosfolípidos de membrana, concentrándose principalmente en la retina, cerebro y espermatozoides, y contribuyendo en la fluidez de la membrana. Producen dilatación arterial, a través de la síntesis del óxido nítrico en el endotelio. Inhiben la PLA2, reduciendo la concentración de eicosanoides derivados del ácido araquidónico (omega6), como prostaglandinas, leucotrienos y PAF, además de originar eicosanoides menos activos [81]. Por consiguiente, en teoría, podrían reducir la excitotoxicidad con intervención del glutamato. Estudios con animales confirman que los ácidos grasos N3 reducen la lesión cerebral inducida por isquemia o excitotoxicidad, así como la actividad dopaminérgica en el estriado y la actividad motora [82]. La deshidroepiandrosterona (DHEA) es un neuroesteroide antioxidante que presenta efectos neurotróficos e inhibe la peroxidación lipídica neuronal inducida por H2O2 y la neurotoxicidad inducida por el hierro, cobre o glutamato [8386]. La melatonina es un antioxidante endógeno sintetizado a partir del triptófano y secretadopor la glándula pineal. Administrado de manera periférica, se difunde rápidamente por los tejidos y ultrapasa fácilmente la barrera hematoencefálica, penetrando en las neuronas. CONCLUSIONES Los avances del conocimiento sobre la fisiopatogenia de la EH, obtenidos a través de estudios in vitro y in vivo, con modelos experimentales de la enfermedad o pacientes, sugieren la participación del estrés oxidativo, a través del aumento de estímulos glutamatérgicos y de la concentración de hierro en el cuerpo estriado, además de alteraciones de la perfusión sanguínea cerebral, de la función mitocondrial y del metabolismo energético. A pesar de estos avances, el tratamiento de la EH constituye aún un gran reto. Las expectativas giran en torno a la mejora del tratamientoa través de estrategias que versan sobre la neuroprotección o las técnicas de trasplante de tejido o células neuronales.

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COMPORTAMIENTO Y MANEJO DE LA ENFERMEDAD CEREBROVASCULAR EN UNA UNIDAD DE CUIDADOS INTENSIVOS

La ECV puede presentarse de dos formas: una forma hemorrágica, que representa el 15% de los casos, y que a su vez, dependiendo de su extensión y localización puede ser un hematoma intraparenquimatoso (HIC), hematoma lobar o una hemorragia subaracnoidea (HSA). Del 15% que representa la forma hemorrágica, un 9% corresponde a HIC y un 6% a HSA. La otra forma es la isquémica, que representa el 85% de los casos, siendo sus etiologías las siguientes: - 20% es por arteriosclerosis (HipoperfusiónEmbolia de origen aterogénico) - 20% es por embolismo cardíaco (Fibrilación auricular/Enfermedad vascular Tromboembólica) - 25% es por enfermedad de Arterias Penetrantes que determinan Infarto Lacunar - 30% es criptogenético (no se determinó la etiología) - 5% son inusuales (Estados protrombóticos Disecciones - Arteritis - Drogas) Los episodios repetidos, la isquemia de otros territorios vasculares (corazón o extremidades) o la presentación oscilante o progresiva son elementos sugestivos de isquemia. La Hipertensión Arterial es el gran factor de riesgo vascular cerebral, pero obliga siempre a pensar en la posibilidad de hemorragia cerebral. Los episodios vasculares isquémicos reciben otras denominaciones basados básicamente en el tiempo de instalación de la lesión, pero también en algunos casos por características particularmente distintas tenemos que la enfermedad vascular isquémica, o sea 85% de los casos, puede dividirse en: - Accidente Isquémico Transitorio (AIT) - Defecto Neurológico Isquémico Reversible (DNIR) - ECV Isquémica en Evolución o Completa - Infarto Lacunar

RESUMEN La Enfermedad Cerebro Vascular se define como el desarrollo rápido de signos clínicos de disturbios de la función cerebral. Se considera la tercera causa de muerte en países industrializados y es la primera causa de nvalidez en el mundo. Por todo lo antes referido nos motivamos a realizar un Protocolo de Trabajo para el manejo de la ECV en nuestro servicio con el propósito de evaluar los resultados obtenidos. En este estudio se encontró un mayor número de casos del sexo masculino y predominaron los grupos de edades de 40 a 49 y 60 a 69 años, respectivamente. La Hipertensión Arterial y la Diabetes Mellitus fueron las enfermedades asociadas más frecuentes. El mayor número de pacientes presentó una ECV isquémica. De los casos analizados 36 (92.3%) se egresaron vivos de la UCI y 3 pacientes fallecieron. Todos estos resultados coinciden con los reportes encontrados en la bibliografía consultada. INTRODUCCION La Enfermedad Cerebro Vascular (ECV) es una patología que afecta a los vasos sanguíneos que suministran sangre al cerebro. A esta enfermedad también se le conoce como ictus, apoplejía, infarto cerebral, ataque cerebral, embolia o trombosis cerebral. Los dos últimos términos, no obstante, se refieren más a bien a distintas causas del ictus. En francés se conoce como Accident Vasculaire Cérébral o Maladie Cérébro Vasculaire. En inglés se conoce de una manera más dura como stroke, que quiere decir golpe. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) la ECV se define como el desarrollo rápido de signos clínicos de disturbios de la función cerebral o global con síntomas que persisten 24 horas o más, o que llevan a la muerte con ninguna otra causa evidente que el origen vascular. La ECV es la tercera causa de muerte en países industrializados (luego de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer). Es también la segunda causa de muerte en el grupo etáreo mayor de 65 años y es la primera causa de invalidez en el mundo. Se conoce que cada 53 segundos ocurre un evento cerebrovascular y cada 3.3 minutos muere una de éstas personas.

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Los accidentes isquémicos transitorios son una entidad de diagnóstico clínico. Se caracterizan por una disfunción neurológica focal y la duración usual de los mismos es de quince minutos a dos horas. Pueden darse en cualquier territorio arterial cerebral. Su presencia aumenta significativamente el riesgo de una ECV completa o establecida. Las alteraciones neurológicas difusas no deben aceptarse como evidencia de accidente isquémico transitorio. El Defecto Neurológico Isquémico Reversible es n trastorno neurológico agudo cuyas manifestaciones clínicas no exceden las tres semanas. Habitualmente se denomina ECV leve o ECV poco intenso cuando las manifestaciones tienden a durar aproximadamente siete días con recuperación ad integrum de las mismas. La ECV completa es cuando el defecto neurológico de origen vascular persiste más de tres semanas dejando secuelas. Para la ECV en evolución no hay consenso horario establecido aunque habitualmente se utiliza cuando la progresión de las lesiones evoluciona con un tiempo superior a las 24 horas. La mayoría de las ECV se instalan entre una y dos horas, pero hay grupos que pueden tardar días en manifestarse. También vemos que entre un AIT y la ECV en evolución hay una tendencia a la similitud en cuanto al desarrollo temporal, sin embargo, la presencia de secuela o no hace la diferencia entre un defecto isquémico transitorio yuna ECV en evolución. El infarto lacunar corresponde a pequeños infartos profundos causados por Hipertensión Arterial y enfermedad de pequeños vasos (hialinosis o lipohialinosis). Una laguna no es más que una cavidad resultante de una pequeña ECV profunda. Clasificación de la ECV Los factores de riesgo vascular y la situación clínica del paciente nos ayudan a definir la diferencia entre isquemia y hemorragia cerebral, pero también es necesario realizar una TAC dado que existe un margen de 10-15% de error si se utilizan solo los datos clínicos. Es indudable que los estudios por imágenes, tanto la TAC como la Resonancia Nuclear Magnética (RNM), y el ecodoppler craneal, han mejorado notoriamente el diagnóstico del accidente cerebrovascular impactando decisivamente en la terapéutica precoz, y por lo tanto en la sobrevida y en el número de secuelas

del paciente. La ECV representa por tanto un problema cotidiano, médico, social y económico, más allá de ser una enorme carga tanto para el paciente, para la familia, como para la sociedad. Tomando en consideración todo lo antes referido así como que la ECV constituyó una importante causa de admisión urgente de pacientes en nuestro servicio y que además se trata de una patología prevenible y previsible, nos motivamos a realizar esta investigación a ﬁn de evaluar los resultados obtenidos y así enfocar nuestro trabajo más a la prevención, manejo y terapéutica adecuadas que al tratamiento de sus secuelas. Enfermedad cerebro vascular (ECV) Es el desarrollo rápido de signos clínicos de disturbios de la función cerebral o global, con síntomas que persisten 24 horas o más, o que llevan a la muerte, con ninguna otra causa evidente que el origen vascular. Clínicamente se maniﬁesta por algún o algunos de los siguientes síntomas o signos (adaptado de Cook y cols): 1- Alteración del estado de conciencia o Estupor o coma o Confusión o agitación o Convulsiones 2- Afasia u otras alteraciones cognitivas o Disartria 3- Debilidad o asimetría facial (ipsilateral o contralateral), con debilidad de las extremidades superiores y/o inferiores 4- Incoordinación, debilidad, parálisis, o pérdida sensorial de una o más extremidades (usualmente una mitad del cuerpo) 5- Ataxia, pobre balanceo, torpeza o debilidad al caminar 6- Pérdida visual monocular o binocular o Pérdida parcial de visión de campos 7- Vértigo diplopía, hipoacusia unilateral, náusea, vómito, cefalea, foto y fonofobia.

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