IL-1 & TGF-β EN OA: ROL DE DIACEREÍNA ALEJANDRO MELO FLORIÁN M.D. Especialista en Medicina Interna PUJ Miembro ACIN – ACN – ACMI
Fuerzas mecánicas
Membrana sinovial
Cartílago hialino
Productos de ruptura cartilaginosa
Cartílago calcificado
Goldring MB & Marcu KB: Cartilage homeostasis in health and rheumatic diseases Arthritis Res & Ther 2009, 11:224 (doi:10.1186/ar2592) .
CARTÍLAGO
SINOVIAL
IL-1 POR INMUNOHISTOQUIMICA
Jean Pierre Pelletier, Johanne Martel Pelletier, David Howell. Chapter 104. Ethiopathogenesis of osteoarthritis. En: Koopman WJ Editor: Arthritis and Allied conditions. A textbook of rheumatology. Ed 13 pág 1976
CONTROL
Blanco FJ
IL-1
TNF - α
1.
2.
3.
IL-1 se une a receptor en membrana condrocitaria Desencadena síntesis de enzimas de degradación de matriz cartilaginosa Produce ON inducible
Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique.
Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8S10
El cartílago es blanco de IL-1
Juega un papel en inicio de OA
Apenas 1% de receptores ocupados inducen cambios catabólicos
Pujol JP: Physiopathologie du cartilage arthrosique.
Rev Prat (Paris) 1998; 46: (Suppl 19) S8S10
• La reducción de IL-1 hasta niveles basales es fundamental para proteger el cartílago y restaurar la homeóstasis articular.

MMP-3 / IGF: elevados en pacientes con lesiones cartilaginosas reparadas, posterior a Qx
 Vasara AI et al. Persisting high levels of synovial fluid markers after cartilage repair: a pilot study. Clin Orthop Relat Res. 2009 Jan;467(1):267-72
Un año después, MMP-3 / IGF siguieron altos, indicando remodelación o degeneración temprana del cartílago
Vasara AI et al. Persisting high levels of synovial fluid markers after cartilage repair: a pilot study. Clin Orthop Relat Res. 2009 Jan;467(1):267-72
Los intentos de reparar una lesión cartilaginosa pueden causar aumento de los factores catabólicos; un año después, los niveles elevados de MMP e IGF indican remodelación persistente, o degeneración Es razonable la inhibición de IL-1 para restablecer la homeóstasis cartilaginosa.
Vasara AI et al. Persisting high levels of synovial fluid markers after cartilage repair: a pilot study. Clin Orthop Relat Res. 2009 Jan;467(1):267-72
Detiene proceso catabólico Inhibe IL-1 Disminuye MMP Disminuye ON inducible Activa reparación homeostática Aumenta TGF-β Promueve síntesis de componentes de matriz Promueve diferenciación de células mesenquimatosas
• Proteína de la superfamilia de factores de crecimiento. • Efecto pleitrópico: crecimiento, proliferación, diferenciación, apoptosis
NORMAL
CON TGF-β
BAJO IL-1
CON TGF-β (al 4º día)
van Beuningen HM, van der Kraan PM, Arntz OJ, van den Berg WB. In vivo protection against interleukin-1-induced articular cartilage damage by transforming growth factor-beta 1: age-related differences. Ann Rheum Dis. 1994 Sep;53(9):593-600
Función crítica en homeóstasis del cartílago Alteración de su función: implicado en OA Acción opuesta a IL-1
Osteoarthritis Cartilage, 2010 Jun, 18(6); 825-9.
Osteoarthritis Cartilage. 1999 May;7(3):255-64.
Stimulating effect of diacerein on TGF-beta1 and beta2 expression in articular chondrocytes cultured with and without interleukin-1. Felisaz N, Boumediene K, Ghayor C, Herrouin JF, Bogdanowicz P, Galerra P, Pujol JP. Laboratoire de Biochimie du Tissu Conjonctif, Université de Caen, Faculté de Médecine, Caen Cedex, 14032, France.
Cultivo condrocitos Diacereína, IL-1, Diacereína ┼ IL-1 Conclusión: Diacereína aumenta la expresión de TGF-β. Potencial de ser modificadora de enfermedad.
EVIDENCIA DE TGF-Β
Cartílago de cabeza humeral (conejo) Efectos de TGF-β in vitro: Promueve quimiotaxis y diferenciación de células mesenquimatosas. Induce diferenciación de células mesenquimatosas a linaje condral
Grande DA, Shah NV ORS, et al: Regeneration of Cartilage Surfaces. JAAOS. 2011;19:59-62
EVIDENCIA DE TGF-Β
TGF-β promueve crecimiento de condrocitos en placa de crecimiento (B).
Diacereína (al inhibir IL-1), interfiere los eventos que producen catabolismo, las enzimas que degradan la MEC, mientras estimula la reparación del cartílago por el TGF-β, aún en presencia de IL-1.
Columna
56% OA lumbar
%
44% OA cervical
Delcambre B, Taccoen A. [Study of ART 50 in daily rheumatological practice]. Rev Prat. 1996 Mar 15;46(6 Spec No):S49-S52
DIACEREINA .
Desenlace primario: Evaluar la disminución del espacio articular en pacientes con OA de cadera (> 0.5 mm) (Diacereína como DMOAD) Desenlace secundario: Eficacia en síntomas articulares, reemplazo de cadera Pacientes y métodos Estudio multicéntrico aleatorizado a 3 años Intervención Diacereína vs placebo Dougados M. Arthritis Rheum. 2001; 44: 2539-47
Inefectividad 71 E. A 29 Otros 14
Inefectividad: 48 E. A: 65 Otros: 11
Inclusión: OA de cadera, deterioro funcional Lequesne, JSW Exclusión: Condición inflamatoria de la cadera, infiltración Evaluación de la progresión radiológica Evaluación clínica Dougados M. Arthritis Rheum. 2001; 44: 2539-47
Evaluation of the Structure-Modifying Effects of Diacerein in Hip Osteoarthritis ECHODIAH, a Three-Year, Placebo-Controlled Trial
Progresi贸n Rx 42.5% vs 50.2%
Dougados M. Arthritis Rheum. 2001; 44: 2539-47
Estrechamiento estable en grupo placebo: (0,19 mm/año cada año); se evitó en el grupo con diacereína
DIACEREÍNA 0,18 mm primer año 0,14 mm segundo año 0,13 mm tercer año
0.45 mm
TOTAL ESTRECHAMIENTO ESPACIO ARTICULAR
• • • •
PLACEBO 0,19 0,19 0,19 0.57 mm
Conserva cartílago en 32% con 3 años de uso. Diferencia significativa vs. placebo Reduce cirugías de reemplazo total articular
Dougados M et al: Evaluation of the structure-modifying effects of diacerein in hip osteoarthritis: ECHODIAH, a three-year, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2001;44(11):2539-47
Conclusiones Mejoría
en las escalas de dolor
Estudio de menos de 6 meses
Beneficio a más de 6 meses por ser estudiado
Mejoría
funcionalidad
Beneficio a menos de 6 meses
Períodos mayores superiores a 6 meses por ser estudiado
Evento
adverso Tomado de: Bartels EM.Osteoarthritis Cartilage. 2010; 18: 289 - 96
Grado de evidencia: platino porque incluye varios estudios aleatorizados y controlados
Grado de evidencia oro: para evaluación de modificación estructural y sintomática.
Fidelix TS, Soares B, Fernandes Moça Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2.
Fidelix TS, Soares B, Fernandes Moça Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2.
Fidelix TS, Soares B, Fernandes Moça Trevisani V. Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD005117. DOI: 10.1002/14651858.CD005117.pub2.
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a la Diacereína. Enfermedad inflamatoria intestinal, como colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, obstrucción o pseudo-obstrucción intestinal. Insuficiencia renal o hepática graves, niños, embarazo y lactancia.
ADVERTENCIAS: Los antiácidos derivados de magnesio, aluminio y calcio pueden disminuir la absorción digestiva de diacereína. Dejar al menos dos horas entre la toma de estos preparados y diacereína.
La evidencia como modificador estructural viene de estudio RCT con 507 pacientes y de Revisión Sistemática.
MODIFICACIÓN ESTRUCTURAL en ECHODIAH con Diacereína
Reemplazo total articular es parámetro confiable para valorar los Efectos Modificadores Estructurales de un medicamento.
• Diacereína • PLACEBO • 37/252 pacientes • 50/255 pacientes • 14,6% • 19,6%
Osteoartrosis
Restablecer homeóstasis de cartílago
Sobrecarga mecánica Injuria quirúrgica
En guías de tratamiento de OARSI Evidencia 1A por meta-análisis Evidencia oro (Cochrane) para modificación estructural en meta-análisis Más de 4 millones de pacientes tratados, más de 179 estudios clínicos, más de 25 países. Racional uso a largo plazo en POP de Cirugía articular si se tiene en cuenta biología de factores catabólicos dependientes de IL-1, con impacto a largo plazo.