Endokrinné nálezy (post) covidových pacientov

Infekcia Covid-19 zapríčinená vírusom SARS-CoV-2 spôsobila od začiatku pandémie v decembri 2019 celosvetovo viac než 6,5 milióna úmrtí. Najčastejšou manifestáciou ochorenia je postihnutie respiračného traktu, avšak infekcia vírusom SARS-CoV-2 má aj mnoho extrapulmonárnych prejavov – kardiálnych, gastrointestinálnych, renálnych, hematologických, hepatálnych, neurologických a taktiež endokrinných. Toto široké spektrum mimopľúcnych prejavov sa pripisuje prítomnosti ACE2 receptorov v týchto orgánoch vrátane endokrinných (1). Koexpresia ACE2 receptorov a transmembránovej serínovej proteázy typu 2 (TMPRSS2) je potrebná na vstup vírusu do bunky hostiteľa. Endokrinné komplikácie infekcie Covid-19 sú síce relatívne zriedkavé, no signifikantne môžu ovplyvniť prognózu týchto pacientov.

Hypotalamus a hypofýza

Hypofýza má bohaté krvné zásobenie a keďže sa cievny endotel vyznačuje bohatou expresiou ACE2 receptorov, stáva sa tak vulnerabilným miestom na poškodenie počas infekcie Covid-19. Riziko poškodenia hypofýzy sa ďalej zvyšuje aj trombocytopéniou, alterovanými koagulačnými parametrami, ktoré sú taktiež častým laboratórnym nálezom počas prebiehajúceho infekčného ochorenia vrátane infekcie Covid-19. Bolo publikovaných niekoľko kazuistík, ktoré poukazujú na poškodenie hypotalamu a hypofýzy v dôsledku infekcie Covid-19.

V jednej štúdii bolo popísaných 10 prípadov intraoperačného nálezu pituitárnej apoplexie u pacientov pozitívne testovaných na infekciu Covid-19 v tesnom perioperačnom období (2).

V práci z roku 2005 bola centrálna hypotyreóza pozorovaná u 4,9 % pacientov o 3 – 6 mesiacov po prekonaní infekcie SARS, avšak u väčšiny pacientov došlo k navodeniu eutyreózneho stavu do 9 mesiacov po prekonaní ochorenia (3). Naopak, v skupine 70 pacientov po prekonanej infekcii Covid-19 s rôzne závažným priebehom nedošlo ani u jedného z nich k rozvoju centrálnej hypotyreózy (4).

Elektrolytové dysbalancie sú takisto častým nálezom u Covid-19 pozitívnych pacientov, najmä v zmysle hyponatriémie (5).

Štítna žľaza

Štítna žľaza ovplyvňuje metabolické procesy v organizme prostredníctvom sekrécie trijódtyronínu a tyroxínu. Fyziologické tyreoidálne funkcie sú potrebné na primeranú imunitnú odpoveď. V tyreocytoch dochádza k signifikatnej expresii ACE2 mRNA a TMPRSS2 (6, 7), preto sa tyreoidálne tkanivo stáva potenciálnym cieľom pre vírus SARS-CoV-2. Porucha tyreoidálnych funkcií zvyšuje riziko ťažkého priebehu infekcie Covid-19 (8).

Dysfunkcie štítnej žľazy sú azda najčastejšími abnormalitami endokrinného systému u pacientov s infekciou Covid-19. Či už primárne, v dôsledku spomínanej prítomnosti ACE2 receptorov a TMPRSS2 na tyreocytoch, alebo v dôsledku poruchy funkcie hypotalamo-hypofýzovo-tyreoidálnej osi.

Bolo publikovaných množstvo prípadov subakútnej tyreoiditídy so symptómami typicky vznikajúcimi 16 – 36 dní po prekonaní infekcie Covid-19 (9, 10, 11).

V štúdii od Lania a kol. bol u signifikantného počtu pacientov (20,2 %) hospitalizovaných pre Covid-19 laboratórny nález hypertyreózy s chýbaním typickej bolestivosti krku (tichá/ atypická tyreoiditída) (12).

Hoci sa subakútna tyreoiditída vyznačuje relatívne rýchlym ústupom ťažkostí po liečbe kortikoidmi, u pacientov s infekciou Covid-19 sa spája so zvýšeným rizikom fibrilácie predsiení, tromboembolickými príhodami, s dlhšou hospit alizáciou a so zvýšenou mortalitou počas hospitalizácie (12)

Subakútna tyreoiditída môže byť aj jedinou manifestáciou ochorenia Covid-19 (12). Pacienti s ťažkým priebehom infekcie Covid-19, vyžadujúci hospitalizáciu na intenzívnej jednotke, mali nižšie TSH v porovnaní s ostatnými hospitalizovanými s Covid-19 (13).

T3

Medzi častý laboratórny nález u pacientov s Covid-19 patrí syndróm nízkeho T3.

Medzi nehospitalizovanými Covid-19 pozitívnymi pacientmi bol nález hypertyreózy u 10,8 % pacientov, u 0,7 % pacientov sa zistila hypotyreóza (čl. 2; 33). Väčšina Covid pozitívnych pacientov z tejto skupiny (74,6 %) bola eutyreózna (12).

Primárna hypotyreóza asociovaná s infekciou Covid-19 je zriedkavejším nálezom, no môže negatívne vplývať na celkový priebeh infekcie u týchto pacientov a je spojená so zvýšenou mortalitou (12).

Medzi častý laboratórny nález u pacientov s Covid-19 patrí syndróm nízkeho T3, čo je však typickým nálezom u kriticky chorých pacientov, vrátane nízkej hladiny tyroxínu a ľahko zníženej hladiny TSH v dôsledku redukcie hypotalamickej tvorby tyreoliberínu. Pri hodnotení tyreoidálnych funkcií sa však musí vziať do úvahy aj to, že môžu byť ovplyvnené aj podávanými medikáciami (14).

Nadobličky

Dysfunkcie štítnej žľazy sú azda najčastejšími abnormalitami endokrinného systému u pacientov s infekciou Covid-19.

Nadobličky zohrávajú dôležitú rolu pri fyziologickej odpovedi na stresové podnety, pri regulácii imunitnej odpovede, homeostázy tekutín, pri kontrole krvného tlaku a v produkcii sexuálnych hormónov. Narušenie adrenálnych funkcií môže nastať mnohými mechanizmami vrátane zápalovej etiológie. Imunohistochemickými š túdiami bola dokázaná expresia ACE2 receptorov v zona fasciculata a zona reticularis. TMPRSS2 expresia bola naopak dokázaná vo všetkých troch zónach kôry nadobličky (15).

V dôsledku tejto koexpresie ACE2 receptorov a TMPRSS2 sa nadoblička stáva potenciálnym cieľom pre SARS-CoV-2. Existuje niekoľko teórií o patomechanizme adrenálneho postihnutia pri infekcii Covid-19. Predpokladá sa, že poškodenie nadobličiek vzniká na podklade priameho pôsobenia vírusu SARS-CoV-2. Ďalšou teóriou je vznik trombózy adrenálnych vén, čo vedie k infarzácii nadobličiek. Klinicky sa postihnutie nadobličiek môže prejaviť ako adrenálna insuficiencia, avšak aj ako Cushingov syndróm (16).

Adrenálna insuficiencia je klinickou manifestáciou nedostatočnej produkcie kortikoidov, ktorá môže byť sprevádzaná deficitom mineralokortikoidov a androgénov. Najčastejšou etiológiou je primárna nadobličková nedostatočnosť v dôsledku autoimunitnej adrenalitídy. Ďalšou príčinou môže byť akýkoľvek proces p ostihujúci hypofýzu, ktorý interferuje s produkciou kortizolu. A napokon, terciárna adrenálna insuficiencia vznikajúca v dôsledku až 36,1 % poškodenia hypotalamu s narušením sekrécie CRH. Klinická manifestácia adrenálnej insuficiencie je nešpecifická. Najčastejšími prejavmi sú slab osť, zníženie svalovej sily, nechutenstvo, úbytok telesnej hmotnosti, nauzea, vomitus, z klinických prejavov hypotenzia, dehydratácia. Hyponatriémia a hyperkaliémia sú častým laboratórnym nálezom u pacientov s adrenálnou insuficienciou.

V medzinárodnom prieskume udávalo zmeny v menštruačnom cykle (v zmysle novovzniknutej iregularity cyklu), abnormálne silné menštruačné krvácanie či postmenopauzálne krvácanie až 36,1 % pacientok po prekonanej infekcii Covid-19.

Boli popísané početné kazuistiky pacientov s Covid-19 asociovanou adrenálnou insuficienciou. U týchto pacientov môže byť klinický priebeh dramatickejší, s akútne vzniknutou epizódou hypotenzie, elektrolytovou dysbalanciou a s kŕčmi.

U pacientov s vyššie spomenutými nešpecifickými prejavmi treba na možnosť adrenálnej insuficiencie myslieť aj mesiace po prekonaní infekcie Covid-19.

Sérová hladina kortizolu nepriamo úmerne koreluje so závažnosťou priebehu infekcie spôsobenej vírusom SARS-CoV-2. V súbore pacientov z 5 klinických štúdií bolo zistené, že sérová hladina kortizolu bola nižšia u kriticky chorých pacientov s infekciou Covid-19 v porovnaní s ostatnými non-Covid-19 kriticky chorými pacientmi. Taktiež bol rozdiel v hladine kortizolémie u pacientov so stredne ťažkým a ťažkým priebehom v porovnaní s pacientmi s ľahkým priebehom infekcie Covid-19. V prvej skupine sa hypokortizolizmus vyskytol u 38,4 % pacientov v porovnaní so 6,8 % v druhej skupine (17).

Gonády

Tak ako hypotalamo-hypofýzovo-adrenálna, -tyreoidálna, tak aj hypotalamo-hypofýzovo-gonadálna os môže byť náhle porušená akoukoľvek vírusovou infekciou, vrátane infekcie Covid-19, čo môže viesť k sexuálnej dysfunkcii u mužov (18).

Hoci sú semenníky voči vonkajším vplyvom chránené hematotestikulárnou bariérou, niektoré vírusy majú schopnosť ňou preniknúť a spôsobiť inflamáciu (19).

V štúdii so skupinou Covid-19 pozitívnych mužov boli zistené vysoké hladiny prolaktínu a luteinizačného hormónu v kontraste s nízkou hladinou testosterónu a folikulostimulačného hormónu (20). Taktiež bol hlásený prípad 37-ročného, Covid-19 pozitívneho muža s bilaterálnou orchitídou (21).

Hoci sú receptory ACE2 exprimované aj v ováriách, doposiaľ v literatúre nie sú informácie o možnej ovariálnej dysfunkcii vrátane dlhodobého vplyvu na fertilitu žien v súvislosti s infekciou Covid-19 (22, 23).

V medzinárodnom prieskume udávalo zmeny v menštruačnom cykle (v zmysle novovzniknutej iregularity cyklu), abnormálne silné menštruačné krvácanie či postmenopauzálne krvácanie až 36,1 % pacientok po prekonanej infekcii Covid-19 (24).

Endokrinopatie a očkovanie proti infekcii Covid-19

Štúdie s vakcínami proti infekcii Covid-19, ktoré zahŕňali aj pacientov s endokrinnými ochoreniami, dokázali rovnakú účinnosť a bezpečnosť v skupine pacientov s endokrinným ochorením v porovnaní so zdravými jedincami bez akéhokoľvek predchorobia. Neboli zistené rozdiely ani v nežiaducich účinkoch medzi oboma skupinami.

Najčastejšie hlásenou komplikáciou po vakcinácii bola subakútna tyreoiditída (SAT) so vznikom problémov (bolestivosť v oblasti krku, opuch) na 4. až 21. deň po podaní vakcíny (25, 26, 27). Priebeh SAT bol vo väčšine prípadov ľahký, so včasnou úpravou stavu pri symptomatickej liečbe.

Taktiež bol hlásený prípad hypopituitarizmu vo vzťahu k vakcinácii proti infekcii Covid-19. Išlo o pacienta, u ktorého na 3. deň po podaní druhej dávky mRNA vakcíny došlo k náhlemu vzniku bolestí hlavy, k nauzei, vomitu, malátnosti a ku generalizovaným artralgiám. Na MRI hypofýzy bol nález difúzne zväčšenej hypofýzy. Hormonálny profil zodpovedal sekundárnej adrenálnej insuficiencii, centrálnej hypotyreóze a centrálnemu hypogonadizmu (28).

Skupina britských autorov publikovala prípad 38-ročného muža bez akéhokoľvek predchorobia, u ktorého na 8. deň po vakcinácii rekombinantnou vakcínou (ChAdOx1) došlo k náhlemu vzniku bolestí brucha a vracaniu. MR vyšetrenie preukázalo bilaterálne presiaknutie periadrenálneho tuku s voľnou vysokodenznou tekutinou zodpovedajúce hemorágii. Náhodná kortizolémia bola 61 nmol/l, preto bola zahájená substitúcia kortikoidmi. V ďalšom priebehu došlo k rapídnemu poklesu počtu trombocytov, k významnej elevácii hladiny D-diméru, pozitívny bol funkčný test stanovenia heparínom indukovanej trombocytopénie. Stav bol hodnotený ako vakcínou indukovaná trombóza a trombocytopénia.

Štúdie s vakcínami proti infekcii Covid-19 vrátane pacientov s endokrinnými ochoreniami dokázali rovnakú účinnosť a bezpečnosť v skupine pacientov s endokrinným ochorením v porovnaní so zdravými jedincami.

Následne boli u tohto pacienta zobrazovacími vyšetreniami verifikované embolizácie/trombotizácie, aj obojstranne v sinus sigmoideus, v sinus rectus a v segmentálnych vetvách a. pulmonalis (29).

Podľa dostupnej literatúry nie sú doposiaľ údaje o zvýšenom výskyte endokrinných komplikácií po opakovanom podaní vakcíny proti infekcii Covid-19. Taktiež nie sú dostupné jednoznačné dáta, ktoré by potvrdili, alebo naopak vyvrátili zvýšený výskyt endokrinných komplikácií po opakovanom prekonaní infekcie Covid-19.

Záver

Blížime sa k tretiemu výročiu začiatku pandémie Covid-19. Už dnes je dobre známe, že nejde len o limitované ochorenie respiračného traktu, no postihuje aj iné orgány a orgánové systémy vrátane endokrinného. Nateraz dostupné údaje nasvedčujú tomu, že endokrinná dysfunkcia vzniknutá počas infekcie Covid-19, sa spontánne upraví, jednoznačné dáta však zatiaľ chýbajú. Do budúcnosti bude preto potrebné, aby endokrinologické spoločnosti vypracovali odporúčania na sledovanie a ďalší manažment týchto pacientov (30).

Literatúra

1. Lazartigues, E.; Qadir, M. M. F.; MauvaisJarvis, F. Endocrine Significance of SARS-CoV-2's Reliance on ACE2. Endocrinology 2020, 161, bqaa108

2. Martinez-Perez, R.; Kortz, M. W.; Carroll, B. W.; Duran, D.; Neill, J. S.; Luzardo, G. D.; Zachariah, M. A. Coronavirus Disease 2019 and Pituitary Apoplexy: A Single-Center Case Series and Review of the Literature. World Neurosurg. 2021, 152, e678 – e687

3. Leow, M. K.; Kwek, D. S.; Ng, A. W.; Ong, K. C.; Kaw, G. J.; Lee, L. S. Hypocortisolism in survivors of severe acute respiratory syndrome (SARS). Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63(2):197 – 202

4. Clarke, S. A.; Phylactou, M.; Patel, B. et al. Normal adrenal and thyroid function in patients who survive Covid-19 infection. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(8):2208 – 2220

5. Zhang, X.; Cai, H.; Hu, J.; Lian, J.; Gu, J.; Zhang, S.; Yang, Y. Epidemiological, clinical characteristics of cases of SARS-CoV-2 infection with abnormal imaging findings. Int. J. Infect. Dis. 2020, 94, 81 – 87

6. Li, M. Y.; Li, L.; Zhang, Y.; Wang, X. S. Expression of the SARS-CoV-2 cell receptor gene ACE2 in a wide variety of human tissues. Infect. Dis. Poverty 2020, 9, 45

7. Rotondi, M.; Coperchini, F.; Ricci, G.; Denegri, M.; Croce, L.; Ngnitejeu, S. T.; Chiovato, L. Detection of SARS-COV-2 receptor ACE-2 mRNA in thyroid cells: A clue for Covid-19-related subacute thyroiditis. J. Endocrinol. Investig. 2021, 44, 1085 – 1090

8. Zhang, Y.; Lin, F.; Tu, W.; Zhang, J.; Choudhry, A. A.; Ahmed, O. et al. Thyroid dysfunction may be associated with poor outcomes in patients with covid-19. Mol Cell Endocrinol (2021) 521:111097. doi: 10.1016/j. mce.2020.111097

9. Brancatella, A.; Ricci, D.; Viola, N.; Sgro, D.; Santini, F.; Latrofa, F. Subacute Thyroiditis After Sars-COV-2 Infection. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020, 105, 2367 – 2370

10. Brancatella, A.; Ricci, D.; Cappellani, D.; Viola, N.; Sgro, D.; Santini, F.; Latrofa, F. Is Subacute Thyroiditis an Underestimated Manifestation of SARS-CoV-2 Infection? Insights from a Case Series. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020, 105, e3742 – e3746

11. Chakraborty, U.; Ghosh, S.; Chandra, A.; Ray, A. K. Subacute thyroiditis as a presenting manifestation of Covid-19: A report of an exceedingly rare clinical entity. BMJ Case Rep. CP 2020, 13, e23995

12. Lania, A.; Sandri, M. T.; Cellini, M.; Mirani, M.; Lavezzi, E.; Mazziotti, G. Thyrotoxicosis in patients with Covid-19: The THYRCOV study. Eur. J. Endocrinol. 2020, 183, 381 – 387

13. Muller, I.; Cannavaro, D.; Dazzi, D. et al. SARS-CoV-2-related atypical thyroiditis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;66(20):2019 – 2021

14. Trimboli, P.; Camponovo, C.; Scappaticcio, L.; Bellastella, G.; Piccardo, A.; Rotondi, M. Thyroid sequelae of Covid-19: A systematic review of reviews. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2021, 22, 485 – 491

15. Mao, Y.; Xu, B.; Guan, W.; Xu, D.; Li, F.; Ren, R. The adrenal cortex, an underestimated site of SARS-CoV-2 infection. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;11:593179

16. Esmaeilzadeh, A.; Elahi, R.; Siahmansouri, A.; Maleki, A. J.; Moradi, A. Endocrine and metabolic complications of Covid-19: lessons learned and future prospects. J Mol Endocrinol. 2022 Aug 24;69(3):R125-R150. doi: 10.1530/JME22-0036. PMID: 35900847

17. Das, L.; Dutta, P.; Walia, R et al. Spectrum of endocrine dysfunction and association with disease severity in patients with Covid-19: insights from a cross-sectional, observational study. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12(July): 1 – 9

18. Pal, R. Covid-19, hypothalamopituitary-adrenal axis and clinical implications. Endocrine 2020, 68, 251 – 252

19. Massarotti, C.; Garolla, A.; Maccarini, E.; Scaruffi, P.; Stigliani, S.; Anserini, P.; Foresta, C. SARS-CoV-2 in the semen: Where does it come from? Andrology 2021, 9, 39 – 41

20. Selek, A.; Guclu, M.; Bolu, S.E. Covid-19 pandemic: What about the gonads? Hormones Athens 2021, 20, 259 – 268

21. Bridwell, R. E.; Merrill, D. R.; Griffith, S. A.; Wray, J.; Oliver, J. J. A coronavirus disease 2019 (Covid-19) patient with bilateral orchitis. Am. J. Emerg. Med. 2021, 42, 260.e3 – 260.e5

22. Segars, J.; Katler, Q.; McQueen, D. B.; Kotlyar, A.; Glenn, T.; Knight, Z.; Feinberg, E. C.; Taylor, H. S.; Toner, J. P.; Kawwass, J. F. L. Prior and novel coronaviruses, Coronavirus Disease 2019 (Covid-19), and human reproduction: What is known? Fertil. Steril. 2020, 113, 1140 – 1149

23. Stanley, K. E.; Thomas, E.; Leaver, M.; Wells, D. Coronavirus disease-19 and fertility: Viral host entry protein expression in male and female reproductive tissues. Fertil. Steril. 2020, 114, 33 – 43

24. Davis, H. E.; Assaf, G. S.; McCorkell, L. et al.. Characterizing long Covid in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. Eclinicalmedicine. 2021;38:101019

25. Jeeyavudeen, M. S.; Patrick, A. W.; Gibb, F. W.; Dover AR. Covid-19 vaccine-associated subacute thyroiditis: an unusual suspect for de Quervain’s thyroiditis. BMJ Case Rep. 2021; 14: 1 – 3

26. Schimmel, J.; Alba, E. L.; Chen, A.; Russell, M.; Srinath, R. Thyroiditis and thyrotoxicosis after the SARS-CoV-2 mRNA vaccine. Thyroid. 2021; 31: 1440

27. İremli, B. G.; Şendur, S. N.; Ünlütürk, U. Three cases of subacute thyroiditis following SARS-CoV-2 vaccine: postvaccination ASIA syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021;106:2600 – 2605

28. Murvelashvili, N.; Tessnow, A. A case of hypophysitis following immunization with the mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaccine. J. Investig Med. High. Impact Case Rep. 2021

29. Taylor, P.; Allen, L.; Shrikrishnapalasuriyar, N.; Stechman, M.; Rees, A. Vaccine-induced thrombosis and thrombocytopenia with bilateral adrenal haemorrhage. Clin Endocrinol (Oxf). 2022; 97: 26 – 27

30. Pal, R.; Joshi, A.; Bhadada, S. K.; Banerjee, M.; Vaikkakara, S.; Mukhopadhyay, S. Endocrine Followup During Post-Acute Covid-19: Practical Recommendations Based on Available Clinical Evidence. Endocr Pract. 2022 Apr;28(4):425 – 432