2 týždne

molekulárne mimikry, šírenie epitopov a tvorbu tzv. neutrofilných extracelulárnych pascí (NET – neutrophil extracellular traps). Pacienti s AAV majú vysokú hladinu cirkulujúcich NET a rovnako boli pozorované vo vzorkách biopsií obličiek u týchto pacientov. NET obsahujú proinflamatórne proteíny a predpokladá sa, že prispievajú k rozvoju vaskulitídy priamo tým, že spôsobujú poškodenie endotelových buniek, aktivujú komplementový sys tém a nepriamo produkujú PR-3 a MPO

To poukazuje na schopnosť, že SARS-CoV-2 je autoimunitný fenomén, ktorý môže spôsobiť vznik AAV. (4) Jednotlivé histopatologické nálezy obličkového poškodenia pri infekcii Covid-19 sú súhrnne znázornené na Obrázku č. 2.

Klinický obraz

Nekontrolovaná systémová zápalová reakcia vyvolaná infekciou Covid-19 môže u pacientov vyvolať rozvoj glomerulárneho poškodenia. Covid-19 má afinitu k angiotenzín-konvertujúcemu enzýmu 2 (ACE2), ktorý je exprimovaný na podocytoch a v proximálnych tubuloch. AAV môže napodobňovať Covid-19, pokiaľ ide o pľúcne postihnutie a infekcia Covid-19 sa môže vyskytnúť súčasne s AAV. Z časového hľadiska došlo k manifestácii ochorenia väčšinou 2 týždne po infekcii. Ochorenie sa prejavuje rýchlo progredujúcou glomerulonefritídou s poklesom renálnych funkcií s artériovou hypertenziou, mikroskopickou hematúriou a subnefrotickou proteinúriou. Infekcia SARS-CoV-2 môže byť spúšťacím faktorom vaskulitídy. Mechanizmy, ktoré môžu spustiť autoimunitu po infekcii SARS-CoV-2, zahŕňajú

Granulomatóza s polyangiitídou je systémové ochorenie charakterizované nekrózami, tvorbou granulómov a vaskulitídou horných a dolných dýchacích ciest, nekrotizujúcou glomerulonefritídou s polmesiačikmi a s možným postihnutím ďalších orgánov. Ide o ochorenie stredného veku s častejším postihnutím mužov (1,3 : 1). Postihnutie horných dýchacích ciest nekrotizujúcimi granulómami sa vyskytuje asi u 90 % prípadov a klinicky sa môže prejaviť epistaxou, chronickou rinitídou, chronickou sinusitídou až deštrukciou nosných chrupaviek so vznikom tzv. sedlovitého nosa. Bežné sú recidivujúce zápaly stredného ucha a eventuálne i stenóza laryngu. Krvácanie do alveol sa môže prejaviť i potenciálne život ohrozujúcou hemoptýzou. Na RTG môžeme dokázať rôzne veľké granulómy, od niekoľkých milimetrov až po viac ako 10 cm, s rozpadom a jazvovatením. Postihnutie obličiek je časté, ale nepatrí medzi prvotné prejavy ochorenia a prejavuje sa mikroskopickou hematúriou a malou proteinúriou a u väčšiny pacientov bez liečby sa v priebehu niekoľkých týždňov môže rozvinúť zlyhanie obličiek s nutnosťou dialýzy. K menej častým prejavom ochorenia patrí očné postihnutie s exoftalmom a obštrukciou ductus nasolacrimalis, postihnutie srdca v zmysle myokarditídy, neinfekčnej endokarditídy a perikarditídy, eventuálne postihnutie gastrointestinálneho traktu (črevné ulcerácie s krvácaním do GIT-u). Časté sú taktiež periférne neuropatie a nešpecifické prejavy ako myalgia či artralgia. (2)

Kolaps glomerulov

Trombotická mikroangiopatia

Thrombotic microangiopathy Collapsing glomerulopathy

Glomerulonefritída s polmesiačikmi

Acute tubular injury

Akútne poškodenie tubulov

Oxalate nephropathy

Oxalátová nefropatia Pigmentová nefropatia

Arterioles

Arterioly

Glomerulus

Glomerulus

Proximálny tubulus

Minimal change disease

Membranous nephropathy

Minimálne zmeny glomerulov Membránová nefropatia

Interstícium

Interstitium

Distálny tubulus

Distal tubule

Proximal tubule Collecting ducts

Zberný kanálik

Intersticiálna nefritída

Interstitial nephritis

Loop of Henle

Henleho slučka havebeenreportedinpatientswithCOVID-19.Atotalof9 casesofANCAvasculitisandanti-GBMdiseasehavebeen reported,and5of9requireddialysis.All9patients receivedtreatmentwithvariousimmunosuppressivetherapyandarealiveoffdialysisatthetimeofdischarge.A singlecaseofimmunoglobulinAnephritishasbeenreported.50 Otherglomerulardiseasesincludingmembranousnephropathyandminimalchangediseasehave beenreportedaswell.11 Thereare2possibleexplanations forseeingthevarietyofglomerulardiseasesinpatients withCOVID-19.OnecanpostulateapredilectionforaspecificglomerularpathologyforthesepatientsandSARSCoV-2actedasa “secondhit”.Alternately,theseprocesses couldhavebeenunrelatedtoSARS-CoV-2andcould representincidental findings.

Figure2. COVID-19–associatedkidneydisease:pathologyfindings.Greenboxes,theassociationbetweenCOVID-19and certainhistopathologicalfindings(crescenticglomerulonephritis,minimalchangedisease,andmembranousnephropathy) arestillputative.ANCA,antineutrophilcytoplasmicantibody;COVID-19,CoronavirusInfectiousDisease2019;GBM,glomerularbasementmembrane.(Figure2wascreatedusing Biorender.com.)

Mikroskopická polyangiitída postihuje častejšie mužov, podobne ako GPA. V klinickom obraze dominuje postihnutie obličiek prejavujúce sa mikroskopickou hematúriou a malou proteinúriou, hypertenzia je prítomná asi u 20 – 30 % pacientov a je prítomná renálna insuficiencia rôzneho stupňa s tendenciou rôzne rýchlej progresie do terminálneho zlyhania. Postihnutie ďalších orgánov ako koža, oči, nervový systém a GIT sa prejavuje purpurou, myalgiami, artralgiami, periférnou neuropatiou či krvácaním do GIT-u. V porovnaní s GPA sú pacienti obvykle starší, priebeh ochorenia je menej akútny a postihnutie pľúc je vzácne, pacienti majú len malý sklon k relapsom. (2)

Case3

Kritériá pre diagnostiku sú: lupusandantiphospholipidsyndromewasnegative.After platelettransfusion,akidneybiopsywasperformed.

• astma,

• eozinofília,

THROMBOTICMICROANGIOPATHY

• mononeuropatia alebo polyneuropatia,

• pľúcne infiltráty,

• postihnutie nosovej dutiny,

• extravaskulárne eozinofilné infiltráty.

Prodromálna fáza ochorenia je charakterizovaná rinitídou, polypmi nosa či astmou, ktorá obvykle vzniká až v dospelosti a môže trvať mnoho rokov. Nástup ochorenia je charakterizovaný horúčkou a hmotnostným úbytkom s masívnymi pľúcnymi infiltrátmi bez rozpadu, niekedy s difúznym postihnutím pľúcneho interstícia. Na koži môžu vzniknúť petechie, eventuálne vzácne i kožné infarkty. Na rozdiel od GPA je často prítomná myokarditída. Postihnutie obličiek sa prejavuje mikroskopickou hematúriou a malou proteinúriou.

A57-year-oldwomanpresentedwithfever,cough,andshortness ofbreath.ShewashospitalizedanddiagnosedwithCOVID-19. Herlaboratoryparametersshowedaserumcreatinineof 3.0mg/dL(baselineof0.5mg/dl).SheclinicallyworsenedleadingtoICUadmissionandsubsequentintubation.Herplatelets decreased,andshedevelopedanemiaconsistentwithhemolysis. Herkidneyfunctiondeteriorated,andshebecameanuric.Dialysiswasinitiated.Abloodsmearshowedseveralschistocytes. Hercoagulationprofilewasnormal.Herserologicalprofilefor

Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou je charakterizovaná súčasným výskytom astmy, eozinofílie, vaskulitídy a extravaskulárnych granulómov. Vyskytuje sa v širokom vekovom rozmedzí (15 – 70 rokov) a na rozdiel od GPA postihuje ženy 2-krát častejšie než mužov.

AdvChronicKidneyDis.2020;27(5):365-376

Thedevelopmentofcoagul opathyanddisseminated intravascularcoagulation(DIC)isadevastatingcomplicationinpatientswithsepsisthatisassociatedwith increasedmortality. 51 ThepathophysiologyofDICis complexandthoughttooccurbyimmuneoveractivationanddisorderedcoagulationleadingtopathologic organdysfunction. 52 InpatientswithsevereCOVID19,overallmortalityishigheramongthosewhodevelopedDIC;71.4%ofnonsurvivorsmettheInternational SocietyonThrombosisandHaemostasisdiagnostic criteriaforDIC,whereasonly0.6%ofsurvivorsmet criteriaforDIC. 53 Onecaseofthromboticmicroangiopathies(TMA)hasbeendescribedinpatientswith COVID-19,withthekidneybiopsyshowingdiffuse corticalnecrosisandwidespreadglomerularmicrothrombi.53 However,recentevidencesuggeststhatsigns andsymptomsofsevereCOVID-19resemblethepathophysiologyandphenotypeofcomplement-mediated TMA, 10 , 54 , 55 ratherthansepsis-inducedcoagulopathy orDIC.Toourknowledgeandatthetimeofthis writinginSeptember2020,nocaseshavebeenreported ofkidneyveinthrombosisassociatedwithCOVID-19;

Záver

Infekcia SARS-CoV-2 môže byť spúšťačom vaskulitídy. Prítomnosť takýchto nálezov by mala viesť k stanoveniu imunologických markerov na posúdenie alebo vylúčenie AAV. Cieľom by mala byť rýchla diagnostika a včas zahájená špecifická liečba AAV tak, aby nespôsobila trvalé poškodenie orgánov. Neliečená renálna vaskulitída asociovaná s ANCA je smrteľné ochorenie, svojou prognózou porovnateľné s hematologickými malignitami, a väčšina neliečených pacientov zomiera do roka od stanovenia diagnózy. Súčasná imunosupresívna liečba zlepšila jednoročné prežívanie na asi 80 – 90 %. Pacientov ohrozuje na živote masívne alveolárne krvácanie, infekčné komplikácie, komplikácie súvisiace s renálnym zlyhaním či perforácia čreva. Pravdepodobnosť dlhodobého udržania renálnych funkcií je nepriamo úmerná hladine sérového kreatinínu v čase diagnózy. Vysoký sklon GPA k relapsom vyžaduje opakovanú indukčnú alebo dlhodobú udržiavaciu liečbu. Pandémia Covid-19 predstavuje výzvy pri zvládaní ochorenia, akým je vaskulitída. U pacientov s novou diagnózou alebo relapsom vaskulitídy spojenej s ANCA by sa malo uprednostniť dosiahnutie kontroly ochorenia, aby sa zachovala funkcia životne dôležitých orgánov a mali by sa použiť súčasné št andardné režimy indukčnej terapie. U pacientov s vaskulitídou spojenou s ANCA je vyššia pravdepodobnosť vzniku závažného ochorenia Covid-19.

15 – 70 rokov

Eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou sa vyskytuje v širokom vekovom rozmedzí (15 – 70 rokov) a na rozdiel od GPA postihuje ženy 2-krát častejšie než mužov.

Literatúra

1. Duran, T. I., Turkmen, E., Dilek, M. et al. ANCA-associated vasculitis after Covid-19. Rheumatol Int. , 2021 Aug;41(8): 1523 – 1529

2. Tesář, V. a kol. Klinická nefrologie. GRADA PUBLISHING, 2015, ISBN 97880-247-4367-7, 560s

3. Jia, H. NG. et al. Pathophysiology and Pathology of Acute Kidney Injury in Patients With Covid-19. Adv Chronic Kidney Dis. 2020 Sep; 27(5): 365 – 376

4. Shimmel, A. et al. Current understanding of clinical manifestation of Covid-19 in glomerular disease. In Glomerular Dis. 2021; 1: 250 – 264