Stav imunitného systému po prekonaní Covid-19

Ochorenie Covid-19 bolo prvýkrát hlásené počas decembra 2019 z čínskeho mesta Wuhan. V priebehu nasledujúcich dvoch rokov sa rapídne rozšírilo a z vyše 630 miliónov prípadov si vyžiadalo viac ako 6,3 milióna obetí. Postupne, ako sa pacienti zotavovali, sa začínali prejavovať aj zmeny v imunitnom systéme, ktoré mohli jednak zodpovedať otázku výskytu rôznych autoimunitných ochorení a zároveň napomôcť pri navrhovaní schém vakcinácie.

Proteín E

Proteín S

Proteín M

Covid-19

Obrázok č. 1: Ilustračná štruktúra vírusu SARS-CoV-2. Vírus vykazuje veľkú podobnosť so SARS-CoV-1 a MERS-CoV, ale najvýraznejšie zmeny prebehli: a) v spike proteíne, ktorý je nevyhnutný pre prienik vírusu do buniek a b) v aktivácii furínu, vďaka čomu sa vírus dokáže šíriť rýchlejšie a dlhšie udržať bezpríznakové obdobie (19).

2–3 mesiace

Protilátková imunita síce vykazovala ochranný charakter počas približne prvých 2-3 mesiacov po prekonaní ochorenia Covid-19, avšak pomerne rýchlo dochádzalo k úbytku protilátok.

Priebeh imunitnej reakcie počas infekcie Covid-19

Vírus SARS-CoV-2, spôsobujúci ochorenie Covid-19 (Obrázok č. 1), patrí do čeľade Coronaviridae, konkrétne do b2-línie betakoronavírusov. Ide o +ssRNA vírus s rozsahom genómu 27 – 32 kbp, ktorého kódujúce sekvencie nesú informácie pre membránový, nukleokapsidový, obaľujúci (envelope) a hrotový „spike“ proteín (SP) a pre šestnásť neštruktúrnych proteínov (nsp1-16) (38). Genetická podobnosť s predošlými vírusmi SARS-CoV-1 je asi 80 % a s MERS-CoV asi 50 %, pričom hlavným proteínom pre vstup do buniek je proteín S skladajúci sa z podjednotiek S1 (proteín viažuci sa na receptor) a S2 (fúzny proteín), pričom samotný proteín je o asi 20 – 30 aminokyselín dlhší než u SARS-CoV-1. S1 sa viaže na receptor pre angiotenzín-konvertujúci enzým 2 (ACE2), kde aktivuje enzým furín umožňujúci vstup SARS-CoV-2 do buniek za asistencie podjednotky S2. Práve aktivácia furínu výrazne zvýšila infekčnosť pôvodcu ochorenia Covid-19 (aktivácia furínu absentovala pri SARS-CoV-1) (9).

Reaktivita imunitného systému mierny priebeh závažný/fatálny priebeh

Vyčerpanie imunitného systému?

Cytokínová búrka?

Tlmenie aktivovaných lymofocytov Preferencia pamäťových buniek

Hypoergická fáza

CD4+ T-Ly

CD8+ T-Ly rezidentná obrana voči sezónnym koronavírusom

Hyperergická fáza Fáza zotavenia/kolapsu nárast produkcie IgG1 a IgG3 naivné CD8+ aktiv. CD4+ dendritické bunky B-lymfocyty plazmocyty

ZOTAVENIE virióny aktiv. CD8+ epitel. bb. plazmocyty aktivované/vyčerpané CD4+ a CD8+ funkčné Treg pamäťové CD4+ pamäťové CD8+

KOLAPS postupne klesajúce IgG1 a IgG3 pamäťové B-lymfocyty vyčerpanie Treg, CD4+ a CD8+ T-Ly početné neutrofily a NETs

Obrázok č. 2: Schéma imunitnej odpovede na Covid-19.

V úvodnej, hypoergickej fáze nastupuje proti vírusu slizničná imunita s postupnou aktiváciou T-lymfocytov a B-lymfocytov. Protilátkovú produkciu zastupuje najmä IgM trieda, postupne striedaná triedami IgG1 a IgG3.

V prostrednej, hyperergickej fáze u mierneho priebehu postupne narastal počet aktívnych CD4+ a CD8+ buniek, pričom CD4+ stimulovali premenu B-lymfocytov na plazmocyty a spolu s TFH bunkami mediovali mohutný nárast hladín IgG protilátok. Pri závažnom priebehu však zostával imunitný systém hypoergický dlhšiu dobu, čo umožnilo zvýšenie vírusovej nálože a následne sa obranná reakcia začala vymykať spod kontroly.

V tretej fáze síce dochádzalo k vyčerpaniu CD4+ a CD8+ buniek, ale ostávajúce aktívne T-lymfocyty sa s pomocou Treg buniek premieňali na pamäťové bunky, postupne klesajúce IgG protilátky zotrvávali v úlohe prvotnej obrany, hlavnú úlohu ale zastávali pamäťové T-lymfocyty schopné okamžite obnoviť protilátkovú produkciu rýchlou aktiváciou B-lymfocytov.

Pri kritickom priebehu ale vyčerpanie imunity prekročilo kritickú medzu, rapídna aktivácia neutrofilov, tvorba NETs a nedostatok Treg viedli k postupnému, ale nezvratnému kolapsu imunity, k mohutnej aktivácii koagulácie a k multiorgánovému zlyhaniu s fatálnym koncom (upravené podľa viacerých autorov).

Pre lepšie pochopenie zmien v imunitnom systéme po ochorení Covid-19 treba stručne načrtnúť imunitnú odpoveď voči samotnému vírusu (Obrázok č. 2).

V prvej fáze, v trvaní asi 7 – 10 dní od vstupu vírusu, reaguje telo normo- až hypoergicky Vírus napáda sliznicu nosohltana, kde sa začína replikovať. U časti ľudí dokonca môže dôjsť k potlačeniu infekcie a k asymptomatickému priebehu. V tejto fáze zohrávajú dôležitú úlohu najmä dendritické bunky a aktivácia regulačných CD4+ a cytotoxických CD8+ lymfocytov. Zatiaľ čo CD4+ pomocou cytokínov riadia okrem iného premenu B-lymfocytov na plazmatické bunky, CD8+ likvidujú napadnuté bunky a umožňujú tak živší a frekventovanejší kontakt s vírusom. Vírus asi po týždni prelomí iniciálnu obranu a napáda epitel respiračného systému (42).

Práve v druhej fáze (približne 7 – 10 až 14 – 21 dní od infekcie) sa priebeh imunitnej odpovede líšil podľa závažnosti ochorenia. Intenzitu odpovede hostiteľa možno charakterizovať ako hyperergickú (14). Zatiaľ čo u miernejšieho priebehu došlo k markantnému vzostupu CD4+ a CD8+ buniek v počte aj v aktivite, pri pacientoch so závažnejším priebehom zostával ich počet nízky, ale ich aktivita bola paradoxne vyššia než u rovnakých buniek pri miernom priebehu infekcie. Závažnejší priebeh zároveň charakterizoval pokles počtu cirkulujúcich dendritických buniek (DC) a potlačenie interferón gama (IFN-γ) mediovanej imunitnej odpovede kombináciou priameho pôsobenia vírusu a zmeny v signalizácii medzi bunkami imunity samotnej (42). Zároveň dochádzalo k poklesu NK-buniek, pričom aktivita B-lymfocytov a ich transformácia na plazmocyty akcentovala. Pri závažnejšom priebehu navyše dochádzalo k zvýšenej aktivácii Treg lymfocytov a k dysregulácii B-bunkovej odpovede, zároveň stúpal počet klasických CD14+ monocytov v periférnej krvi (26).

Počas tretej, hypoergickej fázy (14+ dní od infekcie) imunita pacientov s miernym priebehom dokázala množenie vírusu potlačiť spontánne. V rámci fenotypu imunokompetentných buniek začínalo čoraz viac CD4+ a CD8+ vykazovať známky vyčerpania, avšak kapacita imunitného systému bola postačujúca na zotavenie pacienta. Pri kriticky chorých pacientoch však postupne klesali populácie CD4+ a CD8+, stúpal počet neutrofilov, dokonca aj kostná dreň vykazovala myelodysplastický fenotyp akútnej „kritickej“ imunitnej odpovede. Extenzívna aktivácia neutrofilov formujúcich početné neutrofilné extracelulárne pasce (NETs), extenzívna aktivácia koagulácie a klesajúca schopnosť viesť špecializovanú imunitnú odpoveď viedli k postupnému, ale nezvratnému kolapsu imunity pacienta a fatálnemu koncu (42).

Postinfekčné zmeny v rámci protilátkovej imunity

Protilátková imunita síce vykazovala ochranný charakter počas približne prvých 2-3 mesiacov po prekonaní ochorenia Covid-19, avšak pomerne rýchlo dochádzalo k úbytku protilátok, keďže počas zotavovacej fázy dochádzalo k útlmu kaskády mediovanej INF-γ a tým aj B-bunkovej imunity (41). Predošlé štúdie pri SARS-CoV-1 a MERS-CoV preukázali existenciu pamäťových buniek v krvi zotavených aj niekoľko rokov, pričom rovnaký trend vykazujú aj pamäťové CD4+ lymfocyty po prekonaní ochorenia Covid-19. Stanovenie ich aktivity len na základe počtu ale nemusí byť jednoznačné, keďže tieto bunky vykazujú fenotyp TH1 buniek. Ako rozhodujúci faktor odolnosti voči reinfekcii tak môže slúžiť najmä ich prítomnosť (22).

Ako rozhodujúca sa teda zrejme javí bunková imunita, ktorá je spoľahlivo indukovaná mRNA aj adenovírusovými vakcínami.

Hoci bol nástup produkcie protilátok u pacientov po prelomení iniciálnej slizničnej obrany pomerne prudký, cirkulujúce IgM vydržali v krvi pacientov priemerne len 42 dní, zatiaľ čo hladiny IgG ostávali vyššie dlhšie, minimálne počas 72 dní od nástupu príznakov (15). Produkcia IgG dosahovala detegovateľné hodnoty približne 3 týždne od infekcie, pričom hladiny IgG začali pozvoľna klesať po ôsmich týždňoch od infekcie, ale zostávali dlhší čas na detegovateľnej úrovni (2). Detegovateľné IgG protilátky boli zaznamenané tri mesiace od infikovania (40), ich hladiny boli preukázateľné navyše aj po siedmich mesiacoch, ale v omnoho nižšej hladine, ktorá síce mohla stačiť na včasnú imunitnú odpoveď a zmiernenie príznakov, nemusela už ale stačiť na zastavenie reinfekcie, ktorá tak síce prebehla, ale s miernejšími príznakmi, no po dlhšom odstupe mohla zároveň prejsť aj do ťažšieho priebehu (6).

Protilátkovú imunitu stimulovali najmä mRNA vakcíny, kde už po prvej dávke dochádzalo k intenzívnej, ale krátkodobej protilátkovej odpovedi. Tá sa akcentovala až po druhej dávke stabilizáciou prešmyku TFH buniek, hoci v tomto smere vládne istá kontroverzia, keďže ochorenie má tendenciu existenciu TFH buniek potláčať. Pacienti po vážnejšom priebehu síce mali vyššie hladiny protilátok, ale bola u nich preukázateľná vyššia aktivita CD4+ T-lymfocytov (22). Novšie štúdie však prinášajú do problematiky značnú mieru kontroverzie, keďže pri mRNA vakcínach preukázali najmä stimuláciu bunkovej imunity s pomerne nízkymi hladinami vírus neutralizujúcich protilátok po prvej dávke. Ako rozhodujúca sa teda zrejme javí bunková imunita, ktorá je spoľahlivo indukovaná mRNA vakcínami (32) aj adenovírusovými (13).

Ďalším problémom je nevypočítateľnosť protilátkovej imunity. Oba druhy protilátok – neutralizujúce aj viažuce – sú detegovateľné minimálne 90 dní po infekcii (4), dokonca až po roku, avšak ich titre postupne klesajú. Ich reaktivita nemusí byť postačujúca a najmä u starších ľudí môže ľahko dôjsť k reinfekcii (20). Protilátková imunita má tak zrejme charakter okamžitej odpovede a prvej línie obrany a dokáže byť rýchlo obnovená za pomoci pamäťových CD4+ T-lymfocytov (6), pričom vakcináciou po infekcii Covid-19 možno dosiahnuť intenzívnejšiu protilátkovú odpoveď než po prekonaní ochorenia, avšak trend poklesu hladín protilátok je podobný (20).

Postinfekčné zmeny v rámci bunkovej imunity

Už počas prvých dní rekonvalescentnej fázy dochádzalo k výraznej aktivácii T-bunkovej imunity prostredníctvom aktivujúceho proteínu

1 (AP-1), ktorý výrazne napomáhal obnove vyčerpaných T-lymfocytov (41). Rovnako dochádzalo už počas prvých mesiacov po prekonaní ochorenia k potláčaniu diferenciácie TFH buniek, ktoré sú nevyhnutné pre izotypový prešmyk B-lymfocytov a podieľajú sa aj na udržiavaní ich aktivity (22).

U niektorých pacientov sa navyše vyskytovali známky preexistujúcej bunkovej imunity zastúpenej najmä populáciou CD8+. Tie môžu byť udržiavané v cirkulácii najmä opakovanými stretmi so sezónnymi koronavírusmi a môžu sa čiastočne podieľať na ľahšom priebehu infekcie a udržať vyššiu intenzitu bunkovej imunity aj po prekonaní infekcie (22).

Problémom, ktorý sťažuje interpretáciu bunkovej imunity po prekonaní ochorenia Covid-19, je aj fakt, že u pacientov so závažnejším priebehom dochádza k útlmu cytotoxických

T-lymfocytov CD8+ a CD16+ populácií.

Pre udržanie dostatočnej bunkovej imunity, schopnej reaktivovať rýchlejšiu a efektívnejšiu imunitnú odpoveď v produkcii najmä IgG protilátok cieliacich na receptor-binding doménu (RBD), bolo nevyhnutné udržanie signifikantného množstva CD4+ pamäťových T-lymfocytov, ktorých množstvo korelovalo s hladinou IgG protilátok. CD8+ podobný trend nevykazovali, ich obnova prebiehala pomalšie a množstvo pamäťových CD8+ T-lymfocytov bolo po siedmich mesiacoch už nedetegovateľné (6).

Problémom, ktorý sťažuje interpretáciu bunkovej imunity po prekonaní ochorenia Covid-19, je aj fakt, že u pacientov so závažnejším priebehom dochádza k útlmu cytotoxických T-lymfocytov CD8+ a CD16+ populácií, pričom hlavnú úlohu tu zohrávajú najmä ligand receptora programovanej smrti 1 (programmed-death ligand 1, PD-L1) (7) a regulačný znak CD244 exprimovaný najmä na iných T-lymfocytoch a NK bunkách, respektíve na bazofiloch a eozinofiloch (25). Nižší počet CD8+ a naivných „memory-like“ pamäťových T-lymfocytov kontribuoval pri vzniku cytokínovej búrky a vyčerpanie populácie T-lymfocytov ku zhoršenej prognóze, pričom čím vyšší vek a viac komorbidít, tým vyššia bola šanca kritického priebehu infekcie. Ak sa ale pacient zotavil, prostredníctvom rôznych kaskád, najmä cez IL-15, dochádzalo postupne k obnove pamäťových buniek (7, 33), pričom jednotlivé pamäťové CD8+ bunky dokázali skrížene reagovať aj na ostatné typy koronavírusov, čím poskytovali čiastočnú imunitu aj proti ostatným kmeňom SARS-CoV-2 či sezónnym koronavírusom (29).

Výskyt autoimunitných ochorení a imunodeficiencií de novo po prekonaní Covid-19

Jedným z ochorení, ktoré podľa určitých hypotéz môže priamo súvisieť s prekonaním ochorenia Covid-19, je skleróza multiplex. Práve

T-lymfocyty so skríženou reaktivitou môžu prenikať hematoencefalickou bariérou, napádať bunky myelínu a umožniť tak rozvoj tohto ochorenia (predpokladá sa podobnosť antigénov myelínu so sezónnymi koronavírusmi, ako aj s antigénmi SARS-CoV-2) (22).

Pri závažnom priebehu Covid-19 môže dôjsť k nadprodukcii TH1 a TH2, galektínov a najmä

TNF-α, IFN-γ a interleukínu IL-2, IL-17 (12), pričom v kombinácii s produkciou autoprotilátok vedúcich k prelomeniu tolerancie môže dôjsť k dysregulácii CD4+ a CD8+ (27), ale najmä k supresii regulačných Treg, ktoré môžu viesť k rozvoju autoimunitného ochorenia. Práve porucha regulácie CD8+ , najmä KIR CD8+ (killer immunoglobulin receptor), môže potlačiť aktivitu CD4+ a rozvinúť autoimunitné ochorenie (24).

Z autoimunitných ochorení hlásených po prekonaní ochorenia Covid-19 to boli najmä hemolytické anémie rôzneho stupňa závažnosti a to jednak „warm-type“ (18), ale aj „cold-type“ aglutiníny, najmä typu IgG (39), pričom ďalšie ochorenia zahŕňali antifosfolipidový syndróm, Evansov syndróm a autoimunitnú neutropéniu, pričom patogenéza pripomínala rozvoj autoimunity, napríklad po EBV infekcii. Nebol zaznamenaný rozdiel medzi mužmi a ženami (36).

Neuroinvazívne schopnosti vírusu SARS-CoV-2 a schopnosť T-lymfocytov prekonať hematoencefalickú bariéru môže viesť k rozvoju Guillainovho-Barrého syndrómu (1), ktorý vykazuje podobnosť s postinfekčným rozvojom tohto autoimunitného ochorenia ako pri iných respiračných infektoch (23), avšak v súčasnosti je náročné stanoviť, do akej miery ide o postinfekčnú komplikáciu a do akej miery o priamy vplyv vírusu SARS-CoV-2 na priamu patogenézu tohto ochorenia (3).

Pri detských pacientoch sa pozornosť zamerala na rozvoj Kawasakiho choroby a Kawasaki-like syndrómu po prekonaní infekcie Covid-19. Ide o akútnu, ale raritnú pediatrickú vaskulitídu charakterizovanú perzistentnou horúčkou, exantémom, lymfadenopatiou, konjunktivitídou, zmenami na slizniciach a končatinách, pričom jej hlavnou komplikáciou sú aneuryzmy koronárnych ciev (37). Je isté, že Covid-19 zhoršuje priebeh existujúcej Kawasakiho choroby, pričom je stále nejasné, ako môže vyvolať Kawasaki-like podobné ochorenie (30), avšak jeho výskyt po prevalení sa prvej vlny v oblasti Bergama stúpol u pediatrickej populácie až tridsaťnásobne v porovnaní so štatistikami za posledných päť rokov, s miernou prevahou u chlapcov. Obe komplikácie dobre reagovali na liečbu steroidmi (37), pričom ako prostriedky účinnej terapie môžu slúžiť aj novoobjavené protizápalové cytokíny IL-37 a IL-38 (30).

Vakcinácia vs imunita pri Covid-19 Pri ochorení ako Covid-19 sa vakcíny javia ako najúčinnejší spôsob prevencie ochorenia a komplikácií. Čiastočne sme ich funkcie popísali v predošlých statiach, tu sa pokúsime závery zhrnúť a doplniť o ďalšie dáta. Úloha vakcín je indukovať nielen protilátkovú odpoveď, ale aj bunkovú imunitu (32).

Jedným z ochorení, ktoré podľa určitých hypotéz môže priamo súvisieť s prekonaním ochorenia Covid-19, je skleróza multiplex.

Vakcíny mRNA stimulovali nástup protilátkovej odpovede rýchlejšie než adenovírusové vektorové vakcíny (AVV) s vyššími titrami vírus neutralizujúcich protilátok a s pomerne signifikantným nárastom hladín pseudovírus neutralizujúcich protilátok (10), avšak bunková odpoveď vykazovala najmä známky CD4+ odpovede, zatiaľ čo polyfunkčných CD8+ buniek bolo v krvi zaočkovaných všeobecne menej (16). V prípade mRNA vakcín sa dokonca ukazuje, že oneskorené podanie booster dávky v intervale 8 – 16 týždňov viedlo k intenzívnejšej produkcii vírus neutralizujúcich protilátok (zameraných najmä na receptor viažucu doménu), zatiaľ čo bunková odpoveď bola približne rovnaká ako pri podaní boostra v intervale 2 – 3 týždňov (16).

Naopak, adenovírusové vakcíny síce takisto dokázali stimulovať protilátkovú odpoveď, avšak protilátky stimulovali najmä komplementovú kaskádu a monocyto- a neutrofilovú fagocytáciu s dlho trvajúcou a stabilnou odpoveďou CD4+ a CD8+ (32). Hladina protilátok proti receptor binding doméne sa stala detegovateľnou po 14 dňoch od vakcinácie a kulminovala na 28. deň, potom začala pozvoľna klesať (43).

Produkcia protilátok indukovaná adenovírusovými vakcínami spadala najmä pod triedy IgG1 a IgG3, pričom pod vplyvom interferónu-γ a tumor nekrotizujúceho faktora-α produkovaného CD4+ bunkami dochádzalo k TH1 mediovanej odpovedi a vytváraniu polyfunkčných CD8+ buniek po dobu ôsmich týždňov, preto bol odporúčaný interval revakcinácie pri tomto druhu vakcín stanovený na približne tri mesiace (13).

V súvislosti s vakcínami sa dostali do pozornosti aj možné závažné nežiaduce účinky – hlboká žilová trombóza pri vektorových vakcínach a myokarditída pri mRNA preparátoch.

Rôzne zdroje udávajú incidenciu hlbokej žilovej trombózy pri vektorových vakcínach rôzne, od 1 : 87 000 až po 1 : 600 000 (8), pričom hlavnú úlohu tu zohrával doštičkový faktor 4 (platelet factor 4, PF4, eventuálne CXCL4), ktorý okrem aktivácie trombocytov zohráva aj chemotaktickú úlohu (34). Možná nadmerná aktivácia tejto kaskády vedúcej k trombóze a trombotickým príhodám bola zrejme podmienená buď nadmernou produkciou spike proteínu a aktiváciou PF4, alebo formovaním imunogénnych komplexov z makromolekúl nesúcich negatívne náboje (napríklad mRNA) a PF4 (8), avšak riziko rozvoja takejto komplikácie bolo približne rovnaké ako u nezaočkovaných, pripomínajúce heparínom indukovanú trombocytopéniu (34).

Omnoho vážnejšie boli vnímané prípady závažnej až fatálnej myokarditídy po vakcinácii mRNA vakcínami, odohrávajúce sa 2–3 dni po podaní vakcíny (5), ich incidencia však bola pomerne vzácna (asi 275 prípadov vo vekovej skupine 16 – 24 rokov na 322 miliónov podaných vakcín), pričom priebeh bol prakticky totožný. Po rapídnom zhoršení stavu, ak pacient prekonal úvodné obdobie, nastalo rapídne klinické zlepšenie v priebehu 1 – 3 týždňov (11). Aj v tomto prípade vystúpilo do popredia niekoľko hypotéz, ktoré možno v zásade zhrnúť ako možná skrížená reaktivita protilátok s ťažkými reťazcami β-myozínu a absencia ženských pohlavných hormónov, keďže estrogény tlmia prozápalové CD4+ bunky (viac prípadov bolo zaznamenaných u mužov) (11, 17). Všeobecne je ale prínos vakcinácie vyšší než riziko, čo platí aj pri adenovírusových vakcínach (5).

Možnosti terapie porúch imunitného systému

Pri autoimunitných ochoreniach sa odporúča podľa MZ SR štandardná liečba imunosupresívnymi látkami, najmä kortikosteroidmi per os. Podľa nového štandardného diagnostického a terapeutického postupu „Sekundárne imunodeficiencie“ (35) a rozhodnutia MZ SR S14723-2022-OKCHL-23848 (31) sa stanovili nové úhrady liečby imunoglobulínmi v snahe sprístupniť ich pacientom, keďže imunomodulanciá nemajú v rámci evidence based medicíny dostatočne preukázanú bezpečnosť a účinnosť (21).

Zároveň sa odporúča zvýšená opatrnosť pri vakcinácii osôb s autoimunitnými ochoreniami, avšak ak nevykazujú príznaky autoimunitného ochorenia, respektíve nie sú v jeho akútnej fáze, očkovanie sa odporúča aj u týchto osôb (28).

Literatúra

1. Abu-Rumeileh S, Abdelhak A, Foschi M, et al. Guillain–Barré syndrome spectrum associated with Covid-19: an up-to-date systematic review of 73 cases. J Neurol 2021, 268, 1133 – 1170.

2. Adams ER, Ainsworth M, Anand R, et al. Antibody testing for Covid-19: A report from the National Covid Scientific Advisory Panel. Wellcome Open Res 2020, 5, 139.

3. Alberti P, Beretta S, Piatti M, et al. Guillain-Barre syndrome related to C,OVID-19 infection. Neuro Neuroimmunol Neuroinflamm 2020, 7, e741.

4. Alsayb MA, Alsamiri ADD, Makhdoom HQ, et al. Prolonged humoral and cellular immunity in Covid-19recovered patients. Saudi J Biol Sci 2021, 28, 4010 – 4015.

5. Bozkurt B, Kamat I, Hotez PJ. Myocarditis With Covid-19 mRNA Vaccines. Circulation 2021, 144, 471 – 484.

6. Chen J, Liu X, Zhang X, et al. Decline in neutralizing antibody responses, but sustained T-cell immunity, in Covid-19 patients at 7 months post-infection. Clin Transl Immunol 2021, 10, e1319.

7. Chen J, Vitetta L. Increased PD-L1 Expression May Be Associated With the Cytokine Storm and CD8+ T-Cell Exhaustion in Severe Covid-19. J Infect Dis 2021, 223, 1659 – 1660.

8. Chen P-W, Tsai Z-Y, Chao T-H, et al. Addressing Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia (VITT) Following Covid-19 Vaccination: A Mini-Review of Practical Strategies. Acta Cardiol Sin 2021, 37, 355 – 364.

9. Chowdhury MA, Hossain M, Abul Kashem M, et al. Immune response in Covid-19: A review. J Infect Public Health 2020, 13, 1619 – 1629.

10. Collier ARY, Yu J, McMahan K, et al. Differential kinetics of immune responses elicited by Covid-19 vaccines. N Engl J Med 2021, 385, 2010 – 2012.

11. Das BB, Moskowitz WB, Taylor MB, et al. Myocarditis and Pericarditis Following mRNA Covid-19 Vaccination: What Do We Know So Far? Children (Basel) 2021, 8, 607.

12. De Biasi S, Meschiari M, Gibellini L, et al. Marked T cell activation, senescence, exhaustion and skewing towards TH17 in patients with Covid-19 pneumonia. Nat Commun 2020, 11, 3434.

13. Ewer KJ, Barrett JR, BellijRemmerstorfer S, et al. T cell and antibody responses induced by a single dose of ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) vaccine in a phase 1/2 clinical trial. Nat Med 2021, 27, 270 –278.

14. Files JK, Boppana S, Perez MD, et al. Sustained cellular immune dysregulation in individuals recovering from SARS-CoV-2 infection. J Clin Invest 2021, 131, e140491.

15. Garcia-Beltran WC, Lam EC, Astudillo MG, et al. Covid-19-neutralizing antibodies predict disease severity and survival. Cell 2020, 184, 476 – 488.e11.

16. Hall VG, Ferreira VH, Wood H, et al. Delayed-interval BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccination enhances humoral immunity and induces robust T cell responses. Nat Immunol 2022, 23, 380 – 385.

17. Heymans S, Cooper LT. Myocarditis after Covid-19 mRNA vaccination: clinical observations and potential mechanisms. Nat Rev Cardiol 2022, 19, 75 – 77.

18. Hindilerden F, Hindilerden IY, Akar E, et al. Severe Autoimmune Hemolytic Anemia in Covid-19 İnfection, Safely Treated with Steroids. Mediterr J Hematol Infect Dis 2020, 12, e2020053.

19. https://phil.cdc.gov//PHIL_ Images/23313/23313_lores.jpg

20. Inada M, Ishikane M, Terada M, et al. Antibody responses after two doses of SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccine in an individual with history of Covid-19 re-infection. Int J Infect Dis 2022, 119, 18 – 20.

21. Jeseňák M, Bobčáková A, Petrisková J, et al. Infekcia Covid-19, imunitný systém a imunodeficiencie. Pediatria (Bratisl.) 2020, 15, 75 – 81.

22. Karlsson AC, Humbert M, Buggert M. The known unknowns of T cell immunity to Covid-19. Sci Immunol 2020, 5, eabe8063.

23. Khan F, Sharma P, Pandey S, et al. Covid-19-associated Guillain-Barre syndrome: Postinfectious alone or neuroinvasive too? J Med Virol 2021, 93, 6045 – 6049.

24. Li J, Zaslavsky M, Su Y, et al. KIR+ CD8+ T cells suppress pathogenic T cells and are active in autoimmune diseases and Covid-19. Science 2022, 376, eabi9591.

25. Li M, Guo W, Dong Y, et al. Elevated Exhaustion Levels of NK and CD8+ T Cells as Indicators for Progression and Prognosis of Covid-19 Disease. Front Immunol 2020, 11, 580237.

26. Mai F, Del Pinto R, Ferri C. Covid-19 and cardiovascular diseases. J Cardiol 2020, 76, 453 – 458.

27. Mobasheri L, Nasirpour MH, Masoumi E, et al. SARS-CoV-2 triggering autoimmune diseases. Cytokine 2022, 154, 155783.

28. r1/c0/2021 Vestník MZ SR (dostupné online na https://www.epi.sk/vestnikmzsr/2021-c0-r1, 2022-10-31)

29. Redd AD, Nardin A, Kared H, et al. CD8+ T-Cell Responses in Covid-19 Convalescent Individuals Target Conserved Epitopes From Multiple Prominent SARS-CoV-2 Circulating Variants. Open Forum Infect Dis 2021, 8, ofab143.

30. Ronconi G, Teté G, Kritas SK, et al. SARS-CoV-2, which induces Covid-19, causes kawasaki-like disease in children: role of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines. J Biol Regul Homeost Agents 2020, 34, 767 – 773.

31. Rozhodnutie MZ SR S14723-2022OKCHL-23848

32. Sadarangani M, Marchant A, Kollman TR. Immunological mechanisms of vaccine-induced protection against Covid-19 in humans. Nat Rev Immunol 2021, 21, 475 – 484.

33. Schwartz MD, Emerson SG, Punt J, et al. Decreased Naïve T-cell Production Leading to Cytokine Storm as Cause of Increased Covid-19 Severity with Comorbidities. Aging Dis 2020, 11, 742 – 745.

34. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Pathologic Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Engl J Med 2021, 384, 2202 – 2211.

35. Štandardný diagnostický a terapeutický postup „Sekundárne imunodeficiencie“ (dostupné online na https://www.health. gov.sk/?Standardne-Postupy-VZdravotnictve, 2022-10-31)

36. Taherifard E, Taherifard E, Movahed H, et al. Hematologic autoimmune disorders in the course of Covid-19: a systematic review of reported cases. Hematology 2021, 26, 225 – 239.

37. Viner RM, Whittaker E, Kawasaki-like disease: emerging complication during the Covid-19 pandemic. Lancet 2020, 395, 1741 – 1743.

38. Wang M-Y, Zhao R, Gao L-J, et al. SARS-CoV-2: Structure, Biology, and Structure-Based Therapeutics Development. Front Cell Infect Microbiol 2020, 10, 587269.

39. Zagorski E, Pawar T, Rahimian S, et al. Cold agglutinin autoimmune haemolytic anaemia associated with novel coronavirus (Covid-19). Br J Haematol 2020, 190, e183-e184.

40. Zhao Y-M, Shang Y-M, Song W-B, et al. Follow-up study of the pulmonary function and related physiological characteristics of Covid-19 survivors three months after recovery. EClinicalMedicine 2020, 25, e100463.

41. Zheng H-Y, Xu M, Yang C-X, et al. Longitudinal transcriptome analyses show robust T cell immunity during recovery from Covid-19. Signal Transduct Target Ther 2020, 5, 294.

42. Zhou X, Qing Y. Cellular Immune Response to Covid-19 and Potential Immune Modulators. Front Immunol 2021, 12, 646333.

43. Zhu F-C, Guan X-H, Li Y-H, et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5vectored Covid-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomized, double-blind, placebocontrolled, phase 2 trial. Lancet 2020, 396, 479 – 488

10 – 35 %

Postcovidové symptómy môžu byť aj u pacientov, ktorí nevyžadovali hospitalizáciu, a to v 10 – 35 % prípadov: najčastejšie sú kašeľ a ponámahová dýchavica.

Obrázok č. 1: Vlny pandémie

Centrum pre kontrolu chorôb (CDC) sformulovalo, že postcovidové ťažkosti rezultujú z multiorgánových účinkov Covid-19 v kombinácii s účinkami podávanej liečby a hospitalizácie, hlavne na JIS (jednotkách intenzívnej starostlivosti) a OAIM (oddeleniach anestéziológie a intenzívnej medicíny). Dlhodobé „účinky liečby alebo hospitalizácie Covid-19“ sú obdobné ako pri iných závažných infekciách, zahŕňajú syndróm postintenzívnej starostlivosti (PICS), ktorý vedie k extrémnej svalovej slabosti, kognitívnej dysfunkcii a posttraumatickej stresovej poruche. U pacientov liečených na JIS/OAIM, u ktorých sa rozvinul ARDS (acute respiratory distress syndrome, syndróm akútnej respiračnej tiesne) s nutnosťou UPV (umelej pľúcnej ventilácie) trvajú postcovidové symptómy aj 6 mesiacov po zotavení a prepustení z nemocnice a môžu sa vyvinúť trvalé následky. Je dôležité definovať jednotlivcov, ktorí môžu progredovať do fibrózy pľúc a straty pľúcnych funkcií.

Postcovidové symptómy môžu byť vyjadrené aj u pacientov, ktorí nevyžadovali hospitalizáciu, a to v 10 – 35 % prípadov, najčastejšie sú kašeľ a ponámahová dýchavica.

Je isté, že postcovidové symptómy sa časom zlepšujú a pomáha tomu predovšetkým intenzívny rehabilitačný program.

Klinický priebeh a kategorizácia Covid-19

Je dôležité zhodnotenie klinického priebehu symptomatického Covid-19, z čoho vieme predpovedať manifestáciu a stupeň závažnosti postcovidových symptómov. Dôležitá je vedomosť o dominantnom variante vírusového kmeňa SARS-CoV-2. Pokročilý vek, komorbidity a závažný priebeh akútneho ochorenia Covid-19 zvyšujú riziko vzniku tzv. Long Covid.

Prvé štádium – mierna/včasná infekcia, ktorá je charakterizovaná miernymi nešpecifickými symptómami: horúčka, nevoľnosť, suchý kašeľ. Vírus sa replikuje prioritne so zameraním na respiračný systém, preto je v tomto štádiu nevyhnutná symptomatická liečba. Skúšobné liečebné schémy s niektorými antivirotikami boli aplikované na prevenciu progresie do závažného priebehu, zníženie prenosu infekcie a urýchlenie zotavenia. Väčšina pacientov v tomto štádiu sa uzdraví.

Definícia postcovidového syndrómu

Akútny Covid-19

Symptómy Covid-19 od začiatku infekcie SARS-CoV-2 do 4 týždňov.

Pretrvávajúci symptomatický Covid-19

Symptómy Covid-19 medzi 4. a 12. týždňom.

Postcovidový syndróm/Long Covid

Symptómy sa vyvíjajú počas alebo po prekonaní Covid-19 infekcie viac než 12 týždňov a nie sú vysvetlené inou alternatívnou diagnózou.

Druhé štádium – štádium postihnutia pľúc (štádium IIa – bez hypoxie, štádium IIb – s hypoxiou), ktoré je charakterizované vírusovou pneumóniou. Vírus pokračuje v replikácii, zasahuje pľúca, prítomná je horúčka, kašeľ, hypoxémia, rádiologické patológie (infiltráty, zvyčajne v oboch pľúcnych krídlach), lymfopénia, elevácia markerov akútneho zápalu. Väčšina pacientov v tomto štádiu ochorenia vyžaduje hospitalizáciu a liečbu.

Tretie štádium – štádium ťažkého systémového zápalu, ktoré je charakterizované SIRS (systemic inflammatory response syndrome, syndróm systémovej zápalovej odpovede), rozvojom cytokínovej búrky, zvýšené sú IL-2, IL-6, IL-7, GCSF, TNF-alfa, CRP, feritín a D-diméry. Elevácia troponínu T a pro-BNP signalizuje stres myokardu a kardiálne zlyhávanie, môže sa veľmi rýchlo rozvinúť ARDS, šokový stav, MODS (multiple organ dysfunction syndrome, syndróm multiorgánového zlyhávania), čo vedie k nutnosti intubácie a umelej pľúcnej ventilácie.

Časová os Covid-19

Pacienti sa stávajú symptomatickými 2 – 14 dní po expozícii SARS-CoV-2 (priemerný čas 5. deň, pri omikrone 3. deň). Zvyčajne dôjde ku klinickému zlepšeniu na 7. – 10. deň infekcie. V opačnom prípade klinické symptómy progredujú, často na 9. – 12. deň od nástupu príznakov, je nutná hospitalizácia s kyslíkovou liečbou, prípadne respiračná podpora na JIS.

Frekvencia symptómov

Štúdia z USA, v ktorej väčšina infekcií SARS-CoV-2 bola mierna a len 8 pacientov bolo hospitalizovaných, ukázala, že iba 6,75 % pacientov s Covid-19 sa vrátilo na predchádzajúcu úroveň zdravia 14 – 21 dní po pozitívnom PCR teste. Až 43,4 % pacientov malo príznaky trvajúce dlhšie než 30 dní a 24,1 % malo aspoň jeden symptóm po 90. dni. Až 87,4 % pacientov s Covid-19 v Taliansku sa po 60 dňoch od ukončenia hospitalizácie sťažovalo aspoň na jeden symptóm.

Pľúcne manifestácie postcovidového syndrómu

• Dýchavica je prevládajúcim symptómom. Pretrváva u 40 – 50 % chorých po 12 týždňoch od akútnej infekcie SARS-CoV-2 s ľahkým priebehom a až u 65 % pacientov hospitalizovaných a prepustených z JIS. Je výsledkom perzistujúcich zápalových zmien v pľúcnom parenchýme, ktoré v rádiologickom zobrazení hodnotíme ako organizujúcu sa pneumóniu/postcovidovú intersticiálnu chorobu pľúc, častokrát asociovanú s protrahovanou hypoxemickou respiračnou

Obrázok č. 2: CT pľúc pacienta s Covid-19

A – progresívne štádium Covid-19 pneumónie

B a C – po 4 až 5 týždňoch: progresia s komplikáciami

D – po 9 mesiacoch signifikantná regresia

(Archív KPaF) insuficienciou („závislosť od kyslíka“) v domácom prostredí. U časti pacientov s ARDS a s ťažkým respiračným zlyhaním pozorujeme problémy pri odpojení od UPV alebo NIV (neinvazívnej ventilácie) spôsobené ireverzibilnými fibrotickými zmenami pľúc. Vo funkčnom vyšetrení pľúc evidujeme reštrikčnú ventilačnú poruchu a zníženú difúznu kapacitu pľúc pre oxid dusnatý (TLCO) (Graf č. 1).

Pokles TLCO priamo koreluje so závažnosťou akútneho ochorenia. Na poklese pľúcnych funkcií participuje slabosť dýchacieho svalstva a mikrotromby v cievnom riečisku.

• Chronický kašeľ. Často sa s ním stretávame spolu s výraznou únavou, bolesťami hlavy,

Graf č. 1: Nálezy reštrikčnej ventilačnej poruchy a zníženej difúznej kapacity pľúc pre CO pri prvej návšteve v máji 2021 (A).

(Archív KPaF) prevalencia je 7 – 10 %. Príčina nie je celkom jasná. Na rozdiel od postinfekčného kašľa po akútnom katare dýchacích ciest je chronický kašeľ po Covid-19 sprevádzaný multisystémovými prejavmi, ktoré môžu naznačovať multifaktoriálnu patogenézu. Kašeľ môže byť výsledkom invázie SARS-CoV-2 do vágových senzorických neurónov alebo výsledkom neurozápalovej odpovede (alebo oboch).

• Kavitujúce lézie. Vírusové pneumónie, ktoré zriedkavo spôsobujú pľúcne kavitácie, a to aj pri závažnej a pokročilej vírusovej infekcii, avšak pri Covid-19 boli publikované v sérii prípadov v predĺženom symptomatickom období. Sú názory, že k rozvoju dochádza v dôsledku multifaktoriálnych príčin,

CO difúzia + Spiro F/V

imunosupresívne účinky glukokortikoidov a tocilizumabu, zápalové dráhy špecifické pre SARS-CoV-2, mikroinfarkty a infarkty. Neexistuje štandardný diagnostický a liečebný algoritmus v manažmente kavitujúcich lézií, diferenciálno-diagnosticky treba vylúčiť invazívne mykózy, predovšetkým aspergilózu a tuberkulózu.

• Ochorenie malých dýchacích ciest (small airways disease – SAD). Samotná infekcia SARS-CoV-2 spôsobuje funkčnú SAD a zvýšený air-trapping, zatiaľ čo reštrikčná ventilačná porucha a zhoršená výmena krvných plynov sú spôsobené poškodením pľúc pri ARDS, a to bez ohľadu na základnú príčinu.

: Nálezy reštrikčnej ventilačnej poruchy a zníženej difúznej kapacity pľúc pre CO pri kontrole v júli 2021 (B). (Archív KPaF)

Funkčná SAD môže byť výsledkom priamej infekcie malých dýchacích ciest SARS-CoV-2, dokonca aj u pacientov s miernou infekciou. V tomto prípade vyplýva postcovidová SAD z reparačných procesov a/alebo z abnormálnej produkcie hlienu. Naopak imunitná odpoveď SARS-CoV-2 môže priamo vyvolať postcovidovú SAD aj v neprítomnosti infekcie. Bez ohľadu na základný mechanizmus je vývoj SAD mesiace po akútnej infekcii problémom, ktorý vedie k remodelácii dýchacích ciest a k rozvoju fibrózy pľúc.

• Pľúcna hypertenzia (PAH). Presný mechanizmus nie je známy (tak ako pri infekcii HIV), no frekvencia PAH sa zvýšila. Z pitiev vieme, že hrúbka steny pľúcnej artérie sa zdvojnásobila v porovnaní s jedincami infikovanými H1N1. Zhrubnutie pľúcnych ciev pri Covid-19 má zásadnú úlohu pri rozvoji akútneho respiračného zlyhania, a teda pacienti zotavujúci sa z Covid-19 sú náchylnejší na rozvoj PAH a zlyhanie pravého srdca.

• Pľúcna embólia. Poškodenie alveolárneho epitelu vírusom SARS-CoV-2 prostredníctvom receptora ACE-2, zápal a hypoxia aktivujú koagulačnú kaskádu, čo vedie k aktivácii trombocytov so zvýšením hladiny niektorých mediátorov a k priamemu endotelovému poškodeniu. Hyperkoagulabilita pokračuje aj v postakútnom období, je spúšťaná nepretržite, najmä prebiehajúcim zápalom, pričom k tomu prispievajú aj postinfekčne zvýšené antifosfolipidové protilátky.

• Sekundárne infekcie. Príčinou je dysregulácia v imunologických mechanizmoch, imunosupresívny stav je podobný stavu imunosupresie pri sepse. Sekundárne infekcie významne komplikujú klinické zotavovanie pri Covid-19, ale predpokladá sa, že nie sú spojené s trvalou dysfunkciou orgánov.

• PostCovid-ILD (Interstitial Lung Disease).

Jednou z najzávažnejších komplikácií postakútneho obdobia Covid-19 je rozvoj fibrózy.

TGF-β (transformujúci rastový faktor beta) je najdôležitejší faktor v procese hojenia vzniknutého poškodenia pľúcneho parenchýmu i počas regresie zápalu. Považuje sa za cytokín, ktorý hrá najdôležitejšiu úlohu v progresii do fibrózy po Covid-19. Zvýšenie hladiny TGF-β vedie k zníženiu expresie

ACE-2 a k zvýšeniu hladiny angiotenzínu II, čo podporuje proliferáciu fibroblastov, ich migráciu do tkaniva, transformáciu na myofibroblasty, ich aktiváciu a v konečnom dôsledku ich akumuláciu v pľúcnom interstíciu.

SARS-CoV-2 má priamy účinok na zvýšenie hladiny TGF-β. Rozvoj fibrózy začína v skorých štádiách, prejaví sa pri ústupe zápalu. Fibrotické procesy pľúc sú častejšie v prípadoch vyžadujúcich mechanickú ventiláciu v ranom období, čo môže súvisieť s oxidačným stresom a s traumou rezultujúcou z UPV. Pokročilý vek, ťažká pneumónia, predĺžený pobyt na JIS a predĺžené trvanie mechanickej ventilácie, fajčenie a chronický alkoholizmus v anamnéze sú prediktormi rozvoja postCovid-ILD. Vysoké hladiny CRP, IL-6 a LDH v akútnej fáze môžu viesť k aktivácii proliferácie fibroblastov v procese reparácie poranenia pľúc.

TGF- β

TGF-β (transformujúci rastový faktor beta) je najdôležitejší faktor v procese hojenia vzniknutého poškodenia pľúcneho parenchýmu i počas regresie zápalu. Považuje sa za cytokín, ktorý hrá najdôležitejšiu úlohu v progresii do fibrózy po Covid-19.

• Multisystémový zápalový syndróm u dospelých (MIS-A) sa pozoruje pri protrahovanom priebehu Covid-19, podľa dostupných údajov nie je veľmi častý, hlásený zvyčajne do 2 – 5 týždňov po infekcii. Pri diagnostike sa vyžaduje systematický prístup s dobrou medziodborovou spoluprácou. Pri MIS-A môžu byť len mierne respiračné symptómy, mierna hypoxémia alebo zriedkavé rádiologické abnormality. Patofyziológia nie je známa, avšak postihnutie viacerých orgánových systémov, ako sú srdce, mozog, pečeň, obličky, GIT a koža, je spojené s poškodením endotelu, trombozápalom, s dysreguláciou imunitných odpovedí a s dysreguláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému.

Diagnostika

V diagnostike postcovidového syndrómu sú určujúce tieto kritériá: symptómy pacienta sa začali v akútnom štádiu, pretrvávajú, zhoršujú sa, opakujú sa alebo sa vyvinú nové symptómy (Tabuľka č. 2). Pokles kvality života a funkčného stavu nastáva v porovnaní s predcovidovým obdobím, prítomné sú trvalé alebo progresívne rádiologické abnormality (Tabuľka č. 3) a patológie funkčných testov (Graf č. 1).

Je veľmi ťažké rozlíšiť postcovidové rezíduá a komplikácie plynúce z intenzívnej starostlivosti (poškodenie pľúc plynúce z UPV – barotrauma, pneumotorax, fibróza pľúc atď.).

Aby bolo možné rozlíšiť predchádzajúce komorbidity a dôsledky prekonanej Covid-19 infekcie treba poznať východiskový stav pacienta pred Covid-19. Treba diferencovať sekundárne bakteriálne infekcie, komplikácie užívania systémových kortikosteroidov (svalová slabosť, diabetes mellitus, osteoporóza, infekcie, adrenálna supresia atď.), posttraumatický syndróm (úzkosť, panika atď.), cielene pátrať po trombotických (infarkt myokardu, pľúcna embólia) a postischemických komplikáciách (infarkt, funkčná limitácia).

Negatívne prognostické faktory ťažkého priebehu Covid-19 a tiež výraznejších postcovidových symptómov sú: pokročilý vek, komorbidity, prioritne diabetes mellitus, preexistujúce chronické respiračné ochorenie, ob ezita, genetická predispozícia.

Hodnotenie postcovidového syndrómu Dôvodom dlhodobého sledovania pacientov po prekonaní Covid-19 je identifikácia a monitorovanie včasných či dlhodobých respiračných komplikácií, včasná detekcia a liečba život limitujúcich komplikácií, ako sú pľúcna fibróza a pľúcne vaskulárne ochorenie, hodnotenie dyspnoe, potreby oxygenoterapie, poskytnutie rehabilitačných intervencií, paliatívnej starostlivosti, psychoso ciálnej podpory. Ďalším dôvodom je rádiologicky odlíšiť klinicky zotavených pacientov a identifikovať a zvládnuť preexis tujúce nediagnostikované respiračné ochorenie.

Nie sú jasné informácie o optimálnom načasovaní sledovania týchto pacientov. Intervaly dispenzárnych kontrol sa líšia od pacienta k pacientovi: mladí pacienti s ľahkým priebehom Covid-19 a bez komorbidít sa obvykle zot avia bez liečby či nutnosti hospitalizácie a rutinné dispenzárne sledovanie nevyžadujú. Naopak, pacienti starší, s početnými komorbiditami, so stredne závažným až závažným priebehom Covid-19 vyžadujúcim hospitalizáciu, suplementáciu O2 nazálnou kanylou alebo HFNO (high-flow nasal oxygen therapy), prípadne pacienti po akútnom respiračnom zlyhaní, po rozvoji ARDS s nutnosťou UPV, sa objednávajú na vyšetrenie obvykle do 3 týždňov po ukončení hospitalizácie.

Spravidla sa realizujú tieto vstupné vyšetrenia:

• podrobná anamnéza, monitoring priebehu Covid-19 perhospitalizačne, zápis liečebných intervencií, medikácia, komplikácie, emisia s/bez kyslíkovej liečby,

• komorbidity, lieková anamnéza,

• fyzikálne vyšetrenie, zápis telesnej hmotnosti (monitoring v čase), záťažový test (napríklad 1 minute sit-to-stand test),

• u všetkých pacientov vstupné komplexné biochemické vyšetrenie, hemogram, koagulačný panel vrátane D-dimérov,

• rtg hrudníka vo dvoch projekciách,

• komplexné funkčné vyšetrenie pľúc: celotelová bodypletyzmografia a vyšetrenie difúznej kapacity pľúc pre CO.

Na základe výsledkov vstupného vyšetrenia sa zostavuje plán kontrol a diferenciálno-diagnostický algoritmus:

• vylúčiť reinfekciu SARS-CoV-2,

• vylúčiť iné postvírusové sekundárne bakteriálne alebo mykotické infekcie,

• zvážiť iné testy, prípadne kardiošpecifické markery, biomarkery srdcového zlyhávania atď.

Pacienti s pretrvávajúcimi symptómami majú nespochybniteľný prospech zo zaradenia do programu komplexnej respiračnej fyzioterapie, ktorá je kľúčom k rýchlejšiemu zotaveniu (využívame programy sanatórnej liečby).

Vhodné je odporučiť očkovanie proti chrípke a pneumokokom.

Pacientom s pretrvávajúcimi symptómami je vhodné odporučiť očkovanie proti chrípke a pneumokokom.

Tabuľka č. 2: Diferenciálna diagnostika dýchavice u chorých s anamnézou infekcie SARS-CoV-2

Možná príčina Príklad Vyšetrenia

Preexistujúce pľúcne ochorenie (bolo prítomné, ale neodhalené pred Covid-19)

Pľúcne postihnutie, ktoré vzniklo v súvislosti s prekonaním Covid-19

• HRCT obraz emfyzému – CHOCHP

• HRCT obraz UIP – IPF

• astma bronchiale

• perzistujúce GGO (opacity mliečneho skla) periférne bilaterálne, kondenzácie, zhrubnutie interlobulárnych sept

• možnosť poliekového poškodenia (amiodaron)

• kyslíková toxicita

• VILI (ventilator induced lung injury)

• bakteriálna superinfekcia

• tuberkulóza

• pneumocystis jiroveci pneumónia

• Covid-19 asociovaná invazívna pľúcna aspergilóza (CAPA)

• komplexné vyšetrenie podľa odporúčaní pre jednotlivé suspektné diagnózy

• per exclusionem – u vybraných chorých okrem HRCT pľúc a vyšetrenia pľúcnych funkcií môže byť vhodné doplniť bronchoskopiu s bronchoalveolárnou lavážou atď.

Ochorenie ciev

• pľúcna embólia

• D-diméry

• CT angiografia

• prípadne ventilačno-perfúzny sken

Ochorenia srdca

• kardiomyopatia

• arytmie

• acute cardiac injury (akútne poškodenie srdca)

• preexistujúce kardiálne ochorenie

Neuromuskulárne abnormality

Psychické zmeny

• myopatie kriticky chorých

• neuropatie kriticky chorých

• preexistujúce neuromuskulárne ochorenie

• vaskulárne ochorenie CNS v súvislosti s Covid-19

• posttraumatický stresový syndróm

• depresia

• úzkosť

Hematologické abnormality

• anémia

Tabuľka č. 3: HRCT nálezy a Covid-19

Typické nálezy Netypické nálezy

• GGO – periférne bilaterálne perzistujú najdlhšie

• konsolidácie so zachovaným air-bronchogramom

• zhrubnutie interlobulárnych sept

• crazy paving (bláznivá dlažba)

• fibrózne pruhy

• lineárne opacity

• mierne zhrubnutie pleury a neveľké pleurálne výpotky

• retikulácie

• kardiologické vyšetrenia: ECHOkg, Holter, atď.

• neurologické vyšetrenia: CT, NMR, EMG atď.

• psychologické, prípadne psychiatrické vyšetrenie: štandardizované skríningové dotazníky na symptómy úzkosti a depresie, iné

• krvný obraz

• extenzívne postihnutie nodulmi a mikronodulmi

• mediastinálna lymfadenopatia

• voština/honeycombing vo včasných fázach infekcie Covid-19

○ 30 a viac dní po infekcii boli u pacientov (väčšinou vo veku 60+) referované fibrotické zmeny vrátane trakčných bronchiektázií, retikulácií a voštiny

• emfyzém

• solitárne uzly