AEI ΤΟΜΟΣ 26, ΤΕΥΧΟΣ 4 by alter greek

574

CONTINUING MEDICAL EDUCATION ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ

Vascular Diseases Quiz – Case 12 A 57 year-old man was electively admitted to our hospital to assess a known abdominal aortic aneurysm (AAA) and right intermittent calf claudication. Physical examination revealed slightly reduced femoral and popliteal and absent pedal pulses on the right but normal pulses on the left. A diagnostic angiogram was performed that revealed a 4.2 cm AAA and bilateral persistent sciatic arteries (PSAs). A 26 mm fusiform aneurysm arising from the right PSA and an ipsilateral post-aneurysmatic stenosis were shown (fig 1). Comment Persistent sciatic artery (PSA), a persisting embryologic continuation of the internal iliac artery, represents a rare yet clinically important vascular anomaly. Green first reported in 1832 the presence of a persistent sciatic artery (PSA) –a remnant of the earliest axial artery of the lower extremity in the human embryo– in a post mortem case.

ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):574-574 ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):574-574

...............................................

C. Klonaris,1 A. Katsargyris,1 E.D. Avgerinos,2 C. Verikokos2

...............................................

First Department of Surgery, Vascular Division, 2 Second Department of Propedeutic Surgery, Vascular Division, Medical School, University of Athens, “Laiko” General Hospital, Athens, Greece 1

The sciatic artery, a continuation of the internal iliac artery into the popliteal-tibial vessels, represents the major blood supply to the lower limb bud in early embryologic development. With development of the femoral arteries, the sciatic artery normally involutes. The incidence of the persistent sciatic artery has been estimated to be between 0.01% and 0.05%. Bilateral persistent sciatic artery has been observed in 12% of cases. There is no apparent sexual prevalence. In modern literature, few cases of PSAs have been described with variable pathology. The PSA has been advocated to be prone to early atherosclerotic degeneration and particularly aneurysm formation. The high frequency of PSA aneurysms is potentially associated to the reduced elastic elements of the hypoplastic vascular wall and the frequent, repeated trauma in the gluteal region due to pressure against the sacrospinous ligament, pyriform muscle and hip during flexion of the hip joint. Most commonly PSAs are discovered incidentally. In cases that the femoral artery is severely hypoplastic or absent, the PSA may be suggested by the finding of palpable popliteal or pedal pulses in the presence of a markedly diminished or absent femoral pulse. In most cases, however, the femoral artery is sufficiently pulsatile in the groin to result in a normal pulse examination. Aneurysms of the PSA present as pulsating masses in the buttocks in 31% of the cases. Arterial insufficiency as a result of thrombosis of the aneurysm or distal embolization of mural thrombus from the aneurysm may also occur. Sciatica manifested by pain, numbness, or motor impairment has been also reported due to compression of the sciatic nerve by the aneurysm. Rupture has rarely been documented. Corresponding author:

Diagnosis: Persistent sciatic artery aneurysm

Figure 1. Right iliac bifurcation. Persistent sciatic artery’s aneurysm and significant stenosis of external iliac artery’s origin.

C. Klonaris, First Department of Surgery, Vascular Division, Medical School, University of Athens, “Laiko” General Hospital, 17 Agiou Thoma street, GR-115 27 Athens, Greece e-mail: chris_klonaris@yahoo.com

..............................................................................................................................

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ REVIEW

ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):439-453 ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):439-453

...............................................

Φαρμακογονιδιωματική και γονιδιακή θεραπεία στην καρδιακή ανεπάρκεια Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι μια από τις σημαντικότερες νοσολογικές οντότητες σήμερα και αποτελεί αιτία αυξημένης νοσηρότητας και θνησιμότητας στο δυτικό κόσμο. Δεν είναι μια ξεχωριστή νόσος, αλλά ουσιαστικά αποτελεί την κατάληξη συνυπαρχόντων παραγόντων, όπως αρτηριακής υπέρτασης, στεφανιαίας νόσου, μυοκαρδιοπαθειών. Στην καρδιακή ανεπάρκεια, η ποιότητα της ζωής επηρεάζεται περισσότερο από κάθε άλλη νόσο και το οικονομικό κόστος είναι υπέρογκο. Έτσι, η μελέτη της και οι προσπάθειες για την ανακούφιση των ασθενών είναι ιδιαίτερης σημασίας. Ο σημερινός ιατρός διαθέτει μια ποικιλία από φαρμακευτικούς παράγοντες που βοηθούν στην αντιμετώπιση, σε μεγάλο βαθμό, των συμπτωμάτων της καρδιακής ανεπάρκειας, αλλά απ’ ό,τι φαίνεται από τους δείκτες θνητότητας, που είναι ακόμα υψηλοί, πρέπει να μελετηθούν και νέα πεδία στη θεραπευτική της νόσου. Σκοπός της φαρμακογονιδιωματικής είναι η εύρεση παραλλαγών στο γονιδίωμα του κάθε ασθενούς, ώστε να αναπτυχθούν νέα φάρμακα που θα ανταποκρίνονται απόλυτα στο γονιδιακό του προφίλ. Με τη χρήση ηλεκτρονικών υπολογιστών και κατάλληλων αλγορίθμων (DGE, differential gene expression profiling, βάσεις εκφραζόμενων γονιδίων κ.λπ.) γίνεται δυνατή η ανακάλυψη νέων γονιδιακών στόχων για μελλοντικές θεραπείες. Η γονιδιακή θεραπεία αφορά στην εισαγωγή ενός φυσιολογικού αλληλόμορφου γονιδίου, γιατί το κύτταρο είτε δεν εκφράζει το γονίδιο είτε το εκφράζει μειωμένο. Τα στάδια προετοιμασίας που απαιτούνται είναι: απομόνωση γονιδίου-στόχου, ανάπτυξη κατάλληλου οχήματος (vector), προσδιορισμός κυττάρου-στόχου, μέθοδος μεταφοράς, εύρεση άλλων θεραπευτικών στόχων. Οι μελετώμενοι στόχοι για γονιδιακή θεραπεία είναι οι παράγοντες VEGF (αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας), FGF (παράγοντας αύξησης ινοβλαστών), SOD (δισμουτάση του υπεροξειδίου), ΗΟ-1 (οξυγενάση της αίμης), αντιαποπτωτικό γονίδιο Bcl-2. Ακόμα, μελετάται η παρεμπόδιση της δράσης των bARK-κινασών, που θα συμβάλει στη μείωση της αδρενεργικής απευαισθητοποίησης η οποία παρατηρείται στο ισχαιμικό μυοκάρδιο. Οι ελπίδες για το μέλλον εναποτίθενται στη δύναμη της παρεμβολής RNA (RNA-interference), η οποία μπορεί να επιτρέψει υπερεκλεκτικά την αποικοδόμηση επιβλαβών για το κύτταρο πρωτεϊνών, ώστε να υποβοηθηθεί το μυοκάρδιο που δυσλειτουργεί στην αντιμετώπιση του απαιτούμενου μυοκαρδιακού φορτίου. 1. ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι μια από τις σημαντικότερες νοσολογικές οντότητες σήμερα και αποτελεί αιτία αυξημένης νοσηρότητας και θνησιμότητας στο δυτικό κόσμο.1,2 Δεν πρόκειται για μια ξεχωριστή νόσο, αλλά ουσιαστικά για την κατάληξη συνυπαρχόντων παραγόντων, όπως της αρτηριακής υπέρτασης, της στεφανιαίας νόσου και των διαφόρων μυοκαρδιοπαθειών. Η ποιότητα της ζωής επηρεάζεται στην καρδιακή ανεπάρκεια περισσότερο από κάθε άλλη νόσο,3 ενώ το κόστος φθάνει τα 22,5 δις $ ετησίως.

Δ. Λύκουρας, Δ. Δουγένης

...............................................

Καρδιοθωρακοχειρουργική Κλινική, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Πατρών, Ρίο

Pharmacogenomics and gene therapy in heart failure Abstract at the end of the article Λέξεις ευρετηρίου Γονιδιακή θεραπεία Καρδιακή ανεπάρκεια Φαρμακογονιδιωματική

Υποβλήθηκε 8.5.2008 Εγκρίθηκε 30.6.2008

Έτσι, η μελέτη της και οι προσπάθειες για την ανακούφιση των ασθενών είναι ιδιαίτερης σημασίας. Ο σημερινός ιατρός διαθέτει μια ποικιλία από φαρμακευτικούς παράγοντες που βοηθούν στην αντιμετώπιση, σε μεγάλο βαθμό, των συμπτωμάτων της καρδιακής ανεπάρκειας, αλλά απ’ ό,τι φαίνεται από τους δείκτες θνητότητας, που είναι ακόμα υψηλοί, πρέπει να μελετηθούν και νέα πεδία στη θεραπευτική της νόσου. Πιστεύεται ότι το μέλλον ανήκει στη φαρμακογονιδιωματική και στη γονιδιακή θεραπεία για τη βελτίωση της ποιότητας ζωής των

440

Δ. Λυκούρας και Δ. Δουγένης

ασθενών και –γιατί όχι– και για τη θεραπεία της καρδιακής ανεπάρκειας κάποια ημέρα. 2. ΣΗΜΕΡΙΝΗ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ Όσον αφορά στα φάρμακα που υπάρχουν για την καρδιακή ανεπάρκεια, οι διαθέσιμες κατηγορίες και ουσίες που χρησιμοποιούνται έχουν ως στόχο: − Τη μείωση του προφορτίου − Τη μείωση του μεταφορτίου − Τη βελτίωση της μυοκαρδιακής συσταλτικότητας. Σύμφωνα με την κατάταξη της New York Heart Association (NYHA), υπάρχουν οι εξής τάξεις καρδιακής ανεπάρκειας: • NYHA I: Καθόλου συμπτώματα στη συνήθη δραστηριότητα

Συνοπτικά, η εικόνα 1 παρέχει μια συνολική άποψη της δράσης των φαρμακευτικών παραγόντων στο κυκλοφορικό σύστημα. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΓΟΝΙΔΙΩΜΑΤΙΚΗ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΚΗΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑΣ

3.1. Τι είναι φαρμακογονιδιωματική; Είναι γνωστό ότι τα περισσότερα φάρμακα έχουν μεγάλη διαφορά όσον αφορά στο θεραπευτικό αποτέλεσμα και την τοξικότητα από ασθενή σε ασθενή. Έρευνα στις ΗΠΑ υπολογίζει ότι 100.000 ασθενείς πεθαίνουν και 2.200.000 έχουν επιπλοκές στην υγεία τους λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών από φάρμακα. Η επίπτωση σε νοσηλευόμενους ασθενείς ανέρχεται σε ποσοστό 6–7%, με αποτέλεσμα στις ΗΠΑ οι ανεπιθύμητες ενέργειες από φάρμακα να αποτελούν την τέταρτη αιτία θανάτου.7

• NYHA IV: Σοβαρά συμπτώματα ακόμα και όταν το άτομο αναπαύεται.

Στην καθημερινή ιατρική πράξη, προς το παρόν, προβλήματα στον ασθενή από τη χρήση ενός φαρμάκου διαπιστώνονται μόνο αφού αυτός το έχει ήδη χρησιμοποιήσει. Επιπλέον, ο κλινικός ιατρός προσαρμόζει τη δοσολογία βάσει στατιστικών μελετών σε προηγούμενους ασθενείς. Ωστόσο, αυτή η πρακτική της εμπειρικής δοκιμής πιστεύεται ότι αφενός εκθέτει τους ασθενείς σε δυνητικό κίνδυνο και αφετέρου οδηγεί σε απώλεια χρόνου, που μπορεί να είναι κρίσιμη για ορισμένους ασθενείς.

Ο πίνακας 1 παρουσιάζει τις διάφορες κατηγορίες φαρμάκων ανάλογα με τη βαρύτητα των συμπτωμάτων της καρδιακής ανεπάρκειας. Εκτός από αυτές τις ομάδες φαρμάκων αξίζει να σημειωθούν και νεότερα φάρμακα, όπως το ALT-711 (alagebrium),4 που δρα μέσω ρήξης των συνδέσεων μεταξύ πρωτεϊνών που προκύπτουν μετά από προηγμένη γλυκοζυλίωση (AGE, advanced glycation),5 και το MCC-135 (caldaret),6 που αυξάνει την πρόσληψη και μειώνει την απώλεια Ca2+ από το ενδοπλασματικό δίκτυο.

Γι’ αυτούς τους λόγους, οι ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμάκων και οι στόχοι των φαρμάκων αποτελούν σήμερα κύριο πεδίο μελέτης, με την εισαγωγή της γενετικής ανάλυσης και τη συμβολή της τεχνολογίας. Σε πολλές περιπτώσεις, οι διαφορές στην αποτελεσματικότητα ενός φαρμάκου οφείλονται σε πολυμορφισμούς γονιδίων, τα οποία κωδικοποιούν ένζυμα που μεταβολίζουν τη φαρμακευτική ουσία, μεταφορείς του φαρμάκου ή στόχους του. Με τη μελέτη της γενετικής ποικιλότητας, οι ανεπιθύμητες

• NYHA II: Ήπια συμπτωματολογία στις καθημερινές εργασίες. Ανακούφιση με την ανάπαυση • NYHA III: Εκσεσημασμένα συμπτώματα, που εμποδίζουν τη συνήθη δραστηριότητα. Ανακούφιση μόνο στην ανάπαυση

Πίνακας 1. Κατηγορίες φαρμάκων στην καρδιακή ανεπάρκεια. NYHA κατάταξη

III

Συμπτώματα

–

Ήπια

Σημαντικά

Ακόμα και σε ανάπαυση

ACE αναστολείς

AT1 αναστολείς

Αντί για ACE αναστολείς όταν υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες, π.χ. βήχας

β-αποκλειστές

Σε έμφραγμα, υπέρταση

Διουρητικά

Σε υπέρταση, οιδήματα

–

Σε υποκαλιαιμία

Σε ίνωση κόλπων

Ανταγωνιστές αλδοστερόνης Δακτυλίτιδα

ACE: Μετατρεπτικό ένζυμο αγγειοτασίνης, ΑΤ1: Αγγειοτασίνη 1

ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

441

Εικόνα 1. Φάρμακα και δράση τους στο κυκλοφορικό, στην καρδιακή ανεπάρκεια. ΑΜΕΑ: Αναστολείς μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης.

ενέργειες θα μειωθούν και η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα θα βελτιωθούν, με τη δημιουργία θεραπειών που θα στηρίζονται στη μελέτη του γονιδιώματος.8,9 Ο κάθε ασθενής, δηλαδή, θα έχει το «προσωπικό του φάρμακο», που θα ταιριάζει στο γονιδιακό του προφίλ.

3.2. Ανακάλυψη γονιδιακών στόχων Για να είναι δυνατόν να ανακαλυφθούν γονιδιακές περιοχές που μας ενδιαφέρουν, πρέπει πρώτα απ’ όλα να εξασφαλιστεί το DNA, δηλαδή το γονιδίωμα εκείνο που περιέχει όλη τη γενετική πληροφορία. Υπάρχουν δύο τρόποι για να γίνει αυτό: • Δημιουργία μιας cDΝΑ βιβλιοθήκης, που να προέρχεται από το mRNA κυττάρων του ιστού που μας ενδιαφέρει. Έτσι, στη cDNA βιβλιοθήκη περιλαμβάνονται μόνο τα γονίδια εκείνα που εκφράζονται στο συγκεκριμένο ιστό και όχι το συνολικό γονιδίωμα του οργανισμού • Λήψη του DNA από τα χρωμοσώματα του οργανισμού που μας ενδιαφέρει. Αυτό όμως έχει ως αποτέλεσμα να παραλαμβάνονται τόσο εσόνια όσο και εξόνια. Έτσι, στη συνέχεια πρέπει να χρησιμοποιηθούν υπολογιστικά εργαλεία ή μέθοδοι, όπως το northern-blot, για να εντοπιστούν οι γονιδιακές περιοχές ενδιαφέροντος, δηλαδή οι περιοχές που εκφράζονται στα κύτταρα-στόχους. 3.2.1. DGE (differential gene expression profiling) για την ανακάλυψη στόχων θεραπείας. Το DGE είναι μια τεχνική κατά την οποία μετρώνται διαφορές στην ποσότητα του mRNA που παράγεται από ένα γονίδιο ή από μια σειρά

γονιδίων μεταξύ δύο ιστών. Με αυτόν τον τρόπο μπορούν να συγκριθούν ιστοί φυσιολογικοί με ιστούς παθολογικούς, που έχουν ένα συγκεκριμένο προβληματικό φαινότυπο. Ως αποτέλεσμα, αναγνωρίζουμε τα γονίδια που εκφράζονται ή δεν εκφράζονται στον ιστό που πάσχει και τα οποία ευθύνονται για τη συγκεκριμένη παθολογία. Οι κυριότεροι τύποι του DGE είναι οι εξής: − GeneCalling. Αρχικά απομονώνεται mRNA από τον προς μελέτη ιστό και δημιουργείται η αντίστοιχη cDNA βιβλιοθήκη. Η βιβλιοθήκη αυτή οδηγείται σε πέψη με 96 ζεύγη περιοριστικών ενζύμων. Ως αποτέλεσμα δημιουργούνται τμήματα ποικίλων μεγεθών. Στη συνέχεια, τα τμήματα αυτά συνδέονται με φθορίζουσες ουσίες και ακολουθεί πολλαπλασιασμός με PCR και ηλεκτροφόρηση σε MegaBACE gels για να διαχωριστούν και να μετρηθούν τα προϊόντα. Τα αποτελέσματα διοχετεύονται σε υπολογιστικά προγράμματα, όπου γίνονται οι συγκρίσεις των αποτελεσμάτων.10 Έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ποντίκια για το Gsa, το κολπικό νατριουρητικό πεπτίδιο και τον TGF-b.11 − SAGE. Μια μικρή αλληλουχία-ετικέτα 10 bp χρησιμοποιείται για την αναγνώριση του cDNA μεταγράφου που προκύπτει από συγκεκριμένο mRNA και οι ετικέτες αυτές συγκεντρώνονται σε ένα μόριο DNA και αλληλουχούνται. Έτσι, μπορεί να αναγνωριστούν πολλές διαφορετικές αλληλουχίες μέσα στον ιστό.12 Η τεχνική έχει χρησιμοποιηθεί για την αναγνώριση γονιδίων σε ιστούς στους οποίους χορηγήθηκαν ουσίες που θα οδηγούσαν σε αθηρογένεση.13

442

3.2.2. Δημιουργία βάσης εκφραζόμενων γονιδίων. Η βάση δεδομένων των εκφραζόμενων γονιδίων περιέχει πληροφορίες cDNA αλληλουχιών που προέρχονται από αλληλούχηση (sequencing) τμημάτων cDNA, τα οποία έχουν παραχθεί από mRNA. Στο σύστημα δημιουργούνται οι πρότυπες (assembled) αλληλουχίες του ιστού, με βάση τις οποίες γίνονται οι οποιεσδήποτε συγκρίσεις. Γνωρίζοντας το γονίδιο που εκφράζεται στη βάση αυτή, έχουμε ουσιαστικά και τις πρωτεΐνες που παράγονται στα ανωτέρω κύτταρα. Ωστόσο, η μέθοδος πρέπει να είναι προσεκτικά σχεδιασμένη, γιατί ένα κύτταρο μπορεί να παράγει από ελάχιστο έως τεράστιο αριθμό mRNA από ένα συγκεκριμένο γονίδιο. Αφού προκύψει η αλληλουχία, σειρά έχουν τα λογισμικά επεξεργασίας. Δύο περιπτώσεις είναι το PHRED και το PHRAP.14,15 Το PHRED χρησιμοποιεί σύγκριση μιας βάσης (base-calling) και δίνει μια βαθμολογία για τον εντοπισμό μιας βάσης σε μια συγκεκριμένη θέση. Το PHRAP εξετάζει τις αλληλουχίες που εισάγονται με τις πρότυπες αλληλουχίες του συστήματος σύμφωνα με κριτήρια και αλγορίθμους. Το SeqCalling θεωρείται ότι εξάγει αποτελέσματα προκατειλημμένα (biased), γι’ αυτό ενδείκνυται η δημιουργία micro-arrays ή DNA chips για τον καλύτερο έλεγχο των επιθυμητών γονιδιακών στόχων. Τα κυριότερα γονίδια που έχουν μελετηθεί σχετίζονται με γονίδια που εκφράζονται σε αιμοπετάλια και κύτταρα του ενδοθηλίου, γιατί αυτά παίζουν τον κύριο λόγο στις

Δ. Λυκούρας και Δ. Δουγένης

διαδικασίες θρόμβωσης, αθηροσκλήρωσης και νεοαγγείωσης.16 3.2.3. Αλγόριθμος εύρεσης νέων γονιδιακών στόχων. Με βάση τις παραπάνω πληροφορίες, μπορεί να καθοριστεί συνοπτικά σε ένα σχήμα η σειρά των πράξεων που απαιτούνται για την απομόνωση μιας γονιδιακής αλληλουχίας, να διαπιστωθεί αν πρόκειται για νέο γονίδιο και να προταθεί έπειτα ως φαρμακευτικός στόχος (εικ. 2). 3.2.4. Χρήση του expression pharmacogenomics (ExPg). Μια τεχνική ανάλυσης του γονιδιώματος, που χρησιμοποιείται ολοένα και περισσότερο ως εργαλείο για αύξηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας φαρμάκων, είναι το ExPg. Το πιο χρονοβόρο κομμάτι της προετοιμασίας ενός νέου φαρμάκου αποτελούν οι δοκιμές τοξικότητας και αποτελεσματικότητάς του. Το ExPg θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τις διαδικασίες αυτές, ώστε να αποφευχθούν πιθανές αποσύρσεις φαρμάκων λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Για παράδειγμα, τα φάρμακα καταστολής της όρεξης dexfenfluramine (DXF) και fenfluramine (FEN) αποσύρθηκαν λόγω καρδιοτοξικότητας και πρόκλησης βαλβιδοπαθειών, λόγω έκφρασης του υποδοχέα 5HT2 στον καρδιακό ιστό.17 Τα δύο αυτά φάρμακα είναι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) και έχει αποδειχθεί ότι είχαν τοξική δράση στις βαλβίδες. Το ExPg χρησιμοποιήθηκε για τις δοκιμές γονιδιακής έκφρασης σε ιστό ποντικού μετά από χορήγηση DXF, FEN και θετικό δείκτη

Εικόνα 2. Αλγόριθμος εύρεσης νέων γονιδιακών στόχων.

ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

(dihydroergotamine και sumatriptane) και αρνητικό δείκτη (fluoxetine και sibutramine). Προέκυψαν 19.000 τμήματα, τα οποία αναλύθηκαν με το GeneCalling.16 Ακόμη, το ExPg μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την εκτίμηση της έκφρασης γνωστών μονοπατιών που σχετίζονται με σηματοδότηση ή μεταβολική δραστηριότητα. Έτσι, μπορούν να βρεθούν γρηγορότερα νέοι πιθανοί στόχοι θεραπείας και να αναπτυχθούν τα κατάλληλα θεραπευτικά μέσα. 3.2.5. Απλοί πολυμορφισμοί (SPs) και πολυμορφισμοί μήκους νουκλεοτιδίου (SNPs). Σε αρκετές περιπτώσεις, η εκδήλωση της νόσου οφείλεται σε αλλαγές στην κωδικοποιητική αλληλουχία, με αποτέλεσμα διαφορετικό ποσό εκφραζόμενου mRNA, ή σε αλλαγές που οδηγούν σε προβληματική εκφραζόμενη πρωτεΐνη. Αυτοί είναι οι δύο τύποι πολυμορφισμών ενός γονιδίου (SP, sequence polymorphism). Οι πολυμορφισμοί μήκους απλής βάσης (SNPs) αποτελούν αλλαγές μίας μοναδικής βάσης, που οδηγούν ορισμένες φορές σε διαφοροποιήσεις σε σημαντικά για τη λειτουργικότητα της πρωτεΐνης αμινοξέα. Άλλη περίπτωση είναι οι πολυμορφισμοί εισαγωγής/ διαγραφής (in/del), που οδηγούν στη δημιουργία νέων αλληλόμορφων γονιδίων. Οι αλλαγές λαμβάνουν χώρα σε περιοχές τόσο εσονίων όσο και εξονίων, αλλά και σε περιοχές μεταξύ εσονίων/εξονίων. Οι γενετικοί πολυμορφισμοί είναι πολλές φορές η αιτία για την οποία οι ασθενείς απαντούν με διαφορετικό τρόπο στη φαρμακευτική θεραπεία, λόγω της επίδρασης ενζύμων του οργανισμού στο μεταβολισμό του φαρμάκου. Οι πολυμορφισμοί μπορεί να αφορούν σε υποδοχείς, διαύλους ιόντων, μεταφορείς κ.λπ. Έτσι, η γνώση των πολυμορφισμών μπορεί να επιτρέψει την πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας μιας θεραπείας. Στο μέλλον, θα μπορούν να χρησιμοποιούνται ειδικά chips όπου θα είναι εγγεγραμμένοι οι πολυμορφισμοί των γονιδίων του ασθενούς και η γενετική προδιάθεση για κάποιο νόσημα, προκειμένου να μπορούν να γίνουν αναλύσεις σε προοπτικές μελέτες. Καθώς καταβάλλεται προσπάθεια χαρτογράφησης διαφόρων πολυμορφισμών, θα είναι δυνατή η δημιουργία ενός πλάνου με ανθρώπινους πολυμορφισμούς που αφορούν σε καρδιακά νοσήματα, όπως αθηροσκλήρωση, θρομβώσεις, δυσλιπιδαιμία. Βέβαια, υπάρχουν και αρκετοί περιορισμοί στις συγκεκριμένες τεχνολογίες καταγραφής της γενετικής πληροφορίας, καθώς ελλοχεύει ο κίνδυνος του λάθους, επειδή απαιτείται προσεκτική αρχικοποίηση και σωστή χρήση των δεικτών. Επιπλέον, οι τεχνολογίες αυτές στηρίζονται σε cDNA βιβλιοθήκες που προκύπτουν από mRNA και εξαρτώνται

443

από τη διαθεσιμότητά του στον ιστό, αλλά δεν λαμβάνουν υπόψη το ποσό της πρωτεΐνης που παράγεται ούτε την πρωτεΐνη που αποικοδομείται ή ενδεχόμενες αλλαγές στη στερεοδιάταξή της. Τέλος, επειδή η γονιδιωματική ανάλυση πραγματοποιείται από μεγάλες εταιρείες, συχνά τα δεδομένα δεν είναι άμεσα διαθέσιμα στην επιστημονική κοινότητα για χρησιμοποίηση και, επιπλέον, αν τα δεδομένα που προκύπτουν χρησιμοποιηθούν ερευνητικά, πρέπει να μη θίγονται τα επιχειρηματικά συμφέροντα της εταιρείας. 4. ΓΟΝΙΔΙΑΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Η γονιδιακή θεραπεία αφορά στην εισαγωγή ενός φυσιολογικού αλληλόμορφου γονιδίου, γιατί το κύτταρο είτε δεν εκφράζει το γονίδιο είτε το εκφράζει μειωμένο. Για την επίτευξη του ανωτέρω στόχου απαιτείται η κατάλληλη προετοιμασία, η οποία περιλαμβάνει τα ακόλουθα στάδια: • Απομόνωση γονιδίου-στόχου • Ανάπτυξη κατάλληλου οχήματος (vector) • Προσδιορισμός κυττάρου-στόχου • Μέθοδος μεταφοράς • Εύρεση άλλων θεραπευτικών στόχων. Ωστόσο, θα μπορούσε κάποιος να αναρωτηθεί γιατί απαιτείται γονιδιακή θεραπεία και δεν αρκεί απλώς η εξωτερική χορήγηση της πρωτεΐνης-προϊόντος του συγκεκριμένου σε κάθε περίπτωση γονιδίου (που θα ήταν δυνατόν να παρασκευαστεί σε τεράστια κλίμακα από βακτήρια). Η απάντηση προκύπτει από την ιδιαίτερη φύση των στόχων της θεραπείας. Η δράση πρωτεΐνης που θα μεταφερόταν μέσω έγχυσης δεν θα ήταν αποτελεσματική λόγω του μικρού χρόνου ημιζωής αυξητικών και αγγειογενετικών παραγόντων, που αποτελούν σημαντικούς στόχους στην καρδιακή ανεπάρκεια.

4.1. Απομόνωση Για να γίνει δυνατή η απομόνωση του επιθυμητού γονιδίου πρέπει να δημιουργηθεί μια cDNA βιβλιοθήκη, η οποία θα περιέχει το σύνολο των γονιδίων που εκφράζονται στο συγκεκριμένο ιστό. Το DNA που εμπεριέχεται σε μια cDNA βιβλιοθήκη δεν είναι γενωμικό, με το πλεονέκτημα ότι μας προσφέρει το DNA που αντιστοιχεί στα εκφραζόμενα στο συγκεκριμένο ιστό γονίδια και μάλιστα εμπεριέχει αποκλειστικά κωδικοποιητικές αλληλουχίες. Για να παρασκευαστεί η βιβλιοθήκη, αρχικά απομονώνεται ολικό mRNA από τα κύτταρα και κατόπιν, χρησιμοποιώντας το ένζυμο αντίστροφη μεταγραφάση, συντίθενται

444

DNA αντίγραφα των μορίων των mRNA (cDNA, σύντμηση του όρου complement DNA, συμπληρωματικό DNA). Στη συνέχεια, τα μόρια του cDNA κλωνοποιούνται όπως και τα κλάσματα του γενωμικού DNA και έτσι παράγεται η cDNA βιβλιοθήκη (εικ. 3).

4.2. Οχήματα μεταφοράς (vectors) Μετά την απομόνωση του γονιδίου, πρέπει να βρεθεί το κατάλληλο όχημα για να επιτευχθεί η εισαγωγή του γονιδίου που επιθυμούμε στο κύτταρο-στόχο. Με μεθόδους γενετικής μηχανικής το επιθυμητό γονίδιο εισάγεται στον κατάλληλο παράγοντα (συνήθως ιό) και στη συνέχεια γίνεται διαμόλυνση των κυττάρων-στόχων, ώστε να ενσωματωθεί το γονιδίωμα του ιού −άρα και του ένθετου γονιδίου μας− στο γενετικό υλικό των στόχων (εικ. 4). Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται οι ακόλουθοι τρόποι (πίν. 2): • Χημικοί παράγοντες (λιποσώματα, ολιγονουκλεοτίδια)

Δ. Λυκούρας και Δ. Δουγένης

• Ιοί (ρετροϊοί, αδενοϊοί κ.λπ.), ανάλογα με την περίπτωση του κάθε γονιδίου.

4.3. Κύτταρο-στόχος Το κύτταρο-στόχος στη γονιδιακή θεραπεία είναι το καρδιακό μυϊκό κύτταρο, το οποίο στην πλειοψηφία των περιπτώσεων καρδιακής ανεπάρκειας έχει περάσει από μια φάση ισχαιμίας. Μετά από μια περίοδο ισχαιμίας, όμως, μια σειρά από αλλαγές πραγματοποιούνται στο μυοκαρδιακό κύτταρο, όπως φαίνεται στον πίνακα 3.

4.4. Μέθοδος μεταφοράς Στο βήμα αυτό εξετάζεται πώς πρέπει να γίνει η μεταφορά με μηχανικό τρόπο μέσα στον οργανισμό του ασθενούς, ώστε να επιτευχθεί η «διαμόλυνση». Η μεταφορά αυτή λαμβάνει χώρα: − Στο επικάρδιο (ένεση) − Στο ενδοκάρδιο (καθετήρας) − Στα στεφανιαία αγγεία (καθετήρας) − Στο περικάρδιο (ένεση).

Εικόνα 3. Σχηματισμός cDNA βιβλιοθήκης.

Εικόνα 4. Ενσωμάτωση επιθυμητού γονιδίου σε πλασμίδιο.

ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

445

Πίνακας 2. Χημικοί παράγοντες και ιοί που χρησιμοποιούνται στη γονιδιακή θεραπεία. Πλασμίδια Αδενοϊοί Ρετροϊοί

Πολύ καλά ανεκτά Ασφαλέστατα18

Μικρό ποσοστό μεταφοράς στον πυρήνα19

Διαφοροποιούμενα και μη κύτταρα

Δεν ενσωματώνονται στον πυρήνα → μικρός χρόνος έκφρασης20

Καλό ποσοστό διαμόλυνσης

Πιθανότητα ανοσιακής απόκρισης «στο ξένο»21

Ενσωμάτωση στο γονιδίωμα

Ενσωμάτωση μόνο σε ενεργά πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα22

Σταθερότητα στη μεταφορά Lentiviruses

Υπότυπος ρετροϊών που ενσωματώνεται και σε μη πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα Σταθερότητα23

AAV (adeno-associated-based vectors)

Ενσωμάτωση στο γονιδίωμα24

Χωρούν μόνο 4,7 kb

Σταθερότητα στη μεταφορά

Κίνδυνος μεταλλάξεων

Μόλυνση και μη πολλαπλασιαζόμενων Λιποσώματα – ολιγονουκλεοτίδια Παντοδύναμη μεταφορά (ODN-based)

Εκλεκτικότητα για το ενδοθήλιο25 Κατάλληλη τροποποίηση αυξάνει μεταφορά μειώνει τοξικότητα

Πίνακας 3. Γονίδια των οποίων η έκφραση αλλάζει στη μυοκαρδιακή ισχαιμία. Heat shock proteins (HSPs 27, 40, 70, 86, 105 kDa)

Προστασία κυτταρικής ακεραιότητας, μεταβολισμού και ομοιόστασης κατά τη διάρκεια και μετά από σοβαρές βλάβες26

Growth factors (brain-derived neurotrophic factor, vascular endothelial growth factor)

Προστασία κυτταρικής ακεραιότητας νευρικών και αγγειακών δομών

Modulators of apoptosis (plasminogen activator inhibitor 1 – a serine proteinase inhibitor)

Αντιαποπτωτικός παράγοντας27

Transcription factors (Atf3 – liver regenerating factor)

Ρύθμιση αύξησης, αντιαποπτωτικές ιδιότητες28

Cell survival promoters (B-cell translocation gene 2, growth arrest και DNA-damage inducible gene 45a)

Προαγωγή κυτταρικής επιβίωσης, προστασία νευρώνων από απόπτωση, επισκευή DNA29

4.5. Άλλοι θεραπευτικοί στόχοι Μετά από την εφαρμογή της θεραπείας, είναι πιθανό να διαπιστωθεί χρησιμότητα του συγκεκριμένου γονιδίου και στην αντιμετώπιση άλλων στόχων της θεραπείας, αλλά και ο εντοπισμός νέων πιθανών θέσεων που απαιτούν παρέμβαση. 5. ΣΤΟΧΟΙ ΓΟΝΙΔΙΑΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ Η συνηθέστερη αιτία καρδιακής ανεπάρκειας είναι η ισχαιμία του μυοκαρδίου, γι’ αυτό και οι κυριότεροι στόχοι που θα εξεταστούν αφορούν στο μετεμφραγματικό μυοκάρδιο το οποίο αδυνατεί να ανταποκριθεί στις ανάγκες του σώματος, με αποτέλεσμα να ανεπαρκεί. Μετά από την κρίσιμη περίοδο της ισχαιμίας του μυοκαρδιακού ιστού πραγματοποιούνται ορισμένες αλλαγές

στην έκφραση ενός μεγάλου αριθμού γονιδίων. Μετά από 20 min ισχαιμίας παρατηρείται θετική παλίνδρομη ρύθμιση της έκφρασης των γονιδίων που σχετίζονται με το θερμικό shock (heat shock proteins, HSPs), των 27, 40, 70, 86 και 105 kDa. Αυτές οι πρωτεΐνες βοηθούν στη διατήρηση της ακεραιότητας του ιστού και της ομοιόστασης των κυττάρων του μετά από το σύμβαμα της ισχαιμίας.30 Επιπλέον, παρατηρείται αύξηση της έκφρασης αυξητικών παραγόντων, όπως ο VEGF (vascular endothelial growth factor) και ο BDNF (brain-derived growth factor), οι οποίοι συμβάλλουν στην ακεραιότητα των μυοκαρδιακών και νευρικών δομών.31 Ο παράγοντας ενεργοποίησης της μεταγραφής (Atf3), γνωστός και ως παράγοντας προστασίας του ήπατος, παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της αύξησης μέσω του ελέγχου της έκφρασης γονιδίων καθυστερημένης απάντησης (π.χ. αυτά που ενέχονται στη σύνθεση του DNA).32 Ακόμη, μπορεί να αναστείλει και διεργασίες απόπτωσης.33

446

Δ. Λυκούρας και Δ. Δουγένης

Ο παράγοντας ενεργοποίησης του αναστολέα του πλασμινογόνου I είναι μια πρωτεάση σερίνης με αντιαποπτωτικές ιδιότητες, το γονίδιο Btg2 (B-cell translocation gene 2) προάγει την κυτταρική επιβίωση34 και το γονίδιο Gadd45a (growth arrest και DNA damage-inducible gene 45 alpha) ελέγχει την επιδιόρθωση του DNA, τη σταθερότητα του γονιδιώματος και την αντίσταση στο stress.35

5.1. Αγγειογένεση στο μυοκάρδιο 5.1.1. VEGF (vascular endothelial growth factor). Ο VEGF είναι μια αγγειογενετική γλυκοπρωτεΐνη που δεσμεύεται στην ηπαρίνη και θεωρείται σημαντική για τη δημιουργία νέων

αγγείων στο ισχαιμικό μυοκάρδιο.36 Πολλές μελέτες έχουν αναλύσει το ρόλο του VEGF στη διαδικασία αναγέννησης του αγγειακού δικτύου και έχει βρεθεί ότι υποβοηθείται από το μεταγραφικό παράγοντα που ενεργοποιείται από την υποξία (hypoxia-inducible factor-1). Έξι δομικά παρόμοια γονίδια του VEGF έχουν βρεθεί και όλα εμφανίζουν παρόμοια αποτελεσματικότητα στη νεοαγγειογένεση. Το γονίδιο του VEGF ήταν το πρώτο που δοκιμάστηκε για γονιδιακή θεραπεία (πίν. 4). Σε κλινικές μελέτες έχει επιτευχθεί η μεταφορά του γονιδίου στο κύτταρο-στόχο με τη χρήση γυμνού πλασμιδιακού DNA με άμεση ένεση στο ισχαιμικό μυοκάρδιο37 (ή με mini-θωρακοτομή). Σε άλλες μελέτες, το γονίδιο του

Πίνακας 4. Κλινικές μελέτες γονιδιακής μεταφοράς γονιδίων του VEGF και του FGF. Αριθμός ασθενών

Μάρτυρας (Control) (Ναι/Όχι)

Γονίδιο/ Φορέας

Losordo

Όχι

Rosengart

Symes

Μελέτη

Οδός χορήγησης

Θεραπευτικό αποτέλεσμα

phVEGF165

Ενδομυοκαρδιακή ένεση

Μειωμένη στηθάγχη, μειωμένη χρήση NTG, βελτιωμένη μυοκαρδιακή επαναγγείωση

Όχι

AdVEGF121,10

Ενδομυοκαρδιακή ένεση

Βελτιωμένη κατηγορία κατά CCS, βελτίωση κινητικότητας μυοκαρδίου

Όχι

phVEGF165

Ενδομυοκαρδιακή ένεση

Βελτίωση επαναγγείωσης, μειωμένη χρήση NTG και μειωμένη στηθάγχη

Vale

Όχι

phVEGF165

Ενδομυοκαρδιακή ένεση

Μείωση περιοχής ισχαιμικού μυοκαρδίου, μειωμένη συχνότητα στηθάγχης, μειωμένη χρήση NTG, βελτιωμένη αντοχή στη φυσική δραστηριότητα

Fortuin

Όχι

phVEGF-2

Ενδομυοκαρδιακή ένεση

Μειωμένη συχνότητα στηθάγχης, βελτιωμένη κατηγορία κατά CCS, βελτιωμένη αντοχή στη φυσική δραστηριότητα

Sarkar

Όχι

phVEGF-A165

Ενδομυοκαρδιακή ένεση

Μειωμένη χρήση NTG, βελτιωμένη καρδιακή λειτουργικότητα, βελτίωση επαναγγείωσης στο 60%, όχι βελτιωμένη αντοχή στη φυσική δραστηριότητα

6 (3/3)

Ναι

phVEGF-2

Ενδομυοκαρδιακή ένεση με χρήση καθετήρα

Μειωμένη συχνότητα στηθάγχης, μειωμένη χρήση NTG, ελάττωση περιοχής ισχαιμικού μυοκαρδίου, βελτίωση επαναγγείωσης

19 (12/7)

Ναι

phVEGF-2

Ενδομυοκαρδιακή ένεση με χρήση καθετήρα

Βελτιωμένη κατηγορία κατά CCS, όχι βελτιωμένη αντοχή στη φυσική δραστηριότητα

Kupio Angiogenesis Trial (KAT), Hedman

103 (37 VEGF-Ad, 28 VEGF-P/L, 38 control)

Ναι

VEGF-Ad

Χορήγηση μέσω καθετήρα κατά τη διάρκεια αγγειοπλαστικής και τοποθέτησης stent

Βελτιωμένη επαναγγείωση με VEGF-Ad/ όχι σημαντική βελτίωση σε ποσοστό επαναστένωσης, κατηγορία κατά CCS, χρήση NTG, αντοχή στη φυσική δραστηριότητα

Euroinject One Kastrup

80 (40/40)

Ναι

phVEGF-A165

Ενδομυοκαρδιακή ένεση με χρήση καθετήρα

Βελτιωμένη κινητικότητα μυοκαρδίου, όχι σημαντική διαφορά στην αντοχή στο stress

Vale

Losordo

VEGF-P/L

AGENT, Grines

79 (60/19)

Ναι

Ad5FGF-4

Ενδοστεφανιαία ένεση

Αύξηση αντοχής στο ETT

AGENT-2, Grines

52 (35/17)

Ναι

Ad5FGF-4

Ενδοστεφανιαία ένεση

Βελτιωμένη επαναγγείωση

Διακόπηκε το 2004. Ανεπαρκής εκτίμηση αποτελεσματικότητας

–

AGENT 3+4

Ad: Αδενοϊός, CCS: Canadian Cardiovascular Society, ΕΤΤ: Exercise treadmill testing (δοκιμασία κόπωσης σε κυλιόμενο τάπητα), FGF: Fibroblast Growth Factor, Gtx: Μεταφορά γονιδίου, NTG: Νιτρώδη, ph: Πλασμίδιο, P/L: Πλασμίδιο/λιπόσωμα, VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor

ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

VEGF έχει εισαχθεί σε αδενοϊό και η μεταφορά γίνεται με απευθείας ένεση.38 Αποτέλεσμα όλων αυτών των θεραπειών ήταν η αύξηση των επιπέδων του VEGF, χωρίς ωστόσο να υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως πιστευόταν αρχικά (π.χ. αιμαγγείωμα, αμφιβληστροειδοπάθεια).39,40 Το κλινικό αποτέλεσμα της βελτίωσης ήταν εμφανές, καθώς παρατηρήθηκε μείωση της στηθάγχης καθώς και της χρήσης νιτρωδών από τους ασθενείς.41 5.1.2. FGF (fibroblast growth factor). Εκτός του VEGF, σημαντικότατος είναι ο ρόλος του αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών (fibroblast growth factor, FGF), επειδή και αυτός ενεργοποιεί την αγγειογένεση (πίν. 4). Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η ενδοστεφανιαία χορήγηση του FGF-2 είναι σχετικά καλώς ανεκτή, αλλά προκαλεί παροδική υπόταση για 1−3 ημέρες.42,43 Πάντως, σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία μετά από 180 ημέρες παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση της στηθάγχης και της απόδοσής τους στη δοκιμασία κόπωσης, μείωση της ισχαιμικής περιοχής και πάχυνση του τοιχώματος του μυοκαρδίου.44 Η μεταφορά μπορεί να γίνει με εισαγωγή του γονιδίου σε αδενοϊό. Η πρακτική αυτή ακολουθήθηκε σε μια μελέτη, όπου σε αδενοϊό προστέθηκε το γονίδιο FGF-4 και ακολούθησε ενδοστεφανιαία έγχυση.45,46 Το αποτέλεσμα ήταν η αύξηση του ελεύθερου νιτρωδών χρόνου και η βελτιωμένη επαναγγείωση, που αποτελεί και τον προσδοκώμενο στόχο.

5.2. Προστασία από λανθασμένη επαναγγείωση Η επαναγγείωση είναι απαραίτητη για τη βιωσιμότητα του μυοκαρδιακού ιστού. Όμως, θα πρέπει να γίνει με τον ορθό τρόπο, γιατί η λανθασμένη επαναγγείωση οδηγεί σε περαιτέρω προβλήματα ισχαιμίας του μυοκαρδίου λόγω οξειδωτικού stress ή σχηματισμού θρόμβων. Σε αυτή την κατεύθυνση έχουν μελετηθεί γονίδια που οδηγούν σε μείωση της συγκέντρωσης ελευθέρων ριζών ή γενικά σε μείωση με κάποιον τρόπο του οξειδωτικού stress. Δυνητικά χρήσιμα γονίδια είναι αυτά της δισμουτάσης του υπεροξειδίου (superoxide dismutase, SOD) και της οξυγoνάσης της αίμης (heme oxygenase-1, HO-1). Οι μελέτες που έχουν γίνει αφορούν σε μελέτες στα ζώα, ενώ κλινικές μελέτες δεν έχουν ακόμα δημοσιευτεί. 5.2.1. SOD (superoxide dismutase). Έχει βρεθεί ότι η χορήγηση του γονιδίου της δισμουτάσης του υπεροξειδίου σε κουνέλια μετά από έμφραγμα μυοκαρδίου αποτρέπει την εμφάνιση λαθροβιούντος (stunning) μυοκαρδίου.47 Η μεταφορά πραγματοποιήθηκε με τη βοήθεια αδενοϊού, στον οποίο προστέθηκε το γονίδιο SOD που είχε ληφθεί

447

από cDNA βιβλιοθήκη (Ad5/CMV/Ec-SOD), και έγινε με καθετηριασμό 3 ημέρες πριν από το χειρουργείο. Επιλέχθηκε ο συγκεκριμένος φορέας του γονιδίου γιατί προσδένεται σε εξωκυττάριες θέσεις στο ήπαρ,48 όπου το γονίδιο «αποθηκεύεται» και δρα μόνον όταν χρειαστεί, χωρίς να δημιουργεί φλεγμονή στο μυοκάρδιο. Το αποτέλεσμα ήταν βελτιωμένη επαναγγείωση του προσβεβλημένου μυοκαρδιακού ιστού και όχι περαιτέρω απώλεια της λειτουργικότητας του ισχαιμικού μυοκαρδίου. 5.2.2. HO-1 (heme oxygenase 1). Το γονίδιο της οξυγονάσης της αίμης HO-1 έχει μελετηθεί ως πιθανός στόχος γονιδιακής θεραπείας σε ερευνητικό μοντέλο με ποντικούς, όπου υπήρχε βλάβη λόγω κακής επαναγγείωσης μετά από ισχαιμικό επεισόδιο.49 Ανθρώπινο γονίδιο προστέθηκε στο όχημα μεταφοράς, που ήταν αδενοϊός, και ακολούθησε ένεση στο επικάρδιο του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας.50 Η μεταφορά είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση κατά 75% της εμφραγματικής περιοχής και τη μείωση των επιπέδων προαποπτωτικών και προφλεγμονωδών παραγόντων. Ένα στοιχείο που πρέπει να ληφθεί σοβαρά υπόψη κατά τη χρήση της γονιδιακής θεραπείας στην αντιμετώπιση του οξειδωτικού stress είναι ότι οι ασθενείς με ισχαιμική νόσο του μυοκαρδίου υπόκεινται σε επαναλαμβανόμενα επεισόδια μυοκαρδιακής ισχαιμίας. Επομένως, για να είναι αποτελεσματικό το γονίδιο που θα χρησιμοποιηθεί, θα πρέπει να εκφράζεται στις φάσεις της ισχαιμίας. Η θεραπεία με το SOD έχει μόνο βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα, ενώ η συνεργική δράση μακράς διάρκειας δράσης παραγόντων, όπως η HO-1, μπορεί να έχει ανεπιθύμητες ενέργειες (CO, οξειδωτικές ουσίες από μιτοχόνδρια κ.λπ.). Τα «επαμφοτερίζοντα» οχήματα μεταφοράς (vigilant vectors) αναπτύχθηκαν προκειμένου η ενεργοποίηση των γονιδίων αυτών να γίνεται μόνον όταν υπάρχει ισχαιμία.51 Η δοκιμή έλαβε χώρα σε ποντίκια μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, όπου έγινε η χορήγηση vigilant hHO-1 πλασμιδίου και παρατηρήθηκαν λιγότερες περιοχές ίνωσης, αυξημένη έκφραση της hHO-1 και βελτιωμένη μυοκαρδιακή συσταλτικότητα μετά από το έμφραγμα.52

5.3. Ο ρόλος του Ca2+ και της φωσφολαμπάνης Μια άλλη άποψη στις μελέτες γονιδιακής θεραπείας είναι η απώλεια του ενδοκυττάριου ασβεστίου και η μείωση των επιπέδων του στο μυοκάρδιο που ανεπαρκεί. Στην καρδιακή ανεπάρκεια, η δραστηριότητα του διαύλου SERCA2a (sarcoplasmic reticulum Ca2+ adenosine triphosphatase 2a) μειώνεται, οδηγώντας σε μειωμένη μυοκαρδιακή συσταλτικότητα. Σε ποντίκια εισήχθη με ένεση στη βάση της αορτής το γονίδιο του διαύλου προσδεμένο σε

448

Δ. Λυκούρας και Δ. Δουγένης

αδενοϊό (Ad.SERCA2a) και παρατηρήθηκε βελτίωση της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου.53,54 Προκειμένου να βελτιωθεί η σηματοδότηση στα καρδιακά κύτταρα μέσω του Ca2+ έχει μελετηθεί η μεταφορά του γονιδίου S100A1, το οποίο είναι μια ασβεστιο-δεσμευτική πρωτεΐνη με πιθανή ινότροπη δράση και ανευρίσκεται σε χαμηλά επίπεδα στον ισχαιμικό ιστό.55,56 Μετά από μελέτες διαπιστώθηκε ότι η χορήγησή του μπορεί να βελτιώσει τη συσταλτικότητα, να επαναφέρει τα επίπεδα Ca2+ σε φυσιολογικά όρια και να βελτιώσει τη δραστηριότητα του διαύλου SERCA2a. Άρα, ο ρόλος του γονιδίου αυτού μπορεί να είναι θεραπευτικός. Τέλος, σημαντικός στη θεραπευτική προσπάθεια είναι και ο ρόλος της δέσμευσης της φωσφολαμπάνης (phospholamban) με γονιδιακές τεχνικές. Η φωσφολαμπάνη παρεμποδίζει τη δραστηριότητα του SERCA2a, άρα η δέσμευσή της αναμένεται να έχει υποβοηθητική δράση για το μυοκάρδιο. Μελέτες έχουν διεξαχθεί σε πειραματικά μοντέλα με ζώα57 και σε κύτταρα από ανθρώπους που έχουν υποστεί έμφραγμα του μυοκαρδίου.58 Στα ανθρώπινα αυτά κύτταρα χορηγήθηκε το προϊόν προσθήκης “antisence phospholaban” σε αδενοϊό, με αποτέλεσμα τη βελτίωση της συσταλτικότητας. Τα επίπεδα φωσφολαμπάνης μειώθηκαν μετά από 48 ώρες, βελτιώνοντας τη δραστηριότητα του μυοκαρδιακού κυττάρου.

5.4. Αντιαποπτωτική δράση του Bcl-2 Ένας άλλος θεραπευτικός στόχος είναι να καταστούν τα καρδιακά μυϊκά κύτταρα πιο ανθεκτικά στην απόπτωση. Έχει αποδειχθεί ότι η μεταφορά Bcl-2, Akt ή ενεργοποιημένων γονιδίων κινάσης της φωσφατιδυλοϊνοσιτόλης 3΄ (PI-3 kinase genes) εμποδίζει την απόπτωση σε καρδιομυοκύτταρα. Η πρωτεΐνη του Bcl-2 έχει αντιαποπτωτική δράση και η έκφραση του Bcl-2 σε συνδυασμό με το tp53 εμποδίζει την απόπτωση.59 Τα γονίδια της PI-3-kinase και του Akt (πρωτεϊνική κινάση Β) χρησιμοποιήθηκαν, γιατί τα προϊόντα τους συμμετέχουν στο αντιαποπτωτικό μονοπάτι που αρχίζει με τη δράση του αυξητικού παράγοντα της ινσουλίνης (insulin-like growth factor-1).60,61

δράσεις του β-αδρενεργικού υποδοχέα είναι η ρύθμιση του καρδιακού ρυθμού και της συσταλτικότητας ως απάντηση στις κατεχολαμίνες. Οι μυοκαρδιακοί βARs (β-adrenergic receptors) είναι ομοιόμορφα κατανεμημένοι τόσο στους κόλπους όσο και στις κοιλίες της καρδιάς.62 Υπάρχουν οι υπότυποι β1, β2, β3, η αναλογία των οποίων είναι β1AR:β2AR=4:1.63 Οι β-αδρενεργικοί υποδοχείς ανήκουν στην οικογένεια των G-πρωτεϊνικών υποδοχέων 7 διαβάσεων. Η σύνδεση μιας κατεχολαμίνης στο διαμεμβρανικό υποδοχέα οδηγεί στο διαχωρισμό του ετεροτριμερούς υποδοχέα στις υπομονάδες του Gα και Gβγ.64 Η υπομονάδα α ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση, με αποτέλεσμα την παραγωγή cAMP, το οποίο ελέγχει τα κανάλια ιόντων και ασκεί θετική ινότροπο και χρονότροπο δράση (εικ. 5).65 Όμως, ο υποδοχέας δεν μπορεί να μένει μόνιμα ενεργοποιημένος. Η απευαισθητοποίησή του συντελείται από μια οικογένεια κινασών σερίνης/θρεονίνης, που είναι γνωστές ως GPCR κινάσες (GRKs)66 και αποτελούν ένζυμα πολύ μεγάλης εκλεκτικότητας. Οι μυοκαρδιακοί υπότυποι είναι οι GRK2, GRK3 και GRK5 και αναγνωρίζουν και φωσφορυλιώνουν μόνο υποδοχείς που έχουν συνδεθεί με κατεχολαμίνη.67 Ειδικά, οι GRK2 και GRK3 έχουν την ονομασία βARK1 και βARK2, αντίστοιχα. Απευαισθητοποίηση μπορεί να γίνει ακόμα μέσω της β-αρρεστίνης.68 5.5.2. Αλλαγές στην καρδιακή ανεπάρκεια. Έχει παρατηρηθεί ότι στην καρδιακή ανεπάρκεια η πυκνότητα και η ευαισθησία των β-αδρενεργικών υποδοχέων είναι μειωμένη.69 Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι η βARK1 είναι αυξημένη σε ανάλογες περιπτώσεις, γεγονός που υποδεικνύει έναν προφανή μηχανισμό για την παρατηρούμενη απευαισθητοποίηση των υποδοχέων. Ακόμα, η ισχαιμία του μυοκαρδίου και η υπέρταση (αιτία της καρδιακής ανεπάρκειας) σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα βARK1.70,71 Αυξημένα επίπεδα βARK1 αποτελούν πρώιμο δείκτη

Η επαναγγείωση οδηγεί σε αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση (down regulation) του αντιαποπτωτικού Bcl-2. Αντίθετα, επαναλαμβανόμενη ισχαιμία προκαλεί θετική παλίνδρομη ρύθμιση (up regulation). Έτσι, διαπιστώνεται ότι ο ρόλος του αντιαποπτωτικού γονιδίου Bcl-2 είναι προστατευτικός για το μυοκαρδιακό ιστό.

5.5. β-αδρενεργική δραστηριότητα και ο ρόλος του βARK 5.5.1. Δραστηριότητα του βARK. Οι σημαντικότερες

Εικόνα 5. Ο β-αδρενεργικός υποδοχέας και οι υπομονάδες του.

ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

μυοκαρδιακής βλάβης, που αναμένεται να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια. Αυτό γίνεται φανερό και στους κλινικούς ιατρούς. Οι β-αδρενεργικοί αγωνιστές −συμπεριλαμβανομένης της επινεφρίνης και της νορεπινεφρίνης− είναι φάρμακα πρώτης γραμμής για οξείες καταστάσεις, αυξάνοντας το μεταφορτίο. Όμως, σε χρόνια χορήγηση το καρδιακό έργο μειώνεται δραματικά παρά τη χορήγηση θεραπευτικής αγωγής. Η απευαισθητοποίηση του συστήματος των β-αδρενεργικών υποδοχέων από το βARK1 εξηγεί το ανωτέρω φαινόμενο. Και πράγματι, τα ινότροπα οδηγούν σε μειωμένη επιβίωση.72 5.5.3. Δέσμευση της δράσης του βARK1 μέσω γονιδιακής θεραπείας. Θεωρώντας τις αλλαγές που πραγματοποιούνται στο β-αδρενεργικό σύστημα κατά την καρδιακή ανεπάρκεια, είναι εμφανές ότι: • Αύξηση της μυοκαρδιακής βARK1 μειώνει τη μυοκαρδιακή ικανότητα • Δέσμευση της βARK1 από το βARKct ενισχύει την ινότροπη απαντητικότητα. Άρα, η δέσμευση του βARK1 από το βARKct μπορεί να συνδυαστεί με τη δέσμευση του βAR με β-αποκλειστές, καθώς η δράση τους είναι συνεργική, με αποτέλεσμα τη μείωση της δραστηριότητας του βARK1 και έτσι τον περιορισμό της παθολογικής β-αδρενεργικής απευαισθητοποίησης. Συνεπώς, όταν η καρδιά χρειαστεί ενίσχυση με ινότροπα, αυτά θα μπορούν να χορηγηθούν και να δράσουν.73,74 6. ΤΟ ΜΕΛΛΟΝ ΤΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ Λαμβάνοντας υπόψη και την απονομή του βραβείου Nobel το 2006 στους Andrew Fire και Craig Mello για τη μελέτη τους σχετικά με την παρεμβολή RNA (RNA interference), είναι φανερό ότι οι μελλοντικοί στόχοι βρίσκονται σε αυτό το επίπεδο. Η συγκεκριμένη τεχνολογία είναι η πλέον δημοφιλής τεχνική λειτουργικής γονιδιωματικής και υπόσχεται πολλά για τη θεραπεία καρδιαγγειακών νοσημάτων στο μέλλον.75 Η ανακάλυψη ότι το RNA μπορεί να δράσει ως καταλύτης έδωσε −στη δεκαετία του 1990− νέες προοπτικές στην έρευνα, οπότε και ανακαλύφθηκε ότι είναι σε θέση να καταλύει το διπλασιασμό του και τη σύνθεση άλλων μορίων RNA.

6.1. Ριβονουκλεοπρωτεϊνικά σύμπλοκα Ένας μεγάλος αριθμός μορίων RNA δρα σε συνδυασμό με πρωτεΐνες σε ριβονουκλεοπρωτεϊνικά σύμπλοκα (RNP complex). Υπάρχουν αλληλουχίες RNA που επηρεάζουν

449

τη μεταγραφή, τη μετάφραση, την αντιγραφή και τη χρωμοσωμική δομή. Ακόμα, άλλα σύμπλοκα ρυθμίζουν την επεξεργασία RNA και την παραγωγή RNA. Τα ριβονουκλεοπρωτεϊνικά αυτά σύμπλοκα έχουν μεγάλο ερευνητικό ενδιαφέρον. Διαπιστώθηκε, λοιπόν, ότι αλληλουχίες RNA με θετική ή ακόμα και αντίθετη φορά μπορούσαν να προκαλέσουν σίγαση ορισμένων γονιδίων, αλλά όχι κατ’ απόλυτο τρόπο. Το φαινόμενο αυτό ονομάστηκε παρεμβολή RNA (iRNA, RNA interference). Το αποτέλεσμα είναι καλύτερο όταν γίνεται χρήση δίκλωνου μορίου RNA και αξίζει να σημειωθούν τα παρακάτω: • Η σίγαση αρχίζει όταν γίνεται ένεση dsRNA (doublestranded RNA), αλλά επιτελείται σε μικρότερο βαθμό και με χορήγηση μονόκλωνου θετικής ή αντίθετης φοράς • Η σίγαση είναι ειδική για mRNA που ήταν ομόλογο προς το χορηγούμενο dsRNA και δεν επηρεάζει άλλα mRNA • Το dsRNA αλληλεπιδρά μόνο με ώριμο mRNA και όχι με εσόνια ούτε με αλληλουχίες που αντιστοιχούν σε εκκινητές. Αυτό δείχνει ότι η διαδικασία της παρεμβολής γίνεται μετά τη μεταγραφή και πιθανότατα στο κυτταρόπλασμα • Το mRNA-στόχος αποικοδομείται • Μόνο λίγα μόρια dsRNA απαιτούνται για τη σίγαση του γονιδίου σε ένα μοναδικό κύτταρο. Άρα, η δράση είναι τύπου καταλύτη και όχι στοιχειομετρική • Το dsRNA μπορεί να διασπαρεί στους ιστούς και να επεκταθεί και σε άλλα κύτταρα.

6.2. Η σημασία του RNAi Από την αρχή έγινε αντιληπτή η σημασία της ανακάλυψης του RNAi, αρκεί βέβαια να ληφθούν υπόψη τα ακόλουθα (εικόνες 6, 7): − Το RNAi δρα προστατευτικά εναντίον ιογενών λοιμώξεων, καθώς τμήματα dsRNA μπορούν να αντιμετωπίσουν μονόκλωνο RNΑ76 − Το RNAi ενισχύει τη σταθερότητα του γονιδιώματος διατηρώντας «σιωπηλά» τα κινητά μέρη, τα τρανσποζόνια77 − Μηχανισμοί που σχετίζονται με παρεμβολή RNA μειώνουν τη σύνθεση πρωτεϊνών και ρυθμίζουν το αναπτυξιακό δυναμικό του οργανισμού78 − Μηχανισμοί RNAi περιορίζουν τη μεταγραφή, διατηρώντας τη χρωματίνη συμπυκνωμένη79

450

Δ. Λυκούρας και Δ. Δουγένης

Εικόνα 7. Ρόλος του siRNA στην παρεμπόδιση της δράσης του RNA.

Εικόνα 6. Κυτταρικές διεργασίες που στηρίζονται στο RNAi. Τα σύμπλοκα Dicer και RISC παίζουν καθοριστικό ρόλο στην καταστροφή ιικού RNA που εισβάλλει στο κύτταρο (1), την εξάλειψη των μεταγράφων των κινητών στοιχείων (τρανσποζόνια) και επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών DNA (2), την παρεμπόδιση πρωτεϊνοσύνθεσης από μικρά RNAs που παράγονται εντός του κυττάρου (3) και τη μεσολαβούμενη από RNAi καταστολή της μεταγραφής (4). Το μηχανισμό αυτόν εκμεταλλευόμαστε και σε πειραματικές διαδικασίες, όπου siRNA εισάγεται σε κύτταρα για να εμποδίσει τη δράση ορισμένων γονιδίων (5). Το σχήμα των Dicer και RISC ποικίλλει (The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006 – Karolinska Institute).

− Το RNAi χρησιμοποιείται πειραματικά, για να γίνει καταστολή συγκεκριμένων γονιδίων-στόχων με πολύ μεγάλη ειδικότητα. Η πρακτική αυτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί ώστε μέσω της καταστολής ορισμένων γονιδίων να διαπιστωθεί ο λειτουργικός τους ρόλος80 − Το RNAi θα έχει σημαντική θέση στη γονιδιακή θεραπεία. Η δυνατότητα ελέγχου μέσω του RNAi συγκεκριμένων γονιδίων-στόχων σε διαγονιδιακούς οργανισμούς έχει δημιουργήσει προοπτικές για μελλοντικές θεραπείες και αυτό γιατί πρόκειται για μια μέθοδο παντοδύναμη

και ακριβέστατη.81,82 Με τη χρήση δίκλωνου RNA 20−25 βάσεων, που ονομάζεται small interfering RNA (siRNA), αποικοδομούνται τα hnRNA και mRNA στόχου −το mRNA είναι απόν, ενώ το hnRNA μειώνεται σημαντικά, όχι όμως εντελώς− και δεσμεύεται η παραγωγή πρωτεΐνης. Δημιουργείται, λοιπόν, μεταφραστική και μερικές φορές μετα-μεταφραστική «σίγαση» ορισμένων γονιδίων.83 Συγκεκριμένα, στην περίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας θα μπορούσε να αποτελεί στόχο το γονίδιο της βARK, που −όπως φάνηκε παραπάνω− απαιτείται παρεμπόδιση της λειτουργίας του για να εξασφαλιστεί η λειτουργικότητα και η βιωσιμότητα του μυοκαρδίου. 7. ΕΠΙΛΟΓΟΣ Γίνεται λοιπόν φανερό ότι η μελέτη του γονιδιώματος του ασθενούς θα είναι στο μέλλον πρωταρχικής σημασίας, καθώς θα οδηγήσει στη διαλεύκανση της παθογένειας σε γονιδιακό επίπεδο της καρδιακής ανεπάρκειας και θα συμβάλει στην αντιμετώπισή της με θεραπείες που θα στοχεύουν όχι μόνο στο κύτταρο-στόχο, αλλά και στο εσωτερικό του μυοκαρδιακού κυττάρου.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Ευχαριστούμε για τη βοήθειά τους στη συγγραφή της βιβλιογραφικής ανασκόπησης την Α. Σκούρα («αλγόριθμοι για την ανακάλυψη νέων γονιδιακών στόχων»), το Θ. Κολοκοτρώνη και τον Ε. Κωλέτση.

ABSTRACT Pharmacogenomics and gene therapy in heart failure D. Lykouras, D. Dougenis

Department of Cardiothoracic Surgery, University Hospital of Patras, Rio-Patras, Greece Archives of Hellenic Medicine 2009, 26(4):439–453 Heart failure is one of the most important medical states and is a major cause of morbidity and mortality in developed countries. It is not considered to be a disease itself, but the consequence of coexisting factors such as arterial hypertension, coronary heart disease and myocardiopathies. The quality of life is affected more than in any other

ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

451

disease and the cost of managing heart failure is high, so careful study and efforts to make patients feel better are of undoubted value. The therapeutic agents in use are numerous and are effective in curing most symptoms, but the mortality rates remain high, so new possibilities need to be studied. The role of pharmacogenomics is to find genetic variations in the genes of each patient, in order to develop new drugs suitable for the individual profile of the patient. The use of computers and special algorithms, such as differential gene expression profiling (DGE), expressed gene Databases, etc., will allow the discovery of gene targets for future therapies. Gene therapy is the technique that inserts a desirable allele into a cell, either because the cell does not have this allele or because the quantity of the produced protein is decreased. The steps that must be followed are: isolation of the target gene, development of an appropriate vector for gene transfer, identification of the target cell, in vivo gene delivery and identification of potential therapeutic targets. The targets for gene therapy are: vascular endothelial growth factor (VEGF), fibroblast growth factor (FGF), superoxide dismutase (SOD), heme-oxygenase gene (HO-1) and antiapoptotic gene Bcl-2. The blockage of βARK kinases is also studied, because it will reduce the desensitization of adrenergic action that is seen in ischemic myocardial tissue. The hope lies the future in the power of RNA interference, which is going to allow the selective degeneration of proteins that are harmful for the cell, so as to help the myocardial cell to cope with the myocardial needs. Key words: Gene therapy, Heart failure, Pharmacogenomics

The authors do not have any conflict of interest.

Βιβλιογραφία 1. McMurray JJ, Stewart S. Epidemiology, etiology, and prognosis of heart failure. Heart 2000, 83:596–602 2. Cowie MR, Wood DA, Coats AJ, Thompson SG, Suresh V, Poole-Wilson PA et al. Survival of patients with a new diagnosis of heart failure: Α population-based study. Heart 2000, 83:505–510 3. Stewart AL, Greenfield S, Hays RD, Wells K, Rogers WH, Berry SD et al. Functional status and well-being of patients with chronic conditions. Results from the medical outcomes study. JAMA 1989, 262:907–913 4. Ulrich P, Cerami A. Protein glycation, diabetes, and aging. Recent Prog Horm Res 2001, 56:1–21 5. Vasan S, Zhang X, Zhang X, Kapurniotu A, Bernhagen J, Teichberg S et al. An agent cleaving glucose-derived protein crosslinks in vitro and in vivo. Nature 1996, 382:275–278 6. Zile M, Gaasch W, Little W, Francis G, Tavazzi L, Cleland J et al. A phase II, double-blind, randomized, placebo-controlled, dose comparative study of the efficacy, tolerability, and safety of MCC-135 in subjects with chronic heart failure, NYHA class II/III (MCC-135-GO1 study): Rationale and design. J Card Fail 2004, 10:193–199 7. Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse reactions on hospitalized patients. A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998, 279:1200–1205 8. March R, Cheeseman K, Doherty M. Pharmacogenomics – legal, ethical and regulatory considerations. Pharmacogenomics J 2001, 1:2317–2327 9. Veenstra DL, Higashi MK, Phillips KA. Assessing the costeffectiveness of pharmacogenomics. AAPS PharmSciTech 2000, 2:29 10. Shimkets RA, Lowe DG, Tai JT, Sehl P, Jin H, Yang R et al. Gene

expression analysis by transcript profiling coupled to a gene database query. Nat Biotechnol 1999, 17:798−803 11. Geng YJ, Ishikawa Y, Vatner DE, Wagner TE, Bishop SP, Vatner SF et al. Apoptosis of cardiac myocytes in Gs alpha transgenic mice. Circ Res 1999, 84:34−42 12. Velculescu VE, Zhang L, Vogelstein B, Kinzler KW. Serial analysis of gene expression. Science 1995, 270:484−487 13. de Waard V, van den Berg BM, Veken J, Schultz-Heienbrok R, Pannekoek H, van Zonneveld AJ. Serial analysis of gene expression to assess the endothelial cell response to an atherogenic stimulus. Gene 1999, 226:1−8 14. Ewing B, Green P. Base-calling of automated sequencer traces using phred. I. Accuracy assessment. Genome Res 1998, 8:175−185 15. Ewing B, Hillier L, Wendl MC, Green P. Base-calling of automated sequencer traces using phred. II. Error probabilities. Genome Res 1998, 8:186−194 16. Rothberg BE. The use of animal models in expression pharmacogenomic analysis. Pharmacogenomics J 2001, 1:48−58 17. Fitzgerald LW, Burn TC, Brown BS, Patterson JP, Corjay MH, Valentine PA et al. Possible role of valvular serotonin 5-HT(2B) receptors in the cardiopathy associated with fenfluramine. Mol Pharmacol 2000, 57:75−81 18. Kastrup J. Intramyocardial injection of genes with a novel percutaneous technique: Initial safety data of the Euroinject one study. Heart Drug 2001, 1:299−304 19. Laham RJ, Simons M, Sellke F. Gene transfer for angiogenesis in coronary artery disease. Annu Rev Med 2001, 2:485−502 20. Sakoda T, Kasahara N, Hamamori Y, Kedes L. A high-titer lentiviral production system mediates efficient transduction of differentiated cells including beating cardiac myocytes. J Mol

452

Cell Cardiol 1999, 31:2037−2047 21. Lehrman S. Virus treatment questioned after gene therapy death. Nature 1999, 401:517−518 22. Flugelman MY, Jaklitsch MT, Newman KD, Casscells W, Bratthauer GL, Dichek DA. Low level in vivo gene transfer into the arterial wall through a perforated balloon catheter. Circulation 1992, 85:1110−1117 23. Soeda S, Oda M, Ochiai T, Shimeno H. Deficient release of plasminogen activator inhibitor-1 from astrocytes triggers apoptosis in neuronal cells. Brain Res 2001, 91:96–103 24. Shimpo M, Ikeda U, Maeda Y, Takahashi M, Miyashita H, Mizukami H et al. AAV-mediated VEGF gene transfer into skeletal muscle stimulates angiogenesis and improves blood flow in a rat hindlimb ischemia model. Cardiovasc Res 2002, 53:993−1001 25. Felgner PL, Tsai YJ, Sukhu L, Wheeler CJ, Manthorpe M, Marshall J et al. Improved cationic lipid formulations for in vivo gene therapy. Ann N Y Acad Sci 1995, 772:126−139 26. Okubo S, Wildner O, Shah MR, Chelliah JC, Hess ML, Kukreja RC. Gene transfer of heat-shock protein 70 reduces infarct size in vivo after ischemia/reperfusion in rabbit heart. Circulation 2001, 103:877–881 27. Soeda S, Oda M, Ochiai T, Shimeno H. Deficient release of plasminogen activator inhibitor-1 from astrocytes triggers apoptosis in neuronal cells. Brain Res 2001, 91:96–103 28. Nobori K, Ito H, Tamamori-Adachi M, Adachi S, Ono Y, Kawauchi J et al. ATF3 inhibits doxorubicin-induced apoptosis in cardiac myocytes: A novel cardioprotective role of ATF3. J Mol Cell Cardiol 2002, 34:1387–1397 29. Corrente G, Guardavaccaro D, Tirone F. PC3 potentiates NGF-induced differentiation and protects neurons from apoptosis. Neuroreport 2002, 13:417–422 30. Currie RW. Effect of ischemia and perfusion temperature on the synthesis of stress-induced (heat-shock) proteins in isolated and perfused rat hearts. J Mol Cell Cardiol 1987, 19:795–808 31. Das DK, Maulik N, Moraru II. Gene expression in acute myocardial stress. Induction by hypoxia, ischemia, reperfusion, hyperthermia and oxidative stress. J Mol Cell Cardiol 1995, 27:181–193 32. Hsu JC, Bravo R, Taub R. Interaction among LRF-1, JunB, c-Jun, and c-Fos define a regulatory program in the G1 phase of liver regeneration. Mol Cell Biol 1992, 12:4654–4665 33. Fortuin FD, Vale P, Losordo DW, Symes J, DeLaria GA, Tyner JJ et al. One year follow-up of direct myocardial gene transfer of vascular endothelial growth factor-2 using naked plasmid DNA by way of thoracotomy in no-option patients. Am J Cardiol 2003, 92:436–439 34. Kwaan HC, Wang J, Svoboda K, Declerck PJ. Plasminogen activator inhibitor 1 may promote tumor growth through inhibition of apoptosis. Br J Cancer 2000, 82:1702–1709 35. Hollander MC, Sheikh MS, Bulavin DV, Lundgren K, AugeriHenmueller L, Shehee R et al. Genomic instability in Gadd45a-deficient mice. Nat Genet 1999, 23:176–184 36. Symes JF. Gene therapy for ischemic heart disease: Therapeutic potential. Am J Cardiovasc Drugs 2001, 1:159–166 37. Losordo DW, Vale PR, Symes JF, Dunnington CH, Esakof DD,

Δ. Λυκούρας και Δ. Δουγένης

Maysky M et al. Gene therapy for myocardial angiogenesis: Initial clinical results with direct myocardial injection of phVEGF165 as sole therapy for myocardial ischemia. Circulation 1998, 98:2800–2804 38. Rosengart TK, Lee LY, Patel SR, Sanborn TA, Parikh M, Bergman GW et al. Angiogenesis gene therapy: Phase I assessment of direct intramyocardial administration of an adenovirus vector expressing VEGF121 cDNA to individuals with clinically significant severe coronary artery disease. Circulation 1999, 100:468–474 39. Symes JF, Losordo DW, Vale PR, Lathi KG, Esakof DD, Mayskiy M et al. Gene therapy with vascular endothelial growth factor for inoperable coronary artery disease. Ann Thorac Surg 1999, 68:830–837 40. Vale PR, Losordo DW, Milliken CE, Maysky M, Esakof DD, Symes JF et al. Left ventricular electromechanical mapping to assess efficacy of phVEGF165 gene transfer for therapeutic angiogenesis in chronic myocardial ischemia. Circulation 2000, 102:965–974 41. Vale PR, Losordo DW, Milliken CE, McDonald MC, Gravelin LM, Curry CM et al. Randomized, single-blind, placebo-controlled pilot study of catheter-based myocardial gene transfer for therapeutic angiogenesis using left ventricular electromechanical mapping in patients with chronic myocardial ischemia. Circulation 2001, 103:2138–2143 42. Melo LG, Agrawal R, Zhang L, Rezvani M, Mangi AA, Ehsan A et al. Gene therapy strategy for long-term myocardial protection using adeno-associated virus-mediated delivery of heme oxygenase gene. Circulation 2002, 105:602–607 43. Simons M, Annex BH, Laham RJ, Kleiman N, Henry T, Dauerman H et al. Pharmacological treatment of coronary artery disease with recombinant fibroblast growth factor-2: Double-blind, randomized, controlled clinical trial. Circulation 2002, 105:788–793 44. Unger EF, Goncalves L, Epstein SE, Chew EY, Trapnell CB, Cannon RO 3rd et al. Effects of a single intracoronary injection of basic fibroblast growth factor in stable angina pectoris. Am J Cardiol 2000, 85:1414–1419 45. Grines CL, Watkins MW, Helmer G, Penny W, Brinker J, Marmur JD et al. Angiogenic gene therapy (AGENT) trial in patients with stable angina. Circulation 2002, 105:1291–1297 46. Grines CL, Watkins MW, Mahmarian JJ, Iskandrian AE, Rade JJ, Marrott P et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of Ad5FGF-4 gene therapy and its effect on myocardial perfusion in patients with stable angina. J Am Coll Cardiol 2003, 42:1339–1347 47. Li Q, Bolli R, Qiu Y, Tang XL, Murphree SS, French BA. Gene therapy with extracellular superoxide dismutase attenuates myocardial stunning in conscious rabbits. Circulation 1998, 98:1438–1448 48. Karlsson K, Marklund S. Heparin-, dextran sulfate-, and protamine-induced release of extracellular-superoxide dismutase to plasma in pigs. Biochim Biophys Acta 1988, 967:110–114 49. Melo LG, Agrawal R, Zhang L, Rezvani M, Mangi AA, Ehsan A et al. Gene therapy strategy for long-term myocardial protection using adeno-associated virus-mediated delivery of heme oxygenase gene. Circulation 2002, 105:602–607

ΝΕΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ

50. Platt JL, Nath KA. Heme oxygenase: Protective gene or Trojan horse. Nat Med 1998, 4:1364–1365 51. Phillips MI, Tang Y, Schmidt-Ott K, Qian K, Kagiyama S. Vigilant vector: Heart-specific promoter in an adeno-associated virus vector for cardioprotection. Hypertension 2002, 39:651–655 52. Tang YL, Tang Y, Zhang YC, Qian K, Shen L, Phillips MI. Protection from ischemic heart injury by a vigilant heme oxygenase-1 plasmid system. Hypertension 2004, 43:746–751 53. Miyamoto MI, del Monte F, Schmidt U, DiSalvo TS, Kang ZB, Matsui T et al. Adenoviral gene transfer of SERCA2a improves left-ventricular function in aortic-banded rats in transition to heart failure. Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97:793–798 54. del Monte F, Williams E, Lebeche D, Schmidt U, Rosenzweig A, Gwathmey JK et al. Improvement in survival and cardiac metabolism after gene transfer of sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase in a rat model of heart failure. Circulation 2001, 104:1424–1429 55. Remppis A, Greten T, Schäfer BW, Hunziker P, Erne P, Katus HA et al. Altered expression of the Ca2+-binding protein S100A1 in human cardiomyopathy. Biochim Biophys Acta 1996, 1313:253–257 56. Most P, Pleger ST, Völkers M, Heidt B, Boerries M, Weichenhan D et al. Cardiac adenoviral S100A1 gene delivery rescues failing myocardium. J Clin Invest 2004, 114:1550–1563 57. Ziolo MT, Martin JL, Bossuyt J, Bers DM, Pogwizd SM. Adenoviral gene transfer of mutant phospholamban rescues contractile dysfunction in failing rabbit myocytes with relatively preserved SERCA function. Circ Res 2005, 96:815–817 58. del Monte F, Harding SE, Dec GW, Gwathmey JK, Hajjar RJ. Targeting phospholamban by gene transfer in human heart failure. Circulation 2002, 105:904–907 59. Kirshenbaum LA, de Moissac D. The bcl-2 gene product prevents programmed cell death of ventricular myocytes. Circulation 1997, 96:1580–1585 60. Matsui T, Li L, del Monte F, Fukui Y, Franke TF, Hajjar RJ et al. Adenoviral gene transfer of activated phosphatidylinositol 3΄-kinase and Akt inhibits apoptosis of hypoxic cardiomyocytes in vitro. Circulation 1999, 100:2373–2379 61. Fujio Y, Nguyen T, Wencker D, Kitsis RN, Walsh K. Akt promotes survival of cardiomyocytes in vitro and protects against ischemia-reperfusion injury in mouse heart. Circulation 2000, 101:660–667 62. Ahlquist RP. A study of the adrenergic receptors. Am J Physiol 1948, 153:586–600 63. Brodde OE. β-adrenoreceptors in cardiac disease. Pharmacol Ther 1993, 60:405–430 64. Dohlman HG, Thorner J, Caron MG, Lefkowitz RJ. Model systems for the study of seven-transmembrane-segment receptors. Annu Rev Biochem 1991, 60:653–688 65. Hartzell HC. Regulation of cardiac ion channels by catecholamines, acetylcholine and second messenger systems. Prog Biophys Mol Biol 1988, 52:165–247 66. Hausdorff WP, Caron MG, Lefkowitz RJ. Turning off the signal: Desensitization of β-adrenergic receptor function. FASEB J 1990, 4:2881–2889

453

67. Benovic JL, DeBlasi A, Stone WC, Caron MG, Lefkowitz RJ. β-adrenergic receptor kinase: Primary structure delineates a multigene family. Science 1989, 246:235–240 68. Lohse MJ, Benovic JL, Codina J, Caron MG, Lefkowitz RJ. β-arrestin: A protein that regulates β-adrenergic receptor function. Science 1990, 248:1547–1550 69. Bristow MR, Ginsburg R, Minobe W, Cubicciotti RS, Sageman WS, Lurie K et al. Decreased catecholamine sensitivity and β-adrenergic receptor density in failing human hearts. N Engl J Med 1982, 307:205–211 70. Ungerer M, Kessebohm K, Kronsbein K, Lohse MJ, Richardt G. Activation of β-adrenergic receptor kinase during myocardial ischemia. Circ Res 1996, 79:455–460 71. Gros R, Benovic JL, Tan CM, Feldman RD. G-protein-coupled receptor kinase activity is increased in hypertension. J Clin Invest 1997, 99:2087–2093 72. Packer M. The development of positive inotropic agents for chronic heart failure: How have we gone astray? J Am Coll Cardiol 1993, 22(Suppl A):119A–126A 73. Lefkowitz RJ, Rockman HA, Koch WJ. Catecholamines, cardiac β-adrenergic receptors, and heart failure. Circulation 2000, 101:1634–1637 74. ILaccarino G, Tomhave ED, Lefkowitz RJ, Koch WJ. Reciprocal in vivo regulation of myocardial G protein-coupled receptor kinase expression by adrenergic receptor stimulation and blockade. Circulation 1998, 98:1783–1989 75. Morris K V, Chan SW, Jacobsen SE, Looney DJ. Small interfering RNA-induced transcriptional gene silencing in human cells. Science 2004, 305:1289–1292 76. Covey S. Plants combat infection by gene silencing. Nature 1997, 385:781−782 77. Ketting RF, Haverkamp TH, van Luenen HG, Plasterk RH. Mut-7 of C. elegans, required for transposon silencing and RNA interference, is a homolog of Werner syndrome helicase and RNΑase D. Cell 1999, 99:133−141 78. Reinhart BJ, Weinstein EG, Rhoades MW, Bartel B, Bartel DP. MicroRNAs in plants. Genes Dev 2002, 16:1616−1626 79. Mette MF, Aufsatz W, van der Winden J, Matzke MA, Matzke AJ. Transcriptional gene silencing and promoter methylation triggered by double stranded RNA. EMBO J 2000, 19:5194−5201 80. Sijen T, Vijn I, Rebocho A, van Blokland R, Roelofs D, Mol JN et al. Transcriptional and posttranscriptional gene silencing are mechanistically related. Curr Biol 2001, 11:436−440 81. Dorsett Y, Tuschl T. siRNAs: Applications in functional genomics and potential as therapeutics. Nat Rev 2004, 3:318−329 82. Hannon GJ, Rose JJ. Unlocking the potential of the human genome with RNA interference. Nature 2004, 431:371−378 83. Hamilton AJ, Baulcombe DC. A species of small antisense RNA in posttranscriptional gene silencing in plants. Science 1999, 286:950–952 Corresponding author: D. Dougenis, Department of Cardiothoracic Surgery, University of Patras, GR-265 00 Rio Achaia, Greece e-mail: ddougenis@med.upatras.gr

................................................................................................................................................... xxxxxxxxxxxxx

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ REVIEW

ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):454-478 ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):454-478

...............................................

Κλινική εικόνα, διάγνωση και αντιμετώπιση της νυκτερινής παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας Η νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία (ΝΠΑ) αποτελεί επίκτητη κλωνική διαταραχή του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου, που χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση ενδαγγειακής αιμόλυσης, απλασίας του μυελού των οστών, θρομβωτικών διαταραχών και σπάνια εκτροπής προς οξεία λευχαιμία. Η κύρια μοριακή βλάβη της ΝΠΑ εντοπίζεται στο γονίδιο PIG-A (phosphatidyl inositol glycan group A), που βρίσκεται στο χρωμόσωμα Χ. Μεταλλάξεις του PIG-A αναστέλλουν τη σύνθεση της γλυκοσυλφωσφατιδυλοϊνοσιτόλης (GPI), που χρησιμεύει ως «άγκυρα» για την πρόσδεση στην κυτταρική μεμβράνη αρκετών πρωτεϊνών. Αποτέλεσμα των ανωτέρω είναι η ανεπάρκεια ή η πλήρης έλλειψη των πρωτεϊνών αυτών από την επιφάνεια των κυττάρων του αίματος. Τα μόρια CD55 και CD59 είναι τέτοιες πρωτεΐνες που προσδένονται στη μεμβράνη μέσω GPI και μετέχουν στη ρύθμιση του συμπληρώματος. Η απουσία τους από την επιφάνεια των ερυθρών αιμοσφαιρίων στη ΝΠΑ ευθύνεται για τη μεσολαβούμενη από το συμπλήρωμα ενδαγγειακή αιμόλυση, που αποτελεί κύριο χαρακτηριστικό της νόσου και ευθύνεται για πολλές από τις κλινικές εκδηλώσεις της. Είναι εξαιρετικά ενδιαφέρον το ότι μεταλλάξεις στο γονίδιο PIG-A μπορεί να βρεθούν και σε υγιή άτομα, γεγονός που επιβεβαιώνει ότι οι μεταλλάξεις του PIG-A στα αιμοποιητικά κύτταρα δεν είναι αρκετές για την εμφάνιση της ΝΠΑ. Προφανώς, απαιτείται μια θετική επιλογή ανάπτυξης ή ένα εσωτερικό πλεονέκτημα του PIG-Α (-) κλώνου ΝΠΑ ή μια αρνητική επιλογή έναντι του PIG-A (+) κλώνου των αιμοποιητικών κυττάρων για την εκδήλωση του κλινικού συνδρόμου της ΝΠΑ. Η παρούσα ανασκόπηση περιλαμβάνει όλα τα στοιχεία που υπάρχουν μέχρι σήμερα στη βιβλιογραφία για τους παθογενετικούς μηχανισμούς οι οποίοι οδηγούν στην ανάπτυξη της ΝΠΑ στον άνθρωπο. 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ H νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία (ΝΠΑ) είναι σπάνια νόσος, η οποία οφείλεται σε μια επίκτητη κλωνική διαταραχή του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου λόγω μεταλλάξεων στο γονίδιο PIG-A, με αποτέλεσμα ανεπάρκεια των πρωτεϊνών που συνδέονται με την «άγκυρα» γλυκοσυλο-φωσφατιδυλο-ινοσιτόλης (GPI). Η ανεπάρκεια αυτή και ιδιαίτερα των ρυθμιστικών πρωτεϊνών του συμπληρώματος CD55 (decay-accelerating factor, DAF) και CD59 (membrane inhibitor of reactive lysis, MIRL) έχει ως αποτέλεσμα υπερευαισθησία των ερυθρών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων στη δράση του αυτόλογου συμπληρώματος που οδηγεί σε ενδαγγειακή αιμόλυση και θρομβώσεις, οι οποίες αποτελούν και τις κύριες κλινικές εκδηλώσεις της νόσου.1−5 Κλώνοι ΝΠΑ εμφανίζονται συχνά

Γ.X. Μελέτης,1 A. Σαραντόπουλος,1 Ι.Β. Ασημακόπουλος,1 Ε. Τέρπος2

...............................................

Α΄ Παθολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα 2 Τμήμα Ιατρικής Έρευνας, 251 Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας, Αθήνα 1

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Clinical presentation, diagnosis and treatment Abstract at the end of the article Λέξεις ευρετηρίου CD55 CD59 DAF Θεραπεία Κλινική εικόνα MIRL Νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία

Υποβλήθηκε 30.9.2008 Εγκρίθηκε 20.10.2008

σε νοσήματα που εκδηλώνονται με μυελική ανεπάρκεια και κυρίως απλαστική αναιμία (ΑΑ), ενώ η κύρια αιτία θανάτου των ασθενών με ΝΠΑ είναι οι θρομβωτικές επιπλοκές λόγω της συνυπάρχουσας θρομβοφιλίας. Η ΝΠΑ διακρίνεται στην κλασική μορφή, τη μορφή που συνοδεύει άλλα κλωνικά αιματολογικά νοσήματα και την υποκλινική μορφή, στην οποία δεν υπάρχει κάποια κλινική ή εργαστηριακή ένδειξη αιμόλυσης, μυελικής ανεπάρκειας ή θρομβοφιλίας. Η σωματική μετάλλαξη ή οι μεταλλάξεις στο γονίδιο ΡΙG-Α είναι απαραίτητη αλλά όχι και επαρκής συνθήκη για την εμφάνιση της ΝΠΑ, αφού παρόμοιες μεταλλάξεις έχουν βρεθεί ακόμη και σε φυσιολογικά άτομα, ενώ η νόσος εμφανίζεται μόνο αν επικρατήσει ο παθολογικός κλώνος. Ενδεχομένως, θεωρείται ότι ο κλώνος αυτός επικρατεί με

ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΠΑΡΟΞΥΝΤΙΚΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ

455

εμφάνιση αρνητικής επιλογής. Φαίνεται ότι η GPI πιθανότατα διαδραματίζει το ρόλο ενός αυτοαντισώματος, έναντι του οποίου αναπτύσσεται μια κυτταροτοξική αντίδραση από τα Τ-λεμφοκύτταρα, τόσο τα CD4+ όσο και τα CD8+. Η όλη αυτή διαδικασία δυνητικά έχει σχέση και με το σύστημα HLA-DR2. Η απώλεια όμως των GPI-συνδεδεμένων πρωτεϊνών (GPI-APs) καθιστά τα αιμοποιητικά κύτταραστόχους ανθεκτικά στη δράση των αυτοαντιδρώντων Τ-κυτταροτοξικών λεμφοκυττάρων και έτσι ευνοείται η ανάπτυξη του κλώνου ΝΠΑ. 6

με συχνότερη ηλικία προσβολής τα 30−50 έτη. Περίπου 10% των ασθενών είναι <20 ετών, ενώ σπάνια είναι η εμφάνιση της νόσου πριν από την ηλικία των 10 ετών. 6−10 Φαίνεται ότι υπάρχει και μια όψιμη αυξημένη συχνότητά της στην 7η δεκαετία.9,10 Στην Ευρώπη, η προσβολή των γυναικών σε σχέση με τους άνδρες είναι ελαφρά συχνότερη (1,2/1),11,12 ενώ οι άνδρες φαίνεται να προσβάλλονται συχνότερα στην Ασία.13 Η νόσος στα παιδιά συχνά δεν διαγιγνώσκεται έγκαιρα, με επακόλουθα προβλήματα στον κατάλληλο χειρισμό των ασθενών.14

Επίσης, έχουν αναφερθεί και άλλες διαταραχές των Τ-λεμφοκυττάρων των ασθενών με ΝΠΑ, όπως των ΝΚκυττάρων με αύξηση των ΚΙR υποδοχέων, του CD25, CD54 και του HLA-DR, και έτσι ένας πληθυσμός ερυθράς σειράς με έλλειψη GPI-APs αποκτά ένα πλεονέκτημα ανάπτυξης, αφού είναι λιγότερο ευαίσθητος στην καταστροφή από τα ΝΚ-κύτταρα. In vitro, τα προγονικά κύτταρα των ασθενών με ΝΠΑ είναι ανθεκτικότερα στη δράση της ιντερφερόνης-γ (IFN-γ) και του παράγοντα νέκρωσης του όγκου-α (TNF-α) και εκφράζουν πιθανότατα λιγότερα γονίδια απόπτωσης, ενώ και η διαφοροποίηση των GPI (-) μονοκυττάρων φαίνεται να είναι ελαττωματική, με αποτέλεσμα τα δενδριτικά κύτταρα να έχουν ανεπαρκή αντιγονοπαρουσιαστική ικανότητα.

Η ΝΠΑ συνήθως εκδηλώνεται με αιμολυτική αναιμία, φλεβικές θρομβώσεις, απλασία ή μυελική δυσπλασία, που μπορεί να θεωρηθεί ότι οφείλεται στη δράση κάποιου χημικού παράγοντα, όπως φαρμάκων, βιομηχανικών ή γεωργικών προϊόντων, όπως συμβαίνει στις περιπτώσεις απλαστικής αναιμίας. 4,7,8,10,15,16 Σε μία περίπτωση αναφέρεται ως αιτία της ΝΠΑ ιογενής λοίμωξη του τύπου της λοιμώδους μονοπυρήνωσης.17

Η επέκταση όμως του κλώνου ΝΠΑ στο επίπεδο των CD34+ κυττάρων δεν μπορεί να αποδοθεί στα αυτοαντιδραστικά Τ-λεμφοκύτταρα κατά της GPI, αφού τότε δεν ερμηνεύεται πώς διαφεύγει ο επικρατών κλώνος ΝΠΑ από την επιλογή ή πώς ένας μικρός κλώνος με ίδια αντιγονικά χαρακτηριστικά συμπιέζεται με αρνητική επιλογή. Πιθανότατα, η ανάπτυξη του παθολογικού κλώνου ΝΠΑ απαιτεί την επιπλέον παρουσία και κάποιου άλλου παράγοντα. Από τους Luzzatto και Bessler προτάθηκε ότι το δεύτερο γεγονός που παρέχει κάποιο πλεονέκτημα ανάπτυξης και επέκτασης του κλώνου ΝΠΑ μετά από τη μετάλλαξη PIG-A είναι η μυελική ανεπάρκεια λόγω έλλειψης ικανού αριθμού μη κλωνικών αρχέγονων κυττάρων σε συνθήκες stress αιμοποίησης, ενώ άλλοι θεωρούν ότι η μυελική ανεπάρκεια συμμετέχει λόγω της ύπαρξης γονιδιακής αστάθειας στον κλώνο ΝΠΑ. Παρόλο που ο ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος στην παθογένεια της ΝΠΑ είναι αδιαμφισβήτητος και κυριαρχεί στην όλη διαδικασία, παραμένουν ακόμη αρκετά ζητήματα προς διευκρίνιση. 2. ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑ Η ΝΠΑ είναι μια σπάνια νόσος (1−2 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο κατοίκων) που προσβάλλει όλες τις ηλικίες,

2.1. Κλινικά σημεία και μορφές της νόσου To κλινικό και εργαστηριακό υπόβαθρο της νόσου είναι εκείνο μιας αιμολυτικής αναιμίας με αρνητική αντίδραση Coombs. Επειδή η ΝΠΑ μπορεί να εμφανιστεί ως εκδήλωση μιας υποκείμενης νόσου του μυελού, η αιμόλυση ενδεχομένως να ευθύνεται για ένα μέρος της αναιμίας, αφού ανάλογα με το ποσοστό των ερυθρών με πλήρη ή μερική έλλειψη των CD55 ή και CD59 η αιμόλυση μπορεί να κυμαίνεται από πολύ βαριά μέχρι πλήρη έλλειψη αυτής, καθώς η μερική έλλειψη συνήθως αρκεί για την προστασία των ερυθρών από τη λύση μέσω του συμπληρώματος. Επίσης, η αιμόλυση μπορεί να επιταθεί οξέως και επεισοδιακά σε καταστάσεις ενεργοποίησης του συμπληρώματος, όπως λοιμώξεις, τραυματισμούς, εγκυμοσύνη, καταστάσεις stress κ.λπ.16 Η ΝΠΑ θεωρείται ως «ο μεγάλος υποδυόμενος» ανάμεσα στα νοσήματα του αίματος λόγω των διαφόρων συμπτωμάτων που παρατηρούνται τόσο κατά την αρχική της εμφάνιση όσο και κατά τη διάρκεια της πορείας της. Ο πλέον κλασικός τύπος της νόσου είναι η επίκτητη αιμολυτική αναιμία από ενδοερυθροκυτταρικό αίτιο σε ένα νέο ενήλικα, η οποία συνοδεύεται από πρωινά υπέρχροα ούρα −αιμοσφαιρινουρία λόγω της ενδαγγειακής αιμόλυσης− και σπανιότερα από ήπιο ίκτερο. Συνυπάρχει μέτρια αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων και συχνά λευκοπενία ή και θρομβοπενία μέτριας βαρύτητας.7,8 Στις διάφορες περιπτώσεις ΝΠΑ συχνά εμφανίζονται διαγνωστικά σφάλματα, ενώ η νόσος μπορεί να διαδράμει για αρκετά χρόνια χωρίς να έχει τεθεί η ακριβής διάγνωση. Η διάγνωση της ΝΠΑ γίνεται συνήθως στις ακόλουθες καταστάσεις: (α) εμφάνιση μιας νόσου με αιμόλυση και

456 Γ.Χ. Μελέτης και συν

θρόμβωση, η οποία χαρακτηρίζει την πρωτοπαθή ή de novo ΝΠΑ, (β) ανακάλυψη ενός «κλώνου ΝΠΑ» σε έναν ασθενή που πάσχει από απλαστική αναιμία και έχει λάβει μήνες ή χρόνια προηγουμένως ανοσοκατασταλτική θεραπεία και (γ) η ΝΠΑ συνδυάζεται με μερικά κακοήθη νοσήματα, ιδιαίτερα της κοκκιώδους σειράς (πολύ πιο σπάνια περίπτωση). Η διάκριση αυτή είναι αδρή και μάλλον σχηματική, αφού η νόσος παρουσιάζει πολύ μεγαλύτερη κλινική ετερογένεια. Περίπου 30% των ασθενών εμφανίζουν μόνο αναιμία, ενώ 30% παρουσιάζουν αρχικά μόνο ήπια παγκυτταροπενία. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η εξέταση του μυελού δείχνει συχνά ένα μη απλαστικό μυελό και έτσι η διαφορική διάγνωση συμπεριλαμβάνει νοσήματα με παγκυτταροπενία αλλά με «πλούσιο» μυελό. Το υπόλοιπο 30% των ασθενών με ΝΠΑ έχει προηγούμενο ιστορικό μυελικής απλασίας και ιδιαίτερα μετά από αντιμετώπισή της με ανοσοκατασταλτική θεραπεία και ειδικότερα μετά από θεραπεία με αντιλεμφοκυτταρική ή αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη (ποσοστό περίπου 20−30% των ασθενών με απλασία).10,18 Οι τρεις κύριες κλινικές εκδηλώσεις της νόσου είναι η αιμόλυση, η μυελική ανεπάρκεια και η αυξημένη τάση για ανάπτυξη θρομβώσεων. Με βάση τις αρχικές κλινικές εκδηλώσεις της νόσου, συχνά γίνεται διάκριση μεταξύ των ασθενών που εμφανίζουν «κλασική» ή αιμολυτική μορφή ΝΠΑ, των ασθενών με ΝΠΑ που σχετίζεται με απλαστική αναιμία (σύνδρομο απλαστικής αναιμίας-ΝΠΑ, ΑΑ-ΝΠΑ) και εκείνων που βρίσκονται ανάμεσα στις δύο αυτές κατηγορίες. Το χαρακτηριστικό της «κλασικής ΝΠΑ» είναι η χρονία ενδαγγειακή αιμόλυση με παροξυντικά επεισόδια οξείας αιμόλυσης, που έχουν ως αποτέλεσμα την εμφάνιση αιμοσφαιρινουρίας. Η παρουσία και η βαρύτητα της αιμόλυσης −αύξηση των δικτυοερυθροκυττάρων, αιμοσφαιριναιμία και αιμοσιδηρινουρία με ή χωρίς αιμοσφαιρινουρία− ποικίλλει ευρέως ανάλογα με την αναλογία των παθολογικών ερυθρών, τη βαρύτητα της ανωμαλίας τους και την ενεργοποίηση του συμπληρώματος. Χαρακτηριστικά, η αιμόλυση επισυμβαίνει τη νύκτα και οδηγεί σε αιμοσφαιρινουρία η οποία εμφανίζεται το πρωί, ενώ κατά τη διάρκεια της ημέρας τα ούρα είναι φυσιολογικά. Πιθανότατα, σημαντικό ρόλο παίζει η μείωση του pH κατά τη διάρκεια του ύπνου19−22 καθώς και οι διακυμάνσεις της στάθμης της κορτιζόλης κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νύκτας, αν και η χορήγηση πρεδνιζολόνης δεν φαίνεται να επηρεάζει το νυκτερινό ρυθμό της παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας. 24 Σε αρκετές περιπτώσεις η αιμοσφαιρινουρία μπορεί να μην είναι εμφανής και να μην αναφέρεται από τον ασθενή όταν η αιμόλυση δεν είναι σημαντική (εικόνες 1, 2). Συχνά το αιμολυτικό επεισόδιο δεν συνδέεται με κάποιον εκλυτικό παράγοντα, ενώ η παροξυντική αιμοσφαιρινουρία στο 50%

Εικόνα 1. Τα πρωινά ούρα των ασθενών με «κλασική» νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία είναι σκοτεινόχροα λόγω της άφθονης αιμοσφαιρίνης, ενώ γενικά γίνονται φυσιολογικά κατά τη διάρκεια της ημέρας (Από http://www.hmds.org.uk/pnh_review.html).

Εικόνα 2. Συλλογή ούρων 48 ωρών ασθενούς με νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία. Παρατηρείται η υπέρχρωση των ούρων (αιμοσφαιρινουρία στα δείγματα πρωινών ούρων).

των περιπτώσεων εκλύεται από λοιμώξεις (ιδιαίτερα ιογενείς λοιμώξεις του πεπτικού), χειρουργικές επεμβάσεις, φυσική καταπόνηση, έμμηνο ρύση, εμβολιασμούς, μετάγγιση ή λήψη μερικών φαρμάκων, όπως σουλφοναμιδών, ασπιρίνης, πενικιλίνης, ηπαρίνης, σιδήρου κ.λπ.7,22,25 H εμφάνιση αιμόλυσης μετά από τη χορήγηση σιδήρου φαίνεται να σχετίζεται με τη διέγερση της ερυθροποίησης στα σιδηροπενικά άτομα, η οποία έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή μεγαλύτερου αριθμού παθολογικών ερυθροκυττάρων. 26 Η αιμοσφαιρινουρία μπορεί να είναι παρατεταμένη, έτσι ώστε να μη λαμβάνει το χαρακτήρα της παροξυντικής, και μπορεί να διαρκέσει αρκετές εβδομάδες. Συνοδά εργαστηριακά ευρήματα είναι η αύξηση της LDH και της έμμεσης χολερυθρίνης και η μείωση των απτοσφαιρινών, χωρίς ανεύρεση άλλης διαταραχής στο μυελό εκτός από μια ερυθροβλαστική υπερπλασία με σχεδόν φυσιολογική μορφολογία και απουσία διαταραχών στον καρυότυπο. 4 Η οξεία αιμόλυση συχνά συνοδεύεται ή ακολουθείται από επεισόδια κοιλιακών αλγών που οφείλονται σε παροδική απόφραξη φλεβών του πεπτικού συστήματος, ενώ αρκετοί ασθενείς με ΝΠΑ εμφανίζουν ως πρώτη εκδήλωση της

ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΠΑΡΟΞΥΝΤΙΚΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ

νόσου θρόμβωση μεγάλων κοιλιακών φλεβών. Το σημαντικότερο κλινικό πρόβλημα συνήθως είναι οι συνέπειες της αναιμίας. Η εμφάνιση αναιμίας αποτελεί χαρακτηριστικό σχεδόν όλων των περιπτώσεων της νόσου. Πρόκειται για αιμολυτική αναιμία που συνοδεύει είτε από την αρχή είτε δευτεροπαθώς την παροξυντική αιμοσφαιρινουρία, σε ποσοστό περίπου 50% των ασθενών. Η βαρύτητα της αιμολυτικής αναιμίας χωρίς αιμοσιδηρινουρία κυμαίνεται από ήπια μέχρι βαριά. Συχνά, συνοδεύεται από ουδετεροπενία ή και θρομβοπενία, ενώ ακόμα μπορεί να εμφανιστούν πυρετός, κοιλιακά άλγη, κεφαλαλγία και κατά διαστήματα επεισόδια επίτασης της αιμόλυσης. Η αρχική εμφάνιση αναιμίας μπορεί να οφείλεται σε μυελική ανεπάρκεια λόγω απλασίας ή δυσπλασίας, αν και γενικά ο μυελός είναι πλούσιος, με σύγχρονη παρουσία παγκυτταροπενίας στο περιφερικό αίμα και σπανιότερα μεμονωμένης ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας. Αρκετά σπάνια, ο ασθενής παρουσιάζει υπόχρωμη, μικροκυτταρική, σιδηροπενική αναιμία λόγω της χρονίας απώλειας σιδήρου από τα ούρα. Σε όλες τις παραπάνω καταστάσεις είναι δυνατή η εμφάνιση όψιμης παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας. Η συχνότητα των αιματολογικών εκδηλώσεων που χαρακτηρίζουν τη ΝΠΑ, σε μια σειρά από 133 ασθενείς, ήταν παροξυντική αιμοσφαιρινουρία στο 33−45%, αιμολυτική αναιμία χωρίς συνοδό παροξυντική αιμοσφαιρινουρία στο 40−55%, παγκυτταροπενία με πλούσιο μυελό στο 10−15% και μυελική απλασία στο 15−20% των ασθενών.12 Οι ασθενείς με ΑΑ-ΝΠΑ εμφανίζουν ιστορικό απλασίας του μυελού, πληρούν όλα τα κριτήρια της απλαστικής αναιμίας, με αρνητικές τις κλασικές δοκιμασίες για τη ΝΠΑ, ενώ με ευαίσθητες τεχνικές ανιχνεύεται στο αίμα ένα ποσοστό κυττάρων αρνητικών για τις GPI-ΑPs, όπως CD55, CD59 κ.ά. Σε αυτούς τους ασθενείς επικρατεί συνήθως η εικόνα της μυελικής ανεπάρκειας, ενώ η κλινική εικόνα δεν επηρεάζεται κατά κανόνα από την παρουσία του κλώνου ή των κλώνων της ΝΠΑ. Έτσι, γι’ αυτούς τους ασθενείς είναι προτιμότερο ν’ αναφέρεται ότι εμφανίζουν «ΑΑ με κλώνο ΝΠΑ» και η συγκεκριμένη μυελική ανεπάρκεια χρήζει άμεσης θεραπευτικής αντιμετώπισης, που συνήθως απαιτεί διαφορετικούς χειρισμούς σε σχέση με την «κλασική» μορφή της ΝΠΑ. Στην ομάδα αυτή, τα επεισόδια θρόμβωσης, αν και έχουν αναφερθεί, είναι σπάνια. Αρκετοί ασθενείς δεν ανήκουν σε κάποια από τις παραπάνω κατηγορίες και παρουσιάζουν έναν ποικίλοντα συνδυασμό των κλινικών εκδηλώσεων, με παρουσία τόσο αιμόλυσης όσο και μυελικής ανεπάρκειας. Σε αυτούς, η πρώτη εκδήλωση της νόσου μπορεί να είναι η εμφάνιση αιμορραγικών εκδηλώσεων, λόγω της υπάρχουσας

457

θρομβοπενίας, ή εν τω βάθει θρόμβωσης, ενώ μπορεί να επικρατούν της κλινικής εικόνας και μη αιματολογικές εκδηλώσεις,7,12,16 όπως πνευμονική εμβολή, κοιλιακά άλγη, οσφυαλγία, κεφαλαλγία, σπασμοί και παροδικές παραλύσεις περιφερικών νεύρων. Οι ασθενείς αυτοί θεωρείται ότι πάσχουν είτε από «ΝΠΑ-ΑΑ» είτε από «ΑΑ-ΝΠΑ», ανάλογα με την επικρατούσα κλινική εκδήλωση. Τέλος, υπάρχουν λίγοι ασθενείς στους οποίους δεν επικρατεί ούτε η μυελική ανεπάρκεια ούτε η αιμόλυση, αλλά η ύπαρξη ενός μικρού συνήθως κλώνου ΝΠΑ ευθύνεται για την εμφάνιση κάποιου θρομβωτικού επεισοδίου («ελάχιστη ΝΠΑ»). Στη ΝΠΑ που συνοδεύει διάφορα αιματολογικά νοσήματα, η διάκριση στηρίζεται στην εξέταση του μυελού και στις κυτταρογενετικές διαταραχές (απλαστική αναιμία, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, μυελοσκλήρυνση κ.λπ.). Ειδικές χρωμοσωμικές διαταραχές (5q, 7, 20q) κατευθύνουν τη διάγνωση προς μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο. 4 Θα πρέπει να τονιστεί ιδιαίτερα ότι υπάρχει μια δυναμική ισορροπία μεταξύ της μυελικής ανεπάρκειας και του κλώνου της ΝΠΑ, με αποτέλεσμα να είναι αρκετά συχνό το φαινόμενο κάποιος ασθενής με «κλασική» ΝΠΑ για αρκετά χρόνια να εμφανίζει προοδευτική παγκυτταροπενία με ελάττωση των αιμολυτικών επεισοδίων, και το αντίστροφο21 (εικ. 3). Η «ελάχιστη» ή η υποκλινική ΝΠΑ δεν παρουσιάζει κλινικά ή εργαστηριακά χαρακτηριστικά αιμόλυσης, ενώ ανιχνεύονται πληθυσμοί κυττάρων του αίματος με έλλειψη CD55 ή και CD59. Η κατηγορία αυτή συνοδεύει διάφορα νοσήματα. 4 Στον πίνακα 1 αναφέρεται η κλινική ετερογένεια της ΝΠΑ και η προτεινόμενη ορολογία για την κάθε μορφή της νόσου, ενώ οι κλινικές εκδηλώσεις κατά την εμφάνιση της νόσου φαίνονται στον πίνακα 2. Με βάση τα παραπάνω, σε ασθενείς με απλαστική αναιμία, ακόμη και χωρίς ένδειξη αιμόλυσης, θα πρέπει στη διάρκεια της παρακολούθησης να γίνεται έλεγχος για πληθυσμούς ΝΠΑ. Επίσης, στις περιπτώσεις με απλαστική αναιμία ή μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο θα πρέπει να αναζητούνται πληθυσμοί ΝΠΑ, αφού υπάρχουν δεδομένα ότι αυτοί οι ασθενείς πιθανότατα απαντούν καλύτερα σε θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά. 27 Η κατηγορία των ασθενών που πρέπει να ελέγχονται για ΝΠΑ φαίνεται στον πίνακα 3.

2.2. Κλινική εξέταση Εκτός από τα σημεία που σχετίζονται με την εμφάνιση κάποιας επιπλοκής της νόσου ή της αιμόλυσης, τα οποία μπορεί να συνοδεύονται από την εμφάνιση ή όχι αιμο-

458 Γ.Χ. Μελέτης και συν

φλεβικές κυρίως θρομβώσεις. Εμφανίζονται σε ποσοστό περίπου 40% των ασθενών και αποτελούν την κυριότερη αιτία θανάτου. 4,7,8,10,12,16 Είναι συχνότερες στις περιπτώσεις όπου επικρατεί η αιμόλυση και είναι τόσο λιγότερο σπάνιες όσο συχνότερα είναι τα επεισόδια παροξυσμικής αιμόλυσης. Η εμφάνιση των θρομβώσεων φαίνεται να οφείλεται στην ελάττωση ή την απουσία από την επιφάνεια των

Πίνακας 2. Κλινικές εκδηλώσεις κατά την εμφάνιση της νυκτερινής παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας (κατά σειρά συχνότητας). • Συμπτώματα αναιμίας • Αιμοσφαιρινουρία • Αιμορραγικά σημεία και συμπτώματα • Απλαστική αναιμία • Συμπτώματα από το πεπτικό • Αιμολυτική αναιμία και ίκτερος • Σιδηροπενική αναιμία • Θρόμβωση ή εμβολή Εικόνα 3. Φαινοτυπικό μωσαϊκό στη νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία. Ιστογράμματα ερυθρών αιμοσφαιρίων ασθενών με νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία σύμφωνα με το anti-CD59. H αναλογία και ο τύπος των ερυθρών ποικίλλουν σημαντικά και επηρεάζουν τις κλινικές εκδηλώσεις. Οι ασθενείς με υψηλή αναλογία ερυθρών νυκτερινής παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας τύπου ΙΙΙ (α) έχουν κλινικά εμφανή αιμόλυση. Αν τα ερυθρά εμφανίζουν μερική ανεπάρκεια των πρωτεϊνών της άγκυρας GPI (φαινότυπος ΙΙ) (β), η αιμόλυση είναι μέτρια ακόμη και εάν το ποσοστό των παθολογικών κυττάρων είναι υψηλό. Μπορεί να τεθεί η διάγνωση της νυκτερινής παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας ακόμη και με χαμηλή αναλογία ερυθρών τύπου ΙΙΙ (γ), αλλά η αιμόλυση διαπιστώνεται μόνο βιοχημικά. (Από Parker et al. Blood 2005, 106:3699 τροποποιημένο).

• Λοιμώξεις • Νευρολογικά σημεία και συμπτώματα

Πίνακας 3. Ασθενείς που πρέπει να ελέγχονται για νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία. • Ασθενείς που εμφανίζουν αιμοσφαιρινουρία • Ασθενείς με ενδαγγειακή αιμόλυση και αρνητική αντίδραση Coombs (ιδιαίτερα με υψηλή LDH) και ασθενείς με συνοδό σιδηροπενία • Ασθενείς με φλεβική θρόμβωση σε ασυνήθεις θέσεις • Σύνδρομο Budd-Chiari

σφαιρινουρίας, στις περισσότερες περιπτώσεις υπάρχει μέτρια διόγκωση του σπλήνα, που διαπιστώνεται κυρίως στην εξέλιξη της νόσου μετά από τη λήψη πολλών μεταγγίσεων, ενώ αρκετά συχνά παρατηρείται και μέτρια διόγκωση του ήπατος. 28

• Άλλες ενδοκοιλιακές θέσεις θρόμβωσης (μεσεντέριος, πυλαία κ.λπ.) • Θρόμβωση εγκεφαλικών φλεβών • Θρόμβωση δερματικών φλεβών • Ασθενείς με απλαστική αναιμία (στη διάγνωση και στην παρακολούθηση ακόμη και απουσία ενδαγγειακής αιμόλυσης) • Ασθενείς με ανθεκτική αναιμία-ΜΔΣ • Ασθενείς με επεισόδια δυσφαγίας και κοιλιακών αλγών με σημεία ενδαγγειακής αιμόλυσης

2.3. Επιπλοκές Η πλέον χαρακτηριστική επιπλοκή της ΝΠΑ είναι οι

ΜΔΣ: Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο

Πίνακας 1. Μορφές της νυκτερινής παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας και προτεινόμενη ορολογία. Επικρατούσες εκδηλώσεις

Αιματολογικά ευρήματα

Μέγεθος ΝΠΑ-κλώνου

Ονοματολογία

Αιμόλυση ± θρόμβωση

Αναιμία και ελάχιστη ή καμιά άλλη κυτταροπενία

Μεγάλος

Κλασική ΝΠΑ

Αιμόλυση ± θρόμβωση

Αναιμία και ήπια ή μέσου βαθμού άλλη κυτταροπενία

Μεγάλος

Υποπλαστική ΝΠΑ

Πορφύρα ή και λοίμωξη

Μέτρια προς βαριά παγκυτταροπενία

Μεγάλος

ΑΑ/ΝΠΑ

Πορφύρα ή και λοίμωξη

Βαριά παγκυτταροπενία

Μικρός

ΑΑ με κλώνο ΝΠΑ

Θρόμβωση

Μέτρια κυτταροπενία(ες)

Μικρός

«ελάχιστη»-ΝΠΑ

ΝΠΑ: Νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία, ΑΑ: Απλαστική αναιμία

ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΠΑΡΟΞΥΝΤΙΚΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ

αιμοπεταλίων των πρωτεϊνών GPI.1,29,30 Ωστόσο, δεν είναι γνωστό γιατί αυτή η επιπλοκή παρατηρείται μόνο στο 40% των ασθενών, αφού δεν έχει βρεθεί κάποιο στοιχείο αύξησης των θρομβοφιλικών παραγόντων στους ασθενείς με ΝΠΑ που εμφανίζουν θρομβώσεις.31,32 Οι θρομβώσεις των ενδοκοιλιακών φλεβών αφορούν κυρίως στη σπληνική, στις ηπατικές, στις μεσεντέριες ή στην πυλαία φλέβα και έχουν ως αποτέλεσμα την εμφάνιση έντονου κοιλιακού άλγους, την ταχεία διόγκωση του σπλήνα και μερικές φορές τη ρήξη του. 8−10,33−36 Συχνές θεωρούνται οι θρομβώσεις των μεσεντερίων αγγείων, που ευθύνονται για τα κοιλιακά άλγη στο 70% περίπου των ασθενών.7 Τα κοιλιακά άλγη μπορεί να είναι πολύ έντονα και επίμονα και μερικές φορές θέτουν προβλήματα διαφορικής διάγνωσης χειρουργικής κοιλίας. Όσες φορές διενεργήθηκε χειρουργική επέμβαση, διαπιστώθηκε θρόμβωση των μεσεντερίων αγγείων και μερικές φορές εντερικό έμφρακτο. Σπάνια το άλγος οφείλεται σε θρόμβωση της κάτω κοίλης φλέβας, η οποία μπορεί να καταλήξει σε θάνατο. Οι παραπάνω συνδυασμοί προκαλούν, εκτός από έντονα κοιλιακά άλγη, απότομη αύξηση του σωματικού βάρους, οιδήματα των κάτω άκρων και οξεία διόγκωση της κοιλίας. Φαίνεται ότι η συχνότητα ανάπτυξης σοβαρών θρομβώσεων σχετίζεται με το ποσοστό των κοκκιοκυττάρων με έλλειψη των GPI πρωτεϊνών. Έλλειψη >50% των GPI-APs συνοδεύεται με συχνότητα θρόμβωσης περίπου 45%, ενώ έλλειψη <50% με συχνότητα θρόμβωσης περίπου 5%. O κίνδυνος αυξάνει κατά 1,64 για κάθε επιπλέον 10% έλλειψη των GPA-APs, ενώ ασθενείς με έλλειψη >70% έχουν 12 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρής θρόμβωσης σε σχέση με ασθενείς με κλώνο ΝΠΑ 20%.38,39 Η έγκαιρη διάγνωση των ανωτέρω προσβολών είναι πολύ σημαντική, αφού συχνά συνοδεύονται από πολύ κακή πρόγνωση και ευθύνονται για το 20% περίπου των θανάτων στη ΝΠΑ, ενώ ανταποκρίνονται αρκετά καλά στην παρατεταμένη χορήγηση θεραπείας με ηπαρίνη.9,35−39 Συνέπεια της θρόμβωσης των ηπατικών φλεβών μπορεί να είναι και η εμφάνιση του συνδρόμου Budd-Chiari. Έχουν περιγραφεί τόσο οξείες όσο και υποκλινικές μορφές του συνδρόμου. 35,36,40,41 Συχνά, η διάγνωση είναι δύσκολη και τίθεται με το υπερηχογράφημα κοιλίας, που παρέχει καλύτερες πληροφορίες σε σχέση με το σπινθηρογράφημα ήπατος τόσο για τον αριθμό όσο και για τη θέση των αποφραγμένων φλεβών42 (εικ. 4). Η οξεία μορφή του συνδρόμου χαρακτηρίζεται από οξύ κοιλιακό άλγος, εμέτους, πυρετό, κατέρρειψη, διόγκωση του ήπατος, που είναι επώδυνο στην ψηλάφηση, και μερικές φορές από οξεία εμφάνιση ασκίτη και υπεζωκοτικής συλλογής. Εργαστηριακά, παρατηρείται αύξηση των τρανσαμινασών, της LDH και της αλκαλικής φωσφατάσης του ορού καθώς

459

και υπολευκωματιναιμία. Το σπινθηρογράφημα δείχνει μια κατά τόπους καθήλωση του ραδιενεργού κολλοειδούς, με εντονότερη κεντρική καθήλωση, λόγω της πρόσληψής του κυρίως από το διογκωμένο τετράπλευρο λοβό του ήπατος. Η αξονική τομογραφία αναδεικνύει την οφειλόμενη στην προαναφερθείσα διόγκωση του τετράπλευρου λοβού ηπατομεγαλία.36,43 Η φλεβογραφία των υποηπατικών φλεβών παρέχει χαρακτηριστικές εικόνες απόφραξης των υποηπατικών ή των ηπατικών φλεβών.37 Η εξέταση αυτή συχνά αντενδείκνυται, όταν η διάγνωση μπορεί να τεθεί και με άλλους τρόπους, αφού μπορεί να αποβεί επικίνδυνη λόγω των επιπλοκών από την ενεργοποίηση του συμπληρώματος από το χορηγούμενο σκιαγραφικό φάρμακο.36 Χαρακτηριστική είναι και η βιοψία του ήπατος, με την ανεύρεση αλλοιώσεων τύπου καρδιακού ήπατος, καθώς και –συχνά– της θρόμβωσης των ηπατικών φλεβών. Η βιοψία ήπατος δεν είναι πάντα απαραίτητη, ενώ αντενδείκνυται σε περιπτώσεις όπου υπάρχει βαριά θρομβοπενία. Η χορήγηση αιμοπεταλίων για τη διενέργειά της μπορεί να συνοδεύεται από κίνδυνο ανοσιακής διέγερσης44 και είναι σημαντικό να συζητηθεί όχι τόσο για τις ενδείξεις της βιοψίας, αλλά λόγω της σύγχρονης χορήγησης επείγουσας θεραπείας με ηπαρίνη, που αποτελεί και την αποτελεσματικότερη θεραπευτική αντιμετώπιση των φλεβικών θρομβώσεων. Οι μεταγγίσεις αιμοπεταλίων φαίνεται να είναι απαραίτητες σε χορήγηση ηπαρινοθεραπείας, ιδιαίτερα όταν η θρομβοπενία είναι πολύ βαριά. Η χορήγηση θρομβολυτικών, παρά τον κίνδυνο των συνοδών επιπλοκών και κυρίως των αιμορραγικών, αρχίζει να υποκαθιστά τη θεραπεία με ηπαρίνη, που συχνά είναι μη αποτελεσματική, ενώ αρκετές φορές υπάρχει και η υποψία ότι επιτείνει την αιμόλυση. H χορήγηση στρεπτοκινάσης μέσω καθετήρα σε θρόμβωση της κάτω κοίλης ή ουροκινάσης σε ενδοφλέβια χορήγηση

Κάτω κοίλη φλέβα

Ήπαρ

Υπερπλαστικός κερκοφόρος λοβός Εικόνα 4. Υπερηχογράφημα ήπατος σε σύνδρομο Budd-Chiari. O κερκοφόρος λοβός είναι υπερτροφικός, ενώ η κάτω κοίλη φλέβα είναι συμπιεσμένη κατά τη δίοδό της μέσα από αυτόν.

460 Γ.Χ. Μελέτης και συν

κατά τη διάρκεια υποτροπής συχνά έχει ως αποτέλεσμα τη σημαντική ταχεία βελτίωση των εκδηλώσεων, με εξάλειψη του κωλύματος και απουσία υποτροπής μετά από 5 χρόνια. 45 Τελευταία, καλύτερα αποτελέσματα για τη φλεβική θρόμβωση της ΝΠΑ έχει δώσει η χορήγηση ενεργοποιητή του ιστικού πλασμινογόνου (tPA). 46 Συχνά εμφανίζονται όχι πολύ θορυβώδεις μορφές συνδρόμου Budd-Chiari, οι οποίες χαρακτηρίζονται συνήθως από παρουσία μη σταθερής ηπατομεγαλίας,36 που ανακαλύπτεται συνήθως στα άτομα που παραπονούνται για κοιλιακά άλγη. Οι εργαστηριακές διαταραχές και οι διαταραχές τομοπυκνομετρίας που συνοδεύουν την ηπατική κυτταρόλυση αποτελούν σταθερά ευρήματα και συνήθως θέτουν τη διάγνωση.35 Οι διαταραχές αυτές θα πρέπει να αναζητούνται μόλις τεθεί η διάγνωση της ΝΠΑ και στη συνέχεια να παρακολουθούνται κατά περιοδικά διαστήματα. Η ύπαρξη ηπατικών διαταραχών και η εμφάνιση του βιοχημικού συνδρόμου θέτει την ένδειξη για έναρξη θεραπείας με ηπαρίνη ή τη χορήγηση θρομβολυτικών φαρμάκων.36 Οι θρομβώσεις εγκεφαλικών αγγείων κατά την πορεία της νόσου είναι επίσης συχνές και βαριές και συνοδεύονται από την εμφάνιση σπασμών, παραλύσεων, αφασίας, ταχείας εγκατάστασης κώματος, ενώ αρκετά συχνά προηγείται εμφάνιση κεφαλαλγίας. Οι θρομβώσεις των εγκεφαλικών αγγείων είναι συχνά μεμονωμένες και επίμονες. Η διάγνωση τίθεται συνήθως με την αξονική τομογραφία και –αν είναι απαραίτητο– με τη διενέργεια εγκεφαλικής αρτηριογραφίας, που δείχνει συνήθως φλεβική απόφραξη και ιδιαίτερα θρόμβωση του οβελιαίου κόλπου. 47 Η χορήγηση προφυλακτικής θεραπείας δεν είναι πάντα αποτελεσματική. Σπανιότερες είναι οι θρομβώσεις των άκρων. Η νεφρική ανεπάρκεια αποτελεί μια ακόμη επιπλοκή της ΝΠΑ. Η ελεύθερη αιμοσφαιρίνη, που υπερβαίνει την ικανότητα δέσμευσης από τις απτοσφαιρίνες του ορού, εναποτίθεται στα εγγύς εσπειραμένα νεφρικά σωληνάρια στη φλοιώδη μοίρα του νεφρού ως αιμοσιδηρίνη και όταν η ικανότητα επαναρρόφησης ξεπεραστεί, η αιμοσφαιρίνη διέρχεται απευθείας στα ούρα (αιμοσφαιρινουρία). 48 Ένα συχνό εύρημα από τις βιοψίες νεφρού ασθενών με ΝΠΑ, αλλά και στην ιστοχημική χρώση στο ίζημα των ούρων, είναι η εναπόθεση αιμοσιδηρίνης στα επιθηλιακά κύτταρα, ενώ με τη μαγνητική τομογραφία φαίνεται πολύ καλά η εναπόθεσή της στο φλοιό των νεφρών. 49 Για την εμφάνιση οξείας νεφρικής ανεπάρκειας συνήθως ευθύνεται η θρόμβωση των νεφρικών φλεβών, η οποία μπορεί να εξηγήσει επίσης την ανάπτυξη χρονίας νεφρικής ανεπάρκειας λόγω φλοιωδών εμφράκτων ή και νέκρωσης των θηλών, που παρατηρούνται στην ενδοφλέβια πυελογραφία ή στις νεκροτομές τέτοιων ασθενών. Ένδειξη της παρουσίας των

ανωτέρω θρομβωτικών επιπλοκών αποτελεί η εμφάνιση επίμονης οσφυαλγίας σε ασθενείς με ΝΠΑ. Συχνά, η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να είναι και το αποτέλεσμα υποτροπιαζουσών ουρολοιμώξεων. Σπάνια μπορεί να εμφανιστεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ιδιαίτερα σε αφυδατωμένους ασθενείς, ενώ στο 10% των ασθενών με χρονία ΝΠΑ υπάρχει νεφρική ανεπάρκεια.9,12,50,51 Οι συχνές λοιμώξεις αποδίδονται στη συνυπάρχουσα ουδετεροπενία ή στις λειτουργικές διαταραχές των πολυμορφοπυρήνων και ευθύνονται για το 10% περίπου των θανάτων. Η παρουσία ακόμη και κοινών λοιμώξεων μπορεί να προκαλέσει επίταση ή έκλυση της αιμόλυσης 51 και αρκετές φορές εμφάνιση μυελικής ανεπάρκειας του τύπου απλασίας ή δυσπλασίας. Τα αιμολυτικά επεισόδια μπορεί να συνοδεύονται από έντονο σπασμό του οισοφάγου, ενώ οι άνδρες συχνά εμφανίζουν διαταραχές της στυτικής λειτουργίας. Σπάνια οι ασθενείς με ΝΠΑ στην πορεία της νόσου εμφανίζουν μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο ή οξεία λευχαιμία (5% και 1%, αντίστοιχα, στη 10ετία) με σχεδόν πάντοτε φαινότυπο μυελογενούς λευχαιμίας, ενώ στα λευχαιμικά κύτταρα σχεδόν πάντα απουσιάζουν οι πρωτεΐνες GPI. 52

2.4. Εργαστηριακές εξετάσεις Αρχικά, η αναιμία είναι συνήθως ορθόχρωμη ορθοκυτταρική ή μακροκυτταρική και αργότερα μπορεί να γίνει υπόχρωμη μικροκυτταρική λόγω της συνοδού σιδηροπενίας. Συχνά παρατηρούνται αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης, μέτρια δικτυοερυθροκυττάρωση και σαφείς ενδείξεις παρουσίας αιμόλυσης. Γενικά, ο μυελός των οστών παρουσιάζει υπερπλασία της ερυθράς σειράς. Η καταστολή του μυελού ποικίλλει ευρέως από πολύ μικρή μέχρι πολύ βαριά, όπως σε απλαστική αναιμία. 53 Στο επίχρισμα του περιφερικού αίματος τα ερυθρά έχουν συνήθως φυσιολογική μορφολογία, χωρίς την παρουσία σφαιροκυττάρωσης ή άλλης μορφολογίας συμβατής με αιμολυτική αναιμία, ενώ η ωσμωτική αντίσταση των ερυθρών είναι φυσιολογική. Τα ευρήματα αυτά συνηγορούν υπέρ αιμολυτικής αναιμίας με ή χωρίς συνοδό παροξυντική αιμοσφαιρινουρία, με μείωση ή απουσία των απτοσφαιρινών και συχνή παρουσία συνεχούς αιμοσιδηρινουρίας. Η απώλεια σιδήρου με τα ούρα μπορεί να φθάσει και τα 8 mg την ημέρα. 54 Αρκετές φορές η αναιμία είναι μέτριας βαρύτητας και η ανάδειξη αιμόλυσης δύσκολη λόγω της φυσιολογικής τιμής της έμμεσης χολερυθρίνης. Η αιμόλυση στις μoρφές με παγκυτταροπενία είναι μόλις υποσημαινόμενη και η αναιμία συνδυάζεται συχνότερα με μυελική ανεπάρκεια, ιδιαίτερα

ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΠΑΡΟΞΥΝΤΙΚΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ

όταν αυτή είναι έντονη. Η παρουσία ήπιας αιμόλυσης κατά τη διάρκεια της νόσου θα πρέπει να αναζητείται συστηματικά και βοηθά σημαντικά στη διάγνωση. Όταν η αναιμία είναι μικροκυτταρική και υπόχρωμη με συνοδό σιδηροπενία, η αιμόλυση μπορεί να είναι υποκλινική και να παρατηρείται μόνο μετά από χορήγηση θεραπείας με σίδηρο, λόγω της μεγαλύτερης παραγωγής παθολογικών ερυθρών.55 Η αντίδραση Coombs είναι κατά κανόνα αρνητική και μερικές φορές θετική, του τύπου του συμπληρώματος. Στο 70% των περιπτώσεων παρατηρείται λευκοπενία και ήπια ουδετεροπενία (<1,5×109/L πολυμορφοπύρηνα). Σε ορισμένες περιπτώσεις η ουδετεροπενία μπορεί να είναι βαριά (<0,5×109/L πολυμορφοπύρηνα).7 Η ουδετεροπενία οφείλεται σε μειωμένη παραγωγή, ενώ η επιβίωση των πολυμορφοπυρήνων απουσία σπληνομεγαλίας είναι φυσιολογική. H εμφάνιση παγκυτταροπενίας στην de novo ΝΠΑ υπολογίζεται περίπου στο 15% 8−10 έτη από τη διάγνωση.10,18 Συχνά παρατηρείται μειωμένη δραστηριότητα της αλκαλικής φωσφατάσης των πολυμορφοπυρήνων (LAP), η μέτρηση της οποίας μπορεί να δίνει μηδενική τιμή. Αν και δεν έχουν περιγραφεί μορφολογικές διαταραχές των πολυμορφοπυρήνων, οι λειτουργικές διαταραχές τους είναι συχνές και κυρίως οι διαταραχές φαγοκυττάρωσης. Στο μυελό, η κοκκιώδης σειρά μπορεί να είναι είτε φυσιολογική είτε να υπολείπεται συνολικά, με διαταραχές ωρίμανσης. Θρομβοπενία με αριθμό αιμοπεταλίων <150×109/L παρατηρείται στο 80% των περιπτώσεων, ενώ αιμοπετάλια <50×109/L διαπιστώνονται περίπου στο 50−70% των ασθενών.7 Δεν έχουν περιγραφεί μορφολογικές ή λειτουργικές διαταραχές των αιμοπεταλίων, αν και λόγω έλλειψης των πρωτεϊνών GPI από την επιφάνεια των αιμοπεταλίων η συμβολή τους στην εμφάνιση των θρομβώσεων είναι σημαντική. Τα μεγακαρυοκύτταρα στο μυελό είναι φυσιολογικά ή ελαττωμένα. Η παγκυτταροπενία μπορεί να υπάρχει ήδη από τη διάγνωση της νόσου στο 30% των περιπτώσεων και οφείλεται στην παρουσία απλασίας μάλλον παρά μυελικής δυσπλασίας.12 Συχνά, το αποκαλυπτικό στοιχείο της νόσου μπορεί να είναι η διαπίστωση μεμονωμένης ουδετεροπενίας ή θρομβοπενίας. Η ανεύρεση στοιχείων αιμολυτικής αναιμίας, ακόμη και όταν αυτή δεν είναι εμφανής, κατευθύνει σημαντικά προς τη διάγνωση της ΝΠΑ. H ηλεκτροφόρηση αιμοσφαιρίνης δείχνει συχνά μικρή αύξηση της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης.7 Στη ΝΠΑ διαπιστώνεται μείωση διαφόρων αντιγόνων των ομάδων αίματος (κυρίως τα αντιγόνα Α1, αλλά επίσης τα Α, Β και Η). Συχνή είναι η ανεύρεση αύξησης του αντιγόνου i, που μαζί με την αύξηση της αιμοσφαιρίνης F υποδεικνύει την αυξημένη δραστηριότητα της ερυθράς σειράς, ενώ

461

μείωση των αντιγόνων Α, Β και Η αντανακλά την ύπαρξη μιας ενζυμικής ανεπάρκειας των τρανσφερασών. Σε ασθενείς με ΝΠΑ έχουν περιγραφεί σπάνιες κυτταρογενετικές ανωμαλίες, όπως απώλεια του χρωμοσώματος Υ και τρισωμία 9, αν και καμιά από αυτές δεν είναι διαγνωστική ή επιβεβαιωτική της νόσου. 56 Τα εργαστηριακά ευρήματα στη ΝΠΑ συνοψίζονται στον πίνακα 4. 3. ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ

3.1. Κυτταρομετρία ροής H σύγχρονη μέθοδος αναγνώρισης της νόσου είναι η κυτταρομετρία ροής με μονοκλωνικά αντισώματα κατά των διαφόρων πρωτεϊνών της μεμβράνης που ανεπαρκούν στη ΝΠΑ.57−59 Στους ασθενείς με ΝΠΑ ανιχνεύεται μια αναλογία κυττάρων του αίματος τα οποία εμφανίζουν ανεπάρκεια των πρωτεϊνών που συνδέονται στη μεμβράνη με το μόριο GPI (CD55, CD59 κ.λπ.) (εικόνες 5−9). Tα αποτελέσματα εκ-

Πίνακας 4. Εργαστηριακά ευρήματα στη νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία. Μη ειδικά ευρήματα • Κυτταροπενία που αφορά σε μία ή περισσότερες μυελικές σειρές • Μακροκυττάρωση, ανισοκυττάρωση, πολυχρωματοφιλία • Δικτυοερυθροκυττάρωση • Μείωση της αλκαλικής φωσφατάσης των πολυμορφοπυρήνων • Αύξηση της LDH • Μείωση των απτοσφαιρινών • Αιμοσφαιρινουρία, αιμοσιδηρινουρία • Σιδηροπενική αναιμία, ανεπάρκεια φυλλικού • Ευρήματα μυελού των οστών • Ποικίλλουν από υπερπλασία της ερυθράς σειράς μέχρι υποπλασία με ελάχιστη ή κατά τόπους αιμοποίηση • Υποπλασία ή απλασία μίας ή περισσοτέρων μυελικών σειρών • Αυξημένος αριθμός μαστοκυττάρων (αναφέρεται από μερικούς) Καρυότυπος • Συνήθως φυσιολογικός Ειδικές εξετάσεις • Αυξημένη ευαισθησία των ερυθρών στη λύση από το συμπλήρωμα, που ενεργοποιείται με οξινοποίηση του ορού (δοκιμασία Ham), ψυχρό αντίσωμα, σουκρόζη, θρομβίνη ή δηλητήριο κόμπρας • Ανάλυση με κυτταρομετρία ροής των συνδεδεμένων με GPI πρωτεϊνών της μεμβράνης στα κύτταρα του περιφερικού αίματος και του μυελού, στα οποία βρίσκονται ελαττωμένες • Ερυθρά αιμοσφαίρια με απουσία του CD55 ή και του CD59 με τη χρήση μικροσωληναρίων γέλης sephacryl

462 Γ.Χ. Μελέτης και συν

Ασθενής

Ερυθρά

Φυσιολογικός μάρτυρας

Πολυμορφοπύρηνα

φράζονται ως ποσοστό των αρνητικών κυττάρων, ενώ το έλλειμμα θεωρείται σημαντικό όταν τα αρνητικά κύτταρα υπερβαίνουν το 5%. Για τις αρχικές μελέτες συνιστάται ο έλεγχος τουλάχιστον δύο GPI πρωτεϊνών, για να αποκλειστεί η πιθανότητα ότι η κλινική έκφραση δεν είναι

Εικόνα 7. Κυτταρομετρική ανάλυση ερυθρών και πολυμορφοπυρήνων ασθενών με νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία. Η ανάλυση του αίματος ασθενούς με νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία (άνω) δείχνει μεγάλο ποσοστό ερυθρών και πολυμορφοπυρήνων με έλλειψη GPI-APs. Το ποσοστό των πολυμορφοπυρήνων με έλλειψη (96%) είναι υψηλότερο από εκείνο των ερυθρών (72%) λόγω της εκλεκτικής λύσης των ερυθρών από το συμπλήρωμα. (Από Parker et al. Blood 2005, 106:3699 τροποποιημένο).

Εικόνα 5. Ανίχνευση CD59 σε φυσιολογικά ερυθρά (άνω) και σε ασθενή με νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία (NΠA) (κάτω). Εμφανίζονται τρεις πληθυσμοί κυττάρων νυκτερινής παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας (NΠΑ III: Πλήρης απουσία, NΠΑ I: Φυσιολογική έκφραση, NΠΑ ΙΙ: Ενδιάμεση έκφραση μορίων CD59). (Από Navenot et al. Rev Fr Transf Hemobiol 1993, 36:135 τροποποιημένο).

Εικόνα 8. Κυτταρομετρία ροής πολυμορφοπυρήνων στη νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία. Τα πολυμορφοπύρηνα επιλέγονται (άνω αριστερά, ερυθρή περιοχή) και αναλύονται για έκφραση CD16, CD55 και CD66 (κάτω). Παρατηρούνται δύο πληθυσμοί (φυσιολογικός και με κλώνο νυκτερινής παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας). (Από http:www. hmbs.org.uk/pnh_review.html).

Εικόνα 6. Κυτταρομετρία ερυθρών στη νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία (ΝΠΑ). Ανάλυση ερυθρών για έλλειψη CD55, CD59 και Glycophorin-A (CD235a). Τα φυσιολογικά και τα ερυθρά ΝΠΑ (CD55 και CD59) φαίνονται στο ιστόγραμμα. Το ιστόγραμμα κάτω δεξιά δείχνει τρεις πληθυσμούς με έλλειψη CD59 (Ι: Φυσιολογικός, ΙΙ: Μερική έλλειψη, ΙΙΙ: Πλήρης έλλειψη). (Από http:www.hmbs.org.uk/pnh_review.html).

Εικόνα 9. Έκφραση CD55 και CD59 στα πολυμορφοπύρηνα παρουσία κλώνου νυκτερινής παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας. (Από Speletas et al. Arch Hellen Med 2007, 24:398).

ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΠΑΡΟΞΥΝΤΙΚΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ

αποτέλεσμα κληρονομικής μεμονωμένης έλλειψης μίας μόνο GPI πρωτεΐνης.4 Με την κυτταρομετρία ροής μπορεί να καθοριστεί με ακρίβεια η αναλογία των κυττάρων που παρουσιάζουν ανεπάρκεια αυτών των πρωτεϊνών, καθώς και το επίπεδο της έκφρασής τους τόσο στα ερυθρά όσο και στα πολυμορφοπύρηνα και στα λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος. Τα ερυθρά με πλήρη έλλειψη των CD55 και CD59 ονομάζονται ερυθρά τύπου ΝΠΑ ΙΙΙ, τα ερυθρά με μερική έλλειψη −περίπου το 10% της φυσιολογικής έκφρασης− ονομάζονται τύπου ΝΠΑ ΙΙ, ενώ τα ερυθρά με φυσιολογική έκφραση ονομάζονται τύπου ΝΠΑ Ι. Επειδή από το ποσοστό των κυττάρων τύπου ΝΠΑ εξαρτώνται τόσο η πρόγνωση όσο και η θεραπευτική αντιμετώπιση, απαιτείται κυτταρομετρική ανάλυση υψηλής ευαισθησίας από ειδικευμένα εργαστήρια, τα οποία μετρούν ακόμη και πολύ μικρούς πληθυσμούς κυττάρων ΝΠΑ (<1%). 4 Η σύγκριση της δοκιμασίας Ham με το φαινότυπο των ερυθρών κατά την κυτταρομετρία ροής με τη χρήση αντισώματος anti-CD59 δείχνει την ύπαρξη καλής συσχέτισης των δύο μεθόδων. Εντούτοις, όταν υπάρχει υψηλός αριθμός κυττάρων ΝΠΑ τύπου II, η ευαισθησία της κυτταρομετρίας είναι πολύ μεγαλύτερη από εκείνη της δοκιμασίας Ham. Σε αντίθεση με τη δοκιμασία Ham, με την κυτταρομετρία μπορεί να διαπιστωθεί έλλειψη των GPI-πρωτεϊνών όχι μόνο στα ερυθρά αλλά και στα πολυμορφοπύρηνα, στα μονοκύτταρα, στα λεμφοκύτταρα και στα αιμοπετάλια, παρέχοντας πληροφορίες για το μέγεθος του κλώνου της ΝΠΑ. Το ποσοστό των πολυμορφοπυρήνων τύπου ΝΠΑ στο περιφερικό αίμα αντανακλά πιθανόν πιο αξιόπιστα το πραγματικό μέγεθος του κλώνου της ΝΠΑ. Έτσι, η μέτρηση των πολυμορφοπυρήνων με ανεπάρκεια των συνδεδεμένων με GPI πρωτεϊνών είναι χρήσιμη για την παρακολούθηση των ασθενών με ΝΠΑ, ενώ ποσοστό μόνο 20−50% των ασθενών με ΝΠΑ εμφανίζει ανεπάρκεια αυτών των πρωτεϊνών στα λεμφοκύτταρα. Η κυτταρομετρία ροής αποτελεί τη μέθοδο επιλογής για την ανίχνευση των κλώνων ΝΠΑ. 60 Διενεργείται στο περιφερικό αίμα ή στο μυελό και έχει την ικανότητα ανίχνευσης μικρών πληθυσμών κυττάρων του αίματος με ολική ή μερική έλλειψη του CD55 ή και CD59 κυρίως, ενώ καθορίζει και το ποσοστό του παθολογικού κλώνου. Είναι σημαντικό να σημειωθεί εντούτοις ότι η ποσοτική εκτίμηση του μεγέθους του κλώνου ΝΠΑ μπορεί να επηρεαστεί από την ανάγκη ικανών μεταγγίσεων και την αιμόλυση, που μειώνουν το πραγματικό ποσοστό των παθολογικών ερυθρών στην κυκλοφορία. Έτσι, για σαφείς πληροφορίες για το ποσοστό των ερυθρών τύπου ΝΠΑ η μέτρηση πρέπει να γίνεται πριν από τη μετάγγιση και τουλάχιστον 1 μήνα μετά (εφόσον βέβαια υπάρχει κλινική ασφάλεια για την αποφυγή της). Φαίνεται ότι, σε όλους τους

463

ασθενείς, ο παθολογικός κλώνος μεταβάλλεται σημαντικά σε διάφορες περιόδους παρακολούθησης της νόσου. Σε αυτές τις περιπτώσεις είναι προτιμότερη η ανάλυση των δικτυοερυθροκυττάρων και των λευκών αιμοσφαιρίων για τον προσδιορισμού του κλώνου ΝΠΑ. Υπό διερεύνηση βρίσκεται σήμερα η ποσοτική εκτίμηση των παθολογικών πληθυσμών με αερολυσίνη −τοξίνη που εκκρίνεται από την Aeromonas hydrophila− συνδεδεμένη με φθοριόχρωμα (fluorescent labeled aerolysin, FLAER). Η ουσία αυτή καταστρέφει τα κύτταρα μετά από σύνδεσή της με υποδοχείς GPI της μεμβράνης και δημιουργία καναλιών. Τα κύτταρα της ΝΠΑ είναι ανθεκτικά στη δράση της σε σύγκριση με τα φυσιολογικά κύτταρα. 61 Με την κυτταρομετρία ροής μπορεί να ανευρεθούν και CD34+ κύτταρα με έλλειψη CD55 ή και CD59. Εντούτοις, η ανάλυση αυτή δεν είναι απαραίτητη για την οριστική διάγνωση της ΝΠΑ. 62

3.2. Έλεγχος μεταλλάξεων PIG-A Όπως αναφέρθηκε, η ανεπάρκεια των πρωτεϊνών GPI στους ασθενείς με ΝΠΑ οφείλεται σε μια επίκτητη σωματική μετάλλαξη στο γονίδιο PIG-A, ενώ η διάγνωση της ΝΠΑ γίνεται με την αναζήτηση μίας ή περισσοτέρων μεταλλάξεων. Προς το παρόν, λόγω τεχνικών δυσκολιών, ο έλεγχος αυτός γίνεται σχεδόν μόνο για ερευνητικούς σκοπούς, αλλά με την πρόοδο της τεχνολογίας πιθανόν στο μέλλον να καταστεί ακόμη και μέθοδος ρουτίνας για τη διάγνωση της ΝΠΑ.3,63,64

3.3. Μικροσωληνάρια γέλης sephacryl Η ανίχνευση των ερυθρών με απουσία του CD55 ή και του CD59 με τη χρήση μικροσωληναρίων γέλης sephacryl και μονοκλωνικά αντισώματα κατ’ αυτών των αντιγόνων φαίνεται να είναι μια πολύ καλή, ταχεία, φθηνή και απλή ημιποσοτική μέθοδος για τη διάγνωση της παρουσίας στο περιφερικό αίμα πληθυσμών ερυθρών αιμοσφαιρίων τύπου ΝΠΑ. 65−81 Η ανίχνευση των ερυθροκυτταρικών πληθυσμών με έλλειψη των CD55 και CD59 γίνεται με τη χρήση του συστήματος μικροτυποποίηοης σε γέλη sephacryl (DiaMed-ID Micro Typing System-PNH test). Χρησιμοποιείται φλεβικό αίμα σε EDTA-Κ3, ενώ η δοκιμασία πραγματοποιείται μέσα στις πρώτες 6 ώρες από τη λήψη του δείγματος. Αρχικά, παρασκευάζεται εναιώρημα ερυθροκυττάρων 0,8% (ν/ν) σε ρυθμιστικό διάλυμα χαμηλής ιοντικής ισχύος 0,8% (IDdiluent 2, modified LISS) σε θερμοκρασία δωματίου. Στην άνω επιφάνεια τριών μικροσωληναρίων τοποθετούνται 50

464 Γ.Χ. Μελέτης και συν

μL του εναιωρήματος των ερυθρών αιμοσφαιρίων που περιείχαν γέλη sephacryl με κονίκλειο ανοσοσφαιρίνη κατά ποντικού. Στη συνέχεια, 50 μL μονοκλωνικού αντιανθρώπινου CD55 (clone BRIC 216), CD59 (clone MEM 43) και ID-ΡΝΗ-αρνητικού μάρτυρα (ρυθμιστικό διάλυμα αραίωσης, dilution buffer, για anti-CD55 και anti-CD59) τοποθετούνται στα αντίστοιχα μικροσωληνάρια. Ακολουθεί επώαση στους 37 °C για 15 min και φυγοκέντρηση στα 126 g για 10 min σε ΙD-φυγόκεντρο 245 (CE conform, DiaMed-Hellas Ltd). Οι φυσιολογικοί ερυθροκυτταρικοί πληθυσμοί, που φέρουν στην επιφάνειά τους CD55 ή CD59, παραμένουν στην κορυφή των αντίστοιχων μικροσωληναρίων συνδεόμενοι με τα σωματίδια της γέλης (θετικοί πληθυσμοί). Αντίθετα, τα ερυθρά αιμοσφαίρια με απουσία των αντιγόνων CD55 ή CD59 δεν παρουσιάζουν συγκόλληση και καθιζάνουν στον πυθμένα των μικροσωληναρίων (αρνητικοί πληθυσμοί). Όταν ανιχνεύονται θετικοί και αρνητικοί πληθυσμοί, ένα μόνο τμήμα του αριθμού των ερυθροκυττάρων εμφανίζει την έλλειψη του μελετώμενου αντιγόνου. Σε αρχικά πειράματα, χρησιμοποιώντας διάφορα μείγματα (75%, 50%, 25% και 10%) ερυθρών αιμοσφαιρίων ασθενών με ΝΠΑ και πλήρη απουσία των CD55 και CD59, και συμβατών ερυθροκυττάρων φυσιολογικών ατόμων, βρέθηκε ότι μπορούσαν να ανιχνευτούν πληθυσμοί ερυθρών με έλλειψη του CD55 ή και του CD59 σε ποσοστό 10% και άνω του συνολικού αριθμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η αξιολόγηση της παρουσίας των υποπληθυσμών ερυθροκυττάρων πραγματοποιείται από δύο ανεξάρτητους παρατηρητές και εκφράζεται ημιποσοτικά ως 100%, 75%, 50%, 25% και 10% του συνόλου των ερυθρών (εικόνες 10−12). Ιστορικά, οι παρακάτω δοκιμασίες χρησιμοποιήθηκαν ως αδρός έλεγχος ή και για επιβεβαίωση της διάγνωσης της ΝΠΑ, δεικνύοντας την παθολογική ευθραυστότητα των ερυθροκυττάρων στη λυτική δράση του συμπληρώματος. Οι δοκιμασίες αυτές έχουν σχεδόν εγκαταλειφθεί διαγνωστικά, επειδή δεν είναι ευαίσθητες και είναι λιγότερο ακριβείς σε σχέση με την κυτταρομετρία ροής. 82

παραπάνω συνθήκες δεν εμφανίζεται καθόλου λύση των ερυθρών του μάρτυρα. Στις αμφίβολες περιπτώσεις, όπου ο παθολογικός πληθυσμός είναι πολύ μικρός, η ευαισθησία της δοκιμασίας αυξάνει αν χρησιμοποιηθούν νεαρά ερυθρά αιμοσφαίρια, όπως εκείνα της υπερκείμενης στιβάδας μετά από φυγοκέντρηση. Η δοκιμασία δεν είναι ειδική για τη ΝΠΑ, παρά μόνον όταν είναι θετική επίσης στον οξινισθέντα ορό του ασθενούς (μερικές φορές αυτόματα

Εικόνα 10. Δοκιμασία νυκτερινής παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας σε γέλη sephacryl. Οι φυσιολογικοί ερυθροκυτταρικοί πληθυσμοί που φέρουν στην επιφάνειά τους τα CD55 και CD59 συνδέονται με τα σωματίδια της γέλης, μέσω της σύνδεσης CD55/anti-CD55/κονίκλειος IgG ή CD59/anti-CD59/κονίκλειος IgG και παραμένουν στην κορυφή των μικροσωληναρίων.

3.4. Δοκιμασία του οξινισθέντος ορού Η πλέον αξιόλογη είναι η δοκιμασία Ham, κατά την οποία τα ερυθρά αιμοσφαίρια του ασθενούς επωάζονται για 30 min στους 37 οC με πρόσφατο ορό συμβατού φυσιολογικού ατόμου, οξινισθέντα έτσι ώστε το pH να κυμαίνεται από 6,5−7, και στη συνέχεια μετράται η επακολουθούσα αιμόλυση (εικ. 13). Η ευαισθησία της μεθόδου αυξάνει σημαντικά με την προσθήκη MgCl2 (τελική συγκέντρωση 4 mmoL). Η βαρύτητα της αιμόλυσης αντικατοπτρίζει την αναλογία των παθολογικών ερυθρών αιμοσφαιρίων. Στις

Εικόνα 11. Δοκιμασία νυκτερινής παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας σε γέλη sephacryl. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια που εμφανίζουν απουσία των αντιγόνων CD55 και CD59 δεν παρουσιάζουν συγκόλληση με τα σωματίδια της γέλης και καθιζάνουν στον πυθμένα των μικροσωληναρίων.

ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΠΑΡΟΞΥΝΤΙΚΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ

465

3.5. Δοκιμασία αιμόλυσης σε σουκρόζη Τα ερυθρά του ασθενούς και μια μικρή ποσότητα ορού επωάζονται σε διάλυμα σουκρόζης χαμηλής ιοντικής ισχύος, η οποία ευοδώνει την καθήλωση του συμπληρώματος στη μεμβράνη των ερυθρών. H ενεργοποίηση του συμπληρώματος που επισυμβαίνει αποδίδεται σε αντίδραση αντιγόνου-αντισώματος ή σε ενεργοποίηση της εναλλακτικής οδού του συμπληρώματος. Η δοκιμασία έχει μεγάλη σημασία μόνον όταν η αιμόλυση είναι >5%. Θα πρέπει να είναι θετική επίσης στο φυσιολογικό ορό, ενώ θα πρέπει να είναι θετική σε αιμόλυση ανοσολογικής αρχής, όταν χρησιμοποιείται μόνον ο ορός του ασθενούς.

Εικόνα 12. Δοκιμασία νυκτερινής παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας σε γέλη sephacryl. Xρησιμοποιώντας μείγματα (75%, 50%, 25% και 10%) ερυθρών αιμοσφαιρίων ασθενών με νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία, με πλήρη απουσία των CD55 και CD59 και συμβατών ερυθροκυττάρων φυσιολογικών ατόμων, βρέθηκε ότι μπορούσαν να ανιχνευτούν πληθυσμοί ερυθρών με έλλειψη των CD55 ή και CD59 σε ποσοστό 10% και άνω του συνολικού αριθμού των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η παρουσία των επιμέρους υποπληθυσμών αξιολογείτο από δύο ανεξάρτητους παρατηρητές και εκφραζόταν ημιποσοτικά ως 100%, 75%, 50%, 25% και 10% του συνόλου των ερυθρών.

Η δοκιμασία σουκρόζης είναι μια απλή και ευαίσθητη δοκιμασία. Όταν είναι αρνητική, απομακρύνει από τη διάγνωση της ΝΠΑ, εκτός εάν πρόκειται για ασθενή που έχει μεταγγιστεί πρόσφατα ή έχει χρησιμοποιηθεί ως αντιπηκτικό ηπαρίνη ή EDTA. 82−84

3.6. Δοκιμασία λύσης των ερυθρών αιμοσφαιρίων με θέρμανση Μετρά την αυτόματη λύση των ερυθρών αιμοσφαιρίων με εμφάνιση ερυθρωπής χρώσης του ορού από αίμα που έχει πήξει και έχει παραμείνει για 3 ώρες σε θερμοκρασία 37 οC. Είναι μια πολύ απλή και ευαίσθητη δοκιμασία, αλλά αποβαίνει επίσης θετική τόσο στις κληρονομικές σφαιροκυτταρώσεις όσο και στις αιμολύσεις ανοσολογικής αρχής. 82,83

3.7. Δοκιμασία λύσης από ψυχροσυγκολλητίνη Εικόνα 13. Δοκιμασία Ham. Τα παθολογικά ερυθρά αιμοσφαίρια (αριστερά) δείχνουν σημαντική αιμόλυση με τη μεσολάβηση συμπληρώματος σε οξινισθέντα πρόσφατο ορό στους 37 οC. Η προθέρμανση του ορού αδρανοποιεί το συμπλήρωμα κι έτσι δεν εμφανίζεται λύση των παθολογικών κυττάρων (1, 4: μη οξινισθείς, 2, 5: οξινισθείς, 3, 6: αδρανοποιημένος). (Από Adattatada Pasquinelli F. Diagnostiche e Techniche di Laboratorio).

χωρίς ύπαρξη συμπληρώματος, αφού είναι μη ενεργός), αρνητική στον αδρανοποιημένο ορό μετά από θέρμανση και αρνητική αν ο οξινισμένος ορός του ασθενούς δοκιμαστεί σε φυσιολογικά ερυθρά. Οι παραπάνω χαρακτήρες αποκλείουν τις διάφορες κληρονομικές ή επίκτητες σφαιροκυτταρώσεις ανοσολογικής αρχής, που μπορεί να δώσουν θετική μια συνήθη δοκιμασία Ham. H δοκιμασία Ham είναι επίσης θετική στις δυσερυθροποιητικές αναιμίες τύπου ΙΙ (HEMPAS), αλλά είναι αρνητική αν χρησιμοποιηθεί ο ορός του ασθενούς και μερικών φυσιολογικών ατόμων, ενώ είναι αρνητική η δοκιμασία σουκρόζης. 82,83

Σε πολύ μικρές συγκεντρώσεις ψυχροσυγκολλητινών στον ορό, παρουσία συμπληρώματος, εμφανίζεται καθήλωση και ενεργοποίηση του συμπληρώματος στα ερυθρά, με αποτέλεσμα τη λύση τους. Η δοκιμασία αυτή είναι θετική στις διάφορες κληρονομικές και επίκτητες δυσερυθροποιήσεις, αλλά επιτρέπει την αρκετά ακριβή εκτίμηση του ποσοστού των παθολογικών ερυθροκυττάρων στις περιπτώσεις ΝΠΑ. 82,85

3.8. Άλλες εξετάσεις Στις βαριές μορφές της νόσου είναι χαρακτηριστική η μείωση της δραστηριότητας της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) των ερυθρών αιμοσφαιρίων, που αφορά μόνο στα παθολογικά κύτταρα του αίματος, ενώ απουσιάζει στις πολύ ελαφρές μορφές. Η δραστηριότητα της ακετυλοχολινεστεράσης είναι μηδενική στον πληθυσμό των ερυθρών που είναι παθολογικά ευαίσθητα στο συμπλήρωμα. Αυτή η πληροφορία μπορεί να δοθεί επίσης με ανάλυση των

466 Γ.Χ. Μελέτης και συν

ερυθρών με κυτταρομετρία ροής, με τη χρήση αντισωμάτων κατά της χολινεστεράσης και έμμεσο ανοσοφθορισμό, κι έτσι με τη συγκεκριμένη μέθοδο είναι δυνατή η ποσοτική μέτρηση της βαρύτητας της νόσου και η εξέλιξή της. Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί και για τη διάγνωση της νόσου, ιδιαίτερα όταν ο παθολογικός πληθυσμός των ερυθρών είναι πολύ μικρός. Η εξέταση αυτή μπορεί να αντικατασταθεί από μια πιο απλή δοκιμασία στο μικροσκόπιο φθορισμού με τη χρήση αντισωμάτων κατά της AChE και εφαρμογή φθορίζοντα αντισφαιρινικού ορού. 82 4. ΕΞΕΛΙΞΗ ΚΑΙ ΠΡΟΓΝΩΣΗ H εξέλιξη της νόσου εξαρτάται από τη βαρύτητα της αναιμίας, τη συχνότητα των επεισοδίων οξείας αιμόλυσης, τη βαρύτητα της μυελικής ανεπάρκειας και την εμφάνιση ή όχι θρομβωτικών επεισοδίων. Μερικές περιπτώσεις της νόσου παρουσιάζουν μοιραία έκβαση σε μερικούς μήνες ή σε μερικά χρόνια από τη διάγνωση, ενώ άλλες είναι συμβατές με μακροχρόνια επιβίωση (>20 έτη). 4,7 Η μέση επιβίωση κυμαίνεται από 10−15 έτη, ενώ οι συχνότερες αιτίες θανάτου είναι οι θρομβώσεις (30−45%) και οι αιμορραγίες (25−40%). Η θνητότητα ανέρχεται σε 5% περίπου κατ’ έτος. Δυσμενείς προγνωστικοί παράγοντες θεωρούνται η αναιμία με αιμοσφαιρίνη <9 g/dL, ο αριθμός αιμοπεταλίων <150×109/L, ο αριθμός πολυμορφοπυρήνων <1,5×109/L και η ηλικία >40 ετών. Η παρουσία θρομβοπενίας μέτριας βαρύτητας είναι ένα συχνό εύρημα στους ασθενείς που εμφάνισαν ή θα εμφανίσουν επεισόδια θρομβώσεων.12 Μερικοί ασθενείς με ήπιες μορφές της νόσου −περίπου 15% των ασθενών− δεν εμφανίζουν επιπλοκές και συνήθως δεν έχουν ανάγκη μεταγγίσεων.7,10,12,22 Μερικές φορές, οι ασθενείς παρουσιάζουν μακροχρόνια ύφεση της νόσου με σύγχρονη μείωση της αναλογίας των παθολογικών κυττάρων στο περιφερικό αίμα, ενώ μερικοί ασθενείς διατηρούν ακόμη για μερικά χρόνια τις χαρακτηριστικές βιολογικές διαταραχές της και μερικοί άλλοι εμφανίζουν υποτροπή μετά από ύφεση άλλοτε άλλης διάρκειας. Στις περιπτώσεις της νόσου που παρουσιάζουν πλήρη ύφεση, φαίνεται ότι ο παθολογικός κλώνος –για κάποιον άγνωστο λόγο– χάνει το πλεονέκτημα ανάπτυξης, όπως συμβαίνει στο φυσιολογικό μυελικό μικροπεριβάλλον.7,10,22 Σε άλλες περιπτώσεις, η «κλασική» ΝΠΑ εξελίσσεται σε παγκυτταροπενία με πλούσιο ή απλαστικό μυελό των οστών. Στο 10−25% περίπου των περιπτώσεων ΝΠΑ η νόσος εξελίσσεται σε δευτεροπαθή απλαστική αναιμία.7,8,10–22 Σπάνια (0−4% στις διάφορες σειρές) η νόσος καταλήγει

σε οξεία λευχαιμία (συνήθως οξεία μη λεμφοβλαστική λευχαιμία, ΟΜΛ), της οποίας μπορεί να προηγείται μια φάση μυελοδυσπλασίας για διάστημα μηνών ή και ετών. Επίσης, έχει περιγραφεί και η ανάπτυξη δευτεροπαθούς μυελοΐνωσης ή λεμφικής λευχαιμίας. 8,10,12,52,86−88 Οι γυναίκες με ΝΠΑ μπορεί να εμφανίσουν σοβαρές επιπλοκές και αυξημένη νοσηρότητα και θνησιμότητα (20−25%). Σε πολλές περιπτώσεις η νόσος διαγιγνώσκεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (25% σε μια αναδρομική μελέτη). Η εγκυμοσύνη κατά την πορεία της νόσου αποτελεί αιτία επίτασης της αιμόλυσης και της μυελικής ανεπάρκειας, καθώς και αιτία των θρομβωτικών επιπλοκών, των λοιμώξεων, των αιμορραγιών, του ενδομήτριου θανάτου του εμβρύου και των αυτόματων αποβολών. Σε άλλες περιπτώσεις, η εγκυμοσύνη ενδέχεται να διαδράμει χωρίς σοβαρές επιπλοκές και να γεννηθεί ένα τελειόμηνο φυσιολογικό παιδί. 89,90 Συνιστάται συστηματική αντιπηκτική θεραπεία με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους ήδη από τη διαπίστωση της εγκυμοσύνης και στενή παρακολούθηση με συνεργασία αιματολόγου και γυναικολόγου. 5. ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΠΑΡΟΞΥΝΤΙΚΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ ΠΟΥ ΠΡΟΗΓΕΙΤΑΙ ΄Ή ΣΥΝΟΔΕΥΕΙ ΚΑΠΟΙΑ ΑΛΛΗ ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΤΑΡΑΧΗ

5.1. Απλαστική αναιμία και νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία Όπως αναφέρθηκε στην κλινική εικόνα της ΝΠΑ, η σχέση μεταξύ της ΑΑ και της ΝΠΑ είναι πολύ στενή. Αν και συνήθως η ΑΑ δεν χαρακτηρίζεται από την επικράτηση κάποιου κλωνικού πληθυσμού, στην εξέλιξή της σε άλλοτε άλλο χρονικό διάστημα μπορεί να επιπλακεί με νοσήματα που εμφανίζουν κλωνικό χαρακτήρα, όπως η ΝΠΑ, τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ) και η οξεία μη λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΜΛ). 2,3,90 Μερικές φορές, η ΝΠΑ εκδηλώνεται κατά την περίοδο έναρξης της αποκατάστασης της ερυθροποίησης ή αρκετό χρόνο από την εμφάνιση της πλήρους ή μερικής ύφεσης της ΑΑ (17–70 μήνες) μετά από θεραπεία με αντιλεμφοκυτταρικό ορό.91 Τελευταίες μελέτες έχουν δείξει ότι κύτταρα με φαινότυπο ΝΠΑ ανιχνεύονται με την κυτταρομετρία ροής σε ποσοστό 10–57% των ασθενών με ΑΑ,17,31,65,70–74,78–81,92 κυρίως μετά από τη χορήγηση ανοσοκατασταλτικής αγωγής. Η ΝΠΑ που αναπτύσσεται σε ασθενείς με ΑΑ οι οποίοι έλαβαν αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη ή κυκλοσπορίνη συνήθως δεν ανήκει στην «κλασική» μορφή, ενώ όλοι οι ασθενείς εμφάνισαν μεταλλάξεις στο γονίδιο PIG-A που δεν υπήρχαν όταν είχε τεθεί η διάγνωση της ΑΑ.93 Πολύ σημαντικό για τη διερεύνηση της σχέσης των δύο νοσημάτων θεωρείται το γεγονός ότι ο μυελός της ΝΠΑ στις in vitro καλλιέργειες

ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΠΑΡΟΞΥΝΤΙΚΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ

467

συμπεριφέρεται όπως αυτός της ΑΑ, ακόμη και όταν δεν είναι υποκυτταρικός (τόσο τα GPI– όσο και τα GPI+ αρχέγονα κύτταρα εμφανίζουν πτωχή ανάπτυξη.94 Eπίσης, τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα και των δύο νοσημάτων εμφανίζουν παρόμοια αντοχή στην απόπτωση.32 Η μελέτη των διαφόρων κυτταροκινών έδειξε ότι, και στις δύο νόσους, όσο χαμηλότερα ήταν τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης και των λευκών αιμοσφαιρίων τόσο υψηλότερες ήταν οι τιμές της ερυθροποιητίνης και του G-CSF, ενώ δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές για την ιντερλευκίνη-6 (IL-6), τον TNF-α, τον παράγοντα ανάπτυξης των αρχέγονων κυττάρων (SCF), τον παράγοντα ανάπτυξης των κοκκιοκυττάρων/ μονοκυττάρων (GM-CSF) και την IFN-γ95,96 (εικ. 14). Όπως αναφέρθηκε ήδη, τα GPI– κύτταρα δεν εμφανίζουν κάποιο πλεονέκτημα ανάπτυξης στο περιβάλλον του φυσιολογικού μυελού και πιθανόν ο υποκυτταρικός μυελός της απλαστικής αναιμίας τους το παρέχει, με αποτέλεσμα τον πολλαπλασιασμό και την επικράτησή τους.19 Το αν αυτό οφείλεται στην ικανότητά τους να «διαφεύγουν» από τη δράση των κυτταροτοξικών Τ-λεμφοκυττάρων –έχουν υποδοχείς GPI-πρωτεΐνες– ή στη μειωμένη δράση των κυτταροκινών αποτελεί αντικείμενο έρευνας. Στην απλαστική αναιμία, η μυελική ανεπάρκεια οφείλεται σε αυτοάνοση καταστολή των αρχέγονων κυττάρων από Τ-λεμφοκύτταρα, η καταστροφική δράση των οποίων μπορεί να κατευθύνεται κατά των πρωτεϊνών της «άγκυρας» GPI και έτσι τα GPI– αρχέγονα κύτταρα εμφανίζουν πλεονέκτημα επιβίωσης και κλωνική ανάπτυξη, αν και η άποψη αυτή παραμένει ακόμα θεωρητική.97

5.2. Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία Τα ΜΔΣ αποτελούν επίκτητη κλωνική διαταραχή του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου και εμφανίζονται κυρίως σε ηλικιωμένα άτομα. Χαρακτηρίζονται από μη αποδοτική αιμοποίηση, με αποτέλεσμα την ανάπτυξη διαφόρου βαθμού κυτταροπενιών στο περιφερικό αίμα, παρά το συνήθως υπερκυτταρικό μυελό, καθώς και από μορφολογικές ανωμαλίες σε μία ή περισσότερες κυτταρικές σειρές. Στα ΜΔΣ έχουν περιγραφεί διάφορες κυτταρογενετικές διαταραχές, όπως μονοσωμία 7, 7q-, μονοσωμία 5, 5q-, τρισωμία 8 κ.ά., καθώς και μοριακές βλάβες σε πρωτοογκογονίδια (N-ras), ογκοκατασταλτικά γονίδια (p53) και μεταγραφικούς παράγοντες (IRF-1, EVI-1) των αιμοποιητικών κυττάρων. Περίπου το 30% των ασθενών με ΜΔΣ εκτρέπονται σε οξεία λευχαιμία. Όλες οι παραπάνω διαταραχές καθώς και η εξέλιξη σε οξεία λευχαιμία των ΜΔΣ μπορεί να υποδηλώνουν την ύπαρξη κάποιας γενετικής έλλειψης σταθερότητας στον παθολογικό κλώνο.

Φυσιολογικά κύτταρα Κλώνος ΝΠΑ Σωματική μετάλλαξη ΡIG-Α Διάρκεια διαταραχής αιμοποίησης Εικόνα 14. Περιπτώσεις συνδυασμού απλαστικής αναιμίας και νυκτερινής παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας (ΝΠΑ) ανάλογα με τους φυσιολογικούς και τους κλώνους ΝΠΑ. (α) ΝΠΑ: Η σωματική μετάλλαξη του PIG-A προκαλεί μυελική ανεπάρκεια, που, όταν αναπτυχθεί ο κλώνος της ΝΠΑ, εμφανίζει πλεονέκτημα ανάπτυξης. (β) Απλαστική αναιμία εξελισσόμενη σε ΝΠΑ: Η μετάλλαξη του PIG-A ακολουθεί τη μυελική ανεπάρκεια και έχει άμεσο πλεονέκτημα. (γ) ΝΠΑ εξελισσόμενη σε απλαστική αναιμία: Εξέλιξη της περίπτωσης α, όπου αρχικά ο κλώνος ΝΠΑ είναι αρκετά μεγάλος ώστε να καλύπτει τη μυελική ανεπάρκεια και, τελικά, ο κλώνος αυξάνεται ενώ παραμένει η μυελική ανεπάρκεια. (δ) Αποκατάσταση από ΝΠΑ: Ο μυελός αποκαθίσταται ενώ μειώνεται ο κλώνος ΝΠΑ.

Επιπλέον, ένδειξη υπέρ αυτής της άποψης αποτελεί το γεγονός της παρουσίας κλώνου ΝΠΑ στους ασθενείς με

468 Γ.Χ. Μελέτης και συν

ΜΔΣ. Η NΠΑ μπορεί να προηγείται ή να ακολουθεί την εμφάνιση του ΜΔΣ.98,99 Σε μελέτες με κυτταρομετρία ροής βρέθηκαν ερυθρά αιμοσφαίρια και πολυμορφοπύρηνα με φαινότυπο ΝΠΑ (CD55– και CD59 –) σε ασθενείς με ΜΔΣ. 65,70,71,74,78–81,100,101 Στις περιπτώσεις αυτές, συνήθως δεν υπήρχε σχέση μεταξύ της παρουσίας του κλώνου της ΝΠΑ και της προηγηθείσας αγωγής ή του χρόνου διάγνωσης του ΜΔΣ, ενώ βρέθηκαν μία ή περισσότερες μεταλλάξεις στο γονίδιο PIG-A.100 Παρά τα παραπάνω ευρήματα, οι ασθενείς συνήθως δεν εμφανίζουν in vivo ή in vitro αιμόλυση. Η διαφορά στην παρουσία αιμόλυσης μεταξύ ασθενών με ΜΔΣ και κλώνο ΝΠΑ και της «κλασικής» ΝΠΑ μπορεί να εξηγηθεί από το γεγονός ότι η ανάπτυξη του κλώνου της ΝΠΑ δεν ευνοείται στο μικροπεριβάλλον του μυελού των ΜΔΣ. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τη διευκρίνιση της σχέσης των δύο νοσημάτων.

5.3. Οξεία λευχαιμία και νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία Η εμφάνιση ΟΜΛ σε ασθενείς με ΝΠΑ παρατηρείται σε ποσοστό που κυμαίνεται κατά διάφορες μελέτες από 0–4% 8,10,12 και μπορεί να ανήκει σε οποιονδήποτε από τους υπότυπους της κατά FAB ταξινόμησης. 88,102–104 Ωστόσο, σπάνια οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν αιμόλυση και επανεμφάνιση του φαινοτύπου της ΝΠΑ μετά από την πλήρη ύφεση της νόσου.105 Οι βλάστες της ΟΜΛΛ είναι συνήθως CD55–, ενώ η μέτρηση της αλκαλικής φωσφατάσης των λευκών δίνει μειωμένη ή μηδενική τιμή. Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι τα λευχαιμικά κύτταρα προέρχονται από τον κλώνο της ΝΠΑ, γεγονός που επιβεβαιώνεται και από άλλες μελέτες, όπου βρέθηκαν λευχαιμικά κύτταρα με έλλειψη των CD55 και CD59 σε ασθενείς με ΝΠΑ οι οποίοι εκτράπηκαν σε ΟΜΛ.106 Στους ασθενείς αυτούς, οι βλάστες εμφανίζουν πολλαπλές μεταλλάξεις στο γονίδιο PIG-A, σε αντίθεση με τους βλάστες της de novo ΟΜΛ, ενώ δεν βρέθηκαν καρυοτυπικές ανωμαλίες που να συσχετίζονται με την εκτροπή της ΝΠΑ σε ΟΜΛ. Ωστόσο, πολύ μεγάλο ενδιαφέρον παρουσιάζει η παρουσία βλαστικών κυττάρων με έλλειψη CD55 ή και CD59 τόσο σε ασθενείς με ΟΜΛΛ που δεν είχαν προηγούμενο ιστορικό ΝΠΑ ή κληρονομική έλλειψη των CD55 και CD59 όσο και σε πολλές ανθρώπινες κυτταρικές σειρές λευχαιμικών κυττάρων.103,104 Η έλλειψη των δύο αυτών GPI-πρωτεϊνών φαίνεται ότι οφείλεται είτε σε μειωμένη παραγωγή του αντίστοιχου mRNA, είτε σε διαταραχή της βιοσύνθεσης της GPI-άγκυρας λόγω βλάβης του γονιδίου PIG-A. Το ποσοστό ανίχνευσης κυττάρων με φαινότυπο ΝΠΑ (CD55–, CD59 –) ανέρχεται στο 10–20% των ασθενών με ΟΜΛΛ. 65,66,68,71,74,75,78,80,107

5.4. Μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα και νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία Η ΝΠΑ έχει περιγραφεί σε συνδυασμό κυρίως με μυελοΐνωση, 86,108 ενώ έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εξέλιξης της ΝΠΑ σε μυελοειδή μεταπλασία ή κάποιο άλλο μυελοϋπερπλαστικό σύνδρομο (ΜΥΣ). Η δοκιμασία Ham και σουκρόζης έχουν βρεθεί θετικές σε ένα ποσοστό ασθενών με ΧΜΛ και μυελοΐνωση86 και σε ασθενείς με πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή μυελοΐνωση, ενώ σε μερικούς ασθενείς παρατηρούνται εργαστηριακά δεδομένα αιμόλυσης χωρίς θετικές δοκιμασίες Ham και σουκρόζης. Ερυθρά αιμοσφαίρια με έλλειψη των CD55 ή και CD59 έχουν ανιχνευτεί σε ασθενείς με ΜΥΣ.65,73,74,77,78 Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι τα αντισώματα κατά του CD59 πιθανόν προκαλούν διάφορες ενδοκυττάριες διαταραχές, όπως ενεργοποίηση πρωτεϊνών με δράση τυροσινικής κινάσης, φωσφορυλίωση των υποδοχέων των πρωτεϊνών p120 και Shc και ενεργοποίηση της ενδοπλασματικής μη εκκριτικής τυροσινικής κινάσης Syk. Η παρατήρηση αυτή ίσως μπορεί να εξηγήσει το γιατί οι ασθενείς με ΝΠΑ, που παρουσιάζουν διαταραχή στην έκφραση των GPI-πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένου του CD59, είναι ευαίσθητοι στην εμφάνιση μυελοϋπερπλαστικών διαταραχών.

5.5. Λεμφοϋπερπλαστικά σύνδρομα και νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία Σπάνια, έχει περιγραφεί εξέλιξη της ΝΠΑ σε λεμφοϋπερπλαστικά νοσήματα.12,109,110 Ωστόσο, έλλειψη του CD55 έχει αναφερθεί σε ασθενείς με μη Hodgkin λέμφωμα που δεν είχαν ιστορικό προηγηθείσας ΝΠΑ, ενώ έχει εντοπιστεί μείωση ή απουσία των CD55 και CD59 στα ερυθρά αιμοσφαίρια ασθενών με λεμφοϋπερπλαστικά σύνδρομα. 68,69,71,74,76,78 Σε ασθενείς με μη Hodgkin λέμφωμα, που έλαβαν θεραπεία με Campath-1H (anti-CD52 μονοκλωνικό αντίσωμα), βρέθηκε ότι από την επιφάνεια των Τ-λεμφοκυττάρων απουσίαζε όχι μόνο το CD52, που είναι μια GPI-πρωτεΐνη, αλλά και άλλες πρωτεΐνες που συνδέονται με την κυτταρική μεμβράνη μέσω GPI-άγκυρας, όπως οι CD48 και CD59. Η μοριακή ανάλυση σε αυτούς τους ασθενείς ανέδειξε μια μετάλλαξη στο γονίδιο PIG-A. Τα αποτελέσματα αυτά στηρίζουν την υπόθεση ότι η απενεργοποίηση του CD52 μπορεί να οδηγήσει σε επέκταση του GPI-κυτταρικού πληθυσμού, με φαινοτυπικές και μοριακές διαταραχές όμοιες με εκείνες που παρατηρούνται στη ΝΠΑ.111 6. ΘΕΡΑΠΕΙΑ Προς το παρόν, οι εφαρμοζόμενες θεραπευτικές προσπάθειες δεν έχουν αποδώσει τα αναμενόμενα αποτελέσματα.

ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΠΑΡΟΞΥΝΤΙΚΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ

469

Αν και η μέση επιβίωση των ασθενών με συντηρητικά μέσα φθάνει τα 10–12 χρόνια, έχουν αναφερθεί αρκετοί παράγοντες που συνδέονται με χειρότερη πρόγνωση. Οι παράγοντες αυτοί συνήθως προσφέρουν μικρή βοήθεια στην απόφαση για μεταμόσχευση στην πορεία της νόσου, αν και μερικοί παρέχουν ικανές ενδείξεις. Υπάρχουν τέσσερις κύριοι παράγοντες που σχετίζονται με κακή πρόγνωση και οι οποίοι πιθανόν καθιστούν επιβεβλημένη την εφαρμογή μεταμόσχευσης μυελού. Αυτοί είναι (α) η εμφάνιση θρόμβωσης (ανάλογα με την εντόπιση, σχετικός κίνδυνος θανάτου/RR=10,2), (β) η παγκυτταροπενία (RR=5,5), (γ) η μετάπτωση σε ΜΔΣ ή οξεία λευχαιμία (RR=19,1) και (δ) η ύπαρξη θρομβοπενίας κατά τη διάγνωση (RR=2,2). 4,10 Η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού των οστών είναι σήμερα η μόνη θεραπεία που μπορεί να οδηγήσει στην ίαση της νόσου. Οι πρόοδοι σε αυτόν τον τομέα, από την εμπειρία στη μεταμόσχευση τόσο στην απλαστική αναιμία όσο και στην οξεία λευχαιμία, θα επιτρέψουν την εφαρμογή της μεθόδου σε μεγάλο αριθμό ατόμων με βαριές μορφές της νόσου. Εξάλλου, η αποτελεσματικότητα της αντιμετώπισης του συνδρόμου Budd-Chiari με παρατεταμένη χορήγηση ηπαρίνης ή θρομβολυτικών φαίνεται ότι έχει βελτιώσει γενικά την πρόγνωση των θρομβωτικών επεισοδίων. Οι απαραίτητες εξετάσεις για την αξιολόγηση και το χειρισμό των ασθενών αναφέρονται στον πίνακα 5.

μιας βαριάς κρίσης παροξυντικής αιμόλυσης. Είναι μάλλον βέβαιο ότι ο φυσιολογικός αιματοκρίτης αναστέλλει σημαντικά την παθολογική αιμόλυση. Οι μεταγγίσεις γίνονται υποχρεωτικά με πλυμένα με φυσιολογικό ορό ερυθρά ή, καλύτερα, με κατεψυγμένα ερυθρά που επαναθερμαίνονται κατά τη στιγμή της χορήγησης. Οι μονάδες αίματος θα πρέπει να μην περιέχουν λευκά, αιμοπετάλια και πλάσμα, που αποτελούν, αντίστοιχα, παράγοντες κινδύνου αλλοανοσοποίησης,25 ενεργοποίησης του συμπληρώματος και συνεπώς αύξησης της λύσης, αν και όλα αυτά δεν είναι πλήρως επιβεβαιωμένα.112 Παρά τις παραπάνω προφυλάξεις, υπάρχει πιθανότητα οι μεταγγίσεις να εκλύουν επεισόδια θρομβώσεων, αφού δεν είναι γνωστό αν η προαναφερθείσα μεταφορά GPI-πρωτεϊνών στα ερυθρά της ΝΠΑ πραγματοποιείται in vivo και από ποιους παράγοντες εξαρτάται, αφού in vitro επηρεάζεται από πολλές παραμέτρους, όπως η συγκέντρωση λευκωματίνης και άλατος, η θερμοκρασία κ.ά. Η χορήγηση αίματος είναι επιβεβλημένο να γίνεται με φίλτρο λευκών για την πρόληψη αντιδράσεων. Συνήθως, ο κίνδυνος αιμοχρωμάτωσης στους ασθενείς με ΝΠΑ που απαιτούν συχνές μεταγγίσεις είναι μικρός λόγω της σύγχρονης απώλειας σιδήρου στις περιπτώσεις με προεξάρχουσα αιμόλυση (αιμοσφαιρινουρία/αιμοσιδηρινουρία), ενώ αποτελεί σημαντικό πρόβλημα όταν η αναιμία οφείλεται κυρίως στη μυελική ανεπάρκεια. 4

6.1. Μεταγγίσεις

6.2. Ανδρογόνα

Όταν δεν είναι εφικτός ο έλεγχος της κατάστασης με συγχορήγηση κορτικοειδών ή ανδρογόνων, συνιστάται καταστολή της ερυθροποίησης με τακτικές μεταγγίσεις. Υπερφόρτωση σιδήρου σπάνια παρατηρείται επί ΝΠΑ, ενώ συνιστάται τακτική υποκατάσταση φυλλικού οξέος λόγω αυξημένων απαιτήσεων. Οι μεταγγίσεις ερυθρών ενδείκνυνται όταν η αναιμία δεν γίνεται καλά ανεκτή (αιμοσφαιρίνη <9 g/dL), καθώς και για την αντιμετώπιση

Ανάλογη, και επιπλέον και αναβολική δράση, έχουν και τα ανδρογόνα, που χρησιμοποιούνται μόνα ή σε συνδυασμό με κορτικοειδή. Η μακροχρόνια χορήγηση ανδρογόνων (οξυμεθολόνη, μετενολόνη ή νταναζόλη σε υψηλές δόσεις) μόνων ή σε συνδυασμό με κορτικοειδή, όπως στην αντιμετώπιση της απλαστικής αναιμίας, μπορεί να είναι αποτελεσματική και στη ΝΠΑ, με βελτίωση όλων ή μερικών μυελικών σειρών. Προς το παρόν ο μηχανισμός δράσης τους είναι άγνωστος, αλλά πιθανολογείται η αναστολή του συμπληρώματος. Τα αποτελέσματα είναι καλύτερα στις μορφές της νόσου με παγκυτταροπενία, τόσο με πλούσιο όσο και με πτωχό μυελό. Υπάρχουν όμως ενδείξεις ότι αυτή η θεραπεία συνοδεύεται συχνά από επίταση της αιμόλυσης και αύξηση της εμφάνισης κοιλιακών αλγών λόγω πιθανής αύξησης των ερυθροκυττάρων με ανεπάρκεια GPIπρωτεϊνών και κατά συνέπεια αύξησης της πιθανότητας εμφάνισης αιμολυτικών επεισοδίων. 4,11,113,114

Πίνακας 5. Χρήσιμες εξετάσεις για το χειρισμό ασθενών με νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία. • Γενική αίματος • Δικτυοερυθροκύτταρα • Τιμή LDH, χολερυθρίνης, απτοσφαιρινών ορού • Κυτταρομετρική ανάλυση ερυθρών (ή και με γέλη sephacryl) και πολυμορφοπυρήνων για έλλειψη CD55 ή και CD59 • Μελέτη σιδήρου ορού (τιμή ορού, ΤΙΒC, κορεσμός τρανσφερίνης, φεριτίνη) • Ουρία και κρεατινίνη αίματος • Ερυθροποιητίνη ορού • Αιμοσιδηρίνη ούρων (ένδειξη χρονίας αιμόλυσης)

6.3. Σίδηρος Οι ασθενείς συχνά γίνονται σιδηροπενικοί και απαιτείται υποκατάσταση του ελλείποντος σιδήρου. Τόσο η έλλειψη σιδήρου όσο και η χορήγησή του, ιδιαίτερα σε παρεντερική

470 Γ.Χ. Μελέτης και συν

μορφή, συνοδεύονται από έξαρση της αιμόλυσης, ενώ η από του στόματος χορήγηση συχνά δεν επαρκεί, δεδομένης της συνεχούς απώλειας σιδήρου από τα ούρα. Η θεραπεία με σίδηρο είναι συνήθως απαραίτητη, αφού η σιδηροπενική αναιμία είναι συχνή ακόμη και στους ασθενείς που λαμβάνουν μεταγγίσεις. Τόσο ο από του στόματος όσο –και πολύ περισσότερο– ο παρεντερικά χορηγούμενος σίδηρος γίνεται καλά ανεκτός, αν και έχει αναφερθεί επίταση της αιμόλυσης ιδιαίτερα με την παρεντερική χορήγηση.4,54,113 Και στην περίπτωση αυτή, η αιμόλυση οφείλεται στην αύξηση των παθολογικών ερυθρών αιμοσφαιρίων με έλλειψη των GPI-πρωτεϊνών.115 Η εμφάνιση αιμολυτικής αντίδρασης θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με κορτικοειδή, ανδρογόνα και μεταγγίσεις για καταστολή της ερυθροποίησης.

6.4. Κορτικοειδή Η κλασική θεραπευτική προσέγγιση στη ΝΠΑ, μολονότι έως ένα βαθμό αμφιλεγόμενη, περιλαμβάνει τη χορήγηση κορτικοειδών για την αντιμετώπιση της οξείας αιμολυτικής κρίσης και της χρονίας αιμόλυσης. Τα κορτικοειδή εμφανίζουν ταχεία κλινική αποτελεσματικότητα, πιθανώς αναστέλλοντας τη δράση του συμπληρώματος, και χορηγούνται και σε ώσεις ανά τακτά χρονικά διαστήματα ως συντήρηση. Τα κορτικοειδή παρέχουν άλλοτε άλλη βοήθεια και σε ορισμένους ασθενείς φαίνεται να μετριάζουν την ένταση της αιμόλυσης. Σε μερικούς ασθενείς (περίπου στο 40%), δόση 0,25–1 mg/kg/ημέρα βελτιώνει ταχέως την αιμόλυση –αναστολή συμπληρώματος– και μειώνει την ανάγκη μεταγγίσεων. Σε περίπτωση αιμολυτικής κρίσης η δόση της πρεδνιζόνης πρέπει να αυξηθεί. Τέλος, αναφέρεται ότι στα 2/3 των ασθενών με ΝΠΑ που έλαβαν πρεδνιζόνη παρατηρήθηκε μείωση των παθολογικών ερυθροκυττάρων στο περιφερικό αίμα και δεν εμφανίστηκε κανένα επεισόδιο αιμόλυσης, ενώ αύξηση της αιμοσφαιρίνης παρατηρήθηκε μόνο στον έναν από αυτούς. 4,113,114

6.5. Δεξτράνη Φαίνεται ότι η χορήγηση δεξτράνης, η οποία αναστέλλει in vitro την αιμόλυση των ερυθρών της ΝΠΑ, θα μπορούσε να μειώσει παροδικά και την αιμόλυση in vivo.114 Ωστόσο, η αύξηση των αιμορραγικών επιπλοκών υποδηλώνει ότι η θεραπευτική αυτή επιλογή θα πρέπει μάλλον να εγκαταλειφθεί.

6.6. Ερυθροποιητίνη Εάν η σχετική έλλειψη ερυθροποιητίνης συνεισφέρει στην αναιμία, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν ερυθρο-

ποιητίνη. Ωστόσο, απαιτείται στενή παρακολούθησή τους, δεδομένου ότι η διέγερση της ερυθροποίησης μπορεί να συνοδεύεται από έξαρση της αιμόλυσης λόγω διέγερσης του κλωνικού πληθυσμού ερυθροβλαστών. H χορήγηση ερυθροποιητίνης έχει εφαρμοστεί σε λίγους ασθενείς με ΝΠΑ και μυελική ανεπάρκεια και έχει βρεθεί ασφαλής και πιθανόν ικανή να αυξήσει την τιμή της αιμοσφαιρίνης, ανεξαρτήτως των επιπέδων της στον ορό των ασθενών.4,96,115 Παρότι τα επίπεδα της ερυθροποιητίνης στον ορό των ασθενών με ΝΠΑ είναι συνήθως αυξημένα,95 η χορήγησή της έχει ευνοϊκό αποτέλεσμα, ενδεχομένως λόγω της εκλεκτικής της δράσης στους φυσιολογικούς κλώνους των αρχέγονων κυττάρων της ερυθράς σειράς,96 αν και μπορεί να επιτείνει την αιμόλυση λόγω αύξησης των παθολογικών πληθυσμών ερυθρών.

6.7. Αντιπηκτικά Οι ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ χορηγούνται σε περίπτωση θρόμβωσης ή σε επαπειλούμενη θρόμβωση στα άτομα που εμφανίζουν κοιλιακά ή οσφυϊκά άλγη και σε περίπτωση συνδρόμου Βudd-Chiari, αλλά τα αποτελέσματα είναι αμφίβολα. Φαίνεται όμως ότι η προφυλακτική χορήγηση βαρφαρίνης (χωρίς αντενδείξεις) σε ασθενείς με πληθυσμούς πολυμορφοπυρήνων ΝΠΑ >50% μείωσε τα θρομβοεμβολικά επεισόδια.4,11,32,38 Επειδή τα αποτελέσματα των μελετών δεν είναι επί του παρόντος σαφή, δεν υπάρχουν ακόμη οδηγίες για την εφαρμογή της αντιπηκτικής αγωγής ανάλογα με τους πληθυσμούς ΝΠΑ, την ηλικία, τη συνεργασιμότητα των ασθενών και την παρουσία άλλων συνοδών νοσημάτων. H ηπαρίνη φαίνεται ότι είναι το φάρμακο εκλογής για το οξύ ή το υποξύ σύνδρομο BuddChiari.4,35,36 Η δράση της αποτελεί αντικείμενο διχογνωμίας, ενώ σπάνια έχει ενοχοποιηθεί για επίταση της αιμόλυσης, αν και το γεγονός αυτό είναι ασύνηθες. Μετά την οξεία φάση και τη βελτίωση της κλινικής, της εργαστηριακής και της σπινθηρογραφικής εικόνας, η αρχική ενδοφλέβια χορήγηση ηπαρίνης μπορεί να αντικατασταθεί με χορήγηση βαρφαρίνης (με επιθυμητό INR 3–4) ή ηπαρίνης χαμηλού μοριακού βάρους. Τα θρομβολυτικά –στρεπτοκινάση ή ουροκινάση– προτιμώνται λιγότερο σε σχέση με την ηπαρίνη κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης, αν και η χορήγηση του ενεργοποιητή του ιστικού πλασμινογόνου φαίνεται να έχει καλά αποτελέσματα, ενώ μερικοί προτείνουν ακτινολογικές επεμβατικές προσεγγίσεις. 46,116 Η προφυλακτική αντιπηκτική θεραπεία κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης πρέπει να αρχίζει αμέσως μετά από τη διαπίστωσή της και να συνεχίζεται για 6 περίπου εβδομάδες μετά τον τοκετό. Προτιμάται η ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους λόγω της μικρότερης συχνότητας εμφάνισης θρομ-

ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΠΑΡΟΞΥΝΤΙΚΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ

βοπενίας από ηπαρίνη σε σχέση με την κλασική ηπαρίνη. Τα αντιπηκτικά από το στόμα αντενδείκνυνται λόγω της τερατογενετικής δράσης τους, ενώ μπορούν να δοθούν μετά από τον τοκετό.

6.8. Χημειοθεραπεία Δεν έχουν γίνει προσπάθειες χορήγησης έντονης χημειοθεραπείας ανάλογες με εκείνες που εφαρμόζονται στις οξείες λευχαιμίες. Η βαρύτητα μερικών μορφών πιθανόν να το απαιτεί, χωρίς όμως να είναι γνωστό αν η επιτευχθείσα ύφεση θα έχει διάρκεια μερικών μηνών, όπως συμβαίνει στις βαριές επίκτητες μυελικές δυσπλασίες. Οι μονοθεραπείες με χορήγηση χλωραμβουκίλης, μερκαπτοπουρίνης, βουσουλφάνης, αζαθειοπρίνης ή βινκριστίνης φαίνεται ότι σπάνια παρέχουν ικανοποιητικά αποτελέσματα. 87

6.9. Σπληνεκτομή H διενέργεια σπληνεκτομής προδιαθέτει σε σημαντικές λοιμώξεις και θρομβώσεις, γι’ αυτό και συνιστάται μόνο σε περιπτώσεις με πολύ μεγάλη και συμπτωματική διόγκωση του οργάνου. 4

6.10. Ανοσοκατασταλτική αγωγή Για τους ασθενείς που ταξινομούνται στη μορφή της νόσου με έντονη μυελική απλασία (ΑΑ-ΝΠΑ) και δεν έχουν συμβατό συγγενή δότη ή των οποίων η κατάσταση δεν επιτρέπει τη διενέργεια μεταμόσχευσης μυελού, έχει επιχειρηθεί η χορήγηση ανοσοκατασταλτικής αγωγής με αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη, κυκλοσπορίνη ή συνδυασμό τους. Τα αποτελέσματα είναι ικανοποιητικά, ακόμη και για τους ασθενείς που ανήκουν είτε στη μορφή «ΝΠΑ-ΑΑ» είτε ακόμη και στην «κλασική ΝΠΑ».117,118

6.11. Μεταμόσχευση μυελού των οστών Εφόσον η ΝΠΑ είναι κλωνική νόσος του πολυδύναμου αιμοποιητικού κυττάρου, η αλλογονιδιακή μεταμόσχευση αποτελεί τη μόνη θεραπευτική επιλογή που ενέχει τις προϋποθέσεις ίασης της νόσου. Μέχρι σήμερα, η μεγαλύτερη σειρά από 220 καταγεγραμμένους ασθενείς προέρχεται από τη Γαλλική Ομάδα Μελέτης. Από την ομάδα αυτή, η μέση επιβίωση ήταν 12 έτη και η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της μεταμόσχευσης προσδιόρισε τους παρακάτω παράγοντες με προγνωστική αξία: ηλικία >55 ετών, ιστορικό θρομβωτικού επεισοδίου, εξέλιξη σε παγκυτταροπενία, μεταμόρφωση σε οξεία λευχαιμία, θρομβοπενία κατά τη διάγνωση.10 Η Διεθνής Ομάδα Καταγραφής Μεταμοσχεύσεων Μυελού των Οστών (International

471

Bone Marrow Transplant Registry, IBMTR) ανέφερε ότι η πιθανότητα διετούς επιβίωσης σε 48 ασθενείς με ΝΠΑ που έλαβαν μόσχευμα από συγγενή συμβατό δότη ανερχόταν σε 56%. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 28 έτη, ενώ η πλειονότητα των θανάτων παρουσιάστηκε τον πρώτο χρόνο μετά τη μεταμόσχευση.119 Η Ευρωπαϊκή Ομάδα Μεταμοσχεύσεων Μυελού των Οστών (European Blood and Marrow Transplant Group), στο πρόσφατο συνέδριο της Αμερικανικής Αιματολογικής Εταιρείας (2008), ανακοίνωσε ότι η πιθανότητα πενταετούς επιβίωσης είναι 70% σε ασθενείς με ΝΠΑ που έλαβαν αλλογονιδιακή μεταμόσχευση από συμβατό συγγενή δότη. Ωστόσο, στην ομάδα αυτή των ασθενών μόνο το 54% πληρούσε τα κριτήρια της κλασικής ΝΠΑ. Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν 30 έτη και οξεία ή χρονία νόσος του μοσχεύματος κατά του ξενιστή (GvHD) εμφανίστηκε στο 15% και 20% των ασθενών, αντίστοιχα.120 Η απόφαση για μεταμόσχευση μυελού εξαρτάται από την κλινική ετερογένεια της νόσου, τη φυσική της ιστορία και το συνδυασμό της με σύνδρομα μυελικής ανεπάρκειας. H αλλογονιδιακή μεταμόσχευση μυελού από συμβατό συγγενή δότη ή η ομοιογονιδιακή μεταμόσχευση καθώς και η αλλογονιδιακή μεταμόσχευση από αρχέγονα κύτταρα ομφάλιου λώρου φαίνεται ότι έχουν δώσει καλά αποτελέσματα.10,119–123 H θεραπεία προετοιμασίας για τη μεταμόσχευση σε ασθενείς με ΝΠΑ-ΑΑ περιλαμβάνει συνδυασμό κυκλοφωσφαμίδης και αντιλεμφοκυτταρικού ορού, ενώ πιο έντονα σχήματα απαιτούνται για την κλασική νόσο (προσθήκη προκαρβαζίνης με ή χωρίς χορήγηση βουσουλφάνης, φλουνταραμπίνης ή μόνο με κυκλοφωσφαμίδη ή και ακτινοβόληση), ενώ δεν υπάρχουν ακόμα σαφή δεδομένα για εφαρμογή ηπιότερων σχημάτων προετοιμασίας.124–129 Σήμερα, είναι αποδεκτό ότι η αλλογονιδιακή μεταμόσχευση μυελού από απόλυτα HLA συμβατό αδελφό ή αδελφή δότη είναι η θεραπεία εκλογής για ασθενείς νεαρής ηλικίας που εμφανίζουν βαριές παγκυτταροπενίες, απειλητικές για τη ζωή θρομβώσεις, ανθεκτική αιμολυτική αναιμία που απαιτεί συχνές μεταγγίσεις και κακοήθη μετατροπή της νόσου.10,119,120 Ωστόσο, αρκετά ακόμη ερωτήματα παραμένουν αναπά ντητα όσον αφορά στην αλλογονιδιακή μεταμόσχευση στη ΝΠΑ. Λόγω της απρόβλεπτης εξέλιξης της νόσου και της πιθανότητας ακόμη και αυτόματης ύφεσης, δεν είναι σαφές ποια είναι η κατάλληλη χρονική στιγμή για τη μεταμόσχευση, αν θα πρέπει να χρησιμοποιείται συμβατικό ή ελαττωμένης έντασης σχήμα προετοιμασίας, αφού το τελευταίο συνοδεύεται από μικρότερη περιμεταμοσχευτική θνησιμότητα αλλά και από εντονότερη GvHD, και ποια είναι η θέση της αλλογονιδιακής μεταμόσχευσης από HLA συμβατό μη μέλος της οικογένειας ή της μεταμόσχευσης από

472 Γ.Χ. Μελέτης και συν

μη απόλυτα ΗLΑ-συμβατό δότη. Τέλος, δεν είναι σαφής η θέση της αλλογονιδιακής μεταμόσχευσης μετά από τη νέα δυνατότητα εφαρμογής ειδικής θεραπείας με ανασ τολείς του συμπληρώματος, όπως το eculizumab. Για την απάντηση σε αυτά τα ερωτήματα απαιτούνται συνεργατικές μελέτες μεγάλου αριθμού ασθενών. Οι ενδείξεις και τα δεδομένα της αλλογονιδιακής μεταμόσχευσης στους ασθενείς με ΝΠΑ παρουσιάζονται συνοπτικά στον πίνακα 6.

Πίνακας 6. Αλλογονιδιακή μεταμόσχευση στους ασθενείς με νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία. • Μυελική ανεπάρκεια – σύνδρομο ΝΠΑ/ΑΑ (μειωμένης έντασης σχήμα προετοιμασίας) • Μείζονες επιπλοκές σχετιζόμενες με τη ΝΠΑ • Υποτροπιάζουσες, απειλητικές για τη ζωή θρομβοεμβολικές εκδηλώσεις • Ανθεκτική αιμολυτική αναιμία – εξάρτηση από μεταγγίσεις (συμβατικό σχήμα προετοιμασίας) • Ζητήματα της μεταμόσχευσης που σχετίζονται με την υποκείμενη νόσο • Σε ομοιογονιδιακή αλλογενή μεταμόσχευση, συμβατικό σχήμα προετοιμασίας • Δεν υπάρχουν ειδικές για τη ΝΠΑ ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από τη μεταμόσχευση • Συχνότητα σοβαρής οξείας GvHD ~35–40% • Συχνότητα χρονίας GvHD ~35% • Συνολική διάμεση επιβίωση σε μεταμόσχευση από ΗLΑ-συμβατό συγγενή δότη 50–60% ΝΠΑ: Νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία, ΑΑ: Απλαστική αναιμία, GvHD: Νόσος μοσχεύματος κατά του ξενιστή

6.12. Αναστολείς συμπληρώματος Αφού η αιμόλυση είναι αποτέλεσμα δράσης του συμπλη ρώματος, η αναστολή αυτής της δράσης φαίνεται λογικός θεραπευτικός στόχος. Στη λογική αυτή άρχισε πρόσφατα να εφαρμόζεται θεραπεία με ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα εναντίον του κλάσματος C5 του συμπληρώματος (eculizumab). Πρόσφατα, η χρησιμοποίηση σε ασθενείς του eculizumab (Soliris®), ενός μονοκλωνικού αντισώματος κατά του C5 που αναστέλλει την τελική ενεργοποίηση του συμπληρώματος, φαίνεται ότι είναι αποτελεσματική στους ασθενείς με κλασική ΝΠΑ. Το φάρμακο δείχνει αποτελεσματικό στον έλεγχο της αιμόλυσης, μειώνει σημαντικά την ανάγκη μεταγγίσεων, μειώνει τον κίνδυνο θρόμβωσης, βελτιώνει την ποιότητα ζωής και γίνεται καλά ανεκτό παρά τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης λοιμώξεων. Σε μια μελέτη φάσης III, με τελικό σημείο αξιολόγησης τη μείωση των μεταγγίσεων, το eculizumab συγκρίθηκε

με εικονικό φάρμακο (placebo) σε 87 τυχαιοποιηθέντες ασθενείς με ΝΠΑ. Το eculizumab χορηγήθηκε σε δόση 600 mg εβδομαδιαίως για 4 εβδομάδες, ακολουθούμενο από δόση 900 mg ανά δεύτερη εβδομάδα μέχρι την 26η εβδομάδα. Σταθεροποίηση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης και απεξάρτηση από μεταγγίσεις επιτεύχθηκε στο 49% (21 από 43) των ασθενών που έλαβαν eculizumab και σε κανέναν από τους 44 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (Ρ<0,001). Κατά τη διάρκεια της μελέτης δεν χορηγήθηκε καμία μετάγγιση ανά ασθενή στην ομάδα του eculizumab, σε σύγκριση με 10 μονάδες ανά ασθενή στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (Ρ<0,001). Επίσης, το eculizumab ελάττωσε σημαντικά το βαθμό ενδαγγειακής αιμόλυσης.130 Σε δεύτερη μελέτη φάσης ΙΙΙ, το eculizumab μείωσε επίσης σημαντικά την ανάγκη για μεταγγίσεις, καθώς και τη συχνότητα εμφάνισης θρομβώσεων.131 Ωστόσο, το eculizumab δεν φαίνεται να είναι αποτελεσματικό στη μυελική ανεπάρκεια της ΝΠΑ.130–132 Δύο εβδομάδες πριν από την έναρξη της θεραπείας με eculizumab όλοι οι ασθενείς πρέπει να εμβολιάζονται έναντι της Neisseria meningitides, καθώς η αναστολή του συμπληρώματος στο επίπεδο του C5 αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης λοιμώξεων από μικροοργανισμούς όπως η Neisseria meningitides και η Neisseria gonorrhoeae. Το eculizumab είναι ασφαλές φάρμακο και καλά ανεκτό, αλλά πρέπει να χορηγείται συνεχώς, αφού δεν θεραπεύει την υποκείμενη βλάβη στη ΝΠΑ. Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η κεφαλαλγία, που επισυμβαίνει στο 50% των ασθενών, συνήθως μετά από την πρώτη ή τη δεύτερη χορήγηση και πολύ σπάνια στη συνέχεια. Η πλέον επικίνδυνη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η σηψαιμία από Neisseria, με ετήσιο κίνδυνο εμφάνισης 0,5% ακόμη και στους ασθενείς που έχουν εμβολιαστεί. Ο εμβολιασμός πρέπει να επαναλαμβάνεται κάθε 3–5 χρόνια εφόσον ο ασθενής συνεχίζει να λαμβάνει το eculizumab.133 Οι περισσότεροι ασθενείς βελτιώνονται μέσα σε λίγες ώρες ή ημέρες μετά από τη λήψη του eculizumab. Η παρακολούθησή τους βασίζεται σε έλεγχο με γενική αίματος, καταμέτρηση ΔΕΚ, προσδιορισμό LDH και πλήρη βιοχημικό έλεγχο εβδομαδιαίως τις πρώτες 4 εβδομάδες και στη συνέχεια μία φορά το μήνα. Η LDH επανέρχεται πολύ γρήγορα στα φυσιολογικά επίπεδα, ενώ τα ΔΕΚ παραμένουν σχεδόν πάντα αυξημένα, καθώς οι ασθενείς συνεχίζουν να έχουν κάποιο μικρό βαθμό εξωαγγειακής αιμόλυσης λόγω απομάκρυνσης ερυθροκυττάρων με περίσσεια C3 από το σπλήνα. Ενδαγγειακή αιμόλυση και επανεμφάνιση των συμπτωμάτων της ΝΠΑ παρατηρείται μόνο στο 2% των ασθενών που έχουν ανταποκριθεί στο eculizumab. Τυπικά, αυτό συμβαίνει μία ή δύο ημέρες πριν από την επόμενη δόση του φαρμάκου και συνοδεύεται

ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΠΑΡΟΞΥΝΤΙΚΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ

473

από σημαντική αύξηση της LDH. Αν το φαινόμενο αυτό λαμβάνει χώρα σε τακτική βάση, το μεσοδιάστημα μεταξύ των χορηγήσεων πρέπει να μειωθεί στις 12–13 ημέρες ή η δόση του eculizumab να αυξηθεί στα 1200 mg κάθε 14 ημέρες. Σε περιπτώσεις λοιμώξεων (π.χ. ιογενών) που προκαλούν επανεμφάνιση της αιμόλυσης, η δόση του eculizumab δεν απαιτεί τροποποίηση.133 7. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ανακεφαλαιώνοντας όλα τα παραπάνω δεδομένα, ο αλγόριθμος για την αντιμετώπιση της ΝΠΑ φαίνεται στον πίνακα 7. Στις μορφές με «κλασική ΝΠΑ», «ΑΑ-ΝΠΑ» ή «ΝΠΑ με υποπλαστικό μυελό, ΝΠΑ-ΑΑ» ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για 3 μήνες, και στην περίπτωση που η νόσος χαρακτηρίζεται ως βαριάς πρόγνωσης ακολουθεί αλλογονιδιακή μεταμόσχευση μυελού από HLA συμβατό συγγενή δότη, εφόσον η γενική κατάσταση και η ηλικία του ασθενούς το επιτρέπουν. Το eculizumab συνιστάται για ασθενείς με κλασική ΝΠΑ που παρουσιάζουν βαριά αναιμία, είναι μεταγγισιοεξαρτώμενοι, έχουν εμφανίσει θρομβωτικό επεισόδιο ή συχνούς παροξυσμούς κοιλιακού

άλγους και έχουν νεφρική ανεπάρκεια ή άλλη οργανική βλάβη λόγω της ΝΠΑ.133 Σε ασθενείς με βαριά «ΝΠΑ με υποπλαστικό μυελό, ΝΠΑ-ΑΑ» που δεν είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση, η χορήγηση ανοσοκατασταλτικής αγωγής με αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη και κυκλοσπορίνη θεωρείται η θεραπεία εκλογής. Αν η νόσος δεν εμφανίζει χαρακτήρες βαριάς μορφής ο ασθενής λαμβάνει μόνο υποστηρικτική αγωγή, ενώ αν η νόσος επιδεινωθεί ακολουθείται επιθετικότερη τακτική. Τέλος, η μορφή της νόσου που χαρακτηρίζεται ως «ΑΑ με κλώνο ΝΠΑ» αντιμετωπίζεται όπως η κλασική απλαστική αναιμία. Στο μέλλον αναμένονται πληροφορίες από βασικές μελέτες (α) για τους ακριβείς μηχανισμούς της θρομβοφιλίας στη ΝΠΑ (διευκρίνιση για την αυξημένη προσβολή των ηπατικών, μεσεντερίων, εγκεφαλικών, δερματικών φλεβών), (β) για τη διευκρίνιση της κλωνικής επιλογής –σχέση μεταξύ ΝΠΑ και απλαστικής αναιμίας, ΝΠΑ και ανθεκτικής αναιμίας-ΜΔΣ– και (γ) για τη βάση της κλωνικής επικράτησης. Επίσης, αναμένονται κλινικές μελέτες που θα παράσχουν πληροφορίες για (α) τους θεραπευτικούς χειρισμούς της θρομβοφιλίας στη ΝΠΑ, (β) τις ενδείξεις για μεταμόσχευση μετά από τις νέες θεραπείες, (γ) την

Πίνακας 7. Αλγόριθμος θεραπείας της νυκτερινής παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας. Διάγνωση ΝΠΑ

Διευκρίνιση της κλινικής μορφής

Κλασική ΝΠΑ

Υποπλαστική ΝΠΑ

ΑΑ/ΝΠΑ

Παρακολούθηση 3 μηνών

Σοβαρού βαθμού

Λιγότερο σοβαρή

Παρακολούθηση

Ύπαρξη HLA συμβατού δότη

Μη ύπαρξη HLA συμβατού δότη

Aλλογονιδιακή μεταμόσχευση

Αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη ή eculizumab

ΝΠΑ: Νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία, ΑΑ: Απλαστική αναιμία

Επιδείνωση

ΑΑ με κλώνο ΝΠΑ

Θεραπεία ΑΑ

Σταθερή νόσος

Παρακολούθηση

474 Γ.Χ. Μελέτης και συν

εγκυμοσύνη και ΝΠΑ (κίνδυνοι μητέρας-εμβρύου), (δ) την ύπαρξη διαφορετικών χειρισμών ανάλογα με γεωγραφικές

διαφορές και (ε) τη διευκρίνιση της φυσικής ιστορίας των υποκλινικών μορφών της ΝΠΑ.

ABSTRACT Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Clinical presentation, diagnosis and treatment J. Meletis,1 A. Sarantopoulos,1 J.V. Asimakopoulos,1 E. Terpos2

First Department of Internal Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine, “Laiko”

General Hospital, 2Department of Medical Research, 251 General Air Force Hospital, Athens, Greece Archives of Hellenic Medicine 2009, 26(4):454–478 Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is a rare acquired disorder of hematopoietic stem cell characterized by the presence of intravascular hemolysis, marrow failure, nocturnal hemoglobinuria, thrombosis and rarely leukemia transformation. PNH is related to a somatic mutation in the phosphatidylinositol glycan class A (PIG-A), X-linked gene, responsible for a deficiency in glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins (GPI-APs). The lack of GPI-APs complement regulatory proteins CD55 and CD59 leads to hemolysis. The diagnosis is based on flow cytometry, which allowed direct quantification of the GPI-AP-deficient cells. The clinical polymorphism of PNH has been recognized by four presentations; one form, predominantly hemolytic without overt marrow failure, referred to classic PNH, one with marrow failure that is often described as the aplastic anemia PNH syndrome (AA-PNH), a very mild disease with almost no symptoms (mini-PNH), and the hypoplastic form of PNH. Thromboses remain a major life threatening complication affecting outcomes in all disease subcategories. Thrombotic events are characterized by involvement of unusual sites (hepatic, mesenteric, cerebral, dermal veins). Treatment of PNH is mainly symptomatic. Allogeneic bone marrow transplantation is the only curative option in case of severe complications during the course of the diseases. A new targeted treatment strategy is the inhibition of the terminal complement cascade with the monoclonal antibody eculizumab which is a C5-inhibitor humanized monoclonal antibody. In classic PNH recent studies have shown that eculizumab is efficient to reduce complement mediated intravascular hemolysis, reduce the need for transfusions, improve the quality of life in patients with PNH and reduce the risk for thromboembolic complications, which are the main cause of mortality in PNH. Concerning the AA-PNH syndrome, allogeneic bone marrow transplantation is the reference treatment in young patients with a sibling donor. Immunosuppressive therapy remains an important treatment modality in this subcategory for patients without a donor or ineligible for BMT. Recurrent thrombotic events remains even now associated with bad prognosis, whatever the form of the disease. Key words: CD55, CD59, Clinical presentation, DAF, MIRL, Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, Treatment

Βιβλιογραφία 1. Rosse WF, Ware RE. The molecular basis of PNH. Blood 1995, 86:3277−3286 2. Young NS, Abkowitz JL, Luzzatto L. New insights into the pathophysiology of acquired cytopenias. Hematology 2000, 1:18−38 3. Luzzatto L, Jaja K. Genetics of PNH. In: Young NS, Moss J (eds) Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the GPI-linked proteins. Academic Press, New York, 2000:21−47 4. Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura J, Bessler M, Ware R et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005, 106:3699−3709 5. Rosse WF, Hillman P, Schreiber AD. Immune mediated hemolytic anemia. Hematology 2000, 1:48−62 6. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV. Natu-

ral history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 1995, 333:1253−1258 7. Dacie JV, Lewis SM. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Clinical manifestations, hematology and nature of disease. Ser Haematol 1972, 5:3−23 8. Kaufmann RW, Schechter GP, McFarland W. PNH terminating in acute granulocytic leukemia. Blood 1969, 33:287−291 9. Nishimura J, Kanakura Y, Ware RE, Shichishima T, Nakakuma H, Ninomiya H et al. Clinical course and flow cytometric analysis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the United States and Japan. Medicine 2004, 83:193−207 10. Socie G, Mary JY, de Gramont A, Rio B, Leporrier M, Rose C et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: Long-term follow-up and prognostic factor. Lancet 1996, 348:573−577

ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΠΑΡΟΞΥΝΤΙΚΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ

11. Sirchia G, Lewis SM. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Clin Haematol 1975, 4:199−229 12. Gramont A. Hemoglobinurie paroxystique nocturne. Etude clinique et biologique de 142 patients. These Med, Paris, 1982 13. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In: Hoffman R, Benz EJ Jr, Shattil SJ et al (eds) Hematology: Basic principles and practice. Philadelphia, 2005:419−427 14. van den Heuvel-Eibrink MM, Bredius RG, te Winkel ML, Tamminga R, de Kraker J, Schouten-van Meeteren AY et al. Childhood paroxysmal nocturnal haemoglobinuria, a report of 11 cases in the Netherlands. Br J Haematol 2005, 128:571−577 15. Aksoy M, Erdem M, Dincol G. Two rare complications of chronic benzene poisoning: Myeloid metaplasia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Report of two cases. Blut 1975, 30:255−263 16. Rosse WF. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Present status and future prospects. West J Med 1980, 132:219−228 17. Vogel SJ, Reinhard EH. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria associated with infectious mononucleosis. Blood 1979, 54:351−353 18. Peffaut de Latour R, Socie G. L’ hemoglobinurie paroxystic nocturne. Rev Prat 2007, 57:701−703 19. Rosse WF. Hematopoiesis and the defect in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. J Clin Invest 1997, 100:953−954 20. Rosse WF. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria as a molecular disease. Medicine 1997, 76:63−94 21. Tremml G, Karadimitris A, Luzzatto L. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Learning about PNH cells from patients and from mice. Haema 1998, 1:12−20 22. Kruatrachue M, Wasi P, Na-Nakorn S. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria in Thailand with special reference to an association with aplastic anemia. Br J Haematol 1978, 39:267−276 23. Blum SF, Sullivan JM, Gardner FH. The exacerbation of hemolysis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria by strenous exercise. Blood 1967, 30:513−517 24. Hansen NE. Sleep related plasma haemoglobin levels in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Acta Med Scand 1968, 184:547−549 25. Sirchia G, Ferrone S, Mercuriali F. Leukocyte antigen antibody reaction and lysis of PNH erythrocytes. Blood 1970, 36:334−336 26. Rosse WF, Gutterman LA. The effect of iron therapy in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1970, 36:559−565 27. Wang H, Chuhjo T, Yasue S, Omine M, Nakao S. Clinical significance of a minor population of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria − type cells in bone marrow failure syndrome. Blood 2002, 100:3897−3902 28. Rotoli B, Luzzatto L. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Baillieres Clin Haematol 1989, 2:113−118 29. Luzzatto L, Bessler M. The dual pathogenesis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Curr Opin Hematol 1996, 3:101−110 30. Rosse WF. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria as a molecular disease. Medicine 1997, 77:63−93 31. Griscelli-Bennaceur A, Gluckman E, Scrobohaci ML, Jonveaux P, Vu T, Bazarbachi A et al. Aplastic anemia and par-

475

oxysmal nocturnal hemoglobinuria: Search for a pathogenetic link. Blood 1995, 85:1354−1563 32. Nafa K, Bessler M, Mason P, Vulliamy T, Hillmen P, CastroMalaspina H et al. Factor V Leiden mutation investigated by amplification created restriction enzyme site (ACRES) in PNH patients with and without thrombosis. Haematologica 1996, 81:540−542 33. Sloan EM, Young NS. Thrombotic complications in PNH. In: Yοung NS, Moss J (eds) Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the glycosyl-phospatidylinositol-linked proteins. Academic Press, San Diego, 2000:101−112 34. Zimmerman D, Bell WR. Venous thrombosis and splenic rupture in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Am J Med 1980, 68:275−279 35. Hartmann RC, Luther AB, Jenkins DE, Tenorio LE, Saba HI. Fulminant hepatic venous thrombosis (Budd-Chiari syndrome) in PNH: Definition of a medical emergency. Johns Hopkins Med J 1980, 146:247−254 36. Leibowitz AI, Hartmann RC. The Budd-Chiari syndrome in PNH revisited. Br J Haematol 1981, 49:659−660 37. Dessypris EN, Clark DA, McKee LC, Krantz SB. Increased sensitivity to complement of erythroid and myeloid progenitors in PNH. N Engl J Med 1983, 309:690−693 38. Moyo VM, Mukina GL, Barrett ES, Brodsky RA. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria using modern diagnostic assays. Br J Haematol 2004, 126:133−138 39. Hall C, Richards S, Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2003, 102:3587−3591 40. Peytermann R, Rhodes RS, Hartmann RC. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) with particular reference to progressive diffuse hepatic venous thrombosis. Ser Haematol 1972, 5:115−136 41. Steinberg D, Carvalho AC, Chesney CM, Colman RW. Platelet hypersensitivity and intravascular coagulation in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Am J Med 1975, 59:845−850 42. Birgens HS, Hancke S, Rosenklint A, Hansen NE. Ultrasonic demonstration of clinical and subclinical hepatic venous thrombosis in PNH. Br J Haematol 1986, 64:737−743 43. Spencer JA. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria in pregnancy: Case report. Br J Obstet Gynaecol 1980, 87:246−248 44. Kunstling TR, Rosse WF. Erythrocyte acetyl cholinesterase deficiency in PNH. A comparison of the complement sensitive and insensitive populations. Blood 1969, 33:607−616 45. Sholar PW, Bell WR. Thrombolytic therapy for inferior vena cava thrombosis in PNH. Ann Intern Med 1985, 103:539−541 46. McMullin MF, Hillmen P, Jackson J, Ganly P, Luzzatto L. Tissue plasminogen activator for hepatic vein thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. J Intern Med 1994, 235:85−89 47. Johnson RV, Kaplan SR, Blailock Z. Cerebral venous thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Neurology 1970, 20:681−686 48. Titton RL, Coakley FV. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with thrombotic Budd-Chiari syndrome and renal cortical hemosiderin. Radiology 2002, 225:67−70

476 Γ.Χ. Μελέτης και συν

49. Mathieu D, Rahmouni A, Villeneuve P, Anglade MC, Rochant H, Vasile N. Impact of magnetic resonance imaging on the diagnosis of abdominal complications of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1995, 85:3283−3288 50. Clark DA, Butler SA, Braren V, Hartmann RC, JENKINS DE Jr. The kidneys in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1981, 57:83−89 51. Mooraki A, Boroumand B, Mohamad Zadeh F, Ahmed SH, Bastani B. Acute reversible renal failure in a patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Clin Nephrol 1998, 50:255−257 52. Harris JW, Koscick R, Lazarus HM, Eschleman JR, Medof ME. Leukemia arising out of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Leuk Lymphoma 1999, 32:401−426 53. Dacie JV, Lewis SM. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Variation in clinical severity and association with bone marrow hypoplasia. Br J Haematol 1961, 7:442−457 54. Hartmann RC, Jenkins DE, McKee LV, Heyssel RM. Clinical and laboratory studies relating to iron metabolism and therapy with androgen and iron. Medicine 1966, 45:331−363 55. Kann HE, Mengel CE, Wall RL. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria obscured by the presence of iron deficiency. Ann Intern Med 1967, 67:593−596 56. Lee GR. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. In: Wintrobe’s clinical hematology. 9th ed. Lea & Febiger, Philadelphia, 1993:1232−1244 57. Schubert J, Alvarado M, Uciechowski P, Zielinska-Skowronek M, Freund M, Vogt H. Diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria using immunophenotyping of peripheral blood cells. Br J Haematol 1991, 79:487−492 58. Hall SE, Rosse WF. The use of monoclonal antibodies and flow cytometry in the diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1996, 87:5332−5340 59. Richards SJ, Rawston AC, Hillmen P. Application of flow cytometry to diagnosis of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cytometry 2000, 42:223−233 60. Varma N, Varma S, Vohra H, Malik K, Garewal G. Flow cytometric detection of PNH defect and response to therapy in aplastic anemia patients. Methods Cell Sci 2003, 24:77−78 61. Brodsky RA, Muckina GL, Nelson KL, Lawrence TS, Jones RJ, Buckley JT. Resistance of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria cells to the glycosylphosphatidylinositol-binding toxin aesolysin. Blood 1999, 93:1749−1756 62. Prince GM, Nguyen M, Lazarus HM, Brodsky RA, Terstappen LW, Medof MF. Peripheral blood harvest of unaffected CD34+Cd38− hematopoietic precursors in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1995, 86:3381−3386 63. Takeda J, Miyata T, Kawagoe K, Iida Y, Endo Y, Fujita T et al. Deficiency of GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cell 1993, 73:703−711 64. Μελέτης Γ, Σαραντόπουλος Α, Ασημακόπουλος ΙΒ, Τέρπος Ε. Παθογενετικοί και παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί για την εμφάνιση της νυκτερινής παροξυντικής αιμοσφαιρινουρίας. Αρχ Ελλ Ιατρ 2009, 26:206–229 65. Meletis J, Michali E, Samarkos M, Konstantopoulos K, Meletis C, Terpos E et al. Detection of “PNH red cell” populations in

hematological disorders using the sephacryl gel test micro typing system. Leuk Lymphoma 1998, 28:177−182 66. Terpos E, Michali E, Samarkos M, MELETIS C, TSIMBERIDOU A, KANELLOPOULOU G et al. “PNH-like” red cell populations in acute leukemia and myeloproliferative syndromes. Br J Haematol 1998, 102:P-1228 67. Terpos E, Michali E, MELETIS C, Samarkos M, TSIMBERIDOU A, VARIAMI E et al. “PNH-like” red cell populations in patients with anemia of different etiology. Vox Sang 1998, 74(Suppl 1):P-1434 68. Terpos E, MIchali E, Samarkos M, MELETIS C, TSIMBERIDOU A, NODAROS K et al. Detection of PNH red cell populations in acute leukaemia, lymphoproliferative syndromes and solid tumors using the sephacryl gel test microtyping system. Proceedings of 8th Internernational Congress on Anticancer Treatment, Paris, 1998:159 69. Τέrpos e, samarkos a, kouramba a, katsarou o, stavropoulos j, masouridi s et al. Reduction of CD55 and/or CD59 in red blood cells of patients with HIV infection. Med Sci Monit 2008, 14:CR276–CR280 70. Τέρπος Ε, Σαμάρκος Μ, Μιχάλη Ε, ΜΕΛΕΤΗΣ Χ, ΠΑΪΚΟΣ Σ, ΚΟΡΟΒΕΣΗΣ Κ και συν. Φαινότυπος ερυθρών αιμοσφαιρίων τύπου νυκτερινής παροξυσμικής αιμοσφαιρινουρίας σε ασθενείς με απλαστική αναιμία και μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Haema 1988, 1(Suppl 1):231 71. Μελέτης ΙΧ, Τέρπος Ε. Νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία. Κλινική εικόνα – σχέση με άλλα αιματολογικά νοσήματα. Ιπποκράτης 1999, 7:1−16 72. Meletis J, Terpos E, Samarkos M, Meletis C, Konstantopoulos K, Komninaka V et al. Detection of CD55 and/or CD59 deficient red cell populations in patients with aplastic anaemia, myelodysplastic syndromes and myeloproliferative disorders. Haematologia 2001, 31:7−16 73. Terpos E, Samarkos M, Meletis C, Apostolidou E, Tsironi M, Korovesis K et al. Unusual association between increased bone resorption and presence of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria phenotype in multiple myeloma. Int J Hematol 2003, 78:344−348 74. Meletis J, Terpos E. Recent insights into the pathophysiology of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Med Sci Monit 2003, 9:RA161−172 75. Meletis J, Terpos E, Samarkos M, Meletis C, Apostolidou E, Komninaka V et al. Red cells with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria − phenotype in patients with acute leukemia. Hematology 2002, 7:69−74 76. Meletis J, Terpos E, Samarkos M, Meletis C, Apostolidou E, Komninaka V et al. Detection of CD55- and/or CD59-deficient red cell populations in patients with lymphoproliferative syndromes. Hematol J 2001, 2:33−37 77. Meletis J, Terpos E, Samarkos M, Meletis C, Apostolidou E, Komninaka V et al. Detection of CD55- and/or CD59-deficient red cell populations in patients with plasma cell dyscrasias. Int J Hematol 2002, 75:40−44 78. Meletis J, Terpos E. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: Clinical presentation and association with other haematological disorders. Haema 2001, 4:79−88 79. Meletis J, Terpos E, Mavrogianni D, Lilakos K, Apostolidou

ΝΥΚΤΕΡΙΝΗ ΠΑΡΟΞΥΝΤΙΚΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΥΡΙΑ

E, Tsironi M et al. Aplastic anaemia with large PNH-like red cell population. Haema 2003, 6:103−106

80. Τέρπος Ε, Σαμάρκος Μ, Μελέτης Χ, Αποστολίδου Ε, Κομνηνάκα Β, Μελέτης Ι. Ανίχνευση πληθυσμών ερυθροκυττάρων με απουσία των CD55 ή και CD59 σε μυελοϋπερπλαστικά σύνδρομα. Ιατρική 2000, 77:471−475 81. Τέρπος Ε, Σαμάρκος Μ, Μελέτης Χ, Κομνηνάκα Β, Αποστολίδου Ε, Μπενοπούλου Ο και συν. Ανίχνευση πληθυσμών ερυθρών αιμοσφαιρίων με απουσία του CD55 ή και του CD59 σε ασθενείς με απλαστική αναιμία και μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα. Αρχ Ελλ Ιατρ 2000, 17:383−389 82. Parker CJ. Historical aspects of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: “Defining the disease”. Br J Haematol 2002, 117:3−22 83. Jenkins DE Jr. Diagnostic tests for PNH. Ser Haematol 1972, 5:24−41 84. Gotze O, Muller-Eberhard HJ. PNH lysis initiated by the C3 activator system. N Engl J Med 1972, 286:180−184 85. Rosse WF, Dacie JV. Immune lysis of normal and PNH red cells to lysis by complement and specific antibody. J Clin Invest 1966, 45:736−748 86. Hansen NE, Killmann SA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in myelofibrosis. Blood 1970, 36:428−431 87. Almquist A, Holin J, Wahlin A. Response to busulphan treatment of PNH and myelofibrosis in one and the same patient. Acta Med Scand 1981, 209:133−135 88. Krause JR. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and acute non-lymphocytic leukemia. A report of three cases exhibiting different cytologic types. Cancer 1983, 51:2078−2082 89. Ray JG, Burows RF, Ginsberg JS, Burrows EA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the risk of venous thrombosis: Review and recommendations for management of the pregnant and non-pregnant patient. Haemostasis 2000, 30:103−117 90. Tichelli A, Socie G, March J, Barge R, Frickhofen N, McCann S et al. Outcome of pregnancy and disease course among women with aplastic anemia treated with immunosuppression. Ann Intern Med 2002, 137:164−172 91. Tichelli A, Gratwohl A, Wursch A, Nissen C, Speck B. Late haematological complications in severe aplastic anaemia. Br J Haematol 1988, 69:413−418 92. De Planque MM, Bacigalupo A, Wursch A, Hows JM, Devergie A, Frickhofen N et al. Long-term follow-up of severe aplastic anaemia patients treated with antithymocyte globuline. Severe Aplastic Anaemia Working Party of European Cooperative Group for Bone Marrow Transplantation (EBMT). Br J Haematol 1989, 73:121−126 93. Nagarajan S, Brodsky RA, Young NS, Medof ME. Genetic defects underlying paroxysmal nocturnal hemoglobinuria that arises out of aplastic anemia. Blood 1995, 86:4656−4661 94. Dunn DE, Nagarajan S, Devetten M, Weichold FF, Medof ME, Young NS et al. The knock-out model of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Pig-a (-) hematopoiesis is reconstituded following intercellular transfer of GPI-anchored proteins. Proc Natl Acad Sci USA 1996, 93:7938−7943 95. Nakakuma H, Nagakura S, Kawaguchi T, Horikawa K, Iwamoto N, Kagimoto T et al. Markedly high plasma erythropoietin and granulocyte-colony stimulating factor levels in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Int J Hematol

477

1997, 66:451−457 96. Astori C, Bonfichi M, Pagnucco G, Bernasconi P, Lazzarino M, Orlandi E et al. Treatment with recombinant human erythropoietin (rHuEpo) in a patient with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: Evaluation of membrane proteins CD55 and CD59 with cytofluorometric assay. Br J Haematol 1997, 97:586−588 97. Luzzatto L. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: An acquired X-linked genetic disease with somatic-cell mosaicism. Curr Opin Genet Dev 2006, 16:317−322 98. Iwanaga M, Furukawa K, Amenomori T, Mori H, Nakamura H, Fuchigami K et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clones in patients with myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998, 102:465−474 99. Luzzatto L, Familusi JB, Williams CK, Junaid TA, Rotoli B, Alfinito F. The PNH abnormality in myeloproliferative disorders: Association of PNH and acute erythremic myelosis in two children. Haematologica 1979, 64:13−30 100. Nagakura S, Kawaguchi T, Fujimoto K, Horikawa K, Iwamoto N, Nakakuma H. Sequential development of myelodysplasia and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in a patient with preceding aplastic anemia. Int J Hematol 1997, 65:187−189 101. Van Kamp H, Smit JW, van den Berg E, Ruud Halie M, Vellenga E. Myelodysplasia following paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: Evidence for the emergence of a separate clone. Br J Haematol 1994, 87:399−400 102. Seya T, Hara T, Okada M, Kojima A, Matsumoto M, Akedo H. Two models of homologous C3 deposition on Ramos Burkitt’s lymphoma cell substrains co-expressing DAF (CD55), CD59 and CR2 (CD21), and on cells lacking them. Int Immunol 1992, 4:1361−1371 103. Seya T, Tejima H, Fukuda H, Hara T, Matsumoto M, Hatanaka M et al. Acute promyelocytic leukemia with CD59 deficiency. Leuk Res 1993, 17:895−896 104. Hirsch VJ, Neubach PA, Parker DM, Reese MH, Stone MJ. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Termination in acute myelomonocytic leukemia and reappearance after leukemic remission. Arch Intern Med 1981, 141:525−527 105. Shichishima T, Terasawa T, Hashimoto C, Ohto H, Takahashi M, Shibata A et al. Discordant and heterogeneous expression of GPI-anchored membrane proteins on leukemic cells in a patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1993, 81:1855−1862 106. Hara T, Kojima A, Fukuda H, Masaoka T, Fukumori Y, Matsumoto M et al. Levels of complement regulatory proteins, CD35 (CR1), CD46 (MCP) and CD55 (DAF) in human haematological malignancies. Br J Haematol 1992, 82:368−372 107. Nakahata J, Takahashi M, Fuse I, Nakamori Y, Nomoto N, Saitoh H et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with myelofibrosis: Progression to acute myeloblastic leukemia. Leuk Lymphoma 1993, 12:137−142 108. Christou T, Subramanian S, Fung C. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria preceding malignant lymphoma. Arch Intern Med 1987, 147:377−378 109. Omura GA. Coexistence of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and chronic lymphocytic leukemia. Am J Hema-

478 Γ.Χ. Μελέτης και συν

tol 1981, 11:439−441 110. Hertenstein B, Wagner B, Bunjes D, Duncker C, Raghavachar A, Arnold R et al. Emergence of CD52-, phosphatidylinositolglycan-anchor-deficient T lymphocytes after in vivo application of Campath-1H for refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma. Blood 1995, 86:1487−1492 111. Viniou N, Michali E, Meletis J, Andreopoulos A, Vaiopoulos G, Stavroyianni N et al. Trisomy 8 in a patient who responded to therapy with all-trans-retinoic acid and developed paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 1997, 97:135−136 112. Brecher ME, Taswell HF. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the transfusion of washed red cells: A myth revisited. Transfusion 1989, 29:681−685 113. Rosse WF. Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 1982, 60:20−23 114. Shichishima T, Saitoh Y, Noji H, Terasawa T, Maruyama Y. In vivo effects of various therapies on complement-sensitive erythrocytes in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Int J Hematol 1996, 63:291−302 115. Bourantas K. High-dose recombinant human erythropoietin and low-dose corticosteroids for treatment of anemia in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Acta Haematol 1994, 91:62−65 116. Griffith JF, Mahmood AE, Cooper S, Elias E, West RJ, Olliff SP. Radiological intervention in Budd-Chiari syndrome: Technique and outcome in 18 patients. Clin Radiol 1996, 51:775−784 117. Stoppa AM, Vey N, Sainty D, Arnoulet C, Camerlo J, Cappiello MA et al. Correction of aplastic anaemia complicating paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: Absence of eradication of the PNH clone and dependence of response on cyclosporin A administration. Br J Haematol 1996, 93:42−44 118. Paquette RL, Yoshimura R, Veiseh C, Kunkel L, Gajewski J, Rosen PJ. Clinical characteristics predict response to antithymocyte globulin in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 1997, 96:92−97 119. Saso R, Marsh J, Cevreska L, szer j, gale rp, rowlings pa et al. Bone marrow transplants for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 1999, 104:392−396 120. Peffault de Latour R, Schrezenmeier H, Mary JY, BACIGALUPO A, DE SOUZA C, WILLEMZE R et al. Stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: An ongoing joint study of the AAWP EBMT group and the French Society of Hematology. Blood 2008, 112, 1181 (abstract) 121. Graham ML, Rosse WF, Halperin EC, Miller CR, Ware RE. Resolution of Budd-Chiari syndrome following bone marrow transplantation for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol 1996, 92:707−710 122. Doukas MA, Fleming D, Jennings D. Identical twin marrow transplantation for venous thrombosis in paroxysmal noc-

turnal hemoglobinuria; long-term complete remission as assessed by flow cytometry. Bone Marrow Transplant 1998, 22:717−721 123. Storb R, Evans S, Thomas ED, Buckner CD, Clift RA, Fefer A et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and refractory marrow failure treated by marrow transplantation. Br J Haematol 1973, 24:743−750 124. Antin JH, Ginsburg D, Smith BR, Nathan DG, Orkin SH, Rappeport JM. Bone marrow transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: Eradication of the PNH clone and documentation of complete lymphohematopoietic engraftment. Blood 1985, 66:1247−1250 125. Bemba M, Guardiola P, Ganderet L, Devergie A, Ribaud P, Esperou H et al. Bone marrow transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Br J Haematol 1999, 105:366−368 126. Cho SG, Lim J, Kim Y, Eom HS, Jin CY, Han CW et al. Conditioning with high-dose cyclophosphamide may not sufficient to provide a long-term remission of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria following syngeneic peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2001, 28:987−988 127. Flotho C, Strahm B, Kontny U, Duffner U, Peters AM, Dupuis W et al. Stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal haemoglobinuria in childhood. Br J Haematol 2002, 118:124−127 128. Grosskreutz C, Ross V, Scigliano E, Frustman S, Isola L. Low dose total body irradiation, fludarabine, and antithymocyte globulin conditioning for non-myeloablative allogeneic transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2003, 9:453−459 129. Lee JL, Lee JH, Choi SJ, Choi SJ, Kim S, Seol M et al. Allogeneic hematopoietic transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Eur J Haematol 2003, 71:114−118 130. Hillmen P, Young NS, Schubert J, Brodsky RA, Socié G, Muus P et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med 2006, 355:1232−1243 131. Brodsky RA, Young NS, Antonioli E, risitano am, schrezenmeier h, schubert j et al. Multicenter phase 3 study of the complement inhibitor eculizumab for the treatment of patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2008, 111:1840−1847 132. Brodsky RA. Advances in diagnosis and therapy of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Rev 2007, 22:65−74 133. Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2009, 113:6522–6527 Corresponding author: J. Meletis, First Department of Internal Medicine, School of Medicine, University of Athens, “Laiko” General Hospital, 17 Agiou Thoma street, GR-115 27 Athens, Greece e-mail: imeletis@cc.uoa.gr

................................................................................................................................................... xxxxxxxxxxxxx

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ REVIEW

ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):479-495 ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):479-495

Χρονία καρδιακή ανεπάρκεια και μυοπάθεια σκελετικού μυός

Γ. Τζάνης, Σ. Δημόπουλος, Α. Τασούλης, Σ. Νανάς

...............................................

O ρόλος της άσκησης

Η χρονία καρδιακή ανεπάρκεια (XKA) είναι το κλινικό σύνδρομο όπου η αρχική βλάβη του μυοκαρδίου προκαλεί δευτερεύουσες αλλοιώσεις σε άλλα οργανικά συστήματα, οδηγώντας σε περιοριστικά συμπτώματα, όπως η μυϊκή αδυναμία, η δύσπνοια και η περιορισμένη ικανότητα για άσκηση. Παλαιότερα, τα περιοριστικά αυτά συμπτώματα αποδίδονταν στη δυσλειτουργία του μυοκαρδίου. Όμως, θεωρείται πλέον σαφές ότι οι λειτουργικές, μορφολογικές και μεταβολικές διαταραχές των σκελετικών μυών είναι οι βασικοί μηχανισμοί που εμπλέκονται στον περιορισμό της ικανότητας για άσκηση. Υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις ότι μια σειρά νευροορμονικών, ανοσολογικών και μεταβολικών δυσλειτουργιών διαδραματίζουν κύριο ρόλο στην εξέλιξη του συνδρόμου, οδηγώντας σε μια ανισορροπία αναβολικών-καταβολικών συστημάτων του οργανισμού που ευθύνεται για τη γενικευμένη φθορά των ιστών του. Οι παθοφυσιολογικές μεταβολές που αναφέρθηκαν προκαλούν λειτουργικές και ανατομικές βλάβες σε όργανα-στόχους του οργανισμού. Ένα από αυτά τα όργανα είναι ο σκελετικός μυς, ο οποίος στην καρδιακή ανεπάρκεια αναπτύσσει μια ειδική μυοπάθεια. Η μυοπάθεια συνοδεύεται από λειτουργικές, μεταβολικές και ιστολογικές μεταβολές του μυός. Η λειτουργική ικανότητα των ασθενών εξαρτάται από κεντρικές παραμέτρους της καρδιακής λειτουργίας, αλλά και από την περιφερική απόληψη του οξυγόνου από τους ιστούς. Βέβαια, η ικανότητα των ασθενών με ΧΚΑ να αυξήσουν την καρδιακή παροχή όταν οι απαιτήσεις είναι αυξημένες, είναι εξ ορισμού περιορισμένη. Συνεπώς, σε ασθενείς με ΧΚΑ, η άσκηση που επάγει περιφερικές μεταβολές φαίνεται να αποτελεί κατάλληλη παρέμβαση για τη βελτίωση της λειτουργικής τους ικανότητας. Η άσκηση βελτιώνει το αιμοδυναμικό προφίλ, τη λειτουργική ικανότητα, την ποιότητα ζωής και τη νοσηρότητα των ασθενών με ΧΚΑ, ενώ μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών έδειξε ότι η άσκηση βελτιώνει την επιβίωση των ασθενών. Σημαντικές εξίσου είναι οι επιδράσεις που επιφέρει στην περιφέρεια, σε επίπεδο σκελετικού μυός και ενδοθηλίου. Η γνώση αυτή άλλαξε τον τρόπο αντιμετώπισης των ασθενών με ΧΚΑ. Μετά από τη διαπίστωση των σημαντικών επιδράσεων της άσκησης, οι ασθενείς ενθαρρύνονται να ασκούνται και να συμμετέχουν σε προγράμματα καρδιακής αποκατάστασης. 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η χρονία καρδιακή ανεπάρκεια (ΧΚΑ) είναι το κλινικό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από περιορισμό της ικανότητας για άσκηση, από νευροορμονικές και βιοχημικές διαταραχές και από ελάττωση της επιβίωσης. Είναι σύνδρομο που μπορεί να αποτελέσει την κατάληξη όλων των καρδιακών παθήσεων. Από παθοφυσιολογική άποψη, είναι συνέπεια της διαταραχής της καρδιακής λειτουργίας, που έχει ως αποτέλεσμα την αδυναμία της καρδιάς να

Μονάδα Νοσημάτων Θώρακος, Κλινική Εντατικής Θεραπείας, Τμήμα Καρδιοαναπνευστικής Δοκιμασίας Κόπωσης και Αποκατάστασης, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, «Ευγενίδειο» Θεραπευτήριο, Αθήνα

Chronic heart failure and skeletal muscle myopathy: Effects of exercise training Abstract at the end of the article Λέξεις ευρετηρίου Αποκατάσταση Άσκηση Μυοπάθεια Σκελετικός μυς Χρονία καρδιακή ανεπάρκεια

Υποβλήθηκε 23.11.2008 Εγκρίθηκε 29.11.2008

διατηρήσει την καρδιακή παροχή ανάλογα με τις ανάγκες της περιφέρειας. Χαρακτηριστικό της καρδιακής ανεπάρκειας είναι ο περιορισμός της ικανότητας για άσκηση, λόγω δύσπνοιας και κόπωσης. Εθεωρείτο ότι τα συμπτώματα αυτά προέρχονται από κεντρικές αιμοδυναμικές διαταραχές, οι οποίες και θα μπορούσαν να αντιστραφούν με τη χρήση ινότροπων και αγγειοδιασταλτικών ουσιών. Οι παρεμβάσεις αυτές, αν και είχαν ευεργετικά αποτελέσματα στην αύξηση της

480 Γ. Τζάνης και συν

καρδιακής παροχής και της αιματικής ροής στο σκελετικό μυ, δεν επέφεραν βελτίωση στην ικανότητα για άσκηση.1−4 Η αδυναμία της αύξησης της καρδιακής παροχής να βελτιώσει την αντοχή στην άσκηση καταδεικνύει τη συμμετοχή και άλλων παραγόντων, επιπρόσθετων της ελαττωμένης αιματικής ροής του ασκούμενου μυός. 5,6 Ένας σημαντικός περιοριστικός παράγοντας είναι η δυσλειτουργία του σκελετικού μυός. Έρευνες που ακολούθησαν έδειξαν ότι στην καρδιακή ανεπάρκεια συνυπάρχουν σημαντικές διαταραχές του σκελετικού μυός (περιφερική μυοπάθεια) και προτάθηκε η «μυϊκή υπόθεση» της ΧΚΑ, στην οποία μπορούν να αποδοθούν σε μεγάλο βαθμό τα προαναφερθέντα περιοριστικά συμπτώματα του συνδρόμου. 5,6 2. ΚΑΡΔΙΑΚΗ ΚΑΧΕΞΙΑ Η περιφερική μυοπάθεια εντάσσεται στο πλαίσιο των σοβαρών βλαπτικών μεταβολών που επιφέρει η καρδιακή ανεπάρκεια στα οργανικά συστήματα. Η φθορά των ιστών −μυϊκού, σκελετικού, λιπώδους− του σώματος έχει άλλωστε από παλιά καταδειχθεί ως μια από τις σοβαρές επιπλοκές της καρδιακής ανεπάρκειας. Η φθορά που παρατηρείται έχει ως ακραία συνιστώσα την καχεξία. Είναι ήδη γνωστό από την ιστορία της ιατρικής επιστήμης ότι στην καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρείται σημαντική απώλεια βάρους και φθορά των ιστών του σώματος. Οι παλαιότερες αναφορές μάς μεταφέρουν 2.300 χρόνια πριν, στην ιατρική σχολή που ίδρυσε ο Ιπποκράτης. Αναφέρεται στα κείμενα «Η σάρκα καταναλίσκεται και γίνεται νερό,… η κοιλιά γεμίζει νερό, τα χέρια και τα πόδια διογκώνονται, οι ώμοι, η κλείδα, το στήθος και οι μηροί λιώνουν… Αυτή η ασθένεια είναι θανάσιμη».7 Μέχρι και σήμερα, πολλοί ορισμοί έχουν προταθεί για να προσδιορίσουν το κλινικό αυτό σύνδρομο, αλλά ο ορισμός που περιγράφει καλύτερα την καρδιακή καχεξία είναι αυτός που προτάθηκε από τους Anker et al. 8 Ως καρδιακή καχεξία ορίζεται η απώλεια βάρους 6% που δεν σχετίζεται με οιδηματώδη κατάσταση και παρατηρείται σε διάστημα >6 μηνών, χωρίς να υπάρχουν άλλα αίτια καχεξίας (π.χ. καρκίνος). Η επίπτωση της καρδιακής καχεξίας σε ασθενείς με ΧΚΑ κυμαίνεται από 13−36%9 ανάλογα με τον ορισμό που δίνεται και είναι συνεχώς αυξανόμενη λόγω αύξησης του προσδόκιμου επιβίωσης των ασθενών. Αποτελεί συχνό φαινόμενο του συνδρόμου και συνιστά ισχυρό ανεξάρτητο προγνωστικό δείκτη θνησιμότητας των ασθενών με ΧΚΑ.9 3. ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΜΥΟΠΑΘΕΙΑ

3.1. Παθογένεια περιφερικής μυοπάθειας Η γενικευμένη φθορά των ιστών που παρατηρείται στην

καρδιακή ανεπάρκεια εκδηλώνεται με απλή δυσλειτουργία των ιστών (περιφερική μυοπάθεια, όταν πρόκειται περί του μυϊκού ιστού) έως και την καχεξία. Οι παθοφυσιολογικές μεταβολές που κινητοποιούν το καταβολικό αυτό σύνδρομο δεν έχουν αποσαφηνιστεί πλήρως. Υπάρχουν σημαντικές ενδείξεις ότι μια σειρά νευροορμονικών, ανοσολογικών και μεταβολικών δυσλειτουργιών παίζουν κύριο ρόλο στην εξέλιξη του συνδρόμου (εικ. 1). Οι διαταραχές αυτές οδηγούν σε μια ανισορροπία αναβολικών-καταβολικών συστημάτων, η οποία προκαλεί τη γενικευμένη φθορά των ιστών του σώματος και συνεπώς την εξέλιξη προς καρδιακή καχεξία (εικ. 2). Συγκεκριμένα, οι παράγοντες που ευθύνονται για το καταβολικό σύνδρομο είναι η δυσαναλογία αναβολικών-καταβολικών στεροειδών, με το λόγο κορτιζόλης/DHEA να είναι αυξημένος,10 ο αυξημένος βασικός μεταβολικός ρυθμός λόγω αύξησης των κατεχολαμινών,11 τα αυξημένα επίπεδα αυξητικής ορμόνης (GH) με φυσιολογικά ή ελαττωμένα επίπεδα του ινσουλινοαυξητικού παράγοντα 1 (IGF-1)10 και η ενεργοποίηση κυτταροκινών (TNF-α, IL-6, IL1-β κ.ά.).12,13 Η ενεργοποίηση του νευροενδοκρινικού και του ανοσοποιητικού συστήματος είναι η απάντηση του οργανισμού στις μεταβολές που επέρχονται με την εκάστοτε μυοκαρδιακή βλάβη, η οποία οδήγησε σε καρδιακή ανεπάρκεια. Συγκεκριμένα, στο νευροενδοκρινικό σύστημα παρατηρείται ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης. Η ενεργοποίηση αυτή προάγει τον καταβολισμό με τους εξής τρόπους: η ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος οδηγεί σε αυξημένη συγκέντρωση κατεχολαμινών, που προκαλούν αύξηση του βασικού μεταβολικού ρυθμού.11,14 Η ενεργοποίηση του άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης προκαλεί υπερρενιναιμία που έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των ορμονών του stress αγγειοτασίνης ΙΙ και αλδοστερόνης. Η αύξηση των επιπέδων της αγγειοτασίνης ΙΙ προκαλεί ανορεξία, όπως έχει δειχθεί σε πειραματικά μοντέλα.15 Επίσης, η αγγειοτασίνη ΙΙ και η νορεπινεφρίνη έχουν καταβολική (κυτταροτοξική) δράση στις σκελετικές μυϊκές ίνες και στα μυοκαρδιακά κύτταρα, όπως φάνηκε σε πειράματα in vitro.16 H ενεργοποίηση του άξονα ενεργοποιεί τον καταβολισμό με δύο ακόμα μηχανισμούς: με την πρόκληση οξειδωτικού stress17 και με την προκαλούμενη απόπτωση. Η ενεργοποίηση του αποπτωτικού μηχανισμού είναι μια πολύπλοκη κυτταρική διαδικασία, που προϋποθέτει την επίδραση και άλλων οδών. Στη διαδικασία συμμετέχουν το ενεργοποιημένο στη ΧΚΑ ανοσοποιητικό σύστημα με την παραγωγή κυτταροκινών και ο διαταραγμένος άξονας GH/ IGF-1. Η ενεργοποίηση του αποπτωτικού μηχανισμού σχετίζεται άμεσα με την ατροφία του σκελετικού μυός, καθώς και με τον περιορισμό της ικανότητας προς άσκηση. Εκτός

Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και περιφερική μυοπάθεια

481

Επίσης, οι καχεκτικοί ασθενείς παρουσιάζουν υψηλότερα επίπεδα κορτιζόλης και υψηλότερο λόγο κορτιζόλης/δεϋδροεπιανδροστερόνη σε σύγκριση με τους μη καχεκτικούς ασθενείς με ΧΚΑ.10 Φαίνεται λοιπόν ότι τα επίπεδα της κορτιζόλης σχετίζονται άμεσα με την έκταση του παρατηρούμενου καταβολισμού.10 Τέλος, ο άξονας GH/IGF-1, που είναι ρυθμιστικός της αύξησης, της υπερτροφίας και της ατροφίας των ιστών, παρουσιάζει παθολογικές αποκλίσεις.10 Συγκεκριμένα, παρατηρείται αύξηση των επιπέδων της αυξητικής ορμόνης, σε συνδυασμό με την ελάττωση των επιπέδων του IGF-1 στον ορό των ασθενών. Πρόκειται για μια κατάσταση αντοχής στην αυξητική ορμόνη. Νεότερες μελέτες έδειξαν ότι, εκτός από τα ελαττωμένα επίπεδα του IGF-1 στον ορό, ελαττωμένη είναι και η έκφραση του IGF-1 τοπικά στο σκελετικό μυ.19 Η συσχέτιση που παρατηρείται μεταξύ χαμηλών επιπέδων IGF-1 −στον ορό και στους σκελετικούς μυς− και απώλειας μυϊκού ιστού19,20 καταδεικνύει τη σημασία του IGF-1 για τη διατήρηση του σκελετικού μυός και ότι η έλλειψη του παράγοντα μπορεί να συνεπάγεται απώλεια μυϊκής μάζας. Εικόνα 1. Η σκελετική μυϊκή υπόθεση στο φαύλο κύκλο της χρονίας καρδιακής ανεπάρκειας (ΧΚΑ). Σύμφωνα με τη «μυϊκή υπόθεση», προτείνεται ότι οι αλλοιώσεις του σκελετικού μυός δεν σχετίζονται μόνο με την παθογένεια της μυϊκής αδυναμίας, αλλά και με την εξέλιξη του συνδρόμου της ΧΚΑ μέσω ενεργοποίησης παθολογικών καρδιοπνευμονικών αντανακλαστικών και περαιτέρω ενεργοποίησης του νευροορμονικού συστήματος.

από την ενεργοποίηση του συμπαθητικού και του άξονα ρενίνης-αγγειοτασίνης, παρατηρείται ανισορροπία αναβολικών/καταβολικών στεροειδών:10 Αύξηση της κορτιζόλης,10,18 ορμόνης με έντονη καταβολική δράση, και ελάττωση της αναβολικής ορμόνης δεϋδροεπιανδροστερόνη (DHEA).10

Εικόνα 2. Παθογένεια της περιφερικής μυοπάθειας στη χρονία καρδιακή ανεπάρκεια.

Στην ενεργοποίηση του καταβολικού συνδρόμου συμβάλλει και η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος που παρατηρείται στη ΧΚΑ. Έχουν διατυπωθεί τρεις υποθέσεις για την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού. Η πρώτη δέχεται ότι η ιστική υποξία είναι ο κύριος παράγοντας, ο οποίος προκαλεί την παραγωγή του TNF-α.21 Η δεύτερη υπόθεση υποστηρίζει ότι η πάσχουσα καρδιά αποτελεί την κύρια πηγή παραγωγής κυτταροκινών.22,23 Η τρίτη υπόθεση, της ενδοτοξίνης, δέχεται ότι το οίδημα του τοιχώματος του εντέρου προκαλεί βακτηριδιακή μετανάστευση στην κυκλοφορία και επακόλουθη παραγωγή ενδοτοξίνης. 24,25 Με την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος παρατηρούνται αυξημένα επίπεδα κυκλοφορουσών κυτταροκινών (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8).12,13 Ο TNF-α συμμετέχει σε μεγάλο βαθμό στο παρατηρούμενο καταβολικό σύνδρομο. Τα επίπεδα της ορμόνης στον ορό έχουν συσχετιστεί με τον περιορισμό της ικανότητας προς άσκηση. 26 Επίσης, πειραματική μελέτη έδειξε ότι ο TNF-α προκαλεί καχεξία όταν εμφυτευτεί σε σκελετικούς μυς, ανορεξία όταν εμφυτευτεί σε εγκεφαλικά κύτταρα και, ότι προκαλεί μεγάλου βαθμού απόπτωση.27 Η απόπτωση επισυμβαίνει μέσω της αύξησης της ενδοκυττάριας σφιγγοσίνης. Από την έρευνα για τη δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας (SOLVD) βρέθηκε συσχέτιση με τα επίπεδα των TNF-α και IL-6 και το στάδιο της καρδιακής ανεπάρκειας κατά NYHA. 28 Στο καταβολικό σύνδρομο συμμετέχουν και άλλες κυτταροκίνες, όπως οι IL-1, IL-6, ιντερφερόνη-γ και TGF-β. Η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και η επακόλουθη αύξηση των επιπέδων των κυτταροκινών επιδρά στους σκελετικούς μυς και οδηγεί σε περιφερική μυοπάθεια με τους εξής

482 Γ. Τζάνης και συν

μηχανισμούς: οι κυτταροκίνες προκαλούν άμεση απώλεια πρωτεϊνών του σκελετικού μυός, αλλά και εμμέσως αύξηση της συνθετάσης του οξειδίου του αζώτου (NOS) τοπικά στη μυϊκή ίνα.29 Η NOS αυξάνει τα επίπεδα του μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ), το οποίο αποκλείει ένζυμα της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, παρεμποδίζοντας την αποδοτική κατανάλωση ενέργειας, ενώ επίσης προκαλεί οξειδωτικό stress. Το οξειδωτικό stress στη συνέχεια προκαλεί απόπτωση των μυϊκών κυττάρων, οδηγώντας σε ένα φαύλο κύκλο όπου εμπλέκονται νευροενδοκρινικοί και ανοσολογικοί μηχανισμοί με τελική κατάληξη τον έντονο καταβολισμό και την περιφερική μυοπάθεια. H αλληλεπίδραση των νευροορμονικών μεταβολών, της ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού και του αρνητικού ισοζυγίου ενέργειας οδηγεί σε ένα έντονο καταβολικό σύνδρομο. Οι προαναφερθέντες είναι οι κύριοι παράγοντες που εμπλέκονται στον καταβολισμό των ιστών του σώματος. Υπάρχουν βέβαια ενδείξεις ότι συμμετέχουν και άλλοι παράγοντες. Τέτοιοι είναι η υποάρδευση των περιφερικών ιστών και κυρίως του μυϊκού, η γαστρεντερική δυσαπορρόφηση, η ελάττωση της φυσικής δραστηριότητας και το οξειδωτικό “stress”. Όλες οι παθοφυσιολογικές μεταβολές που αναφέρθηκαν στη ΧΚΑ προκαλούν ανατομικές και λειτουργικές βλάβες σε όργανα-στόχους του οργανισμού. Ένα από αυτά είναι ο μυϊκός ιστός, ο οποίος στην καρδιακή ανεπάρκεια εμφανίζει μια ειδική μυοπάθεια, που συνοδεύεται από λειτουργικές, μεταβολικές και ιστολογικές μεταβολές των σκελετικών μυών.

3.2. Διαταραχές του σκελετικού μυός στην περιφερική μυοπάθεια Η ΧΚΑ συνοδεύεται από έντονες λειτουργικές,30 μεταβολικές31,32 και μορφολογικές33−35 διαταραχές του σκελετικού μυός. Στο πλαίσιο αυτών των μεταβολών του σκελετικού μυός προτάθηκε η «μυϊκή υπόθεση», 6 για να ερμηνεύσει τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που εμπλέκονται στον περιορισμό της ικανότητας προς άσκηση. 3.2.1. Λειτουργικές διαταραχές. Αν και σε ασθενείς με ΧΚΑ παρατηρούνται λειτουργικές διαταραχές, η συστηματική αξιολόγηση της λειτουργίας του σκελετικού μυός είναι δύσκολα εφικτή. Οι ασθενείς παρουσιάζουν περιορισμένη αντοχή στην άσκηση. Ο περιορισμός της ικανότητας για άσκηση προκύπτει από τη μυϊκή αδυναμία και τη δύσπνοια, που εμφανίζονται ήδη σε άσκηση χαμηλής έντασης. Η παρατηρούμενη κόπωση επηρεάζεται από το μεταβολικό υπόστρωμα. Όπως είναι γνωστό, η οξειδωτική φωσφορυλίωση είναι διαταραγμένη, η μεταφορά ενέργειας από την

κρεατινική κινάση δυσλειτουργική και τα ολικά αποθέματα ATP ελαττωμένα. Επίσης, όπως έδειξαν οι Harrigton et al, οι ασθενείς με ΧΚΑ έχουν περιορισμένη μέγιστη δύναμη. 30 Αυτό οφείλεται τόσο σε ποσοτικές (ατροφία) όσο και σε λειτουργικές διαταραχές του σκελετικού μυός. 3.2.2. Μεταβολικές διαταραχές. Για να σκιαγραφηθεί περισσότερο ο μεταβολισμός του σκελετικού μυός σε ασθενείς με ΧΚΑ χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος του πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού (nuclear magnetic resonance, NMR). Η μέθοδος παρέχει σημαντικές πληροφορίες για το μεταβολισμό των σκελετικών μυών κατά τη διάρκεια της άσκησης.31,36 Η φασματοσκοπία 31P-NMR αποτελεί μια μη επεμβατική μέθοδο προσδιορισμού του ενδοκυττάριου μεταβολισμού. Στη ΧΚΑ παρατηρείται αύξηση του λόγου Pi/PCr (ανόργανος φωσφόρος/φωσφοκρεατίνη), ενδεικτική του περιορισμού των ενεργειακών αποθεμάτων. Ο λόγος Pi/PCr παρέχει μια εκτίμηση της συγκέντρωσης του ADP (ATP  ADP + Pi). Καθώς η ποσότητα του ADP σχετίζεται άμεσα με την αερόβια μιτοχονδριακή λειτουργία, ο λόγος Pi/PCR συνιστά ένα δείκτη του αερόβιου μεταβολισμού. Οι Massie et al36 έδειξαν ότι υπάρχει μεγαλύτερη κατανάλωση PCr σε ασθενείς με ΧΚΑ, καθώς και πτώση του pH, που αποτελεί μια ένδειξη της μεγαλύτερης εξάρτησης από τον αναερόβιο μεταβολισμό σε αυτούς τους ασθενείς. 3.2.3. Δομικές διαταραχές. Η δομή των σκελετικών μυών των ασθενών με ΧΚΑ αξιολογήθηκε με τη μέθοδο της βιοψίας. Ιστολογικά παρατηρείται χαρακτηριστική του συνδρόμου παθολογική δομή, που συνίσταται σε ελάττωση του εμβαδού διατομής των μυϊκών ινών, η οποία συνεπάγεται και ατροφία του μυός.37,38 Ένα άλλο χαρακτηριστικό είναι η αύξηση του ποσοστού των IIb μυϊκών ινών −αναερόβιων, γλυκολυτικών, ταχείας σύσπασης− και η ελάττωση των μυϊκών ινών τύπου Ι (αερόβιων, οξειδωτικών, βραδείας σύσπασης).31 Η στροφή αυτή της κατανομής των μυϊκών ινών προς τις αναερόβιες μυϊκές ίνες και η συνεπαγόμενη εξάρτηση από τον αναερόβιο μεταβολισμό περιορίζουν την αερόβια ικανότητα των ασθενών και επεξηγούν παθοφυσιολογικά την παρατηρούμενη μείωση της αντοχής προς άσκηση. Προς αυτή την κατεύθυνση συνηγορεί η αντίστροφη συσχέτιση που παρατηρήθηκε μεταξύ του ποσοστού των μυϊκών ινών IIb και της μέγιστης πρόσληψης οξυγόνου (VO2peak), ενώ αντιθέτως βρέθηκε θετική συσχέτιση με το ποσοστό των μυϊκών ινών τύπου Ι.31 Η στροφή προς την αναερόβια παραγωγή ενέργειας τονίζεται και από τις μεταβολές στις συγκεντρώσεις των ενζύμων του μεταβολισμού. Παρατηρήθηκε αύξηση στη συγκέντρωση των ενζύμων του αναερόβιου μεταβολισμού και ελάττωση των ενζύμων του αερόβιου μεταβολισμού. 35 Χαρακτηριστική του συνδρόμου είναι και η ελαττωμένη ηλεκτρομυογραφική δραστηριότητα των σκελετικών μυών,

Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και περιφερική μυοπάθεια

ενδεικτική της παθολογικής επιστράτευσης των μυϊκών ινών κατά τη συστολή.38 Ένα άλλο δομικό στοιχείο του σκελετικού μυός που επηρεάζεται από το καταβολικό σύνδρομο είναι τα τριχοειδή που αιματώνουν τις μυϊκές ίνες. Σε πειραματικά μοντέλα πειραματοζώων που υπέστησαν καρδιακή ανεπάρκεια (τεχνητά) αλλά και σε μελέτες ασθενών με ΧΚΑ βρέθηκε μείωση της πυκνότητας των τριχοειδών, καθώς και ελαττωμένος λόγος τριχοειδών ανά μυϊκή ίνα.39,40 Ένα ακόμα εύρημα είναι η ίνωση και η απόπτωση που παρατηρείται στο μυϊκό κύτταρο, 41 η οποία έχει ως τελική συνιστώσα την ατροφία. Τα μιτοχόνδρια, ο ενεργειακός πυρήνας του μυϊκού κυττάρου, παρουσιάζουν επίσης σημαντικές παθολογικές μεταβολές όσον αφορά στον αριθμό, στην πυκνότητα (ελάττωση), αλλά και στη δομή τους.40 Συνεπώς, η παραγωγή και η αποδοτική κατανάλωση ενέργειας του κυττάρου καθίσταται δυσχερής, αποτελώντας μια ακόμη σημαντική παράμετρο στην επεξήγηση της μειωμένης ικανότητας προς άσκηση στη ΧΚΑ.

3.3. Περιορισμός της ικανότητας προς άσκηση στην περιφερική μυοπάθεια Στη ΧΚΑ, η δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας οδηγεί σε μια σειρά δευτεροπαθών αλλοιώσεων, που έχουν ως επακόλουθο την εμφάνιση συμπτωμάτων, όπως δύσπνοια και μυϊκή αδυναμία. Τα συμπτώματα αυτά εμφανίζονται σε ασκήσεις χαμηλής έντασης, περιορίζοντας τις καθημερινές δραστηριότητες των ασθενών. Με τη βελτιστοποίηση της φαρμακευτικής αγωγής, η πλειοψηφία των ασθενών βελτιώνεται αιμοδυναμικά και δεν εμφανίζει πλέον συμπτώματα συμφόρησης, παραμένει όμως ο περιορισμός της ικανότητας για άσκηση. Τα συμπτώματα που ευθύνονται για τον περιορισμό της ικανότητας για άσκηση είναι η δύσπνοια και η μυϊκή αδυναμία. Ωστόσο, δεν φαίνεται να επαρκούν οι κλασικές παθοφυσιολογικές τους ερμηνείες, ότι δηλαδή λόγω της δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας η ελάττωση της καρδιακής παροχής ευθύνεται για την παρατηρούμενη μυϊκή αδυναμία και η αύξηση της πίεσης στα πνευμονικά τριχοειδή για τη δύσπνοια. Η αιμοδυναμική κατάσταση των ασθενών δεν σχετίζεται άμεσα με την ικανότητα προς άσκηση, όπως αυτό εκφράζεται με την έλλειψη συσχέτισης του κλάσματος εξώθησης στην ηρεμία με τη μέγιστη πρόσληψη του οξυγόνου (VΟ2peak).42 Προς την ίδια κατεύθυνση οδηγούν μελέτες εκτίμησης αιμοδυναμικών παραμέτρων μετά από τη χορήγηση ινότροπων και αγγειοδιασταλτικών ουσιών. Παρά τη βελτίωση των αιμοδυναμικών δεικτών άμεσα μετά τη χορήγηση αγγειοδιασταλτικών2 και ινοτρόπων,1,43 δεν παρατηρήθηκε ανάλογη άμεση βελτίωση της ικανό-

483

τητας προς άσκηση. Επίσης, εδώ και δύο δεκαετίες έχει δειχθεί ότι συνυπάρχουν διαταραχές του μεταβολισμού του ασκούμενου μυός που είναι ανεξάρτητες της παροχής αίματος. Διαταραχές του μεταβολισμού παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με φυσιολογική παροχή αίματος,36 αλλά και μετά από αποκλεισμό της παροχής αίματος προς τον ασκούμενο μυ.44 Περαιτέρω ενδείξεις προς την κατεύθυνση της συνυπάρχουσας παθολογίας του σκελετικού μυός προέρχονται από τη διαπίστωση ότι η προσθήκη της άσκησης του χεριού στη μέγιστη άσκηση των κάτω άκρων αύξησε το VΟ2peak σε ασθενείς με ΧΚΑ, ενώ δεν παρατηρήθηκε το ίδιο σε υγιείς μάρτυρες.45 Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ότι υπήρχε ικανότητα αύξησης της καρδιακής παροχής και ότι ο περιοριστικός παράγοντας στην αύξηση του VΟ2peak ήταν οι σκελετικοί μύες των κάτω άκρων. Φαίνεται ότι οι σκελετικοί μύες αναπτύσσουν μια συγκεκριμένη παθολογία στη ΧΚΑ, με περιορισμένη ικανότητα κατανάλωσης του οξυγόνου και διαχείρισης της ενέργειας. Το ενδιαφέρον, λοιπόν, στρέφεται από το κέντρο στην περιφέρεια, στην παθολογία που αναπτύσσεται στους σκελετικούς μυς των ασθενών με ΧΚΑ, οι οποίοι παρουσιάζουν μια σειρά από μεταβολικές, δομικές και λειτουργικές διαταραχές. Η «περιφερική» αυτή «μυοπάθεια», που αναπτύσσεται, ευθύνεται για τον περιορισμό της ικανότητας για άσκηση σε μεγαλύτερο βαθμό από την ίδια τη δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας που προκάλεσε τη μυοπάθεια. Επιπροσθέτως, φαίνεται ότι οι μεταβολές που παρατηρούνται στο σκελετικό μυ έχουν παθοφυσιολογική σημασία και συμμετέχουν στην επιδείνωση της ΧΚΑ μέσω ενεργοποίησης παθολογικών καρδιοπνευμονικών αντανακλαστικών και του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (εικ. 1). 4. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ Ο κύριος στόχος στην αντιμετώπιση της περιφερικής μυοπάθειας είναι η επιβράδυνση της εξέλιξής της, σε πρώιμα στάδια, διακόπτοντας τον κύκλο των παθοφυσιολογικών μεταβολών. Η φαρμακευτική θεραπεία αποβλέπει στη διόρθωση των νευροορμονικών μεταβολών και στην παρεμπόδιση της ενεργοποίησης του ανοσοποιητικού (αντιφλεγμονώδης αγωγή). Οι ανταγωνιστές του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (α-MEA) αποτελούν τον ακρογωνιαίο λίθο στη θεραπεία της ΧΚΑ και προκαλούν ωφέλιμες μεταβολές στο νευροορμονικό σύστημα, στο ενεργοποιημένο ανοσοποιητικό σύστημα και στην ενδοθηλιακή λειτουργία. Ο α-MEA εναλαπρίλη μπορεί να ελαττώσει τη συχνότητα απώλειας βάρους >6% (δηλαδή την καρδιακή καχεξία), εμποδίζοντας την κατανάλωση του μυϊκού ιστού. 8 Οι β-αποκλειστές έχουν

484 Γ. Τζάνης και συν

ευεργετικά αποτελέσματα στην πρόληψη της εξέλιξης προς καρδιακή καχεξία, αλλά ως ένα βαθμό ακόμα και στην αναστροφή της. 6 Σε μια πρόσφατη έρευνα, ασθενείς με καχεξία παρουσίασαν σημαντική αύξηση του βάρους τους, συγκρινόμενοι με τους μη καχεκτικούς, μετά από αγωγή με καρβεδιλόλη ή μετοπρολόλη.46 Οι ανταγωνιστές της αλδοστερόνης (σπειρονολακτόνη) φαίνεται να έχουν επίσης ευεργετικά αποτελέσματα. Η χρησιμότητα της αντιφλεγμονώδους αγωγής τελεί ακόμα υπό διερεύνηση. Οι πρώτες ενδείξεις για θετικά αποτελέσματα σε ανθρώπους προήλθαν από το “infliximab” −αντίσωμα εναντίον του TNF− και το “etanercept” (ελαττώνει τη δραστικότητα του TNF). 47 Όμως, τα αποτελέσματα αυτά δεν επιβεβαιώθηκαν σε μεγάλες μελέτες.48 Άλλα φάρμακα με αντιφλεγμονώδη δράση, που προτάθηκαν, με αμφισβητήσιμα όμως αποτελέσματα, ήταν το αντίσωμα εναντίον της IL-6, η ινδομεθακίνη και η σιμβαστατίνη.

πεία της καρδιακής καχεξίας. Έχει προταθεί η εφαρμογή της γονιδιακής θεραπείας με σκοπό την υπερέκφραση του IGF-1 στα μυοκαρδιακά και τα μυϊκά κύτταρα, με τις αναβολικές δράσεις που επιφέρει.49 Εκτός από τη γονιδιακή θεραπεία, τα βλαστικά κύτταρα ίσως αποτελέσουν μια επιλογή για το μέλλον, καθώς η ικανότητα της αναγέννησης των μυϊκών ινών από κύτταρα, όπως αυτά του μυελού, είναι δυνητικά εφικτή. 50 5. ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΗΣ ΑΣΚΗΣΗΣ

Η άσκηση φαίνεται ότι βελτιώνει την αντοχή και τη μυϊκή δύναμη των ασθενών. Είναι σε θέση να αντιστρέψει τις λειτουργικές, τις μεταβολικές και τις ιστοχημικές μεταβολές που παρατηρούνται στους σκελετικούς μυς των ασθενών με ΧΚΑ.

H ΧΚΑ δεν είναι ομοιογενής νόσος. Συνεπώς, η αντιμετώπιση των ασθενών με ΧΚΑ παρουσιάζει μεγάλες προκλήσεις. Πρωταρχικός στόχος στην αντιμετώπιση της ΧΚΑ είναι η βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών και η αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης. Επιπρόσθετοι στόχοι είναι η βελτίωση της ικανότητας των ασθενών για αυτοεξυπηρέτηση και της ικανότητας για άσκηση. Στην αντιμετώπιση της ΧΚΑ, νεότερες φαρμακευτικές επιδράσεις βοήθησαν στη βελτίωση του αιμοδυναμικού προφίλ των ασθενών και της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου. Παρά τη βελτιστοποίηση της φαρμακευτικής αγωγής, οι ασθενείς εξακολουθούν να εμφανίζουν συμπτώματα σχετιζόμενα με τη φυσική δραστηριότητα, όπως δύσπνοια και μυϊκή αδυναμία, καθώς και περιορισμένη ικανότητα για άσκηση. Φάνηκε επίσης ότι δεν υπάρχει συσχέτιση των κεντρικών αιμοδυναμικών δεικτών −όπως του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας− με την ικανότητα των ασθενών για άσκηση (όπως εκφράζεται με το VO2peak)42,51,52 (εικ. 3). Συνεπώς, το ενδιαφέρον επικεντρώθηκε στην περιφέρεια και την παθολογία του σκελετικού μυός, για την εξήγηση των συμπτωμάτων αυτών, και στην άσκηση για τη βελτίωσή τους.

Η γονιδιακή θεραπεία και τα βλαστικά κύτταρα ίσως αποτελούν μια από τις μελλοντικές επιλογές για τη θερα-

Σύμφωνα με την εξίσωση του Fick, η κατανάλωση του οξυγόνου από τους ιστούς υπολογίζεται από το γινόμενο της

Αντιοξειδωτικά, όπως η βιταμίνη C και η βιταμίνη Ε, μπορούν να ελαττώσουν την παραγωγή ελευθέρων ριζών που προκαλούν οξειδωτικό stress. Επίσης, συμπληρώματα διατροφής, όπως το ιχθυέλαιο, φαίνεται να έχουν θετικά αποτελέσματα στην καρδιακή καχεξία. Τέλος, έχουν χρησιμοποιηθεί η αυξητική ορμόνη (GH) και η πεπτιδική ορμόνη “ghrelin”. Η GH αυξάνει τη μυϊκή μάζα μέσω των αναβολικών δράσεών της και παρεμποδίζει την εξέλιξη προς καρδιακή καχεξία. Η ghrelin προκαλεί θετικό ισοζύγιο ενέργειας μέσω της αύξησης πρόσληψης τροφής.

Εικόνα 3. Έλλειψη συσχέτισης μεταξύ της ικανότητας προς άσκηση και του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας σε 239 ασθενείς με χρονία καρδιακή ανεπάρκεια που υποβλήθηκαν σε καρδιοαναπνευστική δοκιμασία κόπωσης (Τροποποίηση από: Coats AJ. What causes the symptoms of heart failure? Heart 2001, 86:574–578).

Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και περιφερική μυοπάθεια

καρδιακής παροχής (CO) επί την αρτηριοφλεβική διαφορά του οξυγόνου (A-VO2dif). Είναι προφανές ότι η λειτουργική ικανότητα εξαρτάται από κεντρικές παραμέτρους της καρδιακής λειτουργίας, αλλά και από την περιφερική απόληψη του οξυγόνου από τους ιστούς. Βέβαια, η ικανότητα των ασθενών με ΧΚΑ να αυξήσουν την καρδιακή παροχή σε παρουσία αυξημένων απαιτήσεων είναι εξ ορισμού περιορισμένη. Το μυοκάρδιο είναι ήδη διατεταμένο, οπότε είναι αδύνατον να αυξηθεί περαιτέρω η καρδιακή παροχή με την αύξηση της διαμέτρου (μέσω του μηχανισμού Frank Starlin). Επίσης, περιορισμένη είναι η χρονότροπη ικανότητα −με αδυναμία αύξησης της καρδιακής παροχής μέσω αύξησης της καρδιακής συχνότητας− και η συσταλτικότητα του μυοκαρδίου. Συνεπώς, σε ασθενείς με ΧΚΑ, η άσκηση που επάγει περιφερικές μεταβολές −σε επίπεδο σκελετικού μυός− αυξάνοντας την αρτηριοφλεβική διαφορά του οξυγόνου (A-VO2dif) είναι ο κατάλληλος τρόπος για τη βελτίωση της λειτουργικής τους ικανότητας. Η άσκηση βελτιώνει το αιμοδυναμικό προφίλ, τη λειτουργική ικανότητα αλλά και την επιβίωση των ασθενών με ΧΚΑ. Η βελτίωση της αιμοδυναμικής κατάστασης των ασθενών επιτελείται μέσω της αύξησης της καρδιακής παροχής ηρεμίας, αλλά και με αύξηση της ροής του αίματος στους σκελετικούς μυς. 53 Σημαντικό στοιχείο βελτίωσης του αιμοδυναμικού προφίλ των ασθενών είναι η αύξηση του κλάσματος εξώθησης και η ελάττωση του τελοδιαστολικού όγκου της αριστερής κοιλίας. 54 Η λειτουργική ικανότητα των ασθενών βελτιώνεται επίσης σημαντικά με την ελάττωση των περιοριστικών συμπτωμάτων της δύσπνοιας και της μυϊκής αδυναμίας. Η βελτίωση αυτή εκτιμήθηκε με την αύξηση της μέγιστης πρόσληψης του οξυγόνου (VO2peak), καθώς και με την αύξηση του χρόνου άσκησης. 55 Εξίσου σημαντική είναι η αύξηση του VO2 στο οποίο εντοπίζεται ο αναερόβιος ουδός (VO2ΑΤ) και η βελτίωση της ικανότητας για υπομέγιστη άσκηση.56−58 Η βελτίωση αυτή είναι ουσιαστική για την ποιότητα ζωής των ασθενών, καθώς οι περισσότερες δραστηριότητες της καθημερινότητας συμβαίνουν σε υπομέγιστo έργo, κάτω από το επίπεδο του αναερόβιου ουδού. Πρόσφατη μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών έδειξε ότι η άσκηση αυξάνει την επιβίωση των ασθενών.59 Επίσης, βελτίωσε την ποιότητα ζωής, ενώ ελαττώθηκε ο αριθμός των επανεισαγωγών στο νοσοκομείο. 60,61 Το σημαντικό αυτό εύρημα επιβεβαίωσε ακόμα περισσότερο τη σημασία της άσκησης. Μια σειρά παθοφυσιολογικών διαταραχών που οδηγούν στην εκδήλωση, αλλά και στην εξέλιξη του συνδρόμου της καρδιακής ανεπάρκειας, βελτιώνονται με την άσκηση. Συγκεκριμένα, ελαττώνεται ο τόνος του συμπαθητικού

485

νευρικού συστήματος −που σχετίζεται και με χαμηλότερες σφύξεις ηρεμίας− και η αυξημένη αγγειακή αντίσταση. 62,63 Επίσης, η άσκηση προκαλεί ελάττωση της ενεργοποίησης του νευροορμονικού συστήματος, μειώνοντας τα επίπεδα αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, 64 καθώς και του ανοσοποιητικού συστήματος, μειώνοντας τα επίπεδα των προφλεγμονωδών κυτταροκινών (TNF-α, IL-1, IL-6) στον ορό65 και στο σκελετικό μυ. H επίδραση της άσκησης έχει ευεργετικά αποτελέσματα και στην περιφέρεια, σε επίπεδο σκελετικού μυός και ενδοθηλίου. Βελτιώνεται η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία των αγγείων που αιματώνουν τους σκελετικούς μυς, 66,67 ενώ βελτίωση παρατηρείται και σε επίπεδο κατανάλωσης οξυγόνου και ενεργειακών αποθεμάτων των σκελετικών μυών. Το οξυγόνο καταναλώνεται πιο αποτελεσματικά, επιτρέποντας την επιτέλεση του ίδιου έργου με χαμηλότερη κατανάλωση ενέργειας. Επίσης, παρατηρούνται ευεργετικές επιδράσεις σε επίπεδο δομής, στο μεταβολισμό και στη λειτουργία των σκελετικών μυών, όπως θα αναφερθεί αναλυτικά παρακάτω. Η διαπίστωση αυτή είναι πολύ σημαντική, καθώς η περιορισμένη ικανότητα για άσκηση των ασθενών οφείλεται κυρίως σε διαταραχές της περιφέρειας. Αυτή η γνώση άλλαξε την αντιμετώπιση των ασθενών με ΧΚΑ. Παλαιότερα, στους ασθενείς συστηνόταν να αποφεύγουν την άσκηση. Σήμερα, όμως, μετά από τη διαπίστωση των σημαντικών επιδράσεων της άσκησης σε πολλά επίπεδα, οι ασθενείς ενθαρρύνονται να ασκούνται και να συμμετέχουν σε προγράμματα καρδιακής αποκατάστασης. Μέχρι σήμερα, για την αποκατάσταση των ασθενών με ΧΚΑ έχουν εφαρμοστεί διάφοροι τρόποι άσκησης, από τους οποίους οι ευρύτερα χρησιμοποιούμενοι είναι εκείνοι της αερόβιας άσκησης και, πιο συγκεκριμένα, της συνεχούς τύπου άσκησης. 61 Ένας εναλλακτικός τρόπος αερόβιας άσκησης είναι αυτός της διαλειμματικού τύπου υψηλής έντασης άσκησης, αν και δεν είναι ακόμα γνωστό κατά πόσο υπερέχει της συνεχούς τύπου άσκησης. Πρόσφατες επίσης μελέτες έχουν δείξει ότι οι ισοτονικές ασκήσεις ενδυνάμωσης τόσο των περιφερικών σκελετικών μυών όσο και των αναπνευστικών μυών βελτιώνουν τη λειτουργική ικανότητα των ασθενών με ΧΚΑ και φαίνεται να κερδίζουν έδαφος στο χώρο της αποκατάστασης των συγκεκριμένων ασθενών. Ωστόσο, η βελτίωση της ικανότητας για άσκηση είναι λιγότερο πιθανή σε ασθενείς των οποίων η λειτουργική ικανότητα είναι εξαρχής σημαντικά μειωμένη. Η εφαρμογή ενός νέου τρόπου άσκησης, του ηλεκτρομυϊκού ερεθισμού, θα μπορούσε να αποτελέσει ασφαλή εναλλακτική επιλογή στους ανωτέρω ασθενείς.

486 Γ. Τζάνης και συν

Ο ηλεκτρομυϊκός ερεθισμός χρησιμοποιεί την εφαρμογή ηλεκτρικού ρεύματος με σκοπό την ενεργοποίηση του σκελετικού μυός και την πρόκληση μυϊκής σύσπασης. Με αυτόν τον τρόπο επιτυγχάνεται η εκγύμναση των μυών χωρίς να προϋποτίθεται η ενεργητική κίνηση των μελών του σώματος. Η ευεργετική δράση των προγραμμάτων αποκατάστασης στη μυοπάθεια συνίσταται σε μια σειρά θετικών μεταβολών που επιφέρουν στη δομή, στην παρατηρούμενη φλεγμονή και στο μεταβολισμό των σκελετικών μυών (πίνακες 1 και 2).

5.1. Δομή μυϊκών ινών 5.1.1. Κατανομή μυϊκών ινών. Στη μελέτη των Hambrecht et al68 φάνηκε για πρώτη φορά ότι η παθολογική αναλογία στην κατανομή των μυϊκών ινών αντιστράφηκε μετά από την ένταξη των ασθενών σε ένα εξαμηνιαίο πρόγραμμα αποκατάστασης με αερόβια γυμναστική. Οι μυϊκές ίνες τύπου Ι αυξήθηκαν κατά 8%, ενώ οι τύπου ΙΙ ελαττώθηκαν κατά 8%. Νεότερη μελέτη των Nuhr et al, 69 που ερεύνησε την επίδραση του ηλεκτρομυϊκού ερεθισμού −ενός εναλλακτικού τρόπου άσκησης− σε ασθενείς με ΧΚΑ, επιβεβαίωσε τα αποτελέσματα των Hambrecht et al ως προς την αντιστροφή της παθολογικής αναλογίας μυϊκών ινών. Αναλύθηκαν βιοψίες σκελετικού μυός ως προς τον τύπο της μυοσίνης και φάνηκε ότι στην ομάδα ασθενών όπου εφαρμόστηκε ο ηλεκτρομυϊκός ερεθισμός ο τύπος Ι μυοσίνης (MHC I) (αερόβιες μυϊκές ίνες) αυξήθηκε έναντι του τύπου ΙΙ (MHC IId/x), ο οποίος ελαττώθηκε. Άλλες μελέτες ωστόσο δεν κατέληξαν σε ενθαρρυντικά αποτελέσματα, ώστε να συνηγορήσουν υπέρ της αντιστροφής της κατανομής των μυϊκών ινών μετά από ένταξη των ασθενών σε πρόγραμμα αποκατάστασης.70−73 Ο τρόπος με τον οποίο η ΧΚΑ επηρεάζει την κατανομή των μυϊκών ινών και ο τρόπος με τον οποίο η άσκηση αντιστρέφει την παθολογική αυτή αναλογία, σε μοριακό επίπεδο, φαίνεται ότι έχουν κοινή συνιστώσα, τον παράγοντα PGC-1a. Ο παράγοντας PGC-1a επηρεάζει τη σύνθεση και την αναλογία της κατανομής των μυϊκών ινών. Τα επίπεδά του είναι χαμηλά στη ΧΚΑ,74,75 ενώ αυξάνονται με την άσκηση.76 Φαίνεται ότι κατέχει καίριο ρόλο στην εξέλιξη της περιφερικής μυοπάθειας, αλλά και στη μερική αντιστροφή του συνδρόμου, μετά από την εφαρμογή της άσκησης. Όσον αφορά στην επίδραση της άσκησης στο μέγεθος (εμβαδόν διατομής) της μυϊκής ίνας, τα αποτελέσματα των μελετών συγκλίνουν προς μία κατεύθυνση: Η άσκηση αυξάνει το μέγεθος των μυϊκών ινών τύπου Ι και τύπου

ΙΙ,71,77 αντιστρέφοντας σε ένα βαθμό την ατροφία που παρατηρείται στους ασθενείς με ΧΚΑ. 5.1.2. Μιτοχόνδρια. Ένα άλλο χαρακτηριστικό της μυοπάθειας είναι η παθολογία που αναπτύσσεται στον ενεργειακό πυρήνα της μυϊκής ίνας, το μιτοχόνδριο. Οι περισσότερες μεταβολές που παρατηρούνται αφορούν στην οξειδωτική ικανότητα του κυττάρου. Η άσκηση έχει ευεργετικά αποτελέσματα και σε αυτή τη συνιστώσα της μυοπάθειας. Σε δομικό επίπεδο, μετά από την ένταξη των ασθενών σε προγράμματα αποκατάστασης αυξάνεται η πυκνότητα των μιτοχονδρίων της μυϊκής ίνας.73,78 H αύξηση αυτή φάνηκε ότι σχετίζεται με την αύξηση της μέγιστης πρόσληψης οξυγόνου (VO2peak).78 Η δομή των μιτοχονδρίων και η μεταβολή τους πριν και μετά την εφαρμογή ενός προγράμματος αποκατάστασης μελετήθηκε από τους Hambrecht et al. 68,78 Έξι μήνες αερόβιας άσκησης αύξησαν τον αριθμό των μιτοχονδρίων, αλλά επηρέασαν και τη δομή τους, καθώς αυξήθηκαν η εξωτερική επιφάνεια, η επιφάνεια της εσωτερικής μεμβράνης και η επιφάνεια των αναδιπλώσεων της μεμβράνης των μιτοχονδρίων. 5.1.3. Τριχοειδή. Όπως προαναφέρθηκε, μια άλλη συνιστώσα της μυοπάθειας είναι η ελάττωση των τριχοειδών που αιματώνουν τις μυϊκές ίνες. Στη μυϊκή ίνα, όπου υπάρχει ήδη περιορισμένη δυνατότητα αιμάτωσης λόγω της εξ ορισμού χαμηλής καρδιακής παροχής στη ΧΚΑ (και της αδυναμίας αύξησής της κατά την άσκηση), των διαταραχών του ενδοθηλίου και της κατανομής της αιμάτωσης, επιπροστίθεται και η ελάττωση των τριχοειδών. Τα τριχοειδή είναι ελαττωμένα σε αριθμό και σε αναλογία τριχοειδών ανά μυϊκή ίνα.35,79,80 Η άσκηση μπορεί να αντιστρέψει ως ένα βαθμό τον περιορισμό αιμάτωσης που παρατηρείται από την ελάττωση των τριχοειδών. Οι Gustafsson et al έδειξαν ότι η άσκηση αυξάνει τα επίπεδα του αγγειογενετικού παράγοντα VEGF (αυξητικός παράγοντας ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων), 81 αυξάνοντας έτσι τα τριχοειδή στη μυϊκή ίνα. 82 Παρόμοια αποτελέσματα κατέδειξαν και άλλες μελέτες, οι οποίες διαπίστωσαν αύξηση στην πυκνότητα των τριχοειδών αλλά και στην αναλογία τριχοειδών ανά μυϊκή ίνα.73,77,83,84

5.2. Φλεγμονή – οξειδωτικό stress σκελετικού μυός Η ΧΚΑ χαρακτηρίζεται από ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος και τοπικά, σε επίπεδο σκελετικού μυός. Η φλεγμονώδης αντίδραση που αναπτύσσεται χαρακτηρίζεται από διαμεσολάβηση μιας σειράς προφλεγμονωδών κυτταροκινών (TNF-α, IL-1β, IL-6). Οι κυτταροκίνες προκαλούν άμεσες και έμμεσες βλάβες.

Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και περιφερική μυοπάθεια

487

Πίνακας 1. Μελέτες που διερεύνησαν την επίδραση των προγραμμάτων αποκατάστασης σε επίπεδο σκελετικού μυός.

Μελέτη

Άτομα (Ομάδα άσκησης/ομάδα ελέγχου)

Διάρκεια

Τρόπος άσκησης

Πρόγραμμα

Αποτελέσματα σε επίπεδο σκελετικού μυός

3 φορές την εβδομάδα

Παρατηρήθηκε αύξηση του ρυθμού παραγωγής ATP, η οποία συσχετίστηκε ισχυρά με την αύξηση της μέγιστης πρόσληψης O2 (VO2peak). Αυξήθηκε η δραστηριότητα της κιτρικής συνθετάσης και ο αριθμός των τριχοειδών ανά μυϊκή ίνα

Δομή/μεταβολισμός Williams et al87

7/6

Harjola et al (Int J Cardiol, 2006)

8/9

3 μήνες

Κυκλοεργόμετρο

50−60% Δεν παρατηρήθηκε μεταβολή στην κατανομή των 30 min/3 φορές μυϊκών ινών (τύπου Ι/ΙΙ) εβδομάδα

Zoll et al (Eur J Appl Physiol, 2006)

8 εβδομάδες

Ομόκεντρη/ πλειομετρική άσκηση αντοχής

60% VO2peak Ελάττωση των επιπέδων του mRNA του COX-4 (41%) 30 min/3 φορές και TFAM. Στην ομάδα της πλειομετρικής άσκησης την εβδομάδα ελαττώθηκαν τα μεταγραφικά επίπεδα για τη μυοσίνη τύπου ΙΙ (MyHC-IIa). Το εμβαδόν διατομής μυϊκής ίνας δεν μεταβλήθηκε. Αυξήθηκαν τα επίπεδα mRNA του IGF-1 και με τα δύο είδη άσκησης

Hambrecht et al (Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2005)

9/9

6 μήνες

Κυκλοεργόμετρο

70% max HR 20 min/ημέρα

Αύξηση κατά 81% της έκφρασης του IGF-1 σε επίπεδο σκελετικού μυός, με ελάττωση κατά 33% του υποδοχέα του IGF-1, ενώ δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές του IGF-1 στον ορό μετά από το πρόγραμμα

Linke et al90

12/11

6 μήνες

Κυκλοεργόμετρο

70% max HR 20 min/ημέρα

Περιορισμένη δραστηριότητα αντιοξειδωτικών ενζύμων στο σκελετικό μυ, που αντιστρέφεται μετά από 6 μήνες άσκηση. Αυξάνεται η δραστηριότητα των ενζύμων που εξουδετερώνουν τις ενεργές ρίζες

Nuhr et al72

15/17

10 εβδομάδες

Ηλεκτρομυϊκός ερεθισμός

4 ώρες ημερησίως

Αύξηση του μέγιστου έργου και της απόστασης που διανύθηκε σε 6 min (6MWT). Αυξήθηκε η δραστηριότητα της κιτρικής συνθετάσης και ελαττώθηκε της αφυδρογονάσης της γλυκεραλδεϋδοφωσφατάσης. Ο τύπος της μυοσίνης αντιστράφηκε προς την τύπου Ι (αερόβια) έναντι της τύπου ΙΙ (αναερόβια)

11 Μυϊκή ενδυνάμωση εβδομάδες

Keteyian et al (Am Heart J, 2003)

14−24 Κυκλοεργόμετρο, 60−80% Η πυκνότητα των τριχοειδών και η ενζυμική εβδομάδες ασκήσεις χειρός 40 min/3 φορές δραστηριότητα δεν μεταβλήθηκαν. Η μυοσίνη τύπου εβδομαδιαία Ι αυξήθηκε στους άνδρες

Larsen et al75

12 εβδομάδες

Κυκλοεργόμετρο

Gustafsson et al84

8 εβδομάδες

Άσκηση τετρακεφάλου

Pu et al (J Appl Physiol, 2001)

Kiilavuori et al (Eur J Heart Fail, 2000)

9/7

12/15

80% max HR Αύξηση του εμβαδού διατομής των μυϊκών ινών. Τάση 30 min/3 φορές για ελάττωση της αναλογίας των μυϊκών ινών τύπου Ι εβδομαδιαία έναντι των τύπου ΙΙ 50% Αύξηση δραστηριότητας της κιτρικής συνθετάσης 17 min/3 φορές (46%) και αύξηση σε επίπεδο πρωτεΐνης (92%) την εβδομάδα και mRNA (99%) του αυξητικού παράγοντα ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων VEGF. Δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές στην κατανομή των μυϊκών ινών και στη φωσφοφρουκτοκινάση (PFK)

10 Μυϊκή ενδυνάμωση 80% 1RM Αύξηση της δύναμης κατά 43% και της αντοχής εβδομάδες 60 min/3 φορές κατά 299%. Η απόσταση που διανύθηκε σε 6 min την εβδομάδα (6MWT) αυξήθηκε κατά 13%. Αύξηση της αναλογίας των μυϊκών ινών τύπου Ι και της δραστηριότητας της κιτρικής συνθετάσης και οι δύο παράγοντες σχετίστηκαν με την αύξηση της 6MWT 3 μήνες

Κυκλοεργόμετρο

Αύξηση δραστηριότητας φωσφοφρουκτοκινάσης 50−60% (PFK). Δεν παρατηρήθηκαν μεταβολές στην VO2peak 30 min/3 φορές κατανομή των μυϊκών ινών ή την πυκνότητα των εβδoμαδιαία τριχοειδών που αιματώνουν τις μυϊκές ίνες

488 Γ. Τζάνης και συν

Πίνακας 1. (συνέχεια) Μελέτες που διερεύνησαν την επίδραση των προγραμμάτων αποκατάστασης σε επίπεδο σκελετικού μυός.

Μελέτη Tyni-Lenne et al (Cardiovasc Res, 1999)

Άτομα (Ομάδα άσκησης/ομάδα ελέγχου) 16 (γυναίκες)

Διάρκεια 8 εβδομάδες

Τρόπος άσκησης Άσκηση τετρακεφάλων (άμφω)

Tyni-Lenne et al (J Card Fail, 1999)

8 εβδομάδες Κυκλοεργόμετρο/ άσκηση τετρακεφάλων

Scarpelli et al86

8 εβδομάδες Κυκλοεργόμετρο

Πρόγραμμα

Αποτελέσματα σε επίπεδο σκελετικού μυός

65–75% Αύξηση του εμβαδού διατομής των μυϊκών ινών, ενώ μέγιστου έργου ελαττώθηκε η αναλογία των μυϊκών ινών τύπου Ι. 15 min/3 φορές Παρατηρήθηκε επίσης αύξηση της δύναμης κατά εβδομαδιαία 15% Αύξηση της δραστηριότητας της κιτρικής συνθετάσης και ελάττωση της συγκέντρωσης του γαλακτικού οξέος στο αίμα και στις δύο ομάδες 40% Αύξηση των τριχοειδών ανά μυϊκή ίνα 30 min/3 φορές εβδομαδιαία

Hambrecht et al71

9/9

6 μήνες

Κυκλοεργόμετρο

Tyni-Lenne et al95

16 (γυναίκες)

8 εβδομάδες

Άσκηση τετρακεφάλων (άμφω)

65–75% Η δραστηριότητα της κιτρικής συνθετάσης μέγιστου έργου αυξήθηκε κατά 44% και της αφυδρογονάσης του 15 min/3 φορές γαλακτικού κατά 23%. Αυξήθηκε το μέγιστο έργο και εβδομαδιαία παρατηρήθηκε ελάττωση του γαλακτικού οξέος στο αίμα κατά την υπομέγιστη άσκηση

Gordon et al96

8 εβδομάδες

Άσκηση τετρακεφάλων (άμφω)

65–75% Η δραστηριότητα της κιτρικής συνθετάσης αυξήθηκε 15 min/3 φορές κατά 28%, ενώ δεν μεταβλήθηκε αυτή εβδομαδιαία της φωσφοφρουκτοκινάσης

Magnusson et al80

5/6

8 εβδομάδες

Άσκηση τετρακεφάλου (δύναμη/ αντοχή)

80% μέγιστης Η αναλογία τριχοειδών ανά μυϊκή ίνα αυξήθηκε κατά δύναμης 47%. Η δραστηριότητα των ενζύμων του αερόβιου 65–75% μεταβολισμού αυξήθηκε >50%. Στην ομάδα της μέγιστου έργου άσκησης δύναμης αυξήθηκε η μέγιστη δύναμη 45 min/3 φορές κατά 40% και παρατηρήθηκε αύξηση του εμβαδού εβδομαδιαία διατομής των τετρακέφαλων μηριαίων. Στην ομάδα της άσκησης αντοχής αυξήθηκε το μέγιστο έργο

Gordon et al97

14/7

8 εβδομάδες

Άσκηση τετρακεφάλου (ενός/άμφω)

65–75%/35% Η δραστηριότητα της κιτρικής συνθετάσης 15 min/3 φορές αυξήθηκε κατά 35% στην ομάδα άσκησης και των εβδομαδιαία δύο ποδιών και κατά 23% στην ομάδα άσκησης του ενός, ενώ δεν μεταβλήθηκε η αντίστοιχη της φωσφοφρουκτοκινάσης σε καμιά ομάδα. Παρατηρήθηκε επίσης αύξηση της δύναμης κατά 16%

Hambrecht et al81

12/10

6 μήνες

Κυκλοεργόμετρο

Belardinelli et al76

18/9

Stratton et al92

8 εβδομάδες Κυκλοεργόμετρο

4 εβδομάδες

Άσκηση αντιβραχίου

70% max HR 40−60 min/ ημέρα

Η αναλογία των μυϊκών ινών τύπου Ι αυξήθηκε έναντι της αναλογίας των μυϊκών ινών τύπου ΙΙ. Παρατηρήθηκαν επίσης μεταβολές στα μιτοχόνδρια των μυϊκών ινών. Αύξηση κατά 41% της επιφάνειας των μιτοχονδρίων (+) για οξειδάση του κυτοχρώματος C, κατά 43% της επιφάνειας των αναδιπλώσεων των μιτοχονδρίων (+) για κυτόχρωμα C οξειδάση και κατά 92% της εσωτερικής επιφάνειας των μιτοχονδρίων

Η αύξηση των μιτοχονδρίων (+) για οξειδάση του κυτοχρώματος C (κατά 41%) σχετίστηκε με την αύξηση της κατανάλωσης του Ο2 στον αναερόβιο ουδό. Τα μιτοχόνδρια αυξήθηκαν κατά 19%

40% Η πυκνότητα των τριχοειδών αυξήθηκε κατά 5%, 30 min/3 φορές ενώ ελαττώθηκε η αναλογία ανά μυϊκή ίνα κατά εβδομαδιαία 9%. Συσχέτιση της αύξησης των μιτοχονδρίων με τη μεταβολή της μέγιστης κατανάλωσης Ο2 και του αερόβιου ουδού 2−3 φορές ημέρα/ 7 φορές εβδομαδιαία

Αύξηση του ενδοκυττάριου pH ηρεμίας σε όλα τα στάδια της άσκησης. Ο ρυθμός αποδόμησης της φωσφοκρεατίνης ελαττώθηκε, ενώ αυξήθηκε ο ρυθμός επανασύνθεσής της

Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και περιφερική μυοπάθεια

489

Πίνακας 1. (συνέχεια) Μελέτες που διερεύνησαν την επίδραση των προγραμμάτων αποκατάστασης σε επίπεδο σκελετικού μυός. Άτομα (Ομάδα άσκησης/ομάδα ελέγχου)

Μελέτη

Διάρκεια

Τρόπος άσκησης

Πρόγραμμα

8 εβδομάδες Κυκλοεργόμετρο

Αποτελέσματα σε επίπεδο σκελετικού μυός

Adamopoulos et al (J ACC, 1992)

Παρατηρήθηκε ελάττωση στην αποδόμηση της φωσφοκρεατίνης (PCr) και στην αύξηση του ADP κατά τη διάρκεια της άσκησης καθώς και ταχύτερη επανασύνθεση της PCr στην ανάκαμψη της άσκησης

Minnotti et al (J Clin Invest, 1990)

28 ημέρες

Άσκηση αντιβραχίου

Gielen et al94

10/10

6 μήνες

Κυκλοεργόμετρο

70% max HR 20 min/ημέρα

27% αύξηση της δραστηριότητας του κυτοχρώματος C οξειδάση (COX). Ελάττωση της συνθετάσης του μονοξειδίου του αζώτου (iNOS) κατά 35%, που σχετίζεται αντίστροφα με την αύξηση της οξειδωτικής ικανότητας του μυός

Gielen et al89

10/10

6 μήνες

Κυκλοεργόμετρο

70% max HR 20 min/ημέρα

Ελάττωση της τοπικής έκφρασης των TNF-α, IL-1β, IL-6 και iNOS στο σκελετικό μυ, ενώ τα αντίστοιχα επίπεδά τους στον ορό δεν μεταβλήθηκαν

30 min/6 φορές Παρατηρήθηκε αύξηση της μυϊκής δύναμης και εβδομαδιαία της αντοχής (260%). Βελτιώθηκε η απόδοση ενέργειας του μυϊκού κυττάρου, όπως φαίνεται από την ελάττωση του ρυθμού αποδόμησης της φωσφοκρεατίνης (PCr) σε κάθε ένταση της υπομέγιστης άσκησης

Φλεγμονή

Λειτουργία Senden et al (Int J Cardiol, 2002)

61 25/36

Kiilavuori et al (Chest, 1996)

12/15

Koch et al (Chest, 1992)

12/13

26 Κυκλοεργόμετρο/ 50% έργου Βελτίωση της λειτουργίας των μυών στα κάτω άκρα εβδομάδες μυϊκή ενδυνάμωση SRT/70% max HR όπως φαίνεται από τη βελτίωση της μέγιστης 4 φορές δύναμης και της αντοχής στην ομάδα που ασκήθηκε. εβδομαδιαία Παρατηρήθηκε επίσης διατήρηση του σκελετικού μυός, ενώ στην ομάδα ελέγχου ελαττώθηκε η μάζα του μυός 3+3 μήνες Κυκλοεργόμετρο 50−60% VO2peak Αύξηση της αντοχής (χρόνος άσκησης από 14,7 30 min/3 φορές min σε 27,8 min) και καθυστέρηση εμφάνισης του εβδομαδιαία αναερόβιου ουδού 3 μήνες Μυϊκή ενδυνάμωση 40 συνεδρίες Αυξήθηκε η μυϊκή δύναμη και το μέγιστο έργο που επιτεύχθηκε

Πίνακας 2. Επιδράσεις της άσκησης σε επίπεδο σκελετικού μυός. Μορφολογία • Αντιστροφή παθολογικής αναλογίας μυϊκών ινών (Τύπου Ι ↑, Τύπου ΙΙ ↓) • Εμβαδού διατομή μυϊκής ίνας • Εμβαδού διατομής σκελετικού μυός • Τριχοειδή/Τριχοειδή ανά μυϊκή ίνα • Μιτοχόνδρια Φλεγμονή

• ↓ Κυτταροκίνες

Μεταβολισμός

• Ένζυμα αερόβιου ↑/↓ αναερόβιου μεταβολισμού • ↓ Παραγωγή γαλακτικού οξέος • ↓ Αποδόμηση PCr, ↑ Eπανασύνθεση PCr • ↑ Eπανασύνθεση ATP

Λειτουργία

• Δύναμης • Αντοχής

PCr: Φωσφοκρεατίνη

Επηρεάζουν άμεσα τη λειτουργία πρωτεϊνών απαραίτητων για τη λειτουργία του κυττάρου. Η IL-1β καταστέλλει την έκφραση της Ca-ATPάσης του σαρκοπλασματικού δικτύου

και τη φωσφολαμπάνη. Αλλά και εμμέσως επηρεάζουν την κυτταρική λειτουργία, ενεργοποιώντας τη συνθετάση του μονοξειδίου του αζώτου (iNOS), η οποία είναι αυξημένη στους σκελετικούς μυς ασθενών με ΧΚΑ.29 Η iNOS επάγει το οξειδωτικό stress85 και αυξάνει σε τοξικά για το κύτταρο επίπεδα το NO, το οποίο αποκλείει ένζυμα της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης. Η άσκηση καταστέλλει τη φλεγμονή που παρατηρείται συστηματικά αλλά και τοπικά στο σκελετικό μυ. Η τοπική αντιφλεγμονώδης δράση της άσκησης δείχθηκε πρώτη φορά από τους Gielen et al, 86 όπου σε μια ομάδα ασθενών που εντάχθηκαν σε πρόγραμμα αποκατάστασης κατεστάλη η έκφραση των προφλεγμονωδών κυτταροκινών τοπικά στους σκελετικούς μυς, ενώ οι κυτταροκίνες του πλάσματος δεν μεταβλήθηκαν. Μια άλλη συνιστώσα της άσκησης στους ασθενείς με ΧΚΑ είναι η επίδραση στο οξειδωτικό stress. Η άσκηση είναι αποτελεσματική στην καταστολή της έκφρασης του

490 Γ. Τζάνης και συν

iNOS τοπικά στους σκελετικούς μυς και στα ενδοκυττάρια επίπεδα του NO.73 Η αντίστροφη συσχέτιση που βρέθηκε μεταξύ της έκφρασης της iNOS και της οξειδάσης του κυτοχρώματος C (COX)73 υποδεικνύει ότι η συγκεκριμένη επίδραση της άσκησης μπορεί να συνεπάγεται και βελτίωση του οξειδωτικού μεταβολισμού. Εκτός από την καταστολή της έκφρασης των κυτταροκινών και της iNOS, η άσκηση φαίνεται ότι επιδρά και με άλλον τρόπο στην ομοιόσταση οξειδωτικών-αντιοξειδωτικών παραγόντων στο σκελετικό μυ. Σε πρόσφατη μελέτη των Linke et al δείχθηκε ότι με την άσκηση επάγεται η έκφραση αντιοξειδωτικών ενζύμων στο σκελετικό μυ. 87

5.3. Μεταβολισμός σκελετικού μυός Στους ασθενείς με ΧΚΑ, όπως προαναφέρθηκε, ο μεταβολισμός σε επίπεδο κατανάλωσης και αποδοτικής αξιοποίησης των ενεργειακών αποθεμάτων είναι επηρεασμένος. Ο αναερόβιος μεταβολισμός συμμετέχει σε μεγάλη αναλογία στην παραγωγή ενέργειας, με πρόωρη κατανάλωση των ενεργειακών εφεδρειών του κυττάρου και παραγωγή γαλακτικού οξέος. Στην παθολογική αυτή στροφή του μεταβολισμού προς την αερόβια παραγωγή ενέργειας αποδίδεται σε σημαντικό βαθμό ο περιορισμός της ικανότητας για άσκηση λόγω μυϊκής κόπωσης. Ο μεταβολισμός των ασθενών με ΧΚΑ κατά τη διάρκεια της άσκησης εκτιμήθηκε με τη μέθοδο της φασματοσκοπίας 31P-NMR. Σε μελέτες με τη φασματοσκοπία 31P-NMR παρατηρήθηκε ταχεία αποδόμηση της PCr, αύξηση της παραγωγής γαλακτικού οξέος κατά την άσκηση και καθυστέρηση της επανασύνθεσης της PCr στη φάση της ανάκαμψης.31,36 Χαρακτηριστικό της μυοπάθειας και του παθολογικού μεταβολισμού είναι επίσης η ελάττωση της δραστηριότητας των ενζύμων του αερόβιου μεταβολισμού, καθώς και η παθολογική λειτουργία των μιτοχονδρίων. Όπως φάνηκε σε μελέτες που ακολούθησαν, η άσκηση επιδρά ευεργετικά σε όλα τα επίπεδα του επηρεασμένου μεταβολισμού,88−90 βελτιώνοντας την κατανάλωση ενέργειας. Κατά τη διάρκεια της άσκησης, σημειώθηκε ελάττωση του ρυθμού αποδόμησης της PCr, της ενδοκυττάριας οξέωσης, του ρυθμού παραγωγής γαλακτικού οξέος και του ρυθμού αύξησης του ADP. Κατά την ανάκαμψη από την άσκηση αυξήθηκε ο ρυθμός επανασύνθεσης της PCr. Οι μεταβολές αυτές είναι ενδεικτικές της αύξησης της ικανότητας του κυττάρου να παράγει ενέργεια σε μεγαλύτερο ποσοστό αεροβίως και της μικρότερης εξάρτησής του από την αναερόβια γλυκόλυση. Ενδεικτική της βελτίωσης του μεταβολισμού είναι και η αύξηση της πυκνότητας των μιτοχονδρίων, αλλά και

της οξειδωτικής τους ικανότητας, που παρατήρησαν οι Hambrecht et al68,78 μετά από ένταξη των ασθενών σε εξάμηνο πρόγραμμα αποκατάστασης. Στη μελέτη αυτή αυξήθηκε κατά 41% η επιφάνεια των μιτοχονδρίων που ήταν θετικά στο κυτόχρωμα C (COX+) και κατά 43% η επιφάνεια των αναδιπλώσεων της μεμβράνης των μιτοχονδρίων (COX+). Η αύξηση της επιφάνειας των μιτοχονδρίων (COX+) συσχετίστηκε με την αύξηση της μέγιστης πρόσληψης οξυγόνου (VO2peak), αλλά και με την πρόσληψη του οξυγόνου στον αναερόβιο ουδό.78 Συνεπώς, η βελτίωση της ικανότητας για άσκηση −που εκφράζεται με την αύξηση του VO2peak− και η καθυστέρηση εμφάνισης του αερόβιου ουδού πιθανόν να οφείλονται στη βελτίωση της αερόβιας ενζυμικής δραστηριότητας. Επίσης, η άσκηση αυξάνει τη δραστηριότητα των ενζύμων του αερόβιου μεταβολισμού και ελαττώνει ή δεν μεταβάλλει τη δραστηριότητα των ενζύμων του αναερόβιου, 68−70,77,78,81,84,91−94 συνηγορώντας υπέρ αντιστροφής του παθολογικού μεταβολισμού που παρατηρείται στη χρονία καρδιακή ανεπάρκεια. Ένας ακόμα τρόπος με τον οποίο η άσκηση επιδρά, βελτιώνοντας το μεταβολισμό του μυϊκού κυττάρου, είναι η αντιφλεγμονώδης δράση της στους σκελετικούς μυς, όπως προαναφέρθηκε. Η μείωση της έκφρασης της iNOS ελαττώνει τα ενδοκυττάρια επίπεδα του NO, τα οποία όταν βρίσκονται σε υψηλά επίπεδα καταστέλλουν ένζυμα-κλειδιά της οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, όπως του mi-CK (μιτοχονδριακή κρεατινική κινάση).95

5.4. Λειτουργία σκελετικού μυός Σε ασθενείς με ΧΚΑ, η αντοχή είναι ελαττωμένη ενώ σημαντικός περιορισμός παρουσιάζεται και στη μυϊκή δύναμη. Αυτό έχει ως άμεσο αποτέλεσμα τον περιορισμό των απλών καθημερινών δραστηριοτήτων των ασθενών. Η άσκηση βελτιώνει σε σημαντικό βαθμό την αντοχή των ασθενών, το μέγιστο έργο που μπορεί να επιτευχθεί, αλλά και τη μυϊκή δύναμη69,96 μέσω της βελτίωσης της λειτουργίας των σκελετικών μυών. Η βελτίωση της λειτουργίας των μυών προκύπτει από τις ευεργετικές επιδράσεις της άσκησης στα μορφολογικά και τα μεταβολικά χαρακτηριστικά του μυός, αλλά και από τη βελτίωση παραμέτρων του μυός που δεν ανήκουν στο δομικό ή το μεταβολικό υπόστρωμα, όπως είναι η βελτίωση της νευρομυϊκής συναρμογής. 6. ΣΥΝΟΨΗ Χαρακτηριστικό της καρδιακής ανεπάρκειας είναι ο

Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και περιφερική μυοπάθεια

491

περιορισμός της ικανότητας για άσκηση, λόγω δύσπνοιας και μυϊκής κόπωσης. Τα συμπτώματα αυτά αποδίδονταν σε κεντρικές αιμοδυναμικές διαταραχές, όμως μελέτες που ακολούθησαν έδειξαν ότι διαταραχές της περιφέρειας παίζουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του συνδρόμου και στον περιορισμό της ικανότητας για άσκηση. Σε επίπεδο σκελετικού μυός αναπτύσσεται μια ειδική του συνδρόμου

μυοπάθεια, που χαρακτηρίζεται από λειτουργικές, μορφολογικές και μεταβολικές διαταραχές. Η άσκηση επιφέρει ευεργετικά αποτελέσματα σε πολλαπλά επίπεδα σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η ευνοϊκή δράση της άσκησης στη μυοπάθεια συνίσταται σε μια σειρά ευεργετικών μεταβολών που επιφέρει στη δομή, στην παρατηρούμενη φλεγμονή και στο μεταβολισμό των σκελετικών μυών.

ABSTRACT Chronic heart failure and skeletal muscle myopathy: Effects of exercise training G. Tzanis, S. Dimopoulos, A. TASOULIS, S. Nanas

Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Laboratory of Cardiopulmonary Exercise Testing and Rehabilitation, National and Kapodistrian University of Athens, “Evgenidio” Hospital, Athens, Greece Archives of Hellenic Medicine 2009, 26(4):479–495 Chronic heart failure (CHF) is a clinical syndrome in which left ventricular impairment produces secondary changes in other organ systems, leading to debilitating symptoms such as muscular fatigue, dyspnea and reduced exercise capacity. It was previously thought that the exercise limitation was due to cardiac dysfunction. However functional, morphologic and metabolic abnormalities of the skeletal muscle are now recognized to be the basic mechanisms for exercise intolerance. There is increasing evidence that neurohormonal, immune and metabolic abnormalities may play an important role in the progression of the syndrome, leading to catabolic/anabolic imbalance that is likely to be responsible for the development of the wasting process. The pathophysiological mechanisms involved in the wasting process induce morphologic and functional impairment in different body systems. Skeletal muscle is an organ that develops a special “myopathy” that is associated with functional, metabolic and structural changes. The functional capacity of CHF patients depends on both central hemodynamic parameters and peripherally mediated oxygen utilization. However, the potential to increase cardiac output is limited by heart failure. Exercise training induces peripheral adaptations in CHF patients and appears to be a suitable intervention to enhance their functional capacity. Exercise training improves the hemodynamic profile, functional capacity, quality of life and morbidity of CHF patients, and a recent meta-analysis of randomized controlled trials indicated that exercise improved survival. Moreover, exercise induces peripheral adaptations improving skeletal muscle and endothelial dysfunction. This knowledge about the beneficial effects of exercise training has changed the treatment of CHF patients. Patients are now advised to exercise regularly and to participate in cardiac rehabilitation programs. Key words: Chronic heart failure, Exercise, Myopathy, Rehabilitation, Skeletal muscle

Βιβλιογραφία 1. Wilson JR, Martin JL, Ferraro N. Impaired skeletal muscle nutritive flow during exercise in patients with congestive heart failure: Role of cardiac pump dysfunction as determined by the effect of dobutamine. Am J Cardiol 1984, 53:1308−1315 2. Wilson JR, Martin JL, Ferraro N, Weber KT. Effect of hydralazine on perfusion and metabolism in the leg during upright bicycle exercise in patients with heart failure. Circulation 1983, 68:425−432 3. Kugler J, Maskin C, Frishman WH, Sonnenblick EH, LeJemtel TH. Regional and systematic metabolic effects of angiotensinconverting enzyme inhibition during exercise in patients with severe heart failure. Circulation 1982, 66:1256−1261

4. Wilson JR, Ferraro N. Effect of the renin-angiotensin system on limb circulation and metabolism during exercise in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 1985, 6:556−563 5. Clark AL, Poole-Wilson PA, Coats AJ. Exercise limitation in chronic heart failure: Central role of the periphery. J Am Coll Cardiol 1996, 28:1092−1102 6. Coats AJ. The “muscle hypothesis” of chronic heart failure. J Mol Cell Cardiol 1996, 28:2255−2262 7. Doehner W, Anker SD. Cardiac cachexia in early literature: A review of research prior to Medline. Int J Cardiol 2000, 85:7−14 8. Anker SD, Negassa A, Coats AJ, Afzal R, Poole-Wilson PA, Cohn

492 Γ. Τζάνης και συν

JN et al. Prognostic importance of weight loss in chronic heart failure and the effect of treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors: An observational study. Lancet 2003, 361:1077−1083

9. Anker SD, Ponikowski P, Varney S, Chua TP, Clark AL, WebbPeploe KM et al. Wasting as independent risk factor for mortality in chronic heart failure. Lancet 1997, 349:1050−1053 10. Anker SD, Chua TP, Ponikowski P, Harrington D, Swan JW, Kox WJ et al. Hormonal changes and catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia. Circulation 1997, 96:526–534 11. Poehlman ET, Scheffers J, Gottlieb SS, Fisher ML, Vaitekevicius P. Increased resting metabolic rate in patients with congestive heart failure. Ann Intern Med 1994, 121:860–862 12. Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1990, 323:236–241 13. Pan JP, Liu TY, Chiang SC, Lin YK, Chou CY, Chan WL et al. The value of plasma levels of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in predicting the severity and prognosis in patients with congestive heart failure. J Chin Med Assoc 2004, 67:222−228 14. Obisesan TO, Toth MJ, Donaldson K, Gottlieb SS, Fisher ML, Vaitekevicius P et al. Energy expenditure and symptom severity in men with heart failure. Am J Cardiol 1996, 77:1250−1252 15. Brink M, Wellen J, Delafontaine P. Angiotensin II causes weight loss and decreases circulating insulin-like growth factor in rats through a pressor-independent mechanism. J Clin Invest 1996, 97:2509–2516 16. Tan LB, Jalil JE, Pick R, Janicki JS, Weber KT. Cardiac myocyte necrosis induced by angiotensin II. Circ Res 1991, 69:1185– 1195 17. Ahokas RA, Warrington KJ, Gerling IC, Sun Y, Wodi LA, Herring PA et al. Aldosteronism and peripheral blood mononuclear cell activation: A neuroendocrine immune interface. Circ Res 2003, 93:124–135 18. Anand IS, Ferrari R, KALRA GS, WAHI PL, POOLE-WILSON PA, HARRIS PC. Edema of cardiac origin. Studies of body water and sodium, renal function, hemodynamic indexes, and plasma hormones in untreated congestive cardiac failure. Circulation 1989, 80:299−305 19. Hambrecht R, Schulze PC, Gielen S, Linke A, Möbius-Winkler S, Yu J et al. Reduction of insulin-like growth factor-I expression in the skeletal muscle of non-cachectic patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2002, 39:1175−1181 20. Niebauer J, Pflaum CD, Clark AL, Strasburger CJ, Hooper J, Poole-Wilson PA. Deficient insulin-like growth factor I in chronic heart failure predicts altered body composition, anabolic deficiency, cytokine and neurohormonal activation. J Am Coll Cardiol 1998, 32:393–397 21. Hasper D, Hummel M, Kleber FX, Reindl I, Volk HD. Systemic inflammation in patients with heart failure. Eur Heart J 1998, 19:761−765 22. Seta Y, Shan K, Bozkurt B, Oral H, Mann DL. Basic mechanisms in heart failure: Τhe cytokine hypothesis. J Card Fail 1996, 3:243−249

23. Torre-Amione G, Kapadia S, Lee J, Durand JB, Bies RD, Young JB et al. Tumor necrosis factor-alpha and tumor necrosis factor receptors in the failing human heart. Circulation 1996, 93:704−711 24. Anker SD, Egerer KR, Volk HD, Kox WJ, Poole-Wilson PA, Coats AJ. Elevated soluble CD14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure. Am J Cardiol 1997, 79:1426−1430 25. Niebauer J, Volk HD, Kemp M, Dominguez M, Schumann RR, Rauchhaus M et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: A prospective cohort study. Lancet 1999, 353:1838–1842 26. Cicoira M, Bolger AP, Doehner W, Rauchhaus M, Davos C, Sharma R et al. High tumor necrosis factor-alpha levels are associated with exercise intolerance and neurohormonal activation in chronic heart failure patients. Cytokines 2001, 15:80−86 27. Tracey KJ, Morgello S, Koplin B, Fahey TJ 3rd, Fox J, Aledo A et al. Metabolic effects of cachectin/tumor necrosis factor modified by site of production: Cachectin/tumor necrosis factor secreting tumor in skeletal muscle induces chronic cachexia, while implantation in brain induces predominantly acute cachexia. J Clin Invest 1990, 86:2014−2024 28. Torre-Amione G, Kapadia S, Benedict C, Oral H, Young JB, Mann DL. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: A report from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996, 27:1201−1206 29. Adams V, Yu J, Möbius-Winkler S, Linke A, Weigl C, Hilbrich L et al. Increased inducible nitric oxide synthase in skeletal muscle biopsies from patients with chronic heart failure. Biochem Mol Med 1997, 61:152−160 30. Harrington D, Anker SD, Chua TP, Webb-Peploe KM, Ponikowski PP, Poole-Wilson PA et al. Skeletal muscle function and its relation to exercise tolerance in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1997, 30:1758−1764 31. Mancini DM, Coyle E, Coggan A, Beltz J, Ferraro N, Montain S et al. Contribution of intrinsic skeletal muscle changes to 31P NMR skeletal muscle metabolic abnormalities in patients with chronic heart failure. Circulation 1989, 80:1338−1346 32. Okita K, Yonezawa K, Nishijima H, Hanada A, Ohtsubo M, Kohya T et al. Skeletal muscle metabolism limits exercise capacity in patients with chronic heart failure. Circulation 1998, 98:1886−1891 33. Sullivan MJ, Green HJ, Cobb FR. Skeletal muscle biochemistry and histology in ambulatory patients with long-term heart failure. Circulation 1990, 81:518−527 34. Simonini A, Long CS, Dudley GA, Yue P, McElhinny J, Massie BM. Heart failure in rats causes changes in skeletal muscle morphology and gene expression that are not explained by reduced activity. Circ Res 1996, 79:128−136 35. Schaufelberger M, Eriksson BO, Grimby G, Held P, Swedberg K. Skeletal muscle alterations in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 1997, 18:971−980 36. Massie B, Conway M, Yonge R, Frostick S, Ledingham J, Sleight P et al. Skeletal muscle metabolism in patients with congestive heart failure: Relation to clinical severity and blood flow. Circulation 1987, 76:1009−1019

Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και περιφερική μυοπάθεια

37. Lipkin DP, Jones DA, Round JM, Poole-Wilson PA. Abnormalities of skeletal muscle in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol 1988, 18:187−195 38. Schulze PC, Linke A, Schoene N, Winkler SM, Adams V, Conradi S et al. Functional and morphological skeletal muscle abnormalities correlate with reduced electromyographic activity in chronic heart failure. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2004, 11:155−161 39. Schieffer B, Wollert KC, Berchtold M, Saal K, Schieffer E, Hornig B et al. Development and prevention of skeletal muscle structural alterations after experimental myocardial infarction. Am J Physiol 1995, 269: H1507−H1513 40. Drexler H, Riede U, Münzel T, König H, Funke E, Just H. Alterations of skeletal muscle in chronic heart failure. Circulation 1992, 85:1751−1759 41. Filippatos GS, Kanatselos C, Manolatos DD, Vougas B, Sideris A, Kardara D et al. Studies on apoptosis and fibrosis in skeletal musculature: A comparison of heart failure patients with and without cardiac cachexia. Int J Cardiol 2003, 90:107−113 42. Franciosa JA, Park M, Levine TB. Lack of correlation between exercise capacity and indexes of resting left ventricular performance in heart failure. Am J Cardiol 1981, 47:33−39 43. Maskin CS, Forman R, Sonnenblick EH, Frishman WH, LeJemtel TH. Failure of dobutamine to increase exercise capacity despite hemodynamic improvement in severe chronic heart failure. Am J Cardiol 1983, 51:177−182 44. Massie BM, Conway M, Rajagopalan B, Yonge R, Frostick S, Ledingham J et al. Skeletal muscle metabolism during exercise under ischemic conditions in congestive heart failure. Evidence for abnormalities unrelated to blood flow. Circulation 1988, 78:320−326 45. Jondeau G, Katz SD, Zohman L, Goldberger M, McCarthy M, Bourdarias JP et al. Active skeletal muscle mass and cardiopulmonary reserve. Failure to attain peak aerobic capacity during maximal bicycle exercise in patients with severe congestive heart failure. Circulation 1992, 86:1351−1356 46. Hryniewicz K, Androne AS, Hudaihed A, Katz SD. Partial reversal of cachexia by beta-adrenergic receptor blocker therapy in patients with chronic heart failure. J Card Fail 2003, 9:464−468 47. Fichtlscherer S, Rössig L, Breuer S, Vasa M, Dimmeler S, Zeiher AM. Tumor necrosis factor antagonism with etanercept improves systemic endothelial vasoreactivity in patients with advanced heart failure. Circulation 2001, 104:3023−3025 48. Mann DL, McMurray JJ, Packer M, Swedberg K, Borer JS, Colucci WS et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: Results of the randomized etanercept worldwide evaluation (RENEWAL). Circulation 2004, 109:1594−1602 49. Rosenthal N, Musaro A. Gene therapy for cardiac cachexia? Int J Cardiol 2002, 85:185−191 50. Ferrari G, Cusella-De Angelis G, Coletta M, Paolucci E, Stornaiuolo A, Cossu G et al. Muscle regeneration by bone marrow-derived myogenic progenitors. Science 1998, 279:1528−1530 51. Higginbotham MB, Morris KG, Conn EH, Coleman RE, Cobb FR. Determinants of variable exercise performance among patients with severe left ventricular dysfunction. Am J Cardiol

493

1983, 51:52−60 52. Szlachcic J, Massie BM, Kramer BL, Topic N, Tubau J. Correlates and prognostic implication of exercise capacity in chronic congestive heart failure. Am J Cardiol 1985, 55:1037−1042 53. Belardinelli R, Georgiou D, Cianci G, Purcaro A. Effects of exercise training on left ventricular filling at rest and during exercise in patients with ischemic cardiomyopathy and severe left ventricular systolic dysfunction. Am Heart J 1996, 132:61−70 54. Hambrecht R, Gielen S, Linke A, Fiehn E, Yu J, Walther C et al. Effects of exercise training on left ventricular function and peripheral resistance in patients with chronic heart failure: A randomized trial. JAMA 2000, 21:3095−3101 55. Smart N, Marwick TH. Exercise training for patients with heart failure: A systematic review of factors that improve mortality and morbidity. Am J Med 2004, 116:693−706 56. Meyer K, Schwaibold M, Westbrook S, Beneke R, Hajric R, Lehmann M et al. Effects of exercise training and activity restriction on 6-minute walking test performance in patients with chronic heart failure. Am Heart J 1997, 133:447−453 57. Tyni-Lenné R, Gordon A, Jansson E, Bermann G, Sylvén C. Skeletal muscle endurance training improves peripheral oxidative capacity, exercise tolerance, and health-related quality of life in women with chronic congestive heart failure secondary to either ischemic cardiomyopathy or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997, 80:1025−1029 58. Sullivan MJ, Higginbotham MB, Cobb FR. Exercise training in patients with chronic heart failure delays ventilatory anaerobic threshold and improves submaximal exercise performance. Circulation 1989, 79:324−329 59. Piepoli MF, Davos C, Francis DP, Coats AJ. Exercise training meta-analysis of trials in patients with chronic heart failure (ExTraMATCH). Br Med J 2004, 328:189 60. Whellan DJ, Shaw LK, Bart BA, Kraus WE, Califf RM, O’Connor CM. Cardiac rehabilitation and survival in patients with left ventricular systolic dysfunction. Am Heart J 2001, 142:160−166 61. Belardinelli R, Georgiou D, Cianci G, Purcaro A. Randomized, controlled trial of long-term moderate exercise training in chronic heart failure: Effects on functional capacity, quality of life, and clinical outcome. Circulation 1999, 99:1173−1182 62. Liu JL, Irvine S, Reid IA, Patel KP, Zucker IH. Chronic exercise reduces sympathetic nerve activity in rabbits with pacing-induced heart failure: A role for angiotensin II. Circulation 2000, 102:1854−1862 63. Dimopoulos S, Anastasiou-Nana M, Sakellariou D, Drakos S, Kapsimalakou S, Maroulidis G et al. Effects of exercise rehabilitation program on heart rate recovery in patients with chronic heart failure. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2006, 13:67−73 64. Braith RW, Welsch MA, Feigenbaum MS, Kluess HA, Pepine CJ. Neuroendocrine activation in heart failure is modified by endurance exercise training. J Am Coll Cardiol 1999, 34:1170−1175 65. Adamopoulos S, Parissis J, Karatzas D, Kroupis C, Georgiadis M, Karavolias G et al. Physical training modulates proinflammatory cytokines and the soluble Fas/soluble Fas ligand system in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2002, 39:653−663 66. Hambrecht R, Fiehn E, Weigl C, Gielen S, Hamann C, Kaiser R et

494 Γ. Τζάνης και συν

al. Regular physical exercise corrects endothelial dysfunction and improves exercise capacity in patients with chronic heart failure. Circulation 1998, 98:2709−2715

67. Georgiopoulou V, Karatzanos L, Hatzimichail K, Anagnostakou V, Dimopoulos S, Masdrakis E et al. Exercise training improves endothelial function in patients with heart failure. EuroPRevent, Athens 2006: EuroPRevent (EACPR) 1st Congress. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2006, 13:S142 68. Hambrecht R, Fiehn E, Yu J, Niebauer J, Weigl C, Hilbrich L et al. Effects of endurance training on mitochondrial ultrastructure and fiber type distribution in skeletal muscle of patients with stable chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1997, 29:1067−1073 69. Nuhr MJ, Pette D, Berger R, Quittan M, Crevenna R, Huelsman M et al. Beneficial effects of chronic low-frequency stimulation of thigh muscles in patients with advanced chronic heart failure. Eur Heart J 2004, 25:136−143 70. Kiilavuori K, Näveri H, Salmi T, Härkönen M. The effect of physical training on skeletal muscle in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2000, 2:53−63 71. Tyni-Lenne R, Jansson E, Sylven C. Female-related skeletal muscle phenotype in patients with moderate chronic heart failure before and after dynamic exercise training. Cardiovasc Res 1999, 42:99−103 72. Larsen AI, Lindal S, Aukrust P, Toft I, Aarsland T, Dickstein K. Effect of exercise training on skeletal muscle fiber characteristics in men with chronic heart failure. Correlation between skeletal muscle alterations, cytokines and exercise capacity. Int J Cardiol 2002, 83:25−32 73. Belardinelli R, Georgiou D, Scocco V, Barstow TJ, Purcaro A. Low intensity exercise training in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1995, 26:975−982 74. Vescovo G, Ravara B, Gobbo V, Angelini A, Dalla Libera L. Skeletal muscle fibres synthesis in heart failure: Role of PGC1alpha, calcineurin and GH. Int J Cardiol 2005, 104:298−306 75. Garnier A, Fortin D, Zoll Z, N’Guessan B, Mettauer B, Lamper E et al. Coordinated changes in mitochondrial function and biogenesis in healthy and diseased human skeletal muscle. FASEB J 2005, 19:43−52 76. Baar k, Wende A, Jones T, Marison M, Nolte L, Chen M et al. Adaptations of skeletal muscle to exercise: Rapid increase in the transcriptional coactivator PGC-1. FASEB J 2002, 16:1879−1886 77. Magnusson G, Gordon A, Kaijser L, Sylven C, Isberg B, Karpakka J et al. High intensity knee extensor training, in patients with chronic heart failure. Major skeletal muscle improvement. Eur Heart J 1996, 17:1048–1055 78. Hambrecht R, Niebauer J, Fiehn E, Kalberer B, Offner B, Hauer K et al. Physical training in patients with stable chronic heart failure: Effects on cardiorespiratory fitness and ultrastructural abnormalities of leg muscles. J Am Coll Cardiol 1995, 25:1239−1249 79. Schaufelberger M, Eriksson B, Grimby G, Held P, Swedberg K. Skeletal muscle fiber composition and capillarization in patients with chronic heart failure: Relation to exercise capacity and central hemodynamics. J Card Fail 1995, 1:267−272

80. Duscha B, Kraus W, Keteyian S, Sullivan M, Green H, Schachat F et al. Capillary density of skeletal muscle: A contributing mechanism for exercise intolerance in class II-III chronic heart failure independent of other peripheral alterations. J Am Coll Cardiol 1999, 33:1956−1963 81. Gustafsson Τ, Bodin Κ, Sylven C, Gordon A, Tyni-Lenne R, Jansson E. Increased expression of VEGF following exercise training in patients with heart failure. Eur J Clin Invest 2001, 31:362−366 82. Gustafsson T, Kraus W. Exercise-induced angiogenesis-related growth and transcription factors in skeletal muscle, and their modification in muscle pathology. Front Biosci 2001, 6:75−89 83. Scarpelli M, Belardinelli R, Tulli D, Provinciali L. Quantitative analysis of changes occurring in muscle vastus lateralis in patients with heart failure after low-intensity training. Anal Quant Cytol Histol 1999, 21:374−380 84. Williams AD, Carey MF, Selig S, Hayes A, Krum H, Patterson J et al. Circuit resistance training in chronic heart failure improves skeletal muscle mitochondrial ATP production rate − a randomized controlled trial. J Card Fail 2007, 13:79−85 85. Adams V, Nehrhoff B, Späte U, Linke A, Schulze P, Baur A et al. Induction of iNOS expression in skeletal muscle by IL-1beta and NFkappaB activation: An in vitro and in vivo study. Cardiovasc Res 2002, 54:95−104 86. Gielen S, Adams V, Mobius-Winkler S, Linke A, Erbs S, Yu J et al. Antiinflammatory effects of exercise training in the skeletal muscle of patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003, 42:861−868 87. Linke A, Adams V, Schulze PC, Erbs S, Gielen S, Fiehn E et al. Antioxidative effects of exercise training in patients with chronic heart failure: Increase in radical scavenger enzyme activity in skeletal muscle. Circulation 2005, 111:1763−1770 88. Minotti JR, Johnson EC, Hudson TL, Zuroske G, Murata G, Fukushima E et al. Skeletal muscle response to exercise training in congestive heart failure. J Clin Invest 1990, 86:751−758 89. Stratton JR, Dunn JF, Adamopoulos S, Kemp GJ, Coats AJ, Rajagopalan B. Training partially reverses skeletal muscle metabolic abnormalities during exercise in heart failure. J Appl Physiol 1994, 76:1575−1582 90. Adamopoulos S, Coats AJ, Brunotte F, Arnolda L, Meyer T, Thompson CH et al. Physical training improves skeletal muscle metabolism in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1993, 21:1101−1106 91. Gielen S, Adams V, Linke A, Erbs S, Mobius-Winkler S, Schubert A et al. Exercise training in chronic heart failure: Correlation between reduced local inflammation and improved oxidative capacity in the skeletal muscle. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2005, 12:393−400 92. Tyni-Lenne R, Gordon A, Jansson E, Bermann G, Sylven C. Skeletal muscle endurance training improves peripheral oxidative capacity, exercise tolerance, and health-related quality of life in women with chronic congestive heart failure secondary to either ischemic cardiomyopathy or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1997, 80:1025−1029 93. Gordon A, Tyni-Lenne R, Jansson E, Kaijser L, Theodorsson-

Χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια και περιφερική μυοπάθεια

Norheim E, Sylven C. Improved ventilation and decreased sympathetic stress in chronic heart failure patients following local endurance training with leg muscles. J Card Fail 1997, 3:3−12

94. Gordon A, Tyni-Lenne R, Persson H, Kaijser L, Hultman E, Sylven C. Markedly improved skeletal muscle function with local muscle training in patients with chronic heart failure. Clin Cardiol 1996, 19:568−574 95. Hambrecht R, Adams V, Gielen S, Linke A, Mobius-Winkler S, Yu J et al. Exercise intolerance in patients with chronic heart failure and increased expression of inducible nitric oxide synthase in the skeletal muscle. J Am Coll Cardiol 1999, 33:174−179

495

96. Senden PJ, Sabelis LW, Zonderland ML, Hulzebos EH, Bol E, Mosterd WL. The effect of physical training on workload, upper leg muscle function and muscle areas in patients with chronic heart failure. Int J Cardiol 2005, 100:293−300 Corresponding author: S. Nanas, Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Laboratory of Cardiopulmonary Exercise Testing and Rehabilitation, National and Kapodistrian University of Athens, “Evgenidio” Hospital, 20 Papadiamantopoulou street, GR-115 28 Athens, Greece e-mail: snanas@cc.uoa.gr

................................................................................................................................................... xxxxxxxxxxxxx

ΒΡΑΧΕΙΑ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ brief REVIEW

ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):496-502 ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):496-502

...............................................

Εμβόλια στη δρεπανοκυτταρική νόσο

Π. Διαμαντόπουλος, Ξ. Γιακουμή, Α. Ανδρεόπουλος

...............................................

Α΄ Παθολογική Κλινική, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Ιατρική Σχολή, Νοσοκομείο «Λαϊκό», Αθήνα

Vaccines in sickle cell disease Λέξεις ευρετηρίου Εμβόλια Ενεργητική ανοσοποίηση Δρεπανοκυτταρική νόσος

Η δρεπανοκυτταρική νόσος αποτελεί χρόνιο κληρονομούμενο νόσημα, με μοριακή βάση την αντικατάσταση ενός μόνο νουκλεοτιδίου στο γονίδιο που κωδικοποιεί τη β-σφαιρίνη του μορίου της αιμοσφαιρίνης και κλινικές εκδηλώσεις που αφορούν σε όλα τα συστήματα του ανθρώπινου οργανισμού. Πυρηνικό κλινικό χαρακτηριστικό της δρεπανοκυτταρικής νόσου είναι η ευαισθησία των πασχόντων στις λοιμώξεις λόγω ανεπάρκειας των αμυντικών μηχανισμών, με διαταραγμένη κυρίως τη λειτουργία του σπλήνα, είτε λόγω λειτουργικής ασπληνίας είτε λόγω χειρουργικής αφαίρεσης του οργάνου. Για το λόγο αυτόν, αλλά και χάρη στη διατήρηση της κυτταρικής και της χυμικής ανοσίας, είναι επιβεβλημένη, αποτελεσματική και ασφαλής η ενεργητική ανοσοποίηση των πασχόντων. Τα παιδιά και οι ενήλικες με δρεπανοκυτταρική νόσο πρέπει να εμβολιάζονται με όλα τα προβλεπόμενα εμβόλια που εμπεριέχονται στο Εθνικό Πρόγραμμα Εμβολιασμών1 −που για το έτος 2008 φαίνεται στον πίνακα 1− ενώ πρέπει απαραίτητα να εμβολιάζονται έναντι των παρακάτω μικροοργανισμών.2 • Έναντι ελυτροφόρων βακτηρίων (πνευμονιόκοκκος, αιμόφιλος της γρίπης, μηνιγγιτιδόκοκκος) λόγω λειτουργικής ή ανατομικής ασπληνίας • Έναντι του ιού της ηπατίτιδας Β λόγω των συχνών μεταγγίσεων αίματος • Έναντι του ιού της γρίπης λόγω του κινδύνου επιπλεγμένων αναπνευστικών λοιμώξεων. Πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι οι πάσχοντες από δρεπανοκυτταρική νόσο δεν έχουν ειδική αντένδειξη για κανέναν τύπο εμβολίου. Σε ασθενείς όμως που λαμβάνουν υδροξυουρία στα πλαίσια της θεραπευτικής τους αντιμε-

Abstract at the end of the article Υποβλήθηκε 29.4.2008 Εγκρίθηκε 25.5.2008

τώπισης πρέπει να αποφεύγεται η χορήγηση εμβολίων από ζώντες εξασθενημένους ιούς (π.χ. MMR, OPV, BCG, έναντι rotavirus, έναντι yellow fever virus) για λόγους ασφαλείας για όσο διάστημα λαμβάνουν το φάρμακο και για 6 μήνες μετά από τη διακοπή του. Επιπλέον, για λόγους πιθανής μειωμένης αντισωματικής απόκρισης, πρέπει να αποφεύγεται στο ίδιο διάστημα η χορήγηση κάθε εμβολίου, εκτός εάν ο θεράπων κρίνει αντίθετα. ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ Streptococcus pneumoniae (πνευμονιόκοκκος) Ο εμβολιασμός έναντι του πνευμονιοκόκκου αποτελεί πάγια τακτική σε παιδιά και ενήλικες με δρεπανοκυτταρική νόσο εδώ και πολλά έτη.3 Υπάρχουν δύο διαθέσιμοι τύποι εμβολίων έναντι του πνευμονιοκόκκου.

23-δύναμο πολυσακχαριδικό αντιπνευμονιοκοκκικό εμβόλιο (PPV, Pneumovax 23®) Αποτελείται από μείγμα κεκαθαρμένων πολυσακχαριτών του ελύτρου των 23 πλέον συχνών οροτύπων του μικροβίου (1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F και 33F) που προκαλούν διεισδυτική νόσο και αποτελούν >90% των στελεχών που απομονώνονται από αίμα πασχόντων. Κάθε δόση του 0,5 mL περιέχει 25 μg πολυσακχαρίτη κάθε οροτύπου σε ισότονο αλατούχο διάλυμα και φαινόλη 0,25% ως συντηρητικό. Αποτελεσματικότητα. Παρότι οι αρχικές μελέτες ανέφεραν υψηλά ποσοστά ανοσοποίησης (~90%), τα συνολικά

Εμβόλια στη δρεπανοκυτταρική νόσο

497

Πίνακας 1. Νέο εθνικό πρόγραμμα εμβολιασμών 2008. Ηλικία Γέννηση Ηπατίτιδας Β

Hep B

Hep B (1−2 δόσεις)

4−6 ετών

11−12 ετών

13−18 ετών

Hep B

DTaP

Πολιομυελίτιδας (IPV)

IPV

Αιμόφιλου τύπου b

Hib

Μηνιγγιτιδοκόκκου C

MCC

Πνευμονιοκόκκου PCV

PCV

Διφθερίτιδας, τετάνου, κοκκύτη (DTaP)

Γέννηση 1 μήνα 2 μηνών 4 μηνών 6 μηνών 12 μηνών15 μηνών μηνών μηνών

Hep B

Hep B (όλες οι δόσεις)

DTaP

IPV Hib

TdaP

IPV

Hib MCC

PCV

Ιλαράς, παρωτίτιδας, ερυθράς (MMR)

PCV

PCV (PPV)

MMR

Ανεμευλογιάς

MMR Var

Var

Ιού ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV)

HPV (3 δόσεις)

Ηπατίτιδας Α Φυματίωσης (BCG)

Hep A (2 δόσεις) Mantoux Mantoux BCG

Mantoux

Γρίπης (INFL)

IFNL (ετησίως)

Υπόμνημα: Εμβόλια με τα οποία εμβολιάζονται ειδικές ομάδες πληθυσμού (π.χ. δρεπανοκυτταρική νόσος)

ποσοστά αποτελεσματικότητας, συμπεριλαμβανομένων ηλικιωμένων και ανοσοκατασταλμένων ασθενών, είναι της τάξης του 60%.4 Ενδείξεις. Παιδιά ≥2 ετών και ενήλικες με δρεπανοκυτταρική νόσο, καθώς και άλλα χρόνια νοσήματα (καρδιαγγειακού, αναπνευστικού, σακχαρώδης διαβήτης, χρονία ηπατοπάθεια, αλκοολισμός, ανοσοκαταστολή). Τα παιδιά ηλικίας <2 ετών δεν απαντούν καλά στη χορήγηση του εμβολίου, καθώς αυτό περιέχει Τ-ανεξάρτητα αντιγόνα· συνεπώς, το εμβόλιο δεν χορηγείται σε αυτά. Το εμβόλιο πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από την εκλεκτική σπληνεκτομή. Αντενδείξεις. Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα συστατικά του εμβολίου. Το εμβόλιο πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρά καρδιοαναπνευστικά προβλήματα, στους οποίους μια συστηματική αντίδραση θα μπορούσε να αποβεί επικίνδυνη. Η χορήγηση του εμβολίου θα πρέπει να καθυστερεί σε περίπτωση οξείας εμπύρετης λοίμωξης του αναπνευστικού, εκτός αν ο θεράπων κρίνει αντίθετα. Η χορήγηση πενικιλίνης δεν θα πρέπει να διακόπτεται μετά από τον εμβολιασμό.5 Η χορήγηση κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας πρέπει να αποφεύγεται.

Ανεπιθύμητες ενέργειες. Τοπικές αντιδράσεις, πυρετός, κακουχία, μυαλγίες, κεφαλαλγία, αύξηση της CRP, σπανιότερα ναυτία, λεμφαδενοπάθεια, αρθραλγίες, εξάνθημα, κνίδωση, αναφυλακτικές αντιδράσεις. Οι αντιδράσεις είναι συχνότερες κατά τον επανεμβολιασμό.6 Χορήγηση. Το εμβόλιο χορηγείται ενδομυϊκά ή υποδόρια. Επανεμβολιασμός συνιστάται μόνο σε ασθενείς με διαταραχή της ανοσίας, όπως οι ασθενείς με δρεπανοκυτταρική νόσο και ιδιαίτερα τα παιδιά, κάθε 3−5 έτη (ή κάθε 5−7 έτη στους ενήλικες πάσχοντες).7

7-δύναμο συζευγμένο εμβόλιο (PCV7, Prevenar®) Είναι νεότερο από το προηγούμενο8 και συμπεριλαμβάνεται στο Εθνικό Πρόγραμμα Εμβολιασμών. Πρόκειται για στείρο διάλυμα πολυσακχαριδικών αντιγόνων του ελύτρου 6 οροτύπων του S. pneumoniae που έχουν χωριστά συζευχθεί με τη διφθεριτική πρωτεΐνη CRM197, μια μη τοξική παραλλαγή της διφθεριτικής τοξίνης. Το διάλυμα είναι ελαιώδες και κάθε δόση του 0,5 mL περιέχει 2 μg πολυσακχαρίτη των οροτύπων 4, 9V, 14, 18C, 19F, 23F και 4 μg του οροτύπου 6Β, 20 μg της πρωτεΐνης φορέα CRM197, καθώς και 0,125 mg αργιλίου με τη μορφή φωσφορικού αργιλίου.

498

Π. Διαμαντόπουλος και συν

Ενδείξεις. Το εμβόλιο ενδείκνυται για την ενεργητική ανοσοποίηση βρεφών και παιδιών έναντι της διεισδυτικής πνευμονιοκοκκικής νόσου. Αντενδείξεις. Υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του εμβολίου. Το εμβόλιο δεν θα πρέπει να χορηγείται σε παιδιά με διαταραχές της πήξης ή θρομβοπενία. Ο εμβολιασμός θα πρέπει να καθυστερεί σε περίπτωση σοβαρού οξέος εμπύρετου νοσήματος. Ανεπιθύμητες ενέργειες. Ήπιες τοπικές αντιδράσεις στη θέση έγχυσης, πυρετός και σπανιότερα πυρετικοί σπασμοί.9 Αλληλεπιδράσεις. Παιδιά υπό ανοσοκατασταλτική αγωγή δεν αναπτύσσουν το ίδιο ισχυρή ανοσιακή απάντηση στο εμβόλιο. Η χορήγηση του εμβολίου κατά το ίδιο διάστημα με άλλα εμβόλια είναι ασφαλής και ανοσογόνος. Χορήγηση. Το εμβόλιο χορηγείται μόνο ενδομυϊκά και σε 3 δόσεις. Αποτελεσματικότητα. Το εμβόλιο παρέχει σημαντική προστασία σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική νόσο έναντι της διεισδυτικής πνευμονιοκοκκικής νόσου,10 φαίνεται δε ότι είναι περισσότερο αποτελεσματικό σε παιδιά <2 ετών παρά σε μεγαλύτερης ηλικίας άτομα.2,11 Τα αποτελέσματα του εμβολίου στη μη διεισδυτική πνευμονιοκοκκική νόσο δεν είναι τόσο καλά. Οι επιτυγχανόμενοι τίτλοι προστατευτικών αντισωμάτων είναι το ίδιο υψηλοί σε παιδιά με δρεπανοκυτταρική νόσο και σε υγιή παιδιά,12 αυξάνονται δε ακόμη περισσότερο όταν ακολουθήσει εμβολιασμός με το πολυσακχαριδικό εμβόλιο13,14 (πίν. 2). Το εμβόλιο δεν υποκαθιστά το 23-δύναμο πολυσακχαριδικό εμβόλιο σε παιδιά ≥24 μηνών με δρεπανοκυτταρική νόσο, αν και πρόσφατες μελέτες σε παιδιά έως 10 ετών έχουν δείξει σημαντική −67% μετά από μία δόση και 84% μετά από δύο δόσεις− αποτελεσματικότητα.15

ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ Haemophilus influenzae (ActHIB®) Πρόκειται για εμβόλιο που αποτελείται από το πολυσακχαριδικό αντιγόνο του ελύτρου του Η. influenzae ομάδας b, συζευγμένο με τοξοειδές τετάνου. Μετά από την ανασύσταση του εμβολίου, που διατίθεται ως σκόνη, κάθε δόση του 0,5 mL περιέχει 10 μg κεκαθαρμένου πολυσακχαρίτη συζευγμένου με 24 μg αδρανοποιημένου τοξοειδούς τετάνου. Το εμβόλιο διατίθεται και σε συνδυασμό με το DΤaP, με παρόμοιες ενδείξεις και αποτελεσματικότητα.16 Ενδείξεις. Ενεργητική ανοσοποίηση βρεφών και παιδιών 2−18 μηνών για προφύλαξη από τη διεισδυτική νόσο από Haemophilus influenzae τύπου b. Αντενδείξεις. Υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του εμβολίου. Η χρήση του δεν συνιστάται σε εγκύους καθώς και σε παιδιά ηλικίας >10 ετών, εκτός εάν υπάρχει ειδική ένδειξη. Το εμβόλιο πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε άτομα με διαταραχές της πήξης του αίματος ή θρομβοπενία. Σε ανοσοκαταστολή, η χορήγηση του εμβολίου μπορεί να μην αποδώσει την αναμενόμενη αντισωματική απάντηση. Ανεπιθύμητες ενέργειες. Τοπικό άλγος, ερυθρότητα και οίδημα στη θέση χορήγησης, πυρετός, ευερεθιστότητα και σπάνια λήθαργος. Ο συνδυασμός του εμβολίου με το DTaP δεν προκαλεί περισσότερες αντιδράσεις απ’ ό,τι η χορήγηση του εμβολίου μόνου του. Χορήγηση. Ενδομυϊκά στο δελτοειδή. Αποτελεσματικότητα. Παιδιά ηλικίας <10 ετών με ανατομική ή λειτουργική ασπληνία πρέπει να ολοκληρώνουν το σύνολο των συνιστώμενων δόσεων του βασικού εμβολιασμού. Παιδιά ηλικίας >10 ετών και ενήλικες με ανατομική ή

Πίνακας 2. Εμβολιασμός έναντι του πνευμονιοκόκκου σε άτομα με ανατομική ή λειτουργική ασπληνία. Ηλικία <24 μηνών

Προηγούμενες δόσεις <6 μηνών

Καμιά

PCV7: 3 δόσεις με μεσοδιάστημα 6−8 εβδομάδων και 4η σε ηλικία 12−15 μηνών

7−11 μηνών

PCV7: 2 δόσεις με μεσοδιάστημα 6−8 εβδομάδων και 3η δόση σε ηλικία 12−15 μηνών

12−24 μηνών 2−5 ετών

Συνιστώμενες δόσεις

PCV7: 2 δόσεις με μεσοδιάστημα 6−8 εβδομάδων 4 δόσεις PCV7

23PS: 1η δόση 24 μηνών, 2η δόση 3−5 έτη μετά από την πρώτη

1−3 δόσεις PCV7

PCV7: 1 δόση και μετά από 6−8 εβδομάδες, 23PS: 1η δόση 24 μηνών, 2η δόση 3−5 έτη μετά από την πρώτη

1 δόση 23PS

23PS: 1 δόση 3−5 έτη μετά από την ήδη χορηγηθείσα PCV7: 2 δόσεις με μεσοδιάστημα 6−8 εβδομάδων

Καμιά

23PS: 2 δόσεις με μεσοδιάστημα 3−5 ετών PCV7: 2 δόσεις με μεσοδιάστημα 6−8 εβδομάδων

Παιδιά >5 ετών και ενήλικες

−

23PS: 2 δόσεις με μεσοδιάστημα 3−5 ετών

Εμβόλια στη δρεπανοκυτταρική νόσο

λειτουργική ασπληνία πρέπει να λαμβάνουν μία μόνο δόση του εμβολίου, που είναι ανοσογόνος σε αυτά τα άτομα.17−19 Άτομα που έχουν ολοκληρώσει το βασικό πρόγραμμα εμβολιασμού και καθίστανται ασπληνικά ή υποσπληνικά μετά από την ηλικία του ενός έτους πρέπει να λαμβάνουν μία ενισχυτική δόση του εμβολίου, καθώς η ανοσοποίηση μετά από την ηλικία του ενός έτους έχει μεγαλύτερη διάρκεια απ’ ό,τι η ανοσοποίηση κατά τη βρεφική ηλικία. Η παραγωγή προστατευτικών επιπέδων αντισωμάτων απαιτεί τουλάχιστον 2 εβδομάδες από την τελευταία συνιστώμενη δόση, γι’ αυτό επί εκλεκτικής σπληνεκτομής το εμβόλιο θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 2 εβδομάδες πριν από την επέμβαση. ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ ΕΝΑΝΤΙ ΤΗΣ Neisseria meningitidis (μηνιγγιτιδόκοκκος) Διατίθενται δύο τύποι εμβολίων έναντι του μηνιγγιτιδοκόκκου.

Πολυσακχαριδικό αντιμηνιγγιτιδοκοκκικό εμβόλιο έναντι των ομάδων Α, C, Y και W-135 Το εμβόλιο περιέχει πολυσακχαριδικά αντιγόνα της Neisseria meningitidis, ειδικά για τις ομάδες Α, C, Y και W-135. Σε κάθε δόση του 0,5 mL περιέχονται 50 μg πολυσακχαρίτη από κάθε ομάδα σε ισότονο χλωριονατριούχο διάλυμα, καθώς και 2,5−5 mg λακτόζη ως σταθεροποιητής. Αποτελεσματικότητα. Η ανοσογονικότητα έναντι των οροομάδων Α και C έχει τεκμηριωθεί σε παιδιά και ενήλικες (προστασία 85−100%), ενώ η προστασία έναντι των ομάδων Y και W-135 δεν έχει τεκμηριωθεί κλινικά.20 Προστατευτικά επίπεδα αντισωμάτων επιτυγχάνονται εντός 7−10 ημερών από τον εμβολιασμό, η διάρκεια όμως της παρουσίας τους μειώνεται σημαντικά κατά τα 3 πρώτα έτη μετά από τον εμβολιασμό με μία δόση του εμβολίου, ενώ η μείωση είναι ταχύτερη σε βρέφη και μικρά παιδιά. Το εμβόλιο δεν παρέχει προστασία έναντι του μηνιγγιτιδοκόκκου οροομάδας Β. Ενδείξεις. Η ενεργητική ανοσοποίηση έναντι της διεισδυτικής μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου που προκαλείται από τις παραπάνω οροομάδες. Εμβολιασμός ρουτίνας απαιτείται για άτομα ομάδων υψηλού κινδύνου, μεταξύ αυτών και οι ασθενείς με δρεπανοκυτταρική νόσο. Αντενδείξεις. Υπερευαισθησία σε κάποιο από τα συστατικά του εμβολίου και οξεία εμπύρετη νόσος. Η χορήγηση σε εγκύους συνιστάται μόνον όταν υπάρχει σαφής ένδειξη. Η ασφάλεια και η ανοσογονικότητα του εμβολίου δεν είναι επιβεβαιωμένη για παιδιά <2 ετών. Ανεπιθύμητες ενέργειες. Είναι συνήθως ήπιες (άλγος

499

και ερυθρότητα στη θέση έγχυσης), χαμηλός πυρετός σε <2%. Αλληλεπιδράσεις. Όταν χορηγείται σε άτομα με ανοσοκαταστολή μπορεί να μην επιτευχθεί επαρκής ανοσιακή απόκριση. Το εμβόλιο δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με το ολοκυτταρικό εμβόλιο για τον κοκκύτη ή τον τυφοειδή πυρετό. Χορήγηση. Η χορήγηση είναι αυστηρά υποδόρια. Επανεμβολιασμός: Απαιτείται σε άτομα που βρίσκονται σε κίνδυνο λοίμωξης −ιδίως παιδιά που είχαν εμβολιαστεί πριν από την ηλικία των 4 ετών καθώς και σε ενήλικες με υποκείμενο νόσημα− οπότε συνιστάται επανεμβολιασμός μετά από 2−3 έτη.2

Συζευγμένο εμβόλιο έναντι της οροομάδας C (Meningitec, Neisvac C) και τετραδύναμο συζευγμένο αντιμηνιγγιτιδοκοκκικό εμβόλιο (Menactra) Το πρώτο κυκλοφορεί από το 1999, ενώ το δεύτερο κυκλοφόρησε στις ΗΠΑ το 2005 και αναμένεται στην Ελλάδα εντός της περιόδου 2008−2009. Περιέχουν ολιγοσακχαριδικά αντιγόνα του ελύτρου της N. meningitidis της οροομάδας C και των οροομάδων A, C, Y και W-135, αντίστοιχα, συζευγμένα με τοξοειδές της διφθερίτιδας, χωρίς ενισχυτικά ή συντηρητικά.2,21 Αποτελεσματικότητα. Η χρήση του εμβολίου έναντι της οροομάδας C στη Μ. Βρετανία συσχετίστηκε με θεαματική πτώση της επίπτωσης νόσου από μηνιγγιτιδόκοκκο της ομάδας αυτής.2 Το τετραδύναμο εμβόλιο προκαλεί την παραγωγή βακτηριοκτόνων αντισωμάτων και έχει διαπιστωθεί ανοσολογική ισοδυναμία με το πολυσακχαριδικό αντιμηνιγγιτιδοκοκκικό εμβόλιο. Ενδείξεις. Το τετραδύναμο ενδείκνυται για την ενεργητική ανοσοποίηση εφήβων και ενηλίκων (11−55 ετών) και το απλό για την ανοσοποίηση βρεφών και παιδιών για την πρόληψη της διηθητικής μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου.22 Αντενδείξεις. Γνωστή υπερευαισθησία στα συστατικά τους, γνωστό ιστορικό συνδρόμου Guillain Barré (αφορά στο τετραδύναμο). Σχετική αντένδειξη αποτελούν οι διαταραχές της πήξης. Προφυλάξεις. Η ανοσιακή απόκριση στο τετραδύναμο εμβόλιο σε ανοσοκατασταλμένα άτομα δεν έχει μελετηθεί, ενώ στο απλό είναι ελαττωμένη. Ανεπιθύμητες ενέργειες. Ήπιες τοπικές αντιδράσεις, κεφαλαλγία και αίσθημα κόπωσης. Μετά από την κυκλοφορία του τετραδύναμου εμβολίου αναφέρθηκαν περιστατικά συνδρόμου Guillain-Barré και εγκάρσιας μυελίτιδας,23 σε ποσοστά που δεν είναι εύκολα προσδιορίσιμα.

500

Π. Διαμαντόπουλος και συν

Χορήγηση. Μόνο ενδομυϊκή. Δεν έχει ακόμη καθοριστεί η ανάγκη επανεμβολιασμού.

Αλληλεπιδράσεις. Δεν έχουν αναφερθεί κατά τη συγχορήγηση με άλλα εμβόλια. Η ανοσιακή απάντηση ασθενών με ανοσοκαταστολή μπορεί να είναι ελλειμματική.

ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΙΟΥ ΤΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑΣ Β (Engerix®, Hbvax-Pro®)

Χορήγηση. Ενδομυϊκή στο δελτοειδή ή το μηρό, ή υποδόρια σε άτομα με κίνδυνο αιμορραγίας (με λιγότερο καλή ανοσιακή απόκριση).

Σήμερα στην Ελλάδα, αλλά και διεθνώς, κυκλοφορεί ένας τύπος εμβολίου που παράγεται με τεχνολογία ανασυνδυασμένου DNA και έχει συμπεριληφθεί στο Εθνικό Πρόγραμμα Εμβολιασμών από το 1997. Το εμβόλιο περιέχει κεκαθαρμένο αντιγόνο επιφανείας του ιού, που λαμβάνεται με καλλιέργεια γενετικά ανασυνδυασμένου μύκητα που φέρει το γονίδιο για το αντιγόνο επιφανείας του HBV. Κατά την παρασκευή του δεν χρησιμοποιούνται ουσίες ανθρώπινης προέλευσης. Κάθε παιδιατρική δόση του 0,5 mL περιέχει 10 μg αντιγόνου προσροφημένα σε 0,25 mg υδροξειδίου του αργιλίου σε χλωριoνατριούχο διάλυμα. Η δόση 1 mL των ενηλίκων περιέχει τη διπλάσια ποσότητα αντιγόνου. Αποτελεσματικότητα. Σε υγιή νεογνά, βρέφη, παιδιά, εφήβους και ενήλικες <40 ετών, η χορήγηση του εμβολίου στους μήνες 0, 1 και 6 προκαλεί ορομετατροπή στον 7ο μήνα, σε ποσοστό 100% των ληπτών, η οποία συνοδεύεται από ποσοστό προστασίας 96−99%, ενώ σε ηλικιωμένους το αντίστοιχο ποσοστό είναι 88%, σε αιμοκαθαιρόμενους 50% και σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική νόσο 88%. Χορήγηση 4ης δόσης ενδείκνυται μόνο σε αιμοκαθαιρόμενους, σε βρέφη κατά το 12ο μήνα και σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική νόσο επί αποτυχίας ορομετατροπής.24 Ενδείξεις. Ανοσοποίηση έναντι της λοίμωξης που προκαλείται από όλους τους γνωστούς υποτύπους του ιού της ηπατίτιδας Β (αναμένεται σαφώς ότι παρέχει προστασία και έναντι της ηπατίτιδας D). Συνιστάται η χορήγησή του σε άτομα κάθε ηλικίας, ιδίως αυτά που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο έκθεσης στον HBV, μεταξύ αυτών και οι πολυμεταγγιζόμενοι ασθενείς. Αντενδείξεις. Υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του εμβολίου. Συνιστάται καθυστέρηση του εμβολιασμού σε οξύ εμπύρετο νόσημα. Η χορήγηση σε εγκύους πρέπει να πραγματοποιείται μόνο σε απόλυτη ένδειξη. Ανεπιθύμητες ενέργειες. Γενικά ήπιες, κυρίως άλγος στη θέση χορήγησης και αίσθημα κόπωσης, λιγότερο συχνά πυρετός, κεφαλαλγία, ζάλη και σπάνια κακουχία, υπόταση, ναυτία, ανορεξία, έμετοι, λεμφαδενοπάθεια, αρθραλγίες, μυαλγίες, εξάνθημα, υπνηλία, ευερεθιστότητα. Μετά από τη χορήγηση του εμβολίου έχουν αναφερθεί σπάνια εξάρσεις πολλαπλής σκλήρυνσης, οπότε στους ασθενείς αυτούς πρέπει να σταθμίζεται το όφελος από τη χορήγηση του εμβολίου.

ΕΜΒΟΛΙΑΣΜΟΣ ΕΝΑΝΤΙ ΤΟΥ ΙΟΥ ΤΗΣ ΓΡΙΠΗΣ Υπάρχουν δύο τύποι εμβολίου.

Τριδύναμο αδρανοποιημένο εμβόλιο (TIV) έναντι του ιού της γρίπης τύπου Α και Β (Agrippul®, Fluarix®, Influvac®, Vaxigrip®) Το εμβόλιο περιέχει αντιγόνα τριών στελεχών του ιού (δύο στελέχη τύπου Α και ένα τύπου Β), που διαφοροποιούνται ετησίως ανάλογα με τα επικρατούντα στελέχη, και δεν είναι δραστικό έναντι όλων των πιθανών στελεχών του ιού. Για την περίοδο 2008−2009 τα στελέχη αυτά είναι:25 • A/Brisbane/59/2007 (H1N1)-like virus • A/Brisbane/10/2007 (H3N2)-like virus • B/Florida/4/2006-like virus. Κάθε δόση του 0,5 mL περιέχει 15 μg αιμοσυγκολλητίνης (ΗΑ) από κάθε στέλεχος. Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου κυμαίνεται από 70−90%, είναι όμως χαμηλότερη στους ηλικιωμένους. Το εμβόλιο συνήθως παρέχει προστασία 2−3 εβδομάδες μετά από τη χορήγηση. Το επίπεδο της επαγόμενης ανοσίας ελαττώνεται 6−12 μήνες περίπου μετά από τον εμβολιασμό. Ενδείξεις. Ενεργητική ανοσοποίηση έναντι του ιού της γρίπης, σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας >6 μηνών. Στόχος του εμβολιασμού στους ασθενείς με δρεπανοκυτταρική και μικροδρεπανοκυτταρική νόσο είναι η πρόληψη της σοβαρής νόσου που προκαλείται από τις επιπλοκές της γρίπης. Αντενδείξεις. Γνωστή υπερευαισθησία στο αυγό ή οποιοδήποτε συστατικό του εμβολίου, οξύ εμπύρετο νόσημα, ενεργό νευρολογικό νόσημα (μέχρι σταθεροποίησης). Να χορηγείται με προσοχή σε άτομα με διαταραχές της πήξης ή θρομβοπενία. Το εμβόλιο θα πρέπει να χορηγείται σε εγκύους όταν υπάρχει σαφής ένδειξη. Δεν συνιστάται η χρήση σε βρέφη ηλικίας <6 μηνών. Ανεπιθύμητες ενέργειες. Το εμβόλιο περιέχει μη λοιμώδεις ιούς και δεν μπορεί να προκαλέσει γρίπη. Οι συνηθέστερες αντιδράσεις είναι άλγος στη θέση χορήγησης, ερυθρότητα, σκληρία και σπανιότερα πυρετός, κακουχία, μυαλγίες, αρθραλγίες, λεμφαδενοπάθεια, κεφαλαλγία, εφιδρώσεις (ιδίως σε άτομα που δεν έχουν έρθει σε επαφή με αντι-

Εμβόλια στη δρεπανοκυτταρική νόσο

501

γόνα του ιού στο παρελθόν, συνήθως μικρά παιδιά). Το 1976 αναφέρθηκαν επεισόδια έξαρσης του συνδρόμου Guillain-Barré μετά από τον εμβολιασμό.

εμβόλιο δεν συνιστάται σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική και μικροδρεπανοκυτταρική νόσο,2 οι οποίοι θα πρέπει να λαμβάνουν το τριδύναμο αδρανοποιημένο εμβόλιο.

Αλληλεπιδράσεις. Μπορεί να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα εμβόλια. Σε ανοσοκαταστολή δεν επιτυγχάνεται η αναμενόμενη ανοσιακή απόκριση.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Χορήγηση. Είναι ενδομυϊκή και γίνεται σε 1−2 δόσεις για παιδιά ηλικίας <9 ετών και σε μία δόση για παιδιά ηλικίας >9 ετών και ενήλικες. Μελέτες αναφέρουν ότι τα παιδιά με δρεπανοκυτταρική νόσο αποκρίνονται το ίδιο καλά με τα υγιή τόσο κατά τη σχολική όσο και κατά την προσχολική ηλικία, αν και υπάρχουν μελέτες με αντίθετα αποτελέσματα.26 Οι συστάσεις για επανεμβολιασμό είναι ίδιες όπως και στις υπόλοιπες ομάδες του πληθυσμού στις οποίες συνιστάται η χορήγηση του εμβολίου.27

Εμβόλιο έναντι του ιού της γρίπης από ζώντες εξασθενημένους ιούς (LAIV) (FluMist®) Το εμβόλιο εγκρίθηκε το 2003, είναι τριδύναμο και περιέχει εξασθενημένα, θερμοευαίσθητα στελέχη, που αναμένεται να επικρατήσουν εντός του τρέχοντος έτους. Χορηγείται ενδορρινικά και μελέτες αναφέρουν αποτελεσματικότητα της τάξης του 85−87% σε παιδιά. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν κυρίως ρινική συμφόρηση, ρινική καταρροή, κεφαλαλγία και άλγος στο φάρυγγα. Το εμβόλιο συνιστάται σε άτομα ηλικίας 5−49 ετών που δεν πάσχουν από νοσήματα τα οποία τα θέτουν σε κίνδυνο επιπλοκών από γρίπη, αλλά έρχονται σε επαφή με δυνητικά πάσχοντες. Συνεπώς, το

Οι πάσχοντες από δρεπανοκυτταρική νόσο αποτελούν ειδική ομάδα πληθυσμού σε ό,τι αφορά στην ευαισθησία στις λοιμώξεις, αλλά και στην αντίδρασή τους στη χορήγηση εμβολίων. Η αποτελεσματικότητα της ενεργητικής ανοσοποίησης στους ασθενείς αυτούς δεν είναι πάντα δεδομένη, ενώ η ασφάλεια της χορήγησης των εμβολίων δεν είναι επαρκώς πιστοποιημένη βιβλιογραφικά, ιδίως σε ό,τι αφορά στην πυροδότηση δρεπάνωσης μέσω της ενεργοποίησης των ανοσολογικών μηχανισμών του ξενιστή. Επιπλέον, η ακόμη πιο περιορισμένη τοπογραφικά αλλά και αριθμητικά ομάδα των ασθενών με μικροδρεπανοκυτταρική αναιμία δεν είναι καλά μελετημένη διεθνώς, σε ό,τι αφορά στις παραπάνω παραμέτρους, συνεπώς τα όσα γράφονται στην παρούσα ανασκόπηση αλλά και στη διεθνή βιβλιογραφία μόνο επαγωγικά ισχύουν για τους πάσχοντες από μικροδρεπανοκυτταρική αναιμία. Για το λόγο αυτόν υπάρχει ιδιαίτερη ανάγκη μελετών που θα επιβεβαιώνουν ή θα απορρίπτουν τα συμπεράσματα των ήδη υπαρχουσών μεικτών (δρεπανοκυτταρική και μικροδρεπανοκυτταρική αναιμία) μελετών και για τους ασθενείς με μικροδρεπανοκυτταρική αναιμία. Έως τότε, η χορήγηση εμβολίων αλλά και προφυλακτικής αντιμικροβιακής αγωγής κρίνεται επιβεβλημένη στους ασπληνικούς ή υποσπληνικούς ασθενείς, με στόχο τη μέγιστη δυνατή προφύλαξή τους από απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις.

ABSTRACT Vaccines in sickle cell disease P. Diamantopoulos, X. Giakoumi, A. Andreopoulos

First Department of Internal Medicine, National and Capodistrian University of Athens, School of Medicine, “Laiko” General Hospital, Athens, Greece Archives of Hellenic Medicine 2009, 26(4):496–502 Patients suffering from sickle cell disease are prone to bacterial infections, due to anatomic or functional asplenia. Active immunization against several pathogens is essential in the management of such patients. Children, adolescents and adults with sickle cell disease should be vaccinated with all the vaccines included in the National Immunization Program. Moreover, they should also be vaccinated against polysaccharide encapsulated bacteria (N. meningitidis, H. influenza type b, and Streptococcus pneumoniae) because of their impaired immunity against those organisms. These patients are considered a high risk group for acquiring viral blood borne infections via blood transfusion, and should be vaccinated against hepatitis B virus, and they should be vaccinated each year against the influenza virus due to the risk of developing severe pulmonary bacterial infections during the course of an influenza virus infection. This article comprises updated information about active immunization in patients with sickle cell disease, in-

502

Π. Διαμαντόπουλος και συν

cluding indications, contraindications, adverse reactions, effectiveness and a vaccination timetable for this particular group of patients. Key words: Active immunization, Sickle cell disease, Vaccines

Βιβλιογραφία 1. Πίνακας χρονοδιαγράμματος Εθνικού Προγράμματος Εμβολιασμών 2008. http://www.mohaw.gr/gr/thefuture/anakoinoseis (accessed on 25.10.2008) 2. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and practice of infectious diseases. 6th ed. Elsevier, Churchill, Livingstone, New York, 2005:3562−3575 3. Ammann AJ, Addiego J, Wara DW, Lubin B, Smith WB, Mentzer WC. Polyvalent pneumococcal-polysaccharide immunization of patients with sickle cell anemia and patients with splenectomy. N Engl J Med 1977, 297:897−900 4. Gardner P, Schaffner W. Immunization of adults. N Engl J Med 1993, 328:1252−1258 5. Buchanan GR, Smith SJ. Pneumococcal septicemia despite pneumococcal vaccine and prescription of penicillin prophylaxis in children with sickle cell anemia. Am J Dis Child 1986, 140:428−432 6. Rigau-Perez JG, Overturf GD, Chan LS, Weiss J, Powars D. Reactions to booster pneumococcal vaccination in patients with sickle cell disease. Pediatr Infect Dis J 1983, 2:199−202 7. Kaplan J, Sarnaik S, Schiffman G. Revaccination with polyvalent pneumococcal vaccine in children with sickle cell anemia. Am J Pediatr Hematol Oncol 1986, 8:80−82 8. WHO. Position paper: Pneumococcal vaccines. Wkly Epidemiol Rec 1999, 74:177−183 9. Ghaffar F. The safety of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. Expert Opin Drug Saf 2005, 4:631−636 10. Halasa NB, Shankar SM, Talbot TR, Arbogast PG, Mitchel EF, Wang WC et al. Incidence of invasive pneumococcal disease among individuals with sickle cell disease before and after the introduction of the pneumococcal conjugate vaccine. Clin Infect Dis 2007, 44:1428−1433 11. Steinberg MH. Management of sickle cell disease. N Engl J Med 1999, 340:1021−1030 12. Davies EG, Riddington C, Lottenberg R, Dower N. Pneumococcal vaccines for sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD003885 13. O’Brien KL, Swift AJ, Winkelstein JA, Santosham M, Stover B, Luddy R et al. Safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal vaccine conjugated to CRM197 among infants with sickle cell disease. Pediatrics 2000, 106:965−972 14. Adamkiewicz TV, Sarnaik S, Buchanan GR, Iyer RV, Miller ST, Pegelow CH et al. Invasive pneumococcal infections in children with sickle cell disease in the era of penicillin prophylaxis, antibiotic resistance, and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccination. J Pediatr 2003, 143:438−444 15. Adamkiewicz TV, Silk BJ, Howgate J, Baughman W, Strayhorn G, Sullivan K et al. Effectiveness of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in children with sickle cell disease in the first decade of life. Pediatrics 2008, 121:562−569 16. Kaplan SL, Duckett T, Mahoney DH Jr, Kennedy LL, Dukes CM,

Schaffer DM et al. Immunogenicity of Haemophilus influenzae type b polysaccharide-tetanus protein conjugate vaccine in children with sickle hemoglobinopathy or malignancies, and after systemic Haemophilus influenzae type b infection. J Pediatr 1992, 120:367−370 17. Goldblatt D, Johnson M, Evans J. Antibody responses to Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in sickle cell disease. Arch Dis Child 1996, 75:159−161 18. de Montalembert M, Bégué P, Fritzell B, Houmeau P. Immunogenicity and tolerability of Haemophilus b-tetanus protein conjugate (PRP-T) in children with sickle cell anemia. Arch Fr Pediatr 1993, 50:863−866 19. Rubin LG, Voulalas D, Carmody L. Immunogenicity of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in children with sickle cell disease. Am J Dis Child 1992, 146:340−342 20. Lepow ML, Beeler J, Randolph M, Samuelson JS, Hankins WA. Reactogenicity and immunogenicity of a quadrivalent combined meningococcal polysaccharide vaccine in children. J Infect Dis 1986, 154:1033−1036 21. Ramsey ME, Andrews N, Kaczmarski E, Miller E. Efficacy of meningococcal serogroup C conjugate vaccine in teenagers and toddlers in England. Lancet 2001, 357:195−196 22. Richmond P, Borrow R, Miller E, Clark S, Sadler F, Fox A et al. Meningococcal serogroup C conjugate vaccine is immunogenic in infancy and primes for memory. J Infect Dis 1999, 179:1569−1572 23. ANONYMOUS. FDA and CDC issue alert on Menactra meningococcal vaccine and Guillain Barre syndrome. FDA News 2005 Sept 24. Hord J, Windsor B, Koehler M, Blatt J, Janosky J, Mirro J. Diminished antibody response to hepatitis B immunization in children with sickle cell disease. J Pediatr Hematol Oncol 2002, 7:548−549 25. World Health Organization (WHO). Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2008−2009 northern hemisphere influenza season. http://www.who.int/csr/disease/influenza/recommendations2008_9north/en/index.html 26. Ballester OF, Abdallah JM, Prasad AS. Impaired IgM antibody responses to an influenza virus vaccine in adults with sickle cell anemia. Am J Hematol 1985, 20:409−412 27. Glezen WP, Glezen LS, Alcorn R. Trivalent, inactivated influenza virus vaccine in children with sickle cell disease. J Pediatr 1978, 92:823−835

Corresponding author: P. Diamantopoulos, First Department of Internal Medicine, National and Capodistrian University of Athens, School of Medicine, “Laiko” General Hospital, Athens, Greece e-mail: pandiamantopoulos@gmail.com

................................................................................................................................................... xxxxxxxxxxxxx

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ORIGINAL PAPER

ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):503-516 ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):503-516

...............................................

Στοματική υγεία και ποιότητα ζωής των οδοντιατρικών ασθενών στο Γενικό Νοσοκομείο Καλύμνου ΣΚΟΠΟΣ Η αυξανόμενη αναγνώριση ότι η ποιότητα ζωής είναι ένα σημαντικό αποτέλεσμα της οδοντιατρικής φροντίδας οδήγησε στην εξέλιξη ειδικών εργαλείων μέτρησης της σχετιζόμενης με τη στοματική υγεία ποιότητας ζωής. Δύο από τα πλέον χρησιμοποιούμενα εργαλεία είναι η συντομευμένη μορφή του oral health impact profile (OHIP-14) και το oral impacts on daily performances (OIDP). Αντικείμενο της παρούσας εργασίας ήταν η αξιολόγηση της σχετιζόμενης με τη στοματική υγεία ποιότητας ζωής των οδοντιατρικών ασθενών στο Γενικό Νοσοκομείο Καλύμνου σε σχέση με κοινωνικο-δημογραφικές και κλινικές μεταβλητές, καθώς επίσης η αξιολόγηση και η σύγκριση των δύο εργαλείων ως προς την εγκυρότητα και την αξιοπιστία τους. ΥΛΙΚΟΜΕΘΟΔΟΣ Τα δεδομένα αντλήθηκαν από 335 άτομα ηλικίας 18−65+ ετών με προσωπική συνέντευξη και κλινική εξέταση. Οι ανεξάρτητες μεταβλητές ήταν το φύλο, η ηλικία, η εκπαίδευση, η αιτία επίσκεψης στον οδοντίατρο, οι αυτοαξιολογήσεις για τη στοματική υγεία και την εμφάνιση του στόματος, η κακοσμία στόματος, ο δείκτης τερηδονικής προσβολής DMFT, η κατάσταση του περιοδοντίου, τα απολεσθέντα δόντια και η προσθετική αποκατάσταση. Οι εξαρτημένες μεταβλητές ήταν οι βαθμολογίες των δύο ερωτηματολογίων. Η εγκυρότητα δομής αξιολογήθηκε στη βάση συγκρίσεων μεταξύ των ομάδων. Η εγκυρότητα κριτηρίου αξιολογήθηκε για το OHIP-14 με εργαλείο αναφοράς το OIDP. Η αξιοπιστία αξιολογήθηκε στη βάση της εσωτερικής συνοχής με το συντελεστή α του Cronbach. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Το επίπεδο της στοματικής υγείας ήταν μέτριο προς χαμηλό. Η ποιότητα ζωής καταγράφηκε ως αρκετά ικανοποιητική. Οι συσχετίσεις των βαθμολογιών με τις ανεξάρτητες μεταβλητές (εκτός από τη μεταβλητή «φύλο») ήταν στατιστικά σημαντικές (Ρ<0,01) και προς την αναμενόμενη κατεύθυνση. Τα δύο ερωτηματολόγια διέκριναν τις διαφορές μεταξύ των ομάδων. Ο δείκτης DMFT και οι αυτοαξιολογήσεις για τη στοματική υγεία και την εμφάνιση του στόματος ερμηνεύουν περισσότερο τη διακύμανση στην ποιότητα ζωής από άλλες μεταβλητές. Οι βαθμολογίες του OHIP-14 και του OIDP συσχετίστηκαν ισχυρά (rs=0,94), ενώ ο συντελεστής α του Cronbach ήταν αντίστοιχα 0,92 και 0,84. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ένας κλινικός δείκτης (ο δείκτης DMFT) και δύο υποκειμενικές μεταβλητές (οι αυτοαξιολογήσεις για τη στοματική υγεία και την εμφάνιση του στόματος) προσδιορίζουν τη σχετιζόμενη με τη στοματική υγεία ποιότητα ζωής. Τα δύο ερωτηματολόγια παρουσίασαν πολύ καλά ψυχομετρικά χαρακτηριστικά.

Η στοματική υγεία είναι ένα από τα πεδία της υγείας που μπορεί να επηρεάσει την καθημερινή λειτουργία των ατόμων, καθώς και τη συνολική τους αντίληψη για την υγεία και την ποιότητα ζωής. Προβλήματα στη στοματική υγεία μπορεί να καταλήξουν σε επώδυνες καταστάσεις, δυσφορία, περιορισμένη λειτουργική ικανότητα και να οδηγήσουν σε δυσκολίες στη διατροφή, στην επικοινωνία και στην εμφάνιση, με αποτέλεσμα την εκδήλωση ψυχολογικών και κοινωνικών προβλημάτων.1

B. Σταμαδιάνος,1 Γ. Αλεξιάς,2 Φ. Αναγνωστόπουλος2

...............................................

Οδοντιατρικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομείο Καλύμνου, Κάλυμνος 2 Τμήμα Ψυχολογίας, Πάντειο Πανεπιστήμιο, Αθήνα 1

Oral health and quality of life of dental patients in the General Hospital of Kalymnos Abstract at the end of the article Λέξεις ευρετηρίου Ερωτηματολόγια Ποιότητα ζωής Στοματική υγεία

Υποβλήθηκε 12.6.2008 Εγκρίθηκε 30.8.2008

Παραδοσιακά, η έννοια της στοματικής υγείας είχε συνδεθεί με την πρόληψη, τη διάγνωση και τη θεραπεία των δύο κυρίαρχων στοματικών νόσων: της τερηδόνας και των νόσων του περιοδοντίου. Για πολλά χρόνια, η μελέτη της στοματικής υγείας ήταν εστιασμένη στην κλινική μέτρηση των νόσων του στόματος και μόνο κατά τις τελευταίες δεκαετίες το ενδιαφέρον επικεντρώθηκε στις επιπτώσεις των στοματικών νόσων στην ποιότητα ζωής των ατόμων.2 Η σχετιζόμενη με τη στοματική υγεία ποιότητα ζωής είναι

504

ένα σχετικά νέο πεδίο έρευνας, που όμως αναπτύσσεται γρήγορα. Οι συνθήκες που το δημιούργησαν ανάγονται στη διεύρυνση της έννοιας της υγείας που δέχθηκε ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ),3 στη μετάβαση από το βιοϊατρικό στο βιοψυχοκοινωνικό μοντέλο στην υγεία,4 καθώς και στην αναγνώριση ότι η στοματική υγεία αποτελεί αναπόσπαστο μέρος της γενικής υγείας.5−7 Η Οδοντιατρική καθυστέρησε σε σχέση με την Ιατρική στο να ανταποκριθεί στο υποκείμενο σε αλλαγές θεωρητικό πλαίσιο της υγείας και να ακολουθήσει το «ολιστικό κίνημα» και την υιοθέτηση της έννοιας της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής στην Ιατρική.8 Η άποψη ότι οι νόσοι του στόματος −αν και παρουσιάζουν μεγάλο επιπολασμό και παγκόσμια κατανομή− δεν είναι απειλητικές για τη ζωή, είναι συχνά ασυμπτωματικές, δεν οδηγούν σε ανικανότητα ή σε αναπηρία και δικαιολογούν λίγες εξαιρέσεις από τους κοινωνικούς ρόλους,9 οδήγησε στο να υποβαθμίζονται και να μην προσεγγίζονται οι οικονομικές, ψυχολογικές και κοινωνικές επιπτώσεις τους.10−13 Πρώτοι οι Cohen και Jago14 θεώρησαν ότι η μεγαλύτερη συμβολή της Οδοντιατρικής είναι η αναβάθμιση της ποιότητας ζωής και ότι οι κλινικοί δείκτες της στοματικής υγείας θα αναβαθμιστούν σημαντικά αν προστεθεί η διάσταση του κοινωνικού αντίκτυπου, δημιουργώντας έτσι κοινωνικο-οδοντικούς δείκτες.15,16 Όσο σημαντικοί και αν είναι οι κλινικοί δείκτες, περιορίζονται στο να αντανακλούν την τελική έκβαση της διαδικασίας της νόσου. Δεν προσφέρουν ενδείξεις για την επίπτωση της διαδικασίας της νόσου στη λειτουργικότητα και στην ψυχοκοινωνική ευεξία.17 Σαφώς, πρόκειται για κλίμακες που μετρούν ασθένεια παρά υγεία.18 Στα χρόνια που ακολούθησαν, τα θεωρητικά μοντέλα για την υγεία και τη σχετιζόμενη με αυτήν ποιότητα ζωής αποτέλεσαν το υπόβαθρο για τη δημιουργία νέων θεωρητικών κατασκευών προσαρμοσμένων στη στοματική υγεία.19,20 Αυτές οδήγησαν στην εξέλιξη των σημερινών εξειδικευμένων εργαλείων που μετρούν τη σχετιζόμενη με τη στοματική υγεία ποιότητα ζωής σε όλο της το πολυδιάστατο περιεχόμενο. Σήμερα, υπάρχουν αρκετά τέτοια πολυδιάστατα ερωτηματολόγια, των οποίων ο αριθμός των ερωτήσεων ποικίλλει από 3 (rand dental health index) έως 49 (oral health impact profile).6 Δύο από τα πλέον χρησιμοποιούμενα εργαλεία για τη μέτρηση της σχετιζόμενης με τη στοματική υγεία ποιότητας ζωής είναι το oral health impact profile short form (OHIP-14) και το oral impacts on daily performances (OIDP). Αναζήτηση στην ιατρική βάση δεδομένων Medline, με λέξεις-κλειδιά “OHIP-14” και “OIDP”, αποδίδει 80 άρθρα για το OHIP-14 από το 1997−2008 και 51 άρθρα για το OIDP κατά το χρονικό διάστημα από το 2001−2008. Αυτά ήταν τα εργαλεία με τα οποία διεξήχθη η παρούσα έρευνα.

B. Σταμαδιάνος και συν

Σκοπός της έρευνας ήταν (α) η αποτίμηση της σχετιζόμενης με τη στοματική υγεία ποιότητας ζωής των οδοντιατρικών ασθενών του Νοσοκομείου Καλύμνου, (β) η διερεύνηση των κοινωνικο-δημογραφικών και κλινικών μεταβλητών που προσδιορίζουν τη σχετιζόμενη με τη στοματική υγεία ποιότητα ζωής και (γ) η αξιολόγηση και η σύγκριση δύο εργαλείων μέτρησης της σχετιζόμενης με τη στοματική υγεία ποιότητας ζωής ως προς την εγκυρότητα και την αξιοπιστία τους. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ

Δείγμα και διαδικασία Τόπος διεξαγωγής της έρευνας ήταν το οδοντιατρείο του Γενικού Νοσοκομείου-Κέντρου Υγείας Καλύμνου. Το ερευνητικό πρωτόκολλο εγκρίθηκε από το επιστημονικό συμβούλιο του Νοσοκομείου. Υλικό για την έρευνα αποτέλεσαν τα άτομα που προσέρχονταν στο οδοντιατρείο. Σε αυτά παρέχεται δωρεάν οδοντιατρική φροντίδα που καλύπτει όλο το φάσμα της προληπτικής και της θεραπευτικής γενικής Οδοντιατρικής, πλην της προσθετικής αποκατάστασης. Οι προσερχόμενοι ασθενείς ενημερώνονταν για το αντικείμενο της έρευνας, ερωτώνταν εάν θα ήθελαν να συμμετάσχουν και, εφόσον συναινούσαν, υπέγραφαν έγγραφη συγκατάθεση. Στη συνέχεια, κάθε άτομο που επιθυμούσε να συμμετάσχει στην έρευνα περνούσε στον κύριο χώρο του οδοντιατρείου για τη συλλογή των στοιχείων. Επιλέχθηκε η μέθοδος της πρόσωπο με πρόσωπο συνέντευξης για την ελαχιστοποίηση των λαθών και των μη απαντημένων ερωτήσεων. Υπήρξε προβληματισμός σχετικά με τη μέθοδο χορήγησης των ερωτηματολογίων, επειδή σε εξειδικευμένη βάση δεδομένων21 προτείνεται το OHIP-14 να συμπληρώνεται από τον ίδιο τον ερωτώμενο, ενώ το OIDP μπορεί να χορηγηθεί και με τις δύο μεθόδους. Έχει δειχθεί όμως ότι τα ψυχομετρικά χαρακτηριστικά των ερωτηματολογίων δεν σχετίζονται με τη μέθοδο χορήγησης,22,23 έτσι σε αρκετές μελέτες τα δεδομένα αντλούνται και με τη μέθοδο της προσωπικής συνέντευξης.24−27 Το έντυπο συμπλήρωσης ήταν ανώνυμο. Σε πρώτο στάδιο συμπληρωνόταν η πρώτη σελίδα του εντύπου που αφορούσε στις δημογραφικές και τις κοινωνικές πληροφορίες, στην αιτία επίσκεψης στον οδοντίατρο και στις αυτοαξιολογήσεις για την κατάσταση του στόματος. Στη συνέχεια, ακολουθούσε η συμπλήρωση των δύο ερωτηματολογίων για την ποιότητα ζωής. Τέλος, ο ασθενής καθόταν στην οδοντιατρική καρέκλα, όπου ελάμβανε χώρα η κλινική εξέταση.

Κοινωνικο-δημογραφικές μεταβλητές, αιτία επίσκεψης και αυτοαξιολογήσεις Από το έντυπο δημογραφικών πληροφοριών συγκεντρώθηκαν πληροφορίες για το φύλο, την ηλικία και τις ηλικιακές ομάδες (18−24, 25−44, 45−65 και 65+ ετών) και το επίπεδο εκπαίδευσης (πρωτοβάθμιο, δευτεροβάθμιο και τριτοβάθμιο). Ζητήθηκε από τους ερωτώμενους (α) να προσδιορίσουν την αιτία και τη συχνότητα επίσκεψης στον οδοντίατρο επιλέγοντας μεταξύ των απαντήσεων:

Στοματική υγεία και ποιότητα ζωής στην Κάλυμνο

επισκέψεις για προληπτικό έλεγχο σε τακτική βάση ή περιστασιακές επισκέψεις μόνον όταν υπάρχει πρόβλημα, (β) να αξιολογήσουν μόνοι τους την κατάσταση της στοματικής τους υγείας ως καλή, μέτρια ή κακή, (γ) να αναφέρουν αν έχουν δύσοσμη αναπνοή λόγω στοματικών προβλημάτων, γεγονός που συνήθως γίνεται γνωστό στον ασθενή από τα οικεία του άτομα,28 απαντώντας με ναι ή όχι, και, τέλος, (δ) να διαβαθμίσουν την εμφάνιση του στόματός τους σε καλή, μέτρια ή κακή.

Κλινικές μεταβλητές Η κλινική εξέταση έλαβε χώρα στην οδοντιατρική καρέκλα με φωτισμό της στοματικής κοιλότητας σύμφωνα με τα κριτήρια του ΠΟΥ.29 Καταγράφηκε η έκταση της τερηδονικής προσβολής, η κατάσταση των περιοδοντικών ιστών και το αν ο ασθενής φέρει προσθετικές εργασίες και τι είδους. Η εκτίμηση της τερηδονικής προσβολής έγινε με το δείκτη DMFT. Αυτός λαμβάνει μια ακέραιη τιμή που αντιπροσωπεύει την ιστορία της τερηδονικής προσβολής στο άτομο, η οποία προκύπτει από το άθροισμα των τερηδονισμένων (decayed), απολεσθέντων (missing) λόγω τερηδόνας και εμφραχθέντων (filled) δοντιών. Οι τιμές του στοιχείου απολεσθέντων δοντιών (Μ) διχοτομήθηκαν σε δύο ομάδες: εάν λείπουν <12 δόντια και εάν λείπουν 12 ή και περισσότερα δόντια. Οι τιμές του δείκτη DMFT εντάχθηκαν σε τρεις ομάδες: χαμηλές (0−8,9), μέτριες (9,0−13,9) και υψηλές (>13,9).7 Η κατάσταση των περιοδοντικών ιστών αξιολογήθηκε με το δείκτη CPI (community periodontal index). Αυτός λαμβάνει τιμές στη βάση τριών κλινικών κριτηρίων: αιμορραγία των ούλων, παρουσία τρυγίας (πέτρας) και βάθος περιοδοντικών θυλάκων. Οι τιμές λαμβάνονται για κάθε ένα έκτο του οδοντικού φραγμού: 0=υγιές, 1=αιμορραγία, 2=τρυγία, 3=θύλακας 4−5 mm, 4=θύλακας 6 mm ή και περισσότερο. Οι τιμές του δείκτη CPI εντάχθηκαν σε τρεις ομάδες: καλή κατάσταση περιοδοντίου (0−1), μέτρια (2) και κακή (3−4). Τέλος, καταγράφηκε η απουσία ή η παρουσία προσθετικής αποκατάστασης και το είδος της, ενώ δημιουργήθηκαν οι εξής ομάδες: απουσία προσθετικής, ακίνητη προσθετική και κινητή προσθετική.

Μέτρηση της σχετιζόμενης με τη στοματική υγεία ποιότητας ζωής Τα εργαλεία μέτρησης που χρησιμοποιήθηκαν στην έρευνα ήταν το ερωτηματολόγιο OHIP-14 και το ερωτηματολόγιο OIDP. Τα δύο αυτά ερωτηματολόγια ανάγονται ως προς το θεωρητικό τους υπόβαθρο στη διεθνή ταξινόμηση των βλαβών, των αναπηριών και των μειονεκτημάτων (International Classification of Impairments, Disabilities and Handicaps) του ΠΟΥ,30 όπως αυτή προσαρμόστηκε για την Οδοντιατρική από τον Locker.20 Οι Adulyanon και Sheiham31 τροποποίησαν το μοντέλο του Locker, εγκαθιστώντας τρία επίπεδα μέτρησης. Το OIDP επικεντρώνεται στο τρίτο επίπεδο των επιπτώσεων τελικού σταδίου, κατά συνέπεια το OIDP εστιάζει στις επιπτώσεις που επηρεάζουν δραστικά την καθημερινή ζωή, ενώ το OHIP-14 μετρά μια ποικιλία επιπτώσεων.32 Το ερωτηματολόγιο OHIP-14 εξελίχθηκε από τον Slade.33 Αυτό είναι ένα ερωτηματολόγιο 14 ερωτήσεων, που ανά δύο δομούν επτά

505

διαστάσεις: λειτουργικός περιορισμός, φυσικός πόνος, ψυχολογική δυσφορία, φυσική δυσκολία, ψυχολογική δυσκολία, κοινωνική δυσκολία και μειονέκτημα, ενώ προσεγγίζει ποικιλία επιπτώσεων από τη στοματική υγεία για το τελευταίο δωδεκάμηνο. Αποτελεί τη συντομευμένη μορφή της κλίμακας OHIP με 49 ερωτήσεις κατανεμημένες σε επτά διαστάσεις34,35 (βλ. παράρτημα). To OHIP-14 έχει μεταφραστεί και αξιολογηθεί ως προς την εγκυρότητα και την αξιοπιστία του, με ικανοποιητικά αποτελέσματα (συντελεστής α του Cronbach: 0,86−0,95), σε αρκετές γλώσσες και πληθυσμούς, όπως σε πληθυσμό ηλικιωμένων στη Σρι Λάνκα,25,36 σε πληθυσμό ηλικιωμένων στην Ιαπωνία,37 στην εβραϊκή γλώσσα,38 σε ενήλικο πληθυσμό της Μαλαισίας,39 στην πορτογαλική γλώσσα για τη Βραζιλία,27 στη γερμανική γλώσσα,40 στην κινέζικη γλώσσα σε ενήλικο πληθυσμό,41 στη σουηδική γλώσσα,42 και στην κορεατική γλώσσα.43 Επίσης, έχει χρησιμοποιηθεί στην πρωτότυπη αγγλική έκδοση σε εθνικά δείγματα πληθυσμού στη Μεγάλη Βρετανία,44 στη Μεγάλη Βρετανία και την Αυστραλία,26,45 και στο γενικό πληθυσμό της Σκοτίας,46 καθώς και σε ειδικές κατηγορίες οδοντιατρικών ασθενών47−51 και σε σχέση με εργαλεία μέτρησης της γενικής υγείας.52,53 Στις παραπάνω έρευνες, οι ψυχομετρικές ιδιότητες των αντίστοιχων εκδόσεων του OHIP-14 και η σχετιζόμενη με τη στοματική υγεία ποιότητα ζωής των ατόμων έχουν αξιολογηθεί σε σχέση με κοινωνικο-δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά των υπό μελέτη πληθυσμών. Το OHIP-14 δεν έχει υποστεί την ενδεδειγμένη διαδικασία μετάφρασης και διαπολιτισμικής προσαρμογής,54 καθώς και τη διαδικασία αξιολόγησης των ψυχομετρικών του χαρακτηριστικών για την ελληνική γλώσσα και σε δείγμα ελληνικού πληθυσμού. Η έκδοση του OHIP-14 που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα έρευνα έχει αποδοθεί στην ελληνική γλώσσα από την πρωτότυπη αγγλική έκδοση με τη βοήθεια δύο δίγλωσσων οδοντιάτρων και έχει αξιολογηθεί ως προς ένα ερωτηματολόγιο μέτρησης της σχετιζόμενης με τη γενική υγεία ποιότητας ζωής (EQ-5D) σε δείγμα ελληνικού πληθυσμού,55 δεν έχει όμως υποστεί πλήρη διαδικασία μεταφραστικής προσαρμογής και ελέγχου των ψυχομετρικών χαρακτηριστικών του ώστε να θεωρείται πιστοποιημένο για την ελληνική γλώσσα και τον ελληνικό πληθυσμό. Το OIDP δημιουργήθηκε από τους Adulyanon και Sheiham31 και είναι ένα ερωτηματολόγιο 8 ερωτήσεων το οποίο προσεγγίζει τις επιπτώσεις από τη στοματική υγεία στα πεδία της σίτισης, της ομιλίας, της στοματικής υγιεινής, του ύπνου και της χαλάρωσης, της εμφάνισης των δοντιών, της συναισθηματικής διάθεσης, της εργασίας και του κοινωνικού ρόλου, καθώς επίσης της κοινωνικής συναναστροφής, τα οποία επηρεάζουν την καθημερινή ζωή για το τελευταίο εξάμηνο (βλ. παράρτημα). To OIDP έχει μεταφραστεί και αξιολογηθεί ως προς την εγκυρότητα και την αξιοπιστία του, με ικανοποιητικά αποτελέσματα (συντελεστής α του Cronbach: 0,72−0,91), σε αρκετές γλώσσες και πληθυσμούς, όπως σε πληθυσμούς ηλικιωμένων από τη Μεγάλη Βρετανία και την Ελλάδα,56,57 σε πληθυσμό ηλικιωμένων στην Ταϊλάνδη,58 στην πορτογαλική γλώσσα για τη Βραζιλία σε πληθυσμό εφήβων,59,60 στην αγγλική γλώσσα για την Ουγκάντα σε πληθυσμό εφήβων,61 στη νορβηγική γλώσσα σε δείγμα γενικού

506

πληθυσμού,62 στη διάλεκτο Kiswahili σε πληθυσμό ηλικιωμένων στην Τανζανία24,63 και στην περσική γλώσσα σε ενήλικο πληθυσμό του Ιράν.64 Επίσης, έχει χρησιμοποιηθεί στην πρωτότυπη αγγλική έκδοση σε εθνικό δείγμα πληθυσμού ηλικιωμένων στη Μεγάλη Βρετανία.65,66 Στις παραπάνω έρευνες, οι ψυχομετρικές ιδιότητες των αντίστοιχων εκδόσεων του OIDP και η σχετιζόμενη με τη στοματική υγεία ποιότητα ζωής των ατόμων έχουν αξιολογηθεί σε σχέση με κοινωνικο-δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά των υπό μελέτη πληθυσμών. Το OIDP έχει υποστεί τη διαδικασία μετάφρασης και προσαρμογής, ενώ παράλληλα έχει αξιολογηθεί ως προς τα ψυχομετρικά χαρακτηριστικά του σε δείγμα πληθυσμού ηλικιωμένων στην Ελλάδα συγκριτικά με το δείγμα αντίστοιχου πληθυσμού στην Αγγλία.56 Κατά συνέπεια, έχει πιστοποιηθεί για χρήση σε ελληνικό πληθυσμό και μπορεί να αποτελέσει κριτήριο αξιολόγησης της έκδοσης του OHIP-14 που χρησιμοποιήθηκε. Τέλος, το OHIP-14 και το OIDP έχουν χρησιμοποιηθεί από κοινού και έχουν αξιολογηθεί συγκριτικά.22,32,67−69 Στο OHIP-14, για κάθε ερώτηση υπήρχαν απαντήσεις αναφορικά με τη συχνότητα εκδήλωσης της επίπτωσης, διαβαθμισμένες και βαθμολογημένες ως εξής: ποτέ=0, σπάνια=1, κάποιες φορές=2, πολύ συχνά=3 και πάρα πολύ συχνά=4. Ο ερωτώμενος καλείτο να επιλέξει μία μόνο από τις επιλογές. Οι επιλογές «ποτέ» και «σπάνια» αξιολογήθηκαν ως δηλούσες μη επίπτωση. Οι επιλογές «κάποιες φορές», «πολύ συχνά» και «πάρα πολύ συχνά» αξιολογήθηκαν ως δηλούσες αναφερόμενη επίπτωση. Στη συνέχεια, υπολογίστηκαν τα εξής: (α) Αθροιστική βαθμολογία, δηλαδή άθροισμα των τιμών όλων των ερωτήσεων. Λαμβάνει τιμές από 0−56, ενώ η μέση τιμή της αθροιστικής βαθμολογίας στο σύνολο του δείγματος αναφέρεται και ως σοβαρότητα (severity) των επιπτώσεων. (β) Βαθμολογία απλής καταμέτρησης, δηλαδή ο αριθμός των αναφερόμενων επιπτώσεων (αριθμός ερωτήσεων που απαντήθηκαν «κάποιες φορές» ή και συχνότερα, δηλαδή που έλαβαν τιμή 2 ή και περισσότερο). Λαμβάνει τιμές από 0−14 και η μέση τιμή του στο σύνολο του δείγματος αναφέρεται και ως έκταση (extent) των επιπτώσεων. (γ) Ποσοστό ατόμων που ανέφεραν τουλάχιστον μία επίπτωση και ποσοστό ατόμων που δεν ανέφεραν επίπτωση (στο σύνολο των ερωτήσεων και ανά διάσταση), το οποίο αναφέρεται και ως επιπολασμός (prevalence) των επιπτώσεων. (δ) Ποσοστό ατόμων που ανέφεραν επίπτωση και ποσοστό ατόμων που δεν ανέφεραν επίπτωση για κάθε ερώτηση. Γενικά, οι υψηλότερες βαθμολογίες δείχνουν πτωχότερη σχετιζόμενη με τη στοματική υγεία ποιότητα ζωής. Στο OIDP αποφασίστηκε να χρησιμοποιηθεί η εναλλακτική μορφή του ερωτηματολογίου με τη μέτρηση μόνο της συχνότητας των επιπτώσεων για μεγαλύτερη απλότητα και αποτελεσματικότητα, όπως αναφέρουν οι Adulyanon και Sheiham31 και εφαρμόστηκε σε πρόσφατες έρευνες.61,70,71 Επίσης, εκτιμήθηκε ότι η χρήση μιας κλίμακας 5 σημείων, αντί της πρωταρχικής των 6 σημείων, θα ήταν περισσότερο πρακτική και αποδοτική.71 Τέλος, για την προσέγγιση συγκεκριμένων θεραπευτικών αναγκών προστέθηκαν συμπληρωματικές ερωτήσεις σχετικά με τα αιτιολογικά συμπτώματα και τις βλάβες για κάθε επίπτωση σε δραστηριότητα. Η κλίμακα συχνότητας επέλευσης της επίπτωσης για κάθε ερώτηση διαβαθμίστηκε και βαθμολογήθηκε ως εξής: ποτέ=0, λιγότερο

B. Σταμαδιάνος και συν

από μία φορά το μήνα=1, 1−2 φορές το μήνα=2, 1−2 φορές την εβδομάδα=3 και κάθε ημέρα ή σχεδόν κάθε ημέρα=4 (ουσιαστικά, το αρχικό στοιχείο «3−4 φορές την εβδομάδα» αποδίδεται με το «σχεδόν κάθε ημέρα», γι’ αυτό και μπορούσε να απαλειφθεί). Ο ερωτώμενος καλείτο να επιλέξει μία μόνο από τις διαθέσιμες επιλογές. Η επιλογή «ποτέ» αξιολογήθηκε ως μη επίπτωση και οι λοιπές επιλογές αξιολογήθηκαν ως αναφερόμενη επίπτωση. Στη συνέχεια, υπολογίστηκαν τα εξής: (α) αθροιστική βαθμολογία που προκύπτει από το άθροισμα των τιμών όλων των ερωτήσεων, λαμβάνει δε τιμές από 0−32, (β) βαθμολογία απλής καταμέτρησης, δηλαδή καταμέτρηση του αριθμού των αναφερόμενων επιπτώσεων (αριθμός ερωτήσεων που απαντήθηκαν «λιγότερο από μία φορά το μήνα» ή και συχνότερα, που έλαβαν δηλαδή τιμή 1 και περισσότερο), η οποία λαμβάνει τιμές από 1−8 και αναφέρεται ως έκταση (OIDP-extent) των στοματικών επιπτώσεων, (γ) ποσοστό ατόμων που στο σύνολο των ερωτήσεων ανέφεραν τουλάχιστον μία επίπτωση και ποσοστό ατόμων που δεν ανέφεραν επίπτωση, που αναφέρεται και ως επιπολασμός (prevalence) των επιπτώσεων και (δ) ποσοστό ατόμων που ανέφεραν επίπτωση και ποσοστό ατόμων που δεν ανέφεραν επίπτωση για κάθε ερώτηση. Γενικά, οι υψηλότερες βαθμολογίες δείχνουν πτωχότερη σχετιζόμενη με τη στοματική υγεία ποιότητα ζωής.

Στατιστική ανάλυση Η στατιστική ανάλυση και οι σχετικοί έλεγχοι περιλαμβάνουν δείκτες περιγραφικής στατιστικής (κατανομές συχνοτήτων, μέσες τιμές και σταθερές αποκλίσεις), τις μη παραμετρικές δοκιμασίες Mann-Whitney και Kruskal-Wallis για τη σύγκριση μέσων σειρών (mean ranks), την κατά Spearman μη παραμετρική συσχέτιση (rs) και την πολλαπλή λογιστική παλινδρόμηση (multiple logistic regression). Με τη λογιστική παλινδρόμηση εξετάστηκε η σχέση της εξαρτημένης μεταβλητής με καθεμιά ανεξάρτητη, ελέγχοντας τις επιδράσεις των άλλων ανεξάρτητων μεταβλητών. Οι αθροιστικές βαθμολογίες του OHIP-14 και του OIDP ήταν οι εξαρτημένες μεταβλητές που διχοτομήθηκαν σε δύο ομάδες τιμών κατά τη διάμεσο τιμή (median split).72 Επίσης, έγινε αξιολόγηση της αξιοπιστίας των ερωτηματολογίων με έλεγχο της αξιοπιστίας εσωτερικής συνοχής/συνάφειας (internal consistency) με τον υπολογισμό του συντελεστή α του Cronbach. Η στατιστική επεξεργασία των δεδομένων έγινε με το πρόγραμμα SPSS. v11.0.1.73

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Κοινωνικo-δημογραφικές μεταβλητές, αιτία επίσκεψης και αυτοαξιολογήσεις Από τα 350 άτομα στα οποία ζητήθηκε να συμμετάσχουν, ανταποκρίθηκαν 335 (95,7%). Τα περισσότερα ήταν θήλεα (63,9%). Το ηλικιακό εύρος του δείγματος περιελάμβανε άτομα ηλικίας από 18−85 ετών. Η μέση τιμή της ηλικίας ήταν 40,90 με σταθερή απόκλιση (ΣΑ) 14,25. Η ομάδα των 25−44 ετών ήταν η πολυπληθέστερη (44,8%). Κάθε βαθμίδα εκπαίδευσης περιέλαβε περίπου το 1/3 του δείγ-

Στοματική υγεία και ποιότητα ζωής στην Κάλυμνο

507

ματος. Εκτός από το φύλο, οι διαφορές στις βαθμολογίες των OHIP-14 και OIDP μεταξύ των επιμέρους ομάδων των λοιπών μεταβλητών ήταν στατιστικά σημαντικές. Τα άτομα μεγαλύτερης ηλικίας και χαμηλότερου μορφωτικού επιπέδου κατέγραφαν υψηλότερες βαθμολογίες και συνακόλουθα πτωχότερη ποιότητα ζωής (πίν. 1). Τα περισσότερα άτομα (61,2%) επισκέπτονταν τον οδοντίατρο περιστασιακά και μόνον όταν υπήρχε πρόβλημα. Το 74,6% αξιολόγησε την κατάσταση της στοματικής του υγείας από μέτρια έως καλή. Το 78,5% αξιολόγησε την εμφάνιση του στόματος από μέτρια έως καλή. Το 72,8% ανέφερε ότι δεν έχει κακοσμία στόματος. Οι διαφορές στις βαθμολογίες μεταξύ των επιμέρους ομάδων των μεταβλη-

τών ήταν στατιστικά σημαντικές. Όσοι δεν επισκέπτονταν τακτικά τον οδοντίατρο, αυτοαξιολογούνταν αρνητικά και ανέφεραν κακοσμία στόματος, κατέγραψαν υψηλότερες βαθμολογίες και πτωχότερη ποιότητα ζωής (πίν. 2).

Κλινικές μεταβλητές Σε σχέση με τις κλινικές μεταβλητές, η μέση τιμή του δείκτη DMFT ήταν 12,56 (ΣΑ 7,96). Το 40,3% παρουσίαζε υψηλό δείκτη DMFT (>13,9). Από τα στοιχεία του δείκτη DMFT, το στοιχείο Μ (απολεσθέντα δόντια) είχε την ισχυρότερη συσχέτιση με τις βαθμολογίες των δύο ερωτηματολογίων (rs=0,71). Ακολουθούσε (rs=0,49) το στοιχείο D (τερηδονι-

Πίνακας 1. Κοινωνικοδημογραφικές μεταβλητές: Συχνότητες και συσχετίσεις με τις βαθμολογίες των OHIP-14 και OIDP. Μέση σειρά OHIP-14 Ανεξάρτητες μεταβλητές Φύλο Ηλικία

Άρρεν

ΑΘΡ

ΑΚ

ΑΘΡ

ΑΚ

121 (36)

176,1

179,6

182,6

182,5

Θήλυ

214 (64)

163,4

161,4

159,7

18−24

53 (15,8)

101,6*

106,2*

106,6*

106,9*

25−44

150 (44,8)

149,8*

148,6*

144,1*

146,1*

45−65

109 (32,5)

204,2*

203,1*

207,4*

207,9*

23 (6,9)

257,4*

269,8*

277,9*

262,3*

Πρωτοβάθμια

115 (34,3)

231,5*

234,0*

236,7*

234,8*

Δευτεροβάθμια

108 (32,2)

154,1*

152,1*

155,0*

153,1*

Τριτοβάθμια

112 (33,4)

116,2*

115,5*

109,9*

113,6*

65+ Εκπαίδευση

OIDP

N (%)

ΑΘΡ: Αθροιστική βαθμολογία, ΑΚ: Απλή καταμέτρηση *Στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των επιμέρους ομάδων: Ρ<0,01 (δοκιμασίες Mann-Whitney και Kruskal-Wallis)

Πίνακας 2. Επίσκεψη στον οδοντίατρο, αυτοαξιολογήσεις, κακοσμία στόματος: Συχνότητες και συσχετίσεις με τις βαθμολογίες των OHIP-14 και OIDP. Μέση σειρά OHIP-14 Ανεξάρτητες μεταβλητές

OIDP

N (%)

ΑΘΡ

ΑΚ

ΑΘΡ

ΑΚ

Αιτία επίσκεψης

Έλεγχος Πρόβλημα

130 (38,8) 205 (61,2)

102,2* 209,7*

102,0* 209,8*

100,7* 210,6*

101,7* 210,0*

Αξιολόγηση στοματικής υγείας

Καλή Μέτρια Κακή

105 (31,3) 145 (43,3) 85 (25,4)

81,1* 169,5* 272,7*

81,7* 168,1* 274,3*

89,4* 164,6* 270,8*

91,1* 167,8* 263,3*

Κακοσμία στόματος

Ναι Όχι

244 (73) 90 (27)

139,1* 244,4*

137,6* 248,4*

137,5* 248,7*

140,1* 241,6*

Αξιολόγηση εμφάνισης στόματος

Καλή Μέτρια Κακή

101 (30,1) 162 (48,4) 72 (21,5)

91,3* 170,0* 271,0*

91,0* 168,3* 275,2*

92,5* 168,6* 272,2*

95,6* 170,9* 262,7*

508

B. Σταμαδιάνος και συν

σμένα δόντια), ενώ το στοιχείο F (εμφραχθέντα δόντια) δεν συσχετιζόταν με την ποιότητα ζωής. Όταν το δείγμα διχοτομήθηκε στο επίπεδο της απώλειας 12 δοντιών, το μεγαλύτερο ποσοστό των ατόμων (82,7%) τοποθετήθηκε στην ομάδα με την απώλεια <12 δοντιών. Μόνο ποσοστό 6,6% παρουσίασε καλή κατάσταση του περιοδοντίου, ενώ αρκετά μεγάλο ποσοστό (45,1%) παρουσίασε κακό περιοδοντικό επίπεδο. Μικρό ποσοστό (17,3%) των ατόμων του δείγματος έφερε κάποια μορφή προσθετικής αποκατάστασης, ενώ τα περισσότερα άτομα έφεραν ακίνητη αποκατάσταση (13,1%). Το 82,7% του δείγματος που δεν έφερε προσθετική αποκατάσταση διαχωρίστηκε με κριτήριο την ύπαρξη όλων των δοντιών (Μ=0) ή την απώλεια τουλάχιστον ενός δοντιού (Μ>0). Έτσι, τα άτομα με κανένα απολεσθέν δόντι (Μ=0), τα οποία δεν έχουν ανάγκη προσθετικής, ανήλθαν σε ποσοστό 43,6%. Αντίστοιχα, τα άτομα με τουλάχιστον ένα απολεσθέν δόντι (Μ>0), τα οποία, ενώ είχαν ανάγκη προσθετικής αποκατάστασης, δεν έφεραν προσθετική εργασία, ανήλθαν σε ποσοστό 39,1%. Οι διαφορές στις βαθμολογίες μεταξύ των επιμέρους ομάδων των μεταβλητών ήταν στατιστικά σημαντικές. Τα άτομα με χαμηλότερο κλινικό επίπεδο κατέγραφαν υψηλότερες βαθμολογίες και πτωχότερη ποιότητα ζωής (πίν. 3).

Αποτελέσματα από τα ερωτηματολόγια Η μέση τιμή της αθροιστικής βαθμολογίας του OHIP-14 ήταν 12,29 (ΣΑ 9,51), με εύρος τιμών από 0−43, ενώ για τη βαθμολογία απλής καταμέτρησης η μέση τιμή ήταν 4,52 (ΣΑ 3,80), με εύρος τιμών από 0−14. Το 83% των ατόμων

του δείγματος ανέφερε τουλάχιστον μία επίπτωση στο σύνολο των ερωτήσεων. Στη διάσταση της ψυχολογικής δυσφορίας καταγράφηκε το μεγαλύτερο ποσοστό (76,7%) ατόμων που ανέφεραν τουλάχιστον μία επίπτωση και ακολουθούσαν η διάσταση του φυσικού πόνου (63%) και της ψυχολογικής δυσκολίας (52,8%). Στο ερώτημα OHIP5 (προσωπική ευθύνη για τα προβλήματα των δοντιών) παρατηρήθηκε το μεγαλύτερο ποσοστό (72,8%) ατόμων που ανέφεραν επίπτωση και ακολουθούσαν το OHIP4 (δυσκολία μάσησης) (52,5%) και το OHIP3 (πόνος) (51%). Η μέση τιμή της αθροιστικής βαθμολογίας του OIDP ήταν 5,83 (ΣΑ 5,38), με εύρος τιμών από 0−26, ενώ για τη βαθμολογία της απλής καταμέτρησης η μέση τιμή ήταν 2,96 (ΣΑ 2,34), με εύρος τιμών από 0−8. Ποσοστό 81,5% των ατόμων του δείγματος ανέφερε τουλάχιστον μία επίπτωση στο σύνολο των ερωτήσεων. Στο ερώτημα OIDP1 (δυσκολίες να τρώτε) παρατηρήθηκε το μεγαλύτερο ποσοστό (68,7%) ατόμων που ανέφεραν επίπτωση και ακολουθούσαν το OIDP5 (να γελάτε) (52,5%) και το OIDP4 (να κοιμάστε) (51,6%). Αναφορικά με τις αιτιολογικές βλάβες και τα συμπτώματα που επιφέρουν επιπτώσεις στις δραστηριότητες του OIDP, από τα άτομα που ανέφεραν δυσκολία στη δραστηριότητα «να τρώτε», τα περισσότερα (40,8%) θεωρούσαν τον πόνο ως αιτία. Από τα άτομα που ανέφεραν δυσκολία στη δραστηριότητα «να μιλάτε», τα περισσότερα (62,1%) θεωρούσαν την απώλεια των δοντιών ως αιτία. Στη δραστηριότητα «να πλένετε», οι περισσότεροι (59%) θεωρούσαν την αιμορραγία των ούλων ως αιτία για τη δυσκολία. Στη δραστηριότητα «να κοιμάστε», το σύνολο

Πίνακας 3. Κλινικές μεταβλητές: Συχνότητες και συσχετίσεις με τις βαθμολογίες των OHIP-14 και OIDP. Μέση σειρά OHIP-14 Ανεξάρτητες μεταβλητές Δείκτης DMFT

Απολεσθέντα δόντια Κατάσταση περιοδοντίου

Προσθετική αποκατάσταση

N (%)

ΑΘΡ

OIDP ΑΚ

ΑΘΡ

ΑΚ

Χαμηλός

120 (35,8)

95,6*

97,3*

98,3*

99,8*

Μέτριος

80 (23,9)

144,8*

143,3*

140,2*

144,0*

Υψηλός

35 (40,3)

246,1*

245,4*

246,3*

<12

277 (82,7)

144,3*

144,1*

143,6*

145,4*

≥12

58 (17,3)

281,1*

282,1*

284,5*

275,9*

Καλή

22 (6,6)

50,3*

56,3*

56,6*

56,1*

Μέτρια

162 (48,4)

124,1*

120,0*

117,2*

123,5*

Κακή

151 (45,1)

232,2*

235,7*

238,6*

232,0*

Όχι (όταν M=0)

146 (43,6)

103,5*

105,6*

105,8*

107,5*

Ακίνητη

44 (13,1)

168,1*

168,3*

168,4*

163,7*

Κινητή

14 (4,2)

282,2*

281,7*

285,0*

279,9*

131 (39,1)

227,6*

225,2*

224,6*

224,8*

Όχι (όταν M >0)

ΑΘΡ: Αθροιστική βαθμολογία, ΑΚ: Απλή καταμέτρηση, Μ: Απολεσθέντα δόντια (missing teeth) *Στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των επιμέρους ομάδων: Ρ<0,01 (δοκιμασίες Mann-Whitney και Kruskal-Wallis)

Στοματική υγεία και ποιότητα ζωής στην Κάλυμνο

των ατόμων που ανέφερε δυσκολία θεωρούσε ότι αιτία είναι ο πόνος. Στη δραστηριότητα «να γελάτε», οι περισσότεροι (69,8%) θεωρούσαν ως αιτία για τη δυσκολία την εμφάνιση των δοντιών. Στη δραστηριότητα σχετικά με τη διάθεση, οι περισσότεροι (60,8%) θεωρούσαν ως αιτία για τη δυσκολία τον πόνο. Στη δραστηριότητα σχετικά με την εργασία, οι περισσότεροι (88%) θεωρούσαν ως αιτία για τη δυσκολία τον πόνο. Τέλος, στη δραστηριότητα σχετικά με τη συναναστροφή, οι περισσότεροι (43,6%) θεωρούσαν ως αιτία για τη δυσκολία την εμφάνιση των δοντιών. Ο έλεγχος συσχέτισης κατά Spearman μεταξύ των αθροιστικών βαθμολογιών του OHIP-14 και του OIDP έδειξε ότι υφίσταται ισχυρή θετική συσχέτιση μεταξύ τους (rs=0,93, Ρ<0,01). Αυτό σημαίνει ότι ο βαθμός της συμμεταβολής τους είναι μεγάλος. Ο ίδιος έλεγχος για τις βαθμολογίες απλής καταμέτρησης του OHIP-14 και του OIDP έδωσε τα ίδια αποτελέσματα (rs=0,91, Ρ<0,01).

509

στική βαθμολογία του OIDP διχοτομήθηκε σε δύο ομάδες τιμών κατά τη διάμεσο (διάμεσος τιμή=4), δηλαδή 0−4 και 5−26, με τη δεύτερη ομάδα τιμών να αντιστοιχεί σε περισσότερες επιπτώσεις και προβλήματα και συνακόλουθα σε χειρότερη ποιότητα ζωής σε σχέση με την πρώτη ομάδα. Η μέθοδος δημιούργησε πέντε διαδοχικές παλινδρομήσεις για να καταλήξει στο κατάλληλο υπόδειγμα (πίν. 5).

Πίνακας 4. Ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης για την αθροιστική βαθμολογία του OHIP-14. Ανεξάρτητες μεταβλητές Δείκτης DMFT Αξιολόγηση Καλή στοματικής υγείας Μέτρια Κακή Αιτία επίσκεψης

Ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης Για να προσδιοριστεί ποιες ανεξάρτητες μεταβλητές και σε ποιο βαθμό ερμηνεύουν τις μεταβολές των εξαρτημένων μεταβλητών OHIP-14 και OIDP (αθροιστικές βαθμολογίες), πραγματοποιήθηκε ανάλυση πολλαπλής λογιστικής παλινδρόμησης με τη μέθοδο της βηματικής εισαγωγής (forward stepwise) όλων των ανεξάρτητων μεταβλητών. Το εύρος τιμών (0−43) που έλαβε η αθροιστική βαθμολογία του OHIP-14 διχοτομήθηκε σε δύο ομάδες τιμών κατά τη διάμεσο (διάμεσος τιμή=10), δηλαδή 0−10 και 11−43, με τη δεύτερη ομάδα τιμών να αντιστοιχεί σε περισσότερες επιπτώσεις και προβλήματα και συνακόλουθα σε χειρότερη ποιότητα ζωής σε σχέση με την πρώτη ομάδα. Η μέθοδος δημιούργησε τέσσερις διαδοχικές παλινδρομήσεις για να καταλήξει στο κατάλληλο υπόδειγμα (πίν. 4). Αύξηση του δείκτη DMFT κατά μία μονάδα αυξάνει κατά 23% τις πιθανότητες να αναφέρει κάποιο άτομο χειρότερη ποιότητα ζωής. Όσοι αξιολογούσαν τη στοματική τους υγεία ως μέτρια ή κακή, είχαν αντίστοιχα 3 ή 5,5 φορές περισσότερες πιθανότητες να καταγράψουν χειρότερη ποιότητα ζωής συγκρινόμενοι με όσους αξιολογούσαν τη στοματική τους υγεία ως καλή. Αντίστοιχα, οι σχετικοί λόγοι (odds ratios) για την εμφάνιση χειρότερης ποιότητας ζωής στην αιτία επίσκεψης ήταν 2,4 και στην κακοσμία στόματος 2,3. Ο δείκτης DMFT ερμηνεύει το 54% της διακύμανσης των τιμών της εξαρτημένης μεταβλητής σύμφωνα με το συντελεστή προσδιορισμού του Nagelkerke. Με την προσθήκη των υπόλοιπων μεταβλητών το ποσοστό ανέρχεται στο 61,7%. Αντίστοιχα, το εύρος τιμών (0−26) που έλαβε η αθροι-

Έλεγχος Πρόβλημα

Κακοσμία στόματος Όχι Ναι

Σχετικός λόγος

95% ΔΕ

1,23

0,000

1,15−1,31

1 3

0,006

1,37−6,56

5,5

0,003

1,81−17,03

0,010

1,23−4,57

0,031

1,08−4,85

1 2,4 1 2,3

Εξαρτημένη μεταβλητή: Αθροιστική βαθμολογία OHIP-14 διχοτομημένη με διαχωρισμό κατά τη διάμεσο (median split) ΔΕ: Διάστημα εμπιστοσύνης (confidence interval, CI) Nagelkerke R2=0,617

Πίνακας 5. Ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης για την αθροιστική βαθμολογία του OIDP. Ανεξάρτητες μεταβλητές Δείκτης DMFT

Σχετικός λόγος

95% ΔΕ

1,22

0,000

1,13−1,31

Αξιολόγηση εμφάνισης στόματος Καλή

Μέτρια

0,000

2,86−22,7

Κακή

0,000

3,84−67,1

Εκπαίδευση Τριτοβάθμια

Δευτεροβάθμια

2,6

0,027

1,11−6,17

Πρωτοβάθμια

7,2

0,000

2,95−17,7

0,001

1,61−7,16

0,002

1,64−9,98

Αιτία επίσκεψης Έλεγχος Πρόβλημα Κακοσμία στόματος Όχι Ναι

1 3,4 1 4

Εξαρτημένη μεταβλητή: Αθροιστική βαθμολογία OIDP διχοτομημένη με διαχωρισμό κατά τη διάμεσο (median split) ΔΕ: Διάστημα εμπιστοσύνης (confidence interval, CI) Nagelkerke R2=0,722

510

Αύξηση του δείκτη DMFT κατά μία μονάδα αυξάνει κατά 22% τις πιθανότητες να καταγράψει κάποιο άτομο χειρότερη ποιότητα ζωής. Όσοι αξιολογούσαν την εμφάνιση του στόματός τους ως μέτρια ή κακή, είχαν αντίστοιχα 8 ή 16 φορές περισσότερες πιθανότητες να καταγράψουν χειρότερη ποιότητα ζωής συγκρινόμενοι με όσους αξιολογούσαν την εμφάνιση του στόματός τους ως καλή. Αντίστοιχα, οι σχετικοί λόγοι (odds ratios) για την εμφάνιση χειρότερης ποιότητας ζωής στο επίπεδο εκπαίδευσης ήταν 2,6 και 7,2, στην αιτία επίσκεψης ήταν 3,4 και στην κακοσμία στόματος 4. Ο δείκτης DMFT ερμηνεύει το 53,4% της διακύμανσης των τιμών της εξαρτημένης μεταβλητής σύμφωνα με το συντελεστή προσδιορισμού του Nagelkerke. Με την προσθήκη των υπόλοιπων μεταβλητών το ποσοστό ανέρχεται στο 72,2%.

Έλεγχοι αξιοπιστίας Οι συσχετίσεις μεταξύ των διαστάσεων του OHIP-14 και της συνολικής βαθμολογίας (corrected item − total correlation) κυμαίνονται από 0,59−0,80. Όλες είναι υψηλότερες του ελάχιστου επιπέδου 0,20, που συνιστάται για να περιληφθεί ένα στοιχείο σε μια κλίμακα.25,56 Ο συντελεστής α του Cronbach της κλίμακας είναι 0,89 και 0,90, όταν σταθεροποιούνται οι διακυμάνσεις των στοιχείων της. Τέλος, η τιμή του συντελεστή της κλίμακας όταν απομακρύνεται οποιαδήποτε διάσταση (item-deletion analysis) είναι μικρότερη ή ίση με το συντελεστή της κλίμακας που υπολογίστηκε, γεγονός που υποδηλώνει ότι η απομάκρυνση οποιασδήποτε διάστασης δεν επιφέρει αύξηση του συντελεστή εσωτερικής συνοχής της κλίμακας. Αντίστοιχα, σε σχέση με τις επιμέρους ερωτήσεις του OHIP-14, οι συσχετίσεις μεταξύ τους (inter-item) κυμαίνονται από 0,15 («υπεύθυνοι» − «οξύθυμοι») έως 0,72 («διατροφή» − «διακοπή γευμάτων»). Οι συσχετίσεις μεταξύ των ερωτήσεων του OHIP-14 και της συνολικής βαθμολογίας (corrected item − total correlation) κυμαίνονται από 0,44−0,77. Ο συντελεστής α του Cronbach της κλίμακας είναι 0,92 και παραμένει ίδιος όταν σταθεροποιούνται οι διακυμάνσεις των στοιχείων της. Κατά τα άλλα, ισχύουν όσα αναφέρθηκαν και για τις διαστάσεις. Σε σχέση με τις ερωτήσεις του OIDP, οι συσχετίσεις μεταξύ τους (inter-item) κυμαίνονται από 0,15 («πλένετε» − «διάθεση» και «πλένετε» − «εργασία») έως 0,58 («γελάτε» − «συναναστροφή»). Οι συσχετίσεις μεταξύ των ερωτήσεων του OIDP και της συνολικής βαθμολογίας (corrected item − total correlation) κυμαίνονται από 0,39−0,73. Ο συντελεστής α του Cronbach της κλίμακας είναι 0,84 και παραμένει ίδιος όταν σταθεροποιούνται οι διακυμάνσεις των στοιχείων της. Κατά τα άλλα, ισχύουν όσα αναφέρθηκαν για τις διαστάσεις και τις ερωτήσεις του OHIP-14.

B. Σταμαδιάνος και συν

ΣΥΖΗΤΗΣΗ Το κλινικό επίπεδο της στοματικής υγείας που καταγράφηκε στο δείγμα κινήθηκε σε μέτρια προς χαμηλά επίπεδα. Αυτό αποτυπώθηκε στο επίπεδο της τερηδονικής προσβολής με μέτρια προς υψηλή μέση τιμή του δείκτη DMFT, στο επίπεδο της περιοδοντικής προσβολής με μικρό ποσοστό των ατόμων του δείγματος να παρουσιάζει υγιείς περιοδοντικούς ιστούς, και στο ότι αξιοσημείωτο ποσοστό δεν έχει καλύψει τις προσθετικές του ανάγκες. Το επίπεδο της προσλαμβανόμενης ποιότητας ζωής σε σχέση με τη στοματική υγεία δεν υπήρξε αντίστοιχο με το κλινικό. Οι μέσες τιμές της αθροιστικής βαθμολογίας και στα δύο ερωτηματολόγια, σε σχέση με τη μέγιστη βαθμολογία που μπορούν να σημειώσουν, βρέθηκαν σε χαμηλό επίπεδο, γεγονός που σημαίνει ότι η ποιότητα ζωής προσλαμβάνεται ως αρκετά ικανοποιητική. Όπως επισημαίνουν οι Wilson και Cleary,74 δεν υφίσταται άμεση και αναλογική σχέση μεταξύ του βαθμού έντασης των συμπτωμάτων ή των δυσλειτουργιών και της μείωσης της ποιότητας ζωής. Η ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης έδειξε ότι >50% της διακύμανσης των τιμών των αθροιστικών βαθμολογιών του OHIP-14 και του OIDP ερμηνεύεται από τον κλινικό δείκτη DMFT, ενώ το στοιχείο του Μ (απολεσθέντα δόντια) συσχετίστηκε ισχυρότερα θετικά με τις βαθμολογίες των δύο ερωτηματολογίων. Προκύπτει λοιπόν ότι η έκταση της απώλειας των δοντιών (και συνακόλουθα ο αριθμός των δοντιών που παραμένουν στο φραγμό) είναι εξαιρετικά σημαντικός προσδιοριστής της ποιότητας ζωής. Η απώλεια 12 και πλέον δοντιών θεωρείται κομβικό όριο, πάνω από το οποίο υφίσταται λειτουργικός περιορισμός, δυσκολία στη σίτιση και συνακόλουθα επιδείνωση της ποιότητας ζωής.24,46,71 Το γεγονός αυτό αποτυπώθηκε και στην παρούσα έρευνα, όταν το δείγμα διαχωρίστηκε με βάση το ανωτέρω κριτήριο. Η απώλεια των δοντιών είναι η τελική κατάληξη μιας μακράς −και για αρκετό διάστημα ασυμπτωματικής− αθεράπευτης διαδρομής της τερηδόνας και της περιοδοντικής νόσου. Η στοματική υγιεινή και η οδοντιατρική φροντίδα −προληπτική και θεραπευτική− μπορούν να αποτρέψουν ή να ελαχιστοποιήσουν την απώλεια δοντιών και συνακόλουθα να συμβάλλουν στη βελτίωση της ποιότητας ζωής. Συνεπώς, οι στρατηγικές και οι δράσεις για την προαγωγή της στοματικής υγείας (ιδιαίτερα σε ευπαθείς ομάδες, όπως παιδιά, κοινωνικά και οικονομικά αποκλεισμένοι, άτομα με ειδικές ανάγκες και άτομα της τρίτης ηλικίας) είναι κρίσιμες για τη γενικότερη ευεξία του πληθυσμού. Σχετική με την έκταση της απώλειας των δοντιών και της επιδείνωσης της ποιότητας ζωής είναι η ύπαρξη ή όχι προσθετικής αποκατάστασης και το είδος της. Αξιο-

Στοματική υγεία και ποιότητα ζωής στην Κάλυμνο

σημείωτο εύρημα της παρούσας μελέτης ήταν ότι όσοι δεν έφεραν προσθετική εργασία, ενώ την είχαν ανάγκη, ανέφεραν καλύτερη ποιότητα ζωής από όσους έφεραν κινητή προσθετική. Οι Elias και Sheiham75 θεωρούν ότι όταν μερικά άτομα διατηρούν ορισμένο αριθμό δοντιών σε καλή κατάσταση, τα οποία είναι κατάλληλα κατανεμημένα σε συγκλεισιακά ζεύγη, έχουν μεγαλύτερη ικανοποίηση απ’ ό,τι αν αντικαταστήσουν τα απολεσθέντα δόντια με κινητή οδοντοστοιχία. Αντίθετα, οι McGrath και Bedi76 θεωρούν ότι τα άτομα με σημαντική απώλεια δοντιών, χωρίς τη βοήθεια μιας κινητής προσθετικής αποκατάστασης, βιώνουν επιδείνωση της ποιότητας ζωής τους. Η μετάβαση από το να έχει κάποιος τα «δικά του» δόντια στο να φέρει κινητή οδοντοστοιχία αποτελεί κρίσιμο στάδιο για τη στοματική του λειτουργία και την ψυχοκοινωνική του ευεξία. Στο βαθμό που τα απολεσθέντα δόντια αντικαθίστανται με ακίνητες προσθετικές ή οδοντιατρικά εμφυτεύματα, η ποιότητα ζωής φαίνεται να μην επιδεινώνεται. Θα πρέπει λοιπόν ο θεραπευτικός σχεδιασμός να στοχεύει στη διατήρηση ικανού αριθμού δοντιών που να εμποδίζουν τη μετάβαση σε κινητές προσθετικές. Το κλινικό επίπεδο της στοματικής υγείας −όπως αυτό εκφράζεται από το δείκτη DMFT− διαμεσολαβεί στην κατεύθυνση και στην έκταση της συσχέτισης των μη κλινικών ανεξάρτητων μεταβλητών με τις βαθμολογίες των ερωτηματολογίων, αν και δεν πρέπει να παραγνωρίζεται η ανεξάρτητη επίδραση του κοινωνικο-μορφωτικού υπόβαθρου, των αξιών, των συμπεριφορών, των εμπειριών και των προσδοκιών για τη στοματική υγεία και την ποιότητα ζωής. Για παράδειγμα, η ηλικία συσχετίστηκε θετικά με τις βαθμολογίες του OHIP-14 και του OIDP. Αυτό είναι συνεπές με τα αποτελέσματα των John et al77 για το OHIP, όπου φαίνεται ότι η ηλικία επιδρά μέσω του επιπέδου της στοματικής υγείας. Στο βαθμό που η στοματική υγεία δεν επιδεινώνεται με την αύξηση της ηλικίας, αυτή από μόνη της δεν συσχετίζεται θετικά με τη βαθμολογία του OHIP. Αντίθετα, οι Steele et al26 για το OHIP και οι Astrom et al71 για το OIDP βρήκαν μια αντίστροφη σχέση ανάμεσα στην ηλικία και στις βαθμολογίες των ερωτηματολογίων, που υποδηλώνει προσαρμογή σε πτωχή στοματική υγεία λόγω χαμηλών προσδοκιών που προκύπτουν καθώς αυξάνεται η ηλικία. Οι αυτοαξιολογήσεις για τη στοματική υγεία και την εμφάνιση του στόματος αναδείχθηκαν επόμενοι σημαντικοί προσδιοριστές της ποιότητας ζωής μετά τον κλινικό δείκτη DMFT και ανέδειξαν μια αναντιστοιχία ανάμεσα στην κλινική εικόνα και στην υποκειμενική αντίληψη των ατόμων για το στόμα τους. Οι βλάβες, τα συμπτώματα και οι λειτουργικοί περιορισμοί δεν ερμηνεύουν ολοκληρωμένα τις μεταβολές στην ποιότητα ζωής αν δεν λαμβάνεται υπόψη το πώς

511

αυτά προσλαμβάνονται από τα άτομα. Τα αποτελέσματα από μετρήσεις της σχετιζόμενης με τη στοματική υγεία ποιότητας ζωής υποστηρίζουν ότι τα άτομα βιώνουν διαφορετικά επίπεδα επιπτώσεων για δεδομένο επίπεδο στοματικής νόσου.32 Φαίνεται ότι η σχέση μεταξύ κλινικών και υποκειμενικών δεικτών δεν είναι ευθέως αναλογική και διαμεσολαβείται από κοινωνικούς, ψυχολογικούς και πολιτισμικούς παράγοντες. Σε κάθε περίπτωση απαιτείται περαιτέρω έρευνα για τον προσδιορισμό άλλων παραγόντων, εκτός του επιπέδου της στοματικής υγείας, και του τρόπου που αυτοί επηρεάζουν την αντίληψη για τη στοματική υγεία και την ποιότητα ζωής. Ο μεγάλος βαθμός συμμεταβολής των βαθμολογιών των δύο εργαλείων, οι προσδιοριστές που ανέδειξε η ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης και οι συσχετίσεις μεταξύ των βαθμολογιών των ερωτηματολογίων και των ανεξάρτητων μεταβλητών δείχνουν ότι το OHIP-14 −στην εκδοχή για τον ελληνικό πληθυσμό που χρησιμοποιήθηκε στην παρούσα εργασία− μπορεί να θεωρηθεί έγκυρο βάσει κριτηρίου (criterion related validity) ως προς το OIDP που έχει υποστεί αξιολόγηση για την εγκυρότητά του σε δείγμα ελληνικού πληθυσμού. Στο βαθμό που το «νέο» ερωτηματολόγιο (OHIP-14) χρησιμοποιήθηκε συγχρόνως με το «κριτήριο» (OIDP), αναφερόμαστε τότε στη συγχρονική εγκυρότητα (concurrent validity). Τα δύο ερωτηματολόγια ανέδειξαν διαφορές μεταξύ των ομάδων που συγκροτήθηκαν με βάση τα κοινωνικο-δημογραφικά τους χαρακτηριστικά, με βάση μια συμπεριφορά σε σχέση με τη στοματική υγεία, σε σχέση με αυτοαξιολογήσεις για την κατάσταση του στόματος και με βάση τα κλινικά τους χαρακτηριστικά. Τα παραπάνω δείχνουν ότι και τα δύο ερωτηματολόγια επέδειξαν αξιόλογη εγκυρότητα εννοιολογικής κατασκευής (construct validity) και, ειδικότερα, εγκυρότητα διαχωρισμού (discriminant validity). Ειδικότερα, η συσχέτιση της σφαιρικής αυτοαξιολόγησης της στοματικής υγείας με τις βαθμολογίες των δύο ερωτηματολογίων, κατά ορισμένους, συνιστά τεκμήριο συγκλίνουσας (convergent) εγκυρότητας εννοιολογικής κατασκευής78 και κατ’ άλλους συνιστά τεκμήριο εγκυρότητας κριτηρίου.32 Τα δύο εργαλεία εξελίχθηκαν από το θεωρητικό μοντέλο του Locker20 για τη στοματική υγεία και φαίνεται να έχουν ικανοποιητική εγκυρότητα περιεχομένου (content validity). Διαφορές στο περιεχόμενο και στην έκταση οφείλονται στο γεγονός ότι το OIDP εστιάζει στις επιπτώσεις τελικού σταδίου, ενώ το ερωτηματολόγιο OHIP-14 κινείται σε περισσότερα επίπεδα του μοντέλου του Locker. Τα δύο ερωτηματολόγια επέδειξαν αξιόλογα επίπεδα αξιοπιστίας. Στο OHIP-14, η τιμή του συντελεστή α του Cronbach της κλίμακας ήταν υψηλότερη από εκείνη που βρήκε ο Slade33 κατά την εξέλιξη του ερωτηματολογίου. Στο

512

B. Σταμαδιάνος και συν

OIDP, η τιμή του συντελεστή α του Cronbach της κλίμακας ήταν υψηλότερη από την τιμή που βρήκαν οι Adulyanon και Sheiham31 κατά την εξέλιξη του ερωτηματολογίου και οι Tsakos et al56 στην πρώτη αξιολόγηση της ελληνικής έκδοσης του OIDP. Τα παραπάνω υποστηρίζουν ότι οι εκδόσεις των δύο ερωτηματολογίων, που χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα μελέτη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε έρευνες στον ελληνικό πληθυσμό. Η παρούσα μελέτη περιορίστηκε στις επιπτώσεις από την τερηδονική προσβολή και τις περιοδοντικές νόσους, λαμβάνοντας υπόψη τη μεγάλη συχνότητά τους στο γενικό πληθυσμό. Μελλοντικές έρευνες θα μπορούσαν να διερευνήσουν τις επιπτώσεις στην ποιότητα ζωής από βλάβες του στοματικού βλεννογόνου και των οστών των γνάθων. Επίσης, θα μπορούσαν να μελετηθούν οι επιπτώσεις από την εκδήλωση υποκειμενικών καταστάσεων, όπως της ξηροστομίας, της καυσαλγίας και της δυσγευσίας. Τα παραπάνω ενδέχεται να είναι απότοκα διαταραχών της γενικής υγείας και τα περισσότερα συνιστούν κατηγορίες οδοντιατρικών ασθενών που απαιτούν ειδική φροντίδα. Άλλη μια συμπεριφορά σε σχέση με τη στοματική υγεία που θα μπορούσε να μελετηθεί είναι το επίπεδο της στοματικής υγιεινής, αν και από τα δεδομένα της έρευνας προκύπτει ότι το χαμηλό επίπεδο της κατάστασης του περιοδοντίου υποδηλώνει μέτρια έως πτωχή στοματική υγιεινή. Επιπρόσθετη έρευνα απαιτείται για να

αξιολογηθεί ένα ακόμα ψυχομετρικό χαρακτηριστικό των ερωτηματολογίων, η ευαισθησία τους να καταγράφουν μεταβολές της ποιότητας ζωής με την πάροδο του χρόνου ή κατόπιν συγκεκριμένων οδοντιατρικών παρεμβάσεων. Οι κλίμακες μέτρησης της σχετιζόμενης με τη στοματική υγεία ποιότητας ζωής δεν υποκαθιστούν τους κλινικούς δείκτες. Η χρήση τους συμπληρώνει και υποστηρίζει την κλινική προσέγγιση με την εκτίμηση των επιπτώσεων από τις στοματικές νόσους στην καθημερινή ζωή των ατόμων, ώστε να αναδεικνύονται οι πληθυσμοί με τις μεγαλύτερες θεραπευτικές ανάγκες. Η κατανόηση της σχέσης μεταξύ κλινικών και υποκειμενικών δεικτών υποστηρίζει την εξατομίκευση της φροντίδας και βοηθά τον οδοντίατρο να λαμβάνει ορθολογικές αποφάσεις αναφορικά με το ποιες στοματικές καταστάσεις χρειάζονται φροντίδα, καθώς και για το είδος της φροντίδας που απαιτείται σε δεδομένες καταστάσεις με τους διαθέσιμους πόρους. Από την προοπτική του σχεδιασμού δημόσιων οδοντιατρικών υπηρεσιών και των περιορισμένων διαθέσιμων πόρων, τα ευρήματα από τέτοιες προσανατολισμένες στους ασθενείς κλίμακες θα μπορούν να χρησιμεύσουν στην αξιολόγηση εναλλακτικών οδοντιατρικών παρεμβάσεων και να εξασφαλίσουν ότι οι πόροι και οι υπηρεσίες θα κατευθύνονται σε εκείνες τις καταστάσεις που επηρεάζουν αρνητικά την ποιότητα ζωής σε συγκεκριμένους πληθυσμούς.

ABSTRACT Oral health and quality of life of dental patients in the General Hospital of Kalymnos Β. Stamadianos,1 G. Alexias,2 F. Anagnostopoulos2

Dental Department, General Hospital of Kalymnos, Kalymnos, 2Department of Psychology, Pantio University,

Athens, Greece Archives of Hellenic Medicine 2009, 26(4):503–516 OBJECTIVE The growing recognition that quality of life (QoL) is an important outcome of dental care has created a need for the development of specific instruments to measure oral health related quality of life. The oral health impact profile short form (OHIP-14) and the oral impacts on daily performances (OIDP) are two of the most commonly used instruments. This study aimed to evaluate oral health related QoL (OHR-QoL) of dental patients in the General Hospital of Kalymnos in relation to sociodemographic factors and clinical variables, and in addition to evaluate and compare two OHR-QoL measures in terms of validity and reliability. METHOD Data were collected from 335 patients aged 18−65+ years by personal interview and clinical examination. Sex, age, educational level, reason for dental visit, self-rated oral health and mouth appearance, bad breath (halitosis), DMFT index, periodontal status, missing teeth and prosthodontic restoration were the independent variables used in the statistical analysis model. Both scores from the two QoL instruments were the dependent variables. Construct validity was evaluated in terms of comparisons between groups. OIDP was the reference instrument to evaluate criterion related validity of OHIP-14. Reliability was evaluated in terms of internal consistency using Cronbach’s coefficient α. RESULTS The oral health status of the study population was moderate to low. OHR-QoL was found to be fairly satisfactory. Correlations between scores and independent variables (except the variable “sex”) were statistically significant (P<0.01) and in the expected direction.

Στοματική υγεία και ποιότητα ζωής στην Κάλυμνο

513

Both questionnaires discriminated between different groups. DMFT index and self-rated oral health and mouth appearance explained the variation in OHR-QoL to a greater degree than the other variables. OHIP-14 and OIDP scores were strongly correlated (rs=0.94), while Cronbach’s coefficient α was 0.92 and 0.84, respectively. CONCLUSIONS One clinical index (DMFT index) and two subjective variables (self-ratings about oral health and mouth appearance) are determinants of OHR-QoL. Both questionnaires showed very good psychometric properties. Key words: Oral health, Quality of life, Questionnaires

Βιβλιογραφία 1. Sheiham A. Oral health, general health and quality of life. Bull World Health Organ 2005, 83:644 2. Gift H. Oral health outcomes research − challenges and opportunities. In: Slade GD (ed) Measuring oral health quality of life. Chapel Hill, University of North Carolina, Dental Ecology, 1997:25−46 3. World Health Organization. The constitution of the World Health Organization. WHO Chronicles 1948, 1:29 4. Engel G. The need for a new medical model: A challenge for biomedicine. Science 1977, 196:129−136 5. Gift H, Atchison K, Dayton M. Conceptualizing oral healthrelated quality of life. Soc Sci Med 1997, 44:601−608 6. Oral health in America. A report of Surgeon General. Rockville, MD, US. Department of Health and Human Services, National Institute of Health, 2000:20−23 7. World Health Organization. The World Oral Health Report 2003. WHO Global Oral Health Programme, Geneva, 2003 8. Coulter I, Marcus M, Atchison K. Measuring oral health status: Theoretical and methodological challenges. Soc Sci Med 1994, 38:1531−1541 9. Davis P. Compliance structures and the delivery of health care: The case of dentistry. Soc Sci Med 1976, 10:329−337 10. Reisine S. Theoretical considerations in formulating sociodental indicators. Soc Sci Med 1981, 14:745−750 11. Sheiham A, Croog H. The psychosocial impact of dental diseases on individuals and communities. J Behav Med 1981, 4:257−272 12. Reisine S. Dental disease and work loss. J Dent Res 1984, 63:1158−1161 13. Locker D, Grushka M. The impact of dental and facial pain. J Dent Res 1987, 66:1414−1417 14. Cohen L, Jago J. Toward the formulation of socio-dental indicators. Int J Health Serv 1976, 6:681−687 15. Reisine S. Dental health and public policy: The social impact of dental disease. Am J Public Health 1985, 75:27−30 16. Reisine S, Miller J. A longitudinal study of work loss related to dental diseases. Soc Sci Med 1985, 21:1309−1314 17. Allen PF. Assessment of oral health related quality of life. Health Qual Life Outcomes 2003, 1:40 18. Corson M, Boyd T, Kind P, Allen P, Steele G. Measuring oral health: Does your treatment really make a difference? Br Dent J 1999, 187:481−484 19. Gift H, Atchison K. Oral health, health, and health-related quality of life. Med Care 1995, 33(Suppl):55−77 20. Locker D. Measuring oral health: A conceptual framework.

Community Dent Health 1988, 5:3−18 21. Patient-reported and quality of life databases (Proqolid) 2008. Προσβάσιμο στο:www.qolid.org/proqolid 22. Robinson P, Gibson B, Khan F, Birnbaum W. A comparison of OHIP-14 and OIDP as interviews and questionnaires. Community Dent Health 2001, 18:144−149 23. Szentpetery A, Szabo G, Marada G, Szanto I, John M. The Hungarian version of the oral health impact profile. Eur J Oral Sci 2006, 114:197−203 24. Kida I, Astrom A, Strand G, Masalu J, Tsakos G. Psychometric properties and the prevalence, intensity and causes of oral impacts on daily performance (OIDP) in a population of older Tanzanians. Health Qual Life Outcomes 2006, 4:56 25. Ekanayake L, Perera I. Validation of a Sinhalese translation of the oral health impact profile-14 for use with older adults. Gerodontology 2003, 20:95−99 26. Steele J, Sanders A, Slade G, Allen P, Lahti S, Nuttall N et al. How do age and tooth loss affect oral health impacts and quality of life? A study comparing two national samples. Community Dent Oral Epidemiol 2004, 32:107−114 27. Oliveira B, Nadanovsky P. Psychometric properties of the Brazilian version of the oral health impact profile-short form. Community Dent Oral Epidemiol 2005, 33:307−314 28. McKeown L. Social relations and breath odour. Int J Dent Hyg 2003, 1:213−217 29. World Health Organization. Oral health surveys. Basic methods. 4th ed. WHO, Geneva, 1997 30. WORLD HEALTH ORGANIZATION. International classification of impairments, disabilities, and handicaps: A manual of classification relating to the consequences of disease. WHO, Geneva, 1980 31. Adulyanon S, Sheiham A. Oral impacts on daily performances. In: Slade GD (ed) Measuring oral health quality of life. Chapel Hill, University of North Carolina, Dental Ecology, 1997:152−160 32. Robinson P, Gibson B, Khan F, Birnbaum W. Validity of two oral health-related quality of life measures. Community Dent Oral Epidemiol 2003, 31:90−99 33. Slade G. Derivation and validation of a short-form oral health impact profile. Community Dent Oral Epidemiol 1997, 25:284−290 34. Slade G, Spencer A. Development and evaluation of the oral health impact profile. Community Dent Health 1994, 11:3−11 35. Slade G. The oral health impact profile. In: Slade GD (ed) Measuring oral health quality of life. Chapel Hill, University of North

514

Carolina, Dental Ecology, 1997:94−104 36. Ekanayake L, Perera I. The association between clinical oral health status and oral impacts experienced by older individuals in Sri Lanka. J Oral Rehabil 2004, 31:831−836 37. Ikebe K, Watkins C, Ettinger R, Hidenori S, Takashi N. Application of short-form oral health impact profile on elderly Japanese. Gerodontology 2004, 21:167−176 38. Kushnir D, Zusman S, Robinson P. Validation of a Hebrew version of the oral health impact profile-14. J Public Health Dent 2004, 64:71−75 39. Saub R, Locker D, Allison P. Derivation and validation of the short version of the Malaysian oral health impact profile. Community Dent Oral Epidemiol 2005, 33:378−383 40. John M, Miglioretti D, LeResche L, Koepsell T, Hujoel P, Micheelis W. German short forms of the oral health impact profile. Community Dent Oral Epidemiol 2006, 34:277−278 41. Xin W, Ling J. Validation of a Chinese version of the oral health impact profile-14. Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi 2006, 41:242−245 42. Hagglin C, Bergren U, Hakenberg M, Edvardson A, Eriksson M. Evaluation of a Swedish version of the OHIP-14 among patients in general and specialist dental care. Swed Dent J 2007, 31:91−101 43. Bae K, Kim H, Jung S, Park D, Kim J, Paik D et al. Validation of the Korean version of the oral health impact profile among the elderly. Community Dent Oral Epidemiol 2007, 35:73−79 44. Nuttall N, Steele J, Pine C, White D, Pitts N. The impact of oral health on people in the UK in 1998. Br Dent J 2001, 190:121−126 45. Slade G, Nuttall N, Sanders A, Steele J, Allen P, Lahti S. Impacts of oral disorders in the United Kingdom and Australia. Br Dent J 2005, 198:489−493 46. Fernandes M, Ruta D, Ogden G, Pitts N, Ogston A. Assessing oral health-related quality of life in general dental practice in Scotland: Validation of the OHIP-14. Community Dent Oral Epidemiol 2006, 34:53−62 47. Locker D. Dental status, xerostomia and the oral health-related quality of life of an elderly institutionalized population. Spec Care Dentist 2003, 23:86−93 48. Lee S, McGrath C, Samman N. Quality of life in patients with dentofacial deformity: A comparison of measurement approaches. Int J Oral Maxillofac Surg 2007, 36:488−492 49. Ikebe K, Matsuda K, Morii K, Wada M, Hazeyama T, Nokubi T et al. Impact of dry mouth and hyposalivation on oral healthrelated quality of life of elderly Japanese. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007, 103:216−222 50. Luo Y, McMillan A, Wong M, Zheng J, Lam C. Orofacial conditions and impact on quality of life in community-dwelling elderly people in Hong-Kong. J Orofac Pain 2007, 21:63−71 51. Mehrstedt M, John M, Tonnies S, Micheelis W. Oral health-related quality of life in patients with dental anxiety. Community Dent Oral Epidemiol 2007, 35:357−363 52. Brennan D, Spencer J. Dimensions of oral health-related quality of life measured by EQ-5D and OHIP-14. Health Qual Life Outcomes 2004, 2:35 53. Brennan D, Spencer J. Mapping oral health-related quality of

B. Σταμαδιάνος και συν

life to generic health state values. BMC Health Serv Res 2006, 6:96 54. Guillemin F, Bombardier C, Beaton D. Cross-cultural adaptation of health-related quality of life measures: Literature review and proposed guidelines. J Clin Epidemiol 1993, 46:1417−1432 55. Μαρούλη Δ. Εκτίμηση των διαστάσεων της σχετιζόμενης με τη στοματική υγεία ποιότητας ζωής χρησιμοποιώντας το OHIP14, ένα ειδικό εργαλείο μέτρησής της, και το EQ-5D, ένα εργαλείο μέτρησης της ποιότητας ζωής σε σχέση με τη γενική υγεία. Διπλωματική διατριβή, επιβλέπων καθηγητής Νιάκας Δ. ΕΑΠ, Πάτρα, 2006 56. Tsakos G, Marcenes W, Sheiham A. Evaluation of a modified version of the index of oral impacts on daily performances (OIDP) in elderly populations in two European countries. Gerodontology 2001, 18:121−130 57. sakos G, Marcenes W, Sheiham A. Cross-cultural differences in oral impacts on daily performance between Greek and British older adults. Community Dent Health 2001, 18:209−213 58. Srisilapanan P, Sheiham A. The prevalence of dental impacts on daily performances in older people in Northern Thailand. Gerodontology 2001, 18:102−108 59. Cortes M, Marcenes W, Sheiham A. Impact of traumatic injuries to the permanent teeth on the oral health-related quality of life in 12−14-year-old children. Community Dent Oral Epidemiol 2002, 30:193−198 60. Bernabe E, Oliveira C, Sheiham A. Condition-specific sociodental impacts attributed to different anterior occlusal traits in Brazilian adolescents. Eur J Oral Sci 2007, 115:473−478 61. Astrom A, Okullo I. Validity and reliability of the OIDP frequency scale: a cross-sectional study of adolescents in Uganda. BMC Oral Health 2003, 3:5 62. Astrom A, Haugejorden O, Skaret E, Trovik T, Klock K. Oral impacts on daily performances in Norwegian adults: Validity, reliability and prevalence estimates. Eur J Oral Sci 2005, 113:289−296 63. Kida I, Astrom A, Strand G, Masalu J. Chewing problems and dissatisfaction with chewing ability: A survey of older Tanzanians. Eur J Oral Sci 2007, 115:265−274 64. Dorri M, Sheiham A, Tsakos G. Validation of a Persian version of the OIDP index. BMC Oral Health 2007, 7:2 65. Sheiham A, Steele J, Marcenes W, Tsakos G, Finch S, Walls A. Prevalence of impacts of dental disorders and their effects on eating among older people; a national survey in Great Britain. Community Dent Oral Epidemiol 2001, 29:195−203 66. Tsakos G, Marcenes W, Sheiham A. Clinical correlates of oral health-related quality of life: Evidence from a national sample of British older people. Eur J Oral Sci 2006, 114:391−395 67. Oliveira C, Sheiham A. Orthodontic treatment and its impact on oral health-related quality of life in Brazilian adolescents. J Orthod 2004, 31:20−27 68. Soe K, Gelbier S, Robinson P. Reliability and validity of two oral health-related quality of life measures in Myanmar adolescents. Community Dent Health 2004, 21:306− 311 69. Baker S, Pankhurst C, Robinson P. Utility of two oral healthrelated quality-of- life measures in patients with xerostomia. Community Dent Oral Epidemiol 2006, 34:351−362

Στοματική υγεία και ποιότητα ζωής στην Κάλυμνο

70. Masalu J, Astrom A. Applicability of an abbreviated version of the oral impacts on daily performances (OIDP) scale for use among Tanzanians students. Community Dent Oral Epidemiol 2003, 31:7−14 71. Astrom A, Haugejorden O, Skaret E, Trovik T, Klock K. Oral impacts on daily performances in Norwegian adults: The influence of age, number of missing teeth, and socioeconomic factors. Eur J Oral Sci 2006, 114:115−121 72. Locker D, Matear D, Stephens M, Lawrence H, Payne B. Comparison of the GOHAI and OHIP-14 as measures of the oral health-related quality of life of the elderly. Community Dent Oral Epidemiol 2001, 29:373−381 73. SPSS Inc. SPSS for Windows 2001. Rel. 11.0.1. Chicago, Illinois, USA 74. Wilson I, Cleary P. Linking clinical variables with health-related quality of life. A conceptual model of patient outcomes. JAMA 1995, 273:59−65

515

75. Elias A, Sheiham A. The relationship between satisfaction with mouth and number, position and condition of teeth: Studies in Brazilian adults. J Oral Rehabil 1999, 26: 53−71 76. McGrath C, Bedi R. Can dentures improve the quality of life of those who have experienced considerable tooth loss? J Dent 2001, 29:243−246 77. John M, Koepsell T, Hujoel P, Miglioretti D, LeResche L, Micheelis W. Demographic factors, denture status and oral health-related quality of life. Community Dent Epidemiol 2004, 32:125−132 78. Lopez R, Baelum V. Spanish version of the oral health impact profile (OHIP-sp). BMC Oral Health 2006, 6:11 Corresponding author: B. Stamadianos, P.O. Box 196, GR-852 00 Kalymnos, Greece e-mail: melmoth@otenet.gr

516

B. Σταμαδιάνος και συν

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ερωτήσεις που περιλαμβάνουν στο ερωτηματολόγιο ΟΗΙΡ-14 Εξαιτίας προβλημάτων με τα δόντια, τις οδοντοστοιχίες ή το στόμα, πόσο συχνά το τελευταίο έτος νοιώσατε... 1 Λειτουργικός περιορισμός

1 Πρόβλημα στην προφορά λέξεων

2 Φυσικός πόνος

2 Να χειροτερεύει η αίσθηση της γεύσης

3 Ψυχολογική δυσφορία

3 Δυνατό και οξύ πόνο στο στόμα

4 Φυσική δυσκολία

4 Δυσκολία στη μάσηση

5 Ψυχολογική δυσκολία

5 Υπεύθυνοι για τα προβλήματα

6 Κοινωνική δυσκολία

6 Ένταση/άγχος

7 Μειονέκτημα

7 Να μην ικανοποιεί η διατροφή 8 Να διακόπτεται το γεύμα 9 Δυσκολία σε ανάπαυση και ύπνο 10 Αμηχανία 11 Οξύθυμοι με τους άλλους 12 Δυσκολία στις καθημερινές ασχολίες 13 Να γίνεται η ζωή λιγότερο ευχάριστη 14 Ανίκανοι να λειτουργήσετε

Επιλογές προς απάντηση σε κάθε ερώτηση: ποτέ=0, σπάνια=1, κάποιες φορές=2, πολύ συχνά=3, πάρα πολύ συχνά=4

Ερωτήσεις που περιλαμβάνονται στο ερωτηματολόγιο OIDP Toυς τελευταίους 6 μήνες πόσο συχνά είχατε προβλήματα με το στόμα, τα δόντια ή τις οδοντοστοιχίες σας, τα οποία σας προκάλεσαν δυσκολία... 1 Να τρώτε και να απολαμβάνετε το φαγητό 2 Να μιλάτε καθαρά 3 Να πλένετε τα δόντια ή τις οδοντοστοιχίες σας 4 Να κοιμάστε και να χαλαρώνετε 5 Να γελάτε και να δείχνετε τα δόντια σας χωρίς αμηχανία 6 Σε σχέση με τη διάθεσή σας 7 Να εκτελείτε την εργασία σας και τον κοινωνικό σας ρόλο 8 Σε σχέση με την ευχαρίστηση της συναναστροφής με άλλους Επιλογές προς απάντηση σε κάθε ερώτηση: ποτέ=0, λιγότερο από μία φορά το μήνα=1, 1–2 φορές το μήνα=2, 1–2 φορές την εβδομάδα=3, κάθε μέρα ή σχεδόν κάθε μέρα=4

................................................................................................................................................... xxxxxxxxxxxxx

ORIGINAL PAPER ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):517-519 ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):517-519

...............................................

W. Saksirisampant,1 J. Prownebon,1 V. Wiwanitkit2

Cost identification analysis of culture methods for trichomoniasis

...............................................

Department of Parasitology, Department of Laboratory Medicine, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand

1 2

OBJECTIVE Presently, trichomoniasis is one of the most common curable sexually transmitted diseases worldwide. Culture is the standard diagnostic method for confirmation of trichomoniasis. However, there are several commonly used media, such as cysteine/peptone/liver-infusion maltose (CPLM), modified CPLM and BBL company. METHOD An evaluation was made of the costs of these tests in medical practice. Cost identification analysis was performed. RESULTS According to this study, it can be shown that the cost per accurate diagnosis for modified CPLM is the least expensive choice. CONCLUSIONS Modified CPLM is the best method for culture diagnosis of trichomoniasis, based on the principles of medical laboratory economics.

Ανάλυση κόστους της καλλιέργειας ως μεθόδου διάγνωσης της τριχομονάδωσης Περίληψη στο τέλος του άρθρου

Key words Cost Culture Diagnosis Trichomoniasis Submitted 29.8.2008 Accepted 4.10.2008

Trichomoniasis is one of the most common curable sexually transmitted diseases (STDs) worldwide.1 It is associated with potentially serious complications such as preterm birth and human immunodeficiency virus (HIV) acquisition and transmission.1 Trichomonas vaginalis is the causative agent of trichomoniasis. T. vaginalis was originally considered a commensal organism until the 1950s when the understanding of its role as a sexually transmitted infection (STI) began to evolve.2 T. vaginalis is site specific for the genitourinary tract and has been isolated from virtually all genitourinary structures.2 Asymptomatic disease is common in both men and women; thus screening for the disease is important.2 Various sociodemographic factors have been correlated with the presence of T. vaginalis, and may be used to predict infection.2 Presently, confirmation of the diagnosis of trichomoniasis is dependent mainly on culture of the organism. Culture of luminal protistan parasites has a long history.3 Several culture media have been developed. At present there are some commonly used media, such as cysteine/peptone/ liver-infusion maltose (CPLM), modified CPLM and BBL. In this study an evaluation was made of the relative cost of these tests in medical practice.

MATERIAL AND METHOD

Alternatives for culture of T. vaginalis There are three common culture methods for confirmation of the diagnosis of trichomoniasis, namely cysteine/peptone/liverinfusion maltose (CPLM), modified CPLM and the BBL company commercial product.

Diagnostic property analysis The three media were studied for their diagnostic property on 21 cases of trichomonas vaginitis diagnosed by microscopic examination of vaginal samples from patients with leukorrhea.

Cost analysis The cost in US dollars for performing each test was reviewed. The cost used was set as the price of each test at the reference laboratory in Thailand (Division of Parasitology, King Chulalongkorn Memorial Hospital, Bangkok, Thailand).

Cost identification analysis The cost for each alternative mode of diagnosis of trichomo-

518 W. Saksirisampant et al

niasis was calculated. Based on a recent validation study, it was assumed that the efficacy of the three studied tests is similar.4 The cost identification analysis was then performed. The cost of each medium was calculated by summing up the cost of the ingredients. The costs of processing, workload and batch control of ingredients and medium were not included, since they are not part of the direct cost of the media and also they are similar for all the media.

RESULTS Regarding their diagnostic property, all three media provided positive results for all positive cases (sensitivity=100%). The costs of each alternative method of diagnosis of trichomoniasis are presented in table 1. The cost of CPLM is the highest and that of modified CPLM is the lowest. DISCUSSION Trichomoniasis is perhaps the most common curable STD worldwide. It is associated with potentially serious complications such as preterm birth and the acquisition and transmission of HIV.1 The immunology of a related organism, T. foetus, which causes disease in cattle, has been

investigated to some extent, but more work is needed for the human strain, T. vaginalis.5 In addition, although trichomoniasis is easily treated with oral metronidazole, there is concern that the number of strains resistant to this antibiotic are increasing.1 For diagnosis, microscopy of a wet mount from a vaginal specimen is a routine screening test, while there are many confirmation tests. According to a recent study, the sensitivity of the various alternative methods were: polymerase chain reaction technique (PCR) 95%, enzymelinked immunosorbent assay 82%, direct fluorescence antibody 85%, and culture 95%.5 It can be shown that the sensitivity of the culture is similar to that of PCR, and therefore, it is accepted as a standard confirmation test for trichomoniasis. In this study an economic analysis of the three common culture tests widely used for the diagnosis of trichomoniasis was performed, from which it can be shown that modified CPLM is the least expensive choice. Therefore, this alternative is the best method for culture diagnosis of trichomoniasis, based on the principles of medical laboratory economics.

Table 1. Cost and utility of each alternative method of diagnosis of trichomoniasis. CPLM

Modified CPLM

BBL*

Composition

Cost (US dollar)

Composition

Cost (US dollar)

Bacto peptone

3.75

Bacto peptone

3.75

Bacto agar

0.34

Bacto agar

0.34

Cystein HCl

1.69

Cystein HCl

1.69

Maltose

1.09

Maltose

1.09

Liver infusion

5.00

Liver infusion

5.00

NaCl

0.03

NaCl

0.03

CaCl2

0.03

CaCl2

0.03

NaHCÎ&#x;3

0.03

NaHCÎ&#x;3

0.03

Horse serum

37.50

Amino acid (BME)

0.13

Amphotericin B

0.69

Human serum

0**

Penicillin G

0.38

Amphotericin B

0.69

Streptomycin

0.16

Penicillin G

0.38

Streptomycin

0.16

Total

9.57

Total

50.69

Composition

Cost (US dollar)

BBL

18.59

Total

18.59

*Commercially available ** This can be obtained by collection of left fresh refrigerated serum from routine analysis at any medical laboratory. This can be done without any additional cost since the separation of serum is the basic procedure in laboratory analysis in every routine medical laboratory. There is also no ethical problem since the used serum is the serum left from analysis

CULTURE METHODS FOR TRICHOMONIASIS

519

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Ανάλυση κόστους της καλλιέργειας ως μεθόδου διάγνωσης της τριχομονάδωσης W. Saksirisampant,1 J. Prownebon,1 V. Wiwanitkit2

Department of Parasitology, 2Department of Laboratory Medicine, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University,

Bangkok, Thailand Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 2009, 26(4):517–519 ΣΚΟΠΟΣ Σήμερα, η τριχομονάδωση αποτελεί ένα από τα συχνότερα ιάσιμα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα παγκοσμίως. Η καλλιέργεια είναι συνήθης μέθοδος διάγνωσης. Εντούτοις, υπάρχουν αρκετά συχνά χρησιμοποιούμενα υλικά, όπως cysteine/peptone/liver-infusion maltose (CPLM), τροποποιημένη CPLM και BBL. ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ Γίνεται αξιολόγηση του κόστους των χρησιμοποιούμενων εξετάσεων στη συνήθη ιατρική πρακτική. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Το χαμηλότερο κόστος για την ακριβή διάγνωση της τριχομονάδωσης αφορά στη χρησιμοποίηση της τροποποιημένης CPLM μεθόδου. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η συγκεκριμένη μέθοδος αποτελεί την καλύτερη μέθοδο καλλιέργειας για τη διάγνωση της τριχομονάδωσης με βάση τα οικονομικά δεδομένα του ιατρικού εργαστηρίου. Λέξεις ευρετηρίου: Διάγνωση, Καλλιέργεια, Κόστος, Τριχομονάδωση

References 1. Schwebke JR, Burgess D. Trichomoniasis. Clin Microbiol Rev 2004, 17:794–803 2. Swygard H, Sena AC, Hobbs MM, Cohen MS. Trichomoniasis: Clinical manifestations, diagnosis and management. Sex Transm Infect 2004, 80:91–95 3. Clark CG, Diamond LS. Methods for cultivation of luminal parasitic protists of clinical importance. Clin Microbiol Rev 2002, 15:329–341 4. ANONYMOUS. A study on modified cysteine-peptone-liver infusion-maltose media for cultivation of Trichomonas vag-

inalis. Chula Med J 2003, 45:31–38 5. Patel SR, Wiese W, Patel SC, Ohl C, Byrd JC, Estrada CA. Systematic review of diagnostic tests for vaginal trichomoniasis. Infect Dis Obstet Gynecol 2000, 8:248–257 Corresponding author: W. Saksirisampant, Department of Parasitology, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand 10330 e-mail: wilaisaksiri@hotmail.com

................................................................................................................................................... xxxxxxxxxxxxx

ORIGINAL PAPER ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):520-522 ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):520-522

...............................................

Interaction between gold nanoparticles and Cryptococcus spp

A. Sereemaspun,1 V. Wiwanitkit,2 R. Rojanathanes3

...............................................

Division of Histology and Cell Biology, Department of Anatomy, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University 2 Wiwanitkit House, Bangkhae, Bangkok 3 Sensor Research Unit, Department of Chemistry, Faculty of Science, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand 1

OBJECTIVE The effects on the human cell of nanoparticles has been documented; cells in tissue culture stained for nanoparticles were observed adhering to the bottom of the wells of the tissue culture plates. There is also evidence for the binding of nanoparticles to the micro-organism cell membrane and transport inside the cell. However, the effect of nanoparticles on fungus has been little studied. Here, the authors report the interaction between gold nanoparticles and Cryptococcus spp. METHOD A gold nanoparticle solution was mixed with clinical samples of cerebrospinal fluid with and without Cryptococcus spp, and the characteristic color change was observed. RESULTS A protein bonding effect between gold nanoparticles and Cryptococcus spp was detected. CONCLUSIONS According to this study, the clinical application for gold nanoparticles as a new therapeutic option for cryptococcosis can be justified.

Αλληλεπίδραση νανοσωματιδίων χρυσού και ειδών Cryptococcus Περίληψη στο τέλος του άρθρου Key words Cryptococcus Gold nanoparticle Submitted 20.10.2008 Accepted 7.11.2008

Nanotechnology is a new widely used biotechnology. Nanoparticles differ in their chemical and physical properties from the same material at a larger scale.1 Colloidal nanometer-sized gold suspension is red in color, while aggregation of gold nanoparticles by any precipitating factors changes the color to purple-grey; the aggregation shifts the surface plasmon band.2,3 In situations with high protein, such as urine samples with proteinuria,4 prevention of aggregation by protein bonding is possible. Interference from non protein chemical substances has not been documented.2,3 Effects on human cells of nanoparticles have been documented. Cells, stained for nanoparticle binding, were observed to adhere to the bottom of the wells of the tissue culture plates, with their morphology preserved, indicating that the cell membrane was intact.5 However, the effects on the microbial cell have not been well established, although there is evidence for the binding of nanoparticles to the micro-organism cell membrane and transport inside the cell. Here, the authors report their findings on the interaction between gold nanoparticles and Cryptococcus spp in cerebrospinal fluid.

MATERIAL AND METHOD

Cerebrospinal fluid sample Cerebrospinal fluid (CSF) samples from routine laboratory analysis, either with (5 samples) or without (5 samples) identification of Cryptococcus spp were used for this study. All the CSF samples had been collected according to standard lumbar puncture procedure and transferred according to the standard procedures of the medical laboratory. The study protocol was approved by the ethical committee of the authors’ affiliation.

Gold nanoparticle solution preparation Following the classical Turkevich citrate reduction method,5 9 nanometer-sized gold nanoparticles were established and gold nanoparticle concentration was prepared specifically at 44 ppm. According to the protocol, the derived gold nanoparticles can be stored in the dark at temperatures below 4 oC for over four weeks.

Study of the direct effect of gold nanoparticles A mixture between equal amounts (500 mL) of gold nanoparticle solution and Cryptococcus spp CNS sample was prepared. After

Interaction between gold nanoparticles and Cryptococcus spp

being left for 15 minutes, the color change to red was observed in the mixture. Confirmation of the interaction was performed by light microscopic examination using the standard clinical microscopic technique.

RESULTS According to this study, it was revealed that after mixing a Cryptococcus spp CNS sample with gold nanoparticle solution, red color can be observed, while the non Cryptococcus spp sample showed grey color. DISCUSSION Recent developments in biotechnology have made feasible the use of colloidal gold particles in a large size range for specific labeling of living cells for the purposes of electron microscopy.6 Attachment of gold nanoparticles to the human cell was clearly shown by the study of Tanev el al.7 Transmission electron microscopy of ultrathin sections showed the presence of nanoparticles within the cytoplasm and in the nucleus of the cells, the latter being much smaller in dimension.5 In this study, the authors further investigated the interaction between gold nanoparticles and cells, in this case microbial cells. The interaction between gold nanoparticles and the cell membrane of the

521

Cryptococcus spp yeast was confirmed. Here, it was demonstrated that the gold nanoparticle can cause protein binding with the Cryptococcus spp. The experiment performed proved that the metal nanoparticles interact within the membrane of the Cryptococcus spp. Because the sample used in the study was an actual clinical specimen, the proteins or other molecules stabilizing the nanoparticles could not have been from another source, as that when the fungi are prepared in a culture medium. This is not a surprising finding; interaction/adsorption of metal nanoparticles on proteins and peptides is well known and therefore any organisms producing proteins, from prokaryotes to eukaryotes, should be able to bind such nanoparticles, and this therefore might not be a particularity of the Cryptococcus spp used in the present study. The mechanism of entry of the nanoparticles into the cell needs to be further studied. The possible mechanism might be direct bonding between nanoparticles and protein in the capsule of Cryptococcus spp, as in the case of the urine sample with proteinuria.4 Indeed, tagging the nanoparticles with amphotericin B, the drug of choice for cryptococcosis, is reported to crease the pharmacological effect.8 According to this study, the clinical applications of gold nanoparticles as a new therapeutic option for cryptococcosis can be justified.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Αλληλεπίδραση νανοσωματιδίων χρυσού και ειδών Cryptococcus A. Sereemaspun,1 V. Wiwanitkit,2 R. Rojanathanes3

Division of Histology and Cell Biology, Department of Anatomy, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University,

Wiwanitkit House, Bangkhae, Bangkok, 3Sensor Research Unit, Department of Chemistry, Faculty of Science,

Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής 2009, 26(4):520–522 ΣΚΟΠΟΣ Προτείνεται η δράση των νανοσωματιδίων στα ανθρώπινα κύτταρα. Τα κύτταρα που χρωματίζονται λόγω της ανάπτυξης νανοσωματιδίων προσκολλώνται στον πυθμένα των τοιχωμάτων των δοχείων καλλιέργειας ιστών. Υπάρχουν δεδομένα με αποτελέσματα που δείχνουν αυτή την αλληλεπίδραση, όπως σύνδεση των νανοσωματιδίων με τη μεμβράνη μικροοργανισμών, μεταφορά εντός των κυττάρων, καταστροφή των νανοσωματιδίων κ.λπ. Εντούτοις, η δράση των νανοσωματιδίων σε μύκητες δεν έχει μελετηθεί ευρέως. ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ Αναφέρεται η αλληλεπίδραση μεταξύ νανοσωματιδίων χρυσού και ειδών κρυπτοκόκκου. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Το αποτέλεσμα της σύνδεσης πρωτεΐνης μεταξύ νανοσωματιδίων χρυσού και ειδών κρυπτοκόκκου μπορεί να ανιχνευτεί. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Σύμφωνα με τη μελέτη, η χρήση νανοσωματιδίων χρυσού μπορεί να έχει κλινική εφαρμογή στις θεραπευτικές προσπάθειες για τη λοίμωξη από κρυπτόκοκκο. Λέξεις ευρετηρίου: Κρυπτόκοκκος, Νανοσωματίδια χρυσού

522

A. Sereemaspun et al

References 1. Seaton A. Nanotechnology and the occupational physician. Occup Med (Lond) 2006, 56:312–316 2. Hone DC, Haines AH, Russell DA. Rapid, quantitative colorimetric detection of a lectin using mannose-stabilized gold nanoparticles. Langmuir 2003, 19:7141–7144 3. Baptista P, Doria G, Henriques D, Pereira E, Franco D. Colorimetric detection of eukaryotic gene expression with DNA-derivatized gold nanoparticles. J Biotechnol 2005, 119:111–117 4. Wiwanitkit V, Sereemaspun A, Rojanathanes R. Gold nanoparticle as an alternative tool for urine microalbumin test: The first world report. Ren Fail (in press) 5. Anshup A, Venkataraman JS, Subramaniam C, Kumar RR, Priya S, Kumar TR et al. Growth of gold nanoparticles in human cells. Langmuir 2005, 21:11562–11567 6. Bene L, Szentesi G, Matyus L, Gaspar R, Damjanovich S. Nan-

oparticle energy transfer on the cell surface. J Mol Recognit 2005, 18:236–253 7. Tanev S, Tuchin VV, Paddon P. Cell membrane and gold nanoparticles effects on optical immersion experiments with noncancerous and cancerous cells: Finite-difference timedomain modeling. J Biomed Opt 2006, 11:064037 8. Tufteland M, Pesavento JB, Bermingham RL, Hoeprich PD Jr, RYAN RO. Peptide stabilized amphotericin B nanodisks. Peptides 2007, 28:741–746 Corresponding author: A. Sereemaspun, Division of Histology and Cell Biology, Department of Anatomy, Faculty of Medicine, Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand e-mail: amornpunseree@hotmail.com

................................................................................................................................................... xxxxxxxxxxxxx

ΕΙΔΙΚΟ ΑΡΘΡΟ SPECIAL ARTICLE

ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):523-535 ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):523-535

...............................................

Γ. Κριτσωτάκης,1 Π. Μαϊόβης,2 Α. Κούτης,3 Α.Ε. Φιλαλήθης4

Ατομική και οικολογική επίδραση κοινωνικών παραγόντων στους δείκτες υγείας

...............................................

Η περίπτωση του κοινωνικού κεφαλαίου Η έννοια του κοινωνικού κεφαλαίου συνίσταται στην ύπαρξη δικτύων στην κοινότητα, στη συμμετοχή των πολιτών στα κοινά, στην πρόσβαση σε άτυπα ή θεσμικά δίκτυα πληροφόρησης και ενημέρωσης, στην ανταποδοτικότητα και την εμπιστοσύνη μεταξύ των ατόμων. Τα τελευταία χρόνια έχει αρχίσει να παρουσιάζει αυξανόμενο ενδιαφέρον μεταξύ των ερευνητών στο χώρο της υγείας. Αυτό συμβαίνει επειδή το κοινωνικό κεφάλαιο, ως δείκτης συνοχής και οργάνωσης των κοινωνιών, θεωρείται ότι σχετίζεται με θετικά αποτελέσματα σε πληθώρα υγειονομικών παραμέτρων και μεταβλητών. Παρόλο ότι χρησιμοποιείται ευρέως, παρουσιάζονται δυσκολίες στη διασαφήνιση της έννοιας του κοινωνικού κεφαλαίου, που αντικατοπτρίζονται στις ποικίλες θεωρητικές προσεγγίσεις οι οποίες έχουν επιχειρηθεί. Το κοινωνικό κεφάλαιο άλλοτε αντιμετωπίζεται ως ατομικό και άλλοτε ως οικολογικό χαρακτηριστικό, διατρέχει εσωτερικά την κοινότητα αλλά και τη συνδέει με άλλες και λειτουργεί τόσο σε μικρο- όσο και σε μακροεπίπεδα. Στο άρθρο γίνεται λόγος και συνοπτική ανάλυση των διαφορετικών αντιλήψεων που τροφοδοτούν τις επιμέρους εννοιολογήσεις του (συνδετικό, ενωτικό, διαχωριστικό, οριζόντιο, κάθετο, δομικό και γνωστικό κοινωνικό κεφάλαιο). Οι θεωρητικές αντιφάσεις αλλά και η πολυμορφία των εκφάνσεων του κοινωνικού κεφαλαίου αντανακλώνται και στις προσπάθειες για ανάπτυξη μεθόδων και κατασκευή εργαλείων για τη μέτρησή του. Μέσα σε αυτό το ιστορικό-θεωρητικό-μεθοδολογικό πλαίσιο, επιχειρείται στο παρόν άρθρο μια ενδεικτική ανασκόπηση των μελετών που διερευνούν την επίδραση του κοινωνικού κεφαλαίου σε διάφορους δείκτες της σωματικής και της ψυχικής υγείας και της ποιότητας ζωής. Γίνεται έτσι εμφανής η δυσκολία των ερευνητών στο εμπειρικό πεδίο αλλά και ταυτόχρονα η επιτακτική ανάγκη για τους επαγγελματίες υγείας να συμπεριλάβουν στην καθημερινή τους πρακτική τους κοινωνικούς εκείνους παράγοντες που συνιστούν το κοινωνικό κεφάλαιο και επηρεάζουν την υγεία του πληθυσμού. 1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Η νέα μεθοδολογική τάση που προωθείται τα τελευταία χρόνια στο χώρο της υγείας για την ερμηνεία και την αιτιολόγηση διαφόρων αποτελεσμάτων και μεταβλητών, βασίζεται στη συνεκτίμηση τόσο ατομικών χαρακτηριστικών όσο και κοινωνικών παραγόντων. Σε αυτό το πλαίσιο, το κοινωνικό κεφάλαιο αποτελεί μια ελκυστική σύλληψη, καθώς συμπυκνώνει πλήθος από τους οικολογικούς παράγοντες (κοινωνική συνοχή, εμπιστοσύνη, συμμετοχή, ανταποδοτικότητα, αλληλεγγύη) που μπορεί να διαμορφώνουν και να τροποποιούν δείκτες υγειονομικής, οικονομικής και κοινωνικής ανάπτυξης.1

Τμήμα Νοσηλευτικής, AΤΕΙ Κρήτης, Κρήτη 2 Β’ Νευρολογική Κλινική ΑΧΕΠΑ, Θεσσαλονίκη 3 Τομέας Κοινωνικής Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Κρήτη 4 Εργαστήριο Προγραμματισμού Υπηρεσιών Υγείας, Τμήμα Ιατρικής, Πανεπιστήμιο Κρήτης, Κρήτη 1

Individual and contextual influences of social variables in health outcomes: Τhe impact of social capital Abstract at the end of the article Λέξεις ευρετηρίου Κλίμακα ποσοτικής εκτίμησης του κοινωνικού κεφαλαίου Κοινωνικό κεφάλαιο Κοινωνικοί προσδιοριστές υγείας Υγεία Ψυχική υγεία

Υποβλήθηκε 16.7.2008 Εγκρίθηκε 19.9.2008

Σκοπό του παρόντος άρθρου αποτελεί η διαμόρφωση μιας ουσιαστικής εικόνας για το τι είναι κοινωνικό κεφάλαιο και γιατί έχει συγκεντρώσει το ενδιαφέρον της ακαδημαϊκής κοινότητας. Γι’ αυτόν το λόγο θα γίνει σύντομη αναφορά στην ιστορία του όρου, στις δημοσιεύσεις όπου αναφέρθηκε για πρώτη φορά, καθώς και σε εκείνες όπου υπάρχει η έννοια του κοινωνικού κεφαλαίου, ανεξάρτητα από το γεγονός ότι δεν υπάρχει ο συγκεκριμένος όρος να τη στηρίξει. Στη συνέχεια, θα παρουσιαστούν οι διαφορετικές θεωρητικές προσεγγίσεις του όρου και η κριτική που τις συνοδεύει, καθώς και διάφορες μέθοδοι ποιοτικής και ποσοτικής εκτίμησής του. Θα ακολουθήσει ενδεικτική

524 Γ. Κριτσωτάκης και συν

ανασκόπηση της συμβολής του κοινωνικού κεφαλαίου στις επιστήμες υγείας. 2. ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ ΣΤΗΝ ΕΝΝΟΙΑ ΚΑΙ ΤΟΝ ΟΡΟ Ο όρος «κοινωνικό κεφάλαιο» έχει αρχίσει τα τελευταία χρόνια να προσελκύει το ενδιαφέρον των ερευνητών σε διάφορα επιστημονικά πεδία με βάση την απλή, αλλά όχι απλοϊκή, ιδέα ότι οι σχέσεις και οι συσχετίσεις μεταξύ των ατόμων έχουν ιδιαίτερη σημασία και μπορούν να επηρεάσουν τόσο οικονομικές, όσο και διαπροσωπικές εκφράσεις της ανθρώπινης συνύπαρξης. Οι περισσότεροι ερευνητές τείνουν να συμφωνήσουν σήμερα ότι ο Alexis de Tocqueville, όταν σχολίαζε, το 1832, ότι η Δημοκρατία των ΗΠΑ στηρίζεται σε μεγάλο βαθμό στις οργανώσεις και στις ομάδες που συστήνονται χωρίς κάποια έξωθεν θεσμική υποχρέωση από τους πολίτες, έθετε, εν αγνοία του, τις βάσεις γι’ αυτό που σήμερα ονομάζεται κοινωνικό κεφάλαιο.2 Ο Farr αναφέρει ότι ο όρος κοινωνικό κεφάλαιο φαίνεται να πρωτοχρησιμοποιείται στις αρχές του 20ού αιώνα στην Αμερική από δύο διαφορετικούς ερευνητές, τον παιδαγωγό και φιλόσοφο Dewey (το 1900, 1909, 1915) και την επίσης παιδαγωγό Hanifan (το 1916).3 Η χρήση του όρου από τους δύο θεωρητικούς φαίνεται να είναι ανεξάρτητη η μια από την άλλη, δεν υπάρχουν δηλαδή στοιχεία που να τεκμηριώνουν σήμερα ότι υπήρχε κάποια μορφή αλληλεπίδρασης στη δημιουργία του. Ο Dewey θεωρείται ο πατέρας του «Κοινωνικού» ή «Κριτικού Πραγματισμού». Ο Κοινωνικός Πραγματισμός ήταν ένα κίνημα στις αρχές του αιώνα, που είχε ως στόχο να βελτιώσει συγκεκριμένες κοινωνικές καταστάσεις ή ανισότητες μέσα από μια διαδικασία εποικοδομητικής κριτικής. Κύριο μέλημα της συγκεκριμένης τάσης ήταν, μέσα από τη θεωρία, να προτείνει και να πραγματοποιήσει δράσεις οι οποίες θα είχαν απτά αποτελέσματα σε προκαθορισμένα προβλήματα. Έτσι ο Dewey, έχοντας ως αρχή ότι «κοινωνική οργάνωση σημαίνει το να συνδέεσαι με άλλους», δημιούργησε πλήθος συλλόγων όπως ο «Εθνικός Σύλλογος για την Ανάπτυξη των Έγχρωμων» (National Association for the Advancement of Colored People), την «Ένωση για τις Κοινωνικές Ελευθερίες» (American Civil Liberties Union), τον «Αμερικανικό Σύνδεσμο Καθηγητών Πανεπιστημίου» (American Association of University Professors) και την «Ομάδα Ανεξάρτητης Πολιτικής Δράσης» (League of Independent Political Action).3 Aναφορές και δράσεις ανάλογες με αυτές του Dewey μπορούν να βρεθούν στις εργασίες της Hanifan, η οποία

ήταν εκείνη την περίοδο επικεφαλής των δημόσιων σχολείων στην πολιτεία της δυτικής Βιρτζίνια, και αφορούσαν σε πρωτοβουλίες που είχε λάβει για να αναπτύξει αυτό που φαινόταν κατεστραμμένο και υπεύθυνο για διάφορα αρνητικά προβλήματα στις αγροτικές περιοχές της Αμερικής: το σαθρό κοινωνικό ιστό.3,4 Επίσης, ο Gramsci την περίοδο 1929–1935 εισάγει την έννοια της «κοινωνίας των πολιτών» (societa civile), με την οποία ορίζει τις κοινωνικές σχέσεις και τους οργανισμούς και τη διακρίνει από την «πολιτική κοινωνία» (societa politica), δηλαδή το κράτος, τους θεσμούς του και το νομικό καθεστώς.5 Ειδική μνεία, λόγω υγειονομικού ενδιαφέροντος, θα πρέπει να γίνει στον Durkheim, ο οποίος στο βιβλίο του «Αυτοκτονία» διερεύνησε κοινωνιολογικά το φαινόμενο των αυτοκτονιών και κατέδειξε ότι ορισμένα κοινωνικά δίκτυα (για παράδειγμα, ομάδες καθολικών) ασκούν αποτρεπτική δράση στα άτομα για αυτοκτονίες εγωιστικού τύπου.6 Τις επόμενες δεκαετίες, ο όρος εξαφανίστηκε από την τρέχουσα επιστημονική φρασεολογία. Χρησιμοποιήθηκε μόνο μία φορά τη δεκαετία του 1960 από την οικονομολόγο Jacobs, η οποία στο βιβλίο της «Η ζωή και ο θάνατος των μεγάλων αμερικανικών πόλεων» (The death and life of greater American cities) υποστήριζε ότι τα κοινωνικά δίκτυα είναι ο πλούτος των πόλεων, αυτά δημιουργούν και συντηρούν το κοινωνικό κεφάλαιο, και όταν αυτά καταρρέουν, η οικονομική ανάπτυξη σταματάει.7 Από τα μέσα και τα τέλη της δεκαετίας του 1980 ο όρος ταυτίζεται με τη σημασία που του αποδίδεται σήμερα. 3. ΟΡΙΣΜΟΣ ΚΑΙ ΟΨΕΙΣ ΤΟΥ ΚΟΙΝΩΝΙΚΟΥ ΚΕΦΑΛΑΙΟΥ Όπως συμβαίνει με πολλές έννοιες στις κοινωνικές επιστήμες, ο ορισμός της έννοιας του κοινωνικού κεφαλαίου είναι μάλλον προβληματικός. Αυτό συμβαίνει γιατί ο όρος περιλαμβάνει πολλές και διαφορετικές έννοιες, οι οποίες μερικές φορές είναι αντικρουόμενες μεταξύ τους.8–10 Ο Loury ήταν από τους πρώτους που εισήγαγε τον όρο στη σύγχρονη ακαδημαϊκή ατζέντα.11 Σε έρευνες που έκανε στην Αμερική στα μέσα της δεκαετίας του 1970, βρήκε ότι οι Αφρο-αμερικανοί πολίτες είχαν μεγαλύτερη δυσκολία πρόσβασης, μεταξύ άλλων, στην εκπαίδευση και στην αγορά εργασίας σε σχέση με τους λευκούς συμπολίτες τους με τα ίδια τυπικά προσόντα. Απέδωσε τη διαφορά αυτή στο γεγονός ότι οι Αφρο-αμερικανοί είχαν μικρότερη πρόσβαση στην ενημέρωση για τα τεκταινόμενα και τις διαθέσιμες ευκαιρίες, δεν συμμετείχαν σε κοινωνικά δίκτυα και δεν έχαιραν εμπιστοσύνης από τους λευκούς.

ΚΟΙΝΩΝΙΚΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑ

Χρησιμοποίησε συνεπώς τον όρο «κοινωνικό κεφάλαιο» για να περιγράψει την έλλειψη όχι ατομικών, αλλά κοινωνικών προσόντων. Το όρισε, πιο συγκεκριμένα, ως το σύνολο των χαρακτηριστικών που έχουν οι ευρύτερες οικογενειακές σχέσεις και οι κοινωνικές συναναστροφές, και βοηθούν τελικά στην ανάπτυξη του ατόμου.11 Ένας από τους κύριους θεωρητικούς του κοινωνικού κεφαλαίου είναι ο Αμερικανός πολιτικός επιστήμονας Robert Putnam.12 Ο Putnam χρησιμοποίησε τον όρο για να περιγράψει και να ερμηνεύσει τη διαφορετική αποτελεσματικότητα των τοπικών κυβερνήσεων στην Ιταλία. Όρισε το κοινωνικό κεφάλαιο ως την ύπαρξη δικτύων στην κοινότητα (community networks), τη συμμετοχή των πολιτών στα κοινά (civic engagement), την καλλιέργεια ισχυρής τοπικής ταυτότητας (civic identity), την αίσθηση του ανήκειν σε μια κοινότητα ή σε μια συγκεκριμένη ομάδα, καθώς και την ανάπτυξη εμπιστοσύνης και ανταποδοτικότητας μεταξύ των ατόμων.12 Η ύπαρξη των συγκεκριμένων συνθηκών στον πληθυσμό (συμμετοχή, αλληλεπίδραση, αμοιβαία βοήθεια, αλληλοδιαμόρφωση, ενσωμάτωση) θεωρείται ότι προάγει τη συλλογική αποτελεσματικότητα, η οποία αναφέρεται στην εκτίμηση ότι τα μέλη μιας ομάδας ως σύνολο διαθέτουν την ικανότητα να αντεπεξέλθουν στις απαιτήσεις μιας δεδομένης κατάστασης, χρησιμοποιώντας τους διαθέσιμους πόρους καλύτερα από το κάθε άτομο ξεχωριστά. Ο Putnam, στη συνέχεια, μετέφερε την πολιτική του ανάλυση στην Αμερική γράφοντας το βιβλίο “Bowling alone: The collapse and revival of American community”, στο οποίο υποστηρίζει ότι πολλά από τα αρνητικά της σημερινής αμερικανικής πραγματικότητας –και πιθανότατα του επονομαζόμενου δυτικού κόσμου– μπορούν να αποδοθούν στη «διάβρωση» του κοινωνικού ιστού.13 Η «διάβρωση» γίνεται αντιληπτή, κατά την άποψή του, όταν συγκριθούν χαρακτηριστικά διαφορετικών γενεών: αναφέρει ότι αυτοί που γεννήθηκαν στη δεκαετία του 1920 στην Αμερική έχουν διπλάσιο ποσοστό συμμετοχής στις εκλογές και συμμετοχής σε συλλόγους και τριπλάσιο ποσοστό ανάγνωσης εφημερίδας σε σχέση με εκείνους που γεννήθηκαν τη δεκαετία του 1960. Ως «ένοχους» γι’ αυτή την πτώση θεωρεί την εντός του σπιτιού διασκέδαση και κυρίως την τηλεόραση, σε συνδυασμό με το αποσπασματικό των σχέσεων λόγω χρόνου, χρήματος και αποστάσεων που καλλιεργούν οι σύγχρονες μεγαλουπόλεις. Από τον παραπάνω ορισμό μπορεί να γίνει κατανοητό ότι το κοινωνικό κεφάλαιο στη θεωρητική σύλληψη του Putnam είναι ένα συλλογικό χαρακτηριστικό που έχουν οι κοινωνίες και όχι τα άτομα. Πιο συγκεκριμένα, είναι δομικό χαρακτηριστικό της κοινωνίας και όχι των ατόμων μέσα

525

στην εκάστοτε κοινωνική δομή. Με αυτή την προσέγγιση, το κοινωνικό κεφάλαιο δεν μπορεί και δεν πρέπει να μετράται σε ατομικό επίπεδο, αλλά σε συλλογικό, όπως π.χ. ποσοστό ψηφοφόρων, αναλογία πληθυσμού που διαβάζει εφημερίδα, αναλογία πληθυσμού που μετέχει σε ομάδες, συλλόγους, οργανώσεις κ.λπ. Τονίζεται, μάλιστα, ότι η άθροιση των ατομικών συμπεριφορών και η εξαγωγή του μέσου όρου σε μια κοινότητα δεν είναι επιστημολογικά αποδεκτή, γιατί αυτός ο μέσος όρος δεν αντικατοπτρίζει πραγματικά επιστημονικά δεδομένα ούτε περιγράφει τον πληθυσμό της κοινότητας.14,15 Ο Coleman αναφέρει ότι το κοινωνικό κεφάλαιο αναπτύσσεται πιο εύκολα σε κοινότητες που έχουν περιβαλλοντική και κοινωνική απομόνωση από άλλες κοινότητες.16 Αυτό αιτιολογείται εύκολα, επειδή τα άτομα γνωρίζονται καλύτερα, συμμετέχουν στις ίδιες δομές και κοινωνικούς μηχανισμούς και δημιουργούν τις σχέσεις τους με βάση κοινά κοινωνικά, πολιτισμικά και ηθικά χαρακτηριστικά. Δημιουργούν συνεπώς το αίσθημα της τοπικής ταυτότητας. Όμως, αυτές οι κοινότητες δεν παρουσιάζουν κάποια ανεκτικότητα σε οτιδήποτε είναι άγνωστο προς αυτούς ή αμφισβητεί τις τρέχουσες ιδέες ή ηθική, χαρακτηριστικό χαμηλού κοινωνικού κεφαλαίου.17 Απάντηση σε αυτή την αντίφαση έδωσε ο Woolcock, ο οποίος διαχώρισε τους εσω-κοινοτικούς (intra-community) και δια-κοινοτικούς (inter-community) δεσμούς,18 κάτι που οδήγησε σε μια επιπλέον διάκριση μεταξύ δεσμευτικού (bonding), συνδετικού (bridging) και ενωτικού (linking) κοινωνικού κεφαλαίου*.13 Το δεσμευτικό κοινωνικό κεφάλαιο αναφέρεται στους στενούς δεσμούς (π.χ. οικογενειακούς) ανάμεσα σε ανθρώπους που βρίσκονται σε παρόμοιες δομές και είναι προσανατολισμένο προς το εσωτερικό μιας κοινωνικής ομάδας. Το συνδετικό κοινωνικό κεφάλαιο σχετίζει ανθρώπους που βρίσκονται σε μεγαλύτερη απόσταση, οι οποίοι βιώνουν ανόμοιες συνθήκες και ανήκουν σε διαφορετικές κοινωνικές ομάδες, και έχει συλλογικό και περιεκτικό προσανατολισμό.20 Αναπτύσσεται μεταξύ συναδέλφων στον εργασιακό χώρο, μεταξύ ατόμων που κοινωνικοποιούνται σε ομάδες με ανομοιογενή χαρακτηριστικά κ.λπ. Το ενωτικό κοινωνικό κεφάλαιο αφορά σε σχέσεις μεταξύ ομάδων ή ατόμων, κυρίως διαφορετικών μεταξύ τους, και στις οποίες υπάρχει κάποια ιεραρχική δομή ή υποβόσκουσα σχέση εξουσίας. Ένα ενδεικτικό παράδειγμα της παραπάνω διάκρισης είναι ότι στις πόλεις της Ινδίας όπου υπάρχουν μεικτές ομάδες και σύλλογοι που απαρτίζονται τόσο από Ινδουιστές όσο και από Μουσουλ*

Οι Kawachi et al19 προτείνουν τη διάκριση μεταξύ δεσμευτικού και συνδετικού κοινωνικού κεφαλαίου αντιμετωπίζοντας το ενωτικό ως υποκατηγορία του συνδετικού.

526 Γ. Κριτσωτάκης και συν

μάνους, δεν παρατηρούνται συγκρούσεις μεταξύ των δύο ομάδων, ούτε τώρα ούτε κατά το παρελθόν (συνδετικό/ ενωτικό κοινωνικό κεφάλαιο). Αντίθετα, στις πόλεις όπου λόγω πολιτισμικών και ιστορικών συνθηκών οι ομάδες είναι μονοθεϊστικές (διαχωριστικό κοινωνικό κεφάλαιο) παρατηρούνται εμφύλιες συρράξεις.21 Ενσωματώνοντας σε ενιαίο μοντέλο τις δυνάμεις που ασκούνται μεταξύ διαφόρων ομάδων, οι Colletta και Cullen μιλούν για οριζόντιο κοινωνικό κεφάλαιο που αφορά στους δεσμούς και τις δομές ανάμεσα σε ισότιμες ομάδες και για κάθετο κοινωνικό κεφάλαιο που αφορά σε ομάδες με ιεραρχική δομή.22 Έτσι, εμπλέκουν δομές και φορείς εξουσίας σε ένα μακροεπίπεδο και ολοκληρώνουν τις σχετικά μονοδιάστατες προηγούμενες θεωρήσεις, λαμβάνοντας υπόψη και το ευρύτερο κοινωνικοπολιτικό περιβάλλον. Παρά τις παραπάνω θεωρητικές διασαφηνίσεις, ένα πρόβλημα που παραμένει είναι ότι το κοινωνικό κεφάλαιο, στη συγκεκριμένη θεωρητική σύλληψη, καταγράφει ποσοτικά χαρακτηριστικά, όπως το βαθμό συμμετοχής, αδυνατεί όμως να προσδιορίσει ποιοτικά χαρακτηριστικά.8 Συνεπώς, ένα ομοιόμορφο ποσοτικά αποτέλεσμα μπορεί να αντιστοιχεί σε ποικιλία κοινωνικών μοντέλων και συσχετισμών. Για παράδειγμα, σε υποβαθμισμένες περιοχές του Λονδίνου ταυτοποιήθηκαν τουλάχιστον έξι διαφορετικές τυπολογίες κοινωνικών δικτύων (το ομοιογενές, το ανταποδοτικό, το παραδοσιακό κ.ά.), τα οποία διαφέρουν σε δομές, λειτουργίες και διαπροσωπικά χαρακτηριστικά.23 Επιπλέον, έγινε εμφανές ότι, σε αντίθεση με τη θεωρία του Putnam, η συμμετοχή σε ομάδες δεν ήταν η κύρια πηγή κοινωνικού κεφαλαίου για τον πληθυσμό.24 Οι άνθρωποι κάνουν τις κοινωνικές συναναστροφές τους σε συγκεκριμένα πλαίσια, και όχι σε όλα, συνεπώς διαφορετικά άτομα κοινωνικοποιούνται με διαφορετικό τρόπο. Τα χαρακτηριστικά του κοινωνικού κεφαλαίου, όπως αποδόθηκαν από τον Putnam, είναι αρκετά δεσμευτικά και ανελαστικά γιατί αγνοούν άλλες πιθανές μορφές κοινωνικής οργάνωσης ή άλλες όψεις του κοινωνικού κεφαλαίου, όπως το να ασχολούνται οι γονείς με το διάβασμα των παιδιών ή το να μαζεύει κάποιος σκουπιδάκια άλλων σε δημόσιους χώρους.8,24,25 Επεκτείνοντας τα παραπάνω συμπεράσματα, οι ερευνητές πλέον διαχωρίζουν μεταξύ δομικού (structural) και γνωστικού (cognitive) κοινωνικού κεφαλαίου.26 Το πρώτο αφορά στα δίκτυα, τις σχέσεις και τις δομές και έχει ποσοτικό προσανατολισμό, ενώ το δεύτερο συνίσταται στις αξίες, τις νόρμες, την εμπιστοσύνη και χαρακτηρίζεται από ποιοτικές μεταβλητές. Σε αντιδιαστολή ή σε συμπλήρωση της παραπάνω θεωρητικής διατύπωσης βρίσκεται ο Coleman.16,27 Στην αντίληψή του, το κοινωνικό κεφάλαιο δεν είναι συλλογικό,

αλλά κυρίως ατομικό χαρακτηριστικό, που χρησιμοποιείται από τα άτομα προς όφελός τους και όχι απαραίτητα προς όφελος της ευρύτερης ομάδας στην οποία ανήκουν. Ο Coleman στηρίζει την άποψή του σε έρευνα που διεξήγαγε στο Σικάγο και κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα παιδιά των οποίων οι γονείς έχουν περισσότερο κοινωνικό κεφάλαιο, έχουν καλύτερες επιδόσεις στο σχολείο και καλύτερες προοπτικές σε ατομικό επίπεδο.16 Ο Coleman πάντως αναγνωρίζει ότι το κοινωνικό κεφάλαιο δεν αποτελεί μονοδιάστατο χαρακτηριστικό των ατόμων, κι αυτό το διαφοροποιεί από το οικονομικό κεφάλαιο, αλλά χαρακτηριστικό της μεταξύ τους σχέσης, της δομής την οποία δημιουργούν και στην οποία συνυπάρχουν. Τόσο ο Bourdieu28 όσο και ο Lin29 έχουν ριζικά αντίθετη άποψη και θεωρούν ότι το κοινωνικό κεφάλαιο είναι ένας ευφημισμός για τα ατομικά δίκτυα και τις προσωπικές σχέσεις. Επιπλέον, ο Bourdieu επιχειρηματολογεί ότι το κοινωνικό κεφάλαιο, και οι επαφές που απορρέουν από αυτό, είναι ο κύριος τρόπος με τον οποίο διατηρεί την εξουσία της η άρχουσα τάξη, συντηρώντας τις κοινωνικές ανισότητες. Σε αυτό το μοντέλο αντίληψης, το κοινωνικό κεφάλαιο μετράται σε ατομικό επίπεδο και επιτρέπεται η συνάθροιση συμπεριφορών και η εξαγωγή μέσου όρου. Σε αυτό συνηγορεί και η Harpham,30 η οποία, σε αντίθεση με την Blaxter14 που αναφέρθηκε πρωτύτερα, προασπίζεται την άποψη ότι η άθροιση και η εξαγωγή μέσου όρου στις ατομικές συμπεριφορές μιας κοινωνικής ομάδας σαφώς και μπορεί να παράσχει αξιόπιστα και εύχρηστα επιστημονικά δεδομένα. Η σύγκριση μεταξύ των δύο ερευνητριών, που έχουν σημαντική συνεισφορά στην ανάπτυξη της έννοιας του κοινωνικού κεφαλαίου, πιστοποιεί την ιδεολογική και την επιστημολογική ασάφεια γύρω από σημαντικά θέματα της θεωρητικής διάστασης και άρα της μέτρησης και της πρακτικής εφαρμογής του. Η θεωρητική ετερότητα για τη φύση του κοινωνικού κεφαλαίου και το πώς διαμορφώνεται η επίδρασή του στην υγεία θα αναλυθούν περισσότερο στη συνέχεια. 4. ΚΟΙΝΩΝΙΚΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ: ΑΤΟΜΙΚΟ ΄Ή ΣΥΛΛΟΓΙΚΟ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΟ; Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, δεν υπάρχει κοινά αποδεκτή θεωρητική σύλληψη του κοινωνικού κεφαλαίου. Αυτή η μεθοδολογική ανεπάρκεια οδηγεί στο πρακτικό ερώτημα: είναι το κοινωνικό κεφάλαιο ένα ατομικό ή ένα κοινωνικό χαρακτηριστικό; Σε ποιο επίπεδο μπορεί και πρέπει να μετρηθεί; Σε ποιο επίπεδο θα στοχεύουν οι όποιες παρεμβάσεις μας; Και κάτι επιπλέον: Αφορούν και επηρεάζουν όλα τα χαρακτηριστικά του κοινωνικού κεφαλαίου στην υγεία;

ΚΟΙΝΩΝΙΚΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑ

Οι Stafford et al αναφέρουν ως δομικό μειονέκτημα της υπάρχουσας υγειονομικής βιβλιογραφίας την υπόθεση ότι οικολογικές παράμετροι επηρεάζουν ταυτόσημα διαφορετικά άτομα ή ομάδες ατόμων, ανεξάρτητα από επιμέρους ατομικά χαρακτηριστικά.31 Η υγεία των ατόμων επηρεάζεται ταυτόχρονα από χαρακτηριστικά της περιοχής όπου διαμένει το κάθε άτομο, καθώς και από ατομικές παραμέτρους για διάφορες ασθένειες, όπως π.χ. για έμφραγμα του μυοκαρδίου.32,33 Επιπλέον, το κοινωνικό κεφάλαιο δεν «διανέμεται» ούτε χρησιμοποιείται ομοιογενώς από όλον τον πληθυσμό μιας περιοχής.34 Ο Poortinga συμπέρανε ότι «τα άτομα που αναφέρουν ότι εμπιστεύονται τους συνανθρώπους τους και συμμετέχουν σε συλλογικές διαδικασίες αναφέρουν καλό ή πολύ καλό επίπεδο υγείας σε χώρες με υψηλό κοινωνικό κεφάλαιο, κάτι που είναι λιγότερο πιθανό να κάνουν σε χώρες όπου το κοινωνικό κεφάλαιο είναι χαμηλό».35 Αυτές οι παρατηρήσεις έρχονται να επιβεβαιώσουν τις απόψεις του επιδημιολόγου Rose, ο οποίος προτείνει ότι σε υγειονομικές και κοινωνικές παραμέτρους η κατανομή μιας μεταβλητής αυξάνεται ή μειώνεται λειτουργώντας ως ενιαίο σύνολο.36 Για παράδειγμα, αν μειωθεί ο μέσος όρος βάρους σε ένα συγκεκριμένο πληθυσμό, θα μειωθούν και τα παχύσαρκα άτομα. Κατ’ αντιστοιχία, όσο περισσότερο κοινωνικό κεφάλαιο «εμπεριέχεται» σε μια συγκεκριμένη κοινωνική δομή, τόσο αυξάνεται το ποσοστό των ατόμων που θα παρουσιάζουν υψηλό κοινωνικό κεφάλαιο σε ατομικό επίπεδο. Πρακτικά, αυτό σημαίνει ότι περισσότερα άτομα θα εμπιστεύονται τους συνανθρώπους τους, θα συμμετέχουν στα κοινωνικά δρώμενα μέσα από πολιτικούς, πολιτιστικούς, αθλητικούς ή άλλους σχηματισμούς, θα έχουν πρόσβαση σε δίκτυα ενημέρωσης κ.ά. Δηλαδή, η εκάστοτε συμπεριφορά ή χαρακτηριστικό δεν διαμορφώνεται ανεξάρτητα από το κοινωνικό περιβάλλον, αλλά αντανακλά κοινωνικά χαρακτηριστικά. Τα παραπάνω επιβεβαιώνουν, ουσιαστικά, την άποψη ότι το κοινωνικό κεφάλαιο είναι ταυτόχρονα ατομική και οικολογική μεταβλητή. Πολλοί κοινωνικοί ερευνητές υιοθετούν την παραπάνω άποψη και υποστηρίζουν ότι η προσέγγισή μας πρέπει να είναι δυϊκή.37,38 Για παράδειγμα, ο Giddens κατανέμει ισόποσα το ενδιαφέρον του στις «μικρο-» και «μακρο-» αναλύσεις και επιρροές:38 Οι αναλύσεις σε μακροσκοπικό επίπεδο είναι απαραίτητες, αν θέλουμε να κατανοήσουμε τις δομικές και τις θεσμικές συνιστώσες της καθημερινής πράξης. Από την άλλη πλευρά, όμως, οι «μικρο-» αναλύσεις είναι απολύτως απαραίτητες, γιατί η προσωπική επαφή παραμένει η βάση όλων των μορφών κοινωνικής οργάνωσης, ανεξάρτητα από το επίπεδο στο οποίο αναφερόμαστε. Βασικό υποστηρικτή στην ιδέα ότι η θεωρία του κοινω-

527

νικού κεφαλαίου, τουλάχιστον στη σχέση του με την υγεία, ωφελείται από μια δυϊκή προσέγγιση που τροφοδοτείται τόσο από τις αρχές του Putnam12,13 όσο και από αυτές των Coleman16,27 και Bourdieu,28 αποτελούν οι αρχές του φεμινισμού, λόγω των διακριτών κοινωνικών ρόλων που έχουν τα δύο φύλα.39 Η θεωρία του κοινωνικού κεφαλαίου δέχεται έντονη κριτική ως μια έννοια που δημιουργήθηκε από άνδρες και αφορά κυρίως στους άνδρες, γιατί δεν διαχωρίζει και δεν διερευνά τη διαφορετική κοινωνική συμπεριφορά και συνεισφορά ανδρών και γυναικών.40 Πράγματι, αρκετές εμπειρικές μελέτες ήλθαν να επιβεβαιώσουν τις υποθέσεις και τους ισχυρισμούς της φεμινιστικής θεωρίας. Για παράδειγμα, οι γυναίκες, λόγω της μητρότητας και της φροντίδας που παρέχουν σε μέλη της οικογένειας ή σε άλλα άτομα κατά τη διάρκεια της ζωής τους, είναι περισσότερο αυτόνομες σε θέματα υγείας, σε σχέση με τους άνδρες, στην τρίτη ηλικία.41 Η αυτονομία δημιουργείται σε σημαντικό βαθμό από τον κοινωνικό ρόλο των φροντιστών με τον οποίο έχουν επιφορτιστεί οι γυναίκες και τα αντίστοιχα δίκτυα αλληλοβοήθειας, που αναπτύσσουν. Παρομοίως, για τις γηραιότερες γυναίκες, ανεξάρτητα από την οικογενειακή τους κατάσταση, είναι πολύ πιο σημαντικό το να έχουν κοινωνικές σχέσεις για να δηλώσουν ευτυχισμένες, σε σχέση με τους άνδρες της ίδιας ηλικιακής ομάδας,42 ενώ σε ανάλογο συμπέρασμα κατέληξαν και οι Lee et al για το αυτο-εκτιμούμενο επίπεδο της υγείας.43 Οι Stafford et al επιβεβαίωσαν ότι η αυτοεκτίμηση της υγείας επηρεάζεται περισσότερο στις γυναίκες σε σχέση με τους άνδρες από χαρακτηριστικά της γειτονιάς και διάφορους άλλους κοινωνικούς παράγοντες που συνιστούν το κοινωνικό κεφάλαιο.31 Οι άνδρες, από την πλευρά τους, δίνουν περισσότερη σημασία και επηρεάζονται από χαρακτηριστικά του εργασιακού τους περιβάλλοντος και όχι της γειτονιάς. Αυτές οι διαφοροποιήσεις παρατηρούνται σταθερά στην τρέχουσα βιβλιογραφία και υποστηρίζουν την ιδέα ότι το φύλο είναι σημαντικός αιτιολογικός παράγοντας για ορισμένα αντιφατικά αποτελέσματα που παρουσιάζονται στην εμπειρική συσχέτιση του κοινωνικού κεφαλαίου με υγειονομικές μεταβλητές. Επίσης, δημιουργούν επιτακτικά την ανάγκη να γίνονται διαφορετικές παρεμβάσεις, σε επίπεδο κοινωνικής πολιτικής, για τους άνδρες και τις γυναίκες σε θέματα που αφορούν στο κοινωνικό κεφάλαιο και κατ’ επέκταση στην υγεία. 5. Η ΜΕΤΡΗΣΗ ΤΟΥ ΚΟΙΝΩΝΙΚΟΥ ΚΕΦΑΛΑΙΟΥ Με στόχο την καλύτερη κατανόηση του τρόπου λειτουργίας του κοινωνικού κεφαλαίου έχουν αναπτυχθεί διάφοροι τρόποι μέτρησής του σε διαφορετικά πλαίσια. Οι Hean et al πρότειναν μια αναλυτική μέθοδο που βασί-

528 Γ. Κριτσωτάκης και συν

ζεται σε ποιοτικά δεδομένα και χρησιμοποιεί την έννοια του «κεφαλαίου» από το κοινωνικό κεφάλαιο, όπως αυτό ορίζεται με μαρξιστικούς όρους.44 Στο συγκεκριμένο μοντέλο, όμως, το ζητούμενο δεν είναι τα χρήματα, όπως στη θεωρία του Marx, αλλά οι κοινωνικές συνδιαλλαγές και τα κοινωνικά οφέλη που προκύπτουν από αυτές. Ορισμένες από τις ερωτήσεις της ποιοτικής ανάλυσης που προτείνουν οι Hean et al είναι οι εξής: • Ποια ήταν τα αρχικά σας συναισθήματα για την ομάδα; • Πώς άλλαξαν αυτά τα συναισθήματα; • Τι περιμένετε ότι θα αποκομίσετε από τη συμμετοχή σας στη συγκεκριμένη ομάδα; • Τι αποκομίσατε στην πραγματικότητα από αυτή την ομάδα; • Θα βοηθούσατε την ομάδα (π.χ. ως εκπαιδευτής σε μια ομάδα χορού); Οι De Silva et al στάθμισαν ένα σύντομο ερωτηματολόγιο με 9 ερωτήσεις, για χρήση όταν το κοινωνικό κεφάλαιο αποτελεί μέρος μιας ευρύτερης κοινωνικής έρευνας.26 Η κλίμακα της Looman αξιολογεί το κοινωνικό κεφάλαιο των οικογενειών, οι οποίες έχουν παιδιά με χρόνιες ή ειδικές ανάγκες υγείας.45 Οι van der Gaag και Snijders ανέπτυξαν μια κλίμακα (resource generator) που διερευνά πόσο βοηθητικό είναι το κοινωνικό περιβάλλον για τους ερωτώμενους,46 ενώ ο Lin ζητάει από τα άτομα να κατονομάσουν ποιοι από τον κύκλο τους έχουν κατάλληλες θέσεις στο να τους βοηθήσουν να επιτύχουν τους εκάστοτε στόχους τους (position generator). 47 Στην Ελλάδα, ομάδα εμπειρογνωμόνων από τη Μονάδα Υποστήριξης και Παρακολούθησης «ΨΥΧΑΡΓΩΣ – Β΄ φάση» πρότειναν για την έμμεση εκτίμηση των ψυχικών αναγκών μιας κοινότητας την αξιολόγηση του κοινωνικού κεφαλαίου βασιζόμενοι στις εξής οικολογικές παραμέτρους:1 – Ποσοστό μακροχρόνιων ανέργων στο σύνολο του εργατικού ενεργού πληθυσμού της κοινότητας – Ποσοστό μονογονεϊκών οικογενειών στο σύνολο των διγονεϊκών – Ποσοστό ατόμων τρίτης ηλικίας που ζουν μόνοι, χωρίς συντροφιά – Ποσοστό αστέγων στο σύνολο του πληθυσμού – Ποσοστό μεταναστών στο συνολικό πληθυσμό της κοινότητας – Ποσοστό ατόμων που ανήκουν σε χαμηλά εισοδηματικά στρώματα. Για τη μέτρηση του κοινωνικού κεφαλαίου σε ατομικό

επίπεδο, στην Ελλάδα, έχει γίνει ψυχομετρική στάθμιση της «Κλίμακας Ποσοτικής Εκτίμησης του Κοινωνικού Κεφαλαίου» (social capital questionnaire, SCQ)48 που αναπτύχθηκε στην Αυστραλία24 και έχει επίσης σταθμιστεί στις ΗΠΑ.49 Προέκυψε από πυρήνα 68 αρχικών ερωτήσεων που υποβλήθηκαν σε διάφορες ψυχομετρικές δοκιμασίες. Η μεγαλύτερη βαθμολογία σε μια τετραβάθμια κλίμακα τύπου Likert αποτελεί ένδειξη περισσότερου κοινωνικού κεφαλαίου. Η τελική μορφή του αρχικού ερωτηματολογίου αποτελείται από 36 ερωτήσεις, οι οποίες σχηματίζουν 8 παράγοντες που μετρούν διαφορετικές διαστάσεις του όρου. Στην ελληνική έκδοση, οι 36 ερωτήσεις σχηματίζουν 6 παράγοντες, κάτι που οδηγεί στο συμπέρασμα, σε συνδυασμό και με άλλα ερευνητικά αποτελέσματα,50,51 ότι η δομή του κοινωνικού κεφαλαίου έχει διαφορετικά χαρακτηριστικά σε διαφορετικές εθνικές ή πολιτιστικές γεωγραφικές περιοχές.48 Οι παράγοντες που σχηματίζουν την ελληνική έκδοση είναι: Συμμετοχή στην τοπική κοινότητα, κοινωνική ανάπτυξη και εκτίμηση της ζωής, αισθήματα ασφάλειας, σχέσεις με συγγενείς και φίλους, ανοχή στη διαφορετικότητα και σχέσεις στην εργασία. 6. ΚΟΙΝΩΝΙΚΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ: Η ΣΚΟΤΕΙΝΗ ΠΛΕΥΡΑ Μια ουσιαστική κριτική της θεωρίας του κοινωνικού κεφαλαίου, συνολικά, στην εννοιολόγηση τόσο του Putnam όσο και του Coleman αποτελεί η ανυπαρξία αρνητικών χαρακτηριστικών από τη ρητορική τους. Το κοινωνικό κεφάλαιο αντιμετωπίζεται ως κάτι εξ ορισμού θετικό και επιθυμητό. Η πράξη είναι διαμετρικά αντίθετη: τα χαρακτηριστικά του κοινωνικού κεφαλαίου που θεωρούνταν αρχικά από τους περισσότερους ως εγγενώς θετικά, από τη μια μετατόπισαν το έως τότε ενδιαφέρον των ερευνητών για τις κοινωνικές ανισότητες και τη διαμόρφωση των υγειονομικών ανισοτήτων,52,53 ενώ παράλληλα είναι υπεύθυνα για πλήθος αναξιοκρατικών και περιοριστικών τακτικών.9,54,55 Σε αυτά τα χαρακτηριστικά αποδίδεται ο εθνοκεντρισμός –συνεργασία αποκλειστικά στα πλαίσια μιας εθνικής ομάδας και αποκλεισμός όλων των υπολοίπων– και, γενικά, ο αμοραλισμός για άτομα που δεν εξυπηρετούν τα συμφέροντα ενός λόμπι, ο περιορισμός των ατομικών ελευθεριών και έκφρασης στα πλαίσια οργανισμών όπως η μαφία, η ασύμμετρη πληροφόρηση προς όφελος των μελών μιας κλίκας, η επιβολή, με τρόπο μονομερή και αδιαπραγμάτευτο, συγκεκριμένου ηθικού κώδικα στα άτομα κ.ά. Πράγματι, σήμερα αναγνωρίζεται καθολικά ότι το κοινωνικό κεφάλαιο μπορεί να έχει όχι μόνο θετική αλλά και επιβλαβή επίδραση στην κοινωνικοποίηση και στην υγεία, με την ολιστική έννοια, των ατόμων και των πληθυσμών.19 Αυτή η διάσταση θα αναλυθεί στη συνέχεια, μετά από μια ενδεικτική ανασκόπηση και κριτική της βιβλιογραφίας για

ΚΟΙΝΩΝΙΚΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑ

την επίδραση που έχει το κοινωνικό κεφάλαιο σε υγειονομικούς δείκτες και στην ποιότητα ζωής. 7. Η ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΚΟΙΝΩΝΙΚΟΥ ΚΕΦΑΛΑΙΟΥ ΣΤΗΝ ΥΓΕΙΑ

529

ουσιών,69 γεννήσεων στην εφηβική ηλικία,70,71 AIDS και σεξουαλικά μεταδιδόμενων νοσημάτων.72 Οι Oksanen et al, μετά από ανάλυση δεδομένων σε διάρκεια μιας 5ετίας, σημειώνουν ότι η μεταβολή του κοινωνικού κεφαλαίου στον εργασιακό χώρο συμπαρασύρει ανάλογα την αυτοεκτίμηση της υγείας των εργαζομένων.73

Η πρώτη δημοσίευση για την πιθανή επίδραση του κοινωνικού κεφαλαίου στην υγεία έγινε από τους Kawachi et al, με σκοπό τη συσχέτιση του κοινωνικού κεφαλαίου με την οικονομική ανισότητα και τη θνησιμότητα.56 Το κοινωνικό κεφάλαιο μετρήθηκε με βάση δύο προϋπάρχουσες παραμέτρους: η πρώτη ήταν το επίπεδο συμμετοχής σε οργανώσεις και ομάδες και η δεύτερη ήταν ο βαθμός εμπιστοσύνης μεταξύ του πληθυσμού. Για την πρώτη μεταβλητή υπολόγισαν τον κατά κεφαλή αριθμό των οργανώσεων όπου ανήκαν οι κάτοικοι μιας περιοχής. Για τη δεύτερη παράμετρο χρησιμοποίησαν δύο ερωτήσεις. Το αποτέλεσμα ήταν ότι «η επίδραση της οικονομικής ανισότητας στη θνησιμότητα μετριάζεται από το κοινωνικό κεφάλαιο».56

Βέβαια, υπάρχουν και αντίθετα ερευνητικά αποτελέσματα: αρκετοί είναι οι ερευνητές οι οποίοι εντόπισαν μικρή ή ανύπαρκτη συσχέτιση του κοινωνικού κεφαλαίου με υγειονομικούς δείκτες, όπως θνησιμότητα74,75 ή υγεία στο γενικό πληθυσμό.76 Επίσης, η συμμετοχή σε συλλόγους, που θεωρείται δομικό συστατικό του κοινωνικού κεφαλαίου, δεν σχετίζεται με καλύτερη αυτοεκτίμηση της υγείας77 ή με το γενικό επίπεδο της υγείας.68 Επιπλέον αυτών των δεικτών που σχετίζονται άμεσα με το κοινωνικό κεφάλαιο, σύμφωνα με τη θεωρία του Putnam, σε έρευνα στο Luton λίγο έξω από το Λονδίνο, το υψηλό αίσθημα τοπικής ταυτότητας συνοδευόταν στην πράξη με χαμηλότερο επίπεδο υγείας.78

Επίσης, οι Αφρο-αμερικανοί στις ΗΠΑ έχουν χαμηλότερο προσδόκιμο επιβίωσης σε σχέση με ομάδες από άλλες χώρες με σημαντικά χαμηλότερους οικονομικούς δείκτες ανάπτυξης, όπως η επαρχία της Κεράλα στην Ινδία, η Τζαμάικα ή η Σρι Λάνκα. Παρά το γεγονός ότι το κατά κεφαλή εισόδημα των Αφρο-αμερικανών είναι πολύ χαμηλότερο σε σχέση με εκείνο των λευκών συμπατριωτών τους, είναι κατά πολύ υψηλότερο σε σχέση με αυτό των προαναφερθεισών χωρών (μετά από συνυπολογισμό του διαφορετικού κόστους διαβίωσης). Οι λόγοι γι’ αυτό το αντιφατικό αποτέλεσμα βρίσκονται στις κοινωνικές δομές και στις σχέσεις που αναπτύσσονται στην κοινότητα.57

Οι πρώτες εξηγήσεις για τα αντιφατικά αυτά αποτελέσματα αναζητήθηκαν και βρέθηκαν στη μεθοδολογία των πρώιμων κυρίως μελετών, οι οποίες εκτός από τη θεωρητική ασάφεια, ή και σύγχυση, ήταν σε μεγάλο βαθμό απλουστευτικές.8 Αυτό συνέβαινε γιατί χρησιμοποιούσαν δεδομένα από άλλες έρευνες και κυρίως την παγκόσμια έρευνα αξιών (world values survey, WVS)79 ή την ευρωπαϊκή κοινωνική έρευνα (european social survey, ESS),80 χρησιμοποιώντας μονοδιάστατες στατιστικές αναλύσεις. Αυτό πρακτικά σημαίνει ότι τα αποτελέσματα βασίζονταν σε μία ή δύο ερωτήσεις, οι οποίες είχαν σχεδιαστεί για να περιγράψουν άλλα κοινωνικά φαινόμενα και όχι για να αποτυπώσουν τη σύνθετη έννοια του κοινωνικού κεφαλαίου, χωρίς μάλιστα να διαφοροποιούνται υποομάδες στο γενικό πληθυσμό ή επιμέρους χαρακτηριστικά του κοινωνικού κεφαλαίου. Αυτό μοιραία οδήγησε σε υπεραπλούστευση των κοινωνικών φαινομένων και λάθος ερμηνείες κατά τις συσχετίσεις τους. Για παράδειγμα, σε μια πρόσφατη ανάλυση στη Φινλανδία, διαπιστώθηκε θετική συσχέτιση στην αυτοεκτίμηση της υγείας των ηλικιωμένων και στο κοινωνικό κεφάλαιο.81 Μετά από την εισαγωγή στο στατιστικό μοντέλο και άλλων πιθανών συγχυτικών παραγόντων, η συσχέτιση παρέμεινε ισχυρή μόνο στον αστικό και όχι στον αγροτικό πληθυσμό. Επιπρόσθετα, από τους δείκτες του κοινωνικού κεφαλαίου μόνο η εμπιστοσύνη και η ανταποδοτικότητα επεξηγούν διαφορές στην αυτοεκτίμηση της υγείας σε υποβαθμισμένες περιοχές του Σίδνεϊ στην Αυστραλία.82

Σε μια άλλη έρευνα, οι Kawachi et al κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι τα άτομα που ζουν σε περιοχές με χαμηλό κοινωνικό κεφάλαιο είναι πιθανότερο να δηλώσουν χαμηλή αυτοεκτίμηση της υγείας, μετά από στάθμιση για ατομικούς παράγοντες κινδύνου όπως χαμηλό εισόδημα, χαμηλό επίπεδο εκπαίδευσης, έλλειψη προσβασιμότητας σε υπηρεσίες υγείας, κάπνισμα, παχυσαρκία.58 Μετά από τις πρώτες αυτές μελέτες, το κοινωνικό κεφάλαιο έχει σχετιστεί με θετική επίδραση σε πληθώρα υγειονομικών παραμέτρων, όπως διαμόρφωση υγιεινών συμπεριφορών,59,60 καλύτερη ποιότητα ζωής σε υποβαθμισμένες συνοικίες61 και στην τρίτη ηλικία,62 μεγαλύτερη ικανοποίηση από τη ζωή,63 μείωση του επιπολασμού συμπεριφορών υψηλού υγειονομικού κινδύνου,64 καλύτερα αποτελέσματα σε κλίμακες αυτοεκτίμησης της σωματικής65 και της ψυχολογικής υγείας66 και χαμηλότερα ποσοστά θνησιμότητας,67 καρδιαγγειακών παθήσεων,68 χρήσης και κατάχρησης οινοπνευματωδών ποτών και ναρκωτικών

Πολλοί ερευνητές τονίζουν επίσης ότι άλλοι κοινωνικοοικονομικοί παράγοντες, όπως το απόλυτο ή το σχετικό εισόδημα, που κατά κανόνα δεν συμπεριελήφθησαν στις

530 Γ. Κριτσωτάκης και συν

σχετικές έρευνες, έχουν μεγαλύτερη σημασία ή αλληλεπιδρούν με το κοινωνικό κεφάλαιο στη διαμόρφωση της υγείας.83,84 Με την προσθήκη πιο πρόσφατων εμπειρικών δεδομένων, χρησιμοποιώντας μεθοδολογίες από το ποιοτικό κυρίως παράδειγμα, έγινε αντιληπτό ότι το κοινωνικό κεφάλαιο μπορεί να έχει βλαπτική επίδραση στην υγεία και την ποιότητα ζωής. Σε υποβαθμισμένες γειτονιές στις ΗΠΑ, τα άτομα που είχαν υψηλό δεσμευτικό κοινωνικό κεφάλαιο, δηλαδή δεν είχαν ιδιαίτερες επαφές με άτομα έξω από την κοινότητά τους, παρουσίαζαν περισσότερες ψυχολογικές ή και ψυχιατρικές διαταραχές.85 Το αντίθετο συνέβαινε με τα άτομα που είχαν υψηλό συνδετικό κοινωνικό κεφάλαιο. Οι Caughy et al παρουσίασαν ανάλογο και φαινομενικά παράδοξο εύρημα.86 Σε επίσης υποβαθμισμένες περιοχές της Βαλτιμόρης στις ΗΠΑ, τα παιδιά των οποίων οι μητέρες ήταν λιγότερο προσκολλημένες στην τοπική κοινότητα παρουσίαζαν τα λιγότερα συμπεριφορικά προβλήματα. Οι Takahashi και Magalong κατέληξαν, μετά από έρευνα σε περιθωριοποιημένους Φιλιππινέζους μετανάστες, φορείς του AIDS στο Λος Άντζελες των ΗΠΑ, ότι η έως τώρα αντίληψή μας για το κοινωνικό κεφάλαιο είναι λανθασμένα διχαστική.52 Κακώς θεωρούμε ότι το κοινωνικό κεφάλαιο έχει μονοδιάστατη θετική ή αρνητική επίδραση στην υγεία, γιατί στην πράξη ασκεί ταυτόχρονα θετική και αρνητική επιρροή. Στη συγκεκριμένη ομάδα, για παράδειγμα, οτιδήποτε και οποιοσδήποτε υποστήριζε τα άτομα οικονομικά και συναισθηματικά (φίλοι, ομάδες, συγγενείς) ήταν και η κύρια αιτία που τα εγκλώβιζε σε μια περιορισμένη και περιοριστική πραγματικότητα που δομείται σε συγκεκριμένα κοινωνικά στερεότυπα (μετανάστες, ομοφυλόφιλοι, φορείς του AIDS), από την οποία δεν είχαν τη δυνατότητα να ξεφύγουν (έλλειψη συνδετικού/ ενωτικού κοινωνικού κεφαλαίου). Αντίστοιχα παραδείγματα μπορούν να βρεθούν και στο πεδίο της χρήσης παράνομων ναρκωτικών ουσιών,87 των αστέγων,88 ή στη βιβλιογραφία για τα παιδιά με ειδικές ανάγκες.89 Τα εμπλεκόμενα άτομα δυσκολεύονται ή και αδυνατούν να δημιουργήσουν αμφίδρομες σχέσεις εκτός του παραβατικού ή του στενού οικογενειακού και φιλικού πλαισίου και κατά κάποιον τρόπο παγιδεύονται σε αυτό. Μέλημα συνεπώς, σε παρεμβατικό επίπεδο, θα πρέπει να είναι η δημιουργία «ρευστών» ή «μεταβαλλόμενων συμμάχων» (fluid alliances).90 Αυτές οι «συμμαχίες» αποτελούν μορφή εκ νέου αυτο-οργάνωσης και αντιπροσωπεύουν την ικανότητα των ατόμων να προσαρμόζονται σε καταστάσεις και να δημιουργούν νέες σχέσεις που δεν περιορίζονται από τις προϋπάρχουσες κοινωνικές αγκυλώσεις και δεν τους καθηλώνουν στην παρούσα κοινωνική τους κατάσταση. Τα παραπάνω ευρήματα καθιστούν σαφές

ότι πρέπει να αναμορφώσουμε πολλά από τα υπάρχοντα προγράμματα κοινωνικής και υγειονομικής πολιτικής, με σκοπό να προωθείται το συνδετικό κοινωνικό κεφάλαιο όταν αυτό είναι δυνατόν. 8. ΚΟΙΝΩΝΙΚΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΚΑΙ ΨΥΧΙΚΗ ΥΓΕΙΑ Η σχέση του κοινωνικού κεφαλαίου με την ψυχική υγεία χρονολογείται από παλιά, με τους Faris και Dunham να υποστηρίζουν το 1939 ότι οι διαφορές στην επίπτωση των ψυχικών διαταραχών ανάμεσα στις διάφορες συνοικίες της πόλης του Σικάγο θα μπορούσαν να εξηγηθούν από το βαθμό της αποδιοργάνωσης μέσα σε κάθε γειτονιά.91 Καθώς η γένεση, η πορεία και η αντιμετώπιση των περισσοτέρων ψυχιατρικών διαταραχών επηρεάζεται και διαμορφώνεται μέσα σε ένα ευρύτερο κοινωνικό πλαίσιο, φαντάζει ελκυστική η ιδέα της σύνδεσης της έννοιας του κοινωνικού κεφαλαίου με την ψυχική υγεία. Η ερευνητική δουλειά που έχει συντελεστεί όμως σε αυτόν τον τομέα είναι προς το παρόν περιστασιακή, χωρίς ενιαία μέθοδο, χωρίς ενιαίο ορισμό του κοινωνικού κεφαλαίου και χωρίς ενιαίο τρόπο αξιολόγησης των ψυχιατρικών εκβάσεων, καθιστώντας, συνεπώς, δύσκολη τη σύγκριση και την αξιοποίησή της. Οι Cutrona et al μελέτησαν την επίδραση της κοινωνικής συνοχής στην εμφάνιση συμπτωμάτων κατάθλιψης και άγχους σε 700 Αφρο-αμερικανίδες μητέρες από διαφορετικές περιοχές.92 Η προσέγγισή τους ήταν οικολογική, αλλά τα δεδομένα τους βασίζονταν στην άθροιση των ατομικών απαντήσεων των συμμετεχόντων. Προέκυψε, τελικά, μη στατιστικά σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ του αισθήματος εμπιστοσύνης και του επιπέδου των κοινωνικών σχέσεων στη γειτονιά με την εμφάνιση καταθλιπτικών ή αγχωδών συμπτωμάτων. Σε μια αντίστοιχου μεθοδολογικού σχεδιασμού μελέτη σε 600 παιδιά από 36 γειτονιές στις ΗΠΑ δεν διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ του εκτιμώμενου επιπέδου του κοινωνικού κεφαλαίου και της ψυχικής υγείας και συμπεριφοράς των παιδιών.93 Σε μια μεγάλη μελέτη στη Ρωσία, μελετήθηκε το κοινωνικό κεφάλαιο σε σχέση με την εκτιμώμενη από το άτομο σωματική και συναισθηματική υγεία.94 Χρησιμοποιήθηκε ένα ερωτηματολόγιο με 5 ερωτήσεις για κάθε παράμετρο. Το 15% της μεταβλητότητας της αναφερόμενης συναισθηματικής υγείας των 2.000 συμμετεχόντων μπορούσε να εξηγηθεί, λαμβάνοντας υπόψη διαφορές σε τομείς του κοινωνικού κεφαλαίου. Ένα συμπέρασμα ήταν επίσης ότι ακόμα και ανάμεσα σε αυτά τα άτομα που στηρίζονται και χρησιμοποιούν διάφορα δίκτυα, όσοι χρησιμοποι-

ΚΟΙΝΩΝΙΚΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑ

531

ούν επίσημα και δομημένα δίκτυα αναφέρουν καλύτερη συναισθηματική υγεία από εκείνους που χρησιμοποιούν ανεπίσημα δίκτυα.

με το αν υψηλό κοινωνικό κεφάλαιο σχετίζεται με χαμηλή συχνότητα ψυχιατρικών διαταραχών και, επομένως, με υψηλό επίπεδο ψυχικής υγείας.

Τέλος, σε μια βρετανική μελέτη βρέθηκε ότι το χαμηλό κοινωνικό κεφάλαιο συνδεόταν με σχεδόν διπλάσιο κίνδυνο καταθλιπτικών ή αγχωδών συμπτωμάτων.95

Αξίζει να αναφερθεί σε αυτό το σημείο μια πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση της σχετικής βιβλιογραφίας, που προσπαθεί να θέσει στην επιλογή των μελετών που θα ενταχθούν στη μετα-ανάλυση αυστηρά κριτήρια τόσο ως προς τη μέτρηση του κοινωνικού κεφαλαίου όσο και ως προς τη σαφή μέτρηση της ψυχικής διαταραχής.100 Στα αποτελέσματα φαίνεται ότι στην πλειονότητα των ερευνών που μελετούν την ατομική διάσταση του κοινωνικού κεφαλαίου παρατηρείται αντιστρόφως ανάλογη σχέση μεταξύ κοινωνικού κεφαλαίου και ψυχικών διαταραχών, ενώ στις οικολογικού προσανατολισμού μελέτες δεν μπορεί να εξαχθεί ασφαλές συμπέρασμα. Οι συγγραφείς σημειώνουν τη μεθοδολογική ετερότητα που διατρέχει τη σχετική βιβλιογραφία και θέτουν το ερώτημα της ύπαρξης πολλών διαστάσεων του κοινωνικού κεφαλαίου με διαφορετική επίδραση στην ψυχική υγεία.

Η βιβλιογραφία σχετικά με την επίδραση του κοινωνικού κεφαλαίου στη σχιζοφρένεια είναι ακόμα πιο περιορισμένη. Οι Rosenheck et al εξετάζουν σε δείγμα 3.000 αστέγων Αμερικανών την επίπτωση ψυχωσικών διαταραχών ως συνάρτηση του κοινωνικού κεφαλαίου της ευρύτερης περιοχής κατοικίας τους και καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι δεν υφίσταται σημαντική σχέση.96 Χρησιμοποιούν όμως για τη μέτρηση του κοινωνικού κεφαλαίου παλαιότερα δεδομένα από μια μελέτη σχεδιασμένη για άλλο σκοπό. Σε μια πολύ μικρότερη έρευνα, βρέθηκε ότι σε εκλογικά τμήματα στο νότιο Λονδίνο με υψηλό κοινωνικό κεφάλαιο παρατηρείτο χαμηλότερη επίπτωση σχιζοφρένειας.97 Ωστόσο, λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος δεν υπήρχε η δυνατότητα να ελεγχθούν πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες, ενώ στους περιορισμούς της μελέτης συγκαταλέγεται και το μικρό ποσοστό απάντησης στα ερωτηματολόγια που ταχυδρομήθηκαν. Σε μια πιο πρόσφατη μελέτη, οι Drukker et al καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι το κοινωνικό κεφάλαιο σε οικολογικό επίπεδο δεν σχετίζεται με την επίπτωση της σχιζοφρένειας, αλλά σημειώνουν ότι ατομικές κοινωνικοοικονομικές διαφορές αλληλεπιδρούν σημαντικά με τη μελετώμενη επίπτωση.98 Επιπλέον, σε περιοχές με υψηλό επίπεδο κοινωνικού κεφαλαίου παρατηρείται μεγαλύτερη χρήση των υπηρεσιών υγείας από τους ασθενείς με σχιζοφρένεια. Τέλος, σε μια μεγάλη προοπτική μελέτη κοόρτης (cohort) επισημαίνεται ότι χαμηλά επίπεδα κοινωνικού κεφαλαίου που εκφράζονται με χαμηλή συμμετοχή σε τοπικές διαδικασίες συνδέονται ισχυρά με την εμφάνιση τόσο κατάθλιψης όσο και ψυχωσικών διαταραχών.99 Είναι προφανές ότι οι προαναφερθείσες μελέτες είναι στην πλειονότητά τους μελέτες χρονικής στιγμής, με ταυτόχρονη εκτίμηση της έκθεσης (κοινωνικό κεφάλαιο) και της έκβασης (ψυχικές διαταραχές), οπότε είναι πολύ δύσκολο να τεκμηριωθεί αιτιολογική σχέση. Επιπλέον, δεν ελέγχονται πάντα πιθανοί συγχυτικοί παράγοντες που θα μπορούσαν να ευθύνονται για την παρατηρούμενη συσχέτιση. Από την πλευρά των εργαλείων που χρησιμοποιούνται, παρατηρείται μεγάλη ετερογένεια τόσο στα εργαλεία και τη μεθοδολογία μέτρησης του κοινωνικού κεφαλαίου όσο και στον τρόπο μέτρησης των εκάστοτε εκβάσεων. Είναι πολύ δύσκολο λοιπόν να προκύψει ένα ασφαλές συμπέρασμα σχετικά

9. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Σκοπός της παρούσας δημοσίευσης δεν ήταν μια διεξοδική και σε βάθος ανάλυση όλων των πτυχών του κοινωνικού κεφαλαίου και της πιθανής σχέσης του με διαφορετικές διαστάσεις της υγείας. Διαφάνηκε άλλωστε από την αρχή η πολλαπλότητα και η πολυπλοκότητα στο πρωταρχικό ακόμα επίπεδο του ορισμού και της μέτρησης της ίδιας της έννοιας του κοινωνικού κεφαλαίου. Θίγοντας απλά τον κορμό του επίκαιρου αυτού όρου, έγινε προσπάθεια να αναδειχθεί η συνεπαγόμενη δυσκολία του ερευνητή στο εμπειρικό πεδίο να μετρήσει αυτή την έννοια και να τη συνδέσει με ποικίλους τομείς της ανθρώπινης υγείας, τόσο σε ατομικό όσο και σε κοινοτικό/ κοινωνικό επίπεδο. Η δυσκολία αυτή αντικατοπτρίζεται πλήρως στη μεθοδολογική ετερογένεια των ερευνών που μελετούν το κοινωνικό κεφάλαιο σε σχέση με την υγεία, παράμετρος που καθιστά δύσκολη την εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Δυστυχώς, λείπουν μεγάλες προοπτικές έρευνες σταθερής μεθοδολογίας που θα μπορούσαν να εξαλείψουν προβλήματα ανάστροφης αιτιότητας που ενυπάρχουν στις έρευνες χρονικής στιγμής και ταυτόχρονα θα λάμβαναν υπόψη τους πολλούς συγχυτικούς παράγοντες που παρεμβαίνουν. Η απουσία οριστικών συμπερασμάτων δεν αναιρεί βέβαια την επιταγή προς τους επαγγελματίες υγείας να γνωρίζουν και να λαμβάνουν σοβαρά υπόψη το κοινωνικό πλαίσιο, τα κοινωνικά δίκτυα, τις διαθέσιμες υποστηρικτικές δομές, τα δίκτυα πληροφόρησης –όλα αυτά, τα οποία στη σύγχρονη

532 Γ. Κριτσωτάκης και συν

κοινωνική θεωρία συνιστούν το κοινωνικό κεφάλαιο– στη διάγνωση, την αντιμετώπιση και τη θεραπεία των ασθενών

ή των χρηστών υπηρεσιών υγείας που συναντούν.

ABSTRACT Individual and contextual influences of social variables in health outcomes: Τhe impact of social capital G. Kritsotakis,1 P. Maiovis,2 A. Koutis,3 A.E. Philalithis4

Nursing Department, Technological Educational Institute of Crete, 2Neurology Department, AHEPA, Thessaloniki,

Department of Social Medicine, Faculty of Medicine, University of Crete, 4Health Planning Division,

Department of Medicine, University of Crete, Crete, Greece Archives of Hellenic Medicine 2009, 26(4):523–535 The term social capital can be traced back to the beginning of the last century and many of its features and their relationship to health were well-established long before the introduction of the term into the academic agenda. Social capital is a concept that has now come to reorient the focus of health and social sciences from individuals to social groupings. Social capital is a multidimensional term, which is considered to be the synthesis of different, yet related, social features such as civic engagement, information and community networks, reciprocity and trust among people. It is of great interest to health professionals because of the positive influence it may exert on various health outcomes. References to social capital in the current literature do not share a common approach for its measurement. That is because the different theoretical paradigms do not conclude whether social capital is an individual or an ecological construct, affecting most people or communities. This diversity is reflected in the contradictory results of the empirical investigations of the influence social capital may have on health. It is also revealed by the lack of commonly accepted psychometrically tested tools, constructed specifically to measure the concept of social capital. Another ongoing debate is that of whether social capital has a negative influence on health indicators. This paper argues, based on empirical and theoretical evidence, that social capital is both an individual and contextual construct and that it may affect health both positively and negatively. This paper also analyses recent conceptual developments in social capital theory that distinguish between bonding, bridging, and linking, cognitive and structural, horizontal and vertical social capital. These differentiations will permit better understanding of its various functions in different settings and help in the determination of which type of social capital and which indicators are the most appropriate in promoting health in people with different sociodemographic, ethnic and cultural backgrounds. Key words: Health, Mental health, Social capital, Social capital questionnaire, Social determinants of health

Βιβλιογραφία 1. ΓΚΙΩΝΑΚΗΣ Ν, ΣΤΑΘΑΚΟΠΟΥΛΟΥ Ε, ΣΤΕΦΑΝΑΤΟΥ Π, ΖΗΣΗ Α, ΜΑΥΡΕΑΣ Β, για τη Μονάδα Υποστήριξης και Παρακολούθησης «ΨΥΧΑΡΓΩΣ – Β΄ ΦΑΣΗ». Εκτίμηση αναγκών ψυχικής υγείας στην κοινότητα. Μεθοδολογικός οδηγός, Αθήνα, 2005 2. WHITELEY PF. The origins of social capital. In: van Derth JW, Maraffi M, Newton K, Whiteley PF (eds) Social capital and European democracy. Routledge, London, 1999:25–44 3. FARR J. Social capital: A conceptual history. Political Theory 2004, 32:6–33 4. SZRETER S, WOOLCOCK M. Health by association? Social capital, social theory, and the political economy of public health. Int J Epidemiol 2004, 33:650–667 5. GRAMSCI A. Ιστορικός υλισμός: Τετράδια της φυλακής Ι. Εκδόσεις Οδυσσέας, Αθήνα, 1973 6. DURKHEIM Ε. Suicide: A study in sociology. 2nd ed. Routledge

& Kegan Paul, London, 1902 7. JACOBS J. The death and life of Great American cities. Penguin, Harmondsworth, 1962 8. KRITSOTAKIS G, GAMARNIKOW E. What is social capital and how does it relate to health? Int J Nurs Stud 2004, 41:43–50 9. PORTES A. Social capital: Its origins and applications in modern sociology. Annu Rev Sociol 1998, 24:1–24 10. PAWAR M. “Social” “capital”? Soc Sci J 2006, 43:211–226 11. LOURY GC. A dynamic theory of racial income differences. In: Wallace PA, Mund AL (eds) Women, minorities and employment discrimination. Heath, Lexington, MA, 1977:153–186 12. PUTNAM R, LEONARDI R, NANETTI R. Making democracy work: Civic traditions in modern Italy. Princeton University Press, Princeton, NJ, 1993 13. PUTNAM R. Bowling alone. The collapse and revival of American

ΚΟΙΝΩΝΙΚΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑ

community. Simon & Schuster, New York, 2000 14. BLAXTER M, POLAND F. Moving beyond the survey in measuring social capital and health. In: Swann C, Morgan A (eds) Social capital for health: Insights from qualitative research. Health Development Agency, London, 2002 15. BLAXTER M. Questions and their meanings in social capital surveys. In: Morgan A, Swann C (eds) Social capital for health; issues of definition, measurement and links to health. Health Development Agency, London, 2004 16. COLEMAN JS. Social capital in the creation of human capital. Am J Sociol 1988, 94:95–120 17. COX E. A truly civil society. ABC Books, Sydney, 1995 18. WOOLCOCK M. Social capital and economic development: Toward a theoretical synthesis and policy framework. Theory Soc 1998, 27:151–208 19. KAWACHI I, SUBRAMANIAN SV, KIM D. Social capital and health: A decade of progress and beyond. In: Kawachi I, Subramanian SV, Kim D (eds) Social capital and health. Springer Verlag, New York, 2008:1–28 20. SVENDSEN GLH. Studying social capital in situ: A qualitative approach. Theory Soc 2006, 35:39–70 21. VARSHNEY Α. Ethnic conflict and civic life. Hindus and Muslims in India. Yale University Press, New Haven, 2002 22. COLLETTA NJ, CULLEN ML. Violent conflict and the transformation of social capital: Lessons from Cambodia, Rwanda, Guatemala and Somalia. World Bank, Washington, DC, 2000 23. CATTEL V. Poor people, poor places, and poor health: The mediating role of social networks and social capital. Soc Sci Med 2001, 52:1501–1516 24. ONYX J, BULLEN P. Measuring social capital in five communities. J Appl Behav Sci 2000, 36:23–42 25. HIGH P, HOPMANN M, LAGRASSE E, SEGE R, MORAN J, GUITERREZ C ET AL. Child-centered literacy orientation: A form of social capital. Pediatrics 1999, 103:1–7 26. De SILVA MJ, HARPHAM T, TUAN T, BARTOLINI R, PENNY ME, HUTTLY SR. Psychometric and cognitive validation of a social capital measurement tool in Peru and Vietnam. Soc Sci Med 2006, 62:941–953 27. COLEMAN JS. Foundations of social theory. Belknap Press of Harvard University Press, Cambridge, 1990 28. BOURDIEU P. The forms of capital. In: Halsey AH, Lauder H, Brown P, Wells AS (eds) Education: Culture, economy, and society. Oxford University Press, Oxford, UK, 1997:46–58 29. LIN N. Social capital: A theory of structure and action. Cambridge University Press, London, 2001 30. HARPHAM T. The measurement of social capital through surveys. In: Kawachi I, Subramanian SV, Kim D (eds) Social capital and health. Springer Verlag, New York, 2008:51–62 31. STAFFORD M, CUMMINS S, McINTYRE S, ELLAWAY A, MARMOT M. Gender differences in the associations between health and neighbourhood environment. Soc Sci Med 2005, 60:1681–1692 32. MITCHELL R, GLEAVE S, BARTLEY M, WIGGINS D, JOSHI H. Do attitude and area influence health? A multilevel approach to health inequalities. Health Place 2000, 6:67–79 33. WEN M, CHRISTAKIS NA. Neighborhood effects on post-hospitalization mortality: A population-based cohort study of the

533

elderly in Chicago. Health Serv Res 2005, 40:1108–1127 34. CAMBELL C, GILLIES P. Conceptualizing social capital for health promotion in small local communities: A micro-qualitative study. J Community Applied Soc Psychol 2001, 11:329–346 35. POORTINGA W. Social capital: An individual or collective resource for health? Soc Sci Med 2006, 62:292–302 36. ROSE G. The strategy of preventive medicine. OUP, Oxford, 1993 37. McINKO J, STARFIELD B. The utility of social capital in research on health determinants. Milbank Q 2001, 79:387–427 38. GIDDENS A. Sociology. Polity Press, Cambridge, 1997 39. VAN EMMERIK IJ. Gender differences in the creation of different types of social capital: A multilevel study. Soc Networks 2006, 28:24–37 40. ADKINS L. Social capital: The anatomy of a troubled concept. Feminist Theory 2005, 6:195–211 41. BONEHAM M, SIXSMITH JA. The voices of older women in a disadvantaged community: Issues of health and social capital. Soc Sci Med 2006, 62:269–279 42. CHENG ST, CHAN ACM. Relationship with others and life satisfaction in later life: Do gender and widowhood make a difference? J Gerontol 2006, 61:46–53 43. LEE HY, JANG SN, LEE S, CHO SI, PARK EO. The relationship between social participation and self-rated health by sex and age: A cross-sectional survey. Int J Nurs Stud 2007, doi:10.1016/j. ijnurstu.2007.05.007 44. HEAN S, COWLEY S, FORBES A, GRIFFITHS P, MABEN J. The M–C–0M cycle and social capital. Soc Sci Med 2003, 56:1061–1072 45. LOOMAN WS. Development and testing of the social capital scale for families of children with special health care needs. Res Nurs Health 2006, 29:325–336 46. VAN DER GAAG M, SNIJDERS TA. The resource generator: Social capital quantification with concrete items. Soc Networks 2005, 27:1–29 47. LIN N. Social capital: Theory and research. Aldine de Gruyter, New York, 2001 48. KRITSOTAKIS G, KOUTIS AD, ALEGAKIS AK, PHILALITHIS AE. Development of the social capital questionnaire in Greece. Res Nurs Health 2008, 31:217–225 49. O’BRIEN ΜS, BURDSAL CA, MOLGAARD CA. Further development of an Australian-based measure of social capital in a US sample. Soc Sci Med 2004, 59:1207–1217 50. CARPIANO RM. Neighborhood social capital and adult health: An empirical test of a Bourdieu-based model. Health Place 2007, 13:639–655 51. FERLANDER S. The importance of different forms of social capital for health. Acta Sociol 2007, 50:115–128 52. TAKAHASHI LM, MAGALONG MG. Disruptive social capital: (Un) Healthy socio-spatial interactions among Filipino men living with HIV/AIDS. Health Place 2008, 14:182–197 53. NAVARRO V. A critique of social capital. Int J Health Serv 2002, 32:423–443 54. PORTES A, LANDOLT P. The downside of social capital. The American prospect. 1996, www.prospect.org/archives/26/26cnt2.html 55. PUTZEL J. Accounting for the “dark side” of social capital: Re-

534 Γ. Κριτσωτάκης και συν

ading Robert Putnam on democracy. J Int Dev 1997, 9:939– 949 56. KAWACHI I, KENNEDY B, LOCHNER K, PROTHROW STITH D. Social capital, income inequality, and mortality. Am J Public Health 1997, 87:1491–1498 57. SEN A. Health in development. Bull World Health Organ 1999, 77:619–623 58. KAWACHI I, KENNEDY B, GLASS R. Social capital and self-rated health: A contextual analysis. Am J Public Health 1999, 89:1187–1193 59. POORTINGA W. Do health behaviors mediate the association between social capital and health? Prev Med 2006, 43:488–493 60. BOYCE WF, DAVIES D, GALLUPE O, SHELLEY D. Adolescent risk taking, neighborhood social capital, and health. J Adolesc Health 2008 (in press), doi:10.1016/j.jadohealth.2008.01.014 61. DRUKKER M, VAN OS J. Mediators of neighbourhood socioeconomic deprivation and quality of life. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2003, 38:698–706 62. NILSSON J, MASUD RANA AK, KABIR ZN. Social capital and quality of life in old age. Results from a cross-sectional study in rural Bangladesh. J Aging Health 2006, 18:419–434 63. HELLIWELL JF, PUTNAM RD. The social context of well-being. Philos Trans R Soc B 2004, 359:1435–1446 64. LINDSTROM M, HANSON B, OSTERGEN PO. Socioeconomic differences in leisure-time physical activity: The role of social participation and social capital in shaping health related behaviour. Soc Sci Med 2001, 52:441–451 65. SIRVEN N. Endogenous social capital and self-rated health: Cross-sectional data from rural areas of Madagascar. Soc Sci Med 2006, 63:1489–1502 66. LINDSTROM M. Social capital, anticipated ethnic discrimination and self-reported psychological health: A populationbased study. Soc Sci Med 2008, 66:1–13 67. FOLLAND S. Does “community social capital” contribute to population health? Soc Sci Med 2007, 64:2342–2354 68. SUNDQUIST J, JOHANSSON SE, YANG M, SUNDQUIST K. Low linking social capital as a predictor of coronary heart disease in Sweden: A cohort study of 2.8 million people. Soc Sci Med 2006, 62:954–963 69. WINSTANLEY EL, STEINWACHS DM, ENSMINGER ME, LATKIN CA, STITZER ML, OLSEN Y. The association of self-reported neighborhood disorganization and social capital with adolescent alcohol and drug use, dependence, and access to treatment. Drug Alcohol Depend 2008, 92:173–182 70. CROSBY RA, HOLTGRAVE DR. The protective value of social capital against teen pregnancy: A state-level analysis. J Adolesc Health 2006, 38:556–559 71. DENNER J, KIRBY D, COYLE K, BRINDIS C. The protective role of social capital and cultural norms in Latino communities: A study of adolescent births. Hisp J Behav Sci 2001, 23:3–21 72. HOLTGRAVE DR, CROSBY RA. Social capital, poverty, and income inequality as predictors of gonorrhoea, syphilis, Chlamydia and AIDS case rates in the United States. Sex Transm Infect 2003, 79:62–64 73. OKSANEN T, KOUVONEN A, KIVIMAKI M, PENTTI J, VIRTANEN M, LIN-

NA A ET AL. Social capital at work as a predictor of employee health: Multilevel evidence from work units in Finland. Soc Sci Med 2008, 66:637–649 74. TURRELL G, KAVANAGH A, SUBRAMANIAN SV. Area variation in mortality in Tasmania (Australia): The contributions of socioeconomic disadvantage, social capital and geographic remoteness. Health Place 2006, 12:291–305 75. MOHAN J, TWIGG L, BARNARD S, JONES K. Social capital, geography and health: A small-area analysis for England. Soc Sci Med 2005, 60:1267–1283 76. KENNELLY B, O’SHEA E, GARVEY E. Social capital, life expectancy and mortality: A cross-national examination. Soc Sci Med 2003, 56:2367–2377 77. HYYPPA M, MAKI J. Individual-level relationships between social capital and self-rated health in a bilingual community. Prev Med 2001, 32:148–155 78. CAMPBELL C, WOOD R, KELLY MK. Social capital and health. Health Education Authority, London, 1999 79. ΔΙΚΤΥΑΚΗ ΣΕΛΙΔΑ της Παγκόσμιας Έρευνας Αξιών: http:// www.worldvaluessurvey.org 80. JOWELL R, for The Central Co-ordinating Team. European social survey 2002/2003: Technical report. Centre for Comparative Social Surveys, City University, London, 2003 81. NUMMELA O, SULANDER T, RAHKONEN O, KARISTO A, UUTELA A. Social participation, trust and self-rated health: A study among ageing people in urban, semi-urban and rural settings. Health Place 2008, 14:243–253 82. CHAVEZ R, KEMP L, HARRIS E. The social capital: Health relationship in two disadvantaged neighbourhoods. J Health Serv Res Policy 2004, 9(Suppl 2):29–34 83. CARLSON P. The European health divide: A matter of financial or social capital? Soc Sci Med 2004, 59:1985–1992 84. MANSYURA C, AMICKB BC, HARRISTB RB, FRANZINI L. Social capital, income inequality, and self-rated health in 45 countries. Soc Sci Med 2008, 66:43–56 85. MITCHELL CU, LAGORY M. Social capital and mental distress in an impoverished community. City Com 2002, 1:195–215 86. CAUGHY MO, O’CAMPO PJ, MUNTANER C. When being alone might be better: Neighbourhood poverty, social capital, and child mental health. Soc Sci Med 2003, 57:227–237 87. CAIRNS RB, CAIRNS BD, NECKERMAN HJ, GEST SD, GARIEPY JL. Social networks and aggressive behavior: Peer support or peer rejection? Dev Psychol 1988, 24:815–823 88. FITZPATRICK KM, IRWIN J, LAGORY M, RITCHEY F. Just thinking about it. Social capital and suicide ideation among homeless persons. J Health Psychol 2007, 12:750–760 89. EMERSON E, HATTON C. Poverty, socio-economic position, social capital and the health of children and adolescents with intellectual disabilities in Britain: A replication. J Intellect Disabil Res 2007, 51:866–874 90. DICICCO-BLOOM B, FREDERICKSON K, O’MALLEY D, SHAW E, CROSSON JC, LOONEY JA. Developing a model of social capital: Relationships in primary care. Adv Nurs Sci 2007, 30:E13–E24 91. FARIS REL, DUNHAM HW. Mental disorders in urban areas. University of Chicago Press, Chicago, 1939 92. CUTRONA CE, RUSSELL DW, HESSLING RM, BROWN PA, MURRY V.

ΚΟΙΝΩΝΙΚΟ ΚΕΦΑΛΑΙΟ ΚΑΙ ΥΓΕΙΑ

Direct and moderating effects of community context on the psychological well-being of African American women. J Pers Soc Psychol 2000, 79:1088–1101 93. DRUKKER M, KAPLAN C, FERON F, VAN OS J. Children’s health-related quality of life, neighbourhood socio-economic deprivation and social capital. A contextual analysis. Soc Sci Med 2003, 57:825–841 94. ROSE R. How much does social capital add to individual health? A survey study of Russians. Soc Sci Med 2000, 51:1421– 1435 95. McCULLOCH A. Social environments and health: Cross sectional national survey. Br Med J 2001, 323:208–209 96. ROSENHECK R, MORRISSEY J, LAM J. Service delivery and community: Social capital, service systems integration, and outcomes among homeless persons with severe mental illness. Health Serv Res 2001, 36:691–710 97. BOYDELL J, McKENZIE K, VAN OS J, MURRAY RM. The social causes of schizophrenia: An investigation into the influence of

535

social cohesion and social hostility – report of a pilot study. Schizophr Res 2002, 53:264 98. DRUKKER Μ, KRABBENDAM L, DRIESSEN G, VAN OS J. Social disadvantage and schizophrenia. A combined neighbourhood and individual-level analysis. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2006, 41:595–604 99. LOFORS J, SUNDQUIST K. Low-linking social capital as a predictor of mental disorders: A cohort study of 4.5 million Swedens. Soc Sci Med 2007, 64:21–34 100. DE SILVA MJ, McKENZIE K, HARPHAM T, HUTTLY SRA. Social capital and mental illness: A systematic review. J Epidemiol Community Health 2005, 59:619–627

Corresponding author: G. Kritsotakis, 17 Iktinou street, GR-713 05 Heraklio, Crete, Greece e-mail: gkrits@seyp.teicrete.gr

...................................................................................................................................................

ΙΣΤΟΡΙΑ ΤΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗΣ HISTORY OF MEDICINE

ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):536-543 ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):536-543

Ο ψυχικά άρρωστος ως «θέαμα» στους αθηναϊκούς δρόμους

Ε. Πουλάκου-Ρεμπελάκου,1 Κ. Τσιάμης,1 Γ. Παντελεάκος,1 Δ. Πλουμπίδης2

...............................................

Ιστορικές και λογοτεχνικές μαρτυρίες από την πρωτεύουσα στα τέλη του 19ου και τις αρχές του 20ού αιώνα

Ιστορία της Ιατρικής, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Αθηνών 2 Α΄ Ψυχιατρική Κλινική, Ιατρική Σχολή, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα 1

Η ιστορία της Ψυχιατρικής, εκτός από τα επιτεύγματα και τις κατακτήσεις, περιλαμβάνει και μελανές σελίδες, όταν οι περιπλανώμενοι ψυχικά ασθενείς αποτελούσαν την εύκολη ψυχαγωγία των περαστικών και οι έγκλειστοι επιδεικνύονταν ως θέαμα στους επισκέπτες, σύμφωνα με πολλαπλές μαρτυρίες. Στην Αθήνα του τέλους του 19ου αιώνα, όταν ο αριθμός των ψυχοπαθών διογκώθηκε ακολουθώντας τους ρυθμούς ανάπτυξης του πληθυσμού της πόλης και η ελληνική Ψυχιατρική βρισκόταν στα πρώτα της βήματα, το θέμα αρχίζει να εμφανίζεται στις στήλες των εφημερίδων και στις σελίδες της αστικής πεζογραφίας. Οι δρόμοι της πρωτεύουσας αλλά και μικρότερων αστικών κέντρων αποτελούν συχνά τόπους δημόσιας και ανέξοδης διασκέδασης με ευφάνταστες επινοήσεις σε βάρος των «τρελών» από τους συμπολίτες τους. Οι δημοσιογραφικές και λογοτεχνικές αναφορές μεταφέρουν τις κοινωνικές αντιλήψεις και συμπεριφορές της εποχής εκείνης, επισημαίνοντας την αλλοτινή αντιμετώπιση του διαφορετικού και την έλλειψη ανοχής και αποδοχής του.

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Το θέμα της κακομεταχείρισης των αδύναμων και θυματοποιημένων ατόμων έχει απασχολήσει επανειλημμένα την παγκόσμια λογοτεχνία και εύλογα συμμετέχει και η ελληνική αστική κυρίως πεζογραφία,1 με συνακόλουθη τη δημοσιογραφία, που αποτελεί συνήθως αξιόπιστο δείκτη των κοινωνικών αντιλήψεων. Σε αρκετά διηγήματα, χρονογραφήματα και μυθιστορήματα ανιχνεύονται σκηνές βασανισμού, χλεύης, ευφάνταστης άσκησης βίας και εξευτελισμών ενός ακίνδυνου «παράφρονος» ή «τρελού» ή όπως αλλιώς προσδιορίζονται οι άστεγοι και περιπλανώμενοι ψυχικά άρρωστοι. Οι αφηγήσεις και οι περιγραφές αυξάνουν στο χρονικό διάστημα πριν ή λίγο μετά από την ίδρυση του πρώτου «Φρενοκομείου» της Αθήνας, του Δρομοκαΐτειου.2 2. Η ΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΠΡΙΝ ΑΠΟ ΤΗΝ ΙΔΡΥΣΗ ΤΟΥ ΔΡΟΜΟΚΑΪΤΕΙΟΥ Την αθηναϊκή κοινωνία της εποχής εκείνης φαίνεται να απασχολεί η περίθαλψη των ψυχικά πασχόντων. Τα εγκαίνια

The mentally ill as a “spectacle” on the streets of Athens Abstract at the end of the article Λέξεις ευρετηρίου Ιστορία της Ψυχιατρικής Κακοποίηση ψυχικά άρρωστων Κοινωνικές συμπεριφορές Ψυχιατρική περίθαλψη

Υποβλήθηκε 10.9.2008 Εγκρίθηκε 8.10.2008

του Ψυχιατρείου ανακουφίζουν αλλά δεν επιλύουν απόλυτα το πρόβλημα, καθώς μεσολαβούν πέντε χρόνια από τη δωρεά και την τελετή θεμελίωσης μέχρι την έναρξη της λειτουργίας του και η κυβέρνηση αναγκάστηκε να μεταφέρει για νοσηλεία μερικούς ασθενείς στη Μονή Δαφνίου, σύμφωνα με τη γενικευμένη στην Ελλάδα συνήθεια υποδοχής ενός μικρού αριθμού ψυχικά ασθενών σε μοναστήρια και εκκλησίες. Οι κριτικές του τύπου όμως ήταν αυστηρές και θεωρήθηκε ιεροσυλία αφενός ο εγκλεισμός τους και αφετέρου η μετατροπή της ιστορικής μονής σε ψυχιατρικό άσυλο. Την εικόνα αμαύρωναν ακόμη περισσότερο καταγγελίες για βασανιστήρια των τροφίμων, για μεσαιωνικά μαρτύρια, για εφαρμογή βίας και για μεθόδους συνετισμού και θεραπείας, ανορθόδοξες και απομακρυσμένες απ’ όσα πρεσβεύει η Ψυχιατρική. Οι καταγγελίες και οι διαμαρτυρίες ανάγκασαν τον πρωθυπουργό Χ. Τρικούπη να επισκεφθεί αυτοπροσώπως τον τόπο των σιδηροδέσμιων ασθενών και το γεγονός καταγράφηκε στους στίχους αυτούς: Κι ο Πρωθυπουργός εσχάτως ήτο στο φρενοκομείο... Εις τα πρωινά μας φύλλα είχε φαίνεται διαβάσει πως εις των τρελλών την ράχην πέφτει βούρδουλας ντεντίο

Ο ΨΥΧΙΚΑ ΑΡΡΩΣΤΟΣ ΩΣ «ΘΕΑΜΑ» ΣΤΟΥΣ ΑΘΗΝΑΪΚΟΥΣ ΔΡΟΜΟΥΣ

κι έσπευσε το πράγμα μόνος να ιδεί και εξετάσει.3 Το στίγμα της νόσου καταδιώκει τον οικογενειακό και το φιλικό κύκλο των αρρώστων, ενώ συχνά ισοδυναμεί με θάνατο, αφού οι οικείοι τούς καταδικάζουν στην ανυπαρξία. Στις αρχές του 20ού αιώνα έγραφε ο δεύτερος Διευθυντής του Δρομοκαϊτείου, ψυχίατρος Μιχαήλ Γιαννήρης, «Εις την χώραν μας, είμεθα ακόμη πολύ μακράν της στιγμής, καθ’ ην η παραφροσύνη θα εθεωρείτο εις τους οφθαλμούς πάντων ως ασθένεια, ως πάσα άλλη...».4 Εκτός του πρωθυπουργού όμως, τη Μονή Δαφνίου επισκέφθηκε ο ποιητής Κ. Παλαμάς, ο οποίος κατέγραψε τις εντυπώσεις του σε ένα χρονογράφημα στην εφημερίδα «Μη χάνεσαι», στις 15.7.1883, με το ψευδώνυμο «Ονουλουλού»: Δεν πιστεύομεν υπό επιφάνειαν φιλοστοργίας να υποκρύπτεται σκαιόν μυθιστόρημα ραβδοκοπημάτων. Υπάρχουσι βεβαίως αρκούσαι ελλείψεις, αίτινες όλως δεν δύνανται τόσω να καταλογισθώσιν εις προσωρινόν απομονωτήριον, χρησιμεύον μόνον ως προσωρινός σταθμός μεταβάσεως εις την μέλλουσαν ζωήν των Ηλυσίων του Δρομοκαϊτείου.4 Και ο ποιητής συνεχίζει με μια πιστή περιγραφή των αθηναϊκών δρόμων και των ψυχικά ασθενών που κυκλοφορούν μόνοι, απροστάτευτοι, άστεγοι, χωρίς φροντίδα, αποδίδοντας παραστατικά μια όψη της πρωτεύουσας και των ηθών της: [Αι Αθήναι] ενδιαφέρονται διά τους τρελλούς των. Αι Αθήναι τους αγαπώσι τους τρελλούς των. Και απόδειξις πόσον εν αυταίς εδοξάσθη ο Δε Κάστρος,α και πόσοι άλλοι και άλλοι ευδαιμονούσιν. Αι Αθήναι τους θέλουν τους τρελλούς των. Τους θέλουν εις τους περιπάτους, εις το τραπέζι, εις τας βουλάς των. Και έπειτα να μάθουν έξαφνα ότι η Κυβέρνησις τους εξοστράκισεν εις το Δαφνί! Αι Αθήναι χωρίς των τρελλών των είναι ό,τι κυψέλη χωρίς μελισσών. Ταυτόχρονα, καταγράφει τα ονόματα των επιφανέστερων και γνωστών γραφικών τύπων της πρωτεύουσας που εξαφανίστηκαν από το κέντρο της πόλης, όπου σύχναζαν προηγουμένως προσελκύοντας το ενδιαφέρον ή ακόμη και τη συμπάθεια των συμπολιτών τους. Η θετική αυτή αύρα που τους περιέβαλε δεν ήταν απαλλαγμένη από οίκτο μαζί με διάθεση για ανέξοδη διασκέδαση λόγω της παρουσίας τους, της εμφάνισής τους και των υπερρεαλιστικών διαλόγων που έχουν την ευκαιρία να δημιουργούν. Συγχρόνως διεδίδετο ότι ως η πρώτη καταβολή του κεφαλαίου, απήχθησαν εκεί ο πρίγκηψ Αθερινόπουλος,β ο α. Ο Κόμης δε Κάστρο υπήρξε λόγιος, ποιητής, συγγραφέας, που εμφανίστηκε κάποτε και στη σκηνή αθηναϊκού θεάτρου (Από το βιβλίο του Γ. Καιροφύλα: Η Αθήνα και οι Αθηναίοι, Αθήνα, 1978, τ. Α΄, σ. 135).

537

Πόλεμος, ο ερατεινότατος Παυλάκης, Κώστας ο ρήτοραςγ και άλλοι.δ Συγχρόνως και άλλων Κυριών ή Κυρίων η εξ Αθηνών απουσία διήγειρεν υπονοίας... Και αι Αθήναι επιθυμούν να πληροφορηθούν διά τους τρελλούς των.4 3. Η ΙΔΡΥΣΗ ΤΟΥ ΠΡΩΤΟΥ ΨΥΧΙΑΤΡΕΙΟΥ Από τους στίχους του Γ. Σουρή τον Απρίλιο του 1884 στο «Ρωμηό», την έμμετρη εφημερίδα που εξέδιδε ο ίδιος, μεταφέρεται αντιπροσωπευτικά η κοινή γνώμη της εποχής και τα θέματα που την απασχολούν. Η ίδρυση του πρώτου Ψυχιατρείου, του Δρομοκαΐτειου, θεωρήθηκε σημαντικό γεγονός και η ατμόσφαιρα της εποχής αποδόθηκε με ποιητική διάθεση: Ω μέγα ευεργέτημα των ευεργετημάτων ω μόνον οικοδόμημα των οικοδομημάτων. β. Ο πρίγκηπας Αθερινόπουλος ήταν ένας απολαυστικός τύπος της Αθήνας, που είχε γίνει η μάστιγα η πιο φοβερή που γνώρισαν ποτέ οι υπάλληλοι των τραπεζών. Σύχναζε στο ταμείο κάποιας τράπεζας ζητώντας με σοβαρότητα και μεγάλη επισημότητα να του εξαργυρώσουν ένα τσεκ 6 εκατομμυρίων δραχμών! Κάθε πρωί περνούσε από όλες τις τράπεζες της Αθήνας μήπως κατορθώσει και εξαργυρώσει την επιταγή αυτή, ενώ οι ταμίες που τον γνώριζαν καλά του έδιναν μερικές δεκάρες για να τον ξεφορτωθούν. Ο Αθερινόπουλος τις δεχόταν όλες και συνέχιζε την επίσκεψή του σε άλλη τράπεζα για να παραδώσει στον ταμία της με την ίδια σοβαρότητα το θρυλικό τσεκ των 6 εκατομμυρίων (Από το βιβλίο του Γ. Καιροφύλα: Η Αθήνα και οι Αθηναίοι, Αθήνα, 1978, τ. Α΄, σ. 135). γ. Ο Κώστας ο Ρήτορας είχε θεωρηθεί στην εποχή του ο πιο φλογερός υπαίθριος αγορητής που συνάρπαζε το ακροατήριό του αλλά που συγχρόνως σε στιγμές ρητορικού οίστρου εκσφενδόνιζε την τεράστια μαγκούρα που κρατούσε εναντίον του. Τα προσφιλή του θέματα σχετίζονταν με την εξωτερική πολιτική της χώρας και πολύ σπάνια διαπραγματευόταν κοινωνικά ή άλλα που απασχολούσαν περισσότερο τους συμπολίτες του. Φορούσε πάντοτε και μέχρι το θάνατό του, που συνέβη σε ένα θάλαμο του Δημοτικού Νοσοκομείου, ένα λερωμένο καπέλο και διατηρούσε μια πυκνή γενειάδα που, όπως διαδιδόταν, δεν είχε έλθει ποτέ σε επαφή με χτένι. Δεν ήταν και τόσο ακίνδυνος, γιατί σε μια κρίση θυμού τραυμάτισε σοβαρά τη γυναίκα του για μια απιστία της (αληθινή ή φανταστική; Πιθανότατα το πρώτο, αφού προτίμησε έναν εύπορο εμποροράπτη) (Από το βιβλίο του Γ. Καιροφύλα: Η Αθήνα και οι Αθηναίοι, Αθήνα, 1978, τ. Α΄, σ. 135–136). δ. Αναφέρονται επίσης ο Γιάννης Θεός, πλανόδιος πωλητής τσιγάρων, που πίστευε ότι είναι αδελφός του Χριστού επειδή, όπως του είπαν, η μύτη του έδειχνε εβραϊκή προέλευση. Ο Βδελόπουλος, που σύχναζε στην οδό Σταδίου, με αχτένιστα μαλλιά, μούσι, βελάδα, κουρελιασμένη ρεπούμπλικα και ξεχαρβαλωμένη ομπρέλα, που κήρυττε με πάθος και φανατισμό για τη σωτηρία των ψυχών των Αθηναίων (Από το βιβλίο της Μαρίας Μαρκογιάννη: Ματιές στην Αθήνα που έφυγε, εκδ. Φιλιππότη, Αθήνα, 1995, τ. Α΄, σ. 158–160). Το Γιάννη Θεό ή νέο Χριστό αναφέρει και ο Γ. Καιροφύλας, ως ρακοσυλλέκτη, καθώς και το Βδελόπουλο, μαζί με την πληροφορία ότι νοσηλεύτηκε στο Δρομοκαΐτειο, όπου συνέχισε το θρησκευτικό του παραλήρημα στο προαύλιο του ιδρύματος (ο.π.σ. 133). Μνημονεύονται ακόμη: Ο φρακοφορεμένος ο Γιάννης ο Ρε, που τραγουδούσε μια άρια από το «Ριγκολέττο», με φρικαλέες παραφωνίες, και ο ένδοξος «ποιητής» Εξαρχόπουλος, τον οποίο είχε ως στόχο για φάρσες η νεολαία της πόλης (ο.π. σ. 133, 136).

538

Ε. Πουλάκου-Ρεμπελάκου και συν

Θέλει λαμπρόν Μαυσώλειον αυτός ο Κληροδότης παιάνας και αποθέωσιν εις τρίτους ουρανούς! Ευρέθη μεσ’ στους Χιώτηδες με γνώση κ’ ένας Χιώτηςε Και εσκέφθη ο μεγάλος του και πρακτικός του νους πως μέσα στην Ελλάδα μας που πλημμυρούν τα φώτα Φρενοκομείον έπρεπε να γίνει πρώτα-πρώτα.5

και έργου περιθωριοποίησαν επί μακρόν το Μητσάκη στην περιοχή της «συμπαθούς γραφικότητας» ή της «ιδιάζουσας περίπτωσης», περιοχή στην οποία καθηλώθηκε επίσης επί μακρόν ο Βιζυηνός και από την οποία επείγει να εξέλθει και ο Φιλύρας.6

Η έλλειψη ψυχιατρείων στην πρωτεύουσα αλλά και στη χώρα ολόκληρη ήταν ενδεικτική του τρόπου αντιμετώπισης της ψυχικής νόσου μέχρι τότε, ενώ η λειτουργία ενός και μοναδικού δεν έλυσε οριστικά το πρόβλημα. Ο ίδιος ποιητής επανέρχεται τον Αύγουστο του 1884, μεταφέροντας και πάλι τις αντιλήψεις που επικρατούσαν στην αθηναϊκή κοινωνία της περιόδου αυτής και εκφράζει την ευχή να ιδρυθούν και άλλα ψυχιατρικά ιδρύματα.

4. ΣΤΟΥΣ ΔΡΟΜΟΥΣ ΤΗΣ ΑΘΗΝΑΣ

Ευχόμεθα μετ’ ου πολύ και δεύτερον να γίνει και εν ανάγκη μάλιστα να κτίσωμεν και τρίτον, γιατ’ είναι μονοπώλιον και η παραφροσύνη εδώ στη χώρα των Μουσών, στη χώρα των χαρίτων.4 Η λειτουργία του Δρομοκαΐτειου Θεραπευτηρίου έχει αφετηρία την 1.10.1887 και αυτή η ημερομηνία αποτελεί το ορόσημο για την ιστορία της Ψυχιατρικής στην Ελλάδα και το όνομα του πρώτου ψυχιατρείου συμβαδίζει με την πορεία της. Ο δεύτερος Διευθυντής του Μιχαήλ Γιαννήρης επισημαίνει ότι το ίδρυμα αυτό απέκτησε σύντομα καλή φήμη και συνεπώς την έγκριση και την αποδοχή όλων των κοινωνικών στρωμάτων: «...πρόσωπα που ευρίσκονται εις την κορυφήν της πυραμίδος της ελληνικής κοινωνίας εκδήλωναν την εμπιστοσύνην και την εκτίμησίν των εις το ίδρυμα... όπως το να προσφεύγουν εις τις υπηρεσίες του όταν στενοί συγγενείς τους είχαν ανάγκη ψυχιατρικής νοσηλείας».5 Είναι ενδεικτικά τα ονόματα των λογοτεχνών που νοσηλεύτηκαν κατά καιρούς στο Θεραπευτήριο: Γεώργιος Βιζυηνός,6 Ρώμος Φιλύρας,6 Αρίστος Καμπάνης,4 Μιχαήλ Μητσάκης,7 Γεράσιμος Βώκος4 και μερικά από τα έργα τους έχουν δημιουργηθεί κατά τη διάρκεια του εγκλεισμού τους, σε περιόδους πνευματικής διαύγειας. Η κριτικός της νεοελληνικής λογοτεχνίας Λ. Τσιριμώκου μνημονεύει τη μακρόχρονη αντοχή των περισσοτέρων στα Ελληνικά Γράμματα, παρά την ψυχική τους νόσο και σχολιάζει ότι επιπόλαιοι συσχετισμοί βίου ε. Χιώτης: Εννοεί τον ιδρυτή και ευεργέτη του ομώνυμου ιδρύματος Ζωρζή Δρομοκαΐτη. Γεννήθηκε στη Χίο το 1805 και κατά τη σφαγή της Χίου ο μεν πατέρας του κρεμάστηκε από τους Οθωμανούς, ο ίδιος δε μεταφέρθηκε στην Κωνσταντινούπολη για να πουληθεί ως σκλάβος. Ο θείος του Μιχαήλ Αγέλαστος τον βρήκε και τον εξαγόρασε. Αναδείχθηκε σε σημαντικό εμπορικό παράγοντα και εγκαταστάθηκε στη Βηρυτό, όπου παντρεύτηκε την Ταρσή Φραγκοπούλου, αδελφή μεγαλεμπόρου. Εγκατέλειψε τον ενεργό εμπορικό βίο και εγκαταστάθηκε στη Μασσαλία, αλλά λόγω του ψυχικού νοσήματος της συζύγου του επιστρέφει οριστικά στη Χίο. Πέθανε το 1880, αφού προηγουμένως είχε συντάξει τη διαθήκη του, όπου δήλωνε την επιθυμία του να ιδρυθεί «ιδιωτικόν Φρενοκομείον» στην Αθήνα.

Αντίθετα, ζοφερή απεικονίζεται η εκτός ιδρύματος κατάσταση των ψυχοπαθών, όπως την καταγράφει σε μια διάλεξή του στον «Παρνασσό» ο παθολόγος του Δρομοκαΐτειου Γρηγόριος Λευκαδίτης: Θα καλέσω το ακροατήριον, να με ακολουθήσει εις μίαν νοεράν ξενάγησιν ανά την πόλιν και την ύπαιθρον. Εκείθεν του ψυχιατρείου ασφαλώς θα ενημερωθεί και δη πληρέστατα επί της οφθαλμοφανούς διαφοράς. Ας ξεκινήσωμεν. Συνήθης είναι η περίπτωσις μιας κατηγορίας ατυχών πλασμάτων, τα οποία, ένεκεν αυτής ταύτης της, επικτήτου ή της συγγενούς, παθήσεώς των, γίνονται το αντικείμενον ακαταπαύστων εμπαιγμών και διακωμωδήσεως αδυσωπήτου, αποβαίνοντα το όργανον ψυχαγωγίας θλιβεράς διά την ανοικτίρμονα μαρίδαν του πεζοδρομίου.5 Το Δρομοκαΐτειο, περίπου έως τη δεκαετία του 1920, δέχθηκε ασθενείς οι οποίοι, στην πλειοψηφία τους, μπορούσαν να καταβάλλουν νοσήλιο, καθώς και το Αιγινήτειο, που λειτούργησε από το 1904, ως έδρα της Ψυχιατρικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών. Ένας μικρός αριθμός περιπλανώμενων και πενήτων ψυχοπαθών παρέμεναν στα υπόγεια αστυνομικών τμημάτων, ενώ το άσυλο του Μοσχάτου, πρόδρομος του Δημόσιου Ψυχιατρείου Αθηνών, ιδρύθηκε το 1911–1912 για να δεχθεί αυτή την κατηγορία ασθενών.2 Είναι ευνόητο, λοιπόν, ότι οι δρόμοι της Αθήνας είχαν ως μόνιμο θέαμα ορισμένους άστεγους και περιπλανώμενους ασθενείς. Οι χρονογράφοι και οι λογοτέχνες της πρωτεύουσας έχουν προσωπικές εμπειρίες από τη στάση των συμπολιτών τους, που συχνά διασκεδάζουν την πλήξη τους με την «παράσταση» του άτυχου ψυχασθενούς ή προκαλούν τις αντιδράσεις του με κοροϊδίες, πειράγματα, κτυπήματα, σπρωξιές και κάθε είδους κακομεταχείριση, κατάβρεγμα, πέταγμα αυγών, λαχανικών, χωμάτων, ακαθαρσιών και οτιδήποτε άλλο υπαγορεύει μια ευφάνταστη ομήγυρη, τα μέλη της οποίας συναγωνίζονται σε εφευρετικότητα δοκιμασιών.8 Στα κείμενα των δημοσιογράφων και των πεζογράφων παρελαύνουν διάφοροι γραφικοί και ακίνδυνοι τύποι, προκλητικοί όμως για τα ένστικτα του όχλου: ο συγγραφέας και δημοσιογράφος Μιχαήλ Μητσάκης, όταν χάνει τα λογικά του και, παρά τις κατά καιρούς νοσηλείες του στο Φρενοκομείο Κέρκυρας και στο Δρομοκαΐτειο, ζει για μεγάλο χρονικό διάστημα στους δρόμους. Η μαρτυρία

Ο ΨΥΧΙΚΑ ΑΡΡΩΣΤΟΣ ΩΣ «ΘΕΑΜΑ» ΣΤΟΥΣ ΑΘΗΝΑΪΚΟΥΣ ΔΡΟΜΟΥΣ

του εκδότη της εφημερίδας «Ο Νουμάς» Δημήτρη Ταγκόπουλου είναι συγκλονιστική: Ανέβαινα βράδυ προς το Σύνταγμα, όταν έξω από του Ζαχαράτουστ βλέπω τον Μητσάκη και κάτι λούστρους που τον εσταύρωναν. Ο Μητσάκης αγριεμένος έλεγε λόγια ασυνάρτητα, έβγαζε κραυγές άναρθρες, και μ’ ένα μικρό μπαστουνάκι που κρατούσε, προσπαθούσε να αμυνθεί. Επήγα κατ’ επάνω τους. Πριν τους φτάσω, μ’ επλησίασε ο Μητσάκης. Και με ύφος παρακλητικό, −Κύριε, μου είπε. Σώστε με απ’ αυτούς τους κάφρους.9,10 Πριν όμως ο ευφυής Μητσάκης εμφανίσει κρίσεις βίας εναντίον όσων τον αμφισβητούσαν11 και πριν αρχίσει να βλέπει παντού εχθρούς που τον καταδιώκουν, είχε ασχοληθεί με το θέμα της διαπόμπευσης των ψυχικά ασθενών στα διηγήματά του «Εις τον οίκον των τρελλών», «Παράφρων» και «Τρελλός». Στο πρώτο από αυτά, με αφετηρία τη δημοσιογραφική του επίσκεψη στο Φρενοκομείο Κέρκυρας, καταδύεται στον κόσμο των παιδικών του αναμνήσεων και ζωντανεύει την ιστορία του «τρελού» της Σπάρτης. Τον θυμόταν να περιφέρεται χειμώνα-καλοκαίρι και να αναπαύεται έξω από τα καταστήματα της αγοράς ή στην είσοδο κάποιου αχυρώνα, να μονολογεί, να γρονθοκοπεί αφανείς εχθρούς ή να τρέπεται σε φυγή, να τραγουδάει ακατάληπτους στίχους ή να ξεσπάει σε λυγμούς. Ωστόσο, ο συγγραφέας εστιάζει στο θέμα της κακομεταχείρισής του από τον πληθυσμό της πόλης και μάλιστα εξειδικεύει το είδος του βασανιστηρίου ανάλογα με την ηλικιακή ομάδα των δημίων του: Τα παιδιά του δημοτικού σχολείου ξεφώνιζαν πίσω του τραβώντας τα σκισμένα του ρούχα ή τον λιθοβολούσαν. Οι μαθητές του γυμνασίου τον κτυπούσαν, τον κυλούσαν στη λάσπη ή στη σκόνη και του έδιναν τσιγάρα που περιείχαν πυρίτιδα για να γελάσουν βλέποντας να φλέγονται οι τρίχες της γενειάδας του. Τον έφερναν δεμένο σε κεντρικά σημεία, όπου υπήρχε φιλοθεάμον κοινό για να τον εκτελέσουν εικονικά προς τέρψιν των περιϊσταμένων και αναπλήρωσιν άλλης δημοσίας διασκεδάσεως. Αν έλειπεν αυτός θα ήτο αδύνατον να διέρχωνται ευαρέστως τας μακράς αέργους ώρας των οι κάτοικοι. Ο Μητσάκης στηλιτεύει τη συμπεριφορά των «λογικών», ευαισθητοποιημένος πρόωρα, σχεδόν προφητικά, αφού και ο ίδιος θα ακολουθήσει την τραγική μοίρα αυτών των πλασμάτων στην ηλικία των 33 ετών. Θα ζήσει αυτά που περιγράφει και θα έχει το άδοξο και οικτρό τέλος των περισσοτέρων ψυχικά άρρωστων, όπου ο βιολογικός του θάνατος θα επιβεβαιώσει τον κοινωνικό. Η σύντομος αύτη βιογραφία του ταλαιπώρου τούτου θα ηδύνατο να θεωρηθεί ως κοινή των εν Ελλάδι φρενοβλαβών. στ. Ζαχαράτος: Γνωστό καφεζαχαροπλαστείο της πλατείας Συντάγματος, όπου σύχναζαν πολλοί λόγιοι, δημοσιογράφοι και πολιτικοί.

539

Την οικτράν ταύτην ζωήν διανύουν και εις το άθλιον τέλος του καταλήγουν όλοι σχεδόν όσοι έχουν το ατύχημα να περιπέσουν εις το πάθημά του... [Ο παράφρων] σύρεται εις τας οδούς, βασανίζεται παντοιοτρόπως υπό των φρονίμων, λιμώττει, γυμνητεύει, παγώνει υπό τον άνεμον, ψήνεται υπό τον ήλιον, αποκτηνούται ή αποθηριούται και τελειώνει εκ συμβεβηκότος τινός ελεεινώς τας πολυπαθείς του ημέρας στερών τους συμπολίτας του, οίτινες τότε μόνον ενθυμούνται να τον λυπηθώσι, του αθύρματος και της διασκεδάσεως αυτών. Διότι η συμφορά αύτη, η φοβερωτέρα όλων όσας δύναται να πάθει τις και ήτις έπρεπε μάλλον οιασδήποτε άλλης να ελκύει τον οίκτον, ως επί το πλείστον κινεί κατά προτίμησιν μάλλον πάσης άλλης τον γέλωτα και την φαιδρότητα.12 Ο συγγραφέας επανέρχεται στο προσφιλές του θέμα στο διήγημά του «Παράφρων» μεταφέροντας τη δράση στην Αθήνα και ειδικά στην πλατεία Κολωνακίου, όπου συχνάζει ο ήρωάς του με κουρελιασμένη στρατιωτική στολή, καθώς η πάθησή του χαρακτηρίζεται ως «στρατιωτική μανία».13 Περιγράφει με τα μελανότερα χρώματα τη γνωστή πλατεία, το ανώμαλο έδαφος, τις πέτρες, τη σκόνη και τη λάσπη, την οικτρή κατάσταση του οδοστρώματος και τη δυσκολία διέλευσης τις νύχτες με τον ελλιπέστατο φωτισμό και τα ποικίλα εμπόδιαζ (θέμα που επαναλαμβάνεται στις ζοφερές καταγραφές και άλλων πεζογράφων της εποχής: Βώκου, Ροΐδη, Κονδυλάκη, Σπανδωνή14): Αποπειρώμενος να διέλθεις αυτήν νύκτα πρέπει να θεωρήσεις σεαυτόν ως όλως εξαιρέτως ευνοηθέντα υπό της μοίρας και υπ’ αγνώστου θαυματουργού θεότητος ποδηγετηθέντα χωρίς να το εννοήσεις αν κατορθώσεις να διαπεραιωθείς εκτός του χώρου αυτού, χωρίς να αισθανθείς την ανάγκην να διευθυνθείς αμέσως σύρων τα υπολειφθησόμενα τυχόν ακόμη σώα εκ των τεσσάρων άκρων σου κατ’ ευθείαν προς το χειρουργικόν τμήμα του Δημοτικού Νοσοκομείου. Εκεί περιφέρεται ο «παράφρων» που όλοι τον χαιρετούν, τον πειράζουν, αισθάνονται πιθανώς ιδιαιτέραν ηδονήν προκαλούντες αυτόν εις συνδιάλεξιν, εις διήγησιν, και μάλιστα εις έξαψιν, ενώ και η παραμικροτέρα λέξις του εγείρει κύματα κτηνώδους ευφροσύνης παρά τω όχλω, τω ανακινουμένω εντός των πέριξ καταστημάτων ή διαβαίνοντι. ζ. Θέματα υγιεινής, ατμοσφαιρικής και οδικής ρύπανσης, ύδρευσης, αποχέτευσης, σφαγείων, οδοποιίας είναι διαρκώς στην επικαιρότητα και οι συγγραφείς και δημοσιογράφοι της εποχής –ιδιότητες που συχνότατα συνυπήρχαν στο ίδιο πρόσωπο– επανειλημμένα αρθρογραφούν ή περιλαμβάνουν στα λογοτεχνικά τους έργα αναφορές στην κατάσταση της Αθήνας από άποψη δημόσιας υγείας και συνθηκών διαβίωσης. Χαρακτηριστικά είναι τα έργα του Εμμ. Ροΐδη «Αθηναϊκοί περίπατοι», το κεφάλαιο του Γρ. Ξενόπουλου «Η διά της πόλεως πορεία εν καιρώ νυκτός βροχεράς» από το μυθιστόρημα «Νικόλας Σιγαλός», οι ανάλογες περιγραφές του Ι. Κονδυλάκη στο μυθιστόρημα «Οι άθλιοι των Αθηνών», του Γ. Βώκου στο «Ο κύριος Πρόεδρος» και του Ν. Σπανδωνή στο μυθιστόρημα «Η Αθήνα μας».

540

Όπως αποκαλύπτεται, η γενεσιουργός αιτία του ψυχικού του νοσήματος υπήρξε η κατάταξή του στο στράτευμα και η άμεση αποστολή του στο μέτωπο. Η πρώτη επαφή του με τις εχθροπραξίες τον έτρεψε σε φυγή και έκτοτε, σβήνοντας τα γεγονότα, τα αντικατέστησε με φανταστικές περιπέτειες ανδραγαθίας επινοώντας και ανύπαρκτα τραύματα. Οι περαστικοί και οι εργαζόμενοι στα γύρω καταστήματα διασκεδάζουν καθώς τον καλούν κοροϊδευτικά για κέρασμα και ανταμείβουν την ευπιστία του με κτυπήματα. Την εικόνα συμπληρώνει επεισόδιο με διερχόμενο σοβαροφανή λοχία, που στη φορτική αίτηση του «παράφρονα» για ελεημοσύνη απαντάει με τόσο ισχυρό ράπισμα που τον ρίχνει στη λάσπη, ενώ η ενορχηστρωμένη αντίδραση του περίγυρου είναι χλεύη και γέλια, τα οποία ενισχύονται από σκόπιμη κλωτσιά τη στιγμή που το θύμα προσπαθούσε να σηκωθεί. Η επόμενη σκηνή διαπόμπευσης και κακομεταχείρισης ψυχικά άρρωστου προέρχεται από το μυθιστόρημα του Ιωάννη Κονδυλάκη «Οι άθλιοι των Αθηνών», γραμμένο το 1894, όπου επιχειρείται μια χαρτογράφηση του υπόκοσμου της πρωτεύουσας αλλά ταυτόχρονα και –θέμα προσφιλέστατο στους Αθηναιογράφους– των δρόμων της. Σε ένα κεντρικό σταυροδρόμι της πόλης, στα Χαυτεία –διασταύρωση των οδών Σταδίου και Αιόλου– ο ήρωας του έργου, που μόλις έχει επιστρέψει από το εξωτερικό, παρατηρεί πλήθος θορυβούν και αρχικά νομίζει ότι πρόκειται για όμιλο μετημφιεσμένων αλλά πλησιάζοντας αντιλαμβάνεται ότι οι άνθρωποι εκείνοι διασκέδαζον, ως συνήθως γίνεται, βασανίζοντες έναν ρακενδύτην, παράφρονα κατά πάσαν πιθανότητα, όστις εχειρονόμει και εκραύγαζε μανιωδώς. Ο συγγραφέας προσφέρει στους αναγνώστες του τη γνώριμη μορφή του «τρελού» με τα κουρελιασμένα ρούχα, το τσαλακωμένο και ρυπαρό καπέλο, τα μακριά και ακατάστατα μαλλιά και τις απτές αποδείξεις της κακομεταχείρισης: Επί του μετώπου έφερε κυανούν μώλωπα και διαφόρους εκδοράς και εξελκώσεις βδελυράς εις διάφορα μέρη του προσώπου.15 Ο όχλος ανενόχλητος από την παρουσία αστυνομικών κλητήρων, εκπροσώπων του νόμου, κτυπά στο κεφάλι, δίνει χαστούκια και πετά ψηλά το καπέλο του «τρελού», ενώ νεαρός αμαξηλάτης τον σπρώχνει να κυλιστεί στη λάσπη. Ενώ δε προσεπάθει να ανεγερθεί, εις υπηρέτης καφενείου σπεύσας εκένωσεν επ’ αυτού ολόκληρον τενεκέν νερού. Τότε πλέον εξεκαρδίσθηκαν γελώντες όλοι οι θεαταί. Ο παρατηρητής-ήρωας του μυθιστορήματος, με πρόσφατες τις εντυπώσεις από άλλες, περισσότερο πολιτισμένες χώρες, αγανακτεί με όσα διαδραματίζονται μπροστά του και απευθύνεται στα όργανα της τάξης για να πάρει την απάντηση:

Ε. Πουλάκου-Ρεμπελάκου και συν

− Και τι με μέλει ’μένα; Μήπως μ’ έβαλαν να φυλάω τους μουρλούς; Αυτός τα θέλει και τα παθαίνει... Εγένετο νέα έκρηξις γελώτων θορυβωδεστέρων. Ενώ προσεπάθει να εγερθεί βλασφημών, του έρριψαν φούκτα αλεύρου, όπως δε ήτο κάθιδρος, μετεμορφώθη εις πουδραρισμένον παλιάτσον. Τη στιγμή εκείνη πλησιάζει άλλος όμιλος μεταμφιεσμένων, αυτή τη φορά που επιχειρεί να τον προσεταιριστεί για να διαποικιλθεί το θέαμα. Το θύμα σκίζει τη μάσκα ενός από αυτούς και τον κτυπάει αλλά η ομάδα ανταποδίδει με τόκο τα κτυπήματα και το μαρτύριο θα μπορούσε να συνεχιστεί για πολύ ακόμη, αν οι αστυνομικοί κλητήρες δεν θεωρούσαν κατάλληλη τη στιγμή για επέμβαση και τερματισμό της διασκέδασης. Η ομήγυρις διαμαρτύρεται και το όργανο της τάξης βέβαιο ότι συντελεί εις την γενικήν θυμηδίαν, κατήνεγκε δυνατούς κολάφους εις τον αυχένα του αθλίου παράφρονος. Ο Κονδυλάκης στο πολυσέλιδο αυτό μυθιστόρημα σχολιάζει, παρατηρεί, σημειώνει, καταγράφει και συχνά καταγγέλλει εκείνα που αμαυρώνουν την Αθήνα και τους παντοειδείς «αθλίους» της, αλλά κυρίως ασχολείται με το θέμα της προστασίας –ή της έλλειψής της– των ανυπεράσπιστων (βρεφών, νεανίδων, άρρωστων ψυχικά) στις απάνθρωπες συνθήκες της πρωτεύουσας. Στις σελίδες του περιλαμβάνει μια μοναδική σκηνή παιδικής κακοποίησης ενός ανήλικου λούστρου που οι δικοί του τον έχουν πουλήσει σε ένα αφεντικό που εκμεταλλεύεται την εργασία του και, στην απόπειρα να ξεφύγει, τον δέρνει μέσ’ στη μέση του δρόμου και τον στέλνει ημιθανή στο νοσοκομείο, χωρίς να τολμήσει κανένας περαστικός να επέμβει και να τον σώσει από το δήμιό του.15 Με τη σειρά τους, αρκετοί κριτικοί της νεοελληνικής λογοτεχνίας επισημαίνουν αυτή την όψη των αθηναϊκών δρόμων με τον πανίσχυρο όχλο εναντίον κάθε ανυπεράσπιστου πλάσματος. Σε εργασία με θέμα τους συλλογικούς φόβους, η Ζ. Σαλίμπα αναφέρεται στην περίπτωση του ανθρωπομαζώματος ή δουλεμπορίου των παιδιών που «ενοικίαζαν» ή «πωλούσαν» οι άπορες οικογένειες, σωματεμπόριο που επειδή ακριβώς διαδραματίζεται σε δημόσιους χώρους και είναι ορατή από όλους η κακομεταχείριση αυτών των παιδιών-σκλάβων, περιγράφεται και καταγγέλλεται.16 Στο έργο της «Η ζωή εν τη πρωτευούση» η Γ. Γκότση αναφέρεται στο Μ. Μητσάκη και στην ικανότητά του με τις περιγραφές του να στρέφει το φακό και να φωτίζει εκφάνσεις της ζωής στην πόλη, όπως τη βάναυση μεταχείριση ζώων ή ψυχικά άρρωστων, που περιέχουν οι «Αθηναϊκές σελίδες» του.1 Επιπλέον, η κριτικός υποστηρίζει ότι η οικτρή παράσταση του βασανισμού αθώων θυμάτων αποκαλύπτει την επιθυμία για κυριαρχία που ενυπάρχει τόσο σε αυτούς που ασκούν τη βία όσο και σε εκείνους που καταναλώνουν το θέαμα. Χαζεύοντας ή διασκεδάζοντας με την άσκηση βίας οι συναθροισμένοι

Ο ΨΥΧΙΚΑ ΑΡΡΩΣΤΟΣ ΩΣ «ΘΕΑΜΑ» ΣΤΟΥΣ ΑΘΗΝΑΪΚΟΥΣ ΔΡΟΜΟΥΣ

θεατές μετέχουν της αποτρόπαιης ισχύος του θύτη. Η Λ. Τσιριμώκου στη «Λογοτεχνία της πόλης» επισημαίνει μια κοινωνική διάσταση στο θέαμα των «απροστάτευτων» πλασμάτων του δρόμου, που απειλεί να τα καταπιεί «η χοάνη της αμαρτωλής πόλης». Και συνεχίζει την άποψή της, υποστηρίζοντας ότι οι περιπλανώμενοι στους δρόμους κάτω από το βάρος της αστικής ηθικής μειώνονται δραστικά, επειδή καθιερώνεται η στρατηγική του εγκλεισμού (σχολεία, σωφρονιστήρια, παρθεναγωγεία, οικοτροφεία, ψυχιατρεία, άσυλα, θεραπευτήρια, ορφανοτροφεία). Η λογοτεχνία της εποχής συχνά προπαγανδίζει το Βρεφοκομείο, το Δρομοκαΐτειο, τη Σχολή Απόρων Παίδων του συλλόγου «Παρνασσός» και άλλα ευαγή ιδρύματα, για να αναδείξει την αντίθεση κοινωνικής υγείας και παθολογίας, την οποία αντιπροσωπεύουν τα αποτρόπαια ήθη του υποκόσμου των μεγαλουπόλεων και συνεπώς και του αθηναϊκού.17 Σύμφωνη άποψη εκφράζει και η Μ. Κορασίδου στο έργο της «Οι άθλιοι των Αθηνών και οι θεραπευτές τους», ότι δηλαδή για την αστική συνείδηση ο δρόμος αντιπροσώπευε έναν ασταθή και αβέβαιο τόπο που ερχόταν σε αντίθεση με τη γαλήνη και την ηρεμία του σπιτιού.18 Γραμμένο λίγες δεκαετίες αργότερα, όταν ήδη λειτουργούν περισσότερα από ένα ψυχιατρεία στη χώρα, ένα σύντομο αφήγημα του πεζογράφου Παύλου Νιρβάνα είναι αφιερωμένο στη μνήμη του «τρελού του Πειραιά», με αφορμή το θάνατο του τελευταίου, τον οποίο ο συγγραφέας πληροφορήθηκε από σχετικό χρονογράφημα. Η φτώχεια και ο ξεπεσμός οδήγησαν τον ήρωα στην παράνοια και αφού επείνασε, εδίψασε και είδε το τελευταίον του κοστούμι να κουρελιάζεται επάνω εις το άθλιον σαρκίον του... ενεφανίσθη εις την αγοράν ως εκατομμυριούχος σκορπίζων δεξιά και αριστερά εκατομμύρια, και δεχόμενος δεξιόθεν και αριστερόθεν σάπια λεμόνια, σάπιες ντομάτες... Η ανία των δρόμων, των καφενέδων και όλων των κέντρων της επαισχύντου αργίας τον αντίκρυσεν ως ουρανόπεμπτον. Τα γεγονότα που περιγράφει ο Παύλος Νιρβάνας ευθυγραμμίζονται και σχεδόν ταυτίζονται με εκείνα των προηγούμενων συγγραφέων. Οι περιγραφές τους αναπαράγουν την ίδια σκληρότητα αντιμετώπισης από το ανώνυμο πλήθος. Οι σκηνές που ακολουθούν ελάχιστα διαφοροποιούνται στη μεθοδολογία της κακομεταχείρισης. Και ο τρελός εσήκωσεν, από την στιγμήν αυτήν, εις τους σκεβρωμένους του ώμους όλην την βαναυσότητα των γνωστικών. Την εσήκωσεν εις καφέδες χυμένους επάνω στα κολάρα του, εις βρώμικα νερά αδειασμένα επί της κεφαλής του, εις καβαλίνες κολλημένες επί της ξεβαμμένης ρεδιγκότας του –τελευταίου λειψάνου ενός γραφειοκράτου– εις υπολείμματα τεντζερέδων πασαλειμμένων επί του τριχώματός του. Ένας ζωντανός τενεκές σκουπιδιών περιφερόμενος εις τους δρόμους.19

541

5. ΕΠΙΛΟΓΟΣ Οι σημερινές αντιλήψεις για τις ψυχικές παθήσεις έχουν επηρεάσει εκτός από τη θεραπευτική μεθοδολογία και την ιατρική αντιμετώπιση, τις κοινωνικές στάσεις και συμπεριφορές καθώς και τη θέση των ασθενών στον οικογενειακό και τον ευρύτερο περίγυρο. Χωρίς να εκλείψει εντελώς το στίγμα της «τρέλας», η βελτίωση στις συνθήκες διαβίωσης των αρρώστων εντός και εκτός νοσηλευτικών ιδρυμάτων είναι σαφής, ενώ η διαφοροποίηση στις θεωρίες παθογένεσης έχει ως αποτέλεσμα την εξίσωση των ψυχικών με τα άλλα νοσήματα. Οι σκηνές που παραστατικά μετέφεραν στα κείμενά τους οι πεζογράφοι του τέλους του 19ου αιώνα και των αρχών του 20ού είναι αντιπροσωπευτικές μιας εποχής πολύ πιο περιορισμένης στα θεάματα και τις διασκεδάσεις, ώστε να χειρίζεται το ανώνυμο πλήθος τους αδύναμους (ανάπηρους, ψυχικά άρρωστους, παιδιά, αρκούδες και πιθήκους), με σκοπό την ψυχαγωγία. Η επίδειξη των παραφρόνων αποτελεί παλαιότατη συνήθεια, γράφει ο Michel Foucault,20 και αναφέρει τους «πύργους των τρελών» με κάγκελα στα παράθυρα που επέτρεπαν την παρατήρηση των εγκλείστων από τους περαστικούς. Η συμπεριφορά αυτή προϋποθέτει ότι ο άνθρωπος-θέαμα θεωρείται, έστω προσωρινά, ως ριζικά διαφορετικός από αυτούς που τον παρατηρούν. Το έθιμο αυτό συνεχίστηκε και στα Ψυχιατρεία Bethlam του Λονδίνου και Bicêtre του Παρισιού, όπου αποτελούσε προσφιλή κυριακάτικη διασκέδαση των επισκεπτών.21 Ο Mirabeau στο βιβλίο του Mémoires d’ un voyageur anglais αναφέρει, επιπλέον, ότι οι φύλακες επιδείκνυαν τους τρελούς, όπως τις μαϊμούδες στο πανηγύρι και ότι ορισμένοι δεσμοφύλακες ήταν ονομαστοί για την ικανότητά τους να τους εκπαιδεύουν σε χορευτικά και ακροβατικά κόλπα με τη χρήση του μαστίγιου. Η καταγγελία αυτής της επίδειξης των ασθενών αποτέλεσε κοινό τόπο της Ψυχιατρικής και μια από τις αιτίες του εγκλεισμού των ασθενών σε ιδρύματα, μακριά από το βλέμμα των πολλών. Παλαιά είναι και η περιπλάνηση της τρέλας στους δρόμους20 μέσα στο κοινωνικό τοπίο, συναντώντας όλο το φάσμα των αντιδράσεων από την κοινότητα, που κυμαίνονται από την αποδοχή μέχρι την απέχθεια και την καταδίωξη. Ο Foucault στην «Ιστορία της τρέλας στην κλασική εποχή» παραθέτει ένα ποίημα του François Colletet από το «Le Tracas de Paris» J aperçois dans cette avenue Un innocent suivi d enfants Ce pauvre fou, que veut il faire [Βλέπω σ’ αυτό το μονοπάτι έναν αθώο να τον ακολουθούν παιδιά τούτος ο κακόμοιρος τρελός, άραγε τι θέλει να κάνει]

542

Ε. Πουλάκου-Ρεμπελάκου και συν

Η πορεία της εξέλιξης προς μια μεταχείριση φιλάνθρωπη και στοργική προς τους ψυχικά ασθενείς, με κατανόηση και ανοχή, γνώρισε εμπόδια και παλινδρομήσεις, φωτεινές αντιλήψεις, σκοταδιστικές απόψεις, αναθεωρήσεις, επαναπροσδιορισμούς. Η χλεύη και η κακοποίηση των περιπλανώμενων ασθενών στους δρόμους ίσως δεν αποτελεί το χειρότερο βασανιστήριο σε σχέση με τα μαρτύρια και την ψυχική ερημοποίηση των εγκλείστων στα άσυλα, όμως η παρουσία τους στην αστική σκηνή καταγράφηκε

πολύ περισσότερο από τους ευαίσθητους παρατηρητές-λογοτέχνες. Στις περιγραφές τους καθρεφτίζουν τη συλλογική συνείδηση της κοινότητας που αντιδρά στη διαφορά και περιχαρακώνεται στην ομοιομορφία της και αυτό όσο περισσότερο είναι κλειστή στις έξωθεν επιδράσεις. Οι αντιδράσεις αυτές πέρασαν από τις βαναυσότητες και την κακομεταχείριση σε ηπιότερες συμπεριφορές και πορεύονται προς κάποιες μορφές ανοχής και σε κάποιες περιπτώσεις αποδοχής.

ABSTRACT The mentally ill as a “spectacle” on the streets of Athens E. Poulakou-Rebelakou,1 C. Tsiamis,1 G. Panteleakos,1 D. PloumPidis2

History of Medicine, Medical School, 21st Psychiatric Clinic, Medical School, University of Athens, Athens, Greece

Archives of Hellenic Medicine 2009, 26(4):536–543 The history of psychiatry, as well as its achievements and progress, includes also some dark pages, when the mentally ill were demonstrated as a spectacle in the hospitals and the outpatient departments, and those wandering homeless were mistreated and used as a major form of amusement for the people. In Athens, where the origins of scientific psychiatric care date from the end of the 19th century, the numbers of patients were gradually increasing from that time, and the subject of the mental disease made its appearance in the newspapers and the pages of civic literature. The city streets were often transformed into scenes of free entertainment, where the audience participated with wild instincts and cruelty against the “mad”. Journalists and authors described such scenes and presented the social attitudes and behaviours towards psychic illness, aiming to sensitize their readers. The review of these texts reveals the dominant feelings of those times and especially the lack of social acceptance and the rejection of psychiatric patients, in comparison with the contemporary attempts for their assimilation and rehabilitation. Key words: History of psychiatry, Mental illness, Psychiatric care, Social attitudes

Βιβλιογραφία 1. Γκότση Γ. Η ζωή εν τη πρωτευούση. Θέματα αστικής πεζογραφίας από το τέλος του 19ου αιώνα. Εκδόσεις Νεφέλη, Αθήνα, 2004:298–306, 324 2. Πλουμπίδης ΔΝ. Ιστορία της Ψυχιατρικής στην Ελλάδα. Εκδόσεις Εξάντας-Τρίαψις-Λόγος, Αθήνα, 1995:128–129 3. Καιροφύλας Γ. Η Αθήνα της Μπελ Επόκ. Εκδόσεις Φιλιππότη, Αθήνα, 1985:55–57 4. Φαφαλιού Μ. Ιερά Οδός 343. Μαρτυρίες από το Δρομοκαΐτειο. Εκδόσεις Κέδρος, Αθήνα, 1995:13, 49–58 5. ΤΣΙΚΗΣ ΝΓ. Δρομοκαΐτειο Θεραπευτήριο 1887–1987+15 (115 χρόνια κοινωνικής προσφοράς). Αθήνα, 2001:95–96, 262 6. Τσιριμώκου Λ. Εσωτερική ταχύτητα. Εκδόσεις Άγρα, Αθήνα, 2000:250–253 7. Καράκαλος Α. Αναζητώντας το Μιχαήλ Μητσάκη (1863–1916). Η Λέξη 1989, 90:990–998 8. ΑΝΩΝΥΜΟΣ. Ιστορίες τρέλας από την ελληνική λογοτεχνία. Εκδόσεις Αιγόκερως, Αθήνα, 1994:7–8 9. περανθησ μ (εισαγωγή-σχόλια-επιμέλεια). Μητσάκης Μ. Το έργον του. Εκδόσεις Βιβλιοπωλείον της Εστίας ΙΔ Κολλάρου

και Σία, Αθήνα, 1956:176–178 10. Καιροφύλας Γ. Αυτοί οι ωραίοι τρελοί. 2η έκδοση. Εκδόσεις Φιλιππότη, Αθήνα, 2002:79 11. Πλουμπίδης ΔΝ. Η γαλλική γλώσσα στην ποίηση του «παράφρονα» Μιχαήλ Μητσάκη. Σύνοψις 2005, Φθινόπωρο (suppl):28–36 12. Μητσάκης Μ. Εις τον οίκον των τρελλών. Από: Παπακώστας Γ (εισαγωγή-φιλολογική επιμέλεια). Εκδόσεις Πατάκη, Αθήνα, 2004:81–85 13. Μητσάκης Μ. Παράφρων. Στο: Αφηγηματικές και ταξιδιωτικές εντυπώσεις. Εκδόσεις Νεοελληνική Βιβλιοθήκη, Ίδρυμα Κώστα και Ελένης Ουράνη, Αθήνα, 2006:240–253 14. Πουλάκου-Ρεμπελάκου Ε, Τσιάμης Κ, Διαμαντής Α. Η δημοσιογραφική και λογοτεχνική αποτύπωση της υγειονομικής κατάστασης στην Αθήνα του Χ. Τρικούπη (1880–1900). 5ο Συνέδριο Πανελλήνιας Εταιρείας Ιστορίας της Ιατρικής, Θεσσαλονίκη, 2006. Υπό δημοσίευση στα Πρακτικά 2009 15. Κονδυλάκης Ι. Οι άθλιοι των Αθηνών. Εκδόσεις Νεφέλη, τ. Β΄, Αθήνα, 1999:707–711

Ο ΨΥΧΙΚΑ ΑΡΡΩΣΤΟΣ ΩΣ «ΘΕΑΜΑ» ΣΤΟΥΣ ΑΘΗΝΑΪΚΟΥΣ ΔΡΟΜΟΥΣ

16. Σαλίμπα Ζ. Από τους φόβους της πόλης: Άμυνα και στρατηγικές επιβίωσης των νεήλυδων στην ελληνική πόλη κατά το 19ο αιώνα. Στο: Οι συλλογικοί φόβοι στην Ιστορία. Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών, Αθήνα, 2000:88–90 17. Τσιριμώκου Λ. Λογοτεχνία της πόλης. Εκδόσεις Λωτός, Αθήνα, 1988:28–29 18. Κορασίδου Μ. Οι άθλιοι των Αθηνών και οι θεραπευτές τους. Φτώχεια και φιλανθρωπία στην ελληνική πρωτεύουσα του 19ου αιώνα. Εκδόσεις Αρχείου Ελληνικής Νεολαίας – Γενικής Γραμματείας Νέας Γενιάς ΚΝΕ/ΕΙΕ, Αθήνα, 1995:66–68 19. Νιρβάνας Π. Ένας τρελός. Στο: Ιστορίες τρέλας από την ελληνική λογοτεχνία. Eκδόσεις, Αιγόκερος, Αθήνα, 1994:109–111

543

20. Foucault M. Histoire de la folie à l’âge classique. Gallimard, Paris 1972 (Ελληνική μετάφραση: Ιστορία της τρέλας. Εκδόσεις Καλέντης, Αθήνα, 2006:203–204, 67) 21. Porter R. Madmen. A social history of madhouses, mad-doctors and lunatics. Tempus, Stroud-Gloucestershire, 2006:157 Corresponding author: E. Poulakou-Rebelakou, 51 Themidos street, GR-151 24 Athens, Greece e-mail: efpoulrebel@med.uoa.gr

................................................................................................................................................... xxxxxxxxxxxxx

ΕΦΑΡΜΟΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΡΕΥΝΑ APPLIED MEDICAL RESEARCH

ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):544-557 ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):544-557

...............................................

Π. Γαλάνης

Αναγκαίος αριθμός πασχόντων στις τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές

...............................................

Eργαστήριο Οργάνωσης και Αξιολόγησης Υπηρεσιών Υγείας, Τμήμα Νοσηλευτικής, Πανεπιστήμιο Αθηνών, Αθήνα

1. Εισαγωγή 2. Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές 3. Μηδενική ή άκυρη υπόθεση 4. Παράγοντες καθορισμού του αναγκαίου αριθμού πασχόντων 4.1. Προκαθορισμένο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας 4.2. Στατιστική ισχύς 4.3. «Μέγεθος του αποτελέσματος» 4.4. Εκτιμώμενη μεταβλητότητα των μετρήσεων 4.5. Μονόπλευρος ή αμφίπλευρος έλεγχος στατιστικής σημαντικότητας 5. Αναγκαίος αριθμός πασχόντων 5.1. Σύγκριση μέσων τιμών 5.2. Σύγκριση ποσοστών 6. Τρόποι μείωσης του αναγκαίου αριθμού πασχόντων 7. Σύνοψη

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ένα εξαιρετικά σημαντικό ζήτημα κατά το σχεδιασμό των τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών αποτελεί ο αναγκαίος αριθμός πασχόντων για την ανάδειξη μιας σχέσης ως στατιστικά σημαντικής. Η γνώση του αριθμού των πασχόντων που χρειάζονται έχει ιδιαίτερη σημασία και αποτελεί απαραίτητη προϋπόθεση για τη διεξαγωγή μιας τυχαιοποιημένης κλινικής δοκιμής (ΤΚΔ).1 Αυτό φαίνεται και από τον ολοένα αυξανόμενο αριθμό περιοδικών που αφορούν στις επιστήμες υγείας και που απαιτούν η διεξαγωγή των ΤΚΔ να είναι σύμφωνη με τα διεθνή κατοχυρωμένα πρότυπα (consolidated standards of reporting trials, CONSORT),2 τα οποία περιλαμβάνουν την αναλυτική αναφορά των μεθόδων που χρησιμοποιούνται για τον καθορισμό του αναγκαίου αριθμού πασχόντων. Επιπλέον, οι ΤΚΔ που αφορούν στην αποτελεσματικότητα φαρμακευτικών προϊόντων είναι εξαιρετικά δαπανηρές και, συνήθως, χρηματοδοτούνται από φαρμακευτικές εταιρείες που απαιτούν τον καθορισμό του μεγέθους του «δείγματος», έτσι ώστε να εξασφαλίζεται όσο το δυνατόν περισσότερο η εγκυρότητα μιας μελέτης. Το σημαντικότερο όμως είναι ότι ένα μικρό μέγεθος «δείγματος» μπορεί να οδηγήσει στο εσφαλμένο συμπέρασμα ότι δεν υπάρχει διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ δύο, συνήθως, θεραπευτικών −ή σπανιότερα προληπτικών− παρεμβάσεων μολονότι στην

Number of patients needed in randomized clinical trials Abstract at the end of the article Λέξεις ευρετηρίου Μέγεθος αποτελέσματος Στατιστική ισχύς Σφάλμα τύπου Ι Σφάλμα τύπου ΙΙ Τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές Υποβλήθηκε 26.6.2008 Εγκρίθηκε 14.7.2008

πραγματικότητα υπάρχει διαφορά. Μεγαλύτερος αριθμός πασχόντων από τον αναγκαίο, εξάλλου, αποτελεί περιττό κόστος, ενώ εγείρει και ηθικούς ενδοιασμούς, επειδή περισσότεροι πάσχοντες από τους απαιτούμενους εκτίθενται σε μια πιθανόν λιγότερο αποτελεσματική θεραπευτική παρέμβαση. Πρέπει να σημειωθεί ότι ο όρος «τυχαιοποιημένες» είναι περιττός, καθώς οι κλινικές δοκιμές εξ ορισμού περιλαμβάνουν την τυχαιοποίηση. 2. ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ Μια τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή (randomized clinical trial)3−9 αποτελεί πείραμα στο οποίο τα μελετώμενα άτομα πάσχουν ήδη από μια συγκεκριμένη πάθηση,* αλλά η πάθηση αυτή δεν αποτελεί τη μελετώμενη έκβαση. Η μελετώμενη έκβαση είναι η ίαση, ο θάνατος, η εμφάνιση επιπλοκών (π.χ. μετάσταση ενός καρκίνου) κ.ά. Σκοπός της ΤΚΔ είναι η συγκριτική εκτίμηση της αποτελεσματικότητας μιας θεραπευτικής παρέμβασης. Οι μελετώμενες παρεμβάσεις σε μια ΤΚΔ δεν είναι πρωτογενή προληπτικά μέτρα, καθώς δεν χρησιμοποιούνται για την πρόληψη της εμφάνισης μιας πάθησης, αλλά για την πρόληψη των επιπλοκών *

Με τον όρο «πάθηση» αποδίδεται ο ξένος όρος “illness”. Οι παθήσεις (illnesses) ταξινομούνται σε νοσήματα (diseases), μειονεκτήματα ή ελαττώματα (defects) και κακώσεις (injuries).

ΑΝΑΓΚΑΙΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΣΧΟΝΤΩΝ ΣΤΙΣ ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ

μιας πάθησης. Μια τροποποιημένη δίαιτα, π.χ., μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου μπορεί να λειτουργήσει προληπτικά για την εμφάνιση ενός δεύτερου εμφράγματος, ενώ τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα λειτουργούν προληπτικά στην επανεμφάνιση ενός καρκίνου. Η είσοδος των πασχόντων στη μελέτη πρέπει να γίνεται σε σημείο που να επιτρέπει την εφαρμογή της θεραπευτικής παρέμβασης για εύλογο χρονικό διάστημα. Πρέπει να αποκλείονται από τη μελέτη οι πάσχοντες που βρίσκονται σε αρχικό ή τελικό στάδιο της πάθησης, οπότε δεν επιτρέπεται η εφαρμογή της μελετώμενης θεραπευτικής παρέμβασης. Η κατανομή της θεραπευτικής παρέμβασης πρέπει να σχεδιάζεται με σκοπό την ελαχιστοποίηση της μεταβλητότητας των εξωγενών χαρακτηριστικών (συγχυτών*) που ενδεχομένως επηρεάζουν τη σύγκριση. Εάν η νέα θεραπεία, για παράδειγμα, χορηγείται σε πάσχοντες που βρίσκονται σε πιο προχωρημένο στάδιο της πάθησης, τότε αυξάνεται σημαντικά ο κίνδυνος για μη έγκυρη εκτίμηση της νέας θεραπείας. Ο καλύτερος τρόπος για να επιτευχθεί η συγκρισιμότητα είναι η ενεργητική τυχαία κατανομή των μελετώμενων ατόμων.4,5,19,20 Χωρίς τη διεξαγωγή μιας ΤΚΔ, αποτελεί πρόκληση ο σχεδιασμός μιας μελέτης που να επιτρέπει την έγκυρη σύγκριση αυτών που λαμβάνουν ένα φάρμακο σε σχέση με εκείνους που λαμβάνουν κάποιο άλλο. Το πρόβλημα συνίσταται κυρίως στο φαινόμενο που αναφέρεται ως «σύγχυση λόγω ένδειξης» (confounding by indication),4,9 καθώς αυτοί που λαμβάνουν ένα φάρμακο γενικά διαφέρουν από εκείνους που λαμβάνουν κάποιο άλλο σύμφωνα με την ιατρική ένδειξη για την οποία το φάρμακο χορηγείται. Ακόμη και αν η συγκρινόμενη ομάδα περιλαμβάνει πάσχοντες με την ίδια πάθηση που λαμβάνουν μια διαφορετική θεραπεία, θα υπάρχουν διαφορές στη σοβαρότητα της πάθησης ή σε άλλους εξωγενείς προσδιοριστές μεταξύ των ομάδων που λαμβάνουν διαφορετικές θεραπείες. Οι διαφορές αυτές εισάγουν συστηματικό σφάλμα στη μελέτη, που ονομάζεται «σύγχυση λόγω ένδειξης». Η «σύγχυση λόγω ένδειξης» είναι ένα συστηματικό σφάλμα που οφείλεται στις διαφορές στην πρόγνωση μεταξύ πασχόντων που λαμβάνουν διαφορετικές θεραπευτικές αγωγές και μπορεί να εξουδετερωθεί μόνο με τις ΤΚΔ. *

Οι εξωγενείς προσδιοριστές (extraneous determinants) ονομάζονται δυνητικοί συγχυτές (potential confounders), όταν σχετίζονται με τη συχνότητα εμφάνισης της μελετώμενης έκβασης. Όταν οι εξωγενείς αυτοί προσδιοριστές ανισοκατανέμονται στις κατηγορίες του μελετώμενου προσδιοριστή, τότε ονομάζονται πραγματικοί συγχυτές (actual confounders).10 Οι συγχυτές9,11−18 μπορούν, εφόσον διαπιστωθούν, να εξουδετερωθούν (ή ελεγχθούν) κατά την ανάλυση των δεδομένων, κάτι που δεν μπορεί να γίνει στα συστηματικά σφάλματα επιλογής ή πληροφορίας.

545

Για παράδειγμα, ένα νέο αντιβιοτικό θεωρείται ότι είναι αποτελεσματικότερο στην αντιμετώπιση των ανθεκτικών βακτηριακών στελεχών που προκαλούν μηνιγγίτιδα, αλλά εμφανίζει ανεπιθύμητες ενέργειες και κοστίζει περισσότερο. Λογικά, το νέο αυτό αντιβιοτικό χορηγείται σε πάσχοντες που έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης μιας θανατηφόρας έκβασης. Ακόμη και αν το νέο αντιβιοτικό είναι εξαιρετικά αποτελεσματικό, η θνητότητα αυτών που το λαμβάνουν θα είναι μεγαλύτερη από τη θνητότητα εκείνων που λαμβάνουν τη συνήθη θεραπευτική αγωγή, επειδή αυτοί που λαμβάνουν το νέο αντιβιοτικό βρίσκονται σε υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης του θανάτου. Η έγκυρη εκτίμηση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας του νέου αντιβιοτικού μπορεί να επιτευχθεί μόνο εάν οι διαφορές όσον αφορά στην πρόγνωση μπορούν να ελεγχθούν ή, με άλλη διατύπωση, να εξουδετερωθούν στη σύγκριση. Στις μη πειραματικές μελέτες, ακόμη και όταν η πληροφορία για τους δυνητικούς συγχυτές είναι επαρκής, δεν είναι δυνατόν να εξουδετερωθεί πλήρως η «σύγχυση λόγω ένδειξης». Για το λόγο αυτόν απαιτείται η διεξαγωγή ΤΚΔ στις οποίες η τυχαία κατανομή των μελετώμενων ατόμων έχει ως αποτέλεσμα να εξισώνονται οι δυνητικοί συγχυτές μεταξύ των ομάδων που λαμβάνουν διαφορετικές θεραπείες. Το πλέον σημαντικό σε μια ΤΚΔ είναι οι πάσχοντες να κατανέμονται στις δύο −ή σπανιότερα περισσότερες− μελετώμενες ομάδες με τέτοιον τρόπο, ώστε να μεγιστοποιείται η πιθανότητα των δύο ομάδων να είναι παρόμοιες όσον αφορά στους πιθανούς συγχυτές. Ο στόχος αυτός επιτυγχάνεται με την τυχαιοποίηση (randomization),8,9,21−23 στην οποία η κατανομή κάθε πάσχοντα σε μία από τις δύο ομάδες είναι ανεξάρτητη από τους υπόλοιπους πάσχοντες και επιπλέον δεν επηρεάζεται από τις προτιμήσεις του ιατρού ή του πάσχοντα. Στην περίπτωση που υπάρχουν δύο μελετώμενες θεραπευτικές παρεμβάσεις με ισοδύναμο αριθμό ατόμων σε κάθε ομάδα, τότε η πιθανότητα κάθε πάσχοντα να ανήκει σε μία από τις δύο ομάδες είναι 50%. Η τυχαία αυτή κατανομή των μελετώμενων πασχόντων μπορεί να επιτευχθεί απλά με τη ρήψη ενός νομίσματος, χωρίς βεβαίως να αποτελεί και τη μοναδική μέθοδο τυχαιοποίησης.8 Στην πλειονότητα των περιπτώσεων και ιδιαίτερα όταν ο αριθμός των μελετώμενων ατόμων είναι μεγάλος, χρησιμοποιείται μια διαφορετική, μη φυσική μέθοδος τυχαιοποίησης, που είναι ο πίνακας τυχαίων αριθμών (random numbers table).8 Είναι προτιμότερο, πάντως, να καλούνται ψευδο-τυχαίοι αριθμοί, καθώς δημιουργούνται μέσω μιας μαθηματικής διαδικασίας. Οι σειρές των τυχαίων αριθμών είναι διαθέσιμες σε πίνακες ή μπορούν να δημιουργηθούν με τη βοήθεια ηλεκτρονικών υπολογιστών.

546

Στις ΤΚΔ, η ομοιότητα των συγκρινόμενων ομάδων −που επιτυγχάνεται με την τυχαιοποίηση− μπορεί να ανατραπεί, αν οι πάσχοντες που ανήκουν στις ομάδες αυτές ή οι ιατροί που αξιολογούν τα αποτελέσματα των συγκρινόμενων θεραπευτικών παρεμβάσεων διαφοροποιούν συνειδητά ή υποσυνείδητα τη συμπεριφορά τους (οι πάσχοντες) ή την κρίση τους (οι ιατροί), ανάλογα με την ομάδα στην οποία ανήκουν οι πάσχοντες.3 Για να αποφευχθούν οι συνέπειες από τις υποκειμενικές προκαταλήψεις ή αντιδράσεις των πασχόντων ή των ιατρών, οι ΤΚΔ διεξάγονται κατά κανόνα με τρόπο «διπλά-τυφλό» (double-blind study).

Π. Γαλάνης

τελεσματικότητας μιας νέας παρέμβασης. Η καθιέρωση νέων θεραπευτικών μέτρων και η απομυθοποίηση άλλων οφείλονται σε δεδομένα από ΤΚΔ. Πέρασε μισός αιώνας, π.χ., προτού διαπιστωθεί με ΤΚΔ ότι το συντηρημένο σε φαινόλη εμβόλιο του τυφοειδούς είναι πολύ καλύτερο από το συντηρημένο σε αλκοόλη εμβόλιο, που χρησιμοποιείτο συστηματικά και ευρύτατα στις περισσότερες χώρες.

«Τυφλή» είναι η μέθοδος κατά την οποία η κατανομή της θεραπευτικής παρέμβασης είναι άγνωστη. Όταν η κατανομή της θεραπευτικής παρέμβασης είναι άγνωστη στους πάσχοντες αλλά γνωστή στους ιατρούς τότε η μελέτη ονομάζεται «μονά-τυφλή» (single-blind study), ενώ όταν η κατανομή της θεραπευτικής παρέμβασης είναι άγνωστη τόσο στους πάσχοντες όσο και στους ιατρούς τότε η μελέτη καλείται «διπλά-τυφλή». Σε μια «διπλά-τυφλή» μελέτη, η κατανομή της θεραπευτικής παρέμβασης αποκαλύπτεται μόνον όταν υπάρχουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ή όταν ολοκληρωθεί η μελέτη.

Οι ηθικές αρχές που οφείλουν να διέπουν τη διεξαγωγή μιας ΤΚΔ θα πρέπει να απασχολούν τους ερευνητές από τη φάση του σχεδιασμού έως και τη δημοσιοποίηση των αποτελεσμάτων. Η διακήρυξη του Helsinki24 αναγνωρίζεται διεθνώς ως η βάση για τα ηθικά ζητήματα, τα οποία προκύπτουν κατά τη διεξαγωγή μελετών σε ανθρώπινους πληθυσμούς. Η διακήρυξη αυτή απαιτεί την ύπαρξη ενός ερευνητικού πρωτοκόλλου, το οποίο πρέπει να περιγράφει τους ηθικούς προβληματισμούς που εμπλέκονται στη μελέτη, καθώς επίσης και αν είναι σύμφωνο με τις αρχές που περιγράφονται στη διακήρυξη.9 Επιπλέον, το πρωτόκολλο θα πρέπει, εφόσον έχει ολοκληρωθεί, να δοθεί προς εκτίμηση, σχολιασμό, καθοδήγηση και, όπου είναι απαραίτητο, έγκριση σε μια ειδικά οριζόμενη επιτροπή διασφάλισης των ηθικών προδιαγραφών (Ethical Committee).

Αν και οι «διπλά-τυφλές» ΤΚΔ είναι οι πλέον επιθυμητές, υπάρχουν περιπτώσεις στις οποίες δεν είναι δυνατόν να επιτευχθούν, καθώς οι διαφορές στις θεραπευτικές παρεμβάσεις είναι προφανείς, όπως η χειρουργική παρέμβαση, για παράδειγμα, έναντι της φαρμακευτικής για την αντιμετώπιση της στεφανιαίας πάθησης ή η χημειοθεραπεία έναντι της χειρουργικής θεραπείας για την αντιμετώπιση του καρκίνου του πνεύμονα.3,23 Υπάρχουν, βέβαια, και περιπτώσεις στις οποίες η μελετώμενη έκβαση είναι τελείως αντικειμενική (π.χ. ο θάνατος), οπότε δεν υφίσταται λόγος τυφλού ελέγχου από την πλευρά του ερευνητή.

Τα κριτήρια και η διαδικασία επιλογής των πασχόντων που συμμετέχουν σε μια ΤΚΔ πρέπει να καθορίζονται προσεκτικά, να συμπεριλαμβάνονται στο ερευνητικό πρωτόκολλο και να τηρούνται με συνέπεια. Τα κριτήρια δεν πρέπει να είναι πολύ αυστηρά, γιατί τότε η επιλογή των πασχόντων αφορά σε ένα περιορισμένο τμήμα του νοσολογικού φάσματος, ούτε πολύ ελαστικά, επειδή τότε συμπεριλαμβάνονται πάσχοντες με έκδηλη διαγνωστική ανομοιογένεια.3 Κρίνεται σκόπιμο, το «δείγμα» των μελετώμενων πασχόντων να είναι αντιπροσωπευτικό της αντίστοιχης πάθησης, αλλά αυτό δεν είναι πάντοτε εφικτό.

Πρέπει, πάντως, να σημειωθεί ότι, επειδή στην κλινική πράξη δεν είναι ηθικά επιτρεπτό να αγνοεί ο θεράπων ιατρός το είδος της θεραπευτικής παρέμβασης που εφαρμόζεται, κρίνεται σκόπιμο να υπάρχουν δύο ομάδες ιατρών. Η μία ομάδα θα αφορά στην περίθαλψη των πασχόντων και θα είναι άσχετη προς τη μελέτη, ενώ η άλλη θα αξιολογεί με «τυφλό» τρόπο τα αποτελέσματα των συγκρινόμενων θεραπευτικών παρεμβάσεων. Η κατάσταση διευκολύνεται σημαντικά, όταν η αξιολόγηση του θεραπευτικού αποτελέσματος βασίζεται σε κάποιο αντικειμενικό ή ημι-αντικειμενικό εύρημα (π.χ. καρδιογράφημα, ακτινογραφία κ.ά.).3

Ο τρόπος με τον οποίο επιλέγονται οι πάσχοντες σε μια ΤΚΔ μπορεί να επηρεάσει τη μελετώμενη έκβαση. Στην κλινική πράξη, συνήθως, επιλέγονται πάσχοντες που είναι ευκολότερο να συμμετάσχουν σε μια ΤΚΔ. Για παράδειγμα, σε μια μελέτη που διερευνά την αποτελεσματικότητα διαφορετικών θεραπειών εμφράγματος του μυοκαρδίου, τα μελετώμενα άτομα είναι πάσχοντες που βρίσκονται στο νοσοκομείο.

Οι ΤΚΔ εξ ορισμού δημιουργούν ηθικούς προβληματισμούς, καθώς διαδικασίες που εμπλέκονται σ’ αυτές, όπως η τυχαιοποίηση, ο «τυφλός» έλεγχος και η εφαρμογή ανενεργής ουσίας, εγείρουν ηθικά διλήμματα.9 Οι ΤΚΔ, όμως, είναι ο καλύτερος τρόπος τεκμηρίωσης της απο-

Η επιλογή των πασχόντων είναι εξαιρετικής σημασίας για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Είναι αρκετά παράτολμο, π.χ., να θεωρηθεί ότι το ποσοστό επιβίωσης μιας ομάδας πασχόντων με έμφραγμα του μυοκαρδίου που λαμβάνουν μια θεραπευτική αγωγή και νοσηλεύονται στην Αθήνα είναι ακριβώς το ίδιο με το ποσοστό επιβίωσης μιας ομάδας πασχόντων που λαμβάνουν την ίδια θεραπευτική αγωγή αλλά νοσηλεύονται στην Κρήτη. Και αυτό γιατί οι

ΑΝΑΓΚΑΙΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΣΧΟΝΤΩΝ ΣΤΙΣ ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ

δύο αυτές ομάδες πασχόντων μπορεί να διαφέρουν σε αρκετά χαρακτηριστικά, όπως π.χ. οι διατροφικές συνήθειες, που επηρεάζουν την κατάσταση των αρτηριών τους και κατ’ επέκταση την πρόγνωσή τους. Αναμένεται, πάντως, ότι εάν η θεραπευτική αγωγή μειώνει τη θνητότητα των πασχόντων στην Αθήνα, τότε θα μειώνει και τη θνητότητα των πασχόντων στην Κρήτη. Σε ορισμένες ακραίες περιπτώσεις, ωστόσο, τα αποτελέσματα μπορεί να διαφέρουν σημαντικά. Πιο συγκεκριμένα, καλά σχεδιασμένες ΤΚΔ που διεξήχθησαν στο Ηνωμένο Βασίλειο έδειξαν ότι το εμβόλιο BCG μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης της φυματίωσης σε παιδιά, ενώ παρόμοιες μελέτες που διεξήχθησαν στην Ινδία έδειξαν ότι το BCG ήταν πολύ λιγότερο αποτελεσματικό.8 Το εύρημα αυτό μάλλον οφειλόταν στο σημαντικά διαφορετικό βαθμό έκθεσης στο μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης μεταξύ των δύο πληθυσμών. Τα κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού των πασχόντων από μια ΤΚΔ πρέπει να στοχεύουν στη μείωση της μεταβλητότητας μεταξύ των πασχόντων. Και αυτό γιατί όσο μικρότερη είναι η μεταβλητότητα τόσο μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα ανάδειξης μιας διαφοράς μεταξύ θεραπευτικών παρεμβάσεων ως στατιστικά σημαντικής, εάν βέβαια υπάρχει διαφορά. Το γεγονός αυτό υποδηλώνει ότι είναι επιθυμητή η όσο το δυνατόν μεγαλύτερη ομοιομορφία μεταξύ των πασχόντων. Ιδιαίτερα σημαντική είναι η ομοιομορφία των πασχόντων όσον αφορά στη βαρύτητα της πάθησης. Σε μια μελέτη, π.χ., για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας μιας νέας θεραπευτικής παρέμβασης για τον καρκίνο του μαστού θα πρέπει όλες οι γυναίκες να βρίσκονται στο ίδιο στάδιο της πάθησης. Σε ορισμένες περιπτώσεις, εξάλλου, διεξάγονται ΤΚΔ που αφορούν σε συγκεκριμένες ηλικιακές ομάδες, καθώς επίσης και δοκιμές στις οποίες συμμετέχουν μόνο άνδρες ή μόνο γυναίκες. Εάν όμως μια θεραπευτική παρέμβαση βρεθεί ασφαλής και αποτελεσματική στους νέους, δεν σημαίνει απαραίτητα ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί και στους υπερήλικες. Απαιτείται, προφανώς, η διεξαγωγή ΤΚΔ στις οποίες θα συμμετέχουν υπερήλικες. 3. ΜΗΔΕΝΙΚΗ ΄Ή ΑΚΥΡΗ ΥΠΟΘΕΣΗ Κατά το σχεδιασμό μιας ΤΚΔ, ο καθορισμός μίας ή περισσοτέρων μηδενικών υποθέσεων που πρόκειται να υποβληθούν στον κατάλληλο εμπειρικό έλεγχο είναι πρωταρχικής σημασίας. Μια στατιστική υπόθεση αποτελεί πρόβλεψη της σχέσης μεταξύ δύο ή περισσότερων χαρακτηριστικών.25,26 Στις ΤΚΔ, η στατιστική υπόθεση αφορά στη σχέση μεταξύ ενός προσδιοριστή και μιας έκβασης. Ο προσδιοριστής* είναι οι διάφορες θεραπευτικές παρεμβάσεις που εφαρμόζονται, ενώ η έκβαση μπορεί να είναι η ίαση, ο θάνατος, η εμφάνιση καταλοίπων κ.ά. Η στατιστική υπόθεση διακρί-

547

νεται στη μηδενική ή άκυρη υπόθεση (null hypothesis) και στην εναλλακτική (alternative).15 Σύμφωνα με τη μηδενική υπόθεση, δεν υπάρχει σχέση μεταξύ προσδιοριστή και συχνότητας εμφάνισης της έκβασης. Η διεξαγωγή του κατάλληλου στατιστικού ελέγχου προϋποθέτει ότι η μηδενική υπόθεση είναι αληθής, εκτός και αν βρεθούν ενδείξεις για το αντίθετο. Πρέπει να σημειωθεί ότι η μη απόρριψη της μηδενικής υπόθεσης δεν σημαίνει αποδοχή της, αλλά απλά ότι τα δεδομένα της συγκεκριμένης μελέτης δεν επαρκούν για την απόρριψή της. Μια ΤΚΔ διερευνά την αποτελεσματικότητα της στρεπτοκινάσης και του ενεργοποιητή του ιστικού προδρόμου της πλασμίνης** στη θεραπεία του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Ο μελετώμενος προσδιοριστής είναι η θεραπευτική παρέμβαση, ενώ η έκβαση είναι ο θάνατος στις πρώτες 30 ημέρες μετά από την προσβολή από το έμφραγμα του μυοκαρδίου. Το υπολογιζόμενο μέτρο συχνότητας είναι η θνητότητα στις πρώτες 30 ημέρες, οπότε, σύμφωνα με τη μηδενική υπόθεση, η θνητότητα στους εμφραγματίες που χορηγείται στρεπτοκινάση ισούται με τη θνητότητα σ’ εκείνους που χορηγείται ενεργοποιητής του ιστικού προδρόμου της πλασμίνης. Η εναλλακτική υπόθεση είναι ότι οι θνητότητες αυτές διαφέρουν μεταξύ τους. Έπειτα διεξάγεται ο κατάλληλος στατιστικός έλεγχος για τον έλεγχο της μηδενικής υπόθεσης, έτσι ώστε να διαπιστωθεί αν υπάρχει στατιστικά σημαντική διαφορά ανάμεσα στις δύο υπολογιζόμενες θνητότητες. Η εύρεση *

Παράγοντας κινδύνου (risk factor) ή έκθεση (exposure) ή προσδιοριστής (determinant), όπως τελικά επικράτησε να λέγεται σήμερα, είναι το χαρακτηριστικό (συγγενές, περιβαλλοντικό ή συμπεριφοράς) των ατόμων από το οποίο εξαρτάται (σχετίζεται ή συναρτάται) η συχνότητα εμφάνισης της μελετώμενης έκβασης (η οποία στην αιτιογνωστική έρευνα είναι η εμφάνιση της πάθησης).10,11,15,18 Ο προσδιοριστής της συχνότητας εμφάνισης μιας έκβασης περιλαμβάνει δύο κατηγορίες, την ενδεικτική κατηγορία (index category) και την κατηγορία αναφοράς (reference category). Η επιλογή της κατηγορίας αναφοράς του προσδιοριστή είναι μείζονος σημασίας στο σχεδιασμό της μελέτης. Είναι κρίσιμης σημασίας να γίνει αντιληπτό ότι η κατηγορία αναφοράς δεν είναι συμφυές χαρακτηριστικό του προσδιοριστή, αλλά αποτέλεσμα επιλογής του ερευνητή, άρα συνέπεια του σχεδιασμού της μελέτης. Από την επιλογή της κατηγορίας αναφοράς εξαρτάται η ερμηνεία των αποτελεσμάτων μιας μελέτης. Για παράδειγμα, προσδιοριστής της συχνότητας εμφάνισης της νεφρικής πάθησης δεν είναι η αρτηριακή υπέρταση, αλλά η αρτηριακή πίεση. Η αρτηριακή υπέρταση είναι μια κατηγορία και συνήθως η ενδεικτική κατηγορία του προσδιοριστή, στην οποία μελετάται η συχνότητα εμφάνισης της νεφρικής πάθησης σε σχέση πάντοτε με τη συχνότητα εμφάνισής της στην κατηγορία αναφοράς, στην προκειμένη περίπτωση στην κατηγορία των ατόμων που δεν έχουν αρτηριακή υπέρταση.

** Ο ενεργοποιητής του ιστικού προδρόμου της πλασμίνης κοστίζει αρκετά περισσότερο από τη στρεπτοκινάση, αλλά παρουσιάζει δύο σημαντικά πλεονεκτήματα έναντι αυτής. Πιο συγκεκριμένα, η στρεπτοκινάση είναι μια πρωτεΐνη που δεν προέρχεται από τον ανθρώπινο οργανισμό και για το λόγο αυτόν προκαλεί συχνότερα αλλεργικές αντιδράσεις και επιπλέον οδηγεί συχνότερα σε αιμορραγία σε σχέση με τον ενεργοποιητή του ιστικού προδρόμου της πλασμίνης.

548

στατιστικά σημαντικής διαφοράς υποδηλώνει ότι υπάρχει σχέση μεταξύ της θεραπευτικής παρέμβασης και της θνητότητας σύμφωνα με τα δεδομένα της συγκεκριμένης μελέτης. Στην περίπτωση αυτή, όμως, τίθεται το ερώτημα ποιος είναι ο αριθμός πασχόντων που χρειάζεται η συγκριτική αυτή μελέτη για να αναδειχθεί μια στατιστικά σημαντική σχέση; Η γνώση του αναγκαίου αριθμού πασχόντων πριν από τη διεξαγωγή μιας ΤΚΔ είναι πολύ σημαντική, καθώς επιτρέπει στους ερευνητές να γνωρίζουν αν μπορούν να συγκεντρώσουν τους πάσχοντες που απαιτούνται ή αν πρέπει να συνεργαστούν και με άλλες ερευνητικές ομάδες. 4. ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΑΘΟΡΙΣΜΟΥ ΤΟΥ ΑΝΑΓΚΑΙΟΥ ΑΡΙΘΜΟΥ ΠΑΣΧΟΝΤΩΝ Οι παράγοντες που επηρεάζουν τον αναγκαίο αριθμό πασχόντων σε μια ΤΚΔ είναι οι εξής:1,3,9,27−33 • Το προκαθορισμένο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας • Η πιθανότητα ότι ο κατάλληλος στατιστικός έλεγχος θα αναδείξει μια στατιστικά σημαντική σχέση, εφόσον βέβαια υπάρχει αυτή. Πρόκειται ουσιαστικά για τη στατιστική ισχύ του ελέγχου • Η μικρότερη αναμενόμενη διαφορά στις αποτελεσματικότητες μεταξύ των συγκρινόμενων θεραπευτικών παρεμβάσεων είτε οι αποτελεσματικότητες εκφράζονται με τη μορφή μέσων τιμών είτε με τη μορφή ποσοστών • Η εκτιμώμενη μεταβλητότητα των μετρήσεων • Η διεξαγωγή μονόπλευρου ή αμφίπλευρου ελέγχου στατιστικής σημαντικότητας • Το ποσοστό των πασχόντων που χάνονται στην παρακολούθηση • Ο ερευνητικός σχεδιασμός. Στην πλέον συνηθισμένη περίπτωση της απλής τυχαίας κατανομής των πασχόντων σε δύο ομάδες, ο απαιτούμενος συνολικός αριθμός πασχόντων είναι μικρότερος όταν η κατανομή είναι ισόμετρη (1:1) παρά όταν είναι ανισόμετρη (3:1, 1:2 κ.λπ.). Πρέπει, πάντως, να σημειωθεί ότι ορισμένοι από τους παραπάνω παράγοντες που επηρεάζουν τον αναγκαίο αριθμό πασχόντων στηρίζονται σε διάφορες στατιστικές υποθέσεις και γι’ αυτό οι υπολογισμοί του αναγκαίου αριθμού πασχόντων αποτελούν εκτιμήσεις και όχι αριθμούς πασχόντων με απόλυτη ακρίβεια.34 Οι στατιστικές μέθοδοι που χρησιμοποιούνται, στη συνέχεια, για τον υπολογισμό του αναγκαίου αριθμού πασχόντων βασίζονται σε δύο υποθέσεις: (α) η κατανομή των πασχόντων στις μελετώμενες ομάδες γίνεται τυχαία, κάτι που αποτελεί βασική αρχή διεξαγωγής των ΤΚΔ και (β) στις μελέτες όπου υπολογίζονται μέσες τιμές, η κατανομή των μετρήσεων θεωρείται κανονική.27

Π. Γαλάνης

Υπάρχουν στατιστικές μέθοδοι που επιτρέπουν τον υπολογισμό του αναγκαίου αριθμού πασχόντων σε μια ΤΚΔ, αν καθοριστούν οι παραπάνω παράγοντες. Με βάση τις στατιστικές αυτές μεθόδους έχουν καταρτιστεί πίνακες που παρέχουν απευθείας τον απαιτούμενο κατά περίπτωση αριθμό πασχόντων.3

4.1. Προκαθορισμένο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας Καταρχήν, απαιτείται να γίνει διάκριση ανάμεσα στο προκαθορισμένο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας, που στο εξής θα ονομάζεται τιμή α, και στο παρατηρούμενο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας, που στο εξής θα καλείται τιμή Ρ. Η τιμή α καθορίζεται αυθαίρετα από τους ερευνητές πριν από τη διεξαγωγή μιας μελέτης και λαμβάνει τιμές από 0,01−0,10, με συνηθέστερη την τιμή 0,05. Η τιμή Ρ προκύπτει έπειτα από την εφαρμογή του κατάλληλου στατιστικού ελέγχου ανάλογα με τα δεδομένα μιας μελέτης και με τη χρήση των κατάλληλων πινάκων πιθανοτήτων.1 Ακόμη και αν στην πραγματικότητα δεν υπάρχει διαφορά στις αποτελεσματικότητες μεταξύ των θεραπευτικών παρεμβάσεων, ενδεχομένως οι στατιστικοί έλεγχοι να αναδείξουν μικρές διαφορές που οφείλονται καθαρά στην τύχη. Έτσι, οι στατιστικοί έλεγχοι διεξάγονται με σκοπό να καθοριστεί η πιθανότητα η παρατηρηθείσα διαφορά μεταξύ των μελετώμενων παρεμβάσεων να οφείλεται στην τύχη και να μην αποτελεί πραγματική διαφορά που οφείλεται στις θεραπευτικές παρεμβάσεις. Η τιμή Ρ είναι η πιθανότητα η διαφορά που βρέθηκε να οφείλεται στην τύχη και όχι στη μελετώμενη παρέμβαση. Εάν η τιμή Ρ είναι πολύ μικρή, τότε η πιθανότητα ότι η παρατηρηθείσα διαφορά οφείλεται στην τύχη είναι πολύ μικρή. Ο έλεγχος της μηδενικής υπόθεσης γίνεται με τη σύγκριση των τιμών Ρ και α. Εάν η τιμή Ρ που προκύπτει από τα δεδομένα μιας μελέτης είναι μικρότερη από την τιμή α που επιλέγεται αυθαίρετα από τους ερευνητές, τότε απορρίπτεται η μηδενική υπόθεση και υπάρχει στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ προσδιοριστή και συχνότητας εμφάνισης της έκβασης. Αντίθετα, εάν η τιμή Ρ είναι μεγαλύτερη από την τιμή α, τότε τα δεδομένα της μελέτης δεν επαρκούν για την απόρριψη της μηδενικής υπόθεσης.1,28 Εάν, π.χ., η τιμή α καθοριστεί στο επίπεδο του 0,05, τότε δέχεται κανείς ότι υπάρχει πιθανότητα 5% να απορρίψει λανθασμένα τη μηδενική υπόθεση, ενώ αυτή είναι αληθής. Χρησιμοποιώντας το επίπεδο του 0,05 για την τιμή α και λαμβάνοντας υπόψη το μεγάλο αριθμό μελετών που διεξάγονται στο χώρο της υγείας, είναι πιθανό να προκύπτουν αρκετά «ψευδώς θετικά» συμπεράσματα για τη σχέση μεταξύ προσδιοριστή

ΑΝΑΓΚΑΙΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΣΧΟΝΤΩΝ ΣΤΙΣ ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ

και έκβασης. Προκύπτει δηλαδή στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ προσδιοριστή και συχνότητας εμφάνισης της έκβασης, αλλά η σχέση αυτή οφείλεται στην τύχη και όχι στην πραγματικά αποτελεσματικότερη δράση μιας θεραπευτικής παρέμβασης έναντι μιας άλλης. Για το λόγο αυτό συνιστάται η τιμή α να καθορίζεται στο επίπεδο του 0,01 και όχι στο επίπεδο του 0,05, έτσι ώστε να περιορίζεται το ποσοστό των «ψευδώς θετικών» συμπερασμάτων. Στην περίπτωση, όμως, που μειώνεται η τιμή α −οπότε μειώνεται και η πιθανότητα η παρατηρηθείσα σχέση να οφείλεται στην τύχη− αυξάνεται ο αναγκαίος αριθμός πασχόντων για την ανάδειξη μιας στατιστικά σημαντικής σχέσης. Η πιθανότητα να απορριφθεί η μηδενική υπόθεση ενώ είναι αληθής (δηλαδή η τιμή α) ονομάζεται σφάλμα τύπου Ι (type I error) (πίν. 1).15,23,35 Ουσιαστικά, το σφάλμα τύπου Ι είναι το ποσοστό των «ψευδώς θετικών» συμπερασμάτων, όπου λανθασμένα συμπεραίνεται ότι υπάρχει διαφορά στις θεραπευτικές παρεμβάσεις, καθώς στην πραγματικότητα η διαφορά αυτή δεν υπάρχει. Όταν η τιμή α καθορίζεται στο επίπεδο του 0,05, γίνεται δεκτό ότι υπάρχει πιθανότητα 5% η παρατηρηθείσα διαφορά μεταξύ των μελετώμενων ομάδων να συμβαίνει περισσότερο από τύχη παρά να οφείλεται στο μελετώμενο προσδιοριστή (δηλαδή στις διαφορετικές θεραπευτικές παρεμβάσεις).

4.2. Στατιστική ισχύς Η πιθανότητα ένας στατιστικός έλεγχος να αναδείξει μια στατιστικά σημαντική σχέση, εφόσον βέβαια αυτή υπάρχει πραγματικά, ονομάζεται στατιστική ισχύς (statistical power).1,27,36 Έτσι, η ισχύς είναι η ικανότητα ενός ελέγχου να απορρίψει τη μηδενική υπόθεση, ενώ αυτή είναι ψευδής.37 Ορισμένοι θεωρούν ότι η στατιστική ισχύς είναι ανάλογη του ποσοστού των αληθώς θετικών αποτελεσμάτων μιας διαγνωστικής δοκιμασίας, που είναι το ποσοστό των πασχόντων οι οποίοι έχουν θετικό το αποτέλεσμα της δοκιμασίας.38

Πίνακας 1. Σύγκριση των αποτελεσμάτων μιας μελέτης και της «πραγματικότητας». «Πραγματικότητα»

Αποτελέσματα μελέτης

Διαφορά Μη διαφορά στις παρεμβάσεις στις παρεμβάσεις Διαφορά στις παρεμβάσεις Μη διαφορά στις παρεμβάσεις

Αληθώς θετικά αποτελέσματα (ισχύς)

Ψευδώς θετικά αποτελέσματα (σφάλμα τύπου Ι)

Ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα (σφάλμα τύπου ΙΙ)

Αληθώς αρνητικά αποτελέσματα

549

Σε μια ΤΚΔ όπου συγκρίνονται δύο ομάδες, η ισχύς ενός στατιστικού ελέγχου πρέπει να έχει τη δυνατότητα να αναγνωρίζει μια στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ προσδιοριστή και συχνότητας εμφάνισης της έκβασης, εφόσον βέβαια η σχέση αυτή υπάρχει πραγματικά. Το γεγονός αυτό είναι εξαιρετικά σημαντικό όταν ο έλεγχος οδηγεί σε μη απόρριψη της μηδενικής υπόθεσης, οπότε δεν υφίσταται στατιστικά σημαντική σχέση. Στην περίπτωση αυτή όπου το αποτέλεσμα είναι αρνητικό, υπάρχουν δύο πιθανές ερμηνείες. Η πρώτη ερμηνεία είναι ότι το αποτέλεσμα του ελέγχου είναι σωστό, καθώς στην πραγματικότητα δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική σχέση. Πρόκειται, ουσιαστικά, για το ποσοστό των αληθώς αρνητικών αποτελεσμάτων ενός ελέγχου. Η δεύτερη ερμηνεία είναι ότι το αποτέλεσμα του ελέγχου είναι εσφαλμένο, καθώς στην πραγματικότητα υπάρχει στατιστικά σημαντική σχέση αλλά ο έλεγχος δεν ήταν αρκετά ισχυρός ώστε να αναδείξει τη σχέση αυτή. Η περίπτωση αυτή αφορά στο ποσοστό των ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων ενός ελέγχου. Πρόκειται ουσιαστικά για το σφάλμα τύπου ΙΙ (type II error)15,23,35 (πίν. 1), που είναι η πιθανότητα μη απόρριψης της μηδενικής υπόθεσης ενώ αυτή είναι ψευδής. Ένα κατάλληλο μέγεθος «δείγματος» δίνει τη δυνατότητα σ’ ένα στατιστικό έλεγχο να έχει αρκετή ισχύ, έτσι ώστε η πρώτη ερμηνεία −ότι τα αποτελέσματα του ελέγχου είναι αληθώς αρνητικά− να είναι περισσότερο λογική από τη δεύτερη −ότι τα αποτελέσματα είναι ψευδώς αρνητικά, οπότε υπάρχει σφάλμα τύπου ΙΙ− στην περίπτωση που βρεθεί μια μη στατιστικά σημαντική σχέση. Αρκετές δημοσιευμένες ΤΚΔ έχουν εμφανίσει περιορισμένη ισχύ εξαιτίας μη κατάλληλου μεγέθους «δείγματος» ή άλλων λανθασμένων ερευνητικών σχεδιασμών.32,33 Οι παράγοντες που επηρεάζουν την ισχύ ενός ελέγχου1 είναι (α) το μέγεθος του «δείγματος», (β) η διαφορά στις αποτελεσματικότητες μεταξύ των μελετώμενων παρεμβάσεων, (γ) το προκαθορισμένο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας (τιμή α) και (δ) η κανονική κατανομή των μετρήσεων (οι παραμετρικοί έλεγχοι έχουν μεγαλύτερη ισχύ από τους αντίστοιχους μη παραμετρικούς). Όσο μεγαλύτερη είναι η ισχύς ενός ελέγχου τόσο μεγαλύτερος είναι και ο αναγκαίος αριθμός πασχόντων σε μια ΤΚΔ. Στις περισσότερες ΤΚΔ, η ισχύς ορίζεται αυθαίρετα από τους ερευνητές στο επίπεδο του 0,80 ή 80%, ενώ αρκετά συνηθισμένο είναι και το επίπεδο του 0,90 ή 90%.1,27,28,39 Αν και οι υψηλές τιμές ισχύος είναι πάντοτε επιθυμητές, δεν είναι εύκολο να επιτευχθούν, καθώς απαιτούν μεγάλο αριθμό συμμετεχόντων, γεγονός που αυξάνει σημαντικά το κόστος και το χρόνο διεξαγωγής μιας μελέτης. Η ισχύς και το σφάλμα τύπου ΙΙ είναι συμπληρωματικές έννοιες, οπότε εάν η ισχύς ενός ελέγχου τεθεί στο επίπεδο του 0,80, τότε το σφάλμα τύπου ΙΙ θα είναι ίσο με 0,20. Στην

550

περίπτωση αυτή, δέχεται κάποιος ότι υπάρχει πιθανότητα 20% να μην απορριφθεί η μηδενική υπόθεση, ενώ είναι ψευδής, δέχεται δηλαδή ότι υπάρχει πιθανότητα 20% να μη βρεθεί στατιστικά σημαντική σχέση, ενώ στην πραγματικότητα υπάρχει.

4.3. «Μέγεθος του αποτελέσματος» Για τον υπολογισμό του αναγκαίου αριθμού πασχόντων σε μια ΤΚΔ πρέπει να καθοριστεί κατά το σχεδιασμό της μελέτης η μικρότερη αναμενόμενη διαφορά στις αποτελεσματικότητες μεταξύ των συγκρινομένων θεραπευτικών παρεμβάσεων που θεωρείται από τους ερευνητές ως κλινικά σημαντική και την οποία επιθυμούν να διαπιστώσουν.1,27,34 Η μικρότερη αυτή αναμενόμενη διαφορά είναι γνωστή και ως «μέγεθος του αποτελέσματος» (effect size)1 και αποτελεί μέτρο του πόσο «λανθασμένη» είναι η μηδενική υπόθεση. Εάν είναι ήδη γνωστό το πραγματικό «μέγεθος του αποτελέσματος» μεταξύ δύο θεραπευτικών παρεμβάσεων, τότε προφανώς δεν προσφέρει κέρδος η διεξαγωγή της αντίστοιχης μελέτης. Για να υπολογιστεί το «μέγεθος του αποτελέσματος» πρέπει να είναι γνωστή η αποτελεσματικότητα της συγκριτικής θεραπευτικής παρέμβασης εκφρασμένης είτε με τη μορφή ποσοστού (π.χ. θνητότητα ή ποσοστό n-ετούς επιβίωσης) είτε με τη μορφή μέσης τιμής (π.χ. μέση αρτηριακή πίεση, μέση θερμοκρασία κ.ά.). Επιπλέον, χρειάζεται να προβλεφθεί η αποτελεσματικότητα της νέας θεραπευτικής παρέμβασης που δοκιμάζεται. Η πρόβλεψη αυτή είναι υποκειμενική και στηρίζεται σε δεδομένα που προέρχονται από τη βιβλιογραφία, την κλινική εμπειρία των ερευνητών που διεξάγουν τη μελέτη ή τη διεξαγωγή πιλοτικών μελετών με μικρό αριθμό συμμετεχόντων.1,27 Όσο μικρότερο είναι το «μέγεθος του αποτελέσματος», όσο μικρότερη δηλαδή είναι η διαφορά στις αποτελεσματικότητες μεταξύ των συγκρινομένων θεραπευτικών παρεμβάσεων, τόσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός των πασχόντων που χρειάζονται σε μια ΤΚΔ για να αναδειχθεί μια στατιστικά σημαντική σχέση, εφόσον βέβαια υπάρχει (πίν. 2).1 Αυτό ισχύει με την προϋπόθεση ότι οι τιμές της ισχύος και του προκαθορισμένου επιπέδου σημαντικότητας (τιμή α) διατηρούνται σταθερές. Ο αναγκαίος αριθμός πασχόντων σε μια ΤΚΔ εκτιμάται με βάση ένα συγκεκριμένο «μέγεθος αποτελέσματος». Συνηθίζεται όμως, εάν ο αριθμός των πασχόντων που χρειάζονται είναι αρκετά μεγάλος και δεν μπορούν να συγκεντρωθούν, να αυξάνεται το «μέγεθος του αποτελέσματος» ώστε να μειωθεί ο αριθμός των συμμετεχόντων. Σε μια μελέτη, π.χ., όπου η τιμή α ορίζεται στο επίπεδο του 5% και η ισχύς στο επίπεδο του 80%, η ανάδειξη μιας διαφοράς της τάξης του 3% ως στατιστικά σημαντικής απαιτεί συνολικά 2.500

Π. Γαλάνης

Πίνακας 2. Αναγκαίος αριθμός πασχόντων ανάλογα με το «μέγεθος του αποτελέσματος», τη στατιστική ισχύ και το προκαθορισμένο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας (τιμή α). «Μέγεθος αποτελέσματος» (%) 10

Ισχύς (%)

Τιμή α (%)

Αναγκαίος αριθμός πασχόντων (σε κάθε ομάδα)

384

1.556

513

635

572

727

870

3.531

συμμετέχοντες, ενώ η ανάδειξη μιας διαφοράς της τάξης του 4% ως στατιστικά σημαντικής απαιτεί συνολικά 1.700 συμμετέχοντες. Οι αλλαγές αυτές, πάντως, στον αναγκαίο αριθμό των πασχόντων προκαλούν αρκετές διαφωνίες, με κυριότερο επιχείρημα ότι η μελέτη δεν διαθέτει πλέον αρκετή ισχύ για να αναδείξει ως στατιστικά σημαντική την αρχική διαφορά και όχι τη μετέπειτα.40,41 Το κατάλληλο «μέγεθος του αποτελέσματος» ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των διαφόρων μελετών, καθώς εκφράζει το μικρότερο αποτέλεσμα που θα μπορούσε να θεωρηθεί ως κλινικά σημαντικό και έτσι εξαρτάται από παράγοντες όπως η φύση της μελετώμενης έκβασης, η σοβαρότητα της κατάστασης, η ευκολία πραγματοποίησης μιας παρέμβασης κ.ά.1 Μια παρέμβαση, π.χ., που μειώνει τη μητρική θνησιμότητα μόλις κατά 1%, ενδεχομένως θα μπορούσε να θεωρηθεί ως κλινικά σημαντική, ενώ μια παρέμβαση που μειώνει την επίπτωση του φυσιολογικού νεογνικού ικτέρου κατά 10% θα μπορούσε να θεωρηθεί ως κλινικά λιγότερο σημαντική. Επιπλέον, διεξάγεται μια μελέτη για να συγκριθεί μια καθιερωμένη διαγνωστική δοκιμασία που έχει ακρίβεια 80% με μια νέα διαγνωστική δοκιμασία που έχει άγνωστη αλλά πιθανόν μεγαλύτερη ακρίβεια. Εάν η νέα δοκιμασία θεωρείται ότι έχει ακρίβεια 81%, τότε η διαφορά στην ακρίβεια μεταξύ των δύο δοκιμασιών θεωρείται κλινικά μη σημαντική, ενώ εάν η νέα δοκιμασία πιστεύεται ότι έχει ακρίβεια 90%, τότε η διαφορά στην ακρίβεια θεωρείται κλινικά σημαντική. Έτσι, στη μελέτη αυτή, η μικρότερη αναμενόμενη διαφορά καθορίζεται στο επίπεδο του 10%.

4.4. Εκτιμώμενη μεταβλητότητα των μετρήσεων Η παράμετρος αυτή επηρεάζει τον αναγκαίο αριθμό

ΑΝΑΓΚΑΙΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΣΧΟΝΤΩΝ ΣΤΙΣ ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ

των πασχόντων, μόνον όταν οι αποτελεσματικότητες των συγκρινομένων θεραπευτικών παρεμβάσεων εκφράζονται με τη μορφή μέσων τιμών και όχι με τη μορφή ποσοστών.1 Η εκτιμώμενη μεταβλητότητα των μετρήσεων εκφράζεται μέσω της αναμενόμενης σταθερής (ή τυπικής) απόκλισης των μετρήσεων που πραγματοποιούνται σε κάθε μελετώμενη ομάδα. Όσο μεγαλύτερη είναι η στατιστική μεταβλητότητα, όσο μεγαλύτερη δηλαδή είναι η σταθερή απόκλιση των μετρήσεων, τόσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός των πασχόντων που χρειάζονται για να αναδειχθεί η μικρότερη αναμενόμενη διαφορά μεταξύ των συγκρινομένων θεραπευτικών παρεμβάσεων. Ιδανικά, η εκτιμώμενη μετρική μεταβλητότητα θα έπρεπε να καθορίζεται με πιλοτικές μελέτες που περιλαμβάνουν μικρότερο αριθμό συμμετεχόντων. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η μετρική μεταβλητότητα εκτιμάται με βάση την υπάρχουσα βιβλιογραφία, ενώ σπανιότερα εκτιμάται υποκειμενικά με βάση την εμπειρία και τις γνώσεις των ερευνητών.

4.5. Μονόπλευρος ή αμφίπλευρος έλεγχος στατιστικής σημαντικότητας Σε ορισμένες περιπτώσεις, είναι γνωστό πριν από τη διεξαγωγή μιας μελέτης ότι η διαφορά μεταξύ των συγκρινομένων ομάδων είναι δυνατή προς μία μόνο κατεύθυνση, είτε θετική είτε αρνητική. Είναι γνωστό, π.χ., και ευρέως αποδεκτό ότι ο κυτταρολογικός έλεγχος κατά Παπανικολάου παρουσιάζει σήμερα τη μεγαλύτερη ακρίβεια έναντι οποιασδήποτε άλλης διαγνωστικής δοκιμασίας για την προσυμπτωματική διάγνωση του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας. Στις περιπτώσεις αυτές, μπορεί να διεξαχθεί ένας μονόπλευρος έλεγχος στατιστικής σημαντικότητας που απαιτεί μικρότερο αριθμό ατόμων για την ανάδειξη μιας σχέσης ως στατιστικά σημαντικής σε σύγκριση με τον αντίστοιχο αμφίπλευρο έλεγχο. Ο αναγκαίος αριθμός πασχόντων σ’ ένα μονόπλευρο έλεγχο με προκαθορισμένο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ίσο με α (π.χ. 0,05) ισούται με τον αναγκαίο αριθμό πασχόντων σ’ έναν αμφίπλευρο έλεγχο, με προκαθορισμένο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ίσο με 2α (0,10), εάν οι υπόλοιπες παράμετροι είναι ίδιες και στους δύο ελέγχους. Σε ελάχιστες περιπτώσεις, πάντως, διεξάγονται μονόπλευροι έλεγχοι και γι’ αυτό οι ισότητες για τον υπολογισμό του αναγκαίου αριθμού πασχόντων που παρατίθενται στη συνέχεια αφορούν σε αμφίπλευρους ελέγχους. 5. ΑΝΑΓΚΑΙΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΣΧΟΝΤΩΝ

5.1. Σύγκριση μέσων τιμών Γνωρίζοντας τους παράγοντες που επηρεάζουν τον

551

αναγκαίο αριθμό πασχόντων σε μια ΤΚΔ είναι σχετικά εύκολο να υπολογιστεί ο αριθμός αυτός με την εφαρμογή της κατάλληλης ισότητας. Όταν σε μια μελέτη συγκρίνονται οι μέσες τιμές σε δύο ομάδες, τότε χρησιμοποιείται η παρακάτω ισότητα:42

4 σ2 (Ζσημ+Ζισχύς)2 D2

(1)

Ο συνολικός αριθμός των πασχόντων που χρειάζονται συμβολίζεται με Ν (πρόκειται για το άθροισμα των πασχόντων και στις δύο μελετώμενες ομάδες). Η εκτιμώμενη σταθερή απόκλιση κάθε ομάδας συμβολίζεται με σ (στην ισότητα 1, υποτίθεται ότι οι σταθερές αποκλίσεις στις δύο ομάδες είναι ίσες). Η τιμή Ζ που αντιστοιχεί στο προκαθορισμένο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας (τιμή α) συμβολίζεται με Ζσημ (πίν. 3). Η τιμή Ζ που αντιστοιχεί στη στατιστική ισχύ του ελέγχου συμβολίζεται με Ζισχύς (πίν. 4) και η μικρότερη αναμενόμενη διαφορά μεταξύ των δύο μέσων τιμών ή, με άλλη διατύπωση, το «μέγεθος του αποτελέσματος» συμβολίζεται με D. Τόσο το Ζσημ όσο και το Ζισχύς αποτελούν διαχωριστικά σημεία στον άξονα των Χ της τυπικής κανονικής κατανομής που υποδηλώνουν τις πιθανότητες, οι οποίες αφορούν σε συγκεκριμένο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας και συγκεκριμένη στατιστική ισχύ, αντίστοιχα. Στον πίνακα 3, όσο μικρότερο είναι το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας τόσο μεγαλύτερη είναι η τιμή Ζσημ, ενώ στον πίνακα 4 όσο μεγαλύτερη είναι η στατιστική ισχύς τόσο μεγαλύτερη είναι η τιμή Ζισχύς. Η ισότητα 1 ισχύει εφόσον ο αριθμός των ατόμων στις δύο μελετώμενες ομάδες είναι ίσος και εφόσον χρησιμοποιείται

Πίνακας 3. Οι τιμές Z (Ζσημ) της τυπικής κανονικής κατανομής που αντιστοιχούν σε διάφορα προκαθορισμένα επίπεδα στατιστικής σημαντικότητας (τιμές α). Τιμή α

Ζσημ

0,01

2,576

0,02

2,326

0,05

1,960

0,10

1,645

Πίνακας 4. Οι τιμές Z (Ζισχύς) της τυπικής κανονικής κατανομής που αντιστοιχούν σε διάφορα επίπεδα στατιστικής ισχύος. Στατιστική ισχύς

Ζισχύς

0,80

0,842

0,85

1,036

0,90

1,282

0,95

1,645

552

Π. Γαλάνης

αμφίπλευρος έλεγχος στατιστικής σημαντικότητας. Παρατηρώντας την ισότητα 1, διαπιστώνεται ότι ο αναγκαίος αριθμός πασχόντων εξαρτάται μόνο από το μέγεθος της διαφοράς μεταξύ των μέσων τιμών και όχι από τις απόλυτες τιμές των μέσων τιμών. Μια μελέτη, για παράδειγμα, διεξάγεται για να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα της χειρουργικής διάνοιξης της νεφρικής αρτηρίας έναντι της φαρμακευτικής αγωγής για τη μείωση της συστολικής αρτηριακής πίεσης σε πάσχοντες με δευτεροπαθή υπέρταση εξαιτίας στένωσης της νεφρικής αρτηρίας. Οι ερευνητές, στηριζόμενοι στην κλινική τους εμπειρία, θεωρούν ότι η χειρουργική επέμβαση είναι δύο φορές πιο αποτελεσματική από τη φαρμακευτική αγωγή. Η χειρουργική επέμβαση, ωστόσο, κοστίζει περισσότερο και είναι περισσότερο οδυνηρή για τους πάσχοντες έναντι της φαρμακευτικής αγωγής. Η αποτελεσματικότητα των δύο θεραπευτικών παρεμβάσεων εκφράζεται με τη μορφή μέσης τιμής και, πιο συγκεκριμένα, με τη μορφή της μέσης ελάττωσης της συστολικής αρτηριακής πίεσης. Με βάση τα αποτελέσματα πιλοτικών μελετών, οι ερευνητές εκτιμούν ότι η μέση ελάττωση της αρτηριακής πίεσης στους πάσχοντες που υφίστανται τη χειρουργική επέμβαση είναι 20 mmHg, η μέση ελάττωση της αρτηριακής πίεσης στους πάσχοντες που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή είναι μόλις 10 mmHg, ενώ η σταθερή απόκλιση της ελάττωσης της πίεσης και στις δύο ομάδες πασχόντων είναι 15 mmHg. Το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας ορίζεται στην τιμή 0,05 και η στατιστική ισχύς στην τιμή 0,80. Έτσι, D=20−10=10 mmHg, σ=15 mmHg, Ζσημ=1,960 (πίν. 3) και Ζισχύς=0,842 (πίν. 4). Εφαρμόζοντας την ισότητα 1 προκύπτει ότι Ν=70,6. Επομένως, στη συγκεκριμένη ΤΚΔ χρειάζονται συνολικά 70 πάσχοντες −η προσέγγιση του Ν γίνεται στον πλησιέστερο άρτιο αριθμό− από τους οποίους οι 35 θα υποβληθούν στη χειρουργική επέμβαση και οι 35 θα λάβουν φαρμακευτική αγωγή.

5.2. Σύγκριση ποσοστών Σε μια ΤΚΔ όπου υπολογίζονται ποσοστά, η σύγκριση μεταξύ τους μπορεί να γίνει είτε με τον έλεγχο x2 είτε με τον έλεγχο Ζ. Ο έλεγχος Ζ βασίζεται στην κανονική προσέγγιση της διωνυμικής κατανομής και στην περίπτωση αυτή η ισότητα για τον υπολογισμό του αριθμού των πασχόντων που χρειάζονται είναι η εξής:43

[

]

2 – – 2 Ζσημ√ 2 p(1– p)+Ζισχύς √ p1(1–p1)+ p2 (1–p2) N= (2) D2 Τα ποσοστά p1 και p2 αποτελούν εκτιμήσεις των ερευνητών με βάση τα αποτελέσματα πιλοτικών μελετών ή την υπάρχουσα βιβλιογραφία, το D είναι η απόλυτη διαφορά

μεταξύ των δύο ποσοστών p1 και p2 −ή, με άλλη διατύπωση, – ισούται με η μικρότερη αναμενόμενη διαφορά− και το p (p1+p2) . Τα Ν, Ζσημ και Ζισχύς είναι αντίστοιχα με εκείνα της 2 ισότητας 1 και έχουν προαναφερθεί εκτενώς. Η ισότητα 2 ισχύει, εφόσον ο αριθμός των συμμετεχόντων στις δύο μελετώμενες ομάδες είναι ίσος και εφόσον ο έλεγχος της στατιστικής σημαντικότητας είναι αμφίπλευρος. Στην περίπτωση αυτή, ο αναγκαίος αριθμός πασχόντων εξαρτάται όχι μόνο από τη διαφορά μεταξύ των ποσοστών p1 και p2, αλλά και από τις ίδιες τις τιμές των ποσοστών. Η εφαρμογή της ισότητας 2 απαιτεί την εκτίμηση των p1 και p2, όπως επίσης και της διαφοράς τους πριν από τη διεξαγωγή της μελέτης. Το πλεονέκτημα που παρουσιάζει η σύγκριση ποσοστών είναι ότι δεν απαιτείται η εκτίμηση σταθερών αποκλίσεων. Διεξάγεται μια μελέτη για τη σύγκριση ενός νέου φαρμάκου με το καθιερωμένο φάρμακο που χρησιμοποιείται ευρύτατα. Η αποτελεσματικότητα του καθιερωμένου φαρμάκου είναι 10% (δηλαδή 0,10), ενώ η αποτελεσματικότητα του νέου θεωρείται ότι είναι 20% (δηλαδή 0,20). Έτσι, η αναμενόμενη σχετική αποτελεσματικότητα μεταξύ των 0,20 δύο φαρμάκων είναι =2. Οι ερευνητές επιθυμούν να 0,10 ελέγξουν σε επίπεδο σημαντικότητας ίσο με 0,05 (α=0,05) αν πραγματικά το νέο φάρμακο είναι αποτελεσματικότερο από το καθιερωμένο και επιθυμούν να είναι βέβαιοι κατά 80% (ισχύς=80%) ότι η μελέτη τους θα οδηγήσει στο εύρημα αυτό, εφόσον η φημολογούμενη διαφορά υπάρχει – πραγματικά. Έτσι, p1=0,10, p2=0,20, D=0,20−0,10=0,10, p= (0,10+0,20)

=0,15, Ζσημ=1,960 και Ζισχύς=0,842. Εφαρμόζο2 ντας την ισότητα 2 προκύπτει ότι Ν=398. Επομένως, στη συγκεκριμένη ΤΚΔ χρειάζονται συνολικά 398 άτομα, από τα οποία τα 199 θα λάβουν το καθιερωμένο φάρμακο και τα 199 θα λάβουν το νέο. Επιπλέον, μια καθιερωμένη διαγνωστική δοκιμασία εμφανίζει 80% ακρίβεια στη διάγνωση μιας συγκεκριμένης πάθησης. Διεξάγεται μια μελέτη για την εκτίμηση μιας νέας διαγνωστικής δοκιμασίας που πιθανολογείται ότι εμφανίζει μεγαλύτερη ακρίβεια. Οι ερευνητές, στηριζόμενοι στην κλινική τους εμπειρία, θεωρούν ότι η νέα διαγνωστική δοκιμασία εμφανίζει ακρίβεια τουλάχιστον 90%. Το επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας θεωρείται ίσο με 0,05 (α=0,05), ενώ η στατιστική ισχύς ίση με 0,95 (ισχύς=0,95). Έτσι, – (0,90+0,80) =0,85, p1=0,80, p2=0,90, D=0,90–0,80=0,10, p= 2 Ζσημ=1,960 και Ζισχύς=1,645. Εφαρμόζοντας την ισότητα 2 προκύπτει ότι Ν=656,8. Επομένως, χρειάζονται 656 άτομα,

ΑΝΑΓΚΑΙΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΣΧΟΝΤΩΝ ΣΤΙΣ ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ

553

από τα οποία τα 328 θα υποβληθούν στην καθιερωμένη διαγνωστική δοκιμασία και τα 328 στη νέα.

«δείγματος». Για το λόγο αυτό συνιστάται οι ποσοτικές μεταβλητές (π.χ. αρτηριακή πίεση) να μη μετατρέπονται σε ποιοτικές (π.χ. υπερτασικοί και μη πάσχοντες).1,44

6. ΤΡΟΠΟΙ ΜΕΙΩΣΗΣ ΤΟΥ ΑΝΑΓΚΑΙΟΥ ΑΡΙΘΜΟΥ ΠΑΣΧΟΝΤΩΝ

Η αύξηση, εξάλλου, του προκαθορισμένου επιπέδου σημαντικότητας (τιμή α) προκαλεί μείωση του αναγκαίου αριθμού πασχόντων, αλλά με τον τρόπο αυτόν αυξάνεται η πιθανότητα η ενδεχόμενη σχέση μεταξύ προσδιοριστή και συχνότητας εμφάνισης της έκβασης να οφείλεται στην τύχη. Τέλος, η ελάττωση της ισχύος προκαλεί μείωση του αριθμού των πασχόντων που χρειάζονται, αλλά έτσι μειώνεται και η πιθανότητα να βρεθεί μια στατιστικά σημαντική σχέση, εφόσον πραγματικά υπάρχει.

Σε αρκετές περιπτώσεις, ο αναγκαίος αριθμός πασχόντων είναι αρκετά μεγάλος και πολύ δύσκολα μπορεί να επιτευχθεί. Ένας συνηθισμένος τρόπος μείωσης του αναγκαίου αριθμού πασχόντων είναι η αύξηση της ελάχιστης αναμενόμενης διαφοράς ή, αλλιώς, η αύξηση του «μεγέθους του αποτελέσματος».1,44 Ο τρόπος αυτός χρησιμοποιείται ιδιαίτερα όταν η ελάχιστη αναμενόμενη διαφορά είναι εξαιρετικά μικρή, οπότε δικαιολογείται η αύξησή της, κάτι που συνηθίζεται στις πιλοτικές μελέτες.

7. ΣΥΝΟΨΗ

Επιπλέον, η χρησιμοποίηση διαφορετικού αριθμού ατόμων στις μελετώμενες ομάδες μπορεί να μειώσει τον αναγκαίο αριθμό πασχόντων.1,44 Αυτό συμβαίνει επειδή οι πάσχοντες, συνήθως, είναι πιο εύκολο να υποβληθούν στην καθιερωμένη θεραπευτική παρέμβαση σε σχέση με τη νέα. Οι σχετικά απλές ισότητες 1 και 2 ισχύουν όταν ο αριθμός των συμμετεχόντων είναι ίσος στις μελετώμενες ομάδες. Όταν ο αριθμός αυτός είναι άνισος, χρησιμοποιούνται περισσότερο πολύπλοκες ισότητες.42,45 Πρέπει, πάντως, να σημειωθεί ότι ο ίσος αριθμός ατόμων στις μελετώμενες ομάδες εξασφαλίζει μεγαλύτερη στατιστική αποτελεσματικότητα.

Οι ισότητες 1 και 2 μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνον όταν η κατανομή των ατόμων στις μελετώμενες ομάδες είναι τυχαία, κάτι που αποτελεί βασική αρχή διεξαγωγής των ΤΚΔ. Επιπλέον, η ισότητα 1 χρησιμοποιείται μόνον όταν η κατανομή των μετρήσεων υποτίθεται ότι ακολουθεί την κανονική κατανομή, οπότε είναι δυνατή η εφαρμογή παραμετρικών μεθόδων. Όταν οι μετρήσεις δεν ακολουθούν την κανονική κατανομή, τότε ο υπολογισμός του αναγκαίου αριθμού πασχόντων απαιτεί την εφαρμογή μη παραμετρικών μεθόδων (π.χ. έλεγχος αθροίσματος διατάξεων του Wilcoxon), που είναι περισσότερο πολύπλοκες και χρησιμοποιούνται σπάνια.

Οι στατιστικοί έλεγχοι ανά ζεύγη εμφανίζουν μεγαλύτερη στατιστική ισχύ από τους αντίστοιχους ελέγχους που περιλαμβάνουν ανεξάρτητα «δείγματα», καθώς στους ελέγχους ανά ζεύγη κάθε μέτρηση σ’ ένα άτομο εξομοιώνεται με μία μέτρηση στο ίδιο άτομο.1,44 Μια μελέτη, π.χ., που καταγράφει τις τιμές της αρτηριακής πίεσης στα ίδια άτομα πριν και μετά από την εφαρμογή μιας δίαιτας για την ελάττωση της αρτηριακής πίεσης έχει μεγαλύτερη στατιστική ισχύ από μια μελέτη όπου συμμετέχουν δύο ομάδες, από τις οποίες η μία λαμβάνει τη δοκιμαζόμενη δίαιτα και η άλλη όχι. Η ισότητα 1 εξακολουθεί να χρησιμοποιείται και όταν οι παρατηρήσεις είναι ανά ζεύγη, οπότε το D είναι η αναμενόμενη διαφορά στις μετρήσεις και το σ είναι η σταθερή απόκλιση της διαφοράς αυτής. Η αύξηση της ισχύος και η μείωση του αναγκαίου αριθμού πασχόντων οφείλονται στο ότι η σταθερή απόκλιση είναι μικρότερη για μεταβολές που συμβαίνουν στα ίδια άτομα παρά για διαφορές μεταξύ διαφορετικών ομάδων.

Επιπλέον, οι ισότητες 1 και 2 μπορούν να χρησιμοποιηθούν και για τον καθορισμό της στατιστικής ισχύος για ένα συγκεκριμένο μέγεθος «δείγματος». Για τον υπολογισμό της ισχύος, η ισότητα 1 ή 2 επιλύεται ως προς Ζισχύς και έπειτα η τιμή αυτή Ζ αντιστοιχείται σε μια τιμή ισχύος σύμφωνα με τον πίνακα 3. Με τον τρόπο αυτό, μια «παρατηρηθείσα ισχύς» μπορεί να υπολογιστεί μετά από τη διεξαγωγή μιας μελέτης, οπότε στις ισότητες 1 ή 2 η ελάχιστη αναμενόμενη διαφορά −ή αλλιώς το «μέγεθος του αποτελέσματος»− αντικαθίσταται από την παρατηρηθείσα διαφορά που προκύπτει από τα δεδομένα της μελέτης. Η περίπτωση αυτή είναι γνωστή ως αναδρομική ανάλυση της ισχύος και χρησιμοποιείται ορισμένες φορές για την ερμηνεία των στατιστικών αποτελεσμάτων μιας μελέτης. Η αναδρομική αυτή ανάλυση, ωστόσο, προκαλεί αρκετές αντιρρήσεις, καθώς η «παρατηρηθείσα ισχύς» καθορίζεται πλήρως από την τιμή που λαμβάνει το προκαθορισμένο επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας (τιμή α) και έτσι δεν προσφέρει επιπλέον πληροφορίες στην ερμηνεία της ισχύος.1,46 Οι υπολογισμοί της ισχύος είναι περισσότερο κατάλληλοι όταν αφορούν στην ελάχιστη αναμενόμενη διαφορά που καθορίζεται πριν από τη διεξαγωγή μιας μελέτης και όχι

Οι στατιστικοί έλεγχοι που χρησιμοποιούνται για τη σύγκριση μέσων τιμών έχουν μεγαλύτερη στατιστική ισχύ από τους αντίστοιχους ελέγχους που χρησιμοποιούνται για τη σύγκριση ποσοστών για ένα συγκεκριμένο μέγεθος

554

Π. Γαλάνης

εκείνον που υπολογίζεται με τις ισότητες 1 και 2, καθώς τις περισσότερες φορές είναι αδύνατη η παρακολούθηση όλων των συμμετεχόντων έως την ολοκλήρωση της μελέτης. Η εκτίμηση του αναγκαίου αριθμού πασχόντων πρέπει να γίνεται νωρίς κατά το σχεδιασμό μιας μελέτης, οπότε είναι δυνατόν να πραγματοποιηθούν οι απαιτούμενες τροποποιήσεις.

την παρατηρηθείσα διαφορά που προκύπτει μετά από την ολοκλήρωση της μελέτης. Έτσι, η ανάλυση της ισχύος πρέπει να πραγματοποιείται κατά το σχεδιασμό μιας μελέτης με σκοπό η μελέτη να διαθέτει επαρκή ισχύ για την ανάδειξη ως στατιστικά σημαντικής της ελάχιστης διαφοράς που μπορεί να θεωρηθεί ως κλινικά σημαντική. Η ακρίβεια στον υπολογισμό του αναγκαίου αριθμού πασχόντων εξαρτάται από την ακρίβεια στις εκτιμήσεις των παραμέτρων που υπάρχουν στις ισότητες 1 και 2 και επηρεάζουν τον αναγκαίο αυτόν αριθμό. Έτσι, οι αριθμοί που προκύπτουν από τις ισότητες 1 και 2 πρέπει πάντα να θεωρούνται εκτιμήσεις ενός ελάχιστου αριθμού ατόμων που πρέπει να συμμετάσχουν σε μια μελέτη. Συνήθως σχεδιάζονται μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ατόμων από

Τέλος, όπως προαναφέρθηκε, χρησιμοποιούνται διάφορες στατιστικές μέθοδοι για τον υπολογισμό του αναγκαίου αριθμού πασχόντων σε μια ΤΚΔ, γεγονός που επιτρέπει την κατάρτιση πινάκων (όπως, για παράδειγμα, οι πίνακες 5 και 6) που παρέχουν απευθείας τον απαιτούμενο κατά περίπτωση αριθμό πασχόντων.

Πίνακας 5. Αριθμός περιπτώσεων που χρειάζονται σε κάθε ομάδα για να τεκμηριωθεί με πιθανότητα 80% (ισχύς=0,80) η στατιστική σημαντικότητα της διαφοράς δύο ποσοστών στο επίπεδο σημαντικότητας 0,05 (α=0,05), όταν διεξάγεται αμφίπλευρος έλεγχος.* Ποσοστό στην ομάδα Α 0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0,5

0,55

0,6

0,65

0,7

0,75

0,8

0,85

0,9

0,95

Ποσοστό στην ομάδα Β

0,05 0,1

435

0,15

140

686

0,2

199

906

0,25

100

250 1.094

0,3

120

293 1.251

0,35

138

329 1.377

0,4

152

356 1.471

0,45

162

376 1.534

0,5

169

387 1.565

0,55

173

391 1.565

0,6

173

387 1.534

0,65

169

376 1.471

0,7

162

356 1.377

0,75

152

329 1.251

0,8

138

293 1.094

0,85

120

250

906

0,9

100

199

686

0,95

140

435

* Στην περίπτωση σύγκρισης δύο θεραπευτικών παρεμβάσεων, ο αριθμός περιπτώσεων κατά ομάδα είναι ο αριθμός των περιπτώσεων σε κάθε ομάδα και τα ποσοστά εκφράζουν την αποτελεσματικότητα των συγκρινομένων θεραπευτικών παρεμβάσεων (π.χ. ποσοστό n-ετούς επιβίωσης, θνητότητα κ.ά.).

ΑΝΑΓΚΑΙΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΣΧΟΝΤΩΝ ΣΤΙΣ ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ

555

Πίνακας 6. Αριθμός περιπτώσεων που χρειάζονται σε κάθε ομάδα για να τεκμηριωθεί με πιθανότητα 90% (ισχύς=0,90) η στατιστική σημαντικότητα της διαφοράς δύο ποσοστών στο επίπεδο σημαντικότητας 0,05 (α=0,05), όταν διεξάγεται αμφίπλευρος έλεγχος.* Ποσοστό στην ομάδα Α 0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0,4

0,45

0,5

0,55

0,6

0,65

0,7

0,75

0,8

0,85

0,9

0,95

Ποσοστό στην ομάδα Β

0,05 0,1

581

0,15

187

918

0,2

100

266

1.212

0,25

133

334

1.464

0,3

161

392

1.674

0,35

184

439

1.843

0,4

108

203

476

1.969

0,45

117

217

502

2.053

0,5

124

226

518

2.095

0,55

128

231

523

2.095

0,6

129

231

518

0,65

128

226

502

1.969

0,7

124

217

476

1.843

0,75

117

203

439

1.674

0,8

108

184

392

1.464

0,85

161

334

1.212

0,9

133

266

918

0,95

100

187

2.053

581

ABSTRACT Number of patients needed in randomized clinical trials P. Galanis

Center for Health Services Management and Evaluation, Department of Nursing, University of Athens, Athens, Greece Archives of Hellenic Medicine 2009, 26(4):544–557 Randomized clinical trials are the most widely accepted approach for comparing the benefits of alternative treatments. In designing such studies, formal estimations of sample size are required in order to ensure that the probability of missing an important difference is small, to reduce unnecessary cost and to reduce wastage. An appropriate sample size generally depends on five study design parameters: the level of statistical significance considered appropriate (alpha level), the statistical power of the test, the minimum expected difference (effect size) between the compared groups that would be regarded as clinically significant, the estimated measurement variability and whether a oneor two-tailed statistical analysis is planned. The ability of a test to identify correctly that there is a difference between the compared groups in a trial is called the power of the test, that is, the ability of a test to reject the null hypothesis when it should be rejected. In randomized clinical trials, the statistical power is customarily set to a number greater than or equal to 0.8. If the study finds a difference between treatments, when in actuality there is no difference, then a type I error is present. If the study fails to find a difference between treatments when in actuality there is a difference, then a type II error is present. Sample size is best considered early in the planning of a study, when modifications in study design can still be made. Key words: Effect size, Randomized clinical trials, Statistical power, Type I error, Type II error

556

Π. Γαλάνης

Βιβλιογραφία 1. DEVANE D, BEGLEY C, CLARKE M. How many do I need? Basic principles of sample size estimation. J Adv Nurs 2004, 47:297−302 2. MOHER D, SCHULZ KF, ALTMAN DG. The CONSORT statement: Revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomized trials. Lancet 2001, 357:1191−1194 3. ΤΡΙΧΟΠΟΥΛΟΣ Δ. Γενική και κλινική επιδημιολογία. Εγχειρίδιο επιδημιολογίας και αρχών κλινικής έρευνας. Εκδόσεις Παρισιάνου, Αθήνα, 2002 4. ROTHMAN KJ. Epidemiology. An introduction. Oxford University Press, New York, 2002 5. ROTHMAN KJ. Modern epidemiology. 1st ed. Little, Brown & Co, Boston, 1986 6. ROTHMAN KJ, GREENLAND S. Modern epidemiology. 2nd ed. Lippincott & Raven, Philadelphia, 1998 7. ΤΡΙΧΟΠΟΥΛΟΣ Δ, ΚΑΛΑΠΟΘΑΚΗ Β, ΠΕΤΡΙΔΟΥ Ε. Προληπτική Ιατρική και δημόσια υγεία. Εκδόσεις Ζήτα, Αθήνα, 2000 8. BLAND M. An introduction to medical statistics. 2nd ed. Oxford University Press, Oxford, 1996 9. ΣΠΑΡΟΣ ΛΔ, ΛΑΜΠΡΟΥ Α, ΜΕΛΛΟΥ Κ. Επιδημιολογία ΙΙ. Εκδόσεις ΒΗΤΑ, Αθήνα, 2005 10. MIETTINEN OS. Theoretical epidemiology. Principles of occurrence research in medicine. John Wiley & Sons, New York, 1985 11. ΣΠΑΡΟΣ Λ, ΓΑΛΑΝΗΣ Π, ΖΑΧΟΣ Ι, ΤΣΙΛΙΔΗΣ Κ. Επιδημιολογία Ι. Εκδόσεις ΒΗΤΑ, Αθήνα, 2004 12. ΓΑΛΑΝΗΣ Π, ΣΠΑΡΟΣ Λ. Τροποποίηση του μέτρου αποτελέσματος και σύγχυση στην εφαρμοσμένη ιατρική έρευνα. Αρχ Ελλ Ιατρ 2005, 22:170−177 13. ΓΑΛΑΝΗΣ Π, ΣΠΑΡΟΣ Λ. Στατιστική αλληλεπίδραση και τροποποίηση του μέτρου αποτελέσματος. Αρχ Ελλ Ιατρ 2005, 21:137−147 14. ΓΑΛΑΝΗΣ Π, ΣΠΑΡΟΣ Λ. Διαστρωματική ανάλυση δεδομένων. Αρχ Ελλ Ιατρ 2005, 21:378−384 15. ΣΠΑΡΟΣ Λ, ΓΑΛΑΝΗΣ Π. Δοκίμια επιδημιολογίας. Εκδόσεις Παρισιάνου, Αθήνα, 2006 16. ΓΑΛΑΝΗΣ Π, ΣΠΑΡΟΣ Λ. Διαστρωμάτωση επιδημιολογικών δεδομένων. Αρχ Ελλ Ιατρ 2006, 23:626−637 17. ΓΑΛΑΝΗΣ Π, ΣΠΑΡΟΣ Λ. Συστηματικά σφάλματα στις επιδημιολογικές μελέτες. Αρχ Ελλ Ιατρ 2007, 24:373−388 18. ΣΠΑΡΟΣ ΛΔ. Μετα-επιδημιολογία. Εκδόσεις ΒΗΤΑ, Αθήνα, 2001 19. BYAR DP, SIMON RM, FRIEDEWALD WT, SCHLESSELMAN JJ, DEMETS DL, ELLENBERG JH ET AL. Randomized clinical trials. Perspectives on some recent ideas. N Engl J Med 1976, 295:74−80 20. PETO R, PIKE MC, ARMITAGE P, BRESLOW NE, COX DR, HOWARD SV ET AL. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. I. Introduction and design. Br J Cancer 1976, 34:585−612 21. SCHULZ KF. Randomized trials, human nature, and reporting guidelines. Lancet 1996, 348:596−598 22. SCHULZ KF. Subverting randomization in controlled trials. JAMA 1995, 274:1456−1458 23. GREENBERG RS, DANIELS SR, FLANDERS DW, ELEY WJ, BORING JR. Medical epidemiology. Prentice-Hall International, Lon-

don, 1993 24. WORLD MEDICAL ASSOCIATION DECLARATION OF HELSINKI. Ethical principles for medical research involving human subjects. The World Medical Association, Inc (October 2000 amendment) 25. BURNS N, GROVE SK. The practice of nursing research: Conduct, critique and utilization. 3rd ed. WB Saunders, London, 1997 26. POLIT DF, HUNGLER BP. Nursing research: Principles and methods. 6th ed. Lippincott, New York, 1999 27. ENG J. Sample size estimation: How many individuals should be studied? Radiology 2003, 227:309−313 28. MACHIN D, CAMPBELL M, FAYERS P, PINL P. Sample size tables for clinical studies. 2nd ed. Blackwell Science, Oxford, 1997 29. PAGANO M, GAUVREAU K. Principles of biostatistics. 2nd ed. Duxbury Press, Pacific Grove, 2000 30. DANIEL WW. Biostatistics: Α foundation for analysis in the health sciences. 7th ed. Wiley, New York, 1999 31. ALTMAN DG. Practical statistics for medical research. Chapman & Hall, London, 1991 32. MOHER D, DULBERG CS, WELLS GA. Statistical power, sample size, and their reporting in randomized controlled trials. JAMA 1994, 272:122−124 33. FREIMAN JA, CHALMERS TC, SMITH H, KUEBLER RR. The importance of beta, the type II error and sample size in the design and interpretation of the randomized control trial: Survey of the randomized control trial: Survey of 71 “negative” trials. N Engl J Med 1978, 299:690−694 34. FRIEDMAN LM, FURBERG CD, DeMETS DL. Fundamentals of clinical trials. 3rd ed. Springer, New York, 1998 35. ΓΑΛΑΝΗΣ Π, ΣΠΑΡΟΣ Λ. Στατιστικά μοντέλα για την ανάλυση των επιδημιολογικών δεδομένων. Αρχ Ελλ Ιατρ 2006, 23:404−417 36. PALLANT J. SPSS survival manual: A step guide to data analysis using SPSS. Open University Press, Buckingham, 2001 37. ANTHONY D. Understanding advanced statistics: A guide for nurses and health care researchers. Churchill Livingstone, London, 1999 38. BROWNER WS, NEWMAN TB. Are all significant P values created equal? The analogy between diagnostic tests and clinical research. JAMA 1987, 257:2459−2463 39. COHEN J. Statistical power analysis for the behavioural sciences. 2nd ed. Lawrence Erlbaum Associate Publishers, London, 1988 40. MURRAY GD. Commentary: Research governance must focus on research training. Br Med J 2001, 322:1461−1462 41. NESHEIM B. Commentary: Approach to power calculations has to be realistic. Br Med J 2001, 322:1462 42. ROSNER B. Fundamentals of biostatistics. 5th ed. Duxbury Press, Pacific Grove, 2000 43. FEINSTEIN AR. Principles of medical statistics. CRC, Boca Raton, 2002 44. BROWNER WS, NEWMAN TB, CUMMINGS SR, HULLEY SB. Estimating sample size and power. In: Hulley SB, Cummings SR, Browner WS, Grady D, Hearst N, Newman TB (eds) Designing clinical research. 2nd ed. Lippincott Williams & Wilkins, Phi-

ΑΝΑΓΚΑΙΟΣ ΑΡΙΘΜΟΣ ΠΑΣΧΟΝΤΩΝ ΣΤΙΣ ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΔΟΚΙΜΕΣ

ladelphia, 2001:65−84 45. FLEISS JL. Statistical methods for rates and proportions. 2nd ed. Wiley, New York, 1981 46. HOENIG JM, HEISEY DM. The abuse of power: The pervasive fallacy of power calculations for data analysis. Am Stat

557

2001, 55:19−24 Corresponding author: P. Galanis, 14 Dikis street, GR-157 73 Athens, Greece e-mail: pegalan@nurs.uoa.gr

................................................................................................................................................... xxxxxxxxxxxxx

ΚΛΙΝΙΚΟΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΕΣ ΣΥΖΗΤΗΣΕΙΣ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ

CLINICOPATHOLOGICAL ROUNDS UNIVERSITY HOSPITAL OF IOANNINA

Yπεύθυνος στήλης: Καθηγητής Σ. ΕΦΡΑΙΜΙΔΗΣ

ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):558-563 ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):558-563

...............................................

Α. Παπαθανασίου,1 Ε. Σβάρνα,2 Γ. Νάκος1

...............................................

Μονάδα Εντατικής Θεραπείας Ακτινολογικό και Κυτταρολογικό Εργαστήριο, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Ιωαννίνων, Ιωάννινα

Νεαρή ασθενής με πολυλοβώδη πνευμονία της κοινότητας και αναπνευστική ανεπάρκεια

Multilobar community-acquired pneumonia

Λέξεις ευρετηρίου: Panton Valentine Leukocidin Πνευμονία της κοινότητας PVL Σταφυλόκοκκος

Η πνευμονία της κοινότητας αποτελεί συχνή αιτία νοσηρότητας στο δυτικό κόσμο. Εκτιμάται ότι εμφανίζονται 915.000 νέες περιπτώσεις σε άτομα ηλικίας ≥65 ετών ανά έτος στις Ηνωμένες Πολιτείες.1 Παρά τις εξελίξεις στην αντιμικροβιακή θεραπεία, η θνητότητα της πνευμονίας της κοινότητας δεν έχει μειωθεί σημαντικά από την εποχή της ευρείας χρήσης της πενικιλίνης.2 Σύμφωνα με συγκεκριμένες μελέτες, ένα σημαντικό ποσοστό των ασθενών με πνευμονία της κοινότητας που εισάγονται στο νοσοκομείο μεταφέρονται στη μονάδα εντατικής θεραπείας (ΜΕΘ) τις πρώτες 24−48 ώρες από την εισαγωγή τους. Το συγκεκριμένο περιστατικό αφορά σε μια περίπτωση πολυλοβώδους πνευμονίας της κοινότητας σε νεαρή προηγουμένως υγιή ασθενή, η οποία ήταν ανθεκτική στη θεραπεία και οδήγησε σε παρατεταμένη νοσηλεία στη ΜΕΘ. Συζητούνται τα διαγνωστικά και τα θεραπευτικά διλήμματα στην αντιμετώπιση τέτοιων ασθενών με πνευμονία της κοινότητας.

με όψη πάσχουσας, ταχύπνοια έως 40 αναπνοές ανά min, πυρετό έως 40 °C, ενώ από την αντικειμενική εξέταση διαπιστώθηκε μείωση αναπνευστικού ψιθυρίσματος αμφοτερόπλευρα με βρογχική αναπνοή δεξιά και αυξημένος ήχος αντήχησης φωνής. Η ασθενής ήταν αιμοδυναμικά ασταθής και για τη διατήρηση της αρτηριακής πίεσης αρχικά χορηγήθηκαν υγρά και στη συνέχεια προστέθηκε νοραδρεναλίνη ενδοφλέβια. Η ασθενής εισήχθη στην Παθολογική Κλινική. Η ακτινογραφία θώρακα εισαγωγής ανέδειξε αμφοτερόπλευρα διηθήματα, ιδιαίτερα εκτεταμένα δεξιά (εικ. 1), ενώ στον εργαστηριακό έλεγχο διαπιστώθη-

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΟΥ Ασθενής 26 ετών με ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό εμφάνισε πυρετό έως 38 οC και παραγωγικό βήχα με πυώδη απόχρεμψη για 5 ημέρες πριν από την επίσκεψή της σε ιδιώτη ιατρό, από τον οποίο χορηγήθηκε κεφουροξίμη ενδομυϊκά και κλαριθρομυκίνη από του στόματος. Παρά την αγωγή, τις επόμενες 3 ημέρες η ασθενής εμφάνισε προοδευτική επιδείνωση της δύσπνοιας και επιμονή του πυρετού, με συνοδό ταχύπνοια και αδυναμία. Για το λόγο αυτόν προσήλθε στα εξωτερικά ιατρεία του νοσοκομείου

Εικόνα 1. Ακτινογραφία θώρακα κατά την εισαγωγή της ασθενούς στην Παθολογική Κλινική. Εικόνα διηθημάτων αμφοτερόπλευρα, ιδιαίτερα εκτεταμένων δεξιά.

Πολυλοβώδης πνευμονία κοινότητας

559

καν αναιμία, λευκοπενία, αυξημένα επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) και από τα αέρια αίματος υποξυγοναιμία, για την οποία χορηγήθηκε οξυγόνο με μάσκα Ventouri 35%, 12 L/min. Τα εργαστηριακά ευρήματα της ασθενούς αναφέρονται στον πίνακα 1. Τις πρώτες ώρες της νοσηλείας της η ασθενής εμφάνισε προοδευτική επιδείνωση της αναπνευστικής της δυσχέρειας και, τελικά, διασωληνώθηκε λόγω μυϊκού καμάτου και υποξυγοναιμίας. Μεταφέρθηκε στη ΜΕΘ του Νοσοκομείου μας για περαιτέρω νοσηλεία και αντιμετώπιση. Κατά την εισαγωγή της στη ΜΕΘ η ασθενής παρέμενε εμπύρετη και αιμοδυναμικά ασταθής και για το λόγο αυτόν της χορηγήθηκαν ινότροπα (νοραδρεναλίνη). Τα ευρήματα της ακτινογραφίας θώρακα και του εργαστηριακού ελέγχου εισαγωγής στη ΜΕΘ ήταν παρόμοια με τα αντίστοιχα κατά την εισαγωγή της ασθενούς στο Νοσοκομείο (πίν. 1). Η ασθενής υποβλήθηκε σε βρογχοσκόπηση. Ελήφθησαν προστατευόμενες καλλιέργειες βρογχικού επιχρίσματος και απλές βρογχικές καλλιέργειες (BAL και ψήκτρα). Επίσης, ελήφθησαν καλλιέργειες ούρων και αίματος (υπό αντιβιοτική αγωγή) και ζητήθηκε ορολογικός έλεγχος για ιούς, ρικέτσιες, χλαμύδια, πνευμονιόκοκκο, Legionella, άτυπα μυκοβακτηρίδια, ενώ στάλθηκε δείγμα ούρων για ανίχνευση αντιγόνου Legionella και πνευμονιοκόκκου. Υπερηχογραφικά, παρατηρήθηκε μικρή πλευριτική συλλογή δεξιά, η οποία παρακεντήθηκε και το υγρό στάλθηκε για καλλιέργεια και κυτταρολογική εξέταση. Η ασθενής αντιμετωπίστηκε με συνδυασμό ενδοφλέβιας αντιβιοτικής αγωγής, η οποία περιελάμβανε μοξιφλοξασίνη, κεφτριαξόνη και λινεζολίδη, καθώς και με χορήγηση αυξητικού παράγοντα (GM-CSF). Επιπρόσθετα, χορηγήθηκαν

ινότροπα (νοραδρεναλίνη) για ανάταξη της κυκλοφορικής καταπληξίας, τα οποία σύντομα μετά τη χορήγηση υγρών διακόπηκαν. Η αιμοδυναμική κατάσταση της ασθενούς αποκαταστάθηκε ήδη από το πρώτο 12ωρο. Το επόμενο 48ωρο παρατηρήθηκε αύξηση των λευκών (λόγω της δράσης του GM-CSF), ενώ οι καλλιέργειες από το BAL θετικοποιήθηκαν για Staphylococcus aureus, ο οποίος ήταν πολυευαίσθητος. Ο ιολογικός έλεγχος δεν ανέδειξε ιδιαίτερα ευρήματα. Ακολούθησε αποκλιμάκωση των αντιβιοτικών με βάση το αντιβιόγραμμα, ενώ συνεχίστηκε η χορήγηση της λινεζολίδης. H ασθενής παρέμενε εμπύρετη, με ήπια ύφεση του πυρετού από την 4η ημέρα νοσηλείας και με συνεχή πυώδη απόχρεμψη, ενώ τα ευρήματα στην ακτινογραφία θώρακα παρέμεναν αμετάβλητα. Έτσι, τα προβλήματα που προέκυψαν κατά τη 10η ημέρα νοσηλείας στη ΜΕΘ (15η από την έναρξη των συμπτωμάτων) ήταν τα εξής: (α) Η ερμηνεία της παραμονής του πυρετού, της πυώδους απόχρεμψης και των ευρημάτων στην ακτινογραφία θώρακα, (β) η επάρκεια ή η αλλαγή της φαρμακευτικής αγωγής, (γ) η πιθανότητα επιλοίμωξης ως επιπλοκής και (δ) ο προβληματισμός ως προς το είδος των απαιτούμενων εξετάσεων για περαιτέρω διερεύνηση. Αποφασίστηκε η λήψη νέων καλλιεργειών βρογχικών εκκρίσεων και αίματος και η χορήγηση ανοσοσφαιρίνης, ενώ η αντιβιοτική αγωγή παρέμεινε η ίδια λόγω αναμονής των αποτελεσμάτων των νέων καλλιεργειών. Η ασθενής υποβλήθηκε σε νέα ακτινογραφία θώρακα (εικ. 2), η οποία έδειξε υποχώρηση των διηθημάτων στον αριστερό πνεύμονα, ενώ εντός των διηθημάτων του δεξιού πνεύμονα αναδεικνύονταν διάσπαρτα μικρής έκτασης περιοχές με αέρα, οι οποίες επιβεβαιώθηκαν με αξονική τομογραφία θώρακα

Πίνακας 1. Εργαστηριακά ευρήματα και αέρια αίματος κατά τη διάρκεια της νοσηλείας της ασθενούς. Εισαγωγή στο νοσοκομείο

Εισαγωγή στη ΜΕΘ

6η ημέρα νοσηλείας

22η ημέρα νοσηλείας

Ht (%)

30,2

29,3

Λευκά (/μL)

3.510

3.475

34.500

7.110

146.000

156.000

326.000

350.000

392

385

239

Ventouri 35% 12 L

SIMV (VC) 0,60

SIMV (VC) 0,50

Aτμοσφαιρικός αέρας

7,44

7,41

7,42

SaO2 (%)

pO2 (mmHg)

pCO2 (mmHg)

HCO3- (mEq/L)

22,6

21,2

Πολυμορφοπύρηνα (%) Αιμοπετάλια (/μL) CRP (mg/dL) FiO2 pH

560

Α. Παπαθανασίου και συν

(α)

Εικόνα 2. Ακτινογραφία τη 10η ημέρα νοσηλείας στη ΜΕΘ. Σημεία βελτίωσης της ακτινολογικής εικόνας στον αριστερό πνεύμονα, ενώ εντός των διηθημάτων του δεξιού πνεύμονα αναδεικνύονται διάσπαρτα μικρής έκτασης περιοχές με αέρα. (β)

(εικ. 3). Στην αξονική τομογραφία διαπιστώθηκαν πύκνωση με δημιουργία κοιλοτήτων στα βασικά τμήματα του δεξιού κάτω λοβού, πύκνωση-ατελεκτασία του αριστερού κάτω λοβού και αμφοτερόπλευρη υπεζωκοτική συλλογή. Από τη 12η ημέρα νοσηλείας στη ΜΕΘ παρατηρήθηκε προοδευτική βελτίωση της υποξυγοναιμίας και, τελικά, η ασθενής αποσωληνώθηκε τη 14η ημέρα νοσηλείας. Αρχικά, τέθηκε σε μη επεμβατικό αερισμό και στη συνέχεια σε μάσκα Ventouri, χωρίς ιδιαίτερη δύσπνοια, ενώ παρατηρήθηκε ύφεση του πυρετού (<38,5 οC). Η πυώδης απόχρεμψη συνεχιζόταν και οι νέες καλλιέργειες του βρογχικού επιχρίσματος ήταν θετικές για το ίδιο στέλεχος πολυευαίσθητου Staphylococcus aureus. Για το λόγο αυτόν, ως αντιβιοτική αγωγή παρέμεινε μόνο η λινεζολίδη, ενώ η μοξιφλοξασίνη και η κεφτριαξόνη διακόπηκαν (down-escalation). Η ασθενής εξήλθε από τη ΜΕΘ τη 15η ημέρα νοσηλείας της και μεταφέρθηκε στην Πνευμονολογική Κλινική. Κατά τη διάρκεια της νοσηλείας της στην Πνευμονολογική Κλινική παρέμενε χωρίς δύσπνοια, απύρετη και αιμοδυναμικά σταθερή. Ο εργαστηριακός έλεγχος αναφέρεται στον πίνακα 1, ενώ ο κορεσμός του αρτηριακού αίματος στον ατμοσφαιρικό αέρα ήταν 96%. Η ακτινογραφία θώρακα έδειξε βελτίωση της εικόνας σε σύγκριση με τις προηγούμενες, με παραμονή μικρής έκτασης διηθημάτων δεξιά (εικ. 4). Η αντιβιοτική αγωγή (λινεζολίδη) διακόπηκε την 24η μέρα από την έναρξή της. Τελικά, ο γονιδιακός έλεγχος του στελέχους του σταφυλοκόκκου −με τη βοήθεια PCR− που είχε αποσταλεί από το υλικό των τελευταίων καλλιεργειών των βρογχικών εκκρίσεων, ήταν θετικός για ανίχνευση του γονιδίου Panton Valentine Leukocidin (PVL).

(γ)

Εικόνα 3. Αξονική τομογραφία θώρακα τη 10η ημέρα νοσηλείας στη ΜΕΘ. (α) Περιοχές νέκρωσης στο δεξιό κάτω λοβό και ατελεκτασία του αριστερού κάτω λοβού. (β) Το πνευμονικό παρέγχυμα ελέγχεται υπόπυκνο δεξιά με παρουσία πολλών περιγεγραμμένων υπόπυκνων περιοχών, όπως σε παρουσία αποστημάτων, αλλά και νεκρωτικών περιοχών με παρουσία αέρα. (γ) Υπεζωκοτική συλλογή αριστερά και μικρής έκτασης υπόπυκνες περιοχές στον αριστερό κάτω λοβό.

Πολυλοβώδης πνευμονία κοινότητας

561

Πίνακας 2. Κυριότεροι αιτιολογικοί παράγοντες σε πνευμονία της κοινότητας. Ασθενείς

Αιτιολογία

Eξωνοσοκομειακοί

Στρεπτόκοκκος πνευμονίας Μυκόπλασμα πνευμονίας Αιμόφιλος ινφλουέντζας Χλαμύδια πνευμονίας Αναπνευστικοί ιοί*

Ενδονοσοκομειακοί ασθενείς (εκτός ΜΕΘ)

Στρεπτόκοκκος πνευμονίας Μυκόπλασμα πνευμονίας Χλαμύδια πνευμονίας Αιμόφιλος ινφλουέντζας Είδη λεγιωνέλλας Εισρόφηση Αναπνευστικοί ιοί*

Εικόνα 4. Ακτινογραφία θώρακα την 20ή ημέρα νοσηλείας (25η από την έναρξη των συμπτωμάτων). Βελτίωση της εικόνας, με παραμονή μικρής έκτασης διηθημάτων δεξιά.

Ασθενείς που Στρεπτόκοκκος πνευμονίας νοσηλεύονται στη ΜΕΘ Σταφυλόκοκκος χρυσίζων Είδη λεγιωνέλλας Βάκιλοι Gram-αρνητικοί Αιμόφιλος ινφλουέντζας

ΣΥΖΗΤΗΣΗ Το συγκεκριμένο περιστατικό αφορά σε μια νεαρή ασθενή με ελεύθερο ατομικό αναμνηστικό και πολυλοβώδη πνευμονία της κοινότητας από πολυευαίσθητο στέλεχος Staphylococcus aureus Panton Valentine Leukocidin (PVL). Η πνευμονία αυτή ήταν εκτεταμένη, ανθεκτική, νεκρωτική, με δημιουργία κοιλοτήτων. Η αιτιολογία της πνευμονίας της κοινότητας αναφέρεται στον πίνακα 2. Η συχνότητα της επίπτωσης καθενός από τους αιτιολογικούς παράγοντες διαφέρει ανάλογα με τη βαρύτητα της κατάστασης και για το λόγο αυτό διαφέρει και η αντιβιοτική αγωγή που πρέπει να χορηγείται (πίν. 3). Έτσι, σε ασθενείς με πνευμονία της κοινότητας που χρειάζονται νοσηλεία σε ΜΕΘ, η πιθανότητα της σταφυλοκοκκικής πνευμονίας πρέπει πάντα να λαμβάνεται υπόψη. Στελέχη Staphylococcus aureus είναι υπεύθυνα για το 2% των περιπτώσεων πνευμονίας της κοινότητας και τουλάχιστον για το 10% των ενδονοσοκομειακών πνευμονιών. Πρέπει να σημειωθεί όμως ότι, σε αντίθεση με την παρουσιαζόμενη ασθενή, οι περισσότεροι ασθενείς με σταφυλοκοκκική πνευμονία είναι ηλικιωμένοι ή έχουν σοβαρές συνυπάρχουσες παθήσεις, όπως κακοήθη νεοπλάσματα, καρδιακή νόσο, χρονία αποφρακτική πνευμονοπάθεια, καταστάσεις ανοσοανεπάρκειας ή φαρμακευτικής ανοσοκαταστολής και, τέλος, σακχαρώδη διαβήτη.3 Η θνητότητα της σταφυλοκοκκικής πνευμονίας κυμαίνεται από 30−80% και εξαρτάται από την ηλικία και την παρουσία των προαναφερθεισών παθολογικών καταστάσεων.4

ΜΕΘ: Μονάδα εντατικής θεραπείας * Influenza A και B, αδενοϊοί, ιός του αναπνευστικού συγκυτίου και ιός παραϊνφλουέντζας

Πίνακας 3. Συστάσεις για τη χορήγηση αντιβιοτικής αγωγής σε ασθενείς με πνευμονία της κοινότητας οι οποίοι χρήζουν νοσηλείας. Ενδονοσοκομειακοί ασθενείς (εκτός ΜΕΘ)

Αναπνευστική φθοριοκινολόνη ή β-λακτάμη και μακρολίδη

Ενδονοσοκομειακοί ασθενείς (στη ΜΕΘ)

β-λακτάμη (κεφοταξίμη, κεφτριαξόνη ή αμπικιλίνη-σουλμπακτάμη) και είτε αζιθρομυκίνη ή αναπνευστική φθοριοκινολόνη

Σε υποψία ψευδομονάδας

Αντιψευδομοναδική β-λακτάμη (πιπερακιλίνη-ταζομπακτάμη, κεφεπίμη, ιμιπενέμη ή μεροπενέμη) και είτε σιπροφλαξασίνη ή λεβοφλοξασίνη Αντιψευδομοναδική β-λακτάμη και αμινογλυκοσίδη και αζιθρομυκίνη Αντιψευδομοναδική β-λακτάμη και αμινογλυκοσίδη και φθοριοκινολόνη

Σε υποψία ανθεκτικού στη μεθικιλίνη σταφυλοκόκκου της κοινότητας

Βανκομυκίνη ή λινεζολίδη

ΜΕΘ: Μονάδα εντατικής θεραπείας

Το συγκεκριμένο στέλεχος σταφυλοκόκκου βρέθηκε θετικό για την παρουσία του γονιδίου Panton Valentine Leukocidin (PVL). Το συγκεκριμένο γονίδιο είναι υπεύθυνο για την παραγωγή εξωκυττάριων ουσιών με το όνομα

562

Α. Παπαθανασίου και συν

Leukocidin. Οι λευκοσιντίνες αποτελούν ομάδα τοξικών ουσιών, οι οποίες παράγονται από διάφορα είδη βακτηριδίων και δρουν προκαλώντας μικρορρήξεις στη μεμβράνη των λευκοκυττάρων οδηγώντας τα σε κυτταρικό θάνατο. Το γονίδιο PVL συνήθως μεταφέρεται σε κάποιο μικρόβιο από στελέχη διαφόρων μικροβίων του περιβάλλοντος, ενώ η εξάπλωση μεμονωμένου στελέχους δεν είναι συνήθης.3 Η παρουσία του PVL γονιδίου στο σταφυλόκοκκο στη συγκεκριμένη περίπτωση εξηγεί την αρχική λευκοπενία και την ανθεκτικότητα στη θεραπεία. Παρομοίως, η εμφάνιση νεκρωτικής πνευμονίας από Staphylococcus aureus PVL, που αναφέρεται στη διεθνή βιβλιογραφία5 και που παρατηρήθηκε και στην ασθενή μας, είναι πιθανό να οφείλεται άμεσα στη λευκοπενία και στη λευκοτοξικότητα που προκαλεί το συγκεκριμένο στέλεχος. Γονίδιο PVL ανιχνεύεται σε ποσοστό <5% των στελεχών Staphylococcus aureus σε ασθενείς που νοσηλεύονται σε γενικά νοσοκομεία.4 Πρέπει όμως να τονιστεί ότι συνήθως τα στελέχη σταφυλοκόκκου PVL είναι ανθεκτικά στη μεθικιλίνη, σε αντίθεση με την περίπτωση της ασθενούς μας, στην οποία το στέλεχος ήταν πολυευαίσθητο.

ουραιμία, ταχύπνοια, υπόταση, ηλικία >65: όταν συνυπάρχουν ≥2 κριτήρια, πρέπει να γίνεται εισαγωγή στο νοσοκομείο) ή το Pneumonia Severity Index (PSI), καθοριστικό όμως ρόλο παίζει η προσωπική εκτίμηση του ιατρού ως προς τη βαρύτητα της κατάστασης του εκάστοτε ασθενούς και τη δυνατότητα συμμόρφωσής του στην από του στόματος αγωγή.6 Αντίθετα, τα κριτήρια για την ανάγκη νοσηλείας ενός ασθενούς με πνευμονία της κοινότητας στη ΜΕΘ είναι πιο σαφή και αναφέρονται στον πίνακα 4. Όταν ο ασθενής έχει ένα από τα μείζονα κριτήρια ή ≥3 ελάσσονα κριτήρια, πρέπει να εισάγεται στη ΜΕΘ.6 Η ασθενής της συγκεκριμένης περίπτωσης πληρούσε ≥3 ελάσσονα κριτήρια και γι’ αυτό διασωληνώθηκε και μεταφέρθηκε στη ΜΕΘ του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων.

Η ασθενής μας αρχικά έλαβε αγωγή με κεφουροξίμη (ενδομυϊκά) και κλαριθρομυκίνη (από του στόματος). Σύμφωνα με τις διεθνείς οδηγίες που δημοσιεύτηκαν πρόσφατα,6 σε ασθενή με πνευμονία της κοινότητας και χωρίς άλλες παθήσεις ή χρήση αντιβιοτικών τους τελευταίους 3 μήνες πρέπει να χορηγείται μια μακρολίδη. Σε περίπτωση συνύπαρξης άλλων παθήσεων, όπως κακοήθων νεοπλασμάτων, καρδιακής νόσου, χρονίας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας, καταστάσεων ανοσοανεπάρκειας ή φαρμακευτικής ανοσοκαταστολής, ασπληνίας, αλκοολισμού, ηπατικής ανεπάρκειας, νεφρικής ανεπάρκειας και σακχαρώδους διαβήτη, πρέπει να χορηγείται είτε μια αναπνευστική κινολόνη (μοξιφλοξασίνη 750 mg ή λεβοφλοξασίνη), είτε συνδυασμός β-λακτάμης και μιας μακρολίδης.6

Πολυλοβώδης πνευμονία

Καθώς η ασθενής επιδεινώθηκε κλινικά και απαιτήθηκε εισαγωγή στη ΜΕΘ, η πιθανότητα της σταφυλοκοκκικής πνευμονίας της κοινότητας ενισχύθηκε, σύμφωνα με τις διεθνείς οδηγίες (πίν. 2), και για το λόγο αυτό στην αγωγή της προστέθηκε και λινεζολίδη (πίν. 3).6 Σημαντικό πρόβλημα στην αντιμετώπιση ασθενών με πνευμονία της κοινότητας αποτελεί ο τρόπος νοσηλείας τους. Η απόφαση για την εισαγωγή του ασθενούς στο νοσοκομείο βασίζεται συχνά σε διάφορες κλινικοεργαστηριακές διαβαθμίσεις κριτηρίων (score), όπως το CURB-65 (σύγχυση,

Πίνακας 4. Κριτήρια εισόδου ενός ασθενούς με πνευμονία της κοινότητας στη μονάδα εντατικής θεραπείας. Ελάσσονα κριτήρια Ταχύπνοια ≥30 αναπνοές/min PaO2/FiO2 ≤250 Σύγχυση, αποπροσανατολισμός Αζωθαιμία (ουρία ορού ≥20 mg/dL) Λευκοπενία (ολικά λευκά <4000/μL) Θρομβοπενία (αριθμός αιμοπεταλίων <100.000/μL) Υποθερμία (<36 oC) Υπόταση (ανάγκη για επιθετική χορήγηση υγρών) Mείζονα κριτήρια Mηχανικός επεμβατικός αερισμός Σηπτικό shock και ανάγκη για χορήγηση αγγειοσυσπαστικών

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Πρόκειται για ασθενή με πνευμονία της κοινότητας από Staphylococcus aureus θετικό για το γονίδιο PVL. Το ασύνηθες στη συγκεκριμένη περίπτωση είναι ότι το στέλεχος του σταφυλοκόκκου ήταν πολυευαίσθητο, ενώ συνήθως τα στελέχη σταφυλοκόκκου PVL είναι ανθεκτικά στη μεθικιλίνη. Παρά το γεγονός ότι το στέλεχος ήταν πολυευαίσθητο και η αγωγή εφαρμόστηκε εγκαίρως, η πνευμονία ήταν ανθεκτική στη θεραπεία λόγω της έκτασής της (πολυλοβώδης), της δημιουργίας μικροαποστημάτων και της αρχικής λευκοπενίας.

Πολυλοβώδης πνευμονία κοινότητας

563

ABSTRACT Multilobar community-acquired pneumonia A. Papathanasiou,1 E. Svarna,2 G. Nakos1

Intensive Care Unit, Department of Radiology and Cytology, University Hospital of Ioannina, Ioannina, Greece

Archives of Hellenic Medicine 2009, 26(4):558–563

Key words: Community acquired pneumonia, Panton Valentine Leukocidin, PVL, Staphylococcus

Βιβλιογραφία 1. Jackson ML, Neuzil KM, Thompson WW, Shay DK, Yu O, Hanson CA et al. The burden of community-acquired pneumonia in seniors: Results of a population-based study. Clin Infect Dis 2004, 39:1642–1650 2. Feikin DR, Schuchat A, Kolczak M, Barrett NL, Harrison LH, Lefkowitz L et al. Mortality from invasive pneumococcal pneumonia in the era of antibiotic resistance, 1995–1997. Am J Public Health 2000, 90:223–229 3. Sola C, Saka HA, Vindel A, Bocco JL. High frequency of Panton Valentine Leukocidin genes in invasive methicillin-susceptible Staphylococcus aureus strains and the relationship with methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Cordoba, Argentina. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007, 26:281–286 4. Gillet Y, Issartel B, Vanhems P, Fournet JC, Lina G, Bes M et al. Association between Staphylococcus aureus strains carrying gene for Panton Valentine Leukocidin and highly le-

thal necrotizing pneumonia in young immunocompetent patients. Lancet 2002, 359:753–759 5. Finck-Barbancon V, Duportail G, Meunier O, Colin DA. Pore formation by a two-component leukocidin from Staphylococcus aureus within the membrane of human polymorphonuclear leukocytes. Biochim Biophys Acta 1993, 1182:275–282 6. Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007, 44(Suppl 2):S27–S72 Corresponding author: G. Nakos, Intensive Care Unit, University Hospital of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, Greece e-mail: gnakos@cc.uoi.gr

................................................................................................................................................... xxxxxxxxxxxxx

564

CONTINUING MEDICAL EDUCATION ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ

Medical Imaging Quiz – Case 7

ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):564-566 ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):564-566

...............................................

S. Tandeles, A. Pomoni, S. Milona, L. Thanos

...............................................

A 53-year-old patient, who had a history of asthma and drug abuse, had been treated for two months in the ICU for meningitis and acute respiratory failure. On transfer to a general ward he was examined and showed pulmonary infiltrates (fig. 1) and lower extremity flaccid paralysis with absent reflexes (brain CT and lumbar spine CT were normal). On blood count, WBC was elevated with eosinophilia (20%). The WBC had been elevated for the duration of the patient’s stay in ICU with consecutive eosinophil counts of 8%, 12%, 22%, 32% and 30%. Consecutive

radiographs showed patchy bilateral pulmonary infiltrates, mostly peripheral in distribution, which proved to be transient over a period of a few months (figures 2–4). Chest CT findings included

Figure 1. Chest x-ray on admission to the ICU has shown bilateral pulmonary infiltrates in the lower pulmonary zones mostly on the left.

Figure 3. Chest x-ray two months after admission has shown that the infiltrates are less extensive.

Figure 2. Chest x-ray one month later has shown that the lesions not only persist but appear to be more abundant.

Figure 4. A few linear atelectasis can be seen, mostly on the left in the chest x-ray three months after admission.

Department of Computed Tomography, “Sotiria” General Hospital of Chest Diseases, Athens, Greece

Medical Imaging Quiz – Case 7

565

bilateral lung infiltrates (figures 5–7). Skin tissue biopsy revealed subacute dermatitis with vasculitis and the presence of granulomas, while skeletal muscle biopsy showed mild vasculitis of the small and medium-sized vessels. The final diagnosis, according to the American College of Rheumatology criteria, was Churg-Strauss syndrome. The patient was treated with corticosteroids and had a good outcome with as far a 2-year remission period. Comment Churg-Strauss (CS) syndrome or allergic angiitis and granulomatosis affects mostly the middle age with men being affected twice more

Figure 7. Pulmonary infiltrates are seen in chest CT two months after admission.

Figure 5. Chest CT two months after admission has shown that bilateral pulmonary infiltrates are present.

Figure 6. Pulmonary infiltrates are seen in chest CT two months after admission.

frequently than women. It is a form of angiitis, with extravascular or perivascular eosinophilic granuloma formation and parenchymal necrosis. It affects small arteries and veins and less common medium size vessels, which are infiltrated by eosinophils. Most commonly affected organs are the lungs, the heart, the gastrointestinal tract, the skin, the nervous system, joints and muscles. The etiology is unknown. Asthma, eosinophilia and elevated levels of serum IgE suggest that there is an allergic or immune pathogenesis of the disease.1,2 Often there is a history of asthma and allergy which precede the angiitis phase. The onset of asthma is late compared to asthma in general population. Clinically there are three distinct phases: • A prodromal phase that may persist for many years consisting of asthma often preceded by allergic rhinitis • A second phase of marked peripheral blood eosinophilia and eosinophilic tissue infiltrates resembling Löfflers syndrome, or chronic eosinophilic pneumonia which may recover over a period of years • A third, life-threatening vasculitic phase. Common manifestations include fever, loss of weight, dyspnea, multiplex mononeuritis, myalgias, arthralgia, paranasal sinusitis, diarrhea, gastrointestinal bleeding.2 According to Lanham et al, the diagnosis is based on the following criteria: Asthma, peak peripheral blood eosinophil counts of >1,510/L and systemic vasculitis involving two or more extrapulmonary organs.3 According to the American College of Rheumatology, the diagnosis can be made with four or more of the six criteria: Asthma, eosinophilia >10% on differential WBC count, mononeuropathy or polyneuropathy, transient and fleeting pulmonary infiltrates on radiography, paranasal sinus abnormality and biopsy containing a blood vessel with extravascular eosinophils.4 The lungs are affected most commonly by transient diffuse or patchy pulmonary infiltrates. Less often the infiltrates are nodular.

566

cyclophosphamide) in variable combinations with corticosteroids being the basic treatment.1 In patients with asthma, eosinophilia and CT or radiographs with transient diffuse parenchymal opacification or pulmonary nodules we should always keep in mind Churg-Strauss syndrome as a possible diagnosis.

References 1. Guillevin L, Cohen P, Gayraud M, Lhote F, Jarrousse B, Casassus P. Churg-Strauss syndrome. Clinical study and long-term follow-up of 96 patients. Medicine 1999, 78:26–37 2. Choi YH, Im JG, Han BK, Kim JH, Lee KY, Myoung NH. Thoracic manifestation of Churg-Strauss syndrome: Radiologic and clinical findings. Chest 2000, 117:117–124 3. Lanham JG, Elkon KB, Pusey CD, Hughes GR. Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia: A clinical approach to the Churg-Strauss syndrome. Medicine 1984, 63:65–81 4. Masi AT, Hunder GG, Lie JT, Michel BA, Bloch DA, Arent WP et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum 1990, 33:1094–1100 5. Worthy SA, Muller NL, Hansell DM, Flower CD. Churg-Strauss syndrome: The spectrum of pulmonary CT finding in 17 patients. Am J Roentgenol 1998, 170:297–300 Corresponding author: L. Thanos, Department of Computed Tomography, “Sotiria” General Hospital of Chest Diseases, 152 Mesogeion Ave., GR115 27 Athens, Greece, e-mail: loutharad@yahoo.com

Diagnosis: Churg-Strauss syndrome

Not so common is pleural effusion in thoracic involvement. On chest radiographs the predominant finding is patchy multifocal peripheral consolidation while multiple nodular lesions with rare cavitation or diffuse interstitial pattern are less found. On CT, findings include subpleural consolidation with lobular distribution, centrilobular perivascular densities with diffuse centrilobular nodules <5 mm in diameter often within ground glass lesions, or multiple larger nodules with rare cavitation. In the multiple larger nodules pattern the halo sign is quite frequent where the nodule appears to be within a ground glass opacity. The bronchial wall thickening with or without bronchial dilatation and hyperinflation is related to asthma while the interlobular septal thickening is related to interstitial pulmonary edema due to cardiac and pericardial involvement. Pleural effusion is not very common.2,5 For these radiologic patterns with eosinophilia, differential diagnosis includes chronic eosinophilic pneumonia, acute eosinophilic pneumonia (Löffler syndrome), drug-induced eosinophilic pneumonia, allergic bronchopulmonary aspergillosis, hypereosinophilic syndrome, Wegener’s granulomatosis. Other clinical manifestations of the syndrome include: Cardiomyopathy leading to heart failure, acute pericarditis and constrictive pericarditis, gastrointestinal involvement with mesenteric vasculitis and submucosal granulomas leading to diarrhea, bleeding, abdominal pain and perforation, skin involvement with macular or papular erythematous rash, purpura, urticaria and subcutaneous nodules, renal involvement with focal segmental glomerular proliferation. Common manifestation is mononeuritis multiplex and less common sensomotor polyneuropathy while CNS involvement is rare.1 Treatment of CS syndrome includes the use of corticosteroids, plasma exchanges and immunosuppressive agents (azathioprine,

S. Tandeles et al

..............................................................................................................................

Acid-Base Balance-Electrolyte Quiz – Case 11

Acid-Base Balance-Electrolyte Quiz – Case 11 A 68-year-old woman with chronic cholestasis due to primary biliary cirrhosis was found to exhibit asymptomatic hyponatremia (serum sodium 122 mEq/L). The serum osmolality measured by the freezing-point depression was 294 mosmol/kg. Serum glucose, creatinine, TSH, FT4 and cortisol levels were within normal levels. Urinary sodium levels were 82 mosmol/kg. Which is the cause of hyponatremia? a. Syndrome of inappropriate antidiuresis b. Pseudohyponatremia c. Salt-wasting nephropathy leading to hyponatremia d. Pituitary insufficiency Comment Since the patient’s serum osmolality was normal, pseudohyponatremia was the cause of hyponatremia. A further laboratory workup should include the measurement of serum proteins and a lipid profile in order to rule out hyperproteinemia and

ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):567 ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):567

...............................................

M.S. Elisaf, M. Florentin

...............................................

Department of Internal Medicine, University of Ioannina, Medical School, Ioannina, Greece

hyperlipidemia. It should be noted that the instruments for routine chemical analysis use indirect potentiometry. This method involves the dilution of the sample before the actual measurement is obtained resulting in lower serum sodium levels. In this patient laboratory investigation showed total cholesterol 1,400 mg/dL, triglycerides 204 mg/dL and total proteins 8.2 g/dL. These findings are diagnostic of pseudohyponatremia caused by severe hypercholesterolemia, which is due to high levels of lipoprotein X that has been described in patients with chronic cholestasis. It should be emphasized that there is a misconception that only hypertriglyceridemia and not hypercholesterolemia can cause pseudohyponatremia. Corresponding author: M.S. Elisaf, Department of Internal Medicine, Medical School, University of Ioannina, GR-451 10 Ioannina, Greece

Diagnosis: Pseudohyponatremia

CONTINUING MEDICAL EDUCATION ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ

...............................................................................................................................

568

CONTINUING MEDICAL EDUCATION ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ

Thoracic Surgery Quiz – Case 7 A 41-year-old man was referred to our hospital due to persistent cough and white sputum. He noted on his past medical history that he had been suffering from arthralgias and myalgias the past 12 months. He was a smoker (26 pack-years). His father died of coronary disease at the age of 52. His mother and his brother suffer from rheumatoid arthritis. On physical examination his general condition was good, with a heart rate of 80 bpm, blood pressure of 130/70 mmHg and body temperature 36.4 oC. Physical examination of the heart as well as an ECG did not reveal any abnormal findings. The routine laboratory tests were within normal limits, except high cholesterol levels (Chol 290, LDL 217 and HDL 48). Liver and renal function were very good. Arterial blood gas analysis on admission day was PO2: 86, PCO2: 39, pH: 7.4, SO2: 96.9%, HCO3– 23.6. Chest X-ray revealed two bilateral pulmonary nodules and right pleural effusion (fig. 1). The patient underwent a chest CT scan on admission, where the two bilateral pulmonary nodules and right pleural effusion were revealed (fig. 2). Thus, in the thought of potential malignancy, the patient underwent bronchoscope, without any abnormal findings. Due to the unclear signs and symptoms of the patient, additional laboratory tests were sent; ANA: 1/320, RF: 74 (normal <20), a-CCP: (+), c-ANCA: 1/320, p-ANCA: (–), pulmonary functional examination on spirometry: FEV1 93.9, FVC 96, FEV1/FVC 97. Mantoux test was positive and the patient started treatment

Figure 1

Figure 2

ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):568-569 ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):568-569

...............................................

E. Spartalis,1 P. Paraskeva,1 P. Katsaronis,1 K. Konstantoudakis,1 E. Stathopoulou,2 P. Vlachoyiannopoulos,2 P. Tomos1

...............................................

Second Department of Propedeutic Surgery, National and Kapodistrian University of Athens, Medical School, “Laiko” General Hospital of Athens, Athens 2 Department of Pathologic Physiology, National and Kapodistrian University of Athens, Medical School, “Laiko” General Hospital of Athens, Athens, Greece 1

with isoniazide, methylprednisolone and SMX/TMP. Aspiration of the pleural fluid revealed on examination: Cells: 11,670, polymorphonuclear: 38%, lymphocyte: 57%, LDHpleural fluid/LDHplasma: 463/270 indicating exudate effusion. Finally, the patient was referred to our Department for an open lung biopsy to set the diagnosis. The patient underwent under general anesthesia right wedge lung resection biopsy via a left posterolateral mini-thoracotomy (fig. 3). Pathologic examination of the specimen revealed Wegener granulomatosis. The patient started medical treatment with methotrexate and folic acid, continuing also the anti-tuberculosis medication.

Thoracic Surgery Quiz – Case 7

569

in almost all patients, and chest radiographic abnormalities are presented in up to 85%.2 The most common presenting symptoms related to lower respiratory tract include: cough, chest pain, and hemoptysis. The imaging of pulmonary Wegener’s granulomatosis was greatly improved by the introduction of pulmonary computed tomography. The diffuse infiltrates characteristic of florid vasculitic lung disease are depicted by conventional radiography, but highresolution computed tomography (HRCT) proved to be superior to conventional methods in detecting the more subtle changes. The most common abnormalities are small nodules, septal and nonseptal linear opacities and low-attenuation (ground-glass) opacities. Nodules range in size form a few millimetres to 10 cm. Nodules are frequently multiple and tend to increase in size and number according to disease progression, which was shown in our study. They are usually bilateral and tend to be widely distributed, with no predilection for any lung area. Cavitations are common and occur in approximately 50% of cases and presents on CT in most nodules measuring >2 cm in diameter. Cavities are fairly thick-walled and tend to have irregular, shaggy inner margins. Outer margins of the nodule are frequently tagged to the pleura, which were seen in our patients. Air or fluid levels and/or calcification are uncommon. Areas of air-space opacification, consolidation, or ground-glass opacification are a common finding in Wegener’s granulomatosis, being seen in approximately 50% of patients.3 Surgical excision contributes to the diagnosis.

References

Figure 3

1. Zycinska K, Wardyn KA, Zycinski Z, Zielonka TM. Association between clinical activity and high-resolution tomography findings in pulmonary Wegener’s granulomacytosis. J Physiol Pharmacol 2008, 59(Suppl 6):833–838 2. Thickett DR, Richter AG, Nathani N, Perkins GD, Harper L. Pulmonary manifestations of anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-positive vasculitis. Rheumatology (Oxford) 2006, 45:261–268 3. Hansell DM. Small-vessel diseases of the lung: CT-pathologic correlates. Radiology 2002, 225:639–653

Comment Corresponding author: P. Paraskeva, “Laiko” General Hospital of Athens, 17 Agiou Thoma street, GR-115 27 Athens, Greece e-mail: noraparaskeva@hotmail.com

Diagnosis: Wegener’s granulomatosis

Wegener’s granulomatosis is characterized histologically by necrotizing angiitis, which most commonly involves the upper, lower respiratory tract and kidneys, but may affect any organ system.1 Pulmonary involvement occurs at some stage of disease

...............................................................................................................................

570

CONTINUING MEDICAL EDUCATION ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ

ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):570-571 ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):570-571

...............................................

J. Meletis,1 A. Sarantopoulos,1 Y. Dalamagas,1 J.V. Asimakopoulos,1 E. Papakostas,1 T. Chatzileonida,1 E. Bazani,1 A. Vamvacousis,1 N. Trikilidis,1 M. Michael,1 E. Variami,1 N. Viniou,1 E. Terpos2

Hematology Quiz – Case 14 A 68-year-old male was presented at the Outpatient Clinic of our Department because of anemia and severe lumbar pain which deteriorated during the last two weeks despite the use of paracetamol and nimesulide. The X-ray of the lumbar spine revealed diffuse osteoporosis and small lytic lesions in L2 and L4 vertebrae. Thus, the patient was admitted to the hospital for evaluation. His past medical history was unremarkable. The physical examination revealed only pallor. Blood pressure, heart and respiratory rates were normal. The neurological examination was also normal. The diagnostic work up revealed a normochromic, normocytic anemia (Hb 10.2 g/dL, Ht 33%), hypercalcemia (13.1 mg/dL), hyperuricemia (7.6 mg/dL), low serum albumin (2.5 g/dL), and a monoclonal “M” spike in serum electrophoresis. The quantitative evaluation of immunoglobulins showed an IgG of 3.7 g/dL with diminished IgM and IgA values. CRP was normal while β2-microglobulin was 3.2 mg/L. The conventional skeletal survey revealed multiple lytic lesions in the skull, thoracic and lumbar vertebrae, ribs, pelvis and femurs. The bone marrow aspiration revealed a 45% of marrow infiltration by abnormal plasma cells, several bi-nucleated plasma cells and plasma cells containing several large vacuoles (fig. 1) or even only a large vacuole (fig. 2). Serum immunoelectrophoresis revealed an IgGκ monoclonal protein, while urinary immunoelectrophoresis was negative. The diagnosis of IgGκ multiple myeloma was established (ISS-2) and the patient was started on therapy

Figure 1

...............................................

First Department of Internal Medicine, National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine, “Laiko” General Hospital, Athens 2 Department of Medical Research, 251 General Air Force Hospital, Athens, Greece 1

with the combination of MPV (melphalan, prednisolone and bortezomib). During the second line of therapy, the patient was presented with a 5-day history of cutaneous vesicles, ulcers, fever up to 38.2 oC, asthenia, and anorexia. Tense sero-hemorrhagic vesicles and multiple necrotic ulcers were observed in the skin of the

Figure 2

Hematology Quiz – Case 14

Figure 3

anterior thoracic and upper abdominal areas (fig. 3). Mucosal surfaces were free of lesions; there was no enlargement of lymph nodes, liver, or spleen. The skin biopsy revealed intraepidermal vesiculation with ballooning degeneration and multinucleated giant cells. Oral treatment was started and after 7 days of therapy there was an improvement of the lesions that disappeared after one month. Comment Herpes zoster is the most common infection in patients receiving immunosuppressive agents, such as corticosteroids, and undergoing bone marrow or peripheral blood stem-cell transplantation for lymphoproliferative malignancies, characterized by a localized painful vesicular rash. Ηerpes zoster results from reactivation of latent varicella-zoster virus (VZV). Cell-mediated immunity (CMI) is believed to play a larger role than humoral immunity in prevention of reactivation. However, because multiple myeloma (MM) is associated with defects in humoral immunity rather than CMI, patients with MM are not at increased risk for recurrent herpes and herpes zoster infections. However, in MM patients who receive bortezomib there is an increase incidence in herpes zoster events. In APEX phase III study, where bortezomib was compared to high-dose dexamethasone in patients with relapsed/refractory MM, the incidence of herpes zoster with bortezomib was 13%. In addition, other studies have shown an association of bortezomib with herpes zoster, with reactivation rates ranging from 12% to 57% of patients treated for relapsed MM. The mechanism of VZV reactivation and herpes zoster development is not fully understood. The increased incidence of VZV reactivation

571

seen in elderly and immunocompromised patients suggests that it may be due in part to VZV-specific host immunodeficiency. Patients with decreased CMI are more likely to experience disseminated VZV infection with extensive skin lesions and risks for VZV-related organ involvement. VZV-specific T cells appear to be necessary for suppressing VZV reactivation and preventing the development of herpes zoster. Several studies have reported that patients with MM –even with previously untreated disease– present with significantly decreased numbers of activated CD4-positive T cells and naturalkiller cells compared with age-matched healthy individuals. In one study, CD4-positive T-cell subsets declined substantially with each successive line of conventional chemotherapy, suggesting that the patient’s treatment status can further alter immune cell status. Importantly, that study demonstrated that both naive and activated CD4-positive T-cell subsets were significantly lower among patients with MM who developed opportunistic infections than among patients without such infections. Although data are limited, it has been suggested that bortezomib treatment may alter the number and function of specific lymphocyte subsets as well as the function of Toll-like receptors that are essential for innate immunity. Antiviral prophylaxis with acyclovir may be beneficial in reducing the incidence of herpes zoster infection and should be considered for patients with MM who receive bortezomib-based therapies.

References 1. Meletis J. Atlas of hematology. 3rd ed. Nireas Publ Inc, Athens, 2009:513–542 2. Sverdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H et al (eds). WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. WHO Press, Geneva, 2008:202– 207 3. Terpos E, Cibeira MT, Blade J, Ludwig H. Management of complications in multiple myeloma. Semin Hematol 2009, 46:176– 189 4. Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A. Hematological malignancies: Myeloma. Ann Oncol 2006, 17(Suppl 10):x137–x142 Corresponding author: J. Meletis, National and Kapodistrian University of Athens, School of Medicine, First Department of Internal Medicine, “Laiko” General Hospital, Athens, Greece e-mail: imeletis@cc.uoa.gr

Diagnosis: Multiple myeloma under bortezomib-based regimen and varicella-zoster virus reactivation

...............................................................................................................................

572

CONTINUING MEDICAL EDUCATION ΣΥΝΕΧΙΖΟΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΕΚΠΑΙΔΕΥΣΗ

ARCHIVES OF HELLENIC MEDICINE 2009, 26(4):572-573 ÁÑ×ÅÉÁ ÅËËÇÍÉÊÇÓ ÉÁÔÑÉÊÇÓ 2009, 26(4):572-573

...............................................

Oral Medicine and Pathology Quiz – Case 8 A 9-year-old boy was referred by his orthodontist for evaluation of recurrent, bilateral painful lesions of the posterior buccal mucosa. The lesions were first noticed 9 months ago coinciding with the placement of an orthodontic appliance. Periodic treatment with antiseptic mouthwashes did not resolve the lesions, which exhibited remissions and exacerbations. Temporary removal of the orthodontic appliances had resulted in complete healing, but the lesions recurred upon new placement of orthodontic rings. The medical history was non-contributory; there was no report of allergies and skin or nail lesions were absent. Clinical examination revealed bilateral, white plaques with rough surface on the posterior buccal mucosa, extending to the retromolar pad areas (fig. 1). In addition, ulcerations covered with pseudomembrane were noticed on the left buccal mucosa. Removal of the orthodontic rings was suggested, since a mechanical irritation or a contact allergy to the metal was considered as the possible cause. Tests to rule out contact allergy were performed by a specialist and were negative. Administration of topical corticosteroids to accelerate healing was recommended. On follow-up appointment one week after the removal of the rings (fig. 2), there was only a remaining ulceration on the left buccal mucosa, which was further managed with an intralesional injection of corticosteroids. However, on the next day, there was bilateral,

Figure 1

N.G. Nikitakis, E. Papadopoulou, E. Papagiannouli, A. Sklavounou-Andrikopoulou

...............................................

Department of Oral Medicine and Pathology, School of Dentistry, National and Kapodistrian University of Athens, Athens, Greece

severe recurrence of the condition. On careful clinical examination, contraction of the masticatory muscles was noticed. Finally, the patient admitted to his parents, his habit to chew on his cheeks when he was under stress. The patient was encouraged to avoid this habit and no further recurrences were reported. Comment Self-mutilation is the intentional act of tissue destruction with the purpose of shifting overwhelming emotional pain to a more acceptable physical pain. The etiology of self-mutilation can be divided into organic and functional categories. Organic causes include metabolic and genetic disorders with Lesch-Nyhan syndrome being the most common. Functional self-mutilation is performed knowingly, as a response to certain stimuli and may or may not serve a cognitive purpose. Oral self injury or self mutilation is thought to be more widespread than usually recognized. In its most common and relatively mild form, it consists of habitual cheek, tongue and/or lip biting, described with the term “morsicatio”. However, it may assume various forms

Figure 2

Oral Medicine and Pathology Quiz – Case 8

diagnosis of oral lesions of unknown cause.

References 1. Hicks KM, Hinck SM. Concept analysis of self-mutilation. J Adv Nurs 2008, 64:408–413 2. Singh P, Emanuel R, Parry J, Anand PS. Three pediatric patients with oral self-mutilation – a report. Dent Update 2008, 35:280–283 3. Lee JH, Berkowitz RJ, Choi BJ. Oral self-mutilation in the Lesch-Nyhan syndrome. ASDC J Dent Child 2002, 69:66–69 4. Glass LF, Maize JC. Morsicatio buccarum et labiorum (excessive cheek and lip biting). Am J Dermatopathol 1991, 13:271– 274 Corresponding author: N.G. Nikitakis, Department of Oral Pathology and Medicine, School of Dentistry, National and Kapodistrian University of Athens, 2 Thivon street, GR-115 27 Athens, Greece, tel.: +30 2107461003, fax: +30 2107461220 e-mail: nnikitakis1@yahoo.com

Diagnosis: Self-induced traumatic ulcerations

and ensuing clinical presentations, including gingival, mucosal and periodontal damage, glossectomy, autoextraction and the insertion of foreign bodies. Most patients are unaware of their habit or unwilling to admit it, thus complicating the diagnosis. As a result, self-induced oral injury may be confused with other topical and systemic disorders involving the oral mucosa and can lead to misdiagnosis. In the present case, the differential diagnosis included contact allergic reaction or mechanical irritation due to the orthodontic appliances, immunologically-mediated mucocutaneous diseases or early signs of hereditary disorders. It should be noticed that the final diagnosis was rendered with consideration of the progression of the lesions, thorough physical examination that allowed us to observe the patient’s parafunctional muscle movements, appropriate counseling with the parents and gentle questioning of the patient. There are only a few studies in the literature concerning selfmutilation and its pathogenesis. It has been suggested recently that self-mutilation not only allows the individual to gain control over emotions and provides a diversion from emotional pain but is also followed by a release of endorphins that contribute to the feeling of relief. Incidence of oral self-induced injury or self-mutilation is not uncommon and thus, it should be always considered in the differential

573

..............................................................................................................................