Trifluridin/tipiracil prodloužil kvalitu života pacientů s mCRC

aby v primárním cíli, kterým bylo celkové přežití, prokázala, nebo vyvrátila noninferioritu trifluridinu/tipiracilu s bevacizumabem oproti léčbě fluoropyrimidinem s irinotekanem a bevacizumabem ve druhé linii léčby mCRC. Jako hranice pro noninferioritu byl stanoven poměr rizik (HR) 1,33, který byl založen na předpokládané střední délce doby přežití v kontrolní skupině 19 měsíců.

Zařazováni byli pacienti s histologicky potvrzeným mCRC, u nichž selhala chemoterapie platinovým dubletem první linie s bevacizumabem nebo s anti-EGFR protilátkou (v případě nemutovaného RAS). Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání buď trifluridinu/tipiracilu s bevacizumabem (studijní skupina), nebo fluoropyrimidinu s irinotekanem a bevacizumabem (kontrolní skupina). Fluoropyrimidin byl buď součástí režimu FOLFIRI (jako 5-FU), nebo v Asii rozšířeného S-1 s perorálním derivátem fluoropyrimidinu tegafulem. Záměr použít u pacienta FOLFIRI nebo S1 s irinotekanem museli zkoušející deklarovat u každého pacienta ještě před randomizací.

Studie byla ukončena v červenci 2020 po interim analýze, podle níž neměla již šanci dosáhnout očekávaného výsledku (interim futility analysis). K danému termínu v ní bylo zapsáno 397 pacientů z 65 center, jejich demografické charakteristiky i charakteristiky onemocnění byly v obou skupinách podobné. Ve studijní skupině s trifluridinem/tipiracilem + bevacizumabem bylo dosaženo mediánu OS 14,8 měsíce vs. 18,1 měsíce v kontrolní skupině s fluoropyrimidinem, irinotekanem a bevacizumabem (HR 1,38; 95% CI 0,99–1,93; p = 0,5920 pro noninferioritu, která tak nebyla prokázána).

Pokud jde o vybrané sekundární cíle, medián PFS dosáhl (ve studijní vs. kontrolní skupině) 4,5 vs. 6 měsíců (HR 1,45; 95% CI 1,14–1,84), míra ORR činila 3,8 vs. 7,1 % a míra DCR 61,2 vs. 71,7 %. Podíl pacientů užívajících i po ukončení studie léčbu, k níž byli randomizováni, byl 59,9 vs. 52,3 %. Doba do selhání následující léčby (time to treatment failure 2 – TTF2) definovaná jako čas od zařazení do studie do přerušení léčby třetí linie (tedy poststudijní léčby) činila 8,8 vs. 9,9 měsíce (HR 1,12).

Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3 nebo 4 ve studijní, resp. kontrolní skupině byly neutropenie (65,8 %, resp. 41,6 %), průjem (1,5 %, resp. 7,1 %) a alopecie stupně 1–2 (3,6 % resp. 24,9 %). Výskyt závažných nežádoucích účinků souvisejících s léčbou byl ve studijní skupině 5,1 % (vč. jednoho úmrtí) a v kontrolní skupině 14,2 %.

… ale trifluridin/tipiracil ještě může ve druhé linii něco dokázat

Závěrem Dr. Kuboki nabídl výsledky post-hoc analýzy, které naznačují, že některé vybrané skupiny pacientů s mCRC by prospěch z trifluridinu/tipiracilu s bevacizumabem ve druhé linii léčby mít mohly.

Když výzkumníci rozdělili pacienty užívající ve studii TRUSTY trifluridin/tipiracil podle předem (ještě před randomizací) deklarovaného záměru zkoušejících léčit je v režimu FOLFIRI (tedy s 5-FU), nebo S-1 (s tegafulem), a poté je porovnali s pacienty, kteří byli k deklarované léčbě skutečně randomizováni, potvrdily se některé rozdíly. Například mezi pacienty, které bylo zamýšleno léčit 5-FU, bylo výrazně více nádorů s nemutovaným RAS, a tím pádem byla i častější předchozí anti-EGFR léčba. Po adjustaci OS sice vyšlo najevo, že trifluridin/tipiracil s bevacizumabem dosáhl u pacientů deklarovaných k léčbě S-1 s irinotekanem a bevacizumabem horších výsledků oproti těm, kteří tuto deklarovanou léčbu po randomizaci skutečně dostali – medián OS 13,2 měsíce vs. medián nedosažen (HR 2,14) – zato však při stejném srovnání ve skupinách pacientů deklarovaných předem k FOLFIRI s bevacizumabem byly výsledky trifluridinu/tipiracilu s bevacizumabem velmi podobné – medián OS 16,4 vs. 17,5 měsíce (HR 1,07).

Případné budoucí studie tedy podle Dr. Kubokiho mají šanci identifikovat pacienty, pro které bude trifluridin/tipiracil ve druhé linii léčby mCRC přinejmenším rovnocennou alternativou fluoropyrimidinu s irinotekanem.

Redakce kongresového zpravodajství

KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM

TALLISUR: Trifluridin/tipiracil prodloužil kvalitu života pacientů s mCRC

Podávání trifluridinu/tipiracilu ve studii fáze 3 RECOURSE významně zlepšilo celkové přežití i přežití bez progrese onemocnění u pacientů s předléčeným metastatickým kolorektálním karcinomem (mCRC). Také čas do zhoršení výkonnostního stavu ECOG (PS) z 0/1 na ≥ 2 byl významně delší. Ve studii však nebyla přímo hodnocena kvalita života vztažená ke zdraví (HRQoL).

Na výslovnou žádost německého Spojeného spolkového výboru (Gemeinsamer Bundesausschuss – G-BA), který se mimo jiné zabývá hodnocením zdravotnických technologií, proto byla navržena dvouramenná prospektivní otevřená multicentrická studie fáze 4 TALLISUR s nejlepší podpůrnou léčbou jako vhodným komparátorem, která se konkrétně zabývala tím, jak trifluridin/tipiracil ovlivňuje HRQoL. „Pacienti byli způsobilí k zařazení, pokud byli starší 18 let a měli vyčerpány všechny předchozí linie léčby metastatického kolorektálního karcinomu. Horší výkonnostní stav ECOG nebyl kritériem pro vyloučení,“ konstatoval ve své prezentaci v programu ASCO Virtual Congress 2021 prof. Meinolf Karthaus, přednosta München Klinik Neuperlach, SRN.

Každý pacient si mohl společně se svým ošetřujícím lékařem vybrat mezi trifluridinem/tipiracilem, nebo nejlepší podpůrnou léčbou. K hodnocení kvality života byly použity dotazníky EORTC QLQ-C30 a EQ-5D-5L. Primárním cílem byla míra respondentů se stabilizovanou (> –10 a < 10 bodů) nebo zlepšenou (≥ 10 bodů) odpovědí. Odpověď byla vypočtena jako změna průměrného skóre globálního dotazníku zdravotního stavu EORTC QLQ-C30/škály QoL od druhého cyklu do konce léčby/sledování ve srovnání s výchozím skóre. Ze 194 vhodných pacientů si ve studii 185 z nich zvolilo léčbu trifluridinem/tipiracilem (medián tři cykly), zatímco 9 pacientů se rozhodlo pouze pro nejlepší podpůrnou léčbu. Hodnoceno bylo 109 kompletních dotazníků od pacientů s trifluridinem/tipiracilem a 6 od pacientů s nejlepší podpůrnou léčbou. „Kvůli této početní nerovnováze mezi skupinami nebylo možné hodnotit statistickou významnost výsledků dosažených s trifluridinem/tipiracilem oproti nejlepší podpůrné léčbě,“ připomněl prof. Karthaus. Primárního cíle bylo dosaženo u 59,6 % (95% CI 49,8–68,9) pacientů léčených trifluridinem/tipiracilem a u 50 % (95% CI 11,8–88,2) s nejlepší podpůrnou léčbou. Analýza prodlouženého období sledování prokázala, že celková míra respondentů se stabilizovanou nebo zlepšenou kvalitou života dosáhla mezi pacienty léčenými trifluridinem/tipiracilem 67 % (95% CI 57,3–75,7). Medián doby do zhoršení HRQoL byl v této skupině 121 dní (n = 61; 95% CI 87–151) podle EORTC QLQ-C30 a 119 dní (n = 63; 95% CI 85–138) podle EQ-5D-5L. „V souladu s výsledky studie RECOURSE jsme i ve studii TALLISUR pozorovali při podávání trifluridinu/tipiracilu medián doby přežití bez progrese onemocnění 2,5 měsíce,“ uvedl prof. Karthaus a závěrem zrekapituloval: „Naše studie ukázala, že pokud si pacienti v pokročilém stadiu kolorektálního karcinomu mohou vybrat mezi aktivní a nejlepší podpůrnou léčbou, drtivá většina se rozhodne pro léčbu aktivní. Podávání trifluridinu/tipiracilu vedlo k prodloužení doby strávené ve stabilizované kvalitě života vztažené ke zdraví, což je velmi žádaný atribut terapie u pacientů s karcinomy v pozdních stadiích.“ Redakce kongresového zpravodajství