En Tepeyanco se localizan los primeros asentamientos prehispánicos, a partir del establecimiento de los primeros grupos que desarrollan una agricultura incipiente 1800 -1700 a.n.e., y hasta la llegada de los españoles en 1519, pero sólo adquiere importancia en las fases Texcalac (650 a 1100 d.n.e.) y Tlaxcala (1100 a 1519-21 d.n.e.). La población que habitó el área del señorío de Tepeyanco (Topoyanco), entre el 900 y el 1519 d.n.e., fue la teochichimeca, hablante de la lengua náhuatl. Sin embargo, Ma. Asunción García Samper, comenta que la población pudo presentar una integración mixta debido a la presencia de otomies, quienes se establecen en las zonas periféricas de Tlaxcala, considerando a Tepeyanco como una población limítrofe en la margen meridional de la Provincia, de acuerdo con la cartografía que acompaña las consideraciones que al respecto contiene el trabajo de Larry L. Patrick. Para Angel García Cook, Tepeyanco es un señorío que emerge hacia el final de la parte temprana de la fase Texcalac (650 a 900 d.n.e.) y adquiere plena presencia durante la parte tardía (900 a 1100 d.n.e.). El surgimiento de este señorío esta íntimamente ligado a la caída de Cacaxtla, la que ejerció el control de la región durante la primera mitad de la fase Texcalac. Lo anterior no excluye otros antecedentes, pues de las cartografías elaboradas por el Proyecto Arqueológico Puebla-Tlaxcala (PAPT) se deduce la existencia de varios sitios arqueológicos que corresponden a las fases de la secuencia prehispánica que comienza en el año 1800-1700 a.n.e. Las localidades que se identifican durante las diferentes fases en Tepeyanco son las siguientes: Tzompantepec.- Asentamientos periféricos o colindantes que se localizan al oeste del actual municipio. Tlatempa.- El trabajo del PAPT identifica un asentamiento, pero no logra establecer sus características; por su parte García Cook apunta sobre la existencia de dos villas que se localizan en Huactzinco y Zacualpan, poblaciones que durante muchos años estuvieron integradas al municipio. Texoloc.- El PAPT registra la presencia de lo que parece ser un pueblo grande o ciudad y una aldea concentrada chica. Tezoquipan.- García Cook presenta, por un lado, la posible existencia de un pueblo y una aldea; lo que no parece coherente con la información contenida en otro de sus documentos, en el que niega todo asentamiento y reconoce que en San Juan Huactzinco se localizó un pueblo grande o ciudad. Tenanyecac.- Durante la primera parte de esta fase, se identifica la presencia de una aldea concentrada grande; mientras que para la segunda, una villa y al parecer dos pueblos en posición estratégica. Entre los años 650 y 900 d.n.e., -Texcalac temprano-, la región experimenta un proceso de ajustes y readaptaciones dentro de lo que se ha interpretado como una transición al posclásico; diversos grupos pugnan por establecerse en Tlaxcala, obtener el control y ejercer determinada influencia en ciertas zonas. Se observa el mayor esplendor de los olmecas-xicalancas, quienes se habían asentado en el bloque Nativitas al parecer desde dos siglos antes; la consolidación de éstos coincide con el derrumbe de Teotihuacán y Cholula, como centros hegemónicos. Los olmecas-xicalancas van a controlar, desde su fortaleza de Cacaxtla, buena parte del sur de Tlaxcala y el valle poblano. En la parte norte de Tlaxcala, diversos grupos luchan por asentarse y obtener el control del área; mientras que en el noroeste se empieza a notar la presencia de grupos estrechamente ligados a los de la cuenca del Valle de México. El bloque Tlaxcala, asiento de la cultura Texcalac, observa el arribo de nuevos grupos procedentes posiblemente ser del sur: área ñuiñe y chichimecas vía Atlixco -Cholula-, que van a impulsar el renacimiento cultural y tecnológico; una mayor concentración de los asentamientos habitacionales, en los que se delimitan las estructuras residenciales y ceremoniales; el fortalecimiento del control militar y la continuación de sitios fortificados; así como la organización conjunta en señoríos o estados confederados, surgiendo así Tepeyanco y otros cacicazgos. En general, la población se concentra durante Texcalac temprano hacia el centro y oriente inmediato del actual Tlaxcala, lo mismo sucede con los asentamientos mayores, con excepción de un buen número de villas y aldeas dispersas- y algunas concentradas- que se ubican hacia la parte sur. Se observa, por lo tanto, una mayor concentración de la población en un área que se ve delimitada entre Tepeyanco, por el sur, y Xaltocan, hacia el norte central. Hacia el final de este periodo llegan otros grupos. Cacaxtla pierde el control regional y Cholula se erige nuevamente en la potencia del valle poblano, condición que habrá de sustentar hasta la llegada de los españoles. En el norte, grupos de otomíes "huastequizados" toman el control y establecen la cultura Tlaxco que se identifica con el señorío de Tliliuhquitepec; mientras que en el extremo noroeste, los grupos humanos continúan compartiendo la cultura de la cuenca del valle de México. Los grupos Texcalac se consolidan estableciendo las fronteras entre los señoríos de Puebla y Tlaxcala, mediante un corredor sin ocupación humana en ambos lados. Para estos momentos el control de la sociedad esta en manos de los militares, quienes consolidan una organización social sustentada en pequeños estados confederados, para defenderse del ataque de nuevos arribeños o de los grupos asentados al sudoeste: Huejotzingo y Cholula. Entre estos estados sobresalen dos pueblos grandes o ciudades: Tepeticpac y Tepeyanco, cabeceras de dos de los más importantes señoríos que albergan una población entre 4 500 y 5 000 gentes cada una. El primero, ubicado en la cima de los cerros blancos de fácil defensa, fue fortificado para hacerlo inaccesible, convirtiéndolo en refugio de la población y demás señores, en caso de invasión foránea. En cuanto a Tepeyanco, aunque también se ubicó en un lugar hasta cierto punto defendible, sin embargo, lo que lo hacia importante y de población numerosa fue la existencia de manantiales, buena tierra de labor y la presencia de la Laguna de Acuitlapilco generadora de buena cantidad de alimentos. Junto a estos dos señoríos se encuentran los de Ocotelulco, San Tadeo Huiloapan, San Dionisio Yauhquemecan, San Martín Xaltocan, San Simeón Xipetzingo, Texcalac, Ahuashuatepec, Comalteapa y Chiautempan, entre otros tantos.
En Tepeyanco se presume la existencia para el segundo momento de la fase Texcalac, según el PAPT, de un pueblo, una villa, una aldea concentrada grande y una aldea dispersa chica. En la sociedad tenían primacía los sacerdotes, los nobles y los jefes militares, pues esta sociedad daba relevancia a la actividad guerrera. A estos seguían los comerciantes, quienes intercambiaban los productos de diversos lugares del territorio mesoamericano. Mientras tanto, los artesanos se dedicaban a la alfarería, a la construcción y al trabajo de labrar la piedra. Para el 900 hasta el 1100, la religión es fundamental, pero se encuentra vinculada en gran medida con la guerra. Esto se ve reflejado al rendir culto a los dioses Camaxtli, Xipe y Tezcatlipoca, entre otros. Las construcciones realizadas en esta fase, no se caracterizaron por su gran monumentalidad. Al contrario, en su mayoría son plataformas bajas en donde colocaban altares para efectuar sus ritos religiosos. Los habitantes de la región vivían principalmente del cultivo, a través del sistema de chinampas, debido a su proximidad con el Lago Acuitlapilco o ciénegas, de tal manera que el cultivo agrícola maicero es la base alimenticia, por esa circunstancia es considerada la tierra del maíz. Entre las artesanías destaca la producción de artefactos de piedra, puntas de proyectil, navajas prismáticas, artefactos para moliendas de granos, metates, etc., los artesanos en cerámica modelan piezas de varias tonalidades que van del negro, blanco, rojo o café. En algunos casos están mezclados y la decoración exterior del recipiente consiste en figuras en formas de líneas onduladas. Al respecto se han encontrado comales, malacates, figuras de barro cocido y personajes guerreros. Para 1100 a 1519 los asentamientos de Tepeyanco acceden a la fase conocida como la cultura Tlaxcala "nombre que ha sido dado a un grupo de asentamientos humanos que comparten la misma cultura material, que conforman una serie de señoríos y que se distribuyen en un área determinada, con semejante tradición". En este periodo Tepeyanco es uno de los señoríos más fuertes. Aparte de su ubicación geográfica, contaba con una población numerosa, tendría un dominio importante en la región, a pesar que en las crónicas se mencionan en su mayoría a cuatro señoríos: Tepeticpac, Ocotelulco, Quiahuixtlán y Tizatlán. Ricardo Rendón Garcini advierte con agudeza que "cada uno de los señoríos se mantenía autónomo para gobernar sus asuntos internos y recabar tributos; pero para decidir acerca de los problemas de interés común como la guerra, había un Consejo Supremo compuesto por caciques o Tecuhtli de los cuatro principales señoríos. Es posible que uno de estos últimos haya ejercido el poder de Tlatoani, denominado por los españoles como "República" a esta forma de organización indígena y "Senado" a su Consejo Supremo". Los señoríos se heredaban a sus descendientes, en el primer caso a su primogénito, en caso de que no hubiese tenido o moría, lo heredaba su hermano, el título se constituía de tierras y los pueblos sujetos. Durante esta fase cultural, se sigue efectuando la actividad agrícola, complementada con la pesca, que les proveía el lago, la recolección de frutos y el intercambio de productos. La religión se encuentra vinculado con la guerra. Como ya se mencionó anteriormente, el militarismo es fuerte, lo cual permitió su autonomía frente a grupos extraños, en especial a los mexicas. Por lo tanto, el paisaje cultural que caracterizaría al último período prehispánico es la conformación de señoríos que se gobernaban en forma autónoma, pero que luchaban unidos en contra del enemigo. Con la llegada de Hernán Cortés y su ejército a tierras tlaxcaltecas, se lleva a cabo una serie de enfrentamientos entre españoles y tlaxcaltecas. Una de las primeras batallas se realizó en Tecoac, dirigida por Xicohténcatl, hijo del gobernador de Tizatlán y Maxixcatzin de Ocotelulco. Es posible que algunos guerreros del señorío de Tepeyanco hayan participado en el ejército de Xicohténcatl. En la obra de Charles Gibson se menciona que "Tepaneca, encabezó una facción de resistencia contra Cortés", uno de los gobernantes de Tepeyanco. Durante la conquista, Tepeyanco seguía conformando uno de los señoríos. Bernal Díaz del Castillo nos describe que "en Tlaxcala había cuatro parcialidades, sin la de Tecapaneca, señor de Tepeyanco, que eran cinco". La gran mayoría de los documentos de que se dispone sobre Tlaxcala a la llegada de los españoles, refieren además de la existencia de Tepeticpac la de Ocotelulco, Tizatlán y Quiahuixtlán sin embargo, otras fuentes elevan el número a ocho al considerar a Tepeyanco, Xipetzingo, Atlihuetzía y Chiautempan. Para García Cook, el número se establece en al considerar además de los ya señalados a Hueyotlipan, Acuicuizcatepec, San Martín Xaltocan, San Dionisio Yauhquemecan, Santa María Texcalac, Toluca de Guadalupe, Xalpatlahuaya Tzompantepec, Ahuashuatepec, San Mateo Huexoyucan, Oztotlapanco, Tlacuilohcan, Tlathauquitepec, San Jerónimo Xacualpan, Techachalco y Comalteapa o Tlaltelulco. Lo anterior resulta significativo en tanto se considera, como ya se señaló, que la gran mayoría de las fuentes existentes en los primeros tiempos y sólo a partir de 1540, reconocen la existencia de únicamente cuatro señoríos en la Provincia, ya que ello respalda las aportaciones que de una u otra manera refutaron tal aseveración a pesar de ser pocas. El mérito corresponde, a decir de Charles Gibson, a Motolinia cuando refiere la división de la Provincia y señala que "... había treinta lugares dentro de esta división, algunos con poderosos caciques y con cierta independencia"; en este sentido, podríamos afirmar que los datos de García Cook guardan proporción con lo señalado por Motolinia y quizás éste último se considere dentro del recuento de los señoríos de Tliliuhquitepec, Tecoas y Atlangatepec, que corresponden respectivamente a las culturas Tlaxco, Tlaxco-Tlaxcala y TlaxcalaTlaxco, y que convivieron a la par de los asentamientos propiamente Tlaxcala. Dentro de este marco, Tepeyanco adquiere una valoración propia en base al trabajo que Bernal Díaz del Castillo elabora sobre su experiencia directa en la conquista; en la que reconoce que el mismo constituye una "parcialidad" aparte de las cuatro que se ubican de forma conjunta hacia el centro:
Tepeticpac, Ocotelulco, Tizatlán y Quiahuixtlán y que es gobernador por Tecpaneca - Jefe de una facción de la resistencia contra Cortés- y Alonso Quauhtimotzin, quien dio su hija a Jerónimo de Aguilar. Aún más significativo resulta el hecho de que Tepeyanco aportó sus contingentes para las batallas que la alianza hispano-tlaxcalteca lleva a cabo en Cholula y Tenochtitlán, lo que queda de manifiesto con la participación del capitán Tenamazquiquiltecuhtli, que es a la vez señor de este cacicazgo, y quien posteriormente en el marco de la evangelización es mandado a ejecutar por Fray Martín de Valencia, acusado de practicar la idolatría. Como puede advertirse, Tepeyanco constituyó uno de los señoríos importantes y de mayor población. Después de una serie de enfrentamientos, en los que fueron derrotados las armas tlaxcaltecas en Tecoac y Tzompantepec, se reunió el consejo formado por los cuatro señoríos principales (Ocotelulco, Quiahuixtlán, Tizatlán y Tepeticpac), para analizar la propuesta de alianza con los españoles. Maxixcatzin, señor de Ocotelulco, decidió que se les recibiera pacíficamente, a diferencia de Xicohténcatl de Tizatlán, que deseaba combatir a los españoles. Los señores tlaxcaltecas ofrecieron la paz a Cortés hasta que les fue imposible derrotarlos, además porque los extranjeros podían pactar con los mexicas, su mortal enemigo. "Desde que los caciques viejos de toda Tlaxcala vieron que no íbamos a su ciudad, acordaron venir en andas, y otros en hamacas y a cuestas, y otros a pie; los cuales eran los que por mí ya nombrados que se decían Maseescaci, Xicotenga el viejo y Gualolocingo, Chichimeca Tecla, Tepacneca de Topooyanco, los cuales llegaron a nuestra real con otra gran compañía de principales, y con gran acato hicieron a Cortés y a todos nosotros tres reverencias y quemaron y tocaron las manos en el suelo y besaron la tierra y el Xicotenga el viejo comenzó a hablar a Cortés y dijo: "Malinchi, Malinchi, muchas veces te hemos enviado a rogar que nos perdones porque salimos de guerra, y ya te enviamos a dar nuestro descargo que fue para defendernos del malo de Moctezuma y sus grandes poderes... y pues ya nos habéis perdonado, lo que ahora os venimos yo y todos estos caciques es que vayais luego con nosotros a nuestra ciudad... se fueron adelante para mandar que todo estuviese en muy arejado para recibirnos y para tener los aposentos muy enramado y ya que llegamos a un cuarto de legua de la ciudad, salimos a recibir los mismos caciques que se habían adelantado, y traen sus hijos y sobrinos y muchos principales, cada parentela y bando y parcialidad, por sí; porque en Tlaxcala había cuatro parcialidades, sin la de Tecapaneca, señor de Tepeyanco, que eran cinco: y también vinieron de todos los lugares sus sujetos..." Para el 23 de septiembre de 1519, Cortés llega a Tlaxcala y se establece la alianza entre ambos bandos. Por el pacto los tlaxcaltecas acompañaron a los españoles a Cholula y posteriormente a Tenochtitlán, los auxiliares tlaxcaltecas participaron en casi todas las empresas militares de los españoles. Se dice que 6 000 acompañaron a Cortés en su primera entrada a Tenochtitlán. Los tlaxcaltecas se portaron valientemente en la noche triste y albergaron a los españoles mientras se recuperaban de ésa derrota. Participarían tiempo después en la construcción de los bergatines, en San Buenaventura, y llevarían los barcos desarmados por tierra hasta Texcoco donde fueron armados. Más de 20 000 tlaxcaltecas participaron en el ataque final contra Tenochtitlán. Tepeyanco participó en la batalla de Cholula y la caída de Tenochtitlán el 13 de agosto de 1521, como bien lo menciona la historiadora Mercedes Meade Angulo. "Ahí tuvieron una actuación destacada los generales tlaxcaltecas Cuamatzi, señor de Contla, Tolinpanecatl de Tepeyanco Acxotecatl de Atlihuetzía".