YEME BOZUKLUKLARININ NÖROBİYOLOJİSİ Esra Güney1, Aslı Çepik Kuruoğlu2
ÖZET Yeme Bozukluklarının Nörobiyolojisi Araş. Gör. GÜTF Çocuk Psikiyatrisi AB, 2 Doç Dr. GÜTF Psikiyatri AB 1
Esra Güney GÜTF Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı Beşevler - Ankara Tel: 0312 202 54 26
Yeme bozuklukları psikolojik, sosyolojik ve biyolojik faktörlerin etkileşimini içeren karmaşık sendromlar olup DSM-IV’de anoreksiya nervoza, bulimiya nervoza ve başka türlü adlandırılamayan yeme bozuklukları şeklinde sınıflandırılmaktadır. Modern toplumların zayıf görünüm ve beden egzersizlerine verdiği önem gibi sosyolojik etkenler ve ergenlik dönemindeki bağımsızlık beklentisi ile sosyal ve cinsel işlevsellikteki artmaya karşı tepki şeklindeki psikolojik etkenler yanında, son zamanlarda yeme bozukluklarının gelişimine katkıda bulunan biyolojik faktörler etyolojide önem kazanmaya başlamıştır. Genetik analizlerin, nörogörüntüleme tekniklerinin ve enerji dengesini etkileyen nöropeptidlerin tanımlanmasındaki artış ile yeme bozukluklarının nörobiyolojisi ile ilgili araştırmalarda canlanma görülmektedir. Bu makalede de etyolojide giderek önemli bir yer tutmaya başlayan bu nörobiyolojik çalışmaların gözden geçirilmesi amaçlanmıştır.
ABSTRACT Neurobiology of eating disorders Eating disorders are complex syndromes composed of interacting psychological, sociological and biological factors, classified in DSM-IV as anorexia nervosa, bulimia nervosa and eating disorders not otherwise specified. Recently, more weight has been given to the biological issues that contribute to the development of eating disorders, along with the sociological aspects such as the importance ascribed to the slim body shape and physical exercise in modern societies and the psychological factors taking the form of a reaction against expectations of independence, as well as an increased social and sexual functioning in adolescence. Research on the neurobiology of the eating disorders gained momentum as genetic analyses, neuroimaging techniques and the description of the specific neuropeptides influencing the energy balance have become more widespread and well-known. In this report, these neurobiological studies, which assume central importance in the etiology of eating disorders will be reviewed.
Esra Güney, Aslı Çepik Kuruoğlu
109
GİRİŞ
kilerine bağlanmıştır.
Yeme bozukluklarında (YB) biyolojik etyolojik kuramlar eskiden beri dikkati çekmektedir. 1914’te Simmonds, zayıflıktan ölen ve anoreksiya nervoza (AN) olduğu düşünülen bir kadında hipofiz bezi harabiyeti olduğunu bildirmiştir. Sonraki 20 yıl için AN sıklıkla Simmonds’un hastalığı olarak tanımlanmıştır. Anoreksiya nervozanın fizyolojisini gözden geçiren Bliss ve Branch, herhangi bir psikiyatrik durum nedeniyle 25 kilo kaybeden birine sinirsel malnutrisyon şeklinde tanı konabileceğini belirtmişlerdir (Katherina ve Halmi 2004).
Yeme bozukluklarda moleküler genetik, vakakontrol ilişki ve bağlantı çalışmalarıyla araştırılmaktadır. İlişki çalışmaları, özgül bir aday geni düşündüren bir özelliğin patofizyolojisine ilişkin önceki bilgilerin varlığında daha uygundur (Bulik 2005). Allel ya da genotipin yüksek ya da düşük sıklığı, genin AN’lı hastalarda bozuklukla ilişkili olabileceğini gösterecektir. Bağlantı çalışmaları ise, çoklu soyağacının geniş bir örneklemini ya da kardeş çiftlerini gerektirir. Genom boyunca yer alan anonim birçok genetik işaretleyici, ilgili özellikleri etkileyen genleri içerebilecek kromozomal bölgeleri tanımlamada kullanılabilir. Bağlantı pikleri altında lokalize olan rasyonel genler gelecekte, hedef özellikle gerçekten bağlantılı olup olmadığına karar vermek için ilişki yaklaşımlarını kullanarak araştırılabilir (Klump ve Gobrogge 2005).
1. Genetik çalışmalar Yeme bozukluğu olan bireylerin aile üyelerinde açık YB ya da daha sıklıkla aşırı “tutumlu” bir şekilde yeme ya da garip yeme davranışı gibi özelliklerin varlığı belirlenmiştir (Bulik 2005). Anoreksiya nervozalı hastalar davranışlarının kontrolleri dışında olduğunu ve ailelerinin diğer üyelerinin de benzer problemleri olduğunu anlatırlar (Bulik ve Tozzi 2004). Etyolojide genetiğin rolünü belirlemede ilk basamağı teşkil eden aile çalışmaları, bu bozuklukların aslında ailesel olduğunu göstermektedir. AN için yürütülen ilk ciddi aile-genetik çalışmasında, anoreksik hastaların akrabaları arasında AN ve bulimiya nervoza (BN) oranları sırasıyla %2 ve %4.4, kontrol grubunun akrabalarında ise %0 ve %1.3 olarak bulunmuştur. Yine benzer bir çalışmada, AN ve BN risk artışı kontrol kadınların akrabaları arasında %3.7, bulimik ve anoreksik hastaların akrabaları arasında ise %11.8 ve %19.8 olarak bulunmuştur (Hoek ve ark 1998). Sonuç olarak aile çalışmalarından elde edilen kanıtlar, YB olan hastaların akrabalarında bu bozuklukların prevalansında artış olduğunu göstermektedir ve YB olanların akrabalarında yaşam boyu YB görülme riski yaklaşık 10 kat fazladır. Ancak aile çalışmaları, ailesellik üzerinde genetik ve çevresel etkenleri ayırt edememektedir ve bu anlamda ikiz çalışmalarının en büyük avantajı bağımsız genetik ve çevresel faktörler içinde hastalıktan sorumlu değişkenleri ayrıştırabilmesidir (Bulik ve Tozzi 2004). Yeme bozukluklarına yatkınlıkta genetik, ortak çevresel faktörler ve benzer olmayan çevresel faktörlerin katkısı vardır. Ortak çevre, ikizlerin her ikisinin de maruz kaldığı çevresel etkileri yansıtır ve ikizlerdeki benzerliklere katkıda bulunabilir. Benzer olmayan çevresel faktörler ise, ikizlerdeki aileselliğin önemli bir bölümünün genetik faktörlerin etkisi altında olduğunu göstermiştir. İkiz çalışmalarında kalıtılabilirlik tahminleri AN için %33%84, BN için %28-%83 ve dengeleyici davranışların olmadığı tıkınırcasına yeme bozukluğu için ise %41 olarak bulunmuş, varyansın kalanı ise ihmal edilebilir düzeydeki ortak ve bireye özgü çevresel faktörlerin etPsychiatry in Türkiye / Volume 9 - Number 2 - 2007
İlişki modelinin kullanıldığı AN ve BN hakkındaki genetik araştırmalarda, anlamlı ancak genellikle yinelenmeyen bulgular elde edilmiştir. Serotonerjik genler, serotoninin beslenme ve duygu durumundaki rolü nedeniyle geniş olarak çalışılmıştır. Bu çalışmalarda serotonin taşıyıcı geni yanında 5-HT2A ve 5-HT2C reseptör genleri ile ilişkiler gözlemlenirken (Bulik ve Tozzi 2004), triptofan hidroksilaz geni, 5-HT1B/1D reseptör geni gibi serotonin genleri ile ilgili yapılan diğer çalışmalarda yeme bozukluklarıyla pozitif ilişkiler bulunamamıştır (Bulik 2005). Steiger ve ark., tıkınırcasına yeme ve boşaltması olan kadınlarda (BN, belirlenmemiş diğer YB, bulimik tip-AN) serotonin taşıyıcı geninin promotor bölgesiyle ilişkili faktörleri incelemişlerdir. S allelinin yeme bozukluğu belirtileri ya da benzer özelliklerle ilişkili olmamasına rağmen, borderline kişilik bozukluğu ve dürtüsel özelliklerle ilişkili olduğu bulunmuştur. Üstelik S allelinin varlığı, özellikle paroksetin bağlayan alanların yoğunluğunda azalmayla ilişkilidir ki bu, bu hastaların geleneksel SSRI’lara iyi yanıt vermeyebileceğini gösterir. Hayvanlarda kronik besin kısıtlamasının serotonin disregülasyonuyla ilişkili olduğunu göz önünde tutarak Steiger ve ark., paroksetin bağlanmasındaki farklılığın çevresel ve genetik faktörlerin etkileşimi nedeniyle olabileceği hipotezini ileri sürmüşlerdir (Bulik ve Tozzi 2004). Aynı zamanda YB’yla ilişkili diğer sistemler olan norepinefrin (NE), epinefrin (E) ve dopaminerjik genler de çalışılmıştır. D3, D4 dopaminerjik reseptör genleri ve beta-3 adrenerjik reseptör genleri üzerinde yürütülen çalışmalarda ilişki gösterilmemiştir. Anoreksiya nervozanın etyolojisinde NE taşıyıcı geninin rolünü analiz eden bir çalışmada Urwin ve ark., kısıtlayıcı tip-AN ve NE taşıyıcı geni promotor bölgesinde bir polimorfizm arasında pozitif bir ilişki bulmuşlardır (Bulik 2005).
110
Bağlantı analizlerinin kullanıldığı ilk çalışmalar anlamlı bir sonuç vermezken bu analizleri yalnızca kısıtlayıcı tip-AN ile sınırlamak, kromozom 1 üzerinde bir yatkınlık lokusu için kanıtlar ortaya çıkarmıştır. Bu verilere dayalı sonraki araştırmalar, bağlantı analizlerinde davranışsal ortak değişkenleri birleştirmiştir. Devlin, zayıflık için aşırı çaba ve obsesyonalite gibi davranışsal ortak değişkenleri seçerek birleştirmiştir. Bu ortak değişkenlerin dahil edilmesi kromozom 1, 2 ve 13 üzerinde ilgili bir çok bölge ortaya çıkarmıştır. Yeme bozukluklarının daha homojen özelliklerine odaklanmak genetik analiz için eldeki araçları en üst düzeyde kullanmaya ve katkısı olan genleri saptamaya daha yakınlaştırmıştır. Devlin, bağlantı ve vaka kontrol ilişki modelini kullanarak 5-HT1D ve delta opioid reseptör genlerinin AN ile anlamlı ilişki gösterdiğini bulmuştur (Bulik ve Tozzi 2004). BN hakkında yapılan tek bağlantı çalışmasında geniş bir aile örneklemi kullanılarak kromozom 10p üzerinde anlamlı bir bağlantı bildirilmiştir. Davranış bileşenlerinden kısmen kalıtımsal olduğu gösterilen kusmanın sık olduğu grupta anlamlı bağlantıların bulunduğu alanlar kromozom 10 ve kromozom 14 üzerinde tanımlanmıştır (Bulik 2005). Östrojen, AN’ya katkıda bulunan ek bir biyolojik ve genetik faktör olabilir. Östrojenin anoreksik etkileri yüzyıllardır bilinmektedir ve östrojen reseptör B geninin AN ve BN ile ilişkisi gösterilmiştir. Bu gen aynı zamanda BN ile bağlantılı olduğu gösterilen kromozom 14 üzerinde yerleşmiştir. İlginç olarak, serotonin reseptörleri, serotonin reseptör gen transkripsiyonunu etkileyen östrojen tarafından regüle edilir. Östrojen aracılı mRNA ekspresyonu, 5-HT1A reseptörüyle karşılaştırıldığında 5-HT2A reseptörü için daha kuvvetlidir. Östrojen ve serotonin arasındaki etkileşim, doğası ve düzeneği net olmamasına rağmen AN’ya genetik yatkınlığı etkileyebilir. Bu etkileşim aynı zamanda, puberte sırasındaki artışı içeren hastalığın gelişimsel özelliklerini açıklayabilir. Puberte; doğrudan yatkınlığı etkileyen östrojen genlerini aktive ederek ya da 5-HT2A reseptör genlerinin transkripsiyonunu etkileyen östrojen düzeylerini artırarak ya da her ikisinin birleşimiyle AN üzerindeki genetik etkileri aktive edebilir. Fakat bu spekülatif hipotezlerin gelecek araştırmalarda incelenmesine ihtiyaç vardır (Klump ve Gobrogge 2005). Çevrenin rolü Sosyokültürel kuramlar, neden tüm genç kadınların zayıflık ve çekicilik konusundaki kültürel standartları açığa çıkarmadığını ve sadece az sayıda kadında YB gözlendiğini açıklayamamaktadır. Gen-çevre modeli ise bu noktada potansiyel açıklayıcı model olarak kabul edilmektedir. Bu modele göre, genotiplerindeki
Yeme Bozukluklarının Nörobiyolojisi
farklılıklar nedeniyle kişilerin katı diyet yapma gibi davranışlara ve AN’ya yatkınlıkları da farklıdır. Bu yatkınlık için daha az genetik yüklülüğü olanlar, diyet yapmayı deneyip bunu caydırıcı bir deneyim olarak bulur ve normal yeme davranışına dönerken genetik yatkınlığı daha fazla olanlar, diyet yapmayı negatif veya disforik duygulanımı azaltmada etkili bulabilir ya da kontrol ve başarı duygusu hissederler. Genotipleri ve diyete fizyolojik ve psikolojik yanıtları ile bu bireyler AN için büyük bir risk altında olabilir (Bulik ve Tozzi 2004). Son zamanlarda, AN’nın kuşaklar boyunca sürdürülebileceği düşüncesi ileri sürülmüştür. Bu hipotez AN için risk faktörleri konusundaki topluma dayalı veriler ile YB öyküsü olan kadınların gebelikleriyle ilgili verileri birleştirmektedir. Nüfusa dayalı çalışmalar, özellikle gestasyonel yaşları küçük olan prematüre doğumlu kişilerde AN riskinin yaklaşık olarak 3.6 kat daha fazla olduğunu göstermiştir. Anoreksiya nervozalı kadınların düşük doğum ağırlığı, prematürite, perinatal ölüm, konjenital anomaliler ve diğer obstetrik komplikasyonlar için daha büyük risk taşıdığı gösterilmiştir. Hayvan ve insanlar üzerinde yapılan çalışmalar, bu sonuçların annenin gestasyonel dönemde düşük besin alımı ile tutarlı olduğunu göstermiştir. AN’ya genetik eğilim, bu kadınların gebelik sırasında uygun kilo alımını başarmasını fazlasıyla güçleştirir. Diyetlerinin sağlıklı bir gebeliği sağlamaya yetersiz olması, sonrasında çocukta AN gelişimi için risk faktörü olarak küçük ya da prematüre bebek doğumlarına yol açabilir. Böylece dış görünüş üzerinde çevresel faktörler olarak nitelendirilebilecek olanlar (hamilelik sırasında uygunsuz beslenme ve uygunsuz kilo alımı), gerçekte genetik faktörler (hamilelikte uygunsuz kilo alımına yol açan yeme bozukluğuna maternal predispozisyon) tarafından etkilenebilir (Bulik ve Tozzi 2004). Bu konudaki hayvan modelleri, çevresel faktörlerin YB’ndaki önemini vurgulamaktadır. Rothwell ve Stock tarafından yapılan bir çalışmada laboratuvardaki olağan diyetle normal iştah kontrolüne sahip farelerin ‘kafeterya beslenme’ deneyimi incelenmiş ve çeşitli yüksek yağlı lezzetli ‘kafeterya’ diyeti sonrasında, değişen derecelerde obezite sergiledikleri gözlenmiştir. Beslenmeyle ilgili obezite genleri Do2 ve Do3’e sahip bazı fareler gıda kısıtlamasına maruz bırakıldığında genotip-çevre etkileşimini gösterir şekilde normal kiloya sahip olmuşlardır (Hoek ve ark 1998). Hayvan modelleri, diyet seçiminde major bir genetik temel olduğunu göstermektedir. Hayvan deneylerinde anneyi örnek alma davranışını, genetik özelliklerden ayırmak kolay değildir. Ritchie, sincaplarda yem arama davranışı başlamadan önce anne sütünü keserek, öğrenmenin etkileri ile birincil genetik etkileri Türkiye’de Psikiyatri / Cilt 9 - Sayý 2 - 2007
Esra Güney, Aslı Çepik Kuruoğlu
birbirinden ayırmaya çalışmıştır. Bu ve benzer deneyler, temel maternal ve çevresel faktörlerin karakteristik erişkin diyet seçimini erken dönemlerde etkilediğini göstermiştir. İnsan evlat edinme çalışmaları, doğum sonrası kısa süre içinde ayrılma sonrasında bile çocuğun beden kitle indeksinin (BKİ), onu evlat edinen aileyle ilişki sonrası çok az sapma gösterdiğine ilişkin kanıtlar sunmaktadır. Bu da, diyete ilişkin erken dönem alışkanlıklarının BKİ ile güçlü bir ilişkisi olmadığı ya da çocuğun kalıtımla geçen diyet seçiminin evlat edinen ailenin etkisini engellediği anlamına gelir. Falciplia ve Norton, yiyecek tercihinde monozigot ikiz çiftlerin üyeleri arasında, dizigot ikiz çiftler arasında olduğundan daha büyük benzerlik olduğunu bulmuştur. Hayvan modellerinden elde edilen bu kanıtlar, YB’na yatkınlığın önemli bir genetik bileşeni olduğunu ortaya koymaktadır. Genetik yatkınlığın ekspresyon derecesi, zamanlamayı ve belirtilerin derecesini etkileyen çevresel tetikleyicilere ve stres faktörlerine bağlıdır (Hoek ve ark 1998). 2. Serotonin ve diğer nöronal sistemlerdeki değişiklikler Serotoninerjik yolların AN patofizyolojisine katkıda bulunduğuna ilişkin kanıtlar giderek artmaktadır. 5-HT nöronal sistemleri iştah, motor aktivite, duygu durumu, obsesyonel davranışlar, ödüllendirme ve dürtü kontrolünün düzenlenmesine katkıda bulunur ve 5-HT üzerinden etkili ilaçlar AN tedavisinde etkilidir. 5-HT aktivitesindeki bozukluğun hastalık sırasında meydana geldiği ve iyileşme sonrasında da devam ettiği ileri sürülmektedir (Kaye ve ark 2005). 5-HT metabolitlerinin BOS konsantrasyonları AN’da anlamlı ölçüde azalmıştır ve iyileşme sonrasında ise normal konsantrasyonlardan yaklaşık %50 daha yüksek düzeylere ulaşmaktadır (Kaye ve ark 2005). Yapılan hayvan deneylerinde 2A/2C agonisti mCPP, gıda alımını azaltırken, AN ve BN olgularında mCPP uygulanmasına küntleşmiş prolaktin yanıtı alınmaktadır (Yüksel 2006). Benzer şekilde L-triptofan ve mCPP uygulanmasına körleşmiş GH yanıtı alınması da, 5-HT reseptörlerinin down-regüle olduğunu göstermektedir ve bu durum kronik serotonin salımına karşı dengeleyici bir yanıt olarak değerlendirilebilir. Kilo alımı sonrası bu bulgular normale dönmüştür (Hoek ve ark 1998). İnsan ve hayvanlarda d-fenfluramin kullanılarak sağlanan serotoninerjik işlevdeki artış, 5-HT2C reseptörleri üzerinden iştahı azaltır ve tokluk hissini artırır. Bu etki, 5-HT reseptör antagonisti olan metergolin tarafından önlenir. Aksine, 5HT1A otoreseptörlerinin aktivasyonu serotonerjik aktiviteyi azalttığı için, 5-HT1A agonistleri beslenmeyi artırır. Dourish ve ark., 5-HT1A agonistlerinin D-fenfluraminin iştah baskılayıcı etkileriPsychiatry in Türkiye / Volume 9 - Number 2 - 2007
111
ni azalttığını bulmuşlardır (Hoek ve ark 1998). 5-HT2A reseptör aktivitesi bakımından her iki AN altgrubu da subgenual singulat ve mesial temporal bölgelerde kalıcı değişiklikler göstermektedir. Kısıtlayıcı tip-AN’da subgenual ve pregenual singulat korteks ve mesial temporal ve pariyetal korteks alanlarında azalmış 5-HT2A reseptör aktivitesi olduğu gösterilmiştir. Son zamanlarda iyileşmiş bulimik tip-AN’da subgenual singulat, mesial temporal, lateral temporal, pariyetal ve oksipital kortikal bölgelerinde 5-HT2A reseptör aktivitesinde kontrollere göre bir azalma bulunmuştur. Benzer şekilde Audenaert ve ark., AN’lı hastalarda 5-HT2A aktivitesinin sol frontal, bilateral pariyetal ve oksipital kortekste azalmış olduğunu göstermişlerdir. Subgenual singulat bölgeler amigdala, periaquaduktal gri cevher, frontal lob, ventral striatum ile bağlantılı olup, koşullu emosyonel öğrenme, içsel durumu sözelleştirme, iç ve dış uyarıların emosyonel değerlerini ayırmakla ilişkilidir. Mesial temporal bölgeler, duygu durumu ve bilişsel işlevlerin düzenlenmesi ve bütünleştirilmesi yanında anksiyete ve korkuda önemli rol oynayan amigdala ve ilişkili bölgeleri içerir. Amigdala, kişiye, tehlikenin doğası ve önceki deneyimler temelinde tehlikeye adaptif davranışları başlatma imkanı sağlar. Bu bulguların tümü, mesial temporal-singulat 5-HT2A reseptör değişikliklerinin, biliş ve duygu durumun bütünleştirilmesi ve beklenti anksiyesiyle ilişkili olarak AN alt grupları tarafından paylaşılan ortak bir özellik olabilme olasılığını arttırır. 5-HT1A reseptör aktivitesi için ise AN alttiplerinde farklı bulgular elde edilmiştir. Önceki veriler iyileşmiş kısıtlayıcı tip-AN’da normal 5-HT1A reseptör aktivitesi olduğunu göstermiştir. Ancak iyileşmiş bulimik tipAN’da dorsal rafe çekirdeğinde presinaptik 5-HT1A otoreseptör aktivite artışı yanında, subgenual singulat, mesial temporal bölge ve frontal ve diğer kortikal bölgelerde postsinaptik 5-HT1A aktivite artışı olduğu bildirilmiştir. Postsinaptik 5-HT1A aktivite artışı hasta BN’da da gösterilmiştir. Karşılaştırıldığında, sadece iyileşmiş bulimik tip-AN’lı kişilerde belirli bölgelerde 5-HT1A reseptör aktivitesinde artış gösterilmesi, 5-HT1A reseptöründeki farklılıkların AN alt tipleri arasındaki farklılığa katkıda bulunma olasılığını artırdığı düşünülmektedir (Kaye ve ark 2005). Bu hastalarda gözlenen patolojik yeme davranışı, besinle ilgili ödül düzeneğinin değişmiş modülasyonuyla da ilgili olabilir. Tatlar, kokular, yiyecekler ve lezzetlerin tümü AN ve BN ile ilişkili olduğu gösterilen bölgeler olan orbital frontal korteks, anterior singulat korteks, anteromedial temporal bölge (amigdalayı içeren) ve insulanın örtüşen bölgelerini sürekli olarak aktive ederler. Bu beyin bölgeleri, yiyeceğin tadı gibi
112
duyusal uyaranların ödül değerini ayarlar. Normal olarak kişi açsa yiyiceğin lezzeti onu memnun eder. Ne var ki, doymak için besin alımının ardından, bu besinin lezzetiyle ilgili memnuniyette azalma olur. Orbital frontal korteksteki nöronlar, uyarana özgü doygunluk yaratarak, doymak için alınan yiyeceğe yanıtı azaltır fakat diğer besinlere yanıt devam eder. AN ve BN’lı kadınlarda bu haz ile ilgili yollarda bir bozukluk olduğu düşünülmektedir: AN için besine verilen haz yanıtı çok küçüktür ya da doygunluk çok hızlı gelişirken, aksine bulimikler haz ile ilişkili aşırı yanıt verebilir ya da doygunluk gelişimi az olabilir ve bu nedenle aşırı yeme gelişir (Kaye ve ark 2005). DA, hipotalamik D2 reseptörleri aracılığıyla açlık duygusunu baskılar ve AN’da DA hipersekresyonuyla ilgili kanıtlar vardır. DA, hipotalamo-hipofizer-gonadal eksen ile hipotalamo-hipofizer-tiroid eksen salgısını inhibe ederken limbik hipotalamo-hipofizer adrenal ekseni uyarır. AN ve BN’da hipotalamo-hipofizer adrenal eksen işlevin arttığı gösterilmiştir (Yüksel 2006). Diyet ve fiziksel aktivitenin her ikisi de ödüllendirilme hissine aracılık eden dopamin içeren mezolimbik nöronları aktive eder ve bu iki risk faktörü aynı zamanda seçici dikkatle ilişkili lokus seruleus yerleşimli NE içeren nöronları aktive eder. AN’da bu düzeneğin rolü olduğu ileri sürülmektedir. Başlangıçta az yeme ve fazla hareket etme ile ödüllenmenin sağlandığı ve beynin dikkat düzeneğinin aktivasyonu aracılığıyla ödül sağlayan uyarana şartlandırıldığı düşünülmektedir. Bu görüşe göre, şartlanma bu iki davranışın korunmasına yol açmaktadır (Södersten ve ark 2003) ve hayvan modellerinde fluoksetin tedavisiyle aktiviteye bağlı anoreksiyanın azalması da (Hoek ve ark 1998) hiperaktivitenin nörobiyolojik temelini desteklemektedir. AN’lı kişilerde yönetici işlevlerde bozukluk olduğu gösterilmiştir. Bu kişiler dikkat, işleyen bellek ve zihinsel esneklikte zorluk yaşarlar. Katı bir yanıt örüntüsü gösterirler ve bir davranış bir kez başlatıldığında yanıt örüntüsünü değiştirmekte başarısızdırlar. Bu karakteristik stiller, hataları ortaya çıkarmak, plan yapmak, eylemleri gerçekleştirmek gibi yönetici beyin düzeneklerinde bazı fizyolojik bozuklukların olabileceğini düşündürür. Kortikal veya subgenual singulat- mesial temporal yollardaki bozukluk, bazı olaylara obsesif bir odaklanma ile sonuçlanabilir ve diğer uyarıları kavrama ve bütünleştirme düşünülemez. Postsinaptik 5-HT1A ve 5-HT2A arasındaki denge farklılığı, piramidal nöronlar üzerindeki etkileri aracılığıyla kortikal bölgelerin işlevsel aktivitesinde değişikliğe hizmet ederler. Böylece frontal lob gibi kortikal asosiyasyon bölgelerinde artmış 5-HT1A ve/veya azalmış 5-HT2A reseptör aktivitesi sırasıyla işleyen bellek, dikkat, motivasyon ve konsantrasyon
Yeme Bozukluklarının Nörobiyolojisi
üzerinde etki gösteren kortikal piramidal hücreleri hiperpolarize edebilir. Bu sırasıyla yeni bilgiler öğrenme, geleceği planlama, uzak belleği aktifleştirme, çevresel uyaranlara göre eylemleri düzenleme gibi karışık problemleri çözme yeteneğinde bozulma ile sonuçlanabilir (Kaye ve ark 2005). 3. Yeme bozukluklarında nöropeptidler Hipotalamus yeme davranışının düzenlenmesinde merkezi öneme sahip beyin bölgesidir. Kilo kontrolünde hipotalamik hipotezin temeli, yaklaşık 50 yıl önce bilateral venteromedial hipotalamus (VMH) hasarının hiperfajiye neden olduğu ve dorsolateral hipotalamus (DLH) lezyonlarının afaji ve açlıktan ölümlere yol açtığının gösterildiği farelerde yapılan deneysel çalışmalara dayanır. Bu verilerden yola çıkarak Powley ve Keesey (1970) kilo kontrolü için gerekli olan “ayar noktası” (set point) değişikliği ile ilgili bir kuramdan söz etmişlerdir. Powley ve Keesey’e göre iştah kaybından ya da beslenmenin motor kontrolündeki bozulmadan çok, hipotalamik lezyonlar bu ayar noktasını düşürmektedir. Böylece hayvanlar bu azalmış değere ulaşana dek yemeyi durdurarak kilo vermişlerdir. Fakat son yıllarda bu kuramın geçerliliği sorgulanmaktadır ve DLH lezyonlarının dopaminerjik nigro-striatal sistemini hasara uğrattığı için beslenme ve kilo kontrolünü etkilediği şeklinde, temel inanışın korunmasına da izin veren alternatif açıklama sağlama girişimleri artmıştır (Hoek ve ark 1998). Hipotalamik lezyonlarla ilgili araştırmalar, dikkatlerin nörotransmitterler üzerine kaymasına yol açmıştır. Liebowitz, hipotalamusta beslenme ve kiloyu kontrol eden dört farklı monoaminerjik sistem tanımlamıştır. Birincisi; medial hipotalamustaki alfa-noradrenerjik sistem beslenmeyi uyarır ve klonidin ve trisiklik antidepresanlar gibi ilaçların iştahı uyaran etkileriyle ilişkilidir. İkincisi; medial hipotalamustaki serotoninerjik sistem beslenmeyi inhibe eder ve serotonin salgılatan fenfluraminin iştah baskılayıcı etkileriyle ilişkilidir. Üçüncüsü; lateral hipotalamustaki beta-adrenerjik sistem beslenmeyi inhibe eder ve amfetaminlerin iştah azaltıcı etkileriyle ilişkilidir. Dördüncüsü; lateral hipotalamustaki dopaminerjik sistem beslenmeyi baskılar. Fenotiyazin grubu antipisikotik ilaçların iştah artırıcı etkileri dopamin reseptör blokajıyla oluşturulur. Araştırmaları özellikle medial hipotalamustaki noradrenerjik sisteme odaklanan Liebowitz, AN’lı hastalarda idrarda 3-metoksi-4-hidroksi feniletilen glikol (MHPG) metabolitinin azalmış olduğu şeklindeki bulguların da desteklediği, AN’nın kısmen hipotalamik noradrenerjik aktivitede azalmayla oluştuğu görüşünü ileri sürmüştür (Hoek ve ark 1998). Son zamanlardaki çalışmalarda, arkuat nükleusta Türkiye’de Psikiyatri / Cilt 9 - Sayý 2 - 2007
Esra Güney, Aslı Çepik Kuruoğlu
leptin ve insülin tarafından doğrudan etkilenen ve ikinci sıra nöronal yolaklara uzantılar göndererek bunları düzenleyen birinci sıra hipotalamik nöron modeli ileri sürülmüştür. Lezyonları obeziteyle sonuçlanan arkuat nükleusun, enerji dengesinin düzenlenmesinde önemli bir rolü olduğu düşünülmektedir (Connan ve Stanley 2003). Yeme davranışını düzenleyen hipotalamik yollar; nöropeptidler, 5-HT ve NE gibi nörotransmitterler ve leptini içeren sinyalleri bütünleştirirler. Yiyecek alımını artıran nöropeptidler; NPY, opioid peptidler, galanin ve oreksini içerir. Karşıt şekilde kortikotropin serbestleştirici hormon (CRH), kolesistokinin (CCK), tirotropin serbestleştirici hormon (TRH), alfa-melanosit stimüle edici hormon, bombesin, nörotensin ve somotostatin yiyecek alımında azalmayla ilişkilidir. Besin alımını azaltan ve enerji metabolizmasını artıran leptin ve tiroid hormonlarının, besin alımı ve beden ağılığı dengesinin uzun dönemli düzenlenmesiyle ilişkili olduğu düşünülmektedir. Nöropeptid sistemleri için klinik verilerin çoğu, semptomatik hastalardan elde edilmiş veriler olup, iyileşmiş kişilerle çalışma verileri sınırlıdır (Jimerson and Wolfe 2004). Hipotalamik nöropeptidler Hipotalamusla ilgili anabolik ve katabolik sistemler arasındaki denge homeostazı sağlar. CRH, hipotalamusun katabolik ağında önemli bir role sahiptir ve farelerde hipotalamusa enjekte edildiğinde anoreksiyaya neden olur. Katabolik etkilere periferik olarak kortizol salınımıyla, santral olarak NPY sentezinin doğrudan inhibisyonuyla aracılık edilir (Hoek ve ark 1998). NPY, barsaktan salınan peptid YY ve pankreatik polipeptidlerle yapısal olarak ilişkili olarak görünmektedir. Hipotalamusta yüksek düzeylerde bulunurken, SSS’ne yaygın olarak dağılır. Aynı zamanda periferik sinirlerde de bulunur ve stres sırasında dolaşımda bulunan düzeyleri belirgin sekilde yükselir. Kemirgenlerde hipotalamusa nöropeptid Y verilmesi, yeme miktarında artış ve yemenin geciktirilme süresinde azalmaya yol açar. Yiyecek yoksunluğu, NPY düzeylerinde dengeleyici bir artışa neden olur (Jimerson and Wolfe 2004). NPY, CRH ve AVP (arginine-vazopressin) salınımını uyarması yoluyla HPA eksenini de uyararak katabolik sistemle karşılıklı bir etkileşim de gösterir (Hoek ve ark 1998). Periferik yağ dokusunun, beden ağırlığının homeostatik kontrolünü tamamlamak için hipotalamik merkezlere sinyal sağladığı düşünülmektedir ve yağ hücrelerinden sentezlenen leptin bu senaryoda anahtar bir role sahiptir. Vücut yağ depolarının yokluğunda leptin düzeyleri düşer ve NPY gibi oreksijenik peptidPsychiatry in Türkiye / Volume 9 - Number 2 - 2007
113
lerin sentezini artırmak için arkuat nükleusta bulunan hipotalamik nöronlara sinyal sağlar. NPY hipotalamik paraventriküler nükleusta yerleşimli uygun eksitatör merkezlere taşınır ve yemeyi başlatacak reseptörleri aktive eder. Leptin verilmesi sonrasında gözlenen yiyecek alımının azalması hipotalamik NPY sentezinin azalmasıyla ilişkilidir. Başlangıç klinik çalışmalar, AN’lı kişilerde BOS NPY konsantrasyonlarının artmış olduğunu göstermiştir. Bu olasılıkla yiyecek yoksunluğuna yanıt olarak dengeleyici bir artışı yansıtır. İlginç olarak, uzun dönemde kilosu düzelmiş hastalarda NPY’nin BOS’daki konsantrasyonlarını kontrol değerlerinden farklı değildir. BN’lı olgularda ise, akut dönemde ve uzun süreli iyileşme döneminde BOS NPY konsantrasyonları kontrol değerleriyle benzer olduğu bulunmuştur (Jimerson and Wolfe 2004). Opioid peptidler Opioid sistemin ödüllendirmeye aracılık ettiği gösterilmiştir. β-endorfin, dinorfin ve enkefalinleri içeren opioid peptidler, labratuvar hayvanlarında gösterildiği gibi, özel olarak lezzetli yiyeceklere karşı yeme davranışını artırırlar. İnsanlarda opioid antagonisti naltreksonun sistemik olarak verilmesi, yiyecek lezzetinin öznel değerlendirmesini azaltır. Opioid peptidler, hipotalamusun paraventriküler nüklesu, nükleus traktus solitaryus ve amigdala ile ilişkilidir. Nükleus akkumbenste Mü opioid reseptörleri aracılığıyla etki gösteren endojen opioidler lezzetli yiyeceklerle beslenmenin düzenlenmesine katkıda bulunurlar. Nükleus akkumbensin medial kaudal alt bölgesinin, opioidlerin ödüllendirme aktivitesinde önemli bir yer tuttuğu gösterilmiştir (Connan ve Stanley 2003). İnsanlarda plazma ve SSS peptid düzeyleri arasında ilişki olduğuna ilişkin bilgiler sınırlıdır. BOS dinorfin düzeyleri düşük kilolu ve yeniden beslenme sürecinde olan AN hastalarında kontrollerle benzer bulunurken (Jimerson and Wolfe 2004), akut AN’da plazma n-endorfin düzeyinin ve ciddi olarak düşük kilolu olanlarda ise BOS n-endorfin düzeyinin azaldığı gösterilmiştir (Connan ve Stanley 2003). BN’lı kişilerde ise BOS dinorfin düzeyleri kontrol değerlerinden farklı değilken, BOS n-endorfin konsantrasyonları azalmıştır. n-endorfin plazma düzeylerinin BN’da düşük olduğu ve bulimik belirtilerle ters orantılı olarak değiştiği belirtilmektedir (Jimerson and Wolfe 2004). Santral n-endorfin düzeylerindeki azalma ise BN’da depresif belirtilerin şiddetiyle ilişkili bulunmuştur. Opioid antagonistleri, BN ve bulimik tip-AN’da tıkınırcasına yeme/boşaltma sıklığını azaltır. Bu bulgu bozukluğun “kendi-kendine bağımlılık” modeliyle tutarlıdır. Bu hipotez, BN’da yiyeceğin ödül değerinin yüksek olduğu ve opioid antagonistlerinin bu hastalar-
114
da haz yanıtını ve tüketilen yiyecek miktarını azalttığı şeklindeki bulgularla desteklenmektedir (Connan ve Stanley 2003). Sindirim sistemi ile ilgili peptidler Kemirgenlerdeki preklinik araştırmalar, CCK’nın yeme miktarının sınırlandırılması ile ilişkili olduğunu göstermiştir (Jimerson and Wolfe 2004). İnsan deneylerinde ise CCK verilmesini takiben yemek sonrası doygunluk artışı saptanmıştır. CCK’ın tokluk aktivitesi, olasılıkla pilorik sfinkter ve vagal sinir üzerindeki reseptörlerle periferik olarak gerçekleşmektedir. CCK pilor sfinkterinin sirküler kaslarındaki reseptörleri aracılığıyla gastrik boşalmayı inhibe eder ve böylece tokluk hissi oluşturur (Hoek ve ark 1998). CCK aracılığıyla tokluk sinyalleri vagal sinir afferent yolağı aracılığıyla iletilir. Ayrıca CCK, SSS’de bir nörotransmitter gibi davranır ve hipotalamustaki diğer nöropeptidlerle etkileşimi aracılığıyla yiyecek alımını düzenlediği düşünülmektedir. AN’da gecikmiş gastrik boşalma vardır ve CCK’nın bu etkiden sorumlu olduğu düşünülmektedir (Hoek ve ark 1998). AN’da BOS’ta normal CCK aktivitesi olduğunu gösteren başlangıçtaki bulgular, CCK aracılığıyla tokluğun arttığı varsayımıyla tutarlı değildir ve CCK peptidinin T lenfosit konsantrasyonlarının AN’da azalmış olması ilginçtir. (Jimerson and Wolfe 2004). AN’daki karma bulguların aksine BN hastalarında BOS ve T lenfositlerde CCK konsantrasyonları azalmıştır. BN’lı hastalarda yeme sonrası toklukta azalmaya katkısı olan bir faktör olarak, yeme testini takiben CCK salınımı azalmıştır. Bu yanıtın tıkınırcasına yeme ve boşaltma davranışından kaynaklanan gastrik fizyolojideki değişmenin bir sonucu olması olasıdır (Jimerson and Wolfe 2004). Midenin endokrin hücreleri tarafından salgılanan Ghrelin, büyüme hormonu sekretuar reseptörün endojen agonistidir (Connan ve Stanley 2003). Ghrelinin, NPY ve AgRP aracılığıyla yiyecek alımını artırdığı düşünülmektedir. Dolaşımdaki ghrelin düzeyleri açlık sırasında yükselir ve yiyecek alımının ardından düşer. Ghrelinin periferik olarak verilmesi sağlıklı gönüllülerde açlık derecesini artırır ve yemek alınımını güçlendirir (Jimerson and Wolfe 2004). Klinik çalışmalar AN’lı hastalarda plazma ghrelin düzeylerinin benzer yaştaki sağlıklı gönüllülerden ve yeme bozukluğu belirtileri olmaksızın yapısal olarak zayıf kişilerden yüksek olduğunu göstermiştir. Bulimik tip-AN’daki ghrelin düzeyleri, kısıtlayıcı tip-AN’dan daha yüksektir. AN’lı hastalar normal bir yemeğin ardından ghrelin düzeylerinde kontrol gruplarında gözlenen düşüşü göstermezler. Hastaların tekrar kilo almasının ardından ghrelin düzeylerinin normal değerlerine gerilemesi, bu anormalliklerin bazılarının beslenme
Yeme Bozukluklarının Nörobiyolojisi
anormalliklerine bağlı olabileceğini düşündürmektedir. BN’daki bulgular ise daha az tutarlıdır. Bir çalışmada bulimik hastalardaki gün ortası ghrelin düzeylerinin kontrollerden farklı olmadığı ancak standart bir yemeğe verilen ghrelin yanıtında azalma olduğu gösterilmiştir (Jimerson and Wolfe 2004). 4. Yeme bozukluklarında leptinin fonksiyonu Leptin ob geni tarafından kodlanan, baskın olarak beyaz yağ hücrelerinden salgılanan bir proteindir (Monteleone ve ark 2004) ve koroid pleksustaki reseptörlerine bağlanarak kan beyin engelini geçer (Cinemre 1999). Leptin biyolojik etkilerini özgül bir transmembran reseptörü ile etkileşerek gösterir. Son zamanlarda transmembran leptin reseptörünün sekretuar formu (ob-re) insan serumunda tanımlanmıştır. Ob-re’nin leptini bire bir oranında bağlayabildiği ve bu nedenle leptin aktivitesinin düzenlenmesinde işlev görebileceği gösterilmiştir (Monteleone ve ark 2004). Leptin orjinal olarak Kennedy tarafından önerilen lipostat geribildirim sisteminin eksik zincir halkasıdır. Lipostat hipotezinin özü, beyne yayılan ve iştah ve yiyecek alımını kontrol eden yağ dokusu kaynaklı sinyaller aracılığıyla beden ağırlığının sabit tutulduğudur (Hoek ve ark 1998). Leptin SSS’ni yağ dokusundaki enerji deposundan haberdar eden bir faktör gibi işlev görmektedir. Pozitif enerji dengesi koşullarında yağ deposu ve dolayısıyla leptin salınımı artar (Monteleone ve ark 2004). Artan leptin, hipotalamustaki reseptörleri aracılığıyla beslenmeyi azaltırken motor etkinliği, harcanan enerjiyi ve termogenezi artırır. Beslenme ve iştah baskılayıcı etkilerini NPY üzerinden gerçekleştirdiği ileri sürülmektedir (Cinemre 1999). Serum leptin düzeyleri, beden yağ kütlesi, yağ hücrelerinin boyutları ve BKI ile bağlantılıdır (Cinemre 1999). Fakat ağır diyet uygulama gibi kısa dönem enerji kısıtlanması durumunda, dolaşımdaki leptin beden ağırlığında değişiklik olmadan ya da minimal değişikliğe rağmen dramatik olarak artar. Bu nedenle, enerji dengesinin hem kısa hem de uzun süreli düzenlenmesinde açlığı baskılayıcı bir sinyal gibi davranır. Sonuç olarak dolaşımdaki leptin, sadece yağ dokusunu ve enerji dengesini yansıtmaz, diyetteki farklı yağ ve karbonhidrat içeriklerinin leptin üretimini farklı etkilemesi nedeniyle, aynı zamanda diyetteki besinlerden de etkilenir (Monteleone ve ark 2004). Yağ oranından bağımsız olarak, kadınlardaki serum leptin düzeyleri erkeklerden 3 kat daha yüksektir. Leptin düzeylerindeki cinsiyet farklılığından östrojen değil, androjen sorumlu tutulmaktadır. Özellikle testesteronun leptin üretimini baskıladığı ileri sürülmektedir (Cinemre 1999). Leptin, CRH ekspresyonunu düzenler ve CRH’ın santral olarak verilmesi beslenmeyi inhibe eder. BenTürkiye’de Psikiyatri / Cilt 9 - Sayý 2 - 2007
Esra Güney, Aslı Çepik Kuruoğlu
zer şekilde leptinin TRH mRNA’sını artırdığı gösterilmiştir. TRH’ın santral enjeksiyonu iştahı baskılar ve yiyecek alımını azaltır (Connan ve Stanley 2003). Son çalışmalarda leptinin aynı zamanda inflamasyon, anjiogenez, endokrin regülasyon, immün işlevler ve en önemlisi üreme gibi farklı fizyolojik işlevlerin bir kısmı için önemli bir hormon olduğu gösterilmiştir (Monteleone ve ark 2004). Leptin, gonodal eksen üzerinde uyarıcı bir etkiye sahiptir ve yetersiz besin alımı olduğunda azalmış salınımı üremeyi sağlayan aktivitenin inhibisyonuna yol açar. Bu azalmış üretim, üremeyle artan metabolik ihtiyaçlardan kaçınma şeklinde uygun bir dengeleyici düzenek olabilir (Monteleone ve ark 2004). AN’da leptin Malnutrisyonlu ve düşük kilolu AN hastalarında, plazma ve BOS leptin düzeylerinin normal kilolu sağlıklı kontrollere göre azalmış olduğu belirtilmiştir. Aşırı düşük kilo ve düşük yağ oranının varlığında bile dolaşımdaki leptin, enerji depolarının endojen bir sinyali gibi işlev gördüğünü işaret eder şekilde, hastaların BKİ ve vücut yağ kitlesiyle pozitif korelasyon göstermektedir (Monteleone ve ark 2004). Fakat, belli bir BKİ’nin altında (özellikle 14-17kg/m arasında ise) serum leptin düzeylerinin daha fazla azalmadığı fark edilmiştir (Cinemre 1999). Leptin değişiklikleri beden ağırlığının düzelmesiyle ortadan kalkar ve hormonun plazma ve BOS düzeylerinin her ikiside uzun dönemli iyileşmiş AN hastalarında kontrol değerlerine benzer olarak gözlenir. AN hastalarının yeniden beslenme tedavisi sırasında, kilonun tekrar kazanılmasıyla birlikte, leptin konsantrasyonu giderek artar ve özellikle çok hızlı kilo alan vakalarda orantısız olarak yüksek değerlere ulaşır. AN’lı hastalarda tekrar beslenme sırasında ortaya çıkan hiperleptineminin, bu hastalarda hedeflenen kiloya ulaşma ve bu kiloyu sürdürmedeki güçlüklerinde önemli bir faktör olabileceği tartışılmaktadır. Dolaşımdaki ob-re düzeylerinin düşük kilolu AN’lı kadınlarda dramatik olarak artması nedeniyle, bu değişikliklerin hücre yüzeyindeki leptin reseptörlerinin upregülasyonunu yansıttığı varsayılmıştır. AN hastalarındaki kilo alımı sırasında dolaşımdaki leptinin çok hızlı ve orantısız artışının, kuramsal olarak terapötik süreçle zıt olabilecek şekilde, leptinle uyarılan iştah baskılanmasında ve enerji tüketiminde artışla sonuçlanabileceği ileri sürülmüştür. Bu görüş, beslenme tedavisi altındaki anoreksik kişilerde, dolaşımdaki leptinin artışı anlamına gelen çok hızlı kilo alımının kötü prognozla ilişkili olabileceği şeklindeki varsayımla uyumludur (Monteleone ve ark 2004). Serum leptin düzeylerindeki değişikliklerin doğrudan AN’nın etyolojisiyle ilişkili olmaktan çok, kronik malnutrisyon ve azalmış yağ dokusu sonucu oluştuğu Psychiatry in Türkiye / Volume 9 - Number 2 - 2007
115
açıktır (Monteleone ve ark 2004). Ancak hastalık sırasındaki düşük leptin düzeyleri amenore, hipotiroidizm, hiperkortizolizm, osteopeni, immün değişiklikleri etkileyebilmektedir (Monteleone ve ark 2004). Normal kilolu bir kadında 5 μg/l üzerinde olan serum leptin düzeyleri, AN’lı kadın hastada sıklıkla 3 μg/l altındadır (Cinemre 1999). 1.85 μg/l altındaki serum leptin düzeylerinin kadın hastalarda yaşam boyu amenore öyküsü ve normalin altında serum LH düzeyleriyle ilşkili olduğunu ileri süren kanıtlar vardır (Monteleone ve ark 2004). AN’da amenore hipotalamik GnRH salınımındaki yetersizlik ile bağlantılandırılmıştır. Leptin hipotalamo-hipofizer-gonadal eksen üzerine merkezi etki yaptığı gibi gonadlar üzerine de doğrudan etki eder. Leptin reseptörleri hipotalamus dışında overler, testisler ve plasentada da bulunmaktadır. Düşük kilolu kadınlarda adet düzenini korunması için eşik değer olarak 1.85 μg/l leptin düzeylerine gereksinim olduğu ileri sürülmüştür (Cinemre 1999). Diyet tedavisine yanıt olarak serum leptin düzeylerindeki artış, serum LH ve FSH düzeylerindeki artış ile anlamlı bir korelasyon gösterir. Ne var ki, kilonun düzelmesi daima menstruasyonun yeniden başlamasını sağlamamaktadır. Düzelme döneminde BKİ normale dönse bile, bu hastaların olasılıkla metabolik olarak en uygun durumu temsil eden önceki düzeylere ulaşamamalarından dolayı, metabolik yönden hala düzelemedikleri düşünülmektedir AN’lı kadınların %90’ı kilo alımıyla hemen her zaman düzelmeyen osteopeni sergilerler. Yakın zamanda açlık sırasındaki leptin düşüşüne plazma osteokalsin (osteoblastik aktivitenin göstergesi) düzeyinde düşmenin ve bu nedenle kemik oluşumunda azalmanın eşlik ettiği ve aç farelere leptin verilmesiyle osteokalsindeki düşmenin önlendiği gösterilmiştir. Ayrıca leptinin lenfopoez, eritropoez, myelopoez üzerinde uyarıcı etkisi olması nedeniyle, düşük leptinin kortizol düzeylerinde artışla birlikte açlık sırasındaki immün supresyona aracılık edebileceği düşünülmektedir. Bu nedenle AN’da düşük leptin düzeyleri, hastalık sırasında gözlenen immün işlevlerdeki disregülasyona katkıda bulunabilir (Monteleone ve ark 2004). BN’da leptin AN’lı hastalarda plazma leptin düzeyi hemen her zaman düşükken, bulimik kadınlardaki leptin düzeyleri AN ve normal kontrollerin değerleri arasında değişir. Beden ağırlığının leptin salınımının major belirleyicisi olmasına rağmen, leptinin az salgılandığı bir grup BN hastası vardır. Düşük leptin düzeylerine sahip BN’lı kadınlar, normal leptin salınımına sahip olanlarla karşılaştırıldığında, hastalık süresinin daha uzun olduğu ve günlük tıkınırcasına yeme-kusma epizodu sayısının anlamlı derecede fazla olduğu bulunmuştur. Bu du-
116
rum, hastalığın süresi ve şiddetinin leptin hiposekresyonunun belirleyicisi olabileceğini düşündürmektedir. Aynı zamanda deneysel aşırı yeme davranışının leptinin diurnal ritmini (nokturnal artış gösterip gece 2’de doruk noktasına ulaşır) düzleştirdiği doğrulanmıştır. Bu nedenle, tıkınırcasına yeme özellikle kronik ve şiddetli olduğunda leptin üretimini bozar. Fakat aşırı yeme leptin üretiminda kalıcı bozulma için yeterli değildir. Bulimik hastalarda doğru olmayan yiyecek seçimi, diyette bazı makro/mikrobesinlerin eksikliğine yol açabilir ve bu da leptin üretimini etkileyebilir. Böylece AN benzeri leptin konsantrasyonuna sahip bulimik hastalarda, enerji dengesindeki akut değişikliklerin bir göstergesi olarak leptin işlevi kaybolmuştur ve leptindeki değişiklikler aşırı yeme davranışını güçlendirebilir. BN’da menstrual düzensizlikler AN’dan daha az sıklıkta gözlenir. Amenore ve oligomenoreli bulimik kadınlardaki plazma leptin düzeyi, normal menstruasyon gören kadınlardan daha düşüktür. BN’da kimi zaman gelişen menstruel düzensizlikler üzerinde leptinin rolü henüz yeterince anlaşılmış değildir. AN ve BN etyolojisiyle doğrudan ilişkili olmamasına rağmen leptin üretimindeki değişiklikler bu hastalıkların prognozu ve seyrinde önemli bir etkiye sahiptir (Monteleone ve ark 2004). 5. Yeme bozukluklarında hormonal değişiklikler Hipotalamik-hipofiz-adrenal (HPA) eksen stres ile aktive edildiğinde üreme sistemi üzerine inhibitör etki ortaya çıkarır. Kortikotropin-salgılatıcı hormon (CRH), hipotalamik gonodotropin-salgılatıcı hormon (GnRH) salınımını ve glukokortikoidler hipofizer LH ve overyen östrojen ve progesteron salınımını inhibe eder. Bu etkenler anksiyete, depresyon, yeme bozuklukları, Cushing sendromunun hipogonadizmi, kronik aşırı fiziksel egzersiz ve malnutrisyonda gözlenen, stresin yol açtığı “hipotalamik” amenoreden sorumludur (Kalantaridou ve ark 2004) İnfertil kadınlarda AN, BN ve BTA-YB yaygınlıkları sırasıyla %4, %12 ve %44 olarak bulunmuştur. Yeme bozukluklarının klinik ve subklinik formlarında erken dönemde ortaya çıkan hormanal değişikliklere eşlik eden menstruel bozukluklar ve infertilite çok sık olarak gözlenmektedir. Resch ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada infertilite nedeniyle başvuran 58 hastanın 14’ünde klinik ve subklinik BN, 22’sinde BTA-YB, 5’inin AN ile uyumlu olarak patolojik zayıflığının olduğu bulunmuş. BN’lı hastaların tümünün düşük FSH ve LH düzeylerine, başka türlü adlandırılamayan yeme bozukluklu grubun düşük FSH ve LH düzeyleri ve hastalığın şiddeti ile orantılı olarak yüksek androstenedion ve testesteron düzeylerine sahip oldukları gözlenmiştir. Yeme bozukluklarında infertiliteye yol açan hormonal
Yeme Bozukluklarının Nörobiyolojisi
değişiklikleri açıklamak için bir çok görüş vardır. Warren ve ark. hipotalamik disfonksiyonun, aşırı fiziksel egzersiz yapan vakalarda, GnRH inhibisyonu yoluyla hipoöstrojenizme yol açtığını ve bunun menstrual gecikme ve siklus bozukluklarıyla sonuçlandığını belirtmişlerdir. Hiperandrojenizm patojenik bir ajan olarak daha az sıklıkta bulunmuştur (Resch ve ark 2004).
SONUÇ Geçmişte, yeme bozukluklarının etyolojisinde sıklıkla toplumsal ve psikolojik nedenlerin suçlanmış olmasına karşın, biyolojik etkenlerle ilişkili araştırma tekniklerinin ve bu konuya olan ilginin artmasıyla birlikte etyolojiye nörobiyolojik faktörlerin katkısına dair giderek artan bulgular edinilmektedir. Bu yönde yapılan araştırmalar yeme bozukluğunun tedavisinde yeni gelişmelere ışık tutmaktadır. Ne var ki; bu medikal tedavilerin klinik pratikte kullanılabilmesi için daha çok çalışmaya ve yeme bozukluklarının nörobiyolojisi hakkında daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır.
KAYNAKLAR Bulik MC (2005). Exploring the gene-environment nexus in eating disorders. J Psychiatry Neuroscience, 30(5): 335-9. Bulik MC and Tozzi F (2004). Genetics in eating disorders: state of the science. CNS spectrums, 9 (7): 511-515. Cinemre B (1999). Yeme Bozuklukları: Epidemiyoloji ve eşlik eden hastalıklar. Ege Psikiyatri Sürekli Yayınları, 4(2), 175-203. Connan F & Stanley S (2003). Biology of Appetite and Weight Regulation. In J. Treasure, U. Schmidt & E.Van Furth, (Eds) Handbook of Eating Disorders, England: John Wiley and Sons. Hoek WH, Treasure JL, Katman MA (1998). Neurobiology in the treatment of Eating Disorders, Jonn Wiley & Sons Ltd. Jimerson DJ, Wolfe BE (2004). Neuropeptides in eating disorders. CNS spectrum, 9(7): 516-522. Kalantaridou SN, Makrigiannakis A, Zoumakis E, Chrousos GP (2004). J Reprod Immunol, 62(1-2): 61-8. Katherina A., Halmi, MD (2004) Neurobiology of eating disorders: A resurgence of investigations. CNS Spectrums. Kaye HW, Frank GK, Bailer UF, Henry SE (2005). Neurobiology of anorexia Nervosa: Clinical implications of alterations of the function of serotonin and other neuronal systems. Int J Eat Disord, 37: S15-S19. Klump LK, Gobrogge KL (2005). A rewiew and primer of moleculer genetic studies of anorexia nervosa. Int J Eat Disorder, 37: S43-48. Monteleone P, Dilieto A, Castaldo E, Maj M (2004) Leptin functioning in eating disorders. CNS Spectrums; 9(7): 523-529. Resch M, Szendei G, Haasz P (2004). Blumia from a gynecological view: hormonal changes. Journal of Obstetrics and Gynaecology, 24 (8): 907910. Södersten P, Bergh C, Ammar A (2003). Anorexia Nervosa: towards a neurobiologically based therapy. Europan Journal of Pharmacology, 480(1-3), 67-74. Yüksel N (2006) Ruhsal Hastalıklar. 3.baskı. MN medikal & Nobel Ltd., 325337.
Türkiye’de Psikiyatri / Cilt 9 - Sayý 2 - 2007