INSULINOTERAPIA VENCIENDO MITOS by Armando Arana

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PROLOGO La diabetes mellitus, es una enfermedad metabólica compleja de varias etiologías, con defectos en la acción y/o secreción de la insulina, cuya alteración principal es la hiperglucemia, la que le da personalidad propia a este desorden, haciendo que ésta se perpetúe a lo largo de la vida del paciente. La falta de INSULINA, total o parcial es responsable de varios desórdenes metabólicos y de complicaciones asociadas. El presente texto trata de vencer una serie de mitos que se han forjado en la utilización de insulina principalmente en el tratamiento de la diabetes tipo 2 La elaboración de este Libro sobre INSULINA está, dirigido a los estudiosos de esta patología; conocer y comprender la diabetes, son los objetivos que pertenecen al ámbito de nuestra formación Científica y siguiendo los postulados de la docencia universitaria. Cientos de estudios se han realizado sobre el uso de la Insulina, el presente texto, trata de aclarar ciertas dudas sobre el manejo racional de la hormona en aquellos pacientes que la requieran. Expreso mi agradecimiento para quienes escribieron los capítulos del presente texto. Profesores que expresaron sus conocimientos y amistad solidaria con este servidor. Mi reconocimiento a los médicos que asistieron al 1°,2º y 3º curso Taller de INSULINOTERAPIA, y que durante los días que duró este evento se esforzaron por mejorar sus conocimientos y participaron activamente en el mismo. El presente Libro nos orienta a comprender más la diabetes y a manejar eficientemente y con responsabilidad la insulina. Un reconocimiento a la distancia a nuestros maestros que desde las aulas universitarias nos iluminaron en el hábito de aprender enseñando.

Dr. Francisco Vera Vargas Past-Presidente de la Sociedad de Endocrinología Núcleo Guayas Sociedad Ecuatoriana de Endocrinología 2002-2004

INDICE DE CAPITULOS CAPITULO 1. Algo de Historia sobre la Diabetes. Francisco Vera Vargas. Alberto Cordero Aroca, Melquiades Muriel Zambrano; Xavier Arias Paredes Antecedentes Históricos Definiendo la Diabetes Patofisiología y etiología de la Diabetes Tipo 1 y 2 Diagnosticando la Diabetes Mellitus CAPITULO 2. Las primeras insulinas. Ernesto Carrasco Reyes, Ricardo Mantilla Giler+, Francisco Corredores Torres. INSULINA el gran descubrimiento La Insulina Prima Las insulinas bovinas y porcinas CAPITULO 3. Insulinas Humanas. Ángel Segale Bajaña-, Armando Salcedo Arana, Alfredo Salazar Sánchez, Kléber Sánchez Castro. Insulina regular Insulina NPH Insulina lenta Insulina ultralenta Combinaciones de insulinas humanas CAPITULO 4. Análogos de insulina. Francisco Vera Vargas. Enrique López Gavilánez. Manuel Navarro Chávez Insulina Lispro. Insulina Aspart Insulina Detemir Insulina Glargina. Combinaciones de análogos

CAPITULO 5. Insulinas Nasales, Inhaladas, Orales y otras Francisco Vera Vargas, Paulino Castillo, Pablo Segarra Vera. Insulina Inhalada. Insulina Oral o Bucal Parches de Insulina Pellets de Insulinas

CAPITULO 6. INSULINIZACION EN LA PRACTICA MEDICA Francisco Vera Vargas. Enrique López Gavilánez, Noemí Bautista Litardo, Paulino Castillo Insulinas y antidiabéticos Insulinas en atención primaria Insulinas temprana

CAPITULO 7 “EL FUTURO: Cuando el destino nos alcance”. Francisco Vera Vargas. María Soledad Verdesoto Carcelén, Fausto Padilla Guevara, Ernesto Carrasco, Alfredo Salazar, Francisco Corredores Misceláneas Insulinas en investigación para el tratamiento de la diabetes mellitus

Nada bajo el sol es completamente nuevo, lo que está por hacerse, ya ha sido hecho y lo que está por ocurrir, ya ha sucedido”

Eclesiastés

“INSULINOTERAPIA” VENCIENDO MITOS

CAPITULO 1 ALGO DE HISTORIA DE LA DIABETES MELLITUS E INSULINA Francisco Vera Vargas. Alberto Cordero Aroca, Melquiades Muriel Zambrano, Xavier Arias Paredes ANTECEDENTES HISTORICOS La Diabetes Mellitus es una patología reconocida desde el comienzo de la humanidad, los datos se remontan desde las guerras helénicas, pero el dato más concreto y que persiste es el Papiro de Ebers que data del año 1550 a.c. descubierto por el alemán George Ebers en Egipto en el año 1862, donde se describe la poliuria que recuerda a la diabetes El nombre médico de la Diabetes Mellitus deriva de 2 idiomas, el griego Diabetes que significa “salir con fuerza” y el latín Mellitus que significa “dulce como la miel” Utilizada por primera vez por Aretaeus de Cappadocia en el siglo II d.c. Aretaeus describió clínicamente a la Diabetes en la que indicaba que el aumento de la micción, la intensa sed, el aumento del apetito y la pérdida de peso, son características de esta enfermedad, las cuales son reconocidas hoy en día como signos y síntomas de esta patología. Agregaba además que la diabetes es una dolencia terrible, donde la carne y los miembros se pierden por la orina, el afectado no deja de orinar, el flujo es incesante, como la apertura de los acueductos. La vida es corta, desagradable y dolorosa, la sed es insaciable. Si dejan de beber sus cuerpos se resecan, las vísceras parecen abrasadas, sufren náuseas, agitación, sed ardiente y fallecen en breve tiempo (Historia de la Diabetes: Gareth Williams – Liverpool. 1999)

ARETAEUS DE CAPPADOCIA (Historia de la Diabetes: Cortesía de MercK C.A. Archivos 2005) Autorizado mediante oficio del 2007.02.13 Otros autores como Susruta en la India entre el siglo V y VI d.c. describía el sabor dulce como la miel, de la orina de los pacientes poliúricos, que atraía a las hormigas

En estas descripciones se mencionan 2 formas de la enfermedad; en personas de mayor edad y obesas y la otra en personas delgadas que no sobrevivían mucho tiempo. La división anticipaba la clasificación en diabetes tipo 1 y 2 (Historia de la Diabetes: Gareth Williams – Liverpool. 1999)

AVICENA (980 – 1037) EL LIBRO DE LA CURACION CANON DE MEDICINA

A finales del siglo IX, Avicena nos habla en su libro de la curación, sobre esta enfermedad, que termina tempranamente con la vida de quienes la padecen y da sus recomendaciones sobre el control de la alimentación y lo perjudicial del exceso de carbohidratos a quienes padecen de este mal. Sobre sus recomendaciones surgió un dicho que hasta la actualidad se lo recuerda “más mató la cena que Avicena” se refería por supuesto al exceso de una comida rica en carbohidratos. Se atrevió a probar la orina de un pacientes con diabetes y encontró que era dulce como la miel (Historia de la Diabetes - Cortesía de Merck C.A. Archivos 2005) Autorizado mediante oficio 2007.02.13 En el año 1527 PARACELSO nos habla de las “sales secas” observada en la orina de pacientes diabéticos.

Paracelso vertió la orina de un diabético en un recipiente transparente y la hizo hervir a fuego lento, el líquido se transformó en una especie de jarabe que al evaporarse dejó un polvo blanco a esto las llamó sales secas, decía que los cristales se producían en la sangre y eran responsables de la sed excesiva, su precipitación en los riñones y luego en la orina se debía a una falla de las fuerzas reguladoras del organismo, hacía referencia a lo dulce de la orina de sus pacientes que presentaban diabetes (Historia de la Diabetes - Cortesía de Merck C.A. 2005) En el siglo XVII el médico ingles Thomas Willis probó la orina de un diabético encontrándola dulce como la miel, pero ya Susruta en el siglo V y después Avicena en el siglo IX habían recurrido al sabor de la orina como indicador de la presencia de diabetes en sus pacientes En occidente no conocían de los descubrimientos acaecidos siglos antes por Susruta y Avicena en el oriente, por eso para Thomas Willis fue un hallazgo increíble el sabor dulce de la orina de un diabético y para toda la medicina occidental, mas de mil años después que ya había sido relatado

En 1788 Thomas Cawley al realizar la autopsia de un hombre que había fallecido a causa de diabetes pudo comprobar que el páncreas mostraba claras evidencias de daño, e insinúo la vinculación entre la diabetes y una falla en el funcionamiento del páncreas. Además comprobó daño en los riñones, ojos, vasos sanguíneos y nervios que se encuentran relacionados como complicaciones de la enfermedad, pero el no se atrevió a relacionar que estos cambios eran producto de la diabetes En 1804 Johann Meter Frank en Viena- Austria describe las 2 diabetes la sacarina y la insípida, que las llamaba la verdadera y la falsa A finales del siglo XVIII John Rollo en el Reino Unido describió todos los síntomas de la enfermedad y mencionaba el olor a acetona del aliento de los pacientes que confundió con un sutil olor a manzana. Inició en sus pacientes una terapia dietética, disminuyendo el aporte de carbohidratos en la alimentación y el aumento de proteínas, esta severa

dieta de 3 comidas se la siguió implementando por mucho tiempo, aunque ya Avicena 9 siglos antes lo indicaba en el canon de la medicina (Historia de la Diabetes: Gareth Williams – Liverpool. 1999)

En 1877 Claude Bernard en París en sus experimentos con animales observó que el hígado producía una secreción interna (glucógeno) elaborada a partir de alimentos, observó que el hígado entregaba glucosa al torrente sanguíneo y supuso que esa secreción azucarada era la causa de la diabetes decía que el azúcar que aparece en la orina de los diabéticos se almacena en el hígado en forma de glucógeno En 1867 en Berlín el fisiólogo alemán Paúl Langerhans descubrió en el páncreas la existencia de las células islotes que llevan su nombre Langerhans no pudo identificar cual era la función de las células de los islotes aunque las clasificó en alfa, beta, delta PP y D1 En 1893 el francés Edgard Laguesse demostró que las células identificadas por Langerhans producían secreciones internas Otros investigadores comprobaron que las células beta secretaban una sustancia específica diferente al resto de células del páncreas que la llamaron “islotina” más tarde se la definió como “insulina”

DEFINIENDO LA DIABETES “La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica de varías etiologías caracterizada por la elevación crónica de la concentración sanguínea de glucosa, causada por un déficit absoluto o relativo de insulina, haciendo que la hiperglucemia se perpetúe a lo largo de la vida del paciente que la padece” “La diabetes es un estado de muerte cardiovascular prematura, que esta asociada a hiperglucemia crónica y puede también estar asociada con ceguera y fallo renal” (Miles Fisher, Dublín 1996)

Los 2 tipos de diabetes son la tipo 1 llamada insulinodependiente o insulinorequiriente para sobrevivir, y la tipo 2 llamada no insulinodependiente La diabetes tipo 1 se presenta principalmente durante la niñez y al inicio de la vida adulta, se cree que es debida a la destrucción de origen autoinmune de las células beta de los islotes de Langerhans y representa el 20% de los casos en los países nórdicos La diabetes tipo 2 suele iniciarse en la edad adulta, es la forma más frecuente, ya que supone el 80% de los casos, pero en la actualidad este porcentaje ha ido creciendo y cada vez es más frecuente observar niños con diabetes tipo 2, debido al aumento de la obesidad en este grupo, se cree que se debe a la secreción insuficiente de insulina y/o a la resistencia a la acción de la insulina en las células blanco, cerca del 80% de los pacientes con diabetes tipo 2 son obesos PATOFISIOLOGIA DE LA DIABETES TIPO 1 y 2 La diabetes tipo 1 puede aparecer en cualquier edad, pero de preferencia en niños y adultos, con incidencia antes de la edad escolar y otro pico en la pubertad con más precocidad en las niñas La incidencia de diabetes es más frecuente en países nórdicos de Europa como Suecia y Finlandia y baja en países orientales, esto sugiere posible influencia de factores étnicos o ambientales en el comienzo de la patología.

EPIDEMIOLOGIA DIABETES TIPO 1

I N C I D EN C I A D E D I A B E TE S X C I EN M I L H A B I TA N TE S X AÑO

25 20

NIÑAS

15 10 5

NIÑOS

ED A D EN EL M O M EN T O D E L D I A G N O S T I C O ( A Ñ O S )

Gareth Williams – Liverpool – Agosto 1999

En los meses invernales es donde más se diagnostica la diabetes tipo 1 eso nos indica la existencia de factores ambientales, podría ser consecuencia de un incremento de la demanda de insulina en el invierno o exposición a agentes ambientales que precipiten la enfermedad, como virus

EPIDEMIOLOGIA DIABETES TIPO 1

10- 14 AÑOS

20 15

5- 9 AÑOS 10 5

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I N C I D E N C I A D E D .M . T I P O 1 , E N F U N C I O N S I N TO M A TO L O G I A Y G R U P O S D E E D A D E N Gareth Williams – Liverpool – Agosto 1999

D EL M ES D E C O M I EN Z O D E N I Ñ OS Y N I ÑA S

También se menciona a la alimentación como determinante ambiental de la diabetes tipo 1 La incidencia va en aumento en varios países como los del norte de Europa y Estados Unidos.

EPIDEMIOLOGIA DIABETES TIPO 1 40 30

SUECIA

FINLANDIA

INCIDENCIA DE NUEVOS CASOS VARIA ENTRE DIFERENTES PAISES, EN CADA REGION DE UN PAIS, Y ENTRE DIFERENTES ETNIAS.

20 10

NORUEGA HUNGRIA

1965

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1 9 75

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I N C I D E N C I A D E D .M . TI P O 1 E N N I Ñ OS C O N E D A D ES D E 0 - 1 4 A Ñ O S E N P O B L A C I O N E S E U R OP EA S Gareth Williams – Liverpool – Agosto 1999

19 95

La causa más frecuente de la diabetes tipo 1 es la destrucción autoinmune de las células beta de los islotes. La etiología es compleja puede desencadenarse por factores ambientales, debe administrarse insulina ya que la deficiencia de insulina produce hiperglucemia y cetoacidosis Existe evidencia de un proceso autoinmune por la presencia de un infiltrado leucocitario inflamatorio, llamado islotinítis donde existe la presencia de radicales libres. Otros marcadores de autoinmunidad son los anticuerpos anti-células insulares (ICA) dirigidos contra el citosol de las células de los islotes y los anticuerpos anti-superficie de células insulares (ICSA), presentes en la circulación de individuos con diabetes tipo 1, los anticuerpos declinan a medida que avanza la patología. También existen autoantígenos que reaccionan con estos anticuerpos, como la descarboxilasa de ácido glutámico (GAD), en el 90% de diabéticos tipo1 de reciente diagnóstico presentan anticuerpos frente a una isoforma de esta enzima. En muchos pacientes diagnosticados recientemente están presentes los anticuerpos antiinsulina (IAA) La susceptibilidad hereditaria a la diabetes tipo 1 depende de genes del antígenos leucocitario humano (HLA) del brazo corto del cromosoma 6, los antígenos HLA son glicoproteínas de la superficie celular que muestran variabilidad debido al polimorfismo de los genes que la codifican, el 95% de diabéticos de raza blanca presentan HLA-Dr3 y/o DR4 que desempeñan un papel importante en el inicio de la respuesta autoinmune. Se ha implicado agentes ambientales en la etiología de la diabetes tipo 1, entre ellos la dieta y los virus como de la parotiditis y rubéola que preceden ocasionalmente a la diabetes tipo 1, también infección del virus Coxackie B4. Recordemos que la diabetes tipo 1, se caracteriza patofisiológicamente por ausencia en la producción de insulina, debido a un daño severo de las células beta, en los islotes pancreáticos.

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LIBERACION DE INTERLEUKINA 1 FACTOR DE NECROSIS TUMORAL INTERFERON ON ON

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RADICALES SUPEROXIDO M itocondrias

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SINTESA DE OXIDO NITRICO

ATP APOPTOSIS CELULAR Las causas de esta enfermedad no se conocen bien hasta la fecha pero existe fuerte evidencia de factores ambientales como la dieta, virus y reacciones autoinmunes También la presencia de óxido nítrico en cantidades tóxicas en los islotes de Langerhans, es la base fisiopatológica responsable de estas lesiones en las células, las que provocan inflamación de los islotes (islotinítis) con presencia de infiltrado leucocitario, las células blancas liberan interleukina 1 alfa (IL-1 alfa), factor de necrosis tumoral (FNT) e interferón gamma (INF- gamma), que interactúan con receptores específicos, localizados en la superficie de la célula beta, activando la enzima sintetasa de óxido nítrico, con la producción de ON La unión de óxido nítrico a los centros hierro sulfuro de la enzimas mitocondriales, inhibe la actividad enzimática y compromete el metabolismo oxidativo de estos organelos, esto lleva a una disminución de ATP que ocasiona desequilibrio energético apagando progresivamente a la célula hasta llevarla a la muerte, este efecto deletéreo del ON, se encuentra potenciado por la presencia de radicales superóxido, que contribuyen a la apoptosis de la célula beta.

PREVALENCIA DE DIABETES TIPO 2 Diabetes Mellit us

I N DI OS M AP U CH E CH I N OS P OL A C OS B R AS I L EÑ OS I TA L I A N OS B L A N C OS -U SA H I SP A N OS-R -U S A P O R TOR R I Q U EÑ O S CH I N OS-M A U R I CI O H I SP A N OS-U -U SA H I N DUES R U R ALES H I N DU ES U R B AN OS M I CR ON ES I OS U R B A N OS M I CR ON ESI A I N D I OS P I M A

Intolerancia a La Glucosa

P R EV A LEN CI A % D .M . E I TG E N P O B L A C I O N E S Y E D A D E S 3 0 - 6 4 A Ñ O S Gareth Williams – Liverpool – Agosto 1999

En cuanto a la diabetes tipo 2, es la más común, muchos factores de riesgo se asocian a la enfermedad como historia familiar de diabetes, edad, obesidad, etnia y región geográfica. La prevalencia de diabetes e intolerancia a la glucosa aumentan con la edad, la mayoría de pacientes son diagnosticados a partir de los 40 años. La occidentalización y cambios en el estilo de vida ha hecho que aumente el sobrepeso y el sedentarismo. Las tasas más elevadas de diabetes se observan en los indios PIMA de Arizona- EEUU, la más baja < 1% en comunidades rurales de China y Chile. Alrededor del 80% de diabéticos tipo 2 son obesos, el riesgo de desarrollar diabetes aumenta tanto en varones como en mujeres a medida que aumenta el sobrepeso, debido a la disminución de la sensibilidad a la insulina.

La prevalencia de diabetes tipo 2 es más elevada en países con una dieta rica en grasa saturada, a diferencia de esquimales y japoneses que consumen aceite de pescado presentan baja frecuencia de diabetes Ocurren 3 anormalidades en la diabetes tipo 2: resistencia a la insulina, aumento en la producción hepática de glucosa y pobre funcionamiento de la célula beta La fisiopatología de la diabetes tipo 2 es incierta pero existe una relación genética clara. El 50% de los pacientes con esta enfermedad no se percatan que la tienen, puede ser asintomática con tan solo modestos cambios en la glucosa sanguínea basal, los cuales generalmente son irreversibles. La resistencia a la insulina parece ser el primer estadío del padecimiento, causado por un número inadecuado de receptores y u deficiente sistema de transporte. Al comienzo las cifras de glucosa e insulina son normales, pero a medida que avanza el daño endotelial, se produce una hiperinsulinemia compensadora, para manejar la sobrecarga de glucosa que observamos en los estados de intolerancia a los glúcidos, mientras la resistencia a la insulina aumenta, cuando nos encontramos en la diabetes franca han transcurrido entre 5 a 10 años del desarrollo de la enfermedad, encontrando hiperglucemia, mayor resistencia a la insulina, mientras la producción de insulina decae, como lo observamos en el siguiente gráfico De Fronzo. Diabetes Care. 1999

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INTOLERANCIA A LA GLUCOSA

DIABETES TIPO 2

RESISTENCIA INSULINICA GLUCOSA EN AYUNAS PRODUCCION DE INSULINA

El primer sitio donde ocurre resistencia a la insulina es el músculo Donde ocurren defectos primarios celulares en la acción de la insulina, esto ocasiona deterioro de la actividad de la tirosinkinasa del receptor insulínico, produciéndose una disminución de los glucotransportadores o carriers (GLUT-4), con el subsecuente aumento de ácidos grasos libres y disminución en la síntesis de glucógeno, este fenómeno ocasiona disminución de la actividad de la piruvatodeshidrogenasa, llevando subsecuentemente a producir una alteración en el metabolismo de la glucosa celular. Este estado condiciona a que la hiperglucemia se perpetúe ocasionando el fenómeno de glucotoxicidad

• Î Û Í × Í Ì Û Ò Ý× ß ß Ô ß × Ò Í Ë Ô × Ò ß MUSCULO SITIO PRIMARIO DE RESISTENCIA A LA INSULINA MUSCULO

DEFECTOS CELULARES EN ACCION DE INSULINA DETERIORO DE ACTIVIDAD DE TIROSINKINASA DEL RECEPTOR INSULINICO GLUT 4

A.G.L.

SINTESIS DE GLUCOGENO ACTIVIDAD DE PIRUVATODESHIDROGENASA

METABOLISMO DE GLUCOSA CELULAR ALTERADO Adaptado por Dr. Francisco Vera . 2004

El otro fenómeno que ocurre es el de lipotoxicidad, donde no se produce la respuesta en cascada de las kinasas, sino que aparece la protein kinasa C, atípica que libera una insulina de mala calidad, aumentando las cifras de glucosa, de resistina, adipsina y leptina con la subsecuente disminución de adiponectina (hormona buena del adipocito), aumento en la liberación de ácidos grasos libres, desencadenando aumento de los triglicéridos que no son hidrolizados por la insulina y disminución del HDL-C Además encontramos aumento del factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa) y del PAI-1 En la gráfica podemos observar estos cambios que constituyen el fenómeno de lipotoxicidad

LIPOTOXICIDAD PRE-ADIPOCITO

× Ò Í ËÔ× Ò Ñ Î Û Í × Í Ì Û Ò Ý× ß

ADIPOCITO

PAI - 1 FNT alfa ADIPONECTINA A.G.L. TRIGLICERIDOS V LD L-C

PI3K

LEPTINA ADIPSINA

PPAR-

LD L-C III

RESISTINA GLUCOSA HEPATICA

INSULINA

La segunda alteración que ocurre en la diabetes tipo 2, es la gluconeogénesis, que no es otra cosa que grandes e inadecuadas cantidades de glucosa en el hígado, los sustratos aumentan la producción de glucosa, condicionando hiperglucemia, disminuye la producción de insulina, perpetuándose la diabetes mellitus con el subsecuente daño deletéreo que ocasiona Ver gráfico

• ÙÔ Ë ÝÑ Ò Û Ñ ÙÛ Ò Û Í × Í GRANDES e INADECUADAS CANTIDADES DE GLUCOSA EN HIGADO

ADIPOCITO

FUENTE DE ENERGIA SUSTRATOS

HIGADO G

PRODUCCION DE GLUCOSA

Adaptado por Dr. Francisco Vera . 2004

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DIABETES MELLITUS

La tercera anomalía que encontramos en la diabetes tipo 2, es el pobre funcionamiento de la célula beta. Normalmente en la 1° fase se libera el mayor bolo de células beta, minutos después de la ingestión de alimentos, lo que se denomina liberación postprandial de insulina. En la fase 2, después de la ingestión de alimentos, se produce una liberación sostenida de insulina estimulada por la glucosa. En la diabetes tipo 2 la primera fase se encuentra deteriorada, la glucosa aumenta permanentemente, llevando al agotamiento de la célula beta.

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FASE 1

GLUCOSA P P

AGOTAMIENTO DE LAS CELULAS Adaptado por Dr. Francisco Vera . 2004

DIAGNOSTICANDO LA DIABETES MELLITUS El diagnóstico de la diabetes se lo identifica por hiperglucemia crónica Desde 1980 las recomendaciones de la OMS unificaron los criterios diagnósticos y la clasificación de la diabetes En 1997 la American Diabetes Association propuso la modificación de los criterios diagnósticos, reduciendo a 126 mg/dl (7.0 mmol/l) el nivel de glucosa plasmática para diagnosticar diabetes. Estos criterios han sido aceptados en la actualidad, de manera que para el diagnóstico de la diabetes se aceptan las presentes cifras:

CAPITULO 2 LAS PRIMERAS INSULINAS Ernesto Carrasco Reyes, Ricardo Mantilla Giler+, Francisco Corredores Torres INSULINA EL GRAN DESCUBRIMIENTO En 1889 Oskar Minkowski y Josef von Mering de Estrasburgo, extrajeron el páncreas de un canino con el fin de comprobar si se trataba de un órgano esencial para la vida, el perro desarrollo signos típicos de diabetes, con polidipsia, poliuria y caquexia, que se asociaron a glucosuria e hiperglucemia, demostrando que una alteración del páncreas es la causa de diabetes. A comienzos del siglo XX investigadores como el alemán Georg Zuelzer, el rumano Nicolás Paulescu y los americanos E. L. Scout e Israel Kleiner, aislaron extractos impuros de páncreas con actividad hipoglucemiante. La INSULINA fue descubierta en la Universidad de Toronto, Canadá, en 1921 gracias al trabajo de colaboración del Cirujano Frederick Banting, su ayudante Charles H Best, el bioquímico James B Collip y el fisiólogo JJR Macleod Banting y Best en los experimentos realizados en la perra Marjorie, hacen referencia a la administración de insulina. Estos investigadores prepararon extractos en frío de páncreas canino, lo inyectaron a perros diabéticos pancreatectomizados y mostraron un descenso de las concentraciones sanguíneas de glucosa. Collip desarrolló un protocolo de extracción mejorado, y el primer paciente diabético, un joven de 14 años llamado Leonard Thompson, fue tratado el 1 de enero de 1922. Se desarrolló un procedimiento de extracción viable en los EEUU con lo que a partir de 1923 la insulina estaba disponible en Norteamérica y Europa.

En agosto de 1922, en Boston, Massachusetts, el norteamericano Elliot P. Joslin fue el primer médico en adquirir experiencia con la insulina, trató durante un año a 293 pacientes diabéticos e introdujo la educación sistemática a sus pacientes En 1955 el Dr. Frederick Sanger científico de Cambridge, descubrió la estructura primaria de la insulina, es decir la secuencia de aminoácidos de las 2 cadenas que integran la molécula, Sanger en 1958 recibió el premio Nobel por su trabajo.

* * Phe

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Residuos comunes entre insulinas naturales

Residuos involucrados en unión a receptor Frederick Sanger 1955

(Cortesía de Merck C.A. Archivos 2005) Autorizado mediante oficio 2007.02.13

Ser Cis

Gli

En 1969 Dorothy Hodgkin y colaboradores describieron la estructura tridimensional de la insulina utilizando datos de cristalografía por rayos X, esto les significó el premio Nobel.

Estructuras de cristales de insulina Insulina nativa

3.7Å

Dorothy Hodgkin y col 1969

(Cortesía de MercK C.A. - Archivos 2005) Autorizado mediante oficio 2007.02.13

LA INSULINA PRIMA Comenzó con el trabajo realizado por Banting y Best, extrayendo un producto activo de los canales excretores del páncreas de algunos animales y después inyectarlos en perros diabéticos. Ligaron el ducto pancreático que lleva los fermentos al tubo digestivo, esperaron que el órgano se atrofiara en algunas semanas y elaboraron un extracto con la glándula restante, obtuvieron el extracto a partir de una solución salina de los islotes de Langerhans triturados, que conservaron intactos luego de la atrofia del páncreas. Inyectaron la sustancia obtenida vía intravenosa a un perro diabético a punto de morir, luego de algunas horas el perro se levantó, ladró y movió la cola, el extracto lo mantenía vivo por poco menos de 2 días. En el camal local encontraron el material orgánico que buscaban, a partir del páncreas de fetos de buey extrajeron la cantidad suficiente para que los perros vivieran por mucho tiempo y se conserven sanos. A partir de este evento Mac Leod dedicó la totalidad de su equipo al aislamiento, depuración y comprobación del extracto antidiabético. Bautizado como insulina, los experimentos decisivos se realizaron entre el 7 y 14 de Agosto de 1921, detectándose algunas reacciones tóxicas, Mac Leod incorporó a su equipo a James B Collip que era bioquímico famoso. Collip logró desarrollar la purificación del extracto y obtener la insulina que permitiría controlar la diabetes. En enero de 1922, la insulina fue aplicada por primera vez en el cuerpo de un paciente, se trataba de Leonard Thompson, un joven de 14 años de edad, 30 kilos de peso, que había desarrollado la diabetes años antes, este joven prácticamente era un cadáver en vida cuando ingresó de urgencia al Hospital General de Toronto, en diciembre de 1921. Un mes después de su ingreso, Banting decidió inyectarle vía intramuscular 15 ml de insulina, Thompson experimentó reacciones adversas, se formaron abscesos en los sitios de inyección y su estado se agravó, sin embargo el azúcar en la sangre bajó de inmediato Se refinó el producto y Collip 6 semanas después le inyectó el extracto purificado, con efectos sorprendentes, la glucosa del joven descendió en 24 horas, desaparecieron las partículas de glucosa y acetona en la orina y, de

igual manera aumentó de peso y recuperó las fuerzas. Luego de unos días se estabilizó, pudo dejar la cama y luego el hospital. Durante 13 años pudo vivir de manera normal hasta que contrajo una bronconeumonía a los 27 años de edad, lo que provocó su muerte Desde entonces hasta la actualidad se han producido una serie de adelantos en el campo de la elaboración de insulinas

INSULINAS DE ORIGEN ANIMAL Hasta mediados del año 1993 en nuestro país el Ecuador solo teníamos insulina de origen animal Las insulinas de origen animal o de tipo extractivo pueden ser obtenidas de numerosas especies de animales, pero para su uso en humanos se utilizaron únicamente las de origen bovino o porcino El rendimiento de insulina por cada kg de páncreas es distinto según la especie, el porcino era de 150 mg/kg el bovino era de 100 mg/kg. La tipificación de insulina se realiza en unidades internacionales (UI) siendo la equivalencia 1mg= 24 UI La insulina de origen bovino, es la que más se utilizó en nuestro país, esta insulina era capaz potencialmente de producir más inconvenientes de tipo antigénico, debido a que se diferencia de la humana en los aminoácidos 8 y 10 de la cadena A y en el aminoácido terminal de la cadena B. La insulina porcina, era la que menos se diferenciaba de la humana, ya que solo el último aminoácido de la cadena B es distinto, correspondiendo en la porcina alanina y en el humano a la treonina, por esta razón las insulinas porcinas presentaban menor poder antigénico que las bovinas. Existieron también algunas preparaciones en las que se mezclaban insulinas bovinas y porcinas, que producían efectos antigénicos sin ventaja terapéutica

Este tipo de insulinas fueron purificadas, pero aĂşn asĂ algunas preparaciones presentaban inconvenientes al momento de la administraciĂłn. Estas preparaciones en su momento constituyeron un avance en el tratamiento de la diabetes, hoy se las recuerda y son parte de la historia.

CAPITULO 3 INSULINAS HUMANAS Ángel Segale, Armando Salcedo, Alfredo Salazar, Kléber Sánchez Desde el año 1980 el uso de insulina humana se extendió al mundo, en nuestro país se la empezó a utilizar desde el año 1993 en el tratamiento de la diabetes, quedando las insulinas de origen animal relegadas al olvido Hasta la actualidad las insulinas humanas son de uso diario, aunque en el mercado tengamos la presencia de análogos de insulina de acción rápida, intermedia y prolongada. La producción de insulinas humanas puede obtenerse de distintas fuentes: 1De páncreas de humanos, si bien su obtención es factible, resulta poco práctico debido a las escasas cantidades de páncreas que se pueda obtener 2Por síntesis de sus distintos aminoácidos. Son necesarios más de 200 pasos químicos para su producción, lo cual la hace extremadamente costosa 3Por transformación de la insulina porcina a insulina humana, utilizando el método de transpeptidación, por el cual se cambia el aminoácido alanina por treonina. Se denomina insulina semisintética 4Por fermentación de la E Coli o del hongo Saccharomyces Cerevisiae, utilizando métodos de recombinación del ADN. Se la conoce como insulina recombinante. De este tipo de insulinas la que perdura hasta la actualidad año 2011, es la insulina recombinante para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus

INSULINA RECOMBINANTE La estrategia para la producción de las insulinas recombinantes, está basada en la colocación de las cadenas A y B, de las que ubicadas en un plásmido son clonadas por E. Coli, se producen de esta manera ambas cadenas, que al final del proceso se encuentran ligadas a otras proteínas de las cuales son separadas, quedando entonces, en una forma denominada sulfonato, pudiendo ser fácilmente aisladas y purificadas.

El siguiente paso es la unión de los 2 productos con la aplicación de puentes disulfuros. La insulina producida por ingeniería genética es de un índice de pureza superior al 97%. Un método alternativo de manufactura de insulina recombinante es la utilización del hongo Saccharomyces Cerevisiae, en el que se coloca el plásmido con una sola cadena de precursores de la insulina (preproinsulina), después de la fermentación se produce el precursor de la insulina ya que con los puentes disulfuros formados, el que debe ser tratado por transpeptidación para obtener la insulina humana, luego se realiza un proceso de purificación en el que se hacen 2 cromatografías de recambio aniónico, con el que se obtiene una pureza del 99,9% de insulina.

ß Þ Í Ñ Î Ý× Ñ Ò Ü Û × Ò Í Ë Ô × Ò ß Capilar

Insulinas de larga duración

Cristal o partícula de insulina

Insulina de corta duración (soluble)

Hexámero

Dímero Monómero Monómero

Tetrámero

Las insulinas humanas que se expenden en el mercado son soluciones de cristales de insulina. Han sido identificados 6 tipos de cristales hasta el momento, la mayoría de estos cristales contienen insulina en forma hexamérica. La insulina interactúa con su receptor solo como monómero, por lo que es necesario que estos hexámeros se transformen primero en tetrámeros, luego en dímeros y después en monómeros, que es la forma biológicamente activa, por cada hexámero es necesaria la incorporación de 2 átomos de zinc, sin los que es imposible la cristalización Al final del proceso se obtiene una insulina soluble de acción rápida, a la que es necesario agregar distintas sustancias para modificar el tiempo de acción de la insulina y estos son: 1Compuestos orgánicos catiónicos. Estos se unen a la insulina y en los tejidos forman complejos solubles de lenta absorción, la sustancia más usada es la globina 2Proteínas básicas. De las cuales la más usada es la protamina, que se obtiene de la esperma de los peces, la más utilizada proviene del salmón, y está constituida por el aminoácido arginina en su mayor parte.

3Alteración del tamaño físico y del tamaño. La modificación de los cristales de insulina altera la acción de la hormona, así la presencia de partículas de insulina amorfa combinadas con insulina regular retardan la acción (insulina semilenta). Por otro lado el aumento de tamaño de los cristales también modifica la acción (insulinas ultralentas) 4Modificaciones químicas de la insulina. Las insulinas que han sido guardadas durante mucho tiempo o afectadas por el calor, presentan modificaciones que retardan su tiempo de acción, esto se debe a un retardo de la transformación de los hexámeros, especialmente a dímeros. CLASIFICACION DE LAS INSULINAS DE ACUERDO AL TIEMPO DE ACCION La duración del tiempo de acción de la insulina está en relación con las modificaciones que se realizan a la molécula de insulina, por agregado de sustancias retardadoras o buffers. De acuerdo a su duración las insulinas se clasifican en: 1.- Insulina de acción rápida 2.- Insulinas de acción intermedia 3.- Insulinas de acción prolongada 4.- insulinas de acción bifásica INSULINA DE ACCION RAPIDA También se la conoce con el nombre de cristalina, regular o corriente, constituida por cristales de insulina, sin agregar ninguna sustancia retardante, es la única que se puede aplicar por vía intravenosa. La vía intravenosa tiene un promedio de vida de 5 minutos, su acción se agota a los 25 minutos, puede ser aplicada sola o asociada a solución de glucosa, solución fisiológica o lactato de Ringer No debe ser colocada en frascos de suero o plasma ya que la existencia de enzimas producen la degradación de la hormona. Cuando se la utiliza en forma subcutánea, su acción se inicia a los 30 minutos, llegando su pico de acción a las 3 horas y se agota a las 6 horas de inyectada.

Estas insulinas son la elección en el tratamiento de las emergencias cetoacidóticas, se las emplea en los sistemas de perfusión contínuas o como refuerzo en los tratamientos con otras insulinas. La insulina cristalina o corriente puede ser mezclada, sin perder las características de acción con otras insulinas, excepto con las que tienen exceso de protamina (Zinc- protamina) La mejor biodisponibilidad se obtiene con las mezclas de cristalina e intermedia Las insulinas cristalinas se presentan en concentraciones de 40, y 100 UI por ml. Ya que solo hay presentaciones de insulina humana

INSULINA DE ACCION INTERMEDIA Son aquellas en las que el agregado de sustancias retardantes modifican la acción de la insulina cristalina. Las sustancias más empleadas son la protamina y el zinc, combinados o aislados, las más utilizadas son la insulina NPH y la insulina lenta

INSULINA NPH (NEUTRA PROTAMINA HAGEDORN) También denominada Isófona. Desarrollada por Krayenbull, el que demostró que la combinación de insulina y protamina, en forma isófona (es la condición en que ni la insulina, ni la protamina se encuentran en exceso), en presencia de pequeñas cantidades de zinc se constituye en cristales tetragonales de insulina. Es la insulina que más se utiliza en el Ecuador, puede ser mezclada con insulinas de acción rápidas o análogas de acción rápida. No debe ser empleada en forma endovenosa y comienza su acción a los 90 minutos de inyectada, con un pico máximo a las 8 horas y se agota a las 16 y 18 horas de su aplicación Las insulinas NPH humanas se encuentran en concentraciones de 40 y 100 UI, las bovinas y porcinas desaparecieron hace más de una década y se las encontraba en concentraciones de 40, 80 y 100 UI

INSULINA N.P.H. Thr

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INSULINA LENTA Se obtiene con el agregado de zinc a las insulinas rápidas, sin la participación de protamina. Su comienzo de acción es a los 90 minutos, su pico máximo lo alcanza a las 8 y 10 horas, agotándose a las 16 y 18 horas de la aplicación. El pico máximo de acción es menor que el de la NPH, por eso, en ocasiones cuando se presentan hipoglucemias con la NPH es correcto cambiar sin modificar la dosis a insulina lenta. Se puede mezclar con insulina cristalina, pero esta mezcla debe ser inyectada inmediatamente. La insulina lenta humana se presenta en concentraciones de 40 y 100 UI En la actualidad cada vez menos se utiliza este tipo de insulinas, ya que la NPH nos da bastante seguridad.

INSULINAS DE ACCION PROLONGADA

INSULINA ZINC PROTAMINA Se fabrica con el agregado de mayor cantidad de protamina, que en las insulinas de acción intermedia, se logra una insulina que inicia su acción a las 3 horas de inyectada, su mayor pico de acción ocurre entre las 10 y 12 horas de aplicada, se agota a las 24 y 30 horas. El inconveniente de su uso es que el pico máximo de acción se presenta cuando el paciente se encuentra dormido, produciéndose una hipoglucemia nocturna, no debe mezclarse con insulina rápida, en nuestro país ya no se utiliza porque no las fabrican.

INSULINAS DE ACCION BIFASICA Se incorporaron al uso en nuestro país desde hace unos 8 años, constituidas por mezclas predeterminadas de insulina de acción intermedia con insulina rápida. En estas mezclas cada una de las insulinas, conservan su mecanismo de acción, las mezclas existentes son de origen humano y se presentan en 70/30 y 50/50 (intermedia/rápida). Estas insulinas comienzan a actuar a los 30 minutos y su pico máximo es a las 10 horas, no deben ser mezcladas con otras insulinas. Varios estudios demuestran que no existen diferencias en los controles glucémicos y de hemoglobinas glucosiladas entre las mezclas de insulinas bifásica y las realizadas en el momento, muchos pacientes relatan que de esta manera controlan su glucemia Las insulinas humanas tienen mayor capacidad hidrofílica y su menor afinidad de agruparse como hexámeros, encontrándose en su formulación gran cantidad de dímeros.

CAPITULO 4

ANALOGOS DE INSULINA Francisco Vera Vargas, Enrique López Gavilánez, Manuel Navarro El desarrollo tecnológico de los análogos de insulina, lleva ya varios años de estudio, en nuestro país se cuenta con análogos de acción rápida y de acción prolongada El análogo de acción rápida alcanza su pico de acción rápida a los 30 minutos de aplicado y se agota a los 180 minutos. Varios análogos que han sido estudiados, han producido efectos carcinogenéticos en animales. El estricto control de la glucemia es esencial para minimizar las complicaciones agudas y crónicas en los pacientes diabéticos. Sin embargo, las características farmacocinéticas de los preparados disponibles de acción rápida, intermedia y prolongada de insulina humana producida, hacen casi imposible sostener una normoglucemia. Recientemente, el mejoramiento en las formulaciones de insulina, se encuentran seriamente limitados, con avances donde solo se consiguió purificar la insulina, en su especie y características de los agentes proLa disponibilidad de la técnica genética molecular, abre nuevas expectativas para crear análogos de insulina, por cambios en la estructura de la proteína nativa y mejorar su propiedad terapéutica El primer análogo de insulina clínicamente mejorado es la LISPRO, y confirma la esperanza, por demostrar que el mejor control de la glucemia puede beneficiarse sin incremento de los eventos de hipoglucemia. En este análogo los aminoácidos lisina y prolina que se encuentran en las posiciones 28 y 29 de la cadena beta, son intercambiados de posición, cuando se los compara con la insulina humana. Esto requiere, sin embargo, mantener niveles de insulina basal óptima de reemplazo, con múltiples inyecciones diarias de Insulina Proteica Natural Hagerdon (NPH) o con bomba de insulina. La evidencia sugiere que los análogos de insulina de acción rápida, puede ser mejor asociada con una verdadera insulina basal, que con la insulina NPH.

Por lo tanto, aprovechar en el futuro los análogos de acción prolongada elevan la esperanza de realizar un verdadero potencial benéfico unido al mejorado análogo de acción rápida, LISPRO, que ya han sido aprobados para su uso en la práctica diaria. La introducción de nuevos análogos de acción rápida y los primeros de acción prolongada, han obligado a los investigadores a desarrollar análogos con incremento de la estabilidad, variabilidad baja y quizás acción selectiva, que ayuden a desarrollar estrategias más individualizadas en el tratamiento, dirigidos a pacientes específicos y mejorar el control glucémico.

INSULINA LISPRO Prolina

Lispro Lispro

Lispro

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B28 Lispro B29 Thr A1

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Glu Gli Cis

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En individuos no diabéticos, la ingestión de alimentos, resulta en un aumento de la concentración de insulina sérica, en un tiempo máximo de 30 a 45 minutos. Siguiendo con un descenso a niveles basales después de 2 a 3 horas. Por las características farmacocinéticas comunes de las preparaciones de acción rápida, intermedia y prolongada de insulina, resulta casi imposible conseguir la normoglucemia.

El modo de acción de la inyección de insulina regular subcutánea es también lento y la duración de esta acción también se prolonga para imitar el patrón de insulino secreción de un individuo sano, durante la ingestión de carbohidratos (Herneman et al 1992) Como resultado, la hiperglucemia postprandial temprana, continúa por incrementar el riesgo de hipoglucemia antes de la próxima comida. Similarmente, la disponibilidad en las preparaciones de insulina de acción intermedia y prolongada, son incapaces de proveer una estabilidad continua de niveles basales de insulina. En cambio, ellas causan picos séricos en los niveles de insulina en 3 a 4 horas después de la aplicación subcutánea y muestran considerables variaciones en su biodisponibilidad en los sujetos. El DCCT confirma la asociación entre control glucémico y las complicaciones de la diabetes (DCCT-1993). Por lo tanto, lograr mejorar el control de la glucosa, ha creado la necesidad de fabricar nuevas preparaciones de acción prolongada, con un rápido tiempo de acción y menor biodisponibilidad variable, y son patentados desde 1990 (Berger et al, 1989). Sin embargo, las mejoras en formulaciones de insulina se encuentran seriamente limitadas, porque los avances solo han conseguido purificar la insulina, su especie y las características de los agentes prolongados. La disponibilidad de la técnica genética molecular, abre nuevas expectativas para crear análogos de insulina, cambiando la estructura de la proteína nativa y mejorando las propiedades terapéuticas.

ANALOGOS DE INSULINA DE ACCION RAPIDA La insulina regular tiene desventajas adicionales. Porque de su relativo modo de acción lento, la insulina regular puede ser administrada 30 a 60 minutos antes de las comidas. Debido a la inconveniencia y dificultad de predecir el tiempo de la comida, muchos pacientes no captan este mensaje, aún con un adecuado nivel de instrucción (Jorgensen y Nielsen 1990 – Heinemann 1995)

Por lo tanto los análogos de acción rápida que se administran inmediatamente antes de las comidas, mejoran resultados en el tratamiento y los pacientes expresan satisfacción con este régimen. Los pacientes consideran que la oportunidad de administrar insulina inmediatamente antes de las comidas es una ventaja, como también incrementa la flexibilidad en las actividades diarias. (Desnet et al 1994). Sin embargo, esto no se consigue con la insulina humana, las concentraciones fisiológicas de esas presentaciones en preparaciones inyectables de las formas de insulina humana nativa, dímera y hexámera, inhiben esa rápida absorción en el sitio de la inyección (Mosekilde et al 1989). Por lo tanto para facilitar la absorción y tener rápida acción es menester desarrollar un análogo con tendencia a decrecer su asociación. Esto se acompaña por cambios en la secuencia de aminoácidos de la insulina humana. Porque de su rápida absorción, una sustancial reducción en la excursión de glucemia postprandial es expectante con dichos análogos; y el rápido descenso en la concentración sérica con los análogos resulta en un riesgo reducido de hipoglucemia tardía, comparada con insulina humana regular (Brange 1997). A-

INSULINA ASP (B 10)

Deduciendo las bases genéticas para un caso de hiperproinsulinemia familiar (involucra una simple mutación en el gen de proinsulina resultado en la sustitución de ácido aspártico por la histidina natural en el residuo 10 B de la insulina de recambio) al desarrollo de insulina Asp (B 10), uno de los primeros análogos de insulina (Schwartz et al 1987). La Insulina Asp (B10) es absorbida rápidamente como la insulina regular y ofrece un potencial beneficio terapéutico (Nielsen et al 1995). Sin embargo estudios con Asp (B10) sugiere que un potencial problema en alterar la secuencia de aminoácidos de la insulina humana es de qué se cambia la 3 ° estructura tridimensional de la molécula en una vía que resulta en alterar la interacción con el receptor de insulina y el receptor del factor de crecimiento insulínico (IGF-1). En términos relativos, el receptor IGF-1, media el crecimiento celular en mayor grado que el receptor de insulina.

Los análogos de insulina tienen un grado de afinidad por el receptor IGF-1 que con insulina humana, por lo tanto, el incremento y efectos mitógenos son comparados con la molécula natural de insulina.

INSULINA ASP (B 10) Pro

B30 A1

Fen

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Gl Gli Cis

Lis

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B10

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Dr. Francisco Vera Vargas.2007 El análogo Asp (B10) ha demostrado tener un incremento y afinidad por el receptor IGF-1 y una tasa descendiente de disociación por el receptor de insulina, como también prolongar el proceso celular (Bornfeldt et al 1991- Hanal et al 1999). Asp (B10) ha demostrado poseer un incremento en el tiempo de residencia celular, como resultado de un incremento de unión e internación, sin un concomitante incremento en la degradación intracelular por la degradación enzimática de insulina (Drejer, 1992- Hansen et al 1996- Homel et al 1999). La consecuencia es detención celular de actividad biológica de insulina. Esta propiedad de Asp (B10) resulta en un gran efecto metabólico comparado con insulina humana, que de por sí es una potencial ventaja.

Sin embargo estas características también conducen a incrementar la actividad mitógena, y como resultado, dosis suprafarmacológicas de Asp (B10) causan un incremento en dosis dependiente en la incidencia de adenocarcinomas en animales de laboratorio (Jorgensen et al 1992- Drejer 1992). Futuros estudios clínicos con éste análogo son expectantes. B-INSULINA LISPRO El primer análogo de acción rápida por ingeniería genética disponible para uso clínico, es la insulina LISPRO, que se aprobó para uso clínico en Europa en Abril de 1996 y en los Estados Unidos en Junio de 1996. En la insulina LISPRO, la secuencia normal de prolina en la posición 28B cambia por lisina en la posición 29 y es un proceso reversible (Lis B 28, Pro B29: LISPRO). Estas causas revierten a decrecer la tendencia para asociación, y como resultado, se produce una rápida absorción, niveles elevados en picos séricos y corta duración de acción se observan con insulina LISPRO, comparados a insulina regular (Howey et al, 1994). Es importante que los cambios en la secuencia de aminoácidos en LISPRO, no afecta su unión al receptor dominante. Por lo tanto la afinidad al receptor de insulina de la insulina LISPRO es similar al de la insulina regular, por cuanto la afinidad LISPRO por el receptor IGF-1 levemente alta, pero no lo suficiente para causar una diferencia en las células estimuladoras del crecimiento, comparado con insulina regular (Slieker et al 1991-1994). Estudios farmacocinéticos indican que la insulina LISPRO actúa a los 15 minutos, el pico es aproximadamente en una hora, y desaparece entre 2 a 4 horas después de aplicación subcutánea (Howey et al 1994). En estudios clínicos el uso expectante del análogo de acción corta insulina LISPRO, consigue significativo mejoramiento en niveles de glucosa postprandial con una baja tasa de eventos hipoglucémicos, comparado con insulina regular (Pfutzner et al 1996 – Anderson et al 1997- Brunell et al 1998). Esto puede ser observado igual si la insulina LISPRO, es administrada inmediatamente antes de las comidas y si la insulina regular es administrada 30 a 45 minutos antes de las comidas.

Desafortunadamente, en muchos casos esos efectos benéficos no se acompañan con mejoras en valores de glucosilato de hemoglobina (Pfutzner et al 1996Anderson et al 1997). Junto a los descensos de eventos hipoglucémicos, la más probable explicación es la inhabilidad de la insulina de acción prolongada usada comúnmente para proveer verdaderos resultados metabólicos. Por lo tanto, incrementos en concentraciones de glucosa plasmática preprandial están presentes en pacientes que usan insulina LISPRO. El soporte de esta teoría es un descenso significativo clínico y estadístico de niveles de hemoglobina A1c, observada con insulina LISPRO cuando se utilizan 2 o más inyecciones en lugar de una sola aplicación de insulina NPH (Korsidaje et al 1996 – Ciofetta et al 1999). Por lo tanto, adicionar unas cuantas unidades de NPH a LISPRO en cada comida, y combinar con NPH al acostarse se recomienda para terapia intensiva en tratamiento de diabetes por múltiples inyecciones diarias (Del Sindaco et al 1998, Ciofetta et al 1999- Lolli et al 1999). Este régimen puede mejorar y regular los eventos de hipoglucemia (Lolli et al 1999). Similarmente con la infusión de insulina continua s .c. (CSII), este sistema provee un razonable nivel basal, mejorando valores de hemoglobina glucosilada y puede ser expectante el tratamiento utilizando LISPRO en sistema de bomba. Por lo tanto la estabilidad de LISPRO en el sistema de bomba insulínica está confirmado (Lougheed et al 1997), estudios clínicos evalúan esa efectividad en el tratamiento con CSII. Se asume, que resultados con insulina LISPRO en pacientes que reciben CSII son promisorios como evidencia para disminuir valores de hemoglobina glucosilada y mejorar niveles de glucosa postprandial, comparadas con pacientes que reciben tratamiento con bomba de insulina regular (Zinnan et al 1997- Renner et al 1999). Lo importante es conseguir mejorar el control glucémico sin incrementar el número de eventos hipoglucémicos. Una desventaja potencial del uso de insulina LISPRO en el sistema de bomba con oposición a la insulina regular, es porque esta más rápido desaparece, y los pacientes pueden tener un mayor riesgo para desarrollar cetoacidosis en caso de oclusión del catéter o mala función de la bomba (Per et al 1996).

Anticuerpos específicos agonistas de insulina Lispro raramente se desarrollan y no afecta la dosis requerida (Roach et al 1996- Garg et al 1999). Es interesante, que pacientes que han reportado severa resistencia a la insulina humana por la formación de anticuerpos son susceptibles de utilizar insulina Lispro (Henrinchs et al 1996- Lethele et al 1997). A pesar de las dificultades para estandarizar la evaluación en la calidad de vida, la disponibilidad de datos son consistentes y muestran un gran incremento y satisfacción en el tratamiento, cuando varios pacientes reciben Lispro con CSII o con múltiples aplicaciones (Pfutzner et al 1996- Kotsanos et al 1997 – Renner et al 1999). Esto mejora la motivación y aceptación, que son importantes componentes en tratamiento de los pacientes diabéticos. INSULINA ASPART El siguiente es un ejemplo de los cambios en la secuencia de aminoácidos de la molécula de insulina, para conseguir análogos de insulina de acción rápida y esa es la insulina Aspart (Asp B28) en que la sustitución de prolina con la carga de ácido aspártico es llamado a reducir la autoasociación de la molécula (Brange et al 1998). Estudios preclínicos de insulina aspartato han demostrado que el receptor actúa cinéticamente con el receptor de insulina y con el receptor IGF-1, son equivalentes a aquellos observados con la insulina humana (Drejer 1992) y un efecto metabólico equivalente de insulina aspartato e insulina humana se ha observado con la administración i.v. (Kang et al 1991). Cuando administramos insulina Aspart i.v. observamos una similar seguridad tal como la insulina humana (Dall 1999). La insulina Aspart es absorbida rápidamente como la insulina humana y presenta concentraciones 2 veces más altas y su duración de acción es corta (Heinemann et al 1998- Lindholm et al 1999). Los controles de la glucosa postprandial conseguidos con estos análogos son superiores a la insulina humana regular, sin embargo su biodisponibilidad es comparable.(Lindholm et al 1999). Estos resultados son consistentes con aquellos reportados con los otros análogos de acción rápida, Lispro, pero es evidente que el mejorar control postprandial puede conseguirse, sin deterioro de las concentraciones plasmáticas de glucosa postprandial (Home et al 1998).

INSULINA ASPART Pro

Asp

Thr

Asp

B30 A1

Fen

Tir

Gli

Arg

Glu Gli Cis

B28

Lis

A21

Thr

Asn

Cis

Val

Tir

Gli

Leu

Asn

lle

Tir

Glu

Val

Leu

Glu

Ala

Gln

Gln Cis

Glu

Tir Cis

Thr

Ser

lle

Cis

Ser

Val

Leu

Leu His

Fen

Val

Asn

Gln

His

Leu

Cis

Gli

Ser

La expectativa de bajas tasas de hipoglucemia también son observadas con insulina Aspart, que evidencia un reciente estudio multicéntrico de pacientes con diabetes tipo 1, quienes muestran más del 50% en la mayor reducción en eventos hipoglucémicos, comparados con insulina humana (Home et al 1998). Es importante que estos análogos tengan propiedades farmacodinámicas beneficiosa en una fórmula estable premixta 30/70, que muestren un significativo grado de efectos metabólicos en las primeras 4 horas, a diferencia de la insulina mixta humana 30/70 (Weyer et al 1997). Porque de sus características promisorias, varios estudios evalúan durante largos períodos el control metabólico con insulina Aspart.

III- ANALOGOS DE INSULINA DE ACCION PROLONGADA Un sinnúmero de alteraciones de la molécula de insulina se realizan por ingeniería genética, que van a retardar y estabilizar la absorción cinética de las preparaciones de insulina de actividad prolongada. La posibilidad de prolongar la acción de la insulina, es consecuencia de elevar el punto isoeléctrico de la insulina humana hacia un pp. 5.4 neutro, para desarrollar análogos con mayor carga positiva de aminoácidos (Rosskamp y Perk 1999). Esto también identifica los análogos solubles bajos en un p.h. neutro en el sitio de la inyección, del análogo dentro del tejido subcutáneo. Con resultado en cristalizar moléculas, causando absorción prolongada dentro de la circulación A-

NOVOSOL BASAL

Uno de los primeros análogos desarrollados por ingeniería genética proteica basados sobre un efecto final terapéutico benéfico es la Novo Sol Basal (B27 Arg, A 21 Gli, B30 Thr, NH2). Por cuanto la tasa de absorción prolongada es exitosamente completa con este análogo, que evidencia un T50 prolongado, que aquella insulina ultralenta humana, se requieren 2 administraciones de las dosis de estos análogos para conseguir el control glucémico. Además la Novo Sol Basal muestra baja variabilidad en su acción en el individuo, lo cual es importante para el control glucémico. Donde y porque esta reducida biodisponibilidad de la Novo Sol Basal?? La respuesta la tendremos en futuros estudios (Jorgensen et al 1989, Jorgensen y Drejer 1990).

NOVOSOL BASAL Arg No Bas No Bas

B30 A1

Tir No Bas

Asp

A21

No Bas

Gli

Arg

Glu

Gli Cis

No Bas

Cis

Val

Tir

Leu

Asn

No Bas

Thr

Gli

B27

Lis

lle

Fen

Tir

Glu

Val

Leu

Glu

Ala

Gln

Gln Cis

Glu

Tir Cis

Thr

Ser

lle

Ser

Cis

Val

Leu

Leu His

Fen

Val

Asn

Gln

His

Leu

Cis

Gli

Ser

B-

HOE 901 (INSULINA GLARGINA)

La HOE 901 o INSULINA GLARGINA (LANTUS) es un nuevo análogo de insulina biosintetizada de acción prolongada, que se encuentra en el mercado ecuatoriano, investigada por Hoechst (Sanofi- Aventis), con resultados de elongar la Cterminal de la insulina B, que cambia por 2 residuos de glicina y también de la sustitución del residuo aspargina A21 con glicina. Este análogo se une de manera obligatoria al receptor de insulina, al receptor de autofosforilación y promociona la mitogénesis, similar a la insulina humana regular (Berti et al 1998)

INSULINA GLARGINA (LANTUS) SOLUCION CLARA

Tejido Subcutáneo Ph 7.4

pH 4.0

PRECIPITACION DE GLARGINA EN TEJIDO SUBCUTANEO (pH 7.4)

PRECIPITACION DISOLUCION HEXAMEROS

DIMEROS 10-5M

10-1M

MEMBRANA CAPILAR INSULINA EN SANGRE SANGRE

INYECCION S.C. DE UNA SOLUCION SOLUCION ACIDA (pH 4.5)

MONOMEROS 10-4M LENTA DISOLUCION DE LOS HEXAMEROS LIBRES DE GLARGINA GLARGINA PRECIPITADA

ACCION PROLONGADA

Además el receptor IGF-1 mediador del crecimiento, promueve la actividad de la Glargina en las células musculares y la máxima actividad metabólica de este análogo no difiere de la insulina humana nativa (Berh et al 1997). Sin embargo su propiedad y potencia terapéutica son diferentes de la insulina humana. La Glargina ejerce un potencial de glucosa baja por 24 horas, después de una simple aplicación diaria, sin un pronunciado pico plasmático (Drejer et al 1994).

En uno de los primeros estudios clínicos de período corto investigando este análogo en 1996, una inyección diaria de Glargina resultó en similar control glucémico como con 4 inyecciones diarias de la misma cantidad de NPH en diabetes tipo 1 (Talaulicar et al 1996). Más recientemente, las características de la glargina se han investigado tanto en pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2. La fase II realizada en Europa y Estados Unidos con diabéticos tipo 1, una aplicación diaria de glargina prolonga su acción comparada con insulina regular antes de las comidas y consigue significativamente disminuir rápidamente los niveles de glucosa plasmática (Rosentock et al 1998) y valores de hemoglobina glucosilada A1c comparadas con pacientes que reciben insulina NPH y regular (Pieber et al 1998). El mejoramiento del control de glucosa, se asocia con baja incidencia de hipoglucemia. Estudios de sujetos diabéticos tipo 2 muestran similares valores de glucosa plasmática en ayunas con una inyección de glargina, como aquellos que utilizan una o dos inyecciones de insulina NPH. En los pacientes que recibieron glargina la incidencia de hipoglucemia es baja (Matthews y Pfeiffer 1998- Roskin et al 1998 – Rosentock et al 1999). Las dificultades técnicas con estudios ciegos comparados con NPH y glargina son notorios, porque las 2 preparaciones son fáciles de identificar, porque glargina es una solución clara opuesta a la solución opaca de NPH. Un potencial problema que altera la estructura de la molécula de insulina es el riesgo incrementada de desarrollar anticuerpos y reacciones adversas en el sitio de la inyección. Los eventos adversos y reacciones en el sitio de la inyección con glargina no son diferentes de aquellos fundamentados con insulina NPH y la formación de anticuerpos son similares con las 2 presentaciones. Actualmente en el Ecuador se encuentra disponible para el uso en diabéticos tipo 1 y 2.

MECANICA DE LIBERACION SOSTENIDA LANTUS SOLUCION TRANSPARENTE (pH 4)

Lugar de la Inyección Ph 7.4

MICROPRECIPITACION DEPOSITO

HEXAMEROS

LIBERACION LENTA DE LANTUS

DIMEROS MEMBRANA CAPILAR MONOMEROS

INSULINA EN SANGRE

ACCION PROLONGADA

(Rosentock et al 1998)

INSULINA LEVEMIR (DETEMIR) Novo Nordisk Es un análogo de acción prolongada con propiedades similares a la insulina glargina, se encuentra a disposición del cuerpo médico en los EEUU y Europa, próximamente la tendremos en nuestro país. Este análogo de acción prolongada ha demostrado buenos controles glucémicos tanto en pacientes diabéticos tipo 1, como en tipo 2. Se la puede utilizar combinada con insulina rápida o análogos de acción rápida, existen estudios donde se demuestra que puede ser utilizada con antidiabéticos orales

ESTRUCTURA DE INSULINA DETEMIR Cambio en ácido Graso C 14 (Acido Mirístico)

Thr

Pro Lis Thr

Fen

Tir

Gli

Arg

Glu Gli Cis

B29

A21

Asn

Cis

Gli

Val

Tir

Leu

Asn

lle

Tir

Glu

Val

Leu

Glu

Ala

Gln

Gln Cis

Glu

Tir Cis

Thr

lle

Cis

Val

Leu

Leu His

Fen

Val

Asn

Gln

His

Leu

Cis

Gli

Estructura Tridimensional de hexámeros de insulina Insulina Humana

Cortesía Novo Nordisk- Archivos -2003

Insulina detemir

COMBINACIONES DE ANALOGOS DE INSULINA Es importante que estos análogos tengan propiedades farmacodinámicas beneficiosa en una fórmula estable premixta 30/70, que muestren un significativo grado de efectos metabólicos en las primeras 4 horas, a diferencia de la insulina mixta humana 30/70 (Weyer et al 1997).

INSULINA ASPART BIFÁSICA Aspart Mix 30 Insulina Aspart Mixta: 30% rápida + 70% protamina (aspart) Pr

Insulinas N

Arg Gl

Gly

As Pr Ly

Cys

Th A

Cristal o partícula de insulina

ASPART

Val T Le

A Tyr

G Leu

L Ala

G l

T C

L C

Le Hi Se Gl

Cortesía Novo Nordisk- Archivos -2003

INSULINA LISPRO BIFASICA De igual manera que la insulina aspart mixta, también la insulina lispro tiene su forma combinada, la que saldrá al mercado en el futuro, aunque por el momento, se utiliza para su combinación con NPH o con glargina en varios estudios.

INSULINA DETEMIR o LEVEMIR También con este análogo de acción prolongada existen varios estudios sobre la eficacia de esta insulina en combinación tanto con sensibilizadores, como con el uso de secretagogos.

× Ò Í Ë Ô × Ò ß Ô Û Ê Û Ó × Î ± ÙÔ ß Î Ù× Ò ß

Actividad sostenida durante 24 horas horas

5 4-

Actividad de Insulina NPH

FIN DEL PERIODO DE OBSERVACION

GLARGINA o LEVEMIR

100

Tiempo (horas) después de inyección subcutánea subcutánea

CAPITULO 5 INSULINAS NASALES, INHALATORIAS, ORALES y OTRAS Francisco Vera, Pablo Segarra, Paulino Castillo Este capítulo más bien se refiere a formas de administrar la insulina INSULINA NASAL La absorción de insulina por vía nasal ha sido demostrada en seres humanos y animales. Los resultados obtenidos han demostrado una biodisponibilidad de la hormona del 30%, al compararla con la vía endovenosa, especialmente cuando se asocia al 1% de ester de polioxietileno, como vehículo. Asociada la insulina a glicolato de sodio, la absorción es del 10%, con el inconveniente de producir alteraciones del epitelio nasal. El pico es más rápido que la insulina subcutánea, pero las variaciones de la biodisponibilidad son muy importantes. INSULINA INHALATORIA La absorción a través de la mucosa respiratoria, ha sido demostrada en varios estudios. Cuando se coloca en aerosol, directamente en la tráquea la biodisponibilidad puede ser del 40%. Se encontraban aprobadas por la FDA, varias presentaciones en los EEUU, como Exubera (Pfizer), AERx (Novo Nordisk) y otras. Este tipo de presentaciones requieren un entrenamiento a los pacientes en quienes la van a utilizar. En la actualidad esta forma de presentación de las insulinas se encuentran fuera de las prescripciones médicas por los problemas pulmonares asociados. INSULINA ORAL o BUCAL La absorción de insulina por la mucosa de la boca es de apenas el 0.5%. Los innumerables intentos de adicionar distintas sustancias a la insulina para evitar la degradación de la proteína a nivel del estómago, han resultado hasta el momento ineficaces, se ha podido demostrar solo una absorción equivalente al 1%.

Los mejores resultados fueron obtenidos con la colocación de la insulina dentro de los liposomas, o la unión de insulina con polímeros constituidos con grupos químicos del tipo azoaromáticos. Los resultados han sido contradictorios, sin embargo la presentación que ha lanzado al mercado la Generex de Canadá, demuestra en varios ensayos resultados halagadores, teniendo presente que este tipo de presentación oral no reemplaza a la insulina basal. Se afirma en estos ensayos que son necesarias administraciones antes y después de las comidas, para poder controlar la glucemia postprandial. INSULINA POR VIA RECTAL Esta es la vía alternativa que ha demostrado mayor eficacia. La unión de la insulina a varios surfactantes, ha permitido evaluar la acción de la insulina en los tejidos periféricos y en el hígado. La insulina es absorbida por vía portal y metabolizada directamente en el hígado, con lo que se consigue una disponibilidad del 15%. La aplicación de la insulina en forma de enema, permite una utilización de la hormona de hasta el 30%, cuando se la compara con la administrada intramuscularmente. INSULINA INTRAPERITONEAL La administración de la insulina directamente en el peritoneo, es la forma más fisiológica de administrar insulina exógena, ya que la absorción por vía portal puede ayudar a mimetizar la secreción de insulina endógena. La insulina intraperitoneal es administrada, por medio de catéter que se introduce 10 a 15 cm. dentro de la cavidad abdominal, previa tunelización en la piel, el catéter puede estar conectado a un sistema de perfusión contínua de insulina. La manipulación frecuente del catéter es un inconveniente, ya que las reacciones peritoneales, en ocasiones asépticas no son infrecuentes. Por eso para utilizar esta vía es conveniente que los sistemas de aporte de insulina tengan una gran capacidad de reserva de insulina, se han diseñado para este menester reservorios de titanio, lo que impide modificaciones físicas y químicas de la insulina.

PARCHES DE INSULINA (PERCUTANEA) La utilización de insulina en forma de parches de aplicación en la piel, similares a los de estrógenos o por medio de sustancias que permitan su absorción en la piel, no han resultado de gran utilidad

PELLETS DE INSULINA Recientemente se ha sugerido la utilización de sistema de entrega contínua de insulina, por la implantación en tejido subcutáneo de pellets de polímeros de diversas sustancias, en especial concavalina, las que unidas a la hormona permiten una salida constante de insulina que puede durar semanas, aunque su uso se encuentra en fase de estudio.

CAPITULO 6 INSULINIZACION EN LA PRACTICA DIARIA Francisco Vera Vargas, Enrique López, Noemí Bautista La insulina tiene indicaciones absolutas, que son aquellas donde el diabético no tiene otra alternativa terapéutica e indicaciones relativas, en las cuales a los pacientes se les indica insulina por un tiempo variable y que cuando desaparece la necesidad de su uso, se vuelve al tratamiento habitual.

INDICACIONES ABSOLUTAS

Diabetes Mellitus Tipo 1

Diabetes Gestacional

Emergencias cetoacidóticas. Lactoacidémicas e Hiperosmolares

Pancreatectomía total

INDICACIONES RELATIVAS

Diabetes Mellitus Tipo 2 con deterioro del estado nutricional

Diabetes Mellitus Tipo 2 con fracaso secundario a los antidiabéticos orales

Stress traumático, infeccioso o psicológico

Pre y Post- operatorio

ESQUEMAS DE APLICACIÓN DE INSULINA La aplicación de insulina tiene esquemas variados y dependiente de varios factores, entre los que hay que considerar la receptividad del paciente y la convicción y conocimiento del médico, sobre la aplicación diaria que necesita y le conviene a cada paciente

INSULINOTERAPIA CONVENCIONAL Consiste en la aplicación de hasta 2 inyecciones diarias de insulina, ya sean de acción intermedia solas o de mezclas, que generalmente se aplica a la gran mayoría de pacientes diabéticos que requieren insulina. INSULINOTERAPIA CONVENCIONAL INTENSIFICADA Es un esquema que se aplican 3 inyecciones de insulina diaria, siendo una de ellas de acción rápida o regular INSULINOTERAPIA INTENSIFICADA Se realiza con más de 3 aplicaciones diarias, puede realizarse con la utilización de sistemas de perfusión contínuas de insulina rápida con sistemas abiertos o bombas de insulina También con las inyecciones múltiples de insulina, se utilizan con distintos esquemas de combinaciones de insulinas de acción intermedia o prolongada con las de acción rápida. Cualquiera que sea el esquema utilizado, es importante prever el automonitoreo de la glucemia, ya que sin este recurso, la aplicación de insulina se transforma en indicación empírica. Es necesario antes de decidir el tipo y el esquema de insulina a utilizar, tener presente que las respuestas biológicas a la aplicación subcutánea de insulina son variables e individuales. Esto depende de la respuesta biológica que una dosis de insulina puede producir en los diabéticos.

1RESPUESTA NORMAL La glucemia del paciente responde a la dosis de insulina aplicada y se mantiene dentro de los valores esperados, cubriendo al paciente con una sola aplicación al día, estos pacientes son muy escasos.

RESPUESTA ANTICIPADA

La glucemia de los pacientes desciende durante las primeras horas de aplicar la insulina y luego de 8 a 10 horas ya no hay efecto insulínico, produciéndose hiperglucemias que se hacen manifiestas en horas de la tarde y de la noche, en estos pacientes se puede utilizar los esquemas de insulinoterapia convencional intensificada con aplicación de insulina al mediodía y la noche 3-

RESPUESTA RETRASADA

En estos casos al inyectarse en la mañana, solo comienzan a tener efecto insulínico en las últimas horas de la tarde y presentan hiperglucemias durante la mañana y las primeras horas de la tarde. Lo más indicado es utilizar mezclas de insulina rápida con intermedia matinal y posiblemente una aplicación de insulina rápida al mediodía. El objetivo de la insulinoterapia es mimetizar el ritmo de secreción de insulina endógena, que en la práctica es difícil, el tratamiento supletorio no vuelve al paciente a la normalidad fisiológica, se obtiene una respuesta de no hiperglucemia, pero nunca una de no diabetes Así en un no diabético cuando la glucemia esta baja, la insulinemia también lo está, en el diabético cuando la glucemia está baja la insulinemia es elevada y viceversa El mejor de los esquemas de insulinoterapia, no puede hacer que el diabético, recupere el ritmo normal de la secreción fisiológica del páncreas. DETERMINACION DE LA DOSIS La dosis de insulina indicada a un paciente, es el resultado de una experiencia previa en el manejo de la diabetes. Algunos factores pueden ayudar al médico, como tener presente que la secreción diaria de insulina en un no diabético, raramente excede las 40 UI. Otro factor es el estado nutricional del paciente, cuanto más delgado más insulina se necesita Los esquemas de tratamiento son individuales y reevaluados en forma contínua.

ESQUEMA PARA EL PACIENTE DIABETICO TIPO 1 AMBULATORIO La dosis debe estar en función de la glucemia, pero hay que considerar que pueden haber problemas La dosis inicial deberá ser calculada de acuerdo al peso corporal del paciente, comenzando con una dosis de insulina de acción intermedia de 0.2 a 0.5 UI/k. La dosis se inyecta vía subcutánea y en ayunas, el paciente deberá realizar glucemias antes de cada comida y antes de dormir, estos resultados deberá conocerlos el médico, el que aumentará la dosis de insulina en forma gradual de 2 a 4 UI diarias, hasta conseguir un descenso de la glucemia o síntomas de hipoglucemia, en este momento se determina que tipo de respuesta glucémica ha ofrecido el paciente y se reacomoda la dosis de insulina, controlando la respuesta terapéutica. Con el abataramiento de glucómetros es más común que el paciente se auto monitoreé Frecuentemente antes de disminuir la glucemia, el paciente presenta un aumento del peso corporal, debido a que la hormona es anabolizante y esto confirma que la insulina está realizando el efecto esperado. Las dosis de insulina no pueden ser mantenidas durante largo tiempo fijas, hay que reevaluar a los pacientes, esto ocurre frecuentemente en niños y adolescentes, todo cambio en la dosis de insulina debe ser explicada para tranquilidad de los pacientes ESQUEMA PARA EL PACIENTE DIABETICO TIPO 1 HOSPITALIZADO Con frecuencia el paciente hospitalizado, es un enfermo desconocido para el médico y su hospitalización está determinada por alguna complicación, de las cuales las más frecuentes son las infecciosas, infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares y lesiones en pies. Es muy difícil en estas circunstancias prefijar los requerimientos de insulina, es necesario establecer las necesidades del paciente. Es conveniente empezar con insulina de acción rápida, la que se inyecta subcutánea cada 4 a 6 horas previa determinación de la glucemia Los esquemas pueden variar de acuerdo a los autores, uno de los más utilizados es el siguiente:

Glucemia < de 120 mg/dl no se aplica insulina

Glucemia entre 140 y 180 mg/dl: 2 UI de insulina rápida

Glucemia entre 180 y 200 mg/dl: 4 UI de insulina rápida

Glucemia entre 200 y 240 mg/dl: 6 UI de insulina rápida

Glucemia entre 240 y 300 mg/dl: 8 UI de insulina rápida

Glucemia > a 300 mg/dl: 10 UI de insulina rápida o más

Este esquema de aplicación de insulina es de cada 4 o 6 horas y se la mantiene por 2 o 3 días. La suma total de la insulina rápida administrada en 24 horas, es el requerimiento de insulina del paciente. De estos requerimientos se pueden administrar en los días subsiguientes las 2/3 partes de la dosis de insulina NPH antes del desayuno y continuar con la insulina rápida aplicándola antes del almuerzo y la cena. También se pueden administrar 2 dosis de insulina NPH, más la insulina rápida preprandial. La mayoría de pacientes hospitalizados se mantienen con insulina NPH 1 o 2 dosis y refuerzo de rápida, se debe realizar una glucemia antes del sueño para evitar la posibilidad de una hipoglucemia. Pero el mejor esquema de insulinoterapia, es el que mejor se individualice con el paciente.

INSULINOTERAPIA EN PACIENTES DIABETICOS TIPO 2 Cuando debemos insulinizar al diabético tipo 2??

Evolución terapéutica en DM tipo 2 Función de célula beta Dieta solamente se Diagnóstico vuelve insuficiente

Cuando y como iniciar insulinoterapia en diabetes tipo 2?

ADO son insuficientes

años Dieta y ejercicio

Monoterapia

Terapia combinada Terapia combinada e insulina Insulinoterapia simple

Cortesía de Merck C.A – Archivos 2005 Autorizado en oficio 2007-02-13 Son numerosos los pacientes diabéticos tipo 2 que no consiguen con dosis máximas de antidiabéticos orales una adecuada compensación de la glucemia, por lo que debe ser tratados con insulina, la mayoría de las veces con antidiabéticos orales sean estos sulfonilureas, metformina, meglitinidas o tiazolidinedionas y en algunas ocasiones con los esquemas de la insulina indicados en diabetes tipo 1.

Evolución terapéutica en DM tipo 2 Función de célula beta Dieta solamente se vuelve Diagnóstico insuficiente

ADO son insuficientes

años Cuando y como iniciar Insulinización

Dieta y ejercicio monoterapia Terapia combinada Terapia combinada e insulina Insulinoterapia simple

Insulinoterapia intensiva

Cortesía de Merck C.A. – Archivos 2005 En los tratamientos combinados la dosis única de insulina, deberá aplicarse antes de la cena o al dormir, con el objeto de obtener una mejor glucemia de ayunas por disminución de la producción hepática de glucosa. Dosis que pueden ser de 10 UI, pudiendo aumentarse semanalmente en 2 a 4 UI hasta llegar a un máximo de 25 a 30 UI. Si no conseguimos con esta dosis de insulina y los antidiabéticos orales una adecuada compensación, lo mejor es pasar al paciente a insulinoterapia, descontinuando los comprimidos, la insulina NPH y la rápida son de elección en estos tratamientos, aunque también podemos utilizar el análogo glargina y el análogo rápido glulisina El tratamiento intensivo con la insulina intermedia y regular se la debe utilizar cuando se han producido fracasos con los esquemas anteriormente relatados. Con la combinación de la insulina NPH y la regular se consiguen mejores resultados, cuidando de no llevar a la hipoglucemia, con el automonitoreo.

Evolución terapéutica en DM tipo 2 Función de célula beta

Diagnóstico

Dieta solamente se vuelve insuficiente

ADO son insuficientes

Años Dieta e ejercicio Monoterapia Terapia combinada

Cuando y como iniciar esquema intensivo de insulina

Terapia combinada e insulina Insulinoterapia simple

Insulinoterapia intensiva

Cortesía de Merck C.A. – Archivos 2005 Varios factores influyen en los requerimientos de insulina. PLAN DE ALIMENTACION El valor calórico de la alimentación, es de gran influencia en los requerimientos de insulina. El más importante es el consumo calórico total y no el contenido de carbohidratos, si el paciente es hospitalizado, hay que disminuir la dosis de insulina, porque se tiene que cumplir con la prescripción de la alimentación Existen trastornos de la alimentación e insulinodependencia especialmente en pacientes adolescentes, con conductas bulímicas y aún anoréxicas, los que presentan casos de hipoglucemias, que requieren modificaciones en la dosis de insulina.

INFECCIONES Es la causa más común del aumento de la insulina, durante los cuadros infecciosos aparecen hormonas contrarreguladoras, como catecolaminas, cortisol, glucagon y somatotropina, que explican el aumento de requerimientos de insulina. En episodios infecciosos agudos sin cetosis, debe ser mantenida la dosis de insulina NPH y realizar refuerzos con insulina regular cada 4 a 6 horas Cuando estamos ante la presencia de abscesos o gangrena gaseosa que llevan a una amputación, debemos ser cautos con los requerimientos de insulina, ya que los requerimientos descienden apareciendo hipoglucemias. En intervenciones quirúrgicas programadas, hay que tener al paciente con insulina regular antes y después de la cirugía

ESQUEMA DE ADMINISTRANCION DE INSULINA

PERFIL

INSULINA (mmol /L)

INSULINA DE ACCION CORTA (SOLUBLE) (H/P/B) INSULINA DE ACCION INTERMEDIA : NPH/LENTA (N/P/B) INSULINA DE ACCION LARGA :ULTRALENTA) (H/P/B)

EMBARAZO En el 1° trimestre de embarazo la dosis de insulina son iguales o menores que los anteriores al embarazo, debido al elevado consumo de glucosa que realiza el feto, luego la dosis de insulina se incrementa por la presencia de la hormona somatotrópica placentaria. Luego del parto las necesidades de insulina descienden, durante el parto se debe administrar insulina endovenosa. OBESIDAD Los diabéticos obesos, que necesitan insulina, deben someterse a los mismos esquemas de insulina que los diabéticos tipo 1. Estos pacientes presentan una insulinorresistencia, consecuencia de alteraciones a nivel de post-receptores de insulina, por lo que la sensibilidad es escasa. Estos pacientes requieren una elevada dosis de insulina, para obtener una respuesta metabólica aceptable. La disminución de peso produce mejoría de la respuesta glucémica, disminuyendo las necesidades de insulina. EJERCICIO La actividad física influye directamente sobre las necesidades de insulina. En los diabéticos tipo 1, la insulina exógena bloquea la salida de glucosa hepática, favoreciendo el consumo periférico de glucosa, que produce disminución de la glucemia. En deportistas implementar una adecuada insulinización STRESS Las situaciones de stress traumático, psicológico o quirúrgico producen aumentos en las necesidades de insulina, que deben ser evaluados como situaciones transitorias, la modificación de insulinoterapia se mantiene solo durante el stress NEFROPATIA DIABETICA Los pacientes con insuficiencia renal crónica necesitan menores cantidades de insulina, porque se produce destrucción renal de insulina, debido a una disminución de la insulinasa renal, esto sumado a la menor utilización de insulina por los receptores musculares de insulina, que lleva a disminuir las necesidades de la hormona.

TERAPIA COMBINADA DE INSULINA CON ANTIDIABETICOS ORALES

× Ò Í Ë Ô× Ò ß õ Í Ë ÔÚ Ñ Ò × ÔË Î Û ß Í LAS SULFONILUREAS + INSULINA ESTIMULA LA INSULINA PREPRANDIAL y DISMINUYE LA HIPERGLUCEMIA POSTPRANDIAL PICO DE INSULINA PREPRANDIAL

GLUCEMIA POSTPRANDIAL L

Dr. Francisco Vera Vargas. 2007

La utilización de insulina en terapia combinada con antidiabéticos orales, se la viene aplicando desde hace más de 6 lustros. Antes del advenimiento de otro grupo de antidiabéticos, la primera combinación utilizada para los desórdenes glucémicos, se realizó con sulfonilureas, la cual contínua utilizándose hasta nuestros días, especialmente en aquellos pacientes con normopeso descompensados o delgados. Varios estudios demuestran que con esta combinación se logran beneficios sobre pacientes descompensados, donde ha fallado la monoterapia o terapia combinada con antidiabéticos.

TERAPIA COMBINADA DE INSULINA CON ANTIDIABETICOS ORALES

× Ò Í Ë Ô× Ò ß õ ÓÛ Ì Ú Ñ Î Ó× Ò ß LA METFORMINA + INSULINA MEJORAN LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA, DISMINUYE LA APOPTOSIS y PRESERVA CELULAS

APOPTOSIS SENSIBILIDAD A INSULINA

CELULA

Dr. Francisco Vera Vargas. 2007

Desde el año 1997 en que a nuestro país llegaron las biguanidas para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, este antidiabético se lo ha estado utilizando como monoterapia o terapia combinada con otros antidiabéticos, cuando no logramos controles glucémicos adecuados, la alternativa es combinarla con insulina de acción intermedia o basal. Los resultados son halagadores, especialmente en aquellos pacientes con sobrepeso o normopeso. También se utiliza la insulina glargina en combinación con la metformina

TERAPIA COMBINADA DE INSULINA CON ANTIDIABETICOS ORALES

× Ò Í ËÔ × Ò ß õ Ì × ß Æ Ñ Ô × Ü× Ò Û Ü× Ñ Ò ß Í LAS TIAZOLIDINEDIONAS + INSULINA MEJORAN LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA, DISMINUYE LA APOPTOSIS y PRESERVA CELULAS

SENSIBILIDAD A INSULINA

APOPTOSIS

CELULA

Dr. Francisco Vera Vargas. 2007

Otra de las combinaciones que se encuentran en boga, es la utilización de las tiazolidinedionas con insulina sea esta de acción intermedia o prolongada. Debe utilizársela en pacientes con normopeso o sobrepeso. Los estudios que se han realizado hasta la actualidad prevalecen con pioglitazona, aunque también con la rosiglitazona es una buena combinación. Se obtienen disminución en las cifras de glucemias como en la hemoglobina glucosilada A1c. A mediados del año 2010 la rosiglitazona se dejo de utilizar por las complicaciones cardiovasculares asociadas a este medicamento.

TERAPIA COMBINADA DE INSULINA CON ANTIDIABETICOS ORALES

× Ò Í Ë Ô × Ò ß õ Ó Û ÙÔ × Ì × Ò × Ü Û Í LAS MEGLITINIDES + INSULINA MEJORA EL PICO PREPRANDIAL

PICO DE INSULINA PREPRANDIAL

Dr. Francisco Vera Vargas. 2007

La combinación de insulina basal sea de acción intermedia o prolongada, con meglitinidas, resulta en una combinación acertada porque mejoramos los picos de preprandiales de insulina. No existen grandes estudios con las meglitinidas, pero constituye una alternativa en las descompensaciones metabólicas, cuando han fracasado otras terapias. También pueden utilizarse los inhibidores de alfa glucosidasas con una insulina basal, se ha demostrado que mejoran la glucemia especialmente la postprandial.

TERAPIA COMBINADA DE INSULINA CON ANTIDIABETICOS ORALES

× Ò Í Ë Ô × Ò ß õ × Ò ÝÎ Û Ì × Ò ß Í LA INSULINA + INCRETINAS ESTIMULAN LA INSULINA PREPRANDIAL, DISMINUYE LA HIPERGLUCEMIA PRE y POSTPRANDIAL, DISMINUYE LA APOPTOSIS y RESTAURAN LA MASA CELULAR

PICO DE INSULINA PREPRANDIAL

APOPTOSIS

CELULA

Adaptado por Dr. Francisco Vera . 2007

Dr. Francisco Vera Vargas. 2007

Las Insulina pueden combinarse con cualquier antidiabético cuando las necesidades de insulina así lo amerite en un determinado paciente que no logra controlarse con antidiabéticos solos o en terapia combinada. Como podemos observar en los gráficos, de acuerdo a las necesidades de un determinado paciente podemos optar por la combinación más adecuada a cada individuo. La combinación más antigua es la realizada con sulfonilureas, con el advenimiento de nuevas drogas orales en el tratamiento de la diabetes, podemos utilizar las combinaciones con biguanidas, meglitinidas, tiazolidinedionas (solo existen trabajos serios con la pioglitazona, no con rosiglitazona), e inclusive con las incretinas

Existen trabajos realizados con insulinas inhalatorias, recordemos que estas solo controlan los picos postprandiales, al igual que lo hacen las insulina nasales u Orales, que siempre van a requerir de una insulina basal sea NPH o análogos de acción prolongada.

Insulina Basal e Insulina Inhalada Inhalada Glargina

Efecto de la Insulina

Régimen con 4 dosis

Dr. Francisco Vera Vargas. 2007

Este gráfico nos demuestra la combinación de insulina inhalada más insulina glargina, que es un análogo de larga duración, con lo que logramos un control adecuado de las glucemias, puede utilizárselo en diabetes tipo 1 como en diabetes tipo 2. En esta combinación el costo se incrementa, la insulina oral no se encuentra a disposición para su uso.

El siguiente gráfico nos demuestra la combinación de insulina inhalada con insulina NPH, que es una insulina humana de acción intermedia, utilizadas en pacientes diabéticos tipo 1 y tipo2. Los costos por paciente en esta combinación disminuyen

Insulina Basal e Insulina Inhalada Inhalada NPH

Efecto de la Insulina

Régimen con 4 dosis

Dr. Francisco Vera Vargas. 2007

Las combinaciones que nosotros podemos utilizar, son diversas pero es menester individualizar el tratamiento en cada paciente, no existen esquemas fijos, no existen dosis fijas, debemos elegir lo más conveniente de acuerdo a las necesidades de cada paciente.

INSULINOTERAPIA: EFECTOS SECUNDARIOS Desde que empezó a utilizarse la insulina, se han producido una serie de inconvenientes con su uso, derivados muchos de ellos de una utilización inadecuada de la insulina y otras ocasiones de la presencia de contaminantes e impurezas, las nuevas formulaciones de insulinas humanas por ingeniería genética, han disminuido la presencia de estos inconvenientes VICIOS DE REFRACCION Con frecuencia cuando los pacientes diabéticos inician la terapia con insulina, se quejan de alteraciones en la visión. La causa es el cristalino, el cual es un órgano insulinodependiente, sensible a los cambios de la concentración de glucosa y al contenido de sorbitol, se altera la osmolaridad del ojo, lo que repercute en trastornos de la acomodación de la visión. También suele presentarse al optimizarse la glucosa en pacientes que ya recibían insulina, no requiere ningún tratamiento, porque la visión se normaliza con la regulación de la glucosa. EDEMA INSULINICO Era frecuente los edemas en aquellos pacientes que inician el tratamiento insulínico, localizado en miembros inferiores y en cara, de aparición brusca, aumento de peso en 48 a 72 horas, pudiendo confundirse con insuficiencia cardíaca o fallo renal, el edema aparece como consecuencia de la acción insulínica a nivel renal, sobre los receptores contraluminales, que produce reabsorción de sodio, no requiere tratamiento, con el paso de los días se normaliza. LIPODISTROFIAS INSULINICAS Las lesiones en la piel por el uso de insulina constituían uno de los inconvenientes en el uso de insulina, pero esto ha desaparecido con el advenimiento de las insulinas humanas y los análogos de insulina que son más puras. ALERGIA INSULINICA Actualmente con las insulinas humanas y los análogos, las reacciones alérgicas a la insulina no se observan.

RESISTENCIA A LA INSULINA La resistencia a la insulina se clasifica en biológica e inmunológica. La biológica no es dependiente de la aplicación de insulina, sino de la disminución de la acción de la insulina a nivel de los tejidos periféricos, especialmente a nivel de post-receptores La resistencia a la insulina inmunológica, es producida por la presencia de anticuerpos antiinsulina, estos anticuerpos se presentan luego de la 4 semanas de iniciado el tratamiento, que luego descienden lentamente, los anticuerpos son inmunoglobulinas G (IgG), no presentan especificidad para las distintas especies de insulina humanas. Estos anticuerpos se eliminan por la orina y la placenta con implicaciones en el tratamiento de diabéticas embarazadas. Los anticuerpos también interfieren en el control metabólico, ya que circulan como transportadores de la hormona, interfiriendo en la degradación de la insulina, con la consiguiente hipoglucemia. El tratamiento de este cuadro debe realizárselo con el paciente hospitalizado, utilizando insulina regular en forma subcutánea controlando las glucemias, de fracasar este tratamiento se debe utilizar corticoides, de 60 a 80 mg/día de metilprednisolona en un período de 2 semanas. La acción paradójica de los corticoides se debe a la ruptura del complejo insulina-anticuerpo. Si este tratamiento fracasa debemos utilizar inmunosupresores. Pero en la actualidad la resistencia a la insulina inmunológica es infrecuente. HIPOGLUCEMIAS Se define como hipoglucemia, la disminución de la glucemia plasmática a valores de 50 mg/dl, acompañada de síntomas adrenérgicos. Las hipoglucemias son frecuentes en los pacientes diabéticos tipo 1 y pueden depender de 2 factores: 12-

aumento de la dosis de insulina disminución de los requerimientos

Los diabéticos cometen errores en la técnica de aplicación de la insulina, utilizan jeringas no adecuadas, complicaciones oculares que perturban la medición de la dosis, los pacientes en tratamiento intensivo de insulina triplican el riesgo de hipoglucemias, esto se demostró en el DCCT, mientras mayor tratamiento intensivo mayores hipoglucemias.

También existe la hipoglucemia facticia inducida por el mismo paciente con alteraciones psicológicas, problemas familiares o con cuadros psiquiátricos. La disminución o retraso en las comidas es la causa más común en la disminución de los requerimientos, esta hipoglucemia es frecuente por tensión en la vida, razones laborales, dificultades económicas, ejercicios no habituales, la absorción más rápida de insulina sumado al gasto calórico, son causa de estas situaciones. RESPUESTA HORMONAL A LA HIPOGLUCEMIA INSULINICA Las hipoglucemias generan respuestas hormonales, como la secreción de glucagon y epinefrina (catecolaminas), generan una respuesta glucogenolítica, con rápida salida de glucosa hepática, con incremento de la glucemia de 15 a 30 mg/dl. La somatotropina y el cortisol no son tan importantes por ser tardía su secreción, este mecanismo de defensa puede estar alterado en los diabéticos, la disminución de glucagon puede relacionarse con una neuropatía autonómica. El efecto SOMOGY, es la aparición de hiperglucemias en horas de la mañana, como consecuencia de una hipoglucemia nocturna, debido a una dosis excesiva de insulina, el efecto Somogy se diagnostica por la realización de glucemias a las 3 de la madrugada y el tratamiento es la disminución de la dosis de insulina nocturna El fenómeno del ALBA, es la aparición de hiperglucemia en ayunas, pero sin hipoglucemia nocturna, corresponde a un aumento de secreción de hormonas de contrarregulación insulínica, especialmente somatotropina y al contrario que el efecto Somogy, se trata con un aumento de la dosis de insulina nocturna. INFECCIONES Está relacionada con las costumbres higiénicas del paciente, si hay infección debe descartarse el frasco de insulina que está utilizando, ya que se encuentra contaminado.

CASOS CLINICOS

CAPITULO 7 EL FUTURO CUANDO EL DESTINO NOS ALCANCE Francisco Vera Vargas, María Soledad Verdesoto Carcelén, Pablo Segarra Vera, Armando salcedo Arana, Fausto Padilla Guevara, Ernesto Carrasco Reyes, Paulino Castillo, Alfredo Salazar Sánchez, Francisco Corredores

INSULINA ACETILADA DE ACIDOS GRASOS Lis

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Thr

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B30 A1

ACE Thr

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Tir

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Arg

Glu Gli Cis

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INSULINA ACETILADA DE ACIDOS GRASOS Otra camino de insulina de acción prolongada es acoplar la molécula de insulina no esterificada de ácidos grasos que se une a la albúmina. La albúmina sirve como una proteína transportadora multifuncional, que está unida a una extensa variedad de sustancias endógenas y drogas. La albúmina está presente en el tejido subcutáneo con una tasa lenta de eliminación.

La acetilación de la molécula de insulina es usualmente desarrollada en el cambio de lisina en posición 29 en la cadena B. Estos análogos son estudiados por Lilly (N-Palmitol-Lys B 29) y Novo Nordisk (Lys B29-tetradecanoil, des B 30). En animales de estudio, el tiempo para desaparecer el 50% del espacio subcutáneo de NN304 es de 14.3 horas, significativamente más prolongado que la insulina NPH (10.5 horas) y con significativa variación baja en el animal (Markussen et al 1996). En voluntarios sanos la respuesta metabólica inducida por una inyección subcutánea de NN304 no muestra el pico prolongado observado con insulina NPH en una dosis idéntica. El NN304 muestra también un bajo mecanismo de acción, indicado por un significativo t max elevado comparado con insulina NPH (Heinemann et al 1999), la unión de NN304 también muestra ser independiente de unión a drogas en las 2 mayores uniones que están localizadas en territorio IIA y IIIA de la molécula de albúmina. De este modo NN304 es diferente en las interacciones con otras drogas, en los niveles de unión de la albúmina (Kurtzhals et al 1997). En modelos de animales diabéticos, la duración de la acción de los otros análogos de insulina humana WW 99-S 32 administrado i.v. es casi 2 veces mayor que la insulina humana no modificada, y en el plasma la vida media es casi 7 veces mayor que la proteína no modificada. Administrada subcutánea. la insulina humana WW 99-S 32, tiene una larga duración de acción, un perfil más basal de insulina plasmática y baja variabilidad en relación a la respuesta con insulina humana de acción intermedia (Humulin L) (Meyer et al 1997). En voluntarios sanos, este análogo muestra una alta reproducibilidad de perfil farmacocinético lineal pero baja potencia cuando comparamos con NPH (Howey et al 1997). El fundamento anterior y la confirmación subsiguiente en pacientes del péptido C negativo (Radziuk et al 1998). Basados en los resultados con insulina acetilada de ácidos grasos ligada a la albúmina, es aplicable generalmente a prolongar la acción de este péptido (Kurtzhals et al 1995).

NUEVAS DIRECCIONES A-

INCREMENTO EN LA ESTABILIDAD

La insulina no es una entidad químicamente estable. Una variedad de cambios químicos de la estructura primaria afecta la insulina durante su manejo, almacenaje y uso constante. La descomposición de la insulina es principalmente debido a 2 categorías de reacciones químicas: hidrólisis y transformación intermolecular en el débil covalente insulínico. La identificación de los residuos y cambios químicos durante el almacenaje permiten designar análogos de insulina que mejoren su estabilidad. La ventaja de tales análogos es prolongar el tiempo de embodegaje y condiciones más convenientes de almacenaje. Mejorar la estabilidad es esencial para el uso de la bomba de insulina. La discusión sobre el análogo Asp (B10) que incrementa la estabilidad, pero desafortunadamente no sirve para uso clínico (Brens 1992). La sustitución de Asn B3 por Glicina, y Asn A 21 por Alanina o Glicina, resulta en análogos con 30 veces menos deaminación y 10 veces reduce la formación de dímeros covalentes (Brange 1997).

B-

VARIABILIDAD BAJA

La alta variabilidad intra e interindividual de la respuesta a una idéntica dosis de insulina es un serio problema para el buen estado clínico de los pacientes y un razonable control glucémico, sin el riesgo de eventos hipoglucémicos (Heinemann et al 1998). Estas son 2 explicaciones para la variabilidad de respuesta insulínica, variabilidad farmacocinética es resultado de variaciones en la absorción de insulina, a diferentes concentraciones plasmáticas de insulina después de administración s.c. (Lauritzen et al 1979- Binder et al 1984). La variabilidad farmacocinética es causada por diferencias en la acción de la insulina, causando diferentes efectos metabólicos por similares concentraciones plasmáticas de insulina (Ziel et al 1998).

El análogo de acción prolongada Novo Sol Basal, muestra baja variación intraindividual en su farmacocinética, a diferencia de la acción prologada en la preparación de insulina ultralenta HM (Jorgensen 1989). Similarmente una variabilidad decreciente en concentraciones séricas de insulina comparadas con insulina humana regular, también es observada con inyecciones subcutáneas de l análogo de insulina LISPRO. El desarrollo de análogos de insulina con baja variabilidad farmacocinética y farmacodinámica tienden a ser importantes en el tratamiento de pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2. CACCION SELECTIVA La insulina influencia el metabolismo de la glucosa por inhibición de la producción hepática de glucosa y estimulación de la glucosa periférica. Análogos de insulina con efectos relativos sobre producción hepática de glucosa, tienen potencial beneficio terapéutico para pacientes seleccionados. La proinsulina, el precursor de insulina, es más efectivo en el hígado que en la periferia (Rever et al 1984- La Valle 1987). Las razones para esta selectividad no son claras, pero el incremento en el tamaño molecular de la proinsulina comparado con la insulina, se ha propuesto como un potencial mecanismo. Las células endoteliales en el tejido periférico limita la transferencia de sustancias de la circulación dentro de los tejidos, con una tasa inversa relacionada al tamaño molecular de la sustancia transferida. Sin embargo los hepatocitos están en contacto con todos los constituyentes sanguíneos en los sinusoides hepáticos. Las dosis de pro-insulina son aproximadamente 4 veces más altas, que la insulina humana y esta es una posible asociación entre su uso y el infarto de miocardio (Sprandlin et al 1990- Galloway et al 1997). La proinsulina tiene varios estudios clínicos, pero el reconocimiento de su selectividad de acción, ha estimulado el estudio para este análogo con grandes efectos hepáticos. Dos análogos de insulina con incremento en el tamaño molecular debido a la dimerización covalente, han demostrado a tener un gran efecto sobre la producción hepática de glucosa con disposición de glucosa periférica después de su administración i.v. (Shajaee 1995).

Este análogo dimérico [ N (alfa) B1, N(alfa) B´1- suberoyl insulina dímero y N (E) B29, N(E) B´29 suberoyl insulina dímero[ no son utilizables para uso clínico por su relativa baja potencia, pero confirma la posibilidad que los análogos con acción selectiva debido al incremento del tamaño molecular, pueden desarrollarse en el futuro. Otro interesante fundamento es que N alfa B1- tiroxyl insulina y N alfa B1- tiroxyl amino hemoxil insulina, también muestran una gran selectividad para la producción hepática de glucosa (Shajaee 1998) Este análogo de insulina une la hormona tiroidea a una proteína de alto peso molecular. Esta base provee futuros soportes, a la teoría que la reducción de los efectos de la insulina periférica debido a reducción de acceso transcapilar al sitio receptor de insulina periférica, resultado del alto peso molecular. Otra posibilidad para la selectividad de un análogo, a un tejido específico o para su acción específica (incremento de mitogenicidad comparada con efectos metabólicos) se altera el metabolismo celular del análogo. La reducida degradación prolonga residencia celular y altera su actividad. El análogo Asp (B10) es un ejemplo de esto (Hamet 1999). Para futuros desarrollos de análogos específicos más información es necesaria sobre las propiedades de la molécula de insulina (Duckworth 1997) D-

ACTIVIDAD ULTRA RAPIDA

Significativas mejoras en niveles de glucosa postprandial plasmática se desarrollan con la presentación de los análogos de insulina de acción rápida, como insulina LISPRO, cuando es administrada inmediatamente antes de las comidas, esto evidencia que su administración óptima actúa 15 a 30 minutos antes de las comidas (Rossen et al 1999). Cuando administramos 15 minutos antes de comidas, LISPRO desarrolla un grado mejor en valores postprandiales con oposición a la administración antes de las comidas. Esto sugiere que actuando más rápidamente se absorben los análogos de acción rápida con potenciales beneficios.

E-

ACTIVIDAD ULTRAPROLONGADA

Varios pacientes que requieren insulina, simplemente no fundamentan su uso o no necesitan tratamiento insulínico. Ellos pueden no tener acceso a un refrigerador, o son incapaces de usar la insulina sin ayuda, con lo cual la hormona pierde su estabilidad. Potencialmente estos pacientes pueden usar un análogo de acción ultraprolongada que puede ser administrada una vez a la semana o para largos períodos de tiempo. Este tipo de preparaciones obviamente no provee un buen control, pero ofrece una base que cubre lo suficiente para prevenir la cetoacidosis u otras complicaciones agudas. Este concepto puede ser utópico a primera vista, pero un reciente estudio reporta que una simple inyección subcutánea de un nuevo análogo, en que dos moléculas 9- Fluorenil metoxicarbonil son covalentes ligado a fenilalanina en posición B1 y a la lisina en B29 de insulina humana, normaliza los niveles de glucosa plasmática por 2 o 3 días de ratas con diabetes inducida con estreptozotocin (Gershonov et al 1999).

INSULINA ULTRAPROLONGADA Lis

9FM

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B30 A1

9FM Thr

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9FM

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Dr. Francisco Vera Vargas. 2007

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Ser

El análogo tiene solo 1 o 2 % de la potencia biológica de la insulina, pero sufren una espontánea conversión tiempo dependiente de la actividad total de la insulina. La conversión entra al juego bajo condiciones fisiológicas, con un tiempo medio de 12 días. F-

BENEFICIOS SIN ACTIVIDAD METABOLICA

El análogo Asp (B25) no se liga al receptor de la insulina o al receptor IGF-1 y no tienen efectos hipoglucémicos (Drejer et al 1991). Sin embargo, este análogo muestra que puede prevenir diabetes en modelos de animales con diabetes espontánea que comparten muchos factores de la diabetes tipo 1 humana (Karounas et al 1997). El análogo previene la diabetes en los animales cuando esta se inicia después de la infiltración linfocítica extensa de los islotes pancreáticos. El mecanismo porque no involucra efectos metabólicos parece ser inmunológico.

INSULINA ASP (B 25) Fen

Asp

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Pro

B30 A1

Fen

Asp

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B25

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Lis

A21

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Fen

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Asn

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Leu

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Dr. Francisco Vera Vargas. 2007 Sin embargo esto aún no es claro, si Asp (B25) puede ser utilizado para prevenir diabetes en niños y jóvenes adultos prediabéticos, la teoría de usar análogos sin el potencial efecto nocivo hipoglucémico para prevención de diabetes es ciertamente interesante.

V- CONSIDERACIONES FINALES La necesidad para un control casi óptimo de la glucosa en diabéticos y minimizar las complicaciones claramente existe. El estudio DCCT demostró que un 10% en el mejoramiento de niveles de HbA1c resulta en un 43% del mejoramiento de la retinopatía, pero es acompañado por un 18% en incrementos de severos episodios hipoglucémicos (DCCT 1993). El primer análogo de insulina disponible, LISPRO, ofrece nueva esperanza para mostrar que las mejorías del control glucémico se realiza sin incremento en eventos hipoglucémicos. Esto requiere sin embargo reemplazar insulina basal óptima, otras por múltiples inyecciones diarias de insulina NPH o por CSII. La evidencia sugiere que análogos de insulina de acción rápida son mejores e iguales a una verdadera insulina basal, que por la errática absorción y la corta actividad de insulina NPH (Home et al 1998). Por lo tanto, la futura disponibilidad de análogos de acción prolongada, abren la esperanza de realizar el verdadero potencial beneficio de la disponibilidad del análogo de acción rápida LISPRO, y que ya se encuentra aprobado para el uso en diabetes mellitus tipo 1 y 2. La introducción de un nuevo análogo de acción rápida y el primero con verdadera actividad prolongada, el desarrollo de análogos con incrementos de estabilidad, baja variabilidad y acción selectiva, ayudan a desarrollar nuevas estrategias en el tratamiento individualizado, a específicas características del paciente y ejecutar mejoras en el control glucémico.

BIBLIOGRAFIA:

- Cassiman J. J, Reyes Germán, et al. Biología Molecular en Diabetes: Detección de Muta ciones H63D y C282Y. REVISTA ENDOCRINOLOGÍA GUAYAS. Vol. 2; Nº 2, Julio- Diciem bre 2002.

GUAYAS. Vol. 2; Nº 2, Julio- Diciembre 2002.