Adulto mayor con lesiones generalizadas UNIVERSIDAD NAC IO NAL DEL C O LO MBIA DEPARTAMENTO DE DERMATO LO GÍA
Iden%ficación ⦿ Edad : 87 años ⦿ CC: 285164
⦿ Natural: Anolaima
⦿ Procedente: Anolaima ⦿ Convive: Con Hija
⦿ Ocupación: Cesante (agricultor)
MC: “Me pica el cuerpo”
Enfermedad actual Cuadro clínico de 3 días de evolución consistente en aparición de lesiones descamativas, pruriginosas en cuero cabelludo, tronco, abdomen, miembros inferiores y superiores, compromiso de axilas, pliegues inguinales. Niega picos febriles, No aplicó ningún tratamiento.
Revisión por Sistemas ⦿ Tos húmeda ocasional
⦿ Niega pérdida de peso u otros síntomas.
Antecedentes Patológicos
Hipertensión arterial, neumopaKa crónica no estudiada, enfermedad arterial oclusiva crónica, hiperplasia prostáNca, Neumonía adquirida en la comunidad julio 2017.
Quirúrgicos
AngioplasNa 2017
Familiares
Niega
Farmacológicos
Losartan 50 mg vo cada 12h, acido aceNl salicílico 100 mg vo día, cilostazol 100 mg vo cada 12h, atorvastaNna 40 mg vo día, acido fólico 1 mg vo día, furosemida 40 mg vo día
Tóxico-‐alérgico
Exposición a humo de leña
¿Cuál es su impresión diagnóstica?
Paraclínicos e Imágenes Año 2017 Albumina
3,4
Proteínas totales
6,3
LDH
112
HbSAg
No reactivo
Ac HBV
No reactivo
Anti Core HCV No reactivo
PSA
10
PPD
VIH
negaNvo
negativa
Paraclínicos e Imágenes Octubre 2017 Leucocitos
6560
Neutrófilos
3240
Linfocitos
2760
Hb
9,6
Hcto
30%
BUN
25
Cr
1,06
Na
134
K
3,5
15/03/17 Rx de tórax: Bandas atelectásicas planas basales izquierdas. No se definen consolidaciones ni derrames. Aorta elongada con placas de ateroma calcificado. Crecimiento ventricular izquierdo. Osteopenia generalizada 16/03/17 Ecocardiograma TT: Esclerosis valvular aorNca sin repercusión funcional. Calcificación mitral 17/03/17 Eco renal y vías urinarias: crecimiento prostáNco Fro%s de sangre periférica: Glóbulos blancos normales en numero y morfología. N: 78%; L: 15%, M: 3%, E: 4%. Morfología eritrocitaria: ligera hipocromía. Plaquetas: normales.
Patología Reporte biopsia cutánea mejilla, hombro derecho y pierna izquierda 15/03/17: infiltrado inflamatorio linfocitario en banda, a nivel dérmico con epidermotropismo, linfocitos de tamaño intermedio de contornos irregulares, cromaNna densa y citoplasma claro. En los estudios de IHQ expresión a nivel de epidermis de CD3 y CD5 conservadas, con pérdidas de dichos linfocitos para CD2 y CD7, relación de CD4/CD8 10:1. LlamaNva la presencia de algunas células CD30+
Patología Reporte biopsia cutánea mejilla, hombro derecho y pierna izquierda 15/03/17: El CD68 resalta escasos hisNocitos en el infiltrado y el S100 no reacciona con mayor canNdad de células de langerhans. Indice de proliferación Ki67 es del 30% Conclusión: Compromiso por linfoma cutáneo de células T Npo Micosis Fungoides, componente microbiano asociado
¿Cuál es su diagnóstico?
MICOSIS FUNGOIDES
Jean-‐Louis-‐Marc Alibert
Albert Sézary • 1938 • Triada de Sézary: • Eritrodermia • Adenopatías generalizadas • Células de Sézary
INTRODUCCION • Linfomas cutáneos 3,9% de linfomas no hodgkin • Incidencia 5,5-‐9,6/1000000 año • 55-‐60años. H:M 2:1 • Caucásicos 70% • Riesgo de segundo linfoma o no hematológicos
INTRODUCCIÓN
ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS
ETIOLOGÍA • Estimulación crónica antigénica • Expansión no controlada de LsT de memoria • Sobre expresión de B7 y CD40 en APC • Sobre expresión de CD28 y CD40L en LsT • Células transformadas expresan ligandos de APC, autoestimulación • Aumento de expresión de TLR 2, 4, 9
ETIOLOGÍA • S. aureus enterotoxinas • Terapia antibiótica mejora eritrodermia en MF/SS • HTLV -‐, inconsistencia con EBV y CMV • Inmunosupresión predispone (VIH y trasplante)
PATOGÉNESIS • Inflamación crónica, microambiente tumoral • Temprano: reclutamiento de CD8 y dendríticas, rta antitumoral • Lst reg FOXP3+ buen pronostico, supresión tumoral • Avanzado CD8 y reg disminuidos • Ls malignos tardíos fenotipo citotóxico y regulador, inmunosuprimiendo rta normal
PATOGÉNESIS • Macrófagos iniciales M1, luego M2. • Mast son protumorogénicos • LsT malignos expresan CCR4-‐10 y CLA, llevan a piel • Avanzado aumento CCR7, los lleva a ganglios • Temprano: citoquinas Th1 • Tardío: Th2, relación con eosinofilía, eritrodermia, aumento de IgE, inmunosupresion, riesgo de infecciones bacterianas
PATOGÉNESIS • Apoptosis defectuosa, daño en el Fas, de STAT3, disminución de expresión de p14, p15, p16 • Sobreexpresión intracelular de CFLIp, inhibidor del receptor de la muerte, resistencia en Fas • Deleción de CDKN2A y CDKN2B • Amplificación de JUNB, proliferación, diferenciación • Aumento de PD-‐1 en SS, disminuye con tto
HISTOPATOLOGÍA Y CLONALIDAD
HISTOPATOLOGIA • LsT núcleo cerebriforme, CD4+ CD45RO+, rara vez CD8+ • Perdida de CD2, 5 y 7 • Inicial similar dermatosis inflamatoria • Células de sezary CD4+CD7-‐CD26-‐
HISTOPATOLOGÍA • Infiltrado en banda de dermis papilar, unión dermoepidérmica, epidermotropismo sin espongiosis • Microabscesos de pautrier. 25% • Disqueratinocitos, cuerpos de civatte, cuerpos coloides • Lesiones tumorales son profundas, con disminución o ausencia de epidermotropismo
Infiltrado linfocitico epidermotrópico
Microabsceso de pautrier Células con halo
Infiltrado linfocitario con perdida del epidermotropismo
• En la MFE o en el SS los hallazgos histológicos pueden ser inespecíficos • MF foliculotrópica infiltrado atípico perifolicular, con foliculotropismo, denso, con o sin mucinosis
INMUNOFENOTIPO • LsT CD3 +, indica que es Th • Rara vez CD8 • CD4:CD8 >6, normal no bajo no excluye • CD45RO memoria maduros • Perdida de CD2, CD5, CD7 ( S y E) • FSP para ver células de Sezary o citometria CD4+CD26-‐, CD4+CD7-‐
CLONALIDAD • Dx confirmatorio, rearreglos TCR gamma/delta o alfa/ beta, 40-‐90% tienen rearreglo. • Southern Blot, ahora PCR S80-‐90% E>90%
• Depende de Estadio • Parche 50%, placa 73%, tumor o MFE 83-‐100%
• LsT clónales en sangre periférica pobre pronostico. Piel = Sangre, Piel = ganglio linfático • Inmunosupresión relativa, aumento de Lst clónales, disminución de los normales.
CLINICA Â
CLINICA
Clásica Temprana Foliculotrópica Granulomatosa Reticulosis pagetoide Eritrodérmica
CLÍNICA • Clásica: • Progreso lento • Parches pruriginosos eritematosos en zonas no expuestas al sol (vestido de baño
Parche
Placa
Tumor
CLÍNICA • Hipopigmentada en niños o fototipos oscuros • 30% se presentan como eritrodermia o tumores
Indian J Dermatol. 2017; 62(2): 203–206.
MICOSIS FUNGOIDES TEMPRANA • Predominan Ls reactivos • Ausencia de Ls atípicos • Dificil Dx histológico temprano de MF • Tomar múltiples muestras
FOLICULOTRÓPICA • Variante mas común • Placas, lesiones acneiformes, quistes, lesiones tipo prurigo nodular, alrededor de los folículos pilosos • Cara y cabeza, ceja • Alopecia cicatricial • Agresiva, peor pronostico
POIQUILODERMA ATROFICANS VASCULARE • Variante inusual. Atrofia, con cambios pigmentarios y telangiectasias
RETICULOSIS PAGETOIDE • Enfermedad de woringer-‐Kollopp • Variante indolente • Parce o placa localizada, solitaria en región distal de las extremidades
RETICULOSIS PAGETOIDE • Ls epidermotrópicos parecen células pagetoides, solos o en grupos, hiperplasia epidermica
GRANULOMATOSA • 2% de los linfomas cutáneos • MF granulomatosa • Piel laxa granulomatosa • Patrón histológico sarcoidal o epitelial, tuberculoide, perianexial, similar a granuloma anular • Puede enmascarar infiltrado de Ls; apoyo en epidermotropismo y rearreglo de TCR
GRANULOMATOSA Â
PIEL LAXA GRANULOMATOSA • Parches y placas intertriginosas, desarrollo de pliegues pedunculados cutáneos • Infiltrado granulomatoso, células gigantes multinucleadas, elastosis • Desarrollo de neoplasias secundarias, linfoma Hodgkin
PURPURICA Rara Parches pigmentados persistentes Extravasación Histología clásica de MF CD4+ CD8+ Rearreglo monoclonal del TCR An Bras Dermatol. 2012 Nov-‐Dec; 87: 817–830.
SIRINGOTROPICA Rara Infiltración glándulas ecrinas Conductos glandulares X células linfomatosas Placa única Eritematosa/parda Ligera descamación Alopecia Localización generalizada
An Bras Dermatol. 2012 Nov-‐Dec; 87: 817–830.
VESICULOBULLOSA Exremadamente rara Aisladas multiples Flacidas tensas + Viejos Caucásicos Tronco y extremidades Pautrier Mal pronostico 50% mortalidad al año
An Bras Dermatol. 2012 Nov-‐Dec; 87: 817–830.
SÍNDROME D E S EZARY Y M ICOSIS FUNGOIDE E RITRODÉRMICA • SS, variante leucémica y agresiva del linfoma T cutáneo. • Células de Sézary • Eritrodermia, prurito severo, con o sin adenopatías • Generalmente de novó, pródromo de prurito y dermatitis • Rara vez proviene de MF • Células T de memoria centrales
SÍNDROME D E S EZARY Y M ICOSIS FUNGOIDE E RITRODÉRMICA • MFE: • Eritrodermia • Progresión de la MF clásica • Compromiso mínimo o ausente sanguíneo • Eritema leve a eritrodermia exfoliativa con queratoderma y fisuras palmo plantares • Insuficiencia cutánea, alteración electrolítica, hipotermia, alopecia, ectropión
SÍNDROME D E S EZARY Y M ICOSIS FUNGOIDE E RITRODÉRMICA • MFE: • DDx • xerosis del cutis • RAM • Infecciones • Dermatitis seborreica generalizada • Psoriasis • Reticuloide actínico
MF TRANSFORMADA • Cambio morfológico a células de mayor tamaño • >25% del total poblacional de piel o ganglios • Asociado a progresión de la enfermedad • 1,4% de estadio I, 25% estadio IB y 50% estadio IV • Supervivencia total 38%
MF TRANSFORMADA • Pero pronostico si estadio es mayor, LDH, B2 microglobulina, <2ª de Dx, extracutáneo • 3 patrones: • Nuevo nódulo en una MF clásica de parche o placa • Aparición abrupta de múltiples nódulos que persisten • Tumor en crecimiento o nuevo
CARGA TUMORAL: mSWAT • %BSA de parche x1 • %BSA de placa X2 • %BSA de tumor x4
LABORATORIOS • CH
• PETSCAN/TC
• LDH
• Bx de ganglio clínicamente afectado
• Bx • Inmunofenotipo • Clonalidad • Conteo de Sézary
• VIH
ESTADIO Y PRONOSTICO
ESTADIO Y PRONÓSTICO • 70% en Estadio IA-‐IIA • Progresión depende del T • 10% T1; 22%T2; 48% T3; 56% T4
• Otros factores pronósticos: • Edad, LDH; B2 microglobulina, transformación, foliculotropismo • Alto conteo de C. Sézary, pérdida de marcadores, anormalidades cromosómicas • Clones en sangre periférica
TRATAMIENTO Â
EXPECTANTE • Estadio Ia , progreso 10% en 10 años • Expectativa de vida similar a la población general • Monitoreo y educación del paciente • No hay factores que predigan progresiín
TERAPIAS ESTADIO
TRATAMIENTO
IA-‐IIA
-‐ESTEROIDES -‐FOTOTERAPIA -‐MOSTAZAS NITROGENADAS -‐BEXAROTENO -‐RADIACION LOCAL -‐TSEBT
REFRACTARIA
-‐PUVA o nbUVB + IFNalfa (DOSIS BAJAS) -‐PUVA o nbUVB + BEXAROTENO (DOSIS BAJAS)
ESTADIO IIB-‐IVB
TRATAMIENTO
Inmunomoduladores dirigidos a piel
-‐TSEBT -‐IFN alfa y gamma -‐Retinoide/Rexinoide (bexaroteno) -‐Fotoferesis extracorpórea
Biológico o terapia blanco
-‐Alemtuzumab -‐ Inhibidores de la deacetilasa de histonas HDAICs (romidepsin, vorinostat) -‐Antifolatos (MTX o pralatrexate)
Terapias combinadas
-‐IFNα + fototerapia -‐IFNα + retinoide/rexinoide -‐Retinoide + fototerapia -‐Fotoferesis extracorpórea + IFNα -‐Fotoferesis extracorpórea + retinoide/rexinoide
ESTADIO IIB-‐IVB
TRATAMIENTO
Quimioterapia sistémica
-‐Doxorrubicina pegol -‐Análogos de pirimidina/purina (gemcitabina) -‐CHOP
Trasplante
-‐Autólogo -‐Alogénico -‐Alogénico no mieloablativo
En desarrollo
-‐Lenalidomide -‐Bortezomib -‐AC anti CCR4 -‐Anti PD-‐1 -‐Inhibidores de PKC -‐Inhibidores de PI3K brentuxumab-‐vedotin
ESTEROIDES TÓPICOS • Induce apoptosis • Impacto en la adhesión de endotelio • Regulación a la baja de factores de transcripción • Disminución de citoquinas • Disminución de moléculas de adhesión • Disminución de factores de crecimiento
ESTEROIDES TÓPICOS • Clobetasol BID. 94% rta en IA-‐IB. Ensayo no controlado • Series de caso: • Respuesta en el 80-‐90% • T1 respuesta completa 63% • T2 en el 25%
• Recaída al suspender • Útil en MFE disminuye eritema, descamación y prurito
MOSTAZA NITROGENADA TOPICA • Mecloretamina hidrocloruro • Agente alquilante • Tópico: parece afectar interacción inmune Queratinocito-‐Dendrítica-‐LsT • Ungüento o Sln acuosa 0,01-‐0,02% • Aprobada al 0,02% FDA para IA-‐IB con terapia previa
MOSTAZA NITROGENADA TOPICA • ECA: Rta 58,5% para mecloretamina por 2 años de uso. 1 vez/d. Descontinuacion por EA 20,3% • Estudios no controlados: Respuesta completa en el 72% IA-‐IIA, 89% recaída a 10años. • 76-‐80% respuesta completa en IA • 35-‐68% IB
• Limpieza cutánea >6m de terapia • Riesgo de 1-‐5% de NMSCs
RETINOIDES TÓPICOS • Bexaroteno, unión selectiva a RXR, afecta diferenciación e induce apoptosis • FDA, gel 1% hasta QID, recomendado BID. IA-‐IB persistentes a otras terapias • Rta a las 20 semanas de tto, 44-‐63% rta, 21% completa • Tiempo de rta 28-‐504d
• Tazaroteno, 0,1% une a RAR. Rta en 58% (BSA<20%)
FOTOTERAPIA • PUVA con 8 metoxipsolareno oral, no baño. (320-‐400) • Daño de ADN, induce apoptosis • Reduce producción de citoquinas de los queratinocitos • Disminuye Cels de Langerhans
• Inicia 0,5J/cm2, aumenta según tolerancia, 3x/sem hasta respuesta completa. • Protección ocular por 24h • Mantenimiento, reducir gradualmente a 4-‐6 semanas
FOTOTERAPIA • Respuesta completa en 71,4% de estadios tempranos • Para placas o pieles pigmentadas PUVA • nbUVB inhibe función de LsT neoplásicos. • Disminuye presentación de Ag y aumento de citoquinas de queratinocitos • IA/IIB rta completa 42,2.91%. Mejor para hipopigmentada • Usar en enf, con parches.
FOTOTERAPIA • Combinaciones para estadios tardíos, o respuesta parcial o recaida • Otros • Excimer • UVA1
RADIACIÓN • Terapia de haz de electrones de piel total (TSEBT) • Radiación a toda la superficie corporal • Se deja para casos rápidamente progresivos, refractarios o recaídas, placa extensa o tumor • Disminuye LsT circulante, paso por vasos dérmicos • 30-‐36Gy en 8-‐10 semanas, respuesta completa en 75% de T2 y 47% T3. Duración de rta 9m.
RADIACIÓN • Consideración con segundo ciclo • Se puede continuar otras terapias • EA: eritema, descamación, xerosis, alopecia, onicodistrofia, onicomadesis, anhidrosis, atrofia • 10Gy en 2-‐3semanas, disminuye EA, para control o paliación. No hay comparación vs 30Gy
RADIACIÓN LOCAL • Radiación local efectiva para tumores localizados o crónicos o ulcerados o doloroso. Rta 90% • 2 fracciones de 7-‐8Gy rta completa en 95% de las lesiones • Dosis de 0,7-‐35Gy • Para unilesional o reticulosis pagetoide 20-‐24Gy se recomienda • Acción sinérgica con inhibidores de la deacetilasa del ADN
BEXAROTENO • Otros retinoides sistémicos respuesta 44-‐67% con duración variable de respuesta • FDA aprobó bexaroteno oral, enf avanzada • Induce diferenciación y apoptosis • Disminuye expresión de CCR4 y E selectina • IIB-‐IV refractaria a >2 terapias, rta en 45-‐55%, con dosis de 300mg o 650mg/m2
BEXAROTENO • Disminuye eritema, descamación, prurito, con mejoría sanguínea temporal en MFE o SS. • Duración media de rta6-‐9m • 300mg/m2 basado en seguridad • Combinación con bajas dosis de IFNα, ECP, radiación, fototerapia en enfermedad avanzada o refractaria • HiperTG, hipercolesterolemia, hipotiroidismo central
INTERFERON • Aumentan rta Th1 • IFNα largos periodos, dosis no clara. Inicia a 1-‐3’MU 3x/semana, se aumenta a 9-‐18MU/día según tolere • Rta 0-‐80%, completa 4-‐41%, heterogeneidad en estudios • Más eficacia en enfermedad temprana • Mantenimiento por >3m, luego reducción en 6-‐12m sino hay recurrencia
• IFNα + PUVA 70% CR vs 38% IFNα + acitretina • IFN α + MTX = IFN α + tretinoina • IFNγ usado en MF refractario o SS • Ac neutralizantes son dosis dependientes • Menos en terapia combinada
FOTOFERESIS EXTRACORPOREA • Leucoferesis, con metoxipsolareno expuesto a UVA 1-‐2J/cm2, reinfusión al paciente. • Inducción de apoptosis de células malignas • Liberación de Ags tumorales lleva a rta inmune • 2 días consecutivos cada 2-‐4 semanas >6 meses • MFE rta 73%, completa 16-‐26% • Útil en IA-‐IIA con B1/2
FOTOFERESIS EXTRACORPOREA • Respuesta favorable si: • Corta duración la enfermedad • Mejoría en <6m • Conteo normal de CD( o razón CD$:CD8 normal • Bajo porcentaje de células de Sézary • Ausencia de enfermedad extracutánea
• Sinergia con bexaroteno o IFNα
ALEMTUZUMAB • AC monoclonal IgG1 contra CD52, expresado en LsT y B • CD4>CD8
• Destrucción mediada por citotoxicidad celular mediada por Ac, Neu. Activación del Complemento • MFE/SS rta del 86-‐100% (deprime Ls de memoria central) • Dosis IV o SC de 30mg 3x/sem = 10mg 3x/semana
ALEMTUZUMAB • Reacciones de infusión • Inmunosupresión prolongada • Reactivación de CMV • Infecciones oportunistas
INHIBIDORES DE DEACETILASA DE HISTONAS • Restaura la expresión de genes supresores tumorales o reguladores del ciclo. • Inhibición del crecimiento y aumento de apoptosis • Vorinostat FDA para >IB refractarios a 2 terapias sistémicas • Inhibe STAT3, aumenta efecto RAR/RXR • Rta parcial en 24,2-‐29,7%. 400mg/día
INHIBIDORES DE DEACETILASA DE HISTONAS • Romidepsin FDA refractaria a mas de 1 terapia sistémica • Inhibe HDACs I y II. • IV 14mg/m2 semanales por 3 semanas, descansa 1 semana, luego continua hasta intolerancia o progresión de la enfermedad. • Rta en 36% • Belinostat para refractarias, Pabinostat ultima generación, inhibe I-‐IV
DENILEUKIN DIFTITOX • Proteína de fusión IL-‐2 + toxina diftérica: inhibe R-‐ IL2 (CD25) • Para Linfomas T con expresión CD25>20% • No se produce • Se une, se internaliza, bloquea síntesis de proteínas, induce apoptosis • Respuesta 23-‐38% dosis 9mg/kg/d. 36-‐49% a dosis de 18mg/kg/d
ANTIFOLATOS • Proteína cargadora de folatos tipo 1, se expresa en las células tumorales, absorbe folatos y drogas • Inhibidores de la DHF Reductasa • Bajas dosis de MTX 25mg/sem Rta 33-‐58% en placa • Aumenta a 82% dosis de 60-‐240mg/m2 IV • Pralatrexate 15mg/m2 sem por 3-‐4sem rta 45%, incluso aquellos con MTX
QUIMIOTERAPIA • Gemcitabina 68%-‐75 de rta • Gemcitabina + bexaroteno pobre rta y aumenta EA • Doxorubicina liposomada 40,8-‐88%, 20mg/m2 bisemanal. Duración de rta 6 m • Ciclofosfamida + doxorubicina + vincristina + prednisolona
QUIMIOTERAPIA • Clorambucilo + prednisolona para SS • 2-‐6mg/d + prednisolona 20mg/d, luego disminuir a 0-‐10mg/d • Clorambucilo por periodos largos, riesgo leucemogenico
TRASPLANTE DE MEDULA OSEA • Potencial curativo en MF/SS avanzadas • Mayoría recae a los 6m • Trasplante Alogénico respuestas mas estables, efecto de las células NK del donante • Rta 46% a 5 años • Mortalidad por tto 30% (infecciones y EICH)
BRENTUXIMAB-‐VEDONTIN • Brentuximab-‐Vedontin: anticd30 + monometil auristatin E. se une a CD30 y la MAE entre e inhibe el ciclo celular (daño microtubulos) • Rta 54-‐70%. Baja rta si CD30<5% • Neuropatia periferica , limita las dosis • RCT cd30+ CTLC Vs MTX 56 vs 13%
OTROS • Talidomida: aumenta Th1, NK • Agonistas de TLR • Zanolimumab: anti CD4 • Bortezomib: inhibidor de proteosoma, disminuye expresión de NFкβ • Mogamolizumab Ac Anti CCR4, modificado en sus carbohidratos, induce mas citotoxicidad mediada por Acs. MFE/SS 38 y 29%
MANTENIMIENTO Â
GRACIAS