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Contenido
Rosácea : una visión integral / Ana Rosental de Kaminsky ... [et al.] ; editor literario Juan Alberto Sosa. - 1a ed ilustrada. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires : Rosental de Kaminsky, Ana , 2018. Memoria USB, PDF ISBN 978-987-42-7792-3 1. Medicina. 2. Dermatología. I. Rosental de Kaminsky, Ana II. Sosa, Juan Alberto, ed. Lit. CDD 616.5
Rosácea. Una visión integral. Ana Kaminsky, Jaime Piquero Martín, María Isabel Herane, Juan Carlos Diez de Medina, Mercedes Flórez-White Queda prohibida la reproducción de esta obra, su tratamiento informático y/o la transmisión por cualquier otra forma o medio sin autorización escrita de los autores. Los algoritmos, las tablas y las citas textuales pueden reproducirse con mención de la fuente. Edición, corrección, diseño interior y diagramación: Juan A. Sosa (jualso@gmail.com) Diseño de tapa: Juan A. Sosa (jualso@gmail.com) © 2018 Ana Kaminsky, Jaime Piquero Martín, María Isabel Herane, Juan Carlos Diez de Medina, Mercedes Flórez-White. ISBN 978-987-42-7792-3
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Contenido
El Colegio Ibero-Latinoamericano de Dermatología (CILAD) y el Grupo Ibero-Latinoamericano de Estudio de la Rosácea (GILER) agradecen a Bioderma Laboratoire Dermatologique el apoyo incondicional para la realización de este libro.
III
Contenido Legales
Primera parte
La cara roja
Cuarta parte
1. La saga de las caras rojas 2. Flushing y blushing, diagnóstico y manejo 3. Caras rojas
Autores y colaboradores
Segunda parte
10. Clasificación nosológica y grado de severidad 11. Formas clásicas Rosácea eritematotelangiectásica Rosácea papulopustulosa Rosácea hiperplásica/fimatosa Rosácea ocular 12. Formas especiales Rosácea infantil Rosácea extrafacial 13. Rosácea granulomatosa 14. Hallazgos histopatológicos más comunes
La piel sensible
4. Definición y características 5. Fisiopatogenia 6. Manejo
Prefacio Tercera parte
Prólogo
Agradecimiento
Clasificación
Definición, etiología y patogenia
Quinta parte
7. Generalidades 8. Epidemiología 9. Patogenia Barrera cutánea y rosácea Genética Hiperreactividad vascular Cambios neurovasculares: neuropéptidos Estrés en el retículo endoplasmático Sistema inmune Inflamación crónica y fibrosis El microbioma, péptidos antimicrobianos, D. folliculorum, S. epidermidis, H. Pylori Resumen
Diagnóstico diferencial
15. Diagnósticos diferenciales 16. Demodicidosis 17. Dermatitis perioral o periorificial 18. Dermatitis seborreica 19. Acné y rosácea, desafío diagnóstico 20. Enfermedad de Morbihan
Sexta parte
Técnicas diagnósticas complementarias
21. Dermatoscopia 22. Microscopia confocal 23. Ultrasonido Doppler color IV
Séptima parte
Tratamiento
24. Medidas generales 25. Tratamiento tópico Antiparasitarios Ácido azelaico Sulfacetamida sódica y azufre Alfaagonistas Inhibidores de la calcineurina: tacrolimus... 26. Tratamiento sistémico Antibióticos Isotretinoína oral Sales de cinc Ivermectina oral Bloqueantes betaadrenérgicos 27. Tratamientos complementarios Manejo dermocosmético (cosmiátrico) Terapia lumínica Otros tratamientos complementarios Tratamiento quirúrgico de los fimas 28. Guía de tratamiento
Octava parte
Consideraciones especiales
29. Comorbilidades 30. Rosácea neurogénica 31. Rosácea y embarazo 32. Rosácea y color de la piel 33. Rosácea y dieta 34. Calidad de vida
Contenido
Rosácea. Una visión integral ANA KAMINSKY Profesora titular consulta de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina. Maestra de la Medicina Argentina (SAD), de la Dermatología Argentina (Prensa Médica Argentina) y de la Dermatología iberolatinoamericana (CILAD).
MARÍA ISABEL HERANE Profesora asistente de Dermatología, Universidad de Chile (1994-2008). Ex presidenta y socia emérita de la Sociedad Chilena de Dermatología. Coeditora de la Revista Chilena de Dermatología y Venereología.
JAIME PIQUERO MARTÍN Profesor emérito de Dermatología del Instituto de Biomedicina Dr. Jacinto Convit, Universidad Central de Venezuela (UCV). Maestro de la Dermatología venezolana (SVDMQE) e iberolatinoamericana (CILAD). Editor de la revista online http://piel-l.org/blog/
JUAN CARLOS DIEZ DE MEDINA Jefe de enseñanza e investigación de la Fundación Piel, Bolivia. Ex presidente Sociedad Latinoamericana de Fotodermatología y Fotomedicina. Profesor invitado a la residencia médica CNSS, La Paz, Bolivia
MERCEDES FLÓREZ-WHITE Profesora asociada, Directora de Educación Médica, Departamento de Dermatología. Facultad de Medicina Herbert Wertheim, Universidad Internacional de la Florida, Miami, (EEUU).
Colaboradores Gilberto J Adame Miranda Ex presidente de la Academia Mexicana de Dermatología y de la Fundación Mexicana para Dermatología. Profesor asociado del curso de alta especialidad en diagnóstico y tratamiento en dermatología, Hospital infantil de México y UNAM. Ex Presidente de RADLA México, A.C. Ciudad de Mexico. João Roberto Antonio Maestro de la Dermatología- CILAD. Profesor emérito y Jefe de Dermatología. Facultad Estatal de Medicina de San José de Rio Preto (FAMERP). San Pablo, Brasil Presidente de la Sociedad Brasileña de Cirugía Dermatológica 2005-2006 y de Sociedad Brasileña de Dermatología. San Pablo, 2009.
Carlos Roberto Antonio Profesor de Dermatología y jefe de Cirugía Dermatológica del Hospital de base de la Facultad Estatal de Medicina, San José de Rio Preto (FAMERP). San Pablo, Brasil. Autor de libro on line de dermatología, Ipele (www.ipele.com.br). Socio titular de ISD, Sociedad Brasileña de Dermatología y de la Sociedad Brasileña de Cirugía Dermatológica. Isabel Arias Gómez Profesora Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) y el Hospital General de México, SS. Miembro de la Academia Mexicana de Dermatología (AMD). Miembro y Cocoordinadora del Grupo Ibero-latinoamericano de estudio del acné (GILEA). V
Lívia Arroyo Trídico Profesora colaboradora del Servicio de Dermatología del Hospital de San José de Rio Preto, San Pablo, Brasil. Socia titular de Sociedad brasileña de Dermatología y de la Sociedad Brasileña de Cirugía dermatológica. Aline Armas- Vazquez Servicio de Dermatología, Hospital General de México Dr. Eduardo Liceaga, Ciudad de Mexico Ediléia Bagatin Profesora adjunta y Jefa del Departamento de Dermatología de la Escuela Paulista de Medicina. Universidad Federal de São Paulo. (UNIFESP), Brasil.
Contenido María del Carmen Boente Directora del Centro de Dermatología Integral, S. M. de Tucumán. Ex Jefa de Servicio del Hospital del Niño Jesús. Tucumán, Argentina. Horacio Cabo Profesor Titular de Dermatología. Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina. Consultor del Servicio de Dermatología. Instituto de Investigaciones Médicas Aguirre Lanari, UBA. Ex presidente de la Sociedad Argentina de Dermatología. Javier Fernando Casiraghi Profesor adjunto de Oftalmología, Universidad de Buenos Aires, Argentina. Jefe del Servicio de Glaucoma, División Oftalmología, Hospital de Clínicas. Buenos Aires, Argentina. Editor en Jefe, Oftalmología Clínica y Experimental (OCE), del Consejo Argentino de Oftalmología (CAO). Daniela Castrejón Pérez Dermatóloga en práctica privada en Dermavanz Salud, México. Sonia Chávez A. Dermatóloga por la Universidad de Alcalá, Hospital Ramón y Cajal. Madrid, España. Curso de alta especialidad en Cirugía dermatológica y oncológica, Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González, Universidad Autónoma de Nuevo León. Mildreth Cid Colaboradora en el Centro de Investigación y Extensión de la División de Ciencias de la Salud del Tec Salud de Monterrey, Campus Monterrey, México. Emilia N. Cohen Sabban Docente adscripta en Dermatología, Universidad de Buenos Aires, Argentina. Jefa del Servicio de Dermatología, Instituto de Investigaciones Médicas Aguirre Lanari, UBA,Argentina.
Manuel del Solar Jefe del Servicio de Dermatología, Hospital Cayetano Heredia, Lima, Perú. Profesor y coordinador del Curso Clínica Dermatológica, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Lima, Perú. Secretario General del Colegio Ibero-latinoamericano de Dermatología (CILAD). Patricia Della Giovanna Profesora adjunta de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina. Jefa del Servicio de Dermatología, Hospital Nacional Posadas, Argentina. Brigitte Dréno Jefa del Servicio de Dermatooncología. Directora de la Unidad de Terapia Celular y Génica,. Vicedecana de investigación de la Facultad de Medicina de Nantes. Francia. María José Fiandrino Jefa de Servicio de Dermatología del Hospital del Niño Jesús Tucumán, Argentina. Médica dermatóloga del Centro Integral de Dermatologia Tucumán, Argentina. Leonel Fierro Arias Profesor, Universidad Nacional Autónoma de México y Universidad Anáhuac. Especialista del Servicio de Dermatología del Hospital General de México, Dr Eduardo Liceaga, Ciudad de México. Director médico Dermadef, Ciudad de México. Linda García H. Dermatóloga adscrita al Departamento de Dermatología del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubiran (INCMNSZ). Profesora de la Facultad de Medicina de la UNAM, México. Presidenta de la Academia Mexicana de Dermatología. VI
Sandra García G. Dermatóloga, Hospital Universitario Dr José E. González (UANL) Monterrey ,Nuevo León, México. Jorge Garza Docente adscripto Hospital Universitario “José E. González “ de la Universidad Autónoma de Nuevo León (UANL) y Universidad de Monterrey (UDEM), Monterrey, México. Doctorado en investigación de Genodermatosis. (UANL) Elda Giansante Profesora de pregrado y posgrado. Coordinadora de la consulta de Enfermedades del tejido conectivo, Servicio de Dermatología, Hospital Universitario de Caracas, Universidad Central de Venezuela (UCV). Ex Presidente Sociedad Venezolana de Dermatología Médica, Quirúrgica y Estética. Minerva Gomez F. Jefa de enseñanza de posgrado, Servicio de Dermatología Hospital Universitario UANL, Monterrey, México. Integrante del GILEA y el GILER. (CILAD). Elena González-Guerra Profesora asociada de dermatología médico-quirúrgica y Venereología. Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid. Médica adjunta de Dermatología del Hospital Clínico San Carlos, Madrid, España. Aurora Guerra-Tapia Profesora titular de dermatología médico-quirúrgica y venereología. Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid, España. Jefa de Sección de Dermatología del Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España. Hans Gubelin A. Alumno de cuarto año, Facultad de Medicina Universidad de Chile.
Contenido Walter Gubelin Harcha Especialista en Bacteriología y Dermatología por la Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Profesor titular de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes. Chile. María Cecilia Isernia Dermatóloga consultante, Instituto de Biomedicina Dr. Jacinto Convit, Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela. Dermatóloga en la Unidad Médica Láser (UNIMEL), CC. Terras Plaza, Caracas. Edgar La Rotha Higueras Dermatologo, Universidad de San Pablo, Brasil. Fellow en dermatopatología, Universidad de San Pablo y Universidad de North Carolina, EEUU. Pedro Lobos Posgrado en Dermatología por el Departamento de Dermatología, Hospital del Salvador., Chile. Médico Jefe Departamento de Dermatología, Clínica Las Condes, Chile (2009-2015). Jose Luis López Estebaranz Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Jefe del Servicio de Dermatología. Profesor Asociado, Universidad Rey Juan Carlos, España. Clínica DermoMedic. Madrid. España M. Cecilia Marini Jefa de Equipo Trasplante de Córnea. Hospital El Cruce. Provincia de Buenos Aires. Argentina. Coordinadora de la Sección Córnea y Superficie, Hospital El Cruce. Provincia de Buenos Aires, Argentina. Docente adjunta Universidad del Salvador, Argentina
Lidia Maroñas-Jiménez Médica colaboradora de docencia práctica. Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid, España. Médica adjunta de Dermatología del Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España.
Vanesa Piquero-Casals Dermatologa, Universidad de San Paulo, Brasil. Pasantía en Universidad de North Carolina, EEUU. Ex profesora de la cátedra de Cosmiatría del posgrado de Ciencia y Tecnología cosmética de la Facultad de Farmacia, UCV, Caracas.
Perla Meneses Rodríguez Egresada del Posgrado de Dermatología, Hospital Universitario de Caracas, Universidad Central de Venezuela.
Jaime Piquero Casals Dermatólogo, Universidad de San Pablo, Brasil. Maestría en Ciencias Médicas, Universidad de San Pablo, Brasil. Especialista en micología, Instituto de Enfermedades tropicales de San Panlo. Brasil.
Lorena Merino G. Alumna de cuarto año, Facultad de Medicina, Universidad del Desarrollo, Chile. Carlos Montenegro Infante Especialista del Instituto de la Piel. SANNA Clínica San Borja, Perú Profesor de posgrado en la Especialidad de Dermatología, Universidad Particular San Martin de Porres. Perú. Jorge Moreno González Dermatólogo Director de Dermavanz Salud. Profesor de posgrado de Dermatología, Centro Médico Nacional del Noreste, México. Patricia Patiño Consultante y colaboradora de docencia de posgrado, Instituto de Biomedicina Dr. Jacinto Convit.Universidad Central de Venezuela. Caracas. Adjunta ad honorem en Estomatología, Servicio de Dermatología del Hospital Vargas y del centro médico docente La Trinidad, Caracas. Ricardo Pérez Alfonzo Profesor director de posgrado de Dermatología y Sifilografía. Instituto de Biomedicina Dr. Jacinto Convit, Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela. Presidente Colegio Ibero-Latinoamericano de Dermatología (CILAD). VII
Nélida Raimondo Profesora Titular de Dermatología, Universidad Maimónides. Buenos Aires, Argentina. Docente adscripta de Dermatología, Universidad de Buenos Aires, Argentina. Jefa del Servicio de Dermatología, Hospital Aeronáutico Central, Argentina. Mónica Rivera Jay-Lung Médica dermatóloga por la Universidad El Bosque (Bogotá, Colombia). Miembro de la Asociación Colombiana de Dermatología. Vicepresidenta de la Sociedad Colombiana de Dermatología Láser. Mary Ann Robledo Prada Especialista en Dermatología , Universidad de Antioquía, Medellin, Colombia. Formación de posgrado Universidad Johns Hopkins, Departamento de Dermatología, Baltimore, Maryland, EEUU, y Colegio médico de Wisconsin, Millwaukee, EEUU. Mélanie Saint Jean Médico hospitalario. Servicio de Dermatología CHU Hôtel-Dieu, Nantes. Francia.
Contenido Denise Steiner Profesora Titular y Jefa de Servicio de Dermatología de la Universidad Mogi das Cruzes. Brasil. Doctora en Dermatología por la UNICAMP, San Pablo, Brasil. Jerry Tan MD FRCPC Western University, Schulich School of Medicine and Surgery, Windsor Campus, Ontario, Canada Windsor Clinical Research Inc., Windsor, Canada Adriana Tytiun Presidenta de la Sociedad Argentina de Córnea, Refractiva y Catarata (SACRYC). Docente adjunta, Universidad de Buenos Aires, Argentina. Médica de la Sección Córnea del Hospital de Clínicas, Buenos Aires.
Francisco Urbina Posgrado en Dermatología, Hospital Clínico San Carlos, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid.España. Ex profesor asistente de Dermatología, Facultad de Medicina Occidente, Universidad de Chile. Santiago,Chile. Ximena Wortsman Especialista en Radiología. Subespecialista en Ultrasonido dermatológico. Instituto de Investigación y Diagnóstico por Imágenes en piel y tejidos blandos (IDIEP), Santiago, Chile. Profesora adjunta de los departamentos de Dermatología, Universidad de Chile y Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago.
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Emilia Zegpi Trueba EPosgrado en Dermatología. Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Profesora agregada Departamento de Dermatología, Universidad de Chile. Santiago, Chile. Christos C. Zouboulis Director de los Departamentos de Dermatología, Venereología, Alergología e Inmunología, Dessau Medical Center, Dessau, Alemania.
Contenido
Prefacio La rosácea es un desorden inflamatorio cutáneo, frecuente, complejo, polimorfo y crónico, caracterizado por remisiones y exacerbaciones.
Por esa razón deben tenerse claros los objetivos terapéuticos básicos: mejorar la sintomatología y la apariencia física; mantener la remisión y evitar las exacerbaciones; retrasar o prevenir el desarrollo de estadios avanzados, para lograr la mejoría en la calidad de vida.
En sus últimas secciones, se hace un análisis exhaustivo de los tratamientos actuales y las consideraciones en temas específicos, que estimularán al lector en la profundización del conocimiento de esta patología.
El incansable y fructífero trabajo del Grupo Ibero-Latinoamericano de Estudio de la Rosácea (GILER), como parte del Capítulo de Acné, Rosácea y trastornos relacionados del Colegio Ibero-Latinoamericano de Dermatología (CILAD), liderado por los El punto clave de su diferenciación con el acné doctores Ana Kaminsky, Mercedes Florez White, Maes la ausencia de comedones en los pacientes con ría Isabel Herane, Jaime Piquero Martín y Juan Carlos rosácea, aunque en algunos casos las dos entidades Diez de Medina, se plasma en la publicación del “Inforpueden superponerse. me de Consenso Ibero-Latino Americano 2016 sobre la Clasificación Clínica y Terapéutica de la Rosácea”. Los procesos etiopatogénicos, que sirven como Med Cut Iber Lat Am 2016; 44 (1) 6-10 y ahora en esta detonantes para el desarrollo de una rosácea, son extraordinaria obra: Rosácea. Una visión integral. múltiples y muy variados, iniciándose como una patología inflamatoria vascular, en pacientes con una Producto de un gran esfuerzo organizativo, los piel genéticamente sensible, sobre todo a la radia- autores han logrado, con pasión y tenacidad, reunir ción ultravioleta. a un gran número de líderes de opinión con gran experticia en el tema, tanto de Ibero-Latinoamérica Un aspecto que siempre debe tomarse en cuen- como del resto del mundo. y así obtener este excepta, al diagnosticar y tratar la rosácea, es el gran im- cional trabajo. pacto que esta enfermedad genera en la calidad de vida del paciente, alterando más su condición. El libro ha sido dividido en ocho partes donde se pormenorizan magistralmente, con una muy alta Como especialistas en el cuidado de la piel, he- calidad científica, todos los aspectos de la rosácea: mos aprendido que la rosácea, más que una entidad cara roja, piel sensible, definiciones, etiopatogenia, única, representa un complejo síndrome con diver- clasificación, clínica e histopatología, así como diagsos orígenes y manifestaciones polimorfas. nósticos diferenciales.
La exigente selección de los profesores involucrados y del material recopilado, tanto escrito como fotográfico, hará de este libro un clásico motivo de lectura y de consulta en todos los interesados en el tema de la rosácea.
Se expresa principalmente en la cara, con una amplia diversidad de manifestaciones clínicas, como eritema (fijo o transitorio), pápulas inflamatorias y pústulas. Algunos pacientes presentarán cambios fimatosos, así como signos y síntomas oculares.
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El ágil formato de este espléndido libro electrónico navegable hará fácil su lectura en cualquier dispositivo electrónico y representa un importante aporte a la dermatología ibero-latinoamericana, tanto de habla castellana como portuguesa, con la seguridad de que se convertirá en una herramienta de gran ayuda en desentrañar a esta misteriosa, pero tratable enfermedad. Desde la Junta Directiva del Colegio Ibero-Latinoamericano de Dermatología, ha sido un honor haber auspiciado y participado en este exitoso y útil proyecto, y expresamos nuestro reconocimiento y agradecimiento a los editores y autores involucrados en esta obra. Ricardo Pérez Alfonzo CILAD-Presidente Manuel del Solar CILAD-Secretario general
Contenido
Prólogo La idea de abordar la complejidad de la rosácea surgió en mayo de 2015, en oportunidad de la Reunión Anual de Dermatólogos Latinoamericanos (RADLA), realizada en Lima, Perú, donde un grupo de integrantes del Grupo Ibero-latinoamericano de Estudio del Acné (GILEA -CILAD), decidimos estudiar esta entidad en todos sus aspectos, para lo cual era necesario conformar otro grupo de investigación específico. Es así como surgió el Grupo Ibero-latinoamericano de Estudio de la Rosácea (GILER), que junto con el GILEA integra el capítulo Acné, rosácea y estados relacionados del CILAD. Los fundadores y coordinadores del GILER son Ana Kaminsky (Argentina), Mercedes Flórez-White (Colombia-EEUU), Jaime Piquero Martín (Venezuela), María Isabel Herane (Chile) y Juan Carlos Diez de Medina (Bolivia).
Los resultados de las deliberaciones se dieron a conocer en el “Informe de Consenso Ibero-latinoamericano 2016 sobre la clasificación clínica y terapéutica de la rosácea” publicado en la revista oficial del CILAD [Medicina Cutánea Ibero-latinoamericana 2016; 44(1):6-10].
La repercusión que tuvieron tanto la clasificación como la guía terapéutica, nos entusiasmó para encarar un proyecto más ambicioso: un texto que abarcara la rosácea en todos sus aspectos y en el que además de expertos del CILAD participaran prestigiosos colegas de otras áreas geográficas y de especialidades relacionadas. Con este propósito invitamos a Jerry Tan, de Canadá; Brigitte Dréno y Mélanie Saint Jean, de Francia; Christos Zouboulis, de Alemania; Ximena Wortsman, de Chile, especialista en imágenes, y Javier Fernando Casiraghi, La tarea inicial consistió en recabar opiniones, Adriana Tytiun y Cecilia Marini, de Argentina, que entre expertos de distintos países, en busca de son oftalmólogos. El resultado es este libro, en forpuntos de acuerdo que permitieran unificar crite- mato electrónico, portador de una “visión integral” rios acerca de distintas variables que se observan que ojalá contribuya a un mayor conocimiento de en la rosácea. Con este propósito, muchos de ellos esta compleja enfermedad de la piel. fueron invitados a integrar el GILER. Deseamos destacar que el GILER ha desarrollaEn la reunión de fundación del grupo, en mayo do una nueva clasificación que quizá, según nuesde 2015, establecimos dos objetivos: clasificación y tra opinión, proporcione una visión más racional de terapéutica. Desde entonces el grupo se ha reunido los distintos tipos de rosácea. Lo más importante en numerosas oportunidades, además de mantener de esta clasificación es que hemos incorporado una conferencia online permanente, en especial en- a la rosácea infantil y a la extrafacial como formas tre los coordinadores. especiales, las cuales no están citadas en ninguna
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otra clasificación de la bibliografía mundial. El grupo consideró que estas formas de presentación son “especiales”, porque tienen características que permiten diferenciarlas de las formas clásicas, como preferimos llamar a los cuatro subtipos de rosácea: eritematotelangiectásica, papulopustulosa, hipertrófica/fimas, u ocular. También se llevó a cabo una revisión actualizada de la patogenia y la terapéutica, y se introdujeron tres interesantes capítulos sobre técnicas diagnósticas: dermatoscopia, ultrasonografía y microscopia confocal. Por supuesto, como la medicina no es una ciencia exacta ni mucho menos estática, los conceptos vertidos aquí, en especial sobre patogenia y terapéutica, no están pensados como verdades absolutas. Para continuar en el camino trazado, el grupo ya tiene preparado un nuevo plan de trabajo para mantener actualizado el conocimiento de esta patología, que afecta a tantos individuos a los que condena a una vida de menor calidad. Agradecemos al CILAD la confianza otorgada, la que nos permite continuar con una actividad apasionante, que nos une en lo científico y además crea importantes lazos de afecto. Ana Kaminsky, Jaime Piquero Martín, María Isabel Herane, Juan Carlos Diez de Medina, Mercedes Flórez- White
Primera parte Capítulo 1. La saga de las caras
La cara roja
rojas Capítulo 2. Flushing y blushing, diagnóstico y manejo Capítulo 3. Caras rojas
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“Cuando José vio a su hermano Benjamín después de una ausencia de veintidós años, se puso nervioso e inquieto (vaymaher) y, tratando de ocultar su reacción emocional, se sonrojó (nichm’roo rachmov), sus emociones le calentaron la piel; él sintió deseos de llorar (y’vakesh livkoss), así que se retiró a una antecámara y sollozó”. En el Génesis (Biblia, Antiguo testamento) ya aparece el sonrojo como expresión de pudor o vergüenza. A través de la historia de la civilización la rubicundez súbita, o flushing, está presente en todos los órdenes culturales del ser humano. Mark Twain decía que “el hombre es el único animal que se sonroja”, aseveración no tan cierta, ya que se ha visto que los perros también lo hacen.1 Llamamos cara roja a las áreas de enrojecimiento localizadas en el rostro de manera exclusiva o predominante, que abarcan la totalidad o parte de ella. El eritema presente puede ser puro o acompañado de otras lesiones elementales, como pápulas, edema, superficie escamosa o infiltrada. Su instalación puede ser aguda o progresiva, fluctuante o crónica. El signo de la cara roja (eritema facial) forma parte significativa de la práctica dermatológica diaria y merece mucho más atención de la que a la fecha ha recibido.2
La historia del conocimiento de la cara roja se asocia con el de la rosácea; aunque esta no es la única enfermedad de la piel acompañada de eritema facial, es la que se observa con más frecuencia.
(129-216 d.C.) describió por primera vez la cara roja. Luego de los aportes extraordinarios que realizó este último al avance de la Medicina, con el advenimiento de la cristianización en el Imperio romano, se ingresa en un período de oscurantismo, y la asistencia a la salud pasa a ser empírica, basada en implorar a los santos y mártires: san Vito para la corea; santa Inés para evitar la calvicie; san Judas Tadeo para los casos desesperados; san Lorenzo para los eccemas; san Lázaro para la lepra; san Antonio para las enfermedades de la piel, y san Lucas para los cirujanos. Asimismo, san Damián y san Cosme pasan a ser los nuevos patrones de la Medicina en sustitución de Esculapio. Había invocaciones a los santos para todo, incluso se invocaba a san Maderico para quienes estaban hartos del matrimonio. El arte de curar pasó a ser exclusivo de monjes y clérigos, se relegaba a los médicos, y comenzó a circular la frase sarcástica “donde hay tres médicos, dos son paganos”. La verdadera Medicina la ostentaba el mundo islámico, en el que se estudiaron, sistematizaron y divulgaron las obras de Galeno, evitando que se perdieran en el tiempo.7
Hipócrates de Cos (469-370 a.C.) (fig. 1-1) fue el primero en acuñar el término “eritema” (ednqhma) como sinónimo de “enrojecimiento”.6 Siglos después, Galeno de Pérgamo
Mil años después de Galeno, Guy de Chauliac (1300-1368) sugirió que la cara roja se “mejoraba con una dieta de enfriamiento, sangría de la vena frontal y aplicación de sanguijuelas en
Capítulo 1
La saga de las caras rojas Jaime Piquero-Martín Luego de siglos de ignorancia sobre la patogenia de la cara roja, en la actualidad se avanza en el conocimiento de la afección, en especial en el papel de la homeostasis de la barrera cutánea y la señalización que ejerce el estrés en el retículo endoplasmático; estos progresos anuncian un importante adelanto en su fisiopatogenia mirando al futuro, en búsqueda de un manejo terapéutico racional.3-5
Fig. 1-1. Hipócrates de Cos (469-370 a.C.). Fuente: https://es.wikipedia.org/ wiki/Hipocrates.6 2
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las fosas nasales, como purga”, y Ambroise Paré (1510-1590) utilizó el término “gutta rosacea” (Paré A. Obras completas. Libro XXI, Des venins, página 790). Hieronymus Mercurialis (1530-1606), el primer médico en retomar las enseñanzas de Galeno, hizo referencia a la cara roja en su conocido tratado dermatológico De morbis cutaneis (1572), considerado por muchos el primer libro de Dermatología.8 En su notable tratado Enfermedades incidentes de la piel (1718), el médico inglés Daniel Turner dedicó un capítulo (fig. 1-2) a lo que llamó “enfermedades incidentes en la piel de la cara”. Allí escribió: “Doy instrucciones a mis pacientes de cómo disminuir la tez roja y ardiente de la cara, nivelar esas manchas o pústulas monstruosas, con otras alteraciones que tanto lo desfiguran y alejan de su belleza a las bellezas”. Fue uno de los primeros en especular sobre la patogenia de la cara roja. “Sangre engrosada por trastornos hepáticos, especialmente causados por el alcohol, aunque a veces se observa en los más templados y abstinentes”.9 Las primeras descripciones modernas fueron escritas en Francia en los siglos XVII y principios del XVIII por Jean Astruc (1684-1766), el médico de Luis XV, quien distinguía tres formas de rosácea: la primera caracterizada solo por enrojecimiento de
franceses del siglo XIX realizaron las descripciones definitivas de la rosácea. Así fue como Jean Louis Alibert (1768-1837), padre de la dermatología y jefe médico del Hospital Saint Louis de París, la llama “varo rosácea”: “Este nombre lo elegimos debido al color rosa que consistentemente imparte a la piel de la cara y que no lleva peligro grave o sufrimiento drástico, pero sí se observa en personas sin hábitos higiénicos, con negligencia o pereza” (fig. 1-3).10-13
Fig. 1-2. Turner D. Treatise of Diseases incident to the skin (1714). Portada del libro con un retrato del autor. Universidad de Yale. la piel, la segunda llamada “varicosa” –por las dilataciones de las venas faciales–, y la tercera, con descamación. De esta forma se habían establecido los signos de la rosácea, y a partir de ahí se comienza una observación más minuciosa de la cara roja. Entre los pioneros de la dermatología en el siglo XVIII, Joseph Plenk (1735-1807) en Viena y Robert Willan (1757-1812), con su alumno Thomas Bateman (1778-
1821), en Londres, la describieron en detalle. Plenk dice que la “rosácea gutta” se presenta como manchas rojas agrupadas en la cara y la nariz; señala nueve variantes directamente relacionadas con la rosácea.1 Willan, a través de Bateman, describe la rosácea ampliamente bajo la denominación “acné rosácea”, y la diferencia del “acné simplex”, “acné punctata” y “acné indurata”. Los principales dermatólogos 3
Años más tarde, a finales del siglo XIX, Hallopeau y Leredde realizaron una detallada descripción en la Pratique dermatologique, donde presentaron la cara roja como una enfermedad “debida a trastornos funcionales”, y plantearon que esa variante del acné cursa con trastornos vasculares, que dan como resultado la formación de granos de acné (fig. 1-4).14,15 A mil kilómetros de distancia, en Viena, el profesor Ferdinand von Hebra (1816-1880) y su alumno e hijo político Moritz Kaposi (1837-1902) describieron la rosácea como una entidad separada del acné, que evoluciona desde enrojecimiento difuso inicial, con telangiectasias, “couperose”, seguidas por pápulas y nódulos.16,17 Al otro lado del océano, en Pennsylvania, Estados Unidos, el pionero de la Dermatología estadounidense
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Parte Louis A. Duhring (1845-1913) escribió en forma confusa, en su atlas de 1876, que “el acné y la rosácea pueden desarrollarse simultáneamente”.17 Mientras tanto, Charles Darwin, el científico de más prestigio de la época, aseveró en 1872 que la cara roja es “la más peculiar y la más humana de todas las expresiones”.18 Ya en el siglo XX, el dermatólogo francés Ferdinand-Jean Darier, contradiciendo a sus antecesores franceses, dijo que “La foliculitis acneica relacionada con los parches de enrojecimiento ha sido erróneamente confundida con las papulopústulas del acné vulgaris”, a la vez que Paul Gerson Unna (dermatólogo de Hamburgo, 1850-1929), señaló, sobre la rosácea y el acné, las “diferencias de la ausencia de comedones, ubicación preferencial, naturaleza focal de las lesiones y edad de los pacientes”.19-22 En la Nouvelle pratique dermatologique (fig. 1-4), libro publicado en 1936, la rosácea está definitivamente diferenciada del acné.23 Aunque se necesitaron varios siglos y un largo viaje histórico para llegar a esta conclusión, ella no se detuvo ahí, sino que los debates se mantienen aún en el siglo XXI. No obstante, en 1975, Gerd Plewig y Albert M Kligman, en su libro Acné. Morfogénesis y tratamiento, alertaron sobre la confusión entre las dos patologías
Fig. 1-3. El árbol de las dermatosis, de Alibert. Frontispicio de Clinique de l’Hôpital Saint Louis ou Traitement complet des Maladies de la Peau (1833). Fuente: https://en.wikipedia.org/wiki/Jean-Louis-Marc_Alibert. 4
y escribieron que “La enfermedad originalmente se llamaba acné rosácea, un término inadecuado que aún persiste. La ignorancia de las características básicas del acné vulgar es presumiblemente la razón por la cual muchos trastornos incluyen el término acné, cuando en realidad la mayoría de estos ni siquiera son parientes de segundo orden”.24 En los últimos cuarenta años, el alud de artículos dedicados al conocimiento, la clasificación y el tratamiento de las caras rojas llenan la oferta anual de artículos científicos dedicados a la rosácea. En una revisión no profunda de las referencias bibliográficas, encontré que en los primeros nueve meses de 2017 se han publicado veintiséis artículos científicos en revistas dermatológicas reconocidas. Asimismo, la industria de productos cosmecéuticos se ha abocado a producir líneas de productos dedicadas a camuflar y mitigar el molesto sonrojo. En 1992, en los Estados Unidos se fundó la Sociedad Nacional de la Rosácea (NRS) (https://www.rosacea.org/), con la misión de mejorar la calidad de vida de las personas con esta afección mediante la concientización, la educación y el apoyo de la investigación médica. En el momento de su formación se creía que solo 200.000 estadounidenses presentaban el trastorno;
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Parte Grupo Ibero Latinoamericano de Estudios de la Rosácea (GILER), hemos realizado consensos para establecer una definición que refleje la enfermedad y un sistema de clasificación adecuado, así como algoritmos actualizados de tratamiento de la rosácea, cuyas conclusiones se desarrollan en esta obra.
irresponsabilidad por no haber usado el filtro solar apropiado. Con frecuencia las personas con eritema facial deben responder preguntas sobre su afección, en particular las mujeres, y la persistencia del trastorno les puede generar graves alteraciones en las interrelaciones personales. Los niños afectados son centro de acoso o bullying, y sus pares se burlan de ellos con apodos como “José el colorado” o “María la manzanita”.25,26 Aunque se ha dicho que el sonrojo solo se presenta en los seres humanos (Mark Twain), se ha demostrado que afecta también a los animales domésticos, como perros y gatos.
En 2013 dos de los coordinadores de este libro publicaron el texto Rosácea y afecciones relacionadas, con la colaboración de expertos en el tema de Argentina, Brasil, Bolivia, Chile, Colombia, España, México, Perú, Uruguay y Venezuela, Fig. 1-4. Portada del tomo VII de la Nouvelle pratique e invitados de Egipto dermatologique, 1936.23 y Alemania.2 en la actualidad se estima que más de 16.000.000 de ciudadanos norteamericanos conviven con este problema. Esta organización y otros grupos de expertos en el mundo, como el
Los estímulos físicos exógenos, como irritación mecánica, calor, frío y luz, empeoran el enrojecimiento, couperose o rosácea, por lo que las personas que lo sufren huyen de las actividades al aire libre y lo describen como una desgracia para su calidad de vida, que implica una carga severa en su vida social.1,26 Desde la Edad Media hasta el presente hay registros de cierto descrédito hacia quienes presentan enrojecimiento de la cara, pero este no afecta por igual a hombres y mujeres. En los hombres, una cara roja puede ser signo de una buena vida y de un temperamento sanguíneo y viril; aunque, por supuesto, también se rela-
CARA ROJA EN LA SOCIEDAD La cara roja o rubor en las mejillas o la nariz se toma como signo de timidez, vergüenza, demasiado alcohol o poca higiene. Incluso la gente puede pensar que es consecuencia de una 5
ciona con el consumo de alcohol (fig. 1-5). Este es un hecho que se observa desde tiempos inmemoriales. Por ejemplo, en la Edad Media, se decía que la rosácea era característica de los hombres llamados “buzicagua” (barril de vino).1 En el siglo XIX, en Europa, el término couperose, que el dermatólogo francés Alibert utilizaba en sus artículos, no tenía el significado que le damos en la actualidad, que es sinónimo de rosácea. En aquella época la rosácea era “varus gutta-rosea”, y, específicamente, al sonrojo de la rosácea se lo denominaba “gutta-rosea”. Este término luego fue utilizado por el pueblo en general, en alusión a personas que faltan el respeto a sus semejantes, que tienen hábitos sexuales vergonzosos y ostentan un estilo de vida poco saludable. A medida que la palabra se fue popularizando y se hizo más despectiva, se fue cambiando la pronunciación a couperose.12 Probablemente las asociaciones del couperose con el pecado tengan que ver con el color rojo, asociado con el crimen, la suciedad, la sangre impura y menstrual, así como con las revoluciones; aunque el rojo también simboliza a los mártires, y lo utilizan en sus túnicas los cardenales para representar el sacrificio de Cristo y el poder de los príncipes de la Iglesia.
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Parte “Él arde de vergüenza y ella trata con lágrimas de mitigar el pudor de sus rojas mejillas; mientras con sus suspiros y dorados cabellos pretende abanicar su rostro hasta secarlas; Él la llama soberbia y le acusa su falta, aunque después a todo ella con besos mata”.
de caras rojas están presentes grandes obras de arte. Desde El anciano y su nieto, de Doménico Ghirlandaio (1480) (fig. 1-6), una de las representaciones más antiguas de la rosácea, donde el artista muestra un afligido anciano inclinado tiernamente hacia su nieto, hasta los autorretratos de
También en la literatura latinoamericana Gabriel García Márquez, en su novela Memoria de mis putas tristes (2004), escribió lo siguiente:
“Su sangre pura y elocuente Hablaba en sus mejillas, y tan claramente establecida Que casi podría decirse que su cuerpo pensaba...”
“Una ráfaga ardiente me abrazó la cara. Maldita sea, pensé, qué desleal es el rubor. Otra puta, radiante, me señaló con el dedo. ¡Qué maravilla! Todavía le queda la elegancia de ruborizarse. Su impertinencia me provocó otro rubor encima del rubor”.28
Asimismo, sin presentar todas las alusiones, a través del tiempo, de la literatura al sonrojo o a las caras rojas, encontramos un buen ejemplo en Venus y Adonis, de Shakespeare:1
Cara roja en las artes plásticas En las expresiones artísticas de las emociones a través
Fig. 1-5. Diego Velázquez. El triunfo de Baco (Los borrachos). Museo del Prado. Fuente: https://es.wikipedia.org/wiki/El_triunfo_de_Baco_(Velazquez). En el presente la proliferación de productos dermocosméticos tiene un papel importante en el ocultamiento de estas lesiones estigmatizantes. En este sentido, hay una industria muy bien posicionada abocada a enmascarar el molesto sonrojo.25 Cara roja en la literatura Entre los escritores, no solo Mark Twain hace alusión al sonrojo. Edmund Spenser, el famoso poeta inglés de la corte de Isabel I, escribió para ella su célebre obra The Faerie
Queene (La Reina Hada), en la que puede leerse:27
6
Fig. 1-6. Ritratto di vecchio con nipote (Retrato de un anciano con su nieto). Domenico Ghirlandaio, 1490. En: https://es.wikipedia.org/wiki/Un_anciano_con_su_nieto
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Parte La primera gran colección de moulages dermatológicos fue creada por Joseph Towne (1806-1879), en Londres. Se cree que este ilustrador y creador de moulages llegó a tener más de 550 piezas. En la escuela Vienesa de dermatología, el profesor Ferdinand von Hebra, que contaba con una extraordinaria colección de acuarelas, invitó al médico e ilustrador. Anton Elfinger (1821-1864) a crear moulages. En una sana competencia con el artista Jules Baretta (1833-1923), del Hospital SaintLouis de París, lograron que sus obras junto con otras fueran el mejor recurso educativo de la época. La escuela del museo del Hospital Saint Louis logró reunir más de 3.500 moldes dermatológicos, que se constituyeron en la mayor colección del mundo. La mayoría de estos moulages aún se conserva en el Museo del Hospital Saint Louis. Dentro de esa colección pueden apreciarse más de 20 piezas sobre rosácea.
Rembrandt van Rijn (fig. 1-7),29 como el Autorretrato con birrete y cuello vuelto (1659), pasando por las representaciones de caras rojas realizadas por los artistas médicos de los siglos XVIII y XIX, y plasmadas en bellísimos atlas de las escuelas dermatológicas de Francia, Italia, Austria y España (Atlas de enfermedades venéreas y sifilíticas, de José Díaz Benito, 1864, y Clínica iconográfica de las enfermedades de la piel o dermatosis, de José Olavide 1871).30 Las magníficas acuarelas, convertidas en grabados sobre placas de cobre, de gran belleza, y luego presentadas como delicadas y ambiciosas litografías llenas de detalles y con un alto nivel de precisión científica y talento artístico, marcaron una era en la cual, una vez más, la medicina y el arte se dieron la mano (figs. 1-8 a 1-10).30-33 Rápidamente comenzaron a aparecer los moulage de cera en la dermatología, que ya antes habían realizado los anatomistas. Es probable que los primeros moulages cutáneos daten de finales del siglo XVIII e inicios del siglo XIX y hayan sido de Franz Heinrich Martens (1778-1805), de Jena, Alemania. Los moulages faciales fueron moldeados en cera y luego pintados en forma exquisita y humanizados mediante la adición de cabello y ojos de cristal.34,35
En el museo Olavide, en Madrid, el profesor Luis Conde Salazar, junto con otros amigos dermatólogos y artistas madrileños, han realizado un esfuerzo supremo para recuperar los moulages del profesor Olavide (figs. 1-11 a 1-13).36,37 Fig. 1-7. Rembrandt van Rijn. Autorretrato con birrete y cuello vuelto, 1659. Óleo sobre tela. National Gallery of Art, Washington. https://es.m.wikipedia. org/wiki/Archivo:Rembrandt_van_Rijn_-_Self-Portrait_-_Google_Art_Project.jpg 7
En la década de 1870 se pusieron de moda las piezas fundidas, que aparecieron en algunos libros sobre enfermedades de la piel, pero ya no
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Parte No fue sino hasta la década de 1950 que las fotografías a color suplantaron a las formas ilustradas en Dermatología. A partir de esa fecha todos los departamentos dermatológicos que se preciaban contaban con fotógrafos dedicados a la especialidad.38-40
Fig. 1-8. Varus Gutta Rosea. Alibert, 1833.26 tomadas directamente de pacientes, sino de los moulages. De este modo las muestras perdieron la exquisitez artística y se convirtieron en imágenes planas y triviales.1 Asimismo, empezaron a aparecer las primeras fotografías médicas. En 1845 se registraron daguerrotipos que muestran enfermedades de la piel,
Fig. 1-9. Acné rosácea. Del libro de von Hebra.26
pero resultaron poco demostrativos por su escasa representatividad de la patología. Para 1883, las fotografías se pegaban en un cartón y coloreaban a mano; estas imágenes no eran excelentes y perdían fidelidad cuando se imprimían en sucesivas tiradas. No obstante, aunque fueron imprecisas, iniciaron la era de la fotografía de ilustración.38 Para 1900 surgió el primer
libro de fotografías en blanco y negro de alta calidad, escrito por van Haren Noman (1854-1896), un médico holandés. A estas ilustraciones aún les faltaba el color que aportara los detalles de rosácea (fig. 1-14). Por ello estas fotografías no reemplazaron inmediatamente a los artistas ilustradores, que se mantuvieron durante la primera mitad del siglo XX. 8
Cara roja entre las celebridades Han sido muchas las personas conocidas que han padecido el estigma de la cara roja, desde comediantes y estrellas de cine –como WC Fields–1 hasta empresarios y banqueros – como John Pierpont Morgan (18371913)–. Este último fue uno de los más grandes e influyentes magnates financieros de su tiempo. Persona temible en su trato, alto y robusto, con un rostro rojo y una enorme nariz fimatosa, aunque era un abstemio de convicción, sufría por su intimidante rostro “no del gusto de las mujeres que cortejaba”. Por ello, desesperado por esa afección y luego de consultar a los mejores médicos de la época, ofreció U$S 100.000 a quien lo curara. Este reto lo tomó Louis Duhring, profesor de Dermatología de la Universidad de Pennsylvania. Ambos, médico y paciente, fallecieron frustrados el mismo año, 1913.41 Célebres por su cara roja y las alusiones sobre alcohol o pecados de la carne han sido presidentes, primeros ministros, artistas de cine, deportistas.
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Fig. 1-10. Acuarelas litografiadas. Atlas Clínico de Dermatología. Colección del Museo Olavide. Madrid, España. Contribución de Luis Conde Salazar.30
Fig. 1-12. Moulages de la colección del Museo Olavide. Madrid, España. Contribución de Luis Conde Salazar.30
Fig. 1-11. Piezas de la colección del Museo Olavide. Madrid, España. Contribución de Luis Conde Salazar.30
Fig. 1-13. Piezas de la colección del Museo Olavide. Madrid, España. Contribución de Luis Conde Salazar.30 9
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Parte go tabaco, su longevidad y la bonachona obesidad. Se cuentan muchas anécdotas, como la vez en que, mientras daba un discurso en el parlamento, vio a un diputado liberal que se pasaba a la bancada del partido laborista y detuvo su perorata para espetar: “Es la primera vez en mi vida que veo a una rata nadando hacia un barco que se hunde”. Luego, a la salida, una dama enfurecida, Lady Nancy Astor, lo abordó y le dijo a Churchill en público: “Si yo fuera su esposa, le pondría veneno en el café”; a lo que el aludido respondió: “Y si yo fuera su marido, me lo bebería”.42
tas” podría estar errada, y sería más una “bendición de los celtas”, ya que la afección representaría una mejora de las defensas antimicrobianas adecuadas, en especial durante los períodos de radiación ultravioleta deficientes. Ello dejaría a un lado la percepción atávica de relacionar la enfermedad con abuso de alcohol y otros pecados, que generan no solo estigma de la sociedad, sino también un fuerte deseo entre los pacientes de mejorar su aspecto y eliminar el sentimiento de desaliento y temor a sonrojarse (eritrofobia).43
Referencias
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Fig. 1-14. Fotografía en blanco y negro de un paciente con rosácea. Tomado del libro de van Haren Noman, 1900.39 Quizá la más célebre de las caras rojas ha sido la de Winston Leonard Spencer Churchill (1874-1965), político, estadista, escritor, artista, historiador, galardonado con el Premio Nobel de Literatura, considerado uno de los grandes líderes del siglo XX. Afilada lengua, fumador empedernido y buen bebedor. Son épicas sus salidas lingüísticas cáusticas, su cara rubicunda coronada con un lar-
REFLEXIÓN FINAL Conocida la alta incidencia de cara roja en los habitantes del norte de Europa, lo que sugiere un factor genético, se plantea que en la patogenia de la rosácea estaría involucrado un aumento de la respuesta al estrés del retículo endoplasmático. Esto relacionaría la enfermedad más con un factor de supervivencia propio de los celtas. Por lo que la tradicional frase de que la rosácea es para los irlandeses una marca que los identifica como “la maldición de los cel-
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Flushing es un síndrome que se caracteriza por una sensación episódica de calor o quemazón, la cual puede estar asociada con un incremento del eritema o enrojecimiento de la piel, en particular de las regiones centrofacial y malares.1,2 El flushing puede extenderse y comprometer el cuello, la V del cuello, las orejas y el cuero cabelludo. La predilección por estos sitios probablemente refleja un mayor flujo de sangre cutánea en estas áreas anatómicas, así como la localización de la vasculatura superficial más la reactividad de esos vasos al control del sistema nervioso autónomo. La sensación percibida por el paciente tal vez sea el indicador más sensible del rubor o flushing, como puede ser la respuesta fisiológica inicial subyacente a las vías biológicas antes de la vasodilatación. Si bien algunos autores incluyen una fenomenología más constante o continua,2 es más adecuado definirlo como episódico y transitorio.1,3 Blushing, también llamado eritema púdico, es un enrojecimiento de la cara (y a menudo de caras laterales de cuello y orejas) episódico, brusco, transitorio, a menudo en parches e involuntario, precipitado por una emoción o alteración emocional (vergüenza, enojo, culpa, placer o ansiedad). Por ser un acto involuntario, no se lo puede inhibir con facilidad por un esfuerzo mental. En algunos individuos muy susceptibles el blushing
Capítulo 2
Flushing y blushing, diagnóstico y manejo Jerry Tan, Mary Ann Robledo Prada Flushing y blushing son a veces difíciles de distinguir. Muchos pacientes tienen un cuadro clínico mixto, lo que hace que sea muy difícil clasificarlos. En consecuencia, en este capítulo ambos términos se usarán en forma indistinta.1
se presenta en forma habitual con la ansiedad, lo que desencadena en ellos mayor fobia social y miedo a las situaciones que les provocan esta reacción. Afecta más comúnmente a jóvenes y tiende a disminuir en la adolescencia. Es ligeramente más frecuente en niñas jóvenes. Los episodios duran menos de 5 minutos y no se acompañan con sudor ni otros síntomas sistémicos, aunque a veces hay sensación de ardor o punzadas.
EPIDEMIOLOGÍA Hasta el presente, la prevalencia global del flushing no se conoce y depende de los diagnósticos subyacentes. Sin embargo, como el rubor emocional es común y los sofocos (una forma de flushing) se informan en el 75% de las mujeres posmenopáusicas4, deducimos que es una entidad muy común.
Ambas entidades se presentan con igual frecuencia en pieles de color, lo que hace difícil el reconocimiento clínico. El blushing a menudo es apreciado por un pariente o amigo cercano.1 12
IMPACTO PSICOLÓGICO El enrojecimiento de la cara tiene una connotación social negativa ya que es percibido por otros como expresión de una situación embarazosa, vergonzosa, de ira o que denota una ingesta excesiva de alcohol. Sin duda, los sujetos con rosácea severa están ansiosos por las consecuencias sociales del flushing y el blushing, y ello los conduce a evitar situaciones en las que se sientan bajo escrutinio público.5 Por lo general se tiende a calificar a los individuos con la cara roja como dueños de una personalidad negativa y con trastornos de salud. Por lo tanto, quienes tienen enrojecimiento facial, por rosácea u otras causas de flushing, se sienten perjudicados por la impresión negativa que causan.6 Los pacientes con rosácea a menudo refieren sentimientos de estigmatización, definida como descrédito que conlleva desaprobación del entorno. En una encuesta online, llevada a cabo en el Reino Unido, Francia, Alemania y Estados Unidos en individuos con rosácea, se demostró que un tercio refirió sentimientos de estigmatización. Este grupo tiene altas tasas de depresión (36,7% vs 21,1%) y es más frecuente que eviten situaciones de carácter social (54,2% vs 2,0%).7 MEDIDAS DE EVALUACIÓN La determinación de la severidad del flushing o rubor requiere una evaluación de frecuencia, duración, sitio
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y extensión del compromiso, así como de la intensidad de los episodios. A partir de los efectos no deseados del flushing asociado al uso de niacina –una intervención farmacológica por hiperlipidemia– se desarrolló una escala numérica de la severidad del flushing (Flushing Assessment Tool, FAST), que se ha mostrado confiable y válida en la respuesta y construcción. Además, por los puntajes resultantes se ha llegado a determinar una diferencia mínima. Esta herramienta electrónica se basa en un cuestionario administrado diariamente por el individuo y consta de 22 parámetros.8 Otro instrumento para medir la severidad del flushing inducido por niacina es el cuestionario de síntomas de flushing (Flushing Symptom Questionnaire, FSQ) que consta de 11 parámetros, también en este caso administrados para que los pacientes respondan en forma electrónica. Con ese instrumento también se demostró una validez en los parámetros clínicos. De particular interés en la práctica clínica, una única pregunta [“En general, durante las pasadas 24 horas, ¿cómo determinaría sus síntomas de flushing o rubor (incluyendo enrojecimiento, calor, hormigueo o picazón) en su piel?”] mostró ser adecuada y apropiada para medir la severidad del flushing, obviando la necesidad de los 11 parámetros cuando se usa en la práctica clínica diaria.9 Este instrumento
proporciona una planilla, la cual aportará la severidad del cuestionario para el flushing en general y para determinar la eficacia de las intervenciones terapéuticas.
proponen que esos episodios pueden ser desencadenados por cambios en la temperatura corporal y ambiental, además de la luz ultravioleta y el estrés. Además también podrían estar involucrados otros factores, como el consumo de alcohol, algunos condimentos y ciertos alimentos.11,12
PATOGENIA En la rosácea, los mecanismos fisiopatológicos que dan como resultado el síntoma del rubor o flushing aún no se han dilucidado por completo. Se han propuesto varias hipótesis y diferentes mecanismos sin una comprobación definitiva sobre cuál de ellos sería el responsable. Es posible que este síntoma, que exhiben ciertos pacientes en especial los afectados por rosácea, sea desencadenado por más de un factor o un conjunto de factores.
Metzler-Wilson y col. llevaron a cabo un estudio con 20 pacientes con rosácea, comparados con un número igual de controles. Todos fueron sometidos a pruebas mentales matemáticas, ejercicios físicos y temperatura, mientras se controlaba la actividad del nervio supraorbitario y la presión arterial. Los autores observaron que los pacientes con rosácea presentaban una hiperactividad de las funciones simpáticas exhibidas en la sudación y la microneurografía supraorbitaria, pero no en la presión arterial ni en el calor.13
Brinnel y col. hallaron que en los pacientes con rosácea la temperatura de la frente es mayor que en los controles. En pacientes con rosácea en estado de hipertermia, estos autores demostraron que el flujo de sangre venosa de la piel al cerebro parece estar suprimido, lo que inhibe el enfriamiento selectivo del cerebro en condiciones hipertérmicas.10
Si bien la rosácea se describió como una enfermedad dermatológica crónica de tipo inflamatorio, más recientemente se la definió como un síndrome sistémico inflamatorio por encontrarse asociada con otras comorbilidades, y con mecanismos genéticos, inmunitarios y neuroinmunitarios.14
Algunos autores explican los episodios de rojez en la rosácea por mecanismos del sistema nervioso autónomo simpático, que controla muchas funciones involuntarias en los animales y en el hombre. En consecuencia,
Kendall asocia a un paciente con disminución del tránsito intestinal e interacción de las bacterias intestina13
les con la activación del sistema quinina-calicreína, que actuaría en la hipersensibilidad de las neuronas faciales aferentes a través de la bradiquinina.15 No obstante, para confirmar la observación anterior serían necesarios más estudios. En dos series de pacientes con rosácea se describió un aumento del 21,1% a 53,5% en los títulos de anticuerpos antinucleares (ANA) por encima de 1:160.16,17 Los autores del segundo estudio hicieron un seguimiento durante 2 años de los pacientes que tenían títulos iguales o mayores a 1:640, sin que ninguno desarrollara lupus.17 Es posible que esos títulos hayan estado asociados al fotodaño que presentan muchos pacientes con rosácea y ello puede influir en la presencia de telangiectasias, vasodilatación y enrojecimiento de la piel; no obstante, los episodios de flushing transitorios no pueden explicarse con la presencia de los ANA. En este tipo de pacientes siempre se deben realizar seguimientos por más tiempo y llevar a cabo otros estudios, histopatológico e inmunológico, para descartar el diagnóstico de lupus. En una investigación de 45 pacientes con rosácea y 100 controles sanos, Yazci describió un polimorfismo en el gen de la glutatión S-transferasa, asociado con altos niveles en la producción de especies reactivas de
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oxígeno (ROS).18 Ello permitió a Baz y col. proponer una hipótesis basada en una coinfección por H. pylori, microorganismo que disminuiría la actividad antioxidativa pero mantendría altos los niveles oxidativos de las ROS, así como la vasodilatación, cuyo resultado sería el aumento del flujo sanguíneo que se observa en los pacientes con rosácea.19 En un estudio de metaanálisis, Zhao y col. pusieron en evidencia la asociación de rosácea con la infestación por Demodex folliculorum y Demodex brevis en mayor medida que en los controles.20 En 2015, Robledo y Orduz publicaron una hipótesis sobre la fisiopatogenia del flushing en la rosácea, basada en la asociación de la infestación por Demodex y la coinfección por H. pylori.21 La explicación se fundamenta en varias premisas, como se señala en la fig. 2-1. A este propósito debe recordarse que en individuos orientales con deficiencia congénita de la enzima acetaldehído deshidrogenasa 2 (ALDH2)22 existe un síndrome de flushing cuyos síntomas son similares a los de los pacientes con rosácea. En el presente se conoce que la rosácea se asocia con la infestación por Demodex que, a su vez, tiene en su intestino Bacillus oleronius.23 O’Reilly y col. encontraron que el 80% de los
Ácaros Demodex están aumentados en los pacientes con rosácea Bacillus oleronius es una bacteria endosimbiótica de Demodex
B. oleronius tiene una proteína de choque térmico (GroEl chaperona) de 62 kd
Anticuerpos contra la proteína GroEl chaperona de B. oleronius (80% de pacientes con rosácea) Anticuerpos contra GroEl chaperona bloquearían el doblamiento normal de la ALDH2 humana por reacción cruzada
ALDH 2 no es capaz de ensamblarse en la mitocondria NAD+
NAH+ H
H. pylori = etanol ® ADH Ýacetaldehído ALDH2 ßacetato
NADPH
NADP H+
Ý acetaldehído en sangre ® CYP2E1 (p450) en el hígado Ý acetaldehído en forma aguda = rojez y vasodilatación = flushing Ýacetaldehído crónicamente = (VEGF) Ýangiogénesis = telangiectasias
Fig. 2-1. Hipótesis de los posibles mecanismos de la etiopatogenia del flushing en la demodicidosis/rosácea.21 14
pacientes con rosácea presentaban anticuerpos contra una proteína de 62 kd de ese bacilo, cuya secuenciación resultó idéntica a la de una proteína de choque térmico GroEl Chaperona humana.24 En los seres humanos esta última proteína ayuda a ensamblar la enzima ALDH2, que se dirige a la mitocondria para metabolizar el acetaldehído. Hipotéticamente, los anticuerpos contra la proteína GroEl Chaperona de B. oleronius podrían reaccionar en forma cruzada contra la proteína GroEl Chaperona humana y bloquear así el ensamblaje normal de la ALDH2 en la mitocondria. El acetaldehído es un potente vasodilatador, que puede ser producido por H. pylori al metabolizar etanol y carbohidratos de la dieta.25 Si la enzima ALDH2 no puede ensamblarse, a causa del bloqueo por reacción cruzada de los anticuerpos anti-GroEl chaperona humana, el acetaldehído pasaría más tiempo en circulación antes de ser metabolizado en el hígado por la proteína PYP2E1 (P450), lo que producirá el flushing igual que en los asiáticos con el defecto congénito de la misma enzima.22,26 Además, en un modelo experimental en huevos embrionados se ha demostrado que el suministro repetido de acetaldehído puede inducir angiogénesis, a través de la producción del factor de crecimiento endotelial (VEGF), y esto explicaría la formación de telangiectasias en los pacientes con rosácea.27 La hipótesis
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anterior podría comprobarse por medio de pruebas de ELISA o de inmunotransferencia de proteínas con el “immunoblotting”, para comprobar la reacción cruzada de los anticuerpos entre las proteínas GroEl chaperona del B. oleronius y la humana. EVALUACIÓN CLÍNICA La evaluación clínica del flushing debe enfocarse en las características de los episodios, incluyendo las manifestaciones asociadas y los posibles factores desencadenantes, como ingestas y medicamentos, incluso vitaminas y suplementos de “comida saludable”, más los antecedentes de enfermedades previas y la historia familiar del paciente. Entre las manifestaciones clínicas asociadas se encuentran cambio de coloración de la piel, sudación, urticaria o angioedema, síntomas respiratorios, como sibilancias y disnea; taquicardia, compromisos vasculares como hipertensión o hipotensión; anafilaxia o reacciones anafilactoides, dolor abdominal y diarrea, y síntomas somáticos como vergüenza, ansiedad y sensación de muerte inminente. En algunas entidades se pueden usar maniobras como ayudas diagnósticas. En la mastocitosis, el frotamiento de la piel de las lesiones sospechosas producirá habones (signo de Darier). El signo de Pemberton, que sirve para evaluar masas mediastíni-
cas o bocio retroesternal, es la rubicundez y plétora facial que aparecen al elevar los brazos, como consecuencia de la compresión de la vena yugular. Una evaluación diaria de duración, frecuencia y asociaciones a otras manifestaciones clínicas de los episodios de flushing permitirá documentar los posibles factores desencadenantes. Las imágenes fotográficas de esos episodios pueden ser de valor para documentar la intensidad, la coloración, la localización y los cambios cutáneos.
y carcinomas pancreáticos y renales. Entre los desencadenantes más conocidos de la dieta se encuentran el alcohol, la toxina de pescados escombroides (peces de carne roja), el glutamato monosódico o los sulfitos en productos alimenticios. Entre los medicamentos involucrados en la aparición del flushing se incluyen los vasodilatadores: nitratos [bloqueantes de los canales del calcio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, inhibidores de la fosfodiesterasa (disfunción eréctil), ácido nicotínico, disulfiram, opiáceos, ciclosporina, clorpropamida y prostaglandinas]. Lo clínicamente primordial es hacer un buen diagnóstico diferencial entre las entidades benignas y las potencialmente graves o mortales, bajo una buena evaluación y un tratamiento adecuado del flushing (tabla 2-1).
El examen físico debe enfocarse en los aspectos relevantes de la agudeza de la presentación. En el examen de los signos y síntomas dermatológicos se debe prestar especial atención a la glándula tiroides, el sistema respiratorio y los trastornos abdominales. ETIOLOGÍA Algunas de las causas del flushing conforman un abanico que va desde trastornos comunes, por lo general benignos, hasta entidades raras con un potencial de morbilidad significativo. Las más comunes son de tipo emocional, idiopáticas y las asociadas al climaterio. Entre otras causas conocidas se incluyen la rosácea, la ingesta de toxinas, ciertas drogas o medicamentos, enfermedades de órganos internos, como tirotoxicosis, síndrome carcinoide, mastocitosis, feocromocitoma, carcinoma medular del tiroides,
Flushing o rubor cutáneo benigno Se denomina flushing o rubor benigno el asociado a desencadenantes como el calor, las emociones, el ejercicio, los cambios de temperatura y la ingesta de ciertas bebidas y comidas. En las mujeres es más frecuente que en los hombres. El flushing inducido por emociones o ingesta de alcohol se diagnostica con facilidad cuando los síntomas se desarrollan en el contexto de esas situaciones.2 Ciertos alimentos y bebidas –tiamina, histamina, alcohol de cadenas pesadas, gluta15
Tabla 2-1. Etiologías del flushing 1. Flushing cutáneo benigno 2. Calores perimenopáusicos 3. Rosácea 4. Trastornos de los mastocitos a. Mastocitosis b. Síndrome de activación de mastocitos (MCAS) 5. Tumores neuroendocrinos a. Tumores carcinoides b. Feocromocitoma c. Cáncer medular del tiroides d. Tumores neuroendocrinos pancreáticos 6. Otras causas a. Envenenamiento por escombroides b. Eritema y flushing facial geográfico de la infancia c. Síndrome de Frey d. Medicamentos/alimentos mato monosódico, aldehídos, nitritos y sulfitos– pueden contener factores capaces de desencadenar el flushing. Las comidas picantes contienen capsaicina, que también pueden provocar flushing.1 El rubor cutáneo benigno es, por lo tanto, un diagnóstico de exclusión y los pacientes deben reevaluarse periódicamente para descartar otros síntomas que sugieran etiologías sistémicas. Calores premenopáusicos Los calores, calorones, sofocos o fogajes son sinónimos usados en la literatura ginecológica para denominar sensaciones súbitas de calor, sudación
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y enrojecimiento de la cara y el pecho. A menudo pueden acompañarse con palpitaciones y ansiedad. Se los considera el síntoma fundamental de la menopausia y son muy molestos para la mayoría de las mujeres en esa etapa.28 También se presentan en más del 85% de las mujeres posmenopáusicas (50%-85%).29 La causa de los calores no se conoce por completo. Es probable que se deba a la disminución de los niveles de estrógenos y al cambio en los neurotransmisores que tiene lugar durante la transición menopáusica, lo que lleva a un estrechamiento de la zona termoneutral. Este estrechamiento conduce a una sensación interna de calor y frío en períodos inapropiados.30
episodios por semana con una duración media de 20 minutos cada uno. Las regiones afectadas con mayor frecuencia fueron las mejillas (100%), la nariz (38%), el cuello (31%) y otros sitios de la cara. En la cuarta parte de los pacientes el cuello y el pecho se vieron comprometidos. La intensidad del enrojecimiento durante el flushing fue autodeclarada como leve en 6%, moderada en 40% e intensa en 53% de los casos. Las asociaciones comunes con el flushing fueron sensación de calor (97%), tensión (36%), ardor (25%) y sudación en un 30%. Los desencadenantes más frecuentes del flushing fueron: emociones (76%), alcohol (67%), calor (60%), picante (54%), frío y viento frío (52%), y sol (52%).33
Rosácea Anteriormente el flushing era considerado una manifestación cardinal de la rosácea,31 pero ya no se lo tiene como diagnóstico en forma independiente.32 Esto es avalado en Alemania, por un estudio observacional de 135 individuos portadores de rosácea en los que el diagnóstico fue establecido por un dermatólogo que se basó en las manifestaciones clínicas. En esa cohorte el flushing facial fue informado con la más alta frecuencia (66%) en pacientes con antecedentes de eritema facial de base, pero fue menos común en los que tenían pápulas y pústulas (56%) y fimas (48%). La frecuencia media del flushing fue de 3
Trastornos de los mastocitos Los trastornos que comprenden las mastocitosis y los síndromes de activación de mastocitos [Mast Cell Activation Syndromes (MCAS)] resultan de la proliferación y acumulación de mastocitos genéticamente anormales o de la liberación inapropiada de mediadores de mastocitos, respectivamente, y crean síntomas multisistémicos.
madre (SCFR) está codificado por el gen KIT.34 Esta entidad se caracteriza por la proliferación de mastocitos anormales en varios órganos entre los que se incluyen la piel, el tejido linforreticular y la médula ósea. Esto puede llevar a una diversidad de síntomas, como flushing, prurito, dolor abdominal con diarrea y anafilaxia severa. Hay 7 subtipos de mastocitosis: cutánea, sistémica indolente, sistémica con una enfermedad hemática no asociada a enfermedad-mastocito (clonal) (SM-AHNMD), sistémica agresiva, leucemia mastocítica, sarcoma mastocítico y mastocitoma extracutáneo.35 Síndrome de activación de mastocitos (MCAS) Desde hace poco tiempo se lo considera una entidad. Se presenta como un complejo de síntomas inducidos por el mediador de mastocitos, no reúne los criterios de la OMS para el diagnóstico de mastocitosis sistémica y se basa en la exclusión de diagnósticos diferenciales relevantes (como alergia y tumor neuroendocrino).36 Los criterios diagnósticos propuestos para MCAS incluyen síntomas episódicos, compatibles con la liberación del mediador de mastocitos, que afectan dos o más sistemas de órganos; por ejemplo, urticaria, angioedema, enrojecimiento, náuseas, vómitos, diarrea, cólicos abdominales, síncope hipotensivo o similar a un síncope, ta-
Mastocitosis En la mastocitosis hay una expansión clonal de mastocitos con mutaciones activadoras del gen KIT. En los seres humanos, el receptor de factor de crecimiento de mastocitos/célula 16
quicardia, sibilancias, inyección conjuntival, prurito y congestión nasal. En un estudio prospectivo de 18 pacientes, los síntomas más comunes fueron dolor abdominal episódico en 94%, dermografismo 89% y flushing en 89%. Los tres síntomas se presentaron en el 72%. Además se informó cefalea, diarrea, y dificultades en la memoria y la concentración. 37 En un estudio más amplio, de 413 pacientes, de los cuales la mayoría eran mujeres blancas los síntomas se presentaron en una edad media temprana (9 años) y el diagnóstico fue tardío (49 años), con una media de evolución desde el inicio los síntomas hasta el diagnóstico de 30 años.38 La evidencia del apoyo por el laboratorio para hacer el diagnóstico incluye incremento por encima del valor basal en los marcadores séricos de: triptasa, metabolitos de histamina, heparina, prostaglandina D2, histamina y cromogranina A, durante episodios sintomáticos en más de dos ocasiones, o niveles basales de triptasa sérica persistentemente elevados.39 Tumores neuroendocrinos Las causas neuroendocrinas del flushing comprenden el síndrome carcinoide, el feocromocitoma, el cáncer medular del tiroides (Medullary thyroid cancer, MTC) y los tumores pancreáticos neuroendocrinos.
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Tumores carcinoides Son tumores endocrinos del intestino que representan hasta 1/3 de todos los tumores del intestino delgado. Aunque los niños a veces se pueden ver afectados, el pico mayor de incidencia es entre la sexta y séptima décadas de la vida.40 Derivan de células madre primitivas que se encuentran comúnmente en la pared del intestino, pero pueden comprometer otros órganos viscerales. Una clasificación práctica, basada en el origen embrionario del intestino, es la siguiente: el intestino anterior incluye tumores que surgen en los pulmones, el estómago, el hígado, el tracto biliar, el páncreas y la primera porción del duodeno. El intestino medio abarca el duodeno medio y distal, el intestino delgado, el apéndice, el colon derecho y el colon transverso proximal. Mientras que el intestino posterior incluye el colon transverso distal, el colon izquierdo y el recto.40
cia es mayor entre la sexta y séptima décadas de la vida. Como ya se dijo, el tumor deriva de células madre primitivas del intestino, pero ocasionalmente puede comprometer el páncreas, los ovarios y los pulmones. El tumor puede ser sintomático por episodios y no diagnosticarse durante años, hasta que se presentan las manifestaciones clínicas del síndrome. El flushing del carcinoide puede ser provocado por alimentos ricos en alcohol y tiramina, como queso azul, chocolate, salchichas y vino tinto. Las manifestaciones del flushing varían con la localización del tumor carcinoide. Con los del intestino anterior el rubor es intenso, de mayor duración, afecta la cara, el tronco superior y, posiblemente, los miembros superiores. Pueden producir una coloración púrpura y generar secuelas a largo plazo, como telangiectasias, acrocianosis y engrosamiento de la piel que conduce a una apariencia de facies leonina.
El síndrome carcinoide se caracteriza por las manifestaciones de enrojecimiento, diarrea secretora, sudación, dolor abdominal y broncoespasmo, asociados al tumor carcinoide, que es el más común de los tumores endocrinos del intestino. Sin embargo, este síndrome se observa en menos del 10% de casos de tumores carcinoides. La incidencia del tumor se estima en 1,5 por 100.000 casos. Aunque puede afectar a todas las edades, la inciden-
El rubor carcinoide del intestino medio, que es débilmente rosado, involucra la cara y el tronco superior, y es de corta duración (unos minutos) sin dejar coloración permanente residual. El rubor o flushing en el síndrome carcinoide se ha atribuido a múltiples mediadores posibles, como prostaglandinas, quininas, serotonina (5-HT), dopamina, histamina, ácido 5-hidroxiindolacético, calicreína, sustancia P, neurotensina, motilina, SRIF,
VIP, neuropéptido K y péptido liberador de gastrina. Feocromocitoma El flushing puede acompañar a tumores neuroendocrinos, feocromocitoma y paraganglioma (PPGL). Estos tumores raros derivan de las células cromafines neuroendocrinas, que son las productoras de catecolaminas en las glándulas suprarrenales y en los ganglios nerviosos autonómicos, respectivamente. La prevalencia estimada es 1:6.500 y 1:2.500, respectivamente, y pueden representar entre 0,05% y 0,1% de los pacientes con hipertensión crónica. Sin embargo, la mitad de los pacientes con estos tumores desarrollan hipertensión paroxística o son normotensos.41 Los feocromocitomas típicamente producen catecolaminas (epinefrina, norepinefrina y dopamina) y pueden desarrollar diabetes mellitus e hipertensión secundaria. La hipertensión crónica o paroxística es el hallazgo más frecuente. Un episodio típico incluye cefalea, diaforesis, palpitaciones y posiblemente flushing.31 Se piensa que las catecolaminas vasoactivas inducen vasodilatación térmica que induce el flushing. Otros potenciales mediadores de flushing son el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y la adrenomedulina, un potente péptido vasodilatador con 17
intensos efectos cutáneos vasodilatadores.42,31 Dentro de las células cromafines, las catecolaminas se metabolizan a metanefrinas y el diagnóstico se establece mediante la medición, en plasma o en orina de 24 horas, de los niveles de metanefrinas.43 Las metanefrinas fraccionadas son más sensibles y específicas que sus precursoras, las catecolaminas (norepinefrina/ normetanefrina y epinefrina/metanefrina, respectivamente) 41. El manejo subsiguiente incluye radiografías o resonancias magnéticas para su localización y cirugía. Cáncer medular del tiroides (MTC) El MTC es un tumor maligno derivado de las células parafoliculares C de la cresta neural. Puede secretar un espectro de sustancias biológicamente activas capaces de causar enrojecimiento y sudación, como hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona liberadora de corticotropina, calcitonina, histamina, ketacalcina, levodopa, prostaglandinas y sustancia P. Este tumor es causado por mutaciones en el protooncogén RET. Puede ser esporádico o heredado de manera autosómica dominante como parte de una neoplasia endocrina múltiple (MEN2A y MEN2B) o como MTC familiar. En los pacientes sintomáticos, la diarrea es el síntoma más prominente, mientras que el enrojecimiento de la cara y las extremidades superiores es menos frecuente.44 El diagnóstico
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se basa en la biopsia por aspiración con aguja del nódulo tiroideo y se complementa con la evidencia de los niveles elevados de calcitonina sérica y antígeno carcinoembrionario (CEA). La tiroidectomía o la disección nodular es el tratamiento de elección. Tumores pancreáticos neuroendocrinos El flushing puede acompañar a los tumores neuroendocrinos pancreáticos (TPNE). Se presenta como máculas café rojizas y parches con patrones anulares y arciformes con una distribución generalizada. El flushing crónico de los TPNE puede dar lugar a engrosamiento cutáneo, con telangiectasias y coloración azulada del área centrofacial. Los TPNE son neoplasias neuroendocrinas derivadas de células pluripotenciales del páncreas.45,46 Si bien la prevalencia oscila entre 1 y 10% en la autopsia, la mayoría son asintomáticos.47 Cuando hay síntomas, ellos derivan de los efectos de la ACTH (hormona adrenocorticotrópica), calcitonina, factor de crecimiento hormonal (GnRF), insulina, gastrina, polipéptido inhibidor gástrico, glucagón, hormona estimulante de los melanocitos, neurotensina, péptido relacionado con la hormona paratiroidea, polipéptido pancreático, prostaglandina, somatostatina y péptido intestinal vasoactivo (VIP). Los subtipos de estos tumores en los que el flushing es una característica
Patrón geográfico del enrojecimiento facial y flushing Se informó en dos niños japoneses de 8 años que presentaban eritema facial geográfico episódico, ocasionalmente asociado con dolor de cabeza pero sin enfermedad sistémica de base. Los episodios fueron desencadenados por el ejercicio y duraban 30 minutos.50
prominente son los neurotensinomas (se manifiestan con hipotensión, hipopotasemia, pérdida de peso, enrojecimiento e hiperglucemia), calcitoninomas, (diarrea acuosa y enrojecimiento facial), gastrinomas malignos que normalmente se encuentran en la cabeza del páncreas; los insulinomas (enrojecimiento durante los episodios de hipoglucemia) y los glucagonomas (hiperglucemia y un eritema necrolítico migratorio característico).31 El diagnóstico requiere demostrar los niveles elevados de las hormonas y de los péptidos relevantes. La localización requiere la búsqueda con imágenes radiológicas especializadas.
Síndrome de Frey (síndrome auriculotemporal) Se presenta con rubor o flushing unilateral debido a una lesión parasimpática de las fibras nerviosas auriculotemporales, como secuela de parotidectomía, traumas del parto o infección y tumores parotídeos. La subsiguiente regeneración nerviosa aberrante, en lugar de estimular la glándula parótida lo hace con las glándulas sudoríparas faciales y los vasos sanguíneos cutáneos. La consecuencia es el eritema facial unilateral y la sudación provocada por estímulos gustativos.51 Típicamente, el síndrome de Frey unilateral de causa no posoperatoria no se trata, ya que en 2-5 años habrá remisión espontánea. Sin embargo, en casos recalcitrantes o severos el manejo puede incluir la administración de anticolinérgicos, antitranspirantes tópicos, inyección de toxina botulínica o cirugía. El síndrome de Frey bilateral es raro y se debe a malformaciones congénitas.52
Otras causas Envenenamiento por escombroides se debe a la conversión de histidina libre en histamina durante el almacenamiento de peces de las familias Scombridae y Scomberesocidae, entre los que se incluyen el atún, el bonito y la caballa.48 Esa toxina puede tener un sabor metálico y la cocción puede no inactivarla adecuadamente. Los síntomas, que suelen sobrevenir minutos después de la ingestión de los peces afectados, pueden incluir ardor, hormigueo bucal, erupción cutánea, hipotensión, dolor de cabeza y enrojecimiento. Por lo general se resuelven dentro de las primeras 24 horas posteriores a la intoxicación.49 18
MANEJO El manejo del flushing requiere la búsqueda de la causa subyacente, ya que el tratamiento puede dirigirse más específicamente a la causa. Para los episodios recurrentes de flushing asociados con características sistémicas, deben realizarse pruebas de laboratorio apropiadas para evaluar la enfermedad sistémica subyacente. Estas pruebas se guiarán por las características clínicas asociadas. En este sentido, un enfoque de diagnóstico clínico es muy importante y se describe a continuación: 1. ¿Existe una etiología clínica evidente? A. Rubor emocional blushing o flushing B. Calores perimenopáusicos C. Rosácea 2. ¿Hay antecedentes de ingestión de medicamentos que pueden desencadenar el flushing? A. Si es así, excluya estos agentes en lo posible B. Si no, ¿hay otros síntomas asociados? i. Cutáneo 1. Urticaria - considerar MCAS; mastocitosis
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2. Palidez - considerar feocromocitoma, (urticaria, angioedema, enrojecimiento, náuseas, vómitos, diarrea, cólicos abdominales, síncope hipotensivo o similar a un síncope, taquicardia, sibilancias, inyección conjuntival, prurito y congestión nasal) 3. Eritema centrofacial persistente - rosácea 4. Fima - rosácea 5. Coloración púrpura con enrojecimiento y telangiectasias, acrocianosis, engrosamiento de la piel con facies leonina - carcinoides del intestino anterior 6. Engrosamiento cutáneo centrofacial, telangiectasias y coloración azulada - TNEP 7. Eritema anular a. Eritema necrolítico migratorio - TNEP específicamente secundario a glucagonoma. b. En grupo de edad pediátrica – Flushing geográfico de los niños 8. Otros a. Sensación de quemadura oral/disestesia y hormigueo en la boca - envenenamien-
to secundario a peces escombroides.
rojecimiento durante episodios de hipoglucemia)
b. Prurito - Mastocitosis; MCAS
2. Hiperglucemia - TNEP específicamente glucagonoma (hiperglucemia, eritema necrolítico migratorio); neurotensinoma (hipotensión, hipopotasemia, pérdida de peso, enrojecimiento e hiperglucemia); feocromocitoma.
c. Inyección conjuntival - Mastocitosis; MCAS. d. Congestión nasal - Mastocitosis; MCAS. e. Sensación de calor - Calores perimenopáusicos
v. Neuropsiquiátrico
ii. Respiratorio
1. Flushing facial unilateral síndrome de Frey
1. Sibilancias - Síndrome carcinoide; mastocitosis; MCAS
2. Dolores de cabeza - feocromocitoma
iii. Cardiovascular 1. Hipotensión - TNEP específicamente neurotensinoma (hipotensión, hipopotasemia, pérdida de peso, enrojecimiento e hiperglucemia); mastocitosis; MCAS
3. Ansiedad – sofocos, calores perimenopáusicos; flushing cutáneo benigno 4. Desencadenante emocional - flushing cutáneo benigno
2. Hipertensión – feocromocitoma
vi. Gastrointestinal
3. Palpitaciones - Feocromocitoma; mastocitosis; MCAS; calores perimenopáusicos
1. Diarrea - TNEP específicamente calcitoninoma; MTC; síndrome carcinoide; mastocitosis; MCAS
iv. Endocrino
2. Dolor abdominal - síndrome carcinoide; mastocitosis; MCAS
1. Hipoglucemia- TNEP específicamente insulinoma (en19
vii. Otro 1. Sudación: sofocos y calores perimenopáusicos; MTC; feocromocitoma; síndrome carcinoide 2. Anafilaxia, angioedema - mastocitosis; MCAS 3. Náuseas/vómitos - MCAS Investigaciones de laboratorio Otras pruebas de laboratorio pueden ser particularmente apropiadas en pacientes que presenten características sistémicas asociadas. Las pruebas dependen del diagnóstico diferencial, derivado de la evaluación clínica descripta anteriormente. Por ejemplo, las muestras de orina de 24 horas son de valor en diversas enfermedades internas asociadas con el flushing, como en el síndrome carcinoide (ácido 5-hidroxiindolacético), en el feocromocitoma (catecolaminas y metanefrinas fraccionadas); en la mastocitosis (metilhistamina y prostaglandina D2). En esta última entidad, la triptasa sérica también es útil. Para el carcinoma medular del tiroides se consideran los niveles séricos de calcitonina. TRATAMIENTO Que el flushing deba tratarse dependerá de cuánto se sienta afectado el paciente. En vista de los múltiples
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factores patogénicos implicados en él, no existe una terapia única eficaz para todos los tipos de flushing. Sin embargo, vale la pena considerar algunos principios generales. 1. La supresión del flushing por múltiples causas se puede intentar con medidas simples, como la succión de cubos o pedazos de hielo para enfriar el flujo de la arteria facial o la aplicación de aspersiones de agua fría en la cara y el cuello, para facilitar el enfriamiento de la piel facial. 2. La retroalimentación conductual o los betabloqueantes pueden ser útiles si el enrojecimiento está asociado con un componente emocional significativo o si se produce por un aumento de la ansiedad. 3. Se ha informado que la inyección intracutánea de toxina botulínica es eficaz en el tratamiento del flushing facial. Este efecto probablemente se deba a la inhibición de las vías de señalización neurovascular mediadas por la acetilcolina.53-55 4. Para el flushing asociado con sudación, que indica la activación del sistema nervioso autónomo, como los sofocos y calores perimenopáusicos, pueden ser útiles la clonidina, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepin-
efrina, así como la terapia de reemplazo hormonal.56,57 Si se asocia con picazón o urticaria, los antihistamínicos orales pueden ser de utilidad.
se presentan con anafilaxia, pérdida de la conciencia o dificultad cardiorrespiratoria. Cuando sea apropiado se instaurarán maniobras de emergencia, entre las que se incluyen monitorización de signos vitales, epinefrina parenteral y mantenimiento cardiorrespiratorio apropiado con protección de las vías respiratorias.
5. Para el flushing asociado con la rosácea, dos estudios abiertos demostraron que el β-bloqueante oral propranolol era efectivo en dosis de 20-40 mg diarios.58,59 El carvedilol, un antagonista betaadrenérgico no selectivo con selectividad antagonista a1, se mostró eficaz en un caso de flushing refractario asociado a la rosácea.60
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7. En los tumores neuroendocrinos el manejo se centra en la remoción del tumor, si es posible. Sin embargo, en lesiones no resecables puede ser necesario el uso de terapia médica. Dependiendo de los agentes bioactivos específicos implicados en el flushing con estos tumores, los tratamientos pueden incluir análogos de somatostatina, como octreotida y lanreotida, que pueden suprimir el enrojecimiento además de otros síntomas asociados.62
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8. Se requiere un manejo urgente para aquellos pacientes con flushing que 20
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El enrojecimiento en las mejillas podría considerarse una condición ambivalente, porque en muchas ocasiones se lo ve como una característica de buena salud,1 en particular en fototipos claros y por lo general en mujeres que viven en zonas de baja tensión de oxígeno, o como una respuesta hiperémica normal a diferentes causas, como la simple exposición solar, el consumo de alimentos condimentados o de alcohol, alta temperatura o fiebre. También se presenta ante el aumento de la presión intraabdominal en una maniobra de Valsalva forzada.2 Este enrojecimiento “fisiológico” no tiene síntomas agregados, no se limita a una zona en particular ni lleva un patrón definido. Es más bien homogéneo y centrofacial, con extensión a la periferia de las mejillas hasta atrás de los pabellones auriculares inclusive. La coloración es rosada de baja intensidad; sin embargo, quienes acuden al médico por enrojecimiento facial, acompañado o no de sensación de calor o ardor, es porque se han percatado de algo que no es normal, han reconocido un problema, una dermatosis que seguramente es una molestia importante que justifica actuar.3 FISIOPATOGENIA El mecanismo por el cual se produce el enrojecimiento facial es heterogéneo y depende de la entidad que lo ocasione. Se han propuesto diferentes
Capítulo 3
Caras rojas Jorge Moreno González, Daniela Castrejón Pérez mediadores.3 El enrojecimiento facial fisiológico es mediado principalmente por el sistema nervioso autónomo simpático mediante catecolaminas. En cambio, la vía patogénica consiste en la estimulación de receptores nerviosos sensitivos, a través de neuropéptidos y citoquinas inflamatorias como el polipéptido activador de la adenilciclasa pituitaria, el péptido intestinal vasoactivo, la tiramina, la histamina, sulfitos, nitratos, productos metabólicos del alcohol, 5-hidroxitriptamina, sustancia P, prostaglandinas, catecolaminas y catelicidinas, además de subproductos de la inflamación como las especies reactivas del oxígeno y proteasas.4,5 Sin embargo, el uso crónico de corticoesteroides provoca la sobreproducción de óxido nítrico en el endotelio vascular, que al ser liberado actúa como factor relajante derivado del endotelio y produce dilatación vascular. Este factor es inhibido por los corticoesteroides, lo que ocasiona
vasoconstricción y con ella la acumulación de diferentes metabolitos para contrarrestar este efecto, entre ellos, el óxido nítrico. Conforme el uso del corticoide continúa, va apareciendo la taquifilaxia, es decir, se va perdiendo el efecto vasoconstrictor del fármaco y el vaso se dilata y supera su diámetro original por acumulación del óxido nítrico. Esto potencia el eritema, el ardor y el prurito al suspender el corticoide, lo que incita al paciente a usarlo de nuevo. Esta adicción sobreviene en un período de dos a cuatro meses de uso y puede persistir hasta 30 meses después de suspender el corticoide.6 SÍNDROME DE CARA ROJA La cara roja aparece en pocos libros de texto como un síndrome, ya que para la mayoría el eritema facial es solo un signo presente en diferentes entidades de etiología diversa. Estos trastornos pueden dividirse en 24
tres grupos, según su frecuencia: los más comunes, los que lo son en menor medida y los raros o poco comunes (tablas 3-1 y 3-2), ya sea como manifestación principal, aislada o parte de un complejo sintomático. El diagnóstico diferencial es, naturalmente, muy amplio7 y el diagnóstico correcto demanda perseverancia, paciencia y una historia clínica detallada.8 El diagnóstico se basa primordialmente en la topografía y la morfología, además del modo de inicio y síntomas sistémicos asociados. Ello permitirá instituir el tratamiento de la enfermedad de base y aplicar las medidas higiénicas adecuadas para aliviar la “cara roja”. Entre las enfermedades más comunes que cursan con enrojecimiento facial se encuentran el eccema atópico, la dermatitis seborreica, la rosácea, la dermatitis por contacto, el lupus eritematoso y las reacciones de fototoxicidad o fotosensibilidad. Entre las menos comunes en adultos pueden citarse las infecciones virales exantemáticas, la erisipela o celulitis facial, la sarcoidosis (lupus pernio), la dermatomiositis y el uleritema ophryogenes. El uso desmedido de esteroides tópicos –causa frecuente de eritema facial– cursa con telangiectasias y erupción papular acneiforme. Estas lesiones predominan en el área pe-
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Tabla 3-1. Diagnóstico diferencial (entidades más frecuentes)
Entidades Rosácea
Eritema transitorio +
Eritema persistente Datos clínicos
Claves para diagnóstico
+
Presencia > 1: eritema transitorio o persistente, pápulas o pústulas, Diagnóstico clínico, ausencia de comedones y quistes infundibulares, a telangiectasias diferencia del acné. Otros: ardor o prurito, eritema periférico, xerosis, edema, cambios fimatosos, manifestaciones oculares. Reservar biopsia en caso de sospechar otros diagnósticos.
Dermatitis seborreica
+
Inicio en la pubertad o en la adolescencia. Puede afectar el cuero cabelludo, cejas, región retroauricular y tronco. Puede coexistir con rosácea (Dessinioti, 2017).
Dermatitis por contacto
+
En ocasiones el agente desencadenante no es obvio. Pruebas del parche y fotoparche (Dessinioti, 2017). En casos de dermatitis por contacto irritativa buscar historia de uso de jabones con pH alcalino o productos con retinol, ácido láctico o ácido glicólico (Dessinioti, 2017).
Uso crónico de esteroide tópico, (síndrome de cara roja)
+
Eritema, telangiectasias y pápulas. Antecedente de uso de esteroide para dermatosis como dermatitis Puede presentarse durante su uso o al suspenderse, incluso por varios seborreica, irritación por cosméticos, melasma, acné, piel seca meses. (Dessinioti, 2017).
Fototoxicidad
+
Se presenta horas después de la exposición solar. En la cara respeta párpados superiores, región submentoniana y pliegues. Afecta otras áreas fotoexpuestas. Hay eritema con prurito y en casos severos ampollas con ardor y escozor.
25
Diagnóstico clínico La dermatitis seborreica mejora en verano y empeora en invierno, por el contrario la rosácea mejora en invierno y empeora en verano. Además de presentar escama amarillenta y distinta topografía (Dessinioti, 2017).
Historia clínica, los fármacos que causan reacciones fototóxicas con mayor frecuencia son amiodarona, quinidina, furosemida, diuréticos tiazídicos, naproxeno, piroxicam, clorpromacina, proclorperazina, ciprofloxacina, sulfonamidas, sulfonilureas, alquitrán de hulla, doxiciclina, psoralenos.
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Tabla 3-2. Diagnóstico diferencial (entidades menos frecuentes) Entidades
Eritema transitorio
Eritema persistente Datos clínicos
Claves para diagnóstico
Demodicidosis
+
Eritema, escama folicular fina en cara, párpados, región auricular y cuello. Apariencia de papel de lija (Dessinioti, 2017).
Psoriasis
+
Afecta con mayor frecuencia la frente y la región peri-auricular, pero también Se considera un marcador de gravedad. puede afectar la región centrofacial, pabellón auricular y párpados. Buscar comorbilidades: glucosa sérica en ayunas, medición en 2 ocasiones En casi todos los pacientes afecta el cuero cabelludo (Park, 2014) (Woo, 2008). de la presión arterial, perfil de lípidos, transaminasas, índice de masa corporal y perímetro abdominal (Park, 2014) (Woo, 2008) (Boehncke, 2015).
Lupus eritematoso
+
Eritema malar, con escama e incluso edema facial, se desencadena con Estudio histopatológico de piel, con inmunofluorescencia directa. exposición solar y se resuelve sin dejar cicatriz. Inicialmente solicitar: BHC, PCR, VSG, enzimas hepáticas, creatinina y Úlceras orales o en mucosa nasal. urea sérica, examen general de orina. Estudios Inmunológicos: ANA, anti-dsDNA, anti-Sm, anti-fosfolípidos, complemento (C3, C4, CH50). Criterios del Colegio Americano de Reumatología (Kuhn, 2014)
Menopausia
+
El eritema facial aparece acompañado de una sensación de calor
Examen directo con cianoacrilato: 5 > Demodex/cm2 (Dessinioti, 2017).
Hormona folículo-estimulante (Dessinioti, 2017).
Erisipela facial
+
Placa eritematosa, brillante, bien delimitada, con edema perifolicular (aspecto Diagnóstico clínico, inicio súbito, fiebre y aumento de la temperatura local de piel de naranja). (O’connor, 2009). En la cara usualmente afecta la región malar, puede dar un patrón en alas de mariposa (O’Connor, 2009).
Tiña de la cara
+
Placa eritematoescamosa de borde realzado y centro claro. Forma atípica: afección difusa (Welsh, 2014).
26
Examen micológico directo con hidróxido de potasio. Cultivo (Welsh, 2014).
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rioral, por lo que el cuadro se denomina dermatitis perioral. Estas enfermedades se diferencian clínicamente y algunas se pueden corroborar mediante exámenes de laboratorio (ver tablas 3-1 y 3-2). Para algunos médicos existe un síndrome bastante reconocible, donde este –el “síndrome de cara roja” como tal– es un reto tanto diagnóstico como terapéutico para el dermatólogo, generalmente oscurecido o velado por la presencia de daño solar crónico, uso de esteroides tópicos y una diátesis atópica. Se lo sospecha en pacientes mayormente del sexo femenino, cuando no está muy claro el origen de su enfermedad y por lo general ya han recibido diferentes tratamientos con respuesta temporal y recurrencias frecuentes, a pesar de una buena respuesta al tratamiento previo. Además del enrojecimiento facial, este grupo de pacientes presenta una piel seca, áspera al tacto e hiperreactiva a limpiadores faciales, cosméticos, esteroides y algunos incluso al agua. Dentro de su sintomatología está la sensación de ardor asociada a los períodos de exacerbación con la exposición solar, la irradiación infrarroja de calefactores o el sentimiento de vergüenza pública, y puede extenderse, además de la cara, a los pabellones auriculares y el cuello.9
denominó erytromelanosis faciei,17 conocido como queratosis pilar roja de Broq o uleritema ofriógeno. Si este eritema vasomotor intenso se acompaña de marcada sensibilidad y ardor, propuso el término eritrodisestesia. El tercer grupo comprende síntomas entremezclados con androgenización, como melasma, acné, rosácea, eccema seborreico e hirsutismo, de donde propone el acrónimo MARSH.18 Las pápulas acneiformes aparecen típicamente en áreas de androgenización.
Rapaport usó el término “síndrome de cara roja” en la década de 1980 para casos relacionados con el uso crónico y adicción a los esteroides tópicos.10-12 Se describió que esta adicción inicia con la utilización de esos fármacos para problemas como la piel seca, el acné leve, el uleritema ophryogenes, el melasma, el prurito inespecífico en los párpados o la dermatitis seborreica.13 El eritema mejora transitoriamente, pero va progresando en cada recaída y nueva aplicación de esteroides. Esto acrecienta el área afectada pero por lo general no llega a comprometer el dorso nasal y el labio superior (signo de lámpara frontal).14 Después de suspender el corticoesteroide la exacerbación puede llegar hasta el edema de párpados y la vesiculación de las mejillas, ambos asociados a un eritema intenso. Los hallazgos histológicos son inespecíficos: espongiosis y atrofia epidérmica, vasos dilatados (telangiectasias) en la dermis media y superficial, con leves infiltrados linfocíticos intersticiales y perivasculares.15
Dermatitis atópica La dermatitis atópica se caracteriza por piel seca con alteraciones
Griffiths,16 en 1999, utiliza también el término síndrome de cara roja después de excluir etiologías comunes de eritema facial, como dermatitis por contacto, eccema seborreico y fotodermatitis. Basándose en el grado de afección de estos pacientes, los dividió en tres grupos: uno caracterizado por un cuadro de eritema intenso, sin síntomas de ardor o calor, al que
de la barrera cutánea, hipersensibilidad a factores ambientales, proteínas exógenas y sustancias irritantes, además de una respuesta inmune excesiva.19 Aunque se describe mayormente en niños, existen muchos casos en adultos. Por ello es muy frecuente que presenten dermatosis faciales con enrojecimiento, para lo cual a menudo se utilizan corticoesteroides tópicos, que pueden causar adicción y empeorar la enfermedad cuando se usan por tiempo prolongado –más del 80% de los casos– y es un esteroide de alta potencia. Muchas de estas dermatosis faciales en el individuo atópico se inician en los
Fig. 3-1. Dermatitis palpebral en paciente atópica. 27
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Parte lor local y con eritema persistente en la zona centrofacial, con compromiso de la frente, la glabela, el dorso nasal, las mejillas y el mentón, acompañado de lesiones papulopustulosas y telangiectasias. En un estadio más avanzado hay hiperplasia del tejido conectivo y de glándulas sebáceas (fima). También puede presentarse en una forma oftálmica (fig. 3-2) con compromiso de los párpados y la conjuntiva. El eritema persiste en ocasiones, a pesar de la involución de las lesiones papulopustulosas, y se agrava con la ingestión de ciertos alimentos, cambios en las condiciones climáticas y uso de esteroides.
A B
Fig. 3-2. A. Rosácea eritematotelangiectásica y B. Rosácea papulopustulosa con afección palpebral. párpados (fig. 3-1) y posteriormente se extienden a toda la cara, con áreas de liquenificación en el adulto. El eritema facial puede tener además un aspecto exudativo, incluso con fisuras en casos de mucha reactividad. Existen antecedentes de rinitis, asma y urticaria en una buena parte de estos pacientes, así como trastornos de la queratinización, entre ellos queratosis pilar e ictiosis vulgar. La restauración de la barrera cutánea es un pilar del tratamiento. Por lo general dos a tres años después del diagnóstico inicial de dermatitis atópica, un subgrupo de pacientes con eritema facial recalcitrante manifiestan fotosensibilidad a la radiación
Demodicidosis En pacientes con rosácea, Demodex (D. folliculorum y D. brevis) tiene una alta prevalencia, hasta del 55%. En fototipos altos e inmunosupresión este parásito saprófito puede ocasionar, por sobrepoblación en la unidad pilosebácea, una patología denominada demodicidosis. Se presenta como una dermatosis similar a la rosácea, con eritema, escama minúscula perifolicular y piel de lija al tacto. En la dermatoscopia (fig. 3-3) se observan como proyecciones foliculares blanquecinas, de punta roma, que corresponden a Demodex. En ocasiones la respuesta inflamatoria provoca granulomas, que pueden ser pruriginosos.
ultravioleta.20,21 La longitud de onda más común es la UVA. Otras causas de exacerbación son el uso de irritantes, a menudo cosméticos, o bien colonización por Staphylococcus o Malassezia.22 Rosácea La rosácea es una dermatosis facial crónica con una sensibilidad y respuesta inflamatoria aumentadas, además de una desregulación vasomotora facial. Es más frecuente en las mujeres e individuos del noroeste de Europa. Las características clínicas más importantes son el eritema transitorio paroxístico, en ocasiones acompañado de ca-
Fig. 3-3. Demodicidosis. Eritema facial leve con cutis áspero al tacto. En la dermatoscopia se observan múltiples proyecciones blanquecinas foliculares, correspondientes a una cubierta tejida por el artrópodo Demodex sp. 28
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En algunos la respuesta inflamatoria es muy leve, con poco eritema. Incluso hay casos raros de una forma anérgica con Demodex en cada folículo, lo que da un aspecto de múltiples espículas. La biopsia superficial con cianoacrilato apoyará el diagnóstico al contar más de cinco Demodex por centímetro cuadrado.23 Dermatitis seborreica La dermatitis seborreica es una enfermedad crónica en la que el aumento de secreción oleosa y la presencia de Malassezia sp. son los factores etiológicos principales. Es más común en hombres y se distingue por su topografía, ya que afecta áreas oleosas de la cara, como frente, cejas, nariz,
pabellón auricular, surcos nasogenianos y pliegue mentoniano. Puede afectar la barba (fig. 3-4), también el cuero cabelludo y, en ocasiones, áreas con pelo del tórax o el pubis. Las lesiones son placas eritematoescamosas; el eritema es leve y la escama es fina, amarillenta y oleosa. En ocasiones puede ser muy grave, al punto de asemejarse a la psoriasis o, por el contrario, la psoriasis puede dar un eritema facial con poca escama, en particular al inicio de un cuadro de eritrodermia.19
mujeres (5:1). Puede ser el resultado de una reacción de hipersensibilidad tipo IV o tardía; los pacientes son sensibilizados a un alergeno por contacto y desarrollan eritema, fisuras y aspecto eccematoso 48 a 72 horas después de la exposición inicial o de inmediato cuando existe sensibilización previa. En la dermatitis por contacto o fotocontacto la exposición a los alergenos puede ser por contacto directo o bien a través de objetos contaminados: superficie de almohadas, máscaras, teléfono, a través del aire con aerosoles o partículas suspendidas, por exposición del cónyuge ya contaminado, por transferencia ectópica e incluso por administración sistémica. Otra forma de dermatitis por contacto es por irritación primaria del agente contactarte y ocurre en forma inmediata. Las partes afectadas de la cara son los sitios por donde se distribuyó o aplicó el agente contactante. Los agentes más comunes son cosméticos o metales de joyería, el resto es causado por productos del lugar de trabajo o el hogar, o por sustancias relacionadas con actividades recreativas (hobbies). El uso de esteroides en forma indiscriminada puede conducir a persistencia del eritema y llegar a un “status cosmeticus”, descrito por Fisher, con eritema facial.
Dermatitis por contacto Hasta el 10% de los pacientes con dermatitis por contacto la tienen localizada en la cara. La mayoría son
Fototoxicidad Las dermatosis por fotosensibilidad o fototoxicidad a medicamentos
Fig. 3-4. Dermatitis seborreica facial, con escama amarillenta distintiva en la barba. 29
aparecen en áreas fotoexpuestas, tanto de la cara y las extremidades como en la “V” del escote. El eritema tiende a ser brillante, en ocasiones acompañado de edema , vesiculación y, más tarde, descamación. Cuando afecta la cara, la erupción es más prominente en la frente, el dorso nasal, el labio superior y las zonas superiores de las mejillas. Un dato importante en la diferenciación con otras causas de cara roja es la diferencia notable entre la piel expuesta al sol y la cubierta por la ropa.24 Si se utilizó un escote en forma de U o en V muy aguda el eritema tomará esas formas en el tórax, mientras que en las extremidades superiores se extenderá hasta donde llega la manga. Durante días fríos la exposición al sol puede afectar solo la cara, en particular en zonas de mayor altitud. La lista de sustancias que puede ocasionar estas dermatosis incluye protectores solares con benzofenona, antihipertensivos (fig. 3-5), diuréticos tiazídicos, AINES, antiarrítmicos y sulfas. Tanto la radiación UVB como la UVA del sol pueden ser responsables de la inducción de fototoxicidad o fotoalergia. Enfermedades autoinmunes Enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico y la dermatomiositis, pueden cursar con eritema facial. El enrojecimiento de la cara en el lupus eritematoso sistémico aparece en la región malar, en un
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Parte patrón de alas de mariposa, con atrofia leve y telangiectasias en los casos crónicos. En ocasiones hay un edema leve e hipercromía en fototipos altos. En la dermatomiositis el eritema es más violáceo y se sitúa en los párpados (eritema en heliotropo), las regiones malares y el escote. En el cuadro crónico se presenta poiquilodermia, con áreas de hipercromía reticulada, atrofia y telangiectasias. En la dermatoscopia el lupus eritematoso muestra tapones córneos foliculares de forma distintiva. Los criterios clínicos y exámenes inmunológicos específicos, así como la biopsia de piel en lupus, y en músculo en la dermatomiositis, establecerán el diagnóstico. El lupus túmido es una forma de lupus cutáneo con fotosensibilidad notable. Se manifiesta con placas eritematosas, redondeadas o anulares, edematosas en zonas fotoexpuestas de la cara y las extremidades, sin manifestaciones sistémicas y un curso benigno pero recurrente.25 Uleritema ofriogenes El uleritema ofriogenes [queratosis pilaris rubra atroficans faciei (Brocq), ulerythema ofryogenes (Taenzer-Unna), folliculitis rubra (Wilson)] se caracteriza por la aparición de pápulas queratósicas inflamatorias en la cara. Pueden ir seguidas de cicatrices, atrofia y alopecia. Se desconoce la prevalencia; sin embargo, se sabe que afecta principalmente a niños y a adultos jóvenes, y es rara. Se observa eritema
Fig. 3-5. Eritema facial, con edema por fototoxicidad inducida por antihipertensivo.
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con hiperqueratosis leve de los folículos pilosos, lo que produce pápulas ásperas en las mejillas y en las áreas laterales de las cejas. En ocasiones se extiende al cuero cabelludo adyacente, a los oídos y a la frente. El compromiso de la superficie extensora de las extremidades es raro. Los síntomas remiten con la edad, aunque las partes laterales de las cejas pueden perderse. Si bien hay muchos casos esporádicos, también se ha informado una herencia autosómica dominante. No hay un tratamiento específico, pero los pacientes deben evitar exponerse al sol sin protección contra los rayos UV.26 Infecciones agudas (erisipela, eritema infeccioso) Algunas enfermedades infecciosas agudas también pueden ocasionar enrojecimiento facial,27,28 como la erisipela y el eritema infeccioso. La erisipela es una infección superficial de la dermis por estreptococo betahemolítico, diseminada a través de las vías linfáticas. En ocasiones se cultivaron otros agentes, como Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus y Yersinia. Es más común en mujeres adultas, de edad avanzada o inmunosuprimidas, después de un trauma o una solución de continuidad en la barrera cutánea (fig. 3-6). El eritema es de rápida aparición, por lo general bilateral, con edema
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nóstico, cuando por lo general el problema está resuelto. El eritema infeccioso por parvovirus B19 da a las mejillas un aspecto muy parecido a una bofetada (fig. 3-7). Afecta también el tronco y las extremidades con un rash distintivo parecido a un encaje. Es más común en niños y en la mayoría aparece en forma indolente; sin embargo, en adultos la enfermedad es más florida, con artropatía de tobillos y rodillas, y hepatoesplenomegalia. El diagnóstico se basa en el exantema característico y puede corroborarse por elevación de anticuerpos IgM espeFig. 3-6. Paciente con síndrome CREST, bajo tra- cíficos. Esta enfermedad tamiento inmunosupresor, que desarrolló erisipela en general es autolimitafacial. da; sin embargo, puede cursar con anemia apláy aspecto brillante y caliente al tac- sica en pacientes con enfermedad heto, borde ligeramente elevado y bien molítica subyacente, e hydrops fetalis definido. Conforme avanza puede y anemia congénita durante el embaaparecer linfedema, o vesículas y am- razo, así como síndrome de pápulas, pollas serosas. Se acompaña de fie- dolorosas y purpúricas, en guantes y bre o febrícula, y los hemocultivos, el calcetines del adulto. cultivo por aspiración y la biopsia son poco confiables. La elevación de an- Enfermedades granulomatosas Aunque casi cualquier enfermetiestreptolisinas O (ASO) 10 a 15 días después del inicio favorece el diag- dad granulomatosa puede ocasionar
Fig. 3-7. Exantema infeccioso por parvovirus B19. Se aprecian las mejillas enrojecidas, como si hubieran recibido una bofetada, y el eritema en brazos con figura de encaje. Nótese el buen estado general del paciente. una cara roja, los agentes más comunes son infecciosos –tuberculosis, leishmaniasis, hongos y parásitos– y también enfermedades inflamatorias como la sarcoidosis. Clínicamente aparecen con una morfología discreta, de múltiples pápulas, o en placas y nódulos, en ocasiones abscedados y ulcerados con patrones anulares o linfocutáneos. La sarcoidosis es un gran imitador en particular en la forma de lupus pernio (fig. 3-8). El eritema y la erupción papular y nodular pueden asemejarse mucho a la rosácea papu31
lopustulosa y granulomatosa, incluso en la histopatología. La presencia de lesiones extracutáneas granulomatosas y el fenómeno de patergia ayudan a la diferenciación. El estudio histopatológico es esencial para aclarar el diagnóstico, como también cultivos especiales, intradermorreacciones y estudios por imágenes. TRATAMIENTO El tratamiento de la cara roja se planifica tomando en cuenta en cada individuo los diferentes factores que
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Fig. 3-8. Lupus pernio (sarcoidosis cutánea) con fenómeno de patergia en la mejilla izquierda por la biopsia. desempeñan un papel preponderante en la etiopatogenia. Aquí solo se tratará el manejo del eritema facial sin abarcar otros aspectos de la terapéutica de cada etiología. Las medidas higiénicas,29 en particular en el individuo atópico, son
toxicidad o fotosensibilidad es muy importante tener en cuenta la longitud de onda que provoca la dermatosis.24 Son más útiles los protectores solares minerales o inorgánicos, ya que además de bloquear todo el espectro de la radiación ultravioleta también reducen la penetración de rayos infrarrojos, que pueden provocar mayor vasodilatación. Conviene retirar todo tipo de alhajas o adornos metálicos de las manos antes de aplicar el protector solar, ya que los minerales de este pueden desprender partículas metálicas de las alhajas y llevarlas a la piel, lo que puede desencadenar una dermatitis de contacto. En la dieta es importante evitar nitratos o sulfatos, como alimentos con conservantes y el vino tinto, entre muchos otros.
El aspecto más importante en el tratamiento es suspender por completo el uso de corticoesteroides y tratar con otras medidas la exacerbación resultante, en lugar de manejar esteroides de baja potencia. Los inhibidores de la calcineurina, como el tacrolimus, han dado buenos resultados;5,30,31 no obstante, hay informes de exacerbación
muy importantes. Los problemas de barrera cutánea se tratan y previenen con emolientes y restauradores de la barrera cutánea, además de evitar el uso de aerosoles u otros contactantes suspendidos en el aire (polvos) o provenientes de cosméticos o tinturas para el pelo. En casos de foto32
o dermatosis rosaceiformes, con aparición de demodicidosis.32,33 El uso de vasoconstrictores para reducir el eritema, como la brimonidina tópica al 0,5%, está aprobado para la rosácea, pero también está vigente en otros casos de eritema facial por vasodilatación. En este grupo de pacientes tiende a funcionar de manera efectiva induciendo vasoconstricción en los primeros 30 minutos, tras lo cual el eritema facial desaparece durante 9 a 12 horas.34 Algunos pacientes, por lo general con diátesis atópica o piel seborreica, experimentan exacerbación después de varios días de uso. Los tratamientos a base de luz pulsada o láser de colorante pulsado son bastante efectivos. La brimonidina hace más selectiva la absorción de la energía de la luz pulsada en las telangiectasias, al remover el eritema de fondo. Los antihistamínicos de segunda generación pueden reducir la respuesta vascular y la reactivada de la piel en pacientes atópicos o con dermografismo. Las tetraciclinas, como la minociclina o la doxiciclina, actúan incluso en el eritema inhibiendo la sintetasa de óxido nítrico35 y, en consecuencia, la vasodilatación. También dan buen resultado en el tratamiento del síndrome de cara roja e incluso en otros eritemas por uso crónico de corticoesteroides, como el síndrome
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del escroto rojo. Además, por sus propiedades antiinflamatorias también inhiben la formación de telangiectasias. Aunque en épocas pasadas se utilizaban dosis de 50 a 100 mg/día de doxiciclina, para evitar la resistencia bacteriana se recomiendan 200 mg/día, divididos en dos dosis cada 12 horas, durante 3 meses. En la rosácea se administran dosis subantimicrobianas de 40 mg/día en comprimidos de liberación prolongada. La luz intensa pulsada también dio buenos resultados, en particular en casos recalcitrantes de eritema facial en dermatitis atópica36 y en distintos tipos de rosácea.37 Se utilizaron filtros con longitudes de onda de 540 a 950 nm en tres sesiones, con un alto grado de satisfacción en los pacientes. Vasodilatadores como la niacina, en dosis orales de 125 a 250 mg, provocan un eritema transitorio a los 30 minutos que hace más susceptibles a los vasos para el tratamiento con luz pulsada.
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Segunda parte Capítulo 4. Definición y
La piel sensible
características de la piel sensible Capítulo 5. Fisiopatogenia Capítulo 6. Manejo
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Las manifestaciones clínicas, subjetivas y objetivas, que caracterizan o definen la piel sensible se describieron hace varias décadas. Probablemente fue Thiers uno de los primeros que se refirió a esta característica tan especial de la piel.1 Maibach, en 1987, describió el síndrome de intolerancia cosmética (SIC), que probablemente cubre la mayor parte de la presentación clínica del síndrome de la piel sensible.2 En 2006, Berardesca y col. se refieren al síndrome de la piel sensible (SPS) como un estado de hiperreactividad a estímulos ambientales, que se presenta con un cuadro clínico como resultado de una patología o combinación de patologías subyacentes.3 La piel sensible puede definirse en términos subjetivos y objetivos.4 Es una sensación subjetiva, sin signos clínicos evidentes, difícil de identificar, cuantificar y manejar, tanto por el médico como por el paciente.5 Kligman la define como una realidad biológica, tan válida como cualquier otra afección dermatológica (tabla 4-1).6 Misery y col. la definen clínicamente como un conjunto de sensaciones anormales de picazón, ardor y hormigueo, a veces como dolor o prurito, en respuesta a múltiples factores
Capítulo 4
Definición y características de la piel sensible Ana Kaminsky Tabla 4-1 Sinonimias* Irritación subjetiva: respuesta irritativa sin signos clínicos visibles Irritación neurosensitiva: respuesta neurológicamente mediada como puede ser prurito, escozor, ardor y tirantez Irritación quimiosensitiva: respuestas sensitivas producidas por productos químicos frente a los mecanismos físicos y los factores medioambientales Irritación psicofísica: implica un componente psicológico * Kligman AM, Sadiq I, Zhen Y, et al. Experimental studies on the nature of sensitive skin. Skin Res Technol. 2006;12:217-22.
que pueden ser físicos (UV, calor, frío, viento), productos químicos (cosméticos, jabones, agua, contaminantes) y algunas veces psicológicos (estrés) u hormonales (ciclo menstrual).7
También se lo conoce como “piel reactiva” o “piel sobrerreactiva”, “piel intolerante” y “piel irritable”. Para algunos autores, el término “piel reactiva” parece preferible a “piel sensible”, 36
debido a que puede ocasionar confusión con la piel sensibilizada por un trastorno alérgico.7 En la literatura científica de los últimos cincuenta años, varios investigadores se refirieren a la piel sensible como piel reactiva, hiperreactiva, intolerante, pero la mayoría de las publicaciones actuales utilizan piel sensible (PS), que es la denominación que se utilizará en este capítulo. El International Forum for the Study of Itch (IFSI), que se dedica al estudio del prurito, decidió organizar un grupo de estudio denominado Sensitive International Group (SIG), debido a que el prurito puede ser uno de los síntomas referidos por el paciente con piel sensible. Este grupo está compuesto por dermatólogos, psicólogos y biólogos, ninguno de los cuales mantiene vínculos con compañías cosméticas. Se utilizó la técnica Delphi, una metodología de opinión y que lleva a un consenso de expertos. Estos acuerdan en que la piel sensible es “un síndrome caracterizado por la aparición de sensaciones desagradables (escozor, ardor, dolor, prurito y hormigueo) en respuesta a estímulos que normalmente no deberían provocar tales sensaciones”.8 La piel sensible afecta todo el tegumento, pero las zonas expuestas
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son las más predispuestas. La cara es el sitio indicado más a menudo por los pacientes, y el surco nasolabial es el de mayor sensibilidad, porque tiene una capa córnea permeable, alta densidad de glándulas sudoríparas y folículos pilosos, y una profusa inervación (fig. 4-1).9 Con respecto a brazos, pierna y tronco los datos no son uniformes.
Otra definición que incluye todos los aspectos de la piel sensible es la de Escalas-Taberner y col: “... puede definirse como una condición que se caracteriza por una alta sensibilidad subjetiva, puede presentarse con signos clínicos o sin ellos, sola o en asociación con otras patologías cutáneas, y con repercusión en la calidad de vida [Health-related quality of life (HRQOL) ]”.10
Sin embargo, la definición que más se acerca a una situación solo evaluable por los síntomas es la de Misery y col. (2017) para quienes es “un síndrome definido por sensaciones desagradables (escozor, ardor, dolor, prurito y sensación de hormigueo) en respuesta a estímulos que normalmente no deberían producirlas”.9 Del abundante material bibliográfico disponible se puede extraer como conclusión que no existe una explicación clara de la piel sensible, porque los síntomas, su intensidad y los factores desencadenantes son variables, y no hay signos objetivos que permitan corroborarlos.11 Varios estudios destacan que el individuo con piel sensible afronta problemas psíquicos y sociales que alteran su calidad de vida e intensifican su problema.12 EPIDEMIOLOGÍA Se han realizado varios estudios epidemiológicos en poblaciones desde un año de vida hasta los 89 años. Sus metodologías en relación con los datos requeridos –sexo, edad, ocupación del jefe de hogar, tipo de área geográfica y región– han sido muy semejantes. El primero se llevó a cabo en el Reino Unido, en 2001, y los siguientes en Bélgica, Francia, Alemania, Grecia,
Fig. 4-1. Áreas de la cara en las cuales se manifiesta con más frecuencia el síndrome de la piel sensible. 37
Italia, España, Portugal, Suiza, Estados Unidos, Brasil, Japón y Rusia.13 La prevalencia global se estima en aproximadamente 40% con gran tendencia a aumentar, como sugiere el resultado comparativo de cuatro estudios realizados en los EEUU en 2013.14,15 En una investigación realizada en dos centros médicos, sobre un total de 400 pacientes pertenecientes a poblaciones similares en términos de edad promedio (40 años ) y sexo, los resultados mostraron que la mayoría de los individuos eran nacidos en Europa y los tipos de piel correspondían a los siguientes fototipos: I, 1,4 %; II, 24,5%; III, 61%; IV, 12,1%, y V, 1.1%. El 85% tenía la piel sensible en la cara, y el 70% en otra área: manos (58%), cuero cabelludo (36%), pies (34%), cuello (27%), torso (23%) o espalda (21%). Los factores desencadenantes fueron el frío (66%), el calor (28%), el estrés (61%), la exposición al sol (51%), el viento (42%), el agua de la ducha (29%) o la piscina (40%); jabones (42%), cosméticos (28%) y contaminación (18%). Se observó fricción con la ropa en el 28% de los casos. En la mayoría de los casos la piel sensible se observó principalmente como enrojecimiento, junto con varios síntomas subjetivos. La importancia de este estudio revela que la cara no es el único sitio en el cual puede existir piel sensible.16
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A
B C
más alto en las mujeres y también mayor deterioro en la calidad de vida en ellas, sobre todo desde el punto de vista psicológico.21 El síndrome de la piel sensible (SPS) es un trastorno autodiagnosticado y muy difícil de cuantificar.
Fig. 4-2. Diferencias clínicas cutáneas entre A, sensibilidad (piel clínicamente normal); B, irritación, y C, alergia. Otro estudio, en 2.966 pacientes de edades comprendidas entre 1 y 89 años, y promedio de 39, mostró que la mayoría eran mujeres (85,7%). En relación con el tipo de piel los resultados fueron: piel seca, 34,9%; grasa, 14,1%, y mixta, 51%. En esta investigación se tuvieron en cuenta las dermatosis asociadas: eccema, 577 pacientes, 19,5 %; dermatitis seborreica, 377, 12,7 %; acné, 270, 9,1%; rosácea, 90, 3%.17
Las percepciones subjetivas de la piel sensible aparecen inmediatamente después de la aplicación de una sustancia o transcurridos algunos minutos, horas o días. Los signos, que son objetivos, se observan en el examen clínico e incluyen una gran cantidad de reacciones cutáneas.
La diversidad de factores desencadenantes sugiere que puede haber una activación anormal de receptores sensitivos de la familia de los receptores transitorios proteicos, por cuanto estas proteínas son la únicas que se conoce que son activadas por factores físicos y químicos.19
CLÍNICA Es muy difícil establecer qué factores influyen en la etiopatogenia de la piel sensible.
La piel sensible está predispuesta a la irritación y a alergias, de las que puede considerarse un desencadenante, y son las respuestas de este tipo de piel a estímulos exógenos. Existen diferencias y vínculos entre la piel sensible, la irritación y las alergias (fig. 4-2; tabla 4-2).18
Sin embargo, las causas de piel sensible siguen siendo desconocidas y pueden ser multivariadas, debido a cambios psíquicos, susceptibilidad genética, factores ambientales (p. ej. drogas, cosméticos, detergentes, polución) o factores psicológicos o de conducta (p. ej. estrés, agentes provocadores).9
Existe una percepción individual según la cual la piel reacciona en forma excesiva a diferentes estímulos, como sustancias de aplicación tópica, cosméticos y de tocador de uso diario, así como a factores ambientales.
Los factores desencadenantes de la piel sensible pueden ser físicos (radiación ultravioleta, calor, frío, viento), químicos (cosméticos, jabones, agua, contaminantes) u ocasionales: psicológicos (estrés) y hormonales (ciclo menstrual).
En cuanto a la etiología, se puede resumir que existen factores intrínsecos, extrínsecos y endógenos (tabla 4-3).20 En un estudio se demostró que el grado de sensibilidad era mayor en el verano que en las estaciones frías, 38
Según Pons Guiraud, se puede clasificar en: UU Piel muy sensible (piel intrínseca): seca o grasa. UU Piel sensible “medioambiental”: fototipo 1, seca y fina. UU Piel sensible “cosmética”. Fácilmente identificable.5 Stalder y col. consideran tres tipos: general, ambiental y cosmética (tabla 4-4).22 Como ocurre con muchos síndromes, el enfoque clínico debe considerar una amplia gama de problemas relacionados, que pueden servir para enfatizar el diagnóstico. Según Le Tov y col., se deben tener presentes mecanismos visibles, visibles temporarios e invisibles (tabla 4-5).23 Las dermatosis visibles se diagnostican con relativa facilidad y las visibles temporarias deben estudiarse con los test específicos para cada una.
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Tabla 4-2. Diferencias y vínculos entre piel sensible, irritación y alergia*
Tabla 4-3. Etiología del síndrome de la piel sensible*
Propiedades
Sensibilidad de la piel
Irritación/reacción de la piel Alergia
Factores intrínsecos
Factores extrínsecos
Factores endógenos
Causas
1. Daño de la barrera cutánea 2. Disfunción neurobiológica
1. Piel sensible 2. Estímulos químicos, físicos (sustancias ácidas, solventes orgánicos, surfactantes)
1. Deficiente función de barrera/constitución corporal sensible 2. Alergenos (sustancias solubles en grasa de bajo peso molecular)
Células
Queratinocitos, fibroblastos, neuronas
Mastocitos, granulocitos basófilos, células T no específicas
Células de Langerhans, fagocitos, células T específicas
Asociados Diátesis seborreica Psoriasis atípica Rosácea Dermatitis perioral Eritrocuperosis Dermatitis atópica
Cosméticos y productos de limpieza Ambientales Estilo de vida: Dietas Prácticas de higiene corporal Actividades laborales
Sustancias
Células y otros componentes 1. Histamina relacionados con la estructura 2. Quininogenasas (cataliza del estrato córneo la formación de plasmaquina, bradiquinina)
1. Histamina 2. Quininogenasas (cataliza la formación de plasmaquina, bradiquinina)
Manifestaciones
1. Daño estructural de la 1. Eritema, edema, descamación epidermis 2. Queratinocitos (vesiculación 2. Sequedad, retracción, eritema amiloidosis)
1. Similar a los estímulos 2. Enfermedad sistémica
Esenciales Sexo femenino Juventud Susceptibilidad al blushing o flushing Pigmentación de la piel Estrato córneo delgado Disminución de la hidratación epidérmica Disrupción del estrato córneo Aumento de la inervación epidérmica Aumento de la función de las glándulas sudoríparas Aumento de los lípidos neutros y disminución de los esfingolípidos Alta de pérdida de agua transepidérmica (TEWL)
Características
1. Escasa tolerancia a los irritantes (reducción del umbral) 2. Mayor predisposición a reacciones alérgicas
1. Respuesta directa después del contacto 2. Respuesta local 3. Puede ser provocado por algunas sustancias (densidad crítica)
1. Período de incubación (desencadenado por la reexposición) 2. Respuesta compleja en todo el cuerpo 3. Afección en sitios simétricos
Vínculos: 1. La piel sensible es propensa a irritaciones y alergias, y se puede considerar como una razón para que ocurra 2. Irritaciones cutáneas y alergias son respuestas de la piel sensible a los estímulos exógenos * Fan L, He C, Jiang L, et al.Brief analysis of causes of sensitive skin and advances in evaluation of anti-allergic activity of cosmetic products. Int J Cosmet Sci. 2016 Apr;38(2):120-7
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Tabla 4-4. Tipos de piel sensible* Tipo 1. General
Tipo 2. Ambiental
Tipo 3. Cosmética
Extremadamente reactiva a: Tratamientos tópicos Factores ambientales Estrés Piel seca, mixta o grasa Intolerancia extrema
Altamente reactiva a: Calor Frío Cambios de temperatura Cigarrillo (tabaco) Alcohol Piel seca Rubor frecuente Mínimo enrojecimiento con sensaciones subjetivas
Moderadamente reactiva a: Tratamientos tópicos Ciertos componentes Observación del tipo de alergia para detección de mínimo sensibilizante o transferidos por las manos
con piel sensible (de 1 a 89 años, promedio de 39 años) procedentes de 11 países de diferentes lenguas, probaron una escala comparativa con un puntaje de sensibilidad, en una versión de 14 elementos y en otra de 10 elementos (tabla 4-6).17 En una primera visita cada paciente fue evaluado, tras lo cual se le indicaron medidas terapéuticas. En la segunda visita se efectuó el estudio compara-
Tabla 4-6. Puntaje de la escala de sensibilidad (severidad)* (p < 0,0001) n = 2.966 (1-89 años, promedio 39 años) Visita 1 (n = 2.966) Visita 2 (n = 2.549) promedio % promedio %
* Stalder JF, Tennstedt D, Deleuran M, et al. Fragility of epidermis and its consequence in dermatology. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Jun; 28(Suppl 4):1-18.
Tabla 4-5. Mecanismos subyacentes en el síndrome de la piel sensible* Dermatosis visibles Eccema Dermatitis atópica Rosácea Dermatitis seborreica Dermatosis visibles temporarias Dermatitis por contacto. Dermatitis por fotocontacto Urticaria por contacto no inmune. Urticaria de contacto inmune Dermatosis invisibles Irritación objetiva (patología cutánea oculta) Irritación subjetiva (causa desconocida) Dismorfofobia * Lev-Tov H, Maibach HI. The sensitive skin síndrome. Indian J Dermatol 2012; 57(6):419-23.
tivo de ambas. De esta investigación se desprende que existen medidas terapéuticas individuales capaces de mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Además concluyen que la versión de 10 puntos es más rápida y fácil de completar y con la misma consistencia que la de 14, debido a que los 4 puntos adicionales de esta –descamación, sudación, exudación y costras– son muy raros de observar.
En las llamadas dermatosis invisibles se presume que la irritación objetiva es causada por un proceso inflamatorio subclínico debido a la dermatosis oculta. En la irritación subjetiva el mecanismo se desconoce, y este diagnóstico probablemente agrupa más de una patología. Para Maibach, la situación más frustrante es la irritación subjetiva, que es la causa común del síndrome de intolerancia cosmética.
SPS-14 SPS-10 Irritación Escozor Quemadura Sensación de calor Tirantez Prurito Dolor Malestar general Rubor Eritema Descamación** Sudación** Exudación** Costras**
Como la piel sensible es muy difícil de evaluar por carecer de signos objetivos, se ha investigado una forma de establecer la intensidad de la molestia.
43,67 36,49 5,09 2,91 3,73 3,51 4,18 4,06 1,57 3,29 3,31 5,06 3,40 2,09 0,68 1,14
10,32 8,99 1,63 0,78 0,87 0,86 0,95 0,91 0,24 0,69 0,81 1,51 0,73 0,35 0,13 0,23
* Misery L, Jean-Decoster C, Mery S, et al. A new ten-item questionnaire for assessing sensitive skin: the Sensitive Scale-10. Acta Derm Venereol. 2014 Nov;94(6):635-9. ** No está en la escala de 10 puntos.
Una de los más interesante es la de Misery y col., en 2.966 pacientes 40
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Parte 5. Pons-Guiraud A. Sensitive skin: a complex and multifactorial syndrome. J Cosmet Dermatol 2004; 3:145-8. 6. Kligman AM, Sadiq I, Zhen Y, et al. Experimental studies on the nature of sensitive skin. Skin Res Technol 2006; 12:217-22.
Fig. 4-3. Escala visual analógica de la sensibilidad. Hay varias escalas para evaluar el dolor, que son métodos clásicos de medición de la intensidad, y que podrían ser útiles en la piel sensible, ya que esta también es una percepción subjetiva. En las escalas numéricas de 0 a 10, el 0 indica ausencia de dolor y el 10, dolor de máxima intensidad. En la escala categórica, 0 es nada; 4, poco; 6, bastante, y 10, mucho. La escala visual analógica de intensidad es una línea horizontal de 10 cm; en el extremo izquierdo está la ausencia de dolor y en el derecho, el mayor dolor imaginable (insoportable). La escala visual analógica (EVA) también es una línea horizontal de 10 cm, en cuyos extremos se encuentran las expresiones máximas de un síntoma. En el izquierdo se ubica la ausencia o menor intensidad y en el derecho, la mayor intensidad. Se pide al paciente que marque en la línea el punto que indique la intensidad de su síntoma y se mide con una regla milimetrada. La intensidad se expresa en centímetros o milímetros (fig. 4-3). Cualquiera de estas escalas podría emplearse en el SPS y al menos se contaría con una herramienta para evaluar los resulta-
dos del tratamiento instituido y realizado por el paciente.
7. Misery L, Jean-Decoster C, Mery S, et al. A new ten-item questionnaire for assessing sensitive skin: the Sensitive Scale-10. Acta Derm Venereol 2014; 94(6):635-9.
No existe la menor duda de que, aunque este problema no tenga una expresión visual ni alteraciones sintomatológicas importantes, afecta la calidad de vida de quienes lo padecen.
8. Dalkey NC. The Delphi method: an experimental study of group opinion. Santa Monica: Brown; 1969.
Referencias
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9. Misery L, Ständer S, Szepietowski JC, Definition of Sensitive Skin: An Expert Position Paper from the Special Interest Group on Sensitive Skin of the International Forum for the Study of Itch. Acta Derm Venereol 2017; 97(1):4-6.
2. Maibach HI. The cosmetic intolerance syndrome. Ear Nose Throat J 1987; 66:29-33. 3. Berardesca E, Fluhr JW, Maibach HI. What is sensitive skin? En: Berardesca E, Fluhr JW, Maibach HI, editors. Dermatology: Clinical and Basic Science Series, Sensitive Skin Syndrome. New York: Taylor and Francis Group; 2006. p. 1-5.
10. Escalas-Taberner J, González-Guerra E, Guerra-Tapia A. Sensitive Skin: A Complex Syndrome. Actas Dermosifiliogr 2011; 102(8):563-571. 11. Richters R, Falcone D, Uzunbajakava N, et al. What is sensitive skin? A systematic literature review of objective measurements. Skin Pharmacol Physiol 2015; 28:75-83.
4. Draelos ZD. Sensitive skin: Perceptions, evaluation, and treatment. Contact Dermatitis 1997; 8:67-78.
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12. Farage MA, Maibach HI. Sensitive skin: closing in on a physiological cause. Contact Dermatitis 2010; 62:137-149. 13. Misery L, Myon E, Martin N, et al. Peaux sensibles en France: aproche épidémiologique. Ann Dermatol Venereol 2005; 132:425-429. 14. Misery L, Loser K, Ständer S. Sensitive skin. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016; 30:2-84. 15. Farage MA, Miller KW, Wippel AM, et al. Sensitive Skin in the United States: Survey of Regional Differences. Family Med Medical Sci Res 2013; 2:3. 16. Saint-Martory C, Roguedas-Contios AM, Sibaud V, et al. Sensitive skin is not limited to the face. Br J Dermatol 2008; 158:130-133. 17. Misery L, Jean-Decoster C, Mery S, et al. A new ten-item questionnaire for assessing sensitive skin: the Sensitive Scale-10. Acta Derm Venereol 2014; 94(6):635-9. 18. Fan L, He C, Jiang L, et al. Brief analysis of causes of sensitive skin and advances in evaluation of anti-allergic activity of cosmetic products. Int J Cosmet Sci 2016; 38(2):120-7. 19. Tóth B, Oláh A, Szöllősi AG, et al. TRP channels in the skin. Br J Pharmacol 2014; 171:2568-2581.
Contenido
Parte
20. Farage MA, Katsarou A, Maibach HI. Sensory, clinical and physiological factors in sensitive skin: a review. Contact Dermatitis 2006; 55:1-14.
21. Misery L, Myon E, Martin N, et al. Sensitive skin: psychological effects and seasonal changes. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007; 21:620-8.
22. Stalder JF, Tennstedt D, Deleuran M, et al. Fragility of epidermis and its consequence in dermatology. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014; 28(Suppl)4:1-18.
42
23. Lev-Tov H, Maibach HI. The sensitive skin sĂndrome. Indian J Dermatol 2012; 57(6):419-23.
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El síndrome de la piel sensible hace referencia a un cuadro clínico descrito por Thiers en la década de 1980, si bien en 1947 ya se había hecho referencia a esta patología.1-4 Su característica fundamental es la sensación de malestar cutáneo, con la expresión clínica de prurito, ardor, quemazón y sensaciones punzantes, luego de la exposición a factores variados como agua, cambios de temperatura (ya sea frío o calor), viento, cosméticos, limpiadores y radiación ultravioleta. Se han propuesto distintas teorías para explicar la fisiopatogenia de este cuadro, pero a pesar de ello aún no se la pudo dilucidar. Entre los factores que mayor relevancia podrían tener en su desarrollo se pueden mencionar: 1. Alteraciones en la barrera cutánea. 2. Respuesta inmune innata con activación de la cascada inflamatoria. 3. Alteraciones neurogénicas. Los estudios de microespectrofotometría confocal RAMAN en pacientes con piel sensible no muestran diferencias, en cuanto al grosor, contenido de factor humectante natural y pérdida de agua transepidérmica, con controles sin piel sensible.2,6
Capítulo 5
Fisiopatogenia Nélida Raimondo Hace poco tiempo, Yamasaki y Gallo propusieron que el sistema inmune innato podría desencadenar una reacción inflamatoria anormal, la cual favorecería la aparición de los síntomas de piel sensible, al igual que en la rosácea. Ellos ponen el foco en las catelicidinas, como inductoras de la cascada inflamatoria y activadoras de citoquinas.7
Las últimas investigaciones están dirigidas a evaluar el papel que le corresponde a la hiperactividad sensitiva en el desarrollo de la piel sensible. Las situaciones de estrés generan inflamación neurogénica e inducen la producción de neuropéptidos, como la sustancia P y el péptido intestinal vasoactivo (VIP), que producen vasodilatación y desgranulación de mastocitos.9
Las sensaciones anormales de vasodilatación, así como las reacciones atípicas a los cambios rápidos de temperatura, son altamente sugestivas de la exustencia de un compromiso del sistema nervioso sensitivo a nivel cutáneo, en especial de los canales receptores de potencial transitorio (TRP). Estos canales se expresan en las terminaciones nerviosas y una vez activados promueven la liberación de neuropéptidos inductores de la inflamación cutánea neurogénica.8
Al igual que en la rosácea, los receptores de potencial transitorio de la familia vanilloide (TRPV-1), al ser activados por noxas térmicas (calor) y cambios de pH, producen dolor y prurito asociado a una sensación urente; estos canales iónicos termosensibles se encuentran sobrerregulados por mediadores inflamatorios;10 por ello, aunque la fisiopatología de la piel sensible no está completamente dilucidada, en la actualidad se piensa en 43
una reducción del nivel de tolerancia cutáneo debida a una disfunción de los nervios sensitivos cutáneos. No obstante, aún no se pudo determinar si existen modificaciones en la densidad de las fibras nerviosas o una percepción anormal del dolor.1 Las sensaciones cutáneas están mediadas por diferentes tipos de fibras. El dolor y el prurito están mediados por fibras C amielínicas, mientras que la sensación térmica lo está por fibras Aδ amielínicas y la sensación táctil, por fibras mielínicas Aβ. Las fibras C poseen neurorreceptores sensitivos, como los de la endotelina (ET), y receptores del dolor y térmicos como los TRP, que no solo se expresan en las terminaciones nerviosas sino también en los queratinocitos. Las endotelinas, producidas por los endoteliocitos de los vasos dérmicos y los mastocitos, inducen inflamación neurogénica, que se expresa por sensación de dolor y prurito urente. La endotelina se une a sus receptores (ETA y ETB) e induce en los mastocitos la producción de TNF-a e IL-6, y el aumento de la producción de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor estimulante del crecimiento β, lo cual activa la vía inflamatoria.
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La endotelina 1 activa nociceptores que responden a la presión (ET-1) capaces de inducir alodinia. La piel sensible puede empeorar ante cambios de temperatura, los canales de Ca++, pertenecientes a la familia de receptores de potencial transitorio, son más de 30 canales catiónicos. Los grupos vanilloides (TRPV), sensibles al calor, y melastatina (TRPM8), sensibles al frío, se expresan a nivel cutáneo y se activan por diferentes niveles de temperatura. Los termorreceptores actúan como canales catiónicos no selectivos, permiten la entrada de Ca++en las células y la despolarización de las fibras nerviosas. Luego de ser estimulado por la capsaicina, el TRPV-1 produce dolor o prurito urente; pero también puede ser estimulado por bradiquininas, prostaglandinas y factor de crecimiento nervioso (NGF), lo que reduce el umbral de activación e induce, de este modo, prurito y dolor. La ET-1 interactúa estrechamente con el TRPV-1 en la hiperalgesia térmica, al reducir el umbral térmico para la activación del TRPV-1. Esta interacción podría contribuir a la expresión de los síntomas observados en los individuos con piel sensible.
Referencias
Los receptores de potencial transitorio melastatina (TRPM-8) y ankirina (TRPA-1) son receptores del frío que se activan con mentol y acilina (presente en los ajos), de utilidad como herramienta terapéutica en la supresión del prurito mediado por frío.11
1. Buhé V, Vié K, Guéré Ch, et al. Pathophysiological study of Sensitive skin. Acta Derm Venereol 2016; 96:314-318. 2. Richters R, Falcone D, Uzunbajakava N, et al. What is Sensitive Skin? A Systematic Literature Review of Objective Measurements.. Skin Pharmacol Physiol 2015; 28:75-83.
La alodinia al frío podría ser favorecida por una hiperreactividad del TRPM-8. El factor de crecimiento neuronal es una neurotrofina con funciones regulatorias en la nocicepción.12 A nivel cutáneo, luego de un estímulo nociceptivo se sobreexpresa NGF, el cual actúa sobre receptores sensitivos y los sensibiliza –a través de estímulos térmicos, mecánicos y químicos– lo que favorece la inducción de prurito y dolor.
3. Misery L, Ständer S, Szepietowski JC, et al. Definition of Sensitive Skin: An Expert Position Paper from the Special Interest Group on Sensitive Skin of the International Forum for the Study of Itch. Acta Dermo Venereol 2017; 97:4-6. 4. Rodrigues Barata AR, Conde-Salazar Gomez L. Existe la Piel Sensible?. Dermatol Venez 2012; 50(1):10-14.
Los niveles persistentemente elevados de NGF pueden contribuir al desarrollo de piel sensible y serían responsables de la sensibilización de los termorreceptores.12
5. Schmid-Wendtner MH, Korting HC. The pH of the Skin Surface and Its Impact on the Barrier Function. Skin Pharmacol Physiol 2006; 19:296-302.
En resumen, la piel sensible podría ser el resultado de la interacción entre mediadores químicos (sustancia P, VIP, histamina, neurotransmisores), endotelinas y receptores de potencial transitorio. Es una afección heterogénea, cuya expresión depende de factores variados, lo cual aún no permite establecer una clara fisiopatogenia.
6. Richters RJ, Falcone D, Uzunbajakava NE, et al. Sensitive Skin: Assessment of the Skin Barrier Using
44
Confocal Raman Microespectroscopy. Skin Pharmacol Phisiol 2017; 30:1-12. 7. Yamasaki R, Gallo J. The molecular pathology of rosacea. K. Dermatol. Sci 2009; 55:77-81. 8. Berardesca E, Farage M, Maibach H. Sensitive skin: an overview. Int J. of Cosmetic Science 2013; 35:2-8. 9. Ständer S, Schneider SW, Weishaupt C, et al. Putative neuronal mechanisms of sensitive skin. Exp Dermatol 2009; 18:417-423. 10. Kueper Th, Krohn M, Haustedt LO, et al. Inhibition of TRPV1 for the treatment of sensitive skin. Exp Dermatol 2010; 19:980-986. 11. Tóth BI, Oláh A, Szöllősi AG, et al .TRP channels in the skin. Br J Pharmacol 2014; 171:2568-2581. 12. Grewe M, Vogelsang K, Ruzicka T, et al. Neurotrophin-4 Production by Human Epidermal Keratinocytes: Increased Expression in Atopic Dermatitis. J Invest Dermatol 2000; 114:1108-1112.
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Piel sensible es un cuadro clínico frecuente, constituido por algunas sensaciones cutáneas desagradables, como prurito, ardor, quemazón, pinchazos o tirantez. No suelen evidenciarse grandes cambios epidérmicos y su manifestación principal es el eritema.1-6 Como muchas entidades cutáneas, su etiología es multifactorial. Causa un impacto significativo en la calidad de vida del paciente y su tratamiento representa un gran reto, tanto para el dermatólogo como para la industria farmacéutica.1,7-10 TRATAMIENTO La piel sensible, como lo manifiesta Pons, es “…un fenómeno complejo, difícil de identificar, cuantificar y manejar, tanto por el médico como por el paciente…”. No hay tratamientos estandarizados, por lo que, muchas veces su manejo depende de la experiencia del médico.11 El especialista debe considerar dos aspectos muy importantes: por un lado, medidas generales, que incluyen identificar y evitar los factores desencadenantes, así como la selección racional de productos. Por otro lado, medidas específicas, orientadas a la recuperación del paciente, como limpieza cutánea, restauración de la función de barrera, así como control y tratamiento de la reactividad vascular y de la respuesta inflamatoria.
Capítulo 6
Manejo Manuel del Solar Medidas de manejo general Identificar y evitar los factores desencadenantes La piel sensible suele presentar alguno de los siguientes cambios cutáneos: función de barrera alterada, actividad neurosensitiva intensificada y respuesta inmune incrementada, por lo que determinados estímulos o contacto de la piel con ciertas sustancias podrían causar una reacción.9
tos para el cuidado de la piel, su higiene y su ornamentación; pero también para curar algunas de sus enfermedades. En el primer caso apeló al uso de cosméticos, que son productos capaces de modificar la apariencia cutánea para embellecerla.14,15 En los otros casos utilizó medicamentos, que son sustancias diseñadas para mitigar, tratar, curar o prevenir determinadas enfermedades. Son formulaciones, constituidas por uno o más fármacos, capaces de inducir cambios biológi-
cos en la estructura o función del organismo; por lo tanto, deben ser indicados o recetados por un médico.16 Con el desarrollo de la industria farmacéutica y cosmética, aparecieron los cosmecéuticos. Este término fue acuñado por Kligman, en 1984, para designar sustancias intermedias entre cosméticos y medicamentos. Al principio se orientaban al rejuvenecimiento facial, pero en el presente se han extendido a otras aplicaciones.17 Aunque los cosmecéuticos incluyen sustancias capaces de provocar cambios en la piel, no suelen tener el potencial terapéutico de los medicamentos. Por lo tanto, los requerimientos administrativos para su desarrollo, fabricación y comercialización son menores que para los medicamentos. Sin embargo, no por ello son menos eficientes.17,18
Entre los componentes de los cosmecéuticos suelen considerarse sustancias de distintos grupos, Tabla 6-1. Piel sensible: factores desencadenantes* como vitaminas, aceites provenientes de seFísicos Radiación ultravioleta, calor, frío, viento millas, flores o sus botones secos, ácidos de Químicos Cosméticos, jabones, agua, polución frutas, ceras y grasas, y otros, cuyos efectos Psicológicos Estrés hidratantes, antioxidantes, antiinflamatorios o Hormonales Ciclo menstrual antiedad son exaltados para la elaboración de 5 distintos productos.18,19 * Modificado de Misery.
Por lo tanto, el proceso terapéutico se iniciará con la identificación de los factores que desencadenan la afección (tabla 6-1), con el propósito de reducir su efecto y con la finalidad de evitar la exposición al agente nosológico, aspectos que son tratados en otra sección de este libro y a la que remitimos al lector.2,5,12,13 Selección racional de productos Desde épocas ancestrales, el ser humano ha utilizado diversos produc45
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Para el cuidado de las pieles sensibles, la elección del producto debe considerar algunos aspectos importantes: menor cantidad de ingredientes en su composición, ausencia de agentes sensibilizantes, mínimo número de irritantes, así como ausencia de estimulantes sensitivos cutáneos y de vasodilatadores.1,11,18,20 Medidas específicas Limpieza cutánea Los detergentes son sustancias tensioactivas que tienen la propiedad química de disolver la suciedad o las impurezas de un objeto, sin corroerlo. Entre los productos más utilizados para el lavado y la higiene diaria, el jabón ha ocupado un espacio privilegiado y, probablemente, lo seguirá teniendo por el desarrollo de la industria del cuidado personal.21 Los productos para la limpieza cutánea se remontan al siglo XXIX a. C en la antigua Babilonia, pero los primeros en usar el jabón con ese propósito fueron los fenicios. Los egipcios y otras culturas antiguas también lo utilizaron con fines medicinales. En el siglo II d.C, Galeno observó que la limpieza tenía un efecto curativo en las enfermedades cutáneas y propició su uso. Durante la Edad Media, la iglesia católica prohibió la utilización del jabón, ya que creía que exponer la piel era un pecado.22-25
Posteriormente, con el desarrollo de la ciencia, y el pleno conocimiento de las infecciones y su relación con las bacterias, crece la industria del jabón y también su uso medicinal. En el siglo XIX, Ferdinand Von Hebra y Paul Gerson Unna lo utilizaron para el tratamiento de varios trastornos cutáneos, como sarna, tiñas, psoriasis y acné, entre otros, con buen resultado en muchos casos.24
Durante la Segunda Guerra Mundial, la necesidad de contar con pastillas sólidas para la higiene, que soportaran diversas condiciones de uso, especialmente aguas “duras” para los marineros en altamar, provocó que se retomara la idea de Gunther. Esto posibilitó el desarrollo del syndet para uso cosmético, cuyo inicio comercial, tanto en Europa como en los EEUU se produjo a fines de 1940 y comienzos de 1950.27
El jabón es el resultado de una reacción química entre un ácido graso y una base alcalina, proceso que se conoce como saponificación. Debido a su pH alcalino y a la capacidad de remover el manto lipídico, por acción del surfactante –que no discrimina entre sebo y lípidos intercelulares– no es una opción para la limpieza de la piel sensible, ya que altera su función de barrera al alcalinizarla y secarla, por lo que debe evitarse su uso.26,27
El uso de los limpiadores suaves se popularizó hasta desplazar al jabón de la preferencia del consumidor en muchos países, porque los syndets son más gentiles con la piel que los jabones. Ese comportamiento está determinado por el tipo y concentración del surfactante utilizado, y por el pH del producto. Con ellos se preserva el pH cutáneo y casi no se altera la barrera lipídica, condiciones muy importantes para el manejo de la piel sensible.28,29
En Alemania, durante la Primera Guerra Mundial, debido a la escasez de grasas y aceites naturales, componentes fundamentales para la fabricación del jabón, surge el syndet (synthetic detergent), un detergente sintético que carece de de jabón. Este invento, que se le atribuye a Fritz Gunther, en 1916, tenía un surfactante que resultó ser muy abrasivo, por lo que el producto se destinó para uso industrial.24
Se ha informado que asociando limpiadores suaves con emulgentes y humectantes se favorecería la mejoría clínica en el paciente con piel sensible. Las nuevas generaciones de limpiadores corporales utilizan esquemas de formulación más sofisticados, con tecnología que permite, por ejemplo, incorporar a la piel lípidos emulsionados durante el lavado, lo que ofrece una limpieza suave y mejora significativa de la piel seca.28-30 46
Las aguas micelares son una nueva forma galénica de solución limpiadora. Son fabricadas a base de ésteres de ácidos grasos con propiedad anfifílica, es decir, moléculas que poseen en su estructura química grupos hidrófobos e hidrófilos. Son limpiadores suaves y desmaquillantes que arrastran sebo, detritos y cosméticos, sin ofender la piel, no requieren aclaramiento posterior con agua y, en muchos casos, tienen acción hidratante y antiinflamatoria.31 Algunos autores sugieren el uso de aguas minerales o termales en sustitución de jabón, para el manejo de pieles sensibles. Esto se debe a su actividad biológica cutánea, principalmente inmunitaria y antiinflamatoria, lo que permite corregir parte del problema. En algunos informes se les atribuye acción antibacteriana y antifúngica.32-35 Restaurar la función de barrera cutánea La capa córnea está constituida por corneocitos, células queratinizadas protegidas por una envoltura interna, compuesta por diversas proteínas, como filagrina, loricrina e involucrina, entre otras, y dominios intercelulares lipídicos, constituidos principalmente por ceramidas, esteroles y ácidos grasos. Esto conforma una envoltura externa que protege la piel del daño ambiental y evita la pérdida transepidérmica de agua (PTA).36-38
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Asimismo, la secreción sebácea –constituida por triglicéridos, ácidos grasos libres, colesterol, ésteres céreos y escualeno– así como la secreción ecrina, fundamentalmente acuosa, hipotónica (electrolitos, aminoácidos, urea y otros sólidos en menor concentración) y ácida (pH 4,5-5,5), recubre, hidrata y lubrica la epidermis, constituyendo el manto lipídico ácido que ayuda a que la piel mantenga su elasticidad y su función de barrera intactas.28,36
Tabla 6-2. Factor de hidratación natural *
De igual forma, el factor de hidratación natural (FHN), mencionado por primera vez por Jacobi y col. en 1959, desempeña un papel muy importante en el mantenimiento de la hidratación de la epidermis. Es un complejo de moléculas hidrosolubles, presentes en el estrato córneo, con gran poder de retención de agua y absorción de la humedad atmosférica, por lo que son humectantes muy eficientes.39-41 Está constituido por aminoácidos y sus derivados (ácido pirrolidín carboxílico y ácido urocánico), así como ácido láctico, urea, azúcares y sales minerales de las secreciones glandulares ecrinas y holocrinas (tabla 6-2). Junto con el manto lipídico, mantiene la integridad del estrato córneo mediante el control del flujo de agua en el estrato córneo.39,42
Urea
El ácido pirrolidín carboxílico, metabolito de la filagrina, resulta ser el com-
Composición química
%
dificación de la temperatura (frío) y descenso de la humedad ambiental (hasta < 70%). Esto causa cambios en la piel, al tornarla seca, áspera y tirante; pero también ocasionaría eritema y prurito, como manifestaciones iniciales de inflamación.6,46-48
Aminoácidos
40,0
Iones (Na+, K+, Ca2+, Mg2+, PO43–, Cl–)
18,5
Ácido pirrolidín carboxílico
12,0
Lactatos
La piel sensible es usualmente seca, lo que aumenta 8,5 la permeabilidad del estrato córneo e incrementa la PTA. 7,0 Por otro lado, facilita la exposición a noxas irritantes que 1,5 pueden penetrar con mayor facilidad, lo que acentúa el 0,5 problema; por tal razón, el tratamiento debe propiciar el restablecimiento del estado normal de la piel, recuperando el estado de hidratación y restaurando el manto lipídico, por ejemplo, con el uso de hidratantes.1,6,49,50 12,0
Azúcares, ácidos orgánicos, péptidos y otros
Amoníaco, ácido úrico, glucosamina y creatinina Citratos * Adaptado de Fowler.47
ponente más importante del FHN, por su elevada capacidad higroscópica, al regular el flujo de agua epidérmico (cantidad y biodisponibilidad del agua intraepidérmica) y la PTA. El ácido urocánico, también derivado de la filagrina, tiene un isómero trans que además de una acción fotoprotectora –actualmente cuestionada– regula el pH cutáneo manteniendo su acidez.43-46
Tabla 6-3. Hidratación cutánea*
El flujo de agua epidérmico puede ser afectado por daño estructural en la barrera cutánea, por alteración de los lípidos intercelulares y por cambios ambientales; por ejemplo, mo-
Pasiva
Activa
Lípidos oclusivos
Humectantes
Lípidos anfóteros
Hidrocaptores
Coloides oclusivos
Emolientes
* Adaptado de Fábregas.52
47
El objetivo principal de un producto hidratante (tabla 6-3) es mantener y aumentar el nivel hídrico superficial (estrato córneo), que en condiciones ideales es del 10 al 20%. Este procedimiento se puede lograr de dos maneras: reteniendo el agua de la piel, que es un procedimiento pasivo, o capturando la humedad exterior, que es un proceso activo.43,51,52 Lo primero se logra mediante la aplicación de formulaciones cuyos ingredientes tienen una acción oclusiva o semioclusiva y evitan la pérdida de agua. Lo segundo se relaciona con la humedad externa, imitando la actividad que realiza el FHN. Para ello se utilizan preparaciones tópicas de base acuosa que contienen ingredientes higroscópicos.51,52 El grupo de hidratantes pasivos está constituido, mayormente, por sustancias de naturaleza grasa, con propiedades hidratantes, lubricantes y protectoras. Entre ellas están los lípidos oclusivos (petrolato, ceras, aceites y triglicéridos), los lípidos anfóteros (ceramidas, esteroles, lanolina, fosfolípidos e hidroalcoholes), así como sustancias coloides (hidrocoloides naturales y sintéticos), que son derivados de celulosa y proteínas, e hidrolizados de proteínas con capacidad oclusiva.52 El petrolato es una grasa hidrocarbonada, derivada del petróleo, que hizo su aparición en 1872 cuando Che-
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sebrough informó su uso para el tratamiento de las manos agrietadas. Su éxito no solo se debe a su propiedad oclusiva, sino también a su capacidad de difundirse entre las capas del estrato córneo, lo que permite crear un ambiente apropiado para la reparación de la barrera cutánea y evitar la PTA. Es muy eficaz y, por su bajo costo, muy accesible.53-58 Por su proporción en la composición lipídica del estrato córneo (4050%), las ceramidas son fundamentales para la conservación del “cemento intercelular”, ya que inhiben la acción de la elastasa y las colagenasas, enzimas que degradan elastina y colágeno, respectivamente. Su alteración genera un desequilibrio en la barrera cutánea, lo que permite la penetración de agentes irritantes, alergenos y microorganismos. Ello estimula la inflamación e incrementa la PTA.38,52,53,59,60 Se ha informado que las fórmulas con mezclas de análogos de ceramidas, colesterol y ácidos grasos libres, en una composición lipídica similar y proporcional a la de la piel (3:1:1), tienen una mejor capacidad hidratante. Cuando estos preparados alcanzan las capas de células nucleadas, los “lípidos fisiológicos” de la formula son dirigidos a los cuerpos lamelares emergentes y, por último, son secretados en el intersticio de la capa córnea.49,61-64
Gracias a la nanotecnología es posible mejorar el transporte transdérmico de muchos ingredientes. Por ejemplo, la aplicación de nanopartículas sólidas lipídicas de potenciadores de la penetración (liposomas, transfersomas, etosomas y niosomas) con ceramidas proporciona un mejor resultado en la recuperación cutánea. En el futuro es posible que su aplicación se extienda a varios medicamentos sistémicos.65-69
brana celular del corneocito, e hidrata las enzimas necesarias para la degradación de sus desmosomas.43,52,53,70-72 La glicerina también es capaz de producir un efecto hidratante por largo tiempo, a través de la modulación del flujo de agua mediante la generación de canales, denominados acuaporinas. Las acuaporinas (AQP) fueron descubiertas por Peter Agre, debido a lo cual obtuvo el Premio Nobel de Química en 2003. Son proteínas transmembrana que actúan a manera de compuertas, regulando la permeabilidad de la membrana al agua.73-77
Los hidratantes activos pueden ser: humectantes, hidrocaptores y emolientes. Los dos primeros son ingredientes con capacidad higroscópica, cuya función es recuperar el contenido acuoso de la piel. Los emolientes son, principalmente, lípidos en fase líquida, cuyo objetivo es restaurar el equilibrio entre calidad y cantidad de los lípidos intercelulares y de la capa hidrolipídica, por lo que, además de tener acción hidratante, son lubricantes y suavizantes.52
Hasta el presente se han identificado trece AQP localizadas en las membranas celulares de todas las células. La más abundante en la piel es la AQP-3, ubicada primordialmente en los queratinocitos basales. Su expresión se incrementa en determinadas condiciones cutáneas (sequedad) y ello aumenta la PTA. Cuando se combina con agentes oclusivos, la glicerina tiene la capacidad de producir importantes efectos hidratantes en la piel.78-80
Los humectantes pueden ser orgánicos, inorgánicos u organometálicos. Los primeros son los más utilizados en formulación cosmética. Entre ellos se destacan los glicoles (glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sorbitol) y los azúcares polioxietilenados (acetamida, monoetanolamina). El glicerol o glicerina es un potente humectante, con gran capacidad higroscópica, que también estabiliza y fluidifica la mem-
Se ha informado que la aplicación cutánea del extracto de hojas y brotes de ajuga (Ajuga turkestanica), planta perenne (fig. 6-1) rica en fitoecdisteroides, del aceite de la semilla del café arábigo (Coffea arabica), ar48
busto de origen africano (fig. 6-2), y corteza de ramas de angico (fig. 6-3) o cebil (Piptadenia colubrina), induce la expresión de AQP-3. Ello mejora la diferenciación de los queratinocitos y facilita la hidratación cutánea.80-85 A diferencia de los humectantes, cuya capacidad de captar agua depende del grado de humedad ambiental, los hidrocaptores no requieren ese factor. Pertenecen a este grupo una amplia lista de sustancias: urea, alfa-hidroxiácidos, pantenol, ácido pirrolidín carboxílico (PCA) y sus sales derivadas (PCA-sódica, arginina-PCA, estearil-PCA, lauril-PCA), así como macromoléculas (ácido hialurónico, colágeno y elastina).43,51,52 La urea es un componente básico del FHN. Se la utiliza en cremas para manos desde 1940. Además de ser un eficiente hidrocaptor, tiene un leve efecto antipruriginoso. También, aunque todavía está en discusión, facilitaría la penetración transcutánea de algunos principios activos, como corticoides y retinoides. Como contraparte, no es raro que, luego de su aplicación, sobrevengan sensaciones desagradables (punzadas, prurito y calor).86-90 Las macromoléculas son filmógenas, con poder hidratante debido a un gran número de grupos hidrófilos. Su elevado peso molecular les impide penetrar en el estrato córneo. El ácido
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Fig. 6-1. Ajuga.
Fig. 6-3. Angico. hialurónico es un glucosaminoglucano cuya sal sódica o potásica (hialuronato) aplicada sobre la piel forma una película higroscópica semipermeable, que facilita el paso de iones y nutrientes. Hidrata, pero a su vez regenera y refuerza la cohesión celular.43,91,92 La alantoína es un producto de la degradación del ácido úrico en el ser humano y los animales. También está presente, como tal, en muchas plan-
Fig. 6-2. Café. 49
tas. Por su versatilidad se utiliza en la fabricación de productos cosméticos y del cuidado personal. Tiene acción hidratante, se comporta como una “poliurea” higroscópica, es reepitelizante, calmante y antiinflamatoria, por lo que es un ingrediente útil y seguro en el manejo de las pieles sensibles.93-96 Por su alto contenido en alantoína, la raíz y hojas de la consuelda (Symphytum officinale), también conocida
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como hierba de las heridas o hierba de las cortaduras (fig. 6-4), así como el castaño de indias (Aesculus hippocastanum), han sido incorporados en varias formulaciones farmacéuticas cosméticas, aunque la principal fuente para su fabricación sigue siendo la síntesis.97-101 El tercer grupo de hidratantes activos corresponde a productos emolientes, término derivado del vocablo latino emolliens (-entis) cuyo significado es “que ablanda” y está constituido, principalmente, por sustancias oleosas no oclusivas (aceites vegetales) ricas en ácidos grasos esenciales (EFA). El ácido a-linolénico (ALA) y el ácido linoleico (AL) forman parte de fosfolípidos y ceramidas; por lo tanto, su carencia producirá alteraciones en la queratinización.102-105 El componente hidrófobo de los EFA ablanda el estrato córneo, al tiempo que favorece la retención de agua; pero tiene el inconveniente de ser fácilmente oxidable y necesita la presencia de antioxidantes para mantener su acción sin degradarse. Las fuentes naturales son de origen animal, pescados azules, en especial el salmón, y también de origen vegetal: chía, lino, sacha inchi, rosa mosqueta, borraja, onagra, soja y girasol.64,104,106,107 El aceite de las semillas de chía (Salvia hispanica) junto con las del
A
B
C
Fig. 6-4. Consuelda, “hierba de las heridas” o “hierba de las cortaduras”. A. Flor campana. B. Rizomas. C. Raíz. lino o linaza (Linum usitatissimum) y el aceite de sacha-inchi o maní del inca (Plukenetia volubilis) contienen la más alta concentración de EFA omega 3 de cadena corta (ácido a-linolénico) (58%, 55% y 48%, respectivamente) y su consumo en la dieta, así como su utilización en la fabricación de productos hidratantes, son cada día más frecuentes (figs. 6-5 a 6-7).
Las siliconas son polímeros de alto peso molecular, constituidos por silicio y oxígeno, que no son fácilmente biodegradables, debido a su elevada estabilidad térmica y química. Sus aplicaciones son múltiples, por ejemplo, para la fabricación de cosméticos y productos para el cuidado personal, tan variados como lápices labiales, desodorantes, repelentes, 50
cremas de afeitar y champús.108 Desde 1945 se las usa en diversas áreas de la medicina, en medicamentos antiácidos (simeticona), como lubricantes de articulaciones artificiales, recubrimientos de equipos y material quirúrgico, e implantes. También constituyen formulaciones hidratantes cutáneas, porque poseen propiedades emolientes, no son irritantes y
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Fig. 6-5. Semillas de chía.
Fig. 6-6. Semillas de lino. al tacto la piel se percibe sedosa y aterciopelada.109-111 Una de las siliconas de uso más común es la dimeticona (dimetilpolisiloxano), que en condición natural, debido a su estructura química flexible, forma, sobre la superficie cutánea, una película permeable al vapor de agua. Mediante procesos químicos (alquilación) se obtienen copolímeros con menor permeabilidad y con propiedades oclusivas similares al petrolato.112-114 Mediante la asociación o combinación con otros ingredientes, estos productos contribuyen a la recuperación del estado de hidratación cutánea. Por lo tanto, colaboran con el mantenimiento de las condiciones mecánicas (elasticidad y turgencia) y
Fig. 6-7. Frutos de sacha inchi. 51
con la recuperación de las cualidades estéticas de la piel (aspecto, eliminación de escamas y rugosidades, color y luminosidad), que son propiedades necesarias para su funcionamiento normal.48,51,52 En los individuos con piel sensible, la sugerencia de un hidratante en particular requiere una evaluación rigurosa previa de las condiciones cutáneas de cada paciente. La composición del compuesto debe ser individualizada para cada caso y evitar la prescripción estandarizada. La indicación de un compuesto inadecuado, ya sea por su oclusividad excesiva o porque causa irritación, o bien por su intensa higroscopicidad o emoliencia, puede acentuar las molestias e inducir el abandono del tratamiento.
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Controlar y tratar la respuesta inflamatoria/modular la reactividad vascular En la mayoría de las enfermedades cutáneas de causa inflamatoria, el tratamiento tópico suele incluir corticoides o inmunomoduladores; sin embargo, en el manejo de las pieles sensibles se sugiere evitarlos. Sea por los efectos atrofodérmicos o por la alteración del manto lipídico, o bien por la sensación de prurito y ardor que causan los inhibidores de la calcineurina, estos medicamentos no están indicados ya que podrían empeorar el cuadro.1,5 La industria farmacéutica ha desarrollado productos para pieles sensibles. Son asociaciones de diversos ingredientes orientadas al control de la reactividad vascular, así como al tratamiento de la respuesta inflamatoria. Muchos son de fuente natural, basados en extractos de plantas y sus derivados, que, combinados con hidratantes y libres de irritantes, generarán una respuesta favorable en la piel sensible, lo que posibilitará su recuperación. Flavonoides. Son polifenoles, sustancias de origen vegetal que cumplen diversas funciones en las plantas; por ejemplo, constituyentes del pigmento responsable de los vivos colores amarillo, naranja, rojo y azul de sus flores y frutos. Como parte de la ali-
mentación del ser humano, se constituyen en micronutrientes, ejercen un efecto antioxidante y capturan radicales libres; protegen la piel de la RUV y previenen el daño solar crónico, así como el fotoenvejecimiento.115-118 Flavonas, flavonoles, flavanos, flavanoles y antocianidinas, constituyen el grupo de los flavonoides, cada uno con características químicas particulares y una amplia actividad farmacológica. Por sus efectos protectores, antioxidantes y antiinflamatorios, muchos se usan en la prevención y tratamiento de diversas patologías, como diabetes, cáncer, cardiopatías y trombopatías, enfermedad ulceropéptica, así como en el tratamiento de la piel sensible.119 La genisteína, es una isoflavona que se encuentra en la soja (Glycine max), especie de la familia de las leguminosas cuyos granos (fig. 6-8) también contienen fitoestrógenos. Es antioxidante y antiinflamatoria, inhibe la producción y expresión de mediadores proinflamatorios, como también de metaloproteínas de la matriz (MMP). Por su acción sobre el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), contribuye a reducir el eritema, tiene efecto fotoprotector y estimula la producción de colágeno.120-128 El kaempferol es un flavonol, componente bioactivo obtenido del
Fig. 6-8. Plantas y semillas de soja. 52
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extracto de hojas del árbol ginkgo (Ginkgo biloba), “árbol de la longevidad” (fig. 6-9), originario de China y utilizado en su medicina tradicional. Se informó que su uso por vía oral mejora la circulación sanguínea, tiene efecto antiagregante plaquetario y acción antienvejecimiento. La aplicación tópica reduce el eritema y tiene efecto antiinflamatorio.6,129-131 La quercetina es un flavonol. Es el flavonoide más abundante en la dieta del ser humano. El extracto de hamamelis, obtenido de la corteza y hojas del arbusto avellana de bruja (fig. 6-10) o witch hazel (Hamamelis
virginiana), fue usado ancestralmente por los nativos de la tribu oneida (Nueva York, EEUU), de manera tópica, para la curación de heridas y quemaduras. En la actualidad se la recomienda para la piel irritada y posrasurado (agua de hamamelis) como también, como pasta, para tratar picaduras.132-134 En un estudio comparativo en el que se utilizaron preparados tópicos con extracto de hamamelis, se demostró la efectividad de su uso en piel sensible. Se informó un incremento del colágeno en cultivo de células, similar al que produce el TGF-b1. Se
Fig. 6-10. Hojas de witch hazel. redujo el eritema inducido por radiación ultravioleta (RUV) y de la PTA y se recuperó la función de barrera cutánea, sin causar efectos irritantes ni comedogénicos.20 El alcaparro (Capparis spinosa) es un arbusto originario del área del Mediterráneo, cuyos capullos comestibles (alcaparras) son muy apreciados en gastronomía (figs. 6-11 y 6-12). Tiene un sinnúmero de aplicaciones en la medicina tradicional y los estudios farmacobiológicos han informado beneficios contra la diabetes y la aterosclerosis, como también efectos antioxidante, antiinflamatorio e inmunomodulador, y actividad antimicrobiana y antiviral.135-139
Fig. 6-9. Hojas de Ginkgo. 53
Prácticamente la totalidad de la planta (raíz, hojas, frutos, flores y semillas) proporciona algún beneficio medicinal, debido a que contiene grandes cantidades de constituyentes bioactivos, flavonoles (quercetina y kampferol) –cuyos efectos ya se comentaron–, glucósidos (rutina), que tienen la propiedad de inhibir el VEGF, así como ácidos hidroxicinámicos (ferrúlico, cafeico, cumárico y cinámico) que poseen acción antioxidante.140-144 El galato de epigalocatequina es un flavanol contenido en el té verde (Camellia sinensis) (figs. 6-13 a 6-15). En múltiples investigaciones se demostró que tiene importantes efec-
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Fig. 6-11. Alcaparro en flor.
Fig. 6-13. Té verde.
Fig. 6-12. Alcaparrón.
Fig. 6-14. Hojas de té verde. 54
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Fig. 6-15. Té verde molido. tos antioxidantes y antiinflamatorios. Se le adjudican acciones anticarcinogénicas y antimicrobianas, así como propiedades neuroprotectoras y fotoprotectoras, por lo que tiene un gran potencial terapéutico contra diversas enfermedades humanas.6,145-155 La evidencia epidemiológica y los estudios de laboratorio –in vitro e in vivo– sugieren que el consumo rutinario de estos polifenoles o el tratamiento tópico, en combinación con cremas y lociones de cuidado de la piel, puede proporcionar una protección eficaz contra los efectos nocivos de la RUV. También son útiles para controlar reacciones inflamatorias y recuperar la barrera cutánea.116,128,156-161
Fig. 6-16. Rhodiola. Fenilpropanoides. Al igual que los flavonoides, los fenilpropanoides son compuestos fenólicos de los vegetales que llevan a cabo varias funciones: forman parte de la estructura de la pared celular, ejercen la defensa frente a las distintas plagas, actúan como repelentes, y son pigmentos y aromatizantes de las flores. También desempeñan una función ecológica específica atrayendo insectos para la polinización.162-164
usa para disminuir la fatiga y mejorar el rendimiento físico. Sus principios activos son sustancias estimulantes, denominadas fitoadaptógenos, que proporcionan energía, actúan contra el estrés y mejoran la concentración.165,166 Los principales activos de la rhodiola –rosavina y salidrósido– poseen actividad terapéutica. Se informó una acción antioxidante y efecto antiinflamatorio, al reducir significativamente los niveles del péptido relacionado con el gen de calcitonina y la sustancia P. También incrementan la liberación de péptidos de proopiomelanocortina. Su aplicación tópica reduciría la inflamación y mejoraría la respuesta subjetiva del paciente ante la sensación molesta o irritante.167-170
En su libro De Materia Medica, Dioscórides (77 d.C.), señala las propiedades medicinales de la rodia riza o raíz de oro (Rhodiola rosea), planta herbácea que crece en las grietas de las montañas de las regiones frías del hemisferio norte (fig. 6-16). La raíz se 55
El potencial terapéutico de la Rhodiola rosea, como neuromodulador, y el de la l-carnosina, como antioxidante, condujo a la investigación de los efectos del compuesto Rhodiola rosea-carnosina sobre las alteraciones de la piel sensible. El resultado mostró un efecto reparador/protector de la barrera cutánea y el mejoramiento del estado sensible, que se explicaría por un aumento significativo de la liberación de péptidos opioides, una inhibición de la producción de neuropéptidos y la modulación de la producción de citoquinas en queratinocitos expuestos a la radiación UV.171 Terpenoides. El ácido glicirretínico es un derivado triterpenoide pentacíclico que se obtiene del extracto
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de las raíces del regaliz (figs. 6-17 a 6-19) o licorice (Glycyrrhiza glabra), una planta fabácea originaria de Europa mediterránea y Asia Menor. Tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, reduce la producción de citoquinas proinflamatorias (IL-1a e IL-8). Además, se han informado efectos antibacterianos (Staphylococcus aureus), antivirales (herpesvirus) y anticancerígenos.172-177 Posee propiedades corticoideomiméticas, por lo que también recibe la denominación de enoxolona. Impide la conversión cortisol-cortisona y ralentiza la eliminación de esteroides al
inhibir ciertas enzimas como la D5-reductasa, distinta de la 5a-reductasa. Esta enzima provoca una desaceleración de la eliminación de los esteroides y una prolongación de su vida media plasmática. Su uso en preparados tópicos, en asociación con agentes hidratantes, mejora la respuesta de recuperación en estados inflamatorios. El ácido glicirretínico también se utiliza para el tratamiento del melasma y trastornos de pigmentación posinflamatorios.178-182 Polisacáridos. Las algas son vegetales acuáticos que realizan fotosíntesis y son indispensables para la
Fig. 6-18. Raíz de regaliz.
Fig. 6-17. Regaliz.
Fig. 6-19. caramelo de regaliz. 56
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vida marina. Su tamaño es variable, desde formas unicelulares (microalgas) hasta estructuras multicelulares (macroalgas). Pueden encontrarse libres, flotando en las capas superficiales (algas planctónicas) o adheridas a las rocas (algas bentónicas). Por su alto valor nutritivo (sales y proteínas) han servido como alimento en muchas culturas y se les confiere uso agropecuario, farmacocosmético e industrial.183,184 Pueden ser pardas, rojas, verdes y azuladas. Su pared celular está constituida por polisacáridos, ficocoloides, que le brindan flexibilidad para adaptarse a la fricción del oleaje y las corrientes marinas. Estos hidrocoloides (alginato, agar y carragenanos) son sustancias gelificantes, viscosantes, estabilizantes y emulgentes, muy resistentes a la biodegradación, con gran capacidad reológica y alta higroscopicidad; por lo tanto, son ingredientes valiosos para la preparación de productos hidratantes.185-188 Los demás componentes de las algas, macronutrientes y micronutrientes, bioantioxidantes, fitohormonas y biotoxinas, confieren características diferenciales a cada grupo (feofíceas, rodofíceas, clorofíceas y cianofíceas). Poseen gran capacidad terapéutica (fucoxantinas, fucosterol, cloroglucinol y bromofenol, ficobilinas) ya sea como antioxidantes, antidiabéticos, antiinflamatorios, antifúngicos o antibacterianos.188-191
El extracto de alga dorada (fig. 6-20) o kombu (Laminaria ochroleuca) es rico en vitaminas A y E, y tiene acción antiinflamatoria al inhibir la IL-1, la IL-6 y la prostaglandina E2. Cuando se combinan los extractos del alga de roca (fig. 6-21) o kelp noruego (Ascophyllum nodosum) y del alga arpón (fig. 6-22) o harpoon weed (Asparagopsis armata) se logra reducir la expresión de VEGF y PgE2; por lo tanto, son ingredientes con una importante acción biológica que en el presente forman parte de formulaciones para el tratamiento de las pieles sensibles.192,193
sugerían que los suplementos orales de probióticos podrían ser útiles en el tratamiento de la dermatitis atópica y la piel seca. Desde entonces se ha incrementado el interés por el uso de estas formas semiactivas de bacterias, para el desarrollo de preparados tópicos para el tratamiento de esas afecciones, así como para el manejo de la piel sensible.194-198
Otras sustancias activas Los ensayos clínicos de Kalliomaki, et al, informados entre 2001 y 2007,
Diversos investigadores demostraron que el extracto de ciertas bacterias del género Lactobacillus tiene propiedades antiadherencia y antimicrobiana tras su aplicación en la piel y las mucosas. Otro estudio demostró la eficacia del lisado de Bifidobacterium longum al disminuir la sensi-
Fig. 6-20. Alga dorada.
Fig. 6-21. Alga de roca. 57
bilidad de la piel irritada y aumentar la resistencia de la barrera cutánea, manteniendo las concentraciones del FHN.92,199-202 El trans-4-ter-butilciclohexanol es un promisorio ingrediente para el control y manejo de las pieles sensibles, al ser un inhibidor específico de receptores vaniloides. Kueper y col. demostraron que la aplicación de un preparado al 0,4% bloquea la sensibilidad neuronal a la capsaicina, al inhibir la activación de los receptores de potencial transitorio V1 (TRPV1), lo cual mejora el eritema y la sensibilidad cutánea.5,6,203-210 Hace poco tiempo otros investigadores evaluaron la eficacia y tole-
Fig. 6-22. Alga arpón.
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rabilidad de la asociación entre este compuesto y la licochalcona A en el tratamiento de la piel sensible y la rosácea (subtipos I y II). Los resultados fueron muy buenos, en asociación con otras terapias o no. Esto significa que el arsenal terapéutico para el manejo de la piel sensible se sigue incrementando, para beneficio de los pacientes y satisfacción del especialista.211-214
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Tercera parte
Definición, etiología y patogenia de la rosácea
Capítulo 7. Generalidades Capítulo 8. Epidemiología Capítulo 9. Patogenia
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La rosácea es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta la cara, difícil de caracterizar y de fronteras poco definidas.1 Su frecuencia en la población general se desconoce, pero es probable que afecte al 10% de los individuos en la edad media de la vida. Es poco común en individuos de piel más oscura y es frecuente en los de origen celta, con pieles claras y sensibles al sol.2 La etiología es controversial. Debido a que afecta a pacientes con piel sensible al sol y se localiza en áreas fotoexpuestas, se supone que la luz ultravioleta desempeña un rol en su patogenia. Además, como causa subyacente se han encontrado alteraciones en la reactividad vascular, mientras que se han propuesto como agentes causales ciertas bacterias no comunes y la sobrepoblación de parásitos, como Demodex folliculorum. El flujo sanguíneo, la temperatura local, el volumen y consistencia de distintos componentes del sebo y de las glándulas de Meibomio, así como alteraciones del pH y de la función de barrera de la piel de las áreas afectadas ayudan a establecer en parte la etiología y patogenia.1-3 Para comprender cabalmente la rosácea es necesario el conocimiento de la estructura y función normal de la piel.
Capítulo 7
Generalidades María I. Herane H. Los fenómenos vasculares reactivos, como flushing y blushing, son normales en la piel facial en respuesta a estímulos variados, como alimentos, calor, condimentos y alcohol, o en algunas situaciones emocionales. El flushing que se prolonga en el tiempo o se repite es un rasgo frecuente en pacientes con distrés psicosocial o en casos de enfermedades sistémicas como el síndrome carcinoide.
CILAD) clasifica las formas clásicas de rosácea, según grado y tipo de compromiso, como eritemato-telangiectásica (RET) (subtipo 1), pápulo-pustulosa (RPP) (subtipo 2), fimatosa (RF) con placas (fimas) o sin ellas (subtipo 3) y con compromiso ocular (RO) (subtipo 4). Además el GILER considera formas especiales la rosácea infantil (RI) y la extrafacial, y como variante a la rosácea granulomatosa (RG).4
En pacientes con rosácea, el flushing repetido puede presentarse en áreas delimitadas y acompañando otros signos clínicos como parte de la enfermedad, como eritema, telangiectasias, pápulas, pústulas, hiperplasia glandular, fimas y compromiso ocular. Los síntomas y signos acompañantes determinan la clasificación sobre tipo clínico y severidad. El grupo GILER (Grupo ibero-latinoamericano de estudio de la rosácea, dependiente de
Los principios generales del cuidado de la piel, el uso de cosméticos, la educación, y las terapias tópicas y sistémicas son importantes en su conjunto para limitar los brotes de esta enfermedad crónica.5,6 ESTRUCTURA CUTÁNEA3 La piel es la capa más externa de nuestro organismo. Interactúa con el medio ambiente protegiéndonos de agentes físicos y biológicos po67
tencialmente dañinos. Es una capa de barrera para impedir la pérdida de líquidos corporales, electrolitos y otras sustancias. Tiene un peso de 4 a 5 kg y una superficie total de 1.5 m2. Ejerce importantes funciones inmunitarias y sensitivas, como la detección de la temperatura y el dolor, el sentido del tacto y la presión. Participa en la regulación de la temperatura y en la producción de energía, pigmento melánico y vitamina D, así como en la excreción de agua y sales. La piel de la cara es especialmente importante, debido a que en la zona centrofacial se producen alteraciones del flujo sanguíneo determinadas por vergüenza, miedo u otras reacciones psicosociales. Epidermis. Es la capa más externa de la piel. La capa córnea se descama y esas células forman parte del film superficial, que consiste en una emulsión hidrolipídica formada por secreciones de las glándulas cutáneas (sebáceas, apocrinas y ecrinas), bacterias, levaduras y, a veces, Demodex. Si bien las funciones de esta película no se conocen por completo, se sabe que proveen integridad y lubricación protectora a la piel complementando la función de barrera del estrato córneo. La composición de esta película varía según el tipo de piel y su integridad se ve afectada por factores ambientales, como la luz ultravioleta,
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la humedad, el aire acondicionado y distintos integrantes de la polución ambiental. Los cosméticos y otras sustancias de uso tópico también alteran la película hidrolipídica y ello aumenta la sensibilidad de la piel. En pacientes con rosácea existe una sensibilidad aumentada frente a estímulos mínimos como vientos, cambios de temperatura y productos cosméticos. La película hidrolipídica descansa sobre la capa córnea, que es la capa más externa de la piel y está conformada por una compacta capa de células queratinizadas (corneocitos) unidas por cemento y puentes intercelulares (corneodesmosomas) lo que le confiere un aspecto de pared de ladrillos. Es una barrera flexible, impermeable y casi impenetrable, que permite que la funcionalidad de la piel se mantenga. El grosor de la capa córnea depende del área cutánea: en sitios de fricción, como las palmas y las plantas, es más gruesa. También se engrosa en respuesta a la exposición repetida a la luz ultravioleta. La capa córnea actúa como primera defensa contra agentes infecciosos y mantiene la homeostasis previniendo la pérdida de agua, líquidos corporales y electrolitos. La capa granulosa, que se ubica por debajo de la capa córnea, está conformada por células cuboides que presentan signos de degeneración y
pérdida del núcleo. Estas células están encargadas de la producción de partículas proteicas amorfas, llamadas profilagrinas, que se sintetizan en el citoplasma granular y se transforman en filagrina. Al unirse al cemento intercelular la filagrina contribuye a la cohesión de la capa córnea.
córnea, lo cual maximiza el efecto de pantalla UV. La mayoría de los pacientes con rosácea tienen piel muy poco melanizada y a menudo la biopsia de piel muestra fenómenos de daño solar (elastosis solar) en la dermis superior, lo que refleja la susceptibilidad al daño solar.
La capa escamosa, por debajo de la granulosa, está conformada por células parcialmente aplanadas, con queratina y proteínas solubles como la involucrina, componente integral que determina la calidad de la capa córnea.
La luz UV estimula la producción de vitamina D en los queratinocitos y este incremento induce mayor expresión de catelicidinas LL-37, factor central de la inflamación descripta en el presente en la fisiopatología de la rosácea.
La capa basal, germinativa o proliferativa es aquella desde la cual emergen las otras capas de la epidermis, en un lapso aproximado de 30 días (tiempo de recambio). Este tiempo varía con la edad, la estación del año y otras condiciones, como embarazo o enfermedades cutáneas. En la rosácea el tiempo de recambio es normal.
Las células de Langerhans son células dendríticas, inmunocompetentes, que se encuentran en una capa suprabasal. Su papel consiste en ordenar el proceso de respuesta inmune frente a cuerpos extraños. En pieles expuestas a la luz ultravioleta el número de estas células es reducido.3,7,8
Otras células de importancia en la epidermis son los melanocitos (una de cada diez células basales) encargados de la producción de pigmento melánico en organelas especiales llamadas melanosomas. El color de la piel (blanco, café o negro) dependerá del grado de melanización. Cada melanocito transfiere melanosomas a varias células de la capa escamosa. Estas las acarrean hacia la capa
Dermis. Su espesor varía según el área corporal (más delgada en la cara; más gruesa en la espalda). Está separada de la epidermis por la membrana basal, y hay fibrillas y filamentos que anclan una capa a la otra. La membrana basal proporciona el soporte mecánico a las células basales y constituye una especie de filtro semipermeable que permite el paso de nutrientes desde la dermis a la epidermis. 68
La dermis proporciona soporte estructural a la piel mediante la matriz de colágeno (fabricada por la red de fibroblastos) que sostiene la malla de vasos sanguíneos, nervios y linfáticos. La degeneración del colágeno por exposición a la luz ultravioleta (elastosis solar) es un hallazgo frecuente en las biopsias de pacientes con rosácea. Con la edad, las fibras de colágeno desarrollan uniones cruzadas y las colagenasas (que son activadas por la luz ultravioleta) metabolizan la estructura fibrosa. Las fibras elásticas constituyen solo el 2% de las fibras de la dermis, pero dan firmeza a la piel, mientras que la sustancia fundamental llena los espacios intercelulares y da turgencia y capacidad para que la piel no se deforme. En la dermis también se localizan las glándulas sebáceas, sudoríparas ecrinas y los folículos pilosos (terminales, vellosos o sebáceos, según el tipo de pelo). Las glándulas sebáceas son grandes, están muy vascularizadas y son andrógeno-dependientes. Producen sebo (mezcla de colesterol, ésteres de colesterol, escualeno, ésteres de cera, y ácidos grasos) y se localizan en la zona T facial (frente, nariz y mentón central). En los hombres son más grandes y más activas. Si bien son claves en el desarrollo de lesiones de acné, su importancia en el desarrollo
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de lesiones inflamatorias de la rosácea está en discusión. La temperatura de la piel puede afectar la viscosidad del sebo y su capacidad de diseminarse en la piel. Algunos estudios sobre el incremento de la temperatura cutánea en la rosácea arrojan resultados variables, pero en general se piensa que en la piel afectada la temperatura sería 1-1,5 °C mayor que en el resto de la cara. Esto puede afectar la viscosidad del sebo, alterar sus propiedades lubricantes y probablemente incrementar la sensibilidad de la piel. Además de sebo, en la superficie de la piel hay una mezcla de escamas de células queratinizadas, detritos celulares, y microorganismos diversos como Pityrosporum ovale, Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis y Demodex folliculorum. Estas bacterias estimulan los TLR-2 en los queratinocitos, incrementan la actividad proteasa y la inflamación inducida por catelicidinas. Bacillus oleronius, aislado desde D. folliculorum, produce lipoproteínas que estimulan adicionalmente los TLR-23,7,9. Demodex folliculorum se encuentra en mayor número en la piel facial de pacientes con rosácea y ello puede tener importancia patogénica.3 Las glándulas de Meibomio son glándulas sebáceas modificadas que
se encuentran en el tarso superior e inferior. Producen el componente lipídico de la secreción lacrimal, normalmente constituida por esteroles, ceras, triglicéridos y ácidos grasos libres. La película lacrimal tiene acción lubricante y propiedades antibacterianas. En casos de rosácea con compromiso ocular se produce una alteración en la cantidad y calidad de la lágrima, lo que hace que el tiempo de ruptura lacrimal sea anormalmente breve y haya sensación de ojo seco y cuerpo extraño ocular. El empeoramiento progresivo del cuadro lleva incluso a queratitis y úlceras corneanas. En los niños menores de 12 años con antecedentes familiares de rosácea se informó una mayor incidencia de orzuelos y chalazión; por lo tanto, su existencia debe hacer sospechar el desarrollo de rosácea.10
mentos. Esto desencadena crisis de flushing y blushing.11 Los linfáticos se localizan en la dermis superior y drenan hacia plexos superficiales. También interconectan con plexos profundos, localizados entre la dermis y la grasa subcutánea, y desde ahí al sistema linfático central. El mal funcionamiento de esta red de drenaje linfático facial explicaría el edema que se presenta en casos de rosácea edematosa o enfermedad de Morbihan, y justifica por qué los masajes faciales rotatorios son útiles en el manejo de este tipo de rosácea.3 Las terminaciones nerviosas sensitivas y algunas células (queratinocitos, células endoteliales activadas y fibroblastos) liberan neuromediadores que desencadenan sensación de ardor, dolor, quemadura y también expresan TLR, creando así un vínculo entre el sistema inmune innato y el sistema nervioso.
Los plexos vasculares son una red de vasos sanguíneos que se intercomunican y permiten regular la temperatura por vasodilatación, junto a termorreceptores de las terminaciones nerviosas. Las glándulas sudoríparas permiten, mediante evaporación, reducir la temperatura corporal. En la piel facial hay abundantes vasos sanguíneos. Se piensa que en la rosácea la reactividad de estos vasos es anormal, por lo cual se produce vasodilatación por largos períodos en respuesta a estímulos como frío, calor, estrés, alcohol, alimentos calientes o condi-
La inducción de inflamación neurogénica conduce a la liberación de citoquinas proinflamatorias, lo que produce como resultado vasodilatación, edema e inflamación, con manifestaciones de eritema, ardor, sensación de quemadura e incluso fibrosis por activación de mastocitos. En los tejidos neuronales y no neuronales, incluidos queratinocitos 69
o células endoteliales, se expresan los llamados receptores de canales potencialmente transitorios (TRP). De estos, los TRP vaniloides (TRPV1), relacionados con receptores de capsaicina activados por condimentos picantes, alcohol y calor, y los TRP ankirina, TRPA1, relacionados con dolor y activados por frío, formalina y otras sustancias son los más importantes. La activación de TRPV1 y TRPA1 liberan sustancia P (crucial para producir edema) y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (importante en el efecto dilatador de las arteriolas). Existe una predisposición genética relacionada con la mutación de un receptor involucrado en la regulación neurovascular (sobreexpresión o sobreestimulación de TRP) que implica liberación de neuropéptidos (flushing y edema).7 Tejido celular subcutáneo. Es la capa más profunda de la piel y hace las veces de abrigo que permite conservar energía y calor. En esta capa se encuentran grandes vasos sanguíneos, linfáticos, nervios y glándulas sudoríparas, ecrinas y apocrinas. FUNCIONES DE LA PIEL Las funciones de la piel son 1) protección (a través del estrato córneo, película superficial, células de Langerhans, nervios y grasa subcutánea), 2) regulación de la temperatura, a través de la red de vasos dérmicos,
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secreciones ecrinas y grasa subcutánea; 3) sensitivas, mediante terminaciones nerviosas libres; 4) absorción transepidérmica hacia vasos linfáticos dérmicos; 5) posible excreción de toxinas por acción de glándulas sebáceas, apocrinas y ecrinas; 6) síntesis de queratina y vitamina D; 7) atracción, mediante el efecto agradable que causa el color de la piel y su turgencia; y 8) comunicación, por cambios de causa emocional, manifestados principalmente en la cara, y de causa eléctrica (blushing). TIPOS DE PIEL Los tipos de piel van del 1 al 6 según la clasificación de Fitzpatrick, basada en el nivel de reacción a la exposición a la luz solar.12 El tipo 1 es la piel blanca, que siempre se quema y nunca se broncea. En las zonas expuestas al sol se presentan pecas. Se asocia con pelo rubio o rojizo y ojos azules o pardos.
En el tipo 4 la piel tiene color café, nunca se quema pero siempre se broncea y se oscurece. El pelo y los ojos son como los del tipo 3.
nea frente a factores ambientales, ocupacionales, cosméticos e incluso psíquicos. Este estado tiene gran repercusión en la calidad de vida de los pacientes. La prevalencia, que es alta, se ha estimado en hasta un 50%, y aumenta en la edad adulta.13
El tipo 5 lo constituyen individuos de origen asiático. Rara vez se queman, los ojos son de color café y el pelo es oscuro.
Dentro de los factores intrínsecos que promueven una piel sensible están el sexo, (mayor en mujeres), el fototipo (mayor compromiso en los tipos 1 y 2), la edad (mayor susceptibilidad en pacientes jóvenes) y el estado hormonal.
El tipo 6 corresponde a personas de piel negra, ojos café y pelo oscuro que casi nunca se queman. El color del pelo y de los ojos es un buen parámetro para determinar la capacidad de quemarse con el sol. Ello ocurre principalmente en los tipos 1 y 2, compuestos por personas de ojos claros (azul, verde o pardos) o pelo rubio y castaño claro a rojizo.
El tipo 2 lo integran individuos de piel blanca. Se queman al principio y eventualmente se broncean en forma discreta. Se desarrollan pecas y otras características del tipo 1.
Es importante recordar que los pacientes con rosácea en su mayoría pertenecen a los tipos 1 y 2. Pertenecer a estos grupos de piel, el predominio de la patología en área centrofacial, con localizaciones extrafaciales como el escote o zonas alopécicas de cuero cabelludo en varones son datos que sugieren la importancia de la luz solar en la patogenia.
En el tipo 3 los individuos presentan piel pálida y amarillenta. Se broncean con facilidad y rara vez se queman con el sol. Su pelo es color café o negro y sus ojos son de color café.
Piel sensible La piel sensible es una condición que aún no se conoce por completo. Se caracteriza por ser un estado subjetivo, de hiperreactividad cutá-
La cara es el área más frecuente de piel sensible, sobre todo en mujeres que presentan una barrera cutánea más delgada, por mayor cantidad de terminaciones nerviosas en la cara y además por el uso de cosméticos. Algunas enfermedades, como la dermatitis atópica, la dermatitis de contacto subclínica y la rosácea, pueden disminuir el umbral de irritabilidad cutáneo. En cuanto al factor étnico existen controversias, ya que características propias de la piel y su coloración pueden influir en la sensibilidad cutánea. En la raza negra y asiática hay un mayor índice de pérdida transepidérmica de agua basal que en los caucásicos. Sin embargo, una menor absorción percutánea, a medida que la piel se oscurece, conlleva una menor susceptibilidad a irritantes y alergenos que en los caucásicos. 70
Con independencia de estos hallazgos, desde un punto de vista epidemiológico, en los distintos grupos étnicos se ven cifras de autopercepción de piel sensible bastante similares. Este fenómeno puede explicarse en relación con la forma de expresar el malestar cutáneo y el desencadenamiento de la sensibilidad cutánea, según hábitos socioculturales inherentes a cada grupo. Por ejemplo, los afroamericanos reaccionan menos a factores ambientales y al alcohol; los asiáticos presentan mayor sensibilidad a las comidas, condimentos, vientos y alcohol; los caucásicos reaccionan con mayor intensidad al alcohol que los hispanos y tienen mayor susceptibilidad a factores ambientales que otras etnias.14 En la estructura cutánea son factores intrínsecos adicionales, que contribuyen al fenómeno de piel sensible, la disminución y alteración del estrato córneo, la disminución de la capacitancia eléctrica, un nivel de TEWL (Trans Epidermal Water Loss) basal alto, el aumento de terminaciones nerviosas epidérmicas, el número de glándulas sudoríparas, de lípidos neutros y la disminución de cantidad de esfingolípidos.15 En la piel sensible hay una barrera cutánea defectuosa, un aumento de TEWL, un desequilibrio en la hidratación, o sea, en la difusión de humedad al estrato córneo, y un desequi-
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librio de líquidos secretados por las glándulas sudoríparas. Entre las características que predisponen a una piel sensible se encuentran la tasa de evaporación de humedad desde la superficie de la piel y la dificultad para retener la humedad por parte del estrato córneo, el film lipídico y el contenido lipídico. Los pacientes con piel sensible rara vez desarrollan dermatitis alérgicas de contacto por uso de antibióticos tópicos, cosméticos, preservantes o agentes incluidos en cosméticos. Un deterioro en la evolución del tratamiento adecuado de un paciente con rosácea puede indicar una dermatitis de contacto y es necesario realizar un test de parches cutáneos. Los pacientes con piel sensible, dentro de los que se incluyen los portadores de rosácea, reaccionan en forma intensa a estímulos como luz ultravioleta, vientos y temperatura. Estas reacciones no tienen lugar si la piel es normal.3,15
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La rosácea es una enfermedad inflamatoria cutánea crónica que afecta a más de quince millones de adultos en los Estados Unidos. Está asociada con un gran compromiso psicosocial, físico y económico1. Representa un gran costo para los servicios de salud –más un costo indirecto relacionado con baja o nula productividad laboral– y con gran impacto en la calidad de vida que incluso puede asociarse con depresión. Una revisión reciente, de 17 estudios sobre el impacto psicosocial de la rosácea, encontró que en este grupo de pacientes hay mayor incidencia de vergüenza, ansiedad social, depresión y disminución de la calidad de vida (QoL) que en el resto de la población. Afortunadamente el tratamiento adecuado de los síntomas mejora los índices de QoL.2 De acuerdo con la National Rosacea Society (NRS), la rosácea es 2 a 3 veces más prevalente en mujeres, la mayoría de las cuales tiene entre 30 y 50 años.1 EPIDEMIOLOGÍA A NIVEL MUNDIAL La rosácea es una entidad crónica de la piel extensamente estudiada en el mundo. Su prevalencia se ha investigado mediante estudios poblacionales; pero los datos disponibles son muy dispares y dependen, en gran
Capítulo 8
Epidemiología Emilia Zegpi Trueba medida, del lugar donde se llevó a cabo el estudio, de la población estudiada, los fototipos comprometidos y la metodología empleada.
datos de medicina general del servicio de salud del Reino Unido. El objetivo era establecer la incidencia de rosácea, describir las características demográficas y la prevalencia de síntomas oculares asociados. Además se evaluaron factores como consumo de alcohol y hábito de fumar en comparación con los controles. Los resultados fueron una incidencia de 1,65 ´ 1.000 personas por año, valor que fue más alto en el sexo femenino con un pico de incidencia entre los 40 y 59 años. Un 80% de los casos tenían más de 30 años y un 61,5% eran mujeres.8
El primer estudio, realizado en 1948 en Dinamarca (Islas Feroe), estima la prevalencia en un 0,09%.3 Un estudio sueco que evaluó 809 empleados de oficinas la sitúa en un 10%4, mientras que estudios efectuados en Alemania y Estonia dieron a conocer cifras de 2,2% y 22%, respectivamente.5,6 Otro estudio posterior de Augustin y col., en 91.000 trabajadores germanos, encontró una prevalencia del 2,3%; pero, a diferencia de los estudios disponibles, no se encontró un predominio de la rosácea en mujeres (2,4% en hombres y 2,1% en mujeres).7
Se informaron síntomas oculares en 20,8% de los casos, siendo el más frecuente el antecedente de chalazión, seguido por conjuntivitis, ojo seco y epífora.
En Gran Bretaña, entre 1995 y 2009, se llevó a cabo un gran estudio observacional en el que se utilizó la base de
Por otra parte, se observó un riesgo relativo reducido entre fumadores 72
en comparación con no fumadores (odds ratio 0,64 con un intervalo de confianza de 95% entre 0,62 y 0,67).El consumo de alcohol se asoció con un riesgo marginal aumentado8. En Estados Unidos, estudios realizados por Romanowicz y col. en 9.151.174 personas encontraron una prevalencia de 1,34%, mientras que Bamford y col. 2,1%.9,10 En Túnez, Khaled y col. encontraron en 244 pacientes una prevalencia de 0,2%,11 y en Grecia, Kyriakis y col., tras estudiar 50.237 individuos examinados por dermatólogos, hallaron una prevalencia del 1,2%.12 Un estudio reciente de Tan y col., realizado en Alemania y Rusia para evaluar la prevalencia de rosácea en la población general de estos dos países, se reclutaron sujetos adultos pertenecientes a 9-10 ciudades emblemáticas de cada país, para asegurar una adecuada representación geográfica. Se seleccionaron 3.052 y 3.013 pacientes, respectivamente. La prevalencia encontrada fue de 12,3% (intervalo de confianza de 95% entre 10,2-14,4) para Alemania, y 5% (intervalo de confianza de 95% entre 2,87,2) para Rusia. El perfil de los sujetos con rosácea incluyó 75% de mujeres con edad promedio de 40 años, portadoras principalmente de fototipos II a III y características de piel sensible. Un tercio de cada grupo refirió un im-
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pacto moderado a severo en su calidad de vida por causa de la rosácea. La mayoría de los pacientes no tenía diagnóstico.13 Hay pocos estudios latinoamericanos sobre prevalencia de rosácea. Un estudio sobre patologías dermatológicas en relación con fenómenos climáticos de Perú describe un 2% de un total de 3.294 pacientes con rosácea en un hospital general. En este estudio la enfermedad se asoció principalmente con la primavera, la exposición al sol y la humedad.14 En Colombia, un estudio sobre 10.204 pacientes que acudieron a la consulta dermatológica mostró una prevalencia de 2,85%, con un 43,3% de formas de RET, 48,7% de RPP, 4,8% formas fimatosas y 1% oculares. Se observó un predominio en mujeres de una edad promedio de 49 años.15 FACTORES FAMILIARES Y GENÉTICOS La información sobre herencia en rosácea es escasa y poco clara. Existen antecedentes familiares y algunos casos en mellizos que apoyan la influencia. Se han identificado dos polimorfismos de nucleótido único en el DNA y 3 alelos HLA todos del tipo de proteínas MHC clase II (HLA-DRB1, HLA-
DBQ1 y HLA-DQA1) significativamente asociados con rosácea.16
ta en hombres suele asociarse con más complicaciones. La variante fimatosa es más prevalente en el sexo masculino.
Estudios en gemelos idénticos establecen la importancia de los factores genéticos (46 %) versus factores medioambientales, como exposición a radiación UV ,alcohol, cigarrillo, historia de cáncer de piel, comorbilidades cardíacas y edad.17
La fisiopatología exacta de la rosácea se desconoce. Se han propuesto muchos factores de riesgo, como la exposición a la luz UV, la desregulación inmune y agentes infecciosos.
Antecedentes familiares de padres o parientes afectados se pesquisan en porcentajes variables de un 1520% y constituyen un factor de riesgo especialmente en casos de rosácea infantil.10,15,18,19
La radiación UV ha sido reconocida como un factor de riesgo potencial. Se sabe que tiene un papel clave en la patogenia, posiblemente por una pérdida del tejido conectivo, mediada por metaloproteinasas, y a través de una estimulación de la vía de las catelicidinas que puede desencadenar rosácea en especial en individuos de pieles claras.
Aunque la frecuencia es mayor en pacientes de piel blanca, es más difícil de reconocer en piel de color y por eso menos diagnosticada. Las cifras exactas no se conocen porque no hay estudios extensos y por el enmascaramiento de la rojez facial por el pigmento oscuro, o quizás por los mecanismos protectores de la melanina contra la radiación UV que se sabe que disparan la enfermedad. Un estudio norteamericano que recopiló información de una gran base de datos, entre 1993 y 2010, estimó la prevalencia en un 2% en pacientes de raza negra, 2,3% en asiáticos y 3,9% en latinos.20
El factor de riesgo UV se asocia principalmente con la variante eritemato-telangectásica, así como los baños calientes y el ejercicio.21 En relación con lo anterior, un estudio irlandés de 1.000 individuos –500 con historia de baja exposición a UV y 500 con alta exposición a UV–, demostró que la prevalencia de rosácea pápulo-pustulosa fue de 2,6% y 2,8%, respectivamente, valores sin significación estadística. Por tanto, la exposición a la luz ultravioleta no parece afectar la prevalencia de esta variante de rosácea.22
FACTORES DE RIESGO La rosácea es más frecuente en mujeres (3:1), pero cuando se presen-
Otro factor a considerar es la influencia que el hábito de fumar puede 73
tener en los pacientes con rosácea, lo cual ha sido evaluado en muy pocos trabajos publicados. Un estudio describe la rosácea como una enfermedad de los no fumadores, y otro, como de los ex fumadores.18 En una publicación reciente de un estudio prospectivo, que reunió a 200 pacientes adultos con rosácea que se compararon con 200 controles, demuestra que el riesgo de desarrollar rosácea fue mayor en los fumadores activos, con una prevalencia del hábito de fumar en quienes presentaban rosácea de un 66%. La proporción del subtipo eritemato-telangiectásico (43,5%) fue significativamente mayor entre los fumadores activos (p < 0,001) lo que probablemente obedezca al efecto vasoconstrictor de la nicotina sobre la microcirculación cutánea, que reduce la presión de oxígeno y estimula la angiogénesis. Por otra parte, la proporción de pacientes con historia familiar positiva fue significativamente más alta en este subgrupo.19 Un factor de riesgo estudiado es el consumo de alcohol, que también está en discusión porque hay trabajos que no lo consideran factor de riesgo.18 Para determinar la asociación entre el consumo de alcohol y el riesgo de rosácea en las mujeres, se realizó un estudio de cohorte que mostró que el aumento de la ingesta de alcohol se
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asoció con un riesgo significativamente mayor de rosácea. Un examen más detallado de los tipos de bebida alcohólica consumida reveló que el vino blanco (P tendencia < 0,0001) y la ingesta de licor (P tendencia = 0,0006) se asociaron significativamente con un mayor riesgo de padecer la enfermedad.23 La exposición facial por muchos años a altas temperaturas que generan calor facial es un factor de riesgo adicional. Un interesante estudio turco, en 200 mujeres expuestas durante varios años a 400 ºC en hornos de cocción de pan, demostró la génesis de flushing, eritema y telangiectasias debidos a la vasodilatación que provoca la exposición a esas altas temperaturas, lo que conduce a una mayor angiogénesis.24 Respecto de las comorbilidades asociadas con la rosácea se destaca la migraña, con informes desde hace más de 30 años (Tan y Cunliffe informaron datos de 137 pacientes con rosácea de los cuales 60 (44%) tenían migraña).25 Esta asociación es avalada en un reciente estudio danés, en el que se analizó una base de datos de salud a nivel nacional, el cual estableció una prevalencia de migraña significativamente más alta en mujeres con rosácea y en especial en las mujeres mayores de 50 años (7,3% en población de referencia vs 12,1% en pacientes con rosácea).
Resultados similares publicaron Berg y Liden, quienes describen una coocurrencia de migraña y rosácea pero solo en mujeres posmenopáusicas (27% vs 13% mujeres con rosácea y sin ella, respectivamente). Esto obedece, sin dudas, a anormalidades vasculares y a factores disparadores como estrés y alcohol, que intervienen en ambas patologías.26-28
por afectar el rostro, y también se la ha relacionado con una calidad de vida deficiente con mayor riesgo de depresión y ansiedad que en sujetos sanos. Un estudio danés, basado en una gran base de datos del sistema nacional de salud y seguimiento de hasta 15 años, confirmó esa asociación, la cual depende de la severidad del cuadro facial.32
Tabla 8-1. Factores de riesgo18,19,22-24
Otros trastornos neurológicos asociados son la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, quizás en parte se explica por una predisposición genética pero también por el papel que desempeña la microflora intestinal y la barrera gastrointestinal como un nexo a través de diversas vías neuroinmunes.29,30
Otras comorbilidades sistémicas que se asocian con cuadros de rosácea moderada a severa son hiperlipidemia, hipertensión, diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoidea y cuadros cardiovasculares.33
Dudosos
En resumen, los estudios epidemiológicos sobre rosácea estiman amplias variaciones en cuanto a prevalencia, las cuales resultan de diferencias en el diseño de los estudios, factores medioambientales y fototipo de la población estudiada (tabla 8-1).
Es interesante la asociación entre rosácea y enfermedad inflamatoria intestinal, en especial la colitis ulcerosa. Ambas son enfermedades crónicas inflamatorias del epitelio cuyo trasfondo etiopatogénico corresponde a alteraciones de la inmunidad innata. Un estudio del Reino Unido, basado en una gran base de datos, da cuenta del mayor riesgo de desarrollar ambas patologías en especial en colitis ulcerosa de corto tiempo de evolución y durante las crisis inflamatorias del tracto intestinal.31
Por otra parte, los estudios sobre la prevalencia en la población pediátrica y en fototipos muy oscuros son casi inexistentes. Es necesario afinar los criterios diagnósticos en los distintos subtipos de rosácea, en particular en subtipos como la rosácea ocular, para contar con datos más precisos y de esta forma seguir avanzando en el estudio y tratamiento de este cuadro.
Es conocida la afectación que este cuadro ejerce en la autoestima, 74
Definitivos Fototipos pieles I-II Calor y ejercicios Historia familiar Tabaquismo Género Ingesta de cafeína/alcohol Presencia de H. pylori Nivel educacional Ocupacional
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Capítulo 9
Patogenia Aunque la patogenia de la rosácea no se conoce bien, avances recientes apuntan hacia la importancia de la interacción entre la piel y factores ambientales: físicos, químicos y microbiológicos. La alteración de la función de barrera y la activación del sistema innato de defensa inmunitaria son los más importantes contribuyentes para la persistencia de la respuesta inflamatoria en la piel afectada por rosácea.1 PRODUCCIÓN DE SEBO La rosácea puede presentarse tanto en pacientes con piel seca como en aquellos cuya piel tiene un alto índice seborreico.2 Se sabe que los lípidos producidos por las glándulas sebáceas son responsables de la organización tridimensional de los lípidos de superficie, que contribuye a la
barrera cutánea y Rosácea
Mercedes Flórez-White integridad de la barrera cutánea. Estos lípidos poseen una actividad antimicrobiana potente, además de llevar moléculas antioxidantes a la superficie y expresar propiedades proinflamatorias y antiinflamatorias, lo que mantiene el pH ligeramente ácido.3
tración de los ácidos grasos de cadena larga saturados (behénico, tricosanoico y lignocérico), así como el cis-11-eicosanoico monoinsaturado, era más baja que en el grupo control. Estos datos apoyan la evidencia de que la producción de sebo, en particular de ácidos grasos, puede influir en la integridad de la barrera de los pacientes con RPP.2,4
Al estudiar los lípidos de las glándulas sebáceas en el sebo de pacientes con rosácea pápulo-pustulosa (RPP), se observó un desequilibrio en la concentración de ácidos grasos. El ácido mirístico estaba presente en mayor concentración que en un grupo control sin la enfermedad, mientras que la concen-
PERMEABILIDAD DEL ESTRATO CÓRNEO Y DAÑO EN LA FUNCIÓN DE BARRERA El deterioro de la permeabilidad del estrato córneo (EC), que afecta la piel centrofacial en pacientes con 76
rosácea, es un factor importante en un sinnúmero de pacientes con rosácea eritemato-telangiectásica (RET) y RPP. Este deterioro parece contribuir a la existencia de piel sensible, con signos, visibles o no, de dermatitis facial de ”bajo grado” (escamas finas y eritema), conocida como dermatitis por rosácea.5 El incremento de la pérdida transepidérmica de agua (PTA) así como la disminución de la hidratación y el deterioro de la barrera de permeabilidad del EC explican, al menos parcialmente, los signos y síntomas referidos por los pacientes con RPP al inicio de la terapia, a pesar de no estar en tratamiento activo. El deterioro de la permeabilidad del EC predispone a la intolerancia
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de la piel al uso de productos comunes, como limpiadores, retinoides, ácido láctico e hidratantes, lo que en la rosácea puede contribuir al empeoramiento de la sensación de ardor y escozor. También es importante reconocer que la barrera de permeabilidad del EC y la barrera antimicrobiana, incluyendo el sistema de catelicidina y de serina proteasa (SP), están estructural y funcionalmente interrelacionados, y corregulados. La expresión y secreción de péptidos antimicrobianos (PAM) aumenta en respuesta a la alteración de la barrera de permeabilidad, con el péptido derivado de catelicidina, el LL-37, requerido para el mantenimiento de la homeostasis de la barrera epidérmica.5,6 BARRERA CUTÁNEA Y SISTEMA INMUNE El papel de la piel como barrera física es importante para el sistema inmune innato. En varias enfermedades cutáneas inflamatorias crónicas, como la rosácea, la dermatitis atópica y la psoriasis, se cree que las alteraciones en la barrera epidérmica son el principal factor patogénico. En la piel de pacientes con rosácea, el daño de la barrera epidérmica se demuestra por el aumento de la PTA.7 En un estudio de Ni Raghallaigh y Powell se observó una reducción de los niveles de hidratación epidérmica en la piel de pacientes con RPP, cuya
epidermis centrofacial era también más alcalina que la de los controles sanos. Dado que la actividad de la proteasa aumenta en pH alcalino, en la rosácea la función de barrera epidérmica anormal podría estar asociada con una activación mejorada de las proteasas epidérmicas, en especial la calicreína 5 (KLK-5).8,9
seborreica) que en la piel con niveles normales de hidratación y secreción de sebo, en particular en pacientes mayores de 30 años.11 Además, las quitinas (proteínas de Demodex) activan la respuesta inflamatoria en los queratinocitos, que se suma a la inflamación inducida por el aumento de la actividad de las proteasas y por las catelicidinas.2
Hay también evidencia de que el patrón de la respuesta inmune innata está alterado, por aumento de la expresión del TLR-2 (receptor tipo toll 2), de lo que resulta una mayor expresión de calicreína 5 en los queratinocitos. El daño de la barrera observado en pacientes con rosácea posiblemente aumenta aún más debido a la mayor expresión de la calicreína, la cual permanecería normal o incluso menor en otras dermatosis inflamatorias.7
En conclusión en los pacientes con rosácea la función de la barrera cutánea se encuentra comprometida, lo que se demuestra por la pérdida de hidratación y el aumento de PTA. El daño de la barrera lleva a un cambio en las funciones del sistema inmune innato, lo que aumenta los PAM, como el péptido derivado de catelicidina, LL-37, requerido para el mantenimiento de la homeostasis de la barrera epidérmica. Por otro lado, la alteración de la función de barrera permite una mayor infestación por Demodex folliculorum, lo que conduce a mayor inflamación, al activarse los TLR-2 y, por consiguiente, a la alteración de la inmunidad innata.
Alteración de la barrera y colonización por Demodex folliculorum La colonización por Demodex, un factor agravante de inflamación en la rosácea, parece ser más común en pacientes con alteraciones en la barrera cutánea.10 Un estudio de Zhao YE y col. sobre enfermedades de la piel de localización facial con mayor prevalencia de Demodex (dermatitis perioral, dermatitis seborreica, dermatitis por esteroides y rosácea) mostró niveles más altos de infestación en la piel anormal (más seca o más
La reparación de la barrera de la piel desempeña un papel importante en el tratamiento de la rosácea, en especial en el subtipo pápulo-pustuloso. Por lo tanto, es importante tener en cuenta esto cuando se piensa en el tratamiento. El uso de limpiadores e hidratantes 77
reparadores de la barrera, sin sustancias potencialmente irritantes, puede desempeñar un papel muy importante en el manejo adecuado de la enfermedad, ayudando a disminuir la inflamación y, por consiguiente, los síntomas.
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Si bien las causas de la rosácea son heterogéneas y no del todo conocidas, se ha sugerido un papel importante de la genética y el ambiente.1 Algunos factores asociados de manera importante son tener un familiar de primer grado con rosácea, la edad avanzada, los fototipos claros y fotosensibles, así como la exposición solar y el tabaquismo. Esto sugiere un proceso complejo, de causa multifactorial, con influencias genéticas y ambientales.2,3 El posible papel de un factor genético en el desarrollo de la rosácea es poco conocido. Se dispone de evidencia de que estos pacientes tienen una probabilidad cuatro veces mayor de tener un miembro de la familia afectado.2,3 Hasta el presente, son pocos los trabajos de investigación acerca de la influencia de la genética en la rosácea. LA EVIDENCIA En el presente hay algunos estudios que comprueban la sobreexpre-
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Genética
Sandra Cecilia García-García sión de algunos genes en pacientes con rosácea, la presencia de algún polimorfismo o, simplemente, el padecimiento familiar encontrado en gemelos idénticos.
que tienen un papel importante en la defensa celular contra las especies reactivas del oxígeno (que en la rosácea están elevadas).6 En un estudio más reciente7 se evaluó la contribución de factores genéticos y ambientales en una cohorte de gemelos idénticos (monocigotos, que comparten el 100% del material genético) y fraternos (dicigotos, que comparten el 50% del material genético). Este estudio evaluó 275 pares de gemelos (233 idénticos y 42 fraternos) y encontró un índice de rosácea significativamente mayor en los gemelos idénticos. Además, la correlación del puntaje total NRS (National Rosacea Society) fue mayor en los gemelos idénticos que en los fraternos, en los que se calculó una contribución genética de alrededor del 46%. Otras variables también se correlacionaron significativamente con un
En trabajos realizados en años anteriores4 se encontró una asociación entre el gen VDR (gen del receptor de la vitamina D) y pacientes con rosácea fulminans. Se estudiaron polimorfismos alélicos de este receptor y se encontró una predominancia del alelo 1 del receptor VDR en esos pacientes. Además, se estableció que las vías de VDR y RXR (receptor del ácido retinoico) pueden correlacionarse,5 lo que sugiere una participación de la vía VDR/RXR. Otro estudio previo menciona polimorfismos GSTM1 y GSTT1 en pacientes con rosácea. Estos genes se asocian a las glutatión-S-transferasas, 78
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índice mayor de NRS: el índice de masa corporal, el tabaquismo, el consumo de alcohol, las comorbilidades cardiovasculares y la prevalencia de cáncer de piel. Con estos datos, los autores concluyeron que el índice de rosácea (NRS) se relaciona aproximadamente en un 50% con la genética y en otro 50% con el ambiente. Este estudio es el único, hasta el presente, en el que formalmente se define la contribución genética y ambiental de la rosácea en pacientes gemelos. Un estudio reciente del genoma humano, realizado en 2015 en 22.952 individuos, en su mayoría europeos, informó una prevalencia de rosácea de un 11%.8 En este estudio, de 2.618 casos y 20.334 controles, se realizó un análisis completo del genoma y se detectaron polimorfismos de nucléotido único (SNP, por sus siglas en inglés) estadísticamente significativos en el grupo de casos en comparación con el grupo control. Se confirmó que el SNP rs763035 está asociado con la rosácea; se localiza en la posición 12.774 bp (pa-
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res de bases) y es intergénico entre HLA-DRA (antígeno mayor de histocompatibilidad clase II, cadena DR alfa) y BTNL2 (complejo mayor de histocompatibilidad clase I butirofilina-like 2). Se tiñeron algunas biopsias de piel de lesiones de rosácea pápulo-pustulosa y se observó que las tinciones por inmunohistoquímica con HLA-DRA y BTNL2 fueron positivas, lo cual comprobó su importancia patogénica. La región localizada en el HLA-DRA se ha asociado con esclerosis múltiple, una entidad inflamatoria como la rosácea.9 Por su parte, BTNL2 pertenece a la superfamilia de genes de inmunoglobulinas, asociado con otras enfermedades autoinmunes como la enfermedad inflamatoria intestinal y la sarcoidosis.10 Esta última es un trastorno granulomatoso que involucra la piel; aunque son patologías distintas, existe un subtipo de rosácea que también puede cursar con granulomas.11 En ese mismo estudio del genoma8 se analizó la relación entre el SNP encontrado con los genes más cercanos y se hallaron algunas asociaciones significativas. Una de ellas fue HLADRB1*03:01, que se ha asociado con diabetes y retinopatía diabética, una alteración vascular proliferativa del ojo. Como ya se sabe, la rosácea también presenta una proliferación anormal de vasos sanguíneos, incluyendo la conjuntiva ocular.
Otra asociación fue con HLADQB1*02:01, asociada a su vez a enfermedad celíaca. Aunque sería difícil establecer una relación causal, se sabe que esta enfermedad se manifiesta en el intestino delgado, y la rosácea se ha asociado con trastornos de sobrecrecimiento bacteriano en esta misma localización. Sobre la base de estos datos, se sugiere fuertemente el papel de presentación de antígenos por el HLA clase II en la etiología de la rosácea, además de una posible asociación entre esta y otras enfermedades, como la diabetes o la enfermedad celíaca.
P, neuroquinina A, neuropéptido K, y neuropéptido g. Otros genes sobreexpresados fueron algunos asociados a la quimiotaxis de mastocitos y a algunos mediadores inflamatorios, entre ellos el gen CXCL12, CXCR4, y los genes de IL-12B y TNF a. Otros genes importantes fueron algunos asociados a la remodelación de matriz, como COL1, COL3, CYR61, DCN, MMP1, MMP3, y MMP9; todos ellos codifican, a su vez, para colágeno I y III, un inductor angiogénico rico en cisteína, decorina (un proteoglucano dérmico importante), y metaloproteinasas de matriz 1, 3 y 9.
Otra de las aportaciones bibliográficas de la genética en la rosácea es un estudio del 2015,12 en el que 26 casos de RET se compararon con 20 casos de fotoenvejecimiento telangiectásico y con 11 pacientes control. Se analizó la expresión génica en los tres grupos y se encontraron 15 genes sobreexpresados en los pacientes con rosácea en comparación con los controles; de ellos, 10 fueron significativos en comparación con los pacientes con fotoenvejecimiento telangiectásico. Algunos de estos genes importantes sobreexpresados fueron los asociados con neuropéptidos como el CALC A y CALC B (péptidos relacionados con el gen de la calcitonina (CGRP) a y b), además del gen TAC 1 (precursor de la taquiquinina, que codifica para la sustancia
Finalmente, se identificó otro gen sobreexpresado asociado a la inmunidad innata, el gen DEFA1, que codifica para la defensina a1. Aunque no es del todo conocida la compleja interacción entre las vías celulares y moleculares de la rosácea, con esta información los autores probaron un papel importante de los mastocitos y los neuropéptidos en la variedad eritemato-telangiectásica de esta enfermedad. Es importante mencionar que previamente otros grupos habían demostrado la participación y elevación de los mastocitos en este trastorno.13,14 También es relevante mencionar que algunas de las citoquinas sobreexpresadas en estos pacientes con rosácea, como CXCL12 y su receptor CXCR4, tienen un papel 79
importante en la migración de los mastocitos.15 Por su parte, los niveles de los neuropéptidos CGRP y sustancia P también se encontraron significativamente elevados.12 En conclusión, la rosácea es una entidad inflamatoria crónica y multifactorial, muy común en la población general; sin embargo, son pocos los estudios que investigan los factores genéticos involucrados en ella. Aunque se sabe poco del tema, los hallazgos informados en la bibliografía contribuyen a descubrir cada vez más genes, vías moleculares y citoquinas involucrados en la rosácea, lo que corrobora la gran complejidad que envuelve a esta enfermedad. La genética en la rosácea es un área que debe seguir explorándose, para llegar a comprender más a fondo esta asociación compleja y, de esta forma, contribuir a un mejor entendimiento de esta enfermedad, así como un mejor enfoque diagnóstico y terapéutico.
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El eritema facial es el aspecto primario de todos los subtipos de rosácea, en especial en el eritematotelangiectásico y el papulopustuloso, y también puede presentarse en la rosácea fimatosa (RF) y en la ocular (RO). Por lo general es difuso, predomina en la parte central de la cara y persiste tras la resolución de las lesiones inflamatorias.1 Los cambios vasculares observados en la rosácea (tabla 9-1) se producen en individuos susceptibles y se desencadenan tras la exposición a factores ambientales y ciertos estilos de vida (exposición a la radiación UV, cambios de
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3. Eritema perilesional: alrededor de pápulas o pústulas3, desaparece con el aclaramiento de las lesiones inflamatorias.1 Una cuarta reacción vascular es el blushing, que se presenta como un eritema más claro, rosado, que no está localizado predominantemente en la zona T (central) sino que se distribuye de manera homogénea en la
Se desconoce si los procesos fisiopatológicos de los tipos de eritema transitorio o persistente son diferentes. Se sabe que los distintos factores desencadenantes que inducen eritema en un mismo paciente son variables.
Linda García Hidalgo Clínicamente se pueden identificar tres tipos de cambios vasculares:
14. Schwab VD, Sulk M, Seeliger S, et al. Neurovascular and neuroimmune aspects in the pathophysiology of rosacea. J Investig Dermatol Symp Proc 2011;15(1):53-62.
zona central de la cara y las mejillas periféricas, y detrás de las orejas (no se presenta en el flushing). El blushing está mediado por el sistema nervioso simpático, como una respuesta a emociones o estrés, es transitorio y no se asocia a inflamación, a diferencia del eritema de la rosácea. Puede ser un factor de confusión en la rosácea.3-5
hiperreactividad vascular
temperatura, ejercicio y consumo de comida picante o alcohol, entre otros).2
genesis of rosacea: how angiogenesis and mast cells may participate in a complex multifactorial process. Arch Dermatol Res 2008;300(3):125-131.
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El flushing comparte muchas características clínicas e histológicas, así como el desarrollo de inflamación neurogénica inducida por capsaicina, que implica vasodilatación sostenida, edema de la dermis superficial e infiltración leucocitaria. Además del eritema, las telangiectasias extensas a través de la dermis superficial y media son el principal aspecto histológico de la RET. También puede haber telangiectasias en los otros tipos de rosácea. Los signos de angiogénesis de vasos solo aparecen en la RF (tabla 9-1). El flushing es desencadenado por la estimulación de nervios sensitivos, mediante la liberación de neuropéptidos que generan una inflamación aguda neurogénica. Los pacientes con RET presentan un infiltrado de mastocitos acentuado y un aumento local significativo de neuromediadores y citoquinas inflamatorias, lo que avala que el flushing es un proceso inflamatorio agudo inducido por nervios sensitivos.6 Estudios recientes con láser Doppler color detectan flujo sanguíneo después de iontoforesis de acetilcolina, lo que indica un mecanismo axón reflejo como responsable del incremento del flushing en pacientes con síntomas severos de rosácea.7
Tabla 9-1. Cambios vasculares en la rosácea
do relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), que producen vasodilatación prolongada.3,8
Cambios en el flujo sanguíneo Aumento en el flujo sanguíneo en la piel de la cara. Flujo venoso disminuido de la periferia al cerebro en respuesta al calor. Estimulación de vasodilatación y angiogénesis Catelicidina LL-37- Promueven la angiogénesis y la neovascularización a través de la activación del complejo NLRP3 que es el responsable de la activación de los procesos inflamatorios Aumento de VEGF que estimula la angiogénesis Aumento de óxido nítrico endotelial y proteasas que induce vasodilatación Vasodilatación y angiogénesis crónicas progresivas Vasos sanguíneos más grandes y dilatados con posterior formación de telangiectasias.
Otros vasodilatadores potentes son el óxido nítrico, la sustancia P, especies reactivas del oxígeno y proteasas.3,8 En los tres subtipos de rosácea se observan cambios histopatológicos consistentes en mayor tamaño y dilatación de arteriolas, capilares y vénulas dilatadas en la dermis superficial, con presencia de edema poscapilar y transmigración de leucocitos (predominantemente células T y monocitos).2,8 Las metaloproteinasas (MMP) están aumentadas más de 300 veces en los tres subtipos de rosácea, en especial MMP12,1 y 9, que contribuyen a la destrucción tisular y al desarrollo posterior de telangiectasias6.
MEDIADORES VASCULARES El eritema es resultado del proceso inflamatorio agudo –inducido por la estimulación de los nervios sensitivos– lo que conlleva un aumento local del infiltrado de mastocitos, neuromediadores inflamatorios y citoquinas.5 Entre los mediadores vasculares críticos que inducen eritema persistente se encuentran los neuropéptidos vasorreguladores potentes, como el polipéptido activador de la adenilato ciclasa pituitaria (PACAP), el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el pépti-
En los pacientes con rosácea también se encuentran aumentados los marcadores para la angiogénesis a nivel del ARNm o de la regulación de vasos linfáticos, como el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF A), CD31, podoplanina o linfáticos (D240).1 Estos niveles de angiogénesis no se correlacionan con información inmunohistoquímica que indique vasodilatación marcada en RET ni RPP, aunque sí se presenta angiogénesis en RF; esto plantea un interrogante 81
respecto de una eventual progresión desde RET/RPP a RF por un proceso inflamatorio crónico que desencadena cambios fibróticos.8 A pesar de todos los cambios estructurales, en los pacientes con rosácea la capacidad de respuesta vascular se mantiene intacta, con vasodilatación aumentada y sostenida en respuesta a los factores de activación antes mencionados.1 CANALES TRP Otro protagonista de los cambios vasculares en la rosácea son los canales iónicos, como los miembros de la familia TRP (transient receptor potential) como TRPV y TRPA. Se localizan en las terminaciones nerviosas nociceptivas y son activados por varios factores desencadenantes de rosácea, en especial comida picante, calor, ejercicio y consumo de alcohol, y producen vasodilatación prolongada e inflamación neurogénica9. Los pacientes con rosácea tienen una mayor densidad de fibras nerviosas positivas a TRPV-1, mayores niveles de expresión de TRPV-1 y una activación más prolongada de lo normal de los canales TRP en los nociceptores, lo que conduce a un eritema más duradero.3 La vasculatura cutánea suele afectarse estructuralmente, debido a la vasodilatación continua y a la respuesta inflamatoria causada por mediadores
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como LL-37, VEGF y algunas MMP.1 El mecanismo por el cual LL-37 aumenta la liberación de mediadores inflamatorios y promueve la angiogénesis es por activación del inflamosoma NLRP3. Las IL-1b modifican la angiogénesis, disminuyen LL-37 y sinérgicamente aumentan la función angiogénica de las células endoteliales. Este ciclo vicioso de cambios vasculares e inflamatorios es el causante de la dilatación persistente de vasos sanguíneos y linfáticos, neoangiogénesis, formación de telangiectasias y degradación de la matriz dérmica características de esta enfermedad3 (ver tabla 9-1). REGULACIÓN NEUROGÉNICA DEL ERITEMA En el ser humano, los mecanismos de perfusión de la piel de la cara son modulados por vía neuronal (simpática, parasimpática, nociceptiva) y no neuronal (inflamación local). La inervación simpática tiene una función termorreguladora, con vasoconstricción mediada por la liberación de noradrenalina y neuropéptido Y, más una vasoconstricción local por enfriamiento dada por receptores a2 y adrenorreceptores b2.
En contraste, los mediadores de la vasodilatación simpática, importantes en la disipación del calor y del blushing emocional, no están aún bien definidos (al parecer serían VIP, óxido nítrico y PACAP). La activación vía colinérgica parasimpática desencadena vasodilatación inducida por factores irritativos en ojos, boca, nariz y estímulo gustatorio.
con el uso de antagonistas betaadrenérgicos como los betabloqueantes (carvedilol).3
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En la rosácea, la relación de los factores neuroinmunes y neurovasculares por lo general se visualizaban o se obtenían por observación clínica. Sin embargo, cada vez es más claro que la compleja fisiopatología de esta entidad abarca una gran variedad de tipos celulares y moleculares en la piel. Se sugieren diversos factores que influyen en la aparición de la rosácea, que se presenta en individuos cuyas respuestas inmunes innatas, inapropiadas a estímulos ambientales, conducen a inflamación y anomalías vasculares.1 Esto sugiere que la disfunción neurovascular cutánea tiene un papel clave en la fisiopatología activada por factores ambientales desencadenantes.2 Para entender mejor estas teorías, tenemos que diferenciar los importantes roles que desempeñan el sistema vascular y el linfático. ANGIOGÉNESIS VERSUS VASODILATACIÓN El aumento de la respuesta vascular y el eritema facial persistente en la rosácea son de particular interés, debido a la prueba creciente de que los vasos sanguíneos y, posiblemente, los linfáticos desempeñan juntos un papel importante en las presentaciones aguda y crónica.3 En la piel inflamada los vasos presentan algunos cambios importantes: remodelan o cambian su fenotipo, au-
Cambios neurovasculares: neuropéptidos
Jorge Garza Gómez mentan su permeabilidad, agrandan las redes con mayor flujo sanguíneo y facilitan la afluencia de células inflamatorias en los sitios de inflamación crónica. Las células del endotelio vascular activadas expresan una variedad de receptores, moléculas de adhesión y citoquinas, que permiten la unión de leucocitos para la migración hacia el interior de la piel a los sitios principales de inflamación.
Se ha informado un incremento del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A) el cual promueve un aumento de la angiogénesis o la linfangiogénesis;3,4 sin embargo, otros investigadores han encontrado un aumento del volumen y tamaño de los vasos sanguíneos y los linfáticos, mientras que la angiogénesis se limitó a la rosácea fimatosa solamente. En contraste, el engrosamiento de los vasos linfáticos se observó en los 3 subtipos de rosácea, pero no se observó linfangiogénesis.2,5
En la rosácea, la activación de arteriolas precapilares produce vasodilatación, que se manifiesta clínicamente como eritema; mientras que la activación de las vénulas poscapilares provoca fuga de proteínas, que ocasiona edema y reclutamiento de leucocitos a través de la regulación de selectinas y moléculas de adhesión celular. Los vasos sanguíneos, estimulados por factores de crecimiento o por agentes externos, pueden crecer en número y por lo tanto hay un proceso de angiogénesis.
Estas teorías vasculares se fortalecen debido a que se ha demostrado que la inhibición de la activación de los vasos sanguíneos ejerce efectos antiinflamatorios.3 Además, la vasoconstricción –mediante la activación de receptores b2-adrenérgicos (por ejemplo, brimonidina, oximetazolina) de las células musculares lisas de las arterias y arteriolas– da como resultado una mejoría significativa en el eritema facial de la rosácea.6
El papel de la angiogénesis en la rosácea es tema de debate, ya que algunos grupos sostienen que desempeña un papel significativo en la fisiopatología4 y otros enfatizan que el aumento del tejido vascular, en muestras de biopsias, es consecuencia principalmente de una vasodilatación.2
MASTOCITOS Schwab y col.2 informaron la presencia significativa de mastocitos, nervios sensitivos no mielínicos, vasos sanguíneos y miofibroblastos en etapas tempranas de rosácea. 83
Algunos estudios demostraron una relación anatómica estrecha entre nervios sensitivos, vasos sanguíneos y células inmunitarias, así como señales de comunicación neuroinmune y neurovascular, lo cual da como resultado una vasodilatación en lugar de angiogénesis, vasos linfáticos dilatados y un aumento del número de mastocitos y fibroblastos. En terminaciones nerviosas sensitivas se ha encontrado un aumento de receptores de los mediadores liberados por los mastocitos, lo que sugiere una interacción neurovascular y neuroimune sustancial en la fisiopatología de la enfermedad. VASOS LINFÁTICOS Y NEUROPÉPTIDOS El sistema linfático, en su papel importante como contribuyente a la inflamación crónica,7 es probable que esté involucrado en el proceso temprano de la rosácea, pero no en los subtipos ulteriores, aunque en etapas avanzadas se observen signos de edema8. Se ha sugerido que este edema estaría relacionado con el aumento del número de vasos linfáticos;4 sin embargo, estudios recientes no muestran tal incremento en comparación con piel normal. Se ha descripto que algunos neuropéptidos afectan la función de los vasos linfáticos; por ejemplo, la sustancia P, que tiene una dependencia con el gen de la calcitonina e inhibe la vasomoción de los vasos linfáticos.9 Sin
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embargo, aún no se sabe cuáles neuropéptidos están involucrados en la fisiopatología de la rosácea afectando la función linfática. INFLAMACIÓN NEUROGÉNICA Una teoría reciente sobre la fisiopatología de la rosácea, que concitó mayor adhesión, sugiere la participación de mecanismos de inflamación neurogénica, los cuales pueden reflejar las características clínicas tempranas y tardías de la enfermedad, incluyendo enrojecimiento, eritema e inducción de infiltración de leucocitos, en especial mastocitos.5,10,11 Se han encontrado indicadores de una tendencia al aumento de la densidad nerviosa, en particular en la RET y, con posterioridad, una disminución en la RF, lo que puede explicar las sensaciones de ”pinchazos, ardor o dolor” predominantes en la RET y en la RPP.8,12 SEROTONINA Y ROSÁCEA Los neuropéptidos sugeridos en la rosácea son el péptido relacionado con el gen de la calcitonina y la sustancia P (taquiquinina, precursor 1).13 Sin embargo, en estudios recientes no se observó ningún aumento en estos neuropéptidos ni en sus receptores; por el contrario, mediante estudios moleculares se demostró una disminución de sus niveles, lo que sugiere
PACAP, VIP y ADR2 Se ha demostrado que en la rosácea se encuentran aumentados los niveles de neuropéptidos vasoactivos como PACAP (polipéptido activador de la adenilato ciclasa pituitaria), VIP (péptido intestinal vasoactivo) y proadrenomedulina (ADR2).2
que el papel de estos neuropéptidos es marginal. Se ha investigado una nueva vía molecular. Mediante análisis de genes se mostró un aumento en los receptores de serotonina, el HTR3A. La serotonina (5-hidroxitriptamina) es un importante mediador inflamatorio y neurosensitivo, liberado por las plaquetas y los mastocitos, que contribuye a la nocicepción y a la regulación vascular.14 El receptor HTR3A se expresa en las fibras nerviosas aferentes primarias para favorecer su excitación y sensibilización. La serotonina y sus receptores ya fueron investigados en otras enfermedades inflamatorias de la piel.15 Se ha informado que el antagonista del HTR3A ondansetrón se asoció con buenas remisiones de síntomas16. Por lo tanto, la inhibición del receptor HTR3A puede ser, en un futuro, un enfoque terapéutico prometedor.
El PACAP, vinculado con la fisiopatología de la psoriasis y la dermatitis atópica, puede mediar la vasodilatación y la extravasación de plasma, e influir en la inflamación neurogénica a través de la activación de los receptores VPAC.20 PACAP y VIP son capaces de estimular la desgranulación de los mastocitos.21,22 En condiciones inflamatorias, el PACAP puede ser liberado por células endoteliales, lo que sugiere un posible efecto de estos neurotransmisores en la fisiopatología de la rosácea. Al ser activados por los neuropéptidos, los mastocitos podrían ser importantes amplificadores de impulsos nerviosos, causantes de una mayor liberación de histamina o triptasa en la vasculatura y en otras células del sistema inmune.5
Otros péptidos Catelicidina El péptido antimicrobiano de la catelicidina se encuentra aumentado en todos los subtipos de rosácea. Es procesado por el gen KLK-5 (calicreína-5) y su actividad proinflamatoria promueve la angiogénesis y la quimiotaxis.17,18 Se ha sugerido que la catelicidina es un factor importante que se relaciona con una respuesta exacerbada del sistema inmune innato.19
Es claro el efecto de las redes neurovasculares y neuroinmunes en el desarrollo de la rosácea. Se ha demostrado, tanto a nivel histológico como molecular, que la inflamación neurogénica es un componen84
te importante de la fisiopatología –al producir vasodilatación–, pero no en la angiogénesis, y contribuye a los procesos fibróticos observados en esta enfermedad inflamatoria crónica. Si bien algunas nuevas vías de conducción parecen ser promisorias, aún deben aclararse y validarse en estudios detallados. Es necesario conocer más acerca de los diferentes factores involucrados y vías de interacción, lo que aportará nuevas opciones terapéuticas.
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El retículo endoplasmático (RE) es un aparato celular en el que se detectan, integran y trasmiten señales intracelulares y extracelulares. Esto permite iniciar respuestas de defensa o reparación.1 Los polipéptidos recién sintetizados deben plegarse antes de ser transportados a las organelas a las que están dirigidos. Las proteínas que no se pliegan en cierto tiempo, son degradadas parcialmente por el RE. Este que se encarga de retro-translocarlas de su interior al citosol, para que sean degradadas por el sistema de ubiquitinas-proteasomas.2 Para mantener el plegamiento adecuado de las proteínas y prevenir su acumulación en la luz del RE, se deben mantener concentraciones elevadas de proteínas y enzimas encargadas de plegar y ayudar a madurar las proteínas por medio de la glucosilación, y formación de puentes de disulfuro2. Los pacientes con rosácea tienen una señalización aumentada de estrés en el RE.1 Los queratinocitos, principalmente, tienen mayor expresión del TLR-2, que modula la señalización antimicrobiana con participación de la calicreína 5 (KLK5). Esta, a su vez, modula la actividad antimicrobiana de LL-37.3,4 En la piel con rosácea estos factores están aumentados4. El TLR2 y el TLR4 activan el sensor de estrés del RE, la quinasa IRE1a y su sucesor, el XBP1, que produce citoquinas proinflamatorias en los macrófagos.5,6
Estrés en el retículo endoplasmático
Sonia Chávez Álvarez ¿QUÉ ES EL ESTRÉS EN EL RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO? Es la acumulación de proteínas mal plegadas en el interior del RE.5 Existen diversos factores que interfieren en el control de calidad del RE, lo que lleva a la acumulación de proteínas mal plegadas. Esto repercute en las células, que montan la respuesta a proteínas mal plegadas (RPMP).2 Para evitar esta situación existe la respuesta a proteínas sin desplegar (RPSD), un mecanismo de reparación celular que modifica la manera en que las células se transcriben y se traducen bajo condiciones de estrés (p. ej., radiación ultravioleta o choque térmico).4 Esta respuesta mejora la capacidad del RE para plegar proteínas y sintetizar lípidos. Este sistema protege las células para que se adapten; sin embargo, el estrés severo y prolongado puede generar citotoxicidad e inducir apoptosis. La apoptosis inducida por estrés del RE está involucrada en varias enfermedades, como diabetes, aterosclerosis, enfermedades neurodegenerativas y enfermedad renal.2
1. enzima 1a que requiere inositol (IRE1a).
En células sin estrés, la chaperona BiP del RE (que es una ATPasa involucrada en el control de calidad del RE) se une a los dominios luminales de los sensores de estrés del RE –IRE1a, PERC y ATF6– y los mantiene inactivos.2 Sin embargo, en condiciones de estrés del RE, BiP se une a proteínas mal plegadas y las activa.2
La homodimerización del PERC fosforila el factor de iniciación de la traducción (eIF2a), lo que retrasa el inicio de la traducción del ARNm, mientras que los ARNm seleccionados se traducen en presencia del F2a fosforilado. Por lo tanto, el estrés del RE provoca una mayor expresión del factor de transcripción (FAT4)5. Este promueve la expresión de TLR-2 en células epiteliales durante periodos de estrés del RE. En la piel con rosácea, esta expresión de TLR-2 incrementa la catelicidina y la KLK5 mediada por C/EBPa, que aumenta los niveles de LL-37.1 La sobreexpresión de TLR-2 es la primera línea de defensa del sistema inmune innato en los queratinocitos epidérmicos. En el presente se sabe que los factores exacerbantes de rosácea (p.ej., estrés) modulan la señalización de los TLR.1
La proteína localizadora de respuesta al estrés del RE (IRE1a) es una molécula transmembrana del RE. Al unirse con proteínas de señalización (TRAF2 y S1P) se activa con endorribonucleasa, estimula al NF-kB y se une a C/EBPa. Esto estimula la producción de PAM/catelicidinas. Esta formación de PAM en exceso, por estrés del RE, aumenta más la inflamación en vez de
La respuesta a proteínas sin desplegar promueve la activación de NF-kB, que induce la expresión de citoquinas proinflamatorias (incluyendo catelicidinas) y la generación de radicales libres del oxígeno (ROS), los cuales son necesarios para el plegamiento de las proteínas.1,5 Los ROS modulan la inflamación y participan en la patogenia de la rosácea.5
2. Proteína quinasa semejante a quinasa de ER dependiente de ARN de doble cadena (PERC). 3. Factor activador de transcripción 6 (FAT6).2 Estas tres vías permiten mantener el plegamiento de las proteínas y disminuir la carga de las mal plegadas.2
En la luz de la membrana del RE hay tres sensores de proteínas localizados. Estos detectan irregularidades (proteínas mal plegadas) e inician la respuesta a proteínas sin desplegar (RPSD). 86
servir como defensa contra patógenos.7 La IRE1a también une su porción de ARNm a XBP1 (proteína de unión a la caja X) para generar citoquinas proinflamatorias en macrófagos.2
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Participación de lípidos La esfingosina-1-fosfatasa (E1F) – un mediador lipídico de inflamación en el RE– modula la proliferación y diferenciación celular mediante mecanismos acoplados a receptores de proteína G. La E1F se produce a partir de la quinasa de esfingosina 2 (CE2). En la rosácea, bajo estrés del RE, esto ocurre de manera independiente de los receptores de proteína G.1,7 El factor activador de transcripción (FAT4) induce la activación de la CE2, la cual participa en el desarrollo de cis-4-metilesfingosina fosfato. Esta activa la proteína quinasa activada por mitógenos p38 (MAPC p38). La MAPC p38 fosforila y activa el factor de transcripción de C/ EBPa.1 La señalización de E1F regula las respuestas inmunes innatas epiteliales y es esencial para la expresión de catelicidinas inducidas por estrés, a través de la activación de NF-kB y EBPa por una vía independiente de la vitamina D.1,7 Para estimular los mecanismos de defensa en células epiteliales, los metabolitos inducidos por estrés del RE –ceramida-1-fosfato (C1F) y esfingosina-1-fosfatasa (E1F)– funcionan como sensores de alteraciones y aumentan el nivel de 2 catelicidinas/ péptidos antimicrobianos (hBD2 y hBD3)8 (fig. 9-1)
FACTORES DESENCADENANTES DE ESTRÉS EN LA ROSÁCEA Se considera que todos los factores que exacerban la rosácea también provocan estrés en el RE. En la rosácea esto activa las vías de señalización de la inflamación, angiogénicas, neurosensitivas, lipogénicas, fibrogénicas y antimicrobianas.5 La radiación ultravioleta, el calor, el frío, el estrés, los glucocorticoides, la comida picante o los microorganismos modulan, generan o inducen ROS, metaloproteinasas de la matriz, señalización de RTL o neuropéptidos. Estos factores también participan en la mediación del sistema inmune y la liberación de citoquinas y quimioquinas.1
Fig. 9-1. Patogenia del estrés en el retículo endoplasmático.1,4-6 IRE1, PERC y ATF6 son las proteínas de membrana del RE. El IRE1a estimula al XBP1 (proteína de unión a la caja X) a inducir en los macrófagos la producción de citoquinas proinflamatorias. Con el estrés del RE se activa la E1F que activa al MAPCp38. Esta última fosforila y activa C/EBPa, que aumenta la expresión de catelicidinas/péptidos antimicrobianos (LL-37) e induce inflamación, angiogénesis y disfunción de la glándula sebácea. La E1F también estimula el receptor transitorio vainilloide de canales de iones potenciales tipo 1 (TRPV1) e induce hipersensibilidad cutánea, así como el receptor de esfingosina-1-fosfatasa (E1FR) con el que induce vasodilatación. El FAT4 activa TLR-2 y NF-kB. Posteriormente, sigue la misma vía que la E1F para estimular la LL-37, además de estimular al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y generar angiogénesis (modificado de Melnik BC).1
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Radiación ultravioleta (RUV) Esta radiación induce estrés sobre el RE epidérmico, que al exponerse a radiación UV-B y UV-A aumenta la proteína C/EBP. Esta proteína es un factor de trascripción producido por la vía PERC.5 La radiación UVA (0,2-10 J/cm2) activa diversas vías por exceso de estrés oxidativo; como la vía del FAT6, que provoca su retención en la luz del RE; la vía del IRE1a, y la inducción de la división del ARNm XBP1 (proteína de unión a la caja X).8 La NF-kB es otra de las vías que se activan por la radiación UV, al inhibirse la síntesis de IkBa y activarse la vía PERC-eIF2a. El estrés generado en el RE a causa de la radiación ultravioleta, induce la producción de catelicidinas/PAM.5
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Radicales libres del oxígeno (ROS) Los radicales libres del oxígeno afectan el plegamiento de proteínas en el RE, lo que genera estrés. Esto altera el plegamiento de proteínas de la matriz extracelular, como el colágeno y la elastina, lo que prolonga su retención dentro del RE. La reducción de la expresión de estas proteínas acelera el envejecimiento dérmico. La vía PERC y la de respuesta al estrés oxidativo están conectadas, lo que provoca mayor vulnerabilidad de la vía PERC a la estimulación por radiación UVA.9 Factores extrínsecos La piel con rosácea es muy sensible a los cambios de temperatura, en especial al calor. El estrés inducido por temperaturas elevadas altera la repuesta inmune al generar proteínas de choque térmico. Estas proteínas aumentan la expresión de HSP70, TLR-2 y TLR-4 ,además de activar la p38 quinasa y NF-kB. Así se genera un patrón de reacción parecido al de la respuesta a proteínas sin desplegar (RPSD).5 Alimentos En cultivos, el resveratrol –un hidrocarburo aromático del vino tinto– aumenta el ARNm de catelicidinas/ PAM y la expresión de proteínas de queratinocitos. La ingesta de resveratrol podría modificar la expresión de catelicidinas en queratinocitos in vivo
y esta respuesta de estrés en el RE se manifiesta como factor exacerbante de la rosácea.5
para la activación de sebocitos, lipogénesis y producción de catelicidinas derivadas de sebocitos, por lo que, al activarlo por aumento del estrés en el RE, incrementa también la expresión de catelicidinas.1
Control neural El estrés psíquico exacerba la rosácea. Por medio de neuropéptidos (sustancia P) que se liberan de fibras nerviosas autonómicas o sensitivas, células dérmicas y epidérmicas, el sistema nervioso cutáneo modula el crecimiento celular, la diferenciación, la inmunidad y la inflamación.5 La sustancia P induce la liberación por los neutrófilos de radicales libres del oxígeno.9 Aumentan las neuronas sensitivas primarias y los TLR se expresan en nervios periféricos, lo que incrementa la señalización de TLR de neuronas a la respuesta bajo estrés del RE.4 Esta up regulation de TLR2 participa con la inmunidad innata y las redes de neurorregulación dependientes de TLR-2 y disminuyen el umbral del dolor.1,5
Angiogénesis En la rosácea, el estrés del RE y el aumento de LL-37 promueven la angiogénesis. Además, la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF A) se asocia al estrés del RE vía FAT4. Este último se une a un promotor de VEGF y ello induce angiogénesis y linfangiogénesis.1,5 Además, el receptor de esfingosina-1-fosfatasa (E1FR) induce vasodilatación.1 Hipersensibilidad cutánea En los pacientes con rosácea hay alteraciones en la barrera epidérmica facial, lo que los hace susceptibles a la irritación.12 Los componentes de la diferenciación terminal y de reparación de la barrera epidérmica son señalizados, por el estrés del RE, a través de la liberación de calcio almacenado en el RE del estrato granuloso. Estas alteraciones se asocian con un descenso en el calcio, que activa la respuesta de estrés del RE por el factor de transcripción XBP1.13
Sebocitos Los sebocitos expresan TLR-2 que protegen contra infecciones.5 Con posterioridad se producen catelicidinas/PAM, después de la exposición de vitamina D3, que son procesados a LL-37.10 En queratinocitos y sebocitos, el FAT4 y los glucocorticoides aumentan la expresión de TLR-2, lo que contribuye al desarrollo de rosácea inducida por esteroides.5,11 El C/EBPa es un factor de transcripción dominante
Además, la piel afectada tiene un menor umbral al dolor desencadenado por el calor.15 Las neuronas pe88
riféricas expresan TLR, que modulan la plasticidad neuronal aun en condiciones de inflamación14. Durante períodos de estrés del RE, la elevación del FAT4 y de los TLR-2, en los nervios periféricos sensitivos, explica esta hipersensibilidad. En monocitos humanos, el FAT4 –que se recluta por la señalización de TLR-4 –regula las citoquinas inflamatorias desencadenadas por TLR-4.5 Los mastocitos también participan, al aumentar la expresión de TLR-2 por elevación de los niveles de la sustancia P.5 ROSÁCEA FIMATOSA Y ESTRÉS EN EL RE El estrés del retículo endoplasmático también participa en la patogenia de la rosácea fimatosa. El incremento del FAT4 por estrés del RE aumenta la señalización de vías activadas por aminoácidos, que inducen fibrosis y síntesis de colágeno tipo I.5,15. Además, la hiperplasia sebácea es precipitada por activación de proteínas de unión de respuesta a esteroles (PURE1c y 2) y la acumulación de lípidos celulares asociados al estrés del RE.5,16 TRATAMIENTOS Los tratamientos de la rosácea atenúan el estrés del RE.5 Algunos de ellos son el ascorbato, la isotretinoína y el ácido azelaico.
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El ascorbato inhibe la expresión de factores en la vía del IRE1a, que es la división del ARNm XBP1, lo que evita la liberación por los macrófagos de citoquinas proinflamatorias. Sobre la vía PERC también inhibe la expresión de eIF2a, que puede desencadenar apoptosis.9 La isotretinoína disminuye la expresión de TLR-2 en monocitos; si bien aumenta la KLK5 en los queratinocitos, disminuye la producción de catelicidinas derivadas del estrés en el RE de las glándulas sebáceas. El ácido azelaico disminuye la señalización TLR-2 inducida por estrés del RE; esto se logra al disminuir la formación de ROS.5 En resumen, el conocimiento de la patogenia de la rosácea aumenta en complejidad a medida que se estudian los diversos factores intrínsecos y extrínsecos que participan. El estrés en el retículo endoplasmático demuestra la participación de lípidos, radiación ultravioleta, alteraciones de células nerviosas periféricas y otros mediadores en el desarrollo de la rosácea.
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La rosácea es una condición crónica inflamatoria cuya patogenia aún requiere mayor investigación.1 De etiología multifactorial, además del componente genético participan alteraciones en vasos sanguíneos y linfáticos, fibroblastos y células, así como procesos del sistema inmune innato y adaptativo.1-5 Otros factores involucrados son: desregulación neuronal, inestabilidad vasomotora y liberación de neuropéptidos proinflamatorios.4 SISTEMA INMUNE INNATO El sistema inmune innato de la piel tiene la función de proteger contra patógenos y agresiones ambientales.6 Desempeña un papel importante debido a que los queratinocitos poseen sensores y se comunican entre sí al encontrar señales de peligro o patógenos. Esta interacción es capaz de desencadenar cascadas proinflamatorias y una respuesta inmune coordinada.7 Los queratinocitos, los mastocitos, los sebocitos y las glándulas ecrinas secretan péptidos antimicrobianos (PAM) como factores de defensa y tienen la capacidad de destruir bacterias grampositivas, gramnegativas, virus y hongos. Su expresión y función están reguladas a nivel transcripcional y postranscripcional. La mayoría de estos PAM se sintetizan como propéptidos y se activan al unirse con moléculas precursoras. En la piel, los más estudiados son la familia de las
Sistema inmune
Minerva Gómez F. defensinas y las catelicidinas.7 Estas últimas se encuentran elevadas 2,5 veces en las lesiones de los cuatro subtipos de rosácea y también participan en la patogenia de la psoriasis, la dermatitis atópica, el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoidea y la aterosclerosis.6,7
la rosácea7. La KLK5 une a la proforma de PAM humano de catelicidina (hCAP-18) a LL-37, que así se convierte en su forma activa.6,8 La expresión y procesamiento de la proteína precursora de catelicidina depende del microambiente tisular, que es específico del estado de la enfermedad.6
El aumento en la expresión de catelicidinas, PAM y calicreína 5 se explica por la alteración de las vías de señalización.8 Como se mencionó, se requiere que los propéptidos se activen mediante distintos factores. En la piel, la catelicidina se procesa por medio de la familia de las calicreínas (KLK), en particular la calicreína 5, conocida también como enzima tríptica del estrato córneo.7 Las KLK5 y KLK7 son las principales responsables del procesamiento de catelicidinas en la piel. La KLK5 se encuentra elevada en la piel con rosácea y procesa formas aberrantes que promueven el desarrollo de la enfermedad.4 Su elevación puede inducirse por alguna herida, estímulos físicos y agentes microbianos, lo que indica que calicreínas, proteasas y receptores activados por proteasas son un sistema adicional al sistema inmune innato, que detecta agentes nocivos que desencadenan
Los péptidos formados promueven cascadas inflamatorias y respuestas vasculares que llevan a la quimioatracción de células inflamatorias, vasodilatación con edema perivascular y aumento del factor de crecimiento endotelial vascular.1 El péptido de 37 aminoácidos responsable de estos efectos es el LL-37, que ejerce actividad antimicrobiana amplia pero menor que las catelicidinas encontradas en la piel normal.7,9 Este péptido se procesa a fragmentos más pequeños capaces de promover la proliferación de células endoteliales para iniciar la angiogénesis, activar y controlar respuestas inmunes, como la quimiotaxis de leucocitos, células locales del sistema inmune y expresión de componentes de la matriz extracelular.7,8 Su expresión en los queratinocitos puede inducirse por la vitamina D, que se activa por luz ultravioleta8, lo que puede explicar que la rosácea se pre90
sente principalmente en la cara, que es el sitio más fotoexpuesto.7 El sistema inmune innato depende de una familia de receptores de reconocimiento de patrones, los TLR (toll like receptors), para detectar el ambiente. Estas moléculas responden a estímulos externos (estructuras moleculares de microorganismos, como quitina o pared celular, sustancias químicas y traumatismos) e internos (daño tisular o apoptosis inducida por radiación UV) e inician respuestas inmunes.4,7 Muchos de los factores que exacerban la rosácea también estimulan el sistema de TLR. En la piel con rosácea, el TLR-2 se sobreexpresa, inducido por estímulos ambientales, y el resultado es una producción aumentada de KLK5 –por los queratinocitos– y de formas aberrantes de catelicidina, promotoras de la enfermedad.4 También aumentan el NF-kB, algunas quimioquinas y citoquinas.3 Propionibacterium acnes es un microorganismo de predominio facial característico, que puede activar los receptores TLR-2.4 Existe un vínculo entre la infestación por Demodex folliculorum, el desarrollo de rosácea y el aumento de los TLR-2. La quitina que se libera de estos ácaros actúa como activador, en los queratinocitos, de esos receptores, de las proteínas de choque tér-
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mico y de las lipoproteínas asociadas al Bacillus oleronius, simbionte de Demodex.7,8 Esto aumenta la expresión y el nivel de actividad de KLK-5, y de LL-37 y sus fragmentos.8 Además, el TLR-2 eleva de manera indirecta la producción de catelicidinas al estimular la activación de vitamina D.4 Las metaloproteinasas de la matriz (MMP) participan en la remodelación de tejidos durante procesos de cicatrización de heridas y también activan proteasas de KLK que inducen la sobreproducción de fragmentos de catelicidina proinflamatorios y proangiogénicos.4 Las MPM 2 y 9 activan la KLK 5 y LL-37.8 En la piel de pacientes con rosácea aún no están claros los mecanismos responsables del aumento de la producción de catelicidinas y proteasas. Ambos parecen ser regulados por cascadas de activación dependientes de citoquinas, retinoides y vitamina D.7 Sistema inmune innato celular En la rosácea hay un infiltrado inflamatorio importante de predominio perivascular, compuesto por células Th1 y macrófagos aun en ausencia de lesiones inflamatorias, lo que sugiere la activación del sistema inmune innato.1 Al desgranularse, los mastocitos participan en la inflamación inducida por catelicidinas, al liberar LL-37, estimular la producción de MMP-9 y ci-
toquinas proinflamatorias.4,8 Además pueden liberar mediadores que aumentan la inflamación y promueven la angiogénesis. Los mastocitos son activados por neuropéptidos cutáneos, como el péptido pituitario activador de la adenilato ciclasa, que se ha asociado a brotes y flushing de la rosácea. Esto se debe a que los neuropéptidos pueden disparar proteasas de mastocitos y la expresión de citoquinas proinflamatorias. Su actividad representa el vínculo entre la inmunidad innata, la actividad neuronal, el estrés y la patogenia de esta enfermedad.4
Todas estas alteraciones a nivel del sistema inmune, como el infiltrado inflamatorio difuso en la dermis, la quimioatracción de los neutrófilos, la vasodilatación con inflamación perivascular y la neovascularización, provocan las manifestaciones cutáneas que incluyen eritema, edema, telangiectasias y lesiones inflamatorias.1 Sistema inmune adaptativo Se considera que el origen de la rosácea, especialmente la pápulo-pustulosa (RPP) puede ser una alteración en el sistema inmune.9 El sistema inmune adaptativo se activa desde la primera etapa –RET– y se exacerba al aparecer la RPP.1
En las lesiones inflamatorias y pustulosas están presentes los neutrófilos, ya que se suscita quimioatracción por el aumento de IL-8 y LL-37.1 Hay también un aumento de ROS, transcriptasas de COX-2, y los marcadores de leucocitos CD163 y CD45RO.6,10 LL-37 estimula la generación de ROS al activar el NADPH y la movilización de calcio intracelular11. Los ROS, como superóxido, peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo, inician el daño oxidativo al tejido y la posterior inflamación.6 La importancia de los ROS explica la efectividad del metronidazol, que inactiva y disminuye su producción.12 La autoinflamación también participa en la patogenia de la rosácea, como lo demuestra la expresión aumentada de IL-1a y de NALP3, componentes del inflamosoma y contraparte de los TLR-2.3 91
Tabla 9-2. Células que predominan en los diferentes tipos de rosácea Subtipo de rosácea
Células predominantes
Eritematotelangiectásica
Células T (Th1/Th17)
Pápulopustulosa
Neutrófilos
Fimatosa
Células plasmáticas Neutrófilos
Las células que tienen un papel más importante en son los linfocitos CD4 Th1, los mastocitos y los macrófagos.13 Las células T CD4 son más abundantes que las T CD8 citotóxicas en una proporción de 2:8 principalmente en la RPP; sin embargo, esta alteración se ha podido identificar en la RET y en la RF.3,5 En los tres subtipos de rosácea se ha demostrado un predominio de las células Th1 y Th17, como también de macrófagos y mastocitos.5 Esto contribuye al aumento en las citoquinas inflamatorias como Il-17, TNF-a e interferón g.14
DEMODEX, ROSÁCEA Y SISTEMA INMUNE Los pacientes con rosácea tienen una predisposición a la infestación por Demodex, posiblemente debida a la alteración del sistema inmune, como lo evidencia el menor número de linfocitos CD4+ y CD8+.3 La cantidad de Demodex es seis veces mayor que en la población normal, en especial en pacientes con RET.10 El parásito en los folículos condiciona la aparición de un infiltrado linfocítico perifolicular. En la rosácea granulomatosa (RG) hay una infiltración de Demodex hacia la dermis, donde son fagocitados por células gigantes. Sin embargo, también están presentes en la RPP y en la RET.9
En la tabla 9-2 se detalla el predominio celular en los diferentes subtipos de rosácea.1,5,14
El infiltrado inflamatorio de células T helper (Th-17), linfocitos y macrófagos, que se aprecia alrededor
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Tabla 9-3. Blancos terapéuticos y fármacos Blanco terapéutico
Fármaco
LL-37
Ésteres semisintéticos de glucosaminoglucanos
TLR-2
Isotretinoína
Metaloproteinasas de la matriz
Tetraciclinas
Calicreína 5, catelicidina, PPAR
Ácido azelaico
Radicales libres del oxígeno (neutrófilos)
Metronidazol
Mastocitos
Cromoglicato de sodio
Factor de transcripción NF-kB (TLR-2, IL-1B, IL-8, TNF y COX2)
Ivermectina
de los vasos y glándulas asociado a la presencia de Demodex, es la primera etapa de una reacción de hipersensibilidad tipo IV.9 Estos ácaros expresan el antígeno Tn, que es un carbohidrato que los recubre y oculta del sistema inmune. A nivel local también modula la secreción de citoquinas y células inflamatorias (IL-8, TNF-a y TLR). Estos cambios, generados por el ácaro, afectan la respuesta TH2 y esto facilita la infestación.15
inmunogénicas. A nivel local, activa neutrófilos en la unidad pilosebácea y contribuye a la respuesta inmune y la inflamación asociada a rosácea16 (figura 9-2). En algunos pacientes, las pápulas y pústulas comienzan a aparecer al momento de restaurar la inmunidad con el tratamiento.9
Además de agregarse como factor desencadenante de inflamación, Bacillus oleronius, una bacteria endosimbiótica de Demodex, interactúa con proteínas séricas altamente
En conclusión, reconocer la importancia de las alteraciones inmunes en la rosácea reafirma la noción acerca de que esta enfermedad tiene un gran componente de susceptibilidad
Fig. 9-2. Esquema de la fisiopatología del sistema inmune y la rosácea [Adaptado de referencia 3]. individual, de acuerdo con la respuesta inmune. Si bien aún es necesario realizar más estudios acerca de las vías inflamatorias en la rosácea, el conocimiento de las alteraciones del sistema inmune pueden ayudar al dermatólogo a mejorar y dirigir acertadamente su terapéutica.
El avance en el conocimiento de la fisiopatogenia de la rosácea, ha permitido desarrollar su tratamiento,3,4,6,17 como puede observarse en la tabla 9-3.
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Inflamación crónica y fibrosis
Juan Carlos Diez de Medina RELACIÓN ENTRE INFLAMACIÓN CRÓNICA Y FIBROSIS La RF es más frecuente en el sexo masculino y se desarrolla más comúnmente a partir de una RPP. Se asocia con dos acontecimientos básicos: una hiperplasia de glándulas sebáceas y un proceso inflamatorio crónico que culminará en uno fibrótico. Este último puede estar precedido de una RPP con cambios inflamatorios caracterís-
tiples tipos de receptores, con ejes de inflamación compartidos, provocan formas clínicas mixtas. La cronicidad puede explicarse por una predilección genética mal definida, encuentros repetidos con desencadenantes, y una retroalimentación positiva debida a la presencia de leucocitos, linfocitos, mediadores inflamatorios o componentes vasoactivos. 93
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ticos; sin embargo, un subgrupo de pacientes desarrolla RF sin signos clínicos de eritema, pápulas o pústulas. Estudios recientes, basados en el análisis de transcriptomas combinados con inmunohistoquímica, demuestran que aun sin signos clínicos inflamatorios, en el microscopio es evidente un infiltrado linfomonocítico.2,3 El infiltrado inflamatorio es mayor al haber más lesiones inflamatorias y mientras mayor sea la infestación por Demodex. Esta carga parasitaria es mayor en casos de RPP. Los genes y moléculas que pueden regular la interacción entre el sistema
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inflamatorio y la matriz extracelular, que a la larga determina la fibrosis en la rosácea, no son del todo conocidos.3 Entre los candidatos se incluyen especies reactivas del oxígeno (ROS), metaloproteinasas (MMP), serina proteasas, factores de crecimiento (GF) y citoquinas/quimioquinas. Sobre la base de investigaciones en modelos animales, al parecer, ciertos receptores para citoquinas, quimioquinas, factores de crecimiento y proteasas estarían involucrados en la conversión desde un cambio inflamatorio a una etapa fibrótica. Los mejores candidatos para este link entre inflamación crónica y fibrosis serían factores de crecimiento de fibroblastos, citoquinas y proteasas.
Procesos involucrados En pacientes con rosácea, el péptido proinflamatorio LL-37 activa la caspasa 1 y el inflamosoma NLRP3. Esto, a su vez, activa IL-1b y potencia la inducción de efectores inflamatorios específicos TLR-2, que son regulados por los queratinocitos.
en la composición del sebo; al mismo tiempo, promueven mayor inflamación, estimulan la angiogénesis y, junto a la osteopontina, determinarán la formación de granulomas y, finalmente, fibrosis.3-6 El esfingolípido-1-fosfato es un importante regulador cutáneo de la fibrosis y responsable de una cascada de acontecimientos de fibrogénesis patológica. Estos, además de lesionar los tejidos por inflamación, promueven la liberación de fibrocitoquinas y factor de crecimiento de fibroblastos, como el
Por su parte, las catelicidinas de los péptidos antimicrobianos (CAMP), que en la rosácea se encuentran elevados en forma aberrante, promueven una disfunción de la glándula sebácea que determina su hiperplasia y también una alteración
Fig. 9-3. Hiperplasia de la glándula sebácea e infiltrado linfocítico periglandular [cortesía Dr. Martín Sangüeza].
Fig. 9-4. Rotura de la pared glandular, desaparición parcial de la glándula, infiltrado inflamatorio intenso y formación de granulomas [cortesía Dr. Martín Sangüeza]. 94
FGF, que estimulan la producción de matriz extracelular.4,6 La destrucción de tejido y la fibrosis también están inducidas por las metaloproteinasas (MMP) y serina proteasas, en especial MMP 9 y MMP 2. Esta activación puede ser el resultado del aumento del número de mastocitos, así como de la activación de queratinocitos y macrófagos. Por esta vía podría regularse el número y la actividad de los fibroblastos; pero, además, en pacientes con RF hay una expresión aumentada de los factores de crecimiento y transformación TGF- b1 y b2 que contribuyen a la activación de los fibroblastos, con la consecuente fibrosis y
Fig. 9-5. Solo queda la luz glandular, infiltrado inflamatorio masivo e inicio de la fibrosis [cortesía Dr. Martín Sangüeza].
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formación de rinofima. Paralelamente, queratinocitos, células T y macrófagos liberan citoquinas, quimioquinas, GF, MMP, y proteasas, y regulan la expresión de integrinas, ocludinas y claudinas, que amplifican los fenómenos inflamatorios y posteriormente inducirán una mayor fibrosis.2,8,9 La RF presenta un patrón de expresión génica característico; por este motivo, aunque comparte los fenómenos inflamatorios con los diferentes tipos de rosácea solo los pacientes con un transcriptoma correcto tendrán RF. Los mastocitos tienen una relación estrecha con la cronicidad y, por lo tanto, la persistencia crónica de los mastocitos da como resultado el proceso inflamatorio crónico y el ulterior depósito del tejido conectivo, lo que conduce a la fibrosis.8,9 A menudo, cuando pensamos en bacterias de la piel probablemente nos imaginamos “infección de la piel”. Pero, en los últimos años, las investigaciones han demostrado que las bacterias y los microorganismos que viven en nuestro cuerpo en general, y en nuestra piel en particular, también tienen muchos efectos beneficiosos y podrían llegar a desempeñar un papel importante en el tratamiento de enfermedades cutáneas, como dermatitis atópica, psoriasis, acné, rosácea, dermatitis seborreica, heridas cróni-
Por supuesto, estos procesos se suceden en forma perfectamente orquestada: los cambios como la hiperplasia de las glándulas sebáceas –con la consecuente alteración de los lípidos de su composición que determinan la liberación de múltiples sustancias proinflamatorias–, la posterior rotura de la pared glandular y la formación de un granuloma periglandular, hasta llegar a la fibrosis, son acontecimientos delicados que aún no se conocen en su totalidad. En las figuras 9-3 a 9-5 se visualizan los eventos histopatológicos de los procesos de inflamación crónica y fibrosis.
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Walter Gubelin H., Lorena Merino G., Hans Gubelin A. cas, e incluso en algunos cánceres cutáneos. El desarrollo de la informática, la nanotecnología, la biología molecular, la inmunología y las tecnologías genómicas ha permitido comprender
mejor la relación entre los diferentes microorganismos (bacterias, virus, hongos, parásitos) y los órganos de nuestro cuerpo, y en particular su interrelación con el intestino y la piel.1,2 95
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Las bacterias son los microorganismos más fáciles de aislar en el laboratorio; sin embargo, a pesar de las mejorías importantes introducidas en las técnicas de cultivo y aislamiento de bacterias, se cultiva menos de un 1% de la población que vive con nosotros. Esto es aún más difícil de llevar a cabo con los virus, los parásitos y los hongos.3 Por las técnicas de cultivo tradicionales hemos conocido lo que se llama la microbiota, también conocida como microflora, que es el conjunto o comunidad de microor-
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ganismos que se localizan de manera normal en distintos epitelios, sitios o hábitats del cuerpo humano. El cultivo tradicional de cada microorganismo individual tiene limitaciones. Es un proceso dificultoso y que lleva tiempo; pero, gracias a los avances en la amplificación del ADN y la tecnología de la secuenciación, se comenzó a amplificar y secuenciar el genoma del ARN ribosómico 16S de cada microorganismo. Esto equivale al hallazgo de una verdadera huella digital, sello o “firma” genómica para cada uno. Ahora es posible identificarlos en forma individual y a todos en su conjunto en forma masiva, estudiar miles de microorganismos en forma simultánea, precisa, y a cada vez menos costo. Esto se logró en parte gracias al proyecto del Microbioma Humano, impulsado en 2008 por el Instituto Nacional de Salud de los EEUU (NIH, por sus siglas en inglés) para apoyar la identificación y caracterización de la microbiota y estudiar su papel en la salud y la enfermedad.4-6 En consecuencia, la masa genómica de todos los microorganismos se va a estudiar, en un determinado epitelio, y el genoma de la microbiota se denominará metagenoma. La aplicación de esta técnica de estudio de microorganismos permitió acuñar el término “microbioma” que es la población o comunidad de
los diferentes microorganismos de un hábitat razonablemente bien definido y determinado con una función, actividad y propiedades fisicoquímicas relativamente distintivas y definidas. Incluye la identificación de los microorganismos, sus genes, su ambiente, la forma de cómo se relacionan entre sí y cómo se relacionan con las células epiteliales.
La microbiota protege de las infecciones7 y sus desequilibrios, primarios o secundarios, llevan a disfunciones celulares, inmunitarias y microbiológicas.8 Entre las funciones más importantes de la microbiota podemos señalar: a) mantiene ocupados los receptores microbianos epiteliales, lo que dificulta la colonización por bacterias exógenas, en especial patógenos; b) compite con microorganismos extraños por los nutrientes del medio; c) libera mediadores que crean un medio inhóspito para microorganismos ajenos; d) participa en la bioconversión de nutrientes epiteliales y moléculas complejas; e) libera péptidos antimicrobianos (PAM) producidos por bacterias, llamados bacteriocinas, que a concentraciones nanomolares protegerán las especies comensales; f) promueve la liberación de PAM epiteliales saludables, que favorecen el cierre de heridas, la inmunomodulación, y la muerte de microorganismos ajenos; g) libera proteasas que dificultan la formación del biofilm bacteriano por bacterias patógenas; h) modula la acción de bacteriófagos; i) participa en una interacción epigenética con la epidermis interactuando con el recambio epidérmico; j) el metabolismo de sus bacterias puede modificar la biodisponibilidad de ciertos fármacos; k) educa y asiste al sistema inmune e influencia sobre él mediante una interacción mutua sinérgica, para regularlo y viceversa. En resumen, to-
Recién se ha comenzado a comprender el hallazgo de comunidades complejas de microorganismos, que viven en las superficies epiteliales del ser humano, se comunican entre sí y se relacionan con la inmunidad, la fisiología y la fisiopatología de cada epitelio, y forman un ecosistema que tiene relación con la salud y la enfermedad. El microbioma cutáneo es de gran importancia en la dermatología. Se estima que la piel tiene alrededor de un trillón de bacterias y que en cada centímetro de piel viven un millón de ellas, con cientos de especies diferentes en una relación 10:1 con las células epiteliales. Esta es la razón por la cual algunos autores denominan al microbioma como el segundo genoma. No sólo cubre la superficie de la piel sino que se introduce en los apéndices y glándulas. El crecimiento de diferentes poblaciones bacterianas depende de si el área es húmeda, seca, oleosa, delgada, gruesa, y de si está expuesta a la luz o no lo está. 96
das estas funciones van a limitar la supervivencia de patógenos, disminuir los estados inflamatorios cutáneos y aumentar las defensas inmunes innatas de la piel. Desde un punto de vista ecológico, además de estar influenciado por las relaciones entre los organismos entre sí, el microbioma cutáneo estará afectado por el uso de jabones, champús, cremas, antibióticos, dietas, factores genéticos, interacción con familiares y animales, estrés, edad y estilo de vida. Una presión ecológica sostenida sobre la microbiota puede llevar a una disbiosis capaz de favorecer la instalación de enfermedades crónicas.9 En definitiva, hay una estrecha simbiosis entre el huésped y su microbioma; cualquier alteración en uno de ellos puede llevar a efectos negativos en ambos y derivar en una posible enfermedad en el huésped.10 Muchos estudios del microbioma se han orientado a evaluar cómo cambia en diferentes enfermedades cutáneas. Una piel sana tiene una comunidad de bacterias en equilibrio que conviven de manera armoniosa. Ello ejerce una influencia positiva sobre la inmunidad cutánea, al modular la población de células T residentes y colaborar en una regulación adecuada de tolerancia o inflamación cuando es necesario. Pero en la disbiosis, con un desequilibrio en las poblacio-
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nes bacterianas, se lleva a la piel a un estado proinflamatorio capaz de desregular el sistema inmune y conducir a enfermedad cutánea. Conociendo cómo las bacterias saludables pueden educar al sistema inmune y cómo la inmunidad adaptativa es capaz de modular las bacterias, se podrán desarrollar líneas de investigación para “trasplantar bacterias buenas” en tratamientos dermatológicos. Para esto es fundamental que el medio ambiente donde se trasplanten estas bacterias tenga parámetros físico-químicos de barrera cutánea adecuados y sea apoyado por prebióticos que permitan el crecimiento y mantenimiento del trasplante. La mayoría de los estudios de microbiota se han realizado en el intestino. Gracias a ello se han obtenido aplicaciones terapéuticas exitosas al realizar trasplantes de microbiota fecal en infecciones intestinales. Se ha relacionado la microbiota intestinal con enfermedad renal y cardiovascular. Una microbiota intestinal saludable se ha asociado con una menor frecuencia de estados inflamatorios crónicos y una mejor respuesta inmunitaria a tumores. Se ha visto que en algunos casos la microbiota intestinal también influye en la salud de la piel. Muchos de los conceptos de microbioma en el intestino se han podi-
PÉPTIDOS ANTIMICROBIANOS (PAM) Estos péptidos son moléculas efectoras claves en el funcionamiento adecuado de la inmunidad innata, en el control de infecciones y en el mantenimiento de la microbiota normal. Son liberados fundamentalmente por los queratinocitos y los mastocitos. Se han descripto más de 1.800 PAM en el reino animal y vegetal, y más de 20 se han encontrado en la piel. Son moléculas pequeñas, de 15 a 45 aminoácidos, en su mayoría con cargas positivas y estructura anfipática,11 lo que les permite interactuar con las cargas negativas de los fosfolípidos y las cadenas de ácidos grasos hidrófobos de las membranas microbianas. Esto lleva a que se permeabilice la membrana, por la incorporación de los péptidos, y a la formación de verdaderos poros, lo que produce la salida de los componentes intracelulares y la muerte microbiana.12
do extrapolar a la piel, dado que tienen características en común, lo que ha ayudado a que el concepto de microbioma cutáneo se desarrolle más rápido. En la medida que los centros de biotecnología que trabajan en ingeniería genética bacteriana logren modificar el genoma bacteriano o crear bacterias sintéticas, con un genoma 100% artificial, se podrá llegar a manipular el microbioma en forma directa o indirecta, por producción de prebióticos producidos por las nuevas bacterias artificiales introducidas en la microbiota cutánea. En el presente, numerosas firmas farmacéuticas elaboran aplicaciones terapéuticas con el microbioma en variadas patologías, aunque las áreas de más desarrollo son la intestinal y la dermatológica. En piel se trabaja en patologías como dermatitis, dermatitis atópica, acné, rosácea, dermatitis seborreica, tumores, enfermedades inflamatorias, heridas crónicas y tratamientos cosmecéuticos.
Sin embargo, a pesar de este papel tan importante, en los últimos años se ha visto que tienen también una función inmunorreguladora y que están involucrados en la patogenia de enfermedades de la piel, como psoriasis, rosácea y dermatitis atópica. Modifican la respuesta inflamatoria del huésped por varios mecanismos; los más importantes son: inducción de angiogénesis, regulación de la proliferación celular
Hay líneas de tratamiento del acné con Propionibacterium acnes no patógeno que reemplazarían a cepas patógenas, o cepas que convierten el amonio glandular en nitrito y óxido nítrico, lo que ayudaría a eliminar patógenos y promover una piel sana en pacientes con rosácea y acné. 97
(cicatrización), y función como agentes quimiotácticos sobre neutrófilos, linfocitos, macrófagos y algunas células epiteliales. Estas células liberan mediadores inflamatorios y antiinflamatorios.13 También tienen un papel muy importante como inmunorreguladores por su capacidad de inhibir o estimular las señales de los TLR.14 Entre los PAM más importantes de la piel están las catelicidinas y las beta-defensinas, que tienen un rango amplio de acción antimicrobiana contra bacterias gramnegativas y grampositivas, virus, hongos y parásitos. En la piel, los queratinocitos producen PAM como barrera defensiva. Los mastocitos, en especial los perivasculares, tienen la capacidad de liberar catelicidinas y PAM, motivo por el cual desempeñan un papel importante después de producido algún daño o inflamación de la piel.15 Además de producirse por patrones moleculares asociados a patógenos, también serán producidos por patrones moleculares asociados a trauma o daño cutáneo.16,17 La síntesis, el metabolismo y la vida media de los PAM tienen controles estrictos. Las catelicidinas son sintetizadas como propéptidos sobre los cuales van a actuar las serinas, que las podrán clivar en moléculas de varios tamaños. Esto les confiere diferentes actividades antimicrobianas con inactividad sobre las células humanas.
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Los PAM tienen un papel importante en la definición de la microbiota de un epitelio determinado y en el mantenimiento de un equilibrio apropiado con este. Otro tipo de PAM son los producidos por algunas bacterias de la microbiota normal residente, que constituirán un verdadero escudo epidérmico. Son las bacteriocinas, producidas fundamentalmente por bacterias grampositivas, como Staphylococcus, en especial S. epidermidis, Streptococcus, Lactococcus, Streptomyces y Micrococcus, que inhiben el crecimiento de bacterias extrañas o ajenas al epitelio, pero respetan a otras bacterias propias de la microbiota. Algunos PAM atraen neutrófilos, lo que amplifica la capacidad de eliminar microorganismos.18 ROSÁCEA Y MICROBIOMA La rosácea es una enfermedad crónica cuya causa no se conoce con exactitud. De etiología multifactorial y compleja, en esta entidad la piel facial tiene un estado basal de inflamación variable, asociado a inestabilidad vasomotora y disfunción de barrera. El microbioma, y en particular algunos microorganismos de la microbiota, están involucrados en diferente grado en la etiopatogenia, aunque aún no es posible evaluar con exactitud la importancia de los agentes microbianos en relación con el resto de los facto-
res etiopatogénicos. Normalmente la presencia de microorganismos en la piel no lleva a una respuesta inflamatoria; pero en pacientes con rosácea y genéticamente predispuestos, activarán los TLR, lo que conduciría a una intolerancia cutánea al entorno y a estos microorganismos.
en promedio, una densidad 6 veces mayor de D. folliculorum, lo que se ha relacionado con un aumento global de los mediadores inflamatorios.23 Se sugirió que un descenso de la carga de este parásito debiera mejorar el cuadro, pero en pacientes tratados con metronidazol al 0,75 % y permetrina 5% en crema se vio que –siendo esta última más efectiva– no hubo una mejoría sustancial. Esto permitió concluir que este parásito por sí solo no es el responsable de la enfermedad, aunque tiene un papel coadyuvante en su etiopatogenia global.24 Entre las causas propuestas se ha planteado que la liberación de quitina por D. folliculorum activaría los TLR-2.25 Esto provocaría un aumento de los niveles de calicreína 5 (ver en este capítulo Sistema inmune) que a su vez elevaría los niveles de mediadores y péptidos que desencadenan la fisiopatología de la rosácea. Se estima que puede existir una predisposición genética en los pacientes infestados por este parásito –por presentar el alelo Cw2 que se relaciona con demodicidosis– o ausencia del alelo HLA-A2, que se relaciona con lesiones pápulo-pustulosas profundas.26 Además, la elastosis solar degenerativa podría facilitar una invasión de ácaros hacia la dermis, lo que favorecería la aparición de reacciones granulomatosas.27
Los estudios del microbioma buscan, entre otras cosas, conocer las diferencias poblacionales de los microorganismos en la piel sana y enferma. En el caso de la rosácea existen diferencias en la microbiota, fundamentalmente en relación con comensales como Demodex folliculorum, Demodex brevis y Staphylococcus epidermidis, y en bacterias que no están formando parte de la microbiota cutánea, como Helicobacter pylori.19,20 No está lo suficientemente claro si esta variación en la microbiota tiene un papel desencadenante de la rosácea o si las condiciones “ambientales” secundarias a los cambios fisiopatológicos de esta enfermedad llevan a los cambios de la microbiota.21 D. folliculorum vive normalmente en la glándula sebácea de la piel sana y los pacientes con rosácea tienen en general una mayor cantidad que los controles sanos. Un 35 a 50% de los pacientes tienen un recuento aumentado de este parásito, que se define como más de 5 ácaros por centímetro cuadrado.22 Los pacientes con RET y RPP tienen,
Bacillus oleronius, una bacteria gramnegativa, puede vivir en el intes98
tino de Demodex folliculorum. Cuando Demodex se desintegra después de su muerte, B. oleronius se libera al ambiente y, dado que produce proteínas con alta capacidad inmunógena, al tomar contacto con el suero de algunos pacientes susceptibles con RPP producirá inflamación.28 Neutrófilos de pacientes sanos expuestos a B. oleronius aumentan su producción de metaloproteinasas de la matriz 9, interleuquina 8 y factor de necrosis tumoral.29,30 Otra bacteria trascendente es Staphylococcus epidermidis. Es el componente más importante de la microbiota comensal en la piel normal y tiene un papel fundamental contra infecciones cutáneas por bacterias patógenas, fundamentalmente por mantener receptores bacterianos ocupados y por producir PAM especialmente contra S. aureus.31 Esta bacteria se aísla con frecuencia de las pústulas de rosácea, pero son cepas diferentes de las aisladas de piel sana. En su mayoría son beta-hemolíticas, lo que hace suponer que secretan factores de virulencia y antígenos que serán reconocidos por los TLR-2. Esto conduce a un aumento de los PAM, lo que estimula la inmunidad y desencadena la enfermedad.32 En algunos estudios se considera importante la relación de algunas bacterias de la microbiota intestinal
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con la etiopatogenia de la rosácea y Helicobacter pylori es una de las más citadas. Las cepas de esta bacteria, que son positivas para el factor de virulencia al gen A asociado a la citotoxina (CagA), se han aislado en alrededor de un 70% de los pacientes con rosácea con una respuesta similar de títulos de anticuerpos. No se conoce la interacción fisiopatológica entre este microorganismo y la enfermedad; tampoco queda lo suficientemente claro si después el tratamiento produce una mejoría. En definitiva, en estos momentos el papel de esta bacteria en la rosácea es controversial y algunos autores desestiman su importancia.33 DERMATITIS SEBORREICA Y MICROBIOMA Clásicamente se ha relacionado la etiopatogenia de la dermatitis seborreica con Malassezia, que es parte de la microbiota pero que cuando crece en forma descontrolada induce enfermedad. Afecta principalmente áreas faciales, cuero cabelludo y tórax. Las especies halladas con mayor frecuencia son M. restricta y M. globosa. Se aprecia mejoría cuando se aplican antifúngicos, que disminuyen los niveles de este hongo. Con el uso de antibacterianos no hay cambios. En la dermatitis seborreica hay mayor cantidad de sebo cutáneo, dado que el hongo posee una lipasa que
lo lisa y libera metabolitos de ácidos grasos libres irritantes. El resultado es hiperproliferación epitelial y escamas, a lo que se suma la producción de ácido araquidónico que también produce inflamación.34
al normalizar la microbiota. También sería útil en otras enfermedades inflamatorias de la piel.37
Estudios recientes de microbiota plantean que las bacterias también tienen importancia en esta enfermedad. Staphylococcus, Streptococcus y Acinetobacter proporcionan nutrientes y favorecen un medio con prebióticos adecuados para que crezca Malassezia.
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En la patogenia de la rosácea se encuentran alteradas o son susceptibles múltiples vías para desencadenar inflamación, por acción de una serie de factores, como frío, calor, sol, cambios de temperatura, alimentos condimentados, alcohol, injurias, etc. (fig. 9-6).1 La mayor incidencia de la enfermedad en individuos de origen celta y del norte de Europa sugiere un componente genético. Los pacientes con
Resumen
María Isabel Herane, Minerva Gómez rosácea tienen un incremento en la expresión de una variedad de genes con acción en la inmunidad innata y adaptativa. La participación de la genética se plantea por la sobreexpresión de algunos genes, la existencia de algún polimorfismo o, simplemen-
te, el padecimiento familiar encontrado en gemelos idénticos.2 En pacientes con rosácea, los polimorfismos GSTM1 y GSTT1, que se asocian a las glutatión-S-transferasas, desempeñan un papel importante en
la defensa celular contra las especies reactivas del oxígeno elevadas.3 La asociación con esclerosis múltiple, diabetes y retinopatía diabética, entre otras entidades, puede explicarse por compartir determinados antígenos HLA. Se ha sugerido que las vías de los receptores de vitamina D y ácido retinoico (VDR y RXR) participan en el proceso desencadenado por la LUV. 4 FUNCIÓN DE BARRERA El compromiso de la función de la barrera cutánea se demuestra por menor hidratación y el aumento de la pérdida transepidérmica de agua.5,6 El daño de la barrera lleva a un cambio en las funciones del sistema inmune innato: aumentan los péptidos antimicrobianos (PAM), como el péptido derivado de catelicidina, LL-37, requerido para el mantenimiento de la homeostasis de la barrera epidérmica. Por otro lado, la alteración de la función de barrera permite una mayor infestación por Demodex folliculorum, lo que lleva a mayor inflamación –por activación de los TLR2– y, por consiguiente, a la alteración de la inmunidad innata.
Fig. 9-6. Factores desencadenantes, proceso celular involucrado y respuesta clínica. 101
La alteración de las vías de señalización normales hace que el desencadenante del sistema inmune innato provoque aumento de citoquinas y de péptidos antimicrobianos.
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DESREGULACIÓN DEL SISTEMA INMUNE INNATO (FIG. 9-7) En la piel de los pacientes con rosácea existe, sin conocerse la causa desencadenante, un aumento en la expresión de catelicidinas, PAM, y calicreína-5 (KLK5), proteinserasa responsable del clivaje de catelicidinas en LL37 a un péptido activo. Estas moléculas
difieren de las existentes en la piel normal: los fragmentos de LL-37 son más pequeños y capaces de regular procesos como angiogénesis, expresión de componentes de la matriz extracelular y quimiotaxis leucocítica.2,7 La vitamina D, activada en los queratinocitos por la LUV, es una fuerte inductora de la expresión de catelicidinas .
Hay niveles incrementados de TLR2, que participan en el reconocimiento de moléculas de patógenos, y se activan por la quitina de Demodex, por las lipoproteínas de Bacillus oleronius –bacteria gramnegativa presente en el intestino de Demodex–, y aún se discute si también lo hacen Helicobacter pylori y Staphylococcus
epidermidis. Esta activación de los TLR2 en los queratinocitos conlleva una mayor expresión y actividad de los niveles de KLK5 y de LL-37.2,7-9 La expresión de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) aumenta, en especial MMP2 y MMP9. La última activa la preproenzima de la KLK5, lo que aumenta la producción de esta y de LL-37.7,8 Los mastocitos –también protagonistas en la patogenia de la rosácea– secretan LL-37, MMP9 y desencadenan la liberación de citoquinas. En los tres subtipos de rosácea se ha demostrado un predominio de las células Th1 y Th17, como también de macrófagos y mastocitos.10 Esto contribuye al aumento de citoquinas inflamatorias, como Il-17, TNF-a e interferón g.11 ESTRÉS DEL RE Tanto el TLR2 como el TLR4 activan la quinasa IRE1a y su sucesor, el XBP1, inductores de la producción de citoquinas proinflamatorias en los macrófagos. Esas moléculas actúan como sensores de estrés del RE, definido como la acumulación en el interior del RE de proteínas mal plegadas en ciertas condiciones, como la radiación UV o el choque térmico. La respuesta a proteínas sin desplegar (RPSD) es un mecanismo de reparación celular que modifica la manera en que las células se transcriben y se traducen en estas condiciones.12
Fig. 9-7. Procesos de la inmunidad innata. 102
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Se conocen tres sensores de proteínas, localizados en la luz de la membrana del RE, que detectan las proteínas mal plegadas e inician la RPSD. 1. Inositol, que requiere enzima 1α (IRE1a). 2. Proteína quinasa semejante a la ER-quinasa dependiente de ARN de doble cadena (PERC). 3. Factor activador de transcripción 6 (FAT6). Se considera que todos los factores que exacerban la rosácea también provocan estrés en el RE. Esto activa las vías de señalización de la inflamación, angiogénicas, neurosensitivas, lipogénicas, fibrogénicas y antimicrobianas. La radiación ultravioleta, el calor, el frío, el estrés, los glucocorticoides, la comida picante o los microorganismos modulan, generan o inducen ROS, MMP de la matriz, señalización de TLR-2 o neuropéptidos. Todos estos factores pueden participar en la mediación del sistema inmune y la liberación de citoquinas y quimioquinas.13 MICROORGANISMOS/ MICROBIOMA El mecanismo exacto por el cual los microorganismos participan en la patogenia de la rosácea no es claro. Normalmente no producen una respuesta inflamatoria; pero en pacientes con
predisposición genética esos agentes activan los TLR y se inicia la inflamación. En el caso de la rosácea hay diferencias en la microbiota, fundamentalmente en relación con comensales como Demodex folliculorum, Demodex brevis y Staphylococcus epidermidis, y con bacterias que no forman parte de la microbiota cutánea, como Helicobacter pylori. No está lo suficientemente claro si esta variación en la microbiota tiene un papel en el desencadenamiento de la rosácea o si las condiciones “ambientales”, secundarias a los cambios fisiopatológicos de esta enfermedad, llevan a los cambios en ella. Los pacientes con RET o con RPP tienen, en promedio, un aumento de 5,7 a 6 veces la densidad de D. folliculorum, lo que se ha relacionado con un aumento global de los mediadores inflamatorios. Este parásito por sí solo no sería responsable de la enfermedad, sino que actúa como co-agente. Se ha planteado que la quitina liberada por D. folliculorum puede activar los TLR-2, lo que llevaría a aumentar los niveles de KLK5 y desencadenar la cascada inmunitaria. Se estima que en los pacientes infestados por este parásito puede existir una predisposición genética. Esta consistiría en la existencia del alelo Cw2, que se relaciona con demodicidosis, o ausencia del alelo HLA-A2, que se relaciona con lesiones pápulo-pustulosas profundas. Además la elastosis solar dege-
nerativa podría facilitar una invasión de ácaros hacia la dermis, y favorecer así reacciones granulomatosas. Bacillus oleronius, que vive en el intestino de Demodex folliculorum, también es considerado un activador de TLR2.14 Staphylococcus epidermidis es el componente más importante de la microbiota comensal en la piel normal. Esta bacteria se aísla con frecuencia de las pústulas de rosácea, pero sus cepas difieren de las aisladas de piel sana. Son productoras de otras proteínas en su mayoría betahemolíticas. Esto hace suponer que secretan factores de virulencia y antígenos que serán reconocidos por los TLR-2; esto lleva a un aumento de los PAM y a estimular la inmunidad, lo cual desencadena la enfermedad.15 El papel de Helicobacter pylori y otras bacterias intestinales es controversial y los hallazgos, variables. CAMBIOS NEUROVASCULARES Y PÉPTIDOS (FIG. 9-8) La disfunción neurovascular cutánea tiene un papel clave en la fisiopatología, activada por factores ambientales desencadenantes. Para entender mejor estas teorías, es necesario diferenciar entre los importantes roles del sistema vascular y linfático en la rosácea. El eritema de la rosácea es el resultado del proceso inflamatorio agudo, que es inducido por la estimulación de los nervios sensitivos. Esto conduce a
103
un aumento local de infiltrado de mastocitos, neuromediadores inflamatorios y citoquinas. Entre los mediadores vasculares críticos, que inducen el eritema persistente, se encuentran neuropéptidos vasorreguladores potentes, como el polipéptido activador de la adenilato ciclasa pituitaria (PACAP), el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), que producen vasodilatación prolongada. Otros potentes vasodilatadores en la rosácea son el óxido nítrico, la sustancia P, las especies reactivas del oxígeno y las proteasas.16 El eritema puede ser transitorio (minutos a horas), persistente (días a semanas), perilesional (alrededor de pápulas o pústulas, desaparece con el aclaramiento de las lesiones inflamatorias) y se agrega flushing y blushing. Los tres subtipos de rosácea muestran cambios histopatológicos: mayor tamaño y dilatación de arteriolas, capilares y vénulas dilatadas en la dermis superficial, con edema poscapilar, y transmigración de leucocitos (predominantemente células T y monocitos). Las MMP están aumentadas más de 300 veces en los 3 subtipos de rosácea, en especial MMP 12,1 y 9 que contribuyen a la destrucción tisular y posterior desarrollo de telangiectasias.
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Fig. 9-8. Cambios neuroinmunes y neurovasculares, y estrategias terapĂŠuticas. 104
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Los marcadores para la angiogénesis a nivel del ARNm o de la regulación de vasos linfáticos, como el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A), CD31, podoplanina o linfáticos (D2-40) también se encuentran aumentados en los pacientes con rosácea.1 Estos niveles de angiogénesis no se correlacionan con información inmunohistoquímica que indique vasodilatación marcada en RET ni RPP. La angiogénesis se presenta en la RF, lo que plantea un interrogante respecto de una eventual progresión, desde RET/RPP a RF, por un proceso inflamatorio crónico que desencadena cambios fibróticos. A pesar de todos los cambios estructurales, la capacidad de respuesta vascular en los pacientes con rosácea se mantiene intacta, con vasodilatación aumentada y sostenida en respuesta a los factores desencadenantes. La activación de arteriolas precapilares produce vasodilatación, que se manifiesta clínicamente como eritema; mientras que la activación de las vénulas poscapilares provoca fuga de proteínas y ocasiona edema y reclutamiento de leucocitos, a través de la regulación de selectinas y moléculas de adhesión celular. Los factores desencadenantes de rosácea activan los nervios sensitivos. Como posibles participantes en
la patogenia emergen dos subfamilias de receptores de canales catiónicos, sobre la base de sus funciones y de su capacidad de mediar señales sensitivas e inflamatorias. Se trata de TRPV (vaniloides) y TRPA (ankirina) localizadas en las terminaciones nerviosas nociceptivas y activadas por varios factores desencadenantes. El primer grupo son los TRPV compatibles con 6 canales distintos, de los cuales al menos 4 son activos en la rosácea. Los pacientes tienen una mayor densidad de fibras nerviosas positivas para TRPV-1, aumento de los niveles de expresión de TRPV-1 y una activación más prolongada que lo normal de los canales TRP en los nociceptores. Esto conduce a un eritema más duradero. El TRPV2 participa en la inmunidad innata, la inflamación, la nocicepción, la sensación de calor y la regulación vascular. El TRPV3 y el TRPV4 son activados por los cambios de temperatura. El primero está involucrado en la sensación térmica, mientras que el TRPV4 funciona como un osmorreceptor y causa vasodilatación e hiperalgesia, mecánica e inflamatoria. El segundo grupo de receptores son los TRPA (subfamilia de los TRPV). Se localizan en neuronas sensitivas primarias y se coexpresan en un 50% con los receptores TRPV, lo que sugiere una interacción entre ellos. Los TRPA1
tienen sensibilidad térmica, se activan con los alimentos condimentados y desencadenan crisis de flushing. Además actúan como sensores de ROS y provocan vasodilatación. Se ha descripto que los TRPA1 se localizan junto con los receptores activados por proteasa 2 (PAR2). La piel de rosácea presenta alta actividad de las serina proteasas; por lo tanto, pueden activar PAR2 y contribuir a un incremento del proceso inflamatorio y a una mayor sensibilización de TRPA1. En consecuencia, habrá una exacerbación de la respuesta inflamatoria mediada por TRPA1.8,18 FIMAS Y PROCESOS INVOLUCRADOS (FIG. 9-9) La RF se asocia con dos acontecimientos básicos: una hiperplasia de las glándulas sebáceas y un proceso inflamatorio crónico que culminará en un proceso fibrótico. Este último puede estar precedido de una RPP; sin embargo, un subgrupo de pacientes desarrolla RF sin otros signos clínicos. En estudios recientes se demostró que en ausencia de signos clínicos inflamatorios visibles en la microscopia hay un evidente infiltrado linfomonocítico. El infiltrado inflamatorio es mayor al haber más lesiones inflamatorias y mientras mayor sea la infestación por Demodex.
105
Los procesos involucrados en la RF se definen del siguiente modo: UU El péptido proinflamatorio LL-37 activa la caspasa 1, el inflamasoma NLRP3 y, por lo tanto, la IL-1β. Las catelicidinas de los péptidos antimicrobianos (CPAM), que se encuentran elevadas en forma aberrante, promueven una disfunción de la glándula sebácea, que determina su hiperplasia, y también una alteración en la composición del sebo. Al mismo tiempo promueven mayor inflamación, estimulan la angiogénesis y, junto a la osteopontina, determinarán la formación de granulomas y finalmente fibrosis. UU El esfingolípido 1 fosfato es un importante regulador cutáneo de la fibrosis y responsable de una cascada de eventos de fibrogénesis patológica. Además de lesionarse los tejidos por inflamación, se promueve la liberación de fibrocitoquinas y factor de crecimiento de fibroblastos, que estimulan la producción de matriz extracelular. La destrucción de tejido y la fibrosis están también inducidas por las MMP y serina proteasas, en especial MMP 9 y MMP 2. Esta activación puede ser el resultado del aumento del número de mastocitos, como también de la activación de queratinocitos y macrófagos. Por esta vía podría
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Fig. 9-9. Resumen general y proceso conducente a la rosรกcea fimatosa [JC Diez de Medina]. 106
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regularse el número y la actividad de los fibroblastos; pero, además, en pacientes con RF hay una mayor expresión de los factores de crecimiento y transformación b1 y b2 (TGF-b1 y b2), que contribuyen a la activación de fibroblastos, con la consecuente fibrosis y formación de rinofima. UU En forma paralela, queratinocitos, células T y macrófagos liberan citoquinas, quimioquinas, FC, MMP, y proteasas, y regulan la expresión de integrinas, ocludinas y claudinas, que amplifican los fenómenos
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RADIACIÓN ULTRAVIOLETA (RUV) La RUV es un desencadenante conocido de flushing, pero su papel en la rosácea aún está en controversia. No obstante, se sabe que puede empeorar los síntomas, que afecta principalmente a individuos de piel clara y que las biopsias muestran elastosis solar. La RUV causa una sobreexpresión de MMP, desnaturalización del colágeno y aumento de las especies reactivas del oxígeno. Esto activa los TLR-2 y desencadena la cascada inflamatoria vía KLK. En los queratinocitos, la ra-
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Cuarta parte
Capítulo 10. Clasificación nosológica y grado de severidad Capítulo 11. Formas clásicas Capítulo 12. Formas especiales
Clasificación nosológica, características clínicas e histológicas Contenido
Capítulo 13. Rosácea granulomatosa Capítulo 7. Generalidades Capítulo 8. Epidemiología Capítulo 14. Hallazgos más histopatológicos Capítulo 9. Patogenia comunes en la rosácea
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La rosácea es una afección inflamatoria crónica de la piel, de causa desconocida, que afecta principalmente la zona centrofacial. Abarca un amplio grupo etario, desde niños a adultos mayores, afecta a ambos sexos, y por lo general comienza entre la tercera y la cuarta décadas de la vida. Es más frecuente en personas de piel clara (fototipos I y II de Fitzpatrick) aunque también puede observarse –en menor grado– en individuos de otras etnias o con otro color de piel.1 La prevalencia, publicada en múltiples estudios epidemiológicos que corresponden a diferentes áreas geográficas, se sitúa entre el 1 y el 20%, aunque estas cifras no necesariamente reflejan lo que sucede en la población en general como tampoco en cada una de las formas clínicas.2 Se caracteriza por un amplio espectro de manifestaciones clínicas que incluyen signos primarios, como enrojecimiento centrofacial transitorio o persistente, telangiectasias, pápulas y pústulas inflamatorias. Otras características son sequedad, descamación, edema, placas (áreas confluentes de inflamación entre pápulas y pústulas), hiperplasia glandular o fibrosa (fimas), y, a veces, alteraciones oftálmicas que corresponden a los signos secundarios. Estas últimas
Capítulo 10
Clasificación nosológica y grado de severidad Ana Kaminsky, Mercedes Flórez-White, Jaime Piquero Martín, María I. Herane, Juan C. Diez de Medina Tabla 10-2. Signos secundarios
pueden presentarse junto a los signos primarios o aparecer en forma independiente. En ocasiones pueden verse lesiones en zonas extrafaciales como el escote o el cuero cabelludo (tablas 10-1 a 10-3).
Sequedad. Descamación. Edema. Placas inflamatorias (entre pápulas y pústulas). Hiperplasia glandular o fibrosa (fimas). Lesiones extrafaciales. Alteraciones oculares.
Tabla 10-1. Signos primarios Enrojecimiento facial transitorio. Enrojecimiento facial persistente Telangiectasias. Pápulas inflamatorias. Pústulas inflamatorias.
sación de ardor, escozor y otras manifestaciones subjetivas desagradables contribuyen a la desazón del paciente.3
Es una enfermedad de alto impacto psicosocial, en la cual la sen-
Los mecanismos patogénicos no están suficientemente dilucidados, lo
110
que condiciona las posibilidades de instaurar un tratamiento eficaz. Esta breve introducción de algunos hechos destacados sobre rosácea movilizó a dermatólogos de distintos países –expertos en rosácea, que integran el Grupo Ibero-Latinoamericano de Estudio de la Rosácea (GILER)– a proponer una clasificación nosológica de consenso. El objetivo es que esta sirva como base para llevar cabo estudios epidemiológicos, clínicos, patogénicos y terapéuticos. Tales estudios necesariamente deberán considerar distintas variables relacionadas con la amplitud territorial, el clima y la población en relación con etnias y color de piel.4 Este trabajo se realizó conforme a las pautas del Método Delphi, que “se clasifica como uno de los métodos generales de prospectiva, que busca acercarse al consenso de un grupo de Tabla 10-3. Signos secundarios, síntomas Ardor Escozor Sequedad Picazón Intolerancia a productos tópicos Quemazón Tirantez Prurito
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expertos con base en el análisis y la reflexión de un problema definido”.5 En las reuniones realizadas por el GILER, presenciales o a través de medios informáticos, surgieron tres puntos importantes de trabajo: 1. ¿Es posible definir una afección utilizando términos genéricos, como ser, subtipos? 2. ¿Todos los denominados “subtipos” son formas de rosácea independientes? 3. ¿Existe un grado de severidad? Se efectuaron revisiones de las clasificaciones, publicadas por autores de distintas instituciones académicas, asistenciales o de investigación, y se decidió adoptar como base del estudio de GILER la clasificación más en boga, publicada en 2002 por el grupo de expertos en rosácea de la National Rosacea Society de los Estados Unidos, en la que los tres estadios se reemplazan por subtipos y se agrega un cuarto subtipo que es la rosácea ocular.6 Los cuatro subtipos se determinan por los aspectos morfológicos predominantes y la sintomatología acompañante. La clasificación de 2002 no define la prerrosácea y de las formas especiales considera solo la rosácea
Tabla 10-4. Clasificación por estadios*
granulomatosa, a la que denomina variante, y excluye el edema persistente (enfermedad de Morbihan), la rosácea esteroide, la fulminans y la conglobata6 (tablas 10-4 y 10-5). La rosácea ocular quedó incluida como un subtipo, debido a que puede aparecer en forma simultánea con signos cutáneos de rosácea, o preceder, en un 20% de los casos, esos signos.9 Se estima que la afectación ocular ocurre en 6 a 50% de los pacientes con rosácea cutánea, y si los estudios provienen de fuentes oftalmológicas ese porcentaje puede ser de 6 a 72%.10,11 En el grupo de expertos ibero-latinoamericanos hay acuerdo con esta categorización de las formas clínicas; no obstante, el grupo considera que es mucho más claro y evidente si la palabra subtipo se reemplaza por las características morfológicas de las lesiones y las denomina formas clásicas.
Estadios
Síntomas
Prerrosácea
Eritema transitorio intermitente, blushing Piel fácilmente irritable
Estadio I Rosácea eritematotelangiectásica
Eritema persistente Telangiectasias de diferente severidad Escozor, ardor y picazón
Estadio II Rosácea papulopustulosa
Pápulas y pústulas eritematosas inflamadas Eritema centrofacial y telangiectasias de diferente severidad
Estadio III Rosácea glandular hiperplásica
Grandes nódulos y placas inflamatorias. Hiperplasia de tejido y glándula sebácea (fimas)
La rosácea ocular no está definida como un estadio separado . Las manifestaciones oculares ocurren en forma independiente del estadio de rosácea. Los ojos son afectados por procesos inflamatorios crónicos, ulceraciones y nódulos infiltrados Rosácea granulomatosa
Pápulas o nódulos de color marrón-rojizo Piel enrojecida difusa
Edema persistente (enfermedad de Morbihan), rosácea esteroide/rosácea fulminans/ rosácea conglobata
UU Rosácea eritematotelangiectásica (subtipo 1).
* Guía de la German Dermatological Society 7
UU Rosácea papulopustulosa (subtipo 2). UU Rosácea hiperplásica/fimatosa (subtipo 3). UU Rosácea ocular (subtipo 4). Aunque estas variedades están perfectamente definidas, hay que te111
ner en cuenta que un paciente puede presentar múltiples subtipos simultáneamente.
tematotelangiectásica progresan a rosácea papulopustulosa y, en forma similar, a rosácea fimatosa.4
Los expertos del GILER coinciden con un estudio reciente en el que se encontró que solo una pequeña proporción de sujetos con rosácea eri-
Con respecto a la forma granulomatosa, el GILER la clasifica como una variante de rosácea, por su aspecto clínico y por los hallazgos
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Tabla 10-5. Clasificación por subtipos* Subtipos
CLASIFICACIÓN NOSOLÓGICA
Síntomas
Prerrosácea: no definido Subtipo 1 Eritematotelangiectásica
Flushing Eritema central Telangiectasias, escozor, ardor, aspereza, descamación pueden estar presentes
Subtipo 2 Papulopustulosa
Eritema facial central persistente Pápulas, pústulas Telangiectasias pueden estar presentes
Subtipo3 Fimatosa
Engrosamiento, piel gruesa Poros agrandados Hiperplasia tisular Nódulos
Subtipo 4 Ocular
Ardor, escozor, sequedad . Sensación de cuerpo extraño. Telangiectasias en conjuntiva posibles
Rosácea granulomatosa
Pápulas o nódulos de color marrón-rojizo Piel enrojecida difusa
Fig. 10-1. Clasificación del GILER (2016).4 con la rosácea general. Los trabajos se refieren a situaciones particulares de cada grupo y se analizan en los capítulos correspondientes (ver capítulo 12).13,14 La rosácea es muy rara en la infancia o quizá poco diagnosticada, ya que puede confundirse con otras patologías, principalmente con acné vulgar y dermatitis perioral. En niños la rosácea se caracteriza por al menos dos de los siguientes signos: pápulas y pústulas con ausencia de comedones y con predominio del componente vascular, eritema transitorio con eritema recurrente o permanente, así como distribución preferencial en las áreas convexas de la cara. En este grupo etario son frecuentes las manifestaciones oculares (chalazión recidivante, hiperemia ocular y queratitis) así como los antecedentes familiares. Se diferencia del acné vulgar por la ausencia de comedones y por
Enfermedad de Morbihan, rosácea esteroide, no son consideradas como variantes de rosácea * Clasificación de National Rosacea Society Expert Committee (2002)6
histopatológicos. La rosácea granulomatosa puede imitar diversas patologías granulomatosas faciales, entre las que se incluyen el lupus miliar diseminado facial, la sarcoidosis micropapulosa, o la tuberculosis cutánea12 (fig. 10-1).
Como parte de los intercambios de opinión entre los expertos del GILER se incluyen la rosácea infantil y la extrafacial. En la bibliografía no se encontraron estudios epidemiológicos relevantes que indiquen la prevalencia de estos grupos en relación 112
la existencia de compromiso vascular. Aunque la rosácea infantil puede confundirse con la dermatitis periorificial, esta última se caracteriza por pápulas puntiformes, escasas pústulas pequeñas y, a veces, microvesículas de localización periorificial, respetando el bermellón labial; a diferencia de la rosácea, no se observan telangiectasias (ver capítulo 12).15 La rosácea extrafacial es infrecuente. Se cree que la elastosis solar, secundaria a exposición crónica al sol, puede ser un factor predisponente con alguna participación de Demodex folliculorum. Afecta la cara y además puede comprometer el cuero cabelludo, la región submandibular, el cuello, el pecho y la parte superior de la espalda; también se la ha observado en miembros superiores y, en formas aisladas, en las manos. La morfología es muy similar, aunque a veces se ven lesiones granulomatosas.16
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El GILER considera que estas situaciones existen, quizá con más frecuencia que la sospechada, y que probablemente no sean bien diagnosticadas. Por ese motivo se considera que hay que ubicarlas por separado como formas especiales; lo cual permitirá tenerlas presentes e intensificar su estudio (ver figura 10-1). GRADO DE SEVERIDAD Conocer el grado de severidad de una patología es importante para el tratamiento y el pronóstico. En una afección como la rosácea, que se expresa con diferentes aspectos morfológicos y en la que en un mismo paciente pueden coexistir dos o más formas, es difícil establecer un patrón de severidad.
Hemos mencionado que en la rosácea hay signos primarios y secundarios, y además síntomas que se incluyen en este último grupo. Dadas estas características, es muy difícil establecer cuál o cuáles serán los más importantes para evaluar.
En relación con el eritema, en las formas leves solo se observa eritema episódico (flushing); en el grado moderado el flushing se acompaña con un eritema persistente leve. En el grado severo el eritema es intenso y persistente.
de la rosácea puede hacernos interpretar que un paciente presenta clínicamente una rosácea leve pero para ese paciente constituye una patología de gran severidad.
Se ha tomado como referencia la clasificación de Wilkin y col., de 2004,17 en la que para las cuatro formas clínicas clásicas (subtipos) el grado de severidad se califica –en relación con la presencia de pápulas, pústulas y placas– como leve, moderado y severo, criterio con el cual el GILER coincide. No obstante, este grupo introdujo dos parámetros que considera significativos, ya que forman parte de las características primarias y típicas de la rosácea: el eritema y telangiectasias4 (fig. 10-2).
Con respecto a las telangiectasias: si están ausentes, el grado es leve; si son pocas, aisladas y más evidentes con magnificación, el grado es moderado, y si son observables a simple vista y en gran cantidad, el grado es severo.
Referencias
GRADO DE SEVERIDAD
Consideramos que esta propuesta puede ser una guía útil; sin embargo, esta afección tiene tal variedad de aspectos clínicos que es muy difícil establecer un grado de severidad siguiendo pautas fijas. En consecuencia, el grado de severidad, en cualquiera de sus rangos, leve, moderado o severo, surgirá de la apreciación que haga cada médico de su paciente. Esta recomendación de grado de severidad tiene un propósito solo de evaluación clínica. No es una evaluación respecto al paciente en particular, ya que el compromiso psicosocial
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Capítulo 11
Formas clásicas La rosácea se manifiesta con signos clínicos primarios, entre los que se incluyen eritema transitorio, eritema permanente, pápulas, papulopústulas, fibrosis e hiperplasia glandular. Los síntomas son variados y dependen de la susceptibilidad de cada paciente; hay sensación de quemazón, ardor, pinchazos, y hasta dolor, coincidentes muchas veces con el flushing. También puede coexistir con manifestaciones oculares, que se describirán en la sección final de este capítulo (rosácea ocular). El Grupo Ibero-Latinoamericano de Estudio de la Rosácea (GILER) incluye como formas clásicas la rosácea eritematotelangiectásica, la papulopustulosa, la hiperplásica/glandular fimatosa, y la ocular.1 Estas formas de presentación corresponden a los sub-
Rosácea eritematotelangiectásica
Ana Kaminsky, María I. Herane tipos 1, 2, 3, y 4 de la clasificación del Rosacea International Expert Group (ROSIE).2
forma fimatosa. En consecuencia, su forma de presentación puede definirse con mayor precisión por el término “fenotipo”, que puede ser influido por factores genéticos o ambientales.3
En un mismo paciente pueden coexistir varias formas clínicas, es decir, no es una afección estática y puede haber desencadenantes que modifiquen su aspecto clínico. El cuadro puede progresar de una forma a otra, en especial los pertenecientes a las dos primeras formas clásicas. No existen límites clínicos entre la forma eritematotelangiectásica y la papulopustulosa, y tampoco hay en ellas signos patognomónicos, a diferencia de la
El eritema es el signo primario más común, en especial en la forma eritematotelangiectásica (RET). También está presente en la rosácea papulopustulosa (RPP), así como en la forma fimatosa (RF) y en la ocular (RO). La RET comienza con un eritema vascular centrofacial difuso y transitorio. Puede durar minutos u horas 115
hasta que se convierte en persistente y dura días o semanas (figs. 11-1 a 11-3). El eritema se extiende desde el dorso nasal, a través de la parte central de la cara, y compromete las mejillas en áreas central y medial, para terminar justo cerca de trago auricular. Por lo general sus límites son, abajo, la rama inferior mandibular, y por arriba, la zona superior de los huesos malares. El área central de la frente y el mentón pueden estar afectadas. El concepto de RET como forma clínica o subtipo de rosácea consiste en un cuadro de eritema facial persistente, tendencia al flushing frecuente en algunos pacientes y telangiectasias múltiples en la cara. La combinación de estas alteraciones cutáneas constituye la RET.
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Fig. 11-3. Rosácea eritematotelangiectásica. ligera aspereza o descamación de Fig. 11-1. Rosácea eritematotelangiectásica. Fig. 11-2. Rosácea eritematotelangiectásica. la superficie de la piel, a veces Este tipo de eritema –considerado el paciente envejece, el color tiende informada como “dermatitis rosaceiun signo típico de rosácea indispensa- a intensificarse y modificarse hacia un forme”. Probablemente esta aspereza ble para su diagnóstico– también pue- tono azulado casi cianótico. El aspec- se deba a un defecto en el contenido de aparecer alrededor de las pápulas to del eritema facial puede fluctuar y de aceite, o al grado de hidratación y pústulas en la RPP. Se localiza en las ser influido por los factores que se ci- del estrato córneo o la película superzonas convexas de la cara: mejillas, tan en la tabla 11-1.5 ficial, y podría explicar la susceptibinariz, frente y mentón, y también se lidad a la irritación que tienen estos puede extender a la región perioral y La inspección cercana de la piel pacientes. periocular.4 Es excepcional la localiza- revela múltiples vasos dilatados, de ción unilateral (figs. 11-4 y 11-5). pequeño y mediano calibre, que disEl eritema facial es difuso y por curren a través de la superficie de la lo general persiste, en particular en La profundidad tonal del eritema piel, de las áreas central y lateral de la zona central de la cara, aun desva desde el rosa pálido/rojo, en la pe- las mejillas, y a lo largo de la nariz. pués de la resolución de las lesioriferia de las mejillas, a un rojo profun- Además puede observarse un pe- nes inflamatorias, que son pápulas do en la parte central. A medida que queño grado de edema facial y una y pústulas. 116
Los individuos con rosácea y fototipos claros (I y II) que por lo general tienen una piel sensible, sobre todo los del tipo I, son más susceptibles a las alteraciones vasculares, que consisten en dilatación de los vasos sanguíneos, con aumento de la permeabilidad capilar y edema. Los factores que pueden influir son varios y desencadenados por diferentes causas vinculadas con el medio ambiente, el estilo de vida, como la exposición a la radiación UV, con las variaciones climáticas, en especial el calor así como los cambios bruscos de temperatura; ejercicios físicos, comidas calientes, picantes como la mostaza y la capsaicina, bebidas alcohólicas, factores psíquicos y emocionales. También se incluye como factores
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Parte patogénicos la colonización y proliferación de Demodex –favorecida por características tisulares, que puede activar algunos mecanismos moleculares que refuercen la alteración vascular– y el probable desarrollo de lesiones inflamatorias papulopustulosas o granulomatosas.
Fig. 11-4. RET. unilateral.
Hay una larga lista de posibles causas y desencadenantes, tanto de los episodios transitorios como del eritema persistente, pero no en todos ellos está comprobado ese papel. Hay varias hipótesis y se han descrito diferentes mecanismos, pero falta comprobar cual o cuales son los responsables. No se conoce su cantidad ni su calidad, ni cómo influyen en las formas transitoria o permanente, tampoco si varían con cada individuo o no. No se dispone de una prueba de laboratorio que permita hacer el diagnóstico de rosácea. En consecuencia, tanto en la RET como en las otras formas clínicas el diagnóstico es esencialmente clínico.
Fig. 11-5. RET unilateral.
Tabla 11-1. Factores desencadenantes de la RET5 Alcohol (en especial vino tinto y cerveza)
Preparaciones abrasivas o exfoliantes
Bebidas calientes (el calor es crítico, no así la cafeína) Masaje facial o frote vigoroso
Con respecto a la sintomatología, el paciente suele referir sensación de calor, ardor, sequedad o pinchazos; pero es importante destacar que no existe ningún síntoma específico. El paciente expresa estas molestias cuando se expone a los factores ya mencionados –calor, sol, comidas muy calientes, bebidas alcohólicas y picantes, entre otros– que en general
Comidas calientes (en grandes cantidades o con Tónicos o humectantes con ácido glicólico condimentos picantes) Exposición a luz solar (todo el año) Medicamentos que exacerban el flushing (ver capítulo 2) Exposición a vientos (especialmente fríos) Ambientes húmedos, calientes (saunas, baños de inmersión calientes) Productos faciales perfumados y que contengan Ejercicios extenuantes (sobre todo en climas calurosos) ácido sórbico o sus compuestos Astringentes y limpiadores con acetona o alcohol Estrés psíquico y alteraciones emocionales 117
están relacionados con la inducción del eritema. Algunos de los individuos afectados pueden presentar, en forma episódica, otro tipo clínico de rubor transitorio (blushing), que es un acontecimiento involuntario, brusco y temporario, desencadenado por alteraciones emocionales (enojo, vergüenza, etc.).3 Los mecanismos fisiopatológicos del eritema en la RET o de su exacerbación, como ya se mencionó y es importante repetirlo, no están lo suficientemente dilucidados. El primer signo es el eritema, que puede aumentar y ser muy severo con la progresión de la enfermedad. Este efecto casi siempre es transitorio, aunque prolongado y desagradable en relación con el flushing. Cuando la rosácea progresa, el eritema puede llegar a ser eritema persistente con presencia de vasos dilatados (figs. 11-6 y 11-7). Además la angiogénesis continua puede contribuir al eritema en paralelo, por aumento del número de vasos en la piel.6 Para Gomaa y col. el aumento de la inestabilidad vascular a lo largo del tiempo es probable que se deba a estímulos repetidos por especies reactivas de oxígeno (ROS) y metaloproteínas de la matriz extracelular (MMP), que dañan y degradan el tejido vascular y el soporte de la matriz extracelular.6
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Parte están vinculadas con péptidos antimicrobianos, proteasas, mediadores que intervienen en la vasodilatación, neuropéptidos, receptores del canal del calcio y factores neurogénicos10 (ver capítulo 9). Con respecto a las telangiectasias y a su distribución centrofacial es conveniente aclarar que hay que excluir las perinasales, casi siempre presentes en los individuos adultos, y las vinculadas con el uso corticoesteroides tópicos (figs. 11-8 a 11-10), como también las que aparecen en la dermatoheliosis o daño actínico crónico por exposición al sol. Cribier describe en forma muy detallada las características histológicas de las cuatro formas clásicas de la rosácea con un nombre muy sugestivo “rosácea bajo el microscopio”.12
Fig. 11-6. RET. Eritema persistente con telangiectasias. Según Holmes y Steinhoff, aunque no se sabe si existe una anomalía vascular preexistente, la vasodilatación es el resultado de la liberación de neuropéptidos vasoactivos y óxido nítrico, en respuesta a la activación de receptores de potencial transitorio (TRP).7 Se considera que algunos de los puntos clave más importantes son
Fig. 11-7. RET. Eritema persistente con telangiectasias.
aquellos relacionados con el aumento de la activación y la respuesta del sistema inmune, así como la desregulación vascular.8,9 Sin embargo, en la llamada “prerrosácea” o “rosácea temprana”, que se manifiesta con eritema transitorio o flushing sin ningún otro signo o síntoma, tales aspectos no están suficientemente estudiados.10
En todos los subtipos de rosácea los investigadores han encontrado una up regulation en los genes implicados en la vasorregulación e inflamación neurogénica.11 Las evidencias preliminares más promisorias con respecto a la patogenia de la inducción del eritema, la vasodilatación y las telangiectasias
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En la RET no existe ninguna alteración histológica que sea distintiva de esta forma de rosácea. Solo se observa un edema leve o moderado en la dermis superior. Lo más importante y característico es el aumento de tamaño de los capilares y vénulas dilatados en la dermis, que adoptan una disposición bizarra, con vasos angulados y pocas células endoteliales prominentes. En la mayoría de los casos, dentro del infundíbulo folicular se observa Demodex folliculorum aun en ausencia de pápulas y pústulas. A veces se
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Fig. 11-8. Eritema y telangiectasias por corticoesteroides tópicos. destaca espongiosis con exocitosis de linfocitos en la epidermis. Esta dermatitis espongiótica es común pero no específica de rosácea. Los vasos linfáticos permanecen relativamente normales, como lo demuestran estudios inmunohistoquímicos que expresan CD 31 pero no D2-40, que es un marcador de vasos linfáticos.12
Fig. 11-9. Eritema, descamación y lesiones papulosas por corticoesteroides tópicos.
El infiltrado inflamatorio en la RET está en todo el espesor de la dermis (superior, media e inferior) y es perivascular e intersticial. En las lesiones maculosas, sin edema clínico evidente, el infiltrado se localiza en la dermis superior y está compuesto por en un 70- 80% por CD3+ y entre 10 y 20% por linfocitos CD20+; hay muy pocos
Fig. 11-10. Eritema y lesiones papulosas por corticoesteroides tópicos.
histiocitos. Las células plasmáticas o mastocitos se ven en todas las formas de la rosácea y constituyen un detalle importante para el diagnóstico.4 El diagnóstico diferencial más importante para establecer es con el eritema emotivo, rubor, bochorno o blushing (fig. 11-11) (ver capítulo 2).
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Este tipo de eritema, más rosado, se distribuye en forma más homogénea. Además de la cara, se extiende al cuello, detrás de la orejas y el tórax; no es uniforme y a veces tiene en la última localización el aspecto de “manchones”. Este rubor es mediado por el sistema nervioso simpático y, en individuos
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Parte vación neurogénica de mastocitos y remodelación de metaloproteinasas de la matriz extracelular, lo que demuestra que el fotoenvejecimiento telangiectásico (FET) es una entidad clínicamente distinta de la RET, de la que se puede distinguir sobre bases clínicas, histológicas y por los hallazgos de expresión génica. Además, la RET es más frecuente en mujeres de edad mediana, mientras que el típico paciente con fotoenvejecimiento es por lo general hombre y de mayor edad.14
Fig. 11-11. Eritema emotivo (blushing). susceptibles, es un tipo de respuesta a situaciones emotivas o estresantes, que pueden afectar a individuos sanos o a pacientes con rosácea, pero los mecanismos fisiopatogénicos son diferentes a los del eritema de la rosácea.13 Otro diagnóstico diferencial muy importante es con el fotoenvejecimiento (figs. 11-12 y 11-13). Helfrich y col, en 2015, señalaron que el fotoenvejecimiento se caracteriza por un eritema más reducido y transitorio, con distribución lateral, y con telangiectasias; hay una menor acti-
En 2015 Wilkin afirmó que otro factor involucrado en el fotoenvejecimiento sería el daño actínico, que ya se había mencionado hace mucho tiempo.15,16 Refuerza esta hipótesis que, a pesar de la observación de Helfrich y col, en la RET los vasos dilatados no exhiben el mismo grado de daño del colágeno perivascular que en el FET. Esto no excluye que en los pacientes que sufren intensos episodios de flushing haya una importante contribución del daño actínico a la patogenia de la RET. Incluso podría ser coherente con una progresión de la RET a rosácea papulopustulosa por acumulación de fotodaño. También considera que otros estudios longitudinales podrían explorar un segundo grupo de pacientes que además de flushing intensos tiene características importantes de fotodaño.15
Fig. 11-12. Fotoenvejecimiento.
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En casos muy severos puede haber una descamación leve y apariencia de costras, lo cual no debe confundirse con dermatitis seborreica (figs. 11-23 y 11-24). En las áreas afectadas o en zonas cercanas suele apare-
Ana Kaminsky
121
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Rosácea papulopustulosa
En algunas pápulas puede verse una seropústula pequeña en la zona superior, lo que justifica el nombre de rosácea papulopustulosa (RPP) de esta forma clínica. Por lo general las primeras lesiones se localizan en las mejillas y, a medida que el cuadro evoluciona, se pueden extender a la frente, el mentón y la nariz (figs. 11-16 a 11-22). En raras ocasiones las lesiones pueden extenderse a otras zonas adyacentes o alejadas de la región facial. El GILER considera que esta última situación es tan particular, que justifica considerarla una forma distinta las clásicas –por su
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Fig. 11-14. RPP leve.
Fig. 11-15. RPP leve.
Fig. 11-16. RPP leve.
Fig. 11-17. RPP moderada.
Fig. 11-18. RPP moderada.
Fig. 11-19. RPP severa.
Fig. 11-20. RPP severa.
Fig. 11-21. RPP severa.
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Fig. 11-22. RPP severa. cer un edema localizado, que a veces persiste durante semanas e incluso meses (figs. 11-25 y 11-26). En casos excepcionales pueden observarse lesiones típicas de RET o RPP (fig. 11-27) en un lado de la cara y en particular en la mejilla, e incluso con edema y complicación ocular (fig. 11-28). Esta característica de unilateralidad fue descrita por primera vez en un estudio epidemiológico, publicado por Berg y Ledén en 1989, en 809 pacientes seleccionados con diversas manifestaciones cutáneas, un universo de 81 individuos con rosácea (14%) de los cuales 11 tenían lesiones unilaterales, 10 tenían RET y 1 presentaba RPP en un solo lado de la cara.3
Fig. 11-23. RPP severa y rinofima..
Fig. 11-26. RPP severa. Intenso edema
Fig. 11-24. RPP severa. Lesiones extrafaciales (cuello).
Fig. 11-25. RPP severa. Lesiones costrosas.
Fig. 11-27. RPP unilateral.
Fig. 11-28. RPP severa unilateral con complicación ocular.
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También se describió rosácea unilateral en pacientes con parálisis facial, hallazgo que algunos consideran una situación particular en una localización inmunocomprometida y se la denominó rosácea neurogénica.4,5 (ver capítulo 22). En 1989, Shelley y col. describieron un caso de “rosácea demodicótica unilateral” en un hombre de 36 años que presentaba placas eritematosas en la mejilla derecha, con flushing localizado asociado con pocas telangiectasias y lesiones pustulosas, de 4 años de evolución, con aspecto de rosácea de localización unilateral. El estudio histopatológico demostró gran cantidad de Demodex folliculorum. Este paciente se curó de sus lesiones con el tratamiento específico de la demodicidosis. Es importante tener en cuenta los aspectos clínicos de ambas entidades, para no confundir el diagnóstico.6
nófilos. En las lesiones hay un aumento de los mastocitos; sin embargo, estos no están relacionados con la severidad ni la duración de la enfermedad.7,8 Un interrogante pendiente es si las pústulas son de origen folicular o extrafolicular. Ellas involucran principalmente el folículo y el infiltrado es en general perifolicular, con neutrófilos muy
vinculados a la existencia, casi segura, de Demodex folliculorum, aunque se pueden ver abscesos extrafoliculares pequeños. A veces puede producirse la rotura del folículo, con un denso infiltrado como se observa en el acné. No hay elementos de retención como los quistes foliculares dérmicos.9 En las zonas adyacentes es frecuente ver espongiosis, exocitosis y foliculitis aguda.
La elastosis es un hallazgo histopatológico típico sin evidencia clínica. Hay pacientes que pueden presentar edema facial transitorio, localizado o difuso, acompañado por eritema y telangiectasias, que suele revertir con tratamiento. Raras veces se ve foliculitis por gramnegativos asociada a rosácea (figs. 11-29 y 11-30).
La sintomatología de la RPP es variable –leve picazón o molestias no bien definidas– y depende de cada individuo y su estado emocional. Hay que considerar el alto impacto psicosocial que ocasiona esta y cualquier otra enfermedad de localización facial. El estudio histopatológico muestra un infiltrado inflamatorio en la dermis superficial que se extiende a zonas más profundas, con numerosas células plasmáticas, neutrófilos y algunos eosi-
Fig. 11-29. RPP. Foliculitis por gramnegativos. 124
Fig. 11-30. RPP. Foliculitis por gramnegativos, eritema y edema..
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Algunos autores consideran que la enfermedad de Morbihan, caracterizada por un edema facial persistente y sólido, por el compromiso marcado de los vasos linfáticos, acompañado con eritema y a veces escasas pápulas, es una forma especial de rosácea.10,11 Al igual que otros autores, nosotros consideramos que la enfermedad de Morbihan no es una variante de rosácea sino una afección con características clínicas y evolutivas singulares.1,2 (ver capítulo 20).
Referencias
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La rosácea fimatosa (RF) ha sido definida como un edema persistente, no doloroso, del tejido de la nariz, el mentón, las orejas, la frente, las mejillas y los párpados. Se caracteriza por edema, a menudo asociado con eritema y a veces con otras manifestaciones de rosácea (pápulas, pústulas, y telangiectasias) y, ocasionalmente, también inflamación ocular.1 En la clasificación nosológica del Grupo Ibero-latinoamericano de Estudio de la Rosácea (GILER) esta forma clínica se denomina hiperplásica/
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Rosácea hiperplásica/fimatosa
Ana Kaminsky, María I. Herane fimatosa, debido la hiperplasia sebácea y al engrosamiento de la piel, ocasionado por el linfedema localizado, y por la fibrosis.2 Corresponde al subtipo III de la clasificación del ROSIE Rosacea International Expert Group (Grupo de Expertos Internacionales en Rosácea).(2011).3 Se caracteriza porque la piel tiene un mayor grosor y por formaciones hi-
pertróficas con aspecto nodular, por distorsión de los tejidos blandos, de color de la piel normal. Se debe diferenciar del edema, que en algunas circunstancias puede acompañar a formas clínicas severas. Las alteraciones vasculares y la inflamación no justifican el desarrollo de los fimas y la creencia de que el alcohol contribuye a su aparición, espe-
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cialmente en la nariz, no está apoyada por la evidencia (figs. 11-31 y 32). Crawford y col. describieron un fenotipo de rosácea que se parece a los fimas y lo denominaron “rosácea glandular”.4 Es más común en los hombres que tienen piel gruesa y abundantes glándulas sebáceas. Puede haber pápulas edematosas y pústulas de gran tamaño, así como lesiones nódulo-quísticas. Estas lesiones a menudo se agrupan en la zona central de la cara y en la más interna de las mejillas, pero pueden observarse en cualquier sitio en el que haya eritema.
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El compromiso fimatoso depende del área comprometida: nariz, mentón, orejas, frente, mejillas y párpados (tabla 11-2). Tabla 11-2. Fimas Rinofima
Nariz
Gnatofima
Mentón
Otofima
Orejas
Metofima
Frente
Zigofima
Pómulos y mejillas
Blefarofima
Párpados
RINOFIMA (Del griego rhinos = nariz y phyma = engrosamiento)
Fig. 11-33. Rinofima.
Fig. 11-31. Rinofima.
Fig. 11-32. Rinofima. Fig. 11-36. Rinofima. Vasos dilatados y telangiectasias.
Descrito por Hebra, en 1845, es la localización más frecuente y la más sencilla de reconocer. Es rara en negros africanos y en japoneses.5 El rinofima es considerado como el estadio más avanzado o final de la rosácea, aunque también puede presentarse de novo, como expresión de un daño actínico crónico (figs. 11-31a 11-43). En general se presenta en personas con historia de rosácea o afectadas por rosácea inflamatoria y con distintos grados de severidad. Puede comenzar en forma lenta casi simul-
Fig. 11-34. Rinofima.
Fig. 11-35. Rinofima. 126
Fig. 11-37. Rinofima. Vasos dilatados y telangiectasias.
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Fig. 11-39. Rinofima. Cuadro inusual (cortesía Dr. Eugenio Albín, Argentina).
Fig. 11-40. Rinofima. Cuadro inusual (cortesía Dra. Yolanda Ortiz, México).
Fig. 11-41. Rinofima. Lesiones papulopustulosas. táneamente o poco tiempo después del inicio de la rosácea con eritema, pápulas y pústulas.6 Mientras que la RET afecta predominantemente a las mujeres (70% de los casos), en más del 95% de los casos el rinofima aparece en hombres, en un rango 20:1. En otras localizaciones, donde la frecuencia entre hombres y mujeres es igual.6,7 La razón de la preponderancia en el sexo masculino se desconoce, pero al parecer puede estar vinculada a que los hombres tienen una piel más oleosa y mayor evidencia de hiperplasia sebácea.
Fig. 11-38. Rinofima.
Fig. 11-42. Rinofima. Lesiones papulopustulosas.
Fig. 11-43. Rinofima y rosácea ocular. Telangiectasias en la conjuntiva bulbar y palpebral. 127
Comienza en la porción distal de la nariz. El hecho más significativo y distintivo es el engrosamiento de la piel con superficie irregular, a veces con nódulos e hipertrofia por distorsión de los tejidos blandos, de color
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de la piel normal. Los poros se ven dilatados y agrandados; en las alas nasales puede aparecer vasodilatación y telangiectasias (ver figs 11-36 y 11-37). En estadios recientes puede haber lesiones papulopustulosas (ver figs 11-41 y 11-42) También puede asociarse a rosácea ocular (ver fig. 11-43). Cuando el rinofima se torna más evidente produce deformaciones que muchas veces confiere a la nariz un aspecto grotesco (ver figs. 11-35 y 11-38). Se debe diferenciar del edema, que en algunas circunstancias puede acompañar a otras formas clínicas severas.8 Según Powell, los rinofimas puede presentarse de distintas formas: glandular, angiomatosa, actínica, acneiforme, fibrosa y obstructiva.1 La forma glandular, que es la más común, por lo general se localiza en la piel de las alas nasales y en la porción distal del dorso de la nariz. Las aperturas foliculares aparecen grandes y se vuelven más prominentes aún antes de que aparezca el engrosamiento cutáneo. El color oscuro del sebo en los orificios foliculares, debido a mecanismos de oxidación, destaca más estos poros. Más adelante aparece un discreto edema en la región de la punta de la nariz, con aspecto de “piel de naranja” y, en forma progresiva, muescas profundas del tejido circundante alrededor de los poros, en el tercio distal de la nariz, que a menudo
ocasionan asimetría y hacen más notoria la apariencia anormal de la nariz. En etapas posteriores hay crecimientos nodulares de la nariz, que pueden extenderse hasta el surco nasogeniano y distorsionarla por completo. Estos pacientes a menudo perciben un olor desagradable, quizá ocasionado por un aumento de la secreción sebácea en los sobrecrecimientos de tejido. A veces, entre estas áreas deformadas se desarrollan fisuras profundas que suelen contaminarse con bacterias u hongos. La dermatitis seborreica que a veces acompaña al rinofima glandular también puede contribuir al crecimiento de poblaciones de levaduras, lo que además del impacto cosmético agrega eritema y descamación. La forma angiomatosa generalmente es un hallazgo aislado, en especial en pacientes con RET o RPP. Es más común en individuos de piel tipo 1 o 2 de Fitzpatrick, sensibles al sol. El primer hallazgo son los pequeños vasos en el ala nasal, con el tiempo crecen, se notan más marcados y contribuyen al enrojecimiento de la nariz. Algunas veces la rosácea angiomatosa adopta un color violáceo característico. El edema nasal en esta forma es menor que el de la rosácea glandular y por lo general no hay distorsión en la forma de la nariz. Vulgarmente se la llama “nariz de borracho” o, en inglés, “brandy nose”.
La actínica se caracteriza por hiperplasia sebácea, de coloración amarillenta y superficie irregular de la piel nasal. Es más frecuente en personas de mayor edad. Se acompaña de comedones actínicos y piel coriácea (“nariz de papa”). Rara vez la zona afectada aumenta su tamaño. La acneiforme es más común en pacientes de sexo masculino de mayor edad que padecen acné vulgaris de larga data. Presentan piel grasa, comedones, quistes y cicatrices en la piel circundante. La fibrosa se presenta con hiperplasia difusa del tejido conectivo, lo que da una textura firme a la nariz crecida. La obstructiva no es un rinofima verdadero. Se desarrolla en individuos que usan lentes que causan depresiones profundas y posiblemente obstrucción linfática. El estudio histológico de estas lesiones revela mucina. Desde el punto vista histológico otros autores reconocen solo cuatro tipos de rinofimas: 1) glandular, con aumento de la secreción de sebo; 2) fibroso, con predominio de tejido conectivo; 3) fibroangiomatoso, con edema y telangiectasias venosas, y 4) actínico, con masas nodulares de tejido elástico.9,10
128
Estos diferentes tipos de rinofima estarían relacionados con las características clínicas, ya que en algunos pacientes hay lesiones papulopustulosas y, en consecuencia, inflamación severa en la dermis. En otros, la piel de color amarillento es una clara evidencia de elastosis actínica sin signos de inflamación. El diagnóstico diferencial de rinofima incluye el lupus pernio, la sarcoidosis el carcinoma basocelular/espinocelular, el linfoma, el angiosarcoma, la acrocianosis, y el lupus eritematoso discoide, entre otros. Histopatología del rinofima La histología muestra epidermis y dermis anormalmente engrosadas, con aumento del volumen de las glándulas sebáceas, dilatación del infundíbulo folicular relleno con queratina, restos eosinofílicos y fibrosis. A menudo hay también microorganismos, en especial Demodex folliculorum. La dilatación del infundíbulo está asociada con la formación de quistes epidérmicos, que pueden romperse e inducir inflamación. Los cambios inflamatorios son leves o están ausentes, a menos que haya una infección secundaria o, en forma simultánea, elementos inflamatorios de una RPP. La inflamación está siempre presente, aunque en mucho menor me-
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dida que en la RPP. El infiltrado está constituido en su mayor parte por linfocitos y neutrófilos alrededor de los infundíbulos agrandados. Puede haber pequeños granulomas, pero solo cuando hay grados avanzados de inflamación con rotura folicular.9,11 Los vasos telangiectásicos son más notorios en rinofimas angiomatosos. En algunos paciente la histopatología muestra fibrosis marcada en la dermis reticular y superficial, mientras que otros, en especial en formas obstructivas, se observa mucina en la dermis. Los hallazgos más característicos se ven en la dermis media y profunda. En estas zonas hay múltiples agregados de hiperplasia de glándulas sebáceas en una distribución asimétrica y con morfología normal, semejante a lo que se ve en adenomas sebáceos o áreas aisladas de hiperplasia sebácea. Hay sobrecrecimiento de tejido conectivo y tractos fibrosos a través de la dermis, algunos de los cuales corresponden a fisuras que se ven en clínica entre los sobrecrecimientos nodulares. En casos de rinofima secundario a daño actínico se ve elastosis solar marcada.1 Por estudios con inmunohistoquímica se demostró un aumento de la producción local de factor de transformación b (TGF b) y su receptor.12 De los varios tipos de TGF, solo el subtipo b 1 es el que induce fibrosis y en el rinofima
está aumentado.13 La causa de la anormalidad en la expresión de este factor de transformación se desconoce. Por otro lado, en individuos susceptibles es lógico pensar que las anormalidades vasculares persistentes y la inflamación de la rosácea puedan llevar a fibrosis y engrosamiento de la piel.6,11 Gnatofima (del griego gnathos = mandíbula y phyma = engrosamiento). Es muy raro. Aparece como un engrosamiento de la piel del mentón, del mismo color que esta o más rojizo. Ocupa la parte central y se esfuma al llegar a las zonas laterales, aunque a veces puede ser irregular. Puede haber telangiectasias, lesiones papulosas o papulopustulosas (fig. 11-44). Se describen casos excepcionales de gnatofima sin otra lesión de rosácea.14,15 Otofima (del griego otos = oído y phyma = engrosamiento). Es el engrosamiento de la parte inferior del hélix y de los lóbulos de la oreja, que en general es bilateral (figs. 11-45 a 1147). En los lóbulos, la superficie es más uniforme y el color puede ser el de la piel normal o rojizo. Cuando se acompaña con RPP severa, puede haber edema de la zona circundante; pero a menudo suele pasar inadvertido. En general, es raro observar otras lesiones clínicas. Carlson y col. describieron un caso con linfedema intenso asociado con Demodex folliculorum, que afectaba un solo pabellón y cuya
Fig. 11-44. Gnatofima con lesiones papulopustulosas.
Fig. 11-45. Otofima.
Fig. 11-46. Otofima. histología demostró rosácea con linfedema intenso.16 También se menciona la disminución de la audición y hasta sordera en fimas que comprometen el conducto auditivo externo.17 Metofima (del griego metopon = frente y phyma = engrosamiento). Con idénticas manifestaciones clínicas que los otros fimas, ocupa la zona central de la frente y a veces toma un aspecto acolchonado. Suele acompañarse de edema facial,
129
Fig. 11-47. Otofima. cuando la rosácea y el edema se extienden a las zonas de las mejillas más cercanas al centro de la cara y al área periocular. Puede coexistir con otras lesiones clínicas de rosácea18 (figs. 11-48 y 11-49).
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Fig. 11-48. Metofima, blefarofima y rinofima.
Fig. 11-49. Metofima y blefarofima.
Zigofima. (gr. zygoma = pómulo; phyma = engrosamiento). Se observa en pómulos y mejillas, con piel engrosada, edematosa y, con frecuencia, pápulas y pústulas 19 (fig. 11-50). Blefarofima. (gr. blepharon = párpado; phyma = engrosamiento). Son las lesiones fimatosas en los párpados, con intenso edema bilateral20 (fig. 11-51). Por lo general acompañan a la RPP severa o a la rosácea ocular, y persisten incluso después de haber mejorado el cuadro inflamatorio. Se describen algunos casos de síndrome de MelkerssonRosenthal asociado a edema palpebral, por lo cual se debe ser muy cuidadoso en el diagnóstico de rosácea.8
Fig. 11-50. Zigofima y rinofima.
Fig. 11-51. Blefarofima. 130
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Se han informado pocos casos de asociación de distintas localizaciones de fimas en un mismo paciente; por ejemplo, otofima y rinofima, otofima y zigofima, otofima y gnatofima.19, 21,22 Nosotros hemos registrado asociaciones de metofima, blefarofima y rinofima, metofima y blefarofima, y zigofima y rinofima (ver figs. 11-48 a 11-50). El diagnóstico diferencial de los fimas depende la localización. En los casos de rinofima, las afecciones a considerar son lupus pernio, sarcoidosis, carcinoma basocelular y espinocelular, linfoma, angiosarcoma, acrocianosis y lupus eritematoso discoide. En las otras formas de fimas, en general raras, se debe considerar si son la única manifestación o si están asociados a otros signos de rosácea, lo cual facilita el diagnóstico.
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La rosácea puede manifestar compromiso ocular en un 58 a 72% de los casos, de los cuales un tercio presenta compromiso corneano, con riesgo de secuelas visuales importantes.1 Estos cuadros suelen subdiagnosticarse, ya que el 90% de los casos presentan síntomas sutiles y signos inespecíficos, asociados con cambios cutáneos o no. Es muy importante recordar que, aproximadamente, en el 20% de los casos los signos oculares pueden preceder al compromiso cutáneo.2 Con mucha frecuencia los pacientes no mencionan en forma espontánea los síntomas oculares al dermatólogo, ni los síntomas cutáneos al oftalmólogo. Es necesario que los médicos dermatólogos y oftalmólogos trabajen en conjunto, derivando los pacientes antes de presentar cuadros severos tanto en la piel como oculares. EPIDEMIOLOGÍA Según el último estudio epidemiológico, realizado en el Reino Unido, la incidencia de casos diagnosticados por el médico generalista fue de 1,65/1.000 personas al año.3 Se calcula que en Estados Unidos la rosácea afecta a más 16 millones de personas y Suecia informa una prevalencia del 10% de la población.4 El diagnóstico suele ser más frecuente en mujeres de mediana edad, tez clara, ojos celestes
Rosácea ocular
Javier F. Casiraghi, Adriana Tytiun, M. Cecilia Marini y cabello rubio, que en fototipos clase V y VI. Los signos fimatosos (rinofima) suelen verse con mayor frecuencia en hombres desde la mediana edad. La rosácea ocular (RO) tiene una incidencia del 6 al 72%,1 según la fuente (en trabajos oftalmológicos, el porcentaje hallado es mayor). Afecta a ambos géneros por igual1 y a todos los grupos etarios, incluso niños. Lo habitual es que la mayor prevalencia se dé entre los 30 a los 60 años.3 No hay diferencias entre etnias. No obstante, hay que tener en cuenta que muchas veces el pigmento de la tez oscura puede dificultar el diagnóstico.5 ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA Se considera que la rosácea es un proceso inflamatorio crónico de causa desconocida. Se ha descrito historia familiar en un 15 a 40% de los pacientes.6 Se la asocia principalmente con tres antígenos HLA (HLA-DRB1, HLA-DQB1, HLA-DQAA1).7 Dentro de la patogenia se investigan las siguientes líneas: disfunción de la respuesta inmune, reacción inflamatoria a microorganismos, factores ambientales, infección por Demodex, anormalidades neurovasculares y cambios en el colágeno (ver capítulo 9).
En lágrimas de pacientes con rosácea diversos estudios han hallado mayor concentración de IL-1 alfa y beta, gelatinasas B metaloproteinasas (MMP-9) y colagenasas (MMP-8). Entre los factores que sostienen la teoría inflamatoria, se encuentra la respuesta terapéutica a los derivados de la tetraciclinas (doxiciclina), tanto en su forma ocular como cutánea, mediante el descenso de MMP-8 y MMP-9.8,9 En las células epiteliales de la conjuntiva de pacientes con rosácea, otros autores encontraron niveles elevados de factor de necrosis tumoral (TNF- a), como también sobreexpresión de moléculas intracelulares de adhesión celular (ICAM-1) y marcadores inflamatorios HLA-DR.10,11 Los estímulos ambientales externos (exposición solar, calor, estrés, alcohol, comidas condimentadas y picantes, ejercicio, baños o bebidas calientes), se han descrito como disparadores de las exacerbaciones de la enfermedad, al desencadenar la activación del sistema proinflamatorio y la respuesta inmune innata, con la consiguiente liberación de citoquinas y expresión de ciertas moléculas antimicrobianas a nivel de la piel.11,12
132
Dentro de las citoquinas, la catelicidina, un péptido antimicrobiano vasoactivo y proinflamatorio, se ha encontrado en mayor concentración en pacientes con diagnóstico de rosácea. Es regulada por la calicreína 5 (KLK5), cuya concentración también se encuentra anormalmente elevada en este grupo de pacientes.11,12 Por otro lado, en la epidermis de pacientes con rosácea se ha identificado mayor expresión de receptores toll-like 2 (TLR-2), lo que explicaría la respuesta exacerbada a los estímulos. La potenciación de la actividad TLR-2 de los queratinocitos llevaría a una mayor producción de catelicidina y proteasas KLK5.10,11 Esta teoría coincide con la buena respuesta terapéutica a las tetraciclinas, inhibidor de varias metaloproteinasas y de proteasas activadoras de las catelicidinas.12 La vasodilatación, responsable de los enrojecimientos abruptos, sería desencadenada por la una pérdida de la homeostasis neurovascular local. Aparentemente, la up regulation de genes involucrados en la vasorregulación y en la respuesta neurogénica inflamatoria provocaría un desequilibrio entre los mediadores y los receptores.13,14 Se ha demostrado un mayor número y tamaño de los vasos sanguíneos a nivel facial en comparación con el resto del cuerpo, lo que da como resul-
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tado un mayor flujo sanguíneo local. Esta teoría es avalada por la respuesta obtenida ante la aplicación local de antagonistas alfaadrenérgicos.11,15 Hay evidencias de un aumento en la expresión de factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) mediado por catelicidinas. Aunque no se ha demostrado que los factores psicológicos sean de gran importancia, se produce vasodilatación de origen nervioso o emocional, que algunos consideran una angioneurosis. Algunos autores postulan la existencia de microorganismos como causa exacerbante o desencadenante de cuadros de rosácea; entre ellos, Helicobacter pylori, Demodex folliculorum, D brevis y Staphylococcus epidermidis.16-18 Hay una asociación importante entre la rosácea y Demodex, un parásito común encontrado en los folículos del cabello y las pestañas, asociado a las glándulas sebáceas y a las glándulas de Meibomio. Los niveles de colonización han sido superiores en estos pacientes, principalmente por la especie folliculorum, y sugieren un papel importante en la reagudización de ciertos subtipos, principalmente RPP. En estos pacientes la inflamación palpebral crónica, generada por este parásito, es mayor. Existe una teoría de comensalismo en Demodex por Bacillus oleronius.17 Anticuerpos específicos
contra este microorganismo podrían alterar la síntesis de la enzima responsable de metabolizar el acetaldehído. El flushing característico de la rosácea podría deberse a la mala metabolización del acetaldehído, que es responsable, a su vez, de vasodilatación.19 Por último, en este cuadro se informaron niveles inferiores de proteínas antimicrobianas, como la fosfolipasa AII.20 CLASIFICACIÓN En 2002, el comité de expertos de la Sociedad Americana de Rosácea público el sistema de clasificación actual,31 Basado en los siguientes criterios diagnósticos: Signos primarios: enrojecimiento (eritema transitorio), eritema no transitorio, pápulas y pústulas, telangiectasias. Signos secundarios: sensación de ardor o picazón, elevación de plaquetas, sequedad facial axial, edema facial, manifestaciones oculares, cambios fimatosos, manifestaciones periféricas. Es un indicador de rosácea la presencia de uno o más signos primarios con una distribución facial. Los signos secundarios pueden estar presentes o no. Además, se definieron cuatro subtipos: eritematotelangiec-
tásica (RET), papulopustulosa (RPP), fimatosa y ocular (RO), más una variante granulomatosa. Según la Sociedad Americana de Rosácea, el diagnóstico de RO se basa en la observación de uno o más de los siguientes signos y síntomas: Ojos de aspecto acuoso o rojos (hiperemia conjuntival interpalpebral). Sensación de cuerpo extraño, ardor, picazón, sequedad, fotofobia, y telangiectasias en la conjuntiva, la esclera, y el borde palpebral o periocular. Blefaritis, conjuntivitis recurrente, orzuelos/chalaziones a repetición, epiescleritis, iritis o disminución de la agudeza visual por compromiso corneano (queratitis/úlceras). En el 2004, el mismo comité publicó el sistema de graduación según severidad, donde los signos primarios se graduaron del 0 al 3 –ausente, leve, moderado y severo, respectivamente)– y los signos secundarios como ausentes o presentes.32 Se ha sugerido la siguiente clasificación: Grado 1 o leve: signos y síntomas que afectan solo el borde palpebral y las glándulas de Meibomio.
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Grado 2 o moderado: signos y síntomas que afectan la conjuntiva superficial, la conjuntiva tarsal y la película lagrimal. Grado 3 o severo: signos y síntomas que no responden al tratamiento del párpado ni de la superficie ocular, epiescleritis, escleritis y compromiso corneano con afectación de la agudeza visual. CLÍNICA La sintomatología es progresiva en el tiempo, con ciclos de exacerbaciones y remisiones. Los pacientes suelen consultar por sensación de cuerpo extraño, lagrimeo, ojos rojos, ardor, picazón o fotofobia. En casos de mayor gravedad, la consulta es por agudeza visual, debido al compromiso corneano. El compromiso ocular suele ser bilateral y con signos inespecíficos. La severidad del cuadro no suele relacionarse con la del cuadro cutáneo.1,33 Ante la presencia de telangiectasias (fig. 11-52) siempre hay que sospechar RO, ya que no hay RO sin telangiectasias. Las telangiectasias son el signo cardinal en la RO; incluso podría haber una relación entre el grado de afección ocular y la severidad de estas. En el examen físico hay que seguir un orden “de afuera hacia adentro”.
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Fig. 11-52. Telangiectasias en borde libre de parpado inferior. Primero observar las características faciales (fig. 11-53) en busca de eritema, pápulas o pústulas. Las blefaritis anteriores (fig. 11-54) y la disfunción de las glándulas de Meibomio (fig. 11-55) (blefaritis posteriores) son los cuadros oculares más frecuentes en pacientes con rosácea.1,23 En el examen oftalmológico se pueden observar telangiectasias a nivel del borde palpebral, incluso en pacientes asintomáticos. En pacientes sintomáticos los hallazgos suelen ser más evidentes.
Las glándulas de Meibomio suelen estar rodeadas por telangiectasias palpebrales. Las glándulas se observan dilatadas, obstruidas o desplazadas (fig. 11-56) según el grado de afección. El meibum sufre cambios cualitativos en su aspecto (fig. 11-57), así como cambios cuantitativos: un exceso de producción que puede generar espuma por saponificación, visible en el borde palpebral (fig. 11-58). Todas estas modificaciones en las glándulas pueden generar su oclusión y su atrofia. En algunos pacien-
Fig. 11-53. Lesiones centrofaciales con respeto del área periocular (cortesía Dra. Ana Kaminsky). tes se puede observar el desplazamiento de la línea de Marks (fig. 11-59) por delante de los orificios glandulares, lo que va a empeorar este cuadro. Son frecuentes los episodios recurrentes de chalazión/orzuelos (fig. 11- 60).
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La disfunción de las glándulas de Meibomio es la causa más frecuente de ojo seco evaporativo por inestabilidad de la película lagrimal. En la mayoría de los pacientes con rosácea se ha evidenciado disminución del tiempo de rotura lagrimal (BUT: break
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Fig. 11-54. Blefaritis anterior: A. depósitos en collaretes; B. Envainamiento de pestañas.
Fig. 11-56. DGM obstructiva. Cambios cualitativos de la estructura de las glándulas de Meibomio, con obstrucción glandular.
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Fig. 11-55. A. Disfunción de glándulas de Meibomio asociadas a telangiectasias en el borde palpebral superior. B. Cambios cualitativos del sebo meibomiano, con pérdida de transparencia y aumento de consistencia. up time) (fig. 11-61). También se ha encontrado ojo seco con disminución del test de Schirmer (fig. 11-62) en el 56-62,5% de los casos, lo que expresa una disminución asociada de la producción acuosa.24,25 Es fundamental tener en cuenta que no hay relación entre el grado de meibomitis y los signos y síntomas.
Suelen desarrollarse conjuntivitis crónicas (fig. 11-63) con hiperemia interpalpebral acentuada, generalmente asociada a reacción papilar tarsal. Es frecuente encontrar cicatrices tarsales en los párpados inferiores y superiores (fig. 11-64)1,23 (diagnóstico diferencial obligatorio con penfigoide cicatrizal o tracoma, según el área geográfica). En algunos casos, la reac-
Fig. 11-57. DGM. Meibum espeso. Cambios cualitativos en la secreción meibomiana, con aumento de su consistencia y perdida de transparencia.
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Fig. 11-58. Lágrima espumosa. En la disfunción de las glándulas de Meibomio puede observarse espuma en el borde palpebral, como resultado del efecto de saponificación de las grasas.
Fig. 11-59. Desplazamiento de la Línea de Marx. Cambios cualitativos y cuantitativos de las glándulas de Meibomio.
Fig. 11-61. Test de tiempo de rotura lagrimal con tinción de fluoresceína (BUT). Evalúa la estabilidad de la película lagrimal secundaria a su componente lipídico. Tras la instilación de solución de fluoresceína 2%, se mide en segundos el tiempo en que aparecen los primeros puntos de rotura de la película lagrimal. Valor normal relativo >7 segundos. Fig. 11-60. A. Chalazión en el tercio externo de párpado inferior, observado desde la piel, y B. otro en el tercio interno observado desde la conjuntiva tarsal. 136
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Fig. 11-62. Test de Schirmer. Evalúa el componente acuoso de la película lagrimal. Se colocan tiras reactivas milimetradas en el canto externo. Se mide cuánto se humedeció la cinta a los 5 minutos. Sin anestesia, el valor normal debería ser > 10 milímetros.
Fig. 11-63. Conjuntivitis crónica asociada a DGM. Hiperemia conjuntival asociada a DGM y telangiectasias.
ción cicatrizal es tal que puede derivar en simbléfaron posquirúrgico.
observa neovascularización periférica asociada a infiltrados asépticos subepiteliales en el sector de avance (fig. 11-66). Sin tratamiento, el estroma central puede verse involucrado con aparición de úlceras (fig. 11-67) e incluso perforación ocular (fig. 11-68).
El compromiso corneano se observa en, aproximadamente, un 33% de los casos.1 El cuadro inicial típico suele ser una queratitis punctata en el tercio inferior de la córnea (fig. 1165).23 En estadios más avanzados se
Se han descrito defectos epiteliales recurrentes, úlceras seudodendríticas, seudoqueratocono y queratitis infecciosas secundarias. La agudeza visual puede estar comprometida por la irregularidad corneana o cicatrizal
generada por cualquiera de los cuadros mencionados. En pacientes con el cuadro en remisión pueden observarse vasos fantasmas estromales (fig. 11-69). Merece destacarse que ante el hallazgo de cuadros corneales inexplicables, como leucomas, neovasos o vasos fantasmas, hay que pensar en patología asociada de piel. Se han informado casos de iritis, escleritis (fig. 11-70) y epiescleritis (fig. 11-71),1 como también perforación escleral espontánea.
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Fig. 11-64. Cicatrización en el tarso superior, evidenciable mediante la eversión palpebral. DIAGNÓSTICO El diagnóstico es principalmente clínico. Los signos oculares son inespecíficos y, por lo tanto, compartidos con varias entidades, razón por la cual corresponde la sospecha y la búsqueda. No se dispone de un test diagnóstico para la rosácea (cutánea u ocular). Tampoco hay marcadores histológicos ni serológicos. Se están
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Fig. 11-65. Queratitis punctata inferior. Defecto del epitelio corneano puntiforme con predominio inferior.
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Fig. 11-66. A. Neovascularizaciรณn completa. B. Neovascularizaciรณn y leucoma en eje visual. C. Neovascularizaciรณn en hora 7. D. Neovascularizaciรณn y leucomas corneanos.
Fig. 11-67. ร lcera corneana central. 138
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Fig. 11-68. Perforación corneana. A. Melting corneano. B. Perforación corneana espontánea. C. Melting corneano con riesgo de perforación.
Fig. 11-69. Vasos fantasmas. Se pueden observar eritrocitos y vasos exangües.
Fig. 11-70. Neovascularización asociada a escleritis. 139
Fig. 11-71. Epiescleritis. Inflamación de vasos epiesclerales.
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investigando biomarcadores relacionados con el perfil de glucanos de la lágrima y la saliva. En las lágrimas de los pacientes se demostró la existencia de oligosacáridos (O-linked) en abundancia.26 Diagnóstico pediátrico Los signos clínicos en niños son similares a los de los adultos, aunque es muy frecuente la falta de compromiso cutáneo. Por tal motivo, las manifestaciones oculares tienen un papel fundamental.27 Aproximadamente en un 55% de los casos el compromiso ocular precede al cutáneo. Un signo indirecto en niños, ante historia familiar positiva de rosácea y defectos refractivos corregidos, es la aparición de orzuelos o chalazión a repetición.
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Diagnósticos diferenciales UU Blefaroconjuntivitis seborreicas y estafilocócicas puras. UU Carcinoma de glándulas sebáceas (sospecharlo en pacientes mayores con lesión palpebral crónica) (fig. 11-72). UU Penfigoide ocular cicatrizal (fig. 1173). UU Acné juvenil. UU Dermatitis acneiforme. UU Lupus eritematoso UU Síndrome carcinoide e insuficiencia de la válvula mitral, que causan eritema y telangiectasias.
TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento es disminuir el proceso inflamatorio y el posible desarrollo de fibrosis irreversible, con la consiguiente morbilidad ocular. La rosácea ocular, así como todas las patologías de la superficie ocular, tienen un gran impacto en la calidad de vida de la población, llegando incluso a imposibilitar actividades diarias. Es fundamental el manejo interdisciplinario, ya que sin el manejo adecuado del cuadro cutáneo no suelen obtenerse buenos resultados en los cuadros oculares. El tratamiento incluye cuidados generales e higiene, tratamientos tópicos y, como pilar fundamental, el uso de derivados de tetraciclinas orales en los casos que así lo requieran.
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Cuidados generales Identificar y evitar factores desencadenantes individuales (comidas picantes, bebidas alcohólicas, exposición solar o fuentes de calor, como hornos y estufas). Fotoprotección: uso diario de protección solar (SPF 30). Este punto debe acentuarse si el paciente se encuentra en tratamiento con tetraciclinas orales (fotosensibilidad). Cuidados palpebrales básicos: compresas tibias (húmedas o secas), expresión de las glándulas de Meibomio, limpieza mecánica de las pestañas con champú neutro y uso de lubricantes (colirios y en gel).1,23 Algunos autores sugieren el uso de agua hervida sin agregar jabones, ya que podrían exa-
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Fig. 11-72. Carcinoma de glándulas sebáceas. A. Carcinoma sebáceo en el parpado superior del ojo izquierdo. B. Vista lateral externa. C. Vista desde la conjuntiva tarsal con eversión del párpado (Cortesía Dra. Alejandra Billagra). 140
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cerbar el cuadro. El cuidado palpebral y la higiene están a cargo del paciente.
sistentes y su toxicidad, por lo que se sugieren ciclos cortos.
Estas indicaciones deben ser personalizadas, ya que no surten el mismo efecto en todos los pacientes.
Debido a que este grupo de pacientes presenta ojo seco en forma simultánea, es fundamental asociar su tratamiento. En ojos secos con cambios corneanos o palpebrales, asociados a rosácea, la ciclosporina tópica 0,05% –que incrementa la producción acuosa y posee un efecto antiinflamatorio– es más efectivo que los lubricantes solos.23,30 La dosis es de dos veces por día como mínimo y un ideal de cuatro veces por día, por lo menos durante cuatro meses.
Si bien debemos enfatizar la necesidad de efectuar controles oftalmológicos regulares, el paciente debe aprender de su patología y comprender el cuadro, ya que no es una enfermedad curable sino manejable. La higiene palpebral es importante para reducir los procesos inflamatorios. Las compresas y la limpieza mecánica permiten remover las costras, detritos o secreciones seborreicas del borde palpebral. Por otro lado, la liberación mediante calor del meibum, de las glándulas de Meibomio, aumenta la capa lipídica y la estabilidad de la película lagrimal disminuyendo su evaporación.28 Lubricantes: los cambios en la superficie ocular, como la sequedad, generan un estrés tisular que desencadena la liberación de sustancias proinflamatorias, como IL-1 y MMP-9. El uso de lubricantes podría prevenir este tipo de reacción y, de esta forma, aumentar la depuración de esos mediadores. Tratamiento local Para los pacientes con cuadros moderados o que continúan sintomáticos a pesar de la higiene se dispone
No se ha hallado aumento de la ciclosporinemia en casos de tratamiento crónico. Fig. 11-73. Penfigoide ocular cicatrizal. Puentes conjuntivales: adherencias entre las conjuntivas bulbar y tarsal. de las siguientes opciones, dependiendo del cuadro clínico:
2. Sumar un emoliente para la higiene matutina.
Algunos autores prefieren azitromicina 1% o eritromicina 1%. Otros se inclinan por ciprofloxacina, polimixina B o ácido fusídico. También pueden utilizarse en asociación con corticoides. Para el tratamiento de la blefaritis asociada a rosácea se ha descrito el uso de metronidazol en gel, aunque su eficacia se relaciona en mayor medida a su efecto antiinflamatorio que a su acción antibiótica.29
3. Forzar de manera indirecta la higiene matutina.
Una preocupación a tener en cuenta es la posible selección de cepas re-
Complementar con antibiótico la higiene mecánica en el borde palpebral por las noches, con el objetivo de: 1. Reducir la colonización bacteriana.
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En pacientes con rosácea, la ciclosporina tópica –comparada con el lubricante solo– prolonga el tiempo de rotura lagrimal (BUT), aumenta el test de Schirmer y mejora la tinción corneana.31 Para el manejo de la inflamación inicial pueden utilizarse ciclos cortos de corticoides tópicos suaves en colirio (loteprednol 0,2%, 0,5% o fluorometolona 0,1%). Se administra una gota cuatro veces al día, con descenso progresivo durante no más de cuatro semanas. A veces es conveniente comenzar en forma conjunta la ciclosporina y los corticoides, para luego dejar solo la ciclosporina.
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En los casos severos de iritis, escleritis o compromiso corneano, suele ser necesaria la utilización de corticoides tópicos e inmunomoduladores (ciclosporina, tacrolimus). 30,32 En casos seleccionados de neovascularización corneana, el bevacizumab tópico fue una buena opción.33 Tratamiento sistémico En pacientes con rosácea moderada o severa es necesario el tratamiento sistémico. El fundamento se basa en el efecto antiinflamatorio de ciertos fármacos, principalmente mediante la inhibición de las metaloproteinasas.8,34-38
Los fármacos de uso habitual son tetraciclina, doxiciclina y minociclina. Las dosis utilizadas suelen ser empíricas. Están contraindicados en niños, mujeres embarazadas, insuficiencia renal e insuficiencia hepática, así como en pacientes alérgicos. No hay que ingerirlos con lácteos, para mejorar su absorción, y evitar la exposición solar durante su uso por la fotosensibilidad (aparición de manchas en la piel). Tetraciclina: se indican 500 mg cada 12h por 2 a 3 semanas y luego descenso progresivo según respuesta clínica.
4. Alterar la secreción de sebom meibomiano.
Doxicilina: posee menos efectos adversos que la primera línea de tetraciclinas. Se sugieren 100 mg una o dos veces al día por 6 a 12 semanas. Muchas veces el cuadro reaparece con la suspensión de la medicación, por lo que se requiere terapia de mantenimiento en dosis bajas (50 mg/ día). Los tratamientos prolongados pueden generar intolerancia gastrointestinal por disbacteriosis. Los principales efectos adversos son intolerancia gastrointestinal, prurito, urticaria y lesiones en la piel.38,39
5. Inmunomodular a nivel de quimiotaxis y de producción de citoquinas.
En caso de pacientes quirúrgicos es conveniente la administración desde 5 días antes, hasta terminar el po-
Las tetraciclinas son el pilar del tratamiento, por su capacidad de: 1. disminuir la expresión de metaloproteinasas (MMP8 y MMP9) a nivel del epitelio corneano. 2. Inhibir la producción de lipasas por parte de Staphylococcus. 3. Disminuir la flora bacteriana.
soperatorio inmediato, ya que el estrés prequirúrgico puede exacerbar el cuadro, con riesgo de aumento de la inflamación o la infección asociada. En estos casos se recomienda utilizar 100 mg/día. La formulación de doxiciclina 40 mg contiene 30 mg de liberación inmediata y 10 mg de liberación lenta. Es la primera tetraciclina aprobada por la FDA para el tratamiento y mantenimiento de la rosácea cutánea.40 Se ha demostrado una mejoría significativa de la rosácea ocular con la administración una vez al día, sin que hubiera rebotes al suspender el tratamiento y con menos efectos adversos.41 Se sugiere la ingestión en ayunas y con abundante líquido. No se conoce el perfil de tolerancia asociado con tratamientos que superan los nueve meses. Minociclina: en pacientes con disfunción moderada de las glándulas de Meibomio, este fármaco produjo un descenso de los niveles de citoquinas proinflamatorias en la película lagrimal, lo que acarreó una mejoría de los signos y síntomas. La dosis es de 50 mg/día durante dos semanas y luego 100 mg/día durante tres meses.42 La minociclina parece tener mayor efecto sobre la flora palpebral35 y la inhibición de lipasas.36
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Al parecer es mejor tolerada que la doxiciclina; sin embargo, algunos autores prefieren esta última. Dentro de los efectos adversos se informan intolerancia gastrointestinal, síndromes autoinmunes,87 pigmentación escleral y alteración de la coloración dental.43 Azitromicina: este fármaco, que pertenece al grupo de los macrólidos, mejora los síntomas de los cuadros oculares, por lo que es una buena opción ante la intolerancia a otros. Bakan y col.91 propone 500 mg/día, tres días consecutivos semanales durante cuatro semanas. La azitromicina es una opción válida en casos de intolerancia a las tetraciclinas y también en niños. Otra dosificación es 1 gramo/día, un día por semana durante cinco semanas.44,45 Eritromicina: puede utilizarse en casos de embarazo y en pacientes pediátricos en los cuales las tetraciclinas están contraindicadas. Suplemento dietético El consumo por períodos prolongados de ácidos grasos omega 3 mejora la calidad de la secreción de las glándulas de Meibomio, gracias a un efecto antiinflamatorio.5b Por el contrario, el omega 6 posee un efecto proinflamatorio.46
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La recomendación actual de consumo es de 4:1 (omega3/omega6) como la dieta mediterránea. Las fuentes naturales de omega 3 son el pescado de agua fría, el aceite de lino y las semillas de chía molidas. El aceite de lino (100 mg/día) supera al aceite de oliva en la mejoría del índice de enfermedad de la superficie ocular (OSDI: Ocular Surface Disease Index) en pacientes con blefaritis y disfunción de glándulas de Meibomio.47. La mayoría de las formulaciones de omega 3 contienen ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico en cápsulas de 1.000 mg. Sin embargo, la fórmula ideal aún no se ha desarrollado.
Tratamientos quirúrgicos Generalmente se utilizan en el manejo de las complicaciones. Los tapones lagrimales (punctum plug) pueden ser útiles para el manejo del ojo seco moderado, siempre que el ojo ya esté desinflamado. Si fuera necesario, primero se realizará un tratamiento completo durante tres meses y luego se podrán incluir los puntos lagrimales. No deben colocarse en casos de inflamación ocular, pues se retarda el turnover de los mediadores de la inflamación, lo que empeora el cuadro. En casos de disfunción de las glándulas de Meibomio, con engrosamiento palpebral y obstrucción, la
Fig. 11-74. Recubrimiento conjuntival parcial desde cuadrantes superiores.
terapia termodinámica con punción de las glándulas asociada a la exfoliación del borde palpebral puede ser una opción válida en pacientes con desplazamiento de la línea de Marx.48 Se ha sugerido que el láser pulsado sería una opción terapéutica para el manejo cutáneo y de ojos secos refractarios al tratamiento habitual.49 En caso de un chalazión persistente, la indicación terapéutica es quirúrgica, con estudio de anatomía patológica (obligatorio) para descartar carcinoma de glándulas sebáceas, sobre todo en pacientes mayores.
La perforación corneana no suele ser una complicación frecuente, pero si se presenta puede requerir desde técnicas simples, como pegamentos tisulares, recubrimientos conjuntivales (fig. 11-74) y membranas amnióticas (fig. 11-75) hasta el trasplante inclusive. Es fundamental asociar cualquiera de estas opciones a un tratamiento sistémico severo; de lo contrario, cualquier procedimiento está condenado al fracaso. Las secuelas que la cicatrización de la córnea dejan en la visión podrían manejarse mediante un trasplante corneano lamelar o perforante (fig. 11-76).
Fig. 11-75. Recubrimiento corneano completo con Fig. 11-76. Trasplante corneano penetrante, membrana amniótica. con sutura continua posperforación aguda. 143
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Capítulo 12
Formas especiales La rosácea es una afección que afecta sobre todo a personas adultas de mediana edad y piel clara. Su prevalencia en niños es baja, aunque es probable que no se informen todos los casos, sobre todo debido a la falta de criterios de diagnóstico en este grupo etario.1,2 En los pacientes pediátricos con rosácea, la probabilidad de tener familiares afectados es cuatro veces mayor.3,4 Además de la predisposición racial y familiar hay que tener en cuenta factores desencadenantes, como la exposición al sol y a fuentes de calor, y, especialmente en niños, el uso de corticoides fluorados tópicos faciales o inhalatorios.3
Rosácea infantil
María del C. Boente, María J. Fiandrino Chamaillard y col.1 encontraron tres tipos de presentaciones clínicas de rosácea en niños: papulopustulosa, telangiectásica y granulomatosa. La forma papulopustulosa, que es la más frecuente, se caracteriza por la presencia de papulopústulas y descamación fina, sobre un fondo de eritema y telangiectasias, localizadas predominantemente en mejillas y mentón, sin compromiso del pliegue nasolabial (figs. 12-1 a 12-8). En la forma de presentación telangiectásica las lesiones predominan en 146
Fig. 12-1. Rosácea. Eritema en la nariz y las mejillas. Hay pápulas eritematosas pequeñas.
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Fig. 12-2. Rosácea. Eritema leve en las mejillas. Lesiones papulopustulosas nasales y en las mejillas (cortesía Dra. Alicia Rosito).
Fig. 12-4. Rosácea papulopustulosa. Lesiones papulopustulosas y descamación en el área centrofacial. Inyección conjuntival (cortesía Dra. Margarita Larralde).
Fig. 12-3. Rosácea. Eritema en las mejillas. Lesiones papulosas en las mejillas, de reciente aparición (cortesía Dra. Carola Durán).
Fig. 12-5. Eritema en las mejillas y la nariz. Lesiones papulopustulosas nasales. Antecedente de corticoides inhalatorios (cortesía Dra. Alicia Rosito).
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Fig. 12-6. Rosácea. Lesiones inflamatorias papulopustulosas severas sobre base eritematosa en las mejillas y la nariz (cortesía Dra. Carola Durán).
Fig. 12-7. Rosácea papulopustulosa, detalle (cortesía Dra. Alicia Rosito).
Fig. 12-8. Rosácea papulopustulosa. Predominio de lesiones en las mejillas (cortesía Dra. Carola Durán). 148
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las áreas convexas de la cara. En los casos en que también hay flushing, este puede ser desencadenado por varias causas, entre ellas la exposición al calor. Los episodios de eritema son recurrentes y perduran más tiempo que el flushing no patológico, que desaparece en pocos minutos (fig. 12-9). La forma granulomatosa –la menos frecuente– se caracteriza por la aparición de pápulas firmes, de color rosado amarronado, localizadas en la zona perioral y periocular. A menudo esta forma de presentación se asocia con el uso de corticoides tópicos. El compromiso ocular puede preceder a las lesiones cutáneas en forma de ardor, fotofobia o chalaziones.
En la rosácea infantil puede manifestarse como chalazión, inflamación de las glándulas de Meibomio, inyección conjuntival, blefaroconjuntivitis, queratitis, epiescleritis y, raras veces, úlceras de córnea (fig. 12-10). El chalazión y el eritema ocular por inyección conjuntival son las formas de presentación más frecuentes (fig. 12-11). En pacientes con diagnóstico o sospecha diagnóstica de rosácea infantil es importante la interconsulta con el oftalmólogo.1 Los pacientes con orzuelos a repetición en la infancia tienen mayor predisposición a desarrollar rosácea en la vida adulta (ver fig. 12-11). En la rosácea ocular la disfunción de las glándulas de Meibomio lleva al espe-
Fig. 12-9. Rosácea eritematotelangiectásica. Dermatoscopia: telangiectasias (cortesía Dra. Carola Durán).
Fig. 12-10. Rosácea papulopustulosa. Compromiso ocular: inyección conjuntival (cortesía Dra. Ana Kaminsky).
Fig. 12-11. Rosácea. Orzuelos a repetición desde el primer mes de vida. Lesiones papulopustulosas sobre base eritematosa, en las mejillas y la región perioral, desde los nueve meses de vida.
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samiento de sus secreciones, oclusión glandular y engrosamiento de los márgenes libres del ojo. Los síntomas oculares de la rosácea se deben, en parte, a una falla en la protección de la córnea por la capa lipídica de las lágrimas. Además, como en la rosácea facial, hay una alteración en los mediadores inflamatorios que puede ser la causa de la alteración en las lágrimas.1,4-6 Dada la frecuencia mayor de rosácea en pacientes que padecen orzuelos, hay que determinar la existencia de familiares con rosácea en niños A
que se presenten con erupciones faciales eritematosas o papulopustulosas o ambas (fig. 12-12).3,4 El diagnóstico diferencial se establece con diversas patologías dermatológicas que pueden emular clínica e histológicamente la rosácea infantil. La ausencia de comedones, flushing y telangiectasias ayuda a diferenciar la rosácea del acné en la infancia. La demodicidosis puede confundirse con la rosácea infantil en su forma papulopustulosa. Se caracteriza por la aparición de pápulas y pústulas en las mejillas, el área perio-
ral y el dorso nasal; pero no se observa eritema ni flushing. En la infancia, la demodicidosis no es común en pacientes no inmunocomprometidos. El raspado de las pústulas permite visualizar Demodex.7 El uso frecuente de cremas cosméticas grasosas para la piel o el cabello también puede inducir erupciones papulopustulosas faciales, el denominado acné pomada o cosmético. El antecedente, la localización de las lesiones, y la ausencia de eritema de fondo y flushing ayudan al diagnóstico correcto.7
La dermatitis periorificial inducida por uso tópico o inhalatorio de corticoides puede considerarse una erupción rosaceiforme o dentro del espectro de la rosácea infantil. Corresponde recabar el antecedente del uso de corticoides en todo paciente con erupción papulopustulosa, principalmente si se localiza en zona perinasal o perioral (ver fig. 12-5).8-10 La rosácea telangiectásica debe diferenciarse de otras causas infantiles de telangiectasias, como las enfermedades fotosensibles –el lupus eritematoso cutáneo y sistémico, y
B C D E
Fig. 12-12. Rosácea familiar. A. Desde los dos años, lesiones papulosas eritematosas centrofaciales sobre base eritematosa. Eritema ocular. B. A los cinco años de tratamiento. C. A los siete años de tratamiento. D. Madre: lesiones inflamatorias en las mejillas. Eritema y telangiectasias de base en las mejillas. E. Madre: mejoría, debida al tratamiento, de las lesiones inflamatorias, las telangiectasias y el eritema. 150
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las poiquilodermias–. Respecto de estas últimas, la ausencia de atrofia ayuda al diagnóstico. Hay que tener en cuenta que el uso frecuente de corticoides fluorados faciales puede tener como consecuencia el desarrollo de telangiectasias e incluso de atrofia (fig. 12-13). La dermatitis granulomatosa perioral merece una consideración especial en el diagnóstico diferencial de la rosácea granulomatosa. Se caracteriza por la aparición de pápulas de superficie lisa, de 1 a 3 mm de diámetro, rojas o amarillo-amarronadas, localizadas alrededor de la boca, la nariz y los ojos, así como las hélices de orejas, que pue-
La sarcoidosis infantil también integra el diagnóstico diferencial de la forma granulomatosa. La sarcoidosis infantil está usualmente asociada a compromiso sistémico. La topografía de las lesiones, las características de las pápulas y la ausencia de telangiectasias y eritema de base ayudan al diagnóstico diferencial.14 El síndrome de Blau –una enfermedad autoinflamatoria autosómica dominante– se presenta en la infancia con granulomas cutáneos, poliartritis simétrica y manifestaciones oculares (uveítis, iritis, vitritis y glaucoma de ángulo cerrado). El compromiso cutáneo se caracteriza por pápulas eritematosas no pruriginosas, generalizadas, asociadas a úlceras crónicas en los miembros inferiores. Histológicamente se caracteriza por granulomas no caseificantes. También puede haber compromiso granulomatoso sistémico: pulmonar, renal, SNC y arterial. Es causado por mutaciones missense (con pérdida de sentido) en el gen CARD15.15
den resolverse con cicatrices puntiformes en picahielos. No se desarrollan pústulas. La histopatología, aunque no es patognomónica, muestra granulomas dérmicos, generalmente localizados alrededor de la parte superior de los folículos pilosos. La erupción –una reacción peculiar a agentes tópicos o sistémicos desencadenantes– desaparece por sí sola en dos a tres años. Algunos autores la consideran una variante de rosácea granulomatosa, ad referéndum de futuros estudios que lo confirmen o lo nieguen, ya que, a pesar de que ambas entidades siguen cursos evolutivos diferentes, tienen factores desencadenantes y respuesta terapéutica similares.10-13
El síndrome de Haber es una genodermatosis heredada en forma autosómica dominante. Se caracteriza por una erupción rosaceiforme infantil exacerbada por la exposición solar. Además los pacientes presentan, en el tronco, lesiones queratósicas pigmentadas verrugosas, cicatrices acneiformes faciales y xerosis.17
Fig. 12-13. Lupus eritematoso. Eritema y telangiectasias postratamiento en las mejillas, que pueden simular una rosácea. Lesiones infiltradas en la frente. Las marcas color pizarra corresponden a tatuaje con tinta china (curanderismo). 151
Otra entidad que merece especial atención en los diagnósticos diferenciales es el granuloma facial aséptico idiopático. Se presenta en los primeros años de la infancia y se caracteriza por la aparición de un nódulo inflamatorio similar a un absceso. Por lo general es único, aunque en algunos niños hay lesiones múltiples, localizadas en el tercio medio facial, que se resuelven en forma espontánea en varios meses (figs. 12-14 y 12-15). Histológicamente es un granuloma inflamatorio dérmico, con infiltrado de linfocitos, histiocitos, neutrófilos y células gigantes. En el presente se lo considera dentro del espectro de la rosácea infantil.17
Fig. 12-14. Granuloma facial aséptico idiopático (cortesía Dra. Margarita Larralde).
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Parte El tratamiento sistémico debe considerarse en casos de rosácea papulopustulosa y granulomatosa. Las tetraciclinas y derivados, que se usan con frecuencia en el tratamiento de la rosácea en adultos, están contraindicadas en menores de ocho años, por lo que en este grupo etario deben reemplazarse por eritromicina, aunque la respuesta es menor y las recaídas, más rápidas.2
Fig. 12-15. Granuloma facial aséptico idiopático (cortesía Dra. Mariel Giovo). TRATAMIENTO Los pacientes deben evitar factores desencadenantes conocidos: bebidas y comidas calientes y picantes, así como la exposición a fuentes de calor y al sol. Junto con los tratamientos deben indicarse medidas de fotoprotección. En la adolescencia también hay que evitar el consumo de bebidas alcohólicas.10 Es importante la reparación de la barrera cutánea: limpieza de la piel con sustancias suaves, no agresivas, y cremas emolientes y descongestivas. El pediatra debe estar al tanto de la necesidad de evitar el uso de corticoides inhalatorios y tópicos en estos pacientes.
En grupos de mayor edad, si fuera necesario el tratamiento sistémico, las tetraciclinas son de elección. El tratamiento debe mantenerse hasta la resolución del componente inflamatorio. Debe usarse la menor dosis posible para obtener el resultado deseado: doxiciclina (40 mg/día) y también pueden usarse tetraciclina, minociclina y limeciclina. El metronidazol oral (no menos de 20 mg/kg/día) es una alternativa terapéutica. El tratamiento debe mantenerse por un mes o hasta la remisión clínica de la inflamación. En los cuadros pertinaces pueden usarse dosis bajas de isotretinoína oral. La ivermectina oral también puede utilizarse en casos pertinaces, que no responden a otras terapéuticas y si se sospecha Demodex folliculorum.18,19
Tratamientos tópicos Para los casos más leves se aplica metronidazol 0,75% gel o 1% crema, 2 veces por día; o bien ácido azelaico al 15-20%, 2 veces por día. El compromiso ocular se trata con higiene suave del margen ocular y tratamiento intraocular con gel oftálmico de eritromicina o metronidazol.1,2,4 En casos de lesiones inflamatorias, la ivermectina tópica, en crema al 1%, aplicada una vez al día, tiene efectos antiinflamatorios, inmunomoduladores y antiparasitarios.18,19 Las telangiectasias persistentes pueden tratarse con láser de colorantes pulsados o con luz pulsada intensa en la banda de 500 a 600 nm (IPL DYE).20 En la infancia, la asociación de dermatosis inflamatoria facial persistente con compromiso ocular debe llevar a la sospecha clínica de rosácea. En este caso, el tratamiento dermatológico se instaura junto con el oftalmológico a fin de evitar secuelas futuras.1,2 Aunque la rosácea sea rara en la infancia, debe considerarse en niños con erupciones faciales papulopustulosas crónicas que afecten las mejillas. Eritema y telangiectasias son parte del cuadro clínico. El compromiso ocular se caracteriza por blefaritis, queratoconjuntivitis y epiescleritis, que si están presentes ayudan a establecer el diagnóstico.
152
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La rosácea extrafacial o diseminada es una forma clínica muy rara y son muy pocos los trabajos publicados. El Grupo Ibero-Latinoamericano de Estudio de la Rosácea (GILER) es la única asociación de expertos que considera que debe incluirse en la clasificación como una forma especial, al igual que la rosácea infantil, debido a sus características clínicas relacionadas en particular con su localización.1 En 1969, Marks y Jones fueron los primeros en publicar, con el título de “rosácea diseminada”, 14 pacientes con rosácea y lesiones extrafaciales –13 propios y uno de Fountain y Sarkany– que durante el curso de su enfermedad desarrollaron lesiones
18. Noguera-Morel L, Gerlero P, Torrelo A, Hernández-Martín A. Ivermec-
Rosácea extrafacial
Ana Kaminsky típicas, papulosas y papulopustulosas, en sitios inusuales. Aclararon que no encontraron en libros ni publicaciones nada sobre localizaciones extrafaciales y mencionaron que, en 1967 y 1968, se habían presentado en la Sección de Dermatología de la Royal Society of Medicine dos pacientes que tenían lesiones típicas de rosácea en la cara y el cuello, así como pápulas en brazos y muñecas.2 En los casos observados las lesiones extrafaciales se presentaron en miembros superiores, dorso de la mano y dedos, muñecas,
piernas, muslos y nalgas. Se realizaron estudios histopatológicos de lesiones con localización atípica, que demostraron que el diagnóstico era compatible con rosácea, aunque encontraron algunas diferencias. Los hallazgos más frecuentes fueron de dos tipos: uno, edema perivascular, y edema con irregular infiltrado linfohistiocitario, predominantemente en la dermis superior y la media, y el segundo tipo era existencia de granulomas focales de distintos rangos, que variaban desde colecciones focales de histiocitos
153
tina therapy for papulopustular rosacea and periorificial dermatitis in children: A series of 15 cases. J Am Acad Dermatol 2017; 76:567570. 19. Brown M, Hernández-Martín A, Clement A, et al. Severe Demodex folliculorum–associated oculocutaneous rosacea in a girl successfully treated with ivermectin. JAMA Dermatol 2014; 150:61-63. 20. Prey S, Ezzedine K, Mazereeuw-Hautier J, et al. IFAG and childhood rosácea: a posible link? Ped Dermatol; 2013 30(4)429-432.
y células epitelioides compuestas de 3 o 4 células, a granulomas extensos y difusos que ocupaban grandes áreas de la dermis.2 En 1969 se publicaron 2 casos de rosácea, uno de ellos con rinofima y ambos con lesiones preesternales.3 Años después se describieron cuatro pacientes con eritema, numerosas telangiectasias, y lesiones papulosas y papulopustulosas localizadas en la región parietal, frontal y occipital del cuero cabelludo.4,5 En 1979, Wilkin relató un hecho sorprendente: el caso de un hombre en el que se observó un fuerte flushing en la región epigástrica y facial
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después de beber vino. Este paciente tenía una rosácea eritematotelangiectásica (RET) severa, y presentaba idénticas lesiones en la región epigástrica, sin ninguna otra lesión típica de rosácea que justificara que se la considere RET. Este autor hizo una observación interesante al referirse a Darwin, quien en 1965, en su libro “The expression of the emotions in man and animals”, comentó que blushing o flushing puede presentarse en el área epigástrica del abdomen. En consecuencia, para este autor, el flushing en el área epigástrica tal vez se relacione con RET en un sitio inusual.6 Son muy pocos los casos comunicados y es recién a partir de 2008 que aparecen nuevas publicaciones en relación con la rosácea extrafacial. Pereira y col. informaron el caso de un hombre con pápulas inflamatorias, pústulas y nódulos sobre una zona muy congestiva, que se diseminan desde el área mediofacial hacia el cuello, la parte superior del tórax y el miembro superior.7 En otros casos, en su mayoría hombres, las localizaciones extrafaciales se observaron en el cuero cabelludo, el cuello, la zona retroauricular, los hombros, la parte superior del tórax y los brazos.8,9 También se observó en un paciente cuya manifestación principal de rosácea estaba en el área alopécica del cuero cabelludo con lesiones en la región
del vértex y extensión a la frente y, en menor grado, a las mejillas y la nariz, con pequeñas pápulas eritematosas y pustulosas, y lesiones costrosas especialmente en el cuero cabelludo. Presentaba, además, blefaritis y conjuntivitis, ambas manifestaciones oculares de la rosácea.10 Con respecto al tipo de lesiones, se describieron pápulas necróticas en el cuello, los antebrazos y las manos en un hombre con rosácea facial, que, además, mostraba intensa hiperemia conjuntival bilateral y opacidad corneana compatible con el diagnóstico de rosácea ocular.11 En un estudio realizado en Arabia Saudita en 50 mujeres con rosácea, –en las que 20 (40%) tenían fototipo IV; 9 (18%), fototipo V, y 21 (42%), fototipo 6– encontraron lesiones extrafaciales en el pecho, el dorso y las orejas en 7 pacientes (14%).12 Nuestra experiencia se basa en 18 casos observados en la consulta hospitalaria y privada desde 1990 hasta 2016. Las edades están comprendidas entre 41 y 65 años, 12 hombres y seis mujeres, con fototipos II y III. Todos tenían diagnóstico de rosácea antes de las manifestaciones extrafaciales. En la mayoría de los casos estas comenzaron de manera abrupta en coincidencia con una exacerbación de la enfermedad. El flushing se manifestaba en la cara y a veces se extendía al cuello y al cuero ca-
belludo. Las localizaciones más frecuentes de las lesiones papulosas y papulopustulosas eran el cuello (figs. 12-16 y 12-17) y con extensión al tórax (figs. 12-18 a 12-23), el tórax (fig. 12-24), la región retroauricular, el dorso de la mano (fig. 12-25) y el cuero cabelludo (fig. 12-26). Tres pacientes tenían inyección conjuntival y uno, opacidad corneana. Se efectuaron biopsias en tres de ellos en lesiones faciales y extrafaciales, con las mismas características histopatológicas de la rosá-
Fig. 12-16. Rosácea en la cara, con extensión al cuello.
154
Fig. 12-17. Rosácea en la cara, con extensión al cuello.
Fig. 12-18. Rosácea en la cara, con extensión al cuello y el tórax.
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Fig. 12-19. Rosácea en la cara, con extensión al cuello y el tórax.
Fig. 12-20. Rosácea en la cara, con extensión al cuello y el tórax.
A Fig. 12-23. Rosácea en la cara y lesiones en el tórax.
Fig. 12-21. Rosácea en la cara, con extensión al cuello y el tórax.
Fig. 12-22. Rosácea en la cara y lesiones en el tórax.
B C
Fig. 12-24. A y B. Rosácea en la cara. C. El mismo paciente, placa única en el tórax. 155
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Fig. 12-25. Rosácea en la cara y en la mano. cea. También es importante destacar que mejoraban en forma simultánea con el tratamiento antibiótico sistémico, principalmente doxiciclina. Asimismo, en estos últimos años, en tres pacientes se obtuvo una mejoría significativa con dosis subantimicrobianas (40 mg).13 CLÍNICA DE LA ROSÁCEA EXTRAFACIAL De la poca bibliografía existente, sumando nuestros casos, se puede resumir que las formas extrafaciales de la rosácea son más frecuentes en hombres, aunque no se puede establecer una relación exacta
Fig. 12-26. Rosácea en la cara con extensión al cuero cabelludo. entre ambos sexos, con fototipos II y III –también se observaron algunos casos en pacientes con fototipos más altos–, todos ellos con antecedentes de rosácea.12 Las edades, en su mayoría, entre la quinta y la sexta décadas de la vida. Las lesiones extrafaciales se localizan en las áreas de flushing o de exposición solar crónica. Las más frecuentes son la extensión hacia los contornos laterales de la cara, el cuello, las orejas, el cuero cabelludo y el tórax. Las lesiones de tipo acneiforme, en tórax, axilas, brazos y piernas (muslos y rodillas) son excepcionales, y por lo general se
presentan en la variante granulomatosa de la rosácea.14-16 No se puede establecer, porque no se relata en la bibliografía consultada, la relación entre el flushing, la exacerbación de la rosácea y las lesiones extrafaciales. En nuestros casos, solo un hombre tenía rosácea facial severa y lesiones preesternales, que empeoraban en forma simultánea y tenían la misma sintomatología en ambas áreas.
han sugerido varios factores, como trastornos de la reactividad vascular, predisposición genética, condiciones meteorológicas y respuesta inmune contra microorganismos, en especial Demodex folliculorum.17 En las primeras descripciones histológicas de las lesiones extrafaciales, Marks y Jones mostraron que estas se asemejan a las de las lesiones de la cara en lo que se refiere a la inflamación celular, pero con un componente vascular más prominente.2
ETIOPATOGENIA La etiopatogenia de la rosácea extrafacial es difícil de establecer. Se
En el 10% de las biopsias de rosácea, si existe una ruptura del folículo piloso se describen infiltrados
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granulomatosos perifoliculares. Se ha identificado necrosis caseosa en alrededor del 10% de los pacientes.18 En un caso de lesiones extrafaciales papulonecróticas se observó eliminación transepidérmica de granulomas necrobióticos.11 Consideramos que debemos destacar dos publicaciones que se refieren a rosácea fulminans con lesiones extrafaciales.13,19 Es importante aclarar que nosotros preferimos la primitiva denominación de pioderma facial a la de rosácea fulminans, sugerida por Plewig en 1992, ya que desde los puntos de vista clínico y evolutivo son diferentes.20 Existen muchas controversias con respecto a esta patología, descripta en 1940 por O’Leary y Kierland, que también fue considerada una variante de acné conglobata y su etiología aún hoy no está bien dilucidada.21 El tratamiento de la rosácea extrafacial no difiere del de las formas clásicas de rosácea y se debe realizar teniendo en cuenta la clínica y la extensión de la enfermedad, así como las condiciones especiales de cada paciente.
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La rosácea granulomatosa (RG) se considera la única variante verdadera1 de rosácea reconocida e incluida como tal en la clasificación del Grupo Ibero Latinoamericano para el Estudio de la Rosácea (GILER), dependiente del CILAD, que clasifica las formas clásicas según grado y tipo de compromiso en: rosácea eritematotelangiectásica (RET) (subtipo 1); rosácea papulopustulosa (RPP) (subtipo 2); rosácea fimatosa (RF) presencia o ausencia de placas, fimas (subtipo 3), y compromiso ocular (RO) (subtipo 4). Además, el grupo considera formas especiales a la rosácea infantil (RI) y la rosácea extrafacial, y como variante a la rosácea granulomatosa (RG).2 La RG posee características clínicas e histopatológicas bien definidas, con la presencia de granulomas que justifican que se la considere una variante. Sin embargo, en ocasiones, su similitud con otras lesiones granulomatosas faciales, como el lupus miliar diseminado facial, la sarcoidosis micropapulosa o la tuberculosis cutánea, puede constituir un verdadero reto clínico, diagnóstico y terapéutico.3 MANIFESTACIONES CLÍNICAS La RG es más frecuente en mujeres de mediana edad. En los casos típicos se manifiesta con pápulas o nódulos monomorfos, firmes, amarillos, rojos, marrones o de color de
Capítulo 13
Rosácea granulomatosa
llamó “tubercúlide micropapular”. Sin embargo, en 1949, Snapp presentó 20 pacientes con tubercúlides tipo rosácea donde todos los pacientes, excepto uno, mostraron un bajo grado de sensibilidad a la tuberculina. En ese momento Snapp concluyó que la rosácea tuberculoide, como entidad nosológica, no existe, descartó la asociación con M. tuberculosis y reconoció la entidad como una forma distinta de rosácea, asociada a granulomas en su histopatología.3,8,9
Ricardo Pérez Alfonzo, Elda Giansante, Patricia Patiño Guinand piel, localizados alrededor de los ojos, la nariz y la boca sobre piel relativamente normal. Por lo general presenta una distribución simétrica a través de la zona superior de la cara y en particular alrededor de los ojos y la nariz (lesiones periorificiales). Se presentan lesiones en áreas laterales de cara y cuello bajo las mandíbulas. En raras ocasiones, pueden observarse localizaciones extrafaciales. En un estudio de 53 pacientes con GR, un 15% presentaba lesiones extrafaciales localizadas en orejas, cuello, axilas, hombros, ingle, muslos y rodillas.4 Otros signos de rosácea, como flushing, eritema o telangiectasias pueden estar presentes pero no son necesarios para establecer el diagnóstico (figs. 13-1 a 13-6).3-6
La RG tiende a ser una afección crónica, difícil de tratar y cuya evolución es impredecible cuando se aplican las terapias estándar de rosácea. Sobre la base de los informes de casos, el curso clínico es variable desde 6 meses hasta 4 años.7 HISTORIA Y APROXIMACIÓN A LA ETIOPATOGENIA El hallazgo de lesiones papulares en la cara, con una histopatología con presencia de granulomas ha generado una confusión histórica, todavía difícil de dilucidar. En 1917, Lewandowsky describió a un paciente con una aparente rosácea papular con presencia de granulomas que simulaban un granuloma tuberculoideo. Laymon informó casos similares y los
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Fig. 13-1. Rosácea granulomatosa: pápulas y nódulos monomorfos, firmes, amarillos rojizos, localización periocular y mejillas.
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Fig. 13-2. Paciente femenina de 40 años con diagnóstico de rosácea granulomatosa. Clínicamente presenta múltiples pápulas amarillentas y rojizas en la región frontal y mejillas.
Fig. 13-3. Rosácea granulomatosa en un paciente masculino de etnia negra, con múltiples pápulas hipercrómicas generalizadas, confluentes, en la cara.
Fig. 13-5. Rosácea g ra nu l o m a t o s a en una mujer de treinta años. Pápulas amarillentas y eritematosas en la región periocular.
Fig. 13-4. Rosácea granulomatosa: pápulas y nódulos eritematosos que ocupan toda la región facial.
Fig. 13-6. Rosácea granulomatosa que simula erupción acneiforme. Se evidencian pápulas normocrómicas en la región frontal. 159
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El término dermatitis granulomatosa facial ayuda a unificar esta controversia presente en las RG, en la nomenclatura y sus diversos desencadenantes. La formación de granulomas es una respuesta a la presencia de antígenos persistentes y, por ello, se buscan antígenos como desencadenantes. Entre ellos, se destaca el ácaro Demodex folliculorum, presente en granulomas en un alto porcentaje de casos de RG; sin embargo, no basta su presencia, ya que son importantes otros factores, como su localización y densidad, y la susceptibilidad del huésped.3 La radiación ultravioleta (RUV) y el fotodaño consecuente también fueron involucrados en la etiopatogenia de la RG. En estudios recientes se sugirió el papel de la RUV, ya que causa daño solar y aumenta las metaloproteinasas (MMP-2 y MMP-9), que contribuyen a la remodelación tisular, reclutando células inflamatorias que conllevan a la formación de granulomas elastolíticos en la dermis.10,11 También cabe destacar la posible asociación entre las alteraciones gastrointestinales causadas por Helicobacter pylori y la RG. Un estudio muestra mejoría de RG después de erradicar H. pylori con terapia antibiótica y antiparasitaria. Sin embargo, no hay grandes ensayos que apoyen esta asociación.7
Fig. 13-7. Granuloma epitelioide desde la dermis superior hasta la profundidad del corte, rodeado por corona de linfocitos (4X), y granuloma de células epitelioides con una célula gigante tipo Langhans central (40X).
Es probable que los pacientes con RG tengan un origen multifactorial, no siempre coincidente con los factores etiopatogénicos de la rosácea.7,12-14 Estos factores desencadenantes –entre los que se incluyen los esteroides sistémicos y tópicos, la radiación ultravioleta, el calor, los alimentos picantes, el alcohol y los microorganismos infecciosos, como ácaros y bacterias gastrointestinales– actúan como antígenos, y la presencia de granulomas sería una respuesta a la presencia persistente de los mencionados antígenos.3 HISTOPATOLOGÍA Desde la década de 1940, Snapp y col. describieron formaciones granulomatosas en pacientes con RG.8 En 1970 Mullanax y col. hicieron una descripción amplia, clínica e histopatológica, de las RG en la que informaron granulomas no caseosos con linfocitos, células gigantes y células epitelioides (figs. 13-7 y 13-9).9 También se describieron patrones con granulomas en empalizada, granulomas elastolíticos y granulomas que rodean a Demodex folliculurum. El infiltrado granulomatoso puede presentarse siguiendo 4 patrones: nodular, perifolicular, difuso y combinado (figs. 13-7 a 13-9).8,15,16 El patrón nodular consiste en un infiltrado superficial y profundo de
Fig. 13-8. Granulomas epitelioides desde la dermis superior hasta la profundidad del corte, rodeados por corona de linfocitos (10X).
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Fig. 13-9. Granuloma de células epitelioides, rodeado por linfocitos (40X). linfocitos e histiocitos, con células plasmáticas presentes en el 50% de los casos. El patrón perifolicular muestra una predominancia de linfocitos con neutrófilos, células gigantes y células plasmáticas ocasionales y en una distribución perifolicular. El patrón difuso compromete la dermis reticular y está compuesto en mayor medida por linfocitos e histiocitos con algunas células multinucleadas y abscesos con neutrófilos. El patrón combinado es muy diverso y muestra infiltrado linfocítico
Fig. 13-10. Infiltrado perifolicular con tendencia granulomatosa (10X) y estructura celómica intrafolicular, probable corte de ácaro (40X).
perifolicular y nodular mezclado con neutrófilos y ocasionales células gigantes multinucleadas y plasmáticas (fig. 13-10).8
En otros subtipos de rosácea, como las papulares, puede encontrarse, en más del 10%, infiltración granulomatosa.4,18 Incluso en otras patologías, como la dermatitis periorificial, se comunicó la presencia de granulomas del tipo tuberculoide.12
Los granulomas suelen ser del tipo tuberculoide, y se diferencian de los granulomas desnudos de la sarcoidosis; pueden presentar hasta en un 11% necrosis central con caseificación, y se observan infiltrados inflamatorios y reacciones histiocitarias, que dificultan el diagnóstico diferencial con el lupus vulgar (fig. 13-11).4,17,18
Esta superposición de hallazgos granulomatosos en afecciones diferentes a la RG hace que la barrera diagnóstica entre estas en ocasiones sea sutil y difícil de delimitar. 161
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES El término dermatitis o enfermedad granulomatosa facial es de mucha utilidad porque engloba múltiples patologías con etiopatogenia variable, pero con clínica e histopatología similar, que genera confusión con la RG, como la tubercúlide rosaceiforme, la dermatitis perioral granulomatosa, la dermatitis granulomatosa sarcoidal, la erupción de la cara de los niños afroamericanos (FACE, por sus siglas en inglés: facial afro-caribbean
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Parte Tabla 13-1. Diagnósticos diferenciales de dermatitis granulomatosas faciales* Trastorno
Fig. 13-11. Granuloma tuberculoide con necrosis caseosa central (4X). childhood eruption), el lupus miliaris disseminatus faciei (LMDF) o el acné agminata.19-21 En época reciente Skowron y col. propusieron el término FIGURE (por sus siglas en inglés facial idiopathic granulomas with regressive evolution) para englobar afecciones como el LMDF y diferenciarlas de la RG y la tuberculosis cutánea.22 En la tabla 13-1 se resumen los diferentes diagnósticos diferenciales de
las diversas dermatitis granulomatosas faciales.3 La dermatitis periorificial, considerada una variedad de rosácea por algunos autores, se caracteriza por una erupción papulopustular de localización facial que suele respetar el borde del bermellón. El paciente tiene historia de uso frecuente de esteroides fluorados e incluso, en ocasiones, no fluorados, en el área peribucal. Otros agentes causales implicados son el uso de filtros solares faciales
Epidemiología
Manifestaciones clínicas
Histopatología
Rosácea Fototipos I-III Pápulas periorificiales y granulomatosa 30-40 años extrafaciales Principalmente mujeres de edad media
Granuloma epitelioide generalmente no caseoso con infiltrado inflamatorio mixto
Dermatitis periorificial
Niños o mujeres jóvenes
Eritema periorificial con pápulas y pústulas
Infiltrado granulomatoso perifolicular y perivascular
LMDF
Adolescentes o adultos
Pápulas simétricas en área Granulomas caseosos central de la cara perifoliculares con infiltrado linfohistiocitario y neutrófilos
Sarcoidosis
Todas las edades
Pápulas y nódulos no inflamatorios en la cara Síntomas sistémicos
Granulomas desnudos no caseosos
FACE
Niños fototipos V-VI
Pápulas periorificiales
Infiltración granulomatosa perifolicular
Tuberculosis cutánea
Todas las edades
Pápulas eritematosas y costrosas. Simétricas. Síntomas sistémicos
Granuloma caseoso
*Modificada de Lee GL et al. Dermatol Clin 2015; 33.3
en niños,23 factores físicos (LUV, frío, calor), microorganismos (fusobacterias, especies de Candida, Demodex folliculorum), pastas dentales fluoradas, inhaladores con corticoides, y en adultos (con predominio de mujeres) su principal causa son los cosméticos, uso de anticonceptivos orales, goma
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de mascar, amalgamas y asociación con estrés.3 La clínica y la histología son similares a las de la RG, pero en los casos típicos tiene una histología que tiende en menor medida a la formación de granulomas, con inflamación perifolicular, ruptura focal de la pared folicular y formación de granu-
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lomas como respuesta al contenido expulsado. Posee una respuesta terapéutica rápida, incluso, en muchos casos, esta es excelente con tan solo suspender factores precipitantes, y un curso clínico más corto que las RG. En ocasiones en los niños puede encontrarse lesiones tipo pápulas, pústulas y eritema periorificial asociadas a una histopatología granulomatosa, variedad conocida como dermatitis periorificial granulomatosa de la infancia.3,20-24. El lupus miliaris disseminatus faciei (LMDF) o acné agminata es una rara afección cutánea crónica, benigna, caracterizada por pápulas distribuidas simétricamente en la cara, con predominio en el área central. Su principal hallazgo histológico son los granulomas con necrosis central y caseificación. El trastorno puede ser autolimitado en un plazo de 1 a 2 años, aunque deja cicatrices permanentes.25-29 La sarcoidosis puede presentar pápulas de apariencia granulomatosa en la cara, color piel, periorificiales, que evolucionan a placas amarronadas. Mediante la técnica de vitropresión, las lesiones muestran una coloración llamada en jalea de manzana, traslúcida, amarillenta. El paciente puede presentar otros hallazgos extracutáneos, como fatiga, pérdida de peso y disnea. En el análisis histológico presenta células epitelioides bien diferenciadas,
con pocas células gigantes y linfocitos (llamados tubérculos desnudos). En las células gigantes pueden evidenciarse los cuerpos de Schaumann y los cuerpos asteroides. Estos pueden verse en otras enfermedades granulomatosas, como lepra, tuberculosis, reacciones a cuerpo extraño y xantogranuloma necrobiótico; en ocasiones puede observarse necrosis fibrinoide. Las pruebas intracutáneas de antígenos son negativas, lo que indica una anergia cutánea. Asimismo, pueden observarse niveles elevados de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en suero, con hipergammaglobulinemia e hipercalcemia. El 90% de los pacientes con sarcoidosis sistémica presenta linfadenopatías hiliares. Del mismo modo, pueden encontrarse infiltrados pulmonares y lesiones quísticas óseas en las falanges de los dedos de las manos.30-32 La erupción de la cara de los niños afroamericanos (FACE) es similar a la dermatitis periorificial, pero es más común en sujetos con piel oscura. Algunos investigadores piensan que FACE es también una variante de la RG.25,33 El término tubercúlide rosaceiforme tiende a generar confusión, ya que los pacientes poseen formas granulomatosas de rosácea y no verdaderas tubercúlides. Las tubercúlides fueron descriptas por Darier en 1896; se reconocen clá-
sicamente tres variedades de tubercúlides verdaderas: la micropapular (liquen escrofulosorum), la nodular (eritema indurado de Bazin) y la papular (tubercúlides papulonecróticas). Sin embargo, para numerosos autores, en el término tubercúlides deben incluirse muchos otros trastornos que se clasificaron como variantes de tubercúlides (tubercúlide rosaceiforme de Lewandowsky, LMDF o acné agminata) y que en el presente están comprendidos en el amplio grupo de las dermatitis granulomatosas faciales.26,29 Siempre, ante un paciente con dermatitis granulomatosa facial, debemos descartar tuberculosis. Se debe solicitar examen de tuberculina (PPD), prueba de liberación de interferón (IGRA) e investigar infección TB simultánea (o previa). En el examen histopatológico las verdaderas tubercúlides presentan granulomas tuberculoides; la PCR para M. tuberculoides es errático o con falsos positivos. Es importante resaltar que las tubercúlides en general presentan buena respuesta al tratamiento con tuberculostáticos.34-38 Existen otras patologías infecciosas e inflamatorias que pueden presentar características clínicas similares a la RG –por lo que es fundamental el estudio histopatológico para su diferenciación–, como la enfermedad de Hansen, micobacteriosis o infecciones por micobac-
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terias no tuberculosas, leishmaniasis, sífilis, reacciones granulomatosas a cuerpo extraño, linfomas cutáneos, reacciones leucemoides, entre otras.3,8,39 ENFOQUE DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO En los pacientes con enfermedades granulomatosas faciales, se deben considerar los diversos diagnósticos diferenciales ya señalados (ver tabla 13-1). El diagnóstico de estas afecciones puede ser desafiante y la evaluación debe incluir la historia clínica completa, el examen físico y una biopsia de la piel. Si hay sospecha clínica de tuberculosis o sarcoidosis, se debe realizar una radiografía de tórax, análisis de laboratorio que incluya hematología y química sanguínea, con especial atención en niveles de calcio y fósforo, así como el panel autoinmune, PPD e IGRA. En la actualidad, no existe un tratamiento estándar de la RG, y los datos de efectividad terapéutica se limitan a informes de casos aislados. Las tetraciclinas, al igual que en otras formas de rosácea, por su efecto antiinflamatorio y probable acción inhibitoria en la formación de granulomas, son la primera opción terapéutica. Se han informado buenos resultados con el uso de tetraciclina (250 mg diarios a 500 mg 3 veces al día), doxiciclina (50 a 100 mg dos veces al día) o minociclina (50 a 100 mg dos veces al día).3,9 No obstan-
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te, en casos de embarazo o alergia a las ciclinas, se puede plantear la utilización eventual de eritromicina oral. Para los casos de RG recalcitrantes, se comunicaron beneficios con el uso de isotretinoína (una dosis de 0,5 a 0,7 mg/kg durante 6 meses).40 Se demostró que la dapsona oral es eficaz en algunos casos de rosácea, incluso en su variedad granulomatosa.41 El empleo de láser de colorante pulsado a intervalos de 4 semanas fue beneficioso en algunos casos de RET asociada a RG.1 Igualmente, la luz pulsada intensa mostró eficacia en casos refractarios.42 También se informó la utilidad de la terapia fotodinámica (ALA-PDT) en casos recalcitrantes.43
rio rápido, el uso de corticosteroides tópicos o, incluso, por vía oral por un lapso breve, podría ser de utilidad, siempre tomando en cuenta que su uso prolongado en el tiempo perpetuará la rosácea y la formación de granulomas. Otros agentes tópicos cuya eficacia fue demostrada en estudios de casos son pimecrolimus, tacrolimus, dapsona en gel e ivermectina tópica.44-47 El uso de pimecrolimus tópico asociado con talidomida oral por 6 meses fue exitoso en un caso de dificultad terapéutica. Se inició con talidomida en dosis de 150 mg/día por 4 semanas, y luego en dosis decrecientes cada treinta días.48
Entre los agentes terapéuticos de uso tópico se incluyen el ácido azelaico, el peróxido de benzoílo y el metronidazol tópico.
CONCLUSIONES UU La rosácea no es una entidad nosológica única, más bien debe considerarse un patrón de reacción o un síndrome en el que interactúan, en un huésped genéticamente susceptible, diversos factores, como las RUV y diversos microrganismos, que causan manifestaciones clínicas variadas a la manera de un espectro: desde eritema, telangiectasias, pápulas, pústulas hasta la formación de granulomas.
En algunos casos seleccionados, si se requiere un efecto antiinflamato-
UU La RG es una variante de la rosácea que puede estar precedida, o
Se demostró que el tratamiento combinado con metronidazol oral e ivermectina oral es el régimen más eficaz para la erradicación de D. folliculorum implicado en la reacción granulomatosa ante el ácaro. 8,9,13
no, o acompañada de otros signos de rosácea. UU Cuando se sospecha clínicamente la formación de granulomas, es imperativo el estudio histopatológico. UU El término dermatitis facial granulomatosa abarca pacientes con lesiones de apariencia granulomatosa en la cara con diferentes etiopatogenias. Este término ayuda a orientar mejor la confusión histórica existente entre estas diferentes granulomatosis faciales. UU El diagnóstico, el manejo y el tratamiento de las RG representa un importante reto para el clínico.
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La rosácea –uno de los motivos frecuentes de consulta en dermatología– por lo general se caracteriza por la aparición de un eritema centrofacial persistente, vasos sanguíneos visibles y, a menudo, pápulas y pústulas. El diagnóstico requiere uno o más de los siguientes hallazgos en la piel de las áreas convexas de la cara: flushing (eritema transitorio), eritema permanente, pápulas, pústulas y telangiectasias.1 Por lo general no se observan comedones. Uno de los signos de mayor significación es el eritema en el sector central de la cara, persistente como mínimo durante tres meses, el cual no incluye la región periocular Basada en criterios anatomoclínicos, se puede utilizar una clasificación de acuerdo con las características clínicas. Así se determinan cuatro grandes subtipos: eritematotelangiectásico, papulopustuloso, glandular hiperplásico/ fimatoso, y ocular.2 El valor de este enfoque tiene implicancia terapéutica en relación con determinado subtipo clínico. ROSÁCEA ERITEMATOTELANGIECTÁSICA Una alteración característica importante es la existencia de capilares y vénulas dilatados localizados en la dermis superficial (fig. 14-1). Muchos casos exhiben como un indicador la presencia de Demodex en los infundíbulos
Capítulo 14
Hallazgos histopatológicos más comunes en la rosácea José G. Casas foliculares. Los capilares a menudo tienen contornos irregulares, angulados, con pocas células endoteliales visibles. La infiltración celular inflamatoria es leve y predominantemente leucocitaria, con moderado edema de la dermis superficial y algunos escasos plasmocitos. El patrón es perivascular e intersticial. En caso de que surgiere el diagnóstico diferencial con lupus eritematoso, es importante excluir la alteración hidrópica de la capa basal y el engrosamiento de la membrana basal subepidérmica, dos rasgos que no se observan en la rosácea.3
ROSÁCEA PAPULOPUSTULOSA Aquí el eritema centrofacial es característico, acompañado por pápulas, pústulas, o ambas. No se observan comedones, pero puede haber telangiectasias. En la histología se observa infiltración celular inflamatoria mixta, con numerosos plasmocitos, neutrófilos y, a veces, eosinófilos. Estas alteraciones son más evidentes que en otros subtipos de rosácea, y se localizan en estratos superficiales y profundos. Hay compromiso folicular y extrafolicular. Los cúmulos neutrofílicos rodean a los
167
infundíbulos pilosos y a menudo se correlacionan con la presencia de Demodex.3 La elastosis solar es también característica y su presencia conduce a considerar el papel fisiopatológico de la exposición ultravioleta y la asociación con la injuria por radicales libres. ROSÁCEA GLANDULAR HIPERPLÁSICA/FIMATOSA Este es un subgrupo caracterizado por su aspecto clínico hipertrófico. Predomina en varones y la forma más frecuente es el rinofima. Se caracteriza por el aumento de tamaño de las glándulas sebáceas, la dilatación de los infundíbulos y el engrosamiento dermoepidérmico, con fibrosis. (figs. 14-2 y 14-3). ROSÁCEA OCULAR La rosácea ocular se relaciona estrechamente con la disfunción e inflamación de las glándulas de Meibomio (glándulas sebáceas diferenciadas). Estas estructuras se consideran el “blanco” inflamatorio en esta variante. Las alteraciones glandulares provocan una composición lipídica anormal en el film de lágrimas, la cual conduce a una sequedad de la superficie ocular. El reconocimiento precoz de estas alteraciones es importante, para prevenir complicaciones córneo-conjuntivales severas.4
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ROSÁCEA GRANULOMATOSA Los granulomas se observan con frecuencia en la rosácea y no están restringidos al área centrofacial. Se presentan como lesiones firmes, rojo-parduscas a amari-
llentas, de distribución simétrica. El examen microscópico permite observar grandes granulomas en la dermis reticular superficial. Presentan una cavitación central rodeada por neutrófilos y numerosos
Fig. 14-1. Rosácea. Vénulas dilatadas. Infiltración leucocitaria. Elastosis solar incipiente.
histiocitos periféricos entremezclados con linfocitos. En cortes seriados pueden aparecer restos o fragmentos de Demodex, lo que sugiere un posible papel patogénico (fig. 14-4).
[NOTA DEL EDITOR. Para mayores detalles de las formas clásicas, ver capítulo 11, y para la rosácea granulomatosa, capítulo 13].
Fig. 14-2. Rinofima. Hiperplasia sebácea. Infundíbulos pilosos dilatados.
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Fig. 14-4. Demodex en un infundíbulo piloso, con infiltración leucocitaria adyacente.
Fig. 14-3. Rinofima. Área de fibrosis dérmica superficial.
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Capítulo 15. Diagnósticos
Quinta parte
diferenciales Capítulo 16. Demodicidosis Capítulo 17. Dermatitis perioral o
Diagnóstico diferencial
periorificial Capítulo 18. Dermatitis seborreica Capítulo 19. Acné y rosácea, desafío diagnóstico
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Capítulo 20. Enfermedad de Morbihan
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La rosácea y los trastornos rosaceiformes constituyen uno de los motivos más frecuentes de consulta en el día a día del dermatólogo.1 En algunas ocasiones, para alcanzar la correcta categorización del cuadro clínico que presenta el paciente, puede ser preciso realizar el análisis histopatológico de las lesiones o determinados estudios de laboratorio. No obstante, en la gran mayoría de los casos, el diagnóstico diferencial entre rosácea y sus “imitadores” estará basado en la conjunción de los hallazgos exploratorios y los datos procedentes de una historia clínica completa. Identificar los síntomas locales típicos de la rosácea, reconocer sus diferentes formas de presentación y adquirir un buen entendimiento del curso de la enfermedad son tres pilares clave para orientar el diagnóstico. El diagnóstico diferencial de los trastornos rosaceiformes puede agruparse en tres grandes grupos, en función de la manifestación clínica predominante y la coexistencia de síntomas extracutáneos (tabla 15-1).2 En pacientes cuyo signo guía sea el eritema facial, tanto permanente (cuperosis) como transitorio (en forma de episodios de flushing), el diagnóstico diferencial debe englobar las patologías descritas en el capítulo 3. En estos casos, si la clínica es de rápida instauración junto a síntomas sistémicos, como episodios de taquicardia,
Capítulo 15
Diagnósticos diferenciales Lidia Maroñas-Jiménez, Elena González-Guerra, Aurora Guerra-Tapia crisis de hipertensión arterial, sudación, golpes de calor o diarrea, habrá que descartar otras enfermedades menos frecuentes, como el feocromocitoma, la mastocitosis o el síndrome carcinoide.1,2
manifestaciones clínicas. Esta forma de lupus puede confundirse con facilidad con la variante eritematotelangiectásica de la rosácea, en especial si no hay sintomatología sistémica añadida.3 No obstante, las lesiones cutáneas de lupus tienden a ser mejor delimitadas en los márgenes laterales de las mejillas y a presentar una tonalidad violácea (fig. 15-1).
SIMULADORES CLÁSICOS A continuación se exponen las dermatosis que más comúnmente plantean dificultades en el diagnóstico diferencial del paciente con rosácea.
Dermatomiositis (DM). Es una miopatía inflamatoria que se caracteriza por grados variables de debilidad muscular proximal asociada a lesiones cutáneas. El rash en heliotropo, las pápulas de Gottron o el signo del chal son sus lesiones más típicas y fácilmente reconocibles. El eritema macular violáceo (EMV) se describe clásicamente en zonas de extensión de miembros o en el tercio superior
Lupus eritematoso sistémico (LES). Es una enfermedad inflamatoria crónica que típicamente cursa con episodios recurrentes de lesiones eritematosas fotosensibles a nivel malar. Aproximadamente el 50% de los pacientes con LES manifiesta eritema en alas de mariposa, que puede preceder o acompañar al resto de las 171
Tabla 15-1. Diagnóstico diferencial de la rosácea Predominio de lesiones eritematosas telangiectásicas (sin lesiones inflamatorias) Lupus eritematoso sistémico. Dermatomiositis. Urticaria/angioedema. Cuadros de fotosensibilidad. Dermatitis seborreica. Dermatitis de contacto alérgica. Con clínica extracutánea: feocromocitoma, síndrome carcinoide, policitemia vera, mastocitosis. Predominio de lesiones inflamatorias (tipo pápula, pústula y noduloquísticas) Acné: vulgar, tardío de la mujer adulta, cosmético, cloracné. Sarcoidosis micropapulosa Erupciones acneiformes inducidas por fármacos anti-EGFR, inhibidores RAS/RAF/MEK/ ERK e inhibidores TK. Foliculitis por gramnegativos. Dermatitis perioral (periorificial). Demodicidosis: pitiriasis folliculorum, similar a la rosácea, similar a la rosácea granulomatosa y similar a la dermatitis perioral. Lupus miliar diseminado facial. Dermatitis rosaceiforme por inhibidores de la calcineurina. Sarcoidosis micropapulosa. Pápulas fibrosas nasales (faciales). Hiperplasias sebáceas. Linfomas Lesiones fimatosas Lupus pernio Epiteliomas basocelulares. Carcinoma basocelular. Angiosarcoma Facies leonina (lepra)
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Fig. 15-1. Lupus eritematoso sistémico. de la espalda. Existen publicaciones de EMV de distribución seborreica a nivel facial (fig. 15-2) indistinguible de la rosácea.4 Dermatitis seborreica (DS). Es una dermatosis eritematodescamativa crónica, que produce lesiones recurrentes en áreas seborreicas de la cara, el cuero cabelludo y el tronco. Es una patología especialmente frecuente e intensa en individuos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana y en pacientes con trastornos neurológicos, como la
Fig. 15-2. Dermatomiositis. enfermedad de Parkinson. A nivel facial se manifiesta en forma de eritema macular, con descamación blanco-grisácea en la superficie, que afecta los pliegues y surcos nasogenianos (fig. 15-3) y la región centrofacial (zonas interciliar, supraciliar y área perinasal). A menudo hay una afectación de intensidad variable de zonas extrafaciales, como el cuero cabelludo (línea de implantación) y el área retroauricular. No es rara su asociación con la psoriasis, para dar formas mixtas conocidas como sebopsoriasis. El eritema perinasal puede estar presente tanto en
la DS como en la rosácea.5 No obstante, la tendencia de las lesiones a respetar zonas cóncavas faciales, como las mejillas, el mentón o la frente; la existencia de afectación extrafacial y la descamación fina deben inclinarnos hacia el diagnóstico de DS.6 Acné. En mayor o menor medida, el acné vulgar se presenta en alrededor del 90% de los adolescentes. Produce lesiones polimorfas que combinan comedones abiertos y cerrados, pápulas, pústulas y lesiones quísticas en zonas seborreicas, como el pecho,
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el tercio superior de la espalda y la cara (fig. 15-4).7 Es el principal diagnóstico diferencial en pacientes con rosácea papulopustulosa, especialmente las formas tardías de la mujer adulta, el cloracné, el acné cortisoniano y el acné cosmético. Como norma general, la rosácea carece de lesiones tipo comedón, predomina en la región centrofacial y suele aparecer a edades más tardías que el acné vulgar.8 Demodicidosis rosaceiforme. Demodex folliculorum es un ácaro saprófito que se localiza en la unidad pilo-
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Fig. 15-4. Acné vulgar.
Fig. 15-3. Dermatitis seborreica. sebácea, en el 100% de la población adulta, con una densidad inferior a 5 ácaros por centímetro cuadrado de piel.9 Un incremento de la densidad de
los ácaros en la piel, frecuentemente asociado a factores como el uso de corticoides, la infección por VIH o diversas alteraciones del sistema inmu-
ne, favorece la transformación del ácaro a su forma patógena, lo que da lugar a la aparición de erupciones faciales.10,11 Suele producir patología crónica y recurrente, sobre todo en mujeres jóvenes, con cuadros de lesiones cutáneas tipo pitiriasis folliculorum, similares a la rosácea (fig. 15-5), a la rosácea granulomatosa y a la dermatitis perioral. La pitiriasis folliculorum se presenta con eritema facial, tapones foliculares y una descamación rasposa que da a la piel una apariencia de “papel de lija”. Son escamas finas y blanquecinas que se localizan en la cara, los párpados, los pabellones auriculares y el cuero ca-
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belludo. La demodicidosis rosaceiforme se caracteriza por la aparición de lesiones inflamatorias pruriginosas, en forma de pápulas foliculares, sobre un área de eritema y descamación. Se diferencia de la rosácea clásica por su inicio más repentino, progresión rápida y ausencia de episodios de flushing ante estímulos vasoactivos. Puede haber compromiso ocular en forma de queratoconjuntivitis o blefaritis. El estudio histológico de la demodicidosis suele mostrar un denso infiltrado dérmico, perivascular y perifolicular, compuesto por linfocitos y células mononucleares, que en ocasiones se disponen forman-
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Parte disponentes.14 Se manifiesta en forma de pápulas y vesículas milimétricas, eritematosas, con descamación fina superficial, que se disponen alrededor del área oral y, como rasgo característico, respetan la zona inmediatamente adyacente a los labios. En especial en los niños puede haber extensión perinasal y periocular (fig. 15-6).15 A nivel histológico es frecuente encontrar una epidermis conservada junto a un infiltrado inflamatorio perivascular discreto, compuesto principalmente por linfocitos e histiocitos. Las tetraciclinas orales siguen siendo el trata-
Fig. 15-5. Demodicidosis similar a la rosácea. do estructuras granulomatosas.12 En la biopsia cutánea se suele encontrar una densidad muy elevada de Demodex. Entre los tratamientos efectivos descritos contra el ácaro se incluyen lociones de permetrina al 5%, metronidazol 0,75% en gel, ivermectina 1% crema, ivermectina oral, 200 mg/kg de peso, metronidazol oral y doxiciclina, 500 mg/día oral.
Dermatitis perioral (periorificial) (DPO). Puede observarse tanto en la infancia como en la edad adulta.13 En adultos predomina en el género femenino, en especial mujeres jóvenes en edad fértil. La etiología de esta entidad sigue siendo desconocida. No obstante, la diátesis atópica, así como el uso tópico o inhalado de corticoesteroides, se consideran factores pre-
Fig. 15-6. Dermatitis periorificial.
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miento de elección en la mayoría de los casos, excepto en niños menores de 8 años, en quienes están contraindicadas por riesgo de pigmentación dentaria y problemas en el desarrollo óseo. Los corticoides tópicos deben evitarse, pues están implicados en su patogenia. El ácido azelaico o el metronidazol son los tratamientos tópicos clásicos. Se han informado casos de buena respuesta clínica tras el uso fuera de ficha técnica (off label) de inhibidores de la calcineurina tópicos (pimecrolimus, tacrolimus). En pacientes con DPO y piel sensible, diversos
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autores recomiendan evitar fármacos tópicos durante las primeras semanas de tratamiento.
variante fimatosa y granulomatosa de la rosácea.22-25
Foliculitis por bacterias gramnegativas. Suele presentarse como una complicación de tratamientos prolongados con antibióticos orales en pacientes con acné. Típicamente se manifiesta como un rebrote repentino de acné, con lesiones papulopustulosas en las que se aísla Klebsiella spp o Proteus spp.13 El manejo de esta patología puede requerir diversos ciclos de antibióticos orales, como la ampicilina e incluso la isotretinoína oral. SIMULADORES MENOS FRECUENTES Lupus miliar diseminado facial (LMDF). Es un trastorno inflamatorio crónico infrecuente de la piel, que se caracteriza por la aparición a nivel facial de pequeñas pápulas asintomáticas, de color eritemato-amarronado o amarillento (fig. 15-7).16 Suele localizarse en la región central de la cara y habitualmente responde a los tratamientos empleados en individuos con acné vulgar y rosácea, entidades con las que comparte varias características.17 Afecta en mayor medida a los hombres, es autorresolutiva en meses o años, y como rasgo típico deja cicatrices residuales que pueden repercutir muy negativamente en la apariencia estética.18,19 Diversos autores lo consideran una variante de rosácea granulomato-
Fig. 15-7. Lupus miliar diseminado facial. sa, mientras que otros consideran que se trata de una entidad independiente. En cualquier caso, su patogenia se desconoce.20,21 Su identidad histológica queda definida por una inflamación granulomatosa intensa, con importante caseificación central en ausencia de infección detectable. Presentación rosaceiforme de linfomas cutáneos. La afectación de la
piel por trastornos linfoproliferativos de células B puede ser primaria (origen cutáneo) o secundaria (origen sistémico). En ambos casos aparece en forma de pápulas o nódulos eritematovioláceos asintomáticos, múltiples o solitarios, de distribución asimétrica. A pesar de que las presentaciones similares a la rosácea son extremadamente raras, existen publicaciones de linfomas y leucemias que simulan la
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Erupciones acneiformes inducidas por inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (anti-EGFR), inhibidores de la vía de señalización RAS/RAF/MEK/ERK e inhibidores de la tirosina quinasa. La utilización de estos fármacos se ha vinculado con la aparición de diversos problemas dermatológicos, como piel seca, reacciones de hipersensibilidad, mucositis, paroniquia, debilidad ungular, cambios en el cabello y erupciones cutáneas.26 De todos ellos, las reacciones acneiformes son el efecto adverso más frecuente (fig. 15-8). Están constituidas por pápulas y pústulas bastante monomorfas, estériles, que se distribuyen preferiblemente en la mitad superior del cuerpo. Afectan casi siempre el cuero cabelludo, la cara y el tercio superior de la espalda.27 En ocasiones se acompañan de un eritema difuso y lesiones telangiectásicas faciales, imitando la variante papulopustulosa de la rosácea. Otras veces presentan una descamación fina, blanco-grisácea, que plantea el diagnóstico diferencial con la dermatitis seborreica. La erupción típicamente suele resolverse al mes de haber suspendido el tratamiento.28 Dermatitis rosaceiforme inducida por tacrolimus. El tacrolimus y el pimecrolimus tópicos son uno de
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Parte dermatitis similares a rosácea, asociado al uso prolongado de inhibidores tópicos de la calcineurina (fig. 15-9).29 Si bien la presentación clínica puede ser indistinguible de la demodicidosis rosaceiforme, la dermatitis periorificial y la rosácea papulopustulosa, en las erupciones producidas por el uso tópico de tacrolimus se ha señalado una menor aparición de lesiones inflamatorias tipo pústula y una menor afectación de la región facial nasal.30 También se describen reacciones de flushing facial asociadas al uso de estos fármacos e ingesta de alcohol.
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Fig. 15-8. Erupción acneiforme inducida por cetuximab. los tratamientos fuera de ficha técnica para el manejo de pacientes con ciertas dermatosis inflamatorias faciales, como la dermatitis perioral y la derma-
titis seborreica, con buen resultado.13 No obstante, en los últimos años, en diversas publicaciones se describe el desarrollo de erupciones faciales, tipo
Fig. 15-9. Dermatitis rosaceiforme inducida por tacrolimus.
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Los ácaros del género Demodex (del griego demos = grasa y dex = carcoma, insecto roedor de la madera) son los ectoparásitos más frecuentes en la piel del ser humano. Habitan en la secreción oleosa de los folículos pilosebáceos, donde se alimentan de proteínas celulares obtenidas mediante destrucción del epitelio folicular1 y de los componentes del sebo. Predominan en áreas donde las glándulas sebáceas son prominentes (nariz, frente, mejillas y mentón) o en las que hay una mayor cantidad de sebo. La mayoría de los estudios concuerdan en que los folículos afectados con más frecuencia son los de las regiones nasolabial, nasal y palpebral,2 o los de las sienes.3 En casos excepcionales se los puede encontrar en otras regiones, como cuero cabelludo,4 tórax o pubis,5 pezones,6 región glútea o extremidades.7,8 Según un estudio, en el que se postula que la secreción de las glándulas apocrinas –junto con el contenido de amonio y hierro de la zona– limitaría el crecimiento del ácaro, este no se observa en escroto ni periné masculino.9 Al contrario de su reconocida participación en diversas enfermedades en medicina veterinaria, en cuyas publicaciones se lo describe habitualmente como demodicosis, mange o sarna demodéctica, la importancia médica y la patogenia de los ácaros de Demodex ha sido muy debatida en el ser humano, debido a que, aunque
Capítulo 16
Demodicidosis Francisco Urbina la gran mayoría de las personas se encuentra infestada, solo algunos pocos desarrollan síntomas y signos de enfermedad, a la vez que se ignora si su presencia confiere algún beneficio al huésped que parasita. En diversas publicaciones se los ha relacionado con numerosos trastornos, entre los que se incluyen rosácea, dermatitis perioral, dermatitis perioral granulomatosa, pitiriasis folicular, foliculitis pustulosa, foliculitis pigmentada y blefaritis. Las demodicidosis –a veces también denominadas demodicosis en el ser humano, sin que se haya establecido con claridad cuál de ambos términos es el más apropiado etimológicamente– constituirían, entonces, un grupo de enfermedades caracterizadas por una extensa parasitosis por ácaros de Demodex, las que se expresan con diversas manifestaciones clínicas que revisaremos más adelante.
CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS Entre las diversas especies de Demodex que parasitan a algunos animales, dos son propias del ser humano, Demodex folliculorum y Demodex brevis, cuyo único huésped es el hombre. Pertenecen a la clase Arachnida, orden Acarina y familia Demodicidae (de ahí el término demodicidosis, que parece ser el más adecuado). Ambos ácaros son muy parecidos; presentan una forma de huso de 0,3 a 0,4 mm de longitud, con cuatro pares de patas cortas situadas en el tercio anterior del cuerpo, las que les permiten una movilidad muy reducida (8-16 mm/hora); cada pata posee un par de garras con las que el ácaro se sujeta a la epidermis y produce microabrasiones persistentes y progresivas. Ciertos rasgos anatómicos permiten su diferenciación, como una mayor longitud del Demodex folliculorum junto a un opistosoma más redondeado (fig. 16-1), así como el depó-
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sito de huevos de mayor tamaño (tabla 16-1). Los ácaros de Demodex folliculorum habitan los folículos pilosebáceos, mientras que los de Demodex brevis se encuentran más profundamente situados, hacia las glándulas y los conductos sebáceos. Por lo general tres o más ácaros de Demodex folliculorum se hallan en un solo folículo, mientras que Demodex brevis suele ser más solitario (se detecta un ejemplar o a lo sumo dos). La relación Demodex brevis/Demodex folliculorum en el ser humano según sexos es de 1:4 en el hombre y de 1:10 en la mujer.10 En ambas especies los ácaros machos predominan sobre las hembras y las formas adultas suelen prevalecer con respecto a las larvas y formas juveniles. Las hembras tienden a ser territoriales, por lo que permanecen en sus respectivos folículos, mientras que los machos recorren la superficie cutánea en busca de hembras a las que fecundar y, se presume, la parasi-
Fig. 16-1. Ácaro de Demodex folliculorum. (Cortesía Dr. Carlos Misad).
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Tabla 16-1. Diferencias principales entre los ácaros de Demodex folliculorum y Demodex brevis Características
Demodex folliculorum
Demodex brevis
Hábitat
Infundíbulo folicular
Glándulas o conductos sebáceos
Número
3-10 por folículo
Habitualmente solitario
Tamaño Macho Hembra Larva Protoninfa Ninfa
Mayor 280 m 294 m 283 m 365 m 392 m
Menor 166 m 208 m 105 m 148 m 165 m
Opistosoma
Largo y redondeado 7/10 del cuerpo
Más corto y puntiagudo 1/2 a 1/3 del cuerpo
Rango machos/hembras
1:4,5
1:3,4
Huevos
En punta de flecha, 105 ´ 42 m Ovalados, 60 ´ 34 m
tosis de otro huésped.11 La copulación se lleva a cabo a nivel del orificio de apertura folicular, y se realiza en la oscuridad, condición en la que son más activos. La luz brillante los hace ir hacia la profundidad del folículo, y su posición habitual es con la cabeza dirigida hacia dentro del orificio y la cola protruyendo hacia la superficie de la piel, con su cuerpo paralelo al tallo velloso. La oviposición dura 12 horas tras la copulación; huevos, 60 horas después; larva, 36 horas; protoninfa, 72 horas; ninfa, 60 horas, y estado
aumenta progresivamente en relación con los diferentes grupos de edad, hasta alcanzar una prevalencia que llega al 100% en adultos de edad media o avanzada.12,13 Entre los cambios cutáneos que suelen producirse hacia la vejez se incluyen atrofia epidérmica y elastosis solar, alteraciones que pueden determinar cierta dilatación folicular y favorecer la infestación por el ácaro. Por otra parte, es factible que el daño de la pared del folículo y su subsiguiente dilatación sean simplemente el resultado de la prolongada nutrición del parásito a partir de las células foliculares.3
adulto, 5 días.11 La duración completa de su ciclo de vida es de alrededor de 15 días. Cerca de la mitad de los ácaros situados en la desembocadura del orificio folicular están muertos, bloqueando la apertura folicular, lo que reduce la posibilidad de nuevas infestaciones.11 FRECUENCIA Y DISTRIBUCIÓN En todas las publicaciones en las que se analizó la frecuencia de la infestación por ácaros de Demodex en el ser humano, se demostró que esta
Su transmisión se produce por contacto directo, presumiblemente desde el nacimiento, aunque rara vez se detectó en la población infantil debido a la escasa producción de sebo en estas edades. Se desconoce el porqué de su baja frecuencia en pacientes con acné vulgar –similar a la de la población sana–14 pese a la abundancia de sebo; es probable que se deba a que el ácaro prefiere estar alejado de las supuraciones propias del acné y que los cambios en la composición de la secreción sebácea de los adolescentes impiden su crecimiento.15 Tampoco se encontraron diferencias en el grado de parasitosis según el tipo de acné, comedoniano o inflamatorio.16 Sin embargo, un metaanálisis sobre lo publicado respecto de la relación acné/Demodex, en el que se incluyeron en mayor medida publi-
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caciones realizadas en China, se concluyó que sí existe una relación, por lo que se sugiere considerar el empleo de acaricidas cuando un paciente con acné no responde a los tratamientos habituales.17 En la dermatitis seborreica se describió una positividad y una densidad significativas de parasitosis por Demodex con respecto al grupo control en un estudio,18 mientras que en otro no se encontró relación alguna, ni tampoco con la dermatitis atópica.19 En la dermatitis perioral su participación se atribuyó al empleo de corticoides tópicos previos, con una densidad significativamente mayor de ácaros en los pacientes que fueron tratados así.20 Por otra parte, su detección cercana al 40% en nevos melanocíticos puede atribuirse a una posible afinidad del ácaro por la melanina.21 En forma opuesta, se ha detectado una densidad significativamente menor de ácaros de Demodex en pacientes con melanoma en comparación con controles sanos, lo que llevó a postular que las defensas del huésped actuarían tanto contra el melanoma como contra el ácaro, o por un efecto protector de este ante el melanoma o viceversa.22 Más rara vez se describió una presencia llamativa de ácaros de Demodex en casos de adenoma sebáceo23 y adenitis sebácea neutrofílica.24 Por último, la asociación más debatida y cuestionada ha sido –y es en la actualidad– con la rosácea. Si bien en
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algunos estudios se demostró que los pacientes con rosácea pueden presentar una mayor infestación facial por ácaros de Demodex, su participación como agente causal, vector de otros microorganismos o mero espectador que se aprovecha de la situación, no se estableció con claridad. En un estudio se observó que una mayor densidad de ácaros de Demodex se relacionaba con cutis graso, independientemente de la presencia de rosácea.25 La composición del sebo –con un perfil de ácidos grasos alterados en la rosácea pápulo-pustulosa–, más que una mayor producción, podría incidir en el crecimiento del ácaro.26 Su presencia en la piel –considerada inicialmente como la de un comensal– ha originado diversas posturas, cambiantes o contrarias en el tiempo. En la actualidad se debate su acción como agente causal o agravante de la rosácea o como vector de otros microorganismos que originarían los fenómenos inflamatorios de la enfermedad,27 aspectos que se revisarán más adelante. La distribución del parásito es universal y se detectó en cifras variables en distintas poblaciones y etnias según diversos estudios, incluidos Brasil, 72%,28 Mongolia, 51,5%,29 Nueva Zelanda, 19,3% –en la muestra total pero con un incremento desde el 8% hasta el 75% según los distintos grupos por edad,30 aborígenes australia-
nos 66,6% en varones y 80% en mujeres–,31 y México, 27,3% –en la muestra total y superior al 65% en mayores de 60 años–.32 En un trabajo realizado en Chile con pestañas extraídas de cadáveres, se detectaron ejemplares de ácaros de Demodex folliculorum en distintos estados evolutivos, con una frecuencia que varió desde un 55,5% en menores de 50 años hasta el 82,6% en mayores de esa edad.33 En un estudio cuantitativo34 realizado para determinar la densidad y la distribución de los ácaros de Demodex en la cara, mediante su extracción utilizando 24 cintas adhesivas de 1,2 ´ 5 cm (6 cm2 cada una), se obtuvieron 618 ácaros en un sujeto sano. La densidad de los ácaros de Demodex folliculorum varió entre 1 a 6 por folículo, mientras que los de Demodex brevis se encontraron solo en ocasiones y en forma de ejemplares aislados o únicos. La distribución de los ácaros varió en número de ejemplares según las distintas regiones de la cara: 233 en la mejilla superior, 153 en la mejilla media, 114 en la mejilla inferior, 78 en el mentón, 59,5 en la frente, 55 en la nariz, 54,5 en la región infraorbitaria, 49,5 en la región perioral y 45 en la hendidura nasal. Otros autores informaron una mayor positividad en la detección del ácaro en muestras obtenidas de las mejillas (70%) en comparación con las
de la frente (46%) o el mentón (32%),35 mientras que mediante estudio histopatológico se detectó con mayor frecuencia en las sienes.3 En casos excepcionales se describió en las extremidades: en un paciente con localización pretibial asociada con linfedema, en forma de una erupción caracterizada por numerosas pápulas rojizas de consistencia firme,7 y en otro con una erupción similar aunque más leve, con lesiones distribuidas en un antebrazo en una paciente portadora de rosácea (fig. 16-2).8 También se describió un caso con detección por citología de ácaros de Demodex en la descarga de un pezón en una mujer de 56 años.36 PATOGENIA Como posibles mecanismos patogénicos del ácaro se postuló que puede producir un bloqueo de los folículos y conductos sebáceos, y originar una hiperplasia epitelial e hiperqueratinización reactiva. También podría constituir un posible vector de bacterias37 u hongos,38 y estimular respuestas inmunes humorales y celulares en el huésped afectado e incluso determinar la formación de granulomas.13 Se describieron diversos microorganismos presentes en el microbioma de Demodex, principalmente Staphylococcus epidermidis, Proteobacteria y Firmicutes,39,40 y también el gramnegativo Bacillus oleronius,41,42 Bacillus
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Fig. 16-2. Erupción papuloeritematosa asintomática en el antebrazo izquierdo de una paciente portadora de rosácea. Se detectaron ácaros de Demodex folliculorum tanto en el antebrazo como en la cara. cereus43 y Bartonella quintana.44 Se postula que tal vez actúen como desencadenantes o potenciadores de la respuesta inflamatoria en algunos casos aún no bien definidos.45 En casos anecdóticos incluso se creyó en algún momento que Demodex podía corresponder a un posible vector trans-
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misor de la lepra. El microorganismo más estudiado en estos últimos años es Bacillus oleronius. Este sobrevive en dos formas, vegetativa y endospórica. Tras ser ingerido por los ácaros de Demodex, las endosporas germinan en su aparato digestivo hacia formas vegetativas y se presume que viven en endosimbiosis con el ácaro, facilitando su digestión, como en las termitas. Tras la muerte del ácaro se liberarían antígenos (dos proteínas de 62 y 83 Kda, altamente inmunógenas) que activarían neutrófilos y otros mediadores de la respuesta inflamatoria, para determinar daño del tejido alrededor de la unidad pilosebácea y las consabidas manifestaciones clínicas. Los antibióticos que suelen emplearse para tratar estos procesos (tetraciclina, doxiciclina, metronidazol, etc.) eliminan los bacilos en forma transitoria y mermarían el metabolismo de los ácaros al no estar presentes en su aparato digestivo, con una declinación transitoria de las lesiones, que resurgen tras el cese del tratamiento, con nuevo crecimiento tanto de los ácaros como de los bacilos..., y vuelta a empezar.46,47 El hallazgo de una mayor densidad de ácaros de Demodex en zonas de la cara, donde también se desarrollan tumores tipo carcinoma basocelular, ha llevado a presumir alguna relación entre ambos procesos, en la que la demodicidosis actuaría como
causa de inflamación folicular crónica y contribuiría en el proceso carcinogénico, que, además, se ve favorecido por la declinación inmune relacionada con la edad, que, a su vez, permitiría un incremento en el número de ácaros.48 También se describió un mayor rango de infestación en el carcinoma basocelular en comparación con carcinoma espinocelular, queratosis seborreica y triquilemoma,49 con una frecuencia mucho más alta (71%) en carcinomas basocelulares localizados en la nariz.
rina, azatioprina y prednisolona no se detectaron ácaros de Demodex folliculorum.60 Sin embargo, en otra serie más reciente de 4 receptores de trasplante renal, que presentaban pápulas y pústulas faciales que aparecieron meses a años después del trasplante, se detectó infestación por Demodex en las lesiones; todos ellos estaban recibiendo tacrolimus y prednisona, tres, micofenolato, además de las anteriores, y solamente un paciente, azatioprina, además de tacrolimus y prednisona.61
El estado inmunitario del huésped también parece constituir un factor importante que favorece el sobrecrecimiento del parásito. Se describieron erupciones con abundantes ejemplares de ácaros en pacientes con sida o diversas malignidades hemáticas,50 así como en sujetos en tratamiento prolongado con corticoides tópicos51,52 o sistémicos,53 o con rosácea agravada por el uso de corticoides tópicos.13 Asimismo, en época más reciente, se observó tras el empleo de pimecrolimus,54-56 tacrolimus57 y erlotinib.58 No obstante, en una serie de casos tratados con cetuximab se descartó que la erupción acneiforme –que este puede originar– se relacione con un sobrecrecimiento de ácaros de Demodex.59
En individuos con insuficiencia renal crónica, pese a no haberse encontrado diferencias significativas con respecto al grupo control en relación con molestias cutáneas, se detectaron en relación con molestias oculares, en especial tipo blefaritis.62 Del mismo modo, en otros dos estudios realizados en pacientes sometidos a diálisis por falla renal, se detectó en ambos una mayor parasitosis que en el grupo control, más marcada en aquellos cuya falla fue determinada por diabetes mellitus,63 mientras que en el otro se detectó un grosor significativamente mayor de los ácaros.64
Por otra parte, en un estudio realizado con receptores de trasplante renal en tratamiento con ciclospo-
No se describió una parasitosis más extendida en mujeres embarazadas en comparación con un grupo control.65 En aquellas con síndrome de ovario poliquístico (SOP) se informó una infestación significativamente
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mayor en comparación con un grupo control sano, sin que se detectaran diferencias en los niveles de estrógenos, FSH, ni LH entre las mujeres con SOP con ácaros o sin ellos.66 En otro ámbito, no se detectó relación alguna entre la frecuencia de parasitosis por Demodex con síndrome metabólico en mujeres, aunque sí la había con respecto a peso, ingestión de alimentos grasos y presión diastólica alta.67 En pacientes con diabetes mellitus tipo II se describió el hallazgo de ácaros de Demodex folliculorum con un tamaño significativamente mayor con respecto a un grupo control sin diabetes, correlacionado, además, con un porcentaje superior de HbA1c – que refleja el nivel de glucemia de los últimos tres meses–, por lo que se sugirió que la hiperglucemia constituiría una alteración inmune adicional en la diabetes, que puede tener un efecto en el mayor tamaño de los ácaros en estos pacientes.68 En forma similar, Gökçe et al.69 describieron una mayor parasitosis por ácaros de Demodex en diabéticos tipo II con un mal control de las glucemias (HbA1c mayor que el 7%), en comparación con otro grupo de diabéticos tipo II con controles de glucemias adecuados y mantenimiento de la hemoglobina glucosilada en un valor menor que el 7%. En otro estudio realizado con la finalidad de determinar la presencia de
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ácaros de Demodex en distintos grupos de obesos según índice de masa corporal (IMC), se concluyó que existía una diferencia significativa entre el grupo con ácaros positivos (IMC 35,7 ± 12,1 kg/m2) con el que no presentaba ácaros (IMC 29,2 ± 9,2 kg/m2), aunque también otro grupo que estaba bajo su peso normal mostró una positividad significativa al ácaro con respecto al grupo control.70 En relación con la ingestión de alcohol, en un estudio realizado en 102 estudiantes se determinó la frecuencia de infestación por ácaros de Demodex y se analizó con respecto a su asociación con acné y otras variables;16 el único factor significativo encontrado fue una mayor prevalencia (55,6%) de ácaros de Demodex en consumidores de alcohol. Al respecto, se describió que los bebedores de alcohol presentan inmunosupresión y cierto abandono de su autocuidado, lo que incide en una mayor proliferación del ácaro.71 También tienen una piel más grasa, que puede determinarse por la detección de la cuantía de etil ésteres de ácidos grasos, que aparece mucho más elevada en bebedores que en abstemios.72 Por otra parte, se demostró una alteración en la composición de los lípidos cutáneos en la rosácea papulopustulosa, con elevación de los niveles de ácidos linoleico y mirístico, así como una disminución de los niveles de ácidos
grasos saturados de cadena larga y de los monoinsaturados,26 por lo que la composición del sebo podría incidir en el sobrecrecimiento del ácaro. Del mismo modo, se describieron niveles mayores de pH y ésteres de colesterol en la composición del sebo de pacientes con demodicidosis.73 A su vez, con respecto a la ingestión de alcohol, hace un par de años se formuló una hipótesis interesante dada la similitud del enrojecimiento de los pacientes con rosácea con el síndrome de sonrojo en asiáticos (asians flushing syndrome) producido por un trastorno genético de la aldehído deshidrogenasa 2, que induce a vasodilatación por metabolismo inadecuado de los acetaldehídos provenientes del alcohol.74 Tanto Helicobacter pylori –que origina acetaldehídos a partir del alcohol o de carbohidratos– como los anticuerpos contra proteínas provenientes de Bacillus oleronius de los ácaros de Demodex –que entorpecerían el funcionamiento de la enzima sin que pueda metabolizar adecuadamente los acetaldehídos– podrían estar involucrados en la vasodilatación y la angiogénesis en estos pacientes. ESTUDIOS INMUNOLÓGICOS En un procedimiento inmunohistoquímico se encontró que la infestación folicular por ácaros de Demodex folliculorum en individuos con rosácea papulopustulosa se asociaba con intensos infiltrados perifoliculares com-
puestos en mayor medida por linfocitos T CD4, así como con un aumento en el número de macrófagos y células de Langerhans. Los autores sugieren que el estímulo y la progresión de la enfermedad podría deberse a una reacción de hipersensibilidad retardada, posiblemente determinada por antígenos de origen folicular, que es probable que se relacionen con los ácaros, reacción que estimularía la progresión de la rosácea a la etapa de papulopústulas.75 En un trabajo realizado para determinar las características de la respuesta inmune ante la infestación cutánea por ácaros de Demodex76 en pacientes con demodicidosis comparados con controles sanos, se demostró en los primeros un mayor recuento absoluto de células CD95+, así como una reducción en el número absoluto de CD3+, CD4+, CD8+ y CD16, y una disminución de la actividad funcional leucocitaria. No se detectaron diferencias significativas en las otras subpoblaciones T estudiadas, complejos inmunes circulantes, niveles de complemento sérico, índice de fagocitosis y valores de anticuerpos anti-IgA, IgM e IgG entre ambos grupos. Los autores concluyeron que la celeridad de los linfocitos para sufrir apoptosis aumenta de manera correlativa con el incremento en la densidad de infestación por los ácaros, lo que determinaría una inmunosupresión local que
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les permitiría sobrevivir en la piel del huésped infestado. En otro estudio posterior de los mismos autores77 se evaluó la respuesta inmune en individuos con demodicidosis mediante el empleo de antígenos monoclonales anti-CD3+, CD4+, CD8+, CD16, CD20 y CD95+, inmunoglobulinas, inmunocomplejos circulantes, complemento hemolítico y actividad funcional de neutrófilos y leucocitos, comparando distintos grupos según antígenos de histocompatibilidad (HLA A, B, Bw y Cw). Se observó que los pacientes sin fenotipo A2 poseían una menor actividad funcional de los leucocitos, menos CD8+ y mayores concentraciones de IgA en comparación con los que sí poseían ese fenotipo; los primeros se correlacionaron con formas papulopustulosas de demodicidosis más extensas y profundas. Asimismo, los pacientes con fenotipo Cw2 mostraron una mayor susceptibilidad para padecer demodicidosis, con una disminución de CD3+ y aumento de la actividad fagocitaria, acompañado de cuadros clínicos más severos y con una mayor densidad de infestación por ácaros de Demodex. En conclusión, tanto un factor de inmunodeficiencia que favorezca el sobrecrecimiento de ácaros como una respuesta cutánea anormal podrían participar en la formación de las lesio-
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nes. En algunos pacientes se generaría una respuesta de hipersensibilidad tipo IV como mecanismo de defensa contra el ácaro, que se expresa clínicamente como papulopústulas, mientras que en otros, por penetración del ácaro en la dermis, se originaría una estimulación inmune persistente, con formación de granulomas con células gigantes.78
dicidosis en el grupo de estudio (8 de ellos con lesiones clínicas evidentes) y solamente 3 casos entre los controles; la diferencia fue significativa. Además, se detectó una diferencia significativa según el tipo de fototerapia. Resultó mayor en los que recibieron PUVA (7 de 12 casos) en comparación con los tratados con UV-B de banda angosta (6 de 33 casos).
Como factores favorecedores del aumento del número de ácaros en la piel actuarían la luz solar y la falta de aseo de la cara con agua y jabón, agravado en algunos casos por empleo de cremas humectantes oleosas. La luz solar, además de su efecto inmunosupresor local a nivel de la piel, promueve el daño de esta, con desarrollo de elastosis solar, dilatación vascular y formación de telangiectasias, así como dilatación folicular, todo lo que conlleva a una hiperproliferación del ácaro. Al respecto, resulta de interés la descripción de una foliculitis por Demodex tras fototerapia en una paciente con psoriasis, que, además, presentaba una piel atrófica y telangiectásica luego del tratamiento prolongado con corticoides tópicos.79 En un estudio sobre el tema, se analizó la frecuencia de demodicidosis en 45 pacientes sometidos a tratamiento con PUVA (12 casos) y UV-B de banda angosta (33 casos) por distintas enfermedades y se compararon con un grupo control.80 Se diagnosticaron 13 casos de demo-
DIAGNÓSTICO El diagnóstico de demodicidosis se establece al demostrar cantidades elevadas de ejemplares de ácaros de Demodex en la descamación y el contenido folicular, asociado a las diversas manifestaciones clínicas o formas de presentación de la enfermedad. No debemos olvidar que el ácaro es un parásito habitual de la piel normal o, mejor expresado, de individuos adultos sanos asintomáticos que no muestran lesiones cutáneas, por lo que el término demodicidosis implica una condición de morbidez acompañada de sintomatología. Además de la biopsia cutánea, existen otros métodos no invasivos que permiten examinar el contenido de ácaros en el folículo pilosebáceo y en la capa córnea. El primero consiste simplemente en extraer material folicular mediante raspado o compresión, y examinarlo al microscopio tras maceración con KOH al 40%. Otra forma es obtener material córneo y
contenido folicular superficial luego de adherir y arrancar una cinta adhesiva transparente, y realizar el examen microscópico posterior. El método más empleado en publicaciones es la denominada biopsia estandarizada de la superficie de la piel.12,81 Para esta se emplea un portaobjetos en cuyo centro se ha dibujado previamente un círculo de 11,5 mm de diámetro, que permite obtener un área a examinar de 1 cm2. Al momento del examen se coloca una gota de pegamento de cianoacrilato en la lámina de cristal, la que se aplica sobre la zona de piel a evaluar de la cara del paciente, y se deja secar durante un minuto. Luego se desprende con suavidad, con lo que se obtiene una parte superficial de la capa córnea y del contenido de los folículos adheridos a la lámina. Tras aplicación de un par de gotas de aceite de inmersión, se cubre con un cubreobjetos y se examina de inmediato al microscopio. El hallazgo de más de 5 ácaros de Demodex por centímetro cuadrado se considera anormal; en ocasiones se detectan decenas a centenares de elementos en una sola muestra. En el estudio de Forton et al (2005), el examen se realizó dos veces en la misma zona para evitar falsos negativos, observados con una frecuencia del 5,2%,78 y se sugirió que la realización de un examen aislado puede originar fallas en la detección del ácaro.82
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Este mismo autor estableció que los criterios óptimos para el diagnóstico son el hallazgo de más de 5 ácaros/ cm2 en la primera muestra o más de 10 ácaros/cm2 en la segunda, con una especificidad del 95,5% para el grupo Demodex negativo y del 98,7% para el grupo Demodex positivo.83 En otro estudio reciente, en el que se comparó el funcionamiento de la técnica de raspado y preparación con KOH con la biopsia estandarizada de la superficie de la piel, no se encontraron diferencias significativas en la detección de ácaros tras emplear ambos métodos en cien pacientes con tomas de muestras en zonas contiguas de una mejilla. Además, el tiempo de preparación de la primera técnica fue 6 veces menor, al igual que el proceso de interpretación, la mitad que en el segundo procedimiento. Los autores concluyeron que este método ahorra tiempo y resulta más fácil para el personal técnico que toma las muestras.84 No obstante, en una serie anterior de 37 casos, con ambos métodos se obtuvo el diagnóstico de demodicidosis en 23 casos, aunque con la biopsia estandarizada de la superficie de la piel se detectaron promedios más altos de ejemplares de Demodex que con la otra técnica.85 Otros instrumentos que facilitan el diagnóstico y se emplearon en esta década son la dermatoscopia y
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la microscopia confocal. En 2010 se describió la primera serie de casos de demodicidosis en un estudio de 72 pacientes con erupciones faciales diversas; en 54 de ellos la dermatoscopia mostró un hallazgo específico para demodicidosis que consistía en la visión de colas de ácaros en las aperturas foliculares (fig. 16-3).86 La microscopia confocal,87 la microscopia confocal de reflectancia88-93 y la microscopia confocal de barrido láser94, 95 son instrumentos recientes, de gran utilidad para el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes luego del tratamiento, aunque su costo no permite su empleo como tecnología básica o de screening. También se empleó la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la detección de ácaros de Demodex en la rosácea, con hallazgo de 5,7 veces más de ácaros en pacientes con rosácea en comparación con los sanos.96 FORMAS CLÍNICAS La infestación por ácaros de Demodex en el ser humano puede ser asintomática o producir un amplio espectro de manifestaciones clínicas, en conjunto denominadas demodicidosis. A grandes rasgos, fue clasificada en tres grandes grupos principales: pitiriasis folliculorum, demodicidosis rosaceiforme (rosacea-like demodicidosis) y demodicidosis gravis o granulomatosa rosaceiforme.97 Con
Fig. 16-3. Dermatoscopia de la demodicidosis en la que se observan numerosas colas de ácaros que emergen de la superficie de la piel. (Cortesía Dr. Orlando Alvarado). posterioridad se plantearon otras formas de clasificación, ninguna aceptada de manera terminante. Akilov et al.98 plantearon una clasificación clínica-histológica, en la que dividieron las demodicidosis en primarias y secundarias. La forma primaria sería producida por Demodex folliculorum,
mientras que en la secundaria intervendría en general Demodex brevis; en la primera las lesiones afectan la zona T de la cara en forma de eritema, descamación y papulopústulas que aparecen de manera súbita en piel previamente sana y se acompañan de prurito, mientras que en la segunda
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las lesiones afectan en forma simétrica las mejillas y los pómulos sobre un proceso de base como acné, rosácea o dermatitis perioral, con prurito que aparece con posterioridad. Asimismo, Chen y Plewig99 propusieron su división en demodicidosis primaria (en la que se incluyen la forma espinulosa que vendría a ser sinónimo de la pitiriasis folliculorum, la variedad papulopustulosa/noduloquística, la ocular y la auricular) y secundaria, que se produciría por inmunosupresión local o sistémica, o sobre trastornos preexistentes (acné, rosácea, dermatitis seborreica, dermatitis perioral, etc.). Por el contrario, Forton et al.100 cuestionaron la clasificación anterior y proponen su denominación como demodicidosis inflamatorias y no inflamatorias. En estas últimas se mantiene el término pitiriasis folliculorum sin mezclarlo con el de espinulosis, para honrar a quien así la denominó en 1930, y también sugieren considerar que las demodicidosis pueden aparecer en forma aislada o simultánea con otros procesos sin alguna relación causal. Prescindiendo de algún intento de clasificación, se revisarán las distintas formas clínicas de presentación de las demodicidosis en cuanto a sus características (tabla 16-2). Las principales manifestaciones clínicas objetivas en la demodicidosis, como
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Tabla 16-2. Formas de presentación de las demodicidosis
Tabla 16-3. Manifestaciones clínicas en 83 casos de demodicidosis78
Pitiriasis folliculorum Demodicidosis rosaceiforme Demodicidosis gravis Foliculitis pustulosa Demodicidosis en sida e inmunosuprimidos Foliculitis por Demodex forma pigmentada Blefaritis por Demodex Espinulosis facial Demodicidosis en niños Alopecia por Demodex Demodicidosis del conducto auditivo externo
Síntomas subjetivos
Síntomas objetivos
Flushing 46% Piel seca 30% Prurito 29% Sensación de tirantez 27% Sensación de aspereza 24% Piel hiperreactiva 23% Sensación de ardor 12% Pinchazos 1% Hiperseborrea 1%
Escamas foliculares 71% Telangiectasias 63% Pápulas 40% Eritema 35% Pústulas 25% Dilatación de orificios foliculares 10% Piel irregular 7% Aspecto de piel de naranja 6% Escamas no foliculares 4%
entidad global, son la presencia de escamas foliculares y telangiectasias, mientras que los principales síntomas subjetivos consisten en enrojecimiento, piel seca y prurito (tabla 16-3). El patrón de presentación clínica en un estudio78 fue, según orden de frecuencia: UU Tipo pitiriasis folliculorum (54%) UU Rosácea papulopustulosa (37%) UU Eccemátide folicular (7%) UU Foliculitis (7%) UU Con manifestaciones oculares (5%) UU Hiperpigmentación (4%) UU Pápula inflamatoria aislada (1%)
Las mayores cifras de parasitosis se detectaron en los casos de pitiriasis folliculorum (media de 61 ácaros/ cm2, rango 4-396) y en la forma hiperpigmentada de demodicidosis (media 134 ácaros/cm2, rango 45-276).78 Pitiriasis folliculorum La pitiriasis folliculorum es un trastorno común aunque posiblemente poco reconocido, caracterizado en esencia por eritema facial difuso y una ligera descamación folicular que determinan en la piel un aspecto escarchado y una textura de papel de lija (fig. 16-4), que también se comparó con un rallador de nuez moscada (fig. 16-5).101 En un estudio en el que se analizaron los diferentes signos y síntomas inespecíficos de presentación de las demodicidosis, se observó que alre-
Fig. 16-4. Piel en “papel de lija”.
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dedor del 65% de los casos consultó por eritema y prurito facial de origen inespecífico, 9,4% por eritema y descamación pitiriasiforme y con la misma frecuencia por erupciones de tipo acneiforme, 6,3% por prurito facial y 3,3%, cada ocasión, por lesiones papulopustulosas, dermatitis rosaceiforme granulomatosa o dermatitis perioral.3 Es característico que las regiones perioculares –más protegidas del sol por los arcos ciliares– aparezcan res-
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Fig. 16-5. Piel en “rallador de nuez moscada”. (Cortesía Dra. María Isabel Herane).
Fig. 16-6. Aspecto de haber estado al sol con gafas.
Fig. 16-7. Aspecto de “esquiador en la nieve”.
petadas, lo que les da a los pacientes el aspecto de haber estado tomando el sol con gafas102 (fig. 16-6) o de esquiador en la nieve (fig. 16-7). La erupción se presenta en ambos sexos, aunque predomina en mujeres.
corresponden a numerosos opistosomas de Demodex folliculorum que se asoman por los orificios foliculares (fig. 16-9),103 lo que da una falsa sensación de sequedad o aspereza que induce a los pacientes a aplicarse cremas, con lo que se favorece el crecimiento del parásito. En pocos casos se realizó estudio histopatológico de las lesiones, que muestra una epidermis hiperqueratósica con un infiltrado inflamatorio crónico a nivel de la dermis y orificios foliculares que aparecen rellenos de ácaros.
Demodicidosis rosaceiforme La demodicidosis rosaceiforme, o rosacea-like demodicidosis en inglés, se presenta con eritema, descamación y papulopústulas, con semejanza clínica a una rosácea común (fig. 16-10). Como rasgos diferenciadores de esta última, las papulopústulas son más pequeñas y superficiales, la descamación es folicular y faltan los antecedentes de intolerancia al sol, eritema persistente o flushing, junto a ausencia de telangiectasias bien manifiestas y de afectación centrofacial
Como factores predisponentes, con frecuencia –aunque no de forma constante– se obtienen antecedentes de uso de cosméticos grasos, empleo de cremas de limpieza y falta de lavado de la cara con agua y jabón.
Entre los síntomas, los pacientes manifiestan sensación de ardor o prurito –que se acentúa al exponerse al sol–, quizás determinado porque los ácaros se movilizan hacia la profundidad del folículo cuando son expuestos a una luz brillante (como la luz solar), travesía que debe originar la sintomatología referida. También comunican sensación de tirantez, sequedad o aspereza de las zonas afectadas (fig. 16-8); al estudio por microscopio electrónico de barrido se ve que las escamas foliculares
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Fig. 16-8. Sequedad, aspereza y “tirantez” de las zonas afectadas. (fig. 16-11). La ausencia de comedones la diferencian de un acné vulgar. En el diagnóstico también ayuda la brusca aparición de la erupción y su frecuente distribución asimétrica o unilateral (figs. 16-12).104 Demodicidosis gravis Es una forma de demodicidosis rosaceiforme y granulomatosa caracterizada por granulomas dérmicos con necrosis central, compuestos por células gigantes a cuerpo extraño, que contienen remanentes de ácaros fagocitados105 e incluso ácaros intactos con localización extrafolicular, sin mostrar una aparente rotura del folículo.106 En la clínica la erupción tiene el aspecto de una rosácea granulomatosa o el de una erupción rosaceiforme que sugiere una demodicidosis,107, 108 con lesiones
Fig. 16-9. Microscopia electrónica de barrido que muestra numerosos opistosomas de ácaros de Demodex folliculorum que protruyen sobre la superficie de la piel alrededor de un pelo. (Con permiso de Wiley Publications: Crosti C et al. Demodectic infestation of the pilosebaceous follicle. J Cutan Pathol 1983; 10: 257-261). papulopustulosas descamativas distribuidas en la región perioral, mejillas y párpados (figs. 16-13y 16-14).106 En una revisión histopatológica realizada en 53 casos de rosácea granulomatosa se observó que 10 de ellos presentaban ácaros de Demodex intactos o fragmentados, rodeados por una intensa reacción inflamatoria compuesta por histiocitos, células gigantes y necrosis.109 De manera similar, en otro estudio clínico e histopatológico
de rosácea granulomatosa se detectó que 9 de 53 casos presentaban ácaros de Demodex en los infundíbulos foliculares.110 Los granulomas se forman por reacción persistente a un antígeno, y se sugirió que los ácaros de Demodex desempeñarían algún papel en este sentido; en el estudio referenciado se demostró que la mayoría de los linfocitos T presentes en los infiltrados granulomatosos alrededor de los fragmentos de ácaros de Demodex con localización extrafolicular eran del tipo T
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Fig. 16-10. Papulopústulas y descamación en las mejillas. colaborador-inductor, lo que sustenta la hipótesis sobre la participación de una respuesta inmune de tipo celular en el origen de esta clase de lesiones.111 La presentación antigénica se produciría en la epidermis o más probablemente en la dermis tras la rotura de la pared folicular y la liberación de su contenido, incluido el ácaro hacia la dermis, lo que induce una reacción inmune persistente con formación de granulomas. Foliculitis pustulosa Consiste en una erupción pustulosa folicular, medianamente pruriginosa, localizada en la cara o el cuero cabelludo. Puede acompañarse de
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Fig. 16-12. Distribución unilateral de lesiones que se asemejan a las de la rosácea.
Fig. 16-11. Papulopústulas pequeñas y descamación, compromiso extrafacial y ausencia de afección del centro de la cara (recuento de 50 ácaros de Demodex folliculorum al raspado en paciente automedicada con corticoide tópico).
Fig. 16-13. Demodicidosis gravis. Presenta el aspecto de una rosácea granulomatosa, con lesiones papulopustulosas o nodulares localizadas en las mejillas, la región perioral y los párpados, acompañadas de descamación. (Cortesía Dra. Ximena Ancic).
Fig. 16-14. Pápulas y descamación recidivante de larga data con distribución unilateral en párpados y ángulo externo tras el empleo de corticoide tópico en forma intermitente.
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pápulas eritematosas aisladas y confluencia de lesiones para conformar placas (fig. 16-15), por lo general localizadas o unilaterales (fig. 16-16). La participación del Demodex en el origen del proceso debe sospecharse ante una foliculitis pustulosa localizada que no responde al tratamiento antibiótico convencional. Al cultivo bacteriano y micológico no se aíslan microorganismos, pero el examen del contenido folicular permite demostrar la presencia de centenares de ácaros de Demodex folliculorum.112 Como caso clínico inusual se describió una paciente inmunocompetente que desarrolló con rapidez un tumor pustular tuberoso en el mentón, cuyo estudio histopatológico mostró quistes foliculares y una perifoliculitis granulomatosa crónica con numerosos ácaros de Demodex folliculorum.113
Fig. 16-15. Placas con pústulas y escamocostras localizadas solo en la frente tras empleo de corticoide tópico.
Fig. 16-16. Papulopústulas con distribución unilateral y escamas foliculares. Demodicidosis en sida e inmunodeprimidos En pacientes con sida,114-116 VIH positivos117 o en inmunodeprimidos la erupción de la demodicidosis muestra una morfología más variada y, además de eritema y descamación, pueden agregarse pápulas, nódulos y pústulas, que suelen cursar con prurito.118 En una serie de 51 pacientes VIH positivos con foliculitis pruriginosa, solamente el 3,9% de los casos se originó por ácaros de Demodex; fueron más frecuentes la foliculitis eosinofílica (45,1%), la foliculitis bacteriana (41,2%) y la foliculitis por Pityrosporum (9,8%).119 Las lesiones en inmunosuprimidos son más extensas y, además de la cara, pueden verse afectados el cuello, el tronco y las extremidades, aunque también se describieron casos asintomáticos.120 Asimismo, se informaron
erupciones similares en otros tipos de inmunosupresión, incluidas leucemia linfoblástica,121,-126 y mielomonocítica crónica en niños,127 así como otras malignidades hemáticas en adultos, como leucemia mielocítica aguda, linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica y leucemia mielocítica crónica. Esto sugiere que, ante una erupción facial en pacientes con estas patologías y en tratamiento quimioterápico, debe investigarse una posible demodicidosis.50 La anulación de la inmunidad celular secundaria a depleción linfocitaria en pacientes que reciben quimioterapia favorecería la proliferación del ácaro.121 También se describió una erupción tipo foliculitis pustulosa en el tronco en un paciente con micosis fungoide en etapa tumoral durante el tratamiento con haz de electrones a cuerpo entero, lo que llevó a postular que la inmunosupresión basal asociada a la de la terapia favoreció la proliferación del parásito y el desarrollo de la foliculitis.128 En forma similar se describió un paciente con pénfigo foliáceo de dos años de evolución, en tratamiento con mofetil micofenolato, corticoide oral y tópico, e inhibidores de la calcineurina, que desarrolló numerosas pústulas en ambos antebrazos; el estudio microscópico de un raspado de las lesiones mostró numerosos ácaros de Demodex.129 También se in-
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formó una mayor densidad de ácaros con respecto a la población normal en pacientes con erupciones cutáneas y que estaban recibiendo inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico.130 Asimismo, se investigó su relación con otros tipos de cáncer. En una interesante comunicación se mencionó el caso de una mujer con cáncer de mama y antecedente de rojez y prurito facial, en la que se detectaron valores elevados de ácaros en mejillas (20/cm2) y en frente (15/cm2) antes del inicio de la quimioterapia. Tras el primer curso de adriamicina, ciclofosfamida y 5-fluorouracilo el enrojecimiento facial empeoró, al igual que el prurito; se practicó un nuevo recuento de ácaros que mostró 50/ cm2 en mejillas y 30/cm2 en la frente, y se concluyó un posible aumento de ácaros por inmunosupresión debido a quimioterapia.131 En otra publicación en la que se analizaron 101 pacientes con diferentes cánceres en cuanto a su frecuencia de infestación por ácaros de Demodex, los resultados fueron mayores para el cáncer mamario (47,4%), al que le siguió en frecuencia el de pulmón (29,2%), gastrointestinal (18,5%) y urogenital (16,7%), y con una frecuencia del 76,2% para la totalidad de los casos con cáncer.132 Por inmunosupresión local inducida por el uso de corticoides tópicos
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también se informó la aparición de manchas eritematotelangiectásicas acompañadas de prurito y pápulas foliculares descamativas en el cuello y la parte alta del tronco, cuyo estudio mediante raspado mostró ácaros de Demodex folliculorum.51 En la rosácea inducida por corticoides tópicos se observó un aumento significativamente mayor en el recuento de ácaros (72,9 ejemplares en promedio) comparados con los de la rosácea papulopustulosa (36,9 ejemplares), eritematotelangiectásica (42 ejemplares) y controles sanos (10,8 ejemplares).1 De forma similar, el aumento en el número de ácaros de Demodex folliculorum en la dermatitis perioral se correlacionó en grado significativo como un fenómeno secundario asociado a tratamiento tópico con corticoides.20 En resumen, cualquier estado inmunodeficitario podría determinar un aumento en el número de ácaros y originar una reacción inflamatoria o una respuesta inmune deteriorada. Foliculitis por Demodex de forma pigmentada Consiste en una variedad infrecuente pero distintiva de foliculitis por Demodex folliculorum caracterizada por máculas lenticulares hiperpigmentadas de coloración marrón, similares clínicamente a las lesiones de la pitiriasis versicolor (fig. 16-17). Las lesiones se localizan en especial en la zona del mentón, aunque pue-
Fig. 16-17. Foliculitis por Demodex de forma pigmentada. Hay máculas hiperpigmentadas de coloración marrón localizadas en la zona del mentón, la región submentoniana, el cuello o el pecho. den extenderse al cuello o al pecho. Se acompañan de sequedad, con descamación fina de las zonas afectadas, o sin ella, en las que el ácaro se detecta en números elevados, no así en la piel vecina sana.133 Al estudio histopatológico de las lesiones se observa un aumento de pigmentación de la capa basal, dilatación de infundíbulos pilosos rellenos de queratina y ácaros de Demodex folliculorum aumentados en número. En la dermis se observa dilatación capilar e infiltrado inflamatorio mononuclear linfohistiocitario perivascular y perifolicular.134 Es probable que el origen de la hiperpigmentación se presente como fenómeno posinflamatorio secundario a la parasitosis del ácaro.
Blefaritis por Demodex Como ocurre con otras zonas cutáneas, el hallazgo de ácaros de Demodex en las pestañas o el reborde palpebral puede verse tanto en personas sanas y sin molestias oculares como en aquellos con blefaritis.135-137 No obstante, en un metaanálisis realizado al respecto se demostró una asociación estadísticamente significativa entre blefaritis y ácaros de Demodex.138 Cuando este es la causa, afecta con mayor frecuencia el párpado inferior, quizás debido a su mayor proximidad con la nariz, desde donde migran los ácaros en busca de nuevos folículos donde desarrollarse. El hallazgo de 4 o 5 ácaros por pestaña se considera un grado intenso de parasitosis (fig. 16-18), mientras que la
presencia de 1 ácaro aislado cada 10 pestañas no se considera infestación. Demodex folliculorum determinaría blefaritis anterior, mientras que Demodex brevis, blefaritis posterior, disfunción de las glándulas de Meibomio, chalazión y blefaroconjuntivitis.139 En un estudio se describieron frecuencias de infestación del 20% en blefaritis anterior, el 40% en disfunción de la glándula de Meibomio y el 90% en blefaritis mixtas, mientras que estas fueron del 18% en el grupo control sano.140 En la clínica, la blefaritis por Demodex se caracteriza por eritema del margen palpebral acompañado de prurito o sensación de cuerpo extraño, enrojecimiento ocular y ojos
Fig. 16-18. Ácaros de Demodex folliculorum adheridos a una pestaña. (Cortesía Dra. Nancy Rivera).
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llorosos.141 Es característico que se acompañe de costras secas o escamas cilíndricas –que serían patognomónicas de la infestación– en la base de las pestañas (fig. 16-19),142 las que, además, pueden estar distorsionadas o ausentes, o mostrar una depilación fácil por pérdida de resistencia inducida por edema e inflamación folicular (fig. 16-20). Asimismo, puede observarse conjuntivitis, chalazión y formación de granulomas. El chalazión es la inflamación granulomatosa de las glándulas de Meibomio, en las que se detectaron ácaros de Demodex brevis en su centro, rodeados por linfocitos, histiocitos y células epitelioides. También se describió que los casos de chalazión recurrente suelen asociarse con demodicidosis,143,144 así como los de pterigión recurrente, en especial conjuntival.145,146 También se implicó en el origen del denominado ojo seco, cuando el taponamiento folicular inducido por el ácaro afecta las glándulas de Meibomio o de Zeis, para determinar una reducción en el contenido lipídico superficial de la película lagrimal. El ácaro fue la causa de blefaritis crónica en el 52%, el 58% y el 68% de los casos estudiados en tres publicaciones realizadas al respecto,147-149 aunque en otra no se detectaron diferencias con respecto al grupo control.150 Debe sospecharse la posibilidad de una blefaritis por Demodex ante la persistente
Fig. 16-19. Blefaritis por Demodex. Eritema y descamación de los rebordes palpebrales sin otras lesiones cutáneas. falta de respuesta a tratamientos convencionales, incluidos antibióticos tópicos y sistémicos, corticoides tópicos y antihistamínicos,151, 152 tanto en adultos como en pacientes pediátricos.153 Asimismo, se ha observado que cuando aumenta la edad, se eleva la frecuencia de parasitosis por ácaros de Demodex,148, 151, 150, 154 que aparecen con una frecuencia de alrededor del 25% hasta los 20 años de edad y aumentan al 30% hacia los 50 años y al 100% después de los 70.155 Sin embargo, su búsqueda en pacientes con blefaritis seborreica no mostró variaciones significativas con respecto a los controles sanos.150 Se sugirió que los ácaros parecen ser un mediador en el origen
Fig. 16-20. Blefaritis por Demodex. Se observa eritema del reborde palpebral inferior, descamación y disminución del número de pestañas. En el pómulo hay eritema y papulopústulas. de la blefaritis crónica. Se observó un mayor crecimiento de bacterias gramnegativas y grampositivas en muestras para cultivo tomadas de las conjuntivas147 o los párpados,156 que muestran crecimiento predominante de estafilococo coagulasa negativo en este último estudio. También pueden ser causa de mal alineamiento y caída de las pestañas, o distriquiasis, con posible irritación de la córnea,157 o formación de erosiones puntiformes, blefaroqueratitis o ulceraciones corneales.158 Asimismo, se los señaló como causa posible de abandono del uso de lentes de contacto, con una frecuencia de parasitosis del 92,86% en pacientes con intolerancia a su utilización.159 En forma experimental se observó que la exposición de células
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epiteliales de la córnea a un extracto de proteínas extraídas de Bacillus oleronius procedente de un ácaro de Demodex indujo una cicatrización aberrante, por lo que se planteó una posible relación entre la carga parasitaria de pestañas en pacientes con rosácea ocular y el desarrollo de úlceras de la córnea.160 También se señaló que este bacilo actuaría como copatógeno en el desarrollo de formas severas de blefaritis.161 Otras anomalías de la córnea en pacientes con blefaritis por Demodex pueden manifestarse con vascularización superficial, infiltrados marginales, lesiones tipo flicténula, opacidad y formación de cicatrices nodulares.162 El estudio de la inmunidad local en pacientes con blefaroconjuntivitis por Demodex163 mostró alteraciones consistentes en un nivel disminuido de IL-4 en el fluido lagrimal, una cantidad relativamente menor de células CD3+ y un aumento relativo de linfocitos CD16+ infiltrando la conjuntiva palpebral. En este mismo trabajo se detectó una disminución relativa de linfocitos CD3+ y CD4+ en la conjuntiva palpebral en pacientes más añosos, lo que permitiría una mayor invasión de ácaros y una mayor frecuencia de este tipo de patología en individuos de edad avanzada. En aquellos casos complicados con epiescleritis o queratitis se detectaron niveles elevados de IgE en el flui-
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do lagrimal, junto a una disminución del rango IgE/IL-4.163 En otro trabajo se determinó que la infestación por Demodex inducía aumento sobre todo en los niveles de IL-17, que originaba inflamación ocular y palpebral,164 con su disminución y mejoría clínica tras la erradicación de los ácaros.165 Sin embargo, otro estudio clínico no mostró diferencias en el grado de infestación ni en la sintomatología en inmunodeprimidos con respecto a un grupo control sano.166 En pacientes VIH positivos se correlacionó el grado de infestación por ácaros con el recuento de linfocitos CD4+, con rangos del 95% de infestación por ácaros de Demodex en pacientes con recuentos de menos de 200 células/ml, 70% en el rango de 200 a 500 células/ml y del 20% en aquellos con recuentos sobre 500 células/ml.167 Otros procesos interesantes a incluir en este apartado son una mayor frecuencia de infestación por ácaros de Demodex en pestañas de pacientes diabéticos portadores de retinopatía diabética proliferativa,168 como en pacientes con carcinoma basocelular de párpados169 y en aquellos con enfermedad de Behçet.170 Espinulosis facial Es curioso señalar que se describió en tres pacientes con policitemia rubra vera, que presentaban múltiples
Fig. 16-21. Espinulosis facial, con elementos foliculares blanquecinos e hiperqueratósicos en forma de espículas sobresalientes.
Demodicidosis en niños Pese a su escasa frecuencia en la infancia, se describió una serie de 4 niños y 4 niñas inmunocompetentes, con edades que fluctuaban entre los 10 meses y los 5 años de edad, que fueron llevados a consulta por una erupción facial caracterizada por eritema, edema variable y papulopústulas.175 Dos casos presentaban características clínicas similares a una pitiriasis folliculorum, mientras que los 6 restantes mostraron una dermatosis rosaceiforme. En 7 casos se demostró una parasitosis abundante por ácaros de Demodex folliculorum mediante raspados de piel, y en un caso mediante estudio histopatológico tras biopsia de la piel afectada. Se desconoce el motivo de la afección en estos casos. En otra serie de 17 casos de demodicidosis en la infancia, que
finas espículas foliculares e hiperqueratósicas localizadas en las mejillas,171,172 las regiones temporal y frontal, el mentón y las orejas173, y en otro caso en una paciente con depresión y enfermedad fibroquística mamaria, también con lesiones en las mejillas.174 En el estudio histopatológico de las lesiones se demostró material queratósico y restos de ácaros de Demodex folliculorum a nivel de los infundíbulos foliculares (fig. 16-21).174 Para algunos autores este proceso sería lo mismo que la pitiriasis folliculorum, y en él puede haber eritema de base o no.99
Fig. 16-22. Demodicidosis en una niña con papulopústulas y descamación. (Cortesía Dra. Ligia Araníbar).
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incluía 16 niñas y 1 niño –todos VIH negativos– con edades entre 1 y 14 años, 3 pacientes presentaban inmunosupresión por trasplante de médula ósea, mientras que los restantes no tenían antecedentes de uso previo de cremas oleosas ni de corticoides tópicos, aunque 4 de ellas contaban con historias de familiares con rosácea. Las lesiones consistían en pápulas y pústulas localizadas en mejillas y nariz (fig. 16-22), con escaso prurito.176 En otro estudio sobre la prevalencia de ácaros de Demodex en población infantil desnutrida o con malignidades, se detectó una frecuencia del 25% y el 32,3%, respectivamente.177 Alopecia por Demodex Se postuló que los ácaros de Demodex podrían cumplir algún papel en el desarrollo de la alopecia an-
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drogénica, quizás participando indirectamente a través de la respuesta inflamatoria secundaria del folículo.178 La presencia de ácaros en el cuero cabelludo se correlacionó con alopecia temprana y adelgazamiento del pelo, con frecuencias entre el 84% y el 98% en pacientes con alopecia androgénica.80,178 Muy parecida a la demodicidosis canina, clínicamente se manifiesta por eritema, descamación y caída de pelo, que determina alopecia.179 En el examen microscópico se detectan grandes cantidades de ácaros en los folículos afectados. El estudio histopatológico de cuero cabelludo en autopsias forenses mostró cerca de un 30% de parasitosis por ácaros de Demodex folliculorum o Demodex brevis, en ambos sexos, que predomina en individuos de edad avanzada, tez oscura y con calvicie.180 Más del 70% de los casos mostró un infiltrado linfocitario crónico de la piel del cuero cabelludo.180 Sin embargo, un estudio realizado en varones con alopecia androgénica no exhibió diferencias significativas respecto del grado de infestación por Demodex en relación con los controles, aunque la gran mayoría presentaba pelo graso.181 La seborrea producida por el estímulo androgénico sería la causa del sobrecrecimiento de ácaros, que sería secundario a la alopecia y no la causa. Del mismo modo, el estudio histopatológico de 333 biopsias de cuero cabelludo indicadas por alope-
cia o pérdida de pelo solo mostró 17 casos (5,1%) con detección de ácaros de Demodex en al menos un folículo pilosebáceo, que se consideró patológica solo en 4 casos, caracterizados por eritema, pústulas y descamación, que con posterioridad mejoraron por completo luego del tratamiento con metronidazol.182 Conducto auditivo externo y Demodex Las referencias al respecto son escasas. Se describió el hallazgo de ácaros de Demodex en la secreción del conducto auditivo externo de escolares que manifestaban prurito en la zona,183 así como en pacientes que habían utilizado corticoides tópicos por prurito en el conducto auditivo externo (no así en otros dos grupos que no los habían utilizado o en los que no existía prurito).184 En otro caso aislado se describió una otitis externa crónica y pruriginosa complicada por miringitis, en el que la biopsia del tímpano y del meato auditivo externo mostró numerosos ácaros de Demodex y una respuesta inflamatoria inespecífica.185 OTRAS FORMAS DE PRESENTACIÓN O DEMODICIDOSIS QUE SIMULA OTROS PROCESOS Se describieron casos aislados de demodicidosis con otras formas en apariencia infrecuentes de presentación clínica, escasamente comunica-
das o como publicaciones únicas al respecto. Abscesos por Demodex. Se describió en casos aislados, con lesiones papulares, pustulosas y nodulares, hasta la formación de abscesos o conglomerados supurativos localizados en la cara, con acentuada infestación por ácaros de Demodex en ausencia de crecimiento de bacterias u hongos en cultivos apropiados y sin respuesta a tratamiento antibiótico, ni al uso de permetrina tópica,186 ni a lindano o a ivermectina oral.187 En ambas publicaciones los pacientes mejoraron tras uso de metronidazol oral en dosis y lapsos distintos. En otro caso, una forma nodular abscedada –con lesiones unilaterales de localización preauricular– no mostró variación alguna tras 10 días de metronidazol oral, aunque mejoró después del uso de ivermectina oral en conjunto con tratamiento tópico con permetrina al 5%.188 Demodicidosis en placas. Se describió la afección de una mejilla, con placas adherentes de aspecto graso que mostraron numerosos ácaros de Demodex y un infiltrado linfocitario perifolicular a la biopsia,189 y otro caso con placas anulares eritematosas de localización facial.190 Demodicidosis costrosa. Se informó tanto en una niña inmunocompetente, con lesiones pruriginosas
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conformadas por placas de coloración gris amarillenta localizadas en el dorso de la nariz y las mejillas,191 y en una mujer VIH positiva, ambas con el antecedente de uso previo de corticoides tópicos en la zona.192 Demodicidosis con lesiones polimorfas. Un caso descrito con lesiones papulovesiculares y urticariformes localizadas en la mejilla y la frente.193 Demodicidosis que simula tiña fávica. Descrita en un niño con lesiones en cuero cabelludo, cuello y pecho de larga evolución, que mostró huevos y ejemplares adultos de ácaros de Demodex al examen microscópico.194 Demodicidosis que simula carcinoma basocelular. Descrita en una carta al editor en un paciente con una pápula color piel en la nariz con aspecto clínico de un carcinoma basocelular en la ilustración, pero cuya histología no demostró la presencia de un carcinoma, sino una infestación por ácaros de Demodex, aunque no se describen los hallazgos histopatológicos; los autores manifestaron haber visto otros 3 casos similares sometidos a cirugía, sin que luego se demostrara tumor. Sugieren en situaciones dudosas realizar búsqueda del ácaro y hacer ensayo terapéutico antes de indicar la cirugía (fig. 16-23, caso personal).195
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Parte terizados por aparición de eritema facial en receptores de trasplante de médula ósea o de células pluripotenciales.197-200 El estudio histológico de las biopsias de la piel de la cara mostró diversos grados de perifoliculitis crónica con presencia masiva de ácaros de Demodex. La aparición de eritema facial en los primeros 100 días de realizado un trasplante puede ser signo de enfermedad injerto vs. huésped, incluso se aceptan latencias mayores.199
Fig. 16-23. Pápulas traslúcidas confluentes, en el dorso de la nariz, que asemejan un carcinoma basocelular. Demodicidosis que simula linfoma cutáneo. Se describió en dos pacientes con pápulas faciales induradas, eritema y edema de párpados, congestión ocular y hallazgos histopatológicos con presencia de ácaros de Demodex e infiltrados linfocitarios masivos con expansión monoclonal de células T, parecidos a los de un linfoma. Ambos mejoraron tras el uso de ivermectina oral y crotamitón tópico, o minociclina oral.196 Demodicidosis que simula enfermedad injerto vs. huésped. Se informó en muy pocos casos, carac-
Demodicidosis que simula herpes zóster. Descrita en dos casos. El primero en un varón con una erupción dolorosa, eritematopustulosa localizada en el lado derecho de la cara e irradiada hacia el cuero cabelludo en un patrón zosteriforme; el raspado de las pústulas mostró numerosos ácaros de Demodex.201 El segundo caso también afectaba a un varón, con una mancha pruriginosa y ardiente que seguía las ramas superiores del trigémino en la parte derecha de la cara, con pequeñas pústulas y descamación; la biopsia estandarizada de la superficie de la piel reveló un gran número de ácaros de Demodex folliculorum.202 Demodicidosis que simula lepra. Descrita en un varón de 32 años con una placa eritematosa e indurada en una mejilla, acompañada de hipoestesia.203 Una biopsia inicial mostró una inflamación inespecífica. Se trató em-
píricamente como lepra sin respuesta, con empeoramiento de su lesión, caracterizada por edema, eritema y dilatación folicular de la mejilla. Una segunda biopsia mostró infiltrados linfocitarios foliculares y perifoliculares acentuados, con presencia de ácaros de Demodex. Blefaritis que simula carcinoma sebáceo. Se describió en un varón de 60 años, con blefaritis mayor a derecha, engrosamiento del reborde palpebral con ectropión superior cicatricial y madarosis, sin respuesta a tratamientos convencionales de una blefaroconjuntivitis. La biopsia descartó malignidad e informó infestación de los folículos por ácaros de Demodex e inflamación crónica. Su tratamiento con tea tree oil mejoró la blefaritis y el ectropión.204 HISTOPATOLOGÍA El hallazgo de ácaros de Demodex en biopsias de piel mostró frecuencias variables que fluctúan entre el 10%3 o el 13%,205 si se las considera en conjunto con muestras tomadas de diferentes partes del cuerpo, hasta el 84%,155 en el caso de biopsias tomadas solo de los párpados. Asimismo, se vio que, según la especie considerada, Demodex folliculorum es más frecuente en la cara, en comparación con Demodex brevis, que se detectó con mayor asiduidad en cuello y pecho, según un estudio.3
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La frecuencia de infestación varía también en función de la edad, con un aumento progresivo a medida que esta avanza,3 y también en relación con el sexo, ya que se observa una mayor preponderancia en varones, con diferencias más notorias para Demodex brevis (5% en varones y 1% en mujeres).3 En el estudio por microscopia se observó que los ácaros son más abundantes a nivel de los folículos pilosebáceos de tipo velloso –más ricos en glándulas sebáceas– que en los que contienen pelo terminal. Los folículos afectados aparecen dilatados, acompañados de una inflamación perifolicular compuesta por infiltrados linfohistiocitarios y material eosinofílico homogéneo y denso que rodea a los ácaros (fig. 16-24), que parece estar constituido por células foliculares destruidas por aquellos.3 Al analizar la foliculitis al estudio histopatológico, se observó que los ácaros estaban presentes en el 42% de los folículos que aparecían inflamados, en contraste con solo el 10% en los que no mostraban inflamación; además, el 83% de los folículos que contenían ácaros de Demodex se acompañaba de inflamación, lo que sugiere que la presencia del ácaro se asocia con foliculitis, incluso de escasa magnitud.206 La presencia de una reacción folicular eosinofílica a la histología puede hallarse en el contexto de una foliculitis
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Parte eosinofílica en pacientes VIH positivos en la que Demodex puede contribuir en su patogenia, aunque también se describió en un varón sano con lesiones pruriginosas recurrentes en cara, cuero cabelludo y cuello, que a la histología mostró microabscesos eosinofílicos con ácaros de Demodex, proceso para el que se ha propuesto la denominación “reacción eosinofílica folicular”.207 Se postularon dos condiciones para que los ácaros de Demodex se consideren patógenos a la histopatología: su presencia en cantidades anormalmente elevadas y su hallazgo en la dermis, y de igual modo hay que presumir que en muchos procesos actúa como un observador inocente más que como un patógeno.208
Fig. 16-24. Ácaros de Demodex folliculorum en un folículo pilosebáceo. (Cortesía Dr. Carlos Misad).
El análisis comparativo acerca de la frecuencia de infestación por ácaros de Demodex en distintas enfermedades mostró su mayor prevalencia en rosácea (51%) en comparación con lupus discoide (31%) o eccema (28%),209 mientras que en otro estudio apareció en el 80% de los casos con rosácea y solo en el 30% de los controles a la histología.210 Pese a que el papel de los ácaros de Demodex en la patogenia de la rosácea es aún materia de debate, estos podrían desempeñar alguna función al estimular reacciones de tipo inflamatorio o respuestas inmunoespecíficas, bloquear
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mecánicamente los folículos o participar como vectores de bacterias.211 Según un estudio, no se detectaron diferencias respecto del hallazgo de ácaros de Demodex en la rosácea papulopustulosa comparada con la eritematotelangiectásica; en ambas se presentaron los infiltrados linfohistiocitarios perivasculares y perifoliculares, espongiosis folicular y exocitosis de células inflamatorias hacia los folículos pilosos, aunque el infiltrado inflamatorio dérmico fue mayor en la primera forma.212 Se ha planteado que solo cuando los ácaros pasan a la dermis tras haber carcomido el epitelio se generaría la respuesta inmune exagerada, causante de las pápulas y pústulas propias de la rosácea, no como lo que se observa en la pitiriasis folliculorum, en que pese a que la carga parasitaria es acentuada, clínicamente se presenta con descamación y reacción inflamatoria mínima o ausente; el autor sugiere que el estudio de los rasgos inmunitarios de la pitiriasis folliculorum permitiría encontrar el eslabón perdido entre una primera etapa con escasa reacción inmune y la rosácea.213 Si bien resulta interesante como hipótesis de trabajo, hasta donde sabemos la aparición de una rosácea no se encuentra precedida clínicamente por una etapa de descamación facial, lo que ya se habría notado hace muchos años. Asimismo, es probable que la misma pitiriasis folliculorum se relacione más
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con la tendencia actual de hace varios años, de no emplear jabón, y reemplazarlo por múltiples productos comerciales sustitutos (además del bombardeo por todos los medios de infinitos productos de belleza, nutritivos, fotoprotectores, etc., para diversos tipos de piel y sexos), más que con un defecto inmune, salvo su relación con la aparición y el empleo desde hace algunas décadas de los corticoides tópicos (cuya entrada en diversos países se asoció con la aparición de la denominada “rosácea esteroide” o de la “rosácea corticoestropeada”). TRATAMIENTO Puesto que en diversos estudios sobre demodicidosis se obtuvo el antecedente retrospectivo de falta de lavado de la cara,78, 133 una aproximación terapéutica inicial debe incluir su aseo con agua y jabón dos veces al día, seguido de secado con toalla, lo que favorecería la eliminación de ácaros mediante una acción química y mecánica, respectivamente.78 Los párpados y las pestañas también deben asearse con prolijidad. Para el tratamiento local de la afección se emplearon diversos productos, en especial acaricidas, como lindano al 1%, crotamitón al 10% o permetrina al 1% o al 5%.214 Algunos autores recomiendan el uso de crotamitón al 10% en la mañana y de crotamitón al 10% más benzoato de bencilo al 12%
por la noche, tras el lavado de la cara con agua y jabón, hasta que se obtenga una normalización en el recuento de ácaros, lo que puede tardar entre 2 y 12 meses.78 En caso necesario puede mantenerse su uso en forma intermitente, 3 veces por semana. En una publicación en la que se comparó la eficacia de distintas alternativas terapéuticas tópicas (metronidazol al 2%, permetrina al 1%, azufre sublimado, lindano al 1%, crotamitón al 10% y benzoato de bencilo al 10%) en 34 pacientes con demodicidosis, mediante biopsia estandarizada de la superficie de la piel, antes, durante y después del tratamiento, solo se demostró la efectividad del benzoato de bencilo y el crotamitón.215 En casos aislados se describió buen resultado tras el uso de ivermectina oral sola216 o seguida de permetrina tópica.217-220 La ivermectina se empleó en dosis única o repetida de 200 mg/kg y la permetrina tópica al 5%. Sin embargo, en otra publicación sobre demodicidosis en un niño con leucemia, tras dos dosis semanales iniciales de 200 mg/kg de ivermectina oral empleada en conjunto con permetrina tópica al 5% durante la noche, no se observó mejoría, por lo que se requirieron otras dos dosis a la sexta y la séptima semanas para lograr una remisión completa, que se obtuvo en forma gradual cinco
semanas después.221 La ivermectina es un compuesto antiparasitario del grupo de las lactonas macrocíclicas conocidas como avermectinas, que se empleó en el tratamiento contra nematodos y ectoparásitos de animales y el ser humano. Bloquea la neurotransmisión del ácido gamma aminobutírico (GABA) en los parásitos, induciendo selectivamente parálisis muscular y muerte. El fármaco no afecta las sinapsis empleadas por otros neurotransmisores, como acetilcolina, noradrenalina o serotonina, ni atraviesa la barrera hematoencefálica.222 Su uso en seres humanos es relativamente seguro, con buena tolerancia y efectos adversos infrecuentes. No se ha aprobado su uso en niños, embarazadas o durante la lactancia. También se la empleó con éxito en el tratamiento de escabiosis, pediculosis, larva migrans, miasis, filariasis, loiasis y oncocercosis. Se recomienda su uso en dosis de 200 mg/kg; en ocasiones se requiere una segunda o una tercera dosis administradas tras intervalos de una a dos semanas. Hace pocos años se desarrolló su presentación farmacológica tópica –en crema al 1%– con buenos rangos de efectividad, seguridad y tolerancia,223,224 a la vez que se mostró que es más efectiva que el metronidazol tópico al 0,75% en el tratamiento de la rosácea.225 Se presume que su mecanismo de acción viene determinado en primer término por
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su actividad antiparasitaria y antiinflamatoria mediante disminución de la quimiotaxis y fagocitosis de neutrófilos, inhibición de citoquinas inflamatorias y del factor de necrosis tumoral alfa.226 El empleo de productos que favorezcan la descamación de la piel, como ácido salicílico133 o retinoides tópicos101 también puede servir de ayuda o prevenir el desarrollo de taponamiento folicular y promover la eliminación de escamas superficiales en la demodicidosis. Pese a que en un estudio se demostró que los ácaros de Demodex folliculorum pueden sobrevivir in vitro en concentraciones de metronidazol de hasta 1 mg/ml,227 en algunos casos se observó una buena respuesta clínica tras su aplicación175 o al menos una mejoría parcial,121 bien por un efecto antiinflamatorio local, supresión de la flora bacteriana o cierta actividad antiparasitaria de algún metabolito de este contra el ácaro.228 En un grupo de cinco niños con leucemia linfoblástica aguda que presentaron una foliculitis por Demodex tras quimioterapia, ninguno experimentó mejoría tras el tratamiento con permetrina en crema al 5%, mientras que el empleo de metronidazol tópico ayudó a reducir las lesiones en cuatro casos, aunque sin mejoría completa.229 La comparación entre el empleo de metronidazol
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tópico y gel de peróxido de benzoílo más eritromicina tópica en pacientes con rosácea mostró que este último producto fue más efectivo en la reducción del recuento de ácaros tras un primer examen; en el segundo examen la efectividad de ambos se equiparó.230 En un caso no se observó que el uso de metronidazol oral sea efectivo,103 y en otra publicación, pese a mejorar la sintomatología y el aspecto clínico de las lesiones tras ocho meses de uso en dosis de 250 mg tres veces al día, no redujo el número de ácaros, lo que sí se obtuvo con crotamitón.231 En otro informe aislado, tras 5 años de tratamientos infructuosos que incluyeron ivermectina oral repetidas veces y aplicación tópica de lindano, permetrina y benzoato de bencilo, el uso de metronidazol oral en dosis de 250 mg tres veces al día durante dos semanas condujo a una mejoría rápida y duradera.187 Para el tratamiento de la blefaritis por Demodex se recomienda el lavado de pestañas y párpados con agua y champú para bebés, si bien se demostró que el ácaro es resistente in vitro a diversas soluciones antisépticas, incluidos alcohol al 75%, povidona yodada al 10% y champús para bebés al 50%.232 El aseo de los párpados con tea tree oil al 50% seguido de lavado con champú sobre la base del mismo producto fue muy efectivo, con
notable reducción del recuento de ácaros,232,234 así como en el alivio del prurito ocular.235 Este compuesto se obtiene de una planta nativa australiana (Melaleuca alternifolia) que contiene alrededor de 100 componentes, de los cuales el terpinen-4-ol es el ingrediente más activo en la eliminación de ácaros de Demodex.236 En el tratamiento tópico también resulta útil el ungüento de óxido de mercurio al 1% empleado al acostarse, aplicado sobre el reborde palpebral y las pestañas en capa gruesa, durante 3 a 4 semanas. Se obtuvieron buenos resultados tras el empleo de gel de metronidazol al 2%, con disminución de los síntomas y reducción en el recuento de ácaros luego de un mes de uso, seguido de ausencia en su detección a los seis meses y sin recidivas al año.237 Asimismo, se describió el uso de gel de pilocarpina al 4%, que impediría la movilidad y la respiración del ácaro por su efecto muscarínico. La reducción del número de ácaros con su empleo se correlaciona con una significativa reducción del prurito ocular.238 Debe utilizarse con precaución, ya que puede producir irritación conjuntival, miosis y otros efectos adversos si se disemina de manera inadvertida hacia la superficie del globo ocular. La ivermectina oral –con repetición de la dosis de 200 mg/kg a la semana– también resultó eficaz en el tratamiento de la blefaritis poste-
rior, con reducción en el número de ácaros y mejoría en los parámetros de evaluación.239 Se demostró que su empleo (200 mg/kg repetidos a la semana) combinado con metronidazol oral (250 mg tres veces al día durante 2 semanas) es más efectivo que el uso de ivermectina oral sola en pacientes con rosácea o blefaritis anterior.240 La aparición farmacéutica reciente de ivermectina tópica abre una nueva alternativa si se la llega a preparar en alguna formulación oftalmológica. En resumen, aún no se estableció un tratamiento óptimo de elección o completamente eficaz para las demodicidosis, pero contamos con las alternativas mencionadas y sus combinaciones. Como primera medida, resulta razonable proscribir el empleo de todo tipo de cremas o cosméticos oleosos y recomendar el aseo diario de la cara con agua y jabón, o algún sustituto de este. A continuación, optar por tratamiento oral con ivermectina o el empleo de acaricidas tópicos, como el crotamitón al 10%, permetrina al 5% o la recientemente formulada ivermectina al 1%, que deben aplicarse durante la noche al acostarse, momento en que los ácaros se dirigen hacia la apertura folicular para reproducirse; por la mañana puede añadirse el uso de metronidazol tópico al 0,75% en gel o crema según el tipo de piel, con lo que se obtiene un efecto antiinflamatorio de las lesiones, y
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agregar el empleo de algún exfoliante suave según tolerancia, un par de veces a la semana, para promover la descamación y la eliminación de ácaros muertos localizados en las aperturas de los folículos. Según el grado de resolución clínica, o mediante controles con recuento de ácaros de las zonas afectadas, se puede reducir la aplicación del acaricida a días alternos, o a 1-2 veces por semana como terapia de mantenimiento según necesidad. Debe advertirse al paciente que la radiación solar favorecerá el desarrollo del proceso, por lo que deberá evitarla siempre. En caso de exposición solar inevitable, debe recomendarse el empleo de filtros no oleosos o preferentemente de tipo gel. Por último, cabe mencionar el empleo excepcional de terapia fotodinámica con metil aminolevulinato en un caso de foliculitis por Demodex en cuero cabelludo resistente a otras terapias,241 así como el uso de diversos otros compuestos –algunos no tradicionales o ajenos a nuestros ambientes, pero no por eso menos importantes o incluso pudiendo serlo sin que lo sepamos–,como aceite de alcanfor,242,243 dibutil ftalato,244,245 dodecilbenceno sulfonato de sodio,246 fango del Mar de Xiushan247 y diversos extractos de hierbas chinas, sobre todo Herba taraxaci,248 Cortex phellodendri, Herba taraxac y Herba agrimoniae.249
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En los próximos meses y años seremos lectores –con toda seguridad– de numerosos y novedosos estudios de diversa índole (bacteriológicos, inmunológicos y terapéuticos, entre otros), acerca de este extraño y diminuto “octavo pasajero” que lentamente nos carcome día tras día, mientras que de noche mantiene sexo en nuestras propias narices.
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La dermatitis perirorificial (DP) es una dermatosis crónica que se caracteriza por pápulas y pústulas no pruriginosas de distribución perioral, perinasal y periorbitaria. Aunque hay escasas publicaciones, es bastante frecuente. Afecta principalmente a mujeres de 16 a 45 años; sin embargo, con mucha frecuencia se dan a conocer casos en varones y niños de 7 meses a 13 años. En los niños se la denomina dermatosis granulomatosa periorificial de la infancia, para resaltar que es una variante de la DP en adultos.1-4 Las denominaciones dermatitis perioral de la infancia o erupción facial de los niños afrocaribeños están llevando a confusión, ya que todas esas publicaciones con nombres diferentes se refieren a la misma entidad. Aunque fue descrita por primer a vez por Frumes y Lewis, en 1957, como dermatitis seborroide fotosensible, y en 1964 Mihan y Ayres la denominaron dermatitis perioral, el término correcto para designarla es dermatitis periorificial.5,6 PATOGENIA A lo largo de los años, diversos factores fueron considerados agentes etiológicos únicos; sin embargo, hay múltiples factores causantes que deben considerarse en esta entidad. Pero como la patogenia aún no se
Capítulo 17
Dermatitis perioral o periorificial Juan C. Diez de Medina conoce por completo, se la considera como una patología de etiología multifactorial.1,7
RUV y el calor son factores, si no determinantes, al menos desencadenantes y perpetuantes de este cuadro.7-10
La explicación de la influencia de factores físicos, como la radiación ultravioleta e infrarroja, se manejó desde su primera descripción, cuando la denominaron seborroide fotosensible. No obstante, probar una relación directa no ha sido tarea fácil, a pesar de su parecido con la rosácea y su descripción, por algunos autores, como una variante de ella. En los pocos estudios histopatológicos disponibles, en las muestras de biopsia parece no haber elastosis solar visible, lo cual la diferenciaría de la rosácea. Sin embargo, en casos de larga data la elastosis se hace evidente. A pesar de estas diferencias, desde el punto de vista clínico parece indudable que la
Se identificaron múltiples agentes infecciosos como agentes etiológicos de la DP, entre ellos, Demodex, Candida albicans y bacterias fusiformes; sin embargo, no existe ni un solo estudio que lo pruebe de manera concluyente.1,11-15 Otros atribuyeron un papel etiológico a un sinfín de contactantes; pero las pruebas del parche han sido contradictorias. El flúor contenido en las pastas dentales fue considerado como causante único de la DP; sin embargo, al realizarse las pruebas del parche el resultado fue negativo. La prueba clínica de suspensión de las pastas fluoradas no necesariamente
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produjo la desaparición de la enfermedad. El uso excesivo de cremas hidratantes, especialmente las basadas en vaselina o parafina, puede causar oclusión folicular e irritación. Como resultado, la barrera epitelial se vuelve disfuncional, lo que lleva a edema del estrato córneo y aumento de pérdida transepidérmica de agua. Esto se manifiesta como una sensación de tensión y sequedad de la piel. Otros irritantes de la piel, como algunos cosméticos, pueden ser factores coadyuvantes en el desarrollo de la DP.7,8 Los factores hormonales se manejaron en relación con la edad de prevalencia, es decir, por su mayor incidencia en mujeres en edad fértil. A esto se suman hechos importantes, como el aumento en la época premenstrual y menstrual, la aparición ocasional durante el embarazo, así como el uso de anticonceptivos orales como desencadenante. Por tanto, los factores hormonales pueden desempeñar un papel importante en algunos pacientes.7,8,11 Los glucocorticoides son, sin duda, un factor importante como desencadenante, perpetuante e incluso causante de un buen número de casos; no es raro que una dermatitis de contacto facial tratada con corticoides, sobre todo si son de
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mediana o gran potencia, termine en una DP. No solo los corticoides tópicos, también los inhalados y los sistémicos están claramente involucrados. En los últimos años, el uso frecuente de inhibidores tópicos de la calcineurina –tacrolimus y pimecrolimus– también se ha visto involucrado en la aparición de DP.1,3,4,7,8 CLÍNICA Los pacientes se presentan con una erupción facial que afecta, sobre todo, la región perioral; pero también puede comprometer las áreas perinasal y periorbitaria, e incluso hay casos pediátricos con afectación perivulvar.16 En ocasiones, el entrecejo y la frente suelen estar comprometidos. En general, la erupción es simétrica y en la zona perioral está unos milímetros por fuera del bermellón. La severidad del cuadro es variable, evoluciona por brotes, y en las mujeres no es infrecuente la exacerbación premenstrual. Los parpados, la región perinasal o perioral pueden estar afectados por una erupción diseminada o en forma aislada (figs. 17-1 a 17-7).1,3,8,9 El prurito es variable, aunque por lo general es leve; el paciente puede manifestar irritación y en ocasiones dolor urente leve. Otros solo acusan malestar, pero la alteración cosmética sin duda es la causa de la consulta. Esta distribución típica se caracteriza por eritema variable; pápulas que se
Fig. 17-3. Pápulas eritematosas de distribución periorbitaria.
Fig. 17-1. Pápulas eritematosas de distribución perioral.
Fig. 17-2. Pápulas eritematosas de distribución perinasal. 209
agrupan en forma irregular y de tamaño que varía hasta algunos milímetros. En ocasiones se observan lesiones papulovesiculares o papulopustulosas y una descamación fina bastante discreta.1,7,8 HISTOPATOLOGÍA En general se practican pocas biopsias de DP, ya que el diagnóstico clínico casi siempre es determinante. Por otra parte, las mujeres afectadas – el grupo más numeroso– se rehúsan a este procedimiento. Las investigaciones muestran desde un leve infiltrado linfohistiocítico perivascular y perifolicular, hasta ocasionales cambios eccematosos, con espongiosis folicular. Ninguna tinción especial resulta de
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Fig. 17-4. Dermatitis periorificial papulopustulosa con compromiso interciliar. utilidad. Otros casos mostraron una semejanza mayor con la rosácea: edema uniforme, infiltrados linfohistiocíticos, a veces solo linfocitos o histiocitos, o PMN, o una mezcla de todos ellos, generalmente perivasculares y perifoliculares, y granuloma símil sarcoide. El hallazgo de granulomas es casi la regla en los casos relacionados con el uso de corticoides (figs. 17-8 y 17-9).1,8,18-20 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Aunque el diagnostico de DP es en general muy claro, hay patologías con lesiones de localización similar que, en ocasiones, pueden superponerse. La dermatitis seborreica puede simu-
lar una DP, y para definir el diagnóstico se deben buscar pápulas. En los niños cabe recordar que las dermatitis circumorales, por contacto con la saliva, pueden llevar a confusión; sin embargo, la edad y el claro efecto irritante de estas permiten diferenciarlas con claridad.21 En la rosácea –otro diagnóstico diferencial a considerar– la afectación preferente de las mejillas y la nariz, las telangiectasias y los flushing ayudan a establecer el diagnóstico. Sin embargo, a pesar de la dificultad para probarlo, es clínicamente evidente que los límites entre DP y rosácea son bastante difusos. En algunos casos,
Fig. 17-5. Niña con dermatitis periorificial que acomete las zonas perioral, perinasal y periorbitaria.
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Fig. 17-7. La misma niña de 4 años con compromiso perivulvar. Forma extrafacial de dermatitis periorificial. Fig. 17-9. Histopatología. Infiltrados linfohistiocíticos que esbozan la formación de granulomas.
Fig. 17-6. Niña de 4 años con dermatitis periorificial. 211
Fig. 17-8. Histopatología. Infiltrados inflamatorios perianexiales.
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definir el diagnóstico no parece sencillo, lo que a menudo induce a pensar que rosácea y DP son facetas de una misma patología. En medicina, demasiadas cosas en común no son una simple casualidad.3,9,21 El acné también integra la lista de los diagnósticos diferenciales; sin embargo, además de la distribución, comedones, pápulas, pústulas, nódulos y quistes rara vez dejan lugar a dudas. Lo que sí debe considerarse es la superposición de cuadros, en especial en pacientes con acné que, por automedicación o iatrogenia, terminan con DP superpuesta.3,9,21 En el sarcoide papular, el monomorfismo, la distribución y, en especial, la histología dan el diagnóstico definitivo. Es importante considerar, como se mencionó al principio, que hay varios informes en los que es imposible afirmar que no se esté describiendo DP en vez de un cuadro de lupus miliar o de sarcoide papular, más aún en un niño con dermatitis granulomatosa periorificial de la infancia.3,9,21 TRATAMIENTO Indudablemente el enfrentamiento terapéutico de la DP tiene muchas cosas en común con el de la rosácea. Medidas generales En primer término, se requiere la eliminación de contactantes, si se los
considera desencadenantes, y también de corticoides tópicos, orales o inhalados. Es necesario evitar los factores vasodilatadores, como los alimentos condimentados y los ajíes, el agua caliente en la higiene, las bebidas alcohólicas y el café.3,7,8,21 El uso de protector solar, en especial en los niños con DP, es, sin duda, un pilar importante en la terapia.21 Terapia tópica El metronidazol, en crema o gel al 0,75%, es el tratamiento de elección en esta entidad, ya que, como en la rosácea, es altamente efectivo. El ácido azelaico al 15% es también de gran utilidad. El peróxido de benzoílo, al 2,5 y 5%, la tretinoína tópica y otros retinoides han dado buen resultado en varios casos. En la experiencia del autor, sin desmerecer su valor, tienen el inconveniente de ser irritantes, más aún en pacientes cuya tolerancia es mínima.1,8,9,20-23 La ivermectina tópica, en gel al 1%, ha mostrado una gran efectividad, comparable a la del metronidazol.24 Es importante mencionar a los inhibidores de la calcineurina, pimecrolimus y tacrolimus. Si bien su uso no está aprobado por la FDA, pueden
ser de utilidad para evitar el efecto de rebote que produce la suspensión de los corticoides en pacientes que los han usado por tiempo prolongado. Sin embargo, es importante indicar que estos fármacos se consideran causantes de DPO y de erupciones rosaceiformes.8,25 Otros prefieren bajar la potencia de los corticoides y así evitar el rebote; no obstante, los inhibidores de la calcineurina pueden evitarlo. Si no se cuenta con ellos, igual se puede suspender el corticoide en forma súbita y advertirle al paciente que tendrá molestias durante un tiempo. Ambas posturas son válidas, pero siempre prevalece la medida de suspender los corticoides.8,21 Terapia sistémica Las tetraciclinas son efectivas en el tratamiento de la DP. El mecanismo de acción no está dilucidado, pero podría ser su acción antiinflamatoria. Al igual que en la rosácea, son altamente efectivas. Entre todas ellas, la doxiciclina, la minociclina y la limeciclina son de elección y todas han mostrado efectividad similar.1,3,7-9,21 En los pacientes menores de 11 años, las mujeres embarazadas o en etapa de lactancia y en pacientes alérgicos o intolerantes a las tetraciclinas, los macrólidos son la elección. La eritromicina puede usarse,
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recordando que es categoría B para el embarazo. Los nuevos macrólidos, como la claritromicina y azitromicina, en especial esta última, también son muy efectivos en la DP. El uso de macrólidos tiene sus detractores, pues son muy útiles en otros procesos infecciosos como para ser indicadas en la DP. Sin embargo, son sin duda la elección en el grupo de pacientes a los que nos referimos. Deberán, por tanto, tomarse en cuenta los beneficios que pueden aportar y meditar sobre las resistencias bacterianas que podría inducir su uso indiscriminado en pacientes que podrían recibir tetraciclinas.1,3,7-9,26,27 La isotretinoína oral es de gran utilidad en cuadros refractarios y en pacientes con histología de granulomas.9 CURSO Y PRONÓSTICO Sin tratamiento, la DP puede perdurar por tiempo variable. Aunque el promedio es 2 a 3 años, puede prolongarse hasta 10 años. Evoluciona en forma episódica, con períodos de exacerbación.1,7-9,21 Si se instaura un tratamiento enérgico y adecuado, el pronóstico es excelente. La mayoría de las series demuestran que las recidivas son muy infrecuentes.3,8,9,21
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La dermatitis seborreica (DS), también conocida como eccema seborreico y enfermedad de Unna, es una enfermedad eritematodescamativa de la piel, bastante frecuente, de curso crónico, recurrente y persistente.1,2 Afecta las áreas seborreicas del cuerpo, como el cuero cabelludo, la cara (pliegues nasolabiales, orejas y cejas) y la parte superior del tronco (región mediotorácica o preesternal). Algunos pacientes con dermatitis atópica también pueden presentar foliculitis eritematosa inflamatoria (posiblemente causada por el hongo Malassezia) y blefaritis. Según la edad de aparición y la localización de las lesiones, se clasifica en variantes infantil y adulta, y en pitiriasis capitis (PC) (tabla 18-1, figs 18-1 a 18-7). La ausencia de una definición estandarizada de la DS es un obstáculo
Capítulo 18
Dermatitis seborreica Christos C. Zouboulis para la investigación científica y una posible diferenciación de la PC.3 Esta puede considerarse una forma leve de DS, con descamación del cuero cabelludo y eritema, leve a marcado, del surco nasolabial, más frecuente durante períodos de estrés. La seve-
ridad varía. Algunos pacientes experimentan solo una PC con descamación
leve, mientras que otros muestran una descamación oleosa y severa en el cuero cabelludo, la cara y el tronco. EPIDEMIOLOGÍA La incidencia alcanza su punto máximo durante dos períodos de edad: en los primeros tres meses de vida y en la edad adulta, con un pico entre los 40 y los 60 años.2 La prevalencia es de hasta 42% en lactantes,4 mientras que en la población adulta en general se estima en 1 a 3% y en adultos jóvenes hasta 7 a 10%.1,2,4 La incidencia máxima se registra en la tercera o cuarta década de la vida. Los hombres (3,0%) son más propensos que las mujeres (2,6%).5 No
Tabla 18-1. Clasificación de la dermatitis seborreica Variantes
Edad de aparición
Localización
Dermatitis seborreica infantil (figs. 18-1 y 18-2)
Primeros 3 meses de vida
Cuero cabelludo
Dermatitis seborreica del adulto Predominantemente después de Cara, cuero cabelludo, área (figs. 18-3 a 18-6) la pubertad retroauricular, tórax y área inguinal Pitiriasis capitis (sin caspa, derma- Predominantemente después de Cara, cuero cabelludo y área titis de la zona del pañal) (fig. 18-7) la pubertad inguinal
Fig. 18-1. Dermatitis seborreica infantil. Escamas melicéricas en el cuero cabelludo de un lactante. [Cortesía Dra. Ana Kaminsky]. 214
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Fig. 18-3. Dermatitis seborreica del adulto. Eritema descamativo centrofacial con compromiso de pliegues nasolabiales en un paciente masculino mayor.
Fig. 18-4. A y B. Dermatitis seborreica del adulto. Eritema y descamación centrofacial en mujeres jóvenes. [Cortesía Dra. Ana Kaminsky]. se observaron diferencias en la incidencia entre diferentes grupos étnicos.1,6
Fig. 18-2. Dermatitis seborreica infantil. Eritema papuloso, descamativo, diseminado en la cara y el cuero cabelludo de un recién nacido. [Cortesía Dra. Ana Kaminsky].
La PC es mucho más común, ya que afecta aproximadamente al 50% de la población adulta en todo el mundo.2,3 También es más frecuente en hombres que en mujeres.
215
Se inicia en la pubertad, alcanza la incidencia y severidad máximas en torno de los veinte años y pasa a ser menos frecuente en las personas mayores de cincuenta años. La incidencia varía entre los diferentes grupos étnicos; es más común en poblaciones de piel oscura y menos en las asiáticas.
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Fig. 18-5. Dermatitis seborreica del adulto. Eritema descamativo, figurado, centrofacial en una paciente joven. [CortesĂa Dra. Ana Kaminsky].
Fig. 18-6. Dermatitis seborreica del adulto. Eritema y descamaciĂłn facial severa diseminada en un paciente masculino con antecedentes familiares de psoriasis (seboriasis). [CortesĂa Dra. Ana Kaminsky].
216
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Parte piel en hombres con DS difiere de la de los controles sanos.9
Fig. 18-7. Pitiriasis capitis en un paciente masculino de 69 años ETIOLOGÍA A pesar de su alta prevalencia, la etiología de la DS no se conoce bien. Los principales libros de texto la incluyen en el capítulo de reactividad alterada, junto con la dermatitis atópica y el eccema numular, o en el capítulo de erupciones eccematosas.7,8 Diversos factores intrínsecos y ambientales, como las secreciones sebáceas, la colonización fúngica en la superficie de la piel, la susceptibilidad individual y las interacciones entre estos factores, pueden contribuir a la patogenia.1-6 Los estudios genéticos, bioquímicos y las investigaciones en modelos animales solo han proporcionado alguna
información sobre la fisiopatología y las estrategias para un mejor tratamiento. Es probablemente una enfermedad cutánea multifactorial debida a factores predisponentes, tanto endógenos como exógenos. Se sugiere una influencia de andrógenos, dado que, a excepción de los lactantes, es más común en hombres y puede desarrollarse en la pubertad, cuando las glándulas sebáceas son más activas, y también por su desarrollo en áreas corporales en las que abundan las glándulas sebáceas.1,5 La composición lipídica ocasional de la superficie de la
La infección por Malassezia también puede desempeñar un papel en la patogenia. Louis Charles Malassez (1842-1909) fue el primero en proponer, en 1874, la conexión entre la DS y los hongos.10 Las levaduras lopófilas del género Malassezia (antes Pitryrosporum) son huéspedes de la flora bacteriana de la piel normal en el 75 al 98% de los adultos sanos. Malassezia metaboliza los compuestos grasos del sebo, causa pitirasis versicolor y foliculitis por Malassezia; también parece estar involucrada en la etiopatogenia de trastornos cutáneos comunes, como psoriasis y dermatitis atópica.11 Se ha propuesto un vínculo causal entre Malassezia y DS, el cual se basa en la distribución de especies del microorganismo en zonas de la piel en las que abundan los lípidos, como hasata aquí la cara, el cuero cabelludo y el tronco cuando están afectadas por la DS.12 La mejoría se acompaña de una reducción de la levadura en el cuero cabelludo, mientras que la recolonización conduce a la recurrencia.13-15 También se encontró que los pacientes con PC que habían respondido a la nistatina recayeron cuando se reintrodujo un Pityrosporum (Malassezia) resistente a la nistatina.16 Entre las numerosas especies reconocidas, M. restricta y M. globosa se consideran los microorganismos patógenos
217
más importantes en el desarrollo de la DS.11,17-21 Varios estudios dieron resultados controvertidos, que pueden estar asociados con las condiciones ambientales en diferentes países. Los análisis del genoma completo de M. globosa y el genoma parcial de M. restricta revelan la existencia de genes que codifican enzimas de las familias lipasa y fosfolipasa, que podrían explicar la dependencia de este género de los lípidos.19 Se propuso que las lipasas pueden estar relacionadas con el desarrollo de la DS y considerarse factores de virulencia. Estas enzimas pueden proporcionar la capacidad de metabolizar lípidos e integrar los ácidos grasos en la pared celular de los hongos; por lo tanto, son muy importantes para el crecimiento de la levadura.22 Sin embargo, no todas las cepas de M. globosa o M. restricta se pueden aislar de pacientes con DS, lo que sugiere que puede haber caracteres fenotípicos determinados por la cepa, específicos de diferentes hongos, que explican su capacidad para causar la enfermedad.17 El mecanismo exacto por el cual se inducen las lesiones de la piel aún no se conoce. Ni el número de levaduras ni su morfología se relacionan con las lesiones cutáneas. En el pasado las levaduras fueron relacionadas con dermatosis inflamatorias primarias, que se acompañan
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de aumento en el recambio celular, y con la inflamación epidérmica, por ejemplo, psoriasis.23,24 La evidencia a favor de esta “teoría hiperproliferativa” incluyó la ausencia de repuesta de los pacientes con PC a la anfotericina B tópica y la respuesta a los medicamentos queratolíticos y antiinflamatorios, como el ácido salicílico y los corticoesteroides.24 La psoriasis comparte algunas características clínicas con la DS. En biopsias de piel de pacientes con psoriasis o DS localizada exclusivamente en el cuero cabelludo, sin la participación de otros sitios de la piel, no se pueden discriminar las dos enfermedades. Como la DS es más común en pacientes inmunosuprimidos, los mecanismos inmunes pueden ser importantes en su patogenia.25 En un ratón transgénico TCR DBA/2 2C con pérdida de la función MPZL3, se detectó una enfermedad inflamatoria localizada en la piel madura, con una descamación importante, similar a la que se observa en la DS.26,27 Este ratón no tiene en el timo células progenitoras de células T y son linfopénicos para las células CD4+ y CD8+. En los folículos pilosos afectados se observaron microorganismos similares a la levadura. La enfermedad respondió al tratamiento con fluconazol. Se estudió también la inmunidad humoral y celular en pacientes con DS, con resultados contradictorios. Con respec-
to a la inmunidad celular, en el 68% se encontró una baja proporción de CD4+/CD8+,28 mientras que en otros estudios se encontró una relación normal en todos los pacientes.25,29 En pacientes con DS no se demostraron defectos específicos en la función de las células T que expliquen el vínculo con la infección por VIH, ni hay evidencia de sensibilización por contacto.30 Malassezia puede reducir la producción de citoquinas proinflamatorias relacionada con la formación de una capa microfibrilar, con alto contenido de lípidos, que rodea las células de levadura.31 Las altas cantidades de lípidos pueden evitar que la célula de levadura produzca inflamación compatible con su estado de comensal. Una capa lipídica alterada puede explicar la naturaleza inflamatoria de la DS.32 Los estudios inmunohistoquímicos muestran que en la piel lesionada hay una mayor producción de citoquinas, como las interleuquinas IL-1a, IL-1b, el factor de necrosis tumoral a, interferón-g, IL-12 e IL-4.33 Malassezia es un comensal cutáneo, no patógeno, que en ciertas condiciones puede experimentar una transición a una forma patógena.34 A altas concentraciones, reduce la barrera cutánea protectora y altera el control de la inflamación.35 La existencia de factores de susceptibilidad del huésped, asociados con la respuesta inmune y la inflamación, podría ex-
plicar la falta de correlación entre el número de levaduras y la aparición y severidad de la PC. En un estudio que utilizó micromatrices de ADN, la característica más sorprendente de las lesiones de PC, en relación con las áreas normales del cuero cabelludo, fue la expresión recíproca de genes inflamatorios inducidos y genes del metabolismo lipídico reprimidos. Los genes inflamatorios inducidos también se enriquecieron en la piel no afectada, lo que sugiere la existencia de factores predisponentes asociados con la inflamación.36 La expresión de los genes que codifican la sintasa de ácidos grasos –que es la enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis de esos ácidos– se redujo en casi un 50% en la piel lesionada frente a la piel comprometida en pacientes con PC.37 Los metabolitos producidos por las especies de Malassezia pueden tener un papel clave. La hipótesis actual acerca de la patogenia de la DS/ PC asocia la susceptibilidad individual con la penetración de metabolitos irritantes de Malassezia, como el ácido oleico, a través de una barrera epidérmica defectuosa.38 La DS y la PC tienen una fuerte correlación temporal con la actividad de las glándulas sebáceas. Aparecen después del nacimiento como costra láctea, tienen una alta incidencia a lo largo de la adolescencia, después entre la tercera y la sexta década, y
218
posteriormente disminuye.39 Sin embargo, los pacientes con DS pueden tener una producción de sebo normal, mientras que las personas con excesiva producción de sebo no necesariamente desarrollan DS.40 Estos hallazgos sugieren que, si bien la actividad de las glándulas sebáceas se correlaciona fuertemente con la DS y la PC, la producción de sebo de por sí no es una causa decisiva. Además del nivel de producción de sebo, las anormalidades en la composición de los lípidos también pueden desempeñar un papel, probablemente a través de un entorno favorable para el crecimiento de Malassezia.9 En estos pacientes los triglicéridos y el escualeno están bajos, pero los ácidos grasos libres y el colesterol se encuentran elevados considerablemente.41 TRASTORNOS COMÓRBIDOS La DS es más prevalente en pacientes inmunocomprometidos (fig. 18-8), como los receptores de trasplantes42 y los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (30 a 83%).9,43 También se asocia con trastornos neurológicos y enfermedades psiquiátricas, como la enfermedad de Parkinson,44 el parkinsonismo inducido por neurolépticos,45 la discinesia tardía,46 lesión cerebral traumática, epilepsia, parálisis del nervio facial, lesión de la médula espinal y depresión.47 También se observa en pacientes con pancreatitis alcohólica
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Parte psoriasis tratados con psoraleno y radiación ultravioleta A (PUVA),52 con tasas de hasta 83% en comparación con el 1% al 3% de la población general, lo que sugiere la importancia del sistema inmune en la patogenia (ver fig. 18-6).53
Fig. 18-8. Paciente masculino de 33 años con descamación centrofacial en pliegues nasolabiales. El eritema no es visible debido a que el paciente está bajo corticosteroides sistémicos por una enfermedad inmunitaria sistémica. crónica,48 virus de la hepatitis C49 y en pacientes con trastornos congénitos, como el síndrome de Down.50 Una enfermedad similar a la DS se puede desarrollar en pacientes con tumores,51 mientras que la DS de la cara también puede presentarse en pacientes con
Los pacientes con parkinsonismo unilateral pueden tener seborrea bilateral. Además, en pacientes con enfermedad de Parkinson la hormona estimulante de los melanocitos está elevada.54 Por lo tanto, es probable que el mecanismo subyacente de los cambios en los niveles de sebo en la piel sea de origen endocrino.55,56 La DS a menudo presenta un patrón estacional, con tendencia a aumentar durante el invierno. La exposición a la luz solar por lo general mejora el cuadro; sin embargo, como se mencionó poco antes, algunos casos aparecen luego del tratamiento con psoraleno y radiación ultravioleta A.57 En pacientes con VIH, la mayoría de los casos se diagnostican con recuentos de linfocitos T CD4+ entre 200 y 500/mm3. La disminución de los recuentos a menudo se asocia con formas severas.26 Estas observaciones sugieren, otra vez, que los defectos del sistema inmune tienen un papel (figs. 18-9 y 18-10). Las condiciones de estrés podrían ser un motivo de recurrencia.58
Fig. 18-9. Dermatitis seborreica adulta severa en el área perioral y la nariz de un paciente masculino con infección por VIH. [Cortesía Dra. Ana Kaminsky]. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Los principales diagnósticos diferenciales son la psoriasis facial y del cuero cabelludo. La psoriasis de la cara es difícil de diferenciar. Seboriasis (sebopsoriasis) es un término que generalmente se aplica para entidades superpuestas (ver fig. 18-6).59 Las dermatitis atópica y de contacto alérgica son otras enfermedades que integran el diagnóstico diferencial.60-62 Por otra parte, la DS pertenece al grupo de enfermedades con cara roja.58 En el futuro la microscopia confocal podría identificar las diferencias en el diagnóstico de la DS y la psoriasis.63
219
Otros diagnósticos diferenciales son la candidiasis facial (perioral), el impétigo, el liquen simple crónico, la rosácea, el lupus eritematoso cutáneo discoide o subagudo y la tiña capitis. CUADRO CLÍNICO El uso de términos variables, como sebopsoriasis, eccema seborreico, caspa y pitiriasis capitis refleja el vasto espectro clínico de la DS y la controversia sobre su etiología, debido a la cual tanto se la considera una forma de dermatitis como un precursor de la psoriasis o una enfermedad micótica. El diagnóstico sigue siendo
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clínico y se basa en la morfología característica del eritema y la descamación, así como en la distribución de las lesiones en el cuero cabelludo, los pliegues nasolabiales, las cejas, las áreas retroauriculares y preesternal (ver figs. 18-1 a 18-6). La distribución de las lesiones por lo general es simétrica y pueden ser pruriginosas. En la cara se caracteriza por áreas eritematosas con escamas oleosas, amarillentas, adherentes y no adherentes. Las escamas se levantan fácilmente y la superficie por debajo puede rezumar un poco, en especial durante los periodos de recrudecimiento. Las placas se localizan en los pliegues nasales, pero se diseminan fácilmente a las Fig. 18-10. Eritema facial diseminado y descamación áreas circundantes, la menor en un paciente masculino con dermatitis sebo- glabela y la parte inrreica del adulto e infección por VIH. [Cortesía Dra. terna de las cejas, así como a lo largo de la Ana Kaminsky]. línea de implantación
frontal del cabello (corona seborreica). En los lactantes puede presentarse como gruesas escamas oleosas, blancas o amarillas, en el cuero cabelludo; el cuadro por lo general es benigno y desaparece en forma espontánea. La PC está restringida al cuero cabelludo y se caracteriza por descamación fina y difusa, blanquecina, amarillenta, acompañada de prurito y sin signos de inflamación (ver fig. 18-7). La imagen histológica revela taponamiento folicular, áreas de paraqueratosis, prominente exocitosis linfocítica y, en ocasiones, espongiosis.64 La inmunohistoquímica no muestra un cuadro característico. Aunque se aplican los mismos criterios, el diagnóstico puede ser desafiante en pacientes con piel oscura. TRATAMIENTO Aunque la DS es una enfermedad crónica, sin cura disponible hasta el momento, hay una variedad de opciones terapéuticas eficaces. La terapia se centra en el control de las erupciones agudas y en el mantenimiento de la remisión con terapia a largo plazo. Cuando se selecciona un tratamiento se deben tener en cuenta la eficacia, la facilidad de uso, la seguridad y el cumplimiento. La edad del paciente también es un factor importante (tablas 18-2 a 18-4).4,65-68
220
La base de datos Cochrane realizó un estudio sistemático del tratamiento tópico de la DS. Se incluyeron 51 estudios con 9.052 participantes.65 De esos estudios, 45 evaluaron los resultados del tratamiento a las 5 semanas o menos, y 6 lo hicieron en un período mayor. Veinticuatro estudios tuvieron financiamiento de compañías farmacéuticas. Entre los estudios admitidos, 12 investigaron ketoconazol (n = 3.253); 11, ciclopirox (n = 3.029); 2, litio (n = 141); 2, bifonazol (n = 136), y 1, clotrimazol (n = 126) con el fin de comparar la efectividad de estos tratamientos con el placebo o el vehículo. De los que usaron ketoconazol, 9 estudios (n = 632) y 1 de miconazol (n = 47) compararon estos tratamientos con corticoesteroides. Otros 14 estudios (n = 1.541) compararon un antifúngico con otro, o diferentes dosis o esquemas de administración del mismo agente y de otro. El tratamiento tópico con ketoconazol al 2% mostró un riesgo 31% menor de falla en la mejoría de las lesiones [tasa de riesgo (RR) 0,69, 95% de intervalo de confianza en (CI) 0,59-0,81, 8 estudios, pruebas de baja calidad] a las 4 semanas de seguimiento; pero el impacto sobre los efectos secundarios fue dudoso porque la evidencia también fue de muy baja calidad (RR 0,97, IC 95% 0,58-1,64, 6 estudios). La heterogeneidad entre los estudios fue sustancial (I² = 74%). La proporción mediana de aquellos que no mejoraron en los grupos placebo fue del
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Tabla 18-2. Tratamiento de la dermatitis seborreica basado en la evidencia (revisado de referencia 67) Clasificación de la prueba
Recomendación clínica Los agentes antimicóticos tópicos se ubican en primera línea, en cuanto al tratamiento prolongado de la dermatitis seborreica aguda, en la cara y el cuerpo.
A
Los corticoesteroides tópicos son eficaces en el tratamiento de la dermatitis seborreica, pero deben usarse con moderación, para evitar efectos adversos
A
Los inhibidores de calcineurina tópicos constituyen tratamientos de segunda línea para la dermatitis seborreica, son eficaces y bien tolerados. [No aprobados para este uso por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) y por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) de los EEUU].
A
Tabla 18-3. Tratamientos para la dermatitis seborreica del cuero cabelludo en adultos y adolescentes (revisado de referencia 67)
Referencias
Compuesto Preparaciones de venta libre
65-67; 69-111; 114-116; 123 68-67; 117-122
Champú de alquitrán de hulla
2 v/semana
Dermatitis por contacto, foliculitis, fotosensibilidad
Champú de sulfuro de selenio
2 v/semana
Alopecia, decoloración del pelo, irritación
Champú de aceite del árbol del té
1 v/ día
Dermatitis alérgica por contacto, irritación
Champú de piritionato de cinc
2 v/semana
Irritación
Antimicóticos tópicos
66, 67, 118-128
A = pruebas consistentes, de buena calidad y orientadas al paciente.
69%. El tratamiento con ketoconazol produjo una tasa de remisión similar a la de los corticoesteroides (RR 1,17, IC 95% 0,95-1,44, 6 estudios, pruebas de baja calidad), pero la aparición de efectos secundarios fue 44% menor en el grupo de ketoconazol que en el de corticoesteroides (RR 0,56, IC 95% 0,32-0,96, 8 estudios, evidencia de calidad moderada). El ketoconazol produjo una tasa de falla de remisión similar a la del ciclopirox (RR 1,09, IC 95% 0,95-1,26, 3 estudios, pruebas de baja calidad). La mayoría de las comparaciones entre ketoconazol y otros antifúngicos se basaron en estudios
Efectos secundarios más comunes
Dosis
Champú de ciclopirox al 1%
Inicialmente 1 v/ día, des- Sensación de quemadura, dermatitis por pués 2 v/semana contacto, prurito
Champú de ketoconazol al 2%
Inicialmente 1 v/ día, des- Irritación, prurito, xerodermia pués 2 v/semana
Corticoesteroides tópicos
simples, que mostraron efectos del tratamiento comparables.
Espuma de valerato betametasona al 0,12%
El ciclopirox al 1% produjo una tasa de remisión fallida menor que el placebo a las 4 semanas de seguimiento (RR 0,79, IC 95% 0,67-0,94, 8 estudios, evidencia de calidad moderada) con tasas similares de efectos secundarios (RR 0,9, 95% CI 0,72-1,11, 4 estudios, evidencia de calidad moderada).
Champú de clobetasol al 0,05%, 2 v/semana cada uno, Sensación de quemadura, eritema, foliculitis, alternando con champú de ketoco- alternándolos, por has- prurito hipopigmentación, atrofia cutánea nazol al 2% ta 2 semanas
En la evaluación a corto plazo en estudios simples, la eficacia del clotrimazol y del miconazol fueron similares a las de los corticoesteroides. 221
de
2 v/día
Hipopigmentación, prurito, atrofia cutánea, ardor
Champú de fluocinolona al 0,01%
1 v/día
Sensación de quemadura, sequedad, hipopigmentación, atrofia cutánea
Solución de fluocinolona al 0,01%
1 a 2 v/día
Sensación de quemadura, tos, fiebre, hipopigmentación, prurito, rinorrea, atrofia cutánea
2 v/día
Sensación de quemadura, síntomas de gripe, prurito
Inhibidores de calcineurina tópicos* Tacrolimus al 0,1%, en pomada *No aprobado para este uso
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Tabla 18-4. Tratamiento para la dermatitis seborreica de cara y cuerpo en adultos y adolescentes (revisado de referencia 67) Compuesto
Efectos adversos más comunes
Dosis
Antimicóticos tópicos Ciclopirox al 0,77 %, en gel o crema
2 v/día, hasta 4 semanas Sensación de quemadura, dermatitis por contacto, prurito
Ketoconazol al 2%, en crema, gel o 2 v/día por 8 semanas y Sensación de quemadura, irritación, espuma luego a requerimiento fotosensibilidad Sertaconazol al 2%, en crema
2 v/día, hasta 4 semanas Dermatitis por contacto, sensibilidad, xerodermia
Inhibidores de la calcineurina topicos* Pimecrolimus al 1%, en crema
2 v/día
Sensación de quemadura, cefalea e infección en las vías respiratorias superiores
Tacrolimus al 0,1%, pomada
2 v/día
Sensación de quemadura, síntomas como de influenza, prurito
Corticoesteroides tópicos Valerato de betametasona al 0,1%, en crema o loción
1 a 2 v/día
Hipopigmentación, atrofia cutánea, ardor, telangiectasia
Desonida al 0,05%, en crema, espuma, loción o pomada
1 a 2 v/día
Sensación de quemadura, hipopigmentación, atrofia cutánea, ardor, síntomas en las vías respiratorias superiores
Fluocinolona al 0,01%, en crema, aceite o solución
1 a 2 v/día
Sensación de quemadura, tos, sequedad, fiebre, hipopigmentación, irritación, prurito, rinorrea, atrofia cutánea
Hidrocortisona al 1%, en crema o pomada
1 a 2 v/día
Sensación de quemadura, hipopigmentación, prurito, atrofia cutánea
*Uso no aprobado
Los efectos del tratamiento sobre los síntomas individuales fueron menos claros e incoherentes, posiblemente debido a las dificultades encontradas para medir estos síntomas. La evidencia fue insuficiente para concluir que la dosis o el modo de administración influyeron en el resultado del tratamiento. Solo un estudio informó el cumplimiento del tratamiento. Ningún estudio evaluó la calidad de vida. Un estudio evaluó el período máximo libre de lesiones, pero proporcionó datos insuficientes para el análisis. Un pequeño estudio en pacientes con VIH comparó el efecto del litio con el del placebo en la DS de la cara, pero los resultados del tratamiento fueron similares. En época más reciente se realizó una revisión sistemática como un análisis crítico de 32 estudios seleccionados sobre 18 tratamientos tópicos para la DS facial.Se clasificó la evidencia y se compararon cualitativamente los resultados entre los estudios y dentro de un mismo estudio.66 El pimecrolimus fue el foco de 7 estudios –el tratamiento tópico más estudiado– el cual se consideró una alternativa efectiva a los agentes antimicóticos tópicos y a los corticoesteroides. También se descubrió que una crema antiinflamatoria no esteroide (Promiseb®), desonida y furoato de mometasona, son tratamientos 222
tópicos efectivos para la DS facial, ya que, al examinar eritema, escamas y prurito, respectivamente, tuvieron la tasa de recurrencia más baja, la tasa de mejoría más alta y la graduación de severidad más baja. Ciclopirox olamina, ketoconazol, litio (gluconato y succinato) y tacrolimus también fueron fuertemente recomendados (nivel A), ya que fueron efectivos en ensayos de alta calidad (ensayos controlados y aleatorizados). Las polémicas terapias emergentes incluyen agentes queratolíticos, piritiona, sulfuro de selenio, metronidazol y péptidos antimicrobianos, así como compuestos sistémicos.4,65-68 La urea tópica es un queratolítico conocido129,130 y el propilenglicol se usa como excipiente y tiene efectos queratolíticos. El ácido láctico tiene propiedades queratolíticas e hidratantes. Todos estos agentes pueden inhibir el crecimiento de bacterias u hongos.131 Para el tratamiento de la DS leve a severa del cuero cabelludo, en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, con 88 pacientes, se evaluó una urea tópica queratolítica, propilenglicol y ácido láctico. La preparación se aplicó diariamente durante 4 semanas, y en ensayos multicéntricos se demostró una mejoría significativa en el eritema y la descamación.129
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La piritiona es un ionóforo del cinc que facilita el transporte de este elemento a través de las membranas. El piritionato de cinc inhibe el crecimiento fúngico a través del aumento de los niveles celulares de cobre, lo que daña las proteínas de hierro/azufre que son esenciales para el metabolismo de los hongos.37,110,132 El sulfuro de selenio también se ha usado para el tratamiento de la DS debido a su acción fungicida contra Pityrosporum ovale y sus efectos queratolíticos. Está disponible en varias formulaciones, como champú, loción, crema, espuma y suspensión. Después de la aplicación de sulfuro de selenio al 1% en champú, se ha descrito la coloración naranja-marrón del cuero cabelludo en niños. Es reversible y puede eliminarse fácilmente con un hisopo embebido en alcohol isopropílico Se afirmó que este efecto secundario debe tenerse en cuenta y no confundirlo con la histiocitosis de células de Langerhans.107,108,119,133 Un estudio aleatorizado, ciego y controlado, en 60 pacientes con DS facial, mostró que el metronidazol al 0,75% en gel, aplicado durante 4 semanas, tuvo una eficacia (63% de disminución media porcentual en los puntajes de severidad clínica) y perfil de seguridad similares al ketoconazol 2% crema. En la DS, el metronidazol tópico ejerce una acción antiinflama-
toria a través de la inhibición de radicales libres y con ello el daño oxidativo tisular.121,134 Para la DS infantil, en un estudio prospectivo split-side y doble ciego, en 72 recién nacidos (edades de 2 semanas a 1 año), un humectante con licocalcona al 0,025% se comparó con hidrocortisona al 1%, durante 14 días. Estos dos tratamientos mostraron tasas de respuesta similares (90%, p = 0,317). Licocalcona es un producto natural extraído de Glycyrrhiza inflata con efectos antiinflamatorios y antimicrobianos.135 Los péptidos antimicrobianos (AMP) son parte del mecanismo de defensa innato de la barrera epidérmica. Las catelicidinas y otros AMP catiónicos son activos contra Malassezia furfur.136,137 La cecropina A y la magainina 2 son AMP no citotóxicos que actúan a través de la formación de canales iónicos por alteración de las bicapas de fosfolípidos bacterianos, lo que lleva a la muerte celular. Contra M. furfur, en queratinocitos humanos normales se estudió un AMP sintético modificado, el P5, que es un análogo del péptido híbrido cecropina A - magainina 2 sintético. In vitro, P5 mostró una potente acción antifúngica, y contra M. furfur fue 3 a 4 veces más potente que el ketoconazol o el itraconazol. Además mostró propiedades antiinflamatorias, ya que, en los queratinocitos humanos infectados por
M. furfur inhibe la expresión de IL-8 y el receptor toll-like-2. También regula negativamente (down regulation) la activación del factor nuclear kb y la fluctuación del calcio intracelular.34 En terapia sistémica, los antifúngicos orales se han usado en casos seleccionados de DS extensa resistente a la terapia tópica. Un estudio demostró que el ketoconazol oral, 200 mg diarios durante 4 semanas, fue efectivo para la DS del cuero cabelludo y del cuerpo. El itraconazol, 200 mg/día, durante 7 a 28 días, también se mostró efectivo.138 Una ventaja del itraconazol, que no tiene el ketoconazol, es el riesgo reducido de hepatotoxicidad.5 El tratamiento con itraconazol por pulsos también fue efectivo.139 Debido a que la terbinafina oral (una alilamina fungicida) no es efectiva para la pitiriasis versicolor, una enfermedad de la piel causada por Malassezia, no se la emplea para el tratamiento de la la DS. La isotretinoína, en dosis de 10 mg cada 2 días, puede usarse como alternativa a los antimicóticos orales.140 Hace poco se demostró que los receptores de IL-1a (IL-1aR) e IL-18 están involucrados en las exacerbaciones de la DS.141 Junto al antagonista de IL-1aR anakinra y el receptor señuelo soluble rilonacept, el anticuerpo monoclonal anti-IL-1a MABp1 y el anti-IL-1b canakinumab, como tam-
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bién el gevokizumab, el LY2189102 y el P2D7KK son alternativas que actúan directamente sobre IL-1. Los antimicóticos tópicos o los corticoesteroides tópicos son, por lo tanto, el tratamiento de primera línea para la DS y algunas veces se usan en combinación.65-68 Los antimicóticos tópicos son útiles debido a su capacidad para reducir la proliferación de Malassezia y con ello la respuesta inflamatoria. Son seguros en todas las áreas de la piel, incluso en las delgadas y sensibles, y en los lactantes. Algunas terapias son más adecuadas para el tratamiento de la exacerbación aguda, mientras que otras lo son para la terapia de mantenimiento a largo plazo, con el propósito de reducir la frecuencia e intensidad de las exacerbaciones. Los corticoesteroides tópicos deben reservarse para el control de las erupciones agudas, en áreas corporales limitadas y durante un período breve, con especial precaución en los niños. Se debe advertir a los pacientes que sigan las instrucciones de la aplicación y que no extiendan la duración del tratamiento más de lo recomendado, para evitar efectos secundarios permanentes como atrofia de la piel y telangiectasias. Los inhibidores tópicos de la calcineurina son una alternativa efectiva a los antimicóticos tópicos y los corti-
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coesteroides, debido a sus propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias.66,142
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Se ha utilizado con éxito una formulación de champú de ketoconazol 2% como tratamiento profiláctico, para prevenir la recurrencia de los síntomas, y como terapia de mantenimiento (una vez a la semana) para prolongar la mejoría clínica.83,143 Es necesario llevar a cabo más estudios para evaluar a fondo el pimecrolimus tópico y el tacrolimus como tratamiento de mantenimiento a largo plazo.
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En paralelo a la forma común de acné juvenil polimorfo, hace poco se describió y definió el acné de la mujer adulta. La bibliografía da cuenta de que esta entidad afecta a la mujer de más de 25 años. En realidad, puede observarse desde los 20 años, es decir, después de la adolescencia. Tiene las mismas características del acné de la mujer de mayor edad. Es una entidad bien caracterizada, que también debe diferenciarse del acné juvenil. Es un trastorno frecuente. La prevalencia varía según los estudios, en función de la población considerada (población general incluyendo hombres, mujeres de más de 20 años o mayores de 25 años) entre 41% y 54%.1-3 En mujeres negras vistas en consulta en Senegal se informó hasta un 75%.4 Según la edad de aparición, se distinguen dos subtipos: continuo, que es una prolongación del acné de la adolescencia en la edad adulta, con posibles períodos de remisión, y de comienzo tardío, menos frecuente,5 en el orden del 25% luego de los 20 años.1,6 PRESENTACIÓN CLÍNICA El perfil clínico de la mujer adulta con acné se determinó recientemente gracias a una revisión de la bibliografía7y un estudio prospectivo internacional que incluyó 374 pacientes.6
Capítulo 19
Acné y rosácea, desafío diagnóstico Mélanie Saint Jean, Brigitte Dreno Son posibles dos formas de presentación. El primer perfil es cercano al acné del adolescente, asociando lesiones de retención y lesiones inflamatorias (con eventuales nódulos) y una localización en el tronco en la mitad de los casos. El segundo cuadro es el clásicamente descrito y caracterizado por lesiones de localización predominante en la mandíbula (fig. 19-1). En comparación con el acné del adolescente, localizado sobre la zona T, en la mujer adulta las lesiones se localizan en la zona U (mejillas, mentón, zona perioral). En el adulto los nódulos siempre están situados en la parte baja de la cara (fig. 19-2) y pueden existir en ausencia de otra lesión inflamatoria (pápula o pústula). Son poco numerosos y pueden presentarse en brotes inflamatorios periódicos, que son bastante característicos. Puede no haber comedones; de ha-
berlos, su número será menor que el de las lesiones inflamatorias. Se trata en general de formas de acné leves
(fig. 19-3) a moderadas (fig. 19-4).6 Las escalas de evaluación clásicamente utilizadas en el acné determinan la severidad en función del número de lesiones de la cara;8 sin embargo, en estos pacientes puede haber un compromiso importante del cuello con pocas lesiones faciales. Se ha desarrollado recientemente una escala dedicada a la mujer adulta, que integra la severidad del compromiso mandibular.9 En una minoría de pacientes puede tratarse de un acné severo (fig. 19-5); sin embargo, en esta población no se ha informado ningún caso de acné fulminans o conglobata.
Fig. 19-1. Acné de la mujer adulta con localización mandibular de las lesiones inflamatorias.
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Fig. 19-2. Acné de la mujer adulta. Forma con nódulos localizados en la mitad inferior de la cara.
Fig. 19-4. Acné mandibular. Forma moderada.
Fig. 19-3. Acné mandibular. Forma leve.
Fig. 19-5. Acné de la mujer adulta. Forma difusa severa. 232
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Factores hormonales Se ha sugerido una relación del acné de la mujer adulta con factores hormonales, debido a la existencia de brotes premenstruales.1,10 Previamente, en la población de mujeres adultas con acné se estudiaron los niveles de andrógenos séricos. La frecuencia de las anomalías varía entre 17,6%6 a 86%.11,12 Los resultados pueden estar sobreestimados debido a que varios estudios incluyen mujeres con ciclos irregulares o hirsutismo, mientras que otros están orientados a mujeres que sufren de acné sin ningún otro signo clínico de hiperandrogenismo. En un estudio, los niveles séricos de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) se correlacionaban en forma negativa con la severidad del acné, eventualmente a través de un aumento del nivel de testosterona libre.13 Por el contrario, otros 3 estudios no mostraban ninguna relación entre niveles séricos anormales de andrógenos y severidad del acné.11,14,15 Además, cuando se comparan mujeres adultas con acné con la población testigo, pueden observarse niveles séricos más elevados de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS),12,14 d4-androstenediona,12 dihidrotestosterona (DHT),15 o testosterona libre.12,15 Por último, los niveles séricos de sulfato de DHEA, DHT e IGF-1 se correlacionan en forma positiva con el número de lesiones de acné.16
En la práctica, la asociación con una causa hormonal subyacente es rara, pero justifica buscar signos clínicos de hiperandrogenismo asociados, como hirsutismo, alopecia de tipo masculino, aumento de peso, amenorrea u oligomenorrea y esterilidad. En ausencia de signos de hiperandrogenismo o de trastornos del ciclo menstrual, no está indicado un perfil hormonal. De hecho, en el contexto del acné de la mujer adulta, hay un hiperandrogenismo por posible hipersensibilidad de los receptores androgénicos, pero no por hiperandrogenismo biológico.11 El acné del hombre adulto es menos frecuente y más difícil de estimar, porque se localiza esencialmente en la espalda y a menudo se asocia con hiperseborrea.3 Acné como revelador de desorden hormonal (hiperandrogenismo de origen biológico) En ciertos casos el acné es un síntoma de hiperandrogenismo biológico. Los andrógenos se sintetizan en los ovarios y la glándula suprarrenal, a partir del colesterol y la progesterona. También pueden resultar de una conversión periférica, a partir de precursores poco activos (en el hígado, los músculos y la piel). La d4-androstenediona es de origen ovárico y suprarrenal; el sulfato de dehidroepiandrosterona proviene esencialmente de la glándula supra-
rrenal, y la 17b-hidroxiprogesterona proviene del ovario. El acné puede estar relacionado con un hiperandrogenismo funcional; los casos más frecuentes son el síndrome del ovario poliquístico y el déficit de la enzima 21-hidroxilasa de expresión tardía. También, aunque más raro, existe el hiperandrogenismo tumoral (tumor ovárico o suprarrenal) y en el síndrome de Cushing. En estos casos, el acné se asocia a otros síntomas, como reglas irregulares y dolorosas, obesidad, hipertricosis o hirsutismo. La asociación de estos signos con el acné sugiere un posible desorden hormonal y se requieren estudios endocrinos: una ecografía ovárica (si es posible por vía transvaginal) y un estudio de laboratorio. La ecografía busca un aumento del volumen de los ovarios y un número de folículos superior a 12. El estudio de laboratorio debe realizarse temprano en la mañana, en la primera parte del ciclo (entre el 3º y el 6º días) y luego de dos meses de haberse suspendido todo tratamiento anticonceptivo hormonal. Incluye determinación de testosterona y de 17-OH progesterona, antes y después de una prueba de ACTH. Por cierto, también puede medirse la SHBG y el DHEAS. Los niveles normales de testosterona y una ecografía normal permiten diagnosticar hirsutismo “idiopático”.
233
Acné inducido Exógeno Si bien clásicamente se informan los casos de acné inducido por alquitranes o cloro, en la mujer adulta conviene buscar sistemáticamente en el interrogatorio el uso de cosméticos inadecuados o medicamentos inductores de acné. Los acnés por cosméticos se deben a los aceites vegetales o la parafina líquida (vaselina) presente en los productos tópicos, a veces también a la aplicación directa sobre la piel de aceites esenciales (fig. 19-6). Por otra parte, la fricción repetida o la oclusión (casco, mochila) pueden generar un acné mecánico habitualmente comedónico.17 La existencia de lesiones localizadas en una zona limitada o de manera unilateral sobre la cara indica la necesidad de buscar un factor inductor, como la fricción.18 Iatrogénico Algunos medicamentos, como los corticoides locales o sistémicos, los tuberculostáticos (isoniacida, rifampicina) o también los antiepilépticos y las sales de litio, pueden inducir lesiones acneiformes. Estas son monomorfas, más a menudo de tipo inflamatorio (pápulas, pústulas) inducidas por la reacción inflamatoria desarrollada alrededor del folículo pilosebáceo. Los comedones o microquistes son escasos o están ausentes.
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Fig. 19-6. Empeoramiento del acné inflamatorio por uso tópico de aceites esenciales.
Fig. 19-7. Acné excoriado.
Acné inducido por tratamientos hormonales anticonceptivos La mayoría de los progestágenos ejercen un efecto agonista cuando se fijan sobre los receptores de andrógenos y pasan a ser potencialmente androgénicos. Pueden inducir o agravar un acné. Cinco progestágenos tienen una actividad antiandrogénica in vitro: el acetato de ciproterona, el acetato de clormadinona, el dienogest, la drospirenona y el norgestimato.
Si bien hay formas pediátricas, son excepcionales.19 La frecuencia aumenta con la edad y es máxima hacia los cincuenta años, lo cual en la mujer coincide aproximadamente con la menopausia.20 De vez en cuando pueden verse pacientes cuyo cuadro comenzó casi inmediatamente después del fin del acné. El rubor aparece entonces desde la edad de 20 años, a menudo sobre un fondo de seborrea con comedones cerrados; luego la enfermedad evoluciona hacia una rosácea auténtica.
Acné excoriado A las lesiones de acné se suelen agregar excoriaciones (fig. 19-7), cau-
sadas por una manipulación continua. Puede ser la expresión de un terreno psíquico frágil subyacente, que habrá que tener en cuenta en la terapéutica. Es difícil interrumpir el círculo vicioso, más aún porque muy a menudo a las manipulaciones intempestivas se asocian cuidados cosmetológicos inadecuados. Hay que insistir sobre las secuelas cicatrizales de estos microtraumatismos repetidos. DIFERENCIAS ENTRE ACNÉ DEL ADULTO Y ROSÁCEA La rosácea se inicia con más frecuencia después de la cuarta década.
En las formas eritematotelangiectásica y papulopustulosa hay un claro
234
predominio femenino, del orden del 70% de los casos.20,21 Por el contrario, en la forma hipertrófica, en particular el rinofima, hay un franco predominio masculino de más del 90% de los casos en hombres. Otra diferencia importante con el acné del adulto es el tipo de piel. La rosácea predomina claramente en sujetos de piel clara, ojos azules y cabellos rubios. En algún momento se la llamó “enfermedad de los países nórdicos”. Existe un gradiente de frecuencia desde el norte hacia el sur de Europa. Cuanto más mate es la piel,
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menor es el riesgo de desarrollar rosácea. El acné del adulto puede observarse en cualquier tipo de piel. Los diagnósticos diferenciales de la rosácea con el acné del adulto dependen de la forma clínica de la rosácea. Forma vascular La forma vascular de la rosácea, la más precoz, se caracteriza por tres elementos principales que pueden estar asociados: el eritema de fondo o eritrosis y las telangiectasias o cuperosis, dos elementos permanentes, y el fenómeno vasomotor o flushing que es paroxístico (fig. 19-8). El eritema de la rosácea tiene localizaciones características: afecta la zona centrofacial, es decir las regiones malares y la nariz, el centro de la frente, en forma de triángulo de base superior, y el mentón. De manera sintomática, las zonas perioculares y peribucales no son afectadas. Este eritema desaparece en la vitropresión. Sin embargo, algunos pacientes tienen zonas en relieve, acompañadas de un edema discreto o una verdadera infiltración edematosa dura. A veces se las denomina edema facial sólido.22 Estas formas corresponden a lo que describió Degos bajo el nombre de enfermedad de Morbihan (ver capítulo 20). Las telangiectasias o cuperosis se ubican en las regiones malares, pero
también sobre la nariz, principalmente sobre las alas nasales. Se extienden muy a menudo sobre toda la mejilla y alcanzan la zona mandibular. Son más o menos grandes y abundantes. El eritema se agrava con el tiempo, al igual que las telangiectasias. Puede afectarse el conjunto de la cara incluso el cuero cabelludo lampiño en los hombres calvos. Sin embargo, aun en las formas severas persisten zonas indemnes alrededor de los ojos y la boca. Más a menudo se observa un cuadro mixto, en el que se asocian una eritrosis de fondo y telangiectasias, denominado estado eritematotelangiectásico, o eritrocuperosis. En esta forma vascular se asocian fenómenos paroxísticos de flushing que pueden ser muy frecuentes, no hay signos generales y son desencadenados principalmente por los cambios de temperatura ambiente o por la actividad profesional, y la ingesta de bebidas calientes.23 El alcohol y las comidas condimentadas también pueden desencadenar flushing en algunas personas. Los pacientes se quejan a menudo de termofobia y soportan muy mal las temperaturas elevadas, en particular los lugares sobrecalefaccionados, notablemente los saunas. De la misma manera, la actividad física produce a menudo un rubor facial muy molesto y una sensación de calor que llevan a limitar este tipo de actividades.
Fig. 19-8. Rosácea eritematotelangiectásica. Los pacientes afectados por esta forma vascular se quejan de una sensibilidad cutánea anormal, sobre todo al calor.24 A menudo toleran mal los tópicos, cualquiera sea su naturaleza, porque llevan a sensaciones de tirantez, quemadura o malestar cutáneo.25 Esto puede ser objetivado por el stinging test, que consiste en medir la reacción luego de la aplicación de ácido láctico.26 Esta prueba es positiva en la gran mayoría de pacientes con rosácea vascular. El diagnóstico es ante todo clínico. Se fundamenta en la topografía del eritema, el flushing y las telangiectasias.
235
Es raro encontrar estas características en el acné del adulto. En las mujeres premenopáusicas o menopáusicas, los golpes de calor y el flushing se atribuyen a este proceso. En cuanto a las telangiectasias, presentes sobre todo en fototipos bajos, se relacionan más con la exposición al sol. Forma papulopustulosa Es la forma más clásica de la rosácea, que en el pasado se denominaba “fase de estado”.27 En un fondo de eritema y telangiectasias se asientan pápulas y pústulas. Estas son de pe-
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queño tamaño, no superan algunos milímetros. Las pústulas pueden ser foliculares o extrafoliculares (fig. 19-9). A diferencia del acné no hay elementos retencionales, criterio esencial del diagnóstico.
rapia, la cual al comienzo se muestra muy eficaz para reducir el eritema. Es la aplicación crónica de corticoides, inclusive los de baja potencia, la responsable de agravar y perpetuar este cuadro clínico. Al cabo de algún tiempo el corticoide ya no tiene efecto vasoconstrictor y la enfermedad se agrava inexorablemente. Siempre debe sospecharse de la aplicación de un corticoide cuando existen lesiones de localización atípica, en particular en los párpados y en contacto con los labios. Estas mismas circunstancias también son observables en el acné del adulto.
Estas lesiones inflamatorias evolucionan por brotes sucesivos, de manera caprichosa, con fases de mejoría espontánea. Por el contrario, el eritema y las telangiectasias son permanentes. Los factores desencadenantes de las pápulas y pústulas no se conocen bien. En la inmensa mayoría de los casos, las pápulas y las pústulas quedan confinadas a las zonas afectadas por el eritema. No obstante, algunos describen localizaciones extrafaciales, en particular en el escote. Los elementos situados en la espalda y las extremidades son mucho más difíciles de integrar en el contexto de la rosácea. Como estas lesiones rara vez son buscadas de manera sistemática, su prevalencia real se desconoce. Estas características de la rosácea extrafacial pueden confundir con el acné del adulto.
Fig. 19-9. Rosácea papulopustulosa.
A veces hay formas papulopustulosas unilaterales, o con franco predominio de uno de los lados. En las formas severas no tratadas o descuidadas, el número de lesiones varía entre elementos aislados y varias centenas.
La existencia de un eritema intenso violáceo, con grandes telangiectasias que exceden las áreas habituales, debe hacer pensar en un diagnóstico de rosácea esteroidea. Se trata de una forma inducida o agravada por la corticote-
Otra forma de rosácea, como la granulomatosa, se caracteriza por la aparición de múltiples pápulas infiltradas de color rojo castaño y amarillento a la vitropresión, que no se ven en el acné del adulto. Es bastante infrecuente, representa menos del 10% de los casos. A veces se habla de rosácea lupoide, que no debe confundirse con el
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lupoide miliar. Esta forma predomina en la mujer entre los 30 y los 50 años. Las pápulas son a menudo profusas, de mayor tamaño, y en algunos casos pueden afectar los párpados o el contorno de la boca. El signo histológico característico es el “granuloma no necrosante”, constituido por células epitelioides, linfocitos y polimorfonucleares.28 El aspecto difiere del granuloma de la sarcoidosis. A veces se ve un signo característico: el granuloma tiene un agujero central (“signo del agujero de Strasbourg”) rodeado de algunos polimorfonucleares. Los cortes seriados permiten identificar Demodex o restos de ellos en este espacio vacío. Se encuentra en el límite de la rosácea granulomatosa, lo que hace más complejo el diagnóstico.29 Dermatosis mixta de la cara Si bien la dermatitis seborreica que acompaña, en la gran mayoría de los casos, al acné del adulto y la rosácea se diferencian principalmente por sus lesiones elementales, en la práctica es frecuente la duda entre ambos diagnósticos. Esto se debe a que los signos se encuentran combinados, con un eritema de fondo, telangiectasias y algunas papulopústulas –que pertenecen al espectro de la rosácea–, pero también escamas en las cejas, surcos nasogenianos y cuero cabelludo pertenecientes al espectro de la dermatitis seborreica. Tampoco es raro encontrar algunos comedo-
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nes. Esta forma de dermatosis podría aparecer con más frecuencia en pacientes inmunosuprimidos.30 La piel es particularmente sensible y los tratamientos tópicos a menudo son muy mal tolerados. También se debe tener en cuenta que algunos pacientes en tratamiento con medicamentos orales pueden tener lesiones acneiformes, que son fácilmente diferenciables del acné del adulto Dermatitis periorificial Como su nombre lo indica, esta afección se localiza en la parte baja del rostro y predomina alrededor de la boca. Se inicia más a menudo en los pliegues nasogenianos, y se caracteriza por pápulas y pústulas, a menudo dolorosas, que alcanzan la comisura de los labios. No hay flushing y el eritema de fondo es discreto. También puede haber localizaciones perioculares, por aplicación de corticoides en esa zona. La corticoterapia es una de las causas identificables, pero no es la más frecuente. El uso de cremas hidratantes, polvos y bases de maquillaje constituye el principal factor de riesgo de la dermatitis periorificial.31 El estudio histológico es muy similar al de la rosácea. La diferencia fundamental con el acné del adulto es el antecedente de la aplicación de corticoides tópicos, quizá por situaciones ajenas al acné, como reacciones alérgicas por contacto, entre otras. Sin embargo, puede presentarse en forma simultánea.
Demodicidosis La demodicidosis, menos crónica que la rosácea, aparece a menudo en sujetos inmunodeprimidos, en particular los infectados por VIH, o los que están en tratamientos inmunosupresores o quimioterapia. El comienzo es brusco, con múltiples pústulas a menudo pruriginosas. Con frecuencia las lesiones exceden las zonas clásicas de la rosácea, en particular sobrepasando la línea mandibular hacia el cuello. La biopsia muestra numerosos Demodex, tanto en los infundíbulos como en la dermis, donde provocan una violenta reacción inflamatoria granulomatosa o neutrofílica. Algunos autores no separan la demodicidosis de la rosácea. En efecto, D. folliculorum tiene un papel en la rosácea, notablemente en las formas granulomatosas, donde es frecuente ver a este parásito. Demodex es capaz de desencadenar una inflamación importante cuando sale de su hábitat natural, que es el infundíbulo, y activa la inmunidad innata cutánea. Demodex, es un saprófito de la piel, presente sobre todo en las zonas seborreicas, un hecho observable en el acné. En la rosácea, su densidad se encuentra muy aumentada en las áreas afectadas.32 Puede asociarse una blefaritis, que confirma el diagnóstico de demodicidosis. Otras patologías con lesiones papulosas faciales que pueden causar confusión son el lupoide miliar y la
sarcoidosis micropapulosa. La biopsia despeja todas las dudas. Forma hipertrófica Está representada por el rinofima (fig. 19-10). Son frecuentes el eritema, las telangiectasias y el antecedente de papulopústulas en la zona centrofacial. Se constata un engrosamiento del revestimiento cutáneo, principalmente el de la nariz. Los orificios foliculares se dilatan. La piel se engrosa y aparecen pequeñas formaciones polipoides seudotumorales. La fibrosis se instala en forma progresiva.
El acné seudofulminans, asociado al tratamiento con isotretinoína y que representa un fenómeno de Herxheimer, se ve en ambos sexos. El antecedente del uso de isotretinoína, por un acné severo, facilita el diagnóstico. A menudo hay signos sistémicos (fiebre, artralgias) que no se encuentran en la rosácea fulminans. La evolución es prolongada y las cicatrices, importantes. Hay rosácea con lesiones nodulares que pueden simular un acné con-
Hay diversas presentaciones clínicas. El rinofima puede ser eritematoso, violáceo, de color piel normal o amarillento, en caso de haber elastosis actínica pronunciada. A menudo hay una importante producción sebácea y comedones que no deben confundir el diagnóstico. Rosácea ocular Los síntomas más comunes son el ardor y sensación de cuerpo extraño en el ojo, que a menudo está apenas rojo. Las conjuntivitis a repetición, con telangiectasias bulbares persistentes, pueden ser la forma de comienzo de la rosácea. Sin em-
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Fig. 19-10. Rinofima.
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bargo, los pacientes adultos con acné pueden tener irritación conjuntival, conjuntivitis infecciosas o cualquier otra patología oftálmica por muchas causas no vinculables a la rosácea. Forma particular de rosácea: pioderma facial o rosácea fulminans El pioderma facial se describe en la bibliografía americana.33 Para algunos autores es una forma muy severa de rosácea de inicio brusco en mujeres jóvenes (edad promedio 20 a 30 años), a veces durante el embarazo, sin antecedentes notables de acné. A menudo se inicia con una importante seborrea, asociada a veces con un eritema violáceo oscuro que predomina en la zona centrofacial. De manera explosiva aparecen pápulas y pústulas muy voluminosas o nódulos profundos y dolorosos, que a veces forman placas por coalescencia. De las placas drena un material purulento. Puede haber lesiones necróticas (fig. 19-11). Las zonas afectadas son las mismas de la rosácea, por lo que a menudo se discute su inclusión en el espectro de esta última entidad. Cura sin dejar cicatrices o estas son mínimas. El único diagnóstico diferencial es con el acné fulminans, que también se inicia bruscamente y se expresa con lesiones necróticas; no obstante, a diferencia de la rosácea, prácticamente solo se presenta en el varón.
Fig. 19-11. Rosácea fulminans.
Fig. 19-12. Cicatrices atróficas en picahielos.
globata. En el estudio bacteriológico, en los cultivos los hallazgos más frecuentes en el tipo I son Enterobacter, Klebsiella o Escherichia coli, y Proteus lo es en el tipo II.
solar. Las cicatrices son más marcadas cuando la inflamación cutánea es importante y de evolución prolongada. Sin embargo, la aparición de las cicatrices no siempre se relaciona con la severidad del acné. En el 50% de los casos de mujeres con acné se observa una pigmentación posinflamatoria, y eritema en el 40%.6
Complicaciones del acné de la mujer adulta: las cicatrices Las cicatrices de acné son lesiones secundarias y representan la evolución final de las lesiones inflamatorias. En un gran estudio, de 374 mujeres adultas con acné, más del 59% presentaba cicatrices (fig. 19-12).6 La intensidad de la pigmentación se relaciona con el fototipo y la exposición
El diagnóstico diferencial es sencillo, debido a que la rosácea no suele dejar cicatrices o bien son superficiales. La hiperpigmentación posinflamatoria solo se ve en fototipos altos y en rosáceas severas.
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Es una enfermedad poco frecuente, que Robert Degos describió, en 1957, como eritema y edema facial crónico. Más tarde se la denominó Morbus Morbihan (del latín morbus, enfermedad). Morbihan proviene del bretón Ar Mor-Bihan, por el paciente que posibilitó la descripción del cuadro, un granjero de la región de Bretaña.1 Sin embargo, existe alguna controversia acerca de quién fue el primero que la describió. Según Veraldi y col., el primero en hacerlo fue Schimpf, quien publicó cuatro casos entre 1956 y 1960 de los que no hay ninguna fotografía.2 Por otra parte, se ha aseverado que las imágenes histopatológicas de estos pacientes correspondían a granulomas, que rara vez están presentes en la enfermedad de Morbihan (EM) y que Merklen y col., denominan “infiltración masiva persistente de la frente, con intenso edema palpebral”, y concluyen afirmando que la denominación de EM se debe a Gorin y aparece en una publicación en Journées Dermatologiques de Paris, en 1991, en la que se consideran diversas publicaciones que atribuyen esta enfermedad a diferentes factores etiopatogénicos.2 De los pocos casos informados en la bibliografía, se concluye que afecta a individuos de ambos sexos y piel clara, tipo céltico o del norte
Capítulo 20
Enfermedad de Morbihan Ana Kaminsky, Patricia Della Giovanna de Europa. Es más prevalente en la población de la región de Bretaña, en Francia.3 Hay pocos informes de casos en otros tipos y color de piel, solo un negro y un indio.2 También en una mujer de 36 años, haitiana, negra, con EM asociada a una dermatosis neglecta y una historia de 6 meses con manchas marrones, de crecimiento lento, en el centro de la frente, las mejillas, los párpados superiores e inferiores, y los pliegues nasolabiales. Estas se debían a la acumulación de queratina, sebo y sudor. La paciente había tenido episodios recurrentes de edema en las mejillas, con dolor y picazón, lo que dificultó su diagnóstico. Una vez solucionado el primer problema, el edema de mejillas continuó empeorando y con el estudio histopatológico se llegó al diagnóstico de EM.4
La EM persiste en forma indefinida sin tendencia a la regresión espontanea. En algunas circunstancias el tratamiento puede ayudar, aunque no existe ninguna terapéutica específica. La patogenia de la EM no está bien aclarada. Como causas que podrían desencadenar el proceso en individuos predispuestos, Marks propone una desregulación del flujo sanguíneo cutáneo y un drenaje linfático local deficiente, con enlentecimiento de la circulación o estasis linfática y daño de los vasos. Se basa en que la
Recientemente, Okubo y col. publicaron cuatro casos en hombres japoneses de 32 a 67 años.5 Se caracteriza por un eritema persistente y edema en los dos tercios superiores de la cara. El edema es firme, sólido, no depresible, y se localiza, en especial, en la frente, el entrecejo, los párpados, la nariz y las mejillas (figs. 20-1 a 20-4). Un hecho muy importante en la clínica es el intenso edema en ambos párpados (figs. 20-5 a 20-8).6-9 Los síntomas subjetivos son leves o inexistentes; en los pacientes en los cuales el edema de la cara es muy importante, desfigura el contorno facial y en otros con edema palpebral intenso el campo visual se estrecha o disminuye. No existe ninguna alteración específica en los parámetros de laboratorio.
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Fig. 20-1. Estadios iniciales de la enfermedad de Morbihan.
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Fig. 20-2. Enfermedad de Morbihan. Localización centrofacial. enfermedad comienza con etapas recurrentes cada vez más frecuentes e inflamación serosa aguda, que podría ser el desencadenante de la EM.3 La histopatología también es variable y en ella se apoyan varios autores para efectuar ciertas consideraciones. Se detectó un aumento en el número de mastocitos que Jansen y col. describen como dermatitis granulo-
matosa, con un infiltrado compuesto principalmente por linfocitos e histiocitos, de distribución perianexial. Además hay una fibrosis moderada de la dermis con numerosos mastocitos. Los hallazgos histopatológicos demostraron eritema y edema sólido persistente, y edema de la cara asociado con rosácea y displasia linfática (figs. 20-9 a 20-11). El estudio histopatológico podría demostrar que el ede-
Fig. 20-3. Enfermedad de Morbihan. Importante edema centrofacial de consistencia firme. ma persistente es consecuencia de la obstrucción linfática.10,11 Un método auxiliar para demostrar la presencia del linfedema es la ultrasonografía. Esta técnica por imágenes, no invasiva, permite la observación subclínica anatómica para apoyar el diagnóstico (fig. 20-12) (ver capítulo 23).
242
Otros autores han formulado la hipótesis de que el proceso inflamatorio crónico, que acompaña a la enfermedad, conduce a la destrucción del tejido conectivo que rodea los vasos linfáticos dérmicos, en particular la elastina. Con el tiempo, puede haber pérdida de la integridad de la pared de los vasos, trasudación de líquidos y posterior desarrollo de linfedema.12
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Fig. 20-4. Enfermedad de Morbihan. Gran compromiso de la frente, los párpados, la zona centrofacial y el labio superior. [Cortesía Dr Ricardo Pérez Alfonzo]. El sistema linfático cutáneo podría desempeñar un papel en la manifestación de la EM. Hay hipótesis de la existencia de factores desencadenantes de un exceso de exudación serosa, la cual finalmente altera la capacidad de drenaje hacia los ganglios linfáticos regionales de la piel de la cara. Wohlrab sugiere que la variación regional y los agentes de contacto irritantes contribuyen a la iniciación y localización de la EM.11 En la rosácea este linfedema existe en muy pocos casos.
Fig. 20-5. Enfermedad de Morbihan. Compromiso del entrecejo y la frente. Para Hu y col. se trata de una afección rara. Estos autores afirman que la histopatología del linfedema persistente solo está documentada en pocos casos, que incluyen fibrosis perifolicular e infiltración perifolicular y perivascular, de linfocitos, histiocitos y neutrófilos asociada con edema del estroma.8 No hay hasta el presente elementos clínicos, de laboratorio o histopatológicos que permitan definir la patogenia de la EM. Algunos autores la consideran una forma rara de rosácea y otros, entre los cuales nos incluimos, creen que es
una afección independiente, no bien definida, con una evolución diferente y con enormes dificultades terapéuticas.13-15 El diagnóstico diferencial debe efectuarse con una serie de entidades, teniendo en cuenta la clínica y los hallazgos histopatológicos, como sarcoidosis, seudolinfomas, síndrome deMelkersson-Rosenthal y sus variantes, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, dermatitis actínica crónica, granuloma por cuerpo extraño, granulomatosis orofacial, dermatitis crónica por contacto y urticaria aguda, entre otros.
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Fig. 20-6. Enfermedad de Morbihan. Gran compromiso frontal y palpebral. Con respecto a la urticaria inmunitaria por contacto, es interesante destacar la investigación de Wohlrab y col., quienes llevaron a cabo estudios alergológicos en 6 pacientes con eritema persistente y edema, del tercio medio y superior de la cara, con el aspecto del síndrome de Melkersson-Rosenthal y rosácea linfoedematosa. Estos autores aclaran que los franceses la denominan EM. En la piel afectada –por la inducción de urticaria inmunitaria por contacto con componentes de cosméticos– ellos efectuaron una serie de pruebas del
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Fig. 20-7. Enfermedad de Morbihan. Compromiso frontal y edema palpebral que ocluye la apertura ocular. Fig. 20-9. Enfermedad de Morbihan. Estadio inicial con edema dérmico y leve vasodilatación capilar.
Fig. 20-8. Enfermedad de Morbihan. Intenso edema palpebral que impide la apertura ocular.
parche, además de flujometría láser Doppler y ultrasonido (20-MHz). La conclusión fue que la inflamación recurrente y posiblemente subclínica causada por la urticaria de contacto, más una disminución del drenaje linfático preexistente, desempeña un papel crucial en la evolución de la EM. Consideran que todos los pacientes con EM deberían someterse a pruebas alergológicas para detectar urticaria inmunitaria de contacto
Fig. 20-10. Enfermedad de Morbihan. Dermatitis linfohistiocitaria perianexial y perivascular, con discretas angiectasias superficiales.
no evidente, la que podría mantener y exacerbar la EM.11 El tratamiento es variado, pero ninguno especifico. Las distintas medidas permiten mantener el control de la afección. Se han utilizado altas dosis de antibióticos, como minociclina y doxiciclina, antihistamínicos, irradiación e interferón gamma, con resultados insatisfac-
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torios. También se utilizó prednisolona oral asociada a doxiciclina, con relativo éxito.16 El metronidazol dio buenos resultados, pero la talidomida fue un fracaso. También se ensayó con la clofazimina. Se administró isotretinoína en dosis de 0,1-0,2 mg/kg/día17 y 0,5 mg/kg/día más ketotifeno (2 mg) con resolución completa de las lesiones faciales.18
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Fig. 20-11. Enfermedad de Morbihan. Dermatitis granulomatosa constituida por granulomas epitelioides con escasa corona linfocitaria, sin necrosis central. Coloración de Ziehl Neelsen negativa. Smith y col. emplearon isotretinoína en dosis acumulada de aproximadamente 285 mg/kg (rango, 170-491 mg/kg). El período total de tratamiento varió de 10 a 24 meses, con un tiempo de seguimiento medio, libre de enfermedad, de 9 meses (rango 1-24 meses). En los 5 casos estudiados no se observó una mejoría clínica sustancial hasta los 6 meses de tratamiento, con resultados duraderos. Los autores la consideran una buena opción, aunque no se conoce el mecanismo de acción.19
Otros fármacos usados fueron los diuréticos. Messikh y col. trataron 3 hombres con EM, de 38, 66 y 76 años, y obtuvieron buenos resultados: desactivación del intenso edema palpebral en lapsos respectivos de dos, cinco y ocho años. Después de varios fracasos terapéuticos con ciclinas, antipalúdicos, danazol, corticoesteroides e isotretinoína, dos de estos pacientes fueron tratados con furosemida (60 mg/día) y un tercero recibió espironolactona (75 mg dos veces al día).
Fig. 20-12. Enfermedad de Morbihan. Ecotomografía Doppler color (punta nasal; lado derecho; eje longitudinal). Se observa engrosamiento y disminución de la ecogenicidad, algo heterogénea, de la dermis, con borramiento del límite dermohipodérmico. El segmento anteromedial del cartílago alar nasal derecho se observa engrosado y con un área de aumento de la ecogenicidad. (*) Nótese el aumento de vascularización dérmica e hipodérmica, y la vascularización en el interior del cartílago. [Texto e imagen cortesía Dra. Ximena Wortsman]. Los resultados fueron una regresión casi completa o completa del edema, sin que se observaran efectos secundarios.20 Hace poco tiempo, Okubo y col. informaron la obtención de muy buenos resultados con la administración de doxiciclina durante un tiempo prolongado.5
245
Una alternativa terapéutica es la resección del tejido redundante, mientras que otro grupo informa buenos resultados cosméticos de la blefaroplastia con láser de CO2.21 En conclusión, la EM es una afección de muy difícil tratamiento que ocasiona serios problemas de orden psíquico y alteración de la autoestima.
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Sexta parte
Técnicas diagnósticas complementarias
Capítulo 21. Dermatoscopia Capítulo 22. Microscopia confocal Capítulo 23. Ultrasonido Doppler color
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La dermatoscopia es una técnica no invasiva de gran utilidad en el diagnóstico de las lesiones pigmentadas. Con el dermatoscopio manual y el conocimiento de la técnica, se mejora el diagnóstico clínico hasta en un 30%.1 Los primeros dermatoscopios eran de luz no polarizada y su uso casi se limitaba a lesiones pigmentadas. Con el paso de los años y la aparición de nuevos equipos con luz polarizada y no polarizada, que permiten observar los vasos con mayor claridad, también se comenzaron a diagnosticar las lesiones rosadas. Esto amplía el campo de la dermatoscopia y permite el reconocimiento más preciso de melanomas hipomelanóticos/amelanóticos, carcinomas basocelulares superficiales no pigmentados y carcinomas espinocelulares, in situ e invasores, como también el de otras lesiones rosadas benignas.2 En los últimos años, el uso de la dermatoscopia en dermatología general, y en especial en afecciones inflamatorias de la cara, abrió un nuevo campo de estudio e investigación.3,4 Este capítulo está dedicado fundamentalmente a las manifestaciones dermatoscópicas de la rosácea y algunos de sus diagnósticos diferenciales (demodicidosis, dermatitis seborreica y acné).
Capítulo 21
Dermatoscopia Horacio A. Cabo, Emilia N. Cohen Sabban Al examinar lesiones rosadas con el dermatoscopio debemos detenernos en los vasos y evaluar tres aspectos. Primero, la morfología; segundo, el patrón, y, en tercer lugar, la distribución (figs. 21-1 a 21-3).5 Ello nos será de utilidad para evaluar los vasos en la rosácea. ROSÁCEA Según el subtipo se observan características dermatoscópicas diferentes.4 En el subtipo eritematotelangiectásico se observa: UU Vasos lineales poligonales o reticulares (vasos con morfología lineal recta, con una distribución específica poligonal que da un aspecto reticulado y con un patrón monomorfo. Estas características de vasos es el sello distintivo de la rosácea (figs. 21-2 a 21-7).6
UU Menos frecuente • Escamas blanco-amarillentas (fig. 21-8).
Se deben a un efecto óptico de la luz polarizada reflejada en las aperturas foliculares llenas de queratina. UU Alteraciones foliculares. • Comedones. • Folículos dilatados. • Tapones foliculares.
• Folículos dilatados (tapones foliculares) (fig. 21-9).
En el subtipo fimatoso (figs. 21-17 a 21-19).
Asociados a Demodex o no (fig. 21-10).
UU Áreas rojizo-amarillentas sin estructura.
El subtipo papulopustuloso (figs. 21-11 a 21-16) presenta: UU Pápulas. UU Pústulas (aun las clínicamente indetectables). UU Vasos poligonales (menos prominentes). UU Rosetas: son estructuras blanquecinas, solo observables con dermatoscopios de luz polarizada, com-
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puestas por cuatro glóbulos blanco brillantes dispuestos simétricamente, similar a un trébol de cuatro hojas.7
UU Alteraciones foliculares. • Comedones. • Folículos dilatados. • Tapones foliculares. Diagnósticos diferenciales (simuladores de rosácea) Demodicidosis8,9 Puede presentarse sola o asociada a rosácea. En el primer caso no se observan los vasos poligonales.
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Demodex se puede detectar por biopsia estandarizada de la superficie cutánea (SSSB) o mediante el test del cianoacrilato (figs. 21-20 y 21-21). Con la dermatoscopia se observa: UU Prolongaciones blancas que emergen del folículo (colas de Demodex) que corresponden al cuerpo de uno o más Demodex emergiendo a través del orificio folicular (figs. 21-22 a 21-26). UU Dilatación amarillenta de las aperturas foliculares (aperturas foliculares Demodex). Corresponden a dilataciones del orificio folicular que contienen uno o más Demodex en su interior (figs. 21-27 a 21-29). Dermatitis seborreica Junto con la rosácea es una de las causas más frecuentes de caras rojas. El diagnóstico diferencial entre estas dos entidades es de una alta confiabilidad con la dermatoscopia (figs. 21-30 a 21-32).
UU Pápulas. UU Pústulas (aun las clínicamente indetectables). UU Alteraciones foliculares. • Comedones. • Folículos dilatados. • Ausencia de vasos poligonales. CONCLUSIONES La dermatoscopia brinda información adicional al examen clínico. Es de gran ayuda, no solo para el diagnóstico sino también para el control de la respuesta terapéutica monitoreando la evolución de la rosácea.
Fig. 21-2. Los vasos se pueden distribuir de 8 formas diferentes. Una es al azar, y es la más frecuente, y siete son específicas y se observan en diferentes lesiones.
Se observan: UU Vasos puntiformes con distribución focal. UU Escamas amarillas. Acné Con el dermatoscopio pueden verse (figs. 21-33 a 21-35):
Fig. 21-1. Morfología de los vasos con dermatoscopia. Hay dos morfologías con vasos redondos y seis con vasos lineales. 249
Fig. 21-3. Patrón monomorfo o polimorfo con dermatoscopia, según tenga uno o más tipos de vasos, respectivamente.
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Fig. 21-4. Rosácea eritematotelangiectásica (imagen clínica).
Fig. 21-5. Rosácea eritematotelangiectásica. Dermatoscopia con vasos lineales poligonales o reticulares (vasos con morfología lineal recta, con una distribución difusa poligonal que da un aspecto reticulado y con un patrón monomorfo. Fig. 21-8. Rosácea eritematotelangiectásica. Imagen dermatoscópica con escamas blanco amarillentas (círculo blanco).
Fig. 21-7. Rosácea eritematotelangiectásica. Dermatoscopia con vasos lineales poligonales (círculo rojo) y tapones foliculares (flechas blancas). 250
Fig. 21-6. Rosácea eritematotelangiectásica (imagen clínica).
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Fig. 21-9. Rosácea eritematotelangiectásica. Imagen dermatoscópica, folículos dilatados (tapones foliculares) (flechas blancas).
Fig. 21-10. Rosácea eritematotelangiectásica. Imagen dermatoscópica, vasos poligonales (círculo negro); cola de Demodex (flechas blancas).
Fig. 21-11. Rosácea papulopustulosa (imagen clínica).
Fig. 21-12. Rosácea papulopustulosa. Imagen dermatoscópica, vasos poligonales (círculo rojo); pústulas (flechas blancas).
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Fig. 21-13. Rosácea papulopustulosa. Imagen dermatoscópica, vasos poligonales (círculo rojo); pústulas (flechas blancas); pápula (flecha negra).
Fig. 21-15. Rosácea papulopustulosa (imagen clínica). Fig. 21-16. Rosácea papulopustulosa. Imagen dermatoscópica, vasos poligonales (círculo blanco); co la de Demodex (flecha blanca); tapones folicu lares (flecha negra).
Fig. 21-14. Rosácea papulopustulosa. Imagen dermatoscópica, pústulas (flechas blancas). 252
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Fig. 21-17. Rosácea fimatosa (imagen clínica).
Fig. 21-19. Rosácea fimatosa. Imagen dermatoscópica, folículos dilatados (flecha blanca).
Fig. 21-18. Rosácea fimatosa. Imagen dermatoscópica, folículos dilatados (flechas negras); pústula (flecha blanca).
Fig. 21-20. Biopsia estandarizada de la superficie cutánea (SSSB) o test del cianoacrilato.
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Fig. 21-21. Biopsia estandarizada de la superficie cutánea (SSSB). Positivo: más de cinco Demodex adultos por centímetro cuadrado.
Fig. 21-23. Demodicidosis (imagen clínica).
Fig. 21-24. Demodicidosis. Imagen dermatoscópica en la que se observan colas de Demodex (Demodex tails) que corresponden al cuerpo de uno o más D e m o d ex emergiendo a través del orificio folicular (flechas blancas). Fig. 21-22. Imagen dermatoscópica en la que se observan colas de Demodex (Demodex tails) que corresponden al cuerpo de uno o más Demodex emergiendo a través del orificio folicular (flechas blancas). 254
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B
Fig. 21-25. Demodicidosis. Imagen clínica (A) y dermatoscópica (B). Se observan colas de Demodex (Demodex tails) que corresponden al cuerpo de uno o más Demodex emergiendo a través del orificio folicular (flechas blancas).
Fig. 21-26. Demodicidosis. Imagen clínica (A) y dermatoscópica (B). Se observan colas de Demodex (Demodex tails) que corresponden al cuerpo de uno o más Demodex emergiendo a través del orificio folicular (flechas blancas).
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B
Fig. 21-27. Imagen dermatoscópica en la que se observan aperturas foliculares de Demodex (Demodex folicular openings). Corresponden a dilataciones del orificio folicular que contiene uno o más Demodex en su interior (flechas blancas).
Fig. 21-28. Imagen clínica (A) y dermatoscópica (B). Se observan aperturas foliculares de Demodex (Demodex folicular openings). Corresponden a dilataciones del orificio folicular que contiene uno o más Demodex en su interior (flechas blancas).
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Fig. 21-29. Imagen dermatoscópica en la que se observan múltiples aperturas foliculares de Demodex (Demodex folicular openings). Corresponden a dilataciones del orificio folicular que contiene uno o más Demodex en su interior (flechas blancas).
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Fig. 21-30. Diagnรณstico diferencial con dermatoscopia entre la dermatitis seborreica (A y B) con escamas blanco-amarillas y vasos puntiformes, y rรณsacea (C y D) con vasos poligonales.
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Fig. 21-31. Dermatitis seborreica. Imagen clínica (A) y dermatoscópica, en la que se observan vasos puntiformes con distribución local (flecha roja) y escamas amarillas (flecha blanca).
Fig. 21-33. Acné. Imagen clínica.
Fig. 21-32. Dermatitis seborreica. Imagen dermatoscópica en la que se observan vasos puntiformes con distribución focal (flecha roja). 259
Fig. 21-34. Acné. Imagen dermatoscópica en la que se observan pústulas (flechas blancas) y comedones (flechas negras).
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En la rosácea y enfermedades afines –dermatitis perioral, foliculitis por Demodex– el gran número de Demodex folliculorum puede ser de gran importancia ya que, aunque su papel etiopatogénico suele ser controversial, se acepta que el aumento de su densidad es importante para el curso y la severidad del cuadro.1-4 Por lo anterior es que su estudio se solicita cada vez con más frecuencia, a pesar de que las técnicas utilizadas (biopsia estandarizada de la superficie cutánea, examen por microscopio directo) son semiinvasivas y a veces dolorosas e incómodas; no obstante, orientan el enfoque terapéutico.5-7 El microscopio confocal de reflectancia es una técnica no invasiva, que permite la visualización de las capas superficiales de la piel con una resolución cuasi-histológica. Utiliza un láser diodo a una longitud de onda de 830 nm, con una potencia menor de 35 mW a nivel tisular. Produce imágenes en blanco y negro con una resolución horizontal de 2 mm, vertical de 5 mm y profundidad de 200 a 250 mm (fig. 22-1). El examen es indoloro, inocuo y permite ver estructuras in vivo en tiempo real.8,9 Esta técnica se viene utilizando de manera cada vez más frecuente en la
Capítulo 22
Microscopia confocal Pedro Lobos diferenciación de lesiones pigmentadas de la piel, el cáncer no melanoma y en algunas enfermedades inflamatorias.10-15
También se investigó su papel en el diagnóstico de infestaciones por hongos y parásitos (tiña, escabiosis, larva migrans, demodicidosis).16-18
Se utiliza a menudo en el diagnóstico de lesiones tumorales de la piel, en las cuales en ocasiones es posible visualizar el parásito en los folículos pilosebáceos de las lesiones faciales (fig. 22-2). En los últimos años se publicó su uso en la detección y cuantificación de Demodex tanto en la rosácea como en enfermedades relacionadas (pitiriasis folliculorum, demodicidosis palpebral).20-24 La monitorización de la respuesta terapéutica en pacientes con rosácea, mediante esta técnica, constituye una nueva modalidad de estudio in vivo que además promete aportar en el conocimiento de la etiopatogenia de esta enfermedad. TÉCNICA El mes previo a la realización del examen los pacientes no deben haber recibido tratamiento antibiótico, ya sea sistémico o tópico.
Fig. 22-1. Microscopio confocal de reflectancia e imagen de la computadora, donde aparece un corte de la piel en blanco y negro. En el lado derecho se ven imágenes de la piel de la mejilla izquierda para estudio de Demodex sp. 261
Se selecciona el área de la región facial que presente la sintomatología más marcada.21-23 En la rosácea eritematotelangiectásica (RET), es aquella en que el eritema es mayor; en la forma papulopustulosa (RPP) corresponde a la de mayor concentración de papulopústulas. En general las áreas que se eligen con más frecuencia son las mejillas, seguidas por la región frontal y nasal (fig. 22-3).
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Parte gitalmente para su análisis. Las que integran el mosaico se pueden agrandar sin pérdida de nitidez, lo que facilita la búsqueda del ácaro. En algunas oportunidades se puede utilizar la función de Vivastack, que permite seguir el ácaro hasta la profundidad del folículo, ya que realiza múltiples cortes en la zona seleccionada hacia la profundidad de la piel. El examen es totalmente indoloro y no representa ninguna incomodidad para el paciente. INTERPRETACIÓN DEL EXAMEN Se evalúan la cantidad de folículos en el área estudiada, la presencia del parásito en ellos y la cantidad de parásitos por folículo.
Fig. 22-2. Paciente en estudio por lesiones pigmentadas faciales. En el examen se aprecia Demodex folliculorum. En el lado izquierdo se pueden contabilizar 3 parásitos ocupando un folículo pilosebáceo. En el derecho, 7 Demodex están ocupando prácticamente todo el orificio de un folículo pilosebáceo. Para el examen, en nuestro departamento de la Clínica las Condes se utiliza el microscopio confocal de reflectancia (VivaScope 5000, Lucid. Rochester, NY, USA). Con el aparato en función de Vivablock se toman imágenes de 5 ´ 5 mm y se realizan 2 a 3 cortes horizontales, en promedio, en la zona epidérmica a diferentes Fig. 22-3. Paciente con RPP y afectación prominente en la mejilla derecha, zona donde se realiza el examen.
niveles de 20 a 80 mm. Las imágenes obtenidas en cada corte son 100 en total y cada una mide 500 ´ 500 mm. El software las reproduce y las pega para obtener un mosaico (fig. 22-4). Sattler, et al21 demostraron que las áreas de 8 ´ 8 mm y la de 5 ´ 5 mm son comparables en cuanto a cantidad de ácaros. En consecuencia, se prefiere el área más pequeña, porque disminuye el tiempo de exploración y posterior interpretación del examen. Las imágenes son almacenadas di-
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Demodex se presenta como estructuras pequeñas (6 mm de diámetro) con un contorno muy brillante, localizadas dentro de los folículos pilosos. Esas estructuras corresponden a la extremidad posterior de los ácaros, que se presentan con sus cabezas en la parte profunda del folículo y sus colas localizadas superficialmente.25 Cuando la imagen es totalmente horizontal, aparecen como estructuras redondeadas, brillantes y agrupadas. Si el corte es más diagonal aparecen como estructuras elongadas en forma de conos,21 de aspecto similar a las obtenidas mediante raspado de la piel y con el microscopio óptico con aceite de inmersión (fig. 22-5).
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Parte Fig. 22-4. Imagen única de 500 ´ 500 mm donde se evidencian 3 folículos, uno de ellos con 2 Demodex en su interior. A la derecha, mosaico obtenido al explorar una superficie de 5 ´ 5 mm donde se toman un total de 100 imágenes individuales, que se pegan para adquirir la imagen final. Se observa gran cantidad de folículos pilosebáceos y algunos con Demodex.
Fig. 22-5. Corte horizontal que muestra 3 ácaros dentro de un folículo piloso. Son de estructura cilíndrica retráctiles y de contorno nítido. En el lado derecho, corte más oblicuo donde se evidencian ácaros de estructura elongada, en forma de conos y agrupados dentro de los folículos pilosos.
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Resultados del examen En general, en los pacientes con rosácea se detecta Demodex sp con frecuencia y en mayor número que en sujetos controles, en quienes es escaso o está ausente. Sattler, et al21 establecieron el punto de corte para informar un examen como positivo con una sensibilidad de 84% (IC 95% 65-94) y especificidad de 72% (IC 95% 52-86) ante un folículo con 4 o más ácaros, o que en el área examinada (5 ´ 5 mm) haya un promedio de 0,3 ácaros por folículo, lo que demostró una sensibilidad de 72% (IC 95% 5286) y especificidad de 76% (IC 95% 57-89) (figs. 22-6 y 22-7) lo cual se usa en el informe de los exámenes en la Clínica las Condes. Cabe destacar que, aunque poco frecuente, hay casos en que, a pesar de estar en la presencia de un cuadro clínico florido de rosácea, la presencia de Demodex es mínima o nula; por consiguiente, la positividad en el examen es un factor importante en la orientación terapéutica de cada paciente. DISCUSIÓN Demodex es un ectoparásito permanente del ser humano que habita el infundíbulo folicular (Demodex folliculorum) o bien están localizados en las glándulas de Meibomio y sebáceas (Demodex brevis). Pertenecen a la clase artrópodos, subclase ácaros.
Fig. 22-6. Paciente con RPP en la mejilla derecha. En una imagen individual de Vivablock (0,5 ´ 0,5 mm) se observan 6 Demodex dentro de un folículo piloso, criterio suficiente para informar este examen como positivo. Miden 0,2 a 0,4 mm y su cuerpo tiene una elongación vermiforme. Su ciclo de vida es de 14 a 18 días y su reproducción es sexual26 (fig. 22-8). Están presentes especialmente en la región facial y las pestañas, en individuos de todos los grupos de edad, aunque su prevalencia aumenta con la edad27 y en función del estado inmunitario, ya que son más frecuentes en pacientes inmunodeprimidos. Están relacionados con algunas enfermedades de la piel, en especial rosácea, dermatitis seborreica, dermatitis perioral, blefaritis y chalazión. Tanto el parásito como las bacterias asociadas podrían desempeñar un papel importante en las dermatosis
faciales asociadas con este ácaro.28 La relación entre Demodex y rosácea fue establecida por Ayres, en 1961,29 y por Bonnar, et al, en 1993, quienes por primera vez demostraron un aumento en la densidad del ácaro en pacientes con rosácea.30 De allí que el interés en su detección, densidad y papel etiopatogénico ha ido en aumento. A lo largo del tiempo se han desarrollado varias técnicas para su detección. La más utilizada es la biopsia estandarizada de la superficie cutánea, descrita originalmente por Marks, et al en 1971.31
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Para el diagnóstico de demodicidosis se estableció el hallazgo de 5 o más ácaros por centímetro cuadrado. Este método es el más efectivo para determinar la densidad del ácaro32 y se lo empleó por décadas en múltiples centros especializados en acné, rosácea y enfermedades afines. No obstante, el examen por microscopia directa de raspado de la piel o expresión con una cureta también es muy utilizado en muchos centros, en particular en Chile, ya que es rápido, de muy bajo costo y buena sensibilidad, como lo corrobora una publicación reciente de Yung C, et al.34
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Fig. 22-7. Paciente con RPP y con examen informado como negativo. Se pesquisaron solo 2 Demodex en un área con más de 120 folículos pilosebáceos. Se muestra una vista panorámica de Vivablock (5 ´ 5 mm) donde se aprecian puntos oscuros correspondientes a aperturas de folículos pilosebáceos. Esta imagen se guarda en formato de mapa de bits, lo que permite su ampliación sin que pierda resolución. Se puede ver en detalle el parásito dentro del folículo. La aparición de la microscopia confocal es un adelanto científico importante, ya que permite el estudio de lesiones cutáneas diversas (tumorales, inflamatorias, parasitarias) in vivo, en forma rápida, indolora e inocua. Además contribuye al conocimiento de su etiopatogenia, diagnóstico y resultados de los tratamientos.33 Su empleo más frecuente en lesiones tumorales faciales permitió apreciar, en forma indirecta, las estructuras tubulares dentro del folículo piloso que correspondían a Demodex 265
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Parte Para la detección de la densidad de Demodex se compararon dos técnicas, microscopia confocal y biopsia estandarizada de la superficie cutánea. Se utilizó un modelo portátil VivaScope 3000 (que permite mayor rapidez y plasticidad que el VivaScope 1500, especialmente en superficies irregulares o de difícil acceso). El resultado fue que el microscopio confocal es superior a la técnica estándar.23 No obstante, esta comparación es difícil y puede no ser realista, ya que un examen es in vivo y muestra densidades mucho más altas que las técnicas ex vivo convencionales. Además, estas últimas dependen del operador y su realización por única vez o repetidas veces en la misma zona puede dar diferencias importantes en la cantidad de ácaros.35,36
Fig. 22-8. Imagen microscópica de Demodex folliculorum en el interior de un folículo pilosebáceo con su cefalotórax en la parte profunda (a) y su abdomen elongado hacia la superficie exterior (b) [cortesía Dr. Ivo Sazunic]. folliculorum, descritas por primera vez por Longo, et al en 2012.19 Desde entonces hay un interés creciente en los centros que disponen de esta
tecnología para el diagnóstico de enfermedades de la piel asociadas a Demodex, lo que ha sido avalado por múltiples publicaciones científicas.
La infestación por Demodex en el párpado es un hallazgo frecuente en pacientes con blefaritis posterior, cuyo estudio por lo general se realiza mediante la extracción de pestañas, lo que posibilita su detección y recuento.37 Las diversas especies de Demodex están asociadas a un gran número de afecciones oculares, como blefaritis, disfunción de la glándula de Meibomio, chalazión recurrente y queratoconjuntivitis refractaria.38 De allí la importancia creciente de su detección y cuantificación. La aparición de una herramienta eficiente, rápida, confiable para el estudio in vivo de
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Demodex palpebral, con una mínima molestia para el paciente, es una ventaja importante en relación con la extracción de pestañas o la depilación. Además, la microscopia confocal permite estudiar una superficie amplia del párpado inferior, como también todas sus estructuras, y puede repetirse todas las veces que se requiera para monitorizar respuestas a tratamientos.39 En el estudio de la rosácea ocular, cuya frecuencia se estima en el 50% de los pacientes con rosácea, el microscopio confocal también ha significado un aporte importante, ya que el diagnóstico suele ser difícil en pacientes que no tienen compromiso de la piel. Liang, et al40 utilizaron el microscopio confocal Rostock Cornea Module, diseñado para estudio de la córnea, y en un grupo de pacientes con rosácea ocular pudieron cuantificar Demodex en el párpado inferior, la mejilla derecha y el dorso de la mano. Su conclusión fue que el microscopio confocal en pacientes con rosácea es una herramienta útil, segura y eficaz para estudiar las alteraciones en la córnea, las glándulas de Meibomio y las glándulas pilosebáceas, además de permitir la cuantificación in vivo del parásito. Todo lo anterior contribuirá al estudio de la fisiopatología de la enfermedad y a la evaluación de los tratamientos.
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A pesar de que el papel de Demodex folliculorum en la rosácea facial y ocular no está totalmente aclarado, la experiencia clínica y el resultado de los tratamientos específicos produjeron mejorías, parciales o completas, en los casos en que el parásito se encontró en cantidades anormalmente altas. Brown, et al41 publicaron un caso de acné rosácea en una niña de 12 años en quien múltiples biopsias mostraban numerosos ácaros. La paciente respondió completamente solo después del tratamiento con ivermectina y no hubo recurrencias en el largo plazo. Abokwidir, et al42 también han aportado evidencia adicional del papel de Demodex en la patogenia de la rosácea, tras evaluar la eficacia de dos antiparasitarios tópicos en la disminución de la severidad de la RPP. Por último, Chang et al43 realizaron una revisión sistemática y un metaanálisis sobre el papel de la infestación por Demodex en la rosácea. Este estudio, de reciente publicación, concluyó que puede tener un papel patogénico tanto en la RET como en la RPP. El microscopio confocal también ha sido de gran ayuda en casos de enfermedades faciales por Demodex muy poco frecuentes, como la espinulosis facial. Pampin, et al44 describieron un caso de una mujer de 43
años cuyo diagnóstico se realizó en forma rápida y sencilla mediante el uso de este instrumento, que permitió la detección de grandes cantidades de Demodex, lo que posibilitó instaurar un tratamiento oportuno y efectivo.
Referencias
La utilización del microscopio confocal en el diagnóstico de infecciones de la piel por las diversas especies de Demodex, y especialmente en la rosácea, abre un fascinante campo de estudio, además de ser una manera sencilla, práctica e inocua de facilitar el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes. Por otra parte, el entusiasmo que está despertando en el campo de la oftalmología ayudará a entender, sin lugar a dudas, los mecanismos involucrados en la rosácea ocular y el papel específico de Demodex. Como en muchos otros campos de la medicina, el uso de tecnologías de punta es costoso y difícil de implementar, en especial en países de escasos recursos. Esta es la principal desventaja del microscopio confocal. No obstante, la demostración, a través del tiempo, de su utilidad y relación costo-beneficio favorable en el estudio de enfermedades de la piel, lo hará más accesible; ello ayudará al desarrollo de la medicina y mejorará el cuidado de los pacientes. 267
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La rosácea es una enfermedad inflamatoria frecuente, que afecta las unidades pilosebáceas y los vasos sanguíneos.1 Sin embargo, hay escasa información en la literatura científica sobre la utilización o el papel de las técnicas de diagnóstico por imágenes en esta patología. Por otro lado, en la última década se produjo un avance significativo en la utilización de la ecografía Doppler color en dermatología, debido al desarrollo de equipamiento de alta resolución con equipos multicanales y transductores de alta frecuencia (≥ 15 megahertz) que permiten observar con alta definición las capas cutáneas y su vascularización in vivo.2-4 Es así como las aplicaciones del ultrasonido o ecografía Doppler color han ido aumentando en el tiempo y hoy esta técnica por imágenes es utilizada en el estudio de múltiples patologías dermatológicas, como los tumores cutáneos y de la uña, benignos y malignos, enfermedades inflamatorias, anomalías vasculares y las complicaciones de procedimientos cosméticos, entre muchas otras.2,3-5 Los objetivos de esta técnica por imágenes son proveer información subclínica anatómica, que apoye el diagnóstico y que no sea posible deducirla del examen físico; establecer la severidad de una patología, y monitorear la actividad de esa enfermedad en forma no invasiva.2.
Capítulo 23
Ultrasonido Doppler color Ximena Wortsman Como cualquier técnica por imágenes, requiere equipamiento adecuado y un operador médico entrenado, que en este caso debe conocer la patología dermatológica y estar formado en el diagnóstico por imágenes.2 Hay guías publicadas acerca de las condiciones que se requieren para poder realizar estos exámenes y sus indicaciones.6 A diferencia de otras técnicas de diagnóstico por imágenes utilizadas en dermatología, como la dermatoscopia, la microscopia confocal o la tomografía óptica por coherencia (OCT, en inglés), la ecografía no presenta problemas de penetración, ya que permite observar desde la superficie cutánea hasta la cortical del margen óseo sin mayores problemas, incluyendo visuali-
zaciones panorámicas de extensos segmentos corporales, lo cual es limitado en los estudios histológicos, lo cual permitiría evitar las biopsias seriadas.2 En este capítulo se describirán las características ecográficas de la rosácea, según la experiencia de la autora, y algunos diagnósticos diferenciales que habría que tener en cuenta en un paciente con signos clínicos que hacen pensar en la rosácea y en los cuales la ecografía podría apoyar el diagnóstico. Las imágenes que se muestran pertenecen a la base de datos del Instituto de Investigación y Diagnóstico por Imágenes en Piel y Tejidos Blandos (IDIEP) de Santiago de Chile y los pacientes han dado su consentimiento para publicarlas.
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CARACTERÍSTICAS ECOGRÁFICAS Piel normal La piel normal de la cara, que es la zona afectada más a menudo por la rosácea, muestra una epidermis que se observa como una línea hiperecogénica (blanca), a causa del contenido de queratina del estrato córneo. La dermis es fina en la cara, mide aproximadamente 1,5 mm y se visualiza como una banda hiperecogénica, menos brillante que la epidermis, cuyo tono está dado por su contenido de colágeno. La hipodermis tiene un aspecto hipoecogénico (gris) debido al contenido de tejido adiposo. Entre los lobulillos del tejido adiposo se detectan algunas bandas lineales hiperecogénicas (blancas), que corresponden a los septos fibrosos (fig. 23-1).2 La vascularización facial es provista, principalmente, por la arteria facial y sus ramas, y por las arterias supraorbitarias y supratrocleares. En las regiones preauriculares transcurren las arterias temporales, que se bifurcan hacia cefálico dando las ramas frontales en la zona de las sienes. Ecográficamente, con los equipos actuales se pueden detectar vasos de un mínimo de 0,1 mm en los planos hipodérmicos superficiales.7 En la región nasal se observan los cartílagos nasales superiores y alares,
Contenido
Parte de linfedema. La ectasia linfática también genera un engrosamiento difuso de la epidermis, la dermis y la hipodermis.9 El vínculo entre linfedema y rosácea –informado en numerosas oportunidades– se considera una de las causas de la rosácea fimatosa.12-15 Los informes de casos de enfermedad de Morbihan incluyen a menudo linfangiectasias e infiltrado histiocítico en el interior de los linfáticos.12-14 Más aun, se ha propuesto que existirían granulomas de células epitelioides perilinfáticas que tendrían un papel en la patogenia de la rosácea.15
Fig. 23-1. Anatomía ecográfica de la piel normal. como bandas hipoecogénicas simétricas una a cada lado. El cartílago no está vascularizado, por lo que, normalmente, no se observan vasos en el interior de esas estructuras.7 En las regiones preauriculares se observan las glándulas parótidas, como formaciones tenuemente hiperecogénicas, y en las regiones mandibulares se visualizan como bandas hipoecogénicas, con septos hiperecogénicos de ambos músculos maseteros.2,7 El plano músculo-aponeurótico facial, también llamado SMAS, está compuesto por múltiples bandas hipoecogénicas e hiperecogénicas, cuyo componente muscular es hipoecogénico y su componente aponeurótico o fascial es hiperecogénico.7
Características ecográficas de la rosácea En la rosácea se visualiza un engrosamiento, epidérmico y dérmico, y una disminución de la ecogenicidad dérmica, la que, particularmente en la región nasal, se vuelve algo más heterogénea y puede solevantar la epidermis en algunos segmentos. La disminución de la ecogenicidad dérmica se ha descrito en otras patologías inflamatorias, como la morfea.8 En la experiencia de la autora su heterogeneidad se relaciona con la existencia histológica de hiperplasia sebácea. La hipodermis es más ecogénica (se vuelve más blanca), lo cual se informó en otros trastornos inflamatorios como las paniculitis.9-11 Además la hipodermis se vuelve borrosa y heterogénea, lo cual se correlaciona con la existencia
Con Doppler color y análisis espectral de curvas, usualmente se detecta un aumento difuso de la vascularización dérmica e hipodérmica con vasos arteriales y venosos de baja velocidad, lo que en el caso de los vasos arteriales alcanza velocidades con picos sistólicos máximos ≤ 15 cm/ seg. Esta hipervascularización traduce el grado de inflamación regional, lo que en conjunto con las mediciones de grosor y del establecimiento de los cambios en ecogenicidad en las capas cutáneas, puede permitir monitorizar un tratamiento en forma no invasiva. En la región nasal no es infrecuente observar engrosamiento de los bordes anteromediales de ambos cartílagos alares, los que pueden aumentar levemente su ecogenicidad y pre-
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sentar vascularización en su interior. Estos hallazgos son signos ecográficos de condritis y pericondritis, que podrían contribuir a la generación de rosácea fimatosa en la región nasal y en el pabellón auricular; no obstante, esto requiere mayor investigación (figs. 23-2 a 23-4). Diagnósticos diferenciales Los diagnósticos diferenciales más frecuentes en rosácea son las complicaciones inflamatorias secundarias a rellenos cosméticos, principalmente porque, por diversas razones, el paciente no refiere el antecedente de inyección de rellenos. Este dato es difícil de obtener de las historias clínicas, dado que los pacientes tienden a consultar en distintos centros y con diferentes profesionales, médicos o no, por lo que los registros pueden no existir. La ecografía permite detectar rellenos cosméticos e identificar los más comunes, como el ácido hialurónico, y también otros no aprobados por la FDA, como el aceite de silicona.16 Algunos informes mencionan que el ultrasonido es el método de diagnóstico por imágenes de primera línea para identificar ácido hialurónico –puro, o asociado a lidocaína u otros componentes– y también la silicona, puras o como aceite, el polimetilmetacrilato, la poliacrilamida, la policaprolactona y la hidroxiapatita de calcio.17-19 Cada uno de estos rellenos confiere un aspecto ecográfico
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A B
C
D E
Fig. 23-2. (A a E). Rosácea. A, foto clínica. B-D, ecografía Doppler color facial. B y C, mejilla izquierda (eje transverso). D y E, región punta nasal (eje transverso). Nótese el aumento de espesor de la epidermis, la dermis y la hipodermis. La dermis se visualiza con menor ecogenicidad y la hipodermis, con ecogenicidad aumentada y un aspecto borroso y heterogéneo. Con Doppler color, en la mejilla y en la punta nasal se observa un aumento de la vascularización dérmica e hipodérmica superficial (C y E). Referencia: c, cartílagos alares nasales.
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Contenido Fig. 23-3. (A-D) Rosácea. A, foto clínica. B-D, ecografía Doppler color nasal. B y D, eje longitudinal en el dorso nasal, y D, eje transversal en la punta nasal. En B (escala de grises) y C (Doppler color) se observa engrosamiento epidérmico, dérmico e hipodérmico, que predomina en la punta nasal (borde derecho de las imágenes) con una dermis de menor ecogenicidad y una hipodermis de mayor ecogenicidad, algo heterogénea y borrosa. En C se visualiza un aumento de la vascularidad dérmica e hipodérmica en el dorso nasal. En D (Doppler color), nótese el aumento de vascularización en el interior y periferia de ambos cartílagos alares.
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A B
C D
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A
Parte Fig. 23-4. (A-C). Rosácea. A, foto clínica. B y C, ecografía Doppler color facial. B, eje transverso en la punta nasal, y C, eje transverso comparativo entre ambas mejillas. En B, nótese la hipervascularización dérmica, hipodérmica pericondral y en el interior de ambos cartílagos alares nasales. En C se visualiza un aumento difuso de vascularización, dérmica e hipodérmica, en ambas mejillas.
B
C
característico, por lo que esta técnica es parte importante de los algoritmos actuales de manejo de complicaciones de rellenos cosméticos (fig. 23-5).17,20,21 Otra causa de diagnóstico diferencial, menos frecuente, pueden ser las malformaciones vasculares faciales, como las nasales, que pueden simular un rinofima.22 La ecografía es el método de diagnóstico por imágenes de primera línea en caso de sospecha de anomalías vasculares, porque permite diferenciar los hemangiomas de las malformaciones vasculares y discriminar, entre las segundas, las de alto flujo (arteriales o arteriovenosas) y las de bajo flujo (venosas, capilares o linfáticas).2,23,24 Esta diferenciación se hace con el Doppler color, que permite observar la hipervascularización y su patrón; mientras que con el análisis espectral de curvas se puede establecer el tipo de flujo (arterial o venoso) y su velocidad (fig. 23-6).2,23 CONCLUSIÓN El ultrasonido Doppler color proporciona, en forma no invasiva, información anatómica útil en pacientes con rosácea, la cual puede ayudar a monitorizar su tratamiento. Además, el ultrasonido puede ser un buen soporte para establecer diagnósticos diferenciales con trastornos que pueden simular una rosácea o entorpecer su tratamiento, como los rellenos cosméticos o las malformaciones vasculares entre otras.
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A B
C
D
Fig. 23-5. (A-D) aceite de silicona. A, paciente en tratamiento por rosácea durante 6 meses sin resultados. B-D, ecografía Doppler color facial. B, región frontal interciliar (eje transverso, Doppler color). C, surco nasogeniano y región peribucal derecha (escala de grises), y D, eje longitudinal labios superior e inferior (Doppler color). En las imágenes ecográficas (planos dérmicos e hipodérmicos de las regiones frontal, surco nasogeniano y peribucal, como también en los planos dérmicos y traspasando la musculatura orbicular superior e inferior) se observan depósitos hiperecogénicos que producen artefacto de reverberancia tipo “tormenta de nieve”, compatibles con aceite de silicona (*). En la periferia de los depósitos, en B, nótese la disminución de ecogenicidad dérmica y el aumento de ecogenicidad borrosa de la hipodermis de la región frontal interciliar, como también, en B y D, el aumento de vascularización en la periferia de los depósitos. 275
Contenido
A
Parte
Fig. 23-6. (A-C), malformación vascular arteriovenosa nasal. A, foto clínica. Paciente con áreas eritematosas y solevantadas en el dorso nasal. B y C, ecografía Doppler color del dorso nasal. B, eje transversal, y C, eje longitudinal. Muestran intensa hipervascularización dérmica e hipodérmica, con red vascular en el dorso nasal, de mayor cuantía paramediana derecha y a expensas de vasos gruesos. El análisis espectral de curvas reveló flujos arteriales y venosos.
B C
276
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Séptima parte
Capítulo 24. Medidas generales Capítulo 25. Tratamiento tópico Capítulo 26. Tratamiento
Tratamiento
sistémico Capítulo 27. Tratamientos complementarios Capítulo 28. Guía de tratamiento
Contenido
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Parte
El objetivo del tratamiento es reducir la morbilidad y prevenir complicaciones. El tratamiento médico depende del subtipo de rosácea e incluye agentes tópicos y sistémicos, así como el manejo complementario. Sin embargo, debido a que la rosácea puede tener un impacto significativo en la calidad de vida, cualquier plan de tratamiento también debe orientarse a mejorar el bienestar general. Por lo general la rosácea evoluciona cíclicamente, con períodos de remisión y recaída. Los pacientes pueden estar sin lesiones por períodos significativos y recaer al exponerse a diferentes factores exacerbantes, como la exposición solar, el estrés emocional, el clima cálido o muy frío, el viento, el ejercicio fuerte, el consumo de bebidas alcohólicas, los baños calientes, así como las comidas muy condimentadas o picantes. En la práctica la mayoría de los pacientes presenta dos o tres ataques al año, por lo que uno de los consejos más importantes es evitar la exposición a los factores de riesgo mencionados. Como es una enfermedad crónica, la rosácea requiere un tratamiento a largo plazo y es importante que los pacientes sean conscientes de esto desde el principio.
Capítulo 24
Medidas generales Mercedes Flórez-White EDUCACIÓN DEL PACIENTE Proporcionar educación e información acerca de la enfermedad es esencial para ayudar a los pacientes con rosácea a comprender su condición y hacer frente a la enfermedad. En primer lugar, es importante explicar su naturaleza benigna y que la variante fimatosa no es el destino inevitable. Sin embargo, se debe señalar que la rosácea es –al menos por ahora– un trastorno inflamatorio crónico e incurable de la piel, que se controla eficazmente con intervenciones farmacológicas o procedimentales a largo plazo. Además, los pacientes deben estar al tanto de la existencia de una serie de estrategias que ayudan a mejorar sus síntomas.1-3 Evitar factores desencadenantes Los pacientes afectados deben evitar, en lo posible, todos los factores desencadenantes específicos que
producen vasodilatación facial, como la exposición solar, las temperaturas extremas (caliente o fría), el exceso de calefacción, los cuartos de vapor (sauna), los alimentos muy calientes, picantes o muy condimentados, las bebidas calientes, los alimentos que contienen altas cantidades de aminas biógenas, como el vino (especialmente el vino tinto) o el queso, los factores emocionales, los procedimientos agresivos (exfoliaciones químicas), ciertos medicamentos y el estrés físico o psíquico. Estos factores provocadores pueden diferir de un individuo a otro: el que causa un brote en un paciente puede no tener ningún efecto en otro. Por lo tanto, es importante instruir a los pacientes para que identifiquen sus factores desencadenantes. Además de estos factores exógenos, ácaros como Demodex folliculorum pueden provocar inflamación. Dado que estos ácaros son ectoparásitos humanos
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permanentes, no pueden erradicarse sino mantenerse bajo control con medicamentos antiparasitarios, a los que nos referiremos más adelante.1-5 CUIDADOS DERMOCOSMÉTICOS El cuidado adecuado de la piel es un componente clave en el manejo de la rosácea, que ayuda a la adherencia al tratamiento tópico. Debido a que la piel de estos pacientes presenta alteración de la barrera cutánea –como lo demuestra el aumento de la pérdida de agua transepidérmica centrofacial– es conveniente el empleo de limpiadores e hidratantes que contengan lípidos similares a los de la barrera cutánea, libres de jabones, surfactantes agresivos, aceites y aditivos o conservantes.1,4,5 El manejo cosmecéutico de la rosácea se describirá en otro capítulo. MEDIDAS GENERALES EN LA AFECTACIÓN OCULAR LEVE En pacientes con compromiso ocular el cuidado básico incluye la higiene diaria del borde del párpado, mediante la limpieza de la base de las pestañas con una compresa de gasa suave y agua tibia, con el fin de remover las secreciones producidas en forma inadecuada por las glándulas de Meibomio. Además, el uso regular de lágrimas artificiales a base de lípidos (gel) es otra opción para manejar los ojos secos, un problema frecuente en pacientes con blefaritis por rosácea.6
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FOTOPROTECCIÓN Hay una fuerte evidencia de que la exposición a la luz solar es un factor desencadenante de síntomas de rosácea, a través de la expresión de diferentes quimioquinas inflamatorias, especialmente la catelicidina LL-37. Además, la radiación solar, a través de la radiación ultravioleta (UV) y la radiación infrarroja (IR), genera especies reactivas de oxígeno (ERO). Esto lleva a la modificación oxidativa de las proteínas y a la peroxidación lipídica, lo que aumenta la inflamación de la piel. Además, la radiación UVB puede activar directamente los receptores de queratinocitos involucrados en la inflamación y el dolor, como el receptor de hidrocarburo o el receptor transitorio potencial del canal iónico vaniloide de tipo 4 (TRPV4). También se sabe que la exposición a la luz UV aguda sirve como factor exacerbante de la rosácea, al estimular la inmunidad innata y ayudar a agotar la reserva antioxidante en la piel afectada.1,7-10 La fotoprotección diaria, mediante el uso de medios físicos (por ejemplo, ropas protectoras, sombreros de ala ancha) y el uso apropiado de protectores solares, debe integrarse como parte del manejo fundamental de la rosácea. Como ya se mencionó, la exposición aguda a los rayos UV puede estimular la vasodilatación y las respuestas inmunes innatas, agotar la reserva de antioxidantes
y eventualmente incitar características clínicas crónicas, como el eritema fijo y las telangiectasias. La fotoprotección habitual reduce estos cambios cutáneos que se desarrollan con el tiempo. También sirve para reducir la probabilidad de que la exposición aguda a la luz solar alcance el umbral para desencadenar una erupción de rosácea. De todas formas, se debe tener en cuenta que el calor ambiental también puede inducir exacerbación de la rosácea, con independencia del nivel de exposición a la radiación solar.1,5,11 Existen innumerables productos de protección solar para uso diario, entre los que se incluyen lociones, cremas y varios productos para maquillaje y cremas hidratantes. Hasta ahora no hay consenso con respecto a un producto de protección solar que científicamente se haya mostrado superior para el manejo de la rosácea; sin embargo, el protector solar ideal para estos pacientes debería ser una formulación líquida o en gel acuoso, no oleosa, con protección contra radiación UVA y UVB, con un factor de protección solar 30 o superior, y que contenga filtros o pantallas solares físicas o inorgánicas, como el dióxido de titanio y el óxido de cinc.1,11 Debido a que la radiación solar genera ERO y hay una disminución en
la actividad del sistema de defensa antioxidante sistémico, con un estrés oxidativo consecuente que conduce al aumento de la inflamación en pacientes con rosácea. También se recomienda el uso simultáneo con protectores solares de agentes antioxidantes tópicos, como la vitamina C, la vitamina E y otros.12 CONCLUSIONES La identificación de los diferentes factores desencadenantes y exacerbantes de la rosácea es fundamental en el tratamiento. Los pacientes deben saber identificarlos para tratar de eliminarlos de la mejor manera posible. Como la rosácea empeora con la exposición solar, es necesario insistir en el uso de fotoprotección con ropas adecuadas y especialmente sombrero de ala ancha, además de uso diario de un protector solar de amplio espectro con un vehículo e ingredientes adecuados para una piel sensible e intolerante. Los mejores protectores son aquellos que contienen óxido de cinc o dióxido de titanio. El uso simultáneo de antioxidantes tópicos y protectores solares inorgánicos es una de las medidas importantes en el manejo de la rosácea.
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Referencias
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Capítulo 25
Tratamiento tópico METRONIDAZOL El metronidazol es un derivado sintético del nitroimidazol, uno de los fármacos más utilizados en la rosácea. Su mecanismo de acción no está bien claro. Su acción terapéutica es antibacteriana y antiprotozoos, con efecto antiinflamatorio e inmunosupresor. Inhibe la síntesis de los ácidos nucleicos y se usa en el manejo de infecciones por protozoos y bacterias anaerobias En realidad, se trata de un profármaco que en los microorganismos anaerobios es convertido por las enzimas piruvato-ferredoxina oxidorreductasa. El grupo nitro del metronidazol es reducido por la ferredoxina –o por un mecanismo análogo– y los productos resultantes desestabilizan la estructura helicoidal del ADN bacteriano, lo que inhibe su síntesis.
Antiparasitarios
María I. Herane Su aplicación tópica es un pilar en el tratamiento de la rosácea presente en la farmacopea desde la década de 1950. Está disponible en gel, crema o ungüento, porque el tipo de vehículo usado puede tener un impacto en la eficacia y la tolerancia.1 Actúa como un secuestrador de oxígeno, lo que disminuye las especies reactivas, e inhibe los neutrófilos.2 Su aplicación tópica para reducir el enrojecimiento en la rosácea fue planteada por Nielsen a comienzos de la década de 1980.3 Este autor demostró, como lo harían otros después, la
eficacia terapéutica –en el manejo de la rosácea– del metronidazol al 1% en crema versus placebo y en comparación con tetraciclina oral.4-6 Efecto antioxidante Se dispone de evidencias que sugieren que la eficacia del metronidazol en la rosácea se debe a una acción antimicrobiana y también antiinflamatoria. En la fisiopatología de la rosácea el proceso inflamatorio incluye la liberación de especies reactivas del oxígeno (ERO) mediadas por neutrófilos. Algunos estudios in vitro demostraron que el metronidazol interfiere la liberación
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de iones superóxido (O2–), peróxido de hidrógeno (H2O2), y radicales hidroxilo (OH–). Esta acción antioxidante, que se obtiene mediante una modulación de la actividad de los neutrófilos y no a causa de un secuestro oxidativo directo, ocurre tanto con la administración oral como con la tópica. La piel con rosácea se ve dañada adicionalmente por el envejecimiento, extrínseco e intrínseco, que acentúa la sintomatología e incrementa la oxidación celular. El metronidazol previene y trata el daño oxidativo, y ayuda a su manejo, tanto por disminución de la generación de ERO como por inactivación de los niveles de ERO preexistentes.7 Se ha sugerido una actividad antiparasitaria contra Demodex folliculorum; sin embargo, hay evidencias de
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que los ácaros sobreviven a soluciones de metronidazol mayores a 1 mg/ ml, una concentración mucho más alta que la que se consigue in vivo.8 Uso tópico en la rosácea El metronidazol es útil y seguro en la rosácea y cosméticamente bien aceptado. Se lo puede usar en crema, loción y gel una vez al día. Un metaanálisis sugiere que la loción puede ser la forma más eficaz. La solubilidad máxima del fármaco en agua es 0,75%. Se han desarrollado concentraciones del 1% en crema, pero la aplicación única diaria no mostró mayor eficacia en la reducción de pápulas, pústulas y eritema, y su mayor costo la hace inconveniente9. En un estudio multicéntrico, aleatorizado, de media cara, doble ciego y controlado, el tratamiento de la rosácea papulopustulosa (RPP) con gel al 0,75% redujo 65,1% de pápulas y pústulas en ocho semanas.10 En otro estudio multicéntrico doble ciego se demostró una mejoría significativa de pápulas y pústulas, en comparación con el excipiente solo, después de tres meses de tratamiento. Estos autores describen que la formulación en gel produjo sequedad e irritación de la piel.11 El gel no ejerció efecto alguno sobre las telangiectasias.12 En la actualidad las formulaciones tienen agentes hidrosolubilizantes para mejorar la tolerancia. Los pacientes que
no toleran la formulación en gel pueden usar la crema, que se comercializa al 1%. En un estudio multicéntrico abierto, de fase IV, a 582 pacientes con RPP se les indicó el gel al 0,75% dos veces al día en las áreas afectadas. A las doce semanas se registró una disminución progresiva de pápulas y pústulas de hasta un 71%. El inicio de mejoría de las lesiones inflamatorias se inició a las cuatro semanas (44%). El promedio de disminución del parámetro eritema fue de 50% a las doce semanas. El prurito, el ardor, el dolor o la sensación de punzadas mejoraron en un 25% al final del estudio. Un 53% de los pacientes redujeron sus sentimientos de vergüenza e incrementaron la socialización.13 Se ha demostrado que el gel al 0,75% mantiene la remisión de pápulas y pústulas e intervalos libres de enfermedad en comparación con el placebo. Dahl y col. llevaron a cabo un estudio en pacientes con RPP que habían sido tratados con éxito con tetraciclina oral y metronidazol gel 0,75%. Al entrar en una segunda fase aleatorizada y doble ciego, un subgrupo siguió un tratamiento tópico con gel al 0,75% y otro con vehículo en gel. En el primer subgrupo se registró una disminución de las recaídas de un 42% versus 23% en el segundo. Además, a los seis meses de suspensión completa de los tratamientos, en el primer subgrupo hubo menor cantidad de lesiones in-
flamatorias y menor frecuencia de recaídas del eritema que en el segundo subgrupo (74% versus 55%).14 Resultados similares se obtuvieron en estudios comparativos de metronidazol gel 0,75% e ivermectina crema al 1%. Después de la suspensión de los tratamientos, si bien la ivermectina dio mejor resultado que el metronidazol en cuanto al tiempo libre de enfermedad y la gravedad de las recaídas, la aplicación tópica de ambos fármacos ejerció una buena actividad antiinflamatoria.15 Efectos adversos En general la tolerancia y seguridad del metronidazol de uso tópico, tanto en gel, crema o loción, es similar en todos los estudios. Se registraron con mayor frecuencia efectos adversos locales en los sitios de aplicación y escasos eventos más serios.11,12 Los efectos adversos más comunes fueron dermatitis e irritación en el sitio de aplicación, más frecuentes al comienzo del tratamiento (primeras cuatro semanas).13 Metronidazol oral El fármaco se distribuye ampliamente por la mayor parte de los tejidos. Se metaboliza en el hígado. Se excreta en un 60-80% en orina y una menor cantidad en las heces. Los efectos secundarios por administración oral son náuseas, diarrea y un sabor metálico en la boca. Pueden
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presentarse reacciones de hipersensibilidad, cefaleas, mareos, vómitos, glositis, estomatitis, parestesias y orinas oscuras. En ocasiones puede haber leucopenia, neutropenia y riesgo de neuropatía periférica o toxicidad del sistema nervioso central. Presenta efecto disulfiram con la ingesta simultánea de alcohol. Su administración está formalmente contraindicada en el primer trimestre del embarazo. El uso de metronidazol oral en RPP es ocasional y casi exclusivo para casos asociados a demodicidosis resistentes a tratamiento o en combinación con otras terapias, como ivermectina oral u óxido de mercurio tópico.16,17 IVERMECTINA La ivermectina es una mezcla 80:20 de avermectina B1a y B1b, que son lactonas macrocíclicas producidas por la actinobacteria Streptomyces avermitilis. Su amplio espectro antiparasitario se conoce desde hace tiempo en animales y seres humanos. Se ha usado con buenos resultados en oncocercosis, estrongiloidiasis, filariasis e infestaciones como escabiosis y pediculosis. Se une con selectiva y alta afinidad a los canales clorados y con un puente de glutamato que presentan los nervios y células musculares de los invertebrados. Esto provoca un aumento de la permeabilidad de la membrana celular a los iones cloro e hiperpolarización
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del nervio o de la célula muscular. Esta hiperpolarización desencadena una parálisis y muerte del parásito, ya sea en forma directa o por inanición1. Los canales clorados no están presentes en seres humanos ni en otros vertebrados (fig. 25-1).
En la piel afectada por rosácea hay en un 35 a 50% de los casos incremento en la carga de Demodex (lo normal es cinco parásitos/cm2). La ivermectina mata Demodex que se encuentran en la unidad pilosebácea de pacientes con RPP. Los antígenos resultantes,
↓ Citoquinas inflamatorias (TNF-α + IL-1β)
+
Terminación presináptica del nervio
como quitina y betaglucanos activan los receptores tipo toll 2 (TLR-2) y los inflamosomas que también se encuentran aumentados en la rosácea.2 Además de su eficacia en la erradicación de Demodex, la ivermectina
↑ Citoquinas antiinflamatorias (IL-10)
Terminación presináptica del nervio glutamato
avermectina
Cl–
Sitio de unión del glutamato
avermectina
Cl– Cl–
sitio de unión de la avermectina [canales del cloro regulados por glutamato]
Neurona motora
Efectos antiinflamatorios
glutamato
avermectina
Fig. 25-1. Modo de acción de la ivermectina a nivel de los canales del cloro en la neurona.
=
Terminación presináptica del nervio
glutamato
Cl–
tiene efectos antiinflamatorios; disminuye la inmunidad celular y humoral incluyendo la fagocitosis y quimiotaxis de los neutrófilos; in vitro inhibe la producción, inducida por lipopolisacáridos, de citoquinas proinflamatorias como TNF-a, IL-1b e IL-10. Tam-
Sitio de unión del glutamato
Cl– Cl–
sitio de unión de la avermectina [canales del cloro regulados por glutamato]
Neurona motora
sitio de unión de la avermectina [canales del cloro regulados por glutamato]
Neurona motora Parálisis → Muerte
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Sitio de unión del glutamato
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bién suprime la secreción, inducida por lipopolisacáridos, de óxido nítrico y PGE2 en los macrófagos, y reduce la blastogénesis y el reclutamiento de células inmunes y en algunas circunstancias la respuesta de anticuerpos –en modelos animales– para el tratamiento de enfermedades no infecciosas de las vías aéreas superiores, como el asma alérgico. Los mecanismos inflamatorios parecen tener un papel preponderante en el desarrollo de lesiones inflamatorias, como las pápulas y las pústulas, así como en los cambios vasculares relacionados, como el eritema y las telangiectasias. La piel con rosácea es proclive a la infestación por Demodex, lo que exacerba los fenómenos inflamatorios descritos. Hay evidencias de que las avermectinas, entre las que se incluye la ivermectina, tienen propiedades bactericidas contra Mycobacterium tuberculosis, incluso frente a cepas multirresistentes, y contra Chlamydia trachomatis.3,4 Propiedades farmacocinéticas En pacientes con RPP severa la aplicación de ivermectina al 1% en crema, una vez al día, alcanza niveles plasmáticos estables después de dos semanas de tratamiento. La concentración plasmática máxima en etapa estable se alcanza diez ho-
ras después de la aplicación, sin que el fármaco se acumule en los tratamientos prolongados de más de 52 semanas.5 In vitro la ivermectina se une a las proteínas plasmáticas, principalmente la albúmina sérica, en un 99%. La unión a los glóbulos rojos no es significativa. Se metaboliza vía citocromo P450 (CYP3A4) para dar dimetil y 4a- hidroxi-ivermectina, que tampoco se acumulan en tratamientos de más de doce semanas. La farmacocinética de la ivermectina no se ha evaluado en pacientes con daño renal o hepático. Cuando la ivermectina se aplica en forma tópica, en crema al 1% por 28 días, la vida media se prolonga hasta un promedio de seis días. No se han llevado a cabo estudios de interacciones medicamentosas de la crema al 1%. In vitro no se ha observado inhibición de las isoenzimas claves de los citocromos ni inducción de CYP1A2, 2B6, 2C9 o 3A4; por lo tanto, la probabilidad de interacción con fármacos metabolizados por estas enzimas es baja. Sin embargo, hay que considerar el papel del CYP3A4 en el metabolismo de la ivermectina, razón por la cual hay que tener precaución al administrar la crema junto con inhibidores del CYP3A4, ya que pueden aumentar los niveles plasmáticos del fármaco.5,6
Dosis y administración La crema al 1% está indicada para el tratamiento de las lesiones inflamatorias de la rosácea. Una vez al día, por la noche y durante cuatro meses, se sugiere aplicar una lenteja de crema en cada área afectada de la cara, la cual se esparce hasta obtener una capa delgada evitando labios, ojos y mucosas. La aplicación puede repetirse si se lo considera necesario. Si después de tres meses no se observa mejoría, el tratamiento debe suspenderse. La crema debe usarse dentro de los seis meses siguientes a la apertura del tubo que la contiene. Los excipientes de la crema pueden causar efectos adversos, como dermatitis irritativa (alcohol cetílico y esteárico), reacciones alérgicas (metilparahidroxibenzoato y propilparahidroxibenzoato) e irritación local (propilenglicol).7 No se recomienda su uso en niños, aunque estudios recientes de su empleo off label han encontrado eficacia sin efectos adversos8. Por su teratogenicidad, demostrada en animales, no debe usarse en mujeres embarazadas; tampoco durante la lactancia, ya que se excreta en la leche materna. La dosis no requiere ajuste en pacientes ancianos ni con falla renal, aunque se recomienda precaución en pacientes con daño hepático severo.
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Acción antiparasitaria y antiinflamatoria9 En estudios recientes, pacientes con RPP moderada a severa, grado de compromiso IGA ≥ 3 (IGA: Investigation Global Assesment) y densidad de Demodex ≥ 15/cm2 fueron tratados con ivermectina 1% crema, una vez al día por 12 semanas. Los resultados mostraron una disminución significativa de densidad de ácaros a las 6 y 12 semanas. Al cabo del mismo período y a la semana final para TLR4, las reducciones en nivelede la expresión génica para LL-37, HBD3 y TNF-α fueron relevantes. La expresión de la reducción de LL-37 e IL-8 se confirmó a nivel proteico mediante tinción de inmunofluorescencia. Desde un punto de vista clínico hubo éxito terapéutico en 16 de 20 pacientes (IGA ≤ 1). Eficacia de la crema al 1% en la rosácea Inicialmente, la crema se comparó con el vehículo en estudios doble ciego. Estos se llevaron a cabo en pacientes mayores de 18 años con RPP y un promedio de 31 a 33 lesiones inflamatorias de base, los cuales fueron observados durante doce semanas. Los estudios de fase III versus vehículo incluyeron el estudio 1, en el que 451 pacientes recibieron ivermectina y 232 solo el vehículo, y el estudio 2, en el que los pacientes fueron 459 y 229 para recibir ivermectina y vehículo,respectivamente.10
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Los resultados de estos dos estudios demostraron que en casos de RPP moderada a severa la crema al 1% aplicada durante la noche fue exitosa. En el estudio 1 se logró una reducción de lesiones inflamatorias hasta aclaramiento total o casi total (IGA 0-1) en el 38,4% versus un 11,6% observado con el placebo. En el estudio 2 se obtuvieron cifras ligeramente superiores (40,1% vs. 18,8%). En cada grupo la tasa de éxito fue significativamente mayor con ivermectina que con vehículo a tan solo cuatro semanas de tratamiento (p < 0,05). Estos hallazgos se correlacionan con una reducción del número de lesiones inflamatorias en los tratados con la crema al 1%, con un cambio absoluto desde basal a la semana 12 de -8,13 y -8,22 lesiones inflamatorias en los estudios 1 y 2, respectivamente. A partir de la semana 2, la media de reducción de lesiones inflamatorias fue superior para los tratados con la crema al 1% y se mantuvo hasta la semana 12 (76% vs 50% en el estudio 1; 75% vs. 50% en el estudio 2) (fig. 25-2). En opinión de los pacientes –69% de pacientes tratados vs.38,6% del grupo placebo del estudio 1, y 66,2% vs. 34,4%, respectivamente del estudio 2– consideraron resultados excelentes a buenos con el uso de la crema al 1%. La medición de mejoría de la calidad de vida fue significativamente
Fig. 25-2. Cambio en porcentaje de lesiones inflamatorias en pacientes de los estudios pivotales 1 y 2.
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superior en los grupos tratados con el fármaco, tanto en mediciones con DLQI (Dermatology Life Quality Index) como con el cuestionario específico para rosácea (HR-QOL).10 El tercer estudio terapéutico fue diseñado en un grupo de características similares a los pacientes de los estudios pivotales, pero destinado a comparar la superioridad de la crema al 1 % en una aplicación por la noche versus la aplicación de metronidazol en crema al 0,75% dos veces por día. Se trató de un estudio paralelo, aleatorizado, investigador ciego, de 16 semanas, en 962 pacientes con RPP moderada a severa (478 pacientes en el grupo ivermectina 1% y 484 en el grupo metronidazol al 0,75%).11 A la semana 16, el grupo de ivermectina fue significativamente superior al metronidazol 0,75% en términos de reducción de las lesiones inflamatorias basales (83% vs. 73,7%; p < 0,01) y eritema, apreciables desde la tercera semana. Los resultados por valor de IGA con niveles 0 a 1 (completamente libres o con escasas lesiones inflamatorias) fueron evidentes, con mejores resultados para ivermectina 1% a partir de la sexta semana y hasta el fin del estudio. Las diferencias en este resultado entre ambos regímenes de tratamiento fueron ligeramente más noto-
rias en el grupo de RPP severa (82,5% vs. 63%) que en RPP moderada (85,4% vs 77,9%) respecto de las lesiones al inicio. Con respecto al aclaramiento total de las lesiones, hubo diferencias estadísticamente significativas a favor del grupo de ivermectina 1% (34,9% vs 21,7%) (p < 0,001).
originalmente fueron asignados al azar para recibir la crema al 1% en los estudios 1 y 29 continuaron recibiendo el mismo tratamiento durante otras 40 semanas. Los pacientes originalmente asignados al azar para recibir vehículo cambiaron por gel de ácido azelaico al 15% dos veces al día.10
2 o mayor) se reiniciaba el tratamiento con la misma medicación anterior.
Al finalizar las 16 semanas de estudio, hubo mejor apreciación, medida mediante cuestionarios DLQI y HRQOL, en el grupo tratado con ivermectina 1% que en el que recibió metronidazol 0,75%.11
El estudio demostró que los pacientes que continuaron usando ivermectina 1% una vez al día mantuvieron la mejoría en una alta proporción. A las 52 semanas estos pacientes tuvieron cifras de mejoría (IGA 0 a 1) del 71,1% y 76%, mientras que en los estudios pivotales 1 y 2 las cifras de mejoría a las 12 semanas fueron de 38,4% y 40,1%, respectivamente. El uso continuado de ivermectina 1% en el manejo de la RPP se asoció con un incremento de la mejoría sin efectos adversos.13 El grupo tratado con ácido azelaico logró mejorías de un 59,4% y 57,9% (IGA 0 a 1) después de 40 semanas de tratamiento.
El grupo tratado con crema al 1% consiguió mejores resultados en la media de tiempo hasta la primera recidiva (115 días vs. 85 días) y en las tasas de recaídas al final del estudio. El promedio de días libres de enfermedad fue mayor para ivermectina 1% (106 días vs 169,5 días) y los efectos adversos fueron similares.14
Estudios observacionales de pacientes con RPP tratados con ivermectina crema 1% han mostrado una eficacia relativa en la resolución del componente eritematotelangiectásico. La mayor eficacia se observó en RPP moderada a severa, con mejoría de hasta el 40%. En la RPP leve la mejoría del eritema no superó el 9%. Esto se explicaría por el efecto antiinflamatorio del fármaco en la reducción del eritema que rodea las lesiones inflamatorias.12 Ivermectina 1% en el largo plazo Dos estudios investigador ciego – con los pacientes reclutados para los estudios pivotales iniciales de doce semanas– se prolongaron 40 semanas más para probar la crema al 1% en el largo plazo en el tratamiento de RPP moderada a severa. Los pacientes que
Ivermectina 1% en crema en el mantenimiento de la remisión14 A partir de pacientes que completaron el tratamiento comparativo con metronidazol se efectuó un seguimiento de aquellos que lograron remisión completa o casi completa (IGA 0 a 1) los que fueron controlados cada 4 semanas durante 36 semanas. En caso de empeoramiento de la rosácea a niveles leve a moderado (IGA
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Se realizó una medición del tiempo promedio hasta la primera recaída, la tasa de recaídas, el número de días libres de tratamiento y los efectos adversos.
En 1.366 pacientes provenientes de los estudios controlados,10,11 en los que se determinó el valor de IGA antes y después del tratamiento, más un grupo de pacientes de ensayos de fase 2 no publicados, se llevó a cabo un estudio relacionado con el éxito terapéutico del tratamiento de RPP con ivermectina 1% crema y el tiempo hasta las recaídas. Las evaluaciones consideraron el cuestionario DLQI y la evaluación de la mejoría por parte del paciente. En un ensayo se midió el tiempo de recaída.11 En un 84% de los sujetos que obtuvieron un IGA 0 exhibieron mejor resultado en su DLQI con puntaje de 0-1, o sea, sin efecto en su calidad de vida. En comparación, el 66% de los que lograron
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un IGA de 1 obtuvieron el mismo resultado. La media de recidiva fue de más de 8 meses para los IGA 0 y de 3 meses para los IGA 1. Por lo tanto, es recomendable no suspender el tratamiento, hasta obtener un IGA 0 o aclaramiento completo de la enfermedad.15 Tolerancia En general, en los estudio pivotales la tolerancia de los pacientes con RPP moderada a severa a la crema de ivermectina al 1% fue muy buena. Las reacciones adversas escasas no se relacionaron con la severidad y en general disminuyeron con la continuidad del tratamiento. Las más frecuentes fueron sensación de quemadura (estudio 1 en el 4,2% del grupo tratado vs. 7,8% de los que recibieron vehículo) o de prurito y piel seca (en el estudio 2, presente en < 2% de cada grupo). Ningún efecto adverso fue serio y no fue necesario suspender el tratamiento.10 En estudios comparativos con metronidazol los efectos adversos fueron similares para ambos fármacos. Algunos pacientes notaron irritación local (0,6% vs. 0,8%) y empeoramiento de los síntomas de tolerancia local, sensación de punzadas, sequedad, prurito y ardor ocasionalmente de carácter severo (8,8-11,1% vs. 11,4-15,5%).11 En el estudio de extensión de 40 semanas no se observó un incre-
mento de los efectos adversos por uso de la crema al 1% a largo plazo. En este estudio, a las 52 semanas se detectó un porcentaje mayor de pacientes con efectos adversos locales en el grupo que usó ácido azelaico 15% gel dos veces por día (no mostraron síntomas de irritación local 62-82% de pacientes del grupo ivermectina contra 35-47% del grupo tratado con ácido azelaico 15% gel).13 Ivermectina oral Por vía oral la ivermectina es en general un fármaco seguro. La experiencia con su uso es extensa, en especial en países tropicales. En algunos países de América latina la autorización para su empleo oral está restringida a indicaciones específicas, como ectoparasitosis. En la mayoría de estos países la indicación en RPP o en demodicidosis es off label. Se administra en una única dosis de 200 mg/kg de peso corporal. Está contraindicada en casos de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes, embarazo y lactancia. Se han observado alzas de transaminasas en un 2%, sin que haya relación con el medicamento, y leucopenia en 3%. Se han descrito reacciones adversas raras, como cefalea, astenia, dolor abdominal, anorexia, constipación, diarrea, náuseas y vómitos, somnolencia, vértigo y urticaria.
El uso oral en RPP y demodicidosis se encuentra en informes ocasionales, generalmente en relación con casos clínicos refractarios a las terapias habituales.16,17 En pacientes con demodicidosis cutánea, blefaritis anterior por Demodex y resistencia terapéutica, el fármaco único (200 mg/kg en 2 dosis separadas por una semana) se comparó con el tratamiento combinado de ivermectina oral en la misma dosis y metronidazol oral (250 mg tres veces por día durante 2 semanas). La respuesta al tratamiento combinado fue mejor, ya que hubo una remisión completa en 71,6%, mientras que en el grupo tratado con ivermectina oral exclusivamente la tasa de remisión fue de un 45%.18 En una publicación reciente8, 15 pacientes pediátricos con RPP o dermatitis periorificial fueron tratados con una dosis única de 200 a 250 mg/ kg, mientras que otro grupo recibió ivermectina tópica al 1% en crema, aceite en agua, aplicada una vez al día durante 3 meses. En 8 pacientes tratados con terapia oral y en 6 con terapia tópica se registró un buen resultado, con aclaramiento completo o casi completo de las lesiones. La respuesta global a ivermectina oral o tópica fue de 93%; un 21% experimentó recidivas y un 80 % permaneció libre de enfermedad por un período de
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observación prolongado.8 La vía oral puede ser una alternativa terapéutica en casos recalcitrantes. PERMETRINA La permetrina es una sustancia química sintética (piretroide) activa contra liendres, moscas, ácaros, chinches y otros artrópodos. Pertenece a la familia de compuestos denominados piretroides, cuyo mecanismo de acción es la neurotoxicidad por prolongación de la activación de los canales del sodio. Esta causa una despolarización sostenida. No ejerce efecto sobre las neuronas de mamíferos ni aves, por lo que su toxicidad en mamíferos es escasa, a excepción de los gatos a los que afecta el sistema nervioso central y el hígado con daños serios e incluso la muerte. Debido al largo tiempo de uso de la permetrina en plantas y animales, para probar su seguridad, su formulación fue modificada para uso contra ectoparásitos del ser humano. Aunque grandes estudios demuestran baja toxicidad en mamíferos, en estudios realizados con voluntarios la permetrina activa no ha podido detectarse en sangre ni en orina. En la actualidad, la permetrina se usa en el tratamiento de la pediculosis y la escabiosis, en adultos y en niños de dos meses o mayores. Para estas afecciones se la emplea en lo-
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ción o en crema 1%-5% para aplicar sobre las áreas afectadas. Las aplicaciones se repiten dos a tres veces, según lo requiera la persistencia de parásitos vivos, en las ropas, peines y otros efectos personales, además de instaurar un tratamiento familiar. Es necesario evitar el contacto con ojos, boca, orejas, nariz y vagina.1,2 Uso preliminar en la rosácea Considerando el posible papel de Demodex folliculorum en la fisiopatología de la rosácea, agentes escabicidas como el crotamitón, el lindano y la permetrina podrían ser opciones en el manejo de la rosácea y la demodicidosis. A las propiedades antiparasitarias de la permetrina se agregan algunas antiinflamatorias no bien conocidas.3 El uso de permetrina en la rosácea se remonta a 1995, cuando Signore y Park4 condujeron un estudio piloto en cinco pacientes con rosácea y obtuvieron una mejoría moderada en ambos lados de la cara. Los pacientes fueron tratados durante nueve semanas con permetrina al 5% en crema, en un lado de la cara, y metronidazol al 0,75% en gel en el otro lado. Los autores no notaron una variación en la población de Demodex folliculorum.4 En un estudio posterior se usó crema de permetrina al 1% aplicada cada dos días durante 45 días en aplicaciones de 10 minutos seguidas de enjuague para retirar la crema. La biopsia es-
tandarizada de la superficie de la piel mostró una disminución de la densidad de Demodex folliculorum, pero la acción acaricida de la permetrina no fue estadísticamente significativa.5 Los mismos autores sugieren probar con permetrina al 5% en crema para el manejo de la rosácea.
tronidazol 0,75% en gel y con el placebo. A los 60 días de tratamiento, la eficacia terapéutica de la permetrina y el metronidazol en la reducción del eritema, las pápulas y las pústulas fue similar. Con ambos fármacos no se observaron cambios en las telangiectasias ni en las fimas.
Un nuevo ensayo clínico (2004) en pacientes con demodicidosis obtuvo una reducción significativa de Demodex folliculorum después de 15 a 30 días de aplicar permetrina al 5% crema dos veces al día.6 También se informaron buenos resultados en demodicidosis refractaria con la asociación de ivermectina oral y aplicaciones semanales de permetrina 5% crema.7
Comparada con el placebo, la eficacia de la permetrina al 5% crema en el manejo del eritema se inició en el día 15, las pápulas en el día 45, y sobre Demodex, entre los días 15 y 30. La eficacia se mantuvo hasta el día 60 en que finalizó el estudio. La disminución de las pústulas no se consideró significativa hasta el día 60. Comparando con placebo, el metronidazol mostró una eficacia similar a la de la permetrina, aunque el manejo de Demodex comenzó a los 45 días de tratamiento.8
Ensayos clínicos sobre el beneficio de la permetrina en la rosácea Solo se han publicados dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados sobre el beneficio de la permetrina 5% crema en el manejo de los síntomas y signos de la rosácea. Kocak et al8 asignaron al azar a 63 pacientes con RPP para recibir permetrina al 5% en crema, metronidazol en gel al 0,75% o placebo. Tanto los fármacos como el placebo se aplicaron dos veces al día durante dos meses. En el grupo tratado con permetrina al 5% en crema, se obtuvo una reducción de Demodex folliculorum significativamente mayor que con me-
En 2009, Mustafa y col. publicaron otro estudio aleatorizado y doble ciego en el que compararon la eficacia de las cremas de ácido azelaico, metronidazol 0,75% y permetrina 5%.9 Para ello aplicaron un fármaco distinto en cada lado de la cara, dos veces al día durante 15 semanas. Los resultados mostraron mejoría y reducción de las lesiones inflamatorias con los tres fármacos, pero con mayor eficacia del ácido azelaico excepto en el manejo del eritema. Los tres preparados fueron bien tolerados y los efectos adversos fueron discretos, locales y transitorios.
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Permetrina 5% en gel en la rosácea La comparación con el placebo de la eficacia de la permetrina en gel acuoso al 5% –formulado para el trabajo de investigación de Raoufinejad et al–10 mostró buenos resultados en el manejo de Demodex folliculorum y de los síntomas y signos de RPP. En un estudio aleatorizado y doble ciego se estudiaron 20 pacientes con RPP y > 5 ácaros/cm2. Se aplicó permetrina 5% gel dos veces por día en un lado de la cara y placebo en el otro, previa limpieza con jabón suave, y aplicaciones de filtro y humectantes libres de aceites. Se efectuó un recuento de Demodex y se obtuvieron fotografías en cuatro oportunidades durante las 12 semanas de duración del estudio. Después de 12 semanas los resultados mostraron una disminución significativa de Demodex en ambos grupos; sin embargo, esa reducción fue significativamente menor en el grupo tratado con permetrina en gel al 5%. La presentación clínica, en relación con flushing, eritema no transitorio, pápulas, pústulas, sensación de quemadura, ardor y aspecto seco de la cara, mejoró en ambos grupos pero más en el que usó permetrina gel 5%. En este grupo la reducción del número de lesiones inflamatorias fue significativamente mayor que con el placebo. Sin embargo, los efectos de la permetrina
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en el eritema no fueron estadísticamente significativos. Ni la permetrina en gel al 5% ni el placebo se mostraron eficaces en el manejo de las placas, el edema y las lesiones granulomatosas. Los pacientes refirieron un nivel de mejoría de los síntomas tanto con el fármaco como con el placebo; pero la evaluación médica encontró una clara mejoría clínica en el lado tratado con permetrina gel 5% (medición por puntaje de lesiones y comparación de fotografías clínicas). Los efectos adversos fueron similares en ambos grupos y de carácter leve. Sin embargo, en dos pacientes del grupo de permetrina se detectó sensación de entumecimiento. Al final de las 12 semanas de observación, la reducción significativa de Demodex folliculorum y de la severidad de síntomas y signos en ambos grupos, en comparación con los valores basales, sugiere la importancia de la higiene, el vehículo y los cambios en el estilo de vida. El solo uso de limpiadores puede reducir la densidad de ácaros. La disminución del número de Demodex se produjo a partir de la octava semana en ambos grupos; no obstante, solamente en el grupo tratado con permetrina gel 5% se mantuvo hasta la semana 12, lo que
demuestra que la mejoría de los síntomas va en paralelo con la disminución de los ácaros a las 12 semanas. Se establece la importancia de Demodex en la enfermedad y el plazo de 12 semanas como suficiente para el tratamiento de la RPP con permetrina gel 5%.
Referencias
Efectos adversos La permetrina puede provocar efectos secundarios, como prurito en la piel o el cuero cabelludo, enrojecimiento, entumecimiento u hormigueo de las áreas tratadas, y a veces erupción micropapular y pruriginosa. En casos más serios se puede presentar una reacción de hipersensibilidad con dificultad respiratoria, irritación o erupción pustulosa severa de piel o cuero cabelludo. Como insecticida en ciertos cultivos se ha debatido su efecto indiscriminado, sin diferenciar entre parásitos de sembradíos y otros insectos, que incluso afecta la vida acuática. Restos de permetrina han sido aislados en la leche materna de mujeres que viven en regiones sometidas al control del paludismo, pero se desconoce si perjudica a los lactantes.1,2 El uso tópico en mujeres embarazadas no estaría contraindicado siempre que sea beneficioso para la paciente, ya que la absorción sistémica es mínima. 290
Metronidazol
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El tratamiento de la rosácea comprende terapias tópicas, sistémicas, quirúrgicas, laserterapia, fototerapia y medidas preventivas, cada una según el subtipo de rosácea. Sobre la base de nuestra comprensión de la patogenia de la rosácea, se ha venido utilizando el ácido azelaico en su tratamiento.1-4 FARMACOCINÉTICA El ácido azelaico es un ácido carboxílico de cadena lineal corta de nueve átomos de carbono (HOOC(CHA2)7-COOH). Su peso molecular es 188,22. Se produce espontáneamente en la naturaleza por oxidación disruptiva del ácido ricinoleico. En los sistemas biológicos es generado por omega-oxidación fermentativa de los ácidos grasos no saturados; en estado puro se presenta como agujas prismáticas monoclínicas con punto de fusión 106,50 °C.
Ácido azelaico
Jaime Piquero-Martín El ácido azelaico se aplica en forma tópica. Después de una administración única sobre la piel humana in vitro el fármaco penetra en el estrato córneo (aproximadamente el 3 al 5% de la dosis aplicada) y en otras capas de la piel (en la epidermis y en la dermis se encuentra hasta un 10% de las dosis aplicadas). Alrededor del 4% de la dosis se absorbe en forma sistémica. El metabolismo cutáneo es despreciable. Del fármaco que pasa a la circulación sistémica, la mayor parte se elimina sin cambios y una pequeña cantidad experimenta una oxidación a ácidos dicarboxílicos de cadena más corta. La vida media de eliminación es de unos 45 minutos después de una dosis oral y de 12 horas después de la administración tópica, lo que indica
una absorción transcutánea limitada. Las concentraciones y la excreción urinaria dependen mucho de la ingesta con los alimentos. Después de una administración tópica, las concentraciones plasmáticas y la excreción urinaria no son significativamente diferentes de las basales. Se considera categoría B en embarazo.5-7 MECANISMO DE ACCIÓN La inclusión del ácido azelaico en el arsenal terapéutico dermatológico se justifica por su reconocida eficacia como agente tópico en el tratamiento del acné, la rosácea y enfermedades hiperpigmentarias melánicas, como melasma, hipermelanosis posinflamatoria y lentigos malignos. Posee muchas otras aplicaciones potenciales
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en terapéutica humana. Se ha demostrado in vitro una acción antiproliferativa y citotóxica sobre múltiples líneas celulares derivadas de melanomas malignos, linfomas y leucemias, sin actividad inhibitoria alguna sobre linfocitos, fibroblastos o melanocitos derivados de piel humana normal. In vivo tiene además cierta actividad contra melanomas superficiales y nodulares. Los efectos antiproliferativos y citotóxicos del ácido azelaico pueden deberse a una inhibición reversible de una serie de enzimas oxidorreductoras, como la ADN-polimerasa, la tirosinasa y las enzimas mitocondriales de la cadena respiratoria. A nivel celular, ocasiona un hinchamiento de las mitocondrias y una acumulación de gotitas de lípidos en el citoplasma. La acción antiqueratinocítica del fármaco puede deberse a una disminución de la síntesis de filagrina. Al inhibir esta proteína, el ácido azelaico puede normalizar la queratinización del folículo
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y ocasionar así una reducción de las lesiones en el acné. El ácido azelaico no afecta la secreción de sebo.8 Ácido azelaico en el acné Para el tratamiento del acné vulgaris se lo utiliza en forma de crema al 20% y gel al 15%. Por ser categoría B en el embarazo, puede ser utilizado en estas mujeres. Su acción beneficiosa en el tratamiento del acné fue descrita inicialmente por Nazarro-Porro y col., después de un ensayo clínico abierto utilizando una crema que contenía 20% del fármaco. Desde entonces se han realizado múltiples estudios clínicos para evaluar su eficacia terapéutica absoluta (evaluación contra el vehículo) y relativa (estudios comparativos con peróxido de benzoílo, tretinoína, eritromicina tópica, tetraciclinas orales e isotretinoína oral) como también para determinar sus efectos secundarios. Su eficacia en el acné se atribuye a su actividad antibacteriana, su acción normalizadora de la queratinización y su efecto antiinflamatorio. El efecto antimicrobiano se debe a una inhibición de la síntesis de las proteínas celulares, aunque no se conoce con exactitud el mecanismo. Despliega un efecto bacteriostático frente a un cierto número de microorganismos aerobios, especialmente Staphylococcus epidermidis y Propionibacterium acnes, presentes en grandes cantida-
des en la piel con acné. En altas concentraciones es bactericida contra S. epidermidis y P. acnes. Al reducir la concentración de bacterias presentes en la piel, disminuye la inflamación asociada. Además tiene unas propiedades captadoras de radicales libres del oxígeno.9-12 Ácido azelaico en alteraciones de la pigmentación cutánea Tiene efecto antitirosinasa sobre los ácidos carboxílicos; inhibe en forma competitiva la tirosina, que es la enzima clave para la melanogénesis, y, a la inversa, la tiroxina reductasa, involucrada en la biosíntesis de los ácidos desoxirribonucleicos. Actúa especialmente sobre la hiperpigmentación posinflamatoria. Ha mostrado su eficacia en el melasma , tras su aplicación tópica sobre las manchas. El fármaco reduce la melanogénesis epidérmica, lo que promueve la sustitución de los melanocitos anormales. Los melanocitos hiperactivos son mucho más susceptibles que los normales a los efectos del ácido azelaico.13-15 Ácido azelaico en la rosácea Los agentes tópicos tradicionales en el manejo de la rosácea son el metronidazol al 0,75% en gel, aprobado en 1988, y el ácido azelaico en gel al 15%, aprobado por la Food and Drug administration de los Estados Unidos (FDA) en diciembre del 2002. Más recientemente se aprobaron los ago-
nistas alfaadrenérgicos, brimonidina 0,33% en gel y oximetazolina al 1%. El 24 de diciembre del 2012 el ácido azelaico fue aprobado para el tratamiento de la rosácea papulopustulosa (RPP). La nota de la FDA para su aprobación dice “se desconocen los mecanismos por los cuales el ácido azelaico interfiere en las lesiones de la RPP.”16,17 Mecanismo de acción In vitro este fármaco ejerce un efecto antioxidante mediante el secuestro de radicales hidroxilo, inhibición de los hidroxilos inducidos por radicales, así como toxicidad sobre los neutrófilos e inhibición de la liberación de radicales del oxígeno por parte de estas células. Inhibe competitivamente la tirosinasa y las enzimas de la cadena respiratoria en los melanocitos anormales. Posee una actividad comedolítica, con reducción de la anormal queratinización folicular. Ninguno de estos mecanismos es compatible con la fisiopatología de la rosácea, por lo que se piensa que su acción en este trastorno se ejercería sobre la respuesta inmune de las catelicidinas y el aumento de la expresión de los receptores toll-like 2 (TLR2). En estudios nuevos se sugiere que la actividad antiinflamatoria del ácido azelaico consiste en la reducción de las catelicidinas.18
293
El ácido azelaico al 20% en crema –aprobado inicialmente en 1995 por la FDA para el tratamiento del acné vulgar– produjo mejorías cercanas al 80%, incluso en mayor medida que el metronidazol tópico; sin embargo, la incomodidad en la aplicación de la crema ha llevado a cambiar la fórmula a hidrogel al 15%. Esta presentación es la primera opción terapéutica para el tratamiento de esta enfermedad crónica en casi una década. La gran innovación que ofrece es una novedosa combinación de ácido azelaico soluble y micronizado al 15%, que permite una mayor liberación del fármaco (hasta un 25%) y una absorción cutánea superior. El producto contiene un elevado porcentaje de agua y carece de alcohol, grasas o perfumes, lo que le proporciona propiedades cosméticas atractivas y cómodas para la piel. La formulación al 15% es eficaz, tolerable y segura. La penetración percutánea del gel al 15% es ocho veces mayor que la de la crema al 20%. Aunque solo está aprobado para la RPP, ha producido niveles estadísticamente significativos de reducción del eritema facial, por lo que también puede ser utilizado para la rosácea eritematotelangiectásica (RET).18,19 En fase III de investigación se encuentra una formulación de aceite en agua en forma de espuma, ionizada al 15%, la cual también se ha mostrado eficaz.18
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Un estudio de fase III, controlado con vehículo y aleatorizado demostró la efectividad y seguridad del ácido azelaico 15% gel en 664 pacientes con RPP. Se registraron mejorías del eritema y de las pápulas de alrededor del 50%, aunque el 38% de los pacientes referían prurito y sensación de quemazón transitoria. En la RPP severa, el uso combinado de ácido azelaico 15% con doxiciclina oral 40 mg produjo importante mejoría luego de 6 meses.19,20 La aplicación de ácido azelaico dos veces al día produce ardor y sensación de pinchazos. Estos efectos son transitorios aunque los pacientes sean de piel sensible; pueden durar unas pocas semanas y no es necesario suspender el fármaco. Tampoco se asocian con cambios en el aspecto de la piel. La tolerancia aumenta con el uso de limpiadores y cremas emolientes.20-22 Los resultados de dos estudios multicéntricos, doble ciego, de fase III, en los que participaron 664 pacientes, y de otro de las mismas características en el que participaron 251 pacientes, muestran que el ácido azelaico en gel al 15% tiene una eficacia significativamente mayor que los tratamientos actuales en la reducción de la cantidad de pápulas y pústulas inflamatorias, así como del eritema asociado a la rosácea. Después de solo cuatro semanas de tratamiento ya se distinguían efectos significati-
vos y la mejoría progresiva continuó durante 12 a 15 semanas.23 Los efectos secundarios fueron sensación de quemazón inicial tras la aplicación, prurito, resequedad, descamación y, rara vez, dermatitis de contacto y edema facial. Otras reacciones adversas menos frecuentes (menos del 1%) fueron dermatitis de contacto, eritema, rash, descamación, dermatitis y xerosis. En sujetos de piel oscura puede haber hiperpigmentación. También pueden darse reacciones alérgicas raras al ácido azelaico.
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Para un óptimo manejo médico del paciente con rosácea, cuyas manifestaciones clínicas tienden a ser recurrentes y progresivas, es importante tomar en cuenta su percepción en relación con los esquemas terapéuticos viables para su caso.1,2 En general, los pacientes prefieren el uso de tratamientos tópicos, sean la mejor opción o no, debido a la cronicidad que conlleva la enfermedad así como a la preocupación ante las posibles interacciones médicas y los efectos adversos que les puedan causar algunas terapias sistémicas.2,3 En el presente los tratamientos tópicos aprobados por la FDA para el control de la rosácea comprenden la sulfacetamida sódica, el ácido azelaico, el metronidazol y el agonista alfaadrenérgico brimonidina. Los tres primeros cuentan con un nivel de evidencia IA (la evidencia proviene de metaanálisis de ensayos controlados
23. Thiboutot D, Thieroff-Ekerdt R, Graupe K. Efficacy and safety of azelaic acid (15%) gel as a new treatment for papulopustular rosacea: results from two vehicle-controlled, randomized phase III studies. J Am Acad Dermatol 2003; 48(6):836-845. 24. Del Rosso JQ, Gallo RL, Tanghetti E, et al. An evaluation of potential correlations betwen pathophy-
Sulfacetamida sódica y azufre
Mildreth Cid y aleatorizados bien diseñados).4 Lamentablemente, pese al alto nivel de evidencia, el uso de estos medicamentos no siempre garantiza un resultado exitoso y ello se debe, en gran parte, a la mayor sensibilidad presente en la piel de los pacientes con rosácea debida a una disfunción en la barrera cutánea.5 Asimismo, la pronta respuesta clínica esperada por el paciente ante un tratamiento desempeña un papel importante en su apego terapéutico a corto, mediano y largo plazo. Por tal motivo, es importante la selección adecuada de los tratamientos desde su etapa inicial, para evitar tener que realizar cambios frecuentes en ellos a causa de efectos adversos o utilizar
multiterapias compensatorias por resultados subóptimos.6 Esto último puede lograrse si se utilizan fármacos bien tolerados, que proporcionen resultados aceptables sin causar un empeoramiento que conduzca a interrumpir el tratamiento.7 De lograrse este objetivo, posteriormente se puede considerar el uso de otros fármacos más eficaces pero con mayor riesgo de hipersensibilidad, aunque de una forma escalonada y segura. La clave en el uso exitoso de cualquier tratamiento tópico para la rosácea es su individualización, lo cual involucra un análisis adecuado de la producción de sebo, del grado de sensibilidad, de la reactividad cutánea y de la exposición diaria a desencadenantes ambientales.8
295
siologic mechanisms clinical manifestation and management of rosacea. Cutis 2013, 91(suppl3) S1-S8. 25. Frampton JE, Wagstff AJ. Azelaic acid 15% Gel In the Treatment of Papulopustular Rosacea. Am J Clin Dermatol 2004; 5(1):57-64.
A lo largo de varias décadas, la sulfacetamida sódica y el azufre han desempeñado un papel importante en el tratamiento de la rosácea y de otras condiciones dermatológicas, como el acné y la dermatitis seborreica.9,10 Sin embargo, en el campo de la dermatología moderna su empleo ha quedado cada vez más relegado dada su deficiente cosmética asociada al olor desagradable del azufre. Aun así, dado el aumento en las tasas de resistencia bacteriana originadas por el empleo de antibióticos tópicos y a los numerosos informes de hipersensibilidad causados por los medicamentos de empleo más común para el control de la rosácea, la sulfacetamida sódica y el azufre continúan siendo una opción atractiva para el manejo de estos pacientes.9,11 De esta forma, la efectividad adecuada aunada a su alta tolerabilidad, continúan haciendo de esta combinación un recurso seguro y asequible.
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El papel de la inflamación y la angiogénesis en la etiología de la rosácea han ganado especial atención con el estudio de las catelicidinas, péptidos antimicrobianos proinflamatorios componentes del sistema inmune innato.4,12 Con estos hallazgos, el enfoque actual de los tratamientos de rosácea se ha centrado aún más en aquellos fármacos con efectividad clínica en el bloqueo de los procesos inflamatorios. Dentro de los tratamientos tópicos con efecto antiinflamatorio y antimicrobiano mejor conocidos se encuentran la sulfacetamida sódica y el ácido azelaico. Sin embargo, aunque el nivel de efectividad de ambos es alto, el uso de sulfacetamida sódica ha decaído considerablemente mientras que el del ácido azelaico ha mostrado un importante auge.5,13 Hasta el presente el mecanismo de acción exacto de la sulfacetamida sódica continúa sin conocerse, pero se admite un claro efecto antiinflamatorio cuando se la utiliza en el tratamiento de la rosácea, la dermatitis seborreica y el acné.7 COMPONENTES DE LA COMBINACIÓN La sulfacetamida sódica es una sulfonamida con actividad antibacteriana. Físicamente se observa como un polvo cristalino, blanco, inodoro y de sabor amargo. Es soluble en agua, escasamente soluble en alcohol y prácticamente insoluble en benceno y
cloroformo. Tiene un efecto bacteriostático contra microorganismos grampositivos sensibles a sulfonamidas, y gramnegativos comúnmente aislados de infecciones piógenas cutáneas secundarias. Su acción consiste en la restricción de la síntesis de ácido fólico por las bacterias para su crecimiento, mediante la competencia con el ácido paraaminobenzoico.7,14,15 El azufre, por su parte, es un agente queratolítico cuyo uso ha sido informado desde la época de los faraones, alrededor del año 1550 a.C. Su papel en el manejo de la rosácea lo describió por primera vez James Morris, en 1855. Como han puntualizado varios dermatólogos, es interesante ver cómo esta sustancia ha cursado múltiples ciclos de uso a lo largo de la historia, bajo distintas formulaciones, y aun así continúa siendo redescubierta una y otra vez. Su mecanismo de acción exacto en la rosácea tampoco se conoce por completo, aunque se ha informado disminución en el crecimiento de bacterias cutáneas, como Propionibacterium acnes, estreptococos y Staphylococcus aureus, así como en la formación de ácidos grasos libres. Además, cuenta con propiedades antifúngicas y anti-Demodex.9 USO EN LA ROSÁCEA En relación con su efectividad, algunos informes sobre la presentación de sulfacetamida sódica al 10% y azu-
fre al 5% en vehículo de loción han señalado hallazgos favorables. En un estudio controlado, doble ciego, con 103 pacientes, publicado por Sauder et al en 1997, se informó una disminución del eritema facial de un 66% y de las lesiones inflamatorias de un 65%, en comparación con un 33% y 44%, respectivamente, en el grupo control, después de 4 semanas de tratamiento (p = 0,005). A la octava semana, la disminución del eritema facial ascendió a un 88% vs 31% del placebo (p < 0,001).7 Otro estudio, publicado por Lebwohl et al en 1995 e incluido en un metaanálisis por van Zuuren et al en 2015, informó cómo el uso de sulfacetamida sódica 10% y azufre 5% para el tratamiento de la rosácea se mostró superior en efectividad y tolerancia al metronidazol tópico. Además, se menciona que este último suele resultar irritante en algunos pacientes, en especial en aquellos a quienes se les ha ofrecido múltiples terapias con anterioridad o presentan un problema severo de hidratación que predispone a la alta sensibilización de la piel. Sin embargo, el metaanálisis cataloga a este estudio con un alto riesgo de sesgo y concluye que se requiere profundizar en los estudios.16,17 Efectos adversos Los efectos adversos más comúnmente presentados durante el uso de sulfacetamida sódica 10% y azufre 5%
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son sequedad, eritema, descamación, irritación en el sitio de aplicación y sensación de ardor o quemazón. Estos síntomas y signos suelen disminuir en frecuencia con el tiempo. Otros efectos adversos más relevantes son los que están ligados al uso de una sulfonamida, aun cuando su empleo sea exclusivamente tópico. Estos últimos son descritos como excepcionalmente raros y entre ellos se incluyen: síndrome de Stevens-Johnson, lupus eritematoso sistémico, agranulocitosis, anemia hemolítica aguda, púrpura hemorrágica, ictericia y fiebre reactiva a medicamentos.14,18 La fórmula combinada de sulfacetamida sódica y azufre está clasificada como categoría C para pacientes embarazadas. En relación con la lactancia, se desconoce si se excreta en la leche materna. Se recomienda su uso en edad pediátrica a partir de los 12 años.7,19 El entendimiento adecuado de los vehículos disponibles es importante en el proceso de selección de terapias tópicas múltiples para la rosácea. Los vehículos pueden hidratar la piel, generar efectos antiinflamatorios y ayudar a la sustancia activa a penetrar adecuadamente en la piel. Otros tienen un efecto refrescante y emoliente, lo que sin duda alguna es una herramienta favorable durante el manejo de la rosácea.8,20 En
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el presente, las formulaciones de sulfacetamida 10% azufre 5% están disponibles en múltiples vehículos, como lociones, geles, cremas y dermolimpiadores. La formulación más conocida en el mercado es la sulfacetamida sódica 10% y azufre 5% en loción, para la cual se sugiere un esquema de aplicación de dos veces al día. Más recientemente, la presentación en dermolimpiador ha sido el vehículo más promocionado, puesto que se aplica y se retira en el momento, lo cual disminuye la incomodidad del paciente ante el olor del azufre.7,19 Esta última presentación es bien tolerada y representa una opción adecuada cuando se requiere utilizarla simultáneamente con otros fármacos, como metronidazol tópico o brimonidina, ya que se alcanzan buenos estándares de efectividad y tolerancia.15 En los Estados Unidos, la sulfacetamida sódica 10% en loción tuvo un importante auge de prescripción médica tras su aprobación por la FDA en 1996. Diez años después surgió la presentación de sulfacetamida sódica 10% y azufre 5% en dermolimpiador, que tuvo una alta comercialización en sus primeros años pero posteriormente decayó tras no haber recibido las aprobaciones necesarias de la FDA. En el presente, en ese país se pueden encontrar en el comercio algunas formulaciones
similares que no son consideradas de prescripción médica, por lo cual la FDA alerta sobre su uso.22 Pese a esto, la efectividad conocida de sulfacetamida sódica 10% y azufre 5% no deja de ser apreciada por múltiples dermatólogos, quienes continúan apoyando su uso.
Referencias
En los últimos metaanálisis publicados en Cochrane (van Zuuren et Al, 2011 y 2015) se sacan como conclusión dos observaciones primordiales. En la primera se hace referencia a cómo la rosácea es una condición dermatológica con alto impacto en la calidad de vida, por lo cual este parámetro debe ser adecuadamente evaluado durante el tratamiento. En la segunda se confirma que de momento existen varias opciones de tratamiento para la rosácea, aunque no está claro cuáles son las más efectivas.1,17 Esta última aseveración propone reflexionar sobre la importancia de no cerrar la puerta a las opciones de tratamiento que existen y funcionan, sean ellas las más novedosas o no. También hay que recordar que sulfacetamida sódica y azufre es una combinación medicamentosa que, por su escaso uso en el presente, es una opción atractiva para pacientes multitratados y renuentes a utilizar fármacos empleados con anterioridad; además, es muy útil para el manejo de pacientes con dermatitis seborreica simultánea. 297
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La rosácea es un trastorno inflamatorio crónico y cíclico de la piel que afecta al 10% de la población general. Hasta el momento se han descrito cuatro subtipos de presentación clínica, los cuales pueden aparecer en forma simultánea o sucesiva en el mismo paciente.1 El eritema transitorio y no transitorio, el característico enrojecimiento facial que es clave para el diagnóstico, se presenta hasta en un 85% de los pacientes. Puede ser de corta o larga duración y tomar muchas formas, incluyendo eritema subyacente persistente o transitorio, desencadenado por estímulos, o eritema asociado con lesiones inflamatorias individuales o telangiectasias, motivado por cambios vasculares e inflamatorios.2 El eritema facial es uno de los factores que afectan negativamente la
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Alfaagonistas
Elda Giansante, Minerva Gómez F., Perla Meneses R. calidad de vida. El impacto psicológico de la rosácea es un factor debilitante para los pacientes y tratar este componente puede contribuir a mejorarlo.3 Se presenta predominantemente en los subtipos de rosácea eritematotelangiectásica (RET) y papulopustulosa (RPP).4 El eritema crónico y el enrojecimiento episódico se explican por las respuestas cutáneas vasomotoras que provocan dilatación de los vasos, tanto de manera transitoria como persistente.4,5 Estas manifestaciones son el resultado de anomalías en la homeostasis de la vasculatura cutánea
21. The United States Food and Drug Administration (FDA). Exact-Rx Inc 4/19/17 [cited 2017 Nov 20]. Available from: www.fda.gov/iceci/ enforcementactions/warningletters/2017/ucm554253.htm
propiciadas por factores hormonales, neurológicos, térmicos y tópicos. La circulación cutánea es regulada por la secreción de catecolaminas locales y sistémicas, las cuales estimulan a los receptores adrenérgicos vasculares. Los receptores alfaadrenérgicos provocan vasoconstricción y los betaadrenérgicos, vasodilatación.6 El modelo actual de receptores consta de 6 subunidades a (a1A, a1a/c a1B, a1D, a2A, a2B, a2C) y 3 subunidades b (b1, b2, b3,) con otras dos variantes (a1L y b4). Son en total once receptores, todos miembros de la familia de proteínas G, con su sistema de señalización de siete dominios transmembrana.7 La vasoconstricción
298
del músculo liso vascular es mediada principalmente por los subtipos a1A y a1D. Diversos estudios han demostrado que en el músculo liso arterial son de particular importancia los a2A/D y a2B, y en el músculo liso venoso predominan a2A/D y a2C.7 El eritema facial central difuso suele ser persistente y poco sensible a los tratamientos convencionales tópicos y sistémicos.4 Los medicamentos para tratar la rosácea usualmente están dirigidos hacia las lesiones inflamatorias.5 Todos los pacientes tienen eritema facial, sin embargo este sigue siendo difícil de tratar y es un problema poco abordado.5,8 En el presente se está evaluando el uso de los alfaagonistas en el tratamiento del eritema facial asociado a la rosácea, como brimonidina, oximetazolina y xilometa-
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zolina.4 En la tabla 25-1 Se presentan los medicamentos utilizados y sus respectivas afinidades por los receptores adrenérgicos. Los alfaagonistas se dirigen a los receptores adrenérgicos a. Estos se encuentran en la vaina del músculo liso de la pared de los vasos sanguíneos cutáneos superficiales, en los que modifican el tono vascular. Después de la aplicación de estos agentes, el eritema facial disminuye en una a tres horas y este efecto persiste con el uso repetido. Dado que los capilares y las telangiectasias no tienen una capa de músculo liso completamente formada, no responden a la estimulación de un receptor adrenérgico.4 BRIMONIDINA Este fármaco es un agonista selectivo del receptor adrenérgico a2a. Es un constrictor potente de vasos subcutáneos de menos de 200 mm de diámetro. Posee propiedades antinflamatorias, mediante la reducción del edema. Su acción específica se ejerce sobre el músculo liso de los plexos vasculares dérmicos, superficiales y profundos, lo que causa vasoconstricción y reducción del eritema superficial en las zonas donde se aplica localmente. Con anterioridad la brimonidina se utilizó para el tratamiento tópico del glaucoma de ángulo abierto, en dosis
Tabla 25-1. Alfaagonistas y receptores4,6,9 Medicamento
Afinidad: ++
Afinidad:+
Brimonidina
a2a
a1a, a2c
Oximetazolina
a1a
a2a
Xilometazolina
a1a
a2a
de 0,1% y 0,15%, y con posterioridad se encontró que era eficaz para controlar el eritema facial difuso en la rosácea, a través de su acción específica postsináptica sobre receptores a2 endoteliales.10
En agosto de 2013 la brimonidina en gel al 0,33% fue aprobada por la FDA y, en febrero de 2014, por Health/ Canadá, para el tratamiento tópico del eritema facial persistente de la rosácea en adultos mayores de 18 años.11,12
Al actuar sobre los receptores adrenérgicos a2a de venas y arterias, tiene efecto sobre ambos componentes vasculares de la rosácea. Su efecto sobre las venas, en el eritema facial, es importante ya que una de las primeras anomalías vasculares de la rosácea es la alteración circulatoria de las venas angulares faciales. Estudios con tomografía dinámica de coherencia óptica demuestran que actúa hasta en un 42% de las arterias de pequeño calibre, mientras que en vasos de mayor calibre y a más de 0,33 mm de profundidad no se observa efecto alguno. Tiene también propiedades antiinflamatorias que pueden prevenir la activación de los mastocitos en la RET. Además disminuye las concentraciones de ácido araquidónico.10
Los ensayos clínicos han mostrado reducción del eritema facial en tan solo 30 minutos después de su aplicación, con un efecto máximo a las seis horas y una duración de hasta doce horas. Aproximadamente el 80% de los pacientes tratados con tartrato de brimonidina al 0,5% (equivalente al gel tópico de brimonidina 0,33%) refirieron mejoría del eritema y, a medida que los efectos desaparecen (10-12 h después de la aplicación), el eritema se manifiesta como al inicio, con pocos efectos adversos después de cuatro semanas de uso diario una vez al día.12 El fármaco se metaboliza en el hígado y su principal vía de eliminación es la excreción urinaria.10
299
Al investigar acerca de la calidad de vida, se encontró que los pacientes que utilizaron este medicamento y no estaban satisfechos con su apariencia, a los 8 días de uso el 28,3% refirieron no estar apenados o preocupados por su eritema facial y el 36,9% mencionaron estar satisfechos con su apariencia.12 Efectos adversos Después de la primera aplicación, las tasas de episodios adversos variaron de 6% a 14% entre tres concentraciones diferentes de tartrato de brimonidina (0,5%, 0,18%, 0,07%). Cuando se aumentó la frecuencia de aplicación diaria, durante 4 semanas, las tasas de episodios adversos oscilaron entre 11% y 19% y fueron similares en todas las concentraciones del fármaco. Los episodios adversos son leves, transitorios y limitados a la piel. Los más comunes son flushing (10%), eritema (8%), nasofaringitis (5%), sensación de ardor (4%), aumento de la presión intraocular (4%) y cefalea (4%). En la bibliografía de episodios adversos reversibles hay informes de malestar, irritación, ardor, xerosis, prurito, aumento de la temperatura cutánea y empeoramiento del eritema.13 En la experiencia poscomercialización hubo algunos informes en que hasta en un 20% de los pacientes14,15 se observó un empeoramiento pau-
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latino del eritema en lugar de un retorno a los niveles basales, que puede expresarse como:16,17 UU Eritema paroxístico, después de 6 horas de aplicación, que puede ser mayor que el eritema basal. UU Recidiva aumentada del eritema, que se produce cuando el efecto desaparece (10-12 h después de la aplicación)(eritema paradójico). UU Dermatitis alérgica de contacto: enrojecimiento acompañado de otros signos, como eccema y prurito, varios meses después del inicio de la terapia. Eritema paroxístico. Se describe como reacción adversa temporal. Se presenta al inicio de la terapia y disminuye con el uso regular del fármaco. La duración de los efectos adversos es de 30 minutos a 3 horas. Muchas de estas reacciones desaparecen con el uso continuo. Una hipótesis a considerar es que la vasculatura cutánea pudiera aclimatarse/acondicionarse al uso del medicamento, al igual que el acondicionamiento cutáneo a los retinoides.15 El eritema paradójico es posterior a la desaparición del eritema inicial y puede ser incluso de mayor intensidad que este.13 En estos pacientes se observa una reducción del
eritema inicial 1 a 6 horas después de la aplicación y posteriormente reaparece con mayor severidad.17 Puede iniciarse incluso cinco horas después de haberse aplicado el medicamento y permanecer hasta 12 horas.13,19 Se puede presentar en sitios que antes estaban libres de eritema.18 Se suele acompañar de prurito y sensación quemante. Este efecto adverso empeora con el uso continuado del medicamento.17-19 La dermatitis por contacto alérgica a la brimonidina está poco descrita; sin embargo, el uso oftálmico sí tiene informes de dermatitis por contacto con prurito y reacciones conjuntivales, con tasas del 14 al 26%.20 Se ha demostrado dermatitis por contacto alérgica por medio de pruebas del parche en pacientes que habían estado sensibilizados por brimonidina oftálmica e incluso en pacientes sin exposición previa.20-22 Los mecanismos que pueden contribuir al empeoramiento del eritema son:9 UU Inflamación local y células inflamatorias perivasculares aumentadas o modificadas que responden a brimonidina, lo que da lugar a un aumento del efecto del fármaco para liberar mediadores y producir vasodilatación sostenida.
UU Alta concentración de brimonidina en la piel. Esta puede causar una disfunción de la barrera cutánea y provocar que concentraciones altas del fármaco penetren en el endotelio y terminaciones nerviosas, lo que causa vasodilatación. UU Efectos anormales de saturación y liberación de norepinefrina de terminaciones nerviosas simpáticas, debidas a la acción de la brimonidina en receptores a2, con un efecto de disponibilidad reducida de norepinefrina. UU Polimorfismo genético que aumenta la afinidad de la brimonidina por el receptor, lo que da como resultado respuestas aumentadas del músculo liso y vasodilatación sostenida. Después de 28 días de uso continuo no se evidencia taquifilaxia ni empeoramiento de las lesiones inflamatorias o las telangiectasias. La población menos susceptible a los efectos adversos son los hombres (p. ej., al enrojecimiento episódico). En cuanto a la edad, los menores de 40 años tuvieron menos irritación pero mayor riesgo de enrojecimiento.15 La brimonidina constituye el primer tratamiento tópico eficaz contra el eritema persistente en la rosácea, que a menudo resulta de difícil mane-
300
jo. Se sugiere instruir a los pacientes en el uso del fármaco, comenzando con una capa muy delgada de la medicación, y en el uso de terapias combinadas según la presentación clínica. Debido al mecanismo de acción, el enrojecimiento por lo general se repite dentro de las 12 horas siguientes a la aplicación; sin embargo, muchos pacientes pueden experimentar una reducción general del eritema basal después de tres meses de uso diario del medicamento. OXIMETAZOLINA Es un simpaticomimético de acción directa sobre receptores adrenérgicos a1, de la clase imidazolina. Por su efecto vasoconstrictor es usado en el tratamiento de la rinitis alérgica. En enero de 2017 fue aprobada por la FDA su presentación en crema al 1% para el tratamiento tópico en adultos del eritema facial persistente por rosácea.16 Se ha establecido su uso como terapia tópica, con resultados positivos en los subtipos de rosácea que cursan con eritema. Tiene también propiedades antiinflamatorias, al inhibir la fagocitosis por parte de los neutrófilos y la actividad de la lipooxigenasa 5 en la cascada del ácido araquidónico, que aumenta las concentraciones de prostaglandina E2 (PgE2) y disminuye los niveles de
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leucotrieno B4 (LTB4).23 Debido a que actúa específicamente sobre los receptores del músculo liso, no tiene efectos sobre capilares, telangiectasias o vasos sin músculo liso que, por ese motivo, no están regulados por el sistema nervioso simpático. A diferencia de la brimonidina, la oximetazolina tiene menor efecto constrictor sobre los vasos de menos de 200 mm de diámetro, que son los más involucrados en el eritema de la rosácea. En los vasos subcutáneos, su efecto vasoconstrictor es menos potente que el de la brimonidina.8,24,25 Dentro de las terapias tópicas, se sugiere el uso de oximetazolina en crema al 1% como tratamiento tópico de primera línea para el eritema facial persistente en la rosácea.25 En informes de casos de pacientes adultos, de 55 a 70 años, con eritema facial persistente y flushing relacionado con la rosácea, la solución tópica de oximetazolina al 0,1% aplicada una vez al día en las zonas afectadas redujo el eritema facial una hora después de la aplicación y produjo una mejoría marcada en las 2 a 3 horas posteriores. El uso continuado durante varios meses se asoció con una mejoría del eritema sin episodios de enrojecimiento o flushing. Los pacientes presentaron efectos sostenidos con el uso prolongado de 8 y 17 meses, sin efectos adversos significativos.26
Otros estudios señalan que, en pacientes adultos con RET, la aplicación tópica de oximetazolina al 0,05% en solución una vez al día (N = 2) redujo el eritema facial durante varias horas. El eritema facial disminuyó en las primeras 3 horas y el efecto se mantuvo durante varias horas y días con el uso diario repetido. No se observó taquifilaxia con la aplicación diaria durante 8 a 17 meses.4 Entre los efectos adversos de los agonistas adrenérgicos se incluyen la pérdida de eficacia con el uso prolongado (taquifilaxia) y posible vasodilatación de rebote. No hay informes clínicos de ardor y prurito con la aplicación del fármaco, que es bien tolerado por los pacientes. Los datos publicados con respecto al uso de oximetazolina tópica para el tratamiento de rosácea son limitados; pero sugieren mejoría en los síntomas con el uso crónico del fármaco.7 XILOMETAZOLINA La xilometazolina al 0,05% produce vasoconstricción en los tejidos. Es un agonista simpaticomimético de la imidazolina que se utiliza para tratar la rinitis alérgica y el glaucoma. Actúa de manera selectiva sobre los receptores adrenérgicos a1A y es parcialmente selectivo por los receptores a2A. Además de causar vasoconstricción, existe evidencia de que podría
disminuir las citoquinas proinflamatorias a nivel cutáneo, así como lo hace en las vías respiratorias superiores al inhibir la migración de neutrófilos, lo que evita el estallido oxidativo de fagocitos y disminuye la producción de citoquinas proinflamatorias.6,7 La aplicación de este medicamento sobre piel y mucosas disminuye a las tres horas el eritema, el edema, el prurito y la congestión vascular. Se ha utilizado con éxito en una paciente durante 8 meses para el tratamiento del eritema y las telangiectasias de la rosácea, sin efectos adversos.6 Los alfaagonistas pueden ayudar a mejorar la calidad de vida de los pacientes con rosácea. Estos medicamentos tienen una efectividad temporal, por lo que es necesario instruir a los pacientes acerca de su aplicación correcta. La brimonidina y la oximetazolina están aprobadas por la FDA y recomendadas por el consenso internacional del grupo de expertos en rosácea. Es necesario estar familiarizado y advertir a los pacientes sobre los efectos beneficiosos que tienen estos fármacos, su mecanismo de acción, el tiempo de efectividad y los episodios adversos relacionados.
301
Referencias
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Los inhibidores tópicos de la calcineurina (ITC) son inmunomoduladores macrolactámicos, con propiedades antiinflamatorias, que bloquean la activación de las células T en el proceso inflamatorio.1,2 Desde 2000 están indicados y aprobados por la FDA únicamente para el tratamiento de la dermatitis atópica en mayores de 2 años.3,4 No obstante, se los ha utilizado con efectividad en el tratamiento off label de diferentes condiciones dermatológicas, como liquen plano, psoriasis, vitíligo, dermatitis de contacto, dermatitis seborreica, lupus eritematoso cutáneo, dermatitis perioral y rosácea, entre otras.3,5,6 En la actualidad, en el comercio se encuentran disponibles el tacrolimus (FK506) y el pimecrolimus (SDZ ASM 981). MECANISMO DE ACCIÓN Los ITC son antiinflamatorios por naturaleza y ese es su papel en el tratamiento de la rosácea. Bloquean principalmente la activación de células T, pero se ha demostrado que también inhiben a eosinófilos, basófilos, mastocitos y células de Langerhans.5,7 El mecanismo de acción es la inhibición de la activación y proliferación de linfocitos T, principalmente los CD4. Al ingresar en la célula T, el fármaco se une a una inmunofilina (FKB
Inhibidores de la calcineurina: tacrolimus y pimecrolimus
Mónica Rivera Jay-Lung o FK binding protein), la macrofilina-12, para formar un complejo ITC-macrofilina-12. Este bloquea competitivamente la calmodulina, lo que impide la activación de la calcineurina, una fosfatasa dependiente del calcio necesaria para la activación del factor nuclear de las células T.1
células dendríticas, a diferencia del pimecrolimus que no lo hace. Adicionalmente se ha encontrado que tiene un efecto antifúngico y que mejora la función de la barrera epidérmica.2 Inhibe la liberación de histamina por los mastocitos e interfiere
en la regulación de la síntesis de prostaglandina D2. PIMECROLIMUS El pimecrolimus es un derivado semisintético de la asomicina, producto de la fermentación de Streptomyces hygroscopicus var ascomiceto, con un peso molecular de 810 Da2,5 (fig. 25-4). Dentro de su efecto antiinflamatorio, inhibe mediadores de la inflamación como histamina, serotonina y b-hexosaminadasa.2 Tiene tres veces menos afini-
La inhibición de la calcineurina bloquea la cascada inflamatoria, producida en la piel por las células T, y ello evita la expresión de citoquinas inflamatorias como la IL-2, clave en la regulación de la proliferación y diferenciación de las células T, y otras como IL-3, IL-4, IL-5, IL-10, interferón g y el factor de necrosis tumoral a. Así, la inhibición de la calcineurina lleva a la disminución de la respuesta del linfocito T ante la presencia de antígenos.5,8 TACROLIMUS El tacrolimus es un macrólido, derivado de Streptomyces tsukubaensis, descubierto en 1984 al ser identificado en una muestra del suelo en Japón. Tiene un peso molecular de 822 Da2,5 (fig. 25-3). El complejo tacrolimus-macrofilina-12 afecta la diferenciación de las
Fig. 25-3. Fórmula molecular del tacrolimus.
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Parte tulosa (RPP), con un grado de recomendación C, reducen el eritema y las lesiones inflamatorias.9 El pimecrolimus al 1% en crema se ha empleado para tratar tanto la RPP como la RET con resultados variables.10 Karabalut y col. y Weissenbacker y col. no observaron una diferencia significativa en la disminución de las lesiones o de la gravedad global de la rosácea en comparación con la aplicación del vehículo solo.8,11 Aunque en el estudio de Karabault se observó una mejoría significativa en el eritema.8 El tacrolimus al 0,1% en ungüento es efectivo en el manejo de la rosácea;3 pero también puede ser causa de dermatitis rosaceiforme cuando se usa por tiempo prolongado, en especial en pacientes con predisposición.12,13
Fig. 25-4. Fórmula molecular del pimecrolimus. dad por el receptor de la macrofilina-12 que el tacrolimus y no induce apoptosis de las células de Langerhans.1 PRESENTACIONES FARMACÉUTICAS Tacrolimus: Protopic® y Cromus® en ungüento en concentraciones 0,03% y 0,1%
Pimecrolimus: Elidel®, Rizan®, Isaplic® en crema al 1% EFICACIA Los ITC son efectivos en el tratamiento de la rosácea con un nivel de evidencia III B7. Como tratamiento de tercera línea de la rosácea papulopus-
Se ha demostrado la efectividad del pimecrolimus en el manejo de la erupción rosaceiforme inducida por esteroides,14 mientras que con el tacrolimus algunos han descrito que puede tener un papel agravante14,15,16 y otros informan mejoría si se lo combina con minociclina.17 El pimecrolimus se ha usado como tratamiento efectivo en la erupción papulopustulosa asociado con inhibidores de los receptores del factor de crecimiento epidérmico,18,19 como también en la ro-
304
sácea granulomatosa.20,21 Koca et al encontraron que el pimecrolimus al 1% en crema tiene la misma efectividad en el mejoramiento de las lesiones inflamatorias de la RPP que el metronidazol al 1% en crema.22 En general, los ITC no están aprobados para el manejo de la rosácea y se consideran un tratamiento off label costoso. Su uso se debería restringir al tratamiento de una rosácea resistente al tratamiento convencional.20,23,24 EFECTOS COLATERALES La actividad celular y las propiedades farmacológicas de los ITC les confieren un alto perfil de seguridad y un gran potencial para el uso a largo plazo, a diferencia de los corticoides, debido a la selectividad por las células T.2 Aunque por lo general se asocian con pocos efectos adversos, el más común es la sensación de quemadura y ardor que casi siempre es transitoria y se presenta durante las primeras 24 a 72 horas pero puede persistir hasta los 7 a 10 días de tratamiento.2,6 Este efecto colateral es menos frecuente con pimecrolimus que con tacrolimus.18 Se han informado otros efectos adversos, como eritema transitorio, prurito y dermatitis de contacto alérgica.6 Las infecciones virales y bacterianas son poco comunes,2,18 aunque hay
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algunos informes que sugieren una incidencia y un aumento del riesgo de infección en tratamientos con tacrolimus, atribuibles a la inmunosupresión localizada. No obstante, faltan estudios clínicos que lo confirmen.6 Aún menos común es el efecto descrito por Lubbe y col. de la combinación de tacrolimus con alcohol, la cual provocó el empeoramiento del eritema en pacientes con rosácea a los 5 a 15 minutos después de su ingesta.10 Desde el primer caso, informado por Bernard en 2003, se han dado a conocer 26 casos de erupciones símil rosácea inducidas por tacrolimus tópico. El crecimiento excesivo de Demodex folliculorum, asociado a la inmunosupresión localizada, así como las propiedades oclusivas y vasoactivas de este fármaco explican la presentación de este episodio. A pesar de que el pimecrolimus carece de propiedades vasoactivas y oclusivas, también se han informado casos de erupciones símil rosácea con su uso, las cuales se presentan en la primera semana de tratamiento. Esto sugiere que estas erupciones son un efecto secundario que se aplica a todos los ITC.2,13,18,23 SEGURIDAD Tanto el tacrolimus como el pimecrolimus penetran bien en la epider-
mis, ya que poseen un alto poder lipofílico que permite su permanencia en la dermis sin difundirse a la vasculatura subcutánea y la circulación sistémica. La absorción sistémica es mínima y la concentración de los fármacos después de 48 horas es similar; sin embargo, la mayor permeabilidad del tacrolimus se debe en parte a que es algo menos lipofílico que el pimecrolimus.23 En 2005 la FDA emitió una advertencia en las cajas de tacrolimus y pimecrolimus debido a un posible riesgo carcinogénico con el uso tópico, pero esto no se ha establecido con claridad. A pesar de la falta de evidencia, la preocupación surge por estudios realizados en animales, los cuales desarrollaron linfomas y cáncer de piel después del tratamiento con altas dosis sistémicas de inhibidores de la calcineurina.2,4,6 Tanto la CDA (Canadian Dermatology Association) como la AAD (American Academy of Dermatology) concuerdan en que no existe evidencia que soporte una mayor incidencia de linfomas en los pacientes que usan estos productos que en la población general. Además, el patrón clínico e histológico de los linfomas encontrados no es compatible con el relacionado con inmunosupresión.6
tamiento de la RPP al disminuir la inflamación y las pápulas. Son el tratamiento de elección en la erupción rosaceiforme inducida por corticoides. El tratamiento a largo plazo con tacrolimus puede producir una dermatitis rosaceiforme en pacientes con tendencia a desarrollarla. El ardor, la sensación de quemadura y el prurito suelen presentase al comienzo del tratamiento y son transitorios, por lo que debe tenerse en cuenta en las recomendaciones al paciente.
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Puede decirse que tacrolimus y pimecrolimus son efectivos en el tra305
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Capítulo 26
Tratamiento sistémico Los principales componentes fisiopatológicos que parecen estar relacionados con la rosácea son la desregulación neurovascular y la activación del sistema inmune, a través de la cascada de catelicidinas, una vía importante que está implicada fisiológicamente en la inmunidad innata y la defensa antimicrobiana de primera línea. No es causada por una bacteria. El uso de antibióticos sistémicos en dermatología es frecuente por las numerosas afecciones debidas a infecciones bacterianas. Los antibióticos destruyen los microorganismos, bien por acción bactericida o impidiendo su reproducción (acción bacteriostática). En 1968, Marks, en su trabajo “Conceptos en la patogénesis de la rosácea” señaló la probable acción antinflamatoria de la tetraciclina en
Antibióticos
Jaime Piquero Martin, Jaime Piquero Casals la rosácea, diferente a su acción antibacteriana.1-4 En este capítulo se expondrán los antibióticos y su modo de acción en la rosácea.5 TETRACICLINAS Las tetraciclinas son moléculas lipófilas desarrolladas en la década de 1950 por sus propiedades antibacterianas. Integran un conjunto de antibióticos naturales (clortetraciclina, oxitetraciclina, tetraciclina) o semisintéticos (metaciclina, demeclocilina, doxiciclina, minociclina, limeciclina, rolitetraciclina y tigeciclina) derivados de diferentes especies de Streptomy-
ces.6-9 En el presente se sabe que poseen importantes efectos antiinflamatorios. Mecanismo de acción Son antibióticos bacteriostáticos, aunque en altas concentraciones pueden ser bactericidas. En microorganismos grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios, inhiben la síntesis proteica al unirse a la subunidad 30s del ribosoma. Actúan contra Rickettsia sp, Coxiella burnetii, Borrelia sp, T. pallidum, T. pertenue, Chlamydia sp, Mycoplasma, Helicobacter pylori, Plasmodium sp, E. histolytica y
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algunas micobacterias. En la rosácea, su eficacia se debe a sus propiedades antiinflamatorias y a un efecto directo sobre el endotelio vascular. Se ha demostrado que las tetraciclinas poseen múltiples propiedades antiinflamatorias, algunas correlacionadas con la actividad terapéutica en la rosácea, como la inhibición de varias metaloproteinasas (MMP) y de la quimiotaxis de los neutrófilos.5,8,9 La inhibición de la actividad de MMP parece relacionarse con la actividad terapéutica en la rosácea. Esa inhibición conduce a una reducción en la activación de la calicreína 5 (KLK5), que a su vez es seguida, en última instancia, por una disminución de la producción de la catelicidina LL37. Además, la minociclina y la doxici-
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clina pueden inhibir la angiogénesis inducida por implante de tumor en la córnea del conejo. La doxiciclina y, en menor grado, las tetraciclinas químicamente modificadas (CMT) inhiben la síntesis de MMP, (MMP-8, MMP-9) por las células endoteliales durante la angiogénesis. Datos experimentales recientes indican que las tetraciclinas tienen propiedades antiapoptóticas. La administración intraperitoneal de minociclina, 12 horas antes o 3 minutos después de una injuria cerebral, previene la muerte celular neuronal en ratones, por inhibición de la caspasa-1 (IL-1B) mediadora de la muerte neuronal. La administración profiláctica de doxiciclina reduce la severidad de la osteoartritis canina. Este efecto está acompañado de la inhibición de la proliferación e hipertrofia de los condrocitos y de una reducción de la actividad de las MMP.10,11 En la rosácea, el mecanismo de acción de la tetraciclina y derivados sería la inhibición de la angiogénesis, de la quimiotaxis de los neutrófilos, de las citoquinas proinflamatorias y de la MMP-9.12-14 Tipos de tetraciclinas Según su antigüedad, se clasifican de primera a tercera generación. Las de primera generación pueden ser orales (clortetraciclina), u orales y parenterales (oxitetraciclina, tetraciclina, demeclociclina, rolitetraciclina,
, clomociclina). Las de segunda generación son metaciclina, doxiciclina y minociclina. En fase experimental y tercera generación están las glicilciclinas (tabla 26-1).6,8
Tabla 26-1 Tipos de tetraciclinas Primera generación
Segunda generación
Oral
Parenteral
Oral
Parenteral
Oxitetraciclina Tetraciclina Clortetraciclina
Oxitetraciclina Tetraciclina
Limeciclina Doxiciclina Minociclina Mepiciclina Guameciclina Etamociclina Clomociclina Demeclociclina Metaciclina Penimociclina Tiaciclina
Rolitetraciclina Limeciclina Guameciclina Doxiciclina Minociclina
Tetraciclinas de segunda generación Las tetraciclinas de segunda generación son minociclina, doxiciclina (en sus dos formas: hidrato de doxiciclina y monohidrato de doxiciclina) y limeciclina. Estas son similarmente efectivas en la rosácea. La minociclina y la doxiciclina son análogas a la tetraciclina y se diferencian de la original en las posiciones 5 y 6 (doxiciclina) (fig. 26-1).10,15
En los Estados Unidos, la doxiciclina, en formulaciones de más de 50 mg con actividad antibiótica, es la tetraciclina más utilizada en estudios clínicos sobre el tratamiento de pacientes con rosácea. En la actualidad se están utilizando dosis de 40 mg de liberación modificada (MR), ya que se considera que tiene actividad antiinflamatoria pero no antibiótica. La limeciclina es una tetraciclina semisintética producida por la reacción de las tetraciclinas con el formaldehído y la lisina, con el fin de mejorar sus propiedades farmacocinéticas. Se
convierte rápidamente en tetraciclina, lisina y formaldehído en el tracto gastrointestinal. En los estudios comparativos con la minociclina y la doxiciclina, para el tratamiento del acné, se registró una incidencia más baja de efectos secundarios. En la rosácea se la puede administrar en dosis 150-300 mg/día, aunque en la actualidad no hay estudios controlados del uso de tetraciclinas de segunda generación, en dosis estándar, en la rosácea.7,10,12,16-18
Tercera generación Oral
Parenteral Tigeciclina En investigación
Omadaciclina Sarecicline
Omadaciclina Eravaciclina
Región periférica superior
CH3
N(CH3)2
OH
OH D
C
B
OH
O
OH
A OH
Región periférica inferior
CONH2 O
TETRACICLINA OH
CH3 H
N(CH3)2 H
D
C
B
OH
O
OH
OH A
OH O
CONH2
DOXICICLINA
Efectos adversos Cutáneos. Fotosensibilidad, decoloración de la piel, pigmentación ungular y onicólisis; alteración del Fig. 26-1. Estructura química de la tetraciclina, la doxiciclina y la minociclina.6
308
N(CH3)2
N(CH3)2 H
H
D
C
B
OH
O
OH
OH A
OH
MINOCICLINA
O
CONH2
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color de los dientes en formación, síndromes de hipersensibilidad (erupción fija, erupciones liquenoides, reacciones tipo enfermedad del suero, exantema moderado, síndrome de Stevens-Johnson y síndrome de Sweet). Otras complicaciones pueden ser lupus inducido por fármacos, exacerbación de la psoriasis, foliculitis por gramnegativos (por terapia prolongada del acné), y candidiasis oral y genital. Sistémicos. Manifestaciones digestivas, alteraciones hemáticas, hepatotoxicidad, exacerbación de afecciones renales y neurológicas (especialmente por minociclina) y seudotumor cerebral (en pacientes con acné tratados con retinoides orales). Conscientes de que estos episodios adversos potenciales son en su mayoría dosis-dependientes y de que los tratamientos de la rosácea suelen durar varias semanas a meses, se ha planteado el uso de dosis menores en las cuales persista la acción antiinflamatoria.19-24 Interacciones medicamentosas Las tetraciclinas potencian el efecto de los anticoagulantes orales, incrementan el tiempo de protrombina e interfieren la acción bactericida de las penicilinas. Pueden elevar los niveles de litio, teofilina y digoxina, y aumentar el metabolismo hepático de los anticonvulsivantes. La doxiciclina y la minociclina son excretadas
en la leche materna. Como las otras tetraciclinas, estas son causantes conocidas de manchas en los dientes (amarillo, gris, amarronado) durante el desarrollo dentario (último trimestre de gestación, período neonatal e infancia temprana). El uso de las tetraciclinas y derivados debe evitarse en mujeres embarazadas, en mujeres que amamantan, en bebés y en niños menores.10,25 Absorción Al ser más lipófilas, la doxiciclina, la minociclina y la limeciclina se absorben mejor que las otras tetraciclinas. Esta solubilidad en lípidos facilita su transporte a través de la membrana rica en lípidos y permite una mejor penetración. La distribución en el cuerpo es amplia. La absorción luego de la administración oral en dosis de 100-200 mg es mayor del 80% y el valor promedio es cercano al 95%. La absorción es rápida, 15 a 30 minutos después de su administración se detecta en sangre. La minociclina también está disponible en un 95%, luego de dosis de 200 mg. La dosis de mantenimiento es de 100 mg cada 12 horas. Los niveles en plasma se detectan dentro de la hora de administración. A diferencia de la tetraciclina, la doxiciclina y la minociclina pueden administrarse con alimentos o productos lácteos sin que disminuya su absorción. Por este motivo, la inci-
dencia de trastornos gástricos con la minociclina y la doxiciclina es reducida. La absorción de la doxiciclina y la minociclina puede disminuir por los antiácidos, aunque en menor medida que la de las tetraciclinas. El hierro también inhibe la absorción de la doxiciclina y la minociclina, por lo que deberían administrarse 3 horas después. La doxiciclina y la minociclina tienen mayor vida media que las otras tetraciclinas, entre 15 y 24 horas la primera y 12 a 16 horas la segunda Cuando se prescribe una dosis menor de una tetraciclina, como doxiciclina, a pacientes catalogados como absorbentes bajos, existe el riesgo de que ciertos factores reduzcan la absorción gastrointestinal del fármaco y con ello también su biodisponibilidad sistémica.25-27 Dosis Tetraciclina, 250-500 mg cada 6-8 h (1-2 g/día oral); clortetraciclina, 250-500 mg cada 6-8 h (1-2 g/ día oral); oxitetraciclina, 250-500 mg cada 6-8 h (1-2 g/día oral o IV); metaciclina, 300 mg cada 24 h; doxiciclina, 50-100 mg cada 24 h; minociclina, 50-100 mg cada 24 h; limeciclina, 150300 mg cada 24 h. Doxiciclina en dosis subantimicrobiana (DS). Diversos autores han demostrado la eficacia de la dosis subantimicrobiana de doxiciclina para el tratamiento de acné, periodontitis
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del adulto y rosácea. Esta dosis (SD doxiciclina) ejerce una acción potente antiinflamatoria, sin efecto antimicrobiano, con una actividad inhibitoria de las MMP mayor que la de minociclina y mejor tolerancia a largo plazo. Los efectos adversos son menores (disminuyen las gastritis, vaginitis, fotosensibilidad) y baja el riesgo de resistencia bacteriana, asociado a dosis más altas. La eficacia de la SD doxiciclina fue confirmada por Thiboutot y col.,28 en un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. El objetivo fue evaluar la eficacia de la SD doxiciclina (20 mg, 2 veces por día) en 134 pacientes con rosácea, de los cuales 67 recibieron SD doxiciclina y la otra mitad el placebo, por un período de 16 semanas. En los que recibieron SD doxiciclina hubo mayor reducción promedio del número total de lesiones inflamatorias (pápulas, pústulas y nódulos) que en los del grupo placebo (–6,7 versus –3,8, p = 0,009). En los pacientes con SD doxiciclina, la mejoría del eritema fue 50% mayor que en el grupo placebo (p = 0,082). Al finalizar el estudio, la severidad total de la enfermedad fue significativamente menor en los pacientes con SD doxiciclina que en grupo placebo (p = 0,006). Al término del estudio, en 13,1% de los pacientes tratados con SD doxiciclina se registró una clarificación completa de su enfermedad, mientras que en
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grupo control ese resultado se dio en el 1,5% (p = 0,014). La SD doxiciclina y el placebo fueron igualmente bien tolerados. Se concluyó en que la SD doxiciclina (20 mg, 2 veces/día es efectiva y segura, y es una nueva terapia en el manejo de la rosácea. Otros estudios han demostrado la eficacia en el tratamiento de la rosácea papulopustulosa (RPP), tanto en monoterapia como en combinación con terapia tópica.29,30 Los resultados terapéuticos favorables de la SD doxiciclina apoyan la hipótesis de que la actividad antibiótica no es necesaria para el tratamiento de la rosácea, y que la mejoría de los signos y síntomas es más probable que se deba a los efectos antiinflamatorios. En 2006 esta presentación fue aprobada por la FDA para el tratamiento de lesiones inflamatorias de rosácea. Permite la liberación inmediata de 30 mg y una liberación retardada de 10 mg de doxiciclina (Oracea™), con perfiles farmacocinéticos y microbiológicos demostrados, sin la acción antibiótica, pero aún con efectos antiinflamatorios.31-34 En la actualidad se encuentra en investigación una nueva tetraciclina, el hidrocloruro de sareciclina, que actúa sobre la producción de citoquinas y posee propiedades antiinflamatorias. En pequeños estudios o informes
de casos se mencionan otros fármacos, con acción antibacteriana, que se han utilizado por vía oral para tratar la rosácea cutánea. Son derivados macrólidos (por ejemplo, azitromicina y claritromicina) y el metronidazol. MACRÓLIDOS Se los considera la segunda línea terapéutica en el manejo de la rosácea, principalmente en aquellos pacientes en quienes las tetraciclinas están contraindicadas. En estudios recientes, los macrólidos de segunda generación claritromicina y azitromicina se han mostrado efectivos para tratar la rosácea. Son bacteriostáticos, debido a que inhiben la síntesis proteica bacteriana, al unirse a la subunidad ribosómica 50S, y de amplio espectro. Han mostrado efectividad contra múltiples bacterias grampositivas y gramnegativas. También poseen efectos antiinflamatorios al inhibir la síntesis de citoquinas proinflamatorias (IL-8, TNF-a), y reducir MMP de la matriz y la quimiotaxis de leucocitos. En 1997 se publicó un trabajo sobre claritromicina versus doxiciclina en el tratamiento de la rosácea.35,36 Los autores plantean que 6 semanas de tratamiento con claritromicina equivalen a 8 semanas de tratamiento con doxiciclina. Después de tres años de seguimiento los pacientes tratados con claritromicina requirieron este fár-
maco 10,2 semanas en promedio por año, mientras que los que recibieron doxiciclina la usaron 14,6 semanas en promedio. Bakar37 evaluó el potencial terapéutico de la azitromicina en la rosácea. Se administró azitromicina oral en dos dosis decrecientes (500 mg/ día, 3 días consecutivos semanalmente durante 4 semanas; 250mg/día 3 días consecutivos semanalmente durante 4 semanas y, por último, 500 mg un día a la semana en las últimas 4 semanas). Al cabo de las 12 semanas se observó una disminución de 89% de las lesiones inflamatorias, 75% del eritema y 53% de las telangiectasias. La mejoría continuó 4 semanas después del tratamiento. Los efectos adversos fueron mínimos y bien tolerados en la mayoría de los pacientes. En 2005 Caputo publicó un trabajo de pulsoterapia con azitromicina oral en la rosácea y la dermatitis perioral. Se admitieron 20 pacientes con RPP moderada a severa y otros 20 con dermatitis perioral. Se les administró azitromicina –500mg/día 3 días consecutivos por semana durante 4 a 8 semanas–. A las 8 semanas hubo una mejoría del 90% de pacientes con RPP y de un 85% de los pacientes con dermatitis perioral. Dos pacientes refirieron gastralgia sin que hubiera necesidad de suspender el tratamiento.
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Los macrólidos de segunda generación tienen una mejor biodisponibilidad y menores efectos gastrointestinales que la eritromicina. Son necesarios estudios clínicos controlados para determinar su papel como terapia inicial y de mantenimiento en la rosácea. También se necesitan estudios clínicos de efectividad comparativa con los otros fármacos usados en esta enfermedad. Es conveniente evaluar la relación costo/beneficio del tratamiento con macrólidos de segunda generación, como también evaluar la resistencia a los antibióticos inducida por macrólidos y los posibles efectos secundarios (prolongación del intervalo QT).35-41 METRONIDAZOL Aunque el metronidazol oral se popularizó en un primer momento como tratamiento para la RPP, principalmente en Europa, los datos sobre su uso son limitados y la eficacia solo se apoya en unos pocos estudios pequeños. La ingestión de alcohol debe evitarse por completo durante el tratamiento con metronidazol oral, debido a una reacción tipo disulfiram. Aunque raros, los informes de convulsiones y neuropatía han disminuido el entusiasmo por este agente como terapia de uso común en la rosácea.42-46 DAPSONA Las sulfonamidas son antimicrobianos sintéticos derivados de la sul-
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fanilamida. Son bacteriostáticos para microorganismos grampositivos y gramnegativos, aunque a menudo desarrollan resistencia. La sulfona tiene propiedades antimicrobianas y antiinflamatorias. Su uso por vía oral más frecuente es en la lepra y –en la era previa a la isotretinoína– para el acné inflamatorio severo. El empleo vía oral se ha visto limitado a causa de efectos adversos serios, como agranulocitosis, neuropatía y, principalmente, anemia hemolítica en pacientes con deficiencia congénita de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. El uso tópico está dificultado por la escasa solubilidad del fármaco en vehículos acuosos. En época reciente se desarrolló un gel de dapsona al 5% que ha mostrado eficacia y rapidez en el manejo de lesiones inflamatorias de acné. No genera reacciones adversas severas, solo resecamiento de piel y eritema leve. Es bien tolerado incluso en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Aunque no está comprobada su utilidad por vía oral en la rosácea, se lo sigue usando, con resultados satisfactorios, desde la época en que se apreciaba su acción contra la quimiotaxis de los neutrófilos.5 RESISTENCIA BACTERIANA Este problema se ha venido incrementando en forma gradual en los últimos veinte años prácticamente en
todos los países. Consiste en la falta de respuesta al tratamiento que se establece cuando la concentración inhibitoria mínima del antibiótico es mayor que la que se alcanza in vivo, lo que se debe a la aparición de cepas resistentes. En los últimos cincuenta años, el uso y abuso de los antibióticos, y la consiguiente presión que ello ha ejercido sobre los procesos de selección-supervivencia de los microorganismos, ha ocasionado la aparición de un buen número de bacterias resistentes. Al mismo tiempo, los avances de la medicina han permitido el aumento de pacientes inmunocomprometidos, quienes hoy padecen infecciones por agentes normalmente inofensivos. De esta forma, en los centros médicos de todo el mundo se desarrollan infecciones por bacterias resistentes a gran parte de los antibióticos conocidos. Por último, han comenzado a aparecer cepas resistentes a antibióticos hasta ahora considerados último bastión de la defensa antibacteriana.
tópica, como el metronidazol en gel o crema, que se mantiene al retirar los antibióticos.25,47
Referencias
La racionalización del uso de antibióticos tiene como objetivo el mayor beneficio para el paciente, limitar el desarrollo de microorganismos resistentes y minimizar los costos del tratamiento. En la rosácea, las recaídas al suspender el tratamiento con antibióticos son frecuentes, por lo que para prevenirlas es conveniente administrar la medicación oral junto con la 311
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Poster presented at: 63rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology, February 18-22, 2005; New Orleans. 40. Modi S, Harting M, Rosen T. Azithromycin as an alternative rosacea therapy when tetracyclines prove problematic. J Drugs Dermatol 2008; 7:898-899. 41. Akhyani M, Ehsani AH, Ghiasi M, et al. Comparison of efficacy of
La isotretinoína, un fármaco análogo de la vitamina A, es eficaz por vía oral en el tratamiento del acné noduloquístico, trastornos de la queratinización y quimioprevención de malignidades cutáneas. Desde la década de 1980 se mantiene como opción para el tratamiento del acné, cuya indicación debe ser lo más precoz posible considerando el impacto psicosocial y el riesgo de cicatrices.1 Es un potente inhibidor de las glándulas sebáceas con propiedades antiinflamatorias, por la modulación de la expresión del receptor toll-like 2 (TLR-2),2 y el aumento de la transcripción de genes mediada por el Fox O (Forkhead box class O) lo que parece explicar los múltiples efectos de este fármaco.3 Pese a su eficacia, la isotretinoína puede causar efectos secundarios cu-
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Ediléia Bagatin
La teratogenicidad es el efecto adverso más serio e irreversible. La exposición fetal a la isotretinoína, por su paso a través de la placenta, es independiente de la dosis y se produce en cualquier época de la gestación, principalmente en el primer trimestre, y puede ser teratogénica.8-10
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isotretinoína oral
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togenic? A meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 1997; 44(2):179-82.
Posiblemente asociados a la isotretinoína oral, en el tratamiento del acné vulgar, se han informado casos de depresión, ideas suicidas o intento de suicidio. La incidencia varía de 1% a 3%, mientras que en la población general se estima entre 1,6 a 7,5%, con una media de 3%.11 Diversos estudios han concluido en que la isotretinoína oral mejora o cura los síntomas depresivos comprobadamente relacionados con el acné.12,13 Muchos estudios poblacionales no han confirmado la asociación entre isotretinoína oral y depresión; no obstante, sigue vigente la recomendación de monitorear los síntomas y, en caso necesario, solicitar una evaluación psiquiátrica y tratamiento específico. Tal asociación ha
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sido considerada poco común e idiosincrásica. No hay ninguna contraindicación psiquiátrica para este fármaco. Se ha relacionado el desarrollo de enfermedad inflamatoria intestinal (EII), en particular colitis ulcerosa, con el uso de isotretinoína oral. Sin embargo, estudios poblacionales de caso y control concluyeron que esta asociación no existe.14-16 Un estudio nacional, realizado en Francia, en 2012, sobre una base de datos de 47 millones de individuos, tampoco encontró relación entre la isotretinoína y la EII.17 Por el contrario, un estudio de caso y control conducido en la Clínica Mayo discutió la hipótesis de una asociación inversa, o sea, un efecto protector de la isotretinoína en el intestino por su acción antiinflamatoria (inhibición de la respuesta Th17) e inmunomoduladora (regulación del equilibrio entre respuestas Th1/Th2 y normalización
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de la expresión exagerada del TLR-2).18 Por otro lado, la enfermedad de Crohn ya fue relatada con el uso de tetraciclinas, en particular la doxiciclina, e incluso con tratamientos tópicos para el acné, que evidenciaron que el factor causal es la enfermedad y no la opción terapéutica.19,29 Al parecer hay un malentendido sobre el verdadero factor desencadenante. Un metaanálisis reciente demostró que no hay aumento del riesgo de desarrollo de EII después de la exposición a la isotretinoína.21 El monitoreo clínico y de laboratorio para la prevención y control de los efectos colaterales se inicia con la selección de los pacientes, a través de historia médica, el examen físico completo y los estudios complementarios. Al inicio del uso del fármaco en el tratamiento del acné, se realizaron mensualmente las reevaluaciones de los niveles de lípidos plasmáticos y transaminasas hepáticas. Considerando que la proporción de pacientes que presentan alteraciones de laboratorio es baja, se sugiere la repetición de los exámenes –hemograma, función hepática y lípidos– cada 4 a 6 semanas durante el tratamiento y reevaluaciones solo en quienes presentan alteraciones. Tal conducta reduce considerablemente los costos del tratamiento.22-25 Algunos autores informaron el beneficio de esquemas de dosis diaria
bajas (0,3 a 0,4 mg/kg/día, 20 mg/día o 20 mg en días alternados, 5 mg/día), para el tratamiento del acné moderado, con los que lograron la misma eficacia, menor incidencia de efectos colaterales y mayor adhesión al tratamiento.26-29 La eficacia de las dosis bajas parece haber influido en la indicación de la isotretinoína oral en otras afecciones –a pesar de ser off label– como: rosácea, seborrea, dermatitis seborreica y fotoenvejecimiento.30-33 El único tratamiento oral para la rosácea, aprobado por la FDA en los Estados Unidos, es la doxiciclina en la presentación de 40 mg.34 Considerando los múltiples mecanismos de acción de la isotretinoína oral que, como otros retinoides, son dependientes del ligando y la activación de receptores nucleares, así como la interacción de estos receptores con otros factores de transcripción, se han sugerido diversas indicaciones off label de este fármaco y una de las más citadas es la rosácea.33-35 La mayoría de los estudios que se presentan a continuación la consideran una buena opción de tratamiento para formas moderadas a severas de rosácea papulopustulosa (RPP), fulminans y fimatosa. En 1980 y 1981, en relatos de casos, autores alemanes sugirieron por primera vez isotretinoína oral para la rosácea severa, por
su mayor eficacia y período de remisión más prolongado que los de los tratamientos convencionales (altas dosis de tetraciclinas, metronidazol, etc.).36,37 Estos autores usaron dosis diarias de 0,05, 0,5 o 1 mg/kg durante 12 a 28 semanas y el resultado fue una regresión de 50% de las lesiones inflamatorias en dos semanas y de más de 95% en ocho semanas. Solo en las telangiectasias y en las conjuntivitis crónicas la mejora fue escasa. Se observaron remisiones de más de 12 meses. Los efectos colaterales fueron leves (queilitis y aumento de los lípidos). Cinco años después, un estudio multicéntrico de 92 pacientes y 20 semanas de duración, en el que se administraron las mismas dosis, también encontró una eficacia elevada de la isotretinoína en la rosácea refractaria a otros tratamientos.38 En 1994, un estudio doble ciego aleatorizado comparó el tratamiento de la rosácea severa o recalcitrante con isotretinoína oral, 10 mg/día, con tretinoína tópica 0,025% en crema y con ambos tratamientos asociados por 16 semanas, seguidas por otras 16 semanas de uso de la crema de tretinoína o crema placebo. No hubo diferencia entre los tratamientos. La conclusión fue que ambos tratamientos fueron beneficiosos y no se consideró necesario asociarlos. Los episodios adversos fueron mínimos y bien tolerados. Estos autores sugirie-
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ron que la isotretinoína podría actuar en la rosácea mediante la disminución de la inflamación y la supresión de la secreción de las glándulas sebáceas.39 En ese mismo año, un autor chileno, en un relato de serie de casos, utilizó la isotretinoína en la rosácea severa, por períodos de 3 a 6 meses, y obtuvo una remisión rápida de las pápulas y pústulas, mejoría de las manifestaciones oculares, pocos efectos colaterales y mantenimiento de los resultados por una media de 14,8 meses.40 Las dosis de 0,5 mg/kg/día a 1 mg/ kg/día produjeron un efecto inmediato que consistió en la reducción de las pápulas y pústulas, y una mejoría considerable del eritema.41 Un estudio multicéntrico alemán publicado en 2010, doble ciego y aleatorizado, en 573 pacientes con rosácea, comparó tres dosis diarias de isotretinoína (0,1; 0,3 o 0,5 mg/kg/día), doxiciclina 100 mg/día, durante 14 días y después 50 mg/día y placebo. Después de 12 semanas los autores concluyeron que la dosis de 0,3 mg/kg/ día fue más efectiva que el placebo; su eficacia igual o incluso superior a la de doxiciclina (reducción de 90% de las lesiones versus 83 % con doxiciclina) y con menos efectos colaterales que las dosis más elevadas.42 Otro estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo, que incluyó a 156 pacientes, compa-
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ró isotretinoína (0,25 mg/kg/día) (n = 108) con placebo (n = 48) durante 4 meses para el tratamiento de la RPP. El resultado primario (90% de reducción del número de lesiones) fue observado en 57,4% de los pacientes tratados con isotretinoína y en 10,4% de los tratados con placebo. La recidiva en 4 meses se produjo en el 58,3 % de los 51 pacientes que mantuvieron seguimiento. El puntaje de calidad de vida por el cuestionario Skindex dio como resultado una mejora significativa en los pacientes tratados con isotretinoína. No hubo diferencias en los episodios adversos. Los autores sugirieron que en estudios futuros se debe investigar la dosis mínima eficaz para mantener la remisión.43 La isotretinoína oral asociada a un corticoesteroide tópico u oral ha sido considerada una opción de tratamiento para la rosácea fulminans, que, según algunos autores, es una variante muy severa de la rosácea.44 En la rosácea fimatosa hay hiperplasia de glándulas sebáceas, tejido conectivo y vasos sanguíneos. Al suprimir la actividad de la glándula sebácea y disminuir la producción de sebo, la isotretinoína oral retrasa la progresión de este tipo de rosácea.41,45 En una revisión sistemática reciente de estudios aleatorizados y controla-
dos se concluyó que tanto los participantes (RR 1,23, 95% CI 1,05 a 1,43) como los investigadores (RR 1,18, 95% CI 1,03 a 1,36) consideraron que las dosis bajas de isotretinoína son levemente más eficaces que la doxiciclina en dosis de 50 a 100 mg/día. Esta evidencia fue considerada de alta calidad, del mismo modo que los fármacos tópicos brimonidina, ácido azelaico e ivermectina, y la doxiciclina oral.46-48 En 2016, el Grupo Ibero-Latinoamericano de Estudios de la Rosácea publicó un algoritmo de tratamiento en el que incluyó la isotretinoína en dosis diarias bajas para los subtipos papulopustuloso y glandular hiperplásico/fimatoso.49 Se ha informado, con mayor frecuencia, la utilización de las dosis diarias de 0,3 mg/kg, durante 16 semanas, para formas moderada a severa resistentes a los tratamientos convencionales, resaltando que se trata de uso no aprobado (off label).33 La dosis baja ha mostrado eficacia, menos efectos secundarios y una buena adhesión al tratamiento. Hay necesidad de un control riguroso, clínico y de laboratorio, de los efectos adversos, en particular la teratogenicidad, toda vez que la rosácea afecta a menudo a mujeres adultas en edad fértil.10 Vale recordar que los datos existentes en la literatura sobre efectos adversos de la isotretinoína se re-
lacionan con el tratamiento del acné en adolescentes.4,5,7 Un panel global de consenso sobre diagnóstico, clasificación y manejo de la rosácea –ROSacea COnsensus (ROSCO)–, cuyas conclusiones se publicaron en 2017, recomienda la optimización del tratamiento de acuerdo con el fenotipo del cuadro, ya que ninguna medida terapéutica aislada puede controlar las diversas características de la enfermedad. Los autores situaron a la isotretinoína oral como opción terapéutica en la forma inflamatoria (papulopustulosa) severa y en presencia de fima clínicamente inflamado.50,51 La mayoría de los estudios excluye la rosácea ocular y no discute efectos adversos oftálmicos, a pesar de ser una queja común observada hasta en el 50% de los pacientes. Sin embargo, el mecanismo de acción todavía no se conoce por completo, aun con los nuevos conocimientos sobre la etiopatogenia compleja de la rosácea.34,50,52 Aún no existen estudios que relacionen el papel de la isotretinoína oral como modificadora de la expresión de los biomarcadores cutáneos asociados a la rosácea, como: VEGF y CD 31, TLR-2, catelicidinas, TRPV-1 e iNOS. Tampoco se han establecido la dosis ideal y la duración del tratamiento.
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El cinc, un catión bivalente, es un micronutriente esencial para los seres humanos, ya que integra más de trescientas metaloenzimas y dos mil factores de transcripción necesarios para la regulación del metabolismo de lípidos, proteínas, ácidos nucleicos y transcripción génica. Participa en la transcripción de genes a varios niveles, vía reacciones de desacetilación de histonas y vía factores que se relacionan con proteínas dependientes de cinc, como los receptores de esteroides y hormonas tiroideas. El cinc además desempeña un papel importante en el mantenimiento de funciones reproductivas, estado inmune y reparación de heridas mediante regulación de polimerasas del ADN y ARN, timidina quinasa y ribonucleasa. Mantiene las funciones de neutrófilos y macrófagos, actividad de las células natural killer, y la actividad del complemento. Activa las células natural killer, las funciones fagocíticas de los granulocitos y estabiliza las membranas plasmáticas subcelulares, especialmente las de los lisosomas. Inhibe la expresión de integrinas por los queratinocitos, modula la producción de TNF-a e IL-6 y reduce la producción de mediadores inflamatorios como el óxido nítrico. También se ha propuesto la existencia de una regulación por parte de la homeostasis del cinc de los receptores toll like, que participan en procesos inmunes y en la función de las células dendríticas.
sales de cinc
María I. Herane El cinc posee propiedades antioxidantes. La superóxido dismutasa, una enzima antioxidante, es dependiente de cinc. Los iones de cinc reemplazarían moléculas rédox activas, como el cobre y el hierro, y estimularían la síntesis de metalotioninas antirradicales. Se lo ha encontrado útil en la prevención del daño inducido por UV y en la reducción de enfermedades malignas. Se ha demostrado, además, un efecto antiandrogénico al modular la actividad de la 5a-reductasa tipos 1 y 2, mientras que en dosis elevadas inhibe por completo in vitro la actividad enzimática.1,2 FISIOLOGÍA DEL CINC Y ESTADOS DE DEFICIENCIA Un adulto de 70 kg de peso promedio tiene un contenido de cinc de 1,4-2,3 g. Las concentraciones tisulares mayores (> 500 mg/g de tejido seco) se encuentran en la próstata, el líquido seminal, el tejido uveal y la piel. La mitad del total del cinc corporal está en los huesos; la piel contiene cerca de un 6% del total. Debido a que el movimiento de cinc a través de los distintos tejidos es limitado y a que no hay depósitos, el aporte continuo es importante para las necesidades metabólicas, de crecimiento y de reparación tisular.
La dosis recomendada diaria para un adulto promedio es 11 mg y de 8 a 12 mg/día en mujeres durante el embarazo y la lactancia. Puede suplementarse a razón de 10 mg/día en individuos de 1 a 10 años; 15 mg/día para adolescentes y adultos, y 20-25 mg/ día durante el embarazo y lactancia. Algunos alimentos de origen animal –carnes, huevos, pescado y ostras– son ricos en cinc. Los cereales y las legumbres contienen cantidades moderadas, pero solo se absorbe un 20%-40% del metal ingerido. La absorción se ve perjudicada por los fitatos (cereales, granos), el calcio y los fosfatos, mientras que agentes quelantes como el EDTA (ácido etilendiamino tetraacético) y proteínas animales aumentan su absorción en el intestino. Se absorbe principalmente en el yeyuno y el duodeno distal y se excreta principalmente en materia fecal y, en menor medida, en la orina. La deficiencia de cinc se relaciona con niveles socio-económicos bajos, desnutrición calórico-proteica, dietas restrictivas de proteínas o vegetarianas, anorexia nerviosa, nutrición parenteral exclusiva, enfermedades gastrointestinales, infestaciones, síndromes de ma-
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labsorción, insuficiencia pancreática, falla renal crónica, tumores malignos, niños con alimentación parenteral o con fórmula pobres en cinc y con acrodermatitis enteropática, lo que provoca baja disponibilidad o absorción de cinc. La deficiencia aguda sistémica se caracteriza por diarrea, apatía mental, depresión, alopecia y dermatitis aguda, principalmente en la región perioral.2 CINC EN DERMATOLOGÍA Las patologías descritas se relacionan con depleción sistémica de cinc, pero más allá de ellas, muchas enfermedades dermatológicas se tratan con preparados de cinc, tópico u oral, con resultados variables. La utilidad de este elemento en dermatología, por vía tópica u oral, abarca una serie de trastornos de la piel como infecciones (verrugas, leishmaniasis, lepra, dermatofitosis), desórdenes pigmentarios (melasma), lesiones preneoplásicas (queratosis actínicas), neoplasias (carcinomas basocelulares), dermatosis inflamatorias (acné, rosácea, hidradenitis supurativa, foliculitis decalvans), trastornos del pelo (alopecia), úlceras y erosiones y lesiones bucales.1,3,4 En especial como gluconato, se lo ha usado en el tratamiento del acné y la rosácea, por el excelente manejo de las lesiones inflamatorias. La eficacia terapéutica se concentra, principal-
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mente, en la preparación utilizada. Las disponibles en el comercio son el acetato, el octoato, el citrato, el picolinato, el ascorbato, el gluconato, y el cinc unido a metionina. Las formulaciones nuevas se disuelven mejor en el estómago y se absorben por completo, lo que permite usar dosis menores con mejor tolerancia gastrointestinal.5 La biodisponibilidad de cinc en los preparados orales es crucial para la respuesta terapéutica. El picolinato y el complejo cinc-metionina darían mejores resultados que el sulfato, de uso común (fig. 26-2).6 Los preparados efervescentes de gluconato dan mejor resultado que el sulfato y el citrato, incluso mejor que las tetraciclinas, en el manejo de las lesiones inflamatorias del acné. Con fines terapéuticos, el cinc puede administrarse por vía oral o parenteral, ya sea como sulfato (contiene 22,5 mg de cinc elemental/100 mg), acetato (30 mg de cinc elemental/100 mg), óxido (80 mg de cinc elemental/100 mg) y gluconato (14,3 mg de cinc elemental/100 mg).1 La dosis recomendada de cinc elemental es 0,5-1 mg/kg/día en niños y 15-30 mg/día en adultos. En enfermedades inflamatorias, como el acné inflamatorio moderado a severo, la rosácea papulopustulosa (RPP) y la hidradenitis supurativa, se utilizan dosis
Gluconato de cinc* = minociclina6 Gluconato de cinc < minociclina7
picolinato de cinc/ cinc metionina
gluconato de cinc
citrato de cinc/ sulfato
†
ZnSO4 = oxitetraciclina8 ‡
ZnSO4/citrato < tetraciclina9,10
Fig. 26-2. Comparación de eficacia y la biodisponibilidad del cinc y su relación con tetraciclinas y derivados en acné.6 de 300 mg/día o mayores de sulfato o gluconato de cinc oral. Las acciones antiinflamatorias de las sales de cinc, vía inhibición de la expresión de TLR-2 en los queratinocitos, explican su acción en el manejo de pápulas y pústulas. A ello se agregan otras ventajas, como la disminución de la resistencia bacteriana o la restauración de la sensibilidad de P. acnes a ciertos antibióticos, según se demostró al adicionar sales de cinc a cultivos de P. acnes resistentes. La ausencia de reacciones fototóxicas o fotosensibles, la seguridad en grupos vulnerables, como niños y mujeres embarazadas, y los efectos adversos menores son otras ventajas adicionales de las sales de cinc.7,8
En situaciones en las cuales la isotretinoína o las tetraciclinas no puedan usarse, el cinc puede ser una alternativa. Su uso obvia el problema que conlleva la sobreutilización de antibióticos. El uso de retinoides, peróxido de benzoílo y cinc oral puede plantearse como alternativa en el manejo de lesiones inflamatorias de acné y RPP.5 Cinc en la rosácea En algunos escasos trabajos de investigación se evaluó la eficacia y seguridad del cinc por vía oral, con resultados variables. En 2006, Sharquie y col.9 publicaron un estudio aleatorizado, controlado y doble ciego, en 25 pacientes
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con de RPP y algunos con rinofima. El objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad del sulfato de cinc oral (100 mg tres veces al día durante tres meses). Al final del estudio se realizó un cruce de tratamientos en el que pacientes del grupo placebo pasaron a recibir sulfato de cinc, y viceversa. En el grupo de pacientes que completó el estudio tomando 300 mg al día de sulfato de cinc desde el inicio, el resultado fue una disminución de las lesiones inflamatorias a partir del mes de tratamiento y a las 12 semanas tuvieron un nivel de mejoría significativo. En los que cambiaron a placebo, el promedio de lesiones comenzó a elevarse nuevamente a partir del quinto mes, pero siempre en niveles más bajos que el grupo placebo antes del tratamiento. En el grupo placebo las lesiones inflamatorias permanecieron en niveles altos durante los 3 meses, pero al rotar a sulfato de cinc se inició una mejoría a partir del cuarto mes. Los efectos adversos fueron mínimos: 12% de los pacientes que recibieron sulfato de cinc tuvieron gastritis. Bamford y col.10 condujeron un nuevo estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en adultos con RPP. Los sujetos recibieron 220 mg de sulfato de cinc (equivalentes a 50,8 mg de cinc elemental) dos veces
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por día durante 90 días. Al final del estudio, entre el grupo placebo y el grupo tratado con cinc no se hallaron diferencias estadísticamente significativas en mejoría de signos y síntomas, tampoco en el índice de calidad de vida (QoL) referido por los pacientes. Los niveles de cinc en sangre fueron más altos en el grupo que recibió el tratamiento, como era de esperar. Este grupo de autores plantea que los buenos resultados del trabajo de Sharquie9 se pueden relacionar con la escala de medición de lesiones utilizada y con que el crossover no incluyó un período de suspensión terapéutica. Al analizar ambos estudios, se encuentran diferencias étnicas, dietéticas y socioeconómicas que pueden confundir la comparación. Efectos adversos En las dosis habituales los efectos adversos son mínimos y se relacionan principalmente con el sistema digestivo: náuseas, vómitos y epigastralgia de carácter leve. Las nuevas formulaciones, como cinc-metionina y gluconato, se disuelven más en el estómago y se absorben mejor, lo que permite administrar dosis menores con mejor tolerancia. La toxicidad sistémica por dosis altísimas o uso prolongado son principalmente a nivel hemático por deficiencia
de cobre, anemia sideroblástica y neutropenia. Se observa con el sulfato, el cinc elemental o el gluconato. En animales, con dosis de 1.250 mg/kg/día durante 26 semanas se puede desarrollar alteración pancreática.
existe o no eficacia terapéutica, y, de haberla, a qué subtipo beneficia.12
Referencias
En pacientes que tomaron gluconato de cinc a razón de 300 mg/día durante 7 meses y 850 mg/día durante 10 meses, se describieron casos de astenia, anemia y leucopenia, e hipocupremia.2 Durante el embarazo y la lactancia, los suplementos de cinc en dosis menores que 75 mg/día no produjeron anomalías, malformaciones congénitas, efectos nocivos o riesgo fetal.5 En un estudio de Dréno y col. más de 10.000 mujeres embarazadas y 2.000 mujeres que amamantaban recibieron gluconato de cinc por acné y solo se registraron 4 episodios adversos y su relación causal con el cinc fue dudosa.11 Existe aún espacio para la investigación del uso del cinc en enfermedades dermatológicas en general y patologías inflamatorias en particular. Deberían realizarse estudios para cada patología por separado. En la rosácea, la investigación debe dirigirse a examinar la eficacia del cinc en los distintos subtipos y determinar si
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A mediados de 1970, ciertos estudios de productos naturales mostraron que el caldo de fermentación de Streptomyces avermitilis, que es un actinomiceto, mejora la infección por Nematospiroides dubuis en ratones. Al aislar los componentes de los caldos de cultivo de ese microorganismo, se descubrieron las avermectinas, una clase de lactonas de 16 partes.1 La ivermectina es un derivado semisintético de la avermectina, en especial de la 22,23 dihidroavermectina B1, que tiene una gran bioactividad antiparasitaria in vitro y un gran perfil de seguridad y efectividad antiparasitaria in vivo.2 La ivermectina se utiliza para erradicar infestaciones por endoparásitos (nematodos) o por ectoparásitos (insectos artrópodos y ácaros). Desde 1996 fue aprobada por la FDA para uso en seres humanos en el manejo de la oncocercosis, la filariasis y la estrongiloidiasis intestinal. Tiene una gran biodisponibilidad, se absorbe rápidamente por vía oral, en ayunas, se metaboliza en el hígado y se excreta en las heces (98%) y la orina (1%). Se ha encontrado en mínima concentración en la leche materna.3 Cuatro a cinco horas después de la ingesta en seres humanos, alcanza sus niveles máximos en plasma, con una vida media de 57 horas. Se metaboliza en el hígado a través de la enzi-
ivermectina oral
Gilberto Adame ma CYP3A4 desintegrándose en alrededor de 10 metabolitos hidroxilados y desmetilados. A nivel encefálico se encuentran cantidades pequeñas, por lo que se considera que no atraviesa la barrera hematoencefálica a pesar de ser muy liposoluble.1 Su mecanismo de acción es la unión selectiva a receptores de neurotransmisión específicos en las sinapsis motoras periféricas de los parásitos.3 De esta forma produce una parálisis tónica en los parásitos a través de los canales del cloro regulados por glutamato, que sólo los invertebrados poseen, en membranas celulares de músculos y nervios, produciendo hiperpolarización. No cruza la barrera hematoencefálica de los mamíferos, lo que le da un buen perfil de seguridad en seres humanos y ganado. La ivermectina es una lactona macrocíclica, similar a los macrólidos, que, a diferencia de los antibióticos, tiene poca actividad antibacteriana y antifúngica. Pero al ser un macrólido lactona puede modular la respuesta inmune del huésped y suprimir la respuesta inflamatoria vía liposacárido que induce la producción de citoquinas.2
En medicina veterinaria se utiliza para el manejo de infestaciones por varios tipos de gusanos, larvas y ácaros, incluido el de la sarna. Es muy seguro, ya que actúa en los canales del cloro regulados por glutamato, que no se expresan en los mamíferos. También se liga a los conductos de cloro regulados por el ácido g-aminobutírico, que se encuentran en artrópodos y nematodos. En seres humanos, una vez administrada, la ivermectina produce una disminución rápida de filarias en la piel y los ojos. Las larvas son más afectadas que las formas adultas. Es muy efectiva contra Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis y larva migrans causada por Ancylostoma caninum. Otros nematodos como Trichuris trichiura y Enterobius vermicularis son atacados de manera parcial; Ancylostoma duodenale y Necator americanus no son afectados por la ivermectina. En seres humanos ha sido aprobada para el manejo de la oncocercosis, la filariasis linfocítica, las infecciones por nematodos intestinales, contra filarias de Loa loa (loiasis)5 con tro-
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pismo cutáneo, Mansonella ozzardi6, ascariasis, larva migrans cutánea por Ancylostoma caninum, larva migrans currens por Strongyloides stercoralis, escabiasis, en el tratamiento de la pediculosis del cuero cabelludo (Pediculus capitis), y en demodicidosis y dermatitis por ácaros de Cheyletiella, en perros, gatos y seres humanos.4 Se reconocen dos mecanismos de resistencia a la ivermectina, uno es la alteración de la glucoproteína P, una proteína de membrana que transporta el fármaco a través de las membranas, y el otro es la alteración de los canales receptores de cloruro.4 USO EN SERES HUMANOS Desde 1980 se inicia su uso para el manejo de la oncocercosis o ceguera de los ríos, causada por Onchocerca volvulus, parásito que se reproduce en el tejido subcutáneo del huésped y libera una gran cantidad de microfilarias, las cuales viajan a través del cuerpo, pueden invadir el ojo y causar desde alteraciones visuales hasta ceguera. Se recomienda una dosis única oral de150 mg/kg de peso o cada 6 a 12 meses para disminuir el número de filarias circulantes en adultos y niños mayores de 5 años de áreas endémicas.1 Al ser eliminadas, las microfilarias producen una erupción cutánea, en el tronco y las extremidades, con lesiones muy pruriginosas2 y nódulos subcutáneos (oncocercomas).3
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En la loiasis, enfermedad causada por la picadura del tábano, que transmite el agente causal, se producen manifestaciones cutáneas como prurigo nodular y angioedema episódico de las extremidades superiores (edema de Calabar).3 En pacientes tratados por Loa loa se han observado reacciones neurológicas severas, como encefalopatía y coma.2 En la filariasis linfática causada por Wucheria bancrofti la infestación linfática por los gusanos ocasiona elefantiasis e hidrocele. La ivermectina está indicada en el tratamiento de la filariasis en adultos, en dosis de 0,2 mg/kg de peso por vía oral. Los resultados mejoran cuando se la asocia con albendazol 400 mg. En la infestación por los ácaros del Sarcoptes scabiei, se considera el tratamiento de primera línea, junto con la aplicación tópica de permetrina al 5%.7,8 Tiene gran efectividad en la sarna noruega en pacientes infectados por VIH, con resolución con una sola dosis. Algunos pacientes requieren una segunda dosis aunada al uso de benzoato de bencilo tópico. Se considera que su manejo tiene grandes ventajas sobre los escabicidas tópicos, sobre todo en poblaciones cerradas. Tiene un amplio rango de seguridad. En la demodicidosis, actúa sobre Demodex folliculorum, comensal ha-
bitual de la piel, que en pacientes inmunocomprometidos produce demodicidosis facial diseminada. También ha sido utilizada en la demodicidosis papulopustulosa símil rosácea, junto con permetrina al 5% tópica.3 En la rosácea los ácaros se encuentran aumentados y se sugiere que ello suprime la respuesta inmune innata del huésped, para evadir la expulsión mediante la expresión de un antígeno Tn. Este es un carbohidrato que protege las células cancerígenas y los parásitos de las respuestas inmunes.9 Se menciona que un aumento en la expresión y reconocimiento del esqueleto de quitina de los ácaros, por los receptores toll-like (TLR) puede ser el factor desencadenante de la respuesta inflamatoria en la rosácea.10,11 La presencia de múltiples ácaros, vivos y muertos, junto con la descomposición de su esqueleto podrían liberar bacterias de su intestino, como Bacillus oleronius, u otras, enzimas y heces fecales, todo dentro del canal folicular. Al entrar en contacto con los queratinocitos se desencadena una reacción de hipersensibilidad tipo IV o una respuesta inmune innata.10,11 También, debido al daño tisular, se produce una respuesta por Th2 y Th17, con activación de neutrófilos y macrófagos. La ivermectina oral se emplea en el tratamiento de la rosácea papulo-
pustulosa (RPP) y de la dermatitis periorificial (DPO) en niños. Desde 2014 se vienen informando casos de RPP y DPO tratados con dosis de 200 a 250 mg/kg vía oral y con ivermectina, en una crema base en agua, con buenos resultados.12 No se han estandarizado recomendaciones terapéuticas para el tratamiento de la demodicidosis, y aunque el tratamiento tópico no es suficiente, se publicaron varios trabajos acerca de la administración oral del medicamento. Se realizó un estudio para evaluar la administración oral de ivermectina comparada con ivermectina y metronidazol oral, en el tratamiento de D. folliculorum asociado a blefaritis y lesiones cutáneas. En la primera semana no hubo cambios significativos en el número de ácaros, pero en la cuarta semana se registró una disminución importante en los grupos de estudio. Sin embargo, al finalizar el estudio, en el grupo que utilizó ivermectina oral sola hubo aclaramiento total de las lesiones de blefaritis. Los estudios han mostrado que el metronidazol disminuye la inflamación, pero no el número de ácaros, como sí lo hace la ivermectina oral.13 Como ya se mencionó, la ivermectina se ha utilizado de manera satisfactoria en otras dermatosis, como la pediculosis y la larva migrans cutánea.
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En la actualidad, la ivermectina oral se utiliza en el manejo de diversas patologías en los seres humanos. En los casos de la rosácea y la demodicidosis, tiende a ocupar un lugar más destacado dentro de la terapéutica, cuando hay aumento del número de Demodex folliculorum y la enfermedad no responde a la terapia habitual. También se indica en la blefaritis por Demodex. Todas estas indicaciones son off-label y se requieren aún más estudios controlados que comprueben su uso.
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La rosácea es un trastorno caracterizado por eritema centrofacial, telangiectasias, edema, pápulas y pústulas.1,2 En especial el subtipo eritematotelangiectásico (RET) se caracteriza por un flushing o rubor persistente, usualmente de muy difícil tratamiento. Su etiopatogenia, aunque no completamente dilucidada, parece relacionarse con una disfunción vascular con vasodilatación por una pérdida de control neurovascular.1-4 En muchos casos los síntomas de rubor persisten a pesar de un control adecuado de las lesiones inflamatorias. En la actualidad, las terapias láser, como el láser de colorante pulsado (PDL) (590-595 nm) y el Láser KTP (potasio-titanio-fósforo) y los tratamientos con luz pulsada intensa (LPI) han tenido un efecto beneficioso sig-
10. Forton FM. Papulo pustular rosacea, skin inmunity and Demodex: Pityriasis folliculorum as a missing link. J Eur Acad Dermatol Venereol 2012; 26:19-28. 11. Koller B, Muller-Wiefel AS, Rupec R, et al. PLoS One 2011;6, feb 24, doi.org/10.1361/journal. pone,0016594. 12. Noguera Morel L, Gerlero P, Torrelo A, et al. Ivermectin therapy for papulopustular rosacea and
bloqueantes betaadrenérgicos
Ricardo Pérez Alfonzo, María C. Isernia nificativo en el eritema y las telangiectasias faciales. También serán de gran utilidad los tratamientos farmacológicos que modifiquen la respuesta del músculo liso vascular para disminuir la vasodilatación.2,5-7 Los agonistas de los receptores a2-adrenérgicos tópicos, como el tartrato de brimonidina, reducen el eritema facial persistente en la rosácea mediante la vasoconstricción de los vasos sanguíneos dérmicos.8,9 Los agonistas a1 adrenérgicos, aplicados localmente, como la fenilefrina, la nafazolina, la tetrahidrozo-
lina, la oximetazolina y la xilometazolina son conocidos por su capacidad para eliminar el enrojecimiento cutáneo y han sido utilizados como agentes vasoconstrictores durante décadas. El clorhidrato de oximetazolina, conocido descongestivo nasal y potente vasoconstrictor, es una sustancia sintética, tipo imidazólica, agonista simpaticomimético, altamente selectivo para el receptor a1-adrenérgico y parcialmente selectivo para el receptor a2-adrenérgico. Como solución al 0,05%, aplicado diariamente reduce en forma significativa el eritema basal en pacientes con rosácea.4,8-10
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periorificial dermatitis in children: A series of 15 cases. JAAD 2017; 76(3):567-569. 13. Salem Doaa AB, El-Shazly A, Nabih N, et al. Evaluation of the efficacy of oral ivermectin in comparison with ivermectin-metronidazole combined therapy in the treatment of ocular and skin lesions of Demodex folliculorum. Int J Infect Dis 2013; 17:e343-7.
En 2017 la FDA aprobó una preparación comercial de clorhidrato de oximetazolina al 1% en crema, que ejerce un efecto rápido en la disminución del eritema persistente.10 La clonidina, un agonista a2-adrenérgico conocido como antihipertensivo, en dosis de 0,05 mg dos veces al día reduce la descarga simpática periférica, y mejora las reacciones de enrojecimiento y el rubor en pacientes con RET. Después de una sola dosis de 15 mg inhibe el flushing inducido por la ingestión de cerveza en pacientes con rosácea. Sin embargo, en pacientes menopáusicas la clonidina –efectiva para disminuir el rubor persistente por un efecto vasoconstrictor– no suprime esa reacción provocada por agua caliente, vino tinto o chocolate. El efecto de sedación puede ser un limitante para su uso.2,11-13
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Los bloqueantes betaadrenérgicos son utilizados en el tratamiento de una variedad de trastornos cardiovasculares.4,8 Los betabloqueantes no selectivos disminuyen el eritema y el enrojecimiento de la rosácea al inhibir los receptores betaadrenérgicos en los músculos lisos de los vasos sanguíneos, lo que causa la constricción de estos vasos.4,8 BLOQUEANTES BETAADRENÉRGICOS CON POTENCIAL USO EN LA RET (TABLA 26-2) El atenolol es un betabloqueante cardioselectivo que actúa sobre los receptores b1 del corazón. Se lo emplea como cardioprotector en los trastornos del ritmo cardíaco, después de un infarto de miocardio. Se ha observado que por vía oral, en dosis de 12,5-25 mg/día, disminuye el eritema y el enrojecimiento en pacientes con RET.4,7,8,17 El carvedilol, un bloqueante betaadrenérgico no selectivo, se indica en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva leve a moderada. Además de su efecto en la vasculatura cutánea, el fármaco y sus metabolitos son conocidos por sus potentes efectos antioxidantes (aproximadamente 10 a 100 veces mayores que los del a-tocoferol o vitamina E) y sus propiedades antiinflamatorias, lo que puede explicar su eficacia en el tratamiento de la RET.3,14
Tabla 26-2. Bloqueantes betaadrenérgicos con potencial uso en RET Atenolol: betabloqueante cardioselectivo
VO, 12.5-25 mg día.
Nadolol: betabloqueante no selectivo
VO, 20-40 mg, 1-3 veces al día.
Propranolol: betabloqueante no selectivo
VO, 10 mg, 3 veces al día
Carvedilol: betabloqueante no selectivo
VO, 3,125-6,25 mg, 2-3 veces al día
Hsu, et al, estudiaron 11 pacientes normotensos con RET (9 mujeres y 2 varones, de 17 a 47 años, con una media de 34,5 años) que habían sido tratados sin éxito con doxiciclina, corticoesteroides tópicos, propranolol, clonidina, ondansetrón, metronidazol, tacrolimus y pimecrolimus, simpatectomía torácica endoscópica con bloqueo del ganglio estrellado y terapia con láser de colorante pulsado en varias combinaciones. Se añadió carvedilol (3,125-6,25 mg, 2-3 veces al día) a los otros medicamentos aumentando la dosis diaria en forma gradual hasta 31,25 mg/día. Todos los pacientes presentaron mejoría clínica significativa a las 3 semanas (rango 3-21 días, media 10,5 días), lo que muestra que las dosis bajas de carvedilol son eficaces en el tratamiento de las RET, además de permitir la reducción de las dosis de otros medicamentos e incluso su eliminación.3,14 El nadolol y el propranolol son también betabloqueantes no selectivos, usados como antihipertensivos,
antiarrítmicos y antianginosos. Pueden ser efectivos en pacientes con rosácea asociada a eritema severo que no respondan al tratamiento convencional. Se ha visto que ambos, en dosis de 20-40 mg, 2-3 veces al día, pueden suprimir el eritema en algunos pacientes, en particular cuando este se asocia a la ansiedad; sin embargo, los frecuentes efectos secundarios, como hipotensión y bradicardia, limitan su uso.2,14,15 En el tratamiento de la RET el propranolol bloquea el receptor b2-adrenérgico en el músculo liso de la pared vascular. Además, las especies reactivas del oxígeno liberadas por las células inflamatorias locales, que contribuyen a la inflamación en la rosácea, pueden controlarse gracias a las propiedades antioxidantes del fármaco.16 El propranolol y la doxiciclina – como monoterapias o en combinación– ha sido evaluado en pacientes con RET y RPP. El grupo de pacientes tratados con doxiciclina (100 mg dos
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veces al día) produjo una mejora drástica entre las semanas 4 y 8. El grupo tratado con propranolol solo (30 mg/ día) produjo una respuesta especialmente rápida en el rubor persistente. El grupo de combinación de doxiciclina (200 mg/día) y propranolol (30 mg/día) produjo el mejor resultado de los tres grupos: una rápida mejoría en las primeras 4 semanas que se mantuvo durante todo el período de 12 semanas de tratamiento (reducción significativa en el rubor en un 70% y las pápulas en un 82%). El grupo de doxiciclina mostró un efecto notablemente más rápido en el manejo de pápulas y pústulas, muy útil en la RPP, mientras que el propranolol pareciera ser más eficaz en la RET. El tratamiento combinado, doxiciclina y propranolol, fue eficaz tanto sobre el rubor persistente como sobre las pápulas y pústulas.16 El tratamiento farmacológico de las formas de RET, con rubor o flushing persistente, mediante la administración de bloqueantes betaadrenérgicos está reservado a formas recalcitrantes, en las cuales la terapia tópica con agonistas de los receptores alfaadrenérgicos no dio resultado.17 Los bloqueantes betaadrenérgicos, utilizados en el tratamiento de una variedad de trastornos cardiovasculares, disminuyen el eritema y el enrojecimiento de la rosácea al inhibir los
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receptores betaadrenérgicos en el músculo liso de la pared vascular, lo que lleva a la constricción de estos vasos. Una variedad de bloqueantes betaadrenérgicos, administrados por vía oral, se han empleado como adyuvantes en el tratamiento clásico de la RET. Entre ellos se destacan el atenolol, el carvedilol, el nadolol y el propranolol. Además de su poder vasoconstrictor, muchos de ellos ejercen un grado variable de efectos antioxidantes y propiedades antiinflamatorias muy útiles en la RET.
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Capítulo 27
Tratamientos complementarios La piel con rosácea es más sensible y reacciona con facilidad a estímulos físicos, psíquicos y químicos del entorno. Esa piel fácilmente se enrojece e inflama, producto de algún tipo de irritación o alergia, lo que ocurre más fácilmente que en la piel normal.1 La piel de estos pacientes tiene características especiales, como la reactividad vascular y un mayor grado de sensibilidad a compuestos químicos. Algunas otras características varían de un paciente a otro, por lo que la orientación debiera ser producto de una conjunción entre el médico y el paciente. Algunos factores externos que enrojecen la piel con rosácea son los cambios bruscos de temperatura, el
manejo dermocosmético (cosmiátrico)
Vanesa Piquero-Casals, Edgar La Rotha Higueras vapor y el calor, el sol, cosméticos, alimentos como el vino tinto y el picante, ciertos medicamentos, los peelings o el láser, la fricción o el masaje, y los factores emocionales.1,2 El objetivo principal de los cosmecéuticos en los pacientes con rosácea es el control del eritema facial, así como la prevención de la descamación, las pápulas y las pústulas. FORMULACIONES COSMÉTICAS Predominan las moléculas de origen botánico y mineral, dirigidas a reducir el eritema. De hecho, la rosácea
eritematotelangiectásica (RET) puede tratarse solo con orientaciones generales y productos cosmecéuticos, a los que, por lo general, se agregan ingredientes que ayudan a disminuir la inflamación. La selección del vehículo va a depender de si hay o no dermatitis seborreica asociada. Esencialmente se usarán líquidos o cremas desprovistos de sustancias potencialmente irritantes o muy concentradas. El tratamiento debe mantenerse por períodos prolongados, siempre y cuando no aparezcan reacciones de hipersensibilidad, evitando la rotación. Hay que evitar los perfumes y
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preservantes, ya que poseen el mayor potencial de agresión a las pieles sensibles.2,3 Los preservantes son una causa importante de reacciones de intolerancia. Su función es limitar la proliferación bacteriana, preservar los componentes de una descomposición por acción de la luz solar o la temperatura, y evitar los mecanismos de oxidación que pueden modificar las cualidades de la fórmula. Sin embargo, las pieles sensibles con rosácea suelen reaccionar a estos ingredientes. Las fragancias, que también tienen moléculas con capacidad irritante, son responsables del 30% de las causas de dermatitis de contacto por cosméticos. Estas sustancias contienen entre 10 y 300 ingredien-
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tes, todos ellos capaces de provocar dermatitis por contacto con un irritante primario o dermatitis de contacto alérgica. Para estos pacientes se sugiere el empleo de sustancias hipoalergénicas, o para pieles sensibles, intolerantes o enrojecidas. Tales formulaciones deberán superar una serie de ensayos que demuestren su baja capacidad agresiva y aseguren una buena tolerancia.3,4 Aquellos pacientes con piel más sensible a ciertos componentes tópicos deben recibir instrucciones sobre las formulaciones más convenientes y las que es necesario evitar. Están contraindicados los productos perfumados; por el contrario, se procura el uso de cosmecéuticos simples, con la menor cantidad de ingredientes posible. El orden de ubicación de los ingredientes en el prospecto indica su cantidad. Por ejemplo, si el perfume es escaso, estará en los últimos lugares. Además, esa lista no debiera llegar a las diez sustancias.4,5 Tipos de cosméticos y cosmecéuticos La protección de la piel incluye los siguientes tipos de productos cosméticos: de higiene, tonificantes, maquillaje, emolientes y protectores solares.
Cosméticos de higiene y limpieza facial La higiene facial consiste en la eliminación de las partículas de suciedad, secreciones, polución y microorganismos de la superficie del rostro. Como, por lo general, estos productos contienen agentes tensioactivos o surfactantes, son los menos tolerados por la piel sensible. Los cosmecéuticos seleccionados para la limpieza facial deben ser suaves, para evitar la irritación cutánea. Los jabones comunes no son bien aceptados y se los puede reemplazar por syndets, que en contacto con agua no generan reacción alcalina, se enjuagan con facilidad, producen una espuma leve y otorgan mayor bienestar a la piel. Se sugiere evitar el lauril sulfato de sodio y preferir las soluciones limpiadoras micelares, que son muy suaves y hacen poca espuma. Si la piel es oleosa, se recomiendan jabones diluidos, poco concentrados, como los utilizados en pacientes pediátricos. En ocasiones pueden indicarse limpiadores con componentes activos, como el azufre y la sulfacetamida sódica, entre otros.6,7 Se deben aplicar suavemente, sin frotar, y enjuagar con agua fresca, no caliente . Deben evitarse los lavados muy enérgicos o frecuentes (solo 1 o 2 veces al día) y para el secado se usarán toallas suaves de algodón.1
En los últimos años se incorporaron varias emulsiones de alta cosmeticidad, mayor poder humectante y excelentes cualidades sensitivas. Sin embargo, en las pieles muy sensibles pueden producir irritación.7 Las emulsiones se aplican con la punta de los dedos o mediante una compresa de algodón humedecida, con movimientos suaves y sin fricción. La higiene se efectúa no más de una o dos veces por día.2 La remoción de maquillajes especiales o terapéuticos, que en general son adherentes (en la rosácea suelen ser color verde, para neutralizar el fondo eritematoso), se requiere un desmaquillante especial, que elimine la base sin fricción. Para los párpados, que demandan cuidados especiales, se usan geles o lociones especialmente formulados para pieles sensibles, con borato de sodio o manzanilla.8 Cosméticos de tonificación y aguas termales Las lociones de tonificación son una forma cosmética por lo general líquida, transparente o translúcida, cuyo vehículo contiene agua y pueden contener alcohol o propilenglicol. Las lociones tonificantes o tónicos faciales pueden ejercer las funciones higiénica, astringente y descongestiva. En pacientes con rosácea se deben evitar las lociones de tonificación con vehículo alcohólico y las que contengan mentol, eucalipto o alcanfor.
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El reemplazo de una loción tonificante por aguas termales está muy difundido como tratamiento complementario y muy bien aceptado por los pacientes, por su comodidad de aplicación y eficacia en la generación de frescura, descongestión y reducción del calor inducido por la vasodilatación. Se debe instruir al paciente en el rociado con agua termal cuando sienta ardor, calor e inflamación con eritema. En paseos o actividades al aire libre, y en la actividad física, se recomienda rociar el rostro para reducir el flushing o sonrojo.1 También se puede sugerir el uso de aguas de manzanilla fría después de la limpieza, lo que reduce el costo en proporción significativa. Cosméticos protectores tipo filtros solares En el manejo de la rosácea es muy importante evitar la exposición solar e instruir a los pacientes en el uso de bloqueadores solares de amplio espectro. En general se aconseja el uso constante del protector solar FPS 30 o mayor. Los protectores químicos son mal tolerados, ya que absorben la radiación UV y la transforman en energía calórica, que provoca rubor facial y vasodilatación. Por lo tanto, se prefiere el uso de pantallas físicas o bloqueadores solares a base de dióxido de titanio u óxido de cinc, incluso
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las presentaciones en base y que contengan siliconas. Estos bloqueadores reflejan la radiación UV y previenen los fenómenos de vasodilatación, lo cual mejora el eritema facial y previene episodios de eritema fugaz.7,9 Es conocido que la exposición excesiva a la radiación solar causa cáncer de piel, envejecimiento, daño del colágeno y vasodilatación. En pacientes con rosácea, además, exacerba el eritema, lo cual acentúa la crisis y puede acelerar el progreso a estadios más avanzados.7 Los filtros solares pueden dividirse en protectores químicos u orgánicos UVB o UVA (derivados del ácido paraaminobenzoico, derivados de salicilatos o de cinamatos, serie de la benzofenona, derivados de antranilatos y otros) y protectores físicos o inorgánicos (dióxido de titanio, óxido de cinc, óxido de magnesio, caolín, óxido de hierro, petrolato rojo). En el comercio se pueden encontrar filtros solares de origen natural, con una actividad de filtración pequeña pero sin reacciones de sensibilización (extractos glicólicos, de manzanilla, café, cayena, algodón, sábila , helicriso, frángula, hipérico y otros).10 Para las pieles sensibles y con rosácea se sugiere el uso de protectores solares con los siguientes componentes:
UU Octilmetoxicinamato: filtro UVB, se sugiere del 2 al 10%. UU Mentilantranilato: filtro UVA, se sugiere del 3,5 al 5%. UU Benzofenona-3: filtro UVA, se sugiere del 2 al 6%. UU Avobenzona: filtro UVA y UVB, se sugiere del 1 al 5%. UU Mexoryl SX: filtro UVA, se sugiere del 1 al 4%. UU Óxido de cinc: filtro físico micronizado. UU Dióxido de titanio: filtro físico micronizado. UU Proteína de soja: hidratante. UU Coenzima Q10 + vitamina E: antioxidante. UU Cebada, manzanilla: antiinflamatorio. UU Immucell (Saccharomyces cerevisiae): estimula defensas de la piel. UU Siliconas: para hacerlo resistente al agua. En pacientes con rosácea, los filtros solares que contengan Parsol 1789 son una alternativa a los filtros químicos.
Se deben evitar específicamente los filtros solares que contengan octilsalicilato y PABA. Los filtros para pacientes con rosácea deben formularse en una base de gel o emulsión aceite en agua (O/W) muy liviana, sin fragancia y con la menor cantidad de preservantes, pero que aseguren una protección eficiente. Se debe tener precaución adicional con los productos sólidos que tienen efecto de resistencia al agua, ya que suelen ser difíciles de aplicar y requieren maniobras de fricción.2,10,11 Cosméticos de camuflaje: maquillaje corrector El maquillaje es un factor muy importante en estos pacientes. Les permite incorporarse a una actividad laboral o social sin el estigma de la cara roja, razón por la cual tiene un saludable efecto psicológico. En casos de eritemas faciales importantes, la aplicación sobre la piel de una base fluida de color verde, luego tonalizada con una base opaca, fluida, del color adecuado a cada piel, proporciona un excelente aspecto cosmético. Uno de los agentes para conferir el color verde al maquillaje es el óxido de cromo en polvo, que es un pigmento mineral (Cr2O3) utilizado como colorante natural. Se extrae de la eskolaita, aunque en el presente la mayor parte se produce por síntesis.
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En pacientes con rosácea se aconsejan bases fluidas, siliconadas e hipoalergénicas, adecuadas a piel grasa, libres de aceites, o bien más humectantes para una piel más seca. Esto también depende de las condiciones ambientales; durante el verano intenso y el invierno se suelen indicar productos más oleosos. Las bases fluidas con siliconas carecen de actividad comedogénica, se dispersan con facilidad, son poco irritantes y dan a la piel un aspecto de tenue suavidad. Deben preferirse siempre aquellas formulaciones con pocos ingredientes y sustancias químicas. Los polvos cosméticos poseen pocos agregados y conservantes, por lo que pueden usarse en pieles seborreicas. Se debe tener la precaución de limpiar muy bien la superficie cutánea antes de aplicarlos.12,13 La mica, constituyente básico de este tipo de maquillaje, se encuentra por lo general en las rocas ígneas, como el granito y las rocas metamórficas. Las variedades más abundantes son la biotita y la moscovita. Este mineral natural es un silicato, como el de hierro, calcio, magnesio y otros minerales. El polvo de mica confiere al maquillaje una textura suave y fina, mejor adherencia y color, además de protección contra los rayos UV. Se puede mezclar con agua y glicerol, o incorporarlo en emulsiones cremosas.
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Otro ingrediente utilizado a menudo en los maquillajes es el hexaclorato de bismuto; sin embargo, este podría agravar la rosácea ya que puede provocar inflamación y prurito. Estas fórmulas, en la medida de lo posible, deben ser naturales, ya que conviene evitar las sustancias químicas.14 Los cosméticos para párpados deben ser cuidadosamente seleccionados. Es preferible lápiz delineador al delineador líquido. Los lápices se hacen a base de ceras y contienen menos preservantes y pigmentos. Los pigmentos conservadores y el látex de los delineadores líquidos pueden agravar la rosácea ocular.15 Las sombras deben ser de preferencia de colores claros, colores tierra, y no poseer brillos o tonos nacarados. Las máscaras para pestañas deben ser hipoalergénicas. La experiencia indica que el color negro es el que menos reacciones produce, mientras que los tonos rojos son los que más las inducen.12 Cosméticos emolientes y humectantes Hay muchos informes en los que se demuestra la importancia de humedecer la piel de los pacientes con rosácea. La evidencia demuestra que al mejorar la función de barrera cutánea se reducen las crisis, disminuye el eritema y la descamación, mejora el tono de la piel, disminuyen las lesiones inflamatorias y, luego de 24 a
48 semanas, sobreviene una mejoría incluso de las telangiectasias faciales. Dentro de los cosmecéuticos que ayudan a evitar el enrojecimiento y la intolerancia cutánea en la rosácea, están los que actúan como mucílagos al aportar una capa protectora sobre la piel y minimizar los daños de barrera. Entre ellos se encuentra la sábila y el higo chumbo o tuna de cactus, que, presentados en forma de emolientes, favorecen la flexibilidad cutánea, confieren mejor textura y disminuyen la sensación de sequedad o tensión. Una función del producto emoliente es la reposición de los componentes de la barrera de permeabilidad; de esta manera permiten disminuir la incidencia de fenómenos de irritación. El agregado de fármacos como el pantenol (Vitamina B5) ayuda a recomponer el estrato córneo, lo que confiere a la piel suavidad, tersura, alivio de la sensación de tensión y mayor flexibilidad.15,16 La forma cosmética que se prefiere es la emulsión, por su fácil dispersión. Se la aplica sin masajear y en capa fina, para no provocar fenómenos de oclusión. Las emulsiones agua en aceite (W/O) están indicadas para las pieles muy secas. Sus vehículos por lo general contienen aceites minerales o petrolatos, lo que les confiere un tacto graso, poder semioclusivo y pueden ser cosméticamente incómodas. Las emulsiones emolientes con vehí-
culos fluidos, aceite en agua (O/W), de tipo humectante, son más ligeras, evanescentes y dan sensación de frescura; pero a veces pueden agravar la percepción de tensión en la piel sensible por la acción higroscópica de sus constituyentes activos. La elección del vehículo adecuado al tipo de piel es muy importante. Los productos emolientes indicados para la piel sensible con rosácea deben reunir las condiciones citadas con anterioridad: pocos conservantes, sin perfume y sin color, con siliconas o dimeticonas.14 Sustancias cosmecéuticas para reducir el rubor facial El eritema facial se debe a factores inflamatorios –con participación de prostaglandinas y ciclooxigenasas– que dan lugar a vasodilatación y reclutamiento de linfocitos. En consecuencia, estos cosmecéuticos deben tener propiedades antiinflamatorias, vasoconstrictoras y de refuerzo de la barrera cutánea (humectante). Algunos de los componentes con efecto antinflamatorio, denominados naturales, son el bisabolol y la alantoína. El bisabolol se obtiene de la manzanilla alemana (Matricaria recutita), es un aceite volátil. La alantoína se obtiene en forma natural de la raíz de Symphytum officinale o por síntesis mediante la oxidación alcalina del ácido úrico. Ambos fármacos reducen
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el rubor facial y se incluyen en muchas formulaciones cosmecéuticas.16 Hay sustancias proteicas que atraen agua, como colágeno, elastina, ácido hialurónico, extracto de placenta y ceramidas. El colágeno y la elastina son proteínas de alto peso molecular, razón por la cual su penetración en las capas de la piel es dificultosa; no obstante, pueden absorber agua y, de esta forma, mejoran la apariencia de la piel, aunque no pueden reemplazar las fibras de colágeno propias de la dermis. El ácido hialurónico es el componente básico de la matriz intercelular amorfa de la dermis, donde actúa como un cemento para los constituyentes de esta capa. Es un excelente agente higroscópico (atrapador de agua), por lo cual se lo está utilizando en forma creciente en compuestos humectantes. Entre los cosmecéuticos adicionados a productos emolientes que evitan la pérdida transepidérmica de agua (PTA), recomendados para pieles sensibles, se encuentran el extracto de germen de trigo (Triticum vulgare), la sericina, que forma una película con la queratina, las quinetinas y las ceramidas. Estas últimas derivan de ácidos grasos; representan el 50% de los lípidos de la capa córnea y son ampliamente usadas en las cremas cosméticas por sus propiedades reparadoras de la barrera cutánea.16-18
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Los aceites poliinsaturados corresponden a ácidos grasos esenciales. Son precursores de la síntesis de prostaglandinas, mediante la recolección de radicales libres, y de la regeneración de tejidos. Entre ellos pueden mencionarse onagra, borrajas, jojoba y rosa mosqueta. Entre los regeneradores o ceramidas están las cefalinas (regeneradoras lipídicas), la ceramida 3 (regenera la barrera lipídica), las glucoproteínas (regenerador celular con actividad fagocítica), el lisado de Saccharomyces (activa y reactiva la regeneración celular, estimula la respiración celular) y los glucosaminoglucanos (cicatrizante-regenerador). Algunos mucílagos, como los obtenidos del higo chumbo o sábila, crean una película protectora en la piel y contienen agua, mucopolisacáridos, aminoácidos, glucósidos con propiedades antiinflamatorias y además mejoran la función de barrera.13-15 Otra sustancia relevante como cosmecéutico para la rosácea, que mejora la función de barrera, es el pantenol o provitamina B5, un precursor pantoténico componente de la coenzima A. Es imprescindible en el metabolismo celular, y participa en la biosíntesis de ácidos grasos y en la gluconeogénesis. Aumenta los ácidos grasos en la superficie cutánea, lo que mejora la función de barrera.2
También es pertinente mencionar la vitamina B3 (niacinamida o nicotinamida). Es una vitamina esencial precursora de cofactores enzimáticos endógenos. Induce un incremento en la producción de lípidos y proteínas, que disminuyen el eritema facial e incrementan la resistencia a agentes irritantes, además de tener propiedades antiinflamatorias.2,3 Tampoco se pueden dejar de mencionar los polifenoles como el té verde (Camelia sinensis), los derivados de la ginkgo biloba y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), muy utilizados para reducir el enrojecimiento por sus propiedades antiinflamatorias, además de tener efecto fotoprotector, ya que reducen la actividad carcinogénica inducida por la radiación solar. Esto es muy útil en afecciones como la rosácea.4 Otra sustancia cosmecéutica que se ha utilizado con éxito en la rosácea es la licochalcona o licorice, que se obtiene de la Glycyrrhiza inflata. Es muy bien tolerada; sus propiedades quedaron evidenciadas en un estudio comparativo entre este cosmecéutico y el conocido gel de metronidazol.4,16,18 Procedimientos dermocosméticos de consultorio en pieles sensibles En la corrección se incluyen no solo los cosméticos sino también procedimientos dermocosméticos que
mejoren el aspecto estético. El peeling es una agresión controlada sobre la piel. Puede alcanzar diferentes profundidades y va seguida de fenómenos de cicatrización. En pieles sensibles solo se recomiendan peelings en casos seleccionados. Deben ser muy superficiales y llevados a cabo por especialistas con máximo control.19 El ácido glicólico u otros alfa hidroxiácidos, como el ácido mandélico, en concentraciones del 20 al 35% se pueden aplicar cada 3 o 4 semanas. Debe permanecer poco tiempo en contacto con la piel, no más de 3 a 5 minutos. Se produce eritema que dura 1 a 4 días seguido de descamación fina. Después del peeling se aplica una máscara cremosa o gelificada, alcalina, y si es posible fría. De esta forma se minimizan los efectos irritantes y el paciente se siente cómodo.20-23 Máscaras. Son una forma cosmética muy antigua con un significativo valor psicológico. Se usan en cosmiatría, en diferentes condiciones. Son en general masas plásticas y dúctiles que se aplican sobre el rostro. Su composición se adapta a las condiciones de la piel y pueden actuar como descongestivas, emolientes, balsámicas o refrescantes. Se prefieren los vehículos cremosos o los geles, que a sus propiedades no oclusivas y refrescantes agregan la facilidad de aplicación y remoción. Las máscaras se aplican al
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finalizar un tratamiento cosmético. Se pueden indicar como complemento del tratamiento médico, ya sea para disminuir la sensación de calor del flushing o como complemento de un procedimiento. Se usan, por ejemplo, máscaras de gasa embebidas en infusión de manzanilla, máscaras gelificadas con sustancias activas que actúan sobre la vasodilatación; centella asiática, hamamelis, castaña de la India y otros productos botánicos.19 En las máscaras húmedas, de consistencia viscosa o cremosa, el solvente no se evapora. Por lo tanto permanecen sobre la piel frescas y maleables. Son de utilidad en la piel eritematosa, ya que asocian propiedades emolientes y descongestivas. Se retiran con compresas humedecidas en agua o en lociones emolientes, sin friccionar.15 Algunos autores, como Cordero,4 para los pacientes con enrojecimiento facial también recomiendan las máscaras de yogur natural helado, dos veces por semana durante 20 minutos; luego se retiran con algodón humedecido. En general, el efecto de la máscara es inmediato. La superficie de la piel se observa suave, tersa y más pálida, efecto que es muy apreciado por los pacientes.2 En pacientes con rosácea hay que evitar procedimientos cosmetológi-
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cos con aparatos que incrementan la temperatura de la piel y emiten calor o vapor (máscaras de calor, vaporización, etc.).3 Cosméticos de corrección: principios activos utilizados en pieles sensibles A continuación se mencionan los más relevantes y posibles para pieles con rosácea. Dentro de los despigmentantes pueden mencionarse la arbutina, un derivado glucosilado de la hidroquinona que se obtiene de diferentes especies vegetales, como las hojas de uva ursi, morus nigra y la corteza del peral. Al igual que la hidroquinona, inhibe la tirosinasa. El ácido kójico, sustancia producida por la levadura de Koji (Aspergillum orizae), originaria de Japón, inhibe la melanogénesis a través de su unión a la catecolasa, principal fracción proteica del complejo tirosinasa. El ácido azelaico se obtiene del hongo lipofílico Pityrosporum ovale. Inhibe en forma competitiva la tirosinasa y las concentraciones usadas van desde el 15 al 20%. El extracto de licorice contiene glabridina, que actúa como despigmentante al inhibir la formación de melanina. Tiene actividad antiinflamatoria y antioxidante.
Otros despigmentantes que pueden sugerirse por su baja capacidad de irritación o sensibilización son alfa-arbutina, Melfade J, Gigawhite, adenina, Silicato de aluminio, Azeloglicina (aceloil diglicinato de potasio), , Skin Whitening Complex, saxifragio (Saxifraga sarmentosa), morera (Morus alba), raíz de escutelaria (Scutellaria baicalensis), jugo de uva (Vitis vinifera), Aloesina (Sábila o Aloe vera), escina beta-sitosterol, té verde (Camellia sinensis), manzanilla (Matricaria recutita), flavonoides (género Citrus), morera de papel (Broussonetia kasinoki y B. papyrifera), beta carotenos y extracto de la fruta de emblica (Phyllantus emblica).12 Entre las vitaminas que pueden incorporarse a los cosmecéuticos están la vitamina A (palmitato), los retinoides (retinaldehídos), el aceite de rosa mosqueta, la vitamina E (d-a-tocoferol), la vitamina B5 (pantenol), la vitamina C (ácido ascórbico, fosfato de ascorbil magnesio), la vitamina H (biotina), el ácido nicotínico y la provitamina B (ácido pantoténico). Dentro del grupo de las vitaminas se destaca el retinol en concentraciones bajas 0,005%, en cremas o emulsiones; pero su menor capacidad de penetración hace que su recomendación sea limitada. Sin embargo, el retinaldehído, derivado del retinol, está considerado un metabolito intermedio en el metabolismo de la
vitamina A y su uso podría ser beneficioso, según el caso.12 Otra vitamina útil en pacientes con piel sensible es la ubiquinona o coenzima Q10. Se encuentra en todas las células vivas, en las membranas mitocondriales. Posee propiedades antioxidantes y buena penetración tisular, características que han masificado su uso en los últimos años en preparados cosméticos antienvejecimiento. Los alfahidroxiácidos (ácidos glicólico, láctico, málico, mandélico, tartárico, cítrico y pirúvico) son compuestos derivados de varias plantas. El ácido glicólico deriva de la caña de azúcar, el ácido málico de las manzanas, el ácido tartárico de las uvas y el ácido cítrico de los limones. El ácido láctico también pertenece a este grupo, aunque deriva del suero de la leche. Todos ellos pueden utilizarse en pieles sensibles en baja concentración. Puede utilizarse ácido glicólico en concentración no superior al 8% y a pH 4,5 a 5,5 como un buen humectante.12 Los antioxidantes provienen de extractos de plantas, como sábila, té verde, lavanda, manzanilla, caléndula, aceite de jojoba, aceite de árbol del té, y aceites aromáticos derivados del eucalipto, el alcanfor, la menta y el jazmín.11 La sábila es ampliamente usada en cosmética en la elaboración de cre-
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mas, jabones y champús. El mucílago se obtiene de las hojas de la planta, como un gel incoloro que contiene 99,5% de agua y una compleja mezcla de mucopolisacáridos, aminoácidos y minerales. Otros antioxidantes secuestradores de radicales libres son la vitamina E, el manitol, el ácido úrico, la albúmina, edelweiss (Leontopodium alpinum) y ubiquinona (Q10). Reductores, como glutatión, vitamina C y vitamina A. Enzimas, como superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa, oxidorreductasas y colagenasa. Quelantes metálicos, como transferrina o lactoferrina. Donantes de hidrógeno, como los flavonoides (peroxidación lipídica), té verde y el extracto de Thymus vulgaris. Otra sustancia antioxidante de origen vegetal que puede recomendarse es la kinetina, que es una combinación sinérgica de n-6-furfuriladenina, ácido alfa-lipoico y fosfato de ascorbil magnesio. También se destaca la idebenona, que es un potente antioxidante considerado como un fármaco inteligente, y el té verde, que contiene cafeína, tanino, teofilina, teobromina, metilxantina, adenina, nucleótidos –adenina, guanina y citosina–, quercitina, clorofila, xantofila, caroteno, vitamina B, catequinas, vitaminas C y E, flavonoides, polisacáridos y flúor.15
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Otros ingredientes activos capaces de estimular el crecimiento celular son Saccharomyces lisate, Colostrum whey, lipopéptidos, polipéptidos y elementos con Cu, Mn, Se, Zn y Au. Tienen efecto hidratante, reparador, protector de la radiación UV y favorecen la cicatrización.16 Los productos cosmecéuticos cumplen una función clave en el control y tratamiento del enrojecimiento facial en la rosácea. Sin embargo, el bombardeo comercial a favor del uso de estos productos, y la rotación por parte de la población, ha incrementado la incidencia de alergia, irritación y sensibilidad. Existe un producto adecuado para cada tipo de piel, teniendo en cuenta también el grado de sensibilidad de esta. Es necesario instruir a los pacientes con rosácea sobre su utilización y para ello se presentan aquí unas tablas con indicaciones sobre cuidados generales, especiales, alimentarios, medicamentosos, ambientales y locales (tablas 27-1 a 27-4). La orientación debe centrarse en el uso de limpiadores, fotoprotectores, humectantes, sustancias activas cosmecéuticas y máscaras faciales. La limpieza debe realizarse con aquellos productos que respeten su equilibrio natural, sin alterarla, y eliminando todo rastro de suciedad y de maquillaje en forma suave. En caso de re-
Tabla 27-1. Consideraciones generales en el tratamiento de la rosácea Evitar todo aquello que genere enrojecimiento de la piel (alimentos picantes, vino tinto, cambios bruscos de temperatura, vapor de agua, saunas, baños de vapor, comidas copiosas, estrés, calor, sol, medicamentos como la aspirina, cosméticos inadecuados, entre otros). Rociar agua termal en caso de enrojecimiento y llevarla en los paseos al aire libre y a las actividades físicas. Seleccionar adecuadamente el limpiador, humectante y fotoprotector siguiendo las recomendaciones de los cuadros mencionados abajo. Evitar rotar los productos cosmecéuticos frecuentemente; una vez conseguida la tolerancia a alguno, mantenerlo en el tiempo. Asociar medicamentos tópicos y sistémicos específicos para el tipo de rosácea. Asociar tratamientos dermatológicos de consultorio, como luz pulsada, láseres, mascarillas (con yogur firme neutro) pueden ser de utilidad. Utilizar productos hipoalergénicos, no comedogénicos, para pieles sensibles o intolerantes. Tabla 27-2. Recomendaciones en ingredientes tópicos Preferir productos de origen botánico y mineral. Deben evitarse alergenos e irritantes comunes. Preferir productos hipoalergénicos. Evitar el mentol, el alcohol o el etanol, eucalipto o clavo, agua de hammamelis en sus ingredientes. Si fuera necesario usar solventes, escoger glicoles altos, como el polietilenglicol, que no penetran en el estrato córneo. Evitar los surfactantes aniónicos como el lauril sulfato de sodio. Usar syndets o soluciones micelares. Escoger preservantes de bajo potencial sensibilizante (sin parabenos). De preferencia que contengan siliconas o dimeticonas. Evitar perfumes y aceites. Agregar a la fórmula agentes calmantes o antiinflamatorios naturales. Fórmulas con poco número de ingredientes y de alta calidad. No usar scrubs o limpiadores grumosos ni frotar la piel (limpieza suave). querir una limpieza más profunda, los exfoliantes no deben incluir microesferas (scrubs), ya que estas maltratarían la epidermis. Deben utilizarse
aquellos que contengan micropartículas que se eliminen al frotarlos en la piel, creando una capa que retirará con cuidado las células muertas. Se-
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leccionar limpiadores tipo syndet, que no contengan lauril-sulfato de sodio o que lo incluyan en muy baja concentración. Las pantallas físicas con dióxido de titanio y óxido de cinc deben tener un vehículo siliconado. Con los cosméticos, usar bases de maquillajes livianas y polvos sueltos, y con un protector físico. Además, pueden aconsejarse camuflajes con tono verde para neutralizar el enrojecimiento. Los emolientes y humectantes deben ser livianos y se los aplicará dos veces al día, para proteger la piel y corregir el déficit de la barrera cutánea presente en la rosácea. Tener precaución con los peelings, que pueden ser sustituidos por hidrataciones o mascarillas calmantes en consultorio, o sustancias químicas muy superficiales en algunos casos seleccionados, sin el uso de vapor ni microdermoabrasión. Se aconseja también, una o dos veces a la semana, aplicar una mascarilla antiinflamatoria o anticongestiva, y el uso de aguas termales. En la piel sensible se debe tener mucha precaución al usar cremas con ácidos frutales (AHA) y retinoides, entre otros. Si bien tienen un efecto renovador cutáneo, pueden empeorar el cuadro de sensibilidad. Se requiere testear la tolerancia y evaluar riesgo/beneficio. Las muje-
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Referencias
Tabla 27-3. Recomendaciones en fotoprotectores
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Elegir protectores solares con filtros ultravioleta A y B. Los filtros físicos son mejor tolerados (dióxido de titanio y óxido de cinc). Los fotoprotectores deben contener siliconas protectoras (dimeticona o ciclometicona). Elegir base de maquillaje suave y de fácil extensión. Formulación de protectores con filtros ultravioleta A y B. Evitar fotoprotectores resistentes al agua y bases de maquillaje gruesas, difíciles de aplicar o de retirar sin agentes irritantes. De preferencia, usar filtros solares libres de aceites.
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Tabla 27-4. Recomendaciones en cosméticos Fácilmente removibles con agua. Evitar usar cosméticos repelentes al agua (waterproof). Usar productos cosméticos de compra reciente (desechar cosméticos antiguos). Seleccionar cosméticos que no contengan fotoprotectores químicos. Seleccionar cosméticos que contengan no más de 10 componentes. Bases de maquillaje de tipo crema/ polvo o líquidas, con base de silicona o derivados (ciclometicona, dimeticona). Las bases o cremas verdes neutralizan el enrojecimiento. Evitar esmaltes de uñas (especialmente de colores intensos o rojos). Recomendar delineadores y máscara de pestañas de color negro. Sombras de ojos de colores tierra y claros, y delineadores de cejas y pestañas en forma de lápiz (evitar pinceles). res con este tipo de piel deben usar cremas hipoalergénicas específicas, que ayuden a restituir el manto hidrolipídico y a calmar las rojeces. El cuidado adecuado de la piel sensible potenciará su resistencia a las agresiones externas, y ello mejorará su apariencia. Se deben seleccionar productos principalmente de origen vegetal y con pocos ingredientes químicos, con predominio de las barreras físicas. La educación de los pa-
cientes para el cuidado y tratamiento de su piel es de suma importancia. El control general de la enfermedad requiere no solo productos cosmecéuticos, sino también medicamentos tópicos y orales que deben prescribirse oportunamente. Además de las terapias lumínicas, láseres e inclusive toxina botulínica, que día a día están mostrando mayores beneficios en esta patología. 333
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La rosácea es una enfermedad inflamatoria crónica que se puede manifestar bajo diferentes formas clínicas. Estas incluyen una combinación de síntomas y signos, como eritema, flushing, telangiectasias, edema, lesiones papulopustulosas, fimas y lesiones oculares. En 2002 se llegó a un acuerdo para clasificar la rosácea en distintas formas clínicas: rosácea eritematotelangiectásica (RET), rosácea papulopustulosa (RPP), rosácea fimatosa (RF) y rosácea ocular (RO). Estas formas de presentación no son compartimientos estancos, ya que un paciente puede presentar formas mixtas o combinadas.1 En los últimos años, el láser y las fuentes lumínicas se han utilizado con eficacia en el tratamiento de distintos síntomas y signos, como el eritema, el flushing y las lesiones vasculares telangiectásicas (láseres vasculares). El componente fimatoso también se
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terapia lumínica
José L. López Estebaranz puede eliminar de forma eficaz con otros sistemas láser (láseres ablativos)2. En los últimos tiempos se vienen utilizando sistemas lumínicos para tratar las formas activas. El tipo de láser y la fuente lumínica dependerán del tipo de lesión y diana. TRATAMIENTO DEL COMPONENTE VASCULAR Para el tratamiento del componente vascular se han utilizado láseres vasculares y fuentes de luz junto con tratamientos tópicos.3 El componente vascular está constituido por telangiectasias finas, de 0,1 a 1 mm de diámetro, y el eritema facial, para los cuales tanto los láseres como las fuentes de luz son el tratamiento de elección. La diana en este tipo de lesiones es el
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características de estos sistemas lumínicos. Los láseres de colorante pulsado, el KTP y la IPL son los sistemas más utilizados. Los láseres en el espectro del infrarrojo, como los diodos y el Nd:YAG, se utilizan para tratar lesiones vasculares más profundas o de mayor calibre. En todos los casos el tratamiento tiene que adaptarse al tamaño de los vasos, al fototipo de piel y a la disposición del paciente a tolerar la púrpura transitoria. En general los vasos más finos y el componente eritematoso son lo más difícil de erradicar. Se precisan pulsos más cortos y mayores densidades de energía o fluencias. Láseres de colorante pulsado (PDL), 585-595 nm Los láseres iniciales PDL eran de 575-585 nm y emitían pulsos cortos que duraban microsegundos. En el
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Tabla 27-5. Láseres y fuentes de luz utilizadas para eliminar el componente vascular de la rosácea Tipo de láser
Longitud de onda
Rango de fluencia
Rango (duración pulsos)
Colorante pulsado KTP Diodo Nd: YAG IPL
585-595 nm 532 nm 960-980 nm 1.064 nm 500-1.200 nm
2-7 J/cm2 1-6 J/cm2 100-400 J/cm2 100-160 J/cm2 5-35 J/cm2
1-40 mseg 1-8 mseg 5-200 mseg 15-10 mseg Pulsos único, doble, triple, mseg
presente, los últimos modelos permiten longitudes mayores de 595 nm y pulsos más largos, de hasta decenas de milisegundos (mseg). Clásicamente para eliminar en forma eficaz el eritema y las telangiectasias se han utilizado sesiones con PDL cada 3-4 meses. Utilizando PDL de 585 nm y pulsos de 450 microsegundos, tras 3 sesiones se elimina más del 75% de las lesiones vasculares. Los parámetros habitualmente empleados son spots de 7-10 mm, pulsos de 6 mseg y fluencias de 6-9 J/cm2 con enfriamiento de la epidermis. Energías menores se utilizan con spot de mayor tamaño.5 Cuanto mayor sea el cromóforo (hemoglobina) menores serán las fluencias necesarias. En fototipos altos se precisan menores fluencias y mayores duraciones de pulso, para evitar efectos adversos sobre la epidermis. Los parámetros, lógicamente, pueden variar y ajustarse según el tipo y marca del dis-
dobles pases se logró aclaramiento total en el 55%, mientras que en el 45% restante se redujeron más del 80%.6
tratamiento es mayor con este tipo de láseres y las densidades de energía deben ser conservadoras.
El componente eritematoso de fondo se puede tratar –con pulsos más cortos y fluencias variables– antes o después de eliminar las telangiectasias. Es importante aplicar compresas o packs fríos tras el tratamiento, para disminuir la inflamación posterior.
En un estudio en 15 pacientes con telangiectasias faciales, tratadas en los días 1 y 30 con un láser Nd:YAG (fluencias: 120 a 170 J/cm2; duración del pulso: 5 a 40 mseg; tamaño del spot: 3 mm), el 73% (11/15) mostró una mejoría moderada en los días 0 y 30, y el 80% de mejoría a los tres meses postratamiento.8
positivo utilizado. Las telangiectasias también pueden eliminarse utilizando parámetros purpúricos o subpurpúricos, dependiendo de las preferencias del paciente. En general, los pulsos de 6 mseg o mayores son subpurpúricos, mientras que los de 1,5 a 3 mseg producen púrpura. Estos últimos parámetros en general son más eficaces y se requieren menos sesiones. En lesiones vasculares, el punto óptimo final de tratamiento con estos sistemas de láseres es objetivar un blanqueamiento de las lesiones, o un tono azulado de coagulación o púrpura. Cuanto mayor es el diámetro de los vasos, mayores deben ser las duraciones de pulso y las fluencias.
Láseres KTP (532 nm) Este tipo de láser, con una longitud de onda de 532 nm, es muy selectivo de la hemoglobina, razón por la cual permite tratar vasos capilares y telangiectasias con mínima generación de púrpura. No obstante, es menos efectivo en vasos más profundos y gruesos, y es necesario extremar las precauciones en fototipos altos, por el riesgo de daño epidérmico y despigmentaciones postratamiento. En un estudio con 15 pacientes tipo split face (hemicara) para comparar láseres de KTP y PDL, tras 3 sesiones con el láser KTP se consiguió un aclaramiento del 85% de las lesiones vasculares, frente al 75% del láser PDL.7
A menudo los vasos localizados en las alas nasales son más difíciles de erradicar o recurren con más facilidad. En un estudio en pacientes con telangiectasias nasales resistentes al tratamiento con PDL o KTP, utilizando un PDL de 595 nm y pulsos largos de 40 mseg y
Láser de Nd:YAG (1.064 nm) Aunque tiene menos avidez por la hemoglobina, es eficaz para el tratamiento de lesiones vasculares de mayor tamaño y más profundas, como venas reticulares o venas nasales refractarias. El riesgo de cicatrices pos-
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En un estudio reciente, 66 pacientes con RET y RPP obtuvieron una grande o excelente mejoría en el 50% de los casos. Se obtienen mejores resultados en RET que en RPP, y en formas leves o moderadas más que en formas severas. Se administra en sesiones cada 3 a 4 semanas con spot de 2 a 3 mm, fluencias de 100 a 160 J/cm2 y pulsos de 15 a 20 mseg.9 En dos estudios de media cara para comparar el láser PDL con el Nd:YAG en la rosácea, uno muestra superioridad del PDL de 595 nm, aunque con mayor dolor, y en el otro los resultados son mejores en el lado tratado con Nd:YAG, pero no alcanzaron significación estadística.10,11 Láseres de diodo (960-980 nm) Son sistemas similares al Nd:YAG con algo menos de riesgo de cicatrización postratamiento. Tienen spots
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muy variables y permiten tratar vasos capilares lineales, más resistentes y profundos, en forma similar al Nd YAG (fig. 27-1). Sistemas de luz intensa pulsada (IPL) A diferencia de los láseres, los IPL son sistemas lumínicos que emiten una luz policromática, no coherente, con longitudes de onda de 500 a 1.200 nm. Se utilizan filtros de corte para eliminar la parte inferior del espectro lumínico. Para el tratamiento de lesiones vasculares se suelen utilizar filtros de corte en el rango de 550 a 570 nm. Pueden emitir pulsos únicos, dobles o triples, con duraciones en el rango de los milisegundos. Los spots de aplicación son de mayor tamaño que los de los láseres, lo que permite un tratamiento más rápido y a mayor profundidad. Son sistemas muy versátiles, pero requieren mayor aprendizaje que los láseres. Quizás sea el tratamiento lumínico de mayor eficacia y utilidad en el tratamiento de la rosácea en general. Se mostró eficaz en la eliminación de telangiectasias, eritema e incluso en lesiones inflamatorias papulopustulosas (figs. 27-2 y 27-3).12,13 En un estudio, 34 pacientes con RET (eritema, flushing y telangiectasias) fueron tratados con IPL (filtro de 560 nm, fluencias de 24 a 32 J/cm2). Tras 4 sesiones se consiguió una reducción media del eritema del 39% en
Fig. 27-1. Telangiectasias faciales tras una sesión con láser diodo de 980 nm. Fig. 27-2. Eritema y telangiectasias faciales en un paciente con RET. Antes y después de 3 sesiones de IPL (filtro 570 nm, doble pulso y fluencias 16 J/cm2). las mejillas y 22% en el mentón, con mínimos efectos adversos.14 En un estudio de media cara, en 29 pacientes con RET, se comparó la IPL con el láser PDL. La IPL proporcionó tasas de eficacia similares.15 Sum Lim y col. en un estudio en 50 pacientes con RET tratados con IPL (4 sesiones cada 3 semanas) se obtuvieron mayores tasas de eficacia en pacientes menores 336
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Parte En época reciente comenzó a aplicarse con buenos resultados un sistema denominado terapia biofotónica, que emplea luz roja y azul junto con un gel fotoconversor, para el tratamiento de formas moderadas y severas de acné y sus secuelas cicatrizales.23 También se está empleando con buenos resultados en el tratamiento de las formas inflamatorias de rosácea (comunicación personal).
Fig. 27-3. Lesiones activas de rosácea grado II, junto con eritema y telangiectasias, tras el tratamiento con IPL. de 40 años y en aquellos con lesiones más intensas.16 Utilizando un sistema de IPL y radiofrecuencia bipolar en 21 pacientes con rosácea, Taub y col. obtuvieron una mejoría de las telangiectasias, el eritema y el flushing tras 3 a 4 sesiones.17 Son múltiples los dispositivos IPL disponibles en el comercio, con parámetros muy variables. Tratamientos combinados Se están utilizando vasoconstrictores, como la brimonidina al 0,330,55% en gel, antes de la aplicación de láseres y sistemas IPL, para eliminar el eritema previo al tratamiento de los vasos capilares y telangiectasias. Se obtuvo una mayor efectividad
y menores efectos adversos locales. Se produce menos inflamación y edema postratamiento y es posible ser más selectivo.18 TRATAMIENTO DE LESIONES PAPULOPUSTULOSAS Y FORMAS ACTIVAS DE ROSÁCEA CON FUENTES LUMÍNICAS El efecto del láser y las fuentes de luz sobre las formas inflamatorias papulopustulosas puede estar mediado por la remodelación y reorganización del tejido conectivo dérmico alterado, como también por la inhibición de mediadores inflamatorios.19 También se ha propuesto como mecanismo la eliminación de Demodex folliculorum, al destruir folículos pilosos. Esto se ha observado fundamentalmente con
láseres de longitudes mayores (Nd:YAG) y con IPL.9 Las formas papulopustulosas se han tratado con láser de Nd:YAG, IPL y colorante pulsado, con resultados variables y siempre menos eficacia que en las formas eritematotelangiectásicas. El láser PDL tiene escaso efecto sobre el componente inflamatorio.20 También se ha utilizado terapia fotodinámica y sistemas lumínicos, con luz roja y azul, con resultados variables.21 Se describió un caso de rosácea granulomatosa, resistente a la terapia convencional, con buenos resultados tras 6 sesiones de terapia fotodinámica con ALA 20% e irradiación con luz de 400-700 nm (filtro de 630 nm).22
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TRATAMIENTO DE LAS LESIONES FIMATOSAS Las formas fimatosas se caracterizan por una hiperplasia de las glándulas sebáceas y del tejido conectivo. Son más frecuentes en varones, a diferencia de las otras formas de rosácea. Los fimas causan una alteración morfológica y estética importante y son capaces de ocasionar alteraciones importantes en la salud y el aspecto físico. Es frecuente la repercusión psicosocial que producen al limitar la calidad de vida de los pacientes. El rinofima es la forma fimatosa más frecuente, pero puede afectarse también el mentón, las mejillas, los pabellones auriculares y la frente. No existe evidencia de que algún tratamiento, oral o tópico, sea efectivo para resolver o eliminar las formas fimatosas de la rosácea ya establecidas. Es por esto que se recurre a procedimientos ablativos que eliminen el tejido hiperplásico. Antes de la apa-
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Parte en la eliminación de las alteraciones vasculares, mientras que los sistemas ablativos de CO2 y erbio son el mejor sistema para eliminar las formas fimatosas. En las formas papulopustulosas y brotes activos de rosácea se han aplicado, con resultados satisfactorios, sistemas de IPL y Nd:YAG. Se están introduciendo formas nuevas de luz, como la terapia biofotónica.
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Fig. 27-4. Rinofima antes y siete días después del tratamiento con láser de CO2. rición del láser se aplicaban dermoabrasiones, crioterapia, electroterapia y escisiones quirúrgicas. Los inconvenientes de estos procedimientos son el posoperatorio prolongado y los efectos adversos, frecuentes y prolongados.24 Con el desarrollo tecnológico y la introducción de los láseres en medicina, se empezaron a utilizar en esta patología. El primer láser aplicado en el tratamiento ablativo de los fimas fue el de argón, un láser ablativo y con poder de coagulación pero
poco selectivo, que podía dejar secuelas permanentes fácilmente. Los láseres más utilizados en el presente son el de CO2 de 10.600 nm y el de Er:YAG de 2.940 nm.25 La aparición de láseres fraccionados ablativos de CO2 ha permitido disminuir los posibles efectos secundarios de estos sistemas (hiperpigmentaciones e hipopigmentaciones, y cicatrices anómalas) con excelentes resultados (fig. 27-4). La escisión quirúrgica y posterior aplicación de láser fraccionado de CO2
también da excelentes resultados, escasos efectos adversos y se ejecuta con rapidez.26 Los sistemas láser y fuentes de luz son un procedimiento cada vez más utilizado para los distintos síntomas y signos clínicos de la rosácea. Son de gran utilidad y muchas veces son los únicos procedimientos capaces de eliminar las alteraciones de la rosácea. Los sistemas IPL y láseres vasculares son fundamentales y muy eficaces
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La rosácea es una afección inflamatoria crónica que se manifiesta en el contexto de una alteración de la respuesta de la inmunidad innata. Se caracteriza por una hiperreactividad e hipersensibilidad de la piel a diferentes estímulos, lo cual desencadena la aparición y persistencia de eritema facial, telangiectasias, pápulas y pústulas inflamatorias, estas últimas con episodios intermitentes de exacerbación y remisión que afectan la calidad de vida de los pacientes.1 El tratamiento comprende evitar los factores desencadenantes, el cuidado de la piel, la fotoprotección y la restauración de la barrera cutánea, así como medicación tópica y sistémica. Como parte del tratamiento complementario, aparte de la terapia lumínica, como la luz intensa pulsada y los láseres, se encuentra el uso de la quimioexfoliación, la cauterización de telangiectasias y, más recientemente, el uso aún no aprobado (off label) de la neurotoxina botulínica.1,2 QUIMIOEXFOLIACIÓN: PEELING QUÍMICO Es una técnica que permite eliminar distintas capas de la piel mediante la aplicación de un agente químico cáustico o corrosivo, con fines terapéuticos y cosméticos. Hay evidencia científica de que la quimioexfoliación tiene diversos efectos terapéuticos sobre la piel: rejuvenecedor, des-
otros tratamientos complementarios
Carlos Montenegro pigmentante, comedolítico, antibacteriano, modulador de la secreción sebácea y preventivo de la fotocarcinogénesis.3
co, en concentraciones que solo producen exfoliación superficial o muy superficial.3,4 Tabla 27-6. Clasificación de la quimioexfoliación
Por los efectos mencionados, está indicada para el manejo de arrugas faciales, fotoenvejecimiento facial, acné activo y rosácea, hiperpigmentación –como el melasma y la secundaria a inflamación–, queratosis actínicas múltiples, queilitis actínica, xantelasma, queratosis seborreica, verrugas planas y cicatrices atróficas, entre otros.3 Hay varios tipos de quimioexfoliación, desde la más superficial, que compromete solo la capa córnea, hasta la profunda, que llega hasta la dermis reticular (tabla 27-6). También son varios los agentes químicos que se utilizan, dependiendo de la patología y de la profundidad deseada (tabla 27-7). Debido a la naturaleza inflamatoria de la rosácea, la quimioexfoliación no se recomienda muy a menudo. Sin embargo, hay informes de su uso. Se indica en la RPP recalcitrante y en la RF. Los agentes químicos utilizados con mayor frecuencia son los ácidos salicílico, láctico, glicólico y mandéli-
Muy Superficial: Superficial: Media: Profunda:
capa córnea hasta la capa basal hasta la dermis papilar hasta la dermis reticular
Tabla 27-7. Agentes para quimioexfoliación en la rosácea Muy superficial
Superficial
Ácido salicílico (10%) Ácido glicólico (20%) Ácido láctico (2%) Ácido mandélico (20%)
Ácido salicílico (20-30%) Ácido glicólico (30-50%) Ácido láctico (5-10%) Ácido mandélico (50%)
Ácido salicílico El ácido salicílico es un beta-hidroxiácido liposoluble que hace más de dos mil años que se viene utilizando para tratar diversos trastornos de la piel. Su capacidad para exfoliar el estrato córneo lo convierte en un buen agente para quimioexfoliación superficial. Es un desmolítico, es decir, rompe las uniones intercelulares (desmosomas).5
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Sus principales indicaciones son el acné vulgar, la rosácea papulopustulosa e hiperplásica, el melasma, el fotodaño, las pecas y los lentigos. Son varios los trabajos científicos que demuestran que el peeling con ácido salicílico es eficaz y seguro en los fototipos de piel Fitzpatrick I-III así como en los IV a VI.5 Aparte de su efecto exfoliador, el ácido salicílico posee propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antimicrobiana, además estimula los fibroblastos, lo que induce a una mejoría del componente vascular de la rosácea. Se sugieren 3 a 4 sesiones de quimioexfoliación con una capa de ácido salicílico del 20 al 30% a intervalos de 3-4 semanas para la RET y 2 a 3 capas de a la misma concentración para la RPP.3-5 Ácido glicólico El ácido glicólico es un alfa-hidroxiácido hidrosoluble que penetra fácilmente en la piel, ya que tiene el menor peso molecular de todos los alfa-hidroxiácidos. Las presentaciones comerciales para quimioexfoliación están parcialmente neutralizadas (pH más alto), en soluciones tamponadas o esterificadas. Estas formulaciones están disponibles en diversas concentraciones, que van del 20% al 70%. Cuanto mayor sea la concentra-
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ción y menor el pH, más intensa será la exfoliación. En general, las formulaciones en gel requieren mayor tiempo de penetración y son más fáciles de controlar.6 Fabbrocini, en 2009, clasificó las quimioexfoliaciones con ácido glicólico como muy superficial (30%50%, aplicado durante 1-2 minutos), superficial (50%-70%, aplicado durante 2-5 minutos) y de profundidad media (70%, aplicado durante 3-15 minutos).7 La quimioexfoliación con ácido glicólico tiene efectos antiinflamatorios, queratolíticos y antioxidantes. Estudios histológicos e histoquímicos demuestran que aumenta los glucosaminoglucanos dérmicos y la producción de colágeno, por medio de un efecto directo sobre la proliferación de fibroblastos.8 Ácido láctico El ácido láctico tiene un comportamiento similar al ácido glicólico, pero su mayor volumen molecular determina una penetración menor, por lo que es menos irritante. Como es mejor tolerado, se aconseja su uso en pieles sensibles. Mantiene la capa córnea sana y bien formada, aumenta la hidratación a nivel dérmico y epidérmico, incrementa el espesor dérmico por hidratación, y favorece el aumento del colágeno y la producción
de glucosaminoglucanos, esenciales para la formación de ácido hialurónico y la retención de humedad.8,9 Se indica en el manejo de la rosácea papulopustulosa y puede utilizarse en concentración del 2% aplicando 1 a 2 capas la primera vez, e incrementando las capas cada 2 semanas.9,10 Ácido mandélico El ácido mandélico (AM) es un alfa-hidroxiácido, cuya molécula es de mayor tamaño que la del ácido glicólico. Produce menos irritación que el AG, es antiséptico y el eritema es predecible y gradual. Mejora el estado general de la piel y se lo recomienda para acné y rosácea papulopustulosa leve. Se puede emplear en forma líquida o gel del 30% al 50%.9,10 CAUTERIZACIÓN DE TELANGIECTASIAS Cauterización es un término clínico que designa la quemadura de una parte del cuerpo con el fin de destruir un tejido alterado. Las telangiectasias faciales, comúnmente conocidas como “arañas vasculares”, son dilataciones vasculares pequeñas, visibles y superficiales. Su calibre oscila entre 0,1 a 1 mm. El grosor de la epidermis varía de 0,05 a 0,3 mm y carece de vascularización; los vasos sanguíneos y linfáticos se asientan a nivel de la
dermis. Pueden aparecer como una entidad aislada o en el contexto de otro proceso dermatológico, como rosácea, enfermedades inmunitarias, o también asociadas a hepatopatías u otros trastornos. A nivel facial suelen afectar principalmente las mejillas, así como el dorso y alas de la nariz. Morfológicamente pueden ser lineales o en forma de araña, y aparecen en cualquier región del cuerpo y a cualquier edad. Son lesiones benignas con muy buen pronóstico, pero las de localización facial tienen un gran impacto estético.11 Según su aspecto clínico, las telangiectasias se subclasifican en tres tipos: a) arbóreo, b) araña (formada con un punto central), y c) lineal o simple.11 La base fisiopatológica de estas lesiones podría ser la neoangiogénesis inducida por factores como la anoxia, sustancias químicas, factores físicos e infecciones. No obstante, su etiopatogenia suele ser multifactorial con participación tanto de factores genéticos como ambientales.11 De acuerdo con la guía de tratamiento de la rosácea, elaborada por el Grupo Ibero-Latinoamericano de Estudio de la Rosácea (GILER), la cauterización de telangiectasias se sugiere como uno de los tratamientos complementarios de la RET.12
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Cauterización con electricidad Según un estudio clínico, realizado entre 2009 y 2014 en 25 pacientes, el cauterio de mano es una herramienta segura, efectiva y de bajo costo para el tratamiento de telangiectasias superficiales y lesiones pequeñas.13 En ese estudio se aplicó un cauterio de mano en cada vaso telangiectásico, para lo cual se usó una punta de 30 G. De esta manera se indujo una elevación temporal del calor a ~ 800 °C durante milisegundos, usando conversión de energía de corriente baja (1-2 A). La cauterización completa del vaso se realizó mediante aplicaciones repetidas de la punta sobre toda su longitud. El procedimiento no requirió anestesia local y fue bien tolerado por los pacientes. En la mayoría de los casos una sola sesión fue suficiente para remover el vaso telangiectásico; sin embargo, en algunas ocasiones se necesitaron 2 o 3 sesiones consecutivas, con 3 semanas de intervalo. Inmediatamente después del tratamiento, se utilizó un parche de hielo para enfriar el área, y se aplicó sobre la piel crema de antibiótico de ácido fusídico con hidrocortisona durante 1 a 3 días, para minimizar los hematomas y el eritema.13 Se obtuvieron los siguientes resultados. Veintidós de 25 pacientes (88%) presentaron una resolución completa de las telangiectasias con cauterización manual. En 5 pacientes
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(20%), una sola aplicación alcanzó para la resolución completa de las lesiones y en 10 pacientes (40%) se requirió retratamiento después de 3 semanas. Cuatro pacientes (16%) requirieron 3 tratamientos consecutivos, de los cuales 2 pacientes (8%) mostraron leve mejoría y un paciente (4%) no mejoró. No se asociaron complicaciones mayores con este procedimiento, excepto la formación de una cicatriz blanca en dos pacientes, que se hizo discreta después de 3 meses. Las complicaciones menores fueron irritación de la piel y edema inmediatamente después del tratamiento, que se resolvieron en 2-3 días sin intervención. Los principales riesgos son cicatrices puntiformes, pequeñas cicatrices de piel blanca o cambios de textura, así como la posibilidad de recurrencia.13 NEUROTOXINA BOTULÍNICA La toxina botulínica es la exotoxina del microorganismo anaerobio, formador de esporas, Clostridium botulinum. Es un polipéptido bicatenario constituido por una cadena liviana de 50 kD y una pesada de 100 kD unidas por un puente disulfuro. Hasta el momento se han identificado 8 serotipos, nombrados desde la A hasta la G. Los serotipos son similares funcional y estructuralmente, y sus secuencias de aminoácidos presentan un alto grado de homología. Los tipos A, B, E y F son los princi-
pales serotipos que afectan a los seres humanos. El tipo A es el más potente, y sus efectos son los más duraderos, por lo que es el que más se utiliza con fines terapéuticos. Es un potente inhibidor neuromuscular altamente específico, que produce denervación química al bloquear la liberación de acetilcolina en la placa motora.14,15 En varios casos de pacientes con rosácea recalcitrante se investigó el uso de la neurotoxina botulínica tipo A (NTBA). Dos pacientes caucásicos recibieron inyecciones intradérmicas con microgotas de NTBA, a 0,5 cm una de otra, en la glabela o las mejillas. La dosis total fue de 10 a 11 unidades. Los pacientes informaron una mejoría en los síntomas dentro de las 2 semanas de tratamiento y los efectos duraron hasta 4 meses. Dos pacientes coreanos se sometieron a 2 sesiones de tratamiento con NTBA intradérmica con un intervalo de una semana. La dosis total de NTBA en las 2 sesiones fue de 50 unidades para el primer paciente y 40 unidades para el segundo. En cada sesión se inyectaron las mejillas, el mentón y la región supraciliar. La mejoría del eritema facial de la rosácea fue evidente una semana después del segundo tratamiento y duró tres meses. El único efecto secundario informado fue dolor leve durante la inyección.14,15
Dayan y col. realizaron un estudio en 13 pacientes con rosácea, a quienes se les aplicó en cada mejilla una inyección intradérmica de toxina botulínica A, hasta un total de 8 a 12 U por mejilla. El resultado fue una reducción del rubor, el eritema y la inflamación en una semana. El efecto persistió durante tres meses y no hubo efecto colateral. Los autores sugieren que el mecanismo de acción se relaciona con un componente neurogénico asociado a disfunción vascular, inflamación y actividad sebácea. La denervación química por la toxina botulínica parece interferir las vías de señalización de acetilcolina normales y puede proporcionar alivio sintomático a pacientes con rubor facial severo. Por tratarse de una afección crónica de difícil control, que necesita tratamiento continuo, la toxina puede ser una opción innovadora en el tratamiento de la rosácea.16-18 Los resultados de estos pequeños pero importantes estudios piloto sugieren que las inyecciones intradérmicas de NTBA son seguras y eficaces para reducir el flushing y el eritema persistente. Se requieren estudios aleatorizados, controlados y de mayor tamaño para determinar la dosis óptima y la duración del efecto. También se requiere más investigación para dilucidar el mecanismo de acción de la NTBA en la rosácea.16-18
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“Fima” es una palabra griega que define un edema, inflamación o protuberancia. Puede aparecer en varias zonas de la cara: nariz (rinofima), mentón (gnatofima), frente (metofima), párpados (blefarofima) u orejas (otofima). Es un tipo de rosácea menos común, causado, probablemente, por una secuela de edema crónico, aumento del tejido conjuntivo asociado e hipertrofia de las glándulas sebáceas, como resultado de la rosácea, y un proceso inflamatorio crónico.1,2 Aunque son lesiones de carácter benigno, el aspecto fisiológico, cosmético y psicológico puede estar comprometido en los pacientes afectados.3 El rinofima es el tipo más común de fima y está asociado a la distorsión y obstrucción de la cavidad nasal, además de la desfiguración progresiva que lleva a depresión y ansiedad.4 En consecuencia, el tratamiento repercute positivamente en la calidad de vida de los pacientes. En las etapas iniciales este puede ser clínico y responder a los antibióticos orales o a la isotretinoína oral. Sin embargo, en casos más avanzados y en el manejo definitivo de los fimas, la mejor opción es el tratamiento quirúrgico, con el objetivo de remover las glándulas sebáceas hiperplásicas y la consecuente normalización del contorno de las áreas comprometidas.2,3,5,6 El tratamiento quirúrgico puede dividirse en dos grupos principales: es-
tratamiento quirúrgico de los fimas
João R. Antonio, Carlos R. Antonio, Lívia Arroyo Trídico cisión completa o escisión incompleta seguida de reepitelización a partir del epitelio glandular remanente. Las técnicas de escisión incompleta incluyen criocirugía, dermoabrasión, ablación por láser y electrocirugía.2,7 A continuación, se describirán las opciones de tratamientos quirúrgicos y, dado que la gran mayoría de fimas son los rinofimas, se describirán las técnicas en esta forma clínica; sin embargo, las mismas opciones quirúrgicas se pueden usar en fimas de otras localizaciones. TÉCNICAS QUIRÚRGICAS Escisión completa El tratamiento quirúrgico se realiza a través de escisión tisular con bisturí, lo que permite esculpir la nariz en forma controlada, remover gran cantidad de tejido sebáceo y preservar el tejido removido para examen histopatológico, cuando sea necesario.8 En la bibliografía se describen diversas técnicas de escisión completa con bisturí. En 1845, Johann Friedrich Dieffenbach describió los cortes cruzados o elípticos en dirección vertical, en el dorso y en la punta nasal, y los cortes horizontales en la región alar. Posteriormente, en 1851, Bernard von Langenbeck realizó la escisión de la piel nasal hasta la estructura cartilagi-
nosa, permitiendo la cicatrización por segunda intención. En 1912, Wood relató la escisión total de la piel, seguida de injerto de piel del defecto nasal secundario al tratamiento.7 La principal limitación de la escisión completa es el sangrado intenso, que reduce la visualización del campo quirúrgico y dificulta el control de la profundidad de la escisión y del contorno local con bisturí quirúrgico plano.8 En la actualidad se describen varias técnicas de escisión completa con bisturí que, sin embargo, están por lo general asociadas a otras opciones terapéuticas para controlar el sangrado. Escisión incompleta La escisión incompleta consiste en la remoción superficial de tejidos hipertróficos dejando la base de los folículos sebáceos, a fin de auxiliar en la reepitelización local. Criocirugía Se realizan sesiones de 2 a 3 ciclos de 15 a 30 segundos, con un minuto de intervalo entre los ciclos. Las sesiones pueden repetirse cada 2 semanas. Durante la aplicación se debe proteger con gafas los ojos de los
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pacientes. Los resultados se pueden observar después de tres sesiones o más, de acuerdo con la intensidad del rinofima.9 Entre las principales ventajas de la criocirugía para tratar el rinofima están el sangrado mínimo, el dolor discreto, la no necesidad de anestesia, la preservación del cartílago nasal y el bajo índice de recurrencia. Las desventajas son las posibles alteraciones de la pigmentación local, las cicatrices, y el escaso control de la profundidad y contorno nasales. Esta opción quirúrgica es más recomendada para pacientes que no son candidatos a opciones quirúrgicas más invasivas, está asociada a buenos resultados cosméticos y es poco invasiva.10,11 Electrocirugía La electrocirugía causa daño térmico tisular a través de una corriente de alta frecuencia, que vaporiza el tejido y permite que el cirujano mantenga su campo visual durante el procedimiento, para controlar la destrucción tisular.12 El objetivo de la radiofrecuencia es devolver la forma natural o aceptable de la nariz; por eso es importante observar las fotos del paciente antes del desarrollo de la hipertrofia de las glándulas. La gran ventaja de la electrocirugía es el mantenimiento duradero de los resultados y la ausencia, en la experiencia de los au-
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tores, de recidivas después de esta opción quirúrgica. Además, es una técnica de bajo costo con resultados estéticos excelentes. El procedimiento a través de electrocirugía es muy doloroso; por lo tanto, se procede a bloquear el ramo infraorbitario, mediante anestesia local tumescente. Los autores utilizan un equipo de radiofrecuencia con punta cortante circular en patrón cut (corte) y low blend (baja energía) en la potencia 3 (fig. 27-5). Se remueve totalmente la epidermis y la dermis papilar, lo que provoca una exulceración con exposición de la dermis. Esto favorece la reepitelización, oriunda de los anexos remanentes, al crear flujos migratorios de queratinocitos y melanocitos, y una nueva síntesis de colágeno y fibras elásticas, junto a neoformación de vasos y filetes nerviosos (fig. 27-6). En el posoperatorio se coloca un apósito oclusivo con gasa y tela adhesiva “micropore”, que deberá cambiarse a diario. Normalmente la reepitelización total tiene lugar en un período de 15 a 20 días (figs. 27-7 a 27-15). Dermoabrasión La dermoabrasión se utiliza para mejorar el contorno nasal y el formato natural de la nariz. Por lo general es complementaria a otras técnicas, para mejorar el resultado final.13 La técnica es rápida y precisa, sin embargo, pro-
fraccional ablativa. Los más utilizados para este propósito son el láser de CO2 y el Erbium:YAG (yttrium aluminum garnet).15 El tratamiento con láser de CO2 es el más utilizado, porque su longitud de onda, de 10.600 nm, tiene gran afinidad por el agua intracelular y extracelular, y mayor penetración que el de Erbium:YAG. La absorción de la energía del láser genera la vaporización del agua y la eliminación tisular.1 Fig. 27-5. Aplicación de electrocirugía con punta cortante circular.
Fig. 27-6. Remoción de la epidermis y la dermis papilar para llevar a la exulceración.
El láser de CO2 es claramente más ventajoso que las otras técnicas, ya que genera menor daño térmico
Fig. 27-7. Antes del tratamiento.
Fig. 27-8. Una semana después del tratamiento con electrocirugía.
Fig. 27-9. Un mes después del tratamiento con electrocirugía.
Láser Este tratamiento del rinofima consiste en la aplicación de láseres ablativos para provocar la fototermólisis
que la electrocirugía y ofrece una discreta homeostasis, con reducción precisa y gradual del tejido capa por capa. Los resultados son excelentes;
duce un sangrado considerable.14 Los autores utilizaron “lija al agua” para realizar la dermoabrasión en el mismo tiempo quirúrgico de la electrocirugía, con el fin de optimizar los resultados.
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Fig. 27-10. Antes del tratamiento.
Fig. 27-12. Antes del tratamiento.
Fig. 27-11. Un mes después del tratamiento con electrocirugía.
Fig. 27-13. Un mes después del tratamiento con electrocirugía.
Fig. 27-14. Antes del tratamiento.
Fig. 27-15. Dos meses después del tratamiento con electrocirugía.
las complicaciones, escasas, y tanto la precisión como la cicatrización son óptimas. Su mayor inconveniencia es que demanda mucho tiempo, ya que la vascularización del fima y la profundidad del lecho quirúrgico impiden la vaporización rápida del tejido. Solo una fina capa de tejido es eliminada/vaporizada a cada paso del láser de CO2.13,14,16
Si bien hay varias opciones para el tratamiento quirúrgico de los fimas, ninguna técnica se muestra superior a otra, en cuanto a sus ventajas, como para desplazar a las restantes. Todas tienen puntos positivos y negativos. Por lo tanto, lo ideal es la combinación de técnicas que puedan individualizarse según cada caso a fin de obtener mejores resultados.
Se han descrito otras opciones de láser para tratar el rinofima; por ejemplo, los láseres no ablativos diodo y pulsado (Pulsed Dye Laser). Su fundamento está asociado a la atracción por el vaso sanguíneo y a la probable etiología vascular de esta enfermedad.1,17
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La diversidad de manifestaciones clínicas de la rosácea permite clasificarla según las lesiones predominantes. Estas pueden ser eritema facial, transitorio o persistente; telangiectasias, y pápulas y pústulas inflamatorias. En la mayoría de los casos estas lesiones se desarrollan en un tipo de piel sensible, junto a otros signos o síntomas, como sequedad, descamación, edema, placas e hipertrofia glandular (fimas), y, en ciertas ocasiones, también compromiso ocular. Estas particularidades, aisladas o combinadas, son las que determinan las formas clásicas: eritematotelangiectásica (RET), papulopustulosa (RPP), glandular hiperplásica/fimatosa (RF), y un cuarta forma, la ocular (RO) –que en raras ocasiones es la única expresión de la rosácea– como forma inicial de presentación o como aparición eventual en el transcurso de las otras formas. A estas cuatro formas clásicas, también denominadas subtipos, el grupo de estudios de la rosácea, del Colegio Ibero-Latinoamericano de Dermatología, (GILER), incorpora, como formas especiales, la infantil y la extrafacial, ya que sus características –edad de presentación y localización– les confieren especificidad suficiente para ello. Si bien se discute que la denominada rosácea granulomatosa sea una
Capítulo 28
Guía de tratamiento Grupo Ibero-Latinoamericano de estudio de la Rosácea (GILER)* forma de rosácea, el GILER considera que comparte con esta algunos aspectos clínicos e histológicos y por lo tanto la incluye como variante. En todos los casos, la extensión del compromiso lesional define el grado de severidad como leve, moderado o severo. La rosácea no sigue un curso secuencial y, además, en un mismo pa-
ciente puede observarse el desarrollo simultáneo de lesiones que corresponden a diversas formas de presentación. En consecuencia, es imposible elaborar un algoritmo de tratamiento que conduzca, en un orden predeterminado de pasos, a adoptar la conducta adecuada en cada caso. Por esta razón se decidió elaborar una guía terapéutica basada en múltiples estudios de la bibliografía mundial sobre la acción de diversos fárma-
* Capítulo Acné, Rosácea y Estados relacionados del Colegio Ibero-Latinoamericano de Dermatología (CILAD). Coordinadores: Ana Kaminsky (Argentina), Mercedes Flórez White (Colombia, EEUU), Jaime Piquero Martín (Venezuela), María Isabel Herane (Chile) y Juan Carlos Diez de Medina (Bolivia). Integrantes: Nélida Raimondo (Argentina), Edileia Bagatin (Brasil), Denise Steiner (Brasil), Emilia Zegpi (Chile), Mónica Rivera (Colombia), Floribeth Madrigal (Costa Rica), Aurora Guerra (España), Diego del Ojo (España), Gilberto Adame (México), Isabel Arias-Gómez (México), Leonel Fierro-Arias (México), Minerva Gómez (México), Jorge Moreno (México), Luz Cantilo (Nicaragua), Lourdes Bolla (Paraguay), Roxana Maciel (Paraguay), Betty Sandoval (Perú), Manuel del Solar (Perú), Elda Giansante (Venezuela), Ricardo Pérez Alfonzo (Venezuela).
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cos –en formulaciones de uso tópico o para administración sistémica–, el empleo ocasional de técnicas quirúrgicas, y algunos procedimientos que, sustentados en tecnologías de última generación, pueden contribuir a paliar algunos signos y síntomas. La guía publicada en 2016 se actualizó en función de los hallazgos y conclusiones más recientes. Se han examinado exhaustivamente numerosas publicaciones, incluidos los estudios y revisiones Cochrane basados en la evidencia, las pruebas para determinar la efectividad y conveniencia de los tratamientos –cualesquiera hayan sido sus tipos y las circunstancias de su empleo– a lo que se suma la experiencia de del grupo GILER con el método Delphi (fig. 28-1). El tratamiento se complementa con otros cuidados y sugerencias para prevenir o mejorar situaciones que no dependen de fármacos. GILER los incluye en dos categorías: cuidados generales y cuidados dermocosméticos. Los cuidados generales incluyen pautas, sugerencias o indicaciones a los pacientes. Los dos más importantes son evitar factores desencadenantes y protegerse durante la exposición al sol. Como ambas medidas forman parte del quehacer médico, no serán desarrolladas en esta guía.
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Un comentario especial merecen los cuidados dermocosméticos, debido a su gran importancia terapéutica. El término cosmético comenzó a usarse en el siglo XVIII. Se origina en la palabra griega kosmetikós, que significa “relativo a la ornamentación”, y es sinónimo de maquillaje. En el presente se considera que también incluye los cuidados de la piel. En los años 80 Albert Kligman introdujo el término cosmecéutico, para clasificar aquellos productos cosméticos con principios activos que modifican una respuesta biológica La
definición del diccionario Webster, en inglés, de este término es que designa una preparación cosmética que tiene propiedades farmacéuticas. Debido a un mayor entendimiento de la fisiopatología de la rosácea, especialmente en lo que se refiere a la barrera cutánea, al papel de la luz solar y el efecto de los radicales libres, en los últimos años se ha expandido el conocimiento sobre el efecto de estos productos para el cuidado de la piel como tratamiento complementario de la rosácea, en combinación con la terapia convencional. Entre ellos se incluyen limpiadores y humectantes para
piel sensible, cuyos ingredientes mejoran la barrera cutánea; los protectores solares, especialmente los físicos, con formulaciones cosméticamente aceptables, y cosmecéuticos con propiedades antiinflamatorias o antioxidantes, que han mostrado ser beneficiosos en el tratamiento de la rosácea. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), de los Estados Unidos, que regula los cosméticos, los define –en coincidencia con otras agencias gubernamentales– como “sustancia destinada a ser aplicada al cuerpo humano para limpiar, embellecer o alterar la apariencia, sin
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afectar la estructura del cuerpo o sus funciones”. En consecuencia, los cosméticos, en combinación con medicamentos, promueven el buen resultado terapéutico, al restaurar o reforzar la protección y la barrera cutánea. Si bien esta guía representa un resumen seleccionado de una gran “biblioteca” destinada al tratamiento de la rosácea, no es más que la expresión del estado del arte en la actualidad. Por lo tanto, no pretende establecer, en modo alguno, un conocimiento definitivo e inamovible, es materia opinable y, como todo conocimiento científico, será modificada y perfeccionada en el futuro.
Octava parte
Capítulo 29. Comorbilidades Capítulo 30. Rosácea neurogénica
Consideraciones especiales
Capítulo 31. Rosácea y embarazo Capítulo 32. Rosácea y color de la piel Capítulo 33. Rosácea y
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dieta Capítulo 34. Calidad de vida
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La rosácea es una condición inflamatoria crónica de la piel, que compromete la zona centrofacial. Se caracteriza por cuatro subtipos bien definidos, y se desencadena por acción de distintos factores ambientales (luz ultravioleta, cambios de temperatura, condimentos, alcohol, y ácaros y bacterias en la piel). Si bien hace muchos años que se la relaciona con una serie de síntomas y signos sistémicos, la posible correlación entre rosácea y comorbilidades es un planteo reciente.1 Definitivamente, hay poca evidencia sobre el particular; no obstante, se la ha asociado a depresión, hipertensión, dislipidemia, enfermedad arterial coronaria, alergias (alergenos aéreos, alimentos), enfermedades respiratorias, reflujo gastroesofágico y enfermedades gastrointestinales; trastornos metabólicos, enfermedades urogenitales, desequilibrio hormonal en mujeres, y otras asociaciones de menor incidencia, como migrañas, enfermedades neurológicas o musculoesqueléticas, y alergias a fármacos.2 El análisis de subgrupos de rosácea según severidad revela un efecto dosis-respuesta al relacionar la severidad y la prevalencia de comorbilidades. Cuando la RPP de carácter leve se compara con formas moderadas a severas, se observa que estas últimas están fuertemente asociadas con hi-
Capítulo 29
Comorbilidades
la rosácea. En un estudio reciente se observó un riesgo incrementado de muerte debida a enfermedades gastrointestinales (principalmente enfermedad hepática) en pacientes con rosácea.6 En este capítulo reseñaremos los principales cuadros clínicos que se han relacionado con la rosácea.
María I. Herane perlipidemias, hipertensión arterial, enfermedades metabólicas y cardiovasculares, y reflujo gastroesofágico. Esta característica se mantiene después del ajuste por sexo y edad.2 En estudios observacionales es posible examinar estas asociaciones, aunque pueden explicarse porque los individuos afectados comparten estilos de vida y además existe una predisposición genética. Algunos autores han investigado el factor hereditario en la rosácea. Un estudio reciente encontró una fuerte predisposición familiar.3 Otros estudios, en mellizos idénticos, sugieren que la mitad del riesgo de desarrollo de rosácea y la asociación con comorbilidades se deben a factores genéticos.4 Una asociación reciente del genoma ha identificado un locus de riesgo de rosácea que además estaría asociado con diabetes mellitus tipo I (DMI) y enfermedad celíaca. Diversos estudios han
demostrado regiones genéticas compartidas para trastornos autoinmunes, como artritis reumatoidea, enfermedad celíaca, esclerosis múltiple y DMI. Por lo tanto, se puede especular con que la rosácea pudiese estar asociada con trastornos autoinmunes.5 Las asociaciones de rosácea y enfermedades sistémicas crónicas se establecerían sobre la base de conexiones fisiopatológicas complejas que aún no están claras. Se piensa que tal relación implica condiciones inflamatorias, como citoquinas inflamatorias, así como cambios metabólicos, inmunes y endocrinos. Las asociaciones entre rosácea y enfermedades que comprometen los tejidos de barrera, como las vías respiratorias superiores, y los epitelios gastrointestinal y urogenital –colonizados por una flora diversa y específica del sitio, lleva a sospechar en que la disbiosis podría ser un factor patogénico adicional en
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UU Migrañas UU Alteraciones neurológicas/depresión UU Enfermedades gastrointestinales UU Riesgo cardiovascular UU Enfermedades autoinmunes/síndrome metabólico UU Otros ROSÁCEA Y MIGRAÑAS Esta relación se describió por primera vez en 1976, en un pequeño estudio de 137 casos en los cuales la asociación se encontró en el 44% de los pacientes con rosácea.7 En Suecia, en una cohorte de 809 empleados, el 27% de los pacientes con rosácea experimentaban migrañas, mientras que en los controles el porcentaje fue del 13%.8 En contrapartida, Spoendlin y col.9 hallaron, en mujeres con migraña, un riesgo levemente mayor de desarrollar rosácea. Otros autores solo
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encuentran esta asociación entre mujeres, y Berg y Liden describen un significativo incremento de co-ocurrencia de rosácea y migraña en mujeres posmenopáusicas.10 La prevalencia de migraña presenta variaciones étnicas. La incidencia es mayor en caucásicos (20%) que en afroamericanos (16%), lo que se relacionaría con una vulnerabilidad genética.11 Un estudio en mujeres sauditas con piel tipo 4 y orígenes étnicos diversos también muestra baja incidencia de migraña (16%).12 Hace poco, Egeberg y col. expandieron el grupo de estudio a una cohorte de más de 4 millones, de los cuales 49.475 pacientes presentaban rosácea y una muy alta prevalencia de migrañas, especialmente en mujeres. Este riesgo se incrementaba notoriamente en mujeres mayores de 50 años (7,3% población de referencia versus 12,1% en pacientes con rosácea).13 Este estudio no establece diferencias entre el subtipo de rosácea (RET, RPP o fimas) y la prevalencia de migrañas; sin embargo, los pacientes con rosácea ocular presentaron un 69% de riesgo aumentado de migraña, mientras que en las formas fimatosas el riesgo no se incrementó.13 En general, no se encuentran diferencias entre pacientes con migrañas, con aura o sin ella.9,13
Las bases para la co-ocurrencia de migrañas y rosácea no se conocen y la asociación permanece poco clara; sin embargo, la anomalía vascular es central en la etiopatogenia de ambos trastornos. A menudo los pacientes con RET tienen episodios repetidos de flushing prolongado en la piel afectada de la cara; diversos estudios han demostrado un incremento del factor de crecimiento endotelial vascular y de los receptores para el factor de crecimiento vasoactivo intestinal en pacientes con rosácea.14 En el flushing, así como en la exacerbación de la rosácea, hay desencadenantes diversos, como el ejercicio físico, la exposición a la luz ultravioleta, las temperaturas extremas de frío o calor, y la ingesta de alimentos condimentados y bebidas calientes. Diversos desencadenantes de migrañas también lo son de la rosácea, como el estrés y el alcohol. Se requiere mayor investigación para determinar si estos factores desencadenantes se presentan en forma simultánea en rosácea y en migraña. ROSÁCEA Y ALTERACIONES NEUROLÓGICAS/DEPRESIÓN Hay una correlación prominente entre rosácea y enfermedades neurológicas como la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson y la demencia por enfermedad de Alzheimer. Según una hipótesis, estas enfermedades sobrevendrían en individuos con
predisposición genética. Además es posible que la microbiota del intestino y las barreras del tejido gastrointestinal puedan desempeñar un papel en esta asociación.6,15,16
bios cosméticos que presentan estos pacientes. Sin embargo, ambas entidades tienen un fuerte componente inflamatorio y compromiso del sistema inmune.
El papel patogénico de los factores psicógenos en la rosácea ha sido ampliamente discutido. La enfermedad se asocia con cambios específicos en la estructura de la personalidad, como sentimientos de ansiedad, culpa y vergüenza.17 Debido al componente facial, y a los cambios notorios y desagradables que sobrevienen en áreas afectadas de la piel de la cara, la rosácea provoca un profundo efecto negativo en la autoestima (efecto negativo en 75%) y sensación de vergüenza y frustración (70% de los casos). Esto se asocia con una mala calidad de vida. La prevalencia de depresión y ansiedad es más alta en pacientes con rosácea que en controles sanos.
En los EEUU, en un estudio de Gupta y col. se examinaron bases de datos para investigar la comorbilidad de rosácea y depresión en 13,9 millones de consultas por rosácea entre 1995 y 2002. De los 13,9 millones, 1,04% presentaban una comorbilidad psiquiátrica, de los cuales un 70% eran casos de enfermedad depresiva.19 Un estudio danés demuestra que la enfermedad se asocia con mayor riesgo de depresión o desórdenes ansiosos, y los cuadros clínicos dependen de la severidad de la rosácea.20
Estudios recientes no plantean una etiología psicogénica general de la rosácea. En 2011 se describió un nuevo subtipo, la rosácea neurogénica, que afecta a un pequeño subgrupo de pacientes que no responden al tratamiento y padecen un alto grado de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos incluyendo depresión18 (ver capítulo 30). La depresión simultánea puede atribuirse principalmente a los cam-
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ROSÁCEA Y TRASTORNOS GASTROINTESTINALES La comorbilidad de rosácea y trastornos gastrointestinales (GI) es controversial. Las principales asociaciones que se han investigado son con enfermedad celíaca (ECe), enfermedad inflamatoria intestinal (EII) –incluyendo enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU)–, incremento de la prevalencia de Helicobacter pylori (HP), sobrecrecimiento de bacterias en el intestino delgado (SBID) y síndrome del colon irritable (CI).21 Un estudio reciente demuestra que hay una asociación significativa con ECe, EII, EC y CU, pero no con SBID ni CI.21
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Se han formulado diferentes hipótesis sobre la interrelación entre rosácea y trastornos GI. En primer lugar, el papel protagónico entre agentes infecciosos en la etiopatogenia de la rosácea así como en trastornos GI ha sido una fuente de alta sospecha. Por ejemplo, mientras la flora bacteriana residente intestinal se ha relacionado con la patogenia de la EII, el metronidazol oral aparece como eficaz para mejorar los síntomas de la EII y también de la rosácea.22 En segundo lugar, la asociación entre rosácea y EII es plausible si se considera el overlap genético entre ambas enfermedades, en el gen de codificación HLADRB1*0.3:0.1 del complejo de antígenos de histocompatibilidad clase II.23 Además, la asociación entre rosácea y ECe concuerda con un estudio reciente del genoma ampliado, que muestra que ambas condiciones comparten un locus de riesgo genético.23 Helicobacter pylori y sobrecrecimiento de bacterias en el intestino delgado En pacientes con rosácea se observa una alta prevalencia de HP y SBID; sin embargo, no hay riesgo de nuevas presentaciones clínicas de sobrecrecimiento de HP o SBID en pacientes con rosácea manifiesta. En un estudio reciente, 90 pacientes con rosácea e idéntico número de controles fueron examinados –mediante determinación
de antígenos para HP y test respiratorio– para detectar HP y SBID. Se observaron niveles significativamente más altos de HP en los pacientes con rosácea que en los controles, pero no se hallaron diferencias significativas en la prevalencia de SBID. Esta diferencia puede deberse a que el test respiratorio detecta bacterias solo en los primeros 90 centímetros del intestino delgado; por tanto, los niveles pueden estar subestimados.24 El papel de HP y otras bacterias intestinales en la patogenia de la rosácea es controversial. Los primeros estudios sobre la asociación de HP y rosácea mostraron gastritis por HP en el 84% de 31 pacientes. Los síntomas de rosácea desaparecieron o mejoraron en todos los casos después del tratamiento con metronidazol.25 Observaciones más tardías sugieren la falta de seropositividad para HP entre pacientes con rosácea y controles.26,27 En 1999, Bamford, et al condujeron un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que no se encontraron diferencias en la prevalencia de HP en pacientes con rosácea y controles; sin embargo, hubo una marcada mejoría de los síntomas de rosácea después del tratamiento que no se relacionó con la infección por HP. Estos autores concluyen en que HP no es un determinante mayor
de la infección, severidad o extensión de la rosácea.28 Estudios posteriores son controversiales y muchos continúan informando esta asociación, así como la buena respuesta a la erradicación de HP versus mejoría sintomática de la rosácea.29-33 La infección por HP incrementa la producción de lipopolisacáridos, factor de activación plaquetario y varias citoquinas, como IL-8, IL-1 y TNF-a, así como amonio debido a la alta actividad de la ureasa y otras enzimas. Incrementa además la producción de sustancias vasoactivas, como histamina, prostaglandinas, leucotrienos y citoquinas. Estas sustancias pueden participar en la inflamación de la mucosa gástrica y producir gastritis, ulcera péptica, linfoma MALT e incluso cáncer gástrico. Sin embargo, estos mediadores vasculares solo se encuentran en cepas de HP que producen una citotoxina específica, CagA (citotoxina asociada al gen A) y proteínas VacA (vacuolante asociada al gen A). Estudios en los cuales se compararon pacientes con rosácea con sujetos control, de edad y sexo similares, han demostrado que el 67% de los pacientes con rosácea, cuando estaban infectados por HP también se les detectó CagA (un 32% en los controles) y en el 75% se detectaron los anticuerpos contra esa toxina. Además, este grupo de pacientes tenía niveles elevados de TNF-a e IL-8. Tras la erradicación de la infección por HP, los
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síntomas de rosácea desaparecieron (en 51 de 53) mientras que el TNF-a y los niveles de IL-8 se normalizaron.34 El-Khalawany y col. demostraron que el 72% de los casos de rosácea y síntomas dispépticos eran HP positivos para alelos VacA, CagA o IceA, contra un 46,3% de los controles. De los casos de rosácea, 31 eran RPP y 18 RET. La ulceración gástrica fue mayor en la RPP (38,7%) que en la RET (11,1%) y que en los controles (12%). Además se notó una reacción inflamatoria significativamente mayor en la RPP (74,2% de los casos). El estudio genotípico para HP VacA fue más identificable en la RPP (54,8%) que en la RET (22,2%). La erradicación de HP se observó en 55,6% de casos de RPP, mientras que en la RET eso se dió en 17,6%. Al parecer, en la RPP la influencia de HP es mayor y ello se debería a que ciertas cepas más agresivas incrementan la respuesta inflamatoria, tanto en la mucosa gástrica como en las lesiones cutáneas.35 Un metaanálisis reciente encuentra débil la relación entre rosácea e infección por HP y la eficacia del tratamiento del HP sobre los síntomas de rosácea, aunque ello no alcanzó significación estadística. Si existe un enlace patogénico entre las dos condiciones o si la infección por HP representa un servidor para otros factores, aún se desconoce.36
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Enfermedad inflamatoria intestinal Se piensa que la EII y sus dos subtipos, CU y EC, son desencadenadas por una reacción inmune innata aberrante frente a ciertos estímulos, la cual conduce a una inflamación neurogénica gastrointestinal. CU y EC se manifiestan a nivel cutáneo con lesiones diversas, como eritema nodoso y pioderma gangrenoso, y con enfermedades inflamatorias como la psoriasis. Se describieron casos de EII que desarrollan rosácea. Algunos estudios revelan la asociación de EII y alto riesgo de desarrollar psoriasis, rosácea y dermatitis atópica. La rosácea puede tener alta prevalencia en pacientes con EII (2,2 veces más alta que en los controles).6 Estos hallazgos fueron corroborados en un estudio reciente, en una población coreana, en el que se confirma la asociación entre EII, CU y EC con un aumento del riesgo de enfermedades inflamatorias de la piel.37 Spoendlin y col.,38 en un estudio poblacional de 80.957 portadores de rosácea e igual número de controles, la historia de CU se asoció con un riesgo aumentado de rosácea (OR 1,65) mayor aún en los casos de corta evolución (menor a 2 años de historia de la enfermedad). En los casos de EC el OR fue de 1,49 y no se correlacionó con la duración de la enfermedad. Sin embargo, el análisis de la severidad
de la EII muestra mayor riesgo de rosácea cuando CU y EC están en fases de mayor actividad, o sea, de mayor inflamación gastrointestinal. En la terapéutica de la rosácea con tetraciclinas es importante considerar la eventual asociación de este antimicrobiano con EII. Un estudio basado en análisis de datos de más de 96.000 pacientes con EII, antecedentes de rosácea en años anteriores y uso de tetraciclinas orales demostró que la rosácea no está asociada con riesgo aumentado de CU. Sin embargo, sí lo está, y significativamente, a EC, con mayor fuerza si el diagnóstico de rosácea era de antigua data. El uso de tetraciclinas estuvo asociado con riesgo aumentado de EC y CU, tanto mayor cuanto más prolongado era el uso del antimicrobiano.39 Los corticoides orales son una terapia habitual en la EII. Se han descrito casos de rosácea por esteroides. No obstante, hay que recordar que esos cuadros son principalmente causados por esteroides tópicos. En un estudio reciente no se encontró asociación entre terapia con esteroides por vía oral y rosácea.39 Por lo tanto, se sugiere que la asociación entre rosácea y EII podría deberse en parte al empleo de corticoides orales o tetraciclinas orales. Sin embargo, hay que recordar la importante asociación entre el comienzo de una CU y EC después
del inicio de rosácea, así como el incremento en la prevalencia en estado basal de ambas condiciones. En un estudio efectuado en Dinamarca, en pacientes con rosácea, se encontró mayor riesgo de muerte (95%) debida a enfermedades GI, principalmente enfermedad hepática primaria. Aunque ello no permita establecer una relación causal, los hallazgos deben considerarse y tal vez tener en cuenta un incremento de factores de riesgo como el consumo de alcohol y los cursos prolongados de tetraciclinas.6 Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) Entre la ERGE y la rosácea se encontró una asociación significativa, mayor aún en casos de rosácea más severa (OR 4,6, 95% CI 1,6-13,2, p < 0,1) independiente del uso de doxiciclina.2 ROSÁCEA Y RIESGO CARDIOVASCULAR La rosácea ha sido asociada en forma significativa con comorbilidades cardiovasculares (CV) como dislipidemias, hipertensión arterial, enfermedad arterial coronaria, consumo de alcohol y tabaquismo.2,40,41 La inflamación crónica en la rosácea es un proceso inmune, en el que catelicidinas y serinoproteasas dérmicas, como la enzima tríptica del estra-
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to córneo, presente en altos niveles en las lesiones de rosácea, desempeñan un papel. En la actualidad se reconoce que la ateroesclerosis (AE) no es una simple acumulación pasiva de lípidos de la sangre en la pared de los vasos, sino un proceso inflamatorio dinámico que comienza con la activación del endotelio vascular, la migración de leucocitos y la oxidación de lípidos, lo cual culmina con la desestabilización de la placa y trombosis. Siendo la AE un proceso inflamatorio, los pacientes con otras enfermedades inflamatorias como artritis reumatoidea y psoriasis especialmente severa tienen incidencia aumentada de AE. En años recientes se ha demostrado que los péptidos de catelicidinas también se encuentran en placas de AE.42,43 Con posterioridad se informó una asociación entre la expresión génica de catelicidinas humanas y riesgo cardiovascular.44 También se ha demostrado que las serinoproteasas desempeñan un papel en todo el proceso de AE y su inhibición, con inhibidores virales de serinoproteasas, previene la progresión de la placa.45 Duman y col. demostraron que un colesterol total >200 mg/dL, LDL >130 mg/dL y proteína C reactiva (PCR) >0,8 mg/L, más una historia familiar de enfermedad CV prematura, consumo de alcohol y tabaco fueron significativamente más comunes en el grupo de
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pacientes con rosácea que en el grupo control ajustado por edad y sexo.46 Un estudio realizado en Taiwán sobre comorbilidades cardiovasculares muestra que dislipidemia, enfermedad arterial coronaria e hipertensión se asociaron significativamente con rosácea. En pacientes de sexo masculino se observó un mayor predominio de comorbilidades que en pacientes de sexo femenino. En este estudio faltó el ajuste para factores CV de riesgo importantes, como el hábito de fumar y el abuso de alcohol.47 En un extenso estudio retrospectivo, realizado por Dosal et al, se revisó la relación entre el uso de tetraciclinas orales en pacientes con rosácea y la disminución de episodios vasculares.48 Los pacientes tratados con tetraciclina oral tuvieron un odds ratio más favorable que los que no recibieron el antimicrobiano. Se propone que las propiedades antiinflamatorias de las tetraciclinas pueden tener efectos secundarios beneficiosos en el sistema cardiovascular de pacientes añosos con rosácea. No está claro si el efecto observado se debió al uso de tetraciclina o a una mejoría asociada con el tratamiento sistémico de la rosácea. Se sabe que las tetraciclinas inhiben la actividad de las MMP, por lo que podría extrapolarse que el tratamiento de una enfermedad puede be-
neficiar ambos órganos. La MMP2 y la MMP9, inhibidas por la tetraciclina, son enzimas capaces de degradar la membrana basal de los capilares. Las tetraciclinas son capaces de reducir significativamente la incidencia de infarto agudo de miocardio, al parecer, por inhibición de las MMP y supresión de mediadores inflamatorios que protegen las placas de AE de la rotura. También la doxiciclina mostró capacidad defensiva de la integridad de la pared capilar y del tejido conectivo, ya que reduce la hipersensibilidad al estímulo vasodilatador, previene el derrame de capilares, e inhibe las citoquinas involucradas en la inflamación y el eritema. Se sabe que 90 días de dosis bajas de liberación modificada de doxiciclina son capaces de bajar la PCR durante más de dos años en mujeres posmenopáusicas.49 En un estudio reciente se usó una base de datos de más de 21 millones de pacientes vivos para determinar –mediante regresión lógica– la asociación entre rosácea, psoriasis y dermatitis atópica con el riesgo de enfermedad CV en un año. La comparación con controles de igual sexo y edad no encontró asociación alguna con esas tres patologías.50 Otro estudio realizado en Dinamarca, en una población de 4.948 pacientes con rosácea, se procuró determinar el riesgo de enfermedad cardiovascular (infarto de miocardio, accidente vascular, episo-
dios CV mayores y muerte por causa CV y por otros eventos). El resultado fue la ausencia de asociación entre rosácea y riesgo aumentado de eventos CV serios o muerte. La falla del estudio es que fue realizado sobre la base de historias clínicas de pacientes con diagnóstico de rosácea a nivel hospitalario, los cuales pueden representar solo un grupo limitado de pacientes con enfermedad severa.51 Sin embargo, información reciente sugiere que no existirían diferencias en los factores de riesgo CV entre los distintos subtipos de rosácea.46 Como la inflamación sistémica a menudo traspone el puente entre enfermedad cutánea y enfermedad interna, es lícito inferir que los pacientes con rosácea debieran ser chequeados en busca de factores de riesgo CV y tratarlos si correspondiere; que la rosácea es un factor independiente de riesgo de enfermedad CV, y que el tratamiento de la rosácea debe estar dirigido hacia el manejo del compromiso de piel y de la enfermedad sistémica.52 Spoendlin y col. hicieron un interesante aporte sobre el uso de fármacos antihipertensivos y el riesgo de desencadenar rosácea. Un estudio caso-control realizado en 53.927 pacientes con rosácea e igual número de controles expuestos a fármacos antihipertensivos demostró que los bloqueantes de
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los canales del calcio no desencadenan rosácea. El uso de betabloqueantes se relaciona con una ligera disminución del riesgo relativo de desarrollar rosácea; pero este efecto puede ser mayor en casos de RET sola. Ni los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina ni los bloqueantes del receptor de la angiotensina alteraron el riesgo de rosácea en la población estudiada.53 ROSÁCEA, ENFERMEDADES AUTOINMUNES Y TRASTORNOS METABÓLICOS La rosácea comparte locus génicos de riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes, como la diabetes mellitus tipo I (DMI) y la enfermedad celíaca. Un estudio reciente del genoma identificó 90 regiones genéticas asociadas con DMI, enfermedad celíaca, esclerosis múltiple y artritis reumatoidea. Hace poco se publicó una investigación de la posible asociación entre rosácea y estas enfermedades. Egeberg y col. estudiaron 6.759 pacientes con rosácea. Después del ajuste para hábito de fumar y estado socioeconómico, se determinó que los pacientes con rosácea tenían un aumento significativo de la odds ratio para DMI (OR 2,59, 95% CI 1,41-4,73), enfermedad celíaca (OR 2,03, 95% CI 1,35-3,07), esclerosis múltiple (OR 1,65, 95% CI 1,20-2,28) y artritis reumatoidea (OR 2,14, 95% CI 1,82-2,52). Estas asociaciones fueron observadas prin-
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cipalmente en el sexo femenino. En el sexo masculino la asociación solo tuvo significación estadística en la artritis reumatoidea.54 Hay descripciones recientes de casos de síndrome de Sjögren y rosácea ocular. Ambas afecciones pueden cursar con xeroftalmía, hiperemia conjuntival y blefaritis. Si se agrega eritema centrofacial y flushing, se reúnen los criterios para definir las dos entidades. La asociación puede confundir los diagnósticos, ya que sus síntomas son similares, pero los tratamientos difieren.55 Factores similares, como el aumento de los niveles de catelicidinas LL-37, estrés del retículo endoplasmático, citoquinas inflamatorias y estrés oxidativo están presentes en la patogenia de la rosácea y de los trastornos metabólicos. Sin embargo, la conexión fisiopatológica entre estas enfermedades no está completamente dilucidada.56 Estudios de Reino Unido en pacientes con diabetes avanzada –bajo control con hipoglucemiantes orales e insulina– no encuentran riesgo aumentado de rosácea en los pacientes estudiados.57 Esto se puede explicar porque se admitieron pacientes con todo tipo de diabetes. Cuando el estudio se centra en la diabetes mellitus tipo 1 (5-10% de los casos de diabetes) hay asociación significativa.
Belli y col. encuentran significación estadística entre rosácea y resistencia a la insulina y factores de riesgo cardiovascular; por lo tanto, recomiendan efectuar la investigación correspondiente. En el grupo con rosácea las tasas de resistencia a la insulina, niveles altos de glucosa, colesterol total, y tensión arterial sistólica y diastólica altas fueron significativamente más elevadas.56 Estudios recientes consideran que los niveles de colesterol son el mejor parámetro para predecir alteración metabólica en pacientes con rosácea.58 OTROS TRASTORNOS Rosácea y rinosinusitis crónica Son numerosas las publicaciones de observaciones ocasionales de pacientes con historia de sinusitis recurrentes, dermatitis perioral, diátesis atópica y empeoramiento de la rosácea, o asociaciones con sinusitis y migrañas.7,59,60 Un estudio de Arabia Saudita, en 28 pacientes con rosácea y signos y síntomas de rinosinusitis crónica (RC) (goteo nasal posterior, anosmia, sensibilidad facial, cefaleas) fueron comparados con un grupo control. En un 67,9% se hallaron evidencias radiológicas de RC, mientras que en el grupo control solo las presentaba un 4%. La media de concentración de IgE fue similar en ambos grupos (225,4 kU/l y 223,1 kU/l).61 El estudio por subgrupos de rosácea demostró que los pacientes con
rosácea y RC presentaban una RET más severa que los de rosácea sola. Además, la severidad de la RET se correlacionó significativamente con la existencia de enfermedad atópica (asma bronquial, rinitis alérgica con conjuntivitis alérgica o sin ella). Entre los pacientes con rosácea –tuvieran o no evidencia radiológica de RC– no se observaron diferencias significativas en los niveles de IgE. Los estudios comparativos de subgrupos no mostraron diferencias importantes entre tipos de piel, severidad de la RPP, existencia de enfermedad atópica o migraña. En ambos subgrupos la severidad de la RET y de la RPP no se relacionó con la duración de la enfermedad. Los factores agravantes, como exposición solar, calor, polvo y sudor, fueron más significativos en el grupo de RC con evidencias radiológicas. Al parecer, en la rosácea habría una interacción tisular –mediada por catelicidinas y por una proximidad anatómica– entre la capa mucosa de los senos paranasales y la piel suprayacente. La asociación entre RC y rosácea se manifiesta por RET severa. Existen evidencias que sugieren la conveniencia de solicitar en este grupo un estudio clínico y radiológico de los senos paranasales.61 El uso de corticoides potentes vía inhalación, o por drenaje posterior y
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subsiguiente exhalación o chorreo nasal en la cara, con los inhaladores de spray nasal, pueden ser causa de rosácea por esteroides y de dermatitis perioral. La causa por la cual los corticoides halogenados exacerban la rosácea se desconoce. Pueden provocar atrofia cutánea, con desarrollo de eritema y telangiectasias por uso tópico; pero el modo por el cual generan pápulas y pústulas no tiene una explicación sencilla. Al parecer, permiten la proliferación de bacterias en la unidad pilosebácea o un aumento de Demodex, lo cual desencadena la cascada inflamatoria que conduce a la exacerbación de la enfermedad.62 Distonía facial y rosácea El blefaroespasmo esencial benigno (BEB) y el espasmo hemifacial (EH) pertenecen a un espectro de desórdenes de movimientos focales, que causan contracciones involuntarias, espasmódicas, del párpado y los músculos faciales. En un estudio llevado a cabo con los archivos de 140 pacientes (87 con BEB y 53 con EH), alrededor de un 15% tenían rosácea (prevalencia 1,34% en la población general) (p < 0,001). Del total de pacientes, 21 tenían rosácea y distonía facial. En pacientes con rosácea y distonía facial, el ojo seco y la inestabilidad lagrimal a menudo coexisten y pueden conducir a las contracciones tónicas palpebrales así
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como a la exacerbación de la rosácea. Los estudios sugieren que la inflamación neurogénica y la vasorregulación alterada contribuyen en conjunto en la patogenia de la rosácea. Se sugiere, además, que en ambas entidades actúan las mismas vías inflamatorias de tipo inmune.63 Se describió una posible asociación entre rosácea y mayor riesgo de desarrollar carcinomas tiroideo y basocelular.64 Además, en un estudio prospectivo65 se halló una relación entre rosácea y riesgo aumentado de padecer glioma.
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En 2011, Scharschmidt y col. describieron 14 pacientes con rosácea y signos neurológicos prominentes. Consideraron que se trataba de un nuevo subtipo de rosácea y lo denominaron rosácea neurogénica. Un alto porcentaje de esos pacientes tenían problemas neurológicos (43%) o neuropsiquiátricos (50%), como el síndrome de dolor regional complejo o distrofia simpática refleja, temblor esencial, depresión y trastornos obsesivo-compulsivos. Además referían importantes síntomas, como quemazón, ardor y prurito, y exhibían signos de eritema y flushing, a veces con edema, telangiectasias y pápulas. Como factores desencadenantes se citaron calor, sol, duchas calientes, estrés, ejercicios, consumo de alcohol y alimentos picantes, entre otros.1
Capítulo 30
Rosácea neurogénica* Ana Kaminsky, María I. Herane
Estos autores consideran que la desregulación neuronal puede contribuir a la patogenia de la rosácea a través de diversos mecanismos, como inestabilidad vasomotora, liberación de neuropéptidos proinflamatorios y daño neuronal, todos ellos causantes de disestesias intensas en esos pacientes.1
Estas se caracterizaron como eritema facial difuso unilateral, telangiectasias y papulopústulas. En la zona no comprometida por la paresia, del lado derecho, había un leve eritema malar. Los síntomas eran flushing en la zona afectada y sensación de quemadura, agravados por varios estímulos como comidas picantes, bebidas calientes, estrés, exposición al sol y cosméticos. El estudio histopatológico de las lesiones mostró un infiltrado superficial linfoplasmocitario perivascular y perianexial, edema leve con fibrosis y capilares dilatados, sin presencia de Demodex. Con estos datos clínicos
e histológicos llegan al diagnóstico de rosácea con intensificación en la zona hemilateral correspondiente a la parálisis facial. Estos autores también sugieren que una desregulación de receptores y mediadores neuronales podría desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la rosácea, ya que pueden promover vasodilatación, edema, fibrosis, e inflamación. Ellos consideran probable que esta complejidad se deba a que el proceso es multifactorial, signado por importantes mecanismos fisiopatológicos que van desde cambios en el flujo sanguíneo cutáneo hasta una
En 2013, Cabet y col. dieron a conocer un caso de una paciente, de 80 años, que había sufrido una parálisis facial izquierda cinco años antes de que aparecieran lesiones cutáneas.
* [Nota de las autoras] Hemos incluido a la rosácea neurogénica como una comorbilidad, ya que es una rosácea asociada a trastornos neurológicos o psiquiátricos. Sin embargo, no hay unanimidad en torno de esta importante cuestión. Otros eminentes colegas opinan que es el resultado de una alteración vascular muy especial, por la influencia que tiene el sistema nervioso en el flushing. Sería, en consecuencia, una entidad bien definida que debiera incluirse entre las variantes de la rosácea. Todavía esta diferencia no está zanjada y, como es común en medicina, la solución solo provendrá de una mayor experiencia sintetizada en trabajos de investigación.
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respuesta inmune innata aumentada e inflamación neurogénica.2 Piccolo y col., a propósito de un caso de rosácea unilateral localizada en el sitio de una parálisis facial, comentan que la publicación de Cabet es un ejemplo de un concepto más amplio, que es el de “distrito inmunocomprometido” (DIC) ya que cumple cabalmente con los criterios que lo definen.3 El concepto de DIC, desarrollado y difundido en 2009 por Ruocco y col., define un sitio cutáneo de desregulación inmune locorregional, debida a la existencia de un obstáculo al tránsito normal de células inmunocompetentes a través de canales linfáticos, o a la interferencia de las señales que los neuropéptidos y neurotransmisores envían a los receptores de la membrana de esas células. Esta desestabilización regional del sistema neuroimmunocutáneo explicaría de qué manera factores heterogéneos pueden convertir un distrito cutáneo en un sitio en el que la aparición y confinamiento de afecciones variadas están estimulados. Es importante aclarar que el término “inmunocomprometido” indica en forma genérica una alteración de la respuesta inmune y no necesariamente su disminución.4-6 El DIC se convierte en un sitio particularmente susceptible a brotes posteriores de
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infecciones oportunistas, tumores y trastornos inmunitarios confinados en él. De acuerdo con este concepto, la patogenia de la rosácea neurogénica parte de una desregulación neuronal; esta podría contribuir, por mecanismos variados como inestabilidad vasomotora, liberación de neuropéptidos proinflamatorios y daño neuronal, a la aparición de las disestesias. Piccolo y col. introducen el concepto novedoso de “sistema neuroinmunocutáneo”, que considera los vínculos físicos, químicos y funcionales entre la piel, el sistema nervioso y la inmunidad.7 Además, señalan que la aparición de rosácea unilateral en el sitio donde antes hubo una parálisis facial no es una simple coincidencia. Por el contrario, la aparición de rosácea estrictamente confinada al área neurológicamente dañada sería una posible consecuencia local de una desregulación, con un mediador neurológico asociado.7 PATOLOGÍAS ASOCIADAS Además de los fenómenos neurológicos o neuropsiquiátricos, se describen cefaleas, fenómeno de Raynaud, enfermedades reumáticas como lupus eritematoso, artritis reumatoidea, fibromialgia, enfermedades mixtas del tejido conectivo y artritis psoriásica, todas patologías asociadas también a rosácea de diferentes subtipos.
Algunos autores destacan que los pacientes con rosácea tienen un aumento significativo del riesgo de padecer afecciones neurológicas, como migraña, depresión, síndromes de dolor regional y glioma.8 Al parecer esta asociación podría deberse a un aumento de la expresión de metaloproteinasas de la matriz extracelular, la cual se observa tanto en las enfermedades mencionadas como en la rosácea, lo que hace sospechar de mecanismos patogénicos comunes.9 Tratamiento El espectro de síntomas puede diferir en un mismo individuo, lo cual influye en la elección de la estrategia terapéutica óptima.1,7 Según la propuesta original de Scharschmidt y col., el tratamiento debe tener como blanco el síntoma predominante.1 Los pacientes con síntomas vasomotores prominentes, flushing y telangiectasias responden a medicamentos vasoactivos, como betabloqueantes, bloqueantes α1-adrenérgicos y bloqueantes de los canales del calcio. Los láseres y las terapias lumínicas han mostrado efectividad en este grupo de pacientes. En una publicación reciente, el uso de láser de colorante pulsado (PDL) en un caso de rosácea neurogénica refractaria produjo una mejoría de los síntomas de un 50% y del eritema en un 30%. El PDL disminuye los niveles de sus-
tancia P y del péptido relacionado con el gen la calcitonina, así como de los neuropéptidos moduladores del dolor cutáneo.10 Schram y col. informaron un resultado exitoso de la simpatectomía torácica endoscópica en la erradicación del flushing facial.11 Dayan y col. administraron múltiples inyecciones intradérmicas (8 a 12 unidades por mejilla afectada) de microgotas (0,05) de toxina botulínica A, en una dilución de 100 unidades en 7 cm3 de solución salina. Obtuvieron así una mejoría de los síntomas de eritema y flushing, que atribuyeron a una acción sobre el probable componente neurogénico de la disfunción vascular, la inflamación y la hipersecreción sebácea.12 Otros investigadores también emplearon la toxina botulínica en casos de flushing refractario a todo otro tratamiento. Con ello obtuvieron una mejoría sostenida durante varios meses y sin efectos adversos, aunque es necesario realizar más estudios para conocer el mecanismo de acción.13,14 Los pacientes con lesiones inflamatorias, como pápulas y pústulas leves, o edema, pueden responder a terapias tópicas tradicionales. En los casos refractarios podrían ser útiles los antibióticos sistémicos y los agentes antipalúdicos.1
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Los que manifiestan disestesias desproporcionadas al grado de flushing o la inflamación, conforman el grupo más difícil de tratar. El foco debe centrarse en tratar el síndrome de dolor crónico y el prurito neuropático. Con este propósito, los fármacos más eficaces son los neurolépticos (gabapentina, pregabalina), los antidepresivos tricíclicos y los antidepresivos que actúan sobre el dolor (duloxetina). También pueden ser de utilidad los antagonistas del receptor del N-metil-D-aspartato (memantina), antibióticos sistémicos y formulaciones tópicas con ketamina o capsaicina. El láser y la luz pulsada deben usarse con precaución, por la sensibilidad extrema de la piel tratada al calor y la luz solar.1 Diagnóstico Son muy pocas las publicaciones disponibles sobre la rosácea neurogénica. La sospecha está justificada en los pacientes con rosácea que refieren ardor o dolor como síntoma predominante y desproporcionado respecto del flushing. En estos casos hay que investigar la coexistencia de problemas neurológicos o neuropsiquiátricos, cuyo tratamiento contribuye a la disminución los síntomas de la patología cutánea.15 Diagnóstico diferencial En casos de localización unilateral o en los que la rosácea está más in-
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tensificada, el diagnóstico diferencial debe hacerse con la demodicidosis unilateral. Esta se manifiesta por lesiones clínicas muy semejantes a las de rosácea, es de localización hemifacial y se caracteriza por el aumento del parásito Demodex folliculorum en los folículos pilosebáceos que se concentran en las áreas seborreicas de la cara. En la demodicidosis la erupción se caracteriza por sequedad, descamación folicular, vesículas superficiales y pústulas. El resultado del tratamiento específico de la demodicidosis, con ivermectina oral o tópica, o permetrina, confirma el diagnóstico (ver capítulo 16).16
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Durante el embarazo se produce en la mujer una serie de significativos cambios metabólicos, hormonales, conductuales y morfológicos, los cuales son capaces de incidir en la evolución de distintos procesos nosológicos.1,2 En la actualidad, entendemos a la rosácea como una enfermedad crónica e inflamatoria de la piel, con etiología y fisiopatología no bien conocidas.3 Las manifestaciones clínicas –eritema, telangiectasias, pápulas, pústulas y edema (principalmente centrofacial)– son fluctuantes debido a diferentes estímulos.4 Es escasa la bibliografía disponible en la que se vincule rosácea y embarazo; la mayoría de las referencias se dedican a sugerencias sobre terapéutica. EPIDEMIOLOGÍA La rosácea se presenta con mayor incidencia entre los 30 y los 50 años, con predominio en el sexo femenino (excepto la fimatosa, que 90% de los casos son hombres) mayormente en la población caucásica, aunque hay informes de mayor frecuencia del tipo papulopustuloso en el sexo masculino.3,5,6. En América Latina (datos de México) las cifras oficiales informan que cerca del 70% de los embarazos se concentran en mujeres de 20 a 34 años, 15% en el grupo de 35 a 39 años, y 1,5% entre los 45 y los 49 años. A mayor edad la proporción de más de dos hijos aumenta.7 Según datos difundidos por la Organización Mundial de
Capítulo 31
Rosácea y embarazo Leonel Fierro-Arias, Aline Armas-Vázquez la Salud (OMS), se estima que el 78% de las embarazadas tiene acceso a un sistema de atención de salud perinatal calificado,8 hecho que puede incrementar el número de diagnósticos de enfermedades concurrentes o exacerbadas en el proceso, como algunas dermatosis. En un estudio reciente sobre rosácea, realizado en Colombia, se indica una prevalencia de 2,85% (la más alta informada en América Latina), con predominio en las mujeres (76%) y una incidencia máxima entre los 41 y los 50 años.9 ETIOLOGÍA Y PATOGENIA El embarazo y la menstruación pueden exacerbar la rosácea, debido a. cambios hormonales que predisponen al aumento de la vascularidad de la piel.3,10 Algunos estudios han descrito una probable relación entre el pioderma facial y ciertos cambios
hormonales, como los que suceden en el embarazo.6,11 El “pioderma facial” o “rosácea fulminans”, un trastorno característico de mujeres, se desencadena por estrés, uso de anticonceptivos orales, eventos psicológicos y embarazos en mujeres jóvenes. Se presenta en forma aguda y súbita, con nódulos coalescentes y sinus drenantes en la cara, compromiso del estado general y, con frecuencia, seborrea. Se describió un caso de complicación de pioderma facial y mortinato, pero la causa de muerte no se estableció con precisión. Durante el embarazo aumenta la actividad de las glándulas sebáceas y ecrinas, pero disminuye la de las glándulas sudoríparas apocrinas, lo que identifica un cambio hormonal a nivel funcional, químico y metabólico.12 Durante el tercer trimestre de gestación hay una modificación de la función estrogénica y de su estímulo
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hipofisario, lo cual agrava los cuadros dependientes de la función glandular por incremento de la secreción sebácea. De manera similar, durante la lactancia esta hiperfunción de la unidad pilosebácea se verá influida por una secreción aumentada de prolactina. En consecuencia, podrá haber repercusiones en la patogenia de entidades como el acné o la rosácea.13 En 2000, IE Aydingöz y col.14 investigaron la posible influencia del embarazo en el aumento de Demodex folliculorum, y su relación con afecciones como la rosácea. El resultado indicó que no había diferencia significativa entre mujeres no gestantes y gestantes. CLÍNICA Durante el embarazo se identifican los mismos subtipos clínicos clásicos: eritematotelangiectásico, papulopustuloso, fimatoso y ocular. También se puede presentar la variante granulomatosa y otras –cuya inclusión entre las variantes de rosácea es discutible– como el pioderma facial.4,9,15,16 El curso de la rosácea durante el embarazo es impredecible.12 Se ha supuesto que, durante su transcurso, las manifestaciones clínicas de las dermatosis pueden empeorar e incluso iniciarse en pacientes sin antecedentes de ellas.17 Puede agravarse el eritema, los episodios de flushing e incrementarse las pápulas y pústulas, de difícil
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manejo por las dificultades para administrar medicamentos orales a estas pacientes.18
se exacerba con la exposición a la radiación solar y ocasiona lesiones similares a la rosácea.22
Diagnóstico diferencial Algunos diagnósticos diferenciales de la rosácea durante el embarazo son:
6. La dermatitis seborreica (DS), por su morfología, puede simular clínicamente un cuadro inflamatorio papulopustuloso; pero la topografía casi siempre es distinta, más frecuente en el cuero cabelludo, las cejas, la región interciliar y periauricular, y los surcos nasogenianos22,23 A diferencia de la rosácea, en la DS se encuentran escamas y hay prurito; sin embargo, se ha informado que hasta en un 26% de los casos ambas dermatosis pueden coexistir.23
1. angiomas en araña o telangiectasias, debidos a cambios vasculares fisiológicos, específicamente vasodilatación estrogénica, que puede aparecer o exacerbarse durante esta etapa.19 2. 2. La inestabilidad vasomotora puede ocasionar flushing o eritema súbito transitorio del embarazo.20 3. Acné gestacional: durante el tercer trimestre hay un incremento de la función de las glándulas sebáceas, por influencia estrogénica (algunos autores lo consideran una variante de foliculitis pruriginosa del embarazo). Se presenta en forma de pápulas foliculares y se acompaña con prurito intenso.19,21 Esta entidad se resuelve por sí sola, por lo general uno a dos meses después del parto.19 4. El lupus eritematoso sistémico aparece con eritema malar y pápulas aisladas o confluentes, sin que se encuentren pústulas.22 5. Fotodermatitis o erupción polimorfa lumínica del embarazo, que
7. La demodicidosis es difícil de distinguir de algunas formas de rosácea.23.Es necesario recordar que el parásito que la causa es copartícipe del proceso inflamatorio en la alteración cutánea de la rosácea. TRATAMIENTO DURANTE EL EMBARAZO El tratamiento de la rosácea se decide según el tipo clínico.24 Sin embargo, no hay que olvidar que la mayoría de los medicamentos disponibles están contraindicados en el embarazo.3 Las categorías de la FDA relacionadas con el uso de medicamentos en el embarazo son: Categoría A: sin riesgo en embarazo.
Categoría B: sin evidencias de riesgo en seres humanos y posibilidad remota de daño fetal (ya sea porque los estudios controlados en mujeres embarazadas no muestran riesgos a pesar de hallazgos adversos en animales, o porque no se han realizado estudios en seres humanos pero los efectuados en animales no muestran riesgo fetal). Categoría C: el riesgo no puede descartarse y hay posibilidad de daño fetal aunque los beneficios puedan ser superiores a los riesgos (falta de estudios bien controlados y falta de estudios en animales o bien estos no han demostrado riesgo fetal). Categoría X: prohibición de uso en el embarazo por riesgo fetal. Tópicos. Las opciones terapéuticas disponibles y permitidas, por vía tópica, durante el período de gestación son: ácido azelaico, metronidazol, clindamicina y eritromicina.12,25 A continuación detallaremos las características generales de estos fármacos y algunos otros informados como de reciente inclusión en los esquemas de manejo. Una descripción de las indicaciones y categorías de los fármacos de aplicación tópica para rosácea, así como su categoría durante el embarazo, se muestra en la tabla 31-1. Las formulaciones de aplicación cutánea de ácido azelaico y clindamicina
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Tabla 31-1. Medicamentos tópicos en rosácea y embarazo Categoría FDA
Medicamento Ácido azelaico Peróxido de benzoilo Clindamicina Eritromicina Metronidazol Retinoides Ácido salicílico Brimonidina Ivermectina
I I I I I CI CI CI CI
B C B B B C C B C
I: indicado, CI: Contraindicado. Tomada y modificada de Bechstein SK, Ochsendorf F. Akne und rosazea in der schwangerschaft. Hautarzt. 2017;68:111-119.
no solamente tienen efecto antibacteriano sino también antiinflamatorio; se aplican cada 12 horas y se pueden utilizar con seguridad durante el embarazo.26 El primero es un fármaco con categoría B para prescripción en embarazo, ya que solamente un 4% de la dosis aplicada se absorbe de manera sistémica.27 Sobre la segunda, debido a sus implicaciones en la resistencia bacteriana se usaría en casos seleccionados y no como monoterapia. La clindamicina es un antimicrobiano categoría B del embarazo. También puede utilizarse eritromicina al 2%, en gel o solución, así como el ácido fusídico en gel para la rosácea ocular.
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El metronidazol también posee propiedades antibacterianas y antiinflamatorias. No se recomienda su administración por vía oral o parenteral por sus posibles efectos mutagénicos (labio y paladar hendido) y durante el primer trimestre tampoco por vía vaginal. Las formulaciones de aplicación cutánea no tienen inconvenientes.26 Aunque no hay suficientes estudios clínicos controlados, se lo incluye en la categoría B2, por lo que su uso deberá restringirse a casos en los que sea particularmente necesario. En contraste, en documentos recientes se menciona la presentación oral como una opción terapéutica para la rosácea papulopustulosa en el embarazo, en dosis de 200 mg en dos tomas.17 El ácido salicílico es categoría C y su absorción sistémica varía entre el 9% y el 25%. En el tercer trimestre del embarazo deberá evitarse su uso en áreas extensas, por tiempos prolongados o en forma oclusiva, pues esto puede ocasionar cierre temprano del ducto arterioso y oligohidramnios.27 Se debe evitar el uso de ácido salicílico o fenoles tópicos cualquiera fuere su concentración, debido a la posibilidad de absorción sistémica.17 Algunos autores sugieren la prescripción de peróxido de benzoílo; sin embargo, no está aprobado por la FDA para el tratamiento de rosácea y se considera dentro de la categoría C para el embarazo.23
Los retinoides tópicos, como la tretinoína (ácido retinoico) y el adapaleno, son medicamentos categoría C, mientras que el tazaroteno es categoría X. La absorción de los primeros es mínima; no obstante, algunos estudios encuentran riesgo de teratogenicidad si se utilizan en el primer trimestre del embarazo.27 Otras referencias indican que no se ha podido demostrar más allá de toda duda que los retinoides tópicos causen malformaciones congénitas, abortos espontáneos, bajo peso al nacer o prematurez, como sí sucede con la isotretinoína oral.28 La ivermectina es un antiparasitario disponible en crema al 1%, en tabletas de 6 mg y en gotas. Está indicada principalmente para la rosácea papulopustulosa.29 Integra la categoría C del embarazo30 aunque no se ha demostrado teratogenicidad en seres humanos.31 La American Academy of Pediatrics (AAP) considera posible el uso de ivermectina oral durante la lactancia para casos de escabiosis y pediculosis, cuando la terapia tópica no es efectiva, ya que la dosis que absorberá el lactante llega a ser de apenas el 0,98%.32 En términos generales, para la rosácea debe considerarse un medicamento contraindicado, pues además no se cuenta con estudios clínicos controlados de su uso en mujeres embarazadas. La brimonidina es un novedoso agonista alfa-2 adrenérgico selectivo, que
se utiliza de manera tópica en gel para el tratamiento del eritema facial persistente en pacientes con rosácea. Se recomienda para personas mayores de 18 años en concentración del 0,33%. Su mecanismo de acción es la reducción del eritema mediante vasoconstricción directa. Integra la categoría B para el embarazo; no obstante, no existen estudios con resultados concluyentes de su uso en esa situación. En estudios con animales se demostró que atraviesa la barrera placentaria.33 Los inhibidores de la calcineurina, como tacrolimus y pimecrolimus, administrados en forma tópica se asocian con una absorción sistémica mínima, debido a que el tamaño molecular evita su penetración total. No hay estudios contundentes del uso de estos inmunomoduladores y su seguridad durante el embarazo; sin embargo, cuando no se cuenta con otras opciones terapéuticas es posible administrarlos en superficies poco extensas. El tacrolimus por vía oral se ha asociado a prematurez y bajo peso al nacer, y su seguridad durante la lactancia es controversial.31 Se dice que tanto de manera tópica como sistémica su transmisión a la leche materna es mínima o casi inexistente; pero como aún no hay estudios que comprueben esto con exactitud, los fabricantes lo contraindican en la lactancia.32 Ambos son fármacos de categoría C del embarazo.31
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La oximetazolina es un vasoconstrictor agonista de los receptores alfa-1 adrenérgicos y agonista parcial de los alfa-2 adrenérgicos. La presentación en crema se ha propuesto como una opción para el tratamiento del eritema facial moderado a severo en la rosácea, aunque aún están pendientes los informes de estudios sobre su indicación.34 Las presentaciones de este fármaco para otras patologías no están recomendadas para su uso durante el embarazo. Ha tenido categorías A, B, C, D y X, según el vehículo y la vía de administración. Orales. Dentro de los medicamentos de administración oral para el tratamiento de la RPP durante el embarazo, se encuentran las siguientes opciones: 1. Eritromicina sistémica: 250 a 1.000 mg/día, considerando los efectos gastrointestinales, que son su principal inconveniente.17,29 Es un antimicrobiano recomendado durante el periodo de lactancia y en pacientes menores de doce años. Es una opción cuando existe intolerancia o sensibilidad alérgica a otros medicamentos.3 2. Claritromicina: un macrólido que actúa a nivel de la subunidad 50s ribosómica. La dosis indicada es de 250 mg cada 12 horas.17
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3. Azitromicina: es otra buena alternativa para el tratamiento de la rosácea en el embarazo. Al parecer, es mejor tolerada que la eritromicina en dosis de 500 mg tres veces en una semana. En una comunicación reciente se propuso el uso de este antibiótico de amplio espectro como tratamiento del pioderma facial en pacientes embarazadas. Produjo una respuesta clínica completa a las doce semanas sin efectos secundarios relevantes o alteraciones durante el trabajo de parto.35 No se la relaciona con riesgo de aborto o malformaciones congénitas.36 Estos tres fármacos se utilizan durante el embarazo cuando el uso de tetraciclinas está contraindicado.23,37 Para tratar el pioderma facial en el embarazo se dispone de las siguientes opciones terapéuticas: 1. Azitromicina en un esquema de 3 días por semana durante 8 semanas; luego un día por semana durante 4 semanas más, en combinación con metronidazol tópico.17 Es importante hacer notar que aunque algunas referencias sugieren al metronidazol como parte de la terapia básica en el embarazo, la FDA indica que el fármaco pasa al torrente sanguíneo en muy bajas cantidades después de aplicarse en la piel –ya sea en loción, gel o crema– y no se
ha comprobado su seguridad absoluta. Su prescripción queda a consideración del médico, si este la considera esencial para la tratamiento del caso. Se lo incluye en la categoría B y en los estudios en animales no se informó teratogenicidad ni embriotoxicidad, aunque atraviesa la barrera placentaria e ingresa en la circulación fetal. Su seguridad en el embarazo no está suficientemente documentada.38 2. Eritromicina: 2 g/día más prednisona oral (35 a 40 mg/día). O bien amoxicilina por vía oral combinada con eritromicina o metronidazol tópicos.17,27 Con este último esquema en general se observa mejoría a los 10 días de tratamiento. Algunos autores sugieren que la eritromicina oral más esteroides sistémicos es el tratamiento de elección para el pioderma facial;12 sin embargo, debe tenerse en cuenta que estos medicamentos pueden ocasionar retraso del crecimiento intrauterino.36 La bibliografía consagra como tratamiento de elección del pioderma facial –en ausencia de embarazo– a la isotretinoína oral en combinación con prednisona.11 Los antimicrobianos de la familia de las tetraciclinas están contraindicados en el embarazo y durante la lactancia (categoría D), debido a que pueden dañar el esmalte dental con
cambios de color y retraso en su crecimiento, causar alteraciones en el tejido óseo y hepatotoxicidad materna.39 Si bien la doxiciclina es categoría D, es posible administrarla ante riesgo inminente de la salud maternofetal; sin embargo, su presentación de liberación prolongada debe suspenderse si se confirma el inicio de la gestación. Se ha sugerido la necesidad de llevar a cabo estudios controlados para determinar el real efecto teratogénico de esta sustancia.40 La isotretinoína está contraindicada durante el embarazo en todas sus presentaciones y vías de administración. Debido a sus importantes efectos teratogénicos, integra la categoría X.3,41,42
Tabla 31-2. Medicamentos sistémicos en rosácea y embarazo Categoría FDA
Medicamento Azitromicina Clindamicina Cefalexina Eritromicina Esteroides (prednisona) Tetraciclinas Retinoides Metronidazol
I CI CI I I (rosácea fulminans) CI CI I
B B B B C D C B
I: indicado, CI: Contraindicado Tomada y modificada de Bechstein SK, Ochsendorf F. Akne und rosazea in der schwangerschaft. Hautarzt. 2017;68:111-119.
En la tabla 31-2 se muestran las indicaciones y categorías de los fármacos de administración oral para rosácea durante el embarazo.
los cuadros de mala función de las glándulas de Meibomio.43 Esto resulta relevante, pues podría ser una opción para las pacientes con rosácea ocular.
PROCEDIMIENTOS DE CONSULTORIO Para las pacientes embarazadas con RET, la luz pulsada intensa es una alternativa terapéutica.17 Consiste en la aplicación de pulsos de luz intensa, no coherente, de 500 a 1.200 nm de longitud de onda (espectro visible). Es útil en diversos procesos dermatológicos y hace poco se informó su utilidad en el arsenal terapéutico oftalmológico, para el tratamiento de
Otros mecanismos físicos que se deben considerar como opción terapéutica para estas pacientes son diferentes tipos de láser, de los cuales el de colorante pulsado, kryptón y NdYag (neodimio-ytrio-aluminio-granate) (neodymium-yttrium aluminum garnet) de pulso largo (1.064 nm) es el que ha proporcionado mayores beneficios en pacientes con cuadros no inflamatorios. Los de CO2 fraccionado y Erbium:Yag (yttrium-aluminum-gar-
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net) se emplean en los cuadros fimatosos. La luz pulsada intensa (LPI) está indicada para la RET y también para algunas fases inflamatorias. Dentro de los abordajes quirúrgicos se encuentran la resección de tejido prominente, la dermoabrasión y la electrocirugía, en esencia para los cuadros con fimas a distintos niveles.44 La radiofrecuencia fraccional por microagujas es una técnica novedosa que consiste en la aplicación de una descarga energética bipolar directamente en la dermis, sin causar daño epidérmico. En algunos informes se la considera una opción para disminuir la inflamación en la rosácea y como una oportunidad de tratamiento seguro en pacientes embarazadas.45 CALIDAD DE VIDA En tiempos recientes se ha dado relevancia a los estudios que analizan el impacto de las dermatosis en la convivencia e interacción social del paciente. Como sucede con otras alteraciones de la piel que se presentan o exacerban durante el embarazo –y que claramente afectan la calidad de vida de las pacientes–46 hay que tener en cuenta que la exacerbación del cuadro cutáneo de la rosácea podría repercutir en el estado emocional durante el embarazo o incluso en la posible depresión posparto, ya que, por influencia hormonal, la exacerbación puede continuar en el puerperio.
Una comprensión adecuada de las diversas manifestaciones cutáneas durante el embarazo permitirán al médico mejorar la calidad de vida de estas pacientes.13
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La rosácea es más frecuente en individuos de piel clara. Aunque la mayor incidencia en personas de origen celta y del norte de Europa sugiere que puede haber un componente genético, los estudios de asociación genómica no han podido identificarlo. Al contrario, los pacientes con rosácea tienen una expresión aumentada de una variedad de genes con roles en los sistemas inmunes innato y adaptativo.1-3 EN PIEL CLARA La prevalencia global de la rosácea en este fototipo es mayor que en otros. En estos individuos varía de acuerdo con la región geográfica y el tipo de población, y se considera que se encuentra entre el 1% y el 22%. En Europa, la prevalencia en Alemania es del 2.2%; en Irlanda, del 2,7%; en Suecia, del 10%, y en Estonia, del 22%. En los Estados Unidos es del 8,3%.1,4-6 El diagnóstico y la clasificación se basan en las características clínicas. En la piel clara el flushing, el eritema persistente, así como las telangiectasias, se detectan más fácilmente que en pieles más oscuras. Las pápulas, las pústulas, los fimas y el trastorno ocular pueden ser evidentes por igual tanto en pieles claras como oscuras. EN PIELES DE COLOR Si bien la rosácea se describe más a menudo en individuos de piel clara, publicaciones recientes indican que
Capítulo 32
Rosácea y color de la piel Mercedes Flórez-White puede observarse en otros fototipos, aunque con mucha menos frecuencia. Se encontró que en los pacientes con piel oscura el diagnóstico es menos frecuente, aunque el motivo de consulta fuera el mismo. Este hallazgo sugiere un posible subdiagnóstico en pieles oscuras. Sin embargo, que haya menos consultas por rosácea no necesariamente indica que la enfermedad es menos común en estos pacientes. Esta subnotificación puede ser el resultado de la dificultad para reconocer las características típicas de la rosácea, como el fondo eritematoso y las telangiectasias, debido a la hiperpigmentación innata en personas con fototipos V y VI, lo que puede llevar al diagnóstico erróneo de acné del adulto. Los textos de dermatología por lo general no enfatizan que la rosácea puede desarrollarse en la piel
negra. La mayoría de los estudios presentan muy pocos casos de rosácea en fototipos oscuros. La disparidad entre los fototipos también puede ser resultado de un sesgo de muestreo, ya que no se han realizado grandes encuestas de población general prospectivas en poblaciones con fototipos de piel oscura.1,6-11 El estudio publicado por Al-Dabagh y col. en 2014 también demostró que la enfermedad es subdiagnosticada en pacientes negros. Al analizar la base de datos de NAMCS (National Ambulatory Medical Care Survey) desde 1993 a 2010, en relación con la distribución étnica y racial de pacientes con rosácea, sólo el 2% eran negros; el 2,3%, asiáticos, y 3,9%, latinoamericanos; pero no se especificó el color de la piel en los dos últimos grupos.6
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Como ya se mencionó, la rosácea se observa en todos los tipos de piel y en todos los continentes. No es infrecuente en Turquía, Líbano e Irán. Tampoco lo es en Túnez, en donde se realizó un estudio retrospectivo con 244 pacientes con diagnóstico de rosácea. En este estudio, publicado por Khadel y col. en 2010, no se mencionó el fototipo de piel de los pacientes; pero al analizar sus fotografías se demostró que el 93% tenía piel marrón oscura, cabello y ojos oscuros, y solo el 2% era de piel clara y ojos claros con cabello rubio.11 En 2016, Dlova y Mosam publicaron un estudio retrospectivo, de ocho años, con el fin de describir las características clínicas e histológicas en pacientes sudafricanos con fototipos V y VI. De los 6.700 pacientes analizados, 15 (0,2%) –14 mujeres y 1 hombre– tuvieron el diagnóstico primario de rosácea. Nueve pacientes presentaron pápulas del color de la piel, sin pústulas ni telangiectasias, cuatro mostraron eritema y telangiectasias, algunos tenían lesiones fimatosas y una lesión ocular. En la mayoría de los pacientes con lesiones papulosas, las características histológicas fueron de granuloma epitelioide, algunos de estos con necrosis de caseificación, negativos para bacilos ácido-alcohol resistentes. Los autores concluyeron que la rosácea sigue siendo subdiagnosticada en pacientes de piel negra, en los que las
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características clásicas pueden estar enmascaradas por la pigmentación de su piel, y que se debe considerar la rosácea en el diagnóstico diferencial de los pacientes con fototipos V y VI que presenten pápulas faciales.12 Al-Balbessi y Halawani publicaron un estudio en el que incluyeron 50 mujeres de Arabia Saudita con fototipos IV a VI: 40% de fototipo IV, 18% del V y 21% del VI. El propósito del estudio fue determinar las características de la rosácea en mujeres de ese país con pieles oscuras. Encontraron que sólo el 18% tenía historia familiar, un porcentaje bajo comparado con el de los pacientes de piel clara. El eritema y las telangiectasias pueden ser difíciles de determinar, debido al color de la piel. La distribución de las lesiones fue centrofacial, muy similar a las de la rosácea en pieles claras. También se vieron lesiones extrafaciales en el 14% de las pacientes, localizadas en orejas, porción superior del tórax y en la espalda. A diferencia del acné, en los pacientes con rosácea papulopustulosa no se apreció hiperpigmentación o hipopigmentación secundaria a inflamación. Este hecho ya había sido descrito por Alexis, quien considera que la severidad de la inflamación o los mediadores inflamatorios son diferentes en ambas enfermedades.7,13 Dentro de los factores agravantes se encontró la exposición solar (72%), el
calor (44%), el polvo (52%), el sudor (6%) y el uso de cosméticos (4%). Se identificaron síntomas oculares en el 64%, un porcentaje mayor al publicado anteriormente, y se estableció la necesidad de diferenciarla de la conjuntivitis alérgica (CA), ya que ambas enfermedades pueden coexistir y tener signos y síntomas muy similares. La diferencia es la detección de IgE en las lágrimas de pacientes con CA. También se documentó historia de migraña en el 16%, un porcentaje menor al observado por otros investigadores.13 Lazaridou y col. publicaron un trabajo sobre 100 pacientes con rosácea del norte de Grecia. La mayoría eran mujeres y la mitad tenía entre 51 y 70 años. Dos tercios eran de fototipos I y II, en contraste con la población general que en su gran mayoría pertenece a los fototipos III y IV. Un 73% empeoró con la exposición a la luz solar, hecho comprobado por el hallazgo histológico de elastosis solar, muy similar a lo observado por otros autores. También demostraron una fuerte correlación etiopatogénica entre Demodex folliculorum y la rosácea.14 Cuando se consultó en los diferentes buscadores médicos por epidemiología de la rosácea y color de piel en América latina, solo se encontró un estudio de Rueda LJ y col., realizado
en Colombia y publicado en International Journal of Dermatology en 2017. Estos investigadores demostraron que el 76% de los pacientes con rosácea evaluados pertenecían a los fototipos II y III de Fitzpatrick, el 12% al fototipo I, el 11% al IV, y el 1% al V. No encontraron rosácea en pacientes con fototipo VI.15 CONCLUSIONES La rosácea es una enfermedad crónica que se observa en todos los continentes. Datos epidemiológicos recientes muestran que su prevalencia es sin duda mayor de lo estimado hasta ahora (más del 10% de adultos en algunos países). Si bien es más frecuente en pacientes con fototipos I y II de Fitzpatrick, también puede verse en individuos con fototipos de piel V o VI. El consenso general es que la enfermedad es subdiagnosticada en este tipo de pieles. Es muy importante aprender a distinguir las características clínicas en pacientes con fototipos IV a VI. El eritema puede estar ausente o ser violáceo. Cuanto más oscura es la piel, las telangiectasias son más difíciles de observar; pero los elementos papulopustulosos y los signos funcionales son muy similares a los observados en pieles claras (figs.32-1 a 32-3). Fig. 32-2. Rosácea papulopustulosa en paciente con fototipo IV. [Cortesía Juan Carlos Diez de Medina].
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Fig. 32-1. Rosácea eritematotelangiectásica en una paciente con fototipo III.
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Fig. 32-3. Rosácea papulopustulosa con placas en paciente con fototipo IV. [Cortesía Juan Carlos Diez de Medina]. Varios autores han determinado que los pacientes de piel oscura tienen más tendencia a desarrollar rosácea fimatosa y granulomatosa12,16,17 (figs. 32-4 a 32-6). También se concluye que es posible que los pacientes con pieles oscuras no estén representados en forma adecuada en los estudios clínicos, debido a la noción preconcebida de que la rosácea aparece solo en pieles claras. Este preconcepto y el desafío en el reconocimiento de los signos clínicos, como el eritema y las telangiectasias, pueden contribuir al subdiagnóstico de la rosácea en esta población.
Fig. 32-4. Rosácea papulopustulosa con componente granulomatoso en paciente con fototipo IV. [Cortesía Juan Carlos Diez de Medina].
Fig. 32-5. Rosácea granulomatosa en paciente caribeña con fototipo IV.
Ante un paciente de piel oscura, con rubor facial, calor, síntomas oculares o elementos papulopustulosos, y ausencia de comedones, es necesario considerar la rosácea en el diagnóstico diferencial. Con esto se evitarán muchos errores en el diagnóstico por confusión con el acné del adulto.
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Si bien el papel de la dieta en la prevención y el tratamiento de enfermedades ha sido la base de publicaciones e investigaciones diversas, durante mucho tiempo la educación médica lo consideró con escepticismo o, directamente, lo negó. Hay poca evidencia de la influencia de la dieta en relación con los brotes o la exacerbación de la rosácea. En una encuesta que abarcó a 1.066 pacientes con rosácea, 9 a 13% de ellos refirieron haber empeorado con el alcohol, las especias, las bebidas calientes principalmente cafeinadas, el té, las carnes marinadas, algunos quesos, y ciertas frutas y vegetales. Otros alimentos, como los cítricos y los tomates, fueron considerados desencadenantes. La National Rosacea Society de los EEUU, tras una encuesta de más tres mil pacientes, informó que el vino tinto era el que más empeoraba el cuadro, seguido por las bebidas destiladas y la cerveza, la pimienta de cayena (36%), la pimienta roja (34%), la pimienta negra (18%), la pimienta blanca (9%) y el pimentón (paprika) (9%).1,2 ALCOHOL El alcohol deteriora el centro vasomotor del cerebro, lo que induce vasodilatación periférica y efectos en el sistema inmune. La vasodilatación cutánea y los efectos proinflamato-
Capítulo 33
Rosácea y dieta Isabel Arias rios contribuyen al enrojecimiento y el flushing que exacerban la rosácea. Además el alcohol eleva la temperatura y puede inducir liberación de catecolaminas, la cual conduce a una vasodilatación facial inducida por bradiquinina. También induce activadores del ciclo celular, con lo que contribuye a una hiperproliferación epidérmica. La asociación epidemiológica entre la ingesta de alcohol y la rosácea muestra incoherencias. En un estudio epidemiológico de 82.737 mujeres con 14 años de seguimiento (de 1991 a 2005), se identificaron 4.945 casos de rosácea. En comparación con los no tomadores, el exceso de alcohol dosis-dependiente se asoció a un mayor riesgo de padecer rosácea (p < 0,0001). Las bebidas alcohólicas con mayor riesgo de asociación resultaron ser el vino blanco y los licores, que sugestivamente carecen de componentes antiinflamatorios (flavonoides) que sí están en el vino tinto. Este
último contiene más histamina y otros factores inflamatorios (resveratrol) que también contribuyen al flushing en la rosácea.3 ÁCIDOS GRASOS OMEGA 3 (w3) Y OMEGA 6 (w 6) Su papel en el tratamiento de la rosácea es una novedad. Los suplementos y alimentos que contienen estos ácidos grasos en abundancia se utilizan en oftalmología, para tratar el ojo seco, también en aplicación tópica con ácido alfa linolénico w3. Para tratar la rosácea ocular se recomienda el aceite de linaza, rico en w3.4 PREBIÓTICOS Y PROBIÓTICOS Los prebióticos son carbohidratos no digeribles (oligosacáridos) que estimulan el crecimiento de bacterias probióticas en el intestino. Los encontramos en el ajo, la alcachofa, las arvejas (chícharos), puerros (ajo porro), frutos del bosque, plátanos y kiwis.
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Los probióticos, como los lactobacilos, bifidobacterias y enterococos, generan un beneficio en el huésped al mejorar la intolerancia a la lactosa, la diarrea y el colon irritable. También previenen la enfermedad inflamatoria del colon. Los estudios con probióticos en el acné muestran 80% de mejoría clínica, ya que disminuyen la inflamación al reducir la liberación de citoquinas inflamatorias y el reclutamiento de células CD8. También activan las células T reguladoras, lo cual podría extrapolarse a la rosácea. En pacientes con acné y rosácea que toman probióticos diariamente se han informado beneficios en la piel. El efecto, que estaría asociado al llamado “eje intestino-cerebro-piel”, es un motivo por el cual se los considera terapia suplementaria. Los probióticos protegen el intestino, el cual es una barrera que previene la inflamación que desencadena el acné o la rosácea. Está en plena investigación el uso de probióticos tópicos como interferencia contra bacterias y parásitos, por sus propiedades antimicrobianas y calmantes. Los probióticos tópicos (Streptococcus thermophilus) aumentan la producción de ceramidas, lo que ayuda a la recuperación de la función de barrera. También disminuyen el contenido de sebo cutáneo.7
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El papel del estrés en la rosácea se debe a su repercusión sobre la digestión. El estrés altera la pared intestinal debido al sobrecrecimiento bacteriano, al trastorno del tránsito y a la alteración de la función de barrera intestinal. La constipación se asocia al aumento de la permeabilidad intestinal y causa disminución de la concentración de bacterias saludables, como lactobacilos y bifidobacterias.5-7 Se están investigando los probióticos del yogur, el kéfir, el miso, y los de ciertos alimentos fermentados, como la col agria, el tempeh de soja y el kimchi coreano. VITAMINA B Las vitaminas del complejo B, como la B2 (riboflavina), la B6 (piridoxina) y la B12 (cianocobalamina), pueden empeorar el acné vulgar o desencadenar una erupción acneiforme; mucho más a menudo en mujeres que en hombres. Clínicamente suelen aparecer pápulas y pústulas diseminadas por la cara (sobre todo en la frente y en las mejillas). También se describieron casos de rosácea fulminans tras la administración de esta vitamina, la mayoría de ellos fueron dosis-dependientes. La rosácea inducida por vitamina B no suele responder en forma ade-
cuada a las medidas terapéuticas habituales, pero mejora rápidamente al suspenderse el suplemento vitamínico. A muchos alimentos se les adicionan vitaminas del complejo B, como los cereales de caja, las barritas de cereal, las galletitas, la leche, el pan envasado y otros. En caso de rosácea por vitamina B, habrá que limitarlos o, mejor aún, suspenderlos. La conclusión es que la administración de derivados de la vitamina B debe considerarse entre las causas farmacológicas de inicio o empeoramiento de la rosácea.8 MICROBIOTA Los pacientes con rosácea pueden presentar un riesgo elevado de comorbilidad con trastornos gastrointestinales, como displasia intestinal con ausencia de microvellosidades; también enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, que comprometen porciones del intestino con altas concentraciones de bacterias, por lo que es necesario recabar acerca de la existencia de síntomas gastrointestinales. Existe controversia entre la asociación de Helicobacter pylori y rosácea. Con una dieta rica en salvado de trigo grueso y alto consumo de líquidos se ha observado una remisión de los síntomas de rosácea. Como ese efecto aparece después de la reduc-
ción en el tiempo del tránsito intestinal, se piensa que el cambio en las bacterias intestinales es responsable de la activación de la calicreína-quinina plasmática, relacionada con la inflamación neurogénica de la rosácea.9 Una de las funciones del sistema digestivo es mantener una respuesta inmune fisiológica. En consecuencia, una infección gastrointestinal o una alteración de la microbiota entérica por patrones dietéticos conecta procesos metabólicos con resistencia a la insulina, obesidad y enfermedad por hígado graso. Un desequilibrio en la microecología intestinal puede asociarse con dermatosis inducidas por un sistema inmune sobreestimulado. DIETA ALCALINA Otros desencadenantes de los brotes de rosácea son los productos lácteos y el azúcar. Los datos sobre la dieta alcalina o ácida son controversiales. Algunos factores dietéticos modulan la actividad de la enzima intestinal fosfatasa alcalina (IAP) cuyo rol inhibitorio de la respuesta inflamatoria a las bacterias intestinales sugiere un mecanismo en el que las patologías intestinales pueden asociarse a la inflamación cutánea característica de la rosácea. La fosfatasa alcalina se determina de rutina en muestras de sangre. Si está disminuida, los síntomas
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agudos de la rosácea pueden tratarse con suplementación oral de IAP y modificación dietética para incrementar la IAP en forma natural.10 La IAP es una enzima dependiente de membrana, expresada en el borde en cepillo de las vellosidades intestinales. Su función es desfosforilar y detoxificar lipopolisacáridos (LPS o endotoxinas) de la superficie de bacterias gramnegativas en el tubo digestivo, lo que inhibe la inflamación y promueve la tolerancia a la flora intestinal normal. Si no se detoxifica, los LPS inducen la transcripción de citoquinas, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), que tienen acción local intestinal y sistémica. En la IBD, el síndrome del intestino irritable y en la enfermedad celíaca hay elevaciones del TNF-a y de la interleuquina-1beta. El uso de antibióticos sistémicos en la rosácea reduce la carga de bacterias y acarrea LPS en el intestino. Reduce así los efectos inflamatorios locales y sistémicos. El metronidazol sistémico, tratamiento de primera línea de la rosácea, también se prescribe para IBD y enfermedad de Crohn ya que eleva la actividad de IAP y reduce los niveles TNF-a. El pH óptimo para la actividad de la IAP in vitro es 9 a 10; pero también lo es el pH fisiológico de 7,5 en el in-
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testino, usando LPS como sustrato. La dieta occidental ocasiona acidosis metabólica; una dieta alcalina mejora la actividad de la IAP, lo que disminuye la inflamación en la rosácea.
mas. La hipótesis es que la IAP es un mediador central de los síntomas inflamatorios de la rosácea, ya sea por suplementación oral o por modificación de la dieta.
Los factores dietéticos que modulan la actividad de la IAP son varios. Se la inhibe con fitatos de cereales y legumbres, y con la fenilalanina de los edulcorantes artificiales. Los ácidos grasos de cadena corta (butirato), derivados de la fermentación intestinal de la fibra dietética o de la ingestión de mantequilla aumentan la actividad de la IAP. El aceite de pescado tiene el mismo efecto en el borde en cepillo intestinal, la luz intestinal y el suero. El mecanismo es un aumento de la tasa transcripcional y de la secreción enzimática, vía la hormona colecistoquinina liberada al ingerir el aceite. También el cinc de la dieta y la vitamina A activan la IAP. Los análogos de la vitamina A, como la isotretinoína, aumentan la actividad de la IAP por un mecanismo que aún no se conoce.
La producción ácida endógena de los alimentos se estima por su contenido proteico y de potasio, como en las carnes, los productos lácteos y los granos de cereal que son pobres en potasio. En cambio, alimentos ricos en potasio como las frutas, verduras y nueces, son alcalinos, mientras que las legumbres tienen un pH neutro.
Existen al menos 4 isoformas de fosfatasa alcalina en suero. Se están realizando más estudios para atribuir una actividad enzimática específica a la isoforma intestinal, ya sea por separación electroforética o cromatográfica, o bien por medición de los cambios de la actividad enzimática en respuesta a los inhibidores que actúan diferencialmente en las isofor-
El ácido fítico es un quelante de varios minerales importantes nutricionalmente, como calcio, magnesio, hierro y cinc . Cuando un mineral se une al ácido fítico se vuelve insoluble, precipita y no se absorberá en el intestino. Este proceso contribuye a desarrollar deficiencias de minerales en las personas cuyas dietas se basan en vegetales con fitatos.11
Además de una dieta alcalina, algunos alimentos promueven la actividad de la IAP, como las ostras, ricas en cinc , los vegetales color naranja ricos en beta carotenos (provitamina A) y los peces de agua fría, ricos en aceite. Por el contrario, otros alimentos, inhiben la IAP, como los fitatos, presentes mayormente en los cereales integrales, las legumbres, las semillas y los frutos secos (tabla 33-1).10
Los lactobacilos probióticos y otras especies de la microflora digestiva endógena son una fuente importante de la enzima fitasa, que cataliza la liberación de fosfato a partir de fitato y la hidrólisis de los complejos formados por iones metálicos o fitatos y otros cationes. Esto hace que sean más solubles, por lo que, en última instancia, se mejora y facilita su absorción intestinal. Los probióticos también promueven la colonización del tracto gastrointestinal por bacterias grampositivas beneficiosas, lo cual disminuye el sobrecrecimiento de bacterias gramnegativas que contienen LPS. Además reducen la inflamación en
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el síndrome del colon irritable, al limitar el sobrecrecimiento bacteriano intestinal. Los edulcorantes artificiales también son fuente de fenilalanina, mientras que los quesos y las carnes procesadas promueven una carga ácida renal elevada, lo que inhibe la IAP. Se consideran otros alimentos desencadenantes o agravantes de la rosácea, los cuales contienen histamina. Por ejemplo, vainilla, chocolate, salsa de soja, cebolla, ajo, curry, mostaza, vinagre y el chile (o ají) que además contiene capsaicina, flavonoides, vitamina B1 y B2.12,13.
Tabla 33-1. Recomendaciones dietéticas para promover la actividad de la IAP Activadores de IAP Ostras Calabaza, batata (boniato), zanahorias Arenque, caballa, salmón y sardinas Mantequilla Fibra dietética Fruta y vegetales frescos Bebidas y alimentos lactofermentados Disminuír consumo de Fitatos Edulcorantes artificiales Quesos y carnes procesadas
Ricas en cinc Ricas en beta carotenos Fuente de aceites de pescado Fuente de butirato Forma butirato por fermentación en el intestino Carga renal ácida negativa Bacterias grampositivas probióticas inhibidores de IAP Remojo y cocción de granos y legumbres Fuente de fenilalanina Carga renal ácida elevada
Traducida de Whitehead J. Intestinal alkaline phophatase: The molecular link between rosacea and gastrointestinal disease? Medical hypotheses. Elsevier 73(2009):1019-1020.
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Hay que tener precaución al administrar medicamentos a base de lavanda, manzanilla y regaliz para disminuir los síntomas de la rosácea, debido a las interacciones medicamentosas. TEMPERATURA DE LOS ALIMENTOS La temperatura de los alimentos puede agravar a la rosácea. Hay estudios que evalúan cuantitativamente la sensibilidad cutánea de estos pacientes al calor, sobre todo en la rosácea del subtipo papulopustuloso. Los desencadenantes de la rosácea son el calor de las bebidas, además del que proviene del ambiente y el ejercicio.14 En la consulta los pacientes preguntan sobre qué dieta adoptar y muchas veces se frustran porque los dermatólogos no los orientan. La información confiable del médico previene las consultas a internet, por ejemplo.15 Sin embargo, lo que puede empeorar a algunos pacientes no empeora a
otros. El efecto metabólico de la dieta en conjunto es más relevante que el efecto de cada alimento.10 La modificación de la dieta en la rosácea es parte de la terapéutica y debe considerarse una medida adicional, segura y sin gran costo.
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La rosácea es una enfermedad inflamatoria crónica, que afecta principalmente la parte central de la cara (región malar, nariz y frente). Se caracteriza por flushing, eritema, telangiectasias y episodios de inflamación, con formación de pápulas y pústulas, y posible compromiso ocular. Su etiopatogenia, aún no aclarada, reconoce factores intrínsecos, como susceptibilidad genética, degeneración de la matriz vascular, anormalidad pilosebácea1, y también extrínsecos –que son desencadenantes y agravantes– como calor, variación climática, exposición solar, abuso de bebidas alcohólicas, alimentos picantes y estrés emocional. Desde el punto de vista clínico se la clasifica en cuatro tipos distintos, que pueden presentarse en forma simultánea: eritematotelangiectásica, papulopustulosa, fimatosa y ocular. La prevalencia es mayor en las poblaciones de piel clara descendientes de los pueblos del norte y este de Europa, alrededor del 2-10%.2,3 Los estudios estadounidenses indican una prevalencia del 5%.4 Es más común en mujeres que en hombres, en la proporción de 3:1, principalmente en adultos de 30 a 60 años. Solo la forma fimatosa, debida a la hiperplasia de las glándulas sebáceas localizadas en la nariz, es más frecuente en hombres. Su principal comorbilidad es el aspecto social. Por afectar exclusi-
Capítulo 34
Calidad de vida Denise Steiner vamente la cara, tiene un impacto significativo en la autoestima y la confianza en sí mismo. Los síntomas como flushing, eritema y episodios de inflamación generan sentimientos de ansiedad y vergüenza, que llevan al paciente a ausentarse de las actividades sociales. Muchas veces evoluciona a cuadros más graves, como la fobia social y la depresión.5,6 A lo largo del tiempo se ha verificado que el flushing y el rinofima se asocian con el abuso del alcohol y la escasa higiene, lo que empeora el estigma social.7-9 El número de pacientes con alteración psicológica y pérdida de la calidad de vida muchas veces es subestimado por los dermatólogos. Los estudios sobre el impacto de la rosácea en la calidad de vida llegan a ser, en número, siete veces menos que el mismo impacto en el acné.10 La National Rosacea Society, en un cuestionario realizado con 400 pacientes,
encontró que el 75% tenía baja autoestima, mientras que el 70% se sentía avergonzado o frustrado.11 Algunos de los factores que contribuyen a que los dermatólogos subestimen o minimicen esta afectación psíquica son una preparación insuficiente para tratar correctamente este tema y la frustración por la falta de resultados de los tratamientos disponibles. Por otra parte, el impacto en la calidad de vida no está relacionado directamente con la gravedad del cuadro, es decir, los más severos pueden no interferir en la calidad de vida y los leves causar un gran impacto. Muchas veces el eritema, presente en la forma telangiectásica, avergüenza más que la rosácea ocular. Son pocos los estudios que comparan la calidad de vida antes y después del tratamiento. En general se observa que cualquier tratamiento la
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mejora; por lo tanto, cuando se realiza la evaluación en forma correcta y completa del paciente con rosácea, desde el punto de vista clínico y de la calidad de vida, tomando en cuenta sus preocupaciones y anhelos, se consigue mejorar los síntomas clínicos y psíquicos.12-23 EVALUACIÓN Todos los pacientes con rosácea deben pasar por una evaluación amplia, detallada e individualizada, principalmente porque el impacto psicológico no es equivalente a la severidad. Los puntos importantes que se deben evaluar son sexo, edad, hábitos, profesión, aspectos sociales y culturales. Para diagnosticar y acompañar a estos pacientes existen diversos cuestionarios de calidad de vida. Algunos son específicos para rosácea, otros para dermatología y otros también para la salud en general (tabla 34-1).23-27 Es importante la formación en el uso de estas herramientas y utilizar siempre el mismo en un paciente. El RosaQoL es un cuestionario elaborado específicamente para evaluar el impacto de la rosácea en la calidad de vida. Se desarrolló y validó en 2007, a partir del Skindex-29.28 Son 21 preguntas divididas en tres grupos: síntomas, discapacidad funcional y discapacidad emocional referidas a las últimas cuatro semanas. Las respuestas posibles son: nunca, raramen-
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Tabla 34-1. Cuestionarios de calidad de vida
salud al mejor. Es de fácil aplicación y baja especificidad. Hay una versión con 12 preguntas, el SF-12, de aplicación aún más sencilla.
Específico para rosácea Rosacea Quality of Life (RosaQoL) Uso en dermatología Dermatology Life Questionnaire Index (DLQI) Dermatology Quality of Life Scales (DQoLS) Dermatology Specific Quality of Life Instrument (DSQL) Skindex (Skindex, Skindex-29, Skindex-16) Uso en toda el área de salud EuroQoL (EQ-5D) Short Form Health Survey (SF-12 y SF-36) World Health Organization Quality Of Life-100 (WHOQOL-100) World Health Organization Quality Of Life-BREF (WHOQOL-BREF) te, a veces, con frecuencia y todo el tiempo. Es el instrumento más específico e ideal para el seguimiento del paciente con rosácea. El DLQI es un método de evaluación de la calidad de vida específico para la dermatología. Fue desarrollado en 1994 en el Reino Unido; se ha mostrado válido y confiable para varias enfermedades de la piel, y se lo tradujo a diversos idiomas.29 Son 10 preguntas, para responder en forma de selección múltiple, que evalúan el daño psicosocial y el impacto en la calidad de vida del paciente durante los últimos siete días. El resultado varía de 0 a 30; cuanto más alto es el valor, mayor es la incapacidad presentada. Se lo utiliza a menudo para controlar una serie de dermatosis crónicas, principalmente la psoriasis
y la dermatitis atópica. Es el cuestionario más difundido y utilizado en la dermatología. A pesar de no ser específico para la rosácea, es una excelente herramienta para el seguimiento del impacto en la calidad de vida e ideal para realizar estudios comparativos entre la rosácea y otras enfermedades de la piel. El Short-Form (SF) es un instrumento genérico para la evaluación de la calidad de vida. Está convalidado en todo el mundo para todo tipo de enfermedades. El SF-36 se compone de 36 preguntas que engloban 8 grupos: capacidad funcional, aspectos físicos, dolor, estado general de la salud, vitalidad, aspectos sociales, aspectos emocionales y salud mental. Las respuestas otorgan una puntuación de 0 a 100, de peor estado general de
El Skindex es un cuestionario dermatológico específico que evalúa el empeoramiento de los síntomas, los aspectos psicosociales y el estado emocional. Se lo desarrolló para detectar los cambios a través del tiempo en diferentes enfermedades de la piel, así como las diferencias entre pacientes. La versión de 29 preguntas –más refinada que la de 61 preguntas– combina la facilidad de administración con la mejora de las propiedades psicométricas. Es la versión más utilizada en diferentes países. El resultado varía de 0 a 100: cuanto mayor es el resultado, peor es el impacto negativo en la calidad de vida. El WHOQOL-100 es un cuestionario genérico, elaborado por la OMS, con el propósito de abarcar diferentes culturas con un mismo sistema de evaluación. Consiste en cien preguntas referentes a seis dominios: físico, psicológico, nivel de independencia, relaciones sociales, medio ambiente y espiritualidad/religiosidad/creencias personales. Las respuestas varían desde “Nada” (1) hasta “Extremadamente” (5). Estos dominios se dividen en 24 facetas, cada una de las cuales se compone de cuatro preguntas. Además de las 24 facetas específicas, el instrumento
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tiene una vigésimo quinta compuesta por preguntas generales sobre calidad de vida. El WHOQOL-BREF es una versión resumida del WHOQOL-100 con 26 preguntas: dos generales sobre calidad de vida y las otras relacionadas con cada una de las 24 facetas que componen el instrumento original. Si bien se lo utiliza con menos frecuencia que otros, tiene la ventaja de permitir comparar una variedad de patologías de diferentes países. IMPACTO EN LA CALIDAD DE VIDA Estos cuestionarios se utilizaron en un número limitado de estudios sobre el impacto de la rosácea en la calidad de vida; sin embargo, es posible llegar a ciertas conclusiones cuando se comparan los datos. La rosácea provoca un impacto leve a moderado en la calidad de vida3,12,13,15,30-32 no proporcional a la severidad del cuadro, sino que varía con la forma clínica y el tratamiento apropiado, lo que promueve una mejora en la calidad de vida.12-23 El sexo femenino es el más afectado; solo en un estudio el impacto fue más significativo en los hombres.30 Por otro lado, aunque la evaluación por grupo etario no fue concluyente, las edades extremas son las más susceptibles.18,30,33
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La utilización del DLQI permite comparar diversas enfermedades de la piel. Las puntuaciones obtenidas en la rosácea varían entre 4 y 17,3, y el resultado de 17,3 puntos, entre 11 pacientes, fue el único superior a 10. Estas puntuaciones son similares a las encontradas en otras dermatosis. En la psoriasis las puntuaciones del DLQI varían entre 1,7 y 18,2; en la dermatitis atópica, entre 6 y 8,5;32 en la urticaria crónica, 3,9 a 10,9; en la úlcera de miembros inferiores, 5,5 a 7; en el melasma, 3,5 a 11,5; en la dermatitis de contacto ocupacional, 3,8 a 6,7; en el prurito, 1 a 10,5, y en el vitíligo, 4,8 a 15. La psoriasis y el acné son las dermatosis con mayor número de estudios y han sido más consideradas que otras enfermedades sistémicas, como la angina y la hipertensión.34 Tres estudios compararon el DLQI entre las formas de rosácea y los resultados fueron los siguientes: eritematotelangiectásica, 2,8 a 4 - 6; papulopustulosa, 4,9 a 6 - 7, y fimatosa, 3,6 a 5,6 - 6).31 También se evaluó el impacto en la calidad de vida cuando se asociaba a cuadros de ansiedad y los valores fueron significativamente mayores (4,05 a 4,67 - 6).30 Con el SF-36 el resultado mostró empeoramiento de la calidad de vida en todos los subgrupos: capacidad funcional, aspectos físicos, dolor, estado general de la salud, vitalidad,
aspectos sociales, aspectos emocionales y salud mental.33 Aparte de los cuestionarios médicos específicos, se realizó una encuesta de percepción, vía Internet, con mil personas que compararon fotos de mujeres con rosácea y sin ella.35 Las mujeres con rosácea fueron percibidas como más inseguras, no tan saludables, no tan inteligentes y menos exitosas que las mujeres de piel sana. Tratamiento y calidad de vida El tratamiento de la rosácea se puede realizar con monoterapia o con terapia combinada. Las opciones de terapia tópica son brimonidina, ácido azelaico, ivermectina y metronidazol. En la terapia oral, la doxiciclina y la isotretinoína se muestran como opciones más eficaces que la tetraciclina y el metronidazol. Las terapias con láser o con luz también son útiles, pero con escasa evidencia científica. Cuando se evalúa la calidad de vida en el postratamiento, con terapéuticas diferentes es posible encontrar una mejora significativa en los resultados de los cuestionarios aplicados.36 En una evaluación de 308 pacientes con rosácea, antes y después de diversas modalidades de tratamiento, tópicas y orales (antimicrobianos orales, isotretinoína, protección solar y asociaciones), el DLQI presentó una mejora de 6,93 ± 5,18 para 4,36 ±4,82.15
Después de 56 días de tratamiento tópico, con sulfacetamida sódica al 10% + azufre al 5% en espuma emoliente, Trumbore y col.37 informaron una mejora en el RosaQoL (1,17 a 6 para 0,9 a 6). Baldwin evaluó el tratamiento con doxiciclina por 12 semanas como monoterapia con el uso combinado con terapia tópica, y en ambos grupos hubo mejora en la calidad de vida.18 Stein y col. demostraron mejora de la calidad de vida tanto por el DLQI como por el RosaQoL después de utilizar ivermectina al 1%, en comparación con el grupo control.19 En un estudio de 583 pacientes con rosácea leve a moderada, tratada con ácido azelaico como monoterapia o en asociación con tratamientos orales o tópicos, el resultado medio de puntuación con el Investigator Global Assessment disminuyó de 3,52 a 2,1. Los pacientes con terapia combinada presentaron mejores resultados. Independiente de la terapia, todos los componentes del RosaQol presentaron una mejora durante el tratamiento.17 En la evaluación de la calidad de vida, el dye-laser, estadísticamente, fue siempre significativo,12-14 a pesar de que los estudios son pocos. Por
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este motivo se lo considera una importante opción terapéutica, principalmente para el eritema en la forma telangiectásica. La aplicación del láser y la luz intensa pulsada complementa la terapéutica tópica u oral, porque ambos tienen actividad antiinflamatoria, aunque con efecto limitado en el eritema facial difuso y las telangiectasias.38 Considerando el impacto en la autoestima, un estudio prospectivo con varias otras dermatosis propuso la realización de clases de maquillaje correctivo. En un universo de 63 pacientes del sexo femenino, 10 de ellas con rosácea, el DLQI fue evaluado después de un mes con el tratamiento propuesto. El resultado fue una mejora en la calidad de vida.21 Otra manera de medir la calidad de vida de pacientes con rosácea son los cuestionarios que evalúan cuánto está dispuesto a pagar un paciente por la cura completa o por la garantía de control de los síntomas. Estos valores pueden ser absolutos o relacionados con el porcentaje del ingreso mensual. Más de la mitad de los pacientes con rosácea estarían dispuestos a abonar hasta el 10% del ingreso mensual. Los valores fueron más altos que en otras dermatosis, como enfermedades ampollares, infecciones fúngicas, herpes zóster, verruga, lupus eritematoso y vitíligo.39
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CONCLUSIÓN La rosácea es una patología común en el día a día del dermatólogo. Como es raro que se presentan síntomas graves, muchas veces es subestimada. Su impacto en la calidad de vida, a pesar de los pocos estudios, es importante, ya que perjudica la autoestima y puede evolucionar a cuadros más graves, como la depresión. Es importante que el dermatólogo evalúe correctamente al paciente, sobre todo con el uso de cuestionarios, para identificar los factores causantes y tratarlos del mejor modo posible.
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