ΚΈΝΤΡΟ ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΉΣ ΙΑΤΡΙΚΉΣ & ΜΑΚΡΟΒΙΌΤΗΤΑΣ
PRS
Polygenic Risk Score
Eκτίμηση Πολυγονιδιακού Κινδύνου για τον Καρκίνο του Μαστού
&
BRCA1/2
Νέα εποχή στην πρόληψη του καρκίνου του μαστού Ο καρκίνος του μαστού είναι η πιο συχνά εμφανιζόμενη μορφή καρκίνου και η κύρια αιτία θανάτων σχετιζόμενων με καρκίνο στις γυναίκες (11). Υπολογίζεται ότι περίπου το 5-10% όλων των καρκίνων του μαστού οφείλονται σε σπάνιες γονιδιακές μεταλλάξεις υψηλής διεισδυτικότητας, με κυριότερες τις BRCA1/2 (12). Πέρα όμως από τη γενετική προδιάθεση που προκαλείται από μεταλλάξεις υψηλού κινδύνου σε καίρια γονίδια, ο καρκίνος του μαστού, σύμφωνα με τελευταίες μελέτες, έχει κι ένα υψηλό πολυγονιδιακό βαθμό κληρονομικότητας (13): Σύμφωνα με την επιστημονική βιβλιογραφία, η ύπαρξη συγκεκριμένων πολυμορφισμών (SNPs) στο DNA μας, αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο νόσησης, καθιστώντας μας πολύ πιο ευάλωτους σε καρκίνο του μαστού (1).
PRS
Τι είναι και τι εξετάζει το PRS τεστ;
Το PRS είναι ένα πολυγονιδιακό τεστ DNA για την εκτίμηση του κινδύνου εκδήλωσης των πιο διαδεδομένων σύνθετων ασθενειών. To PRS για καρκίνο του μαστού εξετάζει, σε όλη την έκταση του DNA, τους πολυμορφισμούς εκείνους, οι οποίοι έχουν συνδεθεί, σύμφωνα με τις μεγάλες GWAS μελέτες (Genome-Wide Association Studies), με αυξημένο κίνδυνο εκδήλωσης καρκίνου του μαστού.
PRS | 1
Τεχνολογία αιχμής Gene Titan, από τη Thermo Fischer
Τεχνολογία Αιχμής για τη διενέργεια των PRS στη ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΉ Το νέο Κέντρο Προληπτικής Ιατρικής & Μακροβιότητας του Ομίλου ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΉ, διαθέτει την τεχνολογία Gene Titan, την ίδια τεχνολογία αιχμής που χρησιμοποιήθηκε για τη δημιουργία μίας εκ των μεγαλύτερων βάσεων γενετικών δεδομένων, της Βρετανικής βάσης UK Biobank και παρέχει για πρώτη φορά στην Ελλάδα, τη δυνατότητα διενέργειας του τεστ Εκτίμησης Πολυγονιδιακού Κινδύνου - PRS (Polygenic Risk Score) για Καρκίνο του Μαστού.
PRS | 2
Precision Medicine Diversity Array Το τεστ DNA PRS χρησιμοποιεί την πλέον σύγχρονη τεχνολογία γονοτυπικής ανάλυσης της Thermo Fisher, Precision Medicine Diversity Array (PMDA). Η τεχνολογία γονοτυπικής ανάλυσης έχει επιδείξει ακρίβεια 99,9% σε πολλαπλές μελέτες, οι οποίες προέκυψαν από 308 δείγματα του HapMap Project.
Η Βιοπληροφορική ανάλυση και ο υπολογισμός του δείκτη κινδύνου PRS πραγματοποιούνται από εξειδικευμένους επιστήμονες βιοπληροφορικής, οι οποίοι διεξήγαγαν έρευνες στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης και στο Πανεπιστήμιο της Ρώμης «La Sapienza», σε συνεργασία με την επιστημονική ομάδα του Κέντρου Προληπτικής Ιατρικής & Μακροβιότητας του Ομίλου ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗ.
PRS | 3
Γιατι είναι σημαντικός ο συνδυαστικός έλεγχος PRS & BRCA1/2; Η αξιολόγηση BRCA1/2 παρέχει ΜΟΝΟ ΜΙΑ πλευρά της πληροφορίας όσον αφορά τον κίνδυνο νόσησης Το PRS βασίζεται στην ανάλυση 577 χιλιάδων κοινών γενετικών παραλλαγών, οι οποίες όμως αθροιστικά/υπολογιστικά μπορούν να εντοπίσουν ασθενείς με διπλάσιο έως και πενταπλάσιο αυξημένο κίνδυνο σε σχέση με το μέσο όρο του γενικού πληθυσμού [1].
Το PRS ανιχνεύει γενετικό κίνδυνο ο οποίος δεν ανιχνεύεται εξετάζοντας σπάνιες μονογονιδιακές μεταλλάξεις, όπως τις BRCA1/2, ενώ αναγνωρίζει ασθενείς που διατρέχουν τον ίδιο κίνδυνο με φορείς σπάνιων μονογονιδιακών μεταλλάξεων υψηλής διεισδυτικότητας [1,8,9,10] (γράφημα 1).
Γράφημα 1
Fahed, A.C., Wang, M., Homburger, J.R. et al. Polygenic background modifies penetrance of monogenic variants for tier 1 genomic conditions. Nat Commun 11, 3635 (2020). doi:10.1038/s41467-020-17374-3 PRS | 4
Η συνεκτίμηση του πολυγονιδιακού κινδύνου (PRS) και των μονογονιδιακών μεταλλάξεων BRCA1/2, οδηγεί στην ουσιαστικότερη και πληρέστερη πρόληψη του καρκίνου του μαστού, παρέχοντας μια πολύ πιο ολοκληρωμένη γενετική εικόνα του εξεταζόμενου, δίνοντας τη δυνατότητα στο γιατρό να καθορίσει ένα πλάνο προληπτικής διαχείρισης υψηλής ακρίβειας [6,7,9,10]. Όπως προκύπτει από πρόσφατες κορυφαίες μελέτες, ο μέσος κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που φέρουν ήδη μονογονιδιακές μεταλλάξεις BRCA είναι ~35%. Σημαντικότατα, αν η ίδια γυναίκα φέρει κι ένα πολύ υψηλό PRS, o κίνδυνος νόσησης υπερδιπλασιάζεται στο ~78%. Αντιθέτως, εάν η ίδια γυναίκα φέρει ένα πολύ χαμηλό PRS o κίνδυνος νόσησης μπορεί να μειωθεί κάτω του 15% παρά τις μεταλλάξεις BRCA [9, 10] (γράφημα 1). Τα δεδομένα αυτά αλλάζουν οριστικά τον τρόπο με τον οποίο ο γιατρός διαχειρίζεται πλέον ένα αποτέλεσμα BRCA1/2, γνωρίζοντας ότι από μόνο του παρέχει μόνο μια πλευρά της πληροφορίας. Οι αναδρομικές μελέτες που έχουν γίνει δείχνουν ότι το PRS είναι ένας ισχυρός προβλεπτικός παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του μαστού, ανεξάρτητος από το οικογενειακό ιστορικό, ενώ ταυτόχρονα, μπορεί να συνδυαστεί με το οικογενειακό ιστορικό για μία πληρέστερη πρόβλεψη κινδύνου υψηλής ακριβείας, σε συγγενείς 1ου βαθμού [6,10]. Σύμφωνα με τα ευρήματα πρόσφατης κορυφαίας μελέτης, γυναίκες με ένα μέσο PRS σκορ και πρώιμο οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού της μητέρας, (δηλ. εμφάνιση του καρκίνου στη μητέρα σε ηλικία κάτω των 45 ετών) είχαν ένα κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου ~ 32,5%. Ο συνδυασμός πρώιμου οικογενειακού ιστορικού καρκίνου του μαστού και υψηλού PRS αύξησε περαιτέρω τον κίνδυνο στο 49% [10] (γράφημα 2).
500.000
577.133
γονιδιώματα που χρησιμοποιούνται στη μελέτη*
γενετικές παραλλαγές που εξετάζονται στα PRS
PRS & BRCA1/2 = Πληρέστερη πρόληψη, υψηλής ακρίβειας
PRS | 5
Γράφημα 2
Mars, N., Widén, E., Kerminen, S. et al. The role of polygenic risk and susceptibility genes in breast cancer over the course of life. Nat Commun 11, 6383 (2020). doi:10.1038/s41467-020-19966-5
Ποιες γυναίκες μπορούν να ωφεληθούν από την εξέταση PRS για καρκίνο του μαστού και από την συνδυαστική αξιολόγηση BRCA1/2 & PRS Οι μέχρι τώρα μελέτες δείχνουν ότι η γονοτυπική ανάλυση PRS έχει μεγάλη αξία στην πρωτογενή πρόληψη Καθώς η γενετική προδιάθεση για καρκίνο του μαστού υπάρχει από τη γέννηση και δεν αλλάζει με την ηλικία, και με δεδομένο ότι η πρόληψη καθίσταται πιο αποτελεσματική όταν ξεκινάει από νωρίς, το PRS τεστ γίνεται μια φορά και προτείνεται για όλες τις γυναίκες άνω των 18 ετών. Η συνδυαστική αξιολόγηση BRCA1/2-PRS συστήνεται ιδιαίτερα για:
1 2
Nεαρές γυναίκες με βεβαρημένο οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού Συγγενείς πρώτου βαθμού ασθενών με καρκίνο μαστού, που νόσησαν σε νεαρότερη ηλικία, κάτω των 45 ετών.
PRS | 6
Πώς λειτουργεί
1
2 Συλλογή δείγματος αίματος από τον ασθενή
Επεξεργασία δείγματος στο μηχάνημα Gene Titan στη ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗ και βιοπληροφορική ανάλυση
3 O εξεταζόμενος επιστρέφει στον ιατρό του για συμβουλευτική στα αποτελέσματα του τεστ DNA
PRS | 7
Συλλογή δείγματος αίματος από τον εξεταζόμενο Πραγματοποιείται στο Κέντρο Προληπτικής Ιατρικής & Μα κροβιότητας, στον 5ο όροφο στη Βιοιατρική Αμπελοκήπων και σε επιλεγμένες μονάδες του Ομίλου Βιοιατρική σε Αθήνα, Θεσσαλονίκη και Κύπρο. Δεν απαιτείται καμία προετοιμασία πριν την εξέταση. Ο εξεταζόμενος συμπληρώνει επίσης ένα απλό ερωτηματολόγιο 7 - 8 ερωτήσεων που θα συνυπολογι στούν στην εκτίμηση του Απόλυτου Κινδύνου μελλοντικής εμφάνισης της νόσου κατά τη διάρκεια της ζωής του.
Επεξεργασία του δείγματος Πραγματοποιείται στα ιδιόκτητα πιστοποιημένα εργαστήρια του Ομίλου ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗ με χρήση της πρωτοποριακής τεχνολογίας Gene Titan της Τhermo Fischer. H Bιοπληροφορική ανάλυση διεξάγεται σε συνεργασία με την πρωτοπόρο στον υπολογισμό PRS, εταιρεία Βιοπληροφορικής Allelica.
PRS | 8
Συμβουλευτική στα αποτελέσματα του τεστ DNA κι εξατομίκευση του προληπτικού πλάνου από τον ειδικό ιατρό Σε περίπου 8-10 εβδομάδες, ο εξεταζόμενος λαμβάνει τα αποτελέσματα της συνεκτίμησης του πολυγονιδιακού (PRS) και μονογονιδιακού (BRCA1/2) του κινδύνου για καρκίνο του μαστού, από το Κέντρο Προληπτικής Ιατρικής & Μακροβιότητας του Ομίλου ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗ, υπό τη μορφή λεπτομερούς αναφοράς. Στη συνέχεια επιστρέφει πίσω στον ιατρό του για συμβουλευτική πάνω στα αποτελέσματα και κατάρτιση εξατομικευμένου προληπτικού πλάνου διαχείρισης, το οποίο μπορεί να αρχίζει νωρίτερα στην ηλικία, να περιλαμβάνει περαιτέρω εξειδικευμένο/γενετικό έλεγχο, ή/και αλλαγή τρόπου ζωής.
PRS | 9
Πληροφορίες για την προσαρμογή και εξατομίκευση του προληπτικού πλάνου ιατρικής διαχείρισης του εξεταζόμενου: •
Μια βαθμολογία PRS μετρά τον αθροιστικό (συνολικό) κίνδυνο ασθένειας που προκύπτει από πολλές γονιδιωματικές παραλλαγές οι οποίες βρίσκονται διασκορπισμένες σε όλο το γονιδίωμα. Ο κίνδυνος καρκίνου του μαστού κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου υπολογίζεται συγκρίνοντας το PRS του ατόμου υπό εξέταση με έναν πληθυσμό αναφοράς.
•
Στη συνδυαστική εξέταση PRS-BRCA1/2 γίνεται συνυπολογισμός του συνολικού κινδύνου που προκύπτει από το PRS και της πιθανότητας νόσησης που προκύπτει από τη συγκεκριμένη μετάλλαξη BRCA1/2 που φέρει ο εξεταζόμενος, για έναν τελικό υπολογισμό ακριβείας της πιθανότητας νόσησης κατά τη διάρκεια της ζωής του εξεταζόμενου (γράφημα 3).
Ανάλογα με τον τύπο της παθογόνου μετάλλαξης που ανιχνεύτηκε, καθορίζεται εξειδικευμένο όριο του PRS σκορ πάνω από το οποίο ο συνολικός κίνδυνος θεωρείται υψηλός, δηλαδή μεγαλύτερος από 25% πιθανότητα εμφάνισης της ασθένειας κατά τη διάρκεια της ζωής. Το γράφημα 4 δείχνει πώς το PRS σκορ μεταφράζεται σε κίνδυνο για καρκίνο του μαστού κατά τη διάρκεια της ζωής ενός ατόμου. PRS | 10
Γράφημα 3
Γράφημα 4
PRS (Eκτίμηση Πολυγονοδιακού Κινδύνου)
&
ΒRCA1/2 (Διάγνωση Μονογονιδιακών Μεταλλάξεων)
Μελλοντική πρόβλεψη του κινδύνου νόσησης, υψηλής ακριβείας PRS | 11
Αναφορές [1] Khera, et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nature Genetics 2018. [2] Khera, et al. Whole Genome Sequencing to Characterize Monogenic and Polygenic Contributions in Patients Hospitalized with Early-Onset Myocardial Infarction. Circulation 2018. [3] Inouye, et al. Genomic Risk Prediction of Coronary Artery Disease in 480,000 Adults: Implications for Primary Prevention. Journal of the American College of Cardiology 2018. [4] Natarajan, et al. Polygenic Risk Score Identifies Subgroup With Higher Burden of Atherosclerosis and Greater Relative Benefit From Statin Therapy in the Primary Prevention Setting. Circulation 2017. [5] Khera, et al. Genetic Risk, Adherence to a Healthy Lifestyle, and Coronary Disease. The New England Journal of Medicine 2016. [6] N. Mavaddat, K. Michailidou, J. Dennis, et al. Polygenic Risk Scores for Prediction of Breast Cancer and Breast Cancer Subtypes. Am. J. Hum. Genet. 2019, 104(1): 21-34. [7] Lakeman I.M.M., Hilbers F.S., Rodríguez-Girondo, M., et al. Addition of a 161-SNP polygenic risk score to family historybased risk prediction: Impact on clinical management in non-BRCA1/2 breast cancer families. J. Med. Genet. 2019, doi: 10.1136/ jmedgenet-2019-106072. [8] Samuel A. Lambert, Gad Abraham, Michael Inouye. Towards clinical utility of polygenic risk scores. Human Molecular Genetics 2019, 00: 1-10, doi: 10.1093/hmg/ddz187. [9] Fahed A. C. et al. Polygenic background modifies penetrance of monogenic variants for tier 1 genomic conditions. Nat Commun, 2020, 11, 3635 [10] Mars Ν. et al. The role of polygenic risk and susceptibility genes in breast cancer over the course of life. Nat Commun, 2020 Dec 14;11(1):6383 [11] Bray, F. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 68, 394–424 (2018). [12] Economopoulou, P., Dimitriadis, G. & Psyrri, A. Beyond BRCA: New hereditary breast cancer susceptibility genes. Cancer Treat. Rev. 41, 1–8 (2015). [13] Michailidou, K. et al. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci. Nature 551, 92–94 (2017).
Τεκμηριωμένη γνώση 1. Η ανάλυση PRS παρέχει την εκτίμηση του κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού, όπως έχει αποδειχθεί σε πολλές αναδρομικές μελέτες. Αποτελεί ένα ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου (πχ. από το οικογενειακό ιστορικό) και προβλέπεται ότι θα αποδειχθεί ισοδύναμης προβλεπτικής αξίας με εκείνη των μεταλλάξεων των γονιδίων BRCΑ1 & BRCA2. Η κλινική αξία της παραπάνω εξέτασης αναμένεται να έρθει από μια σειρά προοπτικών μελετών που βρίσκονται σε εξέλιξη. Η εξέταση θεωρείται ήδη χρήσιμη σε αρκετές χώρες όπως ΗΠΑ, Γερμανία, Φιλανδία κτλ. για τον καθορισμό «συστάσεων προσαρμογής του τρόπου ζωής και αυξημένης ιατρικής επιτήρησης». Ακόμα δεν αποτελεί από μόνη της ένδειξη για θεραπευτική παρέμβαση (μαστεκτομή). 2. Σε κλινικές μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη, η ανάλυση PRS φαίνεται να αποδεικνύεται ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για μελλοντικές κλινικές εφαρμογές. © ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗ PRS | 12
PRS | 13
ΚΈΝΤΡΟ ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΉΣ ΙΑΤΡΙΚΉΣ & ΜΑΚΡΟΒΙΌΤΗΤΑΣ Ομίλου ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗ Λ. Κηφισίας 132 & Παπαδά, 115 26, Αθήνα (ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗ Αμπελοκήπων, 5ος όροφος) 210 6966111
biolongevity@bioiatriki.gr
prevention.bioiatriki.gr