Polygenic Risk Score
Eκτίμηση Πολυγονιδιακού Κινδύνου
Μετάβαση στην καινούργια εποχή της πρόληψης
PRS | 02
PRS Eκτίμηση Πολυγονιδιακού Κινδύνου - PRS: H αξιολόγηση της ανθρώπινης γονιδιακής σύστασης, επιτρέπει την εκτίμηση του γενετικού κινδύνου για χρόνιες ασθένειες και βοηθά στην εξατομίκευση του πλάνου εφαρμογών προληπτικής ιατρικής Το PRS είναι ένα πολυγονιδιακό τεστ DNA για την εκτίμηση του κινδύνου εκδήλωσης σύνθετων ασθενειών, των ασθενειών που εκδηλώνονται ως αποτέλεσμα πολλών γονιδιακών παραλλαγών, σε συνδυασμό με περιβαλλοντικές επιδράσεις όπως διατροφή, ύπνος, άγχος, κάπνισμα κτλ. Με το PRS τεστ, οι ιατροί αποκτούν πλέον πληροφορίες γενετικής υγείας, οι οποίες αποτελούν ένα πολύ χρήσιμο εργαλείο για την εξατομίκευση των στρατηγικών προληπτικής ιατρικής.
PRS | 1
Τεχνολογία αιχμής Gene Titan, από τη Thermo Fischer
Τεχνολογία Αιχμής στη διενέργεια των PRS στη Βιοιατρική Το νέο Κέντρο Προληπτικής Ιατρικής & Μακροβιότητας του Ομίλου ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΉ, διαθέτοντας την τεχνολογία Gene Titan, την ίδια τεχνολογία αιχμής που χρησιμοποιήθηκε για τη δημιουργία μίας εκ των μεγαλύτερων βάσεων γενετικών δεδομένων, της Βρετανικής βάσης UK Biobank, παρέχει για πρώτη φορά στην Ελλάδα, τη δυνατότητα διενέργειας του τεστ Εκτίμησης Πολυγονιδιακού Κινδύνου - PRS (Polygenic Risk Score) για 7 χρόνιες ασθένειες:
Στεφανιαία Νόσο - Cardioscore Διαβήτη Τύπου ΙΙ Καρκίνο του Μαστού Καρκίνο του Προστάτη Καρκίνο του Παχέος Εντέρου Φλεγμονώδεις Νόσους του Εντέρου Νόσο Alzheimer
PRS | 2
Precision Medicine Diversity Array Το τεστ DNA PRS χρησιμοποιεί την πλέον σύγχρονη τεχνολογία γονοτυπικής ανάλυσης της Thermo Fisher, Precision Medicine Diversity Array (PMDA). Η τεχνολογία γονοτυπικής ανάλυσης έχει επιδείξει ακρίβεια 99,9% σε πολλαπλές μελέτες, οι οποίες προέκυψαν από 308 δείγματα του HapMap Project.
Η Βιοπληροφορική ανάλυση και ο υπολογισμός του δείκτη κινδύνου PRS πραγματοποιούνται από εξειδικευμένους επιστήμονες βιοπληροφορικής, οι οποίοι διεξήγαγαν έρευνες στο Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης και στο Πανεπιστήμιο της Ρώμης «La Sapienza», σε συνεργασία με την επιστημονική ομάδα του Κέντρου Προληπτικής Ιατρικής & Μακροβιότητας του Ομίλου ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗ.
PRS | 3
Γονιδιωματική Ιατρική & Πρόληψη: Η χρησιμότητα των PRS στην ουσιαστικότερη πρόληψη χρόνιων ασθενειών Βασίζεται στην ανάλυση 6 εκατομμυρίων κοινών γενετικών παραλλαγών, οι οποίες όμως αθροιστικά/υπολογιστικά μπορούν να εντοπίσουν ασθενείς με διπλάσιο έως και επταπλάσιο αυξημένο κίνδυνο σε σχέση με το μέσο όρο του γενικού πληθυσμού [1].
Το PRS ανιχνεύει γενετικό κίνδυνο ο οποίος δεν ανιχνεύεται εξετάζοντας σπάνιες μονογονιδιακές μεταλλάξεις, ενώ αναγνωρίζει ασθενείς που διατρέχουν τον ίδιο κίνδυνο με φορείς σπάνιων μονογονιδιακών μεταλλάξεων υψηλής διεισδυτικότητας [1, 2, 8].
Οι αναδρομικές μελέτες που έχουν γίνει δείχνουν ότι το PRS είναι ένας ισχυρός προβλεπτικός παράγοντας κινδύνου, ανεξάρτητος από το οικογενειακό ιστορικό [3, 6].
PRS | 4
Τα PRS για μορφές καρκίνων, σε συνδυασμό με άλλες εξειδικευμένες μοριακές αναλύσεις για καρκίνο, δίνουν μια ολοκληρωμένη γενετική εικόνα του εξεταζόμενου, παρέχοντας τη δυνατότητα στο γιατρό να καθορίσει ένα πλάνο προληπτικής διαχείρισης υψηλής ακρίβειας [6, 7].
Το πολυγονιδιακό σκορ είναι ένας παράγοντας κινδύνου για τον οποίον μπορεί να αναληφθεί προληπτική δράση. Μελέτες έχουν δείξει ότι παρεμβαίνοντας στον τρόπο ζωής, ο κίνδυνος εμφάνισης της ασθένειας μπορεί να μειωθεί κατά 46% [5].
Τα άτομα με υψηλό πολυγονιδιακό Cardioscore PRS παρουσιάζουν μεγαλύτερη μείωση κινδύνου (44%) χρησιμοποιώντας στατίνες, σε σύγκριση με άτομα που έχουν χαμηλό πολυγονιδιακό σκορ (μείωση κινδύνου 24%). Χρήσιμο για τη διαστρωμάτωση ασθενών με υψηλότερο όφελος από τη συνταγογράφηση στατίνων [4].
εως και
ανιχνεύεται
γενετικές παραλλαγές που εξετάζονται στα PRS
μεγαλύτερος κίνδυνος από το μέσο όρο του γενικού πληθυσμού
500.000 6.629.369 2-7 φορές γονιδιώματα που χρησιμοποιούνται στη μελέτη*
Προγνωστική ισχύς του PRS σε σχέση και σε συνδυασμό με παραδοσιακούς παράγοντες κινδύνου 0.70
Προγνωστική Ισχύς C-index (95% CI)
0.68 0.66 0.64 0.62 0.60 0.58 0.56
co re Ri sk Fa R Po isk ct or lyg F s en act o ic Ri rs + sk Sc or e
l ro
sk S
ste
Ri
ole
ic
Ch
en
gh
lyg
Hi
Po
I
ns ion
BM
rte
sto Hi
pe Hy
ry
es et ab Fa
mi
ly
ok Sm
Di
ing
0.54
* Η ανάλυση της εκτίμησης του PRS για μια συγκεκριμένη νόσο γίνεται σε σύγκριση με τα ευρωπαϊκά πληθυσμιακά γενετικά δεδομένα της Βρετανικής Τράπεζας Βιολογικών Δεδομένων - UK Biobank και τα οποία δεν αναμένεται να έχουν σημαντικές διαφορές με αυτά της Ελλάδας καθώς προσαρμόζονται με τη μέθοδο Ancestry Adjustment
PRS | 5
Ποια άτομα μπορούν να ωφεληθούν από το PRS τεστ Οι μέχρι τώρα μελέτες δείχνουν ότι η γονοτυπική ανάλυση PRS έχει μεγάλη αξία στην πρωτογενή πρόληψη Aφορά όλο τον πληθυσμό που ενδιαφέρεται για ουσιαστική πρόληψη. Καθώς οι γενετικές προδιαθέσεις προϋπάρχουν από τη γέννηση και δεν αλλάζουν με την ηλικία, και επειδή η πρόληψη καθίσταται πιο αποτελεσματική όταν ξεκινάει από νωρίς, τα τεστ PRS γίνονται μία φορά και προτείνονται για όλες τις ηλικίες άνω των 18 ετών. Συστήνεται ιδιαίτερα για:
1 2 3
αινομενικά υγιείς >35 ετών με περισσότερους από έναν παράγοντες κινδύνου για Φ την εκάστοτε ασθένεια. Φαινομενικά υγιείς, νεαρής ηλικίας με επιβαρυμένο οικογενειακό ιστορικό συγκεκριμένης ασθένειας. Συγγενείς ασθενών (ιδίως 1ου βαθμού), παιδιά, έφηβοι και ενήλικες, για προληπτικό έλεγχο στην ίδια ασθένεια.
PRS | 6
Πώς λειτουργεί
1
2 Συλλογή δείγματος αίματος από τον ασθενή
Επεξεργασία δείγματος στο μηχάνημα Gene Titan της Βιοιατρικής και βιοπληροφορική ανάλυση
3 Συμβουλευτική στα αποτελέσματα του τεστ DNA
PRS | 7
Συλλογή δείγματος αίματος από τον εξεταζόμενο Πραγματοποιείται στο Κέντρο Προληπτικής Ιατρικής & Μακροβιότητας, στον 5ο όροφο της Βιοιατρικής Αμπελοκήπων. Στην περίπτωση του Cardioscore PRS και του PRS για καρκίνο του μαστού, ο εξεταζόμενος επίσης συμπληρώνει ένα πολύ απλό ερωτηματολόγιο 5 - 6 ερωτήσεων που θα συνυπολογιστούν στην εκτίμηση του Συνολικού Κινδύνου μελλοντικής εμφάνισης της νόσου.
Επεξεργασία του δείγματος Πραγματοποιείται στα ιδιόκτητα πιστοποιημένα εργαστήρια του Ομίλου ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗ με χρήση της πρωτοποριακής τεχνολογίας Gene Titan της Τhermo Fischer. H Bιοπληροφορική ανάλυση διεξάγεται σε συνεργασία με την πρωτοπόρο στον υπολογισμό PRS, εταιρεία Βιοπληροφορικής Allelica.
PRS | 8
Συμβουλευτική στα αποτελέσματα του τεστ DNA Περίπου ένα μήνα μετά, ο εξεταζόμενος λαμβάνει τα αποτελέσματα της εκτίμησης του πολυγονιδιακού του κινδύνου για την αναφερόμενη νόσο, από το Κέντρο Προληπτικής Ιατρικής & Μακροβιότητας της Βιοιατρικής, υπό τη μορφή λεπτομερούς αναφοράς.
PRS | 9
Πληροφορίες για την προσαρμογή και εξατομίκευση του προληπτικού πλάνου ιατρικής διαχείρισης του εξεταζόμενου: • Το ποσοστό γενετικού ρίσκου του εξεταζόμενου συγκρίνεται με το μέσο γενετικό ρίσκο του γενικού πληθυσμού έτσι ώστε ο εξεταζόμενος και ο ιατρός του να γνωρίζουν πόσες φορές παραπάνω κίνδυνο διατρέχει σε σχέση με το μέσο όρο. • Επιπρόσθετα, στην περίπτωση του Cardioscore PRS και του PRS για καρκίνο του μαστού, εκτός από το γενετικό ρίσκο, υπολογίζεται και η συνολική πιθανότητα νόσησης μέσα στα επόμενα 10 χρόνια, λαμβάνοντας υπόψη και άλλους κλασικούς παράγοντες κινδύνου. • Οι μελέτες προτείνουν ότι ο ιατρός, στο πλάνο διαχείρισης του ασθενούς του, μπορεί να αντιμετωπίζει ένα οριακό, υψηλό ή πολύ υψηλό γενετικό ρίσκο, σαν έναν επιπρόσθετο παράγοντα κινδύνου για Στεφανιαία νόσο, αντίστοιχα με τον τρόπο που θα αντιμετώπιζε ένα οριακό, υψηλό ή πολύ υψηλό λιπιδικό προφίλ και να προσαρμόζει ανάλογα το προληπτικό του πλάνο.
PRS | 10
Ποσοστό γενετικού ρίσκου του εξεταζόμενου
Kλασικοί παράγοντες κινδύνου*
Μέσο γενετικό ρίσκο του πληθυσμού
Oι ιατροί μπορούν πλέον να προσφέρουν στους ασθενείς τους πληροφορίες γενετικής υγείας, οι οποίες αποτελούν ένα πολύ χρήσιμο εργαλείο για την εξατομίκευση των στρατηγικών πρόληψης
Κατανομή PRS του Πληθυσμού - Νόσος Alzheimer
Εκτίμηση Συνολικού Κινδύνου*
Eκτίμηση Πολυγονιδιακού Κινδύνου - PRS
* Στην περίπτωση του Cardioscore PRS και του PRS για Καρκίνο του Μαστού
Εξατομικευμένο προληπτικό πλάνο διαχείρισης εξεταζόμενου PRS | 11
Αναφορές [1] Khera, et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nature Genetics 2018. [2] Khera, et al. Whole Genome Sequencing to Characterize Monogenic and Polygenic Contributions in Patients Hospitalized with Early-Onset Myocardial Infarction. Circulation 2018. [3] Inouye, et al. Genomic Risk Prediction of Coronary Artery Disease in 480,000 Adults: Implications for Primary Prevention. Journal of the American College of Cardiology 2018. [4] Natarajan, et al. Polygenic Risk Score Identifies Subgroup With Higher Burden of Atherosclerosis and Greater Relative Benefit From Statin Therapy in the Primary Prevention Setting. Circulation 2017. [5] Khera, et al. Genetic Risk, Adherence to a Healthy Lifestyle, and Coronary Disease. The New England Journal of Medicine 2016. [6] N. Mavaddat, K. Michailidou, J. Dennis, et al. Polygenic Risk Scores for Prediction of Breast Cancer and Breast Cancer Subtypes. Am. J. Hum. Genet. 2019, 104(1): 21-34. [7] Lakeman I.M.M., Hilbers F.S., Rodríguez-Girondo, M., et al. Addition of a 161-SNP polygenic risk score to family historybased risk prediction: Impact on clinical management in non-BRCA1/2 breast cancer families. J. Med. Genet. 2019, doi: 10.1136/ jmedgenet-2019-106072. [8] Samuel A. Lambert, Gad Abraham, Michael Inouye. Towards clinical utility of polygenic risk scores. Human Molecular Genetics 2019, 00: 1-10, doi: 10.1093/hmg/ddz187.
Τεκμηριωμένη γνώση 1. Η ανάλυση PRS παρέχει την εκτίμηση του κινδύνου για στεφανιαία νόσο, όπως έχει αποδειχθεί σε πολλές αναδρομικές μελέτες. Αποτελεί ένα ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου (πχ. από τα επίπεδα χοληστερόλης και το οικογενειακό ιστορικό) και θεωρείται ισοδύναμης αξίας με εκείνη της μετάλλαξης στο γονίδιο LDLR, που ανευρίσκεται σε ασθενείς με συγγενή υπερχοληστερολαιμία (Familial Hypercholesterolemia). Η κλινική αξία της παραπάνω εξέτασης αναμένεται να έρθει από μια σειρά προοπτικών μελετών που βρίσκονται σε εξέλιξη. Η εξέταση θεωρείται ήδη χρήσιμη σε αρκετές χώρες όπως ΗΠΑ, Φιλανδία κτλ. για τον καθορισμό συστάσεων «προσαρμογής του τρόπου ζωής και αυξημένης ιατρικής επιτήρησης». Ακόμα δεν αποτελεί από μόνη ένδειξη για φαρμακευτική αγωγή. 2. Η ανάλυση PRS παρέχει την εκτίμηση του κινδύνου για την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού, όπως έχει αποδειχθεί σε πολλές αναδρομικές μελέτες. Αποτελεί ένα ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου (πχ. από το οικογενειακό ιστορικό) και προβλέπεται ότι θα αποδειχθεί ισοδύναμης προβλεπτικής αξίας με εκείνη των μεταλλάξεων των γονιδίων BRCΑ1 & BRCA2. Η κλινική αξία της παραπάνω εξέτασης αναμένεται να έρθει από μια σειρά προοπτικών μελετών που βρίσκονται σε εξέλιξη. Η εξέταση θεωρείται ήδη χρήσιμη για τον καθορισμό «συστάσεων προσαρμογής του τρόπου ζωής και αυξημένης ιατρικής επιτήρησης». Ακόμα δεν αποτελεί από μόνη ένδειξη για θεραπευτική παρέμβαση (μαστεκτομή). 3. Η ανάλυση PRS παρέχει την εκτίμηση του κινδύνου για την ανάπτυξη: α) διαβήτη τύπου 2, β) καρκίνου του προστάτη, γ) καρκίνου του παχέος εντέρου, δ) φλεγμονοδών νόσων του εντέρου, και ε) νευρο-εκφυλιστικών νοσημάτων, όπως έχει αποδειχθεί σε πολλές αναδρομικές μελέτες. Σε κλινικές μελέτες που βρίσκονται σε εξέλιξη, η ανάλυση PRS φαίνεται να αποδεικνύεται ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για μελλοντικές κλινικές εφαρμογές. © ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗ PRS | 12
PRS | 13
ΚΈΝΤΡΟ ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΉΣ ΙΑΤΡΙΚΉΣ & ΜΑΚΡΟΒΙΌΤΗΤΑΣ Ομίλου ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗ Λ. Κηφισίας 132 & Παπαδά, 115 26, Αθήνα (ΒΙΟΙΑΤΡΙΚΗ Αμπελοκήπων, 5ος όροφος) 210 6966111
biolongevity@bioiatriki.gr
prevention.bioiatriki.gr