Hellenic Medical Review Τεύχος 08

TEYXOΣ # 08

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ Νικόλαος Τεντολούρης: «Δράση σε εθνικό επίπεδο για την πρόληψη του διαβήτη και εκπαίδευση των επαγγελματιών υγείας» ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Διαβήτης: Συμπτώματα, παράγοντες κινδύνου, επιπλοκές και αντιμετώπιση

TI MH: 9€ | I SSN 2 7 3 2-8 9 7 Χ

ΑΡΘΡΑ Αντώνιος Λέπουρας: Διαβήτης σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες Νικόλαος Κεφαλάς: Tο Υβριδικό Κλειστό Σύστημα Αντλίας Ινσουλίνης Μιχάλης Ευφραιμίδης: Ο ρόλος της κατάλυσης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και κολπική μαρμαρυγή Μαλένα Πάντου: Γενετική και Καρδιολογία, μία σχέση που ωριμάζει με το χρόνο

ΚΕΝΤΡΙΚΌ ΘΈΜΑ

Διαβήτης

|

ΙΟΥΝΙΟΣ 2022

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ

6 12 30 48 52 54 56 62

Συνέντευξη Νικόλαος Τεντολούρης: «Δράση σε εθνικό επίπεδο για την πρόληψη του διαβήτη και εκπαίδευση των επαγγελματιών υγείας»

Ανασκόπηση Διαβήτης: Συμπτώματα, παράγοντες κινδύνου, επιπλοκές και αντιμετώπιση

Θεραπευτικές εξελίξεις Νεότερες θεραπευτικές εξελίξεις στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

Άρθρο-Παθολογία Αντώνιος Λέπουρας: Διαβήτης σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες

Άρθρο Νικόλαος Κεφαλάς: Tο Υβριδικό Κλειστό Σύστημα Αντλίας Ινσουλίνης

Άρθρο-Καρδιολογία Μιχάλης Ευφραιμίδης: Ο ρόλος της κατάλυσης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και κολπική μαρμαρυγή

Άρθρο- Καρδιολογία, Γενετική Μαλένα Πάντου: Γενετική και Καρδιολογία, μία σχέση που ωριμάζει με το χρόνο

Μednews

www.hellenicmedicalreview.gr ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΣΥΝΤΑΞΗΣ Νέλλη Καψή E: nkapsi@boussias.com ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΕΡΕΥΝΑ-ΣΥΓΓΡΑΦΗ: Κωστής Μπουζάλας ΥΠΕΥΘΥΝΗ ΔΙΑΦΗΜΙΣΗΣ Μάρω Γαϊτάνη E: mgaitani@boussias.com ΓΡΑΦΙΣΤΙΚΗ ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ Νίκος Γαζετάς IMAGE BANK stock.adobe.com ΤΜΗΜΑ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ Παναγιώτης Σκορδάς E: pskordas@boussias.com ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ Δήµητρα Σπανού ΕΚΤΥΠΩΣΗ-ΒΙΒΛΙΟΔΕΣΙΑ Pressious Arvanitidis ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ/ΕΝΘΕΣΗ/ΕΠΙΚΟΛΛΗΣΗ Presstime Editable ΛΟΓΙΣΤHΡΙΟ Κωσταντίνος Χασιώτης, Αλέξης Σουλιώτης, Λίνα Γκολοµάζου

B USSIAS Outlined

ΕΚΔΟΤΗΣ Negative Μιχάλης Μπούσιας ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΠΕΡΙΟΔΙΚΩΝ ΕΚΔΟΣΕΩΝ Grayscale Κατερίνα Πολυμερίδου ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΠΩΛΗΣΕΩΝ Νένα Γιαννακίδου CREATIVE DIRECTOR Monochromatic Γιώργος Τριχιάς ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑΣ: Colour Codes 338, 153 44 Γέρακας Κλεισθένους Τ: 210 6617777, F: 210 6617778, www.boussias.com Pantone Bright Red C CMYK C0 M95 Y100 K0 RGB R255 G36 B20 Hex FF2400

Black CMYK C0 M0 Y0 K100 RGB R0 G0 B0 Hex 000000

Favicons

ΣΥΝΔΡΟΜΕΣ (ΕΤΗΣΙΕΣ) Εταιρειών: €99 Στελεχών/Ιδιωτών: €60 Φοιτητών: €50 Κύπρου-Εξωτερικού: €150 ISSN: 2732-897Χ Kωδικός ΕΛΤΑ: 210192

Hellenic Medical Review | 3

EDITORIAL

Από τη Σύνταξη

Η συντακτική ομάδα του Hellenic Medical Review

4 | Hellenic Medical Review

Ο ευρωπαϊκός χώρος δεδομένων υγείας και η συμμετοχή της κοινωνίας των πολιτών Η δημιουργία ενός ευρωπαϊκού χώρου δεδομένων υγείας, με σκοπό την προώθηση της ανταλλαγής των δεδομένων υγείας και τη στήριξη της έρευνας, με ταυτόχρονη εξασφάλιση ότι οι πολίτες θα έχουν τον έλεγχο των προσωπικών τους δεδομένων, συζητήθηκε τον μήνα που μας πέρασε στην ολομέλεια του Ευρωπαϊκού Κοινοβουλίου στο Στρασβούργο. Ο κοινός ευρωπαϊκός χώρος δεδομένων για την υγεία θα προωθήσει την καλύτερη ανταλλαγή και πρόσβαση σε διάφορους τύπους δεδομένων υγείας (ηλεκτρονικά μητρώα υγείας, δεδομένα γονιδιωματικής, δεδομένα από μητρώα ασθενών κ.λπ.), όχι μόνο για λόγους υποστήριξης της παροχής υγειονομικής περίθαλψης (τη λεγόμενη «κύρια χρήση δεδομένων»), αλλά και για σκοπούς έρευνας και χάραξης πολιτικής στον τομέα της υγείας («δευτερεύουσα χρήση δεδομένων»). Σύμφωνα με τις διαβεβαιώσεις της Ευρωπαϊκής Επιτροπής, ολόκληρο το σύστημα δεδομένων θα στηρίζεται σε διαφανή θεμέλια που προστατεύουν πλήρως τα δεδομένα των πολιτών και ενισχύουν τη φορητότητα των δεδομένων υγείας τους, όπως ορίζει το άρθρο 20 του γενικού κανονισμού για την προστασία δεδομένων (ΓΚΠΔ). Το όλο σχέδιο είναι πολύ φιλόδοξο και χρειάζεται μεγάλη προσπάθεια για να επιτύχει. Για τον λόγο αυτό, η συμμετοχή των εκπροσώπων ασθενών κρίνεται επιβεβλημένη, γιατί μπορεί να διασφαλίσει προσβασιμότητα, διαφάνεια και σαφείς όρους όσον αφορά την επαναχρησιμοποίηση των δεδομένων υγείας. Σε όλο το παραπάνω οικοδόμημα, η συμμετοχή της κοινωνίας των πολιτών και των εκπροσώπων ασθενών κρίνεται επιβεβλημένη, γιατί μπορεί να διασφαλίσει προσβασιμότητα, διαφάνεια και σαφείς όρους όσον αφορά την επαναχρησιμοποίηση των δεδομένων υγείας. Σε όλο το παραπάνω οικοδόμημα, η συμμετοχή των εκπροσώπων ασθενών κρίνεται επιβεβλημένη, γιατί μπορεί να διασφαλίσει προσβασιμότητα, διαφάνεια και σαφείς όρους όσον αφορά την επαναχρησιμοποίηση των δεδομένων υγείας.

ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΉ

ΕΠΙΤΡΟΠΉ

Επιστημονική Επιτροπή (Με αλφαβητική σειρά)

Παντελής Βασιλείου

Επίκουρος Καθηγητής Χειρουργικής στο Πανεπιστήμιο Αθηνών, Δ΄ Χειρουργική Κλινική, Αττικόν Νοσοκομείο

Νεοκλής Γεωργόπουλος

Καθηγητής Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής, Πανεπιστήμιο Πατρών

Αντώνιος Δημητρακόπουλος

Ειδικός Παθολόγος, Διευθυντής Γ΄ Παθολογικής Κλινικής Ερρίκος Ντυνάν HC, Τομεάρχης Παθολογικού Τομέα Ερρίκος Ντυνάν HC

Μιχάλης Καραμούζης

Παθολόγος-Ογκολόγος, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ, Πρόεδρος Ινστιτούτου Μοριακής Ιατρικής & Βιοϊατρικής Έρευνας

Έλενα Λινάρδου

PhD, Παθολόγος Ογκολόγος, Διδάκτωρ Imperial College London, Διευθύντρια Δ´ Ογκολογικής Κλινικής & Πρότυπου Κέντρου Κλινικών Μελετών, Νοσοκομείο Metropolitan, Ιδρυτικό Μέλος και Νόμιμη Εκπρόσωπος W4O-Hellas

Χριστόδουλος Στεφανάδης

Καρδιολόγος, Καθηγητής Καρδιολογίας, Διευθυντής Athens Heart Center, Ιατρικό Κέντρο Αθηνών

Γεώργιος Π. Χρούσος

Διευθυντής, Ερευνητικό Πανεπιστημιακό Ινστιτούτο Υγείας Μητέρας-Παιδιού και Ιατρικής Ακριβείας, Καθηγητής Παιδιατρικής και Ενδοκρινολογίας, τ. Διευθυντής, Α΄ Παιδιατρική Πανεπιστημιακή Κλινική και Χωρέμειο Ερευνητικό Εργαστήριο ΕΚΠΑ

Hellenic Medical Review | 5

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

Νικόλαος Τεντολούρης: «Δράση σε εθνικό επίπεδο για την πρόληψη του διαβήτη και εκπαίδευση των επαγγελματιών υγείας» ΣΥΝΈΝΤΕΥΞΗ ΣΤΗΝ ΝΈΛΛΗ ΚΑΨΉ

6 | Hellenic Medical Review

Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί πρόβλημα δημόσιας υγείας και είναι το συχνότερο μη μεταδοτικό χρόνιο νόσημα διεθνώς και στη χώρα μας, με σημαντικές οικονομικές επιπτώσεις στο σύστημα υγείας και στη ζωή των ατόμων με διαβήτη, επισημαίνει ο Νικόλαος Τεντολούρης, Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ, Α΄ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής και Ειδικής Νοσολογίας, Γ.Ν.Α. Λαϊκό, μιλώντας στο Ηellenic Medical Review. Συνεπώς, προσθέτει ο καθηγητής, απαιτείται δράση σε εθνικό επίπεδο για την πρόληψη της νόσου σε επίπεδο πληθυσμού, εκπαίδευση των επαγγελματιών υγείας (ιατρών, επισκεπτών υγείας, νοσηλευτών) και δημιουργία Διαβητολογικών Κέντρων και Ιατρείων σε όλη τη χώρα για την αποτελεσματική αντιμετώπιση του νόσου.

Γενικά παρατηρείται αύξηση του επιπο­ λασμού του διαβήτη παγκοσμίως, μια τάση που επιβεβαιώνεται και για την Ελλάδα. Ποιες είναι οι αιτίες αυτής της αύξησης; Ποια τα τελευταία επιδημιολο­ γικά στοιχεία για τη χώρα μας και τι μας δείχνουν αυτά για την πορεία της νόσου στον πληθυσμό; Σε παγκόσμια κλίμακα και στη χώρα μας παρατηρείται μια δραματική αύξηση της συχνότητας και της επίπτωσης του σακχαρώδη διαβήτη. Αυτή η αύξηση αφορά κυρίως τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Στην Ελλάδα η συχνότητα του γνωστού διαβήτη στη δεκαετία του 1970 ήταν μόλις 1,5-2%. Σύμφωνα με πρόσφατα επιδημιολογικά δεδομένα η συχνότητα του διαβήτη στην χώρα μας είναι 12% και ανάλογη είναι η συχνότητα του προδιαβήτη. Είναι πάρα πολύ ενδιαφέρον ότι η συχνότητα του διαβήτη τύπου 2 είναι ιδιαίτερα αυξημένη σε μεγαλύτερες ηλικίες. Για παράδειγμα στις ηλικίες άνω των 60 ετών ένα στα τέσσερα άτομα έχει σακχαρώδη διαβήτη. Επίσης φαίνεται ότι προσβάλλονται στον ίδιο βαθμό τόσο οι άνδρες όσο και οι γυναίκες. Στο μέλλον αναμένεται μεγαλύτερη αύξηση της συχνότητας του διαβήτη, επειδή στο ποσοστό του σημερινού 12% θα προστεθεί και ένα ποσοστό περίπου 30% από τα άτομα που έχουν προδιαβήτη. Για την αύξηση της συχνότητας του διαβήτη ευθύνονται η κληρονομικότητα, γενετικοί δηλαδή παράγοντες, η παχυσαρκία, η

διατροφή, ο καθιστικός τρόπος ζωής και περιβαλλοντικοί παράγοντες. Η σημασία της παχυσαρκίας στην αύξηση του συχνότητας του διαβήτη είναι πολύ σημαντική. Σε πολλές χώρες έχει φανεί μια παράλληλη αύξηση της συχνότητας του διαβήτη με την αύξηση της συχνότητας της παχυσαρκίας. Επομένως γίνεται κατανοητό ότι πρέπει να υπάρξουν παρεμβάσεις για την πρόληψη του διαβήτη. Ο διαβήτης είναι μια χρόνια νόσος που δεν υποστρέφει. Οι προσπάθειες για την πρόληψη του διαβήτη τύπου 2 πρέπει να εστιάσουν σε άτομα αυξημένου κινδύνου, δηλαδή στα άτομα που έχουν προδιαβήτη. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι υγιεινο-διαιτητικά μέτρα όπως η αύξηση της σωματικής δραστηριότητας, η απώλεια πλεονάζοντος σωματικού βάρους, η μείωση της κατανάλωσης ζωικού λίπους και η μεσογειακή διατροφή μειώνουν τον κίνδυνο εξέλιξης του προδιαβήτη σε διαβήτη κατά 60%.

Σύμφωνα με την εμπειρία σας, ποια είναι η τάση του επιπολασμού του παιδικού και νεανικού διαβήτη στην Ελλάδα; Θα μπορούσατε να αναφέρετε πιθανά αίτια εμφάνισης παιδικού/νεανικού διαβήτη, και εφόσον υπάρχει, την όποια συσχέ­ τιση τους με την επικρατούσα τάση του επιπολασμού των τελευταίων ετών; Όπως παρατηρείται αύξηση της συχνότητας του διαβήτη τύπου 2, έτσι έχει παρατηρηθεί και μια αύξηση της συχνότητας -σε πολύ μικρότερο βέβαια βαθμό του διαβήτη τύπου 1. Η Ελλάδα και οι μεσογειακές χώρες, πλην της Σαρδηνίας, συγκαταλέγονται στις χώρες με χαμηλή επίπτωση διαβήτη τύπου 1. Σε μια παλιότερη μελέτη βρέθηκε ότι η επίπτωση του διαβήτη τύπου 1 στην Ελλάδα ήταν 9 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού. Τα αντίστοιχα νούμερα στις βορειο-ευρωπαϊκές

Hellenic Medical Review | 7

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

χώρες είναι 30 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους. Η διαφορά αυτή στην επίπτωση οφείλεται σε γενετικές διαφορές, στην ύπαρξη δηλαδή γονιδίων στον πληθυσμό των μεσογειακών χωρών, τα οποία προστατεύουν από την εμφάνιση διαβήτη τύπου 1.

Ο σακχαρώδης διαβήτης συνυπάρ­ χει συχνά με άλλα νοσήματα (συννο­ σηρότητες), τα οποία επηρεάζονται από αυτόν αλλά και τον επηρεάζουν. Έτσι, επιταχύνουν την εμφάνιση των διαβητι­ κών επιπλοκών και συμβάλλουν καθορι­ στικά στην κακή τους εξέλιξη. Ποιες οι συννοσηρότητες του διαβήτη και πώς γίνεται η διάγνωσή τους; Όπως είπατε ο σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να συνυπάρχει ή να σχετίζεται με άλλες νόσους. Ένα πολύ μεγάλο ποσοστό των ατόμων με διαβήτη τύπου 2 έχει ταυτόχρονα με τη διάγνωση του διαβήτη αυξημένη αρτηριακή πίεση, διαταραχές των λιπιδίων και παχυσαρκία. Κατά το χρόνο της διάγνωσης του διαβήτη τύπου 2 μπορεί να υπάρχουν ήδη εγκατεστημένες οι επιπλοκές της νόσου. Αυτό συμβαίνει διότι ο διαβήτης στην πραγματικότητα προϋπήρχε, αλλά δεν ήταν γνωστός. Ο σακχαρώδης διαβήτης δεν προκαλεί συμπτώματα όταν οι τιμές του σακχάρου είναι κάτω από 180 mg/dl. Έχει όμως την δυναμική να προκαλεί σοβαρές επιπλοκές. Οι επιπλοκές της νόσου μπορεί να προέρχονται από τη βλάβη μικρών αγγείων (αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια και νευροπάθεια) ή/και των μεγάλων αγγείων (στεφανιαία νόσος, αγγειακά εγκεφαλικά

ο σακχαρώδης διαβήτης μπορεί να συνυπάρχει ή να σχετίζεται με άλλες νόσους. Ένα πολύ μεγάλο ποσοστό των ατόμων με διαβήτη τύπου 2 έχει ταυτόχρονα με τη διάγνωση του διαβήτη αυξημένη αρτηριακή πίεση, διαταραχές των λιπιδίων και παχυσαρκία 8 | Hellenic Medical Review

επεισόδια και περιφερική αρτηριακή νόσος). Σήμερα ο διαβήτης είναι η πρώτη αιτία που τα άτομα που καταλήγουν στον τεχνητό νεφρό, η πρώτη αιτία τύφλωσης και η πρώτη αιτία μη τραυματικών ακρωτηριασμών. Ο κίνδυνος τα άτομα με διαβήτη να έχουν αθηροσκλήρωση είναι 2-4 φορές μεγαλύτερος από τον γενικό πληθυσμό. Η καλή ρύθμιση του διαβήτη, η απώλεια πλεονάζοντος σωματικού βάρους, η τακτική ιατρική παρακολούθηση και η αποτελεσματική αντιμετώπιση της αρτηριακής υπέρτασης και της δυσλιπιδαιμίας είναι οι σημαντικότεροι παράγοντες για την πρόληψη των επιπλοκών της νόσου. Επιπλέον, σήμερα υπάρχουν νεότερα αντιδιαβητικά φάρμακα, τα οποία-εκτός της αντιδιαβητικής τους δράσης-έχουν πολλαπλά οφέλη για την καρδιά και τους νεφρούς και μπορούν να βοηθήσουν ουσιαστικά και εξατομικευμένα στην αντιμετώπιση των ατόμων με διαβήτη.

Εκτός από τις γνωστές μορφές διαβήτη (τύπου 1 ΣΔ, τύπου 2 ΣΔ και διαβήτης κύησης) υπάρχουν και σπάνιες μορφές διαβήτη που σχετίζονται κυρίως με γενε­ τικές διαταραχές οι οποίες αφορούν τη λειτουργικότητα των β-κυττάρων του παγκρέατος και τη δράση της ινσουλίνης, έκθεση σε φάρμακα, ιογενείς λοιμώξεις κ.ά. Ποιες είναι οι κυριότερες από αυτές και ποια η αντιμετώπισή τους; Αν πάρουμε με τυχαίο τρόπο 100 άτομα με διαβήτη στην Ελλάδα, οι 96 θα έχουν διαβήτη τύπου 2 και οι 4 διαβήτη τύπου 1. Οι άλλες μορφές διαβήτη είναι σπανιότερες. Συχνότερος είναι ο διαβήτης που εμφανίζεται μετά από συστηματική χορήγηση κορτιζόνης από του στόματος. Λιγότερο συχνός είναι ο διαβήτης που εμφανίζεται μετά από αφαίρεση ή βλάβη του παγκρέατος. Και ακόμη σπανιότερες είναι οι μορφές του διαβήτη που οφείλεται σε μεταλλάξεις ορισμένων γονιδίων (διαβήτης MODY). Η αντιμετώπιση αυτών των μορφών διαβήτη γίνεται με από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα ή ενέσιμους παράγοντες (ινσουλίνη και μιμητικά του GLP-1) ανάλογα με την αιτία.

Ποιοι είναι οι προδιαθεσικοί παράγοντες για την εμφάνιση διαβήτη της κύησης και πώς συνδέεται με την εμφάνιση διαβήτη το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών; ⊲ Η εμφάνιση σακχαρώδους διαβήτη, δηλαδή αυξημένου σακχάρου στο αίμα, για πρώτη φορά στη διάρκεια της εγκυμοσύνης ονομάζεται σακ­ χαρώδης διαβήτης της κύησης. Η συχνότητα του διαβήτη της κύησης είναι 4-8%. Μεγαλύτερες πιθανότη­ τες να εμφανίσουν σακχαρώδη δια­ βήτη της κύησης έχουν οι γυναίκες που έχουν στο ιστορικό τους ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω: ⊲ Ιστορικό προηγούμενης κύησης με διαβήτη ⊲ Ιστορικό προ-διαβήτη ή αντίστασης στην ινσουλίνη ⊲ Παχυσαρκία ⊲ Σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 σε συγγενείς πρώτου βαθμού (γονείς-αδέλφια) ⊲ Ηλικία μεγαλύτερη από 30 έτη ⊲ Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών ⊲ Γέννηση προηγούμενου παιδιού με βάρος μεγαλύτερο από 4 kg

⊲ Προηγούμενο ενδομήτριο θάνατο εμβρύου ⊲ Εμφάνιση αυξημένης αρτηριακής πίεσης στη διάρκεια προηγούμενης εγκυμοσύνης. ⊲ Εμφάνιση σακχάρου στα ούρα. Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών είναι μία από τις πιο συνηθισμένες ενδοκρινικές διαταραχές που εμφανίζεται στις γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Οι γυναίκες με αυτό το σύνδρομο παράγουν υψηλότερες από τις κανονικές ποσότητες ανδρικών ορμονών. Αυτή η ανισορροπία ορμονών διαταράσσει τον φυσιολογικό κύκλο κάθε γυναίκας, και σε μερικές περιπτώσεις προκαλεί υπογονιμότητα. Η πλειοψηφία (το 80%) των γυναικών με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών είναι υπέρβαρες ή παχύσαρκες. Τόσο η παχυσαρκία όσο και το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών αυξάνουν τον κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη και αρτηριακής υπέρτασης.

Σύμφωνα με μελέτες, η Covid-19 μπο­ ρεί να απορρυθμίσει το μεταβολισμό της γλυκόζης, οδηγώντας πιθανώς και στην εμφάνιση νέων περιπτώσεων σακ­ χαρώδους διαβήτη. Σημαντική είναι η

Hellenic Medical Review | 9

ΣΥΝΕΝΤΕΥΞΗ

επίδραση της λοίμωξης και στα παιδιά, με γενετικό υπόβαθρο παιδικού διαβήτη. Παρακαλώ για το σχόλιό σας. Όλες οι λοιμώξεις, ακόμα και οι απλές ιογενείς λοιμώξεις μπορούν να απορυθμίσουν το διαβήτη. Το ίδιο ισχύει και για την Covid-19. Όταν η λοίμωξη είναι σοβαρή και το άτομο χρειάζεται νοσηλεία, τότε χορηγούνται φάρμακα μεταξύ των οποίων και η κορτιζόνη, τα οποία μπορεί να απορυθμίσουν το διαβήτη. Έχει παρατηρηθεί μια αύξηση της συχνότητας του διαβήτη τύπου 1 μετά από λοίμωξη Covid-19 σε πολλές χώρες και στην Ελλάδα. Επομένως είναι πιθανό να υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της Covid-19 και της εμφάνισης διαβήτη τύπου 1. Είναι σημαντικό όμως να γνωρίζουμε ότι οι συνέπειες της λοίμωξης Covid-19 είναι μεγαλύτερες στα άτομα με διαβήτη και πρέπει τα άτομα με διαβήτη να προστατεύονται από την λοίμωξη και να εμβολιάζονται. Τι σημαίνει για τον ίδιο το άτομο αλλά και για το σύστημα υγείας, ένας αρρύθμιστος ασθενής με διαβήτη; Είναι γνωστό ότι ο αρρύθμιστος διαβήτης αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης τόσο των μικρο- όσο και των μακρο-αγγειοπαθητικών επιπλοκών της νόσου. Αυτό έχει άμεση αντανάκλαση στο κόστος. Μια αύξηση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης κατά 1 μονάδα άνω του 7% αυξάνει τον κίνδυνο για έμφραγμα, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, περιφερική αρτηριοπάθεια και καρδιακή ανεπάρκεια κατά 17-25%. Το ίδιο, και σε μεγαλύτερο βαθμό ισχύει και για τις μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές (αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια και νευροπάθεια). Οι επιπλοκές έχουν δυσμενή επίδραση στην ποιότητα ζωής των ατόμων με διαβήτη. Η καλή ρύθμιση του διαβήτη προλαμβάνει την εμφάνιση όλων των επιπλοκών της νόσου. Όσον αφορά το κόστος, από τα 100 ευρώ που δαπανώνται από ένα άτομο με διαβήτη, τα 15 μόλις ευρώ δαπανώνται για την κάλυψη της αντιδιαβητικής αγωγής. Το υπόλοιπο ποσό δαπανάται για την αντιμετώπιση των συννοσηροτήτων (υπέρταση, δυσλιπιδαιμία) και των επιπλοκών της

10 | Hellenic Medical Review

νόσου. Τα άτομα με αρρύθμιστο διαβήτη στην Ελλάδα κοστίζουν κατά μέσο όρο 500 ευρώ περισσότερο κάθε χρόνο σε σύγκριση με άτομα με διαβήτη που έχουν καλή γλυκαιμική ρύθμιση. Ο αρρύθμιστος διαβήτης, εκτός του αυξημένου άμεσου κόστους, αυξάνει και το έμμεσο κόστος επειδή χρειάζονται επιπλέον ιατρικές επισκέψεις, εργαστηριακές εξετάσεις και συχνότερες μετρήσεις του σακχάρου, ενώ οι απουσίες από την εργασία είναι συχνότερες στα άτομα με αρρύθμιστο διαβήτη.

Ποιες οι θεραπευτικές εξελίξεις στο πεδίο του ΣΔ; Υπάρχουν νέα όπλα στη θερα­ πευτική φαρέτρα του γιατρού για την αντιμετώπιση των διαφόρων μορφών της νόσου, αλλά και των επιπλοκών αυτής; Τα τελευταία χρόνια έχουμε στη διάθεσή μας νεότερα φάρμακα για την αντιμετώπιση του διαβήτη και νεότερες ινσουλίνες. Από τα αντιδιαβητικά φάρμακα, οι αναστολείς των συμμεταφορέων γλυκόζης-νατρίου (εμπαγλιφλοζίνη, δαπαγλιφλοζίνη και καναγλιφλοζίνη) είναι φάρμακα αποτελεσματικά για τη μείωση του σακχάρου, δεν προκαλούν υπογλυκαιμίες, ενώ ορισμένα εξ αυτών ωφελούν τα άτομα με διαβήτη που έχουν εγκατεστημένη καρδιοαγγειακή νόσο. Όλα τα φάρμακα αυτής της κατηγορίας ωφελούν τα άτομα που έχουν καρδιακή ανεπάρκεια ή/και χρόνια νεφρική νόσο ανεξάρτητα από την ύπαρξη διαβήτη. Τα φάρμακα αυτά χορηγούνται μια φορά την ημέρα και έχουν λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι αγωνιστές του GLP-1 (λιραγλουτίδη, λιξισενατίδη, σεμαγλουτίδη, ντουλαγλουτίδη και εξενατίδη) είναι ενέσιμα φάρμακα και τα νεότερα χορηγούνται μια φορά την εβδομάδα. Είναι πολύ αποτελεσματικά στη μείωση του σακχάρου και η χορήγησή τους συνοδεύεται από απώλεια πλεονάζοντος σωματικού βάρους, ενώ δεν προκαλούν υπογλυκαιμίες και έχουν λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες. Ορισμένα από αυτά τα φάρμακα έχουν όφελος για το καρδιοαγγειακό σε άτομα που έχουν μακροαγγειοπαθητικές επιπλοκές. Τέλος υπάρχουν νεότερες ινσουλίνες που χορηγούνται μια φορά την ημέρα,

έχουν προβλέψιμο αποτέλεσμα και προκαλούν λιγότερες υπογλυκαιμίες. Για τα άτομα με διαβήτη τύπου 1 (νεανικό διαβήτη) υπάρχουν συστήματα συνεχούς καταγραφής του σακχάρου που απαλλάσσουν τα άτομα με διαβήτη από το ενοχλητικό τρύπημα των δακτύλων και παρέχουν συνεχή πληροφορία για το ύψος του σακχάρου στο αίμα. Υπάρχουν επίσης οι νεότερες αντλίες ινσουλίνης με πολλές δυνατότητες όπως είναι η διακοπή χορήγησης ινσουλίνης όταν το σάκχαρο μειώνεται ή η αυτόματη χορήγηση ινσουλίνης όταν το σάκχαρο αυξάνει.

Από την εμπειρία σας, πόσο συχνά αρκεί η αυστηρή υιοθέτηση των υγιεινο-διαι­ τητικών μέτρων στους ασθενείς με ΣΔ (εκτός του τύπου 1) για την επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων και την αποφυγή έναρξης θεραπευτικής αγωγής; Τα υγιεινο-διαιτητικά μέτρα είναι πολύ αποτελεσματικά στην αντιμετώπιση του διαβήτη και αποτελούν αναπόσπαστο τμήμα των μέτρων για την αντιμετώπιση της νόσου τόσο στα άτομα με διαβήτη τύπου 1 όσο και στα άτομα με διαβήτη τύπου 2. Η απώλεια πλεονάζοντος σωματικού βάρους, η σωματική δραστηριότητα και η υιοθέτηση ενός υγιεινού τρόπου διατροφής-με κορυφαία τη μεσογειακή διατροφή-συμβάλουν σε μεγάλο βαθμό στην αντιμετώπιση της νόσου. Όταν η απώλεια του περιττού βάρους είναι μεγάλη μπορεί να μειωθεί η ανάγκη φαρμακευτικής αγωγής στα άτομα με διαβήτη τύπου 2. Μάλιστα, σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 και νοσογόνο παχυσαρκία που υποβάλλονται σε βαριατρικές επεμβάσεις που κατά κανόνα συνοδεύονται από μεγάλη απώλεια βάρους παρατηρείται υποστροφή του διαβήτη. Επίσης, όπως προαναφέρθηκε, τα υγιεινο-διαιτητικά μέτρα είναι τα πλέον αποτελεσματικά για την πρόληψη του διαβήτη τύπου 2, αφού μπορούν να μειώσουν τον κίνδυνο εξέλιξης του προδιαβήτη σε διαβήτη τύπου 2 σε ποσοστό 60%. Πόσο σημαντική θεωρείτε στην παρούσα χρονική στιγμή την ανάγκη εφαρμογής

μιας κρατικής παρέμβασης μέσω ενός κεντρικού σχεδιασμού στο πλαίσιο της πρόληψης του διαβήτη στον Ελληνικό πληθυσμό; Ο σακχαρώδης διαβήτης αποτελεί πρόβλημα δημόσιας υγείας και είναι το συχνότερο μη μεταδοτικό χρόνιο νόσημα διεθνώς και στη χώρα μας με σημαντικές οικονομικές επιπτώσεις στο σύστημα υγείας και στη ζωή των ατόμων με διαβήτη. Ο διαβήτης τύπου 2, δηλαδή η συχνότερη μορφή διαβήτη, μπορεί να προληφθεί με μέτρα όπως η άσκηση, η απώλεια σωματικού βάρους και η σωστή διατροφή. Απαιτείται δράση σε εθνικό επίπεδο για την πρόληψη της νόσου σε επίπεδο πληθυσμού. Χρειάζεται επίσης εκπαίδευση των επαγγελματιών υγείας (ιατρών, επισκεπτών υγείας, νοσηλευτών) και δημιουργία Διαβητολογικών Κέντρων και Ιατρείων σε όλη τη χώρα για την αποτελεσματική αντιμετώπιση του νόσου. Αυτό είναι σήμερα περισσότερο αναγκαίο διότι λόγω της τρέχουσας πανδημίας πολλά Διαβητολογικά Ιατρεία δεν λειτούργησαν η υπολειτούργησαν και τα άτομα με διαβήτη έχασαν πολλές τακτικές επισκέψεις, με άμεσο αντίκτυπο στην υγεία τους.

Hellenic Medical Review | 11

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

Διαβήτης Συμπτώματα, παράγοντες κινδύνου, επιπλοκές και αντιμετώπιση ΑΠΟ ΤΗ ΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ ΟΜΑΔΑ ΤΟΥ HELLENIC MEDICAL REVIEW

Ο

σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) είναι μια χρόνια μεταβολική πάθηση με ετερογενές και πολυπαραγοντικό υπόστρωμα που χαρακτηρίζεται από υψηλά επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, τα οποία προκύπτουν είτε όταν το πάγκρεας δεν παράγει αρκετή ινσουλίνη, είτε όταν ο οργανισμός δεν μπορεί να χρησιμοποιήσει αποτελεσματικά την ινσουλίνη που παράγει, είτε όταν συντρέχουν και οι δύο αυτές καταστάσεις. Η ανεπάρκεια στη σύνθεση ή στην αποτελεσματική χρησιμοποίηση της ινσουλίνης, της ορμόνης δηλαδή που ρυθμίζει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα, έχει ως αποτέλεσμα την υπεργλυκαιμία, η οποία σταδιακά μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές βλάβες σε αρκετά συστήματα του οργανισμού, ειδικότερα όμως στα αγγεία και τα νεύρα. Σύμφωνα με στοιχεία της Αμερικανικής Ένωσης Διαβήτη (American Diabetes Association - ADA), 37,3 εκατομμύρια Αμερικανοί, το 11.3% του πληθυσμού των ΗΠΑ, έπασχαν από ΣΔ το 2019. 1 Στην Ευρώπη, σύμφωνα με τη Διεθνή Ομοσπονδία Διαβήτη (International Diabetes Federation - IDF), 61 εκατομμύρια άνθρωποι είχαν ΣΔ το 2021, ήτοι 1 στους 11 ενήλικες. Επιπλέον 21,9 εκατομμύρια άνθρωποι στην Ευρώπη υπολογίστηκε ότι έχουν μη διαγνωσμένο ΣΔ το 2021.2 Οι άντρες έχουν μεγαλύτερη προδιάθεση εμφάνισης της πάθησης, εξαιτίας

12 | Hellenic Medical Review

βιολογικών παραγόντων εγγενών του αντρικού φύλου, αλλά κι επειδή χρειάζεται να αποκτήσουν λιγότερο βάρος σε σχέση με τις γυναίκες για να αναπτύξουν την πάθηση. Παράλληλα, ο ΣΔ είναι πιο κοινός στους ηλικιωμένους ανθρώπους ασχέτως φύλου. Στο πλαίσιο της Εθνικής Μελέτης Νοσηρότητας και Παραγόντων Κινδύνου (μελέτη ΕΜΕΝΟ) που έγινε το 2021 και χρησιμοποίησε ένα τυχαία επιλεγμένο, αντιπροσωπευτικό δείγμα του ενήλικου Ελληνικού πληθυσμού, ο επιπολασμός του ΣΔ στην Ελλάδα υπολογίσθηκε στο 11,9% του πληθυσμού, με το 10,4% να έχει διαγνωσθεί για την πάθηση. Σημαντική αύξηση της συχνότητας της πάθησης βρέθηκε στους ηλικιωμένους, ενώ δεν εντοπίστηκαν διαφορές στη συχνότητα μεταξύ των δύο φύλων. Επιπλέον, ο επιπολασμός του προδιαβήτη, της πρόδρομης διαταραχής που αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης ΣΔ, υπολογίστηκε στο 12.4% του πληθυσμού.3

Διάγνωση σακχαρώδους διαβήτη Ο ΣΔ μπορεί να διαγνωστεί με βάση τα επίπεδα γλυκόζης πλάσματος και η εκτίμηση αυτών μπορεί να γίνει μέσω καθεμίας από τις ακόλουθες εξετάσεις:

Σημαντικά στοιχεία για τον ΣΔ στην Ευρώπη το 2021 1 στους 11 ενήλικες έχει ΣΔ, δηλαδή 61 εκατομμύρια άτομα.

1 στους 3 (36%) ανθρώπους που ζουν με ΣΔ είναι αδιάγνωστοι 1 στις 7 γεννήσεις επηρεάζεται από υπεργλυκαιμία κατά την εγκυμοσύνη Η Ευρώπη έχει τον υψηλότερο αριθμό παιδιών και εφήβων με ΣΔ τύπου 1, αριθμώντας 295.000 άτομα. Οι δαπάνες που σχετίζονται με τον ΣΔ στην Ευρώπη ανέρχονται συνολικά σε 189 δισεκατομμύρια USD - 19,6% των παγκόσμιων δαπανών. Η Ευρώπη έχει τον δεύτερο υψηλότερο μέσο κόστος ανά άτομο με διαβήτη (20-79 ετων), ήτοι 3.086 USD

⊲ μέτρηση γλυκόζης πλάσματος νηστείας: • οποιαδήποτε τιμή <100 mg/dL θεωρείται φυσιολογική • τιμές μεταξύ 100-125 mg/dL διαγι­ γνώσκονται ως προδιαβήτης • τιμές ≥ 126 mg/dL διαγιγνώσκονται ως ΣΔ. ⊲ δοκιμασία ανοχής γλυκόζης (αλλιώς γνωστή ως καμπύλη σακχάρου): • οποιαδήποτε τιμή <140 mg/dL θεωρείται φυσιολογική • τιμές μεταξύ 140-199 mg/dL διαγι­ γνώσκονται ως προδιαβήτης • τιμές ≥200 mg/dL διαγιγνώσκο­ νται ως ΣΔ ⊲ μέτρηση γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαι­ ρίνης (HbA1c): • οποιαδήποτε τιμή <5.7% θεωρείται φυσιολογική

•

τιμές μεταξύ 5.7-6.4% διαγιγνώ­ σκονται ως προδιαβήτης • τιμές ≥6.5% διαγιγνώσκονται ως ΣΔ ⊲ τυχαία μέτρηση γλυκόζης: • οποιαδήποτε τιμή ≥200 mg/dL διαγιγνώσκεται ως ΣΔ. Να σημειωθεί ότι οποιαδήποτε εξέταση που αποκαλύπτει παθολογική τιμή γλυκόζης (υπεργλυκαιμία) γπχρειάζεται να επιβεβαιωθεί με δεύτερη εξέταση, ενώ σε περίπτωση που υπάρχουν αμφιβολίες για τη διάγνωση, ως τελικό διαγνωστικό κριτήριο πρέπει να ληφθεί η δοκιμασία ανοχής στη γλυκόζη.

Ταξινόμηση ΣΔ

Ο ΣΔ μπορεί να ταξινομηθεί στις ακόλουθες γενικές κατηγορίες:

Hellenic Medical Review | 13

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

Diabetes in Europe – 2021

<5% 5-<6%

⊲ Συγκεκριμένοι τύποι διαβήτη διαφο­ Highlights ρετικής αιτιολογίας, πχ. οι μονογονι­ διακές μορφές του ΣΔ που οφείλονται 1 in 11 adults have diabetes – 61 million. σε γενετικές διαταραχές της λειτουρ­ γίας1 των β-κυττάρων είναι ο in 3 (36%) people (όπως living with diabetes are un νεογνικός ΣΔ και ο ΣΔ ωριμότητας που1αρχίζει νεαρή διαβή­ in 7 liveσε births areηλικία), affected by hyperglycaem της προκαλούμενος από ασθένειες Europe Region has the highest του The εξωκρινούς παγκρέατος (όπως η number o with type 1 diabetes – 295,000. κυστική ίνωση και η παγκρεατίτιδα), και οDiabetes-related διαβήτης που προκαλείται expenditureφάρ­ in the Europe R μακα ή χημικές ουσίες (όπως με τη billion – 19.6% of global expenditure. χρήση των γλυκοκορτικοειδών, τη θεραπεία για τον HIV,has ή μετά από highest av The Europe Region the second diabetes (20-79y) – USD 3,086. μεταμόσχευση οργάνων). ⊲ Διαβήτης κύησης. Εμφανίζεται κατά το δεύτερο ή τρίτο τρίμηνο της εγκυ­ μοσύνης και οφείλεται σε ανεπάρκεια Prevalence of diabetes by age and sex, 2021 αποτελεσματικής χρησιμοποίησης της ινσουλίνης από τον οργανισμό 30 (αντίσταση στην ινσουλίνη).

Prevalence (%)

ΓΡΆΦΗΜΑ 1. Ο ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΌΣ ΤΟΥ ΣΔ ΣΕ ΆΤΟΜΑ ΗΛΙΚΊΑΣ Prevalence* of diabetes (20–79 years), 2021 20-79 ΕΤΏΝ ΣΤΗΝ ΕΥΡΏΠΗ ΓΙΑ ΤΟ ΈΤΟΣ 2021

25

20

Ο ΣΔ 15 τύπου 1 και τύπου 2 είναι ετερογενείς 10 ασθένειες στις οποίες η κλινική εικόνα και 7-<8% 5 η εξέλιξη της νόσου μπορεί να διαφέρουν 0 20-24 Η ταξινόμηση 25-29 30-34 της 35-39νόσου 40-44είναι 45-49 50-54 55 σημαντικά. ≥8% σημαντική για τον καθορισμό της θεραWomen Men No estimates made πείας, αλλά ορισμένα άτομα δεν μπορούν Age (years) να ταξινομηθούν σαφώς ως με ΣΔ τύπου 1 * Age-adjusted comparative prevalence ή τύπου 2 κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Τα παραδοσιακά παραδείγματα του ΣΔ Top 5 countries τύπου 2 που εμφανίζεται μόνο σε ενήλικες και του ΣΔ τύπου 1 που εμφανίζεται μόνο 2021 σε παιδιά δεν είναι πλέον ακριβή, καθώς ⊲ ΣΔ τύπου 1. Αυτός ο τύπος 2011 διαβήτη οφείλεται στην αυτοάνοση κατα­ και οι δυο μορφές ΣΔ εμφανίζονται και στις Top 5 countries for age-adjusted prevalence of people Top 5 countries for number of people with d στροφή των β-κυττάρων του παγκρέ­ δύο ηλικιακές ομάδες. Τα χαρακτηριστικά with diabetes (20–79 years) (20–79 years) in millions ατος, η οποία συνήθως οδηγεί σε που είναι πιο χρήσιμα στη διάκριση του ΣΔ 8.1% 14.5% Turkey Turkey απόλυτη ανεπάρκεια ινσουλίνης. Σε τύπου 1 κατά την παρουσίαση του ασθεαυτή την κατηγορία συμπεριλαμβά­ νούς περιλαμβάνουν τα εξής: νεαρότερη 6.5% 10.3% Spain Russian Federation νεται και ο λανθάνων αυτοάνοσος ΣΔ ηλικία κατά τη διάγνωση (<35 ετών), χαμη5.6% 9.7% Andorrai της ενηλικίωσης. λότερος Germany δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) ⊲ ΣΔ τύπου 2. Οφείλεται στην προο­ (<25 kg/m2), 9.8% 9.1% Portugal Spainακούσια απώλεια βάρους, δευτική απώλεια επαρκούς έκκρισης κετοξέωση, και γλυκόζη>360 mg/dL. 7.9% 9.1% Serbia Italy ινσουλίνης από τα β-κύτταρα, συχνά

6-<7%

στο πλαίσιο της αντίστασης στην based on extrapolation from similar countries ινσουλίνη, δηλαδή της μειωμένης ικανότητας των κυττάρων, κυρίως Corporate sponsors των μυϊκών και αυτών του λιπώδους ιστού, να ανταποκριθούν στη δράση The IDF Diabetes Atlas 10th edition been produced thanks της.has Ο ΣΔ τύπου 2 αφορά την to πλειο­ educational grants from Novo Nordisk, Alliance and Sanofi: νότηταPfizer-MSD (90-95%) των ασθενών. i

Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης ΣΔ4

Need more information? Οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση ΣΔ διαφέρουν ανάλογα με τον τύπο του Visit www.diabetesatlas.org ΣΔ. Για τον ΣΔ τύπου 1, παράγοντες κινδύνου αποτελούν: Scan QR code Contact atlas@idf.org

14 | Hellenic Medical Review

Aged 20–79 years The Europe Region has the highest number of children and adolescents with type 1 diabetes – 295,000.

Diabetes (20–79 years) Regional prevalence

Diabetes-related expenditure in the Europe Region totals USD 189 billion – 19.6% of global expenditure.

Age-adjusted comparative prevalence

The Europe Region has the second highest average cost per person with diabetes (20-79y) – USD 3,086. ΓΡΆΦΗΜΑ 2. Ο ΕΠΙΠΟΛΑΣΜΌΣ ΤΟΥ ΣΔ ΑΝΆΛΟΓΑ ΜΕ ΤΗΝ ΗΛΙΚΊΑ ΚΑΙ ΤΟ ΦΎΛΟ ΣΤΗΝ ΕΥΡΏΠΗ ΓΙΑ ΤΟ ΈΤΟΣ 2021

Number of people with diabetes Number of deaths due to diabetes

Healthcare expenditure due to diabe

Prevalence of diabetes by age and sex, 2021

Total healthcare expenditure, USD

Prevalence (%)

30

Impaired glucose tolerance (20–79 y

25

Regional prevalence

20 15

Age-adjusted comparative prevalence

10 5 0

20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

Women

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

Number of people with impaired glucose tolerance

Men

Age (years)

Impaired fasting glucose (20-79 year Regional prevalence

⊲ το οικογενειακό ιστορικό: η ύπαρξη ⊲ η ύπαρξη συνδρόμου πολυκυστικών συγγενούς πρώτου βαθμού (γονείς, ωοθηκών 2011 2021 2011 2021 αδέλφια, παιδιά) με ΣΔ τύπου 1.

Topηλικία: 5 countries of people with diabetes ⊲ η νεαρή αν καιforο number ΣΔ τύπου 1 μπορεί να εμφανιστεί και σε μεγα­ Συμπτωματολογία ΣΔ (20–79 years) in millions λύτερη ηλικία, είναι πιο πιθανό να Τα συμπτώματα του 3.5 ΣΔ είναι τυπικά και 9 8.1% 14.5% Turkey κοινά για όλους τους τύπους του ΣΔ, αν αναπτυχθεί σε παιδιά, έφηβους, ή 6.5% 10.3% νεαρούς Russian Federation ενήλικες. και ορισμένα άτομα με12.6 ΣΔ έχουν 7.4 τόσο ήπια συμπτώματα που μπορεί να περνούν απα5.6% 9.7% 5 6.2 Germany Για τον ΣΔ τύπου 2, παράγοντες κινδύνου ρατήρητα. Κοινά συμπτώματα του ΣΔ που 9.8% 9.1% αποτελούν: 2.8 5.1 Spain θα πρέπει να αποτελέσουν αντικείμενο περαιτέρω διερεύνησης θεράπο7.9% 9.1% 3.6 από τον4.5 Italy ⊲ η ύπαρξη προδιαβήτη ντα ιατρό είναι τα εξής: ⊲ η παχυσαρκία ⊲ η ηλικία ≥45 έτη ⊲ πολυουρία ⊲ το οικογενειακό ΣΔ τύπου 2 ⊲ πολυδιψία Need more ιστορικό information? σε συγγενείς πρώτου βαθμού ⊲ πολυφαγία ⊲ η έλλειψη σωματικής άσκησης (λιγό­ ⊲ ξηροστομία ή/και ξηροδερμία Visit www.diabetesatlas.org ks to ⊲ υπερβολική κόπωση τερο από 3 φορές την εβδομάδα) nd Sanofi: ⊲ η εμφάνιση διαβήτη κυήσεως ή η γέν­ ⊲ θολή όραση Scan QR code νηση νεογνού με βάρος >4 kg ⊲ τραύματα (κοψίματα/μώλωπες) που Contact atlas@idf.org ⊲ η ύπαρξη μη αλκοολικής λιπώδους αργούν να επουλωθούν νόσου του ήπατος ⊲ το κάπνισμα5 Παράλληλα, άτομα με ΣΔ τύπου 1 μπορεί να εμφανίζουν ανεξήγητη απώλεια Για τον διαβήτη κυήσεως, παράγοντες βάρους, ενώ άτομα με ΣΔ τύπου 2 μπορεί κινδύνου αποτελούν: να έχουν μυρμήγκιασμα, πόνο ή μούδιασμα στα άκρα και επαναλαμβανόμενες ⊲ η εμφάνιση διαβήτη κυήσεως σε προ­ μολύνσεις. ηγούμενη εγκυμοσύνη ⊲ η γέννηση νεογνού με βάρος >4 kg Πρόληψη ΣΔ ⊲ η παχυσαρκία Η υιοθέτηση μέτρων για την πρόληψη της ⊲ η ηλικία >25 ετών εμφάνισης του ΣΔ έχει νόημα μόνο για τον ⊲ το οικογενειακό ιστορικό με ΣΔ τύπου 2 ΣΔ τύπου 2 ή τον ΣΔ κυήσεως. Για τον ΣΔ

Age-adjusted comparative prevalence Number of people with impaired fasting glucose

Undiagnosed diabetes (20-79 years) Regional prevalence Number of people with undiagnosed diabetes Type 1 diabetes (0–19 years)

Number of children and adolescents with type 1 diabetes

Number of newly diagnosed children and adolescents each year m= million b=billion

Hellenic Medical Review | 15

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

τύπου 2, τα μέτρα πρόληψης στοχεύουν στην τροποποίηση των περιβαλλοντικών παραγόντων που ευθύνονται, σε αλληλεπίδραση με τους γενετικούς παράγοντες, για την εμφάνιση του. Κατόπιν του εντοπισμού των ατόμων που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο για την εμφάνιση ΣΔ τύπου 2 μέσω των διαγνωστικών δοκιμασιών, η υιοθέτηση υγιεινοδιαιτητικών μέτρων (δίαιτα, απώλεια βάρους, σωματική άσκηση) μπορεί να ελαττώσει σημαντικά τις πιθανότητες εμφάνισης ή να καθυστερήσει την εμφάνιση του ΣΔ τύπου 2, ειδικά σε αυτούς τους ασθενείς που έχουν διαταραγμένη ανοχή στη γλυκόζη. Κατά αντιστοιχία, η υιοθέτηση ενός προγράμματος υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης μπορεί να αποτρέψει την εμφάνιση διαβήτη κυήσεως σε γυναίκες που έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης του. Όσον αφορά τον ΣΔ τύπου 1, οι προσπάθειες πρόληψης της εμφάνισης της νόσου δεν έχουν στεφθεί μέχρι σήμερα με επιτυχία. Παρόλα αυτά, η αναγνώριση ατόμων που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη της νόσου μέσω ενός συνδυασμού γενετικών, ανοσολογικών και μεταβολικών δεικτών και η ανάπτυξη μεθόδων επιτυχούς παρέμβασης μπορεί να επιτρέψει στο μέλλον την πρόληψη της εμφάνισης του ΣΔ τύπου 1.

Προσυμπτωματικός έλεγχος για ΣΔ Η Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες του 2021, 6 προτείνει τη διενέργεια προσυμπτωματικού ελέγχου για την εκτίμηση του κινδύνου εμφάνισης ΣΔ σε άτομα που πληρούν τα παρακάτω κριτήρια:

Συσσωρευμένα επιστημονικά δεδομένα των τριών τελευταίων δεκαετιών υποστηρίζουν την πιο εντατική θεραπεία υποκατάστασης ινσουλίνης

16 | Hellenic Medical Review

⊲ άτομα υπέρβαρα ή παχύσαρκα (ΔΜΣ ≥25 kg/m2), με έναν τουλάχιστον από τους παρακάτω παράγοντες κινδύνου: • οικογενειακό ιστορικό ΣΔ σε συγ­ γενή πρώτου βαθμού • ιστορικό υπέρτασης ή καρδιαγγει­ ακής νόσου • ιστορικό δυσλιπιδαιμίας • σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών • καταστάσεις που σχετίζονται με αντίσταση στην ινσουλίνη (πχ. ⊲ μελανίζουσα ακάνθωση) ⊲ ιστορικό προδιαβήτη ⊲ ιστορικό διαβήτη κυήσεως ⊲ ηλικία >45 ετών ⊲ λοίμωξη από τον HIV Εφόσον τα αποτελέσματα του προσυμπτωματικού ελέγχου είναι φυσιολογικά, συστήνεται η επανάληψη τους κάθε τριετία, ενώ συχνότερη επανάληψη συστήνεται κατά περίπτωση ανάλογα με τα αρχικά ευρήματα και τους εκάστοτε παράγοντες κινδύνου.

Υγιεινοδιαιτητικά μέτρα για την πρόληψη και μη φαρμακολογική αντιμετώπιση του διαβήτη Η υιοθέτηση υγιεινοδιαιτητικών μέτρων αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο της προληπτικής και θεραπευτικής διαχείρισης του ΣΔ και σε κάποιους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 επιφέρει την επιθυμητή γλυκαιμική ρύθμιση δίχως να χρειαστεί η χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής. Παράλληλα, κρίνεται ως υκαιμικιδιαίτερα σημαντική η εκπαίδευση των ασθενών αλλά και η συμμετοχή τους στη συνδιαμόρφωση ενός εξατομικευμένου πλάνου υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης σε συνεργασία με τους εξειδικευμένoυς επαγγελματίες υγείας. Συνοπτικά, οι στόχοι ενός προγράμματος υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης είναι οι εξής:

⊲ μείωση του σωματικού βάρους κατά τουλάχιστον 5%, εφόσον αυτό είναι αυξημένο

⊲ σωματική δραστηριότητα, τουλά­ χιστον 30 λεπτά μέτριας έντασης άσκηση για τουλάχιστον πέντε φορές την εβδομάδα ⊲ μείωση του ολικού λίπους σε <30% της ημερήσιας ενεργειακής πρόσληψης ⊲ μείωση του κορεσμένου λίπους (συμπεριλαμβανομένων των transλιπαρών οξέων) σε <10% της ημερή­ σιας ενεργειακής πρόσληψης ⊲ αύξηση της πρόσληψης φυτικών ινών (τουλάχιστον 25-35 gr ημερησίως). Η υιοθέτηση υγιεινοδιαιτητικών μέτρων είναι ακόμα πιο επιτακτική σε άτομα υψηλού κινδύνου για εμφάνιση ΣΔ που είναι καπνιστές, αλλά ακόμα και σε αυτούς που διακόπτουν το κάπνισμα, μιας και έχει βρεθεί ότι η διακοπή του καπνίσματος αυξάνει σημαντικά τον βραχυπρόθεσμο κίνδυνο εμφάνισης ΣΔ. 7

Φαρμακολογική αντιμετώπιση του διαβήτη ΣΔ ΤΎΠΟΥ 1

Η θεραπεία με ινσουλίνη είναι απαραίτητη για όσους ασθενείς πάσχουν από

ΣΔ τύπου 1. Συσσωρευμένα επιστημονικά δεδομένα των τριών τελευταίων δεκαετιών υποστηρίζουν την πιο εντατική θεραπεία υποκατάστασης ινσουλίνης, είτε με τη χρήση πολλαπλών καθημερινών ενέσεων ή με συνεχή υποδόρια έγχυση μέσω αντλίας, ως τη θεραπευτική επιλογή με τον καλύτερο συνδυασμό αποτελεσματικότητας και ασφάλειας για άτομα με ΣΔ τύπου 1 σε σύγκριση με τη χορήγηση μίας ή δύο ενέσεων τη μέρα. Η κλινική δοκιμή Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) έδειξε ότι η εντατική θεραπεία με πολλαπλές ημερήσεις ενέσεις ή συνεχή υποδόρια έγχυση ινσουλίνης (continuous subcutaneous insulin infusion - CSII) μείωσε τα επίπεδα της HbA1c και συσχετίστηκε με βελτιωμένα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με ανθρώπινη ινσουλίνη βραχείας (κανονική) και ενδιάμεσης δράσης (NPH). Σε αυτή τη μελέτη ορόσημο, η επίτευξη χαμηλότερης HbA1c με εντατικό έλεγχο (7%) οδήγησε σε μείωση κατά περίπου 50% στις μικροαγγειακές επιπλοκές κατά τη διάρκεια 6 ετών θεραπείας. Ωστόσο, η εντατική θεραπεία συσχετίστηκε με υψηλότερο ποσοστό σοβαρής υπογλυκαιμίας σε σύγκριση με τη συμβατική θεραπεία (62 έναντι 19 επεισοδίων

Hellenic Medical Review | 17

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

ανά 100 άτομα-χρόνια θεραπείας, αντίστοιχα). Η παρακολούθηση ατόμων από τη μελέτη DCCT για περισσότερο από 10 χρόνια μετά από τη θεραπεία της μελέτης έδειξε λιγότερες μακροαγγειακές καθώς και λιγότερες μικροαγγειακές επιπλοκές στην ομάδα ασθενών που έλαβε εντατική θεραπεία. Τα τελευταία 25 χρόνια έχουν αναπτυχθεί ανάλογα ινσουλίνης ταχείας και μακράς δράσης που έχουν ξεχωριστές φαρμακοκινητικές ιδιότητες σε σύγκριση με τις ανασυνδυασμένες ανθρώπινες ινσουλίνες:

⊲ τα ανάλογα βασικής ινσουλίνης, τα οποία έχουν μεγαλύτερη διάρκεια δράσης, με πιο επίπεδες και σταθερές συγκεντρώσεις πλάσματος σε σχέση με την ινσουλίνη NPH ⊲ τα ανάλογα ταχείας δράσης (rap­ id-acting analogs - RAA), τα οποία έχουν ταχύτερη έναρξη, ταχύτερη επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης, και μικρότερη διάρκεια δράσης από την κανονική ινσουλίνη.

18 | Hellenic Medical Review

Σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1, η θεραπεία με ανάλογα ινσουλίνης σχετίζεται με λιγότερη υπογλυκαιμία και λιγότερη αύξηση βάρους, καθώς και χαμηλότερα επίπεδα HbA1c σε σχέση με τις ανθρώπινες ινσουλίνες. Παρά τα πλεονεκτήματα των αναλόγων ινσουλίνης σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1, για ορισμένους ασθενείς η δαπάνη ή/και η ένταση της θεραπείας που απαιτείται για τη χρήση τους είναι απαγορευτική. Αναφορικά με τη σύγκριση της θεραπείας με πολλαπλές ημερήσιες ενέσεις και της θεραπείας με CSII, μία πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η θεραπεία με CSII έχει μέτρια πλεονεκτήματα για τη μείωση της HbA1c (-0.30%, 95% CΙ: -0,58-0,02) και για τη μείωση των σοβαρών ποσοστών υπογλυκαιμίας σε παιδιά και ενήλικες. Σε συγκεκριμένες περιπτώσεις, η άφιξη των οργάνων παρακολούθησης της γλυκόζης στην κλινική πρακτική έχει αποδειχθεί ευεργετική. Για παράδειγμα, η μείωση της νυχτερινής υπογλυκαιμίας σε άτομα με ΣΔ τύπου 1 που χρησιμοποιούν αντλίες ινσουλίνης με αισθητήρες γλυκόζης βελτιώνεται με

την αυτόματη αναστολή της χορήγησης ινσουλίνης σε προκαθορισμένο επίπεδο γλυκόζης. Υπάρχουν πολλές προσεγγίσεις όσον αφορά τη θεραπεία με ινσουλίνη και η κεντρική αρχή στη διαχείριση του ΣΔ τύπου 1 είναι ότι κάποια μορφή ινσουλίνης χορηγείται σε ένα προγραμματισμένο σχήμα το οποίο είναι προσαρμοσμένο στον εκάστοτε ασθενή ώστε να τον κρατήσει ασφαλή και δίχως κίνδυνο για εμφάνιση διαβητικής κετοξέωσης και να αποφευχθεί σημαντική υπογλυκαιμία στην προσπάθεια για την επίτευξη των γλυκαιμικών στόχων του ασθενούς.

ΣΔ ΤΎΠΟΥ 2

Σε συνδυασμό με την υιοθέτηση υγιεινοδιαιτητικών μέτρων, η μετφορμίνη συνιστά την πρώτη και συνήθη θεραπευτική επιλογή για τη θεραπεία του ΣΔ τύπου 2 χάρη στο χαμηλό κόστος, στη μακροχρόνια εμπειρία, στην καλή ανοχή και στην ευκολία χρήσης της. Επί δυσανεξίας ή αντένδειξης στη χορήγηση της μετφορμίνης, μπορούν να χορηγηθούν ως μονοθεραπεία καθεμία από τις ακόλουθες επιλογές : πιογλιταζόνη, σουλφονυλουρία, αναστολέας διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης-4 (DPP-4) (όχι αλογλιπτίνη), αναστολέας συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2), λιραγλουτίδη ή ντουλαγλουτίδη. Η ακαρβόζη και η ρεπαγλινίδη έχουν επίσης ένδειξη μονοθεραπείας, αλλά χρησιμοποιούνται σπάνια στη θεραπεία του ΣΔ τύπου 2. Σύμφωνα με τη συναινετική έκθεση «Διαχείριση της Υπεργλυκαιμίας στον ΣΔ τύπου 2» (2018) και την ενημέρωση της (2019), που συνέταξαν οι American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes, συστήνεται ο ασθενής να είναι στο επίκεντρο της προσέγγισης για την επιλογή της κατάλληλης φαρμακευτικής θεραπείας για τη γλυκαιμική ρύθμιση. Σε αυτό το πλαίσιο, χρειάζεται να συν-αξιολογείται η αποτελεσματικότητα των εκάστοτε φαρμακευτικών επιλογών με σημαντικά χαρακτηριστικά του ασθενούς, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων:

⊲ η ύπαρξη σημαντικών συν­ ν ο­ ση­ ρ ο τ ή τ ω ν, ό π ω ς η α θ η ρ ο ­ σκληρωματική καρδιαγγειακή νόσος (atherosclerotic cardiovascular dis­ ease - ASCVD) ή δείκτες για υψηλό κίνδυνο εμφάνισης ASCVD, χρόνια νεφρική νόσος (chronic kidney dis­ ease - CKD), και καρδιακή ανεπάρκεια ⊲ ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας ⊲ οι επιδράσεις στο σωματικό βάρος ⊲ οι ανεπιθύμητες ενέργειες ⊲ το κόστος, και ⊲ οι προτιμήσεις ασθενούς. Επειδή ο ΣΔ τύπου 2 είναι μια προοδευτική νόσος σε πολλούς ασθενείς, η διατήρηση των γλυκαιμικών στόχων είναι συχνά δυνατή για λίγα μόνο χρόνια, οπότε και καθίσταται αναγκαία η χορήγηση συνδυαστικής θεραπείας. Αν και υπάρχουν πολυάριθμες κλινικές δοκιμές που συγκρίνουν τη διπλή θεραπεία με τη μονοθεραπεία με μετφορμίνη, υπάρχουν λίγα επιστημονικά δεδομένα που να υποστηρίζουν την επιλογή του ενός φαρμακευτικού συνδυασμού έναντι ενός άλλου. Η επιλογή του φαρμάκου που προστίθεται στη μετφορμίνη βασίζεται στην αποτελεσματικότητα και τα προαναφερθέντα κλινικά χαρακτηριστικά του ασθενούς (συννοσηρότητες, κίνδυνος για ανεπιθύμητες ενέργειες, κα.), το κόστος της αγωγής και τις προτιμήσεις του ασθενούς. Σε σχέση με τους ασθενείς που χρειάζονται έναν τρίτο θεραπευτικό παράγοντα για την επίτευξη των γλυκαιμικών τους στόχων, μία πρόσφατη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση συμπέρανε ότι η προσθήκη σχημάτων ινσουλίνης ή συγκεκριμένων αγωνιστών των υποδοχέων του γλυκανόμορφου πεπτιδίου-1 (GLP-1 RA) σε συνδυαστική θεραπεία υποβάθρου με βάση τη μετφορμίνη σχετίζεται

O ασθενής πρέπει να είναι στο επίκεντρο της προσέγγισης για την επιλογή της κατάλληλης φαρμακευτικής θεραπείας για τη γλυκαιμική ρύθμιση Hellenic Medical Review | 19

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

με μεγαλύτερες μειώσεις των επιπέδων της HbA1c. Η ανάγκη για τη μεγαλύτερη δραστικότητα των ενέσιμων φαρμάκων είναι κοινή στα διαβητικά άτομα, ειδικά σε ασθενείς με μεγαλύτερης διάρκειας ΣΔ. Η προσθήκη βασικής ινσουλίνης, είτε ανθρώπινης NHP είτε κάποιου από τα ανάλογα ινσουλίνης μακράς δράσης, σε σχήματα από του στόματος χορηγούμενων παραγόντων είναι μία καθιερωμένη θεραπευτική προσσέγγιση. Σε κλινικές δοκιμές που συνέκριναν την προσθήκη ενός ενέσιμου GLP-1 RA έναντι ενέσιμης ινσουλίνης σε ασθενείς που χρειάζονταν περαιτέρω μείωση της γλυκόζης, η αποτελεσματικότητα του ενέσιμου GLP-1 RA ήταν όμοια ή μεγαλύτερη από αυτή της βασικής ινσουλίνης. Σε αυτές τις δοκιμές,τε η χορη η θεραπεία με GLP-1 RA σχετίστηκε με χαμηλότερο κίνδυνο υπογλυκαιμίας και ευεργετικές επιδράσεις στο σωματικό βάρος έναντι της ινσουλίνης, ωστόσο παρατηρήθηκαν σημαντικότερες γαστρεντερικές παρενέργειες με τους αγωνιστές του υποδοχέα του GLP-1.

Επιπλοκές του ΣΔ

Ο ΣΔ είναι μία από τις ταχύτερα αναπτυσσόμενες ασθένειες παγκοσμίως και αναμένεται να επηρεάσει 693 εκατομμύρια ενήλικες έως το 2045. Κύρια αιτία της νοσηρότητας και θνησιμότητας των ασθενών με ΣΔ είναι οι αγγειακές επιπλοκές που προκαλούνται από τις υψηλές συγκεντρώσεις της γλυκόζης και οι οποίες διακρίνονται σε μακροαγγειακές και μικροαγγειακές. Στις μακροαγγειακές επιπλοκές του ΣΔ επηρεάζονται τα μεγάλα αιμοφόρα αγγεία και σε αυτές περιλαμβάνονται διάφορες καρδιαγγειακές παθήσεις, ενώ στις μικροαγγειακές επιπλοκές επηρεάζονται τα μικρά αιμοφόρα αγγεία και σε αυτές περιλαμβάνονται παθήσεις όπως η αμφιβληστροειδοπάθεια, η νεφρική νόσος, και η νευροπάθεια. Οι επιπλοκές του ΣΔ, τόσο οι μικροαγγειακές όσο και οι μακροαγγειακές, τείνουν να εμφανίζονται μαζί και πολυάριθμες γενετικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διαβήτης και οι επιπλοκές του

20 | Hellenic Medical Review

έχουν σημαντική περιβαλλοντική και γενετική συνιστώσα με κοινό τους χαρακτηριστικό την υπεργλυκαιμία. Αν και οι ακριβείς μηχανισμοί των αγγειακών βλαβών που προκαλούνται από την υπεργλυκαιμία είναι τόσο περίπλοκοι όσο και μη πλήρως κατανοητοί, πιστεύεται ότι τα υψηλά επίπεδα ενδοκυτταρικής γλυκόζης αυξάνουν την παραγωγή ενεργών ριζών οξυγόνου, και άρα το οξειδωτικό στρες, επηρεάζοντας μία αλληλουχία κρίσιμων μοριακών μονοπατιών, συμπεριλαμβανομένων των μεταβολικών οδών των πολυολών, της εξοζαμίνης, της αυξημένης παραγωγής και εναπόθεσης προϊόντων προκεχωρημένης γλυκοζυλίωσης (advanced glycosylation endproducts - AGEs) και του μονοπατιού της πρωτεϊνικής κινάσης C. Ωστόσο, η αγγειακή βλάβη μπορεί να προκληθεί και μέσω μη υπεργλυκαιμικών μηχανισμών, όπως συμβαίνει στις παθολογικές καταστάσεις της υπέρτασης και της παχυσαρκίας, συννοσηροτήτων του ΣΔ. Γενετικές μελέτες8 με προσεγγίσεις ομαδοποίησης που χρησιμοποιούν κλινικούς ή γενετικούς βιοδείκτες έχουν αποδείξει την ετερογένεια του ΣΔ τύπου 2 ως προς τους μηχανισμούς δράσης και τη σύνδεση του με τις επιπλοκές στην υγεία, καθώς έχουν εντοπιστεί υπότυποι ΣΔ τύπου 2 που είναι κλινικά διακριτοί και διαφορετικά σχετιζόμενοι με διαβητικές επιπλοκές. Για παράδειγμα, έχουν βρεθεί τα ακόλουθα:

⊲ διάφορες ομάδες γονιδίων που σχετί­ ζονται με την αντίσταση στην ινσου­ λίνη συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο για μειωμένη νεφρική λειτουργία ⊲ ομάδες γονιδίων που σχετίζονται με την κλινικά σοβαρή ανεπάρκεια ινσουλίνης συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο για αμφιβληστροειδοπάθεια, και ⊲ ομάδες γονιδίων που σχετίζονται με περιορισμένη λειτουργία των β-κυτ­ τάρων και κατανομή λίπους παρό­ μοιας με αυτή της λιποδυστροφίας συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο στεφανιαίας νόσου.

Μακροαγγειακές επιπλοκές Ο κεντρικός παθολογικός μηχανισμός στην ανάπτυξη των μακροαγγειακών επιπλοκών του ΣΔ είναι η αθηροσκλήρωση, η οποία οδηγεί σε στένωση των αρτηριακών τοιχωμάτων σε όλο το σώμα και η οποία θεωρείται ότι είναι αποτέλεσμα χρόνιας φλεγμονής και τραυματισμού του αρτηριακού τοιχώματος στο στεφανιαίο ή περιφερικό αγγειακό σύστημα. Σε απόκριση του ενδοθηλιακού τραυματισμού και της φλεγμονής, οξειδωμένα λιπίδια από τα σωματίδια LDL συσσωρεύονται στον ενδοθηλιακό τοίχωμα των αρτηριών. Η συνεπακόλουθη φλεγμονώδης αντίδραση, που περιλαμβάνει τη διείσδυση των μονοκυττάρων στο αρτηριακό τοίχωμα, τη διαφοροποίηση τους σε μακροφάγα, την επιπρόσθετη συσσώρευση οξειδωμένων λιπιδίων και μετασχηματισμό τους σε αφρώδη κύτταρα, τον πολλαπλασιασμό των μακροφάγων, την έλξη Τ-λεμφοκυττάρων, την επαγωγή του πολλαπλασιασμού των λείων μυών και τη συσσώρευση κολλαγόνου στα αρτηριακά τοιχώματα, οδηγεί στον σχηματισμό της αθηροσκληρωτικής

βλάβης, ή αλλιώς αθηρωματικής πλάκας, η ρήξη της οποίας δύναται να προκαλέσει οξύ αγγειακό έμφραγμα. Εκτός από τον σχηματισμό αθηροσκληρωτικών βλαβών, υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις αυξημένης προσκόλλησης αιμοπεταλίων και υπερπηκτικότητας στον ΣΔ τύπου 2, που σε συνδυασμό με τη μειωμένη ινωδόλυση, αυξάνουν περαιτέρω τον κίνδυνο αγγειακής απόφραξης και καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2. Παρόλο που οι ακριβείς μηχανισμοί μέσω των οποίων ο ΣΔ αυξάνει την πιθανότητα για σχηματισμό αθηρωματικής πλάκας δεν είναι πλήρως καθορισμένοι, η συσχέτιση μεταξύ του ΣΔ και της αθηροσκλήρωσης είναι ισχυρή.

Αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσος Η ASCVD, οριζόμενη ως στεφανιαία νόσος, εγκεφαλοαγγειακή νόσος, ή περιφερική αρτηριακή νόσος αθηροσκληρωματικής προελεύσεως, είναι η κύρια αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας για άτομα με ΣΔ και έχει ως αποτέλεσμα περίπου 37,3 δισεκατομμύρια USD δαπάνες στις ΗΠΑ,

Hellenic Medical Review | 21

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

αντιπροσωπεύοντας τη μεγαλύτερη συνιστώσα δαπανών υγειονομικής περίθαλψης σε άτομα με ΣΔ. Μεταξύ των μακροαγγειακών επιπλοκών του ΣΔ, η στεφανιαία νόσος έχει συσχετιστεί με τον ΣΔ σε πολυάριθμες μελέτες, με αφετηρία τη μελέτη-ορόσημο Framingham. Πιο πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι ο κίνδυνος εμφάγματος του μυοκαρδίου σε άτομα με ΣΔ είναι ισοδύναμος με τον κίνδυνο εμφράγματος σε μη διαβητικούς ασθενείς με ιστορικό προηγούμενου εμφράγματος του μυοκαρδίου. Αυτές οι ανακαλύψεις οδήγησαν στη διατύπωση νέων συστάσεων ότι ο ΣΔ θεωρείται ισοδύναμο κινδύνου για στεφανιαία νόσου και όχι απλώς ένα παράγοντας κινδύνου για αυτή. Ο ΣΔ τύπου 2 εμφανίζεται συνήθως στο πλαίσιο του μεταβολικού συνδρόμου, το οποίο περιλαμβάνει επίσης την κοιλιακή παχυσαρκία, την υπέρταση, την υπερλιπιδαιμία, και την αυξημένη πηκτικότητα - παράγοντες που επίσης προάγουν τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Ακόμα και έτσι, ο ΣΔ τύπου 2 δρα ως ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη ισχαιμικής νόσου και εγκεφαλικού επεισοδίου και θάνατο. Μεταξύ των ασθενών με ΣΔ, οι γυναίκες ενδέχεται να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για στεφανιαία νόσο από τους άντρες, ενώ η παρουσία μικροαγγειακής νόσου αποτελεί έναν προγνωστικό παράγοντα ανάπτυξης στεφανιαίων καρδιακών επεισοδίων. Ο ΣΔ είναι επίσης ένας ισχυρός ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για εγκεφαλικό επεισόδιο και εγκεφαλοαγγειακή νόσο, με τους ασθενείς με ΣΔ τύπου 2 να διατρέχουν πολύ υψηλότερο κίνδυνο για εγκεφαλικου επεισοδίου, αυξημένο κατά 150-400% σε σύγκριση με άτομα χωρίς ΣΔ. Ο κίνδυνος για εμφάνιση άνοιας και υποτροπής, όπως και η θνησιμότητα, που σχετίζονται με ένα εγκεφαλικό επεισόδιο, είναι αυξημένη σε ασθενείς με ΣΔ. Οι ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 φέρουν επίσης δυσανάλογη επιβάρυνση για στεφανιαία νόσο, με μία μελέτη κοόρτης στην οποία συμμετείχαν >23.000 ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 στο Ηνωμένο Βασίλειο να δείχνει ότι αυτοί οι ασθενείς έχουν υψηλότερη

22 | Hellenic Medical Review

θνησιμότητα εξαιτίας ισχαιμικής καρδιοπάθειας σε όλες τις ηλικίες σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό. Η ίδια μελέτη έδειξε ότι, σε άτομα ηλικίας >40 ετών, οι γυναίκες εμφανίζουν υψηλότερη θνησιμότητα εξαιτίας ισχαιμικής καρδιοπάθειας από τους άνδρες. Επίσης, μελέτες παρατήρησης έχουν δείξει ότι το ποσοστό εγκεφαλοαγγειακής θνησιμότητας είναι αυξημένο σε όλες τις ηλικίες σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 1. Ο αυξημένος κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου έχει οδηγήσει σε πιο επιθετική θεραπεία αυτών των καταστάσεων για την επίτευξη πρωτογενούς ή δευτερογενούς πρόληψης της στεφανιαίας νόσου πριν αυτή εμφανιστεί. Μελέτες στον ΣΔ τύπου 1 έχουν δείξει ότι ο εντατικός έλεγχος του διαβήτη σχετίζεται με χαμηλότερο καρδιακό ρυθμό ηρεμίας και ότι οι ασθενείς με υψηλότερους βαθμούς υπεργλυκαιμίας τείνουν να έχουν υψηλότερο καρδιακό ρυθμό, ο οποίος σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Ακόμη πιο συμπερασματικά, κατά τη διάρκεια 17 ετών προοπτικής ανάλυσης, οι μελέτες Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study έδειξαν ότι η εντατική θεραπεία του ΣΔ τύπου 1, συμπεριλαμβανομένης της χαμηλότερης HbA1c, σχετίζεται με μείωση κινδύνου της τάξης του 42% για όλα τα καρδιαγγειακά συμβάματα και μείωση 57% του κινδύνου μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου από καρδιαγγειακή νόσο. Επιπρόσθετα, πολυάριθμες μελέτες έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα του ελέγχου μεμονωμένων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου στην πρόληψη ή την επιβράδυνση της εμφάνισης ASCVD σε άτομα με ΣΔ. Επιπλέον, παρατηρούνται μεγάλα οφέλη όταν αντιμετωπίζονται ταυτόχρονα πολλοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου: υπάρχουν ενδείξεις ότι η επιθετική τροποποίηση των παραγόντων κινδύνου σε ασθενείς με ΣΔ οδηγεί σε σημαντική βελτίωση των μετρήσεων του δεκαετούς ρίσκου για στεφανιαία νόσο και σε μείωση της νοσηρότητας και θνησιμότητας από ASCVD.

Καρδιακή ανεπάρκεια με ή χωρίς ASCVD

έλαβαν ως θεραπεία έναν αναστολέα του SGLT2 ή αναστολέα του GLP-1.

Η καρδιακή ανεπάρκεια είναι μία άλλη σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας σε ασθενείς ΣΔ που πάσχουν από καρδιοαγγειακή νόσο. Πρόσφατες μελέτες έχουν βρει ότι τα ποσοστά των περιστατικών νοσηλείας εξαιτίας καρδιακής ανεπάρκειας (προσαρμοσμένα για την ηλικία και το φύλο) ήταν διπλάσια σε ασθενείς με ΣΔ σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς ΣΔ. Τα άτομα με ΣΔ μπορεί να έχουν καρδιακή ανεπάρκεια είτε με διατηρημένο είτε με μειωμένο κλάσμα εξώθησης. Η υπέρταση είναι συχνά πρόδρομη κατάσταση της καρδιακής ανεπάρκειας οποιουδήποτε εκ των δύο τύπων, και η ASCVD μπορεί να συνυπάρχει με οποιοδήποτε τύπο, ενώ προηγούμενο έμφραγμα του μυοκαρδίου είναι συχνά σημαντικός παράγοντας για εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξώθησης. Πρόσφατες κλινικές μελέτες που συμπεριέλαβαν ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, οι περισσότεροι εκ των οποίων είχαν ASCVD, έδειξαν βελτίωση των ποσοστών των περιστατικών νοσηλείας εξαιτίας καρδιακής ανεπάρκειας στους ασθενείς που

ΠΡΌΛΗΨΗ ΚΑΙ ΔΙΑΧΕΊΡΙΣΗ ΜΑΚΡΟΑΓΓΕΙΑΚΏΝ ΕΠΙΠΛΟΚΏΝ

Για την πρόληψη και τη διαχείριση τόσο της ASCVD όσο και της καρδιακής ανεπάρκειας, οι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου θα πρέπει να αξιολογούνται συστηματικά τουλάχιστον ετησίως σε όλους τους ασθενείς με ΣΔ. Αυτοί περιλαμβάνουν τα ακόλουθα:

⊲ ⊲ ⊲ ⊲ ⊲ ⊲ ⊲

παχυσαρκία/υπερβολικό βάρος υπέρταση δυσλιπιδαιμία κάπνισμα ιστορικό πρόωρης στεφανιαίας νόσου χρόνια νεφρική νόσος παρουσία λευκωματουρίας.

Μικροαγγειακές επιπλοκές Η χρόνια ενδοκυτταρική υπεργλυκαιμία και η γενετική προδιάθεση επηρεάζουν τελικά το μικροαγγειακό δίκτυο ενός ασθενή με ΣΔ, οδηγώντας σε επιπλοκές στα νεφρά,

Hellenic Medical Review | 23

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

τα μάτια, και το νευρικό σύστημα. Παρόλο που οι μακροαγγειακές επιπλοκές είναι η κύρια αιτία θανάτου σε ασθενείς με ΣΔ, οι βλάβες του μικροαγγειακού δικτύου στα νεφρά, τα μάτια και τα νεύρα είναι πολύ πιο συχνές και έχουν επίσης σημαντική επίδραση στη θνησιμότητα από ΣΔ: η διαβητική νεφροπάθεια είναι η κύρια αιτία νεφρικής νόσου τελικού σταδίου, η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια είναι η κύρια αιτία τύφλωσης στον ανεπτυγμένο κόσμο, και η διαβητική νευροπάθεια είναι ο κύριος παράγοντας κινδύνου για εξέλκωση και ακρωτηριασμό των κάτω άκρων. Η υψηλή κλινική υποψία και η έγκαιρη αναγνώριση των διαβητικών μικροαγγειακών επιπλοκών κρίνονται ως υποχρεωτικές, καθώς εκτιμάται ότι μέχρι 25% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με ΣΔ τύπου 2 έχουν ήδη αναπτύξει μία ή περισσότερες μικροαγγειακές επιπλοκές εξαιτίας της υπεργλυκαιμίας.

ΔΙΑΒΗΤΙΚΉ ΝΕΦΡΙΚΉ ΝΌΣΟΣ

Η διαβητική νεφρική νόσος (ΔΝΝ) είναι μια κοινή μικροαγγειακή επιπλοκή του ΣΔ, που επηρεάζει περίπου το 25% του διαβητικού πληθυσμού. Παράλληλα, είναι η πιο κοινή αιτία για την εμφάνιση νεφρικής νόσου τελικού σταδίου στον ανεπτυγμένο κόσμο, αντιπροσωπεύοντας το 50% των περιπτώσεων. Η ΔΝΝ είναι μία προοδευτική διαταραχή που ορίζεται από τη μειωμένη νεφρική λειτουργία λόγω υπεργλυκαιμίας και συχνά συνυπάρχει με λευκωματουρία. Άτομα με ΣΔ μπορεί συχνά να παρουσιαστούν με μη ειδική νεφρική νόσο, η οποία οφείλεται σε παράγοντες ανεξάρτητους ή εμμέσως σχετιζόμενους με τον ΣΔ, όπως η υπέρταση, η παχυσαρκία και η δυσλιπιδαιμία. Αν και η ΔΝΝ διαγιγνώσκεται κυρίως από δύο κλινικούς δείκτες - την αυξημένη λευκωματουρία και τον μειωμένο εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης - η χρονική σχέση μεταξύ της διάγνωσης του διαβήτη και της έναρξης της νεφρικής νόσου μπορεί να βοηθήσει στη διάκριση μεταξύ διαβητικής και μη ειδικής νεφρικής νόσου. Εν τω μεταξύ, είναι καθιερωμένη η σχέση της λευκωματουρίας και της

24 | Hellenic Medical Review

καρδιαγγειακής νόσου, με την πρώτη να θεωρείται παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση της δεύτερης. Δεδομένου ότι παρεμβάσεις για τη μείωση της λευκωματουρίας έχουν θετική επίδραση στην καρδιαγγειακή προστασία, η έγκαιρη διάγνωση της ΔΝΝ είναι πολύ μεγάλης σημασίας στα άτομα με ΣΔ. Δυστυχώς δεν υπάρχει θεραπεία για τη ΔΝΝ και η θεραπευτική προσέγγιση στη ΔΝΝ περιλαμβάνει διαχείριση των επιπέδων γλυκόζης, της πρωτεϊνουρίας και της προοδευτικής νεφρικής βλάβης μέχρι τα τελικά στάδια της ΔΝΝ, οπότε και είναι απαραίτητες για την επιβίωση του ασθενούς η αιμοκάθαρση ή η μεταμόσχευση νεφρού.

ΔΙΑΒΗΤΙΚΉ ΑΜΦΙΒΛΗΣΤΡΟΕΙΔΟΠΆΘΕΙΑ

Η υπεργλυκαιμία μπορεί να προκαλέσει προοδευτική βλάβη στα αιμοφόρα αγγεία του αμφιβληστροειδούς, οδηγώντας πιθανά σε αιμορραγία, αποκόλληση αμφιβληστροειδούς και τύφλωση. Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (ΔΑ) είναι μια πολύ συχνή επιπλοκή του ΣΔ, με τον συνολικό επιπολασμό της σε άτομα με ΣΔ να ανέρχεται περίπου στο 35%. Η ΔΑ μπορεί να ταξινομηθεί ως μια πρώιμη, πιο κοινή μορφή μη παραγωγικής ΔΑ, η οποία χαρακτηρίζεται από εξασθενημένα αιμοφόρα αγγεία, ως και την πιο σοβαρή, τελικού σταδίου μορφή της παραγωγικής ΔΑ, η οποία χαρακτηρίζεται από την ανάπτυξη νέων εύθραυστων και διαρρέοντων αιμοφόρων αγγείων σε όλο τον αμφιβληστροειδή και το υαλώδες σώμα. Μία ξεχωριστή μορφή ΔΑ περιλαμβάνει την άμεση βλάβη στην ωχρά κηλίδα, οριζόμενη ως ένα κλινικά σημαντικό οίδημα της. Η σοβαρότητα της ΔΑ σχετίζεται με τους ακόλουθους παράγοντες:

⊲ ⊲ ⊲ ⊲ ⊲ ⊲

διάρκεια του ΣΔ ηλικία κατά τη διάγνωση επίπεδα HbA1c αρτηριακή πίεση χρήση ινσουλίνης, και παρουσία πρωτεϊνουρίας.

ΔΙΑΒΗΤΙΚΉ ΝΕΥΡΟΠΆΘΕΙΑ

Η διαβητική νευροπάθεια (ΔΝ) αναφέρεται σε μια ετερογενή ομάδα ιατρικών καταστάσεων που προκαλούνται από τον ΣΔ και που κοινό τους χαρακτηριστικό είναι η νευρική βλάβη. Ειδικότερα, επηρεάζονται συχνότερα τα μακρύτερα περιφερικά νεύρα που νευρώνουν τα κάτω άκρα. Η ΔΝ αποτελεί την πιο συχνή μικροαγγειακή επιπλοκή του ΣΔ, καθώς επηρεάζει σχεδόν το 50% των ασθενών μετά από διαβητική νόσο διάρκειας 10 ετών, ενώ εκτιμάται ότι το 20% των διαβητικών ασθενών πάσχουν από ΔΝ κατά τη στιγμή της διάγνωσης του ΣΔ τους. Παρά τον υψηλό επιπολασμό της ΔΝ στον διαβητικό πληθυσμό, συχνά η διάγνωση της ΔΝ παραλείπεται, καθώς σχεδόν το 50% των ασθενών που πάσχουν από ΔΝ είναι ασυμπτωματικοί. Οι ΔΝ μπορούν να διακριθούν σε διάφορους υπότυπους, συμπεριλαμβανομένων της πιο κοινής μορφής της περιφερικής συμμετρικής πολυνευροπάθειας, των αυτόνομων νευροπαθειών, των άτυπων νευροπαθειών, και των μη διαβητικών νευροπαθειών που είναι κοινές στο διαβήτη. Παραδοσιακά, οι ΔΝ χωρίζονται σε τρεις κατηγορίες:

⊲ τις συμμετρικές πολυνευροπάθειες με κινητικές, αισθητηριακές, και αυτό­ νομες εκδηλώσεις ⊲ τις εστιακές και πολυεστιακές νευρο­ πάθειες, και ⊲ τις μικτές νευροπάθειες. Εκτός από τον υπερβολικό πόνο και τη μειωμένη ποιότητα ζωής που σχετίζονται με τη ΔΝ, τα άτομα με ΣΔ έχουν 15-25% πιθανότητα κατά τη διάρκεια της ζωής τους για να αναπτύξουν έλκη στα πόδια και 15-πλάσιο κίνδυνο ακρωτηριασμού των κάτω άκρων σε σύγκριση με άτομα χωρίς ΣΔ. Παρά τον μεγάλο επιπολασμό της ΔΝ, είναι μία από τις λιγότερο μελετημένες επιπλοκές του ΣΔ, καθώς είναι δύσκολο να μετρηθεί άμεσα και με ακρίβεια, και η θεραπεία της βασίζεται αποκλειστικά στην πρόληψη μέσω του γλυκαιμικού ελέγχου και διαχείριση του πόνου και των συμπτωμάτων της.

ΣΕΞΟΥΑΛΙΚΉ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΊΑ

Η σεξουαλική δυσλειτουργία είναι μία επιπλοκή του ΣΔ που συχνά παραλείπεται, παρά τη σημαντική επίδραση της στην ποιότητα ζωής των ασθενών με ΣΔ. Στους

Hellenic Medical Review | 25

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

ΑΝΤΙΜΕΤΏΠΙΣΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΛΟΚΏΝ ΤΟΥ ΣΔ9 Οι τρέχουσες προσεγγίσεις για τη θεραπεία των επιπλοκών του ΣΔ δεν αντιστρέφουν τη διαδικασία των βλαβών αλλά βασίζονται αποκλειστικά σε ατελείς προσπάθειες πρόληψης ή διαχείρισης της εγκατεστημένης παθολογίας. Εκτός από τις μελέτες-ορόσημο που έχουν δείξει σαφή μείωση τόσο στην εμφάνιση όσο και στην εξέλιξη των αγγειακών επιπλοκών του ΣΔ μέσω των εντατικών θεραπειών που μειώνουν τα επίπεδα της γλυκόζης, οι ασθενείς με ΣΔ μπορούν να μειώσουν περαιτέρω τον κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών μέσω του ελέγχου και της μείωσης της αρτηριακής τους πίεσης, λαμβάνοντας αντιυπερτασικά φάρμακα που αναστέλλουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ). Πιο πρόσφατα, συγκεκριμένες ομάδες φαρμάκων που μειώνουν το σάκχαρο του αίματος (αναστολείς SGLT2 και αναστολείς GLP-1) έχουν δείξει αξιοσημείωτες μειώσεις στις δυσμενείς εκβάσεις νεφρικής νόσου τελικού σταδίου και καρδιαγγειακών νοσημάτων σε ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, δια μέσω μηχανισμών τόσο εξαρτώμενων από τη γλυκόζη όσο και ανεξάρτητων από αυτή. Πέρα από τη φαρμακευτική αγωγή και τις υγιεινοδιαιτητικές παρεμβάσεις, οι θεραπείες των επιπλοκών του ΣΔ περιλαμβάνουν την αιμοκάθαρση ή τη μεταμόσχευση νεφρού για τη νεφρική νόσο τελικού σταδίου, την επέμβαση φωτοπηξίας με laser για την προχωρημένη αμφιβληστροειδοπάθεια και τον ακρωτηριασμό άκρων.

άνδρες, η σεξουαλική δυσλειτουργία εμφανίζεται με τη στυτική δυσλειτουργία, η οποία είναι ένα μείγμα αγγειοπαθητικών, νευροπαθητικών και ορμονικών αλλαγών αποδιδόμενων στον ΣΔ και ορίζεται ως την επίμονη ή επαναλαμβανόμενη αδυναμία επίτευξης και/ή διατήρησης της στύσης που είναι απαραίτητη για μια επιτυχημένη σεξουαλική επαφή. Η στυτική δυσλειτουργία συναντάται 3 φορές συχνότερα στους διαβητικούς ασθενείς, ενώ έχει υπολογισθεί ότι εντός των 10 ετών από τη διάγνωση του ΣΔ επηρεάζεται τουλάχιστον το 50% των ασθενών. Σε μία πολυκεντρική προοπτική μελέτη παρατήρησης, το 33,3% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών έπασχε από στυτική δυσλειτουργία, υπογραμμίζοντας το γεγονός ότι η στυτική δυσλειτουργία μπορεί να είναι παρούσα στα πρώιμα στάδια του ΣΔ. Στις γυναίκες με ΣΔ, η σεξουαλική δυσλειτουργία ορίζεται ως η επίμονη ή επαναλαμβανόμενη μείωση της σεξουαλικής επιθυμίας ή σεξουαλικής διέγερσης, η δυσπαρευνία και η δυσκολία ή αδυναμία επίτευξης οργασμού. Η γυναικεία σεξουαλική δυσλειτουργία είναι πιο συχνή σε γυναίκες με ΣΔ παρά σε γυναίκες χωρίς ΣΔ, με μία μετα-ανάλυση να υπολογίζει την αναλογία πιθανοτήτων εμφάνισης σεξουαλικής δυσλειτουργίας σε γυναίκες με ΣΔ τύπου 1 και 2 έναντι γυναικών δίχως ΣΔ σε 2,27 και 2,49, αντίστοιχα.

26 | Hellenic Medical Review

Συννοσηρότητες του ΣΔ10

Επιπρόσθετα των προαναφερόμενων επιπλοκών που σχετίζονται με τον ΣΔ, στους διαβητικούς ασθενείς εμφανίζονται κι άλλες παθήσεις με μεγαλύτερη συχνότητα από τα αντίστοιχης ηλικίας άτομα χωρίς ΣΔ. Οι συννοσηρότητες είναι πολύ κοινές στους διαβητικούς ασθενείς: σχεδόν το 98% των Αμερικανών ασθενών με ΣΔ τύπου 2 έχουν τουλάχιστον μία συννοσηρότητα και σχεδόν το 89% αυτών έχουν 2 συννοσηρότητες, με την επιβάρυνση των συννοσηροτήτων να αυξάνεται με την ηλικία και να είναι πιο επικρατούσα στο αντρικό φύλο. Οι συννοσηρότητες των διαβητικών ασθενών χρειάζεται να λαμβάνονται υπόψιν από τους θεράποντες γιατρούς και τους ίδιους τους ασθενείς, καθώς μπορεί να περιπλέξουν τη διαχείριση του ΣΔ. Στον ακόλουθο πίνακα περιλαμβάνονται οι 15 πιο κοινές συννοσηρότητες που παρατηρηθηκαν σε 231.492 ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, καθώς και οι αναλογίες πιθανοτήτων τους μετά από σύγκριση με ένα τυχαίο δείγμα 1.219.047 ασθενών χωρίς ΣΔ, σύμφωνα με μία μεγάλη εθνική μελέτη ανασκόπησης ιατρικών μητρώων στις ΗΠΑ11: Επιπρόσθετα, στους ασθενείς με ΣΔ παρατηρούνται και άλλες συννοσηρότητες, όπως:

⊲ αυτοάνοσες ασθένειες, με πιο συχνές τις παθήσεις του θυρεοειδούς, την

Σειρά κατάταξης

Συννοσηρότητες

Κοόρτη Κοόρτη ασθενών ασθενών με ΣΔ τύπου 2 δίχως ΣΔ

Αναλογία πιθανοτήτων

1

Βασική υπέρταση

62,6%

39,7%

2,54

2

Διαταραχές του μεταβολισμού των λιπιδίων

55,6%

27,9%

3,24

3

Γενικά συμπτωματα (αλλοιωμένη συνείδηση, ψευδαισθήσεις, σπασμοί, ζάλη, πυρετός, κ.α.)

22,1%

18,4%

1,26

4

Άλλες μορφές χρόνιας ισχαιμικής καρδιοπάθειας

21,3%

10,9%

2,21

5

Συμπτώματα του αναπνευστικού και άλλα συμπτώματα του στήθους

20,3%

17,1%

1,23

6

Παχυσαρκία και άλλη μορφή υπερσιτισμού

17,7%

7,1%

2,81

7

Οστεοαρθρίτιδα και συναφείς διαταραχές

14,4%

9,4%

1,62

8

Παθήσεις του οισοφάγου

14,2%

11,8%

1,24

9

Άλλες και μη καθορισμένες διαταραχές των αρθρώσεων

12,4%

10,5%

1,21

10

Συμπτώματα της επιδερμίδας και άλλων ιστών του δέρματος

11,6%

7,2%

1,69

11

Επίκτητος υποθυρεοειδισμός

11,2%

7,1%

1,65

12

Άλλες διαταραχές των μαλακών ιστών

10,8%

8,1%

1,37

13

Καρδιακές δυσρυθμίες

10,1%

8,8%

1,16

14

Μη ειδικά ευρήματα σε αιματολογική εξέταση

9,6%

4,6%

2,20

15

Καρδιακή ανεπάρκεια

8,8%

3,4%

2,74

⊲

⊲ ⊲ ⊲ ⊲ ⊲ ⊲

κοιλιοκάκη και την κακοήθη αναιμία (ανεπάρκεια βιταμίνης Β12) καρκίνος, με πιο συχνούς τον καρκίνο του ήπατος, του παγκρέατος, του ενδομητρίου, του κόλου/ορθού, του στήθους και της ουροδόχου κύστεως γνωστική εξασθένηση/άνοια μη αλκοολική λιπώδης νόσος του ήπατος λοίμωξη από ηπατίτιδα C παγκρεατίτιδα κατάγματα, του ισχίου και άλλων οστών εκτός της σπονδυλικής στήλης αισθητηριακές βλάβες, κυρίως απώ­ λεια ακοής και υπάρχουν αναφορές

ασθενών για απώλεια όσφρησης ⊲ μειωμένα επίπεδα τεστοστερόνης στους άνδρες ⊲ αποφρακτική υπνική άπνοια ⊲ περιοδοντική νόσος.

ΣΔ και COVID-19

Η συμβολή του ΣΔ, ως παράγοντα κινδύνου, στην παθοφυσιολογία της ασθένειας COVID-19 υποστηρίζεται πλήρως από τη βιβλιογραφία, με πλήθος ερευνών να έχουν δείξει ότι τα άτομα με ΣΔ διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο θνησιμότητας ή εντατικής θεραπείας καθώς και επιπλοκών

Hellenic Medical Review | 27

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ

υγείας που σχετίζονται με την COVID-19 σε συγκριση με άτομα χωρίς ΣΔ. Μεταξύ των χρόνιων επιπλοκών και συννοσηροτήτων του διαβήτη, τα στοιχεία δείχνουν ότι οι χρόνιες αλλαγές που προκαλεί ο ΣΔ στο ενδοθήλιο προδιαθέτουν για σοβαρή νόσηση από SARS-CoV-2.12 Ταυτόχρονα, η σχέση μεταξύ του ΣΔ και της COVID-19 φαίνεται ότι είναι αμφίδρομη, καθώς τα μέχρι σήμερα κλινικά δεδομένα υποδηλώνουν ότι η μόλυνση με SARS-CoV-2 και η συνεπακόλουθη «καταιγίδα» των φλεγμονωδών κυτοκινών μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολική δυσρύθμιση και διαταραγμένη ομοιόσταση της γλυκόζης. Επιπρόσθετα, τα αναδυόμενα δεδομένα που υποδηλώνουν την εμφάνιση ΣΔ σε ασθενείς που είχαν μολυνθεί προηγουμένως με SARS-CoV-2 ενισχύουν την υπόθεση της άμεσης επίδρασης του SARSCoV-2 στον μεταβολισμό της γλυκόζης, επάγοντας την αντίσταση στην ινσουλίνη και τη δυσλειτουργία των β-κυττάρων. Μία νέα μελέτη 13 κατέδειξε ότι η νόσηση με COVID-19 φαίνεται να αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο για εμφάνιση ΣΔ έως κατά περίπου 40% (HR 1,40, 95% CI 1,36-1,44) στους 12 μήνες κατόπιν της μολύνσεως από τον ιό, καθώς και τον κίνδυνο για ανάγκη χρήσης αντιγλυκαιμικής αγωγής κατά 85% συνολικά (HR 1,85, 95% CI 1,78-1,92). Επιπρόσθετα παρατηρήθηκε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης ΣΔ διαβαθμίζεται ανάλογα με τη βαρύτητα της COVID19 (μη νοσηλεία, νοσηλεία, εισαγωγή σε μονάδα εντατικής θεραπείας), με τους ερευνητές να παρατηρούν σχετική επιβάρυνση ακόμα και σε στους ασθενείς με ήπια νόσηση από COVID-19. Κάποια αντιδιαβητικά φάρμακα παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον ως υποψήφιοι παράγοντες στη θεραπεία της COVID-19. Μεταξύ αυτών περιλαμβάνονται οι αναστολείς της DDP-4, εξαιτίας του προφίλ ασφαλείας τους σε νοσηλευόμενους ασθενείς και της γνώσης ότι η DPP-4 αποτελεί έναν εναλλακτικό υποδοχέα εισόδου του SARS-CoV-2 στα κύτταρα, και οι αναστολείς του SGLT2 και του GLP-1, εξαιτίας της πιθανής αντιφλεγμονώδους συνεισφοράς τους.

28 | Hellenic Medical Review

Δεδομένου ότι η εμφάνιση της COVID19 είναι αρκετά πρόσφατη, χρειάζονται περαιτέρω μακροπρόθεσμες μελέτες παρακολούθησης για να αποσαφηνιστεί η διαβητογόνος επίδραση του SARS-CoV-2. Ωστόσο κρίνεται ως ιδιαίτερα σημαντική η αυξημένη επαγρύπνηση των γιατρών και των ασθενών για την πιθανότητα εμφάνισης και διάγνωσης νέων περιπτώσεων ΣΔ μετά από νόσηση με COVID-19.

Πηγές, βιβλιογραφικές αναφορές: 1. https://www.diabetes.org/about-us/ statistics/about-diabetes 2. https://www.mepinterestgroupdiabetes. eu/wp-content/uploads/2021/11/IDF-Atlas-Factsheet-2021_EUR.pdf 3. h t t p s : / / p u b m e d . n c b i . n l m . n i h . gov/33359752/ 4. https://www.cdc.gov/diabetes/basics/ risk-factors.html 5. https://www.cdc.gov/tobacco/campaign/tips/diseases/diabetes.html 6. https://www.ede.gr/%CE%BA%CE%B1% CF%84%CE%B5%CF%85%CE%B8%CF %85%CE%BD%CF%84%CE%AE%CF%81 %CE%B9%CE%B5%CF%82-CE%BF%CE %B4%CE%B7%CE%B3%CE%AF%CE%B 5%CF%82-%CE%B5%CE%B4%CE%B5/ 7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC5726255/ https://www. hopkinsmedicine.org/news/media/ releases/smoking_cessation_may_ actually_increase_risk_of_developing_type_2_diabetes 8. https://www.nature.com/articles/ s41581-020-0278-5 9. https://www.nature.com/articles/ s41581-020-0278-5 10. h t t p s : / / p u b m e d . n c b i . n l m . n i h . gov/26986190/ 11. https://professional.diabetes.org/ abstract/recent-top-15-comorbid-conditions-among-patients-type-2-diabetesmellitusmdasha-large 12. Kazakou et al 2022 13. h t t p s : / / w w w . t h e l a n c e t . c o m / j o u r­n a l s / l a n d i a / a r t i c l e / PIIS2213-8587(22)00044-4/fulltext

gluc

Φυτικό συμπλήρωμα διατροφής

Για τη διατήρηση των φυσιολογικών επιπέδων γλυκόζης στο αίμα

Θ Θ Θ

Portulaca oleracea (εκχύλισμα γλιστρίδας) συμβάλλει στην βελτίωση του μεταβολισμού της γλυκόζης, κλινικά τεκμηριωμένη αποτελεσματικότητα

�

Συμπλήρωμα Διατροφής

1• 2

uc -----

Μοναδική σύνθεση απόψuηκά εκχυλίσματα, βιταμίνες και ιχνοστοιχεια

Cistus creticus

(εκχύλισμα λαδανιάς) τιτλοδοτημένο σε 20% ολικές πολυφαινόλες, με ισχυρή αντιοξειδωτική δράση 3.

Βιταμίνη Β3, Βιταμίνη Β6, χρώμιο και ψευδάργυρος

Χωρfς γλουτένη και λaκrόζη Κατάλληλο για νegans

,ι, DEMO ΑΒΕΕ Α2. ��·

Χωρίς γλουτένη και λακτόζη. Κατάλληλο για vegans.

Συνιστώμενη δοσολογία: Λαμβάνετε 1 κάψουλα την ημέρα ή σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού ή του φαρμακοποιού σας. Προειδοποιήσεις: Να μη γίνεται υπέρβαση της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης. Τα συμπληρώματα διατροφής δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ως υποκατάστατο μίας ισορροπημένης δίαιτας. Το προϊόν αυτό δεν προορίζεται για την πρόληψη, αγωγή ή θεραπεία ανθρώπινης νόσου. Συμβουλευτείτε τον γιατρό σας αν είστε έγκυος, θηλάζετε, βρίσκεστε υπό φαρμακευτική αγωγή ή αντιμετωπίζετε προβλήματα υγείας. Το προϊόν πρέπει να φυλάσσεται μακριά από τα μικρά παιδιά.

Ν Ν ο ο

Αρ. Γνωστ. ΕΟΦ: 59913/24-06-21. Το προϊόν δεν υπόκειται σε διαδικασία αδειοδότησης. Βιβλιογραφία 1. J. Wainstein et al: Purslane Extract and Glucose Homeostasis in Adults with Type 2 Diabetes: Α Double-Blind Placebo-Controlled Clinical Trial of Efficacy and Safety. Journal of Medicinal Food, 19(2) 2016, 133-140.

2. V. Stadlbauer et al: Biomolecular Characterization of Putative Antidiabetic Herbal Extracts. PLOSone, Jan 28, 2016.

3. Gori Α, et al. Characterisation and Antioxidant Activity of Crude Extract and Polyphenolic Rich fractions from C. incanus Leaves. lnt J Mol Sci, 2016; 17(8): 1344.

Α. DEMO

Υπεύθυνος κυκλοφορίας:

ι

ΑΒΕΕ

• ΒΙΟΜΗΧΑΝΙΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ

21' χλμ. Εθν. Οδού Αθηνών-Λαμίας, 145 68 Κρυονέρι, Απικής, Ελλάδα

Τ: 210 8161802f: 210 8161587, Ε: info@demo.gr, W: www.demo.gr

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Νεότερες θεραπευτικές εξελίξεις στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 ΤΟΥ ΚΩΣΤΉ ΜΠΟΥΖΆΛΑ

30 | Hellenic Medical Review

Το

έτος 2021 σήμανε την 100η επέτειο από την ανακάλυψη της ινσουλίνης, της πρώτης φαρμακευτικής θεραπείας για τον σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ). Κατά τη διάρκεια αυτής της εκατονταετίας, 10 διακριτές ομάδες φαρμάκων έχουν εγκριθεί από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία του ΣΔ τύπου 2 (ΣΔτ2), ο οποίος αποτελεί μία από τις μεγαλύτερες κρίσεις υγείας της εποχής μας, με το μέλλον της να προμηνύεται ακόμα πιο δυσοίωνο καθώς οι εκτιμήσεις τοποθετούν την αύξηση του επιπολασμού του ΣΔ μέχρι το έτος 2045 κατά περισσότερο από 50% παγκοσμίως. Στα πλαίσια των επιδιώξεων της Ιατρικής Ακριβείας (Precision Medicine), οι κατευθυντήριες οδηγίες για τα άτομα με ΣΔτ2 επικεντρώνονται κυρίως στην επίτευξη των εξατομικευμένων γλυκαιμικών στόχων, ενώ παράλληλα εστιάζουν στη βελτιστοποίηση της ασφάλειας και των μη γλυκαιμικών οφελών και την πρόληψη των μικροαγγειακών και μακροαγγειακών επιπλοκών σε όσους ασθενείς διατρέχουν κίνδυνο για την εμφάνιση αυτών. Σύμφωνα με τους Leigh Perreault, Jay S. Skyler και Julio Rosenstock στην πρόσφατη δημοσίευση τους στο έγκριτο περιοδικό Nature, οι νέες, υπό ανάπτυξη θεραπείες θα χρειαστεί όχι μόνο να επιφέρουν σημαντικές μειώσεις των γλυκαιμικών παραμέτρων αλλά και να παρέχουν τη δυνατότητα ώστε να

επιτυγχάνονται τα προαναφερθέντα κριτήρια. Επιπλέον, για να είναι ανταγωνιστικά σε σχέση με τις τρέχουσες θεραπείες, τα νέα φάρμακα θα χρειαστεί να φέρουν επιπρόσθετα χαρακτηριστικά, όπως για παράδειγμα να μη συνεισφέρουν στην αύξηση του σωματικού βάρους, να μην φέρουν αυξημένο κίνδυνο για πρόκληση υπογλυκαιμίας ή η εφαρμογή τους να γίνεται μέσω βελτιωμένων συστημάτων και οδών χορήγησης που πιθανά θα συνεπάγονται τη μειωμένη συχνότητα χρήσης τους.

Φάρμακα με νέους μηχανισμούς δράσης για τη θεραπεία του ΣΔτ2 Στα πλαίσια της ανασκόπησης των συγγραφέων της πρωτότυπης πηγής, κατά την αναζήτηση τους για νέες, υπό ανάπτυξη δραστικές ουσίες, αποκλείστηκαν τα εξής: 1) φάρμακα που ανήκαν σε ήδη εγκεκριμένες ομάδες, 2) θεραπείες που κατά τις κλινικές δοκιμές: α) δεν εξετάστηκαν για τη δυνατότητα τους να μειώνουν τα επίπεδα της γλυκόζης, β) εξετάστηκαν για καταστάσεις ασθένειας που έμμεσα επηρεάζουν τη γλυκαιμία, και γ) χρησιμοποιήθηκαν για τη θεραπεία επιπλοκών του ΣΔτ2, και 3) θεραπείες που είχαν αξιολογηθεί μόνο σε προκλινικές μελέτες ή που τερματίστηκαν εξαιτίας μη πλήρωσης των τελικών σημείων ασφάλειας ή/ και αποτελεσματικότητας.

ΚΎΡΙΑ ΣΗΜΕΊΑ •

Παρά το εκτεταμένο οπλοστάσιο των τρεχουσών φαρμακευτικών επιλογών για τον ΣΔ τύπου 2, περισσότερες από 7.000 κλινικές δοκιμές καταγράφηκαν το 2020 σε όλο τον κόσμο, με πολλές εξ αυτών να εξετάζουν «νέους» φαρμακευτικούς στόχους.

•

Οι μηχανισμοί δράσης για τα νέα φάρμακα του ΣΔτ2 που βρίσκονται υπό εξέλιξη περιλαμβάνουν τα εξής: — την άμεση στόχευση των παγκρεατικών β-κυττάρων — τη στόχευση του άξονα των ινκρετινών — την άμεση ή έμμεση επίδραση του μεταβολισμού της γλυκόζης στο ήπαρ, και — την αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη.

•

Οι φαρμακευτικές ουσίες που κρίνονται ως οι πλέον υποσχόμενες περιλαμβάνουν τα μιμητικά ινκρετινών διπλής ή τριπλής δράσης εξαιτίας της ικανότητας τους να μειώνουν τα επίπεδα της γλυκόζης, των οφελών τους πέρα από τη ρύθμιση των επιπέδων της γλυκόζης (μη γλυκαιμικά οφέλη) και της ασφάλεια τους.

•

Ο πήχης για τις υπό ανάπτυξη νέες θεραπείες του ΣΔτ2 έχει ανέβει: οι νέες θεραπείες αναμένεται να αποτρέπουν καρδιαγγειακές και νεφρικές επιπλοκές ανεξάρτητα από την ικανότητα τους να μειώνουν τα επίπεδα της γλυκόζης πλάσματος και επιπρόσθετα αυτής.

Hellenic Medical Review | 31

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Συνολικά, ταυτοποιήθηκαν 43 φαρμακευτικές ουσίες με εξαιρετικά καινοτόμους μηχανισμούς δράσης υπό κλινικό στάδιο ανάπτυξης για τη θεραπεία του ΣΔτ2. Συνολικά, αυτές οι ουσίες ομαδοποιήθηκαν σε 4 κατηγορίες με βάση τον μηχανισμό δράσης μέσω του οποίου επιτυγχάνεται η μείωση της γλυκόζης:

⊲ φάρμακα που επάγουν την έκκριση της ινσουλίνης στοχεύοντας κατευ­ θείαν τα β-κύτταρα ⊲ φάρμακα που αξιοποιούν τον άξονα των ινκρετινών ⊲ φάρμακα που άμεσα ή έμμεσα μειώνουν την ηπατική παραγωγή ινσουλίνης ή αυξάνουν την ηπατική πρόσληψη γλυκόζης, και ⊲ φάρμακα που βελτιώνουν την ευαι­ σθησία στην ινσουλίνη. Κοινοί στόχοι όλων των νέων φαρμάκων είναι αφενός η επίτευξη των εξατομικευμένων γλυκαιμικών στόχων κι αφετέρου η βελτιστοποίηση της ασφάλειας, των μη γλυκαιμικών οφελών και η πρόληψη των επιπλοκών του ΣΔτ2 για όσους ασθενείς διατρέχουν κίνδυνο για αυτές.

Φάρμακα που στοχεύουν άμεσα τα β-κύτταρα Ενεργοποιητές γλυκοκινάσης (glucokinase activators - GKA): Οι GKAs συνιστούν μία νέα κατηγορία θεραπευτικών ουσιών που στοχεύουν άμεσα τα β-κύτταρα, με τουλάχιστον 11 φάρμακα να βρίσκονταν υπό ανάπτυξη κατά το έτος 2020 (ένα στη φάση 3, τέσσερα στη φάση 2, και 6 στη φάση 1 των κλινικών δοκιμών). Η γλυκοκινάση, η οποία διευκολύνει τη φωσφορυλίωση του μορίου της γλυκόζης σε 6-φωσφορική γλυκόζη, λειτουργεί ως ένας «αισθητήρας γλυκόζης» του σώματος, διατηρώντας τα επίπεδα της γλυκόζης πλάσματος εντός ενός στενού εύρους (4-6 nM), με τη δράση της να περιορίζεται σε ιστούς που είναι ευαίσθητοι στη γλυκόζη και αποκρίνονται σε αυτή, όπως το ήπαρ και το πάγκρεας.

32 | Hellenic Medical Review

Οι υπό ανάπτυξη GKAs έχουν σχεδιαστεί είτε για να στοχεύουν ταυτόχρονα το ήπαρ και το πάγκρεας (διπλής δράσης) είτε να είναι πιο εκλεκτικοί, στοχεύοντας μόνο τον ένα εκ των δύο ιστών (εκλεκτικής δράσης). Η ενεργοποίηση της γλυκοκινάσης στο ήπαρ διεγείρει την ηπατική πρόσληψη γλυκόζης και αναστέλλει την ηπατική γλυκογονόλυση, ενώ η ενεργοποίηση της γλυκοκινάσης στα παγκρεατικά β-κύτταρα διεγείρει την έκκριση της ινσουλίνης. Οι διπλής δράσης GKAs μπορούν να διακριθούν περαιτέρω με βάση την ενζυμική κινητική τους, η οποία μπορεί να τους καταστήσει περισσότερο ή λιγότερο δραστικούς για να διεγείρουν την έκκριση της ινσουλίνης, με την ιδιότητα αυτή να αναδεικνύει περαιτέρω τη θεραπευτική προσαρμοστικότητα αυτών των μορίων. Ιστορικά, η ανάπτυξη των GKAs δεν έχει ευδοκιμήσει μέχρι σήμερα, με κύριους ανασταλτικούς παράγοντες την έλλειψη ανθεκτικότητας των GKAs, τον κίνδυνο να προκαλέσουν υπογλυκαιμία, την ηπατική τοξικότητα και την ικανότητα τους να προκαλέσουν αύξηση στη συγκέντρωση των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα. Ωστόσο, τα ζητήματα ασφαλείας των GKAs θα μπορούσαν να αποφευχθούν μέσω της προσεκτικής επιλογής των ασθενών, και ενδεχομένως η χρήση GKAs που εκλεκτικά ενεργοποιούν την γλυκοκινάση του ήπατος να μπορεί να αποτρέψει τον αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Παρόλα αυτά, η ηπατική ασφάλεια των GKAs χρειάζεται να αποδειχθεί ξεκάθαρα σε κλινικές μελέτες. Αγωνιστές του συζευγμένου με την πρωτεΐνη G υποδοχέα 40 (G-proteincoupled receptor 40 - GPCR40): Οι αγωνιστές του υποδοχέα GPCR40, που είναι επίσης γνωστός ως FFAR1 (free fatty acid receptor 1), έχουν προκαλέσει ιδιαίτερο ενδιαφέρον ως ένας νέος μηχανισμός άμεσης διέγερσης των β-κυττάρων. Ο μηχανισμός δράσης των αγωνιστών του GPCR40 στα β-κύτταρα περιλαμβάνει την επαγόμενη, μέσω των ελεύθερων λιπαρών οξέων, έκκριση της ινσουλίνης. Οι δύο φαρμακευτικοί παράγοντες που έχουν προχωρήσει σε κλινικές μελέτες φάσης 2 δρουν ως συνεργατικοί, αλλοστερικοί

διαμορφωτές του GPCR40 που εξαρτώνται από τα ευρεία επίπεδα κυκλοφορίας των ελεύθερων λιπαρών οξέων για να διεγείρουν την εξαρτώμενη από τη γλυκόζη έκκριση της ινσουλίνης. Σε κλινικές δοκιμές φάσης 2α δείχθηκε ότι ένας υπό ανάπτυξη αγωνιστής του GPCR40, με την ονομασία fasiglifam (επίσης γνωστός ως ΤΑΚ 875), είχε ιδιότητες που οδήγησαν σε μείωση της γλυκόζης. Παρόλα αυτά, η σημαντική ηπατική τοξικότητα του σε δοκιμές φάσης

3 οδήγησε στον τερματισμό της διαδικασίας ανάπτυξής του. Συνεπώς, κρίνεται βέβαιο ότι η συνεχής επαγρύπνηση για τα ζητήματα ασφαλείας θα κυριαρχήσει στην προκλινική και κλινική ανάπτυξη των διαδόχων του TAK 875, καθώς δεν είναι σαφές ο τρόπος κατά τον οποίο αυτά τα μόρια διαφέρουν από τον ΤΑΚ 875. Δυνατότητα για ηπατική τοξικότητα: Η ηπατική τοξικότητα των φαρμάκων που επάγουν την έκκριση της ινσουλίνης

ΠΊΝΑΚΑΣ 1. ΦΆΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΔΙΕΓΕΊΡΟΥΝ ΆΜΕΣΑ ΤΑ Β-ΚΎΤΤΑΡΑ Φαρμακευτική ουσία

Μηχανισμός δράσης

Φάση κλινικής δοκιμής

Αποτελέσματα

3

24 άτομα με ΣΔτ2 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν dorzagliatin 75 mg μία φορά ημερησίως (QD) ή δύο φορές ημερησίως (BID) για 28 μέρες: τα επίπεδα της HbA1c μειώθηκαν κατά -1,22% με τη QD δόση και -0,79% με τη BID δόση

Ενεργοποιητές γλυκοκινάσης (GKAs) HMS5552 (dorzagliatin)

Διπλής δράσης GKA (πάνκρεας και ήπαρ): ο GKA στα β-παγκρεατικά κύτταρα αυξάνει την έκκριση της ινσουλίνης - ο GKA στο ήπαρ αυξάνει την ηπατική πρόσληψη της γλυκόζης. Η συνδυασμένη δράση τους συντελεί στη διατήρηση των επιπέδων πλάσματος της γλυκόζης στο εύρος των 4-6 nM

Hellenic Medical Review | 33

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Φαρμακευτική ουσία

Φάση κλινικής δοκιμής

Αποτελέσματα

AZD1656

2

458 άτομα με ΣΔτ2 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν AZD1656 20 mg QD, 40 mg QD, 20 έως 140 mg QD με τιτλοδότηση, 20 έως 200 mg QD με τιτλοδότηση, glipizide 5 έως 20 mg QD με τιτλοδότηση, ή εικονικό φάρμακο (placebo) για 4 μήνες: τα επίπεδα της HbA1c μειώθηκαν κατά -0,80% στις ομάδες των ασθενών που έλαβαν τις δόσεις με τιτλοδότηση αλλά η επίδραση του φαρμάκου με την πάροδο του χρόνου εξασθένησε

RO4389620 (piragliatin)

1β

15 άτομα με ΣΔτ2 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν με διασταυρούμενη μετάβαση piragliatin 25 mg, 100 mg ή εικονικό φάρμακο: η AUC της γλυκόζης κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας ανοχής στη γλυκόζη στη δόση των 100 mg ήταν μικρότερη από αυτή που παρατηρήθηκε στη δόση των 25 mg, η οποία ήταν μικρότερη από αυτή που παρατηρήθηκε για το εικονικό φάρμακο

PSN-821

1

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

DS-7309

1

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

PB-201

1

16 άτομα με ΣΔτ2 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν με διασταυρούμενη μετάβαση PB-201 50+50 mg QD, 100+50 mg QD, 100+100 mg QD ή εικονικό φάρμακο για 7 μέρες: τα επίπεδα της HbA1c μειώθηκαν κατά -0,54% με τη δόση των 50+50 mg, κατά -1,06% με τη δόση των 100+50 mg, κατά -1,89% με τη δόση των 100+100 mg έναντι της μείωσης κατά -0,58% με το εικονικό φάρμακο. Η δόση των 100+100 mg QD θεωρήθηκε ως η ιδανική1

BMS-820132

1

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

LY2608204

1

Καθιερώθηκε η ασφάλεια του φαρμάκου

34 | Hellenic Medical Review

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακευτική ουσία

Μηχανισμός δράσης

Globalagliatin

PF04937319

Συστημικός, μερικής δράσης GKA (αδύναμη επίδραση στο πάγκρεας μόνο)

Φάση κλινικής δοκιμής

Αποτελέσματα

1β

24 άτομα με ΣΔτ2 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν με τιτλοδότηση σε αυξανόμενες εβδομαδιαίως δόσεις globalagliatin 20, 40, 80 και 120 mg QD (χαμηλή δόση), 80, 160, 240 και 320 mg QD (υψηλή δόση) ή εικονικό φάρμακο για 28 μέρες: η γλυκόζη νηστείας πλάσματος μειωνόταν συνεχώς κατά τη διάρκεια της περιόδου τιτλοδότησης. Η υψηλή δόση οδήγησε σε σημαντική μείωση της γλυκόζης νηστείας πλάσματος κατά -4,08 mmol/L σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο 2

2

639 άτομα με ΣΔτ2 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν PF0437319 50 mg QD ή 100 mg QD για 12 εβδομάδες: τα επίπεδα της HbA1c μειώθηκαν κατά -0,45% με τη δόση των 100 mg QD, ενώ οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες και η ασφάλεια του φαρμάκου θεωρήθηκαν υποσχόμενες

Αγωνιστές του συζευγμένου με την πρωτεΐνη G υποδοχέα τύπου 40 (GPCR40) MK 8666

Ο GPCR40 έχει υψηλή έκφραση στα παγκρεατικά β-κύτταρα η ενεργοποίηση του από τα λιπαρά οξέα ενισχύει τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση της ινσουλίνης

JTT-851

2

63 άτομα τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ΜΚ 8666 50 mg QD, 150 mg QD ή 500 mg QD για 14 μέρες: παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες μειώσεις της γλυκόζης νηστείας πλάσματος από 31 έως 54 mg/dL

2

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

AUC: Area Under the Curve, BID: δύο φορές ημερησίως, QD: μία φορά ημερησίως

αξίζει να ληφθεί υπόψη, καθώς γενετικές μελέτες σε ανθρώπους έχουν δείξει ότι μεταλλαγές που επηρεάζουν την έκφραση ή τη λειτουργικότητα της γλυκοκινάσης οδηγούν σε αυξημένη de novo λιπογένεση και επακόλουθη ηπατική στεάτωση και αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, ελεύθερων λιπαρών οξέων και λιποπρωτεΐνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (very low density lipoprotein – VLDL), ενώ, πειραματικές μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η

ηπατική τοξικότητα των αγωνιστών του GPCR40 διαμεσολαβείται από διαταραχές στην ομοιόσταση του χολικού οξέος. Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα δεδομένα, είναι προφανές ότι η απευθείας διέγερση των β-κυττάρων για την έκκριση ινσουλίνης από φαρμακευτικούς παράγοντες που επιδρούν επίσης στο ήπαρ θα μπορούσε να οδηγήσει σε διαταραχές των μονοπατιών του λιπιδικού μεταβολισμού.

Hellenic Medical Review | 35

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Φάρμακα που αξιοποιούν τον άξονα των ινκρετινών Η έμμεση διέγερση των β-κυττάρων μπορεί να επιτευχθεί μέσω φαρμάκων που επηρεάζουν τον άξονα των ινκρετινών. Εξ ορισμού, οι ορμόνες των ινκρετινών, όπως για παράδειγμα το γλυκαγονόμορφο πεπτίδιο-1 (glucagon like peptide-1 - GLP1) και το γαστρικό ανασταλτικό πολυπεπτίδιο (gastric inhibitory polypeptide - GIP) είναι ορμόνες που εκκρίνονται από τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα ως απόκριση στην κατάποση και απορρόφηση των θρεπτικών ουσιών. Η δράση αυτών των ορμονών οδηγεί στη μείωση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης πλάσματος δια μέσω της καθυστερημένης γαστρικής κένωσης, της αύξησης της έκκρισης της ινσουλίνης και της καταστολής της έκκρισης της γλυκαγόνης. Αξίζει να σημειωθεί ότι η ικανότητα μείωσης της γλυκόζης των φαρμάκων που δρουν στον άξονα των ινκρετινών ενισχύεται περαιτέρω από την ικανότητα των ινκρετινών να επάγουν απώλεια βάρους. Διπλής ή τριπλής δράσης μιμητικά ινκρετινών: Αντίθετα με τους GKAs και τους αγωνιστές του GPCR40, η επαγόμενη έκκριση της ινσουλίνης μέσω των μιμητικών των ινκρετινών είναι γλυκοεξαρτώμενη, δηλαδή οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης πρέπει να είναι αυξημένες ή να αυξάνονται για να επαχθεί η έκκριση της ινσουλίνης. Οι αγωνιστές των υποδοχέων του GLP1 χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική φροντίδα του ΣΔτ2 την τελευταία περίπου δεκαπενταετία για τη μείωση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης και του σωματικού βάρους και, από το 2016, για την παροχή προστασίας από τις καρδιαγγειακές παθήσεις. Στα πλαίσια της διευρυμένης θεραπευτικής αξιοποίησης του άξονα των ινκρετινών συμπεριλαμβάνεται η ανάπτυξη μορίων που δρουν ως αγωνιστές τόσο του υποδοχέα του GLP1 όσο και του υποδοχέα του GIP και/ή ως αγωνιστές του υποδοχέα της γλυκαγόνης. Η λογική πίσω από την ενσωμάτωση της φαρμακολογίας του GLP1 και

36 | Hellenic Medical Review

της γλυκαγόνης βασίζεται στη δράση του GLP1, η οποία περιορίζει την υπεργλυκαιμική επίδραση της γλυκαγόνης, ενώ παρέχει μία κεντρική ανορεκτική δράση που συνεργεί με τις λιπολυτικές και θερμογόνες ικανότητες της γλυκαγόνης ώστε να μειωθεί σημαντικά το σωματικό βάρος. Η χρήση τέτοιων φαρμάκων-αγωνιστών διπλής ή τριπλής δράσης στους ασθενείς με ΣΔτ2 σε σύγκριση με τους αγωνιστές μονής δράσης στοχεύει στην επίτευξη των ακόλουθων:

⊲ μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα στη μείωση των επιπέδων της γλυκόζης ⊲ μεγαλύτερη απώλεια βάρους, και ⊲ πιθανώς μεγαλύτερη καρδιαγγειακή προστασία. Επιπρόσθετα του ρόλου τους στη θεραπεία του ΣΔτ2, οι διπλής ή τριπλής δράσης αγωνιστές έχουν τη δυνατότητα να αποκτήσουν ανεξάρτητες ενδείξεις για την παχυσαρκία, την υπνική άπνοια, τη νεφρική ανεπάρκεια, τη μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος και τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα σε άτομα με ή χωρίς ΣΔτ2. Τα φάρμακα που βρίσκονται υπό κλινικές δοκιμές περιλαμβάνουν έναν διπλής δράσης αγωνιστή των υποδοχέων των GLP1 και GIP, δύο διπλής δράσης αγωνιστές των υποδοχέων των GLP1 και γλυκαγόνης και δύο τριπλής δράσης αγωνιστές των υποδοχέων των GLP1, GIP και γλυκαγόνης (πίνακας 2). Ανάλογα οξυντομοντουλίνης: Η οξυντομοντουλίνη, όπως το GLP1 και η γλυκαγόνη, είναι ένα πεπτιδικό προϊόν που προέρχεται από τη μετά-μεταφραστική τροποποίηση του πρόδρομου πολυπεπτιδίου της προγλυκαγόνης. Η οξυντομοντουλίνη εκκρίνεται από τα εντεροενδοκρινικά κύτταρα του λεπτού εντέρου σε απόκριση της κατάποσης και απορρόφησης των θρεπτικών ουσιών και έχει δειχθεί σε πειράματα in vitro ότι είναι μία φυσική χίμαιρα, που προσδένεται και ενεργοποιεί τόσο τους υποδοχείς του GLP1 όσο και τους υποδοχείς της γλυκαγόνης. Παρόμοια με τους διπλής δράσης αγωνιστές των υποδοχέων του GLP1 και της γλυκαγόνης, η οξυντομοντουλίνη

ασκεί τη γλυκορυθμιστική της δράση ανεξάρτητα από τη σημαντική απώλεια βάρους, αλλά επιπρόσθετα αυτής. Αγωνιστές του συζευγμένου με την πρωτεΐνη G υποδοχέα 119 (G-proteincoupled receptor 119 - GPCR119): Ο υποδοχέας GPCR119 εκφράζεται κυρίως στα β-κύτταρα και στα εντεροενδοκρινικά κύτταρα και μελέτες έχουν καταδείξει τον ρόλο του σε φυσιολογικούς μηχανισμούς που επάγουν την ομοιόσταση της ινσουλίνης. Η πρόσδεση αγωνιστών στον υποδοχέα GPCR119 προκαλεί την αύξηση των επιπέδων του ενδοκυτταρικού cAMP δια μέσω της αδενυλικής κυκλάσης, οδηγώντας στην ενίσχυση της επαγόμενης από τη γλυκόζη έκκρισης της ινσουλίνης, παρόμοια με τον τρόπο που λειτουργούν τα πεπτίδια GLP1 και GIP. Επιπρόσθετα, in vitro μελέτες έχουν αποδείξει ότι η ρύθμιση του υποδοχέα GPCR119 μπορεί να έχει κι άλλες ευνοϊκές επιδράσεις εκτός από την ομοιόσταση της γλυκόζης, όπως τη μειωμένη πρόσληψη τροφής και απόκτηση σωματικού βάρους και πιθανά τη διατήρηση του πληθυσμού των β-κυττάρων,

παράγοντες που σχετίζονται με τον ΣΔ και την παχυσαρκία.3 Η θεραπευτική δυνατότητα του άξονα των ινκρετινών: Είτε με νέα ή ήδη καθιερωμένα φάρμακα, η αξιοποίηση του άξονα των ινκρετικών είναι πολλά υποσχόμενη για τη θεραπεία του ΣΔτ2 και κοινών συννοσηροτήτων του. Η έμμεση, γλυκοζοεξαρτώμενη διέγερση της έκκρισης της ινσουλίνης από τα φάρμακα που επιδρούν στον άξονα των ινκρετινών αποφεύγει την υπογλυκαιμία και τον διαταραγμένο λιπιδικό μεταβολισμό που παρατηρούνται με τους GKAs και τους αγωνιστές του CPCR40. Αντίθετα, η διευρυμένη αξιοποίηση του άξονα των ινκρετινών επιδιώκεται όχι μόνο για τη θεραπεία του ΣΔτ2 αλλά και για τη θεραπεία της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος και τη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα. Χωρίς αμφιβολία, η σημαντική απώλεια βάρους που παρατηρείται με αυτές τις νέες θεραπείες ευθύνεται για πολλά από τα μεταβολικά τους οφέλη, και πιθανά να σχετίζεται και με τα μη μεταβολικά οφέλη τους, όπως για παράδειγμα τη βελτίωση της υπνικής άπνοιας και της κινητικότητας.

ΠΊΝΑΚΑΣ 2. ΦΆΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΑΞΙΟΠΟΙΟΎΝ ΤΟΝ ΆΞΟΝΑ ΤΩΝ ΙΝΚΡΕΤΙΝΏΝ Φαρμακευτική ουσία

Μηχανισμός δράσης

Φάση κλινικής δοκιμής

Αποτελέσματα

Αγωνιστές πολλαπλών θέσεων των υποδοχέων του GLP1, του GIP και/ή της γλυκαγόνης AVE2268 HM12460A LY3298176 (tirzepatide)

Τριπλός αγωνιστής των υποδοχέων του GLP1, του GIP και της γλυκαγόνης

1

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

1

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

Διπλός αγωνιστής των υποδοχέων του GLP1 και του GIP

3

318 άτομα με ΣΔτ2 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν tirzepatide 1 mg μία φορά εβδομαδιαίως (QS), 5 mg QS, 10 mg QS, 15 mg QS, dulaglutide 1,5 mg QS ή εικονικό φάρμακο για 26 εβδομάδες: τα επίπεδα της HbA1c μειώθηκαν κατά -1,06%, -1,73%, -1,89%, -1,94%, -1,21% και -0,06%, αντίστοιχα με τις προαναφερθείσες δοσολογίες

Hellenic Medical Review | 37

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Φαρμακευτική ουσία

Μηχανισμός δράσης

Φάση κλινικής δοκιμής

Αποτελέσματα

SAR425899

Διπλός αγωνιστής των υποδοχέων του GLP1 και της γλυκαγόνης

2β

70 άτομα με ΣΔτ2 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν SAR425899 0,12 mg QD, 0,16 mg QD, 0,20 mg QD, λιραγλουτίδη 1,80 mg QD ή εικονικό φάρμακο για 26 εβδομάδες: το SAR425899 βελτίωσε την έκκριση της ινσουλίνης, την ευαισθησία στην ινσουλίνη και την λειτουργία των β-κυττάρων 4

2β

834 άτομα με ΣΔτ2 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν cotadutide 100 μg QD, 200 μg QD, 300 μg QD, λιραγλουτίδη 1,80 mg QD ή εικονικό φάρμακο για 54 εβδομάδες: το cotadutide μείωσε σημαντικά τα επίπεδα της HbA1c και το σωματικό βάρος στις 14 και 54 εβδομάδες θεραπείας 5

2

73 άτομα με ΣΔτ2 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν OPK88003 70 mg QS (αυξανόμενη δόση κατά τις πρώτες 8 εβδομάδες: 20 mg QS τις πρώτες 4 εβδομάδες, 40 mg QS τις επόμενες 4 εβδομάδες και 70 mg QS για τις υπόλοιπες 22 εβδομάδες) ή εικονικό φάρμακο για 30 εβδομάδες: παρατηρήθηκε μείωση στα απόλυτα επίπεδα της HbA1c κατά -1,47 mmols/mol με το OPK88003 έναντι -0,25 mmols/mol με το εικονικό φάρμακο, ενώ μειώθηκε το σωματικό βάρος κατά -5,83% με το OPK88003 έναντι -2,10% με το εικονικό φάρμακο 6

MEDI0382 (cotadutide)

Ανάλογο οξυντομοντουλίνης OPK88003

38 | Hellenic Medical Review

Αυτό το ανάλογο οξυντομοντουλίνης έχει τις πιθανές δράσεις ενός διπλής δράσης αγωνιστή των υποδοχέων του GLP1 και της γλυκαγόνης

Φαρμακευτική ουσία

Μηχανισμός δράσης

Φάση κλινικής δοκιμής

Αποτελέσματα

Ο GPCR119 έχει υψηλή έκφραση στον γαστρεντερικό σωλήνα (L κύτταρα του λεπτού εντέρου) και στο πάνκρεας (β-κύτταρα) του ανθρώπου - η επαγωγή του GPCR119 έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση της ινσουλίνης

1

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

2

99 άτομα με ΣΔτ2 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν DS-8500a 10 mg QD, 75 mg QD ή εικονικό φάρμακο για 28 ημέρες: οι 24ωρες σταθμισμένες μέσες μετρήσεις της γλυκόζης μειώθηκαν κατά -0,74 mmol/L και -1,05 mmol/L με τις δόσεις των 10 mg και 75 mg, αντίστοιχα, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο

Αγωνιστές του GPCR119 MBX-2982 DS-8500a

QD: μία φορά ημερησίως, QS: μία φορά εβδομαδιαίως

Φάρμακα που στοχεύουν τον μεταβολισμό στο ήπαρ Τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα μπορούν να μειωθούν χρησιμοποιώντας θεραπευτικούς παράγοντες που στοχεύουν τον μεταβολισμό της γλυκόζης στο ήπαρ. Αυτοί οι θεραπευτικοί παράγοντες μπορούν να στοχεύσουν απευθείας το ήπαρ, είτε τροποποιώντας τη δράση της γλυκαγόνης στα ηπατοκύτταρα ώστε να μειωθεί η ηπατική παραγωγή της γλυκόζης, είτε ενεργοποιώντας τη γλυκοκινάση ώστε να αυξηθεί η πρόσληψη της γλυκόζης από τα ηπατοκύτταρα. Εναλλακτικά, αυτά τα φάρμακα μπορούν να μειώσουν έμμεσα την ηπατική παραγωγή γλυκόζης μέσω της μείωσης της έκκρισης της γλυκαγόνης από τα παγκρεατικά νησίδια. Ανταγωνίζοντας τη δράση της γλυκαγόνης: Η γλυκαγόνη, είτε ενδογενής είτε εξωγενής, επάγει την ηπατική γλυκογονόλυση οδηγώντας σε ταχεία αύξηση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, είναι αντιληπτό ότι η παρεμπόδιση της δράσης της γλυκαγόνης μπορεί να οδηγήσει σε βελτιωμένο γλυκαιμικό

έλεγχο. Ως μεμονωμένος παράγοντας, ο ανταγωνισμός της δράσης της γλυκαγόνης σε ασθενείς με ΣΔτ2 οδηγεί στη μη επιδείνωση της υπεργλυκαιμίας. Πράγματι, αυτή η στρατηγική έχει υιοθετηθεί σε καινοτόμους θεραπευτικούς παραγόντες, όπως σε φάρμακα που ανταγωνίζονται άμεσα τους υποδοχείς της γλυκαγόνης και στη γονιδιακή θεραπεία παρεμβολής RNA, η οποία επιστρατεύει ένα αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο το οποίο δρα ως αναστολέας της μεταγραφής του γονιδίου του υποδοχέα της γλυκαγόνης. Μία άλλη στρατηγική περιλαμβάνει τη χρήση των διπλών αγωνιστών των υποδοχέων της αμυλίνης και της καλσιτονίνης (dual amylin-calcitonin receptor agonists - DACRAs), η οποία έμμεσα στοχεύει τις ηπατικές δράσεις της γλυκαγόνης. Το σκεπτικό της χρήσης των DACRAs βασίζεται στη χρησιμοποίηση της δράσης της καλσιτονίνης για να επαχθεί ο υποδοχέας της αμυλίνης στα β-κύτταρα, οδηγώντας έτσι στη συνέκκριση της αμυλίνης και της ινσουλίνης. Η αμυλίνη από μόνη της μειώνει τα επίπεδα της γλυκόζης στο πλάσμα μέσω της καθυστέρησης της γαστρικής κένωσης, όπως επίσης και μέσω της

Hellenic Medical Review | 39

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

αναστολής της μεταγευματικής έκκρισης της γλυκαγόνης. Παρόλο που οι υπό ανάπτυξη DACRAs έχουν δείξει υποσχόμενα αποτελέσματα στη μείωση της γλυκόζης στους ανθρώπους, η διακριτή τους επίδραση στην καταστολή της ηπατικής παραγωγής της γλυκόζης είναι υποθετική και δεν έχει ακόμα ξεκάθαρα αποδειχθεί. Ζητήματα ασφαλείας των φαρμάκων που επιδρούν στον μεταβολισμό του ήπατος: Δυστυχώς, αυξημένη ηπατική στεάτωση και αυξημένοι αιματολογικοί δείκτες ηπατικής βλάβης (τρανσαμινάσες) έχουν αναφερθεί σε κλινικές μελέτες με το αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο – αναστολέα καθώς και μετά από άμεσο ανταγωνισμό του υποδοχέα της γλυκαγόνης. Εξαιτίας αυτών των ζητημάτων ασφαλείας, η ανάπτυξη πολλών ουσιών είτε τερματίστηκε

είτε έχει εγκαταλειφθεί. Είναι ακόμα πιο αξιοσημείωτο το γεγονός ότι η αναστολή της ηπατικής γλυκογονόλυσης, είτε μέσω του ανταγωνισμού του υποδοχέα της γλυκαγόνης, είτε μέσω των GKAs ή των αγωνιστών του GPCR40, αυξάνει την de novo ηπατική λιπογένεση. Η φυσιολογική υπόσταση αυτής της απόκρισης είναι προβλέψιμη και θα μπορούσε να αποφευχθεί, για παράδειγμα, μέσω της ανάπτυξης φαρμάκων που δρουν εκλεκτικά και αποφεύγουν το ήπαρ - η υπόθεση αυτή θα μπορούσε να ενισχυθεί περαιτέρω, εάν αποδειχθεί ότι οι DACRAs είναι ασφαλείς και δεν προκαλούν υπογλυκαιμία και ηπατική τοξικότητα. Συνεπώς, η ανάπτυξη μερικώς δραστικών ή εκλεκτικά δραστικών ανταγωνιστών του υποδοχέα της γλυκαγόνης μπορεί να αποδειχθεί μία άξια επιδίωξη.

ΠΊΝΑΚΑΣ 3. ΦΆΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΡΥΘΜΊΖΟΥΝ ΤΟΝ ΗΠΑΤΙΚΌ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΌ ΤΗΣ ΓΛΥΚΌΖΗΣ7 Φαρμακευτική ουσία

Μηχανισμός δράσης

Φάση κλινικής δοκιμής

Αποτελέσματα

2

Καθιερώθηκαν οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του φαρμάκου

1-2

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

Ανταγωνιστές υποδοχέα γλυκαγόνης LGD-6972

Αναστέλλει τη δράση της γλυκαγόνης

REMD-477

Αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο - αναστολέας για τον υποδοχέα της γλυκαγόνης ISIS-449884 (GCGRRx)

Αναστέλλει την έκφραση του υποδοχέα της γλυκαγόνης στο ήπαρ και αναστέλλει την ηπατική γλυκογονόλυση

2

Διπλός αγωνιστής των υποδοχέων της αμυλίνης και της καλσιτονίνης (DACRAs)

40 | Hellenic Medical Review

Σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, φάσης 2 κλινικές δοκιμές, άτομα με ΣΔτ2 έλαβαν υποδόρια ISIS-449884 50-200 mg QS για 13-26 εβδομάδες: τα επίπεδα της HbA1c μειώθηκαν κατά -0,9% έως 2,0% με τις διάφορες δόσεις, ενώ παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αύξηση στις τρανσαμινάσες

Φαρμακευτική ουσία

Μηχανισμός δράσης

Φάση κλινικής δοκιμής

Αποτελέσματα

KBP-042

Η καλσιτονίνη επάγει την έκκριση της αμυλίνης - η αμυλίνη χαμηλώνει τα επίπεδα της γλυκόζης μέσω της καθυστερημένης γαστρικής κένωσης και της καταστολής της έκφρασης της γλυκαγόνης

2

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

Ενεργοποιητές γλυκοκινάσης (GKAs) PF-04991532

GKA που δρα εκλεκτικά στο ήπαρ - αυξάνει την ηπατική πρόσληψη της γλυκόζης

2

Καθιερώθηκαν οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες και η ασφάλεια του φαρμάκου σε άτομα με ΣΔτ2

GK1-399 (προηγουμένως TTP399)

GKA που δρα εκλεκτικά στο ήπαρ

2

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

QS: μία φορά εβδομαδιαίως

Φάρμακα που βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη Η μεγαλύτερη ανάγκη για νέες θεραπευτικές επιλογές στον ΣΔτ2 ενδεχομένως να βρίσκεται στον τομέα της ευαισθητοποίησης στην ινσουλίνη και η αλήθεια είναι ότι οι προσεγγίσεις της φαρμακευτικής βιομηχανίας για να καλυφθεί αυτή η ανάγκη δεν θα μπορούσαν να είναι πιο ποικιλόμορφες. Δυστυχώς, οι περισσότερες από αυτές τις θεραπευτικές προσεγγίσεις μέχρι σήμερα δεν φαίνονται ιδιαίτερα υποσχόμενες ως προς την αποτελεσματικότητα μείωσης των επιπέδων της γλυκόζης σε ασθενείς με ΣΔτ2. Παρακάτω, αναφέρονται οι διάφορες προσεγγίσεις που έχουν ως θεραπευτικό τους άξονα την βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Στοχεύοντας τον παράγοντα ανάπτυξης ινοβλαστών 21 (fibroblast growth factor 21 -FGF21): Αξιοσημείωτο ενδιαφέρον έχει δειχθεί για τον παράγοντα FGF21, ο οποίος είναι μία ηπατική ορμόνη που ενεργοποιεί την, εξαρτώμενη από τo NAD, πρωτεϊνική

δεακετυλάση σιρτουΐνη 1. Ο παράγοντας FGF21 πιστεύεται ότι είναι ένας ευαισθητοποιητής της ινσουλίνης μέσω της ικανότητας του να μετριάζει την επαγόμενη από τα ελεύθερα λιπαρά οξέα αντίσταση στην ινσουλίνη. Συνολικά, οι έρευνες έχουν αποκαλύψει ότι ο FGF21 δρα ως ένας επαγωγέας της οξείδωσης των λιπαρών οξέων, ειδικά στο ήπαρ, ο οποίος αυξάνει την παραγωγή των κετονικών σωμάτων και αναστέλλει τη λιπογένεση. Παρά τις αναφορές ότι τα κυκλοφορούντα επίπεδα του FGF21 είναι υψηλότερα σε άτομα με οποιοδήποτε συνδυασμό εκ των παθήσεων του ΣΔτ2, της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος ή της παχυσαρκίας από ότι σε άτομα χωρίς αυτές τις παθήσεις, οι ασθενείς που έχουν λάβει θεραπεία με ανάλογα FGF21 επιδεικνύουν απώλεια βάρους. Παραταύτα, μία μελέτη απόδειξης ορθότητας (proof-of-concept) σε ασθενείς με ΣΔτ2 που έλαβαν θεραπεία με ανάλογα FGF21 παρατήρησε μείωση στα επίπεδα των λιπιδίων στο πλάσμα, αλλά όχι στις συγκεντρώσεις της γλυκόζης. Αναστολείς της ακετυλοτρανσφεράσης 1 της διακυλογλυκερόλης (diacylglycerol

Hellenic Medical Review | 41

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

acetyltransferase - DGAT1) και της μικροσωμικής πρωτεΐνης μεταφοράς τριγλυκεριδίων (microsomal triglyceride transfer protein - MTP): Η λογική πίσω από την ανάπτυξη αυτών των φαρμακευτικών παραγόντων βρίσκεται στην υπόθεση ότι η μεταβολή του μεταβολισμού των λιπιδίων θα επηρεάσει ευνοϊκά τον μεταβολισμό της γλυκόζης. Ωστόσο, οι προκλινικές μελέτες δεν έχουν αποδείξει μέχρι στιγμής αυτόν τον ισχυρισμό και ίσως είναι εύλογη η υποψία ότι αυτοί οι φαρμακευτικοί παράγοντες δεν θα επιδείξουν ιδιότητες μείωσης των επιπέδων της γλυκόζης. Για παράδειγμα, η αναστολή της DGAT1 μπορεί όντως να οδηγήσει σε μείωση της συγκέντρωσης της τριακυλογλυκερόλης (δηλαδή των τριγλυκεριδίων) στους ιστούς, ωστόσο αυτή η δράση της γίνεται σε βάρος της αυξημένης συγκέντρωσης της διακυλογλυκερόλης στους ιστούς, η οποία είναι μακράν ένα πιο φλεγμονώδες λιπίδιο που μειώνει περισσότερο την ευαισθησία στην ινσουλίνη από ότι η τριακυλογλυκερόλη. Στοχεύοντας τον υποδοχέα της αυξητικής ορμόνης (growth hormone - GH): Εικάζεται ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες της GH στον μεταβολισμό της γλυκόζης μπορούν να αντισταθμιστούν από την αναβολική της δράση όπως επίσης και από την ικανότητα της να επάγει την παραγωγή του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα 1 στο ήπαρ. Η γκρελίνη, η οποία είναι ένα πεπτίδιο που εκκρίνεται στο στομάχι, είναι ένας ενδογενής προσδέτης του υποδοχέα της ορμόνης απελευθέρωσης της GH (GH-releasing hormone - GHRH). Συνεπώς, θα μπορούσε να ανταγωνιστεί η πρόσδεση στον υποδοχέα της GH είτε άμεσα μέσω ενός διπλού αγωνιστή των υποδοχέων της GH και της γκρελίνης, είτε έμμεσα μέσω ενός καθαρού αναλόγου γκρελίνης. Ωστόσο, θεωρείται πιθανή η αποτυχία της κλινικής ανάπτυξης ενός παράγοντα που θα ενισχύει την GH μέσω της γκρελίνης εξαιτίας της αδυναμίας αυτού του μηχανισμού δράσης να επάγει απώλεια βάρους και της άμβλυνσης της διεγειρόμενης από τη γλυκόζη έκκρισης της ινσουλίνης. Η αναβολική δράση της GH ίσως να μπορεί να επιτευχθεί καλύτερα με μια

42 | Hellenic Medical Review

πιο άμεση προσέγγιση, όπως μέσω της τροποποίησης του υποδοχέα τύπου 2 της Β ακτιβίνης (type II-B activin receptor - T2BAR). Ο αποκλεισμός του T2BAR αναστέλλει τις δράσεις των φυσικών προσδετών που ρυθμίζουν αρνητικά τη σκελετική μυϊκή ανάπτυξη, οδηγώντας κατά αυτόν τον τρόπο στη διατήρηση ή ακόμα και την αύξηση της άλιπης μάζας. Μία μελέτη του 2021 έδειξε ότι ο παράγοντας bimagrumab, ο οποίος είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που αποκλείει τον T2BAR, οδηγεί σε αύξηση της άλιπης μάζας, μείωση της λιπώδους μάζας και βελτίωση των επιπέδων της HbA1c σε ενήλικους ασθενείς με ΣΔτ2. Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός δράσης του bimagrumab παραμένει άγνωστος, είναι προφανές ότι η αναβολική του δράση είναι διακριτή από την GH και ενέχει ευνοϊκές επιδράσεις στον μεταβολισμό της γλυκόζης. Στρατηγικές που στοχεύουν τη φλεγμονή: Είναι ευρέως αποδεκτό ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί μία προφλεγμονώδη κατάσταση. Ως εκ τούτου, οι θεραπευτικές προσεγγίσεις που στοχεύουν τη φλεγμονή είναι ελκυστικές για τα γενικότερα οφέλη τους στις επιπλοκές που σχετίζονται με τον ΣΔ - παρόλα αυτά, η ανάπτυξη τους είναι σε πρώιμα στάδια και δεν μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα σε σχέση με την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια τους στον ΣΔτ2. Για παράδειγμα, οι δοκιμές TINSAL (Targeting Inflammation Using Salsalate in Type 2 Diabetes) διερεύνησαν εκτενώς τον ρόλο του αντιφλεγμονώδους παράγοντα σαλσαλάτη ως θεραπεία του ΣΔτ2. Τα αποτελέσματα αυτών των δοκιμών έδειξαν ότι η θεραπεία με σαλσαλάτη επέφερε μειώσεις στα επίπεδα της HbA1c αλλά ανέγειραν ζητήματα ασφαλείας που απέκλεισαν την εισαγωγή της σαλσαλάτης ως ενός αντιδιαβητικού παράγοντα στην αγορά. Άλλες νέες ουσίες που βρίσκονται στη διαδικασία ανάπτυξης περιλαμβάνουν ένα φάρμακο που αποκλείει τον πυρηνικό παράγοντα κΒ και ένα φάρμακο που ενεργοποιεί τον α7 νικοτινικό υποδοχέα. Οι μηχανισμοί δράσης αυτών των ουσιών διαφέρουν ξεκάθαρα από αυτόν της

σαλσαλάτης, κατά τον οποίο αναστέλλεται η κυκλοοξυγενάση, αλλά είναι πιθανό να έχουν παρόμοιες συστημικές επιδράσεις. Αγωνιστές του υποδοχέα PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor): Μία άλλη θεραπευτική προσέγγιση περιλαμβάνει τη διπλή χρήση, πλήρη ή μερική, των αγωνιστών των υποδοχέων PPARα και PPARγ, επιδιώκοντας τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και ασφάλειας αυτών. Οι αγωνιστές PPARα αναστέλλουν την έκφραση της ηπατικής λιποπρωτεΐνης C-III και τη συνεπακόλουθη παραγωγή των VLDL, και χάρη σε αυτή

τους τη δράση καθίστανται χρήσιμοι ως μεμονωμένοι παράγοντες για τη μείωση των επιπέδων των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα (για παράδειγμα, οι παράγοντες γεμφιβροζίλη και φαινοφιμπράτη). Οι αγωνιστές του PPARγ δρουν ως πυρηνικοί μεταγραφικοί παράγοντες οι οποίοι βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω της αύξησης των αποθηκών του υποδόριου λιπώδους ιστού (για παράδειγμα, οι παράγοντες ροσιγλιταζόνη και πιογλιταζόνη). Αν και οι σύγχρονες κλινικές δοκιμές έχουν μετριάσει τις παλαιότερες ανησυχίες για την καρδιαγγειακή ασφάλεια

ΠΊΝΑΚΑΣ 4. ΦΆΡΜΑΚΑ ΠΟΥ ΒΕΛΤΙΏΝΟΥΝ ΤΗΝ ΕΥΑΙΣΘΗΣΊΑ ΣΤΗΝ ΙΝΣΟΥΛΊΝΗ Φαρμακευτική ουσία

Μηχανισμός δράσης

Φάση κλινικής δοκιμής

Αποτελέσματα

Αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο - αναστολέας του mRNA της πρωτεϊνικής φωσφατάσης τυροσίνης 1Β (PTP1B) ISIS 113715 (IONIS- PTP-1BRx)

Έχει δειχθεί ότι η PTP1B είναι αρνητικός ρυθμιστής της σηματοδότησης της ινσουλίνης και της λεπτίνης - η αναστολή της PTP1B ενισχύει τη δράση της ινσουλίνης και της λεπτίνης

3

92 άτομα με ΣΔτ2 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν υποδόρια ISIS 113715 200 mg QS ή εικονικό φάρμακο για 26 εβδομάδες: τα επίπεδα της HbA1c μειώθηκαν κατά -0,44% με το ISIS 113715

Hellenic Medical Review | 43

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Φαρμακευτική ουσία

Μηχανισμός δράσης

Φάση κλινικής δοκιμής

Αποτελέσματα

Ανάλογα του παράγοντα ανάπτυξης ινοβλαστών 21 (FGF21) LY2405319

Έχει δειχθεί ότι ο FGF21 βελτιώνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη σε όλο το σώμα, ενισχύει την έκκριση της ινσουλίνης ενώ καταστέλλει την έκκριση της γλυκαγόνης, αναστέλλει την ηπατική λιπογένεση και αυξάνει τη δαπάνη ενέργειας δια μέσω της ενεργοποίησης του καφέ λιπώδους ιστού

1

47 άτομα με ΣΔτ2 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν LY2405319 3 mg QD, 10 mg QD ή 20 mg QD για 28 μέρες: το LY2405319 μείωσε τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων, της γλυκόζης νηστείας και το σωματικό βάρος ενώ αύξησε την αδιπονεκτίνη, ωστόσο παρατηρήθηκε μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις πλάσματος της γλυκόζης

SRT2379

1

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

SAR425899

1

296 άτομα τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν υποδόρια SAR425899 0,12 mg QD, 0,16 mg QD, 0,20 mg QD, λιραγλουτίδη 1,80 mg QD ή εικονικό φάρμακο για 26 εβδομάδες: τα επίπεδα της HbA1c μειώθηκαν κατά -1,52%, -1,62% και -1,56% με τις δόσεις των 0,12, 0,16 και 0,20 mg, αντίστοιχα, έναντι της μείωσης κατά -1,13% και -0,66% με τη λιραγλουτίδη και το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα 8

Αναστολέας της ακετυλοτρανσφεράσης 1 της διακυλογλυκερόλης (DGAT1) PF-04620110

44 | Hellenic Medical Review

Αναστέλλει την ακετυλίωση της διακυλογλυκερόλης σε τριακυλογλυκερόλη - η έκτοπη εναπόθεση της τριακυλογλυκερόλης έχει συνδεθεί με την αντίσταση στην ινσουλίνη

1

Καθιερώθηκαν οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του φαρμάκου σε άτομα με ΣΔτ2

Φαρμακευτική ουσία

Μηχανισμός δράσης

Φάση κλινικής δοκιμής

Αποτελέσματα

Αναστολέας της μικροσωμικής πρωτεΐνης μεταφοράς τριγλυκεριδίων (MTP) KD026 (SLx-4090)

Αναστέλλει την παραγωγή των πρωτεϊνών που περιέχουν την απολιποπρωτεΐνη Β στο έντερο - τα παραπροϊόντα ενισχύουν τη σηματοδότηση της ινσουλίνης ανεξάρτητα από τον υποδοχέα της ινσουλίνης

2

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

Νέοι αγωνιστές του υποδοχέα PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) CS038 (chiglitazar)

Διπλός αγωνιστής των PPARα και PPARγ , οι οποίοι είναι ενδοπυρηνικοί μεταγραφικοί παράγοντες - o PPARα μειώνει τα επίπεδα των τριγλυκεριδίων στο πλάσμα και ο PPARγ διαφοροποιεί τα προλιποκύτταρα σε ώριμα λιποκύτταρα

3

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

T0903131 (προηγουμένως INT-131; besylate)

Μερικός αγωνιστής του PPARγ

1

367 άτομα τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν Τ0903131 0,5 mg QD, 1 mg QD, 2 mg QD, 3 mg QD ή εικονικό φάρμακο για 24 εβδομάδες: παρατηρήθηκαν δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στα επίπεδα της HbA1c από -0,3% έως -1,0% με το T0903131

Άλλοι μηχανισμοί - θεραπευτικές προσεγγίσεις DS-1150b

Διεγείρει τον ινσουλινοεξαρτώμενο μεταφορέα γλυκόζης 4 (GLUT4) - βελτιώνει τη σηματοδότηση της ινσουλίνης

1

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

CAT-1004 (edasalonexent)

Αντιφλεγμονώδης δράση

1

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

MLR-1023 (tolimidone)

Εκλεκτικός αλλοστερικός ενεργοποιητής της κινάσης LYN - βελτιώνει τη σηματοδότηση της ινσουλίνης

1

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

Hellenic Medical Review | 45

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ

Φαρμακευτική ουσία

Μηχανισμός δράσης

Φάση κλινικής δοκιμής

Αποτελέσματα

TC-6987

Προσδέτης του α7 νικοτινικού υποδοχέα αντιφλεγμονώδης δράση

2

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

AZP-531 (livoletide)

Aνάλογο της γκρελίνης αναστέλλει την πρόσληψη τροφής και επάγει απώλεια βάρους

1

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

TH-9507 (tesamorelin or Egrifta)

Αγωνιστής των υποδοχέων της γκρελίνης και της αυξητικής ορμόνης (GH) - ανάλογο της ορμόνης απελευθέρωσης της GH - μειώνει τη συσσώρευση του σπλαχνικού λιπώδους ιστού

2

53 άτομα με ΣΔτ2 τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν υποδόρια TH-9507 1 mg QD, 2 mg QD ή εικονικό φάρμακο για 12 εβδομάδες: δεν παρατηρήθηκε διαφορά στα επίπεδα της HbA1c

S707106

Άγνωστος μηχανισμός δράσης

2

Δεν έχουν δημοσιευτεί αποτελέσματα

Bimagrumab

Ρυθμιστής του υποδοχέα τύπου 2 της Β ακτιβίνης - ενεργοποιεί τη μυική ανάπτυξη

2

78 άτομα τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν bimagrumab 10 mg/kg μέχρι μέγιστα 1200 mg, μία φορά κάθε 4 εβδομάδες ή εικονικό φάρμακο, για 48 εβδομάδες: τα επίπεδα της HbA1c μειώθηκαν κατά -0,85% και -0,76% στις 24 και 48 εβδομάδες έναντι της αύξησης κατά 0,28% και 0,04%, αντίστοιχα, με το εικονικό φάρμακο 9

QS: μία φορά εβδομαδιαίως, QD: μία φορά ημερησίως

κάποιων αγωνιστών του υποδοχέα PPARγ, μέχρι στιγμής δεν έχει γίνει το ίδιο για τους διπλούς αγωνιστές PPARα-PPARγ και πολυάριθμες διαδικασίες ανάπτυξης (για παράδειγμα, των παραγόντων aleglitazar, muraglitazar και tesaglitazar) έχουν σταματήσει εξαιτίας ανησυχιών για τη νεφρική και καρδιαγγειακή ασφάλεια. Άλλες στρατηγικές που στοχεύουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη: Υπάρχουν κι άλλες καινοτόμες θεραπευτικές στρατηγικές με στόχο την αύξηση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη που βρίσκονται υπό ανάπτυξη και που ομοιάζουν με τις ήδη προαναφερόμενες προσεγγίσεις. Μία τέτοια

46 | Hellenic Medical Review

προσέγγιση επιδιώκει να ρυθμίσει προς τα πάνω τη σηματοδότηση της ινσουλίνης στους περιφερικούς ιστούς μέσω της αναστολής της αποφωσφορυλίωσης του υποδοχέα της ινσουλίνης χρησιμοποιώντας ένα αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο - αναστολέα του mRNA της πρωτεϊνικής φωσφατάσης τυροσίνης 1Β (PTP1B mRNA). Μία δεύτερη προσέγγιση επιδιώκει να παρακάμψει πλήρως την εξάρτηση από τη γλυκόζη, διεγείροντας άμεσα τη μετατόπιση του ινσουλινοεξαρτώμενου μεταφορέα γλυκόζης 4 (glucose transporter type 4 - GLUT4). Μία τρίτη στρατηγική στοχεύει στην έμμεση ενίσχυση της δράσης

της ινσουλίνης μέσω της αλλοστερικής ενεργοποίησης της κινάσης LYN.

Συμπεράσματα

Καθώς οι νέες θεραπείες για τον ΣΔτ2 συνεχίζουν να εξελίσσονται και να διαφοροποιούνται, αρχίζουμε να συνειδητοποιούμε ότι υπάρχει η δυνατότητα παροχής υγειονομικής περίθαλψης ακριβείας: φάρμακα με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης μπορούν να συνδυαστούν ώστε να επιτευχθούν τα καλύτερα δυνατά θεραπευτικά αποτελέσματα σε μεμονωμένους ασθενείς, λαμβάνοντας υπόψη και τα εξατομικευμένα γενετικά χαρακτηριστικά τους. Οι νέες θεραπείες που βρίσκονται επί του παρόντος υπό ανάπτυξη επάγουν την έκκριση της ινσουλίνης στα β-κύτταρα, αξιοποιούν τον άξονα των ινκρετινών, καταστέλλουν την ηπατική παραγωγή της γλυκόζης και/ή βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη μέσω μοναδικών μηχανισμών δράσης. Κατά την κρίση των συγγραφέων της πρωτότυπης πηγής, οι φαρμακευτικές ουσίες που είναι οι περισσότερο υποσχόμενες, με βάση τους αποδεδειγμένα αποτελεσματικούς μηχανισμούς δράσης τους και την πρόοδο των κλινικών τους μελετών, περιλαμβάνουν τους διπλής δράσης αγωνιστές των υποδοχέων του GLP1 και GIP και τα ανάλογα οξυντομοντουλίνης. Καθένας από αυτούς τους φαρμακευτικούς παράγοντες αναμένεται πλήρως να επιτύχει τους εξατομικευμένους γλυκαιμικούς στόχους, να βελτιστοποιήσει την ασφάλεια και τα μη

γλυκαιμικά οφέλη και να προλάβει τις επιπλοκές, τροφοδοτώντας έτσι την ελπίδα ότι τα νέα φάρμακα θα μπορούσαν να αντιμετωπίσουν μία σειρά από επιπλοκές που συνδέονται με την παχυσαρκία πέρα από τον ΣΔτ2.

Πηγές, βιβλιογραφικές αναφορές 1. h t t p s : / / p u b m e d . n c b i . n l m . n i h . gov/34805810/ 2. h t t p s : / / p u b m e d . n c b i . n l m . n i h . gov/33125674/ 3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC2268073/ 4. https://www.sciencedirect.com/science/ article/abs/pii/S0045206821003758 5. h t t p s : / / p u b m e d . n c b i . n l m . n i h . gov/19780700/ 6. h t t p s : / / p u b m e d . n c b i . n l m . n i h . gov/33822469/ 7. h t t p s : / / p u b m e d . n c b i . n l m . n i h . gov/34016612/ 8. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ results/NCT03406377?term=OPK880 03&draw=2&rank=1 9. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 03907202?term=KBP089&draw=2&r ank=1 10. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 02973321?term=SAR425899&draw= 2&rank=5 11. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT 03005288?term=Bimagrumab&draw =2&rank=2

Hellenic Medical Review | 47

ΑΡΘΡΟ

Διαβήτης σε εφήβους και νεαρούς ενήλικες ΑΝΤΏΝΙΟΣ ΛΈΠΟΥΡΑΣ MD Ειδικός Παθολόγος Διαβητολόγος, Διευθυντής Παθολογικής - Διαβητολογικής Κλινικής & Διαβητολογικού Ιατρείου

Τα

ποσοστά διαβήτη μεταξύ των νέων στις Ηνωμένες Πολιτείες αυξήθηκαν σημαντικά από το 2001 έως το 2017, με τις περιπτώσεις διαβήτη τύπου 2 να αυξάνονται ταχύτερα μεταξύ των φυλετικών και εθνοτικών μειονοτήτων.

48 | Hellenic Medical Review

Σε άτομα ηλικίας 19 ετών και κάτω, τα ποσοστά διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2 αυξήθηκαν κατά 45,1% και 95,3%, αντίστοιχα, διαπίστωσε ο Jean M. Lawrence, διδάκτωρ επιστημών και συνεργάτης του Εθνικού Ινστιτούτου Διαβήτη, σε μια

νέα μελέτη, που δημοσιεύτηκε στις 25 Αυγούστου 2021. Η μελέτη περιλαμβάνει δεδομένα από άτομα σε έξι περιοχές στις Ηνωμένες Πολιτείες: Κολοράντο, Καλιφόρνια, Οχάιο, Νότια Καρολίνα, πολιτεία Ουάσιγκτον και Αριζόνα/Νέο Μεξικό (Ινδικές Υπηρεσίες Υγείας). Στην έκθεση, αξιολογήθηκαν στοιχεία από τρία διαφορετικά έτη: 2001, 2009 και 2017. Για κάθε έτος, συμπεριλήφθηκαν περίπου 3,5 εκατομμύρια νέοι. Τα ευρήματα αναφέρθηκαν ως προς τον τύπο του διαβήτη, τη φυλή/εθνικότητα, την ηλικία κατά τη διάγνωση και το φύλο. Τα ποσοστά διαβήτη τύπου 1 ανά 1.000 νέους αυξήθηκαν από 1,48 το 2001, σε 1,93 το 2009 και τελικά 2,15 το 2017. Κατά την περίοδο των 16 ετών, αυτό αντιπροσωπεύει αύξηση 45,1%. Ο επιπολασμός αυξήθηκε περισσότερο στους μη Ισπανόφωνους λευκούς (0,93 ανά 1.000) και στους μη Ισπανόφωνους μαύρους (0,89 ανά 1.000) νέους. Ενώ ο διαβήτης τύπου 2 ήταν συγκριτικά λιγότερο συχνός, τα ποσοστά αυξήθηκαν σε μεγαλύτερο βαθμό κατά 95,3%. Οι αυξήσεις ήταν και πάλι μεγαλύτερες μεταξύ των μαύρων και ισπανόφωνων νέων.

Τα ποσοστά διαβήτη αυξάνονται στους νέους Ο διαβήτης τύπου 1 είναι πολύ πιο συχνός στους νέους από τον διαβήτη τύπου 2. Ωστόσο, τα ποσοστά και των δύο τύπων στους νέους αυξάνονται. Ο διαβήτης τύπου 2 είναι ιδιαίτερα ανησυχητικός στους νέους. Οι νέοι ασθενείς επίσης εμφανίζουν επιπλοκές πολύ νωρίτερα από ό,τι θα περίμενε κανείς. Η έγκαιρη διάγνωση και η θεραπεία κυρίως με απώλεια βάρους, σε παιδιά και εφήβους μπορεί να αναστρέψει τον διαβήτη, να βελτιώσει την υγεία και την ευεξία τους καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής τους. Η Εθνική Έκθεση Στατιστικών Διαβήτη των ΗΠΑ για το 2020 αναφέρει ότι περίπου 210.000 παιδιά και έφηβοι κάτω των 20 ετών στις Ηνωμένες Πολιτείες έχουν διαγνωσθεί με διαβήτη.. Το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) στις ΗΠΑ, αναφέρει ότι, κάθε χρόνο, τα

ποσοστά διαβήτη τύπου 1 αυξάνονται κατά 1,8%, και τα ποσοστά διαβήτη τύπου 2 αυξάνονται κατά 4,8%. Οι νέοι που αναπτύσσουν διαβήτη διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο επιπλοκών για την υγεία τους καθ’ όλη τη διάρκεια της ζωής τους.

Ποιοι τύποι διαβήτη επηρεάζουν τους νέους; Ο διαβήτης τύπου 1 και ο διαβήτης τύπου 2 είναι διαφορετικές καταστάσεις. Αν και ο τύπος 1 είναι πιο κοινός στους νέους, και οι δύο τύποι μπορεί να επηρεάσουν παιδιά και εφήβους και νέους ενήλικες.

Αντώνιος Λέπουρας

ΔΙΑΒΉΤΗΣ ΤΎΠΟΥ 1

Ο διαβήτης τύπου 1, που προηγουμένως ονομαζόταν νεανικός διαβήτης, εμφανίζεται όταν το πάγκρεας αδυνατεί να παράγει ινσουλίνη. Χωρίς ινσουλίνη, το σάκχαρο στο αίμα οδηγείται σε υψηλά επίπεδα καθώς δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί από τα κύτταρα. Αυτό με την σειρά του οδηγεί σε πολυουρία, σακχαρουρία, αφυδάτωση και υποθρεψία, με την διάγνωση να γίνεται συχνά σε τμήμα επειγόντων και τον ασθενή σε σύγχυση ή και κωματώδη κατάσταση. Οι άνθρωποι μπορούν να αναπτύξουν διαβήτη τύπου 1 σε οποιαδήποτε ηλικία, από την πρώιμη παιδική ηλικία έως την ενήλικη ζωή, αλλά η μέση ηλικία κατά τη διάγνωση είναι τα 13 έτη. Εκτιμάται ότι το 85% όλων των διαγνώσεων τύπου 1 λαμβάνουν χώρα σε άτομα ηλικίας κάτω των 25 ετών. Η θεραπεία περιλαμβάνει ισόβια χρήση ινσουλίνης και παρακολούθηση του

Η διατήρηση της φυσικής δραστηριότητας μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και βοηθά στην αποτελεσματικότερη διαχείριση της αρτηριακής πίεσης Hellenic Medical Review | 49

ΑΡΘΡΟ

σακχάρου στο αίμα, καθώς και διαχείριση δίαιτας και άσκησης, προκειμένου να διατηρηθούν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα εντός του εύρους στόχου.

του διαβήτη τύπου 2 αναπτύσσονται πιο αργά. Μπορεί να χρειαστούν χρόνια για να γίνουν αισθητά.

ΔΙΑΒΉΤΗΣ ΤΎΠΟΥ 2

Τα κύρια συμπτώματα του διαβήτη τύπου 1 σε παιδιά και εφήβους περιλαμβάνουν: • αυξημένη δίψα και ούρηση • Πείνα • απώλεια βάρους •κόπωση • ευερεθιστότητα • χαρακτηριστική μυρωδιά στην αναπνοή •θολή όραση, υπνηλία, σύγχυση. Η απώλεια βάρους είναι ένα κοινό σύμπτωμα πριν από τη διάγνωση. Οι Μυκητιασικές μολύνσεις μπορεί επίσης να είναι σύμπτωμα του διαβήτη. Μερικοί άνθρωποι θα εμφανίσουν διαβητική κετοξέωση (DKA) κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Αυτό συμβαίνει όταν το σώμα αρχίζει να καίει λίπος για ενέργεια λόγω έλλειψης ινσουλίνης. Αυτό οδηγεί στην παραγωγή χημικών ουσιών που ονομάζονται κετόνες, οι οποίες μπορεί να είναι τοξικές σε υψηλά επίπεδα. Αυτή είναι μια σοβαρή κατάσταση που απαιτεί θεραπεία.

Η πιθανότητα εμφάνισης διαβήτη τύπου 2 αυξάνεται καθώς οι άνθρωποι μεγαλώνουν, με μέση ηλικία έναρξης τα 45 έτη, αλλά μπορεί να τον αναπτύξουν και παιδιά ή έφηβοι. Ο διαβήτης τύπου 2 είναι λιγότερο συχνός στα παιδιά και τους εφήβους, αλλά μπορεί να εμφανιστεί όταν η ινσουλίνη που παράγουν δεν λειτουργεί σωστά. Αντίσταση στην ινσουλίνη, ονομάζεται αυτή η παθοφυσιολογική διαταραχή, που έχει συσχέτιση με κληρονομικότητα, αλλά και αιτιολογική σύνδεση με την παχυσαρκία. Πάνω από το 75% των παιδιών με διαβήτη τύπου 2 έχουν έναν στενό συγγενή που έχει διαβήτη. Η ύπαρξη ενός γονέα ή ενός αδερφού με διαβήτη τύπου 2 συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο, που τουλάχιστον διπλασιάζεται αν παχύνουν. Τα ποσοστά του διαβήτη τύπου 2 αυξάνονται μαζί με την αύξηση της παιδικής παχυσαρκίας. Τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων ΗΠΑ (CDC) αναφέρουν ότι η παχυσαρκία επηρέασε περίπου το 18,5% των παιδιών και εφήβων ηλικίας 2-19 ετών στις ΗΠΑ το 2015-2016. Μερικές φορές, το άτομο θα χρειαστεί φαρμακευτική αγωγή. Ωστόσο, οι άνθρωποι μπορούν συχνά να διαχειριστούν τον διαβήτη τύπου 2 με αλλαγή της διατροφής, περισσότερη άσκηση, απώλεια κιλών και διατήρηση ενός φυσιολογικού βάρους.

Συμπτώματα και επιπλοκές Τα συμπτώματα του διαβήτη είναι παρόμοια σε παιδιά, εφήβους και ενήλικες. Ορισμένα συμπτώματα είναι κοινά και στους δύο τύπους διαβήτη, αλλά υπάρχουν κάποιες διαφορές που βοηθούν στη διάκρισή τους. Τα συμπτώματα του διαβήτη τύπου 1 στα παιδιά τείνουν να αναπτύσσονται γρήγορα μέσα σε λίγες εβδομάδες. Τα συμπτώματα

50 | Hellenic Medical Review

ΔΙΑΒΉΤΗΣ ΤΎΠΟΥ 1

Προειδοποιητικά σημάδια στον τύπο 1 Σύμφωνα με μια έρευνα του 2012 από το Diabetes U.K., μόνο το 9% των γονέων ήταν σε θέση να αναγνωρίσουν τα τέσσερα κύρια συμπτώματα του διαβήτη τύπου 1 στα παιδιά τους. Μέχρι το 2013, το ποσοστό αυτό είχε αυξηθεί στο 14%. Μερικά παιδιά δεν λαμβάνουν διάγνωση έως ότου τα συμπτώματά τους είναι ήδη σοβαρά. Η λήψη μιας τόσο καθυστερημένης διάγνωσης θα μπορούσε να αποβεί μοιραία. Οι άνθρωποι χρειάζεται να είναι σε θέση να αναγνωρίσουν πιθανή νόσο πριν αναπτυχθεί DKA, αναγνωρίζοντας τα τέσσερα κύρια συμπτώματα του διαβήτη τύπου 1.

⊲ Τουαλέτα: Το παιδί μπορεί να χρη­ σιμοποιεί συχνά την τουαλέτα, τα βρέφη μπορεί να έχουν πιο βαριές πάνες ή να υπάρχει ενούρηση στο κρεβάτι αφού είναι στεγνό για κάποιο χρονικό διάστημα.

⊲ Διψά: Το παιδί μπορεί να πίνει περισ­ σότερα υγρά από ό,τι συνήθως αλλά να αισθάνεται ανίκανο να ξεδιψάσει. ⊲ Κούραση: Το παιδί μπορεί να νιώθει πιο κουρασμένο από το συνηθισμένο. ⊲ Αδυνατισμένο: Το παιδί μπορεί να χάνει βάρος.

ΔΙΑΒΉΤΗΣ ΤΎΠΟΥ 2

Τα κύρια συμπτώματα του διαβήτη τύπου 2 θα εμφανιστούν πολύ αργότερα, έως και 8 χρόνια μετά την έναρξη του διαβήτη και περιλαμβάνουν: • ούρηση πιο συχνά, ιδιαίτερα τη νύχτα • αυξημένη δίψα • κούραση • ανεξήγητη απώλεια βάρους • κνησμός γύρω από τα γεννητικά όργανα, πιθανώς με μυκητιασική μόλυνση • αργή επούλωση κοψιμάτων ή πληγών • θολή όραση ως αποτέλεσμα ξηρότητας των ματιών. Ένα άλλο σύμπτωμα της αντίστασης στην ινσουλίνη είναι η ανάπτυξη σκούρων, βελούδινων κηλίδων δέρματος, ιδίως στα άκρα, που ονομάζεται acanthosis nigricans. Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών είναι μια άλλη πάθηση που συχνά σχετίζεται με την αντίσταση στην ινσουλίνη, αν και δεν είναι σημάδι αυτής, από μόνη της. Χωρίς θεραπεία, ο διαβήτης τύπου 2 φαίνεται να εξελίσσεται ταχύτερα στους νέους από ότι στους ενήλικες. Οι νεότεροι άνθρωποι φαίνεται επίσης να έχουν υψηλότερο κίνδυνο επιπλοκών, όπως νεφρική και οφθαλμική νόσο, νωρίτερα στη ζωή τους. Υπάρχει επίσης μεγαλύτερος κίνδυνος για υψηλή αρτηριακή πίεση και υψηλά επίπεδα χοληστερόλης, τα οποία αυξάνουν τον καρδιαγγειακό κίνδυνο ενός ατόμου. Ο διαβήτης τύπου 2 στα παιδιά εμφανίζεται πάντα με παχυσαρκία, η οποία συμβάλλει δραματικά σε αυτούς τους υψηλότερους κινδύνους. Εξαιτίας όλων αυτών, η έγκαιρη ανίχνευση του διαβήτη τύπου 2 και η προσοχή στη διαχείριση του υπερβολικού βάρους και της παχυσαρκίας σε νεότερους ανθρώπους είναι ζωτικής σημασίας. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει την ενθάρρυνση των παιδιών να ακολουθούν μια

ισορροπημένη υγιεινή διατροφή χαμηλών θερμίδων και να ασκούνται. Συνιστάται να ελέγχονται οι έφηβοι για διαβήτη εάν:

⊲ έχουν συμπτώματα • έχουν ισχυρό οικογενειακό ιστορικό διαβήτη τύπου 2 • έχουν παχυσαρκία • είναι μαύρης ή ασιατικής οικο­γένειας • δείχνουν στοιχεία αντίστασης στην ινσουλίνη, όπως acanthosis nigricans Τα αποτελέσματα για παιδιά με διαβήτη τύπου 1 ή τύπου 2 βελτιώνονται σημαντικά με την έγκαιρη διάγνωση.

Επίλογος: Η Πρόληψη σώζει Επί του παρόντος δεν είναι δυνατή η πρόληψη του διαβήτη τύπου 1, αλλά ο διαβήτης τύπου 2 μπορεί να προληφθεί σε μεγάλο βαθμό. Τα παρακάτω βήματα μπορούν να βοηθήσουν στην πρόληψη του διαβήτη τύπου 2 στην εφηβική ηλικία:

⊲ Διατηρήστε φυσιολογικό βάρος: Το υπερβολικό βάρος αυξάνει τον κίν­ δυνο εμφάνισης διαβήτη τύπου 2, καθώς αυξάνει τον βαθμό αντίστασης στην ινσουλίνη. ⊲ Παραμείνετε δραστήριοι: Η διατή­ ρηση της φυσικής δραστηριότητας μειώνει την αντίσταση στην ινσουλίνη και βοηθά στη διαχείριση της αρτη­ ριακής πίεσης. Προτιμήστε κάποιο σπορ. Οι ομαδικές αθλοπαιδιές παρέ­ χουν χαρά και κίνητρα να διατηρηθεί η άσκηση επι μακρόν… ⊲ Περιορίστε τους κακούς υδατάνθρα­ κες κυρίως υψηλής περιεκτικότητας σε θερμίδες, αμυλούχα ή με λίπη τρό­ φιμα και ποτά με ζάχαρη ή αλκοόλ. Προτιμήστε πρωτεΐνες χαμηλές σε λίπος, άφθονα πράσινα λαχανικά και έλεγχο στην ημερήσια κατανάλωση θερμίδων.

Hellenic Medical Review | 51

AΡΘΡΟ

Tο Υβριδικό Κλειστό Σύστημα Αντλίας Ινσουλίνης ΝΙΚΌΛΑΟΣ ΚΕΦΑΛΆΣ Παιδίατρος – Ενδοκρινολόγος, Υπεύθυνος Παιδοδιαβητολογικού Ιατρείου Παίδων ΜΗΤΕΡΑ

ΕΝ ΣΥΝΤΟΜΊΑ

Ο αλγόριθμος στο Προηγμένο Υβριδικό Σύστημα MiniMed 780G προσαρμόζει αυτόματα την ινσουλίνη 24/7, διορθώνοντας συνεχώς τις υψηλές τιμές γλυκόζης και συγχρόνως προστατεύει από τις χαμηλές τιμές. Το σύστημα δίνει τη δυνατότητα προβολής των μετρήσεων του αισθητήρα (κοινώς CGM) σε μια εφαρμογή, ώστε να μπορεί το άτομο να παρακολουθεί και να λαμβάνει πληροφορίες στο smartphone του καθώς και να μοιραστεί τα δεδομένα του με όποιους χρειάζεται, ενώ προβλέπεται και η αποστολή ειδοποιήσεων (π.χ. οικογένεια). Το σημαντικότερο είναι πως το σύστημα έχει πολύ καλά αποτελέσματα πετυχαίνοντας τους θεραπευτικούς στόχους.1,3,4

Τα μέρη του συστήματος: Το σύστημα λοιπόν αποτελείται από:

⊲ την αντλία ινσουλίνης Min­ iMed 780G για την παροχή της ινσουλίνης, ⊲ τον αισθητήρα Guardian 3 ή 4* μαζί με τον πομπό Guardian 3 ή 4* για τη συνεχή παρακολού­ θηση της γλυκόζης, ⊲ την εφαρμογή MiniMed Mobile, που επιτρέπει στον χρήστη να λαμβάνει προειδοποιήσεις στο κινητό του για τα υψηλά και τα χαμηλά καθώς και πληρο­ φορίες σχετικά με την παροχή ινσουλίνης, ⊲ τον μετρητή γλυκόζης αίματος Accu-Chek Guide Link που μετα­ δίδει ασύρματα τις τιμές γλυκό­ ζης αίματος για τη βαθμονόμηση του αισθητήρα Guardian 3, ⊲ τέλος, πολύ σημαντικό είναι ότι τα δεδομένα αυτά μπορούν να μοιραστούν με μέχρι και 5 άτομα/φροντιστές μέσω της εφαρμογής CareLink Connect (π.χ. γονείς, σύντροφοι, επαγγελ­ ματίες υγείας, σχολικός νοση­ λευτής κ.α.). Προσωπικά, ως γιατρός θεωρώ πολύ σημαντικό ότι το σύνολο των δεδομένων μπορεί να είναι διαθέσιμο και εύκολα προσβάσιμο στον θεράποντα ιατρό αλλά και σε ολόκληρη τη θεραπευτική ομάδα (διαιτολόγο, εκπαιδευτές κλπ.)

Σύστημα MiniMed™ 780G

52 | Hellenic Medical Review

Πώς λειτουργεί η Αυτόματη λειτουργία (auto-mode) ή αλλιώς SmartGuard;

Το σύστημα είναι εγκεκριμένο για ηλικίες 7 ετών και άνω και με ελάχιστο ημερήσιο σύνολο μονάδων ινσουλίνης τις 8U.

Ξεκινώντας λοιπόν το άτομο στην αυτόματη λειτουργία σημαίνει ουσιαστικά ότι o αλγόριθμος του συστήματος προσαρμόζει αυτόματα και εξατομικευμένα την ινσουλίνη και παρακολουθεί τα επίπεδα της γλυκόζης με στόχο να προλάβει υπεργλυκαιμίες και υπογλυκαιμίες. Αυτή η αυτόματη προσαρμογή συμβαίνει κάθε 5 λεπτά, βάσει των τιμών που μετρά ο αισθητήρας και συνεχώς 24/7, με σκοπό να διατηρήσει τα επίπεδα σακχάρου του ατόμου μέσα σε ένα υγιές εύρος τιμών 70-180 mg/dL (γνωστό και ως Time In Range – TIR), για όσο γίνεται περισσότερο. Αυτό πρακτικά αποτελεί και τον απώτερο θεραπευτικό στόχο σύμφωνα με τα τελευταία επιστημονικά δεδομένα1. Η τιμή στόχος του συστήματος μπορεί να οριστεί στα 100, 110 ή 120 mg/dL στην καθημερινή ζωή και προσωρινά στα 150 mg/dL π.χ. κατά την άσκηση. Προσωπικά, συνήθως ξεκινάω με στόχο το 110 mg/dL και στην πορεία θέτω το 100 mg/dL καθώς το άτομο συνηθίζει στην αυτόματη λειτουργία. Βοηθά να έχουμε κατά νου πως η κυρίαρχη αρχή του αλγόριθμου είναι να προφυλάσσει τον χρήστη από τις υπογλυκαιμίες. Επομένως, οι προτεινόμενες δόσεις από το Bolus Wizard ενδέχεται να θεωρούνται κάπως συντηρητικές και μπορεί να μην καλύπτουν πλήρως το γεύμα. Το σύστημα είναι δυναμικό, μαθαίνει και αυτορυθμίζεται. Κάποιες φορές χρειάζεται χρόνο (περίπου 2 εβδομάδες) προκειμένου να «διαβάσει» το άτομο και να προσαρμοστεί καλύτερα. Στην περίπτωση που ο ασθενής είναι ανυπόμονος και δεν «αντέχει» να βλέπει υψηλότερες τιμές, μία πρακτική είναι να «υπερεκτιμάμε» ελαφρώς τους υδατάνθρακες.

Τα οφέλη της Αυτόματης Λειτουργίας SmartGuard Θα έλεγα εν συντομία, ότι το σύστημα πετυχαίνει καλή ρύθμιση, χωρίς ιδιαίτερο κόπο από την πλευρά του χρήστη1,2,3,4

⊲ αύξηση του Χρόνου εντός στό­ χου (TIR)3,4 ⊲ βελτίωση της HbA1C (GMI†)3,4 ⊲ διατήρηση του αποτελέσματος4

Τα αποτελέσματα του Συστήματος στη χώρα μας Το σύστημα κυκλοφορεί στη χώρα μας περίπου 1 χρόνο, σε κάποιες άλλες χώρες λίγο περισσότερο. Τα τελευταία αποτελέσματα από την πραγματική χρήση του συστήματος δείχνουν ότι τα άτομα που το φορούν βρίσκονται εντός στόχου κατά μέσο όρο περίπου στο 76% του χρόνου δηλαδή, ~18 ώρες την ημέρα.4 Στη χώρα μας το σύστημα έχει ακόμα καλύτερα αποτελέσματα. Η ανάλυση των δεδομένων 132 χρηστών του συστήματος, έδειξε TIR ~82% που πρακτικά σημαίνει ότι αυτά τα 132 άτομα που φορούν τη MiniMed 780G περνούν περίπου 20 ώρες την ημέρα με καλά σάκχαρα (70-180 mg/dL) και αυτό το αποτέλεσμα παρατηρήθηκε σχεδόν στο σύνολο των χρηστών που χρησιμοποιούν το σύστημα (~92% του συνόλου των χρηστών).4 Σημαντικό για εμένα είναι πως αυτά τα εξαιρετικά αποτελέσματα στη ρύθμιση διατηρούνται σε βάθος

χρόνου4 και ως Παιδο-διαβητολόγος αισθάνομαι ιδιαίτερη ικανοποίηση και ανακούφιση που τα αποτελέσματα αυτά δεν διαφέρουν στην παιδική και στην εφηβική ηλικία.4 Τα σύστημα κλειστού βρόχου, ή το λεγόμενο “τεχνητό πάγκρεας” είναι ένα όνειρο που ξεκίνησε πριν από αρκετές δεκαετίες -και η Medtronic υπήρξε πράγματι πρωτοπόρος σε αυτό- και πλέον είμαστε στην εποχή που μπορούμε να θαυμάζουμε αυτά τα εξαιρετικά αποτελέσματα που μας δίνει αυτό το υβριδικό κλειστό σύστημα με τους προηγμένους αυτοματισμούς, όχι μόνο σε ερευνητικό επίπεδο αλλά και στην πραγματική ζωή και το σημαντικότερο με ασφάλεια και απλότητα για το χρήστη.

Βιβλιογραφία

1. Battelino T, et al. Diabetes Care 2019; 42(8): 1593-1603.

2. Collyns OJ, et al, Diabetes Care.

2021;44(4):969-975 3. Carlson AL, et al. Safety and glycemic outcomes during the MiniMed™ Advanced Hybrid Closed-Loop system pivotal trial in adolescents and adults with type 1 diabetes. Diab Tech and Therap. 2021; DOI 10.1089/ dia.2021.0319 4. Medtronic data on file: MiniMed™ 780G data uploaded voluntarily by 12.870 users in EMEA to CareLink™ Personal, from 27 August 2020 to 22 July 2021 † Δείκτης διαχείρισης γλυκόζης (Glucose Management Indicator: GMI) που βασίζεται στις αναφερόμενες μέσες τιμές γλυκόζης. Για τον υπολογισμό χρησιμοποιήθηκε το JAEB https://www.jaeb. org/gmi/. * (πρόκειται ουσιαστικά για τη νέα γενιά CGM όπου δεν απαιτούνται μετρήσεις από το δάκτυλο και αναμένεται να είναι σύντομα διαθέσιμα στη χώρα μας)

Hellenic Medical Review | 53

ΑΡΘΡΟ-ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑ

Ο ρόλος της κατάλυσης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και κολπική μαρμαρυγή ΜΙΧΆΛΗΣ ΕΦΡΑΙΜΊΔΗΣ MD, PHD Διευθυντής Τμήματος Ηλεκτροφυσιολογίας και Βηματοδότησης

H

επίπτωση της καρδιακής ανεπάρκειας στον γενικό πληθυσμό έχει αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια και πλέον ξεπερνά το 10% σε άτομα ηλικίας άνω των 70 ετών. Σε αυτό το ποσοστό έχει συμβάλλει τόσο η βελτίωση στην αντιμετώπιση των καρδιαγγειακών παθήσεων όσο και η αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης. Αντίστοιχα, η κολπική μαρμαρυγή είναι η συχνότερη καρδιακή αρρυθμία των ενηλίκων. Με βάση τα επίσημα στοιχεία υπολογίζεται ότι περίπου 43.6 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως έχουν παρουσιάσει τουλάχιστον ένα επεισόδιο. Οι κύριες επιπτώσεις της κολπικής μαρμαρυγής είναι η

54 | Hellenic Medical Review

αύξηση της πιθανότητας εμφάνισης εγκεφαλικών ή συστηματικών εμβολών καθώς και η εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας.

Kαρδιακή ανεπάρκεια και κολπική μαρμαρυγή είναι άρρηκτα συνδεδεμένες καθώς η καρδιακή ανεπάρκεια αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης κολπικής μαρμαρυγής λόγω της ενεργοποίησης νευροορμονών οι οποίες επηρεάζουν τον τόνο του συμπαθητικού αλλά και η κολπική μαρμαρυγή μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια (ταχυμυοπάθεια). Δεν είναι σπάνιο λοιπόν οι δύο αυτές οντότητες να συνυπάρχουν οδηγώντας σε σημαντική αύξηση της θνητότητας και της νοσηρότητας. Η θεραπεία της κολπικής μαρμαρυγής στο πρόσφατο παρελθόν συνίστατο στο συνδυασμό αντιπηκτικής αγωγής ,για την πρόληψη των θρομβοεμβολών, και αντιαρρυθμικής αγωγής για τον έλεγχο του καρδιακού ρυθμού ή/και της καρδιακής συχνότητας. Την τελευταία 20ετία έχει αναπτυχθεί και μία πρόσθετη, επεμβατική, μέθοδος αντιμετώπισης, η κατάλυση (ablation). Πρώτος στόχος σε κάθε τέτοια επέμβαση είναι η επιτυχής απομόνωση των πνευμονικών φλεβών (Pulmonary Veins Isolation – PVI) οι οποίες έχουν ενοχοποιηθεί τόσο για την έναρξη όσο και για την διατήρηση της αρρυθμίας. Αυτό γίνεται είτε με χορήγηση υψίσυχνου ρεύματος (RadioFrequency ablation) είτε με κρυοκατάλυση (Cryo ablation). Η αντιμετώπιση ασθενών με κολπική μαρμαρυγή και καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλού κλάσματος εξωθήσεως αποτελεί

μεγάλη πρόκληση καθώς εμφανίζει δυσκολίες τόσο στη φαρμακευτική μέθοδο όσο και στην επεμβατική. Από φαρμακευτικής πλευράς, πέραν της επιβεβλημμένης σε κάθε περίπτωση χορήγησης αντιπηκτικών, οι επιλογές είναι περιορισμένες καθώς τα αντιαρρυθμικά φάρμακα της κατηγορίας IC έχουν ενοχοποιηθεί για προαρρυθμική δράση σε τέτοιους ασθενείς και, πρακτικά, μόνο η αμιωδαρόνη μπορεί να χορηγηθεί για έλεγχο του καρδιακού ρυθμού. Επιπλέον χορηγούνται β αποκλειστές και, υπό προϋποθέσεις, διγοξίνη για έλεγχο της καρδιακής συχνότητας. Αντίστοιχα, η επεμβατική μέθοδος παρουσιάζει δυσκολίες κυρίως λόγω της ίνωσης και της αναδιαμόρφωσης των καρδιακών κοιλοτήτων σε αυτούς τους ασθενείς. Ωστόσο, με την ολοένα αυξανόμενη εμπειρία στην επεμβατική μέθοδο αντιμετώπισης τέτοιων περιστατικών αλλά και με την πρόοδο της τεχνολογίας έχει γίνει πλέον εφικτή η κατάλυση της κολπικής μαρμαρυγής σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλού κλάσματος εξωθήσεως με καλά αποτελέσματα. Ο στόχος κατάλυσης σε αυτούς τους ασθενείς δεν είναι μόνο οι πνευμονικές φλέβες αλλά και άλλες εστίες-πυροδότες της αρρυθμίας οι οποίες κυρίως εντοπίζονται στο οπίσθιο τοίχωμα του αριστερού κόλπου. Οι εστίες αυτές μπορούν πλέον να ταυτοποιηθούν, να χαρτογραφηθούν με ειδικά συστήματα χαρτογράφησης (mapping systems) και να καταλυθούν επιτυχώς κατά την διάρκεια της επέμβασης. Μετά από επιτυχή κατάλυση της αρρυθμίας, διακόπτονται με ασφάλεια τα αντιαρρυθμικά φάρμακα όχι όμως και τα αντιπηκτικά. Ως προς τις μείζονες επιπλοκές της επέμβασης είναι περιορισμένες καθώς λαμβάνονται όλα τα απαραίτητα προληπτικά μέτρα για την αποφυγή τους. Κυριότερες εξ αυτών είναι η στένωση των πνευμονικών φλεβών, η κολποοισοφαγική φίστουλα, ο τραυματισμός του φρενικού νεύρου και ο καρδιακός επιπωματισμός. Οι περισσότερες μελέτες πλέον καταδεικνύουν όφελος της επεμβατικής έναντι της φαρμακευτικής θεραπείας τόσο

στα συμπτώματα όσο και στις νοσηλείες και στην θνητότητα. Χαρακτηριστικά, η μελέτη CASTLE-AF (Catheter Ablation versus Standard Conventional Therapy in Patients with Left Ventricular Dysfunction and Atrial Fibrillation) ανέδειξε όφελος στην θνητότητα, στις νοσηλείες και στο κλάσμα εξωθήσεως σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλού κλάσματος εξωθήσεως (<35%) που έφεραν απινιδωτή και υπεβλήθησαν σε ablation σε σχέση με τους αντίστοιχους οι οποίοι αντιμετωπίστηκαν φαρμακευτικά, σε μία μέση περίοδο παρακολούθησης 37.8 μηνών. Αντίστοιχα, σε δική μας μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Clinical Cardiology το 2017 μεταξύ 38 ασθενών με μέσο κλάσμα εξωθήσεως 38,2% που υπεβλήθησαν μόνο σε απομόνωση των πνευμονικών φλεβών, το 73,7% αυτών δεν εμφάνισε νέο επεσόδιο κολπικής μαρμαρυγής σε μια μέση περίοδο παρακολούθησης 3,3 ετών. Γι αυτό άλλωστε και οι νέοτερες κατευθυντήριες οδηγίες της Ευρωπαικής Καρδιολογικής Εταιρείας, που εκδόθηκαν το 2020, προτείνουν το ablation της κολπικής μαρμαρυγής σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλού κλάσματος εξωθήσεως ως θεραπεία εκλογής έναντι των αντιαρρυθμικών φαρμάκων καθώς είναι μία ασφαλής και αποτελεσματική επέμβαση. Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και διατηρημένο κλάσμα εξωθήσεως (≥50%) η κατάλυση οδηγεί σε μείωση της συμπτωματολογίας όχι όμως σε βελτίωση της θνητότητας. Με βάση τα ανωτέρω και σε συνδυασμό με την συνεχή πρόοδο της τεχνολογίας και την αύξηση της εμπειρίας σε τέτοιου είδους επεμβάσεις είναι σαφές πως η κατάλυση της κολπικής μαρμαρυγής αποτελεί ήδη, και θα αποτελεί και στο μέλλον, το πιο σπουδαίο όπλο μας στην αποτελεσματική και ασφαλή αντιμετώπιση της αρρυθμίας σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια χαμηλού κλάσματος εξωθήσεως προσφέροντάς τους βελτίωση τόσο στην ποιότητα ζωής τους (λιγότερες νοσηλείες, μεγαλύτερα διαστήματα ελεύθερα συμπτωμάτων) όσο και στο προσδόκιμο επιβίωσης.

Μιχάλης Εφραιμίδης

Hellenic Medical Review | 55

ΑΡΘΡΟ

-

ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑ,

ΓΕΝΕΤΙΚΗ

Γενετική και Καρδιολογία: μία σχέση που ωριμάζει με το χρόνο ΜΑΛΈΝΑ ΠΆΝΤΟΥ, Βιολόγος PhD, Κλινικός Εργαστηριακός Γενετιστής ErCLG. Μέλος του Εθνικού Δικτύου Ιατρικής Ακριβείας στην Καρδιολογία και στην Πρόληψη του Νεανικού Αιφνίδιου Θανάτου, Μονάδα Μοριακής Ανοσοπαθολογίας και ΙστοσυμβατότηταςΕργαστήριο Γενετικής, Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο

56 | Hellenic Medical Review

Οι

κληρονομούμενες καρδιαγγειακές παθήσεις περιλαμβάνουν μία σειρά νοσημάτων οι οποίες παραδοσιακά χωρίζονται σε δύο κατηγορίες ως προς τον τρόπο κληρονόμησής τους. Η πρώτη κατηγορία περιλαμβάνει σπάνια νοσήματα που ακολουθούν το μεντελικό τρόπο κληρονόμησης όπως ενδεικτικά η υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (HCM) και το σύνδρομο του μακρού διαστήματος QT (LQTS). Στον τρόπο αυτό κληρονόμησης μεμονωμένες και ταυτόχρονα σπάνιες μεταλλάξεις φαίνεται να έχουν αυξημένο φυσιολογικό αποτύπωμα με αποτέλεσμα να συσχετίζονται με αυξημένο ρίσκο εμφάνισης της ασθένειας. Η δεύτερη κατηγορία περιλαμβάνει πιο συνήθη σύνθετα νοσήματα όπως η υπέρταση και η στεφανιαία νόσος τα οποία χαρακτηρίζονται πολυγονιδιακά. Στην περίπτωση αυτή πολλαπλές ανεξάρτητες μεταλλάξεις σε διαφορετικά γονίδια με μικρότερο αποτύπωμα φαίνεται να έχουν προσθετικά αποτελέσματα πάνω στον ίδιο κληρονομικό χαρακτήρα, ενώ στη δημιουργία του φαινότυπου επιδρά και το περιβάλλον. Παραλληλίζοντας τις παραδοσιακά διακριτές αυτές κατηγορίες, με το κλασσικό επιτραπέζιο παιχνίδι του πύργου από τον οποίο αφαιρούμε σταδιακά ξύλινα τουβλάκια μέχρι την κατεδάφισή του, θα μπορούσαμε να πούμε ότι στην πρώτη περίπτωση η αφαίρεση του ακρογωνιαίου λίθου οδηγεί στην άμεση κατάρρευση του πύργου, ενώ στη δεύτερη περίπτωση η παρουσία περισσοτέρων διάσπαρτων και λιγότερο καίριων κενών μαζί με το ρεύμα του αέρα που φύσηξε πλευρικά τον πύργο, μπορούν να οδηγήσουν στην τελική κατεδάφιση. Οι αρχικές έρευνες σχετικά με τη γενετική βάση των καρδιακών νοσημάτων εστίασαν στην πρώτη κατηγορία νοσημάτων που ακολουθούσε το μεντελικό τρόπο κληρονόμησης. Η ύπαρξη μεγάλων οικογενειών επέτρεψε τη διενέργεια μελετών σύνδεσης με αποτέλεσμα τον εντοπισμό των κύριων γονιδίων που σχετίζονται με τα νοσήματα αυτά. Μία από τις πρώτες επιτυχίες στον τομέα αυτό βασίστηκε σε μία οικογένεια 96 ατόμων που διέτρεχαν 4 γενεές, η οποία επέτρεψε τον εντοπισμό

αρχικά του γενετικού τόπου και επακολούθως της μετάλλαξης p.Arg403Glu στο γονίδιο της βαριάς αλυσίδας της μυοσίνης (MYH7) (Jarcho et al., 1989; Geisterfer-Lowrance et al., 1990), η οποία συσχετίζεται με υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια. Ένα άλλο τυπικό και τοπικό παράδειγμα της επιτυχίας τέτοιων ερευνών αποτέλεσε και η εργασία του Ν. Πρωτονοτάριου για τη συσχέτιση του γονιδίου της πλακογλοβίνης (JUP) με τη νόσο της Νάξου (Coonar et al., 1998; McKoy et al., 2000). Η διενέργεια αλλεπάλληλων τέτοιων μελετών καθώς και εστιασμένες μελέτες υποψήφιων γονιδίων σε πληθυσμούς ασθενών και υγιών αποκάλυψαν σταδιακά την γενετική ετερογένεια των νοσημάτων αυτών, αποκάλυψαν δηλαδή ότι για τη γενετική διερεύνηση των νοσημάτων αυτών θα έπρεπε κάποιος να κοιτάξει ταυτόχρονα σε πολλούς γενετικούς τόπους και γονίδια. Κάτι τέτοιο ήταν για αρκετά χρόνια τεχνικά δαπανηρό και χρονοβόρο, γεγονός που παρεμπόδιζε την ενσωμάτωση μίας τέτοιας πρακτικής στην κλινική πραγματικότητα. Η παράλληλη όμως τεχνολογική πρόοδος και η εδραίωση των μεθοδολογιών της αλληλούχισης νέας γενιάς (next generation sequencing) μείωσαν σταδιακά το κόστος αλληλούχισης ανά βάση και επέτρεψαν τον ταυτόχρονο προσδιορισμό πολλαπλών στόχων. Αυτό έκανε εφικτή την κλινική εφαρμογή της γενετικής διερεύνησης των ετερογενών καρδιαγγειακών νοσημάτων και είχε σαν αποτέλεσμα η γενετική εξέταση να συνιστάται πια σε μία σειρά κληρονομούμενων καρδιακών νοσημάτων (Σχήμα 1). Το πρωτογενές όφελος αυτής της διερεύνησης ήταν και παραμένει, στην περίπτωση που εντοπισθεί μια παθογόνος μετάλλαξη, η αναγνώριση των

Μαλένα Πάντου,

Μία από τις πάγιες προσδοκίες της γενετικής διερεύνησης ενός ασθενή είναι η αποκάλυψη της γενετικής αιτίας να συνδράμει στη στοχευμένη θεραπεία του Hellenic Medical Review | 57

ΑΡΘΡΟ

-

ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑ,

ΓΕΝΕΤΙΚΗ

συγγενών του ασθενή που είναι φορείς της μετάλλαξης και πρέπει να μπουν σε κλινική παρακολούθηση, με την παράλληλη αποδέσμευση συγγενών που δεν φέρουν τη μετάλλαξη. Η αποδέσμευση αυτή εμφανίζει προφανή ψυχολογικά οφέλη για τους συγγενείς αλλά και σημαντική οικονομική εξοικονόμηση για τα συστήματα υγείας (Wordsworth et al., 2010; Ingles et al., 2012). Σχήμα 1. Επαγγελματικές συστάσεις και κατευθυντήριες οδηγίες για τη διενέργεια γενετικής εξέτασης σε ασθενείς με κληρονομούμενες καρδιαγγειακές παθήσεις. Σε ένα δεύτερο επίπεδο όμως μία από τις πάγιες προσδοκίες της γενετικής διερεύνησης ενός ασθενή είναι η αποκάλυψη της γενετικής αιτίας να συνδράμει στη στοχευμένη θεραπεία του, έτσι ώστε να δίνεται το σωστό φάρμακο στο σωστό ασθενή, κάτι που εν πολλοίς έχει επιτευχθεί στην ογκολογία. Στην περίπτωση της

58 | Hellenic Medical Review

καρδιολογίας η ιατρική ακριβείας αν και βρίσκεται σε πιο πρώιμο στάδιο, ωστόσο εμφανίζεται να έχει σημαντικές προοπτικές μέσα από μία σειρά παραδειγμάτων. Διαφορετικά αρρυθμιολογικά προφίλ και απαντήσεις σε φαρμακευτικούς παράγοντες σχετίζονται με μεταλλάξεις στα τρία κύρια γονίδια του συνδρόμου του μακρού διαστήματος QT (KCNQ1, KCNH2, SCN5A; Zareba et al., 2003). Επιπλέον μεταλλάξεις στα γονίδια GAA, GLA, LAMP2, PRKAG2 και TTR, τα οποία αδιάσειστα σχετίζονται με μεταβολικά σύνδρομα, που κλινικά ομοιάζουν με την υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, σηματοδοτούν διακριτά κλινικά προφίλ και θεραπευτικές λύσεις (Towbin & Jefferies, 2017). Στην περίπτωση της διατατικής μυοκαρδιοπάθειας, ενός ετερογενούς φαινοτύπου, η αποκάλυψη της γενετικής αιτίας μπορεί να τροποποιήσει την κλινική διαχείριση. Φορείς μεταλλάξεων στη

LMNA, λόγω της αυξημένης αρρυθμιογένειας που εμφανίζουν, μπορεί να επωφεληθούν από την προφυλακτική εμφύτευση απινιδωτή, ενώ κλινικές μελέτες (φάσης 2: NCT02057341, φάσης 3: NCT03439514) δείχνουν ότι αποκρίνονται στη φαρμακευτική χορήγηση ενός εκλεκτικού αναστολέα της κινάσης p38α. Αντίστοιχα φορείς της μετάλλαξης αυξημένης λειτουργικότητας (gain-of-function) p.R222Q στο γονίδιο SCN5A το οποίο κωδικοποιεί το δίαυλο Na+ στα μυοκαρδιοκύτταρα δεν αποκρίνονται στις συμβατικές θεραπείες της καρδιακής ανεπάρκειας και επωφελούνται από τη χορήγηση φαρμακευτικών αναστολέων των διαύλων αυτών (Laurent et al., 2012; Zakrzewska-Koperska et al., 2018). Πρέπει ωστόσο να σημειωθεί ότι παρόλη την πρόοδο στον τομέα της στοχευμένης θεραπείας, η βασισμένη στο γονότυπο πρόγνωση της σοβαρότητας της ασθένειας παραμένει μία πρόκληση. Ακόμα και μέσα στην ίδια οικογένεια, φορείς με την ίδια μετάλλαξη είναι συχνό να εμφανίζουν διαφορετική κλινική εικόνα

(ποικίλη εκφραστικότητα) ή και να παραμένουν ασυμπτωματικοί (μειωμένη διεισδυτικότητα). Μη γενετικοί παράγοντες είναι γνωστό ότι μπορούν να επηρεάσουν την κλινική έκβαση καρδιαγγειακών νοσημάτων όπως η ηλικία, το φύλο αλλά και πιο ειδικοί παράγοντες σε περίπτωση συγκεκριμένων ασθενειών όπως η παχυσαρκία στην υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (Olivotto et al., 2013) καθώς και φάρμακα που επιμηκύνουν το διάστημα QT στο σύνδρομο του μακρού διαστήματος QT (Weeke et al., 2019). Επιπλέον διαφαίνεται όλο και περισσότερο ότι πρόσθετοι γενετικοί παράγοντες μπορούν να δρουν τροποποιητικά στο φαινότυπο των ασθενών που φέρουν μία κύρια παθογόνο μετάλλαξη και να ευθύνονται για μία σημαντική μερίδα της ποικιλότητας στη σοβαρότητα της κλινικής έκφρασης της ασθένειας. Είναι επομένως όλο και περισσότερο αποδεκτό ότι η γενετική αρχιτεκτονική των σπάνιων καρδιακών νοσημάτων είναι πιο σύνθετη από το απλό μεντελικό μοντέλο (Walsh et al., 2020).

Hellenic Medical Review | 59

ΑΡΘΡΟ

-

ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑ,

ΓΕΝΕΤΙΚΗ

Οι μεταλλάξεις που σχετίζονται με την εμφάνιση της νόσου δεν σχετίζονται μοναδιαία με το μεντελικό ή τον πολυπαραγοντικό τρόπο κληρονόμησης αλλά αντίστροφα ανήκουν σε ένα συνεχές φάσμα ως προς το φυσιολογικό τους αποτύπωμα και τη συχνότητα εμφάνισής τους στις πληθυσμιακές βάσεις δεδομένων. Οι πολύ σπάνιες μεταλλάξεις με μεγάλο αποτύπωμα θεωρούνται οι κύριοι παράγοντες εμφάνισης της ασθένειας στις οικογενείς μορφές και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον εντοπισμό των συγγενών οι οποίοι διατρέχουν σημαντικό κίνδυνο να αναπτύξουν την ασθένεια. Όμως μία σειρά μελετών συσχέτισης έχει δείξει ότι και άλλες μεταλλάξεις, συχνότερες στον πληθυσμό και με μικρότερο αποτύπωμα, μπορούν να τροποποιήσουν την πιθανότητα εμφάνισης της νόσου ή/και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων (Lahrouchi et al., 2020; Tadros et al., 2021; Harper et al., 2021). Οι μεταλλάξεις αυτές φαίνεται ότι επηρεάζουν τη διεισδυτικότητα των νοσημάτων αυξάνοντας ή μειώνοντας το γενετικό βάρος πάνω ή και κάτω από τη νοητή ουδό της εμφάνισης της ασθένειας, ενώ συνεισφέρουν συλλογικά και συνδυαστικά στην εμφάνιση της νόσου σε ασθενείς που δεν φέρουν μία κύρια “Μεντελικού τύπου” μετάλλαξη (Σχήμα 2). Σε αυτή την κατεύθυνση γίνονται στην παρούσα φάση εντατικές μελέτες στο πεδίο της εκτίμησης πολυγονιδιακού κινδύνου (Polygenic Risk Scores) οι οποίες μπορεί στο όχι και τόσο μακρινό μέλλον να βοηθήσουν στη βελτιωμένη κλινική διαχείριση των ασθενών. Είναι επομένως πλέον ορατό ότι οι εξελίξεις στην κατανόηση της γενετικής αρχιτεκτονικής των κληρονομούμενων καρδιαγγειακών παθήσεων αν και αποκαλύπτουν μία αυξημένη πολυπλοκότητα, θα επιτρέψουν τελικά την καλύτερη διαχείριση των ασθενών και των συγγενών τους.

Πρόσθετοι γενετικοί παράγοντες μπορούν να δρουν τροποποιητικά στο φαινότυπο των ασθενών που φέρουν μία κύρια παθογόνο μετάλλαξη 60 | Hellenic Medical Review

Σχήμα 2. Η αυξημένη πολυπλοκότητα στον τρόπο κληρονόμησης των σπάνιων καρδιαγγειακών νοσημάτων. Οι σπάνιες παθογόνες μεταλλάξεις (μπλε χρώμα) δεν εντοπίζονται στις πληθυσμιακές βάσεις δεδομένων και έχουν ισχυρό φυσιολογικό αποτύπωμα. Οι συχνές μεταλλάξεις (κόκκινο χρώμα) έχουν μικρό φυσιολογικό αποτύπωμα αλλά μπορούν συνδυαστικά και προσθετικά να συνεισφέρουν στην σοβαρότητα της κλινικής εικόνας ή/και στην εμφάνιση της νόσου. Οι μεταλλάξεις ενδιάμεσης συχνότητας (πράσινο χρώμα) έχουν ενδιάμεσα χαρακτηριστικά και μπορεί να δρουν ενισχυτικά στη διεισδυτικότητα ή και την κλινική σοβαρότητα της ασθένειας χωρίς να μπορούν να μοναδιαία να προκαλέσουν νόσο. Μεταλλάξεις με μεγάλο αποτύπωμα μπορεί να συνδυαστούν με άλλου τύπου μεταλλάξεις για να οδηγήσουν σε ασθένεια (περίπτωση 1). Επιπλέον το αποτύπωμά τους μπορεί να απαλυνθεί από την προστατευτική δράση άλλων μεταλλάξεων (περίπτωση 2). Μεταλλάξεις με μικρότερο αποτύπωμα πρέπει να συνδυαστούν με το κατάλληλο γενετικό και περιβαλλοντικό μείγμα για την εμφάνιση της νόσου (περίπτωση 3), ενώ στον πολυγονιδιακό τρόπο κληρονόμησης κοινές και ενδιάμεσης συχνότητας μεταλλάξεις συνδυάζονται κατάλληλα με μη γενετικούς παράγοντες για την εμφάνιση της νόσου (περίπτωση 4). (Προσαρμογή από Walsh et al., 2020)

Βιβλιογραφία

Coonar et al., 1998 (PMID: 9610536); Geisterfer-Lowrance et al., 1990 (PMID: 1975517); Harper et al., 2021 (PMID: 33495597); Ingles et al., 2012 (PMID: 22128210); Jarcho et al., 1989 (PMID: 2811944); Lahrouchi et al., 2020 (PMID: 32429735); Laurent et al., 2012 (PMID: 22766342); McKoy et al., 2000 (PMID: 10902626); Olivotto et al., 2013 (PMID: 23643593); Tadros et al., 2021 (PMID: 33495596); Towbin & Jefferies, 2017 (PMID: 28912186); Walsh et al., 2020 (PMID: 32350504); Weeke et al., 2019 (PMID: 31079148); Wordsworth et al., 2010 (PMID: 20299350); Zakrzewska-Koperska et al., 2018 (PMID:29871609); Zareba et al., 2003 (PMID:12849668);

Αvτιο�Ε, ιδ_ω_ιικό.S-J Συιιδ_υ_οσ�

t:αrd

�Άλφο Λιnοiκίί

οεύ

Τα συμπλnρώματα διατροφnς δεν υποκαθιστούν τnν ισορροπnμένn διατροφn αλλά τn συμπλnρώνουν. Αρ. γνωστοποίnσnς ΕΟΦ Nevralip: 41027/7-6-2012. Ο αριθμός γνωστοποίnσnς στον ΕΟΦ δεν επέχει θέσn άδειας κυκλοφορίας.

Νέα Ιδέα- Αληθινή Υπόσχεση

Ελαιών 54, 14564 Κnφισιά, Αθπνα, τnλ.:210 3506000, fax:210 8079888, e-mail:info@medicalpq.gr,www.medicalpq.gr

1 1 1

1 1 1

MEDNEWS

ΤΆΣΕΙΣ ΕΠΊΠΤΩΣΗΣ ΓΙΑ ΔΏΔΕΚΑ ΚΑΡΚΊΝΟΥΣ ΣΕ ΝΕΌΤΕΡΟΥΣ ΕΝΉΛΙΚΕΣ

Δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο British Journal of Cancer ανασκόπηση των Erica di Martino, Lesley Smith, Stephen H. Bradley, Scott Hemphill, Judy Wright, Cristina Renzi, Rebecca Bergin, Jon Emery & Richard D. Neal, η οποία εξετάζει επιδημιολο­ γικά στοιχεία σε ένα εύρος δώδεκα καρκίνων με κριτήρια παραπομπής που σχετίζονται με την ηλικία, για να καθοριστεί εάν η επίπτωσή τους αυξάνεται σε νεότερους ασθενείς. Τα ευρήματα δείχνουν ότι η συχνότητα του καρκίνου του παχέ­ ος εντέρου, του μαστού, του παγκρέατος, των νεφρών και της μήτρας σε νεότερους ανθρώπους αυξάνεται. Αντιθέτως, η συχνότητα του καρκί­ νου της ουροδόχου κύστης, του λάρυγγα και του πνεύμονα στα νέα άτομα μειώνεται. Αντιφατικά στοιχεία βρέθηκαν για τον καρκίνο του οισο­ φάγου, του στομάχου και των ωοθηκών και το μυέλωμα. Πρόκειται για την πρώτη ανασκόπηση που εξετάζει δεκάδες προηγούμενες ανασκοπήσεις επικεντρώθηκαν γενικά σε μεμονωμένους καρ­ κίνους και κυρίως σε καρκίνους με εκτεταμένα δεδομένα αύξησης στους νεαρούς ενήλικες, όπως του παχέος εντέρου. Σημειώνεται ότι ειδικά στην Ευρώπη, παρατηρούνται μεγάλες αυξήσεις καρκίνου του παχέος εντέρου στον νεότερο πλη­ θυσμό, με ετήσια αύξηση μεταξύ 2004 και 2016 7,9% στις ηλικίες 20–29 ετών. Κάποια ετερογένεια είναι αισθητή μεταξύ των ευρωπαϊκών χωρών με σαφείς ενδείξεις αύξησης στα άτομα κάτω των 50 ετών στο Ηνωμένο Βασίλειο και στη Δανία. Επίσης, οκτώ από τις δέκα ευρωπαϊκές μελέτες ανέφεραν

62 | Hellenic Medical Review

αύξηση της επίπτωσης του καρκίνου του μαστού σε γυναίκες κάτω των 50 ετών. Σύμφωνα με τους ερευνητές, οι λόγοι πίσω από τις παρατηρούμενες τάσεις είναι ασαφείς. Οι αλλαγές στον επιπολασμό των παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με τον τρόπο ζωής σε χώρες υψηλού εισοδήματος μπορεί να συμβάλλουν στις τάσεις. Η παχυσαρκία, η οποία έχει γίνει πιο διαδεδομένη στις χώρες υψηλού εισοδήματος τις τελευταίες δεκαετίες, αποτελεί παράγοντα κινδύνου για τέσσερις από τους πέντε αυξανόμενους καρκίνους (καρκίνος παχέος εντέρου, παγκρέατος, νεφρού και μήτρας), ενώ ο ρόλος της σε πρώιμους όγκους του μαστού είναι πιο αμφιλεγόμενος. Οι παραλλα­ γές στα πρότυπα τεκνοποίησης και θηλασμού ή η αυξημένη χρήση από του στόματος αντισύλληψης μπορεί να συμβάλλουν στην αύξηση της συχνό­ τητας εμφάνισης καρκίνου του μαστού και της μήτρας στις νεότερες γενιές. Τρεις καρκίνοι που συνδέονται με το κάπνισμα (πνεύμονας, λάρυγγας και ουροδόχου κύστης) παρουσιάζουν σαφή μείω­ ση της επίπτωσης, σε συμφωνία με τη μείωση των ποσοστών καπνίσματος σε νεότερους ενήλικες τις τελευταίες δεκαετίες. Ένας άλλος καρκίνος που συνδέεται με το κάπνισμα, το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα του οισοφάγου, είχε επίσης κάποιες ενδείξεις μείωσης στις νεότερες ηλικιακές ομάδες. Τα αυξανόμενα στοιχεία δείχνουν ότι οι νεότεροι ασθενείς με καρκίνο είναι πιο πιθανό να εμφανί­ σουν διαγνωστική καθυστέρηση. Μια καθυστέ­ ρηση στη διάγνωση μπορεί να οδηγήσει στην εξέλιξη του καρκίνου σε λιγότερο ιάσιμο στάδιο. Ορισμένες μελέτες υποδεικνύουν ότι για ορισμέ­ νους καρκίνους οι νεότεροι ασθενείς έχουν πιο προχωρημένη νόσο κατά τη διάγνωση σε σύγκρι­ ση με τους μεγαλύτερους. Ο στόχος αυτής της ταχείας ανασκόπησης είναι να συγκεντρωθούν και να συνοψιστούν πρόσφατα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τις τάσεις επίπτωσης δώδεκα τύπων καρκίνου σε νεότερους ενήλικες για να ενη­ μερώσει και να υποστηρίξει την πολιτική υγείας και να βοηθήσει στην αντιμετώπιση των ανισοτή­ των που σχετίζονται με την ηλικία στη διάγνωση του καρκίνου.

Η μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων μπορεί να αλλάξει το μέλλον στη σκλήρυνση κατά πλάκας

Η μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων συνδέεται με την πλήρη εξάλειψη της υποτροπής σε ασθενείς με επιθετική σκλήρυνση κατά πλάκας (ΣΚΠ), σύμφωνα με νέα μακροπρόθεσμα δεδομένα. Σε μια αναδρομική μελέτη, οι ερευνητές βρήκαν ότι οι ασθενείς με επιθετική σκλήρυνση κατά πλάκας που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αυτόλογη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (aHSCT) παρουσίασαν πλήρη εξάλειψη της υποτροπής, χωρίς να απαιτείται νέα θεραπεία με φάρμακα τροποποίησης της νόσου (DMT) κατά τη διάρκεια αξιολογήσεων παρακολούθησης έως και 20 ετών. Τα ευρήματα υποδεικνύουν «μακροπρόθεσμη αποτελεσματι-

κότητα και παγκόσμια ασφάλεια του aHSCT για τη θεραπεία της επιθετικής σκλήρυνσης κατά πλάκας», είπε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, Francis Brunet, από την κλινική Πολλαπλής Σκλήρυνσης στο Γενικό Νοσοκομείο της Οττάβα του Καναδά, μιλώντας στο ACTRIMS Forum 2022. «Η σωστή επιλογή ασθενών είναι σημαντική, με καλύτερα αποτελέσματα να φαίνονται σε ασθενείς που έχουν αποκτήσει λιγότερη αναπηρία τη στιγμή που γίνεται η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων, πρόσθεσε ο Brunet. Ο στόχος του aHSCT είναι η «επαναρρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος», σημείωσε ο Brunet. Η διαδικασία περιλαμβάνει την εξαγωγή των βλαστοκυττάρων ενός ασθενούς, που ακολουθείται από ένα θεραπευτικό σχήμα με χημειοθεραπεία υψηλής δόσης για την εξάντληση των ανοσοκυττάρων και στη συνέχεια την έγχυση βλαστοκυττάρων πίσω στον ασθενή για τη δημιουργία μιας λιγότερο αντιδραστικής ανοσοαπόκρισης. Η εντατική διαδικασία μεταμόσχευσης που χρησιμοποιήθηκε στη μελέτη συνίστατο σε βουσουλφάνη (Busulfex) συν κυκλοφωσφαμίδη, ακολουθούμενη από μεταμόσχευση αντι-θυμοκυττάρου σφαιρίνης (ATG) ενός επιλεγμένου μοσχεύματος θετικού σε CD34.

ΑΣΘΕΝΉΣ ΠΈΘΑΝΕ ΑΠΌ ΙΌ ΤΩΝ ΧΟΊΡΩΝ ΜΕΤΆ ΑΠΌ ΜΕΤΑΜΌΣΧΕΥΣΗ ΚΑΡΔΙΆΣ Η καρδιά ενός γενετικά τροποποιημένου χοίρου που μεταμοσχεύθηκε σε ασθενή του Μέριλαντ τον περασμένο Ιανουάριο σε μια πρωτοποριακή, αλλά και επικρινόμενη χειρουργική επέμβαση, φαίνεται να μετέφερε έναν κυτταρομεγαλοϊό χοίρου (PCMV) που είχε παραμείνει απαρατήρητος πριν από την επέμβαση και μπορεί να έπαιξε καθοριστικό ρόλο στον θάνατο του David Bennett δύο μήνες αργότερα, όπως περιγράφει μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στις 4 Μαΐου στο MIT Technology Review. «Το θέμα αποτελεί πλέον αντικεί­ μενο ευρείας συζήτησης μεταξύ των ειδικών, οι οποίοι πιστεύουν ότι η λοίμωξη ήταν ένας πιθανός λόγος για τον θάνατο του Μπένετ και ένας πιθανός λόγος για τον οποίο η καρδιά δεν κράτησε περισσότερο». Όπως περιγράφεται στο σχετικό άρθρο, η νέα ανατρο­ πή στην υπόθεση των ξενομομοσχευμάτων προέρχεται από τον χειρουργό που έκανε την επέμβαση, τον Bartley P. Griffith, από το of Maryland School of Medicine, ο οποίος συσχέτισε το εύρημα PCMV σε μια διαδικτυακή

παρουσίαση στις 20 Απριλίου που φιλοξενήθηκε από την Αμερικανική Εταιρεία Μεταμοσχεύσεων. Η κλινική πορεία του ασθενούς περιελάμβανε επαναλαμ­ βανόμενες μολύνσεις και συνεχείς προσαρμογές στο ανο­ σοκατασταλτικό του σχήμα. Αυτά τα επεισόδια πιστεύεται ότι συνέβαλαν στο θάνατό του, η πραγματική αιτία του οποίου είναι απροσδιόριστη ή τουλάχιστον δεν έχει αναφερθεί ακόμη. Η καρδιά που έλαβε ο ασθενής είχε ελεγχθεί εκτενώς για βακτήρια, ιούς και άλλα θέματα που θα μπορούσαν ενδεχομένως να απειλήσουν το όργανο και τον ασθενή, αλλά η προσπάθεια προφανώς απέτυχε. Οκτώ από τις δέκα ευρωπαϊκές μελέτες ανέφεραν επί­ σης αύξηση της επίπτωσης του καρκίνου του μαστού σε γυναίκες κάτω των 50 ετών.

Hellenic Medical Review | 63

MEDNEWS

ΤΑ ΥΨΗΛΌΤΕΡΑ ΕΠΊΠΕΔΑ ΒΙΤΑΜΊΝΗΣ Β6 ΣΥΝΔΈΟΝΤΑΙ ΜΕ ΒΕΛΤΙΩΜΈΝΗ ΕΠΙΒΊΩΣΗ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΊΣ ΜΕ ΚΑΡΚΊΝΟ ΤΟΥ ΠΑΧΈΟΣ ΕΝΤΈΡΟΥ

Αυξημένα επίπεδα της βιταμίνης Β6 σχετίζονται με βελτιωμένη επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σταδίου Ι-ΙΙΙ (CRC), όπως υπο­ δηλώνουν τα ευρήματα μιας μελέτης που δημοσι­ εύτηκε στο American Journal of Clinical Nutrition. Ο μεταβολισμός του άνθρακα με τη μεσολάβηση φυλλικού οξέος απαιτεί πολλά θρεπτικά συστατικά,

συμπεριλαμβανομένης της βιταμίνης Β6. Μελέτες έχουν ήδη δείξει ότι η υψηλή συγκέντρωση της βιτα­ μίνης Β6 σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο για καρκί­ νο του παχέος εντέρου, αλλά λίγα είναι γνωστά για την επίδραση της B6 στα κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς που έχουν ήδη διαγνωστεί με αυτόν. Αυτή η νέα μελέτη αξιολόγησε 2031 ασθενείς με CRC σταδίου I-III που εγγράφηκαν σε έξι υποψήφιες κοόρτες στη διεθνή κοινοπραξία FOCUS. Μετά από μια διάμεση παρακολούθηση 3,2 ετών για τη συνολική επιβίωση (OS), η ύπαρξη υψηλότερων επιπέδων βιταμίνης Β6 προεγχειρητικά σχετίζεται με 16-32% μεγαλύτερη ποσοστιαία επιβίωση των ασθενών, αν και δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση με την υποτρο­ πή της νόσου. Φυσικά απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να διαλευκανθεί ο ρόλος της βιταμίνης Β6 στην εξέλιξη του όγκου, όπως ανέφεραν οι συγγραφείς της μελέ­ της, ωστόσο τα παραπάνω αποτελέσματα είναι πολύ ενθαρρυντικά.

Η λειτουργία του εγκεφάλου στη γενική αναισθησία

Ο ανθρώπινος εγκέφαλος δεν βρίσκεται σε αναστολή λειτουργίας κατά τη γενική αναισθησία, καθώς διαφορετικά είδη κυττάρων στον φλοιό του εγκεφάλου απλώς αλλάζουν τη δραστηριότητά τους μέχρι την ανάνηψη. Αυτό δείχνει μελέτη που δημοσιεύτηκε πρόσφατα στο Neuron. Ειδικότερα, ερευ-

64 | Hellenic Medical Review

νητές του University of Basel και του Institute of Molecular and Clinical Ophthalmology (IOB), αναφέρουν ότι σε αντίθεση με αυτό που ίσχυε παλαιότερα, ένα συγκεκριμένο είδος κυττάρων του φλοιού, οι πυραμιδικοί νευρώνες στρώματος 5, είχαν αύξηση της δραστηριότητας όταν τα πειραματόζωα εκτέθηκαν σε διάφορες αναισθητικές ουσίες. Κάθε αναισθητική ουσία προκαλούσε έναν συγκεκριμένο ρυθμό δραστηριότητας στους πυραμιδικούς νευρώνες του στρώματος 5 του φλοιού στον εγκέφαλο, ρυθμός που παρέμενε ίδιος, ανεξαρτήτως της αναισθητικής ουσίας που χρησιμοποιείτο. Ορισμένοι ρυθμοί ήταν πιο αργοί και άλλοι πιο γρήγοροι, ωστόσο το κοινό ήταν η ευθυγράμμιση στη δραστηριότητα. Σημειώνεται ότι οι πυραμιδικοί νευρώνες του στρώματος 5 χρησιμεύουν ως σημαντικό κέντρο δεδομένων για τον φλοιό και επίσης συνδέουν διάφορες περιοχές του εγκεφάλου μεταξύ τους. Προηγούμενες έρευνες είχαν δείξει ότι η απώλεια αισθήσεων κατά τη νάρκωση συνδέεται με την αποσύνδεση του φλοιού από τον υπόλοιπο εγκέφαλο, όμως τα αποτελέσματα της νέας έρευνας δείχνουν μηχανισμό μετάβασης σε χαμηλότερη έξοδο πληροφοριών από τον φλοιό κατά την αναισθησία.

MEDNEWS

Η ΠΑΧΥΣΑΡΚΊΑ ΣΥΝΔΈΕΤΑΙ ΜΕ ΑΥΞΗΜΈΝΟ ΚΊΝΔΥΝΟ ΘΑΝΑΤΗΦΌΡΟΥ ΚΑΡΚΊΝΟΥ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΆΤΗ

Οι άνδρες με υψηλότερη ολική, αλλά και τοπική παχυ­ σαρκία έχουν αυξημένο κίνδυνο θανάτου από καρκίνο του προστάτη σε σύγκριση με εκείνους με υγιές βάρος, όπως δείχνει πρόσφατη μελέτη που ανακοινώθηκε στο ογκολογικό συνέδριο ECCO 2022. Ως γνωστόν, υπάρ­ χουν ήδη αρκετοί γνωστοί παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο του προστάτη, συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του οικογενειακού ιστορικού, οι οποίοι παρα­ μένουν μη τροποποιήσιμοι, συνεπώς οι επιστήμονες αναζητούν τους παράγοντες εκείνους που μπορούν να τροποποιηθούν. Οι ερευνητές πραγματοποίησαν μια μετα-ανάλυση 19 προοπτικών μελετών στις οποίες συμ­ μετείχαν 2,5 εκατομμύρια άνδρες, συμπεριλαμβανομέ­ νης μιας προοπτικής ανάλυσης 218.237 ανδρών από τη Biobank του Ηνωμένου Βασιλείου. Τα κύρια ευρήματα ήταν τα εξής:

Κάθε αύξηση του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) κατά 5 κιλά αύξανε τον κίνδυνο θνησιμότητας από καρκίνο του προστάτη κατά 10% (HR, 1,10; 95% CI, 1,07-1,12). Κάθε αύξηση κατά 10 εκατοστά (3,9 ίντσες) στην περί­ μετρο της μέσης αύξανε τον κίνδυνο θνησιμότητας από καρκίνο του προστάτη κατά 7% (HR, 1,07; 95% CI, 1,03-1,11). Μια αύξηση 5% στο σωματικό λίπος είχε ως αποτέλε­ σμα μια μικρή αύξηση 3% στον κίνδυνο θνησιμότητας από καρκίνο του προστάτη (HR, 1,03; 95% CI, 0,96-1,11). Κάθε αύξηση 0,05 στην αναλογία μέσης προς ισχίο συσχετίστηκε με 6% αύξηση στον κίνδυνο θνησιμότητας από καρκίνο του προστάτη (HR, 1,06; 95% CI, 1,01-1,10). Υπολογίστηκε ότι μια μείωση κατά 5 μονάδες στο μέσο ΔΜΣ θα μπορούσε να οδηγήσει σε 1300 λιγότερους θανάτους από καρκίνο του προστάτη κάθε χρόνο στο Ηνωμένο Βασίλειο. Η επικεφαλής συγγραφέας, Δρ Aurora Perez-Cornago από το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, δήλωσε: «Χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να διαπιστωθεί εάν η συσχέτιση οφείλεται σε βιολογικά αίτια ή οφεί­ λεται σε καθυστερήσεις στην ανίχνευση σε άνδρες με υψηλότερη παχυσαρκία. Και στις δύο περιπτώσεις, τα τελευταία μας αποτελέσματα παρέχουν έναν άλλο λόγο για τους άνδρες να προσπαθήσουν να διατηρήσουν ένα υγιές βάρος».

Νέες κατευθυντήριες οδηγίες για ακτινοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού

Nέες κατευθυντήριες οδηγίες για την ακτινοθεραπεία (RT) σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19 δημοσιεύτηκαν τον Απρίλιο στην επιθεώρηση Clinical Oncology. Σύμφωνα με αυτές, προτείνεται: Να μην γίνεται ακτινοθεραπεία σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω (ή νεότερες ασθενείς με σχετικές συννοσηρότητες) που έχουν

66 | Hellenic Medical Review

διηθητικούς καρκίνους του μαστού έως 30 mm με καθαρά όρια, βαθμού 1-2, θετικοί σε υποδοχείς οιστρογόνων (ER), με αρνητικό HER2, που έχουν προγραμματιστεί για ενδοκρινική θεραπεία. Επιτρέπεται να γίνει ακτινοθεραπεία σε 5 κλάσματα μόνο για τους ασθενείς που χρειάζονται RT και έχουν όγκους αρνητικούς που δεν απαιτούν ενίσχυση. Για να μειωθεί η πολυπλοκότητα, μπορεί να παραληφθεί η ενισχυτική RT στη συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών. Εξαιρέσεις αποτελούν οι ασθενείς ηλικίας ≤40 ετών και εκείνοι άνω των 40 ετών που έχουν σημαντικούς παράγοντες κινδύνου για τοπική υποτροπή. Οι γιατροί θα πρέπει να εξετάσουν το ενδεχόμενο να παραλείψουν την οζική RT σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που χρειάζονται RT ολόκληρου του μαστού μετά από βιοψία φρουρού λεμφαδένα και πρωτογενή χειρουργική επέμβαση για όγκους T1, θετικούς ER, αρνητικούς HER2, βαθμού 1-2 με 1-2 μακρομεταστάσεις.

Εκστρατεία Ενημέρωσης για τον Σακχαρώδη Διαβήτη www.diavitisZplevres.gr

εε εn

Υπό την αιγίδα:

ΕΜΗΝΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ ΕΣΩΤΕΡΙΚΗΣ ΠΑθΟΛΟΓΙΑΣ ΗεLι.ΕΝΙC SOCIETY OF ΝΤΕRΝΑι. ΜΕΟΙC ΝΕ Ι Ι

1Εϊt!11

ΕΛΛΗΝΙΚΗ ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ HELLENIC DIABETES ASSOCIATION

E

OUTLINE h

presents

Recognizing & Rewarding Innovative Spots & Treatments

2022 2021

Ποιοι θα είναι οι μεγάλοι νικητές; MEDICAL BEAUTY COMPANY OF THE YEAR

Athens Beverly Hills Medical Group MEDICAL BEAUTY BRAND OF THE YEAR

Met Cosmetic

2020

MEDICAL BEAUTY COMPANY OF THE YEAR

IQ Skin Clinics | Dr. Τzερμιάς

MEDICAL BEAUTY CENTER OF THE YEAR

Athens Beverly Hills Medical Group MEDICAL BEAUTY BRAND OF THE YEAR

Avène

NAVIGATION BAR

ΤΕΛΕΤΗ ΑΠΟΝΟΜΗΣ

ΙΟYΛΙΟΣ 2022 www.medicalbeautyawards.gr #32B5B5 #32B5B5 #231F20 Πληροφορίες: Άννα Μαρία Παπίρη, Τ: 210 6617777 (εσωτ.377), Μ: 6945753004, Ε: ampapiri@boussias.com Υποψηφιότητες: Έλενα50% Καλογρίτσα, Τ: 210 6617777 (εσωτ.122), Μ: 6947897798, Ε: ekalogritsa@boussias.com Opacity