Hellenic Medical Review Τεύχος 11

8

Θέμα HIV/AIDS: Εξελίξεις και θεραπευτικές προσεγγίσεις

14

Συνέντευξη Γιάννης Σωτηρίου: Εξασφαλίζουμε στους Έλληνες ασθενείς πρόσβαση σε καινοτόμες θεραπείες

18

Συνέντευξη

Αριστοτέλης Μπάμιας: Σημαντικές οι εξελίξεις στον καρκίνο των ωοθηκών και του ουροθηλίου 24

Ανασκόπηση Kαρκίνος της ουροδόχου κύστης: Διάγνωση και θεραπευτικές εξελίξεις 36

Θεραπευτικές εξελίξεις

θεραπευτικές

nkapsi@boussias.com ΕΠΙΣΤΗΜΟΝΙΚΗ ΕΡΕΥΝΑ-ΣΥΓΓΡΑΦΗ: Κωστής Μπουζαλάς ΥΠΕΥΘΥΝΗ ΔΙΑΦΗΜΙΣΗΣ Χρυσούλα Κορδούλη

E: ckordouli@boussias.com ΓΡΑΦΙΣΤΙΚΗ ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ Αλέξανδρος Καρβουτζής

IMAGE BANK stock.adobe.com ΤΜΗΜΑ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ Παναγιώτης Σκορδάς E: pskordas@boussias.com ΓΡΑΜΜΑΤΕΙΑ Δήµητρα Σπανού ΕΚΤΥΠΩΣΗ-ΒΙΒΛΙΟΔΕΣΙΑ Pressious Arvanitidis ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ/ΕΝΘΕΣΗ/ΕΠΙΚΟΛΛΗΣΗ Presstime ΛΟΓΙΣΤHΡΙΟ Κωσταντίνος Χασιώτης, Αλέξης Σουλιώτης, Λίνα Γκολοµάζου

Από τη Σύνταξη

2022: Aνεκπλήρωτες υποσχέσεις

To 2022 κλείνει εν πολλοίς άδοξα, ως μια χρονιά με πολλές προκλήσεις, εκθετικές προόδους στην ιατρική επιστήμη, μια έκρηξη ψηφιακών τεχνο λογιών και πληθώρα διεπιστημονικών διεργασιών, που όμως δεν στάθηκαν ικανές να σηματοδοτήσουν την επί πολλά χρόνια αναμενόμενη στροφή στην υγειονομική περίθαλψη. Η σύγκρουση του κόσμου της υγείας με μια παγκόσμια πανδημία ιστορικών διαστάσεων δεν κατάφερε να γίνει ο καταλύτης για τον κλινικό, οικονομικό και λειτουργικό μετασχηματισμό των συστημάτων υγείας. Το 2023 σηματοδοτεί το τρίτο πλήρες έτος της πανδημίας Covid-19, η οποία συνεχίζει να κυριαρχεί στον παγκόσμιο χάρτη των συστημάτων υγείας και να ανακατευθύνει πόρους και στρατηγικές, όχι πάντα με τον πιο δίκαιο τρόπο, φέρνοντας διαρκώς στο προσκήνιο τα αναπάντητα ερωτήματα σχετικά με την ισότητα στην υγεία. Οι εργαζόμενοι στον τομέα της υγειονομικής περίθαλψης συνεχίζουν για τρίτη χρονιά να βιώνουν απίστευτη συναισθηματική, σωματική και επαγ γελματική εξουθένωση από την ανταπόκριση στην Covid-19.

έλλειψη

Ωστόσο, παρά τις πολλές καταστροφικές επιπτώσεις της πανδημίας, παρα μένει στον ορίζοντα μια ισχυρή ευκαιρία για επιτάχυνση της καινοτομίας και της δυνατότητας των συστημάτων υγείας να ξαναβρούν την πορεία τους, ενσωματώνοντας τις βιοεπιστήμες και τις ταχέως εξελισσόμενες ψηφιακές τεχνολογίες υγείας, τα νέα ταλέντα, την ολιστική φροντίδα και την κλινική καινοτομία. Είναι κάτι που εδώ και χρόνια αποτελεί υπόσχεση στον κόσμο και ως τέτοια, δεν θα πρέπει να ξεχαστεί.

Επιστήμονες-Συνεργάτες

του Hellenic Medical Review

(Με αλφαβητική σειρά)

Παντελής Βασιλείου Επίκουρος Καθηγητής Χειρουργικής στο Πανεπιστήμιο Αθηνών, Δ΄ Χειρουργική Κλινική, Αττικόν Νοσοκομείο

Νεοκλής Γεωργόπουλος Καθηγητής Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής, Πανεπιστήμιο Πατρών

Αντώνιος Δημητρακόπουλος Ειδικός Παθολόγος, Διευθυντής Γ΄ Παθολογικής Κλινικής Ερρίκος Ντυνάν HC, Τομεάρχης Παθολογικού Τομέα Ερρίκος Ντυνάν HC

Μιχάλης Καραμούζης Παθολόγος-Ογκολόγος, Καθηγητής Ιατρικής Σχολής ΕΚΠΑ, Πρόεδρος Ινστιτούτου Μοριακής Ιατρικής & Βιοϊατρικής Έρευνας

Λινάρδου PhD, Παθολόγος

μεταφερόμε νης επέκτασης αποκλειστικότητας (ΤΕΕ), που αποτελεί την πιο αξιόπιστη εφαρμόσιμη λύση για την ώθηση της έρευνας σε νέα αντιβιοτικά στην Ευρώπη. Η ΤΕΕ δίνει στον παραγωγό φαρμάκων που αναπτύσσει ένα κατάλ ληλο, νέο αντιβιοτικό, ένα κουπόνι το οποίο θα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παράταση ισχύος αποκλειστικών δικαιωμάτων εκμετάλλευσης ενός εκ των φαρμάκων του για μια χρονική περίοδο, ή να πουληθεί σε άλλη εταιρεία, αντισταθμίζοντας, με αυτόν τον τρόπο, τις δαπάνες μιας επιτυχούς έρευνας σε αντιβιοτικά. Ένα τέτοιο σύστημα θα μπορούσε να προσφέρει ετησίως στους ασθενείς μέσα στην επόμενη δεκαετία δύο νέα αντιβιοτικά, προλαμβά νοντας έτσι θανάτους που συνδέονται με τη μικροβιακή αντοχή. Σύμφωνα με την ανάλυση κόστους/ωφελείας που έγινε για λογαριασμό της EFPIA για πρώτη φορά ποσοτικοποιούνται τα καθαρά θετικά οφέλη που μπορεί να παράσχει η ΤΕΕ. Αυτά συμπεριλαμβάνουν τις κλινικές

ωφέλειες για ασθενείς που απειλούνται από θανατηφό ρες ενδο-νοσοκομειακές λοιμώξεις, όπως η σήψη, και πολύπλοκες λοιμώξεις συμπεριλαμβανομένων σοβα ρών ουρολοιμώξεων, καθώς και τα τεράστια οφέλη που προσφέρουν τα αντιβιοτικά στην υποστήριξη διεξαγωγής χειρουργικών και ιατρικών επεμβάσεων. Συμπεριλαμβά νει, επίσης, τα οφέλη της μείωσης μετάδοσης λοιμώξεων ανάμεσα στον πληθυσμό, την αξία εξασφάλισης του να υπάρχουν θεραπείες στην περίπτωση μείζονων συμβά ντων και τα κέρδη παραγωγικότητας που επιτυγχάνο νται με το να δίνεται η δυνατότητα στους ασθενείς να επιστρέφουν στην εργασία τους. Η έκθεση αναπτύσσει το μοντέλο χρήσης του ΤΕΕ σε έξι χώρες - επιλεγείσες έτσι ώστε ν’ αποδίδουν μια ακριβή εικόνα των διαφορετικών αγορών φαρμάκου στις 27 χώρες της ΕΕ, και δείχνει την εξοικονόμηση κόστους που προκύπτει από την δημι ουργία νέων αντιβιοτικών που μπορούν να δημιουργη θούν μέσα στην επόμενη δεκαετία σε ανταπόκριση των κινήτρων που θα προσφερθούν μέσω του μηχανισμού το ΤΕΕ. Αναγνωρίζεται ότι δεν υπάρχει μία συνταγή που να ταιριάζει σε όλους για την καθολική εισαγωγή αυτής της πρότασης παροχής κινήτρων για την Ε&Α αντιβιοτικών, αλλά η έρευνα υποστηρίζει ότι η ΤΕΕ δεν αποτελεί μόνο την πιο βιώσιμη λύση για την ΕΕ, αλλά θα μπορούσε να εξασφαλίσει και πολύ σημαντικά καθαρά οφέλη σε όλα τα Κράτη Μέλη. Οι συντάκτες υποστηρίζουν ότι οι εξοικονο μήσεις σε κόστος και οι ωφέλειες που θα προκύψουν από την παροχή κινήτρων για νέα αντιβιοτικά επαληθεύουν την χρήση της πρότασης σε όλα τα θεραπευτικά

τουλάχιστον ενός ανοσοτροποιητικού παράγοντα, ενός αναστολέα πρωτεασώματος και ενός μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του CD38. Στη μελέτη πήραν μέρος 123 ασθενείς και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 61%. Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν είχαν 90.4% πιθανότητα να διατηρήσουν την ανταπόκριση για τουλάχιστον 6 μήνες. Το Elranatamab είναι ένα αμφι-ειδικό αντίσωμα έναντι του BCMA και του CD3 και ενεργοποιεί τα κύτταρα του ανοσολογικού

England Journal of Medicine

ανοσοποιητικό

Πέρα όμως από τη χαμηλή συμμετοχή στο σκέλος του προ συμπτωματικού ελέγχου υπάρχουν και ποιοτικά χαρακτηρι στικά της μελέτης που προβληματίζουν. Στην πλειοψηφία των περιπτώσεων, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε κολονοσκόπηση χωρίς κάποια καταστολή. Επιπλέον, τα ποιοτικά κριτήρια ανα φορικά με την ενδοσκόπηση όλου του εντέρου και το ποσο στό ανίχνευσης αδενωμάτων δεν εκπληρώθηκαν σε 17% και 28% των συμμετεχόντων ιατρών αντίστοιχα. Οι παράγοντες αυτοί είναι πιθανόν ότι επηρέασαν την αποτελεσματικότητα της διαδικασίας προσυμπτωματικού ελέγχου.

και κεφαλαλγίες.

της επιδημίας συνεχίζει να ποικίλλει σημαντικά μεταξύ χωρών και περιοχών. Η Αφρική παραμένει η περιοχή του πλα νήτη που πλήττεται περισσότερο από τη νόσο, με σχεδόν 1 στους 25 ενήλικες (3,4%) να ζει με HIV και την αφρικανική ήπειρο

Πίνακας 1. ΗIV:Διεθνή επιδημιολογικά δεδομένα

Άτομα που ζουν με HIV το 2021 Άτομα που μολύνθηκαν το 2021 Θάνατοι από HIV το 2021 Σύνολο 38,4 εκατ. 1,5 εκατ. 650.000 Ενήλικες 36,7 εκατ. 1,3 εκατ. 560.000 Γυναίκες 19,7 εκατ. 640.000 240.000 Άνδρες 16,9 εκατ. 680.000 320.000 Παιδιά 1,7 εκατ. 160.000 98.000 Πηγή: WHO, Ιούλιος 2022 Πηγή: ΕΟΔΥ

Στην Ελλάδα, όπου η επιδημιολογική επι τήρηση της HIV λοίμωξης πραγματοποι είται κυρίως μέσω του συστήματος της υποχρεωτικής δήλωσης των περιστατι κών λοίμωξης με HIV, των κρουσμάτων AIDS και των θανάτων στον ΕΟΔΥ, μέχρι και την 31η Οκτωβρίου του 2022, έχουν καταγραφεί 19.731 περιστατικά λοίμωξης με HIV (82,3% άνδρες). Από το σύνολο των ατόμων αυτών, 4.587 έχουν εκδηλώσει AIDS και 11.908 βρίσκονται υπό αντιρε τροϊκή αγωγή, ενώ ο συνολικός αριθμός των θανάτων εξαιτίας του HIV ανέρχεται στους 3.309. Τη ν περίοδο 1/1/22 – 31/10/22 διαγνώ στηκαν και δηλώθηκαν στον ΕΟΔΥ 430 νέα περιστατικά HIV λοίμωξης (4,0 ανά 100.000 πληθυσμού), εκ των οποίων τα 343 (79,8%) αφορούν σε άνδρες και τα 87 (20,2%) σε γυναίκες. Οι νέες διαγνώ σεις HIV ανά 100.000 πληθυσμού για την

περίοδο αυτή, φαίνεται να κυμαίνονται σε χαμηλότερα επίπεδα συγκριτικά με εκείνες που δηλώθηκαν τα αντίστοιχα χρονικά διαστήματα των 11 προηγούμε νων ετών. Τα περισσότερα περιστατικά αφορούσαν άτομα που μολύνθηκαν μέσω της απροφύλακτης σεξουαλικής επαφής, κυρίως μεταξύ ανδρών. Ειδικότερα, οι 202 (46,98%) νέες HIV διαγνώσεις αφορούν σε άνδρες που είχαν απροφύλακτες σεξουα λικές επαφές με άνδρες (ΑΣΑ), ενώ οι 94 (21,86%) αφορούν σε άτομα που μολύνθη καν μέσω της απροφύλακτης ετεροφυλο φιλικής σεξουαλικής επαφής. Η από κοινού χρήση ενδοφλέβιων εξαρ τησιογόνων ουσιών δηλώθηκε ως πιθα νός τρόπος μόλυνσης για 52 (12,09%) νέα περιστατικά. Επίσης, κατά τους 10 μήνες του 2022 διαγνώστηκαν και δηλώθηκαν 5 περιστατικά κάθετης μετάδοσης του ιού. [3]

Αντιρετροϊκή θεραπεία

Η συνδυαστική χρήση τριών ή περισσό τερων αντιρετροϊκών φαρμάκων για την καταστολή της λοίμωξης με HIV ονομάζε ται αντιρετροϊκή θεραπεία (Antiretroviral Therapy – ART), ενώ η χρήση πολλαπλών φαρμάκων σε συνδυασμό με σκοπό την αύξηση της αποτελεσματικότητας ένα ντι διάφορων ιικών στόχων ονομάζεται υψηλά ενεργή αντιρετροϊκή θεραπεία (Highly Active Antiretroviral Therapy - HAART). H HAART βοηθά στη διατή ρηση της λειτουργίας του ανοσοποιητι κού συστήματος, εμποδίζοντας τον HIV να αναπτύξει αντίσταση, και αναχαιτίζει άλλες λοιμώξεις που δυνητικά οδηγούν σε θάνατο. Οι πέντε κατηγορίες φαρμά κων που χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό

για τη θεραπεία της λοίμωξης HIV είναι: αναστολείς εισόδου, αναστολείς νουκλεο σιδικής/νουκλεοτιδικής αντίστροφης μετα γραφάσης, μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς αντίστροφης μεταγραφάσης, αναστολείς ιντεγκράσης και αναστολείς πρωτεάσης. [1] Τα τελευταία 35 χρόνια, η εξαιρετικά απο τελεσματική αντιρετροϊκή θεραπεία έχει σώσει τις ζωές εκατομμυρίων ανθρώπων σε όλο τον κόσμο καταστέλλοντας τον HIV σε μη ανιχνεύσιμα επίπεδα. Ωστόσο, αυτό δεν μεταφράζεται σε απουσία του ιού στον οργανισμό, καθώς ο ιός υπάρχει σε σταθερές δεξαμενές κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος που έχουν μολυνθεί από τον ιό κατά τη μόλυνση , οι οποίες παραμένουν ανενεργές, μη ανιχνεύ σιμες και απρόσιτες για τα αντιρετροϊκά φάρμακα. [4] Μια άλλη θεραπευτική προσέγγιση είναι η μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστο κυττάρων με ομόζυγη μεταλλαγή του υποδοχέα CCR5-delta32

μετάλλαξη CCR5- delta32 για σχετιζόμενη αιματολογική κακοήθεια. Από το 2008, όταν ο ασθενής του Βερολίνου θεραπεύ τηκε από τον ιό HIV, οι επιστήμονες στο χεύουν σε μια μακροπρόθεσμη θεραπεία για τον ευρύτερο πληθυσμό. Το 2019, ο ασθενής από το Λονδίνο έγινε το δεύτερο άτομο που απαλλάχθηκε από τον ιό HIV και σταμάτησε τη θεραπεία με αντιρετρο ϊκά φάρμακα. Βάσει αυτών των περιπτώ σεων, το γονίδιο CCR5 αντιμετωπίζεται τώρα ως βιώσιμος στόχος για τη θεραπεία του HIV. [1] Ως εκ τούτου, υπάρχει αυξανόμενο ενδι αφέρον για την επαγωγή ανθεκτικότητας του ανοσοποιητικού συστήματος στον HIV μέσω της χρήσης γονιδιακά τροποποιημέ νων αυτόλογων αιμοποιητικών βλαστοκυτ τάρων με μη λειτουργικό CCR5. Γονιδιακές θεραπείες

δύο περιπτώσεις λειτουργικής θεραπείας για τον HIV και

είναι γνωστές ως «ο Ασθενής του Βερο λίνου» και «ο Ασθενής του Λονδίνου». Και στις δύο περιπτώσεις, οι ασθενείς έλαβαν αλλογενή μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων από δότες με ομόζυγη

Πα ράλληλα, οι μελέτες στη γονιδιακή θεραπεία του HIV με στόχο τον υποδο χέα CXCR4 είναι πολλά υποσχόμενες. [5] Η τεχνολογία νουκλεάσης δακτύλου ψευ δαργύρου είναι ένα δημοφιλές εργαλείο που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη στό χευση συγκεκριμένων αλληλουχιών DNA στο γονιδίωμα. Εμπίπτει στην κατηγορία των περιοριστικών ενζύμων και παρα σκευάζεται τεχνητά με τη σύντηξη μιας περιοχής σύνδεσης DNA (δάκτυλοψευδαρ γύρου) και μιας περιοχής διάσπασης DNA (νουκλεάση). Θα μπορούσε να αποτελέσει μία ελπιδοφόρα θεραπεία για το AIDS, ωστόσο, χρειάζεται περισσότερη έρευνα γύρω από το θέμα, ενώ παράλληλα είναι μια δαπανηρή τεχνική. Μια άλλη πρωτοποριακή τεχνική είναι το σύστημα γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR/ Cas9. Γονιδιακά επεξεργασμένα βλαστο κύτταρα μπορούν να εγκατασταθούν σε έναν ασθενή με HIV λοίμωξη μέσω μεταμόσχευσης μυελού των οστών και να επάγουν την ανθεκτικότητα του ανο σοποιητικού συστήματος στον HIV. Αυτή η τεχνική, ωστόσο, ενδέχεται να εγείρει ηθικά ζητήματα και χρειάζεται ακόμη πολλή έρευνα για να καταστεί βιοηθικά ένα ασφαλές εργαλείο.

αντιγόνο (HIV) και κατευθύνουν τα κύτ ταρα του ανοσοποιητικού συστήματος να εντοπίσουν και να σκοτώσουν τα μολυ σμένα με HIV κύτταρα. Σε μελέτες που έγιναν σε ποντίκια παρατηρήθηκε πτώση 80% έως 95% στο ιικό φορτίο, δίνοντας ελπίδες για μια εφικτή επιλογή θεραπείας σε οροθετικούς ανθρώπους.

Vorinostat

HDACi

Histone deacetylase enzymes

Panobinostat HDACi Histone deacetylase enzymes

Romidepsin HDACi Histone deacetylase enzymes

Disulfiram HDACi Akt signaling pathway

Chaetocin HMTi Histone Methyltransferase en zymes

DZnep HMTi Histone Methyltransferase en zymes GSK343 HMTi Histone Methyltransferase en zymes

5-aza-2’ deoxycytidine HMTi

I-Bet & I-bet151 BETi

Prevents the recruitment of me thyl-CpG binding domain proteins

Allows Tat-mediated recruitment of P-TEFb

UMB-136 BETi Inhibit bromodomain containing proteins OTX015 BETi

Allows Tat-mediated recruitment of P-TEFb JQ1 BETi P-TEFb agonist

Bryostatin PKC activators PKC pathway Prostratin PKC activator PKC pathway PEP005 NF-KB signaling Pathway Induction of the NF-KB Pathway PMA Phorbol ester Mimic DAG Maraviroc CCR5 antagonist NF-kB pathway

GS9620, MGN1703 & TLR2/7 agonist TLR agonists Toll like receptors SBI-0637142 & LCL161

Smac mimetics Non-canonical NF-kB pathway

Birinapant Smac mimetics Non-canonical NF-kB pathway AZD5582 Smac mimetics Non-canonical NF-kB pathway Tat-R5M4 Tat vaccine Viruses in resting cells Nivolumab PD-1 blocker PD-1Production BMS-936559 PD-L1 Blocker PD-L1 production

Πηγές:

1) Gupta PK, Saxena A. HIV/ AIDS: Current Updates on the Disease, Treatment and Prevention. Proc Natl Acad Sci India Sect B Biol Sci. 2021;91(3):495-510

2)WHO

3)ΕΟΔΥ

4) Maina EK, Adan AA, Mureithi H, Muriuki J, Lwembe RM. A Review of Current Strategies Towards the Elimination of Latent HIV-1 and Subsequent HIV-1 Cure. Curr HIV Res. 2021;19(1):14-26.

5) Ding J, Liu Y, Lai Y. Knowledge From London and Berlin: Finding Threads to a Functional HIV Cure. Front Immunol. 2021 May 27;12:688747.

6) Maina EK, Adan AA, Mureithi H, Muriuki J, Lwembe RM. A Review of Current Strategies Towards the Elimination of Latent HIV-1 and Subsequent HIV-1 Cure. Curr HIV Res. 2021;19(1):14-26

7) Νational Institutes of Health (NIH) USA

8) AARP Foundation

Ανοσολογικές

Προσεγγίσεις

Μελέτες έχουν δείξει ότι ένα εμβόλιο θα μπορούσε να συμβάλει αποτελεσματικά

στην κάθαρση του ιού, όπως για παράδειγμα

ο φορέας εμβολίου Rhesus CMV. Ένας φορέας εμβολίου είναι ένα είδος εμβολίου που αποτελείται από χημικά εξασθενημέ

νους ιούς που μεταφέρονται στο σώμα για

να δημιουργήσουν μια ανοσολογική από

κριση. Τα γονίδια που χρησιμοποιούνται σε αυτά τα εμβόλια είναι επιφανειακές πρω τεΐνες που κωδικοποιούν αντιγόνο από το συγκεκριμένο παθογόνο.

Το SAV001-H είναι το πρώτο και μοναδικό προληπτικό εμβόλιο HIV που χρησιμοποιεί

τον αδρανοποιημένο ιό HIV-1. Είναι το μονα δικό από τα εμβόλια που χρησιμοποιεί γενε

τικά τροποποιημένο γονιδίωμα ολόκληρου

του ιού, εξαλείφοντας την παθογένειά

του και αδρανοποιώντας τη μολυσματικό

τητά του μέσω ακτινοβολίας και χημικών θεραπειών. Τα αποτελέσματα της κλινικής

δοκιμής Φάσης 1, που ολοκληρώθηκαν το έτος 2013, βρέθηκαν ωστόσο να έχουν σοβαρές και δυσμενείς επιπτώσεις στους 33 συμμετέχοντες. Ένα άλλο πολλά υποσχό μενο εμβόλιο που ονομάζεται εμβόλιο Kang χρησιμοποιεί επίσης τον αδρανοποιημένο

HIV-1. Το εμβόλιο Kang είναι παρόμοιο με τα εμβόλια που αναπτύχθηκαν για τη λύσσα, την πολιομυελίτιδα και τη γρίπη. Ωστόσο, ο HIV-1 είναι γενετικά κατασκευασμένος σε αυτό το εμβόλιο, εγείροντας ερωτήματα σχετικά με την ασφάλεια και τη δυνατότητα παραγωγής μεγάλης ποσότητας. Οι ερευνητές έχουν επίσης δοκιμάσει ένα ανοσογόνο που ονομάζεται eOD-GT8 60mer, ένα πρωτεϊνικό νανοσωματίδιο, το οποίο έχει σχεδιαστεί για να μιμείται μία σημαντική περιοχή της πρωτεΐνης του φακέλου του HIV που θα συνδεθεί και θα ενεργοποιήσει τα Β κύτταρα για να παρά γουν κύτταρα πλάσματος, τα οποία με τη σειρά τους εκκρίνουν τα αντισώματα που

απαιτούνται για την καταπολέμηση του

HIV. Αυτό το νανοσωματίδιο αναπτύχθηκε στο εργαστήριο Schief και δοκιμάστηκε σε μοντέλα ποντικιών που κατασκευάστηκαν

από το εργαστήριο Nemazee.

Οι ερευνητές έδειξαν ότι θα μπορούσε να είναι ένα πολλά υποσχόμενο πρώτο βήμα σε μια σειρά ανοσοποιήσεων κατά του HIV. Το εμβόλιο φαίνεται να λειτουργεί καλά σε μοντέλα ποντικών. Οι ερευνητές τώρα ερευνούν άλλα ανοσογόνα που θα μπορού σαν να λειτουργήσουν σε συνύπαρξη με το eOD-GT8 60mer. [1]

Έρευνες για εμβόλιο

mRNA

Στις ΗΠΑ το Εθνικό Ινστιτούτο Αλλεργίας και Λοιμωδών Νοσημάτων (NIAID) ξεκίνησε μια κλινική δοκιμή Φάσης 1 που αξιολογεί τρία πειραματικά εμβόλια για τον HIV που βασίζονται σε μια πλατφόρμα αγγελιοφό ρου RNA (mRNA) — μια τεχνολογία που χρησιμοποιείται ήδη σε πολλά εγκεκριμένα COVID- 19 εμβόλια. Η μελέτη HVTN 302 θα εξετάσει εάν τα ακόλουθα τρία πειραματικά εμβόλια HIV mRNA είναι ασφαλή και μπο ρούν να προκαλέσουν ανοσοαπόκριση: 1) BG505 MD39.3 mRNA, 2) BG505 MD39.3 gp151 mRNA και 3) BG505 MD39.3 mRNA CD39.3 gp151 . Κάθε ερευνητικό υποψήφιο εμβόλιο έχει σχεδιαστεί για να παρουσιάζει την πρωτεΐνη ακίδας που βρίσκεται στην επι φάνεια του HIV που διευκολύνει την είσοδο στα ανθρώπινα κύτταρα. Κάθε ένα από τα πειραματικά εμβόλια κωδι κοποιεί διαφορετικές αλλά πολύ συγγενείς, σταθεροποιημένες πρωτεΐνες, ενώ κανένα από τα τρία υποψήφια εμβόλια δεν μπορεί να προκαλέσει μόλυνση από τον ιό HIV. [7] Επιπλέον, οι ερευνητές μελετούν τη χρήση ορισμένων από αυτά τα πιθανά εμβόλια HIV ως μέσο θεραπείας. «Τα εμβόλια mRNA που εγκρίθηκαν για την πρόληψη της Covid-19 λοίμωξης ήταν επαναστατικά. Και η ίδια ακριβώς τεχνολογία μπορεί να είναι αυτή που μας οδηγεί στη γραμμή του τερματι σμού για ένα εμβόλιο κατά του HIV», δηλώ νει ο Steven Deeks, M.D., ειδικός για τον HIV, ερευνητής εμβολίων και καθηγητής ιατρικής στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια (UCSF). «Υπάρχει μεγάλη ώθηση σήμερα για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό HIV, καθώς είναι δύσκολο για πολλούς ανθρώ πους να ακολουθήσουν [αντιρετροϊκή] θερα πεία και να την παρατείνουν για δεκαετίες», τονίζει ο Deeks».[8]

Tο Ινστιτούτο Φαρμακευτικής Έρευνας & Τεχνολογίας τιμήθηκε με δύο βραβεία στη φετινή εκδήλωση απονομής των Healthcare Business Awards. Το ένα αφορούσε τις δράσεις του ΙΦΕΤ στην αντι μετώπιση της COVID-19 (Preparation & Emergency Response), ενώ το δεύτερο ήταν στην κατηγορία Εθνική/Περιφε ρειακή Πρωτοβουλία για την Υγεία. Τι σημαίνουν για το Ινστιτούτο οι παραπάνω διακρίσεις; Κάθε διάκριση που καταφέρνουμε να πετύχουμε είναι ιδιαίτερα σημαντική. Πόσο μάλλον όταν αφορά στην τόσο απαιτη τική περίοδο της πανδημίας. Αισθανόμα στε μεγάλη τιμή για την αναγνώριση της προσπάθειας που κατέβαλε συνολικά το Ινστιτούτο, αλλά και κάθε εργαζόμενος μεμονωμένα. Για εμάς τα δύο αυτά βραβεία επιβεβαίωσαν την αναγνώριση της σημασίας των δράσεων εθνικής εμβέλειας του ΙΦΕΤ για τη στήριξη της Υγείας, την πρόληψη, αλλά και την γενικότερη αντιμετώπιση και διαχείριση της πανδημίας. Θεωρούμε εξαιρετικά σημαντικό το θεσμό των Healthcare Business Awards για την ανάδειξη, τόσο των καινοτόμων δράσεων, των βέλτιστων πρακτικών και των νέων συνεργειών του κλάδου, όσο και για την ανάδειξη των πρωτοβουλιών που συμβάλλουν στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών σε όλο το φάσμα των υπηρεσιών Υγείας. Παρά τις επιπτώσεις του Covid-19 στην παγκόσμια εφοδιαστική αλυσίδα, το ΙΦΕΤ στήριξε ουσιαστικά την εθνική προσπάθεια αντιμετώπισης της πανδημίας εξασφαλίζο ντας τη βασική νοσοκομειακή θεραπεία ρεμ δεσιβίρης, τον απαραίτητο ιατροτεχνολογικό εξοπλισμό για τη λειτουργία των ΜΕΘ/ΜΑΦ, αλλά και τα απαραίτητα υλικά για την ομαλή και έγκαιρη διεξαγωγή του Εθνικού εμβολι αστικού προγράμματος.

Στόχος μας διαχρονικά παραμένει η προάσπιση της δημόσιας Υγείας και η βελ τίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών σε κάθε ανάγκη τους και υπό οποιεσδήποτε συνθήκες. Με ποιες δράσεις το ΙΦΕΤ στήριξε την εθνική προσπάθεια αντιμετώπισης της πανδημίας; Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου το ΙΦΕΤ κλήθηκε να στηρίξει την εθνική προ σπάθεια σε πάρα πολλές περιπτώσεις, κατα φέρνοντας ωστόσο να κινηθεί με ευελιξία, κάτω από πραγματικά έκτακτες συνθήκες. Από τον Οκτώβριο του 2020 το ΙΦΕΤ είχε οριστεί από το κράτος ως ο εκτελεστικός ανάδοχος για την εκτέλεση των κοινών ευρωπαϊκών προμηθειών. Στο ανωτέρω πλαίσιο εμπίπτει και η δια χείριση της ρεμδεσιβίρης, της βασικότερης θεραπείας αντιμετώπισης των ασθενών που νοσηλεύτηκαν με covid. Η δυσκολία διαχεί ρισης της πρωτόγνωρης αυτής κατάστα σης μας ώθησε στο να δημιουργήσουμε μία στενή ομάδα εργασίας στην οποία συμμε τείχε το Υπουργείο Υγείας, το ΙΦΕΤ και η παράγωγος εταιρεία. Δημιουργήσαμε ένα μοντέλο προβλεψι μότητας, αντλώντας από τα νοσοκομεία αναφοράς, σε εβδομαδιαία βάση, τα δια θέσιμα αποθέματα και τις εισαγωγές των ασθενών, σε συνδυασμό πάντα με τα ημε ρήσια στοιχεία του ΕΟΠΥ για την εξέλιξη

της πανδημίας. Αν και δεν υπήρχε ένα ενιαίο ηλεκτρονικό σύστημα για τα νοσοκομεία του ΕΣΥ, με επιμονή και συνεργασία, αποδείξαμε πως ακόμη και χωρίς τεχνολογίες αιχμής, μπορείς να χτίσεις απαιτητικά μοντέλα διαχείρισης. Έτσι καταφέραμε να διασφαλίσουμε την επάρκεια και παράλληλα να έχουμε μία πραγματική εικόνα των αποθεμάτων, οδη γώντας μάλιστα το Υπουργείο Υγείας, το καλοκαίρι του 2021, σε μια ανακατανομή αποθεμάτων ρεμδεσιβίρης μεταξύ των νοσοκομείων. Πλέον έχουμε διαθέσει περισ σότερες από 700.000 δόσεις ρεμδεσιβίρης, εξασφαλίζοντας τη θεραπεία σε περισσότε ρους από 120.00 ασθενείς. Εκτός από τη ρεμδεσιβίρη, το ΙΦΕΤ απο τέλεσε, όπως ανέφερα και παραπάνω, τον εκτελεστικό ανάδοχο και για υλικά όπως σύριγγες και βελόνες, κουτιά μεταφοράς εμβολίων, θερμόμετρα, ψυγεία και άλλα απαραίτητα για την έναρξη και την ομαλή εξέλιξη του εμβολιασμού. Τέλος, διαχειριστήκαμε σημαντικό μέρος του εξοπλισμού των ΜΕΘ / ΜΑΦ καθώς και τις χρηματικές δωρεές που πραγματοποιή θηκαν για τον σκοπό αυτό κατά τη διάρκεια της πανδημίας.

Πώς το ΙΦΕΤ διευκολύνει την πρόσβαση των ασθενών σε νέες καινοτόμες θεραπείες; Εξ’αρχής εστιάσαμε στρατηγικά στη διευ κόλυνση της πρόσβασης των ασθενών σε καινοτόμες θεραπείες, ιδίως όσον αφορά σε σπάνιες παθήσεις. Δεν υπάρχει αμφιβο λία ότι οι σπάνιες παθήσεις θέτουν μεγάλες προκλήσεις, τόσο ιατρικές όσο και οικονο μικές, στους ασθενείς, στο οικογενειακό τους περιβάλλον, στις τοπικές κοινότητες και στο γενικότερο υγειονομικό οικοσύστημα. Εστιάζω στις σπάνιες παθήσεις που έχουν άρρηκτη σχέση με τις καινοτόμες θεραπείες, καθώς ο μικρός σχετικά αριθμός ασθενών, η πολυπλοκότητα της διάγνωσης, καθώς και το κόστος ανάπτυξης θεραπειών για μια σπάνια νόσο διαμορφώνουν συνθήκες που απαιτούν ευελιξία στην αντιμετώπισή τους. Όλες οι παραπάνω προκλήσεις, μπορούν να αντιμε τωπιστούν μόνο συλλογικά, με το σχεδιασμό σφαιρικών λύσεων, ώστε να επιταχύνουν την πρόσβαση των ασθενών σε νέες καινο τόμες θεραπείες. Στη νέα στρατηγική του ΙΦΕΤ έχουμε θέσει ως προτεραιότητα την ανάπτυξη συμπράξεων με φορείς και ερευ νητικά ιδρύματα, με στόχο τη στήριξη της καινοτομίας και την ανάπτυξη εξατομικευμέ νων λύσεων. Εδώ και 30 χρόνια, ο αυτοχρη μαδοτούμενος οργανισμός του Ινστιτούτου Φαρμακευτικής Έρευνας και Τεχνολογίας στοχεύει στην άμεση κάλυψη των Ελλήνων ασθενών για όσο διάστημα διατηρείται μια έλλειψη φαρμάκου στην αγορά, καθώς και στη διαπραγμάτευση της χαμηλότερης δυνατής τιμής για την μείωση της συνολικής δημόσιας δαπάνης. Εξασφαλίζουμε στους Έλληνες ασθενείς πρόσβαση σε καινοτόμες θεραπείες διακινώντας περισσότερα από 800 σκευάσματα που καλύπτουν ολόκληρο το εύρος του συστήματος Υγείας, από τα φαρμακεία του ΕΟΠΠΥ, τα δημόσια και ιδιω τικά νοσοκομεία, μέχρι τις φαρμακαποθήκες και τα ιδιωτικά φαρμακεία, πάντα σε στενή συνεργασία με τον ΕΟΦ, τον ΕΟΠΠΥ και το Υπουργείο Υγείας. Ποια η πορεία του του ψηφιακού μετασχη ματισμού του ΙΦΕΤ και ποια τα επόμενα βήματα; Ο ψηφιακός μετασχηματισμός του Ινστι τούτου αποτέλεσε έναν εκ των τριών

βασικών πυλώνων της τριετούς στρατηγι κής μας για την επίτευξη ενός συνολικότε ρου πλάνου εκσυγχρονισμού. Εδώ αξίζει να αναφέρω ότι οι υπόλοιποι δυο κύριοι πυλώνες της στρατηγικής μας αφορούν στην οικονομική εξυγίανση και εξασφάλιση υψηλής ρευστότητας, καθώς και την ανά πτυξη νέων καινοτόμων λύσεων στον ευρύ τερο τομέα της ελεγχόμενης πρόσβασης. Στο πλαίσιο του ψηφιακού μετασχημα τισμού, το σημαντικότερο εμπόδιο που κληθήκαμε να αντιμετωπίσουμε, ήταν ότι δεν υπήρχαν πραγματικά ψηφιοποιημένα δεδομένα. Εστιάσαμε λοιπόν εξαρχής στην ευρεία χρήση πληροφοριακών συστημάτων, με εφαρμογή σε εσωτερικές διαδικασίες, στην εξυπηρέτηση των πελατών μας, αλλά και στη γενικότερη ψηφιακή υποδομή και ασφάλεια της εταιρείας. Καταφέραμε ήδη να ψηφιοποιήσουμε τη διαδικασία με την οποία οι παραγγελίες λειτουργούν εσωτερικά, από το Τμήμα Πωλήσεων προς το Τμήμα Αγορών, ενώ σε εφαρμογή έχει τεθεί και μια νέα πλατφόρμα που μας επιτρέπει να λαμβάνουμε ηλεκτρο νικά τις παραγγελίες από τους πελάτες. Εφαρμόζουμε μια ευρεία σειρά από νέα ψηφιακά εργαλεία, μεταξύ των οποίων αυτοματοποίηση έγκρισης δαπανών, σύστημα ηλεκτρονικής διαχείρισης συμ βάσεων, λογισμικό διαχείρισης των αδειών του προσωπικού, ηλεκτρονικό πρωτόκολλο, καθώς και μια ολοκληρωμένη ψηφιακή λύση για τον απομακρυσμένο έλεγχο των συνθηκών θερμοκρασίας και υγρασίας των αποθηκευτικών χώρων και των ψυκτικών μονάδων. Παράλληλα, δώσαμε έμφαση στη μονάδα του εργαστηρίου, στη μονάδα παραγωγής, δημιουργήσαμε ενιαίο τμήμα προμηθειών και προχωρήσαμε σε σημαντικό αριθμό προσλήψεων μέσω ΑΣΕΠ αλλά και μέσω επικουρικού προσωπικού, ώστε να στηρι χθεί με το απαραίτητο ανθρώπινο δυναμικό η υλοποίηση του πλάνου μας. Απώτερος στόχος όλων των ανωτέρω είναι να έχουμε μία πλήρη ψηφιοποίηση όλης της διαδικασίας, από τη στιγμή της παραγγελίας ενός φαρμάκου από τον ασθενή, μέχρι και την στιγμή που θα το παραλάβει. Αυτή η ολοκληρωμένη

διαδικασία ιχνηλασιμότητας θα βελτιώσει τις παρεχόμενες υπηρεσίες στους ίδιους τους ασθενείς, θα προσφέρει πλήρη δια φάνεια και θα μας επιτρέψει να ανιχνεύ σουμε, με στοιχεία, όπου υπάρχουν κενά και καθυστερήσεις.

Σε ποιο σημείο βρίσκεται η συνεργασία με την Ένωση Ασθενών Ελλάδας για την ανά πτυξη εφαρμογής, που θα δίνει πρόσβαση στον ασθενή ΣΗΠ ώστε να παρακολουθεί real time την παραγγελία του; Αρχικά, το ΙΦΕΤ επεδίωξε ενεργά τη στενή συνεργασία με την Ένωση Ασθενών Ελλά δος. Μέσα από μια σειρά συναντήσεων που πραγματοποιήθηκαν, αφουγκραστήκαμε την ανάγκη για τη δημιουργία μιας εφαρ μογής ιχνηλασιμότητας, καθώς αναγνωρί ζουμε ότι η εμπλοκή των ασθενών στην καθολική διαδικασία από τη συνταγογρά φηση, έως και την εισαγωγή φαρμακευτι κών σκευασμάτων είναι απαραίτητη. Σήμερα, η εγκαθίδρυση μιας σύγχρονης αλυσίδας επικοινωνίας μεταξύ των φορέων είναι πλέον εφικτή και σε στενή συνεργα σία με την Ένωση Ασθενών προχωράμε βήμα – βήμα, στην ανάπτυξη της εφαρμο γής που θα δίνει τη δυνατότητα στον ίδιο τον ασθενή να παρακολουθεί real time την παραγγελία του. Ο συμμετοχικός αυτός σχεδιασμός που προέκυψε μέσω αυτής της στενής συνερ γασίας, εξελίσσεται πλέον σε μελέτη μιας νέας εφαρμογής tracking που θα δώσει την πληροφορία που λείπει από τους ασθενείς και θα βελτιώσει ακόμη περισσότερο την πρόσβαση τους στη θεραπεία τους. Τέλος, μια από τις προτάσεις που θέλουμε να πραγματοποιηθεί στο άμεσο μέλλον, είναι

Για σημαντικές εξελίξεις στον καρκίνο των ωοθηκών και της ουροδόχου κύστεως μίλησε στο Hellenic Medical Review ο Αριστοτέλης Μπάμιας, Καθηγητής Θεραπευτικής - Παθολογίας-Ογκολογίας, Εθνικό & Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών, Διευθυντής της Β’ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ, ΑΤΤΙΚΟΝ Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο.

Στην ομιλία σας στο πρόσφατο 7th Cancer Conference κάνατε λόγο για «καταρράκτη» εξελίξεων στον τομέα των θεραπευτικών επιλογών για την αντιμετώπιση του καρκίνου των ωοθη κών από το 2003 και μετά. Μπορείτε να μας πείτε περισσότερα γι΄αυτές τις εξελίξεις; Ο «καταρράκτης εξελίξεων» τον οποίο ανέφερα στο Cancer Conference αφορά τόσο συστηματικές θεραπείες όσο και χειρουργικές, που αφορούν τον προ χωρημένο καρκίνο των ωοθηκών. Ανα φορικά με τις χειρουργικές θεραπείες, υπήρξε μεγάλη βελτίωση με την εισαγωγή της λαπαροσκοπικής τεχνικής, κυρίως όμως με τη δημιουργία εξειδικευμένων κέντρων σε όλο τον κόσμο. Αναφορικά με τα φάρμακα, η «ραχοκοκαλιά» παραμέ νει η χημειοθεραπεία, όμως πλέον έχουν προστεθεί και νέα φάρμακα που στοχεύ ουν συγκεκριμένα μοριακά «μονοπάτια». Ο καρκίνος ωοθηκών πριν μερικά χρόνια θεωρείτο ένας σοβαρός και επικίνδυ νος για τη ζωή καρκίνος, όμως σήμερα πλέον θεωρείται χρόνιο νόσημα; Πώς φτάσαμε εδώ; Ποια τα επιδημιολογικά στοιχεία που έχουμε για τη χώρα μας; Είναι αλήθεια ότι η έκβαση του καρ κίνου των ωοθηκών, ειδικά του προχω ρημένου, δεν έχει καμιά σχέση με αυτή που αντιμετωπίζαμε όταν ξεκίνησα να εργάζομαι στην ογκολογία. Αφενός η χει ρουργική αντιμετώπιση είναι πλέον πιο «επιθετική», με πολύ καλά αποτελέσματα. Σήμερα εφαρμόζεται δεύτερο ή και τρίτο χειρουργείο στον προχωρημένο καρκίνο, με αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών. Αφετέ ρου, έχουμε πολύ μεγάλη βελτίωση με τις

μοριακές θεραπείες, που σταθεροποιούν και αδρανοποιούν τους όγκους. Πλέον γυναίκες με πολύ προχωρημένη νόσο ξεπερνούν την πενταετία σε επιβίωση και αρκετές και τη δεκαετία, πολλές δε από αυτές με καλή ποιότητα ζωής. Αναφορικά με τα επιδημιολογικά στοιχεία, στη χώρα μας υπάρχει το γνωστό πρόβλημα της μη πλήρους καταγραφής των περιστατικών από τους θεράποντες γιατρούς, με απο τέλεσμα να μην έχουμε πλήρη στοιχεία. Τα στοιχεία για την έκβαση των περι στατικών τα έχουμε κυρίως από νοσο κομειακούς ασθενείς και κατά βάση από ακαδημαϊκά κέντρα. Ωστόσο, από την εποχή που βρισκόμουν στο Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα» είχαμε δημοσιεύσει σειρές στοιχείων που έδειχναν ξεκάθαρα ότι η πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών στην Ελλάδα είναι ακριβώς η ίδια με αυτή που υπάρχει στα καλύτερα κέντρα του εξωτερικού, ενώ η φαρμα κευτική πρόοδος από το εξωτερικό δεν αργεί να φτάσει στη χώρα μας. Οι γυναί κες ασθενείς στην Ελλάδα δεν στερούνται τις σύγχρονες θεραπείες, με αποτέλεσμα να έχουν βελτιωμένα αποτελέσματα.

πλέον έχουμε πολύ μεγάλη βελτίωση με τις μοριακές θεραπείες, που σταθεροποιούν και αδρανοποιούν τους όγκους

Ποιο ρόλο παίζει το γονίδιο BRCA στη βιολογία της νόσου; Ποιες γυναίκες με καρκίνο ωοθηκών θα πρέπει να ελέγ χονται για γενετικές μεταβολές του γονιδίου BRCA; Έχει νόημα γυναίκες με οικογενειακό ιστορικό να ελέγχονται για τον εν λόγω γονίδιο; Υπάρχουν κριτήρια, σύμφωνα με τα οποία ακόμα και υγιείς γυναίκες που έχουν συγκεκριμένο οικογενειακό ιστορικό, θα πρέπει να ελέγχονται για την ύπαρξη του γονιδίου BRCA. Πρέπει βεβαίως πρώτα να ελέγχεται η ασθενής, και εάν είναι θετική, θα πρέπει να ελέγχεται και το στενό συγ γενικό περιβάλλον. Το γονίδιο BRCA έχει διπλή σημασία: Αφενός να βρούμε συγ γενείς που δεν πάσχουν, αλλά πρέπει να μπουν σε ένα πρόγραμμα προληπτικού

ελέγχου για να μην αναπτύξουν καρκίνο μαστού ή ωοθηκών, για τους οποίους προ διαθέτει το εν λόγω γονίδιο, αφετέρου δε για θεραπευτικούς λόγους. Η έρευνα έχει δείξει ότι το γονίδιο αυτό

είναι απαραίτητο για να επιδιορθώνει το

DNA των κυττάρων. Εάν ο όγκος έχει αυτό το γονίδιο, είναι δύσκολο να κατα στραφούν τα καρκινικά κύτταρα. Ξέρουμε

όμως, ότι σε ένα υψηλό ποσοστό όγκων, που φτάνει και το 50%, τα κύτταρα δεν έχουν αυτό το γονίδιο, επομένως αναγκά ζονται να ακολουθήσουν άλλα μοριακά «μονοπάτια» για να επιδιορθώσουν το DNA τους. Σήμερα διαθέτουμε φάρμακα που αναστέλλουν αυτά τα μονοπάτια, με αποτέλεσμα να έχουμε πολύ καλά απο τελέσματα. Συνεπώς, όλες οι γυναίκες με προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών, με τον πιο κοινό ιστολογικό τύπο που είναι το ορώδες υψηλής κακοήθειας καρκίνωμα, θα πρέπει να ελέγχονται για το γονίδιο BRCA. Επισημαίνετε ότι η θεραπεία του καρ κίνου των ωοθηκών είναι ένας συνδυα σμός χειρουργικής και φαρμακευτικής (συστηματικής) αντιμετώπισης, για αυτό και είναι αναγκαία η ύπαρξη εξειδικευμέ νων κέντρων με κατάλληλες υποδομές όπου οι χειρούργοι συνεργάζονται με τους ογκολόγους –παθολόγους για την επίτευξη των βέλτιστων θεραπευτικών αποτελεσμάτων. Δώστε μας περισσότε ρες λεπτομέρειες, καθώς και παραδείγ ματα αυτής της συνεργασίας.

Τα ογκολογικά συμβούλια των νοσοκο μείων είναι θεσμοθετημένα από τον νόμο, όμως δεν εξασφαλίζουν ταυτόχρονα ότι θα υπάρχει το επίπεδο εξειδίκευσης και η διεπιστημονική συνεργασία που απαιτού νται για τη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς θα πρέπει να αναζητούν τα εξειδικευμένα αυτά κέντρα, όπου μπορούν να τους δώσουν τα καλύτερα δυνατά αποτελέ σματα. Είμαι ευτυχής που εργάστηκα επί 17 χρόνια στο Νοσοκομείο «Αλεξάνδρα», που αποτελεί το μεγαλύτερο κέντρο ανα φοράς για γυναικολογικούς καρκίνους, ένα κέντρο αναγνωρισμένο και από την Ευρωπαϊκή Σχολή Γυναικολογικής Ογκο λογίας, που παρέχει εξειδίκευση και σε ιατρούς από άλλες χώρες. Βεβαίως, αυτό δεν είναι το μόνο κέντρο, υπάρχουν και άλλα εξειδικευμένα κέντρα στην Ελλάδα που μπορούν να επιτύχουν το καλύτερο αποτέλεσμα για τις γυναίκες με καρκίνο των ωοθηκών. Οι Ελληνίδες ασθενείς θα πρέπει να έχουν εμπιστοσύνη στους Έλληνες ογκο λόγους και στα ελληνικά κέντρα, γιατί δεν στερούνται των επιστημονικών εξελίξεων που καταγράφονται σε διεθνές επίπεδο και μπορούν να έχουν υψηλό επίπεδο θεραπευτικής αντιμετώπισης.

Καρκίνος ουροδόχου κύστεως Πώς σχολιάζετε το γεγονός ότι ο καρκί νος της ουροδόχου κύστεως αυξήθηκε κατά 36% την τελευταία 10ετία; Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστεως είναι πολύ συχνός στη Νοτιοανατολική Ευρώπη και στις Μεσογειακές χώρες. Η Ελλάδα είναι η χώρα με την υψηλότερη συχνότητα σε όλο τον κόσμο, όσον αφορά τους άνδρες. Οι λόγοι δεν είναι επαρκώς καθορισμέ νοι, ωστόσο ο σημαντικότερος λόγος θεω ρείται το κάπνισμα. Όμως παράλληλα, ο καρκίνος αυτός, στα ¾ των περιπτώσεων που παρουσιάζεται κατά τη διάγνωση, δεν είναι θανατηφόρος. Είναι επιφανειακός και αντιμετωπίζεται με τοπικές θεραπείες και καλή παρακολούθηση.

Συνεπώς η αύξηση των περιστατικών καρκίνου της ουροδόχου κύστεως στη χώρα μας είναι κάτι που θα πρέπει να μας προβληματίσει, όμως στη συντριπτική πλει οψηφία, δεν αποτελεί κίνδυνο για τη ζωή των ασθενών. Πώς μπορεί να διαγνωστεί εγκαίρως ο καρκίνος αυτός και ποιοι είναι οι παρά γοντες κινδύνου; Σας ευχαριστώ πολύ για την ερώτηση, διότι η ομάδα που έχω την τιμή να είμαι πρόεδρός της, η Ελληνική Ερευνητική Ομάδα Ουρογεννητικού Καρκίνου (ΕΕΟ ΟΓΕΚ), σε συνεργασία με την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Ουρολογίας, έχει δώσει πολύ μεγάλη σημασία στην ευαισθητοποίηση του κοινού. Το βασικό σύμπτωμα του καρκίνου του ουροθηλίου είναι η αιματουρία. Πριν μερι κές εβδομάδες ήμασταν στο Σύνταγμα ενημερώνοντας το κοινό, ενώ σύντομα θα τρέξει και ένα ενημερωτικό σποτ στα μέσα μαζικής ενημέρωσης. Οι άνδρες πολλές φορές συνδέουν την αιματουρία με προβλήματα στον προστάτη, ενώ οι γυναίκες με ουρολοίμωξη, όμως την τελική λέξη πρέπει να την έχει ο ουρολόγος. Στην πρώτη παρουσία αίματος στα ούρα πρέπει να επισκεφθούμε ουρολόγο, γιατί σε περί πτωση καρκίνου της ουροδόχου κύστεως η έγκαιρη διάγνωση παίζει κομβικό ρόλο. Όσο για τους παράγοντες κινδύνου, το κάπνισμα παίζει τον πρωτεύοντα ρόλο, ενώ άλλοι παράγοντες αφορούν την έκθεση σε ορισμένες βιομηχανικές χημι κές ουσίες, χρωστικές κ.ά. που όμως δεν αφορούν τόσο τη χώρα μας.

Ποιες οι διαφορές στην αντιμετώπιση του ουρογεννητικού καρκίνου μεταξύ ανδρών και γυναικών ασθενών; Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστεως είναι πιο συχνός στους άνδρες. Επίσης, διαφέρει η χειρουργική αντιμετώπιση: εάν πρέπει να αφαιρεθεί η κύστη, πρόκειται για διαφορετική επέμβαση, καθώς εάν υπάρχει διήθηση, στον άνδρα αφαιρείται ο προστάτης, ενώ στη γυναίκαι αφαιρείται η μήτρα.

Ποιος ο ρόλος της ανοσοθεραπείας στην αντιμετώπιση του ουροθηλιακού καρκίνου; Η ανοσοθεραπεία έφερε πραγματική κοσμογονία στη θεραπευτική αντιμετώπιση του ουροθηλιακού καρκίνου. Είναι μια θεραπεία η οποία προς το παρόν χρησιμοποιείται στη μεταστατική νόσο, όμως μελετάται και ήδη έχει μπει και σε προηγούμενα στάδια. Ήδη η ενδοκυστική ανοσοθεραπεία εφαρμόζεται από το 1976, όταν έγινε η πρώτη χρησιμοποίηση του BCG (εξασθενημένα μυκοβακτηρίδια φυματίωσης) στην αντιμετώπιση του καρκίνου της ουροδόχου κύστεως. Σήμερα έχουμε πολύ καλύτερα φάρμακα, πολλά από τα οποία χρησιμοποιούνται και σε άλλους καρκίνους, φάρμακα τα οποία είναι διαθέσιμα και στην Ελλάδα.

Ποια η πρόγνωση, αλλά και η θεραπευτική αντιμετώπιση του υποτροπιάζοντος καρκίνου ουροδόχου κύστεως; Μέχρι τη εμφάνιση της ανοσοθεραπείας, οι γιατροί δεν είχαν στα χέρια τους πολλές θεραπευτικές λύσεις για τον υποτροπιάζοντα καρκίνο ουροθηλίου. Η χημειοθεραπεία είναι πάρα πολύ καλή θεραπεία και το 20%25% των ασθενών με προχωρημένη νόσο ιώνται με αυτή. Σήμερα, με την παρουσία της χημειοθεραπείας, τα πράγματα γίνονται ακόμα καλύτερα. Ωστόσο, θα πρέπει να καταβληθεί κάθε προσπάθεια ώστε να μην υποτροπιάσει η νόσος, με σωστότερη θεραπεία, συνδυασμό χειρουργείου και φαρμακευτικών θεραπειών και φυσικά διεπιστημονική προσέγγιση. Θα ήθελα καταλήγοντας να προσθέσω ότι στη χώρα μας τρέχουν πολλές και αξιόλογες κλινικές μελέτες και καλό θα είναι τόσο οι συνάδελφοι ιατροί όσο και οι συγγενείς των ασθενών να έχουν υπόψιν τους τη μεγάλη ωφέλεια που θα έχουν οι ασθενείς από τη συμμετοχή σε αυτές, έχοντας την ευκαιρία να λάβουν τα νέα καινοτόμα φάρμακα, πριν κυκλοφορήσουν στη χώρα μας. Οι ρυθμιστικές αρχές, τα νοσοκομεία και η Πολιτεία σήμερα έχουν αγκαλιάσει αυτή την υπόθεση, αναγνωρίζοντας το μεγάλο όφελος που έχουν οι ασθενείς, αλλά και το όφελος για το σύστημα υγείας της χώρας, με την εισροή χρημάτων για τη διεξαγωγή αυτών των κλινικών μελετών.

presents Συμμετοχές: Έλενα Παναγή, T: +30 210 6617777 (εσωτ. 185), M: 6945580556, E: epanagi@boussias.com Χορηγίες: Χρυσούλα Κορδούλη, T: +30 210 6617777 (εσωτ. 204), M: 6946236795, E: ckordouli@boussias.com Πληροφορίες: Ναταλία Τουμπανάκη, Τ: +30 210 6617 777 (εσωτ. 289), M: 6947936708, E: ntoubanaki@boussias.com Βάλια Κυρίτση, T: +30 210 6617 777 (εσωτ. 227), Ε: vkyritsi@boussias.com

περίπου το 3% και 2,1%, αντίστοιχα, των συνολικών διαγνώσεων και θανάτων από καρκίνο. Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης εμφανίζεται συχνότερα στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες, με την επίπτωση και τα ποσοστά θνησιμότητας της τάξης του 9,5 και 3,3, αντίστοιχα, ανά 100.000 άνδρες, να είναι τετραπλάσια σε σχέση με τα αντίστοιχα των γυναικών. Κατά συνέπεια, η νόσος κατατάσσεται υψηλότερα στους άνδρες, δηλαδή αποτελεί τον έκτο συχνότερο καρκίνο και την ένατη αιτία θανάτου από καρκίνο.

Ηνόσος εμφανίζει γεωγραφική ετερο γένεια, με τις χώρες με υψηλό δείκτη ανάπτυξης να πλήττονται περισσότερο. Η επίπτωση της νόσου είναι υψηλότερη στη Νότια (Ελλάδα, Ισπανία και Ιταλία) και Δυτική (Βέλγιο και Ολλανδία) Ευρώπη καθώς και τη Βόρεια Αμερική. Αξίζει να σημειωθεί ότι η Ελλάδα κατέχει την πρώτη θέση παγκοσμίως για την επίπτωση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης στους άνδρες (4.800 νέες διαγνώσεις μέσα στο 2020), ενώ η Ουγγαρία κατατάσσεται πρώτη στις γυναίκες (1.097 νέες διαγνώ σεις μέσα στο 2020). Αντίθετα, περιοχές με χαμηλό δείκτη ανάπτυξης, όπως η Κεντρική/ Δυτική Αφρική και η Νότια Ασία, εμφανίζουν τον χαμηλότερο επιπολασμό της νόσου. Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης εί ναι άμεσα συνυφασμένος με την έκθεση σε περιβαλλοντικούς δυνητικά μεταλλα ξιγόνους παράγοντες. Καθώς οι νεφροί απομακρύνουν στα ούρα – μεταξύ άλλων και – χημικές ενώσεις με πιθανή μεταλλα ξιγόνο δράση, τα ουροθηλιακά κύτταρα, τα οποία επενδύουν την ουροδόχο κύστη καθώς και όλο το ουροποιητικό σύστημα, εκτίθενται συνεχώς σε τοξίνες. Ως εκ τού του, ιδιαίτερα στις βιομηχανικά ανεπτυγ μένες χώρες, η πλειοψηφία των καρκίνων της ουροδόχου κύστης, περίπου το 90%, ανήκουν στα ουροθηλιακά καρκινώματα.1,2 Ιστολογικοί τύποι καρκίνου της ουροδόχου κύστης3,4 Η συντριπτική πλειοψηφία των όγκων της ουροδόχου κύστης είναι επιθηλιακής προέλευσης και κατατάσσονται σε τέσσερις βασικούς ιστολογικούς τύπους: Καρκίνωμα μεταβατικού επιθηλίου ή ουρο θηλιακό καρκίνωμα ⊲ Καρκίνωμα εκ πλακώδους επιθηλίου ή πλακώδες καρκίνωμα, το οποίο αφορά το ~5% του συνόλου των καρκίνων της ου ροδόχου κύστης. Αξίζει να σημειωθεί ότι η

επίπτωση του πλακώδους καρκινώματος είναι υψηλότερη στην Αφρική, ενδεχομέ νως λόγω των αυξημένων κρουσμάτων σχιστοσωμίασης, η οποία προκαλεί χρόνια φλεγμονή στην ουροδόχο κύστη5

⊲ Αδενοκαρκίνωμα, το οποίο εμφανίζε ται σε ποσοστό μικρότερο του 2% επί του συνόλου των όγκων της ουροδό χου κύστης6 ⊲ Μικροκυτταρικό καρκίνωμα, το οποίο συνιστά σπάνιο (συχνότητα 0,7% του επί του συνόλου BC) αλλά εξαιρετικά επιθετικό καρκίνο7 Σε αυτούς τους τύπους πρέπει να προ στεθούν τα μικτά καρκινώματα, τα οποία αποτελούνται από ουροθηλιακά, πλακώ δη, αδενικά και αδιαφοροποίητα κύττα ρα, καθώς επίσης και μία σειρά σπάνιων όγκων επιθηλιακής και μη προέλευσης. Παράγοντες κινδύνου εμφάνισης καρκίνου της ουροδόχου κύστης5,8 Οι επικρατέστεροι παράγοντες που συσχετίζονται με την ανάπτυξη καρκί νου της ουροδόχου κύστης είναι οι εξής: ⊲ Το κάπνισμα. Αποτελεί τον κυριότερο αιτιολογικό παράγοντα εμφάνισης καρ κίνου της ουροδόχου κύστης. Ευθύνεται για το 30-40% των περιπτώσεων ουρο θηλιακού καρκινώματος και έως τα 2/3 όλων των περιπτώσεων καρκίνου της ουροδόχου κύστης, με τους καπνιστές να παρουσιάζουν 2-3 φορές αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης της νόσου. Ο καπνός του τσιγάρου περιέχει αναγνωρισμένες καρκινογόνες χημικές ενώσεις συμπερι λαμβανομένων της β-ναφθυλαμίνης και των πολυκυκλικών αρωματικών υδρο γονανθράκων. ⊲ Επαγγελματική έκθεση. Η επαγγελ ματική έκθεση σε καρκινογόνα, όπως αρωματικές αμίνες, πολυκυκλικοί υδρο γονάνθρακες και χλωριωμένοι υδρο γονάνθρακες, αποτελεί τον δεύτερο σημαντικότερο παράγοντα εμφάνισης καρκίνου της ουροδόχου κύστης (18%).

Από τη συντακτική ομάδα του HMR

Ευρωζώνη (EU27), 2020

Τέτοιες χημικές ενώσεις συνήθως χρησι μοποιούνται κατά τη βιομηχανική παρα γωγή χρωμάτων, ελαστικών, μετάλλων και πετροχημικών προϊόντων. Ενδεικτικά, για τη βιομηχανία ελαστικών, έχει ανα φερθεί αυξημένος κίνδυνος θνητότητας

κατά 253 φορές για τους εργαζόμενους στην αποθήκευση-φόρτωση και 159 φο ρές για τους εργαζόμενους γενικών κα θηκόντων. ⊲ Φύλο. Όπως προαναφέρθηκε, ο καρκί νος της ουροδόχου κύστης εμφανίζε

ται συχνότερα στους άνδρες σε σχέση με τις γυναίκες, με την επίπτωση και τα ποσοστά θνησιμότητας των ανδρών να είναι τετραπλάσια σε σχέση με τα αντί στοιχα των γυναικών. Ο μεγαλύτερος αριθμός ενεργών καπνιστών μεταξύ των ανδρών αλλά και πιθανές διαφορές στον καταβολισμό δυνητικά καρκινογόνων ουσιών (πχ. λόγω διαφορικής έκφρασης ενζύμων καταβολισμού) ενδεχομένως εξηγούν αυτή τη διαφορά μεταξύ των δύο φύλων. ⊲ Χρόνια φλεγμονή. Η χρόνια φλεγμονή ή/ και λοίμωξη της ουροδόχου κύστης έχει σχετιστεί με την αύξηση του κινδύνου εμφάνισης του πλακώδους καρκινώμα

τος της ουροδόχου κύστης. Για παρά

δειγμα, είναι πλέον τεκμηριωμένη η σχέση της σχιστοσωμίασης, χρόνιας λοίμωξης της ουροδόχου κύστης από το ενδημι κό παράσιτο Schistosoma haematobium (κυρίως σε περιοχές της Αφρικής και της Ανατολικής Ασίας), με το πλακώδες καρ κίνωμα της ουροδόχου κύστης. Χρόνια φλεγμονή στην ουροδόχο κύστη μπορεί επίσης να προκληθεί από υποτροπιάζου σες λοιμώξεις, λιθίαση ή τοποθέτηση μό νιμου ουροκαθετήρα. ⊲ Γενετική και κληρονομικότητα. Μελέτες συσχέτισης σε γονιδιωματικό επίπεδο έχουν υποδείξει γενετικούς τόπους που εμφανίζουν μέτρια συσχέτιση με τον καρ κίνο της ουροδόχου κύστης. Παράδειγμα αποτελούν τα γονίδια NAT2 και GSTM1 που κωδικοποιούν ένζυμα αποτοξίνω σης περιβαλλοντικών καρκινογόνων και επιπλέον παρουσιάζουν συνέργεια με το κάπνισμα. Μεταλλάξεις στο ογκοκα τασταλτικό γονίδιο PTEN, καθώς και στο γονίδιο επιδιόρθωσης DNA MSH2 έχουν συσχετιστεί με την αυξημένη εμφάνιση ουροθηλιακού καρκίνου. Επίσης, μεταλ λάξεις του γονιδίου TP53 πιθανώς έχουν προγνωστική αξία για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Παρ’ ότι οι πρώτου βαθμού συγγενείς ατόμων με ουροθηλια κό καρκίνο έχουν διπλάσια πιθανότητα να εκδηλώσουν ίδιο καρκίνο, γενικά απουσι άζει η μεντελική κληρονομικότητα. Κατά συνέπεια, φαίνεται πιθανότερο οι γενετι κοί παράγοντες να ενισχύουν τους περι βαλλοντικούς παράγοντες καταπόνησης. ⊲ Ηλικία. Η εμφάνιση καρκίνου της ουροδό χου κύστης επηρεάζει κυρίως μεγαλύτε ρης ηλικίας άτομα. Στις Ηνωμένες Πολιτεί ες περισσότερο από το 90% των ασθενών με θετική διάγνωση είναι άτομα άνω των 55 ετών με μέση ηλικία διάγνωσης τα 73 έτη. Εξαιρετικά σπάνια, ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης εμφανίζεται σε παι διά και νεαρά άτομα, στα οποία συνήθως εμφανίζεται ως χαμηλής κακοήθειας μη διηθητική νόσος. ⊲ Άλλοι παράγοντες που έχουν ενοχοποιη θεί για την εμφάνιση καρκίνου της ουροδό χου κύστης είναι η λήψη φαρμακευτικών ουσιών (πχ. κυκλοφωσφαμίδη), η διατροφή (πχ. κατανάλωση κόκκινου κρέατος) και η παχυσαρκία

ECIS - European Cancer Information System

Θνησιμότητα του καρκίνου της ουροδόχου κύστης ανά χώρα

Τύποι ουροθηλιακού καρκινώματος3,4

Τα ουροθηλιακά καρκινώματα διακρί νονται με βάση την παρουσία ή όχι διή θησης στον μυϊκό χιτώνα της ουροδόχου κύστης, τη μορφολογία, τα πρότυπα ανά πτυξης, την ιστολογική διαφοροποίηση και τα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης και μεταλλαγών. ΔΙ Η ΘΗΣΗ ΣΤΟΝ ΜΥΪΚΟ ΧΙΤΏΝΑ Σε γενικές γραμμές, ο καρκίνος της ουρο δόχου κύστης μπορεί να χωριστεί σε μυο διηθητικό (muscle invasive bladder cancer, MIBC) και μη-μυοδιηθητικό (non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC) καρκίνο, με τον κάθε τύπο να έχει τη δική του πρόγνωση. Οι μορφές MIBC τυπικά ακολουθούν μια οδό ταχείας εξέλιξης και δίνουν μεταστάσεις σε ιστούς με την ακόλουθη σειρά συχνότητας: λεμφαδένες, οστά, πνεύμονες, ήπαρ και πε ριτόναιο. Οι MIBC τείνουν να είναι επιθετικοί με συνήθως θανατηφόρο αποτέλεσμα. Από την άλλη πλευρά, οι μορφές NMIBC είναι λι γότερο επιθετικές, ωστόσο, υποτροπιάζουν και συνεπώς απαιτούν δια βίου επιτήρηση. Επιπλέον, οι NMIBC και οι MIBC εμφανίζουν διαφορετικά ιστοπαθολογικά χαρακτηριστικά, με τον NMIBC να σχετίζεται κυρίως με θη λώδη χαρακτηριστικά, ενώ ο MIBC συνήθως συνίσταται από επίπεδες βλάβες με συχνά συ νοδό καρκίνωμα in situ (carcinoma in situ, CIS). Οι μη-μυοδιηθητικοί όγκοι περιορίζονται στο ουροθήλιο (Τa και Cis – Πίνακας 1) ή δι ηθούν το χόριο του υποεπιθηλιακού συνδε τικού ιστού (T1). Παρόλο που οι ασθενείς με NMIBC παρουσιάζουν προσδόκιμο πενταε τούς επιβίωσης της τάξης του 90%, ο κίνδυ νος υποτροπής είναι ιδιαίτερα αυξημένος, ενώ το 10-15% θα εξελιχθεί σε μυοδιηθητικούς όγκους. Οι μυοδιηθητικοί όγκοι (Τ2-Τ4) διη θούν τον μυϊκό χιτώνα της κύστης και παρου σιάζουν προσδόκιμο πενταετούς επιβίωσης χαμηλότερο του 50%. Στους μυοδιηθητικούς κατηγοριοποιούνται και οι μεταστατικοί όγκοι της ουροδόχου κύστης, με προσδόκιμο πε νταετούς επιβίωσης της τάξης του 6%. Κατά τη διάγνωση, περίπου το 75% των ασθενών έχουν μη-μυοδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης και το 25% αυτών έχουν μυοδιηθητική ή μεταστατική νόσο. Περίπου

το 50% των μη μυοδιηθητικών καρκίνων της ουροδόχου κύστης είναι χαμηλού βαθμού κακοήθειας, ενώ οι περισσότεροι μυοδιη θητικοί ή μεταστατικοί όγκοι είναι υψηλού βαθμού. ΜΟΡΦΟΛΟΓ Ι Α ΚΑΙ ΠΡ ΟΤΥΠΑ ΑΝ Α ΠΤΥΞΗΣ Μορφολογικά, οι όγκοι της ουροδόχου κύστης μπορούν να χωριστούν σε θηλώδεις, συμπαγείς και μεικτούς τύπους. Ο θηλώδης τύπος είναι κυρίαρχος, ιδιαίτερα στον μη-μυ οδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Με βάση το πρότυπο ανάπτυξης, οι ουρο θηλιακοί καρκίνοι διακρίνονται σε: ⊲ Καρκίνωμα in situ (CIS). Πρόκειται για επί πεδο μη θηλώδη όγκο, υψηλού βαθμού κακοήθειας και με κακή πρόγνωση. ⊲ Θηλώδες ουροθηλιακό καρκίνωμα, το οποίο μπορεί να είναι είτε χαμηλού είτε υψηλού βαθμού κακοήθειας. Τα χαμη λού βαθμού κακοήθειας καρκινώματα παρουσιάζουν αργή εξέλιξη και χαμηλό διηθητικό δυναμικό, ενώ τα υψηλού βαθ μού εξελίσσονται ταχέως και έχουν κακή πρόγνωση. ΙΣΤΟΛΟΓΙΚ Η ΔΙΑΦΟΡΟΠΟ Ι ΗΣΗ Τ α ουροθηλιακά καρκινώματα συχνά υφίστανται αποκλίνουσα διαφοροποίηση, με αποτέλεσμα την εμφάνιση ενός ευρέος φάσματος ιστολογικών παραλλαγών. Το ου ροθηλιακό καρκίνωμα με πλακώδη διαφορο ποίηση είναι μακράν η πιο κοινή παραλλαγή, και αποτελεί έως και το 60% των ουροθηλι ακών καρκινωμάτων. Το ουροθηλιακό καρ κίνωμα με αδενική διαφοροποίηση είναι μια άλλη αρκετά κοινή παραλλαγή, που αντιστοι χεί σε περίπου 6% των περιπτώσεων. Άλλοι σπανιότεροι τύποι διαφοροποίησης

Ευρωζώνη (EU27), 2020

το μικροθηλώδες, το φωλεακού τύπου, το πλασματοκυτταρικό και το λεμφοεπιθηλίω μα. Οι ιστολογικές παραλλαγές του ουροθη λιακού καρκινώματος είναι πιο πιθανό να διαγνωστούν σε προχωρημένο στάδιο με εξωκυστική νόσο και μετάσταση. ΓΕΝΕΤΙΚ Η ΚΑΙ ΜΟΡΙΑΚ Η ΚΑΤΗΓΟΡΙΟΠΟ Ι ΗΣΗ 3,4,9 Οι προαναφερθέντες καρκινικοί φαινό τυποι διαμορφώνονται από γενετικές μετα βολές και διαφορές στα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης. Για παράδειγμα, τα χαμηλού βαθμού κακοήθειας καρκινώματα NMIBC εμφανίζουν συχνά μεταλλαγές στα γονίδια

FGFR3, PIK3CA, STAG2 και τα γονίδια του μονοπατιού RTK/RAS/RAF, ενώ τα καρκινώ ματα MIBC ή οι προχωρημένοι όγκοι εμφανί ζουν μεταλλαγές στα γονίδια ERBB2, TP53, RB1, MDM2, CDKN2A, KDM6A και ARID1A Βάσει των δεδομένων της γονιδιακής έκ φρασης, των γενετικών μεταλλάξεων, των μοριακών δεικτών επιθηλιο-μεσεγχυματικής μετατροπής και της έκτασης διήθησης του

όγκου από ανοσοποιητικά κύτταρα είναι εφικτή η μοριακή κατηγοριοποίηση των

όγκων της ουροδόχου κύστης σε διάφο

ρους τύπους (αυλικός-θηλώδης, αυλικός-δι ηθούμενος, αυλικός, βασικός-πλακώδης και

νευροαδενωματώδης τύπος). Αν και η ομα δοποίηση αυτή δεν χρησιμοποιείται ευρέως στην κλινική πρακτική, αποτελεί ένα εν δυ νάμει εργαλείο για την επιλογή θεραπείας και την πρόβλεψη της απόκρισης (πχ. αντα πόκριση στην εισαγωγική χημειοθεραπεία, ευαισθησία στην ανοσοθεραπεία) αλλά και προγνωστικό εργαλείο για την πρόβλεψη του κινδύνου εξέλιξης της νόσου. Συμπτώματα και διάγνωση9,10 Το πιο κοινό σύμπτωμα στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης είναι η ανώδυνη αιματου ρία (μικροσκοπική ή μακροσκοπική). Ενδει κτικά, ο κίνδυνος καρκίνου της ουροδόχου κύστης είναι περίπου 4% σε ασθενείς με μι κροσκοπική αιματουρία και 16,5% σε ασθενείς με βαριά αιματουρία. Άλλα κοινά συμπτώματα αποτελούν η δυσουρία και η συχνουρία, ενώ σε περιπτώσεις προχωρημένης ή μεταστατι κής νόσου μπορεί να εμφανιστεί πυελικό ή/ και οσφυϊκό άλγος. Η διάγνωση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης βασίζεται στην κυστεοσκοπική εξέτα ση της ουροδόχου κύστης και στην ιστολο γική αξιολόγηση του ιστού που λαμβάνεται είτε με βιοψία είτε με διουρηθρική εκτομή, οι οποίες επιτρέπουν διάγνωση της νόσου έως το στάδιο Τ2 (Πίνακας 1). Η διάγνωση της προχωρημένης νόσου σταδίου Τ3 ή Τ4 πραγ ματοποιείται με αμφίχειρη ψηλάφηση υπό αναισθησία και με απεικονιστικές μεθόδους. Το καρκίνωμα in situ διαγιγνώσκεται με συν δυασμό κυστεοσκόπησης, κυτταρολογικής εξέτασης ούρων και ιστολογικής αξιολόγη σης πολλαπλών βιοψιών από την ουροδόχο κύστη. Επιγραμματικά, τα διαγνωστικά ερ γαλεία που χρησιμοποιούνται στη διάγνωση των διάφορων μορφών του καρκίνου της ουροδόχου κύστης περιλαμβάνουν τα εξής: ⊲ Κυστεοσκόπηση. Κατά την κυστεοσκόπηση πραγματοποιείται απεικόνιση της ουρήθρας και της ουροδόχου κύστης μέσω του κυστε οσκοπίου (εύκαμπτη κάμερα) που εισάγεται μέσω της ουρήθρας. Πραγματοποιείται σε κάθε περίπτωση αιματουρίας προκειμένου να αποκλειστεί ή να βεβαιωθεί η παρου σία νεοπλάσματος. Συχνά συνδυάζεται με λήψη δειγμάτων για βιοψία ή με διουρη θρική εκτομή.

Πηγή: ECIS - European Cancer Information System

Επίπτωση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης ανά χώρα

⊲

Διουρηθρική εκτομή (transurethral resection of the bladder tumour, TURBT). Συνιστά δι αγνωστική και δυνητικά θεραπευτική μέ θοδο, αφού στοχεύει αφενός στην εκτομή όλων των ορατών όγκων, αφετέρου στη σταδιοποίηση της νόσου. Είναι αναγκαία η πλήρης εξαίρεση του όγκου καθώς και τμήματος του μυϊκού τοιχώματος ώστε να είναι δυνατή η ιστολογική διαπίστωση ενδε χόμενης διήθησης. Σε περίπτωση ατελούς εκτομής, απουσίας εξωστήρα μυός στο πα θολογικό δείγμα – που μπορεί να οδηγήσει σε υποσταδιοποίηση – ή υψηλού κινδύνου νόσου Ta ή T1, συνίσταται η επανάληψη του TURBT εντός 4 έως 6 εβδομάδων. Η ποι ότητα της τεχνικής επηρεάζει τα κλινικά αποτελέσματα. Ενδεικτικά, μια μελέτη κο όρτης σε 1.865 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε TURBT διαπίστωσε ότι η υποσταδιοποί ηση κατά την εκτομή συσχετίζεται με χα μηλότερη ειδική για τον καρκίνο επιβίωση [αναλογία κινδύνου (hazard ratio, HR) 1,48, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (confidence interval, CI) 1,00-2,18]. ⊲ Κυτταρολογική εξέταση ούρων. Μέσω αυ τής διαπιστώνεται η ύπαρξη καρκινικών κυττάρων στα ούρα. Στηρίζεται στη χαμηλή συνοχή που παρουσιάζουν τα καρκινικά κύτταρα – ιδιαίτερα εκείνα που προέρχο νται από όγκους υψηλού βαθμού κακοήθει ας – με επακόλουθες την αποφολίδωση και ανίχνευση τους στα ούρα. Η κυτταρολογική εξέταση χρησιμοποιείται επικουρικά κατά τη διάγνωση για την ανίχνευση όγκου υψη λής κακοήθειας καθώς και του CIS. Επιπλέ ον, χρησιμεύει στην παρακολούθηση της νόσο μεταθεραπευτικά. ⊲ Απεικονιστικές μέθοδοι. Για τη διάγνωση όγκων του ανώτερου ουροποιητικού χρη σιμοποιείται αξονική ουρογραφία ή εναλλα κτικά ενδοφλέβια ουρογραφία. Σε ασθενείς με επιβεβαιωμένο μυοδιηθητικό καρκίνο, η ύπαρξη μεταστάσεων ανιχνεύεται με τη χρήση αξονικής (computed tomography, CT) ή μαγνητικής (magnetic resonance imaging, MRI) τομογραφίας θώρακος, κοιλίας και πυ έλου. ⊲ Μοριακή διάγνωση. Ογκογόνες μεταλλαγές (πχ. στο γονίδιο FGFR2/3) ή έκφραση βιοδει κτών ανταπόκρισης στην ανοσοθεραπεία (πχ. PD-L1) διερευνώνται στα πλαίσια της

προχωρημένης νόσου για την επιλογή θεραπείας, παρότι δεν αποτελούν προ απαιτούμενο της. Επί του παρόντος, η μοριακή ταξινόμηση των όγκων δεν χρη σιμοποιείται για την επιλογή θεραπευτικού σχήματος. Παρ’ όλα αυτά, η Ευρωπαϊκή Ογκολογική Εταιρεία (European Society for Medical Oncology, ESMO) έχει συντά ξει ένα πρώιμο σχέδιο κατευθυντήριων οδηγιών για την εξατομικευμένη θερα πευτική προσέγγιση. Ταξινόμηση, σταδιοποίηση και εκτίμηση κινδύνου10,11 Ο προσδιορισμός του βαθμού κακοήθει ας (Grade, G) καθώς και η σταδιοποίηση των ουροθηλιακών όγκων αποτελούν ση μαντικούς παράγοντες για την πρόγνωση της νόσου και τις αποφάσεις για το θερα πευτικό σχήμα που ενδείκνυται να ακολου θηθεί. Επιπλέον, η παθολογική διάγνωση περιλαμβάνει τον τύπο και το ποσοστό ιστολογικής διαφοροποίησης του όγκου, τη διήθηση των λεμφαδένων καθώς και την ύπαρξη εξωστήρα μυός κατά την εκτομή. Ο βαθμός κακοήθειας συνηθέστερα προσδιορίζεται με το σύστημα που υιο θετήθηκε από τον WHO (World Health Organization) το 1973 και έπειτα από τρεις αναθεωρήσεις (το 2016 έγινε η τρίτη ανα θεώρηση) κατατάσσει τα καρκινώματα σε 3 κατηγορίες: • θηλώδης ουροθηλιακή νεοπλασία χα μηλού δυναμικού κακοήθειας (papillary urothelial neoplasm of low malignant potential, PUNLMP) • μη διηθητικό θηλώδες ουροθηλιακό καρ κίνωμα χαμηλού βαθμού κακοήθειας (low grade, LG), και • μη διηθητικό θηλώδες ουροθηλιακό καρ κίνωμα υψηλού βαθμού κακοήθειας (high grade, HG). Ο προσδιορισμός του σταδίου βασίζεται στην αξιολόγηση της έκτασης και του βαθ μού διήθησης του αρχικού όγκου, της κα τάστασης των επιχώριων λεμφαδένων και της ύπαρξης απομακρυσμένων μεταστά σεων. Για τη σταδιοποίηση ακολουθείται το σύστημα ΤΝΜ (Tumor-Node-Metastasis) που παρουσιάζεται στον Πίνακα 1.

ECIS - European Cancer Information System

Για το μη-μυοδιηθητικό καρκίνωμα, ο βαθμός κακοήθειας αποτελεί σημαντικό προγνωστικό παράγοντα.

Με βάση τα παθολογοανατομικά χαρα κτηριστικά του όγκου, τα μη-μυοδιηθητικά καρκινώματα διακρίνονται σε:

α) χαμηλού κινδύνου (PUNLMP ή μονήρεις, πρωτοπαθείς όγκοι <3 cm, χωρίς CIS), β) υψηλού κινδύνου [Τ1, όγκοι HG, CIS ή πολλαπλοί, υποτροπιάζοντες και μεγά λοι (>3 cm) όγκοι Ta/ LG], και

γ) ενδιάμεσου κινδύνου (όσοι όγκοι δεν

ταξινομούνται στις δύο προαναφερό

μενες κατηγορίες).

Για την ατομική πρόβλεψη του κινδύνου

επανεμφάνισης και εξέλιξης του όγκου

σε διαφορετικά χρονικά διαστήματα μετά

από την TURBΤ, συστήνεται η χρήση των

πινάκων κινδύνου EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer).

Για το μυοδιηθητικό ουροθηλιακό καρ κίνωμα, ο πιο σημαντικός προγνωστικός παράγοντας είναι το στάδιο, το οποίο προσ διορίζεται από το βάθος της διήθησης και την ύπαρξη μετάστασης. Η κλινική σταδι οποίηση, η οποία περιλαμβάνει αμφίχειρη εξέταση, κυστεοσκόπηση και απεικονιστική εκτίμηση, θεωρείται ανακριβής. Η παθο λογική σταδιοποίηση αποτελεί τον χρυσό κανόνα για το μυοδιηθητικό ουροθηλιακό καρκίνωμα, αλλά η ποιότητα των δειγμάτων διουρηθρικής εκτομής και τεχνικά σφάλμα τα μπορούν να περιορίσουν την ακρίβεια των αποτελεσμάτων. Για παράδειγμα, κατά την ανάλυση δειγ μάτων διουρηθρικής εκτομής, η διάκριση μεταξύ διήθησης στον υποεπιθηλιακό συν δετικό ιστό (στάδιο Τ1) από τη διήθηση στον μυϊκό ιστό (στάδιο Τ2) είναι εξαιρετικά κρί σιμη για τις θεραπευτικές αποφάσεις αλλά μπορεί να είναι αρκετά δύσκολη.

Διαχείριση και θεραπευτικές προσεγγίσεις3,9,10,12 ΜΗ-ΜΥΟΔΙΗΘΗΤΙΚΟ ΟΥΡΟΘΗΛΙΑΚΟ ΚΑΡΚ Ι Ν Ώ ΜΑ Η κύρια θεραπευτική προσέγγιση για το μη-μυοδιηθητικό καρκίνωμα περιλαμβάνει τη διουρηθρική εκτομή (TURBT) ακολουθούμε νη από επικουρική ενδοκυστική θεραπεία με σκοπό τη μείωση των υποτροπών της νόσου: ⊲ Μετεγχειρητική έγχυση χημειοθεραπείας με μιτομυκίνη C, επιρουμπικίνη ή δοξο ρουμπικίνη. Χρησιμοποιείται για χαμηλού κινδύνου ή για επιλεγμένους ενδιάμεσου κινδύνου όγκους. Μία μετα-ανάλυση 7 τυ χαιοποιημένων κλινικών μελετών, έδειξε ότι η ενδοκυστική χημειοθεραπεία μειώνει κατά 39% την πιθανότητα υποτροπής στα επόμενα 3,4 έτη (απόλυτη μείωση από 48% έως 37%). Ωστόσο, δεν υπάρχουν δεδομένα για τη διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ αυτών των φαρμάκων (μιτομυκίνη C, επιρουμπικίνη, δοξορουμπικίνη)

⊲ Ενδοκυστική ανοσοθεραπεία με Bacille Calmette-Guérin. Ο βάκιλος CalmetteGuérin (BCG) είναι ένα εξασθενημένο στέλε χος του Mycobacterium bovis και προτιμάται για υψηλού κινδύνου ή επιλεγμένους ενδι άμεσου κινδύνου όγκους. Ο ακριβής μηχα νισμός δράσης του BCG δεν είναι απόλυτα ξεκάθαρος, φαίνεται όμως να επάγει μία μη ειδική ανοσολογική απάντηση έναντι των καρκινικών κυττάρων. Ως θεραπεία, θεωρεί ται ανώτερη από την ενδοκυστική χημειοθε ραπεία τόσο για τη μείωση των υποτροπών όσο και για την πρόληψη ή καθυστέρηση της

εξέλιξης της νόσου. Ενδεικτικά, ανάλυση ασθενών με CIS έδειξε ότι, σε σχέση με την ενδοκυστική χημειοθεραπεία, η θεραπεία με BCG βελτιώνει το ποσοστό χωρίς υπο τροπή από 26% σε 47%. Ωστόσο, αποτελεί

μια πιο τοξική θεραπευτική επιλογή από τη χημειοθεραπεία και σχετίζεται με υψηλή συ

χνότητα (της τάξης του 60%) ανεπιθύμητων

ενεργειών (πχ. χημική κυστίτιδα, αιματουρία, πυρετός, κακουχία).

⊲ Ριζική κυστεκτομή. Εφαρμόζεται σε ασθε νείς με πολύ υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου και σε ασθενείς στους οποίους η θεραπεία με BCG αποτυγχάνει.

Σε ασθενείς με χαμηλού κινδύνου όγκους, μετά τη διουρηθρική εκτομή, η ενδοκυστική χημειοθεραπεία πραγματοποιείται οριστικά προκειμένου να μειώσει το ποσοστό υπο τροπής. Για τους ασθενείς με ενδιάμεσου κινδύνου όγκους επιλέγεται είτε επαναλαμ βανόμενη ενδοκυστική χημειοθεραπεία είτε ανοσοθεραπεία με BCG για 1 έτος. Στους ασθενείς αυτούς, η ενδοκυστική θεραπεία, παρ’ ότι επιμηκύνει την περίοδο χωρίς υπο τροπή, τελικά δεν αποτρέπει την εξέλιξη της νόσου. Ασθενείς με υψηλού κινδύνου όγκους συνήθως υποβάλλονται σε δεύτερη TURBT και εν συνεχεία σε ανοσοθεραπεία με BCG για 3 έτη. Επειδή το CIS δεν μπορεί να αφαιρεθεί με TURBT, οι ασθενείς με CIS υποβάλλονται απευθείας σε ενδοκυστική ανοσοθεραπεία για 3 έτη. Σε γενικές γραμ μές, η έκβαση της θεραπείας έχει ευνοϊκούς δείκτες επιβίωσης: ενδεικτικά, σύμφωνα με την Αμερικανική Ουρολογική Εταιρεία (American Urological Association, AUA), τα ποσοστά πενταετούς επιβίωσης για τη χωρίς υποτροπή και τη χωρίς εξέλιξη νόσο ανέρχονται αντιστοίχως σε 43% και 93% για όγκους χαμηλού κινδύνου, 33% και 74% για όγκους ενδιάμεσου κινδύνου και 23% και 54% για όγκους υψηλού κινδύνου. Παρ’ όλα αυτά, καθίσταται προφανές ότι ο κίνδυνος υποτροπών είναι υψηλός ανεξαρτήτως του βαθμού κινδύνου. Επιπλέον, ο κίνδυνος εξέ λιξης της νόσου είναι σημαντικός, ιδιαίτερα στους υψηλού κινδύνου όγκους. Με βάση αυτά τα δεδομένα, όλοι οι ασθενείς παρακο λουθούνται τακτικά με κυστεοσκόπηση, ενώ οι ασθενείς με υψηλού κινδύνου όγκους υπο βάλλονται επιπλέον σε κυτταρολογικές εξε τάσεις ούρων και σε αξονική ή ενδοφλέβια

ΕΝΤΟΠΙΣΜ Ε ΝΗ Ν Ο ΣΟΣ

Σε γενικές γραμμές, ασθενείς με εντο πισμένη μυοδιηθητική νόσο υποβάλλονται

σε ριζική κυστεκτομή συχνά σε συνδυασμό με εισαγωγική χημειοθεραπεία, ενώ έχουν αναπτυχθεί και πρωτόκολλα διατήρησης

της κύστης με χρήση πολυπαραγοντικής

θεραπείας ⊲ Ριζική κυστεκτομή. Αποτελεί την καθι ερωμένη θεραπευτική προσέγγιση για

διηθητικούς όγκους περιορισμένους στην ουροδόχο κύστη. Όγκοι με υποψία μετάστασης στους επιχώριους λεμφαδέ νες (Ν1) είναι επίσης επιλέξιμοι για ριζική κυστεκτομή αφού προηγηθεί εισαγωγική χημειοθεραπεία. Χρησιμοποιείται επίσης σε μη-μυοδιηθητικούς όγκους υψηλού κινδύνου που υποτροπιάζουν ή δεν αντα ποκρίνονται στην ενδοκυστική ανοσοθε ραπεία. Τέλος, ασθενείς με προχωρημένη ή μεταστατική νόσο μπορούν να υποβλη θούν σε παρηγορητική κυστεκτομή για την ανακούφιση από συμπτώματα (πχ. επώδυνη αιματουρία) και τη βελτίωση

της ποιότητας ζωής τους. Η ριζική κυ στεκτομή περιλαμβάνει την αφαίρεση της ουροδόχου κύστης και επιπλέον του προστάτη, των σπερματοδόχων κύστεων

και κάποιες φορές της ουρήθρας στους άνδρες ή της μήτρας και μέρος του προ σθίου κολπικού τοιχώματος στις γυναίκες. Επιπλέον, πραγματοποιείται εκτεταμένη αμφοτερόπλευρη λεμφαδενεκτομή. Η αποκατάσταση με τεχνικές ορθότοπης

νεοκύστης, εγκρατούς ετερότοπης νεο κύστης με τη χρήση λεπτού ή και παχέος εντέρου, ή ουρητηρο-ειλεο-δερμοστομίας

με χρήση εξωτερικού σάκου συλλογής ούρων εξετάζονται για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά, λαμβάνοντας υπόψιν την κλινι κή του εικόνα αλλά και την προτίμηση του. ⊲ Εισαγωγική χημειοθεραπεία με βάση τη σισπλατίνη. Μια μετα-ανάλυση περίπου 3.000 ασθενών επί συνόλου 11 τυχαιο ποιημένων κλινικών μελετών έδειξε ότι η εισαγωγική χημειοθεραπεία βελτίωσε την πενταετή επιβίωση κατά 5%. Συνήθη θεραπευτικά σχήματα αποτελούν οι συν δυασμοί σισπλατίνης-γεμσιταμπίνης και μεθοτρεξάτης-βινμπλαστίνης-αδριαμυκί νης-σισπλατίνης (methotrexate-vinblastine-

doxorubicin-cisplatin, MVAC) για τρεις έως τέσσερις κύκλους θεραπείας. ⊲ Θεραπείες διατήρησης της ουροδόχου κύ στης. Αποτελεί τη θεραπεία εκλογής για ασθενείς που η γενική τους κατάσταση (πχ. συννοσηρότητα) δεν επιτρέπει μία μείζονα χειρουργική επέμβαση. Εφαρμόζεται επίσης σε ασθενείς που αρνούνται να υποβληθούν σε ριζική κυστεκτομή. Τα πρωτόκολλα χρη σιμοποιούν ριζική TURBT, ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία, μεμονωμένα ή σε συν δυασμό. Παρ’ όλα αυτά, η προτεινόμενη προσέγγιση περιλαμβάνει την εφαρμογή TURBT ακολουθούμενη από συνδυασμό ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας. Τα δεδομένα απόκρισης στη θεραπεία είναι συγκρίσιμα με αυτά της πρώιμης κυστεκτο μής: σε ασθενείς επιλεγμένους με αυστηρά κριτήρια (πχ. ελάχιστη διήθηση στον μυϊκό χιτώνα, πλήρη απομάκρυνση των όγκων κατά την TURBΤ και απουσία υδρονέφρω σης) η πενταετής ειδική για τη νόσο επιβί ωση κυμαίνεται από 50% έως 82%, ενώ η πενταετής ολική επιβίωση από 36% έως 74%. Τα ποσοστά κυστεκτομής διάσωσης, μετά από εντοπισμένη υποτροπή ή ελλιπή ανταπόκριση στη θεραπεία κυμαίνονται μεταξύ 19% και 29%. ΠΡΟΧ Ώ ΡΗΜ Ε ΝΗ Η /ΚΑΙ ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚ Η Ν Ο ΣΟΣ

Μόνο το 4% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με καρκίνο της ουροδόχου κύστης παρουσιάζουν μεταστατική νόσο. Ο μετα στατικός καρκίνος της ουροδόχου κύστης έχει κακή πρόγνωση, με μέση επιβίωση μετά από χημειοθεραπεία περίπου 13 έως 15 μήνες. Επί δεκαετίες, η βάση της θεραπείας ήταν η κυτταροτοξική χημειοθεραπεία με βάση την σισπλατίνη. Ωστόσο, πρόσφατα προστέθηκαν νέες θεραπείες όπως η ανοσοθεραπεία και οι στοχευμένες θεραπείες, συνήθως ως επιλογές δεύτερης και τρίτης γραμμής αλλά και ως επι λογές πρώτης γραμμής σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν σισπλατίνη. ⊲ Θεραπείες πρώτης γραμμής. Η χημειο θεραπεία με βάση τη σισπλατίνη είναι η θεραπεία εκλογής για ανεκτικούς στη σι σπλατίνη ασθενείς, οι οποίοι έχουν καλή γε νική κατάσταση (ECOG 0-1) και καλή νεφρική λειτουργία χωρίς συνοδά νοσήματα. Ο συν δυασμός γεμσιταμπίνης-σισπλατίνης είναι ο

πιο ευρέως χρησιμοποιούμενος. Ωστόσο, τα πολυδύναμα σχήματα μεθοτρεξάτης-βι νμπλαστίνης-αδριαμυκίνης-σισπλατίνης (MVAC), MVAC και αυξητικού παράγοντα κοκκιοκυττάρων, και πακλιταξέλης-σισπλα τίνης-γεμσιταμπίνης (paclitaxel-cisplatingemcitabine, PCG), αν και δεν πλεονεκτούν, εμφανίζονται εξίσου αποτελεσματικά και κατά συνέπεια θεωρούνται ισοδύναμα με τον θεραπευτικό συνδυασμό της γεμσιτα μπίνης-σισπλατίνης. Ασθενείς ακατάλληλοι για θεραπεία με σισπλατίνη υποβάλλονται σε θεραπεία με βάση την καρμποπλατίνη, συνήθως γεμ σιταμπίνη-καρβοπλατίνη. Σύμφωνα με τις επικαιροποιημένες κατευθυντήριες οδηγίες της ESMO και της Ευρωπαϊκής Ουρολογικής Εταιρείας (European Association of Urology, EAU), ασθενείς, μη επιλέξιμοι για θεραπεία με σισπλατίνη, θετικοί στον δείκτη PD-L1, μπορούν να ακολουθήσουν ανοσοθεραπεία με pembrolizumab (μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του PD-1, τον υποδοχέα του PD-L1) ή atezolizumab (μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του PD-L1). Πρέπει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι- σύμφωνα με προκαταρκτικές μελέτες- η ανοσοθεραπεία δεν φαίνεται να υπερέχει σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία γεμσιταμπί νης-καρβοπλατίνης. ⊲ Θεραπεία συντήρησης. Οι επικαιροποιη μένες κατευθυντήριες οδηγίες της ESMO συστήνουν θεραπεία συντήρησης με αβε λουμάμπη (μονοκλωνικό αντίσωμα ένα ντι του PD-L1) μετά την ολοκλήρωση της χημειοθεραπείας (είτε σισπλατίνης είτε καρβοπλατίνης). Σε σχέση με τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα, η θεραπεία συντή ρησης έχει συσχετιστεί με σημαντική βελτίω ση στους δείκτες επιβίωσης, αυξάνοντας τη μέση επιβίωση από τους 14 στους 21 μήνες. ⊲ Θεραπείες δεύτερης και τρίτης γραμμής. Μέχρι πρόσφατα (2018), η θεραπευτική προσέγγιση επί υποτροπής μετά από χη μειοθεραπεία περιλάμβανε επανέκθεση στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής ή βινφλουνίνης (αναστολέας του πολυμερι

σμού της τουμπουλίνης, αντιμιτωτικό) ή πα ρηγορητική χρήση υποψήφιων φαρμάκων (συμμετοχή σε κλινικές μελέτες), ανάλογα με τη γενική κατάσταση του ασθενούς και τη νεφρική του λειτουργία.13 Ωστόσο, οι επι

καιροποιημένες οδηγίες της ESMO (2022) προτείνουν τη χρήση πεμπρολιζουμάμπης ή άλλου αναστολέα σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (πχ. ατεζολι ζουμάμπη). Επιπλέον, προτείνεται η χρήση δύο μη εγκεκριμένων ακόμα φαρμάκων από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμά κων (European Medicines Agency, ΕΜΑ), της ερδαφιτινίμπης (erdafitinib) και της εν φορτουμάμπης-βεδοτίνης (enfortumabvedotin). Ωστόσο, η χημειοθεραπεία με βινφλουνίνη, δοσεταξέλη ή πακλιταξέλη καθώς και ο συνδυασμός τους με ταξά νες (αντιμιτωτικοί παράγοντες) παραμένει ως μία θεραπευτική επιλογή για αυτή την κατηγορία ασθενών. Εξελίξεις στη συστημική θεραπεία του προχωρημένου/ μεταστατικού καρκίνου της ουροδόχου κύστης Η χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα (σισπλατίνη ή καρμποπλατίνη) παραμένει η ενδεδειγμένη θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με προχωρημένο ή/και μετα στατικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Σημαντικό μειονέκτημα της θεραπείας αυ τής αποτελεί η σημαντική τοξικότητα (πχ. νεφροτοξικότητα, λευκοπενία). Ωστόσο, η κατανόηση των μοριακών μονοπατιών που εμπλέκονται στην ανάπτυξη και εξέλιξη του ουροθηλιακού καρκινώματος συνετέλεσαν στην ανάπτυξη νέων πιο στοχευμένων θε ραπειών κατά την τελευταία δεκαετία. Μέχρι στιγμής καμία από αυτές τις θεραπείες δεν έχει επιδείξει πλεονέκτημα έναντι της χημει οθεραπείας πρώτης γραμμής, παρόλα αυτά οι κλινικές μελέτες

Βιβλιογραφικές πηγές

1. Agarwal, P. K., Sfakianos, J. P., Feldman, A., Tagawa, S. T. & Black, P. C. A 25-year perspective on advances in an understanding of the biology, evaluation, treatment and future directions/challenges of urothelial cancer. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 39, 528–547 (2021).

2. Sung, H. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians 71, 209–249 (2021).

3. Kamat, A. M. et al. Bladder cancer. The Lancet 388, 2796–2810 (2016).

4. Robertson, A. G. et al. Comprehensive Molecular Characterization of MuscleInvasive Bladder Cancer. Cell 171, 540-556.e25 (2017).

5. Saginala, K. et al. Epidemiology of Bladder Cancer. Med Sci (Basel) 8, E15 (2020).

6. Tsironis, G. & Bamias, A. Treating bladder adenocarcinoma. Transl Androl Urol 7, S699–S701 (2018).

7. Ismaili, N. A rare bladder cancer--small cell carcinoma: review and update. Orphanet J Rare Dis 6, 75 (2011).

8. ESMO. Bladder cancer: Guidelines for patients. (2022).

9. Lenis, A. T., Lec, P. M., Chamie, K. & MSHS, M. Bladder Cancer: A Review. JAMA 324, 1980–1991 (2020).

10. Powles, T. et al. Bladder cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 33, 244–258 (2022).

Για παράδειγμα, η αυξημένη έκφραση του

υποδοχέα PD-L1 ή/και του προσδέτη του, PD-1, σε όγκους ή τα γειτονικά ανοσοκύτ ταρα επιτρέπει στα ουροθηλιακά καρκινικά κύτταρα να διαφεύγουν της κυτταροτοξι κής χημειοθεραπείας. Κατά τα έτη 20152016, παρουσιάστηκαν δεδομένα για την ατεζολιζουμάμπη (αναστολέας PD-L1), την αβελουμάμπη (αναστολέας PD-L1) και την πεμπρολιζουμάμπη (αναστολέας PD-1) στη θεραπεία του ουροθηλιακού καρκινώμα τος. Τα φάρμακα αυτά εμφανίζουν ποσοστά απόκρισης ανώτερα από εκείνα που είχαν παρατηρηθεί ιστορικά για την κυτταροτοξι κή χημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής, και ανέρχονται στο 30% σε ασθενείς με αυξη μένη έκφραση του PD-L1. Επιπλέον, και τα τρία φάρμακα γίνονται καλύτερα ανεκτά από τους ασθενείς σε σχέση με τη χημειο θεραπεία, Ενδεικτικά, τα ποσοστά σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (κατηγορίας 3 ή 4) είναι μικρότερα από 15%. Η ερδαφιτινίμπη, η οποία είναι ένας αναστολέας κινάσης τυροσίνης όλων των υποδοχέων FGFR (1-4), αποτελεί έναν νέο θεραπευτικό παράγοντα που έλαβε έγκρι ση από τον FDA ως θεραπεία δεύτερης γραμμής. Η αποτελεσματικότητα της αξι ολογήθηκε σε μια κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ σε 99 ασθενείς με τοπικά προχωρημένους ή μεταστατικούς ουροθηλιακούς καρκί νους θετικούς για γονιδιακές αλλοιώσεις του FGFR (μεταλλαγές ή συγχωνεύσεις), οι οποίοι είχαν ήδη υποβληθεί σε θεραπεία τουλάχιστον πρώτης γραμμής. Με διάμε ση παρακολούθηση 24 μηνών, το ποσοστό απόκρισης ήταν 39%, η διάμεση επιβίωση

χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 5,5 μήνες και η συνολική επιβίωση έφτασε τους 10,6 μήνες. Αν και δεν έχει λάβει ακόμα έγκριση από τον ΕΜΑ,

αντισώματος με μια φαρμακευτική

ουσία, και τα οποία επιτυγχάνουν την εξει δικευμένη χορήγηση του φαρμάκου σε κύτταρα που υπερεκφράζουν την πρωτεΐ νη-στόχο του αντισώματος. Παραδείγματα

τέτοιων νέων «έξυπνων» φαρμάκων είναι η ενφορτουμάμπη-βεδοτίνη, η οποία χρησι μοποιεί ένα αντίσωμα έναντι της νεκτίνης-4 (η οποία υπερεκφράζεται στον ουροθηλια κό καρκίνο), και το αντιμιτωτικό φάρμακο monomethyl auristatin E. Μια δοκιμή φάσης ΙΙ ενός σκέλους για την ενφορτουμάμπη-βε δοτίνη έδειξε ποσοστό απόκρισης 52%, επι βίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου 5,8 μηνών και συνολική επιβίωση 14,7 μηνών. Όπως και η ερδαφιτινίμπη, δεν έχει πάρει ακόμα έγκριση από τον ΕΜΑ, παρ’ όλα αυτά προτείνεται για ασθενείς που υποτροπιάζουν μετά από ανο σοθεραπεία πρώτης γραμμής ή συντήρησης. Το ουροθηλιακό καρκίνωμα είναι μία περί πλοκη ασθένεια στην οποία εμπλέκονται γενε τικοί και ανοσολογικοί παράγοντες, πιθανώς με προγνωστικές και θεραπευτικές δυνατότη τες. Οι σύγχρονες τεχνολογίες αλληλούχισης υψηλής απόδοσης έχουν ήδη συμβάλλει στον προσδιορισμό τέτοιων στόχων και κατ’ επέ κταση στην ανάπτυξη στοχευμένων θεραπευ τικών μέσων. Ο ρόλος της ανοσοθεραπείας στη θεραπεία του ουροθηλιακού καρκινώμα τος έχει δείξει όφελος, αλλά δεν είναι σαφές σε ποιους ασθενείς παρέχει την υψηλότερη αποτελεσματικότητα. Η αποσαφήνιση του ρό λου των υποψήφιων θεραπευτικών στόχων καθώς και οι συνεχιζόμενες προσπάθειες για τον καθορισμό υποπληθυσμών ασθενών που μπορούν να ωφεληθούν περισσότερο από στοχευμένες θεραπείες, ανοσοθεραπείες και συνδυαστικές θεραπείες μπορεί τελικά να συμβάλλει σε περαιτέρω βελτιώσεις. COVID-19 και καρκίνος της ουροδόχου κύστης14 Ο ι ασθενείς με καρκίνο παρουσιάζουν αυξημένες πιθανότητες επιπλοκών κατά τη νόσηση με COVID-19 εξαιτίας της συννο σηρότητας αλλά και της ανοσοκαταστολής (λόγω του καρκίνου ή/και της θεραπείας) και την υποβολή τους συχνά σε πληθώρα θερα πευτικών σχημάτων. Επιπλέον, οι ασθενείς με καρκίνο του ουρογεννητικού συστήματος είναι συνήθως μεγαλύτερης ηλικίας, καπνιστές και λαμβάνουν συχνά ανοσοτροποποιητικές θεραπείες, επιβαρύνοντας περαιτέρω τη γε νική τους κατάσταση. Επιπλέον, ακόμα και για εντοπισμένη νόσο η ανάγκη για πρόσβαση σε νοσοκομειακές μονάδες είναι επιτακτική. Προ

κειμένου να ελαχιστοποιηθούν οι αρνητικές συνέπειες που προέκυψαν από τη μειωμένη ελευθερία πρόσβασης στα νοσοκομεία, η ESMO εξέδωσε κατευθυντήριες οδηγίες για την καθοδήγηση της προτεραιοποίησης των ασθενών και των θεραπευτικών διαδικασιών. Η επίπτωση των θεραπευτικών σχημάτων σε καρκινοπαθείς με συνοδή λοίμωξη από

SARS-CoV-2 παραμένει ασαφής, ωστόσο πρώιμες μελέτες με ικανό αριθμό ασθενών δείχνουν ότι η COVID-19 δεν επιδρά αρνητικά στην έκβαση της θεραπείας, ανεξαρτήτως θεραπευτικού σχήματος. Ωστόσο, οι περισ σότερες μελέτες περιλαμβάνουν μικτούς πληθυσμούς ασθενών και όχι αποκλειστικά ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης ή έστω ουρογεννητικό καρκίνο. Ουροθηλιακό καρκίνωμα και ποιότητα ζωής15,16

Λόγω της φύσης της νόσου και των χα ρακτηριστικών της θεραπείας της, τα θέμα τα ποιότητας ζωής (quality of life, QoL) είναι πολύ σημαντικά για τους ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Ωστόσο, πολύ λίγες μελέτες υψηλής ποιότητας έχουν διερευνή σει αυτό το ζήτημα. Γενικά, η ποιότητα ζωής Πίνακας 1: Ταξινόμηση κατά ΤΝΜ των όγκων της ουροδόχου κύστης Τ

που σχετίζεται με την υγεία (health-related quality of life, HRQOL) υποβαθμίζεται μετά από τη διάγνωση καρκίνου της ουροδόχου κύστης και παραμένει υποβαθμισμένη για παρατεταμένη περίοδο. Παρ’ ότι δεν υπάρχουν πολλές μελέτες που να διερευνούν την ποιότητα ζωής των ασθενών με καρκίνο της ουροδόχου κύστης, οι περισσότερες συμφωνούν σε κάποια γενικά συμπεράσματα. Μεταξύ αυ τών, η επίπτωση της νόσου στην ποιότητα ζωής δεν επηρεάζεται από τον τύπο της θεραπείας. Επίσης, σε ασθενείς με ριζική κυστεκτομή, ο τύπος της εκτροπής δεν επη ρεάζει την ποιότητα ζωής, αν και οι ασθε νείς με ορθοτοπική νεοκύστη εμφανίζουν καλύτερη συναισθηματική λειτουργία και αυτοπεποίθηση σε σύγκριση με εκείνους με ουρητηρο-ειλεο-δερμοστομία. Από την άλλη, όλες οι θεραπευτικές προσεγγίσεις ανεξαρτήτως μυοδιήθησης επηρεάζουν τη σεξουαλική ικανότητα, γεγονός που μπορεί να συμβάλλει στην υποβάθμιση της ποι ότητας ζωής του ασθενούς. Επιπλέον, η τακτική παρακολούθηση των ασθενών για την έγκαιρη διάγνωση υποτροπής μπορεί να επιβαρύνει την ψυχική υγεία τους.

11. Humphrey, P. A., Moch, H., Cubilla, A. L., Ulbright, T. M. & Reuter, V. E. The 2016 WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs—Part B: Prostate and Bladder Tumours. European Urology 70, 106–119 (2016).

12. Cathomas, R. et al. The 2021 Updated European Association of Urology Guidelines on Metastatic Urothelial Carcinoma. European Urology 81, 95–103 (2022).

13. J.A. Witjes, et al. et al. Κατευθυντήριες οδηγίες της EAU για τον μυοδιηθητικό καρκίνο της ουροδόχου κύστης. (2018).

14. Gulati, S., Muddasani, R., Gustavo Bergerot, P. & Pal, S. K. Systemic therapy and COVID19: Immunotherapy and chemotherapy. Urol Oncol 39, 213–220 (2021).

15. Jeong, C. W. Quality of Life in Bladder Cancer Patients. in Bladder Cancer 507–522 (Elsevier, 2018). doi:10.1016/B978-0-12809939-1.00028-X.

16. Taarnhøj, G. A., Johansen, C. & Pappot, H. Quality of life in bladder cancer patients receiving medical oncological treatment; a systematic review of the literature. Health Qual Life Outcomes 17, 20 (2019).

T3

T3a Μικροσκοπική διήθηση

T3b Μακροσκοπική διήθηση

T4a Διήθηση μήτρας, κόλπου, προστάτη, σπερματοδόχες κύστεις

T4b Διήθηση πυελικού ή κοιλιακού τοιχώματος

Μ0 Απουσία απομακρυσμένων μεταστάσεων

Μ1a Μεταστάσεις σε μη επιχώριους λεμφαδένες

Μ1b Άλλες απομακρυσμένες μεταστάσεις

Έχει υπολογιστεί ότι ο κίνδυνος εμφά νισης καρκίνου του προστάτη κατά τη διάρκεια ζωής ενός άντρα είναι 11,6%.[1] Παρόλο που ο εντοπισμένος καρκίνος του προστάτη έχει περισσότερο από 99% ποσο στό πενταετούς επιβίωσης, το ίδιο ποσοστό για τον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη είναι μόνο 31%. Για αυτό τον λόγο κρίνεται ως επιτακτική η ανάγκη εξεύρεσης αποτε λεσματικών νέων φαρμακευτικών παραγό ντων και θεραπευτικών συνδυασμών για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη, ο οποίος ως όρος περιλαμ βάνει εκτός από τον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη χωρίς προηγούμενη τοπική θεραπεία και την υποτροπιάζουσα νόσο κατόπιν θεραπείας (χειρουργικής και/ή ακτινοβολιών). Ιστορικά, από τη δεκαετία του 1940, η καταστολή της παραγωγής τεστοστερόνης στους όρχεις δια μέσω της θεραπείας στέ ρησης ανδρογόνων είναι ο κεντρικός άξονας της θεραπευτικής διαχείρισης του προχω ρημένου καρκίνου του προστάτη. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια είμαστε μάρτυρες μίας ταχείας μεταμόρφωσης και εξέλιξης του θεραπευτικού πεδίου του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη (Πίνακας 1) χάρη στην καλύτερη κατανόηση της εξέλιξης και των σηματοδοτικών μονοπατιών του, των μεταλλάξεων που συνδέονται με αυτόν και των μηχανισμών αντίστασης του στη θεραπεία. Οι θεραπευτικοί παράγοντες κατά του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη που έχουν λάβει έγκριση από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (U.S. Food and Drug Administration, FDA) τα τελευ ταία χρόνια περιλαμβάνουν φάρμακα που:

⊲ αναστέλλουν τον άξονα των ανδρο γόνων [αμπιρατερόνη (abiraterone), ενζαλουταμίδη (enzalutamide), απαλου ταμίδη (apalutamide), δαρολουταμίδη (darolutamide), relugolix] [1,2] ⊲ στοχεύουν τους μικροσωληνίσκους δια μέσω της αναστολής του αποπολυμερι σμού τους ή της προαγωγής του πολυ μερισμού τους [δοσεταξέλη (docetaxel), καμπαζιταξέλη (cabazitaxel)] [1,2] ⊲ αναστέλλουν τα ανθρώπινα ένζυμα της πολυμεράσης της πολυ-άδενο διφωσφο ρικής ριβόζης (PARP-1, PARP-2 και PARP-3) [ολαπαρίμπη (olaparib), rucaparib] [2] ⊲ χρησιμοποιούν ραδιενεργά μιμητικά ασβε στίου που στοχεύουν τις μεταστάσεις οστών (ράδιο-223) [1] ⊲ χρησιμοποιούν ραδιενεργά σωματίδια προσδεμένα σε μόρια που στοχεύουν καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν το ειδικό προστατικό μεμβρανικό αντιγόνο (prostate-specific membrane antigen, PSMA) [lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617] [5] ⊲ εμπλέκουν μηχανισμούς του ανοσο ποιητικού συστήματος (παράγοντας sipuleucel-T). [1] Στα ακόλουθα κεφάλαια συνοψίζονται οι κλινικές μελέτες που οδήγησαν στην έγκριση των προαναφερθέντων φαρμακευτικών παραγόντων, σχολιάζονται τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών που άλλαξαν την κλινική πρακτική τα τελευταία χρόνια, αναφέρονται κλινικές δοκιμές υπό εξέλιξη που ενδέχεται να συνεισφέρουν στο θεραπευτικό οπλοστά σιο κατά του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη και συζητούνται οι αναδυόμενες προκλήσεις και μελλοντικές κατευθύνσεις της κλινικής έρευνας στο συγκεκριμένο θεραπευτικό πεδίο.

Γλωσσάρι [1,2]: Αναλογία κινδύνου: η αναλογία του κινδύνου ενός αποτελέσματος σε μία ομάδα ασθενών προς τον κίνδυνο του ίδιου αποτελέσματος σε μια άλλη ομάδα ασθενών Aνθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη: ο καρκίνος του προστάτη που συνεχίζει να εξελίσσεται παρά τη μείωση της τεστοστερόνης σε πολύ χαμηλά επίπεδα Επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου: το χρονικό διάστημα από την τυχαία ανάθεση θεραπείας μέχρι τον εντοπισμό ακτινολογικής εξέλιξης της νόσου ή θανάτου του ασθενούς Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου: το χρονικό διάστημα κατά ή μετά τη θεραπεία της νόσου κατά το οποίο ο ασθενής παραμένει εν ζωή χωρίς να παρουσιάζει τοπικά εξέλιξη της νόσου σε υψηλότερο στάδιο ή επέκταση της σε απομακρυσμένο σημείο Θεραπεία (απο)στέρησης ανδρογόνων: η θεραπεία που καταστέλλει ή εμποδίζει την παραγωγή ή δράση των ανδρικών ορμονών Νέα αντιανδρογόνα: οι δεύτερης γενιάς αναστολείς του άξονα των ανδρογόνων, οι οποίοι μπορούν να καταστείλουν την ανάπτυξη του καρκίνου του προστάτη αφότου αυτός έχει εμφανίσει ανθεκτικότητα στον ευνουχισμό

Oρμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη: ο καρκίνος του προστάτη που μπορεί να ελεγχθεί μέσω της μείωσης των επιπέδων της τεστοστερόνης στον οργανισμό Προχωρημένος καρκίνος του προστάτη: ο υποτροπιάζων καρκίνος του προστάτη μετά από χειρουργική θεραπεία και/ή ακτινοθεραπεία και ο μεταστατικός καρκίνος του προστάτη χωρίς προηγούμενη τοπική θεραπεία Συνολική επιβίωση: το χρονικό διάστημα είτε από τη διάγνωση είτε από την έναρξη θεραπείας

2019 TITAN (NCT02489318) Δαρολουταμίδη Μη μεταστατικός ανθεκτικός στον ευνουχισμό

καρκίνος του προστάτη

Μη μεταστατικός ανθεκτικός στον ευνουχισμό

Ιούλιος 2019 ARAMIS (NCT02200614)

Ενζαλουταμίδη

Απαλουταμίδη

καρκίνος του προστάτη

Μη μεταστατικός ανθεκτικός στον ευνουχισμό

καρκίνος του προστάτη

Ολαπαρίμπη

Rucaparib

Relugolix

Μεταστατικός ανθεκτικός στον ευνουχισμό θετικός σε μεταλλάξεις των γονιδίων HRR καρκίνος του προστάτη

Μεταστατικός ανθεκτικός στον ευνουχισμό θετικός σε μεταλλάξεις των γονιδίων BRCA καρκίνος του προστάτη

Προχωρημένος ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη

Ιούλιος 2018 PROSPER (NCT020032924)

Φεβρουάριος 2018 SPARTAN (NCT01946204)

Μάιος 2020 PROFOUND (NCT02987543)

Μάιος 2020 TRITON2 (NCT02952534)

Δεκέμβριος 2020 HERO (NCT03085095)

Μεταστατικός ορμονοευαίσθητος καρκίνος του προστάτη [1]

Ιστορικά, οι θεραπευτικές αποφάσεις για την αντιμετώπιση του μεταστατικού ορμο νοευαίσθητου καρκίνου του προστάτη (metastatic castration-sensitive prostate cancer, mCSPC) βασίζονται στα κριτήρια που αναπτύχθηκαν στην κλινική δοκιμή

CHAARTED για χαμηλής και υψηλής έντασης ασθένεια (low-/high-volume disease), με την υψηλής έντασης ασθένεια να καθορίζεται από την παρουσία σπλαχνικών μεταστά σεων και/ή τουλάχιστον τεσσάρων οστι κών μεταστάσεων, με τουλάχιστον μία εξ αυτών σε οποιοδήποτε οστό εκτός αυτών της σπονδυλικής στήλης και της λεκάνης. Επί του παρόντος, κατά την τελευταία πενταε τία επτά φαρμακευτικοί παράγοντες έχουν λάβει έγκριση για χρήση στη θεραπευτική αντιμετώπιση του mCSPC, η αμπιρατερόνη, η απαλουταμίδη, η ενζαλουταμίδη, η δοσε ταξέλη, το relugolix, και η δαρολουταμίδη σε συνδυασμό με τη δοσεταξέλη. [6] ΔΟΣΕΤΑΞ Ε ΛΗ [1] Η δοσεταξέλη ήταν η πρώτη συστηματική θεραπεία που δείχθηκε να οδηγεί στη βελ τίωση της συνολικής επιβίωσης (overall survival, OS) ανδρών με mCSPC όταν συν δυάστηκε με θεραπεία στέρησης ανδρο γόνων (androgen deprivation therapy). Οι μελέτες που έδειξαν αυτά τα αποτελέ σματα ήταν δύο μεγάλες τυχαιοποιημέ νες κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ, η E3805 CHAARTED και η STAMPEDE (πίνακας 1). Ωστόσο, τα αποτελέσματα από μια μικρό τερη μελέτη φάσης ΙΙΙ (δοκιμή GETUGAFU15) διαφώνησαν με τα ευρήματα των μελετών E3805 CHAARTED και STAMPEDE, με την ασυμφωνία μεταξύ αυτών να αποδίδεται στο μικρότερο μέγεθος δείγματος, στη χαμηλότερη στα τιστική ισχύ και στο μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών με χαμηλής έντασης ασθένεια στη δοκιμή GETUG-AFU15. Σε μια μετα-α νάλυση αυτών των τριών μελετών, η προσθήκη της δοσεταξέλης σε θεραπεία στέρησης ανδρογόνων σχετίστηκε με βελ τιωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου

(progression-free survival, PFS) [αναλογία κινδύνου (hazard ratio, HR) =0,63, 95% διά στημα εμπιστοσύνης (confidence interval, CI) 0,57-0,70, P <0,001] και βελτιωμένο OS (HR =0,73, 95% CI 0,60-0,90, P =0,002) στους ασθενείς με mCSPC. Παρόλα αυτά, το όφελος της OS καθοδηγήθηκε από την υψηλής έντασης ασθένεια. Σε μία ανάλυση υποομάδας των μελετών GETUG-AFU 15 και E3805 CHAARTED, το HR για τους ασθενείς με υψηλής έντασης ασθένεια που έλαβαν δοσεταξέλη και θεραπεία στέρησης ανδρογόνων ήταν 0,67 (95% CI 0,51-0,88), ενώ για τους ασθενείς με χαμηλής έντασης ασθένεια που έλαβαν τον ίδιο συνδυασμό ήταν 0,80 (95% CI 0,49-1,32). Σε αντίθεση, σε μια post hoc ανάλυση 830 ασθενών (76%) που συμ μετείχαν στη μελέτη STAMPEDE με αξι ολογήσιμο φορτίο μεταστατικής νόσου, παρατηρήθηκε όφελος με τη δοσεταξέλη ανεξάρτητα από την ένταση της ασθέ νειας: το HR ήταν παρόμοιο μεταξύ της υποομάδας ασθενών με χαμηλής έντασης ασθένεια (HR =0,76, 95% CI 0,54-1,07, P =0,107) και αυτής των ασθενών με υψη λής έντασης ασθένεια (HR =0,81, 95% CI 0,64-1,02, P =0,064). Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, ο συνδυασμός της δοσε ταξέλης με θεραπεία στέρησης ανδρογό νων συνίσταται σε ασθενείς με υψηλής έντασης mCSPC, ενώ για τους ασθενείς με χαμηλής έντασης mCSPC το όφελος αυτού του θεραπευτικού συνδυασμού παραμένει ασαφές.

Ν Ε ΕΣ ΟΡΜΟΝΙΚ Ε Σ ΘΕΡΑΠΕ Ι ΕΣ: ΑΜΠΙΡΑΤΕΡ Ο ΝΗ, ΑΠΑΛΟΥΤΑΜ Ι ΔΗ, ΕΝΖΑΛΟΥΤΑΜ Ι ΔΗ, RELUGOLIX, ΔΑΡΟΛΟΥΤΑΜ Ι ΔΗ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜ Ο ΜΕ ΔΟΣΕΤΑΞ Ε ΛΗ [1]

Το έτος 2017, οι κλινικές μελέτες LATITUDE και STAMPEDE (σκέλος G) έδειξαν ότι η προ σθήκη της αμπιρατερόνης και πρεδνιζόνης στη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων βελ τιώνει σημαντικά την επιβίωση χωρίς ακτι νολογική εξέλιξη της νόσου (radiographic progression-free survival, rPFS) και τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς που είναι νεοδιαγνωσθέντες με υψηλού κινδύνου mCSPC. Ωστόσο, αυτές οι δύο μελέτες διέφεραν σημαντικά ως προς τα κριτήρια ένταξης ασθενών – η μελέτη LATITUDE συμπεριέλαβε μόνο νεοδιαγνωσθέντες άνδρες με mCSPC με υψηλού κινδύνου ασθένεια (≥2 από τα ακόλουθα κριτήρια: σκορ Gleason ≥8, ≥3 οστικές μεταστάσεις, ή μετρήσιμη σπλαχνική μετάσταση), ενώ η μελέτη STAMPEDE συμπεριέλαβε ασθενείς με μη μεταστατικό καρκίνο και ασθενείς με mCSPC χωρίς διαστρωμάτωση κινδύνου. Παρόλο που οι κατευθυντήριες γραμμές στις ΗΠΑ συνιστούν τη χρήση της αμπιρα τερόνης σε άνδρες με mCSPC ανεξάρτητα του κινδύνου ή της έντασης της ασθένειας, ο συνδυασμός της θεραπείας στέρησης ανδρογόνων με αμπιρατερόνη είναι εγκεκρι μένος μόνο για χρήση σε άνδρες με υψηλού κινδύνου mCSPC. Μία post hoc ανάλυση υποομάδας της κλινικής δοκιμής STAMPEDE έδειξε ότι η προσθήκη αμπιρατερόνης σε θεραπεία στέρησης ανδρογόνων βελτίωσε το OS στους άνδρες με νόσο χαμηλού κιν δύνου (HR =0,66, 95% CI 0,44-0,98) και την 3-ετή επιβίωση χωρίς αποτυχία (failure-free

survival) (HR =0,25, 95% CI 0,17-0,33) συγκρι τικά με τη θεραπεία στέρησης ανδρογό νων μόνο, ενώ το ίδιο παρατηρήθηκε και για την υποομάδα ασθενών με υψηλού κινδύνου νόσο (OS: HR =0,54, 95% CI 0,410,70 – 3-ετής επιβίωση χωρίς αποτυχία: HR =0,31, 95% CI 0,25-0,39). Με γνώμονα αυτά τα ευρήματα, η χρήση της αμπιρατερόνης μπορεί να συνίσταται σε άνδρες με mCSPC ανεξάρτητα από τον κίνδυνο της νόσου. Οι πρόσφατες επιτυχίες με τη χρήση της ενζαλουταμίδης στις κλινικές δοκιμές ENZAMET και ARCHES και της απαλουτα μίδης στη δοκιμή TITAN έχουν δημιουργή σει περισσότερες θεραπευτικές επιλογές για τους ασθενείς με mCSPC. Στη μελέτη ENZAMET, το σκέλος της ενζαλουταμί δης σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων συγκριτικά με το σκέλος της καθιερωμένης θεραπείας (μη στεροειδή αντιανδρογόνα σε συνδυασμό με θεραπεία στέρησης ανδρογόνων) παρουσίασε μεγα λύτερο διάστημα κλινικής επιβίωσης δίχως εξέλιξη (ρυθμός επιβίωσης χωρίς συμβάντα στα 3 χρόνια: 68% έναντι 41%, HR =0,40, 95% CI 0,33-0,49, P <0,001) και μεγαλύτερο OS στο διάστημα παρακολούθησης 34 μηνών (HR =0,67, 95% CI 0,52-0,86, P =0,002). Ένα μοναδικό χαρακτηριστικό αυτής της μελέτης ήταν ότι επέτρεψε την ταυτόχρονη χρήση της δοσεταξέλης σύμφωνα με την απόφαση του ασθενούς και του θεράπο ντα ιατρού, το οποίο αποτέλεσε προκαθο ρισμένο παράγοντα διαστρωμάτωσης της μελέτης. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η πρώιμη χρήση της δοσεταξέλης οδήγησε σε περισσότερες τοξικότητες αλλά όχι σε βελτίωση του OS (HR =0,90, 95% CI 0,621,31, τιμή P για την αλληλεπίδραση =0,04, προσαρμοσμένη τιμή P =0,14). Στη μελέτη ARCHES, η επιβίωση χωρίς ακτι νολογική εξέλιξη, η οποία ήταν το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης, βελτιώθηκε σημαντικά τόσο στους ασθενείς με χαμηλής έντασης νόσο (HR =0,25, 95% CI 0,14-0,46) όσο και στους ασθενείς με υψηλής έντασης νόσο (HR =0,43, 95% CI 0,33-0,57). Η μελέτη ARCHES ήταν η πρώτη κλινική δοκιμή που έδειξε όφελος του rPFS σε άνδρες με mCSPC κατόπιν πρότερης

σημεία της μελέτης ήταν δύο, η συνολική επιβίωση και η επιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη. Τη χρονική στιγμή της ενδιάμεσης ανάλυσης, στο διάμεσο διάστημα παρακο λούθησης των 23 μηνών, τόσο το OS όσο και το rPFS βελτιώθηκαν σημαντικά (OS: HR =0,67, 95% CI 0,51-0,89, P <0,005 – rPFS: HR =0,48, 95% CI 0,39-0,60, P >0,001). Συνο λικά, παρατηρήθηκε μείωση της τάξης του 33% στον κίνδυνο θανάτου και μείωση της τάξης του 52% στον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου. Αξιοσημείωτα, η θερα πεία με απαλουταμίδη βελτίωσε την επι βίωση ενώ διατήρησε τη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής των ασθενών. Σε μια πιο πρόσφατη κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ, τη HERO, ο παράγοντας relugolix δείχθηκε να είναι ανώτερος από τη λευπρορελίνη στη διατήρηση της τεστοστερόνης σε επί πεδα κατώτερα του ευνουχισμού στις 48 εβδομάδες (96,7% έναντι 88,8% των ασθε νών, 95% CI 4,1-11,8, P <0,001). Περαιτέρω, στο σκέλος του relugolix, παρατηρήθηκαν ταχύτερη καταστολή της τεστοστερόνης και σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά καρ διαγγειακών συμβαμάτων (ειδικά στους άνδρες που είχαν εμφανίσει προηγούμενα καρδιαγγειακά συμβάματα).[2,7] Ακόμα πιο πρόσφατα, η χρήση της δαρολουταμίδης σε συνδυασμό με δοσεταξέλη και θεραπεία στέρησης ανδρογόνων εγκρίθηκε για ασθε νείς με mCSPC βάσει των αποτελεσμάτων της κλινικής μελέτης φάσης ΙΙΙ ARASENS, η οποία έδειξε ότι η χρήση της δαρολουτα μίδης σχετίστηκε με στατιστικά σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου της τάξης του 32,5% συγκριτικά με το εικονικό φάρ μακο (HR =0,68, 95% CI 0,57-0,80, P <0,001). Η δαρολουταμίδη σχετίστηκε επίσης με σημαντική καθυστέρηση στον χρόνο έως την εξέλιξη του πόνου (HR =0,79, 95% CI 0,66-0,95, P =0,006). [6, 11]

Μη μεταστατικός ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη [1] Τρεις μεγάλες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης ΙΙΙ, η SPARTAN, η PROSPER και η ARAMIS,

Σχήμα 1. Μοριακοί στόχοι των συστηματικών θεραπειών στη φαρμακευτική αντιμετώπιση του μεταστατικού καρκίνου του προστάτη. Συντμήσεις: AKT, AKR thymoma (θύμωμα) – AR, androgen receptor (υποδοχέας ανδρογόνων) – BiTE, bispecific T-cell engager (διειδικά αντισώματα) – CAR, chimeric antigen receptor (χιμαιρικός υποδοχέας αντιγόνου) – CYP17A1, cytochrome (κυτόχρωμα) P450 17A1 – DHT, dihydrotestosterone (διυδροτεστοστερόνη) – PARP, poly ADP-ribose polymerase (πολυμεράση της πολυαδενοφωσφορικής ριβόζης) – PI3K, phosphoinositide 3-kinase (φωσφοϊνοσιτιδική-3κινάση) – PROTAC, proteolysis-targeting chimera (χιμαιρικό μόριο που επάγει επιλεκτικά πρωτεόλυση) – PSMA, prostate-specific membrane antigen (ειδικό προστατικό μεμβρανικό αντιγόνο) – PTEN, phosphatase and tensin homolog (ομόλογο φωσφατάσης και τενσίνης).[2]

έδειξαν βελτιωμένη επιβίωση χωρίς μετά σταση με τη χορήγηση της απαλουταμίδης, της ενζαλουταμίδης και της δαρολουταμί δης, αντίστοιχα, σε ασθενείς με επίπεδα του ειδικού προστατικού αντιγόνου (prostatespecific antigen, PSA) >2 ng/ml και χρόνο διπλασιασμού των επιπέδων PSA ≤10 μήνες και χωρίς στοιχεία μεταστατικής νόσου βάσει συμβατικής τομογραφίας οστών και αξονικής τομογραφίας. Τα αποτελέσματα αυτών των κλινικών δοκιμών οδήγησαν στην έγκριση από τον FDA αυτών των φαρμάκων με τη θεραπευτική ένδειξη της θεραπείας του μη μεταστατικού ανθεκτικού στον ευνουχισμό καρκίνου του προστάτη (castrate-resistant prostate cancer, CRPC). Πρόσφατες ενημερώσεις αυτών των μελετών έχουν επίσης αναφέρει τη βελ τίωση του OS. Ωστόσο, σε αρκετούς από τους ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτές τις μελέτες, και που μέχρι εκείνη τη στιγμή είχαν διαγνωστεί με μη μεταστατικό CRPC, έχει ανιχνευτεί μετέπειτα μεταστατικός καρκίνος του προστάτη μέσω νέων και πιο

Βασικές πηγές:

1. Swami U, McFarland TR, Nussenzveig R, Agarwal N. Advanced Prostate Cancer: Treatment Advances and Future Directions. Trends Cancer. 2020 Aug;6(8):702715.

2. Sayegh N, Swami U, Agarwal N. Recent Advances in the Management of Metastatic Prostate Cancer.

JCO Oncol Pract. 2022 Jan;18(1):45-55. Συμπληρωματικές πηγές:

3. Sandhu S, Moore CM, Chiong E, Beltran H, Bristow RG, Williams SG. Prostate cancer. Lancet. 2021 Sep 18;398(10305):1075-1090.

4. Greece Cancer Statistics, Globocan 2020, WHO.

5. U.S. Food and Drug Administration (FDA), March 2022.

6. U.S. Food and Drug Administration (FDA), August 2022.

7. U.S. Food and Drug Administration (FDA), December 2020.

8. U.S. Food and Drug Administration (FDA), May 2020.

9. U.S. Food and Drug Administration (FDA), May 2020.

10. https://www.fda. gov/drugs/resourcesinformation-approved-drugs/ fda-approves-olaparib-hrrgene-mutated-metastaticcastration-resistantprostate-cancer (ημερομηνία πρόσβασης στον ιστότοπο: Οκτώβριος 2022)

11. Smith MR,et al; ARASENS Trial Investigators. Darolutamide and Survival in Metastatic, HormoneSensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1132-1142.

12. Abida W, et al; TRITON2 investigators. Rucaparib in Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer Harboring a BRCA1 or BRCA2 Gene Alteration. J Clin Oncol. 2020 Nov 10;38(32):3763-3772.

ευαίσθητων μεθόδων απεικόνισης τομογρα φίας εκπομπής ποζιτρονίων (PET) (μέθοδοι PSMA-PET, choline PET, fluorodeoxyglucose PET και fluciclovine PET). Σε αυτούς τους ασθενείς, η πρακτική εφαρμογή των ευρη μάτων των παραπάνω μελετών μπορεί να είναι περίπλοκη. Πράγματι, σε μία πρόσφατη αναδρομική μελέτη που συμπεριέλαβε 200 άνδρες με M0CRPC (ο όρος M0CRPC χρη σιμοποιείται για τις περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη που η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων οδηγεί στην ανάπτυξη ανθεκτι κότητας στη θεραπεία δίχως τον εντοπισμό μεταστάσεων με τις συμβατικές μεθόδους απεικόνισης), οι οποίοι είχαν παρεμφερή κλι νικά και απεικονιστικά χαρακτηριστικά με τους ασθενείς των προαναφερόμενων τριών μελετών φάσης ΙΙΙ, και οι οποίοι υποβλήθηκαν σε απεικόνιση με PSMA-PET, δείχθηκε ότι

οι ασθενείς παρουσίασαν μετάσταση στη λεκάνη (44%) και/ή σε απομακρυσμένα σημεία (55%) στη μεγαλύτερη πλειοψηφία τους.

Μεταστατικός ανθεκτικός στον ευνουχισμό καρκίνος του προστάτη [1,2]

Το έτος 2004, η δοσεταξέλη έλαβε έγκριση από τον FDA για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη (mCRPC) αφότου η χρήση της σχετίστηκε με ανώτερη συνολική επιβίωση συγκριτικά με τη μιτοξαν δρόνη (mitoxantrone) σε δύο κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ. Συγκεκριμένα, στη μελέτη TAX372, η χρήση της δοσεταξέλης σε ασθενείς με mCRPC που παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία στέρησης ανδρογό νων σχετίστηκε με διάμεσο OS 19,2 μηνών έναντι 16,3 μηνών με τη μιτοξανδρόνη (P =0,004). Μεταγενέστερα, το έτος 2010, η κλινική δοκιμή TROPIC έδειξε βελτιωμένο διάμεσο OS με τη καμπαζιταξέλη (25 mg/m2) συγκριτικά με τη μιτοξανδρόνη (15,1 έναντι 12,7 μήνες – HR =0,70, 95% CI 0,59-0,83, P <0,0001) σε ασθενείς που προηγουμένως είχαν λάβει θεραπεία με δοσεταξέλη, γεγο νός που οδήγησε στην έγκριση της χρήσης

της σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών από τον FDA. Ακόμα πιο πρόσφατα, το έτος 2017,

η μελέτη PROSELICA έδειξε ότι η θεραπεία με 20 mg/m2 καμπαζιταξέλης ήταν μη κατώ τερη από αυτή των 25 mg/m2 σε ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με δοσεταξέλη στο παρελθόν, οδηγώντας στην έγκριση της μικρότερης δόσης. Ωστόσο, όπως έδειξε η μελέτη FIRSTANA, καμία δόση της καμπαζι ταξέλης δεν ήταν ανώτερη της δοσεταξέλης σε ασθενείς με mCRPC που δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία στο παρελθόν. Η αμπιρατερόνη είναι ένα άλλο φάρμακο για τη θεραπεία του mCRPC που έλαβε έγκριση βάσει των αποτελεσμάτων των ελεγ χόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκι μών COU-AA-301 και COU-AA-302, οι οποίες επέδειξαν το όφελος επιβίωσης με τη χρήση της αμπιρατερόνης σε ασθενείς που είχαν λάβει στο παρελθόν δοσεταξέλη (διάμεσο OS: 14,8 έναντι 10,9 μήνες, HR =0,65, 95% CI 0,54-0,77) και ασθενείς που δεν είχαν λάβει χημειοθεραπεία στο παρελθόν (διάμεσο OS: 34,7 έναντι 30,3 μήνες, HR =0,81, 95% CI 0,700,93), αντίστοιχα. Παρομοίως, η ενζαλουτα μίδη έχει εγκριθεί για χρήση σε ασθενείς που έχουν λάβει δοσεταξέλη στο παρελθόν και ασθενείς που είναι πρωτοθεραπευόμενοι με χημειοθεραπεία βάσει των ευρημάτων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελε τών AFFIRM (διάμεσο OS: 18,4 έναντι 13,6 μήνες, HR =0,63, 95% CI 0,53-0,75, P <0,001) και PREVAIL (διάμεσο OS: 32,4 έναντι 30,2 μήνες, HR =0,71, 95% CI 0,60-0,84, P <0,001), αντίστοιχα. Οι αναστολείς της πολυμερά σης της πολυ-άδενο διφωσφορικής ριβόζης ολαπαρίμπη και rucaparib αποτελούν δύο φάρμακα της Ιατρικής Ακριβείας (precision medicine) που έχουν λάβει έγκριση για τη θεραπεία του mCRPC σε συγκεκριμένους υποπληθυσμούς ασθενών. Η μελέτη φάσης ΙΙΙ PROFOUND, η οποία συμπεριέλαβε ασθενείς που παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου ενώ λάμβαναν θεραπεία με τα νεότερα αντιαν δρογόνα ενζαλουταμίδη ή αμπιρατερόνη, επέδειξε την σημαντική επιμήκυνση του rPFS (7,4 έναντι 3,6 μήνες, HR =0,34, 95% CI 0,250,47, P <0,001) και τη βελτίωση του OS (19,1 έναντι 14,7 μήνες, HR =0,69, 95% CI 0,500,97, P <0.02) με τη χρήση της ολαπαρίμπης συγκριτικά με τη θεραπεία νεότερων αντιαν δρογόνων σε ασθενείς που έφεραν μεταλ λάξεις σε γονίδια επιδιόρθωσης ομόλογου

ανασυνδυασμού (homologous recombination repair, HRR). Κατόπιν της δημοσίευσης αυτών των αποτελεσμάτων, η ολαπαρίμπη έλαβε έγκριση για τη θεραπεία του mCRPC σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου ενόσω υπό θεραπεία με ενζαλου ταμίδη ή αμπιρατερόνη και φέρουν μεταλ λάξεις σε οποιοδήποτε από τα ακόλουθα γονίδια: BRCA1/2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1/2, FANCL, PALB2, RAD51B/C/D και RAD54L. Αντίστοιχα και ταυτόχρονα με την ολαπαρίμπη, το rucaparib έλαβε έγκριση για χρήση σε ασθενείς που φέρουν μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA και έχουν λάβει στο παρελ θόν θεραπεία νεότερων αντιανδρογόνων και μίας ταξάνης. [8,12] Πολύ πρόσφατα εγκρίθηκε από τον FDA η χρήση του lutetium-177 (177Lu)PSMA-617 σε ασθενείς με mCRPC που έχουν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με τουλάχι στον έναν αναστολέα ανδρογόνων και με μία έως δύο ταξάνες. Η έγκριση βασίστηκε στα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης VISIOΝ, η οποία έδειξε ότι η προσθήκη του 177Lu-PSMA-617 στην καθιερωμένη θερα πεία οδήγησε σε σημαντική βελτίωση του OS (15,3 έναντι 11,3 μήνες για την καθιερωμένη θεραπεία μόνο, HR =0.62, 95% CI 0,52-0,74, P <0,001) και του rPFS (8,7 έναντι 3,4 μήνες, HR =0,40, 99,2% CI 0,29-0,57, P <0,001). Παρόλο που η θεραπεία με 177Lu-PSMA-617 σχετίστηκε με μεγαλύτερη συχνότητα ανε πιθύμητων συμβαμάτων συγκριτικά με την καθιερωμένη θεραπεία μόνο (52,7% έναντι 38%, αντίστοιχα), η ποιότητα ζωής των ασθε νών δεν επηρεάστηκε αρνητικά. [5,13] Άλλοι παράγοντες που έχουν επιδείξει βελτίωση της συνολικής επιβίωσης σε ασθενείς με mCRPC είναι το ράδιο-223, ένας εκπο μπός σωματιδίων άλφα, και o παράγοντας sipuleucel-T, ένα εμβόλιο δενδριτικών κυτ τάρων προερχόμενων από μονοκύτταρα αίματος του ασθενούς. Στην κλινική δοκιμή φάσης ΙΙΙ ALSYMPCA, ασθενείς με mCRPC που έλαβαν ράδιο-223 παρουσίασαν βελτι ωμένο διάμεσο OS σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (14,9 έναντι 11,3 μήνες, HR =0,70, 95% CI 0,58-0,83, P <0,001). Αντίστοιχα, η χρήση του sipuleucel-T σε ελάχιστα συμπτω ματικούς ασθενείς σχετίστηκε με βελτιωμένο διάμεσο OS σε σχέση με το εικονικό φάρ μακο (25,8 έναντι 21,7 μήνες, HR =0,78, 95%

CI 0,61-0,98, P =0,03). Είναι αξιοσημείωτο το γεγονός ότι οι προαναφερθείσες μελέτες απέκλεισαν ασθενείς με σπλαχνική νόσο, ως εκ τούτου το ράδιο-223 και το sipuleucel-T δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται στον υπο πληθυσμό ασθενών που παρουσιάζουν μεταστατική νόσο σε σημεία πέρα από τα οστά και τους λεμφαδένες. Μία άλλη επι λογή για κάποιους ασθενείς με mCRPC είναι η πεμπρολιζουμάμπη (pembrolizumab), ένα εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα, η χρήση της οποίας έχει εγκριθεί για την αντιμετώπιση καρκίνων προχωρημένου στα δίου οι οποίοι χαρακτηρίζονται από υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (microsatellite instability, MSI) ή ανεπάρκεια επιδιόρθω σης αναντιστοιχιών (deficiency in mismatch repair, dMMR) και οι οποίοι έχουν εξαπλωθεί ή υποτροπιάζουν, δεν αποκρίνονται σε άλλες θεραπείες ή δεν μπορούν να αφαιρεθούν χει ρουργικά. [14] Δεδομένου ότι λιγότερο από 3% των ασθενών με καρκίνο του προστάτη έχουν όγκους χαρακτηρισμένους ως MSI ή dMMR και περίπου 50% των ασθενών με mCRPC αποκρίνονται στη θεραπεία με πεμπρολιζου μάμπη, η επιλογή της αφορά έναν πολύ μικρό υποπληθυσμό ασθενών με mCRPC. Κλινικές δοκιμές σε εξέλιξη [2] Πλήθος κλινικών μελετών διερευνά επί του παρόντος την αποτελεσματικότητα νεότερων φαρμάκων ή συνδυασμών τους στη θερα πεία του μεταστατικού ορμονοευαίσθητου/ ανθεκτικού στον ευνουχισμό καρκίνου του προστάτη (mCSPC/mCRPC). Για παράδειγμα, ο παράγοντας capivasertib, ένας νεότερος αναστολέας του μονοπατιού AKT, διερευ νάται σε συνδυασμό με την αμπιρατερόνη σε άνδρες με mCSPC που παρουσιάζουν ανεπάρκεια στο ομόλογο φωσφατάσης και τενσίνης (δοκιμή φάσης ΙΙΙ CAPItello-281), ενώ ο παράγοντας niraparib, ένας αναστολέας της πολυμεράσης της πολυ-άδενο διφωσφορικής ριβόζης, διερευνάται σε άνδρες με mCSPC που φέρουν μεταλλάξεις σε γονίδια του HRR (δοκιμή φάσης ΙΙΙ AMPLITUDE) και σε άνδρες με mCRPC που φέρουν μεταλλάξεις στα γονί δια BRCA (δοκιμή φάσης ΙΙ GALAHAD).

13. Sartor O, et al; VISION Investigators. Lutetium-177PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2021 Sep 16;385(12):1091-1103.

14. European Medicines Agency, Keytruda (pembrolizumab).

AMPLITUDE

TALAPRO (NCT03395197)

PROPEL (NCT03732820) Πρώτης γραμμής θεραπεία για mCRPC – δεν επιτρέπεται η θεραπεία στο παρελθόν με PARPi Επιτρέπεται

KEYLINK-010 (NCT03834519)

Εκδήλωση mCRPC (διάγνωση εντός <6 μηνών) – προηγούμενη εξέλιξη της νόσου υπό θεραπεία με δοσεταξέλη (σε περιβάλλον mCRPC) και είτε αμπιρατερόνης (σε περιβάλλον mCRPC ή mCSPC) ή ενζαλουταμίδης (σε περιβάλλον mCRPC) Απαιτείται

PEACE III (NCT02194842) Ασυμπτωματικός ή ελάχιστα συμπτωματικός mCRPC που έχει επεκταθεί στα οστά – οι σπλαχνικές μεταστάσεις δεν επιτρέπονται

IPATential150 (NCT03072238)

Ασυμπτωματικός ή ελάχιστα συμπτωματικός mCRPC που έχει επεκταθεί σε άλλα σημεία – δεν επιτρέπεται η θεραπεία με εμβόλια ή ενζαλουταμίδη και η ανοσοθεραπεία στο παρελθόν – έγκυρο αποτέλεσμα ανοσοϊστοχημικής εξέτασης για το ομόλογο φωσφατάσης και τενσίνης (PTEN)

Επιτρέπεται

Δεν επιτρέπεται

CAPItello-281 (NCT04493853) Ασυμπτωματικός ή ελάχιστα συμπτωματικός mCRPC που έχει επεκταθεί σε άλλα σημεία – ανεπάρκεια PTEN επιβεβαιωμένη μέσω ανοσοϊστοχημικής εξέτασης Επιτρέπεται S1216 (NCT01809691)

Εκδήλωση mCSPC – δεν επιτρέπεται η θεραπεία στο παρελθόν με αμπιρατερόνη ή ενζαλουταμίδη

lutetium-177 (177Lu)-PSMA-617 Απαιτείται CONTACT-02 (NCT04446117)

Εκδήλωση mCRPC – σημαντικά επίπεδα ειδικού προστατικού μεμβρανικού αντιγόνου (PSMA) σε Gallium-68 (68Ga)-PET-CT (τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων-αξονική τομογραφία) – δεν επιτρέπεται Δεν επιτρέπεται (με εξαίρεση σε περιβάλλον mCSPC)

Εκδήλωση mCRPC – δεν επιτρέπεται η θεραπεία στο παρελθόν με νεότερα αντιανδρογόνα (εξαιρείται η αμπιρατερόνη) ή αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος (immune checkpoint inhibitors) Δεν επιτρέπεται

mCSPC)

Στόχος εγγραφέντων ασθενών

1.000

Πειραματικό σκέλος

Niraparib (200 mg εκ του στόματος ημερησίως) + αμπιρατερόνη (1.000 mg εκ του στόματος ημερησίως) + πρεδνιζόνη (5 mg ημερησίως)

788

Niraparib (200 mg εκ του στόματος ημερησίως) + αμπιρατερόνη (1.000 mg εκ του στόματος ημερησίως) + πρεδνιζόνη (5 mg ημερησίως)

Σκέλος ελέγχου

Εικονικό φάρμακο + αμπιρατερόνη (1.000 mg εκ του στόματος ημερησίως) + πρεδνιζόνη (5 mg ημερησίως)

Εικονικό φάρμακο + αμπιρατερόνη (1.000 mg εκ του στόματος ημερησίως) + πρεδνιζόνη (5 mg ημερησίως)

Πρωτεύον τελικό σημείο

Eπιβίωση χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου (rPFS) στην κοόρτη 1 (ασθενείς με μεταλλάξεις HRR) και κοόρτη 3 (ανοικτής επισήμανσης)

rPFS

1.037

Talazoparib (0.5 mg ημερησίως) + ενζαλουταμίδη (160 mg ημερησίως)

Εικονικό φάρμακο + ενζαλουταμίδη (160 mg ημερησίως)

Επιβεβαίωση δόσης του talazoparib, rPFS σε μη επιλεγμένους ασθενείς και ασθενείς με μεταλλάξεις HRR 904 Ολαπαρίμπη (300 mg δύο φορές ημερησίως) + αμπιρατερόνη (1.000 mg ημερησίως)

Αμπιρατερόνη (1.000 mg ημερησίως) rPFS 780

Πεμπρολιζουμάμπη + ολαπαρίμπη

Αμπιρατερόνη ή ενζαλουταμίδη

560

1.101

Ράδιο-223 (50 Bq/kg) + ενζαλουταμίδη (160 mg ημερησίως)

Ipatasertib (400 mg εκ του στόματος ημερησίως) + αμπιρατερόνη (1.000 εκ του στόματος ημερησίως)

Eνζαλουταμίδη (160 mg ημερησίως)

Εικονικό φάρμακο + αμπιρατερόνη (1.000 εκ του στόματος ημερησίως)

Συνολική επιβίωση (OS), rPFS

rPFS

rPFS

1.000

Capivasertib (400 mg δύο φορές ημερησίως) + αμπιρατερόνης (1.000 mg ημερησίως)

Εικονικό φάρμακο + αμπιρατερόνη (1.000 ημερησίως)

rPFS

1.313

TAK-700 (300 mg δύο φορές ημερησίως) + θεραπεία στέρησης ανδρογόνων

Βικαλουταμίδη (bi calutamide) (50 mg ημερησίως) + θεραπεία στέρησης ανδρογόνων OS 201

177Lu-PSMA-617 (6-8,5 GBq ενδοφλεβίως κάθε 6 εβδομάδες)

Καμπαζιταξέλη (20 mg/m2) Ρυθμός απόκρισης του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) 580

Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS), OS 1.200 Ενζαλουταμίδη

+ πεμπρολιζουμάμπη

+ εικονικό φάρμακο OS, rPFS 1.000 Πεμπρολιζουμάμπη + δοσεταξέλη

Προκλήσεις και μελλοντική κατεύθυνση

της έρευνας [2]

Οι πρόσφατες εξελίξεις του θεραπευτι

κού πεδίου του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη θέτουν νέες προκλήσεις ως

προς την επιλογή των θεραπευτικών συνδυ ασμών και της σειράς χορήγησης των νέων φαρμακευτικών παραγόντων. Παρόλο που

οι κλινικές μελέτες δείχνουν σαφές όφε λος όταν η θεραπεία στέρησης ανδρογό νων εντατικοποιείται με τη δοσεταξέλη ή τα νεότερα αντιανδρογόνα σε ασθενείς με mCSPC, ο αριθμός των ασθενών που δεν λαμβάνει εντατικοποιημένη θεραπεία επί του παρόντος παραμένει υπερβολικά υψηλός. Μία άλλη πρόκληση εντοπίζεται στην επιλογή και σειρά χορήγησης των φαρμακευτικών

παραγόντων στο περιβάλλον του mCRPC κατόπιν εξέλιξης της νόσου υπό ένα εντα τικοποιημένο σχήμα θεραπείας στέρησης ανδρογόνων, δεδομένου ότι μήτε τα νεότερα αντιανδρογόνα ούτε οι ταξάνες είχαν εγκρι θεί αρχικά για χορήγηση μετά από εντατικο ποιημένη θεραπεία στέρησης ανδρογόνων στο περιβάλλον του mCSPC. Ένα άλλο πρόβλημα εδράζεται στο γεγο νός ότι η πρόσβαση σε πρόσφατα εγκεκρι μένα αντιανδρογόνα όπως επίσης και σε εξειδικευμένους γενετικούς ελέγχους είναι ελλιπής σε χώρες χαμηλού και μεσαίου εισο δήματος εξαιτίας τόσο του ακριβού τους κόστους όσο και της πτωχής ασφαλιστικής κάλυψης σε αυτές τις χώρες. Συνεπώς, χρειάζεται να γίνει μία συντονισμένη προ σπάθεια μεταξύ των διάφορων εμπλεκό μενων μελών συμπεριλαμβανομένων των γιατρών, των φαρμακευτικών εταιρειών, των κυβερνητικών υπηρεσιών υγείας, των ομά δων υποστήριξης ασθενών και των διεθνών ογκολογικών εταιρειών για να μετριαστούν οι ρυθμιστικοί, οικονομικοί και πολιτιστικοί φραγμοί σχετικά με την πρόσβαση σε αυτές τις θεραπείες που επιμηκύνουν τη ζωή. Οι μελλοντικές κατευθύνσεις στη διαχείριση του

μεταστατικού προστάτη περιλαμβάνουν την

αναγνώριση νέων μοριακών παραγόντων και

την ανάπτυξη νέων συνδυασμών ανοσοθε ραπείας. Για παράδειγμα, τα προκαταρκτικά αποτελέσματα της ελεγχόμενης με εικονικό

φάρμακο μελέτης φάσης ΙΙΙ IPATential150 (Πίνακας 2), η οποία αξιολογεί τον συνδυα σμό της αμπιρατερόνης με τον παράγοντα ipatasertib (αναστολέας του μονοπατιού AKT), είναι ενθαρρυντικά: οι ασθενείς που φέρουν μία μετάλλαξη απώλειας λειτουργίας στο γονίδιο του ομολόγου φωσφατάσης και τενσίνης παρουσίασαν βελτίωση του rPFS (HR =0,65, 95% CI 0,45-0,95, P =0.0206). Ένα άλλο παράδειγμα αποτελεί ο συνδυασμός της καμποζαντινίμπης, ενός αναστολέα πολ λαπλών υποδοχέων της τυροσινικής κινάσης, και της ατεζολιζουμάμπης, ενός αναστο λέα σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτός ο θεραπευτικός συνδυασμός επέ δειξε ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) της τάξης του 32% και μία διάμεση διάρκεια απόκρισης ίση με 8,3 μήνες σε έναν πληθυσμό ασθενών με mCRPC που είχε ήδη υποβληθεί σε βαριά θεραπεία [μελέτη φάσης Ιβ COSMIC-021 (NCT03170960)]. Επιπρόσθετα, παράγοντες με καινοτόμους μηχανισμούς δράσης ήδη ερευνώνται σε διάφορες υπό εξέλιξη κλινικές μελέτες. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι ο παράγοντας ARV110, μία χιμαιρική πρωτεΐνη που προωθεί την ουβικιτίνωση (ubiquitination) και αποδόμηση του υποδοχέα ανδρογόνων. Συμπερασματικά, ο αξιοσημείωτος ρυθ μός ανάπτυξης φαρμάκων και ρυθμιστικών εγκρίσεων έχουν φέρει επανάσταση την τελευταία δεκαετία στο πεδίο της θερα πευτικής αντιμετώπισης του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη. Η τρέχουσα εποχή της στοχευμένης θεραπείας, της ανοσοθερα πείας, της θεραποδιαγνωστικής (theranostics) θα συνεχίσει να εξελίσσεται γοργά και περαι τέρω βελτιώσεις στην επιβίωση των ασθε νών αναμένονται τα επόμενα χρόνια. Αυτές οι εξελίξεις στη θεραπευτική αντιμετώπιση, ωστόσο, θα συνεχίσουν να θέτουν νέες προ κλήσεις στην κλινική ιατρική σχετικά με την επιλογή και σειρά χορήγησης των διάφορων θεραπειών του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη και θα απαιτούνται όλο και περισ σότερο επιπρόσθετες μελέτες οι οποίες θα επικεντρώνονται στη βελτιστοποίηση των αποτελεσμάτων και στην ελαχιστοποίηση του κόστους και των τοξικοτήτων των νέων φαρμακευτικών θεραπειών.

Ηealth Solutions: Εδώ και 10 χρόνια πρωταγωνιστεί στο ιατρικό marketing

Ο Ιδρυτής και Μanaging Director της Ηealth Solutions, κ. Νικόλας Σανιδάς μας εξηγεί γιατί το ιατρικό marketing συνιστά αναπόσπαστο κομμάτι της στρατηγικής ανάπτυξης των παρόχων υπηρεσιών υγείας, και μοιράζεται μαζί μας τα σχέδια του για την επόμενη μέρα.

Κύριε Σανιδά, γιατί ένας επαγγελματίας υγείας αξίζει να επενδύσει σε υπηρεσίες ιατρικού marketing; Το ιατρικό marketing είναι μια αναγκαιότητα πλέον, η οποία υπαγορεύεται από τις αλλαγές στο ευρύτερο πεδίο του τομέα της υγείας. Στόχος μας είναι να βοηθήσουμε τους συνεργάτες μας να μεταφέρουν τα μηνύματά τους πιο αποτελεσματικά στο κοινό τους. Όμως, η επιτυχημένη στρατηγική marketing δεν είναι η στιγμιαία «προσέλκυση» κοινού, αλλά η δημιουργία σχέσεων που αντέχουν στον χρόνο. Το να αντιμετωπίζεις τον ασθενή ως καταναλωτή ενέχει τον κίνδυνο της εμπορευματοποίησης του ίδιου του αγαθού της υγείας. Ο ρόλος μας είναι να βοηθήσουμε τους συνεργάτες μας να εκπαιδεύσουν το κοινό τους ώστε να αντιμετωπίζουν την υγεία τους ως βασική προτεραιότητα. Στη Ηealth Solutions, στρατηγικά επενδύουμε στο μάρκετινγκ περιεχομένου το οποίο συμβάλλει στην οικο δόμηση και την εμπέδωση σχέσεων εμπιστοσύνης. Οι ικανοποιημένοι ασθενείς αποτελούν τους καλύτερες πρε σβευτές για έναν πάροχο υπηρεσιών υγείας. Ποια θεωρείτε ως τη μεγαλύτερη πρόκληση που κληθήκατε να αντιμετωπίσετε; Ξεκινώντας το 2012, σε ένα «αχαρτογράφητο» πεδίο στην Ελλάδα, γνωρίζαμε ότι ο βασικός σκόπελος που θα κληθούμε να ξεπεράσουμε είναι η αμφιβολία και η δυσπιστία σε μια νέα ιδέα. Τώρα πια, στο λεξιλόγιο του γιατρού εκτός από τη διάγνωση και τη θεραπεία έχουν διεισδύσει έννοιες όπως το media planning, consulting, media relations, digital marketing, οι οποίες όμως, πριν δέκα χρόνια ήταν άγνωστες. Εμείς τολμήσαμε λοιπόν, σε μια εποχή όπου το ιατρικό marketing δεν ήταν γνωστό και δεν είχε εδραιωθεί ακόμη στην Ελλάδα, να ιδρύσουμε μια εταιρεία αμιγώς εξειδικευμένη στο ιατρικό marketing. Χωρίς καμία διάθεση περιαυτολογίας, πιστεύω πως η Health Solutions άνοιξε τον δρόμο και εντόπισε πρώτη την αναδυόμενη τάση.

Tι σας ξεχωρίζει από τα άλλα agencies; Η Health Solutions από το 2012 είναι δίπλα σε επαγγελ ματίες υγείας, αλλά και σε φορείς που δραστηριοποιούνται στον χώρο της υγείας, προσφέροντας συμβουλευτικές υπηρεσίες και στρατηγική επικοινωνία. Αναμφισβήτητα λοιπόν, το ανταγωνιστικό μας πλεονέκτημα είναι η αποδε δειγμένη εμπειρία και η εξειδίκευση στο χώρο του ιατρι κού marketing. Άλλωστε οι δεκαετείς συνεχιζόμενες συνεργασίες μας και η γνώμη των συνεργατών είναι η καλύτερη απόδειξη για το επίπεδο των υπηρεσιών που προσφέρουμε. «Καθείς εφ’ ω ετάχθη». Ποιος είναι ο ρόλος της Health Solutions την επόμενη δεκαετία; Στόχος μας είναι να παραμείνουμε πρωτοπόροι και αξιόπιστοι πάροχοι υπηρεσιών ιατρικής επικοινωνίας και marketing. Πιο συγκεκριμένα, σε αντιστοιχία με τις σύγ χρονες τάσεις του individualized medicine ή personalized medicine, στοχεύουμε να είμαστε ένα βήμα μπροστά, με την εξατομικευμένη στρατηγική επικοινωνίας που εφαρ μόζουμε. Με οδηγό την πείρα και τη γνώση μας είμαστε έτοιμοι να εντάξουμε νέες υπηρεσίες επικοινωνίας που θα μας εξελίξουν σε εταιρικό επίπεδο. Παράλληλα, προτεραιότητα της Health Solutions είναι η διαρκής επένδυση στο ανθρώπινο δυναμικό της. Οι εταιρείες είναι οι άνθρωποι που τις απαρτίζουν. Είναι αυτή η ευτυχής «σύμπτωση/συνύπαρξη» ανθρώπων που συνδέονται με ένα κοινό όραμα, διαπνέονται από τις ίδιες αξίες και ακολουθούν μια συγκεκριμένη στρατηγική για την επίτευξη αυτού του οράματος. Κλείνοντας θα ήθελα να τονίσω, ότι το ιατρικό marketing ανέκαθεν αποτελούσε και εξακολουθεί να συνιστά μια «πρόκληση» για τους ειδικούς της επικοινωνίας, καθώς θα πρέπει πάντα να ανευρίσκεται η χρυσή τομή: το σημείο όπου η επιστημοσύνη του ειδικού συναντιέται με τις ανά γκες του εκάστοτε ασθενή.

Οι εξελίξεις της έρευνας στον τομέα του καρκίνου είναι εντυπωσιακές και ταχέως εξελισσόμενες, τονίζει ο Βασίλειος Ραμφίδης, Παθολόγος – Ογκολόγος, Διευθυντής Ογκολογικής Κλινικής 251 Γεν. Νοσοκομείου Αεροπορίας – Ιατρικό Κέντρο Αθηνών, Πανεπιστημιακός Συνεργάτης Ογκολογικής Μονάδας Γ’ Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής, μιλώντας στο Hellenic Medical Review, προσθέτοντας ότι η πρόοδος στην επιστήμη οδήγησε στην εμβάθυνση στη βιολογία με επακόλουθο την όλο και καλύτερη κατανόηση για το πως δημιουργείται ο καρκίνος, πως εξελίσσεται και πως μπορεί να αντιμετωπιστεί.

Σε πρόσφατη συνέντευξη τύπου με αφορμή το 21ο Παγκόσμιο Συνέδριο για τον καρκίνο του μαστού αναφέρθηκε ότι η μαστογραφία δεν είναι αρκετή για να διαγνωστεί με ασφάλεια ο καρκί νος του μαστού. Θα μπορούσατε να μας πείτε τους λόγους και τι πρέπει να κάνει μια γυναίκα για να έχει μια ασφαλή διάγνωση; Η βάση του προληπτικού ασυμπτωματι κού ελέγχου είναι η μαστογραφία, Ωστόσο υπάρχουν περιπτώσεις που απαιτούνται επιπρόσθετες εξετάσεις προκειμένου να διαπιστωθεί η παρουσία καρκίνου. Αν για παράδειγμα υπάρχει αμφιβολία στη μαστο γραφία, πολλές φορές το επόμενο βήμα είναι η διενέργεια υπερήχου. Η προσέγ γιση θα πρέπει να είναι εξατομικευμένη για κάθε γυναίκα αναλόγως των ευρημάτων στη μαστογραφία, το οικογενειακό ιστο ρικό και την ηλικία της. Για παράδειγμα γνωρίζουμε ότι για τον λοβιακό τύπο καρκίνου μαστού, η εξέταση εκλογής είναι η μαγνητική μαστογραφία. Επίσης, η μαγνητική μαστογραφία είναι η εξέταση που χρησιμοποιείται για γυναίκες που φέρουν τη μετάλλαξη BRCA. Και φυσικά δεν πρέπει να ξεχνάμε τη χρησιμότητα της ψηλάφησης του μαστού από ειδικό, οποίος αναλαμβάνει να αξιολογήσει και τα ευρήματα των απεικονιστικών μεθόδων. Η επιστημονική έρευνα κάνει λόγο για κατανόηση του καρκινικού γονιδιώμα τος με επόμενο βήμα τη γνώση της αλληλουχίας των μεταστάσεων του καρκίνου. Υπάρχουν σημαντικά βήματα σε αυτό τον τομέα;

Οι εξελίξεις της έρευνας σε αυτό τον τομέα είναι εντυπωσιακές και ταχέως εξε λισσόμενες. Η πρόοδος στην επιστήμη οδήγησε στην εμβάθυνση στη βιολογία με επακόλουθο την όλο και καλύτερη κατανόηση για το πως δημιουργείται ο καρκίνος, πως εξελίσσεται και πως μπορεί να αντιμετωπιστεί. Σίγουρα δεν έχουμε φτάσει ακόμα στο σημείο που επιθυμούμε, και είναι ακόμα πολλά τα αναπάντητα ερωτήματα, αλλά πλέον έχουμε εντοπίσει γονίδια που αν τα φέρει κάποιος οργανισμός, έχει αυξη μένη πιθανότητα να εμφανίσει καρκίνο. Ενδεικτικά θα σας αναφέρω το γονίδιο BRCA, το οποίο ενοχοποιείται για πολ λούς καρκίνους και κυρίως τον καρκίνο μαστού και ωοθηκών. Επιπρόσθετα έχουμε εντοπίσει μεταλ λάξεις σε ορισμένους τύπους καρκίνου, μοριακά δηλαδή χαρακτηριστικά του καρκινικού κυττάρου που προάγουν την καρκινογένεση, για τις οποίες έχουμε στη διάθεση μας στοχευμένες θεραπείες που

πολυπλοκότητας της νόσου και των πολλών θεραπευτικών επιλογών

Η πεποίθηση και προσδοκία μου είναι ότι η περαιτέρω κατανόηση του καρκίνου σε επίπεδο βιολογίας είναι εκείνη που θα τον μετατρέψει σε μία χρόνια πάθηση. Πρόσφατα και στη χώρα μας θεσπί στηκε το πρόγραμμα «Φώφη Γεννη ματά» για την πρόληψη του καρκίνου του μαστού. Τι πρέπει να περιλαμβάνει ένα τέτοιο πρόγραμμα για να θεωρείται ολοκληρωμένο; Υπάρχει κάποιο παρά δειγμα καλής πρακτικής από άλλη χώρα της Ευρώπης; Το πρόγραμμα «Φώφη Γεννηματά» είναι η πρώτη προσπάθεια που γίνεται

ενταχθούν σε αυτό, τα οποία αποτελούν τον πληθυσμό στόχο και το μονοπάτι ολοκληρώνεται με τη διάγνωση

και τη θεραπεία εφόσον απαιτηθεί. Για να θεωρηθεί πετυχημένο βάσει του

Παγκοσμίου Οργανισμού Υγείας, θα πρέ πει όλα τα στάδια αυτού του μονοπατιού να παρέχονται στον πληθυσμό στόχο. Τα στάδια αυτά είναι: ⊲ Αναγνώριση του πληθυσμού στόχου. Στις περισσότερες χώρες όπως και στην Ελλάδα έχει επιλεχθεί η ηλικιακή ομάδα 50-70 ετών. Υπάρχει πρόσφατη σύσταση της Ευρωπαϊκής Ένωσης να επεκταθεί το όριο από την ηλικία των 45 ετών. ⊲ Πρόσκληση του πληθυσμού στόχου να υποβληθεί σε εξέταση με δυνατότητα επαναπρόσκλησης/υπενθύμισης. ⊲ Διενέργεια της εξέτασης (μαστογραφίας) ⊲ Παραπομπή όλων των θετικών εξε τάσεων στα αντίστοιχα κέντρα για περαιτέρω διερεύνηση. Οι αρνητικές εξετάσεις αξιολογούνται, ενημερώνεται το πρόγραμμα screening και στέλνεται. Το πότε θα σταλεί ξανά πρόσκληση για εξέταση υπαγορεύεται από τα καταγε γραμμένα επιδημιολογικά στοιχεία. Για τον καρκίνο μαστού οι περισσότερες χώρες έχουν επιλέξει το χρονικό αυτό διάστημα να είναι 1 ή 2 έτη.

⊲

Διάγνωση του καρκίνου των θετικών

εξετάσεων και καταγραφή των ψευ δών θετικών αποτελεσμάτων, δηλαδή εκείνων των εξετάσων που η αρχική εικόνα έμοιαζε ψευδώς με καρκίνο, αλλά τελικά δεν ήταν. ⊲ Θεραπευτική παρέμβαση όπου απαιτείται. ⊲ Συλλογή, ανάλυση και αναφορά όλων των αποτελεσμάτων του screening ώστε να αξιολογηθεί η αποτελεσμα τικότητα του, τα περιθώρια βελτίω σης και η καταγραφή της συσχέτισης οφέλους-κόστους. Μία τέτοια ολοκληρωμένη διαδικασία αποτελεί το πρότυπο screening που κάθε χώρα πρέπει να ακολουθεί και αφορά όχι μόνο τον καρκίνο μαστού. Η τεχνική mRNA που χρησιμοποιήθηκε στα εμβόλια για την Covid, θεωρείται χρήσιμη και για την ανάπτυξη και άλλων εργαλείων πρόληψης η και αντιμετώπισης κακοηθειών. Ποια είναι τα είδη καρκίνου που μέχρι σήμερα φαίνεται να έχουν το μεγαλύτερο όφελος από αυτή την τεχνική και σε ποιόν τομέα (πρόληψης η θεραπείας); Η τεχνική mRNA αποτελεί μια επίσης σημαντική εξέλιξη στον τομέα του φαρ μάκου. Για την ώρα η χρήση της στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη περιορίζεται στα εμβόλια. Υπάρχουν όμως πολλές κλινικές μελέτες που έχουν ως στόχο να δείξουν αν θα μπορούσε η τεχνική αυτή να αξιο ποιηθεί και στον καρκίνο και αναμένουμε με ενδιαφέρον τα αποτελέσματά τους. Έχει ακουστεί πολλές φορές από συναδέλφους σας ότι η αντιμετώπιση του καρκί νου απαιτεί διεπιστημονικές ομάδες μέσα στα νοσοκομεία. Πόσο τηρείται ή είναι αυτό εφικτό στα νοσοκομεία του ΕΣΥ; Η διεπιστημονική προσέγγιση για την αντιμετώπιση του καρκίνου είναι επιβε βλημένη. Η πολυπλοκότητα του καρκί νου, οι πολλές θεραπευτικές επιλογές απαιτούν τη συνεργασία διαφορετικών ειδικοτήτων και τη δημιουργία ομάδας με επίκεντρο πάντα τον ασθενή. Τα ογκο λογικά συμβούλια αποτελούν καθρέπτη

αυτής της ανάγκης για διεπιστημονική προσέγγιση, προβλέπεται η σύστασή τους και από το νόμο και πλέον τα περισσό τερα νοσοκομεία στη χώρα μας τα έχουν εντάξει στο πρόγραμμά τους. Είστε πρόεδρος της επιστημονικής επιτροπής του 21ου Παγκοσμίου Συνε δρίου για τον καρκίνο του μαστού που φέτος θα διεξαχθεί στη Ρόδο. Ποια είναι τα σημαντικότερα οφέλη από τη διεξαγωγή αυτής της διοργάνωσης στη χώρα μας; Είναι πολύ μεγάλη τιμή που μου ανατέ θηκε από την κυρία Μουζάκα, την Πρόεδρο του συνεδρίου, να επιτελέσω χρέη Προ έδρου της επιστημονικής επιτροπής στο 21ο Παγκόσμιο Συνέδριο για τον Καρκίνο Μαστού. Θα αποτελέσει ένα συνέδριο που θα αναδείξει όλα τα θέματα που αφορούν τον καρκίνο μαστού από την πρόληψη και την πολιτική της υγείας, τη διάγνωση και το χειρουργείο μέχρι τη συστηματική θεραπεία και την ανακουφιστική προσέγγιση. Παρα τηρώντας το πρόγραμμα μπορεί άμεσα να γίνουν αντιληπτά δύο επιμέρους χαρακτη ριστικά του συνεδρίου. Η διεπιστημονική προσέγγιση, με τη παρουσία διαφορετικών ειδικοτήτων, αλλά και η διακρατική συνερ γασία με παρουσία ομιλητών και προσκε κλημένων από όλον τον κόσμο που θα μεταλαμπαδεύσουν τις γνώσεις τους και τις εμπειρίες τους, ανάμεσα στους οποίους φυσικά και διακεκριμένοι Έλληνες επιστή μονες. Είναι εξαιρετικά σημαντικό που ένα τέτοιο συνέδριο, παγκόσμιου βεληνεκούς διοργανώνεται στη χώρα μας και θα τρα

σύγχρονη τεχνολογία της τρισδιάστατης υπερηχο γραφίας και η χρήση επιπλέον τεχνολογικών μέσων, όπως πχ η τεχνική Doppler και η ελαστογραφία, προσφέ ρουν έγκαιρη και αξιόπιστη διάγνωση σε πολλούς τομείς της Γυναικολογίας και ιδιαίτερα σε περιπτώσεις ασθενών με Πολυκυστικές Ωοθήκες, Ινομυώματα, Υπογονιμότητα και Κακοήθη νόσο. Υπογονιμότητα Σύμφωνα με διεθνείς επιστημονικές μελέτες, 1 στα 6 ζευγάρια πάσχει από υπογονιμότητα, με την αποτελεσματική αντιμε τώπισή τους να εξαρτάται από τη διαθέσιμη τεχνολογία, κάνοντας κάθε εξέλιξη πολύτιμη για την βέλτιστη και εξατο μικευμένη διαχείρισή τους. Ο συνδυασμός της τρισδιάστατης υπερηχογραφίας με τη λειτουργία Doppler έχει συνεισφέρει σημαντικά στη βελτίωση της επιστημονικής γνώσης σχετικά με

ανατομικές και λειτουργικές παραμέτρους (πχ αιματική ροή) των ασθενών και στην βέλτιστη αξιολόγησή τους. Η μήτρα, το ενδομήτριο, ο τράχηλος, οι ωοθήκες και οι σάλπιγγες (με την εφαρμογή της Υστερο-Υπερηχο-Σαλπιγγογραφίας) μελετώνται με ύψιστη αξιοπιστία, γεγονός που συντελεί στη βελτίωση της ασφάλειας και επιτυχίας της θεραπείας. Επιπλέον, η αυτόματη μέτρηση του αριθμού και του μεγέ θους των ωοθυλακίων κατά το στάδιο της φαρμακευτικής διέγερσης των ωοθηκών και η αντικειμενική μέτρηση και αξιολόγηση της αιμάτωσης της ωοθήκης αποτελούν σημα ντικές παραμέτρους της εξέτασης, οι οποίες διαφαίνεται ότι θα συνεισφέρουν στην επιπλέον βελτίωση της ιατρικής αντιμετώπισης. Τέλος, με τη σύγχρονη τεχνολογία των υπερήχων, πραγ ματοποιείται αξιόπιστη αξιολόγηση

εξετάζεται η υποδεκτικότητά του πριν από την εμφύτευση του εμβρύου. Εάν οι παραπάνω παράμετροι είναι ευνοϊκές, σύμφωνα με διεθνείς επιστημονικές μελέτες, σχετίζονται με υψηλότερα ποσοστά εγκυμοσύνης. Συμπερασματικά, τα τελευταία χρόνια τα ποσοστά επιτυ χίας της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής έχουν αυξηθεί σημαντικά με ταυτόχρονη σημαντική μείωση των επιπλοκών από τις θεραπείες γονιμότητας, ένα επίτευγμα της Ιατρικής επιστήμης στο οποίο η σύγχρονη τεχνολογία των υπερήχων έχει διαδραματίσει καθοριστικό ρόλο Πολυκυστικές ωοθήκες –Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών είναι μία συχνή ενδο κρινολογική και μεταβολική πάθηση που παρουσιάζεται στο 10 -15% των γυναικών. Η έγκαιρη και αξιόπιστη διάγνωση αλλά και η αξιολόγηση της νόσου αποτελεί τομέα στον οποίο η τρισδιάστατη υπερηχογραφία συνεισφέρει ουσιαστικά. Ο ρόλος της τρισδιάστατης υπερηχογραφίας στη διάγνωση των Πολυκυστικών Ωοθηκών αποτέλεσε το αντικείμενο πρόσφατης έρευνας της Επιστημονικής μας ομάδας και τα ευρήματά μας δημοσιεύτηκαν και βραβεύτηκαν σε διε θνές επίπεδο. Οι προηγμένες λειτουργίες και οι αυτομα τοποιημένοι αλγόριθμοι των σύγχρονων τρισδιάστατων υπερηχογραφικών συστημάτων, προσφέρουν τη δυνατό τητα λεπτομερούς απεικόνισης της ωοθήκης, αυτόματης καταμέτρηση των ωοθυλακίων και ταυτόχρονα εκτίμηση της αιματική ροής. Τα παραπάνω ευρήματα προσφέρουν μία πολύτιμη απεικόνιση και αξιολόγηση ανατομικών και παθοφυσιολογικών παραμέτρων, γεγονός που συντελεί καθοριστικά στην βέλτιστη κλινική διαχείριση. Ινομυώματα Τα ινομυώματα είναι η συνηθέστερη πάθηση της αναπα ραγωγικής ηλικίας και παρουσιάζονται έως και στο 70-80% των γυναικών. Συνήθη συμπτώματα που προκαλούν τα ινο μυώματα περιλαμβάνουν πόνο, αιμορραγία, πιεστικά φαινό μενα και υπογονιμότητα. Ανάλογα με την περίπτωση, υπάρχει πληθώρα θεραπευτικών επιλογών για τα συμπτωματικά ή/ και ευμεγέθη ινομυώματα. Τα τελευταία χρόνια δίδεται ιδι αίτερη έμφαση στις Ελάχιστα Επεμβατικές Λύσεις (Minimally Invasive Solutions) που περιλαμβάνουν τη Λαπαροσκόπηση, την Υστεροσκόπηση, τη Ρομποτική Χειρουργική, τη χρήση ραδιοσυχνοτήτων και τη φαρμακευτική αντιμετώπιση. Για την εξατομικευμένη επιλογή της κατάλληλης θεραπείας, η ακριβής διάγνωση, η εκτίμηση και η αξιολόγηση των ινομυω μάτων σε ανατομικό και παθοφυσιολογικό επίπεδο είναι καθο ριστική και στον τομέα αυτόν η τρισδιάστατη υπερηχογραφία έχει συνεισφέρει σημαντικά. Η τρισδιάστατη υπερηχογραφία

προσφέρει τη δυνατότητα αξιόπιστης μέτρησης του αριθμού, των διαστάσεων και του όγκου των ινομυωμάτων, μία σημα ντική εξέλιξη στην υπερηχογραφία, τη διάκριση της σύστασής τους (ελαστογραφία) και την εκτίμηση της αιματικής ροής (λειτουργία Doppler). Με βάση όλες αυτές τις παραμέτρους επιτυγχάνεται ακριβής και εξατομικευμένη διάγνωση και αντιμετώπιση αυτής της συχνής πάθησης. Γυναικολογική Ογκολογία

H τρισδιάστατη υπερηχογραφία βρίσκει εφαρμογή και στον τομέα της γυναικολογικής ογκολογίας, όπου μπορεί να αξι οποιηθεί αποτελεσματικά στη διάγνωση του καρκίνου του ενδομητρίου, των ωοθηκών, των σαλπίγγων και του τρα χήλου τη μήτρας. Η Επιστημονική μας ομάδα έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον στη εφαρμογή της μεθόδου στη Γυναικολογική Ογκολογία και το επιστημονικό μας έργο έχει δημοσιευτεί σε ιατρικά περιοδικά διεθνούς εμβέλειας. Ο καρκίνος του ενδομητρίου αποτελεί τη συχνότερη γυναι κολογική κακοήθεια. Τα πλεονεκτήματα που προσφέρονται από την τρισδιάστατη υπερηχογραφία και τη λειτουργία Doppler στην ακριβέστερη διάγνωση συνεισφέρουν σημα ντικά στην έγκαιρη θεραπεία και προσφέρουν ευνοϊκότερη πρόγνωση στις ασθενείς μας. Συμπέρασμα Η τρισδιάστατη υπερηχογραφία αποτελεί την πλέον σύγ χρονη τεχνολογική εξέλιξη στον τομέα της απεικονιστικής διάγνωσης, με ιδιαίτερη εφαρμογή στην Γυναικολογία. Η κτήση και η συντήρηση του εξοπλισμού καθώς και η ανά γκη συνεχούς εκπαίδευσης του εξειδικευμένου Γυναικο λόγου απαιτούν υψηλό οικονομικό κόστος, καθιστώντας, προς το παρόν, τη διαθεσιμότητα της τρισδιάστατης υπε ρηχογραφίας σχετικά περιορισμένη. Ωστόσο, σύμφωνα με τη διεθνή βιβλιογραφία αλλά και την εμπειρία της ομάδας μας, τα διαγνωστικά πλεονεκτήματα

να εκφυλιστεί σε κοιλιακή μαρμαρυγή. Αυτή αποτελεί μια από τις αιτίες αιφνιδίου θανάτου, ιδιαίτερα σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες (εικόνα 1γ) 2 Η κομβική ταχυκαρδία επανεισόδου οφεί λεται στην ύπαρξη διπλής οδού αγωγής στον ΚΚ κόμβο, με αποτέλεσμα, υπό τις κατάλληλες συνθήκες, να δημιουργείται ένα κύκλωμα επανεισόδου μεταξύ της ταχείας και βραδείας οδού. Η έκτοπη κολπική ταχυκαρδία (ΕΚΤ) οφεί λεται στην ύπαρξη μιας μικροσκοπικής εστίας στο μυοκάρδιο των κόλπων η οποία παρουσιάζει αυτόματη εκπόλωση με υψη λή συχνότητα. Μπορεί να εκδηλώνεται με επαναλαμβανόμενες ριπές ταχυκαρδίας ή με συνεχή έκτοπη ταχυκαρδία που μπορεί να οδηγήσει σε εικόνα μυοκαρδιοπάθειας. Η θεραπεία της ΥΤ στα παιδιά ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία, την συχνότητα και τη σοβαρότητα των επεισοδίων. Στα μικρό τερα παιδιά (κάτω των 15 κιλών) συνιστάται η φαρμακευτική αγωγή, και μόνο επί αδυ ναμίας ελέγχου με τα συνήθη φάρμακα και σε ασφαλείς δόσεις, μπορεί να χρειασθεί η θεραπεία με κατάλυση. Η σύσταση αυτή βασίζεται σε 3 παράγοντες: 1) Την υψηλή συχνότητα αυτόματης ίασης ή ύφεσης των επεισοδίων παροξυσμικής ταχυκαρδίας στα βρέφη, που φθάνει μέχρι 90%,3 2) την υψηλότερη πιθανότητα αυτόματης ίασης της έκτοπης κολπικής ταχυκαρδίας σε παι διά κάτω των 3 ετών (μέχρι και 70%)4 και 3) την υψηλότερη πιθανότητα επιπλοκών και θνητότητας από την επέμβαση με κα τάλυση στα μικρότερα παιδιά.5 Η ΥΤ μπορεί να εμφανιστεί ακόμη και στην εμβρυϊκή ζωή, όπου η διάγνωση γίνεται συνήθως με τη βοήθεια εμβρυϊκού υπε ρηχοκαρδιογραφήματος. Η παραμονή του εμβρύου επί μακρόν σε ταχυκαρδία μπο ρεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια, ύδρωπα και εμδομήτριο θάνατο. Γιαυτό απαιτείται η άμεση θεραπεία η οποία γί νεται με φάρμακα που δίνονται μέσω της μητέρας, όπως διγοξίνη, φλεκαϊνίδη, σοταλόλη και σε ανθεκτικές περιπτώσεις και αμιοδαρόνη. Έχουν αναφερθεί περι πτώσεις απευθείας χορήγησης φαρμάκων στον ομφάλιο λώρο σε έμβρυα με ύδρωπα λόγω εμμένουσας ταχυκαρδίας.

Όταν η ΥΤ διαγιγνώσκεται στην εμβρυϊκή ή

την νεογνική ηλικία, χορηγείται φαρμακευ τική αγωγή η οποία συνήθως συνεχίζεται μέχρι τον 6ο μήνα της ζωής, εφόσον δεν υπάρχουν υποτροπές ταχυκαρδίας μετά τον 1ο μήνα. Σε αντίθετη περίπτωση, μπορεί να χρειασθεί η συνέχιση της αγωγής μέχρις ότου ο ασθενής είναι σε ηλικία κατάλλη λη για θεραπεία με καθετήρα (catheter ablation). Τα συνηθέστερα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στα παιδιά, η δοσολο γία και οι συνηθέστερες παρνέργειές τους αναφέρονται στον πίνακα 1. Στα μεγαλύτερα παιδιά, η κατάλυση με καθετήρα προτιμάται έναντι της φαρμα κευτικής αγωγής, λόγω της δυνατότητας ριζικής θεραπείας με υψηλά ποσοστά επιτυχίας και μικρό κίνδυνο επιπλοκών. Επιπλέον αποφεύγεται η ανάγκη για κα θημερινή χορήγηση φαρμάκων με την πιθανότητα παρενεργειών και αρνητικών ψυχολογικών επιπτώσεων, και δίνεται η δυνατότητα ελεύθερης συμμετοχής σε αθλητικές δραστηριότητες. Η κατάλυση με καθετήρα (catheter abla tion, CA) άρχισε να εφαρμόζεται από τις αρχές της δεκαετίας του 1990 και επεκτά θηκε πολύ γρήγορα σε όλες τις ηλικίες, λόγω της υψηλής αποτελεσματικότητας και ασφάλειάς της. Έχουν δημοσιευθεί πολλές σειρές περιστατικών που αφορούν σε παιδιατρικούς ασθενείς και υπάρχουν πρόσφατες οδηγίες από την Εταιρεία Ηλεκτροφυσιολογίας Παίδων και Συγγε νών Καρδιοπαθειών Ενηλίκων (Pediatric and Adult Congenital Electrophysiology Society).6

Ιωάννης Παπαγιάννης

Εικόνα 1. Wolff-Parkinson-White pattern (βραχύ διάστημα PR και κύμα Δ)

Βιβλιογραφία: 1. Ι. Παπαγιάννης. Ριζική θεραπεία υπερκοιλιακών ταχυκαρδιών στα παιδιά με ρεύμα ραδιοσυχνότητας. University Studio Press, Θεσσαλονίκη 2005.

2. Vincenzo Santinelli, Andrea Radinovic, Francesco Manguso, Gabriele Vicedomini, Simone Gulletta, Gabriele Paglino, Patrizio Mazzone, Giuseppe Ciconte, Stefania Sacchi, Simone Sala, Carlo Pappone. The natural history of asymptomatic ventricular pre-excitation a long-term prospective follow-up study of 184 asymptomatic children. J Am Coll Cardiol. 2009;53(3):275-80.

3. James Perry, Arthur Garson Jr. Supraventricular tachycardia due to Wolff-Parkinson-White syndrome in children: early disappearance and late recurrence. J Am Coll Cardiol 1990;16(5):1215-20.

4. Salerno JC, Kertesz NJ, Friedman RA, Fenrich AL Jr. Clinical course of atrial ectopic tachycardia is age-dependent: results and treatment in children < 3 or > or =3 years of age. J Am Coll Cardiol. 2004;43(3):438-44.

5. Schaffer MS, Gow RM, Moak JP, Saul JP. Mortality following radiofrequency catheter ablation (from the Pediatric Radiofrequency Ablation Registry). Participating members of the Pediatric Electrophysiology Society. Am J Cardiol. 2000;86(6):639-43.

6. Philip Saul J, Kanter RJ; WRITING COMMITTEE, Abrams D, Asirvatham S, Bar-Cohen Y, Blaufox AD, Cannon B, Clark J, Dick M, Freter A, Kertesz NJ, Kirsh JA, Kugler J, LaPage M, McGowan FX, Miyake CY, Nathan A, Papagiannis J, Paul T, Pflaumer A, Skanes AC, Stevenson WG, Von Bergen N, Zimmerman F. PACES/HRS expert consensus statement on the use of catheter ablation in children and patients with congenital heart disease: Developed in partnership with the Pediatric and Congenital Electrophysiology Society (PACES) and the Heart Rhythm Society (HRS). Endorsed by the governing bodies of PACES, HRS, the American Academy of Pediatrics (AAP), the American Heart Association (AHA), and the Association for European Pediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Heart Rhythm. 2016;13(6):e251-89.

Εικόνα 1β. Ορθοδρομική ταχυκαρδία επανεισόδου μεταξύ του ΚΚ κόμβου και ενός οπισθίου παραπληρωματικού δεματίου (παρατηρήστε τα αρνητικά κύματα Ρ μετά τα κύματα QRS στις απαγωγές ΙΙ, ΙΙΙ, aVF.

Έχουν επίσης συγκεντρωθεί στοιχεία από 3 μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες και αρ χεία (registries) παιδιατρικών ασθενών (references): Pediatric Catheter Ablation Registry (PCAR),7 Prospective Assessment of Pediatric Catheter Ablation (PAPCA)8 and Multicenter Pediatric and Congenital EP Quality Initiative (MAP-IT),9 που αφορούν σε αρκετές χιλιάδες ασθενών. Τα στοιχεία αυτά επιβεβαιώνουν με τον πλέον επίσημο τρόπο την πρόοδο που έχει επιτευχθεί στη θεραπεία των παιδιατρικών αρρυθμιών και ιδιαίτερα της υπερκοιλιακής ταχυκαρδί ας με CA. Στον πίνακα 2 παρατίθενται τα αποτελέσματα των 3 αυτών μελετών που πραγματοποιήθηκαν σε 3 διαφορετικές χρονικές περιόδους. Όπως φαίνεται από τον πίνακα, υπάρχει σημαντική βελτίωση σε όλους τους τομείς, όπως στην απο τελεσματικότητα των επεμβάσεων, στη μείωση των επιπλοκών και στη μείωση της διάρκειας των επεμβάσεων και του χρό

Εικόνα 1γ. Κολπική μαρμαρυγή με ταχεία κοιλιακή ανταπόκριση μέσω παραπληρωματικού δεματίου, εκφυλιζόμενη σε κοιλιακή μαρμαρυγή.

νου ακτινοβολίας. Το τελευταίο οφείλεται κυρίως στην ανάπτυξη και διάδοση της χρήσης νέων τεχνικών που χρησιμοποιούν μη-ακτινοσκοπικές μεθόδους παρακολού θησης των καθετήρων και τρισδιάστατης χαρτογράφησης.10 Οι μέθοδοι αυτές έχουν σχεδόν υποκαταστήσει τη χρήση ακτινο σκόπησης που αρχικά ήταν ο μόνος τρό πος απεικόνισης, σε βαθμό που να είναι εφικτή ακόμη και η πλήρως μη-ακτινοσκο πική πραγματοποίηση των επεμβάσεων σε ένα μεγάλο αριθμό ασθενών (fluoroless catheter ablation). Ακόμη και εκεί που χρησιμοποιείται ακτινοσκόπηση, η διάρκειά της είναι πολύ περιορισμένη (μέσος όρος 1.2 έναντι 38.3 min, p < 0.01).10 Αυτό έχει μεγάλη σημασία γιατί οι επιπτώσεις της ακτινοβολίας σε αναπτυσσόμενους οργα νισμούς είναι απρόβλεπτες και μπορούν να εκδηλωθούν μετά από πολλά χρόνια. Τα αποτελέσματα αυτά επιτεύχθηκαν με ταυτόχρονη μείωση και της διάρκειας των επεμβάσεων (156.5 έναντι 206.7 min, p < 0.01), και βελτίωση της αποτελεσματικότη τας (96.4% έναντι 93.0%, p < 0.01).10 Σε αυτό συμβάλλουν διάφοροι παράγοντες, όπως η δυνατότητα της συνεχούς απεικόνισης της θέσης των καθετήρων, της θέσης των σημείων όπου πραγματοποιείται κατάλυση

3β. Χάρτης δυναμικών στον ίδιο ασθενή, δείχνει την περιοχή χαμηλών δυναμικών στο κατώτερο τμήμα του τριγώνου του Koch, που αντιστοιχεί στην βραδεία οδό και της καλύτερης εντόπισης του αιτίου της ταχυκαρδίας, όπως μιας έκτοπης εστί ας, ενός παραπληρωματικού δεματίου, ή της βραδείας οδού σε περίπτωση κομβικής ταχυκαρδίας. Υπάρχει πολύ καλή συσχέ τιση μεταξύ ακτινοσκοπικής απεικόνισης των καθετήρων και μη-ακτινοσκοπικής απεικόνισης με σύστημα τρισδιάστατης χαρτογράφησης (εικόνα 2) Όσον αφορά στην κομβική ταχυκαρδία, φαίνεται πως μια νέα μέθοδος απεικόνισης της βραδείας οδού με χάρτη δυναμικών (voltage mapping) έχει αλλάξει σημαντικά τον τρόπο της κατάλυσης, επιτρέποντας την εφαρμογή πιο στοχευμένων βλαβών με ρεύμα ραδιοσυχνότητας ή κρυοπηξία, οδηγώντας σε ασφαλέστερες και αποτε λεσματικότερες επεμβάσεις (εικόνα 3) 11 Μία άλλη σημαντική πρόοδος που έχει συμβάλλει στην ασφάλεια της κατάλυσης

7. Kugler J.D., Danford D.A., Deal B.J., Gilette P.C., Perry J.C., Silka M.J., Van Hare G.F., Walsh E.P.: Radiofrequency catheter ablation for tachyarrhythmias in children and adolescents. The Pediatric Electrophysiology Society. N Engl J Med 1994; 330: pp. 1481-1487.

8. Van Hare G.F., Javitz H., Carmelli D., Saul J.P., Tanel R.E., Fischbach P.S., Kanter R.J., Schaffer M., Dunnigan A., Colan S., Serwer G., Pediatric Electrophysiology Society: Prospective assessment after pediatric cardiac ablation: demographics, medical profiles, and initial outcomes. J Cardiovasc Electrophysiol 2004; 15: pp. 759-770.

9. Dubin AM, Jorgensen NW, Radbill AE, Bradley DJ, Silva JN, Tsao S, Kanter RJ, Tanel RE, Trivedi B, Young ML, Pflaumer A, McCormack J, Seslar SP. What have we learned in the last 20 years? A comparison of a modern era pediatric and congenital catheter ablation registry to previous pediatric ablation registries. Heart Rhythm. 2019 Jan;16(1):57-63.

10. Anderson C, Rahman M, Bradley DJ, Breedlove K, Dick M, LaPage MJ, Martinez AR, McNinch NL, Moore JP, Papagiannis J, Razminia M, Shannon KM, Shauver LM, Tuzcu V, Clark JM. Acute outcomes of three-dimensional mapping for fluoroscopy reduction in paediatric catheter ablation for supraventricular tachycardia. Cardiol Young. 2021;31(12):1923-1928.

11. Fabrizio Drago, Camilla Calvieri, Mario Salvatore Russo, Romolo Remoli, Vincenzo Pazzano, Irma Battipaglia, Fabrizio Gimigliano, Greta Allegretti, Massimo Stefano Silvetti. Lowvoltage bridge strategy to guide cryoablation of typical and atypical atrioventricular nodal re-entry tachycardia in children: mid-term outcomes in a large cohort of patients. EP Europace 2021; 23(2): 271–277.

Πίνακας

1. Αντιαρρυθμικά φάρμακα για ΥΤ στα παιδιά

Φαρμακευτική ουσία

Δοσολογία

Διγοξίνη

10 mcg/kg/d σε 2 δόσεις

Προπρανολόλη

Ατενολόλη

Παρενέργειες

Γαστρεντερικά ενοχλήματα, Προαρρυθμία

Προσοχή

Μείωση δόσης 30-50% με ΑΜ, ΦΛ, ΠΡ

1-4 mg/kg/d σε 3 δόσεις

1-3 mg/kg/d σε 1-2 δόσεις

Κόπωση, εφιάλτες, βραδυκαρδία, υπογλυκαιμία

Βραδυκαρδία, σάκχαρο αίματος

Ορθοστατική υπόταση, κόπωση βραδυκαρδία Βραδυκαρδία

3-6 mg/kg/d σε 3 δόσεις Προαρρυθμία Θόλωση οράσεως, παραισθησίες, γαστρεντερικές διαταραχές

Φλεκαϊνίδη (ΦΛ)

Παράταση QRS, QT Όχι σε σοβαρή καρδιοπάθεια

Προπαφενόνη (ΠΡ)

Θόλωση οράσεως, παραισθησίες, γαστρεντερικές διαταραχές

150-600 mg/m2/d σε 3 δόσεις Προαρρυθμία

Παράταση QRS, QT Όχι σε σοβαρή καρδιοπάθεια

Σοταλόλη

Αμιοδαρόνη (ΑΜ)

2-8 mg/kg/d div σε 2-3 δόσεις

10 mg/kg/d φόρτιση για 1-2 εβδ, κατόπιν 5 mg/ kg/d σε 1-2 δόσεις

Προαρρυθμία, Torsade, βραδυκαρδία

Προαρρυθμία, Torsade, βραδυκαρδία, Υπο, Υπερθυρεοειδισμός, Ηπατική ανεπάρκεια, οφθαλμολογικές, δερματικές διαταραχές

Παράταση QT

νέα

έκδοση του Οδηγού «Σύλλογοι Ασθενών Ελλάδος: Δράσεις 2021/2022», συμπεριλαμβάνοντας πολλούς νέους συλλόγους και παρουσιάζο ντας λεπτομερώς τις τρέχουσες και προ σεχείς δράσεις ενημέρωσης, ψυχολογικής υποστήριξης και διεκδίκησης.

Ο Οδηγός από την πρώτη του έκδοση αγκαλιάστηκε από τους συλλόγους ασθενών καθώς αποτελεί χρήσιμο εργαλείο για τους επαγγελματίες υγείας, το Υπουργείο Υγείας, τους συλλογικούς φορείς του χώρου και, κυρίως, τους απλούς πολίτες.