LchVrch22020

От редакции

№2 февраль 2020

РУКОВОДИТЕЛЬ ПРОЕКТА И ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Ирина Брониславовна Ахметова, proektlv@osp.ru ВЫПУСКАЮЩИЙ РЕДАКТОР Марина Чиркова НАУЧНЫЙ РЕДАКТОР Владимир Новак КОРРЕКТОР Наталья Данилова КОМПЬЮТЕРНАЯ ВЕРСТКА И ГРАФИКА Светлана Терентьева Телефон: (495) 725-4780/83, (499) 703-1854 Факс: (495) 725-4783 E-mail: pract@osp.ru http://www.lvrach.ru ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ ОТДЕЛ Галина Блохина УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ ООО «Издательство «Открытые Системы» Адрес редакции и издателя: 127254, город Москва, пр-д Добролюбова, д. 3, строен. 3, комн. 13 Почтовый адрес: Россия, 123056, Москва, а/я 82 © 2019 Издательство «Открытые Системы» Все права защищены. Журнал зарегистрирован в Роскомнадзоре 05.06.2015. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-62007 Дата выхода в свет — 03.02.2020 г.

Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных ВАК Журнал включен в Научную электронную библиотеку и в Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт-фактор. Подписные индексы: Объединенный каталог «Пресса России» — 38300 «Каталог российской прессы» — 99479 Каталог ФГУП «Почта России» — П1642 РЕКЛАМА Светлана Иванова, тел.: (495) 725-4780/81/82 МАРКЕТИНГ Юлия Патронова, тел.: (499) 703-18-54 Отпечатано в ООО «МИНИН» г. Нижний Новгород, ул. Краснозвездная, д. 7А Журнал выходит 12 раз в год. Тираж 50 000 экземпляров. Цена свободная. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. Все исключительные (имущественные) права с момента получения материалов от авторов принадлежат редакции. Редакция оставляет за собой право на корректуру, редактуру и сокращение текстов. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Полное или частичное воспроизведение или размножение каким бы то ни было способом материалов, опубликованных в настоящем издании, допускается только с письменного разрешения «Издательства «Открытые Системы». Иллюстрации — Adobe Stock.

ПРЕЗИДЕНТ Михаил Борисов ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР Галина Герасина КОММЕРЧЕСКИЙ ДИРЕКТОР Татьяна Филина ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Уважаемые коллеги! У нас новый министр здравоохранения. 21 января на этот пост приказом Президента РФ назначен Михаил Альбертович Мурашко. Ему 53 года, родился в Свердловске (Екатеринбург). Закончил Уральский государственный ордена Трудового Красного знамени медицинский институт (специальность «лечебное дело»), затем интернатуру по специальности «акушерство и гинекология». В 2006–2011 годах Михаил Альбертович Мурашко был министром здравоохранения Республики Коми. В 2012 году Михаил Альбертович стал заместителем главы Росздравнадзора, а в марте 2013 года возглавил это ведомство. М. А. Мурашко — доктор медицинских наук, профессор Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова. Хотелось бы пожелать новому министру здравоохранения РФ избежать ошибок его предшественников, больше общаться с врачами, так сказать, «держать руку на пульсе». С уважением, главный редактор Ирина Брониславовна Ахметова 1

Содержание

Февраль 2020, № 2

Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК)

Новости News Симпозиум Symposium

Коллоквиум Colloquium

2

Достижения, события, факты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Achievements, developments, facts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Ишемическая болезнь сердца при циррозе печени: современные реалии/ П. В. Корой, М. А. Витковская, А. И. Раевская, Т. Р. Дудов, А. В. Ягода . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Ischemic heart disease in liver cirrhosis: modern realities/ P. V. Koroy, M. A. Vitkovskaya, A. I. Raevskaya, T. R. Dudov, A. V. Yagoda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6 Алгоритмы ведения пациентов со структурными аномалиями сердца в терапевтической практике/ Е. А. Барабанова, А. А. Аракелянц, Т. В. Заугольникова, Т. Е. Морозова. . . . . . . . . . . .10 Algorithms for managing patients with structural heart abnormalities in therapeutic practice/ E. A. Barabanova, A. A. Arakelyants, T. V. Zaugolnikova, T. E. Morozova . . . . . . . . . . . . . .10 Структурно-функциональные особенности миокарда на фоне заместительной почечной терапии/ О. А. Билевич, Н. В. Овсянников, Е. Н. Логинова, В. Ю. Терещенко, Ю. В. Терещенко . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 Structural and functional features of myocard against the background of replacement renal therapy/ O. A. Bilevich, N. V. Ovsyannikov, E. N. Loginova, V. Yu. Tereschenko, Yu. V. Tereschenko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15 Роль Lactobacillus reuteri DSMZ17648 в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori у взрослых в реальной клинической практике/ И. Б. Хлынов, Р. И. Акименко, Е. И. Воронова, Е. В. Гаранина, И. А. Гурикова, М. Э. Лосева, О. Г. Марченко, С. В. Одинец, П. Ю. Пинигина, О. А. Рябинина, Е. Б. Фрезе . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19 Possible role of Lactobacillus reuteri DSMZ17648 for eradication of Helicobacter pylori in adults in real clinical practice/ I. B. Khlynov, R. I. Akimenko, E. I. Voronova, E. V. Garanina, I. A. Gurikova, M. E. Loseva, O. G. Marchenko, C. V. Odinets, P. Yu. Pinigina, O. A. Ryabinina, E. B. Freze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Содержание

Страничка педиатра Pediatrician’s page

Актуальная тема Topical theme

Alma mater

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Коррекция метаболического синдрома у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и нарушениями пищевого поведения/ М. С. Яковенко . . . . . . .

Metabolic syndrome correction in patients with non-alcoholic fatty liver disease and food behavior disorders/ M. S. Yakovenko . . . Лекарственная болезнь печени. Клинический случай цирроза печени на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов/ Е. Ю. Плотникова, Е. Н. Баранова, О. А. Воросова, М. С. Карягина, К. А. Краснов . . .

Drug-induced liver disease. Clinical case of liver cirrhosis against the background of non-steroidal anti-inflammatory drugs/ E. Yu. Plotnikova, E. N. Baranova, O. A. Vorosova, M. S. Кaryagina, K. A. Krasnov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Обеспеченность детей витамином D. Сравнительный анализ способов коррекции/ В. М. Коденцова, Д. В. Рисник . . .

Provision of children with vitamin D. Comparative analysis of correction methods/ V. M. Kodentsova, D. V. Risnik . . . . . . . . . . . . . . .

23 23

28

28 35 35

Своевременная диагностика и лечение гипотиреоза — основа здорового психического и физического развития детей (часть 2)/ В. В. Смирнов, А. И. Ушаков . . . . . . . . . . . . . . . . . 46 Timely diagnostics and treatment of hypothyroidism is a basis for normal physical and psychical development of children (part 2)/ V. V. Smirnov, A. I. Ushakov . . . . . . . . . . . . . . . . 46 Еще раз о прорезывании зубов у детей/ В. М. Студеникин . . . 50 On teething in infants: encore/ V. M. Studenikin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Распространенность остеопороза, ассоциирующихся с ним переломов и уровня информированности по проблеме среди пациентов, проходящих медицинскую реабилитацию/ Л. А. Марченкова, Е. В. Макарова, М. Ю. Герасименко . . . . . . . . . . 54 Prevalence of osteoporosis, associated fractures, and level of knowledge about this problem among the patients undergoing medical rehabilitation/ L. A. Marchenkova, E. V. Makarova, M. Yu. Gerasimenko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Тактика наружной терапии больных атопическим дерматитом с применением различных лекарственных форм топического глюкокортикостероида/ Н. В. Кунгуров, М. М. Кохан, Ю. В. Кениксфест, Е. И. Стукова, Н. П. Торопова . . . .58 Tactics of topical therapy of patients with atopic dermatitis using various dosage forms of topical glucocorticosteroid/ N. V. Kungurov, M. M. Kokhan, Yu. V. Keniksfest, E. I. Stukova . . . . . . 58 Последипломное образование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Postgraduate education . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

3

Редакционный совет / Editorial board Н. И. Брико/ N. I. Briko, д. м. н., профессор, академик РАН, академик РАМТН, академик МАИ, кафедра эпидемиологии и доказательной медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва А. Л. Вёрткин/ A. L. Vertkin, д.м.н, профессор, кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, ННПО скорой медицинской помощи, Москва И. Н. Денисов/ I. N. Denisov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва М. И. Дубровская/ M. I. Dubrovskaya, д. м. н., профессор, кафедра госпитальной педиатрии им. академика В. А.Таболина Педиатрического факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Н. В. Зильберберг/ N. V. Zilberberg, д. м. н., профессор, зам. директора по научной работе ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург А. В. Караулов/ A. V. Karaulov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра клинической иммунологии и аллергологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва И. Я. Конь/ I. Ya. Kon’, д. м. н., профессор, академик РАЕН, НИИ питания РАН, Москва В. Н. Кузьмин/ V. N. Kuzmin, д. м. н., профессор, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва О. М. Лесняк/ O. M. Lesnyak, д. м. н., профессор, кафедра семейной медицины СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург И. В. Маев/ I. V. Maev, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ЛФ МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва Г. А. Мельниченко/ G. A. Melnichenko, д. м. н., профессор, академик РАН, ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, Москва Т. Е. Морозова/ T. E. Morozova, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва Л. С. Намазова-Баранова/ L. S. Namazova-Baranova, д. м. н., профессор, академик РАН, НЦЗД РАН, ННПЦЗД МЗ РФ, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Е. Л. Насонов/ E. L. Nasonov, д. м. н., профессор, академик РАН, НИИР им. В. А. Насоновой, Москва Г. И. Нечаева/ G. I. Nechaeva, д. м. н., профессор, кафедра внутренних болезней и семейной медицины ОмГМУ, Омск Г. А. Новик/ G. A. Novik, д. м. н., профессор, кафедра педиатрии им. проф. И. М. Воронцова ФП и ДПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург В. Н. Прилепская/ V. N. Prilepskaya, д. м. н., профессор, НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова МЗ РФ, Москва В. И. Скворцова/ V. I. Skvortsova, д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, министр здравоохранения РФ, Москва А. Г. Чучалин/ A. G. Chuchalin, д. м. н., профессор, академик РАН, РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва Н. Д. Ющук/ N. D. Yuschuk, д. м. н., профессор, академик РАН, МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва

4

Состав редакционной коллегии/ Editorial team: М. Б. Анциферов/ M. B. Antsiferov (Москва) О. И. Аполихин/ O. I. Apolikhin (Москва) Н. Г. Астафьева/ N. G. Astafieva (Саратов) В. А. Ахмедов/ V. A. Akhmedov (Омск) З. Р. Ахмедов/ Z. R. Akhmedov (Махачкала) С. В. Бельмер/ S. V. Belmer (Москва) Е. Б. Башнина/ E. B. Bashnina (С.-Петербург) Т. А. Бокова/ T. A. Bokova (Москва) Н. В. Болотова/ N. V. Bolotova (Саратов) Ю. Я. Венгеров/ Yu. Ya. Vengerov (Москва) Г. В. Волгина/ G. V. Volgina (Москва) Ю. А. Галлямова/ Yu. A. Gallyamova (Москва) Н. А. Геппе/ N. A. Geppe (Москва) И. В. Друк/ I. V. Druk (Омск) Т. М. Желтикова/ T. M. Zheltikova (Москва) И. В. Зорин/ I. V. Zorin (Оренбург) С. Н. Зоркин/ S. N. Zorkin (Москва) С. Ю. Калинченко/ S. Yu. Kalinchenko (Москва) Г. Н. Кареткина/ G. N. Karetkina (Москва) Е. П. Карпова/ E. P. Karpova (Москва) Е. Н. Климова/ E. N. Klimova (Москва) Н. Г. Колосова/ N. G. Kolosova (Москва) П. В. Колхир/ OP. V. Kolkhir (Москва) Е. И. Краснова/ E. I. Krasnova (Новосибирск) М. Л. Кукушкин/ M. L. Kukushkin (Москва) Я. И. Левин/ Ya. I. Levin (Москва) М. А. Ливзан/ M. A. Livzan (Омск) Е. Ю. Майчук/ E. Yu. Maichuk (Москва) Д. Ш. Мачарадзе/ D. Sh. Macharadze (Москва) С. Н. Мехтеев/ S. N. Mekhteev (С.-Петербург) О. Н. Минушкин/ O. N. Minushkin (Москва) Ю. Г. Мухина/ Yu. G. Mukhina (Москва) Ч. Н. Мустафин/ Ch. N. Mustafin (Москва) А. М. Мкртумян/ A. M. Mkrtumyan (Москва) С. В. Недогода/ S. V. Nedogoda (Волгоград) С. И. Овчаренко/ S. I. Ovcharenko (Москва) А. Ю. Овчинников/ A. Yu. Ovchinnikov (Москва) В. А. Ревякина/ V. A. Revyakina (Москва) Е. Б. Рудакова/ E. B. Rudakova (Москва) В. М. Свистушкин/ V. M. Svistushkin (Москва) А. И. Синопальников/ A. I. Sinopalnikov (Москва) А. С. Скотников/ A. S. Skotnikov (Москва) В. В. Смирнов/ V. V. Smirnov (Москва) В. М. Студеникин/ V. M. Studenikin (Москва) Ю. Л. Солдатский/ Yu. L. Soldatsky (Москва) Т. В. Сологуб/ T. V. Sologub (С.-Петербург) Г. Д. Тарасова/ G. D. Tarasova (Москва) Л. Г. Турбина/ L. G. Turbina (Москва) Н. В. Торопцова/ N. V. Toroptsova (Москва) Е. Г. Филатова/ E. G. Filatova (Москва) Н. В. Чичасова/ N. V. Chichasova (Москва) М. Н. Шаров/ M. N. Sharov (Москва) В. Ю. Шило/ V. Yu. Shilo (Москва) Л. Д. Школьник/ L. D. Shkolnik (Москва) П. Л. Щербаков/ P. L. Scherbakov (Москва) Л. А. Щеплягина/ L. A. Scheplyagina (Москва) П. А. Щеплев/ P. A. Scheplev (Москва)

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Новости

Президент услышал ОНФ в вопросе освобождения врачей от уголовной ответственности за неумышленную утрату лекарств Сопредседатель Центрального штаба общественного движения Общероссийский народный фронт (ОНФ), доктор Л. Рошаль приветствовал поручение Президента России, лидера ОНФ Владимира Путина освободить врачей от уголовной ответственности за неумышленную утрату лекарств, сообщает пресс-служба ОНФ. С такой инициативой выступал Народный фронт. Владимир Путин поставил перед кабмином задачу до 1 апреля проработать меры по освобождению работников медучреждений от уголовной ответственности за утрату наркотических и психотропных препаратов, если она не связана с умышленной кражей. Такое поручение главы государства по итогам встречи с представителями общественности в Светлогорске осенью 2019 г. опубликовано на сайте Кремля. Л. Рошаль подчеркнул, что раньше врачей, которые работали в том числе с онкобольными, при утрате ампулы с обезболивающим наркосодержащим препаратом привлекали к ответственности. «Доказать невиновность медика, непредумышленность его действий было крайне сложно. И работать врачам в таких условиях крайне непросто. Мы обсуждали этот вопрос в ОНФ и вышли с конкретными предложениями к правительству, администрации Президента и самому главе государства. И нас услышали. Освобождение врачей от уголовной ответственности — это положительное решение. Многие, в том числе и пациенты, скажут спасибо. Врачи будут более спокойно назначать обезболивающие», — сказал Л. Рошаль. Эксперт Общероссийского народного фронта, юрист ГБУЗ «Центр паллиативной помощи» департамента здравоохранения Москвы А. Жданова на встрече Президента России с представителями общественности рассказала о проблемах, с которыми столкнулась команда проекта «Регион заботы» в субъектах России. Она предложила смягчить ответственность медработников за неумышленную утрату наркосодержащего препарата и дать им право фиксировать данное событие на уровне медицинской организации.

Минздрав сообщил, что высокотехнологичная медпомощь будет доступна по профилю «гериатрия» Министерство планирует создавать гериатрические центры, проводить скрининги здоровья людям пожилого возраста, а также организовать доставку в медицинские организации таких пациентов, проживающих в сельской местности Минздрав РФ внесет дополнения в порядок оказания медицинской помощи по профилю «гериатрия», согласно которым пациент сможет получить направление на высокотехнологичную медпомощь (ВМП) в случае необходимости, сообщает ТАСС, ссылаясь на пресс-службу министерства. Ранее Минздрав внес изменения в порядок оказания медицинской помощи по профилю «гериатрия», согласно которым из документа исключается ВМП. При этом, как пояснили в министерстве, это не значит, что людям пожилого и старческого возраста данная услуга станет недоступной, так как ВМП предусматривается другим Приказом Минздрава «Об утверждении порядка организации оказания высокотехнологичной медицинской помощи с применением специализированной информационной системы». «В целях разъяснения положений порядка оказания медицинской помощи по профилю «гериатрия» министерством подготовлены дополнения, указывающие на необходимость направления в случае выявления медицинских показаний пациентов пожилого и старческого возраста для оказания ВМП в порядке, установленном Приказом Минздрава России «Об утверждении порядка организации оказания высокотехнологичной медицинской помощи с применением единой государственной информационной системы в сфере здравоохранения», — говорится в сообщении. Внедрение геронтологических подходов позволяет врачам различных профилей оказывать все виды медицинской помощи в том числе пациентам старческого возраста — возраст перестал быть ограничением для медицинского вмешательства. В свою очередь Минздрав России в рамках этого проекта планирует создавать гериатрические центры и отделения,

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

проводить дополнительные скрининги здоровья людям пожилого и старческого возраста, а также организовать доставку в медицинские организации таких пациентов, проживающих в сельской местности.

Развитие экологии человека и новые подходы к нашему здоровью Встречу с представителями российских СМИ провела в Москве компания «Микромир» (научно-производственный центр «Микромир»). В рамках мероприятия были обсуждены основные глобальные проблемы современной медицины, такие как антибиотикорезистентность и пандемия неинфекционных заболеваний, а также рассмотрены новые подходы к здоровью человека, в том числе забота о внутренней экологии, сообщает пресс-служба компании. На встрече рассказывалось об истории открытия микробиома, который представляет собой совокупность бактерий, грибов, вирусов и простейших организмов, живущих на теле и внутри человека, и его влиянии на организм человека, основных защитных функциях, таких как приспособление к различным воздействиям окружающей среды и противостояние инфекционным заболевания, а также о бактериофагах как одной из важнейших частей микробиома. Как и любая экосистема, микробиом требует очень бережного отношения к себе. Нездоровая пища, неоправданное применение антибиотиков и антисептиков, отсутствие регулярных контактов с живой природой могут повлечь за собой повреждение, истощение и дисбаланс микробиома. Как следствие, ослабляются его естественная способность к саморегуляции и защитные свойства. За последние 8 лет собрана коллекция из более 500 вирулентных фагов, более 2 000 бактерий-хозяев, которые хранятся в Бактериальном музее и Музее бактериофагов. На сегодняшний день разработаны и зарегистрированы четыре препарата с бактериофагами: гель для гигиены и нормализации микрофлоры ЛОР-органов, гель для гигиены и нормализации микрофлоры полости рта, гель для гигиены и нормализации микрофлоры интимной сферы и гель для гигиены и нормализации микрофлоры кожи и мягких тканей. В состав этих комплексных препаратов входят «коктейли» (от 50 до 80) бактериофагов, тщательно подобранных против наиболее распространенных бактерий в конкретной области, таких как ЛОРорганы, полость рта, кожные покровы и интимная сфера человека.

Необходимо запретить продажу бездымных никотиносодержащих средств Для предотвращения новых случаев отравления бездымными никотиносодержащими средствами необходимо запретить их продажу вне зависимости от возраста приобретателей этой продукции, заявил член Центрального штаба ОНФ, заместитель председателя комитета Госдумы по охране здоровья Н. Говорин, сообщает пресс-служба ОНФ. На площадке ОНФ заместители федеральных министров, наркологи, представители наркоконтроля и неформальные молодежные лидеры обсудили меры, которые необходимо срочно предпринять для остановки распространения среди несовершеннолетних таких смесей. Премьер-министр России Дмитрий Медведев поручил МВД пресечь незаконное распространение некурительной никотиносодержащей продукции вне торговых точек, в том числе в интернете. Об этом Дмитрий Медведев написал на своей странице «Вконтакте». Он рассказал, что к нему на приеме граждан обратились с просьбой защитить детей от продажи им жевательных смесей, которые содержат никотин. «Поручение верное, однако стоит установить полный запрет продажи и в торговых точках тоже. Дети могут приобрести этот яд, стилизованный под конфету. Содержание там никотина зачастую на порядок выше, чем даже в сигаретах. Эти никотиносодержащие средства вызывают не только отравление, но и психические расстройства, острые психозы. Поэтому запрет на продажу и рекламу этой продукции должен быть установлен не только для детей, но и для взрослых», — подчеркнул Н. Говорин. По его словам, бездымные никотиносодержащие средства на синтетической основе пока не подпадают под ограничения антитабачного законодательства. Поэтому для скорейшего запрета их продажи в Государственной думе создана специальная рабочая группа, которая готовит соответствующие поправки.

5

Симпозиум

Ишемическая болезнь сердца при циррозе печени: современные реалии П. В. Корой1, доктор медицинских наук, профессор М. А. Витковская А. И. Раевская Т. Р. Дудов А. В. Ягода, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО СтГМУ Минздрава России, Ставрополь Резюме. В обзоре представлены дискуссионные данные о распространенности ишемической болезни сердца при циррозе печени. Рассмотрено влияние этиологии цирроза печени, других факторов риска на шанс развития коронарного атеросклероза в терминальных стадиях патологии печени. Отмечена необходимость проведения исследований с целью уточнения частоты развития ишемической болезни сердца при циррозе печени, ее взаимосвязи с проявлениями печеночной патологии, возможностей улучшения стратификации риска и разработки стратегий лечения пациентов, в том числе ожидающих трансплантации органа. Ключевые слова: гастроэнтерология, гепатология, цирроз печени, ишемическая болезнь сердца, коронарный атеросклероз, гепатотропные вирусы, неалкогольный стеатогепатит, алкоголь, факторы риска.

Ischemic heart disease in liver cirrhosis: modern realities P. V. Koroy, M. A. Vitkovskaya, A. I. Raevskaya, T. R. Dudov, A. V. Yagoda Abstract. Debatable data on prevalence of coronary artery disease in liver cirrhosis are presented in the review. Influence of etiology of liver cirrhosis, of other risk factors on possibility of development of coronary atherosclerosis in terminal stages of liver pathology is considered. Necessity of conducting researches for purpose of specification of frequency of development of coronary artery disease in liver cirrhosis, of its interrelation with features of hepatic pathology, of possibilities of improvement of risk stratification and working out of treatment strategy of patients, including those expecting liver transplantation is noted.

Keywords: gastroenterology, hepatology, liver cirrhosis, ischemic heart disease, coronary atherosclerosis, hepatotropic viruses, nonalcoholic steatohepatitis, alcohol, risk factors.

Ц

ирроз печени (ЦП) — хроническое заболевание, характеризующееся необратимым замещением печеночной паренхимы соединительной тканью и развитием функциональной недостаточности органа. В последние годы отмечается рост заболеваемости ЦП, которая достигает 20–40 больных на 100 тыс. населения. Цирроз печени чаще встречается у мужчин, а среди его причин доминируют злоупотребление алкоголем, вирусная гепатотропная инфекция и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Трансплантация печени является единственным жизнесохраняющим лечением у больных с терминальными стадиями печеночной патологии [1], однако на результаты вмешательства и на прогноз в целом негативно влияют сердечно-сосудистые заболевания [2]. За последние два десятилетия кардиоваскулярная смертность после пересадки печени увеличилась на 50% [2]; в настоящее время заболевания сердца и сосудов являются лидирующей причиной ранней смертности (40% случаев) и занимают третье место среди факторов поздней послеоперационной летальности [3–5]. До настоящего времени в отношении взаимосвязи цирроза печени с ишемической болезнью сердца (ИБС) продолжается дискуссия [6–10]. Распространенность ИБС у больных циррозом печени, ожидающих трансплантацию,

1

Контактная информация: paule75@yandex.ru DOI: 10.26295/OS.2020.77.35.001 6

вариабельна, что, по-видимому, зависит от популяции, дефиниции и методов оценки патологии сердца, а также критериев группы контроля [6, 11]. Так, встречаемость ИБС у пациентов с циррозом печени колебалась от 2,5–5,1% [12] до 21,7–36,8% [13–18]. Гемодинамически значимое сужение коронарных артерий (≥ 50%) наблюдалось у 1/5–1/3 больных ЦП и было связано с факторами риска ИБС (возрастом, полом, сахарным диабетом, артериальной гипертензией) [15–18]. Обструктивная форма ИБС (сужение коронарных артерий ≥ 50%) выявлялась в 11,3–33,3% случаев цирроза печени [19, 20], в том числе с поражением одного (8%) или нескольких сосудов (25,3%) [20]. Достаточно часто ИБС протекала бессимптомно, несмотря на умеренный или тяжелый стеноз коронарных артерий [13–15]. Предполагается и более частая встречаемость ИБС у больных циррозом печени: значительно выше, чем постулируется, — от 32,5% до 77% [19, 21]. Имеется мнение, что наличие и тяжесть ИБС не взаимосвязаны с развившимися после трансплантации печени кардиоваскулярными событиями и с послеоперационной летальностью, особенно в случаях предшествующей успешной реваскуляризации [17, 19, 20, 22]. Более того, высказывается парадоксальная точка зрения о позитивном влиянии ИБС на прогноз ЦП: у больных, имевших ИБС, шестилетняя выживаемость была выше, чем в случаях ее отсутствия, а осложнения цирроза (варикозное кровотечение, асцит, печеночная энцефалопатия) встречались несколько реже [12]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология Однако большинство клиницистов указывает на негативное влияние ИБС на исходы трансплантации печени [10, 23, 24]. Так, худшие результаты операции отмечались у пациентов с циррозом печени и ИБС [25], а повышенная кардиальная смертность в этой группе сохранялась, несмотря на проведенные коронарные вмешательства [26]. Мультисосудистая ИБС у трансплантированных больных была ассоциирована с повышенной смертностью и послеоперационной гемодинамической нестабильностью даже в отсутствие тяжелого стеноза [24]. Первоначально предполагалось, что распространенность коронарного атеросклероза у больных циррозом печени ниже общепопуляционных уровней. Эта точка зрения базировалась на результатах аутопсий, выполненных в 60–70 гг. прошлого столетия, а также данных исследований, проведенных на когорте больных HCV-ассоциированным циррозом печени [8, 27]. W. L. Howell и соавт. отмечали сниженную частоту кардиоваскулярного атеросклероза и инфаркта миокарда при портальном циррозе печени [8]. При алкогольном циррозе печени ИБС (стеноз коронарных артерий ≥ 50%) встречалась реже, чем в популяции (42% и 58%), и характеризовалась меньшим числом пораженных сосудов [28]. У пациентов с циррозом печени наблюдалась более редкая встречаемость инфаркта миокарда (1,7% и 6,4%) и ишемического инсульта (0,8% и 10,5%) по сравнению с контролем [27]. По данным М. Tsai и соавт. [12], ИБС (5,1% и 17,4%) и гиперлипидемия (20,6% и 24,1%) регистрировались у больных вирусным циррозом печени реже, чем в популяции, в отличие от геморрагического и ишемического инсультов, которые были более частым феноменом. Вероятно, патология печени и ассоциированные с ней состояния могут оказывать защитное действие в отношении развития ИБС. Снижение содержания липидов и липопротеинов, фибриногена в крови, коагулопатия, тромбоцитопения, артериальная гипотензия, недостаточность питания, избыток циркулирующих эстрогенов рассматриваются в качестве кардиопротекторных факторов у пациентов с циррозом печени [29, 30]. Так, дислипидемия при циррозе печени встречалась реже, чем в популяции (1,1% и 16,9%) [6], тогда как гипохолестеринемия и гипотриглицеридемия наблюдались в 15,0–54,2% случаев ЦП [31, 32]. Содержание маркеров атеросклероза в крови, таких как общий холестерин, липопротеины низкой и очень низкой плотности, было снижено у больных циррозом печени [33–36]. Протективным эффектом в плане возникновения ИБС может обладать имеющаяся при циррозе печени системная вазодилатация [37]. Вместе с тем высказывалось мнение, что фиксация низкой частоты коронарного атеросклероза у пациентов с ЦП могла быть связана с гиподиагностикой [10]. Был опубликован ряд работ, в которых доказывалось отсутствие различий в частоте коронарного атеросклероза у больных циррозом печени и в популяции. По мнению К. Kazankov и соавт., распространенность ИБС была сопоставимой при циррозе печени и в контроле, хотя выраженная кальцификация коронарных артерий, увеличенный объем атеросклеротических бляшек, распространенное и множественное поражение сосудов чаще встречались все же в случаях ЦП [21]. Наличие и выраженность атеросклеротических бляшек в сонных и вертебральных артериях при циррозе печени не отличались от контроля, тогда как нарушенный кровоток регистрировался реже у больных [27]. В последние годы чаще обсуждается вопрос более высокой частоты развития ИБС и коронарного атеросклероза при ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

циррозе печени по сравнению с популяцией, свидетельством чего является рост выявляемости ИБС у кандидатов на трансплантацию печени [6, 18, 38]. По данным регистра реципиентов трансплантации печени за четверть века в США произошло увеличение частоты лиц с ИБС с 0,35% в 1987–1993 гг. до 2,37% в 2007–2013 гг. [39]. Этот рост связывают с повышением возраста больных циррозом печени (из-за улучшенной выживаемости), увеличением удельного веса мужчин и числа пациентов с коморбидными заболеваниями (ожирением, сахарным диабетом, артериальной гипертензией), ростом среди реципиентов доли неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в структуре патологии [12, 39]. При циррозе печени ИБС наблюдалась в два раза чаще, чем в популяции (20% и 12%), с ней были ассоциированы этиология цирроза и возраст больных, что, по мнению авторов, свидетельствует против кардиопротективного эффекта печеночной патологии [38]. По данным N. S. Parikh и соавт.

[9], ИБС (9,7% и 5,6%) и инфаркт миокарда (1,0% и 0,5%) при циррозе печени встречались чаще, чем в популяции. Обструктивная форма ИБС наблюдалась одинаково часто как при циррозе печени, так и в контроле (7,2% и 7,9%), тогда как необструктивный вариант болезни преобладал в случаях цирроза печени (30,6% против 23,4%) [6]. Индекс кальцификации коронарных артерий у больных был выше, чем в контрольной группе, сопоставимой с группой цирроза печени по полу, возрасту и расовой принадлежности [40]. В основе дискуссионных данных могут лежать популяционная гетерогенность больных циррозом печени и различия во влиянии ряда факторов. Во-первых, этиология цирроза печени. Не вызывает сомнений факт более высокой распространенности ИБС при циррозе, обусловленном НАЖБП и НАСГ [7, 16, 38, 41, 42]. Распространенность коронарного атеросклероза у пациентов с ЦП вследствие НАСГ была в несколько раз выше по сравнению с иными видами этиологии (7,4–27% и 1,7–3,3% соответственно), что связано с более высокой частотой в этой группе больных артериальной гипертензии, сахарного диабета, ожирения и метаболического синдрома [7, 43, 44]. ИБС наблюдалась у 36,8% ожидающих трансплантацию пациентов с циррозом печени, преимущественно в исходе неалкогольного стеатогепатита (52,8%) [16]. Частота коронарного атеросклероза с поражением одной (15,1%, 4,6% и 6,6%) или нескольких артерий (9,4%, 0,9% и 0%) была выше при обусловленном неалкогольным стеатогепатитом циррозе печени, в сравнении с вирусным или алкогольным [16]. НАЖБП является важнейшим предиктором ИБС [16, 42], которая регистрировалась у 20% пациентов с циррозом печени на фоне НАСГ и только в 9% случаев алкогольного цирроза, что находило отражение в более высокой встречаемости при НАЖБП кардиоваскулярных событий (отека легких, фибрилляции предсердий, внезапной кардиальной смерти и др.) в течение года после трансплантации печени (26,4% и 8,2%) [42]. В отношении сопряженности с ИБС алкогольного цирроза печени данные противоречивы. Высказывается мнение как о повышенном (сопоставимом с НАЖБП) риске развития ИБС в случаях алкогольного цирроза [6, 38, 41, 44], так и о сравнительно небольшой роли алкоголя в этом процессе [7, 16]. Частота ИБС при алкогольном циррозе печени (31%) выше по сравнению с вирусным (2,4%) [38, 44], а выраженность коронарного атеросклероза коррелировала с артериальной гипертензией [44]. Алкогольная природа патологии печени являлась фактором риска обструктивной формы ИБС [6] и кальцификации коронарных артерий [40].

7

Симпозиум

Вместе с тем в ряде работ продемонстрирована низкая распространенность ИБС при алкогольном циррозе печени, не превышающая 2,9%. Частота ИБС в случаях алкогольного ЦП была ниже, чем при патологии, ассоциированной с HCVинфекцией (20,0% и 39,4% соответственно) [16], а по другим данным, вообще не превышала 2,9% [7]. Тяжелые формы ИБС (стенозы ≥ 70%) регистрировались у больных алкогольным циррозом печени реже по сравнению с циррозами иной (в том числе вирусной) этиологии (2% и 13% соответственно) [45].

HCV-, HBV-инфекции, первичный билиарный холангит характеризовались сопоставимо низкой встречаемостью ИБС (2,7%, 2,3% и 1,7% соответственно) [7]. ИБС при вирусном циррозе печени регистрировалась реже (5,1%), чем в популяции [12]. HBV-инфекция не была связана с повышенным риском каротидного атеросклероза, а смертность от ИБС, цереброваскулярных болезней и атеросклероза у HBsAgпозитивных лиц не превышала общепопуляционную [46]. Все это сделало возможным обсуждать протективный эффект вирусов гепатита в отношении развития ИБС [41]. Однако известна способность гепатотропных вирусов вызывать эндотелиальную дисфункцию [47], изменять метаболизм глюкозы и липидов, приводя к инсулинорезистентности и потенцируя развитие кардиоваскулярной патологии [48, 49]. Предполагается, что пациенты с HCV-инфекцией имеют повышенный риск атеросклероза и ИБС [50–54], хотя эта ассоциация обнаруживалась не всегда [55, 56]. Так, при С-вирусном циррозе печени ИБС выявлялась в 39,4% случаев, а присутствие HCV-инфекции служило предиктором ИБС (отношение шансов 2,46) [16]. Повышенный кардиоваскулярный риск у HCV-позитивных людей [51, 57] уменьшался после эрадикации вируса [58], что свидетельствовало в пользу прямого влияния вируса на развитие атеросклеротического процесса. Несмотря на более редкую, чем в популяции, встречаемость гиперлипидемии у больных вирусным циррозом печени, при сочетании последнего с ИБС она регистрировалась значительно чаще (31,8% и 20,3%) [12]. Во-вторых, традиционные факторы риска ИБС — мужской пол, курение, артериальная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет 2-го типа, ожирение, семейный кардиальный анамнез и др. (особенно при обструктивной форме коронарной болезни) [6, 10, 11, 13, 16, 42]. Вместе с тем, казалось бы, несомненное влияние факторов риска на развитие ИБС при заболеваниях печени оспаривается в ряде исследований [40]. Так, показатель кальцификации коронарных артерий у больных ЦП не был взаимосвязан с курением, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, полом больных и фактором гиперхолестеринемии [40]. Пол, курение и семейный анамнез не имели предикторной способности в отношении ИБС при циррозе печени [16]. Тем не менее «протективный» эффект цирроза печени в отношении нарушений кровотока в сонных и вертебральных артериях при наличии артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии и курения не прослеживался [27]. С учетом того, что возраст относится к некорригируемым факторам риска, шансы появления ИБС увеличиваются при улучшении выживаемости больных циррозом печени [59]. Отмечена прямая корреляция параметров кальцификации коронарных артерий [40] и коронарного атеросклероза [44] с возрастом больных циррозом печени. В-третьих, ренальная дисфункция. Наблюдаемая у больных циррозом печени, ожидающих трансплантации печени, она была связана с критическим коронарным стенозом [60] и ассоциирована с высоким кардиоваскулярным риском [61].

8

Заключение Таким образом, больные циррозом печени характеризуются высоким риском развития кардиоваскулярной патологии, особенно в случаях сочетания ряда неблагоприятных факторов. Необходимо проведение дальнейших исследований с целью уточнения частоты и клинических особенностей ИБС при циррозе печени, уточнения взаимосвязи с различными проявлениями печеночной патологии, определения возможностей стратификации ее риска в условиях сочетанной с ЦП патологии, разработки стратегий лечения, в том числе пациентов, ожидающих трансплантации печени. Литература 1. Martin P., DiMartini A., Feng S. et al. Evaluation for liver transplantation in adults: 2013 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the American Society of Transplantation // Hepatology. 2014. Vol. 59. Р. 1144–1165.

2. VanWagner L. B. A simple clinical calculator for assessing cardiac event risk in liver transplant candidates: the cardiovascular risk in orthotopic liver transplantation score // Clin. Liver Dis. (Hoboken). 2018. Vol. 11. Р. 145–148.

3. Fussner L. A., Heimbach J. K., Fan C. et al. Cardiovascular disease after liver transplantation: when, what, and who is at risk // Liver Transpl. 2015. Vol. 21. Р. 889–896.

4. Kwon H. M., Hwang G. S. Cardiovascular dysfunction and liver transplantation // Korean J. Anesthesiol. 2018. Vol. 71. Р. 85–91.

5. VanWagner L. B., Serper M., Kang R. et al. Factors associated with major adverse cardiovascular events after liver transplantation among a national sample // Am. J. Transplant. 2016. Vol. 16. Р. 2684–2694.

6. An J., Shim J. H., Kim S. O. et al. Prevalence and prediction of coronary artery disease in patients with liver cirrhosis: a registry-based matched case-control study // Circulation. 2014. Vol. 130. Р. 1353–1362.

7. Gologorsky E., Pretto E. A. Jr., Fukazawa K. Coronary artery disease and its risk factors in patients presenting for liver transplantation // J. Clin. Anesth. 2013.

Vol. 25. Р. 618–623.

8. Howell W. L., Manion W. C. The low incidence of myocardial infarction in patients with portal cirrhosis of the liver: a review of 639 cases of cirrhosis of the liver from 17,731 autopsies // Am. Heart J. 1960. Vol. 60. Р. 341–344.

9. Parikh N. S., Navi B. B., Kumar S. et al. Association between liver disease and intracranial hemorrhage // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. 2016. Vol. 25. Р. 543–548.

10. Raval Z., Harinstein M. E., Skaro A. I. et al. Cardiovascular risk assessment of the liver transplant candidate // J. Am. Coll. Cardiol. 2011. Vol. 58. Р. 223–231.

11. Hogan B. J., Gonsalkorala E., Heneghan M. A. Evaluation of coronary artery disease in potential liver transplant recipients // Liver Transplant. 2017. Vol. 23. Р. 386–395.

12. Tsai M. C., Yang T. W., Wang C. C. et al. Favorable clinical outcome of nonalcoholic liver cirrhosis patients with coronary artery disease: a populationbased study // World J. Gastroenterol. 2018. Vol. 24. Р. 3547–355.

13. Keeling A. N., Flaherty J. D., Davarpanah A. H. et al. Coronary multidetector computed tomographic angiography to evaluate coronary artery disease in liver transplant candidates: methods, feasibility and initial experience // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). 2011. Vol. 12. Р. 460–468.

14. Kemmer N., Case J., Chandna S. et al. The role of coronary calcium score in the risk assessment of liver transplant candidates // Transplant. Proc. 2014.

Vol. 46. Р. 230–233.

15. Moon Y. J., Kwon H. M., Jung K. W. et al. Risk stratification of myocardial injury after liver transplantation in patients with computed tomographic coronary angiography-diagnosed coronary artery disease // Am. J. Transplant. 2019.

Vol. 19. Р. 2053–2066.

16. Patel S. S., Nabi E., Guzman L. et al. Coronary artery disease in decompensated patients undergoing liver transplantation evaluation // Liver Transpl. 2018.

Vol. 24. Р. 333–342.

17. Skaro A. I., Gallon L. G., Lyuksemburg V. et al. The impact of coronary artery disease on outcomes after liver transplantation // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). 2016. Vol. 17. Р. 875–885. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология 18. Tiukinhoy-Laing S. D., Rossi J. S., Bayram M. et al. Cardiac hemodynamic and coronary angiographic characteristics of patients being evaluated for liver transplantation // Am. J. Cardiol. 2006. Vol. 98. Р. 178–181.

19. Patel S. S., Lin F. P., Rodriguez V. A. et al. The relationship between coronary artery disease and cardiovascular events early after liver transplantation // Liver Int. 2019. Vol. 39. Р. 1363–1371.

20. Satapathy S. K., Vanatta J. M., Helmick R. A. et al. Outcome of liver transplant recipients with revascularized coronary artery disease: a comparative analysis with and without cardiovascular risk factors // Transplantation. 2017. Vol. 101. Р. 793–803.

21. Kazankov K., Munk K., Øvrehus K. A. et al. High burden of coronary atherosclerosis in patients with cirrhosis // Eur. J. Clin. Invest. 2017. Vol. 47. Р. 565–573.

22. Wray C., Scovotti J. C., Tobis J. et al. Liver transplantation outcome in patients with angiographically proven coronary artery disease: a multi-institutional study // Am. J. Transplant. 2013. Vol. 13. Р. 184–191.

23. Azarbal B., Poommipanit P., Arbit B. et al. Feasibility and safety of percutaneous coronary intervention in patients with end-stage liver disease referred for liver transplantation // Liver Transpl. 2011. Vol. 17. Р. 809–813.

24. Yong C. M., Sharma M., Ochoa V. et al. Multivessel coronary artery disease predicts mortality, length of stay, and pressor requirements after liver transplantation // Liver Transpl. 2010. Vol. 16. Р. 1242–1248.

25. Diedrich D. A., Findlay J. Y., Harrison B. A. et al. Influence of coronary artery disease on outcomes after liver transplantation // Transplant. Proc. 2008.

Vol. 40. Р. 3554–3557.

26. Snipelisky D. F., McRee C., Seeger K. et al. Coronary interventions before liver transplantation might not avert postoperative cardiovascular events // Tex. Heart Inst. J. 2015. Vol. 42. Р. 438–442.

27. Berzigotti A., Bonfiglioli A., Muscari A. et al. Reduced prevalence of ischemic events and abnormal supraortic flow patterns in patients with liver cirrhosis // Liver Int. 2005. Vol. 25. Р. 331–336.

28. Kokolis S., Marmur J. D., Clark L. T. et al. Effects of alcoholism on coronary artery disease and left ventricular dysfunction in male veterans // J. Invasive Cardiol. 2006. Vol. 18. Р. 304–307.

29. Lisman T., Caldwell S. H., Burroughs A. K. et al. Hemostasis and thrombosis in patients with liver disease: the ups and downs // J. Hepatol. 2010. Vol. 53. Р. 362–371.

30. Tripodi A., Mannucci P. M. The coagulopathy of chronic liver disease // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. Р. 147–156.

31. Bassani L., Fernandes S. A., Raimundo F. V. et al. Lipid profile of cirrhotic patients and its association with prognostic scores: a cross-sectional study // Arq. Gastroenterol. 2015. Vol. 52. Р. 210–215.

32. Boemeke L., Bassani L., C. Marroni A. et al. Lipid profile in cirrhotic patients and its relation to clinical outcome // Arq. Bras. Cir. Dig. 2015. Vol. 28. Р. 132–135.

33. Janicko M., Veselíny E., Lesko D. et al. Serum cholesterol is a significant and independent mortality predictor in liver cirrhosis patients // Ann. Hepatol.

2013. Vol. 12. Р. 581–587.

34. Mandal S. K., Sil K., Chatterjee S. et al. A study on lipid profiles in chronic liver diseases // Natl. J. Med. Res. 2013. Vol. 3. Р. 70–72.

35. Phukan J. P., Sinha A., Deka J. P. Serum lipid profile in alcoholic cirrhosis: a study in a teaching hospital of north-eastern India // Niger. Med. J. 2013. Vol. 54. Р. 5–9.

36. Suman C., Kumar B. R., Prabhakar B. Lipid profile in assessing the severity of cirrhosis // IAIM. 2016. Vol. 3. Р. 113–123.

37. McCaughan G. W., Crawford M., Sandroussi C. et al. Assessment of adult patients with chronic liver failure for liver transplantation in 2015: who and when? // Intern. Med. J. 2016. Vol. 46. Р. 404–412.

38. Kalaitzakis E., Rosengren A., Skommevik T. et al. Coronary artery disease in patients with liver cirrhosis // Dig. Dis. Sci. 2010. Vol. 55. Р. 467–475.

39. Stepanova M., Wai H., Saab S. et al. The portrait of an adult liver transplant recipient in the United States from 1987 to 2013 // JAMA Intem. Med. 2014.

Vol. 174. Р. 1407–1409.

40. Danielsen K. V., Wiese S., Hove J. et al. Pronounced coronary arteriosclerosis

41. Loria P., Marchesini G., Nascimbeni F. et al. Cardiovascular risk, lipidemic phenotype and steatosis. A comparative analysis of cirrhotic and non-cirrhotic liver disease due to varying etiology // Atherosclerosis. 2014. Vol. 232. Р. 99–109.

42. Vanwagner L. B., Bhave M., Te H. S. et al. Patients transplanted for nonalcoholic steatohepatitis are at increased risk for postoperative cardiovascular events // Hepatology. 2012. Vol. 56. Р. 1741–1750.

43. Kadayifci A., Tan V., Ursell P. C. et al. Clinical and pathologic risk factors for atherosclerosis in cirrhosis: a comparison between NASH-related cirrhosis and cirrhosis due to other aetiologies // J. Hepatol. 2008. Vol. 49. Р. 595–599.

44. Kalaitzakis E., Björnsson E. Coronary artery disease in liver cirrhosis: does the aetiology of liver disease matter? // J. Hepatol. 2009. Vol. 51. Р. 962–963.

45. Patel S., Kiefer T. L., Ahmed A. et al. Comparison of the frequency of coronary artery disease in alcohol-related versus non-alcohol-related endstage liver disease // Am. J. Cardiol. 2011. Vol. 108. Р. 1552–1555.

46. Wang C. H., Chen C. J., Lee M. H. et al. Chronic hepatitis B infection and risk of atherosclerosis-related mortality: a 17-year follow-up study based on 22,472 residents in Taiwan // Atherosclerosis. 2010. Vol. 211. Р. 624e9.

47. Ciccone M. M., Principi M., Ierardi E. et al. Inflammatory bowel disease, liver diseases and endothelial function: is there a linkage? // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). 2015. Vol. 16. Р. 11–21.

48. Dai C. Y., Yeh M. L., Huang C. F. et al. Chronic hepatitis C infection is associated with insulin resistance and lipid profiles // J. Gastroenterol. Hepatol.

2015. Vol. 30. Р. 879–884.

49. Negro F. Facts and fictions of HCV and comorbidities: steatosis, diabetes mellitus, and cardiovascular diseases // J. Hepatol. 2014. Vol. 61. Р. S69–S78.

50. Ambrosino P., Lupoli R., DiMinno R. et al. The risk of coronary artery disease and cerebrovascular disease in patients with hepatitis C: a systematic review and metaanalysis // Int. J. Cardiol. 2016. Vol. 221. Р. 746–754.

51. Lee K. K., Stelzle D., Bing R. et al. Global burden of atherosclerotic cardiovascular disease in people with hepatitis C virus infection: a systematic review, meta-analysis, and modelling study // Lancet Gastroenterol. Hepatol.

2019. Vol. 4. Р. 794–804.

52. Olubamwo O. O., Onyeka I. N., Miettola J. et al. Hepatitis C as a risk factor for carotid atherosclerosis – a systematic review // Clin. Physiol. Funct. Imaging.

2016. Vol. 36. Р. 249–260.

53. Novo G., Macaione F., Giannitrapani L. et al. Subclinical cardiovascular damage in patients with HCV cirrhosis before and after treatment with direct antiviral agents: a prospective study // Aliment. Pharmacol. Ther. 2018. Vol. 48. Р. 740–749.

54. Roed T., Lebech A. M., Kjaer A. et al. Hepatitis C virus infection and risk of coronary artery disease: a systematic review of the literature // Clin. Physiol.

Funct. Imaging. 2012. Vol. 32. Р. 421–430.

55. Pothineni N. V., Rochlani Y., Vallurupalli S. et al. Comparison of angiographic burden of coronary artery disease in patients with versus without hepatitis C infection // Am. J. Cardiol. 2015. Vol. 116. Р. 1041–1044.

56. Wong R. J., Kanwal F., Younossi Z. M. et al. Hepatitis C virus infection and coronary artery disease risk: a systematic review of the literature // Dig. Dis. Sci. 2014. Vol. 59. Р. 1586–1593.

57. Badawi A., Di Giuseppe G., Arora P. Cardiovascular disease risk in patients with hepatitis C infection: results from two general population health surveys in Canada and the United States (2007–2017) // PLoS ONE. 2018. Vol. 13. Р. e0208839.

58. Nahon P., Bourcier V., Layese R. et al. Eradication of hepatitis C virus infection in patients with cirrhosis reduces risk of liver and non-liver complications // Gastroenterology. 2017. Vol. 152. Р. 142–156.

59. Savji N., Rockman C. B., Skolnick A. H. et al. Association between advanced age and vascular disease in different arterial territories: a population database of over 3.6 million subjects // J. Am. Coll. Cardiol. 2013. Vol. 61. Р. 1736–1743.

60. VanWagner L. B., Harinstein M. E., Runo J. R. et al. Multidisciplinary approach to cardiac and pulmonary vascular disease risk assessment in liver transplantation: an evaluation of the evidence and consensus recommendations // Am. J. Transplant. 2018. Vol. 18. Р. 30–42.

61. Cholongitas E., Senzolo M., Patch D. et al. Cirrhotics admitted to intensive care

in cirrhosis: influence on cardiac function and survival? // Dig. Dis. Sci. 2018.

unit: the impact of acute renal failure on mortality // Eur. J. Gastroenterol.

Vol. 63. Р. 1355–1362.

Hepatol. 2009. Vol. 21. Р. 744–750.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

9

Симпозиум

Алгоритмы ведения пациентов со структурными аномалиями сердца в терапевтической практике Е. А. Барабанова, кандидат медицинских наук А. А. Аракелянц, кандидат медицинских наук Т. В. Заугольникова, кандидат медицинских наук Т. Е. Морозова1, доктор медицинских наук, профессор ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва Резюме. Из структурных аномалий сердца (САС) в клинической практике наиболее часто встречаются пролапс митрального клапана, открытое овальное окно и аневризма межпредсердной перегородки, которые могут нести реальную угрозу здоровью и жизни пациентов. Частое субклиническое течение затрудняет их своевременное выявление и требует прицельного внимания практикующих врачей в оценке фенотипических особенностей строения костномышечной системы и соединительной ткани, которые могут служить маркерами скрытых дефектов развития сердца. В статье приводятся данные о наиболее типичных симптомах и клинических проявлениях САС, возможных осложнениях и лечебной тактике. Раннее выявление САС и выбор правильной тактики пассивного или активного наблюдения за пациентами с различной степенью выраженности дефектов развития сердца позволят сохранить здоровье или даже жизнь пациентов. Ключевые слова: дисплазия соединительной ткани, малые аномалии развития сердца, открытое овальное окно, пролапс митрального клапана, аневризма межпредсердной перегородки.

Algorithms for managing patients with structural heart abnormalities in therapeutic practice E. A. Barabanova, A. A. Arakelyants, T. V. Zaugolnikova, T. E. Morozova Abstract. Among structural heart abnormalities (SНA) in clinical practice, mitral valve prolapse, an open oval window, and atrial septal aneurysm, which can present a real threat to the health and life of patients, are most common. Frequent subclinical course makes it difficult to detect them in a timely manner and requires focused attention of practicing doctors in assessing the phenotypic features of the structure of the musculoskeletal system and connective tissue, which can serve as markers of latent defects in the development of the heart. The article provides data on the most typical symptoms and clinical manifestations of SНA, possible complications and therapeutic tactics.

Early detection of structural abnormalities of the heart and the choice of the right tactics for passive or active monitoring of patients with varying degrees of severity of defects in the development of the heart will help preserve the health or even life of patients.

Keywords: connective tissue dysplasia, structural heart abnormalities, open oval window, mitral valve prolapse, atrial septal aneurysm.

В

клинической практике врачи первичного звена довольно часто сталкиваются с пациентами, у которых имеют место различные варианты врожденных структурных аномалий сердца. Речь идет о так называемых малых аномалиях сердца, не относящихся к истинным врожденным порокам сердца. В основе данных аномалий сердца лежат генетические (первичные) и негенетические (вторичные) нарушения синтеза и/или распада белков соединительной ткани различной степени выраженности. В силу этих обстоятельств большинство практикующих врачей не оказывают должного внимания этой категории пациентов и зачастую расценивают клини-

1

Контактная информация: temorozova@gmail.com DOI: 10.26295/OS.2020.21.50.002 10

ческие проявления, которые сопровождают малые аномалии сердца, как вегетативные дисфункции. Внедрение эхокардиографических методов диагностики в практическую медицину и усовершенствование эхокардиографических технологий визуализации в последние десятилетия позволяют своевременно выявлять различные варианты врожденных аномалий сердца, которые далеко не всегда безобидны и при определенных условиях могут стать причиной серьезных осложнений, вплоть до фатальных. Из структурных аномалий сердца в клинической практике наиболее часто встречаются пролапс митрального клапана (ПМК), открытое овальное окно (ООО) и аневризма межпредсердной перегородки (АМПП). Ниже мы остановимся на наиболее типичных симптомах и клинических проявлениях, возможных осложнениях и лечебной тактике при малых аномалиях сердца, что позволит практикующим ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология врачам выбрать правильную тактику пассивного или активного наблюдения за пациентами с различной степенью выраженности дефектов развития сердца. Пролапс митрального клапана В настоящее время отсутствует единая терминология и классификация ПМК [1]. Обычно различают первичный ПМК: семейный и несемейный (спорадический). В основе семейного пролапса лежат диспластические изменения соединительной ткани двух патоморфологических форм: болезнь или синдром Барлоу (миксоматозная дегенерация) и фиброэластиновая недостаточность (ФЭН) (рис.). Данные особенности важны для принятия решения относительно характера хирургической коррекции — пластика или протезирование митрального клапана. Вторичный ПМК рассматривается как структурная аномалия сердца при наследственных нарушениях соединительной ткани (ННСТ или дисплазии соединительной ткани (ДСТ)), таких как синдромы Марфана, Элерса–Данло, и других моногенных состояний. Кроме того, наиболее частыми причинами вторичного ПМК являются ишемическая болезнь сердца (на фоне дисфункции папиллярных мышц, связанных с ишемией), ревматическая атака (при стихании остроты процесса пролапс может исчезнуть), состояния, сопровождающиеся уменьшением левого желудочка и кольца митрального комплекса (гипертрофическая кардиомиопатия, легочная гипертензия, дефект межпредсердной перегородки, дегидратация, синдром прямой спины, воронкообразная деформация грудной клетки) и пр. По результатам последних данных распространенность ПМК в общей популяции весьма вариабельна. При обследовании молодого контингента он встречается до 11–18% — среди спортсменов и 4,9–8,1% — среди лиц призывного возраста. Наиболее объективным следует признать распространен-

ность ПМК в пределах 0,6–2,7%, в связи с введением новых критериев эхокардиографического исследования фиброзного предсердно-желудочкового кольца. Большие значения следует расценивать как следствие гипердиагностики [2]. Жалобы Дисфункция вегетативной нервной системы у пациентов с ПМК характеризуется множеством субъективных ощущений. Боли колющие и ноющие в прекардиальной области длительные и не связанные с физической нагрузкой. Учащенное сердцебиение и перебои в работе сердца чаще возникают в покое; чувство нехватки воздуха, «неудовлетворенность» дыханием, затрудненный, «тоскливый» вдох характеризуют респираторный невроз. Лабильность артериального давления ситуационно, на фоне метеоусловий, носит транзиторный характер и не сопровождается повреждением органов-мишеней. Неврологическая симптоматика проявляется головокружениями, головными болями мигренеподобного характера, развитием пресинкопальных и синкопальных состояний, нарушением терморегуляции. Осмотр Вероятность клинически и гемодинамически значимого ПМК крайне низка у лиц, не имеющих внешних признаков системного вовлечения соединительной ткани (СВСТ) и не предъявляющих жалоб. При осмотре обычно пациенты имеют астеническое телосложение, низкий индекс массы тела, недостаточно развитую мускулатуру, костные, кожные и суставные признаки ДСТ. Характерными изменениями скелета являются воронкообразная или килевидная грудная клетка; изменение осанки в виде деформации позвоночника (кифоз, сколиоз), синдром прямой спины, часто имеют место плоскостопие, гипермобильность суставов с артралгическим синдромом. Слабость сосудистой

ПМК

Первичный семейный миксоматозный (болезнь Барлоу)/ немиксоматозный и несемейный (спорадический)

Вторичный: ВПС, ревматический эндокардит, ИБС, кардиомиопатии, тиреотоксикоз, спортивное сердце, травма сердца, мигрень и неврозы, ВСД и др.

Пролапс/ пограничный прогиб < 2 мм и без МР (возможный)

Структурные аномалии сердца

Вторичный ПМК при ННСТ: моногенные синдромы, классифицируемые и неклассифицируемые фенотипы

Рис. Разделение ПМК на первичный, вторичный и структурную аномалию сердца

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

11

Симпозиум

стенки проявляется в виде варикозного расширения вен и слабости их клапанного аппарата, геморроя и варикоцеле.

• миксоматоз ≥ 5 мм; • фракция выброса < 50%. Малыми факторами риска считаются:

ЭКГ-изменения ЭКГ-изменения при ПМК имеют три варианта: 1) изолированная инверсия зубцов Т в отведениях от конечностей II, III, AVF без смещения сегмента ST; 2) инверсия зубцов Т в отведениях от конечностей и левых грудных отведениях (преимущественно в V5 –V6) в сочетании с небольшим смещением сегмента ST ниже изолинии; 3) инверсия зубцов Т в сочетании с подъемом сегмента ST. Для выявления нарушений ритма сердца оптимально проведение суточного мониторирования ЭКГ. Эхокардиография По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) ПМК как структурная аномалия сердца (САС) рассматривается в случае: • наличия ЭхоКГ-данных, соответствующих смещению створки(ок) более чем на 2 мм выше уровня фиброзного кольца митрального клапана в левом предсердии во время систолы; • отсутствия признаков СВСТ, достаточных для постановки диагноза «синдром ПМК». Согласно рекомендациям AHA/ACC (American Heart Assosiation (Американская ассоциация кардиологов)/ American College of Cardiology (Американская коллегия кардиологов)) от 2006 г. предлагается выделение двух вариантов пролабирования митрального клапана на основании утолщения створок в диастолу: • классический (миксоматозный) ПМК — при толщине створок > 5 мм; • неклассический (немиксоматозный) — при толщине < 5 мм. Осложнения Осложнения ПМК сопровождаются неблагоприятным прогнозом в 2–4% случаев и почти в 95–100% — при наличии миксоматозной дегенерации створок. К ним относят: • острую или хроническую митральную недостаточность, вследствие разрыва сухожильных хорд и/или отрыва папиллярной мышцы, приводящих к дисфункции и прогрессирующему расширению левого желудочка и левого предсердия; • присоединение инфекционного эндокардита (умеренный риск); • тромбоэмболии, чаще церебральные, связанные с тромбозами миксоматозно измененных митральных створок; • нарушения сердечного ритма и проводимости; • жизнеугрожающие аритмии, внезапную сердечную смерть. Клиническая значимость и осложнения при ПМК как структурной аномалии сердца точно не определены. Прогноз Стратификация риска при ПМК основывается на оценке степени выраженности митральной регургитации (МР), определении толщины створок митрального клапана и сопутствующих факторов риска. К большим (первичным) факторам риска относятся: • митральная регургитация ≥ II степени; 12

• митральная регургитация I степени; • миксоматоз < 5 мм (т. е. 3–4 мм); • левое предсердие < 40 мм; • «молотящая створка»; • возраст > 50 лет; • фибрилляция предсердий. Низкий риск осложнений расценивается при отсутствии миксоматоза и/или митральной регургитации 0–I степени; средний — при наличии одного большого или 2 малых факторов риска; высокий — при 2 больших или трех и более малых факторах риска; очень высокий — при двух больших факторах риска у лиц старше 50 лет на фоне разрыва хорд или кардиомегалии при признаках хронической сердечной недостаточности. В плане неблагоприятного прогноза сердечно-сосудистых событий учитываются также аускультативные данные, глубина пролабирования створок и выраженность эндотелиальной дисфункции. Лечебная тактика при ПМК Лечение пациентов с ПМК может быть медикаментозным или хирургическим в зависимости от выраженности митральной регургитации. Большинство пациентов с ПМК при отсутствии клинической симптоматики в лечении не нуждаются, и им рекомендован обычный образ жизни. Бессимптомные пациенты с ПМК без митральной регургитации должны проходить клиническое обследование каждые 3–5 лет. Пациентам с ПМК и жалобами, связанными с дисфункцией вегетативной нервной системы (кардиалгии, сердцебиение, перебои в работе сердца, респираторные расстройства), рекомендуется отказ от таких стимуляторов, как кофеин, алкоголь, курение; из медикаментозной терапии рекомендуются бета-адреноблокаторы. Существуют убедительные данные о положительном эффекте оротата магния. Больным с систолической дисфункцией и тяжелой митральной недостаточностью при фракции выброса менее 60% медикаментозная терапия должна включать бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или сартаны и, возможно, антагонисты альдостерона. Антибактериальная терапия для профилактики инфекционного эндокардита при ПМК (промежуточный риск) не проводится. Рекомендуется ежегодная санация очагов инфекции (гигиена полости рта и кожи, урогенитального тракта), запрещается пирсинг и татуировки, предпочтение отдается периферическим катетерам с их систематической заменой каждые 3–4 дня. Выполнение любого хирургического вмешательства на митральном клапане переводит пациента в группу высокого риска инфекционного эндокардита. Наряду с неспецифической предусматривается стандартная схема антибактериальной профилактики (амоксициллин в дозе 2 г внутрь за час до предполагаемого вмешательства). Открытое овальное окно Следующим за ПМК по частоте сердечно-сосудистых осложнений среди малых аномалий сердца является открыЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология тое овальное окно (ООО). В 1877 году J. Cohenheim впервые предположил, что смерть молодой женщины вследствие ишемического инсульта наступила в результате проникновения тромба через ООО из венозной системы в артерии головного мозга. Таким образом, ООО впервые стало ассоциироваться с представлением о парадоксальной эмболии (ПЭ) и инсультом [3]. Морфология ООО очень разнообразна. Вариабельность касается размеров, формы овального окна, толщины его краев, наличия клапана или его редукцией в той или иной степени; коммуникация может представлять собой извилистый «туннелевидный» проход. О незаращении овального окна следует говорить после первого года жизни ребенка. Клинические проявления в большинстве случаев мало выражены, в связи с чем данная структурная аномалия сердца выявляется крайне редко. Симптомы, при которых следует заподозрить клапанно-неполноценное ООО (функционирующее), следующие: • незначительный цианоз губ или носогубного треугольника при кашле, физических нагрузках, плаче у детей; • стойкая предрасположенность к простудным и воспалительным бронхолегочным заболеваниям; • задержка физического развития ребенка, низкая толерантность к физическим нагрузкам, особенно в сочетании с симптомами дыхательного дискомфорта или дыхательной недостаточности; • возникновение необъяснимых потерь сознания, обмороков, симптомов преходящего нарушения мозгового кровообращения, особенно у лиц молодого возраста и пациентов с варикозной болезнью вен и/или тромбофлебитом нижних конечностей и/или малого таза; • минимальные рентгенологические признаки гиперволемии в сосудистом русле легких, тенденция к увеличению правых камер сердца (как правило, в старшем возрасте); • минимальные электрокардиографические изменения, указывающие на повышение гемодинамической нагрузки на правые отделы сердца, особенно на правое предсердие, при полной или частичной блокаде правой ножки пучка Гиса. Цианоз кожных покровов и слизистых оболочек является следствием сброса венозной крови в большой круг кровообращения и связан с активацией право-левого межпредсердного шунта. Его возникновение обусловлено феноменом Вальсальвы на фоне физической нагрузки, натуживании при кашле и плаче, задержке дыхания. Опасность этого аномального сброса связана с возможными тромбоэмболическими осложнениями. Инсульты, ассоциированные с ООО, чаще определяются как криптогенные (КИ). Частота выявления ООО при КИ крайне высока — от 24% до 66% случаев. Однако причинно-следственная связь остается до сих пор не столь очевидной [4]. Парадоксальная венозная эмболия (ПВЭ) — миграция тромба (реже воздуха или жира) из венозной системы в левое предсердие с последующей эмболией в большой круг кровообращения — одно из основных осложнений ООО. Клинически ПВЭ может манифестировать ишемическим инсультом (ИИ), транзиторной ишемической атакой (ТИА) и, крайне редко, инфарктами висцеральных органов (кишечника, миокарда, селезенки, сетчатки глаза) [5, 6]. У пациентов с ООО без право-левого внутрипредсердного шунтирования ИИ может развиться вследствие формироЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

вания тромба in situ (парадоксальная эмболия), либо возле ООО, сочетающегося с аневризмой межпредсердной перегородки, либо этому способствует туннелевидная форма коммуникации. Мигрень с аурой является вторым по частоте после нарушения мозгового кровообращения клиническим событием при ООО. Триггерные факторы возникновения мигрени с аурой при право-левом шунтировании связывают с потенциальной возможностью попадания вазоактивных веществ через межпредсердную коммуникацию в мозговой кровоток, минуя легкие, где в норме они должны разрушаться [7]. К факторам, провоцирующим мигрень, относятся: стресс, депрессия, неправильное питание, нехватка сна, некоторые продукты (шоколад, цитрусовые, сыр, красные вина), летучие соединения (духи, выхлопные газы, табачный дым и пр.). Диагностика Для первичной диагностики функционирующего ООО во многих случаях бывает достаточно выполнения трансторакальной ЭхоКГ (ТТЭхоКГ). Исключение составляют лица из группы высокого риска. К ним относятся: технические дайверы, погружающиеся на глубину более 30 м, экипажы подводных лодок, летчики самолетов-истребителей и космонавты, испытывающие перегрузки в несколько атмосфер. Наиболее информативным методом диагностики функционирующего ООО является чреспищеводная ЭхоКГ (ЧПЭхоКГ). Для улучшения визуализации шунта ЧПЭхоКГ дополняется контрастированием правых отделов сердца с выполнением пробы Вальсальвы (вдох и натуживание пациента по команде врача). Стратификация риска, прогноз парадоксальной эмболии и криптогенного инсульта С 2014 г. стратификация риска при ООО (наряду с аневризмой МПП (АМПП), ПМК, кальцинозом митрального кольца или митральным стенозом без фибрилляции предсердий (ФП) и пр.) рассматривается в рубрике кардиальных причин ИИ как вариант с низкой и/или, при определенных условиях, со средней степенью риска кардиоэмболии головного мозга. Основные факторы риска тромбоэмболических осложнений при ООО: • молодой возраст (< 55 лет); • семейный анамнез КИ у пациентов с ООО; • сопутствующий тромбоз глубоких вен нижних конечностей и малого таза; • различные инвазивные медицинские манипуляции. Отдельную категорию лиц, подверженных риску КИ, могут составлять женщины молодого возраста с наличием мигренозной боли с аурой и пациенты с различными тромбофилическими состояниями. ЭхоКГ-предикторами КИ, связанного с ООО, являются: • напряжение при маневре Вальсальвы; • большой размер овального окна (> 4 мм); • удлиненный Евстахиев клапан (УЕК); • спонтанный шунт справа-налево; • положительный тест с контрастированием солевыми растворами и высокая степень контрастирования; • анатомическая топография ООО, предрасполагающая к эмболизации.

13

Симпозиум

Лечебная тактика при ООО В постнатальном периоде возможны три основных варианта течения ООО: спонтанное закрытие (могут закрыться отверстия размером до 4–5 мм), сохранение постоянного размера, увеличение дефекта со временем (у лиц старшего возраста). Бессимптомное ООО без факторов риска не является показанием к назначению дезагрегантной и антикоагулянтной терапии. Вопросы целесообразности их назначения обсуждаются с позиции вторичной профилактики инсульта у пациентов с ООО. При развитии сердечной недостаточности рекомендуется стандартная симптоматическая терапия. При развитии перегрузки правых отделов сердца, сердечной недостаточности, в том числе у лиц определенных специальностей (летчики, космонавты, члены экипажей подводных лодок, водолазы, аквалангисты, кессонные рабочие), обосновано закрытие отверстия хирургическим путем, чаще эндоваскулярно с помощью окклюдера. Профилактика повторной тромбоэмболии у пациентов с ООО, перенесших криптогенный инсульт или ТИА, может быть ограничена назначением дезагрегантов при отсутствии стандартных показаний к назначению антикоагулянтов, а также отдельными клиническими ситуациями. Аневризма межпредсердной перегородки (АМПП) АМПП является первичной аномалией развития и анатомически представляет выраженное выпячивание избытка ткани в проекции овальной ямки. До 70% АМПП имеют одно или несколько отверстий, через которые происходит шунтирование крови, и такие варианты рассматриваются как сочетание аневризмы с малыми дефектами МПП. Вторичная АМПП обусловлена заболеваниями, вызывающими повышение давления в правом или левом предсердии. В большинстве случаев АМПП протекает благополучно, без гемодинамически значимых изменений и клинической манифестации. Исследования показали существенное повышение риска развития инсультов при наличии АМПП и ООО. Причем соотношение рисков было даже больше при АМПП, чем при ООО, максимально увеличиваясь при их сочетании [8]. Аневризма МПП, также как и ООО, может быть отнесена к факторам низкого риска, а при определенных условиях — среднего. Риск ПЭ существенно возрастает в случае присутствия высокоподвижной МПП (способствует более широкому открытию овального окна или ухудшению систолической функции ЛП), приводящей к замедлению кровотока и повышению риска тромбообразования.

шей частотой резидуальных шунтов после чрескожного закрытия ООО даже при использовании окклюдеров максимального диаметра. Заключение Представленные данные наглядно демонстрируют тот факт, что структурные аномалии сердца при определенных условиях могут нести реальную угрозу здоровью и жизни пациентов. Частое субклиническое течение структурных аномалий сердца затрудняет их своевременное выявление и требует прицельного внимания практикующих врачей в оценке фенотипических особенностей строения костномышечной системы и соединительной ткани, которые могут служить маркерами скрытых дефектов развития сердца. В то же время следует помнить, что основным методом выявления малых аномалий является эхокардиографический метод, который, по мере технического прогресса, претерпевает существенные изменения. Следовательно, диагностика анатомических аномалий является интегративным процессом, в основе которого лежит тесный тандем клинического мышления и инструментальных методов исследования. Раннее выявление структурных аномалий сердца и выбор правильной тактики пассивного или активного наблюдения за пациентами с различной степенью выраженности дефектов развития сердца позволят сохранить здоровье или даже жизнь пациентов.

Литература 1. Наднациональные (международные) рекомендации по структурным аномалиям сердца // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018. Т. 13. № 1–2.

2. Малев Э. Г. Распространенность, патогенетические механизмы и особенности ведения пациентов с пролапсом митрального клапана.

2014.

3. Онищенко Е. Ф. Открытое овальное окно и инсульт в клинической практике. СПб: ЭЛБИ-СПб, 2005.

4. Heart R. G., Diener H. C., Coutts S. B. et al. Cryptogenic Stroke/ESUS International Working Group. Embolic stroks of undetermined source: the case for a new clinical constract // The Lancet Neurology. 2014; 13 (4): 429–438.

5. Cramer S. C., Rordorf G., Maki J. H. et al. Increased pelvic vein thrombi in cryptogenic stroke: results of the Paradoxical Emboli frome Larde Veins in Ischemic Stroke (Pelvis) study // Stroke. 2004; 35 (1): 46–50. https://doi.org/10. 1161/01.str.0000106137.42649.ab.

6. Scarvelis D., Wells P. S. Diagnosis and treatment of deepvein thrombosis // Canadian Medical Association Journal. 2006; 175 (9): 1087–1092.

DOI: 10.1503/cmaj.060366.

7. Caputi L., Usai S., Carriero M. R. et al. Microembolic Air Load During

Лечебная тактика при аневризме межпредсердной перегородки Антиагрегантная терапия пациентам с изолированным АМПП не показана. При транскатетерном закрытии ООО, сочетающегося с АМПП, отмечено значительное снижение амплитуды ее колебания и снижение вероятности повторных эмболических эпизодов. Вместе с тем АМПП ассоциирована с боль-

14

Contrast Transcranial Doppler: A Trigger for Migraine With Aura? // Headache: The Journal of Head and Face Pain. 2010; 50 (8): 1320–1327. https://doi.org/10.1111/j1526-4610.2010.01621.x.

8. Hara H., Virmani R., Ladich E. et al. Patent Foramen Ovale: Current Pathology, Pathophysiology, and Clinical Status // Journal of the American College of Cardiology. 2005; 46 (9): 1768–1776. https://doi.org/10.1016j.jacc.2005.08.038.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Симпозиум

Структурно-функциональные особенности миокарда на фоне заместительной почечной терапии О. А. Билевич*, 1, кандидат медицинских наук Н. В. Овсянников*, доктор медицинских наук Е. Н. Логинова*, кандидат медицинских наук В. Ю. Терещенко** Ю. В. Терещенко*, кандидат медицинских наук * ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск ** БУЗОО ГКБ № 1 им. Кабанова А. Н., Омск Резюме. В ходе проведенного исследования выявлено, что в группе пациентов на программном гемодиализе преобладает эксцентрическая гипертрофия миокарда, что обусловлено преимущественно объемной перегрузкой левого желудочка, тогда как в группе почечного трансплантата в подавляющем большинстве случаев выявляется концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка, обусловленная преобладанием прессорной нагрузки на сердце. Следовательно, можно предположить, что тип ремоделирования левого желудочка у больных с терминальной почечной недостаточностью определяется видом заместительной почечной терапии. Ключевые слова: гипертрофия миокарда левого желудочка, хроническая болезнь почек, программный гемодиализ, реципиенты почечного трансплантата.

Structural and functional features of myocard against the background of replacement renal therapy O. A. Bilevich, N. V. Ovsyannikov, E. N. Loginova, V. Yu. Tereschenko, Yu. V. Tereschenko Abstract. The study showed that the eccentric myocardial hypertrophy predominates in the group of patients receiving hemodialysis, which is mainly due to volume overload of the left ventricle, while in the kidney transplant recipients group, in the vast majority of cases, concentric hypertrophy of the left ventricle is detected due to the predominance of pressure load on the heart. Therefore, the type of remodeling of the left ventricle in patients with terminal renal failure can be determined by the type of renal replacement therapy.

Keywords: left ventricular myocardial hypertrophy, chronic kidney disease, program hemodialysis, kidney transplant recipients.

В

настоящее время результаты ряда исследований демонстрируют достаточно высокую распространенность гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) у больных с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП С5), получающих тот или иной вид заместительной почечной терапии (ЗПТ) [1–3]. Увеличение постнагрузки, обусловленное у пациентов с ХБП в первую очередь сопутствующей артериальной гипертензией (АГ), приводит к концентрическому утолщению стенки левого желудочка. Кроме того, увеличение преднагрузки у пациентов с ХБП С5 может быть связано с гиперволемией, анемией

1

Контактная информация: bilewich@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.93.89.003 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

и наличием артериовенозной фистулы [4, 5]. Перегрузка объемом на фоне ХБП приводит в свою очередь к развитию дилатации левого желудочка и эксцентрической гипертрофии [4]. Оба вида нагрузки часто присутствуют одновременно в различной степени и комбинации, оказывая дополнительные или синергические эффекты, вследствие чего оба типа ремоделирования левого желудочка характерны для больных с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих ЗПТ [6]. Кроме того, большое количество негемодинамических факторов, таких как гиперфосфатемия, избыток ангиотензина II и альдостерона, симпатическая гиперактивность, также способствуют развитию гипертрофии левого желудочка и кардиомиопатии у больных на фоне ЗПТ, повышая сердечно-сосудистый риск [7–11].

Между тем, по данным ряда исследований, у реципиентов почечного трансплантата отмечается регресс ГЛЖ, в отличие от пациентов, находящихся на программном гемодиализе [12–15]. Возможно, это обусловлено использованием различных критериев оценки ГЛЖ. В ряде работ в качестве критерия ГЛЖ у больных с функционирующим почечным трансплантатом применялись значения индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) > 134 г/м² у мужчин и > 110 г/м² у женщин [12–14]. Согласно современным рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов по лечению АГ, критериями диагностики ГЛЖ следует считать значение ИММЛЖ более 95 г/м² у женщин и более 115 г/м² у мужчин [16]. Данных о распространенности ГЛЖ, основанных на современных 15

Симпозиум

критериях, у пациентов, находящихся на гемодиализе, и у реципиентов почечного трансплантата по-прежнему недостаточно. Целью настоящего исследования было оценить структурно-функциональные изменения миокарда у больных, получающих лечение программным гемодиализом и перенесших трансплантацию почки. Материал и методы исследования В исследовании приняли участие 110 больных, получающих разные виды заместительной почечной терапии — программный гемодиализ (ГД) и перенесших трансплантацию почки (ТП). Пациенты наблюдались в отделении диализа и Омском областном центре трансплантации органов БУЗОО ГКБ № 1 им. Кабанова А. Н. Критерии включения: возраст старше 18 лет; наличие заместительной почечной терапии — программный ГД или ТП; информированное согласие больного на участие в исследовании. Критерии исключения: длительность программного ГД менее 1 месяца; время после ТП менее 4 месяцев; наличие сахарного диабета; обострение хронических или проявление острых воспалительных заболеваний во время проведения исследования; сердечная недостаточность III стадии с систолической дисфункцией левого желудочка, фракция выброса менее 55%; наличие злокачественных новообразований; нежелание больного участвовать в исследовании. Исключение из исследования пациентов, страдающих сахарным диабетом или имеющих нарушение систолической функции левого желудочка, обусловлено наличием у данной категории пациентов дополнительных факторов риска сердечно-сосудистых событий. В первую группу (далее — группа ГД) вошло 83 пациента с терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение программным ГД, который проводился по стандартной программе (3 раза в неделю по 4–4,5 часа) на аппаратах «искусственная почка» «Innova» фирмы Gambro с использованием бикарбонатного диализирующего раствора. Все пациенты данной группы получали дополнительную консервативную терапию антигипертензивными препаратами (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину II, блокаторы кальциевых каналов, диуре16

тики, β-блокаторы) в связи с наличием артериальной гипертензии. С целью коррекции анемии все пациенты получали Эритропоэтин в индивидуально подобранных дозах, с целью коррекции вторичного гиперпаратиреоза проводилась терапия альфакальцидолом. Во второй группе было 27 пациентов с функционирующим почечным трансплантатом (группа ТП). Все пациенты группы ТП получали трехкомпонентную иммуносупрессивную терапию: ингибиторы кальциневрина, кортикостероиды в поддерживающей дозе, антипролиферативные препараты, антигипертензивные препараты, при наличии анемии — эритропоэтины, при наличии дислипидемии — статины. Эхокардиографическое исследование проводилось на сканерах экспертного класса фирмы Toshiba. Морфометрические измерения левого желудочка проводились в конце диастолы из парастернальной продольной позиции на уровне малой оси ЛЖ, соответствующей кончикам створок митрального клапана, а также из апикальной 4-камерной позиции. Измерения фактически визуализируемых размеров по определяемой границе кровь/ткань проводились в М-режиме под контролем В-режима, а в случае получения «косого» среза использовались прямые 2D-измерения. Масса миокарда рассчитывалась по формуле ASE. Ее нормирование проводилось на площадь поверхности тела (ППТ), а также на рост. Индекс относительной толщины (ИОТ) стенок левого желудочка рассчитывался как отношение удвоенной толщины задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) к конечно-диастолическому размеру (КДР). Наличие ГЛЖ оценивалось согласно международным критериям по значению ИММЛЖ, который вычислялся по формуле: ММЛЖ/ППТ [17]. При определении типа геометрии ЛЖ использовали

классический подход с использованием двух параметров — ИММЛЖ и ИОТ. При этом гипертрофия левого желудочка диагностировалась при значении ИММЛЖ более 115 г/м 2 у мужчин и более 95 г/м2 у женщин [16]. При значениях ИОТ ≥ 0,42 констатировали концентрическую ГЛЖ, при значении этого показателя менее 0,42 — эксцентрическую ГЛЖ. При нормальных значениях ИММЛЖ и повышении индекса относительной толщины левого желудочка более 0,42 диагностировали концентрическое ремоделирование левого желудочка [18]. Статистический анализ проводился с использованием пакета Statistica 6.1 (лицензия BXXR904E306823FAN10) и программы Microsoft Excel. Характер распределения данных определялся методом Шапиро–Уилка. При нормальном распределении данные были представлены в виде М ± s; при распределении, отличном от нормального, в виде Ме (Р25; Р75). Использовались методы непараметрической статистики: при сравнении двух независимых групп — критерий Манна–Уитни, для сравнения качественных данных — критерий Хи-квадрат Пирсона (χ²). Для определения связи между показателями использован коэффициент Спирмена (r s). Результаты считались достоверными при уровне значимости р < 0,05. Результаты и обсуждение Возрастно-гендерный состав групп, стаж ЗПТ и длительность АГ в группах больных представлены в табл. 1. Статистически значимых различий по полу и длительности АГ между группами обследуемых пациентов выявлено не было. Между тем пациенты группы ГД были статистически значимо старше пациентов группы ТП, что характерно для данных видов ЗПТ и отражает тенденцию к увеличению числа пожилых пациентов, находящихся на программном ГД. Таблица 1

Характеристика исследуемых групп пациентов по возрасту, полу, стажу ЗПТ и длительности АГ Параметры Возраст, лет Мужчины/женщины, n (%) Длительность ЗПТ, мес

Текущий вид ЗПТ ГД + ТП**

Длительность АГ, мес Примечания. * Критерий

2

Группа ГД, n = 83

Группа ТП, n = 27

р

56 (43; 61)

42 (29; 51)

0,000

43 (52)/40 (48)

15 (56)/12 (44)

0,734*

37 (14; 66)

63 (23; 103)

0,087

37 (14; 66)

73 (31; 122)

0,006

132 (84; 240)

132 (72; 240)

0,619

= 0,11. ** Суммарная продолжительность ЗПТ для группы ТП.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Кардиология. Ангиология По времени нахождения на текущем виде ЗПТ различий между группами пациентов не было, однако пациенты группы ТП имели более продолжительный суммарный стаж ЗПТ, с учетом предшествовавшего трансплантации почки программного гемодиализа. Для проведения дальнейшего сравнительного анализа исследуемые группы были уравнены по возрасту (в группу ГД вошел 51 пациент, в группу ТП — 25 пациентов). Статистически значимых отличий по уровню артериального давления (АД) не было выявлено, при этом уровень АД выше 140/90 мм рт. ст. отмечался у 50,6% больных группы ГД и у 40,7% больных группы ТП (р < 0,05). Также не было выявлено статистически значимых различий между группами по индексу массы тела (ИМТ), уровню гемоглобина, альбумина и триглицеридов (табл. 2). Отсутствие различий между группами по уровню гемоглобина было обусловлено, по-видимому, результатом применения препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина, используемых для лечения ренальной анемии у больных с терминальной почечной недостаточностью, как находящихся на диализе, так и у реципиентов почечного трансплантата (табл. 2). Выявленные статистически значимые различия между исследуемыми группами по уровню креатинина, кальция и фосфора могут свидетельствовать о более эффективной коррекции азотемии и кальций-фосфорного обмена у реципиентов почечного трансплантата. Кроме того, пациентам исследуемых групп была выполнена эхокардиографическая оценка толщины стенок и массы миокарда левого желудочка. В табл. 3 приведены параметры массы и геометрии левого желудочка в группах больных. По результатам ЭхоКГ и оценке значения ИММЛЖ гипертрофия левого желудочка была выявлена у 50 (98%) больных группы ГД и у 24 (96%) больных группы ТП. При Таблица 2 Характеристика групп пациентов по основным клиническим показателям Группа ТП, n = 25

р

АДс

140 (120; 150)

130 (120; 150)

0,828

АДд

80 (70; 90)

80 (80; 90)

0,850

АД пульсовое

55 (50; 60)

50 (40; 60)

0,260

25,2 (22,3; 29,3)

23,6 (21,4; 28,6)

0,285

Гемоглобин, г/л

105 (92; 115)

110 (100; 125)

0,053

Альбумин, г/л

39,5 (37; 42)

39,4 (37,2; 41,5)

0,975

670 (570; 780)

139 (98; 214)

Кальций, ммоль/л

2,54 (2,42; 2,66)

Фосфор, ммоль/л

Креатинин, мкмоль/л

Са

Р

Холестерин общий, ммоль/л Триглицериды, ммоль/л

Таблица 3 Эхокардиографические параметры массы и геометрии левого желудочка Показатель

Группа ГД, n = 51

Группа ТП, n = 25

р*

Толщина межжелудочковой перегородки в конце диастолы, см

1,15 ± 0,28

1,17 ± 0,27

0,911

Толщина ЗСЛЖ в конце диастолы, см

1,1 (1,0; 1,3)

1,2 (1,1; 1;4)

0,763

0,42 (0,38; 0,51)

0,47 (0,44; 0,51)

0,177

332 ± 98,92

298 ± 89,2

0,256

190,95 ± 57,2

164,52 ± 54,4

0,110

ИОТ стенки левого желудочка Масса миокарда левого желудочка, г ИММЛЖ, г/м2

Группа ГД, n = 51

ИМТ, кг/м2

этом был определен вид ремоделирования левого желудочка с учетом показателя ИОТ. Концентрическая ГЛЖ была диагностирована у 22 (43%) больных группы ГД и у 19 (77%) больных группы ТП (р < 0,05), эксцентрическая ГЛЖ — у 28 (55%) и 5 (20%) больных соответственно (р = 0,009). Нормальную геометрию левого желудочка имели по одному больному в каждой группе (2% в группе ГД и 4% в группе ТП; p < 0,05). Для выявления факторов, оказывающих влияние на показатели ГЛЖ, был проведен корреляционный анализ между значениями ИММЛЖ, ИОТ и основными клинико-лабораторными показателями обследуемых пациентов в обеих группах. Результаты корреляционного анализа в группе ГД представлены в табл. 4. Проведенный корреляционный анализ в группе ГД позволил выявить отрицательную связь значения ИММЛЖ с уровнем гемоглобина (r s = –0,40; р = 0,018) и положительную с величиной пульсового АД (rs = 0,41; р = 0,016). Полученные данные демонстрируют роль гемодинамических механизмов в формировании ремоделирования левого желудочка у больных группы ГД. Отсутствие связи между

Таблица 4 Результаты корреляционного анализа между показателями массы и геометрии миокарда и исследованными параметрами больных группы ГД ИММЛЖ

ИОТ

rs

p

rs

p

Возраст

0,182

0,320

–0,036

0,806

ИМТ

–0,156

0,395

–0,237

0,105

0,000

Длительность ГД

–0,237

0,192

–0,223

0,128

2,4 (2,17; 2,52)

0,000

Длительность АГ

–0,198

0,278

–0,197

0,166

1,65 (1,32; 1,9)

1,18 (1,08; 1,24)

0,000

АДс

0,298

0,098

0,105

0,464

4,5 (3,1; 5,0)

2,75 (2,35; 2,93)

0,000

АДд

0,026

0,886

0,122

0,392

АД пульсовое

0,409

0,016

0,050

0,728

Гемоглобин

–0,404

0,018

–0,231

0,104

Альбумин

0,065

0,722

0,087

0,546

4,5 (3,7; 5,6) 1,67 (1,2; 2,1)

4,8 (4,6; 5,5) 1,53 (1,3; 2,1)

0,048 0,968

Примечание. АДс — систолическое АД, АДд — диастолическое АД, Са Р – произведение кальций фосфор.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Са

Р

–0,115

0,530

–0,085

0,553

Холестерин

–0,099

0,588

–0,217

0,127

Паратгормон

–0,071

0,737

–0,017

0,916 17

Симпозиум

Таблица 5 Результаты корреляционного анализа между показателями массы и геометрии миокарда и исследованными параметрами больных группы ТП ИММЛЖ rs

ИОТ p

rs

p

Возраст

0,293

0,147

0,045

0,826

ИМТ

–0,154

0,453

0,166

0,419

Длительность ЗПТ (ТП)

–0,067

0,745

0,439

0,025

Длительность ГД до ТП

0,427

0,030

0,154

0,451

Длительность ЗПТ (ГД + ТП)

0,117

0,571

0,299

0,138

Длительность АГ

0,145

0,479

0,031

0,880

АДс

0,334

0,096

0,003

0,990

АДд

0,221

0,279

0,034

0,867

АД пульсовое

0,315

0,117

0,048

0,817

Гемоглобин

0,175

0,392

0,291

0,150

Альбумин

–0,022

0,917

0,100

0,626

Са

Р

–0,214

0,293

0,114

0,580

Холестерин

–0,042

0,837

0,198

0,332

Скорость клубочковой фильтрации

0,234

0,249

0,215

0,292

высоким риском развития ишемии миокарда. Вместе с тем факторами риска развития и/или прогрессирования ранее сформированной ГЛЖ у больных, получающих заместительную почечную терапию, являются пульсовое АД и снижение уровня гемоглобина (для пациентов на гемодиализе), а также длительность ГД, предшествовавшего ТП, и время, прошедшее с момента ТП (для реципиентов почечного трансплантата). Литература 1. Dohi K. Echocardiographic assessment of cardiac structure and function in chronic renal disease // J. Echocardiogr. 2019. № 17 (3). Р. 115–122.

2. Foley R. N. et al. Left ventricular hypertrophy in new hemodialysis patients without symptomatic cardiac disease // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 5, № 5. P. 805–813.

3. Charytan D. Is left ventricular hypertrophy a modifiable risk factor in end-stage renal disease // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2014. № 23 (6). Р. 578–585.

4. Di Lullo L., Gorini A., Russo D., Santoboni A., Ronco C. Left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease patients: from pathophysiology to treatment // Cardiorenal Med. 2015. № 5 (4). Р. 254–266.

5. Alkhouli M., Sandhu P., Boobes K., Hatahet K., Raza F., Boobes Y. Nefrologia.

Cardiac complications of arteriovenous fistulas in patients with end-stage renal disease // 2015. № 35 (3). Р. 234–245.

6. Paoletti E. et al. Associations of left ventricular hypertrophy and geometry with adverse outcomes in patients with CKD and hypertension // Clin. J. Am. Soc.

значением ИММЛЖ и продолжительностью ЗПТ, по всей вероятности, обусловлено формированием ГЛЖ задолго до наступления терминальной стадии почечной недостаточности, на более ранних стадиях ХБП. В табл. 5 представлены результаты корреляционного анализа в группе ТП. Проведенный корреляционный анализ в группе ТП показал положительную связь длительности ГД, предшествовавшего ТП, со значением ИММЛЖ и времени, прошедшего с момента ТП с величиной ИОТ. Между тем не было выявлено связи параметров массы и геометрии миокарда с возрастом больных, ИМТ, длительностью АГ, суммарной продолжительностью ЗПТ, уровнем АД, лабораторными показателями (гемоглобин, альбумин, общий холестерин, скорость клубочковой фильтрации). В группе ТП больные с концентрической ГЛЖ имели больший стаж ТП, чем больные с эксцентрической ГЛЖ, не различаясь по длительности АГ и суммарному времени ЗПТ. В группе ГД несколько преобладает эксцентрическая гипертрофия миокарда, что обусловлено преимущественно объемной перегрузкой левого желудочка, тогда как в группе ТП в подавляющем большинстве случаев выявляется концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка и это обусловлено преобладанием прессорной нагрузки на левый желудочек. Следовательно, можно предположить, что тип ремоделирования левого желудочка у больных с терминальной почечной недостаточностью определяется видом ЗПТ. Таким образом, прогрессирование ХБП ассоциируется с развитием ремоделирования миокарда и ГЛЖ имеет высокую распространенность у пациентов, получающих заместительную почечную терапию. При этом, независимо от возраста, ИМТ, величины АД, у пациентов на фоне ГД преобладает эксцентрическая ГЛЖ, обусловливая прогрессирование снижения сократительной способности миокарда, в то время как у реципиентов почечного трансплантата — концентрическая ГЛЖ, характеризующаяся более 18

Nephrol. 2016. № 11 (2). Р. 271–279.

7. Raizada V. et al. Angiotensin II-mediated left ventricular abnormalities in chronic kidney disease // J. Investig. Med. 2012. Vol. 60, № 5. P. 785–791.

8. Herzog C. A. et al. Cardiovascular disease in chronic kidney disease. A clinical update from kidney disease: improving global outcomes (KDIGO) // Kidney Int. 2011. Vol. 80, № 6. P. 572–586.

9. Liabeuf S., Cheddani L., Massy Z. A. Uremic toxins and clinical outcomes: the impact of kidney transplantation // Toxins (Basel). 2018. № 10 (6). Р. 229.

10. Chue C. D. et al. Serum phosphate is associated with left ventricular mass in patients with chronic kidney disease: a cardiac magnetic resonance study // Heart. 2012. Vol. 98, № 3. P. 219–224.

11. Grassi G. et al. Sympathetic nerve traffic and asymmetric dimethylarginine in chronic kidney disease // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2011. Vol. 6, № 11.

P. 2620–2627.

12. Tabriziani H., Baron P., Abudayyeh I., Lipkowitz M. Clin Kidney J. Cardiac risk assessment for end-stage renal disease patients on the renal transplant waiting list // Clinical Kidney Journal. 2019. Vol. 12 (4). P. 576–585.

13. Томилина Н. А. и др. Факторы риска и патогенетические механизмы гипертрофии левого желудочка при прогрессирующей хронической болезни почек и после трансплантации почки // Терапевтический архив.

2007. Т. 79, № 6. С. 34–40.

14. Трансплантация почки. Национальные клинические рекомендации [Электронный ресурс]. Общероссийская общественная организация трансплантологов «Российское трансплантологическое общество». М., 2013. 50 с. URL: http://transpl.ru/images/cms/data/pdf/nacional_nye_ klinicheskie_rekomendacii_po_transplantacii_pochki.pdf.

15. Бадаева С. В. и др Структурно-функциональные изменения миокарда при прогрессирующей хронической почечной недостаточности // Нефрология и диализ. 2006. Т. 8, № 3. С. 232–239.

16. Рекомендации по лечению больных с артериальной гипертензией ЕОК/ЕОАГ 2018 // Российский кардиологический журнал. 2018. № 23 (12). С. 143–228.

17. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца // Российский кардиологический журнал. 2012. № 3 (95). С. 1–28.

18. Богданов Д.В. Типы ремоделирования миокарда при гипертрофической необструктивной кардиомиопатии // Российский кардиологический журнал. 2015. № 5 (121). С. 71–75. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Коллоквиум

Роль Lactobacillus reuteri DSMZ17648 в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori у взрослых в реальной клинической практике И. Б. Хлынов*, 1, доктор медицинских наук Р. И. Акименко* Е. И. Воронова** Е. В. Гаранина**, кандидат медицинских наук И. А. Гурикова**, кандидат медицинских наук М. Э. Лосева*** О. Г. Марченко*** С. В. Одинец**** П. Ю. Пинигина** О. А. Рябинина# Е. Б. Фрезе##, кандидат медицинских наук * ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России, Екатеринбург ** Европейский медицинский центр «УГМК-Здоровье», Екатеринбург *** Медицинское объединение «Новая больница», Екатеринбург **** Медицинский центр «Парацельс», Екатеринбург # МАУЗ ГКБ № 40, Екатеринбург ## Многопрофильная клиника «Здоровье-365», Екатеринбург Резюме. Высокая распространенность инфекции Helicobacter pylori и низкая эффективность ее эрадикации в реальной клинической практике побуждает к поиску путей оптимизации применяемых схем лечения. В статье представлены современные данные о распространенности, путях передачи, методах диагностики и лечения H. pylori-ассоциированных состояний. Приведен опыт реальной клинической практики на основании материалов территориального регистра эрадикационной терапии г. Екатеринбурга в 2018–2019 гг. При анализе амбулаторных карт 437 пациентов исследовалась эффективность и безопасность стандартной тройной терапии с висмутом по сравнению с сочетанием стандартной тройной терапии с висмутом и метабиотика на основе Lactobacillus reuteri DSMZ17648. Дополнительное введение метабиотика увеличило эффективность эрадикации на 5,9%, а частоту нежелательных явлений снизило на 18,1%. Ключевые слова: эрадикационная терапия, Helicobacter pylori, повышение эффективности, метабиотики, Lactobacillus reuteri DSMZ17648.

Possible role of Lactobacillus reuteri for eradication of Helicobacter pylori in adults in real clinical practice I. B. Khlynov, R. I. Akimenko, E. I. Voronova, E. V. Garanina, I. A. Gurikova, M. E. Loseva, O. G. Marchenko, C. V. Odinets, P. Yu. Pinigina, O. A. Ryabinina, E. B. Freze Abstract. The high prevalence of Helicobacter pylori infection and the low efficiency of its eradication in real clinical practice motivate to search for ways to optimize the used treatment regimens. The article highlights data on prevalence, transmission routes, modern methods of diagnosis and treatment of Helicobacter pylori associated diseases. The experience of real clinical practice based on the data of the territorial register of eradication therapy in Yekaterinburg in 2018-2019 is given. When analyzing the ambulatory charts of 437 patients, the efficacy and safety of standard triple therapy with bismuth was studied compared to the combination of standard triple therapy with bismuth and a metabiotic based on Lactobacillus reuteri DSMZ17648. Additional administration of metabiotics increased the eradication efficiency by 5.9%, and the frequency of adverse events decreased by 18.1%.

Keywords: eradication therapy, Helicobacter pylori, increased efficacy, metabiotics, Lactobacillus reuteri DSMZ17648.

О

ткрытие роли Helicobacter pylori в патологии желудка полностью изменило терапевтические подходы к ведению пациентов с хроническим гастритом и снизило степень риска развития его осложнений. Наиболее актуальной задачей, реализуемой эрадикацией инфекции H. pylori на современном этапе

1

Контактная информация: hlinov.doc@yandex.ru DOI: 10.26295/OS.2020.45.81.004 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

развития медицины, является профилактика гастродуоденальных кровотечений и канцеропревенция рака желудка. На основе принципов доказательной медицины установлено, что инфекция H. pylori является ведущим фактором в развитии не только хронического гастрита и хронического дуоденита, а также язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфомы и аденокарциномы желудка. Определенное значение указанный инфекционный агент играет в развитии функциональной диспепсии 19

Коллоквиум

и гастропатии, ассоциированной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, и, вероятно, в патогенезе болезни Менетрие, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, железодефицитной анемии [1].

В первую очередь это связано с ее относительной простотой, изученной эффективностью и безопасностью. Вместе с тем уровень эффективности указанной схемы последнее десятилетие снижался и схема требовала улучшения [16–18].

Эпидемиология Результаты изучения распространенности инфекции H. pylori демонстрируют ее текущий положительный статус у каждого второго человека в мире [2, 3]. В экономически развитых странах указанный показатель составляет 15–35%, а в странах с низким социально-экономическим статусом достигает 80% [4, 5]. Данные об эпидемиологической ситуации с инфекцией H. pylori в Российской Федерации представлены локальными исследованиями и указывают на ее широкую распространенность, достигающую в некоторых регионах 90% [6]. Современные исследования указывают на длительную историю сосуществования рассматриваемой инфекции и Homo sapiens — по меньшей мере 60 000 лет [7, 8]. Распространение H. pylori происходит орально-оральным, фекально-оральным, ятрогенным путем от человека человеку, и особую роль играют механизмы внутрисемейной передачи [9]. Заражение H. pylori происходит в странах с высоким уровнем экономического развития преимущественно в детском возрасте, в то время как в развивающихся странах пик заражения может продолжаться и до подросткового возраста [10, 11]. Заражение во взрослой популяции происходит значительно реже и зависит от соблюдения санитарно-гигиенических норм, уровня жизни, образования и годового дохода на душу населения. При высоких значениях указанных факторов частота первичного инфицирования достигает от 0,3% до 0,7%, а при низких — 14% [10].

Меры по оптимизации эрадикационной терапии Оптимизация стандартной тройной терапии, повышающая результат лечения, достигается увеличением продолжительности терапии: с 7 до 10 дней (ОР 0,80, 95% ДИ 0,70–0,91) и с 10 до 14 дней (ОР 0,69, 95% ДИ 0,52–0,91) [19]. Метаанализ A. G. McNicholl и соавт. продемонстрировал определенный вклад в увеличение результатов лечения при применении эзомепразола и рабепразола по сравнению с ингибиторами протонной помпы первых генераций [20]. Образовательная работа врача с пациентом, предоставляющая информацию о целях терапии, ее эффективности и безопасности, — основополагающая методика, определяющая приверженность к любому лечению, в том числе и эрадикации H. pylori. В частности, обучающая информация о патологических процессах и меры контроля за выполнением рекомендаций позволили повысить эффективность результатов лечения на 21%, а комплаентность на 68% [21]. Включение висмута трикалия дицитрата в эрадикационную терапию H. рylori приводит к повышению ее эффективности за счет прямого бактерицидного действия препарата, в том числе позволяющего преодолеть резистентность к кларитромицину [22, 23]. Исходя из вышеописанного «в идеале» тройная эрадикационная терапия в реальной клинической практике может выглядеть следующим образом: рабепразол или эзомепразол (20 мг 2 раза в сутки), кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки) и висмута трикалия дицитрат (120 мг 4 раза в сутки) в течение 14 дней. Вместе с тем есть еще одно самое молодое и перспективное направление в борьбе с инфекцией H. рylori и разработке дополнительных мер повышения эффективности и безопасности эрадикационной терапии — применение пробиотиков. Современные стратегии использования пробиотического антагонизма против H. pylori включают три перспективных направления: пробиотики как дополнение к эрадикации H. рylori, как альтернатива эрадикационной терапии, а также в качестве транспортного средства для вакцины. Первое из них является готовым для реализации в современной клинической практике [24]. Экспериментальной основой указанной стратегии являются результаты опытов in vivo. В частности, в 2 группах мышей, которые получали суспензию H. pylori в течение 7 дней, уровень инфицирования H. pylori составил 40% и 67%. При анализе состава желудочного микробиома между первой и второй группами обнаружены значимые отличия. В группе мышей с большей резистентностью к H. pylori преобладали Lactobacillus reuteri, L. murinus, L. johnsonii, демонстрирующие различную антихеликобактерную активность [25]. Установлено, что большинство лактобацилл производят молочную кислоту, которая ингибирует активность уреазы, и тем самым повреждают H. pylori [26]. Mukai и соавт. выявили, что L. reuteri влияет на колонизацию H. pylori путем секреции ганглиозидов сиаловой кислоты и тиолатов, которые ингибируют гликолипидную связь H. pylori с эпителиальными клетками желудка, а также конкурируют с H. pylori за адгезию азиало-ганглио-N-тетраозилцерамида и сульфатида [27]. В результате изучения более чем 700 штаммов L. reuteri был выделен уникальный штамм Lactobacillus reuteri

Современные стандарты диагностики и лечения К референсным методам диагностики рассматриваемой инфекции относят дыхательный тест с 13С-меченой мочевиной и определение антигена H. pylori в кале. Также в качестве дополнительных методов первичной диагностики возможно использование быстрого уреазного теста в биоптате из антрального отдела и тела желудка, требующего проведения фиброгастроэзофагоскопии, и серологических методов определения антител к H. pylori, имеющих в свою очередь широкий спектр ограничений в интерпретации [12, 13]. Современное лечение больных с инфекцией H. pylori в качестве терапии первой линии включает стандартную тройную терапию: ингибитор протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе 2 раза в сутки, кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки); также, как альтернативу, классическую четырехкомпонентную терапию на основе висмута трикалия дицитрата (120 мг 4 раза в сутки) в сочетании с ИПП (в стандартной дозе 2 раза в сутки), тетрациклином (500 мг 4 раза в сутки) и метронидазолом (500 мг 3 раза в сутки) [13, 14]. Актуальной терапией второй линии является классическая четырехкомпонентная терапия на основе висмута трикалия дицитрата при неэффективности стандартной тройной терапии или терапия, включающая ИПП в стандартной дозе 2 раза в сутки, левофлоксацин (500 мг 2 раза в сутки) и амоксициллин (1000 мг 2 раза в сутки). Терапию третьей линии подбирают на основании определения чувствительности H. pylori к антибиотикам, в том числе важно учитывать применение предшествующих схем лечения [13, 15]. В реальной клинической практике стандартная тройная терапия была и остается самой популярной схемой лечения пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями.

20

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Гастроэнтерология. Гепатология

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Сравнительные результаты Статистический анализ сравнения эффективности схемы терапии без L. reuteri DSMZ 17648 и схемы терапии с данным метабиотиком продемонстрировал прирост положительных результатов эрадикации H. pylori на 5,9%. Примененный критерий χ2 Пирсона (с поправкой Иейтса), как непараметрический метод, который позволяет оценить статистическую значимость различий двух относительных показателей, установил статистическую достоверность полученных различий: χ2 = 5,14 (р = 0,024). Отношение шансов, как статистический показатель (на русском его название принято сокращать как ОШ, а на английском — OR от «odds ratio»), описывающий в численном выражении то, насколько отсутствие или наличие определенного исхода связано с присутствием или отсутствием определенного фактора в конкретной статистической группе, также выявило снижение риска неэффективности эрадикационной терапии при применении L. reuteri DSMZ 17648: ОШ 2,75 (1,19–6,38). Статистический анализ сравнения безопасности схемы терапии с L. reuteri DSMZ 17648 и схемы терапии без данного метабиотика продемонстрировал снижение нежелательных явлений эрадикационной терапии на 18,1%. Примененный критерий χ2 Пирсона установил достоверность различий: χ2 = 14,29 (р < 0,001). Расчет отношения шансов выявил значительное снижение риска нежелательных явлений: ОШ 0,48 (0,33–0,71). В таблице представлен спектр, частота и характеристика нежелательных явлений схем эрадикационной терапии. Из данных таблицы видно, что такие симптомы желудочной диспепсии, как тошнота, рвота и отрыжка, встречались на 47% реже у пациентов, которые принимали L. reuteri DSMZ17648. Также в группе пациентов, которые получали эрадикационную терапию без метабиотика, у каждого третьего наблюдались симптомы кишечной дисфункции: диарея, метеоризм, вздутие живота и урчание. Прием L. reuteri DSMZ 17648 в комплексной терапии снизил частоту данного симптома более чем в 2,5 раза.

Достоверность различий ( 2) (р)

Диарея 11,1 Тошнота 21,2 Горечь во рту 12,4 Рвота 0 Метеоризм, вздутие живота, 1,8 урчание Изжога 0,9 Жжение языка 0,5 Аллергические реакции 0,9 Отрыжка 0 Слабость, общее недомогание 2,8 Боль в животе 1,9 Другое 1,9 Примечание. ЭТ — эрадикационная терапия.

Относительная доля пациентов с симптомом, получавших ЭТ без Pylopass™ (%)

Таблица Частота и характеристика нежелательных явлений эрадикационной терапии H. pylori у взрослых пациентов Относительная доля пациентов с симптомом, получавших ЭТ с Pylopass™ (%)

Материал и методы исследования В городе Екатеринбурге в 2018 г. стартовала программа по формированию территориального регистра эрадикационной терапии H. pylori у взрослых пациентов, в которой приняли участие врачи-гастроэнтерологи 7 медицинских учреждений. Показания для эрадикационной терапии у пациентов определялись в соответствии с национальными клиническими рекомендациями РГА [12]. В рамках регистра получены результаты эффективности и безопасности эрадикационной терапии H. pylori у 220 пациентов, принимавших в течение 14 дней ингибитор протонной помпы (рабепразол или эзомепразол) 20 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки, а также висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 раза в сутки. Возраст больных данной группы (медиана, 25-й, 75-й процентили): 43 (34 ± 51) года. Женщины составили 62,3% от общего числа пациентов. Эрадикация H. pylori, оцениваемая с помощью уреазного дыхательного теста с 13С-меченой мочевиной, была достигнута у 199 (90,4%) пациентов. Нежелательные явления указанной схемы лечения зафиксированы в 58,6% случаев. Значительную группу (217 человек) составили пациенты, получившие ингибитор протонной помпы (рабепразол или эзомепразол) 20 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки, а также висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 раза в сутки в сочетании с Lactobacillus reuteri DSMZ17648 (Pylopass™) (1 капсула 2 раза) в течение 14 дней, с дальнейшим продолжением приема Lactobacillus reuteri DSMZ17648 (1 капсула 2 раза) на 4 недели. Возраст больных указанной группы: 41,0 (33 ± 51,5) год. Женщины составили 64% от общего числа данной группы пациентов. Эрадикация H. pylori, оцениваемая с помощью уреазного дыхательного теста с 13С-меченой мочевиной, достигнута у 209 (96,3%) пациентов. Нежелательные явления указанной схемы лечения зафиксированы в 40,5% случаев. Достоверных различий по возрасту и половому составу в двух сравниваемых группах не установлено (р > 0,05). Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных статистических про-

грамм Statistica 7, Microsoft Exсel 2000. Отличия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Симптом

DSMZ 17648 (Pylopass™), который содержит на своей поверхности адгезивные молекулы, распознающие поверхностные рецепторы H. pylori и прикрепляющиеся к ним, образуя так называемые коагрегаты [28]. Экспертный совет Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) под председательством академика РАН В. Т. Ивашкина провел 28 февраля 2018 г. заседание, целью которого был критический анализ значения L. reuteri DSMZ 17648 в эрадикационной терапии инфекции H. pylori. По результатам работы был принят ряд положений, в том числе: L. reuteri DSMZ 17648, благодаря адгезивным молекулам, распознающим поверхностные рецепторы H. pylori, способствует элиминации H. pylori со слизистой оболочки желудка; это свойство метабиотика на основе L. reuteri DSMZ 17648 позволяет рекомендовать использовать его при различных режимах эрадикационной терапии инфекции H. pylori в качестве биологически активной добавки к пище. В резолюции также отмечено, что необходимо дальнейшее изучение эффективности комбинирования Pylopass™ с различными режимами эрадикационной терапии H. pylori, для оценки оптимальных сочетаний с антибиотиками, продолжительности терапии и частоты возникновения нежелательных явлений [29].

27,3 36,3 13,6 1,4

< 0,001 < 0,001 0,71 0,08

8,6

< 0,002

0,9 1,8 0,5 2,3 1,4 4,7 3,2

0,98 0,18 0,55 0,026 0,3 0,11 0,37

21

Коллоквиум

Обсуждение Повышение эффективности терапии хеликобактерной инфекции у взрослых пациентов в реальной клинической практике при добавлении L. reuteri DSMZ 17648 объясняется, вероятно, как видоспецифическим для Lactobacillus воздействием молочной кислоты на активность уреазы, так и штаммспецифической способностью L. reuteri DSMZ17648 образовывать с H. pylori коагрегаты и тем самым нарушать колонизацию данной инфекции [26–28]. Указанный механизм, возможно, приводит к разрушению биопленки колонии микроорганизмов и обеспечивает повышение эффективности антибиотиков. Эффективное снижение нежелательных явлений эрадикационной терапии, в основном связанных с применением двух антибактериальных препаратов, вероятно, объясняется регуляторным эффектом активных метаболитов L. reuteri DSMZ17648 на микробиом пациентов [30]. Заключение В заключение представленных результатов важно отметить: 1. Схема эрадикационной терапии: ингибитор протонной помпы (рабепразол или эзомепразол) 20 мг 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки и амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки, а также висмут трикалия дицитрат 120 мг 4 раза в сутки в течение 14 дней является актуальной для реальной клинической практики, так как обеспечивает ее эффективность у 90,4%.

2. Стандартная тройная терапия с висмутом длительностью 14 дней в 58,6% случаев сопровождается нежелательными явлениями.

3. Дополнительное введение в стандартную тройную терапию с висмутом метабиотика Lactobacillus reuteri DSMZ17648 (Pylopass™) (1 капсула 2 раза) в течение 14 дней, с его дальнейшим приемом L. reuteri DSMZ17648 (1 капсула 2 раза) до 4 недель, увеличивает эффективность терапии на 5,9%, а частоту нежелательных явлений снижает на 18,1%. Литература 1. Mentis A., Lehours P., Megraud F. Epidemiology and Diagnosis of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2015; 20 (1): 1–7.

2. Salih B. A. Helicobacter pylori infection in developing countries: the burden for how long? // Saudi Journal of Gastroenterology. 2009; 15 (3): 201–207.

DOI: 10.4103/1319-3767.54743.

3. Go M. F. Natural history and epidemiology of Helicobacter pylori infection // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2002; 16: 3–15.

DOI: 10.1046/j.1365-2036.2002.0160s1003.

4. Tonkic A., Tonkic M., Lehours P. et al. Epidemiology and Diagnosis of Helicobacter pylori Infection // Helicobacter. 2012; 17: 1–8.

DOI: 10.1111/j.1523-5378.2012.00975.

5. Mahadeva S., Raman M. C., Ford A. C. et al. Gastro-oesophageal reflux is more prevalent in Western dyspeptics: a prospective comparison of British and South-East Asian patients with dyspepsia // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2005; 21: 1483–1490. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2005.02455.

6. Рахманин Ю. А., Герман С. В. Распространенность и пути трансмиссии пилорической хеликобактерной инфекции (обзор литературы) // Гигиена и санитария. 2014; 93 (4): 10-13.

7. Wirth T., Wang X., Linz B. et al. Distinguishing human ethnic groups by means of sequences from Helicobacter pylori: Lessons from Ladakh // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2004; 101: 4746–4751.

8. Moodley Y., Linz B. Helicobacter pylori Sequences Reflect Past Human Migrations Genome // DYN. 2009; 6: 62–74. DOI: 10.1159/000235763.

9. Kivi M., Tindberg Y. Helicobacter pylori occurrence and transmission: A family affair? // Scandinavian Journal of Infectious Diseases. 2006; 38: 407–417. DOI: 10.1080/00365540600585131.

10. Salih B. A. Helicobacter pylori infection in developing countries: the burden for how long? // Saudi Journal of Gastroenterology. 2009; 15 (3): 201–207.

DOI: 10.4103/1319-3767.54743.

22

11. Logan R. P. H., Walker M. M. Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection // British Medical Journal. 2001; 323: 9–20.

12. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии и колопроктологии. 2012; 22 (1): 87–89.

13. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. A. et al. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht V Florence Consensus Report // Gut. 2017; 66: 6–30.

14. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л. и др. Лечение инфекции Helicobacter pylori: мейнстрим и новации (Обзор литературы и резолюция Экспертного совета Российской гастроэнтерологической ассоциации 19 мая 2017 г.) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017; 27 (4): 4–21.

15. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018; 28 (1): 55–70.

16. Graham D.Y. Efficient identification and evaluation of effective Helicobacter pylori therapies. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2009; 7: 145–148.

DOI: 10.1016/j.cgh.2008.10.024.

17. Graham D. Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance // Gut. 2010; 59: 1143–1153.

DOI: 10.1136/gut.2009.192757.

18. McNicholl A. G., Gasbarrini A., Tepes B. et al. Pan-European Registry on H. pylori Management (HP-EuReg): First-Line Treatments and Interim Analysis of 11272 patients // Helicobacter. 2015; 20 (1): 91.

19. Yuan Y., Ford A. C., Khan K. J. et al. Optimum duration of regimens for Helicobacter pylori eradication // Cochrane Database of Systematic Reviews.

2013; 12. Art. №: CD008337. DOI: 10.1002/14651858.CD008337.

20. McNicholl A. G., Linares P. M., Nyssen O. P. Metaanalysis: esomeprazole or rabeprazole vs. first-generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection // Alimentary Pharmacology & Therapeutics.

2012; 36 (5): 414–425. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2012.05211.

21. Al-Eidan F. A., McElnay J. C., Scott M. G. et al. Management of Helicobacter pylori eradication — the influence of structured counselling and follow-up // British Journal of Clinical Pharmacology. 2002; 53: 163–171.

DOI: 10.1046/j.0306-5251.2001.01531.

22. Sun Q., Liang X., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2010; 15: 233–238. DOI: 10.1111/j.1523-5378.2010.00758.

23. Zhang W., Chen Q., Liang X. et al. Bismuth, lansoprazole, amoxicillin and metronidazole or clarithromycin as first-line Helicobacter pylori therapy // Gut. 2015; 64: 1715–1720. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309900.

24. Qureshi N., Li P., Gu Q. Probiotic therapy in Helicobacter pylori infection: a potential strategy against a serious pathogen? // Applied Microbiology and Biotechnology. 2019; 103 (4): 1573–1588. DOI: 10.1007/s00253-018-09580-3.

25. Zaman C., Osaki T., Hanawa T. et al. Analysis of the microbial ecology between Helicobacter pylori and the gastric microbiota of Mongolian gerbils // Journal of Medical Microbiology. 2014; 63: 129–137. DOI: 10.1099/jmm.0.061135-0.

26. Hsieh P. S., Tsai Y. C., Chen Y. C. et al. Eradication of Helicobacter pylori infection by the probiotic strains Lactobacillus johnsonii MH-68 and L. salivarius ssp. salicinius AP-32 // Helicobacter. 2012; 17 (6): 466–477.

DOI: 10.1111/j.1523-5378.2012.00992.

27. Mukai T., Asasaka T., Sato E. et al. Inhibition of binding of Helicobacter pylori to the glycolipid receptors by probiotic Lactobacillus reuteri // FEMS Immunology and Medical Microbiology. 2002; 32 (2): 105–110.

DOI: 10.1111/j.1574-695X.2002.tb00541.

28. Holz C., Busjahn A., Mehling H. et al. Significant Reduction in Helicobacter pylori Load in Humans with Non-viable Lactobacillus reuteri DSM17648: A Pilot Study // Probiotics and Antimicrobial Proteins. 2015; 7: 91–100.

DOI: 10.1007/s12602-014-9181-3.

29. Ивашкин В. Т., Алексеева О. П., Барановский А. Ю. и др. Значение Lactobacillus reuteri DSMZ17648 в эрадикационной терапии инфекции H. pylori (обзор литературы и резолюция Экспертного совета, 28 февраля 2018 г.) // Российский журнал гастроэнтерологии гепатологии и колопроктологии. 2018; 28(3): 33–38.

30. Li B. Z., Threapleton D. E., Wang J. Y. et al. Comparative effectiveness and tolerance of treatments for Helicobacter pylori: systematic review and network meta-analysis // British Medical Journal. 2015; 351: h4052.

DOI: 10.1136/bmj.h4052. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Коллоквиум

Коррекция метаболического синдрома у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и нарушениями пищевого поведения М. С. Яковенко, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, Краснодар ГБУЗ НИИ ККБ № 1 им. проф. С. В. Очаповского, Краснодар Резюме. Обследовано 242 пациента с повышением индекса массы тела, из них у 180 выявлен жировой гепатоз. В ходе обследования у пациентов определялись проявления метаболических нарушений: ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, дислипидемия, артериальная гипертензия. При лечении в группе сравнения при применении урсодезоксихолевой кислоты получены значимые эффекты — гиполипидемический, снижение веса, наиболее выраженные при применении в качестве модификатора пищевого поведения препарата псиллиума. Ключевые слова: жировой гепатоз, метаболический синдром, урсодезоксихолевая кислота, псиллиум.

Metabolic syndrome correction in patients with non-alcoholic fatty liver disease and food behavior disorders M. S. Yakovenko Abstract. 242 patients with increase of body mass index were examined, of them, in 180 patients, fatty hepatosis was revealed. In the course of the examination, we defined manifestations of metabolic disorders in the patients: obesity, disorders in glucose tolerance, dislipidemy, arterial hypertension. In the course of treatment, in the experimental group, significant effects were achieved after application of ursodeoxycholic acid — hypolipidemic, weight loss, mostly pronounced in the application as a modifier of food behavior, psyllium preparation.

Keywords: fatty hepatosis, metabolic syndrome, ursodeoxycholic acid, psyllium.

О

дним из главных патогенетических признаков метаболического синдрома является абдоминальное ожирение, которое лежит в основе формирования заболеваний, ассоциированных с метаболическими нарушениями, — нарушений углеводного обмена и атерогенной дислипидемии [5]. Наличие абдоминального ожирения и метаболических нарушений способствует развитию сочетанного поражения печени (неалкогольной жировой болезни печени — НАЖБП), билиарного тракта, сердца, а также поджелудочной железы (с развитием стеатоза) [2].

1

Контактная информация: eg12@bk.ru DOI: 10.26295/OS.2020.57.42.006 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Это заставляет говорить о необходимости рассматривать пациента, страдающего ожирением, как априори коморбидного, требующего сложной индивидуальной терапии. Полиморбидное заболевание диктует необходимость комплексного подхода к решению проблемы ожирения, с применением арсенала лекарственных препаратов, одновременно учитывающих все звенья патогенеза заболеваний и при этом имеющих максимально плюрипотентное действие. Всемирная организация здравоохранения рассматривает ожирение как одну из 10 основных причин предотвратимой смерти во всем мире [8]. Доказана эффективность урсодезоксихолевой кислоты в лечении НАЖБП, в частности неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) [4]. Прием урсодезоксихолевой кислоты в дозе 15–30 мг/кг массы тела ежеднев-

но в течение 24–48 недель приводит к достоверному снижению активности сывороточных трансаминаз [9]. Согласно современным рекомендациям, диетотерапия и коррекция образа жизни являются базисной лечебной тактикой для пациентов с НАЖБП. Во многих исследованиях доказана способность гипокалорийной диеты и физических упражнений уменьшать выраженность стеатоза и процессов некровоспаления при НАЖБП [7]. Гипохолестеринемический эффект при применении пищевых волокон как модификатора диеты обусловлен снижением всасывания холестерина в кишечнике; уменьшением синтеза холестерина в печени; снижением экскреции холестерина в желчь; снижением токсичности и уменьшением частоты побочных реакций при использовании статинов за счет индукции CYP3A4; умеренным пода23

Коллоквиум

вляющим действием на синтез холестерина в печени (тормозя ГМГ-КоАредуктазу) [3]. Введение в рацион пищевых волокон (ПВ) одобрено и рекомендовано такими авторитетными организациями, как Американская ассоциация кардиологов (American Heart Association, AHA) и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. Food and Drug Administration, FDA). За последние несколько лет механизмы действия ПВ и целесообразность их применения были изучены во множестве исследований, в том числе и в рамках рандомизированных контролируемых испытаний [1]. Постоянное потребление ПВ приводит к снижению всасывания белков, жиров и углеводов, способствуя уменьшению энергетической ценности пищи, что имеет важное значение при метаболическом синдроме [1]. Цель исследования: оценить эффективность применения комбинации препаратов Мукофальк и Урсофальк в лечении и профилактике НАЖБП и ожирения у пациентов с нарушениями пищевого поведения. Объектом исследования были 242 мужчины — сотрудники предприятия военизированной охраны. Средний возраст обследованных составил 40,5 ± 4,7 года, стаж работы от 5 до 15 лет. Исключены из исследования были лица моложе 22 лет и старше 55, со стажем работы менее 5 лет и более 15. При обследовании у 180 было выявлено повышение индекса массы тела (ИМТ), из них у 141 выявлена НАЖБП. ИМТ по Кетле у больных с НАЖБП в среднем составил 33,7 ± 0,44 кг/м 2 . Все пациенты с НАБЖП имели в той или иной степени нарушенную толерантность к углеводам, что не противоречит данным литературы [6]. Выполненные лабораторные методы исследования позволили установить у всех пациентов с НАЖБП наличие метаболического синдрома: отмечались характерные для этого состояния нарушения углеводного (нарушенная гликемия натощак) и липидного (дислипопротеидемия атерогенного профиля) видов обмена. Избыточная масса тела и ожирение относятся к одному из значимых модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, неблагоприятных метаболических 24

нарушений — артериальной гипертензии, повышения содержания холестерина и триглицеридов в крови, инсулинорезистентности [3]. Вопросы профилактики кардиоваскулярных рисков на этапе лечения предрасполагающей коморбидной патологии следует считать ключевыми в аспекте снижения смертности от болезней сердца и сосудов. В анамнезе у всех пациентов отмечены неэффективные попытки снижения веса с последующим возвратом к исходным показателям ИМТ, проблема объяснялась ненормированным рабочим днем, стрессами, возможностью приема пищи в спокойной обстановке только дома в позднее вечернее время. При ретроспективном анализе амбулаторных карт пациентов обращало на себя ежегодное выявление при очередном профосмотре впервые установленных диагнозов ожирения (до 10 случаев), гиперлипидемии (до 16), артериальной гипертензии (до 7), НАЖБП (до 6), нарушенной толерантности к глюкозе (до 5), в то время как при приеме на работу все пациенты без исключения имели 1-ю группу здоровья, служили в рядах вооруженных сил, ранее не состояли на диспансерном учете и не обращались к врачу по месту жительства. Пациенты были разделены по составу на исследуемую группу (109 человек) и группу сравнения (71 человек). Средний возраст больных обеих групп составил 41 ± 7,3 года. Аналогичная по половому и возрастному составу контрольная группа включала 62 практически здоровых человека, без заболеваний гепатобилиарной системы. Комплексное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование проводилось в начале и в конце терапии. Этиологическая верификация диагноза НАЖБП проводилась на основании результатов комплекса общепринятых методов лабораторно-инструментального обследования (ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, компьютерной томографии, результатов исследования уровня аланиновой и аспарагиновой аминотрансаминаз (АЛТ, АСТ), глюкозы и липидного профиля, включающего общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) и липопротеиды низкой плотности (ЛПНП)). Для исключения хронической алкогольной интоксикации

применялся опросник CAGE, а также учитывались результаты химикотоксикологического исследования крови на алкоголь, осуществляемого согласно требованиям предприятия, где трудятся все обследованные. Для оценки степени избыточной массы тела проводили антропометрическое обследование, вычисляли ИМТ. Массу тела определяли без верхней одежды и обуви с помощью переносных медицинских весов, прошедших метрологический контроль. Точность измерения составляла 0,1 кг. ИМТ рассчитывался согласно формуле: ИМТ (кг/м 2) = вес (кг)/рост2 (м 2). При оценке результатов использовали классификацию ожирения по ИМТ (ВОЗ, 1997): дефицит массы тела при ИМТ < 18,0 кг/м 2; нормальная масса — при ИМТ 18,0–24,9 кг/м 2; избыточная масса тела — ИМТ 25,0–29,9 кг/м 2; ожирение 1-й степени — ИМТ 30,0–34,9 кг/м 2; ожирение 2-й степени — ИМТ 35,0–40,0 кг/м 2; ожирение 3-й степени — ИМТ более 40,0 кг/м 2. Производилась статистическая обработка данных на основе применения пакета прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft). Использовались стандартные методы описательной статистики (вычисление средних, стандартных отклонений, стандартных ошибок и т. д.) и непараметрические критерии значимости (F-критерий Фишера, критерий Манна–Уитни). Проверку распределения результатов проводили по критерию Колмогорова–Смирнова. Для описания полученных количественных признаков данные представляли в виде медианы (Ме) и 25-го и 75-го перцентиля. Различия между группами и значимость взаимосвязей показателей считались значимыми при р < 0,05. Больные исследуемой группы получали Урсофальк в стандартном режиме — при выявленном жировом гепатозе (повышение трансаминаз, признаки жирового гепатоза на УЗИ) в дозе 10–15 мг/кг массы тела не менее 9 месяцев. Больные группы сравнения получали препарат урсодезоксихолевой кислоты Урсофальк в комбинации с препаратом псиллиума Мукофальк с целью модификации пищевого поведения, за 30 минут до каждого приема пищи, запивая 200 мл воды, для уменьшения количества и калоража принимаемой пищи, а также достижения гипогликемического и гипохолестеринемического эффекта. Оценивалась динамика ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Гастроэнтерология. Гепатология клинической картины и симптомов, результатов биохимического анализа крови. Программа немедикаментозного снижения веса пациентов включала сбалансированную гипокалорийную диету (суточный дефицит 800– 1200 ккал) и умеренные дозированные физические нагрузки. Кроме того, в качестве модификации пищевого поведения пациентам с лишним весом было рекомендовано актуализировать прием псиллиума именно в вечерние часы перед ужином, в момент, предшествующий наибольшей пищевой нагрузке. При оценке объективного статуса пациентов с НАЖБП индекс массы тела составил 33,7 ± 0.44 кг/м2 (р < 0,001), а объем талии — 109,1 ± 15,4 см, что свидетельствует о наличии у больных данной группы признаков абдоминального ожирения. При биохимическом исследовании крови выявлена дислипидемия в виде гипертриглицеридемии, повышения уровня ОХ и ЛПНП, снижения ЛПВП (табл. 1), что свидетельствует о наличии метаболического синдрома. У 50% пациентов этой группы повышен уровень трансаминаз в сыворотке крови, что позволяет охарактеризовать поражение печени как стеатогепатит. В группе больных с НАЖБП наблюдалось статистически более значимое увеличение концентрации глюкозы по сравнению с группой контроля, повышение трансаминаз, дислипидемия. Таким образом, в целом метаболические изменения на фоне диффузного поражения печени при ожирении и НАЖБП носили однонаправленный характер. При УЗИ у всех пациентов было найдено повышение эхогенности печени, преимущественно диффузного характера. С помощью компьютерной томографии также были выявлены признаки жирового гепатоза по снижению коэффициента поглощения в области печени. Обращает на себя внимание значимое снижение показателей нарушенного метаболизма (гиперхолестеринемии, гипергликемии, ИМТ) после курса применения как монотерапии урсодезоксихолевой кислотой в исследуемой группе, так и после комплексной терапии препаратом урсодезоксихолевой кислоты и препаратом псиллиума в группе сравнения. Однако наиболее выраженное статистически значимое снижение показателей в динамике после проведенного ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

лечения со стороны липидного обмена, трансаминаз, глюкозы отмечено в группе пациентов, получавших комплексную терапию — урсодезоксихолевую кислоту и псиллиум. Особенно важным является установленный факт выраженного снижения ЛПНП у больных, получавших комплексную терапию, статистически значимого в сравнении с группой больных, получавших только урсодезоксихолевую кислоту (< 0,001), именно этот показатель в клинической практике является наименее благоприятным прогностически, а также наиболее резистентным к стандартной липидснижающей терапии. И после завершения лечения некоторые показатели в обеих группах не достигли нормы, что предполагает продолжение курса лечения впоследствии.

Также был проведен ретроспективный анализ частоты случаев выявления впервые установленных диагнозов «ожирение», «гипертоническая болезнь», «дислипидемия», «нарушение толерантности к глюкозе». Учитывая, что условия работы на предприятии оставались прежними (стрессы, ненормированный рабочий день, возможность принятия пищи в вечернее время), было отмечено, что при контрольном осмотре через год количество сотрудников с впервые выявленным ожирением снизилось до 2, гипертонической болезнью — до 3, дислипидемией — до 5. Все пациенты отмечали высокую приверженность к лечению, отсутствие диспепсических проявлений и удовлетворенность органолептическими свойствами препарата псиллиума. Таблица 1

Исходные средние показатели компонентов метаболического синдрома у обследованных пациентов с ожирением и НАЖБП (Ме (25–75 перцентиль)) Показатели

Контрольная группа

НАЖБП

p

23,4 (21,2–26,8)

33, 7 (30,5–36,9)

< 0,001

АЛТ, Ед/л

16,1 (12,9–19,8)

38,1 (29,1–56,5)

< 0,001

АСТ, Ед/л

19,2 (17,6–24,5)

34,1 (27,4–46,7)

< 0,001

ОХ, ммоль,л

4,21 (3,8–4,8)

5,9 (4,9–6,2)

< 0,001

ТГ, ммоль/л

0,9 (0,78–1,2)

2,3 (1,6–2,8)

< 0,001

ЛПВП, ммоль/л

1,32 (1,1–1,7)

1,21 (0,82–1,12)

0,04

ЛПНП, ммоль/л

2,68 (2,29–3,4)

3,6 (2,15–4,9)

< 0,001

4,8 (4,2–5,4)

5,9 (5,6–6,9)

< 0,002

ИМТ,

кг/м2

Глюкоза, ммоль/л

Примечание. р — показатель статистической значимости различий между контрольной и группой с НАЖБП.

Таблица 2 Исследуемые показатели в сыворотке крови и ИМТ больных исследуемой группы с НАЖБП на монотерапии урсодезоксихолевой кислотой до и после лечения (Ме (25–75 перцентиль)) Показатели

НАЖБП (монотерапия исходно)

НАЖБП (монотерапия после лечения)

р

АЛТ, Ед/л

37,8 (28,2–55,9)

29 (21,6–48,6)

< 0,001

АСТ, Ед/л

34,1 (27,4–46,7)

27,1 (25,4–33,7)

< 0,001

ОХ, ммоль/л

5,8 (4,6–6,1)

5,2 (4,4–5,9)

< 0,002

ТГ, ммоль/л

2,3 (1,5–2,8)

2,1 (1,5–2,3)

< 0,001

ЛПВП, ммоль/л

1,22 (0,81–1,13)

1,23 (0,92–1,17)

0,21

ЛПНП, ммоль/л

3,5 (2,1–4,8)

3,34 (2,71–3,8)

0,003

5,9 (5,5–6,98)

5,5 (5,37–6,6)

< 0,001

33,6 (30,4–36,9)

32,5 (30,4–35,1)

< 0,001

Глюкоза, ммоль/л ИМТ, кг/м2

Примечание. р — значимость различий показателей у больных исследуемой группы с НАЖБП исходно и после монотерапии.

25

Коллоквиум

Таблица 3 Исследуемые показатели в сыворотке крови и ИМТ больных группы сравнения с НАЖБП на комплексной терапии урсодезоксихолевой кислотой и препаратом псиллиума до и после лечения (Ме (25–75 перцентиль)) Показатели

НАЖБП (исходно)

НАЖБП (комплексная терапия после лечения)

р

АЛТ, Ед/л

38,3 (29,1–57,5)

25 (20,4–45,1)

< 0,001

АСТ, Ед/л

34,1 (27,4–46,7)

26,6 (22–31,2)

< 0,001

ОХ, ммоль/л

5,8 (4,7–6,4)

4,8 (4,1–5,3)

< 0,002

ТГ, ммоль/л

2,3 (1,6–2,8)

1,64 (1,16–2,1)

< 0,001

ЛПВП, ммоль/л

1,21 (0,82–1,12)

1,19 (1,07–1,3)

0,21

ЛПНП, ммоль/л

3,6 (2,2–4,7)

2,8 (2,15–4,2)

0,001

Глюкоза, ммоль/л

5,9 (5,4–6,9)

5,1 (5,01–6,04)

< 0,001

33, 7 (30,9–36,8)

30,7 (29,2–34,1)

< 0,001

ИМТ, кг/м2

Примечание. р — значимость различий показателей больных НАЖБП в группе сравнения исходно и после комплексной терапии урсодезоксихолевой кислотой и препаратом псиллиума.

дении новых случаев возникновения ожирения, дислипидемии при ситуационно обусловленном нарушении пищевого поведения у больных с метаболическим синдромом. Комплексный характер терапии с применением комбинации урсодезоксихолевой кислоты и факторов модификации пищевого поведения эффективен не только для лечения, но и для профилактики метаболических нарушений у больных с НАЖБП и ожирением, обеспечения высокого качества жизни при необходимости коррекции рациона питания. Литература 1. Ардатская М. Д. Клиническое применение пищевых волокон: метод. пособие. М.: 4ТЕ Арт, 2010. 48 с.

2. Гриневич В. Б., Сас Е. И., Кравчук Ю. А., Ефимов О. И. Ожирение: взгляд гастроэнтеролога и варианты медикаментозного лечения //

Таблица 4 Исследуемые показатели в сыворотке крови и ИМТ больных с НАЖБП в исследуемой и группе сравнения после лечения (Ме (25–75 перцентиль)) Показатели

Ожирение как фактор риска хронических

НАЖБП (комплексная терапия после лечения)

р

АЛТ, Ед/л

29 (21,6–48,6)

25 (20,4–45,1)

< 0,02

АСТ, Ед/л

27,1 (25,4–33,7)

26,6 (22–31,2)

< 0,03

5,2 (4,4–5,9)

4,8 (4,1–5,3)

< 0,02

ТГ, моль/л

кардиологический журнал. 2016; (6): 73–79.

1,64 (1,16–2,1)

< 0,02

ЛПВП, ммоль/л

1,23 (0,92–1,17)

1,19 (1,07–1,3)

0,01

ЛПНП, ммоль/л

3,34 (2,71–3,8)

2,8 (2,15–4,2)

< 0,001

ИМТ, кг/м2

неинфекционных заболеваний // Российский 5. Казюлин А. Н., Гончаренко А. Ю. , Калягин И. Е.

2,1 (1,5–2,3)

Глюкоза, ммоль/л

1 (1): 24–29.

4. Драпкина О. М., Елиашевич С. О., Шепель Р. Н.

НАЖБП (монотерапия после лечения)

ОХ, ммоль/л

Альманах клинической медицины. 2015;

5,5 (5,37–6,6)

5,1 (5,01–6,04)

< 0,02

32,5 (30,4–35,1)

30,7 (29,2–34,1)

< 0,001

Применение урсодезоксихолевой кислоты в профилактике и лечении желчнокаменной болезни в практике врачей первого контакта // Русский медицинский журнал. 2017; (2): 80–87.

6. Сучкова Е. В., Горбунов А. Ю., Вахрушев Я. М. К вопросу о способствующих факторах, механизмах развития и способах лечения жирового гепатоза // Медицинский альманах, 2012. № 1. С. 73–75.

7. Мязин Р. Г. Современные аспекты лечения неалкогольной жировой болезни печени //

Примечание. р — значимость различий показателей у больных НАЖБП в исследуемой и группе сравнения после лечения с применением монокомпонентной и комплексной терапии.

Медицинский совет. 2017; (15): 39–42.

8. Targher G., Bertolini L., Padovani R., Rodella S., Tessari R., Zenari L. et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among Type 2 diabetic patients //

В заключение следует подчеркнуть, что использование урсодезоксихолевой кислоты при лечении НАЖБП одновременно с применением препарата пищевых волокон псиллиума (Мукофальк) в качестве корректора пищевого поведения и липидснижающего фактора позволяет наряду с повышением приверженности пациентов к лечению устранить проявления этого распространенного заболевания и избежать его прогрессирования при регулярном профилактическом использовании, в том числе и у исходно здоровых лиц. В современной клинической практике вопрос рекомендации употребления 26

пищевых волокон чрезвычайно актуален не только с позиции возможной модификации пищевого поведения, но и с точки зрения восполнения качества полноценного рациона питания среди здоровых лиц, составляющих трудоспособное население.

Diabetes Care. 2007. № 30. Р. 1212–1218.

9. Torres D. M., Harrison S. A. Nonalcoholic Fatty Liver Disease. In.: Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management / Edited

by M. Feldman, L. S. Friedman, L. J. Brandt.

10th ed. 2015.

10. Wu Z., Xie Y., Morrison R. F., Bucher N. L. R,

Выводы Выявлена статистически значимая эффективность применения у больных НАЖБП комбинации препаратов псиллиума и урсодезоксихолевой кислоты для снижения веса, нормализации показателей трансаминаз, коррекции показателей липидного профиля, глюкозы крови, а также в предупреж-

Farmer S. R. PPARγ induces the Insulin-dependent Glucose Transporter GLUT4 in the absence of C/ЕВРα during the conversion of 3T3 fibroblasts into adipocytes // J Clin Invest. 2017. 101: 22–32.

11. Zun Xiang, Yi-peng Chen, Kui-fen Ma, Yue-fang Ye, Lin Zheng, Yi-da Yang, You-ming Li, Xi Jin. The role of Ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review // BMC Gastroenterol. 2013; 13: 140. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Коллоквиум

Лекарственная болезнь печени. Клинический случай цирроза печени на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов Е. Ю. Плотникова1, доктор медицинских наук, профессор Е. Н. Баранова, кандидат медицинских наук О. А. Воросова М. С. Карягина К. А. Краснов, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО КемГМУ Минздрава России, Кемерово Резюме. Лекарственные поражения печени составляют около 10% от всех побочных реакций макроорганизма, связанных с применением фармакологических препаратов. В статье приводятся основные механизмы лекарственного повреждения печени. Диагностика лекарственного повреждения печени часто бывает затруднительной и требует от врача не только необходимости тщательного сбора анамнеза пациента с развившимся заболеванием, но и хорошей ориентации в его клинических и морфологических проявлениях. Приводится клинический пример лекарственного цирроза печени, когда пациентка много лет злоупотребляла приемом различных нестероидных противовоспалительных препаратов, что привело к фатальному исходу. Ключевые слова: лекарственная болезнь печени, нестероидные противовоспалительные препараты, гепатотоксические препараты, цирроз печени.

Drug-induced liver disease. Clinical case of liver cirrhosis against the background of non-steroidal anti-inflammatory drugs E. Yu. Plotnikova, E. N. Baranova, O. A. Vorosova, M. S. Кaryagina, K. A. Krasnov Abstract. Drug lesions of the liver account for about 10% of all side reactions of the macrobody associated with the use of pharmacological preparations. The article describes the main mechanisms of drug injury to the liver. Diagnosis of drug liver damage is often difficult and requires the physician not only to carefully collect the history of the patient with the developed disease, but also to have a good orientation in its clinical and morphological manifestations. A clinical case of drug cirrhosis of the liver is given, when the patient for many years overused various non-steroidal anti-inflammatory drugs, which led to a fatal outcome.

Keywords: drug-induced liver disease, non-steroidal anti-inflammatory drugs, hepatotoxic drugs, cirrhosis of the liver.

С

ообщения о побочных реакциях на лекарства любого типа порождают в обществе страх и скептицизм по поводу действий фармацевтической промышленности [1]. Индуцированное лекарственное повреждение печени (Drug-induced liver injuries, DILI) является наиболее частой причиной, по которой изымаются с фармацев-

1

Контактная информация: eka-pl@rambler.ru DOI: 10.26295/OS.2020.67.71.005 28

тического рынка одобренные лекарственные средства. На лекарственное повреждение печени приходится менее 1% случаев острого повреждения печени, наблюдаемого гастроэнтерологами, но это наиболее распространенная причина острой печеночной недостаточности в США и Европе [2, 3]. По данным опросов во Франции и Исландии, DILI встречается с ежегодной заболеваемостью около 14–19 на 100 000 жителей [4, 5]. DILI также является основной причиной истощения соединений при разработке лекарств и одной из двух наибо-

лее частых причин отмены лекарств, ограничений и прекращения исследований [6–8]. Из 76 препаратов, изъятых с рынка в период с 1969 по 2002 г., 12 были связаны с повреждением печени [9]. На DILI приходится более 50% случаев острой печеночной недостаточности во всем мире. Более 75% случаев идиосинкразических лекарственных реакций приводят к трансплантации печени или смерти [10].

J. G. Stine и N. Chalasani в своем систематическом обзоре утверждают, что хроническое лекарственное повреждение печени встречается ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Гастроэнтерология. Гепатология чаще, чем считалось ранее, с распространенностью до 18%, на основании данных крупных национальных реестров. Пациенты с холестатическим повреждением, с возрастом ≤ 65 лет и длительным латентным периодом (> 365 дней) подвержены повышенному риску DILI [11]. Печень, расположенная между абсорбирующей поверхностью желудочнокишечного тракта и органами-мишенями для лекарств во всем организме, является центром метаболизма практически для каждого поступающего в ЖКТ вещества. Большинство лекарств и ксенобиотиков являются липофильными, что позволяет им проникать через мембраны кишечных клеток. Лекарства становятся более гидрофильными благодаря метаболизму в гепатоцитах, в результате которого образуются водорастворимые продукты, которые выводятся с мочой или желчью [12]. Эта биотрансформация в печени включает окислительные пути, главным образом посредством ферментной системы цитохрома P450 [13]. После ряда метаболических этапов, которые обычно включают конъюгирование с глюкуронидом, сульфатом или глутатионом, гидрофильный метаболит экспортируется в плазму или желчь с помощью белков-транспортеров, расположенных на мембране гепатоцитов, а далее выводится почками или в составе желчи через желудочно-кишечный тракт. Большинство лекарств редко вызывают повреждение печени. Эти реакции, возникающие при терапевтических дозах от 1 на каждые 1000 пациентов до 1 на каждые 100 000 пациентов, специфические для каждого препарата или класса препаратов. Идиосинкразические реакции зачастую отсроченные или характеризуются латентным периодом, варьирующимся от 5 до 90 дней с момента первоначального приема препарата, и часто приводят к летальному исходу, если прием препарата продолжается после начала реакции. Напротив, с таким препаратом, как изониазид, минимальный цитолиз может нивелироваться, несмотря на продолжающийся прием препарата. Повторный прием гепатотоксического препарата обычно встречается с более серьезной реакцией независимо от того, была ли первоначальная реакция тяжелой или легкой. Некоторые лекарства, такие как Ацетаминофен (парацетамол), повреждают гепатоциты в зависимости ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

от дозы, которая является фактором, определяющим тяжесть DILI больше, чем метаболическая конституция хозяина. В дополнение к полученной дозе на метаболизм влияют возраст пациента, пол, индекс массы тела, одновременное употребление других продуктов питания и лекарств, а также физиологические изменения, такие как заболевания печени, почечная недостаточность или беременность [14, 15]. Женщины, как правило, преобладают среди пациентов с лекарственным повреждением печени, как показано в исследовании G. Ostapowicz и соавт., в котором на долю женщин приходилось 79% реакций, вызванных Ацетаминофеном, и 73% идиосинкразических реакций на лекарства [10]. Фенобарбитал, фенитоин, этанол, сигаретный дым и сок грейпфрута, которые индуцируют печеночные ферменты, могут изменять уровни лекарств в плазме; такое изменение в свою очередь может привести к внепеченочным побочным эффектам и перекрестному взаимодействию лекарств [16, 17]. Индукторы ферментов играют динамическую роль в усилении гепатотоксичности, о чем свидетельствует взаимодействие этанола с Ацетаминофеном, в котором этанол (индуктор) усиливает повреждение печени [18]. Конкуренция субстратов происходит, когда этанол и Ацетаминофен принимаются одновременно; комбинация фактически снижает скорость метаболизма Ацетаминофена, и даже его терапевтическая доза может стать токсической. Однако этанол одновременно замедляет деградацию изоформы 2E1 цитохрома P450, увеличивая таким образом доступность фермента и усиливая образование токсического метаболита после удаления этанола. По меньшей мере шесть механизмов, связанных с гепатоцитом, вызывают повреждение печени, а пути воздействия на различные внутриклеточные органеллы определяют характер заболевания (рис.). Если высокоэнергетические реакции с участием ферментов цитохрома Р450 приводят к ковалентному связыванию лекарственного средства с внутриклеточными белками, очевидно, возникает внутриклеточная дисфункция, которая приводит к потере ионных градиентов, снижению уровней АТФ, разрушению актина, набуханию клеток и нарушению целостности мембраны (рис., А) [19, 20].

Препараты, которые влияют на транспортные белки на мембране канальца, могут нарушать отток желчи. Некоторые лекарства, например, связывают или ингибируют белок-транспортер желчных кислот. Этот процесс вызывает холестаз, приводящий к умеренному повреждению клеток (рис., B) [22]. Генетические дефекты белков-транспортеров, связанные с множественной лекарственной устойчивостью, в сочетании с гормонами могут способствовать холестазу во время беременности или во время лечения эстрогенсодержащими препаратами. При смешанных формах поражения печени совместная недостаточность канальцевых насосов и других внутриклеточных процессов позволяет накапливать токсичные желчные кислоты, вызывая вторичное повреждение гепатоцитов. Если повреждены клетки желчных протоков, вероятным исходом является длительный или постоянный холестаз, расстройство, которое было названо «синдром исчезающего желчного протока». Лекарства являются относительно небольшими молекулами и, следовательно, вряд ли вызовут иммунный ответ. Однако биотрансформация с участием высокоэнергетических реакций может привести к образованию аддуктов, то есть молекул, ковалентно связанных с ферментами. Аддукты, достаточно большие для того, чтобы служить иммунными мишенями, могут мигрировать на поверхность гепатоцитов, где они индуцируют образование антител (опосредованная антителами цитотоксичность) или прямые цитолитические ответы Т-клеток (рис., C и D) [23]. Вторичная индукция цитокинов может вызвать воспаление и дополнительную нейтрофильную гепатотоксичность [24]. Запрограммированная гибель клеток (апоптоз) может происходить одновременно с иммуноопосредованным повреждением, разрушающим гепатоциты с помощью фактора некроза опухоли (TNF) и белков Fas, с повреждением клеток и фрагментацией ядерного хроматина (рис., E) [25]. Ферменты проапоптотических рецепторов, которые активируются лекарственными молекулами, будут конкурировать с так называемыми защитными путями выживания в клетке, и это динамическое взаимодействие может остановить или продолжить дальнейшее повреждение клетки.

29

Коллоквиум

Следующий механизм гепатотоксичности — повреждение митохондрий, при котором нарушается окисление жирных кислот и выработка энергии. Когда лекарства связываются или иным образом отключают ферменты дыхательной цепи или митохондриальную ДНК, возникает окислительный стресс с последующим анаэробным метаболизмом, лактоацидозом и накоплением триглицеридов (микровезикулярный жир в клетках) (рис., F) [26]. Стеатогепатит (жир, который в основном накапливается в клетках печени и в межклеточном пространстве, с сопутствующим воспалением) обычно связан со злоупотреблением алкоголем или ожирением, также может быть вызван лекарствами. Некоторые клетки печени могут быть мишенью для лекарственного повреж-

дения или служить модуляторами возникающей реакции. Например, клетки Купфера активируют цитокины, которые могут усиливать повреждение [27], а клетки, накапливающие жир (звездчатые клетки) или макрофаги, могут усиливать повреждение, вызывать фиброз или образовывать гранулемы. Химиотерапевтические агенты могут повредить синусоидальные эндотелиальные клетки — процесс, который может привести к веноокклюзионному заболеванию [28]. Терапевтическое введение гормонов может вызывать дедифференцировку гепатоцитов, приводя к доброкачественным аденомам и, реже, карциномам [29]. Очевидно, возможны множественные и сочетанные варианты повреждения клеток печени. Ряд событий, которые сначала включают

Рис. Механизмы лекарственно-индуцированного повреждения гепатоцита [21]

30

внутриклеточное разрушение, некроз клеток или апоптоз с последующей активацией нарушенного иммунного ответа, могут объяснить особенности специфических реакций лекарств: их частоту, тяжесть и исход, несмотря на продолжающееся использование препаратов пациентами с фенотипами, которые кажутся адаптивными [30]. В последние годы, при дальнейшем изучении механизмов DILI, было зарегистрировано несколько новых биомаркеров, включая связанный с апоптозом расщепленный каспазой кератин-18 (cCK-18) [31], связанный с некрозом белка из группы ядерных негистоновых белков HMGB1 [32, 33] и микроРНК (особенно микроРНК-122) [34, 35], биомаркер глутаматдегидрогеназы — специфи ческого повреждения митохондрий [36], биомаркеры, отражающие холестаз (например, желчные кислоты), а также генетические биомаркеры, отражающие восприимчивость к DILI, например, генетический полиморфизм HLA, ферментов метаболизма лекарств и белков-транспортеров лекарств [37]. МикроРНК-122 и глутаматдегидрогеназа были предложены в качестве более чувствительных и специфических биомаркеров повреждения печени, чем аланинаминотрансаминаза (АЛТ) [38]. Также к биомаркерам относятся — общий цитокератин-18 (K-18); K-18, расщепленный каспазой; глутатион-S-трансфераза-α; альфа-фетопротеин; аргиназа-1; остеопонтин; сорбитолдегидрогеназа; белок, связывающий жирные кислоты; кадгерин-5; рецептор колониестимулирующего фактора макрофагов (MCSFR), параоксоназа-1 (нормализованная по отношению к белку протромбина); хемотаксин-2, полученный из лейкоцитарных клеток [39, 40]. Парацетамолбелковые аддукты и N-ацетил-рбензохинонимин (NAPQI) являются специфическими биомаркерами парацетамол-опосредованного DILI [41]. А аполипопротеин-А1 и гаптоглобин имеют значительные прогностические значения для прогнозирования выздоровления у пациентов с DILI [42]. Некоторые из этих биомаркеров уже используются в ранних клинических испытаниях [43, 44]. Существуют факторы риска, связанные с самим пациентом, окружающей средой и лекарственными препаратами, которые были описаны как индуцирующие DILI, но нет никакой переменной, которая могла бы быть основным ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Гастроэнтерология. Гепатология фактором риска для всех причин DILI. Некоторые переменные, такие как возраст, пол, ожирение, потребление алкоголя, сахарный диабет и хронические заболевания печени (ХЗП), могут повышать риск развития DILI в зависимости от конкретного препарата [5]. Возраст увеличивает общий риск развития DILI, отчасти из-за полипрагмазии. Ряд препаратов, таких как изониазид, флуклоксациллин, галотан, амоксициллин/клавуланат и нитрофурантоин, повышают риск развития DILI у пожилых людей [45–47]. У пациенток женского пола наблюдаются некоторые тенденции в характере повреждения печени, чаще наблюдаются гепатоцеллюлярная и аутоиммуноподобная реакции [48]. Предполагается, что пациенты с ХЗП подвержены более высокому риску DILI из-за присущей измененной фармакокинетики лекарств, метаболизируемых печенью. Однако лабораторные данные у этих пациентов сложно оценивать из-за конкурирующих причин повышения биохимических показателей печени [49, 50]. Нет данных, свидетельствующих о том, что ХЗП являются основным фактором риска для всех причин DILI, но они могут увеличить риск для отдельных препаратов. Пациенты с гепатитами A, B или C более склонны к развитию DILI в сочетании со специфическими лекарственными средствами, такими как изониазид и антиретровирусные препараты [48].

DILI представляет серьезную клиническую проблему из-за отсутствия стандартизированных диагностических критериев, поздней диагностики, непредсказуемого характера и потенциально смертельного течения [51]. Наиболее тяжелыми клиническими проявлениями DILI являются холестатическое, смешанное (холестатическое и гепатоцеллюлярное) и гепатоцеллюлярное повреждения печени [52]. Метод оценки причинно-следственных связей Roussel Uclaf (Roussel Uclaf Causality Assessment Method, RUCAM) остается наиболее широко используемым не только для отдельных случаев, но также для проспективных и ретроспективных исследований во всем мире. Что касается клинических паттернов, значение фактора RUCAM (определяется как отношение сывороточной аланинаминотрансферазы/верхнего предела нормы к сывороточной щелочной фосфатазе (ЩФ)/ верхнего предела нормы: R = (значеЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

ние АЛТ ÷ АЛТ норм) ÷ (значение ЩФ ÷ ЩФ норм)) может быть полезным при разделении DILI на следующие три модели повреждения печени: холестатическое повреждение с R < 2; смешанное повреждение, с 2 < R < 5 и гепатоцеллюлярное повреждение с R ≥ 5 [53]. Среди этих трех паттернов холестатическое лекарственное повреждение происходит в 20–40% случаев [54]. Кроме того, у пациентов с холестатическим повреждением обычно более легкое течение гепатита, чем у пациентов с гепатоцеллюлярным повреждением. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой один из наиболее широко используемых классов лекарственных препаратов в мире и наиболее часто используемых анальгетиков [55]. Основными побочными эффектами НПВП являются желудочно-кишечные, сердечно-сосудистые и почечные повреждения, которые хорошо документированы [56, 57]; гепатотоксичность является редким осложнением, обычно не связанным с дозой, но может осложняться серьезным и даже смертельным исходом [58–60]. Нестероидные противовоспалительные препараты потребляются в огромных количествах во всем мире и, наряду с антимикробными агентами, являются наиболее частыми причинами лекарственно-индуцированного поражения печени [61–63]. Действительно, примерно 10% общей гепатотоксичности, вызванной лекарственными средствами, связано с НПВП. Частота заболеваний печени, вызванных НПВП, о которых сообщалось в клинических исследованиях, довольно равномерна и варьируется от 0,29 на 100 000 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,17– 051] до 9 на 100 000 (95% ДИ 6–15). Однако, по сравнению с этими результатами, сообщалось о более высоком риске госпитализаций, связанных с НПВП-гепатотоксичностью (3–23 на 100 000 пациентов). НПВП обладают широким спектром повреждений печени, от бессимптомной, транзиторной гипертрансаминаземии до молниеносной печеночной недостаточности. Однако недооценка бессимптомных, легких случаев, а также пациентов с преходящими изменениями в тестах печени ставит под угрозу возможность установить реальный риск гепатотоксичности НПВП [64]. Несколько НПВП были изъяты с рынка из-за печеночных побоч-

ных эффектов (бромфенак, ибуфенак, беноксапрофен, дроксикам, пирпрофен, фенклофенак и, совсем недавно, люмиракоксиб); другие, такие как нимесулид, никогда не продавались в одних странах, но были представлены на рынке других. В 2002 г., например, Финляндия и Испания приостановили продажу этого препарата из-за высокой частоты гепатотоксичности [65]. Вызванная НПВП гепатотоксичность может быть связана с повреждением печени в шесть-девять раз чаще у пациентов, которые одновременно принимают другие потенциально гепатотоксичные препараты (например, амоксициллин/клавуланат, ингибиторы протонной помпы, фенобарбитал, изониазид) [66, 67]. Согласно исследованию A. Licata и соавт., стеатоз печени и метаболический синдром могут предрасполагать к вызванной НПВП токсичности печени [68] — ситуация, аналогичная той, которая уже доказана для метотрексата и галотана. Наконец, хроническое злоупотребление алкоголем во время лечения парацетамолом было связано с увеличением повреждения печени, вызванного Ацетаминофеном, включая тех пациентов, которые принимали дозы менее 4 г в день [68]. За последние десять лет работы Кузбасского гепатологического центра мы неоднократно наблюдали гепатотоксические осложнения на фоне приема различных НПВП от лекарственных гепатитов с минимальной активностью до циррозов печени на фоне длительного бесконтрольного приема НПВП и тяжелых фатальных форм на фоне приема Ацетаминофена с алкоголем. Мы приводим классический пример длительного злоупотребления нескольких форм НПВП, приведшего к формированию цирроза печени и фатальному исходу. Пациентка А., 1946 г. рождения, впервые была госпитализирована по направлению участкового терапевта по экстренным показаниям в гастроэнтерологическое отделение в начале 2017 г. с жалобами на боль в правом подреберье, периодическую тошноту, снижение аппетита, нарушение сна (бессонница ночью), желтушность склер, зуд кожи, отеки голеней, кровоточивость десен, появление синяков на коже. При сборе анамнеза заболевания было выяснено: больная около 30 лет страдает артралгиями, головными болями, по поводу чего часто принимает Анальгин и различные НПВП, 31

Коллоквиум

с 2012 г. принимает парацетамол по 500 мг в день, по поводу нарушения сна периодически принимает Корвалол (содержит фенобарбитал).

11 октября 2016 г. у пациентки А. впервые появилась желтуха, осмотрена терапевтом по месту жительства и с подозрением на острый гепатит А была экстренно направлена в городскую инфекционную больницу, где при поступлении регистрировалось повышение общего билирубина до 260 мкмоль/л, АЛТ, аспартатаминотрансферазы (АСТ) до 10 норм. Пациентка была обследована на маркеры острых и хронических вирусных гепатитов, которые не были выявлены. Была выписана 15.11.2016 г. с диагнозом «хронический гепатит неуточненной этиологии, очаговое образование печени» с рекомендациями по дообследованию и лечению. Принимала урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) 0,25 г 3 раза в день курсами по 3 месяца. При динамическом обследовании маркеры гепатитов В и С, ВИЧ были отрицательные, в сыворотке крови — АСТ 179 Ед/л, АЛТ 127 Ед/л, билирубин общий 173,1 мкмоль/л, ЩФ 700 Ед/л. Для уточнения генеза очагового образования печени выполнены анализы: кровь на антитела к антигенам эхинококка — отрицательно; опухолевые маркеры — альфа-фетопротеин 30,5 МЕ/мл (норма 0–14), СА 19.9 и раковый эмбриональный антиген (РЭА) — норма; по ультразвуковому исследованию органов брюшной полости (УЗИ ОБП) — уплотнение стенки желчного пузыря, в просвете густая желчь, в 6–7 сегментах печени включения до 10 × 9 мм (гемангиомы).

17.01.2017 г. выполнена мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) ОБП без контрастирования — обнаружены следы жидкости в брюшной полости и малом тазу; гепатоспленомегалия; диффузные изменения печени. Пациентка наблюдалась амбулаторно участковым терапевтом. Несмотря на лечение, желтуха сохранялась, нарастала слабость, появились отеки, геморрагический синдром, явления печеночной энцефалопатии. В феврале 2017 г. после очередного осмотра пациентка была направлена участковым терапевтом на госпитализацию в гастроэнтерологический стационар. В анамнезе — категорически отрицает злоупотребление алкоголем, профессиональной химической вредности не было. При поступлении 32

объективно отмечалась печеночная энцефалопатия первой стадии, желтушность кожных покровов и склер, на груди множественные сосудистые звездочки, яркие печеночные ладони, умеренные отеки на ногах, асцит, гепатомегалия +3 см ниже реберной дуги. Умеренная деформация суставов кистей рук, коленных суставов. При обследовании в начале госпитализации были выявлены признаки синдромов цитолиза тяжелой степени (АСТ 512 Ед/л (норма 5–37); АЛТ 323 Ед/л (норма 4–42); гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) 885 Ед/л (норма 7–64)); печеночно-клеточной недостаточности (общий белок 68 г/л, альбумины 25,2 г/л, протромбиновый индекс (ПТИ) 67%); мезенхимального воспаления (в общем анализе крови — ускорение СОЭ до 32 мм/ч, лейкоцитоз 14,6 × 109/л, гамма-глобулин 37,03% (норма 17,6–25,4)); признаки конъюгированной печеночно-клеточной желтухи (гипербилирубинемия 187 мкмоль/л (прямой — 128, непрямой — 58 мкмоль/л)); синдрома холестаза (ЩФ 500 Ед/л (норма 64–306), общий холестерин 4,7 ммоль/л); умеренные признаки портальной гипертензии по УЗИ ОБП — следы свободной жидкости в брюшной полости, расширение селезеночной вены до 8 мм при нормальной ширине воротной вены (11 мм), небольшое увеличение площади селезенки до 60 см 2. При дообследовании для уточнения причин поражения печени в дальнейшем исключены аутоиммунные поражения печени, исключен описторхозный (паразитарный) холангиогепатит. Пациентке назначалась терапия, в результате которой достигнут положительный эффект: при выписке — снижение билирубина до 63 мкмоль/л, снижение цитолиза до 5 норм, уменьшение холестаза, уменьшение проявления печеночной энцефалопатии, полностью купирован отечно-асцитический синдром. Выписана с диагнозом: «Цирроз печени токсической (лекарственной) этиологии, класс С по Чайлд-Пью (12 баллов). Портальная гипертензия: спленомегалия, малый гидроторакс справа, асцит. Печеночная энцефалопатия 1 ст.». При выписке настойчиво рекомендовалось воздержаться от приема лекарств (запрещены фитосборы, биологически активные добавки, алкоголь, Анальгин, любые НПВП), рекомендован прием УДХК 0,25 мг — 3 раза в день длительно, орнитина аспартат 3 мг — 3 раза в день в саше,

лактулоза 20–30 мл в день до двукратного мягкого стула, курсы рифаксимина по 400 мг — 3 раза в день. В начале ноября 2017 г. больная вновь заметила пожелтение кожи и склер, нарастание слабости, в анализе крови от 01.12.2017 г. гипербилирубинемия до 200 мкмоль/л. Направлена в гастроэнтерологическое отделение. При поступлении прием лекарственных препаратов отрицала, но со слов родственников — принимала таблетки от боли. В анализах крови отмечался крайне высокий цитолиз АСТ 1328 Ед/л, АЛТ 914 Ед/л; ГГТП 180 Ед/л; были выявлены признаки печеночноклеточной недостаточности (общий белок 72 г/л; альбумин 27 г/л; ПТИ 63%, фибриноген 1,8 г/л; холестерин общий 2,8 ммоль/л); холестаз и желтуха (билирубин общий 333,6 мкмоль/л; билирубин связанный 240,3 мкмоль/л; билирубин свободный 93,3 мкмоль/л; ЩФ 615 Ед/л), признаки выраженного мезенхимального воспаления (гамма-глобулин 42,2%), незначительная портальная гипертензия (малый асцит по УЗИ). Было назначено патогенетическое лечение — преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут — внутрь, УДХК, адеметионин, пентоксифиллин, лактулоза, в результате которого прослеживается значительная положительная динамика: билирубин и трансаминазы за 2 недели лечения снизились вдвое. Пациентка была выписана на амбулаторное лечение с рекомендациями категорически исключить НПВП, снижать дозу преднизолона внутрь, принимать УДХК по рекомендованной ранее схеме. Ухудшение наступило через 3 месяца, когда пациента вновь сильно пожелтела, наросла энцефалопатия, была госпитализирована в экстренном порядке в гастроэнтерологическое отделение. При поступлении предъявляла жалобы на пожелтение кожных покровов, склер; потемнение мочи, осветление кала; боли в верхних отделах живота, тошноту. При объективном осмотре — кожные покровы и склеры интенсивно желтые, умеренные отеки на ногах, ненапряженный асцит, печеночная энцефалопатия 2-й стадии. В анализах крови — билирубин общий 278,1 мкмоль/л; билирубин связанный 208,8 мкмоль/л; билирубин свободный 69,3 мкмоль/л; АСТ 143,3 Ед/л; АЛТ 238,9 Ед/л; ЩФ 726 Ед/л; ГГТП 99 Ед/л; общий белок 78 г/л; альбумин 35,85%; гамма-глобулин 44,6%; ПТИ 46%. Назначено адекватное лечение. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Гастроэнтерология. Гепатология Через сутки от момента поступления у пациентки резко усилилась энцефалопатия — стала сидеть и смотреть в одну точку, перестала контактировать. Осмотрена неврологом, было исключено острое нарушение мозгового кровообращения. Нарушения сознания прогрессировали до комы, нарастала полиорганная недостаточность, через несколько суток, несмотря на интенсивную терапию, пациентка умерла. В вещах пациентки был обнаружен пакет с лекарствами, которые были начаты: парацетамол, кеторолак, нимесулид. Со слов соседок по палате, вечерами пациентка доставала сумку и пила какие-то лекарства, скрывая их от лечащего врача и категорически отрицая их прием. Такие примеры стали все чаще повторяться среди пациентов с заболеваниями печени, они не готовы отказаться от приема НПВП, утверждая, что у них бывают боли различного характера или что они принимают эти препараты для профилактики болей. Запреты врача на прием гепатотоксичных препаратов, особенно НПВП, часто не соблюдаются. А доступность и бесконтрольность применения НПВП в дальнейшем будет все чаще приводить к росту лекарственной болезни печени, в том числе и циррозу печени. Фактически НПВП в настоящее время доступны по всему миру на рынке в качестве безрецептурных лекарств, не требующих какого-либо медицинского назначения, а также с контролем продолжительности лечения и дозировки, выполняемой только пациентом, без какого-либо медицинского наблюдения. Следствием такого отношения является полное отсутствие медицинской оценки возможных рисков и противопоказаний, продолжительности и дозы лечения НПВП, что может привести к большему количеству побочных эффектов, иногда серьезных и неожиданных. Чтобы свести к минимуму потенциальный риск гепатотоксичности от НПВП, рекомендуется самая низкая эффективная доза и необходимо избегать назначения высокогепатотоксичных НПВП (нимесулид, диклофенак, сулиндак и т. п.) в качестве препарата первой линии, если имеются другие, более безопасные НПВП. Литература 1. Lazarou J., Pomeranz B. H., Corey P. N. Incidence

2. Lee W. M. Drug-induced acute liver failure //

cytochrome P450 reactions related to metabolism

DOI: 10.1016/j.cld.2013.07.001.

and chemical toxicity // Chem Res Toxicol.

3. Fontana R. J., Hayashi P. H., Gu J., et al.

Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated

2001; 14: 611–650.

17. Moss A. J. The QT interval and torsades

with substantial morbidity and mortality within 6

de pointes // Drug Saf. 1999; 21: Suppl 1: 5–10.

months from onset // Gastroenterology. 2014; 147:

18. Thummel K. E., Slattery J. T., Ro H., et al. Ethanol

96–108.e4. DOI: 10.1053/j.gastro.2014.03.045.

4. Sgro C., Clinard F., Ouazir K., et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study // Hepatology. 2002; 36: 451–5. DOI: 10.1053/jhep.2002.34857.

5. Björnsson E. S., Bergmann O. M., Björnsson H. K.,

and production of the hepatotoxic metabolite of acetaminophen in healthy adults // Clin Pharmacol Ther. 2000; 67: 591–599.

19. Yun C. H., Okerholm R. A., Guengerich F. P. Oxidation of the antihistamine drug terfenadine in human liver microsomes:

et al. Incidence, presentation, and outcomes in

role of cytochrome P-450 3A(4) in

patients with drug-induced liver injury in the

N-dealkylation and C-hydroxylation //

general population of Iceland // Gastroenterology.

2013; 144: 1419–25. DOI: 10.1053/j. gastro.2013.02.006.

6. Stevens J. L., Baker T. K. The future of drug safety

Drug Metab Dispos. 1993; 21: 403–409.

20. Beaune P., Dansette P. M., Mansuy D., et al.

Human anti-endoplasmic reticulum autoantibodies appearing in a drug-induced

testing: expanding the view and narrowing the

hepatitis are directed against a human liver

focus // Drug Discov Today. 2009; 14: 162–7.

cytochrome P-450 that hydroxylates the drug //

DOI: 10.1016/j.drudis.2008.11.009.

7. Nichols W. G., Steel H. M., Bonny T., et al.

Hepatotoxicity observed in clinical trials of aplaviroc (GW873140) // Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52: 858–65.

DOI: 10.1128/AAC.00821-07.

8. Benza R. L., Barst R. J., Galie N., et al. Sitaxsentan

Proc Natl Acad Sci U S A. 1987; 84: 551–555.

21. Lee W. M. Drug-Induced Hepatotoxicity // N Engl J Med. 2003, Jul 31; 349 (5): 474–485.

22. Trauner M., Meier P. J., Boyer J. Molecular pathogenesis of cholestasis // N Engl J Med. 1998; 339: 1217–1227.

23. Robin M.-A., Le Roy M., Descatoire V., Pessayre D.

for the treatment of pulmonary arterial

Plasma membrane cytochromes P450

hypertension: a 1-year, prospective, open-label

as neoantigens and autoimmune targets

observation of outcome and survival // Chest. 2008;

in drug-induced hepatitis // J Hepatol. 1997;

134: 775–82. DOI: 10.1378/chest.07-0767.

9. Wysowski D. K., Swartz L. Adverse drug event

26: Suppl 1: 23–30.

24. Jaeschke H., Gores G. J., Cederbaum A. I.,

surveillance and drug withdrawals in the United

Hinson J. A., Pessayre D., Lemasters J. J.

States, 1969–2002: the importance of reporting

Mechanisms of hepatotoxicity // Toxicol Sci.

suspected reactions // Arch Intern Med. 2005; 165: 1363–9. DOI: 10.1001/archinte.165.12.1363.

10. Ostapowicz G., Fontana R. J., Schiodt F.V., et al.

Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States // Ann Intern Med. 2002; 137: 947–954.

11. Stine J. G., Chalasani N. Chronic liver injury induced by drugs: a systematic review // Liver Int. 2015 Nov; 35 (11): 2343-2353. Doi: 10.1111/liv.12958.

12. Weinshilboum R. Inheritance and drug response // N Engl J Med. 2003; 348: 529–537.

13. Guengerich F. P. Common and uncommon

2002; 66: 166–176.

25. Reed J. C. Apoptosis-regulating proteins as targets for drug discovery // Trends Mol Med. 2001; 7: 314–319.

26. Pessayre D., Berson A., Fromenty B., Mansouri A. Mitochondria in steatohepatitis // Semin Liver Dis. 2001; 21: 57–69.

27. Jonsson J. R., Edwards-Smith C. J., Catania S. C., et al. Expression of cytokines and factors modulating apoptosis by human sinusoidal lymphocytes // J Hepatol. 2000; 32: 392–398.

28. DeLeve L. D., Shulman H., McDonald G. B. Toxic

cytochrome P450 reactions related to metabolism

injury to hepatic sinusoids: sinusoidal obstruction

and chemical toxicity // Chem Res Toxicol. 2001;

syndrome (veno-occlusive disease) // Semin Liver

14: 611–650.

14. Hunt C. M., Westerkam W. R., Stave G. M. Effect of age and gender on the activity of human hepatic CYP3A // Biochem Pharmacol. 1992; 44: 275–283.

15. Ikemoto S., Imaoka S., Hayahara N., Maekawa M., Funae Y. Expression of hepatic microsomal

of adverse drug reactions in hospitalized patients //

cytochrome P450s as altered by uremia //

JAMA. 1998; 279: 1200–1205.

Biochem Pharmacol. 1992; 43: 2407–2412.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

16. Guengerich F. P. Common and uncommon

Clin Liver Dis. 2013; 17: 575–86.

Dis. 2002; 22: 27–42.

29. Brosens I., Johannisson E., Baulieu E.-E., et al.

Oral contraceptives and hepatocellular carcinoma // Br Med J. 1986; 292: 1667–1668.

30. Watkins P. B. Drug metabolism by cytochromes P450 in the liver and small bowel // Gastroenterol Clin North Am. 1992; 21: 511–526.

31. Antoine D. J., Williams D. P., Kipar A., et al.

High-mobility group box-1 protein and keratin-18,

33

Коллоквиум

circulating serum proteins informative

43. Real M., Barnhill M. S., Higley C., Rosenberg J.,

of acetaminophen-induced necrosis and apoptosis

Lewis J. H. Drug-Induced Liver Injury: Highlights

in vivo // Toxicol Sci. 2009; 112: 521–531.

of the Recent Literature // Drug Saf. 2019 Mar; 42

32. Antoine D. J., Dear J. W., Lewis P. S., et al.

(3): 365-387. Doi: 10.1007/s40264-018-0743-2.

Mechanistic biomarkers provide early and

44. McGill M. R., Jaeschke H. Biomarkers of drug-

inflammatory drugs (NSAIDs) // BMJ. 2013; 346: f3195.

56. Ungprasert P., Cheungpasitporn W., Crowson C. S, Matteson E. L. Individual non-steroidal

sensitive detection of acetaminophen-induced

induced liver injury: progress and utility

anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney

acute liver injury at first presentation to hospital //

in research, medicine, and regulation // Expert

injury: a systematic review and meta-analysis

Hepatology. 2013; 58: 777–787.

Rev Mol Diagn. 2018 Sep; 18 (9): 797–807.

of observational studies // Eur J Intern Med.

33. Antoine D. J., Jenkins R. E., Dear J. W., et al.

Molecular forms of HMGB1 and keratin-18

DOI: 10.1080/14737159.2018.1508998.

45. Fountain F. F., Tolley E., Chrisman C. R., Self T. H.

2015; 26: 285–91.

57. Motola D., Vargiu A., Leone R., Cocci A., Salvo F.,

as mechanistic biomarkers for mode of cell death

Isoniazid hepatotoxicity associated with treatment

Ros B., et al. Hepatic adverse drug reactions:

and prognosis during clinical acetaminophen

of latent tuberculosis infection: a 7-year evaluation

a case/non-case study in Italy // Eur J Clin

hepatotoxicity // J Hepatol. 2012; 56: 1070–1079.

from a public health tuberculosis clinic // Chest.

34. Wang K., Zhang S., Marzolf B. et al. Circulating microRNAs, potential biomarkers for

2005; 128: 116–123.

46. Olsson R., Wiholm B. E., Sand C. et al. Liver

drug-induced liver injury // Proc Natl Acad

damage from flucloxacillin, cloxacillin and

Sci USA. 2009; 106: 4402–4407.

dicloxacillin // J Hepatol. 1992; 15: 154–161.

35. Dear J. W., Antoine D. J., Starkey-Lewis P. et al.

47. Lucena M. I., Andrade R. J., Fernández M. C.,

Pharmacol. 2007; 63: 73–79.

58. Pillans P. I., Ghiculescu R. A., Lampe G., Wilson R., Wong R., Macdonald G. A. Severe acute liver injury associated with lumiracoxib // J Gastroenterol Hepatol. 2012; 27: 1102–1105.

59. Page M., Christin F., Hayi-Slayman D., Baillon J. J.,

Early detection of paracetamol toxicity using

Pachkoria K., Pelaez G., Durán J. A., et al.

Ber C. E., Delafosse B., et al. Acute liver failure due to

circulating liver microRNA and markers

Spanish Group for the Study of Drug-Induced

a treatment by nimesulide: another case and review //

of cell necrosis // Br J Clin Pharmacol. 2014;

Liver Disease (Grupo de Estudio para las

77: 904–905.

Hepatopatías Asociadas a Medicamentos

Ann Fr Anesth Reanim. 2008; 27: 742–746.

60. Andrade R. J., Lucena M. I., Fernández M. C. et al.

(GEHAM)). Determinants of the clinical

Drug-induced liver injury: an analysis

The mechanism underlying acetaminophen-

expression of amoxicillin-clavulanate

of 461 incidences submitted to the Spanish registry

induced hepatotoxicity in humans and mice

hepatotoxicity: a prospective series from Spain //

over a 10-year period // Gastroenterology. 2005;

involves mitochondrial damage and nuclear

Hepatology. 2006; 44: 850–856.

129: 512–521.

36. McGill M. R., Sharpe M. R., Williams C. D. et al.

DNA fragmentation // J Clin Invest. 2012; 122: 1574–1583.

37. Yu Y. C., Mao Y. M., Chen C. W. et al. Drug-

48. Chalasani N. P., Hayashi P. H., Bonkovsky H. L., Navarro V. J., Lee W. M., Fontana R. J. Practice Parameters Committee of the American College

induced Liver Injury (DILI) Study Group;

of Gastroenterology. ACG Clinical Guideline:

Chinese Society of Hepatology (CSH); Chinese

the diagnosis and management of idiosyncratic

Medical Association (CMA). CSH guidelines for

drug-induced liver injury // Am J Gastroenterol.

the diagnosis and treatment of drug-induced liver

2014; 109: 950–966.

injury // Hepatol Int. 2017; 11: 221–241.

38. Church R. J., Watkins P. B. The transformation

49. Lewis J. H., Stine J. G. Review article: prescribing medications in patients with cirrhosis –

in biomarker detection and management

a practical guide // Aliment Pharmacol Ther.

of drug-induced liver injury // Liver Int. 2017;

2013; 37: 1132–1156.

37: 1582-1590.

50. Sulkowski M. S., Thomas D. L., Mehta S. H.,

61. Bjornsson E. Review article: drug-induced liver injury in clinical practice // Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32: 3–13.

62. Hussaini S. H., Farrington E. A. Idiosyncratic drug-induced liver injury: an overview // Expert Opin Drug Saf. 2007; 6: 673–684.

63. Bessone F. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: What is the actual risk of liver damage? // World J Gastroenterol. 2010, Dec 7; 16 (45): 5651–5661. DOI: 10.3748/wjg.v16.i45.5651 64. Donati M., Conforti A., Lenti M. еt al. Risk of acute and serious liver injury associated to nimesulide

Chaisson R. E., Moore R. D. Hepatotoxicity

and other NSAIDs: data from drug-induced liver

et al. Candidate biomarkers for the diagnosis

associated with nevirapine or efavirenz-containing

injury case-control study in Italy // Br J Clin

and prognosis of drug-induced liver injury:

antiretroviral therapy: role of hepatitis C and B

An international collaborative effort //

infections // Hepatology. 2002; 35: 182–189.

39. Church R. J., Kullak-Ublick G. A., Aubrecht J.

Hepatology. 2019, Feb; 69 (2): 760–773.

DOI: 10.1002/hep.29802. Epub 2018 Jun 27.

40. Kullak-Ublick G. A., Andrade R. J., Merz M. et al Drug-induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment // Gut. 2017; 66: 1154–1164.

41. Fannin R. D., Russo M., O’Connell T. M. et al.

51. Fontana R. J. Acute liver failure including

Dean A. D., Jick H. Acute liver injury associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and

Am. 2008; 92: 761–794.

the role of risk factors // Arch Intern Med. 1994;

DOI: 10.1016/j.mcna.2008.03.005.

52. Padda M. S., Sanchez M., Akhtar A. J., Boyer J. L.

154: 311–316.

66. Pérez Gutthann S., García Rodríguez L. A. The

Drug-induced cholestasis // Hepatology. 2011;

increased risk of hospitalizations for acute liver

53: 1377–1387. DOI: 10.1002/hep.24229.

injury in a population with exposure to multiple

53. Danan G., Teschke R. RUCAM in Drug and Herb

transcriptome and metabolome changes consistent

Induced Liver Injuryи // Int J Mol Sci. 2016, Jan;

with impaired oxidative phosphorylation //

17(1): 14. DOI: 10.3390/ijms17010014.

Hepatology. 2010; 51: 227-236.

Pharmacol. 2016; 82 (1): 238–248.

65. García Rodríguez L. A., Williams R., Derby L. E.,

acetaminophen overdose // Med Clin North

Acetaminophen dosing of humans results in blood

42. Peta V., Tse C., Perazzo H. et al. Serum

34

55. Day R. O., Graham G. G. Non-steroidal anti-

54. Wehling M. Non-steroidal anti-inflammatory drug use in chronic pain conditions with special

drugs // Epidemiology. 1993; 4: 496–501.

67. Licata A., Calvaruso V., Cappello M., Craxì A., Almasio P. L. Clinical course and outcomes of drug-induced liver injury: nimesulide as the first implicated medication // Dig Liver Dis. 2010; 42: 143–148.

apolipoprotein A1 and haptoglobin, in patients

emphasis on the elderly and patients with relevant

with suspected drug-induced liver injury (DILI)

comorbidities: management and mitigation of risks

as biomarkers of recovery // PLoS One. 2017;

and adverse effects // Eur J Clin Pharmacol. 2014;

and prevention of drug-induced liver injury.// Gut.

12: e0189436.

70: 1159–1172.

2009; 58: 1555–1564.

68. Verma S., Kaplowitz N. Diagnosis, management

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

Обеспеченность детей витамином D. Сравнительный анализ способов коррекции В. М. Коденцова*, 1, доктор биологических наук, профессор Д. В. Рисник**, кандидат биологических наук * ФГБУН ФИЦ питания и биотехнологии, Москва ** ФГБОУ ВО МГУ им. М. В. Ломоносова, Москва Резюме. Проведен анализ данных, касающихся физиологической потребности, рекомендуемого суточного потребления витамина D, обеспеченности детей этим витамином, а также способов коррекции его дефицита путем использования обогащенных холекальциферолом пищевых продуктов и биологически активных добавок к пище. Представлены данные об используемых в питании детей обогащенных пищевых продуктах и содержании в них витамина D. Обсуждаются критерии отнесения витамина D к биологически активным добавкам и лекарственным средствам, исходя из композиционного состава и доз холекальциферола. Ключевые слова: дети, витамин D, потребление, биологическая потребность, холекальциферол.

Provision of children with vitamin D. Comparative analysis of correction methods V. M. Kodentsova, D. V. Risnik Abstract. The data concerning physiological need, recommended daily consumption of vitamin D, provision of children with this vitamin were analyzed, as well as the methods of correction of its deficit by using food products enriched with cholecalciferol and food supplements.

The data on enriched food products used in children’s nutrition and content of vitamin D in them were presented. Criteria of relation of vitamin D to food supplements and medications were discussed, basing on composition and dosage of cholecalciferol. Keywords: children, vitamin D, consumption, physiological need, cholecalciferol.

Keywords: children, vitamin D, consumption, physiological need, cholecalciferol.

В

итамин D является необычным по сравнению с другими витаминами, так как помимо поступления с пищей он может синтезироваться в коже под действием ультрафиолетового облучения, а в организме путем последовательного гидроксилирования превращается в гормон. Рецептор витамина D находится во многих клетках организма (кроме остеобластов), включая бета-клетки и клетки, участвующие в иммунной модуляции (мононуклеарные клетки и активированные Т- и В-лимфоциты), и в большинстве органов организма, включая мозг, сердце, кожу, гонады, простату, молочные железы и кишечник. Эпидемиологические и контролируемые исследования часто обнаруживают связь между дефицитом витамина D и заболеваниями (диабет 1 и 2 типа, заболевания соединительной ткани, воспалительные заболевания кишечника, хронический гепатит, пищевая аллергия, астма и респираторные инфекции, а также рак) [1]. Хотя интервенционные исследования не всегда подтверждают причинно-следственную связь, благодаря множеству своих плейотропных и полезных внескелетных эффектов в организме, не вызывает сомнения необходимость обеспечения адекватного уровня потребления витамина D и соответ-

Контактная информация: kodentsova@ion.ru DOI: 10.26295/OS.2020.95.40.007 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

ственно его оптимальной концентрации в крови. Данные о механизмах действия витамина D можно найти в многочисленных обзорах [2]. Далее будут рассмотрены данные нутрициологии, касающиеся обеспеченности витамином D разных возрастных групп детского населения в России и за рубежом, проведен сравнительный анализ величин рекомендуемого суточного потребления витамина D, принятый в разных странах, охарактеризовано содержание витамина D в натуральных и обогащенных им пищевых продуктах, а также обозначены критерии отнесения препаратов холекальциферола к биологически активным добавкам к пище и лекарственным средствам, обсуждена эффективность разных форм витамина D для коррекции дефицита. Критерии обеспеченности организма витамином D Показателем, отражающим обеспеченность организма витамином D, является концентрация 25(ОН)D в сыворотке крови. В качестве критериев обеспеченности используют следующие градации концентраций: менее 20 нг/мл — дефицит; 21–29 нг/мл — недостаточность, более 30 нг/мл адекватная обеспеченность организма. Содержание 25(OH)D на уровне более 50 нг/мл обеспечивает не только костные, но и внекостные функции этого витамина в организме человека. Избыточным считается уровень витамина D в крови выше 100–120 нг/мл. В то же время в Японии критерием недостаточности витамина D у детей считается уровень 25(ОН)D 35

Страничка педиатра

в сыворотке крови от 12 до 20 нг/мл, дефицит витамина D — уровень 25(OH)D в сыворотке менее 12 нг/мл [3]. Физиологическая потребность и рекомендуемое потребление витамина D Согласно МР 2.3.1.2432-08, «норма физиологической потребности — усредненная величина необходимого поступления пищевых и биологически активных веществ, обеспечивающих оптимальную реализацию физиолого-биохимических процессов, закрепленных в генотипе человека, достаточная для удовлетворения физиологических потребностей не менее чем 97,5% населения с учетом возраста, пола, физиологического состояния и физической активности». На основании исследования физиологической потребности организма в витамине D в каждой стране устанавливают величину рекомендуемого потребления витамина для детей разного возраста и взрослых. В табл. 1 приведены величины рекомендуемого в разных странах потребления витамина D для детей. Как следует из табл. 1, величины рекомендуемого потребления витамина D для детей в разных странах различаются. Это объясняется разными подходами к установлению этой величины, а также географическим расположением страны. Самые низкие величины рекомендуемого потребления приняты в Австралии (координаты от 10 о до 39о южной широты) [13] и Омане (от 16o до 26o северной широты), географическое расположение которых благоприятно для эндогенного синтеза витамина D [14], а также в Японии, для жителей которой характерно высокое потребление морской рыбы. В Великобритании расчеты Научно-консультативного комитета по вопросам питания (SACN — Scientific Advisory Cоmmitee on Nutrition) рекомендуемого потребления (RNI) были основаны только на поддержании функций опорнодвигательного аппарата [7]. Как известно, поддержание нормального состояния костной ткани обеспечивается более низкими концентрациями 25(ОН)D в сыворотке крови. В качестве критерия в этой стране была использована поро-

говая концентрация 25(ОН)D в сыворотке крови 25 нмоль/л. Эта концентрация представляет собой «защитный уровень», т. е. величину, ниже которой повышается риск нарушения здоровья опорно-двигательного аппарата и выше которого риск, наоборот, снижается. В расчетах исходили из того, чтобы у большинства населения (97,5%) концентрация 25(OH)D в сыворотке превышала 25 нмоль/л в течение всего года. При таком подходе величина рекомендуемого потребления витамина D как для взрослых, так и детей старше 4 лет при минимальном воздействии солнечного света составила 10 мкг/сут. В последние годы стало очевидно, что для поддержания концентрации циркулирующей формы витамина D 25-гидроксихолекальциферола (25(ОН)D) в сыворотке крови на уровне, обеспечивающем оптимальное функционирование зависящих от витамина D внекостных биохимических процессов (более 50 нмоль/л), требуется и более высокое потребление этого витамина с пищей. Это привело к тому, что в странах, в которых исходили из того, что при оптимальном статусе витамина D концентрация в сыворотке крови 25(ОН)D должна превышать 50 нмоль/л, и учитывали недостаточный вклад эндогенного синтеза витамина D в коже под действием солнечной инсоляции, были рекомендованы более высокие уровни потребления витамина D. В соответствии с рекомендациями Института медицины США (Institute of Medicine, 2011 г.) рекомендуемое суточное потребление витамина D для детей старше 1 года составляет 600 МЕ (15 мкг/сут) [9]. Такое же потребление (15 мкг/ сут) было рекомендовано Европейским агентством по безопасности продуктов Комиссии по диетическим продуктам, питанию и аллергии Комитета по продовольствию Европейского ведомства по безопасности пищевых продуктов (Committee on Food Scientific Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies of European Food Safety Authority — EFSA) в 2017 г. [11]. Верхний безопасный уровень потребления для младенцев от рождения до 6 месяцев составляет 25 мкг/сут, для детей 6–12 мес — 35 мкг/сут [16]. Таблица 1

Рекомендуемое потребление витамина D (мкг в сут) для детей разного возраста, установленное в разных странах Возрастные группы Месяцев

Страна, год, ссылка 0–3

4–6

Лет 7–12

1–2

2–3

Австралия, Новая Зеландия, 2017 [4] 2,5–5,0

Япония, 2015 [6]

5

2

М

14–18 Ж

М

Ж

2–2,5

2,5–3

5,0–10

7,5–15

4,8–9,5

6–12

3–4,5

4,5–5,5

6,0

10

Германия, 2012 [8]

10

20

10

15

Северные страны, 2014 [10]

10

Канада, 2018

10 —

15 10

Россия, 2008 Россия, 2020*

3,5–7

8,5–10

США, 2015 [9]

EFSA, 2016, 2017 [11, 12]

11–14

7–11

5

Оман, 2008 [5] Великобритания, 2015 [7]

3–7

15 10

10

15

Примечание. * Проект МР «Нормы физиологической потребности в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации».

36

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

Таким образом, в последние годы наметилась тенденция к увеличению норм рекомендуемого потребления витамина D. Пищевые источники витамина D Витамин D3 не содержится в пище растительного происхождения. Хорошими источниками витамина D3 в рационе россиян являются печень трески, рыба, яйца, печень, сливочное масло. Помимо холекальциферола значительный вклад в витаминную ценность мясных и молочных продуктов вносит 25-гидроксихолекальциферол (25(ОН)D), который эффективнее холекальциферола примерно в 5 раз. В грибах содержится витамин D2. В табл. 2 приведено содержание витамина D в пищевых продуктах, которые вносят заметный вклад в потребление этого витамина. Анализ данных этой таблицы показывает, что достигнуть адекватного уровня потребления этого витамина за счет традиционных пищевых продуктов достаточно сложно. Таблица 2 Пищевые продукты — основные источники витамина D [17] Порция, г

Содержание, мкг/100 г

Степень обеспечения суточной потребности в витамине за счет 1 порции продукта, %

Консервы «печень трески»

25

100

250

Рыба морская жирных сортов

75

20–30

100–300

Пищевой продукт

Рыбные (сардины, скумбрия, сельдь, лосось, тунец) консервы

50

Яйца

40

1–4,7

Печень

50

2,5

15

Сливочное масло

10

1,5

1,5

5,5–7,5

25–38

Таблица 3 Распространенность дефицита витамина D у детей в различных странах Страна Афганистан США Испания

Доля детей с дефицитом, %

Источник

73,1

[19]

10–12

[19]

6,2

[19]

Италия

46

[20]

Китай

23,0–72

[20, 21]

Кувейт (1416 подростков 11–16 лет)

39,5,

[22]

Индия (дети до 18 лет)

34,5

[23]

5–20

Сохранность витамина D3, 25(OH)D3 и витамина D2 при приготовлении пищи колеблется от 40% до 88%. Дети раннего возраста получают витамин D c грудным молоком матери или специализированными пищевыми продуктами для питания детей раннего возраста — адаптированными молочными смесями, а затем последующими смесями и продуктами прикорма на зерновой основе. Все эти продукты, предназначенные для питания детей, как правило, обогащены витамином D. В соответствии с регламентами ЕС диапазон уровней обязательного обогащения адаптированных молочных смесей и последующих смесей составляет 1,2–2,1 мкг витамина D3 на 100 г, продуктов прикорма — 0,8–2,43 мкг на 100 г [16]. Анализ литературы показывает, что использование в питании детей раннего возраста обогащенных молочных напитков и последующих смесей служит надежным источником витамина D и других микронутриентов [18]. Распространенность дефицита витамина D Распространенность дефицита витамина D варьирует среди детей — жителей разных стран в широком диапазоне (табл. 3). Так, среди детей младше 5 лет встречаемость дефицита составила 73,1% в Афганистане, 10–12% в США и 6,2% в Испании [19]. Среди 121 обследованного ребенка в возрасте старше 1 года, проживающего в Северной Италии, 46% ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

имели дефицит витамина D, а 9% — глубокий дефицит [20]. Дефицит витамина D отмечен более чем у 72% детей, проживающих в Китае [20]. В то же время среди 13 997 обследованных детей в возрасте до 18 лет, проживающих в ЮгоВосточном Китае, дефицит и недостаточность витамина D встречалась гораздо реже — у 23,3% [21]. Из 960 обследованных детей в возрасте 6–30 месяцев в Индии дефицит витамина D имели 34,5% [22]. В 2013 г. было проведено мультицентровое, проспективное, когортное эпидемиологическое обследование обеспеченности витамином D детского населения младшей возрастной группы Российской Федерации под названием «РОДНИЧОК» [24]. Для создания репрезентативной выборки в исследование были включены дети, проживающие в городах (от 65 до 130 детей в возрасте от 0 до 3 лет), расположенных на разных географических широтах и соответственно с разным количеством солнечных дней в году (табл. 4). Наиболее высокая частота дефицита (примерно у 2/3 обследованных) витамина D у детей была выявлена

Таблица 4 Относительное количество (в %) из 1230 обследованных детей раннего возраста, проживающих в различных регионах России, недостаточно обеспеченных витамином D [24] по концентрации в сыворотке крови Доля детей, % Город, количество детей

Дефицит (< 20 нг/мл)

Недостаточность (21–29 нг/мл)

Москва (Центральный ФО), n = 205

26,8

30,7

Екатеринбург (Уральский ФО), n = 130

28,5

23,8%

Архангельск (Северо-Западный ФО), n = 155

30,3

24,5

Нарьян-Мар (Северо-Западный ФО), n = 59

33,9

27,1

Санкт-Петербург (Северо-Западный ФО), n = 101

34,7

27,7

Благовещенск (Дальневосточный ФО), n = 129

42,6

20,2

Хабаровск (Дальневосточный ФО), n = 56

42,9

30,4

Ставрополь (Северо-Кавказский ФО), n = 131

45,8

30,5

Новосибирск (Сибирский ФО), n = 60

65

15

Казань (Приволжский ФО), n = 138

67,4

15,9

Владивосток (Дальневосточный ФО), n = 66

72,7

15,2

37

Страничка педиатра

во Владивостоке, Казани, Новосибирске. Почти половина детей имела дефицит этого витамина в Ставрополе. Самая низкая частота дефицита витамина D (примерно у 1/3 обследованных) была зарегистрирована в Москве, Екатеринбурге и Архангельске. Недостаточность витамина D зарегистрирована почти у каждого третьего ребенка, проживающего в Москве, Ставрополе, Хабаровске и Санкт-Петербурге. В целом в Российской Федерации только каждый третий ребенок имел достаточный уровень витамина D в крови (> 30 нг/мл). Дефицит витамина D (< 20 нг/мл) встречался у 35,2% детей до 6 мес, у 20,4% детей до 1 года, у 45,1% детей в возрасте 2 года и у 62,1% детей в возрасте 3 года. Нормальный уровень витамина D у детей первого полугодия выявлен у 39,5%, у детей с 6 мес до 1 года — у 59,6%, у детей второго года — у 28,7% и лишь у 13,2% детей третьего года жизни. В летнее время нормальная обеспеченность витамином D отмечалась только у 44,4% детей. Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте недостаточности и дефицита витамина D во всех регионах РФ, независимо от географического положения и уровня инсоляции. При обследовании детей и подростков от 7 до 14 лет из Центрального и Северо-Западного регионов России (n = 790) было выяснено, что выраженный дефицит (25(OH)D — 10–20 нг/мл) имеется у 44% обследованных, умеренный дефицит (20–30 нг/мл) — у 39% обследованных, обеспечены витамином D оказались не более 10% детей [25]. Недостаточность витамина D была обнаружена у 70% из 188 детей в возрасте 6 лет, посещающих не менее 3 лет дошкольное образовательное учреждение (ДОУ) [26]. Группы риска дефицита витамина D среди детей К группам риска дефицита витамина D относятся дети 2–3 лет при переходе на питание с общего стола, дети с пищевой непереносимостью и аллергией; дети, находящиеся на элиминационных диетах (вегетарианцы [27] и др.), дети с ожирением (редуцированные по калорийности диеты [28]), дети с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (получающие щадящие диеты), дети, получающие лекарственную терапию, ранний пубертатный возраст (табл. 5). Дефицит витамина D у детей с ожирением был выявлен у 92% обследованных [28]. У детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью концентрация 25(OH)D в сыворотке крови была ниже, чем у здоровых детей [29]. Был сделан вывод о том, что более низкий статус витамина D в значительной степени связан с вероятностью развития этого заболевания. Таблица 5 Некоторые заболевания и типы питания, сопровождающиеся риском развития дефицита витамина D среди детей Заболевание или тип питания

Источник

Вегетарианство

[27]

Инфекции нижних дыхательных путей

[22]

Синдром дефицита внимания и гиперактивность

[29]

Туберкулез Воспалительные заболевания кишечника Нарушения всасывания жиров (гипофункция печени, желчного пузыря, муковисцидоз) Хронические заболевания почек

38

[30–32] [33] [34, 35] [36]

Обогащенные витамином D пищевые продукты Во многих странах было отмечено, что потребление витамина D из обычного рациона не достаточно для достижения оптимальной обеспеченности организма и должно дополняться приемом витамина D или включением в рацион обогащенных этим витамином пищевых продуктов массового потребления (спроса) или специализированных пищевых продуктов, специально предназначенных для различных категорий населения. В табл. 6 представлены средние данные о содержании витамина D в пищевых продуктах из торговой сети некоторых европейских стран (Италия, Дания, Финляндия, Великобритания, Германия), используемых в питании детей раннего возраста. Как следует из табл. 6, обогащение витамином D приводит к существенному увеличению потребления детьми этого витамина за счет того или иного продукта. В Финляндии, Канаде и США жидкие молочные продукты подлежат обязательному, т. е. законодательно закрепленному, обогащению витамином D (табл. 7). В итоге 28–63% этого витамина поступает именно с этими пищевыми продуктами [37]. В США и Канаде около 60% витамина D поступает из обогащенных продуктов, в том числе за счет питьевого молока — до 44%. В Великобритании до 40% витамина D поступает из обогащенных им маргаринов и кулинарных жиров [37]. Расчеты, проведенные в Великобритании, показали, что молоко, обогащенное витамином D в дозе 2 мкг/100 г, позволит достигнуть адекватного, но не чрезмерного потребления этого витамина для большинства детей [39]. В Ирландии при анализе питания 500 детей 1–4 лет было установлено, что продукты, обогащенные витамином D (молоко, йогурты, готовые зерновые завтраки), потребляют 77% дошкольников [40]. Среди 56 детей, потребляющих только необогащенное коровье молоко (не менее 300 мл в день), процент детей с неадекватным потреблением железа (59% против 0%) и витамина D (95% против 31%) был выше по сравнению с детьми, потреблявшими коровье молоко и 100 г последующей формулы для детей младшего возраста с витаминами и минеральными веществами (n = 29) [40]. Было признано, что увеличение потребления обогащенных молочных напитков — самый простой путь, обеспечивающий соответствие потребления микронутриентов возрастной потребности детей преддошкольного и дошкольного возраста [18, 41]. Таблица 6 Среднее содержание витамина D (мкг/100 г или 100 мл) в добровольно обогащенных и необогащенных продуктах для питания детей раннего возраста в Европе [16] Традиционный

Обогащенный

Сухарики и печенье для детей

Продукт

2,80

10,0

Хлебобулочные изделия

0,40

2,2

Сыр

0,29

2,1

Молочный десерт

0,15

0,44

Молоко

0,14

1,0

Кисломолочные продукты

0,07

0,27

Зерновые завтраки

0,00

2,08

Зерновые каши инстантные

0,00

2,43

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

Таблица 7 Уровень обогащения витамином D пищевых продуктов массового спроса (мкг на порцию) за рубежом [38] Продукт

Порция

США

Канада

Финляндия

Обязательное обогащение Коровье молоко

250 мл или 1 стакан

2,5–5,0*

2,5–5,0**

2,5

Маргарин/спред

10 г

—

1,5–3,0**

2,0

Добровольное обогащение —

1,5–5,0 на 170 г

1,0 на 100 г

0,5–1,0 на 100 г

16 г

1,5

—

—

Апельсиновый сок

125 мл или 1/2 стакана

1,25

1,25

1,25

Соевое, овсяное или миндальное молоко

250 мл или 1 стакан

1,5–3,0

1,5–3,0

1,9–3,75

Маргарин

10 г

0,75–5,0

—

—

Хлеб

100 г

2,25

—

1,7

1/2–3/4 чашки

1–2,5

1,0

3,0 на 100 г

Йогурт Сыр

Зерновые завтраки, готовые к употреблению

Примечание. * С 2016 г. Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) разрешено добровольное «удвоение» уровня обязательного обогащения витамином D молока. ** Удвоение уровня обязательного обогащения запланировано Министерством здравоохранения Канады в 2020 г.

В Индии было показано, что включение в течение 12 недель в питание школьников 10–14 лет обогащенного молока (200 мл в день с дозой 600 МЕ и 1000 МЕ витамина D3) привело к улучшению обеспеченности витамином D [42]. Обогащенные витамином D жидкое молоко и маргарин увеличивают его потребление у детей в возрасте 4 лет с 176 до 360 МЕ/сут (с 4,4 до 9 мкг/сут), что сопровождается повышением концентрации 25(OH)D в сыворотке крови с 55 до 65 нмоль /л. Через 6 месяцев обогащения муки для лепешек (600 МЕ/100 г) уровень 25(OH)D в плазме крови детей повысился с 12,5 нмоль/л приблизительно до 48 нмоль/л [43]. Градации доз витамина D В России хотя и можно обнаружить в торговой сети обогащенный витаминами аналог практически любого пищевого продукта, но производство их крайне недостаточно [44]. В таких условиях для улучшения обеспеченности целесообразен дополнительный прием витамина D. В связи с эти необходимо напомнить, что витамины не являются лекарственными средствами, однако их часто назначают для устранения дефицита. Различают физиологические и лечебные (фармакологические) дозы витаминов. Физиологические дозы — это дозы, близкие к физиологической потребности организма или рекомендуемому потреблению, их использование предназначено для предотвращения гиповитаминозов и полного обеспечения потребности организма в витаминах. Лечебные (терапевтические) дозы превышают физиологичеЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

скую потребность в 10–100 раз, такие дозы, разумеется, не только быстро ликвидируют авитаминоз, но и выступают в роли фармакологических веществ, оказывая положительный эффект, особенно при некоторых патологических процессах (витаминотерапия) [45]. Зависимость многих физиологических показателей от дозы поступающего витамина имеет U-образную форму (соответственно обратная ей куполообразная зависимость от уровня витамина в крови). Это означает, что как недостаточное, так и избыточное потребление витамина имеет отрицательные последствия для здоровья. Для жирорастворимого витамина D пределы безопасного потребления не велики. Обсуждая эффективные дозы витамина D, чрезвычайно важно помнить о существовании и верхнего допустимого уровня потребления этого жирорастворимого витамина, который не вызывает нежелательных последствий и побочных эффектов [46]. Верхний допустимый уровень потребления — наибольший уровень суточного потребления витаминов, который не представляет опасности развития неблагоприятных воздействий на показатели состояния здоровья практически у всех лиц из общей популяции. Верхний предел безопасного потребления — величина потребления пищевых веществ, которая безопасна для большинства здоровых людей и выше которой у части людей через какое-либо время могут проявляться побочные явления и симптомы токсичности. При оценке безопасности любого микронутриента, в том числе витамина, принимают во внимание все источники их поступления с рационом: пища, обогащенные пищевые продукты, биологически активные добавки (БАД) к пище и/или витаминно-минеральные комплексы [15]. Увеличенные по сравнению с 2006 г. обновленные величины безопасного уровня потребления витамина D для детей разного возраста представлены в табл. 8 [16, 11]. Таблица 8 Верхний допустимый уровень потребления витамина D [16, 11] Возраст детей

Верхний допустимый уровень потребления

0–6 мес

1000 МЕ (25 мкг)

7–12 мес

1500 МЕ (38 мкг)

1–3 года

2500 МЕ (63 мкг)

4–8 лет

3000 МЕ (75 мкг)

Старше 9 лет

4000 МЕ (100 мкг)

В свете вышесказанного следует обратить внимание, что даже в научной литературе дозы витамина D путаются. К профилактическим относят суточную дозу 1000 МЕ (25 мкг/сут) [2, 24], которая для младенцев от 0 до 6 мес рассматривается в настоящее время как допустимый верхний уровень потребления этого витамина для детей этого возраста. На наш взгляд, представляется целесообразным найти минимальную дозу витамина D, обеспечивающую максимальный положительный эффект. Для профилактики рахита рекомендуется 400 МЕ витамина D в день для всех детей от рождения и 600 МЕ во время беременности [47]. В рандомизированных контролируемых исследованиях имеются доказательства того, что у детей, получающих по 400 мкг витамина D в день, уровень 25(OH)D в сыворотке крови может превысить 50 нмоль/л [48].

39

Страничка педиатра

В то же время такая доза может оказаться недостаточной для детей старшего возраста. Ежедневный прием по 400 МЕ витамина D в течение 18 месяцев не позволил увеличить концентрацию 25(ОН)D в сыворотке крови китайских школьников 9–15 лет более 20 нг/мл [49]. После приема витамина D в дозе 1500 МЕ c ноября по апрель 82 итальянскими детьми, 12% из них по-прежнему имели дефицит витамина D (уровень 25(OH)D не достиг 20 н/мл или 50 нмоль/л), а 1,2% — глубокий дефицит (< 10 нг/мл или 25 нмоль/л) [20]. Хотя встречаемость недостатка витамина D была статистически значимо (в 3,8 и 7,5 раз) ниже, чем среди детей, не принимавших витамин D, достигнуть полного исчезновения дефицита витамина D не удалось. Причиной этого может быть не только недостаточность дозы витамина D, но и дефицит других витаминов, а также магния. Витамин D. Биологически активная добавка к пище или лекарственное средство? Витамин D в зависимости от дозы и фармакологической формы может быть официально зарегистрирован в России либо в качестве биологически активной добавки к пище, либо в качестве лекарственного средства. Рассмотрим основные отличия этих двух форм государственной регистрации. При государственной регистрации к биологически активным добавкам к пище предъявляются очень жесткие требования и проводится контроль на соответствие требованиям ТР ТС 021/2011 «О безопасности пищевой продукции», ТР ТС 022/2011 «Пищевая продукция в части ее маркировки». Он включает проверку нормативно-технической документации на соответствие производства требованиям ISO, НАССР, проверку всех ингредиентов рецептуры (разрешенные формы витаминов и минеральных веществ, натуральность ароматизаторов, отсутствие подсластителей, отсутствие запрещенных компонентов и т. д.) на соответствие техническим регламентам ТР ТС 021/2011 «О безопасности пищевой продукции», ТР ТС 022/2011 «Пищевая продукция в части ее маркировки» и ТР ТС 029/2012 «Требования безопасности пищевых добавок, ароматизаторов и технологических вспомогательных средств», в которых регламентированы перечисленные показатели. На следующем этапе проводится обязательный контроль содержания биологически активного вещества (витамина) аналитическими официально утвержденными методами в аккредитованной на их проведение лаборатории. Обязательным условием регистрации БАД является аналитическое определение и соответствие показателей безопасности, а именно микробиологической чистоты, содержания токсичных элементов, хлорорганических пестицидов, полихлорированных бифенилов, показателей окислительной порчи (кислотное, перекисное число), требованиям ТР ТС 021/2011 «О безопасности пищевой продукции». Достоверная информация о биологически активных добавках, прошедших государственную регистрацию и разрешенных к ввозу и обороту на территории Российской Федерации, а также сведения об их гигиенической характеристике, области применения, дозировке и способе применения, противопоказаниях к применению размещена в Интернете на официальном сайте Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Роспотребнадзор) — http://fp.crc.ru/. Согласно «Единым санитарно-эпидемиологическим и гигиеническим требованиям к товарам, подлежащим 40

санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)» Таможенного Союза ЕврАзЭС, «суточная доза БАД к пище для детей старше 3 лет не должна превышать (в % от суточной физиологической потребности в указанных веществах, установленной национальным законодательством государств — членов Таможенного Союза): для витамина D — 100%», «для детей от 1,5 до 3 лет не должна превышать 50% от суточной физиологической потребности, установленной национальным законодательством государств — членов Таможенного Союза». В этом состоит одно из принципиальных отличий БАД от лекарственного средства, содержание витамина D в котором может существенно превышать физиологическую потребность ребенка в этом витамине. В качестве примера приведем состав и дозы некоторых распространенных форм витамина D (табл. 9). Данные взяты из Реестра свидетельств о государственной регистрации и инструкций по применению. Вигантол и капли Детримакс Бэби и Детримакс Актив одинаковы по своему композиционному составу, витамин D в том и в другом случае растворен в триглицеридах среднецепочных жирных кислот, однако доза холекальциферола в Вигантоле столь высока, что не позволяет зарегистрировать его в качестве БАД к пище. Масляные растворы витамина D Д-Сан и Детримакс универсальны по дозе и композиционному составу и пригодны как для взрослых, так и детей. Аквадетрим содержит несколько пищевых добавок (имеющих индекс Е), что обеспечивает перевод витамина D в мицеллярную форму, и консервант бензиловый спирт, который входит в Перечень пищевых добавок, разрешенных для применения при производстве пищевой продукции (Приложение 2 к техническому регламенту «Требования безопасности пищевых добавок, ароматизаторов и технологических вспомогательных средств» (ТР ТС 029/2012)), но не входит в список разрешенных при производстве пищевой продукции для детей. К тому же 1 капля содержит 500 МЕ холекальциферола, что превышает разрешенную в составе БАД дозу для детей. Таким образом, этот раствор витамина D мог быть зарегистрирован только в качестве лекарственного средства. Жевательные таблетки VITime® KidZoo Витамин D3 по содержанию витамина и составу предназначены специально для детей старше 3 лет. Жевательные таблетки Д-Сан в связи с наличием в их составе подсластителей ксилита и сорбита предназначены только для взрослых. Факторы, влияющие на обеспеченность организма витамином D и эффективность дополнительного приема холекальциферола Всасывание витамина D происходит в тонком кишечнике. В среднем абсорбируется примерно 78% (55–99%) перорально поступившего витамина. Процесс всасывания более эффективен при наличии в просвете тонкой кишки солей желчных кислот и жира. Эффективность усвоения будет зависеть от состояния организма (наличие или отсутствие патологий желудочнокишечного тракта, избыточная масса тела, обеспеченность другими микронутриентами) и используемой формы витамина D. При ожирении эффективность применения витамина D3 снижается [50]. Высказывается предположение, что линолевая и линоленовая кислоты могут увеличивать растворимость витамина D в мицеллах, что в свою очередь может увеличивать размер мицелл, и, как следствие, витамин D может дольше ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

Таблица 9 Композиционный состав и дозы витамина D в некоторых биологически активных добавках к пище и лекарственных средствах Наименование

Доза витамина D3

Форма витамина D

Вспомогательные компоненты

Вигантол

500 мкг/мл (667 МЕ в 1 капле)

Раствор

Триглицериды

Детримакс Бэби

200 МЕ/капля

Раствор

Триглицериды среднецепочечных жирных кислот

Детримакс Актив

500 МЕ/капля

Раствор

Триглицериды среднецепочечных жирных кислот

Д-Сан детский

5 мкг (200 МЕ)/капля

Раствор

Масло арахиса, масло лимона, альфа-токоферол Е307, холекальциферол

SmartHit IV™ *

2000 МЕ/мл

Микрокапсулированный

Лецитин

Аквадетрим

1 капля содержит 500 ME витамина D3

Мицеллированный

Макрогола глицерилрицинолеат (полиэтиленгликоль Е1521), сахароза, натрия гидрофосфата додекагидрат E339, лимонной кислоты моногидрат Е330, ароматизатор анисовый, бензиловый спирт Е1519, вода очищенная

Д-Сан

10 мкг (400 МЕ)

Жевательные таблетки

Сорбит Е420, ксилит Е967, магния стеарат Е470

VITime ® KidZoo Витамин D3

2,5 мкг/таблетка

Жевательные таблетки

Молоко сухое обезжиренное, глюкоза, изолят сывороточного белка, диоксид кремния Е551, тальк Е553iii, ароматизатор натуральный шоколадный (сахар, мальтодекстрин) или кокосовый (мальтодекстрин, пропиленгликоль Е1520, кукурузный крахмал), поливинилпирролидон Е1201, магния стеарат Е470, стеариновая кислота Е570

Таблетки Витамин D3 400 МЕ

400 ME (10 мкг)

Таблетки

Целлюлоза, ортофосфат кальция двузамещенный Е341ii, стеариновая кислота Е570, стеарат магния Е470, диоксид кремния Е551, витамин D3

* Не зарегистрирован в РФ.

оставаться в мицеллах, что отрицательно сказывается на всасывании [50]. Действительно, недавно в сравнительных исследованиях эффективности микрокапсулированной, мицеллярной и масляной форм витамина D, проведенных на лабораторных крысах, было обнаружено, что микрокапсулированная и масляная формы витамина D3 обладают лучшей биодоступностью по сравнению с мицеллярным витамином D3 [51]. У здоровых взрослых витамин D в масляном растворе оказывал больший эффект на повышение уровня 25(OH)D, чем витамин D в порошке или растворенный в этаноле [52]. Эффективность витамина D зависит от его дозы и продолжительности приема (эффект проявляется через 3–6 месяцев). При физиологических дозах витамина зависимость скорости гидроксилирования витамина D3 в печени представляет собой кривую насыщения. Т. е. в диапазоне физиологических доз витамина D3 происходит постепенное повышение уровня 25(ОН)D, затем при дальнейшем повышении дозы холекальциферола концентрация витамина D в сыворотке увеличивается и реакция переключается с первого порядка на нулевой порядок, а избыток витамина D накапливается в жировой ткани в виде нативного соединения, откуда медленно высвобождается [53]. В образовании как транспортной, так и гормональных форм витамина D существенная роль принадлежит витаминам С, В2 и другим витаминам [54, 55], а также магнию, которые необходимы для гидроксилирования ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

исходной молекулы витамина D [56, 57]. При недостаточной обеспеченности организма этими микронутриентами снижается синтез транспортной и гормональной форм витамина D, что уменьшает эффективность выполнения витамином D своих физиологических функций. Дефицит витамина В2 у крыс приводил к снижению концентрации в сыворотке крови 25(OH)D. Дефицит витамина С у морских свинок усиливал глубину алиментарного недостатка витамина D. Дефицит витаминов С, В2 , В 6 затруднял восстановление обеспеченности организма витамином D [55]. Применение поливитаминного комплекса (в виде сухого напитка), разовая порция которого содержит 10 мкг (400 ME) витамина D3 и комплекс витаминов (А, С, Е, К, В1, В2, В6, В12, никотинамид, пантотенат, фолацин, биотин), у больных с сердечно-сосудистой патологией в течение 1 месяца обеспечило такой же прирост биомаркера D-витаминного статуса, как и применение водорастворимого витамина D в суточной дозе, равной 1000 ME [58]. Подводя итоги, следует отметить, что эффективность дополнительного приема витамина D зависит от многих перечисленных и часто разнонаправленных факторов, некоторые из которых упомянуты выше, но в любом случае обогащение рациона этим витамином принесет несомненную пользу для здоровья ребенка. Однако, к сожалению, не только в России, но и в других странах (например, в Великобритании) только около четверти опрошенных родителей дают своему ребенку витаминно-минеральные комплексы или витамин D [44, 59].

41

Страничка педиатра

Заключение Для детского населения России в силу географического положения и недостаточного потребления рыбы характерна неудовлетворительная обеспеченность витамином D. В связи с отсутствием программ обязательного обогащения пищевых продуктов (молоко) витамином D и недостаточным объемом их производства для устранения или профилактики гиповитаминоза D необходим его круглогодичный прием в дозе, близкой к физиологической потребности. Дозы витамина D должны быть адекватными для поддержания витаминного статуса организма на оптимальном уровне, но не чрезмерно высокими. При выборе витамина D необходимо ориентироваться на дозу и композиционный состав, а также форму добавки, соответствующую возрастным потребностям и приемлемую для потребления детьми. Длительный срок применения витаминов служит надежной профилактикой заболеваний, приводит к снижению заболеваемости, сокращению продолжительности болезни, повышению физической и умственной работоспособности.

13. Di Marco N., Kaufman J., Rodda C. P. Shedding light on vitamin d status and its complexities during pregnancy, infancy and childhood: An australian perspective // International journal of environmental research and public health. 2019. 16 (4), 538.

14. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D Institute of Medicine (US) Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium. In: A. C. Ross, C. L. Taylor, A. L. Yaktine, H. B. Del Valle (eds).

Washington, DC: National Academies Press, 2011. URL: https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56070/.

15. Vitamin and mineral supplements: a risk management model // ERNA. 2004.

25 p. http://www.erna.org/sites/0009/uploads/content/publications/vitaminand-mineral-supplements.pdf.

16. Update of the tolerable upper intake level for vitamin D for infants // EFSA Journal. 2018; 16 (8): 5365. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2018.5365 http:// onlinelibrary.wiley.com/doi/10.2903/sp.efsa.2018.EN-1456/full.

17. Коденцова В. М., Мендель О. И., Хотимченко С. А., Батурин А. К., Никитюк Д. Б., Тутельян В. А. Физиологическая потребность и эффективные дозы витамина D для коррекции его дефицита. Современное состояние проблемы // Вопр. питания. 2017. Т. 86. № 2. С. 47–62. 10.24411/0042-8833-2017-00067.

Литература 1. Marino R., Misra M. Extra-Skeletal Effects of Vitamin D // Nutrients. 2019; 11 (7). Pii: E1460. Doi: 10.3390/nu11071460.

2. Пигарова Е. А., Поваляева А. А., Дзеранова Л. К., Рожинская Л. Я. Роль витамина D для профилактики и лечения рахита у детей // Consilium Medicum. Педиатрия. (Прил.). 2019; 03: 40–45.

3. Michigami T. Rickets/Osteomalacia. Consensus on Vitamin D Deficiency and Insufficiency in Children // Clin Calcium. 2018; 28 (10): 1307–1311.

DOI: CliCa181013071311.

4. Nutrient Reference Values for Australia and New Zealand Including Recommended Dietary Intakes 2006. Version 1.2, Updated September 2017.

5. Food Based Dietary Guidelines Technical background and description Task force for the development and implementation of the Omani Food Based Dietary Guidelines. 2008. https://www.semanticscholar.org/paper/Food-Based-DietaryGuidelines-Technical-background-Alasfoor-Rajab/ed3ca440d8a081e98ee0a17e9 8a4a654fa75bd29 (дата обращения 11.12.2019).

6. Overview of Dietary Reference Intakes for Japanese. 2015. https://www.mhlw. go.jp/file/06-Seisakujouhou-10900000-Kenkoukyoku/Overview.pdf (дата обращения 11.12.2019).

7. Draft Vitamin D and Health report Scientific consultation: 22 July to 23 September 2015. https://www.gov.uk/government/consultations/ consultation-on-draft-sacn-vitamin-d-and-health-report (дата обращения 11.12.2019).

8. German N. S. New reference values for vitamin D // Annals of nutrition & metabolism, 2012, 60 (4), 241-246.

9. Dietary Reference Intakes (DRIs): Recommended Dietary Allowances and Adequate Intakes, Vitam http ins Food and Nutrition Board, Institute of Medicine, National Academies, 2015 http://nationalacademies.org/hmd/~/

18. Коденцова В. М. Обогащенные молочные напитки для коррекции витаминной недостаточности у детей преддошкольного и дошкольного возраста // Вопросы современной педиатрии. 2017; 16 (2): 118–125.

DOI: 10.15690/vsp.v16i2.1712.

19. Yakoob M. Y., Salam R. A., Khan F. R., Bhutta Z. A. Vitamin D supplementation for preventing infections in children under five years of age // Cochrane Database Syst Rev. 2016, Nov; 2016 (11): CD008824. DOI: 10.1002/14651858.CD008824.

20. Mazzoleni S., Magni G., Toderini D. Effect of vitamin D3 seasonal supplementation with 1500 IU/day in north Italian children (DINOS study) // Ital J Pediatr. 2019, 28; 45 (1): 18. DOI: 10.1186/s13052-018-0590-x.

21. Wang S., Shen G., Jiang S., Xu H., Li M., Wang Z., Yu Y. Nutrient status of vitamin D among Chinese children // Nutrients. 2017. 9 (4), 319.

22. Abdullah Al-Taiar, Abdur Rahman, Reem Al-Sabah, Lemia Shaban, Anwar Al-Harbi. Vitamin D status among adolescents in Kuwait: a cross-sectional study // BMJ Open. 2018; 8 (7): e021401. DOI: 10.1136/bmjopen-2017-021401.

23. Chowdhury R., Taneja S., Bhandari N., Sinha, Upadhyay R. P., Bhan M. K., Strand T. A Vitamin D deficiency predicts infections in young north Indian children: A secondary data analysis // PLoS One. 2017; 12 (3): e0170509.

DOI: 10.1371/journal.pone.0170509.

24. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции». Союз педиатров России и др. М.: ПедиатрЪ, 2018. 96 с.

25. Торшин И. Ю., О. А. Громова О. А., Лиманова О. и др. Роль обеспеченности микронутриентами в поддержании здоровья детей и подростков: анализ крупномасштабной выборки пациентов посредством интеллектуального анализа данных // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2015. Т. 94, № 6. С. 68–78.

26. Ямбулатов А. М., Устинова О. Ю. Развитие гиповитаминозов у детей

media/Files/Report%20Files/2019/DRI-Tables-2019/

дошкольного возраста, подвергающихся комплексному воздействию

2_RDAAIV VE.pdf?la = en (дата обращения 11.12.2019).

химических факторов промышленного происхождения // Вестник

10. Nordic Nutrition Recommendations 2012. Integrating nutrition and physical activity ISBN 978–92–893–2670–4. http://dx.doi.org/10.6027/ Nord2014-002. ISSN 0903–7004. Nordic Council of Ministers. 2014.

вегетарианцев: что известно из научных исследований последних лет? //

Layout and ebook production: Narayana Press.

Педиатрия. Журнал имени Г. Н. Сперанского. 2019; 98 (4): 221–228.

11. EFSA (European Food Safety Authority), 2017. Dietary reference values for nutrients: Summary report. EFSA supporting publication.

2017: e15121. 92 p. DOI: 10.2903/sp.efsa.2017.e15121.

12. Dietary reference values for vitamin D // EFSA Journal. 2016; 14 (10): 4547.

DOI: 10.2903/j.efsa.2016.4547.

42

Пермского университета. Серия: Биология. 2017. № 1. С. 118–126.

27. Ясаков Д. С., Макарова С. Г., Коденцова В. М. Пищевой статус и здоровье

DOI: 10.24110/0031-403X-2019-98-4-221-228.

28. Павловская Е. В., Строкова Т. В., Сурков А. Г., Багаева М. Э., Коденцова В. М., Сокольников А. А. Обеспеченность витамином D детей с ожирением // Вопросы детской диетологии. 2018; 16 (5): 16–22.

DOI: 10.20953/1727-5784-2018-5-16-22.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

29. Khoshbakht Y., Bidaki R., Salehi-Abargouei A. Vitamin D status and attention

44. Коденцова В. М., Вржесинская О. А., Рисник Д. В., Никитюк Д. Б.,

deficit hyperactivity disorder: A systematic review and meta-analysis of observa-

Тутельян В. А. Обеспеченность населения России микронутриентами

tional studies // Adv Nutr. 2018; 9 (1): 9–20. DOI: 10.1093/advances/nmx002.

и возможности ее коррекции. Состояние проблемы //

30. Venturini E., Facchini L., Martinez-Alier N., Novelli V., Galli L., de Martino M., corresponding author and Chiappini E. Vitamin D and tuberculosis: a multicenter study in children// BMC Infect Dis. 2014; 14: 652.

DOI: 10.1186/s12879-014-0652-7.

31. Gou X., Pan L., Tang F., Gao H., Xiao D. The association between vitamin D status and tuberculosis in children: A meta-analysis // Medicine (Baltimore).

2018; 97 (35): e12179. DOI: 10.1097/MD.0000000000012179.

32. Buonsenso D., Sali M., Pata D., Masiello E., Salerno G., Ceccarelli M., Delogu G., Valentini P. Vitamin D levels in active TB, latent TB, non-TB

Вопр. питания. 2017. Т. 86. № 4. С. 113–124.

DOI: 10.24411/0042-8833-2017-00067.

45. Коденцова В. М., Вржесинская О. А. Научно обоснованные подходы к выбору и дозированию витаминно-минеральных комплексов // Традиционная медицина. 2011. № 5. С. 351-357.

46. Коденцова В. М. Градации уровней потребления витаминов: возможные риски при чрезмерном потреблении // Вопр. питания. 2014. Т. 83, № 3. С. 41–51.

47. Uday S., Högler W. Nutritional rickets and osteomalacia in the

pneumonia and healthy children: a prospective observational study // Fetal

twenty-first century: revised concepts, public health, and prevention

Pediatr Pathol. 2018, 37 (5): 337–347. DOI: 10.1080/15513815.2018.1509407.

strategies // Curr Osteoporos Rep. 2017; 15 (4): 293-302.

33. Pappa H. M., Mitchell P. D., Jiang H., Kassiff S., Filip-Dhima R., DiFabio D., Quinn N., Lawton R. C., Varvaris M., van Straaten S., Gordon C. M. Treatment of vitamin D Insufficiency in children and adolescents with inflammatory bowel disease: a randomized clinical trial comparing three regimens //

DOI: 10.1007/s11914-017-0383-y.

48. Shaw N. J. Prevention and treatment of nutritional rickets // J Steroid Biochem Mol Biol. 2016; 164: 145-147. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2015.10.014.

49. Zhang R., Muyiduli X., Su D., Zhou B., Fang Y., Jiang S., Wang S., Huang L.,

J Clin Endocrinol Metab. 2012, Jun; 97 (6): 2134–214.

Mo M., Li M., Shao B., Yu Y. Effect of low-dose vitamin D supplementation

DOI: 10.1210/jc.2011–3182.

on serum 25(OH)D in school children and white-collar workers // Nutrients.

34. Громова О. А., Торшин И. Ю., Пронин А. В. Особенности фармакологии водорастворимой формы витамина D на основе мицелл // Фарматека. 2015. № 1 (294). С. 28–35. https:// pharmateca.ru/ru/ archive/article/30707.

35. Мальцев С. В., Мансурова Г. Ш. Метаболизм витамина D

2017; 9 (5): 505. DOI: 10.3390/nu9050505.

50. Mazahery H., von Hurst P. R. Factors Affecting 25-Hydroxyvitamin D Concentration in Response to Vitamin D Supplementation // Nutrients.

2015; 7 (7): 5111–5142.

51. Šimoliūnas E., Rinkūnaitė I., Bukelskienė Ž., Bukelskienė V.

и пути реализации его основных свойств // Практическая медицина.

Bioavailability of Different Vitamin D Oral Supplements

Педиатрия. 2014, № 9. http://mfvt.ru/metabolizm-vitamina-d-i-puti-

in Laboratory Animal Model // Medicina (Kaunas). 2019; 55 (6): 265.

realizacii-ego-osnovnyx-funkcij/.

36. Chau Y.-Y., Kumar J. Vitamin D in Chronic Kidney Disease Indian // J Pediatr. 2012 Aug; 79 (8): 1062–1068. DOI: 10.1007/s12098-012-0765-1.

37. Itkonen S. T., Erkkola M., Lamberg-Allardt C. J. Vitamin D fortification of fluid milk products and their contribution to vitamin D intake and vitamin D

DOI: 10.3390/medicina55060265.

52. Grossmann R. E., Tangpricha V. Evaluation of vehicle substances on vitamin D bioavailability: a systematic review // Molecular nutrition & food research.

2010. 54 (8), 1055-1061. DOI: 10.1002/mnfr.200900578.

53. Heaney R. P., Armas L. A., Shary J. R., Bell N. H., Binkley N., Hollis B. W.

status in observational studies — A review // Nutrients. 2018. 10 (8), 1054.

25-Hydroxylation of vitamin D3: relation to circulating vitamin D3

DOI: 10.3390/nu10081054.

under various input conditions // Am J Clin Nutr. 2008;

38. Коденцова В. М., Саркисян В. А., Воробьева В. М., Воробьева И. С., Кочеткова А. А., Рисник Д. В. Обогащение пищевых продуктов витамином D: международный опыт и новые тенденции // Пищевая промышленность. 2019. № 9. С. 70–74.

39. Cribb V. L., Northstone K., Hopkins D., Emmett P. M. Sources of vitamin D and calcium in the diets of preschool children in the UK and the theoretical effect of food fortification // J Hum Nutr Diet. 2015; 28 (6): 583–592.

DOI: 10.1111/jhn.12277.

40. Hennessy Á., Browne F., Kiely M., Walton J., Flynn A. The role of fortified foods and nutritional supplements in increasing vitamin D intake in Irish preschool children // European journal of nutrition. 2017. 56 (3), 1219-1231.

DOI: 10.1007/s00394-016-1171-7.

41. Vieux F., Brouzes C. M., Maillot M., Briend A., Hankard R., Lluch A., Darmon N. Role of Young Child Formulae and Supplements to Ensure

87 (6): 1738-1742.

54. Спиричев В. Б., Громова О. А. Витамин D и его синергисты // Земский врач. 2012. № 2. С. 33–38.

55. Коденцова В. М., Вржесинская О. А. Влияние дефицита витаминов на обеcпеченность организма витамином D // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2018; 21 (7): 42−46. https:// doi.org/10.29296/25877313-2018-07-07.

56. Rosanoff A., Dai Qi, Shapses S. A. Essential Nutrient Interactions: Does low or suboptimal magnesium status interact with vitamin D and/or calcium status? // Adv Nutr. 2016. Vol. 7, № 1. P. 25–43.

DOI: 10.3945/an.115.008631.

57. Dai Q., Zhu X., Manson J. E., Song Y., Li X., Franke A. A., Costello R. B., Rosanoff A., Nian H., Fan L., Murff H., Ness R. M., Seidner D. L., Yu C., Shrubsole M. J. Magnesium status and supplementation influence vitamin D

Nutritional Adequacy in U.K. Young Children // Nutrients. 2016; 8 (9).

status and metabolism: results from a randomized trial // Am J Clin Nutr. 2018,

Pii: E539. DOI: 10.3390/nu8090539.

1; 108 (6): 1249-1258. DOI: 10.1093/ajcn/nqy27.

42. Khadgawat R., Marwaha R. K., Garg M. K., Ramot R., Oberoi A. K.,

58. Кучер А. С., Мойсеенок Е. А., Морголь А. С., Янковская Л. В.,

Sreenivas V., Gahlot M., Mehan N., Mathur P., Gupta N. Impact of vitamin D

Шатнюк Л. Н., Спиричев В. Б., Мойсеенок А. Г. Комплекс витаминов

fortified milk supplementation on vitamin D status of healthy school children

группы В потенцирует биодоступность холекальциферола у пациентов

aged 10–14 years // Osteoporos Int. 2013; 24 (8): 2335–2343.

с хронической сердечной недостаточностью // Вопросы питания. 2016.

DOI: 10.1007/s00198-013-2306-9.

43. Munns C. F., Shaw N., Kiely M., Specker B. L., Thacher T. D., Ozono K.,

85 (S2): 104.

59. Day R. E., Krishnarao R., Sahota P., M. S. Christian M. S. We still don’t know

Ramos-Abad L Global consensus recommendations on prevention

that our children need vitamin D daily: a study of parents’ understanding of

and management of nutritional rickets // Hormone research in paediatrics.

vitamin D requirements in children aged 0-2 years // BMC Public Health.

2016; 85 (2), 83-106. DOI: 10.1210/jc.2015–2175.

2019; 19: 1119. DOI: 10.1186/s12889-019-7340-x.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

43

П О Д

С Т Е К Л О Таблица

Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) Осложнение

Частота (на 100 больных)

Патогенез (основной механизм)

Типичные клинические проявления

Диагностика

НПВП-гастропатия

0,5–1

Блокада ЦОГ-1, снижение количества простагландинов в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, что уменьшает ее защитный потенциал и провоцирует повреждение под действием кислоты желудочного сока

Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, перфорация и стриктура верхних отделов желудочно-кишечного тракта

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС)

НПВПассоциированная диспепсия

10–40

Контактное действие НПВП; повышение проницаемости слизистой оболочки для Н+

Гастралгии, тошнота, тяжесть в эпигастрии после приема НПВП

Наличие жалоб при отсутствии ЭГДС-изменений

НПВП-энтеропатия

0,5–1

Блокада ЦОГ-1, снижение количества простагландинов в слизистой оболочке кишки, что повышает ее проницаемость и провоцирует воспаление, связанное с транслокацией бактерий

Сочетание железодефицитной анемии и гипоальбуминемии при отсутствии признаков НПВП-гастропатии; кишечное кровотечение или непроходимость

Видеокапсульная эндоскопия; маркеры

проницаемости и воспаления кишки (кальпротектин и др.)

* М. А. Ливзан, Е. А. Лялюкова, М. Б. Костенко. Нестероидные противовоспалительные препараты: оценка рисков и пути повышения безопасности терапии // Лечащий Врач. 2016. № 5.

Таблица

Клинические проявления миокардита 1. Инфарктоподобный синдром: а) острая боль в груди: • часто начинается через 1–4 недели после респираторной или желудочно-кишечной инфекции; • часто связана с серьезными и рецидивирующими симптомами; • отсутствуют ангиографические данные в пользу ишемической болезни сердца (ИБС); b) изменения ST/T на электрокардиограмме (ЭКГ): • подъем или депрессия сегмента ST; • инверсия зубца T; c) с или без тотальной или очаговой дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и/или правого желудочка (ПЖ) при эхокардиографии (ЭхоКГ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ); d) с или без повышения уровня TnT/TnI, которое может быть временным изменением, подобно изменениям при остром инфаркте миокарда, или стойким длительным в течение нескольких недель или месяцев 2. Возникшая или нарастающая сердечная недостаточность (СН) при отсутствии ИБС и других ее известных причин: а) возникшая или нарастающая СН в сроки от 2 недель до 3 месяцев: • одышка; • периферические отеки; • чувство дискомфорта в груди; • ощущение усталости; b) нарушение систолической функции ЛЖ и/или ПЖ с или без увеличения толщины стенки; с или без дилатации ЛЖ и/или ПЖ по данным ЭхоКГ или МРТ; c) возможное появление симптомов после респираторной или желудочно-кишечной инфекции или в околородовый период беременности; d) неспецифические ЭКГ-изменения, часто блокада ножки пучка Гиса, и/или желудочковые аритмии, и/или атриовентрикулярная (AV) блокада 3. Хроническая сердечная недостаточность при отсутствии ИБС и других известных причин СН (см. пункт 2 выше): а) симптомы СН (с повторными декомпенсациями) продолжительностью более трех месяцев; б) усталость, сердцебиение, одышка, атипичные боли в груди, аритмия у амбулаторного пациента; c) нарушение систолической функции ЛЖ и/или ПЖ при ЭхоКГ или МРТ, свидетельствующие о дилатационной кардиомиопатии (ДКМП) или другой неишемической кардиомиопатии; d) неспецифические ЭКГ-признаки: редко блокада ножки пучка Гиса и/или желудочковые аритмии, и/или AV-блокада 4. Жизнеугрожающие состояния при отсутствии ИБС и других известных причин СН, включающие: а) опасные для жизни аритмии и прерванную внезапную смерть; б) кардиогенный шок; в) выраженную дисфункцию ЛЖ * Е. А. Темникова, А. И. Кондратьев, М. В. Темников. Диагностика миокардита – казус для врача? // Лечащий Врач. 2019. № 2.

44

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

П О Д

С Т Е К Л О Таблица

Причины развития миокардита Инфекционные агенты РНК-вирусы: пикорнавирусы (Коксаки тип A/B, эховирусы, полиовирусы, вирус гепатита C), ортомиксовирусы (вирусы гриппа A и B), парамиксовирусы (респираторносинцитиальный вирус, вирус паротита), тогавирусы (вирус краснухи), флавивирусы (вирусы денге и желтой лихорадки), вирус бешенства, вирус иммунодефицита человека 1-го типа ДНК-вирусы: аденовирусы группы A серотипов 1–5, эритровирусы (парвовирус B19 1-го и 2-го типов), герпесвирусы (вирус герпеса человека 6-го типа, цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр, вирус ветряной оспы) Бактерии: хламидии, боррелия бургдорфери, гемофильная палочка, легионеллы, микобактерии туберкулеза, нейссерия менингитидис

Неинфекционные агенты Аутоиммунные заболевания: системная красная волчанка, дерматомиозит, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, гранулематоз Вегенера, склеродермия Системные заболевания: синдром Черджа–Стросса, саркоидоз, болезнь Кавасаки Лекарственные препараты: антрациклины, циклофосфамид, метисергид, 5-фторурацил, транстузумаб, кокаин, фенитоин, зидовудин Реакции гиперчувствительности к лекарственным препаратам: азитромицин, азид натрия (компонент раствора добутамина), литий, метилдопа, мексилетин, дапсон, трициклические антидепрессанты Реакции гиперчувствительности к токсинам: яд пчелы, осы, скорпиона и змеи

Риккетсии: коксиелла Бернетти Грибы: актиномицеты, аспергиллы, кандиды, гистоплазмы, криптококки Простейшие: трипаносома крузи (болезнь Чагаса)/brucei (африканский трипонасомоз), токсоплазма гонди, энтамеба гистолитика Паразитарные: аскариды, эхинококки, шистосомы * Е. А. Темникова, А. И. Кондратьев, М. В. Темников. Диагностика миокардита – казус для врача? // Лечащий Врач. 2019. № 2.

Таблица

Диагностические критерии клинически предполагаемого миокардита Клинические проявления: • острая боль в груди, в т. ч. «перикардитическая» или псевдоишемическая; возникновение впервые (от нескольких дней до трех месяцев) или нарастание одышки в покое или нагрузке и/или утомляемости, с/без признаков лево- и/или правожелудочковой недостаточности; • подострое/хроническое (> 3 месяцев) развитие или нарастание одышки в покое или нагрузке и/или утомляемости, с/без признаков лево- и/или правожелудочковой недостаточности; сердцебиение, и/или аритмия неясного генеза, и/или синкопе, и/или предотвращенная внезапная кардиальная смерть; • кардиогенный шок без известной причины Диагностические критерии: 1. Изменения при ЭКГ/холтеровском мониторировании/стресс-тесте. Любые из следующих новых патологических изменений: AV-блокады I–III степени или блокада ножек пучка Гиса, изменения ST/T (элевация ST, инверсия Т), отказ синусового узла, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, асистолия, фибрилляция предсердий, снижение высоты зубца R, нарушение внутрижелудочковой проводимости (с расширением комплекса QRS), патологические зубцы Q, низкий вольтаж, частая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия.

2. Маркеры цитолиза кардиомиоцитов. Повышенные уровни TnT/TnI. 3. Функциональные и структурные нарушения при визуализации сердца Эхо-КГ/коронароангиографии (КАГ)/МРТ. Новая и необъяснимая другим образом аномалия структуры и функции ЛЖ и/или ПЖ (включая случайное обнаружение у бессимптомных пациентов): нарушение локального движения стенки или в целом систолической или диастолической функции, с дилатацией желудочков или без нее, с или без увеличения толщины стенки, с или без перикардиального выпота, с или без внутриполостных тромбов.

4. Тканевая характеристика при МРТ. Отек и/или наличие участков отсроченного контрастирования, типичных для миокардита * Е. А. Темникова, А. И. Кондратьев, М. В. Темников. Диагностика миокардита – казус для врача? // Лечащий Врач. 2019. № 2.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

45

Страничка педиатра

Своевременная диагностика и лечение гипотиреоза — основа здорового психического и физического развития детей В. В. Смирнов1, доктор медицинских наук, профессор А. И. Ушаков ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва Резюме. Гипотиреоз является широко распространенным эндокринным заболеванием. Нарушение функций различных органов и систем вызывает трудности в своевременной постановке данного диагноза. В статье проанализированы синдромы, с которыми приходится дифференцировать эту патологию. Представлен алгоритм лабораторной и инструментальной диагностики и принципы лечения. Ключевые слова: гипотиреоз, микседема, муцины, запоры, дерматопатия, анемия, остеопороз, миопатия, контрактура Дюпюитрена, неврологический кретинизм, дети, подростки.

Timely diagnostics and treatment of hypothyroidism is a basis for normal physical and psychical development of children V. V. Smirnov, A. I. Ushakov Abstract. Hypothyroidism belongs to widespread endocrine diseases. Disorders in the functions of various organs and systems causes difficulties in timely revealing of this diagnosis. The article analyzes the syndromes with which this pathology has to be differentiated.

The algorithm of laboratory and instrumental diagnostics and treatment principles are presented.

Keywords: hypothyroidism, myxedema, mucins, constipations, dermatopathy, anemia, osteoporosis, myopathy, Dupuytren’s contracture, neurological cretinism, children, adolescents.

Часть 2. Начало статьи читайте в № 1, 2020 г. Дифференциальная диагностика Болезнь Дауна. Общими признаками для ГТ и болезни Дауна являются отставание в психическом и физическом развитии, гиподинамия мышц, уплощенные лицо и нос, отечность языка, низкий тембр голоса. У больных с синдромом Дауна характерные черты лица — глаза раскосые с приподнятыми наружными углами глаз, эпикант. Кариотип представлен 47 хромосомами за счет дополнительной копии хромосомы 21-й пары. Дефицит гормона роста. Общим для этих заболеваний является задержка

1

Контактная информация: smirnov-web@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2019.77.67.002 46

роста, сни жение мышечной массы тела, остеопороз, отставание «костного возраста», гиперхолестеринемия и ранний атеросклероз, снижение уровня физической и интеллектуальной активности. При дефиците ГР на первый план выходит выраженная пропорциональная задержка роста. Пациенты с соматотропной недостаточностью при рождении и в первые месяцы жизни по данным физического развития практически не отличаются от здоровых детей. Задержка роста становится заметной лишь на втором году жизни. Темпы роста замедляются после четырех лет жизни. Дети прибавляют в год не более 2–3 см. Вследствие недоразвития костей черепа черты лица мелкие, характерно кукольное выражение лица. Волосы тонкие, голос звонкий. Часто сопут-

ствует вторичный избыток массы тела. Для мальчиков характерен микропенис. Половое развитие задержано и наступает в сроки, когда костный возраст достигает пубертатного уровня. У детей с дефицитом ГР склонность к гипогликемическим состояниям (снижены процессы гликогенолиза). Для подавляющего большинства больных ВГТ характерна выраженная задержка роста и «костного» возраста уже на первом году жизни. Хондродистрофические пропорции тела и другие характерные клинические симптомы, характерные для ГТ, позволят без труда установить причину задержки роста. Гиперпролактинемия. Общим для ГТ и идиопатической гиперпролактинемии является нарушение менструальной функции, повышение массы тела, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

задержка жидкости, прогрессирование остеопороза. Для больных с ГПЛ характерна галакторея, не связанная с беременностью или кормлением. У девочек наблюдается позднее менархе, первичная аменорея. Впоследствии обнаруживается гипоплазия наружных половых органов и молочных желез. В более позднем возрасте снижается либидо, появляется сухость влагалища, гипоплазия матки вследствие гипоэстрогении. У м а л ьч и ков в п р еп у б ер т ат ном периоде развиваются евн у хои дные пропорции тела: относительно длинные конечности, высокая талия, бедра относительно шире пояса ни ж ни х конечностей, отложение жира в области сосков, живота, у гребешков подвздошных костей, мышцы дряблые, слабые, голос высок ий. Тестик улы умеренно гипоплазированы. В пубертатном периоде могут отсутствовать вторичные половые признаки, половое влечение, фертильность. Рахит. Гипотиреоз и рахит (Р) объединяют двигательная заторможенность, задержка развития статических функции (ребенок поздно начинает стоять, ходить), гипотония мышц, изменения скелета. Ребенок с Р проявляет беспокойство, капризность, нарушается сон. Дети плохо засыпают и часто просыпаются, появляется пугливость, раздражительность, часто вздрагивают от громкого звука или яркого света. Выражена потливость, особенно во сне. В период разгара прогрессируют изменения костной системы: остеомаляция грудной клетки, нижних конечностей, избыточный остеогенез (рахитические «четки», «браслетки», лобные и теменные бугры черепа). Больные с Р психически и умственно развиваются нормально. В крови уровень щелочной фосфатазы повышен. Хондродистрофия. Общие черты для обои х дифференцируемы х заболеваний — карликовый рост, укорочение верхних и нижних конечностей. Наличие лобных и теменных бугров, уплощенный нос, брахицефалический тип черепа, утолщение и деформация эпифизов длинных трубчатых костей конечностей. Больных хондродистрофией отличает характерный внешний вид: большая голова с сильно развитыми лобными и теменными областями, нормальное туловище и укороченные конечности, низкий рост.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Роднички закрываются у них довольно поздно, но зубы появляются в обычное время. Ходить такие дети начинают, как и здоровые, с года или несколько запаздывают. Верхние и нижние конечности короткие. Руки, опущенные вдоль туловища, едва достигают уровня тазобедренных суставов. Мускулатура развита удовлетворительно. Половое развитие нормальное. Со стороны нервной системы патологии обычно не определяется. Интеллект сохранен. Заболевания ЖКТ. Запоры при ВГТ необходимо дифференцировать с пилороспазмом, пилоростенозом и болезнью Гиршпрунга. Для пилороспазма характерна невропатическая наследственность, с рождения частые срыгивания. Ребенок беспокойный, масса тела сохраняется или снижается умеренно, в крови метаболический ацидоз. П и ло р о с т ено з х а р а к т е ри з уе т ся триадой симптомов: рвота фонтаном чаще всего с трехнедельного возраста (ее количество больше, чем объем одного кормления), видимая перистальтика желудка в виде «песочных часов», прощупывается уплотненный привратник. Для этих детей характерно резкое уменьшение массы тела (меньше, чем при рождении) и упорные, сильные запоры. Они бледны, кожа в складках, морщины на лбу. В крови метаболический алкалоз. Болезнь Гиршпрунга характеризуется аномалией развития толстой кишки, сопровождаемой хроническим запором, обусловленным суженным неперистальтирующим участком дистального отдела толстой кишки и вторично расширенным и гипертрофированным проксимальным сегментом. Ранними признаками этого заболевания являются отсутствие самостоятельного стула с рождения, рвота с примесью желчи или застойного отделяемого и выраженное увеличение объема живота. При ВГТ в неонатальном периоде следует обращать внимание на переношенную беременность, незрелость, большую массу при рождении, низкий грубый голос при крике, плохое отхождение мекония, затрудненное носовое дыхание, приоткрытый рот с увеличенным отечным языком. Для подтверждения ГТ необходимо исследовать уровни ТТГ и ТГ в крови. Врожденные пороки сердца. Часто функциональный систолический шум сердца при ГТ путают с пороком сердца. Но при сочетании таких признаков, как

гиперхолестеринемия, диспротеинемия, снижение активности щелочной фосфатазы, отставание костного возраста, характерных для ГТ, а также при изменениях на ЭКГ: синусовая брадикардия, снижение вольтажа, сглаженность зубца Т, удлинение интервала P-R, расширение комплекса QRS, удлинение интервала QT и характерных лабораторных показателях диагноз не вызывает сомнений. Поражение опорно-двигательного аппарата. Учитывая частоту поражения костно-мышечной системы при ГТ, следует проводить дифференциальный диагноз с ревматоидными артропатиями и синовитами. Болевой синдром в кистях может быть связан со стенозирующим теносиновитом, синдромом карпального канала, который развивается из-за сдавления срединного нерва связкой сгибателей в области лучезапястного сустава, контрактурой Дюпюитрена — безболевого поражения ладонного апоневроза с прогрессирующими фиброзно-рубцовыми изменениями. Эти заболевания могут сопровождаться болью и припух лостью суставов, отечностью периартикулярных тканей, скованностью, появлением выпота в полости сустава, что часто приводит к ошибочному диагнозу. Выявление у пациента перечисленных артропатий является показанием для исследования функции ЩЖ. Анемии. Общими признаками ГТ и анемии является бледность кожных покровов, снижение гемоглобина в крови и уменьшение эритроцитов. Отличием является то, что для ГТ характерна психомоторная заторможенность, брадикардия, невосприимчивость к лечению противоанемическими препаратами и восстановление картины крови при назначении тиреоидных препаратов. Гломерулонефрит (ГН). Нередко ГТ ошибочно принимают за хронический ГН ввиду общих симптомов для этих двух заболеваний: отеки, пастозность лица, бледность кожных покровов, анемия. Для больных ГТ характена зябкость, заторможенность, сонливость, снижение памяти, запоры, плотные отеки, сразу расправляющиеся после нaдaвливaния, изменение тембра голоса, артериальная гипотензия, брадикардия. Отеки при ГН мягкие, оставляют ямку после надавливании, локализуются преимущественно на лице, больше выражены в утренние часы, уменьшаются или исчезают к вечеру. В мочевом осад47

Страничка педиатра

ке у больных с ГН выявляют массивую протеинурию, цилиндрурию, эритроцитурию. Назначение ТГ в случае ГТ ведет к регрессу симптомов, чего не будет при ГН. Диагностика Основным методом диагностики ГТ является лабораторный скрининг, который включает в себя как обязательные, так и дополнительные методы исследования. К обязательным методам относятся определение уровня ТТГ в цельной крови (неонатальный скрининг) и определение уровней ТТГ и свободного T4 в сыворотке. В России с 1993 г. проводится скрининг на ВГТ. У всех новорожденных на 4–5 день жизни (у недоношенных детей на 7–14 день жизни) берется кровь из пятки и в виде 6–8 капель наносится на специальную пористую фильтрова льную бумагу. Метод основан на определении уровня ТТГ. Все образцы с уровнем ТТГ более 9 мкЕд/мл должны быть проверены повторно, если ТТГ больше 40 мкЕд/мл, то это позволяет заподозрить ВГТ, а уровень ТТГ выше 100 мкЕд/мл с высокой степенью вероятности указывает на наличие заболевания [10]. Дополнительными методами является определение уровней свободного T 3, ТГЛ, тиреоблокирующих антител. К негормональным методам исследования относятся: • Общий анализ крови, который позволяет выявить анемию.

• Биохимический анализ, позволяющий выявить гиперхолестеринемию, диспротеинемию, снижение активности щелочной фосфатазы.

• ЭКГ: синусовая брадикардия, удлинение систолы, уменьшение амплитуды комплексов QRS; отмечается замедление внутрипредсердной, предсердно-желудочковой и внутрижелудочковой проводимости.

• Определение костного возраста.

• Рентгенография коленных суставов и стоп: отсутствие центров оссификации (эпифизарный дисгенез) дистальных отделов бедренных костей, проксимальных концов большеберцовых костей и кубовидных костей стоп является косвенным доказательством ВГТ.

• Рентгенография кистей рук. Позволяет выявить задержку появления ядер окостенения, их асимме48

трию, нарушение последовательности появления.

• Рентгенограмма органов грудной клетки: увеличение размеров сердца вследствие интерстициального отека миокарда, набухания миофибрилл, дилатации левого желудочка и выпота в миокарде. Возможен гидроперикард.

• УЗИ щитовидной железы для подтверждения аплазии ЩЖ.

• Радиоизотопное сканирование ЩЖ (с 99Tc или 123I). В России проводится с 5 лет по показаниям. За рубежом проводится всем детям с ВГТ, включая новорожденных. Этот метод позволяет выявить дистопически расположенную ткань ЩЖ [2].

врожденного гипотиреоза у детей // Проблемы эндокринологии. 2014; 60 (6): 53–66.

DOI: 10.14341/probl201460653–66/.

3. Теплова Л. В., Еремеева А. В., Байкова О. А., Суворова Н. А. Ревматические проявления гипотиреоза // Современная ревматология.

2017; 11 (2): 47–53.

4. Fisher D. A., Brown R. S. Thyroid physiology in the perinatal period and during childhood.

In: Braverman L. E., Utiger R. D. Eds. The thyroid: A fundamental and clinical text. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 8th Ed., 2000.

P. 959–972.

5. Handisurya A., Pacini G., Tura A., Gessl A., Kautzky-Willer A. Effects of T4 replacement therapy on glucose metabolism in subjects with subclinical (SH) and overt hypothyroidism (OH) // Clin Endocrinol (Oxf). 2008, Dec; 69 (6): 963–969.

DOI: 10.1111/j.1365–2265.2008.03280.x.E.

Лечение Основная задача лечения больных ГТ — это восстановление нормальных физиологических функций всех органов и систем, нарушенных вследствие заболевания. Сразу после установления диагноза должна быть назначена заместительная гормональная терапия тиреоидными гормонами. В настоящее время применяется левотироксин натрия (L-Тироксин, Эутирокс). Он полностью идентичен человеческому гормону тироксину, что дает ему преимущество перед другими синтетическими препаратами. Одним из положительных свойств данного препарата является то, что после приема левотироксина в крови создается «депо» этого препарата, которое расходуется по мере необходимости путем дейодирования Т4 и превращения его в T 3. Таким образом удается избежать высоких, пиковых уровней T 3 в крови. Доза препарата зависит от возраста, морфофункционального развития и сопутствующих заболеваний. Препарат следует давать утром за 30–40 минут до еды, запивая небольшим количеством воды [39]. Маленьким детям препарат допустимо давать во время утреннего кормления в растолченном виде. Критерием адекватности лечения является исчезновение клинических и лабораторных признаков ГТ. Лечение гормонами щитовидной железы проводится пожизненно.

6. Дедов И. И., Тюльпаков А. Н., Петеркова В. А. Соматотропная недостаточность. М., 1998.

302 с.

7. Mosekilde L., Eriksen E. F., Charles P. Effects of thyroid hormones on bone and mineral metabolism // Endocrinol Metab Clin North Am. 1990; 19: 35–63.

8. Калишевская М. А., Хамнуева Л. Ю., Орлова Г. М. Поражение почек при патологии щитовидной железы // Сибирский медицинский журнал.

2011. № 4. С. 17–21.

9. Касаткина Э. П. Роль щитовидной железы в формировании интеллекта // Лечащий Врач.

2003. № 2. С. 24–28.

10. Дедов И. И., Петеркова В. А. Справочник детского эндокринолога. 2-е изд., испр. и доп. М.: Литтерра, 2014. 496 с.

11. Shah J. H., Motto G. S., Papagiannes E., William G. A. Insulin metabolism in hypothyroidism. 1975, vol. 24, p. 922.

12. Петунина Н. А. Гипотиреоидная кома — современные подходы к диагностике и лечнию // Российский медицинский журнал.

2010. № 14. С. 900.

13. Петунина Н. А., Трухина Л. В., Мартиросян Н. С., Петунина В. В. Поражение различных органов и систем при гипотиреозе // Эффективная фармакотерапия. 2016. № 4. С. 40–44.

14. Iervasi G., Pingitore A., Landi P. et al. Low-T3 syndrome: a strong prognostic predictor of death in patients with heart disease // Circulation. 2003.

Vol. 107 (5). P. 708–713.

15. Laragh J. H., Sealey J. E. Relevance of the plasma renin hormonal control system that regulates blood pressure and sodium balance for correctly treating hypertension and for evaluating ALLHAT // Am. J. Hypertens. 2003. Vol. 16. P. 407–415.

16. Schmidt-Ott U. M., Asceim D. D. Thyroid hormone

Литература 1. Гипотиреоз. Руководство для врачей общей практики (семейных врачей). 2015. 30 с.

and heart failure // Curr. Heart Fail. Rep. 2006.

Vol. 3. P. 114–119.

17. Терещенко И. В. Патогенез, диагностика

2. Чикулаева О. А. Федеральные клинические

и лечение субклинического гипотиреоза //

рекомендации по диагностике и лечению

Клиническая медицина. 2000. № 9. С. 8–13. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

18. Braverman L. E., Utiger R. D. The thyroid: a Fundamental and clinical text. 10th ed.

Philadelphia: Lippicott Williams & Wilkins, 2013.

19. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М.,

thyroid disease // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2003.

гипотиреозе // Клиническая и экспере-

Vol. 59. P. 162–179.

ментальная тиреоидология. 2010. Т. 6. № 4.

26. Vasconcellos L. F., Peixoto M. C., de Oliveira T. N., Penque G., Leite A. C. Hoffman’s syndrome:

С. 17–21.

34. Marangell L. B., Ketter T. A., George M. S.,

Креминская В. М. Фундаментальная и клини-

pseudohypertrophic myopathy as initial

Pazzaglia P. J., Callahan A. M., Parekh P.,

ческая тиреоидология. Учебное пособие. М.:

manifestation of hypothyroidism. Case

Andreason P. J., Horwitz B., Herscovitch P.,

Медицина, 2007. 816 с.

report // Arq. Neuropsiquiatr. 2003. Vol. 61,

Post R. M. Inverse Relationship of Peripheral

№ 3B. P. 851–854.

Thyrotropin-Stimulating Hormone Levels

20. Kaptein E. M., Beale E., Chan L. S. Thyroid dysfunction and kidney disease // European

27. Madariaga M. G. Polymyositis-like syndrome in

journal of Endocrinology. 2009. Vol. 160. T. 4.

hypothyroidism: review of cases reported over the

P. 503–515.

past twenty-five years // Thyroid. 2002. Vol. 12,

21. Liamis G., Filippatos T. D., Liontos A., Elisaf M. S. Management of endocrine disease:

№ 4. P. 331–336.

28. Kisakol G., Tunc R., Kaya A. Rhabdomyolysis in

to Brain Activity in Mood Disorders // Am. J. Psychiatry. 1997. Vol. 154, № 2. Р. 224– 230.

35. Петунина Н. А., Трухина Л. В., Мартиросян Н. С. Дисфункция щитовидной железы и система

Hypothyroidism-associated hyponatremia:

a patient with hypothyroidism // Endocr. J. 2003.

кроветворения // Клиническая и экспери-

mechanisms, implications and treatment //

Vol. 50, № 2. P. 221–223.

ментальная тиреоидология. 2011. Т. 7. № 4.

Eur J Endocrinol. 2017, Jan; 176 (1): R15-R20.

29. Ширяева А. В., Попова М. А. Физическая рабо-

Epub 2016 Aug 2. DOI: 10.1530/EJE-16–0493.

тоспособность у пациентов с ишемической

22. Giordano N., Santacroce C., Mattii G. et al.

С. 27–31.

36. Yango J., Alexopoulou O., Eeckhoudt S. et al.

болезнью сердца и субклиническим гипоти-

Evaluation of the respective influence of thyroid

Hyperuricemia and gout in thyroid endocrine

реозом // Фундаментальные исследования.

hormones and TSH on blood coagulation

disorders // Clin. Exp. Rheumatol. 2001.

2014. № 10. С. 1205–1209.

parameters after total thyroidectomy // Eur.

Vol. 19. № 6. P. 661–665.

23. Schwartz A. V., Sellmeyer D. E., Strotmeyer E. S.

30. McLean R. M., Podeii D. N. Bone and joint manifestations of hypothyroidism // Seminars in

J. Endocrinol. 2011. Vol. 164. № 4. P. 599–603.

37. Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А.

et. аl. Bone turnover markers in hypothyroid

Arthritis and Rheumatism. 1995. Vol. 24, № 4.

Половое развитие детей: норма и патология.

patients // J. Bone Miner. Res. Vol. 20 (4).

P. 282–290.

М.: Колор ит студио, 2002. 232 с.

Р. 596–603.

24. Beghi E., Delodovici M. L., Bogliun G., Crespi V., Paleari F., Gamba P., Capra M., Zarrelli M.

31. Golding D. N. Rheumatism and the thyroid // J R Soc Med. 1993, Mar; 86 (3): 130–132.

32. Демин Д. Б. Эффекты тиреоидных гормонов

38. Фадеев В. В., Мельниченко Г. А. Гипотиреоз (руководство для врачей). М.: РКИ Северо пресс, 2002. 216 с.

39. Jonklaas, Bianco et al. Guidelines for the

Hypothyroidism and polyneuropathy // J. Neurol.

в развитии нервной системы (обзор) // Журн.

Neurosurg. Psychiatry. 1989. Vol. 52, № 12.

медико-биологических исследований. 2018,

Treatment of Hypothyroidism: Prepared by the

P. 1420–1423.

т. 6, № 2, с. 115–127.

American Thyroid Association Task Force on

25. Cakir M., Samanci N., Balci N., Balci M. K. Musculoskeletal manifestations in patients with

33. Клименко Т. А., Безлепкина О. Б., Чикулаева. Интеллектуальное развитие при врожденном

Thyroid Hormone Replacement // Thyroid. 2014, 24 (12): 1670–1751.

Реклама

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

49

Страничка педиатра

Еще раз о прорезывании зубов у детей В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕ и МАЕ OOO НПСМЦ «Дрим Клиник», Москва Резюме. В статье рассматривается прорезывание зубов у детей. Обсуждаются некоторые спорные и дополнительные моменты этого физиологического процесса. Особое внимание уделено доступным средствам для нормализации патологических симптомов, сопровождающих процесс прорезывания зубов. Рассматриваются вопросы безопасности и токсикологического контроля качества топических гелей на растительной основе, используемых при прорезывании зубов у детей. Ключевые слова: прорезывание зубов, трудное прорезывание зубов, гель для десен при прорезывании зубов, дети, босвеллия пильчатая.

On teething in infants: encore V. M. Studenikin Abstract. The article focuses on teething in infants. Some disputable and additional points of this physiological process are discussed.

Special attention is attributed to the facilities available for management of pathological symptoms accompanying primary tooth eruption process. Safety items and toxicological quality control of plant-based teething gels for infants are considered.

Keywords: teething, primary teeth eruption, difficult dentition, teething gel, infants, Boswellia serrata.

Д

ля начала приведу высказывание Марка Твена: «Адам и Ева имели перед нами много преимуществ, но больше всего им повезло в том, что они избежали прорезывания зубов». Всем остальным представителям человечества избежать этого рутинного процесса не дано. Как оказалось, физиологические основы прорезывания зубов остаются столь же малоизученными, как наступление у женщин родовых схваток на определенном этапе беременности. Не подлежит сомнению лишь факт закладки зубов к 40-му дню эмбриональной жизни, генетическая детерминированность прорезывания первичных (молочных) зубов, а также роль различных факторов окружения в этом процессе. Многочисленные теории и гипотезы, частично объясняющие прорезывание зубов, продолжают оставаться предметом дальнейшей дискуссии [1–3]. Это хорошо видно из обзорной работы I. Kjær [2]. Основные современные представления о прорезывании зубов нашли отражение в нашей сравнительно недавней публикации в журнале «Лечащий Врач» [1]. В этой связи мы не будем останавливаться на таких тривиальных вещах, как порядок прорезывания зубов, первые признаки кальцификации зубов, формирование коронки и непосредственно прорезывание зубов [1, 2]. Все эти сведения четко и ясно представлены в новейшем (21-м) издании «Нельсоновского учебника по педиатрии» (2020) [3]. Тем не менее следует напомнить об основных четырех механизмах, которым придается основное значение в процессе прорезывания зубов: • рост корня зуба; • повышение гидростатического давления в периапикальной зоне и/или в пульпе зуба; • перестройка костной ткани зуба; • так называемая «тяга» периодонта [1]. Новое о прорезывании зубов С каждым годом появляется все больше новых данных, позволяющих расширить представления о феномене проКонтактная информация: vmstudenikin@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.50.78.008 50

резывания зубов у детей. Эти данные относятся к областям иммунологии, генетики, эндокринологии, перинатологии и другим направлениям медицинской науки.

S. O. B. Franzolin и соавт. указывают на роль тучных клеток в объяснении признаков/симптомов прорезывания зубов [4]. На основании фиксации численности тучных клеток в перикорональных тканях на различных фазах прорезывания зубов (внутрикостной и подслизистой) — в сопоставлении с подсчитанным числом аналогичных клеток в слизистой полости рта, бразильские исследователи приходят к заключению о роли следующих феноменов: 1) повреждении при жевании слизистой полости рта и зубных фолликулов в подслизистой оболочке, что объясняет подверженность уменьшенного эпителия эмали воздействию на эмаль клеток соединительной ткани; 2) соотношении экспозиции антигенных белков эмали с высвобождением секвестрированных антигенов, что и приводит к взаимодействию IgE c большим числом тучных клеток (регионально); 3) последующей дегрануляции и локального высвобождения таких медиаторов, как гистамин, лейкотриены, простагландины, протеазы, цитокины и факторы роста, — в симптоматике, ассоциированной с прорезыванием зубов [4].

H. Wu и соавт. указывают на наличие комплекса факторов (материнских, пренатальных и постнатальных), ассоциированных с прорезыванием первичных зубов у детей [5]. В ходе наблюдения 1296 матерей в первом триместре беременности указанные факторы изучались китайскими исследователями применительно к срокам прорезывания первичных зубов у их потомства (в национальной популяции). Младенцы осматривались в возрасте 6, 9 и 12 месяцев (стоматологический осмотр). Средний возраст детей к моменту прорезывания первого зуба составил в их наблюдениях 6,82 ± 1,90 мес. Запоздалое прорезывание зубов у детей было ассоциировано с более старшим возрастом их матерей (β = 0,57, 95% СI = 0,13–1,02), принадлежностью к женскому полу (β = 0,26, 95% CI = 0,07–0,52), а также низкой массой тела при рождении (β = 0,98, 95% CI = 0,20–1,76). В свою очередь макросомия (β = –0,79, 95% CI = –1,30–0,28) была статистически достоверно ассоциирована с более ранним прорезыванием ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Страничка педиатра

зубов. Исследователи из КНР заключают, что возраст матери, пол ребенка, а также масса тела при рождении являются важнейшими детерминантами срока прорезывания первого зуба [5]. Датские исследователи S. Aziz и соавт. (2019) представили описание клинического случая отсутствия первичного прорезывания зубов у двух сибсов с новой мутацией в гене PTH1R (рецептора паратиреоидного гормона 1) [6]. Ранее T. Yamaguchi и соавт. (2011) из Японии описали аналогичную ситуацию при мутации гена PTH1R среди японцев [7]. Роль генетических факторов при прорезывании зубов освещена в обзоре J. M. Richman [8]. Группой исследователей из США и Японии A. Takahashi и соавт. представлена новейшая информация по редким (синдромальным) формам нарушений первичного прорезывания зубов, ассоциированным с мутацией гена PTH1R [9]. Применительно к процессу прорезывания зубов внимания по-прежнему заслуживают «корневая» теория Хантера и «ракетная» теория Ясвоина; они имеют такое же право на существование, как концепция Катца (давления растущего зуба на латеральные стенки альвеол), концепция Лукомского (одновременное развитие зуба/альвеолярной кости), а также многие другие [1]. Помощь детям при прорезывании зубов и ее безопасность Следует констатировать, что многолетние споры педиатров относительно возможного влияния прорезывания зубов на состояние здоровья младенцев свелись к признанию описываемого влияния. Свидетельством этому обстоятельству является выделение синдрома прорезывания зубов у младенцев, то есть состояния, требующего коррекции. Он признается даже Международной классификацией болезней 10-го пересмотра. Поскольку прорезывание зубов может сопровождаться болевым синдромом, нарушениями сна, расстройствами со стороны желудочно-кишечного тракта, гипертермией и т. д., арсенал средств, используемых при этом состоянии, варьирует от гомеопатических и фитопрепаратов до нестероидных противовоспалительных средств (НПВС): ибупрофен, парацетамол и т. д. [1, 3].

Cреди средств, используемых в ситуациях, ассоциированных с прорезыванием зубов у детей, фигурируют различные лекарственные формы (порошковые, жидкие, гранулированные, в форме геля) [10]. Именно последние — топические гели — пользуются в настоящее время особенной популярностью. Так, N. Monaghan из Великобритании приводит данные, в соответствии с которыми в стране представлены 14 разновидностей средств, используемых при прорезывании зубов; из них в 2 содержится сахар (сахароза), в 6 — алкоголь, а еще в 6 — лидокаин [11]. В 9 из анализируемых видов продукции содержатся один или несколько нежелательных ингредиентов [11].

L. Teoh и G. M. Moses из Австралии задаются вопросом о безопасности использования, и даже о необходимости отмены применения при прорезывании зубов у детей топических гелей с содержанием лидокаина [12]. Ими подготовлен соответствующий обзор, в котором рассматриваются случаи лидокаин-ассоциированных судорог, остановок дыхания и даже летальных исходов в результате использования указанных топических гелей [12]. Авторы напоминают, что в США FDA (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США, Food and Drugs Administration of the United States, FDA) с 2014 г. запретило применение при прорезывании зубов у детей гелей с содержанием лидокаина. В настоящее время этой рекомендации следуют Американская академия педиатрии (American Academy ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

of Pediatrics, AAP), а также Австралийское и Новозеландское общество детских стоматологов (The Australian and New Zealand Society of Paediatric Dentistry, ANZSPD) [12]. Бензокаин и салицилаты — не менее опасные ингредиенты в продукции выше описанного назначения. FDA (CША) еще в 2011 г. запретило применение бензокаина в составе средств, предназначенных для коррекции симптомов прорезывания зубов у детей [1]. Опасностям применения бензокаина в составе оральных средств посвящена публикация D. S. Aschenbrenner [13]. О развитии интоксикации салицилатами (метгемоглобинемия и др.) при использовании у детей гелей для прорезывания зубов информацию можно получить из недавней работы T. Nguyen и соавт. (2018) из Австралии, а также из публикаций K. E. Hofer и соавт. из Швейцарии [14–16]. Настороженность в отношении потенциально токсичных и вредных для детского организма топических гелей выражают также S. Batra и соавт. из Пакистана [17]. Токсикологическая безопасность гелей для прорезывания зубов Вторая декада XXI века ознаменовалась существенным ужесточением требований к токсикологической безопасности средств, используемых в педиатрии. Об этом сообщается в работах D. Tabersky и соавт., а также R. Boetzel и соавт.

[18, 19]. Для оценки риска применения изделий медицинского назначения с избыточным содержанием примесей различных элементов была создана международная база данных [19].

K. Jurowski и соавт. — группа исследователей из Польши, Великобритании и России — представили серию публикаций, посвященную токсикологическому анализу средств растительного происхождения (гели на основе экстрактов лекарственных растений) на предмет содержания различных элементов [20–22]. C использованием метода плазменно-абсорбционной спектрометрии (FAS) авторы исследовали в образцах продукции содержание меди (Cu), марганца (Mn) и цинка (Zn); при этом учитывались профиль содержания элементов в гелях, истинное содержание элементов в разовом рекомендуемом количестве геля (1 капля), суточная экспозиция указанных элементов при использовании геля в максимально рекомендуемом количестве. Оказалось, что содержание Cu, Mn и Zn в исследуемых образцах полностью соответствовало стандартам директивы ICH Q3D (International Conference on Harmonisation’s Q3D Guideline on Elemental Impurities) — рекомендациям Q3D по элементным примесям директивной Международной конференции по гармонизации [20]. Тем же коллективом авторов с использованием метода электротермической атомно-абсорбционной спектрометрии (ET AAS) изучено содержание потенциально токсичных металлов свинца (Pb) и кадмия (Cd) в 5 пробах гелей растительного происхождения для прорезывания зубов [21]. Хотя, как указывается, Pb и Cd обнаруживались во всех пробах, их содержание полностью соответствовало стандартам директивы ICH Q3D [21]. Кроме того, участники описываемого польско-британскороссийского коллектива исследователей (K. Jurowski и соавт.) оценили безопасность тех же топических гелей для прорезывания зубов на предмет содержания в них никеля (Ni) и хрома (Cr) — с использованием метода СВЧ-ассистированного влажного сбраживания с концентрированной азотной кислотой и электротермической атомно-абсорбциолнной спектрометрии [22]. Содержание Ni и Cr в полной мере соответствовало требованиям ICH Q3D [22]. Таким образом, ни один из исследуемых гелей на растительной основе не представлял 51

Страничка педиатра

токсикологической опасности (по анализируемому содержанию элементов) для здоровья детей [20–22].

опасных анальгетиков/анестетиков, а также ассоциированных с ними побочных эффектов и нежелательных явлений.

Заключение Н. А. Богданова и Т. Е. Зуева все разновидности гелей, используемых при прорезывании зубов, подразделяют на четыре группы: 1) гели с обезболивающим эффектом на основе анестетика; 2) гели на основе противовоспалительных или антисептических средств; 3) гели на гомеопатической основе; 4) гели на основе экстрактов лекарственных растений [23]. К числу последних относится топический гель растительного происхождения для прорезывания зубов у детей Dentinale® natura, которому авторы отдают предпочтение [23]. Подобная позиция вполне объяснима с учетом нескольких обстоятельств: во-первых, гель Dentinale® natura не содержит синтетических анестетиков и анальгетиков (лидокаин, салицилаты, бензокаин); во-вторых, в нем отсутствует содержание сахара и парабенов; в-третьих, безвреден при проглатывании; в-четвертых, имеет приятный (привлекательный для ребенка) вкус; в-пятых, его компоненты обладают противовоспалительным, антисептическим и регенерирующим (ранозаживляющим) действием; в-шестых, при нанесении на десны этот гель образует протективную пленку, уменьшая гиперчувствительность, воспаление и раздражение десен [1, 23]. В соответствии с информацией от производителей, Dentinale® natura является детским гелем растительного происхождения для десен при прорезывании зубов и содержит следующие основные компоненты: • натуральный экстракт смолы босвеллии пильчатой (Boswellia serrata); • натуральный экстракт цветков ромашки аптечной (Chamomilla recutita); • натуральный экстракт cока листьев алоэ (Aloe barbadensis); • натуральный экстракт шафрана посевного (Crocus sativus); • масло кожуры апельсина сладкого (Citrus aurantium dulcis) [1, 23]. Лечебные свойства ромашки аптечной и алоэ (столетника) хорошо известны в Российской Федерации и на протяжении многих лет используются в отечественной медицине [24]. Босвеллия (ладанное дерево, индийский ладан) в меньшей степени известна российским медикам. В то же время экстракт смолы этого растения является основным растительным компонентом геля Dentinale® natura. Босвеллия — тропическое растение из семейства бурзеровых (Burseraceae), лечебные свойства смолы которого широко применяются в Аюрведе и народной медицине многих стран. По сути, экстракт босвеллии пильчатой является натуральным заменителем НПВС [25]. В обзорной работе M. Z. Siddiqui подробно представлены свойства босвеллии как противовоспалительного агента [26]. Не являясь лекарственным средством, гель Dentinale® natura не имеет противопоказаний (в том числе возрастных — при раннем прорезывании зубов) к использованию, а также описанных ранее нежелательных эффектов при его применении. Безопасность и эффективность препарата гарантируются как его составом, так и результатами предрегистрационных исследований.

«Noli nocere!» («Не навреди!») — главная заповедь врача и старейший принцип медицинской этики, приписываемый Гиппократу. Именно в педиатрии он приобретает особое значение. Использование при синдроме прорезывания зубов у младенцев (K00.7) топических протективных гелей растительного происхождения в полной мере им соответствует и позволяет избежать применения потенциально токсичных/

Литература 1. Cтуденикин В. М. Прорезывание зубов у детей: современные представления // Лечащий Врач. 2019; 1: 7–11.

2. Kjær I. Mechanism of human tooth eruption: review article including a new theory for future studies on the eruption process // Scientifica (Cairo). 2014; 2014: 341905.

3. Nelson textbook of pediatrics. Kliegman R. M., St Geme J. W. (eds.). 21st ed.

Vol. I–II. Philadelphia. Elsevier. 2020. 4264.

4. Franzolin S. O. B., Pardini M. I. M. C., Francischone L. A., Deffune E., Consolaro A. Explanation for the signs and symptoms of tooth eruption: mast cells // Dental Press J. Orthod. 2019; 24 (2): 20–31.

5. Wu H., Chen T., Ma Q., Xu X., Xie K., Chen Y. Associations of maternal, perinatal and postnatal factors with the eruption timing of the first primary tooth // Sci. Rep. 2019; 9 (1): 2645.

6. Aziz S., Hermann N. V., Dunø M., Risom L., Daugaard-Jensen J., Kreiborg S. Primary failure of eruption of teeth in two siblings with a novel mutation in the PTH1R gene // Eur. Arch. Paediatr. Dent. 2019; 20 (3): 295–300.

7. Yamaguchi T., Hosomichi K., Narita A., Shirota T., Tomoyasu Y., Maki K., Inoue I. Exome resequencing combined with linkage analysis identifies novel PTH1R variants in primary failure of tooth eruption in Japanese // J. Bone Miner. Res. 2011; 26 (7): 1655–1661.

8. Richman J. M. Shedding new light on the mysteries of tooth eruption // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2019; 116 (2): 353–355.

9. Takahashi A., Nagata M., Gupta A., Matsushita Y., Yamaguchi T., Mizuhashi K., Maki K., Ruellas A. C., Cevidantes L. S., Kronenberg H. M., Ono N., Ono W. Autocrine regulation of mesenchymal progenitor cell fates orchestrates tooth eruption // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2019; 116 (2): 575–580.

10. Болезненное прорезывание зубов: как помочь // Участковый педиатр.

2019; 5: 12.

11. Monaghan N. Teething products may be harmful to health // Br. Dent. J. 2019; 227 (6): 485–487.

12. Teoh L., Moses G. M. Are teething gels safe or even necessary for our children?

A review of the safety, efficacy and use of topical lidocaine teething gels // J. Paediatr.

Child Health. 2020; Jan. 3. DOI: 10.1111/jpc.14769. [Epub ahead of print].

13. Aschenbrenner D. S. Warning for oral drugs containing benzocaine // Am. J. Nurs. 2018; 118 (9): 22–24.

14. Nguyen T., Cranswick N., Rosenbaum J., Gelbart B., Tosif S. Chronic use of teething gel causing salicylate toxicity // J. Paediatr. Child Health. 2018; 54 (5): 576–578.

15. Hofer K. E., Kaegi S., Weiler S. The acute toxicity profile of a teething gel containing salicylamide in toddlers: an observational poisons centre-based study // Clin. Toxicol. (Phila). 2018; 16: 1–2.

16. Hofer K. E., Kaegi S., Weiler S. The acute toxicity profile of a teething gel containing alicylamide in toddlers: an observational poisons centre-based study // Clin. Toxicol. (Phila). 2019; 57 (3): 220–221.

17. Batra S., Ochani R. K., Asad A. Teething gels: are they worse than we think? // J. Pak. Med. Assoc. 2019; 69 (3): 455–456.

18. Tabersky D., Woelfle M., Ruess J. A., Brem S., Brombacher S. Recent regulatory trends in pharmaceutical manufacturing and their impact on the industry // Chimia (Aarau). 2018; 72 (3): 146–150.

19. Boetzel R., Ceszlak A., Day C., Drumm P., Gil Bejar J., Glennon J., Harris L., Heghes C. I., Horga R., Jacobs P. L., Keurentjes W. J. T. M., King F., Lee C. W., Lewen N., Marchant C. A., Maris F. A., Nye W., Powell S., Rockstroh H., Rutter L., Schweitzer M., Shannon E., Smallshaw L., Teasdale A., Thompson S., Wilkinson D. An elemental impurities excipient database: a viable tool for ICH Q3D drug product risk assessment // J. Pharm. Sci. 2018; 107 (9): 2335–2340.

20. Jurowski K., Krośniak M., Fołta M., Tatar B., Cole M., Piekoszewski W. The toxicological analysis of Cu, Mn and Zn as elemental impurities in pharmaceutical herbal products for teething available in pharmacies in Poland // J. Trace Elem. Med. Biol. 2019; 53: 109–112.

21. Jurowski K., Krośniak M., Fołta M., Tatar B., Cole M., Piekoszewski W. Toxicological analysis of Pb and Cd by ET AAS in local anaesthetics for teething (teething gels) based on herbs available in Polish pharmacies // J. Trace Elem. Med. Biol. 2019; 52: 18–21.

22. Jurowski K., Krośniak M., Fołta M., Tatar B., Cole M., Piekoszewski W. Safety assessment of the trace element impurities Ni and Cr in pharmaceutical herbal products for teething from Polish pharmacies // Biol. Trace Elem. Res. 2019; 191 (2): 517–521.

23. Богданова Н. А., Зуева Т. Е. Как помочь ребенку при прорезывании зубов? Новый взгляд на старую проблему // Медицинский совет. 2019; 11: 50–55.

24. Нутриенты, условные нутриенты и антинутриенты в нейродиетологии детского возраста (справочник) / Под ред. Студеникина В. М. М.: Издательство «Династия», 2016. 184.

25. Moussaieff A., Shohami E., Kashman Y., Fride E., Schmitz M. L., Renner F., Fiebich B. L., Munoz E., Ben-Neriah Y., Mecholaum R. Incensole acetate, a novel anti-inflammatory compound isolated from Boswellia resin, inhibits nuclear factor-kB activation // Mol. Pharmacol. 2007; 72 (6): 1657–1664.

26. Siddiqui M. Z. Boswellia Serrata, a potential anti-inflammatory agent: an overview // Indian J. Pharm. Sci. 2011; 73 (3): 255–261.

52

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Распространенность остеопороза, ассоциирующихся с ним переломов и уровня информированности по проблеме среди пациентов, проходящих медицинскую реабилитацию Л. А. Марченкова*, 1, кандидат медицинских наук Е. В. Макарова* М. Ю. Герасименко**, доктор медицинских наук, профессор * ФГБУ НМИЦ РК Минздрава России, Москва ** ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва Резюме. Методом анкетного опроса изучали распространенность остеопороза и низкотравматических переломов, а также уровень и характер информированности по проблеме остеопороза в группе из 600 мужчин и женщин в возрасте 50 лет и старше, проходивших стационарное лечение по профилю «медицинская реабилитация». Выявлен низкий уровень информированности по изучаемой проблеме и недостаточная частота назначения эффективной патогенетической терапии среди пациентов с ранее установленным диагнозом остеопороза, что указывает на необходимость широкого применения образовательных программ по проблеме остеопороза и профилактике связанных с ним переломов при проведении комплексной медицинской реабилитации. Ключевые слова: медицинская реабилитация, остеопороз, уровень знаний, диагностика.

Prevalence of osteoporosis, associated fractures, and level of knowledge about this problem among the patients undergoing medical rehabilitation L. A. Marchenkova, E. V. Makarova, M. Yu. Gerasimenko Abstract. The questionnaire survey studied the prevalence of osteoporosis and low-traumatic fractures and the level of knowledge about osteoporosis in 600 men and women aged 50 years and older undergoing inpatient rehabilitation treatment. Low level of knowledge about osteoporosis and insufficient frequency of prescription of antiosteoporotic therapy among patients with the previously defined diagnosis were revealed, which indicates the need for widespread use of educational programs as part of comprehensive medical rehabilitation to prevent new osteoporotic fractures.

Keywords: medical rehabilitation, osteoporosis, knowledge, diagnostics.

В

семирной организацией здравоохранения остеопороз (ОП) признан четвертой по значимости причиной инвалидизации и смертности пожилых людей в развитых странах, после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета 2 типа [1]. Частота выявления ОП и остеопении в России, как и во всем мире, неуклонно возрастает, что объясняется как увеличением

1

Контактная информация: lr-march@rambler.ru DOI: 10.26295/OS.2020.16.46.010 54

продолжительности жизни населения, так и повышением доступности денситометрического обследования — золотого стандарта диагностики ОП [2]. За последние годы в системе здравоохранении сформировалось понимание важности профилактики остеопоротических переломов, в том числе повторных переломов у пациентов с тяжелым ОП, проходящих восстановительное лечение, так как экономические затраты на нее несопоставимо меньше, нежели затраты на лечение и реабилитацию пожилых людей, неоднократно перенесших травмы на фоне ОП [3]. Образовательные программы — важная мера профилактики [4]. Они не только

повышают информированность населения в отношении проблемы ОП, но и способствуют модификации образа жизни, коррекции диеты, мотивируют к регулярному выполнению денситометрического обследования и поддерживают хороший комплаенс пациентов [5–7]. Информированность населения об ОП в целом остается достаточно низкой [8, 9]. По данным M. Cadarette неплохие знания наблюдались в отношении пользы препаратов кальция и физических упражнений (более 75%), однако следует отметить, что информированность была высокой только у молодых пациентов [10]. В работе польских авторов только 53% человек ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Распределение ответов на вопросы теста информированности в области остеопороза (n = 600) № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Вопросы Знаете ли Вы, что такое остеопороз? Знаете ли Вы методы профилактики остеопороза? Знаете ли Вы клинические проявления остеопороза? Знаете ли Вы, что такое костная денситометрия? Знаете ли Вы методы диагностики остеопороза? Знаете ли Вы, какое количество кальция необходимо ежедневно женщине в периоде менопаузы? Знаете ли Вы, какие продукты богаты кальцием? Знаете ли Вы, какими осложнениями опасен остеопороз? Знаете ли Вы факторы риска остеопороза? Знаете ли Вы методы профилактики (предотвращения) переломов?

знали, что ОП может быть вылечен, и 50% оценивали ОП как небольшую проблему [11]. В исследовании M. Okumus выявлено, что 51% женщин постменопаузального возраста считали, что они информированы в отношении ОП, но при детальном расспросе 44% не связывали переломы костей с ОП. Только 57% респондентов знали о необходимости употребления витамина D и лишь 34% опрошенных смогли правильно назвать продукты, содержащие кальций [12]. ОП часто является сопутствующей патологией и для пациентов, получающих курс медицинской реабилитации по своему основному заболеванию. Знание своего диагноза, факторов риска ОП и настороженность в отношении переломов имеют особое значение, поскольку занятия лечебной физкультурой, механотерапия и индивидуальные тренировки, являющиеся частью реабилитационных программ, могут создать предпосылки для травм и падений и спровоцировать перелом [13]. Целью нашей работы было исследование распространенности ОП и низкотравматических переломов, а также уровня и характера информированности в области ОП среди пациентов старше 50 лет, проходящих лечение по профилю «медицинская реабилитация». Материал и методы исследования Проведено поперечное исследование путем анкетного опроса мужчин и женщин в возрасте 50 лет и старше, госпитализированных в ФГБУ «НМИЦ РК» Минздрава России для прохождения курса медицинской реабилитации в дневной или круглосуточный стационар по профилю «нейрореабилитация», «реабилитация пациентов с заболеваниями опорно-двигательного аппарата или с соматическими заболеваниями». Критериями невключения в исследование считали возраст моложе 50 лет, наличие тяжелых заболеваний и состояний, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Таблица

Да 62,5% 37,7% 36,7% 42,5% 39,5% 19,9%

Нет 37,5% 62,3% 63,3% 57,5% 60,5% 80,1%

53,9% 43,9% 33,2% 38%

46,1% 56,1% 66,8% 62%

которые могли бы повлиять на качество заполнения анкет, отказ или невозможность пациента по физическому или психоэмоциональному состоянию участвовать в анкетном опросе и (или) подписать письменное согласие на участие в исследовании. Для оценки уровня знаний по изучаемой проблеме использовали тест информированности в области ОП, разработанный исследователями. Тест включал 10 вопросов о знании различных аспектов проблемы ОП, на которые респонденты отвечали «Да» или «Нет». За каждый утвердительный ответ присваивался 1 балл, отрицательный — 0 баллов. На основании суммы баллов, набранных по результатам заполнения теста, для каждого респондента рассчитывался уровень информированности в области ОП, который мог быть равен от 0 до 10 баллов. С целью дополнительного контроля правильности ответов респондентов, а также для получения дополнительных сведений об информированности исследуемых групп населения по отдельным аспектам проблемы ОП, каждый из основных 10 тестовых вопросов дублировался смежным вопросом, требующим от респондента ответа в свободной форме. В статистический анализ включались анкеты, в котором присутствовали ответы на все 10 вопросов. У всех пациентов, включенных в исследование, был собран анамнез жизни и заболевания, по поводу которого проводилась медицинская реабилитация, а также анамнез ОП и остеопоротических переломов. Статистический анализ проводился в программе Statistica 10.0 (Statsoft). с использованием параметрических и непараметрических методов. Значения показателей приведены в виде среднего и стандартного отклонения (M ± m) при правильном распределении. Для попарных сравнений показателей в группах использовали t-критерий Стьюдента или критерий Манна–Уитни с поправкой Бонферрони. Статистическую значимость различий частот определяли с помощью

методов χ2 Пирсона. Для выявления взаимосвязи двух показателей для конечных величин использовали метод корреляции Спирмена. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Результаты исследования и их обсуждение Характеристика исследуемой группы С учетом качества заполненных данных, критериев включения и невключения в исследование, в статистический анализ были включены анкеты 600 пациентов (174 мужчин и 426 женщин). Средний возраст исследуемой выборки составил 64,25 ± 10,17 года, индекс массы тела — 29,05 ± 10,8 кг/м2. 91% женщин находились в периоде постменопаузы длительностью от 1 года до 34 лет, средний возраст наступления менопаузы составил 51,6 ± 8,9 года. Инвалидность имели 211 обследованных (35,1%), в том числе 1-ю группу — 12,3%, 2-ю группу — 43,6%, 3-ю группу — 44,1% (n = 93). Основная часть включенных в исследование (67,1%, n = 403) были жителями Москвы и Московской области, остальные — других регионов России. Согласно шкале реабилитационной маршрутизации, степень нарушения функций жизнедеятельности у 511 пациентов (85,2%) соответствовала 5 баллам, у 76 (12,7%) — 4 баллам и у 13 человек (2,1%) — 3 баллам. Большая часть опрошенных (47,5%, n = 285) проходила медицинскую реабилитацию по поводу заболеваний опорно-двигательного аппарата, 233 пациента (38,8%) по поводу соматической патологии и 13,4% (n = 81) — по профилю «нейрореабилитация». Меньшая доля пациентов неврологического профиля в исследуемой выборке объясняется сложностями включения таких пациентов в исследование из-за наличия выраженных нарушений физических или речевых функций. Анамнез остеопороза и остеопоротических переломов в исследуемой выборке Среди опрошенных денситометрическое обследование ранее проходили 42,5% пациентов (n = 255), однако менее половины из них (18,16% от общего числа опрошенных, n = 109) — костную денситометрию диагностически значимых отделов осевого скелета — проксимального отдела бедра и поясничного отдела позвоночника. У остальных была проведена периферическая рентгеновская денситометрия или ультрасонометрия. Ранее слышали от врачей, что они имеют высокий риск переломов, но не исследовали свой уровень минеральной плотности кости 19,8% пациентов (n = 119).

55

Актуальная тема

По данным проведенного ранее анкетного опроса 1538 взрослых жительниц Московской области, денситометрическое обследование проходили когда-либо 11,2% респондентов [14]. Таким образом, частоту исследования уровня минеральной плотности кости среди больных, проходящих медицинскую реабилитации, можно считать высокой. У 34,1% (n = 205) пациентов в исследуемой группе ранее уже был установлен диагноз системного ОП. Длительность с момента верификации заболевания у этих больных составила от 6 месяцев до 20 лет, в среднем 1,9 ± 4,31 года. 30,1% всех опрошенных (n = 181) госпитализировались по поводу остеопоротических переломов или ОП как минимум один раз за последние пять лет. 45,8% респондентов (n = 275) перенесли когда-либо низкотравматические переломы, причем, по данным анамнеза, у 13 из них (4,6%) патологический перелом возник на фоне проводимых ранее процедур массажа, мануальной терапии, лечебной физкультуры или механотерапии. В целом медицинскую реабилитацию в стационаре или в санаторно-курортном учреждении как минимум один раз ранее проходила примерно половина опрошенных пациентов — 59,8% (n = 359). Полученные данные о распространенности ОП в выборке пациентов, проходящих медицинскую реабилитацию, в целом соответствуют распространенности этого заболевания в возрасте старше 50 лет среди женщин, доля которых в исследуемой группе составила 71%. Однако частота в анамнезе связанных с ОП переломов среди пациентов, проходящих медицинскую реабилитацию, оказалась значительно выше по сравнению с имеющимися эпидемиологическими данными в России [2], что вполне закономерно, учитывая профиль пациентов в исследовании (47,5% опрошенных проходили реабилитационное лечении по поводу заболеваний опорно-двигательного аппарата).

120 пациентов, что составило 20% от всех опрошенных и 58,5% от пациентов с установленным ранее диагнозом ОП, на момент госпитализации в реабилитационный стационар получали патогенетическую терапию, влияющую на метаболизм костной ткани. Однако в 69,0% случаев терапия осуществлялась только препаратами кальция и (или) витамина D, и лишь 31,0% пациентов с ОП принимали антирезорбтивный или костноанаболический препарат. Ряд пациентов (5%) ошибочно считали препаратами для лечения ОП хондропротекторы, обезболивающие и биологически активные добавки к пище. На момент опроса продол56

Количество корректных (положительных) ответов на вопросы теста: 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Рис. 1. Соотношение пациентов с разным числом корректных (положительных) ответов на вопросы теста уровня знаний в области остеопороза (n = 600) 5 4 3 2 1 0

Баллы 50–59 лет

60–69 лет

70–79 лет

80 лет и более

Рис. 2. Информированность в области ОП у пациентов разных возрастных групп (n = 600) жали какую-либо терапию ОП 74 человека (12,3% всех испытуемых). Полученные данные о качестве лечения ОП среди проходящих реабилитацию пациентов старшей возрастной группы в целом соотносятся с ситуацией в России в целом. Согласно опубликованным в 2011 г. данным анкетного опроса пациенток с постменопаузальным ОП в возрасте старше 55 лет, антиостеопоротическую терапию получали 69% респондентов, однако в 78,8% случаев это были только препараты кальция и витамина D [14]. Подобный характер лечения ОП объясняется, вероятно, недостаточной квалификацией врачей, дающих рекомендации по лечению больным — 56,2% занимающихся лечением ОП врачей в качестве основной терапии ОП рекомендуют препараты кальция и витамина D, причем у 22,7% эти препараты являются единственной терапией, назначаемой с этой целью [15]. Уровень информированности пациентов, проходящих медицинскую реабилитацию, в области остеопороза Результаты ответов на вопросы теста об информированности в области ОП представлены в таблице. Лучше всего пациенты представляли, что такое ОП (62,5%) и какие продукты богаты кальцием (53,9%), на остальные вопросы утвердительно ответило менее половины опро-

шенных. Самая низкая степень информированности наблюдалась по количеству кальция, необходимого женщине в постменопаузе (19,9%), знанию факторов риска (33,2%), клинических проявлений (36,7%) и методов диагностики ОП (39,5%) Средний уровень информированности о проблеме ОП в исследуемой выборке составил 3,3 ± 3,4 правильных ответа из 10 возможных. Среди опрошенных 195 человек (32,5%) не смогли ответить ни на один из вопросов теста, еще 28,5% — дали положительный ответ не более чем на 3 вопроса. Хорошее знание проблемы ОП (корректные ответы на 6–10 вопросов) продемонстрировали 23,1% респондентов (рис. 1). Среди опрошенных женщины имели более высокий уровень знаний по проблеме ОП в сравнении с мужчинами (3,9 ± 3,4 против 1,8 ± 2,8 балла соответственно, р < 0,001). Лучшую информированность по изучаемой проблеме имели пациенты с установленным ранее диагнозом ОП по сравнению с пациентами без ОП (5,4 ± 3,3 и 2,3 ± 2,9 балла соответственно, р < 0,001), а также лица с переломами в анамнезе по сравнению с таковыми без переломов (3,7 ± 3,5 и 3,0 ± 3,3 балла соответственно, р < 0,01). Выявлена слабая, но статистически значимая прямая корреляционная зависимость уровня знаний в области ОП ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Актуальная тема

от возраста пациентов (R = 0,11, p = 0,003). В разных возрастных группах в диапазоне от 60 до 80 лет и старше степень информированности о проблеме ОП была практически одинаковой, в то время как в возрасте 50–59 лет она была в среднем на балл ниже, чем в более старших возрастах,— 2,7 ± 3,1 балла против 3,5 ± 3,4 балла в 60–69 лет, 3,6 ± 3,5 балла в 70–79 лет и 3,7 ± 3,8 балла в возрасте 80 лет и старше (рис. 2). Таким образом, результаты анкетного опроса пациентов, проходящих реабилитацию в стационарных условиях, выявили в целом низкий уровень информированности о проблеме ОП, в особенности у мужчин. Аналогичные данные были получены практически во всех работах, где анализировались гендерные различия в этом аспекте [2, 16, 17], что, очевидно, объясняется тем, что женщины значительно лучше мужчин осознают серьезность этого заболевания и его осложнений [18, 19]. Полученные результаты являются следствием распространенного мнения, что ОП является заболеванием женщин, в связи с чем основные усилия медицинских работников, системы здравоохранения и фармацевтических компаний по образованию населения в области ОП фокусируются преимущественно на них. В целом среди пациентов, проходящих медицинскую реабилитацию, обнаружен низкий уровень знаний по базовым вопросам профилактики ОП, однако значительно более высокая осведомленность о методах его диагностики по сравнению с данными аналогичного анкетного опроса среди населения в нашей стране [2, 16, 17, 20]. Информированность о проблеме ОП в нашем исследовании не ослабевала с возрастом и, наоборот, имела тенденцию к улучшению. Это объясняется, вероятно, тем, что риск развития ОП возрастает по мере старения, и пожилые люди в последние годы становятся более активными пользователями интернета, получая оттуда необходимую информацию, касающуюся своего здоровья. Более молодые люди, очевидно, менее акцентированы на профилактике такого возрастного заболевания, как ОП [21, 22].

терапии среди пациентов с ранее установленным диагнозом и низкоэнергетическими переломами свидетельствуют о необходимости широкого внедрения образовательных программ по проблеме ОП и профилактике связанных с ним переломов при проведении комплексной медицинской реабилитации.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

2018. № 1.

9. Марченкова Л. А., Добрицына М. А., Герасименко М. Ю. Исследование информированности населения об остеопорозе и влияющих на него факторах как основа формирования обучающих программ // Профилактическая медицина.

2016. № 2. С. 43–50.

10. Cadarette S. M., Burden A. M. Measuring and

Литература

improving adherence to osteoporosis pharmacotherapy

1. World Health Organisation (WHO) Scientific Group

// Current Opinion in Rheumatology. 2010, 22 (4),

on the Prevention and Management of Osteoporosis Prevention and management of osteoporosis: report

397–403. DOI: 10.1097/bor.0b013e32833ac7fe.

11. Drozdzowska B., Pluskiewicz W., Skiba M.

of a WHO scientific group. WHO technical report

Knowledge about osteoporosis in a cohort of Polish

series 921. Geneva, Switzerland: WHO 2000. ISBN:

females: the influence of age, level of education and

92 4 120921 6, ISSN: 0512–3054.

personal experiences // Osteoporosis international.

2. Марченкова Л. А. Постменопаузальный остео-

2004. Vol. 15. № 8. Р. 645–648.

пороз как медико-социальная и экономическая

12. Okumus M., Ceceli E., Tasbas O., Kocaoglu S.,

проблема XXI века // Фарматека. 2016; 197–208.

Akdogan S., Borman P. Educational status and

3. Мельниченко Г. А., Белая Ж. Е., Рожинская Л. Я.,

knowledge level of pre- and postmenopausal women

Торопцова Н. В., Алексеева Л. И., Бирюкова Е. В.,

about osteoporosis and risk factors: A cross-sectional

Гребенникова Т. А., Дзеранова Л. К., Древаль А. В.,

study in a group of Turkish female subjects // Journal

Загородний Н. В., Ильин А. В., Крюкова И. В.,

of Back and Musculoskeletal Rehabilitation. 2013,

Лесняк О. М., Мамедова Е. О., Никитинская О. А., Пигарова Е. А., Родионова С. С., Скрипникова И. А.,

26 (3), 337–343. DOI: 10.3233/bmr-130389.

13. Лесняк О. М., Евстигнеева Л. П. Лечение и реа-

Тарбаева Н. В., Фарба Л. Я., Цориев Т. Т.,

билитация больных с остеопорозными перело-

Чернова Т. О., Юренева С. В., Якушевская О. В.,

мами позвонков // Российский семейный врач.

Дедов И. И. Федеральные клинические рекомен-

2005, т. 9, № 3, с. 43–50.

дации по диагностике, лечению и профилактике

14. Марченкова Л. A., Древаль A. В., Добрицына М. A.

остеопороза // Проблемы эндокринологии. 2017.

Приверженность профилактике остеопороза

Т. 63. № 6. С. 392–426.

и влияющие на нее факторы у жительниц

4. Aghamirsalim M., Mehrpour S. R., Kamrani R. S., Sorbi R. Effectiveness of educational intervention

Московской области // Остеопороз и остеопатии. 2014; 17 (1): 12–17.

on undermanagement of osteoporosis in fragility

15. Марченкова Л. А., Древаль А. В., Крюкова И. В. и др.

fractures // Archives of Orthopaedic and Trauma

Оценка медицинской помощи больным остео-

Surgery. 2012, 132 (10), 1461–1465.

порозом по результатам анкетирования врачей

DOI: 10.1007/s00402–012–1569–5.

5. Beaudoin C., Bessette L., Jean S., Ste-Marie L.-G., Brown J. P. The impact of educational interventions on modifiable risk factors for osteoporosis after a fragility fracture // Osteoporosis International. 2014. 25 (7), 1821–1830. DOI: 10.1007/s00198–014–2618–4.

6. Bessette L., Davison K. S., Jean S., Roy S., Ste-Marie L. G., Brown J. P. The impact of two

Московской области // Врач. 2009; 11: 95–102.

16. Werner P. Knowledge about osteoporosis: assessment, correlates and outcomes // Osteoporos Int. 2005 (16): 115–127.

17. Juby A. G., Davis P. A Prospective Evaluation of the Awareness, Knowledge, Risk Factors and Current Treatment of Osteoporosis in a Cohort of Elderly Subjects // Osteoporos Int. 2001 (12): 617–622.

educational interventions on osteoporosis diagnosis

18. Nayak S. et al. Health Beliefs about Osteoporosis and

and treatment after fragility fracture: a population-

Osteoporosis Screening in Older Women and Men

based randomized controlled trial // Osteoporosis International. 2011. 22 (12), 2963–2972. DOI: 10.1007/s00198–011–1533–1.

7. Winzenberg T., Oldenburg B., Frendin S., De Wit L., Riley M., Jones G. The effect on behavior and bone mineral density of individualized bone mineral

Заключение Результаты исследования продемонстрировали высокую распространенность ОП и низкоэнергетических переломов, в том числе как осложнение физической терапии, среди пациентов старше 50 лет, проходящих лечение по профилю «медицинская реабилитация». Низкий уровень информированности в области ОП и недостаточная частота назначения эффективной антиостеопоротической

ратуры) // Травматология и ортопедия России.

// Health Educ J. 2010, September; 69 (3): 267–276.

19. Doheny M. O. Osteoporosis knowledge, health beliefs, and DXA T-scores in men and women 50 years of age and older // Orthop Nurs. 2007, JulAug; 26 (4): 243–250.

20. Juby A. G., Davis P. A Prospective Evaluation of the

density feedback and educational interventions in

Awareness, Knowledge, Risk Factors and Current

premenopausal women: a randomized controlled trial

Treatment of Osteoporosis in a Cohort of Elderly

[NCT00273260] // BMC Public Health. 2006. 6 (1).

DOI: 10.1186/1471–2458–6–12.

8. Лесняк О. М., Баранова И. А., Белова К. Ю., Гладкова Е. Н., Евстигнеева Л. П., Ершова О. Б., Каронова Т. Л., Кочиш А. Ю., Никитинская О. А., Скрипникова И. А., Торопцова Н. В.,

Subjects // Osteoporos Int. 2001 (12): 617–622.

21. Von Hurst P. R., Wham C. A. Attitudes and knowledge about osteoporosis risk prevention: a survey of New Zealand women // Public Health Nutr. 2007, Jul; 10 (7): 747–753.

22. Terrio K., Auld G. Osteoporosis knowledge, calcium

Арамисова Р. М. Остеопороз в Российской

intake, and weight-bearing physical activity in three

Федерации: эпидемиология, медико-социальные

age groups of women // J Community Health. 2002,

и экономические аспекты проблемы (обзор лите-

27: 307–320.

57

Актуальная тема

Тактика наружной терапии больных атопическим дерматитом с применением различных лекарственных форм топического глюкокортикостероида Н. В. Кунгуров, доктор медицинских наук, профессор М. М. Кохан1, доктор медицинских наук, профессор Ю. В. Кениксфест, доктор медицинских наук Е. И. Стукова Н. П. Торопова, доктор медицинских наук, профессор ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург Резюме. Представлены результаты клинического мониторирования эффективности и безопасности терапии больных атопическим дерматитом взрослых с использованием различных лекарственных форм метилпреднизолона ацепоната. Показана рациональность дифференцированного назначения различных лекарственных форм метилпреднизолона ацепоната при локализации высыпаний в проблемных зонах, на коже туловища, конечностей и в соответствии с особенностями клинических проявлений заболевания. Подтверждена безопасность использования препарата метилпреднизолона ацепоната в терапии больных атопическим дерматитом, отсутствие побочных эффектов при лечении в указанные сроки. Ключевые слова: атопический дерматит, наружная терапия, эффективность, метилпреднизолона ацепонат.

Tactics of topical therapy of patients with atopic dermatitis using various dosage forms of topical glucocorticosteroid N. V. Kungurov, M. M. Kokhan, Yu. V. Keniksfest, E. I. Stukova, N. P. Toropova Abstract. The results of clinical monitoring of the effectiveness and safety of therapy in adult patients with atopic dermatitis using various dosage forms of methylprednisolone aceponate are presented. The rationality of differentiated prescription of dosage forms of methylprednisolone aceponate in the localization of skin manifestation in the problem areas, on the skin of the torso and limbs, and according to the clinical manifestations is shown. The safety of the drug methylprednisolone aceponate in the treatment of patients with atopic dermatitis, the absence of side effects in the treatment at the specified time was confirmed.

Keywords: atopic dermatitis, topical therapy, efficacy, methylprednisolone aceponate.

Д

о настоящего времени широкая распространенность атопического дерматита (АтД) фиксируется в развитых странах, в том числе и в Российской Федерации, а проблема эффективной и безопасной наружной терапии заболевания находится в фокусе внимания практических специалистов дерматовенерологов [1–3]. АтД — это мультифакториальное воспалительное заболевание кожи, возникающее, как правило, в раннем

1

Контактная информация: mkokhan@yandex.ru DOI: 10.26295/OS.2020.47.23.009 58

детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, имеющее хроническое рецидивирующее течение, возрастные особенности локализации и морфологии очагов воспаления, характеризующееся кожным зудом и обусловленное гиперчувствительностью как к аллергенам, так и к неспецифическим раздражителям [3–5]. Актуальные подходы к терапии больных АтД определены в отечественных [4] и зарубежных [5–7] клинических рекомендациях и включают следующие основные направления: • профилактические стратегии (элиминационные меропрятия); ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Актуальная тема

• гипоаллергенная диета; • рациональный уход за кожей (умывание и купание, увлажнение);

• топическая, наружная терапия; • противозудная терапия (топическая и системная); • иммуносупрессивная терапия (системные глюкокортикостероиды (ГКС), иммунодепрессанты, в том числе генноинженерные биологические препараты); • противоинфекционная терапия (антибиотики, антимикотики, противовирусные препараты); • фототерапия; • аллерген-специфическая иммунотерапия; • образовательные программы для детей, членов их семей и для взрослых пациентов. Крайне важным из указанных направлений ведения больных АтД признается наружная противовоспалительная терапия, «первой линией» которой остаются топические глюкокортикостероидные (ТГКС) препараты, применяемые для купирования воспалительных проявлений АтД у детей и взрослых [4, 5, 8]. Среди современных ТГКС-препаратов последнего поколения присутствует метилпреднизолона ацепонат (МПА) (Адвантан®) — негалогенизированный топический глюкокортикостероид, относящийся к классу сильных ТГКС. Доказана высокая эффективность противовоспалительного действия МПА, особые механизмы которого заключаются в активации пролекарства в очаге воспаления за счет ферментов — эстераз; высокой скорости проникновения в кожу и быстром начале действия, благодаря высокой липофильности и сродству к рецепторам клеток — эффекторов воспаления. Активность МПА в составе Адвантана определяется количеством эстераз, таким образом кожа может сама регулировать необходимое количество МПП в зависисмости от выраженности воспаления. Важным фактором является, что механизм биоактивации, равно как и данные по безопасности и эффективности молекулы были исследованы только для МПА в составе Адвантана. Добавление дополнительных компонентов к молекуле А двантана не изучалось с точки зрения эффективности препарата. МПА имеет дальнейшее минимизированное проникновение (0,27–2,5%) в кровь и полную быструю инактивацию за счет связывания с глюкуроновой кислотой, благодаря компактности молекулы [9, 10]. Особые фармакологические свойства МПА определяют высокую степень противовоспалительного действия препарата, что сочетается с минимальными нежелательными явлениями. Проведены исследования по сравнительному анализу комплекса клинических и лабораторных данных различных ТГКС: эффективности — по балльной оценке степени вазоконстрикции, сравнительной эффективности ТГКС при АтД; а также степени выраженности нежелательных явлений — по возможному развитию атрофии кожи, влиянию на системный баланс ГКС, аллергическому потенциалу. Соотношение указанных «про» и «контра» факторов исчисляется как «терапевтический индекс» (ТИ, Therapeutic index — TI) ТГКС. Установлено, что МПА имеет один из самых высоких терапевтических индексов (TI 2,0), в сравнении с ТГКС более ранних генераций [11, 12]. В работе, представленной Европейским дерматологическим форумом и посвященной применению топических глюкокортикостероидов у беременных, подтверждаются данные об эффективности и безопасности МПА 0,1%, подчеркивается целесообразность однократного в течение ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

суток применения наружной гормональной терапии [13]. В недавнем обзоре А. Torrelo [14] анализируются данные нескольких клинических исследований МПА 0,1% при АтД, автор обоснованно указывает, что применение МПА 0,1% у младенцев и детей демонстрирует минимальные местные или системные побочные эффекты, даже при частых обострениях процесса и нанесении препарата на обширные участки кожи. Уникальным для МПА (препарат Адвантан) является факт наличия четырех лекарственных форм препарата, содержащих 0,1% МПА, — эмульсии, крема, мази и жирной мази. В перечисленных лекарственных формах препарата Адвантан введено различное содержание воды: в эмульсии — 67,5%, в креме — 60% («масло в воде»), в мази — 30% («вода в масле»), а жирная мазь практически не содержит воды, при этом снижение содержания воды увеличивает липофильные свойства препарата и способствует скорости проникновения в эпидермис. Отечественный опыт использования препарата Адвантан в клинической практике значителен и свидетельствует о высокой эффективности данного ТГКС, однако тактические вопросы дифференцированного назначения различных лекарственных форм МПА 0,1%, в зависимости от клинико-морфологических особенностей кожного процесса при АтД остаются до конца неизученными [15–17]. В клинике ГБУ СО «Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии» осуществлена наблюдательная программа контроля эффективности и безопасности МПА 0,1% (эмульсия, крем, мазь, жирная мазь) в терапии больных АтД. Все пациенты (n = 25) были проинформированы о необходимости соблюдения гипоаллергенного режима и диеты, получали стандартную системную терапию в соответствии с тяжестью кожного процесса, при этом исключалось введение системных глюкокортикостероидных гормонов, иммуносупрессивных средств, других ТГКС. Лечение проводилось в стационарном и амбулаторном режимах. Определение тяжести процесса до начала и в динамике лечения проводилось с использованием индекса EASI (Eczema area and severity index) [18]. Индекс EASI определялся

Эмульсия

Крем

Мазь

Жирная мазь

Содержание воды

ЭМУЛЬСИЯ

КРЕМ

МАЗЬ ЖИРНАЯ МАЗЬ

Мокнутие, эрозии

Острое воспаление

Инфильтрация, нормальная влажность

Подострый процесс

Сухость, расчесы, лихенификации, фиссуризация

Хронический процесс

Рис. 1. Лекарственные формы препарата МПА (Адвантан) и их дифференцированное применение в зависимости от клинических проявлений воспалительного процесса

59

Актуальная тема

по общепринятой методике, где врачом проводилась оценка заболевания по основным его проявлениям (Е — эритема; I — инфильтрация; Ех — экскориации; L — лихенификация), то есть фиксировалась интенсивность объективных симптомов АтД отдельно в 4 локализациях: верхние конечности (A), нижние конечности (B), туловище (C), голова/ шея (D) с применением балльной оценки выраженности симптомов от 0 до 3 баллов. Проводилась оценка площади поражения кожи (S), которая также оценивалась по балльной системе с применением градаций: 0 — нет высыпаний; 1 балл < 10% площади кожи; 2 балла = 10–29%; 3 балла = 30–49%; 4 балла = 50–69%; 5 баллов = 70–89%; 6 баллов = 90–100% площади кожи. Общий индекс EASI исчислялся как сумма показателей всех локализаций (табл. 1). Подсчет индекса EASI проводился до начала лечения, в процессе лечения (еженедельно) и через 4 недели после окончания терапии. Выраженность зуда оценивалась с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ зуда) от 0 до 10 баллов, лечащими врачами фиксировалось наличие пиогенных проявлений и возникновение побочных нежелательных явлений, переносимость терапии препаратом Адвантан. В табл. 2 приведены характеристики наблюдаемых больных с АтД. Назначение лекарственных форм МПА 0,1% и препаратов для ухода за кожей проводилось лечащими врачами дифференцированно в зависимости от клинико-морфологического характера проявлений и при различных локализациях процесса, при этом учитывались рекомендации, отража-

ющие базовые принципы проведения наружной терапии дерматозов [4, 5]. До начала лечения средний показатель индекса EASI в группе больных АтД составил 16,6 ± 4,8 балла, при этом локальная составляющая индекса EASI, характеризующая тяжесть процесса на нижних конечностях (В), достигала 7,1 ± 2,2 балла, а в области головы/шеи (D) — 1,7 ± 0,6 балла (рис. 2). В процессе проведения терапии общий индекс EASI снижался при пропорциональном уменьшении всех его локальных составляющих: в области верхних и нижних конечностей, туловища, головы и шеи. К окончанию срока терапии, продолжавшейся от 7 до 28 дней, отмечалось практически полное очищение кожи от высыпаний, общий среднегрупповой индекс EASI (EASI 4) составил менее 1,0 балла. При осмотре через месяц после прекращения лечения полный регресс высыпаний

18,0 16,0 14,0

Баллы

12,0 10,0 8,0

EASI

6,0

Верхние конечности (А)

4,0

Нижние конечности (В)

2,0

Туловище (С) Голова, шея (D)

0,0

EASI 0

EASI 1

EASI 2

EASI 3

EASI 4

EASI 5

Примечание. EASI 0 — показатели индекса до лечения; EASI 1–4 — после 1–4 недель терапии; EASI 5 — через 4 недели после окончания лечения.

Рис. 2. Динамика изменения индекса EASI (баллы) у больных АтД в процессе лечения и последующего наблюдения

60

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Актуальная тема

Таблица 3 Динамика регресса индекса EASI и его локальных составляющих в процессе терапии больных АтД препаратом МПА 0,1% (Адвантан) и последующего наблюдения (баллы, % регресса) EASI общий

Верхние конечности (А)

Нижние конечности (В)

Туловище (C)

EASI 0

EASI в динамике

16,7/–

4,3/–

7,1/–

3,5/–

Голова, шея (D) 1,7/–

EASI 1

10,3/38,0%

2,6/40,7%

4,4/38,1%

2,3/34,3%

1/41,2%

EASI 2

5,3/68,1%

1,3/58,8%

2,4/66,2%

0,9/74,3%

0,7/58,8%

EASI 3

1,9/88,6%

0,4/91,7%

1/86,0%

0,3/91,5%

0,2/88,2%

EASI 4

1/94,0%

0,2/93,5%

0,3/95,8%

0,3/91,5%

0,2/88,2%

EASI 5

1/94,0%

0,2/93,5%

0,3/95,8%

0,3/91,5%

0,2/88,2%

Примечание. EASI 0 — показатели индекса до лечения; EASI 1–4 — после 1–4 недель терапии; EASI 5 — через 4 недели после окончания лечения.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

100

94,0

94,0

90 80 % регресса

сохранялся у всех пациентов с АтД, а индекс EASI 5 также был менее 1,0 балла. Анализ динамики регресса симптомов АтД при проведении топической терапии МПА 0,1% (Адвантан), исчисляемый по отношению к исходному показателю EASI, показал, что после первой недели лечения происходило снижение выраженности симптомов заболевания во всех локализациях: в области кожи головы/шеи на 41,2%, конечностей и туловища на 34,3–40,7% от исходного (табл. 3). Достижение состояния клинической ремиссии с регрессом индекса EASI на 75% и более от исходного наблюдалось между 2-й и 3-й неделей лечения, а при последующих осмотрах (EASI 4) и через 4 недели после окончания терапии (EASI 5) снижение выраженности проявлений АтД достигало 88,2–94,0% от исходного, то есть сохранялось полное очищение кожи во всех локализациях. До начала терапии выраженность зуда кожи у больных АтД по данным ВАШ зуда фиксировалась от 4 до 10 баллов, в среднем по группе 8,1 ± 1,9 балла. В динамике терапии уже после 1 недели лечения среднегрупповые показатели ВАШ оценки зуда снизились до 2,5 ± 0,7 балла, в последующие недели показатель зуда не превышал 2,0–2,2 балла. Сопоставление динамики регресса выраженности зуда и индекса EASI (рис. 3) показало, что уменьшение чувства зуда происходило раньше, чем регресс других симптомов и площади поражения кожи, после 2 недели лечения эти показатели не отличались, через 4 недели и после окончания терапии — объективные симптомы регрессировали полностью (на 94% от исходного), а зуд носил минимальный остаточный характер. Анализ показал, что для терапии проявлений АтД в области головы и шеи более половины специалистов (56%) рекомендовали использование лекарственной формы эмульсии Адвантана, а в 40% — крема (рис. 4). При локализации высыпаний в области кожи туловища врачи назначали практически с одинаковой частотой (40% и 48%) Адвантан в форме крема и мази, эмульсию использовали реже (8%). Терапия высыпаний на коже верхних конечностей проводилась преимущественно кремом и мазью Адвантан (48% и 32%), а у 8% больных АтД врачи использовали лекарственную форму жирной мази. Большинство дерматологов (52%) назначали для терапии высыпаний в области нижних конечностей мазь Адвантан и крем (24%), 16% специалистов проводили терапию АтД в данной локализации жирной мазью Адвантан. Лечащие врачи отмечали, что с учетом многообразия проявлений АтД у взрослых, когда в одних локализациях преобладали гиперемия, отечность, очаги мокнутия, а в дру-

70

69,2

66,7

68,1

73,9

72,8

60 50

38,0

40 30 20 10 0

1-я неделя Зуд

2-я неделя

4-я неделя

Через 4 недели после окончания терапии

EASI

Рис. 3. Соотношение регресса зуда и индекса EASI у больных АтД в процессе лечения препаратом МПА 0,1% (Адвантан) и последующего наблюдения

100,00%

12,0%

90,00%

8,0%

8,0%

24,0%

40%

80,00% 70,00%

48,0%

56,0%

60,00% 50,00% 40,00% 52%

30,00%

32,0%

20,00% 10,00% 0,00%

40,0% 16,0%

8,0% Верхние конечности

Эмульсия

48,0%

Нижние конечности Крем

4,0% Туловище

Мазь

4,0% Голова, шея Жирная мазь

Рис. 4. Предпочтения специалистов дерматовенерологов в назначении различных лекарственных форм препарата МПА 0,1% (Адвантан) у больных АтД

61

Актуальная тема

Алгоритм наружной терапии больных АтД и экземой с использованием различных лекарственных форм препарата Адвантан

Острые проявления

Хронические проявления

Туловище, конечности

Лицо, шея, складки, волосистая часть головы, гениталии

Лицо, шея, складки, волосистая часть головы, гениталии

Мокнутие

есть

Туловище, конечности

Инфильтрация, лихенификация

нет

Ксероз вне очагов

Отек, гиперемия

Адвантан эмульсия

Адвантан крем

Адвантан крем, мазь

Адвантан жирная мазь

Средства по уходу за кожей, эмолиенты в свободном режиме

Рис. 5. Дифференцированное использование различных лекарственных форм МПА 0,1% (Адвантан)

гих — инфильтрация различной степени выраженности, лихенификация, фиссуризация, пациентам назначались дифференцированно несколько лекарственных форм препарата Адвантан: например, на кожу лица и шеи — эмульсия, на кожу конечностей — мазь или жирная мазь. Результаты проведенной работы, клинический опыт позволили разработать алгоритм применения эмульсии, крема, мази и жирной мази Адвантан в зависимости от характера проявлений кожного процесса (острый, хронический), локализации поражений и основных, преобладающих симптомов заболевания (рис. 5). В процессе терапии и в течение 4 недель после ее окончания больным АтД проводился уход за кожей с использованием эмолентов, что обеспечивало восстановление липидного состава эпидермиса, комплексное увлажнение кожи. В процессе проведения наружного лечения препаратом МПА 0,1% (Адвантан) лечащими врачами фиксировалось возникновение нежелательных явлений и побочных эффектов терапии: усиление зуда, гиперемии на начальном этапе терапии у 2 больных, появление пиогенных, вирусных осложнений у 2 пациентов. Явлений атрофии кожи, гипертрихоза, сосудистых нарушений зафиксировано не было. Заключение Анализ фактических данных, полученных в ходе наблюдательной программы, свидетельствует о высокой клинической эффективности препарата МПА 0,1% (Адвантан) в терапии больных АтД, характеризовавшейся достижением клинической ремиссии у больных АтД после 3 недель лечения с регрессом индекса EASI на 88,6% от исходного уровня. Практически полное очищение кожи, минимальная выраженность зуда или его отсутствие сохранялись у всех боль62

ных в течение 4 недель после окончания лечения. Значимым, определяющим дополнительную результативность лечения, является дифференцированный подход к назначению различных лекарственных форм МПА 0,1% (Адвантан), когда эмульсия и крем применяются при локализации высыпаний в проблемных зонах в условиях преобладания симптомов гиперемии, отечности; мазь — в терапии высыпаний на коже туловища и конечностей при наличии очагов воспалительной инфильтрации, жирная мазь — в случае формирования стойких поражений кожи в области нижних конечностей, присутствия плотной инфильтрации, лихенификации, гиперкератоза. Клинические наблюдения показали, что редукция чувства зуда при топическом лечении МПА 0,1% (Адвантан) предшествует регрессу объективных симптомов в первые недели терапии. Подтверждена безопасность использования препарата МПА 0,1% (Адвантан) в терапии больных АтД, отсутствие формирования побочных эффектов при лечении в указанные сроки. Представляется обоснованным широкое использование препарата МПА 0,1% (Адвантан) для топического применения у больных АтД, при этом достаточные сроки наружного лечения, обоснованное дифференцированное назначение эмульсии, крема, мази и жирной мази, а также адекватный уход за кожей обеспечивают высокую клиническую результативность терапии и сохранение ремиссии. Литература 1. Bieber T. Atopic Dermatitis // Ann. Dermatol. 2010; 22 (2): 125–137.

2. Darsow U., Wollenberg A., Simon D., Taı¨eb A., Werfel T., Oranje A. Gelmetti C., Svensson A., Deleuran M., Calza M., Giusti F., Ring J. ETFAD⁄EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis // JEADV. 2010; 24: 317–328. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

Актуальная тема

3. Голдсмит Л. А., Кац С. И., Джилкрест Б. А. и др. Дерматология Фицпатрика в клинической практике / Пер. с англ. под общ. ред. Потекаева Н. Н., Львова А. Н. Изд. 2-е. Издательство Панфилова, 2015. Т. 1, с. 182–200.

4. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путем.

5-е изд., перераб. и доп. М.: Деловой экспресс, 2016. 768 с.

5. Wollenberg A., Barbarot S., Bieber T., Christen-Zaech S., Deleuran M. et al.

GUIDELINES Consensus-based European guidelines for treatment of atopic eczema (atopic dermatitis) in adults and children: part I // JEADV. 2018, 32: 657–682.

6. Calzavara Pinton P., Cristaudo A., Foti C., Canonica G. W., Balato N. et al.

Diagnosis and management of moderate to severe adult atopic dermatitis: a Consensus by the italian Society of dermatology and Venereology (SidemaSt), the Italian association of Hospital dermatologists, the Italian Society of allergy, asthma and Clinical immunology (SiaaiC), and the italian Society of allergological, environmental and occupational dermatology (SidaPa) // Giornale italiano di dermatologia e Venereologia. 2018; 153 (2): 133–145.

7. İlgen Ertam, Özlem Su, Sibel Alper, Hayriye Sarıcaoğlu, Ayşe Serap Karadağ et al.

The Turkish guideline for the diagnosis and management of atopic dermatitis — 2018 // Turkderm-Turk Arch Dermatol Venereology. 2018; 52: 6–23.

8. Кунгуров Н. В., Кохан М. М., Кениксфест Ю. В., Гришаева Е. В., Кащеева Я. В., Куклин И. А. Оптимизация наружной терапии стероидчувствительных дерматозов // Вестн. дерматол. и венерол. 2007; 4: 45–51.

9. Haria M., Balfour J. A. Methylprednisolone aceponate. A review of its pharmacological properties and therapeutic potential in the topical treatment of eczema // Clin Immunother. 1995; 3: 241–253.

10. Brazzini B., Pimpinelli N. New and established topical corticosteroids in dermatology: clinical pharmacology and therapeutic use // Am J. Clin.

Dermatol. 2002; 3: 47–58.

11. Luger T., Loske K., Elsner P. et al. Topical skin therapy with glucocorticosteroids — therapeutic index // J Deutsch Dermatol Ges. 2004; 7: 629–634.

12. Luger T. A. Balancing efficacy and safety in the management of atopic dermatitis: the role of methylprednisolone aceponate // JEADV. 2011; 25: 251–258.

13. Chi C. C., Kirtschig G., Aberer, Gabbud J.-P., Lipozencic J., Karp S. et al.

Updated evidence-based (S2e) European Dermatology Forum guideline on topical corticosteroids in pregnancy // JEADV. 2017; 31: 761–773.

14. Torrelo A. Methylprednisolone aceponate for atopic dermatitis // Int J Dermatol.

2017; 56 (6): 691–697.

15. Кохан М. М., Кениксфест Ю. В., Новиков Г. М. Эффективность сочетанного применения наружных средств терапии и увлажнения кожи у больных атопическим дерматитом // Вестн. дерматологии и венерологии. 2007; 4: 55–60.

16. Волкова Е. Н., Ланге Д. А., Родина Ю. А., Тарасова М. В. Метилпреднизолона ацепонат в комплексной терапии хронических дерматозов: анализ тактических ошибок применения // Клиническая дерматология и венерология. 2010; 5: 97–102.

17. Дворянкова Е. В., Корсунская И. М., Сакания Л. Р., Невозинская З. А. К вопросу о рациональном выборе топической терапии при атопическом дерматите // Consilium medicum. Дерматология, 2015; 1: 70–74.

18. Hanifin J. M., Thurston M., Omoto M., Cherill R., Tofte S. J., Graeber M. The eczema area and severity index (EASI): assessment of reliability in atopic dermatitis // EASI Evaluator Group. Exp Dermatol. 2001; 10 (1): 11–18. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru

63

A L M A

M A T E R

Последипломное образование Наименование цикла

Место проведения

Контингент слушателей

Даты проведения цикла

Продолжительность обучения, мес

Кардиология

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра интервенционной кардиологии и кардиореабилитации ФДПО, Москва

Кардиологи

10.02–13.03

1 мес

Новое в диагностике и лечении пациента с хронической сердечной недостаточностью в многопрофильном стационаре

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра интервенционной кардиологии и кардиореабилитации ФДПО, Москва

Кардиологи, терапевты, врачи общей семейной практики, анестезиологиреаниматологи

23.03–03.04

2 нед

Гастроэнтерология

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра гастроэнтерологии и диетологии ФДПО, Москва

Гастроэнтерологи

16.03–10.04

1 мес

Гастроэнтерология

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра гастроэнтерологии ФДПО, Москва

Гастроэнтерологи

02.03–27.03

1 мес

Косметология

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра факультетской хирургии № 1 ЛФ, Москва

Дерматовенерологи, косметологи

03.02–29.05

4 мес

Дерматовенерология

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра кожных болезней и косметологии ФДПО, Москва

Дерматовенерологи

02.03–27.03

1 мес

Неврология

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра неврологии ФДПО, Москва

Неврологи

02.03–27.03

1 мес

Неонатология

РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра неонатологии ФДПО, Москва

Неонатологи

16.03–10.04

1 мес

Общая врачебная практика (семейная медицина)

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра терапии ИПО, Москва

Врачи общей практики

12.03–08.04

1 мес

Гастроэнтерология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра терапии ИПО, Москва

Гастроэнтерологи

12.03–08.04

1 мес

Неврология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра нервных болезней ИПО, Москва

Неврологи

02.03–13.04

1 мес

Общая врачебная практика (семейная медицина)

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра общей врачебной практики ИПО, направление «общая врачебная практика (семейная медицина)», Москва

Врачи общей врачебной практики (семейные врачи)

17.02–17.03

1 мес

Кардиология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра общей врачебной практики ИПО, направление «кардиология», Москва

Кардиологи

05.03–02.04

1 мес

Бактериология

МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра инфектологии и вирусологии ИПО, Москва

Бактериологи

25.03–21.04

1 мес

Актуальные вопросы клинической аллергологии

РМАНПО, кафедра аллергологии и иммунологии терапевтического факультета, Москва

Врачи лечебных специальностей

06.03–03.04

1 мес

Гастроэнтерология

РМАНПО, кафедра гастроэнтерологии терапевтического факультета, Москва

Гастроэнтерологи, терапевты, врачи общей практики (семейные врачи)

04.03–01.04

1 мес

Дерматовенерология

РМАНПО, кафедра дерматовенерологии и косметологии терапевтического факультета, Москва

Дерматовенерологи

02.03–30.03

1 мес

Актуальные вопросы дерматовенерологии

РМАНПО, кафедра дерматовенерологии и косметологии терапевтического факультета, Москва

Дерматовенерологи

02.03–07.03

1 нед

64

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, ФЕВРАЛЬ 2020, № 2, www.lvrach.ru