USO DE MARCADORES TUMORALES PARA EL DIAGNOSTICO PRECOZ DEL CÁNCER DE MAMA
Claudia Carolina Niño Muñoz
Universidad del Quindío Facultad ciencias de la salud Programa de medicina Semillero Armenia 2011
USO DE MARCADORES TUMORALES PARA EL DIAGNOSTICO PRECOZ DEL CÁNCER DE MAMA PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA El cáncer de mama es la segunda causa de muerte en Colombia después del cáncer cervico-uterino y del cáncer de estómago, En el 2002 la incidencia del cáncer de mama en las mujeres colombianas ocupó el segundo lugar después del cáncer cérvico uterino, con 5.526 nuevos casos. La prevalencia del cáncer de mama entre 1998 y el 2002 ocupa el segundo lugar después del cáncer cérvico uterino1 Para detectar este padecimiento antes de que se extienda a órganos vitales como pulmones, hígado o cerebro, el investigador desarrolla una estrategia para identificar marcadores moleculares que puedan utilizarse para detectar una fase previa al inicio de la metástasis o propagación de la enfermedad. En general, lo que mata a los pacientes no es el tumor primario, a no ser que esté en un lugar muy peculiar, sino las células enfermas que se escapan e ingresan al torrente sanguíneo y linfático e invaden un tejido u órgano vital, en un proceso llamado metástasis del tumor primario Existen numerosos MT empleados en el seguimiento del CM ( II). Entre ellos destacan las citokeratinas, caseína, lactoalbúmina, SP-1, transferrina-lactoferrina, MEMA, antígeno T, TPA y TPS, actina y miosina, GCDFP-15, PEM, S-100, PSA u otros marcadores séricos (CA 15,3, CASA, MSA, CA 549, SP2, CA27,29), pero ninguno de ellos ha demostrado reunir las condiciones idóneas para convertirse en el marcador diagnóstico de elección. No existe evidencia que demuestre que las elevaciones en ellos precedan a la aparición del tumor con el suficiente tiempo de antelación para intervenir y alterar favorablemente el pronóstico 2 El objetivo de cualquier prueba de cribado es identificar pecozmente una patología sobre la que posteriormente se podrá actuar de forma claramente beneficiosa. La efectividad de un programa de cribado se debe evaluar idealmente mediante estudios aleatorizados y controlados.
OBJETIVOS
Objetivo general: Obtener una serie de marcadores tumorales esenciales y universales que se expresan al comienzo de los canceres de mama Objetivos específicos: Realizar las pruebas in vivo con un modelo experimental en ratonas con cáncer mamario. Realizar una prevalencia de los marcadores que se expresar por cada tipo de neoplasia in situ, no metástasis en mama Realizar una prueba rápida para aminorar los costos de las mamografías Realizar un seguimiento de los pacientes mediante otros métodos para detectar falsos negativos de estos marcadores
BIBLIOGRAFÍA
1-Todas las cifras estadísticas fueron obtenidas de la Agencia Internacional de Investigación del Cáncer (ICAR por si siglas en inglés). GLOBOCAN 2002 database. http://www-dep.iarc.fr/. 2002 2-Hayes DF. Serum (cirulatin) tumour markers for breast cancer. Recent Results Cancer Res 1996; 140: 101-13
GUIA PARA LA ELABORACION DEL PROYECTO
Código del proyecto
8573489579480
Título del proyecto
USO DE MARCADORES TUMORALES PARA EL DIAGNOSTICO PRECOZ DEL CÁNCER DE MAMA
Entidad ejecutora Otras instituciones participantes
UNIVERSIDAD DEL QUINDÍO SECCIONAL ARMENIA
Nombre Investigador responsable proyecto
Grupos Investigación participantes
del
Institución
Cargo
Universidad de Quindío
Estudiante
Teléfono
Dirección y ciudad
Correo electrónico
00000000
Armenia
@hotmail.com
de Claudia Carolina Niño Jessica Piedrahita Jorge Mario torres Angélica María López Montoya
1. RESUMEN DEL PROYECTO El cáncer de mama es la segunda causa de muerte en Colombia después del cáncer cervico-uterino y del cáncer de estómago, En el 2002 la incidencia del cáncer de mama en las mujeres colombianas ocupó el segundo lugar después del cáncer cérvico uterino, con 5.526 nuevos casos. Para detectar este padecimiento antes de que se extienda a órganos vitales como pulmones, hígado o cerebro, se desea desarrollar una estrategia para identificar marcadores moleculares que puedan utilizarse para detectar una fase precoz a las manisfestaciones clínicas y metastasicas de la enfermedad. Actualmente existen numerosos marcadores tumorales empleados en el seguimiento del ca mamario; entre ellos se destacan las citokeratinas, caseína, lactoalbúmina, SP-1, transferrinalactoferrina, MEMA, antígeno T, TPA y TPS, actina y miosina, GCDFP-15, PEM, S-100, PSA u otros marcadores séricos (CA 15,3, CASA, MSA, CA 549, SP2, CA27,29), pero ninguno de ellos ha demostrado reunir las condiciones idóneas para convertirse en el marcador diagnóstico de elección.
No existe evidencia que demuestre que las elevaciones en ellos precedan a la aparición del tumor con el suficiente tiempo de antelación para intervenir y alterar favorablemente el pronóstico.2 Por lo anteriormente mencionado se desea desarrollar un estudio de tipo experimental que permita conocer los marcadores tumorales que se manifiestan en las primeras etapas del desarrollo del ca de mama que sirva como diagnostico precoz y que además se pueda llevar a cabo de manera rutinaria en las mujeres en cualquier etapa de la vida, para así tener una intervención temprana y con mejores resultados al momento de padecer esta patología. Estos experimentos se llevaran a cabo en ratonas con cáncer de mama a las cuales periódicamente se les tomara muestran de sangre para ir identificando según el estadio de la enfermedad cual son los marcadores que mas se manifiestan y que pueden servir como referencia de estatificación tumoral. Todas estas pruebas tiene como fin no solo el hallazgo de dichos marcadores sino también el implementar una prueba rápida que ayude en el diagnostico temprano de esta neoplasia que ayude a minimizar costos tanto diagnosticos como de tratamiento.
2. DESCRIPCIÓN DEL PROYECTO: 2.1 Planteamiento de la pregunta o problema de investigación y su justificación en términos de necesidades y pertinencia; marco teórico y estado del arte (máximo 3000 palabras): El carcinoma de mama es una de las neoplasias malignas más frecuentes y de mayor mortalidad en las mujeres de los países industrializados. Debido a que algunas de sus variantes son muy agresivas y dado que la mama es un órgano accesible para el diagnóstico temprano, el cáncer de mama es objeto permanente de estudios en relación con los métodos de diagnóstico y tratamiento. Actualmente los métodos de diagnostico más utilizados son la mamografía, la eco mamaria y las pruebas histopatológicas que permiten estadificar y diferenciar los diferentes tipo de neoplasias mamarias. En nuestro país el cáncer mamario es la segunda causa de neoplasia en las mujeres después del ca de cérvix, y al igual que en la mayoría de países se utiliza la mamografía como prueba de tamizaje para el diagnostico precoz, pero aun asi su prevalencia en la población femenina es alta. La mama es una glándula ubicada sobre el músculo pectoral mayor en la cara anterior del tórax. Se extiende en el plano vertical entre la 2-6 costilla y en el plano horizontal entre el esternón y la línea axilar anterior (Figura 1). Unida a la piel a través de de ligamentos suspensorios. Está constituida por tejido conectivo denso y fibras musculares lisas, en cuyo espesor se ubican conductos galactóforos,
los cuales forman los 15-20 lóbulos de tejido glandular constituyendo la glándula propiamente dicha. Cada lóbulo es drenado por un conducto hacia el pezón (Figura 2) 3.
Se sabe que la linfa llega al plexo subareolar, terminando el 75% de ésta en ganglios linfáticos axilares, los cuales se dividen en tres niveles de Berg según su posición anatómica: 1) Bajo el borde inferior del pectoral menor, 2) Posterior al pectoral menor, 3) Subclavicular. La irrigación de la porción medial está dada por las ramas perforantes de la arteria torácica interna, la de la porción lateral está dada por ramas mamarias de la arteria torácica lateral y las arterias intercostales posteriores.3 El ca de mama se puede presentar en cualquiera de las estructuras que la conforman y presentar manifestaciones y progresión diferentes es por esto que su estadificación ha sido estandarizada según como se muestra en la siguiente tabla:
En la actualidad esta neoplasia se trata dependiente del estadio en el cual se encuentre, además de los tratamientos convencionales para todo tipo de neoplasia; estos tratamientos pueden ir desde quimioterapia y radioterapia hasta cirugías tanto conservadoras como no conservadoras. El diagnostico precoz se puede detectar al momento de realizarse una mamografía de rutina, la cual en la actualidad tanto en nuestro país como internacionalmente se utiliza como prueba de tamizaje para la detección del cáncer mamario; además es el único medio implementado para el diagnostico temprano de esta patología. Es por esto que se hace importante el tener a la mano nuevas técnicas diagnosticas que ayuden a la detención temprana de tan común y agresiva patología. Una de estas pruebas pueden ser los marcadores tumorales que son sustancias que se encuentran en cantidades aumentadas en el momento de presentarse patologías de tipo neoplásico; estas pueden ser producidas por el tumor o por el cuerpo en respuesta a este. Estos marcadores pueden ser detectados tanto en plasma, como en fluidos corporales, ganglios linfáticos, medula ósea, entre otros 4. En la actualidad para ca mamario se conocen algunos marcadores tumorales entre los que se destacan las citokeratinas, caseína, lactoalbúmina, SP-1, transferrina-lactoferrina, MEMA, antígeno T, TPA y TPS, actina y miosina, GCDFP-15, PEM, S-100, PSA u otros marcadores séricos (CA 15,3, CASA, MSA, CA 549, SP2, CA27,29), pero ninguno de ellos ha demostrado reunir las condiciones idóneas para convertirse en el marcador diagnóstico de elección. Ante la falta de un método diagnostico de fases tempranas de la enfermedad que ayude a un mejor tratamiento y a la prevención de diseminación metastásica, se requiere llevar a cabo este estudio que permita conocer nuevos marcadores tumorales que sean manifestados en estadios tempranos de esta neoplasia o algunos que tal vez se presenten de manera más común en aquellas mujeres con predisposición a presentar ca mamario que ayude a la prevención en el posible desarrollo de esta neoplasia. Con todo esto queremos aportar una técnica tanto diagnostica como de prevención que pueda realizarse de manera rutinaria en cualquier edad de la vida femenina que permita establecer un diagnostico temprano en el cáncer mamario para que el desarrollo normal de la enfermedad no se lleve a cabo y haya una rápida y satisfactoria mejoría, o aun mejor pronosticar un posible padecimiento con antelación. Todo esto con el fin de disminuir la tasa de mortalidad causada por dicha neoplasia, mejorar la calidad de vida de las pacientes que la padecen y disminuir los costos de salud que se generan con todos los procedimientos actualmente conocidos para su tratamiento.
2.2 Los objetivos
OBJETIVOS
Objetivo general: Obtener una serie de marcadores tumorales esenciales y universales que se expresan al comienzo de los canceres de mama Objetivos específicos: Realizar las pruebas in vivo con un modelo experimental en ratonas con cáncer mamario. Realizar una prevalencia de los marcadores que se expresar por cada tipo de neoplasia in situ, no metástasis en mama Realizar una prueba rápida para aminorar los costos de las mamografías Realizar un seguimiento de los pacientes mediante otros métodos para detectar falsos negativos de estos marcadores
2.3 Metodología Propuesta (máximo 3000 palabras): El procedimiento metodológico se llevara a cabo de manera experimental en ratonas con cáncer de mama a las cuales se le tomara diferentes muestras tanto de sangre como de fluidos corporales, así como también se tomaran biopsias de las diferentes masas neoplasicas que se desarrollen en los diferentes estadios de la enfermedad. Por último se hará un análisis estadístico que refleje según lo hallado cuales son los marcadores más representativos de cada periodo de la enfermedad y cuáles son los que se podrán implementar como método diagnostico precoz. Además se hará un continuo seguimiento a todas las ratonas que presentaron dichos marcadores para descartar falsos positivos por algún otro factor concomitante que este afectado los resultados obtenidos.
2.4 Cronograma de Actividades:
Actividad
Mes 1
Mes 2
Mes 3
Identificar 1. realizar estudios en laboratorio para los encontrar marcadores tumorales esenciales y marcadores tumorales universales que se expresen al comienzo de los que se canceres de mama expresaron
Estudiar el Realizar marcador gestión para expresado, proceder a realizar el con todas estudio y la sus pruebas propiedades necesarias en animales.
Realizar 2. Realizar las pruebas in vivo con un modelo pruebas experimental en ratonas con cáncer mamario. sanguíneas de manera aleatoria en el tiempo.
Analizar Realizar resultados pruebas de las confirmatorias pruebas para identificar el periodo de tiempo en el cual aparecen los MT expresados
3. relaizar estudios en pacientes con riesgo de presentar Ca de mama utilizando la técnica de encontrar MT, pero realizando al mismo tiempo mamografía.
Si se presenta expresión de MT se procede a realizar mas estudios sobre los Mt que se expresaron
Analizar resultados haciendo tablas comparativa s para concluir si se presentan falsos negativos o falsos positivos.
3. RESULTADOS/PRODUCTOS ESPERADOS Y POTENCIALES BENEFICIARIOS: 3.1 Relacionados con la generación de conocimiento y/o nuevos desarrollos tecnológicos:
Encontrar marcadores tumorales que sean detectables cuando se presente el Ca de mama, usándolos así como método diagnostico y predictorio de enfermedad. Ampliar el espectro de marcadores en cáncer de mama, para permitir que se estudie en profundidad los eventos de la carcinogénesis, la progresión tumoral y los mecanismos de producción de las metástasis
3.2 Dirigidos a la apropiación social del conocimiento: Es importante la adquisición de resultados por medio de este estudio ya que podremos establecer la frecuencia de presentación de este tipo de neoplasias, para poder así establecer una conducta para su tratamiento de manera oportuna. Con la identificación de diversas alteraciones bioquímicas, moleculares y genéticas en las células neoplásicas, se han desarrollado nuevos marcadores tumorales que, sumados a los marcadores tradicionales aún vigentes, colaboran con la selección de las estrategias terapéuticas beneficiosas para cada paciente en particular las cuales nos permiten acceder a una información más exacta sobre el tiempo de sobrevida libre de enfermedad, los riesgos de metástasis y las posibles recidivas. Generación de nuevo conocimiento Resultado/Producto esperado
Indicador
Encontrar marcadores tumorales que sean detectables cuando se presente el Ca de mama, usándolos así como método registros diagnostico y predictorio de enfermedad adquisición de resultados por medio de este estudio ya que podremos establecer la frecuencia de presentación de este tipo de neoplasias, para poder así establecer una Registros y publicaciones conducta para su tratamiento de manera oportuna Con la identificación de diversas Registros, publicaciones alteraciones bioquímicas, moleculares y genéticas en las células neoplásicas, se han desarrollado nuevos marcadores tumorales que, sumados a los marcadores tradicionales aún vigentes, colaboran con la selección de las estrategias terapéuticas beneficiosas para cada paciente en particular las cuales nos permiten acceder a una información más exacta sobre el tiempo de sobrevida libre de enfermedad, los riesgos de metástasis y las posibles recidivas.
Beneficiario
Programas nacionales internacionales.
e
Toda la población, las instituciones nacionales e internacionales
4. IMPACTOS ESPERADOS A PARTIR DEL USO DE LOS RESULTADOS: El impacto esperado es a mediano plazo en el abordaje de los tumores mamarios es en el esencial para determinar sus características para afinar lo más posible su tratamiento. Otro impacto es a mediano plazo que es un nuevo test basado en la expresión de ciertos genes permite determinar el tipo de cáncer de forma eficaz y rápida. Como también para la monitorización de una enfermedad avanzada, en la sociedad disminuir la incidencia de muerte por cáncer de mama ya que la actual mamografía presenta un problema que su sensibilidad y especificad es muy baja, en lo económico ya que es un test rápido los costos de estas pruebas serán muy bajos, y llegar ser un test de rutina cuando el paciente llega a consulta
Tabla 4.4. Impactos esperados:
Impacto esperado
Plazo (años) después de finalizado el proyecto: corto (1-4 ), mediano (5-9), largo (10 o más)
Indicador verificable
Supuestos*
Marcador tumoral universal
Mediano plazo
Frecuencia
Presente en el 99% de todos las neoplasia de mama
Estatificación del cáncer de mama
Largo plazo
Concentración en sangre
Aceptado por clínicos, oncólogos y patólogos
Sensibilidad y especificad
Que se obtengan valores como minimo mejor que la mamografía y sea económicos a las entidades prestadoras de salud
Test rápido
Largo plazo
5. ESTUDIANTES (Pregrado y Postgrado) PARTICIPANTES EN EL PROYECTO: Nombre
Programa académico
Semestre
Jorge Mario Torres Marín
Medicina
V
Jessica Piedrahita
Medicina
V
Claudia Carolina Niño
Medicina
V
Angélica María López Montoya
medicina
V
6. PRESUPUESTO.
TABLAS DE PRESUPUESTO DEL PROYECTO Tabla 1. Presupuesto global de la propuesta por fuentes de financiación (en miles de $). FUENTES
RUBROS
FONDO REGIONAL
TOTAL
CONTRAPARTIDA
PERSONAL (1)
24000000
0
24000000
EQUIPOS, MATERIALES E INSUMOS (2)
20000000
20000000
40000000
VIAJES Y VIATICOS PERSONAL DE PLANTA (3)
1272000
1000000
2272000
MATERIAL BIBLIOGRÁFICO E INFORMACION (4)
2000000
0
2000000
0
0
0
PUBLICACIONES Y ACTIVIDADES DE DIVULGACION DE RESULTADOS (5) CONSTRUCCIONES
No financiable
MANTENIMIENTO
No financiable
ADMINISTRACION
No financiable
68272000
TOTAL Tabla 2. Descripción de los gastos de personal (en miles de $).
INVESTIGADOR / EXPERTO/ AUXILIAR
Investigador
FORMACIÓN ACADÉMICA
Estudiante de
FUNCIÓN DENTRO DEL PROYECTO
Presidente
RECURSOS DEDICACIÓN
10
Fondo Regional 9000000
Contrapartida Entidad
Otras fuentes*
T O T A L 9000000
medicina Investigador
Estudiante de medicina
Trabajo de Laboratorio
10
5000000
5000000
Investigador
Estudiante de medicina
Trabajo de Laboratorio
10
5000000
5000000
Investigador
Estudiante de medicina
Toma de las muestras
20
5000000
5000000 24000000
TOTAL Tabla 3. Descripción de los equipos, materiales e insumos que se planea adquirir (en miles de $). EQUIPOS, MATERIALES E INSUMOS
JUSTIFICACIÓN
RECURSOS Fondo Regional
TOTAL
Contrapartida
Ratones de laboratorio
1900000
Estufa de cultivo serie 636 PLUS
9000000
Medio para cultivo celular, Dntp,s, jeringas
9100000 20000000
TOTAL Tabla 4. Descripción y cuantificación de los equipos de uso propio (en miles de $) EQUIPO
VALOR (CONTRAPARTIDA)
Termociclador MG
10000000
Autoclave de 16 litros
3000000
3 microscopios
7000000
TOTAL
20000000
Tabla 5. Descripción y justificación de los viajes y viáticos personal de planta (en miles de $) Recursos Lugar /No. de viajes
Bogotá 2
Justificación**
Realización de toma de muestras
Pasajes ($)
360000
Estadía ($)
208000
Total días
4
Fondo Regional 318000
Total Contrapartida
250000
Medellín 2
Realización de toma de muestras
280000
208000
4
318000
250000
Barranquilla 2
Realización de toma de muestras
400000
208000
4
318000
250000
Cartagena 2
Realización de toma de muestras
400000
208000
4
318000
250000
1440000
832000
TOTAL
2272000
Tabla 6. Descripción material bibliográfico e información (en miles de $) MATERIAL BIBLIOGRAFICO E INFORMACIÓN
JUSTIFICACIÓN
RECURSOS Fondo Regional
Actualización de nuevo métodos de diagnostico en neoplasias
1000000
Información sobre manejo de instrumentos de laboratorio
1000000
TOTAL
Contrapartida
2000000
TOTAL Tabla 7. Publicaciones y actividades de divulgación de resultados (en miles de $) Recursos DESCRIPCION
TOTAL
Costo unitario
#
Fondo Regional
Contrapartida
Total