Síndrome de cornelia de lange by Orientacion en Galicia

SÍNDROME DE CORNELIA DE LANGE

JOSÉ NICASIO GUTIÉRREZ FERNÁNDEZ* Y MÓNICA PACHECO CUMANI** *Facultad de Educación Universidad de Cantabria **Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla

1 .l. Historia, etiología, tipología e incidencia Se conoce como Síndrome de Comelia de Lange (SdCL) a un trastorno congénito (presente al nacimiento) caracterizado por un conjunto de anomalías físicas, especialmente faciales, asociadas a retraso mental de grado variable, cuya base genética y molecular es desconocida. Fue descrito en 1933 por la doctora Cornelia de Lange tras estudiar a dos niñas de 6 y 17 meses con grave retraso mental y del crecimiento, que asociaban una serie de rasgos malformativos muy similares que las hacían muy parecidas.

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Sospechó una causa común y publicó su observación. Años antes en 1916 el doctor Brachmann había publicado los resultados de una autopsia de un niño con defectos severos de los cúbitos, las manos con un solo dedo y características clínicas del SdCL. La etiología de SdCL es desconocida. La mayoría de los casos son esporádicos, aunque se han visto casos en hermanos, en gemelos y en descendencia de padres consanguíneos, lo que puede sugerir una herencia autosómica recesiva. También se han descrito casos en padre o madre e hijola lo que sugiere una herencia autosómica dominante. Por otra parte se ha visto un fenotipo similar en niños con duplicación del brazo largo del cromosoma 3 y en otras anomalías cromosómicas, así como tras la exposición a determinados teratógenos durante el embarazo (alcohol, valproico, dilantina). También se ha sospechado que el origen pudiera estar en un segmento inestable de DNA que se amplifica en cada generación, para explicar el agravamiento de las manifestaciones clínicas en la segunda generación de una familia afecta. Además muchos rasgos clínicos asemejan a la trisomía parcial 3q, lo que ha Ilevado a intentar identificar en esta región cromosómica la causa del SdCL, desde un punto de vista microcitogenético y10 molecular, dado que en la mayoría de los casos el cariotipo es normal. La edad media de los padres no va a favor de neomutaciones dominantes, ya que la media no difiere de la existente en la población general. Con todo esto lo más probable es que la etiología sea heterogénea. La incidencia del SdCL no está clara aunque se estima entre 1110.000 (Beck, 1976) y 1160.000 recién nacidos (Opitz, 1994). En España el estudio de malformaciones congénitas ECEMC ha obtenido una prevalencia neonatal mínima (se diagnostican preferentemente las formas completas o severas) de 0,971100.000 (Martinez Frías, 1998). El riesgo de tener un segundo hijo con este síndrome es muy bajo, del 2 al 5%, aunque algunos autores dan un riesgo de recurrencia aún más bajo. En cuanto al reparto por sexos existe un ligero predon~iniode mujeres (1,311) (Jackson, 1993).

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2. CARACTERISTICAS BIOMÉDICAS, PSICOL~GICAS, CONDUCTUALES Y SOCIALES 2.1. Características biomédicas

El cuadro clínico es variable en intensidad, desde formas mayores o severas, a menores o poco sintomáticas. Las mayores o tipo 1 se caracterizan por: Hipocrecimiento global (98% de los afectados), con microcefalia, que se manifiesta ya al nacimiento (retraso de crecimiento intrauterino) y persiste en la vida adulta en los niños que sobreviven. Además se asocia a prematuridad hasta en un 3 1% de los casos. Malformaciones externas acl-as: muy característicos defectos por reducción de extremidades que aparecen en un cuarta parte del total de los diagnosticados, manos y pies pequeños con cortedad de los dedos, en otros casos no tienen dedos o están malformados. Rasgos faciales primitivos: - Sinofridia o sinofrisis (cejijuntos) presente en el 99 % de los individuos lo

cual hace que sea el rasgo más distintivo. - Nariz pequeña y respingona con los orificios antevertidos, 88 % de los

afectados. - Hirsutismo que puede ser generalizado 78 %. - Pestañas largas 99 %.

- Labios finos 94 %. - Filtro prominente 94 %.

- Angiomas. Otras malformaciones: - Genitales: criptorquidia en el 73 % de los varones e hipoplasia genital en el

57 %. 4

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- Cardiacas. - Digestivas. - Reno-urológicas: reflujo vesico-ureteral en el 12%.

- Oculares: defectos importantes en la visión en al menos un 50 %, miopía, ptosis, nistagmus.. . - Auditivas.

Limitaciones en la movilidad articular sobre todo codos en el 64 % e implantación proximal del pulgar en el 72 % de los casos, clinodactilia del 5 dedo. Deficiencia mental que se manifiesta al inicio como retraso en el desarrollo psicomotor. En general el grado se relaciona de forma directa con la intensidad del resto de los datos clínicos. El cociente intelectual varía entre 30 y 86, con una media de 53. Anomalías en los dermatoglifos o pliegues y líneas de las manos:

- Surco palmar de cuatro dedos 5 1 %. - Surco único de flexión en el 5" dedo. - Patrón tenar: figuras en esa región.

- Aumento de incidencia de bucles radiales digitales en dedos distintos del 2". - Hipoplasia hipotenar con imagen de displasia arrosariada como signo de inmadurez.

- Trirradio axial en posición media o distal. - Bucle de apertura dista1 o posición oblicua en 4" espacio interdigital (Barr 197 1, Preus 1972, Schaumann B y Alter M 1976, Opitz 1985). Las formas menores o tipo 11son las que no muestran defectos de las extremidades y su inteligencia y fenotipo general están poco afectados. Habitualmente se diagnostican fuera del periodo neonatal. El tipo 111 o fenocopia muestra una gran variabilidad clínica, los rasgos faciales son similares pero la expresión es parcial y a diferencia de los tipos 1y 11, con frecuencia se asocia a anomalías cromosómicas o a exposición a teratógenos. 5

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2.2. Características psicológicas 2.2.1. Características psicomotoras

Los que padecen este síndrome en ocasiones presentan asociado retraso psicomotor, observándose en la adquisición de las Iiabilidades de la coordinación, de la actividad mental y muscular. Puede observarse también retraso mental de nivel leve a severo. En relación con los trastornos del comportamiento, ADAC (2003), señala que no se han realizado estudios abundantes sobre este tema, pero ha querido verse un carácter propio de las personas con SdCL que se caracterizaría por: Poca habilidad para las relaciones sociales. Comportamiento repetitivo y estereotipado. Poca expresión facial de las emociones. En pocas ocasiones se ha comprobado un comportamiento autoagresivo, pero incluso en los individuos con tipo 2 de SdCL, existe un perfil de personalidad rígido y muy de acuerdo con un medio ambiente muy estructurado. Tabla I . Características del comportamiento de las personas con SdCL. En la investigación más importante en este síndrome, la revisión clínica de 3 10 individuos realizada por Jackson y colaboradores (1993) con el soporte de la Cornelia de Lange Syndrome Foundation, citada por ejemplo por el Club del filodendro (2003), aparecen datos relacionados con el desarrollo evolutivo. Las puntuaciones obtenidas con algunos tests en niños con SdCL son estas:

Test

Puntuación

Rango

Tests de Inteligencia.

<30-85

Escala Bayley de desarrollo para lactantes.

<lo-106

Escala Vineland de comportamiento adaptativo.

<20-87

Tabla 2. Puntuaciones obtenidas con algunos tests. 6

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En la siguiente tabla se compara la población en general con las edades en las que alcanzan algunos hitos del desarrollo, en el 50% de los casos, los niños con SdCL.

Personas wn SdCL

Población

Sonrisa afectiva

3 meses

15 meses

Reír

5 meses

2 meses

Darse vuelta

7 meses

3 meses

Sedestación

12 meses

5'5 meses

Balbucear

10 meses

7 meses

Desplazarse

17 meses

9'5 meses

Primera palabra

18 meses

10 meses

Comprender órdenes

30 meses

10 meses

Comer solo en taza

24 meses

1 1 '5 meses

Andar sin ayuda

24 meses

12 meses

Unir dos palabras

4'5 años

20 meses

Se asea

3 años

2 años

Se viste

4'5 años

3'3 años

Hitos en el desarrollo

Tabla 3. Comparativa poblacional en la consecución de hitos en el desarrollo. Los informes de la Cornelia de Lange Síndrome Foundation (CdLSF), Inc., matizan estos datos del siguiente modo: El CI promedio de las personas con SdCL supone un retraso mental de leve a moderado para muchas personas con el síndrome, en lugar de los informes previos que iban de retraso moderado a severo. 7

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En cuanto al desarrollo, el 25 % de los niños con SdCL presentan retraso en este aspecto. Los retrasos mayores se observan en el área de la comprensión oral y en el lenguaje expresivo. Pero los ámbitos en donde aparece un desarrollo más ajustado son los referidos a la memoria visual y espacial y a la organización perceptiva, con las posibilidades de aprendizaje que en estas áreas brinda actualmente la informática. Lo que más se destaca es que todas estas personas aprenden a comunicarse y progresan a lo largo de su vida. 2.2.2. Lenguaje y habla Es uno de los aspectos indispensables. Los niños con SdCL pueden presentar retraso en el lenguaje o dificultad para entender los matices del lenguaje. En ocasiones es debido a que sufren apraxia oral-motriz. Es decir, tienen dificultades para producir los movimientos necesarios para hablar. Esto ocurre con más facilidad cuando se encuentran en ambientes escolares. 2.2.3. Características conductuales La persona típica SdCL puede ser descrita como hipersensible e irregular. La hipersensibilidad hace que el niño reaccione fuertemente al estímulo común y que la reacción continúe tiempo después que el estímulo se terminó. Por otro lado, en algunos niños sus rutinas de comportamiento en las áreas de alimentación, sueño y aspectos emocionales son irregulares.

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El diagnóstico prenatal es posible en algún hermano de un caso conocido, en el que existan anomalías de los miembros, microcefalia y retraso de crecimiento intrauterino visibles en las ecografías prenatales.

La mortalidad es alta, hasta tres veces la de la población general en algunas series (Beck, 1985). Las causas más frecuentes fueron respiratorias (neumonía, crisis de apnea, aspiración masiva de alimento al pulmón, displasia broncopulmonar ...), seguidas por las malformaciones cardiacas y digestivas. En los que se realizó autopsia, el hecho más significativo en el cerebro fue la microcefalia. Durante la revisión de Jackson citada anteriormente tuvo lugar el fallecimiento de 14 niños con SdCL. Todos los casos fueron formas graves. 3 murieron por crisis de apnea, 3 por enfermedad cardiaca, 3 de aspiración masiva de alimento al pulmón, 2 por vólvulo intestinal, 2 en el postoperatorio por causa inexplicable, 1 por displasia broncopulmonar grave.

5.1. Ámbito médico Durante el periodo de recién nacido y lactante presentan dificultad para la alimentación (77 %) que junto al reflujo gastroesofágico (48 %) agrava el problema del hipocrecimiento. El reflujo gastroesofágico requiere un tratamiento precoz y efectivo que en ocasiones debe de ser quirúrgico. En un 25% de los casos existe patología respiratoria recidivante, en algunos casos directamente relacionados con el reflujo. Es frecuente también la patología oftalmológica: miopía, ptosis, estrabismo, nistagmus. Su tratamiento está dificultado porque los niños en general no toleran las gafas. En un 20% de los afectados se ha descrito además sordera de grado variable. En estos casos es preciso un diagnóstico precoz ya que puede condicionar un retraso en el lenguaje. 9

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Se asocian también malformaciones cardiacas (25%) de grado variable, lo más frecuente son los defectos del tabique. En relación con el crecimiento en general la talla es baja pero proporcionada. Existen curvas de crecimiento de peso, talla y perímetro cefálico especiales para niños y niñas con SdCL con las que se puede seguir su crecimiento. En caso de observar una desviación respecto a estas curvas, se deben estudiar otras patologías asociadas. No se deben dar suplementos calóricos que no mejoran el crecimiento salvo en caso de que existan criterios específicos. Algunos individuos presentan defecto de hormona de crecimiento y requieren tratamiento exógeno. La hormona de crecimiento no mejora la talla final cuando no existe déficit de la misma. La aparición y curso de la pubertad ocurre de forma similar a la población general, tanto en cuanto a cambios fisicos como en el campo emocional y del comportamiento. La menstruación puede suponer un problema para los cuidadores, sobre todo en mujeres con problen~asde comunicaciói~.Además es importante prevenir embarazos desde el momento en que se inicia el periodo fértil. Existen diversas posibilidades terapéuticas de contracepción entre las que se elegirá la más adecuada para cada situación. Entre los varones, está aunlentada la frecuencia de testes no descendidos (casi un 10 % frente a un 2 % en la población general). El tratamiento médico tiene un alto índice de fracaso por lo que en general requieren descenso quirúrgico, para evitar riesgo de malignización en escroto. 5.2. Ámbito psicopedagógico La mayoría de los autores coinciden en que el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. Así ADAC-Andalucía (2003) defiende que se deben prestar terapias de acuerdo con las necesidades de cada afectado. como: Terapia física. Terapia ocupacional. 10

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Servicios de Educación Especial. Miembros artificiales o prótesis auditivas. De la revisión de los trabajos que mas profundizan en este síndrome, podemos obtener las indicaciones que recogemos a continuación (ADAC (2003), Morse (2000), CdLSF (2001). 5.2.1. Comunicación Se han señalado varios factores predictores de la probabilidad de que un niño con el síndrome adquiera habilidades de habla y lenguaje: Peso al nacer. Conexión social. Problemas de audición. Malformaciones de los miembros superiores. Desarrollo motor: sentarse y caminar. Del conocimiento e importancia de estos factores se deduce la necesidad de evaluaciones de habla y lenguaje, sin esperar a que aparezcan las primeras producciones, sino a pariir de los dos meses de edad. Dada la relación entre desarrollo del lenguaje y capacidad auditiva, se deben realizar pruebas de audición tempranamente y de forma repetida. Siempre es conveniente que a pesar de malos resultados en pruebas de audición hablemos a los pequeños como si nos respondieran. Las orientaciones de los especialistas pueden aconsejar el empleo de audifonos o de métodos alternativos de comunicación, empleando signos, señas, o pizarras y tableros de comunicación. Debemos tener presente que a pesar de que el objetivo para aquellos niños que no pueden hablar o les es difícil hablar, es que puedan hablar, es necesario que se puedan expresar, como medio para participar en su aprendizaje. La lengua de signos puede o no ser una ruta efectiva para algunos de estos niños debido a sus dificultades de recepción tales como: Atención visual débil. 11

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Incapacidad de la vista. Naturaleza transitoriaJespacial/veloz de la lengua de signos. Las dificultades de expresión pueden serles difíciles debido a factores tales como: Malformaciones del labio superior. Dispraxia, dificultad para ejecutar movimientos rítmicos, ligeros y secuenciales con las manos. Memoria para recordar los movin~ientos. Aunque se dice que la mayoría de los niños con SdCL tienen potencial de percepción visual, esto no necesariamente significa que entienden todas las formas del estímulo visual. Evidentemente la tecnología ofrece mucl~asopciones para aumentar la comunicación. Sin embargo, para que los ordenadores sean una solución es necesario que los niños aprendan habilidades básicas, para poder usar la tecnología eficazmente coino medio de comunicación. Necesitan tener tanto el entendimiento del proceso de la comunicación, como el mundo de objetos concretos, antes de que puedan ser capaces de manejar el mundo de los símbolos abstractos. 5.2.2. Comportamiento Algunas personas con SdCL no presentan problemas de comportamiento y otras padecen problemas leves y transitorios. Los problemas de comportamiento en estas personas se pueden superar. No obstante en ocasiones se presentan casos de agresiones o autoagresiones. Los problemas del comportamiento en ocasiones so11 reactivos, al responder a una situación biológica o del entorno de la persona, y10 cíclicos, es decir, dejan de presentarse y vuelven. Los períodos donde estas situaciones son más frecuentes son en la primera infancia y en la adolescencia. Para abordar los trastornos del comportamiento se deben seguir estos pasos: Buscar e intentar eliminar problemas médicos subyacentes: molestias gastrointestinales, dolores musculares, infecciones de oído, caries, convulsiones, etc. 12

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En el caso de que no se encuentren problemas médicos, o si aún tratándolos el trastorno de comportamiento se mantiene, deberíamos intentar identificar la fuente del problema, buscar patrones repetitivos: si el comportamiento ocurre siempre igual, en el mismo lugar o con una persona específica; si el entorno no promueve una estructura suficiente o no existe un programa educativo o recreativo apropiado. Es fundamental utilizar datos procedentes de las observaciones y no dejarse llevar por las impresiones. El empleo de técnicas de modificación de conducta es el medio más adecuado para controlar tanto los antecedentes como los consecuentes de los comportamientos. 5.2.3. Escolarización La intervención precoz debe comenzar en cuanto sea posible. Es importante que los profesionales sean capaces de coordinar la información y los programas de intervención, además de ofrecer apoyo en el ámbito emocional. Las posibilidades son variadas, dependiendo de los casos: desde llevar al niño a un entorno social para que se relacione con otros, jugando y aprendiendo, a que un especialista acuda a la casa del niño para ayudar en su cuidado, planificar y10 llevar a cabo la estimulación. Siempre es importante que cuando las posibilidades y limitaciones estén establecidas los que cuiden al niño se relacionen con esos especialistas que establezcan los objetivos, actividades y mitología adecuada. La Cornelia de Lange Síndrome Foundation, recomienda lo que denomina "Plan de Servicio Familiar Individualizado" o "Plan Educativo Individualizado", consistentes en acuerdos entre los que cuidan al niño y los especialistas, abarcando los servicios y terapias utilizadas, respondiendo a los interrogantes ¿qué?, ¿cómo?, ¿cuándo?, ¿cuánto tiempo? En relación con la integración escolar, la mayoría de las personas con SdCL pueden ser incluidas en un entorno regular. Al igual que en otros síndromes, las posibilidades de la integración dependen tanto de las necesidades especiales del niño como de las posibilidades educativas del entorno. En cualquier caso es importante que los padres conozcan tanto las normas aplicables en su Comunidad 13

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Autónoma, como los servicios psicopedagógicos y órganos de la Administración encargados de este tema. La Cornelia de Lange Síndrome Foundation insiste en que a diferencia de hace algunos años, actualmente existe un amplio consenso en cuanto a que los comportanlientos nuevos o difíciles de una persona con SdCL no suponen un mal carácter, sino que pueden estar motivados porque el niño intenta decir algo o puede liaber agotado otras formas de comunicarse. Por ello el entorno de aprendizaje siempre es muy importante, recomendándose los siguientes aspectos.

Entorno físico Valorar si genera tensión en los sentidos de las personas; si existen ruidos frecuentes e inesperados; si la habitación está organizada visualmente y favorece la atención. Si los materiales y los lugares de trabajo están claramente organizados y accesibles y favorecen la estabilidad y seguridad. Si hay lugares más tranquilos para poder dishtar de descansos.

Programación En la integración escolar se espera que los alumnos participen en todas las actividades del aula. Sin embargo el ritmo no siempre puede ser seguido por estos alumnos, dado que les resulta dificil adaptarse a ambientes en donde la rutina no es constante. Si además existen dificultades motoras, la siiuación se complica. Iniciar los aprendizajes con actividades conocidas y agradables afiadienda gradualmente los no conocidos. Valorar si las actividades deben ser adaptadas. Conveniencia de emplear, junto con las instrucciones verbales, indicaciones que incluyan demostraciones, dibujos o incluso ejercicios en donde el avance sea paso a paso.

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Como hemos dicha, con los alumnos con CdLS la rutina organizada, predecible, calmada junto a los medio ambientes organizados, parecen ser lo que mejor funciona. Por ello estrategias como el uso de sistemas de horarios y calendarios, los sistemas de objetos, dibujos, marcadores de líneas y10 palabras pueden ayudar a que participen y se preparen para los cambios. Los horarios y calendarios deben preparase de la manera en que el niño entienda mejor. Hay que permitir al niño suficiente tiempo para procesar, planear e implementar su respuesta a la información que se le da y que pueda utilizar vías de acceso como el tacto. Favorecer hasta donde sea posible la individualización, sobre todo en la cantidad y en el paso de unas actividades a otras. Aprovechar las habilidades visuales que el alumno posiblemente tiene; para ello es conveniente dar instrucciones orales, después presentar las preguntas visualmente o realizar demostraciones del contenido a enseñar, para, finalmente, terminar dando las instrucciones oralmente otra vez. El apurar al niño puede añadir tensión, lo que a su vez reduce el tiempo que tiene para procesar. En ocasiones nluchos alumnos se desempeñan mejor cuando se les ofrecen experiencias concretas de aprendizaje. Por ejemplo: acudir a una tienda para practicar las maternaticas, para que compren los artículos que necesitan. Es habitual que en los centros de educación especial "esta tienda" se construya en las propias clases. Con actividades de este tipo se trabaja, además de las matemáticas, la planificación, la lectura, la movilidad, seguridad, etiqueta social, etc. Cuando existan dificultades para la escritura, hay que valorar la posibilidad de emplear adaptadores, incluidos los ordenadores. Otra estrategia fundamental es el empleo adecuado del descanso. Lo ideal sería ajustarlos en funciones de los niveles de excitación que posean. Algunos necesitarán ayuda especial o preenseñanza, en un aula de clases especiales, para poder dominar las materias que les causan dificultad en un aula de clases regulares.

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Interacción social En ocasiones los niños con SdCL tienen dificultades para su interacción con los compañeros por sus diferentes estilos de comunicación, habilidades e intereses. Para superarlas los adultos tienen que planificar actividades que promuevan que los niños que no tienen SdCL aprendan a jugar con los que lo tienen. Algunos estudiantes tienen dificultad para tomar la iniciativa y dar a conocer lo que necesitan. Para ellos las horas de recreo o sin estructura con sus compañeros, les son difíciles debido a la naturaleza impredecible de los eventos sociales y la ansiedad que sienten en situaciones desconocidas en las que no saben qué esperar. Para promocionar positivamente el crecimiento social-emocional de estos alumnos, hay que determinar si sería bueno que el alumno se convirtiera en "hermanolhermana mayor" de un niño más pequeño, o si sería útil para él incluirle en un programa de habilidades sociales, en un gmpo pequeño, con otros alumnos que estén experimentando problemas similares. Cuando los alumnos con CdLs padecen incapacidades adicionales se escolarizan en aulas cerradas. En estos casos hay que favorecer las actividades sociales, aquellas que favorezcan la interacción con otros. Tabla 4. Entorno fisico, programación e intervención social.

5.2.4. Familia Cuando se recibe un diagnóstico de este tipo es comprensible que el impacto sea abrumador. Es el comienzo de un proceso perenne de encausar y reencausar sentimientos, pensamientos, acciones y creencias. Habrá tristeza, pero también felicidad. También se tendrán que tomar muchas decisiones; pero estas decisiones no necesitan ser hechas en soledad. Existen muchas familias, asociaciones y profesionales que están listos y dispuestos para ofrecer información, apoyo y aliento a las personas que lo solicitan. Con frecuencia a las familias les cuesta aceptar el diagnóstico del síndrome Cornelia de Lange. El aturdimiento, la ira, el rechazo, la culpa y la tristeza son reacciones comunes. La mayoría de las familias se ajustan a su nueva situación. 16

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Cuando la tristeza y la depresión se prolongan en los miembros de la familia, hay que acudir a tratamiento psicológico/psiquiátrico lo antes posible. Además del ajuste inicial que estas familias tienen que hacer, las tensiones intermitentes en el transcurso de la vida del niño, pueden temporalmente desestabilizar a la familia. Los asociaciones y servicios para familias que funcionan adecuadamente, son aquellos que periódicamente indagan el estado de la familia y continúan ofreciendo el apoyo emocional que necesita la familia. En relación con los hermanos, el reto de los padres de hijos con SdCL consiste en suplir las necesidades de éstos sin descuidarse de ellos mismos o de los demás hijos. El secreto (y la dificultad) está en alentar a toda la familia a trabajar en conjunto. Un primer paso es brindar a los hermanos suficiente información precisa, realista y adecuada a la edad; aspectos como que no se "contagian", que su hermano necesita de su amor y cuidado y todo lo que logre que los hermanos se sientan cómodos en cuanto a las necesidades del hermano con SdCL sobre cuándo necesitan ayuda o tiempo solos. El nacimiento de un niño con este síndrome puede tener un efecto profundo en los abuelos y en toda familia extensa. La pérdida de la imagen de la "familia perfecta" a menudo deja a los abuelos con una sensación de ira y tristeza. En ocasiones los familiares construyen su propia versión de quién es el "responsable" del síndrome, porque parece importante culpabilizar a alguien. Suelen realizarse con frecuencia preguntas sobre las posibilidades de desarrollo y educativas que el niño dispone; los familiares deberían entender que aunque las necesidades entre un niño con síndrome y otro que no lo es son diferentes, muchas son las mismas y que todos los niños saben instintivamente cuándo son amados y aceptados. Hay muchas situaciones en donde se puede ayudar: paseos, lenguaje y lectura, cuidados especiales, regalos bien elegidos, y cómo no: llamadas alentadoras. La mayoría de los padres necesitan tener un tiempo de descanso, separados de la constante demanda de cuidar de sus hijos. Esto es especialmente necesario en los padres con hijos con discapacidad. Aunque pueden aflorar sentimientos de culpabilidad, disponer de este tiempo es crucial para luego seguir atendiendo lo mejor posible al niño. Los centros de estimulación, los colegios y las asociaciones, cada vez disponen en este aspecto de más servicios y mejor organizados. 17

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6. RECURSOS 6.1. Bibliografía Allason, J.E. Hennekam, R.C. Ireland, M. (1997). De Lange syndrome: subjective and objective comparison of the classical and mild phenotypes. J. Med. Genet. Aug. 34 (8): 645-50. Berney, T.P. Ireland, M. Burn, J. (1999). Behaviouralphenotype of Cornelia de Lange Syndrome. ADC Online. Cruz. M. Bosch, J. (1998). Atlas de Síndromes pediátricos. Barcelona: Espax Publicaciones Médicas. Fernández, J. Tango, C. (2000). Sindrome de Cornelia de Lange. Ireland, M. (1996). Cornelia de Lange syndrome: clinical features, common complications and long-term prognosis. Curr. Paediatr. 6:69-73. Martínez-Frías, ML. Bermejo, E. Félix, V. Jiménez, N. Gómez-Ullate, J. López, J.A. et al. (1998). Síndrome de Brachmann de Lange en nuestro medio: Características clínicas y epidemiológicas. Anales Españoles de Pediatría; 48:293-8. Rodriguez, G. Síndrome de Cornelia de Lange. Sevilla: Unidad de Dismorfología del Hospital Virgen del Rocio. Russell, KL. Ming, JE. Jukofsky, L. Magnusson, M. Krantz, ID. (2001). Dominant paternal transmission of Cornelia de Lange syndrome: anew case and review of 25 previously reported familia1 recurrentes. J. Med. Genet. Dec. 15; 104 (4): 267-76. Smith, DW. (1978). Atlas de malformaciones somáticas en el niño. Barcelona: Editorial Pediátrica. 6.2. Páginas Web

ADAC: Asociación para las deficiencias que afectan al crecimiento y al desarrollo. (2003). Síndrome de Cornelia de Lange. http://www.geocities.com/HotSprings/villa/45211 18

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ADAC-Andalucía (2003). Patologías. Covnelia. http://www.adac-es.net/webs/cornelia.htm CISATER: Centro de investigación sobre el síndrome de aceite tóxico y enfermedades raras. (2003). Síndrome de Cornelia de Lange. http://cisat.isciii.esler/prg/er~bus2.asp?cod~enf=658 Club del filodendro: Revista electrónica de integración escolar de alumnos con i1.e.e. y dificultades de aprendizaje. (2003). Síndrome de Covnelia-Lange. h ttp:l/enebro.pntic.mec.es/-fdepedro/Comelialange.htn~ CdLSF: Cornelia de Lange Síndrome Foundation, Inc. (2001). Enfrentado los desajios. www.cdlsusa.org Guerrero Vázquez, J. (2002). Síndrome de Cornelia de Lange. http://www.medynet.com/usuarios/jguerrerof/casosped/0 11002-sol.htm Morse, M. T. (2000). Protocolo de educación pava niños que padecen del síndrome Cornelia de Lange.

http:l/www.tsbvi.edulO~~treachlseehear/winter00/con~elia-span.htm http:l/www.kumc.edulgeclsupport/come1ia.html http://www.icondata.comihealth/pedbase/fíles/CORNELIA.HTM http:l/www.tsbvi.edu/Outreachlseehear/fa1198/comelia.htm http://www. bdid.comicornelia.htm 6.3. Asociaciones Asociación de Deficiencias de Crecimiento y Desarrollo (ADAC) C/ Manuel Villalobos, 41 4 1019 Sevilla Tel. y Fax: 954 35 87 86 www.geocities.com/HotSprings/villa/452 11 Asociacióil de Deficiencias de Crecimiento y Desarrollo (ADAC-Andalucía) C/ Enrique Marco Dorta, 6. 4 1018 Sevilla 19

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Tel.: 954 98 98 89. Fax: 954 98 97 90 E-mail: a.d.a.c@telefóilica.net

www.geocities.com/HotSprings/villa/452 11 An International Federation of Communities United by Cornelia de Lange Syndrome. http:/lwww.cdlsworld.org/ Cornelia de Lange Síndrome Foundation, Inc. http://www.cdlsusa.org Cornelia de Lange Syndrome Association Australasia Inc. www.cdlsaus.org/ Associazione Nazionale di Voluntariato Cornelia de Lange. www.corneliadelange.org/

7. FICHA RESUMEN

7.1. ¿Qué es el síndrome de Cornelia de Lange o Brachmann de Lange? Es un trastorno congénito (presente al nacimiento) caracterizado por un conjunto anomalías físicas, especialmente faciales, asociadas a retraso mental de grado variable, cuya base genética y molecular es desconocida. Sus características más significativas en los casos más graves son: Hipocrecimiento global con microcefalia. Malformaciones externas. Rasgos faciales primitivos: sinofridia o sinofrisis (cejijuntos) presente en el 99 % de los individuos lo cual hace que sea el rasgo más distintivo. Limitaciones en la movilidad articular. Deficiencia mental. Retraso psicomotor. 20

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Poca habilidad para las relaciones sociales. Comportamiento repetitivo y estereotipado. Poca expresión facial de las emociones. En ocasiones comportamiento autoagresivo. 7.2. ¿Cómo se detecta?

En el momento actual no existe ninguna prueba definitiva para el diagnóstico; debe hacerse basándose en los datos clínicos. Para personas expertas existen pocas dificultades para el diagnóstico de los casos clásicos. Los signos más valiosos son los faciales, sobre todo la sinofridia (98%), pestañas largas (99%), filtro largo, labios finos y comisuras bucales hacia abajo (94%). Esto unido a retraso mental y pondoestatural ofrece un diagnóstico con pocas dudas. El diagnóstico prenatal es posible en algún hermano de un caso conocido, en el que existan anomalías de los miembros, microcefalia y retraso de crecimiento intrauterino visibles en las ecografías prenatales. 7.3. LA cuantas personas afecta? La incidencia del SdCL no está clara aunque se estima entre 1110.000 y 1160.000 en recién nacidos. En España el estudio de malformaciones congénitas ECEMC ha obtenido una prevalencia neonatal mínima (se diagnostican preferentemente las formas completas o severas) de 0,971100.000. El riesgo de tener un segundo hijo con este síndrome es muy bajo, del 2 al 5%, aunque algunos autores dan un riesgo de recurrencia aún más bajo.

7.4. ¿Dónde me puedo informar? Cornelia de Lange Síndrome Foundation, Inc. www.cdlsusa.org Asociación de Deficiencias de Crecimiento y Desarrollo (ADAC) http:lIwww.geociiies.com/HotSprings/villa/452 11 21

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7.5. ¿Cómo es el fututo de estas personas?

La mortalidad es alta, hasta tres veces la de la población general en algunas series. Las causas más frecuentes son respiratorias: neumonía, crisis de apnea, aspiración masiva de alimento al pulmón, displasia broncopulmonar.., seguidas por las malformaciones cardiacas y digestivas. En los que se realizó autopsia, el hecho mas significativo en el cerebro fue la microcefalia. Siempre hay posibilidades educativas y de mejora. Éstas dependen de un diagnóstico médico y psicológico adecuado; del comienzo de la Atención Temprana lo antes posible; de servicios competentes de apoyo al niño y a su familia con una adecuada coordinación; y del apoyo familiar y entre los familiares tanto en lo educativo como en lo emocional.

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SÍNDROME DE CORNELIA DE LANGE MC Gil(1), MP Ribate(1), FJ Ramos(1,2) Laboratorio de Genética Clínica y Genómica Funcional. Departamentos de Farmacología-Fisiología y Pediatría. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza. (2) Servicio de Pediatría, Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”, Zaragoza.

(1)

Gil MC, Ribate MP, Ramos FJ. Síndrome de Cornelia de Lange. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:1-12.

RESUMEN El Síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno del desarrollo hereditario con transmisión dominante que se caracteriza sobre todo por un fenotipo facial distintivo, anomalías en extremidades superiores y retraso del crecimiento y psicomotor. La prevalencia es variable oscilando entre 1:62.000-1:45.000 nacimientos. En la actualidad, se conocen tres genes causales: NIPBL, SMC1A y SMC3 que codifican proteínas reguladoras o estructurales del Complejo de Cohesinas. Las bases patogénicas del síndrome no están claras pero parecen relacionarse con problemas de regulación de la expresión génica y/o de la cohesión cromosómica. Clínicamente se distinguen tres fenotipos: grave, moderado, y leve, pero el primero sólo ha sido hallado en pacientes con mutaciones en el gen NIPBL. En muchos de estos niños el reflujo gastroesofágico es un problema médico importante que puede causar alteraciones del comportamiento y en ocasiones requiere tratamiento quirúrgico. El retraso mental es de grado variable, siendo también más importante en pacientes con mutación en NIPBL. Palabras clave: Síndrome Cornelia de Lange (SCdL). NIPBL. SMC1A. SMC3. Genes. Mutaciones. SUMMARY Cornelia de Lange Syndrome (CdLS) is a clinically heterogeneous dominant disorder characterized by distinctive features including facial dysmorphia, limb malformations and growth and cognitive impairment. Prevalence estimates range from 1:45.000 to 1:62.000 livebirths. Currently, three causative genes are known: NIPBL, SMC1A and SMC3, which codify structural or regulatory proteins from the Cohesin Complex. Although the pathogenic bases of the syndrome remain unclear, it has been hypothesized that CdLS is related to anomalies in gene expression regulation and/or chromosome cohesion. Clinically, three phenotypes can be distinguished: severe, moderate and mild. The severe one has been only seen in patients carrying mutations in the NIPBL gene and many of these patients have gastroesophageal reflux, which may cause behaviour changes and needs surgical repair. Mental retardation is almost a constant feature of variable degree, although the more severe cases are patients with mutations in NIPBL as well. Key words: Cornelia de Lange Syndrome (CdLS). NIPBL. SMC1A. SMC3. Genes. Mutations.

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INTRODUCCIÓN

identificaron dos genes más el SMC1A9-11 y el SMC310. Todos ellos tienen en común el codificar proteínas implicadas en el Complejo de Cohesinas, y han dado lugar a un nuevo tipo de enfermedades denominadas “Cohesinopatías” que por el momento incluyen al SCdL y al Síndrome de Roberts/SC focomelia10.

El Síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) (OMIM # 122470 y 300590) es un trastorno del desarrollo hereditario con transmisión dominante que se caracteriza por un fenotipo facial distintivo, anomalías en extremidades superiores y retraso del crecimiento y psicomotor1,2. Fue descrito por primera vez en el año 1933 por la Dra. Cornelia de Lange en dos niñas3. Clínicamente se distinguen tres fenotipos el grave, el moderado, y el leve4. La prevalencia es variable según los estudios publicados, oscilando entre 1:62.0001:45.000 nacimientos5. Aunque la mayoría de los casos son esporádicos, existen casos familiares con un patrón de herencia dominante, incluyendo casos con mosaicismo germinal6. En el año 2004 se describió el primer gen asociado al SCdL, denominado NIPBL7,8, y posteriormente se

CLÍNICA Los pacientes con SCdL presentan un fenotipo característico en el que destaca una facies peculiar, alteraciones en las extremidades y retraso del desarrollo pre y postnatal con retraso psicomotor/mental (Figura 1). Además, presentan malformaciones congénitas que afectan a distintos órganos o sistemas, que a continuación desarrollamos.

Figura 1. Fotos de pacientes con SCdL. Los pacientes A y B, tienen mutaciones en el gen NIPBL y una clínica grave y moderada respectivamente. El paciente C, presenta una mutación en el gen SMC1A y una clínica leve. NIBL

SMC1A

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Los rasgos craneofaciales en el SCdL incluyen microcefalia, sinofridia con cejas arqueadas, pestañas largas y finas, nariz pequeña con puente nasal deprimido y ancho, narinas antevertidas y un filtrum alargado y prominente. Presentan además un labio superior fino con comisuras orientadas hacia abajo, paladar elevado, diastema dentario y micrognatia (Figura 1). Los pabellones auriculares son de implantación baja y rotados hacia atrás. El seguimiento de los individuos con sospecha de SCdL es importante ya que algunos hallazgos clínicos pueden pasar inicialmente desapercibidos 12. Estos pacientes presentan un hirsutismo generalizado, que se aprecia sobretodo en la cara, espalda y extremidades. Además, suelen tener un cuello corto con una implantación baja de la línea posterior del cabello. Las alteraciones en las extremidades son frecuentes y pueden ayudar en el diagnóstico de SCdL. La mayoría de los pacientes presentan manos y pies pequeños13. Además se ha descrito acortamiento desproporcionado del primer metacarpo, así como sindactilia y braquiclinodactilia del quinto dedo y pliegue palmar transverso unilateral. Un tercio de estos pacientes presentan malformaciones graves de las extremidades superiores, que van desde la oligodactilia hasta la hipoplasia del cúbito o la ausencia completa de antebrazo, con una implantación de los dedos a nivel del codo (Figura 1)12. Las extremidades inferiores se afectan con menor frecuencia, siendo la alteración más común una sindactilia parcial del segundo y tercer dedo13. Otro de los hallazgos más habituales en pacientes con SCdL es el retraso psicomotor/mental. El rango de éste es muy amplio y puede ir desde un cociente intelectual (CI) normal o borderline

con problemas de aprendizaje, hasta una deficiencia mental profunda. Todas las áreas del desarrollo intelectual suelen estar afectadas, pero la del lenguaje es la más importante. La memoria visual/espacial suelen estar respetadas. Los problemas de comportamiento son frecuentes, destacando la hiperactividad y déficit de atención, agresividad, episodios de autolesiones, timidez extrema, perseverancia, comportamiento obsesivo compulsivo y depresión, y necesitan de un seguimiento continuo12. Es también muy común el retraso de crecimiento intrauterino y postnatal. Los recién nacidos con SCdL suelen tener un peso, talla y perímetro cefálico por debajo del percentil 3, habiéndose desarrollado curvas de crecimiento específicas para este síndrome. Los problemas de alimentación en los primeros meses o años de vida (muchos necesitan sonda nasogástrica) contribuyen a la persistencia de este problema. Desde el punto de vista neurológico se sabe que alrededor del 23% de estos pacientes presentan ataques epilépticos, que se controlan en la mayoría con un tratamiento adecuado. Hay pacientes con neuropatía periférica y una alta tolerancia al dolor. Puede existir inicialmente una tendencia a la hipertonía, pero es más frecuente la presencia de hipotonía; los reflejos suelen ser normales. Las alteraciones del sueño también suelen ser frecuentes. Los hallazgos neuroradiológicos más significativos son ventriculomegalia, aumento del espacio subaracnoideo (cisternas basales), atrofia de la sustancia blanca, principalmente a nivel de lóbulos frontales, o hipoplasia del tronco encefálico. Dentro de las alteraciones del aparato digestivo el reflujo gastroesofágico (RGE) es muy frecuente en estos pacientes (>90%) y a menudo re-

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quiere intervención quirúrgica12. El desarrollo del esófago de Barrett, la hernia diafragmática y la estenosis esofágica también son frecuentes1. Además, se han descrito algunos casos de estenosis pilórica, malrotación y un aumento del riesgo de formación de vólvulos12. Es importante destacar que el RGE puede ser la causa de cambios inexplicables en el comportamiento y el humor de estos pacientes.

En el aparato auditivo se ha observado que la presencia de estenosis auditiva externa predispone a episodios frecuentes de otitis media y sinusitis. El 60% de los pacientes con SCdL presentan pérdida de audición, neurosensorial o de transmisión, por lo que se recomienda comprobarla periódicamente12. A nivel oftalmológico, los hallazgos más comunes son la miopía, ptosis y blefaritis. Existen otros menos frecuentes como la obstrucción del conducto nasolacrimal, la microcórnea o el nistagmus12.

El 25% de los pacientes presentan cardiopatía congénita, siendo las más comunes la estenosis de la válvula pulmonar y la comunicación interventricular. Menos frecuentes son los defectos del canal atrioventricular, la tetralogía de Fallot o la coartación de la aorta12.

CLASIFICACIÓN CLÍNICA

Más del 40% de los individuos presentan malformaciones genitourinarias, entre las que se encuentran las anomalías estructurales del tracto urinario, el reflujo vesiculouretral, la dilatación de los cálices renales o el riñón displásico. Un alto porcentaje de estos pacientes presentan anomalías genitales. En los varones es habitual la criptorquidia, también puede existir hipospadias o micropene. En las niñas es frecuente la hipoplasia de labios mayores. Los cambios puberales suelen producirse a la edad correspondiente o con sólo un ligero retraso12,13.

Dada la gran heterogeneidad clínica que presenta el SCdL se han propuesto distintas formas de clasificación dependiendo del grado de afectación de los pacientes. De todas ellas, la más utilizada es la propuesta por Gillis en el año 2004, que considera tres formas de SCdL, la leve, la moderada y la grave (Tabla 1). Esta clasificación se basa en la valoración de tres parámetros fenotípicos: el grado de reducción de las extremidades, el nivel de desarrollo y de las habilidades cognitivas y el percentil de crecimiento. Según esto, la forma leve se caracterizaría

Tabla 1. Clasificación de las distintas formas del SCdL según la gravedad de los rasgos fenotípicos (Modificada de Gillis et al, 20044). PARÁMETROS

CLASE I (Leve)

CLASE II (Moderada)

CLASE III (Grave)

Reducción en las extremidades

No reducción

Alteraciones parciales, oligodactilia (>2 dedos en cada mano) Retraso motor >2 años, habla y comunicación limitada

Alteraciones graves ≤2 dedos en manos

Desarrollo y habilidades cognitivas Crecimiento*

Retraso motor <2 años Retraso motor profundo, Presentan capacidad de habla pérdida significativa y comunicación de la comunicación > percentil 75 Entre el percentil 25-75 <percentil 25 * Los percentiles de la talla, el peso y el perímetro cefálico están referidos a las curvas estándar específicas del SCdL.

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por no presentar reducción de las extremidades, tener capacidad de comunicación y habla y un retraso del crecimiento mínimo. En la forma moderada habría defectos en las extremidades parciales (oligodactilia), con una capacidad de habla y comunicación limitadas y un retraso del crecimiento más acentuado. Por último, la forma grave presentaría defectos importantes de las extremidades y un retraso significativo del crecimiento y del desarrollo psicomotor4.

BASES MOLECULARES DEL SCdL Actualmente se conocen tres genes relacionados con el SCdL: NIPBL, SMC1A y SMC37-10.

El gen NIPBL codifica un factor regulador del complejo de las Cohesinas y los genes SMC1A y SMC3 codifican las subunidades estructurales que constituyen su núcleo central (Figura 2A). El complejo proteico de las Cohesinas tiene forma de anillo constituido por los componentes estructurales: SMC1A y SMC3, las kleisinas RAD21/REC8 y los antígenos estromales SA1/SA2/SA3 14. Con él interaccionan distintos factores reguladores como: NIPBL, MAU-2, PDS5, y ESCO2 (Figura 2A). Esta máquina proteica parece tener un papel fundamental en la cohesión cromosómica durante la replicación y reparación del ADN y en la segregación coordinada de las cromátidas hermanas15.

Figura 2. A. Representación del anillo de Cohesinas incluyendo al ADN. Se distinguen las proteínas estructurales: SMC1A y SMC3, kleisinas RAD21/REC8 y los antígenos estromales SA1, SA2 y SA3, y las proteínas reguladoras: NIPBL, MAU-2, PDS5, y ESCO2. B. Representación de la remodelación de la cromatina por acetilación/desacetilación de los nucleosomas (cilindros) mediada por las histonas acetiltransferasas (HATs) y las histonas desacetilasas (HDACs). Los nucleosomas acetilados (círculo negro) facilitan la expansión de la cromatina y la expresión génica. Los nucleosomas desacetilados favorecen la compactación de la cromatina y disminuyen la expresión génica. Los últimos hallazgos sugieren que NIPBL interviene en el reclutamiento de las desacetilasas HDAC1 y HDAC3, favoreciendo la compactación de la cromatina e inhibiendo la expresión génica.

PDS5 SMC1A

SMC3 Cromotina desacelitada ﬂExpresión génica

HDACs

HATs

NIPBL MAU-2

RAD21/REC8

NIPBL

SA1/SA2/SA3 ESCO2

Cromotina acelitada › Expresión génica

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Aunque se conocen las funciones estructurales de las proteínas SMC1A y SMC3, no está clara la actividad reguladora de NIPBL. Se acepta que es una adherina que podría estimular la hidrólisis del ATP de los dominios cabeza de las subunidades SMC. Esto facilitaría la apertura del anillo de Cohesinas, permitiendo el paso del ADN, y el ensamblaje de esta máquina proteica a los cromosomas16. Según todo esto, las manifestaciones del SCdL podrían deberse a defectos en la cohesión debidos al mal funcionamiento del anillo de Cohesinas. Sin embargo existen todavía dudas, porque la mayor parte de los pacientes con SCdL presentan defectos leves en la cohesión de las cromátidas hermanas17,18. Recientemente se ha demostrado la interacción de NIPBL con las histonas desacetilasas 1 y 3 (HDAC1 y HDAC3) y su relación con la desacetilación de los nucleosomas de la cromatina. Los nucleosomas acetilados facilitarían la expansión de la cromatina y la expresión génica, mientras que la desacetilación de los nucleosomas tendría el efecto contrario. El hallazgo de que NIPBL interviene en el reclutamiento de las desacetilasas HDAC1 y HDAC3, sugiere que podría favorecer la compactación de la cromatina y la inhibición génica (Figura 2B)19. De los tres genes causales del SCdL el más importante cuantitativamente es NIPBL. Este gen está localizado en la región 5p13-14 y presenta una gran heterogeneidad alélica. Se conocen 144 mutaciones diferentes que afectan aproximadamente al 45 % de los pacientes conocidos4,7,8,20,21. De éstas, el 34,5% cambian el marco de lectura, el 23,6% cambian un aminoácido, el 18,8% producen codones de stop, el 16% afec-

tan a las secuencias de corte y empalme y el 6,2% incluye al resto. La localización de estas mutaciones en la secuencia del gen muestra una distribución peculiar. Las mutaciones puntuales, de cambio de aminoácido, se concentran en el extremo carboxi terminal, en la llamada región HEAT-repeat (43,3%), mientras que las mutaciones más graves que producen truncamiento de la proteína son más frecuentes en la región N-terminal22. Curiosamente, el fenotipo de los pacientes con la misma mutación no siempre es el mismo, encontrándose, a veces, grandes diferencias fenotípicas (Figura 1). Todo ello ha sugerido la influencia de otros factores, genéticos o no genéticos, en la etiología del síndrome4,17,20,21. El segundo gen causal más frecuente del SCdL es el SMC1A que está localizado en el cromosoma Xp11.29. De éste, se conocen 11 mutaciones diferentes que afectan aproximadamente al 5% de los pacientes9-11. La herencia de este gen está ligada al cromosoma X y han sido descritos casos familiares con madres e hijos varones afectados9. En el año 2007 Deardorff et al., tras revisar una muestra de más de 100 pacientes NIPBL y SMC1A negativos localizó una mutación en un nuevo gen, el SMC3 localizado en el cromosoma 10q25, pero la falta de nuevos casos sugiere una incidencia muy baja del mismo10. Sorprende que todas las mutaciones encontradas en los genes SMC1A y SMC3 sean mutaciones puntuales de cambio de aminoácido o pequeñas deleciones que no afectan al marco de lectura, ésto ha llevado a proponer la hipótesis de que las mutaciones más graves en estos genes podrían ser incompatibles con la vida15.

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Actualmente cerca del 50% de pacientes con un fenotipo compatible con SCdL no tienen mutación en ninguno de los genes conocidos, por lo que se sospecha la existencia de otros genes hasta la fecha no identificados.

cuando exista algún hermano afectado con una mutación identificada.

SEGUIMIENTO (EVALUACIÓN) Y TRATAMIENTO DE NIÑOS CON SCdL (Modificada de Ireland, 20011)

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Crecimiento y desarrollo Recientemente, Kline ha propuesto un sistema de diagnóstico basado en unos criterios clínicos mínimos (Tabla 2)12, en el que un individuo se considera que tiene el SCdL si presenta: 1. Sinofridia (criterio principal de la categoría craneofacial) más tres criterios secundarios de esta categoría y más los criterios necesarios (indicados en Tabla 2) de dos de las categorías de crecimiento, de desarrollo físico o de comportamiento. 2. Sinofridia (criterio principal de la categoría craneofacial), más tres criterios secundarios de esta categoría y más los criterios necesarios (indicados en Tabla 2) de tres de las otras seis categorías, teniendo en cuenta que una de ellas tiene que ser de la categoría de crecimiento, desarrollo físico o comportamiento.

Evaluación • Peso, longitud/talla, perímetro cefálico al nacimiento, y posteriormente cada 6-12 meses durante la infancia. •

Calcular velocidad de crecimiento. Si es inferior a la normal, buscar causa subyacente (especialmente reflujo gastroesofágico).

Tratamiento/manejo • Asegurar una ingesta de calorías adecuada, si es necesario a través de sonda nasogástrica (SNG) si hay problemas de succión. •

En caso de reflujo gastroesofágico (RGE) grave con problemas de alimentación puede ser necesaria una gastrostomía tras la intervención de funduplicatura.

Desarrollo psicomotor y comportamiento ASESORAMIENTO GENÉTICO Aunque la herencia del SCdL es dominante, la mayoría de los casos son esporádicos (99%) debido a la baja probabilidad de reproducción de los individuos afectados. Los casos familiares de padres sanos parecen explicarse por la existencia de un mosaicismo germinal4,6. Puede ser recomendable el diagnóstico prenatal

Evaluación • Enviar lo antes posible a un centro con programa de intervención temprana para identificar las necesidades específicas de educación especial. •

Evaluar la audición con otoemisiones y potenciales evocados auditivos desde el momento

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Tabla 2. Criterios diagnósticos para el Síndrome de Cornelia de Lange (Modificada de Kline et al, 200712). CATEGORÍA

nº

Craneofacial

Crecimiento

≥ 2de

Desarrollo

≥ 1de

Comportamiento

≥ 2de

Extremidades o o

Neurosensorial/piel ≥3 de

Otros sistemas

≥3 de

CRITERIO PRINCIPAL

CON

CRITERIO SECUNDARIO

Sinofridia (cejas finas y arqueadas)

y ≥3 de Pestañas largas Nariz pequeña y narinas antevertidas Filtrum largo y prominente Puente nasal ancho y deprimido Barbilla pequeña y cuadrada Labios finos y comisuras hacia abajo Paladar elevado Diastema

Peso < del 5º percentil según la edad Altura o talla < del 5º percentil según la edad Perímetro cefálico por debajo < del 5º percentil según la edad Retraso del desarrollo o mental Dificultades de aprendizaje Déficit de atención ± hiperactividad Comportamiento obsesivo-compulsivo Ansiedad Agresividad Comportamiento autolesivo Timidez extrema Rasgos autistas Sólo Defectos de reducción con ausencia de antebrazos Manos y/o pies pequeños (por debajo y ≥2 de del percentil 3) u oligodactilia y ≥3 de Clinodactilia 5º dedo Ninguna de las anteriores Línea palmar anormal Extensión anormal de codo 1º metacarpiano corto/localización proximal de los pulgares Deformidades en los dedos de los pies Sindactilia en el 2º y 3º dedo del pie Escoliosis Pectus excavatum Displasia o dislocación de cadera Ptosis Malformaciones en el conducto lacrimal o blefaritis Miopía ≥-6,00 D Malformaciones oculares mayores o pigmentación peripapilar Sordera o pérdida de audición Epilepsia Cutis marmorata Hirsutismo generalizado Mamas y/u ombligo pequeños Malrotación/malformación intestinal Hernia diafragmática Reflujo gastroesofágico Fisura palatina Defectos cardiacos congénitos Micropene Hipospadias Criptorquidismo Malformaciones en el tracto renal o urinario

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del diagnóstico. Comprobar la audición cada 6 meses para detectar posible hipoacusia de conducción secundaria a otitis media. •

Investigar lo antes posible cualquier alteración del comportamiento, buscando una causa médica, especialmente RGE.

•

Evaluar tempranamente las habilidades comunicativas.

•

Realizar RX de codos (contractura por subluxación de cabeza de radio).

Tratamiento/manejo • No hay datos que demuestren un beneficio significativo del tratamiento quirúrgico para los problemas de extremidades. Audición

Tratamiento/manejo • Iniciar logopedia en pacientes con formas leves del síndrome.

Evaluación • Realizar otoemisiones en el recién nacido afectado, seguidas por potenciales evocados auditivos.

•

Iniciar programa de educación temprana y posteriormente educación especial tan pronto como sea posible.

•

Introducir lenguaje de signos o técnicas alternativas para reforzar la capacidad de comunicación.

Tratamiento/Manejo • Tratar con antibióticos las otitis medias.

Comprobar audición cada 6 meses para detectar hipoacusia de conducción secundaria a otitis.

•

Colocar, si son necesarias, ayudas auditivas lo antes posible.

•

Considerar la colocación de diábolos en pacientes con otitis de repetición.

•

Tratar con antibiótico las otitis medias y, si es necesario, colocar diábolos.

•

Tratar inmediatamente cualquier problema médico que pueda originar alteraciones de comportamiento.

Gastrointestinal

Aplicar técnicas de psicoterapia (modificación del comportamiento) para los problemas de comportamiento prolongados, preferiblemente realizada por especialistas (psicólogo, psiquiatra o pediatra).

Evaluación • Considerar la existencia de reflujo gastroesofágico en pacientes con, estancamiento del crecimiento, anemia, o alteraciones del comportamiento.

•

Malformaciones en extremidades

•

No realizar estudios de imagen con bario (son de poca ayuda diagnóstica).

Evaluación • Calcular el índice metacarpo-falángico (radiografía [ex] mano).

•

Realizar pHmetría sólo en casos estrictamente necesarios en pacientes que puedan tolerarla.

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•

Si se programa un estudio endoscópico bajo anestesia general, realizar un examen completo a nivel oftalmológico, otorrinolaringológico y bucodental.

Tratamiento/Manejo: • Pautar una alimentación con caldos o purés espesados en pequeñas cantidades, manteniendo al paciente en posición lo más vertical posible. •

•

Tratar con fármacos si fuera necesario: antiácidos, bloqueantes de receptores H2 o inhibidores de la bomba de protones. Tratar quirúrgicamente (funduplicatura de Nissen ± gastrostomía) en los casos graves o que no responden a tratamiento médico.

Craneofacial Evaluación • Comprobar el paladar en el momento del diagnóstico. Tratamiento/manejo • Remitir a cirugía maxilofacial para reparación quirúrgica de fisura palatina o para evaluación si se sospecha fisura submucosa del paladar. •

Iniciar logopedia tras la reparación quirúrgica del paladar, especialmente en pacientes con formas leves del síndrome.

Oftalmología

Cardiovascular

Evaluación • Remitir al oftalmólogo para evaluación completa durante los primeros 6 meses de vida.

Evaluación • Realizar una evaluación cardiológica tras el nacimiento, incluyendo electrocardiograma y ecocardiografía.

Tratamiento/manejo • Corregir los defectos de refracción lo antes posible, ya que las gafas son mal toleradas si no se colocan a edad temprana.

Tratamiento/manejo • Tratar profilácticamente con antibiótico todos los pacientes con cardiopatía congénita antes y durante cualquier intervención quirúrgica (incluyendo extracciones dentarias) que pueda causar una bacteriemia transitoria con el fin de prevenir endocarditis.

•

Remitir al cardiólogo infantil para evaluación completa y tratamiento (si fuera necesario).

Corregir quirúrgicamente la ptosis palpebral si impide la visión normal.

Genitourinario Evaluación • Realizar ecografía renal al realizar el diagnóstico. Vigilar el desarrollo puberal para identificar el momento en el que la reproducción sería posible.

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Tratamiento/manejo • Realizar orquidopexia, si es necesaria, antes de los 2 años de edad, preferiblemente entre los 6 y los 18 meses. Si hubiera hipospadias, repararlo en el mismo tiempo operatorio.

Tratamiento/manejo • Utilizar los mismos anticonvulsivantes que en la población general.

•

Este trabajo ha recibido el apoyo del proyecto del Ministerio Español de Salud (Fondo de Investigación Sanitaria (FIS) (Ref.# PI061343) y la ayuda de la Diputación General de Aragón (DGA) a los Grupos de Investigación Consolidados de la Comunidad (Grupo Consolidado B20). Mª Concepción Gil disfruta de una beca de Formación de Personal Investigador de la DGA (B120/2006).

Tratar con antibiótico y/o cirugía si se producen infecciones urinarias de repetición secundarias a malformación renal.

Neurológico Evaluación • Remitir al neurólogo infantil si se producen convulsiones, ya que es importante delinear el tipo y potencial frecuencia de los episodios.

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SÍNDROME DE CORNELIA DE LANGE

Enfermedades raras. Síndrome Cornelia de Lange (CDLS) Costales Hurtado Yolanda

Resumen Dentro del campo de la educación especial nos encontramos a veces con alumnos que padecen las llamadas “enfermedades raras”. En este artículo se intenta dar un concepto global sobre qué es el Síndrome Cornelia de Lange y sus principales características para así dar una atención educativa lo más completa posible. Abstrac Inside the field of the special education we think sometimes pupils that they suffer the so called " rare (strange) diseases ". In this article a global concept is tried to give on what it is the Syndrome Cornelia de Lange and principal characteristics this way to give an educational as complete as possible attention.

************************************************************************* Primeramente vamos a definir los términos de “enfermedades raras” y “síndromes”. En muchas ocasiones hemos oído hablar de las enfermedades raras, pero ¿a qué nos referimos cuando usamos dicho término? A mediados de los años 80 aparece en Estados Unidos el concepto de enfermedades raras. Estas son aquellas que afecta a un número limitado de la población, con una prevalencia inferior a 5 por 10 000 personas en la Unión Europea. Se calcula que existen actualmente entre 5 000 y 8 000 enfermedades raras diferentes, que afectan a entre un 6 % y un 8 % de la población, es decir, entre 27 y 36 millones de personas en la Unión Europea. En cuanto a el término “síndrome” podríamos definirlo como un término médico para una condición en la cual existe una recopilación de signos (cambios corporales observables) y síntomas (problemas que se encuentran en el paciente) reconocidos mediante un examen médico. El Síndrome de Cornelia de Lange se encuentra dentro de las consideradas enfermedades raras ya que la prevalencia estimada en la población general es de 1/10000 y 1/30000, la incidencia exacta no esta clara. Es pues también considerado un Síndrome porque muestra una serie de signos clínicos muy frecuentes y ya establecidos como cuadro clínico. Cuando hablamos de este síndrome, es de suma importancia hacer mención a dos profesionales de la medicina a los cuales se les adjudica los primeros casos e investigaciones del síndrome de Cornelia de Lange (CDLS). La Dra. Cornelia Catharina 43

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de Lange, la cual en al año 1932 describía dos niños con rasgos similares y a quien se le reconoce haber definido los síntomas de dicho síndrome; y el Dr. Brachman, el cual en el año 1916 describió síntomas muy similares en un paciente. Es por ello que cuando nos referimos a dicho síndrome lo podemos encontrar bajo el término Síndrome de Cornelia de Lange o Síndrome de Brachman. A rasgos generales podíamos decir que es una enfermedad extremadamente rara y congénita ya que esta presente desde el momento del nacimiento. Los síntomas pueden reconocerse al nacer o muy poco después. Es caracterizada por retraso pre y postnatal (se inicia antes del nacimiento, en el segundo trimestre). Afecta a muchos órganos y no siempre se manifiesta de forma severa. Los principales signos clínicos son los rasgos faciales (dismorfía facial peculiar), malformaciones músculo esqueléticas (internas y externas) en manos, brazos y piernas y otras malformaciones físicas. Los niños afectados pueden presentar también retraso psicomotor (retraso en la adquisición de las habilidades de la coordinación, de la actividad mental y muscular) y retraso mental de leve a severo. El rango y la severidad de los síntomas pueden variar mucho de unos casos a otros, pero como signos clínicos que se dan con más frecuencia se han descrito los siguientes: • Microcefalia (cabeza anormalmente pequeña) • Braquicefalia/región occipital plana (cabeza inusualmente corta) • Retrognatia/micrognatia • Cejas tupidas, espesas • Hirsutismo (crecimiento excesivo del pelo) en diferentes zonas del cuerpo. • Sinofridia (cejas arqueadas que crecen juntas) • Telecnthus • Pestañas largas, espesas, rizadas • Nariz corta, nariz pequeña, ancha y evertida (vuelta) hacia arriba. • Puente nasal ancho • Narinas antevertidas • Labios estrechos, retraídos, dirigidos hacia abajo, en V invertida. • Philtrum largo (espacio anormalmente grande entre el labio superior y la nariz) • Cuello corto • Pliegue palmar transversal • Pulgar implantación proximal • Pie corto, braquidactilia en dedos del pie • Sindactilia (dedos unidos) de dedos del pie • Oligodactalia (ausencia de alguno de los dedos) de manos y pies. • Retraso edad ósea • Anomalía en el llanto, llanto débil o agudo • Hipertonía, rigidez, espasticidad • Hiperreflexia • Talla pequeña, enanismo • Retraso de crecimiento intrauterino

Una vez que sabemos cuales son los signos clínicos vamos a analizar cuales son aquellas características de suma importancia, que debemos de tener en cuenta como maestros, al trabajar con alumnos que padecen este tipo de síndrome.

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Muchos niños que han sido diagnosticados con CDLS presentan otra característica común: problemas en el área del habla y de la comunicación, suele tener un retraso significativo. Esto se debe a que padecen apraxia oral-motriz y ello dificulta la coordinación y ejecución de los movimientos motrices necesarios para hablar. Como efectos de esta apraxia oral-motriz podemos señalar la demora o ausencia del lenguaje, y la dificultad para entender los matices y la pragmática del lenguaje. Otro factor a tener en cuenta es que pueden tener pérdida de audición. El diagnóstico de casi todos los niños con CDLS incluye la pérdida moderada o severa del oído, por ello podrían responder lentamente al estimulo auditorio, debemos de darle tiempo para procesar la información y que formule sus respuestas. Con apurar al niño solo conseguiremos ponerlo tenso y con ello reducir el tiempo que tiene para procesar. En otros casos, estos alumnos padecen problemas visuales tales como miopía, ambliopía, apariencia de conjuntivitis crónica, fotofobia, y la ptosis. La ptosis se da cuando existe una caída de los párpados y esto provoca que algunas veces los niños levanten sus barbillas o cejas para ver mejor. Algunas veces se ha dicho que este tipo de alumnado tiene problemas atencionales, ya que en algunos casos evitan mirar y observar, pero cuando se detecta hay que descartar la posibilidad de que sea a consecuencia de que lo haga para tener tiempo para procesar la información visual o porque el niño piense que la tarea es muy difícil. Utilizan mas su vista periférica que la vista directa porque tienen dificultad para escoger cual de todos los estímulos debe recibir su atención. También se les suele adjudicar a este tipo de alumnado problemas de comportamiento autodestructivo, pero hay que analizar bien si esos problemas se deben a la incomodidad o dolencia producida por las malformaciones de los sistemas gastrointestinales y genitourinarios o a otras causas.

Los programas de estimulación precoz y otras intervenciones terapéuticas y de desarrollo son muy recomendables. La rutina organizada, predecible, calmada y los medios ambientales organizados parecen ser los que mejor funcionan con estos alumnos. Cuando nos encontremos con un alumno de estas características es muy importante que nos pongamos en contacto con el profesional de Audición y lenguaje del centro para establecer un sistema de comunicación mientras se trabaja el proceso de reeducación de la voz y se esta en el proceso de aprendizaje del habla. Deberemos seguir las indicaciones del profesional de audición y lenguaje y trabajar conjuntamente para lograr resultados.

Bibliografía. •

Web de la asociación hispana del Sindrome Cornelia de Lange http://www.corneliadelange.es/

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Orpha.net Portal de información de enfermedades raras http://www.orpha.net/consor/cgibin/Disease_Search.php?lng=ES&data_id=299&Disease_Disease_Search_disease Group=cornelia-de-

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lange&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Enfermedad(es)%20implicada (s)=Cornelia-de-Lange--s-ndrome-de&title=Cornelia-de-Lange--s-ndromede&search=Disease_Search_Simple http://www.orpha.net/consor/cgibin/Disease_Search.php?lng=ES&data_id=299&Disease_Disease_Search_disease Group=cornelia-delange&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Enfermedad(es)_implicada(s) =Cornelia-de-Lange--s-ndrome-de&title=Cornelia-de-Lange--s-ndromede&search=Disease_Search_Simple&addSigns=1#signs •

Web del instituto de investigación de enfermedades raras (iier) e Instituto de salud Carlos III (isciii) http://iier.isciii.es/er/prg/er_bus2.asp?cod_enf=658

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FEDER Federación Española de enfermedades raras http://www.enfermedades-raras.org/es/default.htm

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http://www.asociacionadac.org/enfermedades/cornelia%20de%20lange%20.doc

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http://cdlsoutreach.org