DIAGNOSTIC0 DlFERENClAL DE INFECCIONES SlSTEMlCAS POR TRICHOSPORON BElGELll Patricia Rivera', Francisco Hernande2,3*.Silvia Santamarf'a' Ingrid Salas2y Julio Garcia2
RESUMEN: Trichosporon beigelii es un hongo que se aisla del suelo y aguas en zonas tropicales y ocasionalmente s e encuentra como parte de la flora micotica de piel, ufias y boca. Hasta 1970 la importancia medica de este agente se relego a una micosis superficial en el pelo, caracterizada por la produccion d e unas masas blanquecinas, de donde deriva el nombre de "Piedra blanca." Actualmente este agente se relaciona con infecciones sistemicas o localizadas en algunos organos en pacientes c o n algun grado de inmunodeficiencia o con cuadros malignos bajo tratamiento, en 10s cuales se presentan leucopenias importantes. Otros factores predisponentes son el tratamiento con corticosteroides, la implantacion de protesis en valvulas cardiacas, la hemacromatosis y el SIDA. Se describe el caso de una niria de 3 meses de edad, con un absceso hepatico del cual se torno una biopsia por puncion, que mostro lesiones caracterizadas por un infiltrado inflamatorio con predominio de celulas mononucleares, detritus celulares asociados con masas de micelio septado, artrosporado, blastosporas, algunas gemando y otras formando 1. Servicio de Anatornia Patologica, Hospital Nacional de Nifios, CCSS, San Jose, Costa Rica. 2. Facultad de Microbiologia, Universidad de Costa Rica,S an Jose$ osta Rica. 3. CIEMIC, Universidad de Costa Rica, San Jose,C osta Rica. Correspondencia:E -mail: hchavarra cariari.ucr.ac.cr
cadenas de pseudomicelio. Del cultivo de ese material se aislo Trichosporon beigelii. Histopatologicamente esta micosis se puede confundir c o n Candida, Aspergillus y Geotrichum. Tambien, las colonias en cultivos jovenes en agar sangre tienden a confundirse con Candida. En todo caso la identificacion de micelio, pseudomicelio, blastosporas y artrosporas orienta al diagnostico. (Rev Costarric Cienc Med 2003; 24: 63-70)
Palabras clave: Trichosporon beigelii, Piedra blanca, absceso hepatico, infeccion sistemica. ABSTRACT Trichosporon beigelii is a fungus isolated from so11and superficial water mainly from tropical countries. Also, it has been associated with human normal flora of skin and mouth. Until 1970 its medical importance was regarded with "White Piedra" an infection that produces whiteness concretions attached to hair. Nowadays this agent is related with systemic infection with a high mortality, mainly in patients with immunodeficiency, associated HIV, malignant hematology disorders, treatments with cytotoxicity drugs or corticosteroids. In this paper we described the case of a three years old girl with a hepatic abscess. The histology of the biopsy material showed lesions characterized by inmflamatory infiltrates with predominance of mononuclear cells, cellular detritus and mycelial masses with blastospores, arthroblastospores, and pseudomycelia. A strain of
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Trichosporon beigelii was isolated from the biopsy tissue. At histopathologic analysis this rnicosis could be confounding with Candi da, Aspergillus, or Geotrichum. Also, in blood agar the young colonies have a similar aspect of Candida. For those reasons, the observation of mycelia, blastospores, arthroplastospores, and pseudomiceliaoriented the diagnosis.
Key words: trichosporon beigelii, White Piedra blanca, hepatic abscess, systemic infections.
Por antonomasia 10s hongos han sido considerados patogenos oportunistas, lo cual se ha hecho aun mas patente, entre otros aspectos, con el advenim i e n t o d e tera p i a s a g r e s i v a s anticancerosas, el empleo cada vez mas frecuente de drogas inmunosupresoras y citotoxicas, 10s progresos en medicina que logran prolongar la vida de pacientes con cuadros terminales y la aparicion del Sindrome de lnmunodeficiencia Adquirida (SIDA) (1). Todas esas condiciones han llevado a un increment0 de la poblacion inmunocomprometida, lo que se ha reflejado en la descripcion cada vez mas frecuente de infecciones severas provocadas por agentes con un potencial de virulencia bajo, que incluso pueden ser parte de la flora normal o simples saprofitos. Los nuevos patogenos suelen denominarse emergentes; o bien, reemergentes cuando se trata de agentes que se consideraban controlados (2). En la micologia medica esto se refleja en la descripcion de infecciones debidas a hongos otrora considerados solo como contaminantes de laboratorio, lo que llevo a una avalancha de descripciones de infecciones severas, a veces fatales, cuya denominacion era compleja; pues 10s nombres se basaban en el genero o
la especie de tales agentes, lo que provocaba confusiones (1). Para facilitar la denominacion de las nuevas entidades clinicas asociadas con esos hongos se acuAaron dos terminos: Feohifomicosis e Hialohifomicosis, segun s e tratase de hongos pigmentados o no, respectivamente. Entre esos agentes emergentes se incluye hongos que anteriormente se asociaban solo con infecciones superficiales e incluso algunas asintomaticas. Uno de esos agentes es Trichosporon beigelii, que antes de 1970 solo se relacionaba con el cuadro clinic0 de "Piedra blanca"; per0 a c t u a l m e n t e s e i n c r i m i n a en infecciones sistemicas o localizadas en algunos organos.( 2,3 ). Trichosporon beigelii: Trichosporon beigelii (sinonimia T cutaneum) fue clasificado en la farnilia Cryptococcaceae; sin embargo, se le han encontrado caracteristicas comunes con 10s miembros de la subdivision Basidiomycotina, como son la presencia de xilosa en su pared, el hallazgo de que sus septos son doliporos y que presenta antigenos comunes con Filobasidiella neoformans, la fase teleomorfica de C r y p t o c o c c u s n e o f o r m a n s (4). Tambien, se ha sugerido con base en pruebas de hibridacion con ADN, que en realidad T beigelii representa un complejo de seis especies (4). T beigelii es un hongo de crecimiento intermedio; la colonia joven es blanca con el centro ligeramente elevado. Si el aislarniento se hace a partir de sangre o de un tejido inoculado en agar sangre, el aspect0 de esas colonias inicialrnente hace pensar en Candida (Fig. 1). Sin embargo, a medida que envejece la colonia toma una coloracion pardusca, que se acentua en el centro, el cual se eleva mas y la
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superficie de la colonia se torna plegada. Microscopicamente la superficie de la colonia esta cubierta por blastosporas y artroblastosporas, ya que el extremo de las hifas se fragmenta. Por lo tanto, la observacion de estos elementos orienta la identificacion del agente. Epidemiologia Este hongo es comunmente aislado del suelo y aguas en zonas tropicales y ocasionalmente se encuentra como parte de la flora micotica de piel, ufias y boca (5). Su aislamiento a partir de piel es mas frecuente en genitales y se hace mas notable en homosexuales masculinos (6). Hasta 1970 la importancia medica de T beigelii, se relego a una rnicosis superficial practicamente inocua, que afecta las celulas de la cuticula del tallo del pelo, donde produce masas blanquecinas de consistencia suave, que se mantienen adosadas a 10s cabellos por medio de apresorios rudimentarios. El aspect0 de esas masas inspiro el nombre de "Piedra blanca", con el que se conoce tal afeccion (7).
Trichosporon como patogeno emergente La primera indicacion de una infeccion sistemica por este hongo correspondio al hallazgo de un caso de absceso cerebral descrito en 1970 (8) y posteriormente su potencial patogenico quedo demostrado en infecciones experimentales en conejos (9) y en ratones tratados con drogas inmunosupresoras (10) o irradiados (1 1). La descripcion de infecciones severas, ya fuesen sistemicas o localizadas en tejidos profundos, especialmente en pacientes inmunocomprometidos lo consolidan como un agente oportunista (12).
Una investigacion prospectiva en un grupo de 353 pacientes inrnunosupresos, a quienes se les hizo cultivos semanales por hongos a partir de muestras de orina, heces y secreciones respiratorias, durante un period0 de 37 meses; mostro que el hongo pudo aislarse de 13 (3,7%) de 10s pacientes. Pero, solo tres de ellos mostraron signos de infeccion sistemica; lo que significa que este agente puede colonizar tracto digestivo y respiratorio (13). La descripcion de casos esporadicos de fungemias o de infecciones en tejidos profundos, han hecho que se le considere un agente oportunista emergente; aunque poco frecuente, puede afectar a hospederos inrnunocomprometidos leucopenicos (14, 15). Uno de 10s aspectos importantes de estas infecciones es la resistencia a la anfotericina B, o bien, la falta de respuesta terapeutica a este antibiotico, lo que hace que las infecciones sistemicas por T beigelii presenten una tasa de mortalidad superior al 79% (4,15). Adicionalmente, en la decada de 1990 se acumularon datos que asocian a este hongo con cuadros de neumonitis por hipersensibilidad (16). Las infecciones en tejidos profundos debidas a T beigelii se asocian con pacientes c o n algun grado de inrnunodeficiencia o a pacientes con cuadros malignos bajo tratamiento, en 10s cuales se presentan leucopenias importantes. Otros factores predisponentes son el tratamiento con corticosteroides, la irnplantacion de protesis en valvulas cardiacas, la hemacromatosis y el SlDA (1 5). La infeccion origina rapidamente un cuadro febril con azotemia, infiltration pulrnonar y lesiones dermicas; la invasion a tejidos puede darse en rifiones, pulmones, piel y su diseminacion via sanguinea le lleva a
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otros tejidos (15). Entre las infecciones localizadas se ha descrito casos de artritis, colangitis, meningitis y hepatitis (17). En 10s pacientes inmunosupresos, en 10s cuales el hongo puede originar cuadros sistemicos, se ha hecho un seguimiento con cultivos de sangre, heces,o rina y secreciones pulmonares, lo cual justifica que se recomiende tal seguimiento a esos pacientes; aparte de las rnuestras de sangre que siguen la rutina de un hernocultivo, las otras muestras se inoculan en medio de Sabouraud dextrosa con 100 i g l ml de gentamicina; las muestras de orina se inoculan de la misma manera que para un urocultivo bacteriano (13,l 4,1 8). Se sospecha que la principal puerta de entrada al organism0 es el tracto digestivo o la via aerogena, lo cual se correlaciona con el hallazgo de colonization intestinal y pulmonar en ausencia de sintomas (13, 17). Sin embargo se han descrito al menos tres casos asociados con inoculacion intradermica en adictos a drogas endovenosas (19,2 0).
Histopatologia: Las lesiones se caracterizan por un infiltrado inflamatorio con predominio de celulas mononucleares, con detritus celulares asociados con el hongo (13). En 10s tejidos necrosados se puede observar micelio, blastosporas, pseudomicelio y artrosporas. El micelio tiende a disponerse en forma radial, pudiendo dejar una zona de necrosis puntual en el centro. Esta observacion se facilita si se hacen tinciones con acido peryodico de Shiff (PAS) o con el metodo de Grocott (21). Alrededor de las hifas se acumula un infiltrado rnononuclear, posiblemente compuesto por monocitos y macrofagos y pueden encontrarse celulas gigantes fagocitandofragrnentos de hifas (14).
Diagnostic0 diferencial: Si no se presta la atencion adecuada a las estructuras del hongo que pueden aparecer en el tejido necrosado,e I caso se puede confundir con Candida, y recordemos que e l tratamiento recomendado es diferente (22, 23); mas aun, si ambos agentes estan presentes, es posible que T beigelii, pase desapercibido (22). Por otra parte, al observar zonas necroticas con abundante micelio se podria confundir histologicarnente con una aspergilosis, especialmente en tejidos pulmonares (21). Por lo tanto, un elemento importante para hacer el diagnostico histopatologico es la observacion de artrosporas; sin embargo, este elemento podria encaminar las sospechas hacia Geotrichum, otro agente oportunista, que tambien, presenta artrosporas. Por lo tanto, es importante el hallazgo conjunto de t o d o s 10s e l e m e n t o s : m i c e l i o , blastosporas, pseudomicelio y artrosporas (Fig.2). Si 10s cultivos se han realizado exclusivamente en agar sangre, se obtendran colonias que inicialrnente son blancas, secas, convexas, que inicialmente muestran una superficie cremosa, lo cual hace que se confundan facilmente con Candida sp (Fig. 1). Ademas, si la observacion microscopica no se hace meticulosamente la confusion suele ser mayor, pues ambos agentes muestran micelio, blastosporas e incluso pseudomicelio. El hallazgo adicional de artrosporas orienta el' diagnostico a Trichosporom, lo cual es mas evidente en las hifas del borde de la colonia (Fig.3). La identificacion final de este agente se puede hacer mediante pruebas de fermentacion de carbohidratos, lo cual puede hacerse con sistemas miniaturizados semiautomaticos como el API-20C AUX ( BioMerieux).
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Prueba d e sensibilidad a 10s antibioticos: Las pruebas de sensibilidad a antimicrobianos en hongos se pueden realizar siguiendo la metodologia del ATB-Fungus de la casa BioMerieux; que consiste en hacer una suspension del hongo en solucion salina a una concentracion equivalente a la turbidez del tub0 No 2 del nefelometro de McFarlane e inocularla en las bandejas que contienen 5-Fluorocitocina, anfotericina B, nistatina, miconasol, econasol y ketoconasol. El crecimiento en las diferentes celdillas indica la sensibilidad a estas drogas.
Trichosporonbeigelli en infecciones sistemicas en Costa Rica: Hasta donde sabemos previamente solo se ha descrito un caso (24) que consistio en una fungemia en un niiio de 7 aiios de edad, que sufria de una leucemia mielocitica aguda y cuya puerta de entrada fue un cateter venoso central. El agente fue resistente a la anfotericina y el paciente murio. El caso descrito a continuacion corresponde al segundo hallazgo de este hongo en una infeccion profunda, descrito en el pais. Se trato de una niiia de 3 meses de edad, proveniente de Perez Zeledon. Present6 un absceso hepatic0 del cual se tom0 una biopsia por puncion, que mostro 10s hallazgos histopatologicos caracteristicos de este tipo de infeccion como describimos previamente: masas de micelio septado, artrosporado, blastosporas, algunas gemando y otras formando cadenas de pseudomicelio (Fig. 3). El cultivo de ese material a las 48 horas mostro colonias blanquecinas que tres dias mas tarde desarrollaron las caracteristicas diferenciales que orientaron el diagnostico a Trichosporon, ya que su aspecto se torno algodonoso y con una coloracion pardusca. El aspecto microscopico evidencio la presencia de micelio
artrosporado, blastosporas y pseudomicelio, caracterizado por una alta sensibilidada 10s antimicoticos.
En pacientes con factores de riesgo que le predisponen a infecciones por agentes oportunistas es importante el diagnostico diferencial de agente, que podria considerarse como flora indigena o como contaminantes del laboratorio. En el presente caso, el hallazgo de elementos diagnosticos que orientaron hacia Trichosporon, tanto en el estudio histopatologico, como en la observacion de las colonias aisladas fue un elemento importante; ya que uno de 10s hongos con 10s que se puede confundir es Candidasp., y el tratamiento no seria efectivo en una infeccion sistemica por Trichosporon (25). Por lo tanto, la identificacion del agente etiologico y su comportamiento de sensibilidad a 10s antibioticos se tornan aspectos importantes en el tratamiento de este tip0 de infecciones.
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1. R o g e r s A L ,
Kennedy MJ. Opportunistic hyaline hyphomycetes. En: Balows A, Hausler WJ, Hermann KL, lsemberg HD, Shadomy HJ. Manual of Clinical Microbiology. 5 ed. Washington ASM Press;l 991.PP 659-673.
2. Lederberg J. Infectious disease as an involutionary paradigm. Emerg infectD is 1997;3:417-423.
3. Ajello L. Hyalohyphomycosis and Phaeohyphomycosis: Two global d i s e a s e s of p u b l i c h e a l t h importance. Eur J Epidemiol 1986;
2:243-251.
9. Taschdjian CL, Kozinn PJ, ToniE F. Opportunistic yeast infections, with special reference to candidiasis. Ann N Y Acad Sci 1970;174:606-
624. 10.Hospenthal D, Belay T, Lappin P, Rogers A, Kennedy M. Disseminated trichosporonosis in a neutropenic murine model. Mycopathologia 1 993; 122:115-
122. 1 1 . Pospisil J, Postupa J, Otcenasek M, Vejbora 0 . Pathogenicity of Trichosporon capitatum for normal and irradiated mice and the efficacy of miconazole on experimental systemic trichosporosis in mice. Mycoses 1990;33:559-566.
4. Sugita T, Akemi N, Shinoda T, Kume H. Taxonomic position of deep seated, mucosal-associated a n d s u p e r f i c i a l i s o l a t e s of Trichosporon cutaneum from trichosporonosis patients. J Clin Microbiol1995;3 3;1368-1370.
5. Marier R, Zakhireh B, Downs J, Wynne B, Hammond GL, Andriole VT. Trichosporon cutaneum endocarditis. Scand J lnfect Dis
1978;l0:255-256. 6. Kwon-Chung KJ, Benneth JE. Medical Mycology. Lea Febiger, Philadelphia,U SA. 1992. I Edicion.
7. Rippon JW. Micologia ~ e d i c a3 ed. lnteramericana McGraw Hill. Mexico.1990.
8. Watson KC, Kallichurum S. Brain abscess due to Trichosporon cutaneum. J Med Microbiol 1970;
12.Rivera R, Cangir A. Trichosporon beigelii sepsis and leukemia.
Cancer1975;36:1106-1110. 13.Haupt HM, Merz WG, Beschomer WE, Vaughan WP, Saral R. Colonization and infection with Trichosporon species in the immunosuppressed host.. J Infect Dis 1983:l 47:199-203.
14.Walling DM, Mc Graw DJ, Mertz WG, Karp ,IE, Hutchins GM. Disseminated infection with Trichosporon beigelii. Rev lnfect Dis 1987;911 01 3-101 9. 15.':WalshTJ, Melcher GP, Rinaldi IMG, Lecciones J, McGough DA, Kelly P, Lee J, Callender D, Rubin M, Pizzo PA. Trichosporon beigelii, an emergin pathogen resistant to anphotericin B. J Clin Microbiol
281161 6-1622, 1990.
3:19-23.
Revista Costarricense de Ciencias Medicas. Vol 24 !No] y 2.Enero-Juriio 2003. Pa:: 09
..
~~
16. Ando M, Sakata T, Yoshida P, Yamasaki H, Araki S, Onue K, Shinoda T. Serotype related antigen of Trichosporon cutaneum in the induction of Japanese summer-type hypersensitivity pneumonitis: Correlation between serotype of inhalation challenge positive antigen and that of isolates from patients homes. J Allergv Clin lmmunol1990: 85:3 6-44. 17. Fisher DJ, Christy C, Spafford P, Maniscalco WM, Hardy Dl, Graman PS. Neonatal Trichosporon beigelii infection: Report of a cluster of cases in a neonatal intensive care unit. Pediatr lnfect Dis 1993; 12: 149-155. 18. Sanford GR, Merz WG, Wingard ,IR, Charache P, Saral R. The value of fungal surveillance cultures as predictors of systemic fungal infections. J lnfect Dis 1980: 142: 503-509. 19. Brahn E, Leonard PA. Trichosporon cutaneum endocarditis: A sequela of intravenous drug abuse. Am J Clin Pathol 1982; 78:7 92-794. 20. Keay S, Denning DW, Stevens DA. Endocarditis due to Trichosporon cutaneum: In vitro susceptibility of isolates and review. Rev lnfect Dis 1991; 13.3 83-386. 21. Libertin CR, Davies IVJ, Edson RS, Roberts GD. disease caused by beigelii. Mayo Clin P 684-686.
22. Hung C, Chang S, C Hsiek W. Trichos fungemia in patie leukemia: Report of three cases. J Formos Med Assoc 1995; 94: 127131.
23. Ness MJ, Markin RS, Wood RP, Shaw BW Jr, Woods GL. Disseminated Trichosporon beigelii infection after orthotopic liver transplantation. Am J Clin Pathol 1989; 9211 19-123. 24. Herrera ML, Moya T, Duarte 1, B o g a n t e s A. F u n g e m i a por Trichosporon beigelii. Reporte del primer caso en Costa Rica. Rev Med Hosp Nal Nirios Costa Rica 1995; 30: 27-30. 25. Denning D W , D o n n e l l y J P , HellreigelK P, Ito J, Martino P, van' t Wout JW. Ad HOC Working Group. Antifungal prophylaxis during neutropenia or allogeneic bone marrow transplantation: what is the state of the art? Chemotherapy 1 992; 38143-49