TERCERMILENIO
# 696 CIENCIA APLICADA | CREATIVIDAD | EMPRESAS | HERALDO DE ARAGÓN Martes 26.May.2015
INVESTIGACIÓN >EL CÁNCER YA NO ES INMORTAL INNOVACIÓN>En 2016 llegará al mercado Lubricairless, un nuevo sistema de nebulización de aceite para lubricación industrial desarrollado por Rivi e Itainnova. PÁG. 2
EMPRESAS EMERGENTES>La tecnología nanobiosensora Heatsens, de Nanoimmunotech, permite detectar patógenos, bacterias, virus... en unas horas. PÁG. 7
CIENCIA CIUDADANA>El CITA lanza, en colaboración con Ibercivis, un experimento sobre el comportamiento de los consumidores. Se buscan voluntarios. PÁG. 8
Investigadoras del CNIO han descubierto una vía de ataque contra un tipo de tumor de pulmón muy agresivo. Han conseguido desensamblar un escudo de proteínas que protege los extremos de los cromosomas, dejándolos al descubierto y evitando así la división inmortal de las células tumorales sin producir toxicidades graves. PÁGS. 4-5
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En cada división celular, los extremos de los cromosomas se erosionan, excepto en células cancerosas, que crecen sin control. MARCOS MALUMBRES
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Tercer Milenio es un suplemento de ciencia aplicada y creatividad editado por HERALDO DE ARAGÓN para el mundo de la investigación, la empresa aragonesa y la enseñanza media y superior, a los que llega con la colaboración del Departamento de Industria e Innovación del Gobierno de Aragón.
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EN PORTADA INVESTIGACIÓN>DESPERTANDO AL CÁNCER DE SUS SUEÑOS DE INMORTALIDAD Las células de un tumor son egoístas, viajeras e inmortales. Para crecer indefinidamente, protegen los extremos de sus cromosomas, los telómeros, que, de otro modo, se erosionarían en cada división celular. Investigadoras del CNIO han encontrado una estrategia para romper un escudo protector de los telómeros. Mediante el uso de compuestos experimentales que servirán de base para el desarrollo de fármacos, han logrado impedir la unión de la proteína ‘escudo’ TRF1 al ADN telomérico. Así, se frena el crecimiento tumoral en ratones con cáncer de pulmón sin dañar gravemente, en contra de lo que se pensaba, los tejidos normales. TEXTO ALBERTO JIMÉNEZ SCHUHMACHER MULTIPLICARSE HASTA EL INFINITO El cáncer no es una enfermedad, son más de doscientas. Al igual que entendemos que el sida, el ébola y la gripe son diferentes, a pesar de ser todas ellas enfermedades víricas, debemos entender que no es lo mismo un cáncer de mama que uno cerebral. Incluso entre los tumores de mama o cerebro los hay de diferentes tipos, que presentan una respuesta distinta a los tratamientos. Al cáncer hay que ponerle nombre y apellidos, pero todos los tumores presentan unos rasgos comunes. Todos estimulan su propio crecimiento, resisten las señales inhibidoras que podrían pararlo, evitan la muerte celular programada (apoptosis) y alteran su metabolismo. También adquieren la capacidad de modificar el microentorno donde crecen, estimulando, por ejemplo, la formación de vasos sanguíneos que les aportarán nutrientes, factores de crecimiento y oxígeno y dan esquinazo al sistema inmune que, de otro modo, les atacaría. Las células tumorales se vuelven egoístas y viajeras. Adquieren la capacidad de invadir el tejido sano adyacente, de moverse y escaparse para formar metástasis. Pero el rasgo que identifica a todos los tumores es multiplicarse indefinidamente, haber alcanzado el sueño de la inmortalidad, aunque sea con un fin perverso. Cada vez que las células de nuestro cuerpo se dividen, deben duplicar su material genético, el ADN, que está empaquetado en los cromosomas. La maquinaria celular que normalmente copia el ADN no es perfecta, no funciona bien con los extremos de los cromosomas y su parte final se queda sin copiar. Esto hace que, en cada división, los cromosomas se acorten. Estos extremos se conocen como telómeros y cuando son excesivamente cortos, son tóxicos para la célula. Con cada división se
Las células de cáncer de pulmón tratadas con el inhibidor de TRF1 del CNIO (a la derecha) muestran menos TRF1 unido a sus telómeros (verde, arriba) y un mayor daño del ADN telomérico (rosa, abajo) –y, por tanto, una mayor desprotección de los telómeros– que las células cancerosas sin tratar (a la izquierda). CNIO
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TELÓMEROS: EL PLÁSTICO AL FINAL DE LOS CORDONES DE LOS ZAPATOS Los telómeros, las terminaciones de los cromosomas, son esenciales para protegerlos de la degradación y de las actividades de fusión y recombinación. Son como el plástico que hay al final de los cordones de los zapatos que evita que se deshilachen. Los telómeros están formados por ADN repetido, unas secuencias que se pierden si no está la telomerasa para copiarlas. Estas secuencias (cientos de repeticiones de TTAGGG) son únicas en el genoma y sirven de sitio de anclaje de unas proteínas específicas de los telómeros denominadas shelterinas. Son ellas las que ejercen la función protectora del telómero. Las repeticiones de ADN telomérico se van acortando con las divisiones celulares, y esto hace que eventualmente las shelterinas no se puedan unir a los cromosomas y protegerlos. Esto ocurre asociado al envejecimiento del organismo y se ha demostrado que es una de sus causas.
acortan, facilitando la pérdida de algunos genes decisivos, favoreciendo la muerte de la célula que, finalmente, es eliminada por los sistemas de limpieza celular. Este fenómeno se conoce desde hace décadas, como también que las células de un tumor se dividen mucho sin que sus telómeros se acorten sustancialmente. Para poder copiar los telómeros, se precisa una enzima llamada telomerasa. Esta proteína se encuentra activa durante el desarrollo embrionario, pero permanece inactiva, apagada o, como decimos los científicos, ‘silente’ en la mayoría de las células sanas adultas. Sin embargo sabemos
INVESTIGADORAS DEL CNIO LOGRAN DESPROTEGER LOS TELÓMEROS DE LAS CÉLULAS CANCEROSAS Y EVITAR SU ETERNA DIVISIÓN que el 95% de los tumores mantienen activa la enzima telomerasa, que repara constantemente los telómeros. Este es uno de los mecanismos que permiten a las células tumorales dividirse sin fin. A nadie se le escapa que, atacando a la enzima telomerasa, podríamos hacer vulnerables a las células cancerosas. Varios laboratorios lo han intentado y, efectivamente, los telómeros se acortan. Pero este abordaje no es capaz de matar a las células tumorales hasta que transcurre un buen tiempo, el que necesitan los telómeros para erosionarse, algo inaceptable en muchos casos. Así, parecía que esta estrategia solo podría funcionar en tumores con telómeros cortos. Pero hace unos días, científicas españolas lideradas por María
CÁNCER Y ENVEJECIMIENTO ARMA DE DOBLE FILO La trasmisión de nuestros genes durante generaciones y el mantenimiento de las especies no serían posibles sin la telomerasa. Esta enzima es capaz de alargar los telómeros ‘de novo’ en las primeras fases del desarrollo embrionario. El gen de la telomerasa se apaga en muchos tejidos adultos después de cumplir su función embrionaria, lo que origina el acortamiento de los telómeros asociado a la edad, envejeciéndonos. Así, las células tumorales necesitan reactivar la telomerasa para poder escapar al envejecimiento o senescencia celular. Más del 95% de todos los tipos de tumores humanos activan la telomerasa para mantener la juventud de sus telómeros y así poder dividirse indefinidamente. UNA MEDIDA DE LONGEVIDAD Los telómeros actúan como ‘relojes celulares’, determinando el número de divisiones celulares que puede realizar una célula hasta que muere. Se ha comprobado que las personas que nacen con telómeros más cortos debido a mutaciones en telome-
rasa viven menos. Los telómeros críticamente cortos hacen que las células madre dejen de regenerar tejidos, lo que causa patologías degenerativas. Estas personas pierden prematuramente la capacidad de regeneración de sus tejidos. Además, la longitud telomérica puede ayudar a predecir la muerte por enfermedades cardiovasculares e infecciones, que son las causas de fallecimiento más frecuentes asociadas al envejecimiento. La oveja Dolly, el primer mamífero clonado, nació con los telómeros más cortos porque los heredó gastados por su ‘madre’. Para clonarla se insertó el núcleo de una célula de una oveja donante en un óvulo sin núcleo. Los telómeros siguieron siendo los originales de la oveja madre, una señora oveja de 6 años. Esto explica por qué Dolly padeció artritis y otras patologías más propias de ovejas viejas a una edad muy temprana. Tenía tan solo 6 años, la mitad del tiempo promedio que viven las ovejas, pero sus telómeros acumulaban ya la edad de una oveja vieja, de 12 años.
La estrategia para robar la inmortalidad El ADN de los telómeros está protegido por un escudo de proteínas llamadas shelterinas (POT1, Rap1, TPP1, TIN2, TRF1 y TRF2). Este escudo protege de la erosión y evita que el ADN terminal se pegue en otros cromosomas.
El equipo del CNIO diseñó un inhibidor que, al unirse a la proteína TRF1 en ratones, impide que esta se una al ADN. El resto de shelterinas no puede completar el escudo, que se desarma; los telómeros quedan desprotegidos y se daña su ADN. Las células tumorales no pueden seguir creciendo.
Los telómeros son la parte final del cromosoma
FUENTE: CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES ONCOLÓGICAS (CNIO)
Blasco en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) mostraban al mundo sus espectaculares resultados atacando los telómeros de las células tumorales de una manera distinta: desarmando su escudo protector. Se trata de un trabajo realizado en modelos experimentales de ratón. Quedan años de estudio hasta que, de funcionar, pueda llegar a la farmacia, pero constituye un gran avance contra la inmortalidad de las células tumorales. DESARMAR LOS TELÓMEROS Los telómeros están formados por secuencias pequeñas de ADN, las que se acortan en cada división, que son únicas en el genoma y sirven para que se anclen unas proteínas protectoras específicas de los telómeros denominadas shelterinas (del inglés ‘shelter’ o ‘protección’) formando un capuchón
o escudo protector. Las investigadoras del CNIO han conseguido destruir este escudo protector bloqueando una de estas shelterinas, llamada TRF1. Aunque intentar atacar a las células cancerosas desarmando este escudo también tiene mucho sentido, nadie lo había intentado antes. Se pensaba que sería tremendamente tóxico, ya que, al contrario que la telomerasa, las shelterinas están presentes en todas las células, también las sanas. Además, encontrar fármacos que afecten a la unión de proteínas al ADN es dificilísimo, un reto bioquímico. CONTRA UN TUMOR MUY AGRESIVO Las científicas del CNIO inhibieron la shelterina TRF1 de dos maneras. En primer lugar, emplearon ingeniería genética para eliminar el gen que se usa para fabricar TRF1 en ratones y en líneas celulares en
cultivo. Además, ensayaron compuestos químicos procedentes de colecciones de compuestos generados en el CNIO. Estos compuestos servirán de base para desarrollar nuevos fármacos que puedan usarse en humanos. El primer tumor en el que decidieron probar si las shelterinas podrían ser una nueva diana contra el cáncer fue el cáncer de pulmón. El tumor que mata a más gente. Pero a los tumores hay que ponerles nombre y apellidos. Eligieron el cáncer de pulmón más agresivo. Un tipo en el que se activa el oncogén K-RAS y al que, además, le falta el gen supresor de tumores P53. Una combinación explosiva. Un cáncer de pulmón para el que no había dianas farmacológicas y para el que disponían de un modelo de ratón modificado genéticamente que reproduce fielmente este tipo de tumor.
Estas investigadoras observaron que, inhibiendo TRF1, los telómeros quedan instantáneamente desprotegidos, lo que a su vez hace que las células entren en senescencia o mueran. A lo largo de más de cuatro años de trabajo, comprobaron que esta estrategia mata eficientemente las células cancerosas, frena el crecimiento tumoral y tiene efectos tóxicos tolerables. Este bloqueo impidió el crecimiento de tumores de pulmón muy avanzados en los ratones. Además, comprobaron que esta inhibición afecta también a las llamadas células madre del cáncer, posibles responsables de que los carcinomas reaparezcan con el tiempo. Preservar el genoma, el ADN íntegro, es esencial para la supervivencia de toda célula. La quimioterapia actual se basa en administrar compuestos químicos que dañan el ADN a lo bestia. Se pegan a él y lo modifican químicamente. Como las células tumorales necesitan copiar el ADN para dividirse, estos tratamientos inducen tantos errores en la copia que la mayoría muere. Pero muchas células normales también necesitan dividirse para regenerar los órganos y tejidos del cuerpo. Por eso la quimio clásica tiene unos efectos secundarios tan grandes, como diarreas, anemia, pérdida de cabello… Esta estrategia de atacar la shelterina TRF1 hace que se produzca daño en el ADN, pero únicamente en las terminaciones de los cromosomas. Los estudios iniciales indican que esta aproximación presenta muchos menos efectos secundarios incluso a dosis muy altas. Quedan varios pasos, muy largos, para llegar a la farmacia, pero ya estamos uno más cerca. Empezamos a despertar al cáncer de sus sueños de inmortalidad. EL AUTOR ES INVESTIGADOR EN EL CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES ONCOLÓGICAS