Coinfección TB - VIH

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Coinfecci贸n SEMINARIO: Actualizaci贸n en VIH 2012

TB - VIH Dr Gustavo Roncancio V.

1

22/10/2012 12:04:14 p.m.


2

Contenido Coinfección TB - VIH

22/10/2012

1

Importancia de Coinfección

2

Avances en Diagnóstico

3

Antituberculosos en VIH

4

HAART en TB

SEMINARIO: Actualización en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana


3

VIH + TB Doble Lotería

 Efecto en VIH  TB es primer oportunista (30%)  Principal causa de muerte (25%)  Incrementa diversidad genética del VIH  Aumenta carga viral  Acelera depleción de CD4  Acorta supervivencia  Acelera progresión de la enfermedad

 Efecto en TB  VIH infecta a 15% de TB en el mundo  Aumenta posibilidad de resistencia  Disminuye posibilidad de curación  Efectos adversos de medicamentos


Th1- Th2 Shift

Th1 Th2

VIH induce depleci贸n de Linfocitos T y switch Th1/Th2, lo que resulta en la desintegraci贸n de los granulomas y progresi贸n a TB activa

Th2

VIH

Th1

Predominio Th1 asegura contenci贸n permanente de TB latente


Transmisión

Tuberculosis Primaria

Tuberculosis Latente

Tuberculosis Reactivación 5% después de los 2 años

Conversión 6a8 semanas

Sana espontánea 6 meses

5% dentro de los 2 años

En pacientes VIH positivos se incrementa a 10% cada año


Disminuye CD4 y Acelera progresión a SIDA

Más antígenos de TB y aumento de casos de TB-MDR

Incrementa carga viral y mutaciones genéticas


Situación Mundial VIH/SIDA

TUBERCULOSIS

• 46 millones de casos

• 8 millones de casos

• 13,600 infecciones por día

• 1,440 infecciones por día

• 50% tienen de 15 a 24 años • 1 persona cada minuto • 9 personas cada minuto

• Infectada el 33% de la población mundial

11 millones de adultos co-infectados FUENTE: ONUSIDA.


TB - VIH

Los pacientes con VIH (+) transmiten la TB con menos facilidad que VIH (-)

THE LANCET • Vol 355 • January 22, 2000


La presencia del VIH/SIDA impacta en los siguientes aspectos de la TB:  Excesivos diagnósticos de TB con esputo negativo  Supervisión inadecuada del tratamiento de la TB con índices bajos de curación  Altos índices de abandono del tratamiento por reacciones adversas  Mayor resistencia a medicamentos anti-TB  Estigma de ambas enfermedades lo que ocasiona retraso en conductas de búsqueda de atención médica  Mayor posibilidad, en pacientes con VIH, de desarrollar TB: 20 veces


Pregunta a convivientes de pacientes con VIH • Tos, pérdida de peso, diaforesis nocturna y fiebre • Sensibilidad 79% (95% CI 58, 91) y Especificidad de 50% (95% CI 29, 70). No presente

TB excluida; potencialmente elegible para INH

Tamizaje regular para TB

Al menos 1 presente

Investigue para TB y otras enfermedades Tratamiento; potencialmente elegible para INH

Otro Dx

No TB

TB

Seguimiento; potencialmente elegible para INH Trate TB


Recomendaciones OMS 2010

 Usar algoritmo de tamizaje de 4 síntomas para descartar TB activa y ofrecer INH  Historia pasada de TB y embarazo actual O son contraindicaciones para INH  Tuberculina o Rx torax no requeridos


Isoniazida en pacientes VIH+  Estudio doble ciego, aleatorizado, controlado en Khayelitsha, Ciudad del cabo, SurAfrica  Punto final 1ario: TB (definitiva, probable, o posible) Año 1

VIH-1 en HAART o inicio de HAART (N = 1329)*

Isoniazida 5 mg/kg/día (n = 662)

Seguimiento por 1 – 3 años

Placebo (n = 667) *40 pacientes adicionales se aleatorizaron pero se excluyeron del por cultivo positivo para TB (n = 39) o imposibilidad para recibir medicación (n=1) Maximo 300 mg; con piridoxina Rangaka MX, et al. AIDS 2012. Abstract THLBB03.


Isoniazida en pacientes VIH+ 95 casos de TB  Tasa de TB 2.9/100 pt-año  37% menos TB en INH vs placebo • 2.3 vs 3.6/100 pt-año (P = .03)

 Sin diferencia en mortalidad • 0.9 vs 1.2 /100 pt-año (P = .32)

 Más pacientes pararon tratamiento en grupo de INH por aumento ≥ 3 veces en ALT • 2.9% vs 1.3% (P = .05) Rangaka MX, et al. AIDS 2012. Abstract THLBB03.


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SEMINARIO: Actualizaci贸n en VIH 2012, Cl铆nica Cardiovascular, Congregaci贸n Mariana


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Control de TB

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Muerte

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19

• Tuberculina (+) • 36 meses INH • NNT 43 Para prevenir un casos de TB/año • NNT 67 Para prevenir una muerte/año • Tuberculina (-) • 6 meses INH • INH no demuestra reducción en incidencia de TB • NNH 101 Para causar una muerte/año • Tuberculina (+ y -) • 36 meses INH • NNT 147 Para prevenir un casos de TB/año • NNH 222 Para causar una muerte/año 22/10/2012

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Coinfección TB / VIH OMS: Llamado a la acción

• Tamizaje para VIH • HAART temprano • TMP/SMZ

• Búsqueda activa de casos de TB • INH profiláctica


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Contenido Coinfección TB - VIH

22/10/2012

1

Importancia de Coinfección

2

Avances en Diagnóstico

3

Antituberculosos en VIH

4

HAART en TB

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Presentación Clínica

 En pacientes con > 200 CD4+ por µL la presentación puede ser similar a pacientes seronegativos  Con < 200 CD4+ la adenopatía mediastinal es frecuente pero ojo:  Sintomatología atípica o escasa (fiebre!)  Rx de tórax normal en 7 – 15% (1)  BK Esputo negativo 40 - 50% (2)  Pulmonar 33%  Extrapulmonar 33%  Diseminada 33%

1. Post FA, Wood R, Pillay GP. Pulmonary tuberculosis in HIV infection: radiographic appearance is related to CD4+Tlymphocytes count. Int Tuberc Lung Dis 1995; 76 : 518-21. 2. Cattamanchi A, Dowdy DW, Davis JL, Worodria W, Yoo S, Joloba M, et al. Sensitivity of direct versus sputum smear microscopy in HIVinfected patients suspected of having pulmonary tuberculosis. BMC Infect Dis 2009; 9 : 53.


23

Diagnóstico en TB: Línea de tiempo 1882 Microscopia directa de esputo

1896 Rx torax

2000 Avances en cultivos MODS MGIT

1890 Cultivo de Mycobacterias

2012 Avances en espectofotometria, microarrays, nanofluidos

1907 Tuberculina

1990 Pruebas basadas en ácidos nucleicos

2000 Avances en ácidos nucleicos LAMP Xpert Amplificación

2012 Avances en detección de antígenos, proteomica y serologias


24

El lento camino hacia el diagnóstico de la TB Umbral para visibilidad de BAAR en esputo

10000

Infección de paciente sano 8000

Bacilos/ml de esputo

Paciente vuelve al médico

Paciente va al médico. No se hace Dx

Primer esputo negativo

Paciente va a la drogueria

6000

4000

La tos empeora, el paciente vuelve a consulta

El paciente no se siente bien 2000

Empieza tos nocturna

Hemoptisis, hijos infectados con TB

Muy débil para trabajar

0

Mes 0 22/10/2012

Mes 1

Mes 2

Mes 3

Mes 4

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Mes 5


BK y control de tuberculosis • El control eficaz de la transmisión depende de: • Detección de todos los casos de forma oportuna y rápida • Tratamiento adecuado

• La detección de los casos con BK es demasiado lenta

• Se está investigando en un nuevo tipo de Examen microscópico • • • •

> sensibilidad > rapidez Automatización Sin necesidad de interpretaciones • Cuantificable


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Día 1 Esputo 1

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Día 2

Día 3

Esputo 2

Esputo 3

Esquema

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Patient screening

DAY 1 Fails inclusion criteria

Excluded Does not accept

Cuevas L et al submitted 6682 patients Nigeria Yemen Ethiopia Nepal

Informed consent Clinical examination Spot sputum

randomization

Frontloaded Spot sputum (1 hour)

Standard Time

Result s

DAY 2 Morning smear

Morning smear

Spot sputum

Time

Results Culture



29

Como mejorar rendimiento de BK de esputo  Cualquier procedimiento para digestión o licuefacción seguido de centrifugación, sedimentación prolongada o filtración aumenta sensibilidad de microscopia directa en 13 a 33%


Bk Tinci贸n de ZN Directa

Concentrada




Sistemas de detección Métodos manuales:  Septi-Chek  MB Redox

Sistemas semiautomatizados y automatizados    

Bactec 460 MGIT (Mycobacteria Growth Indicator Tube) MB/BACT ESP/MYCO


Métodos de cultivo recientes • Observación Microscópica directa (MODS) • Caldo 7H9

• Cultivo en placa delgada • Agar 7H11


Se utilizan placas con 24 pozos Método sencillo y rápido

se inoculan 800 µL de esputo en caldo Middlebrok 7H9 para el análisis MODS en los 24 pozos

Lectura de placas en microscopio invertido


Placas de cultivo en medio 7H9


Cultivo en caldo 7H9 Observaci贸n en microscopio invertido

CULTIVO MODS: POSITIVO

CULTIVO MODS: NEGATIVO


Cultivo en caldo 7H9 observaci贸n en microscopio estereoscopico

Cultivo positivo

Cultivo negativo


MĂŠtodo cultivo en capa delgada


Colonias en capa delgada medio 7H11


COMPARACIÓN Metodo

Positivos Positivo en cada medio al menos un medio (%) cult.(%)

Sens. %

detección Mediana días

Auramina 0

76

98

78

MODS

89

97

92

9 (4-31)

MGIT

88

95

93

10 (3-39)

LJ

73

96

76

24 ( 6-59)

Micro COL 7H11

75

96

78

14.5(4-28)

PCR

81

90

90

* Basado en 172 muestras

Caviedes.L. et al J..Clin.Microbiol. 2000, 38, 1203


Otros mĂŠtodos de Dx


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Aprobado

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• Valor predictivo varia dependiendo de prevalencia de resistencia • VPP subóptimo en pacientes con tasa baja de MDR • Confirmación de resistencia con cultivo en países de baja prevalencia de MDR

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Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance. N Engl J Med. 2010;363:1005-1015.

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Xpert en VIH

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Selección de individuos para realizar Xpert/TB basado en medición del riesgo

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Pacientes en riesgo de TB-MDR - Diagnósticado de TB o - Sospecha de tener TB

VIH (+) (o VIH desconocido en población de alto riesgo para VIH) con sospecha de TB

Xpert MTB/RIF

VIH (-) sin riesgo de TBMDR pero con: - Rx torax anormal - Esputo (-) pero con alta sospecha de TB

Consideración primaria Consideración secundaria

TB, RIF (R)

TB, RIF (No R)

No TB detectada

Tratamiento TB-MDR Pruebas de susceptibilidad para 1ª y 2ª línea HAART si VIH (+)

Tratamiento para TB basado en el contexto del paciente

Busque otros diagnósticos

HAART si VIH (+)

INH si VIH +

http://www.stoptb.org/wg/gli/assets/documents/Xpert%20Rapid%20Implementation%20Document.pdf


50

1. Deben ser realizadas en muestras respiratorias de pacientes con signos o síntomas de TB pulmonar activa en quien se sospecha Tb pero no se ha establecido •

No reemplazan la baciloscopia ni el cultivo

Un test positivo puede soportar diagnóstico de TB en pacientes con índice de sospecha razonable. Debe gatillar aviso a sistema de salud pública, inicio de tratamiento y esfuerzos para obtener un aislamiento para susceptibilidad

En paciente con sospecha baja de TB, un tst positivo único debe ser visto con suspicacia (posibilidad de falso positivo) e interpretado de la misma manera que un resultado único de un cultivo positivo (correlacionar con la clínica)

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1. Deben ser realizadas en muestras respiratorias de pacientes con signos o síntomas de TB pulmonar activa en quien se sospecha Tb pero no se ha establecido •

Un test NAA único no debe ser usado como prueba definitiva para excluir TB, especialmente si la sospecha es moderada o alta

Los especimenes pueden contener inhibidores, lo cual debe tenerse en cuenta en muestras BK (-) y NAA (-). Si no se realiza un test de inhibidores por el laboratorio, esto debe anotarse en el reporte

Si el clínico no tiene experiencia con Dx de TB, consulte con un experto para interpretar el NAA test

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MMWRJan 16, 2009

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Realice NAA en ≥ 1 espécimen respiratorio en casos de sospecha de TB NAA

BK esputo

Conducta

Positivo

Positivo

TB posible, inicie tratamiento.

Positivo

Negativo

Juicio clínico, repita NAA

Negativo

Positivo

Si no hay inhibidores asuma Mycobacteria no TB

Negativo

Negativo

En sospecha clínica baja puede excluir Dx de TB

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Xpert en TB/VIH: Comportamiento en VIH endémico

53

Clinical Infectious Diseases 2012;55(9):1171–8

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54

Xpert en TB/VIH: Comportamiento en VIH endémico Clinical Infectious Diseases 2012;55(9):1171–8


55

Lipoarabinomannan AntĂ­geno urinario


56

Pruebas rรกpidas en TB


57

Inmunodiagnóstico en TB 2012: OMS: Recomendación (-)

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Contenido Coinfección TB - VIH

22/10/2012

1

Importancia de Coinfección

2

Avances en Diagnóstico

3

Antituberculosos en VIH

4

HAART en TB

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59

Clinical Infectious Diseases 2012;55(8):1154–63

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60

> 9 meses

≤ 6 meses


http://www.cdc.gov/tb/TB_HIV_Drugs/default.htm


RIFAMPICINA

FDA propone ahora > 50kg = 800 mg


Genotipo CYP2B5*1/*1 se relaciona con autoinducci贸n de Efavirenz y disminuci贸n de niveles s茅ricos Autoinducci贸n progresiva 63


Rifampicina disminuye niveles de efavirenz al inicio pero no hay efecto significativo a largo plazo

64



RIFAMPICINA

Muchos casos de hepatotoxicidad al aumentar dosis de IP Evitar rifampicina Puede usarse rifabutina

Considerar 800 mg dia


ANRS REFLATE: EFV- vs RAL en VIH/TB  Estudio multicentrico, aleatorizado, etiqueta abierta, fase II  Punto final primario: Carga viral < 50 copias/mL a semana 24 Semana 24 Punto final primario

Semana 48

Raltegravir 400 mg BID + Tenofovir + Lamivudine (n = 51) Pacientes Naïve con terapia antiTB que tiene rifampicina* (N = 154)

Raltegravir 800 mg BID + Tenofovir + Lamivudine (n = 51)

Raltegravir 400 mg BID + Tenofovir + Lamivudine

Efavirenz + Tenofovir + Lamivudine (n = 52) * 2HRZE/4HR Grinsztejn B, et al. AIDS 2012. Abstract THLBB01.


REFLATE: Supresi贸n virol贸gica a semana 24 100

RAL 400 mg RAL 800 mg EFV

CV < 50 c/mL (%)

80

78 76 67

60 ITT; M = F, D/C = F

40

Falla virol贸gica a semana 24

20

CV > 50 c/mL, n (%) 0

0

2

4

8

12

16

RAL 400 (n = 51)

RAL 800 (n = 51)

EFV (n = 51)

12 (24)

4 (8)

15 (29)

20

24

Wks Grinsztejn B, et al. AIDS 2012. Abstract THLBB01.


REFLATE: Eventos adversos a semana 24 Eventos adversos

RAL 400 mg (n = 51)

RAL 800 mg (n = 51)

EFV (n = 51)

Cualquier EA grado > 2, n (%)

37 (73)

37 (73)

39 (76)

EA grado 3 o 4, n (%)

11 (22)

12 (22)

13 (25)

EA que origina suspensión, n  Hepatotoxicidad*  Rash  Ginecomastia

0 0 0 0

3 2 1 0

2 0 1 1

IRIS grado 3 o 4, n

1

3

1

Evento definitorio de SIDA, n (%)

3 (6)

0 (0)

2 (4)

Muerte , n (%)

0 (0)

2 (4)

2 (4)

*relacionados con antiTB: 1 paciente con hepatitis fulminante con trasplante de higado Causas de muerte: EFV : 1 TB meningitis Wk4, 1 sepsis por TB Wk6; RAL 800 arm: 1 desconocido Wk2, 1 TB meningitis Wk12

Grinsztejn B, et al. AIDS 2012. Abstract THLBB01.


Rifabutina

USAR DOSIS DE 150 MG DÍA SIEMPRE 22/10/2012 12:04:14

SEMINARIO: Actualización 70 en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana


Rifabutina

USAR DOSIS DE 150 MG DÍA SIEMPRE

22/10/2012 12:04:14

SEMINARIO: Actualización 71 en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana


72

Tratamiento de TB en VIH

Fase inicial INH RIF PZA ETH Mes

22/10/2012

Fase de continuación

Si usa IP preferir uso de rifabutina sobre rifampicina 1

2

Si usa IP preferir uso de rifabutina sobre rifampicina

3

4

5

6

Extender si BK + 2º mes o TB cavitada

7

8

9

SEMINARIO: Actualización en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana


Swaminathan S et al. 18. Acquired rifampicin resistance in HIVinfected and uninfected patients with tuberculosis treated with a thrice-weekly short-course regimen. Poster presented at Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Montreal, 2009 (available at: http://www.retroconference.org/2009/Abstracts/35234.htm).


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Contenido Coinfección TB - VIH

22/10/2012

1

Importancia de Coinfección

2

Avances en Diagnóstico

3

Antituberculosos en VIH

4

HAART en TB

SEMINARIO: Actualización en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana


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Cuando Empezar HAART ?

22/10/2012

SEMINARIO: Actualizaci贸n en VIH 2012, Cl铆nica Cardiovascular, Congregaci贸n Mariana


THRio Cohort: Inicio de HAART después de diagnóstico de TB mejora supervivencia

Cohorte THRio: % supervivencia

 No hay diferencia significativa en tasa de supervivencia al iniciar HAART ≤ 60 días, 61-180 días, o > 180 días

HAART SI No

1

0.9

0.8 P < .001 0.7 0

Saraceni V, et al. IAC 2008. Abstract MOAB0305.

500

1000 días

1500


Evidencia conflictiva sobre tiempo de inicio de HAART después de diagnóstico de TB  Iran (N = 69)[1]: HAART iniciado tempranamente (a 2 semanas de antiTB si CD4+ ≤ 100, a 8 semanas si CD4+ 101-200) vs tardio (a 8 semanas si CD4+ < 200)  Más alta cura de TB con HAART temprano (P = .002)  Menor número de muertes a 12 meses con HAART temprano (P = .028)

 Argentina (N = 142)[2]: HAART iniciado tempranamente (dentro de 8 semnasa de inicio de antiTB) vs tardio (después de 8 semanas)  Cura de TB más alta/completar tratamiento con HAART tardío (71% vs 88%; P = .035)  Menos muertes con HAART tardio (14% vs 7%; P = .013) 1. Tabarsi P, et al. IAC 2008. Abstract MOPDB205. 2. Toibaro JJ, et al. IAC 2008. Abstract MOPDB206.


VIH/TB HAART Mortalidad: Malnutrición & Enfermedad VIH avanzada, No el Tiempo Mortalidad con HAART, TB vs No TB

Incidencia cruda

Incidencia ajustada

1.69

0.94

 ≤ 30 días (n = 331)

2.04

0.97

 30-60 días (n = 286)

1.64

0.80

 60-120 días (n = 311)

1.36

0.93

 > 120 días (n = 274)

1.71

1.11

Todos los pacientes Estratificado por tiempo entre inicio de antiTB e inicio de HAART

* Ajustada por VIH avanzado, malnutrición, anemia

 6 veces más riesgo de muerte si hay IMC bajo y corta duraciónentre inicio de HAART y antiTB Westreich D, et al. CROI 2008. Abstract 145.


Evidencia reciente Estudio

SAPIT

N

642

22/10/2012 12:04:14

Población

Intervención

VIH + con CD4 < 500 y esputo +

• TI disminuye mortalidad 56%(HR = 0,43, IC 95% 0,25 – • Terapia integrada 0,77; p = 0,04) (TI) vs terapia secuencial (TS) • CD4 < 50 HAART • HAART temprano temprano (< 4 disminuye 68% wk) vs tardío (8riesgo de muerte 12 wk) o SIDA (Incidencia 0,32; IC95% 0,07 – 1,13; p= 0,06)

Conclusiones

SEMINARIO: Actualización 79 en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana


Evidencia reciente Estudio

CAMELIA

STRIDE

N

661

806

22/10/2012 12:04:14

Población

Intervención

Conclusiones

VIH + con CD4 < 200 y Tb de novo con esputo + o TB extrapulmonar

HAART temprano (2 wk) vs tardio (8 wk)

• Menor mortalidad en temprano vs tardio (18% vs 27%; p=0,06) • En pacientes con CD4 < 50 sin diferencia en inicio de HAART < 4wk vs > 4 wk (1.51; 95% CI: 0.61-3.95; P = 0.34)

VIH + con CD4 < 250 con TB confirmada o sospecha

En pacientes con CD4 < 50 hay HAART menor mortalidad o SIDA en temprano (2 temprano (15,5% vs 26,6%; wk) vs tardio (8IC95 = 1,5 – 20,5; p=0,02) 12 wk)

SEMINARIO: Actualización 80 en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana


Guias Americanas 2012 Condición CD4 < 50

Inicio HAART después de antiTB 2 semanas

CD4 > 50

• Karnofsky bajo, IMC 2 – 4 semanas (recomendación bajo, anemia, hipoalbuminemia, SDOM, más fuerte en extensión de enfermedad CD4 50 – 200)

CD4 > 50

Puede ser retardado 2 a 4 semanas pero debe iniciar entre 8 y 12 semanas

• Sin enfermedad severa

TB MDR XDR

2 – 4 semanas

Meningitis TB

Diferir HAART si no hay monitoreo cerrado

• Alto riesgo de IRIS


HAART

22/10/2012 12:04:14

SEMINARIO: Actualizaci贸n 82 en VIH 2012, Cl铆nica Cardiovascular, Congregaci贸n Mariana


83

IRIS Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome

• Prednisona 1.5 mg/kg/día por 2 semanas, luego 0.75 mg/kg/día por 2 semanas

• No suspender HAART ni antiTB

IRIS

Ocurre más en inicio temprano de HAART • 8 – 40% • Enmascarado • Paradojico

Predictores • • •

• •

22/10/2012

CD4 bajos < 50 Aumento CD4 con HAART CV alta preHAARt y rapidamente disminuye con HAART Severidad de TB < 30 días entre antiTB y HAART

SEMINARIO: Actualización en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana


84

Otras interacciones

22/10/2012

SEMINARIO: Actualizaci贸n en VIH 2012, Cl铆nica Cardiovascular, Congregaci贸n Mariana


85

Mensajes No olvide

1 Todo paciente con TB debe buscarse activamente VIH Todo paciente con VIH, buscar activamente TB • 4 síntomas • Rx torax

22/10/2012

2

3

Considere INH en pacientes VIH + en quienes se ha descartado TB activa.

Inicio temprano de HAART ante coinfección

IDEALMENTE PPD + PIRIDOXINA

Rifampicina Efavirenz 600 mg Rifabutina 150 mg IP dosis normal

SEMINARIO: Actualización en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana


SEMINARIO: Actualizaci贸n en VIH 2012, Cl铆nica Cardiovascular, Congregaci贸n Mariana

86

22/10/2012 12:04:14 p.m.


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