Coinfecci贸n SEMINARIO: Actualizaci贸n en VIH 2012
TB - VIH Dr Gustavo Roncancio V.
1
22/10/2012 12:04:14 p.m.
2
Contenido Coinfección TB - VIH
22/10/2012
1
Importancia de Coinfección
2
Avances en Diagnóstico
3
Antituberculosos en VIH
4
HAART en TB
SEMINARIO: Actualización en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana
3
VIH + TB Doble Lotería
Efecto en VIH TB es primer oportunista (30%) Principal causa de muerte (25%) Incrementa diversidad genética del VIH Aumenta carga viral Acelera depleción de CD4 Acorta supervivencia Acelera progresión de la enfermedad
Efecto en TB VIH infecta a 15% de TB en el mundo Aumenta posibilidad de resistencia Disminuye posibilidad de curación Efectos adversos de medicamentos
Th1- Th2 Shift
Th1 Th2
VIH induce depleci贸n de Linfocitos T y switch Th1/Th2, lo que resulta en la desintegraci贸n de los granulomas y progresi贸n a TB activa
Th2
VIH
Th1
Predominio Th1 asegura contenci贸n permanente de TB latente
Transmisión
Tuberculosis Primaria
Tuberculosis Latente
Tuberculosis Reactivación 5% después de los 2 años
Conversión 6a8 semanas
Sana espontánea 6 meses
5% dentro de los 2 años
En pacientes VIH positivos se incrementa a 10% cada año
Disminuye CD4 y Acelera progresión a SIDA
Más antígenos de TB y aumento de casos de TB-MDR
Incrementa carga viral y mutaciones genéticas
Situación Mundial VIH/SIDA
TUBERCULOSIS
• 46 millones de casos
• 8 millones de casos
• 13,600 infecciones por día
• 1,440 infecciones por día
• 50% tienen de 15 a 24 años • 1 persona cada minuto • 9 personas cada minuto
• Infectada el 33% de la población mundial
11 millones de adultos co-infectados FUENTE: ONUSIDA.
TB - VIH
Los pacientes con VIH (+) transmiten la TB con menos facilidad que VIH (-)
THE LANCET • Vol 355 • January 22, 2000
La presencia del VIH/SIDA impacta en los siguientes aspectos de la TB: Excesivos diagnósticos de TB con esputo negativo Supervisión inadecuada del tratamiento de la TB con índices bajos de curación Altos índices de abandono del tratamiento por reacciones adversas Mayor resistencia a medicamentos anti-TB Estigma de ambas enfermedades lo que ocasiona retraso en conductas de búsqueda de atención médica Mayor posibilidad, en pacientes con VIH, de desarrollar TB: 20 veces
Pregunta a convivientes de pacientes con VIH • Tos, pérdida de peso, diaforesis nocturna y fiebre • Sensibilidad 79% (95% CI 58, 91) y Especificidad de 50% (95% CI 29, 70). No presente
TB excluida; potencialmente elegible para INH
Tamizaje regular para TB
Al menos 1 presente
Investigue para TB y otras enfermedades Tratamiento; potencialmente elegible para INH
Otro Dx
No TB
TB
Seguimiento; potencialmente elegible para INH Trate TB
Recomendaciones OMS 2010
Usar algoritmo de tamizaje de 4 síntomas para descartar TB activa y ofrecer INH Historia pasada de TB y embarazo actual O son contraindicaciones para INH Tuberculina o Rx torax no requeridos
Isoniazida en pacientes VIH+ Estudio doble ciego, aleatorizado, controlado en Khayelitsha, Ciudad del cabo, SurAfrica Punto final 1ario: TB (definitiva, probable, o posible) Año 1
VIH-1 en HAART o inicio de HAART (N = 1329)*
Isoniazida 5 mg/kg/día (n = 662)
Seguimiento por 1 – 3 años
Placebo (n = 667) *40 pacientes adicionales se aleatorizaron pero se excluyeron del por cultivo positivo para TB (n = 39) o imposibilidad para recibir medicación (n=1) Maximo 300 mg; con piridoxina Rangaka MX, et al. AIDS 2012. Abstract THLBB03.
Isoniazida en pacientes VIH+ 95 casos de TB Tasa de TB 2.9/100 pt-año 37% menos TB en INH vs placebo • 2.3 vs 3.6/100 pt-año (P = .03)
Sin diferencia en mortalidad • 0.9 vs 1.2 /100 pt-año (P = .32)
Más pacientes pararon tratamiento en grupo de INH por aumento ≥ 3 veces en ALT • 2.9% vs 1.3% (P = .05) Rangaka MX, et al. AIDS 2012. Abstract THLBB03.
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SEMINARIO: Actualizaci贸n en VIH 2012, Cl铆nica Cardiovascular, Congregaci贸n Mariana
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Control de TB
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Muerte
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18
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• Tuberculina (+) • 36 meses INH • NNT 43 Para prevenir un casos de TB/año • NNT 67 Para prevenir una muerte/año • Tuberculina (-) • 6 meses INH • INH no demuestra reducción en incidencia de TB • NNH 101 Para causar una muerte/año • Tuberculina (+ y -) • 36 meses INH • NNT 147 Para prevenir un casos de TB/año • NNH 222 Para causar una muerte/año 22/10/2012
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Coinfección TB / VIH OMS: Llamado a la acción
• Tamizaje para VIH • HAART temprano • TMP/SMZ
• Búsqueda activa de casos de TB • INH profiláctica
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Contenido Coinfección TB - VIH
22/10/2012
1
Importancia de Coinfección
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Avances en Diagnóstico
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Antituberculosos en VIH
4
HAART en TB
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Presentación Clínica
En pacientes con > 200 CD4+ por µL la presentación puede ser similar a pacientes seronegativos Con < 200 CD4+ la adenopatía mediastinal es frecuente pero ojo: Sintomatología atípica o escasa (fiebre!) Rx de tórax normal en 7 – 15% (1) BK Esputo negativo 40 - 50% (2) Pulmonar 33% Extrapulmonar 33% Diseminada 33%
1. Post FA, Wood R, Pillay GP. Pulmonary tuberculosis in HIV infection: radiographic appearance is related to CD4+Tlymphocytes count. Int Tuberc Lung Dis 1995; 76 : 518-21. 2. Cattamanchi A, Dowdy DW, Davis JL, Worodria W, Yoo S, Joloba M, et al. Sensitivity of direct versus sputum smear microscopy in HIVinfected patients suspected of having pulmonary tuberculosis. BMC Infect Dis 2009; 9 : 53.
23
Diagnóstico en TB: Línea de tiempo 1882 Microscopia directa de esputo
1896 Rx torax
2000 Avances en cultivos MODS MGIT
1890 Cultivo de Mycobacterias
2012 Avances en espectofotometria, microarrays, nanofluidos
1907 Tuberculina
1990 Pruebas basadas en ácidos nucleicos
2000 Avances en ácidos nucleicos LAMP Xpert Amplificación
2012 Avances en detección de antígenos, proteomica y serologias
24
El lento camino hacia el diagnóstico de la TB Umbral para visibilidad de BAAR en esputo
10000
Infección de paciente sano 8000
Bacilos/ml de esputo
Paciente vuelve al médico
Paciente va al médico. No se hace Dx
Primer esputo negativo
Paciente va a la drogueria
6000
4000
La tos empeora, el paciente vuelve a consulta
El paciente no se siente bien 2000
Empieza tos nocturna
Hemoptisis, hijos infectados con TB
Muy débil para trabajar
0
Mes 0 22/10/2012
Mes 1
Mes 2
Mes 3
Mes 4
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Mes 5
BK y control de tuberculosis • El control eficaz de la transmisión depende de: • Detección de todos los casos de forma oportuna y rápida • Tratamiento adecuado
• La detección de los casos con BK es demasiado lenta
• Se está investigando en un nuevo tipo de Examen microscópico • • • •
> sensibilidad > rapidez Automatización Sin necesidad de interpretaciones • Cuantificable
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Día 1 Esputo 1
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Día 2
Día 3
Esputo 2
Esputo 3
Esquema
SEMINARIO: Actualización en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana
Patient screening
DAY 1 Fails inclusion criteria
Excluded Does not accept
Cuevas L et al submitted 6682 patients Nigeria Yemen Ethiopia Nepal
Informed consent Clinical examination Spot sputum
randomization
Frontloaded Spot sputum (1 hour)
Standard Time
Result s
DAY 2 Morning smear
Morning smear
Spot sputum
Time
Results Culture
29
Como mejorar rendimiento de BK de esputo Cualquier procedimiento para digestión o licuefacción seguido de centrifugación, sedimentación prolongada o filtración aumenta sensibilidad de microscopia directa en 13 a 33%
Bk Tinci贸n de ZN Directa
Concentrada
Sistemas de detección Métodos manuales: Septi-Chek MB Redox
Sistemas semiautomatizados y automatizados
Bactec 460 MGIT (Mycobacteria Growth Indicator Tube) MB/BACT ESP/MYCO
Métodos de cultivo recientes • Observación Microscópica directa (MODS) • Caldo 7H9
• Cultivo en placa delgada • Agar 7H11
Se utilizan placas con 24 pozos Método sencillo y rápido
se inoculan 800 µL de esputo en caldo Middlebrok 7H9 para el análisis MODS en los 24 pozos
Lectura de placas en microscopio invertido
Placas de cultivo en medio 7H9
Cultivo en caldo 7H9 Observaci贸n en microscopio invertido
CULTIVO MODS: POSITIVO
CULTIVO MODS: NEGATIVO
Cultivo en caldo 7H9 observaci贸n en microscopio estereoscopico
Cultivo positivo
Cultivo negativo
MĂŠtodo cultivo en capa delgada
Colonias en capa delgada medio 7H11
COMPARACIÓN Metodo
Positivos Positivo en cada medio al menos un medio (%) cult.(%)
Sens. %
detección Mediana días
Auramina 0
76
98
78
MODS
89
97
92
9 (4-31)
MGIT
88
95
93
10 (3-39)
LJ
73
96
76
24 ( 6-59)
Micro COL 7H11
75
96
78
14.5(4-28)
PCR
81
90
90
* Basado en 172 muestras
Caviedes.L. et al J..Clin.Microbiol. 2000, 38, 1203
Otros mĂŠtodos de Dx
43
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44
Aprobado
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• Valor predictivo varia dependiendo de prevalencia de resistencia • VPP subóptimo en pacientes con tasa baja de MDR • Confirmación de resistencia con cultivo en países de baja prevalencia de MDR
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Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance. N Engl J Med. 2010;363:1005-1015.
47
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48
Xpert en VIH
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Selección de individuos para realizar Xpert/TB basado en medición del riesgo
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Pacientes en riesgo de TB-MDR - Diagnósticado de TB o - Sospecha de tener TB
VIH (+) (o VIH desconocido en población de alto riesgo para VIH) con sospecha de TB
Xpert MTB/RIF
VIH (-) sin riesgo de TBMDR pero con: - Rx torax anormal - Esputo (-) pero con alta sospecha de TB
Consideración primaria Consideración secundaria
TB, RIF (R)
TB, RIF (No R)
No TB detectada
Tratamiento TB-MDR Pruebas de susceptibilidad para 1ª y 2ª línea HAART si VIH (+)
Tratamiento para TB basado en el contexto del paciente
Busque otros diagnósticos
HAART si VIH (+)
INH si VIH +
http://www.stoptb.org/wg/gli/assets/documents/Xpert%20Rapid%20Implementation%20Document.pdf
50
1. Deben ser realizadas en muestras respiratorias de pacientes con signos o síntomas de TB pulmonar activa en quien se sospecha Tb pero no se ha establecido •
No reemplazan la baciloscopia ni el cultivo
•
Un test positivo puede soportar diagnóstico de TB en pacientes con índice de sospecha razonable. Debe gatillar aviso a sistema de salud pública, inicio de tratamiento y esfuerzos para obtener un aislamiento para susceptibilidad
•
En paciente con sospecha baja de TB, un tst positivo único debe ser visto con suspicacia (posibilidad de falso positivo) e interpretado de la misma manera que un resultado único de un cultivo positivo (correlacionar con la clínica)
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1. Deben ser realizadas en muestras respiratorias de pacientes con signos o síntomas de TB pulmonar activa en quien se sospecha Tb pero no se ha establecido •
Un test NAA único no debe ser usado como prueba definitiva para excluir TB, especialmente si la sospecha es moderada o alta
•
Los especimenes pueden contener inhibidores, lo cual debe tenerse en cuenta en muestras BK (-) y NAA (-). Si no se realiza un test de inhibidores por el laboratorio, esto debe anotarse en el reporte
•
Si el clínico no tiene experiencia con Dx de TB, consulte con un experto para interpretar el NAA test
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MMWRJan 16, 2009
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Realice NAA en ≥ 1 espécimen respiratorio en casos de sospecha de TB NAA
BK esputo
Conducta
Positivo
Positivo
TB posible, inicie tratamiento.
Positivo
Negativo
Juicio clínico, repita NAA
Negativo
Positivo
Si no hay inhibidores asuma Mycobacteria no TB
Negativo
Negativo
En sospecha clínica baja puede excluir Dx de TB
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SEMINARIO: Actualización en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana
Xpert en TB/VIH: Comportamiento en VIH endémico
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Clinical Infectious Diseases 2012;55(9):1171–8
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Xpert en TB/VIH: Comportamiento en VIH endémico Clinical Infectious Diseases 2012;55(9):1171–8
55
Lipoarabinomannan AntĂgeno urinario
56
Pruebas rรกpidas en TB
57
Inmunodiagnóstico en TB 2012: OMS: Recomendación (-)
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Contenido Coinfección TB - VIH
22/10/2012
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Importancia de Coinfección
2
Avances en Diagnóstico
3
Antituberculosos en VIH
4
HAART en TB
SEMINARIO: Actualización en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana
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Clinical Infectious Diseases 2012;55(8):1154–63
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SEMINARIO: Actualización en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana
60
> 9 meses
â&#x2030;¤ 6 meses
http://www.cdc.gov/tb/TB_HIV_Drugs/default.htm
RIFAMPICINA
FDA propone ahora > 50kg = 800 mg
Genotipo CYP2B5*1/*1 se relaciona con autoinducci贸n de Efavirenz y disminuci贸n de niveles s茅ricos Autoinducci贸n progresiva 63
Rifampicina disminuye niveles de efavirenz al inicio pero no hay efecto significativo a largo plazo
64
RIFAMPICINA
Muchos casos de hepatotoxicidad al aumentar dosis de IP Evitar rifampicina Puede usarse rifabutina
Considerar 800 mg dia
ANRS REFLATE: EFV- vs RAL en VIH/TB Estudio multicentrico, aleatorizado, etiqueta abierta, fase II Punto final primario: Carga viral < 50 copias/mL a semana 24 Semana 24 Punto final primario
Semana 48
Raltegravir 400 mg BID + Tenofovir + Lamivudine (n = 51) Pacientes Naïve con terapia antiTB que tiene rifampicina* (N = 154)
Raltegravir 800 mg BID + Tenofovir + Lamivudine (n = 51)
Raltegravir 400 mg BID + Tenofovir + Lamivudine
Efavirenz + Tenofovir + Lamivudine (n = 52) * 2HRZE/4HR Grinsztejn B, et al. AIDS 2012. Abstract THLBB01.
REFLATE: Supresi贸n virol贸gica a semana 24 100
RAL 400 mg RAL 800 mg EFV
CV < 50 c/mL (%)
80
78 76 67
60 ITT; M = F, D/C = F
40
Falla virol贸gica a semana 24
20
CV > 50 c/mL, n (%) 0
0
2
4
8
12
16
RAL 400 (n = 51)
RAL 800 (n = 51)
EFV (n = 51)
12 (24)
4 (8)
15 (29)
20
24
Wks Grinsztejn B, et al. AIDS 2012. Abstract THLBB01.
REFLATE: Eventos adversos a semana 24 Eventos adversos
RAL 400 mg (n = 51)
RAL 800 mg (n = 51)
EFV (n = 51)
Cualquier EA grado > 2, n (%)
37 (73)
37 (73)
39 (76)
EA grado 3 o 4, n (%)
11 (22)
12 (22)
13 (25)
EA que origina suspensión, n Hepatotoxicidad* Rash Ginecomastia
0 0 0 0
3 2 1 0
2 0 1 1
IRIS grado 3 o 4, n
1
3
1
Evento definitorio de SIDA, n (%)
3 (6)
0 (0)
2 (4)
Muerte , n (%)
0 (0)
2 (4)
2 (4)
*relacionados con antiTB: 1 paciente con hepatitis fulminante con trasplante de higado Causas de muerte: EFV : 1 TB meningitis Wk4, 1 sepsis por TB Wk6; RAL 800 arm: 1 desconocido Wk2, 1 TB meningitis Wk12
Grinsztejn B, et al. AIDS 2012. Abstract THLBB01.
Rifabutina
USAR DOSIS DE 150 MG DÍA SIEMPRE 22/10/2012 12:04:14
SEMINARIO: Actualización 70 en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana
Rifabutina
USAR DOSIS DE 150 MG DÍA SIEMPRE
22/10/2012 12:04:14
SEMINARIO: Actualización 71 en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana
72
Tratamiento de TB en VIH
Fase inicial INH RIF PZA ETH Mes
22/10/2012
Fase de continuación
Si usa IP preferir uso de rifabutina sobre rifampicina 1
2
Si usa IP preferir uso de rifabutina sobre rifampicina
3
4
5
6
Extender si BK + 2º mes o TB cavitada
7
8
9
SEMINARIO: Actualización en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana
Swaminathan S et al. 18. Acquired rifampicin resistance in HIVinfected and uninfected patients with tuberculosis treated with a thrice-weekly short-course regimen. Poster presented at Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), Montreal, 2009 (available at: http://www.retroconference.org/2009/Abstracts/35234.htm).
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Contenido Coinfección TB - VIH
22/10/2012
1
Importancia de Coinfección
2
Avances en Diagnóstico
3
Antituberculosos en VIH
4
HAART en TB
SEMINARIO: Actualización en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana
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Cuando Empezar HAART ?
22/10/2012
SEMINARIO: Actualizaci贸n en VIH 2012, Cl铆nica Cardiovascular, Congregaci贸n Mariana
THRio Cohort: Inicio de HAART después de diagnóstico de TB mejora supervivencia
Cohorte THRio: % supervivencia
No hay diferencia significativa en tasa de supervivencia al iniciar HAART ≤ 60 días, 61-180 días, o > 180 días
HAART SI No
1
0.9
0.8 P < .001 0.7 0
Saraceni V, et al. IAC 2008. Abstract MOAB0305.
500
1000 días
1500
Evidencia conflictiva sobre tiempo de inicio de HAART después de diagnóstico de TB Iran (N = 69)[1]: HAART iniciado tempranamente (a 2 semanas de antiTB si CD4+ ≤ 100, a 8 semanas si CD4+ 101-200) vs tardio (a 8 semanas si CD4+ < 200) Más alta cura de TB con HAART temprano (P = .002) Menor número de muertes a 12 meses con HAART temprano (P = .028)
Argentina (N = 142)[2]: HAART iniciado tempranamente (dentro de 8 semnasa de inicio de antiTB) vs tardio (después de 8 semanas) Cura de TB más alta/completar tratamiento con HAART tardío (71% vs 88%; P = .035) Menos muertes con HAART tardio (14% vs 7%; P = .013) 1. Tabarsi P, et al. IAC 2008. Abstract MOPDB205. 2. Toibaro JJ, et al. IAC 2008. Abstract MOPDB206.
VIH/TB HAART Mortalidad: Malnutrición & Enfermedad VIH avanzada, No el Tiempo Mortalidad con HAART, TB vs No TB
Incidencia cruda
Incidencia ajustada
1.69
0.94
≤ 30 días (n = 331)
2.04
0.97
30-60 días (n = 286)
1.64
0.80
60-120 días (n = 311)
1.36
0.93
> 120 días (n = 274)
1.71
1.11
Todos los pacientes Estratificado por tiempo entre inicio de antiTB e inicio de HAART
* Ajustada por VIH avanzado, malnutrición, anemia
6 veces más riesgo de muerte si hay IMC bajo y corta duraciónentre inicio de HAART y antiTB Westreich D, et al. CROI 2008. Abstract 145.
Evidencia reciente Estudio
SAPIT
N
642
22/10/2012 12:04:14
Población
Intervención
VIH + con CD4 < 500 y esputo +
• TI disminuye mortalidad 56%(HR = 0,43, IC 95% 0,25 – • Terapia integrada 0,77; p = 0,04) (TI) vs terapia secuencial (TS) • CD4 < 50 HAART • HAART temprano temprano (< 4 disminuye 68% wk) vs tardío (8riesgo de muerte 12 wk) o SIDA (Incidencia 0,32; IC95% 0,07 – 1,13; p= 0,06)
Conclusiones
SEMINARIO: Actualización 79 en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana
Evidencia reciente Estudio
CAMELIA
STRIDE
N
661
806
22/10/2012 12:04:14
Población
Intervención
Conclusiones
VIH + con CD4 < 200 y Tb de novo con esputo + o TB extrapulmonar
HAART temprano (2 wk) vs tardio (8 wk)
• Menor mortalidad en temprano vs tardio (18% vs 27%; p=0,06) • En pacientes con CD4 < 50 sin diferencia en inicio de HAART < 4wk vs > 4 wk (1.51; 95% CI: 0.61-3.95; P = 0.34)
VIH + con CD4 < 250 con TB confirmada o sospecha
En pacientes con CD4 < 50 hay HAART menor mortalidad o SIDA en temprano (2 temprano (15,5% vs 26,6%; wk) vs tardio (8IC95 = 1,5 – 20,5; p=0,02) 12 wk)
SEMINARIO: Actualización 80 en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana
Guias Americanas 2012 Condición CD4 < 50
Inicio HAART después de antiTB 2 semanas
CD4 > 50
• Karnofsky bajo, IMC 2 – 4 semanas (recomendación bajo, anemia, hipoalbuminemia, SDOM, más fuerte en extensión de enfermedad CD4 50 – 200)
CD4 > 50
Puede ser retardado 2 a 4 semanas pero debe iniciar entre 8 y 12 semanas
• Sin enfermedad severa
TB MDR XDR
2 – 4 semanas
Meningitis TB
Diferir HAART si no hay monitoreo cerrado
• Alto riesgo de IRIS
HAART
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SEMINARIO: Actualizaci贸n 82 en VIH 2012, Cl铆nica Cardiovascular, Congregaci贸n Mariana
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IRIS Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome
• Prednisona 1.5 mg/kg/día por 2 semanas, luego 0.75 mg/kg/día por 2 semanas
• No suspender HAART ni antiTB
IRIS
Ocurre más en inicio temprano de HAART • 8 – 40% • Enmascarado • Paradojico
Predictores • • •
• •
22/10/2012
CD4 bajos < 50 Aumento CD4 con HAART CV alta preHAARt y rapidamente disminuye con HAART Severidad de TB < 30 días entre antiTB y HAART
SEMINARIO: Actualización en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana
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Otras interacciones
22/10/2012
SEMINARIO: Actualizaci贸n en VIH 2012, Cl铆nica Cardiovascular, Congregaci贸n Mariana
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Mensajes No olvide
1 Todo paciente con TB debe buscarse activamente VIH Todo paciente con VIH, buscar activamente TB • 4 síntomas • Rx torax
22/10/2012
2
3
Considere INH en pacientes VIH + en quienes se ha descartado TB activa.
Inicio temprano de HAART ante coinfección
IDEALMENTE PPD + PIRIDOXINA
Rifampicina Efavirenz 600 mg Rifabutina 150 mg IP dosis normal
SEMINARIO: Actualización en VIH 2012, Clínica Cardiovascular, Congregación Mariana
SEMINARIO: Actualizaci贸n en VIH 2012, Cl铆nica Cardiovascular, Congregaci贸n Mariana
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22/10/2012 12:04:14 p.m.