Falla virológica: cómo evitar la multirresistencia? Javier Mauricio González Pérez Medicina Interna Enfermedades Infecciosas
Calle 78 B 75 - 21 Medellín - Colombia - Sur América Teléfono: (57-4) 445 40 00 www.lacardiovascular.org.co
Falla viral: cĂłmo evitar la multirresistencia?
DinĂĄmica viral
BiologĂa molecular
Resistencia Farmacodinamia
Din谩mica de la replicaci贸n viral
Simon V and Ho D. Nature Reviews Microbiology. 2003;1:181-90
Dinámica de la replicación viral
Tasa de mutación espontánea: 3.4 X 10-5 Genoma: 9.7 Kb Replicación diaria: 10-10 viriones
En un día pueden mutar todos los nucleótidos Nikolenko GN, Kotelkin AT, Oreshkova SF and Ilyichev AA. MolecularBiology 2011;45:108126
“Resistencia viral”
Arora P. and Dixit N.M. PLoS Comput Biol 2009;5(3)e1000305
Resistencia viral y terapia ARV Cambios en la evolución de la infección por VIH
Letal
Manejable
Resistente
Falla de tratamiento: usualmente está asociada a Resistencia. “Causa vs consecuencia” El monitoreo con CD4(+) y Carga viral no detecta el desarrollo de resistencia Clavel F. and Hance AJ. NEJM 2004;350:1023-35
Blancos terapĂŠuticos
Pirrone V, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:1831:1842
Blancos terap茅uticos
Efectos adversos
Adherencia
Adaptaci贸n viral
Pirrone V, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:1831:1842
Mecanismos moleculares de resistencia Transcriptasa reversa
Clavel F. and Hance AJ. NEJM 2004;350:1023-35
Resistencia viral: cómo definirla Métodos indirectos: detección de mutaciones Métodos directos: fenotipos, Antivirogramas
IC50
ΔFC Weber J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011.00396
Resistencia viral: cómo definirla Métodos indirectos: detección de mutaciones Métodos directos: fenotipos, Antivirogramas
Son métodos in La detección de mutaciones específicas se vitrosusceptibilidad al asocia a disminuida medicamento
IC50
ΔFC Weber J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011.00396
Definiendo resistencia… Fenotipo virtual: inferido desde el genotipo (escalas) IC50 y ΔFC: baja concordancia y no derivan de datos de respuesta clínica, solo de comparaciones in vitro “Los puntos de corte biológicos no siempre predicen lo que ocurre in vivo y la respuesta clínica” Swenson LC, et al. PLoS ONE. 2011;6(2)e17402 Sampah MES, Shen L, Jilek BL and Siliciano RF. PNAS 2011;108:7613-18
IC50 : prediciendo la respuesta cl铆nica
Buena correlaci贸n con NRTI
Little SJ, et al. NEJM 2002;347:385-94C
Farmacodinamia: curva dosis/respuesta
Curva dosis/respuesta
IC50
Sampah MES, Shen L, Jilek BL and Siliciano RF. PNAS 2011;108:7613-18
Parรกmetros que determinan la curva dosis/respuesta IC50
Pendiente (m)
Potencial inhibitorio Instantรกneo (IPP)
Actividad inhibitoria residual
Sampah MES, Shen L, Jilek BL and Siliciano RF. PNAS 2011;108:7613-18
Incremento en tasa de resistencia
Experimentados: 37-66% Primaria: 8 – 16%
Little SJ, et al. NEJM 2002;347:385-94C
Resistencia primaria País
Colombia
Argentina
Brasil
UK
USA
Res. primaria (año)
5.8 % (2009)
2.3% (2001) 7.7% (2007)
6.5% (2007)
19.2% (2003)
3.4% (1996) 12.4% (2000) <26% (2009)
1. Tratamiento incapaz de controlar replicación 2. Comportamiento de riesgo del paciente fuente 3. Prevención de trasmisión horizontal Genotipo y fenotipo convencional solo detectan resistencia presente en >20%
Falla viral Falla virológica es incapacidad de obtener o mantener CV <200cop/ml La persistencia de FV favorece progresión de resistencia No hay consenso del manejo de bajas viremias persistentes (48-<200 cop/ml) (Seguimiento = AIII) Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. January 10, 2011; 1–166.
Viremia persistente de bajo nivel aumenta el riesgo de falla viral
362 pacientes Viremia persistente vs Indetectable (<50copias/ml) p =0.001
HR = 3.8 (95%IC: 2.2– 6.4) 10/15 con mutaciones asociadas a resistencia Sungkanuparph S. HIV medicine 2006;7:437-41
Causas de falla viral y multi-resistencia Medicamentos de mala calidad
Multirresisten cia muerte
Baja potencia, subdosis, Mala absorci贸n
Interacciones Replicaci贸n viral persistente
No se detecta resistencia primaria
Adherencia: toxicidad Social/personal, esquema complejo, administrativo
Estado inmunol贸gico al inicio de tratamiento
Uy J, Armonc C, buchucz K, Wood K and Brooks JT: J Adquir Immune Defic Syndr 2009;51:450-53
Tratamiento temprano disminuye transmisi贸n Transmisi贸n HR = 0.11 (0.04-0.32)
Desenlace cl铆nico primario HR = 0.59 (0.4-0.89)
Cohen MS, et al. NEJM 2011;365:493-505
Conclusiones 1. El desarrollo de mutaciones que confieren resistencia es inevitable en su totalidad 2. Las mutaciones progresan si persiste replicaciรณn 3. La resistencia cruzada limita opciones futuras 4. Tratamiento sub-รณptimo causa mayor resistencia 5. La mejor oportunidad es lograr supresiรณn viral sostenida 6. Evitar transmisiรณn disminuirรก resistencia primaria
Barrera genĂŠtica: prolonga tiempo para resistencia Barrera genĂŠtica=n 3TC
n=1
IPs/r
n=5
Arora P and Dixit NM. PLoS Comput Biol. 2009;5(3)e1999395
Esquemas con mayor potencia y barrera genética
Madruga JV, et al. Lancet 2007; 370(9581):49–58. De Meyer S., et al. AIDS 2009; 23:1829–1840
Esquemas con mayor potencia y barrera genética
Combinaciones limitan la aparición de mutantes resistentes
Peeters M, et al. Proceedings of the 9th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection. Glasgow, United Kingdom. 9–13 November 2008. Abstract P181
Finalmente Primer esquema de tratamiento debe ser el mejor La adherencia es una barrera que se debe superar Tratamientos potentes con alta barrera genética son una esperanza Combinaciones sinérgicas limitan aparición de resistencia
Nuevos NRTIs Elvucitabine (ELV): solo dos mutaciones M184I y D237F. Resistencia cruzada solo con 3TC. Fase II Apricitabine (ATC): mantiene actividad ante M184V, K65R. L74V y TAMs. Fase III EF-dATP (4’-Ethynyl-2-fluoro-2’-dATP): mucho mas activo, pues se une a la region 3’ de la RT. Solo ligeramente afectada por M184V. GS-9131: analogo de tenofovir
Nuevos NNRTIs Etravirine (ETR): full activo contra K103N. Mas de 30 mutaciones asociadas a resistencia, pero se requieren 3 omas (score). Rilpivirine (RPV): al menos 15 mutaciones detectadas. No parece tener ventajas con ETR Dapivirine
11:54 a.m.
Muchas gracias
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