Avances en la patología molecular de la enfermedad de Alzheimer

REVISIÓN

Avances en la patología molecular de la enfermedad de Alzheimer F. Coria-Balanzat ADVANCES IN MOLECULAR PATHOLOGY OF ALZHEIMER’S DISEASE Summary. Introduction. Alzheimer’s disease (AD) results from the progressive accumulation of a specific protein (beta peptide) in the brain parenchyma in the form of amyloid deposits. Development. Amyloid deposition in AD may be the result of multiple genetic and environmental factors which may alter the metabolism and degradation of the beta amyloid precursor protein.

Amyloid deposits are toxic to the nervous tissue and lead to synaptic loss, neurofibrillary tangle formation and progressive neuronal loss. Conclusions. Synaptic loss is related to memory decline in the early stages of the disease and neurofibrillary tangle formation and neuronal loss to dementia in later stages of the disease. This series of events, known as the amyloid cascade, is supported by many genetic and experimental studies. [REV NEUROL 2006; 42: 306-9] Key words. Alzheimer’s disease. Amyloidosis. Beta-amyloid. Neurofobrillary tangles. Tau protein.

INTRODUCCIÓN La enfermedad de Alzheimer (EA) se caracteriza por un hecho estructural y bioquímico: la agregación progresiva de proteínas específicas en forma de depósitos insolubles en el tejido cerebral.

En la EA, se describen dos tipos de depósitos proteínicos: los depósitos amiloides y los ovillos neurofibrilares. Los primeros están compuestos por la llamada ‘proteína beta amiloide’ (Aβ), un péptido de 39-42 aminoácidos, que procede de la digestión proteolítica de una proteína cerebral llamada ‘proteína precursora del amiloide beta’ (PPAβ). Los ovillos neurofibrilares se forman a partir de la proteína asociada a los microtúbulos tau (MAPτ). La agregación y el depósito de estas proteínas tienen consecuencias tóxicas y disfuncionales para el tejido y las células donde asientan, y conducen a la muerte neuronal [1]. Cuando la pérdida neuronal alcanza cierto grado, el trastorno se expresa clínicamente como deterioro cognitivo y, finalmente, demencia [2]. Los mecanismos moleculares implicados en la producción, agregación y depósito anormal del Aβ y los MAPτ se empiezan a conocer, y ello está abriendo la puerta al desarrollo de nuevos agentes terapéuticos.

MORFOGÉNESIS DE LOS DEPÓSITOS FIBRILARES El Aβ se manifiesta en dos configuraciones y localizaciones: en el parénquima cerebral forma las placas seniles o amiloides y en la pared de los vasos de la corteza cerebral forma depósitos concéntricos a la luz, denominados ‘amiloides vasculares’. Las placas seniles son estructuras esféricas de 20-50 mm de diámetro, localizadas en el espacio extracelular, donde desplazan las terminaciones nerviosas y los procesos celulares gliales del neuropilo. El amiloide vascular se encuentra en vasos de pequeño y mediano calibre de las meninges y la corteza cerebral. La estructura ultramicroscópica de las placas y el amiloide vascular es similar. Se trata de haces de fibras de 10 nm, situados en el espacio extracelular y dispuestos en sentido longitudinal (en la Aceptado tras revisión externa: 14.11.05.

Clínica contra las Enfermedades Nerviosas y Servicio de Neurología. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca, Baleares, España.

Correspondencia: Dr. Francisco Coria Balanzat. Clínica contra las Enfermedades Nerviosas. José Tous i Ferrer, 12. E-07002 Palma de Mallorca (Baleares). E-mail: fcoriab@meditex.es Estudio presentado en la Reunión Extraordinaria de los grupos de Neuroquímica, Neurofarmacología y Neurogeriatría de la SEN, celebrada en Soria. © 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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pared vascular) o radial (en las placas seniles). Estas fibras se componen de polímeros del péptido β, dispuestos en direcciones opuestas (antiparalelas) [3]. Existen pequeñas diferencias entre el amiloide de las placas y el amiloide vascular. El primero está constituido principalmente por el Aβ42-43 y es más heterogéneo. El segundo, por el contrario, está formado mayoritariamente por el Aβ39-40 [4]. El Aβ es un subproducto del metabolismo normal de la PPAβ [5], la cual es codificada por un gen localizado en la región intermedia del brazo largo del cromosoma 21, y tiene las características estructurales de las proteínas de membrana [1,2]. Se expresa en numerosas células y tejidos del organismo, incluidas las neuronas, las células musculares lisas de la pared vascular y las plaquetas [6]. La función biológica de la PPAβ no se conoce. Se piensa que interviene como un receptor ligado a proteínas G de membrana, por medio de las cuales envía señales químicas al interior de las células [7].

La PPAβ experimenta un procesamiento complejo del que resulta la formación de varios fragmentos solubles que se segregan al espacio extracelular, donde parecen tener efectos tróficos [1]. Una vez sintetizada en el retículo endoplásmico rugoso, la PPAβ pasa por el aparato de Golgi, donde se glicosila y empaqueta en vesículas de transporte, atraviesa el citoplasma y, finalmente, se inserta en la membrana celular. Allí puede seguir dos caminos metabólicos opuestos, denominados ‘vía no amiloidogénica’ y ‘vía amiloidogénica’, respectivamente. La primera afecta al 30% de las moléculas de PPAβ, que experimentan una digestión enzimática en la posición intermedia de la región del péptido β y originan originan una forma extracelular, denominada ‘nexina II’, que se incorpora a la matriz extracelular [8,9], y un péptido de 83 aminoácidos, denominado ‘C83’ [10]. Este último puede ser degradado aún más para producir uno o varios péptidos de reducido tamaño, los p3. El resto de la PPAβ se digiere en el extremo amino de la región del péptido beta, de lo que resultan dos fragmentos: uno distal, que se segrega al medio extracelular (PPAsβ), y otro formado por todo el péptido beta y el extremo carboxilo de la PPAβ, denominado ‘C99’. Este último se internaliza rápidamente y se dirige al compartimento lisosomal, donde experimenta una nueva digestión proteolítica, que interesa al extremo carboxilo del péptido beta y que termina con la formación de péptido beta libre [10]. Una vez formado en el compartimento lisosomal, el péptido beta se elimina a través del espacio extracelular y el líquido cefalorraquídeo [1113], desde donde pasa rápidamente a la circulación sanguínea cerebral y sistémica [14].

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Las neuronas y otras células del sistema nervioso central producen naturalmente distintos fragmentos proteolíticos de la PPAβ, de forma continuada y en pequeñas cantidades. El más importante de ellos, el péptido beta, está formado, en realidad, por un conjunto de péptidos de distinta longitud [8,10], debido a la digestión no específica de su extremo carboxilo [15]; las especies más abundantes contienen 39-40 aminoácidos (Aβ40) y 42-43 aminoácidos (Aβ42), respectivamente [8-10]. Las sucesivas digestiones de la PPAβ para formar Aβ son un proceso enzimático regulado con alta precisión, de manera que existe una competencia biológica entre las vías amiloidogénica y no amiloidogénica. En este fenómeno intervienen, al menos, tres enzimas: la α, β y γ-secretasa. La α-secretasa se ha identificado como un miembro de la familia de enzimas desintegrinas/metaloproteasas (ADAM, a disintegrin and metalloprotease) [16,17]. Se ha demostrado que las isoformas ADAM7 y ADAM10 [16-19] intervienen directamente en la proteolisis constitutiva de la PPAβ, mientras que otro miembro de esta familia, denominado ‘ADAM17/TACE’ (tumor necrosis factor-α converting enzyme), sólo lo hace en condiciones de estimulación celular de la vía amiloidogénica [18]. La actividad de esta enzima se regula por fenómenos de fosforilación mediados por la proteincinasa C [19]. La β-secretasa es una proteasa aspártica que se localiza en las membranas celulares y a la que se ha denominado ‘BACE’ (β-site APP-cleaving enzyme) [17,20, 21]. Se trata de una proteína de 501 aminoácidos y 70 kDa, que se sintetiza como un propéptido activo y se procesa en el aparato de Golgi, gracias a una proproteína convertasa de la clase furina [22]. Una proteína homóloga de 518 aminoácidos (BACE2) está codificada por un gen distinto, localizado en el cromosoma 21, región q22.3 [23]. La γ-secretasa es un complejo heteropolimérico del que forman parte las presenilinas, implicadas en el desarrollo de la mayoría de las formas de EA hereditarias de comienzo precoz. Numerosos experimentos han demostrado que la presenilina 1 es necesaria para la actividad de la γ-secretasa [24].

Se tiende a pensar que las presenilinas intervienen en el procesamiento y/o actividad de la γ-secretasa, ya actuando como una enzima proteolítica que libera una forma activa de la enzima, ya como cofactor, regulando su capacidad catalítica [24].

Los ovillos neurofibrilares están formados por fibras proteicas emparejadas helicoidalmente (PHF, paired helical filaments) [25]. Los PHF se componen de polímeros de proteína MAPτ anormalmente hiperfosforilada [26]. La MAPτ humana se codifica en un gen único situado en el brazo largo del cromosoma 17 (banda 17q21). En el cerebro normal, la MAPτ se traduce en seis isoformas distintas (de 352-441 aminoácidos y 45-65 kDa) por un mecanismo de reorganización alternativa (splicing) de los exones 2, 3 y 10. Se encuentra fundamentalmente en el citosol de las neuronas, donde desempeña un papel crucial en la polimerización y estabilización de las tubulinas, para formar microtúbulos. De esta manera, participa en la formación y mantenimiento de las dendritas y el axón y, en general, de la arquitectura neuronal. Contiene un sitio de unión a tubulinas y varios sitios potenciales de fosforilación. La función de la MAPτ está regulada por su estado de fosforilación. A su vez, la fosforilación de MAPτ está regulada por distintas cinasas y fosfatasas y por otras modificaciones postraduccionales, como la O-glicosilación [27].

En el cerebro de pacientes con EA, las seis isoformas de MAPτ se encuentran anormalmente fosforiladas. Esta modificación explica su tendencia a agregarse en polímeros insolubles [27].

El proceso de agregación de los depósitos proteínicos de la EA depende, probablemente, de varios factores que actúan con-

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juntamente. Entre ellos, se conocen los relacionados con su estructura primaria, con modificaciones postraduccionales, con la composición del medio extracelular y con la unión a otras proteínas. El Aβ tiene una gran cantidad de aminoácidos hidrofóbicos, sobre todo en su extremo carboxilo, que incluye una región de unión a sulfatos (HHQK) en las posiciones 15-18 del péptido beta. Numerosos experimentos in vitro han demostrado que estas regiones son suficientes y necesarias para la formación de fibras amiloides [28]. La amiloidogénesis es un proceso de agregación, gobernado por factores fisicoquímicos [29], que sigue varias etapas relacionadas por las condiciones termodinámicas inherentes a la proteína amiloidogénica. Se ha demostrado, en primer lugar, que, entre los monómeros solubles y las fibras amiloides insolubles, existen numerosas especies de oligómeros intermediarios solubles o parcialmente solubles en equilibrio dinámico con las formas monomérica y fibrilar. Los aminoácidos hidrofóbicos tienden a excluirse del medio acuoso y a unirse a otros residuos del mismo tipo expuestos en otras proteínas. El resultado es la formación de agregados macromoleculares resistentes a la digestion proteolítica. La agregación del péptido Aβ42 es el fenómeno inicial de la formación de placas seniles. De hecho, el Aβ42 se detecta antes que el Aβ40, tanto en las placas seniles como en el amiloide vascular [28], y posee la capacidad de formar fibras amiloides de forma espontánea y más rápidamente que el Aβ40 [29]. De estos datos se puede concluir que todas las formas de EA comparten un defecto bioquímico común: un aumento de la concentración tisular del Aβ42, al que se puede llegar por distintas vías metabólicas [30]. En unos casos, el defecto asienta en la estructura primaria de la PPAβ. Todas las mutaciones de esta proteína se sitúan dentro o en los extremos amino y carboxilo de la región codificante del péptido beta. Se piensa que dichas mutaciones provocan cambios en el catabolismo de la PPAβ, que, por una parte, alteran o impiden su inserción en la membrana y, por otra, alteran la región de acción de las proteasas, que cortan el extremo carboxilo del péptido Aβ. El resultado final de ambos procesos es la formación de mayores cantidades del Aβ42 [12].

De la misma manera, un aumento de la concentración del péptido beta en el espacio extracelular puede explicar la presencia de placas amiloides en el síndrome de Down, en el que existe una mayor producción de PPAβ por la acción de un extracromosoma 21 funcionante [1]. En los otros casos hereditarios de comienzo precoz ligados a mutaciones de las presenilinas 1 y 2, el mecanismo de sobreproducción del Aβ42 parece relacionarse con un mecanismo de ganancia de función de la actividad γ-secretasa. Los casos de comienzo tardío, ligados a la variante ApoE4 (apolipoproteína E4), podrían ser el resultado de deficiencias de inserción en la membrana de la PPAβ, por falta de aporte de colesterol o por mecanismos competitivos entre estas dos proteínas por la unión al receptor de las VLDL. Este receptor neuronal puede unir muchas proteínas distintas y promueve tanto la liberación del colesterol transportado por la ApoE al espacio intracelular como la interiorización y catabolismo de la PPAβ [1]. Hoy día, sin embargo, la explicación más extendida es que la ApoE tiene un efecto directo sobre la amiloidogénesis, al promover la agregación de la proteína beta [31,32]. Las formas truncadas en el extremo carboxilo de la ApoE pueden inducir la agregación de la MAPτ fosforilada y formar estructuras similares a los ovillos neurofibrilares. Este fenómeno se observa con mayor intensidad con la variante ε4. Aunque la síntesis de mayores cantidades del Aβ42 parece ser condición suficiente para producir placas amiloides, el proceso de agregación puede acelerarse por el concurso de otros

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factores, como son: a) Alteraciones de la estructura primaria de la proteína beta, debidas a mutaciones; b) Cambios postraduccionales; c) Composición del medio extracelular; y d) Presencia de proteínas proagregantes, denominadas ‘proteínas asociadas al amiloide’ [1,2].

Las alteraciones de la secuencia primaria del Aβ influyen en su capacidad de agregación. Así, las mutaciones situadas en las regiones centrales del péptido β (codones 692 y 693) aumentan su velocidad de agregación in vitro, pero no las mutaciones situadas en los extremos de dicho péptido β. Existen modificaciones postraduccionales de las proteínas que aceleran o favorecen fenómenos de agregación entre sí. La más importante es la oxidación, que puede afectar tanto a las cadenas laterales de los aminoácidos como a las cadenas glicídicas, ligadas a aminoácidos nitrogenados [2]. Se ha demostrado que tanto el Aβ como la MAPτ contienen estas dos modificaciones [33]. La alteración de las condiciones fisicoquímicas del espacio extracelular puede explicar la presencia de placas seniles tras traumatismos craneoencefálicos graves. Además, se ha demostrado que el zinc, un ión muy abundante en el hipocampo, puede inducir la agregación in vitro del péptido beta [34]. Finalmente, los niveles tisulares de ciertas proteínas –las asociadas al Aβ– aceleran la polimerización del péptido beta [2]. Estas últimas incluyen el componente P del amiloide, la α1-antiquimiotripsina, la ApoE y los proteoglicanos del espacio extracelular [32,35-37].

Mecanismos similares intervienen en la agregación de la MAPτ. Se sabe que ésta depende de su concentración local, de modificaciones postraduccionales del tipo de la fosforilación, la oxidación y la adición de cadenas glicosiladas, y del concurso de otras proteínas, como la ApoE [27,38]. La formación de ovillos neurofibrilares puede ser consecuencia de los efectos tóxicos directos del Aβ42, o un fenómeno independiente relacionado con los factores causales de la EA. En este sentido, se ha demostrado que éstos aparecen más tardíamente en el curso de la enfermedad y en la vecindad de las placas seniles [39], y que la proteína MAPτ en ellas contiene modificaciones estructurales inducidas por radicales libres del tipo de las cadenas laterales glicooxidadas [1,27,38]. Por otro lado, las alteraciones genéticas de la proteína MAPτ pueden dar lugar a enfermedades caracterizadas exclusivamente por la aparición de distintas formas agregadas de la MAPτ (taupatías), sin que sea necesario el concurso de placas seniles u otras modificaciones postraduccionales [27]. En cualquier caso, parece cierto que la formación de agregados de proteína en el interior de las neuronas produce muerte celular per se, ya sea por un mecanismo de secuestro de proteína MAPτ funcional o por un efecto mecánico sobre la estructura neuronal.

CONSECUENCIAS DE LOS DEPÓSITOS FIBRILARES Los agregados proteínicos característicos de la EA tienen efectos

deletéreos sobre el tejido cerebral. El Aβ y, sobre todo, sus intermediarios oligoméricos son tóxicos para las neuronas [33,40].

Estudios recientes en animales transgénicos y en cerebros humanos con trastornos cognitivos leves han demostrado la existencia de pérdida de la concentración sináptica, trastornos de los procesos electrofisiológicos implicados en las funciones mnésicas y que tales fenómenos se relacionan con la cantidad de péptido beta cerebral total, más que con la presencia y el volumen de las placas seniles [1]. La concentración y densidad de ovillos neurofibrilares se correlaciona estrechamente con el grado de demencia [27]. Se ha puesto de manifiesto que el efecto tóxico de los agregados proteínicos característicos de la EA se produce a través de la unión de éstos con receptores celulares específicos, denominados ‘receptores basurero’ (scavenger), y con receptores de los productos terminales de la glicosilación [39]. Estos receptores se encargan de interiorizar, para después digerir, proteínas extracelulares alteradas. La unión de éstas a dichos receptores induce la formación de radicales libres [40], que pueden llegar a producir la muerte celular por apoptosis. La unión del Aβ a las células microgliales provoca también la formación y liberación de radicales libres, de sustancias citotróficas (interleucinas y factores de crecimiento) que atraen y activan nuevas células gliales y de sustancias citotóxicas (óxido nítrico y excititoxinas). De esta manera, al igual que las células de la serie blanca implicadas en los procesos inflamatorios sistémicos, las células gliales activadas amplifican el daño celular local [39,40].

CONCLUSIONES Los avances más recientes en la patología molecular de la EA han revelado que la mayoría de las formas de esta enfermedad –si no todas– comparte un aumento de la producción del Aβ42, y que esta proteína es el componente químico fundamental de las placas seniles. El aumento de la producción del Aβ42 es el resultado final de factores genéticos y no genéticos implicados en el metabolismo de la PPAβ. Aunque se han identificado cuatro genes relacionados con la EA familiar de comienzo precoz y tardío, la etiología de más del 50% de los casos de esta enfermedad aún se desconoce. Por otra parte, está bien documentado el efecto tóxico del Aβ42 y su relación con la aparición precoz de pérdida sináptica en la corteza cerebral y, probablemente, con la más tardía de agregados de MAPτ en el interior de las neuronas y, finalmente, la muerte neuronal. Los mecanismos moleculares de la muerte neuronal se conocen tan sólo parcialmente, pero parecen implicados fenómenos de oxidación molecular inducidos por la unión del Aβ42 a receptores neuronales y gliales. Las investigaciones futuras en este campo y el refinamiento de los mecanismos involucrados en la regulación del metabolismo de la PPAβ proporcionarán nuevas estrategias terapéuticas, entre las que destacan la inmunoterapia, los inhibidores enzimáticos y los agentes antiamiloideos.

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AVANCES EN LA PATOLOGÍA MOLECULAR DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Resumen. Introducción. La enfermedad de Alzheimer (EA) es el resultado de la acumulación progresiva de una proteína específica (proteína beta) en el parénquima cerebral, en forma de depósitos amiloides. Desarrollo. Los depósitos amiloides en la EA son el resultado de factores genéticos y ambientales que alteran el metabolismo de la proteína precursora del amiloide beta. La acumulación de amiloide en el tejido cerebral desencadena fenómenos tóxicos que se traducen en pérdida sináptica y, más tarde, en la formación de ovillos neurofibrilares y muerte neuronal. Conclusiones. La pérdida sináptica se correlaciona con los trastornos de memoria característicos de las primeras fases de la enfermedad, y la pérdida neuronal, con la demencia en fases más avanzadas. Esta sucesión de hechos, conocida como ‘cascada amiloide’, se apoya en múltiples estudios genéticos y experimentales. [REV NEUROL 2006; 42: 306-9] Palabras clave. Amiloide beta. Amiloidosis. Enfermedad de Alzheimer. Ovillos neurofibrilares. Proteína tau.

EVOLUÇÃO NA PATOLOGIA MOLECULAR DA DOENÇA DE ALZHEIMER Resumo. Introdução. A doença de Alzheimer (DA) resulta da acumulação progressiva de uma proteína específica (proteína beta) no parênquima cerebral, em forma de depósitos amilóides. Desenvolvimento. Os depósitos amilóides na DA são o resultado de factores genéticos e ambientais que alteram o metabolismo da proteína precursora do amilóide beta. A acumulação de amilóide no tecido cerebral desencadeia fenómenos tóxicos que se traduzem em perda sináptica e, posteriormente, na formação de nódulos neurofibrilhares e morte neuronal. Conclusões. A perda sináptica correlacionase com as alterações de memória características das primeiras fases da doença, e a perda neuronal, com a demência em fases mais avançadas. Esta sucessão de acontecimentos, conhecida como a ‘cascata amilóide’, é apoiada por múltiplos estudos genéticos e experimentais. [REV NEUROL 2006; 42: 306-9] Palavras chave. Amilóide beta. Amiloidose. Doença de Alzheimer.

Nódulos neurofibrilhares. Proteína tau.

REV NEUROL 2006; 42 (5): 306-309

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