Inmunología Inmunidad innata
Instituto Politécnico Nacional Escuela Superior de Medicina Informatica Médica
Contenido En esta revista, se presenta el resumen de tres artículos relacionados con la inmunología.
Los macrófagos, angeles o demonios Trampas extracelulares de neutrófilos: un mecanismo de defensa con dos caras Eosinófilos: Revisión de la literatura
Alderete Pérez César Daniel Informática Medica Revista de informática medica - 3er parcial 4CM1
Los macrófagos son células del sistema mononuclear fagocítico (SMF), que se originan en la médula ósea, como monoblastos, y luego se diferencian en promonocitos y monocitos. Pertenecen a la serie mielocítica. De la médula ósea emigran y se localizan al interior y fuera de los órganos linfáticos, su periodo de vida y fenotipo dependen de su origen y microambiente (Tabla 1), algunos de ellos se pueden diferenciar en células dendríticas.
Para ello, llevan a cabo siete funciones: 1) Fagocitosis de microorganismos y algunas células. 2) Eliminación de células viejas, detritus y cuerpos extraños. 3) Regulación de hematopoyesis. 4) Interacción bidireccional con linfocitos. 5) Presentación de antígenos para montar respuesta inmune específica. 6) Secreción de más de 100 productos biológicamente activos. Clásicamente se considera que, para que los macrófagos logren su plena actividad deben pasar de un estado de reposo a un estado de activación por señales, primero de INF-γ, y luego una segunda señal dada por el lipopolisacárido (LPS). Desde el punto de vista funcional, se dividen las células del SMF en dos grandes grupos: macrófagos tipo 1 (M1) y macrófagos tipo 2 (M2). Tratamiento con INF-γ o LPS induce macrófagos M1, que se consideran proinflamatorios y secretan TNF-α, IL-1β, IL12, que promueven la generación de linfocitos Th1, especies reactivas de oxígeno y derivadas de óxido nítrico y pueden destruir células tumorales. Mientras que el tratamiento con IL-4 o IL-13 induce M2, los cuales secretan interleucinas antiinflamatorias como la IL-10, y factor de crecimiento semejante a insulina, promueven regeneración de tejidos y angiogénesis.
Estas sorprendentes células constituyen la segunda población celular del sistema inmune, y son parte crucial de la inmunidad innata. Son capaces de secretar más de 100 productos biológicamente activos y poseen más de 100 receptores de superficie celular, sus funciones van desde actividades arcaicas evolutivamente, como la fagocitosis, hasta actividades muy evolucionadas como la presentación de antígenos. Así pues, en la actualidad se considera que intervienen en tres funciones preponderantes del hospedero: inflamaciónregeneración de tejidos, procesos inmunológicos y homeostasis.
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La utilización de macrófagos contra las células tumorales tiene muchas ventajas, sobre las células NK o los linfocitos antitumorales específicos T o B:
Sin embargo, como la mayor parte de las cosas que suceden en ciencia, lo que fluye en un sentido, también puede fluir en sentido contrario. Así pues, también es ampliamente conocido que los macrófagos pueden favorecer el desarrollo de las neoplasias por diferentes mecanismos.
1. El espectro antitumoral es mucho mayor que el de las células NK, ni siquiera es especie específico.
Los TAMs facilitan el crecimiento tumoral a través de:
2. Los macrófagos activados inespecíficamente pueden actuar contra tumores inmunogénicos, débilmente inmunogénicos o no inmunogénicos.
1. Quimiocinas 2. Angiogénesis
3. Aparentemente los macrófagos son las últimas células afectadas por la inmunosupresión que genera el cáncer.
3. Linfoangiogénesis 4. Crecimiento tumoral
4. Macrófagos no activos, pueden ser activados in vitro para destruir células tumorales.
5. Metástasis 6. Inmunosupresión
5. Los macrófagos son capaces de diferenciar entre células extrañas, tumorales y células normales.
Así pues, después de toda esta evidencia, es de esperarse que células del SMF capaces de secretar más productos biológicamente activos, que ni los mismos hepatocitos, y que son un verdadero puente entre la inmunidad innata y la adaptativa, tengan una compleja relación con las células tumorales. El fenotipo que adoptan entre el tipo M1 y el tipo M2, muy lábil, ha dificultado su estudio, a pesar de su enorme potencial antitumoral. Para uso terapéutico de base o adyuvante son fáciles de obtener y modularlos in vivo o in vitro, y dirigirlas hacia los sitios donde se requieren, casi con toda seguridad, con menos efectos colaterales que inmunoterapia con factores solubles o la quimio y radioterapia. Así pues, la verdadera pregunta a contestar en relación a las células del SMF es, ¿de qué depende su fenotipo M1 y M2 y cómo poder modularlo?
6. No se han reportado casos de resistencia a la citotoxicidad de macrófagos a líneas celulares tumorales, contrariamente a lo que pasa con las células NK. 7. La obtención de monocitos de sangre periférica es muy fácil de hacer, estos pueden activarse in vitro y reinyectarse al mismo paciente.
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La respuesta inmune innata provee una defensa inmediata e inespecífica contra los agentes patógenos. Su papel principal consiste en restringir los microbios al sitio de infección, previniendo así su diseminación sistemática. Los neutrófilos desempeñan un papel fundamental en el sistema inmune innato.
Estructura y función de las trampas extracelulares de neutrófilos Las NETs son estructuralmente una malla de fibras de ADN que encierra histonas y proteínas antimicrobianas, liberadas por los neutrófilos al espacio extracelular. Los microbios son inmovilizados en estas trampas extracelulares, donde encuentran una concentración letal de agentes antimicrobianos (Figura 1 A y B). El ADN constituye la plataforma y el principal componente estructural de las NETs, dado que el tratamiento con ADNasas –pero no con proteasas– resulta en la desintegración de estas estructuras. En estas trampas de ADN es posible encontrar varios factores antimicrobianos liberados durante la degranulación de los neutrófilos, como mieloperoxidasa (MPO), elastasa del neutrófilo (NE), proteinasa 3 (PR3), catepsina G, lactoferrina, triptasa y gelatinasa, entre otros. Asimismo, las NETs incorporan la liberación masiva de histonas al espacio extracelular, las cuales constituyen agentes antimicrobianos extremadamente efectivos, capaces de promover la lisis bacteriana.
Se conocen 3 estrategias utilizadas por los neutrófilos para eliminar los microorganismos invasores: a) la fagocitosis, y subsiguiente eliminación del patógeno internalizado exponiéndolo a un estallido oxidativo y a compuestos antimicrobianos que son descargados en las vacuolas fagocíticas por gránulos citoplasmáticos; b) la degranulación, que implica la liberación de sustancias antimicrobianas en el sitio de infección, y c) la recientemente descrita liberación de estructuras en red de ADN y proteínas microbicidas al espacio extracelular, conocidas como neutrophil extracellular traps (NETs, «trampas extracelulares de neutrófilos»). Estas trampas representan una estrategia de defensa para evitar la diseminación microbiana, concentrando la acción de los microbicidas y quizá promoviendo su sinergismo.
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Las NETs atrapan y/o matan una amplia variedad de microorganismos, incluyendo bacterias, hongos y parásitos, entre los que se encuentran: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), Shigella flexeneri, Streptococcus pyogenes (S. pyogenes), Bacillus anthracis, Mycobacterium tuberculosis, Candida albicans y Leishmania amazonensis. Asimismo, se ha sugerido que las NETs ayudarían a la eliminación de patógenos de gran tamaño como las hifas de los hongos, las cuales resultan demasiado grandes para ser eliminadas mediante el mecanismo de fagocitosis. Como estrategia antimicrobiana, la formación de NETs ofrece ciertas ventajas respecto a la liberación de microbicidas por degranulación. Por un lado, constituyen una barrera de contención física para los agentes patógenos, previniendo así su diseminación. Por otro lado, las NETs mantienen una alta concentración de agentes antimicrobianos minimizando su difusión, lo que permite reducir el daño causado por los microbicidas a los tejidos circundantes
Cómo escapar de las trampas Algunas bacterias logran escapar de las NETs desarrollando estrategias de fuga basadas en la degradación de la red de ADN mediante la síntesis de ADNasas. Se ha demostrado que la expresión de la ADNasa Sda1 por S. pyogenes es un atributo de virulencia importante, dado que las cepas deficientes en Sda1 son in vitro más sensibles a las NETs que las cepas que producen activamente la ADNasa.
Cabe mencionar que la liberación de NETs no se encuentra restringida solo a los neutrófilos. Se ha demostrado que los eosinófilos y los mastocitos también son capaces de liberar trampas extracelulares.
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En la sangre periférica y los tejidos no inflamados, los eosinófilos se encuentran en estado de reposo. Para montar una respuesta inflamatoria efectiva los eosinófilos primero deben estimularse, un proceso por el cual las funciones efectoras tales como migración, adhesión, y fagocitosis son incrementadas y luego ser activados para liberar sus mediadores. Una vez en los tejidos los eosinófilos pueden generar sus propias citocinas inductoras de sobrevivencia en particular IL5 y GM-CSF a través de la interacción entre VLA-4 y VLA-6 y entre fibronectina tisular y laminina.
El eosinófilo fue diferenciado de otros polimorfonucleares por Paúl Erlich en 1978, basándose en su núcleo bilobulado típico y en sus características tintoriales con eosina Es un granulocito pequeño, que mide 10-15 nanómetros de diámetro, de núcleo típicamente bilobulado, es derivado de la médula ósea, después de abandonar ésta es terminalmente diferenciado. Normalmente circula en la sangre en números bajos, con un 3 a 6% del total de granulocitos de la médula ósea, tiene un metabolismo muy activo, su característica más relevante son los gránulos citoplasmáticos.
Tipos de gránulos 1. Gránulos primarios. A. Lisofosfolipasa A 2. Gránulos grandes o específicos también llamados secundarios.
Mediadores Los principales mediadores producidos por eosinófilos incluyen en primer lugar mediadores preformados, derivados de proteínas granulares, que son almacenados en gránulos específicos, en segundo lugar mediadores lipídicos sintetizados de novo, los eosinófilos son unos de los principales productores de leucotrienos en la inflamación alérgica, además también generan cantidades significativas de factor activador de plaquetas y en tercer lugar la producción de citocinas como TNF-α y característicamente IL-5.
A. Proteína básica principal (MBP). B. Proteína catiónica eosinofílica (ECP). C. Neurotoxina derivada de eosinófilos (EDN). D. Peroxidasa de eosinófilo (EPO) e hidrolasas lisosomales e histaminasa 3. Gránulos pequeños. A. Arilsulfatasa B B. Fosfatasa ácida
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Helmintotoxicidad
Asma Una necesidad primaria de los eosinófilos es la capacidad de migrar de la sangre a los tejidos. La acumulación de eosinófilos en las enfermedades alérgicas es probablemente debida a una combinación de factores entre los que se incluyen:
El eosinófilo es la célula mediadora de la helmintotoxicidad, desde hace años se conoce la asociación entreeosinofilia e infestación parasitaria, fundamentalmente en aquellos parásitos que tienen fase hística. Las infecciones parasitarias establecidas pueden asociarse a eosinofilias leves a moderadas, pero en las etapas tempranas de la infección cuando los parásitos están emigrando a los tejidos puede encontrase eosinofilia profusa. La acción helmintotóxica del eosinófilo en parásitos grandes no ingeribles, requiere un contacto directo para romper la membrana y se realiza en dos fases: La primera fase o de unión específica eosinófilo-parásito se realiza a través de la unión del eosinófilo a C3b o IgG específicas unidas al parásito. La segunda fase refuerza la unión mediante la liberación del contenido de gránulos sobre la superficie del parásito, especialmente en estado larvario, son helmintotóxicas la MBP, ECP y los derivados oxidativos (sistema de la peroxidasa), desafortunadamente estas mismas proteínas catiónicas pueden dañar las células huésped.
Los patrones de adhesión selectiva Quimiotracción selectiva Sobrevivencia prolongada del eosinófilo bajo la influencia de citocinas generadas localmente Muchos pacientes con asma presentan eosinofilia en algún momento de la enfermedad, interesantemente cuentas de eosinófilos más altas son observadas en asma intrínseca más que extrínseca, cuentas de eosinófilos seriadas son útiles en determinar asma extrínseca y para identificar alérgenos posibles o confirmar el diagnóstico.
Enfermedades alérgicas En países industrializados las causas más comunes de eosinofilia son la rinitis alérgica estacional y perenne así como asma y reacción alérgica a medicamentos, son causas de eosinofilia leve a moderada.
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Eosinófilo 9 Alderete Pérez César Daniel
http://www.elsevier.es/es-revista-gaceta-mexicana-oncologia-305-articulolos-macrofagos-angeles-o-demonios-90193308 http://www.elsevier.es/es-revista-medicina-clinica-2-articulo-trampasextracelulares-neutrofilos-un-mecanismo-90184302 http://www.medigraphic.com/pdfs/alergia/al-2003/al032d.pdf
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“Nuestras virtudes y nuestros defectos son inseparables, como la fuerza y la materia. Cuando se separan, el Hombre no existe� Nikola Tesla