Llibre kin 02:05 by David Muñoz

MANEJO DEL PACIENTE ANTICOAGULADO EN CIRUGÍA ORAL No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, su tratamiento informático, la transmisión de ninguna otra forma o por cualquier medio ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro u otros métodos, sin el permiso previo y por escrito del titular del copyright. Edición Laboratorios Kin, S.A. Ciutat de Granada, 123 08018 · Barcelona (España) www.kin.es © Jorge Ripollés de Ramón y Víctor Serrano Sánchez 2017, del texto. © Laboratorios Kin, S.A. 2017, de esta edición. Diseño y maquetación Sherwood The Bosc® ISBN: 978-84-617-8305-2 Depósito legal: B 3260-2017 Impreso en España / Printed in Spain. Barcelona, febrero de 2017

MANEJO DEL PACIENTE ANTICOAGULADO EN CIRUGíA ORAL Jorge Ripollés de Ramón Víctor Serrano Sánchez

Publicación avalada científicamente por

Dr. Jorge Ripollés de Ramón Licenciado en Odontología por la Universidad de Santiago de Compostela (USC). Doctor en Odontología ”cum laude” por la Universidad Complutense de Madrid (UCM). Magíster y Especialista en Cirugía Bucal e Implantes. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad de la Coruña (UDC). Profesor colaborador del Máster de Cirugía Bucal e Implantología UDC. Autor de varias publicaciones, de las cuales tres son premiadas. Autor de varias comunicaciones, una de ellas premiada. Dictante de más de cien cursos de cirugía bucal e implantes. Colaborador científico de I+D de empresas del sector dental. Titular por oposición del SNS.

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Víctor Serrano Sánchez Graduado en Odontología por la Universidad Complutense de Madrid (UCM). Colaborador del Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina UCM. Publicaciones en revistas nacionales. Autor de varias comunicaciones. Premio a la mejor comunicación científica XI Jornadas Complutenses, X Congreso Nacional de investigación para alumnos pregraduados en CC. de la Salud y XV Congreso de Ciencias Veterinarias y Biomédicas. Premio al mejor artículo científico XIX premios Gaceta Dental 2016 Beca Colaboración 2016-2017 (Ministerio de Educación). Departamento de Medicina y Cirugía Bucofacial. Facultad de Odontología UCM.

Colaboradores científicos Dr. Luis Collado Yurrita Profesor Titular de Medicina Interna UCM Servicio análisis clínico Hospital Clínico San Carlos (HCSC). Director Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina UCM. Dra. María José Ciudad Cabañas Profesora Titular de Medicina Interna UCM Servicio análisis clínico Hospital Clínico San Carlos (HCSC). Departamento de Medicina de la UCM. Dra. María Ángeles Cuadrado-Cencual Servicio análisis clínico Hospital Clínico San Carlos (HCSC). Departamento de Medicina de la UCM. Dra. Montserrat González Estecha Servicio análisis clínico Hospital Clínico San Carlos (HCSC). Departamento de Medicina de la UCM. Dr. Jesús Calatayud Sierra Médico-Estomatólogo Profesor Titular de Estomatología IV Departamento de Profilaxis, Odontopediatría y Ortodoncia UCM Prof. Antonio Bascones Martínez Catedrático de Medicina Oral y Periodoncia. Facultad de Odontología UCM. Dr. Victoriano Serrano Cuenca Médico-Estomatólogo Profesor Titular de Medicina Oral y Periodoncia UCM. Departamento de Medicina y Cirugía Bucofacial. 6

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Dra. Mercedes Sánchez Sevilla Médico-Estomatólogo Profesor Asociado Facultad Odontología UCM. Departamento de Profilaxis, Odontopediatría y Ortodoncia UCM Iris Vaello Checa Graduado en Odontología por la UCM. Colaboradora Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina UCM Dr. Constantino Colmenero Ruiz Licenciado en Odontología (UCM,) Máster en Cirugía Bucal (UAH) Experto en Periodoncia (URJC) Experto en Implantes y Prótesis sobre Implantes (CEU San Pablo) Titular del SNS. Dr. César Colmenero Ruiz Licenciado en Medicina y Cirugía. Especialista en Cirugía Maxilofacial (UAM). Doctor en Medicina y Cirugía (UAM). European Board Oral and Maxillofacial Surgery. Dr. Jorge Calvo de Mora Álvarez Doctor en Medicina y Cirugía (UAM) Licenciado en Odontología (UCM) Especialista en Anatomía Patológica (H. La Paz) Especialista en Cirugía Oral y Maxilofacial (H. Gregorio Marañón) Dr. Jorge A. Cano Durán Graduado en Odontología. Dr. Álvaro García Sánchez Graduado en Odontología.

PRÓLOGO

Es para mi un honor, a la vez que una gran responsabilidad, prologar esta obra escrita por los Dres. Ripollés de Ramón y Serrano Sánchez sobre el Manejo del paciente anticoagulado en cirugía oral. Quiero en primer lugar agradecer a los autores la amabilidad y la generosidad que han tenido al ofrecerme escribir este prólogo, ofrecimiento que con gusto he aceptado aún siendo consciente de que otros muchos hubieran sido merecedores de hacerlo por su relación directa con el tema tratado. En esta época en la que desgraciadamente abundan en nuestra profesión rasgos muy poco deseables, obras como esta nos recuerdan que nuestra misión principal es velar por una óptima salud general y oral de nuestros pacientes, desde una perspectiva ética y responsable. El simple hecho de compartir sus conocimientos actualizados con todos nuestros compañeros de viaje es un gesto de gran generosidad digno del máximo respeto. En cuanto a los contenidos de la obra, es evidente que no pueden ser más oportunos. Diariamente el profesional se enfrenta a pacientes con diversas patologías y sometidos a tratamientos 8

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que pueden interferir con nuestros procedimientos clínicos. Uno de los grandes retos es precisamente el paciente anticoagulado, por las posibles repercusiones que su estado de salud general puede tener en las fases quirúrgica y postquirúrgica en cirugía oral. Solo desde el conocimiento y la formación continua podemos estar en disposición de ofrecer a nuestros pacientes las mejores alternativas de tratamiento, para de esta manera velar no solamente por su salud oral, sino también y sobre todo, para salvaguardar el principio básico médico de primum non nocere. Los autores nos ofrecen en esta obra una puesta al día de todo lo relativo a la fisiología de la coagulación, tratamiento anticoagulante, patología hematológica y alteraciones de la coagulación. Detallan asimismo todo lo relativo a procedimientos clínicos en pacientes anticoagulados y las consideraciones quirúrgicas y postquirúrgicas. Desde el Consejo General de dentistas de España venimos trabajando y apoyando todas las iniciativas que permiten una mejor y mayor formación de los dentistas españoles, a través de la organización de cursos de formación continua, elaboración de protocolos y guías clínicas, y respaldando cualquier iniciativa que sea de ayuda a los profesionales en su día a día. Quiero finalizar este prólogo reiterando a los autores mi más profundo agradecimiento por la deferencia que han tenido y agradeciéndoles su esfuerzo en pro de la salud oral y general de la población española. Dr. Óscar Castro Reino Presidente del Consejo General de Dentistas de España. 9

AGRADECIMIENTOS

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A mis padres, por su dedicación y su generosidad. Gracias porque “me lo habéis dado todo”. A mi mujer Cristina por “TODO” y por “TANTO”. A Víctor Serrano, por su excelencia, por sus aptitudes y sus actitudes, sin duda, sin su dedicación, y trabajo, esta obra no hubiese visto la luz. Jorge Ripollés de Ramón A mis padres, a quienes todo se lo debo. A mis profesores, por todas las valiosas enseñanzas recibidas a lo largo de la carrera. A mis compañeros, por su ayuda, apoyo y amistad. Al Dr. Jorge Ripollés, por haber confiado en mí para la elaboración de este libro. Víctor Serrano Sánchez Los autores queremos igualmente manifestar nuestro más sincero agradecimiento: A todos los profesores y doctores que han aceptado, de forma tan generosa, colaborar en esta obra. Al Presidente del Consejo General de Dentistas de España, Dr. Óscar Castro, que tan amablemente aceptó prologar el libro. Al Presidente y Junta colegial del Colegio de Odontólogos y Estomatólogos de la I Región, por dar su aval científico a la publicación. A los Laboratorios Kin, por su apuesta por la Odontología y su visión de futuro, sin cuyo patrocinio este trabajo no hubiera sido posible.

ÍNDICE 1 INTRODUCCIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA………………………………………… 14 2 FISIOLOGÍA DE LA COAGULACIÓN………………………………………… 20 a. Introducción. b. Hemostasia primaria. c. Hemostasia secundaria – coagulación. d. Control de la coagulación. 3 ESTUDIO DE LA COAGULACIÓN. PRUEBAS DE LABORATORIO……………………………………………………… 38 a. Introducción. b. Métodos de diagnóstico. c. Pruebas de laboratorio para la valoración de la hemostasia primaria. d. Pruebas de laboratorio para la valoración de la coagulación. 4 TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE…………………………………………… 54 a. Anticoagulantes orales dependientes de vitamina K (AVK). b. Nuevos anticoagulantes orales de acción directa (NACOS). c. Anticoagulantes parenterales.

5 PATOLOGÍA HEMATOLÓGICA Y ALTERACIONES DE LA COAGULACIÓN………………………………………………………………… 80 a. Trastornos congénitos de la coagulación. i. Hemofilia. ii. Enfermedad de von Willebrand. iii. Déficit de fibrinógeno. iv. Déficit de factores II, V, VII y IX. b. Trastornos adquiridos de la coagulación i. Déficit de vitamina K e inhibidores de la coagulación. 6 PROCEDIMIENTOS CLÍNICOS DEL MANEJO DEL PACIENTE CON TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE ORAL (TAO)………… 92 7 CONSIDERACIONES QUIRÚRGICAS Y POSTQUIRÚRGICAS…… 100 8 ANEXOS……………………………………………………………………………………… 114 a. Paciente anticoagulado y la dieta. b. Paciente anticoagulado oral, embarazo, anticonceptivos y menopausia. c. Interacciones y situaciones que pueden modificar el efecto de la TAO. d. Anticoagulado oral y administración de antibióticos. e. Consentimiento informado. 9 BIBLIOGRAFÍA…………………………………………………………………………… 124

Introducción y epidemiología Jorge Ripollés de Ramón Víctor Serrano Sánchez

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INTRODUCCIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA Clásicamente, los anticoagulantes orales son conocidos como fármacos que retardan la coagulación de la sangre, impidiendo que la vitamina K sea utilizada por el hígado en la síntesis de los factores de la coagulación. Por esta razón a los anticoagulantes orales se les llama también anti vitamina K. La disminución de estos factores impide la formación de coágulos, y por otro lado, favorece la aparición de hemorragias. La vitamina K es necesaria para que la coagulación se produzca normalmente. Actualmente, con la aparición de los nuevos anticoagulantes orales (NACOS), la denominación anterior no es correcta, dado que, al contrario que los anticoagulantes disponibles hasta el momento, estos fármacos inhiben sus dianas terapéuticas (la trombina o el factor Xa) directamente, en lugar de a través de un cofactor u otros mecanismos indirectos. De esta forma, podemos definir los anticoagulantes orales como fármacos que retardan la coagulación de la sangre, con independencia de su lugar de actuación. Es un tratamiento preventivo contra la enfermedad tromboembólica, como es el caso de la fibrilación auricular, muy beneficioso, pero no exento de ciertos riesgos ya que debido a su funcionamiento, puede posibilitar la aparición de hemorragias. El número de pacientes anticoagulados crece a diario debido al aumento de la esperanza de vida de la población, con el consecuente aumento del riesgo, además de factores tales como la dieta y el sedentarismo. No existe en España un registro de pacientes en tratamiento anticoagulante. La cuantificación del número de pacientes, se basa en extrapolación de resultados de estudios de prevalencia y clínicos nacionales. Teniendo en cuenta los estudios epidemiológicos más relevantes y actualizados y valorando a pacientes en tratamiento anticoagulante de por vida, mayores de 18 años y excluyendo a pacientes con tratamientos temporales (cirugía por reemplazo de 15

cadera), se cifra, aproximadamente el número de pacientes anticoagulados en España entre los 800.000 y 1.000.000. El perfil mayoritario del paciente en TAO (tratamiento anticoagulante oral) no tiene grandes diferencias según sexo y corresponde con una persona de 71 años de media. La prevalencia de estos pacientes se sitúa en el 1,2% de la población y algunos estudios sitúan la prevalencia de fibrilación auricular ( patología más frecuente en el tratamiento anticoagulante) en el 2%. La fibrilación auricular (FA) es la arritmia sostenida más frecuente en los países occidentales y se asocia a una alta mortalidad y morbilidad. Es la enfermedad que refiere un mayor número de pacientes en TAO (57%). En España estos pacientes toman acenocumarol en el 90% de los casos y realizan sus controles periódicos en los centros de salud. La FA está asociada a la población más mayor. Aproximadamente el 84% de la población tiene más de 65 años. La FA, es la primera causa de aparición de eventos embólicos, y su aparición se asocia también a episodios de insuficiencia cardíaca, y deterioro cognitivo y de calidad de vida. El evento embólico más frecuente es el ictus, que se asocia a una incapacidad y dependencia importante, lo que supone un aumento significativo de los costes y del uso de la infraestructura sanitaria. Es una arritmia caracterizada por la contracción de las fibras auriculares de modo caótico e impredecible. Esta discronía causa la pérdida funcional de contractibilidad, lo que supone un mayor riesgo de coagulación intraauricular, y como consecuencia, un mayor riesgo de sufrir un ictus por tromboembolia, con el consiguiente aumento de la mortalidad y morbilidad. La identificación de estos pacientes es importante porque la prevención de dichos eventos embólicos con anticoagulantes se ha demostrado como una medida eficaz en pacientes de alto riesgo. La prevalencia de la FA en la población española mayor de 40 años es elevada, siendo aproximadamente del 4,4% (Gómez-Doblas, 16

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2014). La prevalencia total es similar en hombres y mujeres, pero se observaron diferencias en función de las décadas de edad analizadas y se incrementa progresivamente a partir de los 60 años. En España hay más de un millón de pacientes con FA, de los que más de 900.000 están sin diagnosticar, lo que supone importantes implicaciones desde el punto de vista de la salud pública, por la frecuencia y la gravedad de las complicaciones que ocasiona esta arritmia en ausencia de tratamiento. En Europa, el estudio de Rotterdam analizó la incidencia y la prevalencia de la FA en una población mayor de 55 años durante unos 7 años. En total, se incluyó a 7.983 pacientes. La prevalencia de FA fue del 5,5% en la población total, el 0,7% en el grupo de 55-59 años y el 17,8% en el de 85 años o más. Resultados similares se observaron también en un análisis publicado por la Sociedad Europea de Cardiología. La mayor parte de los estudios epidemiológicos de la FA son americanos, y se han centrado en la observación de FA en el electrocardiograma (ECG) de superficie. Uno de los primeros en publicarse analizó la prevalencia de FA en 122.043 varones relacionados con la fuerza aérea estadounidense, con edades comprendidas entre los 16 y los 50 años y en sólo 5 de ellos se encontró FA. Posteriormente, el estudio de Framingham advirtió que la prevalencia de FA era del 0,4-1% en la población general, pero que aumentaba progresivamente con la edad, llegando a porcentajes del 8% en mayores de 80 años. Esta relación con la edad se corroboró en el estudio ATRIA, en el cual se analizaron los ECG habituales de 1,89 millones de estadounidenses adultos, durante los años 1996 y 1997, de los cuales 17.974 padecieron FA. La prevalencia de FA en menores de 55 años fue del 0,1% comparada con el 9% en mayores de 80. En ambos estudios también se observó que la FA era más frecuente en varones que en mujeres, y en cualquier grupo de edad. Los 17

autores de este estudio ya estimaron que 50 años después estas cifras podrían multiplicarse por 2, dado el envejecimiento estimado de la población. Datos recientes indican que la prevalencia de la FA sigue aumentando día a día, quizá como consecuencia del envejecimiento poblacional, aunque no se pueden excluir otros factores. Después de la fibrilación auricular, las prótesis valvulares, valvulopatías, pacientes pluripatológicos, embolia pulmonar y trombosis venosa son las situaciones que refieren un mayor número de pacientes en TAO.

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Fisiología de la coagulación María Ángeles Cuadrado Cencual Montserrat González Estecha María José Ciudad Cabañas Luis Collado Yurrita Jorge Ripollés de Ramón Víctor Serrano Sánchez

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INTRODUCCIÓN La hemostasia es un mecanismo de defensa del organismo, necesario para mantener la integridad de la pared vascular, evitar la pérdida de sangre ante una lesión vascular y restablecer el flujo sanguíneo cuando se ha reparado la lesión. Para la realización de dicha función hemostásica, se integran cuatro componentes que actúan de manera localizada, amplificada y modulada, siendo éstos los sistemas: vascular, plaquetario, de coagulación y fibrinolítico. Aunque de una manera didáctica y para una mejor comprensión de los procesos que acontecen durante la hemostasia, ésta se dividirá en diferentes fases. Debemos hacer énfasis en que todas las fases están íntimamente relacionadas entre sí.

Proceso de coagulación

Lesión vascular

Vasconstricción

Tapón plaquetario

Coágulo de fibrina

Secuencia de acontecimientos de la hemostasia Ante una lesión vascular, ocurre una vasoconstricción local a nivel del endotelio vascular, que limita el flujo de sangre a la zona lesionada. Además, se exponen a la sangre moléculas adhesivas presentes en el subendotelio vascular, que favorecen la adhesión, activación y agregación plaquetaria, con liberación de diversos mediadores y factores procoagulantes que aseguran la formación del tapón hemostático primario o tapón plaquetario. Adicionalmente, la lesión endotelial provoca la exposición del factor tisular presente en los fibroblastos del subendotelio, lo que inicia el proceso de coagulación y lleva a la formación de la malla de fibrina alrededor del tapón plaquetario, que en conjunto con otros elementos formes de la sangre y proteínas adhesivas, conforman el tapón hemostático secundario o coágulo de fibrina.

De manera simultánea a la formación de fibrina se inicia la reparación del tejido lesionado y la liberación a partir del endotelio de activadores del plasminógeno, lo que inicia la activación del sistema fibrinolítico con formación de la plasmina, que regula el crecimiento de la malla de fibrina y restablece el flujo sanguíneo una vez que el tapón hemostático secundario cumple su función hemostática y ocurre la cicatrización de la lesión, evitando la formación de un trombo. 22

Agregación y activación plaquetaria

Figura 1: Se muestran las diferentes secuencias del proceso hemostático Redibujado por Ricardo Ripollés Nomdedeu, de John W. Semple, Nature Reviews Immunology 2011

Adhesión plaquetaria en la zona lesionada

Formación coágulo hemostático

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Ante un desequilibrio de cualquiera de los componentes de la hemostasia aumenta el riesgo de manifestaciones hemorrágicas o trombóticas. El sistema de la hemostasia se divide en dos mecanismos de respuesta principales: •

•

La hemostasia primaria, donde se lleva a cabo fundamentalmente la interacción entre el endotelio y la plaqueta. La hemostasia secundaria o coagulación donde participan los factores de coagulación, que interaccionan sobre una superficie catalítica para formar una red de fibrina y posteriormente formar el coágulo sanguíneo.

HEMOSTASIA PRIMARIA Una vez que se pierde la solución de continuidad en la pared de un vaso, se inicia rápidamente (en décimas de segundo) una respuesta vasoconstrictora, debida en parte a reflejos nerviosos locales (axónicos) y espinales, y también a la acción de ciertas aminas vasoactivas liberadas por la acción traumática, entre ellas la serotonina. Esta respuesta vasoconstrictora cumple dos finalidades en la hemostasia: por una parte disminuir la pérdida de sangre, gracias al cierre del vaso lesionado y por otra inicia la fase plaquetaria, facilitando la adhesión de las plaquetas. Podríamos decir que la hemostasia primaria comienza, realmente, cuando se adhiere el factor de von Willebrand al colágeno expuesto en la herida de la pared vascular. Las moléculas del factor de von Willebrand tienen la propiedad de adherirse por un lado al colágeno del subendotelio y por otro lado a los receptores que existen en la membrana de las plaquetas, denominadas glicoproteínas LB. Las plaquetas pegadas al colágeno se activan y cambian de forma liberando su contenido, fundamentalmente ADP y tromboxano A2, creando una atmósfera de sustancias proagregantes que poseen la capacidad de añadir plaquetas sobre las primeras adheridas. Estas sustancias, y otras liberadas por las propias plaquetas adheridas, pueden alterar la forma 24

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de las mismas y de esta manera exponer otro tipo de receptores (la glicoproteína IIb-IIIa) que provocan la unión de las plaquetas entre sí, acción denominada agregación plaquetaria, la cual se realiza a través de puentes de fibrinógeno. Así, la molécula de fibrinógeno se une por un lado a las glicoproteínas IIb- IIIa de una plaqueta, y por el otro a la glicoproteína IIb-IIIa de otra. Cuando éstas se acoplan entre sí, producen un tapón sobre las plaquetas que previamente se habían unido al endotelio. Luego, sobre la superficie rugosa de las adheridas y agregadas se construirá la siguiente fase de la hemostasia.

Figura 2: Una vez que las plaquetas son activadas, experimentan una serie de cambios morfológicos y un incremento de su adhesividad. La respuesta funcional de las plaquetas activadas implican adhesión, agregación, secreción y actividad procoagulante. Redibujado por Ricardo Ripollés Nomdedeu, de John W. Semple, Nature Reviews Immunology 2011

De una manera simultánea, las plaquetas activadas aceleran la coagulación plasmática y los productos de activación de la coagulación, como la trombina. En esta fase se realiza la constitución del trombo plaquetario, al mismo tiempo que en la agregación plaquetaria tiene lugar la concentración de una gran cantidad de factores necesarios para la segunda fase de la coagulación plasmática. 25

COAGULACIÓN O HEMOSTASIA SECUNDARIA

Concepto La coagulación o hemostasia secundaria se define como la interacción de las proteínas plasmáticas o factores de coagulación entre sí, que se activan en una serie de reacciones conduciendo a la formación de fibrina. La fibrina formará una malla definitiva que reforzará al trombo plaquetario, construyéndose finalmente un coágulo o trombo definitivo. La coagulación va a requerir de una activación secuencial de una serie de serín proteasas y de su cofactores. El proceso de la coagulación se va a iniciar por el factor tisular subendotelial (TS), el cual es expuesto tras la lesión vascular, estableciendo una interacción con el factor VIIa que hace que se desencadene la cascada de la coagulación, que culmina con la formación de fibrina.

Figura 3: Hemostasia Secundaria. Redibujado por Ricardo Ripollés Nomdedeu, de Andreas Bourdoumis, Nature Reviews Urology 2014 26

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Proteínas que intervienen en la coagulación En el proceso de la hemostasia secundaria intervienen una serie de proteínas que podemos clasificar en dos grandes grupos: •

•

Proteínas procoagulantes (los doce factores de coagulación responsables de la formación de fibrina). Proteínas anticoagulantes (regulan y controlan la coagulación evitando que los factores activados en un punto concreto se dispersen y produzcan una coagulación generalizada. Los más importantes son: antitrombina III, proteína C y proteína S). A su vez, las proteínas de la coagulación, según sus funciones o características bioquímicas, se clasifican de la siguiente forma: Factores de contacto: representados por los factores XI, XII, PK (Precalicreína). Inicialmente se relacionaron con la activación del FXII por contacto con superficies cargadas negativamente, como el colágeno subendotelial que se expone ante una lesión vascular. Factores dependientes de la Vitamina K: son una serie de proteínas que comparten características bioquímicas y estructurales especiales. Entre éstas, la carboxilación de los residuos de ácido glutámico en una reacción dependiente de la vitamina K. Otra característica común es que son sintetizados en el hígado. Entre estos factores se encuentran el factor II VII, IX y X y las proteínas C, S y Z. Cofactores: son componentes de los complejos enzimáticos que actúan acelerando la velocidad de reacción de la enzima presente en el complejo. Entre éstos se encuentran los quininógenos de alto peso molecular (QAPM), los factores V, VIII, la proteína S, la trombomodulina y el factor tisular (FT). Inhibidores: la mayoría de los inhibidores de la coagulación se asocian a una familia de proteínas denominada serpinas o inhibidores de proteasas de serina, que regulan además otros procesos como: angiogénesis, fibrinólisis e inflamación, entre otros. Uno de 27

sus principales representantes es la antitrombina III (ATIII), que actúa inhibiendo la trombina, así como a los factores VIIa, IXa, Xa, XIa, XIIa y a la calicreína. El cofactor II de la heparina es otra serpina, que inhibe a la trombina. El inhibidor del componente C1 del complemento también conocido como inhibidor de la proteína C, es una serpina que inhibe a la trombina, la proteína C, la calicreína, los factores XIa y XIIa, y al componente C1 del complemento, de donde proviene su nombre. Finalmente, el inhibidor de proteasas dependiente de la proteína Z (ZPI), es otro representante del grupo de las serpinas que inhibe al FXa. El ZPI también inhibe al FXIa en ausencia de cofactores. Adicionalmente, existen otros importantes inhibidores de la coagulación que no pertenecen al grupo de las serpinas, como el inhibidor tipo “KUNITZ” denominado Inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), por las siglas de su nombre en inglés Tisular Factor Pathway Inhibitor, que inhibe al FXa en presencia de la proteína S y al complejo FXa/FT/FVIIa.

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En la Tabla 1 se observan los principales factores y sus funciones: FACTOR

NOMBRE

FUNCIÓN

Fibrinógeno

Se convierte en fibrina por acción de la trombina. La fibrina constituye la malla que forma el coágulo de fibrina

Protrombina

Se convierte en trombina por acción del FXa. La trombina cataliza la formación de fibrina a través del fibrinógeno

III

Factor tisular de tromboplastina

Se libera junto al daño celular. Participa junto al FVIIa en la activación del Factor X.

Ion cálcio

Media en la unión de factores IX,X;VII y II a fosfolípidos de membrana

Factor de Leyden o proacelerina

Potencia la acción del FXa sobre la protrombina

VII

Proconvertina

Potencia la acción del FXa sobre la protrombina

VIII.C

Factor antihemofílico

Indispensable para la acción del FX (junto con el IXa)

VIII.R

Factor de von Willebrand

Media la unión del FVIII.C a plaquetas.

Factor Christmas

Convertido en IXa por el XIa. Imprescindible para activación del FX

Factor de Stuart-Power

Es responsable del paso de protrombina a trombina

Tromboplastina plasmática

El FXIa activa al FIX

XII

Factor de Hageman

Se activa en contacto con superficies extrañas por medio de calicreína asociada con QAPM

Precalicreína

Factor Fletcher

Activada de Calicreína, juntamente al QAPM, convierte el FXII en FXIIa

Quininógeno de alto peso molecular (qapm)

Factor Fizgerald-Flaujeac Williams

Coadyuva con la calicreína para la activación del FXII

Proteína C

En su forma activa, inactiva al FVa y FVIIIa

Proteína S

Cofactor de Precalicreína

Proteína Z

Incrementa la inhibición del FXa

Antitrombina III Antitrombina III TFPI

Inhibidor de la via del factor tisular

Serpina que inhibe la trombina y los FVIIa, IXa,Xa,XIa,XIIa y calicreína. Inhibidor tipo Kunitz de los complejos TF/ FVIIa/FXa

Modelos de la coagulación La cascada de la coagulación fue descrita en los años 60, como una secuencia de eventos enzimáticos iniciada por dos vías, la intrínseca y la extrínseca, las cuales convergen en una vía común para generar una enzima multifuncional, denominada trombina. La principal función de esta enzima consistía en transformar el fibrinógeno, en fibrina, una proteína que se polimeriza espontáneamente para formar la base estructural del coágulo.

Figura 4: Cascada de la coagulación

Posteriormente, se propuso el modelo celular según el cual la coagulación no es la consecuencia de vías de activación enzimáticas secuenciales, sino de una red de interacciones entre proteínas 30

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plasmáticas y transmembranas, así como, varios tipos celulares, que permiten la formación de complejos enzimáticos altamente eficientes con la finalidad de generar trombina. En este apartado se explicarán los dos modelos.

Modelo tradicional: la cascada de la coagulación En la década entre 1960 y 1970, dos grupos propusieron el modelo de la cascada de la coagulación, el cual explica el funcionamiento de este mecanismo como un proceso enzimático secuencial y limitado, sobre la superficie de las plaquetas, con el cual se favorece la generación de trombina. El modelo de cascada se dividió en dos vías diferentes; una intrínseca en la que todos los componentes se encontraban en el torrente sanguíneo y otra extrínseca que requiere el factor tisular (FT). Al unirse, ambas vías forman la vía común, dando como resultado final fibrina entrecruzada que es la formadora del coágulo. •

•

La vía extrínseca de la coagulación es una vía rápida y entra en acción al lesionarse el tejido, liberando el factor III, que reacciona con el factor VII y produce la activación del factor X, lo cual da paso al inicio de la vía común. El complejo factor III y el VII activan el factor IX. Este proceso es moderado por el factor inhibidor de la vía hística. En la vía intrínseca existen más reacciones que en la vía extrínseca antes de llegar al factor X. Éste es el responsable del paso de protrombina a trombina que transforma fibrinógeno en fibrina. La vía intrínseca se inicia tras un daño vascular, con la exposición de superficies cargadas negativamente que interaccionan con los factores de contacto (FXII, FXI, PK y QAPM) se inicia el proceso de activación secuencial, donde el FXII funciona como verdadero iniciador, activando a la PK, convirtién-

dola en calicreína. En segunda instancia la calicreína, potenciada por los QAPM, actúa sobre el factor XII para convertirlo en XIIa, una enzima mucho más eficiente que actúa sobre el factor XI para generar FXIa, que en presencia de iones de Ca2+ activa al FIX. El factor IXa generado junto al FVIIa, iones Ca2+, los fosfolípidos y el factor tisular conforman el complejo “Tenasa Intrínseco” dicho complejo activa al FX a la velocidad requerida en el momento de activarse el proceso de la coagulación. •

Finalmente, en la vía común, convergen las dos vías antes mencionadas, a nivel del FXa que conforma junto con el FVa, la protrombina, iones de Ca2+ y fosfolípidos, el complejo “protrombinasa”, encargado de generar trombina, la cual actúa sobre el fibrinógeno transformándolo en monómeros de fibrina que se polimerizan y se estabilizan por acción del FXIIIa, formando junto con los elementos formes de la sangre, el tapón hemostático o coágulo.

La Fibrinólisis es el último proceso en el que se elimina la fibrina no necesaria para la hemostasia, con la finalidad de la reparación del vaso y el restablecimiento del flujo vascular. Los principales activadores fisiológicos de la fibrinólisis son el activador tisular del plasminógeno (t-AP) y el activador urinario del plasminógeno (u-AP) que difunden desde las células endoteliales y convierten el plasminógeno, absorbido en el coágulo de fibrina, en plasmina. La plasmina degrada el polímero de fibrina en pequeños fragmentos que son eliminados por el sistema de limpieza monocito-macrófago. Existen dos tipos de fibrina: una soluble que es la primera que se forma y que después pasa a insoluble. También ocurre una retracción del coágulo con lo que se aproximan los bordes de la herida y se hace más denso impidiendo la salida de la sangre. Al mismo tiempo el organismo tiene mecanismos de control para evitar la coagulación intravascular y evitar la transmisión de la 32

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coagulación. Se oponen a la hemostasia inhibiendo la coagulación como son: la antitrombina y la prostaciclina.

Modelo celular de la coagulación Se ha evidenciado que el modelo tradicional en cascada, presenta fallos a la hora de poder explicar hallazgos in vivo, entre éstos; el hecho de que el déficit de algún factor de la vía intrínseca prolonga el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), pero no cursa con riesgo hemorrágico, o cómo las deficiencias de los factores VIII y IX, asociadas a la hemofilia A y B, respectivamente, cursan con hemorragias severas, a pesar de no haber alteraciones de la vía extrínseca, por la cual también se genera trombina. Más aún, el hecho de que el complejo FT/VIIa actúa sobre los factores FX y FIX, condujo a la conclusión que in vivo la vía extrínseca sería la más relevante para iniciar la coagulación. Así surgió el modelo actual de este sistema, mejor conocido como el modelo celular de la coagulación, desarrollado por Hoffman y Monroe (2007), el cual resalta la importancia de la participación de diversas células, como: trofoblastos, monocitos, células endoteliales y plaquetas, que son fundamentales para el funcionamiento del sistema hemostático en condiciones normales y en diversos estados patológicos.

El modelo celular de la coagulación se explica en 3 diferentes etapas. Iniciación, amplificación y propagación.

Figura 5: Modelo celular de la hemostasia. En resumen, según el modelo celular de la hemostasia, la coagulación fisiológica depende del contacto del FT subendotelial en el lugar de la lesión con el factor VIIa y del ensamblaje de las reacciones de coagulación a nivel de superficie celular plaquetar, lo que favorece la formación de trombina a nivel local y la generación de un coágulo estable de fibrina. Este modelo contempla una vía única y la focalización del proceso en las superficies celulares.

Iniciación El factor tisular (FT) es el principal iniciador de la coagulación in vivo que actúa como receptor para el factor VII. Se expresa en numerosos tipos de células y está presente en monocitos circulantes y células endoteliales en respuesta a procesos inflamatorios. Las células están localizadas fuera del endotelio, lo que previene la iniciación de la coagulación cuando el flujo es normal y el en-

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dotelio está intacto. Es necesario que se produzca una lesión que rompa la barrera que separa al FT y al factor VII. Cuando se produce una lesión en la pared vascular, las células subendoteliales que contienen FT entran en contacto con el plasma y se inicia el proceso de generación de trombina al unirse al factor VII creando el complejo FT/VIIa. Este complejo a su vez activa más VII, y también actúa sobre el factor IX y X. El factor Xa se combina en la superficie celular con el Va para producir pequeñas cantidades de trombina, que jugarán un papel importante en la activación de las plaquetas y del factor VIII en la siguiente fase.

Amplificación En esta fase la célula fundamental es la plaqueta. Éstas se adhieren a la matriz subendotelial, siendo activadas en lugares donde se ha expuesto el FT. Las pequeñas cantidades de trombina generadas en la fase anterior junto con el calcio sanguíneo y los fosfolípidos plaquetarios, amplifican la señal procoagulante inicial, activando a los factores V, VIII y XI que se ensamblan en la superficie plaquetar para promover posteriores reacciones en la siguiente fase. Esta fase se acaba cuando el factor Va y el VIIIa se unen a la membrana celular de una plaqueta activada para poder formar dos complejos que iniciarán la fase siguiente.

Propagación Los complejos iniciadores de la propagación son la tenasa (VIIIa/ IXa, Ca2+ y fosfolípidos) y el complejo protrombinasa (Va/Xa, Ca2+ y fosfolípidos). El complejo tenasa cataliza la conversión del factor Xa, mientras que el complejo protrombinasa cataliza, a nivel de la superficie plaquetar, la conversión de protrombina en grandes cantidades de trombina, lo que se conoce como “explosión de trombina” necesaria para la formación de un coágulo estable de fibrina. 35

La trombina generada, activará al factor XIII o factor estabilizador de fibrina y a un inhibidor fibrinolítico (TAFI), necesarios para la formación de un coágulo de fibrina resistente a la lisis. La trombina es la enzima principal de la coagulación, la velocidad y el pico máximo de producción de trombina, son factores muy importantes para que todas sus funciones se lleven a cabo. Las principales funciones de la trombina son: activación de las plaquetas, del cofactor V y VIII, del factor XI y XIII y activación de la vía del inhibidor de la fibrinólisis por trombina (TAFI). Es la enzima responsable de la transformación del fibrinógeno a fibrina, interviene en la unión al receptor PAR-4 en la superficie de las plaquetas y participa en los procesos de inflamación y cicatrización de heridas.

CONTROL DE LA COAGULACIÓN Existen varios mecanismos que regulan la coagulación para prevenir un exceso de formación de trombina y la posible oclusión del flujo sanguíneo. Existe una expresión de antitrombina III y del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) que inhiben al factor Xa que no está unido a las células que liberan TF o las plaquetas activadas. Por otra parte la trombina se autorregula al unirse a la trombomodulina y así activar a la proteína C que va a impedir la generación de nuevas moléculas de trombina al escindir irreversiblemente el factor Va y el VIIIa. Esta proteína requiere de un cofactor la proteína S que va a actuar aumentando su afinidad por la membrana celular unas 10 veces. La proteína C inhibirá al factor Va en un endotelio no dañado, pero no lo bloqueará si se encuentra sobre una plaqueta activada. El complejo proteína C-proteína S también inactiva a un importante inhibidor de la fibrinólisis, el inhibidor del activador del plasminógeno. La fibrinólisis es esencial para disolver el coágulo formado por los mecanismos hemostáticos.

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Estudio de la coagulación. Pruebas de laboratorio María Ángeles Cuadrado Cencual Montserrat González Estecha María José Ciudad Cabañas Luis Collado Yurrita Jorge Ripollés de Ramón Víctor Serrano Sánchez

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INTRODUCCIÓN Las pruebas diagnósticas de laboratorio son una de las herramientas más eficaces que suele utilizar el profesional sanitario para llegar al diagnóstico de una enfermedad, el seguimiento de su evolución, emitir un pronóstico o monitorizar un tratamiento. Las pruebas diagnósticas de laboratorio específicas para el estudio de la hemostasia en un paciente, van a tener una gran utilidad tanto en la evaluación de la funcionalidad del sistema de coagulación, así como en la orientación diagnóstica y terapéutica en la práctica diaria. Dichas pruebas, deben realizarse ante la existencia de enfermedades sistémicas o no, que pueden afectar a la coagulación de la sangre y también como parte de las exploraciones preoperatorias antes de una intervención quirúrgica, para descartar la presencia de una enfermedad que podría producir complicaciones graves durante la cirugía. Finalmente, se ha de hacer un énfasis especial en el papel de las pruebas de coagulación para el control del tratamiento anticoagulante. Para poder llevar a cabo una adecuada interpretación de los resultados de las pruebas de coagulación se requiere un conocimiento de la fisiopatología de la hemostasia. Se da un intrincado proceso biológico cuya finalidad es confinar la sangre en el torrente circulatorio y evitar la hemorragia excesiva en el lugar de un vaso sanguíneo lesionado. Por motivos diagnósticos, la respuesta hemostática se divide en dos partes fundamentales: la hemostasia primaria y secundaria. En la respuesta primaria, tras la lesión vascular se produce vasoconstricción (fase vascular), adhesión plaquetaria mediada por el colágeno y el factor de von Willebrand subendotelial expuesto y finalmente, activación y agregación plaquetaria, que culmina con la formación de un trombo plaquetario (fase plaquetaria). En la hemostasia secundaria, el factor tisular subendotelial expuesto forma un complejo con el factor VII que produce la subsiguiente activación del factor X, lo que conlleva 39

finalmente a la generación de trombina y a la formación de una red insoluble de fibrina (coagulación sanguínea). No obstante, este modelo dista bastante de la realidad fisiológica, dado que actualmente se considera que el proceso de coagulación se inicia con la expresión de factor tisular y se desarrolla sobre la superficie celular (fibroblasto, monocito, plaqueta), donde se genera progresivamente una concentración creciente de trombina y finalmente, la activación, la agregación plaquetaria y la formación de fibrina se produce simultáneamente.

El uso del esquema clásico de la coagulación en forma de cascada con dos vías de inicio (vía extrínseca y vía intrínseca) y un tronco común, sigue siendo útil y pedagógico a la hora de interpretar correctamente las pruebas básicas de coagulación. La cascada se ini40

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cia con la activación del factor VII mediante el factor tisular para la vía extrínseca y con la activación del factor XII tras el contacto con superficies con carga negativa. Ambas vías convergen en una vía común para generar trombina y finalmente fibrina. La evaluación general y básica de la coagulación sanguínea en el laboratorio se realiza mediante la determinación del tiempo de protrombina (TP) y del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), los cuales, se complementan con el recuento de plaquetas en sangre periférica, la cuantificación de fibrinógeno y la realización del tiempo de trombina o tiempo de reptilasa. Con los resultados de estas pruebas podremos establecer un diagnóstico presuntivo en la mayoría de los casos. En determinadas ocasiones necesitaremos otras pruebas de confirmación diagnóstica, como son la dosificación específica de factores de la coagulación o la determinación de inhibidores de la coagulación (inhibidores directos de los factores de la coagulación o anticoagulante lúpico). Es importante destacar que en el déficit del factor XIII las pruebas básicas de coagulación son normales. En el presente capítulo, se revisarán las pruebas diagnósticas que exploran la hemostasia primaria y la hemostasia secundaria de la coagulación desde el laboratorio así como su interpretación práctica.

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO Ante cualquier fenómeno de discrasia hemorrágica, debe hacerse una orientación diagnóstica por anamnesis, exploración clínica y pruebas de laboratorio.

Anamnesis Comprende sintomatología, localización, tiempo y forma de inicio (espontánea o traumática) y proceso acompañante, infección, fiebre, anticoagulación oral…..

Exploración clínica Se basa fundamentalmente en el aspecto de las lesiones hemorrágicas y se pueden distinguir: Púrpura: presenta lesiones puntiformes (petequias), lenticulares o equimosis (son manchas subcutáneas violáceas). Este tipo de lesiones son típicas de las trombocitopenias y de las capilaropatías. • Hematomas: auténticas colecciones de sangre que infiltran el tejido subcutáneo o las masas musculares. Son características de las hemofilias junto a los hemartros. • Hemorragia. •

Pruebas de laboratorio Aunque alejado de la realidad biológica, el uso del esquema clásico de la coagulación en forma de cascada con dos vías de inicio (vía extrínseca y vía intrínseca) y un tronco común, sigue siendo útil y pedagógico a la hora de interpretar correctamente las pruebas básicas de coagulación. Siguiendo este esquema, se agrupan las pruebas de laboratorio en: Pruebas para valoración de la hemostasia primaria. Pruebas para la valoración de la hemostasia secundaria o coagulación. • Pruebas para la valoración de la fibrinólisis. • •

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PRUEBAS DE LABORATORIO PARA VALORACIÓN DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA El mantenimiento de una hemostasia primaria adecuada precisa de concentraciones de proteínas adhesivas en el plasma y el subendotelio así como de plaquetas suficientes y competentes. La correcta función plaquetaria que condiciona las trombopatías (congénitas o adquiridas) depende a su vez de: •

•

La presencia y función de receptores específicos, así como un contenido adecuado en gránulos en las plaquetas. El correcto funcionamiento de los mecanismos de señalización. Mielopoyesis, función hepática y renal normales y que no exista patología autoinmune.

Hemograma y morfología de sangre periférica Dentro de los resultados del hemograma, podemos ver algunos parámetros en estrecha relación con la hemostasia primaria : •

Número de plaquetas: 150.000 a 380.000/mm3.

•

Volumen plaquetario medio (VPM): 6.5 a 10.5 fL.

•

Plaquetocrito (PCT): 0.100-0.450%.

•

Variabilidad del tamaño plaquetario (platelets distribution wide o PDW).

Trombopenia Son la causa más frecuente de sangrado, especialmente el que se provoca por intervenciones quirúrgicas o por traumatismos. La clasificación de la trombopenia se realiza en función de la cifra de plaquetas: •

•

Trombopenia leve: 100.000 a 150.000/mm3. No se presenta sangrado espontáneo. Trombopenia moderada: 50.000 a 100.000/mm3. Aparece sangrado ante lesión vascular o fiebre. Trombopenia grave: 10.000 a 50.000/mm3. Aparece sangrado de manera ocasional. Trombopenia muy grave: <10.000/mm3. Aparece con una elevada probabilidad un sangrado espontáneo.

Pruebas de funcionalidad plaquetaria Tiempo de sangría o de hemorragia. Sirve para valorar el funcionalismo de las plaquetas. Es el periodo de tiempo comprendido entre la realización de una pequeña incisión en un área determinada de la piel y el periodo

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en que el sangrado finaliza. Es la única prueba global que permite medir in vivo la reacción plaqueta-endotelio y demuestra la capacidad hemostática de las plaquetas. Consiste en practicar una incisión mediante una hoja especial de 1 cm. de longitud y 1mm. de profundidad. La técnica de Yvy practica una incisión en la cara anterior del antebrazo, siendo normal si el tiempo de sangrado es menor de 9-10 min. La técnica de Duke practica la incisión en el lóbulo de la oreja, siendo normal si el tiempo de sangrado es <5 min.

El tiempo de sangría en la actualidad ha sido sustituido por el test de función plaquetaria pfa-100.

Test de funcion plaquetaria pfa-100 No es tan específica como el Ivy pero es más rápida y menos dolorosa para el paciente, además de evitar los posibles errores producidos por problemas cutáneos del paciente. Se realiza una simulación in vitro del tiempo de hemorragia. Reproduce un flujo constante de sangre que atraviesa una membrana porosa de colágeno y epinefrina o colágeno y ADP. El paso por la membrana produce la activación de las plaquetas y su agregación. El aparato registra el tiempo de obturación del flujo. Los tiempos normales son 45

<160 segundos para colágeno/adrenalina, este tiempo se prolonga cuando se ha tomado aspirina o antiiflamatorios no esteroideos y <125 segundos para colágeno/ADP, viéndose este último tiempo prolongado en trombopatías o en la enfermedad de von Willebrand.

Agregación plaquetaria Se observan las variaciones de la densidad óptica con plasma rico en plaquetas (PRP), agitado en presencia de ADP, adrenalina o colágeno y se relaciona con la función plaquetaria; se acepta como normal hasta el 75%. Disminuye en las trombopatías congénitas y en las adquiridas. El patrón agregométrico nos va a permitir clasificar el defecto funcional, como son el déficit o las anomalías de las glucoproteínas y el defecto en el almacenamiento o la secreción, que pueden a su vez ser por defectos cuantitativos de gránulos o por alteraciones en el metabolismo de la plaqueta.

PRUEBAS DE LABORATORIO PARA LA VALORACIÓN DE LA COAGULACIÓN La hemostasia secundaria o coagulación se define como el conjunto de reacciones que suceden por la activación secuencial de distintos factores y que conducen a la formación de fibrina insoluble a partir del fibrinógeno. El defecto de alguno de los factores que se implican conlleva a un aumento del riesgo de sangrado. La capacidad hemostática (o capacidad del organismo para frenar la hemorragia) in vivo es irreproducible en el laboratorio, por lo que se cuenta con las pruebas de coagulación in vitro que estudian aspectos parciales de la hemostasia bajo condiciones artificiales. En la tabla 2 se observan las pruebas básicas de laboratorio para el estudio de la coagulación. El tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) son las pruebas de coagulación más frecuentemente solicitadas al laboratorio clínico en nuestro medio. 46

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Tabla 2: pruebas diagnósticas en la valoración de la coagulación sus valores normales, la vía que exploran así como su utilidad en el diagnóstico PRUEBA

VALORES NORMALES

VÍA ESTUDIADA

DIAGNOSTICO

Tiempo de Protrombina (TP)

9-13 segundos INR 0.85-1.15 70-120%

Extrínseca y Común Déficit de Factor VII. Déficit de los factores dependientes de Vitamina K Hepatopatías Coagulopatías de Consumo

Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado

25-33 segundos Ratio 0.85-1.15

Intrínseca

Hemofilia Enfermedad de von Willebrand Tratamiento con Heparina

Fibrinógeno

145-450 mg/dl

Conversión de Fibrinógeno a Fibrina

Hipo o Hiperfibrinogenemia

Tiempo de Trombina

25 a 33 segundos

Conversión de Fibrinógeno a Fibrina

Hipo o Hiperfibrinogenemia

Tiempo de Reptilasa

20 a 27 segundos

Conversión de Fibrinógeno a Fibrina

Hipo e Hiperfibrinogenemia

Valores normales: si bien se reflejan los valores normales más habituales, siempre deben de contrastarse con los valores de referencia del laboratorio que realiza la prueba.

Finalmente, se ha de tener en cuenta que para todos estos estudios es de especial relevancia la adecuación de la muestra sanguínea obtenida del paciente. Se necesita una muestra de sangre anticoagulada con citrato sódico, siendo crítico la adecuada relación de este antiacoagulante con el volumen de sangre del paciente en la muestra obtenida en el tubo. 47

Tiempo de Protrombina o de quick (TP) El tiempo de protrombina consiste en la medición del tiempo en que tarda en coagular el plasma citratado del paciente en presencia de tromboplastina tisular (que aporta fosfolípidos y factor tisular) y cloruro cálcico. Esta tromboplastina tisular añadida al plasma del paciente, se une al factor VII del plasma y activa a la llamada clásicamente vía extrínseca de la coagulación, que comprende los factores VII, X, V y II. El factor II es la protrombina que, una vez activado se convierte en trombina que actúa sobre el fibrinogéno para formar la fibrina. El plasma se va a coagular a una velocidad dependiente de la actividad de protrombina, de los factores V, VII, X y el fibrinógeno. Evalúa la vía extrínseca y la vía común.

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Valores de referencia Tiempo de protrombina (segundos): 9-13 segundos. Tiempo de protrombina (ratio): 0,8-1,2 . Tiempo de protrombina (tasa): 80%-120%.

Utilidad clínica Diagnóstico del Déficit de factor V.  • Déficit de factor II.  • Déficits combinados de factores por hepatopatía .  • Coagulación intravascular diseminada (CID).  • Déficit de vitamina K, incluido el tratamiento anticoagulante oral. • Tratamiento trombolítico reciente. •

Interpretación de los resultados El TP está prolongado en deficiencias (30-40%) de factores VII, X, V, II y de fibrinógeno. Un TP > a 1,6-1,7 se correlaciona con el déficit de factores de coagulación y el riesgo de hemorragia. Cualquier disminución de los factores antes citados, aumenta el TP. También el TP puede aumentar por acción terapéutica de inhibidores anticoagulantes o por anticoagulantes circulantes.  El TP está alargado en el déficit de los factores de coagulación II, V, VII y X. Como la mayoría de estos factores son vitamina K dependientes y de síntesis hepática, su estudio es útil para valorar función hepática y para controlar el tratamiento con anticoagulantes orales de tipo cumarínico; sin embargo, el TP no es sensible para déficit de factores VIII, IX, XI y XII. El tiempo de protrombina también puede estar acortado en las siguientes situaciones: Tratamiento con estrógenos, gestación y mutación de protrombina.

Aplicación del tiempo de protrombina en el seguimiento terapéutico con ACO El tratamiento ACO (Anticoagulantes orales) requiere un cuidadoso control de su dosificación y una contínua vigilancia clínica y analítica. Su monitorización se realiza utilizando el tiempo de protrombina (TP) expresando el resultado en INR. El INR es el ratio del tiempo de protrombina corregido por una tromboplastina de referencia internacional, de modo que es un valor muy estable y válido en todo el mundo. Los análisis de coagulación son generalmente muy variables de unos laboratorios a otros, pero con el INR se ha logrado un índice normalizado internacional. Es conveniente realizar un control del INR a los 3-4 días de comenzar con la anticoagulación oral. Una vez conseguido un INR estable y deseado se espaciarán los controles (cada 4- 5 semanas). Si el paciente requiere ajuste de dosis éste se hará en función de la dosis total semanal aumentando o disminuyendo entre un 5-20%. Este cambio no se reflejará en el tiempo de protrombina hasta pasadas al menos 36 horas, evaluándose el resultado de las modificaciones hacia los 8 días. Actualmente existen dispositivos portátiles que determinan el INR en sangre capilar. Este método presenta la ventaja del control en el domicilio del paciente.

Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) Consiste en cuantificar el tiempo que tarda en segundos, en coagular el plasma citratado en contacto con el calcio, fosfolípidos (cefalina) y un activador del sistema de contacto (caolín).

Valores de referencia Un valor normal de este ratio debe ser de 1. La relación > 1,5

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nos indica déficit de factores y el riesgo de hemorragia.

Utilidad clínica Mide la vía intrínseca de la coagulación y la vía común y por lo tanto la actividad global de todos los factores de la coagulación a excepción de los factores VII y XIII. El TTPA también se utiliza para la monitorización del tratamiento con heparina no fraccionada o presencia de anticoagulante lúpico u otros inhibidores. Se ha de destacar que en el tratamiento con heparinas de bajo peso molecular, el TTPA es normal.

Interpretación de los resultados En los casos en los que el TTPA esté alargado, nos va a ser de especial utilidad en las siguientes condiciones: •

Defectos de factores VIII y IX (hemofilias a y b respectivamente).

Tabla 3: utilidad clínica de los valores de TTPA. VALORES NORMALES

INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS

INDICACIÓN

La prueba se realiza con muestra de plasma pobre en plaquetas(citrato sódico)

Los resultados se expresan en segundos en relación con un control y varian según técnicas empleadas; también puede expresarse como índice de TTPA paciente/TTPA control

Monitorización del tratamiento con heparina no fraccionada

Valores normales: 70–120 s

Tratamiento con ACO:

Detección de hemofilia A y B y de anomalías de la coagulación de la vía intrínseca

Intervalo terapéutico de anticoagulación: 150–210 s

Con vitamina K: el índice de TTPA paciente/TTPAcontrol debe estar entre 1,5–2; se controla con el TP Con heparina: el índice TTPA paciente/APPT control debe estar entre 1,5 y 4; se controlan con el TTPA Niveles elevados: Insuficiencia hepática, anticoagulantes circulantes o CID Hemofilias A y B

Monitorización del efecto anticoagulante de la heparina no fraccionada, cuyo intervalo terapéutico está entre 1,5 a 2,5 veces el valor del control normal • Valoración y seguimiento de hepatopatías graves •

Tiempo de trombina (TT) Descripción del método Se lleva a cabo añadiendo trombina (Factor IIa) al plasma del paciente. Es el tiempo que tarda en coagular un plasma citratado del paciente al añadir trombina y así sólo dependerá del fibrinógeno. Valora la formación de fibrina.

Utilidad clínica Hipo y disfibrogenemias. 52

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Interpretación de los resultados Está prolongado en las alteraciones del fibrinógeno, presencia de heparina, presencia de inhibidores de formación de fibrina (antitrombinas) y aumento de inhibidores de la polimerización de la fibrina (productos de degradación del fibrinógeno (PDF).

Dosificación de la actividad de los factores de coagulación En algunas ocasiones, el dato más relevante para poder diagnosticar una alteración congénita de la coagulación es el valor de la dosificación funcional de la actividad de los factores de coagulación. Por otra parte, la exclusión de las anomalías moleculares, en la mayor parte de las coagulopatías congénitas y en algunas de las adquiridas, exige investigar la composición antigénica de las proteínas circulantes.

Factores II, V, VII IX y X (Factores dependientes de Vitamina K y de síntesis hepática) Dependiendo de qué factor se quiera medir, se usa plasma citratado con exceso de los otros factores y se inicia la coagulación con tromboplastina y calcio. El tiempo de coagulación es proporcional a la concentración del factor.  Factores VIII, XI y XII Igual que el anterior pero se inicia la coagulación con cefalina y calcio.  Factor XIII Se debe activar el factor XIII con trombina y valorar la actividad trasglutaminasa sobre un sustrato o con un sustrato cromogénico. Factor von Willebrand (FVW) Puede realizarse por medio de una determinación por aglutinación, donde se añade ristocetina para inducir o mimetizar el cambio que se produce en el factor von Willebrand cuando se ha unido al colágeno. Se induce la agregación plaquetaria. Se determina por técnicas de ELISA, entre otras.

Tratamiento anticoagulante María Ángeles Cuadrado Cencual Montserrat González Estecha María José Ciudad Cabañas Luis Collado Yurrita Jorge Ripollés de Ramón Víctor Serrano Sánchez

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INTRODUCCIÓN Los anticoagulantes orales (ACO) son fármacos utilizados desde hace más de medio siglo en la prevención y tratamiento de la enfermedad tromboembólica. El objetivo del tratamiento con anticoagulantes orales (TAO) es alargar el tiempo de coagulación hasta un intervalo eficaz y seguro (rango terapéutico) en el que se evita la aparición de trombosis sin provocar hemorragia. Está indicado en pacientes que presentan un riesgo elevado de formar trombos, como aquellos que padecen fibrilación auricular, valvulopatías o reemplazos valvulares, procesos tromboembólicos y otras causas. Los fármacos antiacoagulantes se clasifican en: •

•

Anticoagulantes de acción directa: aquellos que por sí sólos son capaces de inhibir la cascada de la coagulación. Ejemplos: inhibidores directos de trombina (hirudina, argatroban). Anticoagulantes de acción indirecta: aquellos que mediante su interacción con otras proteínas o actuando en otras vías metabólicas, alteran el funcionamiento de la cascada de la coagulación. Ejemplos: inhibidores mediados por antitrombina III (heparina no fraccionada, heparinas de bajo peso molecular, danaparoide sódico); inhibidores de la síntesis de factores de coagulación (derivados del dicumarol).

Se suelen administrar por vía oral para un tratamiento prolongado, siendo utilizados los antioagulantes orales dependientes de vitamina K (AVK) como el acenocumarol o la warfarina o los anticoagulantes orales de acción directa (NACOS) como el dabigatrán, apixabán…

La administración por vía parenteral (subcutánea o endovenosa) suele utilizarse para inducir un estado hipocoagulante de forma rápida. En éste caso los más utilizados son las heparinas.

Anticoagulantes orales Hasta el momento actual, la prevención de tromboembolia, ictus, trombosis en portadores de válvulas cardíacas etc… ha sido posible gracias a la utilización de fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK). El más utilizado en nuestro medio es el acenocumarol, aunque en la mayoría de países europeos se utiliza la warfarina. No obstante, la anticoagulación oral con dichos fármacos (AVK) presenta limitaciones, haciendo que el manejo terapéutico sea complejo. Su margen terapéutico es estrecho y requieren monitorización periódica para conseguir mantener unos niveles razonables de seguridad y eficacia. Además, los AVK tienen múltiples interacciones con otros fármacos, con la ingesta dietética de vitamina K o alcohol, con enfermedades intercurrentes y otros factores. En la práctica habitual los AVK están implicados en gran número de ingresos hospitalarios, urgencias y complicaciones hemorrágicas. La investigación para encontrar una alternativa a los AVK se ha centrado en el desarrollo de un anticoagulante oral con amplio margen terapéutico y escasa variabilidad intraindividual e interindividual que pueda administrarse con una dosis fija sin necesidad de monitorizar sistemáticamente la coagulación y con pocas interacciones. El anticoagulante ideal, además, tendría que ser más seguro y eficaz que los AVK. Fruto de dicha investigación es la existencia de nuevos anticoagulantes orales, denominados de acción directa (NACOS) debido a su acción inhibitoria directa frente a una diana específica, bien el factor II o trombina, o el factor X. 56

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De forma general se puede aseverar que los NACOS son más específicos, más eficaces y con mayor margen terapéutico, de forma que no precisan sistemáticamente monitorización de ajuste de dosis para asegurar su eficacia y su seguridad. Presentan menores efectos secundarios y pueden ser administrados por vía oral. Actualmente existen tres inhibidores directos del factor X activado (rivaroxabán, apixabán y edoxabán) y un inhibidor directo de la trombina (dabigatrán) con indicaciones aprobadas en profilaxis y tratamiento antitrombótico en diferentes situaciones. Si bien suponen un gran avance, es difícil que un único fármaco reemplace a los AVK en todas las indicaciones y, como habrá diversas opciones, será necesario un proceso de selección específico ajustado para cada paciente.

Anticoagulantes parenterales Otro gran grupo son los anticoagulantes parenterales, cuya aplicación clínica preferentemente es en la profilaxis y/o el tratamiento del tromboembolismo arterial (TEA) o tromboembolismo venoso (TEV). Los anticoagulantes parenterales utilizados actualmente son principalmente: la heparina no fraccionada, (HNF) , las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), el heparinoide y los derivados de la hirudina entre otros. Todos ellos tienen sus indicaciones precisas que conviene conocer para efectuar la elección apropiada del fármaco.

ANTICOAGULANTES ORALES DEPENDIENTES DE VITAMINA K (AVK)

Mecanismo de acción y farmacocinética Actúan inhibiendo la acción de la vitamina K a nivel hepático, lo que tiene como consecuencia una síntesis ineficaz de proteínas. La inhibición de este proceso conduce a la producción de proteínas coagulantes dependientes de la vitamina K hemostáticamente deficientes (protrombina, factor VII, factor IX y factor X, proteína C y proteína S). Los más utilizados son el acenocumarol y la warfarina. Tienen características farmacodinámicas similares pero existen diferencias farmacocinéticas significativas. Farmacodinámicamente, los dos presentan buena absorción oral, elevada unión a proteínas plasmáticas y metabolismo hepático excretándose vía renal. Las diferencias fundamentales son farmacocinéticas: •

•

El acenocumarol alcanza la concentración plasmática máxima entre 1-3 horas de su ingesta, con una vida media de 8-11 horas; sin embargo su efecto anticoagulante no se obtiene hasta las 3672 horas. La warfarina alcanza la concentración plasmática máxima entre 1-9 horas de su ingesta, con una vida media de 31-48 h; aunque su efecto anticoagulante no se obtiene hasta las 48-120 horas.

Es importante destacar que en el tratamiento con anticoagulante con AVK, existe una gran variabilidad individual de la dosis-respuesta al tratamiento debido a múltiples factores, tanto farmacocinéticos (absorción, aclaramiento metabólico) como farmacodinámicos (diferente relación concentración/efecto), genéticos y a otros como incumplimiento terapéutico, variaciones dietéticas,

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interacciones farmacólogicas, procesos intercurrentes, como infecciones etc. También se han descrito casos de resistencia hereditaria o adquirida. Debido a lo anteriormente expuesto, el tratamiento con AVK requiere un cuidadoso control de su dosificación y una contínua vigilancia clínica y analítica.

Consideraciones clínicas Los AVK son eficaces en la prevención primaria y secundaria de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV); en la prevención de la embolia arterial sistémica, en pacientes con prótesis valvulares biológicas y mecánicas, o con fibrilación auricular (FA); en la prevención de la embolia sistémica recurrente en pacientes con FA; en la prevención del infarto agudo de miocardio (IAM), en pacientes con arteriopatía periférica, y en la prevención del accidente cerebrovascular, el infarto recurrente y la muerte en pacientes con infarto de miocardio. Los AVK también están indicados en pacientes con valvulopatías para prevenir la embolia arterial sistémica, aunque su eficacia nunca se ha demostrado mediante un ensayo clínico aleatorizado. Un INR de intensidad moderada (de 2,0 a 3,0) es eficaz para la mayor parte de las indicaciones. Las posibles excepciones son el IAM en sus fases iniciales, en el que podría ser mejor un INR más elevado (2,5 a 3.0), aunque posteriormente el INR se mantendría de 2 a 3 y la prevención primaria del infarto de miocardio en los pacientes de alto riesgo, en los que resulta eficaz un INR más bajo. La warfarina a dosis baja presenta una eficacia reducida o nula, en función de la indicación. El nivel del INR óptimo para los pacientes con prótesis valvulares cardíacas sigue siendo incierto aunque se recomienda que en pacientes con prótesis valvulares mecánicas el INR se mantenga entre 2.5. a 3.5. Tabla 4.

Tabla 4: principales indicaciones de los anticoagulantes orales INDICACIONES

RANGO INR

Trombosis venosa profunda (tvp)

2-3

Tromboembolismo pulmonar (tep)

2-3

Recurrencias de tvp o tep

2.5-3.5

Patología valvular: mitral, aórtica

2-3

Prótesis valvular biológica

2-3

Prótesis valvular mecánica

2.5 a 3.5

Miocardiopatía dilatada

2-3

Infarto agudo de miocardio (iam)

2-3

Fibrilación auricular (fa) sin valvulopatía

2-3

Cardioversión

2-3

Factores que influyen en el tratamiento con AVK Uno de los mayores inconvenientes del tratamiento con AVK, es que su efecto anticoagulante no solamente va a estar influido por factores genéticos sino también ambientales ( dietéticos, uso de otros fármacos, etc..).

Factores genéticos Varias mutaciones del gen que codifica las enzimas implicadas en el metabolismo o la respuesta anticoagulante a la warfarina pueden influir en la respuesta anticoagulante a los fármacos.

Factores ambientales Como ya se indicaba anteriormente, el tratamiento con ACO presenta una gran variabilidad intraindividual y además va a 60

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estar influido por múltiples factores, que se han agrupado como factores ambientales y que incluyen entre otros: Tipo alimentación. Administración concomitante de fármacos. • Adecuado cumplimiento del paciente. • Interferencias en los resultados de las pruebas analíticas. • Confusión en la comunicación entre el paciente y el médico. • Variaciones inadecuadamente exageradas de la dosis de AVK en respuesta a fluctuaciones moderadas del INR. • •

Interacciones medicamentosas La medicación concomitante con fármacos sin receta, fármacos con prescripción médica y remedios terapéuticos son uno de los factores más importantes a tener en cuenta durante la terapia anticoagulante oral, ya que pueden influir notablemente en el INR aumentando o inhibiendo el efecto anticoagulante de los AVK. Varios fármacos pueden aumentar el riesgo de hemorragia asociada al tratamiento con AVK mediante la inhibición de la función plaquetaria. De éstos, el más importante es el ácido acetilsalicílico (AAS), porque está presente en muchas preparaciones en las que no es necesario una prescripción con receta médica y porque tiene un efecto prolongado sobre la hemostasia. El AAS puede producir también erosiones gástricas, que incrementan el riesgo de hemorragia grave del tracto gastrointestinal superior. Muchos otros fármacos pueden influir en el efecto del tratamiento con AVK en la hemostasia. Por tanto, cuando sea necesario un tratamiento con cualquier nuevo fármaco en los pacientes que están siendo tratados con anticoagulantes orales, debe realizarse un seguimiento del TP aproximadamente cada dos días durante las etapas iniciales de la terapia combinada, haciendo ajustes en la dosis según sea necesario. 61

Tabla 5: principales interacciones medicamentosas de los anticoagulantes orales AVK GRUPO DE FÁRMACOS

TIPO DE INTERACCIÓN

Digestivo

Potencian: Antiácidos con magnesio, Cimetidina, Omeprazol Inhiben: Sucralfato, Mesalazina, Nisoprolol…

Cardiovasculares

Potencian: Amiodarona, Quinidina, Ticlopidina, Propanolol… Inhiben: Espironolactona, Inapamida, Clortalidona…

Hipolipemiantes

Potencian: Clofibrato, Fenofibrato, Bezafibrato, Simvastatina, Lovastatina….. Inhiben: Colestiramina, Colestipol…

Sistema nervioso

Potencian: IMAO, antidepresivos tricíclicos…. Inhiben: Barbitúricos, Carbamacepina, Haloperidol…..

Endocrino

Potencian: Prednisona a altas dosis, esteroides anabolizantes, Clorpropamida….. Inhiben:Estrógenos, anticonceptivos orales

Antiinfecciosos

Potencian: Cotrimoxazol, cefalosporinas de 2º y 3º generación, Aminoglucósidos, Eritromicina, Claritromizina, Miconazol, Fluconazol, Ketoconazol, Penicilina, Sulfonamidas, Tetracilincas, Cloranfenicol, Metronidazol, Quinolonas Inhiben: Rifampicina, Griseofulvina, Dicloxacina

Aparato locomotor

Potencian: AAs y Salicilatos, Fenilbutazona, Ketoprofeno, Piroxicán, Alopurinol

Otros

Potencian: Alcohol, Vitamina A, E , interferón Tamoxifeno Inhiben: Xantinas, Vitamina K

Interacciones por la dieta y otras situaciones Los pacientes que reciben tratamiento con AVK también son sensibles a los valores fluctuantes de la vitamina K procedente de la alimentación, que se obtiene sobre todo de las verduras de hoja verde. El aumento de la ingesta de vitamina K en la alimentación se da en los pacientes que siguen dietas para adelgazar (ricas en verduras de hoja verde) y en quienes reciben suplementos líquidos nutricionales i.v. ricos en vitamina K. Los efectos de los AVK pueden potenciarse en los pacientes enfermos con escasa ingesta de vitamina K (especialmente si reciben antibióticos y líquidos i.v. sin aporte complementario de vitamina K) y en estados de malabsorción de grasas. (Tabla 6)

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La disfunción hepática también potencia la respuesta a los AVK, al alterar la síntesis de los factores de la coagulación. Los estados hipermetabólicos producidos por la fiebre o el hipertiroidismo incrementan la respuesta a AVK, probablemente al aumentar el catabolismo de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K.

Control óptimo en el tratamiento con AVK Para los profesionales sanitarios que controlan la terapia anticoagulante oral, las recomendaciones es que lo lleven a cabo de Tabla 6: Factores dietéticos que influyen en la dosificación del ACO TIPO DE ALIMENTOS, MEDICINAS ALTERNATIVAS Y OTROS Alimentos con alto contenido en vitamina K

Espinacas, coliflor, col rizada, coles de Bruselas, te verde, cilantro, perejil, menta, brócoli, grelos, hojas de rábano, alcachofas, aguacate, endivia, algas…

Alimentos con contenido moderado de vitamina K

Guisantes, hojas verdes de lechuga, judías verdes, legumbres, espárragos, zanahoria, apio, piel de manzana, aceite de soja, maiz, plátano, pistachos…

Medicinas alternativas

Potencian: ajo, salvia, papaya, aceite de lino Inhiben: Ginseng, Coenzima Q10, hierba de San Juan, soja.

Otros

Fiebre, disfunción hepática,situaciones de estrés, otras patologías asociadas…

manera sistemática y coordinada, incorporando la educación del paciente, la realización de las pruebas analíticas de control y seguimiento de la dosificación a través de los resultados del INR. La comunicación adecuada de los resultados y las decisiones relativas a la dosificación, con el paciente y con el resto de los profesionales sanitarios.

Para decidir las dosis de AVK durante el tratamiento de mantenimiento, el empleo de herramientas de apoyo validadas (nomogramas o programas informáticos) pueden ser de gran ayuda. En los pacientes en los cuales debe ser interrumpido el tratamiento con AVK, esta interrupción debe ser gradual.

Recomendaciones generales tratamiento AVK y otros fármacos Las recomendaciones generales que hay que tener en cuenta en los pacientes en tratamiento con AVK son las siguientes: •

•

No se deben prescribir preparados que contengan vitamina K . Se deben evitar tratamientos concomitantes con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo los selectivos para la ciclooxigenasa (COX)-2, ni determinados antibióticos (Véase anexo 4). Se deben evitar tratamientos concomitantes con antiagregantes, excepto en situaciones en las que se sabe o es muy probable que los beneficios superen a los riesgos de hemorragia, como es el caso de los portadores de prótesis valvulares mecánicas o el de los pacientes con SCA (Síndrome coronario agudo) o revascularización coronaria quirúrgica o percutánea reciente. Cuando se introduce un medicamento que potencialmente puede interaccionar con el tratamiento con AVK se debe adelantar el control (a los 2-3 días después de comenzar el nuevo tratamiento) así como si el paciente presenta alguna nueva enfermedad o se sospecha de una reacción adversa debida al anticoagulante.

Actitud ante un paciente fuera del rango terapéutico A rasgos generales, la actitud ante un paciente fuera de rango terapéutico irá encaminada en primer lugar a buscar una

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causa externa que lo justifique: fármacos, infecciones, alcohol, cambios en la dieta y, la más frecuente, olvidos o duplicación de dosis. Si existe una causa, se ajustará provisionalmente ese día, pero después, una vez eliminada la causa, hay que mantener la dosis anterior y adelantar el próximo control. Si el descontrol es muy pequeño (por ejemplo, 1 o 2 décimas del INR), es preferible muchas veces mantener dosis y adelantar el próximo control que modificarla, siempre valorando individualmente el riesgo de complicaciones en cada paciente.

Contraindicaciones para la realizacion del tratamiento con AVK Se ha de valorar siempre el riesgo individual de hemorragia del paciente frente al beneficio de la terapia. Contraindicaciones Absolutas: Alergia al medicamento. • Aneurisma cerebral. • Primer trimestre del embarazo. • Falta de cooperación del paciente e imposibilidad para cumplir el tratamiento. • Hemorragia activa. • HTA severa no controlada (TA>180/100). •

Contraindicaciones Relativas: Alteración de la hemostasia. Cirugía mayor reciente. • Derrame pericárdico. • Endocarditis bacteriana. • Insuficiencia renal o hepática grave. • Ulcus activo. • •

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES DE ACCIÓN DIRECTA (NACOS)

Mecanismo de acción y farmacocinética Los nuevos anticoagulantes orales de acción directa (NACOS) que se han introducido recientemente en clínica, actúan como fármacos anti-Xa (apixabán, rivaroxabán y edoxabán) o anti-IIa (dabigatrán). Su acción la realizan inhibiendo sus dianas terapéuticas (la trombina o el factor Xa) directamente, en lugar de a través de un cofactor u otros mecanismos indirectos. Entre las características comunes que presentan los NACOS, se encuentran: •

•

Se administran por vía oral y no precisan de la antitrombina para ejercer su acción (son anticoagulantes de acción directa). Las pruebas de coagulación disponibles habitualmente (INR, tiempo parcial de tromboplastina activado (TTPA)) no se correlacionan con un nivel de riesgo hemorrágico ni es posible establecer recomendaciones para la administración de productos hemostáticos en función de los mismos. Su inicio de acción es rápido, tanto como el de las heparinas subcutáneas.

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Su farmacología y su farmacocinética se recogen en la tabla 7. Tabla 7: Farmacocinética de los NACOS DABIGATRÁN RIVAROXABÁN

APIXABÁN EDOXABÁN

Nombre comercial

Pradaxa ®

Xarelto ®

Eliquis ®

Lixiana ®

Mecanismo de acción

Anti IIa

Anti Xa

Pico de acción

½ a 2 horas

2 a 4 horas

3-4 horas

1 a 2 horas

Metabolización hepática

20%

68%

74%

50%

Excreción renal del fármaco activo

80%

35%

25%

50%

Vida media plasmática

14 a 17 horas

7 a 11 horas

8 a 15 horas

10 a 14 horas

Tomado de Wietz et al y Liau et al.

Dabigatrán Dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina. Se administra por vía oral como profármaco (dabigatrán etexilato), que es rápidamente convertido por las esterasas intestinales en su metabolito activo, dabigatrán. El dabigatrán inhibe la trombina y la agregación plaquetaria inducida por trombina. Dado que la trombina permite la conversión de fibrinógeno a fibrina en la cascada de la coagulación, su inhibición impide la formación de trombos.

Farmacocinética Tras su administración oral se caracteriza por un incremento rápido de las concentraciones plasmáticas, alcanzándose la concentración máxima entre las 0,5 y 2 horas posteriores a la administración. La ingesta de alimentos no altera las concentraciones máximas pero el pico máximo de acción se restrasa de 2 a 4 horas. La vida media de eliminación estimada es de 7-9 horas cuando se administra una dosis única y de 14 a 17 horas después de varias dosis. Aproximadamente el 20% del

fármaco es metabolizado en el hígado y excretado por el sistema digestivo. Un 80% de la dosis administrada se elimina sin tranformar por la orina, por lo que su administración está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal. Presenta una baja unión a las proteínas plasmáticas humanas independiente de la concentración (35%). Su vida media es de aproximadamente 12-14 horas, no dependiendo de la dosis. Respecto a los tests de coagulación, dabigatrán prolonga el TTPA (tiempo de tromboplastina parcial activado) de forma no dosis dependiente, no modifica los resultados del INR. Ninguno de estos tests de coagulación se ha podido correlacionar con el riesgo de hemorragia asociada. El tiempo de protrombina ni tampoco el INR son pruebas válidas para evaluar el riesgo de hemorragia en pacientes tratados con dabigatrán. Para la evaluación de dicho riesgo, se emplean el Hemoclot y el tiempo de ecarina (TE). El Hemoclot es una variante del tiempo de trombina diluida (TTd) calibrado para el dabigatrán. El tiempo de ecarina (TE) transforma la protrombina en meizotrombina, un precursor lábil de la trombina, que son compuestos inhibidos por el dabigatrán.

Rivaroxabán El rivaroxabán es un inhibidor potente y selectivo del factor Xa.

Farmacocinética Se absorbe vía oral y su biodisponibilidad es superior al 80%. La comida no interfiere en su absorción. La concentración máxima en plasma se alcanza a las 3 h coincidiendo con la máxima inhibición de la actividad del factor Xa.  y la semivida es de 5-9 h en adultos jóvenes y 11-13 h en ancianos. Un tercio se excreta vía renal sin metabolizar, y el resto de forma inactiva vía renal y tracto digestivo en partes iguales. Como otros

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inhibidores directos del factor Xa, el rivaroxabán prolonga el tiempo de protrombina y reduce el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA). Como prueba para evaluar el riesgo de hemorragia se encuentra el Heptest, que mide la actividad anti-Xa. El mejor test para monitorizar su concentración en plasma es la dosificación de unidades de inhibición del factor Xa (anti-Xa). Carece de antídoto, pero hay datos preclínicos de que la administración de concentrado de factores del complejo protrombínico puede ser de utilidad para corregir las alteraciones biológicas en la hemostasia. No obstante, esto puede no reflejar su eficacia en el sangrado producido por el rivaroxabán.

Apixabán Apixabán es un potente inhibidor oral reversible, directo y altamente selectivo del factor Xa. Al inhibir el factor Xa, apixabán previene tanto la formación de trombina como la formación de trombos. Inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina.

Farmacocinética Se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas 3 a 4 horas después de su ingesta. La unión a proteínas plasmáticas es de casi el 90%. Tras su administración por vía oral la vida media es de aproximadamente 12 horas. El fármaco se absorbe vía oral y su biodisponibilidad es superior al 50%. La concentración máxima en plasma se alcanza a las 3 h y su vida media puede oscilar entre 8 y 15 h. Aproximadamente el 25% se excreta vía renal, mientras el resto lo hace por vía digestiva. La alteración de las pruebas de hemostasia es similar a la que produce el rivaroxabán. Carece de antídoto y es posible que la administración de concentrado de factores del complejo protrombínico sea de utilidad.

Edoxabán El edoxabán es un inhibidor altamente selectivo, directo y reversible del factor Xa. El edoxabán inhibe el factor Xa libre y la actividad de la protrombinasa. La inhibición del factor Xa en la cascada de coagulación reduce la producción de trombina, prolonga el tiempo de coagulación y reduce el riesgo de formación de trombos.

Farmacocinética Su concentración plasmática máxima se alcanza en 1-2 horas, lo que corresponde con la exposición máxima (Cmáx). Su biodisponibilidad es del 62% y su vida media es de unas 10-14 horas. Presenta una unión a proteínas plasmáticas del 55% y se excreta por vía renal. El edoxabán es sustrato de la P-gp, por lo que deberá reducirse la dosis en caso de administración conjunta con inhibidores potentes de la P-gp (verapamilo, quinidina, ketoconazol, amiodarona y dronedarona). Con AINEs o clopidogrel pueden aumentar el tiempo de sangrado. En el caso del edoxabán, en caso de ser necesaria su monitporización, el INR no es válido; el TP y TTPa se ven prolongados, pero sin una relación conocida con el riesgo hemorrágico; TTd no es eficaz; TE no se ve afectado, y el análisis cromogénico de actividad anti-Xa nos proporciona sólo datos cuantitativos, dado que no hay datos de valores umbrales respecto a la hemorragia o la trombosis.

Consideraciones clínicas de los NACOS El desarrollo clínico de los nuevos anticoagulantes se ha centrado en la prevención y el tratamiento de la tromboembolia venosa, la prevención del ictus y la embolia de origen cardíaco en pacientes con FA no valvular y en prevención secundaria después de un síndrome coronario agudo, de acuerdo a las indicaciones actualmente aprobadas por la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

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A pesar de que no es necesaria la monitorización sistemática, en ciertas circunstancias puede ser recomendable. Por ejemplo, para evaluar el cumplimiento, en situación de complicación tromboembólica o hemorrágica, antes de procedimientos invasivos o cirugía o en caso de anestesia neuroaxial. También puede ser recomendable conocer las concentraciones para ver si es posible realizar una trombolisis en caso de ictus o infarto. El tiempo de trombina es sensible a la concentración de dabigatrán. La prueba que muestra una buena correlación con la concentración de dabigatrán es una modificación del tiempo de trombina diluida con plasma normal. El TTPA es sensible, pero no de manera lineal, a las concentraciones altas de dabigatrán. El tiempo de protrombina es poco sensible. El rivaroxabán y el apixabán prolongan el tiempo de protrombina y en menor grado, el TTPA. La prueba más sensible candidata a utilizarse en su monitorización es la determinación de las concentraciones de anti-Xa, más específica por ser su mecanismo de acción. La máxima alteración de las pruebas de laboratorio ocurre al tiempo que el pico de concentración plasmática y declina con el tiempo. No se ha determinado ni el intervalo terapéutico ni el momento idóneo para su determinación. Las pruebas de laboratorio pueden ser útiles, sobre todo si son normales, para determinar la ausencia de efecto del fármaco. Por el momento no son adecuadas para ajustar la dosis del fármaco ni para cuantificar el efecto anticoagulante. Esto supone un cambio de la visión de las pruebas de laboratorio en el manejo de los anticoagulantes respecto a la situación con los anticoagulantes clásicos.

Riesgo de sangrado y NACOS Los pacientes anticoagulados pueden sufrir hemorragias por el efecto propio de los fármacos anticoagulantes o por situaciones intercurrentes que puedan desencadenar un sangrado, como traumatismo, caídas, lesiones anatómicas, etc.

Los resultados sugieren que los pacientes mayores y con comorbilidades asociadas son susceptibles de sufrir eventos hemorrágicos al recibir un medicamento anticoagulante. Los antídotos específicos de los NACOS, idarucizumab (antídoto de dabigatrán, ya autorizado por la AEMPS) y andexanet alfa (antídoto de apixabán y rivaroxabán, todavía no autorizado por la EMA) podrían ser beneficiosos en algunos casos. El control local de la hemorragia (incluyendo la actuación quirúrgica) y el tratamiento de soporte estándar deben ser los aspectos fundamentales para el manejo de la hemorragia asociada a la administración de cualquiera de los NACOS. Los tests de la coagulación, de forma similar a la situación de cirugía urgente no demorable, pueden representar una valoración cualitativa de la situación de sangrado, ayudando a determinar la contribución del fármaco en el evento hemorrágico.

Tabla 8: Interacciones de NACOS con otros fármacos NACOS

FÁRMACOS Y TIPO DE INTERACCIÓN

DABIGATRÁN

Potencian: AAS, AINES, Amiodarona, Ciclosporina, Claritromicina, Clopidogrel, Ketoconazol, Quinidina,Trombolíticos Inhiben: Carbamacepina, Dexametasona, Estrógenos Fenitoína, Fenobarbital, Hierba de San Juan

RIVAROXABÁN

Potencian: AAS, Ácido Fusídico, AINES, Claritromicina, Clopidogrel , Cloranfenicol, Eritromicina, Ketoconazol, Trombolíticos Inhiben: Carbamacepina, Dexametasona, Estrógenos, Fenitoína, Fenobarbital, Primidona, Hierba de San Juan

APIXABÁN

Potencian: AAS, Acido Fusídico, AINES, Clopidogrel, Cloranfenicol, Ketoconazol, Nicardipino, Trombolíticos Inhiben: Carbamacepjna, Dexametasona, Estrógenos, Fenitoína , Fenobarbital, Primidona, Hierba de San Juan

EDOXABÁN

Potencian: AAS, AINES verapamilo, quinidina, ketoconazol, amiodarona, dronedarona Y Trombolíticos Inhiben: Rifampicina, Hierba de San Juan, carbamazepina, feitoína, fenobarbital.

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Interacciones farmacológicas de los NACOS Estos fármacos son también susceptibles de interacciones farmacocinéticas. Además hay que tener presente que existe una amplia cantidad de principios activos que van apareciendo en el mercado, y que pueden tener interacciones con los anticoagulantes orales aunque no se hayan descrito aún. En la tabla 8 se muestran algunas de las interacciones reconocidas con los nuevos anticoagulantes. El dabigatrán no se metaboliza por el sistema del citocromo P450 (CYP), pero el rivaroxabán y el apixabán sí. Es posible que los fármacos que tengan efecto en los dos sistemas modifiquen de manera más importante que los que sólo afecten a uno. Las heparinas, trombolíticos y antiagregantes plaquetarios potencian la actividad y pueden alterar la hemostasia y por tanto aumentar el riesgo de hemorragia. Todos los anticoagulantes orales interaccionan entre sí y potencian su efecto, por lo que a la hora de manejarlos y hacer cambios se debe tener en cuenta la duración de su efecto.

ANTICOAGULANTES PARENTERALES Los anticoagulantes parenterales tienen su aplicación clínica preferentemente en la profilaxis y/o el tratamiento del tromboembolismo arterial (TEA) o tromboembolismo venoso (TEV). La heparina es el anticoagulante de elección cuando se requiere un efecto rápido, ya que su acción es inmediata cuando se administra por vía intravenosa. Los anticoagulantes parenterales utilizados actualmente son principalmente: Heparina no fraccionada (HNF). Heparinas de bajo peso molecular (HBPM) (enoxaparina, dalteparina, tinzaparina y ardeparina), • Heparinoide (daparanoide), • •

Derivados de la hirudina (bivalirudina y lepirudina), • Inhibidor directo de la trombina (argatrobán) • Inhibidor sintético del factor X (fondaparinux). Todos ellos tienen sus indicaciones precisas que conviene conocer para efectuar la elección apropiada del fármaco. •

Los anticoagulantes parenterales que se utilizan actualmente pueden dividirse en anticoagulantes indirectos, cuya actividad está mediada por los cofactores plasmáticos, y anticoagulantes directos, que no necesitan cofactores plasmáticos para expresar su actividad. Los anticoagulantes parenterales indirectos que se utilizan actualmente son la heparina, las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), el fondaparinux y el danaparoide. Estos fármacos tienen una actividad anticoagulante intrínseca escasa o inexistente, y ejercen su actividad anticoagulante mediante la activación de la antitrombina (AT), un inhibidor endógeno de diversos factores de coagulación activados. Todos los anticoagulantes directos parenterales que se utilizan en la actualidad inhiben la trombina. Estos fármacos son las hirudinas recombinantes, la bivalirudina y el argatrobán. La HNF está indicada en la profilaxis del tromboembolismo venoso y de la angina inestable. Una de sus principales ventajas es que su acción puede antagonizarse con rapidez (protamina). Sus desventajas radican en que requieren controles analíticos (a menudo problemáticos) y el riesgo de trombopenia. Las HBPM están indicadas en la profilaxis y en el tratamiento del tromboembolismo venoso (todas) y en el tratamiento de los síndromes coronarios agudos (sólo enoxaparina y dalteparina). No requieren controles analíticos. El argatrobán, el daparanoide y la lepirudina están indicados en caso de trombocitopenia inducida por heparina. La bivaluridina estaría indicada en la angina inestable y en el intervencionismo coronario, aunque en estas situaciones se prefieren las heparinas por su menor coste y similar efectividad. El fondaparinux está indicado en la profilaxis del tromboembolismo venoso.

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Heparina no fraccionada (HNF) Mecanismo de acción La HNF ejerce su efecto anticoagulante debido a que presenta una alta afinidad por la antitrombina III (ATIII). La interacción de la heparina con la ATIII acelera en forma importante su capacidad para inactivar la trombina y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa; de éstos, la trombina y el factor Xa son los más sensibles a la inhibición. Por otra parte, la HNF puede unirse a osteoblastos y osteoclastos y producir osteoporosis, así como al factor IV plaquetario e inducir trombocitopenia. La HNF se administra por vía parenteral, generalmente cada 24 horas. Se utiliza a dosis bajas, para la profilaxis primaria y a dosis altas para el tratamiento de la trombosis. Cuando la heparina no fraccionada se usa en dosis terapéuticas, su efecto anticoagulante debe ser monitorizado mediante la realización de la prueba analítica TTPA y la dosis ajustada frecuentemente de acuerdo a los resultados analíticos obtenidos. El principal efecto secundario del tratamiento con HNF es la hemorragia, cuyo riesgo aumenta con diferentes enfermedades, como la endocarditis bacteriana, la hemofilia y las enfermedades hepáticas, gastrointestinales y del tracto urinario. Debido a la desventaja en su forma de administración, así como los efectos secundarios en periodos de tiempo superiores a 6 meses, especialmente la trombocitopenia y osteoporosis, su uso se reduce como terapia puente a los anticoagulantes orales en cirugía y para inmovilizaciones prolongadas.

Heparina de bajo peso molecular (HBPM) Mecanismo de acción Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) se obtienen por despolimerización de la heparina estándar o no fraccionada (HNF). A diferencia de ésta, presentan una elevada biodisponibilidad, incluso administradas por vía subcutánea (del 85- 95%), un nivel en sangre predecible con escasa varia-

bilidad individual y una vida media mayor. Ello permite su administración por vía subcutánea cada 12 ó 24 h, a dosis bajas, sin necesidad de controles analíticos para monitorizar la respuesta anticoagulante o de ajustes de dosis, a menos que exista obesidad mórbida o insuficiencia renal . Las HBPM se consideran actualmente un tratamiento tan seguro y eficaz como las heparinas no fraccionadas, considerándose de esta manera como los fármacos de elección para la profilaxis y tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa (ETV). A ello hay que añadir algunas ventajas de tipo farmacológico, como su fácil manejo y sus escasos efectos secundarios, como se expone a continuación:

Ventajas HBPM sobre la HNF Mayor biodisponibilidad que la heparina no fraccionada subcutánea. • Mayor duración del efecto anticoagulante, permitiendo su administración 1-2 veces al día. • Su respuesta anticoagulante (actividad anti-Xa) se correlaciona con el peso corporal, lo que permite la administración a dosis bajas. Solamente en personas extremadamente obesas o con insuficiencia renal grave puede requerirse un ajuste de dosis. • No precisan monitorización de la coagulación. • Menor probabilidad de trombocitopenia. • Menor riesgo de originar pérdida de masa ósea. • Administración segura en el ámbito ambulatorio. No obstante, hemos de exponer que también en el tratamiento con HBPM, pueden presentarse efectos adversos, al igual que con el tratamiento con HNF, siendo los más graves las hemorragias y la trombocitopenia. •

•

Las hemorragias son más frecuentes en pacientes ancianos y/o con insuficiencia renal. El riesgo de hemorragia está relacionado con la dosis, la condición clínica del paciente y el tratamiento con antiagregantes plaquetarios o fibrinolíticos. La trombocitopenia provocada por heparinas es una complicación inmunológica bien conocida y que puede ser fatal. Aparece a los 5-21 días tras el inicio del tratamiento en menos de un 1% de los tratados. Por ello,

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antes de comenzar la administración de HBPM, se recomienda efectuar un recuento de plaquetas y posteriormente, de forma regular hasta el final del tratamiento. En la figura 6, podemos observar los mecanismos de acción de los nuevos anticoagulantes orales (dabigatrán, rivaroxabán y apixabán) y parenterales (fondaparinux, idraparinux, hirudinas) y su implicación en el proceso de coagulación. Figura 6: Mecanismos de acción de los anticoagulantes orales y parenterales

Tabla 9: Resumen de las principales características de los anticoagulantes orales ACENOCUMAROL DABIGATRÁN RIVAROXABÁN

APIXABÁN

EDOXABÁN

Mecanismo de acción

Inhibidor de la síntesis de factores II, VII, IX, X. Proteínas C y S.

Inhibidor directo de la trombina (Factor IIa)

Inhibidor directo del factor Xa

Profármaco

Si (Dabigatrán etexilato)

Nombre comercial

Sintrom ®

Pradaxa ®

Xarelto ®

Eliquis ®

Lixiana ®

Biodisponibilidad

95%

35%

80-90%

50-60%

62%

Concentra1-3 horas ción máxima

2 horas

3 horas

1-2 horas

Vida media

8-11 horas

14-17 horas

7-11 horas

8-15 horas

10-14 horas

Eliminación

Renal (92%)

Renal (80%) Heces (20%)

Renal (66%) Heces (34%)

Renal (25%) Renal (50%) Biliar (75%) Hepática (50%)

Sustrato de CYP450

Sí

Test de coagulación

INR (TP)

Hemoclot (TTd) y TE

TP, TTPA y Heptest

TP, TTPA

Agente reversor

Vitamina K

Idarucizumab Andexanet alfa (No auto-

Andexanet alfa (No

Andexanet alfa (No auto-

RE-LY

ARISTOTLE ENGAGE AF-TIMI 48

Estudios

rizado aún, está en fase II)

ROCKET-AF

autorizado aún, está en fase II)

rizado aún, está en fase II)

INR: Índice internacional normalizado; TP: Tiempo de protrombina; TTd: Tiempo trombina diluida; TE: Tiempo de ecarina; TTPA: Tiempo de tromboplastina parcial activado.

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Patología hematológica y alteraciones de la coagulación Iris Vaello Checa Víctor Serrano Sánchez Jorge Ripollés de Ramón Mercedes Sánchez Sevilla Victoriano Serrano Cuenca

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HEMOFILIA La hemofilia es una enfermedad hemorrágica, que suele ser hereditaria y congénita, en la que se carece del factor de coagulación (VIII/IX) o se presenta en baja cantidad. Suele presentarse en los varones. Cada año 1 de cada 5000 niños varones nace con hemofilia. Hay dos tipos de hemofilia: la A y la B. En la hemofilia A hay afectación del factor VIII de coagulación, es el 80% de las hemofilias. En la hemofilia B, el factor IX de coagulación está ausente o en concentración baja. En raras ocasiones la hemofilia es adquirida, bien porque el organismo forme anticuerpos que atacan los factores de coagulación de la sangre o bien que los anticuerpos impidan que los factores de coagulación realicen su función. La hemofilia A también se denomina hemofilia clásica o deficiencia del factor VIII. La hemofilia B es denominada también deficiencia del factor IX. La principal causa de la hemofilia es hereditaria y congénita, se debe a una alteración en uno de los genes que determinan la manera en que el organismo produce el factor VIII o IX de coagulación. Estos genes están situados en los cromosomas X. Si una mujer tiene el gen defectuoso en sólo uno de sus cromosomas X, es “portadora” de la hemofilia, en tal caso no sufren la enfermedad pero si la pueden transmitir a sus hijos. 81

Los principales signos y síntomas de la hemofilia son el sangrado excesivo y la aparición fácil de hematomas. Los signos de sangrado externo son el sangrado de la boca a partir de una mordedura o por la caída de un diente, sangrado de la nariz sin motivo aparente, heridas con abundante sangrado, o resangrado de una herida tras haberse detenido hace poco la hemorragia. Entre los signos de sangrado interno están la presencia de hematuria (por sangrado de vejiga o riñones), sangre en las heces (por sangrado de estómago o intestinos), hematomas grandes. Algunas personas con hemofilia no tienen antecedentes familiares de la enfermedad. Para el diagnóstico de la enfermedad se requieren pruebas de sangre para determinar cuánto tarda la sangre en coagularse, si contiene bajas concentraciones de algún factor de coagulación o si carece de alguno. Las hemofilias A y B se clasifican como leves, moderadas o graves según la cantidad de factor de coagulación VIII o IX que haya en la sangre. En la hemofilia leve hay entre un 5- 40% del factor de coagulación normal, en la moderada hay entre un 1-5% y en las formas graves hay menos de un 1%. El principal tratamiento para la hemofilia es el tratamiento de restitución, que consiste en la infusión o inyección intravenosa lenta de concentrados de factor de coagulación VIII (para la hemofilia A) o de factor de coagulación IX (para la hemofilia B). Se utiliza para corregir la ausencia o deficiencia del factor de coagulación correspondiente. Los concentrados de factor de coagulación pueden prepararse a partir de sangre humana, o bien puede recibir concentrados de factor de coagulación que no derivan de la sangre humana que se llaman factores de coagulación recombinantes. La administración del factor sólo tarda unos 15 minutos. Los anticuerpos pueden destruir el factor de coagulación antes de que tenga la oportunidad de actuar, impidiendo que funcione el tratamiento de restitución para la hemofilia. 82

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La desmopresina (DDAVP) es una hormona sintética usada para el tratamiento de hemofilia A leve. Se encarga de estimular la liberación de factor VIII almacenado y de factor de von Willebrand; también aumenta las concentraciones de estas proteínas en la sangre. El factor de von Willebrand transporta y fija el factor VIII, de forma que puede permanecer en el torrente circulatorio durante más tiempo. Las medicinas antifibrinolíticas como el ácido tranexámico y el ácido épsilon aminocaproico pueden usarse con el tratamiento de restitución. Se usan principalmente antes de someterse a un tratamiento dental o para el tratamiento del sangrado de la boca o la nariz, o del sangrado intestinal leve. La hemofilia leve normalmente no requiere tratamiento de restitución. A veces, se administra desmopresina (DDAVP) para aumentar las concentraciones de factor VIII. La hemofilia moderada puede que sólo requiera tratamiento de restitución si hay sangrado o cuando se quiera prevenir el sangrado que podría presentarse al realizar ciertas actividades. También se puede recomendar la desmopresina (DDAVP) antes de una intervención o de una actividad que aumente el riesgo de sangrado. La hemofilia grave normalmente requiere tratamiento de restitución para prevenir el sangrado que pueda causar lesiones de las articulaciones, los músculos u otras partes del cuerpo. El tratamiento de restitución se administra en el hogar 2-3 veces por semana. Este tratamiento preventivo por lo general se inicia en los pacientes a una edad temprana y es posible que sea necesario continuarlo de por vida. Algunas medicinas aumentan el riesgo de sangrado, entre ellas se encuentran la aspirina y salicilatos, el ibuprofeno, naproxeno y otros AINES.

ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND Es el trastorno hemorrágico más frecuente, es hereditario y está causado por una deficiencia del factor de von Willebrand. El factor de von Willebrand ayuda a las plaquetas a aglutinarse y adherirse a las paredes de los vasos sanguíneos, por tanto es necesario para la normal coagulación. Los síntomas que generalmente refiere este trastorno son el sangrado menstrual anormal, sangrado de encías, epistaxis, hematomas y erupción cutánea. Es difícil de diagnosticar ya que los niveles bajos del factor de von Willebrand y el sangrado no siempre implican que se tenga la enfermedad, por ello se realizan exámenes que determinen el tiempo de hemorragia, el nivel del factor VIII, la actividad plaquetaria, cantidad de plaquetas, cofactor de ristocetina, y las pruebas específicas para el factor de von Willebrand.

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En cuanto al tratamiento, puede incluir DDAVP (desmopresina) para elevar los niveles del factor de von Willebrand y disminuir la probabilidad de sangrado, pero no funciona en todos los tipos de la enfermedad. También puede utilizarse el factor antihemofílico (Alphanate) para disminuir el sangrado en pacientes con dicha enfermedad antes de una cirugía o procedimiento con riesgo de sangrado. Además el plasma sanguíneo o el factor VIII pueden disminuir el sangrado. Es curioso que el sangrado disminuye en las embarazadas, no presentando un sangrado excesivo en el parto. En nuestra práctica clínica debemos tener precaución con dichos pacientes porque se podría presentar sangrado durante la cirugía o en la extracción dental. Se deberá evitar la Aspirina® (ácido acetilsalicílico) y los AINES ya que empeoran la enfermedad.

DÉFICIT DE FIBRINÓGENO La deficiencia del factor I (fibrinógeno) es un trastorno hemorrágico hereditario producido por un problema con el factor I, bien porque se produzca menos fibrinógeno del necesario o porque el fibrinógeno no funcione correctamente. De forma que la reacción de coagulación se interrumpe de forma temprana y el coágulo no se establece. Esta deficiencia abarca varios trastornos conocidos como defectos congénitos del fibrinógeno, pudiendo darse la afibrinogenemia (ausencia completa de fibrinógeno) o hipofibrinogenemia (baja concentración de fibrinógeno), ambos son efectos cuantitativos por lo que es la cantidad de fibrinógeno en sangre lo que es anormal. Sin embargo, la disfibrinogenemia es un defecto cualitativo en el que no funciona correctamente el fibrinógeno. Una combinación de ambos defectos se da en la hipodisfibrinogenemia que incluye tanto una baja concentración como alteración funcional. La afibrinogenemia es un trastorno autosómico recesivo, se da sobre todo en países donde los matrimonios entre familiares son comunes.

La hipofibrinogenemia, disfribrinogenemia e hipodisfibrinogenemia pueden ser recesivas o dominantes. Todos los tipos de deficiencia del factor I se da tanto en varones como en mujeres. Los síntomas difieren según el tipo de trastorno: En la afibrinogenemia los síntomas más comunes son la epistaxis, hematomas, menorragia, hemartrosis, hemorragias musculares, hemorragias orales tras cirugías o extracciones, hemorragias anormales en cirugías o partos, y problemas durante el embarazo pudiendo producirse abortos. También se producen otros síntomas menos frecuentes como la hemorragia gastrointestinal, hemorragia del sistema nervioso central (SNC) y la trombosis. En la hipofibrinogenemia se producen síntomas parecidos a los anteriores. Normalmente cuanta menos concentración de fibrinógeno haya en sangre, mayor será la gravedad y frecuencia de los síntomas. En relación con la disfibrinogenemia, los síntomas dependen de cómo funcione el fibrinógeno ya que se encuentra en concentraciones normales. Pueden no presentarse síntomas, o padecer hemorragias como en la afibrinogenemia, o signos de trombosis. En cuanto a la hipodisfibrinogenemia los síntomas dependen y varían según la cantidad de fibrinógeno producido y de cómo esté funcionando. El déficit de fibrinógeno se diagnostica realizando exámenes sanguíneos mediante una prueba específica que mide la cantidad de fibrinógeno en sangre. Hay que tener en cuenta que las bajas concentraciones de fibrinógeno o que éste tenga una función anormal podría ser por trastornos hepáticos o renales por lo que habrá que realizar el diagnóstico diferencial con ellos. Existen tres tratamientos para esta deficiencia. Todos se fabrican a partir del plasma humano. Puede utilizarse: concentrado de fibrinógeno, crioprecipitado y plasma fresco congelado (PFC).

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Muchas personas con hipofibrinogenemia o disfibrinogenemia no necesitan tratamiento. En las mujeres con dicha deficiencia y sangrado menstrual abundante puede controlarse con anticonceptivos hormonales orales, dispositivos intrauterinos o fármacos antifibrinolíticos.

DÉFICIT DE FACTORES II, V, VII Y X La deficiencia del factor II (protrombina) es un trastorno hemorrágico hereditario producido por un problema con el factor II, bien sea porque se produzca menos protrombina o porque ésta no funcione correctamente. La coagulación se interrumpe de manera temprana no formándose el coágulo sanguíneo. Es un trastorno autosómico recesivo que afecta tanto a varones como a mujeres. Puede darse a lo largo de la vida como consecuencia de una enfermedad hepática, deficiencia de vitamina K o consumo de fármacos anticoagulantes como el Coumadin. Los síntomas difieren en cada persona, pero los más frecuentes son la epistaxis, hematomas, hemartrosis, menorrea y hemorragias orales. Menos frecuente es la hemorragia gastrointestinal; y otros síntomas menos frecuentes son la hematuria y las hemorragias del SNC. Se diagnostica mediante pruebas sanguíneas, midiendo la concentración de los factores II, V, VII y X en la sangre. En cuanto al tratamiento, hay dos disponibles que se fabrican a partir del plasma humano: concentrado de complejo de protrombina (CCP) y el plasma fresco congelado (PFC). La deficiencia del factor V es un trastorno hemorrágico hereditario provocado por la menor producción del factor V o porque este factor no funcione correctamente, de forma que la coagulación se interrumpe y no se forma el coágulo sanguíneo. Es un trastorno autosómico recesivo que no tiene diferencias de incidencia en relación con el sexo. 87

Los síntomas suelen ser leves o incluso no presentar síntomas. Los síntomas más comunes son la epsitaxis, hematomas, menorragia, hemorragias orales. Otros síntomas menos frecuentes son la hemorragia gastrointestinal, hemartrosis y hemorragias del SNC. Se diagnostica mediante el examen sanguíneo. En los pacientes con concentraciones anormales del factor V se verifica si hay alteración de la concentración del factor VIII ya que si se diesen ambas nos encontraríamos ante un trastorno diferente. El tratamiento sólo es necesario en hemorragias graves o antes de las cirugías. Normalmente se utiliza el plasma fresco congelado (PFC) ya que no existe ningún concentrado que solo contenga factor V. Las transfusiones de plaquetas, que contienen factor V, son una opción en determinados casos. La deficiencia del factor VII es un trastorno hemorrágico hereditario producido por la menor producción de este factor o que no funcione correctamente, por lo que no se forma el coágulo ya que se produce la interrupción de la coagulación prematuramente. Es un trastorno autosómico recesivo. Se da en la misma proporción en mujeres y en varones. Los síntomas más comunes son la epistaxis, hematomas, menorragia, hemorragias orales, hemorragias en la cabeza en los neonatos. Otros síntomas son la hemorragia gastrointestinal, hemartrosis, hematuria… El diagnóstico se apoya en pruebas sanguíneas de laboratorio. Existen diversos tratamientos para este trastorno: concentrado de factor VIIa recombinante (FVIIa), concentrado de factor VII, concentrado de complejo de protrombina (CCP) que contenga factor VII y el plasma fresco congelado (PFC). La deficiencia del factor X es un trastorno hemorrágico hereditario autosómico recesivo que afecta tanto a mujeres como a varones. Las dos causas que lo producen son: la disfunción del factor X 88

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o la producción menor de éste, dándose la interrupción prematura de la coagulación y por tanto no se forma el coágulo sanguíneo. Los pacientes con deficiencia importante del factor X pueden presentar episodios hemorrágicos graves. Los síntomas mas frecuentes son las epistaxis, hematomas, hemorragias gastrointestinales, hemartrosis, hemorragias orales,… Otros síntomas menos frecuentes son la menorragia, hemorragia anormal o prolongada tras el parto, aborto espontáneo en el primer trimestre, hematuria y hemorragias en el SNC. El diagnóstico se realiza mediante pruebas de sangre. Existen dos tratamientos para la deficiencia del factor X que se fabrican a partir del plasma humano: concentrado de complejo de protrombina (CCP) que contenga factor X y el plasma fresco congelado (PFC).

TRASTORNOS ADQUIRIDOS DE LA COAGULACIÓN Déficit de vitamina k e inhibidores de la coagulación El déficit de vitamina K impide la activación de los factores II, VII, IX y X de la coagulación, por lo que se producen hemorragias. La enfermedad hemorrágica por deficiencia de vitamina K antes se llamaba enfermedad hemorrágica del recién nacido y se define como un trastorno hemorrágico causado por la deficiencia de la vitamina K y la menor actividad de los factores II, VII, IX y X. En los pacientes con déficit de vitamina K se producen dichos factores pero no tienen actividad en el plasma. Existen tres formas según el momento de aparición: temprano (en las primeras 48h), presentación clásica (de los 3 a los 7 días), o la presentación tardía (de los 8 días a los 6 meses). Los síntomas mas comunes son el sangrado del aparato digestivo, del cordón umbilical, del sistema urinario, nervioso, traumatismos o en procedimientos como la circuncisión. En la forma tardía

se puede encontrar hemorragia intracraneal en al menos el 50% de los casos. El diagnóstico diferencial debe realizarse con deficiencias congénitas de factores de coagulación como las hemofilias, enfermedad de von Willebrand y la coagulación intravascular diseminada. El diagnóstico se apoya en las pruebas de laboratorio: prueba de protrombina (TP) y el tiempo parcial de tromboplastina (TPT) prolongados, con recuento plaquetario normal. El tratamiento se realiza con vitamina K, que mejora el TP y TPT por un tiempo de 4 horas. El uso de plasma fresco puede ser útil si la madre ha recibido fármacos cumarínicos ya que la hemorragia puede no cesar inmediatamente con la vitamina K.

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Procedimientos clínicos del manejo del paciente con TAO Jorge Ripollés de Ramón Víctor Serrano Sánchez Iris Vaello Checa

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PROTOCOLOS Jiménez et al (2008) propone una serie de recomendaciones y medidas, debido a la falta de estudios randomizados, para el manejo del paciente anticoagulado en cirugía oral. Las recomendaciones varían de acuerdo al riesgo de sangrado de la intervención quirúrgica y la indicación de la terapia anticoagulante, dado que no supone el mismo riesgo el tratamiento para prevenir el tromboembolismo venoso que un episodio trombótico agudo. Para pacientes con un riesgo bajo de sangrado después de la operación, la anticoagulación puede ser mantenida en el más bajo nivel del rango terapéutico (INR = 2.0). Respecto a las recomendaciones para una cirugía menor como puede ser la extracción dental, la mayoría de las fuentes recomiendan que el anticoagulante no debe ser suspendido, siempre y cuando se trabaje en un rango terapéutico con un INR con un valor comprendido entre 2 y 3. Se considera que el riesgo de sangrado en este tipo de intervenciones es bajo, y no justifica aumentar el riesgo de que el paciente sufra un episodio tromboembólico suspendiendo o reduciendo la terapia anticoagulante. Determinados estudios randomizados, como el trabajo publicado por Sacco en 2007 compararon las complicaciones entre dos grupos de pacientes en los que se realizó cirugía oral. En uno de los grupos, se redujo la dosis de la anticoagulación a niveles subterapéuticos (INR 1,8), mientras que en el otro grupo no se redujo la dosis de anticoagulación, presentando niveles terapéuticos de INR. La conclusión fue que no había diferencias entre los dos grupos. No todos los autores coinciden con este punto de vista, y por lo tanto, existen protocolos que recomiendan interrumpir o reducir la dosis de la anticoagulación en los días previos a la intervención, para asegurar un INR inferior a 2.0 en un periodo de tiempo corto previo a la cirugía. 93

La Sociedad Valenciana de Medicina Familiar y Comunitaria (2008) considera que en los pacientes anticoagulados con un INR de 2-4, aunque tienen un riesgo de sangrado mayor, se considera que sigue siendo relativamente bajo, por lo que propone no suspender la anticoagulación en pacientes con INR entre 2-4 que requieran cirugía oral ambulatoria, incluyendo extracciones. El Comité Británico de Hematología (2011) afirma que el riesgo de sangrado elevado en pacientes sometidos a terapia anticoagulante, comprendidos en un rango terapéutico (INR 2-4) es muy pequeño , mientras que el riesgo de trombosis se ve aumentado en aquellos pacientes que interrumpen el tratamiento, por lo que se postula que los anticoagulantes orales no deben ser suspendidos en la mayoría de los pacientes que requieran cirugía oral, incluyendo las extracciones. Estas consideraciones son igualmente válidas para tratamientos tales como endodoncia, anestesia local, cirugía periodontal y biopsias. Hay una excepción en la cual los pacientes que toman warfarina no deben ser atendidos en centros de atención primaria; es en aquellos casos en los que además de la anticoagulación existen problemas sistémicos tales como enfermedades hepáticas, renales, trombocitopenia o toman antiagregantes, dado que en estos pacientes el riesgo de sangrado se ve incrementado. Por lo tanto estos pacientes deberán ser atendidos a nivel hospitalario. El riesgo de trombosis asociada a una interrupción temporal de la terapia anticoagulante es pequeño, pero potencialmente fatal. En la revisión de Wahl del año 2000, 493 pacientes fueron intervenidos de 542 procedimientos dentales, y se les retiró el tratamiento anticoagulante; 5 de ellos tuvieron complicaciones tromboembólicas serias, 4 de ellas fatales (1%). Por otro lado, Wahl (2000) revisó 26 casos en los que se realizaron 2014 procedimientos dentales, sobre una muestra de 774 pacientes, en tratamiento con warfarina. De esos 2014, a 1694 pacientes

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se les realizaron extracciones simples, múltiples, y extracciones de toda la boca. Este metaanálisis incluyó pacientes con un INR de hasta 4. Aunque algunos pacientes tuvieron ligeros problemas de sangrado, tratados con medidas locales, más del 98% de los pacientes en tratamiento anticoagulante mantenido no tuvieron complicaciones serias. Doce pacientes (menos del 2%) tuvieron problemas de hemorragia post operatoria que no pudieron ser controladas con medidas locales. Ocho de estos doce casos estaban asociados a un nivel supraterapéutico del INR en el momento de la intervención o en la semana después. La hemorragia grave es rara (0,2%) para pacientes con un INR dentro del rango terapéutico (INR 4 o menor) sometidos a cirugía dental. No se registraron casos de fallecimientos. De esta forma, se concluye que el riesgo de una hemorragia significativa en pacientes con tratamiento anticoagulante con un INR estable dentro del rango terapéutico (2-4) es bajo, mientras que el riesgo de tromboembolismo si se suspende la terapia se ve incrementado. Los anticoagulantes orales no deben ser interrumpidos en la mayoría de los pacientes que requieran cirugía dental. La experiencia y la habilidad quirúrgica del cirujano, además de la dificultad de la cirugía, especialmente cuando los niveles de INR se acercan a 4 son muy importantes cuando se valora el riego de sangrado. El Servicio de Salud Andaluz (Consejería de Salud, 2010) determina que no existen razones, tanto médicas como legales para interrumpir el tratamiento anticoagulante oral para realizar una extracción dentaria. Proponen una serie de recomendaciones para el manejo del paciente anticoagulado, como son: 1

Determinación del INR 24h. máximo antes de la cirugía para asegurarse que esté entre 2 y 4.

No suspender la anticoagulación oral en pacientes con INR entre 2-4 y que reciban profilaxis de la endocarditis bacteriana, dado que una única dosis no tiene efecto relevante sobre el INR.

Medidas de hemostasia local con sutura, esponjas de colágeno y aplicación de Kin Exogel ®.

No deben prescribirse AINEs no selectivos ni inhibidores de la COX-2.

Mario Vicente Barrero (2002) realizó un estudio longitudinal en aquellos pacientes que precisaron algún procedimiento quirúrgico a nivel oral que estaban con TAO. Tras un control de INR se procedía a la intervención quirúrgica, y posteriormente a enjuagues con ácido tranexámico. La hemorragia postoperatoria se catalogó como leve cuando el sangrado fue inferior a 5 minutos, moderado cuando fue mayor de 5 minutos e intenso cuando precisó de transfusión. Durante 5 años, se atendieron a 125 pacientes que cumplían los criterios de inclusión, resultando en hemorragias leves en 210 casos (91,7%), moderada en 18 (7,9%) y grave en un sólo caso (0,4%). De esta forma, considera que la terapia anticoagulante no debe suspenderse previamente a la cirugía oral, si bien ésta debería realizarse bajo control multidisciplinario, especialmente en mayores de 65 años o con patología concomitante, aunque hay una necesidad evidente de protocolizar los procedimientos de cirugía oral en pacientes sometidos a terapia anticoagulante. Hay múltiples artículos en los que se refiere la suspensión de la TAO para diversos procedimientos dentales. Aunque la mayoría de estos pacientes no tuvieron ninguna complicación, 4 de ellos murieron por complicaciones embólicas, y uno más sobrevivió a dos procesos embolígenos. Ciertamente se trata de un pequeño porcentaje (1%) pero las consecuencias son tan fatales que deben ser tenidas en cuenta. El Departamento de Sanidad y Seguridad Social de Cataluña propone comprobar el INR como paso previo a la extracción dental, 96

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y su valoración dentro de los márgenes terapéuticos, además de maniobras hemostáticas post operatorias, como el uso de ácido tranexámico (Kin Exogel ®) y compresión, además de sutura. En los protocolos del Servicio Canario de salud se propone que si el INR es menor de 2, no se modifica la pauta, si está entre 2 y 2,5 indican la no ingesta del medicamento la noche antes de la intervención, y si es mayor de 2,5 establecer un tratamiento puente con heparina o disminuir aun más la dosis de anticoagulación. La Sociedad Española de Cirugía Oral y Maxilofacial recomienda que, en aquellas cirugías limitadas a menos de 3 extracciones dentales, no modificar el tratamiento con anticoagulantes siempre que el INR sea menor a 3,5 y sin otros factores moduladores del riesgo (interacciones medicamentosas, patología etc). Autores como Devani, Campbell y Beirne en el año 2000 estudiaron la warfarina como ACO en un grupo de pacientes con INR comprendido entre 3 y 4, no encontrando diferencias significativas entre pacientes a los que se les ha interrumpido la terapia anticoagulante y a los que no. Souto (1996) en su estudio prospectivo randomizado con pacientes anticoagulados y con INR en rango de 2-4 tampoco observa diferencias estadísticamente significativas. Autores como los anteriores y otros, como Webster y Scully (1998), son partidarios de no modificar las pautas de los tratamientos con anticoagulantes, sino que destacan el uso de medidas pro coagulantes locales, así como los procedimientos postquirúrgicos necesarios para llevar a cabo después del tratamiento oral. Scully además recomienda realizar la cirugía por la mañana a fin de tener mas tiempo durante todo el día para vigilar la hemostasia. Vistini establece en sus estudios sobre extracciones dentales en pacientes tratados con anticoagulantes orales, y revisando la literatura en 2006, un mantenimiento del fármaco ACO, así como la sustitución de éste por heparina de bajo peso molecular en aquellos casos en los que se vayan a hacer intervenciones mas complejas. 97

Existe cierta limitación sobre los estudios de pacientes con terapia ACO en base a la falta de consensos y a la controversia que el tema genera. En general las recomendaciones y normas de actuación deben basarse en conceptos tales como los estudios publicados, el sentido común, la evidencia clínica y el fácil acceso a las recomendaciones. Por otro lado encontramos autores como Tinker, Kearon y Hirsch (2008) que justifican una interrupción mínima de la terapia ACO en base a un mínimo riesgo tromboembólico y a un alto riesgo de complicaciones por sangrado. Son muchos los autores que en sus estudios no han encontrado ninguna complicación tromboembólica, pero sí de sangrado postquirúrgico, como Eckman (1990), Butler (1998) y Saour (1994). Múltiples autores son los que no ponen de manifiesto ningún episodio relevante de sangrado en pacientes con terapia ACO y sí con complicaciones tromboembólicas en aquellos a los que se les suspendió el tratamiento ACO. Los estudios de Scully et al. (1997) consideran que la mayoría de los procesos hemorrágicos producidos en este grupo de pacientes se debieron a otros procesos diferentes del tratamiento farmacológico, tales como: cirugía agresiva con un alto trauma quirúrgico, escaso seguimiento por parte del paciente de las recomendaciones del profesional, hipertensión e interacciones farmacológicas entre otras. Whal (1998, 2000) describió 12 casos sobre 2.400 intervenciones, en las que fueron necesario tomar medidas extra para el control del proceso hemorrágico. En base a la literatura y protocolos revisados en relación al manejo clínico-farmacológico de pacientes en tratamiento con ACO podemos establecer que la pauta terapéutica a seguir dependerá de los siguientes aspectos: control del INR del paciente y el tipo de cirugía a realizar, vigilancia y cumplimiento de las normas postquirúrgicas, interacciones farmacológicas, riesgo tromboembólico (moderado, medio o alto) y otras patologías coexistentes que puedan alterar aun más la hemostasia. 98

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Integrando los conceptos anteriores llevaremos a cabo un protocolo determinado u otro, aunque la tendencia de los protocolos actuales y de los estudios clínicos aconsejan, siempre que nos encontremos dentro de un INR de rango terapéutico y que tanto el procedimiento quirúrgico, como la patología de base del paciente así lo permitan, no modificar la pauta farmacológica ACO. No existe consenso sobre cual debe ser el valor de INR para intervenir a un paciente en la consulta dental (extracciones, cirugía oral…) pero la mayoría de los autores consultados establecen entre 3-4 el valor máximo de INR. Tabla 10: Niveles máximos de INR recomendado por autores para exodoncias y cirugía oral. INR≤ 3

INR≤ 3,5

INR≤ 4

Weibert 1992

Little 2002

Lippert 1994

Greenwood 2008

Scully 2002

Beirne 1996

Rhodus 2003

Scardt-Sacco 2002 Perry 2007 Becker 2008 Milla y Orlandi 2014

Según Giner Díaz et al. (2003), tradicionalmente, los pacientes anticoagulados que van a ser intervenidos de cirugía oral, venían siendo tratados mediante una interrupción de su TAO o a una disminución de los niveles de anticoagulación de forma previa al procedimiento quirúrgico. Fenómenos trombóticos y oclusiones vasculares son problemas comunes derivados de esta actitud. Incluso se han descrito algunos casos de embolia fatal. Sin embargo, hay un importante debate suscitado sobre la idoneidad e, incluso, la seguridad de esta medida. Recientes publicaciones muestran que extracciones dentarias, y otro tipo de procedimientos quirúrgicos orales, pueden ser realizados sin modificar para nada la anticoagulación, si el INR del paciente es de 4 o menor y se utilizan procedimientos especiales de hemostasia local. No se objetivan diferencias en cuanto al sangrado postoperatorio. 99

Consideraciones quirúrgicas y postquirúrgicas Víctor Serrano Sánchez Jorge Ripollés de Ramón Constantino Colmenero Ruiz

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PROTOCOLO ACTUACIÓN. PREPARACIÓN DEL PACIENTE. En el momento de la cirugía conviene adoptar una serie de medidas especiales ante este perfil de paciente que hemos tratado anteriormente, con el fin de evitar aumentar el riesgo inicial de sangrado del que ya partimos. Para ello se recomienda adoptar una serie de medidas tales como: •

•

Evaluar la historia médica del paciente (medicamentos que modifiquen la situación de baja coagulación). Los pacientes que toman ACOS y precisan antibiótico para la profilaxis de endocarditis bacteriana no necesitan revisar su INR ni modificar la pauta de anticoagulante por una sola toma de antibiótico. Medición del INR del paciente máximo 48h antes de la intervención debido a que los ACOS son muy sensibles a pequeñas modificaciones de dieta, medicamentos etc, por lo que se necesita un valor reciente. Firma consentimiento informado.

101

•

Realización de la cirugía por la mañana, y a ser posible, en los primeros días de la semana.

Realización de un procedimiento quirúrgico mínimamente invasivo y lo más relajante posible para el paciente, a fin de evitar la ansiedad en nuestro tratamiento. Recomendar otras alternativas terapéuticas al proceso quirúrgico (si fuesen estas viables) tales como obturaciones, endodoncia… Salvo contraindicación, usaremos un anestésico local del tipo lidocaína al 2% con adrenalina 1:80.000 o 1:100.000, siendo especialmente cuidadosos a la hora de infiltrar para no producir un trauma añadido. Se recomienda que el anestésico deba ir siempre asociado al uso de vasoconstrictor, y se prefieren las técnicas infiltrativas a las tronculares, por el mayor riesgo que suponen.

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•

En el caso de exodoncias, deberemos reducir la osteotomía al mínimo necesario, sobreindicando, si da lugar, la odontosección. Ante la realización de colgajos mucoperiósticos, se procurará ser lo más atraumático posible, evitando disecar planos por los que el hematoma podría abrirse camino.

El curetaje meticuloso de la cavidad es fundamental para evitar infecciones secundarias (causa importante de sangrado postquirúrgico). En cuanto a las suturas, son preferibles las reabsorbibles, del tipo polyglactin 910 (Vicryl ®). Compresión hemostática duradera con una gasa impregnada en ácido tranexámico (Kin Exogel ®).

Disponemos, además, de otros medios tópicos para conseguir la hemostasia secundaria, como son las esponjas de gelatina, trombina, colágeno (ya sea sintético o porcino), y la oxicelulosa. La oxicelulosa empapada en ácido tranexámico (Kin Exogel ®) se ha mostrado especialmente útil. De cara a la intervención o no sobre la terapia ACO, podemos subdividir a los pacientes en dos grupos, entendiendo por supuesto, que los criterios de inclusión en uno u otro son flexibles y depen103

den, en gran medida, del juicio clínico del profesional, protocolo consensuado en el hospital etc. •

•

Pacientes que van a ser intervenidos con cirugía oral limitada (exodoncia de 1-3 piezas, biopsias intraorales, etc) con INR inferior a 3.5 y con otros factores de riesgo: Se recomienda NO modificar la terapia anticoagulante, extremando, por supuesto, las medidas de hemostasia local y los cuidados postquirúrgicos. Ante cirugías menos limitadas (poliextracciones, despegamientos palatinos, etc) con INR mayor de 3,5 o con la existencia de otros factores de riesgo: aquí es donde hay mas controversia. Todd y Roman (2001) proponen un método sencillo: suspender el ACO y administrar heparina de bajo peso molecular (HBPM) 2 veces al día a dosis de 1 mg/Kg de peso. La mañana de la intervención se suspenderá la heparina, volviéndose a instaurar ésta unas horas después. El ACO se reinicia al día siguiente de la intervención superponiendo ambas terapias hasta lograr el INR deseado, lo que suele demorarse en torno a los 3 días para la warfarina o 2 para la cumarina.

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En cuanto a la intervención o no, en aquellos pacientes tratados con NACOS, se propone el siguiente esquema, en base al riesgo de sufrir un episodio tromboembólico: Protocolo de actuación en función del riesgo de tromboembolismo

Tomado de Elad et al.

Una vez valorado el tipo de intervención vs. el riesgo de tromboembolismo, se valorará de manera conjunta el riesgo de tromboembolismo y el procedimiento quirúrgico según el riesgo de sangrado, basándonos en las escalas HAS-BLED y CHA2DS2VASC que miden el riesgo hemorrágico y trombótico respectivamente, como se recoge a continuación:

105

Protocolo actuación en función del riesgo de tromboembolismo y sangrado

Véase Anexo 6 para obtener más información acerca de las escalas CHA2DS2VASC y HAS-BLED. Tomado de González Fernández-Tresguerres et al.

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•

Para otros procedimientos no quirúrgicos, se recomienda aplicaciones de ácido tranexámico (Kin Exogel ®) durante el procedimiento y tras éste mientras persista la hemorragia cada 4 horas, en el caso de una limpieza dental.

107

Otro ejemplo del empleo del ácido tranexámico en gel es el control del sangrado tras la retirada de los pilares de cicatrización, como podemos en la siguiente figura:

Una vez realizada la cirugía, el paciente recibirá una serie de normas. Es esencial conseguir que el paciente las siga rigurosamente, pues de ello depende, fundamentalmente, la aparición o no de complicaciones: •

•

Ante la aparición o sospecha de hematoma (disfagia creciente, aumento de tumefacción intraoral, dificultad respiratoria, etc.) o ante un sangrado no controlable con medidas locales de presión (mordiendo una gasa durante 30 minutos), debe llamar al teléfono de emergencia que se le ha facilitado o acudir, en su defecto a un servicio de urgencias hospitalario. El cirujano, en casos de sangrado, debe limpiar bien de coágulos la zona con suero salino. Tras identificar el punto sangrante, se puede administrar una inyección de anestésico local con epinefrina; una gasa impregnada en ácido tranexámico (Kin Exogel ®) puede aplicarse de forma compresiva sobre la herida durante 10-15 min. y si persiste el sangrado, se puede dar algún punto hemostático. En caso de ausencia de control, el acetato de desmopresina (D-8-DAVP) puede sernos útil. Se trata de un análogo sintético de la vasopresina que induce la liberación de factores del endotelio; ofrece una alternativa a productos de transfusión a la hora de controlar sangrados persistentes en casos de hemofilia (Lancet, 1993). Se administra en forma de spray intranasal (0,1 ml. que equivale a una dosis de 100-150 mcg. de fármaco).

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•

Se prescribirá dieta líquida y fría durante las primeras 24-48 horas. En cuanto a la analgesia utilizaremos paracetamol y/o un opiáceo suave del tipo de la codeína. En la medida de lo posible no se debe prescribir AAS u otros AINES por el evidente riesgo aumentado de sangrado al interferir con la agregación plaquetaria. Otro importante debate se abre en cuanto a la prescripción de antibióticos. Por un lado es cierto que se han publicado varios casos de sangrado inducido por antibióticos tras procedimientos dentales en pacientes anticoagulados (Aldous y Wood, 2003). Ciertos antibióticos entre los que se incluyen quinolonas, ciertas sulfamidas, eritromicina, amoxicilina-clavulánico, cefalosporina, ampicilina, etc, interfieren con los derivados cumarínicos. Sin embargo, otros estudios no han encontrado relación entre la toma de antibiótico y el incremento de riesgo de sangrado (Evans 2002). Algunos autores recomiendan una terapia con penicilina V (250-500 mg/ 6 h) o clindamicina (300 mg/ 8h) durante una semana en aras de prevenir la infección, importante factor inductor de la fibrinólisis (Scully 2002).

En cuanto a la profilaxis de la endocarditis bacteriana (EB) debemos destacar que la EB es una enfermedad poco frecuente que, sin embargo, en el siglo XXI mantiene una elevada morbilidad (tasas

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de cirugía cardíaca del 50%) y mortalidad (aproximadamente el 20%) a pesar de los grandes progresos médicos y quirúrgicos en su diagnóstico y tratamiento. Hay argumentos a favor y en contra de la profilaxis antibiótica para prevenir la EB. La American Heart Association (AHA) inició sus recomendaciones de profilaxis hace más de cinco décadas, basándose en que las bacteriemias pueden causar la enfermedad, los microorganismos causales forman parte de la flora habitual oral, que existen numerosos casos documentados en que hay relación temporal entre procedimientos dentales y desarrollo de EB y que el riesgo de efectos adversos con los antibióticos es bajo para una enfermedad con morbimortalidad muy alta, aunque la profilaxis antibiótica no ha evitado la endocarditis en algunos casos bien documentados. Por todo ello, las actuales guías de práctica clínica de la AHA y la European Society of Cardiology han restringido de forma importante las indicaciones de profilaxis limitando la recomendación a los pacientes en mayor riesgo de sufrir EB o en los que la enfermedad sería más grave y disminuyendo también los procedimientos para los que se recomienda la indicación (Anexo 4, tabla 12). Las pautas antibióticas recomendadas en estos casos se indican en la tabla 12. De forma más atrevida, el National Institute of Clinical Excellence británico recomienda no administrar sistemáticamente profilaxis en ninguna indicación, basándose en la falta de evidencias científicas. Este organismo aconseja educar a los pacientes sobre la importancia de mantener una buena higiene bucal, conocer el riesgo de los procedimientos invasivos y los síntomas de sospecha de EB para poder consultar precozmente. El impacto de esta recomendación en Reino Unido ha supuesto una reducción del 78,6% de las prescripciones de profilaxis, sin que hasta el momento se haya documentado un incremento significativo de los casos de EB tras 2 años de seguimiento. Pese a toda la controversia en cuanto a la indicación de la terapia profiláctica, consideramos

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actualmente adecuadas las recomendaciones de la European Society of Cardiology, vigentes en nuestro país, que combinan de manera razonada los conocimientos científicos sobre el tema, con la prudencia al recomendar la profilaxis para los pacientes de alto riesgo y no recomendarla para los demás. Todo lo que hemos expuesto hasta ahora hace referencia a la cirugía programada; en una situación de emergencia, el planteamiento, por supuesto, varía. •

•

Normalmente, ante un planteamiento quirúrgico y, si el estado del paciente nos permite diferir el abordaje unas horas, podemos revertir parcialmente el estado de anticoagulación mediante una dosis baja (1 mg) de vitamina K iv. Después, durante la cirugía, continuaremos la administración de vitamina K para mantener la reversión. Si es necesaria una intervención inmediata, intentaremos corregir la anticoagulación con plasma fresco congelado o concentrados de complejo de protrombina (si está disponible en el hospital). De todas formas, en este tipo de situaciones, siempre se debería consultar a un hematólogo.

Aunque no es, en sentido estricto, objeto de nuestro estudio, no queremos finalizar la exposición sin hacer una breve reseña sobre la actitud quirúrgica ante un paciente antiagregado. El ácido acetil-salicílico (AAS) y otros AINES tienen un importante efecto antiagregante, fundamentalmente al interferir con la ciclooxigenasa plaquetaria. Un paciente en tratamiento con este tipo de fármacos tendrá un TH prolongado. En el caso del AAS, este efecto es irreversible, la acetilación se mantendrá hasta que la plaqueta sea recambiada, por tanto, el estado de antiagregación durará en torno a una semana (que corresponde a la vida media plaquetaria). En cuanto a otros efectos, cabe citar que el diclofenaco ha demostrado retrasar la neoformación ósea postexodoncia en animales de experimentación, lo que puede tener importantes implicaciones fisiopatológicas en humanos. 111

Ante un paciente antiagregado y, siguiendo las pautas de Scully, se puede recomendar: •

•

Si recibe una dosis menor de 100 mg diarios, pueden realizarse exodoncias no complicadas de 1-3 piezas. Por supuesto, extremaremos las medidas de hemostasia secundaria y se recomienda el uso de ácido tranexámico (Kin Exogel ®) aplicado en la zona intervenida después de la intervención. Ante cirugías de mayor envergadura, o dosis superiores de AAS, debemos determinar el tiempo de hemorragia; si supera los 20 minutos, postpondremos el acto quirúrgico una semana. En caso de que sea una emergencia, podemos utilizar D-8-DAVP, siempre bajo supervisión del hematólogo.

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Anexos Víctor Serrano Sánchez Jorge Ripollés de Ramón

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ANEXO 1 El paciente anticoagulado y la dieta. El paciente anticoagulado oral puede comer de todo evitando los excesos, no ingiriendo grandes cantidades o comida poco variada: una dieta variada como la dieta mediterránea es una dieta sana y equilibrada. Si va a comenzar un régimen de alimentación, comuníquelo a su unidad de control para que se lleve a cabo una estrecha vigilancia de su tratamiento. Hay una serie de alimentos que tienen mucha vitamina K, debiendo tomarse en pocas cantidades. Entre otros, encontramos col, colifor, coles de Bruselas, repollo, brócoli, chocolate, castañas, turrón y mazapán. Lo mismo sucede con la cerveza o el vino, debiendo evitarse bebidas más fuertes. Además, hay que tener en cuenta que el tabaco es rico en vitamina K, por lo que puede frenar el efecto anticoagulante, además de su efecto perjudicial sobre los pulmones.

ANEXO 2 El paciente anticoagulado, embarazo, anticonceptivos y menopausia. Durante el tratamiento anticoagulante se desaconseja el embarazo. Los anticoagulantes orales pueden provocar malformaciones en el feto, especialmente en el primer trimestre, por lo que durante este período, así como durante el último trimestre, habrá que sustituirlo por otro tipo de anticoagulante, como la heparina, para evitar el riesgo de malformaciones y de las posibles hemorragias durante el nacimiento. Los anticonceptivos orales, en principio, están contraindicados en las mujeres que toman anticoagulantes orales, dado que los que llevan estrógenos pueden incrementar el riesgo de trombosis o potenciar el efecto del anticoagulante. No obstante, los que tienen dosis bajas de estrógenos apenas producen riesgo de trombosis,

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por lo que podrían usarse en caso de necesidad, extremando los cuidados. Durante la menopausia, en caso de que necesite tratamiento hormonal (parches o pastillas) éste es compatible con la medicación anticoagulante.

ANEXO 3 Interacciones y situaciones que pueden alterar el efecto del ACO. En la actualidad podemos decir que sólo existe contraindicación absoluta para el uso concomitante de medicamentos que favorecen la producción de hemorragia, o que aumentan el riesgo de trombosis. En este sentido hay que resaltar que el uso concomitante de antiinflamatorios, aumenta el riesgo hemorrágico, por lo que en caso de ser requeridos, puede emplearse el diclofenaco, pero realizando controles de INR más frecuentes. En el caso de requerirse un efecto analgésico, en general, las primeras opciones son el paracetamol o el metamizol. En la siguiente tabla se recogen los fármacos más comunes de uso odontológico, con las respectivas consideraciones para preescribirlos Tabla 11: Interacciones que pueden alterar el efecto del ACO. GRUPO

AUMENTAN EFECTO ACO

Analgésicos AINES

Salicilatos, Fenilbutazona, AINES en general, Diflunisal, Dextropropoxifeno, Corticoesteroides

1º elección: Diclofenaco, Paracetamol, Nabumetona, Codeína. 2º elección: Ibuprofeno, Metamizol, Naproxeno

Sistema Nervioso

Antidepresivos tricíclicos, Barbitúricos, FeniClorpromazina, Fluoxetina, toina, Haloperidol, Paroxetina, Fluvoxamina Carbamazepina

Diazepam, Levodopa, Citalopram, Ergotamina.

Antiinfeciosos Clotrimoxazol, Tetraciclinas, Eritormicina, Claritromicina, Clindamicina, Cefalosporinas de 2ª y 3ª generación. Penicilina a dosis altas, Metronidazol, Ciprofloxacino

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DISMINUYEN EFECTO ACO

Rifampicina, Griseofulvina

RECOMENDADOS

Amoxicilina, Amoxicilina + Ác. Clavulánico, Azitromicina, Cloxacilina, Norfloxacino, Levofloxacino, Tiabendazol, Mebendazol

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a pacientes anticoagulados.

ANEXO 4 El paciente anticoagulado y la administración de antibióticos. En general, aquellos pacientes no alérgicos a la penicilina pueden ser tratados con amoxicilina o ampicilina. También puede administrarse cefuroxima, cefixima y levofloxacino. La administración ha de ser horaria, la dosis ajustada al peso del paciente y completando los tiempos del tratamiento, a fin de evitar resistencias. En cuanto a la profilaxis de la endocarditis bacteriana, la extracción dental y cualquier otro procedimiento que conlleve manipulación y riesgo de sangrado, requiere profilaxis antibiótica de la endocarditis en los pacientes de riesgo. DIAGNÓSTICOS EN LOS QUE ESTÁ INDICADA LA PROFILAXIS Portadores de válvulas protésicas o material protésico utilizado para la reparación de la válvula cardíaca. Pacientes con endocarditis previa

Pacientes con cardiopatías congénitas · Cianóticas no reparadas quirúrgicamente · Reparadas con material protésico durante el primer semestre · Reparadas con defectos residuales protésicos o paraprotésicos PROCEDIMIENTOS ODONTOLÓGICOS EN LOS QUE SE INDICA LA PROFILAXIS Se recomienda la profilaxis en todos los procedimientos que impliquen manipulación de la mucosa gingival o de la región periapical del diente, o perforación de la mucosa oral. Extracción dentaria

Manipulación para el diagnóstico y tratamiento de la periodontitis Colocación de implantes dentales Endodoncia y cirugía apical Limpieza bucal

Colocación de bandas ortodónticas

Inyecciones de anestésico local intraligamentosas

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Tabla 12: Profilaxis antibiótica de la European Society of Cardiology. PAUTA DE PROFILAXIS Pauta de elección

Amoxicilina (2g, vía oral), dosis única 30-60 min antes del procedimiento

Intolerancia a la vía oral

Cefalexina (2g) o cefazolina o ceftriaxona (1g), dosis única intravenosa 30-60 min antes del procedimiento

Alergia a la penicilina

Clindamicina (600 mg, vía oral o intravenosa)

* Adaptado de Habib et al.

ANEXO 5 Pruebas de laboratorio para NACOS. Aunque no se requiere monitorizar su uso de forma rutinaria, en determinadas situaciones puede ser útil evaluar el grado de anticoagulación. Los estudios rutinarios de coagulación, como son el INR y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) no reflejan de forma precisa el nivel de anticoagulación que presentan los pacientes tratados con NACOs. Por ello, el INR no sirve para controlar a los pacientes tratados con anticoagulantes directos, mientras que el TTPA se eleva en pacientes que toman dabigatrán (recientemente se ha demostrado que lo mismo sucede en aquellos tratados con edoxabán), pero no esta clara la relación entre este incremento y la dosis recibida por en paciente (23). Ensayos especializados, incluyendo el tiempo de trombina (TT), tiempo de trombina diluida (TTd) y el tiempo de ecarina (TE) son algunas de las alternativas que se barajan para la monitorización de los NACOs. El TT es una prueba muy precisa para evaluar la actividad del dabigatrán, y puede ser útil para determinar cuando se ha eliminado

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completamente el fármaco antes de una cirugía muy agresiva (24). Además, el TTd y el TE nos proporcionan la medición de la relación dosis-respuesta que no podía darnos TTPA, pero estas pruebas aún no están disponibles en la mayoría de las instituciones debido a su alto coste. Finalmente, el Hemoclot es una variante del TTd calibrado específicamente para el dabigatrán. Es una buena forma de identificar a aquellos pacientes con un mayor riesgo de sangrado (T > 60 s), que se realiza sólo en aquellos casos de sangrado grave o cirugía urgente (25). En cuanto al rivaroxabán y el apixabán, al igual que sucede con el dabigatrán, el INR no resulta válido, aunque sí puede emplearse el TP y el TTPa (mediante curvas de calibración específicas). El TT y TE no son útiles dado que no se ve afectada la trombina. Una prueba específica que se puede emplear en el caso de los inhibidores del factor Xa es el Heptest, que mide la actividad anti-Xa. Finalmente, en caso de urgencia se puede recurrir a métodos cromogénicos de medición de la actividad anti-Xa, que nos proporciona una relación lineal dosis-efecto (26). En el caso del edoxabán, el INR no es válido; el TP y TTPa se ven prolongados, pero sin una relación conocida con el riesgo hemorrágico; TTd no es eficaz; TE no se ve afectado, y el análisis cromogénico de actividad anti-Xa nos proporciona sólo datos cuantitativos, dado que no hay datos de valores umbrales respecto a la hemorragia o la trombosis.

ANEXO 6 Escalas CHA 2DS 2-VASC y HAS-BLED. Siguiendo los criterios de la Sociedad Europea de Cardiología resulta imprescindible hacer una adecuada valoración del beneficio/ riesgo del tratamiento anticoagulante y del riesgo ACV (accidente cerebro vascular) utilizando los métodos de estratificación de riesgo de embolia (CHA2DS2-VASc) y de sangrado (HAS-BLED).

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Estos esquemas intentan simplificar la estratificación del riesgo clasificando a los pacientes en subgrupos de riesgo de ACV «elevado, moderado y bajo». Sin lugar a dudas, de todos estos esquemas de evaluación del riesgo, el más simple y el que ha tenido mayor aceptación es la clasificación CHADS2 (insuficiencia cardíaca, hipertensión, edad, diabetes mellitus). El índice de riesgo CHADS2 se ha desarrollado a partir de los criterios de los investigadores del AF Investigators and Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) y se basa en un sistema de puntuación en el que se asigna 2 puntos a una historia de ACV o accidente isquémico transitorio y 1 punto a cada una de las siguientes condiciones: edad > 75 años, historia de hipertensión, diabetes mellitus o insuficiencia cardíaca reciente. Puntuación CHADS2  • C: Insuficiencia cardíaca congestiva (Congestive heart failure). • H: Hipertensión. • A: Edad (Age). • D: Diabetes mellitus. • S: Episodio previo de accidente cerebrovascular (ictus o accidente isquémico). Tabla 13: Escalas CHA2DS2VASC y HAS-BLED Enfoque basado en factores de riesgo expresado como un sistema de puntuación con el acrónimo CHA2DS2VASC

Características clínicas del sistema de puntuación de sangrado HAS-BLED

Factor de riesgo IC o DSVI Hipertensión

Puntos 1 1

Edad ≥ 75 años Diabetes Mellitus ACV, AIT o tromboembolia Enfermedad vascular Edad 65-74 años

2 1 2 1 1

Categoría de sexo (Femenino) Puntuación máxima

Letra Característica clínica H Hipertensión A Funciones renal y hepatica alterada (cada una un punto) S ACV B Sangrado L INR lábil E Edad avanzada (>65 años) D Fármacos o alcohol (un punto cada uno) Puntuación máxima

Puntos 1 1o2 1 1 1 1 1o2 9

IC: Insuficiencia cardíaca; DSVI: Disfunción sistólica ventricular izquierda; ACV: Accidente cerebrovascular; AIT: Accidente isquémico transitorio. Reproducido de Camm et al. Tomado de Guindo Soldevilla et al. 120

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La nueva clasificación CHA2DS2-VASc (insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad ≥ 75 [doble], diabetes mellitus, ACV, enfermedad vascular, edad 65-74 años y sexo femenino). En este nuevo esquema de puntuación se asignan 2 puntos a una historia clínica de ACV o accidente isquémico transitorio y a los pacientes de edad ≥ 75 años, y se asigna 1 punto a cada una de las siguientes condiciones: edad 65-74 años, historia de hipertensión arterial, diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca reciente, enfermedad vascular (infarto de miocardio, placa aórtica compleja y enfermedad arterial periférica, incluida revascularización previa, amputación debida a enfermedad arterial periférica o evidencia angiográfica de enfermedad arterial periférica, etc.) y sexo femenino. Con este esquema conseguimos diferenciar mejor a los pacientes con riesgo de ACV bajo-moderado, aunque sea a expensas de una mayor complejidad de la clasificación, que incorpora nuevos criterios. La clasificación HAS-BLED se ha incorporado en las guías de práctica clínica de la Sociedad Europea de Cardiología, permitiendo estratificar el riesgo de hemorragia de los pacientes tratados con anticoagulantes orales.

ANEXO 7 Consentimiento informado. Información acerca de la anticoagulación oral Los anticoagulantes orales son fármacos que hacen que la sangre tarde más tiempo en coagular, al interferir en los mecanismos de la coagulación de la sangre. Se utilizan para prevenir y tratar la formación de trombos en el sistema circulatorio. Algunas de sus indicaciones son: trombosis venosa en las piernas, embolias de pulmón, prótesis valvulares cardíacas, arritmias en el corazón etc. Son comprimidos fraccionables, y la dosis diaria se ajusta mediante un análisis de sangre (en vena, por punción en el dedo). Se trata de una medicación con la que debe tener especial cuidado, ya que puede verse modificada por cualquier cambio en el tratamiento o en la dieta. Nunca debe modificarla por su cuenta.

121

Riesgos del tratamiento: • Hemorragias: Es el riesgo más frecuente. La mayoría de las ocasiones es leve, pero algunas veces puede resultar grave, sobre todo cuando hay un exceso de efecto anticoagulante o se presentan otros factores que, por sí mismos, aumentan el riesgo de hemorragia (tensión arterial muy alta y descontrolada, úlceras digestivas, traumatismos, etc.). Por ello, ante la presencia de cualquier signo de hemorragia deberá acudir a la consulta donde le realizan el control y seguimiento de su tratamiento anticoagulante, o al servicio de urgencias más cercano. Antes de cualquier intervención quirúrgica, extracción dentaria, biopsias, etc., debe indicar su condición de paciente anticoagulado. Malformaciones en el embrión: En caso de que sea mujer en edad fértil y desee un embarazo, debe advertirlo a su médico para que tome las medidas oportunas. • Fracaso del tratamiento: Pueden producirse episodios trombóticos cuando hay un escaso efecto anticoagulante (por dosis insuficiente o por procesos o medicación interrecurrentes). También pueden producirse fenómenos trombóticos incluso con un buen nivel de anticoagulación, ya que el tratamiento anticoagulante no elimina completamente el riesgo de trombosis. •

Alternativas posibles: • No iniciar el tratamiento anticoagulante, con lo que se seguirá teniendo el mismo riesgo a sufrir un episodio trombótico. • Utilizar heparinas de bajo peso molecular, que se utilizan como inyecciones subcutáneas diarias y que tienen los siguientes efectos secundarios: • Hemorragias: Menos frecuentes que los anticoagulantes orales. • Disminución del número de plaquetas: en ocasiones se asocia a trombosis. • Irritación y hematoma en la zona de la inyección. Tenga en cuenta que su médico le ha prescrito esta medicación porque, después de hacer una valoración clínica y analítica de la idoneidad del tratamiento, los beneficios que le aportarán superan claramente a los posibles riesgos de la medicación. 122

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Aceptación/denegación de consentimiento, firmas y posibilidad de revocación de la intervención Nombre y apellidos del paciente

NOMBRE Y APELLIDOS DEL REPRESENTANTE LEGAL/FAMILIAR/PERSONA CON OTRA VINCULACIÓN DE HECHO (en caso de incapacidad del paciente para consentir o denegar, ya sea por minoría de edad, incapacidad legal o incompetencia con indicación del carácter con que interviene (padre, madre, tutor, etc). D./Dña

En calidad de

DNI paciente/ representante

Fecha //

CIP del Paciente

Nombre del profesional sanitario que informa Nº de colegiado Declaro que: · He sido informado de forma comprensible de la naturaleza y los riesgos del procedimiento mencionado, así como sus alternativas. · Estoy satisfecho con la información recibida. He podido formular todas las preguntas que he creído convenientes y me han sido aclaradas todas mis dudas. · En consecuencia, doy mi consentimiento para su realización, sabiendo que puedo revocarlo en cualquier momento firmando la denegación/revocación si llegara el caso. · Si surgiera alguna situación urgente que requiriese algún procedimiento distinto del que he sido informado, autorizo al profesional para realizarlo sin previo consentimiento. Firma del paciente

Firma del tutor/ representante legal

Firma del profesional

DENEGACIÓN O REVOCACIÓN DEL CONSENTIMIENTO Después de ser informado de la naturaleza y riesgos del procedimiento propuesto, manifiesto de forma libre y consciente mi DENEGACIÓN/REVOCACIÓN DE CONSENTIMIENTO para su realización, haciéndome responsable de las consecuencias que puedan derivarse de esta decisión. Firma del paciente

Firma del tutor/ representante legal

Firma del profesional

Si tiene cualquier duda, pregunte. Nosotros le informaremos personalmente.

123

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