CHUYÊN ĐỀ TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM
vectorstock.com/20938731
Ths Nguyễn Thanh Tú eBook Collection
Sáng kiến kinh nghiệm Xây dựng phương pháp học chuyên đề tổng hợp dược phẩm hữu cơ nhằm giúp học sinh có thể giải quyết dạng bài tập tổng hợp hóa dược trong các kì thi HSG Quốc gia và Quốc tế môn Hóa học WORD VERSION | 2022 EDITION ORDER NOW / CHUYỂN GIAO QUA EMAIL TAILIEUCHUANTHAMKHAO@GMAIL.COM Tài liệu chuẩn tham khảo Phát triển kênh bởi Ths Nguyễn Thanh Tú Đơn vị tài trợ / phát hành / chia sẻ học thuật : Nguyen Thanh Tu Group Hỗ trợ trực tuyến Fb www.facebook.com/DayKemQuyNhon Mobi/Zalo 0905779594
1
AL
BÁO CÁO SÁNG KIẾN
CI
MỤC LỤC
MỤC LỤC ............................................................................................................. 1
FI
I. ĐIỀU KIỆN HOÀN CẢNH TẠO RA SÁNG KIẾN................................. 2 II. MÔ TẢ GIẢI PHÁP................................................................................... 3
OF
III. HIỆU QUẢ DO SÁNG KIẾN ĐEM LẠI ............................................... 5 NỘI DUNG ............................................................................................................ 7 I. Tìm hiểu về một số dược chất chứa vòng pyridin..................................... 7
ƠN
II. Các phương pháp tổng hợp vòng piridine. .............................................. 9 III. Các phương pháp xây dựng bài tập chuỗi tổng hợp ........................... 16 IV. Một số bài tập tổng hợp dược chất chứa đơn vòng pyridin ................ 22
NH
KẾT LUẬN ......................................................................................................... 43
DẠ Y
KÈ
M
QU
Y
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 45
2
I. ĐIỀU KIỆN HOÀN CẢNH TẠO RA SÁNG KIẾN
AL
Các dược phẩm (các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học được sử dụng
làm thuốc) là đối tượng nghiên cứu lâu dài và đặc biệt quan trọng trong hóa học
CI
hữu cơ. Ngành công nghiệp dược phẩm với giá trị kinh tế khổng lồ ngày càng gia
tăng do nhu cầu cấp bách chăm sóc sức khỏe của con người. Do đó, tổng hợp các
FI
dược phẩm luôn luôn được quan tâm đầu tư từ quy mô công nghiệp đến nghiên cứu trong các phòng thí nghiệm. Các đại dịch toàn cầu xảy ra liên tiếp gần đây
OF
như dịch SARS, COVID-19… càng làm tăng sức ép lên các nghiên cứu tổng hợp nên các dược chất mới.
Không có gì đáng ngạc nhiên khi nội dung kiến thức về tổng hợp các dược
ƠN
phẩm hữu cơ luôn luôn xuất hiện trong tất cả các đề thi học sinh giỏi (HSG) phần hữu cơ của các quốc gia (đặc biệt là Việt Nam), cũng như Olympic Hóa học Quốc tế (ICHO). Bất kì những ai ở Việt Nam quan tâm và theo dõi đề thi HSG môn Hóa
NH
học phần Hữu cơ hằng năm đều nhận thấy tần suất ngày càng dày đặc của các bài tập chuỗi tổng hợp dược chất trong cả vòng 1 (thi HSG Quốc gia Hóa học) và vòng 2 (thi chọn đội tuyển tham gia ICHO). Mặc dù biết rõ đề thi sẽ đề cập đến
Y
tổng hợp các dược chất hữu cơ, nhưng việc dạy và học phần kiến thức này có lẽ
QU
chưa bao giờ là dễ dàng với giáo viên và học sinh các trường THPT chuyên. Nguyên nhân khách quan có thể chỉ ra là do các hợp chất được dùng làm dược chất quá nhiều, quá rộng lớn và đa dạng. Hệ quả tất yếu là các quá trình tổng hợp
M
quá phong phú. Các bài tập chuỗi tổng hợp dạng này vừa yêu cầu học sinh phải nắm cực vững tất cả các phản ứng cơ bản theo từng nhóm chức, vừa vận dụng
KÈ
suy luận logic ở mức rất cao. Nguyên nhân chủ quan thì có thể do học sinh chưa có đầy đủ các kiến thức và kĩ năng tổng hợp hữu cơ. Để khắc phục các khó khăn của học sinh trong việc tìm hiểu và giải quyết
DẠ Y
nội dung kiến thức và bài tập phần tổng hợp dược chất, yêu cầu cấp bách đặt ra đối với giáo viên là việc trang bị, hệ thống hóa kiến thức, hoàn thiện kĩ năng làm bài cho học sinh trong thời gian tương đối hạn hẹp.
3
II. MÔ TẢ GIẢI PHÁP
AL
1. Mô tả giải pháp trước khi tạo ra sáng kiến
Trước đây, phần kiến thức tổng hợp dược chất thường được dạy rải rác nằm
CI
trong các chuyên đề tương ứng của các nhóm chức hữu cơ. Phương pháp này có
ưu điểm giúp học sinh làm quen dần dần với kiến thức mới. Tuy nhiên, nhược
FI
điểm rất lớn của phương pháp này là thiếu tính hệ thống và chuyên sâu. Học sinh mới chỉ làm quen mà chưa được trang bị mãnh mẽ đủ để vượt qua những bài tập
OF
yêu cầu vận dụng cao.
Bên cạnh đó, phương pháp truyền thống nhắm xây dựng bài tập tổng hợp hữu cơ trước đây thường dựa vào các bài tập sẵn có được sưu tầm trong các sách
ƠN
hoặc trong các đề thi các cấp qua các năm. Phương pháp này có hạn chế là nguồn tài liệu bị giới hạn, hệ quả là số lượng bài tập ít, không phong phú về mức độ cũng như về độ rộng kiến thức. Học sinh khi gặp bài mới dễ bị tâm lý và lúng túng
NH
trong xử lý. Bên cạch đó, việc sửa chữa các bài tập này thành bài tập mới cũng dẫn đến rủi ro sai đề bài do không lường trước cũng như không tiên đoán được các kết quả thực nghiệm.
Y
2. Mô tả giải pháp sau khi có sáng kiến
QU
Qua sáng kiến kinh nghiệm này, tập thể các tác giả tổng hợp kinh nghiệm và đề xuất phương pháp giảng dạy phù hợp, hiệu quả trong thời gian ngắn nhằm giúp học sinh có thể giải quyết dạng bài tập tổng hợp hóa dược trong các kì thi
M
HSG Quốc gia và Quốc tế môn Hóa học. Với mục đích này, sáng kiến sẽ trình bày kinh nghiệm xây dựng hệ thống các hướng dẫn định hướng để học sinh tự
KÈ
phát huy khả năng tự học, sáng tạo của bản thân để chủ động nắm bắt kiến thức. Đây là điểm mới đột phá so với phương pháp dạy vẫn áp dụng trước đây cho phần kiến thức này.
DẠ Y
Cụ thể bằng các hệ thống nhiệm vụ đề ra trong từng giai đoạn, giáo viên đã
hướng học sinh vào mục tiêu kiến thức một cách chủ động, sáng tạo. Bên cạnh đó, thông qua việc tổng hợp lại các kiến thức đã hướng dẫn học sinh tự học, giáo viên hướng dẫn học sinh giải hệ thống bài tập được xây dựng một cách hợp lý với
4 các mức độ khác nhau từ nguồn tự liệu dễ kiếm và phong phú trên mạng. Cuối
AL
cùng, đề tài cung cấp phương pháp hợp lý để học sinh và giáo viên cùng trao đổi và mở rộng kiến thức trong chuyên đề tổng hợp hóa dược nói riêng và các chuyên
CI
đề Hóa học nói chung.
Chuyên đề sẽ trình bày chi tiết phương pháp tiếp cận để giảng dạy phần
FI
tổng hợp các dược chất.
Phần 1: Sẽ trình bày hệ thống câu hỏi dẫn dắt để học sinh tìm hiểu các kiến
OF
thức chuẩn bị cần đạt, cần có để làm các bài tập tổng hợp dược chất.
Phần 2: Sẽ trình bày các phương pháp xây dựng các đề bài tập từ chuỗi tổng hợp dược chất có sẵn trong bài báo khoa học.
ƠN
Phần 3: Hệ thống hóa các phần bài tập tổng hợp dược chất liên quan. Phương pháp trao đổi giữa thầy cô và học sinh giúp mở rộng kiến thức.
NH
Phương pháp học chuyên đề tổng hợp dược phẩm hữu cơ đã được áp dụng trực tiếp tại ba trường THPT chuyên khác nhau bao gồm: trường THPT chuyên Lê Hồng Phong – Nam Định, trường THPT chuyên Biên Hòa – Hà Nam và trường THPT chuyên Lương Văn Tụy – Ninh Bình. Phương pháp bước đầu đã đem lại
Y
những kết quả rõ rệt. Học sinh đã tiếp thu được các kiến thức khó, vận dụng để
QU
giải quyết thành công các bài tập trong kì thi HSG Quốc gia môn Hóa học. Quan trọng hơn, vì nắm được phương pháp học nên các em học sinh đã trở nên tự tin,
DẠ Y
KÈ
M
chủ động với kiến thức, không còn tâm lý e sợ và học vẹt như trước.
5
III. HIỆU QUẢ DO SÁNG KIẾN ĐEM LẠI
AL
1. Hiệu quả kinh tế
Mặc dù hiệu quả kinh tế trực tiếp của sáng kiến rất khó đánh giá định lượng
CI
cụ thể, tuy nhiên có thể chỉ ra một số lợi ích kinh tế trực tiếp như sau:
- Giảm thiểu việc mua và phụ thuộc vào nguồn tài liệu bài tập bên ngoài
FI
cho cả giáo viên và học sinh. Đề tài chỉ ra phương pháp xây dựng các bài tập nhiều cấp độ dựa trên nguồn tư liệu mở có sẵn trên mạng internet.
OF
- Hạn chế bớt việc mời chuyên gia hoặc các giáo sư để bổ túc phần kiến thức. Giảm thiểu thời gian trên lớp của giáo viên và học sinh.
Bên cạnh đó, là những hiệu quả gián tiếp lâu dài về mặt kinh tế như nâng
ƠN
cao hiệu suất công việc của giáo viên, giúp học sinh có hứng thú hơn với môn học và nghiên cứu khoa học… 2. Hiệu quả về mặt xã hội
NH
Trực tiếp nâng cao chất lượng bồi dưỡng đội tuyển học sinh giỏi môn Hóa học Quốc gia, khu vực và Quốc tế. Giúp học sinh tiếp cận các kiến thức mới mẻ, thời sự, có phương pháp học tập đúng đắn. Các nghiên cứu khoa học hiện đại
Y
được đưa vào nhằm đem đến cái nhìn tổng quan cho học sinh về môn học nói
QU
riêng và quá trình nghiên cứu khoa học nói chung. Giúp giáo viên bổ sung và nâng cao kiến thức chuyên môn cũng như hiệu quả giảng dạy.
M
3. Khả năng áp dụng và nhân rộng Đối tượng trọng tâm áp dụng của sáng kiến kinh nghiệm này là các học sinh
KÈ
và giáo viên của các trường THPT chuyên, bồi dưỡng học sinh giỏi tham gia các kì thi khu vực, quốc gia và quốc tế môn Hóa học. Ngoài ra, sáng kiến này cũng có thể dùng làm tài liệu cho các học sinh THPT khối khoa học tự nhiên, sinh viên
DẠ Y
các trường chuyên ngành hóa học và bất kì ai yêu hóa học, có ý định tìm hiểu về các quá trình tổng hợp dược chất.
6 Tổng hợp dược chất rất rộng lớn và đa dạng, sáng kiến kinh nghiệm này
AL
chú trọng lấy các dược chất chứa dị vòng pyridin làm trung tâm để giới thiệu cho
IV. Cam kết không sao chép hoặc vi phạm bản quyền.
CI
học sinh nghiên cứu và học tập.
Tập thể các tác giả cam kết: Sáng kiến kinh nghiệm mang tên “Xây dựng
FI
phương pháp học chuyên đề tổng hợp dược phẩm hữu cơ” là sản phẩm của các
OF
tác giả rút ra từ kinh nghiệm giảng dạy thực tiễn, tuyệt đối không sao chép bất hợp pháp nội dung của bất kì tài liệu nào đã công bố.
DẠ Y
KÈ
M
QU
Y
NH
ƠN
TÁC GIẢ SÁNG KIẾN
7
AL
NỘI DUNG I. Tìm hiểu về một số dược chất chứa vòng pyridin Nhiệm vụ 1. Các dược chất đóng vai trò rất quan trọng trong đời sống của
CI
con người. Dị vòng pyridin, đã được học trong các phần kiến thức trước, là một
thành phần rất phổ biến trong các dược chất. Hãy tìm hiểu và liệt kê một số dược
FI
chất có trong các loại thuốc bán trên thị trường có chứa vòng piridin.
OF
Một số loại thuốc phổ biến chứa vòng pyridin như như:
ƠN
1. Pyridoxal phosphate:
NH
Thuốc bổ sung Vitamin B6 đóng vai trò như coenzyme của quá trình tổng hợp các amino axit, nơron thần kinh,…
QU
Y
2. Methyl nicotinate:
M
Methyl nicotinate được sử dụng như một hoạt chất làm chất bôi trơn được chỉ định điều trị đau cơ và khớp. Trong thú y, methyl nicotinate được sử dụng để
KÈ
điều trị các bệnh đường hô hấp, rối loạn mạch máu, viêm khớp dạng thấp và đau cơ và khớp.
DẠ Y
3. Phenazopyridine
CI
AL
8
FI
Phenazopyridine, còn được gọi là Pyridium, là một loại thuốc giảm đau đường tiết niệu được sử dụng để điều trị ngắn hạn chứng kích ứng đường tiết niệu
OF
và các triệu chứng khó chịu liên quan như nóng rát và đau khi đi tiểu.
NH
ƠN
4. Isoniazid
Tác nhân kháng khuẩn được sử dụng chủ yếu làm thuốc chữa bệnh lao.
M
QU
Y
5. Betahistine
KÈ
Bệnh Ménière là một bệnh tiến triển của tai trong, đặc trưng bởi chóng mặt,
ù tai và giảm thính lực. Nó có tác động đáng kể đến cả hoạt động thể chất và xã hội của các cá nhân bị ảnh hưởng.
DẠ Y
Betahistine là một loại thuốc chống viêm ruột giống histamine được sử
dụng để điều trị các triệu chứng liên quan đến bệnh Ménière. 6. Chlorpheniramine
FI
CI
AL
9
OF
Là một chất kháng histamine H1 được sử dụng trong các phản ứng dị ứng, sốt cỏ khô, viêm mũi, nổi mề đay và hen suyễn. Nó cũng đã được sử dụng trong các ứng dụng thú y. Một trong những loại thuốc kháng histamin cổ điển được sử
ƠN
dụng rộng rãi nhất, thường ít gây buồn ngủ và an thần hơn promethazine. Ngoài ra có thể tìm thấy rất nhiều các loại dược chất khác có chứa vòng piridin.
NH
II. Các phương pháp tổng hợp vòng piridine. Nhiệm vụ 2. Hãy tìm hiểu các phương pháp tổng hợp vòng piridine: chất đầu, cơ chế phản ứng, phạm vi áp dụng, ưu nhược điểm của mỗi phương pháp.
Y
1. Tổng hợp Chichibabin[1]
QU
a. Lý thuyết.
Phương pháp tổng hợp vòng pyridin Chichibabin dựa vào phản ứng ngưng
DẠ Y
KÈ
M
tụ của các hợp chất cacbonyl với các amin.
Hình 1. Tổng hợp Chichibabin tổng quát.
Phản ứng gồm các bước chính như sau:
OF
FI
CI
AL
10
ƠN
Hình 2. Các bước chính của tổng hợp Chichibabin. b. Luyện tập
Giáo viên có thể yêu cầu học sinh viết cơ chế chi tiết cho phản ứng của các hợp chất cacbonyl.
DẠ Y
KÈ
M
QU
Y
Gợi ý.
NH
Chichibabin tổng quát như là một bài tập nhắc lại kiến thức phản ứng ngưng tụ
11 2. Tổng hợp Hantzsch[2]
AL
a. Lý thuyết
Phương pháp tổng hợp vòng pyridin của Hantzsch sử dụng phản ứng đa
CI
thành phần (multi-component reaction) giữa 1 đương lượng andehit, 2 đương
lượng β-xeton este và 1 đương lượng hợp chất có chứa nitơ như amin tạo thành
FI
dẫn xuất đihiđro pyridin, oxy hóa sản phẩm trung gian sẽ thu được dẫn xuất
ƠN
OF
piridin.
QU
Y
NH
Hình . Sơ đồ tổng quát của tổng hợp Hantzsch
Hình 4. Các bước chính của tổng hợp Hantzsch
M
b. Luyện tập
DẠ Y
KÈ
Bài 1. Viết cơ chế cho các phản ứng sau:
a)
Gợi ý.
b)
CI
AL
12
ƠN
OF
FI
a)
b)
NH
Bài 2. Viết cơ chế các phản ứng tổng hợp
QU
Y
a) Thuốc chữa bệnh huyết áp Nifedipine (tên thương mại Adalat):
DẠ Y
KÈ
M
b. Thuốc chữa bệnh về tim mạch Felodipine (tên thương mại Plendil)
13 3. Tổng hợp Guareschi[3]
AL
a. Lý thuyết
Một cách tổng quát, tổng hợp Guareschi là phản ứng giữa hợp chất 1,3-
CI
đicacbonyl với dẫn xuất của axit xianua axetic trong điều kiện bazơ yếu có mặt
OF
FI
amoni.
Hình 5. Tổng hợp Guareschi tổng quát
ƠN
b. Luyện tập
Bài 1. Viết cơ chế cho phản ứng Guareschi tổng quát.
KÈ
M
QU
Y
NH
Gợi ý.
DẠ Y
Bài 2. Viết cơ chế cho phản ứng sau:
14 4. Tổng hợp Bohlmann-Rahtz[4]
AL
a. Lý thuyết
Phương pháp Bohlmann-Rahtz cho phép điều chế dẫn xuất pyridin qua hai
CI
bước. Ngưng tụ enamin với etylnylxeton tạo thành sản phẩm trung gian
aminodien, sau đó đun nóng sẽ gây ra phản ứng đồng phân hóa E/Z rồi đóng vòng
OF
FI
tạo thành dẫn xuất thế 2,3,6 của pyridin.
Hình 6. Phương pháp Bohlmann-Rahtz tổng quát
ƠN
a. Lý thuyết
NH
Bài 1. Viết cơ chế cho phản ứng tổng hợp dưới đây
KÈ
M
QU
Y
Gợi ý.
DẠ Y
Bài 2. Hoàn thành các chuỗi phản ứng sau:
DẠ Y
M
KÈ Y
QU
Gợi ý.
ƠN
NH
CI
FI
OF
AL
15
16
AL
III. Các phương pháp xây dựng bài tập chuỗi tổng hợp Nhiệm vụ 3. Tìm cách xây dựng các bài tập xoay quanh chuỗi phản ứng tổng hợp các dược chất chứa vòng piridin đã biết. Từ đó, tìm ra phương pháp ứng
CI
phó hợp lý với các bài tập dạng này. 1. Tìm kiếm tài liệu.
FI
Các sơ đồ tổng hợp toàn phần các dược chất trong các sách hoặc báo chuyên ngành hiện nay tương đối dễ tìm kiếm từ nguồn internet. Ví dụ: Tìm kiếm thông
OF
tin về thuốc Norvasc - một dược chất chứa vòng pyridin rất nổi tiếng – sẽ cho ra rất nhiều kết quả, từ đó có thể đọc và chọn lọc thông tin:
Norvasc (amlodipine) là thuốc dùng đề điều trị chứng tăng huyết áp phổ
ƠN
biến nhất hiện nay. Giá trị thương mại của dược phẩm này năm 2004 được ước tính vào khoảng 4 triệu đô la Mĩ và đứng thứ 5 trong số những dược phẩm được
DẠ Y
KÈ
M
QU
Y
NH
bán nhiều nhất trên thế giới. Norvasc được tổng hợp theo sơ đồ như sau[4]:
17 2. Chuyển hóa tư liệu thành bài tập.
AL
Tùy thuộc vào mục đích sử dụng, đối tượng học sinh mà mức độ khó dễ của bài tập được điều chỉnh phù hợp.
CI
a. Mức 1
Đơn giản nhất là có thể cho toàn bộ sơ đồ điều chế và chỉ yêu cầu học sinh
FI
tìm hiểu cơ chế của từng phản ứng. Bài tập dạng này thường phù hợp với học sinh dự tuyển, khi các em mới làm quen với dạng bài tập chuỗi, khả năng kết nối các
OF
phản ứng còn non yếu. Bài tập này giúp các em củng cố kiến thức các phản ứng của từng nhóm chức đã học ở các chuyên đề như: Hirocacbon, Ancol, Andehit… Các em phải rút ra được nhận xét rằng: đôi khi, các hệ tác nhân được sử dụng sẽ
ƠN
có thay đổi một chút nhưng về cơ bản, đó vẫn là các tác nhân đã được học. Ví dụ như ban đầu thì tác nhân 9-BBN khá lạ với học sinh, nhưng khi tìm hiểu thì học sinh sẽ thấy sự tương tự với tác nhân B2H6 đã được học trong phần điều chế ancol
NH
từ nối đôi C=C. Cũng có 1 phương pháp khác là cho tất cả các cấu trúc trung gian và yêu cầu học sinh điền tác nhân.
DẠ Y
KÈ
M
QU
Y
Bài 1. Dược phẩm Norvasc được tổng hợp theo sơ đồ như sau:
18 Hãy làm rõ cơ chế và vai trò của các tác nhân trong từng chuyển hóa của sơ đồ
AL
trên. b. Mức 2
CI
Cho các chất trung gian quan trọng (khó), chỉ yêu cầu học sinh xác định các chất đơn giản. Bài tập dạng này giúp học sinh làm quen với cách suy luận xuôi
FI
(từ chất đầu suy ra sản phẩm) và cách suy luận ngược (từ sản phẩm suy ra chất đầu). Học sinh sẽ dần hiểu được sự tổng hợp hữu cơ chủ yếu là sự ghép nối các
OF
đoạn mạch với nhau tạo nên bộ khung của phân tử mục tiêu – thú vị như trò chơi ghép lego vậy. Để hiểu các chuyển hóa khó, nên xây dựng cho học sinh thói quen đánh số mạch cacbon trên phân tử mục tiêu, dự đoán và xác định lần lượt nguồn
ƠN
gốc của các nguyên tử C đó (được ghép vào mạch từ giai đoạn nào).
DẠ Y
KÈ
M
QU
Y
NH
Bài 2. Dược phẩm Norvasc được tổng hợp theo sơ đồ như sau:
Xác định cấu tạo các chất chưa rõ trong sơ đồ trên. c. Mức 3 Ở mức độ này, đề bài chỉ cho cấu tạo của sản phẩm cuối mà không cho cấu
tạo của các chất trung gian. Mức độ cực đoan nhất là không có bất cứ gợi ý gì.
19 Trừ những trường hợp tổng hợp cực kì đơn giản, thì những bài tập dạng này mang
AL
tính đánh đố rất cao và khá phi khoa học. Có thể dùng phương pháp “thả neo” là phương pháp chọn nguyên tử C đặc trưng (ít thay đổi, dễ nhận ra nhất) trong phân
CI
tử chất đầu và cuối của chuỗi tổng hợp làm điểm bắt đầu đánh mạch C. Từ đó, làm chuỗi tổng hợp theo cả chiều xuôi và chiều ngược theo tiêu chí: “cố gắng
FI
được chất nào hay chất đó”. Nên khuyến khích học sinh mạnh dạn viết các ý tưởng định.
OF
nửa chừng (chưa hoàn thiện) vào bài làm vì dù sao vẫn có cơ hội đạt điểm nhất Tuy nhiên, độ khó nên được điều chỉnh tùy thuộc vào việc thêm các gợi ý phù hợp giúp xác định chất trung gian như:
ƠN
+ Cho công thức phân tử. Gợi ý này đặc biệt hữu ích giúp học sinh dự đoán được các thành phần tách ra (Hidro với quá trình oxy hóa, H2O với quá trình ngưng tụ…) cũng như các thành phần thêm vào (Oxy với quá trình oxy hóa, hidro
NH
với quá trình khử…). Với các phản ứng chuyển hóa nhóm chức thì gợi ý này đủ mạnh, nhưng với các phản ứng chuyển vị thì không có nhiều ý nghĩa.
DẠ Y
KÈ
M
QU
Y
Bài 3. Dược phẩm Norvasc được tổng hợp theo sơ đồ như sau:
Xác định cấu tạo các chất chưa rõ trong sơ đồ trên.
20 + Mô tả một số chi tiết cấu tạo quan trọng của chất trung gian. Ví dụ như
AL
cho loại và số lượng nhóm chức trong chất, từ đó giúp học sinh đoán được cấu tạo
chất. Có thể đề bài cài cắm thêm về phổ giúp học sinh làm quen bước đầu với việc
CI
phương pháp phổ trong xác định cấu tạo hợp chất hữu cơ. Ví dụ như chất có pick
rộng trong khoảng 3300-3500 cm-1 trong phổ IR thường đặc trưng cho nhóm
FI
hidroxy –OH.
+ Mô tả phản ứng chuyển hóa. Ví dụ như tên gọi của phản ứng. Gợi ý này
OF
phải tương đối thận trọng do tên gọi cùng một phản ứng có thể khác nhau, cách phiên âm khác nhau. Nếu tên gọi phản ứng không phổ biến thì gợi ý không còn tác dụng. Tốt hơn hết là mô tả chi tiết phản ứng, đặc biệt là với các chuyển hóa
ƠN
khó. Gợi ý này cũng được hiểu là làm rõ vai trò các tác nhân trong quá trình phản ứng, đặc biệt là với các tác nhân cải biến và lạ. Ví dụ: Nếu dãy tổng hợp sử dụng 9-BBN thì đề bài nên giải thích là 9-BBN có tác dụng tương tự B2H6.
KÈ
M
QU
Y
NH
Bài 4. Dược phẩm Norvasc được tổng hợp theo sơ đồ như sau:
DẠ Y
Xác định cấu tạo các chất chưa rõ trong sơ đồ trên biết B là một enamin và quá trình tạo thành C là một phản ứng tổng hợp vòng pyridin theo phương pháp của Hantzsch.
21 + Cho các thông tin phổ của chất trung gian để học sinh tự suy luận dự đoán
AL
cấu tạo chất. Đây là cách tốt nhất để giúp học sinh hiểu chính xác về quá trình tổng hợp hữu cơ trong các nghiên cứu. Rất tiếc, do rất nhiều nguyên nhân khách
CI
quan và chủ quan, các đề thi ở Việt Nam chưa cho các thông tin phổ đầy đủ. d. Mức 4
FI
Tự viết sơ đồ tổng hợp dược chất cho trước. Bài tập này cần dùng hết sức thận trọng vì học sinh sẽ đưa ra rất nhiều phương án khác nhau. Vì tổng hợp hóa
OF
học là một môn khoa học thực nghiệm nên không dễ để có thể đánh giá chính xác sơ đồ điều chế giả thiết đúng hay sai, hiệu suất tốt hay không... Dạng bài tập này chỉ nên dùng để luyện tập giới hạn với một số dược chất đơn giản và không nên
DẠ Y
KÈ
M
QU
Y
NH
ƠN
đưa vào đề thi.
22 IV. Một số bài tập tổng hợp dược chất chứa đơn vòng pyridin
AL
Với mục đích chuẩn bị các bài tập theo hướng của đề thi HSG Quốc Gia, dưới đây là một số bài tập được dùng trong quá trình bồi dưỡng học sinh giỏi.
CI
Bài 1. Azelnidipine có tên thương mại CalBlock là loại thuốc điều trị chứng
giảm huyết áp hàng đầu tại Nhật Bản. Hoàn thành sơ đồ điều chế Azelnidipine
DẠ Y
KÈ
Gợi ý
M
QU
Y
NH
ƠN
OF
FI
dưới đây:
NH
ƠN
OF
FI
CI
AL
23
Y
Bài 2. Desloratadine (tên thương mại) Clarinex and Aerius là thuốc chữa dị
DẠ Y
KÈ
M
QU
ứng phổ biến. Hoàn thành sơ đồ tổng hợp Desloratadine dưới đây:
DẠ Y
M
KÈ Y
QU
Gợi ý
ƠN
NH
CI
FI
OF
AL
24
25
ƠN
OF
FI
CI
AL
Bài 3. Esomeprazole là thuốc điều trị dạ dày được tổng hợp theo sơ đồ sau:
M
QU
Y
NH
Gợi ý
KÈ
Bài 4. Hoàn thành sơ đồ tổng hợp Lansoprazole (một dược chất có hoạt tính
DẠ Y
tăng cường lưu thông máu) dưới đây:
26
OF
FI
CI
AL
Gợi ý
Bài 5. Chọn tác nhân thích hợp để hoàn thành chuỗi phản ứng dược phẩm
NH
ƠN
Pantoprazole dưới đây
KÈ
M
QU
Y
Bài 6. Rabeprazole là thuốc có cấu tạo như sau:
DẠ Y
Viết sơ đồ tổng hợp Rabeprazole từ 2,3-dimetylpyridin và 4-metoxybenzen-1,2diamin. Gợi ý
FI
CI
AL
27
Bài 7. Amrinone (tên thương mại Inocor) là thuốc tiêm kích thích tim khẩn
ƠN
OF
cấp.
Y
Viết cơ chế của phản ứng trên.
NH
1. Amrinone có thể điều chế nhờ phản ứng ngưng tụ sau:
DẠ Y
KÈ
Gợi ý
M
QU
2. Hoàn thành sơ đồ phản ứng điều chế Amrinone theo 2 phương pháp dưới đây:
28 Bài 8. Etoricoxib (tên thương mại Genfar) là thuốc giảm đau điều trị các
AL
bệnh về xương khớp được sử dụng trên hơn 80 quốc gia trên thế giới. Hoàn thành
Y
NH
ƠN
Hoàn thành sơ đồ điều chế Etoricoxib dưới đây:
OF
FI
CI
sơ đồ tổng hợp Etoricoxib dưới đây:
DẠ Y
KÈ
M
QU
Gợi ý
Bài 9. Hoàn thành sơ đồ tổng hợp thuốc giảm huyết áp Pinacidil dưới đây:
CI
AL
29
NH
ƠN
OF
FI
Gợi ý.
Bài 10. Torasemide là thuốc điều trị chứng tăng dung lượng máu do đau
DẠ Y
KÈ
M
QU
Y
tim. Chọn tác nhân phù hợp cho các chuyển hóa trong sơ đồ điều chế sau:
Bài 11. Dựa vào sơ đồ tổng hợp ngược dưới đây hãy điều chế thuốc
Flupirtine có tác dụng giảm đau:
OF
FI
CI
AL
30
ƠN
Bài 12. PNU-142721 là dược chất có khả năng điều trị HIV được tổng hợp
M
QU
Y
NH
theo sơ đồ sau:
Xác định cấu tạo của các chất chưa rõ trong sơ đồ trên.
DẠ Y
KÈ
Gợi ý
OF
FI
CI
AL
31
Bài 13. Omeprazole (tên thương mại Astra hay Zeneca) là thuốc chống ung
ƠN
thư được sử dụng phổ biến nhất trong những năm gần đây. Dựa vào sơ đồ tổng
QU
Y
NH
hợp ngược dưới đây, đề suất phương pháp tổng hợp Omeprazole.
DẠ Y
KÈ
M
Gợi ý
32 Bài 14. Tazarotene (tên thương mại là Tazorac, Avage, Zorac hay Fabior)
AL
là một tiền dược chất retinoid thế hệ thứ ba dùng điều trị bệnh vẩy nến, bệnh mụn
OF
NH
ƠN
Hoàn thành sơ đồ tổng hợp Tazarotene dưới đây:
FI
CI
trứng cá và da bị tổn thương do nắng.
QU
Y
Gợi ý.
DẠ Y
KÈ
M
Bài 15. Amlexanox (tên thương mại Aphthasol) là một chất điều hòa miễn dịch chống viêm được sử dụng để điều trị loét miệng tái phát. Viết cơ chế cho phản ứng điều chế Amlexnox dưới đây
Gợi ý
OF
FI
CI
AL
33
Bài 16. Hoàn thành sơ đồ điều chế Nevirapine (thuốc điều trị HIV) dưới
NH
ƠN
đây:
KÈ
M
QU
Y
Gợi ý
DẠ Y
Bài 17. Rosiglitazone (tên thương mại Avandia) là thuốc trị đái tháo đường có thể được tổng hợp theo 2 cách khác nhau như sau:
ƠN
OF
FI
CI
AL
34
NH
Xác định cấu tạo các chất chưa rõ trong các sơ đồ trên.
DẠ Y
KÈ
M
QU
Y
Gợi ý:
FI
CI
AL
35
QU
Y
NH
ƠN
OF
Bài 18. Hoàn thành sơ đồ tổng hợp Pioglitazone - thuốc chữa bệnh đái tháo đường – dưới đây
DẠ Y
KÈ
M
Gợi ý.
Bài 19. Clevidipine C21H23Cl2NO6 (tên thương mại Cleviprex) là thuốc giảm huyết áp có thể được điều chế bằng 3 phương pháp dưới đây.
NH
ƠN
OF
FI
CI
AL
36
Xác định cấu tạo các chất chưa rõ trong các sơ đồ trên.
DẠ Y
KÈ
M
QU
Y
Gợi ý.
CI
AL
37
ƠN
OF
FI
Bài 20. Hoàn thành sơ đồ tổng hợp Dithiopyr - thuốc ngăn chặn cỏ dại:
QU
Y
NH
Gợi ý:
DẠ Y
KÈ
dại:
M
Bài 21. Hoàn thành sơ đồ tổng hợp Flupyrsulfuron (F) – thuốc ngăn cỏ
Gợi ý:
OF
FI
CI
AL
38
QU
Y
NH
ƠN
Bài 22. Fluridone là thuốc ngăn chặn các thực vật xâm lấn có thể được tổng hợp theo 2 phương pháp sau:
Xác định cấu tạo của các chất chưa rõ trong sơ đồ trên.
DẠ Y
KÈ
M
Gợi ý.
Bài 23. Hoàn thành các sơ đồ tổng hợp Picolinafen - thuốc diệt cỏ:
FI
CI
AL
39
NH
ƠN
OF
Gợi ý.
QU
Y
Bài 24. Từ 2-clo-5-metylpyridin; hydroquinon và các hợp chất mạch hở chứa không quá 4 nguyên tử C, viết sơ đồ điều chế thuốc diệt cỏ fiuazifop-Pbutyl.
KÈ
M
Gợi ý.
DẠ Y
Bài 25. Enoxacin (E: C15H17FN4O3) là chất chống vi khuẩn phổ rộng được tổng hợp theo sơ đồ sau:
FI
CI
AL
40
NH
ƠN
OF
Gợi ý.
DẠ Y
KÈ
M
QU
Y
Bài 26. Hoàn thành sơ đồ tổng hợp axit Oxolinic (O: C13H11NO5) (thuốc chống vi khuẩn Gram âm) dưới đây:
41
OF
FI
CI
AL
Gợi ý.
QU
Y
NH
ƠN
Bài 27. Cyclothiazomycin (C) là một peptit tự nhiên mang tính kháng khuẩn có cấu tạo như sau:
DẠ Y
KÈ
M
Thủy phân C trong dung dịch HCl 6M ở 110oC thu được 2 hợp chất phi amino axit là axit saramycetic (S) và axit X. Biết X có thể được tổng hợp qua chuỗi phản ứng sau:
Xác định cấu tạo của A, B, C, X và S.
DẠ Y
M
KÈ Y
QU ƠN
NH
CI
FI
OF
AL
42
Gợi ý
43
AL
KẾT LUẬN Sáng kiến đã trình bày phương pháp học một chuyên đề khó trong dạy phần
CI
Hữu cơ với học sinh chuyên Hóa tại các trường THPT chuyên. Thông qua xây dựng các bài tập tổng hợp hữu cơ với các mức độ khó khác nhau cụ thể với đối
FI
tượng là các dược chất có chứa đơn vòng pyridin để minh họa cho các phương pháp mới. Do khả năng có hạn của tác giả, sáng kiến không tránh khỏi những
OF
khiếm khuyết nhất định. Ví dụ như do việc tham khảo rất nhiều nguồn tài liệu và thời gian quá ngắn, tác giả không kịp chuyển về cùng một dạng (format) các công thức cấu tạo. Tuy nhiên, sáng kiến thực sự là tài liệu giảng dạy bồi dưỡng HSG
ƠN
trực tiếp của các tác giả. Trong sáng kiến, tác giả đã cố gắng đưa các dược chất mới, chưa được sử dụng trong các đề thi chính thức nhằm đóng góp vào sự phong phú nguồn tài liệu chung. Việc sưu tập và hệ thống hóa bài tập đã từng xuất hiện
NH
nên không đưa lại các đề thi HSG Quốc gia cũng như các đề thi ICHO đã được chú ý. Chuyên đề có mục đích cao nhất nhằm hướng dẫn học sinh tự xây dựng phương pháp giải bài tập tổng hợp hữu cơ. Phần 3 của xây dựng phần lớn dạng
Y
này nhằm thiết thực phục vụ cho các kì thi HSG Quốc gia. Tuy vậy, tác giả mong
QU
rằng quý thầy cô có thể sử dụng các phương pháp ở phần 2 để chuyển thành bài tập thích hợp hơn cho các đối tượng học sinh và các giai đoạn bồi dưỡng học sinh khác nhau.
Về hướng pháp triển của chuyên đề, quý thầy cô có thể phân chia dược chất
DẠ Y
KÈ
M
hữu cơ làm các phần chính như sau:
OF
FI
CI
AL
44
ƠN
Tương tự như chuyên đề đã trình bày với đơn vòng pyridin, có thể xây dựng các chuyên đề tương tự để hướng dẫn học sinh. Cũng giống như việc chia hợp chất hữu cơ theo từng loại nhóm chức để dạy trong các chuyên đề như: ankan,
NH
anken, ancol … việc chia dược chất làm nhiều nhóm sẽ giúp học sinh dễ dàng nắm bắt motif thông dụng để tổng hợp từng nhóm. Điều này rất quan trọng để tránh việc xa đà vào các bài tập riêng rẽ và bị rơi vào ma trận muôn vàn dược chất
Y
không thể nhìn thấy đường ra.
DẠ Y
KÈ
M
QU
Trân trọng cảm ơn quý thầy cô đã quan tâm đọc chuyên đề!
45
AL
TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Daniel Lednicer (2008), The Organic Chemistry Of Drug Synthesis, John Wiley
CI
& Sons, Inc., New Jersey.
2. Malcolm Sainsbury (2001), Heterocyclic Chemisry, Royal Society of
FI
Chemistry.
3. Zerong Wang (2010), Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents,
OF
John Wiley & Sons, Inc., New Jersey.
4. Mark Bagley, Christian Glover, Eleanor Merritt (2007). The Bohlmann-Rahtz Pyridine Synthesis: From Discovery to Applications. Synlett, 16, 2459-2482.
ƠN
5. Ha LD, Nguyen LTD, Le TM (2017). Synthesis and establishment of Amlodipine impurity G reference standard. J App Pharm Sci, 7 (10), 105-110. 6. Jie Jack Li (2015), Top Drugs Their History, Pharmacology, and Syntheses,
NH
Oxford University Press, New York.
7. Böger Peter, Wakabayashi Ko, Hirai Kenji (2002), Herbicide Classes in Development Mode, Springer-Verlag Berlin Heidelberg.
Y
8. Yet Larry (2018), Privileged structures in drug discovery medicinal chemistry
QU
and synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New Jersey. 9. Jie Jack Li (2010), Modern Drug Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New Jersey.
10. Douglas S. Johnson, Jie Jack Li (2006), The Art of Drug Synthesis, John Wiley
M
& Sons, Inc., New Jersey.
KÈ
11. Daniel Lednicer (2008), Strategies for organic drug synthesis and design, John Wiley & Sons, Inc., New Jersey. 12. Ruben Vardanyan, Victor Hruby (2006), Synthesis of Essential Drugs,
DẠ Y
Elsevier Science, Amsterdam.
46 CƠ QUAN ĐƠN VỊ
AL
ÁP DỤNG SÁNG KIẾN
Sáng kiến kinh nghiệm “Xây dựng phương pháp học chuyên đề tổng hợp
CI
dược phẩm hữu cơ” được trình bày đúng quy cách. Sáng kiến có tính mới, lần đầu
tiên được áp dụng tại đơn vị trường THPT chuyên Lê Hồng Phong – Nam Định.
FI
Sáng kiến bước đầu cũng đã được áp dụng tại trường THPT chuyên Biên Hòa – Hà Nam và trường THPT chuyên Lương Văn Tụy – Ninh Bình. Sáng kiến phù
OF
hợp áp dụng cho đối tượng là giáo viên và học sinh THPT chuyên lớp chuyên giảng dạy và học tập môn Hóa. Sáng kiến có hiệu quả rõ rệt trong việc nâng cao chất lượng giảng dạy và học tập: giúp giáo viên truyền tải kiến thức hiệu quả hơn,
ƠN
khơi gợi đam mê tìm hiểu và học tập của học sinh; giúp học sinh dễ dàng nắm bắt
DẠ Y
KÈ
M
QU
Y
NH
kiến thức một cách chủ động và hệ thống.