TEDDY luo toivoa

Kätkeekö valtava tietomäärä ratkaisun avaimet?

TEDDY luo toivoa

JORMA TOPPARI

LT, professori, ylilääkäri Integratiivisen fysiologian ja farmakologian tutkimuskeskus, biolääketieteen laitos, Väestötutkimuskeskus, Turun yliopisto, Lasten ja nuorten klinikka, Tyks, jorma.toppari@utu.fi

MIKAEL KNIP

LKT, professori emeritus, ylilääkäri Lastentautien tutkimuskeskus, Helsingin yliopisto ja HUS Kliinisen ja molekylaarisen metabolian tutkimusohjelma, lääketieteellinen tiedekunta, Helsingin yliopisto

KALLE KURPPA

LT, professori TamCAM ja Keliakiatutkimuskeskus, Tampereen yliopisto Lastenklinikka, TAYS Etelä-Pohjanmaan korkeakouluyhdistys

HEIKKI HYÖTY

LT, professori TamCAM tutkimuskeskus, lääketieteen ja terveysteknologian tiedekunta, Tampereen yliopisto, Fimlab laboratoriot, Pirkanmaan sairaanhoitopiiri

JORMA ILONEN

LKT, professori emeritus Immunogenetiikan laboratorio, biolääketieteen laitos, Turun yliopisto

RIITTA VEIJOLA

LT, professori, ylilääkäri PEDEGO-tutkimusyksikkö, lääketieteellinen tiedekunta, Medical Research Center Oulu, Oulun yliopisto Lasten ja nuorten klinikka, OYS

SUVI M. VIRTANEN

LT, tutkimusprofessori Hyvinvointivaikuttajat-osasto, THL Terveystieteiden yksikkö, yhteiskuntatieteellinen tiedekunta, Tampereen yliopisto Lasten terveyden tutkimuskeskus, TAYS ja Tampereen yliopisto Tutkimus-, kehitys- ja innovaatiokeskus, PSHP

Vuonna 2004 käynnistynyt TEDDYtutkimus jatkuu kevääseen 2025, jolloin nuorimmat tutkimukseen rekrytoidut lapset täyttävät 15 vuotta. Uudet tutkimusmenetelmät omiikkatyökaluineen ovat tuottaneet valtavan tietomassan, jonka analysointi saattaa parhaassa tapauksessa johtaa tyypin 1 diabeteksen ehkäisykeinojen löytymiseen.

The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) -tutkimus on väestöpohjainen syntymäkohorttitutkimus, jota tehdään Suomessa, Ruotsissa, Saksassa ja neljässä tutkimuskeskuksessa Yhdysvalloissa. Tähän Yhdysvaltain terveysviraston (NIH) rahoittamaan tutkimukseen rekrytoitiin vuosina 2004–2010 yhteensä 8 667 vastasyntynyttä, joilla on HLA-genotyypin perusteella lisääntynyt alttius sairastua tyypin 1 diabetekseen. Lapsia seurattiin aluksi kolmen kuukauden välein nelivuotiaaksi, minkä jälkeen seuranta on jatkunut puolen vuoden välein 15 vuoden ikään saakka tai kunnes lapsi on sairastunut diabetekseen.

Tutkimuksessa on kerätty laaja-alaista tietoa muun muassa raskaudenaikaisista tapahtumista, lapsen ravitsemuksesta ja terveyteen ja elinympäristöön liittyvistä asioista. Lisäksi tutkimuskäynneillä on otettu limakalvonäytteitä, verta, sylkeä, virtsaa, ulostetta, hiuksia ja kynsiä.

Tähtäimessä sairastumisen ehkäisy

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on tyypin 1 diabetes ja siihen liittyvien autovasta-aineiden ilmaantuminen. Toissijaiset päätetapahtumat

Tutkimus on ovat keliakia ja siihen liittyvä autoimosoittanut, että muniteetti sekä kilpirauhaseen kohdistuva autoimmuniteetti. Tutkimuktyypin 1 diabetekseen sen tavoitteena on tunnistaa sellaisia johtaa useita erilaisia ympäristötekijöitä, joihin vaikuttamalla tautipolkuja, joitten voisimme ehkäistä tyypin 1 diabeteksen piirteet alkavat ja siihen liittyvien autoimmuunisairaukhahmottua. sien ilmaantumista. Suomesta tutkimukseen on osallistunut 1 833 lasta, joita on seurattu Oulussa, Tampereella ja Turussa. Samoissa tutkimuskeskuksissa on jo 1990-luvulta saakka ollut käynnissä DIPP-tutkimus (Type 1 Diabetes Prediction and Prevention), joka on rakenteeltaan hyvin samanlainen kuin TEDDY. TEDDY-tutkimuksen lapsista 418 on sairastunut diabetekseen ja 503:lla on vähintään kaksi saarekesoluvasta-ainetta. Suomalaisia sairastuneista on 109 ja

TERMIT

• genomi = perimä, geeniperimä • epigenomi = geenien toimintaa säätelevien tekijöiden kokonaisuus • metagenomiikka = tutkimusala, jossa selvitetään kokonaisen eliöyhteisön, kuten ihmisen suoliston organismien, geenistöä • transkriptomi = solun, kudoksen, elimen tai organismin kaikkien

RNA-molekyylien muodostama kokonaisuus • proteomi = eliön tuottamien proteiinien kokonaisuus • metabolomi = elimistön aineenvaihdunnan tuottamien molekyylien kokonaisuus

Lähteet: tieteentermipankki.fi, duodecimlehti.fi

monivasta-ainepositiivisista 135 syyskuun loppuun 2021 mennessä. Tutkimus on osoittanut, että tyypin 1 diabetekseen johtaa useita erilaisia tautipolkuja, joitten piirteet alkavat hahmottua. Niiden tuntemus voi myös auttaa täsmällisten ehkäisykeinojen kehittämistä. Lisäksi tutkimuksen aikana on löytynyt jo yli 500 keliakiaan sairastunutta TEDDY-lasta.

TEDDY-tutkimuksesta on valmistunut toista sataa tieteellistä julkaisua, joista seuraavassa kuvataan muutamia kiinnostavimpia tuloksia viime vuosilta. Tuorein katsausartikkeli TEDDY-tuloksista on vuodelta 2018 (1).

Tautipolut tarkentuvat

TEDDY-näytteistä tutkitaan genomia, epigenomia, transkriptomia, proteomia ja metabolomia. Genomin tutkimuksessa on käytetty immunosiruja, joiden avulla on päästy vertailemaan tutkittavien immunologista järjestelmää yksittäisten nukleotidien vaihteluiden pohjalta. Näissä analyyseissä näkyivät aiemmin tunnettujen geenien (esimerkiksi INS ja PTPN22) sekä joidenkin uusien geenialueiden vaikutukset (esimerkiksi PXK/PDHB) vasta-aineiden ilmaantumiseen (2, 3).

Genetiikan tutkimuksen pohjalta rakennettiin perinnöllisen riskin pisteytys (Genetic Risk Score) (4). Tapaus-verrokkiaineistosta on tehty myös koko genomin kartoitus, jonka analyysit ovat käynnissä. Transkriptomin analyysit koko veren RNA-molekyyleistä osoittivat eroja tutkittavien kohdalla riippuen siitä, oliko heillä autoimmuniteetin ilmaantuessa vasta-aineita insuliinia vai glutamaattidekarboksylaasia (GAD) kohtaan (5). Tässä työssä käytettiin myös kansainväliseen tietokantaan tallennettua aiemmin julkaistua DIPP-tutkimustietoa (6).

Insuliinivasta-aineisiin liittyvää transkriptomia määritti erityisesti luonnollisten tappajasolujen (NK-solut) RNA:n ilmentyminen, johon liittyivät myös voimakkaat interferonivasteet (5). Tämä viittaa siihen, että virusinfektiot ovat voineet edeltää autoimmuniteettiä. Tähän sopiva epäsuora viite löytyi myös ulosteen viromista, jossa havaittiin autoimmuniteettiä edeltävästi pitkittynyt enterovirusten esiintyminen (7).

Myös keliakiaan liittyvien autovasta-aineiden ilmaantumista edelsi enterovirusten esiintyminen

ulosteissa varhaislapsuudessa (toisen ikävuoden aikana) (8). Heikki Hyödyn laboratoriossa Tampereella tutkitaan nyt, löytyykö TEDDY-lasten seerumista neutraloivia virusvasta-aineita ja ovatko ne ajallisessa yhteydessä beetasoluautoimmuniteettiin. Ulosteen bakteerien metagenomiikka osoitti mikrobiston luonnolliset muutokset ensimmäisten elinvuosien aikana (9), mutta mitään yhteyttä tyypin 1 diabetekseen tai siihen liittyvän autoimmuniteetin ilmaantuvuuteen ei havaittu (10). Insuliinivasta- Tyypin 1 diabeteksen tautipolun ainealkuiseen moninaisuuteen viittaavat selkeimmin tautipolkuun kytkeytyy erot lasten välillä, joilla ensimmäinen tautiin liittyvä autovasta-aine on usein HLA-genotyyppi kohdistunut joko insuliiniin tai gluta-

DR4-DQ8, kun taas maattidekarboksylaasiin. Insuliinivas-

GAD-alkuiseen liittyy ta-ainealkuinen tauti alkaa tyypillisesti DR3-DQ2. hyvin varhain, jo ensimmäisen kolmen ikävuoden aikana, kun taas GAD-vasta-ainealkuinen tauti lisääntyy vasta tämän jälkeen ja pysyy sitten vallitsevana tyyppinä koko lapsuus- ja nuoruusajan (11). Insuliinivasta-ainealkuiseen tautipolkuun kytkeytyy usein HLA-genotyyppi DR4-DQ8, kun taas GAD-alkuiseen liittyy DR3-DQ2 (2). Varhain ilmaantunut insuliiniautoimmuniteetti johtaa tavallisesti hyvin nopeasti kliiniseen diagnoosiin, kun taas GAD-autoimmuniteetti saattaa jatkua vuosikausia ilman sairastumista diabetekseen.

Sikainfluenssarokotus – suojaa diabetekselta?

Rokotuksia tutkittaessa analysoitiin Suomessa ja Ruotsissa käytetyn niin sanotun sikainfluenssarokotteen (Pandemrix) yhteyttä tyypin 1 diabe-

Varhain ilmaantunut tekseen ja siihen liittyvään autoimmuinsuliiniautoimmuniteetti niteettiin. Tämä rokote oli laukaissut pienellä joukolla narkolepsian Suojohtaa tavallisesti hyvin messa ja Ruotsissa, mutta se ei lisännopeasti kliiniseen nyt diabeteksen tai siihen liittyvän diagnoosiin, kun taas GAD- autoimmuniteetin riskiä. Itse asiassa autoimmuniteetti saattaa rokote näytti jopa suojaavan suojatkua vuosikausia ilman malaislapsia diabetekselta, kun taas Ruotsissa vastaavaa suojavaikutusta sairastumista diabetekseen. ei havaittu (12). TEDDY-tutkimuksessa on kerätty valtava ravitsemustietokanta, joka on lisäksi harmonisoitu vertailukelpoisiksi eri maiden välillä. Suomessa erityisesti Suvi Virtasen työryhmä THL:ssa on tehnyt paljon työtä TEDDY-aineistolla. Tähän on liitetty ravitsemuksen merkkiaineiden tutkimustulokset veri-

näytteistä sekä aineenvaihdunta- ja signalointireittien perinnöllisen monimuotoisuuden tiedot. Varhaislapsuuden probioottilisä ravitsemuksessa näytti suojaavan autoimmuniteetiltä korkean perinnöllisen riskin lapsia (13), kun taas hydrolysoidun vastikkeen antaminen oli yhteydessä lisääntyneeseen autoimmuniteettiin (14). Monityydyttymättömien rasvahappojen suuri määrä punasolukalvoilta mitattuna oli yhteydessä vähentyneeseen autoimmuTEDDY-tutkimus ei olisi niteettiriskiin (15). Plasman mahdollinen ilman suurempi C-vitamiinipitoiperheitä, jotka tuovat suus oli yhteydessä pienempään autoimmuniteetin rislapsen säännöllisesti kiin (16). tutkimuskäynneille.

Tästä emme voi heitä Kiitos perheille, kyllin kiittää. tutkimus jatkuu TEDDY-tutkimus ei olisi mahdollinen ilman perheitä, jotka tuovat lapsen säännöllisesti tutkimuskäynneille. Tästä emme voi heitä kyllin kiittää. Suomen TEDDY-tutkimuksen käynnistämisessä emeritusprofessori Olli Simellillä oli suuri osuus. Olemme hänelle ja kaikille tutkimushenkilökunnan kymmenille jäsenille kiitollisia. TEDDY-tutkimus jatkuu kevääseen 2025, jolloin nuorimmat tutkittavat täyttävät 15 vuotta. Lähivuosina on tulossa tuloksia erityisesti koko genomin tutkimuksesta, epigenomista, proteomista ja metabolomista. Nopeasti kehittyvät tutkimusmenetelmät ovat mahdollistaneet imukudoksen yksittäisten soluryhmien tarkat analyysit, ja systeemibiologiset lähestymistavat eri ”omiikkatyökaluilla” kertyneen valtavan tietomassan analysoimiseksi voivat tuoda yllättäviä uusia tuloksia. Näiden toivomme antavan mahdollisuuden älykkäiden ja täsmällisten ehkäisymenetelmien kehittämiseen tyypin 1 diabeteksen hävittämiseksi tautikartalta.

1. Rewers M, Hyöty H, Lernmark Å, ym. TEDDY Study Group. The

Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY)

Study: 2018 Update. Curr Diab Rep 2018;18:136. 2. Krischer JP, Lynch KF, Lernmark Å, ym. TEDDY Study Group.

Genetic and environmental interactions modify the risk of diabetes-related autoimmunity by 6 years of age: The TEDDY Study.

Diabetes Care 2017a;40(9):1194-1202. 3. Krischer JP, Liu X, Lernmark Å, ym. TEDDY Study Group. The influence of type 1 diabetes genetic susceptibility regions, age, sex, and family history on the progression from multiple autoantibodies to type 1 diabetes: A TEDDY Study Report. Diabetes 2017b;66(12):3122-3129. 4. Ferrat L, Vehik K, Sharp S, ym. and the TEDDY Study Group. A combined risk score integrating autoantibodies, a genetic risk score and family history advances the prediction of childhood type 1 diabetes. Nat Med 2020;26(8):1247-1255. 5. Xhonneux LP, Knight O, Lernmark Å, ym. Transcriptional networks in at-risk individuals identify signatures of type 1 diabetes progression. Sci Transl Med 2021;13(587):eabd5666. 6. Kallionpää H, Elo LL, Laajala E, ym. Innate immune activity is detected prior to seroconversion in children with HLA-conferred type 1 diabetes susceptibility. Diabetes 2014;63(7):2402-14. 7. Vehik K, Lynch KF, Wong MC, ym. TEDDY Study Group. Prolonged enteroviral shedding in stool precedes development of islet autoimmunity in type 1 diabetes. Nat Med 2019;25(12):18651872. 8. Lindfors K, Lin J, Lee HS, ym. TEDDY Study Group. Metagenomics of the faecal virome indicate a cumulative effect of enterovirus and gluten amount on the risk of coeliac disease autoimmunity in genetically at risk children: the TEDDY study.

Gut 2020;69(8):1416-1422. 9. Stewart CJ, Ajami NJ, O’Brien JL, ym. The TEDDY Study Group,

Petrosino JF. Temporal development of the gut microbiome in early childhood - The TEDDY Study. Nature 2018;562:583-588. 10. Vatanen T, Franzosa EA, Schwager R, ym. The human gut microbiome of early onset type 1 diabetes in the TEDDY study. Nature 2018;562:589-594. 11. Krischer JP, Liu X, Lernmark Å, ym. TEDDY Study Group.

Characteristics of children diagnosed with type 1 diabetes before vs after 6 years of age in the TEDDY cohort study. Diabetologia 2021;64(10):2247-2257. 12. Elding Larsson H, Lynch KF, Lönnrot M, ym. TEDDY Study

Group. Pandemrix® vaccination is not associated with increased risk of islet autoimmunity or type 1 diabetes in the TEDDY study children. Diabetologia 2018;61(1):193-202. 13. Uusitalo U, Liu X, Yang J, ym. TEDDY Study Group. Association of early exposure of probiotics and islet autoimmunity in the

TEDDY Study. JAMA Pediatr 2016;170(1):20-8. 14. Hummel S, Beyerlein A, Tamura R, ym. TEDDY Study Group.

First Infant formula type and risk of islet autoimmunity in The

Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY)

Study. Diabetes Care 2017;40(3):398-404. 15. Niinistö S, Erlund I, Lee HS, ym. TEDDY Study Group. Children’s erythrocyte fatty acids are associated with the risk of islet autoimmunity. Sci Rep 2021;11(1):3627. 16. Mattila M, Erlund I, Lee H-S, ym. for the TEDDY Study Group.

Plasma ascorbic acid (vitamin C) and the risk of islet autoimmunity and type 1 diabetes: The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) Study. Diabetologia 2020;63:278-86.