Farmacologia by Ebookyou.it

Giorgio Salvadè

ELEMENTI DI

FARMACOLOGIA

Kristalitalia Medici della carità MEG Edizioni Bergamo - Tirana - 2011

Copyright © 2011 YOUCANPRINT EDIZIONI Via roma 73 - 73039 Tricase (LE) Tel. /Fax 0833.772652 info@youcanprint.it www.youcanprint.it ISBN: 9788866181880 Prima edizione digitale 2011 Questo eBook non potrà formare oggetto di scambio, commercio, prestito e rivendita e non potrà essere in alcun modo diffuso senza il previo consenso scritto dell’editore. Qualsiasi distribuzione o fruizione non autorizzata costituisce violazione dei diritti dell’editore e dell’autore e sarà sanzionata civilmente e penalmente secondo quanto previsto dalla legge 633/1941

Al mio piccolo Enrico:

figlio desiderato, amato, mia speranza nel futuro e prova dell'esistenza di Dio

INDICE Parte Prima ........................................................................................................................ 23 CAP 1 - INTRODUZIONE E DEFINIZIONI ................................................................... 25 Classificazione dei farmaci ..................................................................................... 26 1.1 LA SPERIMENTAZIONE FARMACOLOGICA .................................................. 26 ASPETTI E STRATEGIE DELLA RICERCA ........................................................ 27 LE FASI DELLA RICERCA ..................................................................................... 28 IL TRIAL PRECLINICO SU ANIMALI E MODELLI IN VITRO ........................... 29 LO SVILUPPO DI UN FARMACO ......................................................................... 30 STUDIO CLINICO NELL’UOMO ............................................................................ 32 CAP 2 - LA FARMACOCINETICA .................................................................................. 35 2.1 I PROCESSI DI ASSORBIMENTO ..................................................................... 36 Diffusione passiva attraverso le membrane cellulari .......................................... 37 Il trasporto cellulare .................................................................................................. 39 LE CARATTERISTICHE DELLE BARRIERE CELLULARI ............................... 39 Endotelio capillare .................................................................................................... 39 Barriera Emato-encefalica ...................................................................................... 40 2.2 PRINCIPALI VIE DI ASSORBIMENTO DEI FARMACI .................................... 40 VIE ENTERALI ......................................................................................................... 42 VIE SISTEMICHE..................................................................................................... 46 2.3 CINETICHE DI ASSORBIMENTO DEI FARMACI ............................................ 47 Cinetica di ordine zero ............................................................................................. 48 Assorbimento e concentrazione plasmatica ......................................................... 49 2.4 LA DISTRIBUZIONE DEI FARMACI ................................................................... 51 2.4.1 IL VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE ....................................... 51 2.5 METABOLISMO DEI FARMACI .......................................................................... 56 Reazioni di fase I ...................................................................................................... 57 Reazioni di fase II ..................................................................................................... 58 Fattori che influiscono con il metabolismo dei farmaci ....................................... 60 Induzione farmaco-metabolica ............................................................................... 61

2.6 ELIMINAZIONE DEI FARMACI ........................................................................... 62 Escrezione renale..................................................................................................... 62 Filtrazione renale ...................................................................................................... 63 Eliminazione epatica ................................................................................................ 65 Considerazioni matematiche .................................................................................. 67 2.7 CONTROLLO DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA (FARMACOCINETICA QUANTITATIVA) .................................................................. 68 Dosaggio di mantenimento in infusione continua ................................................ 73 Somministrazione di più dosi per via orale ........................................................... 74 Altre considerazioni .................................................................................................. 74 CAP 3 ‐ I RECETTORI ............................................................................................................. 79 3.1 LE INTERAZIONI FARMACO RECETTORE .................................................................... 79 Definizione di alcuni parametri farmacodinamici ....................................................... 81 Teoria dell’occupazione .............................................................................................. 81 Evoluzione della teoria dell’occupazione .................................................................... 82 Teoria dell’attività intrinseca ...................................................................................... 84 Teoria dei due stati conformazionali .......................................................................... 84 3.2 LE CLASSI DI RECETTORI ............................................................................................ 85 Recettori intracellulari ................................................................................................ 85 Recettori transmembrana ........................................................................................... 86 Proprietà generali ....................................................................................................... 90 3.3 I RECETTORI CANALE ................................................................................................. 90 Localizzazione del sito di legame ................................................................................ 92 Struttura recettoriale .................................................................................................. 92 Regione regolatrice interna ........................................................................................ 93 Modulazione delle proprietà delle proteine canale .................................................... 93 Siti di azione dei farmaci sui recettori canale ............................................................. 94 3.5 RECETTORI ACCOPPIATI ALLE PROTEINE G ................................................................ 94 Attivazione del recettore ............................................................................................ 94 Le proteine G .............................................................................................................. 96 Ruolo delle subunità β delle proteine G ..................................................................... 97 I sistemi effettori ......................................................................................................... 97

Adenil‐ciclasi ............................................................................................................... 98 3.6 LA MODULAZIONE DELLE RISPOSTE RECETTORIALI ................................................ 100 LA DESENSITIZZAZIONE ............................................................................................. 101 I recettori canale ....................................................................................................... 102 Recettori accoppiati a proteine G ............................................................................. 103 CAP 4 ‐ LA TOSSICOLOGIA .................................................................................................. 107 4.1 DEFINIZIONE DI ALCUNI PARAMETRI FARMACODINAMICI ..................................... 107 4.1 DEFINIZIONE DEGLI EFFETTI TOSSICI ....................................................................... 108 4.2 GLI AVVELENAMENTI E IL LORO TRATTAMENTO .................................................... 113 CAP 5 ‐ LA TERAPIA GENICA ............................................................................................... 117 5.1 SCOPI E OBBIETTIVI DELLA TERAPIA GENICA ........................................................... 117 Specificità di espressione e distribuzione del vettore, durata dell’espressione ....... 118 5.2 TECNOLOGIE PER LA TRASFEZIONE GENICA IN VIVO .............................................. 118 5.3 PATOLOGIE BERSAGLIO DELLA TERAPIA GENICA .................................................... 122 Fegato ....................................................................................................................... 122 CAP 6 ‐ LA TRASMISSIONE NEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO ..................................... 129 6.1 MECCANISMI GENERALI DELLA NEUROTRASMISISONE AUTONOMA ..................... 129 6.2 TRASMISSIONE COLINERGICA ................................................................................. 133 6.3 RECETTORI COLINERGICI ......................................................................................... 135 Recettori nicotinici .................................................................................................... 135 Recettori muscarinici ................................................................................................ 136 6.4 TRASMISSIONE NORADRENERGICA ......................................................................... 137 Sintesi ........................................................................................................................ 137 Accumulo .................................................................................................................. 138 Secrezione ................................................................................................................. 138 Terminazione dell’attività ......................................................................................... 138 6.5 RECETTORI ADRENERGICI ........................................................................................ 140 Effetti ........................................................................................................................ 140 Meccanismo d’azione ............................................................................................... 141 CAP 7 ‐ FARMACOLOGIA DEL COLINERGICO ...................................................................... 143 7.1 FARMACI PARASIMPATICO MIMETICI (AGONISTI COLINERGICI) ............................ 143 Uso clinico ................................................................................................................. 145 3

Effetti indesiderati .................................................................................................... 145 7.2 FARMACI PARASIMPATICOMIMETICI (INIBITORI DELLA COLINESTERASI) .............. 147 Meccanismo d’azione ............................................................................................... 148 Classificazione ........................................................................................................... 148 Effetti degli anticolinesterasici .................................................................................. 149 Trattamento dell’avvelenamento da anticolinesterasici .......................................... 150 Usi clinici ................................................................................................................... 150 7.3 FARMACI PARASIMPATICOLITICI (ANTAGONISTI MUSCARINICI) ............................ 151 Effetti clinici .............................................................................................................. 151 Usi clinici ................................................................................................................... 153 Controindicazione ..................................................................................................... 154 Avvelentamento da atropina .................................................................................... 154 7.4 BLOCCANTI DEL RECETTORE NICOTINICO ............................................................... 155 BLOCCANTI GANGLIARI ............................................................................................. 155 Effetti ........................................................................................................................ 157 Uso clinico ................................................................................................................. 157 Effetti collaterali ........................................................................................................ 157 BLOCCANTI NEUROMUSCOLARI ............................................................................... 158 Bloccanti non depolarizzanti (curarici) ...................................................................... 158 Bloccanti depolarizzanti ............................................................................................ 159 Considerazioni e confronti ........................................................................................ 160 CAP 8 ‐ FARMACOLOGIA DELL’ADRENERGICO................................................................... 163 8.1 FARMACI SIMPATICOMIMETICI (AGONISTI ADRENERGICI) ..................................... 163 Effetti ........................................................................................................................ 164 Adrenalina ................................................................................................................. 165 Effetti collaterali:....................................................................................................... 165 Noradrenalina ........................................................................................................... 166 Isoproterenolo .......................................................................................................... 166 Dopamina .................................................................................................................. 166 Dobutamina .............................................................................................................. 167 Agonisti β2 ................................................................................................................ 167 Metossamina ............................................................................................................ 168 4

Fenilefrina ................................................................................................................. 168 Efedrina ..................................................................................................................... 168 8.2 FARMACI SIMPATICOMIMETICI (AMINE SIMPATICOMIMETICHE AD AZIONE INDIRETTA) .................................................................................................................... 168 CAP 9 ‐ TRATTAMENTO DELL’IPERTENSIONE..................................................................... 173 9.1 FARMACI SIMPATICO LITICI ..................................................................................... 173 ANTAGONISTI α ADRENERGICI .................................................................................. 173 α agonisti non selettivi .............................................................................................. 173 α1 agonisti selettivi ................................................................................................... 174 α2 agonisti selettivi ................................................................................................... 174 ANTAGONISTI DEI RECETTORI β ADRENERGICI ......................................................... 174 Altri impieghi dei β antagonisti ................................................................................. 176 9.2 VASODILATATORI ARTERIOLARI E VENOSI DIRETTI E INDIRETTI ............................. 177 Calcio antagonisti ...................................................................................................... 177 Farmaci che agiscono sui canali del potassio ............................................................ 179 Farmaci che aumentano la concentrazione di nucleotidi ciclici ............................... 180 Altri vasodilatatori .................................................................................................... 182 MECCANISMO D’AZIONE .......................................................................................... 182 FARMACI ................................................................................................................... 182 + c‐amp +adenilciclasi ............................................................................................... 182 ‐ fosfodiesterasi ........................................................................................................ 182 Papaverina ................................................................................................................ 182 + c‐gmp ..................................................................................................................... 182 Peptide N. atriale ...................................................................................................... 182 Inibizione canali Ca++ ................................................................................................. 182 Diidropiridine ............................................................................................................ 182 Apertura canali K+ ..................................................................................................... 182 Minoxidil ................................................................................................................... 182 Antagonisti recettoriali ............................................................................................. 182 Antagonisti dell’AT II ................................................................................................. 182 Ignoto ........................................................................................................................ 182 Altri farmaci vari........................................................................................................ 182

Il peptide natriuretico atriale, oltre alle sue attività sul rene, attiva la guanilato ciclasi e produce vasodilatazione con questo meccanismo. Molti farmaci aumentano il c‐ amp, come gli stessi agonisti β adrenergici, la dopamina e la serotonina. ............... 182 Vasodilatatori endoteliali diretti e indiretti .............................................................. 182 9.3 EFFETTORI SUL SISTEMA RENINA‐ANGIOTENSINA .................................................. 183 FISIOLOGIA ................................................................................................................ 183 Effetti dettagliati dell’angiotensina II ........................................................................ 184 FARMACI CHE INTERAGISCONO SUL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA .................. 185 Inibitori della liberazione della renina ...................................................................... 185 Inibitori della renina .................................................................................................. 185 Ace inibitori ............................................................................................................... 185 Farmaci sperimentali ................................................................................................ 187 9.4 FARMACI DIURETICI ................................................................................................. 188 Diuretici dell’ansa ..................................................................................................... 189 Diuretici attivi sul tratto iniziale del TC distale ......................................................... 190 Diuretici risparmiatori di potassio............................................................................. 191 Diuretici indiretti che modificano il contenuto del filtrato ....................................... 192 Diuretici del tubulo prossimale ................................................................................. 193 9.5 CONSIDERAZIONI GENERALI SULLA TERAPIA DELL’IPERTENSIONE ......................... 194 CAP 10 ‐ I FARMACI CHE AGISCONO SUL CUORE ............................................................... 195 10.1 TRATTAMENTO DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA .................................................. 195 GLI INOTROPO – POSITIVI ......................................................................................... 196 Farmaci che aumentano l’AMP ciclico ...................................................................... 196 Digitalici (glicosidi cardioattivi) ................................................................................. 199 10.2 TRATTAMENTO DELLE ARITMIE ............................................................................. 202 Classificazione ........................................................................................................... 202 Meccanismo d’azione ............................................................................................... 203 Dettagli dei principali composti utilizzati .................................................................. 206 10.3 I FARMACI ANTI ANGINA ....................................................................................... 208 L’OSSIDO NITRICO E IL SUO IMPIEGO FARMACOLOGICO ......................................... 209 Sintesi ........................................................................................................................ 209 Degradazione ............................................................................................................ 211 Effetti dell’ossido nitrico ........................................................................................... 211 6

Ipotensione (shock settico) ....................................................................................... 211 DIFESA ORGANICA..................................................................................................... 211 Sarcoidosi? ................................................................................................................ 211 Malattia granulomatosa cronica ............................................................................... 211 SNC ............................................................................................................................ 211 SNP ............................................................................................................................ 211 Feedback sulle concentrazioni intracellulari di Calcio .............................................. 212 Azioni farmacologiche che interferiscono con il NO ................................................. 214 Farmaci attivatori del NO .......................................................................................... 214 Farmaci inibitori del NO ............................................................................................ 214 Precursori .................................................................................................................. 214 ORNITINA .................................................................................................................. 214 ^ rilascio .................................................................................................................... 214 STIMOLATORI DELLA NOS ......................................................................................... 214 Liberatori di No ......................................................................................................... 214 Nitriti organici ........................................................................................................... 214 Potenziatori ............................................................................................................... 214 Composti solforati ..................................................................................................... 214 l’azione ...................................................................................................................... 214 Viagra (sindenofil) ..................................................................................................... 214 I presidi farmacologici già attivati sono: ................................................................... 215 L’UTILIZZO DEI NITRATI ORGANICI NELLA TERAPIA DELL’ANGINA ........................... 215 Meccanismo d’azione ............................................................................................... 215 Effetti farmacologici .................................................................................................. 215 Effetti indesiderati .................................................................................................... 216 Farmacocinetica ........................................................................................................ 216 10.4 TRATTAMENTO DELLE IPERLIPOPROTEINEMIE ..................................................... 216 Resine che legano gli acidi biliari .............................................................................. 217 Fibrati ........................................................................................................................ 217 Inibitori della HGM CoA reduttasi ............................................................................. 218 Acido nicotinico ......................................................................................................... 218 Probucolo .................................................................................................................. 218 7