Las moléculas que reflejan nuestra historia trabajo bea pérez y marta serrano definitivo 2 by economiasaavedra

LAS MOLÉCULAS QUE REFLEJAN NUESTRA HISTORIA ENANTIÓMEROS Y SU IDENTIFICACIÓN A TRAVÉS DEL POLARIMETRO 23 DE ABRIL DE 2018 BEATRIZ PÉREZ Y MARTA SERRANO 1ºC BACHILLERATO IES SAAVEDRA FAJARDO

Resumen Los enantiómeros son moléculas que poseen una estructura caracterizada por su isomería óptica. Mientras que tienen una gran importancia desde el punto de vista químico, son poco conocidos por la sociedad en general, a excepción de un compuesto concreto. Se trata de la Talidomida, un fármaco teratogénico que cambiaría la industria sanitaria para siempre. En este trabajo tratamos la historia de éste compuesto, cómo afectó a la comunidad científica, su desarrollo y sus repercusiones en la sociedad. Sin embargo, también pretendiendo resaltar sus propiedades químicas, intentamos investigar las diferentes moléculas que las poseían. Para ello construimos un polarímetro, un instrumento de medida que determina la pureza de cada compuesto. Este aparato mide una de las propiedades de la molécula, su actividad óptica. Esto significa que al atravesar un haz de luz polarizada una disolución de la sustancia, su dirección inicial cambiaría. Así, se hace pasar un haz de luz por una primera lente polarizadora y por la disolución, midiéndo los grados de rotación experimentados. Para ello, hacemos girar otra lente polarizadora hasta que hallábamos el punto donde la luz se ve más claramente. Nuestro proyecto se centró en el desarrollo técnico y cualitativo de este dispositivo a partir de simples esquemas de funcionamiento de aquellos manufacturados industrialmente. Los resultados obtenidos resultaron prometedores a pesar de no ser los planificados, debido una serie de factores externos. Concluimos añadiendo que este estudio nos ayudará a construir un polarímetro totalmente funcional y que nos permitirá estudiar los enantiómeros en mayor profundidad.

Abstract Enantiomers are molecules which have a structure characterised by its optical isomerism. While they are important from a chemical point of view, they are not known by the society in general, with the exception of one particular compound. That’s Thalidomide, a teratogenic drug that would change medical industry forever. In this Project we explain this compound’s history, how it has affected the scientific community, its development and its impact on society. Nevertheless, trying to emphasise its chemical properties, we tried to study the different molecules that possessed them. For this purpose we developed a polarimeter, an instrument that determine the purity of each compound. This appliance measured one of the molecule’s properties, its optical activity. This means that when a light beam passed through a solution of that substance, its initial direction would change. In that way, we make a beam go through a polarizer lens and a solution, measuring the rotation degrees it had experienced afterwards. To do that, we turn around another polarizing filter until we reach the point where we could see the light clearly again. Our project focused on the technical and qualitative procedures of this device from simple diagrams of industrially manufactured polarimeters. The results we obtained were promising even if they weren’t the ones we had expected, due to a series of 2

external factors. We conclude this abstract adding up that this study will help us finish a completely functional device and will enable to us study enantiomers more deeply.

Índice Introducción……………………………………………………………………………...5 I-Historia y efectos sociales de la Talidomida ……………………….….……………....6 I.1-Historia y desarrollo…………………………………………………………....…...6 I.2-Asociaciones……………………………………………………………………... 8 .

I.3-Industria farmacológica actual………………………………………….……….9 I.4-Uso actual………………………...……………………………………...……12 II-Enantiómeros y su actividad óptica………………………………………………….13 .

II.1-Estructura química de los enantiómeros y ejemplos de estos………………....… 13 ..

II.2-Estructura química de la Talidomida……………………………………………14 II.3-Desarrollo del polarímetro…………………………………………………..…15 II.4-Resumen de las prácticas……………………………………………………..18 .

III-Conclusiones……………………………………………………………………….. 20 ..

IV-Bibliografía………………………………………………………………………… 21 ..

V-Agradecimientos……………………………………………………………………..26 VI-Anexos…………………………………….……………………………………….. 27 ...

Introducción El presente trabajo trata sobre la tragedia de la Talidomida y los efectos que tuvo globalmente. En relación a esto hemos desarrollado una investigación sobre los enantiómeros, un tipo de compuestos entre los que se incluye este fármaco. Tras oír la historia de esta sustancia, decidimos indagar más en lo ocurrido. En un principio, sabíamos a grosso modo lo que pasó, por qué y qué supuso a la industria farmacéutica. En resumen, el fármaco había salido al mercado como un tratamiento para las nauseas matutinas de las embarazadas, sin pasar unos controles especialmente rigurosos. Posteriormente, se empezaron a observar malformaciones en los bebés recién nacidos, hasta que se descubrió la relación entre ambos. Gracias a esto, los controles en esta industria se intensificaron, llegando a los actuales, que hacen que se necesiten entre 10 y 15 años de pruebas para sacar un medicamento al mercado. Ésta es toda la información que encontramos. Tras investigar más, encontramos una gran cantidad de documentos, tanto desde el punto de vista social como el químico. Por ello, nuestro trabajo se encuentra dividido en estas dos partes. En la primera de ellas hablaremos sobre las repercusiones sociales de lo ocurrido y cómo funciona actualmente la industria farmacéutica después de lo sucedido. En la segunda, trataremos los aspectos formales y químicos de la Talidomida, además de hablar de la construcción del polarímetro y las pruebas con éste. Desde el punto de vista social encontramos mucha información relacionada con las luchas por los derechos de los pacientes afectados y con la retirada del fármaco del mercado y con materia jurídica. Además, vimos las repercusiones económicas, la implicación de los gobiernos y de las empresas distribuidoras de manera política. Pero uno de los aspectos que solía predominar era el químico, tanto en la industria como en las investigaciones farmacológicas. En éstas se descubrió este tipo de isómeros, los enantiómeros, ya que la Talidomida era uno de ellos. Esto nos llevó a la pregunta: ¿qué es un enantiómero? Tras una pequeña búsqueda bibliográfica encontramos que se trataba de un isómero, sustancias con la misma proporción de átomos de los diferentes elementos que lo forman, pero con una estructura espacial diferente. La característica especial de los enantiómeros es que presentan isomería óptica, lo que significa que los compuestos son una imagen especular (de espejo) el uno del otro. A pesar de que ambos compuestos puedan parecer similares, esta propiedad hace que sus características cambien considerablemente, lo que produjo inicialmente la tragedia de la Talidomida. Así, el enantiómero S era el que curaba las nauseas matutinas, mientras que el R era el que creaba malformaciones en los fetos. Sin embargo los enantiómeros no son sustancias que se encuentren exclusivamente en fármacos, sino que están en compuestos de la vida diaria, los glúcidos, la glucosa, la sacarosa, la maltosa, son enantiómeros. Por ello, decidimos investigar estas sustancias. Para ello, necesitábamos construir un polarímetro que nos permitiese observar la rotación de la luz que estos compuestos provocaban, que era nuestro objetivo principal. 5

Durante el planeado y desarrollo del susodicho polarímetro nos dimos cuenta de que con el tiempo y recursos de los que disponíamos no seríamos capaces de conseguir nuestro objetivo. Por ello, decidimos cambiar nuestro plan de trabajo y centrarnos en construir un polarímetro funcional y mejorar su precisión, dejando ese primer proyecto para el curso siguiente. Así, el grueso del trabajo se trata de la explicación de la construcción del polarímetro hasta alcanzar su versión definitiva, además del desarrollo de la historia ya nombrada. Aún con eso, realizamos una serie de disoluciones que empleamos para comprobar la exactitud de nuestro polarímetro. Explicaremos los pasos que tuvimos que dar para poder construir el aparato, la forma de hacerlo y con qué ayuda bibliográfica. También incluiremos ejemplos prácticos y memorias de todas y cada una de las prácticas. Con todo esto claro, podemos comenzar explicando más a fondo lo ocurrido.

I-Historia y efectos sociales de la Talidomida I.1-Historia y Desarrollo La Talidomida salió al mercado por primera vez en 1957 en la RFA bajo el nombre de Contergan, aunque la sustancia como tal se patentó en 1954 y se sintetizó por primera vez un año antes. Se trataba de un fármaco que se recomendaba para tratar las náuseas matutinas, mareos, insomnio y demás molestias y dolencias que pudiesen sufrir las embarazadas. La compañía Chemie Grünenthal, su fabricante, aseguraba que era el sedante más seguro, razón por la que se extendió entre esta población en concreto. La estrategia de ventas de la empresa fue muy eficaz, siendo el uso del fármaco extendido y llegando a cifras de venta similares a las de la Aspirina en su país de origen. En ciertos panfletos publicitarios se puede ver cómo se asegura que ésta sustancia no produce ninguna clase de efecto secundario, incluso invitando al consumo de niños y embarazadas. La medicina “milagrosa” se comercializó en unos 50 países, principalmente se extendió por Europa y Asia, así como en algunos países del continente africano. No pudo llegar a Estados Unidos, donde la FDA (la Agencia del Medicamento) se opuso. La encargada de inspeccionar esta sustancia en concreto fue la doctora Frances Kelsey, una primeriza. Justo por esta razón se le encargó esta tarea, ya que consideraron que no habría ningún motivo para rechazar el compuesto. Sin embargo, debido a la falta de experimentación en general y especialmente en sujetos humanos, rechazaron la propuesta. Meses después de ser administrado este fármaco a una gran cantidad de mujeres embarazadas aumentó el número de recién nacidos con malformaciones. Vinieron al mundo aproximadamente 10000 bebés con problemas desarrollados durante la gestación, de ellos, alrededor del 40% murió a los pocos años de vida. En un principio no se era consciente de la causa, pero tras la investigación por una parte en Alemania de los doctores Knapp y Lenz y del doctor McBride en Australia, se descubrió su origen. 6

El doctor William G. McBridge empezó a preescribir Distaval (el nombre con el que se comercializó la Talidomida en Australia) a sus pacientes en 1960 como parte de una prueba de éste. Era un obstetra, un médico que se encargaba de todo lo relacionado con el embarazo, incluido el parto y el lapso de tiempo inmediatamente posterior. Trabajaba en el hospital Crown St. Women’s hospital en Sydney, Australia, donde recibió los primeros casos. Lo único que estos tenían en común era el consumo de este sedante, por lo que pronto advirtió al hospital para que dejasen de recomendarlo a las embarazadas. Se puso en contacto con la empresa que representaba a Grünenthal en su país, pero no obtuvo respuesta. Realizó diversas pruebas reproductivas en animales, pero las crías que estos tenían nacían sanas. Lo mismo ocurrió con las otras madres que formaban parte de la prueba del medicamento. Sin embargo, volvieron a llegar al hospital más mujeres que daban a luz a niños con malformaciones. El 16 de diciembre de 1961 McBridge envió una carta a la revista científica llamada The Lancet. Ésta se tituló “Thalidomide and Congenital Abnormalities” (Talidomida y Anomalías Congénitas) y en ella explicaba su teoría sobre lo ocurrido. Así, mostraba que si alrededor del 5% de los bebés recién nacidos mostraban malformaciones, en el caso de haber consumido Talidomida la cifra ascendía al 20% de los casos. Además, también relató el tipo de anomalías que presentaban de manera general, lo que también ayuda a ver la etapa del proceso en el que tuvieron lugar. Por otra parte, Klaus Knapp y Widukind Lenz se encontraban trabajando en el hospital universitario Eppendorf de Hamburgo, en el departamento de radiología pediátrica y en el de genealogía respectivamente. La primera se trataba de una especialidad poco común, con una pequeña cantidad de médicos que la practicaban. Al llegar los primeros casos de malformaciones en recién nacidos, no sabían qué hacer exactamente con ellos. Sin embargo, un tiempo después, en congresos con otras clínicas, se hicieron conscientes de que no eran los únicos que recibían afectados del estilo. Llevaron a cabo una investigación propia, yendo al salir de trabajar a las casa de las madres afectadas. En un principio, debido a los pobres registros que llevaban a cabo los médicos que las trataban y la falta de consciencia de qué consumían, obtuvieron pocos resultados. El punto de inflexión llegó al visitar la casa de un psicólogo que llevaba un registro muy completo del embarazo de su esposa. Así, vieron que el único fármaco que ésta había consumido era Talidomida. Por tanto, decidieron empezar de nuevo y enfocar su búsqueda de otra manera. Efectivamente, descubrieron que todas las mujeres que habían entrevistado en un principio, por una razón u otra, habían consumido el fármaco. Contactaron con la compañía Grünenthal y les advirtieron del peligro, pero no les escucharon. Poco después, al ver que solo obtenían respuestas hostiles por parte de la farmacéutica, decidieron publicar en la misma revista que McBridge. Así, intentaron que se hiciera público lo ocurrido para prevenir más casos. Recibieron diversas amenazas a lo largo de lo que fue este proceso. Posteriormente, comenzó el juicio en Alemania, donde el doctor Lenz fue a testificar sobre lo ocurrido. Durante los años 1961 y 1962 se empezó a retirar la Talidomida del mercado, aunque en España no se prohibió hasta 1963 e incluso se siguió distribuyendo durante años posteriores a esto.

Hasta 1971 la compañía no fue condenada a indemnizar a los afectados alemanes. Los juicios variaron de unos países a otros, pero por lo general duraron más (especialmente en el caso español). Hasta 2012, con el cambio de dirección de la empresa, no obtuvieron una disculpa de manera pública y directa. Hasta entonces, Grünenthal se había opuesto a cualquier clase de indemnización o a aceptar que tenían la culpa de lo ocurrido. A día de hoy siguen negando que supiesen de los efectos teratogénicos del fármaco antes de sacarlo al mercado. Sin embargo, investigaciones de los últimos años sugieren que la empresa ya fuese consciente de ello. Por una parte se encuentran ciertos documentos que el autor del documental NO Limits, John Zaritsky, afirma que exponen que ocho meses antes de ser lanzada al mercado se conocían estos efectos. Por otra, afirmaciones de la organización AVITE que alegan que provienen de testimonios de antiguos trabajadores de la fábrica.

I.2-Asociaciones AVITE, es la Asociación de Víctimas de Talidomida en España, creada en el año 2004 por D.José Riquelme López, que también es su actual presidente. Su finalidad es asemejar el modo de vida de estas personas afectadas a las del resto de países. Han conseguido ayudas solidarias para 24 personas afectadas aplicando el real decreto 1006/2.010. Además, obtuvieron la jubilación anticipada a los 56 años para las víctimas que tengan un mínimo del 45% de discapacidad. Esto debe cumplirse durante los últimos 15 años cotizados y deben tener discapacidades oficialmente reconocidas. Pero además, en su lucha exigen una serie de pautas como: una reparación moral para aquellos afectados que han sido ignorados por el estado, que Grünenthal asuma la responsabilidad con todas sus consecuencias y reconocimientos médicos periódicos. También piden ayuda psicológica, ayudas ortopédicas al 100%, pago de pensiones, beneficios fiscales y una unidad médica especializada en deformidades por la Talidomida. Otra asociación Europea importante es “Thalidomide society”, en el Reino unido, la cual se creó en 1962 por padres de niños afectados por la talidomida, al principio, su finalidad era ser un grupo de apoyo para los niños, familias y cuidadores, ya que casi no habían ayudas por parte del gobierno de Reino Unido. Pero con el tiempo se empezaron a organizar para pedir pensiones, ayudas médicas y más necesidades para las personas afectadas. Así, obtuvieron millones de libras por parte de la compañía “Diageo” que compró a “Distillers Biochemical”, la empresa que obtuvo la patente de la Talidomida en Reino Unido. Recientemente, en 2016, obtuvieron 45 millones de libras más por parte de la empresa, además de las ayudas que ya venían recibiendo por parte del gobierno británico. El presidente de la asociación Thalidomide Trust corroboraba esto y alegaba que ambos organismos han apoyado mucho su causa. Esto es debido a que han seguido y escuchado las necesidades de estos organismos muy de cerca.

Casi todos los países afectados por este fármaco crearon asociaciones, se movilizaron y se concentraron. Una de las concentraciones más importantes fue la del 30 de Septiembre de 2007 en Stolberg (Alemania), en la cual las víctimas de talidomida de toda Europa se concentraron en la puerta de la fábrica de Grünenthal, donde pasaron la noche. También se reivindicó que en Alemania, los afectados no podían vivir con tan solo 400 euros de pensión, ya que no podían contratar ni siquiera los servicios de un asistente personal. En otros países como Reino Unido, Suecia y Holanda, las compensaciones económicas, médicas y sociales han sido superiores y más dignas. Tras años de lucha de estas asociaciones, no solo han conseguido ayudas personales, sino el cambio de leyes para aprobar nuevos fármacos.

I.3-Industria farmacológica actual Una de las consecuencias directas de lo ocurrido con la Talidomida es la reforma de las leyes reguladoras de la producción de medicamentos. La principal razón por la que tuvo lugar un fenómeno como éste es debido a la falta de controles de manera global de los medicamentos producidos. La propia FDA, una de las agencias de los dos países que rechazaron el fármaco (USA en este caso y Francia) tuvo que revisar sus leyes farmacológicas. Esto es debido a que incluso a pesar de que poco antes de considerar introducir la Talidomida en su mercado desarrollaron una ley más estricta, ésta seguía sin ser suficiente. El fármaco no llegó a formar parte de ningún estudio bajo esta ley, ya que fue descartado en fases anteriores, pero si lo hubiese hecho, habría sido aprobado igualmente. Por ello, todos los países vieron la necesidad de crear nuevas leyes y normativas. En España, las fases generales que tiene todo estudio farmacológico se pueden sintetizar en 3, sin contar con la posterior comercialización, pero éstas suelen ser muy extensas y costosas. La primera de todas ellas es la investigación previa, básica, la búsqueda de estas moléculas. La tasa de éxito de estos procesos es muy baja, por lo que es normal que una compañía farmacéutica tenga muchos proyectos de investigación teniendo lugar al mismo tiempo para poder ser rentable. Según AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios), de cada 10000 moléculas tratadas en esta fase, solo unas 250 serán las que pasen a la siguiente. Esto es debido a que se tienen que tener muchos factores en cuenta, como qué moléculas tendrán un efecto clínico significativo, su uso práctico, el coste y viabilidad de sintetizarlas, etc. Además de esto, se tienen que basar en estudios anteriores, ya que con el compuesto que consigan crearan un efecto sobre un lugar en concreto del cuerpo. Así, tienen que saber que éste está directamente relacionado con la enfermedad y que el modificarlo ayudará a tratarla. Solo rastrear estas sustancias y mantenerlas estables para poder hacer pruebas y verificar su potencial es un proceso arduo. A continuación se llevarían a cabo los estudios preclínicos, los cuales son más prácticos una vez que se puede sintetizar la sustancia para administrarla. Así, se realizan pruebas 9

en animales de laboratorio o cultivos de células, para conocer la reacción del organismo frente a estos, ya sea en cuanto al supuesto efecto principal como a secundarios, o a la forma de eliminar el medicamento del organismo. Este tipo de pruebas son muy variadas y se suele variar la concentración de la sustancia administrada, para poder comprobar las dosis tóxicas en proporción con la masa o cómo varían los efectos. Del mismo modo, también se comprueba la forma de distribución más adecuada y efectiva. También se realizan pruebas de fabricación, que harán patentes los problemas que ésta pueda conllevar. Es en esta fase donde se presentan las evidencias obtenidas a los organismos reguladores, que se encargan de permitir los ensayos clínicos en humanos. Estos deben estar claramente definidos, para que a partir de lo que sabe del compuesto se pueda dar paso a estos o no. En muchos casos también deben ser aprobados y revisados por comités éticos de investigación que se aseguran de que se respetan los derechos de los participantes. AEMPS también afirma que según estudios, de las 250 sustancias seleccionadas en la fase anterior, solo unas 5 serán capaces de llevar a cabo los ensayos clínicos. La siguiente etapa está compuesta por los ensayos clínicos, que suelen ser varios, donde dentro de cada uno se tiene en cuenta la demografía de la muestra elegida. El primero de ellos es un pequeño estudio con pacientes sanos, para conocer cómo se elimina del organismo el medicamento, en que dosis puede ser consumido sin que suponga riesgos toxicológicos, con qué eficacia se absorbe, etc. Se emplea para comprobar su seguridad y para ser capaz de determinar una dosis adecuada para el consumo. En el segundo de ellos se elige a una serie de pacientes con la patología que esa sustancia va a tratar. De esta manera se puede ver si es realmente eficaz, en qué medida y ayuda a determinar cuáles serían las dosis recomendadas así como la duración del tratamiento. Está dirigido a un grupo más amplio. Por último, tenemos los últimos estudios realizados, que son los de mayor duración y participación por lo general. Así, no solo se sigue la forma más básica de estudio con un grupo control y otro consumiendo el producto, sino que se compara con otros tales como un grupo que toma otro medicamento ya patentado para la misma enfermedad o un placebo. Tras estos últimos estudios, el medicamento debe ser aprobado no solo por la agencia del medicamento del país donde se haya desarrollado el estudio, sino la propia de otros países si se va a comercializar en estos. En el caso de la UE cada fármaco debe ser aprobado por la Comisión Europea y la Agencia Europea de Medicamentos, la EMA, además de su agencia pertinente nacional, que en el caso de España es AEMPS. Deben presentar todos los detalles de cómo va a ser producido, los resultados de todas las pruebas e investigaciones, sus efectos, tanto secundarios como principales y cualquier dato relevante. Por tanto, deben demostrar a estas entidades que aunque su compuesto no esté libre de ningún riesgo, los beneficios que producen los superan. En 2014 la Unión Europea publicó unas nuevas normas de regulación de la industria y se espera que estén totalmente implementadas para el año 2019. Este tipo de regulaciones a nivel general son de vital importancia, ya que aceleran el proceso de selección de fármacos y lo facilita a la hora de comercializarlo. Mientras que es 10

importante que todas las fases de los ensayos clínicos sean rigurosas, estos procedimientos en total suelen durar unos 12 años, e incluso después de sacar el medicamento al mercado se siguen realizando. Por tanto, se debe facilitar en todo lo posible la investigación sin bajar los altos estándares de éstas. Al igual que las leyes propias de cada país, el reglamento europeo valora de manera excepcional a los pacientes que sufren ciertas enfermedades no relacionadas directamente con el estudio, poseen discapacidades o embarazadas. La experimentación clínica con estas últimas está especialmente regulada y se tienen controles muy estrictos respecto a ello. Además, también tienen muy en cuenta los efectos sobre los niños, por lo que también piden estudios con estos. Tras este proceso de inspección, se desarrolla el prospecto y la ficha técnica. En ambos documentos, estos organismos reguladores redactan el mismo tipo de contenido, la composición del fármaco, contraindicaciones, su uso adecuado (dosis), cómo se debe almacenar, etc. Sin embargo, en el caso de la ficha técnica estos aspectos se desarrollan con más detalle y con un lenguaje más formal y adaptado al campo. Por otra parte, en el prospecto se emplea lenguaje preciso pero más claro y simple que permita una buena comprensión general. Por último, a pesar de haber pasado por esta serie de pruebas y barreras, un fármaco debe seguir siendo investigado incluso si ya ha sido sacado al mercado. Además de continuar haciéndose pruebas post-comercialización, los organismos reguladores están muy pendientes de cómo se sigue produciendo el medicamento y de las instalaciones donde esto se produce. Además, investigan la posible creación de imitaciones de este tipo de compuestos, las cuales son extremadamente peligrosas. Aunque realizan muchas más tareas, una de las más importantes de las organizaciones reguladoras de medicamentos y de farmacovigilancia es la búsqueda de efectos adversos no conocidos. Esto es así porque como ya hemos nombrado, para que un fármaco salga al mercado debe tener un balance adecuado de riesgos/beneficios. Por tanto, cuando descubren o son informados de patrones de efectos no conocidos o infravalorados en el caso de una sustancia concreta, deben investigarlos. De esta forma, no solo se previenen problemas con los fármacos desde un primer momento con una serie de estrictos estudios, sino que se asegura que si se ha pasado algo por alto esto no tenga una gran repercusión en la sociedad. En estados unidos, quien controla la salida al mercado de los fármacos y los aprueba es la FDA. Su proceso de selección de fármacos es muy similar al europeo. De la misma forma, su reglamento actual permite la experimentación con pacientes embarazadas, pero especialmente a estas hay que explicarles las posibles consecuencias de su decisión, asesorarles y recomendarles fármacos alternativos, etc. En estos casos las extensas pruebas con grupos de animales para comprobar los efectos teratogénicos de los compuestos es fundamental y no hay forma que se autorice a una embarazada a consumirlos sin disponer de estos.

I.4-Uso actual Incluso tras todo lo ocurrido con el medicamento y los controles más estrictos por parte de las agencias gubernamentales, la talidomida se sigue usando hoy en día. Además de emplearse como sedante, posteriormente se descubrieron otras propiedades beneficiosas del medicamento. Fue un médico en Jerusalén el que en 1964 lo diagnosticó por primera vez después de lo ocurrido como sedante a uno de sus pacientes con lepra que experimentaba un dolor extremo. En Estados Unidos también se usó durante años posteriores con el mismo fin. Décadas después se descubrió su efecto antiinflamatorio y que ayudaba a regular el sistema inmune. Actualmente se usa para tratar la enfermedad de injerto contra huésped, una patología común tras trasplantes de médula ósea, donde el cuerpo interpreta el tejido como extraño y lo ataca. Del mismo modo, también es empleado en casos de mieloma múltiple, un tipo de cáncer que se produce en las células plasmáticas del sistema inmune. Esto es así ya que se descubrieron sus efectos antiangiogénicos, lo cual significa que impide la formación de nuevos vasos sanguíneos. Así, este tipo de sustancias se suelen emplear para que los tumores malignos causantes de cáncer disminuyan o paren su crecimiento al no poder disponer de vasos sanguíneos que transporten los nutrientes que necesita este tejido. Además, la Talidomida también ha llegado a tratar otros síntomas de enfermedades como la tuberculosis o el SIDA. Sin embargo, el proceso de vuelta al mercado de este compuesto fue complejo y planteó muchos conflictos éticos. En un principio, en los países donde se disponía del medicamento, este solo era prescrito bajo condiciones muy estrictas y extremas. Se trataba de algo exclusivo de ciertos pacientes y se procuraba llevar un control riguroso. Tiempo después, con posteriores investigaciones y los descubrimientos de los nuevos usos, se planteó el volverla a comercializar. A pesar de que los controles continuarían siendo muy estrictos, la situación del fármaco cambiaba y se hacía más fácil administrarlo a pacientes que realmente lo necesitaban. Durante este periodo se consultó no solo a expertos de la industria y representantes políticos, sino a las asociaciones de víctimas de la Talidomida. Tras haberle dado el visto bueno la comercialización del compuesto y de sus derivados (también teratogénicos en muchos casos) continuó. Sin embargo, actualmente sigue sin ser tan fácil prescribirla y antes de recibir el tratamiento los pacientes se deben someter a una serie de pruebas médicas, entre las que se incluye un test de embarazo. A día de hoy se sigue empleando para tratar la lepra en países de alta incidencia de esta enfermedad, como son Brasil o la India. Por ello, se distribuye una gran cantidad del medicamento, habiendo todavía hoy casos de niños nacidos con deformidades debido a éste. Esto es debido a dos razones principales, siendo la primera la falta de control sobre las recetas de esta sustancia, y la segunda la escasez de información y conciencia ciudadana sobre sus efectos.

II-Enantiómeros y su actividad óptica Para poder explicar mejor la función de este trabajo y su relación directa con la Talidomida y su historia, debemos centrarnos en el punto de vista químico.

II.1-Estructura química de los enantiómeros y ejemplos de estos Los enantiómeros son compuestos con isomería óptica que poseen un carbono tetraédrico unido a cuatro grupos diferentes. Este carbono se suele llamar carbono quiral o centro quiral. Esto es debido a que estos isómeros a pesar de poseer la misma fórmula molecular son la imagen especular el uno del otro. Este fenómeno implica que si se pudiese poner la molécula en un espejo, la imagen que se vería reflejada sería el otro enantiómero. De esta manera, no es posible superponer ambas moléculas, ya que se tratan de imágenes invertidas. Poseen actividad óptica, lo que hace que cuando un haz de luz polarizada atraviesa la disolución acuosa de una de estas sustancias, rote. Por tanto, las sustancias puedan ser dextrógiras o levógiras, según hacia dónde desvíen la luz. Aunque su actividad óptica sea una de sus características principales, según la orientación de la molécula, las características de cada uno de los enantiómeros pueden ser muy diversas. Esto incluso puede llevar a que uno de los compuesto sea activo mientras que el otro no. Un ejemplo de esto es la nicotina, siendo la versión S(o -, ya que produce una rotación hacia la izquierda) del compuesto mucho más afín a los receptores nicotínicos que su contraparte 1 . También hay que tener en cuenta que la naturaleza es estereoselectiva, lo que significa que lo común es que en un medio natural solo se sintetice una de las versiones del compuesto, la levógira o la dextrógira. Así, nuestro cuerpo solo puede emplear en su metabolismo la R-Glucosa, mientras que la SGlucosa es simplemente ignorada. Hay plantas que también presentan características muy distintas debido a que poseen este tipo de moléculas, como por ejemplo el limoneno. El R-limoneno es aquella molécula que poseen los limoneros y naranjos, haciendo que desprendan un olor a cítrico fresco, anaranjado. Mientras que esto es así, otra planta tan dispar como es la menta posee la contraparte de esta sustancia, el Slimoneno, que le aporta una fragancia más potente y fresca, con cierta semejanza a la del pino, pero con una nota a limón2. Del mismo modo, continuando con el ejemplo de la nicotina, la planta del tabaco solo produce esa versión, la S-nicotina, al igual que de las hojas de coca solo se puede extraer S-cocaína o de la caña de azúcar R-sacarosa.3 Hay una infinidad de enantiómeros más, que se emplean con diferentes funciones en la industria, como fármacos o en agricultura, entre otros. Un ejemplo de esto es el 1

Reawill et al.,1988, 1990;Clark et al.,1988- Anales de la Real Academia Nacional de Medicina - 1997 Tomo CXIV - Cuaderno 3 2 José Ignacio López, PhD-(S)-Limoneno y (R)-Limoneno. Diferencias en sus propiedades organolépticas 3 Facultad de Ingeniería Química y Manufacturera de Lima-Química Orgánica I – QU324-A/B/C La importancia de los enantiómeros

Ibuprofeno, un antiinflamatorio y analgésico; o la Levodopa, actualmente el fármaco más eficaz contra la enfermedad de Parkinson. Otros enantiómeros son el ácido láctico, el ácido cítrico, la fructosa, la lactosa, galactosa, maltosa, el aminoácido alanina y el butan-2-ol. Esta lista se alarga mucho más, pero esto son algunos ejemplos3.

II.2-Estructura química de la Talidomida Para comenzar con este apartado debemos preguntarnos de nuevo qué es exactamente la Talidomida con los nuevos datos de los que disponemos. Se trata de un compuesto sintetizado por la compañía Grünenthal que se empleaba en fármacos usados como sedante sin necesidad de receta. Se recomendaba especialmente para las embarazadas, para tratar mareos, insomnio, náuseas matutinas y demás molestias y dolencias que pudiesen sufrir. La Talidomida tiene una estructura muy especial, de la que no se era consciente en un principio. Se trata de un enantiómero. La fórmula molecular de la Talidomida es C13H10N2O4, habiendo dos versiones de este compuesto, la levógira y la dextrógira. La sustancia dextrógira es la que actúa contra los problemas de las embarazadas, mientras que la levógira era la causante de las deformidades en las extremidades de los recién nacidos. Así, se intentó que se pudiese seguir usando el fármaco aislando el enantiómero R, ya que lo que se solía comercializar era una mezcla racémica. Esto quiere decir que era una mezcla con la misma cantidad de cada uno de los enantiómeros. Sin embargo, se descubrió que dentro del cuerpo era posible que se transforme en su contraparte levógira, ya que era un entorno quiral. Otro ejemplo de esto es el ya nombrado ibuprofeno, que comercializado como mezcla racémica consigue que el enantiómero inocuo se active al ser consumido y tenga los mismos efectos que el R.

Esquema de la estructura de la talidomida (a la derecha la versión dextrógira y a la izquierda la levógira) (Laboratory of Organic and Bio-organic Chemistry- Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Fukuyama University).

Una vez conocidos estos datos es obvia la necesidad por parte de la industria de determinar la quiralidad de los compuestos y analizar el funcionamiento de cada uno de los isómeros. Esto ya no es por una razón comercial como en el caso del ibuprofeno, sino a un nivel de seguridad, ya que hay que tener muy en cuenta casos como el de la Talidomida. Para poder observar esta diferencia en su estructura, se debe emplear un aparato llamado “polarímetro”. Como ya hemos mencionado, cada uno de los isómeros desvía la luz en un sentido, una cualidad que este instrumento se encarga de medir. Así, empleando un haz de luz y la disolución en cuestión, se puede observar este fenómeno con precisión. Tras esto, se pueden emplear diferentes métodos de separación en las mezclas, pero debido a que son complicados y costosos, se suele optar por buscar un sustituto natural. Debemos recordar que muchos de estos enantiómeros se encuentran aislados en el entorno sin necesitarse la intervención del ser humano. Es por ello que muchos de los fármacos naturales que hay actualmente en el mercado son quirales, y a su vez, son ópticamente puros. Por el contrario, en el caso de los sintéticos, estas sustancias componen el 40%, pero son en su mayoría mezclas racémicas.

II.3-Desarrollo del polarímetro El polarímetro fue desarrollado a partir de planos simples de su funcionamiento obtenidos en páginas web y vídeos. Algunos pertenecían a polarímetros oficiales comercializados por marcas que fabrican instrumentos de medida. Sin embargo, otros eran creados por aficionados que encontraban fascinante un tema como éste. En términos básicos, un polarímetro está formado por cuatro componentes principales. Para empezar, es necesaria una fuente de luz que pueda ser polarizada y se desvíe con la disolución del enantiómero. La segunda parte es la primera lente polarizadora, que se encarga de hacer que la luz pase solo en un sentido. En el caso del dibujo de muestra, éste es en sentido vertical. Posteriormente, se debe colocar un tubo donde pueda introducirse la disolución. Éste debe ser cubierto por otra superficie de manera que sea opaco y no se vea alterado por la luz exterior. Por último, encontramos al final de la estructura otra lente polarizadora, que en este caso es el analizador. Ésta lente es móvil y se debe girar para poder encontrar el punto donde la luz vuelve a ser más intensa. De esta manera, siguiendo este circuito la luz polarizada choca contra las partículas de soluto y es desviada, llegando al otro extremo del polarímetro de esta forma. Esto hará que la luz no se pueda ver claramente cuando ambas lentes estén “abiertas” (es decir, que no se anulen la una a la otra al tener sentidos contrarios y perpendiculares por donde no dejan pasar la luz”, ya que la dirección inicial de la luz ha cambiado. Por esto es necesario girar la estructura donde se encuentre el analizador hasta hallar el punto donde la luz se ve con su intensidad inicial. Para que las medidas sean más precisas se dispondrá de un goniómetro en este extremo, para medir los grados de rotación. 15

(Estructura simple de un polarímetro- Brian M. Tissue,2000)

En nuestro caso, decidimos hacer un polarímetro vertical. El primer prototipo era muy básico y completamente precario. Su estructura estaba constituida en su gran mayoría por pinzas y soportes de laboratorio. El láser se encontraba desviado, al igual que la placa donde se encontraba el tubo del polarímetro. Además, no teníamos algo que nos ayudase a hacer que el tubo fuese opaco para que la luz externa no interfiriese. También nos dimos cuenta de que debíamos colocar una placa encima del polarímetro para poder ver la luz reflejada en ésta, ya que a diferencia de en otros polarímetros, no podíamos mirar directamente al haz de luz, ya que era demasiado potente. Sin embargo, en este momento ya disponíamos de un soporte para el analizador, lo cual era un avance, pero seguía sin ser del todo práctica por lo imprecisa que era. Con todo esto en mente decidimos crear una estructura más estable para el polarímetro, para la que pensamos dos diseños, uno que funcionaría por imanes y otro que sería simplemente la estructura. Ayudadas por el profesor Alejo del departamento de Física y Química, conseguimos una estructura de madera que se encargaba de sostener la placa donde se encontraba el tubo del polarímetro. También nos proveyó con un tubo de PVC que podía recubrir el tubo para hacerlo opaco. Más tarde, también conseguimos una pequeña placa metálica circular y otra más gruesa de plástico para poder ver cómo se reflejaba la luz. Todo esto supuso un gran avance, pero seguíamos teniendo problemas con el soporte de la lente y seguíamos dependiendo de los soportes de laboratorio. Las últimas mejoras del polarímetro consistieron en la creación de un nuevo soporte para el analizador y el desarrollo de un goniómetro para poder medir con mayor precisión el ángulo en el que rotaba la luz. En el primer caso obtuvimos una placa de plástico duro negro en la cual anteriormente había estado colocada otra lente. Pretendimos sustituirla, pero vimos que no era posible encajar la lente de la que disponíamos sin deformarla, por la cual decidimos pegarla. Ya que esta placa tenía un dispositivo circular que podía girar con un diámetro exterior del tamaño de nuestro analizador, lo colocamos ahí. Esto fue por la parte posterior de esta rula, donde teníamos más facilidad para poder girarla sin mover su base. Fue en esa base donde colocamos nuestro goniómetro. En un principio disponíamos de uno prefabricado que era muy inexacto, ya que medía de 10 en 10 grados, lo cual no era suficientemente 16

preciso. En su lugar, empleando el programa “Geogebra” desarrollamos uno nosotras mismas con las medidas adaptadas a nuestro polarímetro y con una escala que iba de 2 en 2 grados. Para terminar, en la última práctica (donde se pusieron en práctica todas estas mejoras) también decidimos cambiar la estructura general a la hora de montar el polarímetro. Si hasta ese día dependimos de los soportes y pinzas de laboratorio, en este caso colocamos estos dentro del soporte general de madera, lo que ayudó considerablemente ya que le aportaba una estabilidad que antes no poseía. Además, marcamos el lugar donde estaba exactamente para que no se desplazase de ninguna manera.

Si bien a estas alturas el polarímetro no está acabado del todo, hemos hecho grandes avances con él y hemos sido capaces de realizar medidas de manera exitosa.

(De arriba a la izquierda, a la derecha y abajo: fotos del polarímetro en orden cronológico-de más antiguas a más nuevas, consultar fecha en el anexo-José Antonio Torralba/Marta Serrano/María Dolores Gálvez)

II.4-Resumen de las prácticas Cada día, teníamos un objetivo diferente para poder llegar al final, que es construir un polarímetro funcional. Nuestras prácticas se han desarrollado en el laboratorio del IES Saavedra Fajardo con la profesora María Dolores Gálvez. Durante las prácticas, hemos utilizado los siguientes materiales: tubo del polarímetro, estructura de sujeción con una base, lentes polarizadoras, analizador, láser verde, pinzas de sujeción, bandeja de polietileno, vasos de precipitados, varillas agitadoras, matraz 18

Erlenmeyer , probetas, frasco lavador, cucharas-espátula, tapones de corcho, etiquetas, cilindro de cartón, báscula de precisión, embudos de cristal, papel filtrador, agua destilada, glucosa pura, sacarosa pura, sacarosa comercial, maltosa pura y lactosa pura. Al empezar las prácticas, nuestro objetivo era probar la funcionalidad de la estructura unilateral del polarímetro, para ello realizamos una disolución de sacarosa, con ella pudimos comprobar que proyectaba la luz del láser, pero nuestras medidas no eran precisas, por lo que no pudimos calcular el ángulo de rotación. Como ya hemos comentado en el apartado anterior, nuestro siguiente objetivo era plantear un nuevo soporte más estable y fijo para el polarímetro, objetivo el cual nos facilitó el profesor Alejo. Él nos construyó una base para el polarímetro, aun así, tuvimos algunos problemas para ajustar el polarímetro a la base, que conseguimos solucionar con la ayuda de este mismo profesor. Tuvimos la necesidad de filtrar algunas disoluciones con papel de filtro y embudos de vidrio, ya que había quedado turbia y no podíamos ver el haz de luz a través del polarímetro, por lo cual no podíamos comprobar su ángulo de rotación. Nuestro siguiente objetivo era realizar un goniómetro para poder medir el ángulo de rotación en el polarímetro, lo calibramos en función de la posición de la lente fija y buscamos el grado 0 para poder seguir con prácticas con las diversas disoluciones. Finalmente los resultados obtenidos en las diferentes pruebas eran muy diversos y diferentes a aquellos que nosotras esperábamos (ver tabla de resultados y cálculos en el anexo). Tenemos una serie de hipótesis por las cuales esto ha podido haber pasado: 1. Este fenómeno se ha producido debido a la filtración de las disoluciones, ya que al hacerlo podrían haber perdido sus propiedades. No solo por esto, ya que en este proceso en cierto caso (lactosa) se perdieron grandes cantidades de soluto y de disolvente. Además, si fue necesario filtrarlas fue porque al ser materia orgánica y no encontrarse en un recipiente hermético, proliferaron organismos en las disoluciones, encontrando incluso restos de hongos (moho) en el tapón de uno de los matraces (el de la sacarosa). La única de las disoluciones que no fue preciso filtrar fue la sacarosa comercial, lo cual nos lleva a sospechar que ya estaba tratada para este tipo de inconveniencias, ya que es un producto de consumo humano. Esto probablemente también influye en su estructura. 2. La temperatura ha influido, ya que cuanta más baja sea, mayor rotación presentará el enantiómero. Pensamos esto ya que en el laboratorio la temperatura es más baja de lo normal y observamos una rotación mayor a la esperada. Además, nuestros cálculos iníciales habían sido realizados en función de una rotación específica medida a 20º C de temperatura. 3. La longitud de onda del láser verde no es la misma que la de una lámpara de sodio, y en nuestro caso realizamos los cálculos, al igual que en el caso de la temperatura, con unos estándares determinados, en este caso por la longitud de onda. 4. Nuestros cálculos eran erróneos, debido a diferentes factores. Mientras que la fórmula empleada era la correcta, ya que éramos inexpertas y no sabíamos exactamente cómo llevarlos a cabo, tuvimos una serie de equivocaciones. La 19

primera de ésta era confundir el volumen de la disolución con el del disolvente, número con el que realizamos los cálculos. El segundo error vino por la noción a la que estábamos acostumbradas de considerar los volúmenes aditivos, cuando en realidad no lo son. A pesar de ello, este segundo factor no es tan determinante como el primero, ya que la diferencia cuantitativa no es tan significativa. La última razón por la que los cálculos son equívocos es por la variación de volumen que vertíamos en el polarímetro entre las pruebas. Al ir cambiando esto, todos los cálculos cambiaban, ya que es un factor fundamental dentro de la ecuación que determina la rotación. En el caso de ciertas disoluciones (glucosa y sacarosa) decidimos verterlas hasta que alcanzasen una altura de 15 centímetros en el tubo del polarímetro. Con la maltosa realizamos los cálculos para llenarlo hasta los 8’5 cm y con la sacarosa comercial y la lactosa, para completarlo hasta que alcanzase una altura de 10 cm. Este cambio en el volumen influyó en la experimentación, ya que finalmente realizamos todas las medidas llenando el tubo hasta los 10cm de altura. Sin embargo, esto no significa que los resultados fueran negativos. Además de ser capaces de apreciar la quiralidad de los compuestos, que aunque fuese similar no era igual, hemos podido comprobar que los resultados obtenidos son más precisos. Esto es así ya que las primeras veces que medimos las disoluciones en cada medida realizada obteníamos un número de grados distinto. En este último caso, mientras que al rotar de nuevo el analizador no obteníamos exactamente el mismo número de grados, esto era de esperar, ya que ningún instrumento de medida es usual que de el mismo resultado exacto dos veces seguidas. La diferencia era muy poco significativa en estas pruebas.

III-Conclusiones Tras lo observado en el trabajo de campo, sacamos una serie de conclusiones. 1. No se puede llevar a cabo ningún tipo de medidas con instrumental precario y fácilmente cambiante. Uno de los problemas que encontrábamos continuamente era fijar el láser para que no chocase con ninguna pared en el trayecto del haz de luz. El tener que recolocarlo no solo gastaba tiempo, sino que hacía las medidas menos precisas. 2. No se deben llevar a cabo disoluciones ni empezar el trabajo en el laboratorio hasta que se tenga todo planeado. Obviamente se aprende a través de la experimentación, y hay factores que no puedes reconocer sin pruebas de laboratorio, pero hay una parte que sí. Al realizar los cálculos de las disoluciones tan a la ligera, perdimos parte del tiempo y el material que podríamos haber empleado mejor. Esto no significa que llevarlas a cabo no fuese útil, al contrario, pero es más probable que el trabajo se hubiese encauzado antes si lo hubiésemos pensado con más detenimiento.

3. No es necesario que todos los instrumentos de medida sean comprados. Mientras que los componentes del polarímetro sí debían ser exactos (por ejemplo, el láser debía tener una longitud de onda constante y la indicada por el fabricante) y provenientes de un proveedor fiable, el instrumento en sí mismo, no. Esto obviamente varía según el uso que se le vaya a dar y la exactitud necesaria. En nuestro caso, nuestro objetivo es conseguir la exactitud máxima a poder alcanzar con nuestros medios. Así, hemos aprendido mucho más realizando por nosotras mismas el polarímetro que si lo hubiésemos comprado. La mayor parte de estas conclusiones vienen a partir de ello. 4. La salud y el bienestar social es algo que nunca debe olvidar la comunidad científica. Mientras que actualmente hay debates éticos más complicados y con muchas partes implicadas, hay ciertas nociones básicas que no deben ser ignoradas. Si bien esta comunidad no debe caer en un iusnaturalismo que puede ser ambiguo en muchos casos, se deben establecer unas reglas de bienestar general y ser respetadas. Además, los gobiernos y simplemente la sociedad general debe ser también vigilante con esto, pero teniendo una mente abierta y escuchando a los expertos. 5. La historia nos enseña lecciones que llegan a ámbitos insospechados. Es normal conocer enseñanzas extraídas de grandes acontecimientos sociales y políticos, como guerras o revoluciones, pero es más inusual que la gente conozca historias como la de la Talidomida. Es fácil caer en el error de creer que algo que actualmente se ve como un comportamiento normal siempre lo ha sido. En nuestro caso sabíamos que la medicina y la farmacia, como el resto de disciplinas, habían avanzado en todos los sentidos rápidamente en el último siglo. De lo que no éramos conscientes es de cómo en parte esto fue gracias a un evento como éste, ya que jamás habíamos oído hablar de ello.

Por último, nos gustaría tratar no solo las lecciones aprendidas a lo largo del desarrollo de este trabajo, sino lo que estas suponen para futuras investigaciones. Además de enseñanzas de metodología ya expresadas anteriormente, pretendemos continuar esta línea de trabajo una vez que ya conocemos más cómo debemos tratar y enfocar el tema. Una vez concluido el desarrollo del polarímetro procuraremos proseguir con el estudio de los enantiómeros realizando diversas pruebas para determinar en última instancia en qué estado se encuentran los enantiómeros que consumimos o empleamos regularmente. También investigaremos lo que esto significa, si influye más o menos que recibamos una mezcla racémica o una sustancia pura y cómo puede ayudar este conocimiento a la industria química o a la sociedad.

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Agradecimientos Queremos agradecerles su apoyo a todos los profesores que nos han ayudado al desarrollo de este trabajo. Especialmente a nuestra profesora de Investigación Virginia Verdú y a nuestra profesora de Física y Química María Dolores Gálvez por guiarnos a lo largo de este proyecto. Agradecerles también a otros miembros del departamento 26

como José Antonio Torralba y Alejo Pagán por su ayuda prestada incluso sin estar involucrados directamente en el proyecto. También a todos los profesores que han sido comprensivos respecto a nuestras fechas de entrega y tiempo que necesitábamos emplear en el trabajo. Muchas gracias a María Isabel Porto, nuestra profesora de inglés, por ayudarnos a redactar el abstract. Por último, a nuestras familias que nos han brindado apoyo cuando lo necesitábamos en todas las etapas del desarrollo de esta investigación.

Anexo: Prácticas de laboratorio ordenadas por días 13/2/2018 Objetivo: Probar la funcionalidad de la estructura unilateral del polarímetro y realizar las disoluciones de glucosa y sacarosa para probarlas en él. Lugar: laboratorio IES Saavedra fajardo Profesora: María Dolores Gálvez Materiales: tubo del polarímetro, goniómetro, estructura de sujeción con una base, lentes polarizadoras, analizador, láser verde, pinzas de sujeción, pantalla para ver la luz reflejada (bandeja de polietileno), disolución de glucosa (glucosa y agua destilada), disolución de sacarosa (sacarosa y agua destilada), vasos de precipitados, varillas agitadoras, matraz Erlermeyer, probetas, frasco lavador, cucharas- espátula, tapones de corcho, etiquetas, cilindro de cartón para cubrir el tubo. Desarrollo : para comenzar la práctica realizamos las disoluciones de glucosa y sacarosa , para esto, disponíamos de estos solutos en estado puro, pesamos la cantidad necesaria en vasos de precipitados y medimos el agua destilada empleada en dos probetas para más precisión. Vertimos el contenido de las probetas en vasos de precipitado y con una varilla las agitamos hasta que esté totalmente disuelta, trasladamos las disoluciones a unos matraces Erlermeyer y los etiquetamos para poder diferenciar las sustancias. Posteriormente nos trasladamos a otra mesa de trabajo donde empezamos a montar todas las partes del polarímetro, la montamos en una estructura provisional, ya que los soportes de laboratorio no nos podían aportar la precisión necesaria. En la parte inferior colocamos la fuente de luz, que en este caso era un láser verde, con unas pinzas, y sobre este, la base, que soportaba el tubo del polarímetro. Sobre el tubo colocamos el resto de cartón de papel de cocina, cubriéndolo para hacerlo opaco. Ajustamos el soporte de la lente polarizadora y la pusimos dentro, mientras de la otra lente se encontraba pegada a la parte inferior de la placa que sostenía el tubo. Por último con otras pinzas separadas al tubo, colocamos una bandeja de polietileno pegada

a la pantalla donde queríamos ver la luz reflejada. Tras esto realizamos las siguientes pruebas: 1. Encendimos el láser verde y tratamos de observar cómo se apreciaba el haz de luz al otro lado. Como esperábamos, la lente se posicionaba formando un ángulo de 180º. 2. colocamos 40 ml de agua destilada al tubo de polarímetro para comprobar cómo pasaba la luz, observando que el haz de luz atravesaba este medio de forma similar. 3. vertimos en el tubo del polarímetro 40 ml de disolución de sacarosa que habíamos preparado previamente y observamos si proyectaba o no el ángulo de rotación que habíamos calculado. Pero como nuestras medidas no fueron lo suficientemente precisas y no teníamos aún los suficientes medios, no pudimos calcular el ángulo de rotación, aunque sí que pasó el haz de luz. Conclusión: se trata de una práctica productiva, ya que aunque la medida fue poco precisa, pudimos preparar todo lo que teníamos planeado, las disoluciones de los enantiómeros que necesitaremos para futuras prácticas. Los objetivos se cumplieron ya que debíamos poner a prueba la estructura, comprobar que funciona y preparar las disoluciones. Pero observamos que esta estructura es muy poco precisa, debido a su falta de estabilidad, por lo que no podemos usarla. Objetivos para la próxima práctica: en base a lo observado en esta primera prueba, teníamos que mejorar el diseño para disponer de una estructura definitiva para el soporte del polarímetro.

20/2/2018 Objetivos: Plantear el nuevo soporte para el polarímetro. Lugar: laboratorio de química del Saavedra Fajardo Materiales: probetas, lactosa pura, agua destilada, matraz Erlenmeyer, tapón de corcho, frasco lavador, vaso de precipitados, cuchara espátula, báscula de precisión, varilla agitadora, etiquetas. Desarrollo: Al llegar al laboratorio, el profesor Alejo nos había montado una base para el polarímetro, lo cual nos quitó bastante trabajo de ese día, así que decidimos probar el polarímetro con las disoluciones que ya teníamos preparadas (sacarosa y glucosa). Al principio tuvimos un problema al introducir el tubo del polarímetro, ya que las medidas no eran exactas, así que el profesor recortó la zona de la base que molestaba mientras que nosotras preparamos la disolución de la maltosa que también es otro enantiómero que podíamos usar para hacer las prácticas. Pesamos 11.54 g del soluto en un vaso de precipitados y medimos 67.86 ml de agua destilada en una probeta, después vertimos el

agua destilada en el vaso de precipitados y con una varilla realizamos la disolución. Después vertimos la disolución en un matraz Erlenmeyer. Colocamos la disolución en el polarímetro, pero el haz de luz no pasaba ya que esta necesitaba estar filtrada. Objetivos para la siguiente práctica: filtrar la maltosa y probarla en el polarímetro.

22/02/2018 Objetivos: filtrar la maltosa y probarla con el polarímetro junto a las disoluciones ya obtenidas Materiales: Objetivos: Preparar la disolución de lactosa y filtrar la ya preparada de glucosa. Lugar: laboratorio de química del Saavedra Fajardo Materiales: probetas, lactosa pura, agua destilada, matraz Erlenmeyer, tapón de corcho, frasco lavador, vaso de precipitados, cuchara espátula, báscula de precisión, varilla agitadora, etiquetas. Desarrollo: Colocamos papel de filtro dentro del embudo encima de un vaso de precipitado y colocamos la disolución para que se fuese filtrando. Mientras que la maltosa se iba filtrando, decidimos preparar una disolución de glucosa para poder ver su rotación. Mientras tanto decidimos mirar la glucosa que ya teníamos preparada en el polarímetro. Montamos el polarímetro, pusimos la glucosa en el tubo, con unas pinzas en la base, colocamos el láser verde y con otras pinzas en la parte superior de la base del polarímetro colocamos la bandeja de polietileno para poder ver si la luz pasaba o no y pudimos observar que el haz de luz no pasaba debido a que había que filtrar la glucosa. Objetivo para la siguiente práctica: filtrar la glucosa y preparar una disolución de lactosa.

27/02/2018 Objetivos: Preparar la disolución de lactosa y filtrar la ya preparada de glucosa. Lugar: laboratorio de química del Saavedra Fajardo Materiales: probetas, lactosa pura, agua destilada, matraz Erlenmeyer, tapón de corcho, frasco lavador, vaso de precipitados, cuchara espátula, báscula de precisión, varilla agitadora, etiquetas. Desarrollo: Finalmente decidimos no filtrar las disoluciones de glucosa ya que hasta dos días después no íbamos a emplearlas para medir su rotación. Sin embargo, preparamos 29

la disolución de lactosa. Para empezar, pesamos 26.65g de la lactosa pura en la balanza de precisión, vertiendo ésta en el vaso de precipitados. Posteriormente, medimos 70 ml de agua en la probeta y los vertimos en el vaso, agitándolo con la varilla para que se disuelva apropiadamente el soluto. Una vez que esto se ha conseguido, pasamos el contenido del vaso al matraz, lo tapamos con el corcho, agitamos y ponemos la etiqueta. Tras ponerlo con el resto de disoluciones tomamos fotos de estas y de las sustancias puras y las guardamos. Conclusiones: A pesar de no haber podido filtrar la disolución de glucosa, objetivo que teníamos debido a que las pruebas con ésta nos habían mostrado que no dejaba pasar la luz adecuadamente, la práctica ha sido satisfactoria. Nuestro principal objetivo era realizar la disolución de lactosa, lo cual hicimos sin ningún problema. Sin embargo, observamos que la disolución quedaba algo turbia, a pesar de que en un principio se disolvía bien el soluto. Esto no podía ocurrir, ya que tendríamos el mismo problema que con la glucosa, por eso determinamos que tendríamos que filtrarla junto a ésta. Objetivos para la siguiente práctica: Filtrar las disoluciones de glucosa y lactosa y montar y probar el goniómetro casero sobre el soporte del polarímetro.

1/3/2018 Objetivos: filtrar las disoluciones que lo requiriesen por estar turbias, montar el goniómetro en la lente y probar cómo funciona. Si es posible, tomar medidas de la refracción producida por los compuestos filtrados, además de medir su volumen total. Preparar la disolución de lactosa y filtrar la ya preparada de glucosa. Lugar: laboratorio de química del Saavedra Fajardo. Materiales: probetas, lactosa pura, agua destilada, matraz Erlenmeyer, tapón de corcho, frasco lavador, vaso de precipitados, cuchara espátula, báscula de precisión, varilla agitadora, etiquetas. Procedimiento: colocamos dos embudos de vidrio del laboratorio verticalmente en los soportes. Posteriormente, cortamos dos trozos de papel de filtro y los colocamos dentro de estos y al mismo tiempo pusimos los matraces limpios tras el final de la boca del embudo. Vertimos las disoluciones y las dejamos filtrándose mientras que nos encargábamos de apuntar las etiquetas para los nuevos matraces, cortamos el goniómetro y especificábamos qué íbamos a hacer a continuación. Tras filtrarse las disoluciones, retiramos los filtros, deshaciéndonos del de la glucosa, mientras que guardamos el de la lactosa debido a la ingente cantidad de ésta que había quedado atrapada. Etiquetamos los matraces y los tapamos con corchos. Una vez que habíamos puesto en su sitio el polarímetro y su estructura, comenzamos a calibrar el goniómetro, en función de dónde estaba la lente fija. En este caso, también añadimos unos pequeños trozos de plástico rugoso a la segunda lente, para intentar que 30

no bailase tanto dentro de su soporte. Sin embargo, esto no fue especialmente efectivo, ya que al no estar pegados de forma definitiva, se separaban de la propia lente. Tras calibrar las lentes para colocarlas en 0º, introdujimos la disolución de glucosa destilada en el tubo del polarímetro. A pesar de poder observar ligeramente mejor el láser al atravesarla al principio, no obtuvimos ningún resultado. A pesar de haberla filtrado, seguía volviéndose opaca al reposar en el tubo, independientemente de los mililitros que vertiésemos en éste, que en este caso fue hasta alcanzar los 10cm de altura. Llegamos a la conclusión de que este efecto debía haberse producido por el tiempo que llevaba la disolución preparada, habiendo esto afectado a sus propiedades. A continuación, decidimos introducir en el tubo la sacarosa, con la que ya habíamos hecho otras pruebas, y observamos que seguía polarizando la luz. En esta ocasión tomamos medidas más precisas dentro de lo que el nuevo goniómetro nos permitía (escala: 2º). Así, obtuvimos 2 resultados: 1. 52º 2. 43º Conclusiones: Las dos partes de la práctica tuvieron resultados muy distintos y que significaban diferentes cosas para el proyecto y las siguientes sesiones. Así, siendo la primera parte el filtrado de las disoluciones, que fue exitoso. Sin embargo, la segunda parte, siendo la toma de medidas y el examen a las disoluciones de las que disponíamos, no fue tan satisfactoria. Por una parte, la glucosa seguía sin dejar pasar la luz apropiadamente, lo que significaba que esa disolución pasaba a ser inservible. Por otra, aunque la sacarosa seguía teniendo actividad óptica, no la tenía en la medida esperada. Además, observamos que en el tapón del matraz que la contenía había crecido moho, lo que podía significar que se había contaminado de éste también. Otro factor a tener en cuenta es el tiempo, ya que se puede pensar que si la glucosa se vuelve inservible tras ese periodo, tal vez el disacárido también lo hiciese, cambiando sus propiedades de igual forma. El nuevo método para intentar que la lente polarizadora se mantuviese en su eje en su soporte tampoco fue especialmente efectivo. Se especuló con el hecho de que esto se debiese a que los pedazos de polímero no se encontraban sujetos fuertemente a la lente, pero pegarlos de esa manera implicaría que posteriormente no se podrían retirar de ésta si no funcionaba. Por tanto, se descartó, pero solo el prototipo, no la idea como tal, que continuaba siendo totalmente factible. El goniómetro también fue difícil de colocar encima del soporte y de tomar las medidas con él. Se trataba de una prueba, pero nos dio indicaciones de cómo mejorarlo para poder crear el definitivo. Por otra parte, el láser se movía continuamente, complicando la tarea de tomar medidas, ya que había que reajustarlo cada vez que queríamos tomar una de nuevo. Esto hizo que el proceso fuese todavía menos preciso y vimos que era un problema al que debíamos poner solución.

Objetivos para la siguiente práctica: Reemplazar las disoluciones que ya no sean útiles debido al trastorno de sus propiedades. Mejorar el goniómetro y disponer de otro para hacer las pruebas pertinentes. Idear otra forma de que la lente del polarímetro no se mueva tan libremente dentro de su soporte, haciendo las medidas inexactas. Pensar y construir otro soporte para el láser verde, dejándolo inmóvil, en línea con el tubo del polarímetro, realizando las calibraciones necesarias. Realizar medidas de más sustancias (disoluciones), ya que hasta ahora solo se habían probado las de glucosa y sacarosa.

21/03/2018 Objetivos: Terminar de preparar el nuevo soporte de la lente polarizadora, crear una estructura más estable para el polarímetro y realizar la última medida de las disoluciones tras filtrarlas. Lugar: laboratorio de química del Saavedra Fajardo Materiales: matraces Erlenmeyer, embudos de cristal, vasos de precipitados, papel de filtro, pinzas, soportes y nueces de laboratorio, etiquetas, láser verde, estructura de madera, tubo del polarímetro, tubo opaco, lentes polarizadoras, goniómetro, estructura para la lente polarizadora. Desarrollo: Esta práctica en concreto tuvo lugar en dos sesiones, una por la mañana y otra por la tarde. En la primera de ellas, realizamos el filtrado de la sacarosa y colocamos la estructura del polarímetro solucionando los pequeños problemas avenidos por el nuevo soporte del polarímetro. Éste se trataba de una lámina de plástico grueso con un orificio donde anteriormente había otra lente. En éste también sobresalía otra pieza que colocada en éste permitía su rotación. En esta última pieza colocamos la lente polarizadora, mientras que el goniómetro lo ajustamos a su diámetro exterior, apoyado sobre la lámina de plástico negro. En la segunda sesión, realizamos el segundo filtrado de la sacarosa y la glucosa, ya que de nuevo se habían vuelto algo turbias. Mientras tanto, ya que teníamos el polarímetro montado, comenzamos a calibrarlo. Posteriormente, realizamos las medidas definitivas de las disoluciones, comenzando por la sacarosa, que ya se había filtrado. De este compuesto obtuvimos una rotación inicial de 68º y en una segunda medida una de 72º. Continuando con la lactosa, obtuvimos una rotación de 80º en el primer caso y de 70º en el segundo. En el caso de la maltosa, al realizar la primera medida obtuvimos una rotación de 64º, en la segunda de 60º y en la tercera obtuvimos el mismo resultado. Por último, medimos la sacarosa comercial, con la que obtuvimos un primer resultado de 60º, un segundo de 66º y un tercero de 248º. En todos los casos, realizamos las medidas girando la segunda lente polarizadora en el sentido de las agujas del reloj ya que eran dextrógiras, y posicionándola desde el grado 0 y el grado 180, ya que eran los dos 32

puntos opuestos que se consideran como punto inicial. Finalmente no empleamos la glucosa ya que seguía siendo demasiado opaca para dejar pasar la luz. Objetivos para la siguiente práctica: Realizar una estructura definitiva para el polarímetro y crear nuevas disoluciones con la misma concentración.

Tabla de datos de las disoluciones Fórmula empleada para realizar los cálculos de la rotación teórica (obtenida de la página web de instrumentos de medida de 3B Scientific): [a]= a l.c Siendo: c = Concentración en g/cm³ L = Longitud de tubo en dm (hasta dónde se vierta la disolución). [] = Rotación específica (dependiente de la temperatura y la longitud de onda) a = Giro medido en grados angulares Disolución Glucosa Sacarosa Rotación teórica 13.42º 11.87º Masa soluto (g) 19.35g 13.57g V.disolvente (ml) 67.86ml 67.86ml V. total (ml) 76ml 76ml Rotación específica 52,7º del compuesto 66.5º Concentración0.2546g/ml teórica (g/ml) 0.17855g/ml

Maltosa 23.47º 11.54g 67.86ml 68ml 138.3º 0.1697g/ml

Sacarosa comercial Lactosa 21.51º 26.52g 26.65g 75ml 70ml 82ml 60ml 66.5º 52.53º 0.3234g/ml

Debido a que al filtrarse la disolución de lactosa se perdió una gran cantidad de ésta (especialmente de soluto, pero también disolvente) no realizamos los cálculos teóricos para ésta. Por ello, el volumen total es menor que el del disolvente y no hay datos en las casillas de rotación teórica ni en la de concentración. *La rotación teórica ha sido calculada en función del volumen total obtenido tras filtrar las disoluciones y las concentraciones obtenidas a partir de éstas. También la hemos calculado en función de una altura de 10 cm. Por tanto, no es totalmente exacta. **El volumen total es el medido tras filtrar las diversas disoluciones. ***La rotación específica está expresada en función de la longitud de onda de una lámpara de sodio y a 20º C. 33

Fotos de las prรกcticas y materiales ordenadas por fecha 13/02/2018

20/02/2018

27/02/2018

21/03/2018