3
3
Приложение 1 к приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь . 05 . февраля 2007 № 66 КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОТОКОЛЫ диагностики и лечения больных, инфицированных вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ] ГЛАВА 1 ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ 1. Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (далееВИЧ) – заболевание, включающее комплекс клинических синдромов, а также ряд различных ассоциированных заболеваний. Прогрессирующее снижение иммунитета приводит к развитию оппортунистических инфекций и опухолей, которые определяют клинику синдрома приобретенного иммунодефицита (далее-СПИД) и летальный исход. Период от момента инфицирования до смерти больного различен, без лечения составляет 10-12 лет. ГЛАВА 2 ОРГАНИЗАЦИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫМ 2. Для подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции проводят тесты: иммуноферментного анализа (далее-ИФА) для определения антител и антигенов ВИЧ, начиная с районного уровня (далее-РУ) оказания медицинской помощи; иммуноблоттинг на областном (далее-ОУ) и республиканском (далее-Респ.У) уровнях оказания медицинской помощи. 3. Антиретровирусная терапия (далее-АРТ): позволяет восстановить функцию иммунной системы, уменьшить число осложнений, улучшить качество жизни и продлить жизнь ВИЧинфицированным; является неотъемлемой частью комплексной медицинской помощи ВИЧ-инфицированным, наряду с профилактикой, лечением оппортунистических инфекций, паллиативной помощью. 3.1. Основными принципами проведения АРТ при ВИЧ-инфекции являются:
4
динамическое наблюдение за ВИЧ-инфицированными взрослыми (осуществляется специалистами в кабинетах инфекционных заболеваний территориальных амбулаторно-поликлинических учреждений (РУ), консультативно-диспансерных кабинетах областей (ОУ, Респ.У); лечение ВИЧ-инфицированных; профилактика оппортунистических инфекций, лечение других хронических заболеваний, предоставление психосоциальной поддержки для улучшения состояния пациентов, не готовых соблюдать жесткий режим АРТ или не нуждающихся в ней на данный момент; оценка готовности каждого пациента к соблюдению режима АРТ (выявляются препятствия к строгому выполнению назначений и разрабатываются оптимальные способы их преодоления); приоритетные подходы обучения пациентов (контроль соблюдения режима приема лекарственных средств и помощь пациентам в соблюдении режима лечения); привлечение добровольцев из числа ВИЧ-инфицированных с целью обучения и поддержки пациентов. 3.2. Диагностические процедуры проводят на РУ, ОУ, Респ.У. 3.3. Лечебные процедуры проводятся на РУ, ОУ, Респ.У. 3.4. Профилактические процедуры проводят, начиная с РУ по согласованию со специалистами ОУ, Респ.У. 4. Особенности клинических протоколов: возрастная категория: взрослое население; код по МКБ-10: (В20-В24, Z21); условия оказания: амбулаторно-поликлинические и стационарные организации здравоохранения. 5. Показания для направления на госпитализацию: проявления оппортунистических инфекций (кроме микобактериозов) – в территориальные инфекционные отделения и больницы РУ, ОУ, Респ.У; сопутствующие заболевания - в территориальные лечебнопрофилактические учреждения РУ, ОУ, Респ.У. по профилю клинических проявлений; начальный этап антиретровирусной терапии - в территориальные инфекционные отделения и больницы ОУ, Респ.У или амбулаторно в областных консультативных кабинетах ; 6. Клиническая классификация согласно Всемирной организации здравоохранения (далее - ВОЗ) – «Естественное течение ВИЧ-инфекции». 6.1. Асимптомная стадия: острая инфекция - по МКБ-10 - «Острый ВИЧ-инфекционный синдром (В23.0)»;
5
бессимптомная стадия (сероконверсия) - по МКБ-10 – «Бессимптомный инфекционный статус, вызванный вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ] (Z21)»; персистирующая генерализованная лимфаденопатия (далее-ПГЛ) по МКБ-10 – «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями (персистентной) генерализованной лимфаденопатией (В23.1)». 6.2. СПИД-ассоциированный комплекс (пре-СПИД) - по МКБ-10 «Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная»: 6.3. СПИД (терминальная стадия). 7. СПИД-индикаторные болезни. 7.1. Первая группа: кандидоз пищевода, трахеи, бронхов – по МКБ-10 - «Болезнь, вызванная ВИЧ с проявлением кандидоза (В20.4)»; внелегочный криптококкоз - по МКБ-10 - «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлением других микозов (В20.5)»; криптоспоридиоз с диареей более 1 месяца - по МКБ-10 - «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлением других микозов (В20.5)»; цитомегаловирусная инфекция с поражением различных органов, помимо печени, селезенки или лимфатическтх узлов - по МКБ-10 «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлением цитомегаловирусного заболевания (В20.2)»; инфекции, обусловленные вирусом простого герпеса, проявляющиеся язвами на коже и слизистых оболочках - по МКБ-10 «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других вирусных инфекций (В20.3)»; саркома Капоши у лиц, моложе 60 лет - по МКБ-10 - «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлением саркомы Капоши (В21.0)»; первичная лимфома мозга у лиц, моложе 60 лет - по МКБ-10 «Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека, проявляющаяся в виде злокачественных новообразований (В21)»; лимфоцитарная интерстициальная пневмония и/или легочная лимфоидная гиперплазия у детей в возрасте до 12 лет - по МКБ-10 «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями лимфатического интерсцитиального пневмонита (В22.1)»; диссеминированная инфекция, вызванная атипичными микобактериями с внелегочной локализацией - по МКБ-10 - «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями микобактериальной инфекции (В20.0)»; пневмоцистная пневмония - по МКБ-10 - «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii (В20.6)»; прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия - по МКБ-10 «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями энцефалопатии (В22.0)»;
6
токсоплазмоз, с поражением головного мозга, легких, глаз у больного старше 1 месяца - по МКБ-10 - «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлением других инфекционных и паразитарных заболеваний (В20.8)». 7.2. Вторая группа: бактериальные инфекции, сочетанные или рецидивирующие у детей до 13 лет (более 2-х случаев за 2 года наблюдения): септицемия, пневмония, менингит, поражения костей или суставов, абсцессы, обусловленные гемофильной палочкой, стрептококками - по МКБ-10 «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлением других бактериальных инфекций (В20.1)»; кокцидиоидомикоз диссеминированный (внелегочная локализация) по МКБ-10 - «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других микозов (В20.5)»; ВИЧ-энцефалопатия - по МКБ-10 - «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлением энцефалопатии (В22.0)»; гистоплазмоз диссеминированный с внелегочной локализацией - по МКБ-10 - «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлением других микозов (В20.5)»; изоспориоз с диареей, персистирующей более 1 месяца - по МКБ-10 - «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлением других микозов (В20.5)»; саркома Капоши у людей любого возраста - по МКБ-10 - «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями саркомы Капоши (В21.0)»; В-клеточные лимфомы (за исключением болезни Ходжкина) или лимфомы неизвестного иммунофенотипа - по МКБ-10 - «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлением других неходжскинских лимфом (В21.2)»; туберкулез внелегочный - по МКБ-10 - «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями микобактериальной инфекции (В20.0)»; сальмонеллезная септицемия рецидивирующая - по МКБ-10 «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлением других бактериальных инфекций (В20.1)»; ВИЧ-дистрофия - по МКБ-10 - «Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями изнуряющего синдрома (В22.2)». Таблица 1 Клиническая классификация ВИЧ-инфекции Количество CD4 клеток в 1 мм3 1. более 500 клеток в 1 мм3 2. 200-499 клеток в 1 мм3 3. менее 200 клеток в 1 мм3
Клинические группы А B C А1 А2 А3
В1 В2 В3
С1 С2 С3
7
Категория А – пациенты, у которых не выявляются состояния, характерные для категорий В и С и при наличии лабораторно подтвержденной ВИЧ-инфекции определяется одно из ниже перечисленных состояний: асимптомная стадия; персистирующая генерализованная лимфаденопатия; острая (первичная) ВИЧ инфекция. Категория В - пациенты, у которых не выявляются состояния, характерные для категории С и у которых наблюдается хотя бы одно из ниже перечисленных состояний: дисплазия или карцинома аноректального сквамозного эпителия; бациллярный ангиоматоз; кандидозный вульвовагинит, персистирующий, часто рецидивирующий или плохо поддающийся лечению; конституциональные симптомы (лихорадка более 38.5°С или диарея продолжительностью более 1 месяца); волосатая лейкоплакия языка; инфекция, вызванная герпесом Зостер (не менее двух отдельных эпизодов или протекающая с поражением одного дерматома); идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; листериоз; ВИЧ-ассоциированная нефропатия; онихомикоз; воспалительные заболевания малого таза, особенно осложненные тубоовариальным абсцессом; периферическая нейропатия. Вышеперечисленные заболевания связаны с дефектом клеточного иммунитета, но не угрожают жизни пациента. Категория С - пациенты, у которых выявляются следующие заболевания и состояния: кандидоз бронхов, трахеи или легких; кандидозный эзофагит; инвазивный рак шейки матки; кокцидиоидомикоз диссеминированный или экстрапульмональный; криптококкоз экстрапульмональный; криптоспоридиоз хронический кишечный (продолжительностью более 1 месяца); цитомегаловирусная инфекция с поражением не только печени, селезенки и лимфатических узлов; цитомегаловирусный ретинит; ВИЧ-деменция;
8
герпетическая инфекция: хронические язвы (не заживающие более 1 месяца) или бронхит, пневмонит, эзофагит; гистоплазмоз диссеминированный или экстрапульмональный; изоспороз хронический кишечный (продолжительностью более 1 месяца); саркома Капоши; лимфома Беркитта; иммунобластная лимфома; первичная лимфома мозга; атипичные микобактериозы диссеминированные или внелегочные; туберкулез любой локализации (легочной или внелегочной); пневмоцистная пневмония; рецидивирующая бактериальная пневмония; прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия; рецидивирующая сальмонеллезная септицемия; токсоплазмоз мозга; ВИЧ-кахексия. Таблица 2 Клиническая классификация стадий ВИЧ-инфекции при невозможности определения числа CD4+лимфоцитов I клиническая стадия: бессимптомное течение; генерализованная лимфаденопатия; со стороны больного – первый уровень функциональных возможностей: бессимптомное течение, нормальный уровень повседневной активности .
II клиническая стадия: потеря массы тела менее 10% от исходной; минимальные поражения кожи и слизистых (себорейный дерматит, зудящие дерматозы, грибковые поражения ногтей, рецидивирующий афтозный стоматит, ангулярный хейлит); герпес Зостер за последние пять лет; рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей (в том числе бактериальный синусит); со стороны больного - второй уровень функциональных возможностей: клинические проявления, нормальный уровень повседневной активности .
9
III клиническая стадия: потеря массы тела более 10% от исходной; немотивированная диарея длительностью более 1 месяца лихорадка неясной этиологии (постоянная или рецидивирующая) длительностью более 1 месяца; кандидоз полости рта (молочница); волосатая лейкоплакия рта; туберкулез легких, диагностированный в течение последнего года; тяжелые бактериальные инфекции (например, пневмония, гнойный миозит); со стороны больного – третий уровень функциональных возможностей: в течение последнего месяца пациент проводил в постели менее 50% дневного времени.
IV клиническая стадия: ВИЧ-кахексия;* пневмоцистная пневмония; церебральный токсоплазмоз; криптоспоридиоз с диареей длительностью более 1 месяца; внелегочный криптококкоз; цитомегаловирусная инфекция с поражением любых органов, кроме печени, селезенки и лимфатических узлов (например, ретинит); инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, с поражением внутренних органов или хроническим (более 1 месяца) поражением кожи и слизистых оболочек; прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия; любой диссеминированный эндемический микоз (гистоплазмоз, бластомикоз); кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких; диссеминированная инфекция, вызванная атипичными микобактериями; сальмонеллезная септицемия (кроме Salmonella typhi); внелегочный туберкулез; лимфома; саркома Капоши; ВИЧ-энцефалопатия;** со стороны больного – четвертый уровень функциональных возможностей: в течение последнего месяца пациент проводил в постели более 50% дневного времени. * ВИЧ - кахексия: немотивированная потеря массы тела более 10% от исходной в сочетании с либо хронической (более 1 месяца) диареей неясной этиологии, либо с хронической слабостью и длительной (более 1 месяца) лихорадкой неясной этиологии. ** ВИЧ - энцефалопатия: тяжелые когнитивные и/или двигательные расстройства, которые нарушают повседневную активность и прогрессируют в течение недель или месяцев в отсутствие других причин кроме ВИЧ-инфекции.
10
ГЛАВА 3 ОБЪЕМЫ ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ 8. Диагностика. На основании проведенной первичной диагностики методами ИФА (РУ, ОУ, Респ.У) и иммунноблоттинга (ОУ, Респ.У) выявляется ВИЧинфекции. Таблица 3 Характеристика алгоритмов и особенностей диагностики Обязательная 1
Кратность 2
Физикальное исследование
1-2 раза/год
Общий анализ крови с обязательным определением уровня гемоглобина, общего числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы Общий анализ мочи с обязательным определением удельного веса, числа лейкоцитов, белка, глюкозы
1-2 раза/год
Биохимическое исследование крови: аланинаминотрансфераза (далееАлАТ), аспартатаминотрансфераза (далее-АсАТ), билирубин, тимоловая проба, белок и его фракции, по показаниям: липопротеиды низкой плотности (далее-ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (далее-ЛПВП), щелочная фосфатаза (далее-ЩФ), холестерин, креатинин, амилаза, глюкоза, мочевина
1-2 раза/год
Рентгенография органов грудной клетки Реакция Вассермана (далее-RW) Исследование крови на маркеры вирусных гепатитов (HbsAg; anti-HCV) Серологические реакции на оппортунистические инфекции:
1-2 раза/год
Дополнительная (по показаниям) 3 Гинекологическое исследование Тест на беременность
Дополнительные инструментальные исследования в зависимости от выявленной патологии
1 раз/год По показаниям 1 раз/2 года 1
Далее по показаниям
11
1 токсоплазмоз; цитомегаловирус; герпесвирус; криптоспоридиоз (ОУ, Респ.У) Микроскопическое исследование мазка мокроты на микобактерии туберкулеза (ОУ, Респ.У) Исследование уровня лимфоцитов CD4 в сыворотке крови Исследование уровня лимфоцитов CD8 в сыворотке крови (ОУ, Респ.У) Определение вирусной нагрузки методом количественной полимеразной цепной реакции (далее-ПЦР) (ОУ, Респ.У) Консультации врачей: онколога, хирурга, акушера-гинеколога, дерматовенеролога, стоматолога, психиатра, нарколога (ОУ, Респ.У)
2
3
Далее по показаниям 2 раза/год
2 раза/год
По показаниям
9. Лечение и динамическое наблюдение. 9.1. Стратегия и тактика АРТ: антиретровирусные лекарственные средства необходимо принимать непрерывно, поскольку они не излечивают пациента, не элиминируют ВИЧ из организма, а только подавляют репликацию вируса; используется высокоактивная антиретровирусная терапия (далееВААРТ), предполагающая назначение нескольких (как правило трех) лекарственных средств одновременно. ВААРТ обеспечивает снижение вирусной нагрузки до уровня, лежащего ниже предела определения чувствительных методик (менее 20-50 копий/мл плазмы), уменьшает риск развития резистентности к лекарственным средствам; в связи с малой эффективностью и высокой вероятностью развития резистентности вируса монотерапия одним препаратом не применяется; начальная схема лечения, являющаяся основной, выбирается в виде оптимальной с позиций эффективности и переносимости; в ходе ВААРТ необходим постоянный динамический контроль ее результативности и безопасности, а также правильности приема пациентом назначенных лекарственных средств; следует учитывать возможности и желание пациента проводить лечение в соответствии с назначенной схемой. 9.2. Условия достижения максимальной супрессии вируса: соблюдение схемы лечения; прием лекарственных средств в назначенной дозе; в соответствующее время;
12
с соблюдением диетического режима (по показаниям); отсутствие пропусков в приеме лекарственных средств. Таблица 4 Эффективность ВААРТ в зависимости от соблюдения режима терапии Соблюдение режима ВААРТ
Вирусная нагрузка - менее 400 копий/мл через 6 месяцев
более 95% 90–95% 80–90% 70–80% менее 70%
78% 45% 33% 29% 18%
10. Антиретровирусные лекарственные средства и принципы их комбинации для ВААРТ. 10.1. Лекарственные средства класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (далее-НИОТ): зидовудин, ставудин; диданозин; зальцитабин; ламивудин; абакавир. 10.2. Комбинированные лекарственные средства класса НИОТ: Комбивир – Зидовудин плюс Ламивудин; Тризивир – Зидовудин плюс Ламивудин плюс Абакавир. 10.3. Лекарственные средства класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (далее-ННИОТ): невирапин; ифавиренц. 10.4. Лекарственные средства класса ингибиторов протеазы (далееИП): индинавир; нелфинавир; саквинавир. Таблица 5 Дозы антиретровирусных лекарственных средств Лекарственные средства
1
Доза 2
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Зидовудин
300 мг 2 раза в сутки (внутрь)
Ставудин
Масса тела ≥ 60 кг: 40 мг 2 раза в сутки (внутрь) Масса тела < 60 кг: 30 мг 2 раза в сутки (внутрь)
Ламивудин
150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки (внутрь)
13
1
2
Абакавир
Масса тела ≥ 60 кг: 400 мг 1 раз в сутки (внутрь) Масса тела < 60 кг: 250 мг 1 раз в сутки (внутрь) В сочетании с тенофовиром: 250 мг 1 раз в сутки (внутрь) 300 мг 2 раза в сутки (внутрь)
Зидовудин/ламивудин
300 мг/150 мг 2 раза в сутки (внутрь)
Диданозин
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Ифавиренц 600 мг 1 раз в сутки 200 мг 1 раз в сутки в течение 14 суток, затем 200 мг 2 Невирапин раза в сутки (внутрь) Ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП) Нелфинавир
1250 мг 2 раза в сутки
Инфувиртид
90 мг 2 раза в сутки подкожно
Индинавир
800 мг внутрь каждые 8 ч. Лечение следует начинать с дозы 2.4 г/сут.
Лопинавир/ритонавир
400 мг/100 мг 2 раза в сутки если назначается в комбинации с ифавиренцем или невирапином, то 533 мг/133 мг 2 раза в сутки
Саквинавир
1000 мг 2 раза в сутки или 1600 мг 1 раз в сутки
11. Принципы комбинации групп лекарственных средств при ВААРТ: 2 НИОТ + 1 ИП; 2 НИОТ + 1 ННИОТ; 3 НИОТ 12. Показания к назначению антиретровирусной терапии. 12.1. Количество лимфоцитов CD4 известно: Показанием для назначения ВААРТ является принадлежность пациента к группам А3, В3, С1-3; 12.2. Терапия может быть назначена при уровне CD4 от 200 до 350 в 1 мкл при наличии стойкого снижения иммунитета и угрозы быстрого прогрессирования заболевания; 12.3. Количество лимфоцитов CD4 неизвестно: стадия IV; стадия II или III плюс общее количество лимфоцитов менее 1000– 1200 мкл-1 13. Контроль соблюдения режима АРТ:
14
установление готовности пациента (и/или подготовки его) к началу терапии; совместно с пациентом решение сопутствующих АРТ проблем: изменения в диете, коррекция побочных реакций, соблюдение доз и времени приема лекарственных средств; при необходимости – просьба пациенту приносить с собой лекарственные средства в упаковке на визит. Качество соблюдения режима лечения может быть оценено при каждом визите пациента (подсчет таблеток) по формуле: (А – В): А x 100%, где А – количество таблеток, которые необходимо принять за 4 недели; В – количество принятых за 4 недели таблеток. Оценка: соблюдение режима на 95% и более – удовлетворительно; соблюдение режима на 80% и менее - неудовлетворительно, так как быстро приводит к развитию резистентности к лекарственным средствам. 14. Выбор режимов лечения первого ряда. 14.1. Для схем АРТ первого ряда необходимо использовать следующие лекарственные средства: трехкомпонентные комбинированные схемы: зидовудин (300 мг) + ламивудин (150 мг) + ифавиренц (600 мг); зидовудин (300 мг) + ламивудин (150 мг) + невирапин (200-400 мг); ставудин (40 мг) + ламивудин (150 мг) + невирапин (200 мг-400мг); ставудин (30 мг) + ламивудин (150 мг) + невирапин (200 мг) для пациентов с массой тела < 60 кг; ставудин (30 мг) + ламивудин (150 мг) + ифавиренц (600 мг). Для пациентов, принимающих нелфинавир и пациентов, стартовая терапия которых начинается при СD4 менее 100клеток/мм3, используют схему зидовудин (300 мг) + ламивудин (150 мг) + нелфинавир (2500 мг). Двухкомпонентные комбинированные схемы (для вводных схем с невирапином, ифавиренцем): зидовудин (300 мг) + ламивудин (150 мг); ставудин (40 мг) + ламивудин (150 мг); ставудин (30 мг) + ламивудин (150 мг) для пациентов с массой тела менее 60 кг;
Таблица 6
15
Дополнительная характеристика схем АРТ первого ряда Схема
Основные побочные эффекты
1 Зидовудин+ ламивудин+ невирапин
2 Зидовудин: желудочнокишечные нарушения, анемия, нейтропения Невирапин: гепатотоксичность, тяжелая сыпь Ставудин: нейропатия, панкреатит, липоатрофия Невирапин: гепатотоксичность, тяжелая сыпь Зидовудин: желудочнокишечные нарушения, анемия, нейтропения Ифавиренц: токсичность для ЦНС, возможность тератогенного эффекта
Ставудин+ ламивудин+ невирапин
Зидовудин+ ламивудин+ ифавиренц
1 Ставудин+
2 Ставудин:
Примене- Примене- Доступние у ние при ность в женщин туберкукачестве детородлезе 3-х ного компонентвозраста и ного беременкомбинироных ванного препарата
Необходимость в мониторинге лабораторных показателей
3 Да
4 Да - при лечении туберкулеза схемами, не содержащи ми рифампицин
5 Да
6 Да
Да
Да - при лечении туберкулеза схемами, не содержащи ми рифампицин
Да
Нет
Нет
Да, но только при условии надежной контрацепции; беременным ифавиренц противопоказан
Да
3 Нет
4 Да, но
Комбинированных лекарственных средств, содержащих ифавиренц нет, но есть комбинированные лекарвенные средства (зидовудин+ ламивудин) 5 Комбини-
6
16 ламивудин+ ифавиренц
нейропатия, панкреатит, липоатрофия Ифавиренц: токсичность для ЦНС, возможность тератогенного эффекта
только при условии надежной контрацепции; беременным ифавиренц противопоказан
рованных лекарственных средств, содержащих ифавиренц нет
14.2. Cхемы второго ряда при проведении антиретровирусной терапии: индинавир (800 мг внутрь 3 раза в сутки) + зидовудин (300 мг 2 раза в сутки) + ламивудин (150 мг 2 раза в сутки) абакавир (300 мг 2 раза в сутки) + диданозин (масса тела ≥ 60 кг: 400 мг 1 раза в сутки, масса тела < 60 кг: 250 мг 1 раза в сутки) + лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза в сутки); зидовудин (300 мг 2 раза в сутки) + ламивудин (150 мг 2 раза в сутки) + абакавир (300 мг 2 раза в сутки); абакавир (300 мг 2 раза в сутки) + диданозин (масса тела ≥ 60 кг: 400 мг 1 раза в сутки, масса тела < 60 кг: 250 мг 1 раза в сутки) + нелфинавир (1250 мг 2 раза в сутки); ставудин (30-40 мг 2 раза в сутки) + зальцитабин (750 мг 3 раза в сутки) + нелфинавир (1250 мг 2 раза в сутки) ставудин (30-40 мг 2 раза в сутки) + зальцитабин (750 мг 3 раза в сутки) + невирапин (200 мг 1 раз в сутки в течение 14 суток, затем 200 мг 2 раза в сутки). Возможны иные схемы второго ряда, сформированные на основе основных принципов комбинирования антиретровирусных препаратов. 15. Мониторинг антиретровирусной терапии включает: контроль эффективности лечения; побочных реакций; соблюдения режимов терапии. 15.1. Контроль эффективности лечения. Критерии эффективности АРТ. 15.1.1. Клинические критерии: улучшение клинического состояния; уменьшение частоты или отсутствие оппортунистических инфекций. 15.1.2. Иммунологические критерии: определение числа CD4 лимфоцитов через 3 месяца после начала АРТ. При наличии ответа на проводимое лечение, число лимфоцитов CD4 повышается и этот показатель определяют каждые 6 месяцев. При
17
отсутствии повышения уровня CD4 проводится оценка режима лечения и определяется число CD4 лимфоцитов через 6 месяцев после начала АРТ. При отсутствии повышения уровня CD4 проводится оценка режима лечения и определяется число CD4 лимфоцитов через 9 месяцев после начала АРТ. Если уровень CD4 вновь не повысился, переходят на схему второго ряда. 15.1.3. Вирусологические критерии (при возможности определения вирусной нагрузки): ожидается адекватная и длительная супрессия вирусной репликации. Цель – достигнуть неопределяемого количества копий РНК ВИЧ (менее 50 копий/мл) через 16-24 недели от начала ВААРТ. Таблица 7 Мониторинг количества CD4 лимфоцитов и вирусной нагрузки при проведении ВААРТ (начало и смена терапии) Вирусная нагрузка 1 До начала лечения (исходная) После начала или изменения терапии
Постоянная терапия 1
Сроки определения
Дополнительные сведения «Ожидаемый результат»
2
3
12 недель
Наблюдается снижение более чем на 1 log10, т.е. в 10 раз в сравнении с исходным уровнем через 12 недель лечения. Если этого не происходит, можно предположить резистентность вируса, нестрогое соблюдение режима лечения или недостаточную концентрацию лекарственных средств в крови (по причине взаимодействия лекарственных веществ, плохой биодоступности и т. д.)
24 недели
Ожидается продолжительная супрессия вируса; Цель — достичь уровня вирусной нагрузки менее 50 копий/мл через 16–24 недели.
Каждые 24 недели
Получить результат анализа, подтверждающий снижение РНК ВИЧ до менее 50 копий/мл. Эпизодические скачки вирусной нагрузки до 50–200 3
2
18 копий/мл не означают вирусологической неудачи и не являются основанием для изменения терапии, если вирусная нагрузка возвращается к неопределяемому уровню. Количество CD4 лимфоцитов
До начала лечения (исходное)
После начала или изменения терапии
12 недель, 24 недели
1Ожидается увеличение на более 50 мкл-1через 12 недель
Постоянная терапия
Каждые 8– 12 недель
1Ожидается дополнительное увеличение на 50–100 мкл-1 в год. В 20% случаев имеет место дискордантность между количеством лимфоцитов CD4 и уровнем вирусной нагрузки
Таблица 8 Клинические и иммунологические критерии неэффективности АРТ Клинические критерии неэффективности АРТ
Иммунологические критерии неэффективности АРТ
1
2
Появление новых оппортунистических инфекций или злокачественных новообразований, свидетельствующих о клиническом прогрессировании заболевания. Эти состояния следует отличать от синдрома восстановления иммунной системы, который возможен в первые 3 месяца АРТ*. Этот синдром не указывает на неэффективность лечения, оппортунистические инфекции лечат как обычно, схему АРТ не меняют.
Снижение числа лимфоцитов CD4 до уровня, имевшегося на момент начала АРТ, или ниже, при условии, что исключены другие инфекционные причины преходящего снижения числа лимфоцитов CD4* Снижение числа лимфоцитов CD4 более чем на 50% от пикового уровня, при условии, что исключены другие инфекционные причины преходящего снижения числа лимфоцитов CD4.***
Рецидив перенесенной ранее оппортунистической инфекции** 1
2
19 Появление или рецидив состояний, которые относятся к критериям III стадии ВИЧ-инфекции по определению ВОЗ (в том числе ВИЧ-кахексия, хроническая диарея неясной этиологии, длительная лихорадка неясной этиологии, рецидивирующие инвазивные бактериальные инфекции или рецидивирующий/персистирующий кандидоз слизистых) * Синдром восстановления иммунной системы характеризуется появлением симптомов оппортунистических заболеваний через несколько недель от начала АРТ у пациентов с выраженным иммунодефицитом в результате воспалительного ответа на имевшуюся латентную оппортунистическую инфекцию. При этом некоторые оппортунистические инфекции могут проявляться атипично. **Рецидив туберкулеза не всегда свидетельствует о прогрессировании ВИЧ-инфекции, так как может быть результатом повторного заражения. Необходимо клиническое обследование. ***У пациентов с бессимптомным течением инфекции, у которых снижение числа лимфоцитов CD4 является единственным критерием неэффективности АРТ, желательно определить число лимфоцитов CD4 повторно.
15.2. Вирусологическая неэффективность. Сохранение уровня вирусной нагрузки на определяемом уровне через 24 недели лечения свидетельствует о недостаточном подавлении репликации вируса. Неадекватная вирусологическая реакция на лечение является следствием: недостаточно строгого соблюдения пациентом режима лечения; низкой эффективности выбранной схемы лечения; недостаточной концентрации лекарственного средства в организме по причине плохой абсорбции, связывания с белками или лекарственных взаимодействий; резистентности вируса. Вирусологическая неэффективность в первые 24 недели терапии с применением рекомендованной схемы ВААРТ у ранее не получавших АРТ пациентов, связана с несоблюдением режима лечения или недостаточной эффективностью АРТ, а на более поздних этапах лечения, после достижения хорошего вирусологического ответа, связана с развитием резистентности вируса.
Таблица 9
20
Контроль побочных эффектов ВААРТ Побочные реакции Токсичность
1
Диагностические исследования (по показаниям) ОУ, Респ.У 2
Лактоацидоз
Информация (по показаниям)
3 1Определять уровень лактата в сыворотке крови только при наличии симптомов. Для гарантии качества следует строго соблюдать методику забора крови 1Вызывается ингибиторами протеазы, особенно ритонавиром (дозозависимый побочный эффект). 2Рассмотреть возможность перехода к схеме без ИП.
Гиперлипидемия
Биохимическое исследование крови: общий уровень холестерина, уровень холестерина ЛПНП и ЛПВП, уровень триглицеридов при первичном обращении, далее - каждые 3–6 месяцев
Резистентность к инсулину
Определение уровня глюкозы в крови натощак при первичном обращении, далее каждые 3–6 месяцев
1Вызывают ингибиторы протеазы. 1При первичном обращении нет необходимости в проведении теста на толерантность к глюкозе. Лечить гипергликемию, желательно инсулин-сенсибилизирующими лекарственным средствами, или перейти к схеме, не содержащей ИП
Накопление жира и липоатрофия
Скрининговые тесты отсутствуют
1Мониторинг: КТ, МРТ, двухэнергетическая рентгеновская адсорбциометрия (сканирование) (далее-ДЭРА)+ УЗИ органов и систем (по показаниям) 2Наилучший контроль: измерение обхвата талии или обхвата талии/бедер и груди. Нет общепринятого способа лечения. По показаниям - смена
21
1
2 1
Гепатит
2Регулярное определение активности трансааминаз: АсАТ, АлАТ (все схемы) Невирапин: при приеме лекарственного средства более тщательно отслеживать симптомы гепатотоксичности.
3 лекарственных средств (переход от ИП-содержащей схемы к несодержащей ИП при формировании жировых отложений и переход к схеме без НИОТ при липоатрофии) Невирапин: при первичном обращении, через 2 недели, затем 1 раз в 4 недели в течение 3 месяцев после начала терапии, затем 1 раз в 3 месяца.
16. Выбор режимов лечения АРТ второго ряда (показания к использованию режимов лечения второго ряда): неэффективность АРТ первого ряда, что определяется клиническими, иммунологическими и вирусологическими критериями; непереносимость или токсичность лекарственных средств АРТ первого ряда; возникновение у пациента заболеваний, не связанных с ВИЧинфекцией и АРТ (вирусный гепатит В и другие), которые требуют смены АРТ. Смена терапии проводится на основании: анализа результатов клинико-лабораторного обследования; результатов определения числа CD4 лимфоцитов в динамике; результатов определения вирусной нагрузки (если проводится). Показатели CD4 и вирусной нагрузки как основание для смены терапии определяются дважды с интервалом в 2 недели. Коррекция схемы по причине непереносимости: допустима замена лекарственного средства схемы лечения первого ряда, который не переносится пациентом, на другое лекарственное средство того же класса (ИП-ИП, НИОТ-НИОТ, ННИОТ - ННИОТ), но не имеющее похожих побочных эффектов; не отменять препарат и оставлять пациента на би- или монотерапии; в случае возникновения реакции гиперчувствительности или синдрома Стивена-Джонсона, лекарственное средство, которое вызвало эту реакцию, необходимо отменить и никогда не назначать повторно.
22
Таблица 10 Основные проявления токсичности схем АРТ первого ряда и лекарственные средства, на которые производится замена Схема
Токсичность
Лекарственные средства для замены
Зидовудин + ламивудин + невирапин
Зидовудин: длительно сохраняющиеся желудочнокишечные нарушения или выраженные нарушения кроветворения Невирапин: выраженная гепатотоксичность Невирапин: сыпь (не угрожающая жизни) Невирапин: угрожающая жизни сыпь (синдром Стивенса-Джонсона)
Заменить зидовудин на ставудин Заменить невирапин на ифавиренц (беременным ифавиренц противопоказан, у них невирапин заменяют на нелфинавир, лопинавир/ритонавир или абакавир) Заменить невирапин на ифавиренц Заменить невирапин на ИП*
Ставудин + ламивудин + невирапин
Ставудин: нейропатия или панкреатит Ставудин: липоатрофия Невирапин: выраженная гепатотоксичность Невирапин: тяжелая сыпь (не угрожающая жизни) Невирапин: угрожающая жизни сыпь (синдром Стивенса-Джонсона)
Заменить ставудин на зидовудин Заменить ставудин на тенофовир или абакавир Заменить невирапин на ифавиренц Заменить невирапин на ифавиренц Заменить невирапин на ИП*
Зидовудин + ламивудин + ифавиренц
Зидовудин: длительно сохраняющиеся желудочнокишечные нарушения или тяжелое угнетение кроветворения Ифавиренц: сохраняющиеся нарушения со стороны ЦНС
Заменить зидовудин на ставудин Заменить ифавиренц на невирапин
Ставудин + ламивудин + ифавиренц
Ставудин: нейропатия или панкреатит Ставудин: липоатрофия Ифавиренц: сохраняющиеся нарушения со стороны ЦНС
Заменить ставудин на зидовудин Заменить ставудин на тенофовир или абакавир** Заменить ифавиренц на невирапин
23
* Для замены используют следующие ИП: лопинавир/ритонавир и саквинавир/ритонавир. В качестве альтернативы можно применять индинавир/ритонавир или нелфинавир. ** При замене ставудина на другой препарат липоатрофия обычно сохраняется, однако ее прогрессирование замедляется. Для замены используют тенофовир или абакавир, однако в условиях ограниченных ресурсов эти лекарственные средства не всегда доступны. Если этих лекарственных средств нет, можно использовать диданозин или зидовудин.
17. Динамическое наблюдение ВИЧ-инфицированных. Динамическое наблюдение за ВИЧ-инфицированными осуществляется врачами-инфекционистами РУ, ОУ, Респ.У. 17.1. При отсутствии клиники заболевания: клинический осмотр – 1-2 раза в год; диагностические исследования: общий анализ крови (1-2 раза в год), биохимическое исследование крови (1-2 раза в год), общий анализ мочи (по показаниям), рентгенография органов грудной клетки (1 раз в год); исследование крови на маркеры парентеральных вирусных гепатитов (1 раз в 2 года); при наличии сопутствующих заболеваний и состояний, не относящихся к проявлениям ВИЧ – лечение узкими специалистами (по показаниям) 17.2. При наличии клиники заболевания: определение стадии; консультативный осмотр врачом-инфекционистом ОУ, Респ.У по ВИЧ/СПИД по клиническим показаниям (2 раза в год); проведение лабораторных и инструментальных исследований (2 раза в год): определение уровня CD4 лимфоцитов (на ОУ, Респ.У); определение группы оппортунистических заболеваний (цитомегаловирус, токсоплазмоз, ВПГ, P.carinii и другие); общий анализ крови с определением уровня тромбоцитов; общий анализ мочи; биохимическое исследование крови: АлАТ, АсАТ, билирубин, общий белок и белковые фракции, определение уровня глюкозы; тимоловая, сулемовая пробы; исследование крови на маркеры парентеральных вирусных гепатитов В и С (1 раз в год); микроскопическое исследование кала на патогенную и условнопатогенную флору; рентгенография органов грудной клетки (1 раз в год); консультации врачей: кардиолога, невролога, офтальмолога и других специалистов (по показаниям) ОУ, Респ.У. с назначением дополнительных инструментальных методов исследования (1 раз в год).
24
Стадия заболевания, назначение антиретровирусной терапии и дальнейшая тактика ведения больного, в том числе профилактическое лечение оппортунистических заболеваний, определяется после проведенного обследования комиссионно с участием врачаинфекциониста ОУ, Респ.У по ВИЧ/СПИД. 18. Динамическое наблюдение при уровне лимфоидных клеток CD4. 18.1. Уровень CD4 менее 500, но более 350 в 1 мкл крови: клинический осмотр через каждые 6 месяцев; диагностические исследования. определение уровня CD4 - через 6 месяцев, обследование на группу оппортунистических инфекций (при наличии клинических проявлений) – на ОУ, Респ.У; общий анализ крови с обязательным определением тромбоцитов; биохимическое исследование крови: АлАТ, АсАТ, билирубин, тимоловая, сулемовая пробы, глюкоза, общий белок и белковые фракции; общий анализ мочи; микроскопическое исследование кала на патогенную и условно-патогенную флору – по показаниям. Периодичность – 1 раз в 6 месяцев. Консультация узких специалистов по профилю клинических проявлений и проведения лечения (по показаниям) - на ОУ, Респ.У. 18.2. Уровень CD4 менее 350, но более 200 в 1 мкл крови: клинический осмотр через каждые 3 месяца; диагностические исследования; определение уровня CD4 - через 3 месяца, обследование на группу оппортунистических инфекций при появлении клинических проявлений, определение вирусной нагрузки; на базе территориальных поликлиник (РУ) – общий анализ крови с обязательным определением уровня тромбоцитов; биохимическое исследование крови (АлАТ, АсАТ, билирубин, тимоловая и сулемовая пробы, глюкоза, общий белок и белковые фракции); общий анализ мочи; микроскопическое исследование кала на патогенную и условнопатогенную флору – по показаниям. Периодичность – 1 раз в 6 месяцев. 18.3. Уровень CD4 менее 200 в 1 мкл крови: осмотр узких специалистов по профилю клинических проявлений и проведение лечения (по показаниям). Экстренная помощь оказывается по общим правилам, в зависимости от возникшей патологии. 19. Цели АРТ: 19.1. Клиническая цель: улучшить качество и увеличить продолжительности жизни ВИЧинфицированного пациента. 19.2. Иммунологическая цель:
25
восстановить иммунную систему, как количественных показателей (повышение количества лимфоцитов CD4 до нормального уровня), так и качественных (восстановить адекватный иммунный ответ). 19.3. Вирусологическая цель: снизить вирусную нагрузку (до менее 50 копий/мл) в течение длительного времени, с тем, чтобы остановить или замедлить прогрессирование заболевания; предотвратить или отсрочить возникновение резистентных штаммов. 19.4. Терапевтическая цель: рационально планировать схемы лечения для достижения клинических, вирусологических и иммунологических целей и при этом сохранить возможности использования более широкого спектра антиретровирусных лекарственных средств в дальнейшем; максимально снизить риск побочных эффектов и токсичного действия лекарственных средств; максимально облегчить пациенту соблюдение режима лечения. 19.5. Эпидемиологическая цель: снизить число случаев передачи ВИЧ-инфекции.