Obsesif Kompulsif Bozuklu¤un Nörobiyolojisi by emrahsongur

Obsesif-Kompulsif Bozukluğun NörobiyolojisiBeta Dr. Emrah SONGUR Dr. Abdurrahman YURTARSLAN Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi Ahmet ANDİÇEN Birimi Psikiyatri Kliniği

15 Haziran 2007

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

İçindekiler Tarihçe Epidemiyoloji Tanımlar Etiyoloji Nöroanatomi

3 4 5 8 8

Beyin Görüntüleme Çalışmaları Bazal Ganglion Disfonksiyonu OKB ile ilişkili diğer yolaklar Nörotransmitter varsayımı Serotonin varsayımı

8 9 12 13 13

Dopamin varsayımı Glutamat Peptid Varsayımı (Nöroendokrin disfonksiyon) Oksitosin Vazopresin

15 16 16 16 17

Büyüme Hormonu Somatostatin Nöroimmünolojik etkenler PANDAS Genetik Etkenler

17 17 17 17 18

İkiz ve aile çalışmaları Genler Kromozomlar Kaynaklar NOTLAR

18 19 19 20 21

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Obsesif-Kompulsif Bozukluğun Nörobiyolojisi Dr. Emrah SONGUR, M.D. T.C. Sağlık Bakanlığı Dr. Abdurrahman YURTARSLAN Ankara Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi Ahmet ANDİÇEN Birimi Psikiyatri Kliniği

Tarihçe ...Will all great Neptune's ocean wash this blood Clean from my hand? No, this my hand will rather The multitudinous seas in incarnadine, Making the green one red... 1

Yukarıdaki dizeler ünlü, İngiliz oyun yazarı ve şair William Shakespeare ‘in 17. yüzyılda yazdığı Macbeth adlı oyundan bir repliktir. Dünyaca ünlü bu oyunda; Lady Macbeth eşiyle beraber Kral Duncan‘ı öldürmek üzere plan kurar. Kralı öldüren çiftin elleri kana bulanmıştır. Lady Macbeth cinayet sonrasında pişman olur ve günahlarından arınmak üzere kompulsif bir şekilde ellerini yıkamaya başlar. Lady Macbeth karakteri günümüzde DSM-IV tanı kriterlerine göre Obsesif-Kompulsif Bozukluk (OKB) tanısını dört dörtlük karşılamaktadır.

OKB’nin tarihçesi eski çağlara kadar uzanır. Eski çağlarda din karşıtı tekrarlayıcı cinsel düşünceleri olan insanlar kötü güçler tarafından ele geçirildikleri düşüncesiyle cezalandırılıyor ve şeytan çıkarma ayinleri yapılıyordu. İncil'de de OKB 'den bahsedilmektedir. Nebuchadnezzar ‘ın

1 ...Koca Poseidon’un bütün denizleri/ Yıkayabilir mi bu elleri? Yıkayamaz!/ Ellerim kana boyar denizleri,/Kızıla çevirir sonsuz yeşil dalgaları....

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

kralının kompulsiyonu tanrıya karşı işlediği günahlar için kendikendini cezalandırmak ve “büyükbaş hayvanlar” gibi çimenleri yemekti (Daniel 4:29-34)

OKB’den pikiyatri literatüründe ise ilk kez 1621’de Robert Burton 'un "Melankolinin Anatomisi" adlı eserinde bahsedilmiştir2. Bu eserde bir erkek hasta anlatılır. Bu hasta köprülerden geçememekte, bir havuzun ya da yokuşun başında duramamaktadır. Sessiz ortamlarda ve kilise gibi yerlerde "kontrolsüzce bağırmaktan" korkmaktadır. OKB’nin bir hastalık olarak tanımlanması Esquirol tarafından 1838‘de yazılan psikiyatri kitabında olmuştur. Esquirol OKB‘yi bir monomani ve kısmi çılgınlık olarak tanımlamış2, OKB‘yi melankolinin ya da depresyonun bir belirtisi olarak kabul etmiştir3. 20. yy ‘da ise OKB ayrı bir sendrom olarak ele alınmaya başlanmıştır (Steketee 1993)

Epidemiyoloji Önceleri toplumda sıklığının daha az olduğu (yaklaşık %0.05) tahmin edilirken 1980 ‘lerde yapılan araştırmalarda toplumdaki sıklığının %2,5 olduğu bulunmuştur (Myers et al. 1984; Robins et al. 1984; Karno et al. 1988; Weissman et al. 1994). OKB ‘yi ruh hastalıkları arasında önemli kılan özelliklerinden biri toplumda sık görülmesi diğeri ise hastaların semptomlar başladıktan ortalama 10 yıl kadar sonra psikiyatriye başvurmalarıdır. Bu süre içinde OKB önemli oranda iş gücü kaybına neden olur. Erken başlangıçlı OKB ‘nin özellikleri OKB erkeklerde ortalama 18, kadınlarda 21 yaşında başlar. Erken başlangıçlı OKB ailesel geçişle ilintili olup erkeklerde daha fazla (%70) görülür. Çocuk ve ergenlerde; erkeklerde 1,5-2,5 kat daha fazla görülür. (Last ve Strauss 1989) Ergenlik döneminden sonra sıklığın cinsiyetler arasındaki farkı değişir ve hastalık kadınlarda daha fazla görülür.

1. Erkeklerde daha fazla görülür. 2. Kompulsiyonlar obsesyonlardan daha önce çıkar. 3. Obsesyon ve kompulsiyonların sayısı daha fazladır. 4. Obsesyon ve kompulsiyonların belirti şiddeti daha yüksektir. 5. Tik bozuklukları ve öğrenme güçlükleriyle birlikteliği daha sıktır. 6. Tedaviye yanıt daha kötüdür. 7. Belirtilerin çıkışından tanı ölçütlerinin karşılandığı zamana kadar geçen süre daha kısadır.

Birinci derece akrabalarında OKB olan bireylerde hastalığın görülme oranı %35 (Pauls 1992), herhangi bir akrabada OKB hikayesi olanlarda bu oran %20‘dir (Rasmussen ve Eisen 1991).

2 http://ocd.stanford.edu/treatment/history.html 07.06.2006 20:31 tarihinde erişilmiştir. 3 Tükel R., Alkın T.: Anksiyete Bozuklukları. Türk Psikiyatri Yayınları 2006 Syf. 278.

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Tanımlar Obsesif-Kompulsif Bozukluk adından da anlaşılacağı üzere obsesyonlar ve kompulsiyonlarla karakterizedir. DSM-IV TR‘nin OKB tanı kriterlerinin A maddesinde bu iki kavram oldukça ayrıntılı tariflenmiştir. DSM-IV TR obsesyonları;

...kimi zaman istenmeden gelen ve uygunsuz olarak yaşanan ve belirgin anksiyete ya da sıkıntıya neden olan, yineleyici ve sürekli düşünceler, dürtüler ya da düşlemler...

kompulsiyonları ise;

...Kişinin, obsesyona bir tepki olarak ya da katı bir biçimde uygulanması gereken kurallarına göre kendini alıkoyamadığı yineleyici davranışlar (örn. el yıkama, düzene koyma, kontrol etme) ya da zihinsel eylemler (örn. dua etme, sayı sayma, bir takım sözcükleri sessiz bir biçimde söyleyip durma)...

olarak tanımlar.

Bunları biliyor musunuz? Bazı yazarlar tarafından OKB belirtileri 5 ana grup altında toplanmıştır. 1. Bulaşma/hastalık obsesyonları 2. Kontrol etme ve kuşku obsesyonları 3. Simetri/düzen ile ilgili obsesyonlar 4. Biriktirme toplama kompulsiyonları 5. Obsesyonel yavaşlık Saf obsesyonların olduğu OKB çok nadiren görülür. daha sıklıkla saldırganlık, cinsellik ve beden temalarını içerir. Saf kompulsiyonlar saf obsesyonlardan da nadir görülürler ve daha ziyade çocukluk dönemindeki OKB hastalarında görülürler.

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

DSM-IV TR Tanı Kriterleri

OKB’nin DSM-IV TR Kriterleri A. Obsesyonlar ya da kompulsiyonlar vardır: Obsesyonlar aşağıdakilerden (1), (2), (3) ve (4) ile tanımlanır: (1) Bu bozukluk sırasında kimi zaman istenmeden gelen ve uygunsuz olarak yaşanan ve belirgin anksiyete ya da sıkıntıya neden olan, yineleyici ve sürekli düşünceler, dürtüler ya da düşlemler görülür (2) Düşünceler, dürtüler ya da düşlemler sadece gerçek yaşam sorunları hakkında duyulan aşırı üzüntüler değildir (3) Kişi, bu düşünceleri, dürtüleri ya da düşlemlerine önem vermemeye ya da bunları bastırmaya çalışır ya da başka bir düşünce ya da eylemle bunları etkisizleştirmeye çalışır (4) Kişi, obsesyon düşüncelerini, dürtülerini ya da düşlemlerini kendi zihninin bir ürünü olarak görür (düşünce sokulmasında olduğu gibi değildir) Kompulsiyonlar aşağıdakilerden (1) ve (2) ile tanımlanır: (1) Kişinin, obsesyona bir tepki olarak ya da katı bir biçimde uygulanması gereken kurallarına göre kendini alıkoyamadığı yineleyici davranışlar (örn. el yıkama, düzene koyma, kontrol etme) ya da zihinsel eylemler (örn. dua etme, sayı sayma, bir takım sözcükleri sessiz bir biçimde söyleyip durma) vardır (2) Davranışlar ya da zihinsel eylemler, sıkıntıdan kurtulmaya ya da var olan sıkıntıyı azaltmaya ya da korku yaratan olay ya da durumdan korunmaya yöneliktir; ancak bu davranışlar ya da zihinsel eylemler ya etkisizleştirmesi ya da korunulması tasarlanan şeylerle gerçekçi bir biçimde ilişkili değildir ya da açıkça çok aşırı bir düzeydedir. B. Bu bozukluğun gidişi sırasında bir zaman kişi obsesyon ya da kompulsiyonlarının aşırı yada anlamsız olduğunu kabul eder. Not: Bu madde çocuklar için geçerli değildir. C. Obsesyon ya da kompulsiyonlar belirgin sıkıntıya neden olur, zamanın boşa harcanmasına yol açar (günde 1 saatten daha uzun zaman alırlar) ya da kişinin olağan günlük işlerini, mesleki (ya da eğitimle ilgili) işlevselliğini ya da olağan toplumsal etkinliklerini ya da ilişkilerini önemli ölçüde bozar. D. Başka bir Eksen 1 bozukluğu varsa, obsesyon ya da kompulsiyonların içeriği bununla sınırlı değildir (örn. bir yeme bozukluğunun olması durumunda yemek konusu üzerinde düşünüp durma; trikotilomaninin olması durumunda saç çekme üzerinde durma; vücut dismorfik bozukluğunun olması durumunda dış görünümle aşırı ilgilenme; bir madde kullanım bozukluğunun olması durumunda ilaçlar üzerinde düşünüp durma; hipokondriazisin olması durumunda ciddi bir hastalığı olduğu biçiminde düşünüp durma; bir parafilinin olması durumunda cinsel dürtüler ya da fanteziler üzerinde düşünüp durma ya da majör depresif bozukluk olması durumunda suçluluk üzerinde geviş getirircesine düşünme). E. Bu bozukluk bir maddenin (örn. kötüye kullanılabilen bir ilaç ya da tedavi için kullanılan bir ilaç) ya da genel bir tıbbi durumun doğrudan fizyolojik etkilerine bağlı değildir. Varsa Belirtiniz: İç görüsü az olan: O sıradaki epizodda çoğu zaman kişi obsesyon ya da kompulsiyonlarının aşırı ya da anlamsız olduğunu kabul etmiyorsa.

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

ICD -10 Tanı Kriterleri

OKB’nin ICD-10 Kriterleri Kesin tanı koyabilmek için, obsesyonel belirtiler veya kompulsif hareketler, en az 2 hafta (üst üste 2 hafta) süre ile çoğu günler bulunmalı ve sıkıntı verici ve gündelik etkinlikleri önleyici nitelikte olmalıdır. Obsesyonel belirtiler aşağıda belirtilen niteliklere sahip olmalıdır: a) Bunlar kişinin kendi düşünceleri veya dürtüleri olarak algılanırlar. b) Bu düşünceler veya hareketlerden en az birine karşı kişi direnç gösteriyor olmalıdır; hastanın artık karşı koyamadığı başka düşünceler veya hareketler bulunabilir. c) Bu hareketi yerine getirme düşüncesi haz verici olmamalıdır (yalnızca gerginlik veya bunaltının giderilmesi söz konusudur). d) Düşünceler, imgeler ve dürtüler rahatsızlık verici biçimde yineleyici olmalıdır. İçerdikleri: Anankastik nevroz Obsesyonel nevroz Obsesif-kompulsif nevroz Ayırıcı tanı: Obsesif-kompulsif bozukluk ve depresif bozukluk belirtileri sıklıkla bir arada bulunduğu için, bu bozuklukların birbirinden ayırt edilmesi zor olabilir. Akut bir rahatsızlık döneminde, daha önce başlayan belirtiler göz önünde tutulmalıdır. Her iki bozukluğun birlikte bulunduğu ve herhangi birinin baskın olmadığı durumlarda genellikle depresyonun birincil kabul edilmesi uygundur. Süreğen bozukluklarda, sık ve sürekli görülen belirtilere öncelik verilmelidir. Zaman zaman olan panik nöbetleri ve hafif fobik belirtile, obsesif-kompulsif bozukluk tanısı koymaya engel değildir. Fakat, şizofreni, Tourette sendromu veya organik mental bozukluk sırasında gelişen obsesyonel belirtiler bu hastalıklara ikincil olarak düşünülmelidir. Obsesyonel düşünceler ve kompulsif hareketler genellikle birlikte bulunurlar. Fakat, farklı tedavilere yanıt verebilecekleri göz önünde tutularak, baskın olan belirti kümesinin (obsesyonlar ya da kompulsiyonlar) belirlenmesi yararlıdır. F42.0 Obsesyonel düşünceler veya kurmaların (ruminasyonların) baskın olduğu tip F42.1 Kompulsif hareketlerin (obsesyonel törenlerin) baskın olduğu tip F42.2 Obsesyonel düşüncelerin ve hareketlerin birlikte bulunduğu karışık tip F42.8 Başka obsesif-kompulsif bozukluklar F42.9 Obsesif-kompulsif bozukluk, belirlenmemiş

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Etiyoloji OKB ‘nin etiyolojisi konusunda yapılan araştırmalar ve görüşler 3 ana başlık altında toplanabilir.

Kuramsal etiyoloji 1. Psikodinamik yaklaşımlar a. Pierre Marie Félix Janet (1859-1947)

Genetik etkenler

Nörobiyolojik etiyoloji

1. Aile ve ikiz çalışmaları

1. Nöroanatomi

2. Genler

2. Nörotransmiter varsayımı

b. Sigismund Schlomo Freud (1856-1939)

2. Bilişsel-Davranışçı kuramlar a. Klasik koşullanma - Mowrer’in iki aşamalı kuramı

a. COMT enzim kodlama bölgesi

a. Serotonin

b. 5HT-1D beta reseptör geni

b. Dopamin

c. Tip-4 dopamin reseptör geni

c. Glutamat

3. Kromozomlar (4q, 5q, 17q) b. Bilişsel-Davranışçı model c. Salkovski’nin abartılı sorumluluk modeli

3. Öğrenme kuramı 4. Varoluşçu yaklaşım

3. Peptid varsayımı (Nöroendokrin disfonksiyon) a. Vazopresin b. Somatostatin

4. Nöroimmünolojik etkenler - PANDAS

Nöroanatomi Beyin Görüntüleme Çalışmaları Bazı çalışmalarda Orbiofrontal korteks ve bazal ganglionlarda hacim kaybı gösterilmiş olmasına rağmen OKB ‘de bilinen belli bir nöronal dejenerasyon bölgesi yoktur.

Yapılan fonksiyonel görüntüleme çalışmalarında; Orbitofrontal korteks Anterior singulat korteks Dorsolateral prefrontal korteks Kaudat nukleus Talamus bölgelerinde anormal nöronal aktivite olduğunu göstermiştir.

OKB ‘nin PET çalışmalarında, primer OKB‘de bilateral olarak, orbital korteks ve kaudat nukleusta istirahat serebral kan akımı ve glukoz metabolizmalarının anormal derecede artmış 8

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

olduğu gösterilmiştir. Semptomların provake edilmesiyle orbital korteks, kaudat, putamen ve talamusta serebral kan akımı daha da artar. Aynı esnada posterior orbital kortekste de serebral kan akımı artar fakat bu artışın boyutu obsesyon derecelerinde ona paralel artışla ters orantılıdır.

Primer OKB’de gözlenen bölgesel metabolik anormalliklerin aksine Tourette Sendromu’yla ilişkili bazal ganglion lezyonlarına sekonder ortaya çıkan OKB’de görüntüleme çalışmalarında kaudatta artmış kan akımı ve metabolizma bulunamamış aksine sekonder OKB’li hastalarda orbitofrontal kortekste azalmış metabolizma bulunmuştur.

SPECT çalışmaları OKB’ de kortikal hiperperfüzyonu ve bazal ganglion perfüzyon anormallikleri olduğuna işaret etmektedir. Fakat bazı araştırmacılar bölgesel beyin kan akımında azalmaların OKB‘ye eşlik eden depresyon sebebiyle olabileceğini iddia etmektedir.

PET çalışmalarında üç bölgede aktivite artışı mevcuttur. (1) Orbitofrontal korteks (2) kaudat nukleus (3) singulat korteks. Tedaviyle bu bölgelerdeki aktivite artışı azalır.

Fakat bu bölgelerde aktivite artışının olması OKB’nin nörobiyolojik olarak bu bölgelerden kaynaklandığını göstermez. Zira nörodejeneratif hastalıklarda fonksiyonu bozulmuş bölgeleri dekompanse etmek için sağlam beyin bölgelerinde fonksiyon artışı görülebilmektedir.

Bazal Ganglion Disfonksiyonu OKB’de bazal ganglion disfonksiyonu olduğunu gösteren kanıtlardan bazıları;

- OKB’nin Tourette bozukluğuyla yakın ilişkili olması.

- Bazı çocuklarda bazal ganglionları tutan ve akut romatizmal ateş sonrası görülen Sydenham koresin vakalarında obsesif yakınmaların gözlenmesi.

- Globus pallidus’un bilateral nekrozu, Huntington vb. bazal ganglion patolojilerinde OKB belirtilerinin görülmesi.

- OKB ‘de bazal ganglion patolojisini dolaylı yoldan gösteren kanıtlardan biri de OKB ‘nin cerrahi tedavisiyle ilgili olandır. Bazal ganglionlarla frontal korteks arasındaki bağlantıların kesildiği operasyonlarla (özellikle kapsülotomi ve singulektomi gibi girişimlerle) OKB semptomları bazı hastalarda kontrol altına alınabilir. Kapsülotomide; internal kapsülün anterior parçasında bilateral

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

oluşturulan lezyonlarla frontal-singulat projeksiyon kesilir. Singulat girusun anterior bölgesine yapılan singulatomide; anterior singulat korteksin singulat girusla frontal korteks arasındaki efferent projeksiyonları kesilir. Bu iki yöntemde de OKB belirtileri azalır fakat bu başarı OKB ‘deki bazal ganglion disfonksiyonunu doğrudan göstermez.

Frontal Subkortikal Model

GPe: Globus pallidus externa, GPi: Globus pallidus interna, SNr: Substansia nigra, STN: Subtalamik nukleus

Son 20 yıldır yapılan araştırmalarda OKB’de özellikle orbitofrontal korteks ve kaudat nükleusda olmak üzere kortikostriato-talamokortikal yolaklarda bir disfonksiyonun olduğu gösterilmiştir. Frontal subkortikal devreler adı da verilen bu yolaklar frontal korteksle subkortikal beyin bölgelerini birbirine bağlar. Kendi içlerinde kapalı yapılar oluşturan bu devreler çevreye kapalı değillerdir. Beyinin farklı bölgelerinden girdiler alırlar. Frontal korteksle talamus birbirini uyarırlar. Bu etkileşim sitriatumla talamus arasında Globus pallidus interna/Substansia nigra (GPi/SNr) kompleksi aracılığıyla iki yoldan olur. Bu yollar; (1) Doğrudan halka (2) Dolaylı halka’dır.

Doğrudan halka talamusu uyarır ve uyarana yanıt olarak otomatik, sabit ve kalıplaşmış davranışın hızla ortaya konmasını sağlar, dolaylı halka

ise talamusu baskılar ve süregelen

davranışın durdurulması ve başka bir davranışa geçilmesinde rol oynar. Sağlıklı bireylerde bu iki halka birbirini dengeler.

OKB hastalarında ise - Doğrudan halka dolaylı halkaya göre etkinleşmiştir. Talamus aşırı uyarılır. Kompulsiyonlar ve ritüeller sitriatumun talamus üzerindeki uyarıcı-baskılayıcı etkiliğini dengelemesi için sağlam kortikostriatotalamik yapıları etkinleştirme çabasıdır.

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

OKB ‘de bazal ganglionlardaki patoloji frontal subkortikal devredeki iki farklı patolojiyle açıklanır. Bunlardan ilki sitriatumdan, ikincisi Globus pallidus interna/Substansia nigra (GPi/SNr) kompleksinden kaynaklanır.

Sitriatum patolojisi

GPe: Globus pallidus externa, GPi: Globus pallidus interna, SNr: Substansia nigra, STN: Subtalamik nukleus

Bazal ganglion disfonksiyonunu açıklayan bu ilk modelde patofizyoloji sitriatumdan kaynaklanır. Sitriatumun disfonksiyonu Globus pallidus externa (GPe) üzerindeki inhibisyonu azaltır. Bu da Globus pallidus externa (GPe)’nın subtalamik nukleus üzerine inhibisyon etkisini artırır. Subtalamik nukleus’un Globus pallidus interna/Substansia nigra (GPi/SNr) (pars retikülaris) üzerindeki uyarıcı etkisi azalır, buna bağlı olarak Globus pallidus interna/Substansia nigra (GPi/SNr) ‘nin talamusu baskılayıcı etkisi de azalır. Talamus frontal korteksi daha çok uyarır ve OKB belirtileri ortaya çıkar.

Globus pallidus interna patolojisi

GPe: Globus pallidus externa, GPi: Globus pallidus interna, SNr: Substansia nigra, STN: Subtalamik nukleus

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Bazal ganglion disfonksiyonuyla ilgili ikinci modelde birincil patoloji Globus pallidus interna (GPi)’dedir. Globus pallidus interna (GPi)’nin talamusun üzerindeki inhibisyonunun ortadan kalkması frontal korteksin daha çok uyarılmasına sebep olur. Bu durum ilk modelde olduğu gibi OKB belirtilerinin ortaya çıkmasına sebep olur.

Frontal subkortikal devre modeli obsesyon ve kompulsiyonları çok iyi açıklamasına rağmen OKB hastalarındaki anksiyetenin temellerini açıklamada yetersizdir. Bu sebeple Rauch ve arkadaşları 1998’de amigdalayı merkeze alan bir model gelitirmiştirler. Amigdalanın kortikostriatal sistemle yakın ilişkisi vardır. Amigdalanın uyarılması ritüellere neden olur. Ritüellerin yerine getirilmesi amigdalayı baskılar ve anksiyeteyi azaltır. Amigdalanın orbitofrontal korteks tarafından baskılanmasındaki yetersizlik OKB’deki anksiyetenin sebebidir. Bilişsel davranışçı terapilerde orbitofrontal korteksin amigdala üzerine baskılayıcı etkisi artırılmaya çalışılır, böylece anksiyete ve ritüeller azalır.

OKB ile ilişkili diğer yolaklar Orbitofrontal korteks, kaudat nukleusun ventraliyle bağlantılı olup planlama ve karar verme sürecine katkıda bulunur. Bu yolak bazı ödül mekanizmalarında ve duygu durumu ile ilgili bilgilerin integrasyonunda görev alır.

İkinci yolak anterior singulat girusu içine alır. Anterior singulat girus nukleus akkumbens ve amigdalayla bağlantılı olup dikkat, ödül, hatanın farkedilmesi (error detection), motivasyon ve hareketin planlanması gibi bilişsel görevlerde önemli rol oynar. 12

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Üçüncü devre; Dorsolateral prefrontal korteks ile kaudat nükleus arasındadır. Bu devrenin işlem belleği (working memory) ve yürütücü fonksiyonlarla ilişkili olduğuna inanılmaktadır.

Nörotransmitter varsayımı Serotonin varsayımı Serotoninin OKB ‘nin patogeneziyle ilgili olarak rolüyle ilgili düşüceler aşağıdaki bazı gözlemlere dayandırılmıştır.

Serotonin sisteminin OKB patogenezindeki rolüyle ilgili kanıtlar

1. SSRI’lar (Murphy et al. 1989; Greist et al. 1995) ve klomipramin (Thoren et al. 1980; Demir 2004) OKB tedavisinde etkilidirler.

2. Antidepresan etkiden bağımsız anti-obsesyonel etki (Heninger 1995)

3. M-klorfenilpiperazin (seçici serotonin reseptör agonisti) verildiğinde obsesyonel belirtiler alevlenir. Tersine bir serotonin antagonisti olan metergolin m-klorfenilpperazinin obsesyon artırıcı etkisini engeller.

Serotonin ve OKB ile ilgili çalışmaların sonuçları

Serotonin ve OKB ile ilgili araştırmaların sonuçları özetlenecek olursa;

Periferde trombositler üzerindeki serotonin reseptörlerinin sayısı ve etkinliğindeki azalma tedaviye klinik yanıtla ilgilendirilmiştir (Flament et al. 1988) ve tedaviye yanıt BOS’daki serotonin metaboliti olan 5-HIAA düzeyiyle ilgili bulunmuştur (Thoren et al. 1980). 5-HIAA düzeylerinin tedavi öncesinde yüksek olduğu, tedaviye yanıtla beraber iyileşen hastalarda BOS’daki 5-HIAA düzeylerinin düşüş gösterdiği tesbit edilmiştir. Fakat bu ilişkilerin beyindeki serotonin aktivitesini tam olarak yansıtıp yansıtmadığı tartışmalıdır.

Serotonin taşıyıcısının OKB ile ilişkisi - Postsinaptik serotonin reseptörü çalışmaları yanında presinaptik serotonin reseptörleri ile de çalışmalar yapılmış. OKB hastalarında; presinaptik serotonin taşıyıcısının periferal belirleyicisi olan trombosit 3-H imipramin bağlanma bölgeleri sayısında düşüklük tesbit edilmiş. 8 haftalık klomipramin ya da fluvoksamin tedavisi sonrası 3-H imipramin yoğunluğunda normal değerlere yaklaşan artış tesbit edilmiştir (Marazziti et al. 1997; Dolerme et al 2004). 13

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Bunları biliyor musunuz?

Anti-obsesyonel ve anti-depresan etki arasındaki ilişki - SGI ‘lerinin oluşturduğu serotonerjik

çalışmalar

transmisyon değişikiklerinin lateral frontal kotrekste medial fronal korteksten daha hızlı olduğu gösterilmiş

• Lateral prefrontal korteks - Major Depresif Bozukluk

olup (Mansari et al. 1995); bu durum bize SGI’ların antidepresan etkisinin neden anti-obsesyonel

• Medial frontal (orbitofrontal) korteks OKB

etkilerinden daha önce çıktığını açıklamaya yardımcı olur.

Son yıllarda yapılan (Rauch et al. 2002);

patofizyolojisinde rol oynadığını göstermiş.

Farmakolojik challenge (zorlama) testleri sonuçları - M-klorofenilpiperazin (mCCP, seçici serotonin reseptör agonisti) ile yapılan çalışmaların bazılarında mCCP verilen OKB hastalarında obsesif semptomlarda alevlenme görülmüş, bazı araştırmalada ise bu bulgular tekrarlanamamıştır. mCPP serotonin reseptörlerine etki etmektedir fakat seçici olarak belirli bir 5-HT reseptörüne afinitesi yoktur. 5-HT1A ve 5-HT2C reseptörlerine afinitesi olan MK-212 ile yapılan zorlama testlerinde OKB belirtilerinde alevlenme görülmemiştir. Aynı şekilde benzer bir durum 5-HT1A reseptör agonisti ipsapiron için de geçerlidir. Bu üç maddeden mCCP ‘nin belirtilerde alevlenmeye sebep olmasının diğer iki ajandan farklı olarak 5-HT1D reseptörlerine olan afinitesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Bu sebepe OKB patofizyolojisinin 5-HT1D reseptörleri ile ilgili bir bozukluktan kaynaklanabileceği ortaya atılmıştır.

5-HT1D reseptörlerinin özellikleri

i. Yoğunlukla OKB ile ilişkili olan prefrontal kotreks ve bazal kaudat bölgesinde yerleşmişlerdir. ii. Presinaptik oto reseptör olarak serotonin transmisyonunu azaltır. OKB hastalarında presinaptik 5-HT1D reseptörlerine aşırı duyarlılık olabiliceği düşünülmektedir. iii. Postsinaptik reseptör olarak da görev yapar. iv. Presinaptik 5-HT1D reseptör yanıtı için daha yüksek doz SGİ daha uzun süre verilmelidir. Bu sebeple; Anti-obsesyonel etki antidepresan etkiden daha uzun sürede çıkar.

Sumatriptan - 5-HT1D reseptör agonisti olup OKB belirtilerini alevlendirir. 14

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Dopamin varsayımı Serotonerjik hipotez OKB ‘nin kompleksliğiyle karşılaştırıldığında çok basit kalmaktadır. Zira OKB basitçe serotonin eksikliğiyle açıklanamaz. OKB hastalarının birçoğunda tedaviye kısmi cevap alınması ve hastaların %40’ı kadarında SSRI’lara cevap alınamaması yaygındır. Ayrıca serotonerjik sitem dışındaki monoaminerjik sistemleri de etkileyen bir TCA olan klomipraminin bazı dirençli OKB vakalarında SSRI ‘lara üstün gösterilmiş olup; bu durum serotonin dışında diğer monominlerin de OKB patofiyollojisine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.

OKB ve dopaminerjik sistem arasında ilişki olduğunu düşündüren gözlemlerden biri yüksek doz psikostimülan alan hastalarda OKB belirtilerinin gözlenmesi ve bu belirtilerin dopamin blokajı yapan

Bunları biliyor musunuz? Serotonin; striatotalamokortikal yolaklarda iletimin önemli bir

ilaçlar kullanılarak azaltılabilmesidir. Örneğin; DEHAB hastalarına verilen yüksek doz amfetamin (1

bileşenidir. Ve olasılıkla bu yolakta dopamin fonksiyonu üzerine tonik inhibitör etki yapar.

mg/Kg d-amfetamin veya 2 mg/Kg metilfenidat) sonrasında 7 yaşında bir erkek hastanın her akşam

Serotonerjik aktiviteyi artıran SSRI, klomipramin gibi ilaçların yanında

evde saatlerce elektrikli süpürgeyle halıları süpürdüğü ya da başka bir hastanın yemek ve uyumak haricinde 2 gün boyunca Legolarla oynayabildiği görülmüştür. Bazı araştırma sonuçları arasında çelişkiler vardır.

antipskotiklerin güçlendirici tedavi olarak verilmesinin bir amacı da bu bölgedeki dopamin iletiminin serotonin üzerinden tonik inhibisyonuna yardım etmek olabilir.

Kokain, metilfenidat ve amfetamin gibi ajanlar dopaminerjik aktiviteyi artırırlar. Hastaların bazılarında uyarıcı ajanlar OKB belirtilerini yukarıda anlatıldığı üzere alevlendirmiş bazı hastalarda ise azaltmıştır. Bunun sebebinin bu ajanların dopaminerjik transmisyon yanında serotonin ve norepinefrin deşarjını da artırmaları olduğu ve araştırmalar değerlendirilirken bu özelliklerinin gözönünde tutulması gerektiği söylenmektedir.

Ayrıca preklinik çalışmalarda OKB patofizyolojisinden çok önemli rolü olduğu düşünülen serotonerjik sistemle dopaminerjik sistem arasında bazal ganglionlarda ve beyinin diğer bölgelerinde anatomik ve işlevsel bağlantıları olduğu bilinmektedir.

Dopamin nöronlarının fazla olduğu beyin bölgelerinden olan bazal ganglionlarda infeksiyöz, toksik ve vasküler patolojilerden sonra OKB belirtilerinin ortaya çıktığı rapor edilmiştir.

OKB tedavisinde düşük doz atipik antipsikotik ilaçların SRİ ilaçlara ek olarak kombinasyon tedavilerinde kullanılması, karşıt sonuçları olan araştırmalar da olmasına rağmen, tedaviye dirençli olgularda yüz gülürücü sonuçlar vermektedir. OKB tedavisinde güçlendirici tedavi olarak kullanılan

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

atipik antipsikotik ajanlar; (1) risperidon (2) olanzapin (3) ketiapin’dir. Kombinasyon tedavilerinin dopaminerjik transmisyonu sinerjik olarak etkileyerek artırdığı gösterilmiştir.

Dopaminerjik challenge (zorlama) çalışmalarındaki sonuçlar değerlendirildiğinde genel olarak OKB ‘de bir dopaminerjik transmisyon artışı olduğu kanatine varılmıştır.

Daha önce bahsettiğimiz üzere amigdala OKB patofizyolojisinde etkili bir yapıdır. Amigdala aracılığıyla koşullu korkunun kazanılması ve dışa vurumunun, medial prefrontal korteks tarafından geribildirim mekanizmasıyla etkin olarak engellendiği düşünülmektedir. Amigdalanın kortikal inhibisyona yanıtı mezolimbik dopaminerjik sistemden etkilenir.

Glutamat Frontal subkortikal devreleri anlatırken bahsettiğimiz gibi glutamat bazal ganglionlar, prefrontal korteks ve kaudat nukleus gibi yapılar arasındaki iletimin düzenlenmesinde önemli rol oynar. Serotonerjik nöronlar üzerinde düzenleyici etkisi olan glutamat aynı zamanda serotonerjik deşarjdan da etkilenir. Örneğin glutamat kaudat bölgedeki serotonin üzerine inhibitör etki gösterir.

OKB ‘de hiperglutamerjik aktiviteden bahedilmektedir. SSRI tedaviyle bu artışın azaldığı gösterilmiştir. Bu aktivite azalması özellikle kaudat bölgede olur.

Peptid Varsayımı (Nöroendokrin disfonksiyon) Nöroendokrin fonksyon bozukluğu ve OKB arasındaki ilişki

OKB semptomları sıklıkla pubertenin erken dönemlerinde başlar.

Bazı kadın hastalar OKB semptomlarının mestürasyon öncesi arttığını ifade etmektedirler.

Gonadal steroidlerin OKB üzerine etkisiyle ilgili bir başka gözlem semptomların postpartum dönemde kadın hastalarda alevlenmesidir. Bu alevlenme siproteron asetat, testolakton ve spiranolakton gibi antiandrojen ajanlarla tedaviyle gerileyebilmektedir.

Oksitosin Oksitosinin OKB ‘de kontrol kompulsiyonlarıyla ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Hamilelik dönemi ve sonrası OKB belirtilerinde alevlenme olması artan oksitosine bağlanmıştır. 16

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Vazopresin Peptid yapılı bu maddenin hayvanlarda bellek ve öğrenmede etkili olduğu, yüksek AVP (arjinin vazopresin) seviyelerinin hayvanlarda kompulsif ritüeller benzeri tekrarlayıcı davranışa sebep olduğu gözlenmiştir.

Diabetes İnsipitus Bozukluğu olan hastalarda AVP seviyesi artışına paralel OKB belirtilerinde artış görülmüştür. Ayrıca OKB hastalarında BOS vazopresin seviyesi yüksek bulunmuştur.

Büyüme Hormonu Serotonerjik sistemle ilişkili olarak OKB hastalarında büyüme hormonu ile ilgili bir bozukluk olabileceği ortaya atılmış olup bu fikir yapılan epidemiyoloji çalışmalarında lise öğrencileri arasında erken başlangıçlı erkek OKB hastalarının toplumdan seçilen kontrollere nazaran daha ufak ve hafif olduğu gözlemine dayanır. Fakat adölesan kızlarda böyle bir kilo azlığı ya da büyüme geriliği tesbit edilmemiştir.

Somatostatin OKB hastalarında BOS somatostatin seviyelerinde artış rapor eden araştırmalar mevcuttur. Hayvan deneylerinde santral somatostatin uygulamasının OKB ‘deki tekrarlayıcı hareketlere benzer olarak sakınma hareketlerinde azalma görülmüştür.

Nöroimmünolojik etkenler OKB ‘de nöroimmünolojik etiyolojinin rol oynamasıyla ilgili gözlemler çocuklarda A grubu ß hemolitik streptokok enfeksiyonu sonrası görülen obsesif belirtilere dayanır.

PANDAS PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections) ilk kez Swedo ve arkadaşları tarafından tanımlanan bir hastalıktır.

PANDAS ‘ın yukarıdaki şirin pandayla ilgisi yoktur :)

hiçbir

ARF sonrası görülen komplikasyonlardan biri olan Sydenham Koresi’nde hastalarda %80 oranında OKB belirtileri görülmektedir. Bu belirtilerin ortaya çıkışı A grubu ß hemolitik streptokok enfeksiyonu ile zamansal olarak ilişkilidir. Belirtiler A grubu ß 17

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

hemolitik streptokok enfeksiyonunu takiben ortaya çıkar ve alevlenmelerle epizodik gidiş gösterir. Bu durum araştırmacılara OKB ‘nin nöroimmün bir etiyolojisinin olup olmadığı konusunda sorular sordurtmuştur. Murphy ve arkadaşlarının 1997 ‘de yaptığı bir araştırmada B lefosit antijenlerinden olan D8/17 markerı OKB’li ve Tourette Bozukluğu olan bir grup hastada kontrollere göre daha yüksek bulunmuştur. Ayrıca daha önceden yapılan bir araştırmada OKB ‘de kaudat ve subtalamik nukleuslara karşı antikorların mevcut olduğu da bilinmektedir. (Husby et al. 1976) PANDAS vakalarında ilginç olarak antimikrobiyal profilaksi ile OKB belirtilerini azalır. Ayrıca IV Ig ve plazmaferez gibi tedavi seçenekleri de belirtilerin gerilemesine sebep olur. Bu durum nöroimmünolojik etiyolojinin varlığıyla ilgili hipotezleri güçlendirmektedir.

Amerikan Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü PANDAS Kriterleri OKB ya da bir tik bozukluğunun olması 3 yaş ile ergenlik arası bir zamanda başlaması Belirtilerin ani şekilde başlaması ya da dramatik şekilde alevlenmesi Belirtilerin başlaması ya da alevlenmesiyle A grubu streptokok enfeksiyonu arasında zamansal bir ilişikinin olması Ataklar ya da alevlenmelerde, hiperaktivite, koreiform hareketler ve tikler gibi nörolojik bulguların varlığı

Çocuklarda nöroimmünolojik mekanizmalarla ilgili çarpıcı bulgular olmasına rağmen erişkin OKB’de öne çıkan bir otoantikor yoktur. Bu durum immünolojik başlangıç sonrasında seroloji pozitifliği zamanla azalıyor olabileceğiyle ilgili spekülasyonlara yol açmıştır. Çocuk ve erişkin OKB’sinde ortak nöroanatomik bozukluk: bazal ganglionlar ve prefrontal kortekste gösterilmiştir. (Bkz. Nöroanatomi)

Genetik Etkenler İkiz ve aile çalışmaları OKB ‘nin genetik etiyolojisiyle ilgili kanıtlar diğer hatalıklarda olduğu gibi öncelikle ikiz ve aile çalışmalarından köken almıştır.

İkiz çalışmalarında konkordans (Carey ve Gottesman 1981); Tek yumurta ikizleri - %87

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Çift yumurta ikizleri - %47 1. derece akrabalarda görülme oranı - %35 (Pauls 1992) olarak rapor edilmiştir.

Genler COMT enzim kodlama bölgesi

COMT enzimi kodlanma bölgesinde polimorfizm - erkeklerde OKB ile ilişkili (Schindler et al. 2000) bulunmuştur.

5HT-1D beta reseptör geni

5-HT1D ß reseptör geni ve kodlanma bölgesinde sessiz bir G-C değişikliği (Mundo et al. 2002) bulunmuştur. 5-HT1D reseptörünün OKB ‘deki rolüyle ilgili olarak lütfen Nörotransmitter varsayımı Serotonin varsayımı başlığına bakınız.

Tip-4 dopamin reseptör geni

Tip-4 dopamin reseptör geninde (DRD-4) varyasyonlar ve belli 2 allel transmisyonunda azalma - koruyucu / ortaya çıkarıcı (?) (Millet et al. 2003)

Kromozomlar Nesneleri istifleme belirtileri - 4q, 5q ve 17q bölgelerinde anlamlı allel paylaşımı (Leckman et al. 2003) vardır.

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

Kaynaklar 1. Panksepp J.: Textbook of Biological Psychiatry. Wiley-Liss 2004.

2. Tükel R., Akın T.: Anksiyete Bozuklukları. Türkiye Psikiyatri Derneği Yayınları 2006.

3. Charney D., Nestler E.: Neurobiology of Mental Illness Second Edition. Oxford University Press 2004.

4. Işık E., Taner Y.: Çocuk Ergen ve Erişkinlerde Anksiyete Bozuklukları. Golden Print 2006.

5. Sadock B., Sadock V.: Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry Sekizinci Baskı (Çeviri Editörleri: Aydın H., Bozkurt A.) Güneş Kitabevi 2006.

6. http://ocd.stanford.edu/treatment/history.html 07.06.2006 20:31 tarihinde erişilmiştir.

7. Aysev A., Taner Y.: Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları. Golden Print 2007.

8. Herman GM.: Neurobiology of Obsessieve-Compulsive Disorder: Serotonin and Beyond. CNS Spectrums 2007; 12:2 (Suppl 3): 14-27.

9. Eşel E.: Obsesif Kompulsif Bozukluğun Biyolojisi. Klinik Psikiyatri 2000;3:46-55.

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

NOTLAR ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________

OKB ‘nin Nörobiyolojisi

________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________ 22

OKB ‘nin Nörobiyolojisi