Effet du cannabis sur le cerveau: de la physiologie à la pathologie
Christian Lüscher
Université de Genève, Suisse
Cannabis Haschisch “Huile�
Marijuana
lipophile poumons THC, dronabinol
estomac
Δ9-Tetrahydrocannabinol
Raffael Mechoulam 1964
CB1: la cible moleculaire THC
2012.igem.org
Effet sur la transmission
THC
Diminution de libĂŠration de GABA et glutamate
Endo cannabinoĂŻdes THC
Raffael Mechoulam 1990
2-Arachidonylglycerol (2-AG)
N-Arachidonylethanolamid (AEA)
Šphytec
Messager rĂŠtrograde
2-AG
Rachel Wilson 2001
modified from LĂźscher in [Katzung] 2016
Effets sur la transmission synaptique
Glutamate
CB1 GABA
2-AG
Dopamine
PlasticitĂŠ
Plasticité synaptique
Mécanisme cellulaire de l’apprentissage et mémoire.
Occlusion de la plasticitĂŠ par THC Aigu
Chronique
Chen, Cell 2013
CB1Rs sont partout P14 Cortex
Cervelet
Hippocampe
Aire tegmental ventrale (VTA)
Allen Brain Atlas
Système dopaminergique Cortex préfrontal (PFC)
Ncl. accumbens (NAc)
Dopamine 80% GABA 20%
Ventral tegmental area (VTA)
Lüscher Ann Rev Neurosci 2016
Mechanistic classification
VTA
THC Opioids GHB Benzodiazepines
Cocaine Amphetamines Ecstasy
DA GABA Nicotine
LĂźscher & Ungless, Plos Med 2006
Addiction Sevrage Utilisation compulsive
en dépit des
consequences négatives
Initiation
Consomation
Abstinence
contrôlée
Contexte
« Plaisir »
Automatisation
Rechute
Addiction vs. consommation récréative Cumulative probability (%) (%) Cumulative proability Probabilité cumulative (%)
100
80
80%
60
40
Cocaïne
20
Cannabis
0 0
10
20
30
40
Years since firstconsommation use Années depuis première Wagner & Anthony, Neuropsychopharmacology, 2002
Définitions
• Addiction: consommation compulsive en dépit de toutes conséquences négatives
• Dépendance: survenu d’un syndrome de sevrage à l’arrêt brusque de la drogue
Addiction Cocaine Nicotine
Heroin
Dopamine mésolimbique
Nucleus accumbens
Ventral tegmental area
Addiction Lüscher, Ann. Rev. Neurosci. 2016
Optogénétique Wikipedia
Hegemann & Nagel, 2013
Channelrhodopsin
Light-activated DA neurons Virus with floxed ChR2
DAT Cre
Dopamine
GABA
VTA DAT = dopamine transporter
Light-activated DA neurons
Pascoli et al., Neuron 2015
DA = signal d’apprentissage
Modifié après Keiflin & Janak, Neuron 2015
R
CS drogue
Valeur CS
apprentissage
CS
temps [s]
CS: stimulus conditionné R: récompense
apprentissage
Addiction Cocaine Nicotine
Heroin
Dopamine mésolimbique
Nucleus accumbens
Ventral tegmental area
Effet sur plasticité synaptique Fonction altérée
Addiction Lüscher, Ann. Rev. Neurosci. 2016
Lien de causalité Synapse
normal
Comportement
normal
potentialisée
pathologique
normal
normal
modifié après Wolf, Nature 2015
THC, mémoire & addiction •THC principe actif •Interférence avec système endogène •Effet sur plasticité synaptique •THC augmente libération de dopamine •Signal d’apprentissage inapproprié •Trace de mémoire •Comportement compulsif •Addiction: côté obscure de l’apprentissage