USO CLINICO DE LA CLOZAPINA Dra. Carina Ricciardi Prof. Adj. Clínica Psiquiátrica Hospital Vilardebó 2006 Dra. Carina Ricciardi
PERSPECTIVA HISTORICA
identificada en 1959, en contexto de investigación de ATD tricíclicos
atípica según hipótesis prevalente de que los SEP eran necesarios para la eficacia neuroléptica (esto limitó interés en ella)
en los años 70, Hippius y Stille desafiaron el ”dogma neuroléptico” con datos de clozapina
en 1974, en Finlandia, murieron por agranulocitosis 8 pacientes que recibían clozapina más otras drogas, lo que llevó a retiro del mercado y suspensión de ensayos clínicos
punto de inflexión en 1988 con la publicación de 2 estudios comparativos paradigmáticos, demostrando la eficacia de clozapina en una población significativa de esquizofrénicos resistentes al tratamiento: # Kane, Honigfeld y col. y el Clozaril Collaborative Study Group (n=268) # Claghorn, Honigfeld y col.
aprobada por FDA en 1990
en los últimos 10 años, múltiples estudios comparativos han demostrado su superioridad sobre clorpromazina, flufenazina, haloperidol y placebo en pacientes resistentes Dra. Carina Ricciardi
HECHOS CLINICOS
mayor eficacia en síntomas positivos y negativos reducción marcada de incidencia de SEP, especialmente disquinesia tardía único antipsicótico que produce probada mejoría de las funciones cognitivas mejoría de síntomas de desorganización carece de efecto sobre la prolactina sérica mejoría en la calidad de vida mejor compliance reducción en la suicidalidad en un 80-85% y también en la mortalidad reducción específica en la agresión ausencia de efectos “depresivos” eficacia continua en el tratamiento a largo plazo menor tasa de recaídas y de hospitalización reducción de costos globales del tratamiento Dra. Carina Ricciardi
COMPARACION CON OTROS ANTIPSICOTICOS NUEVOS
la mayoría de los estudios son criticables en cuanto al tamaño de las muestras, uso de dosis no equivalentes, corta duración, etc. problemas de diseño: incluyen pacientes con diferentes patrones de respuesta al tto. dificultades para doble-ciego con clozapina
CONCLUSIONES:
SE REQUIERE MAS INVESTIGACION HASTA DEMOSTRACION DE LO CONTRARIO, LA CLOZAPINA SIGUE SIENDO EL TRATAMIENTO DE PRIMERA ELECCION EN LOS PACIENTES QUE SUFREN ESQUIZOFRENIA RESISTENTE
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FARMACOLOGIA
es una dibenzodiacepina débil bloqueo de D1 y D2 unión a D3, D4 y D5 potente bloqueo noradrenérgico (alfa1 y alfa2), colinérgico(M1) e histaminérgico (H1) bloqueo serotoninérgico PARAMETROS FARMACOCINETICOS: absorción 90-95%, no influenciada por alimentos moderado metabolismo de primer paso: bidisponibilidad 50-60% pico plasmático: promedio 2hs. unión a proteínas plasmáticas: 95% vida media: 12hs. IMPLICA 2 TOMAS DIARIAS metabolizada por sistema microsomal hepático 50% excretada en orina y 30% en heces Dra. Carina Ricciardi
INDICACIONES En pacientes esquizofrénicos que reciben tratamiento convencional adecuado, pero presentan: reinternaciones frecuentes por síntomas psicóticos síntomas positivos resistentes conducta violenta y agresiva suicidalidad elevada síntomas negativos prominentes intolerancia a efectos secundarios de antipsicóticos típicos
Debe existir un tercero responsable que se haga cargo del tratamiento del paciente y sus controles clínicos y paraclínicos
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CONTRAINDICACIONES
hemograma basal con leucopenia historia de granulocitopenia inducida por drogas, o trastornos de la médula ósea falla hepática, renal o cardíaca severas epilepsia no controlada embarazo y lactancia Dra. Carina Ricciardi
INICIO DEL TRATAMIENTO PREVIO AL TRATAMIENTO:
historia clínica completa, incluyendo historia farmacológica diagnóstico multiaxial valorar sostén socio-familiar autorización consentimiento informado de la persona encargada del paciente registrar peso, PA, FC SOLICITAR HEMOGRAMA BASAL (EEG basal)
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CON HEMOGRAMA BASAL NORMAL:
ideal wash out de al menos 24hs. de la medicación previa si no es posible, reducir gradualmente dosis de NL previo(s) en 1 semana mientras se inicia clozapina suspender NL de depósito al menos 4 semanas antes iniciar con 25 mg./d., con aumentos de a 25-50 mg./d si tolerancia es buena dosis a alcanzar: rango de 300 a 900 mg./d. (Europa 284 / USA 444) Dra. Carina Ricciardi
EFECTOS SECUNDARIOS Y SU MANEJO I) FRECUENTES Sedación :
- 40% s/t al inicio (8 a 60%) - dosis mayor nocturna - dosis mínima efectiva (DD) - evitar otros sedantes ganancia de peso : - 73% aumentan 5 kg. - 20% aumentan más del 10% - por bloqueo 5-HT2c; bloqueo H1 - dieta, ejercicio; control de otros factores de riesgo - mayor riesgo de: enfermedad cardiovascular, insulino-resistencia, diabetes, dislipemias, ciertos tipos de cáncer, patología osteoarticular - impacto psicológico adverso hipersalivación : - 31% (6 a 60%) - s/t nocturna - anticolinérgicos, amitriptilina, mascar chicle Dra. Carina Ricciardi -DD
EFECTOS SECUNDARIOS Y SU MANEJO
taquicardia :
- 25% (5 a 40%) -ECG;beta bloqueantes -DD hipotensión ortostática: - 9% (2 a 30%) -por bloqueo alfa1 - titulación lenta - educación constipación : - 14% (2 a 16%) - por ef. anticolinérgico - dieta, líquidos, laxantes, ejercicio - titulación lenta Dra. Carina Ricciardi
EFECTOS SECUNDARIOS Y SU MANEJO II) RAROS GRAVES: CONVULSIONES : - dosis dependiente - evitar rápido aumento de dosis - identificar ptes. con riesgo alto - media: 2,8% - por encima de 600 mg./d.: 4,4% - EEG, valproato Dra. Carina Ricciardi
EFECTOS SECUNDARIOS Y SU MANEJO AGRANULOCITOSIS (granulocitos menor de 500/cc.) - incidencia inicial 1-2% -con monitoreo hematológico 0,38% - mecanismo tóxico/ inmunológico - NO DOSIS DEPENDIENTE - mayor riesgo al inicio: semanas 4 a 18 - reversible mayoría asintomática DETECCION PRECOZ Y SUSPENSION INMEDIATA REDUCEN MORBI-MORTALIDAD: HEMOGRAMA SEMANAL LAS PRIMERAS 18 SEMANAS HEMOGRAMA MENSUAL MIENTRAS DURE EL TTO. HEMOGRAMA HASTA UN MES LUEGO DE LA SUSPENSION HEMOGRAMA ANTE SIGNOS CLINICOS DE INFECCION
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MONITOREO LEUCOCITARIO: niveles de alerta NIVEL 1: LEUCOPENIA LEVE LEUCOCITOSIS 3000-3500 NEUTROFILOS 1500-2000 HEMOGRAMA 2 VECES POR SEMANA NIVEL 2: LEUCOPENIA MODERADA LEUCOCITOSIS 2000-3000 NEUTROFILOS 1000-1500 SUSPENSION HEMOGRAMA DIARIO SE PUEDE REINICIAR CLZ LUEGO DE NORMALIZACION NIVEL 3: LEUCOPENIA SEVERA LEUCOCITOS MENOR DE 2000 NEUTRÓFILOS MENOR DE 1000 SUSPENSION CONSULTA URGENTE CON HEMATÓLOGO HEMOGRAMA DIARIO NO SE PUEDE REINICIAR CLOZAPINA
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MONITOREO LEUCOCITARIO
EXCEPCION: SEUDONEUTROPENIA MATINAL (?): AUTORES SUGIEREN DETERMINAR SI LA NEUTROPENIA ES TRANSITORIA O MALIGNA ANTES DE DECIDIR LA INTERRUPCION DE CLZ.
Datos de encuestas a pacientes y estudios fármaco-económicos apoyan el balance costo-beneficio positivo de esta monitorización, ya que se brinda un tratamiento eficaz y seguro a numerosos de pacientes que sin clozapina no estarían adecuadamente tratados. Dra. Carina Ricciardi
EFECTOS SECUNDARIOS Y SU MANEJO II) RAROS
fiebre hipotermia cefaleas mareos cambios EEG sequedad de boca náuseas y vómitos confusión incontinencia y retención urinaria aumento de enzimas hepáticas y colestasis arritmias, pericarditis, miocarditis síncope leucocitosis, eosinofilia SEP (salvo distonía aguda y disquinesia tardía) SNM en asociación con otras drogas : reportes de casos aislados disfunciones sexuales priapismo Dra. Carina Ricciardi
INTERACCIONES
depresores de la médula ósea: CBZ depresores del SNC: OH, BZD anticolinérgicos hipotensores warfarina: aumenta [clz] cimetidina: aumenta [clz] comitoína: disminuye [clz] antidepresivos: aumenta [clz] litio: SNM neurolépticos IMAO tabaco disminuye [clz] Dra. Carina Ricciardi
VALOR DE LA DOSIFICACION PLASMATICA
Solicitarla en pacientes con respuesta pobre a dosis elevadas luego de 6 meses de tto. por encima de 350 ng./ml.
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TRATAMIENTO AGUDO Y CRONICO
Muchos pacientes responden bien en las primeras 4-6 semanas de tto. Hasta 30% de los pacientes responden luego de 6 a 12 meses La respuesta al tto. mejora con el tiempo por lo que no se debe suspender un ensayo antes de los 6 meses Luego de obtener el beneficio terapéutico máximo, muchos pacientes pueden ser mantenidos con dosis menores Dra. Carina Ricciardi
SUSPENSION/REINICIO
no hay datos definitivos, pero se han comunicado descompensaciones graves y de inicio rápido tras la suspensión brusca de clozapina se ha argumentado su vida media corta reducción gradual en al menos 1-2 semanas, DE SER ESTRICTAMENTE NECESARIO SI LA SUSPENSION FUE MAYOR DE 48 HS., SE DEBE REINICIAR COMO AL PRINCIPIO DEL TRATAMIENTO, EN CUANTO A DOSIS Y MONITOREO HEMATOLOGICO SEMANAL Dra. Carina Ricciardi
EXPERIENCIA POLICLINICA ESPECIALIZADA HOSPITAL VILARDEBO
tasa de internación anual disminuyó a ¼ tasa de IAEs anuales cayó a cero los que se internaron habían abandonado el tto. no complicaciones hematológicas 15% de incidencia de convulsiones corte transversal año 2000; n=50
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INFORMACION RECABADA EN 2004
Número total de pacientes tratados con clozapina aprox. 160 Frecuencia creciente de uso en pacientes no esquizofrénicos Mayoría marcada de resultados favorables Asociaciones farmacológicas preocupantes Uso indiscriminado, sin protocolo, llevó a restricciones por motivos económicos Dra. Carina Ricciardi
SUGERENCIAS DE EXPERTOS
Evitar prescribir dos o más antipsicóticos asociados (excepto en titulación cruzada) Evitar usar dosis mayores de las recomendadas Monitorizar efectos secundarios con regularidad Reportar efectos secundarios (farmacovigilancia) Alertar a los pacientes sobre probables efectos secundarios; está demostrado que esto no reduce la compliance: CONSENTIMIENTO INFORMADO Interconsultar a colegas de mayor experiencia ante eventuales cambios mayores de tratamiento Tener siempre como meta minimizar el riesgo de recaídas Los pacientes agudamente perturbados pueden ser manejados en forma más rápida, efectiva y segura con benzodiacepinas que con el agregado de antipsicóticos Discutir con el paciente y la familia el impacto de la medicación en el funcionamiento social y laboral, especialmente a nivel de la rehabilitación
REGISTRO ADECUADO Y COMPLETO EN LA HISTORIA CLINICA + DOCUMENTACION PERTINENTE Dra. Carina Ricciardi