I N F O R M AT I O N S
MÉDICALES
Des Français obtiennent des résultats encourageants
Des anticorps testés dans la sclérose latérale amyotrophique Des résultats prometteurs d’une première administration chez l’homme d’anticorps monoclonaux dirigés contre la protéine Nogo-A ont été présentés lors du dernier congrès international consacré à la SLA par le Dr Pierre-François Pradat (hôpital de la PitiéSalpêtrière, Paris). Bien qu’il ne s’agisse que d’un essai dont l’objectif était d’étudier la tolérance chez des patients souffrant de SLA (phase I/IIa), une tendance à une réduction du déclin des fonctions respiratoires et motrices a été rapportée. L’ESSAI thérapeutique fait suite aux travaux fondamentaux réalisés par les équipes du Dr PierreFrançois Pradat et du Dr JeanPhilippe Loeffler (INSERM U692, Strasbourg). « La protéine NogoA est le plus puissant inhibiteur de la croissance axonale connu à ce jour », explique au « Quoti-
dien » le Dr Pierre-François Pradat. Cette protéine est exprimée à l’état normal dans le système nerveux. Les équipes ont montré que l’on retrouvait des taux anormalement élevés de cette protéine Nogo-A dans les muscles de patients souffrant de SLA. L’excès de cette protéine, qui inhibe la croissance axonale, pourrait ainsi constituer un obstacle aux mécanismes naturels de réinnervation visant à compenser la perte des axones moteurs. En effet, les motoneurones ne dégénèrent pas tous de façon équivalente et il demeure une population de motoneurones sains, non atteints. Ceux-ci peuvent envoyer des prolongements pour recoloniser les fibres musculaires dénervées. En bloquant la protéine Nogo-A qui inhibe la croissance axonale, il serait ainsi possible de favoriser ce mécanisme de ré-innervation et donc d’améliorer, ou au moins de ralentir, le déclin de la fonction motrice.
Un anticorps monoclonal humanisé. Or les Laboratoires GSK ont mis au point un anticorps monoclonal humanisé. Il a fait l’objet d’une étude de phase I/IIa, dont l’objectif primaire n’était pas encore d’évaluer l’efficacité thérapeutique, mais de déterminer s’il y existe un risque d’effets secondaires. Cet essai international, conduit sous la responsabilité du Pr Vincent Meininger (hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris), a été réalisé en France au centre d’investigation clinique de l’institut Cerveau Moelle (CIC-9503, INSERM/APHP/ICM, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris). « Cette structure de recherche clinique spécialisée en neurosciences, coordonnée par le Dr Jean-Christophe Corvol, travaille en étroite collaboration avec les neurologues et les laboratoires de recherche fondamentale du site. Le projet présent était plus particulièrement suivi par le Dr Lenglet, neurologue, luimême spécialisé dans la SLA », poursuit le Dr Pradat. L’étude a donc consisté à tester
par voie intraveineuse des doses progressivement croissantes d’anticorps. Même aux doses les plus élevées, il n’a pas été observé d’effets secondaires importants. Un résultat essentiel est que les patients qui avaient reçu les doses les plus élevées semblaient présenter une évolution clinique plus lente, jugée sur plusieurs paramètres : une échelle fonctionnelle de handicap moteur, l’évaluation de la force musculaire et la spirométrie respiratoire. Le nombre de patients qui avaient reçu cette dose était toutefois trop faible et la durée d’évaluation trop courte, pour permettre d’affirmer statistiquement qu’il existe une efficacité réelle du traitement. Une biopsie musculaire avant et après. Toutes les données de l’essai n’étaient, d’autre part, pas disponibles. Certains patients ont ainsi pu bénéficier d’une biopsie musculaire avant et après traitement. Chez ces patients, il sera possible de mesu-
En association avec le CA19-9
rer jusqu’à quel degré les anticorps anti-Nogo-A se fixent bien sur leur cible présente à la surface des fibres musculaires. Et il sera possible de déterminer si le traitement améliore des paramètres biologiques traduisant l’état d’innervation du muscle, notamment en mesurant les modifications d’expression d’un très grand nombre de gènes par une approche de transcriptomique. Ce type de démarche novatrice, utilisant le domaine très en pointe des biomarqueurs, permettra d’optimiser au mieux l’essai international qui devrait être conduit en 2012. Il aura pour objet d’évaluer l’efficacité du traitement. > Dr BÉATRICE VUAILLE Référence : Pradat PF, Corse A, Shefner J, Rothstein JD, Leigh PN et coll. A First-Time-in-Human study in ALS patients with the anti-Nogo-A monoclonal antibody GSK1223249. Preliminary results. Oral presentation. 22nd international symposium on ALS/MND. Sydney, Australia, 30 Nov-2 Dec 2011.
Des souris résistantes au CMV
Un biomarqueur détecte précocement Une nouvelle voie pour lutter contre les infections des cancers pancréatiques Des chercheurs français ont identifié chez la souris un gène qui, muté, permet de stimuler les défenses immunitaires.
EN COMBINANT ce nouveau marqueur, qui est la protéine PAM4, au biomarqueur déjà en usage pour monitorer la progression de la maladie et qui est le CA19-9, on a pu dépister 85 % des patients souffrant de cancer du pancréas dans sa forme d’adénocarcinome ductal (90 % des cancers du pancréas). David Gold et son équipe (New York) ont préalablement établi qu’un test immunoenzymatique, employant l’anticorps monoclonal PAM4 pour tester le sérum des malades, est capable d’identifier 82 % des patients souffrant d’un adénocarcinome ductal du pancréas (ACDP). Le test avait identifié 13 patients parmi 21 qui présentaient un ACDP à un stade I (62 %) dans une étude qu’ils avaient antérieurement publiée. Soixante-quatre pour cent de ceux au stade 1. Dans le travail que ces auteurs ont présenté au « Gastrointestinal Cancers Symposium » (États-Unis), ont été inclus 602 individus, partagés en 4 groupes : des patients ayant un cancer du pancréas, comportant des ACDP et d’autres formes : ceux ayant des cancers d’organes voisins ; des patients avec une maladie pancréa-
PHANIE
Un nouveau biomarqueur a été testé dans le dépistage du cancer du pancréas. Il pourrait détecter pratiquement deux tiers des patients au stade 1, dans le cas de l’adénocarcinome ductal. Ce qui fait préfigurer d’une avancée importante, quand on sait que le cancer du pancréas est extrêmement difficile à détecter aux stades précoces.
L’association de PAM4 et du CA19-9 a détecté 85 % des patients avec une maladie avancée
tique bénigne, telle qu’une pancréatite ; des adultes en bonne santé. Le nouveau test fondé sur PAM4 a détecté 76 % des individus porteurs d’un ACDP et 85 % de ces cas lorsqu’il était combiné avec le test CA19-9. Parmi ces patients, le test a dépisté avec précision 64 % de ceux au stade 1 de la maladie et 85 % des individus avec une maladie avancée, lorsqu’il est combiné avec le test CA19-9. Dans les cancers des organes avoisinants, les investigateurs ont trouvé qu’environ la moitié des patients avec une localisation biliaire extrahépatique et périampullaire d’un adénocarcinome étaient positifs pour la protéine PAM4. Par comparaison, 19 % des patients avec une maladie pancréatique bénigne et 23 % avec une pancréatite chronique sont positifs pour la protéine PAM4.
« Ces résultats montrent que la réactivité à l’anticorps PAM4 est fortement restreinte à l’ACDP, le biomarqueur étant présent à un stade précoce de l’évolution de la maladie, a remarqué Gold. Pour autant que nous le sachions, il n’y a pas de biomarqueur ou d’antigènes cibles qui s’expriment à une fréquence aussi importante et à une concentration appréciable dans l’ACDP, ce, avec une telle spécificité. » Les chercheurs ont d’ores et déjà prévu d’utiliser le test de dépistage chez des patients à haut risque de cancer du pancréas : les sujets ayant une pancréatite chronique, les cas de diabète d’installation brutale et les personnes ayant des antécédents familiaux d’ACDP. On va tenter de dépister la survenue d’un ACDP à un stade précoce de la croissance tumorale. > Dr BÉATRICE VUAILLE
4 - LE QUOTIDIEN DU MÉDECIN - N° 9070 - LUNDI 23 JANVIER 2012 - www.lequotidiendumedecin.fr
ALORS QUE ce gène était connu pour activer les cellules Natural Killers (NK), son inactivation rend paradoxalement ces cellules NK hypersensibles aux signaux d’alerte envoyés par les cellules malades. Retour sur les travaux de recherche des équipes d’Éric Vivier et Sophie Ugolin du centre d’immunologie de Marseille-Luminy (INSERM/CNRS/Université Aix Marseille). Les chercheurs rappellent qu’ils ont identifié une lignée de souris dont les cellules NK étaient hyperréactives. Ces souris ont été élevées afin d’en obtenir un stock homozygote. Le phénotype murin obtenu a été appelé Noé; il est apparu qu’il résultait d’une seule mutation autosomale récessive. La réponse excessive de leurs NK a été confirmée in vitro. Puis les chercheurs ont infecté des souris Noé et des souris sauvages par le cytomégalovirus. Résultat : alors que les deux groupes de souris survivent à de faibles doses de virus, seules les souris Noé survivent à des doses moyennes ; et si de fortes doses sont léthales pour les deux groupes de souris, les souris Noé survivent plus longtemps. Cette résistance est apparue liée aux cellules NK. Les souris Noé avaient, quatre jours après l’infection, de moindres taux de CMV dans la rate et le foie (respectivement 4/5e et 5/6e). Les chercheurs ont ensuite cher-
ché à identifier la mutation récessive responsable de la résistance des cellules NK des souris Noé. Ils ont donc séquencé le génome entier d’une souris Noé et d’une souris sauvage. Ils se sont alors focalisés sur une mutation (W32R) du gène Ncr1, présente chez toutes les souris Noé. Ce gène code le récepteur NKp46 des cellules NK, lequel est conservé chez tous les mammifères et est exprimé dans toutes les cellules NK matures. NKp46 est connu depuis des années comme activant les NK. Greffe de moelle, chimiothérapie. Les chercheurs n’ont pas réussi à retrouver ce récepteur NKp46 à la surface des NK des souris Noé. Pour tester le potentiel thérapeutique de leur découverte, les chercheurs ont bloqué le récepteur NKp46 à l’aide d’un anticorps monoclonal. Résultat : cet anticorps rend les cellules NK beaucoup plus efficaces. « Désormais, notre objectif est d’explorer plus avant les mécanismes biologiques sous-jacents et de travailler en collaboration avec l’industrie biopharmaceutique et l’hôpital pour évaluer le potentiel médical de ce nouveau type de traitement, notamment pour les patients dont le système immunitaire est déjà très affaibli comme les malades atteints d’un déficit immunitaire et les patients ayant subi une greffe de moelle ou une chimiothérapie anticancéreuse », indique Éric Vivier. > Dr EMMANUEL DE VIEL Narni-Mancinelli E, Jaeger BN, Bernat C et coll. Science du 19 janvier 2011.