Βιβλίο Περιλήψεων

Abstracts Α΄ Νεογνολογική Κλινική & Εντατική Νοσηλεία Νεογνών Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, Ιπποκράτειο Γ.Π.Ν.Θ & Παιδιατρική Εταιρεία Βορείου Ελλάδος Υπό την Αιγίδα του Ιατρικού Τμήματος Α.Π.Θ.

20 Σεπτεμβρίου 2014 ΜΕΓΑΡΟ ΜΟΥΣΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ

11

η ΜΕΤΕΚΠΑΙΔΕΥΤΙΚΗ ΗMEΡIΔA

Νεογνολογίας Αναπνευστικά Γαστρεντερικά Προβλήματα Νεογνού

&

ευρετηρίαση ◗◗ Τα πρώτα 60 λεπτά μετά τη γέννηση.

3

..................................................................................................................................................................................................

Τα πιο σημαντικά λεπτά της ζωής. ◗◗ Επιφανειοδραστικός παράγοντας.

............................................................................................................................................................................................................................

7

Νεότερες εξελίξεις & προοπτικές. ◗◗ Σύγχρονοι μέθοδοι μηχανικού αερισμού.

......................................................................................................................................................................

29

Συνέβαλαν στη βελτίωση της έκβασης; ◗◗ Δυσκοιλιότητα στο νεογνό & μικρό βρέφος.

33

..............................................................................................................................................

Διαγνωστική προσέγγιση και μακροχρόνια προβλήματα. ◗◗ Ο ρόλος της εντερικής χλωρίδας του νεογνού

..........................................................................................................................................

35

στην άμεση και μακροπρόθεσμη νοσηρότητα. ◗◗ Σιδηροπενία και αναιμία μετά την έξοδο από τη ΜΕΝΝ

πρόληψη και θεραπεία.

40

....................................................................................

Διαμαντή Ελισάβετ

A b s t r a c t s

Αναπλ. Καθηγήτρια Νεογνολογίας Α.Π.Θ. Α’ Νεογνολογική Κλινική και ΜΕΝΝ, Α.Π.Θ. Ιπποκράτειο Γ.Ν.Θεσσαλονίκης

3

◗◗ Τα πρώτα 60 λεπτά μετά

τη γέννηση. Τα πιο σημαντικά λεπτά της ζωής.

Στην ιατρική βιβλιογραφία ο όρος «χρυσή ώρα» συνήθως χρησιμοποιείται για ασθενείς που έχουν υποστεί σοβαρό τραύμα, υποδηλώνοντας έτσι τη σημασία της άμεσης μεταφοράς τους στο Νοσοκομείο και τη σταθεροποίησή τους σε μια ώρα από το συμβάν. Στη Νεογνολογία ο όρος «χρυσή ώρα» άρχισε να χρησιμοποιείται στη δεκαετία του 1990 από το Vermont Oxford Network της Αμερικής για να περιγράψει τις πρακτικές φροντίδας των πολύ χαμηλού βάρους γέννησης νεογνών (very low birth weight (VLBW) την πρώτη ώρα μετά τη γέννηση. Ως VLBW ορίζονται τα νεογνά με ΒΓ<1500g. Συνήθως, τα νεογνά αυτά έχουν ΗΚ<32 συμπληρωμένες εβδομάδες. Για να διατηρηθούν στη ζωή χρειάζονται πολλές παρεμβάσεις ήδη από την αίθουσα τοκετού καθώς και στη Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών (ΜΕΝΝ). Οι ίδιες παρεμβάσεις όμως που είναι σημαντικές για την επιβίωσή τους, μπορούν να προκαλέσουν μη αναστρέψιμες βλάβες και να οδηγήσουν σε μακροχρόνια νοσηρότητα. Έχοντας τη γνώση αυτή, τις τελευταίες δεκαετίες έγιναν σημαντικά βήματα στο επίπεδο φροντίδας στις ΜΕΝΝ με αποτέλεσμα βελτίωση της θνησιμότητας και νοσηρότητας. Το παράθυρο που δεν έχει μελετηθεί επαρκώς είναι η φροντίδα τους την πρώτη ώρα μετά τη γέννηση. Προβλήματα όπως, η υποθερμία, η βρογχοπνευμονική δυσπλασία, η αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας και η ενδοκοιλιακή αιμορραγία συσχετίζονται με τον τρόπο φροντίδας των νεογνών αυτών την πρώτη «χρυσή ώρα» της ζωής τους. Ο στόχος της χρυσής ώρας για τα νεογέννητα είναι να τυποποιήσει τη φροντίδα των VLBW την πρώτη ώρα ζωής, ώστε αφενός να προληφθούν επιπλοκές που έχουν μακροχρόνιες συνέπειες για τη υγεία και αφετέρου να βελτιωθούν οι περιγεννητικοί και νεογνικοί δείκτες νοσηρότητας και θνησιμότητας με μια οργανωμένη και τεκμηριωμένη διαδικασία που προάγεται από την ομαδική δουλειά.

Υποθερμία Η θερμορύθμιση αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο στη φροντίδα των νεογνών.Τα μέτρα που λαμβάνονται στην αίθουσα τοκετών, όπως σκούπισμα του νεογνού με προθερμασμένες πάνες, απομάκρυνση της υγρής πάνας και τοποθέτηση κάτω από θερμαντική πηγή είναι ανεπαρκή για τα VLBW. Η θερμοκρασία τους μπορεί να ελαττωθεί 2-3°C σε λίγα λεπτά από τη γέννηση. Τα VLBW είναι σε αυξημένο κίνδυνο για υποθερμία, λόγω των ελαττωμένων αποθεμάτων λίπους και ειδικά του φαιού λίπους, της μεγάλης επιφάνειας σώματος σε σχέση με το βάρος, το μικρό πάχος του δέρματος, την αδυναμία αγγειοσυστολής τις πρώτες μέρες ζωής και τον ελαττωμένο μυϊκό τόνο που αποτρέπει την κάμψη του σώματος ώστε να μειωθεί η επιφάνεια. Επίσης, έχουν μειωμένη ικανότητα να εκδηλώσουν ρίγος για να αυξήσουν τη θερμοκρασία τους. Μπορούν όμως να έχουν «θερμογένεση χωρίς ρίγος» που απαιτεί αύξηση της νορεπινεφρίνης και την απελευθέρωση της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) που τελικά οδηγεί σε αυξημένη οξείδωση των λιπών για την παραγωγή θερμότητας. Η «θερμογένεση χωρίς ρίγος» απαιτεί μία μεγάλη ποσότητα των θερμίδων, το οποίο μπορεί να ισούται 150 kcal/min. Συνεπώς, είναι ιδιαίτερα σημαντικό να χορηγηθούν γλυκόζη και υγρά εντός μιας ώρας από τη γέννηση. Εάν το νεογνό δεν μπορεί να καλύψει τις μεταβολικές ανάγκες για θερμογένεση για να ρυθμίσει τη θερμοκρασία του, τότε θα χρησιμοποιήσει τον αναερόβιο μεταβολισμού, με αποτέλεσμα μεταβολική οξέωση και αγγειοσύσπαση των πνευμονικών αγγείων. Αυτό οδηγεί σε ένα φαύλο κύκλο με μειωμένη καρδιακή παροχή, διαταραχές της ΟΒΙ, διαταραχές στην πήξη, σοκ, οξεία νεφρική ανεπάρκεια, διαταραχές εγκεφαλικής αιματικής ροής και μερικές φορές θάνατο. Στο Vermont Oxford Network που είναι ένα μεγάλο δίκτυο παρακολούθησης των VLBW νεογνών στις ΗΠΑ, ακόμη και το 2010 διαπιστώθηκε ότι τα μισά VLBW νεογνά έχουν θερμοκρασία <36,5°C κατά την εισαγωγή τους στη ΜΕΝΝ και τα μισά από αυτά έχουν θερμοκρασία <36°C. Η υποθερμία κατά την εισαγωγή στη ΜΕΝΝ αυξάνει τη νοσηρότητα και θνητότητα. Επίσης, ένας άλλος παράγοντας κινδύνου είναι η καισαρική τομή, η συχνότητα της οποίας είναι αυξημένη στα VLBW νεογνά. Αποδίδεται στην ελάττωσης της φυσιολογικής διέγερσης του συμπαθητικού, που συμβαίνει μετά τον τοκετό ή στις συνθήκες θερμοκρασίας του περιβάλλοντος, που συνήθως είναι χαμηλότερες. Η θερμορύθμιση στη ΜΕΝΝ βελτιώνεται με την αύξηση της υγρασίας του περιβάλλοντος της θερμοκοιτίδας (60 -70% υγρασία). Οι πρακτικές στην αίθουσα τοκετών που συμβάλλουν στην διατήρηση της θερμοκρασίας των νεογέννητων περιλαμβάνουν την αυξημένη θερμοκρασία χώρου (ο WHO συνιστά θερμοκρασία 25οC), προθερμασμένη τράπεζα αναζωογόνησης, τη χρήση ενός θερμαντικού στρώματος κάτω από το νεογνό, την κάλυψη του νεογνού με σακούλες πολυαιθυλενίου και την κάλυψη της κεφαλής με σκουφάκι, κατά προτίμηση πολυαιθυλενίου. Για τα νεογνά με ΗΚ<28 εβδομάδες ή με ΒΓ<1000g συνιστάται η τοποθέτησή τους αμέσως μετά τη γέννηση σε σακούλα πολυαιθυλενίου χωρίς σκούπισμα.

20/9

& Βρογχοπνευμονική δυσπλασία (ΒΠΔ)

Ορίζεται ως την ανάγκη συμπληρωματικής χορήγησης οξυγόνου μετά την 36η εβδομάδα από τη σύλληψη. Περίπου το 30% των νεογνών με ΗΚ<30 εβδομάδες και ΒΓ<1500g εμφανίζουν ΒΠΔ, που οφείλεται σε βλάβη του ανώριμου πνεύμονα από ποικίλα αίτια, όπως υπερδιάταση, ατελεκτασία, χορήγηση οξυγόνου, φλεγμονή κτλ. Συσχετίζεται με αυξημένη θνησιμότητα τον πρώτο χρόνο ζωής και με νευροαναπτυξιακά προβλήματα. Σε μελέτες διαπιστώθηκε ότι η εφαρμογή ελάχιστων θετικών πιέσεων μετά τη γέννηση, όπως έξι θετικές πιέσεις, μπορούν να προκαλέσουν βλάβη στον πνεύμονα. Η ιδιαιτερότητα που έχουν τα VLBW νεογνά είναι ότι ο πρόωρος τοκετός οφείλεται σε πολλά αίτια, αλλά σπάνια λόγω μιας επείγουσας κατάστασης από πλευράς του εμβρύου, με αποτέλεσμα τα ζωτικά τους όργανα να λειτουργούν ικανοποιητικά.Τα πρόωρα νεογνά δεν χρειάζονται αναζωογόνηση αμέσως μετά τον τοκετό, σε αντίθεση με τα ασφυκτικά ή σοβαρά κατεσταλμένα νεογνά. Χρειάζονται απλώς κάποια υποστήριξη για να προσαρμοστούν ομαλά στο εξωμήτριο περιβάλλον. Από μερικούς ειδικούς προτείνεται για τα VLBW νεογνά ο όρος “αναζωογόνηση” να αντικατασταθεί από τον όρο “υποστήριξη προσαρμογής”. Ο τρόπος που υποστηρίζονται τα VLBW νεογνά μετά τη γέννηση μπορεί να έχει σημαντική επίπτωση στη μακροχρόνια νοσηρότητα και στην εμφάνιση της ΒΠΔ. Τα τελευταία χρόνια υπάρχει η τάση πιο ήπιων χειρισμών, όπως η εφαρμογή μη επεμβατικού αερισμού (ρινικό CPAP), που επιτυγχάνει εξίσου καλά την δημιουργία της λειτουργικής υπολειπόμενης χωρητικότητας (FRC), που αποτελεί τον ακρογωνιαίο λίθο του αερισμού και της αιμάτωσης των κυψελίδων. Επιπλέον, η χρήση σταθερών θετικών πιέσεων με συσκευή Τ-piece (Neo Puff) μπορεί να αποτρέψει τη βλάβη του πνεύμονα. Τα τελευταία χρόνια άρχισαν να χρησιμοποιούνται μόνιτορ ελέγχου της αναπνευστικής λειτουργίας, ώστε ο νεογνολόγος να μπορεί να εκτιμήσει με τον πλέον αντικειμενικό τρόπο την επίπτωση των χειρισμών του στην αναπνευστική λειτουργία και να αποτρέψει τη βλάβη του πνεύμονα από υπερδιάταση ή ατελεκτασία. Το οξυγόνο μπορεί να προκαλέσει βλάβη, αλλά δεν υπάρχει ομοφωνία για το πόσο πρέπει να χορηγείται στα VLBW νεογνά.

Αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας Η υπεροξία προκαλεί βλάβη σε αρκετά όργανα σε κυτταρικό και λειτουργικό επίπεδο. Επίσης, αποτελεί ένα σημαντικό παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη της αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας (ROP) στα VLBW νεογνά. . Για το λόγο αυτό, στα νεογνά που χρειάζονται αναζωογόνηση ή αναπνευστική υποστήριξη ή και τα δύο, συνιστάται η χρήση παλμικών οξύμετρων. Ο αισθητήρας πρέπει να τοποθετείται στο δεξί χέρι ή τον καρπό του νεογνού (preductal επίπεδα-οι τιμές πριν το επίπεδο του βοταλλείου είναι υψηλότερες αυτών μετά τον βοτάλλειο) πριν τη σύνδεσή του με το παλμικό οξύμετρο. Τα καινούργια παλμικά οξύμετρα για τα νεογνά παρέχουν αξιόπιστες πληροφορίες σε 1-2 λεπτά από τη γέννηση. Μετά τη γέννηση, τα επίπεδα οξυγόνου στο αίμα αυξάνουν προοδευτικά και φθάνουν στα αποδεκτά επίπεδα του εξωμήτριου περιβάλλοντος περίπου σε 10 λεπτά. Ο κορεσμός της οξυαιμοσφαιρίνης μπορεί φυσιολογικά να κυμαίνεται από 70-80% για αρκετά λεπτά μετά τη γέννηση (εικόνα 1, πίνακας 1) Εικόνα 1: 3η,10η, 25η, 75η, 90η, 97η εκατοστιαία θέση του SpO2 νεογνών με ΗΚ<32 εβδ. Χωρίς παρέμβαση μετά τη γέννηση

Πίνακας 1: Επίπεδα SpO2 (preductal) μετά τη γέννηση

1ο λεπτό

60% - 65%

2ο λεπτό

65% - 70%

3ο λεπτό

70% - 75%

4ο

λεπτό

75% - 80%

5ο λεπτό

80% - 85%

10ο λεπτό

85% - 95%

4

◗◗ Τα πρώτα 60 λεπτά μετά

A b s t r a c t s

τη γέννηση. Τα πιο σημαντικά λεπτά της ζωής.

Η ενδοκοιλιακή αιμορραγία Τα πρόωρα νεογνά έχουν αυξημένο κίνδυνο για ενδοκοιλιακή αιμορραγία (IVH), γιατί η αυτορύθμιση της ροής αίματος στον εγκέφαλο μειονεκτεί, τα αγγεία του εγκεφάλου είναι εύθραυστα ενώ η αρτηριακή παροχή για την ανάπτυξη του εγκεφάλου είναι πλούσια κατά 24-32η εβδομάδα κύησης. Συνήθως παρατηρείται τις πρώτες 72 ώρες και >50% συμβαίνουν την πρώτη ημέρα ζωής. Οι παρεμβάσεις που συνιστώνται για τη μείωση των IVH είναι: • ήπιοι χειρισμοί • αποφυγή τοποθέτησης του νεογνού σε θέση Trendelenburg • αποφυγή εφαρμογής μεγάλων θετικών πιέσεων • διατήρηση του κορεσμού οξυγόνου στα συνιστώμενα επίπεδα • αποφυγή ταχείας έκχυσης υγρών Η παρακολούθηση των νεογνών κατά την παραμονή τους στη ΜΕΝΝ γίνεται με υπερηχογραφία εγκεφάλου. Σήμερα, η τεχνολογία προσφέρει τη δυνατότητα η ανάνηψη να γίνεται στο ίδιο κρεβάτι όπου το νεογνό θα παραμείνει τους επόμενους μήνες. Οι θερμοκοιτίδες αυτές είναι ανοικτές και στην πορεία μπορούν να μετατραπούν σε κλειστές. Αυτό επιτρέπει τον ελάχιστο χειρισμό του βρέφους, καθώς και καλύτερη θερμορύθμιση. Πρόσθετες παρεμβάσεις που αποσκοπούν στη μείωση του IVH είναι η διατήρηση της κεφαλής στη μέση γραμμή και ελάχιστα ερεθίσματα και επεμβατικούς χειρισμούς τις πρώτες 72 ώρες ζωής.

Φροντίδα στη ΜΕΝΝ Το νεογνό, μετά την αναζωογόνηση και σταθεροποίηση στην αίθουσα τοκετών μεταφέρεται στη ΜΕΝΝ όπου πρέπει να συνεχιστούν οι πρακτικές φροντίδας για την πρόληψη των επιπλοκών. Η χορήγηση του επιφανειοδραστικού παράγοντα, εφόσον χρειάζεται, συνήθως γίνεται την πρώτη ώρα μετά τη γέννηση. Το νεογνό τοποθετείται σε θερμοκοιτίδα το συντομότερο δυνατόν με υγροποιημένο περιβάλλον για την καλύτερη ρύθμιση της θερμοκρασίας, του ισοζύγιο υγρών και ηλεκτρολυτών και την ωρίμανση του δέρματος. Για την πρόληψη της BPD, IVH, ROP το οξυγόνο διατηρείται σε προκαθορισμένα επίπεδα και η μηχανική υποστήριξη τροποποιείται ανάλογα ώστε να αποφευχθεί η υποκαπνία ή η υπερκαπνία. Μόλις οι απαραίτητες παρεμβάσεις ολοκληρωθούν, σε μια προσπάθεια μείωσης του κινδύνου για IVH, αποφεύγονται τα άσκοπα ερεθίσματα για τις πρώτες 72 ώρες ενώ οι αναρροφήσεις της τραχείας γίνονται όταν χρειάζεται. Η ενδαγγειακή προσπέλαση είναι σημαντική κατά τη διάρκεια της χρυσής ώρας ζωής για τη χορήγηση υγρών ηλεκτρολυτών και θρεπτικών συστατικών.

“Οδικός Χάρτης” φροντίδας Η χρήση ενός πρωτοκόλλου ή διαγράμματος ροής είναι το κλειδί της επιτυχίας την πρώτη χρυσή ώρα. Τα μέλη της ομάδας πρέπει να ενεργούν με συντονισμένο και καθορισμένο τρόπο. Κάθε τοκετός προσεγγίζεται με την ίδια προετοιμασία και κάθε νεογνό φροντίζεται για την ίδια διαδικασία, επιτρέποντας λιγότερα λάθη και καλύτερη έκβαση. Η εκπαίδευση της ομάδας με τη χρήση προσομοίωσης δίνει τη δυνατότητα άσκησης του πρωτοκόλλου σε ένα ασφαλές περιβάλλον και είναι ένας εξαιρετικός τρόπος για να βελτιωθεί η συνεκτικότητα της ομάδας. Κατά τη διάρκεια του σεναρίου προσομοίωσης επιτρέπονται τα λάθη που δίνουν το ερέθισμα στην ομάδα και τους εκπαιδευτές να σχολιάσουν ώστε να επιτευχθεί καλύτερος συντονισμός και ενέργειες σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες.

5

&

20/9

Βασικές δεξιότητες που διδάσκει το πρόγραμμα εκπαίδευσης στην αναζωογόνηση ώστε να μειωθούν τα λάθη είναι: • γνώση του περιβάλλοντος • πρόβλεψη και οργάνωση • καθορισμός ρόλων • επικοινωνία • ορισμός υπεύθυνου • γνώση των βιβλιογραφικών δεδομένων • γνώση πότε να ζητηθεί βοήθεια • επαγγελματική συμπεριφορά Ενώ πολλές από αυτές τις δεξιότητες φαίνεται να έχουν κοινή λογική, εντούτοις δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν αποτελεσματικά σε μια επείγουσα κατάσταση. Σε αυτές τις δεξιότητες πρέπει να ασκηθεί η ομάδα, ώστε να γίνουν δεύτερη φύση.

Βιβλιογραφία: 1. Brugada M, Schilleman K, Witlox RS, Walther FJ,Vento M, Te Pas AB.Variability in the assessment of ‘adequate’ chest excursion during simulated neonatal resuscitation. Neonatology. 2011;100(1):99– 104 2. Dawson JA, Kamlin CO,Vento M, Wong C, Cole TJ, Donath SM, et al. Defining the reference range for oxygen saturation for infants after birth. Pediatrics 2010;125:e1340-7.

3. Dawson JA, Kamlin CO, Wong C, et al. Changes in heart rate in the first minutes after birth. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2010;95(3):F177–F181 4. O’Donnell CF, Schmölzer GM, Resuscitation of Preterm Infants Delivery Room Interventions and Their Effect on Outcomes Clin Perinatol 39 (2012) 857–869 5. Reynolds R. The Neonatal Golden Hour Standardized evidence-based process and multidisciplinary teamwork improve outcomes and decrease mortality (from google) 6. Reynolds RD, Pilcher J, Ring A, Johnson R, McKinley P. The Golden Hour: Care of the LBW Infant During the First Hour of Life -- One Unit's Experience Neonatal etwork. 2009;28(4):211-219 7. Rüdiger M, Braun N, Gurth H, Bergert R, Dinger J. Preterm resuscitation I: clinical approaches to improve management in delivery room. Early Hum Dev. 2011;87(11):749–753 8. Rüdiger M, Küster H, Herting E, et al.Variations of Apgar score of very low birth weight infants in different neonatal intensive care units. Acta Paediatr. 2009;98(9):1433–1436 9. Schmolzer GM, Dawson JA, Kamlin COF, O’Donnell CPF, Morley CJ, Davis PG. Airway obstruction and gas leak during mask ventilation of preterm infants in the delivery room. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2010;96:F254-7.

10. Schmölzer GM, Morley CJ, Wong C, et al. Respiratory function monitor guidance of mask ventilation in the delivery room: a feasibility study. J Pediatr. 2012;160(3):377–381, e2 11. Schmolzer GM, Kamlin OC, Dawson JA, Te Pas AB, Morley CJ, Davis PG. Respiratory monitoring of neonatal resuscitation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2010;95:F295-303.

12. Schmolzer GM, Kamlin OC, O’Donnell CP, Dawson JA, Morley CJ, Davis PG. Assessment of tidal volume and gas leak during mask ventilation of preterm infants in the delivery room. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2010;95:F393-7.

13. Schmolzer GM, Te Pas AB, Davis PG, Morley CJ. Reducing lung injury during neonatal resuscitation of preterm infants. J Pediatr 2008;153:741-5.

14. Schmölzer GM, Kamlin OC, O’Donnell CP, Dawson JA, Morley CJ, Davis PG. Assessment of tidal volume and gas leak during mask ventilation of preterm infants in the delivery room.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2010;95(6):F393–F397 15. Schilleman K, Hummler HD and te Pas A. Techniques and Devices to Improve Noninvasive Ventilation in the Delivery Room Neoreviews 2012;13;e353 16. Vento M, Aguar M, Leone TA, Finer NN, Gimeno A, Rich W, et al. Using intensive care technology in the delivery room: a new concept for the resuscitation of extremely preterm neonates. Pediatrics 2008;122:1113-6.

17. Vento M, Cheung PY, Aguar M. The first golden minutes of the extremely-low-gestational-age neonate: a gentle approach. Neonatology 2008;95:286-98.

6

Χρήστος Τσακαλίδης

A b s t r a c t s

Επίκουρος Καθηγητής Νεογνολογίας ΑΠΘ

◗◗ Επιφανειοδραστικός

παράγοντας Νεότερες εξελίξεις και προοπτικές.

Επιφανειοδραστικός παράγοντας Ο G. Enhoring και ο B. Robertson χορήγησαν για πρώτη φορά επιφανειοδραστικό παράγοντα σε μοντέλο ανώριμου πνεύμονα κουνελιού με ΣΑΔ το 1972.

G. Enhoring. Γυναικολόγος - Μαιευτήρας

B. Robertson. Περιγεννητικός παθολόγος

• Μειώνει την επιφανειακή τάση των κυψελίδων • Σταθεροποιεί τις μικρότερες κυψελίδες • Ελαττώνει το έργο της αναπνοής

Σύνδρομο Αναπνευστικής Δυσχέρειας • Προφυλακτική ή θεραπευτική χορήγηση ΕΔΠ; • Πρώιμη ή όψιμη χορήγηση ΕΔΠ; • ΕΔΠ σε σχέση με επεμβατικό ή μη μηχανικό αερισμό.

• Ποιος είναι ο ενδεδειγμένος τρόπος χορήγησης ΕΔΠ; • Ποια είναι η ενδεδειγμένη αρχική δόση; • Μία ή πολλαπλές δόσεις; • Φυσικός ή συνθετικός ΕΔΠ; • Σε ποιες άλλες καταστάσεις, εκτός του ΣΑΔ, ενδείκνυται η χορήγηση του ΕΔΠ; • Προφυλακτική χορήγηση ΕΔΠ: η χορήγηση του ΕΔΠ αμέσως μετά τη γέννηση • Θεραπευτική χορήγηση ΕΔΠ: η χορήγηση ΕΔΠ μόλις το νεογνό παρουσιάσει σημεία ΣΑΔ • Πρώιμη χορήγηση ΕΔΠ: η χορήγηση του ΕΔΠ εντός 3 ωρών από τη γέννηση • Όψιμη χορήγηση ΕΔΠ: η χορήγηση του ΕΔΠ κατόπιν 3 ωρών από τη γέννηση

7

20/9

&

2012 11 μελέτες μετααναλύθηκαν που συγκρίνουν προφυλακτική έναντι θεραπευτικής χορήγησης ΕΔΠ.

4507 νεογνά <32 εβδομάδων ΗΚ. Νεογνική θνησιμότητα: θάνατος εντός 28 ημερών από τη γέννηση ΒΠΔ: χορήγηση Ο2 στις 28-30 ημέρες ζωής ΧΠΝ: χορήγηση Ο2 στις 36 εβδομάδες μετά τη σύλληψη

Προφυλακτική ή θεραπευτική χορήγηση ΕΔΠ; - Η προφυλακτική χορήγηση σχετίζεται με: • Μειωμένη συχνότητα πνευμοθώρακα και ενδιάμεσου πνευμονικού εμφυσήματος • Μειωμένη συχνότητα ΒΠΔ • Μειωμένη θνησιμότητα

- Μειονεκτήματα μελέτης • Μεγάλο εύρος ηλικιών • Διαφορετικό σκεύασμα ΕΔΠ • Εύρος χορήγησης ΕΔΠ 1-24h

Κατευθυντήριες οδηγίες Χώρα

Έτος

Εβδομάδες κύησης

Προφυλακτική – θεραπευτική χορήγηση

HB

1999

Καναδάς

2005

ΗΠΑ Ευρώπη

2008 2010-2013

<29 <32 <26 26-27 <28 <26

Προφυλακτική Εάν απαιτηθεί διασωλήνωση για σταθεροποίηση Προφυλακτική Εάν δεν έχουν χορηγηθεί προγεννητικά στεροειδή Προφυλακτική Προφυλακτική

8

◗◗ Επιφανειοδραστικός

A b s t r a c t s

παράγοντας Νεότερες εξελίξεις και προοπτικές.

Πρώιμη ή όψιμη χορήγηση ΕΔΠ; 2012 6 μελέτες μετααναλύθηκαν που συγκρίνουν πρώιμη έναντι όψιμης θεραπευτικής χορήγησης ΕΔΠ 3577 νεογνά <32 εβδομάδων ΗΚ Νεογνική θνησιμότητα: θάνατος εντός 28 ημερών από τη γέννηση ΒΠΔ: χορήγηση Ο2 στις 28-30 ημέρες ζωής ΧΠΝ: χορήγηση Ο2 στις 36 εβδομάδες μετά τη σύλληψη

Η πρώιμη θεραπευτική χορήγηση ΕΔΠ σχετίζεται με: • Μειωμένη ανάγκη ΜΑ στην 1η εβδομάδα ζωής, νεογνών 28-32 εβδομάδων σε CPAP • Μειωμένη συχνότητα IVH III, πνευμοθώρακα 9

&

20/9

Συνήθεις τακτικές

Μελετήθηκε η εφαρμογή των οδηγιών σε 173 ΜΕΝΝ σε 21 ευρωπαϊκές χώρες 8 ΜΕΝΝ συμμετείχαν από την Ελλάδα • 39% εφαρμόζεται προφυλακτική χορήγηση • Κριτήρια προφυλακτικής χορήγησης ΕΔΠ • ΕΚ <28 weeks ή • ΒΓ <1000g • 88% εφαρμόζεται θεραπευτική χορήγηση με κριτήριο FiO2 > 40% εντός 2 ωρών από γέννηση • 23% των νεογνών έλαβαν ΕΔΠ εντός 15min • 28% των νεογνών έλαβαν ΕΔΠ μετά από 2h 10

◗◗ Επιφανειοδραστικός

A b s t r a c t s

παράγοντας Νεότερες εξελίξεις και προοπτικές.

CPAP ή διασωλήνωση και χορήγηση ΕΔΠ; • Μελέτη CURPAP 2010 • Σύγκριση προφυλακτικής χορήγησης ΕΔΠ έναντι CPAP-πρώιμης θεραπευτικής χορήγησης ΕΔΠ • 208 νεογνά 25-28 εβδομάδων Ανάγκη μηχανικού αερισμού στις πρώτες 5 ημέρες Συχνότητα πνευμοθώρακα Συχνότητα ΒΠΔ (NIH criteria) Θνησιμότητα

11

}

Δεν παρατηρήθηκε διαφορά

&

20/9

CPAP ή διασωλήνωση και χορήγηση ΕΔΠ; 648 νεογνά 26-29 εβδομάδων σε 27 ΜΕΝΝ. Μελετήθηκαν 3 στρατηγικές: • Ομάδα προφυλακτικής χορήγησης ΕΔΠ και ΜΑ • Ομάδα INSURE • Ομάδα CPAP και θεραπευτικής χορήγησης ΕΔΠ - Ίδια συχνότητα ΒΠΔ - Ίδια ποσοστά θνησιμότητας - Ίδια ποσοστά νεογνικών επιπλοκών

12

◗◗ Επιφανειοδραστικός

A b s t r a c t s

παράγοντας Νεότερες εξελίξεις και προοπτικές.

13

Συμπέρασμα • Η πρώιμη έναντι της όψιμης θεραπευτικής χορήγηση ΕΔΠ σχετίζεται με χαμηλότερα ποσοστά πνευμοθώρακα, ΕΠΕ, ΒΠΔ και μειωμένη θνησιμότητα • Η προφυλακτική χορήγηση ΕΔΠ δεν υπερτερεί έναντι της πρώιμης εφαρμογής CPAP - θεραπευτικής χορήγησης ΕΔΠ

Τρόποι χορήγησης • Ενδοτραχειακά μέσω ενδοτραχειακού καθετήρα • Μέσω νεφελοποίησης • Οπισθοφαρυγγικά μέσω λεπτού καθετήρα σίτισης • Μέσω λαρυγγικής μάσκας

&

20/9

INSURE INtubation SURfactant Extubation • Διασωλήνωση και χορήγηση ΕΔΠ ενδοτραχειακά • Αποσωλήνωση και απουσία ανάγκης μηχανικού αερισμού για 2 ώρες Αποτυχία INSURE: • Ανάγκη επαναδιασωλήνησης εντός 72 ωρών

Παράγοντες κινδύνου αποτυχίας INSURE • Μειωμένη διάρκεια κύησης • Χαμηλή αιμοσφαιρίνη

14

◗◗ Επιφανειοδραστικός

A b s t r a c t s

παράγοντας Νεότερες εξελίξεις και προοπτικές.

Τρόπος χορήγησης INtubation SURfactant Extubation • 125 νεογνά <30 εβδομάδες • 3 ομάδες • Μηχανικός αερισμός στην αίθουσα τοκετού • Νεογνά σε CPAP • INSURE

Ασφαλής και αποτελεσματική μέθοδος • 91% νεογνών είχαν επιτυχή INSURE θεραπεία • Η επιτυχής INSURE θεραπεία συνδυάστηκε με μειωμένη: • Σοβαρότητα ΣΑΔ • Συχνότητα σήψης • Συχνότητα πνευμοθώρακα • Διάρκεια νοσηλείας • Θνησιμότητα • Minimal Invasive Surfactant Therapy (MIST) – Non Invasive Surfactant Therapy (NIST) • Χορήγηση ΕΔΠ • Στοματοφαρυγγική χορήγηση πριν την πρώτη αναπνοή του νεογνού • Μέσω λαρυγγικής μάσκας • Μέσω στοματογαστρικού σίτισης/αγγειακού καθετήρα • Μέσω μάσκας νεφελοποίησης

15

&

20/9

Minimal Invasive Surfactant Therapy (MIST) • Χορήγηση ΕΔΠ στο στοματοφάρυγγα προτού βγουν οι ώμοι, πριν την πρώτη αναπνοή • Μελέτη 23 νεογνών 26-30 εβδομάδων • ΒΓ <1500g • 13 από τα 15 νεογνά που γεννήθηκαν κολπικά δεν απαίτησαν νέα χορήγηση ΕΔΠ ή διασωλήνωση • Μειονεκτήματα • Δυσκολίες στην εφαρμογή • Επώδυνη • Απαιτούνται μεγαλύτερες μελέτες • 13 από τα 15 νεογνά που γεννήθηκαν κολπικά δεν απαίτησαν νέα χορήγηση ΕΔΠ ή διασωλήνωση • Μειονεκτήματα • Δυσκολίες στην εφαρμογή • Επώδυνη • Απαιτούνται μεγαλύτερες μελέτες • Χορήγηση ΕΔΠ μέσω λαρυγγικής μάσκας (LMA) • Ίσως υπάρχουν στοιχεία που να υποστηρίζουν την εκλεκτική χορήγηση ΕΔΠ μέσω LMA σε νεογνά > 1200g • Μειονεκτήματα • Δεν έχουν καθοριστεί επακριβώς οι διαστάσεις της LMA ανάλογα της ηλικίας κύησης • Απαιτούνται μεγαλύτερες μελέτες

16

◗◗ Επιφανειοδραστικός

A b s t r a c t s

παράγοντας Νεότερες εξελίξεις και προοπτικές.

200 νεογνά <32 εβδομάδων • Take care group • INSURE group Ανάγκη για μηχανικό αερισμό στις πρώτες 72 ώρες

Χορήγηση ΕΔΠ μέσω λεπτού καθετήρα

17

&

20/9

Minimal Invasive Surfactant Therapy (MIST) • 11 νεογνά 25-28 εβδομάδων και 14 νεογνά 29-34 εβδομάδων • Χορήγηση ΕΔΠ μέσω αγγειακού καθετήρα • Νεογνά με αυτόματη αναπνοή • Συνδέεται με μειωμένη ανάγκη ΜΑ την 2η – 3η ημέρα και μειωμένη διάρκεια ΜΑ • Δε συνδέεται με μειωμένη συχνότητα ΒΠΔ, θνησιμότητα • Μειονεκτήματα • Ίσως απαιτηθεί καταστολή • Συνδέεται με βραδυκαρδία, βήχα, ανάγκη IPPV • Απαιτούνται μεγαλύτερες μελέτες

18

◗◗ Επιφανειοδραστικός

A b s t r a c t s

παράγοντας Νεότερες εξελίξεις και προοπτικές.

Χορήγηση ΕΔΠ σε νεογνά με αυτόματη αναπνοή 220 νεογνά 26-28 εβδομάδων και ΒΣ <1500g σε 12 ΜΕΝΝ στη Γερμανία • Ομάδα standard θεραπείας (CPAP, διασωλήνωση, ΕΔΠ) • Ομάδα παρέμβασης (CPAP, ενδοτραχειακή χορήγηση ΕΔΠ) Η χορήγηση ΕΔΠ σε νεογνά με αυτόματη αναπνοή μειώνει την ανάγκη μηχανικού αερισμού κατά την 2η και 3η ημέρα ζωής Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές όσον αφορά πνευμοθώρακα, ΒΠΔ, θνησιμότητα

19

&

20/9

Non Invasive Surfactant Therapy (NIST) • Χορήγηση ΕΔΠ μέσω νεφελοποίησης • Δοκιμάστηκε για πρώτη φορά το 1963 • Πρέπει να πιστοποιηθεί η βιολογική δραστικότητα του ΕΔΠ στις απομακρυσμένες κυψελίδες • Έχουν παρατηρηθεί διαφορές όσον αφορά την αποτελεσματικότητα ακόμη και ανάμεσα στα διαφορετικά σκευάσματα ΕΔΠ • Προκλήσεις- ongoing study CureNeb (Australia) • Cost - effectiveness • Κατάλληλες συσκευές • Τιτλοποίηση δόσης ΕΔΠ

Συμπέρασμα • Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα που να υποστηρίζουν την μη ενδοτραχειακή χορήγηση ΕΔΠ • Η αρχική εφαρμογή CPAP είναι εξίσου αποτελεσματική • Αναμένονται περισσότερα δεδομένα από μελέτες για μη επεμβατική χορήγηση ΕΔΠ

20

◗◗ Επιφανειοδραστικός

A b s t r a c t s

παράγοντας Νεότερες εξελίξεις και προοπτικές.

21

Αρχική δόση ΕΔΠ • Απαιτείται δόση φωσφολιποειδών τουλάχιστον 100mg/kg • Ο Poractant Alfa 200mg/kg σχετίζεται με καλύτερα αποτελέσματα έναντι Βeractant 100mg/kg • Νεογνά με σοβαρό ΣΑΔ ωφελούνται με πολλαπλές δόσεις ΕΔΠ

20/9

&

Είδος ΕΔΠ • 14173 νεογνά από 236 ΜΕΝΝ • 3 ομάδες • Poractant alfa • Calfactant • Beractant • Νεογνά στα οποία χορηγήθηκε Poractact alfa είχαν χαμηλότερα ποσοστά θνησιμότητας

Συνθετικός ΕΔΠ • Protein-free surfactant • Colfosceril • Protein-containing • Sinapultide: KL4 •Lucinactant: Surfaxin® 22

◗◗ Επιφανειοδραστικός

A b s t r a c t s

παράγοντας Νεότερες εξελίξεις και προοπτικές.

Είδος ΕΔΠ

Επιφανειοδραστικός παράγοντας

23

Γενόσημο

Εμπορικό όνομα

Είδος

Εταιρία

Δόση

Beractant

Survanta

Βόειος

Ross laboratories (USA)

100 mg/kg

Bovactant

Alveofact

Βόειος

Lyomark Pharma (Germany)

50 mg/kg

Poractant alfa

Curosurf

Χοίρειος

Chiesi Farmaceutici (Italy)

100-200 mg/kg

&

20/9

Ευρωπαϊκές Συστάσεις - 2013 update • Πρόωρα νεογνά με ΣΑΔ πρέπει να λαμβάνουν πρώιμα σκεύασμα φυσικού ΕΔΠ • Συστήνεται η θεραπευτική έναντι της προφυλακτικής χορήγησης ΕΔΠ με εξαίρεση • Εξαιρετικά πρόωρα των οποίων η μητέρα δεν έλαβε προγεννητικά στεροειδή • Νεογνά που απαιτούν διασωλήνωση για σταθεροποίηση • Ενδείξεις πρώιμης θεραπευτικής χορήγησης • Νεογνά <26 εβδομάδων όταν FiO2 >30% • Νεογνά >26 εβδομάδων όταν FiO2 >40% • Συστήνεται αρχική δόση 200mg/kg Poractant Alfa έναντι 100mg/kg Poractant Alfa / Beractant • Συστήνεται 2η και 3η δόση ΕΔΠ σε νεογνά με εξελισσόμενο ΣΑΔ

24

◗◗ Επιφανειοδραστικός

A b s t r a c t s

παράγοντας Νεότερες εξελίξεις και προοπτικές.

Καταστάσεις όπου ενδείκνυται η χορήγηση ΕΔΠ 2012 Νεογνά με πνευμονική αιμορραγία Δεν υπάρχουν κατάλληλες RCTs που να πιστοποιούν την χρησιμότητα του ΕΔΠ στην πνευμονική αιμορραγία

2013 Νεογνά με σύνδρομο εισρόφησης μηκωνίου 2 μελέτες οι οποίες συγκρίνουν lavage με standard θεραπεία ΣΕΜ 88 νεογνά >34 εβδομάδων Η χορήγηση ΕΔΠ (bolus ή lavage) μπορεί να μειώσει την ανάγκη για ECMO

25

&

20/9

Καταστάσεις όπου ενδείκνυται η χορήγηση ΕΔΠ • Νεογνά με συγγενή διαφραγματοκήλη • Η παραγωγή ΕΔΠ είναι μειωμένη σε νεογνά με συγγενή διαφραγματοκήλη που θα απαιτήσουν ECMO • Η χορήγηση ΕΔΠ έχει συσχετιστεί με αυξημένη συχνότητά ΒΔΠ, ανάγκη ECMO, θνησιμότητα • Δε συστήνεται η χορήγηση ΕΔΠ

26

◗◗ Επιφανειοδραστικός

A b s t r a c t s

παράγοντας Νεότερες εξελίξεις και προοπτικές.

Καταστάσεις όπου ενδείκνυται η χορήγηση ΕΔΠ • Νεογνά με χρόνια πνευμονική νόσο – ΒΠΔ • 136 νεογνά 600-900g σε μηχανικό αερισμό • 5 δόσεις lucinactant (Surfaxin®) ή placebo Παρατηρήθηκε τάση για μειωμένη συχνότητά ΒΠΔ στις 36 εβδομάδες Δεν έχει πιστοποιηθεί η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα

27

&

20/9

Καταστάσεις όπου ενδείκνυται η χορήγηση ΕΔΠ Νεογνά με γενετικές διαταραχές στις πρωτεΐνες του ΕΔΠ (SP B, SP C)

Βιβλιογραφία: Enhörning G, Robertson B: Lung expansion in the premature rabbit fetus after tracheal deposition of surfactant. Pediatrics 1972, 50:58–66.

Notter RH. Lung surfactants: basic science and clinical applications. New York: Marcel Dekker; 2000.

Rojas-Reyes MX, Morley CJ, Soll R: Prophylactic versus selective use of surfactant in preventing morbidity and mortality ιn preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2012, 3. Βahadue FL, Soll R: Early versus delayed selective surfactant treatment for neonatal respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2012,11.

Kribs A: How best to administer surfactant to VLBW infants? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2011, 96:F238–240.

Trevisanuto D, Grazzina N, Ferrarese P, Micaglio M,Verghese C, Zanardo V: Laryngeal mask airway used as a delivery conduit for the administration of surfactant to preterm infants with respiratory distress syndrome. Biol Neonate 2005, 87:217–220.

Robillard E, Alarie Y, Dagenais-Perusse P, Baril E, Guilbeault A: Microaerosol administration of synthetic beta-gamma-dipalmitoyl-alpha-lecithin in the respiratory distress syndome: a preliminary report. Can Med Assoc J 1964, 90:55–57.

Shah S: Exogenous surfactant: World J Pediatr 2011, 7:11–15.

Sweet DG, et al: European consensus guidelines on the management of neonatal srespiratory distress syndrome in preterm infants 2013 update. Neonatology 2013, 103:353–368.

28

Σαραφίδης Κοσμάς

A b s t r a c t s

Επίκ. Καθηγητής Νεογνολογίας, Α΄ Νεογνολογική Κλινική και Ε.Ν.Ν. Α.Π.Θ, Ιπποκράτειο Γ.Π.Ν.Θ.

◗◗ Σύγχρονοι μέθοδοι μηχανικού αερισμού. Συνέβαλαν στη βελτίωση της έκβασης;

Η βελτίωση της έκβασης είναι στόχος κεντρικής σημασίας για κάθε σύστημα παροχής υγείας. Όμως τι αποτελεί «βελτίωση στην έκβαση»; Πιθανότατα, ένα ευνοϊκότερο τελικό αποτέλεσμα μιας πρακτικής ή παρέμβασης σε μια ιατρική κατάσταση. Στην περίπτωση του μηχανικού αερισμού (ΜΑ), θα ταίριαζε η επίδρασή του στη θνησιμότητα και στις άμεσες ή απώτερες συνέπειες της εφαρμογής του στους ασθενείς που επιβιώνουν. Υπό αυτή την έννοια, το κεντρικό ερωτήματα, αν δηλαδή βελτιώθηκε η έκβαση με την εφαρμογή σύγχρονων μεθόδων ΜΑ στη νεογνική ηλικία είναι δύσκολο να απαντηθεί, άμεσα. Χρειάζεται να αναλογιστούμε όχι μόνο τις διάφορες παραμέτρους έκβασης, αλλά και τη γεμάτη προκλήσεις, ενθουσιασμούς και απογοητεύσεις πορεία του ΜΑ, από την αρχική εφαρμογή του στα νεογνά μέχρι σήμερα. Ποιοί, δηλαδή, είναι οι σύγχρονοι μέθοδοι ΜΑ και πώς φτάσαμε ως εδώ! Οι μεταβολές στην έκβαση δεν πραγματοποιήθηκαν αυτόματα. Υπήρξαν «ΝΕΕΣ ΙΔΕΕΣ», που δοκιμάστηκαν αν «δουλεύουν» πριν κάποιες μετά συστηματική αξιολόγηση (Ιατρική βασισμένη σε ενδείξεις) αποτελέσουν τη ρουτίνα της σύγχρονης Νεογνολογίας. Τα βασικά, λοιπόν, ερωτήματα είναι τα εξής:

Αυξήθηκε η επιβίωση; Ποιός θα μπορούσε να φανταστεί, σήμερα, ότι ένα μεγάλο πρόωρο 34 εβδομάδων με βάρος γέννησης 2100 g θα κατέληγε από σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας (ΣΑΔ) την 3η ημέρα της ζωής του, όταν μάλιστα ήταν ο γιος του προέδρου των ΗΠΑ John Fitzgerald Kennedy. Ωστόσο, το γεγονός αυτό -πριν 50 χρόνια (1963)- ήταν καθοριστικό καθώς επιτάχυνε την έρευνα στη Νεογνολογία, κυρίως ως προς τα αναπνευστικά προβλήματα και το μηχανικό αερισμό (ΜΑ) στα νεογνά. Μάλιστα, μια Ελληνίδα Νεογνολόγος, η Μαρία Δεληβοριά-Παπαδοπούλου ήταν αυτή που τόλμησε να εφαρμόσει για πρώτη φορά (1963), παγκόσμια, ΜΑ σε νεογέννητα με βαριά, θανατηφόρα τότε αναπνευστική ανεπάρκεια. Στη δεκαετία του 60΄ δεν είναι ξεκάθαρος ο ρόλος του ΜΑ στην επιβίωση των νεογνών, αν και φαίνεται ότι βοηθούσε να επιβιώσουν νεογνά με βάρος γέννησης μεγαλύτερο από 2 kg (Henderson-Smart DJ 2002). Παράλληλα, ήδη από τα πρώτα βήματα στην εφαρμογή του ΜΑ, έγινε εμφανές ότι τα νεογνά που επιβιώνουν εμφανίζουν σοβαρή βλάβη στους πνεύμονες και το 1967 περιγράφεται για πρώτη φορά από τους Northway και συν. ο όρος «βρογχοπνευμονική δυσπλασία» (ΒΠΔ). Επιπλέον, η εφαρμογή ΜΑ συνδέθηκε με άλλες παρενέργειες και επιπλοκές από τα διάφορα συστήματα, ιδιαίτερα στα πρόωρα νεογνά, όπως η εγκεφαλική αιμορραγία. Δύο ιατρικές ανακαλύψεις στη δεκαετία του 70΄ θα επηρεάσουν δραματικά την έκβαση των προώρων νεογνών: η εφαρμογή CPAP από τον Gregory και συν. (1971) και η προγεννητική χορήγηση στεροειδών από τους Higgins και Howie (1972). Στη συνέχεια, τεράστιο βήμα υπήρξε η ανακάλυψη από τους Ιάπωνες Fujuwara και συν. (1980) του εξωγενούς επιφανειοδραστικού παράγοντα (ΕΔΠ) για την αντιμετώπιση του ΣΑΔ στα πρόωρα νεογνά και η ευρεία εισαγωγή του στην κλινική πράξη στις αρχές της επόμενης δεκαετίας. Οι πρόοδοι αυτοί στην περιγεννητική και νεογνική φροντίδα (προγεννητικά στεροειδή, ΕΔΠ) μειώνοντας τη βαρύτητα του ΣΑΔ είχαν σαν αποτέλεσμα τη δραματική αύξηση της επιβίωσης των πολύ πρόωρων νεογνών στα τέλη της δεκαετίας του 80’ και τις αρχές του 90’ (Hintz SR 2005). Σήμερα, η επιβίωση στα εξαιρετικά πρόωρα φαίνεται ότι έχει φτάσει ένα επίπεδο όπου μια μεγαλύτερη αύξηση δεν είναι πλέον πιθανή. Σύμφωνα με δεδομένα από τις ΗΠΑ (νεογνικό δίκτυο NICHD) για τα έτη 2003-2007, η θνησιμότητα στις εξαιρετικά μικρές ηλικίες κύησης (ΗΚ) των 22 και 23 εβδομάδων εξακολουθεί να είναι ιδιαίτερα υψηλή 94% και 74%, αντίστοιχα, παρόλα τα υψηλά ποσοστά προγεννητικής χορήγηση στεροειδών, ΕΔΠ και ΜΑ (Stoll BJ 2010).

Ελαττώθηκαν οι επιπλοκές από το ΜΑ; Η αύξηση της επιβίωση όλο και μικρότερων νεογνών δεν συνοδεύτηκε από ανάλογη μείωση της νοσηρότητας από το αναπνευστικό και τις συνέπειες του ΜΑ (Hintz SR 2005), αν και η ΒΠΔ που παρατηρείται τις τελευταίες δυο δεκαετίες –η νέα ΒΠΔ- έχει διαφορετικά επιδημιολογικά και παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά. Τα δεδομένα από το Vermont Oxford Network (VON), αν και έδειξαν μικρή ελάττωση στη ΒΠΔ (κλασικός ορισμός: ανάγκη για Ο2 στις 36 εβδομάδες από τη σύλληψη) κατά 1,4% μεταξύ 2000 και 2009, αποδεικνύουν ότι η συχνότητά της παραμένει υψηλή (26,3%) στα νεογνά με βάρος γέννησης 500-1500 g (Horbar JD 2012). Παρόμοια, σε επιδημιολογική μελέτη του NIHCD που αφορούσε νεογνά 22-28 εβδομάδων κύησης, η συχνότητα της ΒΠΔ ήταν 68% με την νέα, ανάλογα με τη βαρύτητα ταξινόμηση, 41% με την κλασική και 40% με τη φυσιολογική εκτίμηση. Μάλιστα, στις 22 εβδομάδες κύησης, η συχνότητα της ΒΠΔ με τον κλασικό ορισμό άγγιξε το 85% στα νεογνά που επιβίωσαν.

29

&

20/9

Είναι ενδιαφέρον το γεγονός ότι η συχνότητα της ΒΠΔ όπως και η επιβίωση χωρίς μείζονες νοσηρότητες στη μελέτη του δικτύου NICHD παρέμειναν αμετάβλητες παρά την ουσιαστική αύξηση της εφαρμογής CPAP (Stoll BJ 2010). Αντίθετα, στη VON μελέτη, διαπιστώθηκε σημαντική μείωση των επιπλοκών της προωρότητας σε βαθμό μεγαλύτερο (όψιμη σηψαιμία, σοβαρή αμφιβληστροειδοπάθεια) ή μικρότερο (πρώιμη σήψη, νεκρωτική εντεροκολίτιδα, σοβαρή εγκεφαλική αιμορραγία ή λευκομαλάκυνση) από ότι η ΒΠΔ. Αν και είναι δύσκολο να αποδειχθεί η άμεση επίδραση του επεμβατικού ΜΑ στις επιπλοκές της προωρότητας, η ύπαρξη ΒΠΔ, εγκεφαλικής αιμορραγίας και αμφιβληστροειδοπάθειας της προωρότητας αυξάνει την πιθανότητα δυσμενούς νευροανάπτυξης, ιδιαίτερα όταν συνυπάρχουν και οι τρεις νοσηρότητες (88%) (Schmidt B 2003). Επιπλέον, σε παλαιότερη (1999-2005) μελέτη του νεογνικού δικτύου NICHD, το 30% των εξαιρετικά χαμηλού βάρους γέννησης (ΕΧΒΓ) νεογνών που είχαν φυσιολογικό υπερηχογράφημα εγκεφάλου στην έξοδο από το νοσοκομείο εμφάνισε εγκεφαλική παράλυση ή ψυχοκινητική καθυστέρηση και το γεγονός αυτό συσχετίστηκε μεταξύ άλλων με παρουσία πνευμοθώρακα και παράτασης του ΜΑ (Laptook AR 2005). Είναι προφανές ότι εξακολουθούν να υπάρχουν επιπλοκές που συνδυάζονται με την εφαρμογή ΜΑ.

Ποιές υπήρξαν οι σημαντικότερες εξελίξεις στο ΜΑ; Δεδομένης της άμεσης συσχέτισης του επεμβατικού ΜΑ με την πρόκληση βλάβης ιδιαίτερα στον ανώριμο νεογνικό πνεύμονα, η έρευνα σε συνδυασμό με τις τεχνολογικές εξελίξεις στους νεογνικούς αναπνευστήρες στράφηκε σε πιο «ευγενικούς» τρόπους ΜΑ όπως ο συγχρονισμένος και υψίσυχνος ΜΑ, ενώ εισήχθησαν νέες έννοιες (ογκοτραύμα, ατελεκτοτραύμα) και παράμετροι (αναπνεόμενος όγκος) στην κλινική πράξη.Τα αποτελέσματα των προστατευτικών για τον πνεύμονα στρατηγικών ΜΑ δεν ήταν πάντα τα αναμενόμενα. Οι μελέτες που διεξήχθησαν στον τομέα του συγχρονισμένου ΜΑ αν και δεν τεκμηρίωσαν βελτίωση της έκβασης ως προς τη ΒΠΔ έδειξαν μείωση της διάρκειας του ΜΑ (Greenough A 2008, μετα-ανάλυση Cochrane) και το συγκεκριμένο μοντέλο έχει πλέον υιοθετηθεί από τα περισσότερες νεογνικές μονάδες (van Kaam A 2010). Σήμερα, για το συγχρονισμό νεογνού-αναπνευστήρα ελέγχονται νεότεροι μέθοδοι όπως ο NAVA (Neurally Adjusted Ventilatory Assist) (Stein H και Firestone K 2014). Ο ενθουσιασμός της επιστημονικής κοινότητας (αρχές δεκαετίας 90΄) αναφορικά με τον υψίσυχνο ΜΑ ως πρωταρχική μέθοδο αντιμετώπισης του ΣΑΔ δεν επιβεβαιώθηκε σε ανάλογες μελέτες, οι οποίες έδειξαν μικρή επίδραση στην ελάττωση της πνευμονικής βλάβης στα πρόωρα, χωρίς να υπερτερεί καμία στρατηγική ΜΑ (Cools P 2013). Ίσως το κυριότερο όφελος να ήταν ότι ο υψίσυχνος αερισμός συνέβαλε σημαντικά στη βελτίωση της στρατηγικής του συμβατικού ΜΑ (βέλτιστη πνευμονική έκπτυξη). Η επιτρεπόμενη υπερκαπνία (PaCO2 5565 mmHg) αν και δεν αποδείχθηκε ότι βελτιώνει τη ΒΠΔ, επίσης, (Woodgate PG και Davies MW 2001) είναι γενικά αποδεχτή από τους Νεογνολόγους στη κλινική πράξη. Αρνητικά ήταν και τα αποτελέσματα πρόσφατων σχετικά μελετών χορήγησης εισπνεόμενου μονοξειδίου του αζώτου προληπτικά ή ως θεραπεία διάσωσης στα πρόωρα νεογνά με αναπνευστική ανεπάρκεια καθώς δεν βρέθηκε να βελτιώνει την επιβίωση και να προλαμβάνει ή να βελτιώνει την ΒΠΔ και άλλες επιπλοκές της προωρότητας (σοβαρή εγκεφαλική αιμορραγία) (Kumar P 2014). Η στρατηγική που φαίνεται να είναι πιο αποτελεσματική ως προς τη μείωση της πνευμονικής βλάβης στα νεογνά στα οποία εφαρμόζεται επεμβατικός MA -αν και δεν έχει εισαχθεί ευρέως στην καθημέρα πράξη (van Kaam A 2010)- είναι αυτή του στοχευμένου αναπνεόμενου όγκου αέρα (volume-targeted ventilation). Με το συγκεκριμένο μοντέλο ΜΑ μεταβάλλεται από τον αναπνευστήρα η μέγιστη εισπνευστική πίεση έτσι ώστε να διατηρείται σταθερός ο αναπνεόμενος όγκος ενώ παράλληλα αποφεύγεται ο υπερ/υπο-αερισμός των πνευμόνων (στόχος εκπνεόμενου Vt ~ 4-7 ml/kg και επίτευξη νορμοκαπνίας). Σε μετα-αναλύσεις σχετικών μελετών (Wheeler K 2011, Peng W 2014) διαπιστώθηκε ότι με τη χρήση στοχευόμενου αναπνεόμενου όγκου στο ΜΑ συγκριτικά με την κλασική υποστήριξη στους αναπνευστήρες πίεσης μειώνονται σημαντικά η ΒΠΔ και άλλες παράμετροι του ΜΑ (διάρκεια, πνευμοθώρακας), η συνδυασμένη πιθανότητα θανάτου/ΒΠΔ όπως και η σοβαρή εγκεφαλική βλάβη (αιμορραγία, περικοιλιακή λευκομαλάκυνση).

Ποια είναι η θέση του επεμβατικού ΜΑ σήμερα; Για μια μεγάλη περίοδο (1980 έως τις αρχές του 2000), ο ΜΑ είχε αντικαταστήσει το CPAP στην αντιμετώπιση του ΣΑΔ. Την προηγούμενη δεκαετία, ωστόσο, με βάση την εμπειρία διαφόρων κέντρων στις ΗΠΑ και τις Σκανδιναβικές χώρες, επιχειρήθηκε η εφαρμογή εναλλακτικών, λιγότερο επεμβατικών τρόπων αναπνευστικής υποστήριξης όπως ρινικού (n)CPAP με στόχο την αποφυγή της διασωλήνωσης και του ΜΑ στα πολύ πρόωρα με ΣΑΔ. O επεμβατικός ΜΑ (όπως και η χορήγηση οξυγόνου) αποτελούν σημαντικούς παράγοντες για την ανάπτυξη ΒΠΔ συμβάλλοντας στην ενεργοποίηση και διατήρησης της φλεγμονώδους αντίδρασης των πνευμόνων. Στις μελέτες που συγκρίθηκε

30

◗◗ Σύγχρονοι μέθοδοι μηχανικού

A b s t r a c t s

αερισμού. Συνέβαλαν στη βελτίωση της έκβασης;

άμεσα ο επεμβατικός ΜΑ με το CPAP (μελέτες COIN, Support, NICHD, Curpap) δεν διαπιστώθηκαν σημαντικές διαφορές στις βραχυπρόθεσμες επιπλοκές της προωρότητας. Πρόσφατες όμως μετα-αναλύσεις έδειξαν ότι ο μη επεμβατικός ΜΑ μπορεί να προκαλέσει μικρή αλλά σημαντική μείωση της ΒΠΔ (Schmoltzer G 2013, HendriK S 2013). Το γεγονός αυτό επιβεβαιώνει προηγούμενες κλινικές αναφορές και παρατηρήσεις όπου η συχνότητα της ΒΠΔ ήταν μικρότερη σε κέντρα με αυξημένη χρήση nCPAP. Αν και σε γενικές γραμμές υπάρχει, σήμερα, η τάση για nCPAP αντί ΣΑ, αξίζει να σημειωθεί ότι θα πρέπει να εφαρμοστεί CPAP σε 25-35 νεογνά για να αποφευχθεί η ΒΠΔ σε ένα από αυτά. Πάντως, όπως διαπιστώθηκε σε πολυκεντρική μελέτη στην Ιταλία (2013), η αποφυγή του ΜΑ στην κλινική πράξη είχε ως αποτέλεσμα τη σημαντική μείωση της θνησιμότητας και του συνδυασμού της με τη ΒΠΔ. Στρατηγικές μη επεμβατικού ΜΑ που διερευνώνται και ενδεχόμενα έχουν κάποια επίδραση στη ΒΠΔ είναι η ρινική χορήγηση θετικών πιέσεων (nIPPV) και υψίσυχνου αερισμού (nHFOV). Δυστυχώς, σε ένα σημαντικό ποσοστό πρόωρων νεογνών που αντιμετωπίζονται αρχικά μη επεμβατικά, το nCPAP θα αποτύχει (ιδιαίτερα στα μικρότερα ως προς την ηλικία κύησης και στα πιο άρρωστα) ή θα εμφανίσει επιδείνωση από το αναπνευστικό (Laughon M 2009). Το γεγονός αυτό εξηγεί πρόσφατη πανευρωπαϊκή μελέτη όπου ο (συμβατικός) επεμβατικός ΜΑ εξακολουθεί να διαδραματίζει κυρίαρχο ρόλο στην αντιμετώπιση της αναπνευστικής ανεπάρκειας στη νεογνική ηλικία (van Kaam A, 2010).Υπάρχουν ενδείξεις ότι διάφορες επικουρικές στο ΜΑ φαρμακευτικές παρεμβάσεις (εξωγενής ΕΔΠ, βιταμίνη Α, κιτρική καφεΐνη) μπορεί να συμβάλουν στη μείωση της ΒΠΔ. Παράλληλα, τελευταία το επιστημονικό ενδιαφέρον στρέφεται στη σημασία των διαφόρων «επιπέδων» στον κορεσμό του αίματος σε οξυγόνο σε συνδυασμό με την έκβαση των εξαιρετικά προώρων νεογνών. Οι σχετικές μελέτες (Boost II 2013) έδειξαν μεγαλύτερη θνησιμότητα όταν ο στόχος ήταν ο χαμηλότερος κορεσμός (85%-89%) συγκριτικά με τον υψηλότερο (91%-95%).Υπάρχουν επιφυλάξεις για τις συνέπειες από τον εγκέφαλο με τους χαμηλότερους κορεσμούς και θεωρητικά μπορεί το αποτέλεσμα ως προς την ελάττωση της ΒΠΔ να είναι ευνοϊκό. Στη μελέτη Boost II, πάντως, αν και η εξάρτηση από το οξυγόνο στις 36 εβδομάδες από τη σύλληψη ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα των υψηλών κορεσμών, δεν διαπιστώθηκε διαφορά στη ΒΠΔ με βάση το «φυσιολογικό» ορισμό της (Β).

Κόστος: έχει σημασία η εφαρμογή και το είδος ΜΑ; Ο παράγοντας κόστος αναμφισβήτητα έχει ιδιαίτερη σημασία στην περίοδο της οικονομικής αστάθειας που υπάρχει, σήμερα, σε παγκόσμιο επίπεδο. Ιδιαίτερα, μάλιστα, όταν πρόκειται για την εντατική νοσηλεία που είναι ιδιαίτερα δαπανηρή. Είναι αυτονόητο, ότι η αύξηση της επιβίωση των προώρων νεογνών σημαίνει μεγαλύτερη διάρκεια παραμονής στο νοσοκομείο και άρα αυξημένο κόστος. Το ευχάριστο είναι ότι στις νεογνικές μονάδες τα υψηλά κόστη φαίνεται να «δικαιολογούνται» λόγω της καλής έκβαση των περισσοτέρων νεογνών, σήμερα, και σε αντίθεση με τις μονάδες εντατικής θεραπείας ενηλίκων όπου το προσδόκιμο για τους ασθενείς δεν είναι τόσο ελπιδοφόρο (Buchh B 2007). Από την άποψη της αναπνευστικής υποστήριξης, μικρότερο κόστος υπάρχει όταν ο (επεμβατικός) ΜΑ διαρκεί το συντομότερο και συνδυάζεται με ελάχιστες ή καθόλου επιπλοκές, όπως συμβαίνει με ορισμένες από τις προσεγγίσεις που προαναφέρθηκαν.Υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η εφαρμογή δυνητικά καλύτερων πρακτικών μπορεί να μειώσει όχι μόνο τις επιπλοκές από το αναπνευστικό αλλά και το κόστος από τη χρήση ακριβών φαρμάκων (όπως π.χ. είναι ο εξωγενής ΕΔΠ) και δαπανηρού εξοπλισμού (ύπαρξη και συντήρηση αναπνευστήρων έναντι απλών συστημάτων CPAP) (Levesque BM 2011).

31

&

20/9

Συνοψίζοντας, • ο ΜΑ βελτίωσε δραματικά την επιβίωση ιδιαίτερα των προώρων νεογνών. Από αυτή την άποψη, δεν υπάρχει καμιά αμφιβολία, ότι ο ΜΑ συνέβαλε ευνοϊκότατα στην έκβαση και η υπάρχουσα γνώση μπορεί να βοηθήσει καθοριστικά τα άρρωστα νεογνά στις λιγότερο αναπτυγμένες χώρες.

• Ως προς τις επιπλοκές του ΜΑ και ιδιαίτερα τη χρόνια πνευμονική βλάβη, εξαρτάται πως θα δει κανείς το «ποτήρι»: μισοάδειο ή μισογεμάτο. Η συχνότητα της ΒΠΔ είναι σχετικά σταθερή παρά την πρόοδο στην εφαρμογή ΜΑ και, αντίθετα, η ΒΠΔ αφορά πλέον σχεδόν πάντα πολύ πιο μικρά νεογνά χωρίς ο ρόλος του επεμβατικού ΜΑ στην ανάπτυξη της συγκεκριμένης πνευμονικής νόσου να είναι τόσο καθοριστικός.

• Επειδή υπάρχουν και θα υπάρχουν νεογνά υψηλού κινδύνου που χρειάζονται διασωλήνωση της τραχείας και ΜΑ, η σύγχρονη προσέγγιση για την περαιτέρω μείωση της χρόνιας πνευμονικής βλάβης στα πρόωρα είναι μάλλον ο “εξατομικευμένος” ΜΑ με την εφαρμογή προστατευτικών για τον ανώριμο νεογνικό πνεύμονα στρατηγικών σε νεογνά στα οποία έχει παρασχεθεί η βέλτιστη περιγεννητική φροντίδα και αναζωογόνηση. Σε κάθε περίπτωση, η γρήγορη αποσωλήνωση θα πρέπει να αποτελεί κύριο στόχο.

• Στα 50 χρόνια του επεμβατικού ΜΑ στα νεογνολογία, ο δρόμος μπορεί να φαίνεται ότι ήταν πολύ αργός και τα οφέλη ως προς τις διάφορες νοσηρότητες όχι τόσο εντυπωσιακά. Έγιναν όμως πραγματικά επιστημονικά άλματα προς τα εμπρός! Η γενική αίσθηση είναι ότι υπάρχει χώρος για μεγαλύτερη βελτίωση στον τρόπο που υποστηρίζονται τα νεογνά με αναπνευστική ανεπάρκεια, έτσι ώστε να επιζούν με ελάχιστη ή καθόλου πνευμονική βλάβη ή άλλες επιπλοκές.

Επιλεγμένη βιβλιογραφία: 1. Berger TM, Fontana M, Stocker M. The journey towards lung protective respiratory support in preterm neonates. Neonatology. 2013;104:265-74.

2. BOOST II United Kingdom Collaborative Group; BOOST II Australia Collaborative Group; BOOST II New Zealand Collaborative Group. Oxygen saturation and outcomes in preterm infants. N Engl J Med. 2013;368:2094-104.

3. Finer NN, Carlo WA, Walsh MC, Rich W, Gantz MG, Laptook AR, et al. SUPPORT Study Group of the Eunice Kennedy Shriver NICHD Neonatal Research Network. Early CPAP versus surfactant in extremely preterm infants. N Engl J Med. 2010;362:1970-9.

4. Henderson-Smart DJ,Wilkinson A, Raynes-Greenow CH. Mechanical ventilation for newborn infants with respiratory failure due to pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(4):CD002770.

5. Horbar JD, Carpenter JH, Badger GJ, Kenny MJ, Soll RF, Morrow KA, Buzas JS. Mortality and neonatal morbidity among infants 501 to 1500 grams from 2000 to 2009. Pediatrics. 2012;129:1019-26.

6. Kumar P; Committee on Fetus and Newborn; American Academy of Pediatrics. Use of inhaled nitric oxide in preterm infants. Pediatrics. 2014;133:164-70.

7. Laptook AR, O'Shea TM, Shankaran S, Bhaskar B; NICHD Neonatal Network. Adverse neurodevelopmental outcomes among extremely low birth weight infants with a normal head ultrasound: prevalence and antecedents. Pediatrics. 2005;115:673-80.

8. Morley CJ, Davis PG, Doyle LW, Brion LP, Hascoet JM, Carlin JB; COIN Trial Investigators. Nasal CPAP or intubation at birth for very preterm infants. N Engl J Med. 2008;358:700-8.

9. Philip AG Historical Perspectives: Forty Years of Mechanical Ventilation …Then and Now… Neoreviews 2003; 4:e335-e339.

10. Roumiantsev S. Invasive Mechanical Ventilation in Premature Infants: Where do we Stand Today? J Pulmon Resp Med 2013 11. Schmidt B, Asztalos EV, Roberts RS, Robertson CM, Sauve RS, Whitfield MF; Trial of Indomethacin Prophylaxis in Preterms (TIPP) Investigators. Impact of bronchopulmonary dysplasia, brain injury, and severe retinopathy on the outcome of extremely low-birth-weight infants at 18 months: results from the trial of indomethacin prophylaxis in preterms. JAMA. 2003;289:1124-9.

12. Schmölzer GM, Kumar M, Pichler G, Aziz K, O'Reilly M, Cheung PY. Non-invasive versus invasive respiratory support in preterm infants at birth: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013;347:f5980.

13. Stein H, Firestone K. Application of neurally adjusted ventilatory assist in neonates. Semin Fetal Neonatal Med. 2014;19:60-9.

14. Van Kaam AH, Rimensberger PC, Borensztajn D, De Jaegere AP; Neovent Study Group.Ventilation practices in the neonatal intensive care unit: a cross-sectional study. J Pediatr. 2010;157:767-71.e1-3.

15. Woodgate PG, Davies MW. Permissive hypercapnia for the prevention of morbidity and mortality in mechanically ventilated newborn infants. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(2):CD002061.

32

Αγακίδης Χαράλαμπος

A b s t r a c t s

Πανεπιστημιακός Υπότροφος Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας Α΄ Παιδιατρική Κλινική Α.Π.Θ. Ιπποκράτειο Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης

33

◗◗ Δυσκοιλιότητα στο νεογνό & μικρό βρέφος.

Διαγνωστική προσέγγιση και μακροχρόνια προβλήματα.

Η δυσκοιλιότητα στη νεογνική και πρώτη βρεφική ηλικία είναι σχετικά σπάνια εκδήλωση. Ωστόσο, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή καθώς στην πλειονότητα των περιπτώσεων υποκρύπτεται οργανική αιτιολογία που χρειάζεται διερεύνηση. Ο ορισμός της δυσκοιλιότητας στη νεογνική ηλικία είναι κάπως ασαφής, καθώς τα κριτήρια που έχουν θεσπιστεί για τη δυσκοιλιότητα στα παιδιά δεν έχουν απόλυτη εφαρμογή στην ηλικία αυτή. Ο φυσιολογικός αριθμός κενώσεων ποικίλει σημαντικά και εξαρτάται και από το είδος της σίτισης. Η νόσος του Hisrchsprung είναι από τα πιο συχνά αίτια δυσκοιλιότητας στη βρεφική ηλικία και οφείλεται σε αναστολή της μετανάστευσης κυττάρων από την αρχέγονη νευρική ακρολοφία στο μυεντερικό πλέγμα του μυϊκού και υποβλεννογόνιου χιτώνα του εντέρου. Η έλλειψη γαγγλιακών κυττάρων, που ξεκινά πάντα από το ορθό και καταλαμβάνει ποικίλο μήκος, οδηγεί σε αδυναμία χαλάρωσης του αγαγγλιονικού τμήματος, το οποίο διατηρείται σε σύσπαση. Εκδηλώνεται με καθυστέρηση αποβολής μηκωνίου, διάταση κοιλιάς, εμέτους, ή εντεροκολίτιδα.Υπάρχουν δυο μορφές της νόσου: 1. Στην κλασική μορφή της, η νόσος εμφανίζει βλάβες μικρού μήκους που περιορίζονται στην πρωκτοσιγμοειδική περιοχή και μπορούν να εκδηλωθούν είτε στη νεογνική και βρεφική ηλικία είτε πολύ αργότερα, μέχρι και μετά από χρόνια. Επομένως, η μεγάλη ηλικία εκδήλωσης δυσκοιλιότητας δεν αποκλείει εξ ορισμού τη νόσος του Hisrchsprung. Πρέπει πλέον να σημειωθεί ότι η αποβολή μηκωνίου τις πρώτες 48 ώρες ζωής δεν αποκλείει την νόσος του Hisrchsprung.

2. Σε μικρό ποσοστό ασθενών, το αγαγγλιονικό τμήμα εκτείνεται σε μεγάλο μήκος του παχέος εντέρου. Στις περιπτώσεις αυτές, η νόσος εκδηλώνεται πολύ νωρίς, από τα πρώτα 24ωρα ζωής, και χαρακτηρίζεται από υψηλή νοσηρότητα και θνησιτότητα. Μάλιστα, έχουν δημοσιευθεί περιπτώσεις νεογνικών θανάτων μέσα στην 1η εβδομάδα της ζωής από νεκρωτική εντεροκολίτιδα δευτεροπαθή σε νόσος του Hisrchsprung. Διαγνωστικά, ο βαριούχος υποκλυσμός είναι μια καλή αρχική εξέταση η οποία όμως χαρακτηρίζεται από μεγάλο ποσοστό ψευδώς θετικών και αρνητικών αποτελεσμάτων. Μια σχετικά νέα διαγνωστική μέθοδος είναι η μανομετρία ορθού η οποία αποσκοπεί στην έκλυση ή μη του ανασταλτικού ορθοπρωκτικού αντανακλαστικού. ΄Ενα φυσιολογικό αποτέλεσμα κατά τη μανομετρία ορθού αποκλείει την νόσο, αλλά ένα παθολογικό αποτέλεσμα χρειάζεται να επιβεβαιωθεί με βιοψία ορθού, που αποτελεί το «gold standard». Σε ορισμένες περιπτώσεις με μοναδική εκδήλωση την επίμονη δυσκοιλιότητα, η διάγνωση μπορεί να καθυστερήσει αρκετούς μήνες. Η αντιμετώπιση είναι χειρουργική και συνίσταται σε αφαίρεση του αγαγγλιονικού τμήματος. Μετεγχειρητικά, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών εμφανίζει προβλήματα, όπως είναι η δυσκοιλιότητα, η εντεροκολίτιδα (με τον κίνδυνο εκδήλωσης της να παραμένει δια βίου) και η χαμηλή ποιότητα ζωής, λόγω των λειτουργικών και ψυχολογικών προβλημάτων που μπορεί να παραμένουν μέχρι και την ενήλικο ζωή. Μια κατάσταση που υποδύεται κλινικά τη νόσο του Hirschsprung, αλλά έχει φυσιολογική βιοψία ορθού, είναι η αχαλασία του πρωκτικού σφιγκτήρα. Χαρακτηρίζεται από αδυναμία χαλάρωσης του έσω πρωκτικού σφιγκτήρα με την παρουσία κοπράνων στη λήκυθο και η διάγνωση γίνεται με τη μανομετρία ορθού. Η αντιμετώπιση είναι συντηρητική και σε σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να εφαρμοστούν σφιγκτηροτομή ή έγχυση αλλαντικής τοξίνης (botox). Οι ορθοπρωκτικές ανωμαλίες, όπως η στένωση πρωκτικού σωλήνα, η ατρησία πρωκτού με συρίγγιο, ο διπλασιασμός ορθού κ.α., μπορεί να έχουν παρόμοιες κλινικές εκδηλώσεις (εμετοί, κοιλιακή διάταση, αποβολή λεπτών κοπράνων) και ακτινολογικά ευρήματα με τη νόσο του Hirschsprung. Οι δυσραφίες του νωτιαίου μυελού (μηνιγγομυελοκήλη, δισχιδής ράχη, καθηλωμένος μυελός κ.α.) μπορούν σε ορισμένες περιπτώσεις να εκδηλωθούν με επίμονη δυσκοιλιότητα, η αντιμετώπιση της οποίας μπορεί να είναι ιδιαίτερα δύσκολη. Για τη διάγνωση των δυσραφιών αρκεί το υπερηχογράφημα της σπονδυλικής στήλης για βρέφη έως 3 μηνών, ενώ για μεγαλύτερους ασθενείς απαιτείται η διενέργεια μαγνητικής τομογραφίας. Η κυστική ίνωση, πέρα από τον γνωστό ειλεό από μηκώνιο κατά τη γέννηση μπορεί να εκδηλωθεί με χρόνια δυσκοιλιότητα, που οφείλεται σε ένα συνδυασμό παραγόντων, όπως στο αυξημένο ιξώδες του εντερικού περιεχομένου, την αργή διέλευση κοπράνων (λόγω δυσαπορρόφησης και συγκέντρωσης μεγάλης μάζας κοπράνων) και ενίοτε λόγω εντερικής φλεγμονής. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η δυσκοιλιότητα μπορεί να εξελιχθεί σε ειλεό κατά την παιδική ηλικία ή και μεταγενέστερα. Η αλλεργική πρωκτίτιδα είναι μια σπάνια μορφή αλλεργίας στην πρωτεΐνη γάλακτος που εκδηλώνεται με έντονη δυσκοιλιότητα κατά τους πρώτους μήνες ζωής. Οφείλεται στην υπερτονία των σφιγκτήρων λόγω της διήθησης τους με ηωσινόφιλα και μιμείται κλινικά και ακτινολογικά τη ν. του Hirschsprung. Αποτελεί μη IgE μεσολαβούμενη αλλεργία και συνεπώς τα RAST δεν έχουν καμία διαγνωστική αξία. Η διάγνωση τίθεται με βιοψία ορθού. Η θεραπεία είναι η σίτιση με γάλα εκτεταμένης υδρόλυσης ή μητρική δίαιτα.

20/9

&

Γενικά, ο παιδίατρος θα πρέπει να σκεφτεί την πιθανότητα οργανικής δυσκοιλιότητας όταν: • η δυσκοιλιότητα εμφανίζεται τον 1ο μήνα ζωής • τα κόπρανα είναι μικρής διαμέτρου • υπάρχει αίμα στα κόπρανα με απουσία ραγάδων • συνυπάρχει καθυστέρηση της αύξησης, κοιλιακή διάταση ή πυρετός • η κλινική εξέταση αποκαλύπτει ευρήματα συμβατά με ορθοπρωκτικές δυσπλασίες και δυσραφίες. Δεν συνιστάται διερεύνηση για κοιλιοκάκη, θυρεοειδή ή υπερασβεστιαιμία ως έλεγχος ρουτίνας σε βρέφη ή νεογνά με δυσκοιλιότητα.

34

Τσώνη Κωνσταντίνα

A b s t r a c t s

Επιμελήτρια Α΄ Ε.Σ.Υ., Α΄ Νεογνολογική Κλινική και Εντατική Νοσηλεία Νεογνών Α.Π.Θ., Ιπποκράτειο Γ.Π.Ν.Θ.

◗◗ Ο ρόλος της εντερικής χλωρίδας του νεογνού στην άμεση και μακροπρόθεσμη νοσηρότητα.

Η σύσταση της εντερικής μικροβιακής χλωρίδας στον άνθρωπο υφίσταται διάφορες μεταβολές στη διάρκεια της ζωής. Εντονότερες μεταβολές συμβαίνουν κατά τη γέννηση, όπου στο στείρο γαστρεντερικό σωλήνα γίνεται η αρχική εγκατάσταση των μικροβίων, καθώς και κατά την περίοδο έναρξης των στερεών τροφών, όπου η χλωρίδα αλλάζει και παίρνει μορφή σταθερότερη και ανάλογη με αυτή των ενηλίκων. Ο πληθυσμός των μικροοργανισμών του εντέρου είναι ο πιο πολυάριθμος και πολύπλοκος στον ανθρώπινο οργανισμό. Σε ενήλικα το εντερικό μικροβίωμα, δηλαδή το σύνολο του μικροβιακού γονιδιώματος και των βιομορίων τους στο καθορισμένο περιβάλλον του ανθρώπινου εντέρου, αποτελείται από περισσότερα από 400 είδη με συνολικό αριθμό μικροβίων 1014. Συγκεκριμένα, στο γαστρεντερικό σωλήνα τα μικροβιακά κύτταρα είναι 10πλάσια των ανθρώπινων κυττάρων και τα γονίδια 100πλάσια.1 Η αλληλεπίδραση με το εντερικό επιθήλιο παίζει σημαντικό ρόλο στη φυσιολογική λειτουργία του εντέρου, του ανοσοποιητικού συστήματος και στη θρέψη. Οι πρόσφατες εξελίξεις στη μοριακή τεχνολογία επέτρεψαν την καλύτερη ταξινόμηση των στελεχών του μικροβιώματος. Προηγούμενα, η εφαρμογή των καλλιεργητικών μεθόδων επέτρεπε την ταυτοποίηση των μικροβίων σε ποσοστό έως 20% επί του συνόλου. Η χρήση μοριακών τεχνικών που αναγνωρίζουν τους μικροοργανισμούς από τις μικρές υποομάδες του ριβοσωμικού RNA (16SRNA) πλεονεκτούν έναντι των συμβατικών καλλιεργητικών μεθόδων. Το γονίδιο 16SRNA επιλέγεται πιο συχνά γιατί μπορεί προσφέρει ένα ταξινομικό καθορισμό που κυμαίνεται από το φύλο μέχρι το είδος. Ο συνδυασμός της με μεθόδους που απλά καθορίζουν το γονιδιακό προφίλ, όπως Denaturing Gradient Gel Electrophoresis (DGGE), Restriction Fragment Length Polymorphisms (RFLP) και Automated ribosomal Intergenic Spacer Analysis (ARISA) επιτρέπουν ικανοποιητική εκτίμηση της ποικιλομορφίας του μικροβιώματος. Παράλληλα, ποσοτικός προσδιορισμός μπορεί να επιτευχθεί μέσω των μεθόδων FISH και PCR. Πρόσφατες καινοτόμες μέθοδοι καθορισμού αλληλουχιών, όπως η pyrosequencing, καταφέρνουν ακόμα υψηλότερη αναλυτική ικανότητα.1,2 Όπως προαναφέρθηκε, οι σημαντικότερες αλλαγές στη σύνθεση του μικροβιώματος συμβαίνουν στη νεογνική, βρεφική και παιδική ηλικία. Η ποικιλομορφία και η ροή των μικροβίων στη διάρκεια αυτής της περιόδου πιστεύεται πως είναι σημαντική για τη φυσιολογική αμυντική λειτουργία του οργανισμού καθώς και για τις απώτερες συνέπειες στην υγεία.

Παράγοντες που επηρεάζουν τη σύσταση της εντερικής χλωρίδας

35

Το εμβρυϊκό έντερο είναι στείρο μικροβίων ενώ περιέχει αμνιακό υγρό. Ο αποικισμός του ξεκινά αμέσως μετά τον τοκετό. Τα πρώτα βακτήρια είναι αυστηρά αερόβια λόγω της περίσσειας οξυγόνου στο έντερο. Το είδος του τοκετού παίζει σημαντικό ρόλο στην εγκατάσταση της αρχικής χλωρίδας. Η χλωρίδα νεογνών που γεννιούνται με φυσιολογικό τοκετό αντιπροσωπεύει τη χλωρίδα του κόλπου και του γαστρεντερικού της μητέρας με υπεροχή των Streptococci και του Escherichia coli ενώ σε νεογνά με καισαρική τομή απομονώνονται σε αυξημένο ποσοστό είδη Staphylococcus spp. O μεταβολισμός τους οδηγεί σε σταδιακή ελάττωση του οξυγόνου, επάγοντας συνθήκες ευνοϊκές για την εγκατάσταση αναερόβιων στελεχών. Μετά από 2 με 3 ημέρες μέχρι και το τέλος της πρώτης εβδομάδας ζωής, αρχίζει η ανάπτυξη των πρώτων αναερόβιων μικροβίων. Σε νεογέννητα με φυσιολογικό τοκετό ο πληθυσμός αυτός αντιπροσωπεύεται κύρια από Bacteroides, Lactobacilli, Bifidobacteria, Clostiridium, Prevotella.2,3 Σε νεογνά καισαρικής τομής μοριακές μεθόδοι ανέδειξαν μειωμένο ποσοστό Bifidobacterium και Bacteroides.4 Συγκεκριμένα, τα Bifidobacterium εμφανίζονται με καθυστέρηση στο γαστρεντερικό σωλήνα που μπορεί να φτάσει και τους 6 μήνες.5 Στη μελέτη KOALA το 2006 6, περιγράφηκε ιδιαίτερα ελαττωμένο το ποσοστό των Bacteroides και παράλληλα αύξηση της συχνότητας των Clostiridium difficile και Escherichia coli στα νεογνά καισαρικής τομής. Η αυξημένη συχνότητα τους έχει συσχετισθεί με την εμφάνιση εκζέματος. Μετά τον τοκετό, το νεογνό έρχεται σε επαφή με τη μητέρα (δέρμα, στόμα), με το περιβάλλον (νοσηλευτικό προσωπικό, εργαλεία) κι αυτά αποτελούν την επόμενη πηγή βακτηρίων. 4,6 Πρόσθετα, σημαντικός παράγοντας καθορισμού του μικροβιώματος είναι η σίτιση, δηλαδή η χορήγηση μητρικού γάλατος ή τεχνητής διατροφής (φόρμουλα). Το γάλα υγιών μητέρων περιέχει μέχρι και 10 9 μικρόβια/L. 3 Τα ωφέλιμα συστατικά του μητρικού γάλατος είναι γνωστά και περιλαμβάνουν ανοσοσφαιρίνες, κυτοκίνες, αυξητικούς παράγοντες, λυσοζύμη, λακτοφερρίνη και τους ολιγοσακχαρίτες μητρικού γάλατος (HMOs). Πρόκειται για σύμπλοκο υδατανθράκων σε αφθονία στο μητρικό γάλα (πάνω από 200 διαφορετικές δομές) με λειτουργία παρόμοια με των προβιοτικών, οι οποίοι επάγουν την αύξηση των Bifidobacterium sp και εκλεκτικά τροποποιούν τη σύσταση του μικροβιώματος.2 Αναερόβια βακτήρια των Bifidobacterium εμφανίζονται από την 1η εβδομάδα ζωής και συνδέονται με τα HMOs. Παράλληλα, το μητρικό λόγω της χαμηλής ρυθμιστικής του ικανότητας σε σύγκριση με το γάλα φόρμουλα έχει ως αποτέλεσμα το όξινο pH στο τελικό κόλον (5,1 έναντι 6,5), που ευνοεί την αύξηση των Bifidobacteria και Lactobacilli, αλλά δρα ανασταλτικά στην ανάπτυξη άλλων βακτηρίων.7 Ως προς το είδος των βακτηρίων, Bifidobacteria βρέθηκαν και σε νεογνά που σιτίζονται με μητρικό γάλα και σε νεογνά που σιτίζονται με φόρμουλα, με υπεροχή του B. Infantis στην πρώτη ομάδα και υπεροχή του Β. fragilis στη δεύτερη ομάδα, αντίστοιχα.6,8 Αμέσως μετά ακολουθούν τα Bacteroides & Enterobacteria. Τα Clostiridium spp., Strepto-

&

20/9

coccus spp, enterococcus faecalis, E. coli εμφανίζονται πιο συχνά σε σίτιση με φόρμουλα.8 Αντίθετα, Lactobacilli, Staphylococci και Ruminococci απομονώθηκαν μόνο σε θηλάζοντα βρέφη. Τα βακτήρια αυτού του γένους φαίνεται να έχουν ενεργό προστατευτικό ρόλο μέσω της παραγωγής ruminococcin A, μιας βακτηριοσίνης που αναστέλλει την ανάπτυξη ειδών Clostiridium.3,9 Η επαγωγή της ταχείας ανάπτυξης ωφέλιμων βακτηρίων από το θηλασμό φαίνεται να παρέχει προστασία από αλλεργίες, νεκρωτική εντεροκολίτιδα, παχυσαρκία, και σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2.2 Ακόμα, παράγοντας ρύθμισης του εντερικού μικροβιώματος αποτελεί και η λήψη αντιβιοτικής αγωγής. Η προγεννητική χορήγηση αντιβιοτικών στη μητέρα δεν επιδρά στην εντερική χλωρίδα του νεογνού, όπως φάνηκε στη μελέτη KOALA.4 Αντίθετα, η χορήγηση και μάλιστα παρατεταμένης διάρκειας αντιβιοτικής ή και αντιμυκητιακής αγωγής στα νεογνά, οδηγεί σε α) ελάττωση της μικροβιακής ποικιλομορφίας με πιο έντονη την επίδραση σε μικρότερες ηλικίες. Βρέφη κάτω του έτους, εκτός από το παραπάνω εύρημα, παρουσιάζουν και εκσεσημασμένη ελάττωση των Bifidobacterium και Bacteroides.2,4 β) ανάπτυξη ανθεκτικών στελεχών γ) εκδήλωση κολίτιδας από Clostiridium difficile. Συνήθως, το στέλεχος προϋπάρχει ως αποτέλεσμα απόκτησής του από το νοσοκομειακό περιβάλλον είτε μετά από προηγηθείσα αντιβιοτική αγωγή.10 Η ηλικία κύησης διαφοροποιεί το εντερικό μικροβίωμα. Στα πρόωρα νεογνά η ανωριμότητα του αμυντικού συστήματος του γαστρεντερικού τα καθιστά ευάλωτα στην αιματογενή γενίκευση της λοίμωξης (translocation). Πρόσθετα, η παρατεταμένη νοσηλεία στη μονάδα εντατικής νοσηλείας, η χορήγηση παρεντερικής διατροφής για ποικίλο χρονικό διάστημα, η συχνή ανάγκη για υποστήριξη της αναπνευστικής λειτουργίας καθώς και η συχνά παρατεταμένη χορήγηση αντιβιοτικών είναι οι κύριοι παράγοντες που διαφοροποιούν την εντερική τους χλωρίδα. Σε ανασκόπηση των Westerbeek et al.11, το 2006, σε μελέτες προώρων 26-33 εβδομάδων που στηρίχθηκαν σε συμβατικές καλλιέργειες κοπράνων από τη γέννηση μέχρι την 20η μέρα ζωής ή και περισσότερο, απομονώθηκαν α) ωφέλιμα βακτήρια: Bifidobacteria και Lactobacilli σε πολύ μικρό ποσοστό, β) δυνητικά παθογόνα: Enterobacteria, Escherichia coli, Bacteroides, Enterococci, Streptococci σε υψηλό ποσοστό, γ) παθογόνα βακτήρια: Staphylococci και Klebsiella σε υψηλό ποσοστό ενώ Clostiridia σε ποσοστό που ποικίλλει. Στην πρόσφατη μελέτη των La Rosa et al.12, το 2014, σε πρόωρα νεογνά 24-36 εβδομάδων, των οποίων τα δείγματα κοπράνων μελετήθηκαν με σύγχρονες μοριακές μεθόδους διαπιστώθηκε πως η χρονική διαδοχή στο εντερικό μικροβίωμα των προώρων είναι η ακόλουθη: Bacilli → Gammaproteobacteria → Clostiridia Η σειρά εμφάνισής τους παραμένει σταθερή ενώ η συγκέντρωσή τους ποικίλει εξαρτώμενη από την ηλικία κύησης, τη χορήγηση αντιβιοτικών, τη δίαιτα και το είδος τοκετού. Τα προβιοτικά είναι ζωντανοί μη παθογόνοι μικροοργανισμοί, ικανοί να αποικίσουν το γαστρεντερικό σωλήνα, οι οποίοι εκκρίνουν αντιμικροβιακές ουσίες και ρυθμίζουν την ανοσιακή απάντηση. Παρά το μεγάλο αριθμό μελετών στη βιβλιογραφία, μόλις το 2002, η η επιτροπή του FDA έδωσε την άδεια εμπλουτισμού με Bifodobacterius lactis σε γάλατα σε σκόνη, χαρακτηρίζοντάς το ως ασφαλές.7 Τα οφέλη από την προσθήκη B. lactis στο εντερικό μικροβίωμα έχουν φανεί από τη νεογνική μέχρι και τη νηπιακή ηλικία.13 Μελέτες σε πρόωρα έδειξαν πως η χορήγηση προβιοτικών, συγκεκριμένα των ειδών Lactobacillus και Bifidobacteria, είναι ασφαλής. Για την αποτελεσματικότητα των προβιοτικών, όσον αφορά στην πρόληψη της νεκρωτικής εντεροκολίτιδας, η σχετική βιβλιογραφία δεν είναι σαφής. Ερευνητικές μελέτες σε πειραματόζωα δείχνουν πως υπάρχει θετική κατευθυνόμενη ανασύνθεση των στελεχών της εντερικής χλωρίδας και πως κύριο ρόλο σε αυτό παίζει το είδος και ο συνδυασμός των χορηγούμενων προβιοτικών.14 Τέλος, συσχέτιση με σημαντικές αλλαγές της εντερικής χλωρίδας εμφανίζει και η περίοδος έναρξης των στερεών τροφών. Με την έναρξη των στερεών τροφών, η χλωρίδα των παιδιών που θηλάζουν μεταβάλλεται ομοιάζοντας περισσότερο με των παιδιών σε σίτιση με φόρμουλα, με αύξηση των Εnterococci και Εnterobacteria, και εμφάνιση των Bacteroides, Clostiridia και Streptococci.8 Δίαιτα πλούσια σε ζωϊκές πρωτεϊνες και κορεσμένα λιπαρά οξέα ευνοεί την ανάπτυξη των Βacteroides, τα οποία πιθανόν επηρεάζουν την ωρίμανση της χυμικής ανοσίας και την ισορροπία ανάμεσα στα βοηθητικά κύτταρα Τ1 και Τ2. Αντίστοιχα, δίαιτα πλούσια σε υδατάνθρακες αυξάνει τη συγκέντρωση της Prevotella, που φέρει γονίδια υδρόλυσης πολυσακχαρίδων. Φαίνεται πως το μικροβίωμα επηρεάζει την άμυνα αλλά και την ομοιόσταση ενέργειας του ξενιστή.2,15 Ήδη από τον 1ο με 2ο χρόνο ζωής το προφίλ της μικροβιακής χλωρίδας είναι ανάλογο με αυτό του ενήλικα με επικράτηση των Bacteroides και Firmicutes.2,16 Η φύση της μικροχλωρίδας στην πρώιμη βρεφική ηλικία φαίνεται πως παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του ανοσιακού συστήματος σε τοπικό επίπεδο ενώ τυχόν διαφοροποίηση της σχετίζεται με φλεγμονή, αυτοανοσία και αλλεργικές διαταραχές στην παιδική ηλικία αλλά και στην ενήλικο ζωή.8

36

◗◗ Ο ρόλος της εντερικής χλωρίδας

A b s t r a c t s

του νεογνού στην άμεση και μακροπρόθεσμη νοσηρότητα.

37

Εντερική χλωρίδα και νοσηρότητα Άμεσες συνέπειες Σήψη: Υπάρχει σαφής διαχωριστική γραμμή ανάμεσα στα «υγιή» τελειόμηνα νεογνά και στα νεογνά υψηλού κινδύνου για λοιμώξεις. Στην πρώτη κατηγορία νεογνών το είδος τοκετού, η ανάγκη νοσηλείας, η σίτιση, η χορήγηση αντιβιοτικών, μπορεί να προκαλέσουν αλλαγές στη χλωρίδα, οι οποίες μπορεί να οδηγήσουν στην εκδήλωση όψιμης λοίμωξης. Για παράδειγμα, νεογνά που γεννήθηκαν με καισαρική τομή έχουν αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης από MRSA Staphylococcus.17,18 Αντίθετα, τα πρόωρα νεογνά, είναι υψηλού κινδύνου για την εκδήλωση όψιμης λοίμωξης. Παράγοντες που συμμετέχουν είναι η έλλειψη ποικιλομορφίας του μικροβιώματος καθώς και η πρώιμη εγκατάσταση παθογόνων μικροβίων, ακόμα και προγεννητικά, λόγω λοίμωξης της μητέρας και προγεννητικής χορήγησης αντιβιοτικών.18,19 Σε πρόωρα με σήψη παρατηρήθηκε υπεροχή των Proteobacteria και Firmicutes (Staphylococcus), ενώ σε αντίστοιχη ομάδα ελέγχου νεογνών απομονώθηκαν πιο «ώριμα» αναερόβια βακτήρια, όπως Clostridium, Klebsiella and Veillonella. Στα πολύ πρόωρα νεογνά παρουσιάζεται υπεροχή του Staphylococcus και το αυξημένο ποσοστό νόσησης φαίνεται να επηρεάζεται από την εύκολη μεταφορά του από τον εντερικό σωλήνα στη κυκλοφορία (translocating).19 Νεκρωτική εντεροκολίτιδα: αποτελεί έναν από τους κύριους παράγοντες νοσηρότητας και θνητότητας στα πρόωρα νεογνά. Η αιτιολογία της είναι πολυπαραγοντική με κύριους παράγοντες α) την προωρότητα β) το είδος και τη διάρκεια της εντερικής σίτισης γ) το υψηλό γαστρικό pH δ) την εγκατάσταση παθογόνων μικροβίων και την υπεραντίδραση έναντι αυτών με αποτέλεσμα την εκδήλωση της νόσου.20 Τα αποτελέσματα στις διάφορες μελέτες είναι αντικρουόμενα και δεν μπορεί να τεκμηριωθεί κατά πόσο η ποικιλομορφία της εντερικής χλωρίδας είναι ελαττωμένη σε νεογνά με ΝΕΚ. Σε πρόσφατες μελέτες διαπιστώθηκε αύξηση των Proteobacteria σε πρόωρα με ΝΕΚ.20–22 Η συγκέντρωσή τους βρέθηκε ελαττωμένη προ της εκδήλωσης της ΝΕΚ και πιθανά αυτό να ερμηνεύει τη νόσο ως αποτέλεσμα καθυστερημένου αποικισμού και υπέρμετρης αντιφλεγμονώδους απάντησης σε αυτό. Σε μελέτη των Mai et al.

21 διαπιστώθηκε κατά 32% μείωση των στελεχών του γένους Firmicutes. Στην ίδια μελέτη πραγματοποιήθηκε περαιτέρω έλεγχος με μοριακές μεθόδους με καθορισμό Λειτουργικών Ταξινομικών Μονάδων (Operational Taxonomic Units, OUTs), όπου στα νεογνά με ΝΕΚ τα OUTs, κατά πλειοψηφία, ανήκαν στην ομάδα των Enterobacteriae ενώ ένα σε Starhylococcus epidermidis, κοινό ξενιστή του δέρματος. Βρογχοπνευμονική Δυσπλασία: αν και μη επαρκώς τεκμηριωμένο, μη δημοσιευμένα δεδομένα (Hamvas A., unpublished data)23 συνδέουν το εντερικό μικροβίωμα με τη βρογχοπνευμονική δυσπλασία. Η αλληλεπίδραση ξενιστή και μικροβίων στο ΓΕΣ σχετίζεται με την ανάπτυξη και ρύθμιση τόσο της τοπικού όσο και του συστηματικού ανοσοποιητικού συστήματος.Τα αδιαφοροποίητα NK (Natural Killers) Τ λεμφοκύτταρα αναγνωρίζουν τα αντιγόνα των λιπιδίων και επάγουν προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες. Πειραματικά μοντέλα σε δύο ομάδες ποντικών, μία ελεύθερη μικροβίων και μία αποικισμένη από μη παθογόνα στελέχη, έδειξαν πως όταν η πρώτη ομάδα εκτεθεί από την 1η μέρα σε μη παθογόνα βακτήρια δεν εμφανίζει αλλεργικές αντιδράσεις. Αν όμως, εκτεθούν την 5η εβδομάδα ζωής, εμφανίζουν έντονες αλλεργικές αντιδράσεις και αύξηση των αδιαφοροποίητων NK-T λεμφοκυττάρων, όπως φυσιολογικά εμφανίζεται την 5η εβδομάδα ζωής. Τόσο στο εντερικό όσο και στο πνευμονικό επιθήλιο διαπιστώθηκε υπερέκφραση του υποδοχέα των χημειοκινών CXCL16.24 Συμπερασματικά, η πρώιμη επαφή με τα κοινά μικρόβια επηρεάζει τη συστηματική απάντηση των NK Τ-λεμφοκυττάρων στη μετέπειτα επαφή τους με τα περιβαλλοντικά αντιγόνα και την ανοσιακή απάντηση. Αλλεργία: Ο όρος περιλαμβάνει γενικότερα τις τροφικές αλλεργίες, την ατοπία, την αλλεργική ρινίτιδα και το άσθμα. Η ανοσολογική βάση της αλλεργίας έγκειται στην υπερέκφραση των Τ βοηθητικών κυττάρων, τα οποία ελευθερώνουν IL-3, IL-4 και IL-13.Τα Τ βοηθητικά (helper) κύτταρα χωρίζονται σε Τ1 και Τ2 βοηθητικά κύτταρα.Τα Τh1 χαρακτηρίζονται από την παραγωγή INF-γ και είναι βασικά στοιχεία της ανοσίας κυτταρικού τύπου, ενώ τα Τh2 προάγουν τη χυμικού τύπου ανοσία, π.χ την παραγωγή IgE και την ηωσινοφιλία. Η ισορροπία ανάμεσα τους επιτυγχάνεται με μηχανισμό αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης.25 Η πρώιμη έκθεση σε μικροβιακά αντιγόνα ενεργοποιεί τα Th1 κύτταρα, τα οποία μέσω του μηχανισμού της αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης μειώνουν την έκκριση κυτταροκινών της Th2 απόκρισης. Σύμφωνα με την υπόθεση υγιεινής της αλλεργίας (Hygiene hypothesis), η αλλεργία είναι αποτέλεσμα ελαττωμένης πρώιμης έκθεσης σε μικροβιακά αντιγόνα.25,26 Παιδιά με αλλεργία εμφανίζουν καθυστέρηση στην εγκατάσταση Bifidobacterius και Lactobacillus.25 Γενικά, ως προς τα Bifidobacterius, η χλωρίδα των παιδιών με αλλεργία μοιάζει περισσότερο με του ενήλικα ενώ των μη-αλλεργικών παιδιών με την αναμενόμενη για την ηλικία χλωρίδα.27 Σε προοπτική μελέτη Laubereau et al.,28 όπου πραγματοποιήθηκε έλεγχος του μικροβιώματος με μοριακές μεθόδους σε 346 νεογνά, διερευνήθηκε η συσχέτιση της εντερικής χλωρίδας με αλλεργικές εκδηλώσεις. Τα αποτελέσματα έδειξαν πως η ελαττωμένη ποικιλομορφία μικροβιώματος στη βρεφική ηλικία συνδέεται στην παιδική ηλικία (6 έτη) με αύξηση της ευαισθητοποίησης (δερματικά test και IgE), αλλεργικής ρινίτιδας και ηωσινοφιλίας ενώ δεν διαφάνηκε συσχέτιση με την εκδήλωση άσθματος ή εκζέματος. Επίσης, παιδιά γεννημένα με καισαρική τομή, παρουσιάζουν σε αυξημένο ποσοστό ευαισθητοποίηση, με αύξηση της IgE28, τροφικές αλλεργίες και άσθμα.2

&

20/9

Απώτερες συνέπειες. Φλεγμονώδης Νόσος Εντέρου (ΦΝΕ): περιλαμβάνει μία ομάδα παθήσεων του εντέρου με χρόνια πορεία και υποτροπιάζουσες φλεγμονές. Δεν έχει βρεθεί σαφής αιτιολογικός παράγοντας, έχει όμως διαπιστωθεί ανισορροπία στο ανοσοποιητικό σύστημα, που εκφράζεται με αύξηση της δράσης των Τ-NK κυττάρων και της κυτοκίνης CXCL16. Πιθανόν, η εκδήλωση της ΦΝΕ να στηρίζεται στην υπόθεση της υγεινής.24 Η σύσταση της εντερικής χλωρίδας διαφέρει ανάμεσα σε υγιή και πάσχοντα παιδιά. Χαρακτηριστική είναι η έλλειψη ισορροπίας ανάμεσα στον ξενιστή και το μικροβίωμα, γνωστή ως δυσβίωση (dysbiosis), η οποία έχει ως αποτέλεσμα την υπέρμετρη αντιφλεγμονώδη απάντηση του ξενιστή.2 Ασθενείς με ΦΝΕ εμφανίζουν μειωμένη συγκέντρωση Firmicutes και Bacteroides και αυξημένη συγκέντρωση Proteobacteria σε σύγκριση με ομάδα υγιών μαρτύρων.29 Κοιλιοκάκη: Η κοιλιοκάκη είναι χρόνια φλεγμονώδης νόσος με παραγωγή αυτοαντισωμάτων έναντι της γλουτένης. Παράγοντες που επηρεάζουν την εκδήλωση της, επιδρούν και στο μικροβίωμα.Υπάρχουν ενδείξεις πως η κοιλιοκάκη συνοδεύεται από δυσβίωση.30 Ασθενείς, ανεξαρτήτως ενεργότητας της νόσου, έχουν μειωμένα ποσοστά σε Bifidobacterium , ενώ σε παιδιά με ενεργό νόσο έχει βρεθεί αυξημένο ποσοστό Staphylococcus και E. coli.31 Σε συγκριτική μελέτη παιδιών με κοιλιοκάκη και ομάδας μαρτύρων ίδιας ηλικίας βρέθηκε πως τα πρώτα έχουν μικρότερη ποικιλότητα και πιο ασταθή εντερική χλωρίδα.30 Παχυσαρκία: Χαρακτηρίζεται ως χρόνια νόσος με χαμηλού βαθμού φλεγμονή και αποτελεί κύριο παράγοντα κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, υπέρταση και καρδιαγγειακή νόσο, όλα μαζί γνωστά ως μεταβολικό σύνδρομο. Η παχυσαρκία είναι το τελικό αποτέλεσμα αλληλεπίδρασης γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων, στην οποία η εντερική χλωρίδα φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο. Συγκεκριμένα, επηρεάζει το μεταβολισμό και τη θρέψη, αφού σύμφωνα με μελέτες σε πειραματόζωα α) προάγει την απορρόφηση των μονοσακχαριτών β) αυξάνει το σύνολο των θερμίδων που προσλαμβάνονται από τις τροφές μέσω της ζύμωσης των μη-εύπεπτων ινών γ) αυξάνει την αποθήκευση αυτών των θερμίδων στο λιπώδη ιστό δ) ελαττώνει την οξείδωση των λιπαρών οξέων στο μυϊκό ιστό ενώ ε) μέσω της παραγωγής των ελαχίστων αλύσων λιπαρών οξέων SCFA (small-сhain lipid acids) επηρεάζει τις διαιτητικές συνήθειες με την έκκριση γκρελίνης, πεπτιδίου YY και GLP-1.30,32 Παράλληλα, σχετίζεται και με την μεταβολική ενδοτοξαιμία (αύξηση λιποπολυσακχαριτών, LPS) και τη χαμηλού βαθμού φλεγμονή. Δίαιτα πλούσια σε λιπαρά οξέα αλλάζει τη σύνθεση του μικροβιώματος με τη χαρακτηριστική στα παχύσαρκα άτομα αύξηση των Firmicutes και παράλληλη μείωση των Bacteroides30,33, με αποτέλεσμα την περαιτέρω αύξηση κυτταροκινών και περαιτέρω αύξηση των LPS στο αίμα.33 Στη μελέτη των Kalliomaki et al.34, το 2008, σε δείγματα κοπράνων από νεογνά που εμφάνισαν παχυσαρκία στα 7 έτη, βρέθηκαν σε αυξημένο ποσοστό στελέχη Staphylococcus, ενώ σε αντίστοιχη ομάδα νεογνών με κανονικό βάρος στα 7 έτη, απομονώθηκε Bifidobacterium. Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 2: Η επίδραση της εντερικής χλωρίδας στην εμφάνιση ΣΔII εξηγείται και μέσω της θεωρίας της αποθήκευσης και μέσω της θεωρίας χαμηλού βαθμού φλεγμονής που σχετίζονται και με την παχυσαρκία. Ως προς τη σύσταση του μικροβιώματος παρατηρήθηκε μείωση των Firmicutes και αύξηση των β-Proteobacteria.30 Σε μελέτη των Furet et al.35 παρατηρήθηκε μεγάλη μείωση του είδους Firmicutes prausnitzii. Οι Larsen et al.36 σε μελέτη σε ενήλικες, κατέγραψαν εκτός από την μείωση των Firmicutes μείωση και των Clostiridium, ενώ το ποσοστό των Bacteroides/Firmicutes, Bacteroides/Prevotella, C.coccoides/E.rectalle φάνηκε να έχει θετική συσχέτιση με τα επίπεδα γλυκόζης του αίματος. Αυτιστικού τύπου διαταραχές: Το εντερικό μικροβίωμα επιδρά και σε όργανα εκτός του γαστρεντερικού συστήματος, όπως στον εγκέφαλο. Οι αυτιστικού τύπου διαταραχές περιλαμβάνουν ένα ευρύ πεδίο νευροαναπτυξιακών διαταραχών, που συνοδεύονται από ιδιαίτερες διαιτητικές συνήθειες και γαστρεντερικά προβλήματα. Ο αυτισμός έχει συνδεθεί με εντερική δυσβίωση και με παρουσία παθογόνων μικροβίων που παράγουν νευροτοξίνες, όπως τα Clostiridium.37 Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η παρατήρηση της βελτίωσης των συμπτωμάτων μετά τη χορήγηση βανκομυκίνης από το στόμα, προφανώς λόγω ελάττωσης του πληθυσμού των Clostiridium και η υποτροπή δύο εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας.30 Σε μελέτη των Finegold et al.38, το 2010, σε παιδιά με αυτισμό και αντίστοιχη ομάδα ελέγχου, πραγματοποιήθηκε έλεγχος του μικροβιώματος με μοριακές τεχνικές, ο οποίος ανέδειξε αύξηση των Bacteroides και ελάττωση των Bifidobacterium στα παιδιά με αυτισμό. Θεραπευτικές παρεμβάσεις προς έλεγχο του μικροβιώματος Στόχος είναι η ανάπτυξη μικροβίων που συμβιώνουν αρμονικά με το ξενιστή και η ελάττωση της νοσηρότητας. Ο φυσιολογικός τοκετός, η χρήση αντιβιοτικών επί ενδείξεων και για το μικρότερο επιτρεπόμενο χρονικό διάστημα και φυσικά η υποστήριξη του αποκλειστικού μητρικού θηλασμού συμβάλλουν σε αυτή την κατεύθυνση.Τα προβιοτικά ως μη παθογόνα στελέχη μικροβίων, αποικίζουν το γαστρεντερικό σωλήνα και παίζουν ρυθμιστικό ρόλο και ως προς την άμυνα και ως προς το μεταβολισμό.Υπάρχουν ακόμα ερωτηματικά ως προς το είδος ή το συνδυασμό των στελεχών που ωφελεί τα μέγιστα, την απαραίτητη δόση, αλλά και τις τυχόν μακροπρόθεσμες συνέπειες. Παρόλα αυτά, τελευταίες μεταναλύσεις δείχνουν πως είναι αποτελεσματικά, και δεν προδιαθέτουν σε ΝΕΚ.39

38

◗◗ Ο ρόλος της εντερικής χλωρίδας

A b s t r a c t s

του νεογνού στην άμεση και μακροπρόθεσμη νοσηρότητα.

39

Βιβλιογραφία: 1. Mshvildadze M, Neu J. The infant intestinal microbiome: friend or foe? Early Hum Dev 2010;86 Suppl 1:67–71.

2. Johnson CL,Versalovic J. The human microbiome and its potential importance to pediatrics. Pediatrics 2012;129(5):950–60.

3. Morelli L. Postnatal Development of Intestinal Microflora as Influenced by Infant Nutrition. J Nutr 2008;138(9):1791S–1795.

4. Penders J, Thijs C,Vink C, et al. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy. Pediatrics 2006;118(2):511–21.

5. Grönlund MM, Lehtonen OP, Eerola E, Kero P. Fecal microflora in healthy infants born by different methods of delivery: permanent changes in intestinal flora after cesarean delivery. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;28(1):19–25.

6. Penders J, Thijs C, van den Brandt PA, et al. Gut microbiota composition and development of atopic manifestations in infancy: the KOALA Birth Cohort Study. Gut 2007;56(5):661–7.

7. Di Gioia D, Aloisio I, Mazzola G, Biavati B. Bifidobacteria: their impact on gut microbiota composition and their applications as probiotics in infants. Appl Microbiol Biotechnol 2014;98(2):563–77.

8. Guaraldi F, Salvatori G. Effect of breast and formula feeding on gut microbiota shaping in newborns. Front Cell Infect Microbiol 2012;2:94.

9. Dabard J, Bridonneau C, Phillipe C, et al. Ruminococcin A, a new lantibiotic produced by a Ruminococcus gnavus strain isolated from human feces. Appl Environ Microbiol 2001;67(9):4111–8.

10. Wilson KH. The microecology of Clostridium difficile. Clin Infect Dis 1993;16 Suppl 4:S214–8.

11. Westerbeek EAM, van den Berg A, Lafeber HN, Knol J, Fetter WPF, van Elburg RM.The intestinal bacterial colonisation in preterm infants: a review of the literature. Clin Nutr 2006;25(3):361–8.

12. La Rosa PS, Warner BB, Zhou Y, et al. Patterned progression of bacterial populations in the premature infant gut. Proc Natl Acad Sci 2014;111(34):12522–7.

13. Mohan R, Koebnick C, Schildt J, et al. Effects of Bifidobacterium lactis Bb12 supplementation on intestinal microbiota of preterm infants: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. J Clin Microbiol 2006;44(11):4025–31.

14. Cilieborg MS, Boye M, Sangild PT. Bacterial colonization and gut development in preterm neonates. Early Hum Dev 2012;88 Suppl 1:S41–9.

15. De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107(33):14691–6.

16. Costello EK, Lauber CL, Hamady M, Fierer N, Gordon JI, Knight R. Bacterial community variation in human body habitats across space and time. Science 2009;326(5960):1694–7.

17. Gregory KE. Microbiome aspects of perinatal and neonatal health. J Perinat Neonatal Nurs 25(2):158–62; quiz 163–4.

18. Madan JC, Farzan SF, Hibberd PL, Karagas MR. Normal neonatal microbiome variation in relation to environmental factors, infection and allergy. Curr Opin Pediatr 2012;24(6):753–9.

19. Madan JC, Salari RC, Saxena D, et al. Gut microbial colonisation in premature neonates predicts neonatal sepsis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97(6):F456–62.

20. Claud EC, Walker WA. Hypothesis: inappropriate colonization of the premature intestine can cause neonatal necrotizing enterocolitis. FASEB J 2001;15(8):1398–403.

21. Mai V,Young CM, Ukhanova M, et al. Fecal microbiota in premature infants prior to necrotizing enterocolitis. PLoS One 2011;6(6):e20647.

22. Mshvildadze M, Neu J, Shuster J, Theriaque D, Li N, Mai V. Intestinal microbial ecology in premature infants assessed with non-culture-based techniques. J Pediatr 2010;156(1):20–5.

23. Hamvas Aaron. Microbiome Contribution to Pulmonary Disease in Preterm Infants. Chicago: 2014.

24. Olszak T, An D, Zeissig S, et al. Microbial exposure during early life has persistent effects on natural killer T cell function. Science 2012;336(6080):489–93.

25. Kalliomäki M, Isolauri E. Role of intestinal flora in the development of allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3(1):15–20.

26. Yazdanbakhsh M, Kremsner PG, van Ree R. Allergy, parasites, and the hygiene hypothesis. Science 2002;296(5567):490–4.

27. Ouwehand AC, Isolauri E, He F, Hashimoto H, Benno Y, Salminen S. Differences in Bifidobacterium flora composition in allergic and healthy infants. J Allergy Clin Immunol 2001;108(1):144–5.

28. Laubereau B, Filipiak-Pittroff B, von Berg A, et al. Caesarean section and gastrointestinal symptoms, atopic dermatitis, and sensitisation during the first year of life. Arch Dis Child 2004;89(11):993–7.

29. Li Q, Wang C, Tang C, Li N, Li J. Molecular-phylogenetic characterization of the microbiota in ulcerated and non-ulcerated regions in the patients with Crohn’s disease. PLoS One 2012;7(4):e34939.

30. Kovatcheva-Datchary Petia, Tremaroli Valentina, Backhed Fredric. The Gut Microbiota. In: Rosenberg Eugene et al, editor. The Prokaryotes. Berlin: Springer Berlin Heidelberg; 2013. p. 3–24.

31. Collado MC, Donat E, Ribes-Koninckx C, Calabuig M, Sanz Y. Specific duodenal and faecal bacterial groups associated with paediatric coeliac disease. J Clin Pathol 2009;62(3):264–9.

32. Cani PD, Delzenne NM. The role of the gut microbiota in energy metabolism and metabolic disease. Curr Pharm Des 2009;15(13):1546–58.

33. Wolf KJ, Lorenz RG. Gut Microbiota and Obesity. Curr Obes Rep 2012;1(1):1–8.

34. Kalliomäki M, Collado MC, Salminen S, Isolauri E. Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight. Am J Clin Nutr 2008;87(3):534–8.

35. Furet J-P, Kong L-C,Tap J, et al. Differential adaptation of human gut microbiota to bariatric surgery-induced weight loss: links with metabolic and low-grade inflammation markers. Diabetes 2010;59(12):3049–57.

36. Larsen N,Vogensen FK, van den Berg FWJ, et al. Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults. PLoS One 2010;5(2):e9085.

37. Differences between the gut microflora of ch... [J Med Microbiol. 2005] - PubMed - NCBI [Internet]. [cited 2014 Sep 2];Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Parracho+HM,+Bingham+MO,+Gibson+GR,+McCartney+AL+(2005)+Differences+between+the+gut+microflora+of+children+with+autistic+spectrum+disorders+and+that+of+healthy+children.+J+Med+Microbiol+54:987–991 38. Finegold SM DSGV. LC. HK ,Wolcot. R. YE ,Summane. P ,Granpeeshe. D ,Dixo. D. LM ,Molitori. D ,Gree. J 3rd. Pyrosequencing study of fecal microflora of autistic and control children.

Anaerobe 2010;16(4):444–53.

39. Indrio F, Neu J. The intestinal microbiome of infants and the use of probiotics. Curr Opin Pediatr 2011;23(2):145–50.

Σούμπαση-Γρίβα Βασιλική

A b s t r a c t s

Καθηγήτρια Νεογνολογίας ΑΠΘ

◗◗ Σιδηροπενία και αναιμία μετά την έξοδο από τη ΜΕΝΝ πρόληψη και θεραπεία

Η σιδηροπενία είναι η πιο συχνή διατροφική ανεπάρκεια στον κόσμο και η συνηθέστερη αιτία αναιμίας παγκόσμια. Πάνω από 1,6 δισεκατομμύρια άνθρωποι σε όλο τον κόσμο πάσχουν από αναιμία, τα μισά περίπου (47,4%) είναι παιδιά προσχολικής ηλικίας (4-23 μηνών). Ο επιπολασμός της σιδηροπενίας είναι μεγαλύτερος στα χαμηλά κοινωνικοοικονομικά στρώματα στις αναπτυσσόμενες χώρες και τους μετανάστες Στην Ευρώπη, ο επιπολασμός της σιδηροπενίας αναφέρεται 5-20%, ενώ της IDA 3-7% μεταξύ των μικρών παιδιών.

25% -85% των πρόωρων βρεφών παρουσιάζουν σιδηροπενία (ID) το πρώτο εξάμηνου μετά τον τοκετό λόγω των χαμηλών αποθεμάτων σιδήρου, δεδομένου ότι η πλήρωση των αποθηκών με σίδηρο ολοκληρώνεται στους τελευταίους 3 μήνες της κύησης, που είναι περίοδος έντονης ερυθροποίησης. Για να επιτύχει κανείς επίπεδα σιδήρου στα πρόωρα παρόμοια με εκείνα των τελειόμηνων νεογνών, πρέπει να αυξήσει τα συνολικά αποθέματα τρεις έως έξι φορές κατά τη διάρκεια της βρεφικής ηλικίας. Χωρίς συμπληρωματική χορήγηση σιδήρου, τα πρόωρα νεογνά έχουν επιτυχή ερυθροποίηση περίπου μέχρι να διπλασιάσουν το βάρος γέννησης γύρω στο 2ο μήνα της ζωής. Ενώ τα τελειόμηνα βρέφη εμφανίζουν τη σιδηροπενία το 2ο εξάμηνο της ζωής. Τα βρέφη και τα παιδιά προσχολικής ηλικίας διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο ανεπάρκειας σιδήρου (ID) λόγω των αυξημένων αναγκών σε σίδηρο στη διάρκεια της ταχείας ανάπτυξης σε συνδυασμό με χαμηλή πρόσληψη σιδήρου. Οι συχνότερες καταστάσεις που οδηγούν σε σιδηροπενία εκτός από την προωρότητα, είναι η σιδηροπενική αναιμία της μητέρας, το κάπνισμα και η υπέρταση της μητέρας με επακόλουθη υπολειπόμενη εμβρυϊκή αύξηση, ο σακχαρώδης διαβήτης κύησης, η αποκλειστική σίτιση με μητρικό γάλα χωρίς συμπλήρωμα μετά τον 4ο-6ο μήνα της ζωής και η χρήση μη τροποποιημένου γάλακτος αγελάδας. Οι απαιτήσεις σε σίδηρο αυξάνονται πολύ στην κύηση (έως 1000mg επιπλέον σιδήρου). Στο 30-50% όλων των κυήσεων παρατηρείται σιδηροπενία με το ποσοστό να αυξάνεται και στο 80% στις αναπτυσσόμενες χώρες. Η σιδηροπενία της μητέρας με ή χωρίς αναιμία έχει αρνητική επίδραση στα επίπεδα σιδήρου του εμβρύου. Όταν η μητρική Hb είναι ≤ 8,5mg/dL τότε τα επίπεδα σιδήρου του νεογνού είναι ελαττωμένα (φερριτίνη ομφαλίου λώρου < 60μg/L). Σε σοβαρή αναιμία της μητέρας (Hb ≤ 6mg/dL), η σιδηροπενία του νεογνού είναι ανάλογη (φερριτίνη ομφαλίου λώρου < 30μg/L). Τα παραπάνω επίπεδα υποδηλώνουν ότι όχι μόνο οι αποθήκες σιδήρου του εμβρύου είναι άδειες, αλλά ενδεχομένως και οι ιστοί και τα όργανα του (εγκέφαλος, καρδιά). Επίπεδα μητρικής φερριτίνης < 12μg/L φαίνεται να αποτελούν το όριο κάτω από το οποίο επηρεάζεται η παροχή σιδήρου στο νεογνό.Το 14% των τελειόμηνων νεογνών που γεννιούνται από σιδηροπενικές μητέρες έχουν στη γέννηση επίπεδα φερριτίνης μικρότερα από 30μg/L. Τα νεογνά μητέρων με ήπια ή μέτρια σιδηροπενική αναιμία, παρόλο που έχουν φυσιολογικά επίπεδα φερριτίνης στη γέννηση, αποτελούν ομάδα υψηλού κινδύνου για ανάπτυξη σιδηροπενίας στη βρεφική ηλικία, μεταξύ 6 και 12 μηνών. Το 50% των νεογνών με IUGR είναι σιδηροπενικά κατά τη γέννηση (φερριτίνη ομφαλίου λώρου < 60μg/L). Περίπου το 65% των νεογνών διαβητικών μητέρων έχουν περιγεννητική σιδηροπενία (φερριτίνη ομφαλίου λώρου < 60μg/L). Στο 25% των παραπάνω νεογνών η συγκέντρωση της φερριτίνης ομφαλίου λώρου είναι μικρότερη από 35μg/L, γεγονός που υποδηλώνει τη σημαντική σιδηροπενία των ιστών, συμπεριλαμβανομένου και του εγκεφάλου. Η έλλειψη σιδήρου κατά την εμβρυική, περιγεννητική, νεογνική και βρεφική περίοδο μπορεί να οδηγήσει σε δυσλειτουργία πολλών οργανικών συστημάτων και να προκαλέσει μη αναστρέψιμες διαταραχές στην ανάπτυξη του ΚΝΣ και στην ψυχοκινητική εξέλιξη ακόμη και όταν διορθωθεί η έλλειψη του σιδήρου.

Ορισμοί • Αναιμία: Hb < 11,0 g / dL για αγόρια και κορίτσια ηλικίας 12 έως 35 μηνών, ή Hb<2 SD της μέσης τιμής Hb υγιών ατόμων ίδιου φύλου και ηλικίας.

• Σιδηροπενική αναιμία (IDA) : αναιμία λόγω σιδηροπενίας • Σιδηροπενία: Ανεπαρκής σίδηρος για την διατήρηση της φυσιολογικής λειτουργίας του οργανισμού, λόγω ανεπαρκούς απορρόφησης ή μακροχρόνια αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου. Χαρακτηρίζεται από χαμηλά επίπεδα της φερριτίνης. Η σιδηροπενία μπορεί ή όχι να συνδυάζεται με σιδηροπενική αναιμία.

Ανάγκες σε σίδηρο για βρέφη (έως και 12 μηνών) Α. Πρόωρα νεογνά • Οι ημερήσιες ανάγκες εξατομικεύονται και εξαρτώνται από τη διάρκεια κυήσης και τα προβλήματα κατά τη νοσηλεία στη ΜΕΝΝ. Υπολογίζονται σε 2-4 mg/kg/ημέρα όταν χορηγείται από το στόμα.

40

&

20/9

Β. Τελειόμηνα νεογνά • Για τους πρώτους 4-6 μήνες της ζωής οι ανάγκες είναι χαμηλές (0.27 mg/day) και καλύπτονται από το μητρικό γάλα. Μετά τους 6 μήνες οι ανάγκες αυξάνονται πολύ και φθάνουν στα 11 mg/ημέρα

Ανάγκες σε σίδηρο για για παιδιά από 1 έως 3 ετών • Η συνιστώμενη ημερήσια δόση για σίδηρο για παιδιά από 1 έως 3 ετών είναι 7 mg / ημέρα

Κλινικά σημεία και συμπτώματα της IDA Τα κλινικά σημεία της IDA είναι εκείνα της ίδιας της αναιμίας.Τα παιδιά με σοβαρή ID συχνά περιγράφονται ως ευερέθιστα, απαθή με κακή όρεξη, ωχρότητα του επιπεφυκότα, της γλώσσας, στις παλάμες και τα νύχια. Σε σοβαρή αναιμία, τα παιδιά μπορούν επίσης να έχουν σημάδια της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας με κόπωση, ταχύπνοια, ηπατομεγαλία, και οίδημα, πίκα και παγοφαγία. Η σιδηροπενία επηρεάζει τη σωματική αντοχή, την ικανότητα για εργασία, την αύξηση και ανάπτυξη του βρέφους, και τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος τον ενεργειακό μεταβολισμό των νευρώνων, το μεταβολισμό των νευροδιαβιβαστών, τη μυελίνωση, και τη λειτουργία της μνήμης με αποτέλεσμα μεταβολές στη συμπεριφορά και μειωμένη βαθμολογία στα νευροαναπτυξιακά τεστ. Ως εκ τούτου, λαμβάνοντας υπόψη ότι ο σίδηρος είναι η πιο συχνή διατροφική ανεπάρκεια, είναι σημαντικό να ελαχιστοποιηθεί η IDA και ID σε βρέφη και μικρά παιδιά, ακόμα και αν δεν έχει καθοριστεί μια ξεκάθαρη σχέση μεταξύ IDA/ID και της νευροαναπτυξιακής έκβασης.

Διάγνωση Στην περιγεννητική περίοδο, δεν υπάρχει ένας εργαστηριακός δείκτης για την εκτίμηση της κατάστασης του σιδήρου σε όλα τα διαμερίσματα του σώματος. Μόνο ο συνδυασμός πολλών δεικτών μπορεί να εκτιμήσει καλύτερα την κατάσταση του σιδήρου στο σώμα.

• Η ελάττωση των τιμών της αιμοσφαιρίνης και του μέσου όγκου ερυθρών και η αύξηση του πλάτους διανομής των ερυθρών αιμοσφαιρίων, που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της σιδηροπενίας σε μεγαλύτερης ηλικίας παιδιά, δεν είναι χρήσιμες για το νεογέννητο. Για παράδειγμα, παρόλο που τα IUGR και τα διαβητικής μητέρας νεογνά έχουν φυσιολογική ή υψηλότερη αιμοσφαιρίνη, τα αποθέματα σιδήρου στους ιστούς έχουν εξαντληθεί.

• Η συγκέντρωση της φερριτίνης ορού χρησιμοποιείται ως δείκτης των αποθεμάτων σιδήρου στο σώμα. Η οριστική αναλογία μεταξύ φερριτίνης ορού και νεογνικών αποθεμάτων σιδήρου δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Η αναλογία αυτή υπολογίζεται ότι είναι χαμηλότερη στα νεογνά (1μg/L φερριτίνης ορού ισοδυναμεί με 2,7 mg αποθηκευμένου σιδήρου) από ότι στους ενήλικες (1 μg/L φερριτίνης ορού ισοδύναμη με 8-10 mg αποθηκευμένου σιδήρου). Όπως και στις άλλες ηλικιακές ομάδες, έτσι και κατά την περιγεννητική περίοδο, οι χαμηλές συγκεντρώσεις φερριτίνης ορού βρίσκονται μόνο σε συνθήκες έλλειψης σιδήρου. Οι τιμές της φερριτίνης ορού ποικίλουν ανάλογα με την ηλικία κύησης και κυμαίνονται από 63 μg/L, στις 23 εβδ, μέχρι 171 μg/L, στις 41 εβδ. Η 5η εκατοστιαία θέση της συγκέντρωσης φερριτίνης ορού είναι 35 μg/L στα πρόωρα και 40 μg/L στα τελειόμηνα νεογνά. Ωστόσο, η αυξημένη φερριτίνη ορού δεν αντιστοιχεί πάντα σε υψηλά επίπεδα σιδήρου, αλλά παρατηρείται σε φλεγμονώδεις καταστάσεις, ύστερα από μεταγγίσεις ερυθρών και στη νεογνική αιμοχρωμάτωση.

• Η περιεκτικότητα των δικτυοερυθροκυττάρων σε αιμοσφαιρίνη (CHr) προτείνεται (Kuehn et al) ως ο καλύτερος δείκτης για την ανίχνευση της έλλειψης σιδήρου στα νήπια. Ο CHr είναι ένα έμμεσο μέτρο του λειτουργικού σιδήρου που είναι διαθέσιμος για την παραγωγή νέων ερυθρών αιμοσφαιρίων και είναι ο ισχυρότερος ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης σιδηροπενίας και IDA με ευαισθησία 83% και ειδικότητα 72%.

• Η μέτρηση του υποδοχέα της τρανσφερρίνης ορού (sTfR) έχει χρησιμοποιηθεί κατά την περιγεννητική περίοδο για να αξιολογήσει την κατάσταση του σιδήρου. Τα επίπεδα του sTfR στον ομφάλιο λώρο ελαττώνονται όσο αυξάνεται η ηλικία κύησης και, επίσης, αυξάνονται σε σιδηροπενία και σε κάπνισμα της μητέρας.Τα αυξημένα επίπεδα του sTfR αντανακλούν την ανεπάρκεια σιδήρου των ιστών, τόσο σε παιδιά όσο και σε ενήλικες. Εντούτοις, δεν είναι γνωστό αν αποτελούν αξιόπιστο δείκτη έλλειψης σιδήρου ιστών ή αντανακλούν την αυξημένη ερυθροποίηση κατά την περιγεννητική περίοδο.

• Ο σίδηρος και ο κορεσμός της τρανσφερρίνης ορού είναι άλλοι δείκτες που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της κατάστασης του σιδήρου, αλλά η ευαισθησία τους είναι πολύ μικρή κατά την περιγεννητική περίοδο. Η χρησιμότητα των νεότερων βιοχημικών δεικτών, όπως προεψιδίνη και εψιδίνη δεν έχει επαρκώς μελετηθεί κατά την περιγεννητική περίοδο.

41

◗◗ Σιδηροπενία και αναιμία μετά

A b s t r a c t s

την έξοδο από τη ΜΕΝΝ πρόληψη και θεραπεία

Εργαστηριακές εξετάσεις για την περιγραφή της κατάστασης του σιδήρου Παράμετρος SF

Σιδηροπενία

Σιδ.Αναιμία

Υπερφόρτωση

↓

↓↓

↑

↓

↓

↑↑

↑↑

↑↑↑

↓

CHr

↓

↓

κφ

Hb

κφ

↓

κφ

MCV

κφ

↓

κφ

Transf sut sTfR

Hb : Αιμοσφαιρίνη, SF: Φερριτίνη ορού, Transf sut : κορεσμός Τρανσφερρίνης CHr : Συγκέντρωση Hb δικτυοερυθροκυττάρων, MCV: Μέσος όγκος ερυθρών sTfR: υποδοχέας της τρανσφερρίνης

Πρόληψη σιδηροπενίας και σιδηροπενικής αναιμίας Χωρίς την εξωγενή χορήγηση σιδήρου, τα πρόωρα γίνονται σιδηροπενικά σε περίπου 8 εβδομάδες. Η έλλειψη σιδήρου στα πρόωρα συνδυάζεται με κακή νευροαναπτυξιακή έκβαση. Ωστόσο η υπερβολική πρόσληψη σιδήρου θα πρέπει να αποφεύγεται, επειδή δεν υπάρχει μηχανισμός για τη ρύθμιση της απέκκρισης του σιδήρου από το ανθρώπινο σώμα και συνδυάζεται με αυξημένο κίνδυνο λοίμωξης, κακή ανάπτυξη και διαταραχές στην απορρόφηση άλλων μετάλλων. ◗◗ Πρωτογενής πρόληψη. Μέτρα που να καλύπτουν όλο τον πληθυσμό και να προλαμβάνουν την εμφάνιση ΣΑ. Αυτά περιλαμβάνουν διατροφικές παρεμβάσεις και οδηγίες. Με το δεδομένο ότι σε μια μικτή διατροφή απορροφάται το10% του σιδήρου, η απαιτούμενη πρόσληψη σιδήρου είναι περίπου 7 mg/ημέρα για βρέφη ηλικίας 5-12 μηνών, 6 mg/ημέρα για τα νήπια ηλικίας 1-3 ετών, και 8 mg/ημέρα για παιδιά ηλικίας 4-12 ετών. Η Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής(ΑΑΠ) επιτροπή για τη διατροφή συνιστά για τα αποκλειστικά θηλάζοντα βρέφη συμπληρωματική χορήγηση σιδήρου με 1 mg/kg/ημέρα από το στόμα και έναρξη από την ηλικία των 4 μηνών μέχρι την εισαγωγή τροφών που περιέχουν σίδηρο. Δεν πρέπει να χορηγείται μη τροποποιημένο γάλα πριν ηλικία των 12 μηνών. Πρέπει να προστίθενται νωρίς το κόκκινο κρέας και τα λαχανικά με υψηλή περιεκτικότητα σε σίδηρο. Τα πρόωρα βρέφη που τρέφονται με μητρικό γάλα θα πρέπει να λαμβάνουν ένα συμπλήρωμα σιδήρου από 2 mg/kg /ημέρα από τον 1ο μήνα της ηλικίας τους μέχρι την μετάβαση σε φόρμουλα ενισχυμένη με σίδηρο ή την προσθήκη συμπληρωματικών τροφών. Ωστόσο υπάρχει διαφωνία όσον αφορά τη χορήγηση σιδήρου στα υγιή θηλάζοντα βρέφη με την ESPGHAN και την Καναδική Εταιρεία να προτείνουν μόνο την έγκαιρη έναρξη τροφών πλούσιων σε σίδηρο. ◗◗ Η δευτερογενής πρόληψη περιλαμβάνει τις προσπάθειες για τον εντοπισμό των παιδιών με IDA μέσω ανιχνευτικών προγραμμάτων. Η επιτυχία αυτής της προσέγγισης εξαρτάται από την ικανότητα να προσδιορίσει με ακρίβεια άτομα με IDA και ακολούθως στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι η προσέγγιση αυτή είναι προβληματική. Η υπηρεσία Προληπτικής Υγιεινής του Καναδά λόγω έλλειψης δεδομένων για τον καθολικό ανιχνευτικό έλεγχο για ΣΑ, συνιστούν την εξέταση για βρέφη υψηλού κινδύνου ηλικίας 6-12 μηνών, κατά προτίμηση στην ηλικία των 9 μηνών. Η AAΠ συνιστά έλεγχο με Hb στους 12 μήνες και εάν είναι< 110 g / L, πρέπει να συνδυάζεται με μέτρηση φερριτίνης και CRP στον ορό, ή CHr . ◗◗ Για τα πρόωρα ο έλεγχος πρέπει να γίνεται στην ηλικία 2 μηνών είτε κατά την έξοδο από τη ΜΕΝΝ, ανάλογα με το ποιο προηγείται, επανέλεγχος στους 6 μήνες και στη συνέχεια η παρακολούθηση εξατομικεύεται ανάλογα με την κατάσταση του σιδήρου, το ρυθμό αύξησης, τη δόση του σιδήρου τη φόρμουλα και την προσθήκη των τροφών.

42

&

20/9

Ανιχνευτικός έλεγχος για ID και IDA Η ΑΑΠ καθορίζει καθολικό έλεγχο για αναιμία με τον προσδιορισμό της Hb στην ηλικία του 1ου έτους σε συνδυασμό με την εκτίμηση των παραγόντων κινδύνου για ID/IDA (ιστορικό προωρότητας ή χαμηλό βάρος γέννησης, έκθεση σε μόλυβδο, αποκλειστικός μητρικός θηλασμός πέραν των 4 μηνών χωρίς συμπλήρωμα σιδήρου, και απογαλακτισμός με πλήρες γάλα και συμπληρωματικές τροφές που δεν περιλαμβάνουν δημητριακά εμπλουτισμένα με σίδηρο ή τρόφιμα πλούσια σε σίδηρο, προβλήματα σίτισης, κακή ανάπτυξη, ανεπαρκής διατροφή σε βρέφη με ειδικά ιατρικά προβλήματα και χαμηλό κοινωνικοοικονομικό επίπεδο). Ο έλεγχος πρέπει να εξατομικεύεται ή να επαναλαμβάνεται σε κάθε περίπτωση που ανευρίσκονται οι παραπάνω παράγοντες κινδύνου. Πρέπει να τονισθεί όμως ότι ο προσδιορισμός της Hb δεν αποκλείει την σιδηροπενία ούτε προσδιορίζει αν η αναιμία είναι σιδηροπενική. Εξάλλου από τις αναιμίες της πρώιμης παιδικής ηλικίας μόνο το 30-40 % οφείλεται στην σιδηροπενία. Επομένως, στα βρέφη με Hb<11.0 mg/dL ή παράγοντες κινδύνου για ID ή IDA, πρέπει η Hb να συνδυάζεται με SF και CRP ή CHr. Επιπλέον, η AAΠ, ο WHO και η ESPGHAN προτείνουν τη μέτρησης της sTfR.

Θεραπεία IDA Σε περίπτωση IDA, πρέπει να γίνεται: α. Ενημέρωση της οικογένειας για τον περιορισμό της ημερήσιας πρόσληψης γάλακτος αγελάδας, την αύξηση τροφών που είναι πλούσιες σε σίδηρο σε συνδυασμό με τροφές πλούσιες σε βιταμίνη C που βελτιώνουν την απορρόφηση του σιδήρου, και την αποφυγή τροφίμων που την μειώνουν, όπως το τσάι. β. Χορήγηση σκευασμάτων σιδήρου από το στόμα σε δόση 3- 6 mg/kg/ημέρα, στοιχειακό σίδηρο, για τρεις έως τέσσερις μήνες. Ο σίδηρος δεν πρέπει να χορηγείται με ασβέστιο ή φωσφόρο επειδή σχηματίζονται αδιάλυτες ενώσεις και μειώνεται η βιοδιαθεσιμότητα του. Η ανταπόκριση στη θεραπεία ελέγχεται με τον έλεγχο της Hb σε ένα μήνα που θα πρέπει να έχει αυξηθεί κατά 1gr/L.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΚΑΙ ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ ΑΠΟ ΤΗΝ επιτροπή διατροφής της ESPGHAN Οι συστάσεις ισχύουν για την Ευρώπη και άλλες περιοχές με χαμηλό επιπολασμό της IDA 1. Δεν έχει αποδεχθεί ότι η χορήγηση σιδήρου στις εγκύους βελτιώνει την κατάσταση του σιδήρου στους απογόνους τους, στο ευρωπαϊκό περιβάλλον.

2. Καθυστέρηση στην περίδεση του ομφάλιου λώρου θα πρέπει να γίνεται σε όλα τα νεογέννητα.

3. Δεν χρειάζεται να χορηγούνται συμπληρώματα σιδήρου σε υγιή βρέφη και νήπια φυσιολογικού βάρους γέννησης, στο ευρωπαϊκό περιβάλλον.

4. Όταν τα βρέφη σιτίζονται με φόρμουλα έως την ηλικία των 6 μηνών πρέπει αυτή να είναι εμπλουτισμένη με σίδηρο, σε περιεκτικότητα από 4 έως 8 mg/L. 5. Βρέφη οριακά-χαμηλού βάρους γέννησης (2000-2500 g) πρέπει να λαμβάνουν συμπληρώματα σιδήρου σε δόση 1-2 mg /kg/day, αρχίζοντας από τη 2 η -6 η εβδομάδα ζωής έως την ηλικία των 6 μηνών, ανεξάρτητα από το αν είναι τελειόμηνα ή πρόωρα.

6. Χαμηλού βάρους γέννησης βρέφη με ΒΓ <2000 g πρέπει να λαμβάνουν συμπληρώματα σιδήρου σε δόση από 2-3 mg/kg, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες ESPGHAN για εντερική διατροφή των πρόωρων βρεφών.

7. Η φόρμουλα δεύτερης βρεφικής ηλικίας πρέπει να είναι εμπλουτισμένη με σίδηρο. Ωστόσο, δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία για να προσδιοριστεί η βέλτιστη συγκέντρωση σιδήρου.

8. Από την ηλικία των 6 μηνών, όλα τα βρέφη και τα νήπια θα πρέπει να λαμβάνουν τρόφιμα πλούσια σε σίδηρο, συμπεριλαμβανομένων των προϊόντων με βάση το κρέας και / ή τρόφιμα εμπλουτισμένα σε σίδηρο.

9. Το μη τροποποιημένο αγελαδινό γάλα δεν πρέπει να χορηγείται στα βρέφη πριν από την ηλικία των 12 μηνών και η πρόσληψη του θα πρέπει να περιοριστεί σε <500 mL/ημέρα στα νήπια.

10. Είναι σημαντικό να διασφαλιστεί ότι οι διατροφικές αυτές συμβουλές είναι προσιτές και σε ομάδες υψηλού κινδύνου όπως οικογένειες που μειονεκτούν κοινωνικοοικονομικά και οικογένειες μεταναστών.

43

◗◗ Σιδηροπενία και αναιμία μετά

A b s t r a c t s

την έξοδο από τη ΜΕΝΝ πρόληψη και θεραπεία

Προτεινόμενα όρια (cutoffs) για τον ορισμό αναιμίας - χαμηλής φερριτίνης ορού σε διαφορετικές ηλικίες 0- 1 εβδ

2 μην

4 μην

6-24 μην

2- 5 έτη

Hb, g/L

135

90

105

105

110

s-Ferritin, mg/L

40

40

20

10 - 12

10 -12

Τα ακριβή όρια της φερριτίνης εξαρτώνται από την εργαστηριακή μέθοδο ESPGHAN Επιτροπή για τη διατροφή (JPGN 2014;58: 119 -129) Ορισμός IDA Γενική επίπτωση IDA στην Ευρώπη σε βρέφη/νήπια Θεωρητικές ανάγκες σε σίδηρο Απορρόφηση του σιδήρου Επιπτώσεις σιδηροπενίας Παρενέργειες υπερφόρτωσης με σίδηρο Χορήγηση σιδήρου στις έγκυες γυναίκες Καθυστέρηση στην περίδεση ομφάλιου λώρου Θηλάζοντα βρέφη <6 μην Σίτιση με φόρμουλα σε βρέφη <6 μην Βρέφη χαμηλού βάρους γέννησης <6 μην Συνέχιση με φόρμουλα 6-12 μην Συμπληρωματικές τροφές 4-12 μην Χορήγηση σιδήρου μεταξύ 4-12 μην Νήπια (12-36 μην) IDA σιδηροπενική αναιμία

44

Συνδυασμός αιμοσφαιρίνης και φερριτίνης <2% εως 6 μην, 2% - 3% 6 -9 μην, και 3% -9% 1-3 έτη Χαμηλές πριν ηλικία των 6 μηνών 0,9 -1,3 mg /kg/day στους 6- 12 μην 0,5-0,8 mg/kg/day στα 1-3 έτη Γενικά χαμηλή, εξαρτάται από τη διατροφή, αλλά τα βρέφη και τα μικρά παιδιά, μπορούν να αυξήσουν την απορρόφηση όταν ελαττώνονται τα αποθέματα σιδήρου Η IDA στα μικρά παιδιά συνδέεται με μακροχρόνια κακή νευροανάπτυξη Ενδεχομένως κακή ανάπτυξη, αυξημένος κίνδυνος λοιμώξεων, ακόμα και κακή νευροανάπτυξη Δεν βελτιώνει την κατάσταση του σιδήρου στα βρέφη σε ευρωπαϊκό πλαίσιο Βελτιώνει την κατάσταση του σιδήρου των βρεφών Τα συμπληρώματα σιδήρου δεν μειώνουν IDA σε πληθυσμούς με ήδη χαμηλή (<5% - 10%) επικράτηση της IDA στους 6 μήνες Φόρμουλα ενισχυμένη με σίδηρο αποτρέπει την IDA και ενδεχομένως βελτιώνει την νευροανάπτυξη Τα συμπληρώματα σιδήρου (1-3 mg/kg/ημ, ανάλογα με το βάρος γέννησης) προλαμβάνουν την IDA και, ενδεχομένως βελτιώνουν τη νευροανάπτυξη Εμπλουτισμένη φόρμουλα με σίδηρο αποτρέπει την IDA. Αντικρουόμενες ενδείξεις σχετικά με τη νευροανάπτυξη Συμπληρωματικές τροφές πλούσιες σε σίδηρο και αποφυγή του μη τροποποιημένου αγελαδινού γάλακτος εμποδίζουν την IDA Αποτρέπει την IDA και μπορεί να βελτιώσει την ανάπτυξη του νευρικού συστήματος, αλλά μόνο σε πληθυσμούς με υψηλή (> 10%) επικράτηση της IDA σε ηλικία 6 -12 μην Λίγες μελέτες, αλλά: τροφές πλούσιες σε σίδηρο και περιορισμός πρόσληψης μη τροποποιημένου αγελαδινού γάλακτος <500 mL μπορεί να εμποδίσουν την IDA

&

20/9

Βιβλιογραφία: 1. Andersson O, Domellöf M, Andersson D, Hellström-Westas L. Effect of delayed vs early umbilical cord clamping on iron status and neurodevelopment at age 12 months: a randomized clinical trial.

JAMA Pediatr. 2014 Jun;168:547-54.

2. Baker RD, Greer FR, and the Committee on Nutrition, American Academy of Pediatrics. Diagnosis and prevention of iron deficiency and iron deficiency anemia in infants and young children.

Pediatrics 2010;126:1040-50.

3. Berglund S, Westrup B, Domello ̈fM. Iron supplements reduce the risk of iron deficiency anemia in marginally low birth weight infants. Pediatrics 2010;126:e874–83.

4. Critch JN; Canadian Paediatric Society, Nutrition and Gastroenterology Committee. Nutrition for healthy term infants, birth to six months: An overview. Paediatr Child Health. 2013 Apr;18(4):2069. English, French.

5. Domellöf M, Braegger C, Campoy C, Colomb V, Decsi T, Fewtrell M, Hojsak I,Mihatsch W, Molgaard C, Shamir R, Turck D, van Goudoever J; ESPGHAN Committee on Nutrition. Iron requirements of infants and toddlers. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014 Jan;58:119-29.

6. Domellöf M. Iron requirements in infancy. Ann Nutr Metab. 2011;59(1):59-63.

7. Friel JK, Aziz K, Andrews WL, et al. A double-masked, randomized control trial of iron supplementation in early infancy in healthy term breast-fed infants. J Pediatr 2003;143:582 – 6.

8. Furman LM. Exclusively breastfed infants: iron recommendations are premature. Pediatrics 2011;127:e1098–9.

9. Georgieff MK. Long-term brain and behavioral consequences of early iron deficiency. Nutr Rev. 2011 Nov;69 Suppl 1:S43-8.

10. Health Canada; Canadian Paediatric Society; Dietitians of Canada; Breastfeeding Committee for Canada. Nutrition for healthy term infants: recommendations from birth to six months. Can J Diet Pract Res. 2012 Winter;73(4):204.

11. Hernell O, Lonnerdal B. Recommendations on iron questioned. Pediatrics 2011;127:e1099–101.

12. Koletzko B, Bhutta ZA, Cai W, et al. Compositional requirements of follow-up formula for use in infancy: recommendations of an inter- national expert group coordinated by the early nutrition academy. Ann Nutr Metab 2013;62:44 – 54.

13. Lozoff B, Castillo M, Clark KM, Smith JB, Sturza J. Iron supplementation in infancy contributes to more adaptive behavior at 10 years of age. J Nutr. 2014 Jun;144:838-45.

14. Siddappa AM, Rao R, Long JD, et al. The assessment of newborn iron stores at birth: a review of the literature and standards for ferritin concentrations. Neonatology 2007;92:73 – 82.

15. Szajewska H, Ruszczynski M, Chmielewska A. Effects of iron supplementation in nonanemic pregnant women, infants, and young children on the mental performance and psychomotor development of children: a systematic review of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2010;91:1684 – 90.

16. Worldwide prevalence of anaemia 1993-2005: WHO global database on anaemia. Edited by Bruno de Benoist, Erin McLean, Ines Egli, Mary Cogswell. Geneva World Health Organization 17. Ziegler EE, Nelson SE, Jeter JM. Iron supplementation of breastfed infants from an early age. Am J Clin Nutr 2009;89:525–32.

45

For Communication Αριστοτέλους 12, 54 623 Θεσσαλονίκη, T: 2310 25 80 84 & 7 • F: 2310 25 80 89 www.forcommunication.gr, info@forcommunication.gr

Ευγενική Χορηγία