Analogos Insulina. Revision sistematica by formacion axarquia

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2 Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, Kaiser T, Pieber TR, Siebenhofer A Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................4 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................4 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4 MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................5 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................6 CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................9 RESULTADOS...........................................................................................................................................................10 DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................14 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................15 AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................15 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................16 FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................16 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................16 TABLAS......................................................................................................................................................................19 Characteristics of included studies.....................................................................................................................19 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................27 Table 01 Search strategy....................................................................................................................................28 Table 02 Baseline characteristics........................................................................................................................30 Table 03 Study quality.........................................................................................................................................35 Table 04 Primary outcomes................................................................................................................................46 Table 05 Secondary outcomes...........................................................................................................................50 Table 06 Adverse events.....................................................................................................................................53 Table 07 Definition of hypoglycaemia in study or as reported.............................................................................56 CARÁTULA................................................................................................................................................................57 COMENTARIOS Y CRITICAS....................................................................................................................................59 RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................61 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................62 01 Hipoglicemia..................................................................................................................................................62 01 Hipoglicemia grave: glargina versus NPH...............................................................................................62 02 Hipoglucemia grave: detemir versus NPH..............................................................................................62 03 Hipoglucemia sintomática: glargina versus NPH....................................................................................62 04 Hipoglucemia general: detemir versus NPH...........................................................................................63 05 Hipoglucemia nocturna: glargina versus NPH........................................................................................63 06 Hipoglucemia nocturna: detemir versus NPH.........................................................................................63 02 HbA1c............................................................................................................................................................64 01 Cambio de la HbA1c: glargina versus NPH............................................................................................64 Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

ÍNDICE DE MATERIAS

02 Cambio de la HbA1c (DE agrupada): glargina versus NPH...................................................................64 03 Cambio de la HbA1c: detemir versus NPH.............................................................................................64 04 Cambio de la HbA1c (DE agrupada): detemir versus NPH....................................................................65

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2 Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, Kaiser T, Pieber TR, Siebenhofer A Esta revisión debería citarse como: Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, Kaiser T, Pieber TR, Siebenhofer A. Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 20 de febrero de 2007 Fecha de la modificación significativa más reciente: 20 de febrero de 2007

RESUMEN Antecedentes A pesar de que los ensayos epidemiológicos indican que las concentraciones más altas de glucosa en sangre se asocian con un mayor riesgo de desarrollar complicaciones micro y macrovasculares, las pruebas del efecto beneficioso del tratamiento antihiperglucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 son contradictorias. Dos estudios amplios, el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) y el University Group Diabetes Program (UGDP), no encontraron una reducción de los puntos finales cardiovasculares al mejorar el control metabólico. Los beneficios teóricos de los últimos análogos de la insulina podrían provocar menos eventos macrovasculares y microvasculares. Objetivos Evaluar los efectos del tratamiento a largo plazo con análogos de la insulina de acción prolongada (insulina glargina e insulina detemir) comparados con la insulina NPH en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Estrategia de búsqueda Los estudios se obtuvieron a partir de búsquedas computerizadas en MEDLINE, EMBASE, The Cochrane Library y mediante la comunicación con expertos en el área, así como con compañías que fabrican insulina. Criterios de selección Los estudios se incluían si eran ensayos controlados aleatorios en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y el ensayo tenía una duración de al menos 24 semanas. Recopilación y análisis de datos Dos autores de forma independiente evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. El agrupamiento de los estudios se realizó mediante los metanálisis de efectos aleatorios. Resultados principales Se identificaron seis estudios que compararon insulina glargina con insulina NPH (insulina isófana humana) y dos estudios que compararon insulina detemir con insulina NPH. En estos ensayos 1715 pacientes se asignaron al azar a insulina glargina y 578 pacientes a insulina detemir. La duración de los ensayos incluidos varió de 24 a 52 semanas. El control metabólico se midió a través de la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) como punto final alternativo y los efectos adversos no difirieron de una manera clínicamente relevante entre los grupos de tratamiento. A pesar de que no se observaron diferencias estadísticamente significativas para las tasas de hipoglucemia grave en los ensayos, la tasa de la hipoglucemia sintomática, general y nocturna fue estadísticamente y significativamente inferior en los pacientes tratados con insulina glargina o insulina detemir. No fue posible obtener pruebas de un efecto beneficioso de los análogos de acción prolongada sobre los resultados orientados a los pacientes, como la mortalidad, la morbilidad, la calidad de vida o los costos.

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Conclusiones de los autores El análisis indica un beneficio clínico menor, en caso de que lo hubiera, del tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada para los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con insulina "basal", con respecto a los eventos hipoglucémicos sintomáticos nocturnos. Hasta que se disponga de datos sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo, se recomienda precaución al abordar el tratamiento con insulina glargina o detemir.

✦ RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS No se demostraron beneficios clínicos claros del tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada en la mayoría de las personas con diabetes mellitus tipo 2 La insulina NPH (insulina isófana humana) es el estándar actual para la insulina basal en el tratamiento para la disminución de la glucemia en personas con diabetes mellitus tipo 2. El modo de acción de esta insulina es sumamente variable, lo cual puede ser la causa de las dificultades que tienen algunas personas con diabetes para lograr los objetivos actuales de control metabólico a largo plazo. Por lo tanto, se han desarrollado nuevas insulinas que se cree poseen propiedades más favorables de acción: insulina glargina e insulina detemir. Debido a sus ventajas teóricas, se considera que el tratamiento con estos nuevos análogos de la insulina puede producir un efecto beneficioso, por ejemplo, una disminución de la hipoglucemia o un mejor control metabólico, que posiblemente produzca una mejoría en la calidad de vida y la satisfacción con el tratamiento, y menos complicaciones tardías de la diabetes como problemas en la vista, los riñones o los pies e infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte. Aunque los estudios epidemiológicos indican que las concentraciones altas de glucemia producen un mayor riesgo de estas complicaciones tardías, las pruebas de un efecto beneficioso del tratamiento para la disminución de la glucosa son contradictorias. A partir de los diferentes resultados de los ensayos clínicos amplios, las intervenciones parecen producir diferentes efectos adversos o beneficiosos específicos a la sustancia. Por lo tanto, no es posible establecer conclusiones sobre los efectos de diferentes intervenciones que disminuyen la glucemia para estos resultados a partir del efecto sobre la concentración sanguínea de glucosa sola. La calidad metodológica de todos los estudios se calificó como baja ("C"). En ocho estudios se investigaron 2293 personas. Los ensayos duraron entre 24 y 52 semanas. El análisis de los ensayos a largo plazo actualmente disponibles que compararon análogos de la insulina de acción prolongada con insulina NPH demostró que la insulina glargina y la insulina detemir fueron casi idénticamente efectivas comparadas con la insulina NPH para el control metabólico a largo plazo (HbA1c). Menos personas presentaron episodios hipoglucémicos sintomáticos generales o nocturnos con el tratamiento con cualquiera de los dos análogos. No se posee información concluyente sobre las complicaciones tardías o sobre las posibles diferencias en el número de muertes. Para la insulina glargina, un estudio encontró una tasa mayor de evolución de la retinopatía diabética en los pacientes tratados con insulina glargina, mientras que en otra investigación se encontró el resultado opuesto. Por lo tanto, no fue posible concluir de manera segura si el tratamiento con insulina glargina es seguro o no. A partir de los ensayos recuperados, tampoco fue posible establecer conclusiones firmes sobre los efectos de estas insulinas nuevas sobre la calidad de vida o su efectividad en relación con el costo. Hasta que se disponga de datos a largo plazo sobre los beneficios y riesgos, se indica un enfoque cauteloso al tratamiento con insulina glargina o insulina detemir.

✦ ANTECEDENTES La diabetes mellitus tipo 2 es un trastorno metabólico caracterizado por la deficiencia relativa de insulina como resultado de una disminución de la sensibilidad de los tejidos a la insulina o una deficiencia en la secreción de insulina por las células beta pancreáticas, o ambas. Este hecho produce a su vez hiperglucemia crónica (es decir, aumento de la concentración de glucosa plasmática) con trastornos del metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las proteínas. Entre las complicaciones a largo plazo de la diabetes mellitus se encuentran la retinopatía, la nefropatía, la neuropatía y un

mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. Para obtener un resumen detallado de la diabetes mellitus, ver "Información adicional" del Grupo Cochrane de Trastornos Metabólicos y Endocrinos (Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group) en The Cochrane Library (ver "Acerca de la Colaboración Cochrane", " Grupos Colaboradores de Revisión [GCR]"). Para obtener una explicación de los términos metodológicos, consulte el Glosario principal en The Cochrane Library. A pesar de que las investigaciones epidemiológicas indican que el aumento de las concentraciones sanguíneas de glucosa se asocian con un mayor riesgo de desarrollar complicaciones

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micro y macrovasculares (Adler 1997; Klein 1995; Turner 1998), las pruebas de un efecto beneficioso del tratamiento antihiperglucémico son contradictorias. Anteriormente, las investigaciones de diferentes intervenciones farmacológicas mostraron resultados que variaron desde una reducción acentuada del riesgo de complicaciones microvasculares (Ohkubo 1995), una reducción del riesgo macrovascular sin una diferencia en las concentraciones sanguíneas de glucosa (UKPDS 34 1998) hasta un aumento estadísticamente no significativo (Abraira 1997) e incluso estadísticamente significativo (UKPDS 34 1998) del riesgo de complicaciones macrovasculares. Después de estos resultados se debe suponer que las diferentes intervenciones implican diferentes efectos beneficiosos o adversos específicos a la sustancia. Por lo tanto, no es posible obtener conclusiones sólidas acerca del efecto de las intervenciones sobre los resultados pertinentes de los pacientes a partir del efecto de estas intervenciones solamente sobre la concentración de glucosa en sangre. El tratamiento farmacológico antihiperglicémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 se puede realizar mediante diferentes agentes orales o insulina. La insulina es un grupo de preparaciones heterogéneas clínicamente diferenciadas por su curso de acción en el tiempo. Mientras que la insulina de acción corta se utiliza para imitar la respuesta de la insulina endógena al consumo de alimentos y para corregir la hiperglucemia antes o entre comidas (insulina en bolo), la insulina de acción intermedia y prolongada se utiliza principalmente para proporcionar un suministro constante de cantidades pequeñas de insulina, independientemente de la ingesta de alimentos durante un período de tiempo mayor, a fin de regular la lipólisis y la producción de glucosa hepática (insulina basal); las preparaciones de insulina de acción prolongada se obtienen mediante la cristalización con protamina (tipo NPH) o cinc (tipo Lente). Sin embargo, el tratamiento con estas insulinas basales muestra algunos inconvenientes. Lograr una disminución de la concentración sanguínea de glucosa conlleva un mayor riesgo de hipoglucemia. Debido a que la NPH, la insulina basal más ampliamente utilizada, se asocia con un punto máximo de insulina pronunciado después de la inyección y una absorción variable (Heinemann 2000; Lepore 2000), dirigir el tratamiento a disminuir la concentración de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) suele ser difícil y provoca un aumento en la tasa de eventos hipoglucémicos. Con el fin de proporcionar insulina con un curso de acción en el tiempo más fisiológico para los pacientes con diabetes mellitus, se han desarrollado los denominados análogos de la insulina. Los análogos de la insulina son moléculas similares a la insulina diseñadas de acuerdo con la estructura molecular de la insulina humana, donde cambian la secuencia de aminoácidos y las propiedades fisioquímicas. En la actualidad, están disponibles dos de estos análogos de la insulina de acción prolongada, insulina detemir (Levemir(r)) e insulina glargina (Lantus(r)).

La insulina glargina se produce mediante la sustitución de la glicina por asparagina en la posición 21 de la región A de la molécula de insulina y al agregar dos moléculas de arginina en la posición B30. Este procedimiento produce un cambio del punto isoeléctrico hacia un pH neutral, lo que produce una molécula menos soluble en el punto de inyección y forma un precipitado amorfo en el tejido subcutáneo que se absorbe de forma gradual. Las moléculas de insulina se liberan lentamente desde este depósito. Se ha demostrado en estudios farmacodinámicos que la actividad metabólica de la insulina glargina dura 22 horas (Lepore 2000) y 30 (Heinemann 2000) y no presenta un punto máximo (Lepore 2000). A diferencia de este curso de acción, la insulina NPH, actualmente la insulina basal más ampliamente utilizada, alcanza un punto máximo entre cuatro y ocho horas con una duración de acción de 12 a 14 horas (Lepore 2000). También se ha encontrado que la variación entre los participantes del estudio en relación con las tasas de infusión de glucosa requerida para mantener la euglucemia después de la inyección es inferior con insulina glargina que con insulina NPH e insulina con cinc (Lepore 2000)). Comparada con la insulina humana, en la insulina detemir se ha omitido el aminoácido treonina en la posición 30 de la región B y se ha acilado un ácido graso a la lisina en la posición B29. Estas modificaciones provocan la autoasociación en el punto de inyección y permiten que la insulina detemir se una de manera reversible a los sitios de unión de la albúmina con el ácido graso. Estos dos mecanismos parecen ser responsables de la absorción lenta en el tejido subcutáneo y, por lo tanto, de la acción prolongada de este análogo de la insulina (Havelund 2004). Además, los estudios de clamps euglucémicos en pacientes diabéticos tipo 1 mostraron un grado de variabilidad de acción menor entre los pacientes, comparados con la insulina NPH y la insulina glargina (Heise 2004)). De acuerdo con los perfiles alterados de tiempo-acción de estos análogos de la insulina, se han indicado diferentes ventajas posibles en el tratamiento de los pacientes diabéticos. Por ejemplo, se propuso que se podía lograr una HbA1c menor con una disminución simultánea del riesgo de hipoglucemia debido a la acción más prolongada (disminución en la glucosa plasmática en ayunas) y el punto máximo menos pronunciado (disminución de la hipoglicemia, especialmente durante la noche). También se formuló la hipótesis de que el uso de insulina glargina o detemir podría mejorar la calidad de vida del paciente y la satisfacción con el tratamiento. La comparación de la insulina humana con los análogos de la insulina ha demostrado mayor potencia mitogénica y afinidad en el enlace con el IGF en algunos representantes del grupo de análogos de la insulina de estudios in vitro y en animales (Grant 1993; Jorgensen 1992; King 1985; Kurtzhals 2000). Estos efectos varían entre análogos individuales de la insulina y los resultados proporcionados a partir de estos estudios no pueden aclarar la importancia para los pacientes con diabetes mellitus. Las agencias estadounidenses y europeas de registro de fármacos, FDA y EMEA (EMEA 2003; EMEA 2004; FDA

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2000; FDA 2005) han realizado observaciones sobre la potencia mitogénica y carcinogénica de los análogos de la insulina de acción prolongada y concluyeron que los efectos perjudiciales parecen ser escasos. Sin embargo, se debe señalar que todavía no se conoce la pertinencia clínica para los pacientes. Varias publicaciones han evaluado la eficacia clínica de la insulina glargina y la insulina detemir en el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Además, se han realizado diversas revisiones sobre este tema. Estas revisiones sólo consideraron la insulina glargina (CCOHTA Glargine 2004; Dunn 2003; National 2002; Rosenstock 2005) o la insulina detemir (CCOHTA Detemir 2004; Chapman 2004) o se publicaron antes de que estuvieran disponibles estudios nuevos sobre estos nuevos análogos de la insulina. Aunque gracias a su perfil farmacocinético los análogos de la insulina de acción prolongada parecen ser mejores para el tratamiento con insulina en pacientes con diabetes mellitus, todavía se debe probar su superioridad en el ámbito clínico. El objetivo de este trabajo es revisar sistemáticamente la eficacia clínica y la seguridad de la insulina glargina y la insulina detemir en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2. OBJETIVOS Evaluar los efectos del tratamiento a largo plazo con análogos de la insulina de acción prolongada (insulina glargina e insulina detemir) comparados con la insulina NPH en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Todos los ensayos controlados aleatorios con diseño paralelo o cruzado (crossover), cegados o abiertos, con una duración de 24 semanas o más. La inclusión en esta revisión de los informes sin una publicación completa sólo se consideró si la información disponible permitió su publicación en conformidad con todos los criterios de la declaración CONSORT. Tipos de participantes Personas con diabetes mellitus tipo 2. Tipos de intervención Comparación de los análogos de insulina de acción prolongada (insulina glargina o insulina detemir) con la insulina NPH. En el caso de un tratamiento combinado (análogo de la insulina de acción prolongada combinado con otro fármaco antihiperglucémico) el agente antihiperglucémico adicional debía formar parte de cada brazo de tratamiento. En esta revisión sólo se consideró la inclusión de los estudios que informaron el esquema de insulina con aplicación subcutánea.

Tipos de medidas de resultado Medidas de resultado primarias • número de episodios de hipoglucemia general, grave y nocturna; • control glicémico medido con la hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c). Medidas secundarias de resultado • mortalidad (total, específica para la diabetes y cardiovascular);morbilidad cardiovascular (por ejemplo, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca, procedimientos de revascularización); • complicaciones tardías de la diabetes: insuficiencia renal, amputación, ceguera o empeoramiento de la retinopatía; • calidad de vida medida con un instrumento validado; • eventos adversos: • costos. Covariables, modificadores del efecto y factores de confusión Comparabilidad del esquema terapéutico antihiperglucémico. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Búsquedas electrónicas. Los estudios publicados se identificaron mediante una búsqueda bibliográfica en The Cochrane Library (incluido el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados [CENTRAL]) , MEDLINE, EMBASE y las bases de datos CRD (DARE, NHSEED, HTA) mediante Ovid Web Gateway. Se utilizó la estrategia de búsqueda como aparece en la Tabla 01bajo "Tablas adicionales". Búsqueda en las listas de referencias de revisiones y ensayos incluidos También se buscó en las listas de referencias de los ensayos y las revisiones incluidos. Listas de referencias La búsqueda manual se hizo mediante referencias cruzadas de los artículos y las revisiones originales. Búsquedas adicionales Se realizaron búsquedas adicionales de estudios publicados o no publicados en los registros de ensayos clínicos h t t p : / / w w w. c l i n i c a l s t u d y r e s u l t s . o rg y http://www.clinicaltrials.gov. Se realizaron búsquedas adicionales de documentos públicamente accesibles en la European Medicines Agency (EMEA) en http://www.emea.eu.int y la Food and Drug Administration (FDA) en http://www.fda.gov. Se buscó información sobre ensayos no publicados de Sanofi-Aventis Pharmaceuticals (productor de insulina glargina) y Novo Nordisk (productor de insulina detemir).

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MÉTODOS DE LA REVISIÓN Selección de estudios Dos autores realizaron de forma independiente la revisión del título y el resumen de cada referencia identificada mediante la búsqueda y aplicaron los criterios de inclusión. El acuerdo entre evaluadores se calculó mediante la estadística de kappa (Cohen 1960)). Se recuperó la publicación completa de los artículos que parecían cumplir con los criterios de inclusión. En caso de desacuerdo entre los dos autores, se obtuvo el artículo completo y ambos lo analizaron de forma independiente. Cuando existieron diferencias de opinión, fueron resueltas por un tercero. Si no fue posible resolver el desacuerdo, el artículo se agregó a la lista de artículos "En espera de evaluación" y se estableció contacto con los autores del estudio para obtener una aclaración. Extracción y administración de los datos Dos autores independientes extrajeron los datos de cada estudio incluido mediante un formulario de extracción de datos. Las diferencias en la obtención de datos se resolvieron mediante el consenso y la consulta del artículo original. Cuando fue necesario, se solicitó información de los autores de los estudios primarios. El formulario de extracción de datos estuvo encabezado por la identificación del ensayo, el nombre del primer autor, el año en que el ensayo se publicó por primera vez y los criterios de evaluación de la calidad. Los datos siguientes fueron extraídos, verificados y registrados: 1. Información General La información general incluyó el estado de la publicación (publicado o no publicado), si fue una publicación duplicada, el patrocinador del ensayo (especificado, conocido o desconocido), el idioma de publicación, el país de publicación, el área geográfica (urbana o rural) y el ámbito donde se realizó el ensayo (enfermos hospitalizados, pacientes ambulatorios, práctica general). 2. Sección de Métodos La información sobre los métodos resumió las características del ensayo, las características de los participantes, las características de las intervenciones y las medidas de resultado utilizadas e informadas en la publicación. 2.1. Características del ensayo Los ítems informados incluyeron el diseño y la duración del ensayo, la asignación al azar (y el método), la ocultación de la asignación (y el método), el cegamiento (pacientes, personas que administraban el tratamiento, evaluadores de resultado) y la verificación del cegamiento. 2.2. Características de los participantes La información acerca de los participantes incluyó el número de participantes en cada grupo, como se seleccionaron los participantes (aleatorio, por conveniencia), los criterios de exclusión usados y las características generales (p.ej. , edad, sexo, nacionalidad, grupo étnico). Se extrajo información relacionada con la enfermedad respecto a la duración de la

diabetes y las complicaciones tardías como la retinopatía, la nefropatía, la neuropatía y complicaciones del pie. Se verificó la similitud de los grupos al inicio, así como los informes sobre los retiros y pérdidas durante el seguimiento (motivos y descripción). Cuando se realizó un análisis de subgrupos se señalaron los motivos informados y el método. 2.3. Características de las intervenciones La información pertinente que se extrajo fue el tiempo de la intervención, la duración del seguimiento (en meses), los tipos de insulina (análogos de acción prolongada versus NPH), la dosis, la vía de administración y el esquema de administración. 2.4. Características de las medidas de resultado: En la sección de resultados se informaron las medidas mencionadas y otros resultados medidos en el estudio. Evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos Dos autores evaluaron de forma independiente la calidad metodológica de los ensayos que cumplieron los criterios de inclusión de la revisión. El acuerdo entre evaluadores se calculó mediante la estadística kappa (asignación al azar, ocultación de la asignación, cegamiento). De nuevo, cualquier diferencia de opinión se resolvió mediante discusión con un tercer autor. La evaluación de la calidad metodológica se realizó mediante una modificación de los criterios proporcionados en el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions)(Higgins 2005) y los criterios de Jadad y Schulz (Jadad 1996; Schulz 1995) y se hizo según los siguientes criterios: (1) Minimización del sesgo de selección: - a) ¿el procedimiento de asignación al azar fue adecuado? - b) ¿la ocultación de la asignación fue adecuada? (2) Minimización del sesgo de realización: - a) ¿los pacientes y las personas que administraban el tratamiento estaban cegados a la intervención? (3) Minimización del sesgo de deserción: - a) ¿los retiros y abandonos se describieron de forma completa? - b) ¿se hizo un análisis del tipo intención de tratar (intention to treat analysis)? (4) Minimización del sesgo de detección: - a) ¿estaban cegados los evaluadores de resultado con respecto a la intervención? De acuerdo con estos criterios, los estudios se subdividieron en las tres categorías siguientes, según lo establecido en el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de Intervenciones(Higgins 2005)): A: se cumplieron todos los criterios de calidad: riesgo de sesgo bajo. B - uno o más criterios de calidad se cumplieron sólo de forma parcial: riesgo de sesgo moderado. C: no se cumplieron uno o más criterios: alto riesgo de sesgo. Para su análisis, en esta revisión se incluyeron los ensayos que cumplieron con los criterios A, B o C según el Manual Cochrane para Revisiones Sistemáticas de

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Intervenciones(Higgins 2005; Kunz 1998) (ver también análisis de sensibilidad a continuación). Además, se investigaron los criterios de calidad individual. Análisis de los datos Para el porcentaje de resultado de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c), se utilizó el cambio entre el valor inicial y el punto final para la comparación entre los dos grupos. Las diferencias de medias ponderadas (DMP) se calcularon mediante un modelo de efectos aleatorios para el metanálisis. En algunos estudios el cambio medio y su varianza para cada grupo se presentaron en el informe publicado del ensayo. En los otros casos donde estas estimaciones no se informaron fue necesario calcular las varianzas apropiadas, de ser posible, a partir de otras estadísticas presentadas. También se siguió un segundo enfoque para evaluar la solidez de los resultados. Se calculó una estimación agrupada de la varianza del cambio entre el valor inicial y el punto final de los ensayos para los cuales se informaron valores calculados correctamente. Además, se analizaron los pacientes con al menos un episodio de hipoglucemia (grave, nocturna, sintomática y general). Para el metanálisis de los episodios hipoglucémicos graves se usó el Odds Ratio de Peto, ya que las tasas de evento fueron bajas. En los demás casos se realizó un metanálisis de efectos aleatorios del riesgo relativo. Se evaluó la heterogeneidad entre ensayos mediante la prueba ?2. También se analizó la cuantificación de la heterogeneidad con I2 que varió del 0% al 100%, y se incluyó el intervalo de confianza del 95% (Higgins 2002). I2 demuestra el porcentaje de la variación total entre los estudios debida a la heterogeneidad y se utilizó para analizar la consistencia de las

Además se planificó probar la solidez de los resultados mediante la repetición de los análisis que utilizaban diferentes medidas del tamaño del efecto (diferencia de riesgo, odds ratio, etc.) y diferentes modelos estadísticos (modelos de efectos fijos y aleatorios). DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Estudios identificados La búsqueda en las bases de datos electrónicas (última fecha de búsqueda 2006/12/11) produjo 2065 registros, de los cuales fue posible excluir 818 como duplicados. De las 1247 publicaciones restantes, 1228 se excluyeron por consenso porque no eran pertinentes para la pregunta del estudio según los resúmenes, y se identificaron 19 para su análisis posterior. Mediante la comunicación con compañías que producen insulina se identificó otra publicación posiblemente pertinente no enumerada en las bases de datos electrónicas (Kawamori 2003)). No se identificaron estudios a través de solicitudes dirigidas a expertos en el área, la EMEA, la FDA y los registros de ensayos clínicos. Después de la revisión del texto completo de las publicaciones seleccionadas, finalmente 11 publicaciones de nueve estudios cumplieron con los criterios de inclusión (ver Figure 01 para conocer los detalles de la declaración QUOROM [calidad de informe del metanálisis]). Todos los estudios pertinentes se publicaron en idioma inglés después del año 2000. Figure 01 Diagrama de flujo QUOROM (calidad del informe del metanálisis) de la selección de los estudios

pruebas. Los valores de I2 del 50% o mayores indican un nivel significativo de heterogeneidad (Higgins 2003)). Análisis de Subgrupos Se planificó realizar un análisis de subgrupos para explorar las posibles diferencias del tamaño del efecto para: (1) Diferentes tipos de análogos de la insulina (glargina versus detemir). (2) Diferentes tratamientos antihiperglucémicos adicionales, como fármacos antidiabéticos orales versus insulina. (3) NPH una vez al día versus NPH dos veces al día. Análisis de sensibilidad Se planificaron análisis de sensibilidad para investigar la influencia de los siguientes factores en el tamaño del efecto: (1) Repetición del análisis con la exclusión de los estudios no publicados. (2) Repetición del análisis según la calidad de los estudios. (3) Repetición del análisis con la exclusión de estudios muy largos o amplios, para establecer en qué medida predominan sobre los resultados. (4) Repetición del análisis con la exclusión de estudios al utilizar los siguientes filtros: idioma de publicación, fuente de financiamiento (industrial versus otra).

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Evaluación del acuerdo entre evaluadores sobre el sesgo de publicación El acuerdo entre los evaluadores para la selección de los estudios, es decir, la calificación de un estudio como "incluido" o "posiblemente pertinente" fue del 99%. Estudios excluidos Después de un análisis adicional se excluyeron ocho estudios. Las razones para la exclusión fueron: no era un ensayo controlado aleatorio, no era una cointervención comparable y no se incluyeron pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (ver tabla "Características de los estudios excluidos"). Estudios en espera de evaluación Mediante la comunicación con Sanofi-Aventis se conoció otro estudio que compara insulina glargina con insulina NPH en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (Kawamori 2003), que no se había mencionado en las búsquedas efectuadas en las bases de datos electrónicas. Desafortunadamente la publicación no estuvo disponible a tiempo para su inclusión en esta revisión. Por lo tanto, su pertinencia se evaluará en la próxima actualización de esta revisión. Características de los estudios incluidos Intervenciones Comparaciones De los nueve estudios incluidos siete investigaron los efectos comparables de la insulina glargina (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Massi 2003; Rosenstock 2001; Riddle 2003; Yki-Järvinen 2006; Yokoyama 2006) y la insulina NPH y dos estudios compararon la insulina detemir (Haak 2005; Hermansen 2006) versus la insulina NPH, en combinación con fármacos antidiabéticos orales (FAO) (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Hermansen 2006; Massi 2003; Riddle 2003; Yki-Järvinen 2006) o una insulina de acción corta (Haak 2005; Rosenstock 2001) o ambas (Yokoyama 2006)). El diseño de la investigación de Yokoyama 2006 requirió una titulación ascendente de insulina glargina hasta alcanzar una fracción del 50% de la insulina basal sobre la necesidad total de insulina diaria. En cambio, no se cambió la fracción de NPH sobre la necesidad total de insulina diaria, lo cual representa una diferencia en los tratamientos de los dos grupos de comparación y hace que el estudio sea inadecuado para responder la interrogante relacionada con las diferencias específicas de la sustancia con la insulina glargina y la insulina NPH. A pesar de lo anterior, no fue posible excluir formalmente este estudio de acuerdo con los criterios de exclusión predefinidos. Por lo tanto, esta investigación se presenta en la tabla "Características de los estudios incluidos" y en Tabla 01, Tabla 02, Tabla 03, Tabla 04, Tabla 05, Tabla 06 bajo "Tablas adicionales", pero no se consideró para los metanálisis ni se analizó en profundidad.

la hora de acostarse, versus NPH a la hora de acostarse. En los demás estudios se inyectó insulina glargina a la hora de acostarse. En todas las investigaciones la NPH se administró una vez al día a la hora de acostarse, con excepción de un estudio (Rosenstock 2001) en el cual se podía aplicar NPH a la hora de acostarse o dos veces al día (a la hora de acostarse y a la mañana): • Fritsche 2003 glargina a la mañana más 3 mg de glimepirida versus NPH a la hora de acostarse más 3 mg de glimepirida; • Fritsche 2003 glargina a la hora de acostarse más 3 mg de glimepirida versus NPH a la hora de acostarse más 3 mg de glimepirida; • Massi 2003 glargina a la hora de acostarse más sulfonilurea (SU) sola o en combinación con metformina, acarbosa o metformina solas versus NPH a la hora de acostarse, más SU sola o en combinación con metformina, acarbosa o metformina sola; • Riddle 2003 glargina a la hora de acostarse más SU, metformina o pioglitazona o rosiglitazona versus NPH a la hora de acostarse más SU, metformina o pioglitazona o rosiglitazona; • Yki-Järvinen 2006 glargina a la hora de acostarse más metformina versus NPH a la hora de acostarse más metformina; • Eliaschewitz 2006 glargina a la hora de acostarse más 4 mg de glimepirida a la mañana versus NPH a la hora de acostarse más 4 mg de glimepirida a la mañana; • Rosenstock 2001 glargina a la hora de acostarse más insulina regular antes de la comida versus NPH a la hora de acostarse, o a la hora de acostarse y a la mañana más insulina regular antes de la comida. Se identificaron dos publicaciones que informaron resultados para diferentes subgrupos de estudios de Massi 2003 y Rosenstock 2001. En la publicación de Yki-Järvinen 2000 se presentaron los resultados del subgrupo de pacientes que no había recibido insulina en el estudio realizado por Massi 2003 . Fonseca 2004 describe los hallazgos en el subgrupo de pacientes que se aplicaron la insulina sólo una vez al día en la investigación realizada por Rosenstock 2001. Detemir versus NPH En ambos estudios incluidos (Haak 2005; Hermansen 2006) se aplicó insulina detemir e insulina NPH una o dos veces al día, o en combinación con fármacos antidiabéticos orales (FAO) (Hermansen 2006) o con insulina aspart antes de la comida (Haak 2005):

Glargina versus NPH Un estudio (Fritsche 2003) comparó dos brazos de intervención con diferentes esquemas de insulina, glargina a la mañana y a Página 7

• Haak 2005) detemir una vez al día a la hora de acostarse o dos veces al día a la hora de acostarse y a la mañana más insulina aspart antes de la comida versus NPH una vez al día a la hora de acostarse o dos veces al día a la hora de acostarse y a la mañana más insulina aspart antes de la comida • Hermansen 2006 detemir dos veces al día más metformina, secretagogos de insulina o inhibidores de alfaglucosidasa

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versus NPH dos veces al día más metformina, secretagogos de insulina o inhibidores de alfaglucosidasa Número de centros del estudio Todos los ensayos incluidos tuvieron un diseño multicéntrico que varió de siete a 111 centros. Siete estudios incluyeron más de 50 centros (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Haak 2005; Hermansen 2006; Massi 2003; Riddle 2003; Rosenstock 2001)). País y localización Cuatro estudios se realizaron en Europa (Fritsche 2003; Haak 2005; Hermansen 2006; Yki-Järvinen 2006), dos en Norteamérica (Riddle 2003; Rosenstock 2001), uno en Europa, uno en Sudáfrica (Massi 2003) y uno en Latinoamérica (Eliaschewitz 2006)). Ámbito Las publicaciones no presentaron detalles acerca del ámbito. Tratamiento antes del estudio El tratamiento previo al estudio fue con FAO en cinco investigaciones (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Hermansen 2006; Riddle 2003; Yki-Järvinen 2006), principalmente sulfonilureas, metformina y acarbosa. Además, un estudio permitió el uso de glitazonas y secretagogos de insulina. En otro estudio los pacientes podían recibir tratamiento con FAO o insulina (Massi 2003) y debían haber sido tratados con insulina en otros dos estudios (Haak 2005; Rosenstock 2001)). Métodos Duración de la intervención y duración del seguimiento La mayoría de los estudios tuvo una duración del tratamiento de aproximadamente seis meses. Un ensayo (Massi 2003) duró 12 meses y otro (Yki-Järvinen 2006) tuvo una duración de nueve meses. La duración del tratamiento y la duración del seguimiento fueron idénticos en todos los ensayos. Período de preinclusión Sólo un estudio tuvo un período de inducción formal (Riddle 2003). Todos los demás estudios, excepto uno (Hermansen 2006) informaron un período de cribado de cuatro semanas de duración en la mayoría de los casos y de una a cuatro semanas en un estudio (Rosenstock 2001) y tres semanas en otro estudio (Haak 2005): Durante esta fase, en dos investigaciones (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003) el tratamiento antihiperglucémico oral previo se cambió a glimepirida. En la publicación realizada por Haak 2005 no se proporcionó información sobre los cambios posibles en el tratamiento. En los estudios restantes los pacientes continuaron su tratamiento antihiperglucémico durante esta fase de cribado. Idioma de publicación Todas las publicaciones incluidas estaban en inglés. Participantes Participantes En los estudios sólo se incluyeron pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La duración media de la diabetes varió de ocho a 14 años. Los participantes fueron principalmente de origen

caucásico (en las publicaciones sin información sobre la composición étnica de la población estudiada, este dato se infirió a partir de la ubicación del estudio), con una media de edad de 55 a 62 años. La mayoría de los pacientes presentaba sobrepeso, con un índice de masa corporal (IMC) de 27 a 33 kg/m2. Ningún estudio se realizó con pacientes sin tratamiento anterior con algún fármaco (es decir, personas tratadas únicamente con dieta o ejercicio, o ambas). El control metabólico de los pacientes asignados al azar a insulina glargina o detemir varió de 7,9% a 9,5% de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) al inicio. Sólo un estudio (Rosenstock 2001) mostró una posible diferencia clínicamente importante en las características iniciales. En esta investigación más pacientes del grupo NPH presentaban retinopatía al comienzo del ensayo, comparados con los del grupo insulina glargina (para los detalles ver tabla "Características de los estudios incluidos"). Criterios de inclusion Los investigadores especificaron diversos criterios de inclusión, como determinados niveles de HbA1c, rangos de edad e IMC y requisitos de tratamiento previo al estudio. Tres estudios (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Hermansen 2006) seleccionaron explícitamente participantes que tenían un control deficiente con el tratamiento antihipertensivo oral (para detalles, ver la tabla "Características de los estudios incluidos"). Criterios de exclusión Los investigadores especificaron diversos criterios de exclusión. En dos estudios (Haak 2005; Hermansen 2006) se excluyeron pacientes con retinopatía proliferativa o maculopatía que requería tratamiento y en uno (Massi 2003) se excluyeron pacientes con retinopatía que habían recibido tratamiento quirúrgico o requerirían tratamiento quirúrgico en el transcurso de tres meses. En dos publicaciones (Haak 2005; Hermansen 2006) se mencionaron los antecedentes de hipoglucemia grave recurrente y la falta de conocimiento sobre la hipoglucemia (Hermansen 2006; Riddle 2003) entre los criterios de exclusión (para detalles, ver tabla "Características de los estudios incluidos"). Criterios diagnósticos Los estudios incluidos no informaron explícitamente los criterios de diagnóstico. Resultados Resultados primarios Siete estudios investigaron la HbA1c como punto final o como cambio desde el valor inicial hasta el punto final, y otro (Riddle 2003) el porcentaje de pacientes que logró una HbA1c equivalente o menor de 7,0% sin hipoglucemia nocturna sintomática como resultado principal. Fritsche 2003 también menciona como resultado principal la frecuencia con la que los pacientes presentaron hipoglucemia. Resultados secundarios y adicionales La mayoría de los estudios evaluó la frecuencia de la hipoglucemia general o sintomática, grave y nocturna, la glucosa plasmática en ayuna (GPA), los perfiles de glucemia (PG), las

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dosis de insulina, el peso corporal y los eventos adversos como resultados adicionales (para detalles, ver tabla "Características de los estudios incluidos"). Dos investigaciones (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003) compararon el porcentaje de pacientes que logró una HbA1c equivalente o menor de 7,5% y otra (Hermansen 2006) el porcentaje de pacientes que logró una HbA1c equivalente o menor de 7,0% sin hipoglucemia como resultado secundario (para detalles, ver tabla "Características de los estudios incluidos"). Hipoglucemia Todos los estudios que investigaron la insulina glargina versus insulina NPH informaron datos sobre los eventos hipoglucémicos graves, sintomáticos y nocturnos. Los resultados para los eventos hipoglucémicos graves, generales y nocturnos estaban disponibles en los dos ensayos que compararon insulina detemir con insulina NPH. En los estudios incluidos no se cegó a los participantes ni a los cuidadores. Por lo tanto, la confiabilidad de los resultados revelados depende en gran medida de cuánto deja la definición de eventos hipoglucémicos para la interpretación subjetiva o en qué medida ésta influye en forma deliberada o no deliberada. Debido a que en todos los estudios los síntomas sin mediciones de glucemia fueron suficientes para contar como un evento de hipoglucemia, no es posible excluir el sesgo de los resultados informados sobre hipoglucemia. Lo anterior también es válido para los eventos hipoglucémicos graves, ya que el criterio de "necesidad de asistencia de otra persona" solo, también es propenso al sesgo. La definición de eventos hipoglucémicos, como se proporcionó en la sección "Métodos" o como se informó en las diferentes publicaciones, se menciona en la Tabla 07 de la sección "Tablas adicionales", junto con la evaluación del posible sesgo. Los estudios no informaron la evaluación cegada del resultado, que sería un método para reducir al mínimo el posible sesgo de detección. CALIDAD METODOLÓGICA Para detalles sobre la calidad metodológica de los estudios incluidos, ver Tabla 03 bajo "Tablas adicionales". Aspectos generales Todos los estudios incluidos eran ensayos paralelos. Mediante la búsqueda no se identificaron estudios cruzados (crossover) o ensayos con diseño factorial que cumplieran los criterios de inclusión. Dos estudios (Riddle 2003; Yki-Järvinen 2006) tuvieron un diseño de superioridad, uno (Eliaschewitz 2006) de equivalencia y dos (Haak 2005; Hermansen 2006) un diseño de no inferioridad. En los ensayos de equivalencia y de no inferioridad se especificaron intervalos de equivalencia que variaron del 0,4% (Haak 2005; Hermansen 2006) al 0,5% (Eliaschewitz 2006) para la HbA1c. En tres estudios (Fritsche 2003; Massi 2003; Rosenstock 2001) la hipótesis fue poco clara.

El acuerdo entre los evaluadores para la asignación al azar de los indicadores clave de calidad, la ocultación de la asignación y el cegamiento fue del 100%. Todos los estudios incluidos se calificaron como de calidad metodológica insuficiente ("C"). Esta calificación se debió principalmente a la calidad insuficiente de los elementos metodológicos clave o al informe insuficiente de éstos. Asignación aleatoria y ocultación de la asignación Todos los estudios incluidos fueron ensayos controlados aleatorios e individuos asignados al azar. El informe de los métodos de asignación al azar fue insuficiente en la mayoría de los ensayos. El método de asignación al azar fue adecuado en un estudio Haak 2005 , parcialmente especificado en tres estudios (Fritsche 2003; Massi 2003; Riddle 2003) y se describió con mayor detalle en una publicación (Yki-Järvinen 2006)). El método de ocultación de la asignación fue adecuado en cinco estudios (Haak 2005; Hermansen 2006; Massi 2003; Riddle 2003; Rosenstock 2001) y poco claro en los otros tres. Para un estudio (Haak 2005) la información sobre ambos ítems se obtuvo mediante comunicación personal. Cegamiento En los estudios los participantes y los cuidadores no estaban cegados al tratamiento. Las publicaciones no contenían información sobre el posible cegamiento de la evaluación de resultado. Incluso si el cegamiento parece ser difícil en esos ensayos debido a que la insulina glargina y detemir son soluciones claras, mientras que la insulina NPH es de apariencia lechosa, el hecho es que un diseño abierto, especialmente sin una evaluación cegada del resultado y ocultación de la asignación insuficiente o poco clara, conlleva un mayor riesgo de sesgo. Definición de los puntos finales primarios y secundarios Los puntos finales primarios se definieron claramente en todos los estudios. En una publicación (Fritsche 2003) se describieron dos puntos finales primarios. El número de puntos finales adicionales informado varió entre cuatro y 11; en la mayoría de las publicaciones se presentaron puntos finales adicionales no descritos en la sección de métodos o estadísticas de los artículos. Un estudio describió el ajuste para múltiples pruebas (Yki-Järvinen 2006), no se realizó en cinco (Fritsche 2003; Haak 2005; Hermansen 2006; Riddle 2003; Rosenstock 2001) y fue poco claro en dos (Massi 2003; Eliaschewitz 2006)). Cálculo del poder estadístico En todos los estudios se informaron los detalles del cálculo del poder estadístico. El número de participantes requerido varió de 110 a 375 y no se conoció en una publicación (Rosenstock 2001)). Análisis por intención de tratar (intention to treat), por protocolo y datos ausentes En todas las investigaciones los análisis principales utilizaron un enfoque por intención de tratar (intention to treat analyses), el cual se definió claramente en seis publicaciones. A pesar de

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que los estudios no incluyeron en los análisis a todos los pacientes asignados al azar (de manera que, en sentido estricto, no son análisis por intención de tratar [intention to treat analyses]), la diferencia entre los pacientes asignados al azar y analizados fue muy pequeña en cuatro estudios (Fritsche 2003; Riddle 2003; Hermansen 2006; Yki-Järvinen 2006) de manera que no surgieron problemas importantes debido a este hecho. Para un estudio (Haak 2005) la diferencia entre el número de pacientes asignados al azar y los pacientes analizados fue considerable. En tres publicaciones (Massi 2003; Rosenstock 2001; Eliaschewitz 2006) no se informó el número de pacientes analizados. Se informó un análisis por protocolo en un estudio con un diseño de equivalencia (Eliaschewitz 2006) y en uno con un diseño de no inferioridad (Hermansen 2006), pero no para la segunda investigación con un análisis de no inferioridad (Haak 2005)). Para los análisis de cuatro estudios (Eliaschewitz 2006; Hermansen 2006; Riddle 2003; Rosenstock 2001) se utilizó la última observación realizada (UOR) para los datos faltantes. La UOR sólo se definió en cuatro de estas publicaciones (Eliaschewitz 2006; Hermansen 2006; Riddle 2003; Rosenstock 2001)). Para las cuatro investigaciones permaneció poco claro cómo se consideraron los datos faltantes en los análisis. Pacientes cribados y asignados al azar El número de pacientes cribados estuvo disponible para todos los estudios. En los estudios incluidos en esta revisión se asignaron al azar aproximadamente 1715 pacientes a insulina glargina y 578 pacientes a insulina detemir. El estudio más amplio que investigó la insulina glargina incluyó 764 pacientes, el más pequeño incluyó 110 pacientes. Los estudios de insulina detemir incluyeron 505 y 476 pacientes. Tasas de interrupción de la participación y de deserción Todos los estudios sobre insulina glargina describieron la interrupción de los pacientes y aportaron al menos algunos detalles sobre las razones para finalizar el ensayo. Las tasas de interrupción en los brazos de insulina glargina variaron del 1,6% al 10,2%. La tasa de pacientes que interrumpieron la participación fue variable entre los brazos de tratamiento en tres (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Rosenstock 2001) de estos estudios. En todos los casos la tasa fue inferior en el brazo NPH. Un estudio que informó sobre insulina detemir (Haak 2005) mostró una tasa mayor de interrupción en el grupo insulina detemir, mientras que en el segundo estudio la tasa de interrupción fue del 4,2% en el brazo detemir y similar (aunque algo mayor) para los pacientes tratados con insulina NPH. Medidas de cumplimiento Las publicaciones no informaron las medidas de cumplimiento, pero algunas informaron que los participantes se retiraron debido a la falta de cumplimiento. Financiamiento

Cinco publicaciones informaron el financiamiento comercial, tres (Haak 2005; Hermansen 2006; Rosenstock 2001) no indicaron las fuentes de financiamiento. Estado de la publicación Todos los estudios se publicaron en revistas con revisión por pares. Ninguno circuló como suplemento de una publicación. RESULTADOS Debido a que no es posible incluir un grupo de comparación dos veces en el mismo metanálisis, no fue posible considerar todos los brazos de tratamiento del estudio de Fritsche (Fritsche 2003) para los metanálisis. Por motivos de homogeneidad, el análisis sólo incluyó la comparación de glargina a la noche versus NPH a la noche. Hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) Los valores de HbA1c estuvieron disponibles en todos los estudios para la verificación del control metabólico. Para el metanálisis, se eligió como resultado de interés la diferencia en el cambio de HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final del estudio. Glargina versus NPH En dos estudios (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003) con tres comparaciones, se informó el cambio en la HbA1c desde valor inicial hasta el punto final, así como las medidas de varianza para cada brazo de tratamiento. Un estudio (Rosenstock 2001) presentó los valores ajustados para el cambio de la HbA1c y las medidas de varianza. En dos publicaciones (Massi 2003; Riddle 2003) se informaron los cambios de la HbA1c pero no las medidas de las varianzas. En una investigación (Yki-Järvinen 2006) el cambio de la HbA1c se calculó a partir de las cifras proporcionadas para la HbA1c en el valor inicial y el punto final; también se calcularon los valores de la DE para este estudio. Se realizaron los metanálisis: (1) que incluyen sólo los estudios para los cuales se disponía de datos pertinentes o que se podían calcular de acuerdo con la información presente en el informe del estudio (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Rosenstock 2001; Yki-Järvinen 2006). Se estimó que la diferencia de medias ponderada del cambio de la HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final fue del 0,1% (intervalo de confianza [IC] del 95%: -0,1 a 0,2; p = 0,49) a favor de NPH. La prueba de heterogeneidad produjo un valor de p de 0,41 (I2 = 0%). (2) con la inclusión de todos los estudios (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Massi 2003; Riddle 2003; Rosenstock 2001; Yki-Järvinen 2006) mediante los valores agrupados para la DE, para una confirmación adicional del resultado anterior: Se estimó que la diferencia de medias ponderada del cambio de la HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final era 0,00% (IC del 95%: -0,1 a 0,1; p = 0,93). La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,43 (I2 = 0%).

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La segunda comparación del estudio de Fritsche (Fritsche 2003) demostró que la reducción de la HbA1c desde el valor inicial hasta el final del estudio fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron insulina glargina a la mañana versus los pacientes que se inyectaron insulina NPH a la noche. Para el subgrupo de pacientes que no había recibido insulina en el estudio de Massi 2003, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas para el cambio de la HbA1c o la HbA1c en el punto final (Massi 2003). Además, las diferencias de la HbA1c en el punto final y en el cambio de la HbA1c no fueron significativamente diferentes desde el punto de vista estadístico para el subgrupo de pacientes que se aplicaron insulina NPH sólo una vez al día en la investigación de Rosenstock 2001 (Rosenstock 2001)). Detemir versus NPH Para un estudio (Haak 2005) los cambios de la HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final se informaron sin las medidas de varianza. Los valores para la HbA1c en el valor inicial y en el punto final se presentan en la otra investigación (Hermansen 2006)). Metanálisis realizados: (1) Cambio de la HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final, se calcularon las DE para ambos estudios: Se determinó que la diferencia de medias ponderada del cambio de HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final del estudio era del 0,1% (IC del 95%: 0,01 a 0,2; p = 0,03) a favor de la insulina NPH. La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,46 (I2 = 0%). Aunque este resultado indica una diferencia estadísticamente significativa en el cambio de la HbA1c entre la insulina detemir y la insulina NPH, la diferencia se encuentra dentro del margen de no inferioridad de HbA1c del 0,4% que especificaron ambos estudios. (2) Cambio de la HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final, se utilizaron las DE agrupadas para ambos estudios. Se determinó que la diferencia de medias ponderada del cambio de la HbA1c desde el valor inicial hasta el punto final del estudio fue del 0,2% (IC del 95%: -0,02 a 0,3; p = 0,08) a favor de la insulina NPH. La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,56 (I2 = 0%). Hipoglucemia La información sobre la hipoglicemia estuvo disponible en todos los estudios. El informe sobre los eventos hipoglucémicos varió en diferentes aspectos: Mientras que la mayoría de los estudios presentaron el número de pacientes o el porcentaje de pacientes con episodios hipoglucémicos, sólo unos pocos informaron la frecuencia de hipoglucemia como eventos / paciente / tiempo o como el número de eventos. Además, la definición de hipoglucemia fue diferente entre los estudios. Para información detallada sobre las diferentes definiciones de episodios hipoglucémicos sintomáticos, generales, graves y nocturnos, ver Tabla 07 bajo "Tablas adicionales". La duración del seguimiento fue de aproximadamente seis meses en la mayoría de los estudios, nueve meses en un estudio

(Yki-Järvinen 2006) y 12 meses en otro (Massi 2003) . Debido a que la probabilidad de que los pacientes presenten un evento hipoglicémico aumenta con la duración del seguimiento, y como no fue posible calcular la frecuencia de la hipoglucemia como eventos / paciente / tiempo para la mayoría de los estudios, se consideró que no era apropiado incluir las investigaciones con períodos de seguimiento de nueve y 12 meses (Yki-Järvinen 2006; Massi 2003) en los metanálisis. Hipoglucemia grave Para más detalles ver Tabla 04 bajo "Tablas adicionales". Glargina versus NPH La información sobre la hipoglicemia grave se obtuvo de todos los estudios incluidos y se expresó como el número de pacientes con episodios hipoglucémicos graves. De manera uniforme, en todas las investigaciones sólo ocurrieron pocos de estos episodios. Debido al escaso número de pacientes afectados en el metanálisis, se calculó el Odds Ratio de Peto. Se determinó que el OR de Peto fue de 0,70 (IC del 95%: 0,40 a 1,23) a favor de la insulina glargina. La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,26 (I2 = 26%). Resultados de los estudios no incluidos en el metanálisis: Para la segunda comparación del estudio de Fritsche (Fritsche 2003) la incidencia de eventos hipoglucémicos graves fue comparable para los pacientes que se aplicaron insulina glargina por la mañana y para los que se inyectaron insulina NPH por la noche. En uno de los estudios más amplios (Yki-Järvinen 2006) no se detectaron episodios de hipoglucemia grave durante nueve meses de seguimiento. A los 12 meses, el estudio de (Massi 2003) informó hipoglucemia grave para el 1,7% de los pacientes tratados con insulina glargina y para el 1,1% de los pacientes tratados con insulina NPH. No se presenta información sobre la significación estadística de esta diferencia. Detemir versus NPH La información sobre la hipoglucemia grave se obtuvo a partir de los datos informados para un estudio (Hermansen 2006) y de los datos adquiridos mediante comunicación personal para el otro estudio (Haak 2005). El OR de Peto para la hipoglicemia grave fue 0,50 (IC del 95%: 0,18 a 1,38; p = 0,18) bajo tratamiento con insulina detemir, comparado con el tratamiento con NPH. La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,2 (I2 = 44%). Hipoglucemia sintomática y general Para más detalles ver Tabla 04 bajo "Tablas adicionales". Glargina versus NPH Tres estudios (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Rosenstock 2001) informaron la frecuencia de hipoglucemia sintomática como el número o el porcentaje de pacientes con eventos, lo cual se pudo incluir en el metanálisis. El riesgo relativo fue 0,84 (IC del 95%: 0,75 a 0,95; p = 0,005) a favor del tratamiento con insulina glargina. La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,17 (I2 = 44%).

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Resultados de los estudios no incluidos en el metanálisis: En la segunda comparación del estudio de Fritsche (Fritsche 2003), entre los pacientes que se aplicaron insulina glargina a la mañana y los que se inyectaron insulina NPH a la noche, no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en el porcentaje de pacientes que presentaron eventos hipoglucémicos sintomáticos. Un estudio que sólo informó las tasas de eventos (Riddle 2003), también encontró una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de eventos a favor de la insulina glargina. Las tasas de eventos fueron 14 eventos/ paciente/ año en el grupo glargina y 18 eventos/ paciente/ año en el grupo NPH, p < 0,02. De los dos estudios más amplios, uno (Yki-Järvinen 2006) encontró una tasa de eventos de 5,4 eventos/ paciente/ año para el tratamiento con insulina glargina y de ocho eventos/ paciente/ año para el tratamiento con NPH, con un valor de p para la diferencia de las tasas de eventos de 0,12. El otro de los estudios más amplios (Massi 2003) informó que el 35% de los pacientes del grupo glargina y el 41% de los pacientes del grupo NPH presentaron eventos hipoglucémicos sintomáticos. La diferencia se describió como estadísticamente no significativa. Los resultados para la hipoglucemia general sólo se informaron para un estudio (Fritsche 2003) , por lo que no se realizó un metanálisis para este resultado. En el ensayo de Fritsche 2003, el 74% de los pacientes tratados con insulina glargina port la mañana, el 68% de los pacientes tratados con insulina glargina a la noche y el 75% de los pacientes tratados con insulina NPH a la hora de acostarse presentaron al menos un episodio de hipoglucemia. Las diferencias no fueron estadísticamente diferentes. Para el subgrupo de pacientes que no había recibido insulina en el estudio de Massi 2003, Yki-Järvinen informa en la publicación de 2001 que el 33% de los pacientes tratados con insulina glargina y el 43% de los pacientes tratados con insulina NPH presentaron al menos un episodio de hipoglucemia sintomática. La diferencia en la frecuencia de hipoglucemia entre los dos grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa (p = 0,04). Además, en el subgrupo de pacientes que se aplicaron insulina sólo una vez al día en el estudio de Rosenstock 2001, informado en el artículo de Fonseca 2004, menos pacientes del grupo glargina (15%) presentaron hipoglucemia sintomática, en comparación con el grupo NPH (27%). Detemir versus NPH La hipoglicemia sintomática se informó en un solo estudio (Hermansen 2006)). Las tasas de eventos informadas fueron 4,9 eventos / paciente/ año en el grupo detemir y 9,7 eventos / paciente / año en el grupo NPH. La diferencia fue estadísticamente significativa: p < 0,001; RR 0,56 (IC del 95%: 0,42 a 0,74). En ambos estudios incluidos estaba disponible la información sobre la hipoglucemia general. El metanálisis produjo un riesgo relativo de 0,82 (IC del 95%: 0,74 a 0,90; p < 0,0001) para el tratamiento con insulina detemir versus insulina NPH. No se

detectó heterogeneidad estadísticamente significativa, valor de p 0,4 (I2 = 0%). Hipoglucemia sintomática nocturna Para más detalles ver Tabla 04 bajo "Tablas adicionales". Glargina versus NPH Tres estudios (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Rosenstock 2001) informaron la frecuencia de hipoglucemia nocturna como el número o el porcentaje de pacientes con eventos, lo que se pudo incluir en el metanálisis. El riesgo relativo fue 0,66 (IC del 95%: 0,55 a 0,80; p < 0,0001) a favor del tratamiento con insulina glargina. La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,23 (I2 = 33%). Resultados de los estudios no incluidos en el metanálisis: El número de pacientes que presentó eventos hipoglucémicos nocturnos fue significativamente inferior desde el punto de vista estadístico para los pacientes tratados con insulina glargina por la mañana, comparados con los pacientes tratados con insulina NPH a la noche en el estudio de Fritsche (Fritsche 2003). El otro estudio que sólo informó las tasas de eventos (Riddle 2003) también encontró una diferencia estadísticamente significativa en las tasas de eventos a favor de la insulina glargina. Las tasas de eventos fueron cuatro eventos/ paciente / año en el grupo glargina y siete eventos / paciente / año en el grupo NPH. De los dos estudios más amplios, uno (Yki-Järvinen 2006) no informó la hipoglucemia nocturna. El otro de los estudios más amplios (Massi 2003) informó que el 12% de los pacientes del grupo glargina y el 24% de los pacientes del grupo NPH presentaron eventos hipoglucémicos nocturnos. La diferencia fue estadísticamente significativa, valor de p 0,0002. Para el subgrupo de pacientes que no había recibido insulina en el estudio de Massi 2003, Yki-Järvinen informa en su artículo de 2001 que el 10% de los pacientes tratados con insulina glargina y el 24% de los pacientes tratados con insulina NPH presentaron al menos un episodio de hipoglucemia nocturna. La diferencia en la frecuencia de hipoglicemia entre los dos grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa, valor de p 0,0001. En un segundo estudio (Rosenstock 2001), para el subgrupo de pacientes que se aplicaron insulina NPH una vez al día, se encontró una reducción de la proporción de pacientes que presentaron hipoglicemia nocturna para el tratamiento con insulina glargina (15%), en comparación con el tratamiento con NPH (27%) (Fonseca 2004). Detemir versus NPH Los resultados combinados de los dos estudios mostraron un riesgo relativo de 0,63 (IC del 95%: 0,52 a 0,76; p < 0,00001) para los pacientes que presentaron al menos un evento hipoglucémico nocturno a favor de la insulina detemir, comparada con la insulina NPH. La prueba de heterogeneidad proporcionó un valor de p de 0,88 (I2 = 0%). Mortalidad

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Los estudios no tuvieron diseño ni poder estadístico adecuados para investigar la mortalidad. Glargina versus NPH Tres estudios informaron el número de pacientes que murió durante el seguimiento (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Massi 2003). El número de eventos fue muy pequeño en todos los casos. No se informaron pruebas estadísticas formales. Para más detalles verTabla 05 bajo "Tablas adicionales". Detemir versus NPH Los datos sobre mortalidad estaban disponibles en un estudio (Haak 2005)). En este estudio murió un paciente del grupo de tratamiento con insulina detemir y ningún paciente del grupo de tratamiento con insulina NPH. Morbilidad cardiovascular Los ensayos no informaron la morbilidad cardiovascular, pero se obtuvieron datos a partir de una comunicación personal para un estudio (Haak 2005) que investigó los efectos de la insulina detemir versus insulina NPH. Sólo hubo un número muy pequeño de eventos durante este ensayo. Debido a lo anterior no es posible hacer inferencias acerca de los posibles efectos diferentes sobre la morbilidad cardiovascular en este estudio. Para una lista detallada, ver Tabla 05 bajo "Tablas adicionales". Complicaciones tardías de la diabetes En los ensayos no se informaron las complicaciones tardías de la diabetes. Para dos estudios (Massi 2003; Rosenstock 2001) fue posible encontrar algunos resultados sobre la retinopatía en informes de la FDA. En una de estas investigaciones (Massi 2003) el 8,4% de los pacientes del grupo insulina glargina y el 14% de los pacientes del grupo insulina NPH que no tenían retinopatía al inicio desarrollaron retinopatía no proliferativa durante el estudio y el 1,8% versus el 2,4% en los respectivos grupos de tratamiento desarrollaron edema macular clínicamente significativo. Se observó evolución de la retinopatía en más de tres estadios en el 5,9% versus el 9,1% de los pacientes. Se encontró que el desarrollo de edema macular clínicamente significativo no tuvo una frecuencia mayor estadísticamente significativa en los pacientes tratados con insulina glargina; el 11,2% de los pacientes del grupo glargina y el 6,5% de los pacientes del grupo NPH estuvieron afectados, p = 0,1. Para este resultado hubo una diferencia marcada entre los pacientes sin pretratamiento con insulina y los pacientes con pretratamiento con insulina. Mientras que en el primer grupo el tratamiento con glargina produjo una tasa mayor de edema macular, con el 14% de los pacientes afectados versus el 4% en el grupo NPH, se encontró que sucedió lo contrario en el subgrupo de pacientes que ya habían sido tratados con insulina antes del estudio: 1,9% versus 12,7%. Los resultados del segundo estudio (Rosenstock 2001), según el informe de la FDA, mostraron una tasa mayor estadísticamente significativa de evolución de la retinopatía en tres o más estadios en los pacientes tratados con insulina glargina (7,5%) que en los pacientes tratados con insulina NPH (2,7%); p = 0,028.

Para un estudio que comparó insulina detemir con insulina NPH (Haak 2005), se obtuvieron resultados sobre las complicaciones diabéticas tardías mediante comunicación personal con el autor. No obstante, debido a la duración corta del ensayo, sólo ocurrieron pocos eventos, lo que hace imposible establecer conclusiones a partir de los resultados de este estudio. Se presenta una lista detallada de eventos en Tabla 05 bajo "Tablas adicionales". Calidad de vida Los ensayos no presentaron resultados sobre la calidad de vida. Sólo un ensayo (Eliaschewitz 2006) informó resultados sobre la satisfacción con el tratamiento con el Diabetes Treatment and Satisfaction Questionnaire (Cuestionario de satisfacción y tratamiento de la diabetes, DTSQc). En esta investigación se informó una mejoría estadísticamente significativa de las puntuaciones medias de satisfacción con el tratamiento para insulina glargina versus insulina NPH. Aunque las medidas de la versión del DTSQc cambian, la publicación sólo informa los valores al inicio y al final del estudio para la versión del estado del DTSQ. Eventos adversos Para más detalles ver Tabla 06 bajo "Tablas adicionales". Fue posible obtener información sobre los eventos adversos de todos los estudios, a pesar de que el informe sobre los eventos fue limitado. Debido a las diferencias en la duración del seguimiento y el informe de eventos adversos o la falta de datos, no se realizó un metanálisis. Glargina versus NPH Cuatro estudios (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Massi 2003; Yki-Järvinen 2006) presentaron datos relacionados con el número general de pacientes con eventos o el número de eventos. En todos estos estudios los números para los eventos adversos fueron comparables para todos los brazos de tratamiento. Los estudios no informaron una prueba estadística formal. Los resultados para los eventos adversos graves sólo se informaron en dos estudios (Eliaschewitz 2006; Yki-Järvinen 2006) y los eventos adversos posiblemente relacionados con el medicamento del estudio en cuatro estudios (Eliaschewitz 2006; Massi 2003; Rosenstock 2001; Yki-Järvinen 2006)). No se encontraron diferencias importantes para estos eventos. En otros seis estudios se informó el número de pacientes que se retiró debido a eventos adversos (Eliaschewitz 2006; Fritsche 2003; Massi 2003; Riddle 2003; Rosenstock 2001; Yki-Järvinen 2006)). Nuevamente, los números fueron comparables entre los grupos de tratamiento. Detemir versus NPH En ambos estudios (Haak 2005; Hermansen 2006) los autores indicaron en sus publicaciones que no se observaron diferencias en la frecuencia de eventos adversos entre los grupos de tratamiento, pero no se informaron los números o las estadísticas formales.

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En un estudio (Haak 2005) el porcentaje de pacientes con eventos relacionados con el tratamiento fue comparable para ambos tratamientos, mientras que el porcentaje de pacientes que presentó eventos adversos graves fue menor con el tratamiento con insulina detemir. El número de pacientes que se retiró del estudio debido a eventos adversos fue mayor en el grupo insulina detemir. El número de pacientes afectados en las dos comparaciones últimas es muy pequeño. No se presentaron pruebas estadísticas formales. Además, en el segundo estudio (Hermansen 2006) los autores indican que no se encontraron diferencias en la frecuencia de eventos adversos o el número de pacientes que se retiraron debido a eventos adversos entre los grupos de tratamiento, pero no se informaron los números o las estadísticas formales. Ambos estudios (Haak 2005; Hermansen 2006) encontraron que los pacientes bajo tratamiento con insulina detemir presentaron un aumento menor estadísticamente significativo en el peso que los pacientes tratados con NPH. La diferencia fue -0,8 kg en un ensayo (Haak 2005) y -1,6 kg en el otro ensayo (Hermansen 2006) . Costos Los estudios no informaron datos sobre los costos del tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada comparado con el tratamiento con insulina NPH. Heterogeneidad En todos los estudios excepto uno (Riddle 2003) el número de pacientes que presentaron eventos hipoglucémicos graves fue inferior en el grupo con insulina glargina. Debido a que las diferencias en el diseño de los ensayos o la definición de hipoglucemia grave no es una explicación probable y como la cantidad de pacientes afectados fue muy escasa, la causa más convincente para los diferentes resultados parece ser el azar. También se encontró heterogeneidad de los resultados para la frecuencia de eventos hipoglucémicos graves en los ensayos que compararon insulina detemir e insulina NPH. Mientras que la diferencia en la comedicación de insulina aspart antes de la comida (Haak 2005) o FAO (Hermansen 2006) podría ser una explicación posible para este resultado, parece más probable que sea producto del azar debido al escaso número de pacientes afectados. También se encontró heterogeneidad para la magnitud de la reducción de la hipoglucemia sintomática. Al compararlo con la insulina glargina por la noche, combinada con sulfonilureas por la mañana (Eliaschewitz 2006; Fritsche B 2003), el tratamiento con glargina combinado con una insulina de acción corta antes de la comida (Rosenstock 2001) provocó una menor reducción de la hipoglucemia sintomática. Esta diferencia probablemente se deba a la insulina adicional antes de la comida, que provoca una mayor probabilidad de hipoglucemia. También se detectó heterogeneidad en los resultados relacionados con las diferencias en la hipoglucemia nocturna en pacientes tratados con insulina glargina versus insulina NPH. Todos los estudios incluidos en el metanálisis (Eliaschewitz

2006; Fritsche 2003; Rosenstock 2001) encontraron una reducción estadísticamente significativa en el número de pacientes que presentó hipoglucemia nocturna para el tratamiento con insulina glargina. La magnitud de esta reducción fue menor en el estudio que combinó insulina glargina con insulina de acción corta antes de la comida (Rosenstock 2001)). El efecto adicional de la insulina nocturna antes de la comida puede ser el motivo de una tasa mayor de hipoglucemia nocturna en este estudio. Análisis de Subgrupos No realizados por falta de datos. Análisis de sensibilidad En cuanto a los análisis de sensibilidad preplanificados, los limitados a la calidad del estudio y que excluyen los estudios no publicados, no se realizaron porque todos los estudios tuvieron la misma calidad ("C") y no se identificaron ensayos no publicados. Además, como todas las publicaciones fueron en idioma inglés y no se observaron diferencias significativas en el tamaño, no se realizaron análisis de sensibilidad para estos ítems. La fuente de financiamiento fue comercial en cinco estudios que compararon insulina glargina con insulina NPH y desconocida en un estudio. Debido a que los resultados no fueron heterogéneos cuando las fuentes de financiamiento fueron conocidas y desconocidas, no se realizaron análisis de sensibilidad. No se realizaron análisis de sensibilidad para los estudios que investigaron la insulina detemir porque sólo hubo dos estudios disponibles. Sesgo de publicación No se realizó una evaluación formal del sesgo de publicación debido a la ausencia de datos. Al considerar sólo los artículos publicados en forma de texto completo, no es posible excluir por completo el sesgo de publicación. DISCUSIÓN Esta revisión sistemática y metanálisis incluyó ocho estudios que compararon los efectos de los análogos de insulina de acción prolongada con la insulina NPH en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Seis estudios investigaron la insulina glargina y dos la insulina detemir. No se observó superioridad en la HbA1c para la insulina glargina. En el caso de la insulina detemir, el metanálisis mostró una superioridad estadísticamente significativa pero sin importancia clínica de la insulina NPH en el control metabólico. Los eventos hipoglucémicos sintomáticos y nocturnos fueron menores en los pacientes tratados con insulina glargina que en los pacientes en tratamiento con NPH. Además, en el caso de la insulina detemir, los dos estudios incluidos encontraron un número menor de pacientes que presentaron episodios hipoglucémicos generales o nocturnos en los grupos de tratamiento con insulina detemir.

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La calidad metodológica de los estudios incluidos sólo permitió una interpretación cautelosa de los resultados. Debido a que sólo un porcentaje pequeño de autores ha respondido hasta ahora a la solicitud de información adicional, no fue posible mejorar de manera considerable la evaluación de la calidad de los estudios. Como la correspondencia personal con los autores y las compañías es un proceso que está en curso, la información futura proveniente de estas fuentes se incorporará en las actualizaciones futuras. No se encontraron estudios diseñados para investigar los posibles efectos a largo plazo. Por lo tanto, aún es poco claro si el tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada afectará el desarrollo y la evolución de los eventos microvasculares y macrovasculares, comparados con los resultados obtenidos con la insulina NPH, y en qué medida sucederá. Debido a que las diferencias en los efectos generales sobre el control metabólico sólo fueron pequeñas para la insulina glargina y NPH e incluso desfavorables para la insulina detemir, no se esperan mejorías importantes en el desarrollo de complicaciones microvasculares tardías del tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada. En cuanto a las ventajas encontradas en la tasa de eventos hipoglucémicos graves, se justifica ser cautelosos. No se encontraron ventajas estadísticamente significativas para el tratamiento con insulina glargina o detemir. Sin embargo, es difícil interpretar los resultados de la frecuencia de hipoglucemia grave debido a que las definiciones son proclives al sesgo. Los pacientes pueden negar de forma inadecuada la hipoglucemia grave y en este contexto, la "ayuda de terceros" es una descripción débil y variable de la gravedad. Las definiciones más sólidas como "inyección de glucosa o glucagón por otra persona" pueden aportar datos más confiables (Mühlhauser 1998)). En todos los estudios la frecuencia de hipoglucemia grave fue muy baja, lo cual hizo que fuera improbable observar un efecto clínico importante para los diferentes tratamientos. A pesar de que el metanálisis encontró una reducción consistente de los efectos hipoglucémicos sintomáticos o generales para el tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada, no es posible realizar inferencias seguras de estos resultados, ya que definir la hipoglucemia por los síntomas sólo hace que los resultados sean propensos al sesgo, especialmente en los ensayos abiertos sin (probablemente) una evaluación cegada del resultado. La ventaja de la insulina glargina y detemir podría ser una disminución de los eventos hipoglucémicos nocturnos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y una reducción en el tratamiento con insulina basal. Sin embargo, nuevamente, no es posible descartar el sesgo, lo cual dificulta la interpretación de los resultados. Ningún ensayo proporcionó datos sobre la calidad de vida. Un ensayo informó de datos sobre la satisfacción con el tratamiento (Eliaschewitz 2006) y una mejoría más pronunciada en la satisfacción con el tratamiento en los pacientes tratados con

insulina glargina. La interpretación de la importancia clínica de este resultado se dificulta por el hecho de que se informan los valores al inicio y al final del ensayo, a pesar de que los investigadores señalan una mejoría estadísticamente significativa en el cambio de la satisfacción con el tratamiento. Además, el informe de este resultado fue deficiente, por lo que no fue posible realizar una evaluación de la calidad de este resultado. Debido a que el máximo período de observación fue de 12 meses, esta revisión no puede proporcionar mayor orientación sobre los posibles efectos adversos, como los efectos mitogénicos o la evolución de las complicaciones microvasculares con el tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada. (Para la insulina glargina, un estudio encontró una mayor tasa de evolución de la retinopatía diabética en los pacientes tratados con insulina glargina, mientras que en otra investigación se encontró el resultado opuesto.) Debido a que la edad media de los pacientes en los estudios varió de 55 a 62 años, no es posible obtener información de los estudios disponibles sobre las posibles diferencias de los efectos de las insulinas en pacientes de mayor edad o en pacientes jóvenes, un grupo en aumento entre los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica El análisis indica un beneficio clínico menor, si lo hay, del tratamiento con análogos de la insulina de acción prolongada para los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tratados con insulina "basal", con respecto a los eventos hipoglucémicos nocturnos sintomáticos. Hasta que se disponga de datos sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo, se recomienda precaución al abordar el tratamiento con insulina glargina o detemir. Implicaciones para la investigación Por motivos de seguridad y de opinión sobre la eficacia de los análogos de la insulina de acción prolongada en relación con las complicaciones diabéticas tardías, se necesita un seguimiento a largo plazo de un número mayor de pacientes que utilizan estas insulinas. Se deben realizar estudios que incluyan pacientes jóvenes y ancianos. También se indica realizar un informe más uniforme y riguroso de los resultados de los próximos ensayos para asegurar una mejor comparación y agrupamiento de los datos, que permita realizar inferencias más seguras a partir de estos resultados. AGRADECIMIENTOS Se desea dar las gracias a: Prof Haak, Prof Yokoyama, Prof Yki-Järvinen, Prof Riddle y Dr. Laurent Vaur de Sanofi-Aventis por proporcionar información adicional sobre sus ensayos.

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Institute for Quality and Efficiency in Health Care. Susanne Ebrahim y Thomas Kaiser son empleados de IQWiG.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS Karl Horvath, Klaus Jeitler, Thomas W. Gratzer, Johannes Plank y Andrea Siebenhofer forman parte del grupo de investigación que realizó varios estudios sobre análogos de la insulina de acción corta y prolongada con las compañías Sanofi-Aventis, Eli Lilly y Novo Nordisk. Thomas R. Pieber fue o es actualmente un consultor remunerado de estas compañías. Todos los autores, con excepción de Johannes Plank y Thomas R. Pieber participaron en la preparación de un informe sobre los efectos de los análogos de insulina de acción prolongada versus otras insulinas basales en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 para IQWiG, el German

FUENTES DE FINANCIACIÓN Recursos externos • Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG) GERMANY Recursos internos • Department of Internal Medicine, University Hospital Graz; Institute for Medical Informatics, Statistics and Documentation, University of Graz AUSTRIA

✦ once-daily insulin in a multicenter, randomized, parallel group study. American Journal of the Medical Sciences 2004;328(5):274-80.

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Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Mühlhauser 1998 Muehlhauser I, Overmann H, Bender R, Bott U, Berger M. Risk factors of severe hypoglycaemia in adult patients with Type 1 diabetes - a prospective population based study. Diabetologia 1998;41:1274-82.

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Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

TABLAS Characteristics of included studies Study

Eliaschewitz 2006

Methods

DURATION OF INTERVENTION: 24 weeks RUN-IN PERIOD: N; 4 weeks screening phase LANGUAGE OF PUBLICATION: English

Participants

WHO PARTCIPATED: type 2 diabetes patients poorly controlled on OADs INCLUSION CRITERIA: men or women;age =< 75; BMI =< 35 kg/m²; type 2 diabetes mellitus; failed to achieve good metabolic control on OADs (HbA1c levels => 7.5% and =< 10.5%; FBG levels => 100 mg/dL; patients required to have been receiving OADs (any sulphonylureas, including glimepiride, or a combination of sulfonylureas with other OADs such as metformin or acarbose) for at least 6 month; previous doses of sulfonylureas were required to have been at least equivalent to glimipiride 3 mg; patients needed to be willing to follow a tight antidiabetic therapy; women of childbearing age needed to use an acceptable form of contraception EXCLUSION CRITERIA: previous treatment with any insulin in the three month before the study; pregnant or breastfeeding, likely to require treatment with drugs not permitted by the study protocol (non-casrioselective ß-blocjers and systemic corticosteroids); enrollement in a previous study of insuin glargine, received an investigatice drug within three month of the study; had a history of alcohol abuse DIAGNOSTIC CRITERIA: nr

Interventions

NUMBER OF STUDY CENTRES: 56 COUNTRY/ LOCATION: Latin American countries SETTING: nr INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): oral, glimepiride 4 mg/day, once in the morning plus subcutaneous, glargine, once at bedtime CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): oral, glimepiride 4 mg/day, once in the morning plus subcutaneous, NPH insulin, once at bedtime TREATMENT BEFORE STUDY: OADs (any sulfonylureas, including glimepiride, or a combination of sulfonylureas with other OADs such as metformin or acarbose) equivalent to glimepiride 3 mg per day for at least 6 month TITRATION PERIOD: 6 weeks

Outcomes

PRIMARY OUTCOMES: change in HbA1c from baseline to end of study SECONDARY OUTCOMES: percentage of patients who achieved a target HbA1c value of =< 7.5% by the end of the study; change in FBG; percentage of patients who achieved a FBG level =< 100 mg/dL by the end of the study; treatment satisfaction (DTSQc); pharmacoeconomics; safety ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES: unclear TIMING OF OUTCOME MEASURES: unclear

Notes

STATED AIM OF STUDY: To compare the efficacy and safety of basal insulin therapy with insulin glargine with those of NPH insulin, both in combination with glimepiride in a predominantly non-white (> 53%) population of patients with type 2 diabetes living in Central and South America

Allocation concealment

B - Unclear

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Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Study

Fritsche 2003

Methods

DURATION OF INTERVENTION: 24 weeks RUN-IN PERIOD: 4 weeks screenig phase; patients discontinued use of previous oral antidiabetic drug treatment and received 3 mg glimepiride in the morning LANGUAGE OF PUBLICATION: English

Participants

WHO PARTCIPATED: patients with type 2 diabetes mellitus, who did not achieve good metabolic control while receiving oral antidiabetic drugs INCLUSION CRITERIA: type 2 diabetes mellitus, age < 75 years; previous oral SU as monotherapy or in combination with metformin or acarbose; BMI < 35 kg/m²; HbA1c 7.5 - 10.5%; FPG =< 6.7mmol/L EXCLUSION CRITERIA: pregnancy or breast-feeding; pre-treatment with insulin or any investigational drugs within the previous 3 months; clinically relevant somatic or mental diseases DIAGNOSTIC CRITERIA: ?

Interventions

NUMBER OF STUDY CENTRES: 111 COUNTRY/ LOCATION: Europe SETTING: ? INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): I1:glargine once daily subcutaneously in the morning + 3 mg glimepiride I2: glargine once daily subcutaneously at bedtime + 3 mg glimepiride CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH once daily subcutaneously at bedtime + 3 mg glimepiride TREATMENT BEFORE STUDY: SU as monotherapy or in combination with metformin or acarbose TITRATION PERIOD: complete treatment phase; pre-specified algorithm;

Outcomes

PRIMARY OUTCOMES: change of HbA1c from baseline to end point; frequency of patients who experienced hypoglycaemic events SECONDARY OUTCOMES: HbA1c <= 7.5%; FPG <= 5.6mmol/L; response rates; mean 24-hour blood glucose values ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES. insulin doses; adverse events; body weight TIMING OF OUTCOME MEASURES: 24 weeks

Notes

STATED AIM OF STUDY: to investigate the efficacy and safety of a combination therapy of SU with either morning or bedtime insulin glargine in patients with diabetes mellitus type 2 whose diabetes was poorly controlled with oral antidiabetic drugs

Allocation concealment

B - Unclear

Study

Haak 2005

Methods

DURATION OF INTERVENTION: 26 weeks RUN-IN PERIOD: N, 3 weeks screening period LANGUAGE OF PUBLICATION: English

Página 20

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Participants

WHO PARTCIPATED: patients with type 2 diabetes mellitus INCLUSION CRITERIA: type 2 diabetes mellitus >= 12 months, age >= 35 years; insulin treatment for at least 2 months (basal insulin dose >= 30% of the total daily insulin dose); HbA1c <= 12% EXCLUSION CRITERIA: pregnancy or breast-feeding; OADs within the previous 2 months; proliferative retinopathy; uncontrolled hypertension; recurrent major hypoglycaemia; impaired renal or hepatic function; cardiac problems; daily basal insulin dose > 100 IU/day; DIAGNOSTIC CRITERIA: ?

Interventions

NUMBER OF STUDY CENTRES: 63 COUNTRY/ LOCATION: Europe SETTING: ? INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): detemir once daily subcutaneously at bedtime or detemir twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH once daily subcutaneously at bedtime or NPH twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart TREATMENT BEFORE STUDY: insulin TITRATION PERIOD: complete treatment phase; aiming for blood glucose targets pre-breakfast, postprandial and nocturnal

Outcomes

PRIMARY OUTCOMES: HbA1c after 26 weeks of treatment SECONDARY OUTCOMES: not specified ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES. FPG; self measured blood glucose profiles; within subject variation of FBG; insulin doses; percentage of patients experiencing a hypoglycaemic episode (overall, severe and nocturnal); body weight; adverse events; safety TIMING OF OUTCOME MEASURES: 26 weeks

Notes

STATED AIM OF STUDY: efficacy and safety comparison of insulin detemir and NPH insulin in patients with type 2 diabetes on a basal-bolus regimen

Allocation concealment

A - Adequate

Study

Hermansen 2006

Methods

DURATION OF INTERVENTION: 24 weeks RUN-IN PERIOD: N LANGUAGE OF PUBLICATION: English

Participants

WHO PARTCIPATED: insulin-naive people with type 2 diabetes mellitus INCLUSION CRITERIA: insulin-naive people; age >=18 yrs; BMI <= 35 kg/m²; A1c of 7.5% to 10.0%; type 2 diabetes mellitus for at least 12 months; inadequate control required at least 4 months treatment with one or two OADs at doses at least half the recommended maximum or highest tolerated EXCLUSION CRITERIA: use of thiazolidinediones; secondary diabetes, maturity-onset diabetes of the young; proliferate retinopathy / maculopathy requiring treatment, hypoglycaemia unawareness or recurrent major hypoglycaemia, use of drugs affecting glycaemia, impaired hepatic or renal function; significant cardiovascular disease. pregnancy, breast feeding DIAGNOSTIC CRITERIA: nr

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Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Interventions

NUMBER OF STUDY CENTRES: 58 COUNTRY/ LOCATION: 10 countries of the European Union SETTING: nr INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): detemir (subcutaneous, individually titrated, twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues, alpha-glucosidase inhibitors) (oral, dose unclear- remained unchanged during treatment period, frequency unclear) CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH (subcutaneous, individually titrated, twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues, alpha-glucosidase inhibitors) (oral, dose unclear- remained unchanged during treatment period, frequency unclear) TREATMENT BEFORE STUDY: one or two OADs (metformin, insulin secretagogues, alpha-glucosidase inhibitors) at doses at least half the recommended maximum or highest tolerated TITRATION PERIOD: 24 weeks

Outcomes

PRIMARY OUTCOMES: A1c SECONDARY OUTCOMES: fasting plasma glucose (FPG); proportion of participants achieving A1c =< 7.0%; proportion of participants achieving target A1c value without hypoglycaemia (hypoglycaemia defined as symptomatic episodes confirmed by a plasma glucose value < 72 mg/dL or any single plasma glucose value < 56 mg/dL); within-participant variation in self-measured pre-breakfast and pre-dinner plasma glucose; self-measured 10-point plasma glucose profile; adverse events ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES: N TIMING OF OUTCOME MEASURES: 24 weeks

Notes

STATED AIM OF STUDY: To assess efficacy and tolerability of insulin detemir or NPH insulin added to oral therapy for type 2 diabetes in a treat-to-target titration protocol.

Allocation concealment

A - Adequate

Study

Massi 2003

Methods

DURATION OF INTERVENTION: 52 weeks RUN-IN PERIOD: N, during a 4 week screening phase the patients continued their previous oral antidiabetic treatment, and were familiarised with the insulin delivery device and blood glucose meter LANGUAGE OF PUBLICATION: English

Participants

WHO PARTCIPATED: patients with type 2 diabetes mellitus INCLUSION CRITERIA: diabetes duration of at least 3 years; men or women; age 40 - 80 years; oral therapy with SU alone or in combination with acarbose, metformin, or metformin alone, or insulin once daily plus oral antihyperglycaemic drugs for => 1 year; BMI < 40 kg/m2; HbA1c 7.5 to 12.0%; negative history of ketoacidosis; EXCLUSION CRITERIA: regular insulin therapy during the last four weeks before screening; diabetic retinopathy with surgical treatment in the 3 months before study entry or requiring treatment within 3 months of study entry; night shift worker; treatment with any investigational drugs in the last 2 months before study entry; clinically relevant cardiovascular, hepatic, neurologic, endocrine, or other major systemic diseases that would make implementation of the study protocol or interpretation of the study results difficult; drug or alcohol abuse; likelihood of requiring treatment during the study period with drugs not permitted by the protocol; impaired hepatic function as shown by but not limited to alanine aminotransferase or aspartate aminotransferase greater than twice the upper limit measured at visit one; impaired renal function as shown by but not limited to serum creatinine > 1.5 mg/dL; mental condition rendering the subject unable to understand the nature, scope, and possible consequences of the study; evidence of an uncooperative attitude; inability to attend follow up visits Página 22

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies DIAGNOSTIC CRITERIA: ? Interventions

NUMBER OF STUDY CENTRES: 57 COUNTRY/ LOCATION: Europe, South Africa SETTING: ? INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): glargine once daily subcutaneously at bedtime + previous oral antihyperglycaemic agents continued CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH once daily subcutaneously at bedtime + previous oral antihyperglycaemic agents continued TREATMENT BEFORE STUDY: oral therapy with SU alone or in combination with acarbose, metformin, or metformin alone, or insulin once daily plus oral antihyperglycaemic drugs TITRATION PERIOD: as needed according to self monitored FPG (optimal dose was defined by an FPG target of 6.66 mol/L over at least 2-4 days without nocturnal hypoglycaemia)

Outcomes

PRIMARY OUTCOME Change in HbA1c from baseline to endpoint SECONDARY OUTCOME FPG; FBG; FBG variability; 24 hour blood glucose; ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES. hypoglycaemia: symptomatic, severe, nocturnal; adverse events; E. coli and insulin antibodies; insulin dose; body weight; safety parameters TIMING OF PUBLISHED OUTCOMES: 52 weeks

Notes

STATED AIM OF STUDY: to compare the effects of insulin glargine and NPH human insulin on glycated haemoglobin values, fasting plasma glucose and FBG levels, the blood glucose profile, hypoglycaemia, and safety for a treatment period of 52 weeks in patients with Type 2 diabetes. In regard to in- and exclusion criteria information from the present paper are scarce. Most of the information is available only from the paper by H. Yki-Järvinen which reports on the insulin naive subgroup. According to the FDA report and the publication by Yki-Järvinen eye examinations and fundoscopy were done. No results concerning retinopathy are presented in the papers at hand.

Allocation concealment

A - Adequate

Study

Riddle 2003

Methods

DURATION OF INTERVENTION: 24 weeks RUN-IN PERIOD: 4 weeks; treatment ? LANGUAGE OF PUBLICATION: English

Participants

WHO PARTCIPATED: patients with type 2 diabetes mellitus INCLUSION CRITERIA: men or women; age 30 to 70 years; stable dose of one or two oral antihyperglycaemic agents (SU, metformin, glitazone) for >= 3 months; BMI 26 to 40 kg/m2; HbA1c 7.5% to 10.0%; FPG >= 7.8 mmol/L EXCLUSION CRITERIA: prior use of insulin (except for gestational diabetes < 1 week); current use of alpha-glucosidase inhibitor or rapid-acting insulin secretagogues; use of other agents affecting glycaemic control; history of ketoacidosis or inability to recognise hypoglycaemia; history of drug or alcohol abuse; serum alanine or aspartate aminotransferase more than twofold above upper limit; serum creatinine => 1,5mg/dL (m) or 1,4mg/dL (f); positive test for GAD antibody; fasting plasma C-peptide <= 0.25 pmol/mL DIAGNOSTIC CRITERIA: ?

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Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Interventions

NUMBER OF STUDY CENTRES: 80 COUNTRY/ LOCATION: US, Canada SETTING: ? INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): glargine once daily subcutaneously at bedtime + oral antihyperglycaemic agents (SU, metformin, glitazones) continued at pre-study dosages CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH once daily subcutaneously at bedtime + oral antihyperglycaemic agents (SU, metformin, glitazones) continued at pre-study dosages TREATMENT BEFORE STUDY: one or two oral antihyperglycaemic agents (SU, metformin, pioglitazone, rosiglitazone) TITRATION PERIOD: as needed to achieve target FPG <= 5.6 mmol/L (predefined algorithm)

Outcomes

PRIMARY OUTCOME percentage of subjects achieving HbA1c <= 7.0% without a single instance of symptomatic nocturnal hypoglycaemia confirmed by plasma-referenced glucose <= 4 mmol/L or meeting criteria for severe hypoglycaemia or both SECONDARY OUTCOME changes from baseline for HbA1c, FPG and weight; percentage of subjects achieving HbA1c <= 7.0% or FPG <= 5.6 mmolL independent of occurrence of hypoglycaemia; subjects achieving FPG <= 5.6 mmol/L without confirmed hypoglycaemia; with-in subject variability between seven sequential fasting glucose measures; rates of symptomatic hypoglycaemia including unconfirmed, confirmed and severe hypoglycaemia; ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES. N TIMING OF PUBLISHED OUTCOMES: 24 weeks

Notes

STATED AIM OF STUDY: to compare the abilities of glargine and NPH to reduce HbA1c to 7% when added to ongoing oral therapy and the hypoglycaemia accompanying this effort using a simple algorithm for insulin dosage titration seeking a FPG target of 5.6 mmol/L

Allocation concealment

A - Adequate

Study

Rosenstock 2001

Methods

DURATION OF INTERVENTION: 28 weeks RUN-IN PERIOD: N LANGUAGE OF PUBLICATION: English

Participants

WHO PARTCIPATED: patients with type 2 diabetes mellitus INCLUSION CRITERIA: men or women; age 40 to 80 years; insulin treatment for >= 3 months; BMI < 40 kg/m2; HbA1c 7.0 to 12.0%; EXCLUSION CRITERIA: OAD treatment within 3 months prior to study inclusion; history of drug or alcohol abuse; significant hepatic or renal impairment DIAGNOSTIC CRITERIA: ?

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Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Interventions

NUMBER OF STUDY CENTRES: 59 COUNTRY/ LOCATION: North America SETTING: ? INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): glargine once daily subcutaneously at bedtime + pre-meal regular insulin CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH once at bedtime or twice daily in the morning or at bedtime subcutaneously + pre-meal regular insulin TREATMENT BEFORE STUDY: insulin TITRATION PERIOD: as needed to achieve target FPG 4.4 to 7.8 mmol/L (the evening dose of the basal insulin was increased if FPG was >= 10 mmol/L on three consecutive measurements unless nocturnal hypoglycaemia occurred; pre-meal insulin target: pre-meal blood glucose 4.4 to 7.8 mmol/L and bedtime blood glucose 6.7 to 10.0 mmol/L

Outcomes

PRIMARY OUTCOME: change of HbA1c from baseline to end point SECONDARY OUTCOME: changes from baseline for FBG at weeks 8, 20, 28, and at study end point (mean self monitored blood glucose values on 7 consecutive days before study visits); hypoglycaemia ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES: insulin doses; adverse events; insulin antibody levels; body weight TIMING OF PUBLISHED OUTCOMES: 28 weeks

Notes

STATED AIM OF STUDY: to compare the safety and effectiveness of once daily insulin glargine with once or twice daily NPH insulin in patients who were not taking oral agents and who had previously received basal insulin with or without regular insulin for postprandial glycaemic control According to the EMEA report :"...additional antidiabetic treatment was provided by oral antidiabetic drugs."

Allocation concealment

A - Adequate

Study

Yki-Järvinen 2006

Methods

DURATION OF INTERVENTION: 36 weeks RUN-IN PERIOD: 4 weeks LANGUAGE OF PUBLICATION: English

Participants

WHO PARTCIPATED: poorly controlled type 2 diabetes patients on oral hypoglycaemic agents INCLUSION CRITERIA: male or female; age 35 to 75 years; type 2 diabetes mellitus; had been treated with a stable dose of sulfonylurea (any dose) and metformin (>= 1.5 g) or with metformin alone for at least 3 months; BMI 20 to 40 kg/m2; HbA1c >= 8.0%; mean fasting plasma glucose >= 7 mmol/L (daily home glucose monitoring); fasting C-peptide >= 0.33 nmol/L (reference range 0.33 to 0.69 nmol/L) EXCLUSION CRITERIA: other oral antihyperglycaemic agents; prior use of insulin; positive GAD antibodies; history of ketoacidosis; non-compliance with regard to daily measurements of FPG in the run in phase, abnormal safety laboratory tests; current or past history of alcohol or drug abuse; night shift-work; pregnancy; treatment with any investigational drug in the past 2 month prior start of trial; use of drugs likely to interfere with glucose control; clinically relevant major systemic disease other than diabetes; diabetic retinopathy requiring surgical (laser or other) treatment in the 3 months before or during the study DIAGNOSTIC CRITERIA: nr

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Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Interventions

NUMBER OF STUDY CENTRES: 7 COUNTRY/ LOCATION: Six sites in Finland, one in UK SETTING: nr INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): glargine (subcutaneous, individually titrated, once at bedtime) plus metformin (oral, dose unclear [abstract 2 g], frequency unclear) CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH (subcutaneous, individually, once at bedtime) plus metformin (oral, dose unclear [abstract 2 g], frequency unclear) TREATMENT BEFORE STUDY: oral antihyperglycaemic agents: sulfonylurea and metformin or metformin alone; with a stable dose TITRATION PERIOD: nr

Outcomes

PRIMARY OUTCOMES: Change in HbA1c from baseline to end of study SECONDARY OUTCOMES: diurnal glucose concentrations; symptomatic hypoglycaemia; weight; S-ALT; triglycerides; insulin doses between groups ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES. fasting plasma glucose, adverse events TIMING OF OUTCOME MEASURES: 36 weeks

Notes

STATED AIM OF STUDY: To compare the combination therapy insulin glargine plus metformin with NPH insulin plus metformin.

Allocation concealment

B - Unclear

Study

Yokoyama 2006

Methods

DURATION OF INTERVENTION: 6 months RUN-IN PERIOD: 3 months LANGUAGE OF PUBLICATION: English

Participants

WHO PARTCIPATED: intensively treated type 2 diabetes patients INCLUSION CRITERIA: type 2 diabetes mellitus; 2 years duration of diabetes mellitus; age >= 35; negative GAD test; without any episodes of ketoacidosis; BMI <= 40 kg/m²; HbA1c <= 10%; patients had once poor glycaemic control (HbA1c ? 8%) despite optimal dose of sulfonylureas in addition to diet and exercise; for more than 1 year on basal/prandial insulin therapy using aspart / lispro at each meal and NPH at bedtime with or without any anti-diabetic oral agents EXCLUSION CRITERIA: impaired hepatic, renal or cardiac function; recurrent major hypoglycaemia DIAGNOSTIC CRITERIA: nr

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Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Interventions

NUMBER OF STUDY CENTRES: 1 COUNTRY/ LOCATION: Japan SETTING: outpatient clinic INTERVENTION (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): glargine at breakfast, subcutaneous (total dose should be 50% of the total daily insulin dose, once) plus mealtime aspart / lispro subcutaneous, (individually titrated, at each meal); additional treatment with oral antihyperglycaemic agents was possible (oral, dose unclear, frequency unclear) CONTROL (ROUTE, TOTAL DOSE/DAY, FREQUENCY): NPH at bedtime, subcutaneous plus mealtime aspart / lispro, subcutaneous, (individually titrated, at each meal); additional treatment with oral antihyperglycaemic agents was possible (oral, dose unclear, frequency unclear) TREATMENT BEFORE STUDY: sulfonylureas in addition to diet and exercise then having been treated for more than a year with basal-prandial insulin therapy using aspart / lispro at each meal and NPH at bedtime with or without OADs TITRATION PERIOD: nr

Outcomes

PRIMARY OUTCOMES: HbA1c (not specified in publication) SECONDARY OUTCOMES: total daily insulin dose; fasting and postprandial blood glucose; BMI; hypoglycaemia ADDITIONAL PUBLISHED OUTCOMES: NA TIMING OF OUTCOME MEASURES: 6 months

Notes

STATED AIM OF STUDY: To investigate if increasing the dose of morning glargine up to half the total insulin requirement may lead to better glycaemic control.

Allocation concealment

B - Unclear

Notas: OAD: oral antihyperglycaemic drug; ?: unclear; GAD: glutamic acid decarboxylase; FBG: fasting blood glucose; nr: not reported; DTSQc: Diabetes Treatment Satisfaction Questionaire; SU: sulfonylurea; FP(B)G: fasting plasma (blood) glucose; N: no, BMI: body mass index; FDA: Food and Drug Administration; S-ALT: serum alanin aminotrasferase; EMEA: european Medicines Agency; na: not applicable

Characteristics of excluded studies Study

Reason for exclusion

Cada 2005

not a randomised controlled trial

Garber 2003

not a randomised controlled trial

Kacerovsky-Bielesz

extension study of Massi 2003 under non-randomised conditions

Kaplan 2004

no patients with type 2 diabetes

Krankenpflege 2004

different antihyperglycaemic co-therapy in the treatment arms

Nakhmanovich 2001

not a randomised controlled trial

Riddle 2006

not a randomised controlled trial

Stoneking 2005

not a randomised controlled trial

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Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

TAB LAS ADICIONALES Table 01 Search strategy Search terms Unless otherwise stated, search terms are free text terms; MeSH = Medical subject heading (MEDLINE medical index term); exp = exploded MeSH; the dollar sign ($) stands for any character(s); the question mark (?) = to substitute for one or no characters; tw = text word; pt = publication type; sh = MeSH; adj = adjacent. 1. glargin$.ti,ab,ot,tn,sh. 2. (Gly$A21 or A21Gly$ or (gly$ adj1 A21)).ti,ab,ot. 3. (Arg$B31 or B31Arg$ or (arg$ adj1 B31)).ti,ab,ot. 4. (Arg$B32 or B32Arg$ or (arg$ adj1 B32)).ti,ab,ot. 5. (HOE-901 or HOE901).ti,ab,ot,tn. 6. Lantus$.ti,ab,ot,tn. 7. (glargin$ or 160337-95-1).rn. 8. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 9. detemir$.ti,ab,ot,tn,sh. 10. (Lys$B29 or B29Lys$ or (lys$ adj1 B29)).ti,ab,ot. 11. (Ala$B30 or B30Ala$ or (ala$ adj1 B30)).ti,ab,ot. 12. (NN-304 or NN304).ti,ab,ot,tn. 13. Levemir$.ti,ab,ot,tn. 14. (detemir$ or 169148-63-4 or 201305-44-4 or 270588-25-5).rn. 15. 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 16. 8 or 15 17. (insulin$ adj6 (analog$ or derivat$)).ti,ab,ot. 18. (longacting adj6 insulin$).ti,ab,ot. 19. ((long$ or delayed$ or slow$ or ultralong$) adj1 (acting or action) adj6 insulin$).ti,ab,ot. 20. ((novel or new) adj6 insulin$).ti,ab,ot. 21. 17 or 18 or 19 or 20 22. exp insulin/aa 23. exp Insulin Derivative/ 24. 22 or 23 25. 21 or 24 26. exp Diabetes Mellitus/ 27. diabet$.ti,ab,ot. 28. mellitu$.ti,ab,ot. 29. IDDM.ti,ab,ot. 30. MODY.ti,ab,ot. 31. NIDDM.ti,ab,ot. 32. (T1DM or T2DM or ((T1 or T2) adj1 DM)).ti,ab,ot. 33. (insulin$ depend$ or insulin?depend$ or noninsulin$ or noninsulin?depend$).ti,ab,ot. 34. ((matury or late) adj onset$ adj6 diabet$).ti,ab,ot. 35. (typ$ adj6 diabet$).ti,ab,ot. 36. 28 or 29 or 30 or 31 or 32 or 33 or 34 or 35 37. exp Diabetes Insipidus/ 38. insipid$.ti,ab,ot. 39. 37 or 38 40. 26 or 36 41. 40 or (27 not (39 not 40)) 42. controlled clinical trial.pt. 43. controlled clinical trials/ 44. randomized controlled trial.pt. 45. randomized controlled trials/ 46. random allocation/ 47. cross-over studies/

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Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 01 Search strategy 48. double-blind method/ 49. single-blind method/ 50. 42 or 43 or 44 or 45 or 46 or 47 or 48 or 49 51. ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj6 (blind$ or mask$)).ti,ab,ot. 52. ((random$ or cross-over or crossover) adj25 (trial$ or study or studies or intervention$ or investigat$ or experiment$ or design$ or method$ or group$ or evaluation or evidenc$ or data or test$ or condition$)).ti,ab,ot. 53. (random$ adj25 (cross over or crossover)).ti,ab,ot. 54. 51 or 52 or 53 55. 50 or 54 56. exp meta-analysis/ 57. meta analysis.pt. 58. (metaanaly$ or meta analy$).ti,ab,ot. 59. 56 or 57 or 58 60. exp biomedical technology assessment/ 61. hta.ti,ab,ot. 62. ((biomed$ or health$) adj6 technolog$ adj6 assessment$).ti,ab,ot. 63. 60 or 61 or 62 64. exp "Review Literature"/ 65. ((review$ or search$) adj25 (medical databas$ or medline or pubmed or embase or cochrane or systemat$)).ti,ab,ot. 66. 64 or 65 67. addresses.pt. 68. bibliography.pt. 69. biography.pt. 70. "case reports".pt. 71. "clinical conference".pt. 72. comment.pt. 73. "conference abstract".pt. 74. "conference paper".pt. 75. congresses.pt. 76. "consensus development conference nih".pt. 77. "consensus development conference".pt. 78. dictionary.pt. 79. directory.pt. 80. editorial.pt. 81. festschrift.pt. 82. "historical article".pt. 83. interview.pt. 84. lectures.pt. 85. "legal cases".pt. 86. legislation.pt. 87. letter.pt. 88. "newspaper article".pt. 89. note.pt. 90. "patient education handout".pt. 91. "periodical index".pt. 92. "review of reported cases".pt. 93. "technical report".pt. 94. or/67-93 95. exp Animals/ 96. exp animal/ 97. exp animals/ 98. "animal experiment".sh. 99. or/95-98 Página 29

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Table 01 Search strategy 100. exp Humans/ 101. exp human/ 102. 100 or 101 103. 99 not 102 104. cn$.an. 105. (16 or 25) and 41 106. 55 not (94 or 103) 107. 59 or 63 or 66 108. 105 and (106 or 104) 109. 105 and 107 There were no language restrictions. Table 02 Baseline characteristics Characteristic Eliaschewitz Fritsche 2006 2003

Haak 2005

Hermansen Massi 2006 2003

Riddle 2003

Rosenstock Yki-Järvinen Yokoyama 2001 2006 2006

Intervention 1 (I1) Intervention 2 (I2) Control 1 (C1)

I1: glargine in the morning + 3 mg glimepiride I2: glargine at bedtime + 3 mg glimepiride C1: NPH at bedtime + 3 mg glimepiride

I1: detemir once daily subcutaneously at bedtime or detemir twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart C1: NPH once daily subcutaneously at bedtime or NPH twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart

I1: detemir in the morning and in the evening (within 1 h before dinner until bedtime) plus OADs (not titrated) C1: NPH in the morning and in the evening (within 1 h before dinner until bedtime) plus OADs (not titrated)

I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + previous oral anth i ypergylcaemci agents continued C1: NPH once daily subcutaneously at bedtime + previous oral anth i ypergylcaemci agents continued

I1: subcutaneous glargine once at bedtime plus oral anth i ypergylcaemci agents (one or two of SU, metformin, glitazones) continued at prestudy dosages C1: subcutaneous NPH once at bedtime plus oral anth i ypergylcaemci agents (one or two of SU, metformin, glitazones) continued at prestudy dosages

I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + premeal regular insulin C1: NPH once at bedtime or twice daily in the morning and at bedtime subcutaneously + premeal regular insulin

I1: 237 I2: 229 C1: 234 total: 700

I1: 341 C1: 164 total: 505

I1: 237 C1: 238

I1: 293 I1: 372 I1: 259 I1: 61 C1:285 C1: 392 C1: 259 C1: 49 Total: 578 Total: 764 Total: 518

I1: subcutaneous 1x glargine at bedtime plus 4 mg/day glimepiride in the morning C1: subcutaneous 1 x NPH at bedtime plus 4 mg/day glimepiride in the morning

[n] (I1/ I2 / I1: 231 C1 / total) C1: 250

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I1: glargine once at bedtime plus metformin C1: NPH once at bedtime plus metformin

I1: glargine in the morning plus aspart / lispro at each meal with or without OADs C1: NPH at bedtime plus aspart / lispro at each meal with or without OADs

I1: 31 C1: 31

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Table 02 Baseline characteristics Sex [n,%] I1: 99, (I1/ I2 / C1 43% / total) C1: 95, 38%

m - I1: 122 / I2: 132 / C1: 119 f - I1: 114 / I2: 95 / C1: 113

m - I1: 165 / C1: 93 f - I1: 176 / C1: 71

I1: 117, 49% C1: 135, 57%

Age, y I1: 56 (10) [mean, C: 57 (10) SD] (I1/ I2 / C1 /total)

I1: 61 (9) I2: 60 (9) C1: 62 (9) total: nr

I1: 61 (8.7) C1: 60 (8.4) total: nr

m - I1: 53% / C1: 54% f - I1: 47%/ C1: 46%

m - I1: 55% / C1: 56% f - I1: 45% / C1: 44%

m - I1: 150, 58% / C1: 161, 62% f - I1: 109, 42% / C1: 98, 38%

I1: 38, 62% C1: 32, 65%

I1: 15, 48% C1: 19, 61%

I1: 61 (9) I1: 60 C1: 60 (9) (9.3) C1: 59 (9.1) total: 60 (9.2)

I1: 55 (9.5) C1: 56 (8.9) total: nr

I1: 60 (9.7) C1: 59 (9.9) total: nr

I1: 56 (1 SE) C1: 57 (1 SE)

I1: 61 (13) C1: 62 (10)

Caucasian nr - I1: 208, 81% / C1: 209, 81% Black - I1: 40, 16% / C1: 36, 14% Hispanic: I1: 22, 9% / C1: 22, 9%

Ethnic groups (I1/ I2 / C1 / total)

Caucasian nr - I1: 101, 43.7% / C1: 121, 48.4% Black - I1: 12, 5.2% / C1: 7, 2.8% Asian/Oriental - I1: 3, 1.3% / C1: 0, 0.0% Multiracial - I1: 100, 43.3% / C1: 108, 43.2% Hispanic I1: 15, 6.5% / C1: 13, 5.2% Other - I1: 0, 0.0% / C1: 1, 0.4%

Caucasian - I1: 338 / C1: 162 Asian - I1: 3 / C1: 2

White - I1: nr 232, 97.8% / C1: 237, 99.6% Black - I1: 1, 0.4% / C1: 0, 0.0% Asian - I1: 4, 1.7% / C1: 0, 0.0% Other - I1: 0, 0.0% / C1: 1, 0.4%

Caucasian - I1: 84% / C1: 83% Black - I1: 11% / C1: 13% Asian - I1: 3% / C1: 3% Multiracial - I1: 1% / C1: 1% Hispanic heritage: I1: 10% / C1: 6%

Duration of disease, y [mean, SD] (I1/ I2 / C1 /total)

I1: 10 (6.4) C1: 11 (6.4)

I1: 13 (7.4) C1: 14 (8.0)

I1: 10 (6.6) C1: 10 (6.2)

I1: 8 (5.6) I1: 13 C1: 9 (8.3) (5.6) C1: 14 (9.0)

I1: 9 (0-38) [range] I2: 8 (1-51) [range] C1: 9 (1-39) [range]

I1: 10 (6.2) C1: 11 (6.0)

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I1: 9 (1 SE) C1: 9 (1 SE)

I1: 14 (10) C1: 12 (9)

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Table 02 Baseline characteristics Body mass index, kg/m² [mean, SD] (I1/ I2 / C1 / total)

I1: 27.3 (3.7) C1: 27.2 (4.0)

I1: 28.6 (4.5) I2: 28.7 (3.9) C1: 28.9 (3.9)

I1: 30.1 (5.0) C1: 31.1 (5.8)

I1: 28.9 (3.6) C1: 29.0 (3.6)

I1: 29.3 (4.3) C1: 28.8 (4.3) Total: 29.1 (4.3)

I1: 32.5 (4.6) C1: 32.2 (4.8)

I1: 30.7 (5.0) C1: 30.4 (5.1)

I1: 31.3 (0.7 SE) C1: 32.0 (0.8 SE)

I1: 0% C1: 0% total: 0%

I1: 0% C1: 0% Total: 0%

I1: 0, 0% I1: 0, 0% C1: 0, 0% C1: 0, 0%

Pharmaco-naive I1: 0, 0% patients C1: 0, 0% [n,%] (I1/ I2 / C1 / total)

I1: 0% I2: I1: 0% 0% C1: 0% C1: 0% total: 0% total: 0%

I1: 0, 0% I1: ? C1: 0, 0% C1: ? total: 0.2%

Co-morbidity I1: nr (I1/ I2 / C1 C1: nr / total)

CVD - I1: I1: nr nr / I2: nr / C1: nr C1: nr / total: 64% diabetic retinopathy - I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 19% neuropathy - I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 24% nephropathy - I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 6% peripheral macroango i pathy - I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 13%

Total: hypertension (69%) ischemic heart disease (14%)

diabetic I1:nr retinopathy C1: nr - I1: 18% / C1: 16% / total: nr neuropathy - I1: 18% / C1: 16% / total: nr nephropathy - I1: 8% / C1: 6% / total: nr macroango i pathy - I1: 10% / C1: 10% / total: nr

Co-medication I1: nr (I1/ I2 / C1 C1: nr / total)

ACE inhibitors I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 48% lipid lowering drugs - I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 36% antithrombotic agents -

metformin alone - I1: 5.9% / C1: 8.0% secretagogue alone - I1: 28.7% / C1: 26.5% acarbose alone - I1: 0% / C1: 0.4% combination

Use of OAD 75%: SU + metformin - I1: ? / C1: ? / total 41% SU alone - I1: ? / C1: ? / total 20% SU +

basal-bolus insulin I1: 86% / C1: 88% biphasic insulin I1: 14% / 12%

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retinopathy I1: ? - I1: 124, C1: ? 48% / C1: 147, 57%

SU only - nr I1 11% / C1: 10% metformin only - I1: 8% / C1: 7% SU + metformin - I1: 71%; / C1: 74% TZD only - I1: <1% /

metformin dose (g/day) I1: 2.28 (0.06 SE) / C1: 2.19 (0.05 SE) sulfonylurea (%) - I1: 79% / C1: 86% ACE inhibitor (%) - I1:

I1: 26.4 (4.5) C1: 26.1 (3.2)

I1: ? C1: ?

aspart I1: 26, 83.9% / C1: 27, 87.1% lispro - I1: 5, 16.1% / C1: 4, 12.9% glimepiride - I1: 12, 38.7% / C1: 14,

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 02 Baseline characteristics I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 34% ß-blockers - I1: nr / I2: nr / C1: nr / total: 23%

HbA1c [mean, SD] (I1/ I2 / C1 / total)

I1: 9.1% (1.0) C1: 9.2% (0.9)

I1: 9.1 (1.0)% I2: 9.1 (1.0)% C1: 9.1 (1.1)%

I1: 7.9 (1.3)% C1: 7.8 (1.3)%

therapy I1: 65.4% / C1: 65.1%

acarbose - I1: ? / C1: ? / total 8% metformin alone - I1: ? / C1: ? / total 3% metformin + acarbose - I1: ? / C1: ? / total <1% metformin + other OAD I1: ? / C1: ? / total <1% other OADs alone - I1: ? / C1: ? / total <1% insulin + OAD 25% no anth i ypergylcaemci therapy <1%

C1: <1% SU + TZD - I1: 6% / C1: 5% metformin + TZD I1: 3% / C1: 3%

I1: 8.6% (0.8) C1: 8.5% (0.8)

I1: 9.0% (1.2) C1: 8.9% (1.1) total: 8.9% (1.2)

I1: 8.6% (0.9) C1: 8.6% (0.9)

Even though it was required for patients to be elegible for this trial to be on oral anth i ypergylcaemci

baseline characteristics are given for I1: 367 and C1: 389 participants

Notes m: male f: female OAD(s): oral antidiabetic drugs SU: sulphonylurea ?: unclear CVD: coronary vascular disease TZD: thiazolidinedione

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I1: 8.6% (1.2) C1: 8.5% (1.2)

57% / C1: 55% beta-blocker or thiazide (%) - I1: 71% / C1: 63%

45.2% metformin - I1: 20, 64.5% / C1: 19, 61.3%

I1: 9.5% (0.1 SE) C1: 9.6% (0.1 SE)

I1: 7.2%, 0.86 C1: 6.9%, 0.72

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 02 Baseline characteristics nr: not reported

therapy with or without insulin, the authors report that 0.2% of the included patients did not have anth i ypergylcaemci therapy at baseline. The reported baseline values refer to 289 patient in the glargine group and to 281 patients in the NPH group, i. e. compared with the number of randomised participants, there were 4 fewer patients in each group. Age range of included patients was 34 to 80 years, even though inclusion criteria requiered participants Página 34

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 02 Baseline characteristics to be 40 to 80 years of age. Table 03 Study quality Characteristic Eliaschewitz Fritsche 2006 2003

Haak 2005

Hermansen Massi 2006 2003

Riddle 2003

Rosenstock Yki-Järvinen Yokoyama 2001 2006 2006

Intervention 1 (I1) / intervention 2 (I2) / control 1 (C1)

I1: glargine in the morning + 3 mg glimepiride I2: glargine at bedtime + 3 mg glimepiride C1: NPH at bedtime + 3 mg glimepiride

I1: detemir (twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues, ap l ha-gu l cosd i ase inhibitors) C1: NPH (twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues, ap l ha-gu l cosd i ase inhibitors)

I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + premeal regular insulin C1: NPH once at bedtime or twice daily in the morning and at bedtime subcutaneously + premeal regular insulin

I1: glargine once at bedtime plus metformin C1: NPH once at bedtime plus metformin

I1: glargine in the morning plus aspart / lispro at each meal with or without OADs C1: NPH at bedtime plus aspart / lispro at each meal with or without OADs

Non-inferiority equivalence ? / trial equivalence trial

non-inferiority non-inferiority ? trial trial

superiority superiority trial trial

Controlled Y clinical trial

I1: subcutaneous glargine once at bedtime plus 4 mg/day glimepiride in the morning C1: subcutaneous NPH once at bedtime plus 4 mg/day glimepiride in the morning

Randomised Y controlled clinical trial (RCT)

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Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 03 Study quality Design: parallel parallel study study, crossover, factorial RCT

parallel study

parallel

Crossover NA study: wash-out phase

Crossover NA study: carryover effect tested

Crossover NA study: period effect tested

Method of ? randomisation

Computer ? generated randomisation list. Block randomisation within individual trial sites

sequential subject numbers were paired with treatment codes, allocated at random. The schedule was prepared by centre and by pre-treatment.

randomisation ? schedule was generated by Quintiles; approx. 1:1 ratio at each site

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minimisation ? of differences between the study groups calculated for the following variables (relative weight of each variable in parentheses): age (1x); sex (0.5x); BMI (1.5x); HbA1c (1.5x); duration of diabetes (0.5x); fasting C-peptide (1.0x); use of diuretics or beta-blocking

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 03 Study quality agents (0.25x); angoie tnsoin-convernitg enzyme inhibitors (0.25x); previous use of a sulfonylurea (2x) Unit of ? randomisation (individuals, cluster specify)

individuals individuals ?

individuals individuals individuals individuals ?

Randomisation ? stratified for centres

Randomisation 1 : 1 ratio

1:1:1

2:1

1:1

Concealment ? of allocation

Y; Y centralized telephone system

Stated blinding (open; single, double, triple blind)

open

Actual NA blinding: participant

Actual NA blinding: caregiver / treatment administrator

Actual blinding: outcome assessor

Actual blinding: others

open

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Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 03 Study quality Blinding NA checked: participant

Blinding NA checked: caregiver / treatment administrator

Primary change in endpoint HbA1c defined (power calculation)

change of Hba1c from baseline to end point; frequency of patients with hypoglycaemic episodes

HbA1c A1c after 26 weeks of treatment

change of HbA1c from baseline to end point

percentage of subjects achieving HbA1c =<7.0% without symptomatic confirmed nocturnal hypoglycaemia

change of change in ? HbA1c HbA1c from baseline to end point

[n] of 1 primary endpoint(s)

? (1)

[n] of 4 secondary endpoints

Total [n] 5 of endpoints

Prior N publication of study design

Outcomes Y of prior/current publication identical

Power Y calculation

[n] participants per group calculated

199 (240 with a 20% drop-out rate)

I1: 267 / C1: 133

198

192

375

50 (55 with a 10% drop-out rate)

199 (240 with a 20% drop-out rate)

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Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 03 Study quality Non-inferiority Y trial: interval for equivalence specified

Intention-to-treat Y analysis (ITT)

Per-protoco-lanaylssi Y

ITT defined

Analysis stratified for centres

Missing Y data: last observation carried forward (LOCF)

Missing data: Other methods

LOCF defined

[n] of 918 screened participants (I1/ I2 / C1 / total)

938

Total: ? 735 (FDA statistical report: 545)

Total: 687 I1: ? C1: ? Total: 1381

? (EMEA report: 846)

157

[n] of ? eligible participants (I1/ I2 / C1 / total)

752

Total: ?

Total:?

110

476

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I1: ? C1: ? Total: ?

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 03 Study quality [n] of total: 528 randomised participants (I1/ I2 / C1 / total) primary endpoint

I1: 237 I2: 229 C1: 234 Total: 700

I1: 341 I1: 237 C1: 164 C1: 239 total: 505 (according to the FDA statistical review 506 subjects were randomised and 505 randomised and treated)

I1: 293 I1: 372 I1: 259 I1: 61 C1: 285 C1: 392 C1: 259 C1: 49 Total: 578 Total: 764 Total: 518

I1: 31 C1: 31

[n] of I1: 218 participants C1: 244 finishing total: 462 the study (I1/ I2 / C1 / total)

I1: ? I2: ? C1: ? Total: ?

I1: 315 I1: 227 C1: 156 C1: 225 Total: 471

I1: 272 I1: ? C1: 252 C1: ? Total: 524 Total: ?

[n] of I1: nr C1: participants nr analysed (I1/ I2 / C1 / total)

I1: 236 I2: 227 C1: 232 Total: 695

HbA1c - I1: 237 I1: 315 / C1: 238 C1: 155 hypoglycaemia - I1: 341 / C1: 164

Description N of discontinuing participants

Drop-outs protocol (reasons violations explained) - I1: 4 / C1: 3 patient wishes I1: 4 / C1: 1 poor compliance - I1: 1 / C1: 1 lack of efficacy - I1: 1 / C1: 0

I1: ? I2: ? C1: ? Total: ?

Withdrawals I1: 2 C1: 0 due to (reasons no reason adverse explained) stated events I1: 5 / I2: 4 / C1: 7 /

I1: ? C1: ? Total: ?

I1: 60 C1: 48

I1: ? C1: ?

I1: ? C1: ? Total: ?

I1:367 I1: ? C1:389 C1: ? Total: 756 Total: ?

I1: 60 C1: 48

I1: ? C1: ?

I1: ? C1:? Total: ?

adverse I1: ? events C1: ? I1: 1.7% / Total: ? C1: 2.1% wish to discontinue - I1: 1.7% / C1: ? poor compliance - I1: 0.3% / C1: 2.1%

I1: ? C1: ? Total: ?

adverse events I1: 8 (2.3%) / C1: 2

adverse ? events I1: 3 / C1: 4 ineffective

subject's wish or loss to follow-up I1: 13 /

adverse nr events I1: 1 / C1: 1

Página 40

withdrew before receiving an insulin injection -

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 03 Study quality total: 16 other - I1: ? / I2: ? / C1: ? / total: ?

(1.2%) ineffective therapy I1: 8 (2.3%) / C1: 2 (1.2%) non-compliance with protocolI1: 1 (0.3%) / C1: 4 (2.4%) personal reasons I1: 6 / C1: 1 violation of inclusion criteria I1: 2 / C1: 0 weight gain - I1: 1 / C1: 0 moved I1: 0 / C1: 1

therapy I1: 0 / C1: 1 non-compliance - I1: 1 / C1: 3 other reasons I1: 6 / C1: 5

Losses-to-foo l w-up I1: 1 (reasons C1: 1 explained)

I1: 1 I2: 1 C1: 0 Total: 2

I1: ? C1: ? Total: ?

[n] of I1: 13 participants C1: 6 who discontinued (I1/ I2 / C1 / total)

I1: 11 I2: 17 C1: 27 Total: 55

I1: 26 C1: 9 Total: 35

I1: 10 C1: 14

I1: 5 / C1: 3 subject preference - I1: 15 / C1: 3 investigators discretion, poor adherence or lack of efficacy I1: 3 / C1: 14 hypoglycaemia - I1: 1 / C1: 3 adverse events other than hypoglycaemia - I1: 6 / C1: 4 protocol violation, loss to follow-up and other reasons I1: 6 / C1: 6 no reason reported I1: 2 / C1: 2

C1: 9 adverse event - I1: 9 / C1: 7 no reason reported I1: 6 / C1: 5

I1: ? C1: ? Total: ?

from all I1: ? randomised C1: ? (764) Total: ? patients I1: 38/372 C1: 35/392 total: 73

Página 41

I1: 1 C1: 1

I1: ? C1: ?

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 03 Study quality [%] I1: 5.6% discontinuation C1: 2.4% rate (I1/ I2 / C1 / total)

I1: 4.6% I2: 7.4% C1: 11.5% total: 7.9%

I1: 7.6% C1: 5.5% Total: 6.9%

I1: 4.2% C1: 5.9%

I1: ? C1: ? Total: ?

from all I1: ? randomised C1: ? (764) Total: ? patients I1: 10.2 C1: 8.9 total: 9.6

I1: 1.6% C1: 2.0%

I1: ? C1: ?

Discontinuation N rate similar between groups

[%] NA crossover between groups

Differences N [n] calculated to analysed patients

N (I1: -8 / ? C1: +14)

[n] of NA subgroups

Subgroups: N pre-defined

Subgroups: N post-hoc

[n] of ca. 13, statistical total comparisons number unclear

at least 12, total number unclear

at least 13; total number unclear

ca. 8, total at least 45 number (including unclear subgroups), total number unclear

24 reported in paper, total number unclear

at least 16 ? (without subgroup analyses); total number unclear

Adjustment for multiple outcomes / repeated measurements

?, but primary efficacy variable defined

Página 42

Y N (Bonferroni)

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 03 Study quality Baseline N characteristics: Clinically relevant differences

Slight differences regarding sex

whole N study population : N insulin naive patients: Y insulin pretreated patients: Y

Differences regarding previous use of beta-blocker or thiazide I1: 71% C1: 63%

Treatment Y identical (apart from intervention)

higher daily mean doses of aspart in the detemir group after 26 weeks I1: 40,2 IU/day / C1: 35.8 IU/day)

? (doses N (only of glargine metformin) group: basal insulin dose increased to 50% of total daily insulin dose)

Timing of Y outcomes' measurement comparable between groups

Compliance ? measured

Other ? important covariates measured (specify)

Co-morbidities ? measured

Co-medications ? measured

Y for ? aspart; ? for further medication

inconsistencies N between reported and calculated (from figures

Inconsistencies between paper and abstracts (posters) published elsewhere

There is a difference in the number of reported randomised patients

There are inconsistencies regarding the HbA1c value at baseline in the

There are inconsistencies regarding the HbA1c value in the abstract

Specific doubts about study quality

No information provided about the 47 patients randomised

Página 43

Slight differences regarding sex

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 03 Study quality but not treated.

given in the paper) values for HbA1c at endpoint

(259 in each group), and the sum of the ethnically different participants (270 in the glargine group and 267 in the NPH group)

table and in the text. Information regarding the dose of metformin is only provided in the abstract publication. Unclear if doses of metformin were similar between the groups.

and the text of the trial. Unclear how many participants received OADs at what dose, frequency and which one.

Funding: Y commercial

Funding: N non-commercial

Publication Y status: peer review journal

Publication N status: journal supplement

Publication N status: abstract

previously N published as abstract

previously ? published as abstract

Publication N status: other

ITT population was defined as all

The reported discontinuation rate (I1: 9.0% / C1:

According to the EMEA report a centralised,

There are inconsistencies regarding the HbA1c value at

Notes N: no Y: yes OAD(s): oral antidiabetic drugs SU: sulphonylurea ?: unclear

the authors state that the study had 85%

Página 44

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 03 Study quality NA: not applicable FPG: fasting plasma glucose FBG: fasting blood glucose

power to detect an average difference of 0.4% in HBA1c between treatment groups; a per protocol analyses is presented in the FDA medical report;

persons randomised and treated and having both a pretreatment and on-treatment value. The authors also state that the size of this population was different for each variable but no figures are given for the actual patients included in the different analyses. (Patients randomized and treated I1: 289 / C1: 281). The ITT population was used to perform analyses of HbA1c, FPG, FBG and 24 hour blood glucose profiles. The safety population included all 570 randomized Página 45

8.2%) is based on the ITT population and does not include patients who were randomised but did not receive study medication. Percentages of discontinuation rate in this table were calculated based on all randomized patients.

computerised telephone randomisation was used. A higher percentage of patients in the NPH group had retinopathy at baseline.

baseline in the table and in the text.

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 03 Study quality and treated patients. It remains unclear what parameters (hypoglycaemia) were analysed based on this population. There is no statement concerning sponsorship in the paper by Massi. Yki-Järvinen in her paper on the results for the insulin naive patients informs us that the study was commercialy sponsored. Table 04 Primary outcomes Characteristic Eliaschewitz Fritsche 2006 2003

Haak 2005

Hermansen Massi 2006 2003

Riddle 2003

Rosenstock Yki-Järvinen Yokoyama 2001 2006 2006

Intervention 1 (I1) Intervention 2 (I2) Control 1 (C1)

I1: detemir once daily subcutaneously at bedtime or detemir twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart C1:

I1: detemir (twice daily) plus OAD (metformin, insulin secretagogues, ap l ha-gu l cosd i ase inhibitors) C1: NPH (twice daily) plus OAD

I1: subcutaneous glargine once at bedtime plus oral anth i ypergylcaemci agents (one or two of SU, metformin, glitazones) continued at

I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + premeal regular insulin C1: NPH once at bedtime or twice daily in the morning

I1: glargine plus glimepiride C1: NPH plus glimepiride

I1: glargine in the morning + 3 mg glimepiride I2: glargine at bedtime + 3 mg glimepiride C1: NPH at bedtime

I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + previous oral anth i ypergylcaemci agents continued C1: NPH once daily subcutaneously at bedtime

Página 46

I1: glargine once at bedtime plus metformin C1: NPH once at bedtime plus metformin

I1: glargine in the morning plus aspart / lispro at each meal with or without OADs C1: NPH at bedtime plus

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 04 Primary outcomes + 3mg NPH once glimepiride daily subcutaneously at bedtime or NPH twice daily in the morning and at bedtime + mealtime insulin aspart

(metformin, insulin secretagogues, ap l ha-gu l cosd i ase inhibitors)

+ previous oral anth i ypergylcaemci agents continued

prestudy dosages C1: subcutaneous NPH once at bedtime plus oral anth i ypergylcaemci agents (one or two of SU, metformin, glitazones) continued at prestudy dosages

and at bedtime subcutaneously + premeal regular insulin

patients ? with episodes I1: 133 (56%) I2: 98 (43%) C1: 135 (58%) p = 0.001 (I2 vs. C1)

patients with episodes I1: 124 (52%) C1: 160 (67%) episodes I1: 519 C1: 923

patients with episodes I1: 35% C1: 41% P = ns

Episodes per patient / year I1: 13.9 C1: 17.7 P < 0.02

I1: 159, 61.4% [patients] C1: 173, 66.8% [patients]

Episodes I1: ? per C1:? patient / year: not confirmed I1: 5.4 C1: 8.0 p = 0.12 confirmed I1: 5.0 C1: 7.7 ns

Number I1: nr (%) of C1: nr overall hypoglycaemia

patients with episodes I1: 175 (74%) I2: 155 (68%) C1: 173 (75%)

patients with episodes I1: 171 (50.1%) C1: 95 (57.9%) episodes I1: 1507 C1: 962

patients ? with episodes I1: 151 (64%) C1: 191 (80%) episodes I1: 908 C1: 1688

I1: ? C1: ?

Episodes per patient / month I1: 0.78 (95% CI 0.63 to 0.96) C1: 0.79 (95% CI 0.63 to 0.99)

Number (%) of severe hypoglycaemia

patients with episodes I1: 5 (2.1%) I2: 4 (1.8%) C1: 6 (2.6%)

patients with episodes I1: 6 (1.8%); C1: 3 (1.8%) episodes I1: 7; C1: 8

patients with episodes I1: 1 (<1%); C1: 6 (3%) episodes I1: 1; C1: 8

I1: 9 [patients with events]; 14 [events] C1: 7 [patients with events]; 9

I1: 1, 0.4% C1: 6, 2.3% P = 0.0581

I1: 0 C1: 0

Number (%) of symptomatic hypoglycaemia

patients with episodes I1: 122 (52.8%) C1: 157 (62.8%) p = 0.042 RR = 1.27 (95%CI 1.03 to 1.57)

patients with severe symptomatic episodes I1: 6 (2.6%) C1: 11 (4.4%) p = 0.303 RR=1.02

patients with episodes I1: nr (1.7%) C1: nr (1.1%)

Página 47

aspart / lispro at each meal with or without OADs

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 04 Primary outcomes (95%CI 0.99 to 1.05) Number (%) of nocturnal hypoglycaemia

[events] ns

patients with confirmed nocturnal episodes I1: 39 (16.9%) C1: 75 (30.0%) p<0.010 RR=1.19 (95%CI 1.07 to 1.31)

patients with episodes I1: 39 (17%) I2: 52 (23%) C1: 89 (38%) p < 0.001 (I1/I2 vs. C1)

patients with episodes I1: 59 (17.3%); C1: 46 (28.0%) episodes I1: 201; C1: 112

patients with episodes I1: 71 (30%) C1: 112 (47%) episodes I1: 160 C1: 349

patients with episodes I1: nr (12%) C1: nr (24%) P= 0.0002

I1: 4.0 [events/pate i nt/year] C1: 6.9[events/pae tint/year] P<0.001

I1: 81, 31.3% [patients with episode] C1: 104, 40.2% [patients with episode] P= 0.0160

I1: ? C1: ?

few episodes of nocturnal hypoglycaemia in either group

HbA1c % Change in HbA1c from baseline to end of study [mean, SD] PP-population: I1: -1.38 (1.32 SD) C1: -1.44 (1.33 SD) adjusted mean difference: -0.047 (90% CI -0.232 to 0.138) full analysis population: adjusted mean difference: -0.029 (90% CI -0.210 to 0.153); p=0.8

HbA1c at 24 weeks - [mean, SD] I1: 7.8 (1,2) I2: 8.1 (1,3) C1: 8.3 (1,3) P =? baseline to end of study - I1: -1.24 I2: -0.96 C1: -0.84 p(I1/CI) 0.0002 p(I2/C1) > 0.2 percentage of patients achieving HbA1c ? 7.5% - I1: 43% I2: 34% C1:33% p(I1/CI) 0.017 p(I2/C1) > 0.2

HbA1c at 26 weeks - I1: 7.6 (0.1 SE) [n = 315] C1: 7.5 (0.1 SE) [n = 155] ?: 0.16; 95%CI (0.003-0.312) ? baseline to end of study - I1: -0.2; p = 0.004 C1: -0.4; p = 0.0001

A1c (baseline, country-, and OAD adjusted means) [mean, SE?] I1: 6.58% (0.06 SE?) (n = 230) C1: 6.46% (0.06 SE?) (n=232) mean difference: 0.13 (95% CI 0.00 to 0.25)

change of HbA1c from baseline to endpoint I1: -0.46% C1: -0.38% P = 0.415 by week 52 I1: -0.41% C1: -0.32%

HbA1c at 24 weeks - I1: 7.0 C1: 7.0 -0.03% (-0.13 to 0.08) ? baseline to end of study - I1: -1.65 C1: -1.59 percentage of patients achieving HbA1c ?7% without nocturnal hypoglycaemia - I1: 33% C1: 27% p<0.05

change of Hba1c from baseline to end point I1: -0.41% C1: -0.59% 95% CI (0.00 0.35)

HbA1c at baseline and end of study [mean, SE] I1: baseline 9.13%, (0.15 SE) end of study 7.14%, (0.12 SE) C1: baseline 9.26%, (0.15 SE) end of study 7.16%, (0.14 SE)

HbA1c at 6 month I1: 6.6% C1: 7.0% P = 0.007, adjusted mean change between-treatment difference 0.5% (95%CI 0.1 to 0.8)

Notes OAD(s): oral

Full analysis population

insulin detemir was

The reported results are

Página 48

The baseline values for

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 04 Primary outcomes antidiabetic drugs SU: sulphonylurea ?: unclear PP: per protocol ITT: intention to treat

included all randomised patients who received at least one dose of the study medication and had at least one efficacy value recorded during treatment phase.

considered non-inferior because the upper limit of the 95% CI was < 0.4% for the difference in HbA1c at the end of study; results of a per protocol-analysis are reported in the FDA medical report - I1: 7.6% (n=297) / C1: 7.4% (n=147)

based on an ITT population, which is defined as all subjects randomised and treated and having both a pretreatment and an on-treatment value. The size of the ITT population was different for each variable. Patients with missing baseline values or no value during treatment were excluded from analyses. Unfortunately it remains unclear how many patients were considered in the analyses of the variables of interest. It remains unclear why there are different values for Página 49

HbA1c given for the ITT groups in Table 1 (I1: 9.5%, C1: 9.6%) differ from the later reported baseline values (I1: 9.13%, C1: 9.26%)

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 04 Primary outcomes change of HbA1c reported. Table 05 Secondary outcomes Characteristic Eliaschewitz Fritsche, Haak, 2006 2003 2005

Hermansen Massi, 2006 2003

Riddle, 2003

Rosenstock, Yki-Järvinen Yokoyama 2001 2006 2006

Intervention 1 (I1) Intervention 2 (I2) Control 1 (C1)

I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + premeal regular insulin C1: NPH once at bedtime or twice daily in the morning and at bedtime subcutaneously + premeal regular insulin

I1: glargine once at bedtime plus metformin C1: NPH once at bedtime plus metformin

I1: glargine in the morning plus aspart / lispro at each meal with or without OADs C1: NPH at bedtime plus aspart / lispro at each meal with or without OADs

I1: ? C1: ?

C1: cardiac failure reported as an adverse event

not investigated

I1: glargine plus glimepiride C1: NPH plus glimepiride

Mortality I1: 0 (total, C1: 0 diabetes specific and cardiovascular)

I1: glargine in the morning + 3 mg glimepiride I2: glargine at bedtime + 3 mg glimepiride C1: NPH at bedtime + 3 mg glimepiride

I1: 0 I2: 2 C1: 1

I1: 1 C1: 0

I1: ? C1: ?

I1: 1 I1: ? C1: 5 or 6 C1: ? or 7 Total: 7 or 8

Cardiovascular not nr morbidity investigated (e.g. myocardial infarction, stroke, heart

myocardial not ? infarction investigated I1: 0 (0%) / C1: 1 (0.6%) angina pectoris

Página 50

?; nr

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 05 Secondary outcomes failure, etc)

I1: 1 (0.3%) / C1: 1 (0.6%) coronary artery disorder I1: 2 (0.6%) / C1: 0 (0%) myocardial ischaemia I1: 0 (0%) / C1: 1 (0.6%) sudden death I1: 1 (0.3%) / C1: 0 (0%) cerebrovascular I1: 1 (0.3%) / C1: 1 (0.6%) brain haemorrhage I1: 1 (0.3%) / C1: 0 (0%) peripheral ischaemia I1: 1 (0.3%) / C1: 0 (0%)

Página 51

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 05 Secondary outcomes Diabetic not nr late investigated complications: renal failure, amputation, blindness or worsening of retinopathy

retinal not ? detachment investigated I1: 1 (0.3%) / C1: 0 (0%) retinal edema I1: 0 (0%) / C1: 1 (0.6%) retinal disorder I1: 20 (5.9%) / C1: 10 (6.1%) neuropathy I1: 0 (0%) / C1: 1 (0.6%)

?; nr

not not investigated investigated

Quality of life measured with a validated instrument

treatment nr satisfaction (DTSQc): I1: +4.0 to 16.6 (2.6 SD) C1: +3.5 to 16.0 (3.3 SD) P < 0.02; full analysis population

not ? investigated

not not investigated investigated

Adverse events

see adverse events

Página 52

see adverse events

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Table 05 Secondary outcomes Costs

not reported

Notes OAD(s): oral antidiabetic drugs SU: sulphonylurea ?: unclear nr: not reported

even though investigated, costs in respect to time lost from work or from normal activities due to diabetes illness were not reported

not ? investigated

not not investigated investigated

the publication does not clarify that values are means and numbers following SE

Table 06 Adverse events Characteristic Eliaschewitz Fritsche, Haak, 2006 2003 2005

Hermansen Massi, 2006 2003

Riddle, 2003

Rosenstock, Yki-Järvinen Yokoyama 2001 2006 2006

Intervention 1 (I1) Intervention 2 (I2) Control 1 (C1)

I1: glargine once daily subcutaneously at bedtime + premeal regular insulin C1: NPH once at bedtime or twice daily in the morning and at bedtime subcutaneously + premeal regular insulin

I1: glargine plus glimepiride C1: NPH plus glimepiride

I1: glargine in the morning + 3 mg glimepiride I2: glargine at bedtime + 3 mg glimepiride C1: NPH at bedtime + 3 mg glimepiride

Página 53

I1: glargine once at bedtime plus metformin C1: NPH once at bedtime plus metformin

I1: glargine in the morning plus aspart / lispro at each meal with or without OADs C1: NPH at bedtime plus aspart / lispro at each meal with or without OADs

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Table 06 Adverse events [n] of I1: 0 participants C1: 0 who died

I1: 0 I2: 2 C1: 1

I1: 1 C1: 0

I1: ? C1: ?

I1: 1 I1: ? C1: 5 or 6 C1: ? or 7 Total: 7 or 8

I1: ? C1: ?

[n] I1: 137 adverse C1: 150 events (I1/ I2 / C1 / total)

I1: 403 I2: 414 C1: 423 P? ("similar")

I1: 213 [patients with events] C1: 103 [patients with events]

I1: ? C1: ?

I1: 185 nr [patients with events] C1: 193 [patients with events] Total: 378 [patients with events]

treatment-related adverse events I1: 27 / C1: 20 [patients with events]

I1: 33 [patients with events] C1: 24 [patients with events]

I1: ? C1:?

[%] adverse events (I1/ I2 / C1 / total)

I1: 62% [patients with events] C1: 63% [patients with events]

I1: ? C1: ?

adverse nr events: I1: 65% / C1: 69% [patients with events] events potentially related to study medication: I1: 5.5% / C1: 7.5% [patients with events] patients with injection site reactions: - I1: 3.1 % / C1: 3.9% [patients with events]

treatment-related adverse events I1: 10.4% / C1: 7.7% [patients with events]

I1: 54% [patients with events] C1: 49% [patients with events]

I1: ? C1:?

I1: 22 [patients with events] C1:16 [patients with events]

I1: ? C1: ?

I1: 1 [patients with events] C1: 4 [patients with events]

I1: ? C1:?

I1: 59% [patients with events] C1: 60% [patients with events]

[n] serious I1: 10 adverse C1: 10 events (I1/ I2 / C1 / total)

Página 54

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 06 Adverse events [%] I1: 4.3% serious C1: 4.0% adverse events (I1/ I2 / C1 / total)

[n] I1: 2 drop-outs C1: 0 due to total: 2 adverse events (I1/ I2 / C1 / total)

[%] drop-outs due to adverse events (I1/ I2 / C1 / total)

I1: 0.9% C1: 0.0% total: 0.4%

Notes OAD(s): oral antidiabetic drugs SU: sulphonylurea ?: unclear nr: not reported

The safety analysis population included all randomised patients who received at least one dose of study medication.

I1: 6.5% C1: 9.8%

I1: ? C1: ?

hypoglycaemic I1: 8 events C1: 1 NA other Total: 9 events NA overall events I1: 5/236 ; I2: 4/227 ; C1: 7/232 ; Total: 16/695 ; P =? ("similar")

I1: 3 C1: 4 Total: 7

I1: 5 C1: ? FDR report - I1: 5 / C1: 7

hypoglycaemic I1: 9 C1: 7 I1: 1 events total: 16 C1: 1 I1: 1 / Total: 2 C1:3 / Total: 4 other events I1: 6 / C1:4 / Total: 10 overall events NA

hypoglycaemic I1: 2.3% events C1: 0.6% NA other events NA overall events I1: 2.1 ; I2: 1.8 ; C1: 3.0 ; Total: 2.3 ; p=? ("similar")

I1: 1.3% C1: 1.7%

I1: 1.7% / hypoglycaemic I1: 3.5% C1: 2.1% events C1:2.7% I1: 0.3%; Total: nr C1: 0.8% ; Total: 0.5% other events I1: 1.6% ; C1:1.0 ; Total: 1.3% overall events NA

drop-outs I1: ? due to C1:? serious adverse events I1: 1.6% C1: 2.0%

Adverse event profiles were similar between the groups. The only between treatment difference with a probable relation to trial

Different statements are made in this paper concerning the participants who died during the study. In the paragraph describing the patient flow it is

98% for I1 and 93% for C1 of the confirmed symptomatic hypoglycaemia were nocturnal

Página 55

I1: 1.6% [patients with events] C1: 8.2% [patients with events]

I1: ? C1:?

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Table 06 Adverse events medication concerned injection site reports: I1: 13 [patients], 14 [events] C1: 6 [patients], 6 [events]

noted that 1 patient in the glargine group and 5 patients in the NPH group died and an additional 2 patients in the NPH group after discontinuing the study medication. In the results section in the safety paragraph the authors state that 7 deaths, 1 in the glargine group and 6 in the NPH group occurred.

Table 07 Definition of hypoglycaemia in study or as reported Hypoglycaemia Eliaschewitz Fritsche, Haak, 2006 2003 2005

Hermansen Massi, 2006 2003

Riddle, 2003

Rosenstock, Yki-Järvinen Bias 2001 2006

severe

requirement of assistance from another person

symptoms and requirement of assistance from another person and blood glucose < 3.1 mmol/L or

symptoms and requirement of assistance from another person and blood glucose < 2.0 mmol/L or

requirement of assistance from another person and blood glucose < 2.8 mmol/L or prompt recovery

symptoms and requirement of assistance from another person and blood glucose < 2.8 mmol/L or

requirement of assistance from another person

symptoms and requirement of assistance from another person and blood glucose < 2.8 mmol/L or

Página 56

symptoms possible and requirement of assistance from another person and blood glucose < 3.1 mmol/L or

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Table 07 Definition of hypoglycaemia in study or as reported after oral carbohydrate, i.v. glucose or glucagon administration

prompt recovery after oral carbohydrate, i.v. glucose or glucagon administration

symptomatic symptoms or blood glucose measurement or both

symptoms or blood glucose measurement or both

overall

nocturnal while asleep between bedtime and getting up in the morning

symptoms or blood glucose measurement or blood glucose < 2.8 mmol/L or both

while 23:00 asleep, 06:00 between bedtime after the evening injection and before the patient awakes in the morning

23:00 06:00

prompt recovery after oral carbohydrate, i.v. glucose or glucagon administration

symptoms or blood glucose measurement or both

symptoms possible or blood glucose measurement or both

while asleep, between the insulin injection in the evening and before the insulin injection in the morning or before blood glucose measurement in the morning

between the insulin injection in the evening and breakfast or OAD in the morning

while asleep, between the insulin injection in the evening and the insulin injection or blood glucose measurement in the morning

possible / unclear

possible

CARÁTULA Titulo

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

Autor(es)

Horvath K, Jeitler K, Berghold A, Ebrahim SH, Gratzer TW, Plank J, Kaiser T, Pieber TR, Siebenhofer A

Página 57

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Contribución de los autores

Karl Horvath: desarrollo del protocolo, evaluación de la calidad de los ensayos, extracción de los datos, desarrollo de la revisión final, autor principal Klaus Jeitler: desarrollo del protocolo, búsqueda de ensayos, evaluación de la calidad de los ensayos, extracción de datos Andrea Berghold: desarrollo del protocolo, análisis estadístico, desarrollo de la revisión final Johannes Plank: desarrollo de la revisión final Thomas Pieber: diseño del protocolo Andrea Siebenhofer: desarrollo del protocolo, evaluación de la calidad de los ensayos, extracción de los datos, desarrollo de la revisión final Thomas Kaiser: desarrollo del protocolo Susanne Ebrahim: selección de ensayos, extracción de datos, desarrollo de la revisión final. Thomas W. Gratzer: evaluación de la calidad de los ensayos, extracción de datos

Número de protocolo publicado inicialmente

2006/1

Número de revisión publicada inicialmente

2007/2

Fecha de la modificación más reciente"

20 febrero 2007

"Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente

20 febrero 2007

Cambios más recientes

El autor no facilitó la información

Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados

El autor no facilitó la información

Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidos

El autor no facilitó la información

Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la información

Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autores

El autor no facilitó la información

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Dirección de contacto

Karl Horvath Department of Internal Medicine Medical University Graz Auenbruggerplatz 15 Garz 8036 AUSTRIA E-mail: horvath.karl@klinikum-graz.at

Número de la Cochrane Library

CD005613

Grupo editorial

Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group

Código del grupo editorial

HM-ENDOC

COMENTARIOS Y CRITICAS Comment to the protocol by Horvath Resumen: Page 1: The general statement "evidence for the beneficial effect of antihyperglycemic therapy is conflicting" is out of date. It is generally accepted that microvascular complications are reduced by effective glycaemic control in diabetes type 2, and there is increasing evidence for reduction of macrovascular complications if glycaemic control is established early in the course of the disease (published type 1 diabetes, ongoing large clinical studies in type 2 diabetes). There is no evidence "that different interventions carry different substance specific beneficial or adverse effects". Establishing glycaemic control in diabetes type 2 is the essential element of preventing microvascular and macrovascular complications [by early insulin therapy, in suitable clinical conditions by oral antihyperglycemic agents, and by combination treament]. The substance specific beneficial or adverse effects of the two classes of compounds (insulins versus oral antidiabetic drugs, OAD) are entirely different. Within the pharmacological group of insulins, differences are related more to the dosage form (immediate acting insulin or intermediate acting insulin) than to the specific substances (animal insulins, human insulin or insulin analogues). The statement "firm conclusions on the effect of interventions on patient relevant outcomes cannot be drawn from the effect.... on blood glucose concentrations alone" is ambiguous because treatment to glycaemic targets is the primary objective in type 2 diabetes, the effect of achieving glycaemic control on microvascular complications is firmly established. The statement "insulin in itself is a group of heterogeneous preparations" needs to be changed to "the insulin drug substance is used in a number of presentations of different duration of action". Page 2: It is useful to extend the definition of insulin analogues "changing the amino acid sequence, and the physicochemical properties", because the essential element is delayed absorption due to the physicochemical change. The definition of insulin glargine needs to iinclude "which is less soluble at the injection site, and forms an amorphous precipitate in the subcutaneous tissue which is gradually absorbed (Sandow et al 2003)". Glargine does not form crystals or microprecipitates as quoted in outdated reviews. The statement in the last paragraph refers to human insulin as well as insulin analogues and can be worded "structural homology of human insulin to insulin like growth factor (IGF-I) has caused concern..." because the findings with high (supraphysiological) doses of human insulin in experimental preclinical studies indicate that human insulin has mitogenic activity which is dose-related, when animals are treated with excessive doses of human insulin may cause effects similar to those of IGF-I [EPAR]. The references that "IGF-I may affect the progression of retinopathy" need to be updated in view of the clinical consensus that progression of retinopathy is related to the rapid normalisation of glycaemic control, whereas the systemic and local factors involved in progression of retinopathy are not completely resolved. The specific effect of IGF-I in clinical studies (Thrailkill et al 1999 ) on formation of macular edema is not found with insulin analogues. The statement "modified insulin analogues have shown a carcinogenic effect in the mammary gland of female rats" is not correct, there is only one fast acting insulin analogue [B10-Asp]-insulin which has shown such an effect and was subsequently used as the comparator for all new insulin analogues. >From the publication of Kurtzhals 2000 it is evident Página 59

Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

that all clinically used insulin analogues differ from [B10-Asp]-insulin (which has markedly prolonged residence time on the insulin receptor) by a (rate of dissociation which is similar to human insulin or even shorter. It cannot be justified to quote the evidence for the current insulin analogues in this rudimentary form. No preclinical evidence has been brought forward for the "potentially adverse properties of insulin analogues", on the contrary extensive clinical testing and post-marketing surveillance reporting has shown no evidence for either increased mitogenic efficacy in patients, or for progression of retinopathy and related events (retinal bleeding). The proposed aim of the Cochrane review is to review clinical efficacy and safety. In this context, reference to the "increased mitogenic potential" should be discontinued because the scientific evidence has been evaluated by the competent authorities (EMEA and FDA), and periodic safety updates are evaluated which do not provide evidence or support the contentions of "increased mitogenic potential" in the therapeutic dose range used for both type 1 diabetes and type 2 diabetes. The inclusion criteria for studies with combination therapy should clearly state "long acting analogue combined with other antihyperglycemic drugs", and should not be limited to combination with one antihyperglycemic drug, because the clinical study protocols frequently included more than one orally active antihyperglycemic drug. There are also studies comparing combination treatment (NPH insulin plus OAD vs. long acting insulin analogue alone). Excluding such studies from the evaluation would create unnecessary bias and loss of evidence. The clinical relevance of combination treatment reflects the reality of present-day therapy. Comparing basal insulin therapy alone with combination therapy in RCT-24 studies is important for EBM assessment. The statement "only studies reporting on insulin regiments (schemata) with subcutaneous application" should be omitted because the two long acting insulin analogues to be reviewed are approved for subcutaneous application only, both are contraindicated and unsuitable for CSII due to their physicochemical properties. Page 3: In the primary outcome measure, it is surprising to find hypoglycaemia events first followed by glycaemic control. The clinical evidence is clearly that improving and maintaining glycaemic control is the key objective in type 2 diabetes (as well as in type 1 diabetes). Prevention or a delay of progression of microvascular and macrovascular complications follows from treatment to close hypoglycemic targets, as defined by IDF, ADA and National Diabetes Societies. The key issue is whether glycaemic control can be achieved to the same extent as by conventional NPH insulin, and whether the risk of hypoglycemic events can be reduced by new treatment regimens, using long acting insulins alone, combination with orally active antidiabetic drugs (OAD), and early insulinisation. For the secondary outcome measure, it is suggested to evaluate first the evidence for reduced microvascular complications. This may be followed by evaluation of reduction of macrovascular complications, for which supporting evidence from studies of "duration of 24 weeks or longer" (Page 2) cannot be expected at the present time, because longer observation periods are clearly required, as is well-established from similar long term observations in diabetes type 1. References: Concerning the "additional references" on pages 6 and 7 of the protocol, it is suggested to update this reference list considerably because much of the recent evidence for effective treatment of type 2 diabetes and related studies in type 1 diabetes and the effect on microvascular/macrovascular complications needs to be included. It is proposed to omit reference to the "increased mitogenicity" arguments, or to include an updated and comprehensive discussion of the topic with relevant contemporary references. [Reference and reprints forwarded by separate mail] Contestación del autor: Many thanks for your comments on this important topic. Regarding the first comment, we will not make any changes because our interpretation of the statement that the "evidence for the beneficial effects of antihyperglycemic therapy is conflicting" is based on the currently published results of randomised controlled trials dealing with drugs that lower blood glucose. According your suggestions, we will extend the definition of insulin analogues and provide a more precise definition of insulin glargine. Though the content of the paragraph about carcinogenicity and mitogenic potency is correct, we have rephrased it to make it more comprehensive. Our review will aim to assess advantages or disadvantages of long-acting insulin analogues as compared to NPH insulin. To detect any differences between both treatment arms any additional anti hyperglycaemic agents have to be part of each treatment group. We do not understand the comment that our statement "only studies reporting on insulin regimens with subcutaneous application" should be omitted because e.g. studies using inhalative insulin as additional treatment in both groups will be excluded as well.

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Concerning the criticism of the ranking of our outcome measures, it was the decision reached by consensus of all protocol authors in terms of patient-relevant endpoints. Colaboradores: Prof Dr Juergen Sandow. Submitter has modified conflict of interest statement: I am a member of the diabetes research group at Sanofi Aventis.

RESUMEN DEL METANÁLISIS 01 Hipoglicemia Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Hipoglicemia grave: glargina versus NPH

2207

Odds ratio de Peto IC del 95%

0.70 [0.40, 1.23]

02 Hipoglucemia grave: detemir versus NPH

980

Odds ratio de Peto IC del 95%

0.50 [0.18, 1.38]

03 Hipoglucemia sintomática: glargina versus NPH

1458

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

0.84 [0.75, 0.95]

04 Hipoglucemia general: detemir versus NPH

980

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

0.82 [0.74, 0.90]

05 Hipoglucemia nocturna: glargina versus NPH

1458

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

0.66 [0.55, 0.80]

06 Hipoglucemia nocturna: detemir versus NPH

980

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

0.63 [0.52, 0.76]

Método estadístico

Tamaño del efecto

02 HbA1c Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

01 Cambio de la HbA1c: glargina versus NPH

1568

Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.05 [-0.08, 0.17]

02 Cambio de la HbA1c (DE agrupada): glargina versus NPH

2902

Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.00 [-0.10, 0.09]

03 Cambio de la HbA1c: detemir versus NPH

967

Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.12 [0.01, 0.23]

04 Cambio de la HbA1c (DE agrupada): detemir versus NPH

967

Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.15 [-0.02, 0.32]

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Análogos de insulina de acción prolongada versus insulina NPH (insulina isófana humana) para la diabetes mellitus tipo 2

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Hipoglicemia 01.01 Hipoglicemia grave: glargina versus NPH

01.02 Hipoglucemia grave: detemir versus NPH

01.03 Hipoglucemia sintomática: glargina versus NPH

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01.04 Hipoglucemia general: detemir versus NPH

01.05 Hipoglucemia nocturna: glargina versus NPH

01.06 Hipoglucemia nocturna: detemir versus NPH

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Fig. 02 HbA1c 02.01 Cambio de la HbA1c: glargina versus NPH

02.02 Cambio de la HbA1c (DE agrupada): glargina versus NPH

02.03 Cambio de la HbA1c: detemir versus NPH

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02.04 Cambio de la HbA1c (DE agrupada): detemir versus NPH

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