CÉLULAS DENDRÍTICAS DEL INTESTINO: COMANDANTES EN JEFE DE LA TOLERANCIA ORAL
David Bernardo Ordiz PhD Marie Curie PostDoctoral Fellow Imperial College London Antigen Presentation Research Group NorthWick Park & St Mark's Hospital Harrow, UK
El intestino representa el órgano inmune más grande y complejo que existe y se encuentra sometido a una estimulación constante durante toda la vida. Sus particularidades inmunológicas únicas le permiten establecer mecanismos de tolerancia inmunológica frente a los antígenos de la dieta y la flora comensal a la vez que mantiene la capacidad de establecer una respuesta inmunológica activa frente a los microorganismos patógenos invasores. Estas particularidades le convierten en la primera línea de defensa del organismo frente al medio externo. Sin embargo, este exquisito mecanismo no es perfecto y en ocasiones el sistema inmune establece una respuesta inmunológica activa y agresiva frente a determinados antígenos de la dieta como son las proteínas del gluten del trigo, cebada, centeno y probablemente avena en el caso de la enfermedad celiaca (EC). Las células dendríticas (CD) tienen un papel central en los fenómenos de la homeostasis intestinal y por tanto de la tolerancia oral ya que no sólo controlan la diferenciación de los linfocitos näive (vírgenes) mediante la expresión de moléculas co-estimuladoras y la síntesis de citocinas sino que también controlan el perfil de migración que adquieren los linfocitos tras la presentación antigénica. Debido a su gran plasticidad y capacidad de maduración en respuesta a señales de peligro locales derivadas de la inmunidad innata, las CD son un elemento clave en la conexión entre la inmunidad innata y las respuestas de la inmunidad adaptativa. Por tanto, juegan un papel central en la inmunopatogénesis de la EC ya que son precisamente las CD las portadoras del heterodímero HLA-DQ2, o “gen de la EC”, que está implicado en la presentación antigénica del gluten a los linfocitos T. Las CD son pues las responsables últimas de la patogénesis de la EC, al ser incapaces de reconocer al gluten como un antígeno de la dieta frente al que inducir mecanismos de tolerancia oral, y primar por el contrario una respuesta inmunológica adaptativa con un perfil pro-inflamatorio TH1. En el organismo humano las CD de diferentes órganos presentan diferentes características inmunológicas asociadas a su tejido de origen. Mientras que las CD circulantes en sangre periférica tienen un perfil de migración pluri-potencial, las CD de diferentes tejidos no sólo presentan marcadores de migración asociados a dicho tejido, sino que únicamente generan linfocitos T con una capacidad de migración restringida a dicho tejido. En concreto, las CD del intestino humano presentan asociadas la integrina β7 y/o el receptor de quimiocinas CCR9, ambos específicos del intestino, y generan linfocitos T con una capacidad de migración restringida al intestino. Además, dichas CD tienen una capacidad inmunogénica mucho más reducida comparada con las de otros tejidos como dermis y/o sangre periférica.
La menor capacidad inmunogénica de las CD intestinales es consecuencia de su fenotipo homeostático o regulador ya que comparadas con CD de otros órganos presentan una menor expresión de moléculas co-estimuladoras en su superficie (CD40, CD80, CD83 y CD86) y de receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) como los TLRs, además de presentar una fagocitosis aumentada, mayor expresión de CCR7 que favorece la migración hacia los ganglios linfáticos locales y una mayor producción de citocinas reguladoras (IL-10) frente a citocinas pro-finalamtorias (IL-12). Además de tener una función inmunogénica reducida que contribuye a obviar una respuesta inmune activa en un ambiente con una alta carga antigénica, las CD del intestino también contribuyen activamente en los mecanismos de la tolerancia oral. En concreto (i) favorecen la diferenciación de células T de función homeostática o reguladora antígeno específicas, (ii) favorecen la diferenciación de células B antígeno específicas hacia secretoras de IgA y por último (iii) inducen la expresión de marcadores de migración hacia el intestino (CD103 y/o CCR9) tanto en las células B secretoras de IgA como en las células T reguladoras. Estos 3 mecanismos son dependientes de ácido retinoico (la forma activa de la vitamina A), siendo dicho compuesto un factor imprescindible, aunque no suficiente, para que las CD del intestino adquieran su fenotipo homeostático o regulador. Pese a que las CD del intestino presentan una serie de particularidades inmunológicas únicas su origen no parece derivado de un linaje independiente. Por el contrario nuevas evidencias señalan que el es propio microambiente tisular el que condiciona su fenotipo hacia CD homeostáticas una vez que abandonan el torrente sanguíneo y entran en el intestino. Por el contrario, en presencia de señales de peligro y/o estrés inmunológico las CD recién reclutadas adquieren un fenotipo pro-inflamatorio con el fin de establecer una respuesta inmune activa frente al patógeno oportunista o en el caso de la EC frente a los péptidos del gluten. Comprender por tanto cuáles son los factores intestinales implicados en dicho condicionamiento y determinar si se encuentran ausentes y/o con una eficacia reducida en el caso de la EC permitirá desarrollar nuestras estrategias terapéuticas en la EC. En concreto un mayor conocimiento de estos mecanismos nos permitirá tratar de (re-)instaurar la tolerancia oral frente al gluten en los pacientes celiacos ya sea mediante manipulaciones dietéticas suplementando junto a la ingesta de gluten los factores necesarios para el establecimiento de la toleracia oral y/o mediante el desarrollo una terapia celular individualizada basada en el desarrollo de CD homeostáticas y tisulo-específicas cargadas con los antígenos frente a los que desarrollar tolerancia intestinal.