Monoterapia con Metformina. Revision by formacion axarquia

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2 Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D. Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2 CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3 ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3 MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4 DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................6 CALIDAD METODOLÓGICA.....................................................................................................................................11 RESULTADOS...........................................................................................................................................................11 DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................13 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................15 AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................15 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................15 FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................15 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................16 TABLAS......................................................................................................................................................................23 Characteristics of included studies.....................................................................................................................23 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................34 Table 01 Process of inclusion of studies for review and analysis........................................................................37 CARÁTULA................................................................................................................................................................38 RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................39 GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................46 01 Metformina vs cualquier intervención Mortalidad y morbilidad......................................................................46 01 UKPDS: metformina versus sulfonilureas o insulina...............................................................................46 02 UKPDS: metformina versus convencional..............................................................................................47 03 Ensayos no UKPDS: metformina versus comparación...........................................................................48 02 Cambio antes y después en pacientes con metformina................................................................................49 01 Hemoglobina glucosilada (HbA1c).........................................................................................................49 02 Glucemia en ayunas (GA)......................................................................................................................50 03 Índice de masa corporal (IMC) o peso...................................................................................................51 04 Colesterol Total.......................................................................................................................................52 05 Colesterol HDL.......................................................................................................................................53 06 Colesterol LDL........................................................................................................................................53 07 Triglicéridos.............................................................................................................................................54 08 Insulina y péptido C................................................................................................................................55 09 Presión arterial.......................................................................................................................................56 03 Metformina vs todas las comparaciones Hemoglobina glucosilada..............................................................57 01 Hemoglobina glucosilada (HbA1c).........................................................................................................57 Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

ÍNDICE DE MATERIAS

04 Metformina vs todas las comparaciones Glucemia en ayunas......................................................................58 02 Glucemia en ayunas (GA)......................................................................................................................58 05 Metformina vs todas las comparaciones Índice de masa corporal o peso....................................................59 03 Índice de masa corporal (IMC) o peso...................................................................................................59 06 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol Total..............................................................................60 04 Colesterol Total.......................................................................................................................................60 07 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol HDL..............................................................................61 05 Colesterol HDL.......................................................................................................................................61 08 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol LDL...............................................................................62 06 Colesterol LDL........................................................................................................................................62 09 Metformina vs todas las comparaciones Triglicéridos....................................................................................63 07 Triglicéridos.............................................................................................................................................63 10 Metformina vs todas las comparaciones Insulina .........................................................................................64 08 Insulina ..................................................................................................................................................64 11 Metformina vs todas las comparaciones Péptido C.......................................................................................65 09 Péptido C................................................................................................................................................65 12 Metformina vs todas las comparaciones Presión arterial sistólica................................................................66 10 Presión arterial sistólica.........................................................................................................................66 13 Metformina vs todas las comparaciones Presión arterial diastólica..............................................................67 11 Presión arterial diastólica.......................................................................................................................67 14 Metformina versus sulfonilureas. Ensayos doble ciego. ................................................................................68 01 Hemoglobina glucosilada.......................................................................................................................68 02 Glucemia en ayunas...............................................................................................................................69 03 Índice de masa corporal o peso en kg....................................................................................................70 04 Colesterol...............................................................................................................................................71 05 Colesterol HDL.......................................................................................................................................72 06 Colesterol LDL........................................................................................................................................72 07 Triglicéridos.............................................................................................................................................73 08 Insulina ..................................................................................................................................................73 09 Péptido C................................................................................................................................................74 10 Presión arterial sistólica.........................................................................................................................74 11 Presión arterial diastólica.......................................................................................................................75 15 Metformina versus sulfonilureas. Pacientes obesos......................................................................................76 01 Hemoglobina glucosilada.......................................................................................................................76 02 Glucemia en ayunas...............................................................................................................................77 03 Índice de masa corporal o peso en kg....................................................................................................78 04 Colesterol...............................................................................................................................................78 05 Colesterol HDL.......................................................................................................................................79 06 Colesterol LDL........................................................................................................................................79 07 Triglicéridos.............................................................................................................................................80 08 Insulina ..................................................................................................................................................80 16 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego. ...............................................................................................81 01 Hemoglobina glucosilada.......................................................................................................................81 02 Glucemia en ayunas...............................................................................................................................81

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

ÍNDICE DE MATERIAS

03 Índice de masa corporal o peso en kg....................................................................................................82 04 Colesterol Total.......................................................................................................................................82 05 Colesterol HDL.......................................................................................................................................83 06 Colesterol LDL........................................................................................................................................83 07 Triglicéridos.............................................................................................................................................83 08 Ácidos grasos libres................................................................................................................................84 09 Insulina ..................................................................................................................................................84 10 Péptido C................................................................................................................................................84 11 Presión arterial sistólica.........................................................................................................................85 12 Presión arterial diastólica.......................................................................................................................85 17 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego. Pacientes obesos...................................................................85 01 Hemoglobina glucosilada.......................................................................................................................85 02 Glucemia en ayunas...............................................................................................................................86 03 Índice de masa corporal o peso en kg....................................................................................................86 04 Colesterol Total.......................................................................................................................................87 05 Colesterol HDL.......................................................................................................................................87 06 Colesterol LDL........................................................................................................................................87 07 Triglicéridos.............................................................................................................................................88 08 Ácidos grasos libres................................................................................................................................88 09 Insulina ..................................................................................................................................................88 10 Presión arterial sistólica.........................................................................................................................89 11 Presión arterial diastólica.......................................................................................................................89 18 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego de alta calidad.........................................................................89 01 Hemoglobina glucosilada.......................................................................................................................89 02 Glucemia en ayunas...............................................................................................................................90 03 Índice de masa corporal o peso en kg....................................................................................................90 04 Colesterol Total.......................................................................................................................................90 05 Colesterol HDL.......................................................................................................................................91 06 Colesterol LDL........................................................................................................................................91 07 Ácidos grasos libres................................................................................................................................91 08 Insulina ..................................................................................................................................................92 19 Efectos adversos...........................................................................................................................................92 01 Metformina versus sulfonilureas.............................................................................................................92 02 Metformina vs placebo...........................................................................................................................93 03 Metformina vs dieta................................................................................................................................93 04 Metformina versus meglitinidas..............................................................................................................94 05 Metformina versus inhibidores de la alfaglucosidasa ............................................................................94

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Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2 Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D. Esta revisión debería citarse como: Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D.. Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2 (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificación más reciente: 25 de mayo de 2005 Fecha de la modificación significativa más reciente: 25 de mayo de 2005

RESUMEN Antecedentes La metformina es un agente antihiperglucemiante utilizado en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. La diabetes tipo 2 puede presentar complicaciones a largo plazo: microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía) y macrovasculares (accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y vasculopatía periférica). Dos metanálisis se publicaron con anterioridad, aunque sólo se evaluaron los resultados secundarios. Objetivos Evaluar los efectos de la monoterapia con metformina en la mortalidad, la morbilidad, la calidad de vida, el control de la glucemia, el peso corporal, los niveles de lípidos, la presión arterial, la insulinemia y la albuminuria en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Estrategia de búsqueda Los estudios se obtuvieron a partir de las búsquedas electrónicas en diversas bases de datos electrónicas y de búsquedas manuales en listas de referencias de los ensayos relevantes identificados. Fecha de la última búsqueda: Setiembre de 2003. Criterios de selección Ensayos que cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: Diabetes mellitus tipo 2, metformina versus cualquier intervención oral, evaluación de medidas de resultados clínicos pertinentes, utilización de asignación al azar. Recopilación y análisis de datos Dos revisores extrajeron los datos, mediante un formulario estándar de extracción de datos. Los datos se resumieron mediante un modelo de efectos aleatorios. Los datos dicotómicos se expresaron como riesgo relativo. Cuando fue posible se calculó la diferencia de riesgo (DR) y el número necesario a tratar (NNT). Se recopilaron los datos de las desviaciones media y estándar de los cambios en relación con el valor inicial. Sin embargo muchos ensayos informaron los datos finales. Debido a esta limitación los resultados se expresaron como diferencias de medias estandarizadas (DME), y se calculó una DME general. La heterogeneidad se analizó mediante la puntuación Z y la estadística de I cuadrado. Para explorar la heterogeneidad, se utilizó el análisis de sensibilidad de los subgrupos y la metarregresión. Resultados principales En el análisis se incluyeron 29 ensayos con 37 grupos (5259 participantes), que comparaban metformina (37 grupos y 2007 participantes) con sulfonilureas (13 y 1167), placebo (12 y 702), dieta (3 y 493), tiazolidinediones (3 y 132), insulina (2 y 439), meglitinidas (2 y 208) e inhibidores de la glucosidasa (2 y 111). Nueve estudios informaron los datos de los resultados primarios. Los pacientes obesos asignados al control glucémico intensivo con metformina presentaron un mayor beneficio que con la clorpropamida, la glibenclamida o la insulina para todos los resultados relacionados con la diabetes (P = 0,009), y para la mortalidad por todas las causas (P = 0,03). Los participantes obesos asignados al control glucémico intensivo con metformina presentaron un mayor beneficio que los pacientes con sobrepeso con el tratamiento convencional para todos los resultados relacionados con la diabetes (P = 0,004), la muerte relacionada con la diabetes (P = 0,03), la mo rtalidad por todas las causas (P = 0,01), y el infarto de miocardio (P = 0,02). Los pacientes asignados a la monoterapia con metformina presentaron un beneficio significativo en el control de la glucemia, el peso, la dislipidemia y la presión arterial diastólica. La metformina presenta un notable beneficio para Página 1

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la HbA1c en comparación con el placebo y la dieta; y un beneficio moderado para: el control de la glucemia, el colesterol LDL y el IMC o el peso en comparación con las sulfonilureas. Conclusiones de los autores La metformina podría ser la primera opción terapéutica en la diabetes mellitus tipo 2 acompañada de sobrepeso u obesidad, ya que puede prevenir algunas complicaciones vasculares y la mortalidad. La metformina produce cambios beneficiosos en el control de la glucemia; y cambios moderados en el control del peso, los lípidos, la insulinemia y la presión arterial diastólica. Las sulfonilureas, los inhibidores de la alfaglucosidasa, los tiazolidinediones, las meglitinidas, la insulina y la dieta no presentan mayores beneficios en el control de la glucemia, el peso corporal o los lípidos, que la metformina.

✦ RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS La presente revisión confirma que el control estricto de la glucemia con monoterapia con metformina es una de las principales opciones terapéuticas para la diabetes tipo 2 en los pacientes con sobrepeso u obesidad, ya que puede prevenir la aparición de algunas complicaciones macro y microvasculares, y aún la mortalidad. A excepción del mayor beneficio logrado por los pacientes con sobrepeso u obesidad tratados con metformina, no se dispone dentro de los ensayos de datos específicos para realizar análisis de subgrupos de pacientes con otros factores de riesgo cardiovasculares como hiperlipidemia, hipertensión, deterioro de la fibrinólisis, o mayores de 65 años, que permita predecir quiénes se beneficiarán más de la monoterapia con metformina. No existen ensayos a largo plazo que comparen los fármacos más recientes, como ciertas sulfonilureas, los tiazolidinediones, las meglitinidas y los inhibidore s de la alfaglucosidasa, con la metformina para los resultados primarios. La metformina produce fuertes cambios beneficiosos en el control de la glucemia y cambios moderados en el control del peso, los lípidos, la insulinemia y la presión arterial diastólica. Las sulfonilureas, los inhibidores de la alfaglucosidasa, los tiazolidinediones, las meglitinidas, la insulina y la dieta no presentan mayores beneficios en el control de la glucemia, el peso corporal o los lípidos, que la metformina.

✦ Aunque no se obtuvieron los resultados primarios (Shaughnessy 2003).

ANTECEDENTES La diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por una relativa deficiencia de insulina. Las complicaciones a largo plazo de la diabetes incluyen enfermedades microvasculares -como retinopatía, nefropatía y neuropatía- y macrovasculares -como el accidente cerebrovascular, el infarto de miocardio y la claudicación intermitente- (Richter 2004). La metformina es una biguanida usada como agente antihiperglucémico en pacientes diabéticos. Mejora la sensibilidad periférica y hepática a la insulina; reduce la producción basal de glucosa hepática y aumenta la captación y utilización de glucosa estimuladas por insulina en los tejidos periféricos (AHFS 1999). La metformina puede producir un moderado efecto favorable sobre los lípidos séricos y cierta estabilización o pérdida de peso. La metformina reduce tanto los niveles de glucemia posprandiales como en ayunas (Bailey 1996). En menos del 5% de los pacientes los efectos adversos, principalmente los gastrointestinales no graves, requieren la interrupción del fármaco. En una revisión sistemática reciente no se hallaron casos de acidosis láctica (Salpeter 2003). Debido a que el uso de metformina para la diabetes mellitus tipo 2 puede tener algunos efectos positivos en la morbilidad cardiovascular, su utilización ha despertado un gran interés. Se han publicado dos metanálisis sobre metformina comparada con sulfonilureas y placebo (Campbell 1995, Johansen 1999).

El objetivo de esta revisión fue abordar dos cuestiones principales: Primero, si el efecto de la metformina se asocia con cambios en la morbilidad y la mortalidad cardiovascular entre los subgrupos de pacientes (metformina versus diferentes comparaciones, pacientes con niveles elevados de colesterol LDL, obesidad, hipertensión, deterioro de la fibrinólisis, o mayores de 65 años de edad), y segundo; comparar la metformina con el placebo, la dieta, los agentes orales y la insulina, para los resultados primarios y secundarios informados. Se prestó especial atención a los resultados orientados al paciente. La revisión se actualizará continuamente según sea necesario. OBJETIVOS Evaluar los efectos de la metformina principalmente en la mortalidad, la morbilidad y la calidad de vida en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

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• Muerte relacionada con la diabetes (muerte por infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, vasculopatía periférica, nefropatía, hipoglucemia o hiperglucemia y muerte súbita); • Mortalidad por todas las causas.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN Tipos de estudios Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios que cumplieron con los criterios de inclusión. En condiciones ideales, tanto los participantes como las personas que administraban el tratamiento y los evaluadores de resultado habrían sido cegados, pero también se consideraron los ensayos abiertos y con cegamiento simple. Los ensayos cruzados (crossover) se incluyeron en los análisis agrupados sólo si incluían los datos del primer cruzamiento. Tipos de participantes Los participantes fueron adultos con diabetes mellitus tipo II. La metformina se ha utilizado durante los últimos 45 años. Durante este largo período, los criterios diagnósticos y la clasificación de la diabetes cambiaron varias veces (NDDG 1979; WHO 1980; ADA 1997; WHO 1998). Es posible que estos cambios hayan producido una variabilidad significativa en los criterios de inclusión, en las características clínicas de los pacientes incluidos así como en los resultados obtenidos. Estas diferencias se exploraron mediante el análisis de metarregresión.

Para evaluar el efecto de los tratamientos en los diferentes tipos de vasculopatías se incorporaron cuatro variables clínicas de evaluación adicionales, a saber: • Infarto de miocardio (fatal y no fatal, y muerte súbita; • Accidente cerebrovascular (fatal y no fatal); • Vasculopatía periférica (amputación, muerte por gangrena); • Complicaciones microvasculares (retinopatía que requería fotocoagulación, hemorragia vítrea e insuficiencia renal fatal y no fatal). Medidas de resultado adicionales • Control de la glucemia (hemoglobina glucosilada [HbA1c] y glucemia en ayunas [GA]); • Calidad de vida, utilizando un instrumento validado; • Peso (kg) o índice de masa corporal (IMC); • Niveles de lípidos en sangre: Colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL y triglicéridos; • Niveles de insulina y péptido C en sangre; • Presión arterial; • Microalbuminuria, tasa de filtración glomerular y flujo de plasma renal.

Tipos de intervención Metformina sola versus placebo, dieta, u otro tratamiento farmacológico utilizado para disminuir los niveles de glucemia: • • • • •

Metformina versus placebo; Metformina versus sulfonilureas, Metformina versus tiazolidinediones (p.ej., rosiglitazona); Metformina versus meglitinidas (p.ej., repaglinida); Metformina versus inhibidores de la alfaglucosidasa (p.ej., acarbosa); • Metformina versus intervenciones no farmacológicas (p.ej., dieta); • Metformina versus otra intervención antidiabética oral; • Metformina versus insulina; Se incluyeron los ensayos con un período de seguimiento mínimo de tres meses. Tipos de medidas de resultado Medidas de resultado principales Se buscaron los eventos relacionados con la mortalidad y la morbilidad, del siguiente modo: • Cualquier resultado relacionado con la diabetes (muerte súbita, muerte por hiperglucemia o hipoglucemia, infarto de miocardio fatal o no fatal, angina de pecho, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular, insuficiencia renal, amputación [de al menos un dedo], hemorragia vítrea, retinopatía que requería fotocoagulación, ceguera en un ojo, o extracción de cataratas);

Efectos adversos (p.ej. hipoglucemia, efectos gastrointestinales y hematológicos). Cualquier otro efecto adverso ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS Búsquedas electrónicas Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos médicas electrónicas: La Cochrane Library con los términos de búsqueda para la diabetes tipo 2 y la metformina de la siguiente estrategia de búsqueda en MEDLINE, y la búsqueda en MEDLINE desde 1966 hasta setiembre de 2003 como se describe más adelante. También se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos adicionales, adaptando la estrategia de búsqueda que aparece a continuación: EMBASE desde 1974 hasta septiembre 2003. LILACS desde 1986 hasta septiembre 2003. Notas: a menos que se mencione lo contrario, los términos de búsqueda son términos de texto libre; MeSH: Título de temas médicos (términos del índice médico de MEDLINE); un asterisco (*) significa "cualquier carácter o caracteres". Diabetes mellitus tipo 2 1. Diabetes mellitus, non-insulin-dependent [MeSH, all subheadings included] 2. NIDDM

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3. "Non-insulin-dependent" or "Noninsulin-dependent" or "Non insulin dependent" 4. "Type II diabet*" or "Type 2 diabet*" 5. #1 or #2 or #3 or #4 Metformin 6. Biguanides [MeSH, all subheadings included] 7. Biguanides* 8. Metformin [MeSH, all subheadings included] 9. Glucophag* 10. Metformin* 11. #6 or #7 or #8 or #9 or #10

En caso de dudas con respecto a estos criterios, derivadas de la información proporcionada en el título y el resumen, se recuperó el artículo completo para aclararlas. Evaluación de la calidad de los ensayos La evaluación de la calidad del informe de cada uno de los ensayos se basó principalmente en los criterios de calidad especificados por Schulz y Jadad (Schulz 1995; Jadad 1996). En particular, se estudiaron los siguientes factores: • Minimización del sesgo de selección - a) ¿fue adecuado el procedimiento de asignación al azar? b) ¿fue adecuado el ocultamiento de la asignación? • Minimización del sesgo de realización - a) los pacientes y las personas que administraban el tratamiento, ¿se cegaron a la intervención? b) ¿Se verificó el cegamiento? • Minimización del sesgo de deserción - a) ¿Se describieron los retiros y los abandonos de manera completa?; y, ¿estuvieron éstos en un nivel que no pusiera en riesgo la validez del estudio? b) ¿Fue el análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat)? • Minimización del sesgo de detección - a) ¿Se cegaron los evaluadores a la intervención? b) ¿Cuál fue la calidad del informe de la evaluación de resultados? • Adecuación del cumplimiento y su evaluación.

Diabetes tipo 2 y metformina 12. #5 and #11 Ensayos clínicos 13. Ver estrategia de búsqueda en el Manual Cochrane Apéndice 5c (Cochrane Handbook Appendix 5c) Diabetes tipo 2 y metformina y ensayos clínicos 14. #12 and #13 Búsqueda manual Se intentó identificar estudios adicionales mediante búsquedas en las listas de referencias de los ensayos y revisiones pertinentes. Otras estrategias de búsqueda Se envió correspondencia a los autores de los estudios identificados y otros expertos para obtener referencias adicionales, ensayos no publicados y en curso, o para obtener datos faltantes no informados en los ensayos originales. Se estableció contacto con un fabricante de metformina (Syntex Roche SA) para obtener información sobre los ensayos de metformina, publicados y no publicados. Syntex Roche SA facilitó una búsqueda mediante OVID Technologies, Inc., la cual incluía una búsqueda en las bases de datos Meta Cite, ROPU, Roscopes, Current Contents e IPAB hasta octubre de 2001. Se incluyeron los estudios publicados en cualquier idioma.

En base a estos criterios, los estudios fueron subdivididos de manera general en las siguientes tres categorías (ver el Manual Cochrane [Cochrane Handbook]): • A: se cumplieron todos los criterios de calidad: bajo riesgo de sesgo. Ensayos de alta calidad; • B - uno o más de los criterios de calidad se cumplieron sólo parcialmente: riesgo de sesgo moderado; • C - uno o más de los criterios no se cumplieron: elevado riesgo de sesgo. Se utilizó esta clasificación como base de un análisis de sensibilidad. Debido al escaso número de ensayos para algunas comparaciones, se decidió realizar los análisis de sensibilidad solamente para las comparaciones de metformina versus sulfonilureas y versus placebo, de la siguiente manera: • A - Ensayos de alta calidad; • B y C - Ensayos que no eran de alta calidad.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN Selección de los ensayos A fin de determinar los estudios a evaluar, dos observadores independientes (AS, IF) revisaron los títulos, las secciones de los resúmenes y las palabras clave de cada registro recuperado. Se recuperaron los artículos completos para una evaluación posterior si la información proporcionada sugería que el estudio: • incluía pacientes con diabetes mellitus; • comparaba la metformina con placebo u otra intervención activa; • evaluaba una o más medidas de resultado clínico pertinentes; • asignaba al azar a los grupos de comparación.

Dos revisores (AS, IF) evaluaron todos los ensayos de forma independiente. En caso de desacuerdo, se consultó al resto del grupo (AM, MA), y se emitió un juicio basado en el consenso. Para el cálculo del acuerdo entre evaluadores se utilizó la estadística kappa (Fleiss 1981). Extracción de los datos Dos revisores (AS, IF) extrajeron los datos referidos a los detalles de la población de estudio, la intervención y los resultados; mediante un formulario estándar de extracción de datos que incluía los siguientes ítems:

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• Información general: publicado/no publicado, título, autores, fuente, dirección de contacto, país, urbano/rural,

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•

idioma de publicación, año de publicación, publicaciones duplicadas, patrocinador, ámbito; Características del ensayo: diseño, duración, asignación al azar (y método), ocultamiento de la asignación (y método), cegamiento (pacientes, personas que administraban el tratamiento, evaluadores de resultado), y verificación del cegamiento; Intervención(es): inclusión de placebo, intervención(es) (dosis, vía, momento de administración), intervención(es) de comparación (dosis, vía, momento de administración), fármaco(s) complementario(s) (dosis, vía, momento de administración). Pacientes: muestreo (aleatorio / conveniencia), criterios de exclusión, número total y número en grupos de comparación, sexo, edad, características iniciales, criterios diagnósticos, duración de la diabetes, similitud de los grupos al inicio (incluido cualquier tipo de comorbilidad), evaluación del cumplimiento, abandonos / pérdidas durante el seguimiento (motivos / descripción), subgrupos; Medidas de resultados: resultados especificados anteriormente, cualquier otro resultado evaluado, otros eventos, duración del seguimiento, calidad del informe de los resultados; Resultados: de las medidas de resultado y los momentos de la evaluación (incluida la medida de variación), en los casos necesarios se convirtieron a las medidas del efecto especificadas más adelante, análisis por intención de tratar (intention-to- treat analysis).

Las diferencias en la extracción de datos se resolvieron mediante la consulta de los artículos originales. Cuando fue necesario, se solicitó información a los autores de los estudios primarios. Análisis de los datos Como medidas de resultado principales se buscaron los eventos enumerados en los análisis de las variables clínicas de evaluación del UKPDS (UKPDS-34 1998), ya que éste es el único ensayo recuperado específicamente diseñado para determinar si el control estricto de la glucemia reduce las complicaciones relacionadas con la diabetes y aumenta la esperanza de vida. Se resumieron los datos estadísticamente si estaban disponibles, si eran de calidad suficiente y si eran suficientemente similares. Los datos dicotómicos se expresaron como odds-ratios (OR), pero se usó el riesgo relativo (RR) cuando el resultado fue un evento negativo, como la muerte. Se calculó la diferencia de riesgo (DR), aunque su interpretación suele ser dificultosa a pesar del aparente atractivo, ya que la escala de diferencia de riesgo suele ser excesivamente heterogénea (Cochrane MDSG 2000). Para mayor practicidad de los lectores, cuando fue posible, se convirtió la DR en número necesario a tratar (NNT). Se buscó en todos los estudios a fin de recopilar los datos de las desviaciones media y estándar (DE) de los cambios en relación con el valor inicial. Se convirtieron los errores estándar (EE) en DE. Los cambios en relación con el valor inicial fueron

escasamente publicados entre los estudios. Por lo general, los datos se publicaron como valores iniciales y finales. Cuando fue posible se ingresaron los valores finales. Si bien los datos continuos deben expresarse como diferencias de medias ponderadas (DMP) y debe calcularse una DMP general, las limitaciones anteriores obligaron a expresar los resultados como diferencias medias estandarizadas (DME) y se calculó una DME general. Los resultados publicados en diferentes escalas, como el peso, que pueden incluir datos publicados como el índice de masa corporal (IMC) y los kilogramos, se expresaron como DME y se calculó una DME general. Se incluyeron datos de análisis por intención de tratar (intention to treat). Para evaluar el efecto específico de la metformina en los participantes que recibieron dicho fármaco, se combinaron los resultados secundarios de los participantes con metformina pertenecientes a los 29 ensayos en una estimación global agrupada. Se calculó la diferencia entre los valores iniciales y finales, y la desviación estándar correspondiente. Los resultados generales se calcularon en base al modelo de efectos aleatorios. La heterogeneidad se analizó mediante la puntuación Z y la estadística de ji cuadrado fijada en P < 0,10 debido al bajo poder estadístico de la prueba. Para la heterogeneidad también se utilizó la estadística de I cuadrado. I cuadrado indica el porcentaje de variabilidad debido a la variabilidad entre estudios (o interestudio), en contraposición con la variabilidad dentro del estudio (o intraestudio). Un valor I cuadrado superior a 50% debe considerarse grande (Higgins 2002). Se evaluaron las posibles fuentes de heterogeneidad mediante análisis de subgrupos y análisis de sensibilidad como se describe más adelante. Se exploraron las fuentes de heterogeneidad mediante análisis de metarregresión (programa informático STATA). Sesgo de publicación El sesgo de publicación se analizó mediante gráficos en embudo de los tamaños del efecto de la hemoglobina glucosilada, la glucemia en ayunas y el índice de masa corporal. Además, se calculó la prueba de correlación de rango de Begg (Begg 1994) así como el diagrama y la prueba de Egger basados en la regresión ponderada (Egger 1997). Análisis de sensibilidad Se planificó un análisis de sensibilidad para investigar la influencia de los siguientes factores en el tamaño del efecto: 1. Repetición del análisis con exclusión de los estudios no publicados (si hubo alguno); 2. Repetición del análisis tomando en cuenta la calidad de los estudios, como se especifica anteriormente; 3. Repetición del análisis con exclusión de estudios muy largos o de gran tamaño para establecer en qué medida dominan los resultados; 4. Repetición de los análisis con exclusión de los estudios mediante los siguientes filtros: criterios diagnósticos, idioma de publicación, fuente de financiamiento (industria versus otra) y país.

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Sin embargo, debido a la dispersión de la información sólo se exploraron los puntos 2, 3 y los criterios diagnósticos. Para los análisis estadísticos y los gráficos se utilizó el programa Review Manager 4.2 (RevMan 4.2; programa informático de Cochrane). Se analizó la solidez de los resultados mediante la repetición del análisis utilizando diferentes medidas de tamaño del efecto (diferencia de riesgo, odds-ratio, riesgo relativo) y diferentes modelos estadísticos (modelos de efectos fijos y aleatorios). Análisis de subgrupos Se procuró realizar los análisis de subgrupos con el fin de explorar las diferencias en el tamaño del efecto del siguiente modo: 1. Nivel inicial de hemoglobina glucosilada (subdividido en dos grupos, de nivel medio y alto - en base a los datos); 2. Edad (18 a 40 años, 41 a 64 años, mayor de 65 años); 3. Sexo; 4. Peso (normal [índice de masa corporal (IMC): mujeres menor que 25, hombres menor que 27], con sobrepeso [IMC: mujeres 25 a 30, hombres 27 a 30], obeso [IMC mayor que 30]) (Garrow 1988); 5. Diferentes intervenciones de comparación; 6. Dosis (baja, media, alta - basada en los datos); 7. Duración de la intervención (corto, mediano, y largo plazo - basada en los datos). Corto plazo (tres meses), mediano (seis meses) y a largo plazo (más de 12 meses); 8. Esfuerzos explícitos para asegurar un adecuado cumplimiento de la dieta (sí, no); 9. Calidad de vida, utilizando un instrumento validado; 10. Hipertensión al inicio (presión arterial sistólica mayor que 139 mmHg, o presión arterial diastólica mayor que 89 mmHg); 11. Aumento del colesterol LDL (mayor que 3,99 mmol/L); 12. Alteraciones en la estructura o funcionamiento de la fibrina, y las plaquetas. Sin embargo, sólo los puntos 1, 4, 5, 6, 7 y 8 solían estar disponibles en los ensayos. Para los análisis estadísticos y los gráficos se utilizó el programa RevMan 4.2. Análisis de metarregresión El metanálisis se realizó mediante un modelo de efectos aleatorios con los programas RevMan 4.2 y Stata. Para la heterogeneidad se aplicó una prueba estándar de ji cuadrado, con un valor de corte de 0,1; y también se calculó la estadística de I cuadrado. Para el análisis de todos los resultados, se utilizaron modelos de efectos aleatorios para combinar los efectos del tratamiento, independientemente de la heterogeneidad cuantificada. Cuando se detectó heterogeneidad significativa, se usaron técnicas adicionales de metarregresión para identificar las posibles fuentes de heterogeneidad. Los factores definidos como covariables eran: • Criterios diagnósticos de definición (DM Tipo 2 versus DMNID versus otro tipo); • Calidad de la publicación del ensayo (A, B, C);

• Ajuste máximo de la dosis de metformina (hasta 1000, 2000, 3000 mg por día); • Duración del tratamiento (12, 24, 52 o más semanas); • Obesidad al inicio (IMC menor que 30 versus mayor que 30); • Esfuerzos activos en el diseño de los ensayos para asegurar el cumplimiento de la dieta (sí versus no); • Pérdidas durante el seguimiento (inferiores al 10% versus superiores al 10%); • Nivel inicial de HbA1C (menor que 8,3 versus mayor que 8,3); • Método de cegamiento (doble ciego, simple ciego, abierto). Se realizó la metarregresión con Stata, mediante el método REML. Se adaptaron dos modelos para cada variable de resultado: se desarrolló un modelo con todas las covariables definidas y otro mediante un procedimiento paso a paso, eliminando en cada paso la covariable menos significativa del modelo. El objetivo de esta estrategia era verificar la consistencia de los resultados. DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS Ensayos identificados (Ver Tabla 01 para detalles como el diagrama de flujo QUOROM, Moher 1999). La búsqueda en las bases de datos electrónicas hasta septiembre 2003 identificó 1747 referencias de artículos. De estos, 742 se descargaron de MEDLINE, 708 de EMBASE, 291 del Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) y seis artículos adicionales de LILACS. Después de excluir las repeticiones se evaluaron 1306 referencias únicas. De estas referencias, 215 eran estudios potencialmente pertinentes sobre el uso de metformina en pacientes con diabetes tipo 2, por lo que se ordenó una copia completa del artículo. Se sometieron a evaluación de elegibilidad. Se excluyeron 99 porque no incluían ensayos clínicos, 87 no cumplieron con los criterios de inclusión (de éstos, siete ensayos cruzados no informaron los datos del primer cruzamiento), y 29 ensayos se consideraron para el análisis. Después de examinar estos ensayos, las correspondientes bibliografías y el Cumulated Index Medicus no se identificaron estudios adicionales. Syntex Roche SA y Novartis Farmaceutica SA contestaron que no tenían ensayos no publicados. Proporcionaron una lista de ensayos relacionados con la metformina, aunque ninguno fue omitido por la búsqueda. En el análisis se incluyeron 29 ensayos con 37 grupos (5259 participantes), que comparaban metformina (37 grupos y 2007 participantes) con sulfonilureas (13 y 1167), placebo (12 y 702), dieta (3 y 493), tiazolidinediones (3 y 132), insulina (2 y 439), meglitinidas (2 y 208) e inhibidores de la glucosidasa (2 y 111). Datos que faltan Se intentó establecer contacto con cinco autores (Chiasson 2001; Garber 2002; Grant 1996; Hermann 1994; Mather 2001) para consultar acerca de los ensayos comparativos utilizando la

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dirección de correspondencia mencionada y se recibieron dos respuestas (Grant and Mather). La información adicional sobre el ensayo de Hoffmann 1997a se obtuvo a partir del autor de otra revisión sistemática, Van de Laar, F. Estudios excluidos Los motivos de exclusión de 87 ensayos se detallan en la tabla "Características de los estudios excluidos". Treinta y cuatro estudios debido a la corta duración del ensayo, 30 estudios porque se usó la metformina en combinación con otros agentes de intervención excepto la dieta, diez estudios porque no usaron una asignación al azar válida, siete estudios porque eran ensayos cruzados que no informaban los datos del primer cruzamiento, cinco estudios por diversas razones (publicación múltiple de un ensayo, población pediátrica, prevención de la diabetes, población no diabética, no se informaban resultados o bien los resultados no eran los tratados por esta revisión) y un estudio porque en un ensayo el grupo de metformina era una cohorte no aleatoria. Algunos de los ensayos fueron excluidos por varias de las razones mencionadas. Estudios incluidos Estudios y participantes Metformina versus sulfonilureas Doce ensayos (de 29) con trece grupos incluyeron los siguientes datos: Un ensayo sobre la clorpropamida (UKPDSa), tres sobre la gliclazida (Collier 1989; Noury 1991; Tessier 1999), uno sobre la glimepirida (Charpentier 2001), cinco sobre la glibenclamida o la gliburida (Amador-Licona 2000; DeFronzo 1995a; Hermann 1994; Tamez 1997a; UKPDSb), dos sobre la glipizida (Campbell 1994; Goldstein 2003), y uno sobre la tolbutamida (Dalzell 1986). Seis ensayos fueron doble ciego. Dos ensayos se definieron como ensayos doble ciego de alta calidad (Charpentier 2001; Hermann 1994). Se analizaron 2067 participantes (900 tratados con metformina y 1167 con sulfonilureas). La edad promedio de los pacientes fue de 56 años (± 7,1), el 52% eran mujeres. No se disponía de datos específicos para los mayores de 65 años. La media del tamaño del estudio fue de 148 pacientes (rango 24 a 607 pacientes). Se estimó una tasa de abandono del 10% (rango 0% a 28%). Cinco estudios perdieron más del 10% de los participantes asignados al azar. A excepción del UKPDS, la duración promedio de los ensayos fue de 24 semanas (rango 12 a 36 semanas). Este ensayo (UKPDS-34 1998) tuvo una duración de más de 15 años con una mediana de seguimiento de 10,7 años. Si bien se recopilaron los datos clínicos finales de los resultados principales tal cual se informaron, para el análisis de los resultados secundarios se utilizó el primer valor de corte informado a los tres años a los efectos de mantener cierta proporción y semejanza con los demás ensayos. Al comienzo, los datos de la media del IMC o del peso en kg de los participantes permitieron definir dos subgrupos de ensayos: Un subgrupo de nueve ensayos con mayoría de participantes con peso normal o sobrepeso (IMC menor que

30, o menos de 80 kg si no se informó el IMC), y un subgrupo de cuatro ensayos con participantes obesos. Criterios de exclusión de los estudios Insuficiencia renal, dependencia de la insulina, hepatopatía, enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares y abuso de alcohol. Intervenciones La dosificación se tituló clínicamente. La metformina se administró en dosis diarias de 1 a 3 g. La clorpropamida se administró con un máximo de 500 mg una vez al día, la gliclazida hasta 320 mg de dos a tres dosis diarias, la glimepirida hasta 6 mg una vez al día, la glibenclamida hasta 20 mg en dos dosis diarias, la glipizida hasta una dosis diaria fraccionada de 30 mg y la tolbutamida hasta 3 g diarios. Medidas de resultado Se buscaron los datos informados de todos los resultados relacionados con la diabetes, la muerte relacionada con la diabetes, la mortalidad por todas las causas, el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular, la vasculopatía periférica y la enfermedad microvascular. Para las medidas de resultado secundarias se buscaron los datos informados de: control de la glucemia (HbA1c o GA), IMC, colesterol, colesterol HDL, colesterol LDL, triglicéridos, insulina, péptido C, presión arterial, microalbuminuria, tasa de filtración glomerular, flujo de plasma renal, ácidos grasos y calidad de vida. Prácticamente todos los resultados principales se obtuvieron de UKPDS-34 1998. Sin embargo en el ensayo de DeFronzo 1995b, un paciente del grupo de metformina murió repentinamente de un paro cardíaco, probablemente originado por un infarto agudo de miocardio. Calidad metodológica La puntuación kappa para el acuerdo entre evaluadores fue de 0,85; lo que revela un acuerdo considerable. Después de lograr el consenso en los ensayos restantes, dos ensayos recibieron una puntuación de A (ensayo de alta calidad); seis ensayos recibieron una puntuación de B; y los demás ensayos recibieron una puntuación de C. Los dos ensayos con puntuación A informaron un adecuado ocultamiento de la asignación (Charpentier 2001; Hermann 1994). Sesgo de publicación Los diagramas en embudo parecen simétricos (Figure 01Figure 02Figure 03) y las pruebas de correlación de rango resultaron no significativas así como el diagrama de Egger (Figure 04; Figure 05; Figure 06) y el coeficiente de sesgo de la regresión ponderada fue no significativo para la hemoglobina glucosilada (prueba de correlación de rango de Begg, P = 0,945; prueba de Egger P = 0,831), glucemia en ayunas (prueba de correlación de rango de Begg, P = 0,999; prueba de Egger P = 0,900), e índice de masa corporal (prueba de correlación de rango de Begg, P = 0,436; prueba de Egger P = 0,554).

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Figure 01

Figure 04

Figure 02

Figure 05

Figure 03

Figure 06

Metformina versus placebo Doce ensayos incluían datos de la comparación metformina versus placebo (Damsbo 1998; DeFronzo 1995b; Dornan 1991; Grant 1996; Hallsten 2002a; Hoffmann 1997a; Horton 2000a; Lee 1998; Mather 2001; Del Prato 2003; Uehara 1999; Chiasson Página 8

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2001a). Once ensayos fueron doble ciego. Dos de los estudios se consideraron ensayos doble ciego de alta calidad (Horton 2000a; Mather 2001).

Figure 07

En el análisis se incluyeron 1587 participantes (885 con metformina y 702 con placebo). La edad promedio fue de 56,5 ± 6,9 años, el 57% eran hombres. No se disponía de datos específicos para los participantes mayores de 65 años. La duración promedio de los estudios fue de 21,5 semanas (rango 12 a 32). La media del tamaño del estudio fue de 103 pacientes (rango 18 a 428). La tasa de abandono fue del 14% (rango 0% a 38%). Seis estudios perdieron al menos 10% de los pacientes. La media del índice de masa corporal (IMC) o del peso en kilogramos al inicio permitió definir tres subgrupos de ensayos: Los participantes con peso normal o con sobrepeso (IMC menor que 30, u 80 kg cuando no se informó el IMC), los participantes con obesidad (IMC mayor que 30) y un ensayo con obesidad mórbida (IMC 40). Figure 08

Criterios de exclusión de los estudios Insuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares, enfermedad hepática y pulmonar, y dependencia de la insulina. Intervenciones Se administró la metformina en dosis diarias de 1 a 3 gramos, con la dosificación titulada clínicamente. La comparación era el placebo. Medidas de resultado Similares a las mencionadas (ver metformina versus sulfonilureas), a menos que se indique lo contrario. Calidad metodológica Se utilizó la información publicada de la evaluación de la calidad, a excepción de Mather 2001, que facilitó información adicional acerca de la asignación al azar. La puntuación kappa para el acuerdo entre evaluadores fue de 0,86; lo que revela un acuerdo considerable. Dos ensayos recibieron una puntuación de A (ensayo de alta calidad) y diez ensayos una puntuación de B. Seis estudios perdieron más del 10% de los pacientes. Dos estudios informaron métodos adecuados de ocultamiento de la asignación. Sesgo de publicación Los diagramas en embudo parecen simétricos (Figure 07; Figure 08; Figure 09) y las pruebas de correlación de rango resultaron no significativas así como el diagrama de Egger (Figure 10; Figure 11; Figure 12) y el coeficiente de sesgo de la regresión ponderada fue no significativo para la hemoglobina glucosilada (prueba de correlación de rango de Begg, P = 0,244; prueba de Egger P = 0,396), glucemia en ayunas (prueba de correlación de rango de Begg, P = 0,436; prueba de Egger P = 0,717), e índice de masa corporal (prueba de correlación de rango de Begg, P = 0,107; prueba de Egger P = 0,061).

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Figure 09

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fue de 47 (± 13) años, el 55% eran mujeres. No se disponía de datos para el porcentaje de mayores de 65 años. Las medianas de duración de los ensayos fueron de 12 meses, 24 meses y 10,7 años respectivamente. Los participantes fueron asignados a la dieta más metformina (hasta 2550 mg/día en dos dosis fraccionadas) o a la dieta sola. Uno de los ensayos informó una elevada tasa de abandonos (46% y 50% para la metformina y 42% para la dieta). Debido a que la duración del UKPDS fue mucho mayor que los otros estudios, para el análisis de los resultados secundarios se utilizó un valor de corte a los tres años. La lista de criterios de exclusión incluyó la insuficiencia renal, las enfermedades hepáticas y cardiovasculares, el embarazo y la dependencia de la insulina.

Figure 10

Medidas de resultado Similares a las mencionadas, cuando estaban disponibles. El ensayo de Teupe 1991 informó un caso de infarto de miocardio en un paciente con metformina. Figure 11

Calidad metodológica Los tres ensayos se clasificaron como B. Metformina versus tiazolidinediones o glitazonas Tres ensayos incluían datos de la comparación metformina versus troglitazona (Inzucchi 1998), pioglitazona (Pavo 2003), y rosiglitazona (Hallsten 2002b). Se asignaron 246 participantes a los grupos de metformina (128), pioglitazona (105), rosiglitazona (14), o troglitazona (13). La edad promedio de los participantes fue de 55 (± 13) años, el 52% eran mujeres. No se disponía de datos para el porcentaje de mayores de 65 años. La duración de los ensayos fue de 26, 32 y 12 semanas respectivamente. El ensayo de troglitazona era abierto y el resto doble ciego. Se consideró la HbA1c como criterio de inclusión. La tasa de abandonos fue del 6%. La metformina se administró en dosis diarias de 2000 mg (1000 mg dos veces al día), la troglitazona 400 mg una vez al día, la pioglitazona 30 mg/día (con ajuste de la dosis superior a 45 mg/día), la rosiglitazona 8 mg/día.

Figure 12

Medidas de resultado Similares a las mencionadas, cuando estaban disponibles. Durante el seguimiento de 26 semanas del ensayo de Hallsten 2002b un paciente con metformina se retiró debido a síntomas de cardiopatía isquémica. Calidad metodológica Los tres ensayos se clasificaron como B.

Metformina versus dieta Tres ensayos incluían datos que comparaban la metformina con la dieta (Tamez 1997b; Teupe 1991; UKPDS Metf v Conven). Se asignaron 914 participantes a los grupos de metformina (421), o a la dieta (493). La edad promedio de los participantes

Metformina versus insulina Dos ensayos incluían datos de la comparación metformina versus insulina (Fanghanel 1996; UKPDS M vs SU or INS). Se asignaron 811 participantes a los grupos de metformina (372), o insulina (439). La edad promedio de los participantes fue de 52 ± 8, el 60% eran mujeres. No se disponía de datos para los mayores de 65 años. Un ensayo duró 12 semanas. Debido a que la duración del UKPDS fue mucho mayor, para el análisis de los resultados secundarios se utilizó un valor de corte a los tres años.

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Medidas de resultado Similares a las mencionadas (ver arriba), cuando estaban disponibles.

La metformina se administró en dosis diarias de 1500 mg, la acarbosa en dosis diarias de 300 mg y el miglitol en dosis diarias de 300 mg.

Calidad metodológica Ambos ensayos se clasificaron como B.

Medidas de resultado Similares a las mencionadas, cuando estaban disponibles.

Metformina versus meglitinidas Dos ensayos incluían datos de la comparación metformina versus meglitinidas. Ambos fueron doble ciego. El ensayo de Horton 2000 utilizó nateglinida, y Moses 1999 utilizó repaglinida. Se asignaron 413 participantes a los grupos de metformina (205), nateglinida (179) o repaglinida (29). La edad promedio de los participantes fue de 58 (± 9) años, el 63% eran hombres. El porcentaje de mayores de 65 años fue de 31%. La duración fue de 24 y 12 semanas, respectivamente. Sólo los sujetos con niveles de HbA1c entre 6,8 y 11% y con una GA menor que 15 mmol/l pudieron asignarse al azar al tratamiento. Los abandonos fueron del 27% en Horton y del 14% en Moses.

Calidad metodológica Ambos ensayos obtuvieron una puntuación de B.

Criterios de exclusión de los estudios Insuficiencia renal, hepatopatía, enfermedades cardiovasculares y dependencia de la insulina. Intervenciones La intervención se tituló clínicamente. La metformina se administró en dosis diarias de hasta 1500 mg fraccionadas en tres dosis, la nateglinida en dosis diarias de hasta 360 mg en tres dosis fraccionadas y la repaglinida en dosis diarias de hasta 12 mg en tres dosis fraccionadas. Medidas de resultado Similares a las mencionadas, cuando estaban disponibles. El ensayo de Horton 2000 informó un caso de muerte por cardiopatía hipertensiva en un paciente con metformina. Calidad metodológica El ensayo de Horton obtuvo una puntuación de A y el ensayo de Moses una puntuación de B. Metformina versus inhibidores de la alfaglucosidasa Dos ensayos incluían datos de la comparación de la metformina con dos inhibidores de la alfaglucosidasa. Un ensayo simple ciego (Hoffmann 1997b) utilizó acarbosa y el otro ensayo doble ciego (Chiasson 2001b) utilizó miglitol. Se asignaron 223 participantes a los grupos de metformina (112), miglitol (80) o acarbosa (31). La edad promedio de los participantes fue de 57,3 (± 5,2) años; el 62% eran hombres. No se disponía de datos sobre el porcentaje de mayores de 65 años. Los ensayos tuvieron una duración de 24 y 36 semanas. El IMC fue de 26,5 en un ensayo y de 30,3 en otro. La tasa de abandonos fue del 38% en uno de los ensayos. Criterios de exclusión de los estudios Insuficiencia renal, hepatopatía, enfermedades cardiovasculares y dependencia de la insulina. Intervenciones

CALIDAD METODOLÓGICA Ver más arriba. Sólo cuatro ensayos (Charpentier 2001; Hermann 1994; Horton 2000; Mather 2001) cumplieron con las condiciones para la calificación de alta calidad. RESULTADOS Medidas de resultado principales Mortalidad y morbilidad (Figure 01) Cinco estudios proporcionaron datos sobre los resultados de mortalidad o de morbilidad (DeFronzo 1995a; Hallsten 2002a, Horton 2000a;Teupe 1991;UKPDS-34 1998), y cuatro estudios informaron explícitamente no poseer ninguno de estos resultados (Hoffmann 1997a; Inzucchi 1998; Moses 1999; Pavo 2003). En el UKPDS (con una mediana de seguimiento de 10,7 años), entre los participantes con sobrepeso (54% con obesidad) asignados al control glucémico intensivo, la metformina (N = 342) exhibió un mayor beneficio que la clorpropamida, la glibenclamida o la insulina (n = 951) para todos los resultados relacionados con la diabetes (98 versus 350; Riesgo Relativo 0,78; intervalo de confianza del 95%: 0,65 a 0,94; probabilidad basada en una prueba bilateral P = 0,009; número necesario a tratar (NNT) = 12; IC del 95%: 7 a 40), y para la mortalidad por todas las causas (50 versus 190; RR 0,73; IC del 95%: 0,55 a 0,97; P = 0,03; NNT = 19; IC del 95%: 10 a 119). Para el resto de los resultados como muerte relacionada con la diabetes, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, vasculopatía periférica y enfermedad microvascular, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos de comparación. En el UKPDS, los participantes con sobrepeso (54% con obesidad) asignados al control glucémico intensivo con metformina (n = 342) exhibieron un mayor beneficio que los pacientes con sobrepeso del tratamiento convencional (control glucémico no intensivo, principalmente con dieta) (n = 411), para todos los resultados relacionados con la diabetes (98 versus 160; RR 0,74; IC del 95%: 0,60 a 0,90; P = 0,004; NNT = 10; IC del 95%: 6 a 28), muerte relacionada con la diabetes (28 versus 55; RR 0,61; IC del 95%: 0,40 a 0,94; P = 0,03; NNT = 19; IC del 95%: 10 a 124), mortalidad por todas las causas (50 versus 89; RR 0,68; IC del 95%: 0,49 a 0,93; P = 0,01; NNT = 14; IC del 95%: 8 a 64) e infarto de miocardio (39 versus 73; RR 0,64; IC del 95%: 0,45 a 0,92; P = 0,02; NNT = 16; IC del 95%: 9 a 73). Para el resto de los resultados como accidente

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cerebrovascular, vasculopatía periférica y enfermedad microvascular, no hubo diferencias significativas entre ambos gr upos de comparación. Cuatro ensayos adicionales informaron los datos de presuntos casos de cardiopatía isquémica (DeFronzo 1995a; Hallsten 2002a; Horton 2000a;Teupe 1991), dos de ellos mortales. Dichos casos se informaron como infarto de miocardio, cardiopatía isquémica, muerte por cardiopatía hipertensiva e infarto de miocardio respectivamente. Estos ensayos incluían la comparación de metformina con sulfonilureas (duración de 29 semanas), placebo y rosiglitazona (26 semanas), placebo y nateglinida (24 semanas), y dieta (dos años). Los datos agrupados de estos cuatro ensayos no presentaron diferencias significativas entre las comparaciones ni para la mortalidad por todas las causas (2 versus 0; P = 0,35), ni para la cardiopatía isquémica (4 versus 0; P = 0,17). Estos resultados primarios no se informaron en los ensayos que incluían participantes con hiperlipidemia. No había datos específicos sobre los resultados primarios de los participantes hipertensos, ni de los participantes mayores de 65 años de edad. Un ensayo corto informó los datos de los niveles de fibrinógeno, aunque no informó los datos de los resultados primarios y los niveles de fibrinógeno no variaron significativamente (Collier 1989). Medidas de resultado adicionales Participantes con metformina El análisis antes y después del tratamiento de los participantes con metformina exhibió una reducción significativa en los niveles de HbA1c (diferencia de medias estandarizada [DME] -0,86; IC del 95%: -1,05 a -0,66), la glucemia en ayunas (GA) (DME -1,01; IC del 95%: -1,28 a -0,75), el índice de masa corporal (IMC) o peso (DME -0,11; IC del 95%: -0,18 a -0,04), el colesterol total (DME -0,18 mmol/L; IC del 95%: -0,33 a -0,03), el colesterol HDL (DME 0,24; IC del 95%: 0,08 a 0,40 [los datos positivos del colesterol HDL favorecen la metformina]), el colesterol LDL (DME -0,28; IC del 95%: -0,47 a -0,09), los triglicéridos (DME -0,27; IC del 95%: -0,47 a -0,07), la insulina (DME -0,50; IC del 95%: -0,83 a -0,17), y la presión arterial diastólica (DME -0,61; IC del 95%: -1,14 a 0,08). No se hallaron beneficios significativos para la presión arterial sistólica ni para el péptido C. Metformina comparada con sulfonilureas En comparación con las sulfonilureas, la metformina exhibió un mayor beneficio para la HbA1c (DME -0,14; IC del 95%: -0,28 a -0,01), la GA (DME -0,16; IC del 95%: -0,27 a -0,05), el IMC o el peso (DME -0,45; IC del 95%: -0,80 a -0,10), el colesterol LDL (DME -0,29; IC del 95%: -0,52 a -0,07), y los triglicéridos (DME -0,22; IC del 95%: -0,43 a -0,02). Un ensayo pequeño informó cierto beneficio de la metformina para la microalbuminuria (diferencia de medias ponderada -53 mg/día, IC del 95%: -86 a -19) (Amador-Licona 2000). Los datos agrupados de los participantes que recibieron sulfonilureas mostraron un descenso pequeño aunque significativo de la

presión arterial sistólica (DME 0,41; IC del 95%: 0,17 a 0,65). No se hallaron diferencias significativas para el colesterol total, el colesterol HDL, la insulina, el péptido C o para la presión arterial diastólica en ambos grupos. En presencia de heterogeneidad estadística los resultados de una metarregresión no demostraron una influencia significativa para las covariables incluidas en el análisis. Estos resultados concordaron con todos los análisis de sensibilidad de los ensayos doble ciego. En el análisis de subgrupos de los ensayos con participantes obesos se halló cierto beneficio de la metformina con un descenso en el IMC o el peso (DME -0,58; IC del 95%: -1,00 a -0,16), el colesterol total (DME -0,46; IC del 95%: -0,68 a -0,25) y el colesterol LDL (DME -0,41; IC del 95%: -0,64 a -0,17). Nueve ensayos informaron eventos adversos con más eventos hipoglucémicos en los participantes con sulfonilureas (34 versus 126; P = 0,04), y más episodios de diarrea con metformina (30 versus 13; P = 0,03). Metformina comparada con placebo En comparación con el placebo, la metformina exhibió un mayor beneficio para la HbA1c (DME -0,97; IC del 95%: -1,25 a -0,69) y la GA (DME -0,87; IC del 95%: -1,13 a -0,61), pero no hubo diferencias significativas para el IMC o el peso, el colesterol total, el colesterol HDL, el colesterol LDL, los triglicéridos y la presión arterial. En presencia de heterogeneidad estadística los resultados de una metarregresión indicaron la influencia de ciertas covariables en la reducción de los niveles de HbA1c en los participantes con metformina, como la obesidad (P < 0,0001), y el no informar las medidas de refuerzo de la dieta (P < 0,0001). Estos resultados concordaron con todos los análisis de sensibilidad de los ensayos doble ciego, con los ensayos doble ciego en obesos y con los ensayos doble ciego de alta calidad. Seis ensayos informaron eventos adversos. La metformina provocó una cantidad significativamente mayor de episodios de diarrea (46 versus 14; P = 0,0005), pero el análisis no exhibió diferencias significativas para el malestar abdominal ni para la hipoglucemia. Metformina comparada con dieta En comparación con la dieta, la metformina exhibió un mayor beneficio para la HbA1c (DME -1,06; IC del 95%: -1,89 a -0,22), el colesterol total (DME -0,59; IC del 95%: -0,90 a -0,27), la insulina (DME -1,52; IC del 95%: -2,09 a -0,94) y el péptido C (DME -0,85; IC del 95%: -1,26 a -0,44); pero no hubo diferencias significativas para la GA, el IMC o el peso, el colesterol HDL, el colesterol LDL, los triglicéridos y la presión arterial. Los participantes del grupo de metformina presentaron una cantidad significativamente mayor de episodios de hipoglucemia (14 versus 4; P = 0,01). Metformina comparada con tiazolidinediones En comparación con los tiazolidinediones, la metformina exhibió un mayor beneficio para la HbA1c (DME -0,28; IC del 95%: -0,52 a -0,03), pero no hubo diferencias significativas

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para la GA, el IMC o el peso, la insulina, el péptido C o la presión arterial. Ningún ensayo informó eventos adversos. Metformina comparada con insulina En comparación con la insulina, la metformina exhibió un mayor beneficio para el IMC (DME -0,91; IC del 95%: -1,44 a -0,37), el colesterol total (DME -0,77; IC del 95%: -1,29 a -0,24), el colesterol LDL (DME -0,83; IC del 95%: -1,35 a -0,30), la presión arterial sistólica (DME -0,84; IC del 95%: -1,37 a -0,31) y diastólica (DME -1,45; IC del 95%: -2,02 a -0,88), pero no hubo diferencias significativas para la HbA1c, la GA, el colesterol HDL, los triglicéridos, y el péptido C. Ningún ensayo informó eventos adversos. Metformina comparada con meglitinidas En comparación con las meglitinidas, la metformina exhibió un mayor beneficio para la GA (DME -0,31; IC del 95%: -0,51 a -0,12), pero no hubo diferencias significativas para la HbA1c, el IMC o el peso, el colesterol total, el colesterol HDL, el colesterol LDL, los triglicéridos, la insulina y el péptido C. La metformina provocó una cantidad significativamente mayor de episodios de diarrea (35 versus 10; P = 0,0002), pero no hubo diferencias significativas para el malestar abdominal ni para la hipoglucemia. Metformina comparada con inhibidores de la alfaglucosidasa En comparación con los inhibidores de la alfaglucosidasa, la metformina no exhibió diferencias significativas para la HbA1c, la GA, el IMC o el peso, el colesterol HDL, el colesterol LDL o los niveles de triglicéridos. Sin embargo, los inhibidores de la alfaglucosidasa exhibieron un mayor beneficio para el colesterol total (DME 1,32; IC del 95%: 0,77 a 1,87). Los inhibidores de la alfaglucosidasa provocaron una cantidad significativamente mayor de episodios de malestar abdominal (27 versus 7; P = 0,04). Las medidas adicionales como la calidad de vida (con instrumento validado) no fueron informadas en los ensayos. En ninguno de los 29 ensayos se hallaron eventos de acidosis láctica. DISCUSIÓN Este informe es un resumen exhaustivo de la intervención de monoterapia con metformina comparada con cualquier otra intervención oral o con insulina en la diabetes mellitus tipo 2. Se incluyeron 29 ensayos con 37 grupos de comparación que incluían a 5259 participantes. La mediana de duración de los ensayos fue de cinco meses (rango 3 a 24 meses), y de 10,7 años (UKPDS) (UKPDS-34 1998). Los datos incluidos en esta revisión aportan dos resultados clave: En primer lugar, cuando se abordan los resultados primarios, los ocho ensayos adicionales que informan los resultados primarios no modifican ninguna de las conclusiones del UKPDS: en la diabetes tipo 2 con sobrepeso el tratamiento intensivo con metformina exhibe mayores beneficios que el

tratamiento intensivo con clorpropamida, glibenclamida o insulina, en la reducción del riesgo de las variables clínicas de evaluación relacionadas con la diabetes tipo 2, la mortalidad por todas las causas y el accidente cerebrovascular. Cuando se compara el control de la glucemia no intensivo con el tratamiento convencional (dieta), el tratamiento intensivo con metformina parece reducir el riesgo de las variables clínicas de evaluación relacionadas con la diabetes, la muerte relacionada con la diabetes, la mortalidad por todas las causas y el infarto de miocardio. Como resultados principales se utilizaron las mismas variables clínicas de evaluación informadas por el UKPDS. Ya que el UKPDS fue la fuente de la mayoría de los informes de casos incluidos en esta revisión, pareció razonable utilizar las mismas variables clínicas de evaluación. En un principio el UKPDS informó un beneficio significativo para el accidente cerebrovascular con el tratamiento intensivo con metformina en comparación con las sulfonilureas o la insulina. No fue posible hallar este beneficio estadísticamente significativo en nuestro análisis (riesgo relativo 0,56; IC del 95%: 0,30 a 1,02; P = 0,06). Esta discrepancia podría deberse a que sólo se tuvo acceso al número informado de eventos, pero no a los datos de los pacientes individuales o al momento particular de la primera aparición. En segundo lugar, nuestro análisis agrupado de los resultados secundarios demuestra que los pacientes asignados para recibir monoterapia con metformina durante un período promedio de cinco meses exhibieron una reducción significativa con respecto a los valores iniciales de HbA1c, GA, IMC o peso, colesterol, colesterol LDL, triglicéridos, insulina, presión arterial diastólica y al elevado colesterol HDL. En particular, la metformina presenta un notable beneficio para la HbA1c en comparación con el placebo y la dieta; y un beneficio moderado para la HbA1c, la GA, el colesterol LDL y el IMC o el peso en comparación con las sulfonilureas; un beneficio moderado para la HbA1c en comparación con los tiazolidinediones; un beneficio moderado para el IMC o el peso, el colesterol, el colesterol LDL y la presión arterial en comparación con la insulina; y un beneficio moderado para la GA en comparación con las meglitinidas. No hubo diferencias significativas para el control de la glucemia en la comparación de metformina con inhibidores de la glucosidasa realizada por dos ensayos pequeños. Por el contrario, sólo en los casos excepcionales comentados a continuación, los comparadores no pudieron demostrar un mayor beneficio que la metformina para los resultados secundarios. Una de las dificultades que se presentaron fue la necesidad de compatibilizar los estudios a corto plazo con un verdadero estudio a largo plazo. Debido a que la duración y metodología usadas para informar los eventos difirieron entre el UKPDS y el resto de los ensayos, los datos del UKPDS se presentan por separado. Sin embargo, para los resultados secundarios de este ensayo se utilizaron los valores de corte a los 3 años, para así

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mantener cierta semejanza con el resto de los estudios. No obstante, en el UKPDS el grupo de metformina exhibió una disminución en la GA y en la HbA1c durante el primer año, con un posterior ascenso gradual en ambas variables. A partir de los 10 años, la HbA1c en el grupo de metformina se acercó al valor del grupo de tratamiento convencional (7,4% y 8%, respectivamente). Los pacientes asignados al control intensivo con sulfonilurea o insulina presentaron una HbA1c similar al grupo de metformina. El UKPDS fue diseñado para determinar si el control estricto de la glucemia reduce las complicaciones relacionadas con la diabetes y aumenta la esperanza de vida. Algunas de las conclusiones del UKPDS fueron cuestionadas, ya que se les podría administrar metformina a los pacientes asignados a cualquier intervención con cierta superposición entre los grupos de comparación, y se comparó la metformina con un grupo de tratamiento intensivo agrupado, pero no se realizaron seis pares de comparaciones (Nathan 1998). A pesar de estas limitaciones, el UKPDS sugiere que el tratamiento intensivo a largo plazo con metformina proporciona un beneficio clínico significativo en comparación con el tratamiento convencional, y con los tratamientos intensivos con sulfonilureas e insulina. Con el control estricto de la glucemia se logra un mayor beneficio, pero dada la igualdad de control de la glucemia obtenida en todos los grupos tratados con medicación al final del período de 10 años, el posible beneficio adicional de la metformina observada, no se puede explicar solamente sobre la base del control de la glucemia y esto ha representado una fuente de hipótesis. Se han sugerido ciertos factores relacionados con la metformina, como la mejora de la función endotelial, la disminución de la densidad plaquetaria y el aumento indirecto de la fibrinólisis y la trombólisis (Grant 2003). Por otra parte, la diabetes no es un trastorno clínico aislado; suele presentarse acompañada de factores de riesgo cardiovasculares que en ocasiones se superponen, como hipertensión, alteración de la tolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, disminución del colesterol HDL, aumento del colesterol LDL, niveles elevados del inhibidor del activador de plasminógeno 1 y del factor de coagulación VII, lo que aumenta considerablemente el riesgo de cardiopatía coronaria en pacientes con diabetes mellitus tipo 2; y la mayoría de estos pacientes suelen morir a causa de enfermedades cardiovasculares (Garber 2003b). Efectivamente, como se describió en un subestudio del UKPDS, el efecto del control estricto de la presión arterial (inferior a 150/85 mmHg) sobre los resultados tuvo una mayor repercusión que el control estricto de la glucemia (UKPDS-38 1998). Sin embargo, a excepción de la obesidad, los datos específicos de los factores antes mencionados se informaron escasamente en los ensayos y no pudieron ser recopilados ni agrupados. Debe realizarse un ensayo específico que fundamente los mecanismos antes postulados (Manputu 2003). En el subgrupo de pacientes

obesos, se obtiene cierto beneficio con la metformina en el IMC y los lípidos en comparación con las sulfonilureas, y en la HbA1c en comparación con el placebo. Para reducir el riesgo de macrovasculopatía ateroesclerótica, debería implementarse una estrategia más integral para la diabetes tipo 2 que incluya no sólo un control eficaz de la glucemia, sino también un tratamiento más intensivo del riesgo cardiovascular. En estas condiciones, el análisis agrupado de los resultados secundarios revela que la metformina puede inducir un beneficio apreciable en el control de la glucemia y un leve descenso en el peso, los lípidos, la insulinemia y la presión arterial diastólica, pudiendo así contribuir al mejoramiento de las características del síndrome metabólico. Una de las limitaciones de esta revisión es la heterogeneidad entre los ensayos. Su repercusión se exploró mediante la metarregresión. El efecto de la metformina comparada con el placebo es mayor en los estudios con participantes con sobrepeso, aunque el efecto fue menor cuando se informaron medidas apropiadas de refuerzo de la dieta. Sólo cuatro ensayos de metformina comparada con sulfonilureas fueron doble ciego, pero todos los tamaños del efecto fueron consistentes entre los ensayos y entre los ensayos doble ciego. En el modelo de regresión no se pueden observar covariables asociadas a la efectividad de la metformina cuando se la compara con las sulfonilureas. Además, la falta de información acerca del método de ocultamiento de la asignación fue una deficiencia constante en los estudios examinados. Excepto por los ensayos que comparaban metformina con placebo y sulfonilureas, los demás ensayos presentaron li mitaciones de número, duración y cantidad de participantes. Sin embargo, la presente revisión sistemática proporciona resultados consistentes con varios análisis de sensibilidad de ensayos doble ciego, y con el subgrupo de ensayos de participantes obesos. La mayoría de los ensayos que compararon metformina con placebo utilizaron un diseño doble ciego y las pruebas fueron escasas como para sugerir la presencia de sesgo de publicación. Los datos representados en forma gráfica no fueron escasos y no hubo desacuerdos entre los ensayos. Por último, los resultados del análisis agrupado de la presente revisión, para la metformina, el placebo y las sulfonilureas, concuerdan con las conclusiones de las dos revisiones sistemáticas anteriores. Estos resultados también podrían usarse para sugerir futuras investigaciones. Cuatro ensayos informaron explícitamente no poseer resultados primarios, y otros cuatro ensayos informaron una presunta cardiopatía isquémica por ensayo, con dos eventos fatales. Debido a que los ocho ensayos no estaban diseñados para recopilar resultados primarios, se decidió no agrupar los datos con los del UKPDS, porque poseían objetivos y duración diferentes. Sin embargo, en estos ensayos pequeños todos los eventos ocurrieron en participantes asignados a la metformina, y aunque los intervalos de confianza son muy amplios y de generalizabilidad dudosa, estos datos podrían servir como punto de partida para generar las hipótesis de futuros estudios. Se

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necesitan también ensayos más amplios y de mayor duración que evalúen la efectividad de la metformina en comparación con los fármacos más recientes p ara los resultados primarios. Se deberá analizar los factores de riesgo cardiovasculares mediante ensayos con diseños adecuados, debiéndose incluir las variables de evaluación de la retinopatía, la nefropatía y la neuropatía. Se debería reclutar subgrupos bien definidos de pacientes distribuidos según la edad, el peso y la comorbilidad. Para evitar el sesgo de realización se debería establecer medidas estandarizadas y refuerzo de la dieta.

no presentan mayores beneficios en el control de la glucemia, el peso corporal o los lípidos, que la metformina. • Los efectos adversos de la metformina (principalmente gastrointestinales) no son potencialmente mortales. • Las medidas de refuerzo de la dieta poseen un efecto beneficioso en el control de la glucemia en los diabéticos. Implicaciones para la investigación • Se necesitan ensayos más amplios y de mayor duración con subgrupos predefinidos de pacientes con hiperlipidemia, hipertensión y mayores de 65 años para confirmar el efecto beneficioso de la metformina en los resultados primarios y las complicaciones a largo plazo en estos subgrupos de pacientes. • Dentro de los resultados de investigación debería incorporarse la microalbuminuria. • Se necesitan ensayos más amplios y de mayor duración que comparen la metformina con las recientes sulfonilureas, los inhibidores de la alfaglucosidasa, los tiazolidinediones y las meglitinidas. • A fin de evitar el sesgo de realización, la investigación en esta área debería incluir una metodología apropiada y estandarizada para el refuerzo de la dieta.

A modo de conclusión, actualmente no existe otro ensayo amplio y de larga duración capaz de cambiar las conclusiones del UKPDS para los resultados primarios; y en segundo lugar, esta revisión sistemática sugiere la utilidad de la monoterapia con metformina como tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2 y por su rol en la prevención de las complicaciones vasculares relacionadas. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica • La presente revisión confirma que el control estricto de la glucemia mediante monoterapia con metformina es una de las principales opciones terapéuticas para la diabetes mellitus tipo 2 en los pacientes con sobrepeso u obesidad, ya que puede prevenir la aparición de algunas complicaciones macro y microvasculares, y aún la mortalidad. • A excepción del mayor beneficio logrado por los pacientes con sobrepeso u obesidad tratados con metformina, no se dispone dentro de los ensayos de datos específicos para realizar análisis de subgrupos de pacientes con otros factores de riesgo cardiovasculares como hiperlipidemia, hipertensión, deterioro de la fibrinólisis, o mayores de 65 años, que permita predecir quiénes se beneficiarán más de la monoterapia con metformina. • No existen ensayos a largo plazo que comparen los fármacos más recientes, como las nuevas sulfonilureas, los tiazolidinediones, las meglitinidas y los inhibidores de la alfaglucosidasa, con la metformina para los resultados primarios. • La metformina produce fuertes cambios beneficiosos en el control de la glucemia, y cambios moderados en el control del peso, los lípidos, la insulinemia y la presión arterial diastólica. • Las sulfonilureas, los inhibidores de la alfaglucosidasa, los tiazolidinediones, las meglitinidas, la insulina y la dieta

AGRADECIMIENTOS Se agradece a Aureli Tobías, Bernd Richter, Enrique Rojas, Floris van de Laar, Miguel Brito y Susanne Ebrahim por la colaboración en el desarrollo del protocolo y de la revisión. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS En 2002, el Dr. Saenz obtuvo el premio Evidence-Based Health Care "From Evidence to Clinical Practice", financiado por Novartis. Novartis es un fabricante de metformina. Los autores declararon que Novartis no influyó de manera alguna en el proceso de revisión ni en las conclusiones. FUENTES DE FINANCIACIÓN Recursos externos • La información sobre los recursos de apoyo no está disponible Recursos internos • Instituto Madrileño de la Salud. Madrid. SPAIN • Iberoamerican Cochrane Center. Barcelona. Catalonia. SPAIN

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DeFronzo 1999 DeFronzo RA. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus. Annals of Internal Medicine 1999;131(4):281-303.

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Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

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Página 22

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

TABLAS Characteristics of included studies Study

Amador-Licona 2000

Methods

Open-label parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 12 weeks.

Participants

Country: México. Setting: out-patients. Type 2 diabetes mellitus. Intervention N:28 Age: 49+/-3. Sex: 11/17 (M/F). Weight: 70.7,14.8 Control N:23. Age: 48+/-2. Sex: 7/16 (M/F). Weight: 73.2,11.8

Interventions

Metformin: dose and regimen not specified. Comparison: glybenclamide: dose and regimen not specified

Outcomes

FPG, HbA1, lipids, plasma insulin, weight, diastolic and systolic blood pressure.

Notes

Quality: 2 Schultz: unclear. Pharmaceutical support: no.

Allocation concealment

Study

Campbell 1994

Methods

Open-label randomised controlled trial. Duration of therapy: 52 weeks.

Participants

Country: United Kingdom. Treatment: 24 diabetic patients. Age: 57+/-10. Sex: 33% men. BMI: 29.6,5.6 Control: 24 diabetic patients. Age: 57+/-9. Sex 33% men. BMI: 31.2,6.6

Interventions

Metformin 850 mg BID to 3000 mg. Comparison: glipizide 5 to 39 mg BID.

Outcomes

FPG, HbA1, lipids, lactate levels.

Notes

Quality: 2 Schultz: no Pharm support: no

Allocation concealment

Study

Charpentier 2001

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 20 weeks.

Participants

Country: France. Setting: out-patients. Type-2 diabetic patients. Intervention N: 75. Age: 56,7 (36-69). Sex: 45/30 (M/F). BMI: 29.2 (20.1-39.9). Control: monotherapy N:150. Age: 55,4 (35-70). Sex: 87/63 (M/F). BMI 29.3 (17.9-39.8) Combination N: 147. Age: 56,8 (36-70). Sex: 87/60 (M/F). BMI: 29.5 (20.2-39.8)

Interventions

Metformin (2550 mg/day) + glimepiride placebo. Comparison: Glimepiride (1-6 mg/day) + metformin placebo. Glimepiride (1-6 mg/day) + metformin (2550 mg/day)

Outcomes

FPG, HbA1, lipids, plasma insulin, fasting C-peptide, diastolic and systolic blood pressure, weight.

Notes

Quality: 5. Schultz: adequate. Pharmaceutical support: yes.

Allocation concealment

Study

Chiasson 2001a

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 36 weeks. Página 23

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Participants

Country: Canada. Setting: out-patients. Intervention N: 62 Age: 58.7+/-1.1 Sex: 45/17 (M/F). BMI: 30.5,0.6. Comparisons: placebo N: 45. Age: 58.5 +/-1.6. Sex: 27/18 (M/F). BMI: 30.8,0.6.

Interventions

Metformin (500 mg/8 h). Comparison: placebo.

Outcomes

HbA1.

Notes

Quality: 4 Schultz: unclear Pharmaceutical support: yes. Possible multipublication: Chiasson 2001.

Allocation concealment

Study

Chiasson 2001b

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 36 weeks.

Participants

Country: Canada. Setting: out-patients. Intervention N: 62 Age: 58.7+/-1.1 Sex: 45/17 (M/F). BMI: 30.5,0.6. Comparison: miglitol N: 45 Age: 56.8+/-1.2. sex: 39/6 (M/F). BMI: 30.7,0.7. Combination N:47. Age: 59.5 +/-1.1. Sex: 42/5 (M/F).

Interventions

Metformin (500 mg/8 h). Comparison: Miglitol (25-100 mg/8 h).

Outcomes

HbA1.

Notes

Quality: 3 Schultz: unclear Pharmaceutical support: yes.

Allocation concealment

Study

Collier 1989

Methods

Open label parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 24 weeks.

Participants

Country: United Kingdom. Setting: out-patients. Type 2 diabetic patients. Intervention N: 12. Age: 53.1+/-5.1. Sex: 6/6 (M/F). BMI 25,1.4. Control N:12. Age: 55.5+/-5.1. Sex: 6/6 (M/F) BMI: 23.7,1.4.

Interventions

Metformin: 1.5-3 g/day. Comparison: gliclazide: 80-240 mg/day

Outcomes

FPG, HbA1, lipids, weight.

Notes

Quality: 1 Schultz: unclear Pharmaceutical support: yes

Allocation concealment

Study

Dalzell 1986

Methods

Open-label parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 1 year.

PĂĄgina 24

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Participants

Country: Ireland Setting: out-patients. NIDDM. Intervention N: 18. Age: 52.5+/-1.9. % average weight: 119.3, 6.9%. Control N: 15. Age: 54.1+/-1.1. % average weight: 112.4,4.4%

Interventions

Metformin: 1.5 g/day. Comparison: tolbutamide: 1.5 g/day.

Outcomes

FPG, plasma insulin, weight

Notes

Quality: 1 Schultz: unclear Pharmaceutical support: not specified

Allocation concealment

Study

Damsbo 1998

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 12 weeks.

Participants

Country: Denmark. Setting: out-patients. NIDDM. Intervention N: 9. Age: 51 (40-60). Sex: 7/2 (M/F).BMI:b31.6,1.2. Control N:9. Age: 53 (40-63). Sex: 6/3 (M/F). BMI: 31.9,1.5.

Interventions

Metformin: 1-3 g/day. Comparison: placebo.

Outcomes

FPG, HbA1, weight.

Notes

Quality: 4. Schultz: unclear. Pharmaceutical support: yes.

Allocation concealment

Study

DeFronzo 1995a

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 29 weeks.

Participants

Country: United States. Setting: out-patients NIDDM Intervention N: 210. Age: 55 +/-1 Sex: 96/114 (M/F). BMI: 29.4,0.3. Control N: 209. Age: 56+/-1. Sex: 103/106 (M/F) BMI: 29.1,0.3.

Interventions

Metformin: 500-2500 mg/day Comparison: glyburide (5-20 mg/day)

Outcomes

Mortality and morbidity. FPG, HbA1, lipids, weight

Notes

Quality: 3 Schultz: unclear Pharmaceutical support: yes

Allocation concealment

Study

DeFronzo 1995b

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 29 weeks.

PĂĄgina 25

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Participants

Country: United States Setting: out-patients. NIDDM Intervention N:143. Age: 53+/-1 Sex: 62/81 (M/F). BMI: 29.9,0.3. Control N: 146. Age: 53 +/-1 Sex: 62/84 (M/F) BMI:29.2,0.3.

Interventions

Metformin: 850-2550 mg/day Comparison: Placebo

Outcomes

FPG, HbA1, lipids, weight.

Notes

Quality: 4 Schultz: unclear Pharmaceutical support: yes

Allocation concealment

Study

Del Prato 2003

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 26 weeks.

Participants

Country: European multicenter. Setting: out-patients Type 2 diabetes. Intervention N: 284. Age: 56 +/-9 Sex: 193/97 (M/F). BMI: 29.7,4.2. Control N: 144. Age: 56+/-9. Sex: 144/10 (M/F). BMI: 29.9,3.9.

Interventions

Metformin: 850-2550 mg/day Comparison: placebo.

Outcomes

FPG, HbA1, weight

Notes

Quality: 4 Schultz: unclear Pharmaceutical support: no

Allocation concealment

Study

Dornan 1991

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 32 weeks.

Participants

Country: United Kingdom. Setting: diabetic clinics. NIDDM Intervention N: 30 Age: 55+/-1 Sex: 16/14 (M/F). BMI: 30,1. Control N:30. Age: 55+/-1. Sex: 9/21 (M/F). BMI: 30,1.

Interventions

Metformin: up to 3 g/day. Comparison: placebo

Outcomes

FPG, HbA1, lipids, plasma insulin, fasting C peptide, weight.

Notes

Quality: 3 Schultz: unclear Pharmaceutical support: yes

Allocation concealment

Study

Fanghanel 1996

Methods

Open parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 12 weeks.

PĂĄgina 26

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Participants

Country: Mexico. Setting: Endocrinology Service. Hospital. NIDDM Intervention N: 30 Age: 52+/-8.8 Sex: 12/18 (M/F). BMI: 27.5+-1.2. Insulin N:30. Age: 51.2+/-8.5. Sex: 9/21 (M/F). BMI: 28.3+-2.9.

Interventions

Metformin: up to 2550 mg/day. Comparison: DNA-recombinant insulin 24 ui subcutaneously (two-thirds before breakfast and one-third befor edinner). Dose titrated clinically.

Outcomes

FPG, HbA1, BMI, total and LDL cholesterol, blood pressure.

Notes

Quality: 2 Schultz: unclear Pharmaceutical support: yes

Allocation concealment

Study

Goldstein 2003

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 18 weeks.

Participants

Country: United States. Setting: out-patients NIDDM Intervention N: 76. Age: 56 +/-9 Sex: 47/29 (M/F) Control N: 84. Age: 57+/-9. Sex: 54/30 (M/F) BMI:30.6,4.8.

Interventions

Metformin: up to 500 g/day. Comparison: glipizide: 30 mg/day.

Outcomes

FPG, HbA1, lipids, weight.

Notes

Quality: 4 Schultz: unclear Pharmaceutical support: yes

Allocation concealment

Study

Grant 1996

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 24 weeks.

Participants

Country: United Kingdom. Setting: out-patients. Type II diabetic patients. Intervention N: 52. Control N: 23.

Interventions

Metformin: 1.5-3 g/day. Comparison: placebo.

Outcomes

FPG, HbA1.

Notes

Quality: 3. Schultz: unclear. Pharmaceutical support: yes.

Allocation concealment

Study

Hallsten 2002a

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 26 weeks.

PĂĄgina 27

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Participants

Country: Finland. Setting: out-patients. Type II diabetic patients. Intervention N: 13. Age: 57 +/-2 Sex: 8/5 (M/F) Control N: 14. Age: 57+/-2. Sex: 10/4 (M/F). BMI: 30.3,1.2.

Interventions

Intervention N: 13. Control N: 14.Metformin: 1 g bid. Comparison: placebo.

Outcomes

Mortality and morbidity. FPG, HbA1, weight, insulin, C-peptide, blood pressure.

Notes

Quality: 3. Schultz: unclear. Pharmaceutical support: yes.

Allocation concealment

Study

Hallsten 2002b

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 26 weeks.

Participants

Country: Finland. Setting: out-patients. Type II diabetic patients. Intervention N: 13. Age: 57 +/-2 Sex: 8/5 (M/F). BMI: 29.9,1.1. Control N: 14. Age: 58+/-2. Sex: 10/4 (M/F). BMI: 29.3,1.

Interventions

Intervention N: 13. Control N: 14.Metformin: 1 g bid. Comparison: Rosiglitazone 4 mg bid.

Outcomes

Mortality and morbidity. FPG, HbA1, weight, insulin, C-peptide.

Notes

Quality: 3. Schultz: unclear. Pharmaceutical support: yes.

Allocation concealment

Study

Hermann 1994

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial, 24 weeks.

Participants

Country: Sweden Setting: Primary health-care centers. NIDDM Intervention N: 19 Weight: 78.6,2.9. Control N:19. Weight: 82.6,2.7 Age and sex in all groups: data missing

Interventions

Metformin: 1-3 g/day. Comparison: glyburide 3.5-10.5 mg/day micronized tablets (3.5 mg micronized tablets=5 mg non micronized).

Outcomes

FPG, HbA1, lipids, plasma insulin, weight, diatolic and systolic blood pressure.

Notes

Quality: 5 Schultz: adequate. Pharmaceutical support: yes.

Allocation concealment

Study

Hoffmann 1997a

Methods

Single-blind parallel randomised controlled trial, 24 weeks.

Participants

Country: Germany. Setting: out-patients. NIDDM. Intervention N: 31. Age: 55.9,7.8. Sex: 14/17 (M/F). BMI: 27.4,2.2. Placebo N: 32. Age: 60.2,8.6. Sex: 12/20 (M/F). BMI: 26.3,2.2.

Interventions

Metformin: 850 mg/12 h. Comparison: Placebo.

PĂĄgina 28

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Outcomes

FPG, HbA1, lipids, weight.

Notes

Quality: 3. Schultz: unclear. Pharmaceutical support: yes.

Allocation concealment

Study

Hoffmann 1997b

Methods

Single-blind parallel randomised controlled trial, 24 weeks.

Participants

Country: Germany. Setting: out-patients. NIDDM. Intervention N: 31. Age: 55.9,7.8. Sex: 14/17 (M/F). BMI: 27.4,2.2. Control: active N: 31. Age: 58.9,9.4. Sex: 6/25 (M/F). BMI: 26.4,2.7.

Interventions

Metformin: 850 mg/12 h. Comparison: acarbose: 100 mg/8 h.

Outcomes

FPG, HbA1, lipids, weight.

Notes

Quality: 3. Schultz: unclear. Pharmaceutical support: yes.

Allocation concealment

Study

Horton 2000a

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial, 24 weeks.

Participants

Country: United States. Setting: out-patient. Type 2 diabetes mellitus. Intervention N: 178. Age: 56.8,10.9. Sex: 121/57 (M/F). BMI: 27.4,2.2. Placebo N: 172. Age: 59.6,10.9. Sex: 104/68 (M/F). BMI: 26.3,2.2.

Interventions

Metformin: 500 mg/8 h. Comparison: Placebo.

Outcomes

Mortality and morbidity. FPG, HbA1.

Notes

Quality: 4. Schultz: adequate. Pharmaceutical support: yes.

Allocation concealment

Study

Horton 2000b

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial, 24 weeks.

Participants

Country: United States. Setting: out-patient. Type 2 diabetes mellitus. Intervention N: 178. Age: 56.8,10.9. Sex: 121/57 (M/F). BMI: 27.4,2.2. Control: active N: 179. Age: 58.6,10.7. Sex: 110/69 (M/F). BMI: 26.4,2.7 Placebo N: 172. Age: 59.6,10.9. Sex: 104/68 (M/F)

Interventions

Metformin: 500 mg/8 h. Comparison: Nateglinide: 120 mg/8 h.

Outcomes

Mortality and morbidity. FPG, HbA1.

PĂĄgina 29

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Notes

Quality: 4. Schultz: adequate. Pharmaceutical support: yes.

Allocation concealment

Study

Inzucchi 1998

Methods

Open-label parallel randomised controlled trial, 12 weeks.

Participants

Country: United States. Setting: out-patient. Type II diabetic patients. Intervention N: 15 Age: 51+/-13 Sex: 7/8 (M/F). BMI: 33.7,6.8. Control: N: 14 Age: 56+/-12 Sex: 6/8 (M/F). BMI: 34,8.1.

Interventions

Metformin: 1g/12 h. Comparison: Troglitazone: 400 mg/day.

Outcomes

FPG, HbA1, plasma insulin, fasting C peptide, weight.

Notes

Quality:2 Schultz: Inadequate Pharmaceutical support: yes

Allocation concealment

Study

Lee 1998

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial, 24 weeks.

Participants

Country: United States. Setting: out-patient. NIDDM. Intervention N: 24. Age: 59,3. Sex: 0/24 (M/F). BMI: 40.1,8. Control N: 24. Age: 61,2. Sex: 0/24 (M/F). BMI: 39.6,1.2.

Interventions

Metformin: 850 mg/12 h. Comparison: placebo.

Outcomes

FPG, HbA1, weight.

Notes

Quality: 4. Schultz: unclear. Pharmaceutical support: no.

Allocation concealment

Study

Mather 2001

Methods

Open-label parallel randomised controlled trial, 12 weeks.

Participants

Country: Canada. Setting: out-patient. Type 2 diabetic patients. Intervention N: 29. Age: 50.7,1.8. Sex: 15/14 (M/F). BMI: 32.1,1.3. Control N: 15. Age: 54.8,2.6. Sex: 11/4 (M/F). BMI: 33.1,1.9.

Interventions

Metformin: 500 mg/12 h. Comparison: placebo.

Outcomes

FPG, HbA1, lipids, weight, plasma insulin.

Notes

Quality: 5. Schultz: adequate. Pharmaceutical support: no.

Allocation concealment

Study

Moses 1999

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 12 weeks

PĂĄgina 30

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Participants

Country: Australia. Setting: out-patient. Multicentre. Type 2 diabetics. Intervention N: 27. Age: 57.8+/-9.5; Sex: 17/10 (M/F). Control N: 28 Age:60.3+/-7.7. Sex: 15/13 (M/F)

Interventions

Metformin (1-3 g/day) plus placebo. Metformin plus repaglinide. Repaglinide (1.5-12 mg/day) plus placebo

Outcomes

FPG, HbA1, lipids, weight, plasma insulin, fasting C-peptide

Notes

Quality:3 Schultz: unclear Pharmaceutical support: yes

Allocation concealment

Study

Noury 1991

Methods

Single-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 12 weeks.

Participants

Country: France. Setting: out-patient. Type 2 diabetic patients. Intervention N: 30. Age: 55,9.1. Sex: 16/14 (M/F). BMI: 29.1,4.5. Control N: 27. Age: 54.9,8.5. Sex: 12/15 (M/F). BMI: 28,4.8.

Interventions

Metformin: 850 mg/12 h. Comparison: gliclazide: 80-240 mg/day.

Outcomes

FPG, HbA1, lipids, weight, plasma insulin.

Notes

Quality: 2. Schultz: unclear. Pharmaceutical support: not specified.

Allocation concealment

Study

Pavo 2003

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 32 weeks.

Participants

Country: Russia & Hungary. Setting: out-patient. Type 2 diabetic patients. Intervention N: 100. Age: 56+-8. Sex: 56/44 (M/F). BMI: 31.1,4.4. Control N: 27. Age: 54,9. Sex: 59/46 (M/F). BMI: 31.3,4.2.

Interventions

Metformin: 2290 mg/24 h. Comparison: pioglitazone 41 mg/day.

Outcomes

FPG, HbA1, weight.

Notes

Quality: 4. Schultz: unclear. Pharmaceutical support: yes

Allocation concealment

Study

Tamez 1997a

Methods

Open-abel parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 12 weeks.

Participants

Country: México. Setting: out-patient. MIDDM. Intervention N: 29. Age: 35,8. Sex: 13/16 (M/F). BMI: 30,4. Control N: 32. Age: 37,9. Sex: 13/19 (M/F). BMI: 29,3.

Interventions

Metformin: 850-1750 mg/day. Comparison: Glybenclamide 10-20 mg/day.

Página 31

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Outcomes

FPG, HbA1, lipids, plasma insulin, weight.

Notes

Quality: 1 Schultz: unclear. Pharmaceutical support: not specified.

Allocation concealment

Study

Tamez 1997b

Methods

Open-abel parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 12 weeks.

Participants

Country: México. Setting: out-patient. MIDDM. Intervention N: 29. Age: 35,8. Sex: 13/16 (M/F). BMI:30,4. Control N: 32. Age: 37,9. Sex: 13/19 (M/F). BMI: 32,4.

Interventions

Metformin: 850-1750 mg/day. Comparison: non pharmacology therapy (diet).

Outcomes

FPG, HbA1, lipids, plasma insulin, weight.

Notes

Quality: 1 Schultz: unclear. Pharmaceutical support: not specified.

Allocation concealment

Study

Tessier 1999

Methods

Open-label parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 24 weeks.

Participants

Country: Canada. Setting: out-patients. Type 2 diabetic patients. Intervention N: 18. Age: 59.1+/-7.1. Sex: 15/3 (M/F). BMI: 29.3,3. Control N: 18. Age: 59.3+/-7.3. Sex: 10/8 (M/F). BMI: 28.6,4.

Interventions

Metformin: 750-2550 mg/day. Comparison: gliclazide: 80-320 mg/day

Outcomes

FPG, HbA1, lipids, plasma insulin, weight.

Notes

Quality: 2 Schultz: unclear. Pharmaceutical support: yes

Allocation concealment

Study

Teupe 1991

Methods

Open-label parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: two years.

Participants

Country: Canada. Setting: out-patients. Type 2 diabetic patients. Intervention N: 50. Age: 51.5+/-10.1. Sex: 20/30 (M/F). Weight: 89.1,12.6. Control N:50. Age: 56+/-5.6. Sex: 20/30 (M/F). Weight: 86.1,11.4.

Interventions

Metfformin plus diet: up to 1700 mg/day. Comparison: diet,

Outcomes

Mortality and morbidity. HbA1, lipids, C peptide, weight, diastolic and systolic blood pressure.

Notes

Quality: 2 Schultz: unclear Pharmaceutical support: not specified

Allocation concealment

Study

UKPDS M vs SU or INS

Methods

Open-label parallel randomised controlled trial. Median duration: 10.7 years.

Página 32

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Participants

Country: United Kingdom. Setting: out-patients. Type 2 diabetic patients. Intervention N: 342. Age: 52,8. Sex: 157/185 (M/F). BMI: 31.6,4.8. Control N:951 (chlorpropamide 265, glibenclamide 277, insulin 409). Age: 53,8. Sex: 438/513 (M/F). BMI: 31.3,4.3.

Interventions

Metformin. Comparison: Chlorpropamide, glybenclamide, or insulin.

Outcomes

Mortality and morbidity. FPG, HbA1, plasma insulin, weight.

Notes

Quality:3. Schutz: inadequate. Pharmaceutical support: yes.

Allocation concealment

Study

UKPDS Metf v Conven

Methods

Open-label parallel randomised controlled trial. Median duration: 10.7 years.

Participants

Country: United Kingdom. Setting: out-patients. Type 2 diabetic patients. Intervention N: 342. Age: 53,8. Sex: 157/185 (M/F). BMI: 31.6,4.8.Control N:411. Age: 53,9. Sex: 193/218 (M/F). BMI: 31.8,4.9.

Interventions

Metformin. Comparison: diet.

Outcomes

Mortality and morbidity. FPG, HbA1, plasma insulin, weight.

Notes

Quality:3. Schutz: Inadequate. Pharmaceutical support: yes.

Allocation concealment

Study

UKPDSa

Methods

Open-label parallel randomised controlled trial. Median duration: 10.7 years.

Participants

Country: United Kingdom. Setting: out-patients. Type 2 diabetic patients. Intervention N: 342. Age: 52,8. Sex: 157/185 (M/F). BMI: 31.6,4.8.Control N:265. Age: 53,9. Sex: 119/146 (M/F). BMI: 31.2,4.5.

Interventions

Metformin. Comparison: chlorpropamide.

Outcomes

FPG, HbA1, plasma insulin, weight.

Notes

Quality:3. Schutz: inadequate. Pharmaceutical support: yes.

Allocation concealment

Study

UKPDSb

Methods

Open-label parallel randomised controlled trial. Median duration: 10.7 years.

Participants

Country: United Kingdom. Setting: out-patients. Type 2 diabetic patients. Intervention N: 342. Age: 52,8. Sex: 157/185 (M/F). BMI: 31.6,4.8. Control N:277. Age: 53,9. Sex: 127/150 (M/F). BMI: 31.5,4.4. PĂĄgina 33

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of included studies Interventions

Metformin. Comparison: glybenclamide.

Outcomes

Mortality and morbidity. FPG, HbA1, plasma insulin, weight.

Notes

Quality:3. Schutz: inadequate. Pharmaceutical support: yes.

Allocation concealment

Study

Uehara 1999

Methods

Double-blind parallel randomised controlled trial. Duration of therapy: 12 weeks.

Participants

Country: Brazil. Setting: Clinic of Diabetes and Hypertension. Type 2 diabetic patients. Intervention N: 11. Age: 57.2,4.3. Sex: 3/8 (M/F). BMI: 29.2,2.1. Control N: 11. Age: 57.5,6.7. Sex: 3/8 (M/F). BMI: 30.1,2.5.

Interventions

Metformin: 500 mg/12 h. Comparison: placebo.

Outcomes

FPG, HbA1, lipids, plasma insulin, weight, diastolic and systolic blood pressure.

Notes

Quality: 3. Schultz: unclear. Pharmaceutical support: not specified.

Allocation concealment

Notas: BID: two doses per day; FPG: fasting plasma glucose; HbA1: glycosilated haemoglobin.

Characteristics of excluded studies Study

Reason for exclusion

Abbasi 1997

TRIAL DESIGN: Prospective comparative trial. Patients continued under sulfonylurea treatment when neccessary.

Abbink 2001

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial during 2 months.

Aviles-Santa 1999

TRIAL DESIGN: Prospective comparative trial. Patients continued under insulin treatment when neccessary.

Bayraktar 1996

TRIAL DESIGN: Crossover randomised controlled trial during 8 weeks.

Bingle 1964

TRIAL DESIGN: Blinded randomised controlled trial during 2 months.

Boyd 1992

TRIAL DESIGN: Randomised controlled trial during 6 weeks .

Cairns 1977

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial during 4 weeks.

Calle-Pascual 1995

TRIAL DESIGN: Open-label comparative trial; not randomised during 4 months.

Cefalu 2002

TRIAL DESIGN: Open-label randomised trial during 6 weeks as monotherapy.

Chan 1993

TRIAL DESIGN: Crossover randomised controlled trial during 4 weeks

Chiasson 1994

TRIAL DESIGN: Randomised controlled trial of acarbose versus placebo. Metformin in a non-randomised treatment strata. Duration: 1 year

Ciaraldi 2002

Metformin as co-intervention.

Clarke 1977

TRIAL DESIGN: Non-randomised controlled trial.

PĂĄgina 34

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of excluded studies Cusi 1996

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial lasting 15 weeks. Metformin plus glibenclamide versus glibenclamide plus placebo .

De Silva 1979

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial during 2 months.

Donahue 2002

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial during 2 weeks.

Einhorn 2000

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial lasting 16 week. Metformin plus pioglitazone versus metformin plus placebo.

Erle 1999

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial. Metformin plus glyburide versus placebo plus glyburide.

Fisman 2001

TRIAL DESIGN: Open-label non-randomised comparative trial. Duration: 7.7 years

Fonseca 2000

TRIAL DESIGN: Prospective cohort study of metformin in a randomised controlled trial of rosiglitazone lasting 6.5 months.

Fritsche 2000

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial during 2 months. Patients continued under insulin treatment when neccessary.

Garber 1997

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial. Duration: 11 weeks

Garber 2002

TRIAL DESIGN: Open-label extension of The Glyburide/Metformin Initial Therapy Study Group.

Garber 2003

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised, parallel group study. Multipublication of a multicenter study. No reporting of dispersion measures.

Gardner 1995

Triple therapy of metformin, sulfonylurea, and insulin.

Giugliano 1993

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial lasting 24 weeks. Metformin versus placebo. Patients continued on their insulin regimen of therapy.

Golay 1995

Metformin as co-intervention.

Gregorio 1989

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial. Duration: 5 weeks

Gregorio 1999

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial lasting 5 weeks. Metformin plus sulfonylurea versus placebo plus sufonylurea.

Groop 1989

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 6 months. Metformin plus glibenclamide versus insulin.

Groop 1991

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 6 months. Metformin plus glibenclamide versus insulin.

Hanefeld 1998

Metformin as co-intervention.

Hermann 1991

TRIAL DESIGN: Crossover . No results after first period of intervention.

Higginbotham 1979a TRIAL DESIGN: Randomized controlled trial during 8 weeks. Higginbotham 1979b TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial lasting 8 weeks. Hirsch 1999

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial lasting 5 months. Metformin versus placebo. Patients continued on insulin therapy.

Holman 1987

TRIAL DESIGN: Randomized controlled trial during 8 weeks. Patients under insulin treatment when neccessary.

Hother-Nielsen 1989

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial lasting 4 weeks.

Imano 1998

TRIAL DESIGN: randomised controlled trial lasting 3 months. Metformin versus troglitazone. Patients continued on sulfonylurea therapy when neccessary.

PĂĄgina 35

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of excluded studies Johansen 1984

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial lasting 8 weeks.

Johnson 1993

TRIAL DESIGN: Crossover . No results after first period of intervention.

Jones 2002

TRIAL DESIGN: Randomised controlled trial in a pediatric population.

Josephkutty 1990

TRIAL DESIGN: Crossover . No results after first period of intervention.

Josse 1995

TRIAL DESIGN: randomised controlled trial of acarbose versus placebo. Metformin in a non-randomised treatment strata. Duration: 12 months

Kirk 1999

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 14 weeks. Metformin versus troglitazone. Patients continued on sulfonylurea therapy when neccessary.

Klein 1991

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 1 year. Metformin plus sulfonylurea versus insulin plus sulfonylurea.

Knowler 2002

Non-diabetic population.

Lalor 1990

TRIAL DESIGN: Crossover . No results after first period of intervention.

Leblanc 1987

TRIAL DESIGN: Randomised controlled trial during 4 weeks. Patients under insulin treatment when neccessary.

Lim 1970

TRIAL DESIGN: Prospective comparative trial, lasting one day.

Makimattila 1999

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 12 months. Metformin plus insulin versus insulin.

Marena 1994

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial. Duration: 6 weeks.

McAlpine 1988

TRIAL DESIGN: Open-label crossover trial, non-randomised. Duration: 3 months

Molitch 2003

TRIAL DESIGN: Open label randomised trial in prevention of diabetes.

Munk 1975

TRIAL DESIGN: Open-label comparative trial. Non-randomised. Duration: 6 months

Nagi 1993

TRIAL DESIGN: Crossover . No results after first period of intervention.

Niazi 1998

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 20 weeks. Metformin plus glibenclamide versus bedtime insulin.

Ohmura 1998

TRIAL DESIGN: Prospective comparative trial, no randomised.

Ohnhaus 1983

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 6 weeks. Metformin versus diet.

Pedersen 1989

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial, lasting 4 weeks.

Ponssen 2000

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial lasting 5 months. Metformin plus insulin versus placebo plus.

Prager 1983

TRIAL DESIGN: Cross over. No randomised.

Prager 1986

TRIAL DESIGN: Open-label trial, cross-over, with patients as their own controls lasting 4 weeks on metformin.

Rains 1988

TRIAL DESIGN: Crossover. No results after first period of intervention.

Rains 1989

TRIAL DESIGN: Open-label cross-over randomised controlled trial lasting 6 weeks.

Raptis 1996

TRIAL DESIGN: Open-label crossover randomised controlled trial lasting 3 months. Metformin plus glibenclanide versus phenformin plus glibenclanide.

Relimpio 1998

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 4 months. Metformin plus insulin versus insulin increasing.

PĂĄgina 36

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Characteristics of excluded studies Robinson 1998

TRIAL DESIGN: Double-blind crossover randomised controlled trial lasting 3 months. Metformin versus placebo. Patients continued on insulin treatment.

Rodger 1995

TRIAL DESIGN: Randomised controlled trial of acarbose versus placebo lasting 12 months. Metformin in a non-randomised treatment strata.

Scarpello 1998

TRIAL DESIGN: Prospective comparative trial, lasting less than 1 month.

Schneider 1990

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial lasting 3 months. Metformin versus placebo. All patients continued on sulfonylurea therapy at variable doses.

Schneider 1991

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial lasting 12 week. Metformin versus placebo. All patients continued on sulfonylurea treatment at variable doses.

Sivitz 2003

TRIAL DESIGN: Open label randomised, cross-over trial. Other outcomes than stated for this review (leptin and body fat changes).

Sotaniemi 1990

TRIAL DESIGN: Prospective comparative trial, lasting less than 1 month

Sundaresan 1997

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial lasting 1 month. Metformin versus glibenclamide.

Tankova 2003

Two months trial duration.

Tessari 1994

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised controlled trial lasting 4 weeks.

Tosi 2003

TRIAL DESIGN: Crossover . No results after first period of intervention.

Trischitta 1992

TRIAL DESIGN: randomised controlled trial cross-over lasting 2 months. Metformin versus insulin .

Trischitta 1998

TRIAL DESIGN: randomised controlled trial cross-over lasting 8 weeks. Metformin plus glibenclamide versus insulin plus glibenclamide.

Van der Waal 1996

Metformin as co-intervention.

Vigneri 1991

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 8 weeks.

Willms 1999

TRIAL DESIGN: Randomised controlled trial lasting 12 weeks. Acarbose or metformin or placebo in addition to sulfonylurea therapy.

Wilson 1989

TRIAL DESIGN: Open-label randomised controlled trial lasting 8 weeks.

Yale 2001

TRIAL DESIGN: Double-blind randomised placebo-controlled trial lasting 24 weeks. Troglitazone versus placebo. Patients continued on sulfonylurea and/or on metformin therapy.

Yki -Jarvinen 1999

TRIAL DESIGN: Randomised controlled trial jasting 1 year. Metformin plus placebo or metformin plus glyburide versus insulin + glyburide + placebo or two insulin doses.

Yu 1999

TRIAL DESIGN: Randomised controlled trial. Duration: 4 weeks

TAB LAS ADICIONALES Table 01 Process of inclusion of studies for review and analysis. Studies

N= Included

N= Excluded. Reasons

Identified references

1747

441 duplications

Unique references

1306

1091 editorials, comments, letters, position statement, non-experimental studies

Potentially relevant studies

215

99 no trials

PĂĄgina 37

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Table 01 Process of inclusion of studies for review and analysis. Studies subjected to inclusion criteria

116

Randomised controlled trials with usable information by outcome

34 short duration of the study

CARÁTULA Titulo

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Autor(es)

Saenz A, Fernandez-Esteban I, Mataix A, Ausejo M, Roque M, Moher D.

Contribución de los autores

ANTONIO SAENZ: Desarrollo del protocolo, búsqueda de ensayos, evaluación de la calidad de los ensayos, extracción de datos, análisis de datos, desarrollo de la revisión final, autor de la revisión. MONICA AUSEJO: Desarrollo del protocolo, participación como tercera parte en la búsqueda y evaluación de la calidad de los ensayos. ANGEL MATAIX: Desarrollo del protocolo, búsqueda de ensayos, evaluación de la calidad de los ensayos, extracción de datos, análisis de datos, desarrollo de la revisión final. INMACULADA FERNANDEZ-ESTEBAN: Desarrollo del protocolo, evaluación de la calidad de los ensayos, extracción de datos, análisis de datos, desarrollo de la revisión final. MARTA ROQUE: análisis de los datos. DAVID MOHER: desarrollo de la revisión final.

Número de protocolo publicado inicialmente

2001/1

Número de revisión publicada inicialmente

2005/3

Fecha de la modificación más reciente"

25 mayo 2005

"Fecha de la modificación SIGNIFICATIVA más reciente

25 mayo 2005

Cambios más recientes

El autor no facilitó la información

Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados

El autor no facilitó la información

Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidos

El autor no facilitó la información

Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la información

Página 38

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autores

El autor no facilitó la información

Dirección de contacto

Dr Antonio Saenz Internist, Family Physician Centro de Salud Pozuelo 1 INSALUD - Madrid Emisora s/n Pozuelo de Alarcón 28224 Madrid SPAIN Télefono: +34 913 524 030 E-mail: antoniosaenz@ya.com

Número de la Cochrane Library

CD002966

Grupo editorial

Cochrane Metabolic and Endocrine Disorders Group

Código del grupo editorial

HM-ENDOC

RESUMEN DEL METANÁLISIS 01 Metformina vs cualquier intervención Mortalidad y morbilidad Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 UKPDS: metformina versus sulfonilureas o insulina.

Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%

Subtotales únicamente

02 UKPDS: metformina versus convencional.

Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%

Subtotales únicamente

03 Ensayos no UKPDS: metformina versus comparación.

Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%

Subtotales únicamente

02 Cambio antes y después en pacientes con metformina Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Hemoglobina glucosilada (HbA1c)

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

02 Glucemia en ayunas (GA)

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

03 Índice de masa corporal (IMC) o peso

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

04 Colesterol Total

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

Página 39

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

02 Cambio antes y después en pacientes con metformina 05 Colesterol HDL

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

06 Colesterol LDL

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

07 Triglicéridos

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

08 Insulina y péptido C

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

09 Presión arterial

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

03 Metformina vs todas las comparaciones Hemoglobina glucosilada Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

01 Hemoglobina glucosilada (HbA1c)

Método estadístico

Tamaño del efecto

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

04 Metformina vs todas las comparaciones Glucemia en ayunas Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

02 Glucemia en ayunas (GA)

Método estadístico

Tamaño del efecto

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

05 Metformina vs todas las comparaciones Índice de masa corporal o peso Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

03 Índice de masa corporal (IMC) o peso

Método estadístico

Tamaño del efecto

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

06 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol Total. Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

04 Colesterol Total

Página 40

Método estadístico

Tamaño del efecto

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

07 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol HDL Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

05 Colesterol HDL

Método estadístico

Tamaño del efecto

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

08 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol LDL. Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

06 Colesterol LDL

Método estadístico

Tamaño del efecto

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

09 Metformina vs todas las comparaciones Triglicéridos Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

07 Triglicéridos

Método estadístico

Tamaño del efecto

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

10 Metformina vs todas las comparaciones Insulina Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

08 Insulina

Método estadístico

Tamaño del efecto

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

11 Metformina vs todas las comparaciones Péptido C Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

09 Péptido C

Método estadístico

Tamaño del efecto

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

12 Metformina vs todas las comparaciones Presión arterial sistólica Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

10 Presión arterial sistólica

Método estadístico

Tamaño del efecto

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

13 Metformina vs todas las comparaciones Presión arterial diastólica. Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

11 Presión arterial diastólica.

Página 41

Método estadístico

Tamaño del efecto

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

14 Metformina versus sulfonilureas. Ensayos doble ciego. Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Hemoglobina glucosilada

876

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.08 [-0.39, 0.22]

02 Glucemia en ayunas

876

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.13 [-0.27, 0.00]

03 Índice de masa corporal o peso en kg

876

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.98 [-1.39, -0.57]

04 Colesterol

876

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.22 [-0.54, 0.11]

05 Colesterol HDL

876

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.01 [-0.14, 0.13]

06 Colesterol LDL

651

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.27 [-0.43, -0.12]

07 Triglicéridos

876

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.28 [-0.41, -0.14]

08 Insulina

297

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.16 [-0.60, 0.28]

09 Péptido C

297

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.10 [-0.76, 0.57]

10 Presión arterial sistólica

297

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.41 [0.17, 0.65]

11 Presión arterial diastólica

297

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.22 [-0.02, 0.46]

15 Metformina versus sulfonilureas. Pacientes obesos. Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Hemoglobina glucosilada

1564

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.12 [-0.29, 0.05]

02 Glucemia en ayunas

1564

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.17 [-0.34, 0.00]

Página 42

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

15 Metformina versus sulfonilureas. Pacientes obesos. 03 Índice de masa corporal o peso en kg

957

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.58 [-1.00, -0.16]

04 Colesterol

338

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.46 [-0.68, -0.25]

05 Colesterol HDL

290

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.18 [-0.26, 0.63]

06 Colesterol LDL

338

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.41 [-0.64, -0.17]

07 Triglicéridos

338

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.39 [-0.84, 0.07]

08 Insulina

130

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-1.17 [-2.64, 0.31]

16 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego. Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Hemoglobina glucosilada

1524

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.88 [-1.14, -0.63]

02 Glucemia en ayunas

1524

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.75 [-0.94, -0.56]

03 Índice de masa corporal o peso en kg

1099

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.01 [-0.11, 0.13]

04 Colesterol Total

843

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.06 [-0.37, 0.25]

05 Colesterol HDL

355

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.13 [-0.08, 0.34]

06 Colesterol LDL

355

Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.08 [-0.47, 0.63]

07 Triglicéridos

311

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.41 [-0.63, -0.18]

08 Ácidos grasos libres

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.26 [-0.36, 0.89]

Página 43

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

16 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego. 09 Insulina

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.29 [-0.79, 0.21]

10 Péptido C

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.08 [-0.59, 0.42]

11 Presión arterial sistólica

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.08 [-0.92, 0.76]

12 Presión arterial diastólica

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.68 [-1.55, 0.18]

17 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego. Pacientes obesos. Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Hemoglobina glucosilada

798

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.80 [-1.04, -0.57]

02 Glucemia en ayunas

798

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.70 [-1.02, -0.38]

03 Índice de masa corporal o peso en kg

723

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.06 [-0.21, 0.09]

04 Colesterol Total

494

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.20 [-0.55, 0.95]

05 Colesterol HDL

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.11 [-0.39, 0.61]

06 Colesterol LDL

Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.32 [-0.29, 0.93]

07 Triglicéridos

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.00 [-0.84, 0.84]

08 Ácidos grasos libres

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.26 [-0.36, 0.89]

09 Insulina

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.29 [-0.79, 0.21]

10 Presión arterial sistólica

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.08 [-0.92, 0.76]

Página 44

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

17 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego. Pacientes obesos. 11 Presión arterial diastólica

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.68 [-1.55, 0.18]

18 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego de alta calidad. Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Hemoglobina glucosilada

394

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.77 [-1.40, -0.15]

02 Glucemia en ayunas

394

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.67 [-0.87, -0.46]

03 Índice de masa corporal o peso en kg

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.12 [-0.75, 0.50]

04 Colesterol Total

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.90 [0.25, 1.56]

05 Colesterol HDL

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.03 [-0.60, 0.65]

06 Colesterol LDL

Diferencia de medias ponderada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.57 [0.10, 1.04]

07 Ácidos grasos libres

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

0.26 [-0.36, 0.89]

08 Insulina

Diferencia de medias estandarizada (efectos aleatorios) IC del 95%

-0.27 [-0.89, 0.36]

19 Efectos adversos Resultado

Nº de estudios

Nº de participantes

Método estadístico

Tamaño del efecto

01 Metformina versus sulfonilureas

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

02 Metformina vs placebo

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

03 Metformina vs dieta

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

04 Metformina versus meglitinidas

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

05 Metformina versus inhibidores de la alfaglucosidasa

Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95%

Subtotales únicamente

Página 45

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

GRﾃ：ICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Metformina vs cualquier intervenciﾃｳn Mortalidad y morbilidad 01.01 UKPDS: metformina versus sulfonilureas o insulina.

Pﾃ｡gina 46

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

01.02 UKPDS: metformina versus convencional.

PĂĄgina 47

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

01.03 Ensayos no UKPDS: metformina versus comparación.

Página 48

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Fig. 02 Cambio antes y después en pacientes con metformina 02.01 Hemoglobina glucosilada (HbA1c)

Página 49

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

02.02 Glucemia en ayunas (GA)

PĂĄgina 50

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

02.03 Índice de masa corporal (IMC) o peso

Página 51

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

02.04 Colesterol Total

PĂĄgina 52

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

02.05 Colesterol HDL

02.06 Colesterol LDL

PĂĄgina 53

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

02.07 Triglicéridos

Página 54

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

02.08 Insulina y péptido C

Página 55

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

02.09 Presión arterial

Página 56

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Fig. 03 Metformina vs todas las comparaciones Hemoglobina glucosilada 03.01 Hemoglobina glucosilada (HbA1c)

PĂĄgina 57

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Fig. 04 Metformina vs todas las comparaciones Glucemia en ayunas 04.02 Glucemia en ayunas (GA)

PĂĄgina 58

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Fig. 05 Metformina vs todas las comparaciones Índice de masa corporal o peso 05.03 Índice de masa corporal (IMC) o peso

Página 59

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Fig. 06 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol Total. 06.04 Colesterol Total

PĂĄgina 60

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Fig. 07 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol HDL 07.05 Colesterol HDL

PĂĄgina 61

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Fig. 08 Metformina vs todas las comparaciones Colesterol LDL. 08.06 Colesterol LDL

PĂĄgina 62

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Fig. 09 Metformina vs todas las comparaciones Triglicéridos 09.07 Triglicéridos

Página 63

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Fig. 10 Metformina vs todas las comparaciones Insulina 10.08 Insulina

PĂĄgina 64

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Fig. 11 Metformina vs todas las comparaciones Péptido C 11.09 Péptido C

Página 65

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Fig. 12 Metformina vs todas las comparaciones Presión arterial sistólica 12.10 Presión arterial sistólica

Página 66

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Fig. 13 Metformina vs todas las comparaciones Presión arterial diastólica. 13.11 Presión arterial diastólica.

Página 67

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Fig. 14 Metformina versus sulfonilureas. Ensayos doble ciego. 14.01 Hemoglobina glucosilada

PĂĄgina 68

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

14.02 Glucemia en ayunas

PĂĄgina 69

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

14.03 Índice de masa corporal o peso en kg

Página 70

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

14.04 Colesterol

PĂĄgina 71

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

14.05 Colesterol HDL

14.06 Colesterol LDL

PĂĄgina 72

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

14.07 Triglicéridos

14.08 Insulina

Página 73

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

14.09 Péptido C

14.10 Presión arterial sistólica

Página 74

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

14.11 Presi贸n arterial diast贸lica

P谩gina 75

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Fig. 15 Metformina versus sulfonilureas. Pacientes obesos. 15.01 Hemoglobina glucosilada

PĂĄgina 76

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

15.02 Glucemia en ayunas

PĂĄgina 77

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

15.03 Índice de masa corporal o peso en kg

15.04 Colesterol

Página 78

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

15.05 Colesterol HDL

15.06 Colesterol LDL

PĂĄgina 79

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

15.07 Triglicéridos

15.08 Insulina

Página 80

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

Fig. 16 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego. 16.01 Hemoglobina glucosilada

16.02 Glucemia en ayunas

PĂĄgina 81

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

16.03 Índice de masa corporal o peso en kg

16.04 Colesterol Total

Página 82

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

16.05 Colesterol HDL

16.06 Colesterol LDL

16.07 Triglicéridos

Página 83

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

16.08 ﾃ…idos grasos libres

16.09 Insulina

16.10 Pﾃｩptido C

Pﾃ｡gina 84

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

16.11 Presión arterial sistólica

16.12 Presión arterial diastólica

Fig. 17 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego. Pacientes obesos. 17.01 Hemoglobina glucosilada

Página 85

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

17.02 Glucemia en ayunas

17.03 Índice de masa corporal o peso en kg

Página 86

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

17.04 Colesterol Total

17.05 Colesterol HDL

17.06 Colesterol LDL

PĂĄgina 87

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

17.07 Triglicﾃｩridos

17.08 ﾃ…idos grasos libres

17.09 Insulina

Pﾃ｡gina 88

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

17.10 Presión arterial sistólica

17.11 Presión arterial diastólica

Fig. 18 Metformina vs placebo Ensayos doble ciego de alta calidad. 18.01 Hemoglobina glucosilada

Página 89

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

18.02 Glucemia en ayunas

18.03 Índice de masa corporal o peso en kg

18.04 Colesterol Total

Página 90

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

18.05 Colesterol HDL

18.06 Colesterol LDL

18.07 ﾃ…idos grasos libres

Pﾃ｡gina 91

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

18.08 Insulina

Fig. 19 Efectos adversos 19.01 Metformina versus sulfonilureas

PĂĄgina 92

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

19.02 Metformina vs placebo

19.03 Metformina vs dieta

PĂĄgina 93

Monoterapia con metformina para la diabetes mellitus tipo 2

19.04 Metformina versus meglitinidas

19.05 Metformina versus inhibidores de la alfaglucosidasa

PĂĄgina 94