Modelo predictivo de pronostico generado en pacientescon cancer en fase avanzada by formacion axarquia

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MED PAL (MADRID) Vol. 15: N.º 1; 27-38, 2008

Modelo predictivo de pronóstico generado en pacientes con cáncer en fase avanzada

M. NABAL, J. TRUJILLANO1, C. NAUDÍ, J. PORTA2, R. ALTISENT3, M. LEÓN4, C. PALOMAR, A. TRES5 Equipo de Soporte de Cuidados Paliativos. Hospital Universitario Arnau de Vilanova. 1Departamento de bioestadística Facultad de Medicina. Universidad de Lleida. 2Servicio de Cuidados Paliativos Institut Català d’Oncologia. Hospitalet de Llobregat. 3Centro de Salud Actur Sur. 4Servicio de Medicina Intensiva Hospital Universitario Arnau de Vilanova. 5Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza

RESUMEN

ABSTRACT

Objetivo: a) establecer qué variables funcionales, de tratamiento y analíticas tienen capacidad pronóstica independiente en pacientes con cáncer en situación de enfermedad terminal; y b) desarrollar una ecuación logística que defina un modelo predictivo útil para un paciente con cáncer terminal. Material y método: estudio prospectivo realizado en pacientes con cáncer avanzado sin tratamiento curativo. Variable dependiente: supervivencia igual o inferior a 30 días; variables independientes: situación funcional, tratamiento, parámetros bioquímicos y hematológicos procedentes de una muestra de sangre periférica y accesibles al médico de cabecera. Análisis estadístico: descriptivo; univariable mediante t de Student y Chi cuadrado y multivariable mediante regresión logística. Paquete SPSS Windows 2000. Resultados: se incluyeron 130 evaluaciones procedentes de 73 pacientes. La edad media fue de 68.89 (DT 11,54). El 60% fueron hombres. Las neoplasias más frecuentes fueron: tubo digestivo 39,2% y pulmón 21,5%. Las variables seleccionadas por el análisis univariable fueron: urea, proteínas totales, albúmina, prealbúmina, beta-globulina, hierro, LDH, ferritina, hematocrito, hemoglobina, leucocitos, neutrófilos, linfocitos, sodio, calcio, KPS y tratamiento con corticoides. Las variables seleccionadas por el análisis multivariable fueron: urea, albúmina, hierro, LDH, leucocitos, neutrófilos, CD8, Corticoides y KPS. La sensibilidad del modelo desarrollado alcanza el 76% y una especificidad del 92%. Valor predictivo positivo de 0,82 y valor predictivo negativo de 0,87%. Conclusión: el análisis conjunto de las variables seleccionadas por el análisis de regresión logística permite generar una ecuación logística que define un modelo predictivo útil para el cálculo de la probabilidad de supervivencia menor o igual a 30 días en pacientes con cáncer en situación de enfermedad terminal.

Aim: a) to know which variables from functional assessment, treatment, or blood samples have prognostic value in advanced cancer patients; and b) to develop a logistic equation able to establish prognosis in advanced cancer patients. Patients and method: a prospective study in advanced cancer patients. Dependent variable: life lasting 30 or fewer days. Independent variables: performance status, treatment, biochemical and hematological parameters from a blood sample available for general practitioners. Statistics: A descriptive analysis – a univariate analysis using Student’s t-test and chisquared test; a multivariate analysis by logistic regression. SPSS Windows 2000. Results: 130 evaluations were included from 73 patients. Main age was 68.89 (DT 11.54). 60% were males. Most frequent tumors included: digestive tract, 39.2%; and lung cancer 21.5%. Variables selected by the univariate analysis were: urea, total protein, albumin, prealbumin, betaglobulin, iron, calcium, LDH, ferritin, hematocrit, hemoglobin, total white blood cell count, neutrophils, lymphocytes, sodium corticoids, and KPS. Variables selected by the multivariate analysis were: urea, albumin, iron, LDH, total white blood cell count, neutrophils, CD8, corticoids, and KPS. The model’s sensitivity was 76%, specificity was 92%. Positive predictive value was 0.82, and negative predictive value was 0.87%. Conclusions: selected variables in the multivariate analysis allow to develop a predictive model that is useful to establish the survival probability at 30 or fewer days for every advanced cancer patient.

Med Pal 2008; Vol. 15, pp. 27-38 PALABRAS CLAVE: Pronóstico. Cuidados Paliativos. Cáncer.

KEY WORDS: Prognosis. Palliative Care. Cancer.

INTRODUCCIÓN

L Recibido: 02-11-05 Aceptado: 12-02-07

as preguntas relativas al pronóstico vital o de gravedad afectan a todos los médicos dedicados a la asistencia clínica ya que condicionan la mayoría de las intervenciones diagnósticas y terapéuticas que desarrollamos. Cuando nos encontramos en las fases finales de una enfermedad, una vez descartado todo tratamiento curativo, 27

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la pregunta sobre cuánto queda de vida, aparentemente, pierde importancia. Sin embargo, los profesionales que nos dedicamos a los cuidados paliativos nos la planteamos, la escuchamos y la debemos responder muy frecuentemente. Las repercusiones de un pronóstico basado en datos objetivos tiene influencias a cuatro niveles (1-5) desde el punto de vista del enfermo conocer el tiempo de vida del que dispone le puede permitir planificar sus actividades, expresar sus deseos, despedirse, etc. Desde el punto de vista de la familia: disponer de información relativa al pronóstico le permitirá organizarse, administrar sus fuerzas en el cuidado del enfermo, anticipar y comenzar a elaborar el duelo, despedirse, etc. Desde la perspectiva del profesional sanitario: conocer los plazos nos ayudará a plantear unos objetivos terapéuticos adaptados a las diferentes situaciones. Saber si disponemos de días, semanas, o meses condiciona importantes variaciones en el manejo farmacológico o psicoterapéutico de los síntomas de estos enfermos así como en la puesta en marcha, o no, de medidas intervencionistas. Tener acceso a datos objetivos relativos al pronóstico nos resta ansiedad a la hora de informar a los enfermos y sus familias porque nos basamos en elementos más fiables que la mera impresión clínica o nuestra experiencia. Desde el ámbito de la ordenación y gestión de los recursos: conocer el pronóstico de los enfermos puede ayudar a la hora de asignar recursos materiales y humanos proporcionales a las necesidades. Es por todo ello que las investigaciones relativas a la supervivencia tienen sentido, incluso en el caso del enfermo afecto de una enfermedad en situación terminal sometido a cuidados paliativos. Los trabajos relativos al pronóstico en cuidados paliativos han evolucionado simultáneamente con el desarrollo de esta disciplina. Los primeros se basaban en la impresión clínica, el estado funcional y la presencia de algunos síntomas físicos o emocionales para establecer un pronóstico. Desde 1996 las líneas de investigación sobre el pronóstico en cuidados paliativos se han centrado en descubrir qué parámetros biológicos están más relacionados con la proximidad de la muerte. Más recientemente se han desarrollado modelos matemáticos más complejos capaces de establecer la probabilidad de vivir un determinado tiempo mediante una ecuación que se genera con diferentes variables: clínicas, biológicas, funcionales, etc. En esta línea, en 1991 Constans y cols. (6) desarrollan y aplican el “Índice de Pronóstico Inflamatorio y Nutricional” (PINI); Porta y cols. (7) aplicando análisis discriminantes generan un modelo con parámetros como sodio, albúmina y proteínas totales plasmáticos que es capaz de clasificar adecuadamente (82,47%) aquellos pacientes que vivirán más o menos de 4 semanas. En la misma línea se sitúan los hallazgos de Espaulella y su equipo (8). De la misma manera, Maltoni (9,10) en 1999 desarrolla y valida una ecuación capaz de estimar la probabilidad de supervivencia para un paciente determinado en un tiempo dado. Esta ecuación constituye la síntesis de todo el trabajo de investigación en el área del pronóstico y se establece a partir de un análisis de regresión múltiple que incluye datos demográficos, datos propios de la neoplasia, la estimación clínica de la supervivencia, estado funcional (KPS y necesidad de hospitalización), síntomas (anorexia y disnea) y parámetros bioquímicos (leucocitos, linfocitos y colinesterasa hepática). Los parámetros con capacidad pronóstica 28

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independiente resultaron ser el KPS, la impresión clínica, la presencia de disnea, el síntoma anorexia, leucocitos en sangre y linfocitos en sangre. El modelo desarrollado por este grupo de trabajo adjudica un valor a cada variable, la suma de todos los valores estratifica a los pacientes en una categoría la cual tiene asignada una probabilidad de supervivencia a las cuatro semanas. Morita (11) ha generado un modelo multivariable basado en variables clínicas: las variables seleccionadas fueron: KPS < 20, anorexia, edemas disnea de reposo y delirium. A cada una de ellas le asigna un coeficiente cuya suma permite clasificar a los pacientes en aquellos que presentarán una supervivencia menor de 3 y 6 semanas con una sensibilidad y especificidad del 70%. Pese a todos estos trabajos existen incógnitas no resueltas. Es por ello que iniciamos nuestra investigación con los siguientes objetivos: —Establecer qué variables analíticas procedentes de una muestra de sangre periférica y que aportan información relativa a la función renal, el estado nutricional, la función hepática, los iones plasmáticos, anemia y estado inmunitario poseen valor pronóstico en el paciente afecto de una neoplasia en fase terminal. —Determinar el valor pronóstico del estado funcional medido mediante diferentes escalas. —Evaluar el papel que juegan algunas medidas terapéuticas como predictores de supervivencia. —Comprobar si el análisis conjunto de dichas variables mejora los modelos predictivos ya existentes. —Desarrollar una ecuación que defina un modelo predictivo, útil para un paciente determinado; así como capaz de ordenar las variables estudiadas según su importancia en el modelo generado. PACIENTES Y MÉTODO PACIENTES La recogida de datos se hizo siempre de manera prospectiva y consecutiva entre los meses de abril de 1997 y junio de 1998. Procedimos a la realización de determinaciones analíticas así como evaluaciones funcionales y terapéuticas sistemáticas y periódicas a todos los pacientes afectos de neoplasias sólidas en situación de enfermedad terminal, y que cumplían los criterios que se recogen más adelante con el objetivo de establecer un modelo predictivo. La fecha de entrada coincidía con la fecha en la que se realizaba la primera extracción de sangre. Ese mismo día se anotaba la valoración funcional mediante las diferentes escalas seleccionadas y se registraba si el paciente en cuestión recibía tratamiento con corticoides, acetato de megestrol o bloqueo androgénico completo. Las determinaciones analíticas, así como el resto de registros, nunca se realizaron con una frecuencia inferior a 4 semanas. Todos los pacientes contaron, como mínimo, con una determinación trimestral. CRITERIOS DE INCLUSIÓN —Ser mayor de 18 años en el momento del diagnóstico de la neoplasia.

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—Disponer de diagnóstico histológico de neoplasia sólida a excepción de los pacientes diagnosticados de tumores cerebrales en los que se acepta el diagnóstico por resonancia nuclear magnética o tomografía axial computarizada. —Presencia de cáncer avanzado definido como la presencia de enfermedad diseminada o localmente recurrente. —Haber sido remitido al equipo de cuidados paliativos del Hospital Universitario Arnau de Vilanova para control sintomático. La derivación hacia nuestro equipo se realiza tanto desde atención primaria (por la presencia de síntomas de difícil control) o bien desde el ámbito hospitalario (oncología, cirugía, urgencias, etc.) de cara al control sintomático y a la conexión de los recursos sociosanitarios oportunos en el momento del alta hospitalaria. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN —Diagnóstico de neoplasia hematológica. Se descartó este tipo de neoplasia porque podían interferir una correcta interpretación de los resultados procedentes del hemograma y del estudio de las poblaciones linfocitarias. Por otro lado, nuestro equipo, por razones organizativas del centro, atiende pocos enfermos hematológicos en sus fases finales. —Haber recibido tratamiento con quimioterapia o radioterapia con finalidad curativa los 30 días previos a su inclusión en el estudio. De la misma manera que en el apartado anterior, la quimioterapia podía interferir los parámetros inmunológicos y sesgar los resultados. —Pacientes en situación agónica definidos como aquellos pacientes que a juicio clínico del equipo asistencial, presentaban una supervivencia inferior a 48 horas. En estos casos no se consideró apropiado someter al paciente a un análisis de sangre si de él no se derivaba una modificación del plan terapéutico. —Pacientes que recibieron nutrición parenteral total en los 30 días previos a su entrada en el estudio ya que ello podía falsear los resultados en el caso de los parámetros nutricionales. —Pacientes que descartaron el someterse a controles analíticos periódicos en nuestro hospital por la incomodidad que ello les producía. —No disponer de, al menos el 50% de los registros de los respectivos parámetros analizados. VARIABLES La variable dependiente del estudio fue “supervivencia inferior o igual a 30 días”. La elección del punto de corte de 30 días se hizo porque es el más ampliamente utilizado en la literatura y porque en el ámbito de los cuidados paliativos tiene una notable repercusión clínica (7,9,12-14). Establecer pronósticos de vida inferiores a 30 días nos permitirá ajustar las medidas diagnósticas y terapéuticas a las posibilidades de intervención en un plazo tan breve de tiempo, descartando aquellos procedimientos cuyo rendimiento terapéutico se haga efectivo después de la muerte del paciente. Las variables dependientes seleccionadas fueron agrupadas en cinco áreas: epidemiológica, analítica, funcional, terapéutica y de pronóstico. Las variables propias de cada una de ellas se detallan en la tabla I. El método utilizado para la determinación de cada una de las variables analíticas fue el estándar del servicio de

Análisis Clínicos y del Servicio de Hematología y Hemoterapia del Hospital Universitario Arnau de Vilanova. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Análisis descriptivo de las características epidemiológicas, índices medios, marcadores biológicos e inmunitarios, mediante parámetros centrales y proporciones. Se desarrolló un análisis univariable para determinar las diferencias significativas entre los pacientes cuya supervivencia fue igual o inferior a 30 días y el grupo de pacientes con una supervivencia superior a 30 días (15). Se calculó el Odds Ratio y su intervalo de confianza al 95%. El análisis estadístico se realizó mediante el paquete estadístico SPSS, versión 12.0. Fueron descartadas del análisis univariable aquellas variables cuyo registro no alcanzaba el 80% del total. El análisis de regresión logística empleado en este trabajo es el descrito en otros estudios (9,16), y que permite al investigador seleccionar la combinación de variables que ofrece el mayor poder predictivo y proporciona información sobre la importancia pronóstica de cada factor. Así como estimar la probabilidad de supervivencia inferior a 30 días para un paciente dado. La selección de las variables candidatas a participar en el análisis multivariable se realizó siguiendo los criterios de Steyerberg y cols. (17). Estos autores señalan que las variables a considerar en un modelo de regresión logística múltiple pueden atender a diferentes criterios. Entre ellos destacan: —La existencia de referencias en la literatura científica. —Predictores razonados en los procesos fisiológicos implicados. —Factores considerados de interés por el investigador. —No ofrecer información redundante. En nuestro caso consideramos, además, los resultados procedentes del análisis univariable. Se consideraron tanto las variables como el signo que el análisis univariable les había otorgado. En aquellos casos en los que para una variable existieron valores perdidos cuyo número no excedía el 2% de todos los registros, este fue asumido como la media del valor de dicha variable para la población estudiada. En nuestra serie esto se dio en 6 variables. En aquellos casos en los que se observó alta correlación lineal entre distintas variables sólo fue seleccionada una de ellas para el análisis multivariable posterior. La elección se realizó en función de su importancia clínica y atendiendo a criterios de universalidad. Tras la introducción de las variables se procedió a su análisis mediante uno de los métodos automáticos que propone el SPSS “escalonado hacia a tras” o “backward step” con un criterio de entrada de p < 0,05 y de salida de p > 0,1, con posterior comprobación manual. Este sistema persigue, de acuerdo con el principio de parsimonia (16), desprenderse de aquellas variables con menor significación y obtener el modelo más sencillo posible capaz de explicar la realidad estudiada. El modelo resultante fue el considerado definitivo capaz de estimar la probabilidad de supervivencia inferior o igual a 30 días en cada paciente, mediante la ecuación logística que de él se deriva. 29

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TABLA I VARIABLES INDEPENDIENTES ESTUDIADAS

Datos epidemiológicos

Datos analíticos

Parámetros funcionales

Tratamiento concomitante Otros

Número de historia clínica Edad Sexo Tipo de neoplasia (código CIM-9-MC) Fecha de la analítica Fecha de la defunción Días entre la fecha de la analítica y la de defunción Función renal Urea Creatinina séricas Estado nutricional Colesterolemia Trigliceridemia Proteinemia Albuminemia Prealbuminemia Alfaglobulinemia Betaglobulinemia Gammaglobulinemia Transferrinemia Ferritina sérica Función hepática GOT GPT GGT Fosfatasa alcalinna Láctico deshidrogenasa Anemia Hemoglobina Hematocrito Hierro sérico Estado inmunitario Leucocitos Linfocitos CD4 y CD8 Otros Natremia Calcemia Bilirrubinemia Plaquetas en sangre Índice de Karnofsky Índice ECOG Índice de Katz Índice de Barthel Corticoides (sí/no) Acetato de Megestrol (sí/no) Bloqueo androgénico completo (sí/no) Impresión clínica de supervivencia

El resumen del ajuste de los modelos se realizó mediante las pruebas de “–log de la verosimilitud” y “R cuadrado de Nagelkerke”. Estos estadísticos permiten conocer el grado de ajuste del modelo, es decir, la diferencia entre lo observado y lo esperado. Dado que la exactitud del modelo medido mediante su sensibilidad y especificidad puede variar en función del punto de corte que se establece, decidimos conocer la calidad del modelo de una manera más global a partir del espectro global de los puntos de corte mediante el uso de curvas COR (características operativas del receptor) o conocidas por sus siglas inglesas ROC: Receiver operating characteristics. Tanto el análisis multivariable como la evaluación de los resultados mediante curvas ROC se desarrolló con el programa estadístico SPSS versión 12.0. 30

mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl g/dl g/dl g/dl g/dl g/dl g/dl g/dl Ng/dl U/l U/l U/l U/l U/l g/dl % µg/l 103/µl 103/µl Mm3 Mmol/l mg/dl mg/dl 103/µl

RESULTADOS En la fase de elaboración del modelo predictivo, 91 pacientes cumplieron los criterios de inclusión. De ellos 18 fueron excluidos por diversos motivos: —10 pacientes recibieron algún tipo de quimioterapia una vez iniciado el estudio. —En 4 pacientes no se realizó ningún registro porque no se presentaron el día convenido y optaron por un seguimiento domiciliario. —En 3 pacientes no se disponía de los datos correspondientes al 50% de las variables en estudio, por errores a la hora de solicitar las analíticas pertinentes. —En 1 caso se consideró que la enfermedad oncológica estaba en remisión.

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La población a estudio quedó constituida, pues, por 73 pacientes. Todos ellos habían fallecido en el momento de analizar los datos. Esta población generó 130 evaluaciones analíticas, funcionales, terapéutica y de pronóstico. TABLA II DISTRIBUCIÓN POR TUMORES

Tumor

Nº casos

8 51 8 13 28 6 5 5 1 5 130

6,2 39,2 6,2 10 21,5 4,6 3,8 3,8 0,8 3,8 100

ORL Tubo digestivo Hígado Vía biliar-páncreas Pulmón Mama Ginecológico Próstata Riñón Otros Total ORL: tumores otorrinolaringológicos.

El 60,3% fueron hombres. La edad media de los pacientes fue de 68,89 años con una Desviación Típica (DT) de 11,54. En nuestra serie la edad mínima fue de 42 años y la edad máxima fue de 92 años. Para los hombres, la edad media fue de 69,3 años (DT 12,2), con una mediana 72,5, un mínimo de 42 años y un máximo de 92 años. Para las mujeres la edad media fue de 68,28 (DT 10.640) con una mediana de 69,00 años; un mínimo de 42 años y un máximo de 84 años. La distribución por tumores se describe en la tabla II. Cabe destacar que el 60,7% corresponden a tumores de la vía respiratoria y del aparato digestivo, de ellos prácticamente la mitad está constituida por tumores localizados en el tubo digestivo (esófago, estómago, colon y recto). El 39,5% restante queda distribuido entre una amplia gama de tumores con unas frecuencias notablemente bajas. La supervivencia mediana fue de 50 días (intervalo intercuartil 18-120) con un mínimo de 1 y un máximo de 468 días. Por sexos, la supervivencia mediana , en el caso de los hombres, fue de 52 días, (29-158). En el caso de las mujeres, la supervivencia mediana fue de 40 días (11-85). Con referencia a los parámetros biológicos registrados, la tabla III resume los estadísticos descriptivos obtenidos en nuestra población.

TABLA III CARACTERÍSTICAS DE LAS VARIABLES BIOLÓGICAS REGISTRADAS

UREA CREAT AURICO CALCIO COLES TG PTOTAL BTOTAL FA GOT GPT LDH GGT NA FE TRANSF ALBU ALFA1 ALFA2 BETA GAMMA PREALB LEU HB HTO PT NEU LIN CD4 CD8 COCIEN FERRI

Mediana

Percentil 25

Percentil 75

Media

Desviación típ.

Máximo

Mínimo

47 1,02 4,66 9,26 169 120 6,93 0,63 312 20 26 388 75 138,90 48 2 3,40 0,42 0,80 0,90 1,20 0,016 9,69 11,70 35,30 277 6,80 1,40 615 553 0,93 419

35 0,83 3,30 8,85 143 88 6,17 0,41 225 16 15 291 38 136 29 1,70 2,80 0,30 0,60 0,80 0,90 0,011 6,80 10,30 31,80 194 4,50 0,90 366 321 0,65 170,40

63 1,23 6,76 9,70 219 179 7,50 1,06 683 43 51 622 212 141,90 73 2,40 3,80 0,60 0,90 1 1,70 0,020 12,70 13,10 38,70 341 9,60 2 922 867 1,37 727,40

58,64 1,15 5,29 9,27 194,03 144,80 6,82 1,74 627,95 45,02 60,14 739,15 228,39 138,92 58,77 2,30 3,33 0,47 0,76 0,92 1,36 0,016 11,11 11,71 35,21 282,24 8,40 1,60 697,72 754,60 1,21 655,99

37,66 0,57 2,54 0,77 78,13 79,40 0,88 4,26 867,21 57,70 150,01 1.080,78 373,18 4,37 42,20 2,62 0,65 0,17 0,20 0,18 0,57 0,008 6,48 2,12 5,70 114,74 6,06 0,94 512,04 669,23 0,97 843,06

250 4,04 15,29 11,69 527 517 8,35 30,73 6.237 323 1.588 7.029 2.187 150,20 261 31 4,60 1 1,30 1,80 3,17 0,047 41,10 17,30 50 731 35,10 5,20 3.750 4.200 6,44 5.247

20 0,47 1,57 7,21 95 50 4,48 0,20 95 6 7 2,38 12 122 7 0,90 1,80 0,17 0,30 0,50 0,50 0,001 4,20 6,10 20,60 56 2,30 0,38 23 45 0,29 8,50 31

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% de pacientes

40 50 30

40 30

20 10 10 0

100

Escala de ECOG

Escala de Karnosky

% de pacientes

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Escala de Barthel

Escala de Katz

Fig. 1. Valoración funcional mediante escala de Karnofsky.

La figura 1 resume la evaluación funcional según las diferentes escalas utilizadas. El análisis de correlación lineal de las diferentes escalas funcionales fue significativo (18) dado lo cual, entre todas las escalas de valoración funcional, decidimos seleccionar una para el modelo uni- y multivariable. De todas ellas fue elegida la escala de Karnofsky por ser la más universalmente conocida y de mayor aplicación en el ámbito de la oncología. En lo referente al tratamiento concomitante es de destacar que el 41% de los pacientes recibían tratamiento con corticoides frente al 13,1% tratados con acetato de Megestrol y al 3,1% tratados mediante bloqueo androgénico completo. Dado que el tratamiento mediante bloqueo androgénico alcanzaba sólo al 3,1% de los registros estudiados, se 32

decidió omitir esta variable de estudio uni- y multivariable. La supervivencia media a partir del juicio clínico fue de 17,55 semanas (122,85 días). Esta variable estaba recogida sólo en el 75,3% de los registros realizados. Dado que no alcanzaba el 80% no fue tenida en cuenta en el análisis univariable y multivariable posterior. ESTADÍSTICA UNIVARIABLE A modo de resumen, en la tabla IV quedan recogidas las variables que, procedentes del análisis univariable, se asociaron a supervivencia inferior o igual a 30 días, de manera estadísticamente significativa.

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TABLA IV VARIABLES ASOCIADAS A SUPERVIVENCIA INFERIOR O IGUAL A 30 DÍAS CON SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICA UNIVARIABLE

Urea Proteínas totales Albúmina Hierro LDH Ferritina Hematocrito Hemoglobina Leucocitos Neutrófilos Linfocitos Sodio Calcio KPS Corticoides

IC95%

1,02 0,26 0,09 0,98 1,00 1,00 0,88 0,72 1,06 1,08 0,48 0,89 0,36 0,17 2,51

1,00-1,02 0,15-0,46 0,03-0,22 0,97-0,99 1,001-1,002 1,001-1,003 0,81-0,95 0,59-0,89 1,00-1,12 1,01-1,15 0,28-0,83 0,82-0,98 0,20-0,66 0,08-0,35 1,17-5,38

Curva COR 1

0,75

Sensibilidad

Variables

La tabla VI recoge los resultados del análisis multivariable sobre los que se desarrolló la ecuación logística. El punto de corte seleccionado fue de 0,5, ya que el mejor par de sensibilidad y especificidad se sitúa entre 0,48 y 0,51. Para el modelo definitivo el estadístico –log verosimilitud fue de 82.114 y la R cuadrado de Nagelkerke fue de 0,647. De la tabla VII podemos deducir que la sensibilidad del modelo definitivo para un punto de corte de 0,5 es de 0,76 y la especificidad del 0,92. El valor predictivo positivo es de 0,82, el valor predictivo negativo es de 0,89 y el valor global alcanza un 0,87. En la figura 2 se puede apreciar la morfología de la curva ROC del modelo obtenido en el análisis final (área bajo la curva 92,6%. Intervalo de confianza 88-97%).

ANÁLISIS MULTIVARIABLE

0,50

0,25

El modelo de partida o full model se estableció según los criterios expuestos en el apartado de material y método y se incluyen en la tabla V. Las variables que quedaron descartadas fueron: edad, sexo, alfa1-globulina, alfa2-globulina, betaglobulina, gamma-globulina, plaquetas, hemoglobina, GPT, prealbúmina, GOT, proteínas totales, bilirrubina total, calcio y sodio. TABLA V

0,25

0,50

0,75

1 - Especifidad

Fig. 2. Curva ROC para el modelo predictivo procedente de las variables analíticas, de tratamiento y de estado funcional.

VARIABLES INCLUIDAS EN EL MODELO MULTIVARIABLE

Epidemiológicas Función renal Estado nutricional

Función hepática Anemia Estado inmunitario Otros

Sexo Edad Urea Proteínas totales Albúmina Alfa1globulina Alfa2globulina Betaglobulina Gammaglobulina Prealbúmina Hierro sérico GOT GPT LDH Hemoglobina Leucocitos Neutrófilos CD8 Sodio Calcio Bilirrubina total Plaquetas

DISCUSIÓN Los resultados de nuestro estudio nos lleva a postular la estrecha relación entre una supervivencia igual o inferior a 30 días y el tratamiento con corticoides, la leucocitosis la neutropenia, los niveles bajos de CD8, uremia, elevación de la LDH, hiposideremia, bajo KPS e hipoalbuminemia. El modelo multivariable definitivo ha seleccionado y ha ordenado según su importancia pronóstica 9 variables con carácter predictivo independiente de supervivencia inferior o igual a 30 días. Las variables seleccionadas, por nuestro modelo, se correlacionan con los ámbitos implicados en el llamado “síndrome terminal común” (19-21). Este síndrome se define como deterioro funcional, desnutrición y síntomas como anorexia, caquexia y deterioro cognitivo. Así: —Estado nutricional: albúmina, hierro sérico. —Tratamiento: corticoides. —Estado inmunitario: leucocitos, neutrófilos y subpoblación linfocitaria CD8. —Estado funcional: KPS. —Función renal: urea. —Otros: LDH. 33

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TABLA VI MODELO PREDICTIVO RELATIVO A VARIABLES ANALÍTICAS, DE TRATAMIENTO Y DE SITUACIÓN FUNCIONAL

Variables Urea Albúmina Hierro LDH Leucocitos Neutrófilos CD8 Corticoides KPS Constante

Wald

0,015 -2,021 -0,015 0,001 0,707 -0,751 -0,002 1,319 -0,067 7,889

0,008 0,582 0,009 0,000 0,353 0,376 0,001 0,665 0,021 1,0899

3,176 12,078 2,868 5,263 4,005 3,995 4,946 3,933 9,943 17,259

1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

0,075 0,001 0,090 0,022 0,045 0,056 0,026 0,047 0,002 0

1,015 0,132 0,985 1,001 2,028 0,472 0,998 3,739 0,936 2.666,506

IC95% para OR Superior Inferior 0,999 0,042 0,968 1 1,015 0,226 0,997 1,016 0,898

1,032 0,424 1,002 1,001 4,052 0,985 1 13,767 0,975

B: coeficiente para cada variable; SE: error estándar; Wald: estadístico de significación al 5%; gl: grados de libertad; p: significación estadística; OR: odds ratio; IC: intervalo de confianza; LDH: lácticodeshidrogenasa; KPS: Karnofsky performance status.

TABLA VII VARIABLES ASOCIADAS A SUPERVIVENCIA INFERIOR O IGUAL A 30 DÍAS CON SIGNIFICACIÓN ESTADÍSTICA UNIVARIABLE

Pronosticado Supervivencia

Observado ≤ 30 días > 30 días > 30 días Supervicencia ≤ 30 días 32 10 > 30 días 7 79 Porcentaje global

% Correcto

76,2 91,9 86,7

El tratamiento con corticoides ha sido considerado, por el modelo estadístico, como una de las variables pronósticas. Recibir tratamiento con corticoides (variable dicotómica) multiplica por tres el riesgo de morir en un periodo igual o inferior a treinta días. La primera valoración a realizar es la de que el planteamiento de este estudio no permite afirmar que el tratamiento con corticoides es causa de mortalidad precoz, aunque sí tiene carácter predictivo independiente. Nuestros datos coinciden con lo publicado en 1995 por Maltoni y cols. (20) para quienes la asociación entre mal pronóstico y corticoides se explica en las amplias posibilidades terapéuticas de estos fármacos en las fases más avanzadas de la enfermedad. Parece oportuno destacar la importancia del hallazgo así como la necesidad de estudios controlados tanto en modelos animales como en humanos que permitan aclarar las lagunas existentes. Los leucocitos, linfocitos CD8 y neutrófilos fueron también seleccionas por el análisis multivarible. Concretamente, los niveles altos de leucocitos en sangre y los niveles bajos en CD8 y neutrófilos. Este hallazgo es congruente con la literatura revisada. La leucocitosis puede considerarse un marcador inespecífico de inflamación e infección y se relaciona con tratamiento con corticoides, presencia de una neoplasia y de metástasis, oclusión intestinal, infarto agudo de miocardio, glomerulonefritis y otros procesos 34

autoinmunes (22). En general los procesos que cursan con leucocitosis suelen asociarse a cifras altas de neutrófilos en sangre pero en nuestro caso, una supervivencia inferior o igual a 30 días se relaciona con cifras bajas de neutrófilos. La neutropenia en el paciente con cáncer en fase terminal y que no ha estado sometido a quimioterapia o radioterapia de manera reciente la podemos explicar bien como consecuencia de las fases iniciales de procesos infecciosos, coincidiendo con la liberación de neutrófilos desde los capilares sanguíneos hacia los tejidos afectados; como agotamiento de la médula ósea, o su afectación tumoral. Una tercera explicación es la destrucción precoz de los neutrófilos en aquellos casos que existe cirrosis, hiperesplenismo o una infección viral concomitante (34). Probablemente, en el caso de los enfermos que nos ocupa, no exista una causa única y de ahí las diferentes aportaciones de la literatura referida al enfermo terminal. Los resultados de Pirovano y Maltoni (4), Shoenfeld (23) y Ventafrida (24) también han señalado, en diversas series, el carácter pronóstico de la neutropenia y la leucocitosis. Para estos autores la leucocitosis se correlaciona con la presencia de metástasis. En lo relativo al carácter pronóstico de los linfocitos CD8, algunos trabajos, en el ámbito de la hematología, han señalado la relación entre aumento de linfocitos T supresores, neutropenia y mal pronóstico (25). Es conocido el papel pronóstico de los CD4 y CD8 en el SIDA (34) pero no se conoce mucho sobre sus implicaciones en el cáncer terminal. Por otro lado, son muchos los autores que señalan la existencia de estrechas relaciones entre el sistema inmunitario (factor de necrosis tumoral, interleuquinas, interferón gamma, linfocitos T, etc.) y síntomas como la anorexia o estados de malnutrición severa (caquexia) (26,27) o bien el metabolismo graso (160). Parece intuirse que los niveles bajos de los CD8: linfocitos citotóxicos juegan un papel al respecto aunque serán precisas investigaciones focalizadas en los aspectos inmunitarios para determinar su relevancia pronóstica. La uremia constituye otro de los parámetros con capacidad pronóstica. El incremento de la uremia en una unidad aumenta el riesgo de mortalidad en un periodo de 30

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días en una unidad. La uremia constituye un índice indirecto de actividad metabólica y de consumo proteico ya que es el metabolito residual de la degradación de las proteínas (28); por otro lado, aumentos marcados en la uremia se han asociado a lesión hepática, síndrome hepatorenal, insuficiencia cardiaca congestiva así como deshidratación (29) e insuficiencia renal aguda o crónica (20). No parece que nuestros resultados justifiquen la uremia como marcador de deterioro de la función renal ya que la variable creatinina no fue seleccionada como factor pronóstico por el análisis univariable. Parece más plausible pensar la uremia sea expresión de bajo flujo sanguíneo renal prerrenal o postrenal (40). En el trabajo de Alonso Martínez y cols. (30) la uremia constituye un factor predictor de mortalidad con una especificidad del 90% aunque con una sensibilidad baja (28%). Para estos autores la asociación de uremia, hipoalbuminemia, deterioro cognitivo y deshidratación constituyen un modelo capaz de predecir mortalidad en ancianos de más de 80 años con una especificidad del 87% y una sensibilidad del 80%. También es conocido el papel de la urea como marcador de sangrado digestivo. El enzima lácticodeshidrogenasa constituye un enzima citosólico vital que interviene en la oxidación del lactato a piruvato. El aumento de los niveles de lácticodeshidrogenasa, dado lo universal de su distribución, constituye un marcador inespecífico de progresión de la enfermedad oncológica. Porta no lo encuentra un factor pronóstico con carácter independiente, pese a que en el grupo de supervivencia inferior a 4 semanas las cifras de LDH son superiores a los individuos con supervivencias de 12 y 24 semanas (7,19). Su serie se limita al estudio de variables analíticas y utiliza como método estadístico el análisis discriminante y puede que aquí radique la diferencia. Otros autores no han considerado este parámetro en sus series pero sí han encontrado que la pseudocolinesterasa (14) o la Proteína C Reactiva (2,6,36) contribuían a establecer el pronóstico de enfermos con cáncer o enfermos geriátricos. La primera como marcador de síntesis hepática y por tanto como índice de estado nutricional; la segunda como reactante de fase aguda y mediador indirecto de la respuesta inflamatoriainmunitaria. En nuestro caso estas variables no fueron consideradas por lo que no podemos establecer comparaciones. Los déficits de hierro están estrechamente ligados al descenso en la ingesta, las dificultades de absorción, así como un aumento en su consumo derivado de los fenómenos de hipercatabolismo y microsangrado (31). En el ya citado trabajo de Porta (19) ni la uremia ni la sideremia resultaron tener carácter pronóstico. La existencia de resultados contradictorios en la literatura nos obliga a tomar con cautela nuestros resultados y proponer estudios multicéntricos con muestras más extensas que permitan superar los resultados particulares de series pequeñas. El modelo predictivo que hemos obtenido también considera que el descenso en el índice de Karnofsky tiene valor predictivo independiente para una mortalidad en el plazo de 30 días. Yates y cols. (81) señalaron la relación entre niveles de KPS bajo (< 40) y supervivencias más bajas (< 120 días) aunque KPS altos no aseguraban largas supervivencias. Los trabajos publicados por Mor (32), Evans y Mc Carthy, Maltoni (18) y Verger (34) confirman estos datos y constatan que el estado funcional mediante KPS mejora el carácter predictivo de la impresión clínica. Podemos decir

que el estado funcional medido mediante el KPS, pese a sus imprecisiones y limitaciones, recoge información valiosa en torno al pronóstico del enfermo oncológico en situación de enfermedad terminal. Menos explicación tiene el hecho de que niveles bajos de bilirrubina se asociasen a peor pronóstico, ni que este parámetro esté en relación con el estado funcional. A este respecto la literatura ha señalado la hiperbilirrubinemia como signo de mal pronóstico tanto en el enfermo oncológico como aquel afecto de patología hepática crónica o biliar benigna al que no se le facilita un tratamiento precoz (35). En el citado trabajo de Rosenthal y cols. (3), el análisis de regresión múltiple realizado sobre 19 parámetros clínicos (analíticos, funcionales, síntomas y signos) procedentes de 148 pacientes oncológicos ingresados en una Unidad de Cuidados Paliativos señaló que un ECOG superior a 2, hiperbilirrubinemia, hipotensión y el ingreso en una UCP se asociaban de manera independiente con una supervivencia inferior a una semana (probabilidad de 0,5). En este caso hiperbilirrubinemia y estado funcional conviven en un mismo modelo pero con una probabilidad similar a la del azar. Debemos supeditar lo estadísticamente significativo a lo clínicamente relevante y felicitarnos de que el modelo definitivo supere algunos hallazgos intermedios cuando menos controvertidos (36). Los niveles bajos de albúmina en sangre también están relacionados con un pronóstico igual o inferior a 30 días. Son muchos los trabajos que han relacionado la hipoalbuminemia con el pronóstico, tanto en el ámbito de los cuidados paliativos (7,19,21) como en geriatría (6,42,37,38) o en enfermedades crónicas (39,40). En oncología se conoce desde hace tiempo el carácter pronóstico negativo que representa la pérdida de peso. De Wys (26) señala que los pacientes con pérdidas de peso viven la mitad que aquellos que no pierden peso para un mismo tipo de tumor; añadiendo que la extensión tumoral tiene menos influencia que la pérdida de peso como predictor de supervivencia. En nuestra serie, la variable “proteínas totales” sale del modelo multivariable al incorporar el índice de Karnofsky. De manera similar, en la serie de Maltoni (14), la incorporación de parámetros funcionales y síntomas como variables del modelo de regresión múltiple hace que la albuminemia y prealbuminemia pierdan su carácter pronóstico independiente. Otros autores como Constans y colaboradores también han destacado el papel de la albúmina y prealbúmina como factores pronóstico en el contexto del “Índice de Pronóstico Inflamatorio y Nutricional” (PINI) en población geriátrica afecta o no de cáncer. Para los ancianos afectos de cáncer, resulta un regular predictor de mortalidad ya que alcanza niveles de sensibilidad y especificidad aceptables sólo en estadios muy avanzados de la enfermedad. Más recientemente Geissburhler y cols. (42) han aplicado el análisis de riesgos relativos de Cox a una muestra de 161 pacientes oncológicos en fase de enfermedad terminal. Los factores pronósticos estudiados fueron: PINI, proteína C reactiva, vitamina B12, leucocitos, presencia de enfermedad hepática y la edad. Estos autores señalan que los niveles de proteína C reactiva aportan la misma información pronóstica que el PINI. Así mismo han identificado tasas más altas de mortalidad entre aquellos pacientes con nive35

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les más altos de vitamina B12 (modelo de riesgos relativos de Cox, p = 0,0015). La justificación que ofrecen ante sus resultados la sitúan en el marco del daño hepático ya sea de naturaleza tumoral o no. Como señalan los trabajos de Burman (43) y Dunlop (44) la hipoalbuminemia está relacionada con los cuadros de caquexia severa, sin que, hasta la fecha, hayamos podido determinar en qué medida una es causa de la otra o viceversa. Otras razones que puede explicar el papel de la hipoalbuminemia en el pronóstico son la disfunción hepática crónica (45) o las pérdidas renales crónicas (4). Probablemente, en el caso del enfermo con cáncer en fase terminal, no debamos considerar una causa única sino la suma de todas ellas. Nuestro modelo parece completar el ofrecido por Porta (19) en tanto en cuanto incorpora variables analíticas de diferentes ámbitos nutricional, inmunitario, carga tumoral, situación funcional y de tratamiento implicados en el pronóstico. En conjunto, nuestro modelo parece aproximarse al de Maltoni y colaboradores (4,10). El modelo desarrollado por este grupo de trabajo adjudica un valor a cada variable (KPS, la impresión clínica, la presencia de disnea, el síntoma anorexia, leucocitos en sangre y linfocitos en sangre); la suma de todos los valores estratifica a los pacientes en tres categorías cada una de las cuales tiene asignada una probabilidad de supervivencia a las cuatro semanas que oscila entre más del 70 y menos del 30%. La utilización de métodos estadísticos diferente nos impide comparar más profundamente los resultados obtenidos por los dos grupos. Coincidimos, de la misma manera, con el Índice pronóstico desarrollado por Morita y cols. (11) a partir de parámetros funcionales y signos y síntomas (reducción de la ingesta, edemas, disnea de reposo y delirium). Este índice asigna a cada variable un valor que permite estratificar a los pacientes en diferentes categorías con sus respectivas probabilidades de supervivencia. Estos autores refieren una sensibilidad del 73% y una especificidad del 87% cuando el punto de corte se establece en 3 semanas. En nuestro caso la sensibilidad alcanzó el 76% y la especificidad el 92%. Aunque estadísticamente no son trabajos comparables la información que nos ofrece el trabajo de Morita no contradice ninguno de nuestros resultados ya que la reducción de la ingesta así como los edemas y la disnea pueden ser considerados en el contexto de la desnutrición. El delirium se ha descrito como asociado a las fases finales de la enfermedad en el 50% de los casos. Su etiología es múltiple destacando factores metabólicos, deshidratación, toxicidad opioide o afectación tumoral del sistema nervioso central. El presente trabajo no está exento de limitaciones: entre ellas cabe destacar: el pequeño tamaño muestral, los criterios propios de cada facultativo a la hora de remitir un enfermo al equipo de CP, el punto de corte en 30 días, o la metodología seguida ya que otra aproximación al tema podría haber sido realizada mediante un análisis de supervivencia. Todo ello, pese a tener fundamentos en la bibliografía (7,9,12,13,46,47) puede dificultar que nuestros resultados puedan ser aplicados de manera indiscriminada en otras poblaciones pero es fiel reflejo de nuestra práctica asistencial cotidiana. Será en este ámbi36

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to concreto en el que debemos desarrollar herramientas clínicas que nos ayuden en nuestra práctica asistencial diaria. No consideramos como variables la presencia de síntomas como lo han hecho diversos autores (12,19,20,48,49,50-53) ya que los síntomas pertenecen a la esfera de lo subjetivo y su detección puede estar mediatizada por la sensibilidad del encuestador, así como por la personalidad del paciente, su historia personal, el grado de información referente a su enfermedad y la presencia o ausencia de otros síntomas con mayor impacto. Tampoco se incluyó la variable Calidad de vida ya que en su construcción las escalas que disponemos otorgan gran peso al estado funcional y están desarrolladas a partir de atributos considerados como calidad de vida por el individuo sano. Por lo cual es fácilmente deducible que el enfermo en situación de enfermedad terminal puntuará más bajo que el individuo sano (54). La variable “pronóstico subjetivo” evaluada a partir de la impresión clínica del equipo asistencial fue excluida del modelo uni- y multivariable porque la cuarta parte de los registros carecieran de la valoración de la supervivencia a partir de la impresión clínica. Este hecho destaca lo difícil que resulta y el poco agrado con el que el profesional (enfermeras o médicos, en nuestro caso) se enfrenta a la tarea de establecer un tiempo de supervivencia sin datos objetivos en los que apoyarse. Las características sociodemográficas y epidemiológicas y funcionales de la población sobre la que se genera el modelo multivariable representan adecuadamente el perfil medio del paciente en situación de enfermedad terminal atendido por nuestro equipo. Existe un predominio de los hombres sobre las mujeres con una edad media en torno a los 70 años que coincide para ambos sexos que se explica por la distribución de frecuencias por neoplasia primaria ya que las neoplasias de predominio femenino (mama y ginecológicas) no alcanzan el 10% de todos los tumores. Este hecho no es exclusivo de nuestro centro, sino que ya ha sido señalado en un estudio multicéntrico en el que, desde España, colaboró el Dr. Núñez Olarte (55). Nos sorprende que pese a tratarse de un grupo con una supervivencia media de 89 días el tratamiento mayoritario es el uso de corticoides (41,5%) frente a un 13% tratados con acetato de megestrol. En diversos trabajos (56-58) se ha señalado que la supervivencia estimada es un criterio a tener en cuenta a la hora de elegir el tratamiento de la anorexia con corticoides o Acetato de Megestrol. De todos modos la indicación de tratamiento con corticoides no sólo se limita al tratamiento de la anorexia, sino que es utilizado en el manejo de otros síntomas como la astenia, el dolor, la disnea, náuseas y vómitos, fiebre, hipertensión endocraneal, etc. (20). El escaso número de pacientes que recibían tratamiento con el objetivo de establecer un bloqueo androgénico completo nos obligó a descartar esta variable del análisis. En las fases avanzadas de la neoplasia de próstata la retirada del tratamiento hormonal, en ocasiones, conlleva una respuesta de la enfermedad de base. Ello unido a la polifarmacia que estos pacientes reciben, a medida que avanza la enfermedad, nos obliga a optimizar los tratamientos que repercuten directamente en el confort.

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A partir de los resultados obtenidos cabe señalar que todavía somos incapaces de explicar todos los factores que condiciona un pronóstico de vida inferior a cuatro semanas en enfermos con cáncer en situación terminal. El desarrollo de nuevos trabajos de investigación en una disciplina joven y antigua como los cuidados paliativos nos permitirá ir despejando estas y otras muchas lagunas.

CORRESPONDENCIA: María Nabal Vicuña UFISS - CPx Hospital Universitario Arnau de Vilanova Avda. Rovira Roure, 80 25198 Lleida e-mail: ufiss@arnau.scs.es

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