AUTISMO: LA RICERCA
Maria Luisa Scattoni Istituto Superiore di SanitĂ
LE CAUSE A che punto è la ricerca sull'autismo? Ci sono delle novità sulle cause? Vi chiedo se la causa della patologia oltre che genetica non sia anche del ritmo di vita e del cibo.
Esistono indagini genetiche che dicano se una persona può concepire un figlio autistico?
COMPONENTE AMBIENTALE
Residential proximity to freeways Parental Occupational Exposures
Polybrominated diphenyl ethers
DISTURBI COMPONENTE DELLO SPETTRO GENETICA AUTISTICO SHANK3 NLG4 CNTNAP2 DIXDC1
Fattori ambientali: 1. EtĂ dei genitori (Sanders et al., Nature 2012; Reichenberg et al., Arch Gen Psychiatry 2006) 2. Basso peso alla nascita (Eaton 2001) 3. Parti multipli (distanza tra le nascite minore di 12 mesi; Cheslack-Postava et al, 2011) 4. Infezioni materne durante la gravidanza (Virus della rosolia, influenza e citomegalovirus) 5. Contaminanti chimici ai quali la madre e/o il neonato viene esposto [alcool etilico, acido valproico (farmaco antiepilettico), talidomide (farmaco tranquillante ed antiematico; organofosfati ]
1 CAUSE DEI DISTURBI DELLO SPETTRO AUTISTICO: SIGNIFICATIVA COMPONENTE GENETICA Hallmayer et al, Archives of General Psychiatry 2011: Concordanza del 60% nei gemelli monozigoti Concordanza del 35% nei gemelli dizigoti
Analisi di Linkage indicano molti geni coinvolti, inclusi: Engrailed-2, Neuroligin, neurexin, SHANK3, FOXP2, WNT2, HOXA1, CHD8, SCN2A, KATNAL2, GRIN2B, DYRK1A e neuropeptidi implicati nei comportamenti sociali e affiliativi (Ossitocina, Vasopressina)
High risk infants
Baby Siblings Research Consortium Study finanziato da AUTISM SPEAKS - 12 siti negli Stati Uniti - 664 bambini ad alto rischio reclutati e seguiti fino ai 36 mesi - 132 bambini diagnosticati con DSA (41% autismo; 59% con Disturbi generalizzati dello sviluppo non altrimenti specificati)
RISCHIO SALITO AL 18% (25.9% nei maschi e 9.6% nelle femmine)
Mendelian Syndromes 12p13.33 (CACNA1C) Timothy Syndrome 15q11.2 (UBE3A) Angelman Syndrome Xq27.3 (FMR1) Fragile X Syndrome
increase in risk for ASDs
Rare variants: 1% of cases 2p16.3 (NRXN1) ASD, ID, language delay, SCZ 3p13 (FOXP1) ID, ASD 22q13.33 (SHANK3) ASD Xp22.32-p22.31 (NLGN4X) ASD, ID, TS, ADHD Xq13.1 (NLGN3) ASD
Common Alleles 1q42.2 (DISC1) 7q22.1 (RELN) 7q36.3 (EN2)
“Many-to-one” relationship The number of genes predicted to carry risk for ASD has steadily increased (now reaching well into hundreds) with no single locus accounting for more than 1% of cases
“One-to-many” phenomenon Identical highly penetrant variants in different individuals carry large effects but for a wide range of outcomes, including ASD, epilepsy, intellectual disability and schizophrenia
Famiglia con una mutazione nel gene NLG 4
Stuart, the older but smaller of the two brothers, can speak. But he’s still very limited in how he communicates.
Timmy is non-verbal and tends to wander the house searching for things to “get into�.
Analisi dei trascritti (trascrittomica)
Voineagu I et al. Nature, 1-5 (2011)
2
Alterazioni nella morfologia e funzionalitĂ sinaptica
Penzes et al., Nat Neuroscience 2011
Variazioni anche nel numero di neuroni Il peso del cervello è maggiore nei bambini autistici Corteccia prefrontale:
n=7 n=6 tra i 2 eCourchense i 16 anni E. et al, Jama, 2011
Variazioni anche nel numero di neuroni Nella corteccia prefrontale si osserva un maggior numero di neuroni
Le cause dell’aumento di neuroni sono da ricercare al livello prenatale: UN’INCONTROLLATA PROLIFERAZIONE? UNA RIDOTTA APOPTOSI? O ENTRAMBE? Courchense E. et al, Jama, 2011
IPERCONNETTIVITÀ NEI BAMBINI CON DSA
PROBLEMI DI CONNETTIVITÀ CEREBRALE NEGLI ADULTI CON DSA ADULTI They diminish in strength over time while longer-range, front-to-back connections strengthen
Local connections predominate in children
3
Alterazioni nel Sistema Immunitario
Infiammazione materna durante la gravidanza (infezioni virali o batteriche) Elevati livelli di citochine proinfiammatorie circolanti
Goines PE, Ashwood P, Cytokine dysregulation in autism spectrum disorders (ASD): Possible role of the environment, Neurotoxicol Teratol (2012)
La barriera emato-encefalica del feto sviluppa le sue proprietà di “esclusione” principalmente in risposta alla cascata del segnale Wnt/b-catenina degli astrociti perivascolari PURTROPPO numerose molecole che partecipano a questa cascata sono codificate da geni considerati fattori di suscettibilità all’autismo: ENGRAILED 2: regola la sensibilità a fattori esogeni che attraversano la placenta dalla circolazione materna (Benayed et al., Am J Hum Genet 2005) MET receptor tyrosine kinase (provvede al mantenimento di una certa tolleranza contro le proprie cellule – self-tolerance): suo polimorfismo (ridotti livelli della proteina) è stato significativamente associato alla presenza di anticorpi materni diretti contro le cellule cerebrali fetali trovati nelle madri di bambini con autismo (Heuer et al., Translational Psychiatry 2011)
LE DIETE Esiste evidenza scientifica per le diete? Il bambino non è celiaco, ma i genitori hanno deciso di fare una alimentazione senza glutine!!!!
Ci sono in letteratura evidenze di miglioramento della comunicazione o riduzione delle stereotipie associate all'uso di integratori alimentari (es. ac. folico) o all'eliminazione di alimenti (es. latte, glutine, etc)? Ci potrebbero essere delle prospettive di questo tipo per il futuro?
Le persone con ASD hanno problemi gastrointestinali? Percentuali che variano dall’8 al 91% Sono celiaci? Hanno intolleranza al lattosio?
SelettivitĂ alimentare Atipie sensoriali (consistenza cibo, temperatura, colore)
I sintomi gastrointestinali sono una CAUSA o EFFETTO dell’ASD?
Dati promettenti dai modelli animali‌
Ci sono in letteratura evidenze di miglioramento della comunicazione o riduzione delle stereotipie associate all'uso di integratori alimentari (es. ac. folico) o all'eliminazione di alimenti (es. latte, glutine, etc)? Ci potrebbero essere delle prospettive di questo tipo per il futuro?
I FARMACI/ TRATTAMENTI
Farmaci in fase tre di sperimentazione, che cosa aspettarsi da essi? Le cellule staminali sono una speranza anche per un adulto con traslocazione cromosomica?
Trial clinici attivi
Squilibrio eccitazione-inibizione
GABA • durante la fase embrionale e perinatale: this neurotransmitter depolarizes targeted cells and triggers calcium influx • in the mature brain GABA acts as an inhibitory transmitter
REGOLA molti processi durante lo sviluppo: Proliferazione cellulare Migrazione Differenziamento Maturazione sinaptica Morte cellulare
Modelli animali in cui è stata rilevata un’alterazione del bilanciamento E/I
Verifica di trattamenti farmacologici: Studi in vivo
Antagonista mGluR5
Silverman JL et al., Sci Transl Med. 2012 Apr 25;4(131)
Tempo trascorso in contatto sociale
Silverman JL et al., Sci Transl Med. 2012 Apr 25;4(131)
Topo di controllo
Modello animale di autismo
Silverman JL et al., Sci Transl Med. 2012 Apr 25;4(131)
Verifica di trattamenti farmacologici: Studi in vitro (cellule staminali)
LA PREVALENZA E' verosimile che l'autismo sia aumentato negli ultimi anni?
EPIDEMIOLOGIA
1 su 68
CDC data
2015-2016 King, M. & Bearman P. P.Int J Epidemiol (2009); King M. & Bearman P. Am. Soc.Rev. (2011)
Non si riesce a spiegare il 46% dell’aumento:
fattori ambientali? King, M. & Bearman P. P.Int J Epidemiol (2009); King M. & Bearman P. Am. Soc.Rev. (2011)
ASDEU: Autism Spectrum Disorders in the European Union
Funded by DG SantĂŠ
Lo studio verrà effettuato mediante un protocollo di screening condiviso con il progetto europeo Autism Spectrum Disorders in the European Unione (ASDEU, www.asdeu.eu). L’Italia, tramite il presente progetto e lo studio condotto indipendentemente dall’l’IRCCS Stella Maris di Pisa, farà parte dello studio di prevalenza condotto in 12 paesi europei.
Osservatorio Nazionale per il Monitoraggio dei Disturbi dello Spettro Autistico 2016-2018 COORDINAMENTO: Ministero della Salute (Giovanna Romano) Istituto Superiore di Sanità (Maria Luisa Scattoni)
Finanziato dalla Direzione Generale della Prevenzione sanitaria del Ministero della Salute nell’ambito del protocollo d’intesa tra Ministero della Salute e MIUR ‘Per la tutela del diritto alla salute, allo studio e all’inclusione’ siglato il 2 aprile 2015
Work Package 1. PREVALENZA dei Disturbi dello Spettro Autistico in ITALIA WP1 leader: Maria Luisa Scattoni Ente affidatario: ISS Work Package 2. MONITORAGGIO DEI PERCORSI DI DIAGNOSI PRECOCE PER I DISTURBI DELLO SPETTRO AUTISTICO WP2 leader - Unità Operativa 1: Antonella Costantino, Presidente Società Italiana di Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza (SINPIA) Ente affidatario: Fondazione IRCCS “Ca’ Granda” Ospedale Maggiore Policlinico OBIETTIVI SPECIFICI 1) Stima di prevalenza dei Disturbi dello Spettro Autistico a livello nazionale 2) Costituzione di una rete pediatria-neuropsichiatria infantile per l'individuazione precoce dei Disturbi del Neurosviluppo con particolare riguardo ai Disturbi dello Spettro Autistico
Osservatorio Nazionale per il Monitoraggio dei Disturbi dello Spettro Autistico Project of the General Directorate for Health Prevention, Ministry of Health Co-coordinators: Ministero della Salute (Giovanna Romano) Istituto Superiore di Sanità (Maria Luisa Scattoni)
Lecco-Monza-Brianza IRCCS 'Eugenio Medea' di Bosisio Parini (LC) (Responsabile Scientifico: Massimo Molteni)
Pisa IRCCS Fondazione Stella Maris (Responsabile Scientifico: Filippo Muratori)
Rome Centro coordinatore: IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù (Responsabile scientifico: Stefano Vicari). Centro collaboratore: Centro per l’Autismo della Asl Roma A, 'La Scarpetta' (Responsabile Scientifico: Rocco Farruggia)
Palermo
Ministero della Salute
ASP Palermo, Centro Diagnosi e Terapia delle Sindromi Autistiche (Responsabile scientifico: Giovanna Gambino)
Vaccini Vaccinazioni: dopo trivalente, il buio. Prima ricevevamo i complimenti dalle tate del nido. Ci credete dei pazzi? Fatelo pure, ma è' cosÏ'.
Indagine sulla percentuale di ragazzi autistici tra quelli vaccinati e quelli non vaccinati
Vaccini e autismo: com’è nata l’ipotesi di una associazione? • Studio Wakefield 1998 pubblicato su Lancet • Descrizione di 12 bambini riferiti per diarrea o dolore addominale, di cui 8 avevano, secondo quanto riferito nell’articolo, presentato sintomi di autismo dopo la vaccinazione con MPR
Brian Deer. How the case against the MMR vaccine was fixed BMJ 2011;342:c5347
C’è stupore nel mondo Sono già state distribuite milioni di dosi nel mondo e nessuno aveva notato un’associazione vaccino-autismo
Scienziati in tutto il mondo analizzano vastissime casistiche per vedere se riescono a riprodurre i risultati
Si studia approfonditamente il lavoro fatto da Wakefield
BMJ 2001;322:460–3 Bambini 0-12 anni Per un totale di 3.0 92.742 anni di vita studiati
I casi di autismo sono aumentati progressivamente tra il 1988 e il 1993, mentre la vaccinazione MPR è rimasta invariata, circa al 95%
Conclusione: non esiste rapporto tra autismo e vaccinazione MPR
Paediatr Child Health. 2007 May;12(5):393-8
Peltola H, Patja A, Leinikki P, Valle M, Davidkin I, Paunio M.
No evidence for measles, mumps, and rubella vaccine-associated inflammatory bowel disease or autism in a 14-year prospective study. Lancet. 1998 May 2;351(9112):1327-8.
Taylor B, Miller E, Lingam R, Andrews N, Simmons A, Stowe J.
Measles, mumps and rubella vaccination and bowel problems or developmental regression in children with autism: Population study. BMJ 2002;324:393-6.
Studio condotto su tutti i bambini della Danimarca tra il 1991 e 1998
537.303 bambini
440.655(82.0%) vaccinati con MMR 96.648(18.0%) non vaccinati
Il rischio di sviluppare autismo è maggiore tra i non vaccinati che tra i vaccinati
Conclusioni Non esiste correlazione tra vaccinazione MPR e autismo
Fattori di rischio per l’autismo: VACCINI Casi indice
Totali
SENZA fratello maggiore ASD ASD n
ASD n
%
CON fratello maggiore ASD ASD n
%
%
2aa Totali
94985
79
0.08
93071
66
0.07
1914
13
0.68
Non vaccinati
15769
19
0.12
15249
13
0.09
520
6
1.15
1 dose
79216
60
0.08
77822
53
0.07
1394
7
0.50
95727
743
0.78
93798
639
0.68
1929
104
5.39
8004
79
0.99
7735
56
0.72
269
23
8.55
1 dose
41359
390
0.94
40495
339
0.84
864
51
5.90
2 dosi
46364
274
0.59
45568
244
0.54
796
30
3.77
5aa Totali Non vaccinati
Una serie di articoli scritti da Brian Deer nel gennaio 2011 dimostrano in dettaglio che Wakefield, in società con uno dei genitori dei bambini inclusi nello studio ha pianificato di lanciare un test diagnostico per l’enterocolite autistica
Wakefield ha dichiarato che il polverone sollevato dal caso e dalla paura dell’autismo porterà a loro un guadagno di 43 milioni di dollari all’anno. La gente, spaventata, chiederà di fare il test
BMJ - 15 January 2011 – Volume 342
IL FUTURO DELLA RICERCA
Ci sono nuovi studi, sulla ricerca? Su quale strada ci stiamo indirizzando?
A total of 21 university-affiliated clinical sites SPARK will collect information and DNA for genetic analysis from 50,000 individuals with autism — and their families
Developing new pharmacotherapies for autism
Journal of Internal Medicine Volume 274, Issue 4, pages 308-320, 10 AUG 2013 DOI: 10.1111/joim.12113 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/joim.12113/full#joim12113-fig-0001
I SEGNI PRECOCI Come e' possibile che ci possa essere un cambiamento cosi' radicale senza nessun segnale prima
Riconoscimento precoce: i metodi • Parental reports • Home-videos
Studi retrospettivi
A 5 mesi analisi posizione supina Postura non simmetrica
Postura simmetrica
a 12 mesi analisi della deambulazione
Postura simmetrica
Postura non simmetrica
Riconoscimento precoce: i metodi
•Parental reports •Home-videos Studi retrospettivi
Studi prospettici
•Siblings •Popolazioni alto-rischio
Regione TOSCANA Regione LAZIO Regione LOMBARDIA Regione SICILIA Regione PIEMONTE Regione TRENTINO Regione VENETO Regione BASILICATA
Coordinamento: Istituto Superiore di Sanità (Maria Luisa Scattoni) Unità Analisi Dati: Istituto Superiore di Sanità (Maria Puopolo) Unità Operative: 1) IRCCS Fondazione Stella Maris (Filippo Muratori-Fabio Apicella) 2) IRCCS Fondazione Stella Maris, Sezione di Neurologia della Prima Infanzia (Andrea Guzzetta) 3) IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù (Stefano Vicari-Giovanni Valeri-Luigi Mazzone) 4) IRCCS Eugenio Medea – Associazione La Nostra Famiglia (Massimo Molteni) 5) Università Campus Bio-Medico di Roma (Antonio M. Persico) 6) Consiglio Nazionale delle Ricerche - ISASI (Giovanni Pioggia) 7) Policlinico Universitario “G. Martino” di Messina (Antonio M. Persico) 8) Policlinico Umberto I – Via dei Sabelli, Roma (Carla Sogos e Francesco Cardona) 9) Centro Interdipartimentale Mente e Cervello, CIMeC (Giorgio Vallortigara) 10) Centro Autismo e Sindrome di Asperger, Ospedale di Mondovì (Maurizio Arduino) 11) Università di Trento (Paola Venuti e Gianluca Esposito) 12) Azienda Ospedaliera Universitaria Senese (Roberto Canitano-Valeria Scandurra)
36 mesi
Visita Finale
Analisi del pianto neonatale spontaneo
Il pianto può essere visto sia come il primo sistema di comunicazione che come parte del repertorio sociale precoce del bambino
FUNZIONE DIAGNOSTICA: Diversi studi hanno rilevato come alcune caratteristiche del pianto neonatale (in particolare la frequenza fondamentale F0) riflettano alterazioni della funzionalità del sistema nervoso centrale. Alti livelli di F0:
• Danno cerebrale • Meningite
• Ipossia Bassi livelli di F0:
• Ipotiroidismo
• Bambini affetti da Trisomia 13, 18, 21
RECLUTAMENTO NIDA 2012-2016: 75 soggetti a basso rischio 72 soggetti ad alto rischio
Dati preliminari 64 NEONATI A BASSO RISCHIO e 19 AD ALTO RISCHIO
RECLUTAMENTO NIDA 2012-2016: 19 soggetti ad alto rischio
Dopo l’ultima valutazione clinica (3 anni): 3 HR sono stati diagnosticati come ASD e 8HR con un ritardo nello sviluppo (NDD)
Hertz
Profilo Longitudinale di F0
Time points
Analisi dei General Movements
Osservazione della motricità spontanea secondo il metodo Prechtl: i General Movements (GMs) Sono generati endogenicamente dal SNC e la loro qualità è un importante predittore dello sviluppo neuropsichico. FIDGETY
Movements
WRITHING Movements
Postmenstrual Age (weeks)
5
10
15
20
25
30
35
40 Term
45
50
5
10
55 15
Postterm Age (weeks)
60 20
18
TRAIETTORIA DEI GENERAL MOVEMENTS 18
GM optimality score: Maximum 18; Minimum 8
16 14 12
Typical developing High Risk –no diagnosis High Risk-ASD High Risk-NDDs
10 8 10 days
6 weeks WRITHING
TRAIETTORIA DEI GENERAL MOVEMENTS GM optimality score: Maximum 18; Minimum 8
Motor optimality score: Maximum 28; Minimum 5
18
30
16
25
14
20
12
15
Typical developing High Risk –no diagnosis High Risk-ASD High Risk-NDDs
10
10
8
5 10 days
6 weeks WRITHING
12 weeks
18 weeks FIDGETY
24 weeks
Attenzione verso stimoli sociali
AREA DI INTERESSE: PERCEZIONE VOLTO E SGUARDO Di Giorgio e al., Sci Rep 2016
p = .016
1)
p = .041
UPRIGHT vs. INVERTED FACE-LIKE
11
13
11
13
12
14
2)
DIRECT vs. AVERTED EYE-GAZE
12
14
AREA DI INTERESSE: PERCEZIONE MOVIMENTO BIOLOGICO p = .032
3)
BIO MOTION vs. RANDOM MOTION
HR 12
p = .034
LR 13
HR 12
LR 13
Di Giorgio e al., Sci Rep 2016
Ci sono mamme di bambini nati con lo spettro autistico che in gravidanza faticavano a respirare? Non ci sono evidenze in letteratura di questa difficoltĂ