Libro de la Jornada Ambioma después del Genoma by Fundación Genes y Gentes

AMBIOMA DESPUÉS DEL GENOMA (MEDIO AMBIENTE Y SALUD: EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA) ACTAS DE LA III JORNADA SOBRE “GENÉTICA, MEDIO AMBIENTE Y SOCIEDAD” Declarada de “Interés Sanitario” por el Gobierno de Aragón

Programa “Genética, Medio Ambiente y Sociedad” FUNDACIÓN GENES Y GENTES www.fundaciongenesygentes.es

ORGANIZADA POR:

PATROCINADA POR:

Zaragoza, 2006

SUMARIO Presentación de la Jornada . Prof. Dr. Don Isaías Zarazaga Burillo. Presidente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ?? Saluda del Decano de la Facultad de medicina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ?? Saluda del Representante del Gobierno de Aragón. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ?? Epidemiología Genética: método epidemiológico. Prof. Dra. Milagros Bernal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ?? Epidemiología de los factores de riesgo: concepto de prevención primordial Prof. Dr. Alfonso del Río Ligorit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ?? Genes y enfermedades cardiovasculares Prof. Dr. Miguel Pocoví Mieras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ?? Epidemiología genética en cáncer: cánceres hereditarios. Dr. José Ignacio Mayordomo y Dra. Raquel de Andrés . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ?? Epidemiología genética de las enfermedades hereditarias. Dra. Pilar Giraldo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ?? Glosario . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ?? Reportaje en Prensa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ?? Reportaje Fotográfico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ??

PRESENTACIÓN DE LA JORNADA

Prof. Dr. Don Isaías Zarazaga Burillo Catedrático Emérito de Genética de la Universidad de Zaragoza Presidente de la Fundación “Genes y Gentes”

Presentación de la Jornada por el Prof. Dr. Don Isaías Zarazaga Burillo Catedrático Emérito de Genética. Presidente Fundación “Genes y Gentes”

PRESENTACION DE LA JORNADA. OBJETIVOS DE LA PUBLICACIÓN.

n la presentación del volumen correspondiente a las II Jornadas del Programa “Genética Medio Ambiente y Sociedad” de la Fundación GENES y GENTES, publicado el pasado año, anunciamos ya el título de estas III Jornadas: “Ambioma después del Genoma”. La explicación es sencilla. Parecía obligado comenzar en el Programa bifronte “Genética y Medio Ambiente” en relación con la sociedad, por tratar en una primera Jornada por la materia más fundamental, como fue “Radiación y nuestros genes”, pilotado por expertos en Física y por ingenieros dedicados al mundo de la Física Médica. Lógicamente se planteó en las II Jornada, el estudio subsiguiente de un campo médico-ambiental que permitiera adentrarse tanto en el diagnóstico como en el tratamiento de una de las más apasionantes batallas de la medicina en la sociedad moderna. Así se organizó la II jornada sobre:”Radiaciones y cáncer” dirigida y presentada por un equipo de expertos procedentes de muy variadas disciplinas que plantearon e intentaron resolver interrogantes de gran calado, desde la etiología, pasando por el diagnóstico más moderno a la bioquímica y terapias más precisas, sin olvidar el consejo genético, hasta toda una constelación de casos y situaciones de gran interés socio-sanitario. Estas dos caras de una misma moneda, no podían quedar sin una tercera dimensión que permitiera propiciar la visión medio-ambiental más genuina, que completara y perfeccionara esa “globalización” salud-enfermedad, integral ineludible si se ha de comprender el rumbo que está tomando la nueva biología: la epidemiología genética He ahí, cómo ha surgido por fuerza propia, el sentido nuevo de “medio-ambiente” y consecuentemente, el contenido de este tercer volumen, que para muchos ha constituido una novedad, incluso en sus términos:”Ambioma después del genoma” objetivo de estas III Jornadas del Programa “Genética, Medio Ambiente y Sociedad”. 11

La exigencia de esta nueva visión no es nuestra y es bien reciente. Por ejemplo, -como criterio de autoridad- el pasado 2004, expertos como Mora y Sanguinetti, lo declaraban así: ”Los seres humanos, tanto en su individualidad "sana" como en sus "enfermedades", son cada uno el producto de su genoma, único, y el conjunto, también único, de experiencias. Ambos necesitan ser igualmente conocidos y estudiados. De ahí que al igual que la biología molecular está dando un sobrehumano impulso al entendimiento del GENOMA Y EL PROTEOMA debe dedicarse un esfuerzo similar al estudio, en términos científicos, del AMBIOMA ("AMBIOMA (ambiom), (del latin ambiens-ambientis), conjunto de elementos no genéticos, cambiantes, que rodean al individuo y que junto con el genoma conforman el desarrollo y construcción del ser humano o pueden determinar la aparición de una enfermedad". El AMBIOMA constituirá, o lo está constituyendo ya, una nueva área de conocimiento poderosa que nos llevará a UNA MEDICINA REVOLUCIONARIA QUE SERA MAS VERDADERAMENTE PREDICTIVA. Es decir, aquella medicina que nos lleve a conocer los múltiples genes mutados que en su interacción y en cualquier combinación con factores del medio ambiente puedan dar lugar a una enfermedad y por lo tanto prevenirla antes de que esta aparezca. Estos conocimientos sobre genes y medio ambiente tienen todavía más largo alcance. Y es que manifestaciones subclínicas de estas interacciones, y por tanto sin una expresión patológica, ocurran en la población y con grados diferentes a lo largo del tiempo, dando lugar a esa disparidad del concepto de salud, en particular salud mental, de los seres humanos y que se viene ya a denominar diversidad humana. En el mundo de la genética aplicada, las verificaciones llegan muy lejos.En nuestra Fundación estamos volcados al desarrollo a modo de buceo en el mundo ignoto de la mente. Se ha dicho que esta parte de lo humano es lo que más ignoramos: el propio cerebro. En GENES y GENTES, nos asaltan cada día, más que entidades desconocida inadvertidas hasta ahora que provienen de una interacción ambiente-mente inimaginable hasta ahora. Ejemplo de esta emergencia, día a día, de estudios en este campo lo tenemos día a día. Hace pocas semanas cerrábamos la Jornada que abría nuevos horizontes, precisamente en este campo que a propósito –y por ahora- no hemos querido afrontar. Y ya se anuncia la publicación en 2006 de dos libros que emprenden estos caminos para tratar una sola entidad: espectro autista: “Autism, Brain and Environment” de Richard Lathe. 2006. 288 pp y “Understanding Autism: From Basic Neuroscience to Treatment”. Steven O Moldin John LR Rubinstein eds. 2006 526 pp. En este mismo año 2006 se celebran dos reuniones internacionales sobre esos aspectos de interrelaciones genoma-ambioma:”From Human Genetics variation to prediction of risks and responses to drugs and the environmment” (Santorini Conference. 19/09/06) y “Genomes: Medicine and the environment” (S.C. USA. 16/10/06). Y seguimos con el mismo hilo de la misma madeja. Vuelven los mismos autores a señalarnos otra vía de acceso en el estudio del ambioma El Prof. Mora incluso insiste en que, “si cada individuo conociera su particular ambioma "podrí-amos vivir sin las enfermedades más importantes que nos acechan. La investigación se ha volcado en el genoma y en el proteoma, sin caer en la cuenta de que el ambioma, un gran desconocido, nos va a dar muchas respuestas para poder hacer frente con éxitos a las enfermedades psiquiátricas, neurológicas y neurodegenerativas. El cerebro es un órgano que se modifica constantemente en su relación con el ambiente, y esa es una realidad neurocientífica en la que hay que seguir investigando". 12

Nadie puede señalar que estos problemas no son ni actuales ni importantes. El equipo que se ha elegido para iniciar los aspectos más básicos, marca una trascendencia y una misma y compartida responsabilidad. Hablar de sus muchas experiencias en medio ambiente y de genes, de insospechadas sorpresa y de nuevos hallazgo, con nuevas vías de investigación y de comprensión de problemas hasta ahora inabordables a causa de una óptica a lo sumo bidimensional salud-enfermedad. Cuando acabes de leer este libro, seguro que no quedarás satisfecho ya que plantea casi más nuevas preguntas que respuestas. Pero eso es bueno, porque permitirá ir en busca de nuevas respuestas en saltos multidimensionales. Y exigirás ir más lejos, más alto y más fuerte, para lograr entender algo de “la verdad de las cosas”, desde arriba. No podemos olvidar el capítulo de agradecimientos. Gracias a todos: expertos, colaboradores, alumnos, público interesado, que han hecho posible la Jornada y los debates. Sin olvidar los pacientes y sus familiares, objeto preferente de los trabajos de la Fundación. Y por supuesto junto al cordial agradecimiento a los Miembros del Patronato de la Fundación, Profs. Drs. Dolores Serrat y Celso Mostacero que presidieron clausura y coloquio, a la colaboración de la Facultad de Medicina y especialmente al Ilmo Sr. Decano Prof. Dr. Arturo Vera que presidió la apertura y presentación del acto y finalmente al Gobierno de Aragón (intervino su representante, el Ilmo. Sr. Don Roque... Director General de Medio Natural) y al Consejo de Seguridad Nuclear, entidades patrocinadoras de la organización de estas III Jornadas y de la publicación y difusión de su contenido. Isaías Zarazaga Burillo Presidente del Patronato de la Fundación

APERTURA DE LA JORNADA

Mesa inicio de la Jornada

El Ilmo. Sr. Don Arturo Vera Gil, Decano de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza, presidiendo la apertura

Dijo Ortega y Gasset... “Yo soy yo... y mis circunstancias...” En ese preciso momento y, refiriéndose a su pensamiento, alumbraba otra circunstancia superior pues su máxima se aplicaba a cualquier situación individual. Durante milenios, el ser humano atribuyó a los Dioses, al azar, al destino o a cualquier ente imponderable incorpóreo e incontrolable, cuanto le sucedía en orden a su salud y, ello aunque se conociese la etiología de su mal, sin embargo, cada día más, sabemos cuanto influyen las circunstancias ambientales en los sucesos de la salud. El desarrollo de la genética nos instruyó en una peculiar especie de predeterminación que apuntaba a que todo estuviese previsto de antemano incluso nuestra reacción al producirse el encuentro con los entes patógenos. Se decía y aún se dice si tienes tal o cual oncogén harás un cáncer de ... Como si ello fuese inexorable. Pero nada es inexorable ni nada está del todo escrito. En efecto, gracias al trabajo constante de muchos sacrificados investigadores entre los que se encuentra nuestro presidente el profesor Zarazaga, empezamos a intuir al menos, el mecanismo del proceso. Es cierto que todo lo que se refiere a nuestras posibilidades organizativas y de comportamiento está escrito en nuestro genoma, pero no es menos cierto que por muy escrito que esté mientras no se lea no tiene posibilidades de suceder. Esa es la grandeza de nuestro mecanismo todo puede estar predeterminado menos las circunstancias que obligan a leer esto y aquello de nuestra programación genética y no lo de más allá que, a los efectos, es como si no estuviere y, por tanto, jamás sucederá. 17

Esa es la grandeza de la individualidad del ser y la enorme importancia del ambiente que nos rodea, al fin y al cabo esas son nuestras circunstancias, las que marcan como es nuestro yo. Realizada esta reflexión, lo juicioso es desde el punto de vista sanitario, prever el comportamiento de nuestra programación genética ante diferentes circunstancias ambientales, por eso, conocer los efectos ambientales en la lectura y la expresión de la programación genética es la mejor manera de reducir el factor azar en la manifestación y desarrollo de la patología relacionada directa o indirectamente con nuestra peculiar naturaleza. Incidir pues en el método de investigación epidemiológica sobre la interrelación ambiente/expresión genética, es trabajar en la dirección correcta para prevenir o subsanar en su caso la confluencia perjudicial de las circunstancia ambiental y predisposición a la patología sea esta del tipo que sea. En consecuencia no puedo sentir aquí más que una profunda satisfacción porque un año más la Fundación “Genes y Gentes” nos honre organizando en esta Facultad de Medicina su Jornada dedicada este año a “Ambioma después del Genoma”... Arturo Vera Gil Decano Facultad de Medicina

Ilmo. Sr. Don Roque Vicente Lanau, Director General de Calidad Ambiental del Gobierno de Aragón

PRESENTACIÓN GOBIERNO DE ARAGÓN Buenos días, en primer lugar disculpar la presencia del SGT de Medio Ambiente que no ha podido asistir como hubiese sido su deseo, y agradecer a la Fundación Genes y Gentes su amabilidad por invitar al Departamento de Medio Ambiente del Gobierno de Aragón a inaugurar esta Jornada titulada “Ambioma después del Genoma”. Repasando el contenido del programa, ustedes comprenderán que otros expertos mejor que yo pueden hablar con la autoridad necesaria sobre la epidemiología, las enfermedades cardiovasculares, etc… Pero como Director General de Calidad Ambiental, sí querría hacer algunas reflexiones, para que las consideren si les parece oportuno, en el debate que en esta jornada se pueda producir y se trata de lo siguiente. Desde la perspectiva del Medio Ambiente, existe una preocupación creciente de la influencia que los factores de presión ambiental, la contaminación atmosférica, la contaminación producida por productos y residuos, la pérdida de calidad del agua, o la pérdida de biodiversidad, puede tener sobre la salud humana. El VI programa de Acción Comunitaria en materia de Medio Ambiente, aprobado en julio de 2002 y con una vigencia de 10 años, cita entre sus considerandos (23) “ a pesar de las mejoras en las normas sobre medio ambiente, es cada vez más probable la existencia de un vínculo entre la degradación ambiental y determinadas enfermedades humanas. Por ello debe abordarse el riesgo potencial derivado, por ejemplo, de emisiones y productos químicos dañinos, de plaguicidas y del ruido”. Este y otros considerandos llevan a decidir, entre otros aspectos, plantearse como metas de este VI programa “ contribuir a un alto nivel de calidad de vida y de bienestar social 19

para los ciudadanos, proporcionando un medio ambiente en el que los niveles de contaminación no tengan efectos perjudiciales sobre la salud humana y el medio ambiente….” Para que estos propósitos se hagan realidad es necesario una mejor comprensión de las amenazas al medio ambiente y a la salud humana, a fin de tomar medidas de prevención. Estas medidas preventivas deben ser institucionales, sin duda alguna, y me consta que la Comisión está trabajando en una directiva que regula el uso de productos químicos por ejemplo (REACH), o todo lo que ya se ha legislado en reducción de emisiones contaminantes, etc…. Esto es muy importante, pero el uso consciente por parte de los ciudadanos, de las empresas, y la demanda que se genera, también es un factor de mucho peso en lo que entendemos medidas de prevención. En definitiva, mi reflexión va en la línea de que las presiones sobre el medio ambiente, son presiones también sobre la salud, y que esas presiones no sólo proceden de grandes instalaciones, que indudablemente tienen su papel, pero que hay muchas que dependen de nuestra actitud, de nuestros hábitos cotidianos, en el uso de recursos y la generación de residuos. Muchas gracias otra vez, y nada más por mi parte, que tengan una fructífera jornada. Roque Vicente Lanau Director General de Calidad Ambiental del Gobierno de Aragón

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA: MÉTODO EPIDEMIOLÓGICO Prof. Dra. Doña Milagros Bernal Pérez Profesora Titular del Dpto. de Microbiología y Medicina preventiva Facultad de Medicina de Zaragoza Coordinadora de la Jornada gos genéticos en poblaciones, como ejemplo anomalías cromosómicas, abordando la interacción de los factores genéticos con los factores medioambientales en la etiología de las enfermedades. A finales de los años 70 se planteó el término “epidemiología genética” para describir una disciplina que maneja la etiología, distribución y control de las enfermedades en grupos emparentados y causas heredadas de las enfermedades en las poblaciones. (2)

Concepto. La epidemiología es la ciencia que observa y relaciona como aparece la enfermedad en el seno de las poblaciones, así como los factores de riesgo que los determinan. (1) La epidemiología genética tiene por objeto conocer el papel de los factores genéticos y su interacción con factores ambientales, así como en la etiología de la enfermedad humana. Tradicionalmente, los epidemiólogos se han ocupado de la relación entre el ambiente y la aparición de enfermedades; a su vez los investigadores en el campo de la Genética se han ocupado de evaluar los efectos de la estructura de la población y de las fuerzas de la selección sobre la frecuencia de los rasgos genéticos. La epidemiología genética combina el método genético con el epidemiológico para estudiar la variación genética en poblaciones humanas y su relación con los cambios fenotípicos normales y patológicos. En este contexto se evalúan la distribución y los determinantes de los ras23

Jornada “Ambioma después del Genoma”

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Posteriormente el desarrollo de técnicas moleculares y bioquímicas que permiten un screening sobre gran cantidad de muestras, las pruebas de ADN para la identificación de agentes infecciosos y el mayor conocimiento sobre estas bacterias, virus y parásitos, responsables de enfermedades, le han convertido en una herramienta importante en la investigación de las enfermedades infecciosas, lo que implica un mejor conocimiento de su distribución y la posibilidad de diagnosticarlas con mayor rapidez y ofrecer mejor tratamiento.

dicho problema existe, en relación a otros grupos.(6) Hablar de un estudio descriptivo es responder a las siguientes preguntas: Qué?, Cuántos? Quiénes?. Dónde?. Cuándo?. - QUE: Responde al problema de salud que plantea el objeto del estudio. Exige selección de la población. Para la elección de la población habrá que tenerse en cuenta que no siempre es posible recoger a toda la población, sino que nos interesa seleccionar una muestra que sea representativa. Es decir que se cometa el mínimo error en la deducción o influencia de los elementos seleccionados hasta el universo cuando se establece la ley.

Método Epidemiológico Se fundamenta es tres estudios: Observaciones: Que darán lugar a la epidemiología descriptiva, observacionales analíticos , que darán lugar a la epidemiología analítica , y experimentales (3)

- CUANTOS: Uno de los problemas de la epidemiología descriptiva consiste en medir adecuadamente el suceso que se pretende.

EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIVA Describe las características de la enfermedad en el contexto en el que se encuentra. (4)

Medidas a utilizar.

En un estudio descriptivo el primer punto consiste en conocer “la población objeto del estudio” que se define como el conjunto de sujetos que poseen ciertas características y sobre los que se van a aplicar los indicadores de salud deseados (5)

a) Incidencia b) Prevalencia c) Otras tasas ( mortalidad, natalidad, fecundidad, natalidad,etc.) TASA DE INCIDENCIA.- Implica la relación entre un evento en una población determinada y en un tiempo determinado. Hay que tener en cuenta que en el denominador entran dos conceptos importantes: Personas-tiempo

No ha de ser necesariamente toda la población, puede ser un grupo determinado, por ejemplo, un grupo de personas dedicadas al mismo oficio, o sencillamente un intervalo de edad. Habitualmente cuando se somete a estudio este grupo de población es porque existe un problema de salud o porque se quiere conocer si

casos nuevos n Tasa de incidencia =——————————————x 10 población al riesgo a mitad de periodo

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INCIDENCIA ACUMULADA. (I.C.)

momento del estudio sean antiguos o sean nuevos y en el denominador se pondrá el número de habitantes de la población a la que se refiere el numerador.

Es otro concepto del cálculo de la tasa de incidencia, pero aquí solo se tiene en cuenta la población al inicio del estudio.

En general, el periodo de medición de la prevalencia puede ser corto (una semana) y se denomina prevalencia “puntual”, y largo (un año) y se denomina prevalencia anual. No se recomienda una prevalencia mayor de un año . Expresa la acumulación de casos su función de la incidencia

Nº de casos nuevos I.C.= —————————————————— X 100 Población al inicio del estudio

Se suele utilizar esta tasa cuando la población a estudio es estable, habitualmente referida a un grupo concreto, por ejemplo , al calcular la tasa de incidencia del evento a considerar (v. g., fallecimiento por cardiovasculares) en un grupo de personas con un mismo factor de riesgo.

P = D.I. x T

T = Tiempo de duración de la enfermedad DI= Densidad de incidencia P = Proporción de prevalencia

QUIENES - Hace referencia a las particularidades de las personas.

Esta incidencia es la que se emplea habitualmente en el estudio de cohortes, del que se hablará en epidemiología analítica.

Se aplica alguno de los indicadores conocido a las características personales de: edad, sexo, raza, nivel socioeconómico ,religión, trabajo etc.

Desde el punto de vista de la epidemiología laboral es muy interesante esta tasa porque permite calcular la incidencia en poblaciones cerradas expuestas a riesgos laborales

Donde - Las variaciones de lugar son importantes en los estudios epidemiológicos. Conocido es el hecho de estudiar el cáncer de estomago en Japón o América, incluso en las poblaciones emigradas a América.

PREVALENCIA Constituye en su conjunto un grupo de estudios de Epidemiología DESCRIPTIVA; que tiene como objeto conocer cual es el numero de enfermedades (o de mortalidad) en un “momento dado”en una población.

El hecho de conocer las diferentes tasas de incidencia que deberán ser tasas ajustadas, implica poder comparar si existe mayor o menor mortalidad por una causa en las zonas estudiadas.

casos totales (antiguos + viejos) Prevalencia=————————————————* 100 población en el momento del estudio

Cuando - El estudio de tendencias, bien sean estacionarias o anuales nos permite seguir la evolución de una

Es de hacer notar que figurarán todos los casos que existen en la población en el 25

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determinada enfermedad en una población. Es conveniente saber si esa enfermedad se da con carácter estacional o cual es su futuro. Generalmente para el estudio de tendencias se necesita como mínimo 5 años.

riesgo presente, existe mayor riesgo y cuanto es su valor, que si no se pertenece a ese grupo de riesgo. El otro procedimiento es el siguiente: 2.- Se quiere valorar cuanto vale el factor riesgo en un grupo de enfermos (casos)de una determinada colectividad, respecto de un grupo de sanos ( grupo control ) que no tiene esa enfermedad. Ello dará lugar a los estudios CASOS Y CONTROLES.

MEDIDAS EN EPIDEMIOLOGIA DESCRIPTIVA

EPIDEMIOLOGIA ANALITICA - Las observaciones recogidas pueden ser objeto de análisis con el fin de valorar cuanto “pesa” el factor de riesgo en la relación CAUSA —————> EFECTO.

Factor riesgo : se define como aquel agente de carácter físico, químico o psíquico que influye directamente en la producción de la enfermedad, y que eliminado, disminuye o desaparece en parte la enfermedad debida a esa causa.

Sin ninguna manipulación por parte de la persona que se decide a analizar estos hechos, se puede medir por diferentes procedimientos cuanto riesgo representa el estar expuesto a un factor , respecto a las que no están expuestas.

El factor riesgo puede ser externo al individuo, los más frecuentes, o interno, determinados cromosomas portadores de alteraciones genéticas y que evidentemente son más difíciles de manipular.

El procedimiento es diferente en función de que al plantear el estudio la enfermedad esté presente o no lo esté. Por eso es importante valorar el planteamiento al comienzo del estudio. Como modelo podemos emplear las siguientes cuestiones:

Marcador de riesgo: Son factores de riesgo que no se pueden modificar: La edad, el sexo, la raza, influyen directamente en la enfermedad

1.- Dada una población en la que existe un factor de riesgo, se quiere valorar si por pertenecer al grupo con el factor de 26

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pero cada cual tiene su marcador que condiciona una patología que aumenta conforme aumente su edad.

5.- Constancia o consistencia. diversos estudios realizados en distintas fechas por distintos investigadores obtienen los mismos resultados.

Criterios de asociación: (7)

6 - Plausibidad biológica. Se refiere a que los hallazgos sean realizados a la luz de los conocimientos habituales de la comunidad científica.

En la asociación causa - efecto hay unos criterios, definidos por diversos autores como criterios de asociación causal.

7.- Coherencia con los conocimientos generales, que matizan los mismos hallazgos científicos.

1.- Secuencia temporal. Que el factor de riesgo antecede a la presencia de la enfermedad. Es bien notorio en los agentes físicos contundentes, es más difícil de valorar en determinadas enfermedades en las que el factor de riesgo se conoce poco y se quiere investigar.

RESUMEN DE LOS CRITERIOS DE CAUSALIDAD

2.- Fuerza de asociación. Es un número absoluto que indica la relación entre el factor de riesgo y el grupo expuesto a ese factor, en relación con otro grupo no expuesto a ese factor. Es un cociente entre expuestos y no expuestos. Se valora en los estudios cohortes con el nombre de riesgo relativo ( RR) y en los de casos - y controles con el de ODDS Ratio (OR). Aunque en diferentes textos viene reflejadas igualmente como RR. En realidad en ambos casos quiere decir la fuerza con que el factor de riesgo incide como causa para producir un efecto.

ESTUDIOS COHORTES. (8) Concepto. Expresa la fuerza de asociación causal coherente, partiendo de la existencia de un factor de riesgo que esta causando una enfermedad, selecciona a un grupo de individuos sometidos a ese factor de riesgo. A ese grupo de individuos seleccionado se le denomina COHORTE EXPUESTA.

3.- Especificidad exclusividad. Es el conjunto de diferentes causas que pueden causar un efecto. Hablar de especificidad es hablar del peso que tiene una sola causa en la producción de ese efecto.

COHORTE NO EXPUESTA: Un grupo de individuos seleccionado no sometido al factor de riesgo , seleccionado anteriormente.

4.- Gradiente causa-efecto. A mayor duración del factor riesgo, y/o a mas cantidad del mismo, mayor será el efecto que produce.

Esquema de cohorte: 27

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- Enfermos (a) Cohorte expuesta ———F.R. (+) - Sanos (b)

Valoración del riesgo relativo. R.R.

Significado

- Enfermos (c) Cohorte no expuesta —— F.R. (-) - Sanos (d)

No hay riesgo

1`2 - 1`7 Riesgo débil

Selección de personas en la colectividad.

> 2`5

Riesgo fuerte

Significación estadística por limites de confianza.

Se selecciona un grupo de personas en la que este presente uno o varios factores de riesgo que se quiera evaluar, pero procurando siempre evaluar el mismo factor de riesgo:

Riesgo atribuible. En casos y controles se calcula: R.A. = ICe - ICo (tasa de incidencia en expuestos menos tasa de incidencia en no expuestos).

Ejemplo: Si se quiere evaluar el “peso” del alcohol como factor de riesgo en el cáncer de laringe , habrá que evitar en los individuos seleccionados , que además tengan el hábito de fumar, ya que entonces el resultado no sería el correcto, porque en el estaría involucrado la participación del alcohol, como otro “peso” para el cáncer de laringe.

Es la parte de riesgo individual que queda cuando a los expuestos se les quita el riesgo de enfermar, de los no expuestos que seria debido a otra causa. Por lo tanto es la parte de riesgo que se atribuye a esa causa, porque queda después de haberle quitado la parte de enfermedad que le corresponde, pero debido a otras causas no especificadas.

Estas personas constituirán la cohorte expuesta.

Fracción etiológica entre expuestos: Se refiere a los expuestos, no a la población.

Cohorte no expuesta. Formado por otro grupo de personas que no tienen esos factores de riesgo.

ICe - ICo F.E.R. =—————— X 100 = 30 % ICe

El rango de edad en ambos grupos debe ser análogo.

1) Puntual 2) Como medida de prevención.

Valoración de los riesgos..Cálculo del Riesgo Relativo (RR)

Se puede decir que el factor estudio representa el 30% del total de factores etiológicos. Quitando ese factor de riesgo se prevendría el 30% de esa enfermedad

tasa de incidencia de los cohorte expuestos R.R.= ——————————————————— tasa de incidencia de los cohorte no expuestos

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Hemos de recordar la teoría de la multicausalidad en la que se manifiesta como un efecto que puede ser producido por varias causas. En este caso se podría hablar el porcentaje debido a esa causa. Si se consiguiese controlar ese riesgo se podría hablar en términos de prevención.

fenómeno en las enfermedades de baja frecuencia ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLES (9) Como se ha dicho anteriormente, se definieron estos estudios, como retrospectivos, pudiendo con ello plasmar la idea de que se había completado toda la observación, porque efectivamente, tanto la causa que actuó ya lo hizo, y el efecto que causó ya había aparecido: La enfermedad.

A proposito de las ventajas de los estudios cohortes. 1.- Son estudios que permiten obtener exactamente un cálculo de la tasa de incidencia, porque cuando se comienza el estudio, todavía no hay enfermos, solo expuestos. Los enfermos van apareciendo con el tiempo.

En los estudios actuales, se prefiere la denominación de CASOS (aquellos en los que ya ha aparecido el efecto) y CONTROLES que serán un grupo de sanos elegidos al azar por el investigador y que cumplirán algunos requisitos que se expondrán a lo largo del capítulo.

2.- Permiten por lo tanto un mejor cálculo del RR 3.- Permite una mejor planificación del programa

Existen dos tipos de estudios casos y controles (, los denominados apareados, Y los pareadoS. De estos últimos solo comentaremos que a cada caso se le pone como par un control, de tal forma que se tratan pares de elementos No se suelen utilizar habitualmente y la prueba de significación estadística que se utiliza es la de Mac Near.

4.- Se establecen menos sesgos. Inconvenientes: a) Son muy largos de realizar por personal encuestador y encuestado. b) Requieren mucho tiempo.

Estudios casos y controles apareados En la distribución de los casos y controles en la tabla tetracórica se plantean varios problemas:

c) No son reproducibles. d) Por último, al tratarse de un estudio de cohortes habrá que considerar que muchos de los que estuvieron sometidos al factor de riesgo y que formaban parte de la cohorte expuesta pueden haber desaparecido del estudio. No es realmente un sesgo propiamente dicho, pero si que es un error en la medición ya que forman parte del denominador que se desconoce si pudieron o no formar parte del numerador.

A) Cuántos casos y cuántos controles debemos de seleccionar para que nuestra prueba sea adecuada. DISEÑO DE LOS ESTUDIOS CASOS-CONTROLES Generalmente la regla se cumple, es decir, la proporción será adecuada si una

e) Si el RR no es adecuado calcular el 29

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vez que se han evitado todos los sesgos a la hora de distribución de la tabla tetracórica se distribuyen por lo menos el doble nº de controles que de casos. Si seguimos aumentando el nº de controles, 3 ó 4 por cada caso, será más válido al aumentar el tamaño de la muestra , pero también se complicará la búsqueda y se puede aumentar el sesgo.

3º) Muertos por esa enfermedad, con posibilidad de acercarse a la historia clínica o familiares que recuerden los factores de riesgo 4º) Personas aparentemente sanas pero diagnosticadas de la misma enfermedad mediante un screening Se pueden considerar controles a: Personas sanas que vivan en la misma localidad

Quiénes son los casos: Se pueden considerar casos:

Familiares sanos de los enfermos

1º) Enfermos prevalentes

Personas hospitalizadas por otra enfermedad diferente de la estudiada (descartando que no tengan enfermedad)

2º) Enfermos incidentes

Cálculo de los riesgos en un estudio casos y controles ENFERMOS (CASOS)

SANOS (Controles)

_____________________________ +

FACTOR DE RIESGO +

c d _____________________________ m0 m1

N0 T

como se ha hecho hasta ahora, en una población de expuestos y la tasa de incidencia en una población de no expuestos.

Al ser la idea del diseño tal que no tiene en cuenta una población dada sino unos enfermos (incidentes, prevalentes o fallecidos por la enfermedad a estudio) no existe un denominador concreto que haga referencia a una población determinada en un período concreto.

Para conocer la relación entre tasa de incidencia entre expuestos y no expuestos se procederá al cálculo de la ODS RATIO, cuya traducción podría ser “aproximación al riesgo” y equivale al Riesgo Relativo de los estudios cohortes

Por lo tanto no se puede calcular la tasa de incidencia en sentido estricto, 30

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O.R.= a : c = a·d b d b·c población que son debidas a ese factor de riesgo. Es por lo tanto una medida que hace referencia a la colectividad. Mide la proporción de enfermos que se pueden atribuir a la exposición que se estudiaba.

Riesgo atribuible. Se calculará en función de la OR ya que si se recuerda en los cohortes el Riesgo atribuible es tasa de incidencia en expuestos menos tasa de incidencia en no expuestos. Al no poder calcular la tasa de incidencia en expuestos y no expuestos, difícilmente se podrá valorar el Riesgo atribuible, se puede “estimar en términos relativos”

Casos evitables = total de la población menos el porcentaje del riesgo atribuible.

R.A.=OR-1 Hay que tener en cuenta que este riesgo en casos y controles no se utiliza habitualmente, ya que lo que importa en ellos es la asociación causal dada por la O.R. Fracción atribuible, o fracción etiológica en expuestos. (estimación puntual) FER = FE EPIDEMIOLOGIA EXPERIMENTAL (10)

Expresa el porcentaje del riesgo que puede atribuirse al factor que se estudia.

Fe.Exp. = OR - 1 RR

Siempre que se introduce una manipulación en el campo científico, se esta en presencia de un estudio experimental , ya se lleve a cabo en humanos (con las condiciones éticas pertinentes ) como puede ser el tratamiento con una vacuna o un tratamiento debidamente ensayado y nuevo en el mercado y/ o con animales

Cuando se expresa como porcentaje , explica el número de individuos a riesgo por cada 100 , en los que se podría evitar la enfermedad si se evitase dicho factor de riesgo :

Fe. Exp. como frecuencia= OR - 1 x 100 RR

Los estudios experimentales pueden clasificarse en “Estudios randomizados “, entre los que habitualmente se encuentran los ensayos clínicos.

RR o Odds-ratio = Es una medida a nivel individual, y por lo tanto quiere decir que un sujeto expuesto tiene “n” veces más riesgo (n = valor del RR u odds ratio) que un sujeto no expuesto a ese riesgo.

Si no existe aleatoriedad en la selección de los grupos, es decir, el mismo investigador decide a quien le da el fármaco y a quien el placebo, los estudios se denominan QUASIEXPERIMENTALES.

Sin embargo el Riesgo Atribuible indica el nº de casos de enfermedad en la 31

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Suiguiendo a Jenicek, se pueden establecer tres tipos de comparaciones:

desde el punto de vista del método epidemiológico son fundamentalmente los estudios descriptivos y analíticos los adecuados

a) Estudios de comparación simultanea. Son aquellos que se seleccionan dos grupos y “simultáneamente” se les da a cada uno de ellos el tratamiento y el placebo, midiendo al final los resultados por comparación entre ambos grupos.

El futuro de los estudios en Epidemiología Genética es interesante y abre puertas para el conocimiento de numerosas enfermedades

b) Estudios de comparaciones sucesivas .Son aquellos en que solo se establece un grupo al que se le da un tratamiento y se compara con otro grupo al que con anterioridad en el tiempo, se le había sometido a un tratamiento distinto. Existe también la modalidad de que al mismo grupo de individuos se le someta a un tratamiento en un determinado tiempo y en un tiempo posterior se les someta a otro tratamiento, estableciendo después las comparaciones c) Comparación cruzada. Existen también dos grupos sometidos a dos tratamientos diferentes. Una vez medido el resultado en cada grupo, se realiza el tratamiento cruzado, es decir se cambia el tratamiento del primer grupo al segundo y el del segundo grupo, lo toma el primero. Con ello se miden los resultados en los dos grupos sometidos a la acción de los dos tratamientos.

Finalizamos diciendo que el Método Epidemiológico es solamente una parte de un conjuntos de estudios adecuados para el conocimiento de las enfermedades

Los ensayos clínicos, que son estudios experimentales, deben de ajustarse a normas éticas, pasando por la fase experimental de laboratorio y posteriormente repetidas pruebas en animales antes de utilizar el tratamiento en los individuos. Bibliografía

Problema de los estudios experimentales en el estudio genético.

1.- Bolumar F, Robagliato M,Torres AM. Estrategias de diseño en epidemiología. Tipos de estudios. En: Medicina

Es la ética quien rige los estudios experimentales en este terreno, por lo que 32

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Preventiva y Salud Pública. Cap 8 10º ed. Masson ed. 2001 Barcelona.

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EPIDEMIOLOGÍA DE LOS FACTORES DE RIESGO. CONCEPTO DE PREVENCIÓN CARDIOVASCULAR. Prof. Don A. del Río Ligorit Servicio de Cardiología HCU “Lozano Blesa” Zaragoza

EPIDEMIOLOGÍA DE LOS FACTORES DE RIESGO. CONCEPTO DE PREVENCIÓN CARDIOVASCULAR. Prof. Don A. del Río Ligorit Servicio de Cardiología HCU “Lozano Blesa” Zaragoza 1.- Epidemiología

muertes, más en mujeres (39’2 %) que en hombres (29’5 %). A pesar de estas cifras ha habido un descenso progresivo desde 1992, debido a las mejoras de los tratamientos y a un aumento progresivo de la prevención4.

La enfermedad cardiovascular se ha convertido en la principal cauda de muerte en todo el mundo1. Además existe una tedencia a crecer en las próximas décadas a costa de los países en desarrollo, de tal forma que en al año 2020 se prevee que ocupe el primer lugar2.

En el año 2000 fallecieron en nuestro pais 125.723 personas de causa cardiovascular. Lo que constituyó el 35 % de todas las defunciones. En este mismo años hubo 68.500 infartos de miocardio con 27.500 muertes súbitas (tabla 1)5. Una gram mayoria de estas muertes podrían haberse evitado con medidas de prevención adecuadas.

En aquellos paises que han tomado conciencia del riesgo cardiovascular y han iniciado las oportunas medidas de prevención, la mortalidad cardiovascular ha frenado su prevalencia mientras que aquellos otros que han tomado contacto con los usos y costumbres de los llamados paises desarrollados (tabaco, comidas rápidas, sedentarismo, obesidad) va en progresión lineal (fig. 1)3.

Tabla 1

2.- Los factores de riesgo (FR). Fueron definidos por Kannel en el año 1961 como “una característica biológica o una norma de conducta, que aumenta la probabilidad de padecer o de morir de una enfermedad cardiovascular en aquellos individuos que lo presentan”. La ausencia

Figura 1

En nuestro pais el conjunto de las enfermedades del aparato circulatorio fueron responsables del 34’1 % de la 3

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de FR no excluyen la posibilidad de desarrollar enfermedad y su presencia tampoco garantiza su aparición.

La agrupación de los FR aumenta el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular y empeoran su pronóstico una vez establecida, como han demostrado algunos ensayos clínicos7.

Durante varias décadas se han descrito numerosos FR, algunos de ellos con características fisiopatológicas y otros como consecuencia de los grandes ensayos clínicos. En el dia de hoy hay un cierto acuerdo de clasificarlos como “clásicos” (tabla 2), “nuevos” (tabla 3) y “modernos” (tabla 4)6.

Por otra parte, los FR son universales y afectan a cualquier población como ha demostrado el INTERHEART study8. En este gran estudio se han incluido 15152 pacientes afectos de infarto de miocardio y se han comparado con 14820 controles con corazón sano, en 52 paises de los cinco continentes. Se han establecido las relaciones con nueve FR que puedan detectarse con facilidad, que sean potencialmente modificables de forma incruenta y analizados de forma poco costosa (tabla 5).

Tabla 2

Tabla 5 Tabla 3

Estos FR están presentes casi en el 90% de los infartos de miocardio, siendo esta relación especialmente importante en personas jóvenes, tanto en hombres (93%), como en mujeres (96%). Los dos FR encontrados con más frecuencia son el hábito de fumar y las dislipemias, seguidos por los factores psicosociales (estrés y depresión), obesidad abdominal, diabetes e hipertensión, aunque el efecto relativo de estos varían en los diferentes países.

Tabla 4

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En cuanto al tabaco, el consumo de sólo 5 cigarrillos al día ya aumenta significativamente el riesgo, por lo que se sugiere que no hay ningún nivel de seguridad. Todos los datos son similares en los diferentes países, independientemente del nivel de vida, por lo que los consejos de prevención del infarto de miocardio deben ser comunes para todas las poblaciones, en todas las regiones geográficas, grupos étnicos, hombre y mujeres, jóvenes y ancianos. Estas medidas pueden tener algunas variaciones y preferencias en dependencia del sustrato económico y es importante que se inicien precozmente.

Figura 2

Un millón de años después, cambiaron las condiciones geográficas, por aparición de una gran sequía y un enfriamiento global del planeta. La selva fue sustituida poco a poco, milenio a milenio, por una sabana arbustiva. Por estas épocas apareció un homínido que caminaba sobre los dos pies con cierta soltura: era el Australopithecus afarensis. Uno se los esqueletos más completos es el una hembra que se ha llamado Lucy que ha permitido conocer las principales características evolutivas.

Durante los últimos años ha habido una evolución de los patrones de mortalidad. El estudio Manresa desarrollado durante 28 años en nuestro país así lo demuestra9. En este estudio los patrones de mortalidad son similares a los de la población general; la mortalidad total es inferior a la esperada y el factor de riesgo fundamental es el tabaco.

Su alimentación comenzó a variar, ya que la accesibilidad a los alimentos era escasa y tuvo la necesidad de moverse con el gasto energético que esto implicaba. Tenía que consumir vegetales más duros y menos nutritivos con mayor cantidad de fibra no digerible. Empezaron a escasear los alimentos y Lucy y sus cotemporáneos empezaron a conocer el hambre. Para sobrevivir en los tiempos de más escasez era necesario el almacenamiento de reservas. Fueron precisas algunas mutaciones genéticas para que parte del alimento ingerido fuera almacenado en forma de grasa. Fue menester la acción de nuevas hormonas y la aparición de la resistencia a insulina, para llevar a cabo estos complejos efectos metabólicos11.

3.- Antropología de los FR Hace unos cinco millones de años en Africa Oriental, una estirpe de monos homínidos, los Ardipithecus ramidus, adaptados a vivir en zonas en las que no existian variaciones estacionales y que se alimentaban de frutos y vegetales blandos (figura 2). El complemento de proteínas y de grasas lo obtendría mediante la ingestión de pequeños reptiles e insectos. Estos primates, coma algunos que existen actualmente, tienen gran sensibilidad a la insulina y no necesitaban acumular reservas grasas ya que la disponibilidad de comida era constante y el alimento siempre accesible10. 5

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Hace un millón ochocientos mil años, en el Pleistoceno, el mundo entró en un periodo mucho más frío. Se incrementarán las sabanas, semejantes a nuestras praderas y estepas. En esta época aparecieron varias especies de homínidos, pero del que tenemos mayores inicios es del llamado Homo ergaster. En esta nueva especie, los alimentos de origen animal constituye una parte muy importante de la dieta. El metabolismo sufrió un nuevo ajuste, teniedo que elevar los niveles de insulina para una mejor digestión y se acentúa la insulino-resistencia en determinados tejidos para impedir la hopoglucemia al mismo tiempo que permitía la conservación de gran cantidad de grasas para épocas de hambruna.

hidratos de carbono. Como azúcares tomaban la lactosa de la leche y algunas bayas y raíces vegetales. Tras este largo y frío invierno, la temperaturas comenzaron a elevarse y se fundieron los hielos. Los supervivientes tenían cualidades fisiológicas y cerebrales muy parecidas al hombre actual y disponían de fuego permanente lo que les proporcionó seguridad y amplió notablemente sus posibilidades de alimentación. Hace diez mil años, comenzó la agricultura de forma sistemática y reglada, parece ser en Mesopotamia y desde allí se extendió al resto de Europa y Asia, aunque no de forma regular dependiendo de las particulares condiciones climáticas

Hace unos cuarenta mil años aparecieron en Europa, unos inmigrantes de origen africano que portaban armas y dominaban el fuego. Era el Homo sapiens sapiens, nuestros antepasados que eliminaron a otras especies de homínidos que habitaban en nuestro entorno como los Homo sapiens neanderthalis (“hombre de Atapuerca”).

El dominio del fuego enseñó al hombre la cocción de legumbres, aprendió a moler el arroz y otros cereales y el precocinado de los alimentos animales para su conservación. Todo esto volvió a transformar los patrones de alimentación y los hidratos de carbono volvieron a dominar la dieta. A mismo tiempo y en determinadas épocas, no era precisa una actividad física importante. El hombre comenzaba a volverse sedentario. El prototipo ahorrador con insulina resistencia empezó a retrogradar pero a diferentes velocidades en dependencia de los cambios genéticos habidos.

La supervivencia se había hecho muy difícil, pues diversos fenómenos atmosféricos provocaron un último e importante enfriamiento de la tierra que persistió hasta hace quince mil años. Para sobrevivir a estas condiciones y por selección natural, nuestros antepasados se convirtieron en auténticos atletas, con una gran masa muscular y un equipamiento mental fisiológico y metabólico necesario para soportar un ambiente muy agresivo12.

Aquellos grupos de población con genotipo resistente a la acción de la insulina que eran sedentarios se hicieron obesos y diabéticos y como consecuencia hipertensos, es decir crearon el prototipo de Síndrome Metabólico13.

Durante este periodo de glaciación, los únicos alimentos disponibles eran de origen animal con dieta muy pobre en 6

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4.- La genética en los FR

El estudio GENRCARD fue diseñado para valorar prevelencia de los principales FR en la enfermedad cardiovascular prematura que afecten al menos a 2 hermanos dentro de la misma familia en comparación con el mismo tiempo del paciente “esporádicos” sin antecedentes familiares valorables.

Parece haber acuerdo generalizado en que la enfermedad cardiovascular se forma por interacción genética y ambiente. La mayoría de los FR tienen genética multifactorial, con patrones de transmisión mal conocidos (no mendelianos), implicando a varios genes y factores ambientales que interactuan de forma compleja14.

Se concluye que los FR clásicos y fácilmente remediables tienen una alta prevalencia en pacientes con enfermedad cardiovascular prematura. Esto indica que la carga genética es importante por lo que en estos casos es muy importante la necesidad de inicio muy precoz de la Prevención Primaria19.

Aunque los estudios de la llamada “epidemiología genética” tienen casi tres décadas15, ha sido preciso el conocimiento del genoma humano y la aplicación de las modernas tecnologías para comenzar e entender este complejo problema y poder aplicarlo al estudio de los FR.

5.- Factores emergentes: obesidad, diabetes y síndrome metabólico (SM).

La enfermedad cardiovascular en los parientes de primer grado pudieran ser un factor de riesgo independiente de los tradicionales FR, que puede predecir futuros eventos en la edad media de la vida. El conocimiento de la historia familiar podría influir en la inicio de los métodos más elementales en Prevención Primaria, aunque no hay actualmente ningún estudio basado en el consejo genético16.

Loe efectos de la obesidad sobre la morbimortalidad de la población general son bien conocidos desde hace más de 3.000 años. Hipócrates reconocía que “la muerte súbita es más común en aquellos que tienen exceso de grasa”. La obesidad es una enfermedad crónica como la hipertensión y la diabetes con las cuales se asocia con vínculos metabólicos comunes que ya se van conociendo20. Esta combinación se conoce actualmente como SM, definido actualmente, aunque con discretas diferencias por la OMS21 y por el Nacional Cholesterol Education Program Expert Panel (Adult Treatment Panel III, ATP III)22. (tabla 6).

El Bogalusa Heart Study, constituye uno de los estudios epidemiológicos de los FR de mayor entidad. Comenzó en los 90 del pasado siglo y se trata de un seguimiento de niños y adolescentes, que permiten un estudio a largo plazo de la interacción genes-ambiente y a la asociación familiar de FR17. La magnitud de la asociación familiar de los FR entre padres y parientes, está influenciada por la edad. Algunos marcadores genéticos de difícil cuantificación, el tiempo de exposición a los FR ambientales y su interacción constituyen los elementos fundamentales de esta asociación18.

La prevalencia según los criterios que se usaron para su diagnóstico es variable, oscilalando entre el 12 % al 36 %23. En nuestro medio se ha iniciado el estudio MESYAS (Metabolic Síndrome in Young 7

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6.- Medidas generales de prevención. Parece haber un acuerdo generalizado de iniciar muy pronto, infancia y adolescencia, los hábitos necesarios para la prevención primaria. La demostración de la aterosclerosis en la infancia, la adolescencia y adultos jóvenes junto con un mayor conocimento sobre los FR, ha posibilitado la propuesta de programas más racionales que intentan modificar la expresión de estos FR.

Tabla 6

El incremento de la actividad física conlleva la modificación de un buen número de FR, disminuyendo la presión arterial, los niveles de colesterol y la glucemia. Hay una buena correlación entre la intensidad del ejercicio físico y la modificación de estos FR27 (tabla 7).

Adults Subject). En este grupo de personas, trabajadores de diversas industrias, la prevalencia es del 10 % aunque con oscilaciones según el número de factores requeridos, a la edad, incluso, a la naturaleza del puesto de trabajo24. La diabetes tipo 2 constituye un factor de riesgo individual que prácticamente duplica el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular. Ademas el número de diabéticos aumenta en nuestro medio de manera muy preocupante (figura 3). La prevención debe realizarse de forma individualizada teniendo en cuenta otros FR indicviduales, sobre su relación con el SM25.

Tabla 7

Los consejos dietéticos van dirigidos a aumentar el consumo de alimentos naturales con especial insistencia de los alimentos ricos en fibra natural. Diversos estudios demuestran que la adición de fibra dietética disminuyen los lípidos plasmáticos y consideran que es importante en el incio del tratamiento de las hipercolesterolemias moderadas. Es necesaria la colaboración de los médicos de Atención Primaria para conseguir un beneficio a largo plazo28.

Diabeticos en Europa

El control de la hipertensión arterial y cese del tabaquismo constituyen, junto

Figura 3

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con la actividad física y la dieta, elementos fundamentales en prevención cardiovascular, se ha de insistir en la necesidad de comenzar muy pronto con estas medidas, antes de que se inicien los efectos nocivos de los FR (Prevención Primordial)29. La lucha contra la obesidad, aparte de las medidas individuales, son necesarias medidas sociales y poblacionales de alcance (tabla 8).

La dieta y la actividad física adecuadas pueden ser suficientes en un alto porcentaje de población. Hay que evitar el hábito tabáquico y limitar el consumo de alcohol. La ayuda al desarrollo ha de incluir todas estas medidas como base de una formación cultural en niños y adolescentes.

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En el año 2020 se cree que lo será en todo el mundo, con independencia de edad, sexo y raza.

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La genética “evolucionista” es la base de los factores de riesgo. Los factores de riesgo se aplican sobre una genética aún no bien conocida.

La aterosclerosis se inicia en edades muy tempranas de y se manifiesta en la edad media de la vida.

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Es precisa iniciar la prevención en el entorno familiar y en la escuela.

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La enfermedad es la interacción de genética y ambiente.

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GENES Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Prof. Dr. Don Miguel Pocoví Profesor del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular Facultad de Ciencias. Universidad de Zaragoza

GENES Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Prof. Dr. Miguel Pocovi Mieras Profesor del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular Facultad de Ciencias. Universidad de Zaragoza

transportan el colesterol en el torrente circulatorio. Estas lipoproteinas están formadas por el 75% de lípidos (principalmente colesterol libre, colesterol esterificado y fosfolípidos), alrededor el 70 % del colesterol total de la sangre es transportado por las partículas LDL.

Las enfermedades cardiovasculares (EC) constituyen la primera causa de mortalidad y morbilidad en los países desarrollados. Se producen como resultado del engrosamiento de la pared arterial, un proceso conocido como arteriosclerosis. La aterosclerosis se define según la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una combinación de cambios que se produce en la íntima de las arterias a consecuencia de un acúmulo focal de lípidos y componentes complejos que se acompaña con la formación de tejido fibroso y calcificación que a su vez se asocia con cambios en estructura de la media.

El término hipercolesterolemia se utiliza para reflejar la elevación del colesterol del plasma por encima de los niveles considerados normales para una determinada población y es uno de los factores cruciales para el inicio y progresión de la arteriosclerosis. Más de la mitad de todas las muertes que se producen en los países desarrollados están relacionados con la enfermedad cardiovascular arteriosclerosa.

La aterosclerosis puede considerarse como una forma especial de arteriosclerosis con un depósito patogénico de lípidos en la pared arterial. La mayoría de formas de la arteriosclerosis implican la degeneración grasa de la pared vascular, con lo que el término arteriosclerosis y aterosclerosis suele utilizarse de forma indistinta.

INTERACCION ENTRE FACTORES GENETICOS Y AMBIENTALES El aumento de colesterol en la sangre depende de los genes y del ambiente y la concentración plasmática de colesterol de cada individuo es consecuencia de la interacción entre genes y ambiente. Cuando decimos ambiente nos referimos a la dieta, hábitos tales como tabaco, ejercicio físico, etc. En algunos tipos de hipercolesterolemias el factor genético es más importante que los factores ambientales. Desgraciadamente en la actualidad no conocemos la totalidad de los factores ambientales ni tampoco genéticos que

Los lípidos son sustancias insolubles en disoluciones acuosas. Las lipoproteínas son las partículas que posibilitan el transporte de los lípidos en la sangre. Las lipoproteínas se dividen en varias categorías según su densidad dependiendo de como pueden separarse por ultracentrifugación.. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) son las que mayoritariamente 33

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afectan a los cambios del colesterol de la sangre. En algunas personas se han identificado las causas genéticas específicas. Sin embargo, los genes que están implicados en todas las formas de hipercolesterolemia no se conocen con precisión. Por otra parte, en una causa genética bien conocida denominada hipercolesterolemia familiar (HF) los defectos responsables se sabe que están localizados en un solo gen pero estos son múltiples y variados (1).

Las hiperlipidemias pueden ser debidas a causas primarias las cuales tienen un fuerte componente genético o secundarias debidas a otras causas o enfermedades Cuadro 1. Se denominan hipercolesterolemias primarias a las elevaciones de colesterol debidas a causas genéticas y se pueden subdividir en hipercolesterolemias, hiperlipemias mixtas, según predomine un aumento del colesterol plasmático o colesterol y triglicéridos.

Cuadro 1: Tipos de hipercolesterolemias y causas Hipercolesterolemias secundarias consecuencia de: Dieta rica en grasa saturada y colesterol Hipotiroidismo Sindrome Nefrótico Diabetes Mellitus , Insuficiencia renal crónica , alcohol (*) Colestasis Porfiria aguda intermitente Fármacos: andrógenos, ciclosporina, amiodarona Hipercolesterlemias primarias Gen o genes implicados Hipercolesterolemias Hipercolesterolemia familiar Apo B-100 defectuosa familiar Hipercolesterolemia asociada a NARC1 Hipercolesterolemia asociada a sitosterolemia Hipercolesterolemia autosómica recesiva Hipercolesterolemia asociada con litiasis biliar Hipercolesterolemias asociadas a variantes raras de apo E Hipercolesterolemia poligénica

rLDL apo B PCSK9 ABCG5 y ABCG8 ARH CYP7A1 apo E Desconocido

Hiperlipidemias mixtas Hiperlipemia familiar combinada Hiperlipoproteinemia tipo III (disbetalipoproteinemia)

Desconocido apo E, LH

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GENES IMPLICADOS EN HIPEROLESTEROLEMIAS

en estas proteínas puede generar una situación de hipercolesterolemia, caracterizada por un aumento anómalo de la concentración de colesterol en LDL (cLDL) (2)

La concentración de colesterol transportada por las LDL depende entre otros factores, del correcto funcionamiento de muchas proteínas como la apo B100, el receptor de las LDL (rLDL), las proteínas de transporte implicadas en la absorción intestinal de esteroles y en la excreción hepática a través de la bilis (ABCG5/ABCG8, la proteína adaptadora del rLDL (ARH) encargada de estabilizar al rLDL o una proteasa denominada “neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1) (Figura 1). Cualquier defecto

Las hipercolesterolemias primarias autonómicas dominantes tipo IIa son consecuencia del aumento del cLDL y pueden clasificarse en: a) Hipercolesterolemia familiar debida a defectos en el gen del rLDL; b) Apo B-100 defectuosa familiar, producida por la presencia de varias mutaciones localizadas a nivel del gen de la apo B ; c) Hipercolesterolemia asociada a una proteasa denominada PSCK9/NARC-1 d) Hipercolesterolemia asociada a sitosterolemia, causada por defectos en los transportadores intestinales de colesterol, ABCG5 y ABCG8 e) Hipercolesterolemia asociada a colesterol 7α hidroxilasa Cuadro 2. Entre las hipercolesterolemias IIa de origen genético, y de herencia autosómica dominante la más frecuente en población caucasiana suele ser al hipercolesterolemia familiar (HF) debida a defectos en el gen rLDL, seguido de la apo B100 defectuosa familiar. Sin embargo, en algunas poblaciones centroeuropeas la frecuencia de la apo B100 defectuosa familiar puede ser incluso superior a la Hipercolesterolemia Familiar. Otros loci

Fig. 1.- PROTEINAS IMPLICADAS EN LA HOMEOSTAIS DEL COLESTEROL En rojo se destacan las proteínas que actualmente se conocen que están implicadas en la homeostasis del colesterol plasmático. Estas proteínas cuando son defectuosas pueden producir cuadros de hipercolesterolemia.

Cuadro 2: Frecuencia de Hipercolesterolemias autonómicas dominantes Hipercolesterolemia familiar r-LDL

75-85 %

Apo B100 defectuosa familiar (muy variable)

1-15 %

Hipercolesterolemia asociada a PSCK9/NARC-1

<2 %

Hipercolesterolemia asociada a colesterol 7 α hidroxilasa

<1 %

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han sido asociados con hipercolesterolemias autosómicas dominantes, sin embargo la frecuencia de tales hipercolesterolemias es por regla general muy baja.

xantomas en tendones y un riesgo muy elevado de enfermedad coronaria (Figura 2). La frecuencia de heterocigotos en población caucasiana es de 1/500, con lo cual se puede estimar que en España puede haber alrededor de 80.000 sujetos con FH y unos 10 millones en la población mundial, siendo por tanto una de las enfermedades monogenicas mas frecuentes. La frecuencia de homocigotos es de 1/1.000.000 de la población, estos pacientes suele presentar enfermedad coronaria durante la primera o segunda decada de vida (3) Cuadro 3.

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR La hipercolesterolemia familiar (HF) es consecuencia de distintos defectos en el receptor LDL (r-LDL) que controla la captación de las LDL plasmáticas. El rLDL regula la homeostasis del colesterol intracelular, ya que cuando éste disminuye, aumenta su síntesis endógena, aumenta la síntesis de receptores celulares y disminuye la esterificación del colesterol. Cuando el contenido intracelular de colesterol aumenta, todos estos efectos se invierten, de manera que la célula tiende a mantener constante su contenido total en colesterol (1) La HF es una enfermedad hereditaria autosómica dominante que se caracteriza por el acumulo de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) en sangre,

Fig. 2.- Xantomas en el tendón de Aquiles en un paciente con Hipercoloesterolemia Familiar.

Cuadro 3: Principales características de la Hipercolesterolemia Familiar • Hiperlipemia: tipo IIa • Herencia: Autosómica dominante • Frecuencia: - Heterocigotos: 1 / 500 - En España 80.000-100.000 personas - En el Mundo 10 millones de personas • Lípidos en plasma: Aumento de colesterol y colesterol LDL con Triglicéridos y colesterol HDL: normales • Características clínicas: - Xantomas tendinosos - Enfermedad coronaria prematura • Defecto bioquímico: Mutaciones en el rLDL

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La concentración de colesterol total está muy elevada en los pacientes homocigotos, por encima de 500 mg/dl, con medias en torno a 700 mg/dl, esta elevación del colesterol total se debe exclusivamente al aumento de los niveles de cLDL. Esta concentración se modifica muy poco a lo largo de la vida del sujeto y sufre pocas variaciones debido a factores ambientales (1). Las principales diferencias dependen de la naturaleza de la mutación en caso de los homocigotos, o de las mutaciones, en caso de heterocigotos compuestos, observándose una buena correlación entre la actividad residual del receptor y la concentración de cLDL (5). La concentración de triglicéridos por regla general es normal y el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (cHDL) suele ser normal o estar ligeramente disminuido con respecto a población general

y 75% a los 40, 50 y 60 años respectivamente, para los varones, y del 3, 20 y 45% para las mujeres a la misma edad (1). PROBLEMÁTICA EN DIAGNÓSTICO DE LA HF ¿Como debe diagnosticarse Hipercolesterolemia Familiar?

EL la

Existen distintos tipos de diagnóstico: a) Diagnóstico basado en sintomatología clínica El aumento del colesterol plasmático no cursa por regla general con ningún cambio de las características externas que sean fácilmente observables a excepción del caso de los xantomas tendinosos, pero ésta no es una característica generalizada entre los pacientes de HF. Así por ejemplo, resulta muy infrecuente en pacientes menores de 20 años. En consecuencia, la detección de sujetos con HF basado exclusivamente en la presencia de xantomas tendinosos no es un método adecuado.

La HF no tratada acorta la esperanza de vida, entre 20 y 30 años, con respecto a la población general, ya que la mayoría de las personas que sufren esta hiperlipidemia fallecen por enfermedad coronaria prematura (ECP) (1).

b) La determinación del colesterol total (CT) y colesterol en las LDL (c-LDL) no permite realizar una identificación inequívoca debido:

La ECP es la manifestación más importante de la HF. En sujetos homocigotos verdaderos o heterocigotos compuestos sin tratamiento hipolipemiante suele aparecer antes de los 30 años.

Gran variabilidad clínica y bioquímica interindividual de estos parámetros, incluso observada entre los heterocigotos de la misma familia. Kolvisto y col en Finlandia demostraron que el error (mal diagnosticados) que se comete utilizando este criterio puede llegar superar el 15%, incluso en familias en que previamente se sabe que hay un paciente con HF (4). Por otra, parte en Holanda un estudio similar realizado en familias con HF ha demostrado que este porcentaje supera el 18% (6)

Analizado la mortalidad coronaria de forma prospectiva en un grupo de heterocigotos HF seguidos durante casi 10 años se observó que el riesgo de muerte coronaria entre los 20-74 años fue de 3,7 veces superior a lo esperado en los varones y de 4,1 veces en las mujeres (4). Goldstein y Brown fijan una frecuencia de ECP en pacientes con HF heterocigota del 20, 45 37

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libaneses cristianos) una o unas pocas mutaciones puede ser las causantes de la mayoría de las HF en esas población Sin embargo, en la mayoría de los países donde las poblaciones son genéticamente más heterogéneas, como ocurre en España, existe un amplio número de mutaciones entre los pacientes con HF.

Hay que señalar que la determinación de colesterol es un parámetro muy importante, indicativo de HF y que en ningún caso debe sustituirse, aunque no debe considerarse definitivo, sobre todo cuando se pretende identificar personas con HF a partir de “un caso índice”. Otros métodos adolecen del mismo problema en mayor o menor medida. Uno de los más fiables es el de la técnica de la citometría de flujo.

Los métodos de diagnóstico basados en el análisis del ácido desoxirribonucléico (DNA) del gen del rLDL por técnicas de Biología Molecular son criterios basados en Negativo/Positivo y por lo tanto altamente específicos. Son los métodos recomendados por la OMS en el programa MedPed (Make Early Diagnosis Prevent Early Deaths in MEDical PEDigrees) (7). Sin embargo, en poblaciones donde existen un gran número de mutaciones en el gen del rLDL causantes de HF, y éstas se encuentran distribuidas a lo largo de todo el gen el diagnóstico genético resulta complejo y laborioso.

Hay que tener en cuenta que todos estos criterios se basan en el análisis de variables continuas y por lo tanto para un diagnóstico positivo o negativo debe establecerse puntos de corte por encima del cual el diagnóstico es positivo y por debajo es negativo. El diagnóstico genético presenta también dificultades dadas las características del gen y del número de mutaciones que cursan con HF. Se han descrito más de 900 mutaciones diferentes en el gen del rLDL, pero su número aumenta rápidamente y se calcula que pueden existir más de mil mutaciones diferentes en población caucasiana (http://www.ucl.ac.uk/fh/). Se han encontrado mutaciones de todo tipo: de cambio de aminoácido o “missense”, de codón de parada o “nonsense”, de ayuste o “splicing”, de cambio de la pauta de lectura o “frameshift”, mutaciones en pauta o “inframe” y deleciones e inserciones que se distribuyen a lo largo de todo el gen.

El “International Panel of Management of Familial Hipercolesterolemia” recomienda hacer el diagnóstico genético en los casos siguientes (8): a) Poblaciones donde solo unas pocas mutaciones del rLDL son responsables de la mayoría de casos de HF: b) Poblaciones donde se conocen la mayoría de mutaciones causantes de Hipercolesterolemia Familiar y se dispone de herramientas genéticas diagnósticas rápidas

En poblaciones aisladas por motivos geográficos, religiosos, culturales o por haberse generado por emigración de grupos aislados (Por ejemplo, los canadienses franceses, los afrikaner de Sudáfrica, los finlandeses, los judíos Askenazi o los

c) Personas en las que el diagnostico clínico no es concluyente y proceden de familias con mutación conocida 38

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España es un país en el que a pesar de que existe un gran número y heterogeneidad de mutaciones del rLDL, se conocen la mayoría de ellas y se dispone de una plataforma de diagnóstico rápida basada en un “biochip”, por lo que el diagnóstico genético es el recomendable. Este “biochip” comercial, LipochipR, que analiza en paralelo todas las mutaciones encontradas y por tanto permite hacer un diagnóstico genético preciso, rápido y de forma sencilla (9)

pacientes con hipercolesterolemia con el objeto de identificar mutaciones en el gen de la apo B que son defectuosas en la unión al receptor. En la actualidad solo se conocen tres mutaciones que asociadas a BDF, la más frecuente sustituye la Arg de la posición 3500 por Gln (R3500Q) y se le conoce con el sobrenombre de la mutación apo B 3500. Este cambio de aminoácido reduce la capacidad de unión al receptor hasta un 5%. Las características clínicas de esta hipercolesterolemia son muy semejantes a las causadas por defectos en el rLDL, de tal forma que ambas hiperlipidemias solo pueden distinguirse por análisis genético.

APO B 100 DEFECTUOSA FAMILIAR La apolipoproteína B (ApoB-100) es la única proteína de las LDL y por lo tanto la principal proteína implicada en el transporte de colesterol. Esta proteína se sintetiza de forma exclusiva en el hígado, formando parte de las VLDL y LDL. La región comprendida entre los aminoácidos comprendida entre 3400-3600 es la responsable de la unión al receptor.

La mutación (R3500Q) conocida con el sobrenombre de apo B3500 es frecuente en paises Centroeuropeos. Por otra parte, esta mutación es poco frecuente en el norte y sur de Europa. Se ha calculado que esta mutación tiene una antigüedad de mas de 6000 años y su procedencia se cree que es de origen Celta (11). En España esta mutación es poco frecuente, con una frecuencia de alrededor del 1% de la población con hipercolesterolemias autosómicas dominantes (12,13). Sin embargo es una causa frecuente de hipercolesterolemia en la población gallega, probablemente por su origen Celta (13).

El gen de la apo B se encuentra situado en el cromosoma 2. Contiene 29 exones y tiene una longitud de 43 Kb. Se conocen en la actualidad mas de 30 formas mutantes de apo B que dan lugar a proteínas truncadas, sin embargo, estos defectos están siempre asociados con una disminución de las partículas LDL y por tanto a una hipocolesterolemia denominada hipobetalipoproteinemia familiar. Los defectos en el gen de la Apo B, que obstaculizan su unión al receptor LDL, producen una hipercolesterolemia de herencia autosómica dominante denominada Apo B defectuosa familiar (BDF) (10). Un gran número de laboratorios han llevado a cabo estudios sistemáticos en

HIPERLIPEMIA COMBINADA (HFC)

FAMILIAR

La Hiperlipemia Familiar Combinada (HFC) es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por el aumento del colesterol y triglicéridos en sangre, hipertrigliceridemia, y por regla general un descenso del colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (cHDL) (14). En determinadas 39

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personas se presenta con solo un aumento de colesterol, en otras sólo de triglicéridos o en combinación, y con tendencia a

manifestar aumentos de colesterol y/o triglicéridos en el transcurso del tiempo (ver Cuadro 4).

Cuadro 4: Principales características de la Hiperlipemia Familiar Combinada • Frecuencia: 1 -2%. En España 350.000-400.000 • Herencia: Autosómica dominante • Patología: Desconocida. • Edad de comienzo: Generalmente después de 20 años, aunque en niños también se manifiesta frecuentemente • Lipidos: Fenotipo variable IIa,IIb, IV • Lipoproteínas: Aumento de patículas LDL / VLDL, descenso de HDL • Xantomas: Poco frecuentes • Cardiopatía isquémica: 45 - 55 años • Asociación: Hipertensión arterial, obesidad y/o diabetes y por último una importante influencia ambiental; todo ello condiciona un fenotipo final muy variable (16).

La HFC es un defecto de gran importancia, ya que predispone de forma grave al desarrollo de arteriosclerosis prematura a los sujetos que la padecen. Alrededor del 20% de todas las personas que tienen enfermedad coronaria prematura lo son debido a esta hiperlipidemia (15).

El mecanismo causante de la HFC es la hiperproducción de partículas de muy baja densidad (VLDL) por parte del hígado. Este defecto va acompañado de alteraciones en el catabolismo de partículas ricas en triglicéridos tanto de origen endógeno como exógeno

La HFC no tiene ninguna prueba diagnóstica inequívoca, lo que dificulta su diagnóstico preciso. Los sujetos afectos de HFC tienen por regla general una hiperlipemia mixta (aumentos de colesterol y triglicéridos en sangre), que se hereda de padres a hijos y con enfermedad coronaria en la familia.

El aumento en la síntesis de triglicéridos por parte del hígado es el factor determinante de la sobreproducción de VLDL en la HFC. La síntesis aumentada de apolipoproteína B, principal apolipoproteína de las VLDL, y de ésteres de colesterol parece un fenómeno secundario consecuencia de la producción aumentada de triglicéridos. Como la disponibilidad hepática de ácidos grasos libres (AGL) es a su vez lo que principalmente determina la síntesis de triglicéridos, se cree que es uno de los mecanismos patogénicos, posiblemente el principal, de la dislipemia en la HFC, y sería consecuencia de una concentración elevada de AGL.

La herencia en la HFC es compleja, el gen o genes responsables de este defecto no son conocidos, pero muy posiblemente se trata de una enfermedad con importante heterogeneidad etiológica genética, es decir, que mutaciones en diferentes genes pueden dar lugar la misma enfermedad Junto al efecto de un gen principal responsable de la enfermedad, intervienen otros genes modificadores o moduladores, factores no modificables como la edad o el sexo, 40

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El aumento de partículas VLDL condiciona un aumento de su trasformación a lipoproteínas de baja densidad LDL. La sobreproducción de triglicéridos por parte del hígado lleva a una acumulación de los mismos en las VLDL y a un mayor intercambio desde las VLDL hasta las HDL y LDL por la acción de la proteína transferidora de ésteres de colesterol (CETP). Este enriquecimiento en triglicéridos favorece su catabolismo por la acción de la lipasa hepática (LH), lo que causa descensos en la concentración de HDL y la aparición de LDL densas y pequeñas con capacidad aterogénica.

mixta. Una vez demostrado el carácter familiar, la exclusión de HF no suele ser difícil, por la presencia de hipertrigliceridemia y ausencia de xantomas en tendones en la HFC. El diagnóstico diferencial entre HFC e HLP tipo III de presentación dominante por variantes de apo E raras es difícil y a menudo requiere la determinación del genotipo de apo E y separación de lipoproteínas por ultracentrifugación para descartar un aumento de partículas IDL. En la HFC, es frecuente la presencia de otras alteraciones metabólicas en la familia que ayudan a establecer el diagnóstico; entre ellas destacamos el como colesterol HDL bajo, la hiperuricemia, el sobrepeso, la hiperglucemia y la elevación discreta de enzimas hepáticos por esteatosis.

La HFC no tiene ninguna prueba diagnóstica de certeza, ni unos criterios diagnósticos universalmente aceptados. El diagnóstico debe basarse en el estudio familiar y la exclusión de otras enfermedades. El análisis familiar muestra una presentación autosómica dominante de hiperlipemia en sujetos mayores de 20 años. Es frecuente encontrar diferentes fenotipos, pero suele predominar la hiperlipemia

HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO III (DISBETALIPOPROTEINEMIA) La Hiperlipoproteinemia tipo III (HLP tipo III) es un trastorno de origen genético que se presenta con elevación de colesterol y triglicéridos plasmáticos, ver Cuadro 5.

Cuadro 5: Principales características de la Hiperlipoproteinemia tipo III (Disbetalipoproteinemia) • Frecuencia 1-2/ 5000. En España 8.000-10.000 • Herencia • Autosómica recesiva + factor /es adicionales • Autosómica dominante + factor/ es adicionales • Defecto genético : E2/E2 u otros mutantes de apo E • Lípidos plasma • CT y TG elevados • c-VLDL / TG* > 0.30; C-VLDL / TG-VLDL* > 0.42 • Aumento de partículas remanentes • Banda beta-ancha (electroforesis) • Clínica • Xantomas cutáneos, palmares estriados, tuboeruptivos • Enfermedad vascular periférica, coronaria prematura *Concentraciones expresadas en mg/dl 41

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150. La apo E2 conserva entre un 50%80% de su capacidad de interaccionar con los HSPG. Esta casi normal capacidad de unión de apo E2 a los HSPG explica la presentación recesiva de la HLP tipo III en sujetos con apo E2. Sin embargo, la presencia de un solo alelo E2 no es suficiente para que se produzca una acumulación de partículas remanentes en plasma, siendo necesario la E2 doble dosis para que se exprese la hiperlipidemia (18).

Las elevadas concentraciones plasmáticas de colesterol y triglicéridos se deben a la presencia de un aumento de unas lipoproteínas que se pueden analizar por electroforesis (lipidograma) y que tienen movilidad beta. Estas lipoproteínas son partículas remanentes que proceden de los quilomicrones de origen intestinal y del catabolismo de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) de origen hepático. Debido a que la HLP tipo III se produce por acumulación de partículas beta (remanentes) a veces se le ha dado el sobrenombre de “enfermedad de la beta ancha” y más frecuentemente de “disbetalipoproteinemia” (17).

En la mayor parte de los casos, la HLP tipo III se presenta de forma esporádica, y excepcionalmente puede presentarse con herencia dominante asociada a variantes raras de apo E una de las cuales, la apo E2, Arg136Ser, es frecuente en nuestro país (19).

Las partículas remanentes son retiradas de la circulación sanguínea por el hígado. En este proceso, primer lugar atraviesan el endotelio fenestrado del hígado y son secuestradas en el espacio de Disse por los heparán-sulfato-proteoglicanos (HSPG), donde se completa el catabolismo de sus triglicéridos por la acción de la enzima lipoprotein lipasa (LPL) y la lipasa hepática (LH). En este proceso estas lipoproteinas adquieren una mayor proporción de apolipoproteina E (apo E) en su superficie gracias a que incorporan la apo E secretada por los hepatocitos. Tras esta etapa de procesamiento y enriquecimiento en apo E las partículas remanentes son captadas e internalizadas por el hepatocito.

Es característico la presencia de xantomas palmares estriados; estos “xantomas de las estrías palmares” son patognomónicos de la HLP tipo III. La cardiopatía isquémica es la causa principal de muerte en la HLP tipo III, y, como ocurre en la Hipercolesterolemia Familiar, suele adelantarse una década en los varones con respecto a las mujeres. En el momento del diagnóstico, aproximadamente el 50% de los sujetos presentan alguna lesión de arteriosclerosis. Los accidentes vasculares periféricos suelen ser casi tan frecuentes como los coronarios, mientras que los cerebrales parecen estar solo discretamente elevados con respecto a población general.

La apolipoproteína E es polimórfica y presenta tres formas frecuentes en la población, E2, E3 y E4. La forma mas frecuente es apo E3 mientras que el alelo E2 es la alteración más frecuente asociada a hiperlipoproteinemia tipo III. La apo E presenta una zona de unión al rLDL que esta situada entre los aminoácidos 136-

Factores que aumentan la producción de VLDL, como la hiperlipemia familiar combinada, dietas ricas en grasa saturada y/o colesterol, la diabetes mellitus o la obesidad van a ser claves para que determinados sujetos expresen la HLP III. Del 42

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mismo modo, aquellos factores que disminuyen el número o afinidad de receptores hepáticos van a empeorar la HLP III, entre ellos, la edad, el hipotiroidismo y la menopausia.

de la población. Esta hipercolesterolemia tiene como principal característica de ser consecuencia de efectos genéticos y ambientales siendo más importante el componente ambiental que el genético.

La presencia de una hiperlipemia mixta en presencia de un genotipo de apo E compatible (E2/E2 o variantes de apo E con herencia dominante) es suficiente para hacer el diagnóstico de HLP tipo III. Esto simplifica el diagnóstico, ya que la ultracentrifugación es un método caro, laborioso y no exento de errores. Por tanto, la observación de un genotipo E2/E2, o bien la presencia de una variante rara de apo E asociados a esta hiperlipidemia, confirma el diagnóstico de HLP tipo III.

Entre un 10-20% de los pacientes tienen antecedentes familiares de hipercolesterolemia (familiares con colesterol elevado) aunque la herencia es compleja. No se conoce el tipo ni el número de genes que pueden estar implicados en la expresión de dicha hiperlipidemia, asociandose por regla general a hipertensión, obesidad y diabetes. Estos pacientes suelen responder bien al tratamiento dietético hipolipemiante: Si hay sobrepeso a dietas bajas en calorias, reducción de grasa saturada, etc. Las principales características de la Hipercolesterolemia Poligénica se muestran en el cuadro 6.

HIPERCOLESTEROLEMIA POLIGÉNICA Esta hiperlipidemia es la más frecuente de todas, se calcula que afecta al 3-4 %

Cuadro 6: Principales características de la Hipercolesterolemia Poligénica • Frecuencia:

3-4 %. En España 900.000 - 1.200.000

• Herencia: Poligénica • Patología: Desconocida. • Edad de comienzo: Generalmente después de los 20 años aunque se dan casos en la infancia. • Colesterol: >Percentil 90-95 • Lipoproteínas: Aumento de colesterol- LDL • Xantomas: Ausentes • Cardiopatía isquémica: Si >60 años • Asociación con hipertensión, obesidad y/o diabetes: Sí

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EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA EN CÁNCER: CÁNCERES HEREDITARIOS Dres. Don José Ignacio Mayordomo y Doña Raquel de Andrés Departamento de Oncología Médica Facultad de Medicina Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”. Zaragoza

señales es lo que nos hace individuales. La mayoría de los defectos genéticos que conducen al cáncer se producen por daños esporádicos inducidos por factores externos tales como la dieta, el tabaco o las radiaciones. Algunas personas, sin embargo, son más proclives al cáncer porque, junto con el resto de su herencia genética han recibido también de sus familiares alteraciones en algún gen que resulta esencial para el control celular. Existen varios genes que pueden originar un cáncer hereditario y, en algunas familias podemos identificar a las personas con un gen defectuoso utilizando un sencillo análisis de sangre. Esto no supone que vayan a sufrir de manera obligada cáncer. Lo que sí es cierto es que presentarán un riesgo más elevado de padecerlo.

INTRODUCCIÓN: ¿EL CÁNCER SE HEREDA? 1. ¿El cáncer se hereda? Las enfermedades hereditarias son aquellas que se transmiten de los progenitores a su descendencia. En la práctica, esto quiere decir que, si algún miembro de la familia ha sufrido una alteración genética que predisponga a desarrollar una enfermedad, esa familia tiene un riesgo mayor de padecerla. En el caso del cáncer, tan sólo una pequeña parte de los tumores son de carácter hereditario (5%), aunque existe una gran variabilidad y en algún tipo de tumor, como el retinoblastoma, esta cifra puede llegar a un 40% de los casos.

3. ¿Qué tipos de cáncer pueden ser hereditarios?

2. ¿Qué hace que algunos cánceres se hederen?

Se conocen unos veinte genes relacionados con cánceres hereditarios. Entre estos tipos de cáncer se incluyen:

Generalmente, los cánceres se inician cuando una de las células que forman algún órgano comienza a realizar alguna de sus funciones de manera inadecuada e independiente. Esto ocurre cuando los genes que regulan estas funciones son defectuosos. Los genes son mensajes codificados que controlan todas las funciones del cuerpo y el conjunto de estas

• cáncer de mama • cáncer colorrectal (cáncer del aparato digestivo) • cáncer de ovario • melanoma (cáncer de piel) • tumor de Wilms (cáncer renal) • retinoblastoma (cáncer ocular infantil) 33

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De éstos, los más estudiados son los de mama, ovario y el cáncer colorrectal.

plementarias que permiten definir si estamos ante un tumor con riesgo de aparecer en otros familiares.

Cáncer de mama y ovario

Si los casos de cáncer que han aparecido en la familia han sido de diferente localización en cada familiar y se han diagnosticado a edades >50 años, no suele ser indicativo de cáncer hereditario.

Entre un 5% y un 10% de estos tumores son hereditarios. Se sabe que están relacionados con la mutación de los genes denominados BRCA1 y BRCA2. Así, las mujeres que presenten una alteración en estos genes tienen un riesgo de entre un 50% y un 85% de sufrir cáncer de mama a lo largo de su vida, frente al riesgo del 10% de la población general.

5. ¿Cuándo se debe consultar al médico? En general, debe consultar al médico toda persona que se sienta alarmada por haberse diagnosticado en su familia varios casos de un mismo tipo de cáncer a edad temprana.

En el cáncer de ovario, el riesgo varía entre el 10% y el 45%. Cáncer colorrectal

En el caso del cáncer de mama, se debe acudir a la consulta cuando al menos dos miembros cercanos de la familia (madre, hermana, padre) se encuentren afectados por la enfermedad, y al menos uno de ellos cumpla una de las siguientes condiciones (o dos de estos casos se diagnostiquen antes de los 50 años):

Este tipo de cáncer es hereditario en un 5 - 10% de los casos. Los genes implicados son los denominados HNPCC, MLH1, MLH2 y PMS1. 4. ¿Cómo saber si es cáncer hereditario? Sólo los profesionales familiarizados con el cáncer hereditario son capaces de diferenciar cuando un cáncer se puede heredar en una familia. Muchas veces la recopilación de una historia familiar con varios casos de cáncer de la misma localización (p.e. cáncer de mama) deja ver unos patrones de agregación que sólo pueden ser explicados por la presencia de alguna alteración genética familiar. Otras veces es el tipo de tumor, o su localización, o una edad de presentación inusualmente temprana (<50 años) lo que permite identificar un cáncer hereditario. Además, en ocasiones, cuando hay alta sospecha se pueden aplicar pruebas com-

• cáncer de mama bilateral • cáncer de mama antes de los 35 años • cáncer de mama en el hombre En cuanto al cáncer de ovario, se debe consultar cuando existan dos o más casos de cáncer de ovario, o uno de mama y otro de ovario, en familiares de primer grado. Respecto al cáncer colorrectal, las probabilidades de presentarlo aumentan: • Si dos hermanos lo han sufrido y uno de ellos ha sido diagnosticado antes de los 50 años. 34

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originado en células germinales (óvulos o espermatozoides). Es decir, todas las células del hijo están afectadas. Causan los síndromes de cáncer familiar.

• Si un familiar de primer grado (hermano, padre o madre) lo ha presentado antes de los 40 años. • Si hay tres personas en la familia con cáncer colorrectal o con un tumor asociado (cuello de útero, intestino delgado, riñón, ovario, estómago o cerebro). En este caso, deben estar afectados familiares que pertenezcan a dos generaciones distintas, uno de ellos diagnosticado antes de los 50 años.

B Mutaciones somáticas. Son aquellas que no se transmiten a la descendencia, por haber ocurrido en tejidos no pertenecientes a la línea celular germinal. Por ejemplo, son las que aparecen en células del epitelio bronquial sometidas al humo del tabaco que dan lugar al cáncer de pulmón.

Si Vd. sospecha que en su familia existe un patrón de presentación que sugiera que estos u otros tipos de tumores son hereditarios acuda a su médico de cabecera. Él podrá remitirle a los especialistas adecuados.

La herencia de una mutación germinal tampoco es una condena segura al cáncer. Existen diversos factores que afectan a la penetrancia de los genes que, entre otros, incluyen:

6. ¿Se puede prevenir un cáncer hereditario?

1. Genes modificadores 2. Agentes carcinógenos (p.ej. tabaco) a los que se exponga la persona. 3. Respuesta a la lesión del DNA 4. Factores hormonales y reproductivos.

Algunos cánceres hereditarios, al deberse a la confluencia de numerosos factores, pueden prevenirse. Dos de los tumores más importantes en el campo del cáncer hereditario, como son el cáncer de mama y colorrectal, pueden prevenirse en un porcentaje muy importante de casos si se asesora de manera correcta a esas personas y se toman las medidas preventivas más eficaces.

En resumen, no todas las personas con un gen alterado presentan cáncer. Pero tampoco hay que valorar los factores hereditarios del cáncer. Así, el factor de riesgo más fuerte de cáncer de mama es la presencia de mutación germinal en BRCA1 o BRCA2 (riesgo relativo 14, siendo 1 el de las personas sin mutación), muy por encima de otros factores como la edad de la menopausia (riesgo relativo 1-2).

Segunda parte: EL CÁNCER COMO ENFERMEDAD HEREDITARIA El cáncer surge de mutaciones génicas, que pueden ser de dos tipos:

CLASIFICACIÓN ETIOLÓGICA DEL CÁNCER

A Mutaciones de la línea celular germinal. Son aquellas que se transmiten de padres a hijos por haberse

Más del 70% de los cánceres humanos son Esporádicos. En un 15-20% se trata 35

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- TTP - DGGE, TGGE, SSCP - Secuenciación 3.- Tipos de resultados - Informativo (pos / neg) - No informativo

de Cáncer Familiar, ligado a genes de baja penetrancia. En un 5-10% hablamos de Cáncer Hereditario al heredarse una clara predisposición por genes de alta penetrancia, varios de ellos ya identificados. En el caso de mama, los genes identificados incluyen BRCA1 (20-40%), BRCA2 (1030%) y otros más raros como Tp53 y PTEN. Pero incluso en los tumores más estudiados al menos un 30-70% de los casos de cáncer hereditario se deben a genes desconocidos.

¿UN TEST NEGATIVO ES ALGO SIEMPRE POSITIVO? ¡NO! Pueden surgir problemas derivados de: 1. Mala elección del probando 2. Fallo del análisis molecular 3. Otros genes implicados 4. Fenocopia

CRITERIOS DE SOSPECHA DE CÁNCER HEREDITARIO 1.- Alta incidencia de cáncer en la familia 2.- Afectación de varias generaciones 3.- Edad de diagnóstico de alguno de los cánceres por debajo de lo habitual 4.- Cánceres bilaterales o sin/metacrónicos 5.- Asociación con lesiones benignas características

CUESTIONES PSICOLÓGICAS DE LAS PRUEBAS GENÉTICAS - Ansiedad/temor - Culpabilidad - Autoestima - Depresión - Estigmatización - Duelo y/o pérdida anticipada - Cambios en la dinámica familiar

UTILIZACIÓN DE LOS MODELOS MATEMÁTICOS A pesar de sus limitaciones, una valoración del número de familiares enfermos y sanos, teniendo además en cuenta la edad de aparición de cáncer en cada afectado, permiten predecir si la probabilidad de encontrar mutación patógena en la familia es alta o baja, para decidir si procede análisis molecular o no.

ÉTICAEN ELCONSEJO GENÉTICO

CONDICIONES PARA UN DIAGNÓSTICO MOLECULAR CORRECTO

¡PRUDENCIA!

1.- Ley General de Sanidad 2.- Ley de Autonomía del Paciente 3.- Principios de Bioética - Autonomía - Confidencialidad - No maleficencia

En las siguientes páginas, vamos a centrarnos en el cáncer de mama y ovario hereditario:

1.- Selección del caso “más rentable” 2.- Técnicas moleculares de diagnóstico de mutaciones 36

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RESONANCIA NUCLEAR MAGNÉTICA EN EL SEGUIMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO

22 CM (16 inv / 6 DCIS) 77% detectados RNM, 36% Mx, 33% Eco, 9.1% Ex Fis Sens/Esp: RNM 77%/95%; Mx 36%/99.8%; Eco 33%/96%; Ex Fis 9.1%/99.3%

1.- Warner et al (JAMA, 2004) Estudio prospectivo más grande realizado sobre vigilancia en mujeres BRCA+

Sensibilidad de las combinaciones de screening: “4-combo” 5% vs Mx + Ex Fis 45% QUIMIOPREVENCIÓN

236 mujeres canadienses (1997 – 2003) Mamografía, ecografía, RMN y examen físico

La tabla siguiente resume algunos de los ensayos de quimioprevención del cáncer de mama actualmente en marcha:

Resultados: Ensayo

Descripción

KUMC-HSC-8919-02

Fase II: Celecoxib en premenopáusicas de alto riesgo para cáncer de mama RRHH negativos

UCLA-0305011

Fase II randomizado de polifenon E y dosis bajas de aspirina en mujeres de alto riesgo para desarrollar CM

NSABP-P-2

Fase III randomizado de tamoxifeno y raloxifeno (STAR) en la prevención de CM

NCRI-IBIS-RAZOR

Estudio piloto randomizado de raloxifeno y goserelina frente no intervención médica en mujeres de alto riesgo genético a desarrollar CM

BCM-H-9315

Estudio randomizado de bexaroteno en mujeres de alto riesgo genético de CM

CAN-NCIC-MAP2

Estudio randomizado de exemestano para la reducción de densidad mamaria en postmenopáusicas con riesgo aumentado de CM

IBIS-II

Estudio randomizado de placebo, tamoxifeno y anastrozol en mujeres de alto riesgo 37

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¿APORTA BENEFICIOS LA MASTECTOMÍA BILATERAL PROFILÁCTICA (MBP)?

2) Tener en cuenta el posible sentimiento de culpabilidad 3) Asesoramiento psicológico

1.- McDonnell et al. J Clin Oncol 2001; 19: 3938-43 MCP en mujeres con Hª familiar y personal CM

RESULTADO INDETERMINADO 4) El riesgo de cáncer es superior a la población general. 5) Estimación individualizada del riesgo según árbol genealógico 6) Programa de detección precoz a iniciar 510 años antes del caso más precoz de cáncer en la familia 7) Posibilidades futuras (nuevos genes, chips)

2.- Hartmann et al. NEJM 1999; 340: 77-84 MBP en mujeres con Hª familiar CM 3.- Meijers-Heijboer et al. NEJM 2001; 345: 159-64 CM tras MBP en mujeres BRCA+ vs seguimiento

MANEJO DE PORTADORES DE MUTACIÓN EN BRCA1 O BRCA2

4.- Rebbeck et al. J Clin Oncol 2004; 22: 1055-62 MBP reduce el riesgo de CM en BRCA+ en un 90%

1) Informar de los riesgos 2) Exponer las opciones de actuación 3) No olvidar nunca que la decisión corresponde a la paciente 4) RIESGO DE CÁNCER EN PORTADORAS DE MUTACIONES EN BRCA1/2

5.- Hoogerbrugge et al. JCO 2003; 21(1): 41-45 Hallazgos histológicos en MT profilácticas MANEJO CLÍNICO DEL CÁNCER DE MAMA/OVARIO HEREDITARIO

1 C MAMA: 50-80% durante la vida (<5%/año)

POSIBLES RESULTADOS DEL ESTUDIO GENÉTICO

2 C OVARIO: 25-40% a lo largo de la vida

1) Resultado positivo 2) Resultado negativo en familia con mutación 3) Resultado indeterminado RESULTADO NEGATIVO FAMILIA CON MUTACIÓN

3 BRCA2 riesgo menor OPCIONES DE MANEJO DE PORTADORES BRCA1/2

1) Dieta y estilo de vida 2) Detección precoz 3) Quimioprevención 4) Cirugía profiláctica

1) El riesgo de cáncer es similar a la población general. 38

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RECOMENDACIONES SOBRE EL MANEJO DE PORTADORES BRCA1/2 EN 2006

3.- Tras 54 meses de seguimiento, tamoxifeno redujo la incidencia de cáncer de mama invasivo en un 51% (p< 0.0001). La tasa anual se redujo de 6.8 por 1000 (en el grupo placebo) a 3.4 por 1000 en el grupo de tamoxifeno. La reducción del riesgo se produjo tanto en pacientes premenopaúsicas como postmenopaúsicas.

4.1)Vigilancia: a. Mujeres portadoras de BRCA1/2: - Autoexploración mamaria mensual desde los 18 años y por un profesional cada 6 meses desde los 25 años. - Mamografía anual comenzando a los 25 años o 10 años antes del diagnóstico más temprano en la familia. Puede complementarse con RNM. - RNM claramente superior a mamografía/ultrasonografía (múltiples estudios: Bonn;...). - Ecografía transvaginal y determinación del Ca 12.5 semestral a partir de los 30-35 años o 10 años antes del diagnóstico más temprano en la familia.

4.- Tamoxifeno redujo sobre todo la incidencia de tumores positivos para receptores estrogénicos. 5.- Tamoxifeno redujo la incidencia de fracturas osteoporóticas pero hubo una mayor incidencia de cáncer de endometrio, enfermedad tromboembólica e ictus. 6.- Los resultados obtenidos no se pueden extrapolara a mujeres portadoras de BRCA1/2. 7.- Estudio MORE: 8.- Raloxifeno: antiestrógeno no esteroideo como el tamoxifeno, pero con menor efecto trófico sobre endometrio.

b. Hombres portadores de BRCA1/2: - El riesgo de cáncer de mama en portadores de BRCA2 es de un 6%. Se recomienda autoexploración mamaria y ante el mínimo síntoma consultar al especialista. - Determinación del PSA y tacto rectal anual comenzando a partir de los 40 años o 10 años antes del diagnóstico más temprano.

9.- Se desarrollo para la prevención de la osteoporosis en mujeres postmenopaúsicas. Inactivo en cáncer de mama. 10.- Randomizó 7.705 mujeres postmenopaúsicas a recibir raloxifeno o placebo. 11.- Se demostró una reducción de fracturas y una reducción de un 76% en el riesgo de cáncer de mama invasor.

4.2) Quimioprevención: 1.- Estudio NSABP-P1:

12 - Estudio NSABP-P2 (STAR): 22.000 mujeres postmenopausicas, randomiza a tam vs raloxifeno. Resultados en 2006.

2.- Randomizó 13388 mujeres pre y postmenopaúsicas con alto riesgo de cáncer de mama (> 1.66% a 5 años según el modelo de Gail). 39

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13.- Inhibidores de aromatasa:

CIRUGÍA TERAPÉUTICA EN PORTADORAS BRCA1/2

- Estudio ATAC: anastrozol disminuyó la incidencia de cáncer contralateral en un 60% frente a tamoxifeno. - Estudio IBIS-2: anastrozol vs placebo. - Estudio ApreS: exemestano vs plavebo en mujeres portadoras de mutaciones BRCA1/2.

-Selección de la cirugía en mujeres con cáncer de mama portadoras de mutación BRCA1 o BRCA2!! FUNCIONAMIENTO DE LA CONSULTA DE CONSEJO GENÉTICO DE ONCOLOGÍA DEL HOSPITAL CLÍNICO

4.3) Cirugía reductora de riesgo

Los pacientes y/o familiares que son remitidos por el médico de cabecera o bien por los Comités de Tumores del hospital son recibidos en una consulta pretest. Posteriormente, tras valoración por el psicooncólogo en casos seleccionados, y realización de test genético en el Laboratorio de oncología molecular si está indicado y el paciente lo desea, los pacientes son clasificados como de alto riesgo, y pasan a seguimiento en la consulta, o de bajo riesgo y son enviados con un informe al médico remitente.

- Salpingo-ooforectomía bilateral: persiste un 4% de riesgo de carcinoma peritoneal primario. Provoca una menopausia quirúrgica. Reducción de un 60% en el riesgo de cáncer de mama.

SINDROME DE CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO. EXPERIENCIA EN EL HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA DE ZARAGOZA.

CIRUGÍA PROFILÁCTICA PORTADORAS BRCA1/2

- Mastectomía bilateral profiláctica: reduce hasta un 90-95% el riesgo de cáncer de mama. Se desestima la realización de mastectomía subcutánea. Gran desarrollo de la skin sparing mastectomy CIRUGÍA PROFILÁCTICA PORTADORAS BRCA1/2

CIRUGÍA PROFILÁCTICA PORTADORAS BRCA1/2

Desde Enero de 1997 se ha entrevistado a 126 familias con sospecha de cáncer de mama y ovario hereditario. De ellas, 65 cumplían criterios para realización de test genético.

NINGUNA CIRUGÍA ELIMINA LA NECESIDAD DE SEGUIMIENTO!! gen

Nº familias estudiadas

Nº mutaciones (%) identificadas

Nº de variantes sin clasificar (%)

BRCA 1

3 (5.76%)

6 (11.53%)

BRCA 2

6 (19.35%)

7 (22.58%)

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SINDROME DE CANCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO. EXPERIENCIA EN EL HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA DE ZARAGOZA.

CONCLUSIONES 1.- La detección de mutaciones en BRCA1 y BRCA2 permite incluir a las mujeres portadoras en programas de detección precoz y prevención específicos.

1.- Alta frecuencia de mutaciones en BRCA2 frente a BRCA1 en la población aragonesa, a diferencia de lo que ocurre en otras poblaciones europeas y españolas.

2.- No deben primarse las decisiones precipitadas.

2.- Sólo hubo un caso en el que se identificó una mutación en BRCA1 en una paciente de edad < 40 años, sin presentar ningún otro criterio de riesgo.

3.- Los programas de detección precoz en estas mujeres deben incluir RMN 4.- Las cirugías reductoras de riesgo, tras un periodo de reflexión, son una opción válida

3.- La identificación de mutaciones en BRCA 1 se asoció en dos de los tres casos, a antecedentes de cáncer de ovario en la familia.

5.-La quimioprevención puede ser una opción en el futuro

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES HEREDITARIAS HEMATOLÓGICAS Dra. Doña Esther Franco-García Servicio de Hematología Hospital General de la Defensa. Zaragoza

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES HEREDITARIAS HEMATOLÓGICAS Dra. Doña Esther Franco-García Servicio de Hematología Hospital General de la Defensa.Zaragoza

cia, debido a factores sociales o culturales como son la tradición de matrimonios consanguíneos que causan mayor tasa de trastornos autosómicos recesivos (malformaciones congénitas, mortalidad perinatal o retraso mental) o por la edad materna superior a 35 años.

La epidemiología genética combina el método genético y el método epidemiológico, ocupándose de aclarar el papel de los factores genéticos y su interacción con factores ambientales en la etiología de la enfermedad humana. Resulta útil para el establecimiento de estrategias de prevención, control y toma de decisiones en cualquier enfermedad; para lo que es necesario contar con sistemas de información que permitan obtener datos de la situación real de la enfermedad e identificar grupos y áreas de riesgo, para así instaurar adecuadamente las medidas de prevención posibles.

En los últimos años la biotecnología ha simplificado los métodos de estudio de ADN, agilizando considerablemente el diagnóstico de las enfermedades genéticas. Todavía no se dispone de datos suficientes sobre la epidemiología de los trastornos genéticos, por lo que es fundamental impulsar registros y bases de datos eficientes para que:

ENFERMEDADES GENÉTICAS

- sirvan como fuente de información - sirvan para acumular experiencia - sirvan para agregar conocimientos

El impacto de las enfermedades genéticas es elevado, unos 7,6 millones de niños nacen cada año en el mundo con malformaciones genéticas o congénitas graves; el 90% de estos nacimientos se producen en países de economía media o baja (OMS). En los países desarrollados los trastornos genéticos y congénitos son la 2ª causa de mortalidad en la infancia, con una prevalencia al nacer del 2560/1.000.

Los programas de prevención de algunas enfermedades genéticas como la talasemia son eficaces, evitando la aparición de los casos mas graves. En las enfermedades que disponen de tratamiento eficaz la identificación precoz del problema suele proporcionar no sólo una mayor esperanza de vida, sino también mayor calidad de vida. Por todo esto, el tratamiento y la prevención son complementarios y permiten un abordaje integral del problema y una reducción en el gasto sanitario.

El riesgo de sufrir algún tipo de enfermedad genética hereditaria afecta a todas las personas, pero en determinadas comunidades se observa una mayor prevalen33

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En países donde es posible identificar fiablemente a los portadores de genes implicados en problemas hereditarios recesivos comunes, como ocurre en Chipre, Grecia e Italia con el cribado de la talasemia; la mayoría de las parejas en riesgo son identificadas con antelación suficiente para poder ofrecerles consejo genético y un diagnóstico precoz.

lógicas como la hemofilia A y la hemoglobinuria paroxística nocturna. Enfermedades genéticas hereditarias hematológicas Entre las enfermedades genéticas que originan trastornos hematológicos, nos referiremos a aquellas que por su frecuencia o especiales características revisten mayor importancia.

El asesoramiento genético debe hacerse teniendo en cuenta los valores culturales, religiosos, éticos y jurídicos del individuo o la pareja; ha de ser de carácter educativo, voluntario y no prescriptito, y ofrecerles los medios para tomar sus propias decisiones. Han de asegurarse mecanismos legales para proteger la privacidad y la confidencialidad de la información genética del paciente para evitar la discriminación.

1.- Coagulopatías congénitas Hemofilia 2.- Hemocromatosis idiopática 3.- Anemias hemolíticas congénitas Esferocitosis congénita Déficit de glucosa-6-fosfato-deshi– drogenasa

Se conocen múltiples enfermedades genéticas, en muchas de ellas (figura 1) se identifica y localiza el gen que las origina, como en el caso de enfermedades hemato-

Hemoglobinopatía S (HbS) o drepanocitosis Talasemia

Figura 1: Mapa del cromosoma X. Localización en el genoma y códigos (base OMIM)

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1.- Coagulopatías congénitas

cas, han permitido detectar otros déficits de factores que antes pasaban desapercibidos.

Son enfermedades de baja prevalencia (tabla I), pueden ser de herencia autonómica recesiva (ar), autosómica intermedia (ai) o autosómica dominante (ad), y condicionan una mayor predisposición y riesgo de hemorragia.

Hemofilia Déficit congénito de factor VIII o IX que cursa con tendencia hemorrágica excesiva. Se transmite por herencia recesiva ligada al cromosoma X (brazo largo) y afecta casi exclusivamente a varones, las mujeres son portadoras.

La de mayor prevalencia es la enfermedad de von Willebrand, aunque esta enfermedad no se explica totalmente por factores genéticos, ya que se expresa de forma muy heterogénea entre los miembros afectos de una misma familia, e incluso en los diferentes momentos de la vida de un mismo paciente, ya que influyen otros factores como fármacos, las infecciones o el estrés.

La hemofilia A está originada por déficit de factor VIII y la hemofilia B (enfermedad de Chritsmas) la causa el déficit de factor IX. La clínica es igual en ambos déficits, apareciendo hemorragias en cualquier localización, pueden ser externas: cutáneas o mucosas; hemorragias internas: subcutáneas, musculares (psoas iliaco), tejido conjuntivo (celda renal) o serosas (articulaciones).

Aunque la hemofilia A ó B son las siguientes coagulopatías congénitas más frecuentes, los estudios familiares y el perfeccionamiento de las técnicas diagnóstiDEFICIENCIA

HERENCIA

PREVALENCIA (x105)

Fibrinógeno

ar / ai/ ad

< 0,05-0,1

Factor II (protamina)

< 0,05

Factor V

< 0,05

Factor VII

< 0,05

Hemofilia A (fVIII)

ligada X

6-10

Hemofilia B (fIX)

ligada X

1-2

Factor X

< 0,05

Factor XI

~ 0,1

Factor XII

Factor XIII

< 0,05

Enf. von Willebrand

ad / ar

1.000-3.000

Tabla I: Coagulopatías congénitas

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Figura 2: Árbol familiar de hemofilia

Hay diversas posibilidades terapéuticas, que se emplearán en función de cada caso. Se pueden utilizar antifibrinolíticos sintéticos (EACA), desmopresina, antiinflamatorios y analgésicos para el tratamiento del dolor o tratamiento específico sustitutivo con el factor deficiente procedente de hemoderivados o recombinante.

La intensidad de la hemorragia depende de la cantidad de factor residual, si es < 1% la hemofilia es grave; del 1 – 5% se considera moderada; del 6 - 40% leve, valores > 40% generalmente no originan clínica. En la historia se han conocido casos de familias relevantes (figura 2) afectas de hemofilia.

En la hemofilia se está realizando consejo genético y selección de sexo (elección de embriones femeninos). Las técnicas de estudio genético se encaminan a la detección de portadoras sanas (análisis de polimorfismos intragénicos RFLP), diagnóstico prenatal (biopsia vellosidades coriónicas, semana 9 – 12 gestación) y la elección de sexo y fertilización in vitro.

El tratamiento de la hemofilia es complejo, en dependencia de la localización e intensidad de la hemorragia puede causar la muerte o graves incapacidades, sobre todo articulares. Las estrategias de tratamiento son variadas, se puede considerar la profilaxis en los pacientes con hemofilia grave, o en situaciones de riesgo hemorrágico, como cirugía o extracciones dentarias. 36

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2.- Hemocromatosis idiopática

casos el diagnóstico es casual, y también en el contexto de estudios familiares.

Enfermedad multisistémica producida por incremento en la absorción intestinal de hierro que provoca una sobrecarga tisular del mismo.

Como medidas dietéticas se recomienda evitar alimentos ricos en hierro animal, no tomar ningún preparado que contenga hierro mineral y tomar diariamente té después de la comida principal. El tratamiento de elección son las flebotomías repetidas y es posible utilizar quelantes del hierro.

Afecta a personas de origen noreuropeo (Europa, EEUU, Canadá, Australia, Sudáfrica). Se debe a una mutación C282T en el gen HFE situado en el brazo corto del cromosoma 6; se identifican otras 2 mutaciones relacionadas: H63D y S65C. Es de herencia autonómica recesiva.

3.- Anemias hemolíticas congénitas Son más frecuentes, de distribución geográfica heterogénea. Se clasifican en:

La prevalencia en población mundial se estima en 0,1-0,5% para la hemocromatosis hereditaria homocigota y 6-13% para heterocigotos. Entre la población blanca de EEUU hay un 5-10% de heterocigotos y un 2-5/1.000 de homocigotos. Entre la población europea hay 1/300 heterocigotos.

- membranopatías: esferocitosis y eliptocitosis hereditarias, trastornos de permeabilidad de membrana, acantocitosis - déficits enzimático de los hematíes: déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, déficit de piruvatoquinasa - anemias hemolíticas por trastornos en las globulinas: talasemias, hemoglobinopatía S

Más del 90% los casos de hemocromatosis se corresponden con homocigotos de la mutación C282Y, en 3-5% a dobles heterocigotos C282Y/H63D y un pequeño porcentaje a homocigotos H63D.

Esferocitosis congénita Se produce destrucción precoz de los hematíes en el bazo, debido a su forma anómala (esferocito), ocasionado por déficit de espectrina de la membrana del hematíe.

Existe gran variabilidad en la expresión clínica, así muchos homocigotos sólo presentan sobrecarga férrica moderada y no sufren manifestaciones clínicas, mientras que una pequeña proporción de heterocigotos pueden presentar leves trastornos de metabolismo del hierro.

Es el tipo de anemia hemolítica congénita más frecuente en raza blanca, con una incidencia de 1/3.000 nacimientos en norte de Europa y 1/2.000 nacimientos en litoral mediterráneo.

La hemocromatosis idiopática es más frecuente en el varón (5:1 a 10:1), por el efecto protector de la menstruación en la mujer. La aparición de los síntomas ocurre entre los 45 – 60 años, siendo raro en menores de 20 años. En el 40% de los

Se transmite por herencia autosómica (80% dominante, 20% recesiva), pero con variaciones dentro de la misma familia. 37

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El tratamiento consiste en tratar las crisis dolorosas con analgésicos, hidratación y antibióticos; tratar las crisis aplásicas con trasfusiones (sin superar Hb 11 g/dl); uso de citostáticos como hidroxiuréa o 5-azacitidina para aumentar la producción de HbF (hemoglobina fetal); incluso el trasplante de progenitores hematopoyéticos.

La clínica suele ser moderada, pudiendo cursar con anemia, esplenomegalia, hemólisis, colelitiasis y/o úlceras en EEII. El tratamiento consiste en aportar suplementos de ácido fólico para prevenir su deficiencia y la esplenectomía (tras los 6 primeros años de vida) con vacunación antineumocócica. Déficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa

La repercusión en las modificaciones poblacionales, producidas por el auge de la inmigración hace que, en los últimos años, las hemoglobinopatías emergentes constituyan uno de los mayores problemas de Salud Publica, debido a la morbilidad y mortalidad que originan y generando elevado coste económico. Es importante poder establecer sistemas de detección precoz, seguimiento y tratamiento.

Es la anemia hemolítica por enzimopatía más frecuente en la población mundial, está presente en el 12% de la población negra de EEUU. Su herencia es ligada a cromosoma X (generalmente los varones están enfermos y las mujeres son portadoras). La clínica es variable, y se produce ante la ingestión de determinadas sustancias (sulfonas, drogas oxidantes, habas) se caracteriza por aparición brusca de fiebre, debilidad general, dolor abdominal, orinas oscuras e ictericia moderada, que suele ser autolimitado.

Talasemia La palabra talasemia es de origen griego: mar (thalassa) + sangre (aima), porque es allí donde se inició su conocimiento. No es exclusiva del área mediterránea, también existe en la raza árabe, africanos, indios y en el sudeste asiático.

El tratamiento consiste evitar la exposición a estas sustancias. Hemoglobinopatía S (HbS) o drepanocitosis

Se trata de un grupo heterogéneo de alteraciones congénitas de la hemoglobina, de transmisión genética autosómica dominante.

Las manifestaciones clínicas son de intensidad variable, originando anemia e ictericia, anomalías óseas con dolor óseo, osteosclerosis, osteomielitis, úlceras en EEII, hepatoesplenomegalia y en los cuadros más graves crisis dolorosas venoclusivas, infartos viscerales (riñón, SNC, pulmón, …), infecciones bacterianas, crisis aplásicas por parvovirus, secuestro esplénico.

Es la anomalía hematológica genética más frecuente, afecta a millones de personas en todo el mundo, con amplia distribución geográfica (semejante a la de las hemoglobinopatías estructurales), de mayor impacto en las zonas donde existe o ha existido paludismo endémico, frente 38

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década de la vida comienzan a aparecer fallos orgánicos por sobrecarga férrica y se produce la muerte precoz por insuficiencia cardiaca.

al que ejerce un efecto protector (selección genética positiva). En el área mediterránea (Grecia, Chipre, sur de Italia, Cerdeña, Sicilia, Mallorca y extensas áreas de la península Ibérica), su frecuencia es muy elevada afectando al 1–30% de la población, predomina la‚ -talasemia; y en Oriente Medio, sudeste asiático y China, donde afecta al 5–40% de la población, con predominio de la ·-talasemia.

La‚ talasemia minor (forma heterocigota o leve de la ‚ talasemia) presenta un aumento de HbA2 > 3,5% y cursa con anemia e ictericia ligeras y moderada esplenomegalia. En el rasgo talasémico, sólo aparece microcitosis, sin otras alteraciones.

En España la incidencia de · y ‚ talasemia heterocigota es elevada, la distribución irregular y gran heterogeneidad en sus manifestaciones clínicas, por lo cual se han pasado a llamar síndromes talasémicos.

La ‰‚ talasemia es una forma mixta, con HbF > 7%. La · talasemia puede cursar con mayor o menor expresividad clínica, según falle la síntesis de 1 cadena de globina (forma silente), 2 cadenas de globina (portador), 3 cadenas de globina (Hb H, talasemia intermedia) o las 4 cadenas de globina (Hb Bart, con muerte intraútero).

Los mecanismos genéticos implicados en la génesis de estos síndromes talasémicos son variados, pueden afectar a las distintas cadenas globínicas de la hemoglobina, lo que origina los diversos tipos de talasemia, según el tipo de cadena globínica cuya síntesis está afectada: ·-talasemia‚ -talasemia o ‰‚ -talasemia. Las anomalías en los genes que codifican las cadenas de globina pueden ser delecciones de parte o de todo el gen (‰‚talasemia), sustitución de nucleótidos (‚talasemia) o mecanismos más complejos (·-talasemia).

El tratamiento depende de la intensidad de la clínica, pudiendo consistir en aporte de ácido fólico, transfusión (neocitos), quelantes del hierro, esplenectomía, citostáticos (hidroxiuréa, 5-azacitidina) para intentar aumentar la producción de HbF, trasplante de progenitores hemopoyéticos en los casos muy graves; la terapia génica se encuentra en fase experimental.

Los pacientes con talasemia mayor (forma homocigota grave de la ‚ talasemia) presentan anemia, ictericia, hepatoesplenomegalia, lesiones óseas. La clínica aparece hacia el 6º mes de vida, cuando desaparece la HbF. A partir de la segunda

Los síndromes talasémicos son un problema importante de Salud Pública, hay indicación de realizar consejo genético; en algunos países de la cuenca mediterránea, y especialmente en ciertas zonas de Asia y África.

EPIDEMIOLOGÍA GENÉTICA DE LAS ENFERMEDADES HEREDITARIAS Dra. Doña Pilar Giraldo Jefe de Sección de Hematología en el Hospital Clínico Universitario “Miguel Servet” Doctora en Medicina por la Universidad de Zaragoza

En los países desarrollados los trastornos genéticos y congénitos son la segunda causa de mortalidad en la infancia, con una prevalencia al nacer del 25-60 por 1000. Los países de la cuenca mediterránea con programas de detección establecidos para identificar hemoglobinopatías se dispone de datos nacionales; la mayoría de las parejas en riesgo son identificadas con antelación suficiente para poder ofrecerles un diagnóstico precoz.

La epidemiología genética combina el método genético con el epidemiológico para estudiar la variación genética en poblaciones humanas y su relación con los cambios fenotípicos normales y patológicos. Desde el desarrollo y generalización de las técnicas genéticas y la descripción del genoma humano, se ha producido un impulso importante en la investigación de las características genéticas de las enfermedades. Este conocimiento facilita la aplicación de estrategias de prevención, control y toma de decisiones en cualquier enfermedad.

Otras enfermedades genéticas frecuentes como la fibrosis quística, el síndrome de X frágil y la trisomía 21, tienen programas de prevención establecidos. Entre los errores congénitos del metabolismo la enfermedad más frecuente es la enfermedad de Gaucher. En España el Registro Español de Enfermedad de Gaucher ha permitido conocer la prevalencia de la enfermedad, la distribución por subtipos clínicos y las mutaciones responsables de la misma, así como las características clínicas y biológicas y de respuesta al tratamiento. Los Registros de enfermedades poco frecuentes ofrecen grandes ventajas como fuente de recopilación de datos, son de utilidad para acumular experiencia y elaborar guías de práctica clínica y son muy útiles para aquellos médicos que se enfrentan con un único paciente o que carecen de experiencia en el tratamiento, seguimiento y evolución

Las enfermedades genéticas pueden ser monogénicas, un defecto en un gen es el responsable de la enfermedad o poligénicas las cuales se producen por la interacción de factores genéticos y ambientales. El objetivo principal de la epidemiología genética es conocer la distribución de las enfermedades entre la población para establecer medidas de prevención y tratamiento precoz que permitan minimizar las consecuencias del defecto genético. La eficacia de las estrategias preventivas contra las enfermedades genéticas ha quedado demostrada en algunos países donde se da una afección hereditaria común y donde es posible identificar fiablemente a los portadores de los genes implicados. 33

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La epidemiología genética es una disciplina relativamente joven que se ocupa de dilucidar el papel de los factores genéticos y su interacción con factores ambientales en la etiología de la enfermedad humana. Tradicionalmente, los epidemiólogos se han ocupado de la relación entre el ambiente y la aparición de enfermedades; a su vez los investigadores en el campo de la Genética se han ocupado de evaluar los efectos de la estructura de la población y de las fuerzas de la selección sobre la frecuencia de los rasgos genéticos. La epidemiología genética combina el método genético con el epidemiológico para estudiar la variación genética en poblaciones humanas y su relación con los cambios fenotípicos normales y patológicos

de la enfermedad. En este sentido el trabajo desarrollado en la Enfermedad de Gaucher, es un modelo de actuación para otras enfermedades de depósito, destacando la importancia que tiene en investigación partir de modelos sencillos, que puedan ser perfectamente explicados para llegar después a aplicar modelos que entrañan más complejidad. Hay que tener en cuenta también que los estudios genéticos suscitan cuestiones éticas, jurídicas, sociales y de derechos humanos complejas. Se está avanzando más rápidamente en el desarrollo de técnicas de análisis genético que en el desarrollo de tratamientos. El conocimiento del propio perfil genético, si no hay alternativas terapéuticas, puede inquietar innecesariamente a las personas y entrañar para ellas cierto riesgo de discriminación o estigmatización. Es necesario reconocer y comprender lo delicada que es la información genética, y hay que tener muy en cuenta los mecanismos legales que protegen la privacidad y la confidencialidad de la información genética del paciente y evitar la discriminación.

Para la aplicación de estrategias de prevención, control y toma de decisiones en cualquier enfermedad, es necesario disponer de sistemas de información que permitan realizar un análisis de la situación, identificar los grupos y áreas de riesgo y además, una vez instauradas las medidas, que permitan la evaluación de los programas que se han puesto en marcha. El estudio multidisciplinar de las enfermedades genéticas ayuda a crear una estrategia integrada en la cuál la educación de la comunidad, el cribado de la población, la disponibilidad de medios de diagnóstico precoz y la posibilidad del asesoramiento genético conducen a establecer las mejores medidas de prevención y tratamiento posibles.

Introducción La epidemiología es una disciplina observacional, que ayuda a definir el perfil de salud/enfermedad en la población. La epidemiología clínica utiliza la metodología de la investigación aplicada y representa la conjunción de dos áreas, de una parte la que se refiere a la prevención y salud global de la población y de otra a la actividad clínica introduciendo el método epidemiológico para cuantificar eventos y medición en clínica, la confluencia de ambas produce información utilizable para la mejora de la salud.

Algunas de las enfermedades genéticas más comunes como talasemias, fibrosis quística, hemofilia ó fenilcetonuria pueden controlarse con éxito. Los tratamientos eficaces proporcionan no sólo 34

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es posible la detección de los riesgos genéticos en la comunidad, registrar y estudiar con la debida atención los antecedentes familiares en todos los contactos de los pacientes con el sistema de salud; el asesoramiento genético prematrimonial, y el fomento de la reproducción a edades maternas óptimas.

una mayor esperanza de vida, sino también mayor calidad de vida. Tratamiento y prevención son complementarios y permiten reducir el gasto sanitario, sobre todo en el caso de las enfermedades recesivas más comunes. En el futuro, la terapia génica en células somáticas ó la medicina regenerativa podría tener un papel más importante en el tratamiento de las enfermedades genéticas, aunque habrá de transcurrir años para que eso se convierta en una práctica clínica rutinaria.

La integración del asesoramiento genético básico en la atención primaria en todos los países es una medida tanto necesaria como factible. Dicho asesoramiento es esencial para proteger la autonomía del individuo y la pareja y hacer realidad su derecho a disponer de información completa sobre el trastorno y las soluciones existentes. El asesoramiento genético debe hacerse teniendo en cuenta los valores culturales, religiosos y éticos del individuo o la pareja.

La eficacia de las estrategias preventivas contra las enfermedades genéticas ha quedado demostrada en algunos países donde se da una afección hereditaria común y donde es posible identificar fiablemente a los portadores de los genes implicados. Por ejemplo, en Chipre, Grecia e Italia el cribado de la talasemia es una práctica habitual, y se dispone de datos nacionales de verificación al respecto; la mayoría de las parejas en riesgo son identificadas con antelación suficiente para poder ofrecerles un diagnóstico precoz en las primeras fases del embarazo, y la mayoría de ellas usan dicho servicio y tienen hijos sanos. Es necesario respaldar los programas de cribado mediante la educación del público y mediante organismos reguladores a fin de capacitar a los individuos para que tomen decisiones informadas, y velar por que las personas no sufran discriminación como consecuencia de los resultados de las pruebas.

Un aspecto fundamental de ese asesoramiento es su carácter educativo, voluntario y no prescriptivo. El principal objetivo es que los individuos con riesgos genéticos estén capacitados para tomar sus propias decisiones informadas de acuerdo con sus propios valores, y ofrecer los medios que posibiliten esas decisiones. Además de los servicios especializados de asesoramiento genético, los programas de formación, como componente esencial de la educación de los pacientes, deben velar por que todo el personal médico, desde las enfermeras hasta los facultativos, esté capacitado para interpretar la información genética pertinente en relación con un amplio espectro de enfermedades.

En atención primaria base de todas las intervenciones de salud es importante realizar programas de formación en temas genéticos, y reflejar información sobre tecnologías sencillas y asequibles Así mismo proyectar la educación del público sobre genética; en este nivel de atención

La educación genética es una base indispensable para instaurar programas de control de enfermedades genéticas y trastornos congénitos. 35

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En otras muchas el gen anormal está ligado a cualquiera de los autosomas; si el gen es dominante, aparecerá el defecto inevitablemente en los descendientes directos como trastorno dominante, mientras que si el gen es recesivo la enfermedad sólo se expresa cuando el gen defectuoso se hereda simultáneamente de los dos progenitores.

Los métodos de diagnóstico de estudio de ADN se han simplificado de forma radical en los últimos 10 años, de tal manera que los más recientes agilizan considerablemente los diagnósticos. No se dispone actualmente de datos suficientes sobre la epidemiología de los trastornos genéticos, es fundamental impulsar registros y bases de datos eficientes e invertir de forma continuada en investigación genética para avanzar en el diagnóstico y plantear prevención y tratamiento precoz. La educación del público y el asesoramiento genético, así como numerosos medios de diagnóstico genético, pueden integrarse en la atención primaria incluso en entornos con pocos recursos.

En los trastornos recesivos, la persona que hereda el gen anormal en uno solo de los cromosomas homólogos a veces no se ve afectada o incluso se beneficia de ello; por ejemplo, los portadores de los genes de la anemia falciforme y de la talasemia gozan de cierta protección frente a la malaria; ello demuestra que la presión ambiental puede dar lugar a ventajas reproductivas para los portadores de un gen y hacer que dicho gen se extienda en la población, aun cuando sea causa de enfermedad si se hereda de los dos progenitores.

Tipos de enfermedades genéticas Las enfermedades genéticas se producen por defecto en uno o más genes o en los cromosomas, la consecuencia es una enfermedad, que será transmitida a la descendencia. Los defectos genéticos pueden ser monogénicos, la alteración en un único gen es responsable de la enfermedad (hemoglobinopatías, fibrosis quística, hemofilia, errores innatos del metabolismo) y cromosómicos (síndrome de Down, síndrome del cromosoma X frágil).

Las enfermedades genéticas se manifiestan con diferente gravedad, desde las que son mortales antes del nacimiento hasta las que pueden manifestarse en cualquier etapa de la vida, desde la lactancia hasta la vejez. Es evidente que, cuanto mas precoz es la aparición de manifestaciones clínicas mayor gravedad de la enfermedad y pueden provocar muerte prematura o situación de morbilidad crónica a lo largo de toda la vida.

Las enfermedades poligénicas, en cambio, se producen por la interacción de factores genéticos y ambientales, y tradicionalmente no se han considerado como enfermedades hereditarias, aunque sabemos que hasta el 7% de los cánceres tienen un factor hereditario.

En el mundo, según informe de la OMS aproximadamente 7,6 millones de niños nacen cada año con malformaciones genéticas o congénitas graves; el 90% de esos nacimientos se producen en países de economía media o baja. En los países desarrollados los trastornos genéticos y con-

Algunas enfermedades genéticas, como la hemofilia, están ligadas al cromosoma X, y por tanto los trastornos asociados a este cromosoma afectan sobre todo a los hombres. 36

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Distrofia muscular de Duchenne (DMD) 310200

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na superior a 35 años se asocia a una mayor frecuencia de anomalías cromosómicas en la descendencia.

Hemoglobinuria Paroxística nocturna (PIG-A)311770

Enfermedades genéticas que pueden ser prevenibles El objetivo principal de la epidemiología genética es conocer la distribución de las enfermedades entre la población para establecer medidas de prevención y tratamiento precoz que permitan minimizar las consecuencias del defecto genético.

S de Menkes (ATP7A)309400

IDCS-ligada a X (IL2RG)308380 S de Lesch-Nyhan (HPRT1)300322 S del X frágil (FMR1)600819 S de Rett (MECP2)312750

S de Alport (COL4A5)301050

1.- Hemoglobinopatías, son alteraciones cualitativas o cuantitativas de la globina, secundarias a mutaciones genéticas de alguno de los genes que codifican la síntesis de una determinada cadena globínica: α, β, γ, δ. La consecuencia del defecto puede ser una modificación estructural (hemoglobinopatías estructurales) o una disminución de la síntesis de una cadena globínica estructuralmente normal (talasemias).

Inmunodeficiencia con hiper IgM (TNFSF5)308230 Adrenoleucodistrofia (ALD)300100 Hemofilia A (HEMA)306700

Fig 1. Mapa del cromosoma X. Localización en el genoma y códigos (base OMIM)

génitos son la segunda causa de mortalidad en la infancia, con una prevalencia al nacer del 25-60 por 1000. Sin embargo es difícil precisar en conjunto su prevalencia, sobre todo en los países en desarrollo, debido a la gran diversidad de enfermedades y a que en muchos casos no llegan a diagnosticarse.

Se consideran hemoglobinopatías solo aquellas mutaciones que afectan a regiones esenciales de la molécula y que por tanto, poseen expresividad clínica. En general, las mutaciones de aminoácidos situadas en la superficie de la molécula solo producen modificaciones de la carga eléctrica, mientras que los aminoácidos internos ocasionan, casi siempre, una importante alteración estructural y funcional de la hemoglobina con mayor repercusión clínica: anemia hemolítica (hemoglobinas inestables), poliglobulia (hemoglobinas con alteración de su afinidad por el oxígeno) o cianosis (hemoglobinas M).

El riesgo de sufrir enfermedades causadas por mutaciones genéticas afecta a todas las personas. Sin embargo la mayor prevalencia de enfermedades genéticas observada en determinadas comunidades, puede deberse a algunos factores sociales o culturales. Entre esos factores cabe citar la tradición de matrimonios consanguíneos, lo que se traduce en una mayor tasa de trastornos autosómicos recesivos, como malformaciones congénitas, mortalidad perinatal o retraso mental. La edad mater-

Bajo el nombre de “talasemia” se incluyen un grupo muy heterogéneo de alteraciones congénitas cuya característi37

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auge de la inmigración, hace que en el año 2004, las hemoglobinopatías emergentes constituyan, uno de los mayores problemas de Salud Publica, debido a la morbilidad y mortalidad que originan generando un elevado coste económico. Es importante poder establecer sistemas de detección precoz, seguimiento y tratamiento.

ca común es el defecto en la síntesis de una o varias cadenas de globina normales. La disminución de la síntesis de cadenas alfa se denomina alfa-talasemia, la de cadenas beta, beta-talasemia, la de cadenas delta y beta simultáneamente, delta/betatalasemia, y así sucesivamente. La herencia de la talasemia es autosómica dominante y su frecuencia dentro del conjunto de la población mundial es muy elevada, presentando una distribución que se correlaciona con las zonas donde existe o ha existido paludismo endémico. Ello obedece al efecto protector que frente al parásito ejerce la hemoglobinopatía, lo que significa una presión genética positiva de ésta sobre la población afectada.

2.-La fibrosis quística o mucoviscidosis es una enfermedad hereditaria causada por un defecto genético en el cromosoma 7(7q32), fue descubierto en 1989, el gen codifica una proteína que no permite la incorporación y salida normales del cloro de ciertas células, entre ellas las que revisten los pulmones y el páncreas. En consecuencia, estas células producen una secreción mucosa espesa y pegajosa. La mucosidad obstruye los pulmones y causa dificultades para la respiración y favorece la aparición de infecciones a veces muy graves y que conducen a una muerte prematura. La disfunción del páncreas tiene como consecuencia la aparición de pancreatitis y dificultades digestivas porque la secreción pancreática no puede llegar al intestino delgado, y se produce mala digestión de los alimentos. El diagnóstico es sencillo se realiza determinando la concentración de cloruro sódico en sudor.

En algunos países de la cuenca mediterránea, pero especialmente en ciertas zonas de Asia y Africa, la talasemia continua siendo un grave problema de salud pública que obliga a implantar programas de prevención y diagnóstico prenatal. La elevada prevalencia en Africa tropical, se debe a que el 30% de la población es heterocigota para la Hb-S. Es la forma más frecuente de hemoglobinopatía estructural, y resulta de la sustitución de un aminoácido (ac. glutámico en la sexta posición de la cadena beta, por otro valina), dando lugar a la Hb-S, que produce deformación especial de los hematíes y da lugar a múltiples complicaciones clínicas.

Según la Cystic Fibrosis Foundation, aproximadamente 30.000 niños y adultos padecen esta enfermedad en los Estados Unidos. Si bien todos los grupos raciales pueden verse afectados, es más común en las personas de origen caucásico.

En España, los estudios epidemiológicos más recientes evidencian una tendencia al incremento de síndromes talasémicos que tienen distribución geográfica irregular y marcada heterogeneidad genotípica. La repercusión que las modificaciones poblacionales, producidas por el

3.- Síndrome de Down es una cromosomopatía, se debe a la presencia de un tercer cromosoma 21, esta característica genética es relativamente frecuente y 38

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do las puertas al campo de la investigación médica y psicopedagógica. El descubrimiento del gen FMR1 fue un esfuerzo internacional. La ausencia, o deficiencia de la proteína que produce el gen FMR1 (FMRP) causa el síndrome de X frágil (Oostra 1996). También es posible tener el síndrome por una supresión del gen FMR1 (deleción) o por una mutación puntual que produce una FMRP no-funcional (DeBoulle et al, 1993). Los individuos que son positivos por el sitio frágil en Xq27.3 pero son negativos por la expansión de CGG , lo cual esta asociado con la mutación FRAXA, pueden tener una mutación mas distal incluyendo FRAXE o FRAXF (Flynn et al., 1993). El FMRP es una proteína vinculada al RNA y parece regular la traducción de aproximadamente el 4% de los mensajes neuronales

afecta aproximadamente a uno de cada 700 nacimientos. no depende de la raza o nivel social de los progenitores. Sí existe una correspondencia entre la edad de la madre y la incidencia del síndrome, a más edad, más posibilidad de trisomía 21. El aumento de riesgo se pronuncia especialmente a partir de los 35 años. Es posible realizar el diagnóstico durante el embarazo, analizando células procedentes del embrión en las que se realiza un cariotipo. Las células se obtienen por biopsia de corion, que se realiza desde las 10-13 semanas de gestación, ó por amniocentesis (a partir de células del líquido amniótico), que puede ser llevada a cabo, en general, a partir de la semana número 15. 4.-Síndrome de X Frágil llamado también Síndrome de Martin & Bell es causado por un solo gen alterado en el cromosoma Xq27.3, 1 de cada 2000 varones y 1 de cada 4000 mujeres pueden estar afectadas incluso aunque la mayoría de los portadores desconocen esta enfermedad, los estudios realizados en los países desarrollados refieren que del 80 al 90 % de los individuos afectados no se diagnostican. Es la primera causa de retraso mental hereditario. El desconocimiento de esta enfermedad provoca a veces un diagnóstico incorrecto.

En la última década, el síndrome de X frágil ha surgido como una de las causas de discapacidad hereditaria. Es responsable de aproximadamente el 30% de todas las formas de deterioro cognoscitivo, y se cree que 1/259 mujeres son portadoras (Sherman,1996). Aunque normalmente afecta más intensamente a los varones, pueden afectar a varones y mujeres con amplia variedad de problemas en el desarrollo y discapacidades en el aprendizaje, incluido retraso mental grave, también se manifiesta en problemas de atención, hiperactividad y conductas autistas.

El síndrome X frágil es una de las enfermedades genéticas más comunes entre los humanos. El origen genético del X frágil se describió en 1969, cuando se demostró en individuos con ciertas características mentales y físicas tienen en su cromosoma X un trozo parcialmente roto. En 1991 los científicos descubrieron el gen (FMR1) que causa el X frágil abrien-

Las aportaciones más importantes han sido la mejora en el diagnóstico prenatal y la identificación de portadores y afectados mediante análisis genético 5.- El Sindrome de Crouzon es un trastorno autosómico dominante caracteriza39

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partir de modelos sencillos, que puedan ser perfectamente explicados para llegar después a comprender los modelos que entrañan más complejidad.

do por craneoestenosis (fusión prematura de las suturas craneales), proptosis ocular, e hipoplasia de la base de cráneo. No se asocia a anomalías en las extremidades. La prevalencia se estima en 1:60000 nacimientos. Se han identificado mutaciones puntuales, microdeleciones, microinserciones en los extremos de los exones, 7, 9, 2 y 10 del gen del receptor del factor de crecimiento de los fibroblastos tipo 2 (FGFR2) en el 60% de los casos.

Para conocer las características de la Enfermedad de Gaucher en España, en 1993 iniciamos un registro informatizado de pacientes y portadores de la enfermedad. En el se depositaban los datos demográficos, diagnóstico enzimático y genético, clínicos y de imagen de los pacientes diagnosticados anualmente en España, así como los datos evolutivos tanto de los pacientes en tratamiento, como de los no tratados. El registro cumple la normativa de protección de datos vigente en relación a la ética, confidencialidad y almacenamiento de datos informáticos. Como consecuencia de esa iniciativa, en el momento actual se encuentran depositados datos en el registro de 293 pacientes y 750 portadores. Disponemos de un banco de DNA y de una seroteca de los pacientes y familiares. La distribución de los pacientes según las diferentes comunidades autónomas queda reflejada en la tabla 1.

Una mutación puntiforme en el exon 10 del gen FGFR3 (zona transmembrana) es la consecuencia de la sustitución del aminoácido A391E se ha encontrado en pacientes con Enfermedad de Crouzon y acantosis nigrans (defecto dermatológico con hiperqueratosis e hiperpigmentación). En el 40 % de los pacientes no se ha detectado la mutación responsable del defecto. Nuestra experiencia Enfermedad de Gaucher

Entre las enfermedades relacionadas con los errores innatos del metabolismo la más frecuente es la Enfermedad de Gaucher. El conocimiento del genotipo distingue formas neuronopáticas y no neuronopáticas, sin embargo, es poco preciso para predecir el fenotipo, la gravedad de la enfermedad, especialmente en el tipo 1, pacientes con la misma alteración genética están asintomáticos y otros muy afectados. Es una entidad que presenta varios fenotipos y diferentes alteraciones genéticas, extendiéndose estas diferencias hasta la respuesta terapéutica no completamente uniforme en todas sus variantes clínicas de presentación. Este ejemplo no deja de mostrarnos la complejidad de la biología y de la patología humana y la importancia que tiene en investigación

Comunidad Autónoma

Nº

TIx105

Población

Andalucía Cataluña Madrid Valencia Galicia Castilla-León País Vasco Castilla-La Mancha Canarias Aragón Murcia Asturias Extremadura Baleares Navarra Cantabria La Rioja

52 36 23 30 14 18 7 6 7 17 6 7 12 0 1 2 4

0,6 0,5 0,4 0,7 0,4 0,5 0,3 0,4 0,3 1,4 0,4 0,6 1,0 0 0,4 0,4 1,5

7.236.459 6.147.610 5.091.336 4.023.441 2.724.544 2.484.603 2.098.628 1.716.152 1.630.015 1.183.234 1.115.068 1.081.834 1.069.419 796.483 530.819 527.137 263.644

Tabla 1. Distribución de los pacientes con Enfermedad de Gaucher, según Comunidades Autónomas

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Las mutaciones más frecuentemente encontradas en los pacientes españoles con EG se reflejan en la tabla 2. Aminoácido N370S L444P G195W G202R P266L del 55 D409H IVS4-2ª G113E R120W M123T R131C N188S R257X R257Q L336P

Nº alelos

56 16 3 3 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

55 15 3 3 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

gen GBA, causantes de la enfermedad de Gaucher. Muchas son muy poco frecuentes y sólo se han encontrado en uno o dos pacientes, mientras que otras tienen una frecuencia mucho más elevada. Entre ellas se encuentra la mutación N370S, especialmente frecuente entre los judíos ashkenazis, donde representa aproximadamente el 70% de los alelos mutados, y la L444P, especialmente prevalente en poblaciones no judías. Son, sin duda las dos mutaciones más frecuentes en los enfermos de Gaucher. La mutación N370S produce la forma menos grave de la enfermedad por lo que hay un porcentaje de individuos asintomáticos con el genotipo N370S/N370S y probablemente la frecuencia de la N370S será mayor de lo que se ha descrito. Estudios de desequilibrio de ligamiento (DL) con polimorfismos intragénicos sugieren que la N370S debía tener un origen único mientras que la L444P parecía ser una mutación recurrente.

Alfonso P et al Blood Cells Mol Dis, 2001

Tabla 2. Enfermedad de Gaucher. Mutaciones más frecuentes encontradas en población española

Es un hecho que los Registros de enfermedades poco frecuentes ofrecen grandes ventajas como fuente de recopilación de datos, son de utilidad para acumular experiencia y elaborar guías de práctica clínica y son muy útiles para aquellos médicos que se enfrentan con un único paciente o que carecen de experiencia en el tratamiento, seguimiento y evolución de la enfermedad. Los objetivos de las guías de práctica clínica y protocolos de actuación están reflejados en la tabla 3.

Aspectos éticos, jurídicos y sociales asociados al control de las enfermedades genéticas Los diagnósticos genéticos suscitan cuestiones éticas, jurídicas, sociales y de derechos humanos complejas que están poniendo en tela de juicio numerosas premisas morales aceptadas desde hace largo tiempo. Por otra parte, algunos aspectos del control de las enfermedades genéticas están estrechamente relacionados con la reproducción y plantean por tanto cuestiones específicas en relación con el género

La prevalencia es aproximadamente de 1/100.000 en población general y 1/3000 en población judía Ashkenazi. Se han descrito más de 200 mutaciones distintas en el Tabla 3 Objetivos de las guías de práctica clínica

• Evitar la variabilidad de la actuación clínica y disminuir la incertidumbre • Proporcionar información del comportamiento evolutivo de la enfermedad • Favorecer el desarrollo de líneas de investigación que produzcan conocimiento sobre la enfermedad

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Fundaments of genetic eoidemiology. New York, NY: Oxford University Press, 1993.

que es necesario considerar. Además, numerosas personas afectadas por enfermedades genéticas raras tienen dificultades para acceder a un tratamiento adecuado debido a que las empresas farmacéuticas disponen de pocos incentivos financieros para desarrollar los medicamentos necesarios.

3.- Weiss KM. Genetic variation and human diseas: principles and evolutionary approaches. Cambridge, United Kingdom: Cambridge University Press, 1993.

Se está avanzando más rápidamente en el desarrollo de técnicas de análisis genético que en el desarrollo de tratamientos. El conocimiento del propio perfil genético, si no hay alternativas terapéuticas, puede inquietar innecesariamente a las personas y entrañar para ellas cierto riesgo de discriminación o estigmatización. Es necesario reconocer y comprender lo delicada que es la información genética, y hay que tener muy en cuenta los mecanismos legales que protegen la privacidad y la confidencialidad de la información genética del paciente y evitar la discriminación, sobre todo en relación con los seguros o el empleo. Las comunidades científica y médica y los legos en la materia deben cerciorarse de que la información y la tecnología se utilicen para proteger la dignidad del individuo y la familia. Por último, la consideración de las implicaciones éticas, jurídicas y sociales (incluido el género) planteadas por la prestación de servicios de genética médica, así como la aplicación de las técnicas genómicas en que se basan, debería ser un componente fundamental de la enseñanza de la genética a todos los niveles.

4.- Kerem B, Rommens JM, Buchanan JA, et al. Identificaction of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 1989; 24:1073-80. 5.- Green ED, Waterston RH. The Human Genome Project: Prospects and implications for clinical medicine. JAMA 1991; 266:1966-75. 6.- Mc Kusic VA, Amberger JS. The morbid anatomy of the human genome: chromosomal location of mutations causing diseases. J. Med. Genet 1994; 31:265279. 7.- Khoury MJ, Risch N, Kelsey JL. Genetic epidemiology. Epidemiol Rev 1997; 19(1):1-185. 8.- Sherman SL. Evolving Methods in Genetic Epidemiology. IV. Approaches to NonMendelian Inheritance. Epidemiol Rev 1997; 19(1):44-51. 9.- Posada de la Paz M Implicaciones de las nuevas tecnologías diagnósticas y su aplicación a las enfermedades hematológicas: Genética y Epidemiología. Haematologica 2003; 88(suppl 6): 207-212

Bibliografía 1.- Morton NE, Chung CS eds. Genetic epidemiology. New York, NY: Academic Press, 1978.

10.- Giraldo P, Giralt M, Pérez-Calvo JI, Pocovi M Enfermedad de Gaucher 2ª Edición. Zaragoza. FEETEG 2003

2.- Khoury MJ, Beaty TH, Cohen BH. 42

GLOSARIO*

* Elaborado por los Sres. Coordinadores de la Jornada, Prof. Solsona y Dr. Tobajas

GLOSARIO

A ADN ó DNA Principal componente de los cromosomas que tiene un importante papel en la trasnmisión de los caracteres hereditarios.

ADN Ácido desoxirribonucleico. Secuencia de aminoácidos que componen los genes y cromosomas.

Afectado Individuo que muestra el fenotipo especifico que se estudia.

Alelo Cada una de las múltiples formas distintas de un gen que se hereda independientemente de cada progenitor, por lo que se poseen dos por cada locus. Los alelos pueden ser iguales (homocigotos) o distintos (heterocigotos).Cada uno de los dos genes localizados en el mismo lugar de un par de cromosomas homólogos y que determinan un mismo carácter.

Antifibrinolíticos sintéticos Sustancias fabricadas por ingenieria genética que inhiben la actividad fibrinolítica (de destrucción de la fibrina).

Asintomático Sin manifestaciones clínicas apreciables de alteración orgánica o funcional.

Atención Primaria La asistencia médica en los actuales Centros de Salud

Ayuste Proceso de eliminación de los intrones en el transcrito primario (RNA nuclear-heterogéneo) mediante corte y empalme. En inglés se conoce con el nombre de “splicing”.

B Barrera hematoencefálica Estructura que consta de diversas capas, y que actúa de filtro entre el cerebro y los vasos capilares cerebrales. 3

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Bases Se refiere a uno de los componentes de los nucleótidos que forman las cadenas de DNA y RNA: adenina, guanina, citosina, timina y uracilo

Biopsia vellosidades coriónicas Técnica para el estudio diagnóstico prenatal, consistente en la obtención de tejido del embrión de las zonas de intercambio sanguíneo entre él y la madre, para realizar estudio genético. Se efectúa entre la semana 9 y 12 de la gestación.

C Cadenas globínicas (cadenas de globina) Secuencias largas de proteínas, entre cuatro de ellas (dos alfa y dos beta) constituyen parte de la hemoglobina del adulto.

Cardiopatía isquémica Enfermedad del corazón caracterizada por defectos del riego sanguíneo.

Cardiovascular Referente al corazón y vasos sanguíneos.

Coagulopatías congénitas Grupo de entidades caracterizadas por un defecto genético en alguno de los factores que intervienen en la coagulación. Se traduce, generalmente, en una mayor tendencia hemorrágica.

Código genético Secuencias lineales de nucleótidos que especifican los aminoácidos durante el proceso de traducción.

Codón “Stop” Véase codón sin sentido.

Codón sin sentido Cualquiera de los codones UAA, UAG, UGA que señalan la terminación de la traducción.

Codón de detención Véase codón sin sentido. 4

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Codón de iniciación Codón AUG en el mRNA, que especifica Metionina, el primer aminoácido usado en el proceso de traducción. Excepcionalmente el codón GUG puede ser reconocido como codón de iniciación.

Codón terminación Véase codón sin sentido.

Codón Secuencia de tres nucleótidos en el DNA o en el RNA que especifican un aminoácido o bien un codón sin sentido.

Coherencia con los conocimientos generales Matizan los mismos hallazgos científicos.

Colelitiasis Acúmulos de diversas sustancias no solubles, de mayor o menor tamaño en el interior de la vesícula biliar.

Consejo genético Asesoramiento por profesionales de la salud sobre los riesgos que para la descendencia puede tener una determinada enfermedad que se padezca en una o las dos de las familias paternas.

Constancia o consistencia Diversos estudios realizados en distintas fechas por distintos investigadores obtienen los mismos resultados.

Criterios de causalidad o asociación En la asociación causa - efecto hay unos criterios , sin los cuales no existiria evidencia de asociación causa-efecto

Cromosoma Cuerpo en forma de bastoncillo en el que se divide la cromatina del núcleo de una célula , donde se almacena el material hereditario organizado en genes. El número de cromosomas es fijo para cada especie (46 en la humana).

D Diabetes mellitus Enfermedad caracterizada por un defecto en el metabolismo de la glucosa. Es de tipo 1 cuando necesita insulina para el tratamiento y de tipo 2 cuando no es necesaria. 5

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Diagnóstico prenatal Grupo de estudios encaminados a detectar alteraciones en el feto o embrión, antes del nacimiento.

Dislipemia Anormalidad en la concentración o distribución de lípidos de la sangre

Dislipemias Aumento del colesterol sanguíneo o de algunas de sus fracciones.

Dominancia incompleta Se dice cuando ambos alelos de un sujeto heterocigoto influyen sobre el fenotipo. El fenotipo es por regla general intermedio entre ambos homocigotos, pero en dependencia de otros factores pueden expresar fenotipos diferentes.

Dominancia parcial Véase dominancia incompleta.

Dominante Característica genética que enmascara la acción de su alelomorfo (el recesivo) cuando ambos se hallan presentes en la forma heterocigota. Se habla de efecto dominante cuando la información genética de un solo alelo es suficiente para producir una manifestación.

E Efecto fundador Forma de deriva genética que se observa en una población fundada por un número pequeño de individuos y no representativa de una población más grande.

Enfermedades genéticas Grupo de trastornos de la salud que tienen su origen en un defecto en los genes, que es hereditario.

Enfermedades monogénicas Trastornos causados por defecto en un único gen responsable.

Enfermedades poligénicas Trastornos causados por varios genes responsables a los que se suman la exposición o no a agentes externos que favorecen la aparición del trastorno. 6

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Ensayos clínicos Estudios que prueban el efecto de un medicamento o de un factor de riesgo en un amplio grupo de población.

Enzimopatías Grupo de enfermedades originadas por defectos en las enzimas necesarias para que el organismo realice sus funciones normales; en general se trata de trastornos trasmisibles hereditariamente.

Epidemiología Ciencia que observa y relaciona como aparece la enfermedad en el seno de las poblaciones, así como los factores de riesgo que los determinan.

Epidemiologia Genetica En este contexto se evalúan la distribución y los determinantes de los rasgos genéticos en poblaciones

Errores innatos del metabolismo Grupo de enfermedades debidas a defectos en los genes que codifican enzimas que intervienen en diferentes rutas metabólicas, fundamentalmente de los gluco-lípidos. Especificidad exclusividad. Es el conjunto de diferentes causas que pueden causar un efecto. Hablar de especificidad es hablar del peso que tiene una sola causa en la producción de ese efecto.

Esplenomegalia Aumento en el volumen normal del bazo.

Estudio familiar Investigar la presencia de un defecto o enfermedad entre los familiares de sangre.

Estudios de Cohortes Son aquellos estudios de epidemiologia analitica en los que se establecen dos cohortes . Una de ellas es la cohorte expuesta a un factor de riesgo y la otra no lo esta . El objetivo es establecer la asociación causal entre ambas

Estudios de casos y controles Son estudios de epidemiologia analitica en los que se busca la asociación causal de la enfermedad con el factor de riesgo, pertiendo de una situación de enfermedad ya establecida ( les llamamos casos) y comparandola con sujetos que no estan enfermos (les llamamos controles) 7

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Estudios experimentales Son aquellos estudios de epidemiologia analitica en los que se introduce previamente al estudio una manipulación en los individuos que lo componen. Tambien suele llevar implicita una randomizacion

Estudios Observacionales Son aquellos basados exclusivamente en la observación y comportamiento de los seres vivos Etiología: parte de la medicina que tiene por objeto el estudio de las causas de las enfermedades.

Evolución En término darwiniano, significa el cambio gradual de las frecuencias fenotípicas en una población que da lugar a individuos con un mayor exito reproductivo

Exón Secuencias de un gen que se transcriben y que además tienen representación en el mRNA.

F Factor de riesgo Se define como aquel agente de carácter físico, químico o psíquico que influye directamente en la producción de la enfermedad, y que eliminado, disminuye o desaparece en parte la enfermedad debida a esa causa.

Factor residual Proteína fabricada por un gen defectuoso y que puede tener una capacidad funcional reducida

Fenocopia Modificación de los caracteres de un ser vivo que hacen que sea semejante morfológicamente a otro. Se diferencia de la mutación en que no se hereda.

Fenotipo Conjunto de las características manifiestas en un individuo, sean o no hereditarias. La totalidad de la naturaleza física, bioquímica y fisiológica de un individuo, tal como viene determinada por su genotipo y el ambiente dentro del cual se desarrolla.

Flebostomía Sangría, venesección. 8

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Forma silente Individuo que padece la enfermedad, pero en un grado leve debido a menor carga genética.

Fraccion Etiologica Riesgo atribuible porcentual

Fuerza de asociación Es un número absoluto que indica la relación entre el factor de riesgo y el grupo expuesto a ese factor, en relación con otro grupo no expuesto a ese factor. Tambien se denomina Riesgo Relativo, u Odds Ratio

G Gen Determinante hereditario de un fenotipo. Unidad de herencia que especifica un RNA o un mRNA. Un gen también tiene regiones intrónicas y regiones que controlan la transcripción.

Gen Unidad de material hereditario que ocupa un locus (posición) definido en un cromosoma y origina un efecto en el organismo.

Genética Ciencia que trata de la reproducción, herencia, variación y del conjunto de fenómenos y problemas relativos a la descendencia.

Genoma Complemento genético de una especie.

Genotipo resistente Conjunto de genes que no se estimulan por determinadas sustancias (generalmente hormonas).

Genotipo Conjunto de genes de una raza o población determinada.

Glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD) Enzima que metaboliza la glucosa por la vía de los fosfatos de pentosa; imprescindible para el buen funcionamiento de las células. 9

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Gradiente causa-efecto A mayor duración del factor riesgo, y/o a mas cantidad del mismo, mayor será el efecto que produce

H Hematíe Glóbulo rojo, eritrocito.

Hemoglobinopatías Grupo de enfermedad originadas por trastornos en la composición de las cadenas de globina de los hematíes; en general se trata de defectos trasmisibles hereditariamente.

Herencia autosómica dominante Herencia transmitida por cromosomas no sexuales (autosomas); consiste en que el efecto del gen se manifiesta con exclusión del alelo heredado del otro progenitor.

Herencia autosómica recesiva Herencia transmitida por cromosomas no sexuales (autosomas); consiste en que el efecto de los genes heredados se pone de manifiesto cuando los dos alelos son similares, quedando latente si uno de los alelos es dominante. Los caracteres recesivos se manifiestan exclusivamente en individuos homocigotos (como la enfermedad de Gaucher).

Herencia ligada al cromosoma X Patrón de herencia de los cromosomas sexuales. Consiste en que los varones que heredan una copia defectuosa de algún gen situado en el cromosoma X indefectiblemente padecen la enfermedad, mientras que las mujeres, al poseer dos copias de este cromosoma pueden compensar la deficiencia, aunque actúan como portadoras.

Heterocigoto Individuo en el cual dos genes homólogos (alelos) de los cromosomas del mismo par son diferentes; uno es dominante y el otro recesivo.

Heterocigoto Organismo con alelos distintos en un locus dado.

Hipercolesterolemia Aumento de la concentración de colesterol de la sangre 10

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Hipercolesterolemias Lo mismo que dislipemia.

Hiperlipidemia Aumento dela concentración de lipidos (colesterol y/o triglicéridos) de la sangre.

Hipertensión arterial Aumento evidente de la presión arterial por encima de cifras consideradas como normales.

Hipoglucemia Descenso de las cifras de la glucosa en sangre.

Homocigoto Individuo en el que los dos alelos de un determinado par de genes son iguales aunque colocados en diferentes loci.

Homocigoto Organismo con alelos idénticos en un locus dado.

Hormonas Sustancias que tienen efectos metabólicos sobre determinados órganos y sistemas.

I Idiopático Origen desconocido de una enfermedad.

Infarto de miocardio La expresión más grave de la cardiopatía isquémica.

Ingeniería genética Disciplina que engloba técnicas de ADN recombinante y que permite manipular material genético de las células mediante la introducción o eliminación de genes específicos, con la finalidad de obtener una nueva capacidad en el organismo manipulado como la producción de nuevas sustancias o nuevas funciones.

Insulina Hormona segregada por el páncreas que es imprescindible para el metabolismo de la glucosa y grasas. 11

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Insulino-resistencia Defecto metabólico que determina una cierta dificultad para el metabolismo de la glucosa y de las grasas.

Intrones Segmentos de un gen que están presentes en el RNA nuclear heterogéneo pero que no se encuentran en el mRNA debido ha que han sido eliminados durante el proceso de ayuste. Inversión: Sustitución de un fragmento de DNA por el mismo segmento, pero con orientación contraria.

K Kilobase Mil pares de bases (nucleótidos)

L Lípidos plasmáticos El colesterol, ácidos grasos y otras grasa de la sangre.

Lipidosis Alteraciones congénitas del metabolismo de los lípidos.

Loci Plural de locus

Locus Posición de un gen en un cromosoma.

M Marcador de riesgo Son factores de riesgo que no se pueden modificar: La edad, el sexo, la raza, influyen directamente en la enfermedad pero cada cual tiene su marcador que condiciona una patología que aumenta conforme aumente su edad.

Metabolismo Conjunto de reacciones químicas que son necesarias para convertir los alimentos y otras sustancias en sustancias más sencillas. 12

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Método Epidemiologico Camino o via que hay que seguir para conseguir el estudio de la Epidemiologia

Microcitosis Células de menor tamaño.

Miocardio Músculo cardiaco

Mutación de sentido incorrecto Mutación que convierte un codón que cifra un aminoácido en otro codón que codifica un aminoácido distinto. En inglés “missense”

Mutación sin sentido Mutación que da lugar a la terminación prematura de la síntesis proteica. En inglés “nonsense”.

Mutación Cambio transmitible en una secuencia de nucleótidos que conduce a la alterción o la pérdida de la función normal de esa secuencia de nucleótidos.

Mutación Cambio en la secuencia de aminoácidos de un gen ó pérdidas de material genético que dan lugar a efectos diferentes de los normales, transmisibles a la descendencia.

Mutaciones genéticas Alteraciones en la composición de un gen que puede determinar una enfermedad.

Mutaciones puntuales Mutaciones que producen la sustitución, inserción o deleción de una o unas pocas bases.

Mutantes Fenotipos diferentes al salvaje producidos por alelos alternativos.

O Obesidad abdominal Aumento del perímetro del abdomen por acúmulo de grasa 13

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Observacionales Analíticos Son aquellos estudios basados en el analisis epidemiologico de los factores de riesgo que afectan a los individuos

Odds Ratio (OR) Razon de las probabilidades de exposición entre los casos de enfermedad y los no casos

Origen de replicación Sitio específico del DNA en el cual se inicia la replicación.

P Par de bases Abreviado (pb). Par de bases (nucleótidos) complementarias en una molecula de DNA o RNA dúplex.

Patrones de mortalidad Término que manejan los epidemiólogos para determinar los “formas de morir” para una población dada. Semejante a morbimortalidad.

Penetrancia Aparición normal en el fenotipo de rasgos controlados genéticamente.

Penetrancia Frecuencia, expresada en porcentajes, con que se manifiesta un gen dominante (u homocigoto recesivo) en el fenotipo de los sujetos portadores

Plausibidad biológica Se refiere a que los hallazgos sean realizados a la luz de los conocimientos habituales de la comunidad científica.

Población Grupo de individuos de la misma especie relativamente aislado de otros grupos de la misma especie.

Polimorfismo genético Existencia en una población de un alelo que se encuentra presente con una frecuencia superior al 1% del total de los alelos. 14

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Portador sano Individuo que no sufre la enfermedad, pero que tiene un defecto en uno de los alelos del gen que la origina, y es capaz de transmitirlo.

Prevalencia En estadística sanitaria, proporción de enfermos o defectos nuevos y antiguos, por cada cien o por cada mil habitantes.

Prevención Primaria La que se realiza antes que aparezca la enfermedad.

Prevención Primordial Conjunto de reglas y consejos que se deben iniciar desde la infancia para promoción de la salud.

Probando Individuo a partir del cual se inicia el estudio de una genealogía.

Propósitus (propósita) Véase probando.

Progenitores hematopoyéticos Células madre de todos los elementos sanguíneos, habitualmente localizadas en la médula ósea.

Pronóstico Predicción de la evolución de una determinada enfermedad.

Proporcion de prevalencia Hace referencia a los casos totales que hay en una población en un momento determinado, por cada 100 habitantes

Q Quelante Agente que produce la separación de iones inorgánicos, incorporándolos a complejos orgánicos no disociables, y por lo tanto impiden la absorción de dicho ión. 15

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R Recesivo Característica genética que no se manifiesta, salvo que esté presente en homocigosis (los dos alelos iguales). Opuesto a dominante.

Riesgo Atribuible Diferencia entre riesgos

Riesgo cardiovascular Probabilidad de sufrir un accidente cardiaco o cerebral en dependencia de los factores de riesgo que coinciden en una determinada persona.

Riesgo Relativo (RR) Es la fuerza de asociación , y su valor se calcula dividiendo la tasa de enfermedad de los individuos expuestos a un riesgo, dividido por la tasa de enfermedad de los individuos no expuestos a ese mismo riesgo

S Secuencia temporal Es un criterio de causalidad, significa que el factor de riesgo antecede a la presencia de la enfermedad

Seroteca Banco de muestras de sueros de diferentes individuos, clasificadas, codificadas y que cumplen la normativa legal vigente para su custodia.

Sistema mononuclear-macrofágico Conjunto de células distribuidas por todo el organismo, con funciones complejas en los diferentes tejidos, ligadas al sistema inmune y especializadas en la fabricación de enzimas para la destrucción de detritus celulares.

T Tasa de incidencia Tace referencia a los casos nuevos de una enfermedad que se presentan en un periodo de tiempo determinado y en una zona geografica concreta, por cada 100.000 habitantes 16

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Tasa de Letalidad Viene definida como el numero de enfermos que fallecen por una determinada enfermedad en una zona concreta. Se expresa en porcentajes.

Tasa de mortalidad o incidencia especifica Hacen referencia a la mortalidad o a la incidencia especifica que ocurre por una determinada causa y no por otras.

REPORTAJE EN PRENSA

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REPORTAJE FOTOGRﾃ：ICO

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Los textos de las Jornadas del Programa “Genética, Medio Ambiente y Sociedad” (actividades financiadas por el Gobierno de Aragón y C.S.N.) pueden ser consultados por los interesados en: www.fundaciongenesygentes.es Mencionar las fuentes al extraer y citar la información. Para conocer otros Programas de la Fundación (“Animal Amigo”, “SERSOL - Responsabilidad Corporativa de las Empresas”, “Grupos de Ayuda Mutua, GAMs”, “Información, Divulgación e Investigación Genética”), o colaborar con las actividades de la misma, contactar con: Sede Central: Sanclemente, 25, 4ª planta. 50001 Zaragoza Telef. 976 23 21 00 • Fax 976 23 85 00 o Centro de Protección Social CAI-FUNDACIÓN Isla Graciosa, 6, bajos. 50015 ZARAGOZA Telef. 976 52 55 98 • Fax 976 46 66 53