Aspectos éticos de la investigación biomédica Alfredo Benavides
Balance de las investigaciones Clínicas
Normas Regulatorias protección a las personas
Avances científicos Desarrollo de Productos
HISTORIA
“Todo acto medico realizado en humanos per se ha de tener un carácter beneficente y solo per accidens un carácter investigativo” (Diego Gracia)
Hipócrates - Alcmeón Solo experimentado = aplicación Clínica
40`s Nazis + Bomba Atómica
Consentimiento informado
47 NUREMBERG 62 = Talidomida 32 – 72 = Caso Tuskeggee
56 = Willowbrooke Hepatitis niños discapacita 63 = Jewish Hospital inoculación células de cáncer a ancianos
64 HELSINKI 66 No Adecuado Consentimiento Informado. Investigación en niños
60`s Investigación en sujetos
78 REPORTE BELMONT
vulnerables
BIOETICA
• PRIMERA EVIDENCIA DE EXPERIMENTACIÓN EN SERES HUMANOS – Capítulo 1 del Libro de Daniel (VI AC) El rey ordenó a Aspenaz, jefe de sus eunucos, escoger entre los israelitas nobles jóvenes sin defecto físico, bien parecidos, expertos en sabiduría, aptos para servir en la corte del rey, El rey les asignó una ración diaria de la comida del rey y del vino de su mesa. Deberían ser educados durante tres años, al cabo de los cuales entrarían al servicio del rey. “ “Ordene usted que durante diez días nos den de comer solamente legumbres, y de beber solo agua. Pasado ese tiempo, compare usted nuestro aspecto con el de los jóvenes alimentados con la misma comida que se sirve al rey, y haga entonces con nosotros según lo que vea”
William Harvey (1578-1657 ) • Demuestra que la teoría galénica de la
circulación de la sangre es incorrecta. – Sienta las bases de la experimentación animal.
• Produce la revolución científica de la reforma.
Claude Bernard (1813 – 1878). Biólogo teórico, médico y fisiólogo francés. Fundador de la medicina experimental
Joseph Meister, mordido por un perro rabioso, es vacunado por un ayudante de Pasteur,
1885 Pasteur da a conocer sus trabajos sobre inmunizaci贸n contra la rabia, en la Academia de
Edward Jenner • En 1796 inyecta al niño James Phillips con 8 años secreciones de lesiones de variolosas de Sarah Nelmes contagiada de ubres de vacas infectadas con viruela vacuna. Tres meses después aplica secreciones de pacientes con viruela descubriendo la vacuna antivariólica
•
FRIEDRICH WILHELM SERTURNER (1781-1841)
• Aisló la morfina del opio. • La anécdota histórica
cuenta que luego de aislar unos cristales amarillentos invitó a cenar a cuatro amigos y los convidó con ellos a los postres. Al ver que les producia sueño le llamo morfeo en honor al dios del sueño.
Autoexperimentos
Verruga. Cultura Chim煤 S. XII a XV D.C.
Daniel Alcides Carri贸n (1857-1885)
Alberto Barton
Mas autoexperimentos En 1903 Head se cortó varios de sus nervios sensitivos con el propósito de estudiar la distribución de la pérdida de la sensación y la forma progresiva de la sensibilidad
El Dr Werner Forssmann medico alemán fue expulsado en 1929 del hospital Charité de Berlín por colocarse a si mismo un catéter al corazón.
"Esto no le sirve para nada a la cirugía“ le dijeron sus jefes. En 1956 junto con dos norteamericanos, recibió el Premio Nobel de Medicina.
Walter Reed (1900) Médico del Ejército de EEUU
• En Cuba, realiza un estudio inoculando a 22 trabajadores rurales cubanos con sangre de pacientes con fiebre amarilla. Pagaba $100 si sobrevivían y $200 si contraían la enfermedad.
NUREMBERG EL JUICIO DEL SIGLO
Los Jueces
Los fiscales
Experimentos nazis (hipotermia) La intención : Evaluación de la resistencia al frío de las tripulaciones militares El contexto : Alemania, II Guerra munial La metodología : Estudio intervencional, end point la muerte de los individuos Investigadores : Médicos civiles y militares Investigados: Prisioneros de campos de concentración
¿Pueden los datos coleccionados en estas condiciones invalidar la información? Los daños :
Entrada principal al campo de exterminio de Auschwitz-Birkenau. Polonia
Los experimentos
NUREMBERG EL JUICIO A LOS MEDICOS
Los acusados
Resultados del Juicio de Nuremberg 20 médicos acusados de asesinato y tortura:
7 murieron en la horca 6 prisión perpetua 2 prisión 25 años 1 prisión 15 años 1 prisión 10 años 7 fueron liberados NEJM 337:1436, 1997
El C贸digo de Nuremberg 1945
Principios Basicos Codigo de Nuremberg
Consentimiento Informado de los voluntarios
• El debe obtenerse sin ningun tipo de coerción
• Los experimentos Humanos deben estar basados en estudios previos en animales • Los resultados deben justificar el experimento • Solo cientificos calificados pueden realizar experimentos en seres humanos • Debe evitarse el sufrimiento físico y psicológico • Definitivamente no deberán esperarse lesiones o muerte como consecuencia del experimento
UNIDAD 731 JAPON 1938-1943
El 18 de septiembre de 1931, Japón ocupó el todo del nordeste de China. Ishii y su unidad para investigación bacteriológica se estableció al norte de Manchuria, en donde el ejército de Kuantung podía mantener un suministro ilimitado de prisioneros chinos para realizar toda clase de experimentos humanos.
Caso Unidad 731 La intención El contexto
: Inicio de la guerra quimica y otros : Manchuria. China continental II Guerra mundial La metodología : Observacional, no controlado Investigadores : Médicos japoneses voluntarios civiles y militares Investigados : Residentes de las zonas aledañas y prisioneros de guerra
Los daños : ¿Pueden los datos coleccionados en estas condiciones invalidar la información?
General Ishi Shiro Peste bubรณnica Cรณlera ร ntrax Tuberculosis
Prisiรณn especial
Formas de diseminar patรณgenos
Ishii Shiro
CirugĂa sin anestesia
Otros....
Laboratorio de Investigación y Prevención Epidémica del Ministerio Político Kempeitai Promovió: •Supremacía racial japonesa •Teorías racistas •Contraespionaje •Sabotaje político •Infiltración en las líneas enemigas
•Investigación -Hasta 10 000 personas (prisioneros) Uso de armas biológicas en guerra
-Hasta 200 000 en China
Ishii establece en Manchuria
Guerra sino-japonesa
Fin de la guerra: Inicio De la investigaciones
Muerte de Ishii Shiro
Ishi Shiro Murio en 1956 Cancer laringe Fue Gobernador de Tokio, Prsidente del ComitĂŠ Olimpico en Tokio y Presidente del Colegio Medico JaponĂŠs
EL DESCUBRIMIENTO DE LA PENICILINA
Alexander Fleming
Chaney
Florey
•N Engl J Med. 1966 Jun 16;274(24):1354-60.
22 experimentos entre 1948 y 1965 sin el consentimiento informado Se dio alimentos contaminados con virus de hepatitis a niños con retardo mental en Willowbrooke Células neoplásicas vivas fueron inyectados en 22 pacientes hospitalizados seniles y/o dementes. Timectomias realizadas en niños sometidos a cirugía cardiaca con el objeto de estudiar el desarrollo y crecimiento ulterior
Beecher 1904 - 1976
A 30 pacientes con fibrilación auricular y estenosis mitral se les suturaron agujas rellenas de mercurio para estudiar el gasto cardiaco
Willowbrook Study Nueva York 1963
Dr. Saul Krugman 1950 -1970
New York School of Medicine
“Era mejor para los niños ser contagiados bajo cuidadosas y controladas condiciones de investigación, supervisados por médicos de excelencia”
El caso Willowbrook • Los Investigadores defendieron la deliberada inoculación de los niños señalando que de alguna manera se contagiarian en Willowbrook, y quizas hubiera sido mejor que hubiesen adquirido la infección en condiciones “controladas”
• Durante las investigaciones no se permitieron nuevos niños, señalando que estaban sobrepoblados. Sin embargo en algunos casos los nuevos niños debian ingresar solo si los padres aceptaban entrar al estudio. • Esto causo una repulsa general, por que la percepción de los padres era que no tenian otra alternativa para elegir que los niños participar o no en el estudio
CASO WILLOWBROOK
• • • •
• •
1950 a 1970 en Willowbrook para niños con retardo mental, Se les inoculó hepatitis para determinar la historia natural de esta enfermedad, Probar la efectividad de la gammaglobulina. No hubo consentimiento adecuado de los padres, a quienes se les coaccionó bajo amenaza que sus hijos quedarían fuera de la escuela si no participaban en el estudio. Los investigadores afirmaban que la mayoría de los niños nuevos se infectaban en los primeros 6 a 12 meses http://www.youtube.com/watch?v=k_sYn8DnlH4
Beneficencia
No Maleficencia
Se atentó contra este principio ya que estos niños fueron contagiados con el virus de la hepatitis.
Fueron tratados con drogas que eran usadas por primera vez en ellos, no se conocían los efectos adversos de estos.
Autonomía
No se respeto la decisión de aceptar que sus hijos estuvieran en el estudio, ya que fueron coaccionados para que sus hijos participen de este estudio, sino no los recibirían en el centro.
Justicia
No se les dio lo que debía corresponder que eran el mejor tratamiento disponible, sino por el contrario se antepuso los intereses de los investigadores.
Caso Tuskeegge Condado de Macon Alabama. USA 1930-60
Inicio del experimento tuskegee Penicilina estandarizada
Reporte Belmont C贸digo de Nuremberg
Final del experimento
The Tuskeegee Study of Untreated Syphilis in the Negro Male La intención : Conocer historia natural sífilis El contexto : Estados Unidos 1930 La metodología : Estudio observacional controlado Investigadores : Médicos Instituto de salud USA Investigados : Pobres, analfabetos, afro americanos campesinos del algodón Los daños : A los individuos al retirarles el tratamiento al grupo, perdida confianza de la comunidad
de
DESCRIPCION DE LA HISTORIA NATURAL DE LA SIFILIS
399 afroamericanos Con sífilis
pobres
200 personas sin sífilis
analfabetos
CASO TUSKEGEE
The Tuskeegee Study of Untreated Syphilis in the Negro Male
DESCRIPCION DE LA HISTORIA NATURAL DE LA SIFILIS No hubo respeto a los sujetos de investigación
No dieron su consentimiento
No se les aviso su diagnóstico
Tratamiento gratuito
“mala sangre” Alimento diario
Gastos en caso de sepelio
Tuskegee 1930 - 1975
Resultados experimento de Tuskegee
• 64 quedaron con vida. • 28 muertos por sífilis • 100 muertos por complicaciones derivadas. • 40 mujeres fueron infectadas. • 19 niños con sífilis congénita.
El caso del Jhon Hopkins La intención
: Evaluación agente inhalado en fisiología pulmonar Contexto : Universidad Jhons Hopkins USA La metodología : Ensayo controlado Investigadores : Investigadores universitarios Investigados : Empleados del laboratorio Los daños : Muerte de una mujer Posteriores atingencias acerca de la seguridad de la investigación y las responsabilidades inherentes a las investigaciones
El Informe Belmont •
En abril de 1979 el Comité de la Comisión Nacional
para la Protección de seres Humanos en Investigaciones Biomédicas y del comportamiento de los Estados Unidos • Determinó: • Que era necesario absolver las interrogantes, dificultades y problemas que se observaban en las investigaciones en seres humanos • Distinguir entre la practica médica tratamiento y la investigación • Establecer la responsibilidad de los investigadores para realizar investigaciones previa revisión de los (Institutional review board IRB)
Comites de Etica
los principlos Bioéticos
• Estableció que podrian resolver problemas eticos de las investigaciones en seres humanos
» Respeto a las personas » Beneficencia » Justicia
BIOETICA E INVESTIGACION • Personas ≠ Medio (Kant)
• Primun Non Nocere
• Vulnerables = + protección
• Personas = No beneficiadas
• ACI = adecuado uso
• Sociedad = Si
Autonomía Respeto - Decisión
Principios Bioéticos
“
Beneficencia y No maleficencia
• Resultados deben beneficiar comunidad
Justicia
• No explotar poblaciones x conveniencia • Incluir toda la población afectada
Selección Equitativa
• No considerar factores: genero, edad, etnia
• Cuidado Vulnerables
Consentimiento Informado • • • • • • • • • •
Información adaptada a su nivel de entendimiento, sobre el objetivo y procedimiento del estudio beneficios esperados y riesgos potenciales, incomodidades y posibles alternativas carácter voluntario de su participación de forma clara y sin prisas posibilidad de retirar su consentimiento oportunidad de consultar dudas dándole tiempo para tomar su decisión
Consentimiento Informado en investigación Acto por el cual el individuo expresa voluntariamente su aceptación a participar en el estudio siendo el resultado de un proceso de información y explicación detallada sobre los aspectos de la investigación que permita la toma de decisiones y que puedan suspenderse en cualquier momento a solicitud del propio interesado toma de decisiones información y explicación detallada
Aceptación Voluntaria
suspenderse a solicitud del interesado
Asentimiento • Autorización o permiso documentado del niños mayores que puedan comprender las explicaciones (8 a 18 años) para participar en una investigación.
Estructura y Función de los COMITES DE ÉTICA DE INVESTIGACION
•
COMITES DE ETICA TIPO ORGANIZACION
Comités Ética
FUNCION
Instituciones Observación Sociedades Deontológica
COMPOSICIÓN
Profesionales salud
Hospitales Comités de ética Hospitalarios
Ética clínica Método Jonsen
Multidisciplinario
Comités de ética de Investigación
Principios bioéticos
Multidiciplinario
25/09/2011
Hospitales Institutos Universidades
CONSTITUCION DE LOS COMITES DE ÉTICA ≠ sexo
Dependen de la carga de Trabajo
+ pequeño = + fácil reclutar
No Miembros de la Institución
No todos de la misma institución
Representa a la comunidad
Sin Voto
Consultores externos
1 profesional no relacionado 1 farmacólogo clínico
1 enfermería
5 Miembros
Independiente de presiones externas Evitar Conflicto de Intereses
Renovarse parcialmente Continuidad de Políticas
No incluir investigadores No recibir remuneración del que financia
Definición de Ensayo Clínico Toda investigación efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos, farmacodinámicos y detectar las reacciones adversas de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o eficacia.
El primer ensayo clínico randomizado The British Streptomycin Trial in Tuberculosis Sir Austin B. Hill BMJ 1948 2: 849-855 1937 Hill se dirige al comité especial del consejo de investigación médica. “Estudios controlados, con grupos seleccionados al azar,son una necesidad en medicina clínica”
Proceso de Desarrollo de una Droga
1. Descubrimiento
2. Desarrollo Temprano (Pre-clinico, IND, Fase I y Fase II Temprana)
3. Estudios Cl铆nicos Avanzados (Fase III) 5. Estrategias Post-Marketing (Fase IV)
4. Registro de la Droga y Aprobaci贸n
Desarrollo de Drogas: Tiempo y Costo en Años Clínica (costo promedio $ 150M)
Pre-Clínica (costo promedio $ 350 M)
Fase I
Síntesis Química/ Desarrollo
0
Aprobación de NDA (95% de los NDAS sometidos son aprobados)
Eficacia Animal Estudios de Seguridad Biodisponibilidad Farmacocinética Toxicología
1
2
3
4
Desarrollo Clínico: FASE II: Estudios de Seguridad en voluntarios FASE III: Eficacia y seguridad en pacientes (escaso número) FASE IV: Eficacia y seguridad en pacientes (gran número)
5
6
7
8
9
10
11
12
13
Fases del desarrollo de un nuevo medicamento Fase
Sujeto
No part.
Objetivo
Experimental Preclínica
Animales de laboratorio
Variable
Toxicidad en animales
Terapéutica Exploratoria
Voluntario 50 a 150 s sanos
Fase I
Enfermos
100 a 200 Eficacia y
seguridad y tolerabilidad a corto plazo
Fase II Terapéutica Confirmatoria
Seguridad Farmacocinetica
Fase III Enfermos
500/5000 Eficacia
Fase IV
Mas 10000
Enfermos
comparativa. Seguridad a largo plazo
Ampliar Experiencia eficacia y seguridad
NORMATIVA LEGAL DE LA INVESTIGACION CLÍNICA EL PERU • • • • • • • • • • • • •
Constitución Política del Perú Ley Nº 26842, Ley General de Salud DS Nº 001-2003-SA, Instituto Nacional de Salud. Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial Pautas Éticas Internacionales para la Investigación Biomédica en Seres Humanos (CIOMS). Normas de Buenas Prácticas Clínicas de la Conferencia Internacional de Armonización (BPC). Pacto Internacional de Derechos Civiles y Políticos: AsambleaGeneral de las Naciones Unidas. Código de Ética y Deontología del Colegio Médico del Perú. Reporte Nuffield: Etica de la Investigación Relativa a la Atención Sanitaria en los Países en Desarrollo Reporte Belmont: Principios Éticos y Directrices para la Protección de Sujetos Humanos de Investigación. Código de Reglamentos Federales, Título 45, Parte 46 Protección de Sujetos Humanos, E.U.
Ensayos Clínicos en Latino América (2006) Industria
NIH
Universidad
Otros
Brasil
133
12
26
4
México
140
3
10
0
Argentina
135
3
17
0
Chile
57
2
8
0
Perú
47
11
15
1
Incluye solo información de centros de reclutamiento Fuente: www.clinicaltrials.gov (US National Institutes of Health)
CONTEXTO NORMATIVO GENERAL Norma
Dispone
Constitución Política del Perú, Artículo 14º.
El Estado determina la política nacional de salud.
Ley General de Salud, 27842.
El MINSA tiene como misión la protección de la salud, por lo tanto es responsabilidad del Estado regularla, vigilarla y promoverla.
Resolución Ministerial 089-2003-SA/DM
El INS regula los EC
Normas Específicas Fecha de Promulgación
Norma
Nombre
Resolución Ministerial Nº 0212-81-SA/DVM
Normas para el Uso de Drogas en Ensayos Clínicos
Decreto Supremo Nº 0172006-SA
Reglamento de Ensayos Clínicos en el Perú
29 de julio 2006
Decreto Supremo Nº 0062007-SA
Modificación del Reglamento de Ensayos Clínicos en el Perú
08 de junio 2007
Resolución Jefatural Nº 419-2007-J-OPD/INS
Manual de Procedimientos para la realización de EC en el Perú (MAPRO-INS-001)
05 de octubre 2007
1981
REVISIÓN DE ASPECTOS REGULATORIOS VIGENTES
MINSA INSTITUTO NACIONAL DE SALUD Oficina General de Administración
Oficina General de Investigación y Transferencia Tecnológica (OGITT)
Oficina General de Información y Sistemas
Oficina Ejecutiva De Investigación
Ensayos Clínicos
Estudios Observacionales
Oficina General de Asesoría Técnica
Oficina Ejecutiva De Transferencia Tecnológica y Capacitación
COMITÉS DE ÉTICA EN INVESTIGACIÓN
180 160
157
159
Aprobaciones de EC
140 120 108
100
68
60 40 20 0 2002
91
83 77
80
31 24
44 38
43
42
38
24 13
2003
Publicos Lineal (Publicos )
2004
2005
2006
Independientes Lineal (Independientes )
2007
2008
Lineal (Publicos ) Lineal (Independientes )
2009
2010
2011
Lineal (Publicos )
(*) Hasta el30-07-2010
Tiempos Regulatorios en LatinoamĂŠrica
Fuente: Considerations for conducting Clinical Trials in Latin America. PPD
Ensayos Clínicos según estado de autorización por año. 2003-2011 160 140
8
16 14
120
2
100 80
1 1
118 132
60
40
6 108
73
134 112
83 70
4
20
18 0 2003
2004
2005
2006
EC Autorizados Fuente: EC 2003 – 2010 Enero – Diciembre EC Enero – 8 de abril 2011 INS/OGITT
2007
2008
2009
EC No Autorizados
2010
2011
% Incremento de 1572s ensayos por a単o de 1995 por region (excluyendo USA, Europa del Este y Canada) %Growth
Latin America
Eastern Europe Asia
Middle East
Year
Africa
RETOS DE LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN PERÚ (III) Desarrollar procedimientos capaces de relacionar varios niveles de revisión. Desarrollar mecanismos de comunicación y cooperación entre comités nacionales, institucionales y locales : “Red Nacional de Comités de Ética
en Investigación Públicos en el Perú ”.
Establecer una red de revisión ética en los niveles regional, nacional y local garantizando la contribución de todos los niveles de la comunidad (CONEI) : Creación de la COMISIÓN NACIONAL DE ETICA DE LA INVESTIGACIÓN
EN SALUD EN EL PERÚ.
Establecer procedimientos para la revisión de los protocolos de investigación (Guía Nacional de Funcionamiento y Composición de CEIs).
¿Qué hacemos actualmente? Esencialmente... seguimos aprendiendo...
Muchas Gracias! etica_fmh@usmp.edu.pe
Octubre 2008
Alfredo Benavides Comité Ética USMP
80