Gücel Pediatri / The Journal of Current Pediatrics

ISSN 1304-9054

The Journal of Current Pediatrics

Cilt/Volume: 12 Say›/Issue: 2 Ağustos/August 2014 Baş Editör / Editor-in-Chief Nihat Sapan

Özgün Araştırmalar / Original Articles Pediatrik Trakeotomi Deneyimimiz Tracheotomy in Pediatric Patients Umut Kaygusuz ve ark.

Editör / Editor Halil Sağlam

Kanserli Çocuklarda Siproheptadin Kullanımı Cyproheptadine in Children with Cancer Arzu Yazal Erdem ve ark.

Sivas İlinde Çocuklarda Anemi Prevalansı

The Prevalence of Anemia Among Children in Sivas Barbaros Şahin Karagün ve ark.

Serebral Palsili Çocuklarda Beslenme Problemleri ve Büyüme Feeding Problems and Growth in Children with Cerebral Palsy Tülay Tarsuslu Şimşek ve ark.

Derlemeler / Reviews Hiperimmünglobulin M Hyperimmunglobulin M Gülcan Üner ve ark.

Çocuklarda Probiyotik Kullanımı Probiotic Use in Children Merve Usta ve ark.

Otizmli Çocuklar İçin Aile Eğitimi Programı

Parent Management Training Program for Autistic Children Sevda Arslan ve ark.

Olgu Sunumları / Case Reports Leishmania and Brucella Co-infection Leishmania ve Brucella Birlikteliği Perihan Yasemen Canöz et al.

Hiperkalsemi ve Paratiroid Adenomu Hypercalcemia and Parathyroid Adenoma Ahmet Anık ve ark.

Konjenital Toksoplazma Enfeksiyonu Congenital Toxoplasma Infection Onur Balcı ve ark.

Toksik Epidermal Nekrolizde Siklosporin A Kullanımı Cyclosporine A Use in Toxic Epidermal Necrolysis Yakup Canıtez ve ark.

TNFRSF11A (RANK) Gen Mutasyonu: Prenatal Tanı TNFRSF11A (RANK) Gene Mutation: Prenatal Diagnosis Mutlu Karkucak ve ark.

Rizomelik Kondrodisplasia Punktata ve Direkt Grafi Rhiozomelic Chondrodysplasia Punctata and Plain X-Ray Sedat Işıkay

Pompe Hastalığı: Olgu Sunumu Pompe Disease: Case Report Serkan Bilge Koca ve ark.

The Journal of Current Pediatrics

Baş Editör / Editor-in Chief

Editör Yardımcısı / Associate Editors

Editör / Editor

İstatistik Danışmanı / Statistical Consultant

Nihat Sapan, Bursa, Türkiye

Yakup Canıtez, Bursa, Türkiye

Halil Sağlam, Bursa, Türkiye

İlker Ercan, Bursa, Türkiye

Yay›n Kurulu / Editorial Board Betül Acunaş, Adana, Türkiye Gayaz Akçurin, Antalya, Türkiye Cezmi A. Akdiş, Davos, Switzerland Mübeccel Akdiş, Davos, Switzerland Necmi Aksaray, Adana, Türkiye Emre Alhan, Adana, Türkiye Ayfer Alikaşifoğlu, Ankara, Türkiye Derya Ufuk Altıntaş, Adana, Türkiye Selçuk Apak, İstanbul, Türkiye Murat Aydın, Samsun, Türkiye Denizmen Aygün, Elazığ, Türkiye Sabiha Aysun, Ankara, Türkiye Abdullah Bereket, İstanbul, Türkiye Nesrin Beşbaş, Ankara, Türkiye Ilmay Bilge, İstanbul, Türkiye Gülbin Bingöl, Adana, Türkiye Özlem M. Bostan, Bursa, Türkiye Yıldız Camcıoğlu, İstanbul, Türkiye Candan Cengiz, Bursa, Türkiye Reha Cengizlier, İstanbul, Türkiye Şükrü Cin, Ankara, Türkiye Mine Çalışkan, İstanbul, Türkiye Solmaz Çelebi, Bursa, Türkiye Alpay Çeliker, Ankara, Türkiye

Nazan Çetingül, İzmir, Türkiye Feyzullah Çetinkaya, İstanbul, Türkiye Agop Çıtak, İstanbul, Türkiye Ergün Çil, Bursa, Türkiye Haluk Çokuğraş, İstanbul, Türkiye Marco Danon, Florida, USA Feyza Darendeliler, İstanbul, Türkiye Esen Demir, İzmir, Türkiye Hasan Doğruyol, Bursa, Türkiye Osman Dönmez, Bursa, Türkiye Thomas Eiwegger, Davos, Switzerland Sevinç Emre, İstanbul, Türkiye Özgen Eralp, İstanbul, Türkiye Refika Ersu, İstanbul, Türkiye Nermin Güler, İstanbul, Türkiye Ünsal Günay, Bursa, Türkiye Adalet Meral Güneş, Bursa, Türkiye Mustafa Hacımustafaoğlu, Bursa, Türkiye Şükrü Hatun, Kocaeli, Türkiye İbrahim Ildırım, Bursa, Türkiye Zeynep İnce, İstanbul, Türkiye Marek Jutel, Wroclaw, Polonia Caner Kabasakal, İzmir, Türkiye Sevim Karaaslan, Konya, Türkiye

Metin Karaböcüoğlu, İstanbul, Türkiye Bülent Karadağ, İstanbul, Türkiye Özkan Karaman, İzmir, Türkiye Fazilet Karakoç, İstanbul, Türkiye Şebnem S. Kılıç, Bursa, Türkiye Esin Koç, Ankara, Türkiye Nilgün Köksal, Bursa, Türkiye Selim Kurtoğlu, Kayseri, Türkiye Necdet Kuyucu, Mersin, Türkiye Fima Lifsitz, California, USA Steven Ringer, Boston, USA Sevgi Mir, İzmir, Türkiye Mehmet S. Okan, Bursa, Türkiye Rana Olguntürk, Ankara, Türkiye Cevdet Özdemir, İstanbul, Türkiye Özlem Özdemir, Bursa, Türkiye Turgut Özeke, Bursa, Türkiye Tanju B. Özkan, Bursa, Türkiye Meral Özmen, İstanbul, Türkiye Arif Ruhi Özyürek, İzmir, Türkiye Yıldız Perk, İstanbul, Türkiye İsmail Reisli, Konya, Türkiye Faik Sarıalioğlu, Ankara, Türkiye Bartu Sarısözen, Bursa, Türkiye

Michael S. Schaffer, Colorado, USA Ayşe Selimoğlu, Malatya, Türkiye Betül Sevinir, Bursa, Türkiye Ahmet Soysal, İstanbul, Türkiye Semra Sökücü, İstanbul, Türkiye Özlem Durmaz Süoğlu, İstanbul, Türkiye Bülent E. Şekerel, Ankara, Türkiye Zeynep Tamay, İstanbul, Türkiye Remziye Tanaç, İzmir, Türkiye Ömer Tarım, Bursa, Türkiye İlhan Tezcan, Ankara, Türkiye Magdi Tofeig, Leicester, United Kingdom Raşit Vural Yağcı, İzmir, Türkiye Kalbiye Yalaz, Ankara, Türkiye Bilgehan Yalçın, Ankara, Türkiye Fatoş Yalçınkaya, Ankara, Türkiye Nilgün Yarış, Ankara, Türkiye Mehtap Yazıcıoğlu, Edirne, Türkiye Dinçer R. Yıldızdaş, Adana, Türkiye Hayri Levent Yılmaz, Adana, Türkiye Mustafa Yılmaz, Adana, Türkiye Hasan Yüksel, Manisa, Türkiye

Güncel Pediatri Dergisi, Excerpta Medica/EMBASE, SCOPUS, EBSCO Database, Gale/Cengage Learning, CINAHL, Index Copernicus, DOAJ, Türk MedlineUlusal At›f ‹ndeksi, ProQuest Health & Medical Complete, TÜB‹TAK/ULAKB‹M Türk T›p Dizini ve Türkiye At›f Dizini taraf›ndan indekslenmektedir.

The Journal of Current Pediatrics is indexed in Excerpta Medica/EMBASE, SCOPUS, EBSCO Database, Gale/Cengage Learning, CINAHL, Index Copernicus, DOAJ, Turkish Medline-National Citation Index , ProQuest Health & Medical Complete, TUBITAK/ULAKBIM Turkish Medical Index and Turkish Citation Index.

Güncel Pediatri Dergisi’nden izin al›nmadan; Güncel Pediatri Dergisi’nde veya derginin web sayfas›nda yay›nlanan yaz›lar›n ve içeriklerinin tamam› veya bir bölümü elektronik (web ortam›), fotokopi ya da di€er biçimlerde dahil olmak üzere hiçbir biçimde ço€alt›lamaz veya yay›nlanamaz.

No part or whole of the contents of papers published inThe Journal of Current Pediatrics or its web page may be reproduced by electronic photocopy or any other method, or published without obtaining the permission of the Journal of Current Pediatrics.

Yazışma Adresi/Address for Correspondence Editör/Editor: Doç. Dr. Halil Sağlam Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı 16059 Görükle, Bursa, Türkiye Gsm: +90 530 153 96 09 E-posta/E-mail: s.aydemir69@hotmail.com drhalil@uludag.edu.tr Yayınevi/Publishing House: Galenos Yayınevi Adres/Address: Molla Gürani Mah. Kaçamak Sk. No: 21 34093 Fındıkzade-İstanbul, Türkiye Telefon/Phone: +90 0212 621 99 25 Faks/Fax: +90 0212 621 99 27 E-posta/E-mail: info@galenos.com.tr İmtiyaz Sahibi: Erkan Mor Yayın Türü: Yerel Süreli Yayın Baskı: Senk Ajans Reklam Matb. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Sanayi Mahallesi, Sultan Selim Caddesi Aybike Sokak, Cihad İş Merkezi No:22/-3 Kağıthane-İstanbul-Türkiye Tel.: +90 +90 212 264 38 77 Basım Tarihi: Şubat 2015 ISSN 1304-9054 - Online ISSN 1308-6308 A-I

The Journal of Current Pediatrics

Amaç ve Kapsam

Aims and Scope

Güncel Pediatri Dergisi, çocuk sağlığı ve hastalıkları konulu, yayın dili hem Türkçe hem İngilizce olan, bağımsız ve önyargısız çift-kör hakemlik (peerreview) ilkelerine dayanan uluslararası, periyodik bir dergidir. Dergi Nisan, Ağustos ve Aralık aylarında olmak üzere yılda 3 sayı çıkar.

The Journal of Current Pediatrics is an international, nonbiased, peerreviewed, independent periodical journal published in Turkish and English languages in the field of pediatrics. It is published in April, August and December.

Güncel Pediatri Dergisi’nin hedefi uluslararası düzeyde nitelikli, sürekli ve çocuk sağlığı ve hastalıkları konusunda özgün bir periyodik olarak, klinik ve bilimsel açıdan en üst düzeyde orijinal araştırmaları yayınlamaktır. Bununla birlikte eğitim ile ilgili temel yenilikleri kapsayan derlemeler, editöryel kısa yazılar, olgu sunumları, orijinal görüntüler ve geniş çocuk sağlığı ve hastalıkları kesimlerinin konular hakkındaki deneyimlerini ve eleştirilerini içeren mektuplar ve sosyal çocuk sağlığı ve hastalıkları konulu yazılar yayınlamaktır.

The aim of the Journal of Current Pediatrics is to publish a continuous, original journal of international standing with original research articles of the highest standard in the field of both clinical and scientific pediatrics. The content of the journal is intended to encompass reviews of new developments in education, brief editorial manuscripts, case reports, original photographs, letters concerning experiences in the field of child health and diseases (pediatrics), and special feature articles in the field of social pediatrics.

Güncel Pediatri Dergisi, Excerpta Medica/EMBASE, SCOPUS, EBSCO Database, Gale/Cengage Learning, CINAHL, Index Copernicus, DOAJ, Türk Medline-Ulusal Atıf İndeksi, TÜBİTAK/ULAKBİM Türk Tıp Dizini ve Türkiye Atıf Dizini tarafından indekslenmektedir.

The Journal of Current Pediatrics is indexed in Excerpta Medica/ EMBASE, SCOPUS, EBSCO Database, Gale/Cengage Learning, CINAHL, Index Copernicus, DOAJ, Turkish Medline-National Citation Index, TUBITAK/ULAKBIM Turkish Medical Index and Turkiye Citation Index.

Abone İşlemleri Güncel Pediatri Dergisi ülkemizde görev yapan çocuk sağlığı ve hastalıkları uzman ve akademisyenlerine ve tüm ilgili öğretim elemanlarına ücretsiz olarak dağıtılmaktadır. Derginin tüm sayılarına ücretsiz olarak www. guncelpediatri.com adresinden tam metin ulaşılabilir. Dergiye abone olmak isteyen kişiler yayınevine başvurmalıdırlar.

Subscriptions The Journal of Current Pediatrics is provided free of charge to all pediatricians and academicians and to all interested teaching personnel.

All past issues can be obtained free of charge from the internet via www.guncelpediatri.com. Individual subscribers should apply to the publishers directly.

Baskı İzinleri Baskı izinleri için başvurular yazılı olarak yayınevine yapılmalıdır.

Publishing Permission All publishing requests should be in writing and directed to the publishers.

Reklam Reklam ile ilgili başvurular yayınevine yapılmalıdır.

Advertisement Advertisement applications should be directed to the publishers.

Yayınevi : Galenos Yayınevi Tic. Ltd. Şti.

Adres : Molla Gürani Mah. Kaçamak Sk. No:21 34093 Fındıkzade-İstanbul Tel. : +90 212 621 99 25 Faks : +90 212 621 99 27 E-posta : info@galenos.com.tr

Publishing House: Galenos Yayınevi Tic. Ltd. Şti.

Address : Molla Gürani Mah. Kaçamak Sk. No:21 34093 Fındıkzade-İstanbul Phone : +90 212 621 99 25 Fax : +90 212 621 99 27 E-mail : info@galenos.com.tr

Yazarlara Bilgi Yazılar sadece online olarak kabul edilmektedir. Yazarların makale gönderebilmesi için web sayfasına (www.journalagent.com/jcp/) kayıt olup şifre almaları gereklidir. Bu sistem on-line yazı gönderilmesine ve değerlendirilmesine olanak tanımaktadır.

Yazarlara bilgi dergi sayfalarında ve www.guncelpediatri.com web sayfasında yayınlanmaktadır.

Instructions to Authors Manuscripts can only be submitted electronically through the web site (www.journalagent.com/jcp/) after creating an account. This system allows online submission and review.

Instructions to authors can be found in the issues and in the web page of www.guncelpediatri.com.

Materyal Sorumluluk Reddi Güncel Pediatri Dergisi’nde yayınlanan tüm yazılarda görüş ve raporlar yazar(lar)ın görüşüdür ve Editör, Editöryel Kurul ya da Yayıncı’nın görüşü değildir; Editör, Editöryel Kurul ve Yayıncı bu yazılar için herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.

Denial of Responsibility The author is defined as a contributor who has participated in the work to the extent that he takes responsibility for a meaningful share of the manuscript’s content published in Journal of Current Pediatrics. Editor, Editorial Board or Publisher don’t share the responsibility.

Dergimizde asit içermeyen kağıt kullanılmaktadır.

Publisher uses acid free paper.

A-II

The Journal of Current Pediatrics

Yazım Kuralları YAZILARIN GÖNDERİLMESİ Güncel Pediatri Dergisi’nde; Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ile ilgili konularda özgün araştırma (orijinal makale), derleme, olgu sunumu ve editöre mektup yazıları yayınlanır.

Yazarlara bilgi dergi sayfalarında ve www.guncelpediatri.com web sayfasında yayınlanmaktadır.

Yazılar sadece online olarak kabul edilmektedir. Yazarların makale gönderebilmesi için web sayfasına (www.journalagent.com/jcp/) kayıt olup şifre almaları gereklidir. Bu sistem on-line yazı gönderilmesine ve değerlendirilmesine olanak tanımaktadır.

Adres : Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı 16059 Görükle - Bursa, Türkiye GSM : +90 530 153 96 09 E-posta : s.aydemir69@hotmail.com / drhalil@uludag.edu.tr

GENEL KURALLAR 1- Yazıların dergide yayınlanmak üzere kabul edilmesi için; önemli, orijinal, bilimsel ve akademik üst düzeyde olması ön koşuldur.

2- Yayınlanan bütün yazıların içerikleri yazarların görüşlerini yansıtır, hiçbir şekilde editörler, yayın kurulu ve yayıncı sorumlu değildir. Dergiye gönderilen yazılara telif hakkı ödenmez.

3- Yayınlanmak üzere gönderilen bütün makalelerin dergimizin yazım kurallarına titizlikle uyularak hazırlanmış olması gerekir. Yayınlanmak üzere gönderilen yazılar en az iki danışman (hakem) tarafından değerlendirildikten sonra yayınlanması uygun görülürse dergide basılır. Editör konunun özelliğine göre gerekli gördüğünde, yazıyı yayın kurulunda yer alan hakemler dışında hakemlere gönderebilir.

4- Yayın Kurulu yayın koşullarına uymayan yazıları yayınlamamak, düzeltmek veya kısaltmak üzere yazarlara geri göndermek, ayrıca yazıları biçim olarak düzenlemek yetkilerine sahiptir. Yazarlar; Türkçe ve İngilizce dili açısından, metinde anlam değişikliği yapmamak kaydı ile düzeltmelerin gereğinde editörlerce de yapılmasını kabul etmiş sayılır.

5- Derginin yayın dili Türkçe ve İngilizce’dir. Tüm Türkçe yazı içeriklerinde Türk Dil Kurumu “yazım kılavuzu” kurallarına sadık kalınması esastır (www.tdk.gov.tr). Sayılarda kesirler virgül ile ayrılır (örnek; 15,2 veya 5,26).

Anatomik terimlerin Latinceleri kullanılmalıdır. Gündelik tıp diline yerleşmiş terimler ise okundukları gibi Türkçe yazım kurallarına göre yazılmalıdır. Yazar tarafından yabancı dildeki şekli ile yazılması istenen terimler tırnak içinde belirtilmelidir. Kısaltmalar yazı içinde ilk geçtiği yerde açıklandıktan sonra yazı içinde kısaltma şeklinde verilebilir.

6- Yazılar Word dosyasına, standart A4 ebatında, 11 punto ile Times News Roman karakterinde, çift aralıklı olarak yazılmalı; sayfanın her iki tarafında 2,5 cm boşluk bırakılmalı, sayfalara başlık sayfasından başlayarak sırayla numara verilmelidir. Sayfa numarası her sayfanın alt kısmına yazılmalıdır.

7- Özet, tablolar ve kaynaklar hariç orijinal makaleler ve derlemeler 4500 kelimeyi, olgu bildirimleri 3000 ve editöre mektuplar 1500 kelimeyi geçmemelidir.

8- Derginin bir sayısında, ilk isim olarak bir yazarın ikiden fazla eseri basılamaz.

9- Deneysel, klinik ve ilaç araştırmaları için uluslararası anlaşmalara uygun etik kurul kararı alınmalıdır. Ayrıca birey veya velisinden izin alınmış olduğu belirtilmelidir. Araştırmalara yapılan kısmi de olsa nakdi ya da ayni yardımların hangi kurum, kuruluş veya ilaç-gereç firmalarınca yapıldığı dip not olarak belirtilmelidir.

10-Yazarlar, araştırma insan deneyi içeriyorsa, metin içerisinde, insan üzerine deney yapılma etik standartlarına (kurumsal ve ulusal) ve 2008 yılında revize edilen 1975 Helsinki Deklarasyonuna uygun olduğunu ve hastaların onayının alındığını belirtmelidir. Deneysel hayvan araştırmalarda, yazarlar yapılan uygulamaların (prosedürlerin) hayvan haklarına uygun olduğunu belirtilmeli (Guide for the care and use of laboratory animals; www.nap.edu/ catalog/5140.html), etik kurul onayı alınmalıdır.

11- Dergiye yayınlanmak üzere yazı gönderilirken editöre başvuru yazısında yazının daha önce başka yerde yayınlanmamış veya yayınlanmak üzere gönderilmemiş olduğu belirtilmelidir. Yayınlanması kabul edilen yazıların dergiye baskısı öncesinde dergi sekreterliğinden bir “Telif Hakkı Devri” (yazarların hakları korunarak hazırlanmış) formu tüm yazarlara imza için gönderilecektir.

YAZI BÖLÜMLERİ A- Başlık Sayfası - Yazının Türkçe ve İngilizce başlığı metne uygun ve kısa olmalıdır.

- Ayrıca 40 karakteri geçmeyen Türkçe ve İngilizce bir kısa başlık yazılmalıdır.

- Yazarların açık adı ve soyadları yazılmalı, akademik ünvanları ise dipnot halinde gerekirse yıldız koyularak belirtilmelidir.

- Çalışmanın yapıldığı kurum, klinik, enstitü veya kuruluşun adı ve adresi belirtilmelidir.

- Çalışma, daha önce bir kongre ya da sempozyumda bildiri olarak sunulmuş ise belirtilmelidir.

- Yazışma adresi: Yazışmaların yapılacağı kişinin adı ve soyadı, posta adresi, sabit ve mobil telefon, faks numarası, elektronik posta adresi yazılmalıdır.

- Gerek duyuluyor ise teşekkür yazısı bu kısımda verilmelidir.

B- Türkçe ve İngilizce Özet Sayfası Özgün araştırma, olgu sunumu ve derleme yazılarında 250 kelimeyi geçmeyen Türkçe ve İngilizce (en çok 350 kelime) özet yazılmalıdır. Türkçe ve İngilizce başlık 130 karakteri geçmemelidir. İngilizce başlık ve özet, Türkçe başlık ve özetle eş anlamlı olmalıdır. Özet, çalışma ve araştırmanın amacını ve kullanılan yöntemleri kısaca belirtmeli, ana bulgular varılan sonucu destekleyecek ölçüde ayrıntılarla belirtilmelidir. Özgün araştırmaların Türkçe özetinde giriş, gereç ve yöntem, bulgular, sonuç, İngilizce özetlerde ise “Introduction, materials and methods, results, conclusions” alt başlıklarını içermelidir. Olgu sunumlarında ise; giriş, olgu sunumu, tartışma alt başlıklarını içermelidir. Olgu sunumlarının İngilizce özetinde ise “Introduction, case report, conclusions” alt başlıklarını içermelidir. Derleme yazılarında özet konunun içeriğini açıklayacak şekilde olmalıdır.

Anahtar kelimeler: Türkçe ve İngilizce özetin altında “Medical Subject Heading”e ve Türkiye Bilim Terimleri’ne (www.bilimterimleri.com) uygun olarak en fazla beş adet olmalıdır. “MeSH” ya da “Türkiye Bilim Terimleri” içeriğinde yeni terimler yoksa var olan terimler kullanılabilir.

C- Ana Metin Özgün araştırmalarda giriş, gereç ve yöntem(ler), bulgular, tartışma, kaynaklar; olgu sunumlarında giriş, olgu (ların) sunumu, tartışma, kaynaklar bölümleri yer almalıdır. Derlemelerde konuya uygun alt başlıklar ve kaynaklar yer almalıdır. Özgün Araştırmalar 1- Giriş: Makalenin amacı, çalışma veya gözlemin gerekçesi belirtilmeli, çalışmanın verilerine veya varılan sonuçlarına burada yer verilmemelidir.

2- Gereç ve Yöntem: Deneysel ve klinik araştırmalar için etik kurul kararı varlığı belirtilmelidir. Yerleşmiş yöntemler için kaynak gösterilmeli, yeni yöntemler için kısa açıklama verilmelidir. İstatistiksel Analiz: Yöntem bölümünün son paragrafında, kullanılan istatistiksel analizler ayrıntılı olarak belirtilmelidir.

3- Bulgular: Elde edilen bulgular açık bir şekilde metinde verilmeli ve gereğinde kullanılan istatistiksel yöntemler belirtilmelidir. Metin içinde tablonun tamamının aynen tekrarı yazılmamalıdır. Tablo veya şekiller (çizim, grafik ve fotoğraflar), başlık ve dipnotları ile birlikte her biri ayrı bir sayfaya yazılmalıdır. Metin içinde geçtikleri sıraya göre numaralanmalıdır. Standart olmayan kısaltmalar dipnotlarla açıklanmalıdır. Bir başka yazarın daha önceki yayınından aynen alındı ise kaynak belirtilmeli ve yazılı baskı izni birlikte yollanmalıdır.

4- Tartışma: Elde edilen bulgular daha önceki mevcut literatür bilgileri, çalışma sonuçları veya orijinal hipotezler ile ilgisi vurgulanarak karşılaştırılmalı ve yorumları yapılmalıdır.

D- Kaynaklar Yararlanılan kaynaklar yazıdaki geçiş sırasına göre parantez içerisinde verilmeli, kaynaklar yazının alındığı dilde aşağıdaki gibi düzenlenmelidir. Kullanılacak kısaltmalar Index Medicus’a ve Science Citation Index’e uygun olmalıdır.

Periyodikler Periyodiklerin kısaltmaları Index Medicus’un her yılın Ocak sayısına göre yapılır. Yazar sayısı altı ve daha az olan makalelerde tüm yazarlar yazılır. Yazar sayısı yedi ve fazla ise ilk altısı yazılır ve ark./ et al. ilave edilir.

Yazar isimlerinden sonra, o yazının tam başlığı, dergi ismi (kısaltma kurallarına uygun olarak), yıl, cilt ve sayfalar sıralanır. Örnek: Meszaros A, Orosz M, Mesko A, Vincze Z. Evaluation of asthma knowledge and quality of life in Hungarian asthmatics. Allergy 2003;58:624-8.

Kitaplar Kitap bölümü: Kaynaklar şu sırayı takip etmelidir: İlk üç yazarın ismi, bölüm başlığı, editörler, kitap başlığı, varsa cilt ve baskı sayısı, şehir, yayınevi, yıl ve ilgili sayfalar. Örnek: Rauch F, Munns C, Land C, Glorieux FH. Pamidronate in children and adolescents with osteogenesis imperfecta: effect of treatment discontinuation. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(4):1268-74.

Kitap: Örnek: Norman IJ, Redfern SJ, (eds). Mental Health Care for Elderly People. 3rd edition. New York: Churchill Livingstone; 1996.

Tek yazarlı kitap için özgün sayfa numarası kullanılır. Örnek: Cohn PF: Silent Myocardial Ischemia and Infarction. 3rd ed. New York: Marcel Dekker; 1993. p.33.

Kongre bildirileri; aşağıdaki örnekte olduğu gibi verilmelidir: Ildırım İ, Köksal N, Canıtez Y: Yenidoğan döneminde Salmonella typhimurium enfeksiyonu. XXXV. Milli Pediatri Kongresi, 12-15 Kasım 1991, Adana, Bildiri Özet Kitabı, s.38, Tez: Kanpolat Y. Trigeminal Gangliona Deneysel Perkütan Giriş ve Radyofrekans Termik Lezyonun Histopatolojik Değerlendirilmesi (Doçentlik Tezi). Ankara: Ankara Üniversitesi; 1978.

Yayınlanmamış gözlemler ve kişisel görüşmeler kaynak olarak kullanılmaz. Yayına kabul edilmiş ancak henüz yayınlanmamış yazılara kaynaklarda “baskıda” sözcüğü belirtilerek yer verilebilir.

Diğer çeşitli kaynak yazımları konusundaki geniş bilgi “International Commitee of Medical Journal Editors” web sitesinden edinilebilir (www.icmje.org).

E- Tablolar, Şekiller ve Fotoğraflar Tablolar metni açıklayıcı ve kolay anlaşılır hale getirme amacı ile hazırlanmalıdır. Kullanılan kısaltmalar alt kısımda mutlaka açıklanmalıdır. Tablo, şekil ve grafikler tasarım ve çizim olarak anlaşılır olmalı, fotoğraflar uygun baskı kalitesi için yeterli olmalıdır.

EK KURALLAR 1- Derlemeler: En son yenilikleri kapsayacak şekilde ve/veya literatür bilgilerine dayalı olarak yazılmalıdır.

Türkçe ve İngilizce özet 250 kelimeyi geçmemeli, İngilizce başlık ve özet, Türkçe başlık ve özetle eş anlamlı olmalıdır. Kaynak sayısı 50 ile sınırlı kalmalıdır.

2- Olgu Sunumları: Özellikli ve eğitici olmalıdır. Türkçe ve İngilizce özet 250 kelimeyi geçmemeli, İngilizce başlık ve özet, Türkçe başlık ve özetle eş anlamlı olmalıdır. Kaynak sayısı 25 ile sınırlandırılmalıdır. Yazı metni; giriş, olgu (ların) sunumu, tartışma alt başlıklarını içermelidir.

3- Editöre Mektuplar: Yayınlanan bir yazının önemini, gözden kaçan bir yönünü ya da eksikliğini tartışır. Başlık ve bölümleri yoktur, 5’ten fazla kaynak gösterilmez. Sonunda yazarın adı ve tam adresi bulunur. Mektuplara cevap değerlendirmesini orijinal yazının yazarları ve/veya doğrudan editör kararlaştırır.

A-III

The Journal of Current Pediatrics

Instructions to Authors SUBMISSION OF MANUSCRIPTS Original articles (research), reviews, case reports and letters to the Editor concerning subjects relevant to Pediatrics are published in the Journal of Current Pediatrics.

Instructions to authors can be found in the issues and in the web page of www.guncelpediatri.com.

Manuscripts can only be submitted electronically through the web site (www.journalagent.com/jcp/) after creating an account. This system allows online submission and review.

Address : Uludağ University Faculty of Medicine, Department of Pediatrics 16059 Görükle - Bursa, Turkey GSM : +90 530 153 96 09 E-mail : s.aydemir69@hotmail.com / drhalil@uludag.edu.tr

C- Main Text Original research papers should include the introduction, materials and method(s), results, discussion and references sections. Case reports should include the introduction, case report(s), discussion and references sections. Reviews should have appropriate subtitles and references.

Original Articles 1- Introduction: The aim and reason for the research or observations should be stated; the results and conclusions reached should not be included in this section.

2- Materials and Method: The ethic committee permission should be presented for experimental and clinical research References should be given for established methods, while new methods should be described briefly.

Statistical Analysis: The statistical analysis should be described fully in the last paragraph of the method section.

GENERAL RULES 1- For a paper to be accepted for publication in the journal it should be significant, original, scientific and of high academic standard.

2- The contents of published manuscripts reflect the opinions of the authors. The editors, publishing board and publishers have no responsibility whatsoever. No copyright payment is made for papers submitted to the journal.

3- All papers submitted for publication should be carefully prepared according to the regulations of our journal.

Papers submitted for publication are published in the journal if considered suitable after being reviewed by at least two referees. The editor may, according to the nature of the subject, send the paper to reviewers outside the reviewing board.

4- The Publishing Board reserves the right to refuse to publish an unsuitable paper, return the paper to the authors for correction or shortening, or change the written format. It is assumed that the authors accept the right of the editors to make changes in the Turkish or English text providing the meaning is unchanged.

5- The publishing languages of the journal are Turkish and English. All Turkish written content should conform to the writing guide rules of the Türk Dil Kurumu (www.tdk.gov.tr). In numbers, fractions should be separated by a coma (e.g. 15,2 or 5,26). The Latin form of anatomic terms should be used. Terms used in everyday medical practice should be written as spoken (phonetically) according to Turkish writing rules. Abbreviations may be used in the text after the first reference giving an explanation.

6- Papers should be written in the Word file. A4 standard size, in 11 font Times News Roman character, with double spacing. A 2,5 cm margin should be left on both sides of the page, the page should be numbered starting with the title page. The page number should be written on the bottom of each page.

7- Excluding the abstract, tables and references; original manuscripts should not exceed 4500 words, case reports 3000 words and letters to the editor 1500 words.

8- In any single journal edition, no more than two papers will be published with the same author as a first name.

9- Ethic committee decisions in parallel with international agreements must be obtained for experimental, clinical and drug research work. Additionally, it should be made clear that individual or parental consent has been obtained. Any institution, company or drug-material supplying agency giving support, even if partial, should be acknowledged in a footnote.

10- If the research involves experiments on humans, the authors should make clear in the text that the procedure was in accordance with the ethic standards for human experimental procedures (both institutional and national) and also with the1975 Helsinki Declaration revised in 2008 and that patient consent had been obtained. In animal experiments, the authors should state that the procedures carried out were in accordance with animal rights (Guide for the care and use of laboratory animals; www.nap.edu/catalog/5140.html), and the permission of the ethic committee should be obtained.

11- When submitting a manuscript for publication, the authors should state that the paper has not previously been published or sent for publication elsewhere. Before publication, the copyright transfer form (prepared protecting authors’ rights) will be sent by the journal secretaria for the signatures of all the authors of papers accepted for publication.

SECTIONS OF THE MANUSCRIPT A- Title Page - The Turkish and English titles should be suitable for the text and short - In addition a short title (running title) in Turkish and English not exceeding 40 characters should be written.

- The full names and surnames of the authors should be written, academic titles should be stated in a footnote with an asterisk if necessary.

- The name and address of the clinic department or institution where the research was conducted should be stated.

- If the research has previously been presented in a congress or symposium this should be pointed out.

- Address for correspondence, name and surname, address, permanent and mobile phone number, fax number, and electronic mail address of the person for correspondence should be given.

- If necessary, acknowledgements should be made in this section.

B- Turkish and English Abstract Page A abstract not exceeding 250 words should be written in both Turkish and English (max. 350 words) in original research, case report and review papers. The Turkish and English titles should not exceed 130 characters. The English title and abstract should be the same content as the Turkish title and abstract. The abstract should briefly state the aim and methods used in the study and research, the main findings should be given in sufficient detail to support the conclusions reached.

The Turkish abstract of an original research should include “giriş”, “gereç ve yöntem”, “bulgular” and “sonuç” subtitles, and the English abstract should include the introduction, materials and methods, results and conclusion subtitles. The case reports should include “giriş”, “olgu sunumu” and “tartışma” subtitles. The English abstract of case reports should include the introduction, case report and conclusion subtitles.

Key words: Should be a maximum of five in accordance with Medical Subject Headings (MeSH) and Türkiye Bilim Terimleri (www.bilimterimleri.com) under the Turkish and English summaries. If the new terms are not in the “MeSH” or “Türkiye Bilim Terimleri”, terms found may be used.

3- Results: The results obtained should be given fully in the text and when necessary, the statistical methods stated. The tables should not be repeated fully (duplicated) in the text. Tables or figures (drawings, graphs and photographs) should each be given on a separate page with titles and footnotes. They should be numbered according to their reference in the text. Nonstandard abbreviations should be explained in footnotes. If it has been taken from a previous publication by another author, the reference should be given and written permission to reprint should be submitted.

4- Discussion: The obtained results should be compared with information from previously published literature and research results, stressing the relation, and opinions formed should be stated.

D- References The references used should be given in brackets in the relevant place in the text, and they should be arranged in the language of the paper as follows. The abbreviations used should comply with the Index Medicus and Science Citation Index.

Periodicals Periodical abbreviations should comply with the January issue of Index Medicus of each year. In papers with six or fewer authors, all the authors are written. In papers with seven and more authors, the first three are written with et al added. After the author names, the complete title of the paper, name of the journal (in compliance with the abbreviation rules), year, number and pages are arranged.

Example: Rauch F, Munns C, Land C, Glorieux FH. Pamidronate in children and adolescents with osteogenesis imperfecta: effect of treatment discontinuation. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(4):1268-74.

Books Book chapter: References should follow the order given below: The names of first three authors, title of article, editors, title of book, numbers of the volume and issue if existing, city, publisher, year of publication and relevant page numbers of the article.

Example: Jane JA, Persing JA. Neurosurgical treatment of craniosynostosis. In: Cohen MM, Kim D (eds).

Craniosynostosis: Diagnosis and Management. 2nd edition. NewYork: Raven Press; 1986. p. 249-95.

Book: Example: Norman IJ, Redfern SJ, (eds). Mental Health Care for Elderly People. 3rd edition. NewYork: Churchill Livingstone; 1996.

Original page number is used for the book with just one author.

Example: Cohn PF: Silent Myocardial Ischemia and Infarction. 3rd ed. New York: Marcel Dekker; 1993. p. 33.

Congress abstracts should follow the rules given below: Ildırım İ, Köksal N, Canıtez Y: Yenidoğan döneminde Salmonella typhimurium enfeksiyonu. XXXV. Milli Pediatri Kongresi, 12-15 Kasım 1991, Adana, Bildiri Özet Kitabı, s.38, Thesis: Kanpolat Y. Trigeminal Gangliona Deneysel Perkütan Giriş ve Radyofrekans Termik Lezyonun Histopatolojik Değerlendirilmesi (Doçentlik Tezi). Ankara: Ankara Üniversitesi; 1978.

Unpublished observations and individual interviews cannot be used as references. The references accepted for publication but not yet published are described as “in print”. Further information about references is available on the web site of International Committee of Medical Journal Editors” (www.icmje.org).

E- Tables, Figures and Photographs Tables should be prepared with the aim of making the written text clearly understood. Abbreviations used must be explained in the lower section. Tables, figures and graphs should be clear both in design and drawing, photographs should be of suitable printing quality.

ADDITIONAL RULES

1- Reviews: These should be based on the most recent developments and/or on literature information. Turkish and English summaries should not exceed 250 words, The English title and abstract should have the same meaning as the Turkish title and abstract. The number of references should be limited to 50.

2- Case Reports: Should be special and educational. Turkish and English summaries should not exceed 250 words. The English title and abstract should have the same meaning as the Turkish title and abstract. The number of references should be limited to 25. The manuscript should include the text, introduction, case report(s), discussion, and subtitles.

3- Letters to the Editor: The importance of a published paper, an unobserved or missing aspect are discussed.

There is no title or section; no more than 5 references may be shown. The name and full address of the author is given at the end. An evaluating answer to a letter is decided by the authors of the paper and/or directly by the editor.

A-IV

The Journal of Current Pediatrics

Özgün Araştırmalar / Original Articles 59

Pediatrik Trakeotomi Deneyimimiz: Ameliyathanede mi, Yoğun Bakımda mı Açalım?

Tracheotomy in Pediatric Patients: In Operating Room or Intensive Care Unit?

Umut Kaygusuz, Ayşe Seçil Kayalı Dinç, Tolga Dinç; Ankara, Türkiye

63

Kanserli Çocuklarda İştah Uyaranı Olarak Siproheptadin Kullanımı Use of Cyproheptadine as an Appetite Stimulant in Children with Cancer Arzu Yazal Erdem, Suna Emir, Hacı Ahmet Demir, Bahattin Tunç; Ankara, Türkiye

67

Sivas İlinde Hastaneye Başvuran 1-15 Yaş Grubu Çocuklar Arasında Anemi Prevalansı The Prevalence of Anemia Among Children Aged 1-15 Admitted to Hospital in Sivas

Barbaros Şahin Karagün, Özlem Korkmaz, Alper Hazım Gürsu, Ömer Cevit, Soner Solmaz, Bünyamin Bayram, Evrim Aslan, Enver Sancakdar, Ruhiye Cevit, Fikret Özkan, İbrahim Ethem Özsoy; Sivas, Türkiye

73

Serebral Palsili Çocuklarda Beslenme Problemleri ve Büyüme Üzerine Etkisi

Feeding Problems in Children with Cerebral Palsy and the Effect of Feeding Problems on Growth Tülay Tarsuslu Şimşek, Gamze Tuç; İzmir, Edirne, Türkiye

Derlemeler / Reviews 81

Hiperimmünglobulin M Sendromu Hyperimmunglobulin M Syndrome

Gülcan Üner, Şükrü Çekiç, Sara Şebnem Kılıç Gültekin; Bursa, Türkiye

İçindekiler Contents

88

Çocukluk Çağında Probiyotik Kullanımı Probiotic Use in Childhood

Merve Usta, Nafiye Urgancı; İstanbul, Türkiye

95

“Research Units on Pediatric Psychopharmacology and Psychosocial Interventions (RUPP) Autism Network” Tarafından Otizmi Olan Çocukların Ailelerine Yönelik Olarak Geliştirilen Aile Eğitimi Programı Parent Management Training Program Developed by “Research Units on Pediatric Psychopharmacology and Psychosocial Interventions (RUPP) Autism Network” for Education of Family with Children in Autism Sevda Arslan, Yankı Yazgan, Ayşegül Selcen Güler; Düzce, İstanbul, Türkiye

Olgu Sunumları / Case Reports 103

A Pediatric Case of Concomitant Leishmania and Brucella Infection Pediatrik Bir Olguda Leishmania ve Brucella Birlikte Enfeksiyonu

Perihan Yasemen Canöz, Gökhan Tümgör, İbrahim Hakan Bucak, Göksel Leblebisatan, Fatma Levent İstifli, Mehmet Turgut; Adana, Adıyaman, Turkey

107

Çocukluk Çağında Hiperkalseminin Nadir Bir Nedeni Paratiroid Adenomu: Bir Olgu Sunumu ve Literatürün Gözden Geçirilmesi A Rare Cause of Hypercalcemia in Childhood; Parathyroid Adenoma: Case Report and Review of the Literature Ahmet Anık, Gönül Çatlı, Pınar Edem, Özlem Bağ, Ayhan Abacı, Ece Böber; İzmir, Türkiye

112

Konjenital Toksoplazma Enfeksiyonu: Hidrosefalinin Nadir Bir Nedeni Congenital Toxoplasma Infection: A Rare Reason of Hydrocephalus Onur Balcı, Sedat Işıkay; Gaziantep, Türkiye

116

Toksik Epidermal Nekroliz Tedavisinde Siklosporin A Kullanımı; Olgu Sunumu ve Literatür Derlemesi The Use of Cyclosporine A in the Treatment of Toxic Epidermal Necrolysis; Case Report and Review of Literature Yakup Canıtez, Şükrü Çekiç, Nihat Sapan; Bursa, Türkiye

123

TNFRSF11A (RANK) Gen Mutasyonu Saptanan Bir Ailede Prenatal Tanı: Bir Olgu Sunumu

127

Rizomelik Kondrodisplasiya Punktata Tanısında Direkt Grafilerin Katkısı: İki Olgu

Prenatal Diagnosis in a Family of TNFRSF11A (RANK) Gene Mutation Detection: A Case Report Mutlu Karkucak, Demet Hafızoğlu, Şebnem Özemri Sağ, Sevgen Tanır Başaranoğlu, Orhan Görükmez, Şebnem Sara Kılıç, Tuna Gülten, Tahsin Yakut, Yalçın Kimya, Davut Gül; Bursa, Ankara, Türkiye Contribution of Plain X-Rays to the Diagnosis of Rhiozomelic Chondrodysplasia Punctata: Report of Two Cases Sedat Işıkay; Gaziantep, Türkiye

131

İnfantil Başlangıçlı Bir Tip 2 Glikojen Depo Hastalığı: Olgu Sunumu Infantile Onset Glycogen Storage Disease Type 2: Case Report

Serkan Bilge Koca, Emine Polat, Bahtışen Bayram, Gizem Ürel, Saliha Şenel, İlyas Okur; Ankara, Türkiye

A-V

The Journal of Current Pediatrics

Başyazı/Preface Sayın okurlarımız, Yepyeni bir sayıyla işte yine karşınızdayız.

Dergimize gönderilen makale sayısında belirgin oranda artmasını dergimize olan gerçek ilginin yansıması olarak değerlendiriyor ve katkı sağlayan tüm okurlarımıza sonsuz teşekkürlerimizi sunuyoruz.

Mümkün olduğunca özenle seçilen orijinal çalışmalara, derlemelere ve olgu sunumlarına dergimizde yer verilerek siz değerli olgularımızın bilgilerinin güncellenmesi amaçlanmaktadır.

Bu sayıda pediatride trakeostomi deneyimleri, kanserli çocuklarda siproheptadin kullanımı, çocuklarda anemi prevalansı ve serebral palsili çocuklarda beslenme problemleri konulu orijinal çalışmalara; hiperimmünglobulin M sendromu, çocuklarda probiyotik kullanımı ve otizmli çocuklar için aile eğitimi programı konulu derlemelere ve leishmania ve brusella ko-enfeksiyonu, paratiroid adenomuna bağlı hiperkalsemi, konjenital toksoplazma enfeksiyonu, toksik epidermal nekrolizde siklosporin A kullanımı, RANK gen mutasyonunda prenatal tanı, rizomelik kondrodisplazia punktatada direkt grafinin rolü ve infantil pompe hastalığı konularını içeren olgulara yer verilerek bu konulardaki en güncel bilgiler siz değerli okurlarımızla paylaşılmıştır.

Arzumuz en kısa sürede “Pubmed” ve “SCI-Expanded” kapsamına alınmaktır.

Sağlıklı ve daha umutlu günler dileklerimizle,

Editör Doç. Dr. Halil Sağlam

Baş Editör Prof. Dr. Nihat Sapan

A-VI

Güncel Pediatri

The Journal of Current Pediatrics

ÖZGÜN ARAŞTIRMA

ORIGINAL ARTICLE

Pediatrik Trakeotomi Deneyimimiz: Ameliyathanede mi, Yoğun Bakımda mı Açalım?

Tracheotomy in Pediatric Patients: In Operating Room or Intensive Care Unit?

Umut Kaygusuz, Ayşe Seçil Kayalı Dinç*, Tolga Dinç** Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kulak Burun Boğaz Kliniği, Ankara, Türkiye *Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kulak Burun Boğaz Kliniği, Ankara, Türkiye **Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Genel Cerrahi Kliniği, Ankara, Türkiye

Özet

Anah­tar ke­li­me­ler Pediatrik, trakeotomi, ameliyathane, yoğun bakım Key words Pediatric, tracheotomy, operating room, intensive care unit Geliş Ta­rihi/Received : 13.01.2014 Ka­bul Ta­ri­hi/Accepted : 21.08.2014 DOI:10.4274/jcp.13007 Ya­zış­ma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Ayşe Seçil Kayalı Dinç, Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kulak Burun Boğaz Kliniği, Ankara, Türkiye Tel.: +90 312 508 00 00 E-posta: secilkayali81@yahoo.com © Güncel Pediatri Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. © The Journal of Current Pediatrics, published by Galenos Publishing.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:59-62

Giriş: Pediatrik trakeotomilerde, trakea ve boynun çocuklarda zedelenmeye daha duyarlı olması ve daha küçük bir insizyondan cerrahi yapma gereksiniminden dolayı, işlemin morbidite ve mortalitesi erişkin trakeotomilere oranla daha yüksektir. Birçok klinikte bu işlem ameliyathanede yapılmaktadır. Çalışmada; aynı kulak burun boğaz ve baş boyun cerrahı tarafından, yoğun bakım ünitesinde veya ameliyathanede traketomi açılan hastaların cerrahi komplikasyonları, ailelerinin uygulamaya yaklaşımları ile beraber, operasyon yerinin uygulama güçlükleri üzerindeki etkisi araştırılmıştır.

Gereç ve Yöntem: Çalışmamızda, Haziran 2012 ile Temmuz 2013 tarihleri arasında çeşitli nedenlerle trakeotomi açtığımız 39 olgu prospektif olarak değerlendirildi.

Hastaların yaşı, cinsiyeti, primer patolojisi, trakeotomi endikasyonu, trakeotominin açılma yeri, ailelerden işlem öncesi alınan onam için geçen süre, peroperatif komplikasyonlar ve dekanülasyon durumları kayıt altına alındı.

Bulgular: Toplam 39 pediatrik trakeotomi olgusu çalışmaya dahil edildi. Hastaların 20’si erkek, 19’u ise kız çocuğuydu. Hastaların yaş aralığı ise 4 ay ile 204 ay arasında değişmekte olup ortalaması 49,9±52,5 ay olarak bulundu. Olgulardan 19’una (%45,0) ameliyathanede, 20’sine (%54,5) ise yoğun bakımda hasta başında trakeotomi açıldı. Ameliyathane (%48,7) ve yoğun bakımda (%51,3) trakeotomi açılan hastalar arasında komplikasyonlar açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Ailelerden alınan onam süreleri yoğun bakımda açılanlar lehine anlamlı bulundu.

Sonuç: Yoğun bakım şartlarında, hasta başında açılan trakeotomiler, ameliyathanede açılanlar kadar güvenlidir. Aileler; çocuklarına yoğun bakım şartlarında, yerinden oynatılmadan ameliyathaneye alınmadan yapılacak işlemlere daha kolay ve hızlı onam vermektedirler. (Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:59-62)

Abstract

Introduction: The morbidity and mortality rates of tracheotomy are higher in the pediatric population because the incision is small and the trachea is more prone to surgical trauma. Tracheotomy procedure is mostly performed in operating room in most institutions. The aim of the study is to compare the outcomes of tracheotomy procedures between intensive care unit (ICU) and operating room (OR) in terms of pitfalls, complications and family preferences.

Materials and Methods: In between June 2012 and July 2013, at a single institution, 39 patients were prospectively analyzed for age, gender, primary pathology, tracheotomy indications, location of operation, the duration of family consent, perioperative complications and presence of decanulation.

59

60

Umut Kaygusuz ve ark. Pediatrik Trakeotomi Deneyimimiz

Results: Male/female ratio was 20/19. Mean age was 49.9±52.5 (4-204) months. Tracheotomy procedure was performed in OR in 19 patients (45%) and in ICU in 20 (54.5%) patients. There was no statistically significant difference between groups in terms of complications (OR-48.7%, ICU-51.3%). The time of informed consent was significantly shorter in ICU patients.

Conclusions: There is no significant difference in terms of safety for tracheotomy procedure in ICU or OR. Parents give approval to a bedside invasive procedure faster. The words ‘Surgery’ and ‘Operating room’ can easily confuse the parents, extend the duration for endolaryngeal intubation, and increase the cost and labour loss. (The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:59-62)

Giriş Tarihteki ilk trakeotomi deneyimleri, M.Ö. 3000’li yıllara kadar uzanmaktadır. Ancak 19. yüzyılda, daha ziyade difteri tedavisinde havayolu açıklığını sağlamak için uygulanmıştır (1). Pediatrik trakeotomilerdeki mortalite ve morbidite oranları erişkinlere göre yüksektir. Yüksek mortalite ve morbidite oranlarında; trakea ve boynun çocuklarda zedelenmeye karşı daha duyarlı olması, ayrıca daha küçük bir insizyondan cerrahi yapma gereksinimi rol oynamaktadır. Özellikle, prematür bebeklerdeki komplikasyon oranları daha yüksektir. Bu sebeplerden dolayı, pediatrik hasta grubuna uygulanan trakeotomiler, birçok klinikte ameliyathane şartlarında yapılmaktadır (2-4).

Trakeotomi endikasyonları zaman içerisinde değişime uğramıştır. Enfeksiyona sekonder üst hava yolu obstrüksiyonu önceden en sık endikasyon iken, günümüzde yoğun bakım şartlarının gelişmesi ile yerini uzamış mekanik ventilatör ihtiyacına bırakmıştır. Uzamış entübasyon olarak kabul edilecek süre klinikler arasında değişmekle beraber, yeni doğanlarda 50 günlük entübasyon süresinin bile komplikasyona yol açmadığını bildiren çalışmalar vardır. Genel olarak 21 günden uzun süren entübasyon, uzamış entübasyon olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle uzamış entübasyonda, erken açılan trakeotomi olası entübasyon komplikasyonlarını anlamlı ölçüde azaltmaktadır (5,6). Çalışmada; aynı kulak burun boğaz ve baş boyun cerrahı tarafından, yoğun bakım ünitesinde veya ameliyathanede traketomi açılan hastaların cerrahi komplikasyonları, ailelerinin uygulamaya yaklaşımları ile beraber, operasyon yerinin uygulama güçlükleri üzerindeki etkisi araştırılmıştır.

Gereç ve Yöntem Çalışmamızda, Haziran 2012 ile Temmuz 2013 tarihleri arasında çeşitli nedenlerle trakeotomi açtığımız 39 hasta prospektif olarak değerlendirildi.

Hastaların yaşı, cinsiyeti, primer patolojisi, trakeotomi Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:59-62

endikasyonu, trakeotominin açılma yeri, ailelerden işlem öncesi alınan onam için geçen süre, peroperatif komplikasyonlar ve dekanülasyon durumları kayıt altına alındı.

Hastaların hepsine aynı cerrahi teknik ile trakeotomi açıldı. Trakeotomilerin tamamı aynı Kulak Burun Boğaz (KBB) uzmanı tarafından gerçekleştirildi. Cerrahi ekipte bir cerrah (KBB uzmanı), ekartasyon ve manüplasyona yardımcı bir doktor, bir hemşire ve hastanın orotrakeal entübasyon tüpünü çıkarmak ve hava yolu kontrolünü sağlamak için bir pediatri doktoru (bu görevi ameliyathanede anestezi uzmanı yapmaktadır) bulunmaktaydı.

Preoperatif tam kan sayımı, hemostaz belirteçleri, akciğer grafi tetkik ve tahlilleri tüm hastalara yapıldı.

Ailelerden, ayrıntılı olarak hazırlanmış onam formları alındı. Entübe olmayan hastaların hepsi, öncelikle orotrakeal entübe edilerek hava yolu güvenliği sağlandı. Yoğun bakımdaki trakeotomiler hastaların reflekslerini baskılamak için derin sedasyon altında, ameliyathanedeki trakeotomiler ise genel anestezi altında yapıldı.

Pozisyon için servikal kontraktürü olmayan ve aşırı baş ekstansiyonu yapılabilecek hastaların omuz altına destek yerleştirilerek trakeaya ulaşım kolaylaştırıldı. Boyun, çene ve meme başlarına kadar iodinli solüsyon ile yıkanarak steril cerrahi alan oluşturuldu. Tüm olgularda 2 mL lokal anestezik (lidokain-HCL 20 mg/mL+Epinefrin HCL 0,0125 mg/ mL) hem yüzeysel hem de derin olarak uygulandı.

Tüm hastalara krikoid kartilaj alt sınırından geçen ve her iki sternocloidomastoideuma (SCM) ulaşan yatay deri insizyonu yapıldı. Deri altı ve strep adeleler geçilerek, eğer engel teşkil ediyor ise troid istmektomi yapıldı. Hemostaz için bipolar koter ve emilebilen ipler kullanıldı. Krikoid kartilaj ve trakeanın 4. ve 5. halkaları görülecek şekilde diseksiyon genişletilerek 3. ve 4. trakeal halkalara 3/0 ipek sütürler ile askı sütürleri oluşturuldu. Sonra 2. ve 3. trakeal kartilajlara dik kesi yapılarak trakeaya giriş sağlanıp, orotrakeal entübasyon tüpü çıkarılıp hastanın yaşı, trakea çapı ve

Umut Kaygusuz ve ark. Pediatrik Trakeotomi Deneyimimiz

karina yüksekliğiyle uyumlu portex kanül yerleştirildi.

Askı sürtürleri ilk kanül değişimine kadar hastaların omuzları üzerine tespit edildi. Tüm hastalarının postoperatif akciğer grafileri ve arteriyel kan gazı analizleri değerlendirildi. İlk kanül değişimi, tıkanıklık ve kanülün istenmeden çıkması durumları haricinde 1. hafta da yapıldı. Çalışma verileri SPSS 20 ile kayıt altına alınıp işlendi, tanımlayıcı istatistiksel metodların (ortalama, standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında independent Student t testi, gruplar arası niteliksel verilerin karşılaştırılması için Fisher’in ki-kare testi kullanıldı. Sonuçlar %95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirildi.

Bulgular Trakeotomi açılan 39 pediatrik hasta çalışmaya dahil edildi. Hastaların 20’si erkek, 19’u ise kızdı.

Hastaların yaşı 4 ay ile 204 ay arasında değişmekte olup, yaş ortalaması 49,9±52,5 ay olarak bulundu.

On dokuz (%45,0) hastaya ameliyathanede, 20 (%54,5) hastaya yoğun bakımda trakeotomi açıldı.

Ameliyathanede opere edilen hastaların yaş ortalaması 45,0 ay, yoğun bakımda opere edilen hastalarınki ise 54,5 ay olup iki grup arasında istatistiksel fark saptanmadı (p=0,575). Hastaların 17’sine (%43,6) uzamış entübasyondan dolayı, 15’ine (%38,5) ev tipi ventilatör ile taburuculuk için, 6’sına (%15,4) CO2 retansiyonuna sekonder, 1’ine (%2,6) de zor entübasyondan dolayı trakeotomi açılmıştır (Tablo 1). Hastaların primer patolojileri değerlendirildiğinde, 17’sinin (%43,6) kardiyak patoloji, 16’sının (%41,0) nöromüsküler hastalık, 6’sının da (%15,4) diğer patolojiler için yatırıldığı görülmektedir. Hastaların ailelerine trakeotomi açılması gerekliliği bildirildikten sonra ailelerin onam için düşünme süreleri; ameliyathanede açtıklarımızda ortalama 4,7 gün iken yoğun bakımda açtıklarımız da ortalama 1,5 gün olarak hesaplandı ve istatistiksel olarak anlamlı olduğu izlendi (p>0,05). Trakeotomiye bağlı mortalite, hiçbir olguda gelişmedi. Postoperatif dönemde 5 (%12,8) hastada minimal yara enfeksiyonu, 3 (%7,6) hastada kanülün istemsiz çıkması, 3 (%7,6) hastada da kendiliğinden rezorbe olan minimal deri altı amfizem, 2 (%5,1) hastada kanül tıkanması ve 2 (%5,1) hastada da hemostaz için müdahale gerektirecek kanama saptandı

61

(Tablo 2). Bu komplikasyonlar ameliyathane (%48,7) ve yoğun bakımda (%51,3) açılan hastalar arasında değerlendirildiğinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p=0,421).

Tartışma Pediatrik trakeotomiler, son yıllarda özellikle konjenital kardiyak ve pulmoner patolojilerdeki cerrahi gelişmeler ve nörolojik arazı olan hastalara uygulanan destek tedavileri ile yaşam şansı bulan ve bununla birlikte yoğun bakım ihtiyacı duyan pediatrik hasta popülasyonun artmasıyla daha da önemli bir hal almıştır (7). Çalışmamızda en sık trakeotomi endikasyonu uzamış entübasyon olup açılan trakeotomilerin %43,6’sını oluşturmaktadır.

Bu oran diğer serilerde de buna benzer olup, Wetmore’un serisinde %53, Carron’un serisinde ise %61’lik oranlardan bahsedilmektedir (3,5). Acar ve ark.’nın 20 hastalık retrospektif çalışmasında, uzamış entübasyonun %80 oranla yine ilk sırada olan bir endikayon olduğu görülmektedir (8).

En sık endikasyon olan uzamış ventilatör ihtiyacı için açılan trakeotomilerde, trakeotomi zamanlaması çok önemlidir. Erken açılan trakeotomilerde ventilatörle ilişkili pnomoni ve endolarengeal tüpe bağlı komplikasyonların azalması, hastaların oral alımlarının erken başlaması gerçekleşmektedir. Bu Tablo 1. Trakeotomi endikasyonlarının dağılımı Trakeotomi Endikasyonu

n

%

Ev tipi ventilatör amaçlı

15

38,5

Uzamış entübasyon

17

Zor entübasyon

1

CO2 retansiyonu

6

Toplam

39

Tablo 2. Komplikasyonların dağılımı

43,6 2,6

15,4 100

Komplikasyonlar

n

%

Yara yeri enfeksiyonu

5

13,2

Peroperatif kanama

2

5,3

Kanül tıkanması

2

Deri altı anfizem

3

7,9

16

100

Kanülün çıkması Diğer

Toplam

3

1

5,3 7,9

2,6

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:59-62

62

Umut Kaygusuz ve ark. Pediatrik Trakeotomi Deneyimimiz

durum hem tedavi masrafları ve hem de tedavi etkinliği üzerinde olumlu etki yaparken yoğun bakımda kalma süresini de azaltmaktadır (1,9).

Altı hastaya, orotrakeal tüpten yeterli aspirasyonun yapılamaması ve başınç yüksekliğine bağlı gelişen dirençli CO2 retansiyonu nedeni ile trakeotomi açılmıştır. CO2 düzeyi %60-80 düzeylerine kadar yükselen hastalara açılan trakeotomi ve sonrasında kullanılan uygun kanül ile ve düzgün ayarlanan mekanik ventilatör aracılığıyla, bu hastaların CO2 düzeyinde etkin azalma sağlanmıştır. Bu yönüyle de bu hastalar uzamış ventilatör ihtiyacı endikasyon grubuna dahil edilebilir.

Birçok çalışmada erken açılan trakeotomilerin yoğun bakımda mortalite üzerinde olumlu etkileri olduğu vurgulanmıştır. Özellikle 10 gün üzerinde ventilatör ihtiyacı olduğunda mortalite ve morbiditenin anlamlı arttığını gösteren çalışmalar vardır (10). Bizim olgularda ise çocuk hastaların entübasyonu daha iyi tolere edebilmesi ve ailelerin trakeotomiye hemen izin vermemeleri nedeniyle süre uzamaktadır. Bu durum genel olarak diğer kliniklerden yapılan çalışmalarda da benzerdir (7).

Pediatrik trakeotomiler ile ilgili önceki çalışmalarda, komplikasyon oranlarının erişkin trakeotomilerinden 2-3 kat daha fazla olduğu vurgulanmaktaydı ve ameliyathanede açılması önerilmekteydi (5). Ancak cerrahi ekipmanın temin edildiği durumlarda yoğun bakım şartlarında da pediatrik trakeotomi güvenilir bir şekilde açılabilmektedir. Bizim çalışmamızda, trakeotomi açılan 39 hastanın 19’una (%45,0) ameliyathanede, 20’sine (%54,5) yoğun bakımda hasta başında trakeotomi açılmıştır. İki gurup arasındaki komplikasyon, operasyon süresi değerlendirildiğinde ise anlamlı bir fark izlenmemiştir.

Bununla beraber hastaların ailelerine trakeotomi endikasyonu bildirildikten sonra ailelerin onam için düşünme süreleri, ameliyathanede açtıklarımızda, yoğun bakımda açtıklarımıza oranla daha yüksek bulunmuştur. Özellikle hastanemiz gibi referans pediatri hastanelerinde yoğun iş yüküne bağlı zaman kısıtlılığı, yoğun bakımda oluşan hastane enfeksiyonlarının ameliyathane ortamına taşınması ve bunu önlemek için trakeotomi sonrası ameliyathane odasının temizlenme zamanı, ameliyathanenin etkin kullanılamamasına ve sonuç olarak da ameliyat bekleyen diğer hastaların tedavi sürelerinin uzamasına, anestezi doktorlarının Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:59-62

etkin çalışamamasına sebep olmaktadır. Hastaların yoğun bakımdan ameliyathaneye ve ameliyathaneden yoğun bakıma taşınması için harcanan zaman ve transportta görevli doktor ve personelin diğer işlerinin aksaması da diğer dezavantajlarındandır. Bu nedenlerle, pediatrik trakeotomilerin ameliyathane yerine uygun ekip ve donanımla yoğun bakımda yapılmasının fazlaca avantajları vardır.

Sonuç Yoğun bakım şartlarında, hasta başında açılan trakeotomiler, ameliyathanede açılanlar kadar güvenlidir. Aileler; çocuklarına yoğun bakım şartlarında, yerinden oynatılmadan ameliyathaneye alınmadan yapılacak işlemlere daha kolay ve hızlı onam vermektedirler. Ameliyathane ve ameliyat söylemi hasta yakınlarında daha fazla kaygı ve korkuya sebep olduğundan, onam süresinin ve dolayısı ile endolarengeal entübasyonun uzamasına buna paralel olarak da maliyet ve iş gücü kaybının artmasına sebep olmaktadır.

Kaynaklar 1. McWhorter AJ. Tracheotomy: timing and techniques.

Current opinion in Otolaryngology, Head and Neck Surgery 2003;116:473-9.

2. Perrotta RJ, Schley WS. Pediatric tracheostomy-a five year comparison study. Arch Otolaryngol 1978;104:319-21.

3. Wetmore RF, Handler SD, Potsic WP. Paediatric tracheostomy:experience during the past decade. Ann Otol Rhinol Laryngol 1982;91:628-32.

4. Kenna MA, Reilly JS, Stool SE. Tracheostomy in the preterm infant, Ann Otol Rhinol Laryngol 1986;96:68-71.

5. Carron JD, Derkay CS, Strope GL, Nosonchuk JE, Darrow DH, Pediatric tracheostomies: changing indications and outcomes.

Laryngoscope 2000;110:1099-104.

6. Kaya KH, İn YY, Lu EE, Yazıcı ZM, Koç AK, Kayhan FT, Pediatrik Trakeotomi: Çocuk Yoğun Bakım Olguları ile Sınırlı Nispeten Nadir Bir Endikasyon, Turk Arch Otolaryngol 2013;51:118-22.

7. Acar B, Acar M, Yıldız E, Karaşen RM. Çocuk Trakeostomi: Endikasyonlar, Komplikasyonlar ve 20 Olgunun İncelenmesi. J Turgut Ozal Med Cent 2014;211:41-3.

8. Hadfield PJ, Lloyd-Faulconbridge RV, Almeyda J, Albert DM, Bailey CM. The changing indications for paediatric tracheostomy.

Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2003;671:7-10.

9. Heffner JE. Tracheostomy application and timing. Clinical Chest Medicine 2003;24:389-98.

10. Rumbak MJ, Newton M, Truncale J. A prospectiye, randomized, study comparing early percutaneous tracheostomy to prolonged translaryngeal intubation. Critical Care Medicine 2004;32:168994.

Güncel Pediatri

The Journal of Current Pediatrics

ÖZGÜN ARAŞTIRMA

ORIGINAL ARTICLE

Kanserli Çocuklarda İştah Uyaranı Olarak Siproheptadin Kullanımı

Use of Cyproheptadine as an Appetite Stimulant in Children with Cancer Arzu Yazal Erdem, Suna Emir, Hacı Ahmet Demir, Bahattin Tunç Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara, Türkiye

Özet

Key words Cyproheptadine, appetite stimulant, cancer child

Giriş: Çocuk kanser hastalarında beslenme bozukluğu sıklıkla görülür. Bu hastalarda beslenme durumlarının değerlendirilmesi çok önemlidir. En iyi yaklaşım bu çocuklarda iştahı arttırarak oral gıda alımını arttırmaktır. Kronik hastalığı olan çocuklarda siproheptadin ile iştah artışının uyarılmasını destekleyen bazı çalışmalar vardır. Bu çalışmada amacımız kanserli çocuklarda iştahı arttırarak oral gıda alımını arttırmak amacıyla kullandığımız siproheptadin ile ilgili deneyimimizi paylaşmaktır.

Gereç ve Yöntem: İştah arttırmak için siproheptadin kullanan 14 hastanın dosyaları geriye dönük olarak incelendi. Tedavi başlangıcında, 4. ve 8. hafta vücut ağırlığı, boy, vücut kitle indeksi, yaşa göre ağırlık Z skorları, iştah durumu ve yan etkiler kayıt edildi.

Bulgular: Siproheptadin yaşları 2,25 ile 16,5 arasında değişen (median: 4,5 yıl) 14 hastada kullanıldı. On bir hastada (%78) 4. ve 8. hafta ölçümlerde kilo artışı saptandı. Hastaların ilk ay ortalama ağırlık artışı 1,44 kg olarak bulundu (p<0,05).

Yaşa göre ağırlık Z skorları ortalaması -2,22’den -1,56’ya artış gösterdi (p<0,05). İlaca bağlı ciddi yan etki bildirilmedi.

Sonuç: Siproheptadin, kanserli çocuklarda özellikle kısa dönem kullanıldığında iştah ve vücut ağırlığı üzerinde olumlu etkileri olan, yan etkileri az bir iştah uyaranı gibi görünmektedir. (Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:63-6)

Geliş Ta­rihi/Received : 07.10.2013 Ka­bul Ta­ri­hi/Accepted : 25.06.2014

Abstract

Anah­tar ke­li­me­ler Siproheptadin, iştah uyaranı, kanser, çocuk

DOI:10.4274/jcp.18189 Ya­zış­ma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Arzu Yazal Erdem, Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara, Türkiye Tel.: +90 312 596 96 00 E-posta: arzu.erdem@gmail.com Çalışmamız daha önce “Ulusal Pediatrik Onkoloji Kongresi”nde poster olarak sunulmuştur (XVII. TPOG Ulusal Pediatrik Kanser Kongresi 1-5 Mayıs 2012, Abant-Bolu). © Güncel Pediatri Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. © The Journal of Current Pediatrics, published by Galenos Publishing.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:63-6

Introduction: Malnutrition is frequently seen in pediatric cancer patients. It is very important to evaluate the nutritional status at diagnosis in these patients. The preferable method to treat cancer associated malnutrition in children is to increase their oral food intake with the help of stimulating their appetite. There are some studies supporting the use of appetite stimulants in patients with chronic illness. In this report, our aim is to share our experience with cyproheptadine as an appetite stimulant in children with cancer.

Materials and Methods: The medical records of 14 children who were used cyproheptadine as an appetite stimulant were retrospectively evaluated. Their weight, height, body mass index, weight for age Z-score, appetite status and side effects were recorded at baseline, 4th week and 8th week.

Results: Cyproheptadine was used in fourteen patients with a median age of 4.5 (range:2.25-16.5 years). Eleven of them demonstrated a response to cyproheptadine (average weight gain was 1.44 kg) Mean weight-for-age z-score was increased from -2.22 to -1.56 (p<0.05). No serious adverse events due to cyproheptadine were reported.

Conclusions: It seems that cyproheptadine is a safe and effective agent to stimulate appetite and weight gain in children with cancer, particularly in short term usage.

(The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:63-6)

63

64

Arzu Yazal Erdem ve ark. Kanserli Çocuklarda Siproheptadin Kullanımı

Giriş Kanserli çocuklarda iştahsızlık ve oral gıda alımının azalması sık görülür. Çocuk kanser hastalarında beslenme bozukluğu tanıya, tedaviye ve tanısal tetkiklere bağlı olarak değişmekle birlikte %60’a kadar sıklığı bildirilmiştir (1,2). Malnütrisyon nedeni artmış metabolik hız ve kalori ihtiyacı, azalmış besin alımı, salınan sitokinler, ortaya çıkan metabolik bozukluklar gibi nedenlerdir. Kemoterapi ve radyoterapi sonucu bulantı, kusma, iştahsızlık, erken doyma, tat almada değişiklikler ortaya çıkar. Kanser hastalarında malnütrisyon ve kilo kaybının ölüme götüren önemli nedenlerden olduğu bilinmektedir (3).

Yapılmış çalışmalarda düşük veya fazla ağırlıklı çocuklar, yeterli iyi beslenmiş çocuklara göre daha kötü prognozludurlar, kaşeksi ilişkili hücresel immunite bozulduğundan daha sık enfeksiyon geçirirler, yara iyileşmeleri gecikir, kemoterapiye toleransları düşüktür, relaps ve mortalite oranları daha yüksektir (4-9). Ağır beslenme bozukluğu olan çocukların oyuna ilgisinin azaldığı, kendini iyi hissetmediği, hastalığı ve tedavisi ile daha az ilgilendiği gösterilmiştir (7). Bu bilgiler varlığında çocuk kanser hastalarının beslenme durumlarının değerlendirilmesi, erken tanı ve tedavi zorunludur.

Kanser hastalarında beslenme desteği tedaviye adjuvant olarak düşünülmelidir (3). Genel olarak bu çocuklar oral suplementler, nazogastrik tüp ve total parenteral nutrisyon ile beslenir. Bu yaklaşımların da çeşitli olumsuz yan etkileri vardır. En iyi yaklaşım bu çocuklarda iştahı arttırarak oral gıda alımını arttırmaktır.

Erişkin onkoloji çalışmalarında iştah arttırıcı olarak siproheptadin hidroklorid (SH) ile iştah artışının uyarılması ile ilgili çeşitli çalışmalar vardır (10-12). Çocuk kanser hastalarında siproheptadin ile iştahın uyarılarak kilo artışının sağlandığı ilk çalışma Couluris ve ark. tarafından yapılmış ve çocuk kanser hastalarında %76 hastanın tam cevap verdiği görülmüştür (13).

Siproheptadin bir serotonin ve histamin antagonistidir, allerjik rinit, allerjik konjonktivit, ürtiker, hafif anjioödem tedavisinde kullanımı onaylanmıştır. Astmatik çocuklarda, kistik fibroziste, kilo alamayanlarda, boy kısalığında, anoreksia nervosalı çocuklarda etkili iştah arttırıcı olarak kullanımıyla ilgili çalışmalar vardır (14-17).

Bu çalışmada amacımız, kilo kaybı olan kanserli çocuklarda iştahı arttırarak oral gıda alımını arttırmak amacıyla kullandığımız siproheptadinin etkinliğinin ve yan etkilerinin araştırılmasıdır.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:63-6

Gereç ve Yöntem Kliniğimizde lenfoma ve solid tümör tanısıyla tedavi edilen, son 1 ay içinde vücut ağırlığının (VA) %5 veya daha fazla kilo kaybı olan ve oral gıda alımı azalan 14 çocuk hastaya indikasyon dışı olarak iştah uyarması etkisinden yararlanmak üzere siproheptadin kısa süreli olarak kullanıldı. Öncesinde endikasyon dışı olarak kullanımı için gerekli izin ve aile onamları alındı. Bu hastaların dosyaları retrospektif olarak incelendi. Dosya kayıtlarından yaş, cinsiyet, tanı, evre gibi klinik özellikler, tedavi başlangıcında, 4. ve 8. hafta vücut ağırlığı, boy, vücut kitle indeksi (VKİ), yaşa göre ağırlık Z skorları, iştah durumu ve yan etkiler kayıt edildi. Tedaviye cevapsızlık kilo kaybının devamı olarak düşünüldü.

Verilerin istatistiksel değerlendirilmesinde SPSS 16.0 (Statistical Package for Social Sciences for Windows Version 16.0) paket programı kullanıldı. Hastaların tedavi başlangıcında, 4. ve 8. haftada vücut ağırlığı, boy, VKİ, yaşa göre ağırlık Z skorları değişimi kikare analizi ile değerlendirildi. P<0,05 olması anlamlı kabul edildi.

Bulgular Çalışmaya alınan hastaların demografik ve klinik özellikleri Tablo 1’de görülmektedir. Hastaların yaşları 2,25 ile 16,5 (median:4,5 yıl) arasında değişiyordu.

Hastaların dokuzu erkek, beşi kız çocuğu idi. Tüm hastaların ilaca başlamadan önce %5 ve daha fazla vücut ağırlığı kaybı hikayesi vardı. Siproheptadin alan 11 hastada (%78) 4. ve 8. hafta ölçümlerde kilo artışı saptandı. Hastaların ilk ay ortalama ağırlık artışı 1,44 kg (0,5-3,7 kg) olarak bulundu.

Yaşa göre ağırlık z skorları ortalaması -2,22’den -1,56’ya artış gösterdi. Tablo 2’de hastaların VA ve VKİ değişimleri görülmektedir. Hastaların siproheptadin kullanmaya başladıktan sonra 8 hafta içinde VA ve VKİ’sindeki değişiklikler istatistiksel olarak anlamlı bulundu (sırasıyla p=0,019 ve 0,018). Tablo 3’de siproheptadin kullanan olgularının antropometrik özellikleri görülmektedir.

Aileler 10 hastada (%71) belirgin iştah artması belirtti. Dokuz hastada (%64) hafif-orta düzeyde geçici uyku hali ve 5 hastada (%35) hafif ağız kuruluğu görülen yan etkiler olarak bildirildi. Bir hastada da progresif kilo kaybı devam etti.

Arzu Yazal Erdem ve ark. Kanserli Çocuklarda Siproheptadin Kullanımı

Tartışma

Tablo 1. Hastaların demografik özellikleri No

Yaş (yıl)

Cins

2

16,5

K

1

3

4

5

6

7

8 9

10

11

12

13

14

4

11,7

2,25

Gliosarkom

K

Germinom

E

13,5

E

3

K

3,25

K

4,5

E

5,9

E

13,75

K

3,5

E

8,5

E

3,25

E

4,5

Tanı

E

E

65

Kolorektal Ca NBL HL

NBL NBL

NHL

RMS

Germinom

Wilms tümörü

Ewing Sarkom NBL

Germinom

NBL: nöroblastom, HL: Hodgkin lenfoma, NHL: non Hodgkin lenfoma, RMS: rabdomiyosarkoma

Kanser hastalarında kilo kaybı sık görülen ve tedavisi zor bir sorundur. Kötü beslenme hastaların hayat kalitesini ve kanser tedavisini olumsuz etkiler. İştahın uyarılarak gıda alımının arttırılması, kilo artışının sağlanması için tercih edilebilecek fizyolojik bir yöntemdir. Çocuk kanser hastalarında siproheptadin ile iştahın uyarılarak kilo artışının sağlandığı ilk çalışma Couluris ve ark. tarafından yapılmıştır, bu çalışmada 66 çocuk kanser hastasının %76’sının SH’ye iyi cevap verdiği görülmüştür (13). Couluris ve ark. hastaların tama yakınının kilo almış olduğunu, ilk bir ayda ortalama kilo artışı 2,6 kg ve z-skorda ortalama değişim 0,35 olarak bulmuşlardır. Bizim çalışmamızda da benzer şekilde çocuk kanser hastalarının %78’inde kilo artışı sağlandı, vücut ağırlıklarında ilk bir ayda ortalama 1,44 kg artış izlendi. Couluris ve ark.’nın çalışmasında hematolojik malinitesi olan hastaların diğer solid tümörlü hastalara gore SH’ye daha iyi cevap verdikleri bildirilmiştir.

Tablo 2. Hastaların vücut ağırlığı ve vücut kitle indeksi değişimleri

Bazal

VA median (min-max)

8. Hafta

16,4 (8,3-38)

VKİ median (min-max)

18 (10,3-41,5)

14,45 (12,3-19,3)

15,75 (12,4-19,0)

p değeri

0,019 0,018

VA: vücut ağırlığı, VKİ: vücut kitle indeksi

Tablo 3. Siproheptadin kullanan olgularının antropometrik özellikleri Hasta no

8. Hafta Bazal VA VA (kg)

Bazal Boy

8. Hafta Boy (cm)

Bazal Ağırlık SDS

Bazal VKİ SDS

8. Hafta Ağırlık SDS

8. Hafta VKİ SDS

-7,39

-6,77

-6,34

-5,11

1

18,5

15

98

100

0,32

3

26,4

26

145

145

-3,44

2

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

27

8,3 38

12

13

16,4

19,3

28,5 13

26

16

15

29,7 10,3

41,5

13,2

15,3 19

23

31,8

14,5 28

18

17

145 83

160 89

96

102

108,5 145 98

128

100

104

145 86

160,5 90

97

106

110

146 98

130

102

103

-3,97

-2,03

-1,79

-1,66

-0,94

-0,97

-4,86

-2,13

-0,64 0,06

-1,69

2,13 -3,6

-3,26

-2,41

-0,28

-1,17 0,21

0,57

-4,45

-1,82

-0,43 0,13

-1,33

-1,31

-3,53

-2,49

-1,58

-1,48

-0,43 0,17

0,39

-3,99

-1,48

-0,17 0,93

-0,65

0,04

-3,74

-0,54 -1,68 0,2

0,58 0,96

1,63

-3,26 -0,86

-0,02 1,37

0,18

VA: vücut ağırlığı, VKİ: vücut kitle indeksi, SDS: standart deviasyon sapması

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:63-6

66

Arzu Yazal Erdem ve ark. Kanserli Çocuklarda Siproheptadin Kullanımı

Çalışmamızda SH’ye bağlı ciddi bir yan etki bildirilmemiştir, ilacın antihistamink yan etkileri ile ilişkili olarak en sık bildirilen yan etkiler hafif-orta düzeyde geçici uyku hali ve hafif ağız kuruluğu idi.

Hiçbir hastada ilaç yan etkisi nedeni ile ilacı kesmek durumunda kalınmadı. Literatürde iki çocuk hastada iştah açıcı olarak SH ile birlikte methandienone içeren şurup 1-2 yıl sürede kullanıldıktan sonra aşırı virilizasyon ve bir hastada adrenal yetmezlik geliştiği bildirilmiştir, ancak aynı yazıda da bildirildiği üzere yan etkilerden SH değil, methandienone sorumlu tutulmuştur (18). Çalışmamızda çocuk kanser hastalarında SH ile iştahın uyarılabileceğini ve ağızdan gıda alımının arttırılarak, bu hastalarda kilo artışının sağlanabileceğini gördük. Bizim çalışmamızda da literature ile uyumlu olarak SH’nin güvenli bir iştah uyaranı olduğu görülmektedir.

Siproheptadinin ikincil etki olarak iştah uyarıcı özelliği iyi bilinmekle beraber bu etkinin mekanizması tam açık değildir. Beyinde 5-HT2 reseptörleri üzerine antiserotoninerjik etkisi ile iştah arttırdığı düşünülmektedir (19).

Siproheptadinin düşük ağırlıklı çocuklarda büyüme ve IGF-1 üzerine etkisinin bakıldığı placebo kontrollü bir çalışmada, dört ay süre ile SH kullanılmış olan çocuklarda kilo, boy, büyüme hızları ve IGF-1 z skorları SH alan grupta istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptanmıştır (20). Çalışmamızdaki en önemli kısıtlılık, çalışmanın retrospektif yapılmış olması, placebo kontrollü bir çalışma olmaması, hasta sayısının az olması, farklı tanı ve evrelerde hastalar ile çalışılmış olmasıdır.

Randomize, plasebo kontrollü daha geniş serilerde yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç SH düşük toksite profili ve oral şurup formu varlığı nedeniyle çocuklar için uygundur. Siproheptadin, kanserli çocuklarda özellikle kısa dönem (4-8 hafta) kullanıldığında iştah ve vücut ağırlığı üzerinde olumlu etkileri olan, yan etkileri az, ucuz olarak temin edilebilen bir iştah uyaranı gibi görünmektedir.

Kaynaklar 1. Pietsch JB, Ford C. Children with cancer: measurements of nutritional status at diagnosis. Nutr Clin Pract 2000;15:185-8.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:63-6

2. Smith DE, Stevens MC, Booth IW. Malnutrition at diagnosis of malignancy in childhood: common but mostly missed. Eur J Pediatr 1991;150:318-22.

3. Ferguson M, Isenring E, Bauer J, Banks M, Capra S. An amendment to the 2002 A.S.P.E.N. Guideline Statements. Nutr Clin Pract 2009;23:658.

4. Mejia-Arangure JM, Fajardo-Gutierrez A, Reyes-Ruiz NI, Bernaldez-Rios R, Mejia Dominguez AM, Navarrete-Navarro S, et al. Malnutrition in childhood lymphoblastic leukemia: a predictor of early mortality during the induction-to-remission phase of the treatment. Arch Med Res 1999;30:150-3.

5. Reilly JJ, Odame I, McColl JH, McAllister PJ, Gibson BE, Wharton BA. Does weight for height have prognostic significance in children with acute lymphoblastic leukemia? Am J Pediatr Hematol Oncol 1994;16:225-30.

6. Viana MB, Murao M, Ramos G, Oliveira HM, de Carvalho RI, de Bastos M, et al. Malnutrition as a prognostic factor in lymphoblastic leukaemia: a multivariate analysis. Arch Dis Child 1994;71:304-10.

7. Coates TD, Rickard KA, Grosfeld JL, Weetman RM. Nutritional support of children with neoplastic diseases. Surg Clin North Am 1986;66:1197-212.

8. Yu LC, Kuvibidila S, Ducos R, Warrier RP. Nutritional status of children with leukemia. Med Pediatr Oncol 1994;22:73-7.

9. Hanigan MJ, Walter GA. Nutritional support of the child with cancer. J Pediatr Oncol Nurs 1992;9:110-8.

10. Nelson KA, Walsh D, Sheehan FA. The cancer anorexia-cachexia syndrome. J Clin Oncol 1994;12:213-25.

11. Levine AS, Brennan MF, Ramu A, Fisher RI, Pizzo PA, Glaubiger DL. Controlled clinical trials of nutritional intervention as an adjunct to chemotherapy, with a comment on nutrition and drug resistance. Cancer Res 1982;42:774-81.

12. Ottery FD. Supportive nutrition to prevent cachexia and improve quality of life. Semin Oncol 1995;22:98-111.

13. Couluris M, Mayer JL, Freyer DR, Sandler E, Xu P, Krischer JP. The effect of cyproheptadine hydrochloride (periactin) and megestrol acetate (megace) on weight in children with cancer/treatmentrelated cachexia. J Pediatr Hematol Oncol 2008;30:791-7.

14. Lavenstein AF, Dacaney EP, Lasagna L, Vanmetre TE. Effect of cyproheptadine on asthmatic children. Study of appetite, weight gain, and linear growth. JAMA 1962;180:912-6.

15. Epifanio M, Marostica PC, Mattiello R, Feix L, Nejedlo R, Fischer GB. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of cyproheptadine for appetite stimulation in cystic fibrosis.

J Pediatr (Rio J) 2012;88:155-60.

16. Penfold JL. Effect of cyproheptadine and a multivitamin preparation on appetite stimulation, weight gain and linear growth. A clinical trial of 40 children. Med J Aust 1971;1:307-10.

17. Goldberg SC, Halmi KA, Eckert ED, Casper RC, Davis JM. Cyproheptadine in anorexia nervosa. Br J Psychiatry 1979;134:67-70.

18. Poomthavorn P, Mahachoklertwattana P, Khlairit P. Childhood virilization and adrenal suppression after ingestion of methandienone and cyproheptadine. J Pediatr Endocrinol Metab 2009;22:459-62.

19. Calka O, Metin A, Dülger H, Erkoç R. Effect of cyproheptadine on serum leptin levels. Adv Ther 2005;22:424-8.

20. Mahachoklertwattana P, Wanasuwankul S, Poomthavorn P, Choubtum L, Sriphrapradang A. Short-term cyproheptadine therapy in underweight children: effects on growth and serum insulin-like growth factor-I. J Pediatr Endocrinol Metab 2009;22:425-32.

Güncel Pediatri

The Journal of Current Pediatrics

ÖZGÜN ARAŞTIRMA

ORIGINAL ARTICLE

Sivas İlinde Hastaneye Başvuran 1-15 Yaş Grubu Çocuklar Arasında Anemi Prevalansı

The Prevalence of Anemia Among Children Aged 1-15 Admitted to Hospital in Sivas Barbaros Şahin Karagün, Özlem Korkmaz*, Alper Hazım Gürsu**, Ömer Cevit***, Soner Solmaz****, Bünyamin Bayram*****, Evrim Aslan******, Enver Sancakdar*******, Ruhiye Cevit********, Fikret Özkan*********, İbrahim Ethem Özsoy********** Sivas Numune Hastanesi, Pediatrik Hematoloji Kliniği, Sivas, Türkiye *Sivas Numune Hastanesi, Pediatrik Endokrinoloji Kliniği, Sivas, Türkiye **Sivas Numune Hastanesi, Pediatrik Kardiyoloji Kliniği, Sivas, Türkiye ***Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Sivas, Türkiye ****Sivas Numune Hastanesi, Hematoloji Kliniği, Sivas, Türkiye *****Sivas Numune Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Sivas, Türkiye ******Sivas Halk Sağlığı Müdürlüğü, Sivas, Türkiye *******Sivas Cumhuriyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı, Sivas, Türkiye ********Sivas Numune Hastanesi, Patoloji Bölümü, Sivas, Türkiye *********Sivas Numune Hastanesi, Anestezi Bölümü, Sivas, Türkiye **********Sağlık Bakanlığı, Sivas, Türkiye

Özet

Anah­tar ke­li­me­ler Anemi, hipokrom, çocuk sağlığı, tanı, sıklık Key words Anemia, hypochromic, child health, diagnosis, frequency Geliş Ta­rihi/Received : 21.11.2013 Ka­bul Ta­ri­hi/Accepted : 13.06.2014 DOI:10.4274/jcp.55264 Ya­zış­ma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Barbaros Şahin Karagün, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Balcalı Hastanesi, Çocuk Hematoloji Bilim Dalı, Adana, Türkiye Tel.: +90 322 338 60 60 E-posta: drbkaragun@yahoo.com.tr © Güncel Pediatri Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. © The Journal of Current Pediatrics, published by Galenos Publishing.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:67-72

Giriş: Bu çalışmada Sivas ilinde hastaneye başvuran 1-15 yaş grubu çocuklardaki anemi sıklığının değerlendirilmesini amaçladık.

Gereç ve Yöntem: Çocuk polikliniğine 01.01.2012-31.12.2012 tarihleri arasında başvuran kronik hastalığı olmayan 1-15 yaş arası 14449 olgu hastane kayıtlarından retrospektif olarak anemi prevelansının değerlendirilebilmesi amacıyla çalışmaya alındı.

Bulgular: Hastaneye başvuran olguların 8742’si (%60,5) erkek, 5707’si (%39,5) kız idi. Tüm olgular 1-3 yaş 2531 (%17,5), 4-6 yaş 2872 (%19,9), 7-9 yaş 2735(%18,9), 10-12 yaş 2637 (%18,3), 13-15 yaş 3674 (%25,4) olmak üzere beş gruptan oluşmaktaydı. Anemi saptanan 853 (%5,9) hastanın 465’i (%54,5) erkek, 388’i (%45,5) kız idi. Aneminin yaş gruplarına göre dağılımı: 1-3 yaşta 205 (%8,1) kişi, 4-6 yaşta 97 (%3,4) kişi, 7-9 yaşta 98 (%3,6) kişi, 10-12 yaşta 128 (%4,9) kişi, 13-15 yaşta 325 (%8,9) kişi idi. Düşük MCV (ortalama; 82,2±5,34 (47,4-110,8)) değerine sahip olgular tüm çalışma grubunun %6,3 (905) içermekteydi. Düşük MCV değeri yaş gruplarına göre: 1-3 yaş; %9,4 (237), 4-6 yaş; %5,3 (151), 7-9 yaş; %3,8 (104), 10-12 yaş; %4,5 (119), 13-15 yaş; %8 (294) şeklinde bir dağılım göstermekteydi.

Sonuç: Anemi tüm çocukluk yaş grubunun en sık görülen hastalıklarından birisidir. Ülkemizde uygulanan sağlık politikalarına rağmen çocukluk yaş grubunda önemli bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. Hekimler çocukluk yaş grubunda anemi konusunda uyanık olmalı, aileleri bu konuda bilinçlendirmelidir. Ayrıca çocuk sağlığını ve zeka gelişimini olumsuz etkileyen bu durumun giderilmesi için çalışılmalıdır. (Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:67-72)

Abstract

Introduction: In this study, we aimed to determine the incidence of anemia in children between the ages of 1-15.

67

68

Barbaros Şahin Karagün ve ark. Sivas İlinde Çocuklarda Anemi Prevalansı

Materials and Methods: A total of 14449 patients admitted to pediatric outpatient clinic between 01.01.2012 and 31.12.2012 were retrospectively reviewed from hospital records. Patients between the ages of 1-15 without chronic disease were included into the study in order to evaluate the prevalence of anemia.

Results: Of patients admitted to hospital, 8747 were male (60.5%) and 5707 were female (39.5%). Patients were divided into five groups according to age groups including, 2531 patients in 1-3 age group (17.5%), 2872 patients in 4-6 age group (19.9%), 2735 patients in 7-9 age group (18.9%), 2637 patiens in 10-12 age group (18.3%) and 3674 patients in 13-15 age group (25.4%). Anemia was detected in 853 (5.9%) patients, and 465 of them were male (54.5%) and 388 of them were female (45.5%). The distrubition of anemia according to age group was as follows: 205 patients in 1-3 age group (8.1%), 97 in 4-6 age group (3.4%), 98 in 7-9 age group (3.6%), 128 in 10-12 age group (4.9%) and 325 in 13-15 age group (8.9%). The distribution of low MCV values according to age groups was as follows: 1-3 age group; 9.4% (237), 4-6 age group; 5.3% (151), 7-9 age group; 3.8% (104), 10-12 age group; 4.5% (119), 13-15 age group; 8.0% (294).

Conclusions: Anemia is one of the most common diseases in the pediatric age group. Anemia continues to be a major health problem in childhood in spite of the policies of the health in our country. Diagnosis and treatment is easy. Physicians should be alert to anemia in childhood and families should be informed about this topic. Also all society must work to improve this situation which affects the health and mental development. (The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:67-72)

Giriş Hemoglobin, hematokrit ya da eritrosit değerinin yaşa göre normal ortalama değerlerinin 2 standart sapmanın altında olması anemi olarak tanımlanmaktadır (1). Sosyoekonomik koşulların ve olumsuz çevre şartlarının kötü olduğu toplumlarda, anemi özellikle yetersiz ve dengesiz beslenme sonucu gelişmektedir (2).

Dünya genelinde en önemli sağlık sorunlarından biri olan aneminin ortalama sıklığı %20-30’dur. Beş yaş altı çocukların gelişmiş ülkelerde %12’si, gelişmekte olan ülkelerde ise %51’i anemiktir. Son yıllarda tüm dünyada çocukluk yaş grubunda anemi prevelansında düşme gözlenmesine karşın sosyoekonomik düzeyi kötü olan, gelişmemiş ve gelişmekte olan ülkelerde önemli bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir (1,3). En sık anemi nedeni besinsel demir eksikliğidir. Ülkemizde de, uygulanan sağlık politikalarına rağmen çocukluk yaş grubunda önemli bir sağlık sorunu olarak karşımıza çıkmaktadır (1-6).

Bu çalışma ile Sivas ilinde hastanemize başvuran 1-15 yaş grubu çocukların hematolojik kan parametreleri retrospektif olarak değerlendirilerek anemi prevelansının saptanması amaçlandı.

Gereç ve Yöntem Bu çalışmada Sivas Numune Hastanesi, çocuk polikliniğine 01.01.2012-31.12.2012 tarihleri arasında başvurmuş, kronik hastalığı olmayan, 1-15 yaş arası 14449 olgu anemi prevelansını belirlemek amacıyla retrospektif olarak incelendi. Tüm olgular yaş gruplarına göre 1-3 yaş (n=2531), 4-6 yaş (n=2872), Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:67-72

7-9 yaş (n=2735), 10-12 yaş (n=2637), 13-15 yaş (n=3674) olmak üzere 5 gruba ayrıldı. Çalışma grubuna dahil olan hastalar akut yakınmalarla polikliniğe başvuran ve ayaktan teşhis ve tedavi ile düzelen hastalardı. Hastalardan bilinen herhangi bir kronik hastalığı olanlar, sürekli ilaç tedavisi alanlar, son bir yıl içinde hastanede yatış öyküsü olanlar veya herhangi bir nedenle kan ve kan ürünü almış olanlar çalışmaya dahil edilmedi. Hastaların kan örneklerinde tam kan sayımı (Beckman Coulter LH-750 Genes System-2 cihazında lazer yöntemi ile) çalışıldı.

Tüm sonuçlar hastane kayıtlarından elde edildi.

Hastalara ait hemoglobin, hemotokrit, ortalama eritrosit volümü (MCV), ortalama eritrosit hemoglobin değeri (MCH), ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC) ve kırmızı küre dağılım genişliği (RDW) çalışıldı. Hemoglobin değeri yaşa uygun referans değerinin alt sınırından düşük olanlar (2 standart deviasyon, -2 SD ve altı) anemi olarak tanımlandı. Anemi dışında hastaların MCV, MCH, MCHC ve RDW sonuçları yaşa uygun referans değerinin alt sınırından düşük ve yüksek olanlar [<2 standart deviasyon (-2 SD) ile >2 standart deviasyon (+2 SD)] şeklinde değerlendirildi (Tablo 1).

Verilerin istatistiksel analizinde SPSS 18.0 paket programı kullanıldı. Kategorik ölçümler sayı ve yüzde olarak, sayısal ölçümlerse ortalama ve standart sapma (gerekli yerlerde ortanca ve minimum-maksimum) olarak özetlendi.

Bulgular Çalışma grubuna ait 14449 hastanın yaş ortalaması: 8,47±4,45 yıl (dağılım aralığı 1-15 yıl) olup olguların

Barbaros Şahin Karagün ve ark. Sivas İlinde Çocuklarda Anemi Prevalansı

8742’si (%60,5) erkek, 5707’si (%39,5) kız idi. Tüm olgular 1-3 yaş grubu (2531 hasta, %17,5), 4-6 yaş grubu (2872 hasta, %19,9), 7-9 yaş grubu (2735 hasta, %18,9), 10-12 yaş grubu (2637 hasta, %18,3) ve 13-15 yaş grubu (3674 hasta, %25,4) olmak üzere beş gruba ayrıldı (Tablo 2).

Anemi saptanan 853 (%5,9) hastanın 465’i (%5,3) erkek, 388’i (%6,8) kız idi. Aneminin yaş gruplarına göre dağılımı; 1-3 yaşta 205 (%8,1) kişi, 4-6 yaşta 97 (%3,4) kişi, 7-9 yaşta 98 (%3,6) kişi, 10-12 yaşta 128 (%4,9) kişi, 13-15 yaşta 325 (%8,9) kişi şeklindeydi.

Ortalama Hb değeri 1-3 yaş grubunda 12,32±1,15 gr/ dl (6,9-16), 4-6 yaş grubunda 12,5±1,05 (7,9-17), 7-9 yaş grubunda 13,1±1,03 (6-17), 10-12 yaş grubunda 13,6±1,02 (6,9-18) ve 13-15 yaş grubunda 14±1,46 (6,2-20) arası değişmekteydi (Tablo 3, Şekil 1).

MCV ortalama; 82,2±5,34 (47,4-110,8) olarak saptandı. Düşük MCV değerine sahip olgular tüm çalışma grubunun %6,3’ünü (905) oluşturmaktaydı.

MCV değeri yaş gruplarına göre 1-3 yaş; %9,4 (237), 4-6 yaş; %5,3 (151), 7-9 yaş; %3,8 (104), 10-12 yaş; %4,5 (119), 13-15 yaş; %8 (294) şeklinde bir dağılım göstermekteydi. Ortalama MCV değeri 1-3 yaş grubunda 77,30±5,24 (51,3-95,6), 4-6 yaş grubunda 80,64±4,09 (54,4-110,8), 7-9 yaş grubunda 82,08±3,91 Tablo 1. Olguların hemogram değerlerinin ortalamaları RBC Hb

Hct

MCV MCH

MCHC RDW

Ortalama (Düşük-Yüksek) -2 SD 4,75 (2,0-6,2)

0,37

38,8 (19-53)

3,35

13,2 (6-20)

1,3

82,2 (47,4-110,8)

5,34

28,1 (14,4-40,6)

2,12

34,2 (17,8-46)

0,96

13,4 (11,1-33,9)

1,4

RBC: kırmızı kan hücresi, Hb: hemoglobin, Hct: hemotokrit, MCV: ortalama eritrosit volumü, MCH: ortalama eritrosit hemoglobin değeri, MCHC: ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu, RDW: kırmızı küre dağılım genişliği

Tablo 2. Hastaların yaş gruplarına göre dağılımı

(47,4-100,8), 10-12 yaş grubunda 83,16±4,21 (58,10102,2) ve 13-15 yaş grubunda 84,8±5,5 (52,9-105,10) olarak bulundu (Şekil 2).

Kırmızı küre dağılım genişliği ortalama; %13,4±1,4 (%11,1-%33,9) bulundu.

Tartışma Anemi çocukluk çağında sık görülen, önemli sağlık sorunlarından birisidir. Anemi sıklığı yaşa, cinsiyete, sosyoekonomik duruma ve coğrafik bölgelere göre değişkenlik göstermektedir. Sosyoekonomik koşulların düşük ve orta düzeyde olduğu bölgelerde halen yetersiz ve dengesiz beslenme aneminin en önemli nedenidir.

Anemik hastalarda klinik bulgular olabileceği gibi hiç bir klinik bulgu olmaksızın laboratuvar tetkiki sırasında rastlantısal olarak tanı konulabilir (1,2,5). Bu çalışmada bölgemizde daha çok düşük-orta sosyoekonomik kesime hizmet eden hastanemize başvuran olgular arasında anemi prevelansı araştırıldı.

Dünyada iki milyardan fazla insanın demir eksikliğinden etkilendiği ve bunların büyük çoğunluğunun anemik olduğu düşünülmektedir. Süt çocukluğu döneminde aneminin hem daha sık hem de etkilerinin daha ağır olması sebebiyle tarama programlarıyla takip edilmesi önerilmektedir. Türkiye genelinde 5 yaş altındaki çocuklarda anemi sıklığı 1984 yılında %84 düzeylerinde iken 1990’lı yıllarda bu düzey %45 saptanmıştır (5-7). Dünyanın farklı bölgelerinde yapılan tüm çalışmalarda demir eksikliği aneminin başlıca nedeni olup bizim çalışmamızla büyük oranda ilişkiliydi. Demir eksikliği yanı sıra anemi oluşumunda folat ve Vitamin B12 eksikliği de son derece önemlidir. Bu besinsel özelliklerin dışında anemi oluşumunda cinsiyetin, ırk yapısının, rakımın, sosyoekonomik ve kültürel düzeyin belirgin etkisinin olduğu yapılan çok sayıda çalışmalarla gösterilmiştir (8-12).

Tablo 3. Yaş gruplarına göre hemoglobin dağılımları Yaş grupları Hb ortalama ± SD

Min-Max

Yaş (yıl)

Hasta sayısı (%)

1-3

12,32±1,15

6,9-16

4-6

2872 (19,9)

7-9

13,1±1,03

6-17

1-3 7-9

10-12 13-15

2531 (17,5) 2735 (18,9) 2637 (18,3) 3674 (25,4)

69

4-6 10-12 13-15

Toplam

12,5±1,05

13,6±1,02 14±1,46

7,9-17 6,9-18 6,2-20

Düşük Hb (%)

205 (8,1) 97 (3,4) 98 (3,6)

128 (4,9) 325 (8,9) 853 (5,9)

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:67-72

70

Barbaros Şahin Karagün ve ark. Sivas İlinde Çocuklarda Anemi Prevalansı

Tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde yapılan çok sayıda çalışmada aneminin en sık nedeni demir eksikliğidir. Demir eksikliği anemisi (DEA) süt çocukluğu döneminde Arjantin’de %46,7, Kosta Rika’da %25, Kanada’da yaşayan Çinli’lerde %12,1, Yunanistan’da 6 ay 5 yaş arası çocuklarda %33,6, ABD’de çocuk ve ergenlerde %2-5 oranında bulunmuştur (7-12). DEA sıklığı Türkiye’de 1974’te 0-5 yaş arası çocuklarda yapılan bir çalışmada %73, Marmara bölgesinde 1975’te 0-12 yaş arası çocuklarda yapılan bir çalışmada %79 ve İstanbul’da 1997’de 6 ay-19 yaş arası çocuklarda ve ergenlerde yapılan bir çalışmada %44,3 bulunmuştur (14-19).

Anemi sıklığı İstanbul’da 6-11 yaş arası çocuklarda yapılan alan tarama çalışmasında %28 bulunmuştur.

Bu olguların %15’nin mikrositik anemi grubunda yer aldığı saptanmıştır (15). Yakın zamanda ülkemizde demir eksikliği anemisi prevelansı poliklinik

Şekil 1. Düşük Hgb dağılımı

Şekil 2. Düşük ortalama eritrosit volumü (MCV) dağılımı Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:67-72

başvurularını içeren bir çalışmada %17-30 arasında bulunmuştur (20).

Okul çağı çocuklarında anemi sıklığı Trabzon ve köylerinde %9,6, Çukurova bölgesinde %12-18 arasında bulunmuştur (19,21). DEA sıklığı gelişmiş ülkelerde okul çağı çocukları içeren çalışmalarda ABD’de %2, İsveç’te %2,8, İspanya’da %0,94, İngiltere’de erkeklerde %3,5, kızlarda %10,5 olarak bulunmuştur (22-25). Anemi prevalansı Cook ve ark. ABD’de yaptığı çalışmada %4,8 bulunurken (26) İstanbul’da Eren ve ark. tarafından 2008 yılında yapılan tarama çalışmasında %45,6 olarak bulunmuştur (27). Revanlı ve ark. tarafından Manisa’da 0-14 yaş grubu çocukları içeren çalışmada %44 (olguların %18’inde DEA) (28), Tokat’ın Almus ilçesinde ilkokul çocuklarında ise %43,7 gibi yüksek bir oran bulunmuştur (29). Çalışmamıza benzer şekilde 1999 yılında Sivas ilinde 12-18 yaş grubu adölesanlarda yapılan çalışmada DEA sıklığı kızlarda %6,2 erkeklerde %4,2 olarak bulunmuştur. Bu çalışmanın sonuçları bizimle aynı ilde yapılmış olması açısından yaş grupları farklı olsa da son derece önemliydi. Çünkü bizim çalışmamızda 1-15 yaş grubunda anemi prevalansı (%5,9) bu çalışma sonuçlarına (%5,5-6,7) benzerdi.

Aneminin cinsiyet dağılımı değişik çalışmalarda farklı bulunmuştur. Bizim çalışmamızda erkek çocukların %5,3’ü, kız çocukların %6,8’i anemik idi (p<0.05). Çalışmamızda anemi prevelansı özellikle 1-3 yaş ve 13-15 yaş arasında diğer yaş gruplarına göre belirgin yüksekti. Bu yükseklik, Eren ve ark. benzer yaş gruplarında saptadığı yükseklikle uyumlu idi (29).

Anemi prevelansındaki bu artış aynı yaş grubundaki MCV düşüklüğü ile önemli korelasyon gösteriyordu.

Aslında bu korelasyon bize saptadığımız aneminin büyük çoğunluğunun DEA ile ilişkili olduğunu dolaylı olarak gösteriyordu. Hızlı büyüme dönemini oluşturan bu iki yaş grubu DEA’ye duyarlılığı gösteriyordu.

Bu durum her iki yaş grubunda demir eksikliğini ve DEA’yı önleyici sağlık politikalarının geliştirilmesi gerektiğini göstermektedir.

Birleşik Devletler’de 5 yaş altı çocuklarda anemi sıklığı %8 olarak bildirilmiştir. DEA, Kaya ve ark.’nın yaptığı çalışmada %18, Batı Anadolu’da %17-18, Doğu Anadolu’da %30 dolaylarında saptanmıştır. Yine ülkemizin farklı bölgelerinde yapılan çalışmalarda Manisa’da %18, Ankara’da 2-6 yaş grubunda %19,1,

Barbaros Şahin Karagün ve ark. Sivas İlinde Çocuklarda Anemi Prevalansı

İzmir’de 6 ay-15 yaş arası çocuklarda %30,1, Elazığ’da 2-6 yaş arasında %32, 7-12 yaş arasında %29,3 oranında DEA saptanmıştır. Bu değerler ülkemizde bizim bulduğumuz genel anemi prevelansından çok fazla idi (12,28-33). Çocukluk yaş grubunda hızlı büyüme ve gelişmenin olduğu süt çocukluğu ve pubertal dönem, başta demir gibi elementler olmak üzere birçok farklı besinsel faktöre ihtiyacın en fazla olduğu dönemi kapsamaktadır (33). Bizim çalışmamızda da özellikle anemi prevelansının fazla olduğu dönemlerden biri olan 1-3 yaş yaş grubu çocuklar beslenme konusunda dışa bağımlılığın ve dengesiz, düzensiz beslenme problemlerinin en fazla olduğu, enfeksiyonların sık rastlandığı ve büyümenin hızlı olduğu bir dönemi oluşturmaktadır. Böyle bir dönemde anemi sıklığının diğer yaş gruplarına göre daha fazla olması doğaldır. Bizim çalışmamızda bulunan %8,1’lik anemi prevelansı ülkemizde yapılan diğer çalışmalara göre oldukça düşük gibi görünmektedir. Bu sonuç hayvan yetiştiriciliğinin bölgede fazla olması, et ve et ürünlerine ülkemizin diğer bölgelerine göre kısmen daha ucuz ve kolay ulaşılabilir olması yanında demir içeren et dışındaki diğer ürünlerin tüketiminin fazla olması ile açıklanabilir. Ayrıca çalışmamızın düşük orta düzey hasta grubunu içeren bir çalışma olmasına rağmen kırsal kesimi tam olarak yansıtmadığı için prevalansın düşük olarak saptandığını düşünebiliriz. Çalışmamızda anemi sıklığının yüksek olduğu diğer yaş grubu olan 13-15 (%8,9) yaş aralığı hızlı büyümenin yanı sıra dengesiz düzensiz beslenme, sağlıksız yapılan diyet ve menarşın başlaması gibi anemi gelişmesini kolaylaştıran çeşitli faktörlerden etkilenilen dönemdir.

Bu yaş grubunda anemi sıklığını arttıran en önemli neden kız çocuklarında menarşın başlaması ve başlayan menarşın düzensiz kanamalara neden olmasıdır.

Sonuç olarak anemi prevelansının en sık görüldüğü yaş gruplarına bakıldığında, yetersiz ve dengesiz beslenmenin yanı sıra menstrüasyonun anemiye sebep olan en önemli faktör olduğu düşünülebilir.

Anemi biyokimyasal işlemler, hücresel fonksiyonlar, büyüme ve gelişme, zihinsel ve davranışsal gelişme, immün sistem, fiziksel kapasite, termoregülasyon, gastrointestinal sistem gibi hematolojik ve nonhematolojik birçok sisteme etkisi olan bir hastalıktır.

Anemiyi önlemeye yönelik dünya genelinde kabul gören demir profilaksisi ülkemizde de önemli bir

71

koruma faktörü olarak kullanılmaktadır (2,7,13,32,33).

Son yıllarda ülkemizde de demirden zenginleştirilmiş besinlerin tüketilmesi ve buna destek verilmesi yanı sıra sağlık bakanlığının demir içeren preperatların profilaktik olarak rutin kullanılmasını önermesi ve bu ürünlerin tüketilmesini desteklemesi ile birlikte anemi sıklığının ülke genelinde azaldığı görülmüştür (29-31).

Bu konuda Vatandaş ve ark.’nın yaptıkları çalışmada profilaktik demir kullanımı ile demir eksikliği sıklığının %3’den %2’lere düştüğü gösterilmiştir (33).

Anemi tüm çocukluk yaş gruplarının en sık görülen hastalıklarından birisidir. Hekimler çocukluk yaş grubunda anemi konusunda uyanık olmalı, aileleri bu konuda bilinçlendirmeli ve toplum sağlığını, çocuklarda zeka gelişimini olumsuz etkileyen bu durumun giderilmesi için çalışmalıdır. Sonuç olarak; bu çalışma ile bölgemizde çocuklarda büyüme gelişme ve özellikle kognitif fonksiyonlara da önemli etkisi nedeniyle ciddi bir sağlık sorunu olan anemiye dikkat çekmek istedik.

Kaynaklar 1. Yazıcı S, Çelik T, Seyrek K. Çocukluk çağında anemi sıklığı.

(Anemia Prevalance Among Children) İzmir Dr. Behçet Uz Çocuk Hast Dergisi 2012;2:6-9.

2. Genel F, Atlıhan F, Bak M, Targan Ş, Paytoncu Ş. Hastanede Yatan Olgularda Malnütrisyon ve Anemi Prevalansı. (Prevalance of anemia and malnutrition in hospitalized patients) T Klin Pediatri 1997;6:173-7.

3. Freire WB. Strategies of the Pan American Health Organization/ World Health Organization for the Control of Iron Deficiency in Latin America. Nutr Reviews 1997;55:183-8.

4. Meral G, Uslu A, Akçay F, Erzurumlu E. İstanbul Kağıthane Devlet Hastanesi’nde 1-12 yaş grubu erkek çocuklarında anemi sıklığının değerlendirilmesi.( Evaluation of anemia prevalence in 1-12 old age group male children in Kagithane district of İstanbul) The Medical Bulletin of Şişli Etfal Hospital 2011;45:130-3.

5. Ece A, Arı Z, İşcan A, Balkan C, Onağ A. Hastaneye başvuran çocuklarda demir eksikliği anemisi sıklığı. (Frequency of iron deficiency anemia among pediatric outpatients) Genel Tıp Dergisi 1997;7:21-4.

6. Çavdar A, Arcasoy A, Gözdasoğlu S, Cin E, Erten J. Türk çocuk ve gençlerinde anemi oranı, demir eksikliği, iz elementleri. (Rate of anemia in Turkish children and young people, deficicency of iron, trace elements) Tubitak yayınları, Ankara 1976;1-51.

7. Yıldız İ. Demir eksikliği anemisi. (Iron deficiency anemia) Türk Ped Arş 2009:44;14-8.

8. Elvira BC, Gnazzo N. Prevalence of iron deficiency in children aged 9-24 mo from a large urban area of Argentina. Am J Clin Nutr 1990;52:534-40.

9. Jimenez E, Lozoff B. Iron deficiency anaemia in infants. World Health Forum 1989;10:102.

10. Chan-Yip A, Gray-Donald K. Prevalence of iron deficiency among Chinese children aged 6 to 36 months in Montreal. CMAJ 1987;136:373-8.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:67-72

72

Barbaros Şahin Karagün ve ark. Sivas İlinde Çocuklarda Anemi Prevalansı

11. Kattamis C, Metaxotou-Mavromnati A, Konidaris C. Iron deficiency in Greece. J Pediatr 1974;84:666-71.

12. Looker AC, Dallman PR, Carroll MD. Prevalence of iron deficiency in the United States. JAMA 1997;277:973-6.

13. Evim MS, Baytan B, Guneş AM. Demir ve demir metabolizması.

(Iron and iron metabolism) Güncel Pediatri 2012;10:65-9.

14. Gedikoğlu G, Koç L. Marmara bölgesinde demir eksikliği taraması.( Research of iron deficiency in the Marmara region) Tıp Fak Mecm 1975;38:19-33.

15. Gür E, Yıldız I, Celkan T. Prevalence of anemia and the risk factors among school children in Istanbul. J Trop Pediatr 2005;51:346-50.

16. Çetin E, Aydın A. İstanbul’da yaşayan Çocuk ve Adölesanlarda Anemi Prevelansı ve Anemilerin Morfolojik Dağılımı: Çocukların Yaş, Cinsiyet ve Beslenme Durumu ile AnneBabaların Ekonomik ve Öğrenim Durumunun Anemi Prevelansı Üzerine Etkileri. Türk Ped Arş 1999;34:5-1.

17. Sanlı C, Kocak U, Albayrak M, Oktay A, Aliefendioğlu D, Hızel S. Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesine başvuran çocuklarda demir eksikliği ve beslenme durum ilişkisi. ( Frequency of Iron Deficiency Anemia in Children Who Were Admitted to Kırıkkale University Medical School Hospital and its Association With Nutrition ) Çocuk Dergisi 2005;5:184-9.

18. Yılmaz E, Doğan Y, Güngör S, Aydın M, Aygün D. 2-11 yas grup çocuklarda demir eksikliği anemisi sıklığı. (The frequency of iron deficiency anemia in children 2-11 years group) Klinik Bilimler ve Doktor 2002;8:481-5.

19. Teziç T, Gedik Y, Kumandaş S. Trabzon merkez ve köylerinde 12-17 yaş grubu demir eksikliği prevelansı. (12-17 age group, the prevalence of iron deficiency in the center and the villages of Trabzon) Çocuk Hastalıkları ve Sağlığı Dergisi 1990;33:209-18.

20. Işık Balcı Y, Karabulut A, Gürses D, Ethem Çövüt I. Prevalence and Risk Factors of Anemia among Adolescents in Denizli, Turkey. Iran J Pediatr 2012;22:77-81.

21. Atıcı A, Güneşer S, Alparslan N, et al. Iron deficiency in infancy: influencing factors Ann. Med Sci 1993;2:31-4.

22. Olsson KS, Marsell R, Ritter B. Iron deficiency and iron over load in Siwedish male adolescent. J Int Med 1995;237:187-94.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:67-72

23. Adekile AD, Yüregir TZ, Walker EL. Factors associated with hypocromia and microcytosis among high school students in the souteasttern United States. South Med J 1994;87:1132-7.

24. Caballo RN, Garcia P, Valdemora M. Prevelancia de anemia en ninos adolescents de Madrid. An Esp Pediatr 1993;39:219-2.

25. Nelson M, White J, Rhodes C. Haemoglobin, ferritin and iron intakes in british children aged 12-14 years. A preliminary investigation. Br J Nutr 1993;70:147-5.

26. Cook JD, Finch CA, Smith NJ. Evaluation of the iron status of a population. Blood 1976;48:449-55.

27. Eren EÇ, Hatipoğlu S. Çocuklarda yaş gruplarına ve cinslerine göre anemi ve demir eksikliği anemisi sıklığının incelenmesi.

Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Bölümü. Uzm. Tezi 2008.

28. Revanlı M, Tosun SY, Tanyeli F. Manisa İlinde Çocuk Döneminde Demir Eksikliği Anemisinin araştırılması. (Research Iron Deficiency Anemia in Manisa Province Children’s period) İzmir Ataturk Eğitim Hastanesi Tıp dergisi 2002:40:59-62.

29. Sapçı H, Koçoğlu G, Sümer H. Tokat’ın Almus ilçesinde ilkokul cocuklarında anemi sıklığı ve bunu etkileyen faktörler üzerine bir araştırma (Prevalence of anaemia and associated factors among primary school students in Almus, Tokat). Cumhuriyet Universitesi Tip Fakultesi Dergisi 1999;21:141-4.

30. Şükrü A, Genel F, Atlıhan F, Serdaroğlu E. 6 ay – 15 yaş Arası Cocuklarda Demir Eksikliği Anemisi Sıklığı. (6 months - 15 years old children, Prevalence of Iron Deficiency Anemia) Ege Pediatri Bulteni 2000;7:175-80.

31. Berçem İ, İçağasıoğlu D, Cevit Ö, Ergür AT. Sivas’ta 12-18 yaş grubu adolesanlarda demir eksikliği ve demir eksikliği anemisi prevelansı. (The prevelance of iron deficiency and iron deficiency anemia in adolecents) T. Klin J Pediatr 1999;8:15-20.

32. Kaya Z, Gürsel T, Bozkurt R, Kocak Ü, Ziyaaral Y. Çocuklarda anemi sıklığı ve enfeksiyonlarla ilişkisi. (The incidence of anemia in children and the association with anemia and infection) Ege Tıp Dergisi 2007;46:37-40.

33. Vatandaş N, Atay G, Tarcan A, Kanra S, Özbek N. Hayatın ilk yılında demir profilaksisi ve anemi. (Iron prophylaxis and anemia during the first year of life) Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2007;50:12-5.

Güncel Pediatri

The Journal of Current Pediatrics

ÖZGÜN ARAŞTIRMA

ORIGINAL ARTICLE

Serebral Palsili Çocuklarda Beslenme Problemleri ve Büyüme Üzerine Etkisi

Feeding Problems in Children with Cerebral Palsy and the Effect of Feeding Problems on Growth Tülay Tarsuslu Şimşek, Gamze Tuç* Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizyoterapi ve Rehabilitasyon Yüksekokulu, İzmir, Türkiye *Özel Keşan Hastanesi, Edirne, Türkiye

Özet

Anah­tar ke­li­me­ler Serebral palsi, büyüme, beslenme problemleri, sağlık Key words Cerebral palsy, growth, feeding problems, health Geliş Ta­rihi/Received : 14.11.2013 Ka­bul Ta­ri­hi/Accepted : 10.03.2014 DOI:10.4274/jcp.74946 Ya­zış­ma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Tülay Tarsuslu Şimşek, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizyoterapi ve Rehabilitasyon Yüksekokulu, İzmir, Türkiye Tel.: +90 232 277 87 14 E-posta: tulay_tarsuslu@yahoo.com © Güncel Pediatri Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. © The Journal of Current Pediatrics, published by Galenos Publishing.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:73-80

Giriş: Bu çalışmanın amacı, serebral palsili (SP) çocuklarda beslenme problemlerinin belirlenmesi ve beslenme problemlerinin büyüme üzerine etkisinin incelenmesidir.

Gereç ve Yöntem: Çalışmaya 2-18 yaş arasında, serebral palsi tanısı konmuş 278 çocuk dahil edildi. Değerlendirme kapsamında, çocukların sosyo-demografik ve klinik özellikleri kaydedildi, beslenme problemleri sorgulandı. Motor fonksiyon seviyeleri ve antropometrik ölçümler (vücut ağırlığı, boy uzunluğu, kol bölgesi ve uyluk bölgesi çevre ölçümü, üst ekstremite uzunluğu (kol ve önkol uzunluğu olarak), tibial uzunluk ölçümleri, triceps ve subskapular bölge skinfold ölçümleri) yapıldı.

Bulgular: Çalışmaya dahil edilen çocukların yaş ortalaması 8,50±4,49 yıl idi. Çalışmaya dahil edilen çocukların 130’unda (%46,8) beslenme problemi varken, 148’inde (%53,2) beslenme problemi yoktu. Orta ve şiddetli etkilenimli SP’li çocuklarda beslenme problemi hafif etkilenimli çocuklara oranla daha fazla idi (p<0,05). Çocuklarda sıklıkla gözlenen beslenme problemleri yutma güçlüğü, kusma, aspirasyon, çiğneme güçlüğü, salya ve yiyecekleri ağızda tutamamaydı.

Beslenme problemi olan ve beslenme problemi olmayan çocuklarda boy, kilo, kol ve uyluk bölgesinden elde edilen çevre ölçüm değerleri, kol, ön kol ve tibial uzunluk ölçüm değerleri, triceps ve subskapular bölge deri altı yağ ölçüm değerleri arasında önemli bir fark bulundu (p<0,05).

Sonuç: Peryodik antropometrik ölçümler serebral palsili çocuklarda beslenme problemleri ve beslenme geriliklerinin erken dönemden itibaren belirlenmesi açısından önemli olup, rehabilitasyon sürecinde özellikle üzerinde durulması gereken önemli parametrelerdendir. (Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:73-80)

Abstract

Introduction: The aim of this study was to determine of feeding problems and the effect of feeding problems on growth in children with cerebral palsy (CP).

Materials and Methods: The study was included 278 children who have cerebral palsy. Socio-demographic data and clinical characteristics and feeding problems of the children were recorded. Gross motor function levels and anthropometric measurements (body weight, height, knee length, upper arm length, mid upper arm area, arm and thigh circumferences, arm and forearm length, tibia length, triceps and subscapular skin-fold thickness) were taken.

Results: Average age of the children was 8.50±4.49 years. 130 (46.8%) of the children have had feeding problems and 148 (53.2%) have had no feeding problems. Feeding problems were more in children with moderate and severe disability then mild disability (p<0.05). Most common feeding problems were

73

74

Tülay Tarsuslu Şimşek ve ark. Serebral Palsili Çocuklarda Beslenme Problemleri ve Büyüme

difficulty in swallowing, vomiting, aspiration, difficulty in chewing, slaver and difficulty in holding of food in mouth. There was a significant different between weight, height, body weight, height, knee length, upper arm length, mid upper arm area, arm and thigh circumferences, upper extremities length (arm and forearm length), tibia length, triceps and subscapular skin-fold thickness in children who have feeding problems and have not feeding problem (p<0.05).

Conclusions: Periodic anthropometric measurements is most important factors in early determine of feeding problems and feeding deficiency in children with CP and should be considered in the process of rehabilitation. (The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:73-80)

Giriş Serebral palsi (SP), fiziksel aktivite anormallikleri, vücut kompozisyonu ve beslenme problemleri ile karakterize şiddetli çocukluk çağı özürlerindendir.

Prevelansı 2,5/1000 canlı doğum olan SP’nin prevelansında son yıllarda teknolojik gelişmelerle birlikte, çok düşük doğum ağırlığına sahip bebeklerin yaşatılmasıyla birlikte artış olduğu belirtilmektedir (1).

SP’li çocuklarda beslenme ile ilgili problemler çocuğun motor gelişimi ve anatomik yapılarındaki anormalliklere, kas tonusundaki değişikliklere, koordinasyon bozukluğu, propriyoseptif duyu kaybı, etkilenim şiddeti, yutma refleksinin olmayışı, beslenme esnasındaki kötü pozisyonlamalar, gövde kontrolündeki yetersizlik, ağız, dil, dudak ve çene fonksiyonundaki bozukluklara bağlı olarak farklılıklar gösterebilmektedir (2-6). Bütün bu faktörler, SP’li çocuklarda yavaş beslenme, yetersiz beslenme, beslenme süresinin uzaması, aspirasyon ve salya problemleri, öksürme, tıkanma, çocuk ve ebeveyn iletişiminde bozukluklara neden olabilmektedir (2,7-10). Bu nedenle, beslenme güçlüğü ve buna bağlı olarak meydana gelen büyüme ve gelişmedeki problemler hem çocuk hem de ailenin yaşamını olumsuz etkilemekte, iyilik hali ve yaşam kalitesinde azalmaya neden olmaktadır (2,11-13).

Beslenme problemleri, SP’li çocuklarda sıklıkla karşılaşılan önemli problemlerden olup, etkilenim şiddetine göre görülme oranlarında değişkenlik görülmektedir (14,15). Yapılan çalışmalarda, hafif etkilenimli SP’li çocuklarda daha az olmak üzere orta ve şiddetli etkilenimli SP’li çocuklarda beslenme ve büyüme problemlerinin daha fazla olduğu gözlenmiştir (13,16,17).

Bu çalışma, SP’li çocuklarda görülen beslenme problemlerini belirlemek ve beslenmenin büyüme üzerine etkisini belirlemek amacıyla planlanmıştır.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:73-80

Gereç ve Yöntem Çalışmaya 2-18 yaş arasında, uzman hekim tarafından SP tanısı konmuş 278 çocuk dahil edildi. Çalışmaya dahil edilme kriterleri SP tanısı konmuş çocuklar, 2-18 yaş arasında olan çocuklar ve çalışmaya dahil edilmeme kriterleri ise SP dışında başka bir genetik ve/veya nörolojik problem olması olarak belirlendi. Çalışmaya dahil olan çocukların ailelerine, çalışmanın yöntem ve amacının açıklandığı onam kağıdı imzalatıldı. Çalışma, Abant İzzet Baysal Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu’nda değerlendirilerek etik açıdan uygun bulundu (Referans no. 2008/100-77). Çalışma kapsamında medikal hikayesine ek olarak, hastaların klinik değerlendirmesi (etkilenim tipi ve şiddeti) yapıldı, beslenme problemi olup olmadığı (yutma güçlüğü, kusma, aspirasyon, çiğneme güçlüğü, salya gibi yaygın görülen beslenme problemleri), beslenme süresi, sıklığı, nasıl beslendiği ve beslenme ile ilgili yaşanan problemler sorgulandı, fiziksel limitasyon ve motor handicap derecesi ise Kaba Motor Fonksiyon Sınıflama Sistemi (KMFSS) kullanılarak belirlendi (18). KMFSS, SP’li çocuklarda fonksiyonel seviyeyi belirlemede kullanılan, seviye 1 ile 5 arasında bir sınıflama sistemidir. Seviye 1, çocuğun sınırlama olmaksızın yürüyebildiğini ifade ederken, seviye 5 yardımcı cihazlar kullanılsa bile çocuğun mobilitesinin oldukça sınırlı olduğunu ifade etmektedir. Bu çalışmada, seviye 1 ve 2’deki çocuklar hafif, seviye 3’teki çocuklar orta ve seviye 4 ve 5’teki çocuklar ise şiddetli etkilenimli olarak kabul edildi.

Antropometrik ölçümler vücut ağırlığı, boy uzunluğu, kol ve uyluk bölgesi çevre ölçümü, üst ekstremite uzunluğu (kol ve ön kol uzunluğu), tibial uzunluk ölçümleri, triceps ve subskapular skinfold ölçümleri olarak yapıldı (8,16,19). Ölçümler her bir çocuk için sağ taraftan yapıldı. Çocuklarda asimetrik deformite varlığında- sağ tarafın sol taraftan daha fazla etkilendiği durumlarda- ölçümler sol taraftan yapıldı.

Bütün ölçümler 2 defa yapıldı ve analizde elde edilen ölçümlerin ortalaması kullanıldı.

Tülay Tarsuslu Şimşek ve ark. Serebral Palsili Çocuklarda Beslenme Problemleri ve Büyüme

Çocukların boy uzunluğu ölçümünde standart bir mezura kullanıldı. Çocuğun motor fonksiyon seviyesine göre ayakta veya yatar pozisyonda baş ve ayak tabanı arasındaki mesafe ölçülüp sonuçlar cm cinsinden kaydedildi. Vücut ağırlık ölçümü, duyarlı mekanik baskülle yapılarak sonuçlar kg cinsinden kaydedildi.

Uzunluk ve çevre ölçümünde mezura, deri altı yağ ölçümleri için de Holtain marka skinfold kullanıldı.

Kol çevre ölçümü, akromiyon ve olekranon arasındaki mesafenin tam orta noktasından, uyluk ölçümü ise inguinal bölge ve patella orta noktası arasındaki mesafenin tam orta noktasından yapılarak sonuçlar cm cinsinden kaydedildi (8,16).

Kol uzunluğu, akromiyon ile lateral epikondil arası mesafeden, ön kol uzunluğu lateral epikondil ile radiyus styloid çıkıntısı arası mesafeden, tibial uzunluk ise tibial plato ile ayak bileği medial malleol arasındaki mesafeden yapılarak sonuçlar cm cinsinden kaydedildi (20).

Triceps deri altı yağ ölçümü akromiyon ile olekranon arası orta mesafeden skinfold dikey olacak şekilde, subskapular bölge deri altı yağ ölçümü ise skapulanın inferior açısından vertebral kenara doğru çizilen 1-2 cm’lik çizgi üzerinden 45°’lik açı ile diagonal olarak ölçülerek, sonuçlar mm cinsinden kaydedildi (20). İstatistiksel analizlerde PASW (SPSS 18.0) istatistik programı kullanıldı. Elde edilen verilere ait tanımlayıcı istatistikler sayı ve yüzde frekanslar, Ortalama ± Standart sapma (Mean ± SD) olarak tablolar halinde verildi. Sayısal özellikler bakımından grupların karşılaştırılmasında Kruskal Wallis ve t testi, sayısal ölçümler arasındaki ilişkiler için de Pearson korelasyon analizi uygulandı. İstatistik anlamlılık düzeyi olarak p<0,05 kabul edildi.

Bulgular Çalışmaya yaş ortalaması 8,50±4,49 yıl, olan 156 (%56,1) kız ve 122 (%43,9) erkek dahil edildi. Çocukların %17,9’u diparetik, %19,06’sı hemiparetik, %62,94’ü kuadriparetik SP’li idi ve KMFSS’ye göre seviyelerin dağılımı %10,1’i seviye 1, %19,8’i seviye 2, %18,7’si seviye 3, %13,7’si seviye 4 ve %37,8’i seviye 5 şeklindeydi. Çalışmaya dahil edilen çocukların sosyo-demografik özellikleri Tablo 1’de gösterildi.

75

Çalışmaya dahil edilen çocukların 130’unun (%46,8) beslenme problemi varken, 148’inin (%53,2) beslenme problemi yoktu. Çocuklarda sıklıkla gözlenen beslenme problemleri yutma güçlüğü, kusma, aspirasyon, çiğneme güçlüğü, salya ve yiyecekleri ağızda tutamamaydı. Çocukların %64,7’si beslenme sırasında anneden yardım alıyorken, %34,2’si kendi besleniyordu. Çocuklarda sıklıkla tüketilen öğün sayısı 3 ve 4 idi. Çocukların %49,6’sının beslenme süresi 0-30 dk arasında sürüyorken, %41,7’sinin 31-60 dk, %5,8’inin 61-120 dk ve %2,9’unun 121 dk’dan uzun sürüyordu. Yapılan istatistiksel analizde, KMFSS’ye göre etkilenim şiddetine göre sınıflandırıldığında hafif, orta ve şiddetli etkilenimli çocuklar arasında Tablo 1. Çocukların sosyodemografik ve klinik özellikleri Yaş (yıl), X ± SD Cinsiyet, n (%) Erkek Kız

Etkilenim tipi, n (%)

8,50±4,49 156 (56,1) 122 (43,9)

Diparetik

50 (17,9)

Kuadriparatik

175 (62,94)

Hemiparatik

Etkilenim şiddeti, n (%)

53 (19,06)

Spastik

197 (70,9)

Ataksik

27 (9,7)

Diskinetik Hipotonik Mikst

KMFSS, n (%)

5 (1,8)

23 (8,3) 26 (9,4)

Seviye 1

28 (10,1)

Seviye 3

52 (18,7)

Seviye 2 Seviye 4 Seviye 5

Kooperasyon, n (%) Var

Yok

Epilepsi, n (%) Var

Yok

55 (19,8) 38 (13,7)

105 (37,8) 185 (66,5) 93 (33,5) 100 (36) 178 (64)

KMFSS: Kaba Motor Fonksiyon Sınıflama Sistemi

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:73-80

76

Tülay Tarsuslu Şimşek ve ark. Serebral Palsili Çocuklarda Beslenme Problemleri ve Büyüme

beslenme problemleri, beslenme şekli, günde tüketilen öğün sayısı ve çocuğun beslenmesi için ayrılan süre açısından bir fark bulundu (p<0,05) (Tablo 2). Şiddetli etkilenimli çocuklarda beslenme problemi daha fazla yaşanmaktaydı ve bu çocukların beslenmesi için ayrılan süre daha uzun olup, anneden alınan destek daha fazlaydı.

Beslenme problemi olan ve olmayan çocuklarda yapılan karşılaştırmalı istatistiksel analizde, yaş arasında bir fark bulunmadı (p>0,05). Boy, kilo, kol ve uyluk bölgesi çevre ölçüm değerleri, kol, ön kol ve tibial uzunluk ölçüm değerleri, triceps ve subskapular bölge deri altı yağ ölçüm değerleri arasında bir fark bulundu (p<0,05) (Tablo 3).

Beslenme problemi olan çocuklarda yapılan korelasyon analizinde, yaş ve boy ile kol ve uyluk bölgesi çevre ölçüm değerleri ve kol, ön kol ve tibial uzunluk ölçüm değerleri arasında pozitif yönde önemli bir ilişki bulundu (p<0,05) (Tablo 4). Aynı şekilde, kilo ile kol ve uyluk bölgesi çevre ölçüm değerleri ve kol, ön kol ve tibial uzunluk ölçüm değerleri, triceps ve subskapular bölge deri altı yağ ölçüm değerleri arasında pozitif yönde kuvvetli bir ilişki, KMFSS ile

ve uyluk bölgesi çevre ölçüm değeri ve ön kol uzunluk ölçüm değeri arasında negatif yönde kuvvetli bir ilişki bulundu (p<0,05) (Tablo 4).

Beslenme problemi olmayan çocuklarda yapılan korelasyon analizinde, yaş, boy ve kilo ile kol ve uyluk bölgesi çevre ölçüm değerleri ve kol, önkol ve tibial uzunluk ölçüm değerleri, triceps ve subskapular bölge deri altı yağ ölçüm değerleri arasında pozitif yönde bir ilişki, KMFSS ile triseps ve subskapular bölge deri altı yağ ölçüm değerleri arasında negatif yönde kuvvetli bir ilişki bulundu (p<0,05) (Tablo 4).

Tartışma Bu çalışmadan elde edilen en önemli sonuç, orta ve şiddetli etkilenimli SP’li çocuklarda daha fazla olmak üzere, SP’li çocukların %46,8’inin beslenme problemi yaşadığı ve beslenme problemi olan çocuklarda büyüme geriliklerinin beslenme problemi olmayanlara göre daha fazla olduğu şeklindeydi.

SP’li çocuklarda beslenme problemleri büyüme geriliklerinin temel nedeni olup, yapılan çalışmalarda orta ve şiddetli etkilenimli SP’li çocukların yaşıtları olan sağlıklı çocuklara oranla daha küçük oldukları

Tablo 2. Kaba Motor Fonksiyon Sınıflama Sistemine (KMFSS) göre gruplar arasında beslenme problemi, süresi, tüketilen öğün sayısı ve alınan yardım arasındaki fark

Beslenme problemi Var

Toplam (n=278)

Hafif (n=83)

Orta (n=52)

Şiddetli (n=143)

130 (46,8)

11 (13,3)

15 (28,8)

104 (72,7)

Yok

148 (53,2)

72 (86,7)

37 (71,2)

39 (27,3)

Kendi besleniyor

95 (34,2)

63 (75,9)

23 (44,2)

9 (6,3)

Beslenme şekli

Anne yardım ediyor

180 (64,7)

19 (22,9)

29 (55,8)

3 (1,1)

1 (1,2)

-

2 (1,4)

1

3 (1,1)

3 (3,6)

-

-

2

3-4

5 ve üzeri

Çocuğun beslenmesi için ayrılan süre 0-30 dk

31-60 dk

61-120 dk

121 dk dan fazla

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:73-80

9 (3,2)

172 (61,9)

94 (33,8)

138 (49,6)

116 (41,7)

16 (5,8)

8 (2,9)

5 (6)

57 (68,7)

18 (21,7) 62 (74,7)

15 (18,1)

5 (6)

1 (1,2)

-

37 (71,2)

15 (28,8) 32 (61,5)

18 (34,6)

2 (3,8)

-

p

82,568

<0,001

111,645

<0,001

13,289

<0,001

39,222

<0,001

132 (92,3)

Tüple besleniyor

Günde tüketilen öğün sayısı

Kruskal Wallis

4 (2,8)

78 (54,5)

61 (42,7) 44 (30,8)

83 (58)

9 (6,3)

7 (4,9)

Tülay Tarsuslu Şimşek ve ark. Serebral Palsili Çocuklarda Beslenme Problemleri ve Büyüme

belirlenmiştir (5,19,21,22). Bununla birlikte, daha büyük SP’li çocukların kendilerinden daha küçük SP’li çocuklardan daha iyi sağlık durumuna ve sosyal katılıma sahip oldukları bulunmuştur (19). Çalışmamıza katılan SP’li çocukların büyük çoğunluğu orta ve şiddetli etkilenimli idi ve literatürdeki çalışmalara paralel olarak beslenme problemi görülme oranı hafif etkilenimli SP’li çocuklara oranla daha fazla idi. Bununla birlikte, ağır etkilenimli çocukların beslenme sırasında daha fazla yardıma ihtiyaç duydukları, orta ve şiddetli etkilenimli çocukların beslenme sürelerinin hafif etkilenimli çocuklara oranla daha uzun sürdüğü belirlenmiştir. Sullivian ve ark.’nın (23) çalışmalarında çocukların büyük bir kısmında (%58) beslenme problemi olduğu, bunların %35’inin hafif/orta, %23’ünün şiddetli derecede beslenme problemine sahip olduğu gözlenmiştir. Çalışmamıza katılan SP’li çocuklarda beslenme probleminin %46,8 gibi yüksek oranlarda görüldüğü tespit edilmiştir.

SP’li çocuklarda beslenme sırasında harcanan zaman alınan kalori açısından önemlidir. Yapılan

77

çalışmalarda, SP’li çocuk ailelerinin gün içerisinde çocuklarını beslemek için ortalama olarak 4-6 saat harcadığı ve beslenme sırasında çekilen zorluklar, yiyeceğin ağızdan dışarıya dökülmesi, öksürme krizleri, nefes darlığı, yutma güçlükleri, kusma ve/veya çocuğun sürekli ağlaması gibi durumlar nedeniyle beslenmenin sürekli kesintiye uğradığı, bu sebeple beslenme süresinin ebeveynler için stresli ve zaman gerektirdiği belirtilmektedir (2,24-26). Bununla birlikte, ciddi etkilenimi olan SP’li çocuklarda ailelerin sabırsız davranışı nedeniyle beslenme süresi daha kısa tutulabilmekte ve bu da çocuklarda beslenme yetersizliğine bağlı gelişim geriliği olarak karşımıza çıkabilmektedir (11). Çalışmamızda çocukların beslenme sürelerinin farklılık gösterdiği çocukların %49,6’sının yarım saat içerisinde, %41,7’sinin yarım saat ile bir saat arası sürede, %5,8’inin 1-2 saat, %2,9’unun ise 2 saatten fazla sürede beslenebildiği, orta ve şiddetli etkilenimli çocuklarda beslenme süresinin daha uzun sürdüğü tespit edilmiştir. Çocukların beslenme ve büyüme problemlerinde artışa neden

Tablo 3. Beslenme problemi olan ve olmayan çocuklarda boy, kilo değerleri ve çevre, çap ve skinfold ölçümleri arasındaki fark Min-Max X ± SD

Bütün çocuklar (n=278)

Beslenme problemi olanlar (n=130)

Yaş (yıl)

(2-18) 8,50±4,49

(2-18) 8,05±4,80

(6,2-65) 23,54±11,56

(6,20-65) 20,94±10,58

Boy (cm) Kilo (kg) Kol bölgesi çevre ölçümü (cm) Uyluk bölgesi çevre ölçümü (cm) Kol uzunluğu (cm) Ön kol uzunluğu (cm) Tibial uzunluk (cm) Triceps deri altı yağ ölçümü (mm) Subskapular bölge deri altı yağ ölçümü (mm)

(75-182) 115,55±21,81

(6-38) 16,82±4,08 (7,5-55) 24,88±6,72 (10-38) 23±5,08

(8-34) 19,72±4,53 (15-48) 27,07±6,27 (3-36) 9,08±4,20 (2-31) 5,83±2,78

(75-162) 110,62±21,67

(6-26) 15,77±3,63 (7,5-37) 22,61±5,24 (10-33) 21,77±5,03 (8-31) 18,58±4,30 (15-39) 25,34±5,94 (3-22) 8,29±3,28 (2-13) 5,28±1,91

Beslenme problemi olmayanlar (n=148)

t

p

(2-18) 8,89±4,17

-1,561

=0,120

(80-182) 119,89±21,08

-3,611

<0,001

(9,4-65) 25,83±11,93

-3,592

<0,001

(8,5-38) 17,73±4,24

-4,114

<0,001

(13-55) 26,87±7,24

-5,537

<0,001

(10-38) 24,08±4,89

-3,872

<0,001

(9-34) 20,72±4,49

-4,045

<0,001

(16-48) 28,59±6,18

-4,452

<0,001

(3,5-36) 9,77±4,76

-2,975

=0,003

(3-31) 6,32±3,29

-3,165

=0,002

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:73-80

78

Tülay Tarsuslu Şimşek ve ark. Serebral Palsili Çocuklarda Beslenme Problemleri ve Büyüme

olan beslenme süresinin kolaylaşabilmesi açısından ihtiyaç duyan çocuklarda yardımcı teknolojilerin kullanımıyla (örneğin, gastrostomi ile beslenme), aileler için fazla zaman alan ve zahmetli bir süreç olan beslenme süresinin kısalması ve yeterli besin alımının sağlanmasıyla hem aile hem de çocukların yaşamında kolaylıklar sağlanabileceğini düşünmekteyiz. Yapılan çalışmalarda, ihtiyaç duyan SP’li çocuklarda beslenme amacıyla tüp kullanımına geç başlandığı ve bunun büyüme gerilikleriyle sonuçlandığı belirtilmektedir (5). Çalışmamızda da daha fazla beslenme problemi yaşayan ve uzun beslenme süresine sahip çocuklarda da tüp kullanımı %1,4 oranındaydı. Çalışmamızın temel amacı olmadığından SP’li çocuklarda beslenmeye yardımcı tüp kullanımı ve ihtiyacı sorgulanmamıştır.

Fakat bu konu ile ilgili olarak yapılacak daha çok

çalışmaya ihtiyaç olduğunu düşünüyoruz. Aile eğitimi ve çocuklara yapılacak düzenli kontrollerle çocukların beslenmeye yardımcı teknolojik ihtiyaçlarının belirlenmesi bu konuda yapılabilecek önemli girişimlerden olacaktır.

Vücut yağ ölçümleri, kas çevre ölçümleri ve ekstremite uzunluk ölçümleri SP’li çocuklarda ağırlık artışı ve linear büyümenin önemli göstergeleri olarak kabul edilmektedir (27,28). Skinfold ölçümleri, vücut yağ oranı ve beslenme durumunu belirlemede kullanılan önemli değerlendirme yöntemlerindendir. Bu yöntem, deri altı yağ ve toplam vücut yağ düzeyini belirlemede kullanılan basit ve oldukça pratik bir yöntemdir.

Triceps skinfold kalınlık ölçümleri, daha çok toplam vücut yağ depolarındaki kısa süreli depolanmaları, subskapular skinfold kalınlığı ise uzun süreli enerji

Tablo 4. Beslenme problemi olan ve olmayan çocuklarda ilişkiler A Yaş Boy Kilo KMFSS 1 2 3 4 5 6 7

B

Yaş

Boy

Ağırlık

KMFSS

1

2

3

4

5

6

7

r

1

,903**

,796**

-0,07

,606**

,477**

,816**

,814**

,804**

,208*

,271**

r

,916**

1

,870**

-0,091

,692**

,525**

,865**

,864**

,889**

,286**

,360**

r

,826**

,902**

1

-0,101

,727**

,592**

,722**

,743**

,802**

,516**

,582**

-0,036

-0,148

-0,171

1

-0,035

-0,058

-0,075

-0,069

-0,111

-,230**

-,188*

p

p p r

p

,000 ,000

0,685

,000

,000

0,093

,000

,000

0,052

0,398

0,269 0,224

,000 ,000 ,000

0,67

,000

,000 ,000

0,481

,000 ,000 ,000

0,367

,000 ,000 ,000

0,407

,000 ,000 ,000

0,18

0,011 ,000 ,000

0,005

0,001 ,000 ,000

0,022

r

,558**

,629**

,684**

-0,132

1

,840**

,696**

,729**

,670**

,523**

,579**

r

,451**

,504**

,538**

-,198*

,828**

1

,596**

,616**

,568**

,505**

,513**

r

,822**

,850**

,757**

-0,084

,649**

,606**

1

,950**

,865**

,261**

,297**

r

,787**

,827**

,723**

-,178*

,654**

,650**

,939**

1

r

,847**

,895**

,792**

-0,102

,612**

,561**

,912**

,901**

1

,323**

,396**

r

0,096

0,169

,235**

-0,06

,415**

,319**

0,156

0,161

0,156

1

,861**

r

0,054

0,132

,223*

-0,037

,313**

,199*

0,041

0,038

0,129

,752**

1

p

p

p

p

p

p

p

,000

,000

,000

,000

,000

0,278

0,544

,000

,000

,000

,000

,000

0,055

0,133

,000

,000

,000

,000

,000

0,007

0,011

0,135

0,024

0,344

0,043

0,247

0,496

0,674

,000

,000

,000

,000

,000

,000

,000

,000

,000

,000

,000

0,023

,000

,000

,000

,000

0,077

0,642

,000

,000

,000

,000

0,068

0,669

,000

,000

,000

,865**

,000

0,077

0,143

,000

,000

0,001

,276**

0,001

,000

,000

,000

,000

,000

,340**

,000

,000

,000

**p<0,01, pearson korelasyon katsayısı, A: beslenme problemi olan çocuklar (n=130), B: beslenme problemi olmayan çocuklar (n=148), KMFSS: Kaba Motor Fonksiyon Sınıflama Sistemi, 1: kol bölgesi çevre ölçümü (cm), 2: uyluk bölgesi çevre ölçümü (cm), 3: kol uzunluğu (cm), 4: ön kol uzunluğu (cm), 5: tibial uzunluk (cm), 6: triceps deri altı yağ ölçümü (mm), 7: subskapular bölge deri altı yağ ölçümü (mm)

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:73-80

Tülay Tarsuslu Şimşek ve ark. Serebral Palsili Çocuklarda Beslenme Problemleri ve Büyüme

depolarını belirlemede güvenilir yöntemlerdir (29).

SP’li çocuklarda birden fazla görülen beslenme probleminin çocuklarda triceps kasında düşük yağ doku oranına ve yetersiz beslenmeye neden olduğu, bunun da birden fazla beslenme problemi ile birlikte çocukların yeterli besin alımının olmamasından kaynaklandığı belirlenmiştir (10,12,27). Yukarıdaki çalışmalara paralel olarak, bizim çalışmamızda da, beslenme problemi olan çocuklarda triceps ve subskapular deri altı yağ kalınlık ölçümleri beslenme problemi olmayan çocuklara oranla anlamlı derecede düşük bulunmuştur. Aynı şekilde, büyümenin önemli bir göstergesi olan kilo değeri beslenme problemi olan ve olmayan SP’li çocuklarda triceps ve subskapular deri altı yağ kalınlık ölçümü ile ilişkili bulunmuştur.

SP’li çocuklarda boy ve kilo değerlerinin yanısıra çevre ve uzunluk ölçümleri de beslenmenin kontrolü ve büyümenin bir göstergesi olarak kullanılan güvenilir yöntemlerdendir. SP’li çocuklarda kol uzunluğu ve alt bacak uzunluğu boy uzunluğunun da bir göstergesi olarak kullanılmaktadır (12). Yapılan çalışmalarda, SP’li çocuklarda şiddetli beslenme probleminin düşük weight z skorları ile ilişkili olduğu belirlenmiştir (22,27). Sullivian ve ark.’nın (23) yaptıkları çalışmada, kilo ve kol bölge çevre ölçümünün beslenme durumunun iyi belirleyicileri olduğu belirtilmiştir. Samson-Fang ve ark.’nın (8) yaptıkları çalışmada, yetersiz ve kötü beslenmenin orta ve şiddetli etkilenimli çocuklarda daha fazla olduğu ve kötü sağlık durumu ve sosyal katılımda kısıtlılıklarla birlikte olduğu bulunmuştur. Bizim çalışmamızda da beslenme problemi olan çocukların boy ve kilo değerleri beslenme problemi olmayan çocuklara oranla anlamlı derecede düşüktü. Bununla birlikte, çevre ve uzunluk ölçüm değerleri beslenme problemi olan ve olmayan çocuklarda boy ve kilo ile ilişkili olmasına rağmen, kol ve uyluk bölgesinden yapılan çevre ölçümleri ve kol, ön kol ve diz bölgesinden yapılan uzunluk ölçüm değerleri beslenme problemi olan çocuklarda anlamlı derecede düşüktü. Bu sonuçlarımızın, beslenme yetersizliklerinin daha fazla görüldüğü orta ve ağır etkilenimli çocuklarda büyümenin önemli göstergeleri olan boy ve kilo değerlerinin daha düşük olduğunu, vücudun belli bölgelerinden alınan çevre ve çap ölçümlerinin çocukların büyüme ve gelişmelerinin belirlenmesinde önemli parametreler olduğunu destekleyen önemli bulgulardan olduğunu düşünmekteyiz.

79

Bu çalışmanın sonunda, çalışmaya dahil edilen SP’li çocuklarda görülen beslenme problemlerinin oldukça yüksek oranlarda olduğu, beslenme problemi görülen çocuklarda büyüme ve gelişme geriliklerinin beslenme problemi olmayan çocuklara oranla daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Peryodik antropometrik ölçümler SP’li çocuklarda beslenme problemleri ve geriliklerinin erken dönem tespiti açısından önemli olup, rehabilitasyon sürecinde özellikle üzerinde durulması gereken önemli parametrelerdendir.

Kaynaklar 1. Campanozzi A, Capano G, Miele E, Romano A, Scuccimarra G, Del Giudice E, et al. Impact of malnutrition on gastrointestinal disorders and gross motor abilities in children with cerebral palsy. Brain Dev 2007;29:25-9.

2. Fung EB, Samson-Fang L, Stallings VA, Conaway M, Liptak G, Henderson RC, et al. Feeding dysfunction is associated with poor growth and health status in children with cerebral palsy. J Am Diet Assoc 2002;102:361-73.

3. Rogozinski BM, Davids JR, Davis RB, Christopher LM, Anderson JP, Jameson GG, et al. Prevalence of obesity in ambulatory children with cerebral palsy. J Bone Joint Surg Am 2007;89:2421-6.

4. Sleigh, Sullivian PB, Thomas AG. Gastrostomy feeding versus oral feeding alone for children with cerebral palsy. Cochrane Database Syst Rev 2004;2:CD003943.

5. Dahlseng MO, Finbråten AK, Júlíusson PB, Skranes J, Andersen G, Vik T. Feeding problems, growth and nutritional status in children with cerebral palsy. Acta Paediatr 2012;101:92-8.

6. Redstone F, West JF. The importance of postural control for feeding. Pediatric Nurs 2004;32:97-100.

7. Gangil A, Patwari AK, Aneja S. Feding problems in children with cerebral palsy. Indian Pediatrics 2001;38:839-46.

8. Samson-Fang LJ, Stevenson RD. Identification of malnutrition in children with cerebral palsy: poor performance of weight-forheight centiles. Dev Med Child Neurol 2000;42:162-8.

9. Sullivan PB, Juszczak E, Lambert BR, Rose M, Ford-Adams ME, Johnson A. Impact of feeding problems on nutritional intake and growth: Oxford Feeding Study II. Dev Med Child Neurol 2002;44:461-7.

10. Jen-Wen Hung, Te-Jui Hsu, Pi-Chuan Wu, Chau-Peng Leong.

Risk factors of Undernutrition in Children with Spastic Cerebral Palsy. Chang Gung Med J 2003;26:425-32.

11. Rogers B. Feding method and health outcomes of children with cerebral palsy. J Pediatr 2004;145:28-32.

12. Samson-Fang L, Fung E, Stallings VA, Conaway M, Worley G, Rosenbaum P, et al. Relationship of nutritional status to health and societal participation in children with cerebral palsy. J Pediatr 2002;141:637-43.

13. Erkin G, Culha C, Özel S, Kırbıyık EG. Feding and gastrointestinal problems in children with cerebral palsy. J Rehabil Res 2010;33:218-24.

14. Gisel EG, Alphonce E. Classification of eating impairments based on eating eficiency in children with cerebral palsy. Dysphagia 1995;10:268-74.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:73-80

80

Tülay Tarsuslu Şimşek ve ark. Serebral Palsili Çocuklarda Beslenme Problemleri ve Büyüme

15. Clancy KJ, Hustad KC. Longitudinal changes in feding among children with cerebral palsy between the ages of 4 and 7 years.

Dev Neurorehabil 2011;14:191-8.

16. Tomoum HY, Badawy NB, Hassan NE, Alian KM. Antropomotry and body composition analysis in children with cerebral palsy.

Clin Nutr 2010;29:477-81.

17. Santoro A, Lang MBD, Moretti E, Sellari-Franceschini S, Orazini L, Cipriani P, et al. A Proposed Multidisciplinary Approach for Identifying Feeding Abnormalities in Children With cerebral palsy. J Child Neurol 2012;27:708-12.

18. Palisano R, Rosenbaum P, Walter S, Russell D, Wood E, Galuppi B. Development and reliability of a system to classify gross motor function in children with cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 1997;39:214-23.

19. Stevenson RD, Conaway M, Chumlea WC, Rosenbaum P, Fung EB, Henderson RC, et al. Growth and health in children with moderate-to-severe cerebral palsy. Pediatrics 2006;118:1010-21.

20. Otman S, Demirel H, Sade A. Tedavi hareketlerinde temel değerlendirme prensipleri. Hacettepe Üniversitesi Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Yüksekokulu Yayınları 1995:49-56.

21. Pai M, Alur M, Wirz S, Filteau S, Pagedar S, Yousafzai A. A pilot study of the nutritional status of disabled and non-disabled children living in Dharavi, Mumbai. Ind Pediatr 2001;38:60-5.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:73-80

22. Tüzün EH, Güven DK, Eker L, Elbasan B, Bülbül SF. Nutritional status of children with cerebral palsy in Turkey. Disabil Rehabil 2013;35:413-7.

23. Sullivian PB, Juszczak E, Lambert BR, Rose M, Ford-Adams ME, Johnson A. Impact of feding problems on nutritional intake and growth: Oxford feding study II. Dev Med Child Neurol 2002;44:461-7.

24. Yılmaz Ş, Başar P, Gisel EG. Assesment of feding performance in patients with cerebral palsy. Int J Rehab Res 2004;27:325-9.

25. Gangil A, Patwari AK, Aneja S. Feding problems in children with cerebral palsy. Indian Pediatr 2001;38:839-46.

26. Soylu Ö, Unalp A, Uran N, Dizdarer G, Ozgonul FO, Conku A, et al. Effect of nutritional support in children with spastic quadriplegic. Pediatr Neurol 2008;39:330-4.

27. Stallings VA, Charney EB, Davis JC, Cronk CE. Nutritionrelated growth failure of children with quadriplegic CP. Dev Med Child Neurol 1993;35:126-38.

28. Stallings VA, Charney EB, Davies JC, Cronk CE. Nutritional status and growth of children with diplegic or hemiplegic cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 1993;35:997-1006.

29. Beker L. Principles of growth assessment. Pediatr Rev 2006;27:196-7.

Güncel Pediatri

The Journal of Current Pediatrics

DERLEME

REVIEW

Hiperimmünglobulin M Sendromu Hyperimmunglobulin M Syndrome Gülcan Üner, Şükrü Çekiç*, Sara Şebnem Kılıç Gültekin* Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Bursa, Türkiye *Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk İmmünoloji Bilim Dalı, Bursa, Türkiye

Özet

Hiperimmünglobulin M sendromu, IgG, IgA ve IgE düzeylerinde belirgin azalma görülürken serum IgM düzeyinin yüksek veya normal olması ile karakterize bir primer immün yetmezlik tablosudur. Tekrarlayan piyojenik enfeksiyonlar, IgM antikorları tarafından oluşturulan otoimmün bozukluklar ve IgM üreten B hücrelerinin malign lenfoproliferatif hastalıklarına yatkınlık söz konusudur.

Tedavide 3-4 haftada aralıklarla intravenöz immünoglobulin verilmesi etkindir.

P. jirovecii profilaksisi için trimetoprim-sulfametoksazol kullanılır, nötropeni varlığında seçilmiş hastalarda granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) tedavisi önerilmektedir. Kemik iliği veya kordon kanı nakli kür sağlayabilen tedavi seçenekleridir. (Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:81-7)

Abstract

Anah­tar ke­li­me­ler Hiper IgM sendromu, immün yetmezlik, İVİG Key words Hyper IgM syndrome, immune deficiency, IVIG Geliş Ta­rihi/Received : 29.11.2013 Ka­bul Ta­ri­hi/Accepted : 13.06.2014 DOI:10.4274/jcp.18894 Ya­zış­ma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Sara Şebnem Kılıç Gültekin, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk İmmünoloji Bilim Dalı, Bursa, Türkiye Tel.: +90 224 295 04 18 E-posta: sebnemkl@uludag.edu.tr © Güncel Pediatri Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. © The Journal of Current Pediatrics, published by Galenos Publishing.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;1:81-7

Hyperimmunoglobulin M syndrome is a primary immune deficiency characterized by increased or normal levels of serum IgM with clearly decreased serum IgG, IgA and IgE levels. Patients affected with hiper IgM syndrome are susceptible to recurrent pyogenic infections, to autoimmune diseases induced by IgM antibodies and to malignant lymphoproliferative disease IgM producing B cells.

Intravenous immunoglobulin replacement for therapy every 3-4 weeks is effective.

Prophylactic treatment for P. jirovecii on trimethoprim-sulfhamethoxazole, in selected neutropenic patients granulocyte colony stimulated factor (G-CSF) treatment is suggested. Bone marrow or cord blood transplantation may provide cure for this syndrome. (The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:81-7)

Giriş Hiper IgM (HIGM) sendromu; tekrarlayan enfeksiyonlarla birlikte normal veya yüksek serum IgM düzeyi, belirgin olarak düşük serum IgA, IgG, IgE düzeyleri ile karakterize heterojen bir grup immün yetmezliği tanımlamaktadır (1). Daha çok B hücre gelişiminin tamamlanmasında, immünglobulinlerin sınıf dönüşümü (CSR:“class switch recombination”) ve somatik hipermutasyon (SHM) basamaklarında patoloji vardır.

Disgamaglobulinemi olarak da adlandırılan hastalık ilk olarak 1961 yılında Burtin ve Rosen tarafından bildirilmiştir (2,3). Günümüze kadar tanımlanan olgularda genetik heterojenite dikkati çekmektedir.

Moleküler defekte bağlı olarak 6 tipi tanımlanmıştır.

Hastalığın Tipleri Hiper IgM sendromu tip 1 (HIGM 1) önceden X’e bağlı HIGM olarak tanımlanmıştı. CD40 Ligand (CD154, TNFRSF5) gen 81

82

Gülcan Üner ve ark. Hiperimmünglobulin M

mutasyonuna bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Bu gen aktive CD4+T hücreleri üzerindeki CD40 Ligand proteinini kodlamaktadır. Bu sendromda B hücrelerine T hücre sinyalizasyonunda bozukluk sonucu CSR yapılamaz (4). HIGM tip 2 ve 3’te ise otozomal resesif kalıtım vardır. Sırasıyla, “activation-induced cytidine deaminase” (AID) gen defekti ve CD40 gen defekti vardır. HIGM 2’de lenf nodu hiperplazisi ve dev germinal merkez görülmesi tipik bulgudur.

Nükleer faktör kappa beta (NFĸB) essential modülator (NEMO) geni, hipohidrotik ektodermal displazi ile ilişkili tip olarak tanımlanmıştır. Daha önceden tanımlanmış olan genetik defektlerden (CD40L, CD40, AID, UNG, NEMO) hiçbirini taşımayan ve HIGM tip 4 olarak adlandırılan olgulardaki klinik özellikler HIGM 2’ye benzemektedir. Bu hastalarda lenfoid hiperplazi bulunurken germinal merkezleri yoktur. CSR bozuk, SHM normaldir. HIGM tip 5, “uracil DNA glycosylase” (UNG) geninde tanımlanan defektle giden otozomal resesif kalıtımla seyreden tiptir.

Olgularda B hücre defekti ve klinik olarak HIGM tip 2’ye benzer özellikler bulunmaktadır (5).

Tablo 1’de sendromun genetik olarak tanımlanmış tipleri, Şekil 1’de ise sendromdaki moleküler defektler sunulmuştur (6,7). Şekil 2’de T ve B hücre etkileşimi sonrasında B hücre aktivasyonu şematize edilmiştir (7).

HIGM sendromu tüm primer immun yetmezliklerin %2’sini oluşturur. Tekrarlayan piyojenik enfeksiyonlar, IgM antikorları tarafından oluşturulan otoimmün bozukluklar, IgM üreten B hücrelerinin malign lenfoproliferatif hastalıklarına yatkınlık vardır (2,7).

X’e bağlı, otozomal dominant, otozomal resesif geçiş gösterilmekle birlikte akkiz olgular da tanımlanmıştır.

hipermutasyondur. CSR, SHM ile eş zamanlı olarak T ve B hücre etkileşimiyle başlar, germinal merkezde gerçekleşir. IgM mutasyona uğrar, farklı izotipte antikorlar üretilir. Patojenlere karşı en iyi humoral cevabı oluşturmak için CSR gereklidir. İmmünglobulin V bölgesi aynı olduğundan burada antijen spesifite ve affinitesi aynıdır. CSR’deki bozuklukların tam olarak belirlenebilmesi, otozomal resesif HIGM durumlarının

Şekil 1. Hiper IgM sendromu tiplerinin şematik gösterimi.

Aktive T ve B hücreleri arasında ilişki bozulduğunda (CD40L ve CD40 yokluğu), B hücreleri class-switch recombinasyona gidemez. Sinyal moleküllerinde NEMO ve IκB veya intrensek B hücre enzimlerindeki (AID ve UNG) defekt HIGM sendromu ile sonuçlanabilir. TRAF (TNF receptor-ilişkili faktör), NF-κB (Nucleer factor-κB), IKKγ/NEMO (κB-kinazın inhibitorü / NF-κB essential modülatör), AID (Activation-induced cytidine deaminase), UNG (Uracil DNA glycosylase), IκBα (NF-κB’nin α inhibitörü)

Patofizyoloji Bilindiği gibi enfeksiyonlara karşı ilk gelişen antikorlar IgM tipindedir. HIGM sendromunda T hücre ve/veya B hücre bozukluğu vardır. Yardımcı T hücrelerinde azalma, supresör T hücrelerinde artma görülebilir (4). T hücresi hücre içi mikroorganizmaları yok etmek için makrofajları aktive edemez ve B hücresini IgM dışında immünglobulin yapma yönünde uyaramaz. IgM artmasında bir başka neden ise IgG’nin IgM üzerine “feed back” inhibisyon yapamamasıdır.

B hücresinin matürasyonunda iki önemli aşama immünglobulin sınıf değişimi ve somatik Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:81-7

Şekil 1. Class Switch Recombination’u (CSR) uyaran B hücre aktivasyonu. CTK (sitokinler), CSS (kostimulator sinyaller), TRAFS (Tümör nekroz faktor reseptör (ailesi) ilişkili faktörler), IKK (IKB kinaz komplex), P (fosfor). IKB(a) inhibitor protein NFĸB ile bir kompleks oluşturur ve NFĸB’yi arttırır fakat IKK tarafından fosforilasyon NFĸB’nin nükleusta translokasyonunu bozar (7)

Gülcan Üner ve ark. Hiperimmünglobulin M

moleküler düzeyde açıklanmasını sağlamıştır. Somatik hipermutasyonda ise immünglobulin geninin V bölgesindeki mutasyonlar sayesinde antijen bağlama affinitesi yüksek, antikor repertuvarı geniş, antijen bağlama sahaları oluşturulur. IgM mutasyona uğrarken IgA ve IgG mutasyonsuz kalabilir (8).

Klinik Semptomlar yaşamın 1. veya 2. yılında ortaya çıkar.

Tekrarlayan üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlarına yatkınlık görülür. En sık klinik belirtiler tekraralayan üst solunum yolu enfeksiyonları, P. jirovecii pnömonisi, lenfoid hiperplazi, nötropeni ve ishaldir. Piyojen bakteriler sıklıkla otit ve akciğer enfeksiyonlarına, giardia, cryptosporidium gibi patojenler ise ishale neden olur. Cyrptosporidiuma bağlı sklerozan kolanjit gelişen olgular bildirilmiştir. Ayrıca malabsorbsiyon da bu hastalarda sık görülür. Hematolojik olarak

nötrofil ve trombosit sayısında azalma saptanabilir.

Nötropeni; oral ülser, proktit, deri infeksiyonları ile ilişkili bulunmuştur.

Otozomal resesif formda büyümüş lenf nodları ve tonsiller, hepatosplenomegali, kronik artrit, trombositopeni, hemolitik anemi, hipotiroidi gibi otoimmün hastalıklar görülebilir (7). Sindirim sisteminin plazma hücresi ile yaygın infiltrasyonu ölüme neden olabilmektedir.

Tanı İn vitro olarak fonksiyona CD40 Ligand (CD154) molekülünün akım sitometrik olarak gösterilememesi ile X’e bağlı HIGM sendromu tanısı konur. Moleküler defektler ile ilgili mutasyon analizi çalışmaları sonucunda alt gruplar tanımlanabilir.

Eğer hasta X’e bağlı HIGM sendromunun tüm özelliklerini gösteriyor ancak cinsiyeti kadın ve

Tablo 1. Hiper IgM sendromunun genetik olarak tanımlanmış olan tipleri SHM Defekti

DNA Tamir Defekti

Moleküler Bozukluk

Genetik Geçiş

Enfeksiyona Yatkınlık

Lenfoid Hipertrofi

Otoimmünite Lenfoma

CSR Defekti

XHIGM-CD40L Eksikliği (Tip 1 HIGM)

X’e bağlı

Bakteriyel, fırsatçı enfeksiyon

-

Var

Yok

Var

OR

Bakteriyel

++

Var

Yok

Var

Var

Yok

+

?

Yok

Var

Yok

Yok

Var

Yok

Var

Var

Yok

AID Eksikliği (Tip 2 HIGM)

AID C terminal Eksikliği CD40 Eksikliği (Tip 3 HIGM) UNG Eksikliği (Tip 5 HIGM) NFĸB sinyalizasyon defekti (Tip 6)

PMS2 Eksikliği DNA tamir mekanizmalarını bozan kompleks bozukluklar (Ataksi telenjiektazi, Nijmegen Breakage sendromu)

OD

Bakteriyel

83

Var

Yok

OR

Bakteriyel, fırsatçı enfeksiyon

-

OR

Bakteriyel

+

?

Olabilir

Var

Yok

Yok

X’e bağlı/OD

Bakteriyel, fırsatçı enfeksiyon

-

Var

Yok

Var

Var

Yok

OR

Bakteriyel

?

?

?

Var

Yok

Yok

OR

Bakteriyel, nadiren fırsatçı enfeksiyon

−

Var

Var

Var

Yok

Var

CSR: class switch recombination, SHM: somatik hipermutasyon, OD: otozomal dominant, OR: otozomal resesif, AID: activation induced cytidine deaminase, UNG: uracil N glycosylase, PMS2: postmeiotic segregation increased, HIGM: hiper IgM

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:81-7

84

Gülcan Üner ve ark. Hiperimmünglobulin M

CD40 ligand expresyonu normal ise otozomal resesif formdan şüphelenilmelidir (8).

Ektodermal displazili, tekrarlayan enfeksiyonları olan hastalarda serum IgM düzeyi normal veya artmış iken IgA ve IgE düzeyleri belirgin düşükse HIGM sendromu düşünülmelidir. Ayırıcı tanıda serumda IgM yüksekliği ile giden diğer bozukluklar dikkate alınmalıdır. Bunlar: 1) Ataksi telenjiektazi (ATM geni de CSR’de önemli rol oynamaktadır) 2) Konjenital Rubella (CD40 düşüktür) 3) MHC Class-2 eksikliği (CD40L düşüktür) 4) Mikrosefali, mental retardasyon, immün yetmezlikle giden sendromlarda eşlik eden Hiper IgM sendromu fenotipi olabilir (9).

HIGM sendromunun klasik formlarına ek olarak DNA tamir mekanizmalarının kompleks bozukluklarında da HIGM benzeri immünolojik yapı görülebilir.

CD40L Eksikliği (Hiper IgM Sendromu Tip 1) HIGM sendromlu hastaların %65-70’ini oluşturur.

X’e bağlı geçiş gösterir ve erkekleri etkiler. B hücreleri normal iken T hücrelerinde CD40 ligand eksiktir. CD40 Ligand geni Xq26’da lokalizedir. Neonatal dönemde T hücre gelişiminde bozukluk, T hücre stimülasyonunda kullanılan CD40 ligand molekülünün üretiminin kaybı ile sonuçlanır. Klinik fenotipte IgG ve IgA üretiminin ağır derecede bozuk olduğu görülür. Hastaların yarısına yakınında başlangıçta IgM yüksektir geri kalanlarda ise normal sınırlarda olabilir (10).

T hücreleri tarafından B hücreleri aktivasyon kaybına uğratılması nedeniyle bu hastaların lenf nodu biyopsilerinde germinal merkezin az geliştiği görülür.

T hücrelerinde CD40L’nin ekspresyon bozukluğu ve lenf nodlarında germinal merkez olmaması nedeniyle ekstrafoliküler alanlarda CD40L/CD40 ilişkisi etkili değildir. CD27+ hafıza B hücrelerinin sayısı çok düşüktür veya saptanamaz (11). Dolaşımda T ve B hücre sayıları normaldir. Antijene spesifik T hücre yanıtı ise azalmıştır. IgM spesifik antikor düzeyleri (izohemaglütinin) normaldir.

Klinik: Küçük tonsiller, saptanamayan lenf bezleri, ateş, serum IgA, IgG, IgE düzeylerinde düşüklük görülür. Otoimmün hastalıklar oldukça sık olup trombositopeni, otoimmün hemolitik anemi, seronegatif artrit, inflamatuvar barsak hastalığı görülebilir. Levy ve ark.’nın çalışmasındaki olgularda %11 seronegatif Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:81-7

artrit, %6 inflamatuvar barsak hastalığı, 3 hastada trombositopeni, 1 hastada otoimmün hemolitik anemi saptanmıştır (10). P. jirovecii, cryptosporidium türleri toxoplasma gondii, mikobakteri türleri gibi intrasellüler fırsatçı enfeksiyonların görülme olasılığı artmıştır (5,10,12-14). Hastaların %50’sinde akut veya kronik cryptosporidium enfeksiyonu görülür ve buna bağlı sklerozan kolanjit görülme sıklığı artar. Nötropeni CD40 defekti olan erkeklerdeki en sık komplikasyondur (10). Yaygın verruka vulgaris lezyonları, cryptosporidium enteriti, karaciğer hastalığı ve artmış malignite riski vardır. Safra yolları ve barsakları etkileyen maligniteler, nöroendokrin tümörler bildirilmiştir (15).

“Activation Induced Cytidine Deaminase” (AID) Eksikliği (Hiper IgM Sendromu Tip 2) HIGM sendromunun nedenleri içinde genetik defekti tanımlanan ikinci tiptir. CD40 Ligand kaybına göre çok nadir görülür. Bu hastalardaki bozukluk B hücrelerindedir. T hücre immünitesi genellikle bozulmamıştır. Bu tipte mutasyon kromozom 12p13’te lokalize olan AID genindedir. Otozomal resesif geçiş gösterir (16).

AID gen mutasyonu çoğunlukla homozigottur.

AID eksikliği B hücrelerinin terminal farklılaşmasında bozukluğa, izotip değişim defektine ve immünglobulin gen süpermutasyonunun yokluğuna yol açar. Yirmi dokuz hasta ile yapılan bir çalışmada 15 farklı mutasyon bildirilmiş ancak genotip fenotip ilişkisi için kanıt saptanamamıştır (17). Günümüze kadar AID geninde 40 farklı mutasyon tanımlanmıştır.

Tipik AID defekti olan hastalarda CSR ve SHM’nin her ikisi de bozuktur. Hafif klinik bulgu veren ve fırsatçı enfeksiyonların görülmediği AID mutasyonlu birçok hastada hayatın 2. ve 3. dekatına kadar immün yetmezlik tanımlanmamıştır (18).

Hastalardaki karakteristik bulgular; germinal merkez hipertrofisi, lenfoid hiperplazi ve B hücre sayısında azalmadır. Klinikte dikkati çeken bulgu, büyük tonsiller ve servikal lenf nodlarıdır. Yüzde 10 olguda hepatosplenomegali görülebilir. Başlangıç yaşı ileridir. P. jirovecii’ye yatkınlık gözlenmez. Serum IgA, IgG, IgE düzeyleri çok düşük, IgM normal veya artmıştır. Otoimmün sitopeniler, ektopik nonlenfoid doku gelişimi organ spesifik otoimmüniteye neden olarak artrit, hepatit gibi tablolar ortaya çıkabilir.

Gülcan Üner ve ark. Hiperimmünglobulin M

Lenfoid hiperplaziye rağmen malignansi riski artmamıştır. CD40 ligand defekti olan hastalara göre daha selim seyirlidir (19).

Laboratuvar incelemelerinde; IgG tipi antikor yanıtı saptanamazken, izohemaglütinin ve antipolisakkarit IgM saptanabilir. T hücre sayıları ve stimülasyon testleri, Periferik B hücre sayıları ve CD40 düzeyi normaldir. Lenf nodlarının incelenmesinde; belirgin foliküler hiperplazi, dev germinal merkezleri vardır.

Türkiye’de en sık görülen form akraba evliliklerinin sık görülmesinden dolayı otozomal resesif formla seyreden alt tiplerdir (AID defekti gibi), (20).

CD40 Eksikliği (Hiper IgM Sendromu Tip 3) CD40 gen mutasyonu ile karakterize, hastalığın nadir bir formu olup otozomal resesif geçiş gözlenir. CD40 molekülü B hücreleri, makrofajlar, dendritik hücreler ve aktive epitel hücrelerinde eksprese edilir (21). Bu tipte B hücreleri, intrensek olarak anormal olması nedeniyle sınıf dönüşümünde T hücrelerinden sinyal alamaz.

CD40 eksprese edemeyen hastalarda B lenfositler ve monositlerin yüzeyinde CD40 üretiminin tam kaybı mevcuttur. X’e bağlı HIGM’li hastalara benzer bir klinik tablo görülür. Bebeklik dönemi boyunca şiddetli fırsatçı enfeksiyonlar ve gelişme geriliği görülür (22).

Akım sitometrik yöntem ile B hücreleri içinde CD40 üretiminin değerlendirilmesi ve mutasyon analizi ile tanı konulabilir.

Hiper IgM Sendromu Tip 4 Genetik olarak moleküler bozukluğun tanımlanmamış olduğu hastalık alt grubunu oluşturmaktadır. HIGM sendromlu tüm hastaların %75-80’inde genetik neden tanımlanabilmiştir.

Hastalıkla ilgili bilinen genetik mutasyonlardan birini taşımayan kalan %20-25 oranda hasta bu gruptadır.

“Uracil DNA Glycosylase” (UNG) Defekti (Hiper IgM Sendromu Tip 5) Uracil DNA glikozilaz enziminin katalitik bölgesinde mutasyon saptanmıştır. Normal CD40L, CD40 ve AID olmasına rağmen bu hastalarda serum IgG ve IgA düzeylerinde belirgin düşüklük vardır.

UNG enziminin kaybı küçük bir hasta grubunda tanımlanmıştır (23). AID kaybıyla (HIGM-2) benzer bir klinik tabloya neden olur. CSR bozuk ancak

85

SHM normaldir. Semptomlar genelikle ileri yaşlarda başlar. Lenfoid organlarda hipertrofi, sessiz bakteriyel enfeksiyonlar görülür, T ve B hücre sayısı normal saptanır. Otoimmün bulgular eşlik edebilir, malignensi rapor edilmemiştir. Nötropeni ve P. jirovecii pnömonisi görülmez.

NEMO Gen Mutasyonu (Hiper IgM Sendromu Tip 6) B hücresinde CD40 yoluyla çekirdeğe sinyal iletiminde NFĸB önemlidir. Hipohidrotik (anhidrotik) ektodermal displazi (EDA), anormal diş, saç ve ter bezi gelişimiyle karakterize nadir bir sendromdur (24). EDA’nın X’e bağımlı tipi immün yetmezlik, bakteriyel ve atipik mikobakteriyel enfeksiyonlara yatkınlıkla karakterizedir (25,26). EDA’lı immün yetmezlikli hastaların çoğunluğunda NEMO geninin C terminalinde nokta mutasyon bulunmuştur. NEMO gen mutasyonu NFĸB aktivasyonunu engeller. NFĸB translokasyonu bozuk ise NFĸB bağımlı AID ve UNG’yi de içeren çok sayıda protein üretilemez (27).

NEMO geninin C terminalindeki mutasyon EDA immün yetmezlik fenotipi, osteopetrozis ve lenfödem ile ilişkilidir. Crohn benzeri inflamatuvar kolit görülebilir (6). Kadınlarda inkontinensia pigmentiye, erkeklerde ise embriyonel dönemde ölüme neden olabilir (28). Bu defektin bulunduğu hiper IgM hastaları ektodermal displazi nedeniyle kolaylıkla tanınabilir.

Tedavi İntravenöz immünglobulin (İVİG) tedavisi 3-4 haftada bir verilir. P. jirovecii için trimetoprimsulfametoksazol profilaksisi uygulanır. Nötropenik hastalarda granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) tedavisi, seçilmiş hastalara verilir, uzun süreli tedavi önerilmez. Karaciğer hastalığını önlemek için karaciğer ve safra yolları fonksiyonlarının dikkatlice monitorize edilmesi gerekir. Canlı virus aşıları önerilmez. İçme sularının cryptosporidium ile kontaminasyonu önlenmelidir. Cryptosporidium infeksiyon riskini en aza indirmek için: suların kaynatılarak veya <1 µm por ile filtrelenerek kullanılması, yüzme havuzu, göl veya göletlere girilmemesi, yüzme havuzuna 5 yaşın üzerinde girilebilmesi, kuzu gibi çiftlik hayvanları ve kedi köpek ile temastan kaçınılması, her ishal atağının araştırılması önerilmektedir (7).

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:81-7

86

Gülcan Üner ve ark. Hiperimmünglobulin M

İntrensek B hücre defekti olan hasta grubunda İVİG tedavisine yanıt iyidir, kemik iliği nakli gerekmez.

Ancak, lenfoid malignite veya kontrolsüz otoimmünite gibi ağır durumlarda kemik iliği nakli düşünülebilir.

Hastaların erken tanı ve tedavisi ile bronşektazi, kronik sinüzit gibi komplikasyon oranları azaltılabilir.

HIGM tip 1 olgularında kordon kanı veya kemik iliği nakli gerekmektedir. Nakil sonrasında bulgularda tam düzelme gözlenmiştir. Gennery ve ark.’nın serisinde %68 sağ kalım bildirilmiştir (29,30).

Transplantasyon öncesi ve sonrasında cryptosporidium enfeksiyonu büyük bir sorun teşkil ettiğinden PCR ile tetkik edilmesi önerilmiştir (31). Ölüm nedenleri arasında yaşamın erken döneminde enfeksiyonlar, karaciğer hastalığı ve malignite sayılabilir. Kök hücre veya kord kanı ile transplantasyon kür sağlar. Bununla birlikte transplantasyon sonrasında criptosporidium enfeksiyonu tekrarlayan olgular bildirilmiştir.

Sonuç Sonuç olarak tekrarlayan üst ve alt solunum yolu enfeksiyonları ile gelen, nötropeni ve kronik ishal etyolojisi araştırılan olgularda serumda IgM artmış veya normal iken, IgG ve IgA düzeyleri belirgin düşük ise hiper IgM sendromu düşünülmelidir. Primer immün yetmezlikler açısından şüphe indeksi yüksek tutularak hastaların erken tanı ve tedavisi sağlanabilir.

Bu sayede bronşektazi, kronik sinüzit, bronşit gibi komplikasyonların gelişimi azaltılacaktır.

Kaynaklar 1. Notarangelo LD, Duse M, Ugazio AG. Immunodeficiency with hyper-IgM (HIM). Immunodefic Rev 1992;3:101-21.

2. Burtin P. Un exemple d’agammaglobulinemia atypique (uncas de grande hypogammaglobulinemia avec augmentation de β-2macroglobuline). Pev Franc Etud Clin Biol 1961;6:286-9.

3. Rosen FS, Kevy SV, Merler E, Janeway CA, Gitlin D. Recurrent bacterial infections and dysgammaglobulinemia; deficiency of 7S gammaglobulins in the presence of elevated 19S gammaglobulins. Pediatrics 1961;28:182.

4. Etzioni A, Ochs HD. The Hyper IgM Syndrome-An Evolving Story. Pediatric research 2004;56:510-24.

5. Ersoy F, Sanal O, Tezcan I. Clinical and immunological aspects of hyper-IgM syndrome. Turk J Pediatr 1990;32:13-20.

6. Orange JS, Levy O, Geha RS. Human disease resulting from gene mutations that interfere with appropriate nuclear factorkappa B activation. Immunol Rev 2005;203:21-37.

7. Davies EG, Thrasher AJ. Update on the hyper immunoglobulin M syndromes Blackwell Publishing Ltd. Br J Haematol 2010;149:167-80.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:81-7

8. Kracker S, Gardes P, Mazerolles F, Durandy A. Immunoglobulin class switch recombination deficiencies. Clinical Immunology 2010;135:193-203.

9. Geha RS, Plebani A, Notarengelo LD. CD40, CD40 Ligand and the Hyper IgM Syndrome. Primary Immunodeficiency Diseases: a molecular and genetic approach/edited by Ochs HD, Smith CIE, Puck JM. 2nd ed. 251-268.

10. Levy J, Espanol-Boren T, Thomas C, Fischer A, Tovo P, Bordigoni P, et al. Clinical spectrum of X-linked hyper-IgM syndrome. The Journal of Pediatrics 1997;131:47-54.

11. Agematsu K, Nagumo H, Shinozaki K, Hokibara S, Yasui K, et al. Absence of IgD-CD27(+) memory B cell population in X-linked hyper-IgM syndrome. J Clin Invest 1998;102:853-60.

12. Winkelstein JA, Marino MC, Ochs H, Fuleihan R, Scholl PR, Geha R, et al. The X-linked hyper-IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients. Medicine (Baltimore) 2003;82:373-84.

13. Subauste CS, Wessendarp M, Sorensen RU, Leiva LE. CD40CD40 ligand interaction is central to cell-mediated immunity against Toxoplasma gondii: patients with hyper IgM syndrome have a defective type 1 immune response that can be restored by soluble CD40 ligand trimer. j immunol 1999;162:6690-700.

14. Hayashi T, Rao SP, Meylan PR, Kornbluth RS, Catanzaro A. Role of CD40 ligand in Mycobacterium avium infection. Infection and Immunity 1999;67:3558-65.

15. Hayward AR, Levy J, Facchetti F, Notarangelo L, Ochs HD, Etzioni, A et al. Cholangiopathy and tumors of the pancreas, liver, and biliary tree in boys with X-linked immunodeficiency with hyper-IgM. J Immunol 1997;158:977-83.

16. Revy P, Muto T, Levy Y, Geissmann F, Plebani A, Sanal O, et al. Activation-induced cytidine deaminase (AID) deficiency causes the autosomal recessive form of the Hyper-IgM syndrome (HIGM2). Cell 2000;102:565-75.

17. Quartier P, Bustamante J, Sanal O, Plebani A, Debre M, Deville A, et al. Clinical, immunologic and genetic analysis of 29 patients with autosomal recessive hyper-IgM syndrome due to Activation-Induced Cytidine Deaminase deficiency. Clinical Immunology 2004;110:22-9.

18. Ta VT, Nagaoka H, Catalan N, Durandy A, Fischer A, Imai K, et al. AID mutant analyses indicate requirement for class-switchspecific cofactors. Nature Immunology 2003;4:843-8.

19. Hase K, Takahashi D, Ebisawa M, Kawano S, Itoh K, Ohno H. Activation-induced cytidine deaminase deficiency causes organspecific autoimmune disease. Plos One 2008;3:3033.

20. Meyers G, Ng YS, Bannock JM, Lavoie A, Walter JE, Notarangelo LD, et al. Activation-induced cytidine deaminase (AID) is required for B-cell tolerance in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2011;108:11554-9.

21. Ferrari S, Giliani S, Insalaco A, Al-Ghonaium A, Soresina AR, Loubser M, et al. Mutasyon of CD40 gene causes an autosomal form of immun deficiency with hiper IgM. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:12614-9.

22. Kutukculer N, Aksoylar S, Kansoy S, Cetingul N, Notarangelo LD. Outcome of hematopoietic stem cell transplantataion in hiper IgM syndrome caused by CD40 deficiency. J Pediatr 2003;143:141-2.

23. Imai K, Slupphaug G, Lee WI, Revy P, Nonoyama S, Catalan N, et al. Human uracil-DNA glycosylase deficiency associated with profoundly impaired immunoglobulin class-switch recombination. Nat Immunol 2003;4:945-6.

Gülcan Üner ve ark. Hiperimmünglobulin M

24. Clarke A, Phillips DI, Brown R, Harper PS. Clinical aspects of X-linked hypohidrotic ectodermal dysplasia. Arch Dis Child 1987;62:989-96.

25. Abinun M, Spickett G, Appleton AL, Flood T, Cant AJ. Anhidrotic ectodermal dysplasia associated with specific antibody deficiency. Eur J Pediatr 1996;155:146-7.

26. Carrol ED, Gennery AR, Flood TJ, Spickett GP, Abinun M. Anhidrotic ectodermal dysplasia and immunodeficiency: the role of NEMO. Arch Dis Child 2003;88:340-1.

27. Orange JS, Geha RS. Finding NEMO: genetic disorders of NFκB activation. J Clin Invest 2003;112:983-5.

28. Zonana J, Elder ME, Schneider LC, Orlow SJ, Moss C, Golabi M, et al. A novel X-linked disorder of immune deficiency and hypohidrotic ectodermal dysplasia is allelic to incontinentia pigmenti and due to mutations in IKK-gamma (NEMO) Am J Hum Genet 2000;67:1555-62.

87

29. Dimicoli S, Bensoussan D, Latger-Cannard V, Straczek J, Antunes L, Mainard L, et al. Complete recovery from cryptosporidium parvum infection with gastroenteritis and sclerosing cholangitis after successful bone marrow transplantation in two brothers with X-linked hyper-IgM syndrome. Bone Marrow Transplant 2003;32:733-7.

30. Gennery AR, Khawaja K, Veys P, Bredius RG, Notarangelo LD, Mazzolari E, et al. Treatment of CD40 ligand deficiency by hematopoietic stem cell transplantation: a survey of the European experience, 1993-2002. Blood 2004;103:1152-7.

31. McLauchlin J, Amar CF, Pedraza-Díaz S, Mieli-Vergani G, Hadzic N, Davies EG. Polymerase chain reaction-based diagnosis of infection with Cryptosporidium in children with primary immunodeficiencies. Pediatr Infect Dis J 2003;22:32935.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:81-7

Güncel Pediatri

The Journal of Current Pediatrics

DERLEME

REVIEW

Çocukluk Çağında Probiyotik Kullanımı Probiotic Use in Childhood Merve Usta, Nafiye Urgancı Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Kliniği, Çocuk Gastroenteroloji Bölümü, İstanbul, Türkiye

Özet

Probiyotikler, yeterli miktarda alındığında konakçının bağırsaklarında mikrobiyal dengeyi düzenleyerek sağlığı üzerinde olumlu etkileri olan canlı mikroorganizmalardır. Besinlerle veya destek amaçlı alınan probiyotikler; bakteri veya mayalardır. Patojen ve zararlı bakterilerin sayılarını azaltarak, mikrobiyal metabolizmayı değiştirerek bağışıklık sistemini iyileştirerek etki ederler. Kapsül, tablet, saşe veya toz şeklinde bulunurlar. Akut enfeksiyöz ishallerin önlenmesinde sağlıklı bebek ve çocuklarda yapılan randomize kontrollü çalışmalarda ishalin önlemesinde probiyotiklerin ılımlı faydası gösterilmiştir. Çocuklarda akut viral ishallerde etkisi iyi ortaya konulmuştur. Probiyotiklerin antibiyotikle ilişkili ishal, irritable bağırsak sendromu, ülseratif kolit, Crohn hastalığı, helicobacter pylori enfeksiyonu kabızlık ekstraintestinal enfeksiyonlar gibi durumlardaki etkinliği konusunda daha ileri çalışmalara gereksinim vardır. Atopik hastalıklarda, prematüre bebeklerde nekrotizan enterokolitin önlenmesine dair olumlu sonuçlar vardır. Çocuklarda çeşitli klinik durumlarda etkinliğine dair çalışmalar devam etmektedir. (Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:88-94)

Abstract

Anah­tar ke­li­me­ler Çocuk, probiyotik Key words Children, probiotics Geliş Ta­rihi/Received : 23.05.2013 Ka­bul Ta­ri­hi/Accepted : 13.02.2014 DOI:10.4274/jcp.25744 Ya­zış­ma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Merve Usta, Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Kliniği, Çocuk Gastroenteroloji Bölümü, İstanbul, Türkiye Tel.: +90 212 373 50 00/6671 E-posta: mervekesim@yahoo.com © Güncel Pediatri Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. © The Journal of Current Pediatrics, published by Galenos Publishing.

88

Probiotics are live microorganisms that produce a benefit to host by improving microbial balance in the gut, when provided in adequate amounts from food and supplements. Probiotics, taken with foods or food supplements are bacteria or yeasts.

They act by reducing the number of pathogens and harmful bacteria, by changing microbial metabolism and by improving the immune system. They are in capsule, tablet, cachet or powdered form. In randomised controlled trials with probiotics, the prevention of acute infectious diarrhea in healthy infants and children had shown moderate benefits. The effect of probiotics in acute viral diarrhea is well studied.

More research is needed to determine the effect of probiotics in antibiotic associated diarrhea, irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, Crohn’s disease, helicobacter pylori infection, constipation and extraintestinal infections. There are positive results with probiotics in atopic diseases and preventing necrotising enterocolitis in premature infants. Studies continue for the effectiveness of the probiotics in various clinical conditions in children. (The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:88-94)

Giriş Yeterli miktarda alındığında konakçının bağırsaklarında mikrobiyal dengeyi düzenleyerek sağlığı üzerinde olumlu etkileri olan canlı mikroorganizmalar ‘probiyotik’ olarak adlandırılır (1,2). Prebiyotik, konağa yararlı olan bir veya daha fazla türden mikroorganizmanın çoğalma ve/veya aktivitesini seçici olarak arttıran ve sindirilemez yiyecek içeriğidir. Simbiyotik, probiyotik ve prebiyotiğin her ikisini de içeren bir üründür (3). Postbiyotik, konağın biyolojik işlevlerini etkileyen probiyotik mikroorganizma tarafından oluşturulan metabolik Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;1:88-94

Merve Usta ve ark. Çocuklarda Probiyotik Kullanımı

bir yan üründür. Fonksiyonel besin, besleyici olan, fizyolojik yararları olan kronik hastalık riskini azaltabilen besindir. Beslenmeye katkısı bulunan sağlığı koruyup daha iyiye götüren bilimsel sağlam kanıtları olan bu özelliklerini sağlayan günlük miktarı belli olan tüketimi güvenilir maddedir (2).

Mikrobiyota bir organ veya vücudun bir bölümünde bulunan mikroskobik organizmaları, mikrobiyom ise vücutta bulunan tüm mikroorganizma nüfusunu ve bunların tüm genetik elementlerini tanımlar.

Tarihçe “Pro”, “bios” Yunanca olup, yaşam için demektir.

On dokuzuncu yüzyılın başlarında Nobel ödülü sahibi Elie Metchnikoff tarafından gündeme getirilmiştir (The prolongation of life). Metchnikoff Bulgar köylülerinin uzun yaşamı ile yoğurt tüketimi ve laktik asit bakterileri arasında bağlantı kurmuştur (4).

Probiyotik olarak ilk kullanılan fermente süt Yunan ve Roma medeniyetlerinde özellikle çocuklarda ve iyileşme döneminde yaygın olarak kullanılmıştır (5).

Günümüzde son 10-15 yıl içinde sıkça kullanılan güncel bir terim olmuştur.

Mikrobiyota Probiyotiklerin rolünü anlamak için mikrobiyota ve önemini bilmek gerekir. Sağlıklı insan bağırsağındaki mikroorganizma türü yaklaşık olarak 500’dür. Bu mikrobiota sindirimi kolaylaştırır, besin sağlar (birçok B vitamini, K vitamini, folat, kısa zincirli yağ asidi) ve immün sistemi şekillendirir (6,7). İntestinal bakterilerimiz bir kilogram kadar gelir ve bakteriyel hücreler sayıca insan hücrelerinden fazla gelirler (10:1). Bakteriyel genom insan genomundan sayıca fazla olabilir (100:1). Kişinin günlük enerji miktarının %10’a kadar olan ihtiyacı bakteriyel fermantasyon yan ürünlerinden sağlanabilir (6,8).

Metagenomiks insan vücudunda bulunan tüm mikrobiyal genomik içeriğin kültürden farklı tekniklerle klonlanması ve analizidir. 16S rRNA gibi yöntemlerle bağırsaklarımızda bulunan mikroorganizmaların çeşitliliği açıklığa kavuşmaya başlamıştır (9). İntestinal Mikrobiyota ve Etkileyen Faktörler Bazı çalışmalarda mikroorganizmaların

amniyotik sıvıda bazı saptanmasına rağmen

89

bebeklerin doğumda steril olduğuna inanılır (10).

Doğumdan itibaren bağırsaklardaki bakteri sayısı hızlıca artar. İlk dışkıda bile bakteri görülmeye başlar, ikinci günden itibaren bifidobakteriler, clostridium ve bacteriodes eklenir birinci haftanın sonunda dışkının her gramında 109 koloni mikroorganizma miktarına ulaşılır. İlk haftada daha çok aerobik bakteriler floraya hakimken daha sonra anaerobik bakteri hakimiyeti ortaya çıkar. Doğumdan sonraki ilk iki yılda bağırsak mikrobiyolojik bileşimi değişimler gösterir ve iki yaştan sonra erişkin tip floraya dönüşme sürecine girer (2,9). Annenin mikrobiyotası, gestasyonel yaş, doğum şekli, doğumun gerçekleştiği yer, bebeğin beslenme şekli, annenin beslenme biçimi, antibiyotik kullanımı gibi faktörler bebeğin intestinal mikrobiyotasını etkiler (2,3,9). Vajinal yolla doğan, anne sütü veya mama ile beslenen bebeklerin flora dağılımı 48. saate kadar benzerdir.

Yedinci güne doğru mama ile beslenen bebeklerin üçte ikisinde Bacteriodes fragilis egemen olur anne sütü olan bebeklerde bu oran %22’dir. Gelişmekte olan ülkelerde ilk ayın sonlarına doğru anne sütü ile beslenen bebeklerde bifidobacteri egemen bir flora vardır ve mama ile beslenen bebeklerde bacteriodes ve bifidobacteri dağılımı eşit bulunmuştur. Gelişmiş ülkelerde anne sütü ve mama arasındaki farklılık bu denli belirgin değildir (2).

Mukozal İmmünite İntestinal mukoza bariyeri zararlı olabilecek yabancı antijenlere karşı konağın koruma fonksiyonuna yardımcı olmak içindir. Mukoza ile ilişkili lenfoid doku sindirim sistemi ile ilişkili dokunun (GALT) parçası olarak bağırsak boyunca dağılır. Özellikle mikroorganizma ve yabancı maddelerin bulunduğu durum ve ortamlarda yoğunlukları arttırarak konak savunmasına yardımcı olur. Bağırsak mukozasında bulunan ve M hücrelerini de içeren follikül ilişkili epitel bağırsak mukoza immünitesinde önemli yer tutar.

Bağırsak florası karmaşık bir yapıdadır ve bağırsak mukoza kolonizasyonu konağın bağışıklık sisteminin normal gelişimi için gereklidir. Bağırsakların spesifik mikroflora ile kolonizasyonu bağırsak mukozal bağısıklık sisteminde dengeleyici rol oynar. Bağırsak lümeninde bulunan tüm antijenlere karşı immünolojik toleransın indüksiyonu ve idamesi sağlanır (11).

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:88-94

90

Merve Usta ve ark. Çocuklarda Probiyotik Kullanımı

Probiyotik Mikroorganizmalar Besinlerle veya destek amaçlı alınan probiyotikler; bakteri veya mayalardır.

Laktik asit bakterileri (L. Acidophilus, L.casei, L. Fermentum, L. Gasseri, L. Johnsonii, L. Lactis, L. Paracasei, L. Plantarum, L. Reuteri, L. Rhamnosus L. Salivarius L. Bulgaricus) Bifidobakteriler (B. Breve, B. Bifidum, B. İnfantis, B. Lactis, B. Longum, B. Adolescentis, B. Animalis) Mayalar (Saccaromyces Boulardii) Diğer (E. coli E. faecalis S. thermophilus B. Cereus, C. Butyricum, Lactococcus lactis) Probiyotik mikroorganizmada olması gereken özellikler: (12) 1. Alınıncaya kadar yeterli sayıda canlı mikroorganizma içeriğini sağlayacak raf ömrü olmalı, 2. Kolonizasyonun sağlanması için sindirim işlevlerinden (mide asiditesi, duodenal safra vb.) etkilenmeden yeterli sayıda canlı mikroorganizmayı istenen bölgede sağlamalı, 3. Konakçıda patojenik ya da toksik etkiler göstermeden yararlı olmalı, 4. Bağırsak hücrelerine tutunabilmeli, üreyebilmeli ve antibakteriyel ürünler üretebilmeli, 5. Mukozal ve sistemik bir immün yanıt yaratabilmeli, 6. İnsan orijinli olmalı, 7. Bağırsakta geçici olarak kolonize olmalı, 8. Doğal bağırsak florasına adapte olmak, fakat onun yerine geçmemelidir.

Probiyotiklerin etki mekanizmaları şunlardır: (13) 1. Patojen ve zararlı bakterilerin sayılarını azaltmak; a) Antimikrobiyal bileşikler üretmeleri b) Besin elementleri için rekabet etmeleri c) Kolonizasyon bölgeleri için rekabet etmeleri 2. Mikrobiyal metabolizmayı değiştirmek; a) Sindirimi sağlayan enzimlerin aktivasyonunu sağlamak b) Amonyak, amin veya toksik enzimlerin üretiminin azalması c) Bağırsak duvarının fonksiyonlarının iyileştirilmesi 3. Bağışıklık sistemini iyileştirmek; a) Antikor düzeyinin artması b) Makrofaj aktivitesinin artması Sonuç olarak, patojen bakterilerin çoğalmaları ve translokasyonunu engellemek yanında sentezledikleri Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:88-94

enzimlerle konakçının sindirimine de olumlu etki yaparlar (6,13).

Doz Kapsül, tablet, saşe veya toz şeklinde bulunurlar. Çeşitli fermente besinlerde yoğurt ve sütlü içeceklerde olabilirler. Tek bir suş, karışım şeklinde olabilir. Enterik kaplı veya mikrokapsüller içine yerleştirilmiştir. İçerik cfu (colony forming unit) olarak kullanılan ürüne bağlıdır. Laktobasiller için 1-20 milyar cfu/gün’dür.

Saccoromyces boulardii için günlük doz 250-500 mg/ gün’dür. Çocuklar için doz erişkin dozunun yarısı (ortalama 5-10 milyar cfu/gün) süt çocuklarında doz dörtte birdir (4,14). Çocuklarda Klinik Hastalıkların Önlenmesi ve Tedavisinde Probiyotiklerin Kullanım Alanları Akut Enfeksiyöz İshallerin Önlenmesi Sağlıklı bebek ve çocuklarda yapılan randomize kontrollü çalışmalarda (RKÇ) ishalin önlemesinde probiyotiklerin ılımlı faydası gösterilmiştir (2,15). Çocuklarda akut rotavirüs gastroenteritini önlemek için çocuk bakım merkezlerinde yapılan bir metaanalizde ortalama 7 çocuğa Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) verildiğinde birinin nazokomiyal rotavirüs gastroenteriti gelişiminden koruduğu gösterilmiştir (16).

Rotavirüs aşısının olması nedeniyle American Academy of Pediatrics (AAP) probiyotikleri rotavirüs ishalinin önlenmesinde yaygın olarak desteklememekte ancak belli durumlarda rolü olabileceğini onaylamaktadır (2).

Bakteriyel orijinli seyehat edenlerin ishalinin önlenmesinde probiyotiklerin kullanımının desteği ile ilgili yeterli veri olmadığı bildirilmiştir.

En sık kullanılan probiyotik Lactobacillus GG, Bifidobacterium lactis, Streptococcus termophilus; Lactobacilli Reuteri, Lactobacilli rhamnosus, Lactobacilli acidophilustur. Çalışmalarda en sık saptanan ishal rotavirüstür (15).

Günümüzdeki veriler nazokomiyal ishallerin önlenmesinde rutin probiyotik kullanımın yeterli olmadığını ancak özel veya seçilmiş durumlarda probiyotik kullanımını desteklemektedir.

Merve Usta ve ark. Çocuklarda Probiyotik Kullanımı

Akut İshallerin Tedavisi Günümüzde bu konuda probiyotiklerin yararını gösteren birçok RKÇ yapılmıştır. 2010 yılında Allen ve ark. tarafından yapılan bir meta-analizde 8014 hastayı içeren 56 çalışma değerlendirilmiştir.

Probiyotik kullanımına ait bir yan tesir bildirilmemiştir ve sonuçta akut rehidratasyon tedavisi ile birlikte kullanıldığında ishal süresini ve dışkılama sayısını azalttığı saptanmıştır (17). Probiyotikler özellikle viral gastroenteritlerde; rotavirüs ishallerinde etkindir. En sık çalışılan probiyotikler Laktobasillus, Bifidobacteriler, Saccoromyces boulardii, Enterokokkus suşları olmuştur (18). Daha önceden yapılan çift kör randomize plasebo kontrollü çalışmalar ve meta-analizler de probiyotiklerin gastroenterit tedavisinde faydalı etkisini göstermişlerdir. İshal sayısını ve süresini (yaklaşık 1 gün) düşürdüğü gösterilmiştir (19,20). Bakteriyel gastroenteritlerde probiyotiklerin etkinliği tartışmalıdır. Lactobacillus GG (LGG) ve farklı suşlarla yapılan çalışmalarda probiyotik kullanımı ile ishal süresi açısından anlamlı fark bulunmamıştır. Başka bir çalışmada entropatojenik E. Coli üreyen hastalarda probiyotik verilenlerde dışkı kıvamında artış saptanmıştır (21,22).

Antibiyotikle ilişkili İshal Çocuklarda antibiyotikle ilişkili ishallerin önlenmesinde probiyotik kullanımı ile ilgili RKÇ’nin meta-analizlerinin sonuçları yararlı etki göstermişlerdir (23,24). LGG, B. Lactis, S. Termophilus, RKÇ’lerde en sık kullanılan probiyotiklerdir. 2011’de yapılan Cochrane derlemesinde antibiyotikle ilişkili ishallerin önlenmesinde koruyucu etkilerinin olduğunu bildirilmiştir (25).

Clostridium difficile’nin neden olduğu ishal tedavisinde probiyotiklerin etkinliği konusunda çocuklarda RKÇ bulunmamaktadır ve tedavide probiyotik kullanımı önerilmemektedir (2).

Atopik Hastalıkların Önlenmesi ve Tedavisi Probiyotiklerin alerjik hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde etkili olduğu tartışmalı bir konudur.

Lactobacillus ve Bifidobacterium türleri araştırılmıştır.

Birçok çalışma probiyotiklerin atopik dermatit tedavisinde ve korunmasında yararlı olabileceğini desteklemektedir. Prenatal dönemden itibaren verilmesi postnatal dönemden verilmesinden daha etkili olduğu

91

görülmektedir (26,27). Bugünkü verilere göre çocuklarda alerjik hastalıkların gelişmesinin önlenmesinde veya alerjik hastalıkların tedavisinde standart olarak probiyotik kullanımı ile ilgili yeterli düzeyde kanıt yoktur (28,29).

Düşük Doğum Tartılı Yenidoğanlarda Nekrotizan Enterokolitin Önlenmesi Preterm bebeklerde intestinal kolonizasyon enteral beslenmenin kısıtlı olması, antibiyotik kullanımı gibi faktörlerle gecikir. Mikrobiyotanın ekolojik dengesini yeniden kurmak, nekrotizan enterokolit (NEK), nazokomiyal sepsis gelişiminden korumak, probiyotiklerle olası görülmektedir (30). 2008’de yapılan Cochrane derlemesinde (9 RKÇ) enteral probiyotik uygulaması hem NEK hem de mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. Nazokomiyal sepsiste belirgin düşüş saptanmamıştır. Ancak çalışmalarda farklı probiyotikler kullanılmıştır (LGG, Bifidobacterium Breve, Saccaromyces türleri, Bacteroides bifidus, S. thermophilus, Lactobacillus acidophilus ve Bifidobacterium infantis). Dozlar farklıydı ve anne sütü, formüla veya her ikisi ile kullanılmıştır (31).

Mevcut kanıtlar probiyotik desteğinin preterm yenidoğanlarda belirgin yan etki olmaksızın tüm nedenlere bağlı mortalite ve kesin nekrotizan enterokoliti anlamlı olarak azalttığını göstermektedir.

Sadece çok düşük doğum tartılı bebeklerde etkinlik ve güvenilirlik için daha fazla kanıt ve etkili preparat ve doz için kılavuz olması gerekliliği bildirilmektedir (30).

Helicobacter Pylori Enfeksiyon Tedavisi Erişkinlerde Helicobacter pylori (H. pylori) gastriti tedavisinde probiyotik kullanımı ile ilgili RKÇ’lerde orta derecede cesaret verici yararlar bildirilmiştir (32). Çocuklarda bildirilen bir RKÇ’de probiyotik destekli tedavide eradikasyon daha iyi, yan tesirler arasında fark saptanmamıştır (33). Probiyotikler çocuklarda H. pylori eradikasyonunda fayda sağlayabilir ancak daha fazla RKÇ gereklidir (2).

Kronik Enflamatuvar Bağırsak Hastalığı Enflamatuvar bağırsak hastalıklarının (EBH) patogenezinde genetik olarak yatkın bireylerde bozulmuş immün cevap ve enterik mikrobiyota arasındaki etkileşimler söz konusudur. Bu da Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:88-94

92

Merve Usta ve ark. Çocuklarda Probiyotik Kullanımı

probiyotikleri tedavi seçenekleri arasında gündeme getirmiştir (34). Ülseratif kolitte (ÜK) probiyotik kullanımı ile ilgili RKÇ genellikle erişkinlerde yapılmıştır. ÜK’de hem remisyon indüksiyonunda hem de remisyonun idamesinde probiyotiklerle çalışılmıştır (2). Hafif orta şiddette ÜK’de mesalazinle kıyaslanabilir etki bildirilmiştir. Aynı şey kolektomi cerrahisi sonrası ileo-anal poşitli hastalar için geçerlidir (35). Remisyonun indüksiyonunda standart tedaviye ek olarak verilen VSL#3 (S. thermophilus, Bifidobacterium türleri ve Lactobacillus türleri) ve fermente süt ürünleri placeboyla karşılaştırıldığında etkili görülmüştür (36).

Probiyotikler ÜK tedavisi için daha fazla doğrulayıcı sonuçlar olmadan genel olarak önerilmemektedir (2).

Crohn hastalığında (CH), probiyotiklerin relapsları önleyici etkisi azdır (34). LGG ile yapılan bir RKÇ’de fayda gözlenmemiştir (37). Son bir Cochrane derlemesinde remisyon idamesinde erişkinlerde probiyotik verilmesinin faydasını göstermemiştir (38). İrritable Bağırsak Sendromu Çocuklarda irritable bağırsak sendromunun (İBS) tedavisinde tek bir RKÇ yayınlanmıştır. LGG karın şişliği ve rahatsızlığını 6 haftalık çalışma süresinde 50 hastada azaltmıştır (39). Erişkinlerde bu konuda yardımcı olduğu gösterilen birçok RKÇ yapılmıştır. Ancak çocuklarda İBS tedavisinde genel kullanım önerilecek kadar güçlü kanıtlar yoktur konvansiyonel tedavilerin yanı sıra destek tedavi olarak önerilebilir (40).

Konstipasyon Fonksiyonel kabızlığı olan çocuklarda 2005 yılında yapılan bir RKÇ’de laktuloza ek olarak LGG verilmiş, plaseboyla karşılaştırıldığında etkili bulunmamıştır (41). 2010 yılında yapılan bir derlemede 5 RKÇ (3 erişkin 2 çocukluk döneminde yapılan) gözden geçirilmiştir. Çocuklarda lactobacillus casei rhamnosus (Lcr35) yaralı etki gösterirken Lactobasillus rhamnosus GG yararlı bulunmamıştır (42). Probiyotiklerin kabızlık tedavisindeki etkinliğine yönelik çelişkili veriler vardır ve tedavide rutin kullanımı önermek için yeterli kanıt yoktur (43). İnfantil Kolik İnfantil kolikte probiyotik kullanımı ile ilgili İtalya’da yapılan bir çalışmada anne sütü ile beslenen Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:88-94

90 infantil kolikli bebeğin bir grubu probiyotikle (L.Reuteri, 108CFU/gün) kalan grup simetikon (60 mg/gün) ile tedavi edilmiştir. Ortalama ağlama sürelerine göre tedaviye yanıt probiyotikli grupta %95 simetikonlu grupta %7 bulunmuştur (44).

Aynı yazarların 2010 yılında L. reuteri DSM 17938 ile yapılan çalışmada plaseboya göre probiyotikli grupta ortalama ağlama süresi, ağlama şiddeti ve atak sıklığında belirgin azalma saptanmıştır (45). Ancak infantil koliğin tedavisinde elimizde rutin probiyotik kullanımın destekleyen kanıtlar yoktur.

Ekstraintestinal Enfeksiyonlar Ekstraintestinal enfeksiyonların önlenmesi ile ilgili 2001 yılında Finlandiya’da RKÇ yapılmış. LGG’li sütle LGG’siz sütle (3 kez/gün) 7 ay 1-6 yaş arası 571 çocuk izlenmiş. Respiratuvar belirtiler okula gitmeme antibiyotik verilme arasında fark saptanmamıştır (46). Tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları ve vajinal enfeksiyonlarda probiyotik kullanımının olumlu sonuçları olmasına rağmen kesinlik kazanması için çalışmalar devam etmektedir. Ektraintestinal enfeksiyonların tedavisinde probiyotiklerin yararlı etkilerini gösteren çocuklarda RKÇ yoktur.

Ektraintestinal enfeksiyonların önlenmesi ve tedavisinde rutin probiyotik kullanımı önerilmez (2,47).

Obesite Bağırsak mikrobiyotası beslenme ile yakından ilişkilidir. Obesite ve komplikasyonlarının tedavisinde özellikle probiyotik kullanılması ile ilgili yapılan çok fazla çalışma olmamakla beraber; probiyotik kullanımının florayı değiştirdiği enerji ile ilgili protein ekspresyonlarını olumlu yönde etkilediği ve ağırlık artmasını önlediği gözlenmektedir. Daha fazla çalışmalara ihtiyaç vardır (48).

Kanser: Önlenmesi ve tedavisi Hayvan modellerinde yayınlanan çalışmaların sonuçları karsinojenik sürecin önlenmesinde fonksiyonel besinlerin probiyotiklerin pozitif yararları gösterilmiştir. İnsanlarda kanserin önlenmesi ve tedavisinde erişkinde ve çocukta hiçbir RKÇ yoktur ve önerilmez (2).

Merve Usta ve ark. Çocuklarda Probiyotik Kullanımı

Yan Tesirler ve Güvenilirlik Genel olarak ağız yoluyla güvenilir ve iyi tolere edilirler (49). Mukozal epitel bütünlüğü bozulmuş bireylerde invazif enfeksiyona neden olma riski vardır (2). Ender de olsa probiyotik ile ilişkili bakteriyemi ve fungemi bildirilmiştir. Sağlıklı çocuklarda probiyotik kullanımına bağlı sepsis bildirilmemiş, kronik hasta veya immünitesi baskılanmış çocuklarda bakteriyemi ve fungemi bildirilmiştir (50). Bağışıklığı baskılanmış hastalar, hasta preterm bebekler veya intravenöz kateteri olanlar probiyotik suşlarını alırken dikkatli olmalıdır. Land ve ark. bağışıklığı baskılanmış bebek ve çocuklarda LGG probiyotik sepsisi bildirmişlerdir (51). Yenidoğan sepsisi ve menenjiti de probiyotik desteği ile ilişkili bildirilmiştir (52). Sağlıklı term bebeklerde probiyotik tolerans ve güvenilirliğine odaklanan son bir çalışmada 18 ay boyunca randomize olarak bebeklere yüksek probiyotik içeren, düşük probiyotik içeren ve kontrol formüla verilmiş. Yan tesir gözlenmemiş ve kolik probiyotik alanlarda anlamlı düşük antibiyotik kullanımı da az saptanmıştır (53). European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN) beslenme komitesi probiyotik ve prebiyotik preparatlarının güvenliği ve etkinliğinin belirlenmesinde daha çok çalışmalara ihtiyaç olduğu sonucuna varmıştır (12).

Kaynaklar 1. Figueroe-gonzales I, Qijano G,Ramirez G, Cruz-Guerrero A. Probiotics and prebiotics perspectives and challenges. J Sci Food Agric 2011;91:1341-8.

2. Thomas DW, Greer FR. American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition; American Academy of Pediatrics Section on Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. Probiotics and Prebiotics in Pediatrics. Pediatrics 2010;126:1217-31.

3. Coskun T. Pro-pre- ve simbiyotikler. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2007;3:82-98.

4. Coskun T. Probiyotikler, Genel özellikleri ve Etki mekanizmaları.

Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8:1-11.

5. Soccol CR, de Souza Vandenberhe LP, Spier MR, Medeiros ABP, Yamaguishi CT, De Dea Lindner J, et al. The potential of probiotics: a review. Food Technol Biotechnol 2010;48:413-34.

6. Ciorba MA. A gastroenterologist guide to probiotics. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10:960-8.

7. Kau AL, Ahern PP, Grifin NW, Goodman AL, Gordon JI. Human Nutrition, the gut microbiome and immune system. Nature 2011;474:327-36.

8. Macpherson AJ, Harris NL. Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system. Nat Rev Immunol 2004;4:478-85.

9. Arslan N. Normal bağırsak florası beslenme ile ilişkisi. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8:12-8.

93

10. Indrio F, Neu J. The intestinal microbiome of infants and the use of probiotics. Curr opin Pediatr 2011;23:145-50.

11. Çokuğraş FÇ, Beşer ÖF. Mukozal immünite. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8:19-26.

12. ESPGHAN Clinical Practice Guideline. Clinical Efficacy of Probiotics: Review of the Evidence With Focus on Children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43:550-57.

13. Yağcı RV. Probiyotikler. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8:127-9.

14. Williams NT. Probiotics. Am J Health Syst Pharm 2010;67:449-58.

15. Guandalini S. Probiotics for prevention and treatment of diarrhea.

J Clin Gastroenterol 2011;45:149-53.

16. Szajewska H, Kotowska M, Mrukowicz JZ, Armanska M, Mikolajczyk W. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants. J Pediatr 2001;138:361-5.

17. Allen SJ, Martinez EG, Gregorio GV, Dans LF. Probiotics for treating acute infectious diarrhea. Cochrane Satabase Syst Rev 2010;10:CD003048.

18. Duman M. Akut ishallerin önlenmesinde ve tedavisinde probiyotikler. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8:27-30.

19. Szajewska H, Mrukowicz JZ. Probiotics in the treatment and prevention of acute infectious diarrhea in infants and children: a systematic review of published randomized, doubleblind, placebo-controlled trials. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33:17-25.

20. Huang JS, Bousvaros A, Lee JW, Diaz A, Davidson EJ. Efficacy of probiotic use in acute diarrhea in children: a meta-analysis.

Dig Dis Sci 2002;47:2625-34.

21. Chen CC, Khon MS, Lai MW, Chao HC, Chang KW, Chen SY, et al. Probiotics have clinical, microbiologic and immunologic efficacy in acute infectious diarrhea. Pediatr Infec Dis J 2010;29:135-8.

22. Htwe K, yee Ks, Tin M, Vandenplas Y. Effect of saccaromyces boulardii in the treatment of acute watery diarrhea in Myanmar children: a randomisd control study. Am j Trop Med Hyg 2008;78:214-6.

23. Corrêa NB, Péret Filho LA, Penna FJ, Lima FM, Nicoli JR. A randomized Formula controlled trial of Bifidobacterium lactis and Streptococcus thermophilus for prevention of antibioticassociated diarrhea in infants. J Clin Gastroenterol 2005;39:3859.

24. D’Souza AL, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt CJ. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis.

BMJ 2002;324:1361.

25. Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO, Sun X, Guyatt GH. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea. Cochrane Database Syst Rev 2011;CD004827.

26. Uysal P, Uzuner N. Allerjik hastalıklar ve Probiyotikler. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8:57-66.

27. Weston S, Halbert A, Richmond P, Prescott SL. Effects of probiotics on atopic dermatitis: a randomised controlled trial.

Arch Dis Child 2005;90:892-7.

28. Osborn DA, Sinn JK. Probiotics in infants for prevention of allergic disease and food hypersensitivity. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD006135.

29. Boyle RJ, Bath-Hextall FJ, Leonardi-Bee J, Murrell DF, Tang ML. Probiotics for treating eczema. Cochrane Database Syst Rev 2008;CD006135.

30. Sever AH, Duman N. Yenidoğanlarda probiyotik kullanımı.

Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8:74-80.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:88-94

94

Merve Usta ve ark. Çocuklarda Probiyotik Kullanımı

31. Alfaleh K, Bassler D. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2008;CD005496.

32. Lesbros-Pantoflickova D, Corthesy-Theulaz I, Blum AL. Helicobacter pylori and probiotics. J Nutr 2007;137:812-18.

33. Sıkora J, Valeckova K, Amlerova J, Siala K, Dedek P, Watkins S, et al. Effects of a specially designed fermented milk product containing probiotic Lactobacillus casei DN-114 001 and the eradication of H. pylori in children: a prospective randomized double-blind study. J Clin Gastroenterol 2005;39:692-8.

34. Demirören K, Özen H. İnflamatuar Bağırsak Hastalıklarının Tedavisinde Probiyotikler. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8:34-42.

35. Mallon P, McKay D, Kirk S, Gardiner K. Probiotics for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2007;CD005573.

36. Miele E, Pascarella F, Giannetti E, Quaglietta L, Baldassano RN, Staiano A. Effect of a probiotic preparation (VSL#3) on induction and maintenance of remission in children with ulcerative colitis.

Am J Gastroenterol 2009;104:437-43.

37. Bousvaros A, Guandalini S, Baldassano RN, Botelho C, Evans J, Ferry GD, et al. A randomized, double-blind trial of Lactobacillus GG versus placebo in addition to standard maintenance therapy for children with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2005;11:833-9.

38. Rolfe VE, Fortun PJ, Hawkey CJ, Bath-Hextall F. Probiotics for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2006;CD004826.

39. Bausserman M, Michail S. The use of Lactobacillus GG in irritable bowel syndrome in children: a double-blind randomized control trial. J Pediatr 2005;147:197-201.

40. Aksu AU, Dalgıc B. İrritabl Bağırsak hastalığı ve probiyotikler.

Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8:43-7.

41. Banaszkiewicz A, Szajewska H. Ineffectiveness of Lactobacillus GG as an adjunct to lactulose for the treatment of constipation in children: a double-blind, placebo controlled randomized trial. J Pediatr 2005;146:364-9.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:88-94

42. Chmielewska A, Szajewska H. Systematic review of randomised controlled trials: probiotics for functional constipation. World J Gastroenterol 2010;16:69-75.

43. Kasırga E. Konstipasyonun önlenmesi ve tedavisinde probiyotikler. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8:53-6.

44. Savino F, Pelle E, Palumeri E, Oggero R, Miniero R. Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection Strain 55730) versus simethicone in the treatment of infantile colic: a prospecive randomised study. Pediatrics 2007;119:124-30.

45. Savino F, Cordisco L, Tarasco V, Palumeri E, Calabrese R, Oggrero R, et al. Lactobacillus reuteri DSM 17938 in infantile colic: a randomised, double-blind,plasebo-controlled trial.

Pediatrics 2010;126:526-33.

46. Hatakka K, Savilahti E, Ponka A, Meurman JH, Poussa T, Näse L, et al. Effect of long term consumption of probiotic milk on infections in children attending day care centres: double blind, randomised trial. BMJ 2001;322:1327.

47. Kara A. Probiyotiklerin enfeksiyon hastalıklarında kullanımı.

Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8:67-73.

48. Arslan N. Obezite ve probiyotikler. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8:102-9.

49. Dinleyici EÇ. Probiyotik kullanımının güvenilirliği. Turkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2012;8:110-4.

50. Wallace B. Clinical use of probiotics in the pediatric population.

Nutr Clin Pract 2009:7:50-9.

51. Land MH, Rouster-Stevens K, Woods CR, Cannon ML, Cnota J, Shetty AK. Lactobacillus sepsis associated with probiotic therapy. Pediatrics 2005;115:178-81.

52. Kunz AN, Noel JM, Fairchok MP. Two cases of Lactobacillus bacteremia during probiotic treatment of short gut syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004;38:457-8.

53. Saavedra JM, Abi-Hanna A, Moore N, Yolken RH. Longterm consumption of infant formulas containing live probiotic bacteria: tolerance and safety. Am J Clin Nutr 2004;79:261-7.

Güncel Pediatri

The Journal of Current Pediatrics

DERLEME

REVIEW

“Research Units on Pediatric Psychopharmacology and Psychosocial Interventions (RUPP) Autism Network” Tarafından Otizmi Olan Çocukların Ailelerine Yönelik Olarak Geliştirilen Aile Eğitimi Programı Parent Management Training Program Developed by “Research Units on Pediatric Psychopharmacology and Psychosocial Interventions (RUPP) Autism Network” for Education of Family with Children in Autism Sevda Arslan, Yankı Yazgan*, Ayşegül Selcen Güler* Düzce Üniversitesi Sağlık Yüksekokulu, Düzce, Türkiye *Güzel Günler Kliniği, İstanbul, Türkiye

Özet

Anah­tar ke­li­me­ler Otizm, aile eğitimi, agresif davranışlar, fonksiyonel beceriler Key words Autism, family training, aggressive behavior, functional skills Geliş Ta­rihi/Received : 03.01.2013 Ka­bul Ta­ri­hi/Accepted : 06.05.2014 DOI:10.4274/jcp.32042 Ya­zış­ma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Sevda Arslan, Düzce Üniversitesi Sağlık Yüksekokulu, Düzce, Türkiye Tel.: +90 380 542 11 41-3506 E-posta: sevdaozdincer@hotmail.com © Güncel Pediatri Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. © The Journal of Current Pediatrics, published by Galenos Publishing.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;1:95-102

“Research Units on Pediatric Psychopharmacology and Psychosocial Interventions (RUPP) Autism Network” grubu tarafından geliştirilen aile eğitimi programı, ABA (Uygulamalı Davranış Analizi) temel alınarak hazırlanmış ve otizmi olan çocukların ailelerinin eğitilerek çocukların problemli davranışlarının önlenmesi veya azaltılmasının yanında olumlu davranışların kazandırılmasını amaçlamaktadır. RUPP grubu yaptıkları randomize kontrollü klinik çalışmalarda aile eğitiminin, çocukların işlevselliklerinde ve aile ilişkilerinde klinik olarak anlamlı gelişmeler sağladığını, risperidon ve aile eğitiminin birlikte uygulandığı çocukların yıkıcı ve saldırgan davranışlarında, sadece risperidon alan çocuklara göre istatiksel olarak anlamlı derecede azalma ve uyum becerilerinde artma görüldüğünü belirlemişlerdir. Türkiye’de yaygın gelişimsel bozukluğu olan çocukların ailelerine yönelik benzer bir program bulunmamaktadir. Bu yazıda, RUPP Autism Network tarafından geliştirilen aile eğitimi programının tanıtılması amaçlanmıştır. (Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:95-102)

Abstract

Parent management training programme was prepared by Research Units on Pediatric Psychopharmacology and Psychosocial Interventions (RUPP) Autism Network based on ABA (Applied Behavior Analysis). The programme aims to prevent or decrease the problem behavior and to bring the children with autism in positive behaviors by educating their families. The controlled randomized clinical research of RUPP has determined that Parent Managament Training (PMT) have provided meaningful improvements on childrens’ function and family relationships.

The group of children on which risperidone and PMT have implemented together had statistically meaningful improvements such as increase in adaptive skills and decrease in the aggressive behaviors when compared with the children who used only risperidone. There is no such programme in Turkey for the families with children in pervasive developmet disorder. This paper aims to introduce and show the potentials of the PMT programme that has been developed by RUPP Autism Network. (The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:95-102)

95

96

Sevda Arslan ve ark. Otizmli Çocuklar için Aile Eğitimi Programı

Giriş Otizmi Olan Çocuklar ve Ebeveynleri için Aile Eğitimi Programının Önemi Otizm spektrumu bozuklukları (OSB), tekrarlayıcı ve stereotipik davranışlar, iletişim ve sosyal etkileşimde yetersizlik ile karakterize bir grup nörogelişimsel bozukluk olarak tanımlanmaktadır (1,2). Son yıllarda artan otizm oranları birçok uluslararası kuruluşun ve bu konuda çalışan araştırmacıların otizm ile ilgili çalışmalara odaklanmalarına sebep olmuştur. Amerika Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi’nin (Center for Disease Control and Prevention-CDC) 30 Mart 2012 yılında yayınladığı rapor 2008 yılında 8 yaşında olan her 88 çocuktan 1’inin otizm spektrumu belirtileri gösterdiğini, yaklaşık olarak erkek çocuklarının 54’te 1’inin, kız çocukların 252’de 1’inin otizm tanı kriterlerini karşıladığını göstermektedir (1). Otizm oranları Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) 2002 yılında 150’de 1, 2004 yılında 125’te 1 ve 2006 yılında 110’da 1’e yükselerek, otizm prevalansı 2002-2008 yılları arasındaki 6 yılda %78 oranında bir artış göstermiştir.

Otizm giderek büyüyen bir halk sağlığı sorunu olmaya devam etmektedir. Otizmden genellikle çocuklar ve aileleri ciddi ve kronik olarak etkilenmektedir. Otizmi olan çocuklarda aynı zamanda hiperaktivite, yıkıcı ve uygun olmayan davranışlar, saldırganlık, kendine zarar verme ve öfke nöbetleri gibi ciddi davranış problemleri de görülmektedir. Yapılan son çalışmalar otizmi olan çocukların %50-70’inin davranış problemleri olduğunu göstermektedir (3,4). Bu problemler sıklıkla çocukların günlük yaşamlarını ve eğitimlerini de olumsuz etkilediği için OSB tedavisinin ana amaçlarından biri, davranış problemlerini ya da hiperaktiviteyi azaltmak, kendine zarar verme ve saldırgan davranışları, stereotipik hareketleri ve öfke nöbetlerini kontrol altına almaktır.

Otizmi olan çocukların tedavisinde yaygın olarak çeşitli psikotrop ilaçlar, psikososyal tedaviler ve özel eğitim programları kullanılmaktadır (5-8).

Araştırmalarda otizmi olan çocukların davranış problemlerinin ailelerinin yaşam kalitesini de olumsuz etkilediği ve tipik gelişim sergileyen çocukların aileleriyle kıyaslandığında kendilerini daha çaresiz hissettikleri belirtilmektedir (9-11). Aileler çocuğun uygunsuz davranışlarını kontrol edemediklerinde öfke ve hüsran yaşamakta, kendi yeteneklerinin yetersiz olduğunu ve her şeyin kontrollerinden çıktığını Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:95-102

düşünmektedirler. Aile eğitimi programı çocuklarının davranışlarını nasıl yönetebileceklerini öğreterek, ebeveynlerin kendilerine ve yeteneklerine ilişkin güvenlerinin artmasını sağlayabilir. Araştırmalar, ailelerin çocuklarının davranışları sebebiyle kızgınlık ve öfke hissettiklerinde suçluluk ve utanç duyduklarını; aile eğitimi sonucunda suçluluk duymak yerine çocuğun davranışlarının sebeplerini anlamaya ve çözüm yolları bulmaya çalıştıklarını göstermiştir (12,13). Ailelerin çocuğun davranışları yüzünden toplumdan reddedilme korkusu duyduğu ve bunun da sosyal izolasyona yol açabildiği bilinmektedir. Aile eğitiminin sonuçları, eğitim sonrası ailelerin kendilerini daha güçlü hissettiklerini ve daha çok yardım aradıklarını ve diğer insanlarla daha iyi iletişim kurduklarını göstermiştir.

Aileler genellikle çocuklarının davranışları konusunda yetersiz bilgi ve yönetme becerisi sebebiyle problem yaşamaktadır. Aile eğitimi programı sonrasında ise, aileler çocuklarının kronik problemlerini ya da önceden tahmin edemedikleri problemlerini, örneğin değişime tepkilerini (ev değiştirme, okula yeni başlama gibi), hazırlayan faktörleri tanımlayabilmekte, davranışları kontrol etme becerilerini arttırmakta ve olumlu stratejiler kullanarak oluşacak problemleri önleyebilmektedirler (11,12,14). Önceki çalışmalar otizmi olan çocukların ailelerinin başka bir zihinsel bozukluğa sahip çocuğu olan aileler ile kıyaslandığında stres düzeylerinin daha yüksek ve yaşam kalitelerinin daha düşük olduğunu ve aile eğitimi programının çocuğun problemli davranışlarını azaltarak ailelerin yasam kalitelerinin artmasına ve streslerinin azalmasına yardımcı olduğunu bildirmektedir (10,15).

Aile eğitimi programlarının ABD ve İngiltere gibi ülkelerde çocukların yıkıcı davranışlarının tedavisinde kullanılması yeni değildir. Aile eğitimi programı 1970’lerden bu yana normal gelişim sergileyen çocukların davranış problemlerinde ve zihinsel geriliği olan çocukların tedavisinde de yeri olan bir yöntemdir (8). Son yıllarda yapılan çalışmalar aile eğitimi programlarının otizmi olan çocukların olumsuz davranışlarını azaltmada ve olumlu davranışlar geliştirmelerinde çok etkili olduğunu (7,16-20) ve çocuğun sosyal ve iletişim becerilerini geliştirmesine yardımcı olduğunu belirtmektedir (18,19,21,22). Ayrıca çalışmalar, ebeveynlerin tedavi planına dâhil edildiklerinde çocuklarının göz temasını, ortak dikkatini ve oyun becerilerini arttırmak için yollar bulmaya çalıştıklarını (23,24), kendilerini

Sevda Arslan ve ark. Otizmli Çocuklar için Aile Eğitimi Programı

daha güçlü hissettiklerini ve daha iyimser olduklarını göstermektedir (19).

RUPP Grubu Tarafından Geliştirilen Aile Eğitimi Programının Güçlü Yönleri RUPP Autism Network, geliştirdiği aile eğitimi programında, psikososyal ve eğitim programlarını teorik olarak destekleyen daha önce geliştirilmiş programları temel almış olmakla birlikte ağırlıklı olarak Uygulamalı Davranış Analizi (ABA-Applied Behavior Analysis) programından yararlanmıştır (7). Önceki birçok çalışma otizm spektrum bozukluğu olan çocuklarda ABA’nın en iyi psikososyal tedavi yaklaşımı olduğu konusunda hemfikirdir (19,25). Otizm ile ilgili yazında yer alan deneysel çalışmalar, çoğunlukla iletişimi ve sosyal becerileri arttırmada olduğu kadar davranış değiştirmede de uygulamalı davranış analizi (ABA) yöntemini destekler niteliktedir (13,25). Çok iyi eğitilmiş davranış analisti, öğretmen, bire bir eğitim veren terapist ya da aileler tarafından analitik davranış yöntemi uygulanarak otizmi olan çocukların davranışlarını yönetilebilmek mümkündür (7). Aile eğitimi ile ilgili çalışmalar incelendiğinde ailelerin ABA tekniklerini öğrenerek çocuklarının problemli davranışlarını azalttığı, uyum becerilerini oldugu kadar iletişim becerilerini de arttırdığı görülmektedir (6). Fakat bu çalışmalar aile eğitiminin kısa süreli olarak, sadece küçük gruplarda uygulandığı ve sadece bir şehirde ya da bölgede gerçekleştirilmiş çalışmalardır. Ayrıca otizmi olan çocuklar için hazırlanan aile eğitimi programlarında, deneysel çalışmalara dayanılarak hazırlanmış bir aile eğitimi el kitabının olmaması önemli bir eksikliktir (7,26). Bu yüzden RUPP Autism Network aile eğitimi programı el kitabi geliştirmiş ve bunu ABD’de birçok eyalette yaptığı klinik deneysel çalışmalarla test etmiştir.

RUPP Autism Network tarafından geliştirilen aile eğitimi programı, ailelerin ve çocukların tedaviden gördüğü yararların belirlenebilmesi için, en iyi araştırma yöntemi olan randomize kontrollü klinik çalışmalar için de uygundur. Geliştirilen aile eğitimi programı yapılandırılmış bir program olmakla birlikte, her çocuğun ve ailenin ihtiyacına göre bireyselleştirilebilir bir esnekliğe de sahiptir. RUPP Autism Network tarafından geliştirilen bu programın diğer olumlu özelliği de analitik davranışsal girişimleri önce küçük gruplardan başlayarak ABD’nin farklı eyaletlerinde bulunan üniversitelerin özel merkezlerindeki geniş bir

97

örneklemde, randomize kontrollü klinik çalışmalarla test etmiş olmalarıdır (7). Önceki çalışmalar risperidonun öfke nöbetleri, krizler ve saldırgan davranışları azaltmakta etkili olduğunu, fakat ilaç bırakıldığı ya da düzenli kullanılmadığı zaman olumsuz davranışların tekrar görülmeye başlandığını göstermektedir (27,28,29). Risperidonun saldırgan davranışları ve öfke krizlerini azaltmadaki etkisine rağmen otizmin çekirdek belirtileri ve adaptasyon becerilerini arttırmada etkili olmadığı bilinmektedir (20). Bu yüzden RUPP Autism Network aile eğitimi programını geliştirerek çocukların adaptasyon becerilerini arttırma ve olumlu davranışlar kazandırma ve ilaç tedavisi ile birlikte uygulanacak etkili davranışsal girişimlerle olumsuz/problemli davranışların yinelenmesini önlemeyi amaçlamışlardır (7). RUPP Autism Network bu davranışsal uygulamalı aile eğitimi programını geliştirirken programın her aşamasını deneysel çalışmalarla desteklemiş, çocukların ayaktan tedavilerinin yapıldığı kliniklerde uygulanabilir olmasını, birçok merkezde aynı şekilde tek form olarak uygulanabilmesi için standardizasyonunu ve farklı araştırmalarla etkinliğinin test edilmesini sağlamışlardır (7). RUPP grubu geliştirdikleri aile eğitimi programını test etmek için yaptıkları çalışmada 4-13 yaşları arasındaki 124 çocuğa ilaç ile birlikte aile eğitimi programını uygulamışlar ve sadece ilaç verilen çocuklara göre ciddi davranış problemlerinin anlamlı bir şekilde azaldığını, çocukların uyuma yönelik işlevlerinin arttığını bulmuşlardır (7,20,26,30). Daha sonra Bearss ve ark. küçük yaş gruplarında aile eğitiminin etkinliğini araştırdıkları çalışmalarında, 24 haftanın sonunda çocukların huzursuzluk belirtisinin %54 oranında azaldığını belirlemişlerdir (8). Eğer aile eğitimi programına küçük yaşlarda başlanırsa, çocuk okul çağına geldiğinde gelişebilecek davranış problemlerinin önlenebileceği ve çocukların ilaç kullanımına daha az ihtiyaç duyacağı öngörülmektedir (8). Bu yazıda RUPP grubu tarafından geliştirilen davranışsal aile eğitimi programını tanıtmak amaçlanmaktadır.

RUPP Grubu Tarafından Geliştirilen Aile Eğitimi Programının Prosedürleri RUPP Autism Network aile eğitimi programını iki davranış analisti (Benjamin Haden ve Cynthia Johnson) liderliğinde geliştirmiştir. RUPP grubu önceki çalışmalarda yer alan, otizm ve yıkıcı davranış bozuklukları için geliştirilen materyallerin yanı sıra Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:95-102

98

Sevda Arslan ve ark. Otizmli Çocuklar için Aile Eğitimi Programı

araştırmacıların yıllar süren klinik davranışsal analiz deneyimlerine ve bilimsel birikimlerine dayalı olarak geliştirdikleri yeni materyalleri de kullanarak aile eğitimi programını oluşturmuşlardır (7). Aile eğitiminin tasarımında hedef grup belirlenirken çocukların yaygın gelişimsel bozukluk tanısı alması kadar, ciddi davranış problemleri olan çocuklar olmasına da önem vermişlerdir. Çünkü geliştirilen aile eğitimi programının amacı çocuklara beceri kazandırmak ve genel uyumu arttırmak olduğu kadar problemli davranışları azaltmaktır (7). Geliştirilen Aile eğitimi programının etkinliği 4 farklı araştırma merkezinde (University of Pittsburgh, Indiana University, Yale University, Ohio State University), yaygın gelişimsel bozukluk tanısı ve ciddi davranış problemleri olan 17 çocuk ile 6 ay süren bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Pilot çalışma süresince, her merkezdeki aileler seansların içeriği, materyallerin ve ev ödevlerinin yararı konusunda puanlamaya tabi tutulmuş ve bu bilgiler ile ailelerin memnuniyet indeksleri öğrenilerek programın yeniden gözden geçirilmesi sağlanmıştır. RUPP grubundaki iki terapist (Benjamin Haden ve Cynthia Johnson), diğer eyaletlerdeki sertifikalı terapistler tarafından yapılan aile eğitimi seanslarının video kayıtlarını izlemişler ve yapılan niteliksel gözlem, öğretim materyalleri ve programın sunumunu geliştirmek için başka bir fırsata sahip olmuşlardır (7).

Aile eğitimi programının son halinde 11 çekirdek, 3 opsiyonel ve yardımcı seans ile başlangıçta ve ilerleyen seanslarda olmak üzere iki ev ziyareti bulunmaktadır. Her bireysel aile seansı yaklaşık 75-90 dakika sürmektedir ve anne ya da babadan biri veya her ikisi de seanslara katılabilmektedir. OSB (DSM V) olan çocuklar da seanslara katılabilir.

Aile eğitimi programının birçok yönü yaygın gelişimsel bozukluğu olan çocukların ortak özelliklerine yönelik hazırlanmıştır. Bu kapsamda görsel stratejiler, fonksiyonel iletişim öğretimi, kazanılan davranışları koruma ve sürdürme öğretimi yer almaktadır. Görsel öğretim yöntemi, yaygın gelişimsel bozukluğu olan çocuklarda akademik becerilerin eğitimi ve günlük yaşam aktiviteleri becerilerinin kazandırılmasında yaygın olarak kullanılan bir yöntemdir, çocuğun bağımsızlığını destekler ve çocuk kendine yardım edebilir (31). Alıcı dil becerileri zayıf ama görsel yönleri güçlü çocuklarda görsel stratejilerden yararlanılabilir.

Bu, çocuğun çevresinde olup biteni büyük oranda tahmin etmesini sağlar ve belki de çocuğun günlük olayları tam olarak anlayamamasından kaynaklanan olumsuz Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:95-102

davranışlarını azaltır. Bu yüzden görsel stratejiler, aile eğitimi programına ailenin evde ve toplumsal ortamlarda kullanmaları için dahil edilmiştir (7).

Aile eğitimi programı, ailenin çocuğun davranışlarının fonksiyonunu anlamasına yardımcı olmak için tasarlanmış özel materyalleri içermektedir.

Aile ilk olarak, çocuğun yıkıcı ve zarar verici davranışlarının aslında bir amaca hizmet edebileceğini, çocuğun birtakım çevresel sebepten dolayı ya da isteklerini bu şekilde ifade edebildiği için bu yolu seçtiğini, ikinci olarak da olumlu pekiştireçler kullanılarak çocuğa uygun iletişim davranışlarının öğretilebileceğini öğrenir (7,20,26). Görsel destek ve fonksiyonel iletişim yaklaşımının kullanımı çocukların fonksiyonel becerilerinin adaptasyonunu sağlamaktadır.

Video skeçleriyle öğretimi desteklenen bu teknikler çocukların geniş alanda bu becerilerden yararlanmasını kolaylaştırır. Aile eğitiminin son seansı öğrenilen becerileri genelleme ve sürdürmeye ayrılmıştır. Çünkü bu çocukların, öğrendikleri becerileri farklı ortamlarda ve uzun vadede sürdürmeleri zor olmaktadır (32,33).

Video skeçleri, yaygın gelişimsel bozukluğu olan çocuklarda davranışların nasıl değiştirilebileceğini doğrudan gösterirler. Birçok skeç modele özgü becerileri doğrudan öğretir. Diğer video skeçleri aile-çocuk etkileşimini kullanarak, ailelerin hatalı yaklaşımlarını göstererek doğru yaklaşımı öğretmek amacıyla hazırlanmıştır. Ailelerden skeçte yapılan hataları bulmaları istenir. Böylece video skeçleri ailelerin kazandığı aile eğitimi stratejilerinin kullanımının kontrol edilmesini sağlar ve terapiste, oluşan karışıklıkları açıklama fırsatı verir (7,8).

Hazırlanan aile eğitimi programının ilk altı seansı aileye verilen temel davranışsal teknikleri içeren talimatlarla, olumsuz ve uygunsuz davranışları önleme ya da azaltma, olumlu ve sosyal davranışları arttırmaya göre tasarlanmıştır. Başlıklar, önleyici stratejiler, öncül (olumsuz davranışları hazırlayıcı) durumları yönetme teknikleri, olumlu pekiştiren prosedürleri, olumsuz davranışları ortadan kaldırma ve uyumlu davranış eğitimi, fonksiyonel iletişim teknikleri, öğretim becerileri, genelleme ve sürdürmeyi arttırma tekniklerinden oluşmaktadır. Bu 11 çekirdek seans ve 3 opsiyonel seans (mola verme vb.) 16 haftanın üzerinde bir zaman almaktadır. Yardımcı seanslar (iki kez telefonla ve bir yüz yüze görüşme) 8 haftalık bir sürede yapılmaktadır. Yardımcı seanslar, öğretilen bu stratejilerin uygulanmasını görmek için ve yeni

Sevda Arslan ve ark. Otizmli Çocuklar için Aile Eğitimi Programı

oluşabilecek acil problemlere yönelik uygun yöntemler geliştirebilmek için planlanmıştır (7).

Tedavi seanslarında terapist doğrudan öğreterek, modelleyerek ve “role plaj” yöntemini kullanarak ailelerin beceri kazanmalarını teşvik eder ve mümkün olduğu zamanlarda ailenin kazanılan becerileri çocuğa nasıl uyguladığını doğrudan gözlemler. Seanslar ayrıca aktivite sayfalarını içermektedir ve bunlar ailelerin pratik yapmalarına ve anladığı becerileri göstermelerine fırsat sağlamaktadır. Örneğin, aile, hazırlayıcı faktörleri ve problemli davranışların sonuçlarını tanımlar, çocuğun sıklıkla reddettiği bazı basit isteklerin listesi oluşturularak bu davranışı iyileştirmek için görev analizi yapılır. Her seans o anda yapılan seansın konusuyla ilgili anne ve çocuk iletişimine ilişkin skeçlerin olduğu videoları içermektedir. Her seansın sonunda ailelere yeni öğrendikleri becerileri uygulayabilecekleri ev ödevleri verilir. Ev ödevleri seanslara paralel konularda olmakla birlikte gerçek davranış değişim hedefleri ve ailenin uyguladıkları yönetimsel beceriler her çocuk için bireyseldir (7).

Yapılan bireysel klinik seanslara ek olarak iki ev ziyareti yer almaktadır. İlk ev ziyareti 2. ve 3. seans arasındadır, 2. ev ziyareti aile eğitim programının 16. haftasının hemen sonundadır. Ev ziyaretleri genellikle ailenin problemli olarak tanımladığı zamanlarda (örneğin; okul dönüşü ya da yatma zamanı vb.) gerçekleştirilir.

Aile terapistinin ev ziyaretini tamamlaması 1-2 saat sürer, örneğin aile ile birlikte evi ve çevresini dolaşma, günlük yaşam aktivitelerini gerçekleştirdiği yerlerin gezilmesi, problemli davranışların görüldüğü zaman ve durumların tartışılması. Doğal gözlem ev ziyaretinin en önemli parçasıdır. Aile eğitimi terapisti, gözlemlediği problematik davranışları, o anki hazırlayıcı faktörleri ve sonuçlarını da kaydeder. Aynı zamanda ev ziyareti aile terapistine doğal ortamlarda gelişen aile iletişimini gözlemleme fırsatı verir. Bu bilgiler daha sonra spesifik girişimlerin hazırlanmasında kullanılır. Örneğin; ev ortamının fiziksel yapısı çocuğun bağımsızlığını arttıracak şekilde nasıl değiştirilebilir ve mola yöntemi için evin hangi bölümü kullanılabilir. İkinci ziyaret ailelerin tedavi sürerken, pratikteki uygulamalarını doğal ortamlarda gözlemleme fırsatı sağlar (7).

Karen Bearss ve Cynthia Johnson, Benjamin Handen, Tristram Smith, Lawrence Scahill tarafından aile eğitimi programı 3-7 yaşları arasındaki çocuklar için yeniden uyarlanmıştır. Önceki çalışmada aile eğitimi el kitabında yer alan 11 çekirdek, 7 opsiyonel seans, 2 ev ziyareti ve 2

99

telefonla ve 1 yüz yüze danışmanlık seansları korunmuş, fakat materyallerin içerikleri küçük yaş grubundaki çocukların ve ailelerinin ihtiyaçlarına yönelik olarak değiştirilmiştir. Ayrıca klinisyenin görüşleri ve ailelerin istekleri doğrultusunda çocukların sosyal ve oyun becerilerini arttırmak için “oyun becerileri” seansı eklenmiş ve önceki çalışmada hazırlanan aile eğitimi programında iki bölüm olan “genelleme ve sürdürme” seansı tek bölüme indirilmiştir. Tüm seanslar için yeniden video skeçleri hazırlanmış ve skeçlerdeki örnekler ve çocukların oyunları küçük yaş grubundaki çocuklara göre adapte edilmiştir. Örneğin daha önceki videoda pekiştireçlerin doğru kullanımı ev ödevlerini yapan bir çocuk videosu üzerinden modellenirken, yeni hazırlanan videolarda oyuncaklarını toplayan bir çocuk üzerinden modellenmiştir (8). Aşağıdaki tabloda küçük yaş grubundaki çocuklara göre modifiye edilen Aile Eğitimi Programının taslağı verilmiştir (Tablo 1).

Randomize kontrollü çalışmalarla test edebilmek için aile eğitimi el kitabı geliştirilmiş olmasına rağmen, aynı zamanda aile eğitiminin esnekliğinin olması da çok önemlidir. Bu esneklik sadece çalışmadaki çocukların farklı özelliklere sahip olması ile ilgili değildir, aynı zamanda farklı ailelerin ihtiyaçlarının karşılanabilmesini de sağlamıştır. Genellikle terapistler aile eğitimi el kitabında başlıklar halindeki seansları takip ederek aile eğitimi yaparlar. Aile eğitimi el kitabı, ailelerin olumsuz davranışları kontrol etme stratejilerinden en üst düzeyde fayda görmeleri ve ailelerin davranış yönetimi hakkındaki bilgi birikiminden yararlanmaları için hazırlanmıştır. Bu program çocukların ve ailelerin bireysel ihtiyaçlarının da karşılanmasına izin verir. Şöyle ki opsiyonel olarak konulan seanslar bütün çocuklar için uygulanabilecek teknikleri içermeyebilir. Opsyionel seansları terapist, ailenin ve çocuğun bireysel ihtiyaçları ve talepleri doğrultusunda belirleyebilmektedir. Ayrıca aile eğitiminin içerdiği Davranış Destek Planı (DDP) her çocuğun ihtiyaçlarına göre bireyselleştirilebilen bir dokümandır. DDP, aile ile birlikte her bireysel tedavi seansı sonrası tamamlanır ve aile eğitimi programı süresince yeni tedavi prosedürleri eklenmektedir.

RUPP grubu aile eğitimi programının aynı şekilde uygulanması için tedavinin uygunluğunu ölçmeye yönelik prosedürler geliştirmişler ve tedavinin bütünlüğünü kontrol etmek için her seansı videoya almışlardır. Tedavinin ilkelerine uygunluk kontrol listesi her temel ve opsiyonel seans için ayrı ayrı olmak üzere terapistin hedefleri ve ailenin amaçları adını taşıyan iki Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:95-102

100

Sevda Arslan ve ark. Otizmli Çocuklar için Aile Eğitimi Programı

bölümden oluşmuştur. Terapistin doldurması gerekenler seansın hedefleri (her seansın terapötik amacı) ve ailenin uyum amaçlarından (her seanstaki kavramları anlamak için ailenin yapması gereken aktiviteler ve ev ödevleri) oluşur. Örneğin; Seans A- Terapist Hedefleri 2: “Terapist aileye davranış, hazırlayıcı faktör, davranışın sonuçları kavramlarını tanıtır”; Ailenin Amaçları 2: “Aile aktivite bölümündeki terimlerden davranış ve davranış olmayanların ayrımını yapacak” (8). Her amaç terapist tarafından 0-2 arasında puanlanır (0=Terapistin Hedefleri\Ailenin Amaçları başarılamadı; 2=Terapistin Hedefleri\Ailenin Amaçları yarı yarıya başarıldı; 3=Terapistin Hedefleri\Ailenin Amaçları başarıldı). Aile eğitimi programına uyum aynı zamanda ailenin seanslara devamı ve ev ödevlerini tamamlayıp tamamlamadığı da değerlendirilerek yüzdelikler şeklinde hesaplanır. Örneğin bir seanstaki 4 hedef için terapistin verdiği puan 2 ise tedavi ilkelerine uyum puanı hesaplanan

seans için %100 olarak bulunur (8). Bu ölçek, yapılan aile eğitimini değerlendirmek için yine RUPP grubu tarafından geliştirilmiştir. Eğer aile terapiste haber vermeden bir seansa katılmamışsa ya da terapiste haber vererek iki seansa katılmamışsa, terapist aile ile neden seansları kaçırdığı hakkında görüşür ve seanslara devam etmesini sağlayacak kolaylıklar geliştirir (7).

Tartışma Aile eğitimi programının birden çok şehirde yetkili terapistler tarafından aynı şekilde uygulanabilmesi için aile eğitimi el kitaplarının geliştirilmiş olması gerekir. Yaygın gelişimsel bozukluğu olan çocuklarda başarılı olabilmek için geliştirilen standardizasyonla birlikte esnekliğin de sağlanmış olması önemlidir.

Davranışsal girişimlerin standardizasyonunun olması, yapılandırılmış bir tedavi verilmesini ve bu da programın test edilebilmesini sağlar. Esnekliğin olması

Tablo 1. Aile eğitimi programının son hali 11 Temel Seans

Beceriler/Aktiviteler

Önleme Stratejileri

Davranış problemlerini hazırlayıcı faktörlerin ve önleyici stratejilerin geliştirilmesinin tartışılması

Davranışsal Prensiplerin Tanıtılması Günlük Program

Tedavinin genel amaçlarının, davranış fonksiyonlarına ilişkin kavramların, davranışları hazırlayıcı faktörlerin ve davranışların sonuçlarının tanıtılması Günlük program geliştirilmesi ve davranış problemlerini azaltmak için (günlük programda görsel materyalleri kullanma da dahil) uygulanacak girişimleri tanımlamak

Ev Ziyareti 1 (Önleme Stratejileri ve Günlük Program Seansları arasında) Olumlu Pekiştireç 1 Olumlu Pekiştireç 2

Pekistireç kavramının sunulması-uyumlu davranışları arttırmak, istenen davranışları güçlendirmek, yeni davranışları öğretmek Çocuğun liderliğinde oyun ve sosyal becerilerin geliştirilmesinin öğretimi

Görmezden Gelme

Olumsuz davranışların sistematik olarak ortadan kaldırılması (görmezden gelme yolu ile)

Uyumlu Davranış Eğitimi

Ailenin etkili isteklerinin unsurlarının tanıtılması, uyumlu davranışların desteklenmesi ve uyumsuz davranışların yönetilmesi için rehberler kullanılması

Öğretim Becerileri 1 ve 2

Görev analizi, zincir ve telkin yönteminden yararlanarak problemli davranışlar yerine hangi uygun davranışları nasıl öğretebileceklerini ve yeni adaptif beceriler, baş etme ve boş zamanlarını değerlendirme becerileri kazandırabileceklerini öğretmek

Fonksiyonel İletişim Becerileri

Genelleme ve sürdürme Opsiyonel seanslar

Hafta 16

Telefon Danışmanlığı 1 Ev Ziyareti 2 (Hafta 20) Telefon Danışmanlığı 2 (Bears ve ark., 2012)

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:95-102

Problemli davranışları değiştirmek için düzenli pekiştireçlerin kullanılması ile alternatif iletişim becerilerinin öğretimi

Pozitif davranış değişikliklerini koruma ve yeni ek becerileri yerleştirme stratejilerini oluşturma Eğitim materyallerini gözden geçirir ve aşağıda yer alan isteğe bağlı konularda eğitim verir: Tuvalet, beslenme, uyku, mola verme, taklit becerileri, koşullu anlaşma

18. Hafta - Girişimlerin uygulanmasını yeniden gözden geçirme ve yeni oluşan problemleri giderme 22. Hafta - Girişimlerin uygulanmasını yeniden gözden geçirme ve yeni oluşan problemleri giderme

Sevda Arslan ve ark. Otizmli Çocuklar için Aile Eğitimi Programı

programın çocuk ve ailenin bireysel ihtiyaçlarına cevap verebilmesine imkan verir ve bu da programın aile tarafından kabul edilme olasılığını arttırır. Ayrıca geliştirilen aile eğitimi programının geniş ölçekteki randomize kontrollü klinik çalışmalarla test edilmiş olması yaygın gelişimsel bozukluğu olan çocuklarda kullanımının yaygınlaşmasını arttırır (7,8,20,26,29).

Bu yazının amacıABD’de yaygın olarak uygulanan, etkinliği randomize klinik çalışmalarla kanıtlanmış ve henüz Türkiye’de örneği bulunmayan, otizmi olan çocuklar için geliştirilen aile eğitimi programının tanıtılması ve yakın zamanda Türkiye’de yapılacak aile eğitimi programlarına öncü olmasıdır. Analitik davranış yazınında batı kültürlerinde ve yüksek gelir düzeyine sahip ülkelerde, belli davranışsal tekniklerin yaygın kullanıldığı aile eğitimi programının etkinliğini gösteren çalışmalar vardır. Bununla birlikte düşük ve orta sosyoekonomik düzeydeki ülkelerde, geniş örneklemde, birçok yerleşkede ve randomize kontrollü çalışmalarla yaygın gelişimsel bozukluğu olan çocuklarda etkinliği kanıtlanmış aile eğitimi programları yaygın değildir (10,20). ABD’de 1960’larda başlayan; otizmi olan çocuklar için hazırlanan özel eğitim programlarının Türkiye’de ilk kez somut olarak başlaması ise hükümetin politikasının bir adımı olarak 1990’lı yılların sonunda olmuştur (34). Özel eğitim programlarının son on yılda ülkemizde uygulanmaya başlanması ve yaygın olarak kullanılmaması nedeni ile bu tür eğitim programları sayıca yetersiz ve etkinlikleri oldukça sınırlıdır (35).

Amerika’da en eski ve en büyük kuruluş olan Autism Society of America (ASA, 1965) 1960’larda kurulmuş ve onu sonra açılan çok sayıda dernek, araştırma merkezi ve enstitü takip etmiştir. Bütün bu özel ya da devlet destekli kuruluşlar otizmi olan çocukların ve ailelerinin yaşam şartlarının iyileştirilmesini, toplumun otizm konusunda farkındalık kazanmasını amaçlamakta ve otizm ile ilgili çalışmaları, araştırmaları desteklemektedir (34). Türkiye’de son yıllarda otizm konusunda farkındalık oluşturmak için çalışmalar başlatılmıştır ve sayıca sınırlı olan birkaç platform ve dernek bu konuda çalışmalar yapmaktadır. İlk üniversite bünyesindeki otizm araştırma merkezi ancak 1991 yılında Ankara Üniversitesi’nde Prof. Dr. Efser Kerimoğlu tarafından kurulmuştur (34). Ülkemizde özel eğitim uygulamalarına ilişkin ilk kanunlar 1997 yılında (T.C. Milli Eğitim Bakanlığı Özel Eğitim Hakkında

101

Kanun Hükmünde Kararname) uygulamaya girmiştir (35). Özel eğitim imkanları, otizm ile ilgili araştırma merkezleri ve platformların, sosyal destek sistemlerinin ve sosyal servislerin azlığı gibi pek çok konuda Ülkemiz maalesef Amerika’nın oldukça gerisindedir.

Amerika ve İngiltere’de terapistler tarafından verilen aile eğitimi devlet ve özel sağlık sigortalarının bir bölümünün kapsamı içindedir (7). Türkiye’de ailelerin eğitilmiş bir sağlık profesyonelinin yardımını alarak çocuğun problemlerine çözüm bulma şansı sınırlıdır, ancak sağlık profesyonellerinin eğitimleri ailelerin becerilerini geliştirmeye yönelik yardımcı olabilir. Çok sayıda davranış probleminin eşlik ettiği, otizmi olan bir çocuk, aileler için baş edilmesi çok zor strese, birtakım psikosomatik sorunlara, evlilik problemlerine neden olabilmektedir (9). Aileler çok sınırlı kaynaklarla otizmi olan çocuklarına bakmak zorunda oldukları için özellikle düşük ve orta gelirli ülkelerdeki ebeveynlerden biri, genellikle anne, işini bırakmak zorunda kalmaktadır ve bu durum ailelerin maddi zorluklar yaşama riskini ve de stresini arttırmaktadır.

Sonuç Türkiye’de özel eğitim imkanlarının yetersiz olması nedeni ile ailelere büyük sorumluluklar düşmektedir.

Bu yüzden 30 yılı aşkın bir süredir. ABD’de uygulanan aile eğitimi programlarına Türkiye’deki ailelerin de ihtiyacı vardır. RUPP grubu tarafından hazırlanan aile eğitimi programının Türkiye’deki ailelere uygulanmasının, ülkemizde sınırlı özel eğitim ve sosyal destek alabilen çocuklar ve aileleri için oldukça yararlı olabileceği düşünülmektedir.

Kaynaklar 1. Department of Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention Morbidity and mortality weekly report Prevalence of Autism Spectrum Disorders. Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 14 Sites, United States, 2008 March 30 Surveillance Summaries. U.S. 2012;6:3.

2. Gadow KD, DeVincent CJ, Pomeroy J. Comparison of DSM-IV symptoms in elementary school-aged children with PDD versus clinic and community samples. Autism 2005;9:392-415.

3. Gadow KD, DeVincent CJ, Pomeroy J. Azizian A. Psychiatric symptoms in preschool children with PDD and clinic and comparison samples. J Autism Dev Disord 2004;34:379-93.

4. Lecavalier L. Behavioral and emotional problems in young people with pervasive developmental disorders: relative prevalence, effects of subject characteristics, and empirical classification. J Autism Dev Disord 2006;36:1101-14.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:95-102

102

Sevda Arslan ve ark. Otizmli Çocuklar için Aile Eğitimi Programı

5. Arnold E. L., Vitiello B, McDougle C, Scahill L, Shah B, Gonzalez NM, et al. Parent Defined Target Symptoms Respond to Risperidone in RUPP Autism Study: Customer Approach to Clinical Trials. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2003;42:1443-50.

6. Smith T, Scahill L, Dawson G, Guthrie D, Lord C, Odom S, et al. Designing research studies on psychosocial interventions in autism. J Autism Dev Disord 2007;37:354-66.

7. Johnson CR, Handen BL, Butter E. et al. Development of a parent training program for children with pervasive developmental disorders. Behav. Intervent 2007;22:201-21.

8. Bearss K, Johnson C, Handen B. A Pilot Study of Parent Training in Young Children with Autism Spectrum Disorders and Disruptive Behavior. J Autism Dev Disord 2012;3:1-7.

9. Gau SS, Chou M, Chiang H. Parental adjustment, marital relationship, and family function in families of children with autism. Research in Autism Spectrum Disorders 2012;6:263-70.

10. Hastings RP, Robertson J, Yasamy MT. Interventions for Children with Pervasive Developmental Disorders in Low and Middle Income Countries. J Appl Res Intellect Disabil 2012;25:119-34.

11. Pisula E, Kossakowska Z. Sense of coherence and coping with stress among mothers and fathers of children with autism. J Autism Dev Disord 2010;40:1485-94.

12. Kane GA, Wood VA, Barlow J. Parenting programmes: a systematic review and synthesis of qualitative research. Child Care Health Dev 2007;33:784-93.

13. Schultz TR, Schmidt CT, Stichter JP. A Review of Parent Education Programs for Parents of Children With Autism Spectrum Disorders. Focus Autism Other Dev Disabil 2011;26:96.

14. Wade C, Lewellyn G, Matthews J. Review of parent training interventions for parents with intellectual disability. J Appl Res Intellect Disabil 2008;21:351-66.

15. Koegel RL, Bimbela A, Schreibman L. Collateral effects of parent training on family interactions. J Autism Dev Disord 1996;26:347-59.

16. McConachie H, Diggle T. Parent implemented early intervention for young children with autism spectrum disorder: A systematic review. J Eval Clin Pract 2007;13:120-9.

17. Green J, Charman T, McConachie H, Aldred C, Slonims V, Howlin P, et al. Parent-mediated communication-focused treatment in children with autism (PACT): A randomised controlled trial. Lancet 2010;375:2152-60.

18. Kasari C, Gulsrud AC, Wong C. Randomized controlled caregiver mediated joint engagement intervention for toddlers with autism.

J Autism Dev Disord 2010;40:1045-56.

19. Vismara L, Colombi C, Roger SJ. Can one hour per week of therapy lead to lasting changes in young children with autism?

Autism 2009;13:93-115.

20. Scahill L, McDougle CJ, Aman MG, Johnson C, Handen B, Bearss K, ve ark. for the Research Units on Pediatric Psychopharmacology (RUPP) Autism Network. Effects of risperidone and parent training on adaptive functioning in children with a pervasive developmental disorders and serious behavioral problems. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2012;51:136-46.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:95-102

21. Drew A, Baird G, Baron-Cohen S, Cox A, Slonims V, Wheelwright S, et al. A pilot randomised control trial of a parent training intervention for pre-school children with autism: Preliminary findings and methodological challenges. Eur. Child Adolesc. Psychiatry 2002;11:266-72.

22. Dawson G, Rogers S, Munson J, Smith M, Winter J, Greenson J, et al. Randomized, controlled trial of an intervention for toddlers with autism: The Early Start Denver Model. Pediatrics 2010;125:17-23.

23. Landa RJ, Holman KC, O’Neill AH, Stuart EA. Intervention targeting development of socially synchronous engagement in toddlers with autism spectrum disorders: A randomized controlled trial. Journal of Child Psychology and Psychiatry 2011;52:13-21.

24. Solomon R, Necheles J, Ferch C. Bruckman D. Pilot study of a parent training program for young children with autism: The Play Project Home Consultation program. Autism 2007;11:205-24.

25. Matson JL, Benavidez DA, Compton LS, Paclawskyi T, Baglio C. Behavioral Treatment of Autistic Persons: A Review of Research from 1980 to the Present, Res Dev Disabil 1996;17:433-65.

26. Aman MG, McDougle CJ, Scahill L, Handen B, Arnold LE, Johnson C, et al. Medication and parent training in children with pervasive developmental disorders and serious behavior problems: Results from a randomized clinical trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2009;48:1143-54.

27. Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network. Risperidone in children with autism for serious behavioral problems. N Engl J Med 2002;347:314-21.

28. Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network Risperidone treatment of autistic disorder: longer term benefits and blinded discontinuation after six months. Am J Psychiatry 2005;162:1361-9.

29. Research Units on Pediatric Psychopharmacology Autism Network. A pilot study of parent management training in children with pervasive developmental disorder. Behav Interv 2007;17999.

30. Scahill L, Aman MG, McDougle CJ, Arnold LE, McCracken JT, Handen B, et al. Trial design challenges when combining medication and parent training in children with pervasive developmental disorders. J Autism Dev Disord 2009;39:707-20.

31. Dettmer S, Simpson RL, Myles BS. et al. The Use of Visual Supports to Facilitate Transitions of Students with Autism Focus.

Autism Other Dev Disabl 2000;15:163.

32. Macduff GS, Krantz PJ, McClannahan LE. Teaching children with autism to use photographic activity schedules: maintenance and generalization of complex response chains. J Appl Behav Anal 1993;26:89-97.

33. Kraijer D. Review of adaptive behavior studies in mentally retarded persons with autism/pervasive developmental disorder.

J Autism Dev. Disord 2000;30:39-47.

34. Çelimli Ş. A comparative study of family functioning processes of families with a child with autism in Turkey and in the United States, Ortadogu Teknik Universitesi Sosyal Bilimler Enstitusu yayinlanmamis master tezi 2009.

35. Birkan B. Erken Özel Eğitim Hizmetleri Ankara Üniversitesi Eğitim Bilimleri Fakültesi Özel Eğitim Dergisi 2002;3:99-100.

The Journal of Current Pediatrics

Güncel Pediatri

CASE REPORT

OLGU SUNUMU

A Pediatric Case of Concomitant Leishmania and Brucella Infection

Pediatrik Bir Olguda Leishmania ve Brucella Birlikte Enfeksiyonu Perihan Yasemen Canöz, Gökhan Tümgör*, İbrahim Hakan Bucak**, Göksel Leblebisatan, Fatma Levent İstifli, Mehmet Turgut** Adana Numune Training and Research Hospital, Clinic of Children’s Health and Diseases, Adana, Turkey *Çukurova University Faculty of Medicine, Department of Pediatrics and Medicine, Adana, Turkey **Adıyaman University Training and Research Hospital, Clinic of Child Health and Diseases, Adıyaman, Turkey

Abstract

Visceral leishmaniasis (Kala-azar) is a disease caused by protozoan parasites of the Leishmania Genus, and Brucellosis is a zoonotic disease infecting human host by infective animals. A sixteen year-old girl presented to our clinic with complaints of fatigue, myalgia, pallor, stomach ache, leg swelling, and diffuse body rash. Physical examination revealed findings of elevated body temperature, splenomegaly, upper and lower extremity edema, and diffuse erythema. Patients’ brucella agglutination test was positive at titers 1: 640. Since the treatment of Brucellosis was unsuccessful, other disease processes were investigated and extracellular and intracellular amastigots were detected in the bone marrow aspirate preparations. Kala-azar dipstick (rk-39) was also positive. We present a 16 year-old girl who was diagnosed with Kala-azar and Brucellosis together infection and successfully treated. (The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:103-6)

Özet Key words Leishmaniasis, brucellosis, bone marrow aspiration Anah­tar ke­li­me­ler Leishmaniasis, brusellozis, kemik iliği aspirasyonu Received/Geliş Ta­rihi : 17.03.2013 Accepted/Ka­bul Ta­ri­hi : 30.09.2013 DOI:10.4274/jcp.07379 Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce/Ya­zış­ma Ad­re­si: İbrahim Hakan Bucak MD, Adıyaman University Training and Research Hospital, Clinic of Child Health and Diseases, Adıyaman, Turkey Phone: +90 416 216 10 15 E-mail: ihbucak@hotmail.com © The Journal of Current Pediatrics, published by Galenos Publishing. © Güncel Pediatri Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır.

The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:103-6

Viseral leishmaniasis; Leishmania türüne ait protozoal parazitlerin neden olduğu bir hastalıktır. Brusellozis; insanlara enfekte hayvanlardan bulaşan zoonotik bir hastalıktır. On altı yaşında kız hasta kliniğimize güçsüzlük, miyalji, solukluk, karın ağrısı, ayaklarda şişlik, tüm vücutta döküntü şikayetleri ile başvurdu. Yapılan klinik muayenede ateş yüksekliği, splenomegali, üst ve alt ekstremitelerde ödem ve tüm vücutta eritem tespit edildi. Hastaya ait Brusella aglütinasyon testi 1/640 titre ile pozitif idi. Hastaya başlanan Brusella tedavisinin başarısız olması üzerine yapılan kemik iliği incelemesinde hücre içi ve hücre dışı amastigotlar tespit edildi. Kalaazar dipstick testi (rk-39) pozitif idi. Kala-azar ve Brusellozis tanısı ile başarılı şekilde tedavi edilen 16 yaşında kız hasta tarafımızdan sunuldu. (Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:103-6)

Introduction Even though Leishmaniasis has been seen for centuries, it was first named by Alexander Russell in 1757 in a Turkish patient (1). Leishmania genus infects humans in 4 types: visceral leishmaniasis (which is also called Kala-azar), cutaneus leishmaniasis, diffuse cutaneus and mucocutaneus leishmaniasis (2). Frequently visceral leishmaniasis is caused by L. donovani, L. infantum and L. chagasi, which are mostly seen in children with a high mortality. This is an uncommon disease for our country which is mostly reported as case reports around the world. It usually is found in spleen, liver and lymphoid tissue and the 103

104

Perihan Yasemen Canöz et al. Leishmania and Brucella Co-Infection

last thought one in differential diagnosis (3,4). Main hosts of Kala-azar are dogs and rodents. Infection is transmitted by infected female phlebotomos fly (5). Disease is a zoonotic and only under certain circumstances people are infected. When it is not properly treated, it leads to chronic progressive disease or to death. 80% of patients are under 5 years old. It is hardly diagnosed in children because it has a long incubation period and does not have specific findings at presentation, so it is mostly misdiagnosed (6). This case is reported because it is a concomitant infection of Kala-azar with brucellosis.

Case Report A 16 year-old girl presented to our hospital’s pediatric clinic with complaints of fever, fatigue, pallor, diffuse abdominal pain, myalgia, and leg swelling. Her parents who have relocated to Adana from Southeast Turkey a few months ago, had complaints of paleness, fatigue, stomach ache and diffuse myalgia. Fever has started 15 days ago, and despite the usage of antibiotics and antipyretics, the fever has continued. A few days ago a generalized rash more prominent in extremities has emerged and swelling started in her legs. Her vital signs were as follows; axillary temperature 39.5 °C, pulse 96 per minute, blood pressure 100/60 mmHg, respiratory rate 28 per minute. Her weight and height percentiles were within normal limits for her age. She was alert, but pale and fatigued. The erythematous rash was 1-2 cm diameters wide on her legs, arms and around the umbilicus. She had edema on her back of her foot and anterior cruris. In her abdominal examination there was diffuse tenderness with palpation in the abdomen. She was found to have splenomegaly (2 cm below the costal margin) but no hepatomegaly. Respiratory and cardiac examination was within normal limits. Complete blood count revealed pancytopenia (Table 1).

Serological evaluation was negative for antinuclear antibody, anti DNA, EBV VCA IgM, Mycoplasma IgG and IgM, VDRL, CMV, HIV. Serologic evaluation for hepatitis A, B, C, D and E did not show any evidence for current infection. Serum Immunoglobulin A (IgA), IgG, IgM levels were normal. IgE level was 2082 IU/ml (N: 1.53-114 IU/ml) in her serum. Purified Protein Derivative (PPD) test was negative. Brucella agglutination test was positive at titers 1: 640. Blood, urine, throat and stool cultures were negative.

The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:103-6

Doxycycline 4 mg/kg/day, rifampin 20 mg/kg/ day and gentamicin 3 mg/kg/day were started for brucellosis. Because her body temperature was 39 °C at the 5th day of treatment, bone marrow aspiration was performed for visceral leishmaniasis (Kala-azar), which is a sporadic disease in our region. Extracellular and intracellular amastigots were seen in preparation of bone marrow aspiration (Figure 1). Kala-azar dipstick (rk-39) was also found to be positive. Specific treatment of intramuscular sodium stybogluconate at a dose 20 mg /kg/day for 20 days was started. The fever resolved after 2 days of concomitant treatment of sodium stybogluconate, doxycycline, rifampin and gentamicin (Figure 2). No treatment- related side effects were observed. Brucella 2-ME (mercapto ethanol) test and culture of bone marrow aspiration cannot be applied in our hospital.

Discussion According to reports of World Health Organization (WHO), 500 new cases of Kala-azar are reported worldwide annually (7). Turkey shows a regional distribution for Kala-azar and West, South, Southeast regions are mostly affected regions in Turkey (8,9). The incidence of Kala-azar in Turkey is still unknown (10).

Disease is caused by Leishmania donovani species.

These species are; Leishmania donovani donovani, Table 1. Whole blood count and biochemical values of the case Leukocyte (/mm3)

Hemoglobine (g/dL)

1st day

14th day 35th day

9.7

9.3

2390

3350

6730 10.8

Platelet (1000 /mm3)

106

433

439

ALT (IU/L)

109

30

12

AST (IU/L)

GGT (IU/L)

Albumine (g/dL)

Total bilirubin (mg/dL)

Conjugated bilirubin (mg/dL) LDH (IU/L)

Creatine Kinase (IU/L)

Alkalen phosphatase (IU/L) C-reactive protein (mg/dL) Sedimentation (mm/hours)

437 271 2.9

3.2 2.9

1157 319

285 90 5

55

95

3.7 1.5

1.1

438 128 189 8.3 3

26 75

3.8 0.6 0.4

254 22

128

0.64 3

Perihan Yasemen Canöz et al. Leishmania and Brucella Co-Infection

Leishmania donovani infantum, Leishmania donovani chagasi are the most frequently seen species in Turkey (11,12).

Brucellosis is a systemic infectious disease and according to (Centers for Disease Control and Prevention) CDC, 100 new Brucella cases are seen in the USA each year, however it is much higher in our country (13).

Brucella is an endemic disease in Turkey, and seropositivity is reported as 2-6% in several surveys performed in different years. It is a common disease, which is seen in all ages and genders but most frequently in 15-35 years of age (14,15).

This case was sent to our clinic for consultation with suspected malignancy. During the investigation of pancytopenia, Brucella agglutination test was

Figure 1. Bone marrow smear of the patient showing Leishmania amastigotes

105

positive at a titer of 1: 640. Antibiotics to treat Brucella were started. Persistence of clinical findings after appropriate duration of antibiotics, bone marrow was aspirated again and was searched for a clue of malignity or Leishmania parasite. After observation of the smear of bone marrow aspirate intensely, patient was diagnosed with Kala-azar, and 20 mg/kg/day, intramuscular sodyum sitobuglukonat was added to the regimen as a suggestion of department of pediatric infectious disease.

In this case, a diagnostic method of observation of amastigotes in bone marrow aspiration that is highly specific for diagnosis of the disease was used, and extensive examination of many smears was required to demonstrate the parasite. Kala-azar dipstick (rk39) was also positive in this case. Often the parasite may be observed only in tissues such as spleen, bone marrow, and liver (16). We have found only one previous report by Fakhar M. et al. presenting a 27-year old male with L. infantum and Brucella coinfection from Iran (17). It seems that immunological interaction mechanisms between this organism and other intracellular pathogens exist and often inhibit the occurrence of co-infection.

It is important to diagnose Kala-azar, because it is treatable and also mostly fatal if it is not treated.

In differential diagnosis of massive splenomegaly and fever, this disease has to be kept in mind. In rapid and early diagnosis of visceral leishmaniasis (VL), especially in areas where diseases such as brucellosis, malaria, typhoid, and tuberculosis are endemic, and in cases which have clinical signs of other similar conditions for VL, a differential diagnosis with appropriate laboratory analyses must be performed.

It has to be considered that there may be a coinfection of brucellosis and kala-azar in etiology of pancytopenia and hepatosplenomegaly in endemic regions.

References

Figure 2. Fever trend and onset of treatments

1. Kar K. Serodiagnosis of leishmaniasis. Crit Rev Microbiol 1995;21:123-52.

2. Garcia LS, Bruekner DA. Diagnostic Medical Parasitology.

Fourth Edition, Washington DC: ASM Pres, 2001:205-34.

3. Unat EK, Yucel A, Atlas K, Samastı M, Unat’ın Tıp Parazitolojisi.

5. baskı. İstanbul: Cerrahpasa Tıp Fak. Yayını 1995:564-86.

4. Murray HW, Berman JD, Davies CR, Saravia NG. Advances in leishmaniasis. Lancet 2005;366:1561-77.

The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:103-6

106

Perihan Yasemen Canöz et al. Leishmania and Brucella Co-Infection

5. Murray HW. Clinical and Experimental Advances in Treatment of Visseral Leishmaniasis.Antimicrob Agents Chemother 2001;45:2185-97.

6. Minodier P, Garnier JM. Childhood visceral leishmaniasis in Provence. Arch Pediatr 2000;7:572-77.

7. WHO Division of Control of Tropical Diseases: Leismaniasis Control, 1998.

8. Ozensoy S, Ozbel Y, Turgay N, Alkan MZ, Gul K, GilmanSachs A, et al. Serodiagnosis and epidemiology of visceral leishmaniasis in Turkey. Am J Trop Med Hyg 1998;59:363-9.

9. Aydoğdu İ, Dinçer SL. Non-epidemiological kala-azar cases in Turkey. (letter) Acta Paediatr 1995;84:1034.

10. Kocabaş E, Antmen B, Alhan E, Yıldıztaş D, Aksaray N. Çocukluk çağında kala-azar. Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 1998;23:95-101.

11. Wyler DJ, Leismaniasis in Behrman, RE, Kliegman RM, Arvin, A.M. (Eds): Nelson Text Book of Pediatrics, WB Saunders Co, 1992;14:892-94.

The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:103-6

12. American Academy of Pediatrics, 1997 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases, Twenty-Fourth Edition, 1997:321-23.

13. Lim ML, Rickman LS. Brucellosis, Infect Dis Clin Pract 2004;12:7-14.

14. Sözen TH: Bruselloz, “Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M (eds): İnfeksiyon Hastalıkları, 2. baskı” kitabında s. 636-42, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul (2002).

15. Tansel Ö, Yavuz M, Kuloğlu F Akata F. Trakya Üniversitesi Hastanesi’ne başvuran 40 bruselloz olgusunun değerlendirilmesi, İnfeksiyon Derg 2003;17:1-4.

16. Sundar S, Rai M. Clinical and diagnotic laboratory immunology, Sept 2002:951-58.

17. Fakhar M, Banimostafavi E, Motazedian MH, Asgari Q. Coinfection of Leishmania infantum and Brucella spp in Iran. Comp Clin Pathol 2009;18:93-4.

Güncel Pediatri

The Journal of Current Pediatrics

OLGU SUNUMU

CASE REPORT

Çocukluk Çağında Hiperkalseminin Nadir Bir Nedeni Paratiroid Adenomu: Bir Olgu Sunumu ve Literatürün Gözden Geçirilmesi A Rare Cause of Hypercalcemia in Childhood; Parathyroid Adenoma: Case Report and Review of the Literature Ahmet Anık, Gönül Çatlı, Pınar Edem, Özlem Bağ*, Ayhan Abacı, Ece Böber Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Endokrinolojisi Bilim Dalı, İzmir, Türkiye *Dr. Behçet Çocuk Uz Çocuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, İzmir, Türkiye

Özet

Anah­tar ke­li­me­ler Hiperkalsemi, hiperparatiroidi, paratiroid adenomu Key words Hypercalcemia, hyperparathyroidism, parathyroid adenoma Geliş Ta­rihi/Received : 25.05.2013 Ka­bul Ta­ri­hi/Accepted : 30.10.2013 DOI:10.4274/jcp.30602 Ya­zış­ma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Ahmet Anık, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Endokrinolojisi Bilim Dalı, İzmir, Türkiye Tel.: +90 232 412 60 75 E-posta: ahmetanik@yahoo.com © Güncel Pediatri Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. © The Journal of Current Pediatrics, published by Galenos Publishing.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:107-11

Primer hiperparatiroidi çocuklarda çok nadir olarak görülen ve genellikle erişkin dönemde tanı konan bir hastalıktır. Paratiroid bezlerin bir veya daha fazlasında parathormon sentezinde artış sonucu ortaya çıkar. Çocuklarda görülme sıklığı 2-5/100,000 iken erişkinde bu oran 1/1000’dir. Tanı anında primer hiperparatiroidili çocukların %73-94’ünde hiperkalsemi ile ilgili semptomlar gözlenmektedir. Çocukluk çağında gerek semptomların özgül olmaması, gerekse de hastalığın erken dönemlerinde hiperkalseminin epizodik olması bu hastalarda nefrokalsinozis, nefrolitiyazis, akut pankreatit ve kemik tutulumu gibi hedef organ hasarının daha sık gözlenmesine neden olmaktadır. Tüm bu nedenlerden ötürü hastalığın erken tanınması ve etkin olarak tedavi edilmesi hedef organ hasarının engellenmesi açısından oldukça önemlidir. Bu olgu sunumunda hiperkalsemi ile ilişkili semtomları olmayan, rastlantısal olarak serum kalsiyum ve parathormon düzeyi yüksek saptanan ve hedef organ hasarı gelişmemiş paratiroid adenomlu 11 yaşında bir erkek olgu -nadir görülmesi nedeni ile- literatür bilgisi eşliğinde sunulmuştur. (Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:107-11)

Abstract

Hyperparathyroidism is very rare in children (incidence of 2-5 in 100 000) and occurs predominantly in adults (incidence of 1 in 1000). It is caused by increased synthesis of parathormone (PTH) by one or more pathologically effected parathyroid glands. HPT symptoms are usually non-specific and hypercalcemia may only be episodic in early period and these characteristics are the causes of late recognition and diagnosis of pediatric HPT which can culminate with endorgan damage. At the time of the diagnose 73-94% of PHPT cases in young patients are recognised as a symptomatic, and end-organ involvement, such as nephrocalcinosis, nephrolithiasis, acute pancreatitis, or bone involvement is not rare which is highly related to the prognosis. Therefore, early recognition and evaluation of symptoms would give a chance to prevent negative outcomes. In this case report we describe an incidentally diagnosed parathyroid adenoma in 11 year old asymptomatic male patient with no end-organ involvement. (The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:107-11)

Giriş Hiperparatiroidi (HPT) genellikle erişkin dönemde gözlenen (1/1000), çocuklarda çok nadir görülen (2-5/100,000) bir hastalıktır (1,2). HPT primer, sekonder veya tersiyer olabilmektedir. Primer 107

108

Ahmet Anık ve ark. Hiperkalsemi ve Paratiroid Adenomu

hiperparatiroidili çocuklarda sıklıkla poliüri, yorgunluk, iştahsızlık, kilo kaybı, karın ağrısı, bulantı ve kusma gibi özgül olmayan semptomlar nedeni ile bu hastalarda serum kalsiyum (Ca) ve parathormon (PTH) düzeyine bakılmamakta ve tanı gecikebilmektedir (3). Hastalarda tanısal gecikme hedef organ hasarı ile sonuçlanabilmekte ve cerrahi tedavi ile serum kalsiyumu normale gelse de hedef organ hasarına ait bulgular geri dönüşümsüz olabilmektedir (4).

Primer hiperparatiroidi (PHP) sıklıkla sporadiktir ve en sık paratiroid adenomuna ikincil gelişir. Bununla beraber PHP, multipl endokrin neoplazi (MEN)-1 veya 2 sendromları veya ailesel non-MEN PHP olgularında paratiroid hiperplazisine ikincil de gelişebilmektedir (5). Tüm bu durumlarda, hiperkalsemi tipik laboratuvar bulgusu olup, serum PTH düzeyinde artışın gösterilmesi veya PTH’nin uygun olmayan normal serum düzeyi PHP tanısı koydurur (1).

Bu olgu sunumunda hiperkalsemi ile ilişkili semptomları olmadığı halde rastlantısal olarak serum Ca düzeyi bakılarak yüksek saptanan ve hedef organ hasarı gelişmemiş paratiroid adenomlu 11 yaşında bir erkek olgu -nadir görülmesi nedeni ile- sunulmuştur.

Olgu Sunumu Öncesinde sağlıklı olan 14 yaş 4 aylık erkek olgu ateş yüksekliği, boğaz ve göğüs ağrısı yakınmaları ile başvurduğu hekim tarafından Ca düzeyinin yüksek saptanması nedeni ile başvurdu. Sistem sorgulamasında hiperkalsemi ile ilişkilendirilebilecek yakınmasının olmadığı öğrenildi. Sorunsuz bir gebeliği takiben zamanında normal vajinal yol ile 3400 gram olarak doğan ve nöromotor gelişimi normal olan olgunun anne ve babası arasında ikinci dereceden akrabalık olduğu öğrenildi. Fizik muayenesinde ağırlık: 29,8 kg (10-25 p), boy: 151,6 cm (75-90 p), kan basıncı: 90/60 mmHg, postnazal seröz akıntı ve faringeal hiperemi dışında sistem muayeneleri olağandı. Boyun muayenesinde tiroid nodülü palpe edilmedi. Laboratuvar tetkiklerinde serum Ca: 13,6 mg/dL (N: 8,8-10,6 mg/dL), fosfor (P): 2,0 mg/dL (N: 4,5-5,5 mg/dL), PTH: 125 pg/mL (N: 15-68 pg/mL), alkalen fosfataz (ALP): 144 U/L (N: 30-500 U/L), spot idrar Ca/kreatinin oranı: 0,62 (N: <0,25 mg/mg) saptandı. Anne, baba ve kardeşlerin Ca, P, ALP düzeyleri normal olarak saptandı. Serum 25-hidroksivitamin D [25(OH)D] düzeyi 11,6 ng/mL (N: >20 ng/mL) olan olgunun tam kan sayımı, venöz Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:107-11

kan gazı incelemesi, serum serbest tiroksin (sT4), tirotropin uyarıcı hormone (TSH), üre, kreatinin, albümin ve magnezyum düzeyleri normal sınırlarda idi. Elektrokardiyografide QTc süresi normal olarak saptandı. Bu bulgularla PHP tanısı konan olguya intravenöz hidrasyon ve furosemid tedavileri başlandı.

Bu tedavilerle serum Ca düzeyi düşmeyen olguya 1 mg/ kg/gün dozunda 2 kez pamidronat infüzyonu verildi ve serum Ca düzeyi 72 saat içinde normal sınırlara geriledi.

El bileği ve kafa direkt grafisinde subperiostal kemik rezorbsiyonu ve kistik lezyonlar gözlenmedi. Üriner sistem ultrasonografisinde (USG) nefrokalsinozis ve/ veya nefrolitiyazise ait görünüm saptanmadı. Tiroid USG’de sağda tiroidin orta-inferior kısmında 5x7x14 mm boyutlarında paratiroid adenomuna ait olabilecek görüntü izlendi. Teknesyum-99m sestamibi (99mTc MIBI) sintigrafisinde, sağ tiroid lobu orta bölümünde fokal aktivite birikimi izlenen ve geç görüntülerde aktivite tutulumu gösteren alan paratiroid adenomu olarak yorumlandı. Cerrahi eksplorasyonda USG ve sintigrafide tanımlanan bölgede paratiroid adenomu saptanarak eksize edildi. Patolojik incelemesinde 1,5x0,8x0,5 cm boyutlarında ve 100 mg ağırlığında olan eksizyon materyalinin paratiroid adenomu olduğu histolojik olarak doğrulandı. Operasyon sonrası birinci gün hipokalsemisi olan olguya oral Ca desteği başlandı ve üçüncü gün serum Ca düzeyi normal saptandığından Ca desteği kesildi. Operasyon sonrası PTH: 48 pg/ mL olarak saptanan ve normokalsemik olan olgunun izlemi halen devam etmektedir.

Tartışma Paratiroid patolojisine bağlı artmış PTH salınımına bağlı ortaya çıkan PHP çocukluk çağında oldukça nadir olarak gözlenir. Kollars ve ark. çocukluk çağında PHP insidansını 2-5/100,000 olarak belirtse de (1), Fransız kohortunda bu oran 1/200,000300.000 olarak verilmiştir (6). PHP olgularının çoğundan sporadik paratiroid adenomu sorumludur.

Daha az oranda PHP, MEN-1, MEN-2A veya ailesel non-MEN sendromlarının bir komponenti olarak da gözlenebilmektedir (1).

Erişkin PHP olgularının %80 kadarı asemptomatik olup, başka nedenlerle yapılan biyokimyasal incelemeler sırasında rastlantısal olarak tanı almaktadır. Erişkinlerin aksine çocukluk çağı PHP olgularının çoğu hiperkalsemiye bağlı semptom(lar) ile

Ahmet Anık ve ark. Hiperkalsemi ve Paratiroid Adenomu

başvurmaktadır. Büyük çocuklarda poliüri, polidipsi ve konstipasyon ilk dikkat çekici semptomlar olabilirken (7), yenidoğan döneminde hipotoni, beslenme güçlüğü ve solunum sıkıntısı en sık gözlenen klinik bulgulardır (6). Çocukluk çağında olguların yaklaşık dörtte biri asemptomatik olup (farklı çalışmalarda asemptomatik olma oranı %0-28), bu olgular rastlantısal olarak tanı almaktadır (1,6-9). Li ve ark. 12 PHP olgusunu retrospektif olarak değerlendirdikleri çalışmalarında olguların tamamının semptomatik olduğunu belirtmişlerdir (7). Çocukluk çağında PHP olgularının çoğunda tanı anında semptom gözlenmesine karşın, sunulan olguda viral üst solunum yolu enfeksiyonu ile başvurusu sırasında -hiperkalsemiye ait klinik bulgusu olmadığı halde- bakılan serum kalsiyumunun yüksek saptanması ile tanı alması olgunun ilginç bir özelliğidir. Çocukluk çağı PHP olgularını erişkin dönem PHP olgularından farklı kılan bir başka önemli özellik de başvuru sırasında hedef organ hasarına ait bulguların daha sık olarak gözlenmesidir. Sıklık sırasına gore olguların %90-100’ünde hiperkalsiüri, %27-92’sinde kemik tutulumu, %36-75’inde nefrolitiyazis ve daha az bir kısmında non-spesifik bulgular gözlenmektedir (9,10). Sunulan olguda da hiperkalsiüri varlığına rağmen hedef organ hasarına ait herhangi bir bulgunun saptanmaması tanının çok erken dönemde konması ile ilişkilendirildi. Çocukluk çağı PHP olgularında semptomların ortaya çıktığı zaman ile tanı konma arasındaki zaman farkı, yani tanıdaki gecikme süresi çok uzun olabilmektedir. Kollars ve ark. tanıdaki gecikme süresini ortalama 2 yıl (1), Li ve ark. 3,5 yıl (7), Rapaport ve ark. (11) ise 4,7 yıl olarak rapor etmişlerdir. Tanıdaki bu gecikme, çocukluk çağı PHP olgularında geri dönüşümsüz hedef organ hasarına (özellikle de renal işlev bozukluğuna) neden olabilmektedir (1).

Tablo 1’de literatürde bugüne kadar yayınlanmış en geniş serileri barındıran çocukluk çağı PHP olgularının özellikleri özetlenmiştir.

Hiperparatiroidi kuşkusunda tanı için en önemli laboratuvar testleri serum Ca ve PTH ölçümüdür.

Hastaların tümünde hiperkalsemi gözlenmektedir.

PTH düzeyi ise genellikle yüksek, bazı olgularda ciddi hiperkalsemi ile beraber normal saptanabilmektedir (6,7). Olguların yaklaşık yarısında serum P düzeyi düşük ve özellikle kemik tutulumu olan olgularda ALP düzeyi artmış olarak saptanmaktadır (1). Serum 25(OH)D düzeyi olguların çoğunda normal, bazı

109

olgularda ise düşük olarak saptanabilmektedir. Mallet ve ark (6), 25 PHP olgusunun üçünde, Bhabada ve ark (12) ise 6 olgunun üçünde serum 25(OH) vitamin D düzeyinin düşük olduğunu belirtmişlerdir Bu olguda da PHP’nin tipik laboratuvar bulguları olan hiperkalsemi, hipofosfatemi ve PTH artışı gözlenmiştir. Ayrıca olgunun serum 25(OH)D düzeyi düşük olarak saptanmıştır.

Olguların çok az bir kısmında paratiroid adenomu fizik muayenede palpe edilebilmektedir (1). Bu hastalarda PHP tanısını takiben cerrahi operasyon öncesi lezyonun lokalizasyonunun yapılması gerekir.

Bu amaçla bilgisayarlı tomografi, manyetik rezonans görüntüleme, USG ve 99mTc MIBI sintigrafi kullanılabilse de çocukluk çağında en çok USG ve 99mTc MIBI sintigrafi kullanılmaktadır (1,6). Kollars ve ark. tanıda USG’nin duyarlılığını %86, özgüllüğünü %67, pozitif prediktif değerini %95 olarak belirtmişlerdir (1).

Mallet ve ark. 99mTc MIBI sintigrafisinin duyarlılığını %62 olarak saptamışlarıdır (6). Bu yöntemler beraber uygulandığında duyarlılığın arttığı bildirilmektedir.

Patel ve ark. paratiroid adenomunu lokalize etmek için USG ile beraber 99mTc MIBI kullanıldığında duyarlılığın %95’e çıktığını rapor etmişlerdir (13).

Bu bilgi literatürdeki diğer çalışmalar ile de uyumlu olarak değerlendirilmiştir (14-16). Sunulan olguda da gerek USG, gerekse de 99mTc MIBI sintigrafisinde adenomun lokalize edilebilmiş olması literatür bilgisi ile uyumlu olarak değerlendirilmiştir.

Hiperkalseminin tedavisinde intravenöz hidrasyon ve diuretikler kullanılabilir. Özellikle semptomatik veya ağır hipokalsemi durumlarında veya diüretik tedaviye yanıtsızlık durumunda bifosfonatlar (pamidronat) kullanılabilmektedir (6). Paratiroid adenomunun standart tedavisi adenomun cerrahi olarak çıkartılmasıdır. Cerrahi tedavi ile olguların yaklaşık %95’inde serum kalsiyumu normale gelmektedir (1).

Bu hastalarda introperatif PTH bakılması minimal invaziv paratiroidektomiye olanak sağlamaktadır. PTH düzeyinin adenom çıkarıldıktan sonraki 10. dakikada %10 veya 20. dakikada %60’dan fazla azalması paratiroidektominin etkin olduğunu gösterir (17,18).

Operasyon sonrası dönemde geçici hipokalsemi sık olarak bildirilmekle beraber, erişkin dönemde %8 olarak bildirilen kalıcı vokal kord disfonksiyonu gibi komplikasyonların çocuklarda çok daha nadir gözlendiği rapor edilmiştir (1,6,7). Olguda da ciddi hiperkalseminin intravenöz sıvı ve diüretik tedaviye Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:107-11

110

Ahmet Anık ve ark. Hiperkalsemi ve Paratiroid Adenomu

Tablo 1. Çocukluk çağı ve adölesanlarda yayınlanmış primer hiperparatiroidi serilerinin özellikleri

Periyod

Olgu sayısı

Mallet ve ark.(1)

Hsu ve ark.(2)

44

24

1984-2004

1984-2001

Harman ve ark.(3)

1976-1998

33

Yaş aralığı (yıl)

6-18

10,5-20

9-19

Kalsiyum düzeyi (mg/dL)

13 (10,4-17,3)

11,9 (10,6-13,8)

12,0

Semptomatik (%)

Ürolitiyazis (%)

Kas-iskelet bulguları (%)

Pankreatit (%)

Histoloji Adenom Hiperplazi

82

41

16

77

83

29

iyonize Ca: 6,2 (3,2-7,6)

94

79

42

33

27

34

Li ve ark.(5) 2001-2011

12

Bhadada ve ark.(6)

1993-2006

14

9-16

5,5-20

13,2 (13-20)

11,1 (8,7-13,6)

100

75

92

93

29

72

?

-

3

7

8

14

29 11

11 4

31 -

35 16

12 -

12 1

-

597

967

MEN

2 MEN-1

1 MEN-2A

MEN çalışma dışı

Tanı gecikme süresi (ay)

Değişken

4,9

3 -

39 ? ?

yanıt vermemesi nedeni ile pamidronat tedavisi kullanılmıştır. Bu tedavi ile normokalsemik olan olguya adenoma çıkarma cerrahisi uygulanmış ancak intraoperatif PTH bakılamamıştır. Operasyon sonrası dönemde geçici hipokalsemisi olan olguda cerrahi ile ilişkili başka bir komplikasyon gözlenmemiştir.

Sonuç (a) Çocukluk çağında PHP en sık paratiroid adenomuna ikincil olarak gelişir ve erişkinlerin aksine bu çocukların çoğu tanı anında semptomatiktir. (b) Bu çocuklarda tanıdaki gecikme nedeni ile hedef organ hasarı sıktır ve ağır morbiditeye neden olur. (c) PHP tanısından kuşkulanıldığında serum Ca ve PTH ölçümü yol göstericidir. (d) PHP tanısının netleştirilmesi, hastalıkla ilişkili komplikasyonların araştırılması ve cerrahiye hazırlık sürecinde ilave laboratuvar tetkikleri ve radyolojik görüntüleme yöntemlerine ihtiyaç vardır. (e) PHP tedavisinde tercih edilecek tedavi yöntemi paratiroidektomidir. Paratiroidektomiye bağlı komplikasyonlar çocukluk çağında nadir olup bu Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:107-11

1970-2000

52

4-18,9

Adenom ağırlık (mg)

Postoperatif komplikasyon (%) Geçici hipokalsemi Kalıcı hipokalsemi Vokal kord disfonksiyonu

Kollars ve ark.(4)

-

967

4100

-

1 MEN-1

24

41

29,7

56 4 -

83 -

? ?

10 MEN-1 2 MEN-2A

tedavi ile serum kalsiyumu hastaların çok büyük bir kısmında normale gelir.

Kaynaklar 1. Kollars J1, Zarroug AE, van Heerden J, Lteif A, Stavlo P, Suarez L, et al. Primary hyperparathyroidism in pediatric patients.

Pediatrics 2005;115:974-80.

2. Harman CR, van Heerden JA, Farley DR, Grant CS, Thompson GB, Curlee K. Sporadic primary hyperparathyroidism in young patients: a separate disease entity? Arch Surg 1999;134:651-5.

3. Damiani D, Aguiar CH, Bueno VS Damiani D, Aguiar CH, Bueno VS, et al. Primary hyperparathyroidism in children: patient report and review of the literature. J Pediatr Endocrinol Metab 1998;11:83-6.

4. Makhdoomi KR, Chalmers J, Campbell IW, Browning GG. Delayed diagnosis of juvenile primary hyperparathyroidism. J R Coll Surg Edinb 1996;41:351-3.

5. Huang CB, Huang SC, Chou FF, Chen WJ. Primary hyperparathyroidism in children: report of a case and a brief review of the literature. J Formos Med Assoc 1993;92:1095-8.

6. Mallet E. Primary hyperparathyroidism in neonates and childhood. The French experience (1984-2004). Horm Res 2008;69:180-8.

7. Li CC, Yang C, Wang S, Zhang J, Kong XR, Ouyang J. A 10-year retrospective study of primary hyperparathyroidism in children.

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2012;120:229-33.

Ahmet Anık ve ark. Hiperkalsemi ve Paratiroid Adenomu

8. Loh KC, Duh QY, Shoback D, Gee L, Siperstein A, Clark OH. Clinical profile of primary hyperparathyroidism in adolescents and young adults. Clin Endocrinol (Oxf) 1998;48:435-43.

9. Hsu SC, Levine MA. Primary hyperparathyroidism in children and adolescents: the Johns Hopkins Children’s Center experience 1984-2001. J Bone Miner Res 2002;17:44-50.

10. Libansky P, Astl J, Adamek S Nanka O, Pafko P, Spackova J, et al.

Surgical treatment of primary hyperparathyroidism in children: report of 10 cases. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2008;72:117782.

11. Rapaport D, Ziv Y, Rubin M, Huminer D, Dintsman M. Primary hyperparathyroidism in children. J Pediatr Surg 1986;21:395-7.

12. Bhadada SK, Bhansali A, Dutta P, Behera A, Chanukya GV, Mittal BR. Characteristics of primary hyperparathyroidism in adolescents. J Pediatr Endocrinol Metab 2008;21:1147-53.

13. Patel CN, Salahudeen HM, Lansdown M, Scarsbrook AF. Clinical utility of ultrasound and 99mTc sestamibi SPECT/CT for preoperative localization of parathyroid adenoma in patients with primary hyperparathyroidism. Clin Radiol 2010;65:278-87.

111

14. Lumachi F, Zucchetta P, Marzola MC Boccagni P, Angelini F, Bui F, et al. Advantages of combined technetium-99m-sestamibi scintigraphy and high-resolution ultrasonography in parathyroid localization: comparative study in 91 patients with primary hyperparathyroidism. Eur J Endocrinol 2000;143:755-60.

15. Siperstein A, Berber E, Mackey R, Alghoul M, Wagner K, Milas M. Prospective evaluation of sestamibi scan, ultrasonography, and rapid PTH to predict the success of limited exploration for sporadic primary hyperparathyroidism. Surgery 2004;136:872-80.

16. De Feo ML, Colagrande S, Biagini C Tonarelli A, Bisi G, Vaggelli L, et al. Parathyroid glands: combination of (99m)Tc MIBI scintigraphy and US for demonstration of parathyroid glands and nodules. Radiology 2000;214:393-402.

17. Bergson EJ, Sznyter LA, Dubner S, Palestro CJ, Heller KS. Sestamibi scans and intraoperative parathyroid hormone measurement in the treatment of primary hyperparathyroidism.

Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130:87-91.

18. Mandell DL, Genden EM, Mechanick JI, Bergman DA, Diamond EJ, Urken ML. The influence of intraoperative parathyroid hormone monitoring on the surgical management of hyperparathyroidism.

Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001;127:821-7.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:107-11

Güncel Pediatri

The Journal of Current Pediatrics

OLGU SUNUMU

CASE REPORT

Konjenital Toksoplazma Enfeksiyonu: Hidrosefalinin Nadir Bir Nedeni Congenital Toxoplasma Infection: A Rare Reason of Hydrocephalus Onur Balcı, Sedat Işıkay* Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Gaziantep, Türkiye *Gaziantep Çocuk Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Gaziantep, Türkiye

Özet

Gebelik esnasında geçirilen bazı enfeksiyonlar abortusa, erken doğuma veya konjenital anomalilere neden olmaktadır. Akronim olarak TORCH şeklinde anılan bu enfeksiyonlar toksoplazma, rubella, sitomegalovirüs, herpes simpleks virüs ve diğerlerinden, sifilis, tüberküloz, listeria, kandida, parvovirus B19, varisella, HIV, hepatit B, koksiella burnetti oluşmaktadır. Biz burada bu enfeksiyonlardan biri olan tokoplazmozisi yenidoğanda hidrosefalinin nadir sebebi olarak sunduk.

(Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:112-5)

Abstract

Anah­tar ke­li­me­ler TORCH, toksoplazma, yenidoğan, hidrosefali Key words TORCH, toxoplasma, newborn, hydrocephalus Geliş Ta­rihi/Received : 24.02.2013 Ka­bul Ta­ri­hi/Accepted : 06.05.2014 DOI:10.4274/jcp.39974 Ya­zış­ma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Onur Balcı, Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Gaziantep, Türkiye Tel.: +90 342 360 60 60 E-posta: onurbalcidr@yahoo.com © Güncel Pediatri Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. © The Journal of Current Pediatrics, published by Galenos Publishing.

112

A few infections called with an acronym as TORCH may cause abortion, premature birth or congenital anomalies if acquired during the pregnancy. ORCH, as an acronym, stands for toxoplasmosis, other (syphilis, tuberculosis, listeria, candidiasis, parvovirus B19, varicella, HIV, hepatitis B, coxiella burnetii), rubellavirus, cytomegalovirus (CMV), and herpes simplex virus (HSV). Here, we present toxoplasma infection as a rare reason of neonatal hydrocephalus.

(The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:112-5)

Giriş İntrauterin dönemde fetal enfeksiyona sebep olan ve sonucunda düşük, erken doğum ya da konjenital enfeksiyonlara sebep olan bir grup mikroorganizma, baş harflerinin akronim olarak kısaltılması ile “TORCH” enfeksiyonları olarak anılır. “T”, toksoplazma, “R” rubella, “C” sitomegalovirüs (CMV), “H” herpes simpleks virüs (HSV) ve “O”da diğer mikroorganizmaları (sifilis, tüberküloz, listeria, kandida, parvovirus B19, varisella, HIV, hepatit B, koksiella burnetti) ifade eder. Toxoplasma gondii kedilerin kesin konak olduğu zorunlu hücre içi bir parazittir ve konjenital toksoplazmoz (KT) annenin hamileliği sırasında enfeksiyonu alması ile gelişir.

Enfeksiyon, santral sinir sistemine ulaştıktan akut veya diffüz meningoansefalit gelişebilmektedir. Biz burada akut hidrosefalinin nadir bir sebebi olarak konjenital toksoplazmozisli bir yenidoğan olgusunu sunduk.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:112-5

Onur Balcı ve ark. Konjenital Toksoplazma Enfeksiyonu

Olgu Sunumu On beş günlük erkek bebek, ellerinde ve kollarında atma şikayeti ile polikliniğimize başvurdu. Son 4-5 gündür kollarında birkaç saniye süren ve günde en az 5-6 defa olan miyoklonik atımları başlamıştı.

Olgu 25 yaşındaki annenin ikinci gebeliğini takiben mükerrer sezaryan ile sorunsuz olarak başka bir sağlık merkezinde doğmuştu. Takiplerinde bir sorun olmadığı söylenerek taburcu edilmişti. Soygeçmişinde anne baba akrabalığı yoktu ve annenin gebeliği süresince bir sorun yaşanmamıştı. Fizik muayenesinde vücut ağırlığı 3,5 kg (50 p), boy 50 cm (25-50 p), baş çevresi 42 cm (>95 p), vücut ısısı 36,6 ºC (aksiller), nabız 78/dk, solunum hızı 21/dk idi. Makrosefalisi olan hastanın yenidoğan refleksleri hipoaktif, kas tonusu azalmış, derin tendon refleksleri zayıf olarak alınıyordu. Işığa göz kapama yanıtı veriyordu.

Orta hatta kısa süreli göz kontağı kuruyordu. Göz muayenesinde katarakt, mikroftalmi ve koryoretinit saptanmadı. Hepatosplenomegalisi yoktu.

Laboratuvar incelemelerinde; hemoglobin 10 gr/ dL, beyaz küre sayısı 16,000/mm³, trombosit sayısı 354,000/mm³; periferik kan yaymasında %60 parçalı lökosit, %40 lenfosit saptandı. C-reaktif proteini negatif idi. Kan biyokimyasında glukoz 80 mg/dL, üre 32 mg/dL, kreatinin 0,4 mg/dL, alanin amino transferaz 24 U/L, aspartat amino transferaz 22 U/L, sodyum 134 mmol/L, potasyum 3,5 mmol/L, kalsiyum 10 mg/dL idi. Batın ultrasonografisi, ekokardiyografisi ve işitme testi normal idi. Uyku elektroensefalografisinde aktif ve sakin uyku esnasında alınan kayıtlarda iki defa görülen bitemporopariyetooksipital bölgelerde senkron/ asenkron keskin-dalga aktivitesi mevcuttu. Nöbet ile kliniğimize başvuran olguya intraserebral patolojileri erken dönemde dışlamak için bilgisayarlı beyin tomografi görüntülemesi yapıldı (Resim 1, 2). Olgunun bilgisayarlı beyin tomografisinde, lateral ventriküllerin genişlediği, periventriküler, subkortikal bölgelerde kalsifikasyonların oluştuğu ve septum pellisidum et varigeta varyasyonunun olduğu görüldü. Lumbar ponksiyon planlanan olgunun ailesi olur vermemesi nedeniyle beyin omurilik sıvısı değerlendirilemedi.

Olgunun konvülziyonları fenobarbital tedavisi ile kontrol altına alındı. Klinik ve radyolojik olarak konjenital TORCH enfeksiyonu olabileceği düşünülen olgunun yatışının 3. gününde T. gondii IgM antikoru pozitif olarak saptandı. Göz değerlendirmesi normal saptanan olgunun tedavisi primetamin (2 gün 2 mg/

113

kg, idame 1 mg/kg), trimetoprim/sulfometaksazol (100 mg/kg/gün), kalsiyum folinat (5-10 mg, 3 kez/hafta) ve prednisolon (1 mg/kg/gün) olarak düzenlendi. Tedavisi 1 yıl olarak planlandı. Takiplerinde bir sorun saptanmayan olgu şant ameliyatı açısından değerlendirilmek üzere beyin cerrahisi kliniğine devredildi. Hastanın ailesinden bilgilendirilmiş olur alındı.

Resim 1. Olgunun makrosefalik görünümü

Resim 2. Olgunun bilgisayarlı beyin tomografisinde lateral ventriküllerin genişlediği (yıldızlar), periventriküler (siyah oklar), subkortikal kalsifikasyonların (siyah ince oklar) ve septum pellisidum et varigeta varyasyonunun (ince beyaz oklar) görünümü Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:112-5

114

Onur Balcı ve ark. Konjenital Toksoplazma Enfeksiyonu

Tartışma T. gondii kedilerin kesin konak olduğu zorunlu hücre içi bir parazittir. Enfektif üç formu (hızlı çoğalan formu trofozoit, doku kisti içinde yavaş çoğalan formu bradizoit ve yalnızca kedi dışkısında bulunan formu ookist) vardır. Parazitin invaziv şekli olan trofozoitler akut enfeksiyonda görülmekte olup yarım ay şeklinde bir ucu sivri diğer ucu yuvarlaktır. İnsan dahil bütün memelileri ve kuşları enfekte edebilirler.

Konjenital toksoplazmoz (KT) annenin hamileliği sırasında enfeksiyonu alması ile gelişir. Oral yolla alınan ookist veya doku kistlerinin dış duvarları enzimlerin etkisiyle açılır ve enfektif olan T. gondii formları intestinal lümende serbest hale geçerler.

Hızla çevre hücrelerin içerisine girerek trofozoit forma dönüşürler. Trofozoitler konakladıkları hücrelerde çoğalırlar ve bu hücreleri parçalayarak çevredeki hücrelere, kan ve lenf yoluyla diğer organ ve dokulara yayılırlar. Santral sinir sistemine ulaştıktan sonra hücresel nekroz, mikroglial nodüller, perivasküler mononükleer inflamasyon ile birlikte, akut veya diffüz meningoansefalit gelişebilmektedir. Enfeksiyonun yol açtığı bu enflamasyon sonucunda vasküler tromboz, nekrotik bölgeler oluşur. Nekrotik alanlar kalsifiye olarak radyolojik bulgular meydana gelir. Sylvius ve/ veya Monroe kanallarının kapanması ile hidrosefali oluşabilir. KT genellikle asemptomatiktir. Konjenital enfeksiyonlu yenidoğanların ancak %10 kadarında belirgin hastalık bulguları vardır. İlk trimestirde enfeksiyonu alıp tedavi olmamış kadınlarda KT oranı olguların %10-25, 2. trimestir enfeksiyonlarında %7279 ve 3. trimestir enfeksiyonlarında %89-100’dür.

Annenin tedavisi ile bu oran %60’a düşer (1-3).

KT’nin klinik belirtileri çok çeşitli ve nonspesifiktir. Doğumda klinik belirti olabileceği gibi doğumdan sonraki herhangi bir zamanda da ortaya çıkabilir. Rubella, CMV ve HSV’nin neden olduğu enfeksiyonlara benzeyebilir. Belirtiler koryoretinit, şaşılık, körlük, epilepsi, hipotoni, psikomotor bozukluk, mental gerilik, ansefalit, mikrosefali, hidrosefali, intrakraniyal kalsifikasyonlar, hepatosplenomegali, sarılık, trombositopeniye bağlı peteşiyal kanamalar, anemi, lenfadenopati gibi nonspesifiktir. Yenidoğanlarda klinik belirtiler belirginse daha sonraki klinik tablo genellikle ağırdır.

Göz belirtileri doğumdan aylar yıllar sonra ortaya çıkabilir. Gebeliğin son döneminde anne enfekte olursa hepatosplenomegali ile yenidoğan ikteri görülür.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:112-5

Yaygın makülopapüler döküntü, kanda eritroblastozis ile anemi ve trombositopeni vardır. Bu dönemde tanı zordur. Bakteriyel veya viral bir enfeksiyon veya eritroblastozis fetalisi düşündürür. Hastalığın tanısı serolojik testler vasıtası ile koyulur. Gebelik sırasında kazanılan toksoplazma enfeksiyonlarının sadece %10 ile %15’inde klinik bulgular ortaya çıkar.

Klinikte ateş, halsizlik, lenfadenopati ve döküntü gibi nonspesifik bulgular ortaya çıkar ve gebelikte serolojik tarama yapılmazsa tanı koymak mümkün olmayabilir (1). Anne gebeliğin 2. trimesterında enfekte olursa konvülziyonun görüldüğü, hipotoni, kontraktür, somnolans ile bir ansefalopati tablosu gelişir. Göz dibi ve kafa grafisi tanı koydurucudur. Annenin enfeksiyonu ilk trimesterde veya hamilelik öncesi 6-8 hafta da alması sonucu sinir sistemi ve göz tutulumunun görüldüğü ağır klinik tablo gelişebilmektedir. Santral tutulum, bebeğin ilk doğduğu günde veya 3.-10. ayda bir hidrosefali tablosu ortaya çıkar. Hidrosefaliye bazen konvülziyonlar ve psikomotor bozukluk eşlik edebilir.

Direkt kafa grafilerinde serebral kalsifikasyonlar görülebilir (1-4).

Serolojik tanı rutinde serumda spesifik IgM tipinde antikorların saptanması ile konulmaktadır. Olgumuzun kan örneğinden gönderilen TORCH taramasında T. gondii IgM pozitif saptanmıştır. Hastanın annesinin sorgulanmasında anne tarafından sadece gebeliğinde problem olmadığı belirtilmiş, gebelik sürecinde yapılan prenatal tanıma testleri hakkında ayrıntılı bilgi elde edilememiştir. Tanısal anlamda bir başka eksiklik de hastanın lumbal ponsiyonunun yapılamaması ve serolojik olarak değerlendirilememesidir. Hastanın BOS’unun alınarak BOS’ta ELİSA yöntemi ile parazitin tespiti kesin tanıda oldukça yardımcıdır (1).

Tedavide primetamin (yenidoğanda 2 gün 2 mg/kg, idame 1 mg/kg 2-6 ay, 1 yıl), trimetoprim/ sulfometaksazol (100-150 mg/kg/gün), sulfadiazin (100 mg/kg), spiramisin (100 mg/kg/gün), klindamisin ve folinik asit (5-10 mg, 3 kez/hafta) kullanılmaktadır.

Ayrıca prednizolon, aktif koryoretinit ya da beyin omurilik sıvı protein düzeyi 1 g/dL ve üzerinde olan olgulara 1 mg/kg/gün (2 doza bölerek) verilir. İnflamasyon düzeldikten ve BOS proteini normal düzeye geldikten sonra tedavi kesilir (1-4). Biz de hastamızda primetamin, trimetoprim/sulfometaksazol, kalsiyum folinat ve prednisolon kullandık ve takiplerde klinik kötüleşme izlemedik. Hastayı da operasyon açısından beyin cerrahisi kliniğine yönlendirdik.

Onur Balcı ve ark. Konjenital Toksoplazma Enfeksiyonu

Sonuç KT prenatal olarak tanısının konması ve gerekli ise teropatik abortusun sağlanması, abortus yapılamdıysa da intrauterin primetamin, sulfodiazin ve kalsiyumfolinat tedavilerinin verilmesi gerekmektedir. Konjenital hastalıkla karşılaşmamak için anne adaylarının mutlaka hastalıktan korunması gerekmektedir (5). Özellikle seronegatif hamile kadınlarda korunma çok önemlidir. Etlerin iyi pişirilmesi, çiğ yenen sebzelerin iyi yıkanması ve enfekte kediler ile sıkı temastan kaçınılması korunmada temel yaklaşımlardır.

Gebelerin gebelik esnasında KT açısından kontrol ve takibi önemlidir. Hastalık bebekte tespit edildikten

115

sonra ise semptomlar gerileyene kadar tedaviye devam edilmeli ve sonrasında 2 hafta tedavi verilmelidir.

Kaynaklar 1. Çelebi S, Öcal M. Toksoplazmozis. Güncel Pediatri 2004;2:152-6.

2. McLoad R, Remington JS. Toxoplasmosis (Toxoplasma Gondii).

In: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF (Eds).

Nelson Textbook of Pediatrics. 18th edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 2007:1486-95.

3. Jones JL, Lopez A, Wilson M, Schulkin J, Gibbs R. Congenital toxoplasmosis: a review. Obstet Gynecol Surv 2001;56:296-305.

4. Jones J, Lopez A, Wilson M. Congenital toxoplasmosis. Am Fam Physician 2003;67:2131-8.

5. Lopez A, Dietz VJ, Wilson M, Navin TR, Jones JL. Preventing congenital toxoplasmosis. MMWR Recomm Rep 2000;49:5968.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:112-5

Güncel Pediatri

The Journal of Current Pediatrics

OLGU SUNUMU

CASE REPORT

Toksik Epidermal Nekroliz Tedavisinde Siklosporin A Kullanımı; Olgu Sunumu ve Literatür Derlemesi The Use of Cyclosporine A in the Treatment of Toxic Epidermal Necrolysis; Case Report and Review of Literature Yakup Canıtez, Şükrü Çekiç, Nihat Sapan Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Alerji Bilim Dalı, Bursa, Türkiye

Özet

Anah­tar ke­li­me­ler Çocuk, toksik epidermal nekroliz, lamotrigin, siklosporin A Key words Child, toxic epidermal necrolysis, lamotrigine, cyclosporine A Geliş Ta­rihi/Received : 01.10.2014 Ka­bul Ta­ri­hi/Accepted : 08.10.2014 DOI:10.4274/jcp.43265 Ya­zış­ma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Yakup Canıtez, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Alerji Bilim Dalı, Bursa, Türkiye Tel.: +90 224 295 04 04 E-posta: canitez@uludag.edu.tr © Güncel Pediatri Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. © The Journal of Current Pediatrics, published by Galenos Publishing.

116

Toksik epidermal nekroliz (TEN) sıklıkla ilaçlar tarafından tetiklenen, deri, göz, mukozalar ve birden çok organı etkileyebilen, ciddi ve hayatı tehdit eden akut mukokütanöz bir hastalıktır.

On bir yaşında kız hasta, epilepsi nedeni ile 3 yıldır valproik asit kullanırken tedavisine bir ay önce lamotrigin eklenmişti. Hasta iki gün önce başlayan ateş, halsizlik, ağız içinde yaralar, gözlerde kızarıklık, sulanma, deride döküntü ve çok sayıda büllöz lezyonlar ile başvurdu. Fizik muayenede, genel durumu kötü, tüm vücutta yaygın makülopapüler döküntüler, purpurik maküller, tipik olmayan hedef benzeri deri lezyonları, vücut yüzeyinin %30’dan fazlasını etkileyen değişik evrelerde en büyüğü 6-10 cm çaplarında çok sayıda büller saptandı. Ağız mukozasında ülsere lezyonlar, her iki gözde keratit, blefarit ve konjunktival hiperemi vardı. Hastaya mevcut bulguları ile TEN tanısı konuldu. Lamotrigin tedavisi kesildi, destek tedavisi, metilprednisolon, intravenöz immunglobulin, deri ve göz lezyonlarına yönelik bakım ve gerekli topikal tedaviler uygulandı. İzleminde klinik tablo ve deri lezyonlarında iyileşme olmaması üzerine hastanın tedavisine siklosporin A eklendi. Siklosporin A tedavisine iyi cevap alınan olgunun klinik tablo ve deri lezyonlarında belirgin iyileşme gözlendi.

TEN tedavisinin esasını şüpheli ilacın kesilmesi ve destek tedavisi oluşturmaktadır.

TEN tedavisinde, sistemik kortikosteroidler, İVİG gibi immünsüpresif ajanlar tedavide kullanılabilmektedir. Tedaviye dirençli veya ciddi TEN olgularında siklosporin kullanımı tedaviye olumlu katkı sağlayabilir. Siklosporinin TEN tedavisindeki yeri ve etkilerini araştırmaya yönelik ayrıntılı çalışmalara ihtiyaç vardır. (Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:116-22)

Abstract

Toxic epidermal necrolysis (TEN) is a serious and life-threatening acute mucocutaneous disease that is often triggered by drugs, can affect skin, eyes, mucous membranes and multiple organs.

While an eleven-year-old female patient with epilepsy had been using valproic acid for three years, lamotrigine was added to the treatment one month ago. The patient was admitted complaints such as fever, malaise, sores in the mouth, eye redness, watering of eyes, rashes and many bullous lesions in the skin that had started just 2 days earlier. On the physical examination, whose overall situation was bad, that were common maculopapular rash, purpuric macules on the whole body, atypical target-like skin lesions, and many bullae that affected more than 30% of the body in different stages and whose largest one was 6-10 cm in diameter were detected.

There were ulcerated lesions in the oral mucosa and keratitis, blepharitis and conjunctival hyperemia in both eyes. The patient was diagnosed with TEN through the existing findings. The lamotrigine treatment was discontinued; the supportive treatment, methylprednisolone, intravenous immunoglobulin, necessary care for Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:116-22

Yakup Canıtez ve ark. Toksik Epidermal Nekrolizde Siklosporin A Kullanımı

117

skin and eye lesions and the necessary topical treatment were applied. As no improvement was observed in clinical picture and skin lesions in the follow-up period, cyclosporine A was added to the treatment. Significant improvement was observed in the clinical picture and skin lesions of the patient who responded well to the treatment of cyclosporine A. The basis of the treatment of TEN is composed of discontinuation of the suspicious drug and the supportive therapy. The immunosuppressive agents such as systemic corticosteroids and IVIG therapy may be used in the treatment of TEN. Cyclosporine can positively contribute to the treatment in cases who are resistant to treatment and with a severe TEN condition. There is a need for in-depth studies to investigate the place and impact of cyclosporine in the treatment of TEN. (The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:116-22)

Giriş Toksik epidermal nekroliz (TEN), genellikle ilaç kullanımına bağlı oluşan, deri, göz, mukozalar ve birden çok organı etkileyebilen, ciddi ve hayatı tehdit edebilen akut mukokütanöz bir hastalık olarak tanımlanır (1). TEN, ilk kez Lyell tarafından 1956 yılında 4 olguda tarif edilmiştir (2). Ciddi advers deri reaksiyonları; Stevens Johnson sendromu (SJS), “SJS-TEN overlap”, TEN ve DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) sendromu gibi ayrı başlıklarda tanımlanmaktadır (3). TEN, Stevens Johnson sendromu (SJS) ve “SJSTEN overlap” tabloları derideki tutulum alanlarına göre tanısal olarak ayrılırlar, ancak nedenleri, risk faktörleri ve klinik tabloları benzer hastalıklardır.

SJS’de vücut yüzey alanının %10 ve altı, TEN’de %30’dan fazlası, “SJS-TEN overlap” sendromunda ise %10-30 arasında tutulumu (epidermal ayrışma) söz konusudur (3). İlk tanımlandığı günden itibaren elde edilen veriler TEN’in daha çok ilaçlara bağlı olarak geliştiğini göstermiştir (4). Sorumlu olan ilaçların başında antikonvülzanlar ve antibiyotikler gelmektedir. TEN’in görülme sıklığı kesin olarak bilinmemekle birlikte genel popülasyonda insidansı 0,4-1,3/1000000 olarak bildirilmektedir (5,6).

TEN’de erken dönemdeki deri lezyonları birleşme eğilimine sahip, eritematöz maküller şeklindedir, sonraki fazda ise deride geniş alanlarda epidermal ayrışma ve buna bağlı bulgular söz konusudur. TEN’e spesifik olmamakla birlikte Nikolsky fenomeni sıklıkla pozitifdir. Derideki nekrotik alanın yaygınlığı hastalıktaki en önemli prognostik faktördür (4).

Mortalite oranları; SJS’de %5 civarında iken, TEN’de ise bu oran %30’lara kadar çıkmaktadır (7,8).

Mortaliteden en çok sepsis ve çoklu organ yetmezliği sorumlu olarak kabul edilmekle birlikte, sitokinlerin aşırı salınımı ve destrükrtif metallo-proteinazlar ile birlikte abartılı inflamatuvar yanıtında morbidite ve mortalite de etkili olduğu bildirilmiştir (9,10).

Siklosporin ilk kez 1976 yılında keşfedilmiş ve uzun süre kronik otoimmün hastalıklar ve transplantasyon sonrası immünsüpresyon amacıyla kullanılmış bir ilaçtır. Bir kalsinörin inhibitörü olan siklosporin, T-hücresi aktivasyonu ve genel olarak immün yanıt promotörlerinin aktivasyonunu önlemektedir (11).

Literatürde, TEN ve SJS olgularında siklosporin A kullanımının; hastalığın ilerleyişini durdurabildiğini ve deri lezyonlarının iyileşmesini hızlandırabildiğini gösteren olgular ve olgu serileri bulunmaktadır (2,4,9).

Bu yazıda lamotrigin kullanımına bağlı TEN tanısı almış ve tedavisinde siklosporin A kullanılmış bir çocuk olgu sunularak, TEN tanı ve tedavisinde yaklaşımlar güncel literatür ışığında gözden geçirilmiş, tedavide siklosporin A kullanımının yeri irdelenmiştir.

Olgu Sunumu On bir yaşında kız hasta, iki gün önce başlayan ateş, halsizlik, ağız içinde yaralar, gözlerde kızarıklık, sulanma, gövde, baş ve boyun bölgesinde daha yoğun olmak üzere tüm vücutta döküntü, gövde ve boyunda değişik çaplarda çok sayıda büllöz lezyonlar ile başvurdu. Öyküsünde epilepsi nedeni ile 3 yıldır valproik asit kullandığı ve tedavisine bir ay önce lamotrigin eklendiği öğrenildi. Fizik muayenede, genel durumu kötü, tüm vücut derisinde yaygın makülopapüler döküntü, purpurik maküller, tipik olmayan hedef benzeri deri lezyonları, vücut yüzeyinin %30’dan fazlasını etkileyen yüz, gövde ve boyunda değişik evrelerde en büyükleri 6-10 cm çaplarında çok sayıda bül mevcuttu (Resim 1a, 1b, 1c). Nikolsky bulgusu pozitifti. Ağız mukozasında ülsere lezyonlar, bilateral 3x3 cm çapında submandibuler lenf nodları saptandı. Her iki gözde keratit, blefarit ve konjonktival hiperemi vardı. Laboratuvar tetkiklerinde tam kan sayımında; lökosit: 20200/mm3 (nötrofil: %77, lenfosit: %10, monosit: %10, eozinofil: %1, bazofil: %2), Hb: 11,9 gr/dl, Hct: 35,3, Trombosit: 237000/mm3 Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:116-22

118

Yakup Canıtez ve ark. Toksik Epidermal Nekrolizde Siklosporin A Kullanımı

bulundu. Eritrosit sedimantasyon hızı: 33 mm/saat, CRP: 14,4 mg/dl, kan biyokimyasında; AST: 66 IU/L, ALT: 43 IU/L, LDH: 537 IU/L, albümin: 3,4 gr/dl şeklindeydi ve diğer biyokimyasal parametreler normaldi. Hastaya mevcut klinik ve laboratuvar bulgularıyla TEN tanısı konuldu. Epidermal ayrışmanın vücut yüzey alanının %10’dan fazla olması dışında diğer parametreleri negatif olması nedeni ile SCORTEN (4) puanı 1 olarak kabul edildi.

Lamotrigin tedavisi kesildi, metilprednisolon (2 mg/ kg/gün) başlandı ve 1. haftadan sonra azaltılarak 20. günde kesildi. İntravenöz immunoglobulin (İVİG) (500 mg/kg/doz 5 ayrı kez, toplam 2,5 gr/kg) verildi.

Ek olarak destek tedavisi; sıvı ve elektrolit dengesinin sağlanması, beslenme desteği (oral beslenemediği için nazogastrik ve total parenteral beslenme) uygulandı.

Deri ve göz lezyonlarına yönelik bakım ve topikal tedaviler uygulandı. İzleminde hipoalbuminemi gelişmesi nedeni ile 4 kez 1 gr/kg/doz albümin infüzyonu yapıldı. Hemokültür ve deri lezyonlarında Pseudomonas aeruginosa üremesi nedeni ile antibiyogramda duyarlı bulunan meropenem ve amikasin tedavileri verildi. Hastanın izleminde 20. günde klinik tablo ve deri lezyonlarında belirgin gerileme olmaması üzerine hastanın tedavisine 3 mg/kg/gün dozunda siklosporin A eklendi ve 3 hafta boyunca devam edildi. Siklosporin tedavisi sonrası deri lezyonlarının progresyonun durduğu ve 3. günde epitelizasyonun başladığı, klinik tablonun da iyileşme yönünde seyrettiği görüldü. Uygulanan tedaviler sonrası klinik tablosu ve deri lezyonları iyileşen hasta yatışının 59. gününde şifa ile taburcu edildi (Resim 2).

Tartışma TEN büyük çoğunlukla ilaçlara bağlı olarak gelişmektedir, hastalığın patogenezinde; ilaç metabolitleri ile yapısal ve/veya edinsel çeşitli faktörlerin etkileşimi sonucu söz konusudur (12). İlaç metabolizmasında değişiklikler, özellikle ilaç asetilasyonunun yetersizliği ve buna bağlı olarak yeterli detoksifikasyonun yapılamaması gibi durumlar TEN gelişimine yatkınlık yaratmaktadır (13). Detoksifiye edilemeyen ilaç metabolitlerinin haptenler gibi davranarak konak epitel dokusu ile etkileşiminin, immün reaksiyonu başlatan faktör olduğu düşünülmektedir (12). İmmün reaksiyon başlaması ile başlıca Fas/Fas ligand etkileşimi ve TNF-α aracılığı ile keratinosit apoptozisi tetiklenebilmektedir.

Karbamazepin ve allopurinol kullanımı sonucu TEN gelişimi ile HLA-B*1502, abakavir kullanımı sonrası TEN gelişimi ile HLA-B*5701 doku grupları arasında ilişki bulunması belirli HLA genotiplerinin TEN gelişimine yatkınlık yarattığını düşündürmektedir (14,15). TEN gelişiminden sorumlu tutulan birçok ilaç bulunmaktadır, en sık olarak trimetroprimsulfametoksazol ve diğer sulfonamid grubu antibiyotikler, çeşitli antikonvülzanlar (karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, valproik asit, lamotrigin), beta laktam antibiyotikler, sefalosporinler, kinolonlar, allopurinol ve non-steroid anti-inflamatuvarlar ilaçlar etken olarak saptanır (4). TEN tablosunun ayrıca bazı enfeksiyon ajanları (“human immunodeficiency virus”, mycoplasma, herpes simplex virus) ile birlikte gelişebileceği bildirilmektedir (4).

Lamotrigin, ciddi advers deri reaksiyonlarına yol açabilen yeni bir antiepileptik ilaçtır. Lamotrigine bağlı en sık yan etki olarak, hastaların yaklaşık

Resim 1a, 1b, 1c. Yüz ve boyunda geniş büllöz lezyonlar, büllöz lezyonların soyulması sonrası yüz, gövde ve kollarda lezyonlar Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:116-22

Yakup Canıtez ve ark. Toksik Epidermal Nekrolizde Siklosporin A Kullanımı

%10’unda ve genellikle ilk 6 hafta içinde görülen makülopapüler ve eritematöz deri döküntüleri bildirilmektedir (16). Makülopapüler ve eritematöz deri döküntüleri genellikle ilaç kesimini sonrası düzelirler. Lamotrigin düşük dozda başlanarak kademeli doz arttırımı ile uygulandığında makülopapüler ve eritematöz deri döküntüleri daha az oranda görülebilirler. Lamotrigine bağlı ciddi advers deri reaksiyonları (TEN, SJS ve DRESS sendromu) ise genellikle ilaç başlanmasını takiben ilk 8 haftada özellikle de 2-8 hafta arasında görülmektedir (17).

Lamotrigin ve valproik asitin birlikte kullanımının lamotrigine bağlı ciddi advers deri reaksiyonları riskini arttırdığı bildirilmektedir (18). Sunulan hastada da benzer olarak 3 yıldır kullanılan valproik asit tedavisine lamotrigin eklenmiş ve 4 hafta sonra TEN tablosu gelişmeye başlamıştır.

TEN klinik tablosunda hastalığın başlangıcında, ateş, gözlerde batma, yutma güçlüğü ve halsizlik gibi nonspesifik belirtiler görülebilmektedir. Bu belirtileri genellikle birkaç gün sonra deri belirtileri izlemektedir.

Deri belirtileri erken dönemde sıklıkla presternal bölge, avuç içi, ayak tabanı ve yüz bölgelerinde oluşmaktadır.

Bukkal, genital ve/veya oküler mukozalarda eritem ve erozyonlar hastaların %90’ından daha fazlasında görülür, ayrıca bazı hastalarda solunum ve gastrointestinal sistemde etkilenebilmektedir (19,20). Solunum sistemi tutulumunda; dispne, artmış bronşiyal sekresyon, inatçı öksürük, respiratuvar

Resim 2. Hastanın tedavi sonrası görünümü

119

distres sendromu, trakeit, bronkopnömoni ve pnömotoraks ortaya çıkabilmektedir (21,22).

Gastrointestinal tutulumunun ise karın ağrısı, diyare, gastrointestinal kanama, kolon perforasyonu ve hepatit şeklinde ortaya çıkabileceği bildirilmektedir (21,23). TEN tablosuna sekonder olarak gelişebilen sepsis, dehidratasyon, sıvı ve elektrolit dengesizliği; böbrek yetmezliği, hemodinamik şok, akciğer ödemi, bilinç durumu değişiklikleri, koma ve konvülziyonlar diğer önemli klinik durumlardır (21,23). Hastalığın başlangıcında göz tutulumu sıktır, gözlerde tutulum; akut konjonktivit, göz kapağında ödem, eritem ve çapaklanmadan, konjunktival membran, psödomembran oluşumu ya da kornea erozyonuna kadar değişebilmektedir (24). Sunulan hastada da; ilk gün olan ateş, halsizlik, ağız içinde yaralar, gözlerde kızarıklık, gövde ve baş boyun bölgesinde döküntü yakınmalarına, bir gün sonra tüm vücutta döküntü, hedef benzeri lezyonlar, boyunda ve gövdede birleşme eğiliminde en büyüğü 6-10 cm çaplarında büllöz lezyonlar eklenmiştir.

SCORTEN indeksi TEN olgularında hastalığın şiddetini ve mortalite riskini tahmin için geliştirilmiş ve yedi parametreden oluşan bir indekstir (Tablo 1) (4,25). SCORTEN toplam skoru 3 (mortalite riski %35,3) ve üzeri olan hastaların yanık ünitesi veya yoğun bakım ünitesinde tedavi edilmesi önemli bir gerekliliktir. SCORTEN ölçeğine göre hastaların ilk 24 saatte ve 3. gün değerlendirilmesi önerilmektedir.

Ancak pediatrik yaş grubundaki tahmin değeri henüz tam olarak bilinmemektedir (4,25).

TEN tedavisinde; erken tanı, nedenin ortaya konulması, şüpheli ilacın kesilmesi, gerekli merkeze erken transferi, iyi hemşirelik hizmetleri ve destekleyici bakım, multidisipliner yaklaşım, yeterli beslenme, deri bakımı, ağrı yönetimi, monitörizasyon, gerekli lezyonlara debridman uygulanması, vücut ısısı kontrolü, sıvı ve elektrolit dengesinin sağlanması, enfeksiyonlardan korunma, profilaktik antibiyotik kullanımı, göz bakımı, genital bakım, gastrointestinal ve solunum sistemi destek tedavileri, genel olarak kabul edilen tedavi yaklaşımını oluşturmaktadır (4,5,12). İlaç tedavisi ise başlıca sistemik kortikosteroidler, intravenöz immunglobulin (İVİG) tedavisi başlıklarından oluşmaktadır, ancak bu ilaçların tedavideki yeri hakkında tam bir görüş birliği yoktur. Ek olarak siklosporin, plazmaferez ve hemodiyaliz tedavi seçenekleri arasında yer Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:116-22

120

Yakup Canıtez ve ark. Toksik Epidermal Nekrolizde Siklosporin A Kullanımı

almaktadır (12). Kortikosteroidler SJS ve TEN tedavisinde kullanılmakla birlikte etkileri tartışmalıdır (26,27). Kardaun ve ark. 12 hasta ile yaptıkları retrospektif çalışmaları sonucunda kısa süreli yüksek doz kortikosteroid kullanımın faydalı olduğunu bildirmişlerdir (28). Son olarak Roongpisuthipong ve ark. retrospektif çalışmalarında kısa süreli kortikosteroid kullanımının mortalitenin azaltılmasına katkı sağlayabileceğini bildirmişlerdir (29). Bununla birlikte kortikosteroid tedavisinin, sadece destek tedavisine üstünlüğünün olmadığını bildiren literatür verileri de bulunmaktadır (12,30).

TEN olgularında İVİG tedavisinin, Fas/ Fas ligand etkileşimini bloke ederek keratinosit apoptozunun ilerlemesinin önlenmesine katkı sağladığı düşünülmektedir (26). TEN ve SJS olgularında erken dönemde İVİG verilmesi ile hastalığın progresyonunun durdurulabildiği bildirilmiştir (12). İVİG tedavisinin 2 gr/ kg dozda kullanımının güvenli olduğu ve İVİG tedavisinin 2 gr/kg’dan yüksek doz verilenlerde, 2 gr/kg’dan düşük dozda verilenlere göre daha faydalı olduğu da bildirilmiştir (4,31-33). İVİG tedavisinin faydalı olduğuna dair birçok literatür verisi olmasına rağmen Huang ve ark. tarafından yapılan bir metaanalizde çocukluk çağı TEN olgularında mortalitenin azaltılmasında katkısının olmadığı bildirilmiştir (34). Erken dönemde yüksek doz immünoglobülin uygulanmasının (3-4 gün boyunca verilen, 3 gr/kg toplam doz), toksik epidermal nekroliz tedavisinde destekleyici bakım ile birlikte düşünülmesi gerektiği bildirilmektedir (4). Hastaların İVİG alımı sırasında gelişebilecek olası yan etkiler açısından dikkatli bir şekilde izlenmeleri gerektiği unutulmamalıdır (4).

TEN tedavisinde siklosporin son yıllarda kullanılmaya başlanmış ve olumlu sonuçlar alındığı bildirilmiştir. TEN patogenezinde uyarılmış CD8+ sitotoksik T hücreleri hızla artar ve perforinler, granzim B, granülizin ve TNF-α yardımı ile keratinosit

apoptozisine neden olur (35). Siklosporinin TEN’deki olumlu etkilerinden biri, IL-2 yoluyla T lenfosit aktivasyonunun inhibisyonu iken diğer mekanizmalar; makrofaj faaliyetinin inhibisyonu ve Fas/Fas ligand sisteminin aktivasyonunun inhibisyonu şeklindedir (33,36,37). Kirchhof ve ark. çalışmalarında İVİG ve/ veya siklosporin A kullanan TEN ve SJS tanılı 71 hastayı retrospektif olarak incelemişler ve siklosporin kullanımının mortaliteyi azaltmada İVİG’e göre daha etkin olduğunu bildirmişlerdir (38). Arevalo ve ark. yaptıkları çalışmada, TEN tanılı hastalarda siklosporin A tedavisi verilen hastalar ile kortikosteroid ve siklofosfamid tedavileri verilen hastaları karşılaştırmışlar ve siklosporin A kullanan hastalarda daha kısa iyileşme süresi, daha az çoklu organ yetmezliği gelişimi ve mortalite saptamışlardır (39). Rai ve ark. ise TEN tanılı üç hastada yüksek doz deksametazon (100 mg/gün) tedavisini takiben siklosporin kullanmışlar ve hastalığın progresyonunun durduğunu bildirmişlerdir (40). TEN tedavisinde siklosporin kullanımı ile başarılı sonuç alındığını bildiren çeşitli olgu bildirimleri de bulunmaktadır (40,41). Valeyrie-Allanore ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada ise siklosporin kullanımının mortalite oranlarında anlamlı değişiklik yapmamakla birlikte SJS ve TEN olgularında klinik faydaları olduğu bildirilmiştir (42).

Sonuç TEN hayatı tehdit edebilen ciddi bir advers deri reaksiyonudur. Genellikle ilaçlara bağlı olarak gelişmekle birlikte, enfeksiyon ajanları ile birliktelikleri de bildirilmiştir. Yeni nesil bir antiepileptik olan lamotriginin tek başına veya valproik asit ile birlikte kullanımları ile gelişen TEN olguları bildirilmiştir.

TEN tedavisinin esasını şüpheli ilacın kesilmesi, destek tedavisi ve yeterli hasta bakımı oluşturmaktadır.

Tablo 1. SCORTEN ölçeği ve tahmini mortalite oranları (4,25) Hasta Özellikleri Yaş ≥40

Eşlik eden malignite varlığı

BUN >28 mg/dL (üre >10 mmol/L) Glukoz >252 mg/dL (>14 mmol/L) Taşikardi (nabız ≥120/dk)

Serum bikarbonat düzeyi <20 mmol/L

Başlangıçta tutulan vücut yüzey alanı >%10

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:116-22

Bireysel Skorlar

Bireysel skorların toplamı

Öngörülen Mortalite (%)

1

2

12,1

4

58,3

1

1 1 1

1 1

0-1 3

5 veya üzeri

3,2

35,8 90

Yakup Canıtez ve ark. Toksik Epidermal Nekrolizde Siklosporin A Kullanımı

Tedavide kortikosteroidlerin faydaları tartışmalı olmakla birlikte halen kullanılmaktadır. İVİG tedavisi ile ilgili olumlu sonuçlar bildirilmektedir. Tedaviye dirençli veya ciddi TEN olgularında siklosporin kullanımı tedaviye olumlu katkı sağlayabilir.

Siklosporinin TEN tedavisindeki yeri ve etkilerini araştırmaya yönelik daha ayrıntılı çalışmalara ihtiyaç vardır.

Kaynaklar 1. Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med 1994;331:1272-85.

2. Lyell A. Toxic epidermal necrolysis: an eruption resembling scalding of the skin. Br J Dermatol 1956;68:355-61.

3. Auquier-Dunant A, Mockenhaupt M, Naldi L, Correia O, Schröder W, Roujeau JC, et al. Correlations between clinical patterns and causes of erythema multiforme majus, StevensJohnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis: Results of an international prospective study. Arch Dermatol 2002;138:101924.

4. Harr T, French L. Toxic epidermal necrolysis and StevensJohnson syndrome. Orphanet J Rare Dis 2010;5:1-11.

5. Abood GJ, Nickoloff BJ, Gamelli RL. Treatment strategies in toxic epidermal necrolysis syndrome: Where are we at? J Burn Care Res 2008;29:269-76.

6. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, Naldi L, Halevy S, Bouwes Bavinck JN, et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: Assessment of medication risks with emphasis on recently marketed drugs. The EuroSCAR-study. J Invest Dermatol 2008;128:35-44.

7. Revuz J, Penso D, Roujeau JC, Guillaume JC, Payne CR, Wechsler J, et al. Toxic epidermal necrolysis. Clinical findings and prognosis factors in 87 patients. Arch Dermatol 1987;123:11605.

8. Schöpf E, Stühmer A, Rzany B, Victor N, Zentgraf R, Kapp JF. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome.

An epidemiologic study from West Germany. Arch Dermatol 1991;127:839-42.

9. Widgerow AD. Toxic epidermal necrolysis management issues and treatment options. Int J Burn Trauma 2011;1:42-50.

10. Murata J, Abe R, Shimizu H. Increased soluble Fas ligand levels in patients with Stevens- Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis preceding skin detachment. J Allergy Clin Immunol 2008;122:992-1000.

11. Tedesco D, Haragsim L. Cyclosporine: a review. J Transplant 2012;2012:230386. doi: 10.1155/2012/230386. Epub 2012 Jan 4.

12. Lehloenya R. Management of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Current Allergy Clinical Immunology 2007;20:124-8.

13. Verma R, Vasudevan B, Pragasam V. Severe cutaneous adverse drug reactions. Med J Armed Forces India 2013;69:375-83.

14. Chan HL. Observations on drug-induced toxic epidermal necrolysis in Singapore. J Am Acad Dermatol 1984;10:973-8.

15. Kaniwa N, Saito Y, Aihara M, Matsunaga K, Tohkin M, Kurose K, et al. HLA-B locus in Japanese patients with anti-epileptics and allopurinol-related Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Pharmacogenomics 2008;9:1617-22.

121

16. Pellock JM. The clinical efficacy of lamotrigine as an antiepileptic drug. Neurology 1994;44:29-35.

17. Mixkonhaupt M, Messenheimer J. Tennis P, Schlingmann J. Risk for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in new users of antiepileptics. Neurology 2005;64:1134-8.

18. Li LM, Russo M, O’Donoghue MF, Duncan JS, Sander JW. Allergic skin rash with lamotrigine and concomitant valproic acid therapy: evidence for an increased risk. Arq Neuropsiquiatr 1996;54:47-9.

19. Revuz J, Penso D, Roujeau JC, Guillaume JC, Payne CR, Wechsler J, et al. Toxic epidermal necrolysis. Clinical findings and prognosis factors in 87 patients. Arch Dermatol 1987;123:11605.

20. Chang YS, Huang FC, Tseng SH, Hsu CK, Ho CL, Sheu HM. Erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis: acute ocular manifestations, causes, and management. Cornea 2007;26:123-9.

21. Alpsoy E, Dicle Ö, Karakaş AA. Steven-Johnson Syndrome (SJS) and Toxic Epidermal necrolysis. Türkderm 2010;44:180-6.

22. Lebargy F, Wolkenstein P, Gisselbrecht M, Lange F, Fleury-Feith J, Delclaux C, et al. Pulmonary complications in toxic epidermal necrolysis: a prospective clinical study. Intensive Care Med 1997;23:1237-44.

23. Akman A, Alpsoy E. Eritema Multiforme, Steven-Johnson Sendromu ve Toksik Epidermal Nekroliz (Lyell Sendromu).

Turkiye Klinikleri J Surg Med Sci 2006;2:6-15.

24. Sotozono C, Ueta M, Koizumi N, Inatomi T, Shirakata Y, Ikezawa Z, et al. Diagnosis and treatment of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis with ocular complications.

Ophthalmology 2009;116:685-90.

25. Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, Roujeau JC, Revuz J, Wolkenstein P. SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol 2000;115:149-53.

26. Chave TA, Mortimer NJ, Sladden MJ, Hall AP, Hutchinson PE. Toxic epidermal necrolysis: current evidence, practical management and future directions. Br J Dermatol 2005;153:24153.

27. Hynes AY, Kafkala C, Daoud YJ, Foster CS. Controversy in the use of high-dose systemic steroids in the acute care of patients with Stevens-Johnson syndrome. Int Ophthalmol Clin 2005;45:25-48.

28. Kardaun SH, Jonkman MF. Dexamethasone pulse therapy for Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Acta Derm Venereol 2007;87:144-8.

29. Roongpisuthipong W, Prompongsa S, Klangjareonchai T. Retrospective analysis of corticosteroid treatment in StevensJohnson syndrome and/or toxic epidermal necrolysis over a period of 10 years in Vajira Hospital, Navamindradhiraj University, Bangkok. Dermatol Res Pract 2014;2014:237821. doi: 10.1155/2014/237821. Epub 2014 Jun 15.

30. Schneck J, Fagot JP, Sekula P, Sassolas B, Roujeau JC, Mockenhaupt M. Effects of treatments on the mortality of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: A retrospective study on patients included in the prospective EuroSCAR Study. J Am Acad Dermatol 2008;58:33-40.

31. French LE. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome: Our current understanding. Allergol Int 2006;55:9-16.

32. Mittman N, Chan BC, Knowles S, Shear NH. IVIG for the treatment of toxic epidermal necrolysis. Skin Therapy Letter 2007;12:7-9.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:116-22

122

Yakup Canıtez ve ark. Toksik Epidermal Nekrolizde Siklosporin A Kullanımı

33. Mittmann N, Chan B, Knowles S, Cosentino L, Shear N. Intravenous immunoglobulin use in patients with toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Am J Clin Dermatol 2006;7:359-68.

34. Huang YC, Li YC, Chen TJ. The efficacy of intravenous immunoglobulin for the treatment of toxic epidermal necrolysis: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol 2012;167:424-32.

35. Chung WH, Hung SI, Yang JY, Su SC, Huang SP, Wei CY, et al.

Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis.

Nat Med 2008;14:1343-50.

36. Paquet P, Jacob E, Damas P, Pirson J, Piérard G. Analytical quantification of the inflammatory cell infiltrate and CD95R expression during treatment of drug-induced toxic epidermal necrolysis. Arch Dermatol Res 2005;297:266-73.

37. Reese D, Henning JS, Rockers K, Ladd D, Gilson R. Cyclosporine for SJS/TEN: a case series and review of the literature. Cutis 2011;87:24-9.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:116-22

38. Kirchhof MG, Miliszewski MA, Sikora S, Papp A, Dutz JP. Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/ toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous immunoglobulin with cyclosporine. J Am Acad Dermatol 2014;30:0190-9622(14)01679-X. doi:10.1016/j.jaad.

2014.07.016. [Epub ahead of print] 39. Arevalo JM, Lorente JA, Gonzalez-Herrada C, Jimenez-Reyes J. Treatment of toxic epidermal necrolysis with cyclosporin A. J Trauma 2000;48:473-8.

40. Rai R, Srinivas CR. Suprapharmacologic doses of intravenous dexamethasone followed by cyclosporine in the treatment of toxic epidermal necrolysis. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2008;74:263-5.

41. Hashim N, Bandara D, Tan E, Ilchyshyn A. Early cyclosporine treatment of incipient toxic epidermal necrolysis induced by concomitant use of lamotrigine and sodium valproate. Acta Derm Venereol 2004;84:90-1.

42. Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Brochard L, Ortonne N, Maitre B, Revuz J, et al. Open trial of ciclosporin treatment for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Br J Dermatol 2010;163:847-53.

Güncel Pediatri

The Journal of Current Pediatrics

OLGU SUNUMU

CASE REPORT

TNFRSF11A (RANK) Gen Mutasyonu Saptanan Bir Ailede Prenatal Tanı: Bir Olgu Sunumu

Prenatal Diagnosis in a Family of TNFRSF11A (RANK) Gene Mutation Detection: A Case Report Mutlu Karkucak, Demet Hafızoğlu*, Şebnem Özemri Sağ, Sevgen Tanır Başaranoğlu*, Orhan Görükmez, Şebnem Sara Kılıç*, Tuna Gülten, Tahsin Yakut, Yalçın Kimya**, Davut Gül*** Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Bursa, Türkiye *Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk İmmünoloji Bilim Dalı, Bursa, Türkiye **Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Bursa, Türkiye ***Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye

Özet

Otozomal resesif osteopetrozis (ORO) genellikle infant veya çocukluk çağında ölüme yol açan ciddi bir hastalıktır. TNFSF11 geni tarafından kodlanan RANKL ve TNFRSF11A geni tarafından kodlanan RANK proteinleri osteoklast olgunlaşması için önemli olup bu genlerdeki mutasyonların ORO gelişiminde rol oynadığı gösterilmiştir. Bu yazıda aralarında akrabalık bulunan eşlerin 2 çocuğunda da TNFRSF11A geninde c.508 A→G homozigot mutasyonu (pArg170Gly) saptanmış. Bir sonraki gebelik sırasında CVS materyali üzerinde yapılan mutasyon analizinde, fetusta heterozigot mutasyon saptandı. Gebelik terme kadar devam etti ve sağlıklı bir erkek çocuk doğdu. Prenatal mutasyon analizi, mutasyonu bilinen hastalıklarda ebeveynin anksiyetesini rahatlatmak ve aileye genetik danışma vermek için önemlidir.(Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:123-6)

Abstract Anah­tar ke­li­me­ler Mutasyon, TNFRSF11A geni, prenatal tanı Key words Mutation, TNFRSF11A gene, prenatal diagnosis Geliş Ta­rihi/Received : 25.03.2013 Ka­bul Ta­ri­hi/Accepted : 25.10.2013

Autosomal recessive osteoporosis (ARO) is a severe disease causing death usually at infancy or childhood. RANKL coded by TNFSF11 gene and RANK coded by TNFRSF11A gene are important proteins for osteoclast maturation and it is indicated that mutation on these genes plays an important role for ARO development. It is reported in this article that c.508 A→G homozygote mutation (pArg170Gly) is observed in TNFRSF11A gene of 2 children of consanguineous couple. Mutation analysis performed on CVS material during the next pregnancy revealed heterozygous mutation in the fetus. The pregnancy was continued to term and a healthy boy was delivered. Prenatal mutation analysis is important for diseases with known mutations to relieve parental anxiety and provide genetic counselling for the family. (The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:123-6)

DOI:10.4274/jcp.55265 Ya­zış­ma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Mutlu Karkucak, Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Bursa, Türkiye Tel.: +90 224 457 92 70 E-posta: mutlukarkucak@hotmail.com © Güncel Pediatri Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. © The Journal of Current Pediatrics, published by Galenos Publishing.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:123-6

Giriş Otozomal resesif osteopetrozis (ORO) genellikle infant ve çocukluk çağında ölüme yol açan ciddi bir hastalıktır. Kemikte kırıklar, kemik yapısında sklerotik değişiklikler, kemik iliği yetmezliğine bağlı anemi, trombositopeni, hepatosplenomegali, optik sinir tutulumuna bağlı görme kaybı gibi bulgular gösterebilir. Küratif tedavisi kemik iliği transplantasyonudur (1-4).

123

124

Mutlu Karkucak ve ark. TNFRSF11A (RANK) Gen Mutasyonu: Prenatal Tanı

ORO, genel olarak osteoklasttan zengin ve osteoklasttan fakir formları içeren bir hastalık grubudur.

Normal ya da artmış sayıdaki multinükleer osteoklastlarla karakterize olan osteoklasttan zengin formu, kemik resorbsiyonu işlevinde rol oynayan genlerdeki defektten dolayı oluşur. Olgun osteoklast olmayan osteoklasttan fakir formda ise yakın zamanda Guerrini ve ark. tarafından TNFSF11 geninde mutasyon tanımlanmasına kadar oluş mekanizması tam bilinmemekteydi (5-8).

TNFSF11 geni tarafından kodlanan RANKL ve TNFRSF11A geni tarafından kodlanan RANK proteinleri osteoklast için önemlidir; çünkü TNFRSF11A -/- ve TNFSF11 -/- delesyonlu genotipi bulunan farelerde benzer fenotip olarak olgun osteoklast yokluğundan dolayı şiddetli osteopetrozis, immün yetmezlik, meme bezinde olgunlaşma kusurları ve diğer minor anomaliler gösterilmiştir (7,9,10).

Guerrini ve ark. (7) tarafından yapılan araştırmalarda, akraba evliliği bulunan ailenin hasta olan 2 çocuğunda da TNFRSF11A geninde c.508 A→G homozigot mutasyonu (pArg170Gly) saptanmıştır. İlk 2 çocuktaki mutasyon saptanmış olduğu için annenin üçünçü gebeliğinde prenatal mutasyon analizi ile genetik danışma vermeyi amaçladık.

Olgu Sunumları Olgu 1 Hasta Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı’nda annenin 1. gebeliğinden doğan kız hastanın 2,5 yaşındayken progresif görme kaybı, nistagmus ve tekrarlayan pnömoni nedeniyle hastaneye yatırıldı. Hastanın fizik muayenesinde; baş çevresinin 97 persentilin üzerinde olduğu ve hepatosplenomegali tespit edildi. Kranial tomografisinde lateral ventriküllerin genişlediği, optik foraminanın ciddi derecede daraldığı görüldü. Tam kan sayımında orta düzeyde anemi ve trombositopeni vardı. İmmünolojik testlerinde; hipogamaglobulinemi ve tetanoz antikor yanıtı düşük bulundu. T ve B lenfosit sayıları normaldi. Üç haftada bir düzenli IVIG başlandı. Altı ay süreyle prednizolon ve calcitriol tedavileri verildi. HLA uygun donörü olmadığından kemik iliği nakli yapılamadı. Beş yaşındayken nazal kavitedeki kemik yapının hipertrofisine bağlı ileri derecede solunum sıkıntısı olması nedeniyle trakeostomi açıldı.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:123-6

Olgu 2 İkinci gebelikten olan erkek kardeş de 4 aylıkken görme kaybı, nistagmus, hipotoni mental-motor retardasyon, ekstremite kırıkları ve kemik iliği yetmezliği bulguları ile osteopetrozis tanısı aldı.

Yapılan VEP ve BERA incelemelerinde uyarı yavaşlaması gösterildi. Tekrarlayan solunum yolu enfeksiyonu olan hastaya hipogamaglobulinemisi nedeniyle 3 haftada bir IVIG tedavisi başlandı. Ancak hasta, 3 yaşındayken pnömoni nedeniyle kaybedildi.

Guerrini ve ark. tarafından yapılan araştırmalarda, akraba evliliği bulunan ailenin osteopetrozis bulguları olan bu 2 çocuğunda da TNFRSF11A geninde c.508 A→G homozigot mutasyonu (pArg170Gly) saptanmıştı. Anne ve babanın ise heterozigot taşıyıcı olduğu bulunmuştu.

Annenin son gebeliğinde CVS ile prenatal tanı planlandı. CVS materyaline Tıbbi Genetik Anabilim Dalı’nda yapılan kromozom analizinde normal karyotip saptandı. Mutasyon analizi için CVS materyali, annebaba, hasta olan büyük kardeş ve kontrol için alınan bir bireyin kanlarından DNA izole edildi. TNFRSF11A geninde c.508 A→G mutasyon analizi için Applied Biosystems 3130 Genetic Analyzers cihazında yürütülen ürünlerin bilgileri “Sequencing Analysis” programında analiz edildi. Yapılan mutasyon analizinde hasta kardeş TNFRSF11A geninde c.508 A→G homozigot mutasyon saptanırken anne, baba ve fetüste ise c.508 A→G mutasyonunu heterozigot olarak taşıdığı bulundu. Ayrıca normal allel varlığı göstermek için mutasyonu taşımadığı düşünülen bireylerden mutasyon analizi yapıldı ve normal genotipte bulundu (Resim 1, 2).

Tartışma Osteopetrozis, kemik hastalıklarının heterojen bir grubudur. Son yüzyılın başında ilk kemik araştırıcıları tarafından kalıtım geçişi açısından otozomal dominant ve otozamal resesif olarak ayrılmıştır. Resesif formun fenotipi daha şiddetli olurken dominant form ise hafif veya asemptomatik olarak tanımlanmıştır (6,8).

Güncel sınıflamada ise genel olarak osteoklasttan zengin ve osteoklasttan fakir olmak üzere iki formu vardır. Osteoklasttan zengin ORO formda bilinen beş gen rol oynamaktadır (CA-II, TCIRG1, ClCN7,OSTM1 ve PLEKHM). Bu genler, olgun osteoklastın kemik/hücre arayüzünün asidifikasyonu

Mutlu Karkucak ve ark. TNFRSF11A (RANK) Gen Mutasyonu: Prenatal Tanı

125

Resim 1. TNFRSF11A geninin c.508 A→G mutasyonu DNA dizi analizi ile gösterimi. A) Hasta Kardeş c.508 A→G mutasyonu homozigot mutant genotip. B) Normal kontrol olgunun c.508 A→G homozigot wild genotip C) Fetüsün c.508 A→G heterozigot genotip. D) Anne c.508 A→G heterozigot genotip. E) Baba c.508 A→G heterozigot genotip F) DNA dizi analizi için kullanılan primerler ve mutasyon noktasının gösterimi

Resim 2. Aile soyağacı. Siyah ile boyalı olanlar etkilenmiş bireyler. Yarı siyah ile boyalı olanlar heterozigot mutasyon taşıyan bireyler olup içi beyaz olanlar ise mutasyon analizi yapılmayan bireylerdir (Guerrini ve ark. Am J Hum Genet. 2008;83:64-76 makalesinden modifiye edilmiştir)

veya resorbsiyon maddesinin hücre içi işlenmesi ile ilişkili fonksiyonlarında rol oynarlar. Yakın zamanda tanımlanan osteoklasttan fakir ORO formda ise hem RANKL hem de RANK kaynaklı mutasyonlar suçlanmaktadır (6).

Akraba evliliği bulunan bir ailenin osteopetrozis bulguları olan iki çocuğunda da TNFRSF11A geninde c.508 A→G homozigot mutasyonu (pArg170Gly) daha önce Guerrini ve ark. tarafından saptanmıştı (7).

Anne ve babanın ise bu mutasyonu heterozigot olarak taşıdığı bulundu. Üçüncü çocuğa gebe olan ailenin otozomal resesif geçiş gösteren bu hastalık sebebiyle hastalıklı çocuk doğurma riski ¼’tür. Ailenin iki tane hastalıklı çocuk öyküsü bulunması, yeni gebede riskin yüksek olması ve anne 2,5 aylık gebe olması açısından olgu önem arzetmektedir. İnvaziv bir girişimin yapılması (CVS), yurt dışı sebebiyle maliyet ortaya çıkması, gebeliğin ilerlemesi ve doğacak çocuğun Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:123-6

126

Mutlu Karkucak ve ark. TNFRSF11A (RANK) Gen Mutasyonu: Prenatal Tanı

sağlıklı olup olmaması ailede endişeye sebebiyet vermekteydi. Ayrıca yeni doğacak çocuk için aileye verilecek genetik danışma açısından mutasyon analiz sonucunun bilinmesi önemlidir. Bu sebeple CVS materyalinden mutasyon analizi planlandı.

Hastalığın şiddeti ve ailelere etkisi göz önüne alındığında prenatal tanı çok önem kazanmaktadır. Önceden bilinen mutasyonu bulunan gebelerde prenatal tanı genetik danışmaya büyük katkı sağlar ve sonraki gebeliklere yol gösterici olur. Ayrıca mutasyon sonucu ağır klinik bulgulara neden olan hastalıkların saptanması aileler adına ve yurtdışında çalışılan mutasyonları kendi imkanlarımızla çalışabilmemiz ülkemiz adına önemlidir. Özet olarak burada TNFRSF11A (RANK) gen mutasyonu taşıyan bir ailede prenatal tanı yaptık.

Prenatal tanı hastalığın erken saptanmasına yardımcı olup gebelik anksiyetesini azaltmak ve aileye daha iyi bir genetik danışma verme açısından önemlidir.

Kaynaklar 1. Gerritsen EJ, Vossen JM, van Loo IH, Hermans J, Helfrich MH, Griscelli C, Fischer A. Autosomal recessive osteopetrosis: variability of findings at diagnosis and during the natural course.

Pediatrics 1994;93:247-53.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:123-6

2. Abdel-Al YK, Shabani IS, Lubani MM, al-Ghawabi MA, Ibrahim MD, al-Mohtaseb S, et al. Autosomal recessive osteopetrosis in Arab children. Ann Trop Paediatr 1994;14:59-64.

3. Steward CG, Pellier I, Mahajan A, Ashworth MT, Stuart AG, Fasth A, et al. Working Party on Inborn Errors of the European Blood and Marrow Transplantation Group. Severe pulmonary hypertension: a frequent complication of stem cell transplantation for malignant infantile osteopetrosis. Br J Haematol 2004;124:6371.

4. Phadke SR, Fischer B, Gupta N, Ranganath P, Kabra M, Kornak U. Novel mutations in Indian patients with autosomal recessive infantile malignant osteopetrosis. Indian J Med Res. 2010;131:508-14.

5. Tolar J, Teitelbaum SL, Orchard PJ. Osteopetrosis. N Engl J Med 2004;351:2839-49.

6. Villa A, Guerrini MM, Cassani B, Pangrazio A, Sobacchi C. Infantile malignant, autosomal recessive osteopetrosis: the rich and the poor. Calcif Tissue Int 2009;84:1-12.

7. Guerrini MM, Sobacchi C, Cassani B, Abinun M, Kilic SS, Pangrazio A, et al. Human osteoclast-poor osteopetrosis with hypogammaglobulinemia due to TNFRSF11A (RANK) mutations. Am J Hum Genet 2008;83:64-76.

8. Sobacchi C, Frattini A, Guerrini MM, Abinun M, Pangrazio A, Susani L, et al. Osteoclast-poor human osteopetrosis due to mutations in the gene encoding RANKL. Nat Genet 2007;39:9602.

9. Dougall WC, Glaccum M, Charrier K, Rohrbach K, Brasel K, De Smedt T, et al. RANK is essential for osteoclast and lymph node development. Genes Dev 1999;13:2412-24.

10. Tolar J, Teitelbaum SL, Orchard PJ. Osteopetrosis. N Engl J Med 2004;351:2839-49.

Güncel Pediatri

The Journal of Current Pediatrics

OLGU SUNUMU

CASE REPORT

Rizomelik Kondrodisplasiya Punktata Tanısında Direkt Grafilerin Katkısı: İki Olgu Contribution of Plain X-Rays to the Diagnosis of Rhiozomelic Chondrodysplasia Punctata: Report of Two Cases Sedat Işıkay Gaziantep Çocuk Hastanesi, Çocuk Nöroloji Kliniği, Gaziantep, Türkiye

Özet

Rizomelik kondrodisplasiya punktata (RKP) tipik yüz görünümü, konjenital kontraktürler, oküler etkilenme, ekstremitelerin proksimalinde kısalık, epifizyal ve metafizyal anormallikler ile kıkırdakta noktasal kalsifikasyonlar, vertebra cisimlerinde yarıklar ve zeka geriliği ile karakterize peroksizomal bir hastalıktır.

Tanı klinik ve radyolojik bulgular ile konulmaktadır. Eritrosit plazmolojen düzeyleri, plazma fitanik asit ve çok uzun zincirli yağ asit düzeyleri gibi peroksizomal fonksiyonlar RKP tanısının biyokimyasal belirteçleridir. Bu yazıda, proksimal ekstremite kısalığı, kıkırdakta noktasal kalsifikasyonlar, vertebra yarıkları, katarakt ve hipotoni ile bulgu veren RKP tanısı almış iki nadir olguyu sunuyoruz. Sonuç olarak, dismorfik yüz görünümü, proksimal ekstremite kısalığı ve kontraktürleri olan olgularda RKP düşünülmelidir. Ayrıca, bu olgularda direkt grafi bulguları tanıya katkı sağlayacaktır. (Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:127-30)

Abstract

Anah­tar ke­li­me­ler Rizomelik kondrodisplaziya punktata, kalsifikasyon, çocuk Key words Rhizomelic chondrodysplasia punctata, calcification, child Geliş Ta­rihi/Received : 15.04.2013 Ka­bul Ta­ri­hi/Accepted : 13.09.2013 DOI:10.4274/jcp.64936 Ya­zış­ma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Sedat Işıkay, Gaziantep Çocuk Hastanesi, Çocuk Nöroloji Kliniği, Gaziantep, Türkiye Gsm: +90 505 691 13 70 E-posta: sedatisikay@mynet.com © Güncel Pediatri Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. © The Journal of Current Pediatrics, published by Galenos Publishing.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:127-30

Rhizomelic chondrodysplasia punctata (RCDP) is a peroxisomal disorder characterized by typical facial appearances, congenital contractures, ocular involvement, proximal shortening of the extremities, punctate calcifications in cartilage with epiphyseal and metaphyseal abnormalities, clefts of the vertebral bodies and mental retardation. Diagnosis is usually made based on clinical and radiological criteria. Peroxisomal functions, such as the red blood cell concentration of plasmalogenes and the plasma concentrations of phytanic acid and very long chain fatty acids are biochemical indicators of RCDP. In this article, we present two cases of the rare disorder RCDP manifested as proximal limb shortening, punctuate calcifications of the cartilage, vertebral clefts, cataracts and hypotonia.

In conclusion, cases with dysmorphic facial appearances, proximal shortening of the extremities, and contractures should be considered RCDP. Furthermore, direct X-Ray findings can contribute to the diagnosis. (The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:127-30)

Giriş Rizomelik kondrodisplasiya punktata (RKP), ekstremitelerde kısalık, eklem kontraktürleri, epifizlerde noktasal kalsifikasyonlar, katarakt, ağır psikososyal ve motor gerilik ile karakterize otozomal resesif geçişli, nadir görülen peroksizomal bir bozukluktur. Fizik muayene bulguları yanında direkt grafilerde noktasal kalsifikasyonlar RKP tanısına yönlendiren önemli bir bulgudur (1,2).

127

128

Sedat Işıkay, Rizomelik Kondrodisplasia Punktata ve Direkt Grafi

Bu yazıda dismorfik yüz görünümü, ekstremite kısalığı, kataraktı olan ve ekstremite grafilerinde kalsifikasyonlar saptanarak RKP tanısı konulan iki olguyu nadir görülmesi nedeni ile sunuyoruz. Direkt grafilerin RKP tanısındaki katkısına dikkati çekmek istiyoruz.

Olgu 2 Üç aylık erkek hasta, başını tutamama, eklemlerinde sertlik, kollarının kısa olması, hareketlerinin yaşıtlarına göre geri olması şikayetleri ile getirildi. Öyküsünden zamanında, normal vajinal yol ile doğduğu, anne ve

Olgu Sunumları Olgu 1 On beş aylık erkek hasta yaşıtlarına göre gelişiminin geri olması şikayeti ile ailesi tarafından polikliniğimize getirildi. Öyküsünden zamanında, normal vajinal yol ile sorunsuz bir gebeliği takiben doğduğu öğrenildi. Anne ve baba arasında üçüncü dereceden akrabalık mevcut idi. Olgunun sağlıklı bir yaşında bir kız kardeşi vardı. Soygeçmişinde benzer hastalık öyküsü yoktu. Fizik muayenesinde vücut ağırlığı 8,7 kg (3-10 p), boyu 75 cm (3-10 p), baş çevresi 45 cm (3 p) idi. Burun kökü basık, alın kısmı belirgin, düşük ve kepçe kulakları mevcuttu (Resim 1). Alt ve üst ekstremite proksimallerinde kısalık, eklemlerde hareket kısıtlılığı ve sol inguinal hernisi mevcuttu. Traksiyon ve aksiller asmada baş kontrolü yoktu. Aksiyel hipotonisitesi mevcuttu. Her iki gözünde katarakt ile uyumlu lökokori bulgusu vardı. Direkt grafilerde üst ve alt ekstremite proksimal kısımlarında kısalık, alt torakal vertebralarda koronal fissür, omuz ve diz eklemlerinde noktalar şeklinde kalsifikasyonları mevcuttu (Resim 2). Kraniyal manyetik rezonans görüntüleme, ekokardiyografi ve batın ultrasonografisi normal idi. Sendromik görünümü olan hastanın genetik açıdan yapılan ilk değerlendirilmesinde karyotip analizi 46,XY idi.

TORCH (toksoplazma, diğer enfeksiyonlar, rubella, sitomegalovirüs ve herpes simpleks) serolojisi negatif, tam kan sayımı, kan biyokimyası, amonyak, laktat, plazma ve idrar aminoasitleri, idrarda kondroidin sülfat, tiroid fonksiyon testleri ve çok uzun zincirli yağ asidi düzeyleri normal idi. Fitanik asit düzeyi yüksekti: 50 mcg/ml (normal seviyesi 0,42-3,77).

Klinik, radyolojik ve laboratuvar bulgular ile olguya RKP tanısı konuldu. Aileye hastalık hakkında bilgi ve genetik danışma verildi. Aile istemediği için ileri genetik inceleme yapılamadı. Aile bir daha kontrole gelmedi.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:127-30

Resim 1. Olgu 1’in dismorfik yüz bulgularının, proksimal ekstremite kısalığının ve sol inguinal hernisinin görünümü

Resim 2. Olgu 1’in üst (a) ve alt (b) ekstremite grafilerinde proksimal ekstremite kısalığının ve eklem bölgelerinde noktasal kalsifikasyonların görünümü

Sedat Işıkay, Rizomelik Kondrodisplasia Punktata ve Direkt Grafi

baba arasında üçüncü dereceden akrabalık olduğu öğrenildi. Hasta, ailenin ilk ve tek çocuğu idi.

Soygeçmişinde özellik yoktu. Fizik muayenesinde vücut ağırlığı 5 kg (3-10 p), boyu 57 cm (3-10 p), baş çevresi 37 cm (<3 p) idi. Burun kökü basık, Alın kısmı belirgin, düşük ve kepçe kulakları mevcuttu. Üst ve alt ekstremite proksimalleri kısa olup eklem kontraktürleri vardı (Resim 3). Aksiller asma ve traksiyonda baş

Resim 3. Olgu 2’nin genel görünümü

129

kontrolü olmayan hastanın aksiyel hipotonisitesi mevcuttu. Olgunun yapılan göz muayenesinde bilateral kataraktı saptandı. Direkt grafilerinde proksimal kemik boylarında kısalık, vertebra grafilerinde alt torakal vertebralarda koronal fissürleşme, omuz ve diz eklem lokalizasyonunda noktalar şeklinde kalsifikasyonları saptandı (Resim 4). Beyin magnetik rezonans görüntülemesi, ekokardiyografisi ve batın ultrasonografisi normaldi. Hastanın dismorfik bulguları olması nedeniyle trizomilerden ve diğer kromozomal hastalıklardan ayırt edilmek amacı ile yapılan karyotip analizi 46,XY idi. TORCH serolojisi negatif, tam kan sayımı, kan biyokimyası, amonyak, laktat, plazma ve idrar aminoasitleri, idrarda kondroidin sülfat, tiroid fonksiyon testleri ve çok uzun zincirli yağ asidi düzeyleri normal idi. Fitanik asit düzeyi yüksek idi (45 mcg/ml).

Olguya klinik, radyolojik ve laboratuvar bulgular ile RKP tanısı konuldu. Aileye klinik ve genetik danışma verildikten sonra takibe alındı. Maddi nedenler ile hastaya ileri genetik inceleme yapılamadı. Olgu izlemin üçüncü ayında pnömoni nedeniyle kaybedildi.

Tartışma

Resim 4. Olgu 2’nin üst ve alt ekstremite eklemlerinde noktasal kalsifikasyonların görünümü

Rizomelik kondrodisplasiya punktata tip 1, peroksizom metabolizma bozukluğu ile karakterize nadir görülen bir hastalıktır. Otozomal resesif geçişli olup PEX7 geninde mutasyon sonucunda gelişmektedir. Geniş burun köprüsü, epikantus, yüksek damak, displastik kulaklar, mikrognathi ile karakterize tipik dismorfik yüz görünümü, mikrosefali, orantısız boy kısalığı ve ekstremite proksimallerinde kısalık, eklemlerde hareket kısıtlılığı, kontraktürler, bilateral katarakt, ağır büyüme geriliği ve psikomotor gerilik hastalığın belirgin özellikleridir (1-3). Eritrosit plazmolojen ve plazma fitanik asit ve çok uzun zincirli yağ asidi düzeyleri gibi peroksizomal fonksiyonlar RKP tanısının biyokimyasal bulgularıdır. Tanı klinik, radyolojik bulgular, fitanik asit ve plazmalojen seviyelerinin ortaya konulması ile konulmaktadır (2).

Sunulan her iki olguda anne-baba akrabalığı, hipotoni, klinik ve radyolojik bulgular, çok uzun zincirli yağ asitlerinin normal ve fitanik asit düzeyinin yüksek saptanması ile RKP tanısı konuldu. Ancak spesifik tanıya yönelik peroksizom fonksiyon değerlendirmeleri ve ileri genetik incelemeler yapılamadı. Trizomilerden ayırıcı tanıda ve her tür genetik hastalıkta yapılması gereken karyotip analizi her iki olguda normal idi.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:127-30

130

Sedat Işıkay, Rizomelik Kondrodisplasia Punktata ve Direkt Grafi

Direkt ekstremite grafilerinde proksimal kısalık (rizomeli), uzun kemiklerin metafiz ve epifizlerinde, torasik ve lumbal vertebralarda noktasal kalsifikasyonlar, vertebralarda koronal fissürler hastalığın tipik radyolojik bulgularıdır. Vertebra cisimlerindeki koronal yarıklar vertebral cisimlerin ön ve arka kısımları arasında kıkırdak gelişiminin embriyonik duraksaması nedeniyle gelişmektedir (3,4). Noktasal (punktat) kalsifikasyonlar CHILD sendromu, Zellweger sendromu, Smith-LemliOpitz sendromu, varfarin embriyopatisi, fetal alkol sendromunda, trizomi 18 ve 21 ve mukopolisakkaridoz tip 2’de görülebilmektedir (5,6). Rizomeli, punktat kalsifikasyonlar ve biyokimyasal bulgular (eritrositlerde plasmalojen eksikliği ve serumda yüksek fitanik asit seviyesi) kombinasyonu sadece RKP için patognomoniktir (1). Her iki olguda gebelik döneminde anne ilaç kullanımı öyküsünün olmaması, rizomelinin varlığı, kolesterol, çok uzun zincirli yağ asitlerinin ve karyotip analizinin normal olması bu hastalıklardan ayıran bulgulardı. Olguların büyük çoğunluğu yaşamın birinci dekatında kaybedilmekte olup (1) düzenli kontrollere gelen Olgu 2 izlemin üçüncü ayında pnömoni nedeniyle kaybedildi.

Rizomelik kondrodisplasiya punktata tanısı konulan olgularda tüm kemik grafilerinin değerlendirilmesi, büyüme ve gelişmenin takip edilmesi, kardiyolojik ve oftalmatolojik muayenelerin yapılması, kraniyal görüntüleme, böbreklerin değerlendirilmesi ve aileye genetik danışma verilmesi önerilmektedir. Hastalara, destek ile birlikte kontraktürler için fizik tedavi

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:127-30

yaklaşımı, kataraktı olan olgularda cerrahi, fitanik asitten kısıtlı diyet ve enfeksiyonlara karşı aşılanma önerilmektedir (7).

Sonuç Dismorfik yüz bulguları, proksimal ekstremite kısalığı, kontraktürler, katarakt ve direkt grafilerde noktasal kalsifikasyonlar saptanan olgularda ayırıcı tanıda RKP düşünülmelidir. Şüpheli olgularda radyolojik değerlendirme tanıya yaklaşımda katkı sağlayacaktır.

Kaynaklar 1. Wells TR, Landing BH, Bostwick FH. Studies of vertebral coronal cleft in rhizomelic chondrodysplasia punctata. Pediatr Pathol 1992;12:593-600.

2. Wanders RJ, Waterham HR. Peroxisomal disorders I: biochemistry and genetics of peroxisome biogenesis disorders.

Clin Genet 2005;67:107-33.

3. Waterham HR, Ebberink MS. Genetics and molecular basis of human peroxisome biogenesis disorders. Biochim Biophys Acta 2012;1822:1430-41.

4. Ikegawa S, Ohashi H, Ogata T, Honda A, Tsukahara M, Kubo T, et al. Novel and recurrent EBP mutations in X-linked dominant chondrodysplasia punctata. Am J Med Genet 2001;94:300-5.

5. Poll-The BT, Gärtner J. Clinical diagnosis, biochemical findings and MRI spectrum of peroxisomal disorders. Biochim Biophys Acta 2012;1822:1421-9.

6. Takano H, Smith WL, Sato Y, Kao SC. Cervical spine abnormalities and instability with myelopathy in warfarinrelated chondrodysplasia: 17 year follow-up. Pediatr Radiol 1998;28:497-9.

7. Senbil N. Peroksizomal Hastalıklar. In: Gokcay E, Sonmez FM, Topaloglu H, Tekgül H, Gurer YY (Eds). Çocuk Nörolojisi. 2nd edition. Ankara: Anıl Grup Matbaacılık; 2010;141-50.

Güncel Pediatri

The Journal of Current Pediatrics

OLGU SUNUMU

CASE REPORT

İnfantil Başlangıçlı Bir Tip 2 Glikojen Depo Hastalığı: Olgu Sunumu

Infantile Onset Glycogen Storage Disease Type 2: Case Report Serkan Bilge Koca, Emine Polat, Bahtışen Bayram, Gizem Ürel, Saliha Şenel, İlyas Okur* Dr. Sami Ulus Kadın Doğum Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara, Türkiye *Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji-Onkoloji Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara, Türkiye

Özet

Glikojen depo hastalığı tip 2 (Pompe hastalığı) hipotoni ve kas güçsüzlüğü ile seyreden otozomal resesif geçişli fatal bir glikojen depo hastalığıdır. Lizozomal asit alfa-glikozidaz (asit maltaz) enziminin eksikliğinin ilerleyici jeneralize miyopati, kardiyomiyopati ve solunum kasları güçsüzlüğü nedeniyle erken süt çocukluğu döneminde ölüme yol açtığı bilinmektedir. Hastalığın patogenezinde hücreler içinde yıkılamayan aşırı glikojen birikimi rol oynar. Bu yazıda 3,5 aylık pnömoni ve hipotoninin yol açtığı solunum yetmezliği ile başvuran, daha sonra Pompe hastalığı tanısı alan hasta sunuldu. (Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:131-4)

Abstract

Glycogen storage disease type 2 (Pompe’s disease) is an autosomal recessive, fatal glycogen storage disease presenting with hypotonia and muscle weakness. It is known that deficiency of lysosomal acid alpha-glucosidase (acid maltase) leads to progressive generalised myopathy, cardiomyopathy and death in early infancy because of respiratory muscle weakness. Excessive undegradable intracellular glycogen deposition plays a role in the pathogenesis of the disease. Here we report a 3.5 month-old girl presenting with respiratory failure due to pneumonia and hypotonia, who was later diagnosed as Pompe disease. (The Jo­ur­nal of Cur­rent Pe­di­at­rics 2014;2:131-4)

Anah­tar ke­li­me­ler Pompe hastalığı, süt çocukluğu, hipotoni Key words Pompe disease, infancy, hypotonia Geliş Ta­rihi/Received : 25.05.2013 Ka­bul Ta­ri­hi/Accepted : 13.09.2013 DOI:10.4274/jcp.87487 Ya­zış­ma Ad­re­si/Ad­dress for Cor­res­pon­den­ce: Dr. Serkan Bilge Koca, Dr. Sami Ulus Kadın Doğum Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara, Türkiye Gsm: +90 537 320 56 41 E-posta: kocaserkanbilge@yahoo.com.tr © Güncel Pediatri Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. © The Journal of Current Pediatrics, published by Galenos Publishing.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:131-4

Giriş Glikojen depo hastalığı tip 2 (Pompe hastalığı) (OMIM#232300) lizozomal asit maltaz (lizozomal alfa 1,4 glikosidaz) enzim eksikliği nedeniyle lizozomlarda glikojen depolanması ile giden otozomal resesif geçişli metabolik bir hastalıktır. Lizozomal metabolizma defekti ile giden tek glikojen depo hastalığıdır (1). Glikojenin birikimi nedeniyle etkilenim özellikle kalp, iskelet kası, karaciğer ve sinir sisteminde olmaktadır ve ilerleyici kas güçsüzlüğü, hipotoni, myopati, solunum yetmezliği, hepatosplenomegali, beslenme güçlüğü gibi tablolarla karşımıza çıkabilmektedir (2-4). Burada, pnömoniye bağlı solunum yetmezliği ile hastanemize başvuran ve hipotoni saptanan 3,5 aylık kız olgu glikojen depo hastalığı tip 2’nin hatırlatılması amacıyla sunuldu.

Olgu Sunumu Üç buçuk aylık kız hasta, pnömoni, doğumsal kalp hastalığı ön tanılarıyla başka bir merkezden yoğun bakım ünitemize kabul edildi.

131

132

Serkan Bilge Koca ve ark. Pompe Hastalığı: Olgu Sunumu

Olgunun öyküsünden kırk günlükken huzursuzluk yakınmasının başladığı, başvurudan öncesi bir haftadır öksürük, morarma şikayetinin olduğu, dış merkezde alt solunum yolu enfeksiyonu nedeniyle yatırılarak izlendiği, tedavi süresince bulgularda gerileme olmadığı öğrenildi. Özgeçmişinden 28 yaşındaki annenin üçüncü gebeliğinden üçüncü yaşayan olarak normal spontan vajinal yolla doğduğu, gebelik sırasında herhangi bir sorun olmadığı öğrenildi. Anne ve baba arasında birinci dereceden akraba evliliği olduğu, annenin ikinci gebeliğinden olan ikiz bebeklerden birinin kalp hastalığı nedeniyle 4 aylıkken kaybedildiği öğrenildi.

Fizik incelemede vücut ağırlığı: 5800 g (25-50 p), boy: 58 cm (10-25 p), baş çevresi: 39 cm (10-25 p); vücut sıcaklığı: 36,1 ºC, solunum sayısı: 60/dk, nabız: 169/ dk, tansiyon: 86/73 mmHg, oksijen saturasyonu: %98 idi. Genel görünümü kötü, çevreye ilgisi azalmıştı.

Sol akciğerde havalanma azlığı, akciğerlerde sekretuar ralleri alınıyor, interkostal ve subkostal çekilmeleri mevcuttu. Sternum solunda 1/6 kısa sistolik üfürümü saptandı. Nörolojik muayenesinde baş traksiyonda geri kalmaktaydı, makroglossisi olmayan hastanın dilinde fasikülasyonlar gözlendi. Aksiyel hipotonisite belirgin olmak üzere, generalize hipotonisite ve derin tendon reflekslerinde hipoaktivite mevcuttu. Karaciğer kot altında 3 cm, dalak 1 cm ele geliyordu. Posteroanterior akciğer grafisinde kardiyotorasik oranda artış saptanması üzerine yapılan elektrokardiyografisinde kısa PR aralığı (PR: 0,10 s) dışında patolojik bir bulgu izlenmedi (Resim 1). Ekokardiyografisinde hipertrofik kardiyomiyopati saptandı (Resim 2). Çocuk kardiyoloji bölümünün önerisiyle propranolol tedavisi başlandı. Mevcut akciğer enfeksiyonu nedeniyle tedaviye seftriakson eklendi. Kan sayımında; Hb: 10,07 (ND: 9,6-13,7) g/dL, lökosit sayısı: 9,3 (ND: 7,9-16,3) x10³/μL, trombosit sayısı: 737 (ND: 238-444) x10³/μL idi. Serum biyokimyasında AST: 114 (ND: <82) U/L, ALT: 88 (ND: 0-56) U/L, Kreatin Kinaz: 368 (ND: 34-204) IU/L, LDH: 579 (ND: 142-297) IU/L patolojik olarak yüksek saptandı. Diğer kardiyak enzimleri, böbrek fonksiyon testleri, akut faz reaktantları ve koagulasyon parametreleri normal aralıkta idi.

Olguda hipertrofik kardiyomyopati, hipotonisite ve hepatomegali bulguları öncelikle glikojen depo hastalığı tip 2’yi (Pompe hastalığı) düşündürdü. Enzim analizi için kurutulmuş kan örneği gönderildi. Diğer (Çok uzun zincirli açil CoA dehidrogenaz eksikliği, Nemalin myopatisi, Mitokondrial fosfat taşıyıcısı eksikliği, Konjenital Hipotoniler, Zellweger Sendromu) Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:131-4

olası metabolik hastalıklar açısından, idrar-kan aminoasitleri, idrar organik asidi analizi, karnitin-açil karnitin analizi, laktat, piruvat ve amonyak için kan ve idrar örnekleri alındı. Tetkik sonuçlarından amonyak: 93 µg/dL (19-60), laktat: 10,2 mg/dL (4,5-19,8), piruvat: 2,2 mg/dL (0,3-1), kan aminoasit sonucunda hafif düzeyde izolösin, orta düzeyde treonin artışı, normal idrar aminoasit düzeyi saptandı. İdrar organik asit değerlendirmesinde iç standardın 13 katı kadar metilmalonik asit, 1/2 katı kadar süksinik asit, 1/15 katı kadar metilsitrat atılımı saptandı. Bulgular çocuk metabolizma değerlendirmesine göre normal olarak değerlendirildi. Çok uzun zincirli yağ asitleri düzeyleri normaldi. Hamburg Üniversitesi Çocuk Departmanı

Resim 1. Ekokardiyografide gözlenen Hipertrofi

Resim 2. Posteroanterior Akciğer grafisinde Kardiyomegali ve Ekg’de görülen kısa PR intervali

gözlenen

Serkan Bilge Koca ve ark. Pompe Hastalığı: Olgu Sunumu

Tablo 1. Kurutulmuş kan örneğinden enzim düzeyi analizi sonuçları Parametreler

pH 3,8’de alfa-glikozidaz enzim düzeyi

Sonuç

0,44

133

Referans aralığı

- 1,5 -10

nmol/spot*21sa

pH 7,0’da alfa-glukozidaz enzim düzeyi

3,00

1,8-17,1

nmol/spot*21sa

İnhibisyonlu alfa-glukozidaz enzim düzeyi

0,03

- 0,9-7,2

nmol/spot*21sa

Biyokimya Laboratuvarları’nda yapılan enzim analizi sonucu Pompe hastalığı ile uyumlu bulundu (Tablo 1).

Olguya enzim replasman tedavisi planlandı.

Takibinde kalp yetmezliği bulgularında derinleşme ve solunum yetmezliği nedeniyle, ventriküler taşikardi ve fibrilasyon gelişen hasta yatışının 14. gününde, tanısı kesinleştikten bir gün sonra kaybedildi.

Tartışma Glikojen depo hastalığı tip 2 (Pompe hastalığı), enzim eksikliği düzeyine göre ve semptomların başlangıç yaşına göre infantil, juvenil ve erişkin form olarak üç tipe ayrılmaktadır (5-8). İnfantil formda enzim seviyesi normalin %1’inin altındadır. Özellikle ilk 3 ayda hipotoni ayırıcı tanısında spinal muskuler atrofi ile karışabilmektedir. Her ikisinde de başını dik tutamama ve dilde fasikulasyonlar görülebilmektedir.

Kalp kaslarında glikojen birikimine bağlı olarak gelişen hipertrofi en önemli bulgu olup prenatal dönemde fetal ekokardiografi ile tanınabilir. Hipertrofinin ciddiyetine göre sol ventrikül çıkış yolunda obstruksiyon oluşmaktadır (3,4,9,10).

Elektrokardiyografide kısa PR aralığı, yüksek QRS kompleksi ve bazı hastalarda Wolf-Parkinson-White sendromu bulguları görülebilmektedir (2,3,10).

Makroglossi, hepatosplenomegali ve beslenme problemleri ile başvuru olabilmektedir (3,4).

Hastamızda belirgin hipotoni ve dilde fasikulasyonlar gözlenmesi bunun yanında hepatosplenomegali olmaması nedeniyle spinal muskuler atrofiden uzaklaşılarak Pompe hastalığı ön planda düşünüldü.

Ayrıca hipertrofik kardiyomiyopati varlığı ve elekrokardiyografide kısa PR aralığı görülmesi tanıya gitmede bize ışık tuttu. Çoğunlukla yaşamın ilk yılında infantil formlar kardiyopulmoner yetmezlik nedeniyle kaybedilmektedir (11-13). Erişkin formlarda enzim aktivitesi normalin %1-40’ı kadar olup zayıflık, çabuk yorulma, fizik aktivitelerde zorlanma bulguları görülebilmektedir. Rekombinan enzim replasman tedavisi ile son yıllarda infantil başlangıçlı Pompe

hastalığı olan hastalarda erken tedaviyle, mekanik ventilasyon ihtiyacını ve mortalite oranını azaltan olumlu sonuçlar ortaya çıkmaktadır (7).

Sonuç İnfantil dönemde hipotoni saptanan, beslenme güçlükleri ve solunum sıkıntısı olan hastalarda bulgulara hipertrofik kardiyomiyopati de eşlik ediyorsa Pompe hastalığı akla gelmeli ve erken tanı ile tedavisinin mümkün olduğu, hatırlanmalıdır. Prenatal tanısı mümkün olabilen, hastalarda kas biyopsisi, enzim tayini ve moleküler analizler ile klinik tanı kesinleştirilebilmektedir.

Kaynaklar 1. Pompe JC. Over idiopatische hypertrophie van her hart. Ned Tijdshr Geneeskd 1932;76:304.

2. Kishnani PS, Hwu WL, Mandel H, Nicolino M, Yong F, Corzo D. A retrospective, multinational, multicenter study on the natural history of infantile-onset Pompe disease. J Pediatr 2006;148:6716.

3. Shapir Y, Roguin N. Echocardiographic findings in Pompe’s disease with left ventricular obstruction. Clin Cardiol 1985;8:1815.

4. Rees A, Elbl F, Minhas K, Solinger R. Echocardiographic evidence of outflow tract obstruction in Pompe’s disease (glycogen storage disease of the heart) Am J Cardiol 1976;37:1103-6.

5. Winkel LP, Hagemans ML, Van Doorn PA, Loonen MC, Hop WJ, Reuser AJ, et al. The natural course of non-classic Pompe’s disease; a review of 225 published cases. J Neurol 2005;252:87584.

6. Kishnani PS, Steiner RD, Bali D, Berger K, Byrne BJ, Case LE, et al. Pompe disease diagnosis and management guidelines.

Genet Med 2006;8:267-88.

7. Kishnani PS, Corzo D, Nicolino M, Byrne B, Mandel H, Hwu WL, et al. Recombinant human acid α-glucosidase: major clinical benefits in infantile-onset Pompe disease. Neurology 2007;68:99-109.

8. Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen storage disease type II: acid alpha-glucosidase (acid maltase) deficiency. In: Scriver CR, Beaudet A, Sly WS, Valle D, Eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill 2001;135:3389-420.

9. Ehlers KH, Hagstrom JW, Lukas DS, Redo SF, Engle MA. Glycogen-storage disease of the myocardium with obstruction to left ventricular outflow. Circulation 1962;25:96-109.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:131-4

134

Serkan Bilge Koca ve ark. Pompe Hastalığı: Olgu Sunumu

10. Hohn AR, Lowe CU, Sokal JE, Lambert EC. Cardiac problems in the glycogenoses with specific reference to Pompe’s disease.

Pediatrics 1965;35:313-21.

11. Van den Hout HM, Hop W, van Diggelen OP, Smeitink JA, Smit GP, Poll-The BT, et al. The natural course of infantile Pompe’s disease: 20 original cases compared with 133 cases from the literature. Pediatrics 2003;112:332-40.

Gün­cel Pe­di­at­ri 2014;2:131-4

12. Howell RR, Byrne B, Darras BT, Kishnani P, Nicolino M, van der Ploeg A. Diagnostic challenges for Pompe disease: an under-recognized cause of floppy baby syndrome. Genet Med 2006;8:289-96.

13. Di Rocco M, Buzzi D, Tarò M. Glycogen storage disease type II: clinical overview. Acta Myol 2007;26:42-4.