Pato

Día 1 1. INTRODUCCIÓN, ORGANIZACIÓN Y FUNCIONAMIENTO DE UN DEPARTAMENTO DE PATOLOGÍA I. Introducción • • a)

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Definición de Patología: es el estudio (logos) del sufrimiento (pathos) que se traduce en el estudio científico de la naturaleza de la enfermedad, sus causas, procesos, desarrollo y consecuencias.

Evolución histórica de la patología: Históricamente podemos esquematizar la evolución de los conocimientos de la patología dividiéndola en 5 periodos diferentes: La patología en los albores de la historia: Se caracteriza por el concepto mágico de la enfermedad. Se creía que solo existía una enfermedad, que tenia muchos rostros y podía producir trastornos diferentes. El hombre primitivo sabia que las causas reales eran ocultas y sobrenaturales y que la enfermedad era siempre la misma aunque con síntomas diferentes.

La enfermedad no estaba localizada en un componente o sitio anatómico. Se decía que ″no existen enfermedades sino enfermos″ Prevalecen los humores: Las teorías humorales implican que la enfermedad no afecta todo el organismo, sino solo los líquidos indicados por la enfermedad especifica existente. Implica ya la idea de que existen varias enfermedades diferentes y su asiento esta en los humores del cuerpo (sangre, flema, bilis amarilla y bilis negra).

Nacimiento, crecimiento, y triunfo de la patología macroscópica: Antonio Benivieni es el padre de la anatomía patológica, su libro es el primero que trata de cambios anatómicos en relación con síntomas clínicos, contiene observaciones sobre pato, cirugía y la vida en general, contiene protocolos de 15 autopsias para determinar el sitio de la enfermedad con resumen clínico y hallazgos de disección, predijo que la idea de la correlación clínico−patológica seria un gran método. Jean Fernell escribió un libro que consta de fisio, pato y terapéutica, las enfermedades estaban separadas en generales y especiales, estas últimas en enfermedades que afectan los órganos por arriba del diafragma, subdiafragmáticas y de patología externa.

Se clasificaban en compuestas, simples y complicadas si afectaba parte de un órgano, todo el órgano o las relaciones en diferentes órganos. Theophilus Bonettus se dedico a publicar todo lo que se había publicado acerca de la anatomía patológica con excepción de trabajos alemanes. La recopilación ayudó al aporte monumental de Morgagni. Giovanni Battista Morgagni ″Su majestad anatómica″ en 1761 publico su obra monumental que contenía historias clínicas y protocolos de mas de 700 autopsias con correlaciones clínico−patológicas.

Introdujo el principio general de que el asiento de las enfermedades son los órganos internos y que la localización en diferentes órganos explica los diferentes síntomas. Todo esto sirvió para muchos anatomistas clínicos del s XIX y culminó en la gran escuela alemana de anatomía patológica a finales del s XIX y principios del XX. Aparición de los tejidos: comienza con Xavier Bichat, estableció que los órganos están formados por tejidos, que tejidos similares forman parte de diferentes órganos y que esta es la razón de la aparición de los síntomas idénticos cuando están afectados por la enfermedad diferentes órganos Patología celular: con Rudolf Virchow quedó establecida la patología como ciencia, culminó su obra “Patología celular”,no ha habido nada que altere la posición de que la célula es el centro de la teoría de la enfermedad. Su concepto es que ninguna vía de investigación aislada puede penetrar en la naturaleza intima de la enfermedad y solo la unión armoniosa y complementaria de todas ellas.

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f) Patología subcelular y molecular: con las nuevas técnicas bioquímicas y biofísicas se han podido estudiar organelos subcelulares y estructuras moleculares de la enfermedad. La histoquímica permite la correlación de la estructura con la composición química de los componentes intracelulares e intramembranosos en el espacio y series cronológicas. La enfermedad solo puede verse en seres vivos. La célula es la estructura mas pequeña dotada de alta complejidad estructural, variedad fenotípica, metabolismo energético, recambio metabólico, auto duplicación y autocuración. La mitocondria es la que mas se aproxima a estas características.

• Concepto de enfermedad: enfermedad es la alteración o desviación del estado fisiológico en una o varias partes del cuerpo, de etiología en general conocida, que se manifiesta por signos y síntomas característicos y cuya evolución es mas o menos previsible.

• Formas de enfermedad: a) inflamatoria, en estas enfermedades hay una reacción del organismo contra un agente irritante o infectivo que se caracteriza por rubor, tumor, dolor y calor en donde hay vasoconstricción primitiva, seguida de vasodilatación, lentitud de la corriente sanguínea, acumulación y emigración de leucocitos, exudación y fase de cicatrizacion, b) degenerativas, hay alteración de los tejidos o elementos anatómicos con cambios químicos de la sustancia que lo constituye y perdida de los caracteres y funciones esenciales, c) genéticas, hay un efecto biológico como consecuencia de la alteración de un gen, ya sea por mutación, duplicación, deleciones, etc, d) neoplásicas, se caracterizan por un nuevo crecimiento de tejido, en el que la multiplicación celular no esta controlada totalmente con carácter progresivo. Tambien hay enfermedades metabólicas, carenciales, alérgicas, infecciosas, parasitarias, etc.

Dìa 2 II. Organización y funcionamiento de un departamento de Patología •

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Sección de patología postmortem: se encarga de hacer el examen del paciente fallecido y abertura de sus cavidades para conocer el estado de las partes e investigar las causas de su muerte. Del análisis minucioso de los resultados, debe deducirse una secuencia fisiopatológica y una correlación de los hallazgos con las manifestaciones clínicas.

Sección de patología quirúrgica: realiza el estudio tejidos extirpados de pacientes vivos durante una cirugía para ayudar a diagnosticar una enfermedad y determinar un plan de tratamiento.

Sección de citopatología: se encarga de estudiar las alteraciones de los elementos microscópicos como punto de partida del estudio general de los fenómenos morbosos.

Sección de estudios especiales: a) histoquímica, técnica de tinción con acción bioquímica sobre el tejido, la técnica mas utilizada es PAS, b) inmunohistoquímica, aplica la tecnología inmunológica que ha permitido producir Ac monoclonales específicos contra Ag o sustancias tisulares determinadas, c) microscopia electrónica, permite observar la ultra estructura de las células afectadas, actualmente esta restringida al estudio renal y algunos tumores por ser costosa y sofisticada, d) biología molecular, las técnicas desarrolladas que se pueden aplicar a cortes histológicos, células microdisecadas de cortes de tejido fijados incluido en parafina son hibridación in situ, FISH y PCR entre otros.

Sección de patología experimental: es el estudio de las causas, mecanismos y consecuencias de la enfermedad por medio de modelos biológicos, creados para este propósito.

Sección de informática medica: es la aplicación de la informática y de las comunicaciones al servicio de patología 2

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Museo de piezas anatomopatológicas: aquí se exhiben piezas anatómicas particulares que expresaron algún signo de la enfermedad de los pacientes fallecidos, en los cuales fueron practicados autopsias para examinar las causas de su muerte.

III Sección de patología quirúrgica •

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Solicitud de estudio anatomopatológico: debe contener por lo menos el nombre completo con ambos apellidos del paciente, edad o fecha de nacimiento, sexo, nombre del profesional solicitante, órgano o lugar de procedencia del tejido, tiempo de evolución de la enfermedad, opinión diagnostica, fecha del examen y toda información clínica relevante.

Tipos de biopsia y de piezas quirúrgicas: a) excisional, en la que se extrae la totalidad de la lesión o el tumor, b) Incisional, en la que se extrae parte de la lesión o el tumor, c) Biopsia en la que se extrae una muestra del tejido con aguja gruesa y d) Biopsia por citopunción o aspiración con aguja fina que consiste en la extracción de líquido y células de la masa considerada anormal, e) biopsia en sacabocados, reseccion de un fragmento en sacabocados mediante el empleo de pinzas especiales, f) biopsia por raspado, arrastre mecanico del tejido en curetas apropiadas, g) biopsia por trepanación, en estructuras de gran densidad y consistencia empleando un taladro o aguja trefina, h) biopsia transoperatoria Conservación de biopsias y de piezas quirúrgicas: se deben de fijar con formalina, alcohol, acetona, glutaraldehido o el ácido acético, solos o en combinación, deben de ir en un envase de plástico, transparente, con taparrosca y boca ancha, que impida la evaporación de la formalina.

Manejo de biopsias y de piezas quirúrgicas: Los pasos del proceso correspondientes a la fijación del material hasta la descripción macroscópica se realizan en el mismo día de la intervención quirúrgica, toda vez que la misma se realice antes de las 17 horas y que el material se pequeño o mediano. Los materiales grandes requieren un día adicional de fijación.

El procesamiento de los tejidos, si se utiliza procesadores automáticos de tejidos, se realiza durante la misma noche el procedimiento quirúrgico, y dura 10 a 12 horas. El proceso que se inicia con al inclusión y culmina con al coloración y montaje, dependiendo del volumen de casos y las posibilidades de equipamientos y recursos humanos del laboratorio, dura en general de 6 a 8 horas.

Diagnostico histopatológico y sus implicaciones terapéuticas y pronosticas: la observación microscópica de un tejido o lesión determinada, comprende sucesivamente una visión topográfica seguida de la visualización de detalle estructurales. Ello permite la apreciación objetiva de imágenes y de su interpretación se deduce un juicio razonado para integrar nuestro diagnostico, terapéutica y pronostico.

IV. Sección de citopatología •

Aplicaciones de la citologia exfoliativa: 1) Colaboración en el diagnóstico y tipificación de neoplasias malignas, mediante la evaluación de las alteraciones de la morfología del núcleo, del citoplasma y de las relaciones entre las células. 2) Diagnóstico específico de algunas lesiones benignas, por ejemplo: tumores benignos, hiperplasias, ciertas infecciones virales o micóticas. 3) Elección de pacientes que deben ser estudiados más profundamente en grupos de alto riesgo para un tipo específico de cáncer. 4) En hematología, examen cualitativo y cuantitativo de los elementos figurados de la sangre periférica (hemograma) y de la médula 3

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ósea (mielograma). Abarca las muestras ginecológicas, incluyendo los frotis de Papanicolau, muestras no-ginecológicas y las laminillas provenientes de otros establecimientos.

Obtención y procesamiento del material: Se recoge material desprendido espontáneamente o en forma inducida de las superficies de los órganos. En la mayoría de los casos, la toma de la muestra se hace recogiendo material de un área amplia, sin visión directa de una zona sospechosa. El material obtenido por raspado, cepillado o punción aspirativa se extiende sobre un portaobjeto en forma de una delgada capa y se fija inmediatamente en alcohol de 96º. Los líquidos se fijan con un volumen igual de alcohol de 50%; a continuación se centrifugan. Parte del sedimento se extiende sobre un portaobjeto. Los frotis o extendidos así preparados se colorean con el método de Papanicolaou o con hematoxilina-eosina.

Diferentes tipos de material citologico: Muestra de mucosa cérvico-vaginal, por raspado con espátula de madera. Muestra de líquido de una serosa aspirado con aguja, en caso de derrame peritoneal, pleural o pericárdico. Muestra de superficie del peritoneo por lavado en una intervención quirúrgica para detectar metástasis Muestra de esputo, espontáneo o inducido, o de lavado broncoalveolar Muestra de orina obtenida por micción espontánea.

Biopsia por aspiración con aguja delgada: Se introduce en la lesión una aguja más fina que las empleadas para biopsia. El corte por el filo de la aguja y la aspiración por la presión negativa que se produce dentro de ella desprenden un líquido sanguinolento que contiene grupos de células; con este líquido se prepara el frotis.

Se pueden distinguir dos tipos de muestras por punción aspirativa con aguja fina: a) Punción directa de lesiones superficiales palpables y b) Punción de lesiones profundas no palpables, dirigida por imágenes.

Programas de detección de cáncer: realizar la citología periódicamente, especialmente para detectar en las mujeres Ca Cu.

V. Sección de estudios especiales • • • •

Inmunohistoquímica Histoquímica Microscopia electrónica Biología molecular

Revisar arriba. Ya esta escrito el V y el VI

VI. Patología experimental Dia 3, 4 VII. Sección de patología postmortem •

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Particularidades de una autopsia: procedimiento médico que emplea la disección, con el fin de obtener información anatómica sobre la causa, naturaleza, extensión y complicaciones de la enfermedad que sufrió en vida el sujeto autopsiado y que permite formular un diagnóstico médico final o definitivo para dar una explicación de las observaciones clínicas dudosas y evaluar un tratamiento dado.

Aspectos microscópicos y macroscópicos de las enfermedades: aspecto del pelo; afecciones ó lesiones en piel; estado nutricional; afecciones en orificios naturales y mucosas (boca, nariz, ojos, orejas, ano, vagina, uretra). Espesor y color de la grasa subcutánea; glándulas parótidas, sublingual y submaxilares; volumen y color de los ganglios linfáticos periféricos (intraxilares, mandibulares e inguinales). Observar la distribución anatómica normal 4

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de los órganos. Cantidad, transparencia y color del líquido intracavitario. Posibles adherencias. Exámen de los órganos (volumen, consistencia, color, alteraciones si existen).

Toma de muestras.

Protocolo de autopsia: lo habitual es que existan los datos del levantamiento del cadáver.

Se describa la técnica seguida en las distintas fases de la exploraciomn. Las dscripciones que se hacen del cadáver, son de una persona virtualmente en posición de pie, frente al examinador , erguido y con los miembros en extensión paralelos al eje del cuerpo. Todas las descripciones de caras, planos, nivelesy otros se relacionan con esta posición virtual. Se apunta el método de autopsia. Archivo de las plantillas de anatomía topográfica para señalar heridas, marcas o lesiones.

Diagnósticos anatomo patológicos: se conoce también como opinión, es un documento que da constancia escrita de un hecho o hechos que el medico ha comprobado a base de exámenes clínicos, de laboratorio o en otros estudios profesionales realizados al paciente, o por haber sido testigo de la enfermedad. Es un informe breve o pormenorizado, que puede expresarse de modo verbal escrito. Inicialmente tiene la finalidad de dar un dictamen medico, una opinión o un diagnostico de la consulta realizada o bien la epicrisis de las consultas realizadas al paciente.

Estudios fotográficos: es conveniente que se tomen fotografías a la hora de hacer la autpsia, tanto del cuerpo como de las piezas anatómicas .

Correlación clínico patológica: Del análisis minucioso de los resultados, debe deducirse una secuencia fisiopatoógica y una correlación de los hallazgos con las manifestaciones clínicas.

Bibliografía Archivos Estudios estadísticos

Dia 5 2. LESION A DIFERENTES NIVELES DE ORGANIZACIÓN BIOLOGICA I Lesión molecular. Definición y mecanismos. Drepanocitosis, osteogénesis imperfecta, escorbuto •

Lesión molecular. Definición y mecanismos:

El termino de patología molecular se utiliza en dos sentidos: 1) se aplica a los conocimientos obtenidos por el análisis bioquímico de procesos patológicos generales y en enfermedades especificas, es sinónimo de patología bioquímica e 2) incluye aquellos padecimientos donde el trastorno primario afecta una o mas moléculas proteicas.

Se ha dicho que todas las enfermedades son moleculares por que el sujeto que las padece esta formado por moléculas y es por eso que nos enfocaremos mas a la segunda definición de patología molecular.

Las enfermedades moleculares muestran las siguientes características: 1) La alteración primaria es un cambio estructural o la ausencia de una o mas moléculas, lo que resulta en modificaciones funcionales de las moléculas afectadas o en la falta completa de su función La modificación primaria es la que condiciona los cambios bioquímicos secundarios. Para considerar 5

una alteración estructural de una molécula como enfermedad, es necesario que se acompañe de trastornos funcionales (cambios bioquímicos secundarios) 2) Todas las enfermedades moleculares son alteraciones primarias de la estructura y de la función de las proteínas. A nivel molecular no existen anormalidades primarias de carbohidratos o lípidos, cuando aparecen, son consecuencia de alteraciones primarias en una o mas proteínas enzimáticas.

3) Casi todas las enfermedades moleculares son de 2 tipos: 1) genéticas de estructura y /o metabolismo de proteínas o 2) trastornos adquiridos secundarios a la acción toxica de sustancias químicas. Genéticamente puede haber una alteración de las proteínas secuenciales del DNA y estas están determinadas. Respecto a los tóxicos, dependerá de su capacidad para reaccionar químicamente con las moléculas. Las sustancias toxicas pueden ser endogenas o exogenas.

4) La naturaleza del cambio estructural especifico en la molécula proteica afectada se conoce, en ciertos casos, con mucho detalle.

Las enfermedades moleculares se pueden separar en 2 tipos: 1) de las proteínas enzimaticas con funciones metabólicas directas y 2) las de proteínas NO enzimaticas, en la que sus anomalías no son metabólicas.

• Drepanocitosis o anemia de células falciformes Es el prototipo de las hemoglobinopatias hereditarias, caracterizada por la producción de una Hb anormal, llamada HbS. Se debe a una mutación puntual que produce la sustitución del ácido glutámico por valina en la posición 6 de la cadena β.

Padecimiento hereditario mendeliano recesivo, casi exclusiva de la raza negra. El homocigoto para esta mutación, tiene casi toda su Hb en forma de HbS, si es heterocigoto tendrá alrededor del 40% de HbS, siendo el resto de la Hb normal.

Patogenia: Las moléculas de HbS que pierden su O2 se agregan y se polimerizan. Este cambio convierte a la Hb en un gel viscoso que provoca la formación de fibras de HbS y la consiguiente deformidad de los hematíes, que adquieren forma de hoz. La falciformación es inicialmente reversible al oxigenarse el hematie. Sin embrago, cuando los episodios de falciformación y normalización se repiten, aparecen lesiones en la membrana y la falciformación se vuelve irreversible incluso en los hematíes normales. La precipitación de las fibras de HbS produce defectos de la fosforilación de la membrana del hematíe y la separación de la membrana celular del esqueleto de la membrana subyacente. Los hematíes pierden K y H2O y se enriquecen de Ca. La concentración de Hb aumenta y los hematíes se deshidratan volviéndose mas densos.

Factores que influyen en la velocidad e intensidad de la falciformación: 1) cantidad de HbS y su interacción con las otras cadenas de Hb dentro del hematíe. Por ejemplo la HbF inhibe la polimerización de la HbS , manifestándose la drepanocitosis hasta los 5−6 meses de edad. 2) la velocidad de polimerización de la HbS se altera según la concentración de la Hb corpuscular media MCHC. Asi, la deshidratación, que favorece mucho el aumento de la MCHC, favorece la falciformación y las oclusiones vasculares. 3) el descenso del pH, al disminuir la afinidad de la Hb por el O2, puede incrementar la falciformación.

Pude haber hemólisis intravascular por la fragilidad de los hematíes, siendo la supervivencia media de 20 días guardando relación con la cantidad de hematíes falciformes irreversibles.

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Son los hematíes de aspecto normal y cuyas membranas están alteradas por los ciclos repetidos de falciformación reversible los que se adhieren al endotelio y estrechan la luz provocando el atrapamiento de los hematíes falciformes y la consiguiente vaso oclusión. Esto aumenta el tiempo que necesitan los hematíes normales para atravesar la micro circulación favoreciendo la falciformación por que la HbS se expone mas tiempo a la falta de O2 agravándose aun mas la oclusión.

Hay consecuencias importantes: 1) anemia hemolítica crónica intensa, 2) oclusión vascular fina seguida de isquemia e 3) hiperbilirrubinemia crónica. La mayor susceptibilidad a las infecciones es otra amenaza por las alteraciones que existen en el bazo, el cual ya no filtra a los microorganismos vehiculados por la sangre. La septicemia y la meningitis por neumococos y Haemophilus influenzae son la causa mas frecuente de muerte en niños con drepanocitosis.

La hemólisis crónica provoca anemia grave con un hematocrito que va desde 18 a 30%, acompañada de intensa reticulocitosis e hiperbilirrubinemia. El curso prolongado de la enfermedad se ve interrumpido por crisis vasooclusivas o crisis dolorosas que consisten el lesiones hipoxicas e infartos acompañados de intenso dolor en la región afectada siendo los mas afectados huesos, pulmones, hígado, bazo y pene. En los niños son mas frecuentes las crisis dolorosas óseas manifestados por el sx mano−pie en donde hay dactilitis. La afección pulmonar puede presentar fiebre, tos, dolor torácico e infiltrado pulmonar. La hipoxia del SNC puede manifestarse por convulsiones o ictus. Puede haber ulceras en las piernas. Las crisis aplasicas suponen el cese temporal de la actividad de la medula ósea, desencadenadas por la infección de los precursores eritroides por parvovirus. Los reticulocitos desaparecen de la sangre periférica y la anemia empeora bruscamente. La llamada crisis de secuestro puede observarse en los niños con esplenomegalia, el secuestro masivo produce ademas, hipovolemia e incluso shock, contrarrestado por transfusión sanguínea. Los varones pueden presentar bruscamente priapismo doloroso debido a ingurgitación vascular del pene, la hipoxia crónica produce deterioro generalizado del crecimiento y el desarrollo, asi como lesiones en bazo, corazón, riñones y pulmones.

Alrededor del 90% llegan hasta los 20 años y cerca del 50% rebasa el 5` decenio. La HbF retrasa la falciformación. El tratamiento de los pacientes cancerosos con hidroxiurea produce un aumento de la HbF y desciende la frecuencia de las crisis vasooclusivas.

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Osteogénesis imperfecta (enfermedades de colágeno tipo 1)

Comprende un grupo de trastornos relacionados fnotípicamente y se deben a la síntesis deficiente de colágeno 1, destacando las manifestaciones esqueléticas pero también hay manifestaciones articulares, oftálmicas, otorrinas dérmicas y dentales. Los defectos genéticos residen en mutaciones de los genes que codifican las cadenas α1 y α2 de la molécula del colágeno y que se heredan en forma autosómica dominante. Las mutaciones con un colágeno normal pero en escasa cantidad producen se acompañan de alteraciones esqueléticas leves. La expresión clínica abarca diversos trastornos, todos ellos marcados por una extraordinaria fragilidad ósea. La variedad tipo 2 produce muerte in utero o perinatal , hay una extraordinaria fragilidad ósea acompañada de numerosas fracturas. La variedad tipo 1 adquirida, presenta frecuentes fracturas en la infancia y mas espaciadas después de la pubertad. Otros hallazgos son escleróticas azules, perdida de la audición y defectos o imperfecciones dentales. Morfológicamente, la alteración básica es un hueso demasiado escaso que produce un tipo de osteoporosis con gran adelgazamiento de la cortical y menor densidad de trabeculas.

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Escorbuto

El déficit de vitamina C da lugar al escorbuto, se caracteriza por afectación ósea de los niños en crecimiento, y hemorragias y defectos en la curación de las heridas tanto en niños como en adultos.

La vitamina C no se produce endogenamente, esta presente en la leche, hígado, pescado, frutas y alimentos de origen vegetal. En el déficit de la vitamina C no se produce la activación de prolil y lisil hicroxilasas, de esta manera no se produce la hidroxilacion del procolágeno. Los precursores insuficientemente hidroxilados no pueden adquirir una configuración estable en hélice y son incapaces de establecer los enlaces cruzados adecuados y son secretados irregularmente por los fibroblastos. Los que pudieran ser secretados carecen de resistencia a la tensión, son mas solubles y mas vulnerables a la degradación enzimática El colágeno, especialmente el de los vasos sanguíneos, es el que mas se afecta explicando la predisposición a las hemorragias. El déficit de la vitamina produce supresión de la tasa de síntesis de péptidos de colágenos con independencia del efecto sobre la hidroxilacion de la trombina.

II Lesión celular. Causas. Alteraciones bioquímicas. Lesión por isquemia e hipoxia. Lesión por radicales libres. Muerte celular. Necrosis, tipos. Apoptosis: morfología y regulación genética y bioquímica •

Lesión celular. Causas y alteraciones bioquímicas

Las causas de lesión celular reversible y de muerte celular oscilan entre la gran violencia física externa y las causas endógenas internas. La mayor parte de la influencias adversas se pueden agrupar en las siguientes categorías generales: a) privación de oxigeno: la hipoxia afecta a la respiración oxidativa aerobia, durante la cual puede continuar la producción de energía glucolítica. Una causa de hipoxia es la oxigenación insuficiente debido a insuficiencia cardiorrespiratoria. La perdida de la capacidad transportadora de oxigeno es menos frecuente. Según la gravedad del estado hipoxico, las células pueden adaptarse, sufrir lesión o morir. b) Agentes físicos: comprenden traumatismo mecánico, temperaturas extremas, cambios súbitos en la presión atmosférica, radiación y shock eléctrico c) Agentes químicos y fármacos: glucosa o sal en concentraciones hipertónicas, el oxigeno en concentraciones elevadas, venenos, contaminantes ambientales y del aire, insecticidas, herbicidas, riesgos laborales e industriales, alcohol, drogas, fármacos terapéuticos, etc. d) Agentes infecciosos: desde los virus hasta los cestodos. e) Trastornos genéticos f) Reacciones inmunológicas: por ejemplo la reacción anafiláctica o las enfermedades auto inmunes. g) Desequilibrios nutricionales: los déficit calórico proteicos, déficit de vitaminas especificas, anorexia nerviosa o inanición autoinducida, excesos de lípidos (aterosclerosis y obesidad) Alteraciones bioquímicas. Especialmente son vulnerables la glucólisis, el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa a) agotamiento del ATP: el ATP se produce por 2 vías, la primera es por la fosforilación de ADP y la segunda es la via glucolítica que permite la generación de ATP en ausencia de oxigeno.

El agotamiento del ATP y la disminución en su síntesis son consecuencias frecuentes de la lesión isquemica y de la lesión toxica.

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b) Oxigeno y radicales libres derivados del oxigeno: los radicales libres pueden alterar los lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. El desequilibrio entre la generación y la eliminación de estos radicales provoca un estrés oxidativo. c) Calcio intracelular y perdida de la homeostasis del calcio: la isquemia y ciertas toxinas aumentan el calcio citosolico por aumentos inespecíficos de la permeabilidad de la membrana.

Este aumento de Ca activa, a su vez, enzimas que dan lugar a efectos celulares potencialmente nocivos. Algunas de estas enzimas activadas son las fosfolipasas, proteasas, ATPasas y las endonucleasas. La perdida de la homeostasis del calcio no es siempre un acontecimiento inicial necesario en la lesión celular irreversible. d) Defectos en la permeabilidad de la membrana: pueden ser resultado del agotamiento del ATP y la activación de las fosfolipasas moduladas por el calcio. También puede ser lesionada por toxinas bacterianas, proteínas virales, componentes líticos del complemento, productos de los linfocitos citolíticos y diversos agentes físicos y químicos. e) Lesión mitocondrial irreversible: las mitocondrias son objetivos de la hipoxia y las toxinas, se pueden lesionar por el incremento del Ca citosolico, por el estrés oxidativo, por la fragmentación de los fosfolipidos y por los productos de fragmentación lipidicos.

Frecuentemente la lesión se expresa mediante la transición de permeabilidad mitocondrial en la membrana interna formando un canal de elevada conductancia, este poro no selectivo se vuelve permanente cuando el estimulo inicial persiste. La transición de permeabilidad mitocondrial irreversible representa un golpe mortal para la célula. Se puede acompañar de la salida del citocromo c hacia el citosol y provocar muerte por apoptosis.

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Lesión por isquemia e hipoxia

En la hipoxia, puede continuar la producción de la energía glucolítica . En la isquemia se compromete el aporte de sustratos para la glucólisis, se interrunpe la producción de energía de origen anaerobio una vez que se agotan los sustratos glucoliticos o queda inhibida por la acumulación de metanbolitos. Por tanto, la isquemia tiende a lesionar los tejidos con mayor rapidez que la hipoxia. Tipos de lesión isquemica: 1) las células que todavía se pueden recuperar cuando se les da la oportunidad de hacerlo se denominan lesión isquemica reversible, 2) si persiste la lesión isquemica, se alcanza un punto en que la célula presenta agotamiento de ATP e incapaz de producir compuestos de alto nivel enérgico incluso cuando se les da la oportunidad de hacerlo y se alcanza un punto de no retorno, en la que la perfusión no es capaz de rescatar a la célula lesionada, se denomina lesión isquemica irreversible, 3) cuando se restablece el flujo en células previamente lesionadas por isquemia pero que no habían muerto, la lesión sufre exacerbación paradójica y evoluciona aceleradamente, los tejidos sufre una perdida adicional de células, se denomina lesión por isquemia/reperfusión Lesión celular durante la isquemia hpoxia a) Lesión celular reversible: El primer punto de ataque de la hipoxia es la respiración aerobia por las mitocondrias. A medida que disminuye la tensión de O2 se produce una perdida de la fosforilación oxidativa y una disminución en la producción de ATP, este ultimo ocasiona: 1) reducción de la actividad de la bomba Na K, se acumula Na en el interior con salida de K acompañado de aumento isosmotico de agua, tumefacción celular y dilatación del RE, el incremento de la carga osmótica intracelular también puede explicar la tumefacción. 2) se altera el metabolismo energético celular , cuando los niveles de O2 son bajos, las células solo disponen de la glucólisis para producir energía, hay un incremento en la tasa de glucólisis anaerobia agotándose rápidamente las reservas del glicógeno con una disminución del pH intracelular. 3) alteración estructural del aparato de síntesis proteica, hay desprendimiento de los ribosomas del RER y la 9

disociación de polisomas en monosomas y la consiguiente reducción de la síntesis proteica. 4) puede haber consecuencias funcionales , por ejemplo el músculo cardiaco deja de contraerse por 60 seg.

Si continua la hipoxia se forman vesículas en la superficie celular, se observan figuras de mielina, las mitocondrias se hinchan , el RE sigue dilatado, la célula esta hinchada con concentraciones aumentadas de agua, Na y Cl y disminución de K. Si se restablece el aporte de O2, todos estos trastornos son reversibles. b) Lesión celular irreversible: Morfológicamente hay tumefacción de las mitocondrias, lesión extensa de las membranas plasmáticas e hinchazón de lisosomas. En la matriz mitocondrial hay densidades grandes, floculentas y amorfas. Hay afluencia masiva de Ca, perdida continuada de proteínas, enzimas, coenzimas, ácidos ribonucleicos y hay un agotamiento de los fosfatos de lata energía. Se produce lesión de las membranas lisosomales, seguida de la salida de sus enzimas al citoplasma y la activación de sus hidrolasas ácidas provocando digestión enzimática celular. El pH se vuelve neutro o incluso alcalino. Tras la muerte celularexiste un escape de enzimas y entrada de macromoleculas, la celula muerta puede ser remplazada por figuras de mielina que son fagocitadas o degradadas a ácidos grasos pudiéndose calcificar dichos residuos.

Dos fenómenos caracterizan de forma constante la irreversibilidad: 1) incapacidad para revertir la disfunción mitocondrial que conduce a la depleción de ATP y 2) trastornos profundos en la función de la membrana celular. Diversos mecanismos bioquímicos pueden contribuir a esta lesión de la membrana: a) disfunción mitocondrial, donde hay aumento de la captación de Ca por las mitocondrias activando las fosfolipasas y conduciendo a la acumulación de ácidos grasos libres, b) pérdida de los fosfolípidos de la membrana, c) alteraciones del citoesqueleto, lo que hace que las células puedan sufrir distensión y rotura, d) especies reactivas de oxigeno, e) productos de fragmentación de los lípidos, los cuales poseen un efecto detergente sobre la membrana causando alteraciones en la permeabilidad y cambios electrofisiológicos, f) pérdida de aminoácidos intracelulares, especialmente glicina.

En resumen, la hipoxia altera la fosforilación oxidativa y, por tanto, la síntesis de aportes vitales de ATP. La lesión de la membrana es crucial y el Ca es un mediador importante de las alteraciones bioquímicas y morfológicas que conducen a la muerte celular. c) Lesión por isquemia/reperfusión: el restablecimiento del flujo pude dar lugar a la recuperación o no influir en los casos en la que la lesión ya era irreversible. Una posibilidad es que algunas células isquemicas permanecen estructuralmente intactas pero bioquímicamente comprometidas y que pierdan su integridad en la reperfusión. Otra posibilidad es que inicien nuevos procesos lesivos durante la reperfusión. Se han propuesto varios mecanismos: a) la nueva lesión se puede iniciar durante la reoxigenación debido al aumento en la generación de radicales libres por parte de las células parenquimatosas, endoteliales y leucocitos infiltrantes, b) los radicales, libre pueden incrementar todavía mas la transición de permeabilidad mitocondrial, c) la lesión isquemica se acompaña dela producción de citocinas y del aumento en la expresión de moléculas de adhesión por las celulas parenquimatosas y endoteliales hipoxicas.

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Lesión por radicales libres

Los radicales libres son especies químicas que tiene un solo electrón no emparejado en la orbita externa y en este estado son inestables y extremadamente reactivos contra sustancias orgánicas e inorgánicas, además, inician reacciones autocataliticas, por lo que las moléculas con las que 10

reaccionan, se vuelven ellas mismas en radicales libres propagando la cadena de lesión. Loa radicales libres se pueden iniciar en la célula mediante: a) absorción de energía radiante, b) metabolismo enzimático de productos químicos o fármacos exógenos, c) las reacciones reducción−oxidación que se producen durante los procesos metabólicos normales, d) los metales de transición como el hierro y el cobre, en una lesión celular oxidativa máxima son necesarios el hierro y el superoxido, e) el oxido nítrico NO. Existen tres reacciones especialmente relevantes para la lesión celular: a) peroxidación de los lípidos de las membranas, atacando los dobles enlaces de los ácidos grasos insaturados dando lugar a peróxidos iniciándose una cadena autocatalítica denominada propagación que puede irse a las organelas y la célula, puede haber finalización cuando el radical es atrapado por un neutralizador como la vit E, b) modificación oxidativa de las proteínas incrementando la degradación de enzimas críticas por parte del complejo multicatalitico, y c) lesiones en el ADN cuando reacciona con la timina produciendo fragmentaciones monocatenarias.

Existen sistemas enzimáticos y no enzimáticos que contribuyen a la inactivación de las reacciones de los radicales libres, entre ellos están: a) antioxidantes que bloquean el inicio de su formación o los inactivan y finalizan la lesión (vit E y A, ácido ascórbico y el glutation en el citosol), b) las formas reactivas del hiero y cobre cuando se unen a las proteinas de almacenamiento y transporte (transferrina, ferritina, lactoferrina, ceruloplasmina) disminuyendo la formación de OH` , c) enzimas como la catalasa (presente en los peroxisomas), las superoxido dismutasas y la glutation peroxidasa.

Lesión química: es debida a que la toxicidad de diversos productos químicos y fármacos pueden ser atribuida a la conversión de estos en radicales libres o a la formación de metabolitos derivados del oxigeno. Las sustancias químicas inducen lesión celular por uno de estos dos mecanismos: a) algunas sustancias químicas pueden actuar directamente combinándose con algunos componentes moleculares críticos u organelas celulares como en la intoxicación por cloruro mercúrico o por cianuro, b) el resto de las sustancias químicas podrían convertirse en metabolitos tóxicos reactivos que actuarían sobre las células efectoras por enlace covalente directo, hay formación de radicales libres reactivos y la consiguiente peroxidacion de lípidos.

El tetracloruro de carbono CCl 4 se convierte en un radical libre y produce una reacción auto catalítica. La lesión hepatocelular inducida por el CCl 4 es grave y al mismo tiempo extremadamente rápida en su inicio, el resultado es un higado graso. El paracetamol, al ser metabolizado, produce pequeñas cantidades en un metabolito electrofilo muy toxico y cuando se ingieren grandes cantidades da lugar a una necrosis masiva de las células hepáticas que puede reducirse con la administración de antioxidantes.

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Muerte celular: Necrosis, tipos

La necrosis hace referencia a un espectro de cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en el tejido vivo, derivados de la acción degradativa progresiva de las enzimas sobre la célula mortalmente lesionada. Representa el correlato macro y microscópico de la muerte celular en la lesión exógena irreversible. Su manifestación mas frecuente es la necrosis por coagulación, caracterizada por la desnaturalización de las proteínas citoplasmáticas, fragmentación de las organelas y tumefacción o hinchazón celular. La n3crosis es el resultado de 2 procesos esencialmente concurrentes: a) digestión enzimática, b) desnaturalización de las proteínas. La primera pueden ser enzimas propias lisosomales llamándose autolisis, o pueden ser enzimas de leucocitos que acudieron al sitio denominándose heterolisis.

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Las células necróticas muestran aumento de la eosinofilia, pude tener aspecto esmerilado por la perdida de glucógeno, el citoplasma se vacuoliza y parece apolillado, se puede producir la calcificación delas células muertas. Microscópicamente hay discontinuidad de la membrana plasmática y de las organelas, intensa dilatación mitocondrial con densidades amorfas, figuras de mielina intracitoplasmáticas, detritus eosinofilos amorfos y agregados de material velloso. Los cambios nucleares pueden seguir estos 3 patrones: a) la basofilia de la cromatina puede desvanecerse, cariólisis, b) se observa en la apoptosis, la picnosis, caracterizada por constricción nuclear y aumento de la basofilia, c) y la cariorrexis, donde el núcleo total o parcialmente picnótico sufre una fragmentación y con el paso del tiempo le núcleo desaparece. a) Necrosis coagulativa: la desnaturalización de las proteínas estructurales o incluso enzimáticss es el patrón primario que pueden bloquear la proteolisis de las células. Hay preservación de la célula coagulada al menos unos días y el tejido mantiene una consistencia firme. La necrosis coagulativa con preservación de la arquitectura es característico de la muerte hipoxica de las células en todos los tejidos salvo el cerebro b) Necrosis licuefactiva: predomina la digestión enzimática. Es característica de las infecciones bacterianas focales y ocasionalmente por hongos. La licuefacción digiere de forma completa las células muertas, el resultado final es la transformación del tejido en una masa liquida viscosa. Si el proceso ha iniciado por inflamación aguda, el material suele ser amarillento y cremoso (pus). c) Necrosis gangrenosa: se suele aplicar al miembro inferior que ha perdido su aporte sanguíneo y ha sufrido una necrosis coagulativa. Cuando se superpone una infección bacteriana, la necrosis coagulativa se modifica por la licuefactiva, lo que se conoce como gangrena húmeda. d) Necrosis caseosa: es una forma especifica de la coagulativa que se encuentra con mas frecuencia en focos de infección tuberculosa. El aspecto macroscópico es blanco y parecido al queso. Histológicamente hay restos granulares amorfos encerrados dentro de un borde inflamatorio definido conocido como reacción granulomatosa. La arquitectura tisular desaparece a diferencia de la necrosis coagulativa. e) Necrosis grasa: describe áreas focales de destrucción grasa por la liberación anormal de lipasas pancreáticas activadas en el parénquima del páncreas y en la cavidad peritoneal.

Finalmente, las células necróticas y sus detritus desaparecen por digestión enzimática, fragmentación y fagocitosis por los leucocitos. Si no desaparecen, tienden a atraer sales de Ca y minerales calcificándose, denominado calcificación distrófica.

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Apoptosis: morfología y regulación genética y bioquímica

Rasgos morfológicos: a) constricción celular: célula de tamaño menor, citoplasma denso, organelas mas agrupadas b) condensación de la cromatina: rasgo mas característico. La cromatina se agrega a la periferia por debajo de la membrana en masas densas delimitadas de diversas formas y tamaños. El núcleo puede romperse produciendo 2 o mas fragmentos. c) Formación de vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptoticos: hay intensa vesiculacion , después se fragmentan en cuerpos apoptoticos rodeados por membrana y compuestos de citoplasma y organelas muy agrupadas con o sin fragmento nuclear. d) Fagocitosis de las células o cuerpos apoptoticos: por las células sanas adyacentes. Se degradan con rapidez dentro de los lisosomas y las células adyacentes migran o proliferan para remplazar el espacio.

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La apoptosis afecta a células aisladas o a pequeños grupos celulares. En los tejidos se puede producir una apoptosis muy considerable antes de que ésta sea aparente en los cortes histológicos.

La apoptosis, al contrario de la necrosis, no induce inflamación. Se ha observado muerte celular con características necróticas y apoptocicas, denominadas necrosis secundaria.

También hay características bioquímicas como : fragmentación de las proteínas por las caspazas, enlaces cruzados en las proteínas por la activación de la transglutaminasa, fragmentación del ADN y reconocimiento fagocitario por la expresión de fosfatidilserina en las capas externas de sus membranas.

La apoptosis puede ser activada por diversas señales o estímulos que conducen a la muerte celular que van desde una falta de hormonas o factores tróficos hasta una interacción positiva ligador−receptor, o agentes lesivos específicos.

La apoptosis es el punto final de una cascada, dependiente de energía, de acontecimientos moleculares iniciada por determinados estímulos y constituida por 4componentes: a) vías de señalización: transmitidas a través de la membrana plasmática o que se dirigen directamente a ciertos objetivos intracelulares. Las señales transmembrana pueden ser determinantes negativos o positivos b) fase de control e integración: las moléculas reguladoras intracelulares positivas y negativas inhiben, estimulan o favorecen la apoptosis y , por tanto, determinan la evolución. Esta fase la llevan a cabo proteínas especificas que establecen la conexión entre las señales de muerte y el programa de ejecución. Tales proteínas pueden dar lugar a la muerte celular, o bien, a una interrupción o aborto de señales potencialmente letales. Existen dos amplios esquemas: a) transmisión directa de las señales mediante proteínas adaptadoras especificas para el mecanismo de ejecución y b) se refiere a los miembros de la familia Bcl−2 de proteínas principalmente por su función mitocondrial reguladora. Los agonistas de la muerte pueden generar señales que afectan a las mitocondrias de dos maneras: a) las señales apoptoticas dan lugar a transiciones de permeabilidad mitocondrial a través de poros en su membrana interna causando reducción del potencial de membrana con hinchazón mitocondrial. y b) las señales también producen poros en las membranas externas mitocondriales con liberación del citocromo c al citosol que antecede los cambios morfológicos de la apoptosis, representa un inicio precoz. La Bcl−2 suprime la apoptosis de dos maneras: por acción directa sobre las mitocondrias para impedir el aumento de la permeabilidad y con efectos mediados por interacciones con otras proteínas. Se supone que la permeabilidad mitocondrial esta determinada por el cociente entre miembros proapoptoticos y antiapoptoticos de la familia Bcl−2 en la membrana. La Bcl−2 también puede suprimir la apoptosis actuando como proteína de atraque fijando proteínas del citosol y secuestrándolas en la membrana mitocondrial. En estas proteínas fijadas destaca el factor activador de proteasa proapoptotica Apaf−1, el cual se une al citocromo c cuando es liberado estimulando la caspasa iniciadora que pone en marcha los acontecimientos proteoliticos. En resumen la Bcl−2 tiene acciones antiapoptoticas que son la inhibición directa de la liberación del citocromo c y la inhibición de la activación de la caspasa inducida por Apaf−1 a pesar de la liberación del citocromo. Tambien estan implicados la p53 y homologos c) Fase de ejecución: representa la vía final. Las proteasas que inician y median en esta fase son las caspazas ( la c representa el mecanismo de proteasa de cisteina y el termino aspasa se refiere a su capacidad exclusiva para fragmentar residuos de ácido aspartico). Esta familia se puede dividir en 2 grupos básicos: el iniciador y de ejecución. Las caspasas iniciadoras son 13

la 9, que se une a Apaf−1 y la caspasa 8 que es estimulada por las interacciones de tipo ligador Fas−Fas. Las caspasas actúan como cimógenos por lo que se deben de fragmentar para iniciar la apoptosis por medio de hidrolizacion o autocataliticamente . Después de la iniciación, hay una activación rápida y secuencial. Las caspasas ejecutivas fragmentan el citoesqueleto y la matriz nuclear, los objetivos son las proteínas implicadas en la replicación y reparación del ADN. La caspasa 3 convierte una ADNasa en su forma activa. d) Eliminación de las células muertas: las células apoptoticas y sus fragmentos presentan marcadores para su reconocimiento precoz por las células adyacentes o fagocitos, las células muertas desaparecen sin dejar huella y en ausencia de inflamación.

Día 6.

2. Lesión celular. Causas. Alteraciones bioquímicas. Lesión por isquemia e hipoxia. Lesión por radicales libres. Muerte celular. Necrosis, tipos. Apoptosis: morfología y regulación genética y bioquímica.

Lesión celular.

La lesión celular es resultado de un estrés celular tan intenso que las células no pueden adaptarse; la lesión celular puede dividirse en los siguientes estadios: 1- Lesión reversible: cambios celulares que pueden ser restablecidos a la normalidad si se elimina el estímulo dañino. Características: reducción de la fosforilación oxidativa, depleción del TAP e hinchazón celular.

2- Lesión irreversible y muerte celular: se produce con el daño continuo, las células sufren cambios morfológicos que denotan la muerte celular. Existen dos tipos de muerte celular: necrosis y apoptosis. a) Necrosis: existe daño intenso a las membranas, las enzimas lisosomales penetran en el citoplasma y digieren la célula.

Siempre es un proceso patológico. b) Apoptosis: disolución nuclear sin pérdida de la membrana; no se asocia necesariamente a lesión celular.

Causas.

1- Privación de oxígeno: la hipoxia es una deficiencia de oxígeno que produce lesión por la reducción de la respiración aeróbica. La isquemia es la pérdida del riego sanguíneo que no solo compromete el suministro de oxígeno, sino también de sustratos metabólicos como la glucosa. Los tejidos isquémicos se lesionan más rápido y más intensamente que los tejidos hipóxicos.

2- Agentes físicos: traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios súbitos en la presión atmosférica, radiación y descarga eléctrica.

3- Agentes químicos y fármacos: la glucosa o la sal en concentraciones hipertónicas pueden lesionar directamente o alterando la homeostasis electrolítica. Otras sustancias que pueden lesionar son: oxígeno en altas concentraciones, venenos (arsénico, cianuro), contaminantes ambientales, alcohol, narcóticos, drogas terapéuticas, etc.

4- Agentes infecciosos: virus, tenias, bacterias, hongos, parásitos.

5- Reacciones inmunológicas: reacciones de hipersensibilidad y enfermedades autoinmunes.

6- Trastornos genéticos: alteraciones cromosómicas y mutaciones génicas específicas; por ejemplo: síndrome de Down o la Hb S en la anemia falciforme.

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7- Desequilibrios nutricionales: deficiencias proteinocalóricas, deficiencias de vitaminas, excesos nutricionales (exceso de lípidos predispone a la aterosclerosis), enfermedades metabólicas como la diabetes.

Mecanismos de lesión celular.

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La respuesta celular a los estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración y su intensidad.

Las consecuencias de la lesión celular dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la célula lesionada.

La lesión celular es el resultado de anomalías funcionales y bioquímicas en uno o más de cinco componentes celulares esenciales: 1) la respiración aeróbica, 2) la integridad de las membranas celulares, 3) la síntesis proteica, 4) el citoesqueleto, 5) la integridad del aparato genético.

Alteraciones Bioquímicas.

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Depleción del ATP: la depleción del ATP y la síntesis disminuida del mismo se asocian con lesión hipóxica y química. El ATP se produce de dos maneras: por vía de la fosforilación oxidativa, mediante el sistema de transferencia de electrones en las mitocondrias; o por la vía glucolítica, que produce ATP en ausencia de oxígeno utilizando glucosa.

La hipoxia conduce a un aumento de la glucólisis anaerobia, con agotamiento del glucógeno, aumento en la producción de ácido láctico y acidosis intracelular. También se requiere ATP para el transporte a través de la membrana, mantenimiento de la gradientes iónicos (de sodio, potasio y calcio), y síntesis de proteínas.

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Daño mitocondrial: puede producirse directamente debido a hipoxia o toxinas, o como consecuencia de un aumento de calcio citosólico, estrés oxidativo o catabolismo de los 15

fosfolípidos. El daño da lugar a la formación de un canal de alta conductibilidad, lo que se ha llamado transición a la permeabilidad mitocondrial., con lo que se produce una fuga de protones y se disipa el potencial electromotor que acciona la fosforilación oxidativa. También se produce una fuga de citocromo c, lo que puede desencadenar la apoptosis.

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Aflujo de calcio intracelular y pérdida de la homeostasis del calcio: la isquemia y ciertas toxinas produce un aumento citosólico de calcio, debido al aflujo de este ión a través de la membrana, con la consecuente liberación de calcio de las mitocondrias y el retículo endoplásmico. Este aumento de calcio citosólico activa: fosfolipasas que degradan los fosfolípidos de membrana; proteasas que degradan las proteínas de membrana y del citoesqueleto; ATPasas que aceleran el agotamiento de ATP; y endonucleasas que causan fragmentación de la cromatina.

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Acumulación de radicales libres derivados de oxígeno (estrés oxidativo): los radicales libres pueden iniciarse dentro de la célula de diversas maneras: o Absorción de energía radiante (luz ultravioleta, rayos X). o Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos o Reacciones de reducción-oxidación producidas durante los procesos metabólicos normales. Durante la respiración se producen pequeñas cantidades de radical anion superóxido (O2-), peróxido de hidrógeno (H2O2), y los iones hidroxilo (OH). o Metales de transición (hierro y cobre) pueden catalizar la formación de radicales libres (reacción de Fenton: H2O2 + Fe2+ → Fe3+ + OH + OH-). o El óxido nítrico puede actuar directamente como radical libre o puede ser convertido a otras formas muy reactivas.

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Tres reacciones son relevantes en la lesión celular: o Peroxidación lipídica de membranas: se inicia cuando los enlaces dobles de ácidos graso insaturados son atacados por OH. Esto forma peróxidos que se siguen de una reacción en cadena autocatalítica (propagación) que daña principalmente membranas y organelos. o Modificación oxidativa de proteínas: oxidación de las cadenas laterales de los aminoácidos con formación de enlaces cruzados (enlaces disulfuro). Esta modificación oxidativa potencia la degradación de proteínas. o Lesiones en el DNA: las reacciones con la timina producen roturas de una cadena del DNA. Los radicales libres son inherentemente inestables y se degradan espontáneamente. Sin embrago existen sistemas que contribuyen a su inactivación: o Los antioxidantes: bloquean la formación de los radicales libres o bien, los inactivan.

Ejemplos, vitaminas liposolubles (E y A), ácido ascórbico y glutatión. o Las formas reactivas generadas por los metales de transición son minimizadas por la unión a proteínas de almacenamiento y transporte. Ejemplo, transferrina, ferritina, lactoferrina y ceruloplasmina. o Enzimas: a) Catalasa: en los peroxisomas descompone el H2O2 (2 H2O2 → O2 + 2 H2O). b) Superóxido dismutasa: convierte el superóxido en H 2O2 (2 O2- + 2 H → H2O2 + O2). c) Glutatión peroxidas: (H2O2 + 2 GSH → GSSG [homodímero glutatión] + 2 H 2O, ó 2 OH + 2 GSH → GSSG + 2 H 2O). La proporción intracelular de glutatión oxidado (GSSG) respecto a glutatión reducido (GSH) es un reflejo del estado oxidativo de la célula.

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Defectos en la permeabilidad de membrana: varios mecanismos pueden contribuir al daño de la membrana: o Disfunción mitocondrial: provoca síntesis disminuida de fosfolípidos que afecta a todas las membranas. A la vez, la captación aumentada de calcio por las mitocondrias activa fosfolipasas. o Pérdida de fosfolípidos de membrana: degradación por fosfolipasas. o Anormalidades citoesqueléticas: la activación de proteasas produce daño en el citoesqueleto. La célula se hace susceptible a distensión y rotura. o Especies de oxígeno reactivas. o Productos de descomposición de los lípidos: causan cambios en la permeabilidad y alteraciones electrofisiológicas.

El daño a la membrana plasmática da lugar a pérdida del equilibrio osmótico y aflujo de iones y líquidos. La lesión de las membranas lisosomales da lugar a la liberación de sus enzimas n el citoplasma y activación de las mismas.

Lesión por isquemia e hipoxia.

La isquemia tiende a lesionar los tejidos más rápido que la hipoxia.

La isquemia causa un compromiso de múltiples vías bioquímicas y de la integridad de los componentes estructurales. Hasta cierto punto, esta lesión puede verse compensada y las células afectadas pueden recuperarse si se reestablece el flujo de sangre y de oxígeno (lesión reversible).

Con el tiempo, la maquinaria energética de la célula se dañan irreparablemente y la repercusión no puede rescatar a la célula lesionada; esta lesión irreversible se manifiesta habitualmente como necrosis.

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En determinada circunstancias, cuando el riego sanguíneo se restaura la lesión se exacerba paradójicamente. Como consecuencia los tejidos reperfundidos pueden sufrir una pérdida de células además de las que ya están irreversiblemente dañadas; esta se denomina lesión por isquemiareperfusión, y es importante en los infartos de miocardio y en casos de EVC. Mecanismos de lesión celular isquémica.

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Lesión reversible: la hipoxia lleva a una pérdida de la generación de ATP por las mitocondrias; efectos: o Insuficiencia de la bomba de sodio causa un aumento en la entrada de sodio y calcio a la célula y salida del potasio. La ganancia neta de soluto se acompaña de ganancia de agua que provoca tumefacción o edema celular, y dilatación del RE. o Alteración del metabolismo de la energía celular. Con la hipoxia, las células utilizan la glucólisis anaerobia para la producción de energía. En consecuencia, los depósitos de glucógeno se agotan, con acumulación del ácido láctico y disminución del pH intracelular. o Disminución de la síntesis proteica por el desprendimiento de ribosomas del RER. Si se reestablece el oxígeno, todas estas alteraciones son reversibles.

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Lesión irreversible: depende en gran medida del agotamiento de ATP y de la disfunción de la membrana. o El agotamiento de ATP induce un cambio de transición a la permeabilidad mitocondrial que da lugar a una disminución del potencial de membrana. o También da lugar a la liberación del citocromo c, que es un componente clave en la apoptosis. o El aumento de calcio citosólico activa a las fosfolipasas de membrana, lo que lleva a una pérdida de fosfolípidos y a la lesión de la membrana. o El aumento de calcio citosólico activa a proteasas intracelulares, que produce alteraciones del citoesqueleto. o Los ácidos grasos libres y los lisofosfolípidos que se acumulan son directamente tóxicos para las membranas.

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Necrosis.

La necrosis es la suma de los cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en los tejidos como resultado de la acción degradante de las enzimas en la célula lesionada.

La apariencia morfológica de la necrosis depende de la desnaturalización de las proteínas intracelulares y de la digestión enzimática de la célula.

Tipos de necrosis.

Morfología: las células necróticas muestran eosinofilia aumentada, tienen un aspecto cristalino debido a la pérdida de glucógeno, el citoplasma se hace vacuolado por la digestión de organelos. Al final, las células muertas se sustituyen por grandes masas de fosfolípidos arremolinados, denominados figuras de mielina.

Cambios nucleares: cariólisis, cuando la basofilia de la cromatina se desvanece; picnosis, cuando existe encogimiento nuclear y aumento de la basofilia; cariorrexis, son núcleos picnóticos que sufren fragmentación.

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Necrosis por coagulación: es el patrón más frecuente; existe desnaturalización de proteínas con preservación de la célula y del armazón tisular. Es característico de la muerte hipóxica en todos los tejidos excepto en el SNC. El tejido necrótico puede sufrir heterólisis o autólisis.

Necrosis por licuefacción: se da cuando predomina la hetrólisis o la autólisis sobre la desnaturalización de las proteínas. La zona de necrosis es blanda y se encuentra llena de líquido. Se observa frecuentemente en los abscesos y en el SNC. Necrosis caseosa: es característica las lesiones tuberculosas; se manifiesta macroscópicamente como un material blando, friable, como “queso”, y microscópicamente como material eosinofílico amorfo con restos celulares.

Necrosis grasa: es descriptivo de áreas focales de destrucción grasa, como resultado de la liberación de lipasas pancreáticas activadas; esto ocurre en la pancreatitis aguda.

Microscópicamente son zonas blancas, de aspecto de tiza (saponificación de la grasa); histológicamente existen focos de células grasas necróticas con depósitos basofílicos de calcio y rodeados de una reacción inflamatoria.

Apoptosis.

Es una vía de muerte celular inducida, en la cual las células activan enzimas que degradan su DNA y las proteínas La membrana plasmática permanece intacta, pero se convierte en un blanco ávido para la fagocitosis. Esta vía no suscita una reacción inflamatoria.

Morfología.

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Encogimiento celular.

Condensación de la cromatina; la cromatina se agrega periféricamente, debajo de la membrana nuclear. El núcleo puede romperse.

Formación de profusiones citoplásmicas y cuerpos apoptóticos; compuestos de citoplasma y organelos empaquetados.

Fagocitosis de las células apoptóticas.

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Regulación genética y bioquímica.

Las células apoptóticas muestran algunas modificaciones bioquímicas: • Escisión de proteínas, por activación de caspasas que degradan proteínas celulares; además éstas activan DNAsas que degradan el DNA nuclear.

• Fragmentación del DNA, fragmentos de 50 a 300 kilobases; posteriormente hay una degradación a oligonucleosomas de 180 a 200 pb por endonucleasas dependiente de Ca y Mg. • Reconocimiento fagocítico, las células apoptóticas expresan en su membrana fosfatidilserina y trombosporina que permiten el reconocimiento por macrófagos.

Fase de iniciación.

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Vía extrínseca: se inicia por un receptor de muerte que contiene un dominio (dominio de muerte) que suministra las señales apoptóticas. Los receptores de muerte son: TNFR1 y Fas (CD95). Fas se une entrecruzadamente con otras Fas por medio de FasL y sus dominios de muerte forman un sitio de unión para FADD; éste se une a las formas inactivas de caspasa 8 y 10 a las cuales activa y de este modo genera una cascada de activación de caspasas que son las que median en la fase de ejecución.

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Vía intrínseca (mitocondrial): es resultado de una permeabilidad mitocondrial aumentada y liberación de moléculas pro-apoptóticas al citoplasma. Bcl-2 y Bcl-x (moléculas antiapoptóticas) residen en las membranas mitocondriales y en el citoplasma; cuando se pierden estas moléculas y son sustituidas por Bak, Bax y Bim (pro-apoptóticas) la permeabilidad mitocondrial aumenta y se liberan proteínas que pueden activar caspasas (por ejemplo: citocromo c). En el citoplasma, el citocromo c se une a Apaf-1 y este complejo activa a la caspasa 9, que de nuevo da como resultado una casada de activación de caspasas.

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Fase de ejecución.

Existen dos grupos de caspasas, las iniciadoras (8 y 9) y las ejecutoras (3 y 6). Las caspasas ejecutoras escinden el citoesqueleto y las proteínas de la matriz nuclear. Por ejemplo, la caspasa 3 convierte a una DNAsa citoplasmática en una forma activa, la cuál induce la característica escisión internucleosomal del DNA. Eliminación de células muertas.

Las células moribundas segregan factores solubles que reclutan a los fagocitos. Además, las células apoptóticas tienen moléculas marcadoras en su superficie. También, los macrófagos segregan sustancias que se unen a estas células y las opsonizan. Las células viables evitan su ingestión por los macrófagos mediante moléculas de superficie como CD 31.

Día 7, 8, 9 ADAPTACIONES CELULARES DEL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIÓN Algunas adaptaciones están inducidas por el estímulo directo de las células por factores producidos por las mismas células respondedoras o por otras células circundantes. Otras se deben a la activación de diversos receptores celulares de superficie y de las vías de señalización subsiguientes.

Las adaptaciones pueden asociarse con la inducción de una nueva síntesis proteica, musculares o endometrio.

Las adaptaciones pueden implicar cambio desde la producción de un tipo de proteínas a otro o la hiperproducción marcada de una proteína, fibrosis.

HIPERPLASIA Aumento en el número de células en un organismo o tejido, dando lugar a un aumento del volumen.

La hiperplasia y la hipertrofia ocurren juntos, y pueden desencadenarse por el mismo estímulo externo.

La hiperplasia tiene lugar si la población celular es capaz de sintetizar DNA permitiendo así la división mitótica. Puede ser fisiológica o patológica.

Hiperplasia fisiológica 1 Hiperplasia hormonal, que aumenta la capacidad funcional de un tejido cuando se necesita, y 2 Hiperplasia compensadora, que aumenta la masa tisular tras el daño a resección parcial. Ejemplo de hiperplasia hormonal proliferación del epitelio glandular de la mama, útero.

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Mecanismos de hiperplasia. La hiperplasia se debe a una producción local aumentada de factores de crecimiento, o activación de una vía de señalización intracelular. Todos estos cambios dan lugar a la producción de factores de transcripción que activan muchos genes. Incluyendo genes que codifican factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento y reguladores del ciclo celular, con el resultado neto de una proliferación celular.

El aumento en la masa tisular tras algunos tipos de pérdida celular se consigue no sólo por proliferación de las restantes células sino también por el desarrollo de nuevas células a partir de células madre.

Hiperplasia patológica La mayoría están producidas por un estímulo hormona excesivo o factores de crecimiento. En la hiperplasia endometrial el equilibrio entre estrógeno y progesterona está alterado. Esto da lugar a aumentos absolutos o relativos de estrógeno, con la hiperplasia de las glándulas endometriales. Es una causa frecuente de hemorragia menstrual anormal. La hiperplasia prostática benigna, la hiperplasia regresa si se elimina el estímulo hormonal. De la hiperplasia patológica puede surgir posteriormente la proliferación cancerosa.

La hiperplasia es una respuesta importante de las células del tejido conectivo en la curación de heridas, en las que la proliferación de fibroblastos y vasos sanguíneos ayuda a la reparación. Los factores de crecimiento son responsables de la hiperplasia, infecciones víricas como papilomavirus.

HIPERTROFIA Aumento en el tamaño de las células, lo que da lugar a un aumento en el tamaño del órgano.

El tamaño aumentado de las células no se debe a hinchazón celular sino a la síntesis de más componentes estructurales.

Los núcleos n las células hipertrofiadas pueden tener un mayor contenido en DNA que las células normales, probablemente porque las células se detienen en el ciclo celular sin llevar a cabo la mitosis.

La hipertrofia puede ser psicológica o patológica y esta producida por un aumento de la demanda funcional o por estimulación hormonal específica.

El estímulo más frecuente para la hipertrofia del músculo es el aumento de su trabajo.

La célula muscular agrandada consigue un nuevo equilibrio, permitiéndole funcionar a un nivel de actividad. En el corazón, el estímulo para la hipertrofia habitualmente es la sobrecarga hemodinámica crónica, como consecuencia de la hipertensión o de válvulas defectuosas. Ocurre una síntesis de más proteínas y filamentos, consiguiéndose un equilibrio entre la demanda y la capacidad funcional de la célula.

El crecimiento fisiológico masivo del útero durante el embarazo ejemplo, el resultado tanto de hipertrofia como hiperplasia, la prolactina y el estrógeno producen hipertrofia de las mamas.

Mecanismo de hipertrofia. Implica muchas vías de transducción de señal, dando lugar ala inducción de un número de genes que, a su vez, estimulan la síntesis de numerosos proteínas celulares. Los genes que se inducen durante la hipertrofia incluyen los que codifican factores de transcripción (tales como c-fos, c –jun); factores de crecimiento (TGB-β, factores de crecimiento de tipo insulina-1 [IGF-1]. Factores de crecimiento fibroblastico), y agentes vasoactivos (agonistas αadrebergicos, endotelina-1 y angiotensina II). También puede haber un cambio de las proteínas contráctiles del adulto a formas fetales o neonatales. Por ejemplo, durante la hipertrofia muscular, la cadena pesada de α-miosina es sustituida por la forma β de la cadena pesada de miosina, lo que da lugar a una disminución de la actividad de la (ATPasa) de la miosina y una contracción mas lenta, energéticamente mas económica.

Algunos genes que se expresan solamente durante el desarrollo precoz se vuelven a expresar en las células hipertróficas y los productos de esos genes participan en la respuesta celular al estrés; ejemplo el gen para el factor nutriuretico auricular (FNA) se expresa en la aurícula y en el ventrículo.

Tras es nacimiento, la expresión disminuida, la hipertrofia se asocia con la reducción de la expresión 23

del FNA9. El FNA produce secreción de sal por el riñón, disminuye el volumen y la presión sanguínea y, por lo tanto, sirve para reducir la carga hemodinámica.

Los desencadenantes mecánicas, tales como la distención, y desencadenantes tróficos, como los factores de crecimiento polipeptidicos (IGH-1) y los agentes vasoactivos (angiotensina II, agonistas α-adrenergicos).

La hipertrofia finalmente alcanza un limite mas ya no es capas de compensar el aumento de la carga y se sigue de insuficiencia cardiaca.

Cambios degenerativos en las fibras miocardias, los mas importantes son la lisis y la perdida de los elementos contráctiles miofibrilares. La muerte del miocito puede ocurrir por apoptosis o por necrosis.

Causas limitación del suministro vascular a las fibras aumentadas de tamaño, a capacidades oxidativas disminuidas de la mitocondria, a alteraciones citoesqueleticas.

ATROFIA La disminución en el tamaño de la célula por perdida de la sustancia celular se conoce como atrifia.

Puede culminar en la muerte celular. Cuando esta implicado un numero suficiente de células, todo el tejido o el órgano disminuye de tamaño.

La atrofia fisiológica es común durante el principio del desarrollo notocorda y el conducto tireogloso, el útero disminuye de tamaño poco después del parto.

La atrofia patológica depende de la causa subyacente y puede ser localizada o generalizada. Las causas comunes de atrofia son las siguientes: • Carga de trabajo disminuida (atrofia por desuso). Cuando un miembro roto se inmoviliza, sujeto en reposo, la disminución rápida inicial en el tamaño celular es reversible una vez que retoma la actividad. Esta atrofia puede acompañarse de un aumento en la resorción ósea dando lugar a la osteoporosis.

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Perdida de inervación (atrofia por denervación). El daño en los nervios da lugar a una atrofia rápida de las fibras musculares dirigidas pos esos nervios.

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Riego sanguíneo disminuido (isquemia). Resultado de una enfermedad arterial oclusiva debido a una perdida celular progresiva.

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Nutrición inadecuada, una gran malnutrición proteico calórica (marasmo). Se asocia con el uso del musculo esquelético como fuente de energía después de haberse agotado otras reservas. Esto da lugar a un gran consumo muscular (caquexia). La caquexia también se ve en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas y cáncer, la hiperproduccion de (TNF) es la responsable de la supresión del apetito y de la atrofia muscular.

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Perdida del estimulo endocrino. La perdida del estimulo estrogenico tras la menopausia de lugar a la atrofia fisiológica.

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Envejecimiento (atrofia senil). El proceso de envejecimiento se asocia con perdida celular que se ve típicamente en los tejidos que tienen células permanentes corazón y cerebro.

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Presión. La compresión tisular durante algún periodo de tiempo puede producir atrofia. Un tumor benigno puede producir atrofia en los tejidos circundantes. La atrofia es resultado de cambios isquémicos. En el musculo atrófico las células contienen menos mitocondrias y miofilamentos de retículo endoplasmico.

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Aunque las células atróficas pueden tener una función disminuida no están muertas, se puede inducir la apoptosis por las mismas señales que produce la atrofia.

Mecanismos de atrofia. Un aumento de la degradación proteica desempeña un papel clave en la atrofia, sistemas proteolíticos. Los lisosomas hidrolosas acidas (catepcinas) y otras enzimas que degradan las proteínas. La vía ubicuitina-proteosoma es responsable de la degradación de muchas proteínas sitosolicas y nucleares. Los glucocorticoides y la hormona tiroidea estimulan la degradación proteica mediada por proteosoma; la insulina se opone a esas acciones (TFN) aumentar la proteólisis muscular.

La atrofia se acompaña también de un aumento marcado en el número de vacuolas autofagicas, vacuolas ligadas a la membrana dentro de la célula que contienen fragmentos de componentes celulares que están destinados a su destrucción en los cuales los lisosomas descargan sus contenidos hidroliticos. Algunos de estos residuos dentro de la vacuola autofagica pueden resistir la digestión y persistir como cuerpos residuales ligados a la membrana que pueden permanecer como sarcófagos en el citoplasma. Un ejemplo de estos cuerpos residuales son los gránulos de lipofuscina.

METAPLASIA Cambio reversible por el cual una célula de tipo adulto epitelial o mesenquimal se sustituye por otro tipo celular adulto. Puede representar una sustitución adaptativa de células que son sensibles al estrés por tipos celulares mejor capacitados para soportar el ambiente adverso.

La metaplasia epitelial mas frecuente es de columnar a escamosa, como ocurre en el tracto respiratorio como respuesta a la irritación crónica en el fumador.

Los cálculos pueden producir sustitución del epitelio columnar secretor normal por epitelio escamoso estratificado no funcional. Una deficiencia en vitamina A induce metaplasia escamosa en el epitelio respiratorio y el exceso en vitamina A suprime la queratinización. Si persisten las influencias que predisponen a la metaplasia pueden inducir transformación neoplacica en el epitelio metaplasico .

La metaplasio de tipo escamoso a columnar puede también ocurrir como en es esófago de Barret, en esas aéreas pueden surgir canceres carcinomas glandulares.

La mataplasia del tejido colectiva es la formación de tejido colectivo adiposo en tejidos que normalmente no contienen esos elementos. Ejemplo la formación de hueso en el musculo denominada miositis osificante ocasionalmente ocurre tras una fractura ósea.

Mecanismo de la mataplasia. Es el resultado de una reprogramación de las células madre o de las células mesenquimales indiferenciadas presentes en el tejido conectivo. La diferenciación se lleva a cabo mediante señales generadas por citocinas, factores de crecimiento y componentes de la matriz extracelular en el entorno de las células. Las proteínas morfogeneticas óseas, miembros de la superfamilia TGF-β inducen la expresión condrogenica u osteogenoica en las células madre a la vez que suprimen la diferenciación hacia musculo o grasa. Estos factores de crecimiento inducen transcripción que dirigen la cascada de genes específicos de fenotipo hacia una célula completamente diferenciada. Deficiencia o exceso de vitamina A, regula es crecimiento celular la diferenciación de esta manera puede influir en la vía de diferenciación de las células madre. Ciertos fármacos citostaticos causan una alteración de los patrones de metilación del DNA y pueden transformar las células mensequimales de un tipo (fibroblasto) a otro (musculo cartílago).

ACUMULOS INTRACELULARES Las sustancias acumuladas se dividen en tres: constituyente celular normal acumulado en exceso, como lípidos , proteínas e hidratos de carbono ; sustancia anormal , exógena ,como mineral o productos de agentes infecciosos , o endógeno, un producto de síntesis o metabolismo anormal; y un pigmento . Estas sustancias pueden acumularse transitoria o permanentemente, y pueden ser inocuas , pero en ocacines son altamente toxicas. La sustancia puede localizarse en el citoplasma o en el nucleo.

Muchos procesos dan lugar a acumulos intracelulares, son atribuibles a tres tipos de anomalías: 1. Una sustancia endógena normal se produce a un ritmo normal o aumentado por el del metabolismo es inadecuado para eliminarla. Ejemplo : cambio graso en el hígado por la 25

acumulación intracelular de triglicéridos ; gotitas de proteína reabsorbida el en los túbulos renales por un escape aumentado de proteína en los glomérulos 2. Una sustancia endógena normal o anormal se acumula por defectos genéticos o adquiridos en el metabolismo, empaquetamiento, transporte o secreción de estas sustancias. Ejemplo: defectos genéticos de enzimas especificas implicadas en el metabolismo de lípidos e hidratos de carbono dando lugar al deposito; la diferencia en alfa1-antitripsina, en la cual la sustitución de un único aminoácido en la enzima da lugar a defectos en el plegamiento de l a proteína y acumulo de la enzima en el retículo endoplasmico del hígado en forma de inclusiones globulares eosinofilicas.

3. Una sustancia exógena anormal se deposita y se acumula porque la célula no tiene ni la maquinaria enzimática para degradar ni transportarla a otros sitios.

LIPIDOS LAS clases principales de lípidos pueden acumularse en las células: Triglicéridos, colesterol / esteres del colesterol y fosfolipidos.

Los fosfolipidos son componentes de las figuras de mielina que se encuentran en las células necrotidas.

Esteatosis (cambio graso) Los términos esteatosis y cambio graso describen los acumulos anormales de triglicéridos dentro de las células parenquimatosas.

A menudo, el cambio graso se ve en el hígado porque es el órgano más importante implicado en el metabolismo de las grasas, pero también ocurre en el corazón musculo y riñón. Las causas de esteatosis incluyen toxinas, malnutrición proteica, diabetes mellitus, obesidad y anoxia. En los países industrializados, las causas mas frecuentes, con diferencia, de generación grasa significativa del hígado (hígado graso) en el abuso de alcohol.

Diferentes mecanismos son responsables de la acumulación de triglicéridos en el hígado. Los ácidos grasos libres del tejido adiposo o del alimento ingerido se transportan normalmente a los hepatocitos.

En el hígado se esterifican a triglicéridos se convierten en colesterol o fosfolipidos, o se oxidan a cuerpos cetonicos. Algunos ácidos grasos también se sintetizan a partir del acetato la liberación de triglicéridos por los hepatocitos requiere la asociación con apoproteinas para formar lipoproteínas, que entonces pueden viajar por la circulación. El exeso de acumulación de triglicéridos en el hígado puede ser el resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia, desde la entrada de acido graso ala salida de lipoproteína. Varios de estos defectos están inducidos por el alcohol, una hepatotoxina que altera las funciones mitocondriales y mcrosomales. El CCI4 y la malnutrición proteica actúan disminuyendo las síntesis de apoproteinas. La anoxia inhibe la oxidación de ácidos grasos. La inanición aumenta la movilización de ácidos grasos desde los almacenes periféricos.

El cambio graso mas grave pude empeorar la función celular, la degeneración grasa puede ser un precursor de la muerte celular.

CLASIFICACION PATALOGICA Deposito anormal en los tejidos de sales de calcio junto con cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales. Dos formas de calcificación, cuando el depósito ocurre localmente, calcificación distrofica; ocurre a pesar de niveles sericos normales de calcio y en la ausencia de trastornos en el metabolismo del calcio. Deposito de sales de calcio en tejidos por otra parte normales se conoce como calcificación metastasica, y casi siempre es el resultado de hipercalcemia secundaria en el metabolismo de calcio.

CALCIFICACION DISTROFICA 26

La calcificación distrofica se encuentra en zonas de necrosis ya sea de tipo por coagulación caseosa o por licuefacción, y en focos de necrosis enzimática de la grasa. La calcificación casi siempre es inevitable en los ateromas de la aterosclerosis avanzada. También se desarrolla en las válvulas cardiacas envejecidas o dañadas, las sales de calcio aparecen macroscópicamente como finos gránulos granos o grumos.

Patogenia. En la patogénesis de la calcificación distrofica, la vía final común es la formación de mineral de fosfato cálcico cristalino en forma de apatita. El proceso tiene dos fases principales: iniciación (o nucleacion) y propagación; ambas ocurren intercelular y extracelularmente l a iniciación de la calcificación intracelular ocurre en las mitocondrias de las células muertas o moribundas que acumulan calcio. Entre los iniciadores de la calcificación distrofica extracelular se incluye los fosfolipidos que se encuentran en vesículas ligadas a al membrana, en el cartílago y en el hueso se conocen como vesículas matriciales y en la calcificación patológica, derivan de células degeneradas o envejecidas se piensa que el calcio se encuentra en estas vesículas por un proceso de calcificación facilitado por la membrana de varias etapas: 1. El ion calcio se una a los fosfolipidos presentes en membrana de la vesícula.

2. Las fosfatasas asociadas a la membrana generan grupos fosfato, que se unen al calcio.

3. Se repite el ciclo de reunión entre calcio y fosfato, elevando las concentraciones locales y produciendo un depósito cerca de la membrana.

4. Ocurre un cambio estructural en la disposición de los grupos de fosfato y calcio, generando un microcristal que, entonces, puede propagarse y perforar la membrana, la propagación del cristal depende de la concentración Ca2+ y PO4 y la presencia de inhibidores y otras proteínas en el espacio extracelular, como las proteínas matriciales de tejido conectivo.

Aunque la calcificación distrofica puede ser simplemente un signo delator de una lesión celular previa, a menudo es la causa de disfunción del órgano tal es el caso en la enfermedad valvular clasificada en la ateroesclerosis.

CALCIFICACION METASTASICA Puede ocurrir en tejidos normales siempre que haya hipercalcemia también acentúa la calcificación distrifica. Hay cuatro causas principales de hipercalcemia.

1. Secreción aumentada de hormona paratiroidea (PTH) con resorción ósea subsiguiente.

2. Destrucción de tejido óseo que ocurre en los tumores primarios de medula ósea (mieloma múltiple leucemia) o por metástasis esquelética difusas (Cáncer de mama), recambio acelerado (enfermedad de paget), o inmovilización.

3. Trastornos relacionados con la vitamina D, sarcoidosis, e hipercalcemia idiopática de la infancia (síndrome de Williams) caracterizado por la sensibilidad anormal de la vitamina D. 4. Insuficiencia renal que produce retención de fosfato, dando lugar a hiperparatiroidismo secundario.

La calcificación metatasica puede ocurrir ampliamente en todo el cuerpo pero afecta principalmente a los tejidos intersticiales de la mucosa gástrica, riñones, pulmones, arterias sistémicas y venas pulmonares. Todos estos tejidos pierden ácidos y por lo tanto tienen un compartimiento alcalino interno que los predispone a la calcificación metastasica. En todos estos sitios las sales de calcio se asemejan morfológicamente a las descritas en la calcificación distrofica.

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Habitualmente las sales minerales no producen disfunción clínica pero, a veces la afectación masiva de los pulmones produce radiografías llamativas y deficiencias respiratorias. Los depósitos masivos en el riñón pueden producir con el tiempo daño renal.

CATABOLISMO LISOSOMAL Lisosomas primarios contienen enzimas hidrológicas, fosfatasa acida, glucoronidasa, sulfatasa , ribonucleasa y colagenasa. Estas se sintetizan en el retículo endoplasmatico rugoso y después se empaquetan. Los lisosomas primarios se unen a las vacuolas ligadas a la membrana, formando lisosomas secundarios.

• Heterofagia: Digestión lisosomal de materiales ingeridos del ambiente extracelular, captados mediante endocitosis. La captación de partículas de material se conoce como fagocitosis; macromoléculas solubles menores pinocitosis formar fagolisosomas fagocitos profesionales neutrofilos y macrófagos.

•

Autofagia: digestión lisosomal de los propios componentes de la célula. Organelas y citosol son secuestradas del citoplasma en una vacuola autofagica formada por regiones del retículo endoplasmas tico rugoso libres de ribosomas. La vacuola se funde con lisosomas o elementos de Golgi o para formar un autofagolisosoma. La autofagia en un fenómeno frecuente implicado en la eliminación de organelas dañadas y en la remodelación celular de la diferenciación celular de la diferenciación, y es particularmente pronunciada en células que sufren de atrofia.

Las enzimas en los lisosomas degradan la mayoría de las proteínas e hidratos de carbono, pero algunos lípidos permanecer sin digerir. Pueden persistir dentro de la célula como cuerpos residuales o pueden expulsarse. Los gránulos del pigmento lipofuscina representan material no digerido derivado de la peroxidación lipica intracelular. Ciertos pigmentos no digeribles, como partículas de carbono inhaladas o pigmentos inoculados en los tatuajes, persisten en los fagolisosomas de los macrófagos.

Los transtornos hereditarios del almacenamiento lisosomal causados por deficiencias de enzimas dan lugar a la acumulación de cantidades anormales de estos compuestos en los lisosomas de células, particularmente las neuronas, produciendo anomalías graves. Ciertos fármacos (iatrogénicas). Cloroquina, antimalarico q eleva el pH interno del lisosoma, inactivando así sus enzimas. La cloroquina reduce el daño tisular en las reacciones inflamatorias.

INDUCCION (HIPERTROFIA) DEL RETICULO ENDOPLASMATICO El uso prolongado de barbitúricos da lugar a un estado de tolerancia, con disminución en los efectos y la necesidad de utilizar dosis crecientes.

Esta adaptación se debe a un volumen aumentado (hipertrofia) del RE liso de los hepatocitos, que metabolizan el fármaco. Los barbitúricos se modifican en el hígado mediante una des metilación oxidativa, que implica al sistema oxidasa P450. EL papel de estas modificaciones enzimáticas es aumentar la solubilidad de una variedad de compuestos y así facilitar su secreción. Aunque a menudo se piensa que esto es una forma de desintoxicación muchos compuestos se tornan más lesivos por la modificación del P450. Además, los productos formados por este metabolismo oxidativo incluyen formas de oxígeno reactivo, que pueden producir lesión de la célula. Con el uso prolongado, los barbitúricos, estimulan la síntesis de más enzimas, así como más RE liso.

ALTERACIONES MITOCONDRIALES 28

Alteraciones en el número, tamaño y forma, hipertrofia y atrofia. Las mitocondrias pueden asumir formas extremadamente grandes y anormales (magamitocondria), como puede verse en el hígado de la hepatopatía alcohólica y en ciertas deficiencias nutricionales.

En ciertas enfermedades hereditarias del músculos esqueléticos, las miopatías mitocondriales, los defectos en el metabolismo mitocondrial se asocian con una mayor cantidad de mitocondrias que, a menudo, son anormalmente grandes, tienen crestas anormales y contienen cristaloides. Además ciertos tumores benignos encontrados en las glándulas salivales, tiroides, paratiroides y riñones consisten en células con abundantes mitocondrias agrandadas, dando a la célula una apariencia eosinofìlica distintiva.

ANALIAS CITOESQUELETICAS Las anomalías citoesqueléticas pueden ponerse de manifiesto por: defectos en la función celular, como la locomoción celular y por acumulaciones intracelulares de material fibrilar.

• Filamentos delgados: Los filamentos delgados están compuesto de actina, miosina y sus proteínas reguladoras, son esenciales en el movimiento leucocitario o en la fagocitosis.

Algunos fármacos y toxinas tienen por diana los filamentos y afectan a estos procesos. La citocalasina B evita la polimerización de los filamentos de la actina y la faloidina, una toxina del hongo Amanita phaloides, también se une a los filamentos de actina.

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Microtúbulos: Defectos en la organización de los microtúbulos pueden inhibir la motilidad del esperma, y pueden inmovilizar los cilios del epitelio respiratorio, dando lugar a bronquiectasias (síndrome de Kartagener, o síndrome del cilio inmóvil). Los microtúbulos, como los microfilamentos, son esenciales para la migración y fagocitosis. Los agentes químicos, tales como la colchicina, se unen a la tubulina y evitan la alineación de los microtúbulos. Este se utiliza en las gotas para evitar la migración de los de leucocitos y los fagocitos en respuesta al depósito de cristales de urato. Los fármacos que se unen a los microtubulos (p. ej. , alcaloides de la vinca) pueden ser antiproliferativos y, por lo tanto, actúan como agentes antitumorales.

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Filamentos intermedios: Estos componentes organiza el citoplasma y resiste las fuerzas aplicadas a la célula. Se dividen en cinco clases, filamentos de queratina (características de células epiteliales), neurofilamentos (neuronas) , filamentos de desmina (células musculares), filamentos de vimentina (células de tejido conectivo) y filamentos gliales (astrocitos). La acumulación de filamentos de queratina y neurofilamentos se asocia con ciertos tipos de lesión celular. Por ejemplo, el cuerpo de Mallory, o hialina alcohólica, es una inclusión intracitoplasmatica eosinofìlica, en los hepatocitos característica de la hepatopatía alcohólica, tales inclusiones están compuestas, predominantemente, de filamentos intermedios de queratina. En el sistema nervioso, los neurofilamentos están presentes en el axón, donde proporcionan un apoyo estructural. El ovillo neurofibrilar que se encuentra en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer contiene proteínas asociadas a microtúbulos y neurofilamentos, que son un reflejo de una rotura de citoesqueleto neuronal. Las mutaciones en los genes de 29

filamentos intermedios pueden producir múltiples transtornos humanos, incluyendo miopatías, enfermedades neurológicas y hemopatías.

Las proteínas del citoesqueleto están conectadas con muchos receptores celulares, tales como receptores linfocitarios para antígenos, y son participantes activos en la transducción de señal por estos receptores. Los defectos en las uniones entre los receptores y las proteínas del citoesqueleto pueden afectar a muchas respuestas celulares. El síndrome de WiskottAldrich es una enfermedad hereditaria caracterizada por eccema, anomalías paqueterías e inmunodeficiencia. La proteína que esta mutada en esta enfermedad esta implicada en la unión de receptores antigénicos linfocitarios al citoesqueleto, y los defectos en la proteína interfieren con diversas respuestas celulares.

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La gangliosidosis GM2 son un grupo de tres enfermedades de almacenamiento lisosomal causadas por una incapacidad para catabolizar las gangliosidos GM2. La degradación de los gangliosidos GM2 requiere tres polipéptidos codificados por tres loci separados las mutaciones que afectan a estos genes son bastantes similares porque derivan de la acumulación de gangliosidos GM2. Sin embargo, el defecto enzimático de base es diferente para cada una de ellas. La enfermedad de Tay – Sachs, la forma de gangliosidosis GM2 mas frecuente, se debe a mutaciones que afectan al locus de la subunidad a en el cromosoma 15 y causan una deficiencia grave de hexosaminidasa A. En el este de Europa (asquenazi).

• Morfología: La hexosaminidasa A falta prácticamente en todos los tejidos, incluyendo leucocitos y plasma, se acumula en (p. ej., corazón, hígado, bazo), pero la efecacion de las neuronas en los sistemas nerviosos central y autonómico y la retina domina en el cuadro clínico. En el examen histológico, las neuronas están balonizadas con vacuolas citoplasmáticas, cada una de las cuales constituye un lisosoma marcadamente distendido relleno de gangliosidosis. Las tinciones para grasa como oil red O y Sudan negro B o positivas. Con el microscopio electrónico se pueden visualizar inclusiones citoplasmáticas, y las mas prominentes tienen configuraciones espirales dentro de los lisosomas compuestas por capas de membranas en forma de piel cebolla, hay una destrucción progresiva de las neuronas, proliferación de la microglía y acumulación de lípidos complejos en los fagocitos.

En el cerebelo se produce un proceso similar, igual que en las neuronas en los ganglios basales, el tronco cerebral, la medula espinal y los ganglios de las raíces dorsales y en las neuronas del sistema nervioso autónomo. Las células ganglionares de la retina están hinchadas de una forma similar con gangliosido GM2, especialmente en los bordes de la macula. De esta forma aparece una mancha rojo cereza.

Los niños afectados parecen normales al nacer, pero empiezan a manifestar signos y síntomas alrededor de los seis meses. Existe un deterioro motor y mental imparable, que empieza por incoordinación motora, ceguera y demencia progresiva. A veces durante la fase precoz de la enfermedad aparece una mancha de color rojo cereza característica, en la macula del ojo en casi todos los pacientes. Al cabo de 1 o 2 años se alcanza un estado vegetativo completo, seguido de la muerte a los 2 o 3 años.

El diagnostico prenatal y la detección de portadores son posibles mediante enzimoensayos y análisis del DNA. Los signos clínicos de las otras dos formas de gangliosidosis GM2, la enfermedad de Sandhoff, derivada del defecto de la subunidad B, y la deficiencia de activador de GM2 son similares a los de la enfermedad de Tay-Sachs.

Enfermedad de Niemann- pick tipos A y B La enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B se refiere a dos enfermedades relacionadas que se caracterizan por la acumulación lisosomal de esfingomielina a causa de una deficiencia hereditaria de esfingomielinasa.

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El tipo A es la forma infantil grave con afectación neurológica extensa, acumulaciones viscerales importantes de esfingomielina y caquexia progresiva y muerte precoz en los primeros 3 años de vida.

El tipo B por ejemplo, los pacientes tienen visceromegalia pero generalmente son afectación del sistema nervioso central. Suelen sobrevivir hasta la edad adulta. La enfermedad de Niemann-Pick tipos A y B se frecuente en los judíos asquenazi.

Las manifestaciones clínicas pueden existir en el momento del nacimiento, pero casi siempre se hacen evidentes hacia los 6 meses. Los niños tiene típicamente un abdomen abultado debido a la hepatomegalia. Cuando aparecen las manifestaciones, van seguidas por un retraso del crecimiento progresivo, vómitos, fiebre y linfadenopatía generalizada, además de un deterioro progresivo de la función psicomotriz.

El diagnóstico se establece mediante pruebas bioquímicas de la actividad de la esfingomielina en la biopsia hepática o de médula ósea.

Morfología: Las células afectadas aumentan de tamaño, secundariamente a la distensión de los lisosomas con esfingomielina y colesterol.

En las secciones congeladas de tejido fresco, las vacuolas se tiñen para grasa con Sudán negro B y oil red O. La microscopia electrónica revela que las vacuolas son lisosomas aumentados de tamaño.

A veces las configuraciones lisosomales adoptan la forma de láminas en empalizada paralelas, a lo que se crea los denominados cuerpos en cebra.

Las células espumosas fagocíticas cargadas de lípidos están ampliamente distribuidas en bazo, hígado, ganglios linfáticos, médula ósea, amígdalas, tracto gastrointestinal y pulmones. La afectación del bazo suele producir un aumento de tamaño masivo, la hepatomegalia no suele ser tan llamativa.

Los ganglios linfáticos suelen estar aumentados de tamaño de forma moderada o importante por todo el cuerpo.

La afectación del cerebro y el ojo requiere una mención especial. En el cerebro, las circunvoluciones están encogidas y los surcos ensanchados. La vacuolización y balonización de las neuronas constituyen el cambio histológico dominante, lo que a la vez da lugar a muerte celular y pérdida dd3 sustancia cerebral. Existe una mancha rojo cereza retiniana.

Enfermedad de Niemann-Pick: tipo C (NPC) Más frecuente el gen afectado, denominada NPC-1 codifica una proteína implicada en la circulación del colesterol; por lo tanto, en esta enfermedad se acumula colesterol en las células afectadas. En el cerebro, NPC-1 existe en las prolongaciones de los astrocitos. Con la circulación defectuosa del colesterol, los axones y las dentritas terminales degeneran. Puede presentarse con hidrops fetal y muerte neonatal, hepatitis neonatal o como una forma crónica caracterizada por la lesión neurológica progresiva. La presentación tiene lugar en la infancia, y se caracteriza por ataxia, parálisis supranuclear, regresión psicomotriz, hepatoesplenomegali y disartria.

Enfermedad de Gaucher La enfermedad de Gaucher se refiere a un grupo de enfermedades autosimicas recesivas derivadas de mutaciones en el gen q codifica la glucocerebrosidasa. Esta enfermedad es la enfermedad por almacenamiento lisosomal mas frecuente. El gen afectado codifica la glucocerebrosidasa, una enzima q normalmente separa el residuo glucosa de la ceramida. Como consecuencia, se acumula principalmente en las células fagociticas del organismo y en algunas formas también en el sistema nervio central. Los glucocerebrosidos se forman continuamente a partir del catabolismo de glucolipidos derivados principalmente de las membranas celulares de leucocitos y eritrocitos senescentes. Se han diferenciados tres subtipos de la enfermedad del Gaucher. El mas frecuente el 99% se denomina tipo I,o forma no neuronopatica crónica. En este tipo, el almacenamiento de glucocerebrosidos esta limitado al sistema mononuclear-fagocitico de todo el organismo sin afectar al cerebro. Este patrón de la enfermedad esta dominado por la afectación esplénica y esquelética.

Se encuentra principalmente en los judíos de ascendencia europea. La supervivencia esta acortada, la enfermedad de Gaucher de tipo II, o neuropatica aguda, es la forma cerebral aguda infantil. Esta 32

forma infantil no tiene predilección por los judíos. En estos pacientes prácticamente no hay actividad de glucocerebrosidasa detectable en los tejidos. Suele existir hepatoesplenomegalia, pero el cuadro clínico esta por la afectación progresiva del sistema nervioso central. Que da lugar a la muerte a una edad temprana. El tipo III, intermedio entre los tipo I y II. Estos pacientes suelen ser jóvenes y presenta la afectación sistémica característica del tipo I, pero con afectación progresiva del sistema nervios central que suele empezar en la adolescencia o a partir de los 20 años.

Morfología: Los glucocerebrosidos se acumulas en cantidades masivas dentro de las células fagociticas. Las células fagociticas distendidas, conocidas como células de Gaucher, se encuentran en el vaso, hígado, medula ósea, ganglio linfáticos, amígdalas timo y placas de Peyer. Las células de Gaucher raramente aparecen vacuoladas, sino que tienen un citoplasma fibrilar, que se ha comparado con un pañuelo de papel arrugado. Las células de Gaucher suelen estar aumentadas de tamaño, y tienen uno a o mas núcleos oscuros situados estrictamente. La tinción con PAS suele ser intensamente positiva. Con microscopia electrónica lisosomas elongados y distendidos, que contienen los lípidos almacenados en cisternas de doble capa.

El bazo esta aumentado de tamaño en la variante tipo I, 10 Kg. Puede aparecer uniformemente pálido o tener una superficie moteada. La linfadenopatia es leve o moderada y esta extendida por el cuerpo. Las acumulaciones de células de Gaucher en la medula ósea o grandes masa tumorales grises y blandas que causan deformidades esqueléticas o destruyen suficiente hueso para causar fracturas. En los pacientes con afectación cerebral, las células de Gaucher se observa en los espacios de Virchow-Robin, y las arteriolas están rodeadas por células adventiciales tumefactas. No existe almacenamiento de lípidos en las neuronas, pero estas parecen arrugadas y son destruidas de forma progresiva. Se sospecha que los lípidos que se acumulan en las células fagociticas alrededor de los vasos sanguíneos son de laguna forma tóxicos para el tejido neural.

En el tipo I, los síntomas y los signos aparecen primero en la vida adulta y están relacionados con la esplenomegalia o la afectación ósea la enfermedad es progresiva en el adulto, es compatible con una supervivencia prolongada. En lis tipos II y III predominan la disfunción del sistema nervioso central. Con convulsiones y deterioro mental progresivo, aunque también están afectados órganos como el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos.

El diagnostico de los homocigotos pueden hacerse por la determinación de la actividad de la glucocerebrosidasa en leucocitos de sangre periférica o en extractos de cultivos de fibroblastos cutáneos, para detectar heterocigotos se puede emplear la detección de mutaciones especificas. Sn embargo hay mas de 150 mutaciones alelicas que pueden causar enfermedad de Gaucher. La quitotriosidasa, una enzima sintetiza por los macrófagos, esta es muy elevada en los pacientes con la enfermedad del Gaucher. Es un biomarcador razonablemente específico de la enfermedad de Gaucher por que sus valores están ligeramente elevados en otros trastornos que afectan a los macrófagos. El tratamiento de la enfermedad del Gaucher es la terapia sustitutiva con enzimas recombinantes es efectiva. Este tratamiento es extremadamente caro, el defecto fundamental reside en las células mononucleares fagociticas originadas a partir de las células madre de la medula ósea, por lo que se ha entendido el trasplante de medula ósea.

Dìa 10, 11, 12 Envejecimiento celular El envejecimiento celular es el resultado de la declinación progresiva en la capacidad proliferativa y la duración de la vida de las células y de los efectos de la exposición continuada a las influencias exógenas que dan lugar a la acumulación progresiva de daño celular y molecular.

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Cambios estructurales y bioquímicos del envejecimiento celular: La fosforilación oxidativa por las mitocondrias esta reducida, así como la síntesis de ácidos nucleicos y las proteínas estructurales y enzimáticas, los receptores celulares y los factores de transcripción. Las células senescentes tienen una capacidad reducida para captar nutrientes y reparar el daño cromosómico. Las alteraciones incluyen núcleos irregulares y anormalmente lobulados, mitocondrias pleomórficas vacuoladas, retículo endoplásmico disminuido y aparato de Golgi distorcionado. Hay una acumulación continua de lipofiscina que representa daño oxidativo; y productos terminales de la glucación avanzada, acumulación de proteínas anormalmente plegadas.

Senescencia replicativa: en contraste, las células de los pacientes con síndrome de Werner, una enfermedad rara caracterizada por envejecimiento prematuro, tienen una duración de vida marcadamente reducida in vitro. Tras un número determinado de divisiones, todas las células se paran en un estado terminal sin división, conocido como senescencia celular.

Un mecanismo probable sobre como las células pueden contar sus divisiones es el que en cada división celular existe una replicación incompleta de los extremos de los cromosomas (acortamiento de los telómeros) que finalmente da lugar a la detención del ciclo celular. Los telómeros son secuencias cortas repetidas de DNA (TTAGGG) presentes en el extremo lineal de los cromosomas y son importantes para asegurar la replicación completa de las terminales cromosómicas y proteger dichas terminales de la fusión y la degradación. Las longitudes de los telómeros se mantienen normales por la adición de nucleótido mediada por una enzima denominada telomerasa. La telomerasa es un complejo especializado de RNA- proteína que utiliza su propio RNA como molde para añadir nucleótidos a los extremos de los cromosomas. La actividad de la telomerasa está reprimida por las proteínas reguladoras que restringen la elongación del telómero, proporcionando así un mecanismo sensor de longitud. La actividad de la telomerasa se expresa en las células germinales y está presente en niveles bajos en las células madre pero está habitualmente ausente en la mayoría de los tejidos somáticos.

Genes que influyen sobre el proceso de envejecimiento: La disminución de señalización a través del receptor IGF-1 como resultado de una disminución de la ingestión calórica o mutaciones en el receptor dan lugar a una prolongación de la vida. Las señales posteriores al receptor IGF-1 implican varias cinasas y pueden dar lugar a un silenciamiento de genes concretos, favoreciendo así el envejecimiento.

Acumulación de daño metabólico y genético: acontecimientos metabólicos que ocurren dentro de la célula las respuestas moleculares opuestas que pueden reparar el daño. 1) La variación en la longevidad en varias especies se correlaciona inversamente con las tasas de generación del radical anión superóxido en las mitocondrias y 2) la sobreexposición de las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa (SOD) y catalasa prolonga la duración de la vida en las formas transgénicas.

Se ha visto la importancia de la reparación del DNA en el proceso de envejecimiento; los pacientes con síndrome deWerner muestran envejecimiento prematuro, y el producto de los genes defectuosos es una helicasa de DNA una proteína implicada en la replicación y reparación del DNA y en otras funciones que requieren el desenrrollamiento del DNA. Un defecto en esta enzima produce una acumulación rápida de daño cromosómico que simula la lesión que normalmente se acumula durante el envejecimiento celular.

Envejecimiento

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El factor de crecimiento de insulina/insulina, la disminución de las señales a través de este factor como resultado de disminución de la ingestión de calorías o mutaciones en el receptor, resultan en la prolongación de la vida de C. elegans.

La vida de una célula puede ser determinad por el equilibrio de daño celular resultante de eventos metabólicos que ocurren dentro de la célula y respuestas moleculares que compensan y que pueden reparar el daño. La variación de la longevidad entre las especies diferentes se correlaciona de manera inversa con la tasa de generación por parte de las mitocondrias de los radicales anión superóxido, y la sobreexposición de las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa y catalasa extienden la duración de la vida de formas transgénicas de Drosophila.

El tiempo en el que ocurre el envejecimiento puede ser el daño acumulativo generado por productos tóxicos tales como EROS (especies reactivas de oxígeno).

Enfermedad de Gaucher La enfermedad de Gaucher se refiere a un grupo de enfermedades autosómicas recesivas derivadas de mutaciones en el gen que codifica la glucocerebrosidasa. El gen afectado codifica una glucocerebrosidasa, una enzima que generalmente separa el residuo de glucosa de la ceramida.

Como consecuencia el glucocerebrosido se acumula principalmente en la células fagocíticas y en el SNC. Las células de Gaucher se encuentran en el bazo, hígado, médula ósea, ganglios linfáticos, amígdales, timo y placas de Peyer. Se han diferenciado 3 subtipos de esta enfermedad: el más fercuente que supone el 99% es el de tipo I, o forma no neuropática crónica. En este tipo, el almacenamiento de glucocerebrósidos está limitado al sistema mononuclear fagocítico de todo el organismo sin afectar al cerebro. Este patrón de la enfermedad está dominado por la afección esplénica y esquelética. Con frecuencia existe pancitopenia o trombocitopenia secundaria a hiperesplenismo, hay fracturas patoógicas y dolor óseo si la extensión de la médula ósea es considerable. Es compatible con una supervivencia prolongada.

La enfermedad de Gaucher de tipo II o neuropática aguda, es la forma cerebral aguda infantil. Esta forma infantil no tiene predilección por los judíos. En estos pacientes prácticamente o hay actividad de glucocerebrosidasa detectable en los tejidos. En esta forma también puede existir hepatoesplenomegalia pero la enfermedad está dominada por la afección del SNC que da lugar a la muerte temprana. A veces se diferencia un tercer tipo entre los tipos I y II que es el III patrón. En los tipos II y III predominan la disfunción del SNC con convulsiones, deterioro mental progresivo, aunque también están afectados órganos como el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos.

El diagnóstico de los homocigóticos suele hacerse por la determinación de la actividad de la glucocerebrosidasa en leucocitos de sangre periférica o en extractos de cultivos de fibroblastos cutáneos. La quitotriosidasa una enzima sintetizada por los macrófagos está muy elevada en los pacientes con enfermedad de Gaucher.

La terapia sustitutiva con enzimas recombinantes es efectiva, y los pacientes con enfermedad de tipo I pueden tener una expectativa de vida normal. El defecto fundamental reside en las células mononucleares fagocíticas originadas a partir de las células madre de la médula ósea, por lo que se ha intentado el trasplante de médula ósea. También se ha probado corregir el defecto enzimático por trasferencia de un gen glucocerebrosidasa normal dentro de las células del paciente.

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Síndrome de los cilios inmóviles Los pacientes con el síndrome de los cilos inmóviles pueden presentar rinitis crónica, sinusitis, otitis, infecciones crónicas o recurrentes de las vías aéreas, bronquitis, bronquiectasias, esterilidad masculina, anomalías de la córnea, cefalálgias y disminución del sentido del olfato. Se supone que los cilios embrionarios hacen que el embrión se curve provocando una torsión helicoidal hacia la derecha, desplazando el corazón hacia la izquierda, pero cuando no existe la acción de los cilios únicamente el azar determinará que el embrión efectúe una torsión hacia la izquierda o a la derecha.

La carencia de brazos de dineína no es el único factor que se observa, algunos pacientes presentan enlaces radiales deficientes, en otros éstos son cortos y no tienen vaina central y en otros no existen brazos de dineína internos pero sí brazos de dineína externos prominentes y otras variaciones.

Frecuentemente se observa el Sx de los cilios inmóviles en individuos consanguíneos, en una familia hay individuos afectados y no afectados pero nunca intermedios, el Sx es común en donde las relaciones consanguíneas son frecuentes.

El síndrome de Kartagener, un subtipo del síndrome de cilios inmóviles, se caracteriza por la triada sinusitis, bronquiectasias, y situs inversus.

Concepto de inflamación La inflamación es una reacción compleja ante agentes lesivos, tales como microbios y células dañadas, habitualmente necrótocas, que consta de respuestas vasculares, migración y activación de leucocitos y reacciones sistémicas. La característica única de la inflamación es la reacción de los vasos sanguíneos, que da lugar a la acumulación de líquido y leucocitos en los tejidos extravasculares.

La respuesta inflamatoria está estrechamente entrelazada con el proceso de reparación. La inflamación sirve para destruir, diluir o denudar el agente agresor y pone en acción una serie de acontecimientos que tratan de curar y reconstituir el tejido dañado. Durante la reparación, el tejido lesionado se reemplaza mediante la regeneración e las células parenquimatosas nativas, rellenando el defecto con tejido de fibrosis o, mas frecuentemente por una combinación de estos dos procesos.

La inflamación es fundamentalmente una respuesta protectora, cuyo objetivo último es librar al organismo de la causa inicial de la agresión celular y las consecuencias de tal agresión. Sin inflamación las infecciones quedarían incontroladas, las heridas nunca curarían y los órganos lesionados podrían seguir siendo úlceras. La inflamación y su reparación pueden ser potencialmente dañinas.

La respuesta inflamatoria consta de dos componentes principales: una reacción vascular y una reacción celular; las células circulantes pueden ser neutrófilos, monocitos, eosinófilos, linfocitos, basófilos y plaquetas. La matriz extracelular consta de proteínas fibrosas estructurales (colágeno y elastina) glucoproteínas adherentes (fibronectina, laminina, colágeno no fibrilar, tenascina) y proteoglucanos.

La inflamación se divide en aguda y crónica; la inflamación aguda tiene un comienzo rápido de segundos o minutos y una duración relativamente corta sus principales características son la exudación de líquido y proteínas plasmáticas y la migración de leucocitos predominantemente neutrófilos. La inflamación crónica es de duración más larga y se asocia con la presencia de linfocitos y macrófagos, proliferación de vasos sanguíneos, fibrosis y necrosis tisular.

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Las reacciones vascular y celular de la inflamación aguda y crónica están mediadas por factores químicos derivados de proteínas plasmáticas o células y se producen en respuesta a o están activadas por estímulos inflamatorios.

Cambios vasculares Cambios en el flujo y calibre vasculares Los cambios en el flujo y calibre vasculares empiezan pronto tras la lesión. Los cambios ocurren en le siguiente orden: 1) Vasodilatación es una de las primeras manifestaciones de la inflamación aguda; así resulta un aumento del flujo sanguíneo que es la causa de calor y eritema. La vasodilatación está inducida por la acción de varios mediadores, notablemente la histamina y el ácido nítrico, sobre el músculo liso vascular.

2) La vasodilatación se sigue rápidamente de aumento de la permeabilidad de la microvasculatura, con derrame de líquido rico en proteínas en los tejidos extravasculares.

3)La pérdida de líquido da lugar a la concentración de hematíes en los vasos sanguíneos y al aumento de la viscosidad sanguínea, reflejado por la presencia de vasos pequeños dilatados rellenos de hematíes y un flujo sanguíneo más lento situación denominada estasis.

4)Según se desarrolla la estasis los leucocitos principalmente los neutrófilos, se acumulan a lo larg del endotelio vascular. Después los leucocitos se adhieren al endotelio y poco después migran a través de la pared vascular al tejido.

Aumento en la permeabilidad vascular (Extravasación vascular) El signo distintivo de la inflamación aguda es le aumento en la permeabilidad vascular que da lugar a un escape de líquido rico en proteínas (exudado) en el tejido vascular. La pérdida de proteínas desde el plasma reduce la presión osmótica intravascular y aumenta la presión osmótica en el líquido intersticial. Junto con el aumento de la presión hidrostática debido al aumento del flujo vascular a través de los vasos dilatados, esto da lugar aun flujo de salida marcado de líquido y su acumulación en el tejido intersticial. Esto da lugar a edema.

1)La formación de hiatos endoteliales en las vénulas. Este es el mecanismo más frecuente de goteo vascular y está producido por histamina, bradicinina, leucotrienos y sustancia neuropéptidica P. Se conoce una respuesta transitoria inmediata. Clásicamente este tipo de extravasación afecta a las vénulas de 20-60micrometros de diámetro, sin afectar las arterias o capilares. La unión de los mediadores tales como la histamina con su receptor en las células endoteliales activa las vías de señales intracelulares que dan lugar a la fosforilación de proteínas contráctiles y citoesqueléticas como la miosina. Estas proteínas se contraen dando lugar a la contracción de las células endoteliales y a la separación de las uniones intercelulares.

2)La lesión endotelial que origina una necrosis y el desprendimiento de la célula endotelial. Este efecto se encuentra regularmente en las lesiones necrotizantes. La extravasación comienza inmediatamente después de la lesión. Esta reacción se conoce como respuesta inmediata mantenida. Todos los sistemas de microcirculación están afectados.

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3)Extravasación prolongada retardada. Este aumento de permeabilidad empieza después de un retraso de 2 a 12 horas, dura varias horas e incluso días, e implica vénulas así como capilares. Tal extravasación está causada por una lesión térmica, rayosX o ultravioleta y ciertas toxinas bacterianas.

4) La lesión endotelial mediada por leucocitos. Los leucocitos pueden activarse en el proceso liberando especies reactivas de oxígeno y enzimas proteolíticas que causan lesión o desprendimiento endotelial dando lugar al aumento de la permeabilidad.

5) Aumento en la transcitocis a través del citoplasma endotelial, la endocitosis ocurre a través de canales y consiste en agrupaciones de vesículas y vacuolas interconectadas, no revestidas denominadas organelas vesiculovacuolares.

6) Extravasación de las nuevos vasos sanguíneos, durante la reparación de las células endoteliales proliferan y forman nuevos vasos sanguíneos, un proceso denominado angiogénesis.

Acontecimientos celulares, extravasación de leucocitos La secuencia de acontecimientos en el viaje de los leucocitos desde la luz de los vasos a el tejido intersticial, denominada extravasación puede dividirse en los siguientes pasos: 1) En la luz: la marginación, rodadura y adhesión al endotelio.

2) Transmigración a través del endotelio (diapedésis) 3) Migración a los tejidos intersticiales mediante un estímulo quimiotáctico.

Adhesión y transmigración del leucocito La adhesión y la transmigración del leucocito están mediadas por la unión de moléculas complementarias de adhesión en el leucocito y en la superficie del endotelio, y los mediadores químicos afectan a estos procesos modulando la expresión en la superficie o la avidez de tales moléculas de adhesión. Los receptores de adhesión pertenecen a 4 familias moleculares las selectinas, la super familia de las inmunoglobulinas, las integrinas y las glucoproteínas de tipo mucina. *Las selectinas, denominadas así porque se caracterizan por un dominio N-terminal, constan de selectina E que está confinada al endotelio; la selectina P presete en el endotelio y en las plaquetas, y la selectina L que se expresa en los leucocitos; la forma sialil de los oligosacáridos a veces están ligadas covalentemente a varias glucoproteínas de tipo mucina. *Las moléculas de la familia de las inmunoglobulinas incluyen dos moléculas de adhesión endoteliales: ICAM -1 y vcam-1. Ambas moléculas sirven como ligandos para las integrinas que se encuentran en los leucocitos. *las integrinas que son glucoproteínas heterodiméricas transmembrana compuestas de cadena alpha y betta, se expresan en muchos tipos celulares y se unen a ligandos sobre las células endoteliales, otros leucocitos y matríz extracelular. Las integrinas betta2 , LFA-1 y Mac-1 se unen a ICAM-1 y las integrinas betta se unen a la VCAM-1 *Las glucoproteínas de tipo mucina, tales como el heparán sulfato que sirven como ligandos para la molécula de adhesión leucocitaria denominada CD44. Estas glucoproteínas se encuentran en la matriz extracelular y en la superficie de las células.

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Los mediadores tales como la histamina, la trombina y el factor activado de plaquetas estimulan la distribución de la selectina P desde sus almacenes intracelulares hasta la superficie celular. Los macrófagos tisulares residentes, los mastocitos y las células endoteliales responden a los agentes agresores segregando las citocinas TNF, IL-1 y las quimiocinas.

El TNF y la IL-1 inducen también la expresión endotelial de ligandos para integrinas, principalmente VCAM-1 e ICAM-1.

El paso siguiente en el proceso es la migración de los leucocitos a través del endotelio, denominado transmigración o diapédesis. Las quimiocinas actúan sobre los leucocitos adherentes y estimulan a las células para migrar a través de los espacios interendoteliales hacia un gradiente de concentración química esto es hacia el sitio de lesión o infección. Una de setas oléculas es un miembro del la super familia de las inmunoglobulinas denominada PECAM-1 o CD31. La diapedésis leucocitaria ocurre predominantemente en las vénulas.

Una ves que los leucocitos penetran en el tejido conectivo y extravascular, son capaces de adherirse a la matríz extracelular por medio de integrinas betta 1 y de CD44 uniéndose a las proteínas de la matriz.

En la deficiencia de la adhesión leucocitaria tipo1 los pacientes tienen un defecto en la biosíntesis de la cadena betta2 compartida por la integrinas LFA-1 y Mac-1. El déficit de la adhesión leucocitaria de tipo2 está producida por la ausencia de sialil-LewisX. En la mayoría de las inflamaciones agudas predominan los neutrófilos en el infiltrado inflamatorio durante las primeras 6-24 horas y después están reemplazados por monocitos en 24-48 horas.

Día 13.

I.

Exudado inflamatorio: Composición y mecanismo de formación.

El escape de líquido, proteínas y células sanguíneas desde los sistemas vasculares al tejido intersticial o a las cavidades corporales se conoce como exudación. Un exudado es un líquido extravascular inflamatorio que tiene una alta concentración en proteínas, restos celulares y una densidad específica por encima de 1.020 su mecanismo de formación implica una alteración significativa en la permeabilidad normal de los pequeños vasos sanguíneos en el área de lesión.

Un trasudado es un líquido con bajo contenido en proteínas (la mayoría es albumina) y una densidad menor de 1.012, esencialmente es un ultrafiltrado de plasma sanguíneo como consecuencia del desequilibrio osmótico o hidrostático a través de la pared del vaso, sin aumento de la permeabilidad vascular.

El edema es un exceso de líquido en el intersticio o en las cavidades serosas, puede ser exudado o trasudado. El pus, es un exudado inflamatorio purulento, rico en leucocitos (en su mayoría neutrófilos), restos de células muertas y en muchos casos microbios.

II.

Secuencia celular en el proceso inflamatorio. Componentes celulares y hormonales.

En el flujo sanguíneo normal de las vénulas, los eritrocitos se confinan a una columna axial central, desplazando los leucocitos hacia la pared del vaso. Al principio de la inflamación la sangre fluye lentamente (estasis), pero las condiciones hemodinámicas cambian y más células blancas asumen un aposición periférica en la superficie endotelial, dando el proceso de marginación (acumulación de leucocitos), los leucocitos ruedan lentamente a lo largo del endotelio (rodadura) y se adhieren transitoriamente, deteniéndose en algún punto para adherirse firmemente, tras esta adhesión los 39

leucocitos insertan seudópodos en la uniones intercelulares, atraviesan dicha membrana y escapan al espacio extravascular.

La secuencia de acontecimientos en el viaje de los leucocitos desde la luz de los vasos al tejido intersticial (extravasación), se divide en 3 pasos: 1. En la luz: Marginación, rodadura y adhesión al endotelio.

2. Transmigración a través del endotelio (diapedésis).

3. Migración a los tejidos intersticiales mediante un estimulo quimiotáctico.

Adhesión y transmigración: Están reguladas por la unión de moléculas complementarias de adhesión en el leucocito y en las superficies del endotelio, y los mediadores químicos. Los receptores de adhesión implicados pertenecen a 4 familias moleculares: •

Selectinas: Incluye la selectina E (CD62E antes ELAM1) confinada al endotelio, selectina P (CD62P antes GMP140 o PADGEM) presente en el endotelio y las plaquetas, selectina L (CD62L antes LAM1) expresada en la mayoría de los tipos de leucocitos.

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Inmunoglobulinas: Incluye las ICAM1 (moléculas de adhesión intercelular) y VCAM1 (molécula de adhesión vascular). Ambas sirven de ligandos para las integrinas que se encuentran en los leucocitos.

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Integrinas: Se expresan en muchos tipos celulares y se unen a ligandos sobre las células endoteliales, otros leucocitos y la matriz extracelular. Las integrinas β2, LFA1, Mac1 (CD11a/CD18 y CD11b/CD18) se unen a la ICAM1, y las integrinas β1 (VLA4) se unen a la VCAM1.

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Glucoproteínas de tipo mucina: Como heparán sulfato, sirven como ligando para la molécula de adhesión leucocitaria (CD44). Se encuentran en la matriz extracelular y en la superficie de las células.

El reclutamiento de los leucocitos inicia con la inducción de moléculas de adhesión por las células endoteliales por varios mecanismos, los mediadores como histamina, trombina y factor activador de plaquetas (PAF) estimulan la redistribución de la selectina P desde sus almacenes intracelulares en los gránulos (cuerpos de Weibel-Palade) a la superficie celular. Los macrófagos tisulares residentes, mastocitos y células endoteliales responden a agentes agresores segregando TNF, IL1 (ambos actúan sobre células endoteliales de vénulas poscapilares adyacentes a la infección e inducen expresión de varias moléculas de adhesión) y quimiocinas. Al cabo de 1-2hrs las células endoteliales empiezan a expresar selectina E y los leucocitos expresan en las puntas de sus microvellosidades ligandos de hidratos de carbono para dichas selectinas. El TNF y la IL1 a su vez inducen la expresión endotelial de ligandos de integrinas (principalmente VCAM1 e ICAM1. Las quimiocinas producidas en el sitio de la lesión entran en el vaso sanguíneo, se unen a los glucosaminoglucanos de heparán sulfato de la célula endotelial, actúan sobre los leucocitos rodadores y los activan, provocando la conversión de VLA4 y LFA1 a un estado de alta afinidad. Al combinarse la expresión inducida de ligandos de integrinas en el endotelio y la activación de integrinas en el leucocito, da como resultado la unión firme, por lo que los leucocitos dejan de rodar, su citoesqueleto se reorganiza y se extiende sobre la superficie endotelial.

En la transmigración o diapédesis las quimiocinas actúan sobre los leucocitos adherentes y estimulan a las células para migrar a través de los espacios interendoteliales hacia el sitio de la 40

infección o la lesión. Algunas moléculas de adhesión homofílicas presentes en la unión intercelular del endotelio se implican en la migración del leucocito, una de estas moléculas es la PECAM1 (molécula de adhesión celular endotelial plaquetaria) o CD31. La diapédesis leucocitaria ocurre predominantemente en las vénulas (excepto en pulmones donde también ocurre en capilares).

Después de atravesar el endotelio, los leucocitos perforan la membrana basal y dichos se acumulan rápidamente donde se necesitan; una vez que penetran en el tejido conectivo y extravascular se adhieren a la matriz extracelular por medio de integrinas β1 y CD44, y así se logra retenerlos en el sitio en que se requieren.

El tipo de leucocitos que emigran varía con la antigüedad de la respuesta inflamatoria y con el tipo de estímulo. En la mayoría de las formas de inflamación aguda predominan los neutrófilos en el infiltrado inflamatorio durante las primeras 6-24hrs y después son reemplazados por monocitos en 24-48hrs, esto es por que los neutrófilos son más numerosos en la sangre, responden más rápidamente a las quimiocinas y se unen más firmemente a las moléculas de adhesión inducidas por células endoteliales como selectina P y E, tras penetrar en los tejidos tienen una vida corta y sufren apoptosis, desapareciendo después de 24-48hrs.

III.

Quimiotactismo y fagocitosis.

Quimiotaxis: Proceso mediante el cual los leucocitos migran hacia el sitio de la lesión, después de la extravasación, es simplemente una locomoción orientada por un gradiente químico. Existen sustancias tanto endógenas como exógenas que actúan como quimioatrayentes; los agentes exógenos más frecuentes son los productos bacterianos (algunos poseen un amino ácido terminal de N-formil-metionina) y otros son lípidos. Los quimioatrayentes endógenos incluyen los componentes del sistema del complemento (particularmente C5a), productos de la vía lipoxigenasa (principalmente leucotrieno B4) Y citocinas (principalmente la familia de quimiocinas, ej. IL8). Todos estos agentes quimiotácticos mencionados se unen a receptores de 7 proteínas G transmembrana (GPCRs) en la superficie de los leucocitos, las señales originadas por estos receptores dan lugar al reclutamiento de proteínas G y a la activación de varias moléculas efectoras, incluyendo la fosfolipasa Cγ (PLCγ) y fosfoinositol 3 cinasa (PI3K) y proteínas tirosinasas. La PCLγ y PI3K actúan sobre los fosfolípidos inositol de membrana para producir segundos mensajeros lipídicos que aumentan el Ca2+ citosólico y activan GTPasas de la familia Rac/Rho/cdc42 y numerosas cinasas; las GTPasas inducen la polimerización de la actina aumentando las cantidades de dicha en el borde conductor o en el borde de arrastre de la célula, favoreciendo así la locmoción del leucocito. Varias proteínas reguladoras de actina, tales como: filamina, gelsolina, profilina y cadmodulina, interactúan con la actina y la miosina en el filópodo para producir contracción.

Activación de leucocitos: Resultado de varias vías de señales que se desencadenan en los leucocitos, originando aumentos en el Ca 2+ citosólico y activación de enzimas como proteincinasa C y PLA2. La respuestas funcionales inducidas por dicha activación incluyen:  Producción de metabolitos del ácido araquidónico de los fosfolípidos, resultado de activar la PLA2 por aumento del Ca2+ intracelular.  Degranulación y secreción de enzimas lisosomales, así como la activación del estallido oxidativo.  Secreción de citocinas, que amplifican y regulan las reacciones inflamatorias. Los macrófagos activados son la principal fuente de citocinas implicados en la inflamación.  Modulación de moléculas de adhesión del leucocito.

Los leucocitos expresan varios receptores de superficie implicados en su activación: 41

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Receptores tipo Toll (TLR): Desempeñan papeles esenciales en las respuestas celulares al lipopolisacárido bacteriano (LPS o endotoxina), la respuesta a proteoglucanos bacterianos y a nucléotidos CpG no metilados, así como a RNA de doble cadena de algunos virus. Estos receptores funcionan por cinasasas asociadas a dichos para estimular la producción de sustancias microbicidas y citocinas en leucocitos.

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Receptores de 7 proteínas G transmembrana: Reconocen microbios y algunos mediadores que se producen en respuesta a infecciones y a lesión tisular, se encuentran en neutrófilos, macrófagos y en la mayoría de los tipos de leucocitos y son específicos para distintos ligandos; estos receptores reconocen péptidos cortos conteniendo residuos N-formilmetionil, así como quimiocinas, productos quimiotácticos de fragmentación del complemento (como C5a) y mediadores lipídicos de la inflamación, incluyendo PAF, prostaglandina E y LTB4. La unión de ligandos a estos receptores induce la migración de las células desde la sangre a través del endotelio y la producción de sustancias microbicidas por la activación del estallido respiratorio.

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Los fagocitos expresan receptores para citocina: Se producen durante las respuestas inmunitarias, la más importante es el INFγ, producida por células NK, siendo la citocina más importante inductora de macrófagos.

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Receptores para opsoninas: Favorecen la fogocitosis de microbios revestidos con diversas proteínas y suministran señales para activar los fagocitos. Dentro de las opsoninas se incluyen anticuerpos (más eficaz la IgG), proteínas del complemento (principalmente C3b) y lectinas.

Fagocitosis: Junto con la liberación de enzimas por neutrófilos y macrófagos, son responsables de la eliminación de agentes nocivos. La fagocitosis incluye tres pasos distintos pero interrelacionados: 1) Reconocimiento y unión de las partículas que serán ingeridas por el leucocito: Los neutrófilos y macrófagos pueden interiorizar bacterias o materia extraña sin unirse a receptores específicos, típicamente la fagocitosis se inicia por el reconocimiento de las partículas por receptores expresados en la superficie del leucocito. Los receptores de manosa (lectina de macrófago que fijaresiduos terminales de manosa y fucosa de las glucoproteínas y glucolípidos, por lo tanto reconocen microbios y no células del huésped, ya que las glucoproteínas y glucolípidos de este último contienen ácido siálico terminal o Nacetilgalactosamina) y los receptores limpiadores (scavenger, que se unen a microbios y partículas LDL modificadas) son dos receptores que actúan fijando e ingiriendo microbios. Las integrinas de macrófago, principalmente Mac1 (CD11b/CD18) también pueden unir microbios para fagocitarlos. La eficacia de la fagocitosis se potencia cuando los microbios están opsonizados por opsoninas, siendo las más importante IgG y C3b y MBL (lectina plasmática).

2) Interiorización: La unión de una partícula a los receptores del leucocito fagocítico inicia la fagocitosis activa de dicha; durante la interiorización, los seudópodos fluyen alrededor de la partícula que se va a interiorizar, originado un encerramiento completo de la partícula dentro de un fagosoma creado por la membrana plasmática de la célula, durante este proceso el neutrófilo y el monocito se degranulan progresivamente. La fagocitosis depende de la polimerización de filamentos de actina; en contraste con la pinocitosis en fase líquida y la endocitosis de pequeñas partículas mediada por receptor implica la internalización en hoyos y vesículas revestidas de clatrina y no depende del citoesqueleto actínico.

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3) Muerte y degradación: Ocurre más eficazmente después de la activación de los fagocitos, la muerte de los microbios se acompaña de mecanismos dependientes de oxígeno, ya que la fagocitosis estimula un estallido en el consumo de oxígeno, glucogenólisis, aumento de la oxidación de la glucosa y la producción de intermediarios reactivos de oxígeno (IRO´s). la generación de los IRO´s se debe a la activación rápida de la NADPH oxidasa que oxida al NADPH, y se reduce el oxígeno a anión superóxido, después este último se convierte en peróxido de hidrógeno por la dismutación espóntanea. El peróxido de hidrógeno puede reducirse al radical hidroxilo que es altamente reactivo, pero la mayoría del H 2O2 se fragmenta por la catalasa en H2O y O2, y lago se destruye por la acción de la glutatión oxidasa. Los IRO ´s se producen dentro del lisosoma, donde las sustancias ingeridas son secretadas. El H2O2 por si mismo no es capaz de destruir eficazmente microbios, sin embargo, los gránulos azurófilos de los neutrófilos contienen mieloperoxidasa (MPO) que ne presencia de Cl -, convierten el H2O2 en hipoclorito (HOCl), el cual es un agente antimicrobiano potente que destruye microbios por alogenación o por oxidación de proteínas y lípidos. El sistema H2O2MPO-haluro es el sistema bactericida más eficaz en los neutrófilos. Las muerte bacteriana también puede ocurrir por mecanismos independientes de oxígeno, a través de la acción de sustancias en los gránulos del leucocito, estas incluyen proteína bactericida de aumento de permeabilidad (produce activación de la fosfolipasa, degradación de fosfolípidos y aumento de la permeabilidad de la membrana externa de los microorganismos), la lisozima (hidroliza unión del ácido murámico), la lactoferrina (proteína fijadora de hierro, presente en gránulos específicos), proteína básica mayor (proteína catiónica de eosinófilos), las defensinas (péptidos catiónicos ricos en arginina). Además los gránulos de los neutrófilos contienen muchas enzimas como la elastasa.

Después de la muerte las hidrolasas ácidas almacenadas en los lisosomas degradan los microbios dentro de los fagolisosomas; el pH del fagolisosoma cae entre 4 y 5 tras la fagocitosis, siendo este el pH óptimo para la acción de estas enzimas.

Liberación de productos del leucocito y lesión tisular inducida por el leucocito: Durante la activación y la fagocitosis, los leucocitos liberan productos microbicidas, tanto dentro del fagolisosoma como en el espacio extracelular. Las sustancias más importantes en los neutrófilos y macrófagos son las enzimas lisosomales presentes en los gránulos; IRO’s, y productos del metabolismo del ácido araquidónico, incluyendo prostaglandinas y leucotrienos. Estos productos son capaces de producir lesión endotelial y daño tisular y, por ello, pueden amplificar los efectos del agente nocivo inicial. Los contenidos de los gránulos lisosomales se segregan por los leucocitos en el medio extracelular por diversos mecanismos: Puede ocurrir que la vacuola fagocítica permanezca transitoriamente abierta al exterior antes del cierre completo del fagolisosoma (regurgitación durante la alimentación); cuando los inmunocomplejos fijados no pueden ser fagocitados y por lo tanto se liberan enzimas lisosomales al medio, se llama fagocitosis frustrada. La liberación citotóxica ocurre tras la fagocitosis de sustancias potencialmente membranolíticas como cristales de urato, que dañan la membrana del fagolisosoma. Tras la fagocitosis, los neutrófilos rápidamente sufren muerte celular apoptótica y son ingeridos por los macrófagos.

Terminación de la respuesta inflamatoria: En parte, la inflamación disminuye simplemente porque los mediadores de la inflamación tienen semividas cortas, se degradan después de que se liberan y se producen en rápidos estallidos, además, según se desarrolla la inflamación se desencadena una variedad de señales de parada para terminar activamente la reacción. Estos mecanis mos activos incluyen un cambio en la producción de leucotrienos proinflamatorios a lipoxinas antiinflamatorias del ácido araquidónico. También se produce la liberación de TGFβ de los macrófagos y otras células, así como los impulsos neurales que inhiben la producción de TNF en los macrófagos.

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Día 14.

I.

Mediadores humorales de permeabilidad, del dolor y del quimiotactismo.

 Los mediadores se originan del plasma o de células, los derivados del plasma (Ej.: proteínas del complemento, citocinas) están presentes en el plasma en forma de precursores que deben activarse para adquirir sus propiedades biológicas; mientras que los mediadores derivados de las células están normalmente secuestrados en gránulos intracelulares que necesitan segregarse (Ej.: histamina en gránulos de mastocitos) o son sintetizados de novo en respuesta a un estimulo (Ej.: prostaglandinas, citosinas). Las fuentes celulares más importantes son plaquetas, neutrófilos, monocitos/macrófagos y mastocitos, pero las células mesenquimales y la mayoría de los epitelios puede inducirse para elaborar estos mediadores.  La producción de mediadores activos se desencadena por productos microbianos o por proteínas del huésped como proteínas del complemento, cinina y sistema de coagulación.  La mayoría de los mediadores lleva acabo su actividad por la unión con receptores específicos sobre las células diana, algunos tienen actividad enzimática directa (proteasas, lisosomas) o median el daño oxidativo (IRO´s, intermediarios del nitrógeno).  Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores por las mismas células diana.  Pueden actuar sobre uno o pocos tipos celulares diana, tienen diversos blancos y pueden tener diferentes efectos sobre distintos tipos de células.  Una vez que se activan y liberan, la mayoría de estos mediadores tienen una vida corta, decaen rápidamente (metabolitos del ác. araquidónico) o se inactivan por enzimas (cinasa inactiva bradicinina), o son eliminados de otro modo o inhibidos.

Vasodilatación Prostaglandinas, óxido nítrico, histamina Aumento de la permeabilidad Aminas vasoactivas, C3a y C5a (a través de la liberación de vascular. aminas), bradicinina, Leucotrienos (C4, D4, E4), PAF, sustancia P. Quimiotaxis, reclutamiento y C5a, Leucotrieno B4, quimiocinas, IL-1, TNF, productos activación leucocitaria. bacterianos.

Fiebre.

IL-1, TNF, Prostaglandinas.

Dolor.

Prostaglandinas, Bradicinina Daño tisular.

Enzimas lisosomales del neutrófilo y macrófago, metabolitos de oxígeno y óxido nítrico.

II.

Origen y distribución de los mediadores.

 AMINAS VASOACTIVAS: Histamina y serotonina.

Histamina: Ampliamente distribuida en los tejidos, la fuente más rica es los mastocitos presentes normalmente en el tejido conectivo junto a los vasos sanguíneos, también se encuentran en los basófilos y plaquetas de la sangre. La histamina preformada esta presente en los gránulos de los mastocitos y se libera por degranulación de éstos en respuesta a diversos estímulos, como agresión física (traumatismo, frío, calor), reacciones inmunitarias que implican la unión de anticuerpos a mastocitos, anafilotoxinas (C3a, C5a), proteínas liberadoras de histamina derivadas de los 44

leucocitos, neuropéptidos (sustancia P) y citocinas (IL1, IL8). Produce dilatación de las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vénulas.

Serotonina: Es un mediador vasoactivo preformado, presente en plaquetas y células enterocromafines, y en mastocitos de roedores pero NO en mastocitos de humanos. La liberación de serotonina (e histamina) por parte de las plaquetas se estimula cuando éstas se agregan tras contactar con el colágeno, la trombina, el ADP y complejos antígeno-anticuerpo.  PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: Sistema del complemento, de la cinina y de la coagulación.

Sistema del complemento: Consta de 20 proteínas (y sus productos de escisión), funciona en la inmunidad innata y de adaptación, en la defensa contra agentes microbianos. Las proteínas del complemento se presentan en formas inactivas en el plasma y se enumeran desde Cl hasta C9; el paso crítico en la activación de este sistema es la activación del tercer componente (y más abundante) C3, la escisión de C3 puede ocurrir por una de estas tres vías: Vía clásica, que se desencadena por la fijación de C1 al anticuerpo (IgM o IgG) combinado con el antígeno; Vía alternativa, que puede desencadenarse por las moléculas de la superficie microbiana (ej., endotoxina o I.PS), polisacáridos complejos, veneno de cobra y otras sustancias, en ausencia del anticuerpo; Vía lectina, en la cual la lectina del plasma fijadora de manosa se une a los hidratos de carbono en los microbios y activa directamente al C1.

La C3 convertasa escinde el C3 en dos fragmentos funcionalmente distintos: el C3a y el C3b; el C3se libera y el C3b se une covalentemente a la célula, este C3b también se une a fragmentos previamente generados y forma la C5 convertasa, para escindir C5 en C5a y C5b, este último se une a C6-C9, culminado con la formación del complejo de ataque a la membrana o CAM (compuesto de múltiples moléculas C9).

Sus funciones son participar en la lisis celular por CAM y los efectos de fragmentos proteolíticos del complemento. Los factores derivados del complemento median varios fenómenos: • Fenómenos vasculares: C3a, C5a y, en una menor proporción, C4a estimulan la liberación de histamina de los mastocitos y aumentan la permeabilidad vascular produciendo vasodilatación. El C5a también activa la vía lipoxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico en los neutrófilos y monocitos, produciendo una liberación ulterior de mediadores inflamatorios.

• Adhesión, quimiotaxis y activación de leucocitos.

• Fagocitosis: El C3b y su producto de escisión, iC3b (C3b inactivo), cuando se fijan a la pared de la célula bacteriana, actúan como opsoninas y favorecen la fagocitosis por neutrófilos y macrófagos C3 y C5 son los mediadores inflamatorios más importantes, pueden activarse por varias enzimas proteolíticas presentes en el exudado inflamatorio, incluyendo plasmina y varias enzimas lisosomales liberadas por neutrófilos.

Sistema cinina: Produce péptidos vasoactivos de las proteínas plasmáticas denominados cininógenos por la acción de proteasas específicas denominadas calicreínas; la activación del sistema cinina da lugar a la liberación de bradicinina, la cual aumenta la permeabilidad vascular y produce, contracción del músculo liso, dilatación de los vasos sanguíneos y dolor cuando se inyecta en a piel. Se desencadena por la activación del factor Hageman (factor XII de la vía intrínseca de la coagulación) ante el contacto con superficies cargadas negativamente, tales como colágeno y membranas básales, y se produce un fragmento del factor XII (activador de precalicreína, o factor Xlla), y esto convierte la precalicreína plasmática en calicreína (forma proteolítica activa), esta última 45

escinde el cininógeno de alto peso molecular, para producir bradicinina. La calicreína, por sí misma, es un activador potente del factor Hageman, permitiendo la amplificación autocalalítica del estímulo inicial.

Sistema de coagulación: Se divide en dos vías que convergen, culminando en la activación de la trombina y la formación de fibrina; la vía intrínseca consiste en una serie de proteínas plasmáti cas que pueden activarse por el factor Hageman (factor XII), una proteína sintetizada por el hígado que circula en forma inactiva hasta que se encuentra con el colágeno, o membrana basal o las plaquetas activadas. La proteasa trombina suministra el principal eslabón entre el sistema de coagulación y la inflamación, la activación del sistema de coagulación da lugar a la activación de la trombina (factor IIa), a partir del precursor protrombina (factor II). La trombina esciende el fibrinógeno soluble circulante para producir un coágulo insoluble de fibrina y es la proteasa más importante de la coagulación; se une a receptores activados por proteasas (PAR).

El engarce del denominado receptor de tipo 1 (PAR-1) con las proteasas, particularmente la trombina, desencadena varias respuestas que inducen inflamación, incluyen la movilización de la selectina P, la producción de quimiocinas y la expresión de moléculas de adhesión en el endolelio para integrinas del leucocito; la inducción de la cíclo-oxigenasa-2 y la producción de prostaglandinas; la producción de PAF y óxido nítrico, y los cambios en la configuración endotelial. El factor XIIa al estar induciendo la coagulación también activa el sistema fibrinolítico, el cual contribuye al fenómeno vascular de la inflamación.

El activador de plasminógeno (liberado por el endotelio, leucocitos y otros tejidos) escinde el plasminógeno que se une al coágulo de fibrina en formación para generar plasmina, la cual es importante para lisar los coágulos de fibrina, también escinde el C3 para producir fragmentos de C3, y así degradar la fibrina para formar productos de fragmentación de la fibrina, que pueden tener propiedades inductoras de permeabilidad, por otra arte también puede activar el factor Hageman así amplificar la respesta.  METABOLITOS DEL ÁCIDO ARAQUIDONICO: Próstaglandinas, leucotrienos y lipoxinas Cuando las células se activan por diversos estímulos, sus lípidos de membrana se remodelan para formar mediadores lipídicos biológicamente activos, los cuales son autacoides u hormonas de poca amplitd que se forman rápidamente y ejercen sus efectos localmente para después decaer espontáneamente o ser destruidas enzimáticamente.

El ácido araquidónico (AA) es un ác. graso poliinsaturado de 20 carbonos, se deriva de diversas fuentes o por conversión del áv. linoleico, no está libre en la célula pero se esterifica normalmente en los fosfolípidos de membrana. Se libera mediante la acción de fosfolipasas celulares que puede activarse por estímulos mecánicos, químicos y físicos o por otros mediadores; las señales bioquímicas incluyen incluyen un aumento en el Ca 2+ citoplásmico y la activación de varias cinasas en respuesta a estímulos externos.

Los metabolitos del AA, también denominados eicosanoides, se sintetizan por dos clases principales de enzimas: ciclooxigenasas (prostaglandinas y tromboxanos) y lipoxigenasas (leucotrienos y lipoxinas).

Vía ciclooxigenasa: Se inicia por dos enzimas diferentes (la COX1 expresada constitutivamente y la enzima inducible COX2), que da lugar a la generación de prostaglandinas, las cuales se dividen en series basadas en sus características estructurales y codificadas por una letra (PGD, PGE, PGP, PGG y PGH) y un numerando en subíndice que indica el 46

número de dobles enlaces en el compuesto. Las más importantes en la inflamación son PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 (prostaciclina) y TxA2 (tromboxano).

Las plaquetas contienen la enzima tromboxano sintetasa, por lo que el TxA 2 es el producto más importante en estas células, además de que dicho es un potente agente agregador de plaquetas y vasoconstrictor, por sí mismo es inestable y se convierte rápidamente a su forma inactiva TxB 2. El endotelio vascular carece de la tromboxano sintetasa pero posee prostaciclina sintetasa, que da lugar a la formación de prostaciclina (PGI 2) y su producto final estable PGF1α; la prostaciclina es un vasodilatador, inhibidor potente de la agregación plaquetaria, y potencia el aumento de la permeabilidad.

La PGE2 es hiperalgésica, mientras que la PGD2 es el metabolito mayor de la vía ciclooxigenasa en los mastocitos, ambas junto con la PGF2α producen vasodilatación y aumentan la permeabilidad de las vénulas poscapilares, potenciando la formación de edema.

La COX1 es responsable de la producción de prostaglandinas implicadas en la inflamación pero también sirve como función homeostática (ej. equilibrio de líquido y electrólitos en los riñones, protección celular en el tracto gastrointestinal); en contraste, la COX2 estimula la producción de prostaglandinas implicadas en la reacción inflamatoria.

Vía lipooxigenasa: La 5-lipoxigenasa (5-LO) es la enzima predominante en los neutrófilos. El producto principal, 5-HÜTE, es quimiotáctico para neutrófilos, y el cual se convierte en leucotrienos, dentro de los cuales, el LTB4 es un agente quimiotáctico potente y activador de la respuesta funcional del neutrófilo, tales como agregación y adhesión de leucocitos al endotelio venular, generación de IRO´s y liberación de enzimas lisosomales. Los leucotrienos que contienen cisteína, C4, D4 y E4 (LTC4, LTD4 y LTE4) producen vasoconstricción intensa, broncoespasmo y aumento de la permeabilidad vascular.

Lipoxinas: Los leucocitos, particularmente neutrófilos, producen productos intermedios en la síntesis de la lípoxina, los cuales se convierten en lipoxinas por la interacción entre las plaquetas y los leucocitos. Las lipoxinas A4 y B4 (LXA4, LXB4) se producen por la acción de la 12-lipoxigenasa de plaquetas sobre el LTA4 derivado del neutrófilo. Las principales acciones de las lipoxinas son la inhibición del reclutamiento leucocitario y los componentes celulares de la inflamación, así como la inhibición de la quimiotaxis de neutrófilos y su adhesión al endotelio.

Resolvinas: Es una nueva clase de mediadores derivados del AA, que inhiben el reclutamiento leucocitario y su activación, en parte inhibiendo la producción de citocinas. Es importante señalar que la aspirina inhibe las ciclooxigenasas y estimula la producción de resolvinas.  FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (PAF): Mediador bioactivo derivado de fosfolípidos, media sus efectos mediante un receptor acoplado a una sola proteína G, y estos efectos están regulados por una familia de acetilhidrolasas inactivadoras del PAF. Diversos tipos celulares, incluyendo plaquetas, basófilos (y mastocitos), neutrófilos, monocitos/macrófagos y células endoteliales, pueden elaborar PAF en las formas secretadas y ligadas a las células. Produce vasoconstricción y broncoconstricción, en concentraciones extremadamente bajas, induce vasodilatación y aumento de la permeabilidad venular, también produce aumento de la adhesión de los leucocitos al endotelio, así como la quimiotaxis, degranulación, estallido oxidativo y puede suscitar la mayoría de las características cardinales de la inflamación, es importante señalar que además potencia la síntesis de otros mediadores, particularmente eicosanoides.

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 CITOCINAS Y QUIMIOCINAS: Las citocinas son proteínas producidas por muchos tipos de células (principalmente linfocitos y macrófagos activados, pero también células del endotelio, epitelio y tejido conectivo), están implicadas en respuestas celulares inmunitarias, y estos productos tienen efectos adicionales en la inflamación aguda y crónica.

TNF e IL1: El TNF y la IL-1 son las dos citocinas principales que median en la inflamación, se producen fundamentalmente por macrófagos activados. Una citocina que se asemeja al TNF, denominada linfotoxina (TNFβ para distinguirla del TNFα), está producida por los linfocitos T activados y la IL-1 puede producirse además, por otros tipos de células. La secreción de TNF e IL-1 puede estimularse por endotoxina y otros productos microbianos, inmunocomplejos, agresión física y varios estímulos inflamatorios. Sus acciones más importantes en la inflamación son sus efectos sobre el endotelio, leucocitos y fibroblastos, y la inducción de reacciones sistémicas de fase aguda; en particular, inducen la síntesis de moléculas de adhesión endotelial y de mediadores químicos, incluyendo otras citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y eicosanoides, así como óxido nítrico (ON) y el aumento en la trombogenicidad superficial del endotelio, además induce el cebado de los neutrófilos.

La IL-1 y el TNF (así como la IL6) inducen respuestas agudas sistémicas asociadas con infección o agresión, las características incluyen fiebre, pérdida de apetito, sueño de ondas lentas, liberación de neutrófilos a la circulación, liberación de corticotropina y corticoesteroides, también regula la masa corporal favoreciendo la movilización de lípidos y proteínas y suprimiendo el apetito; la producción mantenida de TNF contribuye a la caquexia.

Quimiocinas: Familia de proteínas pequeñas que actúan como quimioatrayentes para tipos específicos de leucocitos, se han identificado aprox. 40 quimiocinas diferentes y 20 receptores para las mismas.

Se clasifican en cuatro grupos principales, de acuerdo a la disposición de los residuos conservados de cisteína (C) en las proteínas maduras:  Quimiocinas C-X-C (también denominadas quimiocinas α): Tienen un residuo aminoácido separando los dos primeros residuos de cisteína conservada. Actúan primariamente sobre los neutrófilos. La IL es típica de este grupo. Se segrega .por los macrófagos activados, células endoteliales y otros tipos celulares y causa una activación y quimiotaxis de neutrófilos, con actividad limitada sobre monocitos y eosinófilos. Sus inductores más importantes son los productos microbianos y otras citocinas, fundamentalmente IL-1 y TNF.  Quimiocinas C-C (también denominadas quimiocinas β ): Tienen adyacentes los primeros dos residuos conservados de cisteína, incluyen la proteína quimioatrayente del monocito (MCP-1), eotaxina, proteína l-a (MlP-lα) inflamatoria de los macrófagos, y RANTES (regulada, expresada y secretada por la célula T normal), generalmente atraen rnonocítos, eosinófilos, basófilos y linfocitos pero no neutrófilos.  Quimiocinas C (también denominadas quimiocinas γ ): Les faltan dos (la primera y la tercera) de las cuatro cisteínas conservadas.  Quimiocinas CX3C: Contienen tres aminoácidos entre dos cisternas, el único miembro conocido de esta clase es la fractalcina. Existe en .dos formas: la proteína ligada a la superficie de la.célula, que puede ser inducida en células endoteliales por las citocinas inflamatorias y promueve una adhesión firme de monocitos y células T, y una forma soluble.

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Las quimiocinas estimulan el reclutamiento de leucocitos en la inflamación y controlan la migración normal de células a través de varios tejidos; algunas quimiocinas se producen transitoriamente en respuesta a los estímulos inflamatorios y facilitan el reclutamiento de leucocitos a los sitios de la inflamación; otras quimiocinas se producen constitutivamente en los tejidos y funcionan en la organogénesis.  ÓXIDO NÍTRICO (ON): Mediador pleiotrópico de la inflamación es un gas soluble producido no solamente por células endo teliales sino también por macrófagos y algunas neuronas del cerebro, actúa de una manera paracrina sobre células diana a través de la inducción de GMP, su semivida es solamente de segundos y actúa sólo sobre las células que están en estrecha proximidad a donde se produce. Se sintetiza a partir de la L-arginina por la enzima óxido nítrico sintasa (NOS), siendo que hay tres tipos diferentes de NOS: Endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS), las cuales exhiben dos patrones de expresión. La eNOS y la nNOS se expresan constitutivamente a niveles bajos y pueden activarse rápidamente por un aumento en los iones de calcio citoplasmátícos. La INOS, en contraste, es inducida cuando los macrófagos y otras células se activan por citocinas (ej., TNF, IFN-γ) u otros agentes.

El ON es un vasodilatador potente, debido a que ejerce sus acciones sobre el músculo liso vascular, además reduce la agregación y la adhesión de plaquetas e inhibe varias características de la inflamación inducidas por mastocitos y sirve como un regulador endógeno del reclutamiento leucocitario. El bloqueo de la producción de ON en condiciones normales promueve la rodadura de leucocitos y la adhesión a las vénulas poscapílares, mientras que la liberación de ON exógeno reduce el reclutamiento de leucocitos. Así pues, la producción de ON es un mecanismo compensatorio endógeno que reduce las respuestas infla matorias. El ON y sus derivados son microbicidas, por lo que también es un mediador de la defensa del huésped contra la infección.  CONSTITUYENTES LISOSOMALES DE LOS LEUCOCITOS: Los neutrófilos y monocitos contienen gránulos lisosomales que cuando se liberan pueden contribuir a la respuesta inflamatoria. Los neutrófilos tienen dos tipos principales de gránulos: Gránulos de menor tamaño específicos (o secundarios) que contienen lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador de plasminógeno, histaminasa y fosfatasa alcalina; Gránulos grandes azurófilos (o primarios) contienen rnieloperoxidasa, factores bactericidas (lisozima, defensinas), hidrolasas ácidas y una variedad de proteasas neutras (elastasa, catepsina G, colagenasas inespecíficas, proteinasa 3).

Ambos tipos de gránulos pueden vaciarse dentro de las vacuolas fagocíticas o en el espacio extracelular; los gránulos específicos se secretan extracelularmente con facilidad y con menores concentraciones de agonistas, mientras que los gránulos azurófilos, son potencialrnente más destructivo y liberan sus contenidos primariamente dentro del fagosoma, siendo que requieren niveles elevados de agonistas para liberarse extracelularmente.

Las proteasas ácidas degradan la bacteria y residuos dentro de los fagolisosomas donde fácilmente se alcanza un pH ácido. Las proleasas neutras son capaces de degradar varios componentes extracelulares, pueden atacar colágeno, membrana basal, fibrina, elastina y cartílago, dando lugar ala destrucción de tejidos, también pueden escindir el C3 y el C5 directamente, liberando anafilotoxinas. La elastasa del neutrófilo degrada los factores de virulencia de las bacterias.

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Los monocitos y macrófagos contienen también hidrolasas ácidas, colagenasa, elastasa, fosfolípasa y activador del plasminógeno. Tanto en neutrófilos, como monocitos macrófagos, estas proteasas dañinas están bajo control por un sistema de antiproteasas en el suero y en los líquidos tisulares, destaca entre ellas la α1 antitripsina (principal inhibidor de la elastasa neutrofílica) y la α 2 macroglobulina.  IRO´s: Pueden liberarse extracelularmente de los leucocitos tras su exposición a microbios, quimiocinas e inmunocomplejos o después de un estímulo fagocitario. El anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo son las principales especies producidas dentro de la célula, y estos metabolitos pueden combinarse con ON para formar otros intermediarios de nitrógeno reactivos.

A niveles superiores, la liberación de estos potentes mediadores puede ser dañina para el huésped, por lo que están implicados en las siguientes respuestas: a. Daño de la célula endotelial, con el resultante aumento de la permeabilidad vascular por la estimulación de la oxidación de la xantina en las mismas células endoteliales y dando como resultado más elaboración de superóxido. b. Inactivación de antiproteasas , tales como la α1 antitripsina, por lo que se da una destrucción aumentada de la matriz extracelular. c. Agresión a otros tipos celulares (células parenquimatosas, hematíes).

El suero, los líquidos tisulares y las células del huésped poseen mecanismos antioxidantes que protegen contra los IRO´s, estos antioxidantes incluyen: Proteína sérica (contiene cobre, ceruloplasmina); Transferrina (fracción de suero sin hierro); Superóxido dismutasa; Catalasa (desintoxica el H2O2) y Glutatión peroxidasa (poderoso desintoxicador de H2O2).  NEUROPÉPTIDOS: Desempeñan un papel en la iniciación y propagación de una respuesta inflamatoria, los pequeños péptidos como la sustancia P y la neurocinina A, pertenecen a una familia de taquicininas neuropeptídicas producidas en el sistema nervioso central y periférico. Es importante señalar que las fibras nerviosas que contienen la sustancia P predominan en el pulmón y en el tracto gastrointestinal.

La sustancia P tiene muchas funciones biológicas, incluyendo la transmisión de señales del dolor, la regulación de la presión sanguínea, la estimulación de la secreción por células endocrinas y el aumento de la permeabilidad vascular.  OTROS MEDIADORES: Respuesta a la hipoxia: La propia hipoxia también es un inductor de la respuesta inflamatoria, esta respuesta esta mediada por el factor 1α inducido por la misma hipoxia, dicho factor es producido por células privadas de oxígeno y que por ende activa a muchos genes implicados en la inflamación, incluyendo el VEGF que aumenta la permeabilidad vascular.

Respuesta a las células necróticas y los cristales de ácido úrico, que estimulan la inflamación y la respuesta inmunitaria subsiguiente.

RESULTADOS DE LA INFLAMACIÓN Muchas variables pueden modificar este proceso básico, incluyendo la naturaleza y la intensidad de la agresión, el sitio y el tejido afectado, así como el grado de respuesta del huésped. Sin embargo, en general, la inflamación (principalmente aguda) puede tener uno de estos tres resultados: 1) Resolución completa: Restauración del sitio de inflamación a la normalidad, es el resultado final cuando la agresión esta limitada o es de vida corta, o cuando ha habido poco destrucción tiular u las células parenquimatosas dañadas pueden regenerarse. Implica la neutralización o la eliminación espontánea de los mediadores químicos, con la subsiguiente vuelta a la permeabilidad vascular normal, cese del infiltrado leucocitario, muerte de los neutrófilos y, finalmente, la eliminación del líquido del edema y las proteínas, leucocitos, agentes extraños y residuos necróticos del sitio de la inflamación.

2) Curación por reemplazo de tejido conectivo (fibrosis): Ocurre tras la destrucción tisular cuantiosa, cuando la agresión inflamatoria implica tejidos incapaces de regeneración o cuando existe una exudación abundante de fibrina. Cuando el exudado fibrinoso en los tejidos o en las cavidades serosas (pleura, peritoneo) no puede eliminarse adecuadamente, el tejido conectivo 50

crece dentro del área del exudado, coinvirtiéndolo en una masa de tejido fibroso (proceso llamado organización). En muchas infecciones piógenas hay una infiltración intensa por neutrófilos y licuefacción de los tejidos, dando lugar a la formación de pus, el tejido destrui do se reabsorbe y es reemplazado por fibrosis.

3) Progresión de la respuesta tisular a inflamación crónica: Puede seguir a una inflamación aguda o la respuesta puede ser crónica casi desde el principio. La transición de aguda a crónica ocurre cuando la respuesta inflamatoria aguda no puede resolverse, debido a la persistencia de agente nocivo o a alguna interferencia con el proceso normal de curación. Por ejemplo, infección bacteriana del pulmón, que inicia como neumonía pero su falta de resolución ocasiona destrucción tisular extensa y formación de una cavidad en la cual la inflamación continúa originando un absceso pulmonar crónico. Otro ejemplo es la úlcera péptica del duodeno o del estómago.

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Día 15 I.

Tipos de inflamación de acuerdo a la evolución: aguda y crónica.

Inflamación aguda: Es una respuesta rápida (puede durar días o de 2-3 semanas) ante un agente agresor y que sirve para liberar mediadores de defensa del huésped (leucocitos y proteínas plasmpáticas) en el sitio de la lesión. Tiene tres componentes mayores: Alteraciones en el calibre vascular que dan lugar al aumento en el flujo sanguíneo; Cambios estructurales en a microvasculatura que permiten que las proteínas plasmáticas y los leucocitos abandonen la circulación; y Migración de los leucocitos desde la microcirculación, su acumulación en el foco de la lesión y su activación para eliminar el agente ofensor. RECUERDEN se caracteriza básicamente por dilatación, exudación de plasma y emigración de leucocitos polimorfo nucleares hacia los sitios dañados, pero no todos exhiben infiltración por neutrófilos. De acuerdo a los patrones morfológicos, se divide en serosa, fibrinosa, supurativa o purulenta y úlceras; CADA UNA LAS DESCRIBO MÁS ADELANTE. Los resultados de la inflamación ya fueron mencionados párrafos arriba.

Inflamación crónica: Es una inflamación de duración prolongada (desde semanas, meses, años o indefinidamente), en la cual se suceden simultáneamente la inflamación activa, la destrucción tisular y el intento de reparación; aunque puede seguir a la inflamación aguda.

Con frecuencia empieza insidiosamente, como de grado bajo, progresando solapadamente, a veces como respuesta asintomática, y esto es la causa del daño tisular en algunas de las enfermedades humanas más frecuentes e invalidantes, tales como la artritis reumatoide, la ateroesclerosis, tuberculosis y las neumopatías crónicas. La inflamación crónica surge en las siguientes situaciones: a. Infecciones persistentes por ciertos microorganismos , como el bacilo tuberculoso, Treponema pallidum, ciertos virus, hongos y parásitos; estos organismos son de toxicidad baja y evocan una hipersensibilidad retardada, a veces, la respuesta inflamatoria adopta un patrón específico denominado reacción granulomatosa. b. Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos , exógenos (ej.: partículas de sílice) o endógenos. c. Autoinmunidad: En estas enfermedades, los autoantígenos evocan una inmunorreacción autoperpetuada que da lugar a daño tisular e inflamación crónicos. Las reacciones inmunitarias desempeñan un papel importante en varías enfermedades inflamatorias crónicas comunes, tales como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso.

Se caracteriza por: Infiltración por células mononucleares, que incluyen macrófagos, linfocitos y células plasmáticas; Destrucción tisular, inducida por la persistencia del agente agresor o por células inflamatorias; e Intentos de curación del tejido dañado por sustitución con tejido conectivo, conseguido por la proliferación de pequeños vasos sanguíneos (angiogénesis).

Los monocitos empiezan a migrar a los tejidos extravasculares, la extravasación de los monocitos está dirigida por los mismos factores implicados en la migración de neutrófilos, esto es, moléculas de adhesión y mediadores químicos con propiedades quimiotácticas y activadoras.

Cuando el monocito alcanza el tejido extravascular, sufre una transformación a macrófago, los cuales pueden ser activados por diversos estímulos, incluyendo citocinas (ej., IFN-γ) secretadas por linfocitos T sensibilizados y por células NK, endotoxinas bacterianas y otros mediadores químicos. La activación da lugar a un aumento del tamaño celular, a niveles aumentados de enzimas lisosomales, metabolismo más activo y mayor capacidad de fagocitar y destruir microbios ingeridos. Los macrófagos activados secretan una amplia variedad de productos biológicamente activos que, si no se controlan, ocasionan lesión tisular y fibrosis característica de la inflamación crónica. En la inflamación crónica persiste la acumulación de macrófagos por que dicha se encuentra mediada por 3 mecanismos: 52

1. Reclutamiento de monocitos de la circulación, que resulta de la expresión de moléculas de adhesión y factores quimiotácticos, los cuales incluyen quimiocinas producidas por macrófagos activados, linfocitos y otros tipos de células (p. ej., MCP-1); C5a; factores de crecimiento, fragmentos de degradación del colágeno, la fibronectina, y fibrinopéptidos.

2. Proliferación local de macrófagos después de su migración desde el torrente circulatorio, ocurre predominantemente en algunas lesiones inflamatorias crónicas, tales como las placas de ateroma.

3. Inmovilización de macrófagos dentro del sitio de la inflamación, ciertas citocinas y los lípidos oxidados pueden producir tal inmovilización.

Otros tipos celulares presentes en la inflamación crónica incluyen linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos y mastocitos. Resaltemos que la destrucción tisular es uno de los signos distintivo de la inflamación crónica. RECORDEMOS que esta inflamación se caracteriza por infiltrado de fagocitos mononucleares, linfocitos, fibroblastos, a veces eosinófilos, células plasmáticas, células epitelioides, predominan los fenómenos proliferativos sobre los exudativos, pude haber necrosis y fibrosis vascular con obliteración de su luz.

II.

Tipos de inflamación según el carácter del exudado: serosa, fibrinosa, purulenta, hemorrágica, organizada.

 INFLAMACIÓN SEROSA: Se caracteriza por el vertido al exterior de un fluido fino (denominado derrame) que, dependiendo del sitio de la agresión, deriva del plasma o de las secreciones de células mesóteliales que revisten el peritoneo, la pleura y las cavidades pericárdicas. Por ejemplo la vesícula cutánea resultante de una quemadura o de infección vírica representa una gran acumulación de líquido seroso, ya sea dentro o inmediatamente por debajo de la epidermis  INFLAMACIÓN FIBRINOSA: Se caracteriza por agresiones más intensas y la resultante mayor permeabilidad vascular, que ocasiona que moléculas mayores como el fibrinógeno pasan la barrera vascular, se forma la fibrina y se deposita en el espacio extracelular. Se desarrolla un exudado fibrinoso cuando las extravasaciones vaculares son lo suficientemente grandes o existe un estímulo procoagulante en el intersticio (ej., células cancerígenas). Un exudado fibrinoide es característico de la inflamación en el revestimiento de cavidades corporales, tales como meninges, pericardio y pleura.

Histológicamente, la fibrina parece como red eosinofílica de hebras o, a veces, como un coágulo amorfo. Los exudados fibrinoides pueden eliminarse por fibrinólisis y la eliminación de otros residuos por los macrófagos, pero cuando no se elimina la fibrina, puede estimularse el crecimiento local de fibroblastos y vasos sanguíneos dando lugar así a la cicatriz.  INFLAMACIÓN PURULENTA O SUPURATIVA: Se caracteriza por la producción de grandes cantidades de pus o exudado purulento que consiste en neutrófilos, células necróticas y líquido de edema. Un ejemplo habitual de este tipo de inflamación aguda es la apendicitis aguda.  INFLAMACIÓN HEMORRÁGICA: Es un caso de inflamación grave en el que puede haber un daño vascular importante como para causar una hemorragia, y por lo tanto el exudado es de tipo hemorrágico.  INFLAMACIÓN ORGANIZADA:

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Se presenta cuando se da la conversión del exudado fibrinoso en tejido cicatricial (organización), ocasionando un engrosamiento opaco fibrinoso en el área del exudado.

III.

Tipos de inflamación según la localización: Abscesos, úlceras, inflamaciones seudomembranosa y catarral.

 ABSCESO: Los abscesos son colecciones localizadas de tejido inflamatorio purulento causadas por la supuración enterrada en un tejido, órgano o un espacio cerrado; están producidas por la diseminación profunda de las bacterias piógenas dentro de un tejido, presentan una región central de leucocitos y células tisulares necróticas. Habitualmente hay una zona de neutrófilos preservados alrededor de este foco necrótico y por fuera de esta región, hay una dilatación vascular y proliferación parenquimatosa y fibroblástica, indicando el principio de la reparación. Con el tiempo puede rodearse de una pared para finalmente ser sustituido por tejido conectivo.

 ÚLCERA: Defecto local, o excavación de la superficie de un órgano o tejido que está producido por desprendimiento de tejido necrótico inflamatorio; puede ocurrir solamente cuando la necrosis tisular y la inflamación resultante existen sobre o cerca de una superficie. Con más frecuencia se encuentra en: Necrosis inflamatoria de la mucosa de la boca, estómago, intestinos o tracto genitourinario, e Inflamación subcutánea de las extremidades inferiores en ancianos que tienen trastornos circulatorios que predisponen a necrosis extensa.

Los mejores ejemplos de úlceras son la úlcera péptica del estómago o duodeno, en la que coexiste inflamación aguda y crónica. Durante el estado agudo, existen una infiltración polimorfonuclear intensa y dilatación vascular en los bordes del defecto. En la cronicidad, los bordes y la base de la úlcera desarrollan proliferación fibroblástica, cicatrización y acumulación de linfocitos, macrófagos y células plasmáticas.  INFLAMACIÓN SEUDOMEMBRANOSA: Es una respuesta de superficies mucosas, como en faringe, laringe, tráquea, bronquios e intestino a agentes necrosantes y gases irritantes. Se caracteriza por que el epitelio superficial se destruye y esto permite la penetración del irritante a tejidos subyacentes y aumenta la permeabilidad de vasos. El plasma exuda en la superficie erosionada, se coagula e incluye al epitelio necrótico en la malla de fibrina, este coaguo por lo tanto constituye la seudomembrana. Un ejemplo típico se presenta en la difteria.  INFLAMACIÓN CATARRAL: Se presenta en membranas mucosas, y se refiere al exudado de las superficies mucosas inflamadas, hay descamación del epitelio de la mucosa con muy poca afección de tejidos subyacentes. Un ejemplo típico es el escurrimiento nasal en el resfriado común.  CELULITIS: Lesión inflamatoria difusa, en el tejido conjuntivo se le conoce como flegmón, es consecuencia de la producción por bacterias de hialuroidasa que desintegra el ácido hialurónico en la sustancia fundamental del tejido conjuntivo.  INFLAMACIÓN GRANULOMATOSA: Es un patrón distintivo de reacción inflamatoria crónica caracterizada por acumulación focal de macrófagos activados que, con frecuencia, desarrollan una apariencia semejante al epitelio 54

(epitelioide). Se encuentra en un número limitado de afecciones mediadas inmunológicamente, infecciosas y algunas no infecciosas Un granuloma es un foco de inflamación crónica que consiste en la agregación microscópica de macrófagos que se transforman en células semejantes a las epiteliales rodeadas por un collar de leucocitos mononucleares, principalmente linfocitos y ocasionalmente células plasmáticas. Existen dos tipos de granulomas que difieren en su patogenia:  Granulomas de cuerpo extraño están provocados por cuerpos extraños relativamente inertes, típicamente se forman cuando materiales tales como el talco, drogas intravenosas, suturas u otras fibras son lo suficientemente grandes como para impedir la fagocitosis por un único macrófago, y no provocan ninguna respuesta inflamatoria o inmunológica específica. Se formar células epitelioides y células gigantes que se superponen a la superfi cie y abarcan el cuerpo extraño. El material extraño puede identificarse, habitualmente, en el centro del granuloma particular.  Granulomas inmunitarios están producidos por partículas insolubles, típicamente microbios, capaces de inducir una respuesta inmunitaria celular, este tipo de respuesta inmunitaria no produce, necesariamente, granulomas pero, cuando lo hace, el agente incitante se degrada escasamente o lo hace en forma de partículas. En estas respuestas los macrófagos ingieren el material extraño, lo procesan, y presentan parte de él a los linfocitos T apropiados, produciendo su activación. Las células T responden produciendo citocinas, tales como IL-2, que activan otras células T, perpetuando la respuesta, e IFN γ, que es importante en la activación de macrófagos y los transforma en células epitelioides y células gigantes multinucleadas. El prototipo de granuloma inmunitario es el producido por el bacilo de la tuberculosis.

Dia 16, 17, 18 Renovación y reparación tisular: Regeneración, curación y fibrosis Regeneración: se refiere al crecimiento de células para reemplazar estructuras perdidas.

Restitución celular del parénquima. En mamíferos se emplea el término para el crecimiento del hígado o riñón después de una hepatectomia parcial o nefroctomia unilateral Curación: respuesta frente a una herida, procesos inflamatorios internos o necrosis celular de órganos incapaces de regenerarse

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Mecanismos de regeneración tisular Reparación por curación Inducción de un proceso inflamatorio en respuesta al daño inicial con eliminación del tejido dañado o muerto Proliferación y marginación de células parenquimatosas de tejido conectivo Angiogenesis y formación de tejido de granulación Síntesis de proteínas de la matriz extracelular (colágeno, elastina, glicoproteínas adhesivas, proteoglicanos y ácido hialurónico) Remodelación tisular Contracción de la herida Adquisición de resistencia de la herida El proceso de reparación está influido por varios factores, incluyendo: - Agente causal de la herida - Extensión del daño tisular - Localización de la herida - La intensidad y la duración del estímulo - Los trastornos que inhiben la reparación como la presencia de cuerpos extraños riego sanguíneo inadecuado - Enfermedades que inhiben la reparación (diabetes) - Tratamiento con corticoides

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Angiogenesis: -

Angiogenesis a partir de células precursoras endoteliales El hemangioblasto puede generar células madre hematopoyéticas y angioblastos (células endoteliales progenitoras CEP en adultos) Los angioblastos proliferan, migran y se diferencian hacia células endoteliales que forman arterias, venas y vasos linfáticos Las células endoteliales progenitoras se almacenan en la médula ósea del organismo adulto y pueden ser reclutadas hacia los tejidos para iniciar la angiogénesis Las CEP participan en el remplazo de células endoteliales perdidas, reendoteización de implantes vasculares y neovascularización de órganos isquémicos, heridas y tumores

Angiogenesis a partir de vasos preexistentes - Vasodilatación en respuesta al óxido nítrico y aumento de permeabilidad de los vasos inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) - Degradación proteolítica de la membrana basal de los vasos sanguíneos progenitores por metaloporteinasas - Interrupción del contacto célula a célula endotelial por el activador de plasminógeno - Migración de células endoteliales al estímulo angiogénico - Proliferación de las células endoteliales - Maduración de las células endoteliales con inhibición del crecimiento y remodelación en tubos capilares - Reclutamiento de células periendoteliales (pericitos y células musculares lisas vasculares)

Factores de crecimiento y receptores implicados en la angiogenesis VEGF - Inducido por hipoxia, TGF-, PDGF - Receptores VEGFR-1, VEGFR-2 (células epiteliales), VEGFR-3 (células linfáticas) - Favorece angiogenesis - Incrementa la perameabilidad vascular - Estimula migración y proliferación de células endoteliales - Regulación positiva de la expresión del activador del plasminógeno - VEGF-C induce hiperplasia vascular linfática Angipoyetinas 1 y 2 participan en el reclutamiento de células periendoteliales - Ang 2 relaja las células endoteliales haciéndolas más estimulables por factores como el VEGF o en ausencia de éste, más respondedoras a factores de inhibición de la angiogenesis - PDGF participan en el reclutamiento de células musculares lisas - TGF- estabiliza los vasos potenciando la producción de moléculas de la matriz extracelular Proteínas de la matriz extracelular - Los procesos de motilidad y migración de las células endoteliales están controlados por proteínas como: - Integrinas: formación y mantenimiento de vasos sanguíneos nuevos - Proteínas matricelulares: trombospondina-1, SPARC y tenascina C: desestabilizan las interacciones célula-matriz por lo que promueven la angiogenesis

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-

Proteinasas: activadores de plasminogeno y metaloproteinas de matriz para el remodelado tisular, escisión de proteínas extracelulares con liberación de factores de crecimiento como VEGF y FGF.2

Formación de cicatrices - Los factores de crecimiento y las citocinas liberadas en el sitio de lesión inducen proliferación de fibroblastos y formación de tejido de granulación - Migración y proliferación de fibroblastos - El aumento de permeabilidad vascular por VEGF provoca exudación y depósito de proteínas plasmáticas como fibrinógeno y fibronectina - La migración de fibroblastos hacia el lugar de lesión y su proliferación están desencadenadas por factores de crecimiento como TGF-b PDGF, EGF,FGF, IL-1 y TNF que provienen de plaquetas, células inflamatorias (macrófagos) y células endoteliales activadas - Los macrófagos eliminan residuos de fibrina y material extraño durante la reparación - TGF-b provoca la migración y proliferación de fibroblastos, aumento de síntesis de colágeno y fibronectina y disminución de la degradación de la matriz por metaloproteinasas - Depósito de matriz extracelular y formación de la cicatriz - Los fibroblastos aumentan las cantidades de matriz depositada - La síntesis de colágena por los fibroblastos comienza 3-5 días después de la lesión - La síntesis de colágena esta potenciada por factores de crecimiento (PDGF, FGF, TGF-b) y citocinas (IL-1, 13) -

La acumulación de colágeno depende de su síntesis y de la disminución de su degradación Remodelación tisular El reemplazo de tejido de granulación por una cicatriz implica cambios en la composición de la matriz El equilibrio entre la síntesis de matriz extracelular y su degradación produce una remodelación de la trama de tejido conectivo La degradación de colágeno y otras proteínas de la matriz se consigue por las metaloproteinasas de matriz (MMP) que requieren de zinc Colagenasas intersticiales Gelatinasas Estromelisinas

Curación de heridas cutáneas - Inflamación (precoz y tardía) - Formación de tejido de granulación y reepitalización - Contracción de la herida,, depósito de matriz y remodelado Curación por primera intención (unión primaria) - Incisión quirúrgica limpia, no infectada, aproximada por suturas quirúrgicas - Rellenado inmediato por un coágulo de sangre - Desplazamiento de neutrófilos y células epiteliales a los bordes de la herida - Neutrófilos son reemplazados por macrófagos. El tejido de granulación invade el espacio de lesión - Proliferación de células epiteliales y neovascularización máxima - Acumulación de colágeno y proliferación de fibroblastos - Ausencia de infiltrado inflamatorio y aumento de la tensión de la herida

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Curación por segunda intención - Pérdida de células y tejidos extensa - Reacción inflamatoria más extensa - Formación de mayores cantidades de tejido de granulación - Contracción de la herida: Formación de una trama de fibroblastos que contiene actina en los bordes de la herida. Requiere la acción de miofibroblastos - Importante formación de cicatriz y adelgazamiento de epidermis Factores que influyen en la curación de una herida Locales - Riego sanguíneo - Denervación - Infección local - Cuerpo extraño - Hematoma - Estrés mecánico - Tejido necrótico - Protección (ropas) - Técnicas quirúrgicas - Tipo de tejido

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Sistémicos - Edad - Anemia - Hormonas, Corticoides, antibióticos excesivos - Trastornos genéticos (osteogenesis imperfecta, sx de Ehlers-Danlos, Sx de Marfan) - Diabetes, neoplasia - Malnutrición, obesidad - Infección sistémica - Temperatura - Trauma, hipovolemia e hipoxia - Uremia - Deficiencia vitamínica (vitamina C) - Deficiencia de metales (Cinc, cobre) Complicaciones en la curación de la herida cutánea - Formación deficiente de cicatriz o Dehiscencia: rotura de la herida por aumento de la presión (sobre todo en heridas abdominales) o Ulceración: Por vascularización inadecuada durante la reparación o falta de sensibilidad en la zona - Formación excesiva de componentes de reparación o Cicatrices hipertróficas: por acumulación de cantidades excesivas de colágeno.

Son limitadas al borde de la herida y pueden retraerse o Cicatrices queloides: exceso de colágeno que provoca cicatrices con bordes más allá de la herida y sus bordes no retraen - Granulación exuberante: acumulación de tejido de granulación que sobresale sobre la piel bloquea la reepitelización - Desmoides o fibromatosis agresivas: exceso de fibroblastos y tejido conectivo que están entre una proliferación benigna y tumores malignos de bajo grado - Formación de contracturas o Exageración en el proceso de contracción de la herida o Provocan deformidades sobre todo en palmas, plantas y tórax anterior FIBROSIS Los mecanismos subyacentes a la formación de la cicatriz cutánea son similares a los que ocurren en la fibrosis asociada con enfermedades inflamatorias crónicas En contraste con la curación de heridas, estas enfermedades se asocian a una persistencia del estímulo inicial para la fibrosis o el desarrollo de reacciones inmunológicas o autoinmunes

DÍA 19 CIRROSIS HEPÁTICA Principales causas son el abuso de alcohol y las hepatitis virales. Entre otras estas las enfermedades biliares y la sobrecarga del hierro.

Cirrosis, como el estadío terminal de la enfermedad hepática crónica se define por 3 características: -puentes fibrosos septales, bandas o cicatrices que unen un espacio porta con otro o con venas hepáticas terminales.

-nodulosparenquimatosos por proliferación hepatocitaria rodeado por fibrosis, micronódulos <3mm a macronodulos varios cm.

- alteraciones de la arquitectura completa del hígado.

Características de la cirrosis: -el daño del parénquima y la fibrosis consecuente son difusos -la nodularidad es parte del diagnostico y refleja el equilibrio entre la actividad regenerativa y la cicatrización constrictiva.

-el parénquima afectado y las cicatrices reorganizan la arquitectura vascular con la formación de interconexiones anormales entre la afluencia vascular y los canales de flujo de salida de la vena hepática. La sangre evita la masa de hepatocitos funcionales a través de estos canales anormales.

-la fibrosis es la característica del daño progresivo del hígado. Con la interrupción del a agresión causal puede haber una lenta regresión de la fibrosis. Una vez que la cirrosis se ha establecido la reversión suele ser rara. Las metaloproteasas y colagenasas son capaces de degradar la matriz extracelular. Hay cirrosis desarrolladas que han mejorado a formas de tabicamiento incompleto del hígado o a una aparente ausencia de fibrosis.

La clasificación de cirrosis se basa en la etiología; las frecuencias aproximadas son: -enfermedad hepática alcohólica 60-70% -enfermedad de Wilson Rara -hepatitis viral 10% -déficit de α antitripsina Rara

-enfermedades biliares 5-10% -hemocormatosis primaria5%

- cirrosis criptogenética 10-15%

En una enfermedad cardiaca puede presentarse una fibrosis grave (cirrosis cardiaca).

Cirrosis criptogenetica habla de la dificultad para discernir entre la s múltiples causas de cirrosis. Muchos de estos casos son secundarios a una enfermedad del hígado graso no alcohólico. una vez que la cirrosis esta establecida es imposible establecer un diagnostico etiológico basándose solamente en las características morfológicas.

Patogenia- los procesos centrales son la fibrosis progresiva y la organización de la microarquitectura vascular del hígado. En el hígado normal el colágeno intersticial (I y III) se concentra en los espacios porta y alrededor de las venas centrales, con algunas bandas hacia el espacio de Disse. El colágeno se extiende hacia los lados de los hepatocitos y compone un entramado de colágeno IV en el espacio de Disse. En la cirrosis el colágeno I y III se deposita en los lóbulos creando tractos fibrosos. Se forman nuevos canales vasculares que conectan las estructuras vasculares de la región portal con las venas hepáticas terminales comunicando la sangre alrededor del parénquima. El deposito de colágeno en el espacio de Disse entre el parénquima preservado se asocia a la perdida de fenestraciones en las células endoteliales sinusoidales. La secreción hepatocelular de proteínas esta muy afectada.

La mayor fuente de colágeno son las células estrelladas perisinusoidales en el espacio de Disse (normalmente almacenan vit. A). Durante la cirrosis comienzan a activarse por :1) actividad mitótica donde se desarrolla fibrosis parenquimatosa 2) variación fenotipica del estado de lipocito en reposo a un fenotipo transicional de miofibroblasto 3) aumento en síntesis y secreción de matriz extracelular. Esto se produce por citocinas secretadas por las células de kupffer y células inflamatorias que estimulan las células estrelladas perisinusoidales a dividirse y producir matriz extracelular. La mayor activación de células estrelladas esta en áreas de necrosis hepatocelular e inflamación. El estimulo para la activación de las células estrelladas llega desde diferentes fuentes: -inflamación crónica con producción de citocinas inflamatorias (TNF, la linfotoxina y la IL1).

-la producción de citocinas por células endógenas activadas (células de Kupffer, endoteliales, hepatocitos y epiteliales de los conductos biliares) que incluyen el TGFβ PDGF y productos de peroxidación de lípidos.

-alteración de la matriz extracelular -estimulación directa de células estrelladas por toxinas La aparición de miofibrillas en las células estrelladas perisinusoidales aumenta la resistencia vascular dentro del parénquima hepático debido a la contracción tónica de los miofibroblastos en los canales vasculares sinusoidales. A través del proceso de daño y fibrosis los hepatocitos remanentes son estimulados a regenerar y proliferar como nódulos esféricos. El resultado final es un hígado fibrótico y nodular con una grave limitación de la distribución de sangre a los hepatocitos y la disminución de la capacidad de los hepatocitos para secretar sustancias en el plasma. La alteración entre el parénquima y los espacios portales también oblitera los conductillos biliares. Así, el paciente cirrótico puede desarrollar ictericia y fallo hepático.

Manifestaciones clinicas- pueden ser silentes. Cuando es sintomática presenta anorexia, perdida de peso, debilidad, osteoporosis, debilidad, fallo hepático por una sobrecarga

metabólica del hígado. La mayoría de las muertes relacionadas con cirrosis involucran los siguientes mecanismos: 1) fallo hepático progresivo2) complicaciones relacionadas con hipertensión portal 3) desarrollo de carcinoma hepatocelular.

DÍA 20 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS (Hereditarias) Inmunodeficiencia B: Agammaglobulinemia ligada a X de Bruton - Se caracteriza por la insuficiencia de las células pro-B y células pre-B para madurar a células B - La maduración de la célula B se detiene después del reordenamiento de los genes de cadena pesada de Ig y no se producen cadenas ligeras.

- Las Ig no pueden formarse ni transportarse a la membrana - Se debe a la mutación de la tirosincinasa de célula B (Btk) que se necesita para transducir señales desde el receptor de la célula pre-B para la maduración de la misma - El gen BTK se encuentra en la región Xq21.22 -

Ocurren infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio (faringitis, otitis media, bronquitis, neumonía) Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Poliovirus, oxackie virus, Giardia lamblia, Micoplasma Células B ausentes o muy disminuidas, IgG’s séricas muy disminuidas Precursores (pro y pre-B) se encuentran normales en médula ósea Centros germinales de ganglios linfáticos, placas de séller, apéndice subdesarrollados Células plasmáticas ausentes Reacciones mediadas por células T normales

amígdalas

Inmunodeficiencia T: Síndrome de Di George - Es consecuencia del desarrollo insuficiente de la tercera y cuarta bolsas faríngeas (la última genera timo y paratiroides) - Es resultado de una deleción del gen del cromosoma 22q11. El sx de Di George es componente del síndrome de deleción 22q11 - Los niños/niñas afectados presentan pérdida variable de la inmunidad celular por la hipoplasia o falta del timo, Tetania por pérdida de las paratiroides, Defectos congénitos del corazón y grandes vasos -

Áreas paracorticales de los ganglios linfáticos y las capas periarteriolares del bazo vacías Niveles de Ig’s normales o disminuidos Células plasmáticas normales

Inmunodeficiencia mixta: Ataxia-telangiectasia - Enfermedad autonómica recesiva caracterizada por un sx atáxico-discinético

-

Está producida por una mutación del gen ATM que codifica una proteincinasa que detecta las roturas de la cadena doble del DNA (un tipo de daño producido por las radiaciones ionizantes y los radicales libres de oxígeno) ATM fosforila p53 por lo que da lugar a la detención del ciclo celular en G1 o apoptosis En las células que carecen de ATM normales, el retraso del ciclo celular inducido por p53 no ocurre y las células con DNA dañado siguen proliferando y tienden a transformarse Hay pérdida de células de Purkinje y células granulares del cerebelo así como de las columnas dorsales, tractos espinocerebelosos y células de las astas anteriores así como neuropatía periférica

Telangiectasias en SNC, conjuntiva, cara cuello y brazos Ganglios linfáticos, timo y gónadas hipoplasicos Ataxia, malformaciones vasculares, inmunodeficiencia (IgA, IgG2) Infecciones respiratorias altas y bajas, autoinmunidad, incidencia de cáncer aumenta con la edad Inmunodeficiencia combinada grave - La forma más habitual está ligada al X y se debe a una mutación de la subunidad de la cadena  (c) de los receptores de citocinas - Esta proteína transmbrana es parte de los componentes de transducción de señales de los receptores para IL-2,4,7,9,11 y 15 - La señalización defectuosa del receptor de IL-7 provoca un defecto en el desarrollo de la célula T - Los recuentos de célula B son normales pero la producción de Ab está disminuida por falta de estimulación de las células T -

-

El resto de los casos se heredan como autonómicos recesivos La causa más habitual autonómica recesiva se debe a la deficiencia de la adenosina desaminasa El resultado es una acumulación de desoxiadenosima que es tóxica para los linfocitos inmaduros, en especial las células T Mutaciones en genes recombinasa-activadores que evitan la reagrupación geneática somática para la unión de los TCR y genes de Ig (bloqueo de las células T y B) Mutaciones de Jak3 con efecto similar a las mutaciones de cadena  Mutaciones que dificultan la expresión de moléculas MHC II

DÍA 21 INMUNODEFICIENCIAS ADQUIRIDAS Dos tipos principales de mecanismos patogénicos.

1) la inmunodepresión puede ser una complicación biológica de otro proceso patológico.

2) las inmunodeficiencias yatrógenas pueden aparecer como complicaciones del tratamiento de otras enfermedades.

La desnutrición proteicocalórica es muy habitual en los países de vías del desarrollo y se asocia a una alteración de la inmunidad humoral y celular frente a los microorganismos. Gran parte de la morbilidad y mortalidad de los desnutridos se debe a infecciones. La base de esta inmunodeficiencia no esta bien definida, pero las alteraciones metabólicas globales de estos pacientes, causadas por una ingestión deficiente de proteínas, grasa, vitaminas y minerales, influye de manera adversa en la maduración y función de las células del sistema inmunitario.

Administración de inmunosupresores Destruyen o causan una inactivación funcional de los linfocitos.

Algunos fármacos se administran para inmunodeprimir a los pacientes; con tratamiento de enfermedades inflamatorias o evitar el rechazo de haloinjertos. Los antiinflamatorios mas utilizados son los corticoides, mientras que el inmunodepresor mas extendido es ciclosporina.

Los pacientes con cáncer reciben quimioterapéuticos que suelen ser citotóxicos para los linfocitos además de, para los precursores de los granulocitos y monocitos. Por tanto, la quimioterapia antineoplásica produce un periodo de inmunodepresión con riesgo de infección.

La radio terapia conlleva estos mismos riesgos.

SÍNDROME DE INMUODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA) SIDA es una forma de inmunodeficiencia secundaria a la infección causada por el VIH-1. se caracteriza por una profunda supresión de la inmunidad mediada por células T, infecciones oportunistas, neoplasias secundarias y neuropatía.

La transmisión del VIH se produce por: contacto sexual Inoculación parenteral Vertical de madres infectadas a fetos o recién nacidos.

Hay 5 grupos de riesgo: -Varones homosexuales bisexuales (el virus ingresa por los linfocitos del semen a través de la mucosa rectal traumatizada). 42% de los casos se le pueden atribuir.

-consumidores de drogas por vía intravenosa 25% de todos los pacientes. Por compartir agujas contaminadas.

-hemofílicos-0.5% de los casos. Los que recibieron grandes cantidades de concentrado del factor VIII almacenado antes de 1985.

-receptores de sangre o de sus componentes. 1% de los pacientes. Ruta eliminada por EUA. -otros grupos de alto riesgo. 10% por medio de contactos heterosexuales con miembros de otros grupos de alto riesgo.

En 6% de los casos no se identifican factores de alto riesgo.

90% de los niños con SIDA tienen una madre infectada por el VIH y habido transmisión por vía transplacentaria o perinatal.

Aspectos de la transmisión: El riesgo de la seroconversión después de un pinchazo accidental con una aguja infectada es de.3% El VIH no se transmite por contacto no sexual.

La transmisión de hombre a mujer (vagina) es le modo mas frecuente.

La transmisión de mujer a hombre es aun infrecuente en EU, (20 veces menor que la transmisión de hombre a mujer) Todas las formas de transmisión sexual se ven facilitadas por la coexistencia de enfermedades de transmisión sexual con ulceras genitales.

ETIOLOGIA: PROPIEDADES DEL VIH VIH-1 retrovirus tipo C humano, misma familia que el lentivirus animal. Se relaciona con el VIH-2 que causa enfermedad similar en África occidental.

-VIH, retrovirus citopático no transformante que induce inmunodeficiencia por destrucción de las células T diana.

-la envoltura lipídica derivada de la membrana del huésped infectado durante durante la gemación se halla tachonada por dos glucoproteínas víricas, gp120 y gp41, criticas para la infección de las células por el VIH -el núcleo del virus contiene la proteína principal p24 de la cápside, ARN geonómico y tres enzimas víricas, proteasa, integrasa y trancriptasa inversa. El tratamiento antivírico se dirige contra la transcritptasa inversa y la proteasa.

-VIH tiene varios genes que no se hallan presentes esotros virus. TAT, VPU, VIF, NEF, y REV. TAT y REV, regulan la transcripción del VIH, Y por ello pueden ser elegidos como diana para el tratamiento.

PATOGENIA DE LA INFECCION POR EL VIH Y EL SIDA. La depleción de las células T colaboradoras CD4 es la vía patogénica central del SIDA. El antígeno CD4 es el receptor de alta afinidad para la proteína gp120 del VIH-1. Además de CD4, la gp120 debe unirse también a correceptores en las células diana para afectar al ingreso en la célula. Los principales correceptores son los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4; los individuos que tienen mutaciones en el receptor de quimiocina CCR5 son resistentes a la infección de VIH. -Después de unirse la gp120 a CD4 y, posteriormente, a uno de los correceptores de quimiocinas, la proteína gp41unida de modo no covalente sufre un cambio de conformación que permite la internalización del virus.

-El genoma sufre una transcripción inversa, y el ADN provírico se integra a continuación en el genoma del huésped.

-La transcripción/traducción y propagación vírica se produce solo si hay activación de las células T (pej. estimulación antigénica). En ausencia de activación de las células T, la infección entra en una fase latente.

-Al principio de la enfermedad, el VIH coloniza los órganos linfoides, entre ellos los monocitos y macrófagos, que son resistentes a los efectos citopaticos del VIH; estos monolitos/macrófagos infectados pueden actuar como reservorios del VIH (transfiriendo el virus a las células T durante la presentación del antígeno), así como de vehículos para el transporte vírico, especialmente al SNC. -Además de los macrófagos las células dendríticas foliculares del centro germinal de los ganglios linfáticos también son importantes reservorios del VIH. Las partículas víricas recubiertas de anticuerpos contra el VIH se unen al receptor FC en las células dendríticas foliculares. Estos viriones del VIH infectan continuamente las células T cuando se ponen en

contacto íntimo con las células dendríticas foliculares durante el paso a través de los ganglios linfáticos.

-El proceso continua con una depleción de las células T. la mayoría de la perdida de estas células se debe a la replicación vírica intracelular, con la posterior lisis celular. Aprox. De mil a dos mil millones de CD4 son lisadas diariamente; sin embrago al principio de la enfermedad esta perdida se recupera en gran medida por regeneración, y la perdida de las células T se muestra engañosamente pequeña.

La perdida de células T se produce también por: Destrucción progresiva de la composición arquitectónica y celular de los órganos linfoides, incluidas células que son importantes para el mantenimiento de un ambiente citocínico que es favorable a la maduración de CD4.

Activación crónica de células no infectadas (que responden al VIH o infecciones oportunistas), lo que, lleva a la muerte celular.

Fusión de células infectadas y no infectadas por medio d la gp120, lo que lleva a muerte celular.

Unión de la gp120 soluble a células TCD4 no infectadas lo que lleva a la activación de vías apoptóticas o a la destrucción mediada por CTL. Además de la depleción de células T, también hay defectos cualitativos en la función de las células T, con una perdida selectiva de la memoria de las células T al comienzo de la enfermedad. También hay una activación paradójica de células B policlonales ; no obstante, los pacientes con sida son incapaces de producir respuestas apreciables de anticuerpos frente a nuevos antígenos, probablemente debido al agotamiento de las células TCD4, defectos intrínsecos de las células B o ambos.

PATOGENIA DE LA AFECTACION DEL SNC. SNC diana importante de infección por el VIH. Se produce por monocitos infectados que circulan hasta el cerebro y son activados para liberar directamente citocinas toxicas o para reclutar otras células inflamatorias que dañan las neuronas.

HISTORIA NATURAL DE LA INFECCION POR EL VIH Atendiendo a las interacciones del VIH con el sistema inmunitario del huésped, la infección por el VIH puede dividirse en tres fases. En cada una de estas tres fases de la infección por e VIH, continua la replicación vírica y, en consecuencia, la infección por el VIH carece de una fase de verdadera latencia microbiológica.

-La fase aguda, inicial, se caracteriza por una viremia transitoria, generalizada del tejido linfoide, disminución temporal de las células TCD4, que se sigue de seroconvrersion y control de la replicación vírica por generación de células TCD8 antiviricas. Puede desarrollarse una enfermedad aguda de curación espontánea, con faringitis, mialgias inespecíficas y meningitis aséptica. La recuperación clínica y unos recuentos de células TCD4 casi normales se producen al cabo de 6 a 12 semanas. La carga vírica al final de la fase aguda refleja el equilibrio entre la producción de VIH y las defensas del huésped. Este punto crítico vírico es predictor importante de la velocidad de progresión de la enfermedad por VIH. Los pacientes con una carga vírica elevada al final de la fase aguda progresan más rápidamente a sida.

-la fase crónica, intermedia, se caracteriza por latencia clínica con replicación vírica continua principalmente en el tejido linfoide, pero solo con una disminución gradual en los recuentos de

CD4 debido a la regeneración de células T. se pueden desarrollar adenopatías generalizadas persistentes sin síntomas constitucionales . Esta fase puede durar años. Hacia el final de esta fase aparece fiebre, erupción cutánea, fatiga y viremia. La fase crónica puede durar 7 a 10 años.

-la progresión final al sida se caracteriza por una disminución rápida de las defensas del huésped, manifestada por uso bajos recuentos de CD4, pérdida de peso diarrea, infecciones oportunistas y neoplasias secundarias. En el sida se observan las siguientes características clínicas: Infecciones oportunistas. Neumonía por pneumocistis jiroveci (carinii) en 50% de pacientes.

Candida, citomegalovirus, micobacterias, critpococos , toxoplasma, criptosporidios, herpes simple, papovavirus e histoplasma.

Infecciones bacterianas (refleja alteración de la inmunidad humoral).

Neoplasias malignas. Sarcoma de kaposi agresivo es la mas frecuente; común en homosexuales. Lesiones de sarcoma están constituidas por células fusiformes que forman conductos vasculares. Estas lesiones son neoplasias monoclonales asociadas con el herpes virus 8 o herpes virus SK. Las ululas B infectas por el HHV-8 puede ser el origen de los linfomas primarios de cavidades de los pacientes con SIDA. Se producen linfomas agresivos no hodgkinianos de células B, en localizaciones extraganglionares, que afectan al cerebro. El virus de epstein barr es importante en la patogenia de los linfomas asociados con sida. 50% de los linfomas sistémicos y 100% del SNC portan el genoma del virus del Epstein Barr. Los pacientes con sida tienen mayor incidencia de carcinoma de células escamosas del cuello uterino, probablemente causado por una mayor susceptibilidad a la infección por el papiloma virus humano.

Se produce afectación neurológica en el 40 a 60% de pacientes que se manifiesta como: Meningits aséptica aguda, mielopatia vacuolar, neuropatía periférica. Mas frecuente es encefalopatía progresiva designada complejo sida-demencia.

MORFOLOGIA: Los cambios titulares en el sida no son ni específicos ni diagnósticos; los rasgos patológicos son los de ptras infecciones oportunistas y neoplasias.

GANGLIOS LINFATICOS. La linfadenopatia del comienzo de la infección por el VIH refleja la proliferación inicial de células B policlonales e hipergammglobulinemia, mostrando hiperplasia inespecífica predominantemente folicular. Con la progresión al sida los folículos linfoides involucionan (quemados) con agotamiento general de los linfocitos y desestructuracion de la trama organizada de células foliculares dendríticas. Las respuestas inflamatorias a las infecciones pueden ser escasas o atípicas, los organismos infecciosos pueden no ser reconocidos sin tinciones especiales. Se produce un agotamiento linfoide similar en bazo y timo.

Padecen los pacientes linfomas de células B de alto grado, debido a la proliferación prolongada de las células B debido aun deterioro de los mecanismos de regulación.

DÍA 22 3. Hipersensibilidad humoral

Anafilaxia Es una reacción inmunológica de desarrollo rápido, ocurre pocos minutos después de la combinación de un antígeno con un anticuerpo unido a mastocitos o a Basófilos en personas previamente sensibilizadas al antígeno. La reacción puede ser generalizada o local, esta última depende de la puerta de entrada del alergeno y tiene dos fases: La respuesta inicial donde hay vasodilatación, salida de líquido de los vasos y espasmo del músculo liso o secreciones glandulares según el sitio. Las alteraciones se manifiestan entre 5 y 30 minutos después de la exposición y tiende a remitir en 60 minutos. En muchos casos (ej.

Rinitis alérgica y asma bronquial), tiene lugar una segunda reacción de fase tardía entre 2 y 8 horas después, esta persiste varios días y se caracteriza por una infiltración más intensa del tejido por eosinófilos, neutrófilos, basófilos, monocitos y células T CD4+ así como destrucción mística en forma de lesión de las células epiteliales de las mucosas.

Las reacciones de tipo I están mediadas por anticuerpos IgE. El primer paso de la síntesis de IgE es la presentación del antígeno a los precursores de las células Th2 por las células dendríticas presentadoras de antígenos. Las células Th2 comienzan a producir citocinas como IL-4 que es esencial para la activación de las células B productoras de IgE y para mantener el desarrollo de las células Th2. La IL-3, la IL-4, IL-5 y GM-CSF favorecen la supervivencia de los eosinófilos. Los anticuerpos IgE tienen una gran apetencia por los mastocitos y los basófilos a los que se unen gracias a los receptores de alta afinidad para la porción Fc de la IgE de esas células. Cuando un mastocito o basófilo, provistos de anticuerpos IgE citofíticos vuelve a quedar expuesto a un alergeno específico, se producen una serie de reacciones que terminan por dar lugar a la liberación de los distintos mediadores (previamente formados o que se empiezan a sintetizar), responsables de la expresión clínica de la anafilaxia: Mediadores primarios: Aminas biógenas, como histamina que produce contracción del músculo liso bronquial, incremento de la permeabilidad vascular y aumento de la secreción de las glándulas mucosas.

Mediadores quimiotácticos, como los factores quimiotácticos de eosinófilos y de neutrófilos.

Enzimas de la matriz de los gránulos (quimasa, triptasa) dan lugar a la síntesis de cininas y de complemento activado.

Proteoglucanos, p. ej, la heparina.

Mediadores secundarios -Mediadores lipídicos • Leucotrieno B4, con elevado poder de atracción para neutrófilos, monocitos y eosinófilos.

• Leucotrienos C4, D4, y E4. Mil veces más potentes que la histamina respecto al incremento de la permeabilidad vascular y de la contracción del músculo liso bronquial.

También incrementan la secreción de las glándulas mucosas.

•

Prostaglandina D2, que causa broncoespasmo intenso, vasodilatación y secreción mucosa.

-Citocinas • Factor Activador de Plaquetas (FAP), da lugar a agregación plaquetaria, liberación de histamina, broncoconstricción, vasodilatación e incremento de la permeabilidad vascular.

Citotoxicidad Está mediada por anticuerpos dirigidos contra antígenos existentes en la superficie de las células o en otros componentes del tejido. Los antígenos pueden ser intrínsecos de la membrana o exógenos.

1. Reacciones dependientes del complemento Existen dos mecanismos: la lisis directa y la opsonización: En el primer caso el anticuerpo (IgM o IgG) reacciona con un antígeno de la superficie celular, causando la activación del sistema de complemento y la formación del complejo de ataque a membrana (MAC) que produce “perforaciones” en la membrana lipídica. En el segundo caso, la fijación del anticuerpo o del fragmento C3b sobre las células las convierte en susceptibles a la fagocitosis.

Esta forma de hipersensibilidad se observa sobre todo en células sanguíneas. Clínicamente se producen en las siguientes situaciones: 1) reacciones transfusionales, 2)eritroblastosis fetal, 3)anemia hemolítica, agranulocitosis o trombocitopenia autoinmunitarias, 4) pénfigo vulgar y 5) algunas reacciones medicamentosas 2. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos Las células diana, revestidas por anticuerpo IgG en concentraciones bajas, son lisadas por distintas células no sensibilizadas, poseedoras de receptores Fc. Estos captan a la célula diana mediante sus receptores para el fragmento Fc de la IgG, y el proceso de lisis celular se produce sin fagocitosis. Tanto los monocitos como los Neutrófilos, los eosinófilos y las células NK pueden llevar a cabo la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC).

3. Disfunción celular mediada por anticuerpos Los anticuerpos dirigidos contra los receptores de la superficie celular dificultan o alteran la regulación funcional sin provocar lesión celular ni inflamación: En la miastenia gravis los anticuerpos reaccionan con los receptores de Ach de las placas motoras terminales de los músculos esqueléticos alterando la transmisión neuromuscular. En la enfermedad de Graves hay una estimulación de la glándula tiroides por la interacción de anticuerpos con el receptor TSH.

Complejos antígeno-anticuerpo Las reacciones de hipesensibilidad tipo III se deben a complejos antígeno-anticuerpo que lesionan los tejidos a causa de su capacidad para activar el sistema del complemento. La reacción se inicia cuando el antígeno se combina con el anticuerpo, en la circulación o en una localización extravascular. Las enfermedades mediadas por inmunocomplejos pueden ser generalizadas cuando se forman en la circulación y se depositan en muchos órganos o localizadas, como las glomerulonefritis, las artritis o como sucede en la reacción local de Arthus en la cual los complejos se forman y depositan en los vasos sanguíneos pequeños de la piel.

1. Enfermedad sistémica por inmunocomplejos La enfermedad del suero aguda es el prototipo y está causada por administración de grandes cantidades de suero extraño. Alos 5 días de la inoculación del suero, los anticuerpos que se sintetizan frente al suero forman complejos con el antígeno extraño y dan lugar a IC circulantes. Los complejos se depositan en las paredes de capilares y arteriolas (dando lugar a vasculitis), lo que está facilitado por el incremento de la permeabilidad vascular secundario a la producción inicial de IgE, seguido de la degranulación local de células cebadas y basófilos.

Si se mantiene la producción de anticuerpos (es decir, se alcanza una fase de exceso de anticuerpo), se forman finalmente IC de gran tamaño que son eliminados por los fagotitos, finalizando así el proceso. Los IC también producen la agregación de plaquetas.

Morfológicamente se producen depósitos de material fibrinoide en las paredes vasculares, con infiltración por Neutrófilos, hemorragia y edema en las zonas adyacentes. También se puede producir trombosis sobreañadida y necrosis tisular.

2. Enfermedad local por inmunocomplejos (Reacción de Arthus) Se presenta vasculitis y necrosis tisular localizadas, secundarias a: • •

Formación focal o depósito de IC. Depósito del antígeno en un tejido concreto con la subsiguiente formación in situ de IC.

4. Hipersensibilidad celular Los linfocitos T específicamente sensibilizados ponen en marcha esta hipersensibilidad, que abarca a las clásicas reacciones de hipersensibilidad retardada iniciadas por las células TCD4 y citotoxicidad directa mediada por las células T CD8. Constituye el patrón principal de respuesta inmunitaria frente a microbianos intracelulares como Mycobacterium tuberculosis, también frente a muchos virus, hongos, protozoos y parásitos; la sensibilidad cutánea por contacto a agentes químicos y el rechazo de los injertos son también algunos ejemplos.

Hipersensibilidad retardada El ejemplo clásico es la reacción a la tuberculina: En una persona previamente sensibilizada, la inyección produce enrojecimiento e induración de la zona, comienza a las 8 a 12 horas y su intensidad máxima es en 24 a 72 horas, para después ir cediendo; se caracteriza por la acumulación de células mononucleares alrededor de venas pequeñas y vénulas, dando

imagen de “manguito” perivascular, además hay un aumento de la permeabilidad microvascular que provoca la salida de proteínas plasmáticas con edema de la dermis y depósito de fibrina en el intersticio –esto último parece ser la causa de la induración característica- En las lesiones completamente desarrolladas, las vénulas rodeadas por linfocitos muestran hipertrofia y, en algunos caso, hiperplasia endotelial. Con determinados antígenos persistentes o no degradables (como el bacilo tuberculoso), el infiltrado perivascular inicial es sustituido por macrófagos en un plazo de 2 a 3 semanas. Los macrófagos acumulados suelen sufrir una transformación morfológica hacia células de aspecto epitelial: células epitelioides. El granuloma está formado por un agregado microscópico de éstas células rodeadas por una corona de linfocitos. Este patrón recibe el nombre de inflamación granulomatosa. Cuando se administra una inyección intracutánea de tuberculina a una persona que estuvo antes expuesta al bacilo tuberculoso, las células TH1 En la dermatitis por contacto ejemplo frecuente es cuando la reacción se pone en marcha tras el contacto con urshiol (antígeno que produce la hiedra venenosa) y se manifiesta con una dermatitis vesiculosa. Cuando la persona sufre una nueva exposición a la planta, las células CD4+ tipo TH1 sensibilizadas se acumulan en la dermis para emigrar después hacia el antígeno, que se encuentra en la epidermis. Allí liberan citocinas que lesionan a los queratinocitos, haciendo que se separen y formen la vesícula intraepidérmica.

Citotoxicidad mediada por células En esta variante, las células T CD4+ sensibilizadas destruyen a las células diana portadoras del antígeno. A estas células efectoras se les llama linfocitos T citotóxicos (LTC), dirigidos contra los antígenos de histocompatibilidad de la superficie celular. Se han descubierto dos mecanismos principales de lesión mediada por las células T: 1) eliminación dependiente de la perforina-granzima y 2) eliminación dependiente del ligando Fas-Fas. Las perforinas son mediadores solubles presentes en el interior de gránulos de los LTC, la perforina puede perforar las membranas plasmáticas de las células atacadas por el linfocito T CD8+ estos poros permiten que el agua penetre y cause su lisis osmótica. Los gránulos también contienen proteasas llamadas granzimas, que pasan a las células diana y activan la apoptosis. Otro mecanismo sucede cuando los LTC activados expresan el ligando FAS (molécula con homología con TNFque puede unirse a dianas que expresen Fas y la interacción produce apoptosis.

DÍA 23 5. Inmunorregulación y autoinmunidad Conceptos de autoinmunidad y tolerancia La autoinmunidad es una reacción inmunitaria frente a autoantígenos, se deben cumplir tres requisitos para considerar la autoinmunidad como patológica: 1) existencia de una reacción autoinmunitaria, 2) datos clínicos o experimentales que apoyan que dicha reacción no es secundaria a la lesión del tejido y 3) ausencia de otra causa bien definida de enfermedad, solo algunas enfermedades como LES y las discrasias sanguíneas cumplen estos requisitos.

La tolerancia inmunitaria es un estado en el que la persona es incapaz de desarrollar una respuesta inmunitaria adecuada ante un antígeno específico. La autotolerancia se refiere a la ausencia de respuesta frente a los antígenos del propio individuo. Hay dos mecanismos: Tolerancia central: Deleción clonal de los linfocitos T y B autorreactivos durante su maduración en los órganos linfoides centrales.

Tolerancia periférica: Existen mecanismos de “segunda línea” para eliminar o neutralizar células T autorreactivas que hayan escapado a la selección negativa -Deleción clonal por muerte celular inducida por la activación.- Muerte apoptótica de las células T activadas a través del sistema de Fas-ligando Fas -Anergia clonal.- Inactivación funcional prolongada o irreversible de los linfocitos, que se produce cuando se encuentran con antígenos en determinadas condiciones -Supresión periférica por células T.- Células T supresoras que tienen capacidad para reducir la función de otras células T autorrecativas.

Mecanismos de producción de autoinmunidad Pérdida de la tolerancia periférica -Pérdida de la anergia de las células T.- Si células presentadoras de antígenos pueden ser inducidas a expresar moléculas coestimuladoras del tipo B7-1 y a secretar linfocinas como IL12, que estimulan la generación de células TH1, las células T que las encuentren no se volverán anérgicas, esto se puede producir tras una infección con necrosis del tejido e inflamación local.

-Fracaso de la muerte celular inducida por la activación -Pérdida de la supresión mediada por células T -Simulación molecular.- Algunos antígenos de agentes infecciosos tienen epitopos idénticos a los de algunos autoantígenos, una respuesta inmunitaria dirigida contra estos microorganismos puede producir reacciones lesivas para los tejidos a causa de una reacción cruzada.

-Activación linfocitaria policlonal.- Existen varios microorganismos y productos de ellos derivados con capacidad para inducir una activación policlonal, el más estudiado es la endotoxina o Lipopolisacárido bacteriano. Dado que estimulan a todas las células T se les ha denominado superantígenos -Liberación de antígenos secuestrados.Cualquier autoantígeno que permanezca completamente secuestrado durante el desarrollo será considerado como extraño si se introduce en la circulación y, por tanto, dará lugar a una respuesta inmunitaria.

Factores genéticos y agentes microbianos Tipos de autoinmunidad Van desde cuadros en los que los autoanticuerpos van dirigidos contra un solo órgano o tejido hasta aquellos en los cuales la diversidad de anticuerpos dirigidos contra el ADN, las

plaquetas, los eritrocitos y los complejos de proteínas y fosfolìpidos dan lugar a lesiones ampliamente extendidas por todo el organismo.

DÍA 24 6. Inmunidad de trasplante Sistema HLA Los antígenos de histocompatibilidad son codificados por varios genes, pero los que codifican a los antígenos de mayor importancia en los trasplantes se encuentran reunidos en un pequeño segmento del segmento 6, constituye el MHC humano, también conocido como HLA y es muy polimorfo.

Los productos de los genes se clasifican en tres grupos, según su estructura química, distribución y funciones: clase I y II codifican glucoproteínas de la superficie celular, y clase III codifica componentes del sistema de complemento.

Antígenos de clase I se expresan en la superficie de todas las células nucleadas y en las plaquetas, son codificados por tres loci: HLA-A, HLA-B y HLA-C. Cada una es un heterodímero, formado por una cadena polimórfica unida mediante enlace covalente a un péptido no polimórfico, la microglobulina  (que no codifica en cromosoma 6). La región extracelular de la cadena pesada está dividida en tres dominios de los cuales y contienen una hendidura o surco por el que los péptidos se unen a la molécula MHC. En consecuencia, las distintas clases de alelos de clase I se unen a fragmentos peptídicos diferentes. En general, las moléculas MHC de clase I se unen a los péptidos derivados de proteínas, el TCR reconoce el complejo péptido-MHC, y la molécula CD8, actuando como correceptor, se une al dominio no polimórfico.

Antígenos de clase II están codificados por una región denominada HLA-D, que posee tres subregiones: HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR; cada molécula de clase II es un heterodímero formado por una cadena y otra , unidas por enlaces no covalentes; y possen una hendidura para unirse al antígeno, el surco de unión al antígeno está formado por una interacción de los dominios y  de las dos cadenas, y es en esta porción en la que difieren la mayoría de los alelos de clase II. En general las moléculas de clase II presentan antígenos exógenos. Al contrario de los antígenos clase I, la distribución de las moléculas MHC clase II en los tejidos se limita en gran medida a las células presentadoras de antígeno.

Proteínas de clase III agrupa componentes del sistema de complemento (C2, C4, Bf) y algunas citocinas (TNF-y TNF- Se ha observado que algunas enfermedades se asocian a tipos concretos de HLA: la mejor conocida es la de la espondiitis anquilosante y el HLA-B27 que se categoriza dentro de las enfermedades inflamatorias y el otro grupo es el de las alteraciones congénitas del

metabolismo como el déficit de 21-hidroxilasa (HLA-BW47) y el grupo de enfermedades autoinmunitarias, que abarcan varias endocrinopatías autoinmunitarias.

Concepto de trasplante Transferencia de un órgano o tejido de una persona a otra o de una zona del cuerpo a otra distinta, al objeto de reemplazar una estructura enferma o restaurar una función orgánica.

Tipos de trasplante: auto, iso, halo y xenotrasplante Autotrasplante o autoinjerto o trasplante autógeno Cuando el donador y receptor son el mismo individuo. Se utiliza fundamentalmente en caso de tejidos: piel, hueso, vasos o médula espinal Isotrasplante Cuando el donador y receptor son gemelos idénticos o univitelinos. En este caso los individuos son genéticamente idénticos y se evita totalmente el problema del rechazo.

Halotrasplante u homotrasplante Cuando donador y receptor son individuos de una misma especie no genéticamente idénticos.

Este es el tipo de trasplante más común de células, tejidos y órganos entre humanos.

Xenotrasplante Cuando donador o receptor son de especies distintas. Ejemplo de esto es la utilización de válvulas cardíacas porcinas.

Mecanismos de aceptación y rechazo El rechazo de un injerto depende del reconocimiento que el huésped hace del tejido injertado como extraño. Los antígenos responsables del rechazo son los de sistema principal de histocompatibilidad (HLA) intervienen tanto la inmunidad de tipo celular como los anticuerpos circulantes.

Reacciones mediadas por las células T Vía Directa: las células T del receptor del trasplante reconocen las moléculas MHC alogeneicas sobre la superficie de una APC del donante. Se cree que los inmunógenos más importantes son las células dendríticas intersticiales transportadas en el órgano donante. En la reacción intervienen tanto las células T CD4+ como las CD8+ del receptor del trasplante. Una vez generados los LTC maduros, lisan al tejido injertado. Además de las células específicas, también se generan células T CD4 y como sucede en las reacciones de hipersensibilidad retardada, las citocinas derivadas de éstas aumentan la permeabilidad vascular y la acumulación de células mononucleares.

Vía Indirecta: los linfocitos T del receptor reconocen a los antígenos del injerto una vez que les son presentados por las APC propias del receptor. Fenómeno que implica la captación y procesamiento de las moléculas MHC procedentes del órgano donante, por parte de las

células presentadoras de antígeno del huésped. Los péptidos derivados del tejido donante son presentados en el surco de captación de antígenos de las moléculas MHC del huésped.

Reacciones mediadas por anticuerpos El rechazo hiperagudo se produce cuando en la circulación del receptor existen anticuerpos previamente formados frente al donante. En estos casos, el rechazo se produce inmediatamente después del trasplante, pues los anticuerpos circulantes reaccionan y se depositan en el endotelio vascular del órgano trasplantado. Se producen la fijación del complemento y una reacción de tipo Arthus. En los receptores sin sensibilización previa a los antígenos trasplantados, la exposición a los antígenos HLA de clase I y II del donante puede desencadenar la producción de anticuerpos, estos causan lesiones a través de mecanismos como la citotoxicidad dependiente del complemento, la histolisis de tipo celular mediada por anticuerpos y el depósito de complejos antígeno-anticuerpo.

Aceptación de injertos Como, en el rechazo de los trasplantes, la diana principal son los antígenos HLA, cabría esperar que una reducción al mínimo de la disparidad de dichos antígenos entre el donante y el receptor influyera positivamente en la supervivencia del injerto. Salvo en el caso de los gemelos homocigóticos, que son compatibles en todos los antígenos de histocompatibilidad posibles, en la práctica, el tratamiento inmunosupresor es necesario en todas las combinaciones de donante y receptor. Se hace con fármacos como la azatioprina, los esteroides, la ciclosporina, las globulinas antilinfocito y los anticuerpos monoclonales anticélulas T. Dìa 25, 26, 27 Amiloidosis Es una enfermedad sistémica, causada por el depósito de amiloide (una sustancia proteinácea) entre las células en diversos tejidos y órganos del cuerpo. Sus manifestaciones clínicas suelen ser muy variadas, por lo que la identificación morfológica de ésta se logra mediante muestras de biopsia.

El amiloide está compuesto en gran medida de fibrillas no ramificadas de longitud indefinida y de un diámetro aproximado de 7.5 a 10 nm; que tienen una conformación característica de láminas B plegadas responsables de la tinción característica. En cuanto a la naturaleza del amiloide, el 95% de este consiste en fibrillas de proteínas y el 5% restante es el componente P y otras glucoproteínas. Formas distintas de las proteínas del amiloide: 1-. AL (cadena ligera de amiloide) que deriva de células plasmáticas. Estas cadenas ligeras pueden ser completas, fragmentos del extremo NH2 de éstas o ambos y su depósito se asocia con alguna forma de proliferación monoclonal de células B.

Casi todos los pacientes que tienen esta amiloidosis presentan proteínas de Bence jones en el suero u orina; por lo tanto la presencia de dichas proteínas aunque necesaria no es por sí misma suficiente para producir amiloidosis. La gran mayoría de los pacientes con el amiloide AL no tienen mieloma múltiple clásico ni ninguna otra neoplasia manifiesta de las células B; tales casos se han clasificado como amiloidosis primaria porque no se encuentra asociada a ninguna otra enfermedad.

Esta proteína se encuentra en la amiloidosis localizada, en la que los depósitos pueden producir masas nodulares principalmente en pulmón, laringe, piel, vejiga, lengua y región periocular. Frecuentemente existen infiltrados de linfocitos y células plasmáticas en la periferia de estas masas.

2-. AA (asociado a amiloide), proteína no inmunoglobulina, sintetizada por el hígado.

Las fibrillas AA se derivan de un precursor de mayor tamaño en el suero denominado SSA que circula en asociación con la subclase HDL3 de lipoproteínas.

Esta proteína se encuentra en la: -Amiloidosis sistémica reactiva; ésta es de tipo secundario -Amiloidosis hereditaria familiar, que suelen ser raras y ocurren en áreas geográficas limitadas. La más frecuente en este inciso es la fiebre mediterránea familiar, caracterizada por ataques de fiebre acompañados por inflamación de superficies serosas.

Se han encontrado también otras proteínas bioquímicamente distintas, en depósitos amiloideos como: *Transretina (TT) que se une y transporta la tiroxina y el retinol. Una forma mutada de esta se deposita en las polineuropatías amiloideas familiares. Y la proteína normal se deposita en el corazón de individuos ancianos. *B2-microglobulina. Una forma estructuralmente similar (AB2) se deposita en la amiloidosis que complica el curso de los pacientes en hemodiálisis durante largo tiempo, principalmente en la sinovia articulaciones y vainas tendinosas. *Las proteínas priónicas plegadas erróneamente en la placa extracelular que adquieren características estructurales y de tinción de proteína amiloide.

3-. Amiloide AB, que se encuentra en la lesión cerebral de la enfermedad de Alzheimer, constituye el núcleo de las placas cerebrales que se encuentran en estos pacientes.

La amiloidosis puede ser sistémica (generalizada), afectando a varios órganos y sistemas ó localizada limitándose a un único órgano. Desde el punto de vista clínico, ésta puede subdividirse en primaria cuando se asocia a alguna discrasia del inmunocito ó secundaria, cuando ocurre como complicación de un proceso subyacente inflamatorio crónico o destructivo del tejido.

Patogenia: La amiloidosis es el resultado del plegamiento anormal de proteínas, que se depositan como fibrillas en los tejidos extracelulares y alteran la función normal.

Las proteínas que forman el amiloide se dividen en dos categorías generales: 1) proteínas normales que tienen tendencia hereditaria a plegarse inadecuadamente.

2) proteínas mutadas que son estructuralmente inestables y tienen tendencia a plegarse erróneamente.

En situaciones normales las proteínas plegadas anormalmente suelen degradarse en el proteosoma o por los macrófagos. Al parecer en la amiloidosis fallan éstos mecanismos.

Morfología: En las amiloidosis secundarias a trastornos inflamatorios crónicos tienden a afectarse clásicamente los riñones, hígado, bazo, ganglios linfáticos, glándulas suprarrenales y tiroides; mientras que en la forma asociada a inmunecitos afecta típicamente al corazón, riñón, tracto gastrointestinal, nervios periféricos, piel y lengua.

Riñón-. La amiloidosis renal es la principal causa de muerte. En los casos tempranos macroscópicamente parece normal, aunque en los avanzados suele estar encogido y contraído, debido al estrechamiento vascular inducido por el deposito de amiloide en los glomérulos, tejido perivascular y dentro de las paredes arteriales y arteriolares.

Bazo-. Puede mostrar esplenomegalia debido al depósito, mismo que puede darse de dos formas: en uno esta limitado a los folículos esplénicos (bazo en sagú) y en el otro parece respetar los folículos pero en su lugar afecta a las paredes de los senos esplénicos y la estructura de la pulpa roja.

Hígado-. El amiloide parece primeramente en los espacios de Disse y después envuelve progresivamente a las células parenquimatosas y a los sinusoides. Con el tiempo aparecen deformidad, atrofia y desaparición de los hepatocitos.

Corazón-. Puede ocurrir en cualquier tipo de amiloidosis sistémica. Éste puede estar agrandado y firme; los depósitos comienzan como acumulaciones focales subendocárdicas (que pueden afectar el sistema de conducción), y dentro del miocardio, entre las fibras musculares.

Otros órganos-. En la enfermedad sistémica, las suprarrenales, tiroides e hipófisis son los sitios más frecuentes de afectación; además del tracto gastrointestinal a cualquier altura, afectando a los vasos sanguíneos.

Los depósitos nodulares pueden producir macroglosia, dando lugar a la denominación amiloide formador de tumor de la lengua.

Lupus eritematoso sistémico Es una enfermedad multisistémica de origen autoinmune, caracterizada por un conjunto de autoanticuerpos antinucleares (ANA). De comienzo agudo o insidioso, es una enfermedad crónica que remite y recidiva, a menudo febril, caracterizada principalmente por lesión en la piel, las articulaciones, los riñones y las membranas serosas.

Es predominantemente una enfermedad de mujeres (9 mujeres por cada hombre) que se encuentran entre la tercera y cuarta década de la vida.

Patogenia: El defecto fundamental en el LES es un fallo de los mecanismos que mantienen la tolerancia a lo propio. Se han identificado una serie de anticuerpos contra un conjunto de componentes nucleares, otro grupo de anticuerpos dirigido contra los antígenos de superficie celular de las células sanguíneas.

Los ANA pueden agruparse en cuatro categorías, según su antígeno diana: -Anti-DNA. -Histonas.

-Proteínas no histonas ligadas al RNA. -Autoantígenos nucleolares.

La inmunofluorescencia indirecta puede ayudar al diagnóstico. Los anticuerpos antidoble hebra del DNA y el denominado antígeno de Smith (Sm) son prácticamente diagnóstico del LES. Algunos anticuerpos están dirigidos contra elementos de la sangre, tales como hematíes, plaquetas y linfocitos; otros contra proteínas tales como: la protrombina, la anexina V, la B2glucoproteína, la proteína S y la proteína C. Los anticuerpos contra el complejo B2glucoproteína también se unen al antígeno cardiolipina, utilizado en la serología de la sífilis, por lo tanto los pacientes con lupus pueden tener falsos positivos para sífilis.

Algunos de estos anticuerpos interfieren en las pruebas de coagulación, por lo que se denominan anticoagulantes lúdicos; y aún a pesar de éstos los enfermos presentan un estado de hipercoagulabilidad.

Entre los factores que intervienen en la aparición del LES están: Los genéticos (con contribución de los genes MHC y múltiples no MHC).

Los ambientales, por ejemplo: como los fármacos (hidralazina, procainamida y Dpenicilamina), la exposición a rayos ultravioleta (que producen la exacerbación de esta enfermedad) y las hormonas sexuales.

Los inmunológicos (parece que los autoanticuerpos que dañan los tejidos derivan de autoantígenos y son el resultado de una respuesta de células B dependiente de células T colaboradoras específicas).

Muchas de las lesiones están mediadas por inmunocomplejos (hipersensibilidad tipo III). Los complejos DNA-anti-DNA pueden detectarse en el glomérulo y en los pequeños vasos sanguíneos.

Los autoanticuerpos contra hematíes, leucocitos y plaquetas opsonizan estas células y favorecen su fagocitosis y lisis.

Solo si los núcleos de las células están expuestos, los ANA pueden unirse a ellos, después de lo cual pierden su patrón cromático y se hacen homogéneos para producir los denominados cuerpos del (LE).

La célula LE es cualquier leucocito fagocítico (neutrófilo o macrófago) que ha ingerido núcleo desnaturalizado de la célula lesionada. La demostración de éstas se utilizó como prueba del LES. Morfología: Las lesiones más características son el resultado del depósito de inmunocomplejos y se encuentran en los vasos sanguíneos, riñones, tejido conectivo y piel.

Riñón-. El depósito de inmunocomplejos se da a nivel de los glomérulos, membranas basales, capilares tubulares y peritubulares, y grandes vasos sanguíneos.

Piel-. El eritema característico que afecta la cara en forma de alas de mariposa (puente de la nariz y mejillas), se presenta en el 50% de los pacientes, aunque también puede verse en el tronco y extremidades. También hay urticarias, ampollas, lesiones maculopapulares y ulceraciones. La exposición a la luz solar induce o acentúa el eritema.

Articulaciones-. Es típica la sinovitis no erosiva con pequeña deformidad.

Sistema nervioso central-. En ocasiones se observa una oclusión no inflamatoria de los pequeños vasos por proliferación de la íntima.

Pericarditis y afectación de otra cavidad serosa-. Durante la fase aguda están cubiertas de un exudado fibrinoso; después se vuelven engrosadas, opacas y recubiertas de un tejido fibroso enmarañado.

Sistema cardiovascular-. Puede haber miocarditis, pericarditis ó endocarditis también denominada de Libman Sacks. Esta endocarditis verrucosa no bacteriana adquiere la forma de depósito de verrugas aisladas ó múltiples, irregulares, de 1 a 3 mm de tamaña en cualquier válvula cardiaca.

Bazo-. Puede estar moderadamente agrandado. Con frecuencia su cápsula está engrosada y sus folículos sufren hiperplasia.

Pulmones-. Manifestaciones más frecuentes: pleuritis y derrames pleurales.

Mecanismos de defensa Estos se pueden dividir en dos grandes grupos: *Locales-. Barreras físicas: Descamación, secreción, desecación y la temperatura.

Barreras bioquímicas: pH y ácidos grasos presentes en la piel.

Barreras biológicas: lisozima, otras enzimas y fagocitosis.

Flora bacteriana: que compiten contra otros organismos por sustancias metabólicas ó producen sustancias que impiden la instalación y supervivencia de patógenos. *Generales-. No específicos: Células (natural killers, macrófagos, neutrófilos).

Proteínas en sangre (citocinas, complemento).

Específicos: Células (linfocitos T y B, célula presentadora de antígenos).

Humoral (anticuerpos, complemento).

Mecanismos de agresión del parásito: Anoxia Hipersensibilidad Enzimática Dia 28, Dia 29

Priones

Virus

Compuestos únicamente por una proteína modificada del propio huésped, que resisten a las proteasas y se combinan con proteínas normales del huésped sensibles a las proteasas presentes en la superficie de las neuronas.

Las proteínas prionas infecciosas no son virus, ya que no tienen ARN o ADN, se combinan con las proteínas normales y los complejos anómalos lesionan las neuronas.

Microorganismos intracelulares obligados que dependen de la maquinaria metabólica del huésped para su multiplicación. Se clasifican según el tipo de acido nucleico que tienen (ADN, ARN o ambos).

Miden de 20 a 300 nm (mas fácil verlas con el microscopio electrónico).

Bacteriofagos, Elementos genéticos plasmidos y móviles que infectan trasposones bacterias , indirectamente causan enfermedades humanas porque codifican factores de virulencia bacteriana, tales como adhesinas, toxinas y enzimas que causan resistencia a los fármacos.

Bacteriofago o plasmido + bacteria no patogena=bacteria virulenta.

Plasmidos: Confieren resistencia al antibiótico, hacen a las

Originan las encefalopatías espongiformes (enfermedad de las vacas locas), como el kuru (asociado al canibalismo) y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ)asociada a trasplantes de cornea.

Los virus pueden ser parte de enfermedades agudas (resfriados, epidemias o gripes), otros persisten en el organismo y no se eliminan durante años multiplicándose(infección crónica por el virus de la hepatitis B)o sobreviviendo en una forma latente no infecciosa que pueden reactivarse con el tiempo (varicela que se guarda en los ganglios de la raíz dorsal y produce herpes zoster).

Virus de la polioPoliomelitis CMV Rabia Epstein Barr

Estreptococos resistentes a vancomicina.

Estafilococos Resistentes a meticiclina.

Enfermedades Infecciosas Frecuentes en México I. Bacterianas Tuberculosis: •

Porducida por micobacterium tuberculosis, dos variedades son las más frecuentes hominis y bovis.

•

Es un bacilo delgado gram+ que resiste a la decoloración con alcohol ácido

•

Es aerobio de crecimiento lento y facultativo intracelular.

•

Se puede adquirir por inhalación ingestión o inoculación directa, el feto puede afectarse a través de la placenta

•

Personas susceptibles aquellos con contacto con la tuberculosis activa ingestión de leche no pasteurizada patólogos estudiantes de medicina.

•

Los factores de virulencia del bacilo dependen de los mucosidos bacterianos: Son complejos de lípidos y carbohidratos una de estas sustancias es la trihalosa 6-6 y micolato (factor cordón), la extracción de este hace al germen avirulento. L apared del bacilo contiene seras sulfatidos y muramil dipeptidos que provocan una fuerte respuesta inmunológica y previenen la fusión fagolisosoma.

•

Dos semanas después del primer contacto con el bacilo aparece una respuesta celular medida por linfocitos T con liberación de linfocinas.

(Incluyen factor quimiotactico para macrófagos) esta respuesta provoca lesión tisular y aumento de la resistencia a la infección, ya que los MQ activados son más eficientes en la fagositosis del bacilo y su ulterior destrucción intracelular.

•

L a infección tuberculosa estimula dos poblaciones diferentes de linfocitos T, unos responsables de la hipersensibilidad y otros de la inmunidad.

•

La lesión tisular resultante es la inflamación granulomatosa, constituida por agregado compacto y organizado de mononucleares.

•

A medida que estos mueren liberan bacilos o sus productos y nuevos macrófagos entran al sitio fagocitan a las bacterias y permanecen en el inóculo.

•

Algunos de estos macrófagos se transforman en células de abundante citoplasma núcleo excéntrico abundante retículo y endoplasma rugoso, estas

células se entrelazan con las vecinas por medio de seudópodos y forman empalizadas, razón por la que se conoce como epitelioide.

•

Algunas veces hay fusión de estas células y forman células gigantes multinucleadas.

•

A medida de que el granuloma madura se rodea de linfocitos, células plasmáticas y fibroblastos, entre la cuarta y sexta semana de la infección se inicia la necrosis central llamada caseosa.

•

A medida que los macrófagos son más efectivos el granuloma involuciona tiene poco afluencia de linfocitos, células plasmáticas y proliferación de fibroblastos con depósito de colágena que poco a poco remplaza el exudado inflamatorio. La colagena se hiliniza y frecuentemente se calcifica.

•

Si existe una gran hip0ersensibilidad y baja resistencia la lesión tiende a ser más exudativa y necrótica en lugar de proliferativa co abundante fibrina, edema, neutrofilos escasos monocitos y prácticamente no hay células epitelioides ni células gigantes multinucleadas.

•

Infección primaria: individuo no sensibilizado, generalmente en el pulmon, los bacilos llegan a los alveolos donde son fagocitados por macrófagos locales.

Llegan PMN, esta lesión situada en las zonas subpleurales, pueden pasar a los ganglios regionales y al torrente circulatorio. Lleva de 2 a 4 semanas hipersensibilidad mediada por células.

LA lesión pulmonar focal es conocida como nodulo de ghon y junto con la adenopatía regional constituye el complejo de Ranke o complejo primario, la mayoría de las veces se autolimita y evoluciona a fibrosis y calcificación.

•

•

Tuberculosis primaria progresiva: la anterior pero se extiende a todo el lóbulo pulmonar, hay erosion de bronquios hiliares y siembras broncogenas en el resto del parénquima pulmonar. La diseminación hmatogena es masiva el mas afectado es el SNC. Se ve mas en niños desnutridos. La infección primaria puede ser intestinal.

Tuberculosis secundaria: Infeccion en individuos previamente sensibilizados (reinfeccion), la fuente puede ser exógena o endógena, a partir de la reactivación de un foco pulmonar, ganglionar o visceral, caracterizada por gran destrucción tisular, localizada con escasos bacilos.

Se ma nifiesta por una neumonía lobular en los apices. Esta lesión puede resolverse o progresar y desarrollar granuloma proliferativo con caseosis central.

Sitios extrapulmonares: resultado de la reactivación de la siembra hematogena primaria: los sitios mas frecuentes son ganglios linfáticos, SNC (meningitis o tuberculomas). Riñon, hueso y articulaciones, tubas uterinas, pericardio y epidídimo.

Staphyloccocus: •

Son moradores del sistema respiratorio alto piel, tubo digestivo y vagina y a partir de estos sitios pueden producir invasión y daño tisular cuando existen factores que alteran los mecanismos naturales de defensa (heridas, cuerpos extraños, infección viral previa)

•

Producen exotoxina: Responsables de Sx, como intoxicación alimenticia piel escaldada y choque tóxico.

Intoxicación alimentaria: Producido por staphyloccocus Aureus, las enterotoxinas son 4 substancias diferentes antigénicamente, los alimentos que se contaminan si no son refrigerados en especial carnes frías y leche son ingeridos y provocan un cuadro diarreico después de la ingestión. Las evacuaciones son abundantes acuosas y con vómito. La fase aguda es autolimitada y no dura mas de 24 hrs.

Necrosis epidérmica tóxica (Sx de la piel escaldad, dermatitis exfoliativa o enfermedad de Ritter): Producida por cepas hemolíticas de staphyloccocus Aureus fago tipo 2, la toxina es denominda “exfoliativa” y destruye células del estrato granuloso de la epidermis. La enfermedad se autolimita en 7 días, puede ser mortal en neonatos.

Sx del choque tóxico: Fiebre,rash, hipotensión y descamasión de las manos y pies, se produce por las toxinas enterotoxinas F toxina epidérmica eritrogénica (similar a la elaborada por el piógeno responsable de la escarlatina), y una sustancia pirógena (toxina C). Hay descamación y ulceración de la mucosa vaginal, coagulación vascular diseminada, inflamación y descamación de la piel hepatitis reactiva membranas hialinas pulmonares (pulmón de choque y necrosis tubular renal aguda). Es irreversible y refractaria a tratamiento las personas con mayor riesgo son mujeres menstruando con el uso de tampones vaginales.

•

Son cocos gram + de o.5 a 1.5 micrometros que se dividen en varios planos resultando en masas irregulares que semejan un racimo de uvas, siendo un parasito extracelular se elimina por fagoiitosis y destrucción ulterior, de ahí la importancia de los PMN y opsoninas para convertir la infección.

•

L a lesión tisular característica de este germen es una inflamación purulenta con gran cantidad de PMN (piógeno) y subsecuente formación de abscesos con necrosis central. La lesión tiende a encapsularse con depósito de fimbrina pero la invasión puede extenderse por tejidos sistémicos, linfáticos y vasos sanguíneos

•

Factores predisponentes: Locales (lesión cutánea, cuerpos extraños como suturas catéteres prótesis), defectos en la inmunidad humoral, defectos en leucocitos (leucopenia, defectos en quimiotaxis, defectos en destrucción bacteriana), misceláneos (diabetes, alcoholismo, uremia, neoplasias).

•

La mayoría de los adultos tienen niveles elevados séricos de anticuerpos antiestafilococos

•

El estafilococo puede prodcuir lesión directamente relacionada con la proliferación bacteriana y producción de enzimas tales como coagulasa,hialuronidasa, proteasas, o por acción de hemolisinas que provocan necrosis hemorrágicas

•

Staphyloccocus Aureus: Especie patógena

•

Staphyloccocus Epidermidis: Oportunista, solo se produce con inmunodeficiencia

•

Lesión directa por proliferación bacteriana: Se clasifican en primarias (sitio donde normalmente habita el estafilococo, que provoca una lesión inflamatoria por contigüidad) sistémicas y secundarias ( A partir de este foco primario hay una bacteremia sintómatica o asintomática y diseminación hematógena).

Salmonella • Tres especies patógenas para el hombre: thyphi(fiebre tifoidea), enteritidis (gastroenteritis), cholera (infecciones extraintestinal ej osteomelitis , empiema, endocarditis).

•

Fiebre tifoidea: Se ingiere por la infección de bacterias por alimentos o aguas contaminadas, typhi va ser un parasito facultativo que sobrevive relativamente en el interior de los macrófagos en donde se encuentra protegido de las defensas del huésped. La enfermedad se caracteriza por fiebre, malestar general y cefalea, relacionado con la fase bacterémica de la infección (periodo de una o dos semanas donde las bacterias proliferan invaden la mucosa intestinal y son fagositadas).

Manifestaciones clínicas de la primera semana de la enfermedad: fiebre alta, cefalea y malestar general bradicardia y neutropenia. Suele haber infección de la vesícula biliar y persistir como una infección residual. Las manifestaciones gastrointestinales se presentan en el curso de la segunda semana de evolución con distensión dolor abdominal constipación y diarrea. La proliferación del tejido linfoide en el intestino las

placas de peyer se encuentran prominentes y congestivas. Si la infección no se controla sobre estas placas hay ulceras ovales de límites precisos con el eje mayor paralelo al eje longitudinal del intestino, en el bazo y ganglios linfáticos mesentéricos que tiene los sinusoides dilatados y llenos de macrófagos con hemofagositosis y focos de necrosis. En el hígado hay lesión focal y difusa. En la focal(necrosis del lobulillo e infiltrado de mononucleares y en la difusa se encuentran enfermos graves idéntica a la hepatitis viral, con degeneración hepatocelular y globos hialinos) •

Es producido por varios serotipos de la especie salmonella enteritidis (paratyphi A, typhimurium, enteritidis)su expresión varia desde un cuadro diarreico basal hasta cuadros disentéricos con lesión de ileon y colon similar a la tifoidea.

•

Infección extraintestinal: El género salmonella puede producir infección focal en prácticamente cualquier órgano es responsable de cuadros sépticos en el recién nacido, meningitis, artritis, osteomelitis, pielonefritis, colesistitis, endocarditis, aneurismas micoticos, etc.

La infección suele ponteciarse con niveles de hierro sérico elevados, por lo que en hemoglobinopatías y otros tipos de anemia hemolítica aumentan las susceptibilidad.

2. Micóticas Candida: • Miembro de la flora microbiana saprofita, se encuentran en el tubo disgestivo, aparato respiratorio y sistema urogenital de las personas normales.

• Se identifica en los tejidos como hifas delgadas, no ramificadas y esporas que se tiñen con gram, PAS y plata • El crecimiento en su habita natural se encuentra controlado por microflora bacteriana (cuando disminuye por antibióticos o cambios en el pH hay proliferación) • La mas frecuente es candida albicans, pero pueden encontrarse otras candidas tropicales • Infecciones por candida: Mucocutánea (oral, genital, respiratoria, digestiva, piel, candidiasis crónica mucocutánea), sistémica( riñones y vías urinarias, endocarditis, meningitis, candidemia) • Lesiones erosivas de la piel, humedad excesiva y escasas condiciones higienicas favorecen la infección cutánea (dermatitis del pañal).

• Otros factores: Intubaciones esofágicas y traqueales en inmunodeprimidos, en le recien nacido que no tiene colonización bacteriana saprofita, cuando pasa por el canal de parto estados de inmunosupresión.

•

Candidiasis mucocutánea crónica: Es exclusiva de inmunodeficientes congénitos, frecuentemente hay displasia timica y en individuos con enfermedad granulomatosa crónica en donde hay un defecto de la destrucción bacteriana intracelular por falta de enzimas que participan en la producción de peroxidadas, también en hipoparatiroidismo juvenil familiar hipoadrenalismo y timoma.

• Candidiasis sistémica: Se debe a la invasión del torrente circulatorio a patir de las lesiones locales anteriormente descritas o soluciones parenterales. Cualquier órgano puede afectarse: Riñon, corazón, ojo, SNC, etc. En el examen del fondo de ojo hay exudados blanquecinos muy característicos.

Mucormicosis: a) Es un hongo oportunista de la familia de los micomicetos incluye las especies rizopur, mucor, y absidia. b) L a lesión tisular es de necrosis supurativas y los hongos se identifican como hifas anchas y cortas no septadas, con ramas de ángulo recto.

• Este hongo invade estructuras vasculares con consiguiente diseminación de sitios distantes y la formación de tromboembolias • L a infección ocurre en diabéticos con acidosis y enfermos terminales muy debilitados con cáncer o padecimientos crónicos.

• Los sitios primarios de infección son senos nasales( producen una lesión muy grave por diseminación a los senos paranaseles orbita y cerebro: mucormicosis rinocerebral, con infartos arteriales cerebrales) pulmón y tubo digestivo.

Apergillosis: • Es el hongo más frecuente encontrado en el ambiente • Más de trescientas especies, seis implicadas en la infección humana: Fumigatus.

Flavus nidulans, niger, Terreus, clavatus, las dos primeras son las más frecuentes.

• La puerta de entrada habitual es el árbol respiratorio por inhalación de esporas que produce aspergilosis pulmonar, que se expresa en diferentes formas. a) Aspergilosis alérgica b) Aspergilosis colonizadora c) Aspergilosis invasiva d) Aspergilosis diseminada • La forma alérgica puede determinar asma bronquial y broncoalveolitis por hipersensibilidad • La forma de colonización se presenta como proliferación micótica en el interior de las cavidades pulmonares: cavernas tuberculosas, bronquiectasias, quistes, infartos cavitados.

• El hongo crece formando masas de micelas (aspergiloma) y provoca inflamación en el interior de la cavidad con lesión vascular que se expresa con hemoptisis recurrentes y en ocasiones masivas, que requieren ser tratadas con extirpación quirúrgica.

• La invasión extensa del pulmón con microabscesos (forma invasiva y la diseminación a otros órganos forma diseminada) se presentan únicamente en personas cuya resistencia a la infección ha sido deprimida por otras enfermedades por tratamiento inmunosupresor Virus: • Hepatitis C

Dia 30

Dia 31, 32, 33 Trastornos hemodinámicos, trombosis y shock La normalidad y el buen funcionamiento de las células y los tejidos depende: 1.-de la integridad de la circulación sanguínea para ceder el oxígeno 2.-y de la homeostasis normal de los líquidos.

Los principales trastornos hemodinámicos son: el edema, la congestión vascular, la hemorragia, la trombosis, la embolia, el infarto y el shock.

La trombosis, embolias e infartos son los responsables de tres de las causas más importantes de morbilidad y mortalidad: el infarto de miocardio, la embolia pulmonar y los accidentes cerebrovasculares(ictus) EDEMA 40% es intracel.

El agua constituye el 60% de la porción magra del cuerpo.

15% intersticial 20% extracel.

5% plasma

El término edema indica aumento del líquido situado en los espacios intersticiales de los tejidos.

Las colecciones líquidas que ocupan las distintas cavidades se designan con los nombres de hidrotórax, hidropericardio e hidroperitoneo(ascitis). La anasarca es un edema intenso y generalizado en tejido subcutáneo.

Las fuerzas que rigen el desplazamiento de líquidos son la presión hidrostática vascular(que tiende a sacar el agua de los vasos) y la presión coloidosmótica( que se opone a la salida de líquido de los vasos) Salida de sangre Sale mayor sangre de la que regresa por el extremo venoso. El sobrante es drenado por los vasos linfáticos que regresa la sangre por el conducto torácico.

Si aumenta la presión hidrostática o disminuye la coloidosmótica el agua saldrá>> aumentará la presión hidrostática tisular y la coloidosmótica del plasma>>el agua regresará a los vasos >>se restablece el equilibrio y el sobrante regresa por los linfáticos.

Aumento de la presión hidrostática 1. Un aumento local puede ser por trombosis venosa profunda de miembros inferiores(edema circunscrito a pierna afectada) 2. El aumento generalizado de la presión venosa con edema difuso se da en la insuficiencia cardiaca congestiva(afectación de ventrículo derecho). La insuficiencia

cardiaca congestiva>>disminuye el gasto cardiaco>>hipoperfusión renal>>activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona>>retención de sodio y agua por los riñones(aldosteronismo secundario)>>aumenta el volumen intravasc.>>eleva el gasto cardíaco(por la Ley de Frank-Starling).

IMPORTANTE: Si el corazón es incapaz de aumentar el gasto cardíaco>>hay acumulación de sangre>> aumento de la presión venosa>>edema>>disminución del líq. Intravasc.>>aldosteronismo secundario>> empeoramiento del edema.

Causas fisiopatológicas del edema Aumento de la presión hidrostática Disminución del retorno venoso  Insuficiencia cardiaca congestiva  Pericarditis constrictiva  Ascitis(cirrosis hepática)  Obstrucción o compresiones venosas(trombosis, compresiones exógenas), inactividad prolongada de miembros inferiores en posición declive Dilatación arteriolar  Calor  Trastornos de la regulación neurohumoral Disminución de la presión osmótica del plasma(hipoproteinemia) Glomerulopatías con pérdida de proteínas(síndrome nefrótico) Cirrosis hepática(ascitis) Malnutrición Grastroenteropatía con pérdida de proteínas Obstrucción linfática Inflamatoria Neoplasia Posquirúrgica Postirradiación Retención de sodio Ingestión excesiva de sal acompañada de insuficiencia renal Aumento de la reabsorción de sodio  Hipoperfusión renal  Secreción elevada de renina-angiotensina-aldosterona Inflamación Inflamación aguda Inflamación crónica Angiogénesis Disminución de la presión coloidosmótica del plasma 1. Se puede deber a una pérdida excesiva o a una menor síntesis de albúmina.

2. En el Sx nefrótico se debe a la mayor permeabilidad de la pared de los capilares y hay edema generalizado 3. En la cirrosis hay menor síntesis de proteínas 4. La disminución de proteínas causa escape de líq y edema>>hipoperfusión renal>>aldosteronismo secundario>>retención de sodio y agua>>no corrige el déficit de

1.

2.

3.

4.

1.

volumen porque persiste la falta de proteínas>>hay acentuación del edema por la retención de agua y sodio.

Obstrucción linfática El linfedema suele ser localizado la obstrucción es inflamatoria o neoplásica Ejem: la filariasis(infección parasitaria) produce fibrosis de los vasos y ganglios linfáticos inguinales>>elefantiasis El cáncer de mama se trata con extirpación, irradiación de la mama y ganglios>> por la falta de ganglios y las cicatrices se produce edema de brazo.

Retención de sodio y de agua.

Por la reducción aguda de la función renal como en la glomerulonefritis postestreptocócica y en la insuficiencia renal aguda.

Morfología del edema.

1. Microscópicamente el edema se ve como una hinchazón celular sutil con separación de los elementos de la matriz extracelular 2. Afecta con mayor frecuencia al tej.subcutáneo, los pulmones y el cerebro.

3. El edema subcutáneo suele depender de la gravedad y se le denomina edema declive(de las piernas estando parado y del sacro estando acostado). Es un signo destacado de la insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente del ventrículo derecho.

4. El edema por insuficiencia renal o por el Sx nefrótico es más intenso y afecta a todas las partes del cuerpo por igual. Al principio se manifiesta el tej con matriz conjuntiva laxa(párpados)= edema periorbitario. El edema deja una fóvea a la presión.

5. Edema pulmonar se da sobre todo en la insuficiencia ventricular izq., pero también en la insuficiencia renal, Sx de dificultad respiratoria del adulto, infecciones pulmonares y en hipersensibilidad(HPS). Los pulmones pesan tres veces más de lo normal + en cortes hay líq espumoso +teñido de sangre(aire +líq de edema +eritrocitos extravasados).

6. El edema cerebral puede ser localizado en un lugar de lesión(por absceso o neoplasia) o puede ser generalizado(en encefalitis, crisis hipertensivas u obstrucción de drenaje venoso del encéfalo). Cuando es generalizado, el cerebro está hinchado a simple vista, con los surcos estrechados y las circunvoluciones ensanchadas, también con signos de aplastamiento contra la bóveda craneana.

El edema de tej subcutáneo puede retrasar la curación de heridas o desaparición de una infección El edema de pulmón puede causar la muerte por dificultar la función ventilatoria(el líq impide la difusión de oxígeno) El edema cerebral puede causar la muerte por la herniación de la sustancia cerebral por el agujero occipital o producir compresión de los vasos que riegan el tronco encefálico.

HIPEREMIA Y CONGESTIÓN Los dos términos indican un aumento local del volumen de sangre en un tej determinado.

La hiperemia es un proceso activo por el aumento del riego sanguíneo tisular que sigue a una dilatación arteriolar(músculos durante ejercicio o sitios inflamados) 1. el tej está enrojecido La congestión es un proceso pasivo consecutivo al escaso vaciamiento de la sangre tisular.

1.- Puede ser generalizada(como en insuficiencia cardiaca) o localizada(por obstrucción venosa aislada) 2. Presenta el tej color rojo azulado(cianosis) 3. La congestión de los capilares está ligado a edema 4. En la congestión pasiva crónica(congestión de larga duración) el estancamiento de sangre poco oxigenada produce hipoxia crónica>>muerte celular parenquimatosas acompañadas a veces por cicatrices microscópicas 5. La rotura de los capilares puede causar pequeños focos hemorrágicos, la destrucción de los hematíes y la fagocitosis de sus restos puede causar la aparición de macrófagos cargados de hemosiderina.

Morfología.

1. Al cote, los tej hiperhemicos o congestivos aparecen hemorrágicos y húmedos 2. La congestión pulmonar aguda = capilares alveolares ingurgitados con sangre, puede haber edema de los tabiques alveolares, focos de hemorragia intraalveolar 3. En la congestión pulmonar crónica = tabiques engrosados y fibrosos y en los espacios alveolares hay macrófagos cargados de hemosiderina(células de la insuficiencia cardiaca) 4. En la congestión hepática aguda = la vena central y los sinusoides están distendidos por la sangre; como los hepatocitos periportales están más oxigenados por su proximidad a las arteriolas hepáticas, la hipoxia es menor y sólo muestran cambios grasos.

5. En la congestión pasiva crónica del hígado = las regiones centrolobulillares presentan microscópicamente una coloración pardo-rojiza y algo deprimido(por pérdida de cél)Destaca del hígado no congestivo que es de color bronceado(hígado en nuez moscada). Microscópicamente hay necrosis centrolobulillar con pérdida de hepatocitos y hemorragias, macrófagos cargados de hemosiderina 6. En la congestión hepática intensa y prolongada = hay fibrosis hepática visible(cirrosis cardiaca) HEMORRAGIA Signo de extravasación de la sangre producida por una rotura vascular En la diátesis hemorrágicas existe tendencia a sangrar por lesiones que habitualmente carecen de importancia La sangre puede salir al exterior o quedar encerrada en el seno de un tej. La masa de sangre acumulada se llama hematoma. Cuando se forman colecciones de sangre grandes pueden causar la muerte(p.ej. el hematoma retroperitoneal masivo por la rotura de un aneurisma disecante de la aorta que es mortal) Las hemorragias minúsculas de piel, mucosas o serosas se llaman petequias.

1. se acompañan de aumento local de la presión intravasc., de trombocitopenia, de función plaquetaria defectuosa o déficit de los factores de la coagulación

Las hemorragias mayores(>3mm) se llaman púrpura 1.- Se asocian a traumas, vasculitis o fragilidad vascular exagerada.

Los hematomas subcutáneos mayores de 1 a 2 cm se llaman equimosis y aparecen después de un trauma.

1. los eritrocitos se destruyen>> son fagocitados por macrófagos>> la hemoglobina( de color rojo azulado) se convierte en bilirrubina(color azul verdoso)>> se transforma en hemosiderina(color castaño dorado).

Las colecciones de sangre en las grandes cavidades se llaman hemotórax, hemopericardio, hemoperitoneo o hemartrosis.

Pacientes con hemorragias masivas presentan ictericia por la liberación de bilirrubina de hematíes destruidos.

Una hemorragia mayor del 20% causa Shock hemorrágico(hipovolémico) El lugar de la hemorragia es importante ya que si se da en tej subcutáneo una hemorragia pequeña puede carecer de valor, pero si se da en el cerebro es mortal>>produce aumento de la presión intracraneana>>herniación cerebral.

HEMOSTASIA Y TROMBOSIS. La hemostasia normal es una serie de procesos con dos funciones: 1. mantener la sangre en edo. Líq y sin coágulos dentro de los vasos sanguíneos 2. estar preparados para formar un tapón hemostático localizado en el punto de la lesión vascular.

Proceso patológico contrario a la hemostasia es la trombosis.

Tanto la hemostasia como la trombosis depende de tres factores: la pared vasc., las plaquetas, y la cascada de la coagulación.

Hemostasia normal: 1. lesión vasc.>>vasoconstricción arteriolar breve(por mecanismos neurógenos reflejos y secreción local de factores como la endotelina)>> por la lesión queda descubierta la matriz extracel subendotelial(con poder trombógeno)>> las plaquetas se adhieren y activan(cambian de forma y liberan secreciones de sus gránulos)>> las secreciones atraen a otras plaquetas>> forman el tapón hemostático = Hemostasia primaria.

2. El factor tisular(factor procoagulante unido a la membrana y sintetizado por el endotelio) queda descubierto en la lesión>> junto con los factores secretados por las plaquetas activan la cascada de la coagulación y a la trombina>> la trombina convierte al fibrinógeno soluble en la sangre en fibrina insoluble(que se deposita)>>luego la trombina recluta más plaquetas para liberar sus granulaciones = hemostasia secundaria(dura más que la formación del tapón) 3. La fibrina polimerizada y los agregados de plaquetas forman un sólido tapón permanente. Aquí se ponen en marcha los mecanismos de contrarregulación(t-PA) para que el tapón quede circunscrito al sitio de la lesión.

Endotelio Tiene propiedades antiplaquetarias, anticoagulantes y fibrinolíticas. Pero en lesión o al activarse(por agente infeccioso, factor hemodinámico, mediador del plasma o por citocinas) ejerce función procoagulante.

Propiedades antitrombóticas: 1. AntiplaquetariasLas plaquetas se adhieren al endotelio dañado. Para evitar que se unan a endotelio sano son inhibidas por la PGI2(prostaglandina) y el oxido nítrico; los dos son vasodilatadores e inhibidores de la agregación plaquetaria; son sintetizados

por el endotelio bajo el estímulo de ADP, trombina y citocinas; también el endotelio expresa la adenosin difosfatasa(que descompone al ADP e inhibe la agregación plaquetaria).

2. Anticoagulantes. Mediado por: moléculas afines a la heparina y la trombomodulina.

Las moléculas afines a la heparina actúan indirectamente. Son cofactores que permiten que la antitrombina III inactive a la trombina, al factor Xa. La trombomodulina también actúa indirectamente. Se una a la trombina, convirtiéndolo de procoagulante en anticoagulante capaz de activar a la proteína C>> la proteína C activada inhibe la coagulación mediante el desdoblamiento por proteólisis de los factores Va y VIIIa. Requiere como cofactor la proteína S(sintetizada por endotelio) 3. Fibrinolíticas. El endotelio sintetiza el t-PA que permite que desaparezcan los depósitos de fibrina de las superficies endoteliales.

Propiedades protrombóticas.

1. En las lesiones las plaquetas se unen a la matriz extracel subyacente y esto es favorecido por el factor de von Willebrand(vWF)(cofactor formado por el endotelio para que las plaquetas se unan al colágeno) 2. El factor tisular activa la cascada de coagulación extrínseca.

3. Cuando los factores activados IXa y Xa se unen al endotelio aumenta la actividad catalítica de estos factores de la coagulación.

4. Las cél endoteliales secretan también inhibidores del activador del plasminógeno(PAI) que se opone a la fibrinólisis.

Plaquetas 1. En la circulación aparecen como discos lisos rodeados por una membrana con varios receptores de glucoproteínas de la familia de las integrinas.

2. Contienen dos clases de granulaciones. Las granulaciones alfa expresan la adhesión de la molécula de selectina P a sus membranas y contienen fibrinógeno, fibronectina, factor V y vWF, factor plaquetario 4(quimiocina para la unión de la heparina), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas(PDGF) y el factor de transformación del crecimiento β.

3. Las otras granulaciones son los cuerpos densos o granulaciones δ, que contienen nucleótidos de adenina(ADP y ATP), calcio ionizado, histamina, serotonina y epinefrina.

4. Los elementos de la matriz extracel son: el colágeno, proteoglucanos, la fibronectina y otras glucoproteínas de adhesión.

5. Cuando las plaquetas se unen a la matriz extracel sufren tres procesos: adhesión y cambio de forma, secreción(proceso de liberación) y agregación.

La adhesión a la matriz está mediada en gran parte por la interacción con el vWF, que actúa de puente entre los receptores de la superficie plaquetaria(glucoproteína Ib) y el colágeno.

1. vWF-glucoproteína Ib es la única vía capaz de consolidar la adhesión 2. Un déficit del vWF(enfermedad de von Willebrand) o de su receptor la glucoproteína Ib(Sx de Bernard- Soulier) producen adhesión defectuosa de las plaquetas y un trastorno hemorrágico.

La secreción inicia con la unión del agonista al receptor>>cascada de fosforilación de proteínas intracel>>liberación de gránulos, más importante los gr. densos porque la cascada

de coagulación requiere calcio y porque el ADP es un mediador de agregación plaquetaria(el ADP aumenta la liberación de ADP)>>las plaquetas activadas expresan un complejo de fosfolípidos(sitio para la nucleación del calcio y del factor de unión dentro de la vía intrínseca de la coagulación.

La agregación plaquetaria es estimulada por el tromboxano A 2(TXA2) que es vasoconstrictor.

1. El ADP y el TXA2 (eicosanoide derivado de plaquetas con poder vasoconstrictor y para agregación plaquetaria)conducen a la formación del tapón homeostático primario. Esta es reversible, pero al activar la cascada de coagulación se forma la trombina.

2. La trombina se une al receptor superficial de as plaquetas y junto con el ADP y el TXA 2 producen más agregación>>le sigue la retracción de las plaquetas>>forman una masa irreversiblemente fundida de plaquetas(metamorfosis viscosa) que constituye el tapón homeostático secundario. Además la trombina transforma el fibrinógeno en fibrina formando una argamasa con las plaquetas.

3. Fibrinógeno es importante cofactor. Las plaquetas activadas por el ADP se unen al fibrinógeno>>éste se une a otras plaquetas por los receptores de glucoproteínas(GpIIb-IIIa)>>se forman grandes agregados. La tromboastenia de Glanzmann es un trastorno congénito con hemorragias por deficiencia de GpIIb-IIIa o porque es inactiva.

4. Los tapones hemostáticos contienen hematíes y leucocitos. Los leucocitos se adhieren a las plaquetas por la selectina-P. La trombina estimula la adhesión de neutrófilos y monocitos y, por desdoblamiento del fibrinógeno, genera los productos de degradación de la fibrina, que posee acción quimiotáctica.

Cascada de la coagulación.

Es el tercer componente de la hemostasia y el que más contribuye a la trombosis.

Es una serie de pasos donde se transforman las proenzimas inactivas en enzimas activas y que terminan con la formación de trombina.

Los receptores de la trombina son siete y abarcan el espesor de la membrana y se encuentran acopladas a proteínas G.

1. Cada una de las reacciones de esta vía se debe al ensamblaje de un complejo formado por una enzima(factor de coagulación activado), un sustrato(factor de coagulación en forma de proenzima) y un cofactor(acelerador de la reacción).

Normalmente están ensamblados sobre un complejo de fosfolípidos y se mantienen juntos gracias a los iones de calcio.

2. Las vías de la coagulación se dividen en vía extrínseca y vía intrínseca y confluyen donde se activa el Factor X. 3. La vía intrínseca se inicia mediante la activación del factor de Hageman(factor XII) 4. La vía extrínseca se pone en marcha por el factor tisular 5. La coagulación está regulada por tres anticoagulantes naturales: 1.-las antitrombinas(antitrombina III) que inhiben la actividad de la trombina y de otras proteasas de serina(factores Ixa, Xa, Xia y XIIa); se activa uniéndose a moléculas afines a la heparina. 2.-Las proteínas C y S son dos proteínas dependientes de la vitamina K con capacidad para inactivar a los factores Va y VIIIa. 3.- La plasmina derivada del precursor circulante plasminógeno, desintegra la fibrina y dificulta su polimerización.

6. Los productos de la degradación de la fibrina pueden actuar como anticoagulantes débiles. Uno de estos productos es el dímero-d de la fibrina que normalmente se mide en clínica y son útiles para diagnosticar los estados trombóticos anormales, como la diseminación intravascular diseminada(CID), la trombosis venosa profunda o las tromboembolias pulmonares.

7. El plasminógeno se desdobla en plasmina en la vía dependiente del factor XII o gracias a dos distintos activadores del plasminógeno: El primero es el PA afín a la urocinasa(u-PA) que se encuentra en plasma y tej, es capaz de activar al plasminógeno en fase líq., la plasmina a su vez es capaz de convertir al precursor inactivo prourocinasa en u-PA La segunda clase es el PA de tipo tisular(t-PA), es el principal activador fisiológico sintetizado por endotelio. Su actividad aumenta cuando se une a la fibrina.

8. El plasminógeno puede ser activado por el producto bacteriano estreptocinasa.

9. La plasmina puede degradar al fibrinógeno, pero cualquier cantidad de plasmina libre en la circulación se une y es neutralizada rápidamente por el inhibidor de la α2plasmina.

10. La actividad del t-PA es contrarrestada por el inhibidor de PA. Esto es: la PAI bloquea la fibrinólisis, impidiendo que la t-PA se una a la fibrina. Tiene un efecto procoagulante en general. Los PAI aumentan por la acción de la trombina y por citocinas.

TROMBOSIS Hay tres factores que predisponen a la formación de un trombo y que constituyen la llamada tríada de Virchow: 1. Lesión endotelial 2. la estasis o turbulencias del flujo sanguíneo 3. la hipercoagulabilidad sanguínea.

Lesión endotelial. Se presenta dentro de las cámaras cardiacas que han sufrido lesión endocárdica(infarto a miocardio o en una valvulitis), sobre las placas ulceradas de las arterias con arterosclerosis, en la vasculitis.

Las lesiones se pueden deber a un estrés hemodinámico asociado a hipertensión arterial, a las turbulencias contra válvulas cicatrizadas o a endotoxinas bacterianas. También la homocistinuria, hipercolesterolemia, irradiación o productos del cigarrillo.

Alteraciones del flujo sanguíneo normal.

1. La turbulencia favorece las trombosis arterial y cardiaca al causar lesión y al formar contracorrientes y embolsamientos de sangre 2. La estasis produce trombosis venosa 3. Ambas desbaratan el flujo laminar y ponen a las plaquetas en contacto con el endotelio(en el flujo laminar las cél van en el centro), impiden que los factores activados de la coagulación se diluyan en la sangre, retrasan la entrada de los inhibidores de los factores de la coagulación y permiten la acumulación de trombos; favorecen la activación de las cél endoteliales.

Las placas ateroscleróticas ulceradas originan turbulencias; las dilataciones anormales de la aorta y otras arterias, llamadas aneurismas, producen estasis; infartos de miocardio producen estasis>> se forman trombos murales; la estenosis mitral>>produce dilatación de la aurícula izq>> produce estasis>>trombos; los Sx de hiperviscosidad(como la policitemia)>>produce estasis de los pequeños vasos; los hematíes deformados de la anemia drepanocítica>>produce oclusiones vasculares con estasis.

HipercoagulabilidadSe define como cualquier alteración de las vías de la coagulación que predisponen a la trombosis, y pueden dividirse en primarios(genéticos) y secundarios(adquiridos).

Primaria(genética)

Mutaciones del factor V Déficit de antitrombina III Déficit de proteínas C o S Defectos de la fibrinólisis Homicistinemia Variaciones alelicas de los niveles de protrombina Secundaria(adquirida) Con mayor riesgo de trombosis  Reposo en cama e inmovilización prolongada  Infarto de miocardio  Lesiones tisulares  Cáncer  Válvulas cardiacas artificiales  Coagulación intravascular diseminada  Trombocitopenia inducida por la heparina  Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos Con menor riesgo de trombosis  Fibrilación auricular  Miocardiopatías  Síndrome nefrótico  Estados hiperestrogénicos  Uso de anticonceptivos orales  Anemia de células falciformes  Consumo de tabaco 1. La mutación del factor V(llamada mutación de Leiden) se presenta en 2 y 15% de los sujetos de raza blanca. Ocasiona la sustitución de la arginina normal por un residuo de glutamina en la porción 506 del factor V. Es resistente a la acción anticoagulante de la proteína C activada>>deja de funcionar la vía antitrombótica contrarreguladora.

2. En los casos de carencia de los anticoagulantes(antitrombina III, proteína C o proteína S) presentan trombosis venosas y brotes repetidos de tromboembolias durante adolescencia y comienzo de vida adulta.

3. La elevación de niveles de homocisteína favorece la trombosis arteriales y venosas(y desarrollo de arterosclerosis) por efectos inhibidores sobre la antitrombina III y la trombomodulina endotelial.

4. El cambio de un solo nucleótido(paso de G a A) en la región 3’ no traducida del gen de la protrombina es un alelo frecuente que se asocia a niveles elevados de protrombina.

5. Las diátesis trombóticas depende de: éxtasis o lesión vasc(insuficiencia cardiaca o traumatismos); por aumento de la síntesis hepática de factores de la coagulación y a una disminución de la síntesis de antitrombina III, debido a estado hiperestrogénico del embarazo o por uso de anticonceptivos.

6. En los carcinomas diseminados la liberación de sustancias procoagulantes por el tumor predispone a la trombosis.

7. En la edad avanzada se debe a el aumento de la agregación plaquetaria y reducción de PGI2.

8. Sx de la trombocitopenia inducida por la heparinaaparece cuando se administran preparados de heparina sin fraccionar>>formación de anticuerpos circulantes>>se unen al complejo heparina-factor 4 plaquetario que se encuentran en plaquetas o endotelio>>activa plaquetas o causa lesión del endotelio>>se produce edo.

Protrombótico.

9. Sx de anticuerpos antifosfolípidos.Se asocia a la presencia de títulos elevados de anticuerpos séricos que se dirigen contra los fosfolípidos aniónicos(como cardiolipina) porque actúan sobre epítopos de proteínas plasmáticas unidos a esos fosfolípidos. In vitro interfieren con el ensamblaje de los complejos de fosfolípidos y por tanto inhiben la coagulación. In vivo producen edo. Hipercoagulable; la explicación es activación de las plaquetas, inhibición de producción de PGI 2 o interferencia en la actividad de la proteína C. Se dividen en dos grupos los pacientes: los que tienen asociado LES y los que no.

Las manifestaciones clínicas son: repetidas trombosis venosas(venas prof de piernas, venas renales, hepáticas y retinianas) o arteriales(circulación cerebral, coronarias, mesentéricas y renales)abortos de repetición(por la inhibición por anticuerpos de la actividad del t-PA, necesaria para invasión del trofoblasto), vegetaciones de las válvulas cardiacas o trombocitopenia, desde embolia pulmonar hasta hipertensión pulmonar, o hasta un ictus, infarto intestinal o hipertensión vasculorrenal.

Morfología de los trombos 1. Los trombos arteriales suelen iniciarse en un punto del endotelio lesionado o sometido a turbulencias(bifurcación de los vasos). Tienden a crecer retrógradamente 2. Los trombos venosos aparecen en zonas de éxtasis. Tienden a crecer siguiendo la dirección de la corriente sanguínea(hacia el corazón) 3. Todos los trombos están sujetos pero la cola tiende a fragmentarse y formar émbolos.

4. Los trombos que se forman en el corazón o la aorta pueden mostrar a simple vista láminas llamadas Líneas de Zahn, que se deben a la alternancia de capas claras(plaquetas unidad por fibrina) y capas oscuras(hematíes) 5. Los trombos arteriales que se forman en la cavidad cardiaca o en la luz de la aorta se denominan trombos murales.

6. Los trombos arteriales suelen ser oclusivos. Las localizaciones más frecuentes en orden descendente son:arterias coronarias, cerebrales y femorales. Suelen formarse en placas ateroscleróticas, están firmemente unidos y son de color blanco grisáceo y friables, formados de plaquetas, fibrina, eritrocitos, y leucocitos en degeneración.

7. Las trombosis venosas o flebotrombosis son oclusivas casi siempre. Albergan más hematíes y por eso se les llama trombos rojos o de éxtasis, tienen consistencia, están anclados y al corte muestran líneas mal definidas de fibrina de color gris pálido. Afecta con mayor frecuencia a las venas de los miembros inferiores. Pueden aparecer en los miembros superiores, plexo periprostático, o en las venas ováricas y periuterinas, senos durales, vena porta o en la vena hepática.

Pueden confundirse con lo coágulos posmortem, pero éstos son gelatinosos, con una porción declive rojo oscuro(por la sedimentación de hematíes por la gravedad) y un sobredonante en grasa de pollo de color amarillo, además no suelen estar fijos a la pared.

8. Las infecciones en válvulas>>causan lesión>>se forman vegetaciones(como en la endocarditis infecciosa)

Pueden haber vegetaciones estériles en pacientes con estados de hipercoagulabilidad(en la endocarditis trombótica no bacteriana) Menos frecuente es la endocarditis verrucosa(de Libman-Sacks) atribuible a niveles elevados de inmunocomplejos circulantes(pacientes con LES) Destino del trombo.

1. Propagaciónpuede aumentar su contenido en plaquetas y fibrina para causar la obstrucción del vaso.

2. EmboliaCuando se desprende y se desplaza a otros puntos de la circulación.

3. DisoluciónDesaparecen gracias al proceso fibrinolítico.

4. Organización y recanalizaciónpueden causar inflamación y fibrosis(organización) y al final pueden recanalizarse, es decir, permitir que se reanude el flujo sanguíneo, o bien pueden incorporarse a la pared vascular, engrosándola.

Los trombos antiguos tienden a ser más resistentes debido a la intensa polimerización de la fibrina, lo que hace imposible su lisis. Tienden a organizarse= infiltración por cél endoteliales, fibras musculares lisas y fibroblastos. La recanalización=con el tiempo se forman conductos capilares, que al anastomosarse conectan los dos extremos del trombo y restablecen en cierto grado la continuidad de la luz vasc.

Un trombo degradado es un medio de siembra bacteriana= aneurisma micótico.

Los trombos venosos pueden causar congestión y edema, mucho más grave la embolia pulmonar.

Los trombos arteriales también pueden producir embolias, pero lo más importante es que causan obstrucción vasc Trombosis venosa o tromboflebitispredominan en las venas superficiales(en la safena, especialmente cuando hay varicosidades) o profundas de las piernas.

1. Las superficiales producen congestión local, hinchazón y dolor espontáneo o al palpar.

Casi nunca causan embolias. Pero el edema local y la disminución del retorno venoso predisponen a infección de la piel. Y desarrollo de úlceras varicosas.

2. Los trombos profundos están a nivel de la rodilla o por encima de ella(venas poplítea, femoral o iliaca). Pueden producir embolias, causar dolor local y edema distal, la obstrucción venosa puede quedar compensada por las colaterales. Por lo tanto la mitad de los casos son asintomáticos.

Tromboflebitis migratoria(Sx de TrosseauSe debe a la liberación de factores procoagulantes por algunos tumores que causa trombosis fugaces.

Trombosis arterialInfarto del miocardio>>contracciones discinéticas del miocardio>> lesiones>> crea un trombo mural 1. La cardiopatía reumática>>estenosis de la válvula mitral>>dilatación de la aurícula izq>>estasis.

2. La aterosclerosis>>altera el flujo sanguíneo y causa pérdida de la integridad vasc.

3. El cerebro, los riñones y el bazo son los órganos en los que más abundan las embolias debido al gran volumen de sangre que reciben.

COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA(CID) Es la formación brusca de trombos de fibrina diseminados por la microcirculación.

1. No suelen verse a simple vista y pueden causar insuficiencia circulatoria difusa en cerebro, pulmones, corazón y riñones.

2. Hay rápido consumo de plaquetas y de las proteínas de la coagulación(de ahí el sinónimo de coagulopatía de consumo). Al mismo tiempo se activan los mecanismos de la fibrinólisis.

3. La CID no es una enfermedad primaria, sino una posible complicación de cualquier proceso que se acompañe de extensa activación de la trombina.

EMBOLIA Consiste en el desplazamiento por la sangre de una masa sólida, líq o gaseosa que acaba enclavándose en un sitio distante de su punto de origen.

El nombre habitualmente usado es tromboembolia Las embolias pueden ser de gotitas de grasa, burbujas de aire o nitrógeno, residuos ateroscleróticos(embolias de colesterol), fragmentos de un tumor o de la médula ósea o por cuerpos extraños.

La posible consecuencia es el infarto(necrosis isquémica del tejido) EMBOLIA PULMONAR En más del 95% de los casos, las embolias venosas proceden de trombos situados en las venas profundas de las piernas y por encima del nivel de la rodilla.

La masa puede obstruir la arteria pulmonar principal, enclavarse en su bifurcación(embolo en silla de montar) o alcanzar las ramificaciones arteriolares.

Las embolias son múltiples y se producen en una lluvia de pequeños émbolos procedentes de una misma masa: Por lo tanto, el paciente que ha tenido una embolia pulmonar está expuesto a tener más.

Raras veces el embolo puede atravesar un defecto del tabique interauricular o interventricular y pasar a la circulación general= embolia paradójica.

La mayoría de las embolias son silenciosas clínicamente porque son pequeñas. Con el tiempo se organiza y se incorpora a la pared vasc. En algunos tej la organización deja una rebaba de tej, a modo de puente fibroso.

Las embolias que obstruyen un 60% de la circulación pulmonar causan muerte súbita, insuficiencia cardiaca derecha(cor pulmonale) o colapso cardiovasc.

La obstrucción de las arterias de mediano calibre y pequeño pueden causar una hemorragia pulmonar, pero no producen un infarto porque siguen recibiendo sangre de la circulación bronquial. Sin embargo si la embolia se asocia a insuficiencia cardiaca izq puede producir un gran infarto.

EMBOLIAS DE LA CIRCULACIÓN GENERAL. Los émbolos se desplazan por las arterias de la circulación periférica. La mayoría proceden de trombos murales intracardiacos(80%) El resto se inicia sobre todo en aneurismas aórticos, en trombos formados sobre placas ateroscleróticas ulceradas, o al fragmentarse y desprenderse alguna vegetación valvular y sólo un pequeño número son embolias paradójicas.

Se producen principalmente en miembros inferiores, cerebro y mucho menos en el intestino, riñones, bazo y miembros sup.

Producen infarto tisular en el territorio irrigado por el vaso obstruido.

EMBOLIA GRASA Se encuentran después de una fractura de hueso largo(que contiene médula grasa)o en raras veces en las quemaduras o los traumatismos de los tej blandos.>>penetran en la circulación al romperse los sinusoides de los vasos medulares o las vénulas de otros tej.

Aparece de 1 a 3 días después de la lesión y comienza bruscamente con taquipnea, diseña y taquicardia.

Se caracteriza por síntomas neurológicos, como irritabilidad e inquietud, hasta llegar al delirio o al coma.

A veces los pacientes presentan trombocitopenia debido a que las plaquetas se unen a las gotitas de grasa. Puede haber anemia secundaria a agregación de los hematíes y a hemólisis.

En la patogenia interviene la obstrucción mecánica y a la lesión bioquímica. Al principio las microembolias de grasa neutra obstruyen la microcirculación pulmonar o cerebral. Después los ácidos grasos libres que suelta la grasa neutra producen una lesión tóxica local del endotelio Se necesitan técnicas especializadas (como cortes por congelación y tinciones de la grasa) para demostrar al microscopio los microglóbulos de grasa.

EMBOLIA GASEOSA Penetran en la circulación durante las intervenciones obstétricas o como consecuencia de las lesiones de la pared torácica.

Las burbujas actúan como obstáculos físicos y pueden confluir formando masas espumosas para ocluir vasos importantes.

Una variedad de esta embolia es la llamada enfermedad por descomposición que aparece en los individuos que experimentan cambios bruscos de la presión atmosférica. Por ej.

Cuando se respira aire a gran presión(durante una inmersión en el mar), hay mayores cantidades de gases(especialmente de nitrógeno) que están disueltos en la sangre y los tejidos; si a continuación el submarinista asciende(se despresuriza) con demasiada rapidez, el nitrógeno se desprende de los tejidos y el que está disuelto en la sangre forma burbujas.

La enfermedad de los buzos es la aparición de burbujas de gas en músculo y tej articulares y que además es doloroso.

Las embolias pueden producir isquemia localizada de cerebro y corazón.

En los pulmones puede aparecer edema, hemorragias y atelectasias o enfisema localizado = dificultad respiratoria llamado ahogos(chokes) El Tx consiste en colocar al individuo en una cámara de compresión, que en el interior se pueda elevar la presión atmosférica>> obliga a que las burbujas de gas se redisuelvan. Por descompresión lenta se espera a que se produzca una reabsorción y eliminación gradual de los gases con el aire espirado.

La forma más crónica de la enfermedad de descompresión es la enfermedad de las cámaras neumáticas, donde la repetición de las embolias gaseosas en el sistema esquelético provoca la aparición de numerosos focos de necrosis isquémica.

EMBOLIA DE LÍQUIDO AMNIÓTICO.

Complicación grave pero poco frecuente del parto y del posparto inmediato.

Mortalidad del 80% Su comienzo se caracteriza por la aparición brusca de diseña, cianosis, hipotensión y shock, seguido de convulsiones y coma. Si la paciente supera la crisis inicial suele aparecer edema pulmonar y hay CID debida al escape de sustancias con poder trombógeno procedentes del líquido amniótico.

La causa es el paso de líq amniótico a la circulación materna a través de un desgarro de las membranas placentarias y la rotura de las venas uterinas.

Debido a esto se encuentra en la circulación pulmonar células epiteliales del feto, igual mucina y lanugo.

También hay cambios debido a lesión alveolar difusa, así como trombos de fibrina en la circulación general, como expresión de la CID INFARTO Es un área de necrosis isquémica debida a la interrupción, bien del riego arterial, o bien del drenaje venoso de un determinado tej.

Casi el 90% de todos los infartos se deben a procesos trombóticos o embólicos y casi todos ocurren por oclusiones arteriales.

Lo más probable es que los infartos causados por trombosis venosas se produzcan en órganos con una sola vena de drenaje, como el testículo y el ovario.

Los infartos se clasifican según su coloración y según coexistan o no infección microbiana.

Los infartos pueden ser rojos(hemorrágicos) o pálidos(anémicos) y también pueden ser sépticos o blandos.

Los infartos rojos aparecen: 1. en las oclusiones venosas(como la torsión del ovario) 2. en los tej laxos(como pulmón) que favorecen la acumulación de la sangre en la zona infartada.

3. en los tej con doble circulación(pulmón e intestino delgado) que permiten el paso de la sangre desde el vaso no obstruido a la zona necrótica(insuficiente para que el tej isquémico siga viable) 4. en los tej que han sufrido congestión debida a un retorno venoso lento 5. y al restablecerse el riego sanguíneo en un sitio sometido a oclusión arterial y necrosis Los infartos pálidos o blancos aparecen en las oclusiones arteriales o en los órganos sólidos(como el corazón, bazo y riñón) Todos los infartos tienen forma de cuña, con el vaso ocluido en el vértice.

Al principio, todos los infartos están mál definidos y son algo hemorrágicos>> luego están mejor delimitados, una vez que se rodean de un estrecho borde de hiperhemia atribuible a la inflamación de la periferia de la lesión.

En órganos macizos, hay lisis de los escasos hematíes extravasados y la hemoglobina libre persiste en forma de hemosiderina. Por eso los infartos blancos se vuelven cada vez más pálidos y mejor circunscritos con el tiempo.

En los órganos esponjosos, la hemorragia es demasiado intensa para que la lesión palidezca alguna vez>> se vuelven más densos y parduscos debido a la formación del pigmento hemosiderina.

El rasgo histológico del infarto es la necrosis isquémica por coagulación. Si la oclusión vasc ha ocurrido poco antes(min a hr) de la muerte del paciente, puede que no haya signos histológicos demostrables.

1. Si el paciente sobrevive de 12 a 18hrs, la única lesión puede ser una hemorragia.

2. A las pocas hrs, se inicia una reacción inflamatoria en los bordes del infarto, por lo que queda definida en 1 a 2 días 3. El material necrótico induce esta inflamación>> aparece una degradación>> se acompaña de fagocitosis>> seguida de reparación que comienza en los bordes conservados.>> la mayoría de los infartos son sustituidos por tej fibroso.

4. El cerebro es la excepción, ya que sus lesiones isquémicas acaban en una necrosis por licuefacción.

Pueden aparecer infartos sépticos cuando las embolias se originan al fragmentarse una vegetación bacteriana de una válvula cardiaca o cuando hay una siembra de microorganismos en el tej necrótico>> el infarto se convierte en absceso.

Los factores que influyen en la aparición de un infarto son: 1. Las condiciones de la circulación localtodo depende de si el tej tiene circulación colateral. El pulmón tiene doble circulación(pulmonar y bronquial); el hígado también tiene doble(arteria hepática y vena porta); el antebrazo y mano tiene las arterias radial y cubital.

El bazo y el riñón tienen ramas terminales y pueden sufrir infarto.

2. La velocidad con que se produce la oclusiónlas oclusiones que se producen lentamente es menos probable que produzcan infartos porque dan tiempo a que se desarrolle la circulación colateral.

3. La vulnerabilidad de cada tej a la hipoxiaLas neuronas sufren daño irreversible(de 3 a 4 min de hipoxia); el miocardio resiste hasta 20 a 30 min; los fibroblastos son viables después de varias hrs 4. El contenido de oxígeno en la sangrese refiere a la presión parcial de oxígeno en sangre.

SHOCK O COLAPSO CARDIOVASCULAR El shock es un estado de hipoperfusión generalizada causado por la disminución del gasto cardiaco o del volumen sanguíneo circulatorio eficaz. El resultado final es la hipotensión arterial seguida de la disminución de la perfusión tisular y de la hipoxia cel.

Al principio la hipoperfusión produce lesión celular reversible>> si persiste se hace irreversible.

Hay tres clases de shock: 1. cardiogénico se debe al fallo de la bomba cardiaca. Se puede deber a lesión intrínseca(infarto), a arritmias ventriculares, compresión extrínseca(taponamiento cardiaco) o la obstrucción del tracto de salida(embolia pulmonar) 2. hipovolémico es secundario a pérdidas de volumen de sangre o de plasma. Se presenta por hemorragias, quemaduras o traumas.

3. séptico. Se debe a una infección microbiana generalizada. Son frecuentes los gramneg(shock endotóxico), pero también por gramposit y hongos.

El cardiogénico y el hipovolémico causan reducción del gasto cardíaco Tipo de shock Ejemplos clínicos Mecanismos principales Cardiogénico  Infarto de miocardio Fallo de la bomba cardiaca

Hipovolémico Séptico

   

Rotura ventricular Arritmias Taponamiento cardiaco Embolia pulmonar

debido a lesión miocárdica intrínseca, a compresión extrínseca o a obstrucción del tracto de salida

  

Hemorragias Pérdidas de líquidas Infecciones microbianas arrolladoras Shock endotóxico Sepsis por grampositivos Sepsis por hongos superantígenos

Volumen insuficiente de sangre o plasma Vasodilatación periférica y remansos sanguíneos.

   

Con menos frecuencia, el shock se presenta como un accidente de la anestesia o tras una lesión de la méd espinal(shock neurógeno) que provocan la pérdida del tono vasc y un remanso de la sangre periférica.

El shock anafiláctico comienza con una reacción de hipersensibilidad generalizada por la IgE. Se acompaña de vasodilatación y aumento de la permeabilidad de los vasos>> la vasodilatación produce aumento de la capacitancia vasc>> provoca hipotensión, hipoperfusión y anoxia cel.

Patogenia del shock séptico.

1. Tiene mortalidad del 25 al 75%, siendo la primera causa de muerte en las unidades de cuidados intensivos.

2. El 70% de los casos se debe a bacilos gramneg productores de endotoxinas(shock endotóxico) 3. Las endotoxinas son LPS de la pared bacteriana que quedan libres cuando las paredes cel se destruyen(por respuesta inflamatoria). El LPS consta de un núcleo tóxico de ácidos grasos(lípido A) y una cubierta de polisacáridos complejos(que contiene los antígenos O).

4. El LPS forma un complejo con una proteína circulante>> luego se une a moléculas CD14 de los leucocitos, endoteliales.

5. A dosis bajas el LPS activa a monocitos y macrófagos, al complemento. Los fagocitos mononucleares responden al LPS produciendo TNF>> favorece la síntesis de IL-1>> el TNF y la IL-1 actúan sobre el endotelio>> forman más citocinas(IL-6 y 8) e induce moléculas de adhesión.

6. Cuando hay niveles mayores de LPS se vuelven importantes los efectores secundarios inducidos por las citocinas(óxido nítrico y factor activador de las plaquetas). También se observan los efectos generales del TNF y de la IL-1, tales como fiebre y mayor síntesis de los reactantes de fase aguda.

7. A dosis mayores, el LPS también produce lesión de cel endoteliales y ésta a su vez desencadena la cascada de coagulación.

8. A dosis todavía mayores de LPS sobreviene el sx del shock séptico.

Esa citosina y los mediadores secundarios producen: vasodilatación generalizada(hipotensión), disminución de la contractilidad cardiaca; lesión y activación de endotelio, que producen adhesión leucocitaria y lesiones alveolocapilares del pulmón(sx de

dificultad respiratoria del adulto); activación del sistema de coagulación que acaba produciendo CID. Todo lo anterior provoca el fracaso funcional de muchos órganos como el hígado, los riñones y el SNC(llamado también sx de la reacción inflamatoria generalizada) Los superantígenos(proteínas bacterianas) producen cuadro similar al shock séptico(como la toxina-1 del sx del shock tóxico, elaborada por estafilococos) 1. Son activadores policlonales de los linfocitos T>> producen cascadas de citocinas inflamatorias.

2. Las manifestaciones son erupción difusa hasta vasodilatación, hipotensión y muerte.

Fases del shock: 1. Fase no progresiva se activan de forma refleja los mecanismos compensadores y se mantiene el riego sanguíneo de los órganos vitales. Hay varios mecanismos neurohumorales que ayudan a mantener el gasto cardiaco y la presión arterial. Entre ellos se encuentran los reflejos barorreceptores, la liberación de las catecolaminas, la activación de renina-angiotensina, la liberación de hormona antidiurética y la estimulación simpática generalizada>>las consecuencias son taquicardia, vasoconstricción periférica y retención renal de líquidos.

La vasoconstricción cutánea es responsable de la característica frialdad y palidez cutáneas del shock(aunque el shock séptico, al principio puede producir vasodilatación periférica y manifestarse por piel caliente) Los vasos coronarios y cerebrales son menos sensibles a esta reacción simpática compensadora y por eso se mantienen con bastante normalidad.

2. Fase progresivacaracterizada por hiperperfusión tisular y comienzan a empeorar la descomposición circulatoria y los trastornos metabólicos, la acidosis entre ellos. La acidosis láctica metabólica hace que descienda el pH tisular y se amortigüen las respuestas vasomotoras; las arteriolas se dilatan y la sangre comienza a estancarse en la microcirculación>>disminuye el gasto cardiaco y deja a las cél endoteliales expuestas a sufrir lesiones anóxicas que se acompañan de CID. El paciente puede presentar confusión y disminución de la diuresis.

3. Una fase irreversiblese pone en marcha después de que el organismo ha sufrido lesiones celulares tan intensas que aunque se corrija el fracaso hemodinámico, ya no es posible la supervivencia. La extensa lesión celular se refleja en la liberación de las enzimas lisosomales. La contractilidad miocárdica empeora debido a la síntesis de óxido nítrico. Si la isquemia intestinal permite la penetración de la flora del intestino en la circulación puede añadirse un shock endotóxico. El paciente presenta por anulación completa de la función renal por necrosis tubular aguda.

Las lesiones son más evidentes en cerebro, pulmones, riñones, suprarrenales y tubo digestivo.

El cerebro puede presentar la llamada encefalopatía isquémica.

El corazón puede sufrir una necrosis por coagulación, localizada o difusa, o puede mostrar hemorragias subendocárdicas o una necrosis con bandas de contracción.

Los riñones muestran normalmente extensas lesiones tubulares debidas a la isquemia(necrosis tubular aguda). Debido a ello la oliguria, la anuria y los trastornos electrolíticos constituyen los principales problemas clínicos.

Los pulmones resisten bien, pero cuando el shock se debe a traumatismo o a sepsis bacteriana puede aparecer lesiones alveolares difusas, el llamado pulmón de shock.

Las lesiones de las suprarrenales en el shock son las que se observan en todo estrés(desaparición de los lípidos que contienen normalmente la corteza por la síntesis de esteroides) El tubo digestivo puede presentar hemorragias y necrosis dispersas por la mucosa, lo que se llama enteropatía hemorrágica.

En el hígado pueden aparecer cambios grasos y si hay déficit de perfusión intenso, necrosis hemorrágica central En resumen: En el shock hipovolémico y cardiogénico, el paciente presenta hipotensión arterial, pulso rápido y débil, taquipnea y piel fría, sudorosa y cianótica. En el shock séptico, la piel puede estar inicialmente caliente y sonrosada por la vasodilatación periférica.

Si el paciente sobrevive a las complicaciones iniciales, entra en una segunda fase denominada por la insuficiencia renal y marcada por la oliguria progresiva y un grave desequilibrio hidroelectrolítico.

80-90% de los pacientes jóvenes y sanos que padecen un shock hipovolémico sobreviven con Tx adecuado.

El shock cardiogénico asociado a infarto de miocardio extenso y el shock séptico por gramnegativos tiene mortalidad del 75% ARTERIOSCLEROSIS Se designa al engrosamiento y la pérdida de la elasticidad de las paredes arteriales. Se reconocen tres patrones que difieren en fisiopatología y consecuencias: 1. La aterosclerosis 2. la esclerosis calcificada de la media de Mönckeberg se caracteriza por depósitos de calcio en arterias musculares, en personas de más e 50 años 3. la arteriolosclerosis afecta a las arterias de pequeño calibre y a las arteriolas. Existen dos variantes anatómicas, hialina e hiperplásica, ambas asociadas con engrosamiento de las paredes vasculares y estrechamiento de la luz, que puede causar lesión isquémica distal.

Asociada frecuentemente con hipertensión y diabetes mellitus.

ATEROSCLEROSIS(AT) Se caracteriza por lesiones de la íntima, llamadas ateromas, o placas ateromatosas o fibrograsas, que sobresalen en la luz vascular y la obstruyen, y debilitan la media subyacente.

Causa mucha más mortalidad y morbilidad que cualquier otra enfermedad.

La American Herat Association divide las lesiones ateroscleróticas en 6 tipos.

Nomenclatura e Secuencia Mecanismo Comienzo más Correlación histología principal de principal de temprano clínica progresión crecimiento Lesión tipo I(inicial) Macrófagos aislados y I cél espumosas

Lesión tipo II(estría Crecimiento Desde la primera Clínicamente grasa) principalmente década silente Principalmente II por acumulación acumulación intracel de lípidos de lípidos III Lesión tipo III(intermedia) Cambios de tipo II y Desde la tercera pequeños depósitos década IV de lípidos extracel Lesión tipo IV(ateroma) Cambios del tipo II y V núcleo de lípidos Clínicamente extracel silente o manifestada Lesión tipo V(fibroateroma) Aumento VI Núcleo de lípidos y acelerado de capa fibrosa o músculo liso y múltiples núcleos de colágeno Desde la cuarta lípidos y capas década fibrosas o principalmente depósitos de calcio o principalmente fibrosis Lesión tipo VI(complicada) Trombosis, Defecto de la hematoma superficie, hematomahemorragia, trombo.

Las estrías grasas representan la lesión más temprana. Se componen de cél espumosas llenas de lípidos. No alteran el flujo sanguíneo. Comienzan como múltiples puntos planos amarillentos>>confluyen para formar estrías alargadas, contienen linfocitos T y lípidos extracel 1. Aparecen en la aorta de algunos niños menores de 1 año, y en la de todos los mayores de 10 años.

2. Las estrías grasas coronarias comienzan a formarse en la adolescencia.

3. Aunque son precursoras de las placas, no todas las estrías están destinadas a convertirse en placas fibrosas o en lesiones.

Las placas ateroscleróticas se desarrollan de forma primaria en arterias elásticas y arterias musculares. La enfermedad aterosclerótica sintomática afecta más frecuentemente a las arterias que irrigan el corazón, el encéfalo, los riñones y las extremidades inferiores.>> las consecuencias son el infarto de miocardio, el infarto cerebral(ictus), aneurismas aórticos y vasculopatía periférica(gangrena de las piernas). Otras consecuencias son la oclusión mesentérica, la muerte súbita cardiaca, la cardiopatía isquémica crónica y la encefalopatía isquémica.

Las placas pueden experimentar rotura y trombos que obstruyan el flujo sanguíneo. En las arterias de gran calibre, las placas desplazan la media subyacente y debilitan la pared vascular afectada y producen aneurismas que se pueden romper. Además, los ateromas extensos pueden ser friables y sembrar émbolos en la circulación distal.

Morfología.

1. Los procesos clave son el engrosamiento de la íntima y la acumulación de lípidos.

2. El ateroma o placa ateromatosa es una lesión focal elevada que inicia dentro de la íntima, con un centro blando, amarillento y grumoso de lípidos(colesterol y esteres de colesterol principalmente), cubierto por una envoltura fibrosa, blanca y firme = conocidas como fibrosas, fibrograsas, lipídicas o fibrolipídicas.

3. La aorta abdominal se suele afectar más que la torácica y las lesiones tienden a ser mucho más prominente en los orificios de origen(ostia) de las ramas mayores. En orden descendente de los vasos afectados son: aorta abdominal inferior>>coronarias>> arterias poplíteas>>arterias carótidas internas y los vasos del polígono de Willis.

4. Los vasos de las extremidades superiores suelen ser respetados, así las mesentéricas y las renales, excepto en sus ostias.

Las placas ateroscleróticas tienen tres componentes: 1.-células como las CML, macrófagos y otros leucocitos; 2.- MEC, con colágeno, fibras elásticas y proteoglicanos y 3.- lípidos intracelulares y extracelulares.

La envoltura fibrosa superficial se compone de CML y MEC relativamente densa. Debajo y al lado de la envoltura(el “hombro”) existe un área celular consistente en macrófagos, CML y linfocitos T. 1. A mayor profundidad que la envoltura fibrosa se encuentra un centro necrótico, que contiene una masa desorganizada de lípidos(colesterol y esteres de colesterol), cristales de colesterol, restos de cel muertas, cél espumosas, fibrina, trombo y otras proteínas plasmáticas.

2. Las cél espumosas son elementos grandes cargados de lípidos que proceden de los monocitos sanguíneos(macrófagos tisulares), pero las CML también se pueden llenar de lípidos para convertirse en cél espumosas.

3. En la periferia de las lesiones existen indicios de neovascularización(vasos sanguíneos pequeños en proliferación) 4. Las placas continúan cambiando y aumentan de tamaño progresivamente a través de la muerte y la degeneración de las células, la síntesis y la degradación(remodelación) de la MEC, y la organización del trombo.

5. Los ateromas experimentan con frecuencia calcificación.

La lesión avanzada experimenta los siguientes cambios: 1. Rotura focal, ulceración o erosiónpueden conducir a exposición de sustancias altamente trombogénicas o la descarga de restos celulares en el torrente sanguíneo, produciendo microémbolos compuestos del contenido de la lesión(émbolos de colesterol o ateroémbolos) 2. Hemorragia especialmente en las coronarias que pueden ser iniciadas por la ruptura de la envoltura fibrosa suprayacente o de los capilares con paredes finas que irrigan la placa.

3. La trombosis suele ocurrir en las lesiones. Los trombos pueden cicatrizar y quedar incorporados en la placa de la íntima, con lo que aumenta el tamaño de ésta.

4. Dilatación aneurismática. Puede estar causada por atrofia de la media subyacente, inducida por AT, con pérdida de tej elástico>>provoca debilidad>> rotura.

La edad. Las tasa de mortalidad por CI aumentan con cada década. La aterosclerosis no suele manifestarse hasta la edad media o después.

Sexo. Los hombres están predispuestos a la aterosclerosis. Las mujeres premenopaúsicas presentan con menos frecuencia infarto de miocardio ; después de la menopausia aumenta la frecuencia de aterosclerosis por la disminución de los niveles de estrógenos naturales.

Genética. La aterosclerosis y la CI tiene predisposición poligénica. Esto se debe a que guarda relación otros factores de riesgo, como hipertensión o diabetes o metabolismo de las lipoproteínas.

Otros factores de riesgo no genéticos son la dieta, el estilo de vida y los hábitos personales, todos reversibles.

Los cuatro principales factores de riesgo son la hiperlipidemia, hipertensión, tabaquismo y diabetes.

1. Hiperlipidemiaimplican de forma específica la hipercolesterolemia. El principal componente del colesterol sérico total asociado con el aumento de riesgo es el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad(LDL).

Las lipoproteínas de alta densidad(HDL) movilizan el colesterol desde los ateromas en desarrollo y lo transportan al hígado para ser excretado con la bilis y de aquí la designación de “colesterol bueno”.

El ejercicio y el consumo moderado de etanol aumentan los niveles de HDL, mientras que la obesidad y el tabaco los disminuye.

La ingesta dietética elevada de colesterol y grasas saturadas, como los presentes en la yema de huevo, las grasas animales y la mantequilla, elevan el nivel plasmático de colesterol.

Los ácidos grasos omega-3, abundantes en los aceites de pescado son beneficiosos; mientras que las grasas endurecidas(trans) insaturadas, producidas mediante hidrogenación artificial de grasas poliinsaturadas y empleadas en bollería y en la margarina, tienen efectos adversos.

Los fármacos conocidos como estatinas disminuyen el colesterol circulante de forma indirecta mediante inhibición de la HMG CoA reductasa(enzima clave para la biosíntesis de colesterol en el hígado) 2. Hipertensión. Hombres entre 45 y 62 años y con presión arterial superior a 169/95 mmHg, tienen un riesgo de CI mayor. El tratamiento hipotensor reduce la incidencia.

3. Tabaquismo El consumo de una o más cajetillas de cigarrillos al día durante varios años aumenta el riesgo de muerte por CI 4. Diabetes mellitus__ Induce hipercolesterolemia y la aterosclerosis, aumenta el riesgo de ictus y el riesgo de gangrena de miembros inferiores.

5. Otros factores: Los pacientes con homocistinuris(error congénito del metabolismo que provoca niveles altos de homocisteína en la circulación y en la orina) sufren vasculopatía prematura.

La hiperhomocistinemia puede estar causada por ingesta baja de folato y vitamina B. La lipoproteína Lp(a) es una forma alterada de LDL que contiene la porción apolipoproteína B-100 de las LDL unida a la apolipoproteína A. Hay relación entre los niveles sanguíneos aumentados de Lp(a) y enfermedad coronaria y vascular cerebral.

La hipótesis de la respuesta a la lesión considera que la aterosclerosis es una respuesta inflamatoria crónica de la pared arterial iniciada por la lesión del endotelio. Además, la

progresión de la lesión es mantenida por la interacción entre lipoproteínas modificadas, macrófagos procedentes de los monocitos, linfocitos T y los constituyentes celulares normales de la pared arterial. Los puntos centrales de la teoría son los siguientes: 1. La lesión endotelial crónica con disfunción endotelial, provoca aumento de la permeabilidad, adherencia de los leucocitos y tendencia a la trombosis.

2. Acumulación de lipoproteínas, en particular LDL, con elevado contenido de colesterol, en la pared vascular.

3. Modificación mediante oxidación de las lipoproteínas de la lesión.

4. Adherencia de los monocitos sanguíneos al endotelio, seguida por su migración hacia la íntima y su transformación en macrófagos y cél espumosas 5. Adherencia de plaquetas 6. Liberación de factores por las plaquetas activadas, los macrófagos o las cél vasculares, lo que causa migración de las CML desde la media hacia la íntima.

7. Proliferación de las cél de músculo liso en la íntima y elaboración de matriz extracel, lo que conduce a la acumulación de colágeno y proteoglicanos 8. Acumulación potenciada de lípidos.

Aspectos del proceso aterogénico: 1. Papel de la lesión endotelial causa engrosamiento de la íntima y, en presencia de una dieta rica de lípidos, conduce a la formación de ateromas típicos. Sin embargo, las lesiones precoces comienzan en sitios con un endotelio morfológicamente intacto.>> así pues, la anomalía iniciadora puede ser la disfunción endotelial sin denudación, que aumenta la permeabilidad endotelial, favorece la adherencia de los leucocitos y altera la expresión de productos de los genes de las cél endoteliales.

Las citocinas inflamatorias, como el TNF, estimulan la expresión de genes endoteliales que pueden favorecer la aterosclerosis.

Las zonas con flujo turbulento, alterado y fuerza de arrastre baja, están predispuestas a la aterosclerosis. El flujo laminar induce también genes endoteliales, cuyos productos(como el antioxidante superóxido dismutasa) protegen contra el desarrollo de lesiones.

2. Papel de la inflamación. En fases tempranas de la aterogénesis, las cél endoteliales arteriales comienzan a expresar sobre sus superficies moléculas de adherencia selectivas, que unen varias clases de leucocitos.

La molécula de adherencia de las cél vasculares 1(VCAM-1) se une a los monocitos y los linfocitos T>> una vez adheridos al endotelio migran entre las CE para localizarse en la íntima, estimulados en gran parte por quimiocinas>> se transforman en macrófagos y engloban con avidez lipoproteínas, en gran parte LDL oxidadas.

Las cél espumosas tienen inicialmente una función protectora, ya que estas cél eliminan partículas de lípidos en potencia perjudiciales.

Varias quimiocinas generadas por macrófagos, entre ellas la proteína quimiotáctica de los monocitos 1(MCP-1), puede reclutar más leucocitos hacia la placa.

Los macrófagos producen especies de oxígeno tóxicas, que también causan oxidación de las LDL en las lesiones, y elaboran factores de crecimiento que pueden contribuir a la proliferación de las CML. Los linfocitos T(tanto CD4+ como CD8+) también son reclutados hacia la íntima.

El intercambio de información entre los macrófagos y las cél T conduce a la activación inmune celular y humoral. Por ej., las cél T encuentran señales que les hacen elaborar

citocinas inflamatorias, como el IFN-γ y la linfotoxina, que a su vez pueden estimular a los macrófagos, las cél endoteliales vasc y las CML. 3. Papel de los lípidos. Como ej., de anomalías de las lipoproteínas se pueden citar: aumento del colesterol LDL, disminución del colesterol HDL y niveles aumentados de la lipoproteína LP(a) anormal.

Los defectos genéticos del metabolismo de las lipoproteínas causantes de hiperlipoproteinemia se asocia con aterosclerosis acelerada. Por ej., la hipercolesterolemia familiar homocigótica, que muchas veces conduce a infarto de miocardio antes de los 20 años, está causada por defectos en el receptor de LDL(aumento marcado de las LDL circulante).

La hiperlipidemia crónica puede alterar directamente la función de las CE a través de la producción aumentada de radicales libres de oxígeno, que desactivan el ON, el principal factor relajador endotelial.

En la hiperlipidemia crónica, las lipoproteínas se acumulan dentro de la íntima en los sitios con permeabilidad endotelial aumentada.

El cambio químico de los lípidos, inducido por los radicales libres generados en los macrófago o las CE de la pared arterial, producen LDL oxidadas(modificadas)>> las LDL oxidadas son ingeridas por los macrófagos a través del receptor de residuos>> forma cél espumosas>> luego aumentan los monocitos en las lesiones>> estimulan la liberación de factores de crecimiento y de citocinas>> tiene un efecto citotóxico sobre las CE y las CML. 4. Papel de las cél de músculo liso. Las CML emigran desde la media hasta la íntima>> proliferan>> depositan componentes de la MEC>> con esto convierten la estría grasa en un ateroma fibrograso maduro>> contribuyen al crecimiento progresivo de las lesiones ateroscleróticas.

Los factores de crecimiento involucrados en la proliferación de las CML, entre ellos el PDGF, el FGF y el TGF-α.

Las CML vasculares sintetizan moléculas de matriz extracel(en partir el colágeno) que estabilizan las placas ateroscleróticas. Sin embargo las cél inmunes e inflamatorias activadas presentes en la placa pueden conducir a muerte de las CML de la íntima por apoptosis.

Las lesiones tienen carácter oligoclonal La interpretación es que las placas pueden ser equivalentes crecimientos neoplásicos benignos, quizá inducidos por sustancias químicas exógenas o por un virus oncogénico. Hay áreas clonales en vasos normales y es posible que las placas ateroscleróticas se formen sobre las áreas clonales preexistentes.

La infección extravascular puede influenciar el desarrollo de lesiones ateromatosas y sus complicaciones al alterar el metabolismo de los lípidos sistémicos.

La proteína de choque térmico de C. Pneumoniae puede activar los macrófagos para que produzcan proteinazas degradantes de la matriz>> pueden debilitar las placas ateroscleróticas>> susceptibles a la ruptura>> trombosis.

La síntesis hepática de reactantes de fase aguda en un sitio de infección no vascular podría promover las complicaciones trombóticas de la aterosclerosis al alterar el equilibrio entre coagulación y fibrinólisis.

Prevención 1. Prevención primaria destinados a retrasar la formación de ateromas o causar regresión de las lesiones.

2. Prevención secundaria- evita las recidiva de eventos como el infarto de miocardio.

DIA 34 Sesión clínicopatológica •

TROMBOEMBOLIA PULMONAR O INSUFICIENCIA ORGANICA MULTIPLE

En más del 95 % de los casos las embolias venosas proceden de trombos situados en las venas profundas de las piernas y por encima del nivel de la rodilla.

Los trombos desprendidos se desplazan por conductos cada vez mayores y atraviesan habitualmente el hemicardio derecho hasta que penetran en la circulación pulmonar.

Según su tamaño, la masa desprendida puede obstruir la arteria pulmonar principal, enclavarse en su bifurcación (embolo en silla de montar) o alcanzar las ramificaciones arteriolares mas pequeñas.

Con frecuencia las embolias son múltiples, en general el paciente que ha tenido una embolia pulmonar esta expuesto a tener más.

La mayoría de las embolias pulmonares son silenciosas clínicamente, por ser pequeñas.

Con el tiempo el embolo se organiza y se incorpora a la pared vascular y en algunos casos deja un puente fibroso.

Las embolias que obstruyen un 60 % o más de la circulación pulmonar producen muerte súbita, dilatación aguda del corazón derecho que provoca una insuficiencia cardiaca derecha (cor pulmonale) o colapso cardiovascular.

La embolia pulmonar suele causar infarto solo cuando la circulación ya era insuficiente, es decir en los pacientes con una enfermedad cardiaca o pulmonar; por esta razón los infartos pulmonares suelen ser raros en los jóvenes.

Factores de riesgo: Afecciones subyacentes como cardiopatía o cáncer Inmovilización durante un largo periodo de tiempo Hipertensión pulmonar Aterosclerosis pulmonar Insuficiencia cardiaca Estados de hipercoagulabilidad primarios (déficit de antitrombina III, fibrinolisis defectuosa) y secundarios (obesidad, intervención quirúrgica reciente, cáncer, consumo de anticonceptivos orales, embarazo) Uso de catéteres venosos centrales Evolución clínica La respuesta fisiopatologica y la importancia clínica depende del grado de obstrucción, el tamaño del o los vasos ocluidos, el número de émbolos, el estado del aparato circulatorio y de la liberación de factores vasoactivos como el tromboxano A2 por parte de las plaquetas.

Las embolias tienen dos consecuencias fisiopatologicas importantes: 1. Compromiso de la respiración al haber un segmento privado del riego sanguíneo aunque este bien ventilado.

2. Compromiso hemodinamico porque aumentan las resistencias pulmonares al paso de la sangre a causa de la obstrucción que después provoca hipertensión e insuficiencia aguda del ventrículo derecho.

Si el paciente sobrevive después de una tromboembolia pulmonar importante el cuadro clínico puede simular el de un infarto de miocardio, con dolor intenso, disnea, shock, elevación de la temperatura y aumento de las concentraciones de lacto deshidrogenasa serica.

En general las embolias pequeñas producen solo dolor toracico transitorio y tos o posiblemente hemorragias pulmonares sin infarto en personas cuyo aparato circulatorio es normal.

En sujetos con circulación bronquial insuficiente las embolias pequeñas producirán infartos pequeños, entonces los pacientes presentan disnea, taquipnea, fiebre, dolor, toracico, tos y hemoptisis.

El diagnostico se obtiene a través de una radiografía de tórax, de una gammagrafia por perfusion pulmonar y por angiografía pulmonar siendo esta ultima la mas eficaz.

Después de la agresión aguda inicial, es frecuente que los émbolos se resuelvan mediante la retracción y la fibrinolisis.

Las pequeñas embolias que no desaparecen pueden dar paso a hipertensión pulmonar, esclerosis vascular pulmonar, insuficiencia cardiaca derecha y a cor pulmonale crónico, además de que es un presagio de que ocurra una embolia mayor.

La prevención comprende la deambulacion precoz de los pacientes posquirurgicos o en el posparto, uso de medias elásticas y la practica de ejercicios isométricos con las piernas en pacientes que permanecen encamados durante mucho tiempo, así como en el uso de anticoagulantes profilácticos.

El tratamiento de la embolia pulmonar consiste en la administración de anticoagulantes precedida de tratamiento trombolítico.

• CARCINOMA DEL PANCREAS CON HIPERCOAGULABILIDAD En mas del 90 % de los canceres pancreáticos se encuentran mutaciones puntuales en el codon 12 de K-ras y e el 60 a 80 % de ellos existen mutaciones de p53 Aproximadamente el 60 % de los cánceres de este órgano surgen en la cabeza, el 15 % lo hacen en el cuerpo y e 5% en la cola; en el 20% hay una afectación difusa de la glándula.

Factores de riesgo Tabaquismo Ingestión crónica de alcohol Consumo de dietas hipercaloricas en grasas Pacientes con pancreatitis crónica Diabetes Manifestaciones clínicas El carcinoma de páncreas pasa inadvertido hasta que su crecimiento produce alteraciones de las estructuras vecinas. El dolor comienza cuando hay erosión de la pared posterior del abdomen y por tanto afecta las fibras nerviosas que allí transcurren, en este momento el cáncer suele ser ya incurable. La mayor parte de los carcinomas de la cabeza del páncreas se asocian a ictericia, pero es raro que este signo llame la atención hacia cáncer en una fase temprana. La pérdida de peso, la anorexia, el malestar y la debilidad generalizados aparecen cuando la enfermedad esta en estadios avanzados.

La hipercoagulabilidad se presenta con la aparición de la tromboflebitis migratoria conocida como signo de Trousseau, que afecta a 10% de los pacientes y se atribuye a la producción de

factores que estimulan la agregación plaquetaria y de factores procoagulantes por parte del tumor o de los productos de la necrosis.

El cuadro puede describirse como una CID (coagulación intravascular diseminada), desencadenada y perpetuada a cronicidad por el tumor.

Las tromboplastinas tisulares tumorales actúan como activadores tisulares del factor VII o como activadores directos del factor X. La hipercogulabilidad puede dar origen a tromboembolias pulmonares, embolias venosas, etc.

• CHOQUE SEPTICO Se debe a una infección microbiana generalizada inicialmente localizada (absceso, peritonitis, neumonía) que penetra en la corriente sanguínea.

Lo mas frecuente es que aparezca durante una infección por gramnegativos productores de endotoxinas (choque endotoxico), pero también pueden producirlo las infecciones por agentes grampositivos y hongos que tienen moléculas análogas a las endotoxinas.

Patogenia Las endotoxinas son lipopolisacaridos (LPS) de la pared bacteriana que quedan libres cuando la pared celular se destruye. El LPS consta de un núcleo toxico de ácidos grasos (lípido A) y una cubierta de polisacáridos complejos (que contiene los antigenos O) que son exclusivos de cada especie.

El LPS después de formar un complejo con una proteína sanguínea se una a las moléculas CD14 de los leucocitos, de las células endoteliales, y otras células.

A dosis bajas el LPS sirve para activar a los monocitos y macrófagos y potenciar su capacidad para eliminar bacterias.

Los fagocitos responden produciendo TNF que a su vez favorece la síntesis de IL-1.

El TNF y la IL-1 actúan sobre las células endoteliales haciendo que se formen más citocinas, además de inducir las moléculas de adhesión. Así el LPS provoca una cascada de citocinas dirigidas a aumentar la respuesta inflamatoria aguda local y favorecer la eliminación de la infección.

En infecciones graves y por lo tanto hay niveles mayores de LPS se vuelven importantes los efectos secundarios inducidos por las citocinas.

A dosis mayores el LPS produce daño a las células endoteliales que desencadena la cascada de la coagulación.

Finalmente a concentraciones mucho mayores el LPS desencadena el síndrome de choque séptico: - Vasodilatación generalizada (hipotensión) - Disminución de la contractilidad miocárdica - Lesión y activación extensas del endotelio que producen adhesión leucocitaria generalizada y lesiones alveolocapilares del plumón (síndrome de dificultad respiratoria del adulto) - Activación del sistema de coagulación que acaba produciendo coagulación intravenosa diseminada (CID) La hipoperfusión consecutiva a los efectos de la vasodilatación, el fallo de la bomba miocárdica y la CID provoca el fracaso funcional de multiorgánica (hígado, riñones, SNC, pulmones y suprarrenales) llamado también síndrome de reacción inflamatoria generalizada).

El paciente suele fallecer salvo que la infección subyacente y el exceso de LPS sean dominados rápidamente.

Fases del choque: 1.- Fase no progresiva, durante la cual se activan de forma refleja los mecanismos compensadores y se mantiene el riego sanguíneo de los órganos vitales.

2.- Fase progresiva, caracterizada por hipoperfusión tisular y por un empeoro de la descompensación circulatoria y los trastornos metabólicos, entre ellos la acidosis.

3.- Fase reversible, que se pone en marcha después de que el organismo ha sufrido lesiones celulares y titulares tan intensas que, aunque se corrija el fracaso hemodinamico, ya no es posible la supervivencia.

Evolución clínica.

En el choque séptico la piel puede estar inicialmente caliente y sonrosada por la vasodilatación periférica.

Se producen lesiones cardiacas, cerebrales y pulmonares, trastornos electrolíticos y acidosis metabólica.

Si el paciente sobrevive a las complicaciones iniciales entra en una segunda fase dominada por la insuficiencia renal y marcada por una oliguria progresiva y un grave desequilibrio hidroelectrolitico.

•

INFARTO AL MIOCARDIO (IM)

Es la forma más importante de la cardiopatia isquemica (CI) La mayoría de los infartos al miocardio son transmurales, en los que la necrosis isquemica afecta a casi todo el espesor de la pared ventricular, siguiendo la distribución de una arteria coronaria. Este tipo de infarto suele asociarse a una arterosclerosis coronaria crónica, a cambios bruscos de la placa y a una trombosis totalmente obstructiva sobreañadida.

En cambio un infarto subendocardico (no transmural) es un área de necrosis isquemia que solo afecta al tercio o como mucho a la mitad interna de la pared ventricular y que se extiende mas allá del territorio irrigado por un arteria coronaria.

La región subendocardica es normalmente la región del miocardio menos perfundida y por lo tanto mas vulnerable a la reducción del flujo coronario. En la mayoría de los infartos subendocardicos hay una arterosclerosis coronaria difusamente estenosante y una disminución del flujo coronario pero no hay rotura de placa ni de trombosis sobreañadida.

Incidencia y factores de riesgo El IM suele aparecer a cualquier edad, pero su frecuencia aumenta con la edad y cuando existen factores predisponentes a la arterosclerosis como la hipertensión, el tabaquismo, la DM, hipercolesterolemia familiar, hiperliproteinemia, etc.

El 10 % de los IM se presentan en menores de 40 años y el 45% en menores de 65 años. Es mas frecuente en las mujeres que en los hombres. Las mujeres están protegidas frente al MI durante su vida fértil, salvo en caso de que tengan algún proceso que favorezca la aterogenesis. El descenso de los estrógenos favorece el desarrollo de cardiopatías.

Patogenia

Oclusión coronaria. En casi todos los infartos transmurales agudos se produce una interacción de los siguientes factores: arterosclerosis coronaria intensa, cambio brusco de la placa ateromatosa, activación sobreañadida plaquetaria, trombosis y vasoespasmo dando como resultado un trombo coronario oclusivo superpuesto a una placa rota, la situación empeora si aumentan las demandas miocardio como la hipertrofia o taquicardia o si hay compromiso hemodinamico como el descenso de la presión arterial.

En un caso típico de IM se invoca la siguiente secuencia: - Cambio morfológico de placa ateromatosa (rotura) que se manifiesta por hemorragia dentro de la placa, erosión o ulceración o por rotura o fisurazion.

- Al quedar al descubierto el colágeno subendotelial y el contenido de la placa necrosada, se produce adhesión, agregación y activación de potentes factores agregantes de plaquetas como el tromboxano A2, serotonina y factores plaquetarios III Y IV, se estimula el vasoespasmo.

- Otros mediadores activan la vía extrínseca de la coagulación y aumentan el tamaño del trombo.

- El trombo evoluciona y en cuestión de minutos obstruye totalmente la luz del vaso coronario.

En un 10% aprox. De los casos, el IM transmural agudo no se acompaña de trombosis de la placa favorecida por la rotura, entonces intervienen otros mecanismos: - Vasoespasmo aislado, intenso y prolongado c/ o sin aterosclerosis coronaria y acompañado de agregación plaquetria.

- Embolia. Procedente de la aurícula izquierda y asociada a fibrilación auricular, causada por un trombo mural del hemicardio izquierdo, endocarditis vegetante o una embolia paradójica.

- A enfermedades raras de los pequeños vasos coronarios intramurales, o a afecciones hematológicas como las hemoglobinopatias, etc.

Respuesta del miocardio.

La oclusión de una arteria coronaria principal da lugar a isquemia y posiblemente a muerte celular de la región irrigada por esa arteria (llamada área de riesgo) que es mas acusada en la región subendocardica.

El pronóstico depende de la intensidad y duración del déficit de riesgo.

La primera consecuencia de la isquemia miocárdica es la interrupción de la glucólisis aerobia y por lo tanto el comienzo de la glucólisis anaerobia, dando lugar a un producción insuficiente de los fosfato de alta energía (ATP) y la acumulación de productos de degradación nocivos (a. láctico). Como la función miocárdica es sumamente sensitiva a la isquemia, los 60 seg.

Siguientes al comienzo de la misma se produce un descenso de la contractilidad capaz de generar una insufiencia cardiaca aguda.

Se producen cambios ultraestructurales como relajación de las miofibrillas, agotamiento del glucogeno, hinchazón mitocondrial y celular. Sin embargo estos primeros cambios son reversibles y la muerte celular no es inmediata.

Los signos ultraestructurales de lesión irreversible (defectos primarios en la membrana sarcolemica) aparecen al cabo de 10 a 40 minutos en el miocardio sometido a una isquemia intensa (con riego menor a 10%); entonces aparece lesiones en la micro circulación.

La isquemia miocárdica también favorece las arritmias a través de complejos aun no conocidos del todo. Pero es una causa frecuente de la muerte súbita de mortalidad de pacientes con CI. La lesión irreversible de los miocitos isquemicos se produce primero en la zona subendocardica. Al extenderse la isquemia se inicia un alinea de avance de destrucción celular, que se desplaza por el miocardio y que aumenta cada vez mas del espesor transmural de la zona afectada. La localización, el tamaño y los rasgos morfológicos del infarto dependen de la localización, intensidad y rapidez de l aparición de la obstrucción arterosclerotica, la masa del lecho vascular irrigado por lo vasos obstruidos, la duración de la oclusión, las necesidades metabólicas y el oxigeno del miocardio en riesgo, la presencia e intensidad del espasmo coronario, las alteraciones de la presión arterial y el ritmo cardiaco.

El avance de la necrosis tarda en producirse alrededor de las 6 a 12 o más horas debido a que la circulación colateral coronaria, estimulada por la isquemia crónica tiene más tiempo para desarrollarse y es más eficaz.

Terapéutica La terapéutica trombolitica se utiliza con el fin de disolver el trombo que ha desencadenado el IM agudo, restablecer el riego y rescatar el miocardio isquemico pero no le necrotico. La eficacia de la trombolisis con estreptocinasa o con el activador tisular de plasminogeno se basa en la capacidad para activar el sistema fibrinolitico.

La trombolisis suele restablecer el flujo sanguíneo a través de la coronaria ocluida, si la reperfusion es precoz puede salvar el tejido miocárdico y reducir el tamaño del infarto.

Una reperfusion miocárdica suficientemente precoz (15 a 20 minutos después de comenzar la isquemia) puede impedir totalmente la necrosis.

El infarto parcialmente completado y reperfundido después es un infarto hemorrágico porque algunos vasos lesionados durante la fase de isquemia se vuelven permeables al restablecerse el flujo. Además la desintegración de los miocitos que sufrieron lesiones por la isquemia se acentúa o acelera con la reperfusion.

El microscopio revela que los miocitos que y están lesionados irreversiblemente en el momento de la reperfusion presentan necrosis con bandas de contracción, que son bandas transversales eosinofilas formadas por carcomeros hipercontraidos y apiñados, lo mas probable es que se deban a la contracción exagerada de las miofibrillas en el instante en que se restablece la perfusion en cuyo momento las partes internas de la célula ya muerta cuyas membranas han sido lesionadas por la isquemia se ponen en contacto con la elevada concentración de iones Ca que contiene el plasma.

Por lo tanto la reperfusion no solo salva a las células con lesiones reversibles, sino que además altera la morfología del tejido cuyas células ya están mortalmente lesionadas en el momento de la reperfusion.

El miocardio viable que existe en el momento de la reperfusion se recupera al aliviarse la isquemia, pero las alteraciones bioquímicas y el funcionamiento celular de los miocito salvados pueden persistir durante unos días (disfunción ventricular postisquemica prolongada o miocardio conmocionado).

Manifestaciones clínicas

Los pacientes con IM tienen un pulso rápido y débil y con frecuencia están sudorosos, hay disnea debido al deterioro contráctil de miocardio isquemico que se acompaña de congestión y edema pulmonar.

En un 10% de los pacientes el proceso es al principio asintomático y el IM se descubre por los cambios en el ECG que consisten en ondas Q que no existían antes, estos casos son frecuentes en pacientes con DM y en ancianos.

La creatinina cinasa (CK) es una enzima que esta muy concentrada en el cerebro, miocardio, y músculos esqueléticos y se compone de dos dimeros llamados M y B. La isoenzima CK-MM proviene del músculo esqueletico y del corazón, la CK-BB procede del cerebro, pulmón y otros tejidos, la CK-MB deriva del miocardio.

La CK comienza a elevarse 2 a 4 horas después de comenzar el IM alcanza su máximo a las 24 horas y vuelve a normalizarse a las 72 horas aprox.

La actividad de la CK es sensible pero no especifica, porque esta se eleva también en otros procesos como en las lesiones del músculo esquelético. La especificad aumenta midiendo la fracción CK-MB que se eleva en un plazo de 4 a 8 horas, es máxima a las 18 horas y suele desaparecer a las 48-72 hora. Si los niveles de CK y de CK-MB no varían en los primeros días de un dolor toráxico se excluye el diagnostico de IM. La troponinas son proteínas que regulan la contracción del miocardio y el músculo esquelético mediado por calcio. Normalmente la troponina I (TnI) y la troponina T (Tnt) no se detectan en la sangre, por tanto las elevaciones sericas de estas proteínas son anormales.

Después de un IM agudo los niveles de TnI y Tnt se elevan al mismo tiempo aprox. que los niveles de CK-MB, la sensibilidad diagnostica de las determinaciones de la troponina cardiaca es similar a la que posee la CK-MB en las primeras etapas, sin embargo los valores de la troponina permanecen elevados 7 a 10 días después del episodio agudo lo que permite diagnosticar el IM mucho después de que los niveles de CK-MB se hayan normalizado.

Hay otros recursos diagnósticos como el ecocardiograma, las técnicas gamma gráficas, la gammagrafia de perfusion y la resonancia magnética que permiten obtener mas datos anatómicos, bioquímicas y funcionales.

Consecuencias y complicaciones del IM Se ha logrado el descenso de la mortalidad global por CI, a pesar de ello la mitad de las muertes por IM ocurren en el plazo de una hora y las personas no llegan al hospital.

Son factores de mal pronóstico, la edad avanzada, el sexo femenino, la DM y el antecedente de IM anterior. Casi el 75 % de los pacientes presentan alguna complicación después de un IM agudo: - Trastornos en la función contráctil.

- Arritmias - Rotura del miocardio - Pericarditis - Infarto del ventrículo derecho - Extensión del infarto - Expansión del infarto - Trombo mural

- Aneurisma ventricular - Disfunción de los músculos papilares - Insuficiencia cardiaca tardía progresiva Después de un IM agudo se produce cambios estructurales y dinámicos que mantiene el gasto cardiaco. Tanto la zona necrotica como las porciones sanas del ventrículo sufren cambios progresivos del tamaño, forma y espesor que producen adelgazamiento parietal, curación, hipertrofia, dilatación y formación tardía de un aneurisma lo que en conjunto se llama remodelación ventricular, la consecuencia de esto puede ser un deterioro tardío de la función ventricular.