Monografía Hormeel

Heel Colombia Ltda

Apartado aéreo 3974

Bogotá DC

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Óptimo Equilibrio Hormonal*

Material de uso exclusivo del cuerpo médico. CÓDIGO-HORMON012024-01

Prohibida su reproducción o divulgación como pieza publicitaria al público.

*Reus, Valérie, and Michael Weiser. 2003. “Tratamiento Homeopático de Enfermedades Ginecológicas.” Medicina Biológica 16: 36–39.

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Óptimo Equilibrio Hormonal*

1. Introducción

La menstruación puede considerarse como un signo vital (Hillard 2014). Al igual que la frecuencia cardíaca o la temperatura, la menstruación brinda información sobre la salud general de las mujeres (Hillard 2014). Las características de la menstruación pueden variar en concordancia con los diferentes momentos del ciclo vital de las mujeres y con particularidades fisiológicas individuales, sin embargo, se entiende que en una mujer sana el flujo menstrual va a tener una regularidad, volumen, frecuencia y duración (Agudelo and Sanguino 2020) cercanos a los referentes establecidos a nivel internacional.

Cuando la variación en los parámetros del ciclo dista mucho de estos referentes, se infiere que existe un desbalance o alteración (Hillard 2014) que eventualmente puede impactar la salud y calidad de vida de las pacientes y podría llegar a convertirse en un motivo de consulta ginecológica que requeriría un abordaje y manejo determinados.

Para el desarrollo de la presente monografía se revisará la hemorragia uterina anormal de origen no estructural, como es el caso de la inmadurez del eje hipotálamo – hipófisis – ovárico, un trastorno prevalente en adolescentes y propio de los primeros años de edad ginecológica, también los trastornos funcionales del ciclo menstrual por disminución del porcentaje de grasa en pacientes con sobre entrenamiento físico, trastornos de la conducta alimentaria y estrés, y el manejo actual de estas entidades.

Clásicamente para el manejo de estos trastornos se ha utilizado la terapia hormonal con estrógenos y progestágenos cuyo fin es la generación de ciclos hormonales artificiales para corregir la hemorragia disfuncional, los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y el ácido tranexámico (Luna et al, 2021); sin embargo en los casos anteriormente descritos la terapia hormonal podría bloquear el eje neuroendocrino retardando su madurez espontánea y favoreciendo la presencia de síntomas menstruales por un periodo de tiempo mayor. Por su parte, con el uso de AINEs por largos periodos de tiempo, puede presentarse nefrotoxicidad y gastrolesividad y en mujeres con enfermedades de base como las coagulopatías o que tengan mayor riego de trombosis, estos medicamentos estarían contraindicados.

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Por ello, surge la necesidad de utilizar estrategias terapéuticas que no bloqueen el eje neuroendocrino, y que a su vez regulen los ciclos menstruales. Terapéuticas efectivas y seguras para mujeres con comorbilidades, en todos aquellos casos de hemorragias uterinas anormales de origen no estructural, que se presentan a lo largo del ciclo de vida fértil femenino.

Hormeel® es un medicamento biorregulador que suple esta necesidad. Hormeel® tiene componentes de origen natural que regulan la función de las glándulas endocrinas en los casos de hemorragias uterinas anormales de origen no estructural, es un medicamento que ha demostrado en estudios clínicos eficacia terapéutica y buena tolerabilidad tanto en monoterapia como en combinación con otras formas terapéuticas.

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2. Definición de términos

Antes de pensar en el manejo de una de estas entidades menstruales, se debe entender que las variaciones del ciclo menstrual constituyen un espectro que va desde lo fisiológico hasta lo francamente patológico (Rueda 2022). Por lo tanto, aunque los trastornos menstruales constituyen una causa frecuente de consulta, no todos estos trastornos constituyen una enfermedad. Esto no significa que no deban ser abordados y manejados, pero el enfoque y las metas a alcanzar van a ser diferentes si se reclasifican los trastornos ya no como una enfermedad sino, en muchos casos, como parte de ese espectro que incluye variaciones individuales y expresiones de la madurez progresiva del sistema reproductor femenino tanto a nivel morfológico como fisiológico y endocrinológico (Rueda 2022).

Dado lo anterior, se presentan definiciones de interés que serán herramientas para definir el tipo de trastorno al cual se está enfrentando el médico tratante:

Sangradouterinonormal: Sangrado evidenciado por la vagina, el cual cumple con cuatro parámetros estandarizados internacionalmente (Agudelo and Sanguino 2020) (Munro et al. 2018):

• Frecuencia: Aparición del sangrado uterino cada 24 a 38 días.

• Regularidad: Se considera que un sangrado uterino es regular cuando la variación entre el ciclo más corto y el más largo, es igual o menor a 9 días.

• Duración: Sangrado uterino con una duración de 8 días como tiempo máximo (Luna et al, 2021) (Munro et al. 2018).

• Volumen: Es un parámetro difícil de medir, actualmente se considera que es la pérdida sanguínea excesiva que interfiere con la actividad física, social y emocional de la mujer, alterando su calidad de vida (Luna et al, 2021).

Sangrado uterino anormal: Término amplio que hace referencia a un sangrado uterino en paciente no gestante, que presenta variaciones en cualquiera de los 4 parámetros establecidos para describir el ciclo menstrual (frecuencia, regularidad, duración y volumen) (Davis and Affiliations 2022).

Sangrado uterino anormal agudo: Sangrado uterino abundante en mujer no gestante cuyo volumen es suficiente como para requerir intervención inmediata para prevenir pérdidas sanguíneas mayores (Luna et al, 2021).

Antes de pensar en el manejo de una de estas entidades menstruales, se debe entender que las variaciones del ciclo menstrual constituyen un espectro que va desde lo fisiológico hasta lo francamente patológico (Rueda 2022).

Material

Prohibida

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Sangrado uterino anormal crónico: Sangrado uterino que presenta variaciones en cualquiera de los 4 parámetros establecidos para describir el ciclo menstrual por más de 6 meses (Davis and Affiliations 2022).

Sangradouterinoanormalprolongado: Sangrado uterino que sobrepasa los 9 días de duración en mujer no gestante.

Sangradouterinoanormalabundante: Sangrado uterino con un volumen mayor a 80 mL, en mujer no gestante.

Sangrado uterino anormal escaso: Sangrado uterino con un volumen menor a 5 mL, en mujer no gestante.

Amenorrea: Ausencia de sangrado menstrual.

Sangradouterinoanormalfrecuente: Sangrado uterino en mujer no gestante con una frecuencia de aparición menor a 24 días.

Sangradouterinoanormalinfrecuente: Sangrado uterino en mujer no gestante con una frecuencia de aparición superior a 38 días.

Sangrado uterino anormal irregular: Sangrado uterino en mujer no gestante cuya variación entre el ciclo más corto y el más largo supera los 10 días. También se considera como sangrado uterino irregular aquel que se encuentra fuera del percentil 75 (Davis and Affiliations 2022).

Los términos antiguos como dismenorrea, oligomenorrea, menorragia, etc., no se deben utilizar actualmente.

Sangrado uterino intermenstrual: Término adicionado recientemente, hace referencia a la hemorragia uterina espontánea que ocurre entre dos períodos menstruales (Munro et al. 2018).

Los términos antiguos como dismenorrea, oligomenorrea, menorragia, etc., no se deben utilizar actualmente, por lo que deben ser reemplazados por términos más simples englobados en el concepto de hemorragia uterina anormal1 (Davis and Affiliations 2022).

1Las revisiones de la terminología se publicaron por primera vez en el 2007, seguida de actualizaciones de la International Federation of Obstetrics and Gynecology (FIGO) en 2011 y 2018 (Davis and Affiliations 2022).

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3. Trastornos funcionales del ciclo menstrual

Los trastornos menstruales son mucho más frecuentes en los extremos del ciclo reproductivo de la mujer, es decir, cerca de la menarquia y a la menopausia. Sin embargo, las adolescentes son quienes presentan más variaciones en sus ciclos menstruales, aun cuando se les compara con mujeres adultas (Hillard 2014).

La razón de esto se encuentra en lo que podría llamarse “período de vulnerabilidad fisiológica” de la adolescente, en el cual el proceso de maduración del eje neuroendocrino sexual, las gónadas y otros componentes morfológicos del sistema reproductor femenino pueden desencadenar la aparición de alteraciones menstruales (V. de Sanctis et al. 2022).

Este período de vulnerabilidad se extiende hasta el momento en que se alcanza la regularidad menstrual, lo cual puede demorar entre dos años y hasta 7 años de edad ginecológica2 (V. de Sanctis et al. 2022). Durante este tiempo, casi todos los ciclos podrían ser anovulatorios, lo que traerá aparejada la irregularidad y anormalidad en los sangrados menstruales (V. de Sanctis et al. 2022; Hillard 2014).

Debe aclararse que estos trastornos “funcionales” no son la etiología más frecuente de las alteraciones menstruales en adolescentes 3 , y que, en toda paciente en cualquier fase de su ciclo reproductivo,

Los trastornos menstruales son mucho más frecuentes en los extremos del ciclo reproductivo de la mujer.

2Tiempo trascurrido desde la menarquía (Hillard 2014).

debe iniciarse el protocolo diagnóstico que permita descartar etiologías patológicas más frecuentes, dejando el trastorno menstrual funcional como un diagnóstico de descarte (Beltz 2022; V. de Sanctis et al. 2022).

3La primera causa de irregularidades menstruales en adolescentes es el embarazo, seguido por trastornos endocrinológicos como el síndrome de ovario poliquístico (Hillard 2014). a. Epidemiología

Las alteraciones menstruales son frecuentes en la adolescencia, constituyendo un motivo de preocupación tanto para las pacientes como para sus acudientes (Escobar et al. 2010).

En esta etapa del ciclo reproductor femenino predominan los trastornos de origen funcional (75% de los casos (Buil et al. 2001)). En este sentido, en la medida que transcurre el tiempo, los síntomas menstruales tienden a disminuir, hasta que en la mayoría de los casos se alcanza la regularidad menstrual (V. de Sanctis et al. 2022).

Las alteraciones menstruales son frecuentes en la adolescencia.

Al respecto, un estudio argentino de 2010 encontró que “la prevalencia de los trastornos del ciclo en la adolescencia llega a un 37,07% en el primer año de edad ginecológica, descendiendo a 21,9% en el segundo año y se mantiene en porcentajes similares los años subsiguientes, para disminuir a 14,81% a los seis años posmenarca” (Escobar et al. 2010). Estos datos parecen ser independientes de la edad de la menarquia, aunque estudios recientes han mostrado que las mujeres con menarquias tempranas (menos de 11 años) tienden a alcanzar la regularidad menstrual en menos tiempo, que aquellas con menarquias más tardías (después de los 14 años) (V. D. Sanctis et al. 2019; Hillard 2014).

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Las alteraciones menstruales pueden estar relacionadas con cualquiera de los cuatro parámetros establecidos para la caracterización de la menstruación, aunque lo más frecuente es que las alteraciones se centren en la frecuencia (V. D. Sanctis et al. 2019) y en el volumen4 (Hernandez and Dietrich 2020).

Al respecto, se ha encontrado que durante el primer año de edad ginecológica los ciclos suelen durar entre 21 y 45 días, disminuyendo su duración hasta los 34 días para el tercer año.

Los casos de amenorrea secundaria 5 no se consideran “funcionales” ni siquiera durante el primer año de edad ginecológica, estando relacionados en una alta proporción de los casos con alteraciones metabólicas subyacentes como el síndrome de ovario poliquístico (Hillard 2014).

En cuanto a la duración, los estudios muestran que casi el 20% de ciclos son largos (sangrado mayor a 7 días), en contraposición con menos del 10% de los casos que son reportados como ciclos cortos (sangrado con una duración menor a 3 días). Para el quinto año de edad ginecológica las alteraciones de duración caen a menos del 5% (Rigon et al. 2012).

b. Etiología

Desde el 2011, la Federación Internacional de Obstetricia y Ginecología (FIGO) publicó un nuevo sistema para clasificar las etiologías de las alteraciones menstruales, con el fin no solo de eliminar términos confusos y poco definidos utilizados previamente para caracterizar la hemorragia uterina 6 , sino para establecer la manera en que se pueden abordar los casos de hemorragias uterinas anormales en mujeres no gestantes y descartar de manera sistemática las posibles causas, según la etapa del ciclo vital en el que se encuentran las pacientes y los datos epidemiológicos asociados.

De esta manera surge el sistema PALM - COEIN, el cual es un acrónimo que indica las etiologías estructurales y no estructurales que pueden dar origen al sangrado menstrual anormal (Elmaoğulları and Aycan 2018, Luna et al, 2021).

Dentro de las causas estructurales se encuentran (Elmaoğulları and Aycan 2018, Luna et al, 2021):

P: Pólipos

A: Adenomiosis

L: Leiomiomas

M: Malignidad / Hiperplasia

En la adolescencia predominan los trastornos de origen funcional, en la medida que transcurre el tiempo, los síntomas menstruales tienden a disminuir, hasta que en la mayoría de los casos se alcanza la regularidad menstrual.

Dentro de las causas no estructurales se encuentran (Elmaoğulları and Aycan 2018, Luna et al, 2021):

C: Coagulopatías

O: Disfunciones ovulatorias

E: Alteraciones Endometriales

I: Iatrogenia

N: No clasificadas aún

4Diversos estudios con muestras de adolescentes europeas, asiáticas y africanas han reportado que la prevalencia de sangrados menstruales abundantes estriba entre el 12 y el 37% (Hernandez and Dietrich 2020).

5Ausencia de menstruación por más de noventa días cuando ya se ha presentado la menarquia (Hillard 2014).

6FIGO propone descartar términos como “metrorragia”, “menorragia”, “hipermetrorragia”, etc. (Elmaoğulları and Aycan 2018; Hernandez and Dietrich 2020).

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Las coagulopatías son un grupo heterogéneo de enfermedades de etiología hereditaria y adquirida que representan el 13% de todas las causas de sangrado uterino no estructural. En Colombia para 2019, se registraron 1052 casos de enfermedad de Von Willebrand para el género femenino, siendo esta la coagulopatía más frecuente entre las mujeres (Luna et al, 2021).

Los trastornos ovulatorios a menudo tienen un origen no definido, sin embargo, pueden estar asociados con alteraciones endocrinas como el hipotiroidismo, la hiperprolactinemia, la obesidad, la anorexia, el síndrome de ovario poliquístico (SOP), entre otras. Las causas endometriales se diagnostican en un contexto de menstruaciones cíclicas con hipermenorrea, que sugieren ovulación normal con alteraciones locales de la hemostasia como la deficiencia local en la producción de vasoconstrictores como la endotelina-1 y prostaglandina F20, o la secreción excesiva de plasminógeno. También se ha observado la endometritis como factor contribuyente (Luna et al, 2021).

Como causas iatrogénicas de HUA se han descrito el uso de esteroides exógenos y los dispositivos intrauterinos (DIU), incluyendo el DIU liberador de levonorgestrel, entre otros (Luna et al, 2021).

La HUA es más prevalente entre mujeres adolescentes y en aquellas en la perimenopausia, generalmente en la cuarta a quinta década de la vida y es un motivo de consulta frecuente entre las mujeres, representando en Colombia hasta un 20% para los servicios de ginecología (Luna et al, 2021).

En las adolescentes es poco frecuente que las alteraciones menstruales se deban a un problema estructural, siendo apenas entre el 1.3 y el 1.7% de los casos los que terminan asociándose a

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causas estructurales (Elmaoğulları and Aycan 2018; Hernandez and Dietrich 2020).

Las causas no estructurales se consideran prevalentes en la adolescencia, siendo las disfunciones ovulatorias la causa más frecuente de todas, con muestras globales que indican que hasta el 60% de los casos tienen como causa subyacente el síndrome de ovario poliquístico (Hernandez and Dietrich 2020).

Así mismo, se considera que cerca del 20% de los casos de las alteraciones menstruales en adolescentes se relacionan con coagulopatías de base no diagnosticadas como la enfermedad de Von Willebrand (Hernandez and Dietrich 2020).

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I. Trastornos funcionales por inmadurez del eje hipotálamo –hipófisis – ovario

Debe destacarse que, dentro de las disfunciones ovulatorias, existen muestras específicas que reportan que hasta en un 95% de los casos de hemorragias uterinas en la adolescencia están relacionadas con inmadurez del eje hipotálamohipófisis - ovario (HHO) (Hernandez and Dietrich 2020).

Esto puede explicarse en el hecho de que el ciclo menstrual normal requiere de la interacción de hormonas hipotalámicas, hipofisarias y ováricas. Este eje hipotálamo-hipófisis-ovario (HHO) se halla en un estado de relativo reposo durante la infancia, activándose progresivamente en la pubertad como consecuencia del aumento en la secreción de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotrofinas o GnRH, proceso controlado por la activación de genes específicos influenciados por factores ambientales y heredados, que no están bien caracterizados hasta el momento (Escobar et al. 2010).

El aumento en los niveles de GnRH induce la liberación de hormonas hipofisiarias tipo gonadotrofinas, las cuales a su vez inducirán no solo el proceso de maduración de los folículos ováricos, sino la secreción de hormonas esteroideas ováricas, las cuales harán parte de un sistema de retroalimentación positiva que controla los niveles de GnRH hipotalámica (Escobar et al. 2010). Las hormonas esteroideas ováricas también controlarán la maduración cíclica del endometrio, determinando el inicio de las diferentes fases del ciclo menstrual (Elmaoğulları and Aycan 2018).

Cualquier alteración en este proceso de comunicación hormonal o en los niveles de las

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hormonas, ya sean hipotalámicas, hipofisiarias u ováricas, puede traer consigo, entre otros problemas, la proliferación errática del endometrio, lo cual lo hace propenso a generar sangrados impredecibles tanto en frecuencia como en cantidad (Elmaoğulları and Aycan 2018).

Dentro de las disfunciones ovulatorias, existen muestras específicas que reportan que hasta en un 95% de los casos de hemorragias uterinas en la adolescencia, están relacionadas con inmadurez del eje HHO.

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II. Comorbilidades y alteraciones fisiológicas que contribuyen a la aparición de trastornos funcionales menstruales

Existen otras circunstancias relacionadas con hábitos y particularidades fisiológicas de las mujeres que pueden impactar el funcionamiento del eje HHO. Se consideran como factores de riesgo para alteraciones negativas de este eje neuroendocrino comportamientos asociados a estrés metabólico o psicosocial como los procesos de ansiedad, la pérdida de peso, dietas, alteraciones del sueño, desórdenes mentales, amenazas inmunológicas y ejercicio físico excesivo (Ryterska, Kordek, and Załęska 2021).

Estos factores pueden actuar como disruptores del ciclo menstrual normal y llevar a ciclos anovulatorios crónicos o casos de amenorrea secundaria, en los cuales no pueden identificarse claramente causas orgánicas (Lania et al. 2019).

Pueden citarse varias causas para que estos factores puedan desencadenar alteraciones en el ciclo menstrual, aunque en general, puede decirse que todos terminan alterando la secreción pulsátil de GnRH, hormona de la cual depende en gran medida el adecuado funcionamiento del eje HHO:

• Los estresores metabólicos y psicosociales son percibidos por el cuerpo como una amenaza para la homeostasis, por lo que generan respuestas de restricción fisiológica (es decir, se restringe la activación de procesos orgánicos no esenciales para la supervivencia individual). En este caso, el ciclo menstrual que lleva a la reproducción, pero que es una actividad que consume una gran cantidad de las reservas energéticas en el organismo y no es una actividad indispensable

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para a la subsistencia del individuo (Morrison, Fleming, and Levy 2021).

• El estrés inmunológico, asociado a procesos inflamatorios o infecciosos, puede inhibir la producción de GnRH a través de la vía de citoquinas proinflamatorias como interleucina 1 beta, IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa (Morrison, Fleming, and Levy 2021).

• En la respuesta fisiológica al estrés, el organismo libera hormona liberadora de corticotropina (CRH) como parte del proceso necesario para incrementar los pulsos de liberación de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) por parte de la hipófisis y glucocorticoides de las glándulas adrenales. El aumento en los niveles de CRH ha mostrado suprimir la secreción de hormona luteinizante (LH), hormona gonadotrófica que hace parte del eje HHO y del ciclo de retroalimentación positiva, que controla los niveles de GnRH (Morrison, Fleming, and Levy 2021). De manera adicional, el estrés fisiológico y mental puede llevar a la liberación de noradrenalina, la cual aumenta el tono dopaminérgico que lleva a la inhibición de la producción de GnRH (Rueda 2022).

• La disminución en las reservas energéticas del organismo, como en el caso de las dietas no controladas o los trastornos alimenticios (prevalentes en las adolescentes) lleva a la disminución de los niveles de GnRH, con la subsecuente disminución en la producción de gonadotrofinas y hormonas esteroideas, lo cual tiene un efecto negativo en el ciclo menstrual (Huhmann 2020). De manera adicional, la evidencia muestra que no solo la cantidad de calorías es importante para el organismo, sino la distribución de las mismas durante el día, ya que esto influye en la adecuada liberación pulsátil de las hormonas. Los períodos de ayuno extendidos

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se traducen en horas con déficit energético, y el adecuado funcionamiento del eje HHO así como los procesos propios del ciclo ovárico son energéticamente demandantes, de manera que una restricción calórica temporal pueda afectar su adecuado desarrollo (Ryterska, Kordek, and Załęska 2021).

• El desbalance entre la ingesta de nutrientes y el uso de la energía en el entrenamiento físico intenso llega a cambios en la composición corporal, con una reducción en el tejido graso y aumento del tejido muscular. Se considera que el organismo requiere al menos de un 17% de grasa corporal para el adecuado funcionamiento del ciclo ovárico; las disminuciones mayores llevarán a la alteración del ciclo ovárico, vía inhibición de la producción de adipoquinas. Una de estas adipoquinas, la leptina, suele encontrarse en bajas concentraciones en mujeres que realizan ejercicio intenso, presentan desórdenes alimenticios y amenorrea funcional de origen hipotalámico. Esta hormona no solo es un modulador de la energía disponible en el cuerpo y de las conductas alimenticias, sino que parece tener un rol adicional en la secreción de gonadotropinas: Bajos niveles de leptina se han asociado a supresión de GnRH o alteración en su secreción pulsátil (Morrison, Fleming, and Levy 2021). De manera adicional, el ejercicio de manera natural aumenta la concentración de endorfinas en el cuerpo, las cuales tienen un efecto de aumento del tono dopaminérgico, llevando así a la inhibición de la GnRH (Rueda 2022).

Son factores de riesgo para alteraciones del eje neuroendocrino los procesos de ansiedad, la pérdida de peso, dietas, alteraciones del sueño, desórdenes mentales, amenazas inmunológicas y ejercicio físico excesivo.

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c. Fisiopatología

Los ciclos menstruales irregulares son comunes durante los primeros años de edad ginecológica. Sin embargo, se espera que al finalizar la adolescencia se haya alcanzado la regularización de los ciclos menstruales, lo cual representaría no solo el desarrollo de ciclos ovulatorios completos, sino un mínimo impacto de síntomas menstruales en la calidad de vida de las mujeres.

Aunque existen múltiples causas para que este proceso presente fallos, los trastornos funcionales representarían un limbo entre el desarrollo normal del ciclo menstrual y un proceso fisiopatológico asociado al mismo (Carlson and Shaw 2019).

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I. Madurez neuroendocrina del eje hipotálamo – hipófisis – ovario

Una de las transformaciones más importantes de la pubertad es el cambio en la forma de producción de la GnRH, la hormona que custodia el adecuado funcionamiento del eje HHO, para que pase de una producción basal a una producción pulsátil con aumento en la amplitud y frecuencia de su liberación, necesaria para la generación de gonadotrofinas (Garg and Berga 2020).

La GnRH se produce mediante pulsos durante la etapa fetal. Sin embargo, durante la infancia y etapa prepuberal no es liberada de forma sincrónica sino de manera quiescente. Se considera que múltiples mediadores actúan durante la infancia para suprimir la comunicación de las neuronas hipotalámicas que producen GnRH, tales como los neuropéptidos glutamato, GABA, kisspeptinas y hormonas como la antimülleriana y las sexuales (Garg and Berga 2020; Nestor et al. 2018).

En relación a estas últimas hormonas, las neuronas hipotalámicas con un patrón pulsátil de liberación de GnRH son extremadamente sensibles a los estrógenos, por lo que el ciclo de retroalimentación negativa ejercido por las hormonas esteroideas es tan fuerte que induce la inhibición del eje HHO y por lo tanto, frena el advenimiento de la pubertad (Garg and Berga 2020).

Otros de los factores que frena el establecimiento del eje HHO durante la infancia es la rápida desensibilización de los receptores de las células adenohipofisiarias ante la exposición constante a GnRH. Para que estas células puedan producir hormonas gonadotropas se requiere el estímulo pulsátil de la GnRH, de lo contrario, la exposición basal permanente satura los receptores de las células gonadotropas e inhibe la producción a

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gran escala de FSH y LH, lo cual repercute en bajos niveles de producción de hormonas esteroideas como los estrógenos, bloqueando el desarrollo folicular y el establecimiento del ciclo ovárico (Garg and Berga 2020; Nestor et al. 2018).

Por lo tanto, para que pueda establecerse de forma adecuada el eje HHO, las neuronas hipotalámicas deben desarrollar la capacidad de secretar GnRH en forma pulsátil y desensibilizar sus receptores a las hormonas esteroideas sexuales, de manera que puedan tolerar niveles crecientes de hormonas esteroideas (con lo cual se establece el ciclo de retroalimentación positiva del eje HHO) hasta un nivel específico, tras lo cual se desencadena la respuesta de retroalimentación negativa, necesaria para reiniciar el ciclo. Estos procesos parecen ser determinados por factores genéticos, ambientales y nutricionales (Garg and Berga 2020).

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De esta manera, se establece al inicio de la pubertad el eje HHO, sin embargo, este no es un eje único de retroalimentación general que influye en la función de las diferentes células involucradas en el control del ciclo ovárico a nivel endocrinológico. Este eje depende de la interacción con otras sustancias por mecanismos de retroalimentación denominados “asas” (Castañeda 2009), las cuales también deben madurar a la par que los mecanismos ya mencionados.

Para que pueda establecerse de forma adecuada el eje HHO, las neuronas hipotalámicas deben desarrollar la capacidad de secretar GnRH en forma pulsátil y desensibilizar sus receptores a las hormonas esteroideas sexuales.

Asa Larga: Representa el efecto ejercido por las hormonas en la célula blanco. En el caso del eje HHO, las células blanco se encuentran tanto en el hipotálamo como en la hipófisis y el efecto es desencadenado por la GnRH, las gonadotrofinas y las hormonas sexuales (Castañeda 2009), siendo los niveles de estas hormonas los que se miden con el fin de determinar si el eje está funcionando correctamente7 (Rueda 2022).

Asa Corta: Hace referencia a la retroalimentación negativa que ejercen las hormonas hipofisiarias sobre su propia secreción, posiblemente inhibiendo la secreción de GnRH en el hipotálamo (Castañeda 2009). Este mecanismo es importante en los casos en los que existe antecedente de trastornos alimenticios o disminución marcada del IMC (menor a 17), puesto que en estos casos no se cuenta con sustrato calórico y lipídico para generar hormonas

como la GnRH o para continuar el estímulo de su secreción (Rueda 2022).

Debe recordarse que en situaciones de estrés metabólico (como el infrapeso o desnutrición) la prioridad para el cuerpo es la conservación de energía, por lo que se activan vías a través de hormonas adipocitarias y mediadoras del estrés metabólico que eventualmente, pueden suprimir la liberación pulsátil de la GnRH. Se ha postulado así mismo, que los estresores metabólicos pueden

7En clínica se caracteriza el proceso de retroalimentación negativa midiendo los niveles de estradiol y FSH, así como el proceso de retroalimentación positiva entre estradiol y LH y negativa entre progesterona y LH (Rueda 2022).

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Óptimo

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inducir modificaciones en la relación entre la glía central y las neuronas secretoras de GnRH, llevando a que las primeras se interpongan en medio de las sinapsis de las segundas, lo que generaría una disrupción en la comunicación neuronal y una subsecuente disminución en la producción de GnRH (Garg and Berga 2020).

Asa Ultracorta: Hace referencia a la inhibición autocrina que en el hipotálamo ejerce la hormona liberadora sobre su propia síntesis y paracrina, ejercida por tractos contiguos (Castañeda 2009). Las asas ultracortas no son medibles, pero se ha teorizado que controlan la liberación de GnRH mediante cofactores como la dopamina, noradrenalina y opioides endógenos, entre otros (Rueda 2022).

A este respecto, es importante mencionar que las neuronas productoras de dopamina se encuentran en los núcleos arcuato y paraventricular del

hipotálamo. Mediante señalización paracrina, se considera que la dopamina puede inhibir directamente la actividad de las neuronas productoras de GnRH en ese mismo núcleo hipotalámico (Castañeda 2009). Existen estudios en animales que han mostrado que ciertas neuronas dopaminérgicas pueden ser activadas por vía melatoninérgica en relación con el ritmo circadiano de las hembras; así mismo, el incremento de estrógenos como E2 puede aumentar el tono dopaminérgico, lo cual resulta en la supresión de la liberación de GnRH (Nestor et al. 2018).

Las neuronas noradrenérgicas del mesencéfalo también sintetizan serotonina. Se considera que las catecolaminas modulan la liberación pulsátil de la GnRH, y aunque la noradrenalina parece tener efectos estimuladores sobre las neuronas productoras de GnRH, la serotonina se sabe que es inhibidora de este proceso (Castañeda 2009).

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Figura 1. Ciclo ovárico normal (Fritz, 2012) (Rueda 2022)

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II. Ciclo ovárico normal

El ciclo ovárico depende del adecuado funcionamiento del eje HHO, pues las hormonas gonadotrofinas detonan el desarrollo folicular, la maduración de los oocitos y la subsecuente

producción de hormonas esteroideas, que no solo participan en el proceso de retroalimentación del eje, sino que tienen un profundo impacto en la transformación tisular cíclica de los demás órganos del sistema reproductor femenino, estructurando así las características del ciclo menstrual.

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Figura 2. Correlación del ciclo ovárico con el eje HHO y el ciclo menstrual (Tresguerres, 2010)

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El ciclo ovárico normal consta de dos fases bien establecidas:

Fase folicular: Inicia el primer día del sangrado menstrual y finaliza con la ovulación, siendo la fase con la duración más variable, aunque suele durar entre 14 y 16 días (Tresguerres, 2010; Reed and Carr 2000).

Debido a que en este punto no se produjo concepción, el cuerpo lúteo comienza a degenerar, lo que causa una caída dramática en los niveles de estrógenos, progesterona e inhibina, lo cual genera el aumento de la secreción pulsátil de GnRH y a la vez, de la secreción de hormona folículo estimulante (FSH)8 (Reed and Carr 2000).

La FSH induce el reclutamiento de folículos primordiales, aquellos que han estado quiesquecentes desde la etapa embrionaria y que contienen un oocito detenido en meiosis I. Una vez los folículos comienzan a crecer, las células foliculares se transformarán en células de la granulosa, las cuales a su vez inducirán el cambio en el estroma ovárico circundante, generando la aparición de las células de la teca. La FSH también inducirá la aparición de receptores para LH en las células de la teca interna (las cuales comenzarán a secretar andrógenos) y activarán la enzima aromatasa en las células de la granulosa, para transformar los andrógenos que difunden hacia el interior del folículo en estrógenos (Tresguerres, 2010).

Una vez se ha establecido un folículo dominante, los niveles de estradiol se elevan (200 y 450 pg/ mL) mientras los niveles de FSH caen y los de LH comienzan también a elevarse hasta llegar al pico ovulatorio, unas 12 horas previas a la ovulación. Este periodo se corresponde no solo con el de

máximo desarrollo folicular, sino con el de máxima proliferación endometrial en el útero, el cual se viene preparando para una posible gestación (Tresguerres, 2010).

Fase luteínica: Es la fase más estable del ciclo, con una duración de 14 días en promedio. Se caracteriza por la aparición del cuerpo lúteo en el lugar donde se produce la ovulación, el cual producirá grandes cantidades de progesterona, andrógenos y estrógenos, hormonas que a su vez controlarán el desarrollo de la fase secretora en el útero.

El aumento gradual de la progesterona llevará a un enlentecimiento en la producción de LH, generando el ciclo de retrocontrol negativo que se encuentra al final del ciclo menstrual. El cuerpo lúteo también generará inhibinas, las cuales inhibirán la producción de gonadotrofinas y generarán la disminución de la sensibilidad hipofisiaria a la GnRH (Garg and Berga 2020; Tresguerres, 2010). Lo anterior implica una reducción en la producción gonadotrofinas y por lo tanto, de hormonas esteroideas sexuales.

La FSH induce el reclutamiento de folículos primordiales, aquellos que han estado quiesquecentes desde la etapa embrionaria y que contienen un oocito detenido en meiosis I.

Los niveles de FSH decrecen a lo largo del ciclo debido a la retroalimentación negativa ejercida por los estrógenos y la inhibina B, los cuales son producidos por los folículos en desarrollo (Reed and Carr 2000).

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Al disminuir los niveles plasmáticos, deja de actuar la retroalimentación negativa sobre las gonadotropinas, incrementando los niveles de FSH. Los niveles bajos de esteroides ováricos determinarán el esfacelamiento de la mucosa endometrial y el inicio de la fase menstrual (Garg and Berga 2020; Tresguerres, 2010).

El aumento gradual de la progesterona llevará a un enlentecimiento en la producción de LH, generando el ciclo de retrocontrol negativo que se encuentra al final del ciclo menstrual.

III. Ciclo ovárico anormal

Existen varios factores que pueden alterar el desarrollo del ciclo ovárico en relación con el eje HHO.

Todo aumento significativo del tono dopaminérgico, independiente de su causa, llevará a la supresión de la secreción pulsátil en amplitud y frecuencia de la GnRH y esto disminuirá la liberación de gonadotropinas y, por lo tanto, la secreción de hormonas esteroideas ováricas, lo cual impactará en el desarrollo folicular, pudiendo desencadenar ciclos anovulatorios (Beltz 2022; Garg and Berga 2020). De manera adicional, la irregularidad hipotalámica llevará a irregularidad ovárica, producción irregular de hormonas esteroideas sexuales y alteración en el ciclo natural endometrial, lo que puede explicar en parte los síntomas menstruales por los cuales frecuentemente consultan las adolescentes (Rueda 2022).

Por otro lado, estudios han mostrado que en adolescentes en posmenarca, aun cuando se

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presentan ciclos ovulatorios normales, suelen tener menores niveles de estradiol, progesterona y GnRH en comparación con las mujeres adultas. Esto se relaciona con la inmadurez del eje neuroendocrino en el cual los pulsos alterados de GnRH generan menor secreción de hormonas gonadotrofas, lo cual se traduce en bajas concentraciones de hormonas sexuales. Este proceso es normal, pues se requiere tiempo para que los diferentes componentes del eje HHO maduren completamente (Sun et al. 2018).

Finalmente, la menor producción de progesterona puede deberse a un alargamiento inusual de la fase folicular y con menos frecuencia el acortamiento la fase lútea, lo cual se puede traducir en ciclos anovulatorios y sangrados irregulares asincrónicos debido a la óptima producción de estrógenos en contraposición con la irregular producción de

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progesterona por la alteración en el desarrollo del ciclo ovárico. Esto implica que no habrá efecto anti proliferativo del endometrio debido a la producción inadecuada de progesterona, generándose un endometrio hiperproliferado con una mayor tendencia a sangrar más (Rueda 2022).

Todo aumento significativo del tono dopaminérgico, independiente de su causa, llevará a la supresión de la secreción pulsátil en amplitud y frecuencia de la GnRH y esto disminuirá la liberación de gonadotropinas y, por lo tanto, la secreción de hormonas esteroideas ováricas.

d. Manifestaciones

clínicas y diagnóstico

En la evaluación de las pacientes que consultan por trastornos del ciclo menstrual es fundamental el abordaje clínico inicial, en el cual se deben descartar progresivamente los posibles diagnósticos, siguiendo la metodología PALM COEIN e integrando los signos y síntomas dentro del contexto general de salud de las mujeres (Escobar et al. 2010).

I. Diagnóstico de hemorragia uterina anormal (HUA) de origen no estructural

En términos generales, para el diagnóstico de HUA se debe llevar a cabo una valoración clínica completa (anamnesis y examen físico), orientados a aspectos como la regularidad de los ciclos menstruales o los sangrados anormales, así como la presencia de dolor pélvico y la historia familiar de esta condición. También es recomendable realizar el tamizaje para la identificación de anormalidades

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de la coagulación e interrogar acerca de la ingesta de medicamentos, haciendo especial énfasis en aquellos que alteran los procesos de la coagulación (Luna et al, 2021).

El examen físico debe orientarse a la detección de signos sugestivos de falla ovárica o de SOP; por ende, es importante calcular el índice de masa corporal (IMC), evaluar la presencia de hirsutismo, nódulos tiroideos y signos de resistencia a la insulina; también se deberán buscar signos sugestivos de alteraciones de la coagulación como hematomas, petequias, palidez mucocutánea e inflamación de las articulaciones; por último, se debe llevar a cabo un examen ginecológico completo en el que se inspeccione el cuello uterino y vagina, con el fin de descartar lesiones en los mismos. El examen bimanual se debe llevar a cabo con el fin de evaluar forma, tamaño, contorno del útero y la presencia o no de masas anormales (Luna et al, 2021).

Las pruebas de laboratorio recomendadas para el estudio de una mujer que cursa con HUA son: Prueba de embarazo, cuadro hemático completo y hormona estimulante de la tiroides (TSH; por sus siglas en ingles). Hay estudios que sugieren la realización de pruebas para descartar infección por Chlamydia Trachomatis. Cuando exista la sospecha de alteraciones de la coagulación es de gran importancia solicitar tiempo de protrombina (TP), tiempo parcial de tromboplastina (PTT; por sus siglas en ingles) y factor de Von Willebrand y considerar la valoración por la especialidad de hematología para manejo conjunto (Luna et al, 2021).

Las pruebas imagenológicas para el estudio de HUA están indicadas con el fin de descartar causas estructurales. La ecografía transvaginal se considera la primera opción por su disponibilidad y bajo costo. En caso de requerir una evaluación más

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detallada se pueden considerar la histerosonografía o la histeroscopia. En las mujeres sin inicio de actividad sexual la ecografía transabdominal puede ser una opción frente al abordaje transvaginal (Luna et al, 2021).

En términos generales, para el diagnóstico de HUA se debe llevar a cabo una valoración clínica completa (anamnesis y examen físico), orientados a aspectos como la regularidad de los ciclos menstruales o los sangrados anormales.

II. Diagnóstico de hemorragia

uterina anormal (HUA) de origen no estructural en adolescentes

El escenario típico de una paciente que consulta por un posible trastorno menstrual funcional es el de una mujer, adolescente que ha pasado recientemente por la menarquia sin que su ciclo menstrual se haya regularizado, o una mujer que previamente tenía ciclos regulares y que tras cambios en sus hábitos, ha empezado a tener menstruaciones irregulares o alteraciones en las características de su menstruación (volumen, frecuencia, duración y regularidad) que impactan su calidad de vida (Escobar et al. 2010; Huhmann 2020).

Dado que el diagnóstico de trastorno menstrual funcional es de descarte, la entrevista y estudio de la paciente debe estar encaminada a descartar otras causas frecuentes que expliquen los síntomas. A continuación, se muestran algunos de los ítems que deben explorarse en la historia clínica con ese fin.

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Historia clínica

Anamnesis(Escobaretal.2010):

• Edad ginecológica: Dado que los trastornos del ciclo están relacionados con la inmadurez del eje HHO, suelen producirse en una edad ginecológica menor a dos o tres años.

• Historia menstrual: Fechas, cantidad y duración de los ciclos menstruales previos, uso de medicamentos con efectos hormonales. Esto con el fin de caracterizar las menstruaciones y definir si los síntomas y signos pueden estar asociados a otras causas de hemorragia uterina anormal.

• Presencia de otros síntomas: Debe buscarse activamente la presencia de sangrados en otros sistemas y antecedentes de hemorragias, con el fin de descartar coagulopatías.

• Actividad sexual: Se debe indagar por el método anticonceptivo y descartar la posibilidad de embarazo o aborto.

• Alimentación y actividad física: Indagar por fluctuaciones en el peso, dietas restrictivas, rutinas de ejercicio, etc.

• Otros: Indagar por situaciones estresantes recientes, con el fin de descartar factores psicosociales que puedan estar relacionadas con el cuadro (Huhmann 2020).

Examenfísico(Escobaretal.2010):

• General: Signos vitales, en especial búsqueda de signos de descompensación hemodinámica, peso, talla, índice de masa corporal, palpación tiroidea, distribución pilosa, etc.

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• Examen ginecológico: Estadios de Tanner, presencia de galactorrea y realización de especuloscopia en caso de que se requiera.

Exámenescomplementarios(Escobaretal.2010)

Los estudios por solicitar dependerán del trastorno del ciclo que se desee descartar.

• Coagulograma.

• Ecografía pélvica

• Prueba de embarazo

• Hormonales: TSH, T4, anticuerpos antitiroideos (Ac aTPO), LH, FSH, estradiol, prolactina, niveles de progesterona y andrógenos.

III. Impacto en la calidad de vida de las pacientes

Si la menstruación se considera como un “signo vital” en la mujer, la evaluación del ciclo menstrual y manejo de sus síntomas asociados puede considerarse como componentes esenciales de la atención primaria de las mujeres (Matteson and Zaluski 2019).

Esta atención se hace prioritaria debido al impacto que tienen los síntomas menstruales en mujeres jóvenes, los cuales, dependiendo de su severidad, pueden resultar en fallas escolares o bajo rendimiento académico (Schoep et al. 2019). En

las mujeres que laboran, se observaría ausentismo laboral, al igual que polifarmacia, en muchos casos sin seguimiento, para controlar los síntomas (Rueda 2022).

Por ejemplo, estudios muestran que entre el 7% y 59% de las adolescentes que presentan menstruaciones dolorosas faltan a las actividades académicas presenciales, y hasta el 22% reporta cancelación de actividades sociales por esta misma causa, así como por cambios de humor, fatiga y hemorragias abundantes (Matteson and Zaluski 2019; Schoep et al. 2019).

Finalmente, cualquier trastorno relacionado con la menstruación produce gran ansiedad en las pacientes y sus familias, pues genera dudas en relación con la normalidad de su desarrollo y a las posibilidades de fertilidad futura, aun cuando estos trastornos pueden ser parte de un proceso de maduración del sistema reproductor (Escobar et al. 2010).

Si la menstruación se considera como un “signo vital” en la mujer, la evaluación del ciclo menstrual y manejo de sus síntomas asociados puede considerarse como componentes esenciales de la atención primaria de las mujeres.

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e. Opciones terapéuticas actuales

En mujeres que están hemodinámicamente estables, la primera línea de tratamiento en las pacientes que cursan con HUA de origen no estructural es el manejo médico. Las opciones disponibles en la actualidad son:

• Tratamiento hormonal: Incluye los anticonceptivos orales combinados (AOC), las progestinas orales, las progestinas de depósito, y el DIU liberador de levonorgestrel (Luna et al, 2021). Tiene como objetivo estabilizar el endometrio y simular un ciclo menstrual regular (Beltz 2022; Ramalho, Leite, and Águas 2021).

• Tratamiento farmacológico no hormonal con AINEs: Se administran con el fin de controlar hemorragias menores, dolor y prevenir hemorragias abundantes. (Beltz 2022; Ramalho, Leite, and Águas 2021, Luna et al, 2021).

• Tratamiento hemostático con ácido tranexámico o ácido aminocapróico: Pretende estabilizar el coagulo sanguíneo disminuyendo la fibrinolisis y potenciando la cascada de coagulación (Beltz 2022; Ramalho, Leite, and Águas 2021, Luna et al, 2021).

• Un último tipo de tratamiento son los agonistas de GnRH, los cuales pueden proporcionar alivio temporal de los síntomas menstruales, aunque no se recomienda en adolescentes debido a sus efectos secundarios (síntomas vasomotores y pérdida de la densidad mineral ósea). Solo se recomienda usar estos medicamentos como tratamiento de respaldo en adolescentes con hemorragias uterinas severas y antecedente de desórdenes hemorrágicos que no hayan respondido a otras medidas (Ramalho, Leite, and Águas 2021).

Los anticonceptivos orales combinados tienen como objetivo estabilizar el endometrio y simular un ciclo menstrual regular.

I. Anticonceptivos orales combinados

El efecto de los anticonceptivos orales combinados se basa en efectos separados asociados a las progestinas (que aportan el mayor efecto en cuanto a anticoncepción) y los estrógenos que mejoran la hemostasis (Horvath, Schreiber, and Sonalkar 2000, Luna et al, 2021).

Como tratamiento para los trastornos menstruales, las progestinas logran “engañar” al eje HHO al simular niveles hormonales similares a los encontrados en la gestación (Horvath, Schreiber, and Sonalkar 2000).

En cuanto a los estrógenos, el etinilestradiol tiene como función primaria el control del sangrado menstrual al generar engrosamiento endometrial mediante una fase proliferativa simulada (esto debido a que los endometrios delgados pueden desencadenar sangrados fácilmente) y a que los estrógenos promueven la coagulación a nivel capilar (Lania et al. 2019), pero también inhibe la FSH e interrumpe la formación de folículos dominantes (Horvath, Schreiber, and Sonalkar 2000).

Actualmente la combinación valerato de estradiol/ dienogest es el anticonceptivo oral combinado aprobado por la administración de alimentos y medicamentos (Food and Drug Administration; FDA) para el tratamiento de la hemorragia menstrual abundante (Luna et al, 2021).

En conjunto, los anticonceptivos orales combinados generan estimulación exógena y maduración del endometrio a la vez que producen un efecto antagónico del crecimiento de este. Al suspender la píldora se genera esfacelación del endometrio por deprivación, siendo un ejemplo de generación de ciclo menstrual artificial, con lo cual se corrige el sangrado menstrual anormal (Rueda 2022).

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En el caso de pacientes con HUA y trastornos de la coagulación como la enfermedad de von Willerbrand los anticonceptivos orales han sido descritos ampliamente como un tratamiento efectivo y seguro para el manejo de la HUA. Evidencia proveniente de un estudio in-vitro, sugiere que el estradiol aumenta la producción de factor de von Willerbrand de forma significativa; mientras que, in-vivo, se ha observado el efecto atenuante en las manifestaciones del síndrome de Von Willebrand producidas por el aumento de las concentraciones plasmáticas del estradiol o esteroides similares al estradiol durante la gestación. Esto ha sido abordado por múltiples autores en el pasado. Sin embargo, aún no se encuentra una posición definitiva en cuanto a esta alternativa, encontrándose publicaciones en las cuales se refieren a esta opción como contraindicada para esta población (Luna et al, 2021).

Los anticonceptivos orales combinados generan estimulación exógena y maduración del endometrio a la vez que producen un efecto antagónico del crecimiento de este.

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II. Progestinas

La terapia hormonal con progestinas solas puede ser una alternativa a los AOC para las pacientes que tienen una contraindicación para el uso de estrógenos, como enfermedad tromboembólica arterial o venosa, disfunción hepática, migraña con aura o tumores dependientes de estrógenos (Luna et al, 2021).

Los efectos finales de las progestinas dependerán de la dosis a la cual se administre:

• En altas concentraciones, las progestinas inhiben el inicio de la foliculogénesis al bloquear el ciclo de retroalimentación positiva hipotalámica (Horvath, Schreiber, and Sonalkar 2000).

• En concentraciones medias, permite el inicio de la foliculogénesis, lo que implica producción de hormonas sexuales esteroideas, pero suprime los picos de FSH y LH, por lo que no solo inhibe la ovulación, sino que también los efectos endometriales que tienen las hormonas sexuales en el endometrio (Horvath, Schreiber, and Sonalkar 2000).

• A bajas concentraciones, las progestinas inhiben la expresión de receptores para progestágenos en el endometrio, lo que implica un desarrollo menor de este tejido, con presencia de pocas glándulas uterinas de menor tamaño (Horvath, Schreiber, and Sonalkar 2000).

Las progestinas hacen que el endometrio previamente estimulado por estrógenos se vuelva secretor, generando al final del tratamiento un sangrado por deprivación y corrigiendo los ciclos irregulares (Rueda 2022).

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Con respecto a los diferentes tipos de progestinas para mujeres con HUA no estructural menores de 20 años la progesterona micronizada cuenta con la ventaja de ser químicamente idéntica a la de origen endógeno; lo cual, puede derivar en un comportamiento más fisiológico. Sin embargo, es importante tener en cuenta que a la fecha no se encuentra evidencia que soporte un perfil de seguridad superior a las progesteronas sintéticas; además, su contenido de aceite de maní exige la verificación del antecedente de alergias alimentarias previo a su administración (Luna et al, 2021). Por su parte, el DIU liberador de levonorgestrel actualmente cuenta con aprobación por parte de la FDA para su uso en mujeres nulíparas. Sin embargo, los datos en cuanto a pacientes menores de 20 años, particularmente en adolescentes jóvenes es escasa (Luna et al, 2021).

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En el caso de pacientes en edad fértil en manejo con anticoagulantes que cursen con sangrado genital abundante de origen no estructural. La efectividad de las progestinas orales a bajas dosis como anticonceptivo ha sido probada ampliamente; sin embargo, no han sido suficientemente estudiadas para ser empleadas en el manejo de sangrado menstrual abundante . El grupo Cochrane en 2019 condujo una revisión sistemática, la cual tenía por objeto determinar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de las progestinas en el manejo de sangrado menstrual abundante. En esta revisión se concluye que las progestinas orales son inferiores en efectividad al DIU liberador de levonorgestrel en el manejo del sangrado menstrual abundante. Sin embargo, la evidencia que soporta estos resultados

es limitada, ya que los estudios encontrados fueron calificados como de calidad baja o muy baja (Luna et al, 2021).

III. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

Los AINEs se administran con el fin de controlar hemorragias menores, dolor y prevenir hemorragias abundantes. Su mecanismo se basa en la inhibición de las prostaglandinas proinflamatorias, las cuales generan vasodilatación y por lo tanto, pueden contribuir al sangrado menstrual, por lo que los AINEs corrigen la hemorragia a la par que controlan el dolor (Beltz 2022; Ramalho, Leite, and Águas 2021, Luna et al, 2021).

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En pacientes con HUA no estructural en menores de 20 años, se recomienda su uso por un período máximo de 3 meses, debido a sus efectos adversos (Luna et al, 2021).

Debido a sus propiedades antiagregantes, los AINEs se encuentran contraindicados en el manejo de pacientes con trastornos hereditarios o adquiridos de la coagulación que cursen con HUA; ya que estos aumentan la pérdida sanguínea durante el periodo menstrual (Luna et al, 2021). Los AINEs se administran con el fin de controlar hemorragias menores, dolor y prevenir hemorragias abundantes.

IV. Ácido tranexámico

El ácido tranexámico es un derivado sintético de la lisina, con propiedades antifibrinolíticas, derivadas del bloqueo reversible que este compuesto ejerce sobre los sitios de unión a lisina en el plasminógeno; previniendo así la degradación de la fibrina. En Reino Unido, el uso de ácido tranexámico en pacientes con antecedente de enfermedad tromboembólica se encuentra contraindicado, mientras que en Japón y la Unión Europea, se recomienda su uso con precaución y seguimiento estricto. Para el caso de las pacientes con trombosis activa, su uso está contraindicado en Reino Unido y la Unión Europea (Luna et al, 2021).

El 100% de los panelistas del consenso de Luna et al. sobre el manejo de la HUA no estructural estuvo de acuerdo con contraindicar el uso de ácido tranexámico en pacientes en edad fértil con trombosis activa o antecedente de trombosis que

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cursan con sangrado genital abundante de origen no estructural (Luna et al, 2021).

4. Brechas terapéuticas

Aunque los métodos hormonales se consideran la primera línea de manejo en los trastornos menstruales (Ramalho, Leite, and Águas 2021), éstos solo impactan el asa larga de retroalimentación en el eje HHO, sin embargo, no se tiene evidencia de que impacten las otras asas de retroalimentación.

Por otro lado, los anticonceptivos orales combinados parecen retrasar en las adolescentes la madurez del eje HHO al bloquear las vías que eventualmente van fortaleciendo y puliendo los procesos de retroalimentación con la introducción de hormonas sintéticas. Esto puede desencadenar a mediano plazo que las vías no se desarrollen correctamente o no se fortalezcan, y a largo plazo cuadros como la amenorrea pos-píldora e inmadurez del eje con presencia de ciclos anovulatorios en la edad adulta (Rueda, 2022).

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El consumo de anticonceptivos orales combinados adicionalmente, está relacionado con el desarrollo de enfermedades cardiovasculares, tromboembolismo y tromboflebitis (Ramalho, Leite, and Águas, 2021).

A la fecha no hay un consenso claro sobre el uso de ACO en pacientes con HUA no estructural y trastornos de la coagulación como la enfermedad de Von Willebrand, ya que algunos estudios sugieren que el estradiol aumenta la producción de factor de Von Willebrand. Sin embargo, aún no se encuentra una posición definitiva en cuanto a esta alternativa, encontrándose publicaciones en las cuales se refieren a esta opción como contraindicada para esta población (Luna et al, 2021).

En el caso de los medicamentos de solo progesterona, aunque se disminuyen los efectos cardiovasculares atribuidos a los estrógenos sintéticos, pueden tener el efecto contrario y generar sangrados intermenstruales espontáneos (Rueda, 2022).

Así mismo, los progestágenos solos presentan un efecto depresor del sistema nervioso central vía GABA, lo cual se traduce en efectos sedantes y puede impactar negativamente la calidad de vida de las mujeres, sobre todo si se encuentran en etapa escolar o laborando (Rueda, 2022).

Los anticonceptivos orales combinados parecen retrasar en las adolescentes la madurez del eje HHO al bloquear las vías que eventualmente van fortaleciendo y puliendo los procesos de retroalimentación con la introducción de hormonas sintéticas.

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En pacientes menores de 20 años con HUA no estructural, la progesterona micronizada no tiene evidencia que soporte un perfil de seguridad superior a las progesteronas sintéticas; además su contenido en aceite de maní exige la verificación del antecedente de alergias alimentarias previo a su administración, lo que dificulta su uso. Por su parte, el DIU liberador de levonorgestrel no tiene suficientes datos para ser usado en este grupo etario (Luna et al, 2021).

Para pacientes en edad fértil en manejo con anticoagulantes que cursen con HUA abundante de origen no estructural, no hay suficientes datos para recomendar el uso de progestinas orales para su manejo (Luna et al, 2021).

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Con respecto a los AINEs, estos no mejoran el trastorno menstrual, sino que ayudan a controlar el dolor y las hemorragias leves, sin embargo, no se recomiendan en pacientes con sangrados abundantes debido a que tienen un efecto negativo en la agregación plaquetaria. A largo plazo, la inhibición de las prostaglandinas puede conllevar al desarrollo de nefrotoxicidad y gastropatía crónica, por lo que no son medicamentos que puedan usarse de manera continua (Ramalho, Leite, and Águas 2021).

En pacientes con HUA no estructural en menores de 20 años, los AINEs no están recomendados por un período máximo de 3 meses, debido a sus efectos adversos (Luna et al, 2021).

Los AINEs se encuentran contraindicados en el manejo de pacientes con trastornos hereditarios o adquiridos de la coagulación que cursen con HUA (Luna et al, 2021).

En cuanto al ácido tranexámico, éste presenta un potencial riesgo de trombosis, por lo que está contraindicado en pacientes en edad fértil con trombosis activa o antecedente de trombosis que cursan con HUA abundante de origen no estructural (Luna et al., 2021).

Existe una gran brecha terapéutica en aquellas pacientes que presentan enfermedades de base que las predisponen a un mayor riesgo de trombosis o que tienen coagulopatías, en quienes estarían

contraindicadas las terapéuticas anteriormente descritas y quienes podrían beneficiarse con el uso de medicamentos biorreguladores que sean efectivos, seguros, de origen natural no hormonal y que mejoren por ende su calidad de vida.

5. Composición

a. Descripción de los componentes

Sustancias activas de origen no hormonal

Conyza Canadensis

Viburnum opulus

Sepia officinalis

Cyclamen purpurascens Strychnos ignatii

En pacientes con HUA no estructural en menores de 20 años, los AINEs no están recomendados por un período máximo de 3 meses, debido a sus efectos adversos.

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Familiarizarse con el concepto hormético, es necesario para entender la fisiología de los seres vivos y las respuestas farmacodinámicas biológicas de los medicamentos biorreguladores como Hormeel®. La hormesis hace referencia a la relación dosis – respuesta de los organismos

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Tabla 1: Composición Hormeel®

Óptimo Equilibrio Hormonal*

frente a algún estímulo químico o físico, en la cual las dosis bajas del estímulo (que actúan como un estresor fisiológico), genera una respuesta positiva, mientras que una dosis alta del mismo estímulo, genera una respuesta negativa, inhibitoria o adversa 9 (Agathokleous, Kitao, and Calabrese 2020).

Familiarizarse con el concepto hormético, es necesario para entender la fisiología de los seres vivos y las respuestas farmacodinámicas biológicas de los medicamentos biorreguladores como Hormeel®.

9Algunos principios activos de origen vegetal, mineral o animal, en ultradiluciones suelen ser asociados erróneamente con efectos potencialmente tóxicos, cuando en realidad, son diluciones horméticas seguras, inductoras de la hemodinamia corporal y benéficas para una gran variedad de patologías.

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Figura 3. Efecto hormético de Hormeel® (Rueda 2022)

Óptimo

Equilibrio Hormonal*

De esta manera, la hormesis puede entenderse como una respuesta adaptativa bifásica frente a un mismo estresor, el cual genera efectos contrastantes dependiendo de si se administra en dosis altas o bajas10 (Agathokleous, Kitao, and Calabrese 2020).

La hormesis es considerada actualmente como una característica fundamental en biología, altamente conservada y derivada de la selección natural, la cual se relaciona con la plasticidad de los seres vivos y su capacidad de generar una respuesta inicial nociva a los agentes tóxicos, para después responder al daño mediante una modesta sobrecompensación reparadora. Desde sus inicios, algunos investigadores han considerado que este principio permite explicar el modo de acción general de los compuestos homeopáticos (Calabrese 2018).

b. Modo de acción

Hormeel® es un medicamento, biorregulador, de origen natural, multicomponente y multiobjetivo, que actúa a través de la sinergia de sus componentes, ejerciendo efectos neuroendocrinos que biorregulan la función de las glándulas endocrinas, en los trastornos del ciclo menstrual.

Hormeel® es el único tratamiento que reestablece el equilibrio hormonal de manera natural, gracias al efecto de sus componentes que son sustancias activas no hormonales, por tanto tiene mínimos efectos adversos, no tiene interacciones medicamentosas y es un tratamiento que puede usarse a largo plazo.

Hormeel restablece el equilibrio hormonal de la siguiente manera:

1) A nivel central, regula el eje Hipotálamo - Hipófisis - Ovario, restaurando el equilibrio hormonal y corrigiendo los ciclos menstruales

2) A nivel uterino, actúa sobre el proceso inflamatorio y oxidativo disminuyendo la cantidad de sangrado.

Uno de los componentes de Hormeel® es la sepia officinalis, la cual tiene acción directa sobre el sistema nervioso central, ejerciendo efectos específicos en la regulación del eje HHO, por vía dopaminérgica. A continuación se realiza una descripción de este componente.

Sepia Officinalis

Los cefalópodos son una especie que habita hace más de 500 millones de años en el planeta, la tinta de estos animales se compone de secreciones de dos glándulas: El saco de tinta y el sifón. Cada saco de tinta de la Sepia Officinalis, que hace referencia a la Sepia común, tiene aproximadamente 1g de eumelanina (Derby 2014).

La tinta de la Sepia Officinalis es una mezcla de diferentes polímeros cruzados como 5,6-dihidroxiindol (DHI) y 5,6-dihidroxiindol-2-ácido carboxílico (DHICA) así como también de otros químicos importantes como dopamina, L-DOPA, enzimas (tirosinasas, peroxidasas y enzimas

10El alcohol es un ejemplo común de hormesis, pues se ha demostrado que produce efectos beneficiosos a dosis bajas y toxicidad a dosis más altas. Otros ejemplos incluyen el ejercicio físico, el ayuno terapéutico, la exposición a los rayos del sol o la exposición dosis dependiente a una sustancia de síntesis química, como el ácido acetilsalicílico que exhibe un comportamiento hormético debido a que las ultradiluciones se asocian a trombosis, las dosis intermedias a antiagregación plaquetaria y las dosis altas a efecto antinflamatorio, pero también a mayor riesgo de sangrado.

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Sepia Officinalis

Óptimo Equilibrio Hormonal*

dopacromo) (Derby 2014). En la composición de la tinta de calamar, se encuentran numerosos oligoelementos como el magnesio, cobre, silicio, sales minerales, aminoácidos tirosinasa, dopamina y L-DOPA, así como pequeñas cantidades de aminoácidos libres, que incluyen taurina, ácido aspártico, ácido glutámico, alanina, lisina, enzimas y pigmentos como la melanina que le confieren el color negro (Solano 2017) (Subhranil Saha et al. 2016).

La Sepia Officinalis tiene acción directa en el sistema nervioso central, ejerciendo efectos específicos en la liberación y en la producción de la GnRH por vía dopaminérgica. Gracias a su efecto hormético, Hormeel® a través de la sepia, libera dosis bajas de dopamina que estimulan la GnRH, que a su vez estimula la producción de FSH y LH, promoviendo el desarrollo del eje HHO. Recordemos que a concentraciones altas de dopamina se suprime el eje neuroendocrino, pero al estimularlo con dosis bajas, se produce el efecto contrario (Rueda 2022).

De esta forma, se promueve la generación de pulsos de GnRH, con dosis biorreguladoras, que poco a poco pueden ir mejorando la inmadurez del eje neuroendocrino en las pacientes que padecen estos trastornos funcionales del ciclo menstrual, por inmadurez del eje HHO (Rueda 2022).

Estudios avalan la evidencia del modo de acción de este compuesto. En este estudio a partir del sistema nervioso central del pulpo común japonés Octopus vulgaris, fue aislado un péptido con características estructurales similares a la GnRH, este se denominó oct-GnRH. La oct-GnRH también se ha encontrado en los sistemas nerviosos centrales de la Sepia officinalis. La oct-GnRH induce la maduración gonadal y regula la esteroidogénesis, siendo un péptido clave del eje hipotálamo-hipofisariogonadal. Este actúa también como factor

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modulador multitarea en funciones cerebrales superiores, como el comportamiento alimenticio, sobre el sistema de memoria táctil y visual, además del control cardíaco, regulación postural, funciones sensoriales y autonómicas (Minakata 2016).

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Sepia Officinalis

6. Evidencia científica

a. Tratamiento homeopático de enfermedades ginecológicas

Un estudio multicéntrico realizado en Bélgica y Alemania por Reus y Weiser en 2003 examinó sistemáticamente indicaciones, modalidades, eficacia terapéutica y tolerabilidad del medicamento Hormeel® S en presentación de gotas. Fueron documentados 345 casos terapéuticos por 41 médicos con el fin de evaluar su desempeño frente a los trastornos funcionales del ciclo menstrual, el síndrome premenstrual y los trastornos climatéricos. No se incluyeron criterios de exclusión o inclusión ya que se espera poder evaluar todo el espectro de utilización de Hormeel® S (Reus and Weiser 2003).

36 médicos generales y 5 ginecólogos participaron en el estudio donde se establecieron a criterio

de cada uno de estos la posología, duración del tratamiento y la administración del medicamento para un total de 345 pacientes, a las cuales se para un total de 345 pacientes, a las cuales se realizó el seguimiento y la valoración por medio de encuestas (Reus and Weiser 2003).

El 56% de las pacientes se encontraban en un rango de edad de entre 31 y 50 años, entre los diagnósticos se encontraban el síndrome premenstrual, los trastornos menopáusicos, los trastornos del ciclo menstrual, insuficiencia ovárica, dismenorrea y disfunción hormonal, donde la duración de estos síntomas variaba desde semanas y meses hasta años.

Dentro del estudio se administró Hormeel® S, del cual el fabricante recomienda una dosis diaria de 10 gotas 3 veces al día. Bajo esta premisa el 60% de las pacientes fueron prescritas con esta dosis, un 30% de estas fueron prescritas con 10 gotas

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2 veces al día, un 4% fue prescrita con 10 gotas al día, y el excedente con dosis variables desde 5 gotas 3 veces al día hasta 30 gotas 3 veces al día. Estos tratamientos fueron mantenidos en un 95% de las pacientes. En el 75% de los casos el manejo tuvo una duración de 1 a 3 meses. En el 80% de las pacientes fueron tratadas exclusivamente con Hormeel® S (Reus and Weiser 2003).

La respuesta del tratamiento se pudo identificar, sin diferencias notables entre los grupos de tratamiento, como sigue: 1 de cada 3 pacientes mostró mejoría en un plazo de 2 semanas, en el 30% de los casos de 2 a 4 semanas y en 1 de 4 pacientes en un plazo de 1 a 2 meses. Resultados de valoración global demostraron que 1 de cada 4 pacientes presentó una mejoría total de las afecciones y en 6 de cada 10 pacientes hubo una mejora patente de las mismas, mientras que en un 3% de los casos el tratamiento fue ineficaz (Reus and Weiser 2003).

excelente a buena. El 87% de las pacientes que recibieron Hormeel® S en monoterapia obtuvieron resultados muy buenos y buenos, y en 1 de cada 3 pacientes la mejoría de los síntomas se produjo en un plazo de 2 semanas de tratamiento (Reus and Weiser 2003).

Este estudio indica que Hormeel® S es un medicamento que puede ser utilizado para el tratamiento de los trastornos funcionales del ciclo menstrual, del síndrome premenstrual y de los trastornos climatéricos; como se pudo evidenciar en la mayoría de los casos hubo una mejora notable siendo positivo para el paciente y presentando una buena tolerabilidad (Reus and Weiser 2003).

Este estudio indica que Hormeel® S es un medicamento que puede ser utilizado para el tratamiento de los trastornos funcionales del ciclo menstrual.

Un estudio multicéntrico realizado en Bélgica y Alemania por Reus y Weiser en 2003 examinó sistemáticamente indicaciones, modalidades, eficacia terapéutica y tolerabilidad del medicamento Hormeel® S en presentación de gotas. Solamente un total de 3 casos presentaron reacciones adversas al medicamento, donde en opinión de los médicos tratantes, no se puede relacionar de forma confiable la causa a Hormeel® S (Reus and Weiser 2003).

El conclusión, el 98% de los médicos tratantes calificaron la tolerabilidad de Hormeel® S entre

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7. Indicaciones terapéuticas

Según criterio médico.

Sugerencia terapéutica: HUA de origen no estructural por todas las causas. Trastornos funcionales del ciclo menstrual en mujeres adolescentes con inmadurez del eje HHO y quienes no requieren manejo hormonal, mujeres sometidas a estrés metabólico o psicosocial como los procesos de ansiedad, pérdida de peso, dietas, alteraciones del sueño, desórdenes mentales, amenazas inmunológicas y ejercicio físico excesivo, que producen alteración del eje HHO.

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8. Posología sugerida y presentación

• Propiedades farmacológicas: Medicamento homeopático complejo. Venta bajo prescripción médica.

• Forma farmacéutica: Gotas.

• Presentación: Frasco cuentagotas x 30 ml.

• Vía de administración: Oral sublingual.

• Dosis sugerida: Usar según criterio médico. De forma general se recomiendan 10 gotas, tres veces al día. Si se tienen síntomas agudos 10 gotas cada 15 minutos, por 2 horas.

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9. Contraindicaciones y precauciones

• Contraindicaciones: Alergia conocida o hipersensibilidad a uno o más ingredientes.

• Precauciones: Este producto contiene 35% en volumen de alcohol (etanol). No se dispone de datos clínicos sobre el embarazo y la lactancia para este producto. No se conocen efectos tóxicos causados por las diluciones homeopáticas de las sustancias contenidas en este medicamento para el embarazo y la lactancia.

No tomar una dosis doble para compensar la dosis olvidada. Deberá acudir al médico si los síntomas se mantienen o se agravan.

10. Farmacovigilancia

Laboratorios Heel Alemania y Heel Colombia, cuentan con un programa de farmacovigilancia, acorde a las normas nacionales emitidas por el INVIMA y a las normas internacionales de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Este programa busca recolectar inquietudes o quejas relacionadas con el medicamento, en especial a posibles efectos secundarios o reacciones adversas. A la fecha estos medicamentos se han venido formulando en Europa y Colombia, sin presentar reporte alguno de eventos adversos graves o serios. Si estos se presentan, están asociados más a la hipersensibilidad del paciente, o a algunos de los componentes existentes en el medicamento. R.S. INVIMA No. MH2021 – 0000988-R1.

*Reus, Valérie, and Michael Weiser. 2003. “Tratamiento Homeopático de Enfermedades Ginecológicas.” Medicina Biológica 16: 36–39.

11. Conclusiones

• La Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO), planteo el sistema de clasificación denominado PALM-COEIN para la hemorragia uterina anormal en el año 2011, el cual aborda esta condición con un enfoque etiológico, contemplando una clara diferenciación entre las causas estructurales y las no estructurales (Luna et al, 2021).

• Los sangrados uterinos de origen no estructural contemplados en la segunda parte del acrónimo que designa esta clasificación (COEIN) incluyen: Las coagulopatías, las alteraciones ovulatorias y endometriales, las causas iatrogénicas y otras alteraciones todavía no clasificadas (Luna et al, 2021).

• Las coagulopatías son un grupo heterogéneo de enfermedades de etiología hereditaria y adquirida, que constituyen el 13% de todas las causas de sangrado uterino no estructural (Luna et al, 2021).

• La HUA es un motivo de consulta frecuente entre las mujeres, representando en Colombia hasta un 20% para los servicios de ginecología, y se encuentra frecuentemente asociada con disminución de la calidad de vida de quienes la padecen. Es más prevalente entre mujeres adolescentes y en aquellas en la perimenopausia (Luna et al, 2021).

• Aunque los trastornos del ciclo menstrual constituyen una causa frecuente de consulta, no todos estos trastornos constituyen una enfermedad, muchos se deben a variaciones individuales y expresiones de la madurez progresiva del sistema reproductor femenino, tanto a nivel morfológico como fisiológico y endocrinológico.

• Las adolescentes son quienes presentan más variaciones en sus ciclos menstruales, aun cuando se les compara con mujeres adultas.

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• Fisiológicamente, las adolescentes atraviesan por el “período de vulnerabilidad fisiológica” donde el proceso de maduración del eje neuroendocrino sexual, las gónadas y otros componentes morfológicos del sistema reproductor femenino, pueden desencadenar la aparición de alteraciones menstruales.

• Otras circunstancias relacionadas con hábitos y particularidades fisiológicas de las mujeres pueden impactar el funcionamiento del eje HHO, entre ellas se encuentran estrés metabólico o psicosocial, la pérdida de peso, dietas, alteraciones del sueño, desórdenes mentales, amenazas inmunológicas y ejercicio físico excesivo.

• Entre las neurohormonas más importantes, encargadas de regular la secreción de GnRh en el hipotálamo, se encuentra la dopamina.

• Todo aumento significativo del tono dopaminérgico, independiente de su causa, llevará a la supresión de la secreción pulsátil en amplitud y frecuencia de la GnRH y esto disminuirá la liberación de gonadotropinas y, por lo tanto, la secreción de hormonas esteroideas ováricas, lo cual impactará en el desarrollo folicular, pudiendo desencadenar ciclos anovulatorios.

• Si la menstruación se considera como un “signo vital” en la mujer, la evaluación del ciclo menstrual y manejo de sus síntomas asociados puede considerarse como componentes esenciales de la atención primaria de las mujeres.

• Aunque los métodos hormonales se consideran la primera línea de manejo en los trastornos menstruales, en las adolescentes parecen retrasar la madurez del eje HHO al bloquear las vías que eventualmente van fortaleciendo y puliendo los procesos de retroalimentación con la introducción de hormonas sintéticas.

• En pacientes con HUA de origen no estructural que tienen contraindicada la terapia hormonal, pacientes con comorbilidades, con mayor riesgo de trombosis, pacientes con coagulopatías de base quienes además no pueden recibir AINEs, ni ácido tranexámico, existe una brecha terapéutica importante, que debe solventarse para mejorar la calidad de vida de estas mujeres.

• Hormeel® es un medicamento, biorregulador, de origen natural, multicomponente y multiobjetivo, que actúa a través de la sinergia de sus componentes, ejerciendo efectos neuroendocrinos que biorregulan la función de las glándulas endocrinas, en los trastornos del ciclo menstrual.

• Hormeel® es el único tratamiento que reestablece el equilibrio hormonal de manera natural, gracias al efecto de sus componentes que son sustancias activas no hormonales, por tanto tiene mínimos efectos adversos, no tiene interacciones medicamentosas y es un tratamiento que puede usarse a largo plazo.

• Uno de los componentes de Hormeel® es la sepia officinalis, la cual tiene acción directa sobre el sistema nervioso central, ejerciendo efectos específicos en la regulación del eje HHO, por vía dopaminérgica.

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